TWI338577B - Therapeutic treatment - Google Patents
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Description
m8577 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 V. 本發明係關於一種治療及/或預防功能性便秘及便秘主 導型大腸激噪症候群（C-IBS)之新穎方法。更具體而言，本 發明係關於回腸膽汁酸轉運（IB AT)抑制劑在治療及/或預防 該等病症中的用途及包含該IB AT抑制劑用於治療及/或預 防該等病症之醫藥組合物的用途。 【先前技術】
便秘及/或其相關症狀折磨著西方世界的許多人且發病 率在兒童及老人中為最高。視人口統計學因素、取樣及所 使用的定義而定’便秘可出現在高達2〇0/。之人口中。在對五 個不同歐洲國家中大約2000人的調查中（Gastr〇enter〇1〇gy 118:A720, 2000) ’ 6%至23%之間的受調查者說他們在過去的 12個月期間曾經歷過便秘，大約2〇0/〇的受調查者在那段時 期内服用過輕瀉劑且至少1〇%的受調查者經歷過每月至少 rf 一次的排便困難。在1991年的國民健康訪問調查中，約45〇 萬美國人說他們時常或一直患便秘。報導最經常患便秘的 為婦女、兒童與65歲及65歲以上的成年人。孕婦亦抱怨患 有便秘，且其為分娩或手術後的常見問題。女性構成了便 秘病人的最大群體且在大多數研究中該問題隨著年齡的增 長而增加。 對西方人口的調查顯示IBS出現於15_2〇%的青少年及成 年人中，女性的發病率更高（該發病率在其它人口中是變化 的）30至35%的IBS病人患有便秘作為主要症狀，並伴隨有 92386.doc 1338577 腹痛及/或不適（CNIBS)。 便秘的起因是不同的且包括一般因素，例如性別、年齡、 種族、飲食及鍛煉：结腸解剖構造（anat〇my)及功能，例如 内腔容量、與鈉之吸收、結腸直徑與長度及結腸運動功能； 排便功能，例如正常功能失調、肛門括約肌群（complex舒 張失靈、無效張拉（ineffective straining)、直腸知覺減弱及 大便的大小與稠度；肛門直腸及骨盆底的病症；以及心理 與行為因素。一些醫學疾病可引起或導致便秘，（例如）神經 系統病症，例如多發性硬化症、帕金森氏症；慢性自發僞 腸阻塞；中風及脊髓損傷；代謝及内分泌疾病，例如糖尿 病、甲狀腺活化不足或過度活化及尿毒症；以及全身性病 症，例如澱粉樣變性病、狼瘡及硬皮症。一些藥物治療亦 可引起便秘，其中包括鎮痛藥，例如鴉片劑；抗膽鹼能藥， 例如杬痙攣藥、二ί辰抗抑鬱藥、吩噻唑啉（phen〇thiazdine) 及柷毒蕈鹼藥（antimuscarinic);血清素受體拮抗劑；以及 含飼/銘抗酸劑。 功能性便秘包含一組表現為持續排便困難、不經常或似 乎不完全排便的功能性病症。其更常見於婦女且通常顯示 隨著年齡的增長而增加。 IBS包含一組功能性腸病症，其中腹部不適或腹痛係與排 便或大便習慣之改變有關，且與不正常排便的特徵相關。 IB S具有慢性復發之病程且與其它功能性胃腸病症並行。它 導致人們付出直接的高額醫療費用與間接成本（包括誤工）。 與便秘有關的症狀包括不經常排便、無排便欲、排便困 92386.doc 1338577
難、無效張拉、需用手指輔助、排瀉不完全感、肛門或會 陰疼痛、肛門脫垂及玷污衣褲，腫脹（膨脹（distension))、不 適及疼痛亦為便秘之症狀。當疼痛為便秘之症狀時，其可 由各種因素引起，包括腸道之劇烈收縮及膨脹。高幅度傳 遞收縮與便秘病人的疼痛之間亦似乎存在關聯（Dig Dis Sci 36, 827-862，1991)。有時將抗痙攣藥用於緩和該疼痛，因 為據信它們可減少與疼痛相關之劇烈收縮（pharmac〇1. Ther.，80, 49-98, 1998)。吾人已發現抗毒蕈鹼化合物阿托品 (atropine)(Digestive Diseases & Sciences 40 (6): 1381-7, 1995)及澤米吩辛（zamifenacin)(Aliment pharmac〇1 Ther , 11，561 -8,1997)皆可減少便秘疼痛。 當前用於便秘本身的食物治療法包括：⑴食用纖維；（Η) 其它散裝輕渴劑’例如車前籽（pSyllium)、甲基纖維素及聚 碳芬鈣（calcium polycarbophil) ; (iii)聚乙二醇溶液（peg); (iv)刺激性〉寫劑’例如比沙可咬（bisac〇dyi)、皮可硫酸納
(sodium picosulphate)或蕃濱（sennoside) ; (v)5_ 經色胺 (hydroxytryptamine)4(5-HT4)促效劑，例如普卡比利 (prucalopdde) ; (W)灌腸劑及栓劑；以及（vii)手術；然而該 等治療方法的醫療效果常讓人失望且其可導致不合人意的 副作用。舉例而言，藉由加重膨脹感來增加食用纖維通常 不能緩解便秘且在某些狀況下竟然會惡化症狀（Gut 27:41， 1986)。其它散裝輕瀉劑通常由於同樣的原因而失效且總體 而5散農包渴劑僅適於長期使用，其不適合於臨時性便秘 的快速緩解。.使用PEG溶液可能是有效的，但通常其涉及 92386.doc 1338577 飲用大量流體（在長達三天内每天大約飲一升），這是不合人 意的且明顯不適合於飲用如此大量之液體有困難的病人， 例如兒童。刺激性輕瀉劑治療法具有許多經文獻證明的副 作用且可導致輕瀉劑依賴性及濫用。5_ΗΤ4促效劑在結腸中 具有吾人所要的效果’但會影響胃排空及小腸（CHnieal
Pharmacology & Therapeutics，67:2 (PII-33)，2000)從而導
致腹渴。灌腸劑及栓劑可導致嚴重損傷直腸黏膜，另外， 若使用大量灌腸劑，則在保持灌腸時會發生嚴重水中毒。 手術（例如結腸切除術）可能是有效的，但其亦已經文獻證明 可產生不合人意的效果，例如需要進一步手術，則便秘可 能會持續或可能會出現腹瀉失禁。
膽汁酸的輕瀉效果亦已經文獻證明（Br J Surg 1979; 66;776-9; Gut 1975, 16, 894-902; and Gut 1973, 14, 348-353) 且儘管經口投予膽汁酸治療便秘是可行的，但膽汁酸活動 性增加從而對小腸具有非吾人所樂見之效果，該活動性潛 在導致出現副作用，例如減少對營養素的吸收。 顯然吾人需要確認治療便秘的額外方法且較佳為更有效 的治療法或具有經減少之副作用的治療法。 許多IB AT抑制劑已經在文獻（參見下文）中得到揭示並且 已確認其可用於治療脂質異常疾病及病症（例如高脂血症） 且可用於預防及治療不同心血管臨床疾病（例如動脈硬化 症）。IB AT抑制劑治療脂質異常疾病之基本原理為，藉由增 加膽汁酸及膽固醇分泌物而達成有利的膽固醇負平衡及導 致動脈粥樣硬化之脂蛋白譜的改良。 92386.doc 將IBAT抑制劑應用於治療胃腸（GI)病症在文獻中尚無人 建議或設想過。實際上一些報導暗示了以IBAT抑制劑治療 脂質異常可旎會在實際上引起⑺問題，例如GUx〇 SmithKline發表的一臨床研究報導(摘要，dalm September 2001)顯不在IBAT對人類的抑制作用期間出現副作用（腹 瀉及急性腹痛）。 【發明内容】 本發明係關於一種以IBAT抑制劑治療及/或預防便秘的 新穎方法。該治療法及/或預防法導致膽汁酸轉移至結腸 内其在此充^内原性輕渴劑（endogenous laxative)。局部 轉移至結腸避免了經口轉移膽汁酸的副作用（上文已詳 述）’因為它們在到達結腸前不會影響胃腸道的各部分。吾 人預見’藉由投予IBAT抑制劑以避免影響結腸上方的胃腸 道亦使本方法具有優於使用現有藥物（例如5_ΗΤ4促效劑） 之治療方法的多項優點。另外，一些ΙΒΑτ抑制劑具有非常 低的生物利用度（<2%)，在此狀況下，較低的全身曝露度將 導致出現副作用的風險減少。而且，比八丁抑制劑可藉由與 抗毒蕈鹼藥物相似的第二機理來緩和疼痛症狀。疼痛之所 以出現緩解是因為AT抑制劑會增加小腸的活動性及下部 腸中内涵物的水含量。這又使得較軟的内涵物更易於移動 且不會積聚，因此腸壁之膨脹減少且吾人已熟知腸道之膨 服可產生疼痛。此外，當腸道内涵物變軟時，只需較少的 南幅度傳遞收縮即可移動腸之内涵物，且所經受的疼痛就 會更少。 92386.doc -10- 1338577 因此，本發明包含IBAT抑制劑或者其醫藥學上可接受之 其溶劑化物、其醫藥學上可接受之鹽的溶劑化物或其 前藥在治療及/或預防便秘上的用途。 關於本文所使用的術語”便秘”，應瞭解該術語（若未另外 限定）係指功能性便秘及C-IBS。在本發明之一態樣中，•，便 秘”係指功能性便秘。在本發明之另一態樣中，"便秘"係指 C-IBS。 本發明之一態樣係關於便秘之治療方法。另一態樣係關 於便秘之預防法。第三態樣係關於便秘之治療法及預防法。
在本發明之一涉及便秘的治療法且其中便秘係指C_IBS 的態樣中’應瞭解此態樣包括交替之（便秘_腹瀉）大腸激噪 症候群。 同樣關於本文所使用的術語”功能性便秘，，及”C_IBS"，應 瞭解其係根據"Rome 2 Criteria"(Gut 45 (Suppl 2): 43, 1999, Π43-Π47)加以界定. 在文獻中，IB AT抑制劑常由不同的名稱加以指代。應瞭 解在涉及IBAT抑制劑的本文中，該術語亦包括在文獻中已 知的如下化合物： i) 回腸頂端納共依之膽汁酸轉運體（tranSp〇rter)(ASBT)抑 制劑； ii) 膽汁酸轉運體（BAT)抑制劑； iii) 回腸鈉/膽汁酸共轉運體系統抑制劑； iv) 頂端鈉-膽汁酸共轉運體抑制劑； v) 依賴回腸納之膽汁酸轉運抑制劑； 92386.doc 1338577 vi) 膽汁酸再吸收（BARI)抑制劑；及 vii) 鈉膽汁酸轉運體（SB AT)抑制劑； 其中該等化合物藉由IB AT之抑制作用產生效果。
已描述具有IBAT抑制活性的適當化合物，例如參見如下 專利中所述的化合物：WO 93/16055、WO 94/18183、W0 94/18184、WO 94/24087、WO 96/05188、WO 96/08484、 WO 96/1605卜 WO 97/33882、WO 98/07749、WO 98/38182、 WO 98/40375、WO 98/56757、WO 99/32478、WO 99/35 135、 WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO 00/20392、 WO 00/20393 ' WO 00/20410 ' WO 00/20437 ' WO 01/34570 ' WO 00/3 5 889、WO 00/47568、WO 00/615 68、WO 01/68637、 WO 01/68096 ' WO 02/08211 ' WO 00/3 8725 ' WO 00/3 8726 ' WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、DE 19825804、 JP 1007237卜 US 5070103、EP 251 315、EP 417 725、EP 489 423、EP 549 967、EP 573 848、EP 624 593、EP 624 594、 EP 624 595、EP 869 121、EP 864 582及 EP 1 070 703，且該 等專利申請案的内容（尤其為申請專利範圍第1項所述之化 合物與指定之實例）以引用的方式併入本文中。 【實施方式】 適用於本發明之特定種類IBAT抑制劑為苯幷噻品 (benzothiepine)。其它適當種類之IBAT抑制劑為1,2-笨幷°塞 。坐品、1,4-苯幷嚷。圭品（benzothiazepine)及1,5-苯幷°塞。坐品中 之任一種。另一適當種類IBAT抑制劑為1，2,5-笨幷噻二唑品 (benzothiadiazepine) ° 92386.doc 12 1338577 一種具有IBAT抑制活性的特定適當化合物為（3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1,1-二氧（dioxido)-5-笨基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯 幷°塞。坐品-8-基-D- °比σ南葡萄糖搭酸（glucopyranosiduronic acid)(EP 864 582) ° 另一種具有IBAT抑制活性的適當化合物為S-8921(EP 597 107)。 另一種適當之IBAT抑制劑為如下化合物：
WO 99/32478 本發明之其它適當化合物為WO 01/66533中所述之IBAT 抑制劑。本發明之特定化合物係選自W0 01/66533之實例 1-39中之任一種或者其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑化 物、其醫藥學上可接受之鹽的溶劑化物或其前藥，且實例 1-39之化合物以引用的方式併入本文中。WO 01/66533之申 請專利範圍第1 - 6項亦以引用的方式併入本文中。 本發明之額外的適當化合物為WO 02/5005 1所述之IBAT 抑制劑。本發'明之特定化合物係選自WO 02/5005 1的實例 92386.doc -13- 1338577 1-120中之任一 之任一種或者其醫藥學上可接受 物、其醫藥學上可接受之鹽的溶劑化物或 或其前藥，
中之任一種： 之鹽、其溶劑化 且實例 02/50051之 入本文中。自WO 選自如下化合物
甲基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫·1，5-苯幷噻唑品； U-二氧基-3,3-二丁基_5-笨基·7·甲硫基 -8-(N-{(R)-a-[Ni-(羧甲基）胺曱醯基]_4_羥基苯甲基}胺甲酿 基-5-苯基-7-甲硫基 •[Ν'-(羧甲基）胺甲醯基] 基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷售n坐品： 1.1- 二氧基-3,3-二丁基-5-笨基-7-曱硫基_8-(N-{(R)-l，-苯 基-l'-[N’-(2-硫代乙基（sulphoethyl))胺甲醯基]甲基}胺甲醯 基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷噻唑品； 二氧基-3-丁基-3-乙基-5·苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-l，-笨基-l’-[N’-(2-磺乙基）胺曱醯基]曱基}胺曱醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯幷噻唑品； 1，1_ 一氧基-3，3- — 丁基-5-本基-7-甲硫基 -8-(N-{(R)-a-[>T-(2-磺乙基）胺甲醯基]-4-羥基苯甲基}胺曱 醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-笨幷噻唑品； 1.1- 二氧基-3- 丁基-3-乙基-5-笨基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-磺乙基）胺甲醯基]-4-羥基苯甲基}胺甲 醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-笨幷噻唑品； 92386.doc • 14· 1，1- 一乳基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-〇j-[N’-(2-羧乙基）胺甲醯基]苯甲基}胺甲醯基甲 氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯幷嗔嗤品； 1,1-二氧基_3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-MN-{(R)-〇!-[N'-(2-羧乙基）胺甲醯基]-4-羥基苯甲基}胺甲 醢基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷噻唑品； 1，1_ 一乳基'3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基_ 8-(&{(11)-〇：-[>>1’-(5-羧戊基）胺甲醯基]苯甲基}胺甲醯基曱 氡基）-2,3,4,5-四氫·1，5-笨幷噻唑品； 1，1- 一氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基· 8-(N-{(R)-a-[>T-(2-羧乙基）胺甲醯基]笨甲基}胺甲醯基甲 氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-笨幷噻唑品； 1，1- 一 氧基 _3,3·一 丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(Ν-{α-[Ν’-(2-績乙基）胺甲醯基]-2-氟苯甲基}胺甲醯基甲氧基）_2,3,4,5_ 四氫-1,5-笨幷噻唑品； II-二氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N'-(R)-(2-羥基-1-羧乙基）胺曱醯基]笨曱基）胺 甲酿基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷噻唑品； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基_7·曱硫基_ 8-(N-{(R)-a-[N'-(R)-(2-羥基小羧乙基）胺曱醯基]笨甲基）胺 甲醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-笨幷噻唑品； U-二氧基-3,3-二丁基_5_苯基_7•曱硫基_ 8-0_[(11)-«-(>}’-{(1^)-1_[>^(尺)_(2-羥基]_羧乙基）胺甲醯 基]-2-羥乙基}胺曱醯基）苯甲基]胺曱醯基甲氧基卜2,3,4,5- 92386.doc •15· 1338577 四氫-1,5-苯幷噻唑品； I’1-二氧基-3' 丁基·3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(Ν-{ο:-[Ν-(羧曱基)胺甲醯基]苯曱基}胺曱醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，5-笨幷<7塞。坐品， U-二氧基-3- 丁基_3·乙基5-笨基_7·曱硫基_ 8_(N-WN，.(（乙氧基）（f基）碟酿基1基）胺甲酿基]苯甲 基}胺甲醯基甲氧基…从四氫^笨幷㈣品；
1，1_二氧基小丁基_3_乙基·5·苯基·7_甲硫基_ 8_ {N-[(R)-〇KN，- {2-[(經基）（甲基）填醯基]乙基}胺甲醯基） 苯甲基]胺甲醯基甲氧基卜^卜四氫^ —苯并噻唑品； 1，1-二氧基-3,3-二丁基_5_笨基_7甲硫基_ 8-(N-{(R)-a-[N'-(2-甲硫基小羧乙基）胺曱醯基]笨甲基》胺 甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-笨幷嗔嗤品；
1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-笨基_7_甲硫基_ 8-{N-[(R)-〇KN’-{2-[(甲基）（乙基）磷醯基]乙基}胺甲酿 基）-4-經基本甲基]胺甲醢基甲氧基}_2,3，4,5 -四氫-1，5-笨幷 嚷唆品； 1.1- 一氧基-3,3- 一 丁基-5-笨基_7_甲硫基. 8-{N-[(R)-〇KN’-{2-[(曱基）（羥基）磷醯基]乙基}胺甲醯 基）-4-羥基苯甲基]胺甲醯基甲氧基}-2,3,4,5-四氫-1，5-笨幷 嘆嗤品， 1.1- 二氧基-3,3-二丁基-5-笨基·7_曱硫基_ 8-(N-{(R)-a-[(R)-N'-(2 -甲基亞石黃酿基-1-幾乙基）胺曱醯基] 苯曱基}胺曱酿基甲乳基）-2,3，4,5-四氩-1,5.-笨幷β塞β圭品；及 92386.doc • 16 - 133^577- u. 氧基-3,3 丁基-5_苯基_7_甲氧基· 8-[N-{(R)-〇;-[N’-(2-磺乙美、肚 m 土）胺甲醯基]-4-羥基苯甲基}胺甲 基甲氧基]―2,3,4,5,氫]，5·笨幷㈣品； 或者其醫藥學上可接受之睡 I、其溶劑化物、其醫藥學上 可接受之鹽的溶劑化物或其前藥。 本發月之額外的適當化合物為㈣㈣㈣川所述之 IBAT抑制劑。本發明之特定化合物係選自觸㈣Μ·的 實例1 -44中之任一種或者其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑 化物、其醫藥學上可接受之鹽的溶劑化物或其前藥，且實 例1-44之化合物以引用的方式併入本文中。w〇 〇則 之申請專利範圍第1-10項亦以引用的方式併入本文中。自 WO 03/0207 10中選出的本發明之特定化合物係選自如下化 合物中之任一種： 1’1_二氧基-3,3-二丁基·5_苯基_7-甲硫基_ 8-(N-{(R)-a-[N’-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5_(R)-2,3,4,5,6-五羥基
己基）胺甲酿基]苯甲基}胺甲酿基曱氧基）·2,3,4,5-四氫-l，5-苯幷噻唑品； 1，1-二氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(义{(尺)-心[]^’-(2-(8)、3-(11)-4-(11)-5-(11)-2,3,4,5,6-五羥基 己基）胺甲醯基]苯甲基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5·四氫-l,5-苯幷噻唑品； 1,1-二乳基-3- 丁基-3-乙基-5-本基-7-甲硫基_ 8-(义{(11)-〇:-[]^-((8)-1-胺曱醯基-2-羥乙基）胺甲醯基]苯甲 基}胺曱醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷噻唑品； 92386.doc -17- I1-二氧基-3- 丁基-3-乙基-5-笨基-7-曱硫基_ 8_(N-{(R)-a_[N’_(羥基胺甲醯基_甲基）胺曱醯基]笨曱基}胺 甲酿基甲氧基）_2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷噻唑品； 二氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基_ 8_[1^((11)-〇:_{]^_[2-(>1’-。密咬-2-基脲基）乙基]胺曱醯基}苯 甲基）胺曱醢基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-1,5-笨幷噻唑品； 二氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基_ 比啶-2-基脲基）乙基]胺甲醯基}笨 甲基）胺甲酿基曱氧基]-2,3，4,5-四氫-1,5-苯幷0g唾品； 1，1- 一氧基-3- 丁基-3·乙基-5-苯基-7-曱硫基_ 8-(N-{(R)-a-[N’_(i_第三丁氧基羰基呱啶_4_基曱基）胺甲醯 基]苯甲基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-笨幷噻唾 Ο . οσ ， 1，1- 一氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基_ ΜΝ-{(Κ)-〇!-[Ν’-(2,3-二羥基丙基）胺曱醯基]苯曱基丨胺甲 酸基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯幷噻唑品； U-二氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基_ 8-[N-((R)-a- {Ν'-[2-(3,4-二經基笨基）-2 -甲氧基乙基]胺甲酿 基}笨甲基）胺甲醯基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-l，5-苯幷嘴嗤 Ό · οσ 1 1，1-二氧基-3- 丁基-3-乙基-5-笨基-7-甲疏基· 8-(N-{(R)-a-[N'-(2-胺乙基）胺甲醯基]苯曱基}胺甲醒基甲 氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯幷噻唑品； U1-二氧基-3- 丁基-3-乙基-5-笨基-7-曱硫基_ 92386.doc •18· 1338577 8_(N」（R)_a_[N'·(呱啶-4-基甲基）胺甲醯基]苯甲基}胺甲醯 基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-i，5_苯幷噻唑品；或 二氧基-3- 丁基_3·乙基-5-苯基-7-曱硫基-Μ>Μ(Κ〇·α·[Ν'-(2-Ν，Ν-二甲胺基胺磺醯基乙基）胺甲醯基] 苯甲基}胺甲醯基甲氧基）_2,3,4,5_四氫_丨，5_苯幷噻唑品； 或其醫藥學上可接受鹽類、溶劑化物、該鹽類之溶劑化 物或其前藥。 本發明額外之適當化合物為W0 03/022825所述之ΙΒΑΤ 抑制劑。本發明之特定化合物係選自W〇 03/022825的實例 1-7中任一種或其醫藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、該鹽 類之溶劑化物或其前藥，且實例丨_7之化合物以引用的方式 併入本文中參考。WO 03/022825之申請專利範圍第1_8項亦 以引用的方式併入本文中參考。自W〇 03/022825中選出的 本發明特定化合物係選自如下化合物中之任一種： i，1-二氧基-3(R)-3- 丁基-3-乙基-5-(R)-5-笨基
8-[N-((R)-a_羧基笨甲基）胺甲醯基甲氧基]_2,3,4,5_四氣_ 1,4-苯幷噻唑品； 1，1- 一氧基-3(S)-3- 丁基-3-乙基-5-(S)-5-笨基 8-[N-((R)-q:_羧基笨甲基）胺甲醯基甲氧基]_2,3,4,5_四氫 1，4·笨幷嚷啥品； 1，1_ 一氧基-3(R)-3- 丁基-3-乙基-5-(R)-5-笨義 8-(N-{(R)-a-[N-(羧曱基）胺曱醯基]苯甲基}胺曱醯基 基）-2,3,4,5 -四風-1，4_苯幷°塞。坐品； 1，卜一氧基-3(S)-3- 丁基-3-乙基-5-(S)-5·笨武 92386.doc 19 I33S577 8_(N-{(R)-a-[N-(羧甲基）胺甲醯基]苯甲基}胺甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1,4-苯幷噻唑品； 3,5·反-1,1-二氧基_3-乙基-3- 丁基-5-苯基-7-溴基_ 8-(N-{(R)-a-[N-(羧甲基）胺甲醯基]苯甲基}胺甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，4-苯幷噻唑品；
3.5- 反-1,1-二氧基-3-(S)-3-乙基-3-丁基-4-羥基-5-(S)-5-苯基-7-溴基-8-(N-{(R)-a-[N-(羧甲基）胺甲醯基]苯曱基}胺 甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,4-苯幷噻唑品； 3.5- 反-1，1-二氧基-3-(11)-3-乙基-3-丁基-4-經基-5-(11)-5-苯基-7-;臭基-8-(N-{(R)-qs[N-(緩甲基）胺曱醯基]苯曱基}胺 甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，4-苯幷噻唑品； 3.5- 反-1,1-二氧基-3-乙基-3- 丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-〇：-[N-(羧甲基）胺甲醯基]苯甲基}胺甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1,4-苯幷噻唑品；
3.5- 反-1,1-二氧基-3-乙基-3- 丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-{(R)-〇:-[N-(2-磺乙基）胺甲醯基]-4-羥基苯甲基}胺甲 醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，4-笨幷噻唑品銨鹽； 1，1-二氧基-3-(3)-3-乙基-3-丁基-5-(8)-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-(羧甲基）胺甲醯基]苯曱基}胺甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，4-苯幷噻唑品二乙胺鹽；及 1,1-二氧基-3-(R)-3-乙基-3-丁基-5-(R)-5-苯基-7-甲硫基-8_(N-{(R)-a-[N·(羧甲基）胺曱醯基]笨甲基}胺甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，4-苯幷噻唑品二乙胺鹽； 或者其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑化物、其醫藥學上 92386.doc -20· I33S577 可接受之鹽的溶劑化物或其前藥。 本發明額外之適當化合物為w〇 〇3/〇2283〇所述之ibat 抑制齊j本發明之特疋化合物係選自w〇 〇训22㈣的實例 1 4中之任一種或者其醫藥學上可接受鹽類、溶劑化物、該 鹽類之溶劑化物或前藥，且實例1-4之化合物以引用的方式 併入本文中參考。w〇 〇3/〇2283〇之申請專利範圍第項亦 以引用的方式併入本文中參考。從w〇 中選出的 本發明之特定化合物係選自如下化合物中之任一種： 1，1-二氧基-3-丁基-3-乙基-4-羥基·5_苯基 _7_(N_{(R)_ ο: (羧甲基）胺甲醯基]笨甲基}胺甲醯基甲硫 基）-2,3,4,5-四氫苯幷噻品； U —氧基-3- 丁基-3-乙基_4-經基_5-笨基-7-(N-{(R)_ «-[N-(2-磺乙基）胺曱醯基]_4_羥基笨甲基}胺甲醯基甲硫 基）-2,3,4,5-四氫苯幷噻品銨鹽； U-二氧基-3- 丁基-3-乙基-4-羥基_5_笨基(羧 基）-2-氟苯曱基]胺甲醯基曱硫基卜2,3,4,5四氫苯幷噻品；及 i，1- 一氧基-3 - 丁基-3-乙基-4-羥基-5 -苯基-7-{Ν-[1-(羧 基）-1-(噻吩-2-基）甲基]胺甲醯基甲硫基卜2,3,4,5_四氫苯幷 σ塞品， 或者其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑化物、其醫藥學上 可接受之鹽的溶劑化物或其前藥。 本發明之額外的適當化合物為W0 03/022286所述之 ΙΒΑΤ抑制劑。本發明之特定化合物係選自w〇 〇3/〇22286的 實例1-39中之任一種或者其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑 92386.doc -21 - 1338577- >· 化物、其醫藥學上可接受之鹽的溶劑化物或其前藥，且實 例1-39之化合物以引用的方式併入本文中參考。w〇 03/022286之申請專利範圍第ι_10項亦以引用的方式併入本 文中參考。自WO 03/022286中選出的本發明之特定化合物 係選自如下化合物中之任一種：
1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((R)-l-羧基-2-甲硫基-乙基）胺曱醯基]羥 基苯甲基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯幷噻二唑 Ο · acr > 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-l-羧基-2-(R)-羥丙基）胺甲醯基]-4-羥 基苯曱基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,2,5-笨幷噻二唑
1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基- 8-(N-{(R)-a-[N-((S)-l-羧基-2-甲基丙基）胺甲醯基]-4-羥基 苯曱基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯幷噻二唑
1.1- 二氧基-3,3-二丁基-5·笨基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-：l-羧丁基）胺曱醯基]-4-羥基笨曱基}胺 甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯幷噻二唑品； 1.1- 二氧基-3,3-二丁基-5-笨基-7-曱硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-l-羧丙基）胺甲醯基]苯甲基}胺甲醯基 曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯幷噻二唑品； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基- 92386.doc -22- 1338577 8 (N {(R) 竣乙基）胺甲酿基]苯甲基}胺曱醯基 甲氧基）_2’3’4,5，氫_1，2,5-苯幷嗔二嗅品； U- —氧基、3,3_二丁基_5_笨基·7甲硫基-8 (N {(R)_〇：-[N.((s)]m⑻·經丙基）胺甲酿基]笨甲 基}胺曱醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-笨幷嗟二嗤品； U- —氧基-3,3·二丁基_5-苯基_7_甲硫基-8 (>Μ(Κ>ίΗΝ·(2-項乙基）胺甲酿基]_4_羥基苯甲基}胺甲 酿基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,2,5-笨幷噻二唑品； 1，1·二氧基-3,3-二丁基_5_苯基·7-甲硫基_ 8-(N-{(R)-a-[N-((s)小羧乙基）胺曱醯基]_4-羥基苯甲基}胺 甲酿基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯幷噻二唑品； U-二氧基·3,3_二丁基-5-笨基-7-甲硫基_ 8-(N-{(R)-a-[N-((R)小羧基_2•甲硫基乙基）胺甲醯基]苯甲 基}胺曱酿基甲氧基）_2,3,4,5·四氫·丨，2,5_笨幷噻二唑品； U-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基_ 8-(N-{(R)-a-[N-{(S)-l-[N-((S)-2-羥基-1-羧乙基）胺甲醯基] 丙基}胺甲醯基]笨甲基}胺甲醯基甲氧基）_2,3,4,5-四氫· 1，2,5-苯幷噻二唑品；及 1,1- 一氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基_ 8-(N-{(R)-a-[N-((S)-l-羧基-2-甲基丙基）胺甲醯基]笨甲基} 胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯幷噻二唑品； 或者其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑化物、其醫藥學上 可接受之鹽的溶劑化物或其前藥。 自WO 03/022286中選出的本發明之另一種特定化合物係 92386.doc -23· 1338577 選自如下化合物中之任一種： 噻二唑品； 1，1_二氧基-3,3-二丁基-5-笨基_7-曱硫基 8-(N-{(R)-a-[N-((S)-l-羧丙基）胺曱醯基]_4•羥基笨甲美土 甲酿基曱氧基）·2,3,4,5-四氫-1，2,5·苯幷噻二唑品；及土 U-—氧基-3,3·二丁基-5·笨基·7_曱硫基、羧 基-4-羥基苯甲基）胺甲醯基甲氧基]_2,3,4,5_四氫_ι，2’5笨幷 或者其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑化物、其醫藥學上 可接受之鹽的溶劑化物或其前藥。 另外的適當ΙΒΑΤ抑制劑具有此結構：
其中：
Rv係選自氫或Cl 6烷基； R1及R2中之一個係選自氫或Cl-6烷基且另一個係選自Cl 6 烧基；
Rx&Ry獨立選自氫、羥基、胺基、酼基、CU6烷基、Cl_6 坑氧基、N-(Cm烷基）胺基、Ν,Ν-γ,-6烷基）2胺基、CU6烷基 s(〇)a(其中a為〇至2); 92386.doc • 24- 1338577
Rz係選自鹵基、頌基、乳基、經基、胺基、幾基、胺曱 醯基、酼基、胺確醯基、Cl·6院基、C2-6烯基、C2-6炔基、 c,_6烷氧基、Cu烷醯基、Cu院醯基氧基、N-(CN6烷基）胺 基、N，N-(Ci.6炫•基）2胺基、Cl-6燒酿基胺基、N-CCu烧基） 胺甲醯基、Ν,Ν-Θμ烷基）2胺曱醯基、Cw烷基S(0)a(其中a 為0至2)、烷氧基羰基、N-CCu烷基）胺磺醯基及 ^^((:^烷基:^胺磺醯基；
v 為 0 · 5， R4及R5中之一個為式（IA)之基團：
R3及R6與R4及R5中之另一個獨立選自氫、卤基、硝基、 氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、 Ci-6烧基、C2-6烯基、C2-6快基、C!-6烧氧基、Ci-6烧醢基、 Ci-6烧醯基氧基、N-(Ci.6烧基）胺基、Ν,Ν-^υ烧基）2胺基、 C〗·6烷醯基胺基、Ν-βυ烷基）胺甲醯基、Ν,Ν-Κυ烷基）2 胺甲醯基、Cu烷基S(0)a(其中a為0至2)、CU6烷氧基羰基、 N-%·6烷基）胺磺醯基及N，N-(Ci-6烷基）2胺磺醯基；其中r3 及R6與R4及R5中之另一個可視情況於碳上經一或多種R!7 取代； X 為-0-、-N(Ra)-、-S(0)b-或 _CH(Ra)·;其中Ra 為氫或 Cl 6 烷基且b為0至2 ; 92386.doc •25·
igS為芳基的或雜芳基的；其中環A視情況於碳上經選自 R之―或多種取代基取代； R為虱、Cl·6烷基、碳環基或雜環基；其中R?視情況於碳 上匕選自Rl9之一或多種取代基取代：且其中若該雜環基含 有NH-基團，則該氮可視情況經選自r2〇的基團取代； r8為氫或CN6烷基； r9為氫或CN6烷基； R為氫、齒基、硝基、氰基、羥基、胺基、胺〒醯基、 锍基、胺磺醯基 '羥胺基羰基、c丨·烷基、c2丨G烯基、 炔基、C^o烷氧基、Cl，烷醯基、i。烷醯基氧基、 烧基）胺基、N，N-(Cl，烧基）2胺基、n，n，n_(Ciiq燒基）3敍基 (amm〇nio)、Cl-l〇烧醯基胺基、队（Ci i〇炫基）胺甲醯基、 N’N-(Cl·!。烧基）2胺曱醯基、Ci 1〇炫基s(〇)a(其中鹆〇間、 n-(Ci.1g烷基）胺磺酿基、N，N-(Ci iq烷基）2胺磺醯基、n (C| 1〇 烧基）胺料基胺基、n，n-(Cm成基）成姐基胺基、Ci 1〇 烷氧基羰基胺基 '石炭環基、碳環基Ci i。烷&、雜環基、雜 環基Cu。烧基、碳環基-(Cl.l〇伸烷基Vr21_(Cii。伸烧基 或雜環基-(C^G伸烧基）r-R22-(CM〇伸烧基）s_;其中r|Q視情 況於碳上經選自W或多種取代基取代；且其中若該雜 環基含有·ΝΗ·基，則該氮可視情況經選自r24的基團取代； 或RlQ為式（IB)之基團： 92386.doc • 26·
R為氫或CU6烷基； I 2 R及r獨立選自氫、鹵基、胺曱醯基、胺石夤酿基、Ci, 烧基C2-10烯基、c2.1()块基、Cwo烧醯基、N-(Cm〇院基） 胺甲醯基、N，N-(Cl_10烷基）2胺曱醯基、Cl-1〇烷基s(〇)a(其中 a為0至2)、N_(Ci，烷基）胺磺醯基、N，N_(Ci，烷基）2胺磺醯 基、N'(CM〇烷基）胺磺醯基胺基、N，N_(Cii〇烷基）2胺磺醯 基胺基兔環基或雜環基，其中R 1 2及r 1 3可獨立視情況於碳 上經選自R25之一或多種取代基取代；且其中若該雜環基含 有-NH-基’則該氮可視情況經選自r26的基團取代，·
R14係選自氫 '鹵基、胺曱醯基 '胺磺醯基、羥胺基羰基、 Ci-1G烧基、c2.1()烯基' c2-1()炔基、Cmo烷醯基、N-CCuo烧 基）胺曱醯基、N，N-(CV10烷基h胺甲醢基、Cl l〇烷基s(〇)a(其 中a為0至2)、烷基）胺磺醯基、N，N_(Ci i〇烷基）2胺磺 醯基、烷基）胺磺醯基胺基、N，N_(Cl，烷基）2胺磺 醯基胺基、碳環基 '碳環基。^烷基、雜環基、雜環基Ci ^ 烷基、碳環基-(C^o伸烷基）p_R”_(Cl_1G伸烷基）q_或雜環基_ (Cmo伸烷基）r-R28-(CV1〇伸烷基）s_ ;其中R!4可視情況於碳 上經選自R29之一或多種取代基取代；且其中若該雜環基含 有-NH-基，則該氮可視情況經選自r3〇的基團取代；或rM 92386.doc •27, Γ338577 為式（ic)之基團： J, R,s ttC) 、
R為氫或Cw烷基’且R16為氫或c“6烷基；其中r10可視 情況於碳上經選自R31之一或多種基團取代；或尺卜及Rl0連 同其所鍵接之氮形成雜環基；其中該雜環基可視情況於石炭 上經一或多種R37取代；且其中若該雜環基含有_NH-基，則 該氮可視情況經選自R38的基團取代； I η為1-3;其中R7的值可相同或不同； ^、…、^、^、^、^、…及以獨立選自齒基、 硝基、氰基、羥基、胺基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、 經胺基幾基、Cl_1G烧基、烯基、C2μ炔基、Ci 烷氧 基、Cuw烷醯基、Cl_iG烷醯基氧基、N_(Ci i〇烷基）胺基、 N，N-(Cl.1G烧基）2胺基、n，n，n_(Ci ig烷基）3銨基、CiW烷醯 基胺基、N-(Cl-10烷基）胺曱醯基、N，N_(Cii〇烷基）2胺曱醯 | 基、C,-10烷基S(0)a(其中a為〇至2)、N，N_(Ci 1〇烷基）胺磺醯 基、N，N-(CMG烷基）2胺磺醯基、n_(Ciig烷基）胺磺醯基胺 基N,N-(cNlQ烧基）2胺績醯基胺基、C11G烧氧基搂基胺基、 碳環基、碳環基烷基、雜環基' 雜環基Cl_1D烷基、碳 環基-(C1’伸烷基）p-r32-(Ci-i〇伸烷基）q-或雜環基-(CN1(^_ 炫基）r-R33_(Cli〇 伸院基）s_ ;其中 r17、Ru、Rl9、r23、r25、 R R及R37可獨立視情況於碳上經一或多種R34取代；且 ”中若5亥雜環基含有-NH-基，則該氮可視情況經選自r35的 923S6.doc • 28 - 1338577 基團取代； R21、R22、R27、R28、R32 或 R33 係獨立選自 _〇_、_NR36_、 -S(0)x-、-NR36C(0)NR36-、-NR36C(S)NR36-、-0C(0)N=C-、 -NR36C(0)-或-C(0)NR36-;其中RW係選自氫或cU6烷基，且 x為 0-2 ; p、q、r及s係獨立選自0-2 ; R34係選自函基、羥基、氰基、胺曱醯基、脲基、胺基、 硝基、胺甲酿基、巯基、胺績醯基、三氟甲基、三氣甲氧 基、曱基、乙基 '曱乳基、乙氧基、乙稀基、稀丙基、乙 炔基、甲醯基、乙醯基、甲醯胺基、乙醯胺基、乙醯氧基、 甲胺基、二甲胺基、N-曱基胺甲醞基、N，N-二曱基胺曱醯 基、甲硫基、曱基亞磺醯基、甲磺醯基、基胺磺醯基、 N，N-二曱基胺磺醯基' N-甲基胺磺醯基胺基及N，N_二曱基 胺磺醯基胺基；
R 20
R 24
R 26
R 30
R35及 R 38 係獨立選自cK6烷基
C 烷醯基、C!.6烷基磺醯基、Cy烷氧基羰基、胺甲醯基 N-Kw烷基）胺甲醯基、N，N_(Cl_6烷基）胺曱醯基、笨甲1 V氣基幾基、笨甲酿基及笨基項臨基· '其醫藥學 為&醫藥學上受之聲、其溶劑化物 上可接受之鹽的溶劑化物或其前藥。 自如下化合物中之 具有上述結構之適當IB AT抑制劑係選 任一種： 硫基- 五羥基
U·二氧基·3,3·二丁基、5-笨基_7_甲 8-(N-{(R).a.[N.(2.(S)-3-(R)-4-(R).5^(R)_253 4 5 6 92386.doc •29- 1338577 己基）胺甲醯基]苯曱基}胺甲醯基甲氧基）-2,3，4,5-四氫-1，2，5 -本幷α塞二π坐品， 1.1- 二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(〜{(11)-〇!-[^-(2-(3)-3-(1〇-4-(11)-5-(11)-2,3,4,5,6-五羥基 己基）胺甲醯基>4-羥基苯曱基}胺甲醢基曱氧基）-2,3,4,5-四鼠-1,2,5 -笨幷嗔二嗤品；
1，1_二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲琉基_ 8-[1^-((11/3)-〇:-{]^-[1-(11)-2-(8)-1-羥基-1-(3,4-二羥基苯基） 丙-2-基]胺甲醯基}苯甲基）胺曱醯基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-1，2,5-笨幷噻二唑品（兩種對映體）； 1.1- 一乳基-3，3 -二丁基-5-苯基-7-甲硫基_ 8-{N-[(R)-a-(N-{2-(S)-[N-(胺甲醯基曱基）胺甲醯基]。比咯 烷-1-基羰基曱基}胺甲醯基）苯甲基]胺甲醯基曱氧 基}-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯幷噻二唑品；
1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-a-{N-[2-(3,4,5-三羥基苯基）乙基]胺甲醯基}苯曱 基）胺曱醯基曱氧基]-2,3,4,5-四氫-1，2,5·苯幷噻二唑品；或 1，1_二氧基_3,3_二丁基-5-苯基-7-曱硫基_ 8-(N-{(R)-a-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6_ 四羥基四 氫。比喃-2-基甲基）胺曱醯基]苯甲基}胺甲醯基甲氧 基）_2,3,4,5-四氮-1,2,5-苯幷°塞二°坐品， 或者其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑化物、其醫藥學上 可接受之鹽的溶劑化物或其前藥。 另外適當之IB AT抑制劑具有此結構： 92386.doc -30- 1338577
其中： R1及R2係獨立選自Cm烷基； R3為氫、羥基或鹵基； R4為視情況經羥基、甲氧基及甲基啊(其中a為㈣取 代之C 1 -4院基； R5為羥基或 hoc(o)ch(r6)nh-; R6係選自氫及Cm烷基，其視情況經羥基、甲氧基及甲基 s(〇)a(其中a為0-2)取代； 或者其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑化物、其醫藥學 可接受之鹽的溶劑化物或其前藥； 4其限制條件為，伙及❼者皆為丁基時，r5為超基 R為甲硫基甲基、曱基亞磺醯基曱基、2_曱硫基乙基^ 甲基、曱氧基甲基；R3不為氫；且限制條件為，當r丨及 兩者皆為丁基時，以為h〇c(〇)ch(r6 ， R4為經甲基;W不為氮。 R為“基 具有上述結構之適當IBAT抑制劑係選自如下化合物中 92386.doc -31 · 1338577 - 任一種： 1，1-二氧基-3,3- — 丁基_5_苯基-7_甲硫基_ 8-(^{(尺)-〇：-[>|’-((8)-1-羧乙基）胺曱醯基]笨甲基}胺甲醯基 甲乳基）-2,3,4,5 -四氩-1，5 -苯幷《•塞〇坐品； U-二氧基-Μ-二丁基·5·笨基_7-甲硫基-8'(N- {(R)-a-[N'-((S) -1 -緩丙基）胺甲醒基]笨甲基}胺甲酿基 甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷噻唑品； 1.1- 二氧基-3,3-二丁基巧-笨基-7-甲硫基- 8-(N-{(R)-a-[N’-((S)-l-缓丁基）胺甲醯基]苯甲基}胺甲醯基 甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯幷噻唑品； 1，1-二氧基-3,3- 一丁基-5-笨基甲硫基-8-(N-{(R)-〇；-[N’-((S)-l-叛基-2-甲基丙基）胺曱醯基]苯甲基} 胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5·笨幷噻唑品； 1.1- 二氧基-3,3-二丁基-5-笨基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-q：-[N'-((S)-1-跋基-2-曱基丁基）胺曱酿基]笨甲基} 胺曱醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯幷噻唑品； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-笨基-7-曱硫基_ 8-(Ν-{(Κ)-α-[Ν'-((3)-1羧基-3-曱基丁基）胺曱醯基]笨甲基} 胺曱醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-笨幷噻唑品； 1.1- 二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N’-((S)-卜羧基-2-羥丙基）胺甲醯基]苯曱基}胺 甲醯基曱氧基}-2,3,4,5-四氫-1,5-笨幷噻唑品； 1.1- 二氧基-3,3-二丁基-5-笨基-7-甲硫基-8-(Ν-{(ΪΙ)-α-[Ν·-((5)-^羧基-2·甲磺醯基乙基）胺甲醯基]苯 92386.doc -32- 1338577 曱基}胺甲醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷噻唑品； 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-l-羧基-3-甲基磺醯基丙基）胺甲醯基] 笨甲基}胺曱醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷噻唑品； 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-〇!-[N'-((S)-l-羧基-3-甲磺醯基丙基]胺甲醯基}笨 甲基}胺曱醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷噻唑品； U-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-o:-[N'-((S)-l-羧乙基）胺甲醯基]-4-羥基苯甲基}胺 甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯幷噻唑品； U-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-{(R)-a-[N’-((S)-l-羧丙基）胺甲醯基]-4-羥基苯甲基}胺 曱醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷噻唑品； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-o:-[N’-((S)-l-羧丁基）胺甲醯基]-4-羥基苯甲基}胺 甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷噻唑品； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-本基-7-曱硫基· 8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-l-羧基-2-曱基丙基）胺曱醯基]-4-羥基 苯甲基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯幷噻唑品； 1，卜二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-{(R)-a-[N’-((S)-l-羧基-2-甲基丁基）胺曱醯基]-4-羥基 苯甲基}胺曱醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷噻唑品； 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{ (R)-a-[N'-((S)-l-羧基-3-甲基丁基）胺甲醯基]-4-羥基 92386.doc -33- 笨甲基}胺甲醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷噻唑品； U-二氧基-3,3-二丁基-5_苯基-7_甲硫基、 8-(N-{(R)-〇!-[N’-((S)-l-羧基-2-羥乙基）胺曱醯基]_4_羥基苯 甲基}胺甲醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫_1，5-苯幷嘆唑品； 1，1-二氧基_3,3-二丁基笨基_7-甲硫基、 8-(N-{(R)-qj-[N’-((S)-1-致基-2-羥丙基）胺甲醯基]_4_經基笨 甲基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯幷噻唑品； 1，1-二氧基-3,3-二丁基苯基-7_甲硫基， 8-(N-{(R)-〇!-[n’-((S)-1-叛基-2 -甲硫基乙基）胺曱醯基]-4-幾 基苯甲基}胺甲醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷噻唑品； i，1'二氧基-3,3-二丁基-5_苯基_7-甲硫基-8-(N-{(R)-a_[N’-((S)-l-羧基·2-甲基亞磺醯基乙基）胺甲醯 基]-4-羥基苯甲基}胺甲醯基甲氧基）·2,3,4,5四氫_丨，5_苯幷 噻唑品； 1，1-二氧基-3,3-二丁基_5_笨基-7-曱硫基_ 8-(N-{(R)-〇：_[N’_((s)小羧基_2-甲磺醯基乙基）胺甲醯基卜4-經基苯曱基}胺甲醯基甲氧基广^七卜四氫-^-苯幷嚙峻 a ， ΏΟ 1 二氧基-3,3-二丁基苯基_7_曱硫基* 8_(N-{(R)-a_[Ni_(⑻_ι_羧基_2_甲氧基乙基）胺甲醯基]-心輕 基苯甲基}胺曱醯基甲氧基）_2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷噻唑品； I1-二氧基-3,3-二丁基_5_苯基-7-甲硫基· 羧基_3_甲硫基丙基）胺甲醯基]-4-羥 基笨甲基}胺曱醯基曱氧基）_2,3,4,5-四氬-1,5-苯并嘍唑品； 92386.doc 1338577 ’ '二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基- 8 <N~UR)-o:-[N'-((s)-1_羧基_3_甲基磺醯基丙基）胺甲醯 基]·4-搜基苯甲基}胺曱醯基甲氧基）_2,3,4,5_四氫_丨，5_笨幷 售。坐品；或 二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8 (N~{(R)_a-[N'-((S)-l-羧基-3-甲磺醯基丙基）胺甲醯基]-4-羥基笨甲基}胺曱醯基甲氧基）_2,3,4,5_四氫-丨，5-苯幷噻唑 σ · σσ 9 或者其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑化物、其醫藥學上 可接受之鹽的溶劑化物或其前藥。 具有上述結構的額外適當之ΙΒΑΤ抑制劑係選自： U-二氧基·3,3-二丁基_5·苯基_7_曱硫基_ 8-(N-{(R)-〇KN’-((S)-l羧丙基）胺甲醯基]_4_羥基笨甲基}胺 甲酿基甲氧基）-2,3,4,5 -四氮-i，5-笨幷嗟。坐品；咬 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5·笨基_7_甲硫基· 8_(N_{(R)-〇KN’-((S)-l-羧乙基）胺曱醯基]苯曱基}胺曱醯基 曱氧基）-2,3,4,5_四氩笨幷0塞0坐品。 另外適當之IB AT抑制劑具有此結構： •35- 92386.doc 1338577'
其中： Μ1 為-CH2-或-NR21_ ; Μ2為-CR22R23-或-NR24-; 則 M2為-CR22R23-; 其限制條件為若M1為_NR2L， R1及R2中之一個係選自氫、炫其七r .. ^ ^ 丨·6况丞或匸2·6烯基且另一個 係選自Ci-6、坑基或C2_6稀基； R係選自画基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲 醒基、巯基、胺磺醯基、Cw烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、 CN6烷氧基、Ci·6烷醯基' CN6烷醯基氧基、N-(Cu0烷基）胺 基、Ν,Ν-βυ烷基）2胺基、Cw烷醯基胺基、N-(CU6烷基） 胺甲酿基、N，N-(Ci-6烧基）2胺曱酿基、Ci-6烧基S(〇)a(其中a 為0至2)、CN6烷氧基羰基、N-(Cw烷基）胺績醒基及 N，N-(Ci-6炫基）2胺績醯基； v 為 0 - 5 ; R5及R6中之一個為式（I A)之基團·· 92386.doc -36·
R4及R7與R5及R6中之另一個係獨立選自氫、鹵基、硝基、 氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、
Cl-4院基、C2-4烯基、C2-4炔基、CU4烷氧基、C|.4烷醯基、
Cw烷醯基氡基、n-cCm烷基）胺基、n，n_(Ci-4烷基）2胺基'
Cl-4燒酿基胺基、N-(C[_4烧基）胺甲醯基、n，N-(Ci-4烧基）2 胺甲醯基、C,.4烷基S(0)a(其中a為0至2)、Ci4烷氧基羰基、 烷基）胺磺醯基及N，N_(C"烷基）2胺磺醯基；其中R4 及R7與R5及R6中之另一個可視情況於碳上經一或多種R25 取代； Z為-0-、-N(Ra)_、_s(0)b_或-CH(Ra)_;其中 Ra為氫或ci 6 烧基且b為0-2 ; R為氫、Cm烷基，碳環基或雜環基；其中R8可視情況於 ^上經選自！^之—或多種取代基取代；且其中若該雜環基 含有-NH-基，則該氮可視情況經選自R”的基團取代； r9為氩或CN4烷基； 1〇及尺係獨立選自氫、C1 -4烷基、碳環基或雜環基；或 R及R i—起形成C26伸烷基；其中Rl0及Rll4Rl〇及r1i—起 可獨立視情況於碳上經選自r28之-或多種取代基取代；且 其中若該雜環基含有，NH_部分，則該氬可視情 種R29取代； X夕 92386.doc 37- I33857T- R12為氫、Cm烷基，碳環基或雜環基；其中可視情況 於碳上經選自f之一或多種取代基取代；且其中若該雜環 基含有-NH-部分，則該氮可視情況經_或多種RS1取代； R13為氫 '鹵基、硝基、氰基、經基、胺基、胺甲酿基、 巯基、胺磺醯基、羥胺基羰基、Ci iq烷基、C2,烯基、& ^ 炔基、<^1()烷氧基、烷氧基羰基、Ci ig烷醢基、Ci, 烷醯基氧基、NJC^o烷基）胺基、N，N_(Ci ι〇烷基）2胺基、 Ν,Ν,Ν-ί^υο烷基h錢基、cM〇烧醯基胺基、烷基） 胺甲醯基、N，N-(ci-i〇院基）2胺甲醯基、烷基s(o)a(其中 a為0至2)、NJCmo烧基）胺磺酿基、n，N-(C|-10院基）2胺磺醯 基、N-(CU1()烷基）胺磺醯基胺基、n，N-(Cn1()烷基）2胺磺醯 基胺基、q，烷氧基羰基胺基' 碳環基、碳環基^ 1(>烷基、 雜環基、雜環SCmo烷基、碳環基-(C^o伸烷基）e-R32_(Cl_1() 伸院基）r或雜環基_(CN1G伸烷基）g_R”_(Cl lG伸烷基）h_ ;其 中R13可視情況於碳上經選自R36之一或多種取代基取代；且 其中若該雜環基含有-NH-基，則該氮可視情況經選自R37的 基團取代；或R丨3為式（IB)之基團：
其中： W_N(R38)-、-N(R38)C(0)-、-Ο-及-S(0)a-;其中 a為 〇_2 且R38為氫或Cw烷基； 92386.doc •38- Γ33857于
Rl4為氫或(γ4烷基； R15 » p 16 ^ 係獨立選自氫、齒基、硝基 '氰基、羥基、胺基、 ^甲酿基、疏基、胺績酿基、Cl.6^基、C2 6缚基、。快 基、Cm烷氧基、Ci.0烷醯基、c"烷醞基氧基、n_(c"炫 )胺基n，n-(c,.6^*)2胺基、Ci.6院醜基胺基、N_(ci( 烷基）胺曱醯基' N，N_(Cl_6烷基h胺曱醯基、烷基 ()a(/、中a為0至2)、Cw烷氧基羰基、KCu烷基）胺磺酿 基N’N-(Ci_6^基h胺項醯基 '碳環基或雜環基；其中尺^ 及R16可獨立視情況於碳上經選自R 4,之—或多種取代基取 代；且其中若該雜環基含有_NH_基，則該氮可視情況經選 自R42的基團取代；
R係選自氫、鹵基、石肖基、氰基、經基、胺基、胺甲酿 基、巯基、胺磺醯基' 羥胺基羰基、Ci ig烷基、C2,烯基、 炔基、C!，烷氧基、Cl，烷醯基、Ci ig烷醯基氧基、 NJCmo烷基）胺基、N，N_(Cli〇烷基h胺基、^^烷醯基胺 基、N-A，烧基）胺甲醯基、Ci i〇烷氧基截基、n，n_(Ci 1〇 烷基）2胺曱醯基、Cl_1〇烷基S(〇)a(其中3為〇至2)、N_(Ci Μ 烷基）胺磺醯基、N，N-(Cn1〇烷基）2胺磺醯基、N-(CUI0烷基） 胺磺酿基胺基、N’N^C^o烷基h胺磺醯基胺基、碳環基、 碳環基C^o烷基、雜環基、雜環基。iQ烷基、碳環基·((：ι 4 伸烷基）e-R43-(cM()伸烷基；|r或雜環基_(Ci ig伸院 基）厂尺44-(^^1〇伸烷基）h_ ;其中Rl7可視情況於碳上經選自 R47之一或多種取代基取代；且其中若該雜環基含有_NH-基，則該氮可視情:<兄經選自R48的基團取代；或R1 7為式（1C) 92386.doc -39- 之基團：
Rl8係選自氫或Cm烷基；
Rl9係選自氫、函基、硝基、氰基、羥基、胺基、胺甲醯 基、锍基、胺磺醯基、cU6烷基、C2_6烯基、c2_6炔基、cw 烷氧基、C,·6烷醯基、Cw烷醯基氧基、N_(Cl 6烷基）胺基、 N’N-(Cu烷基）2胺基、C,·6烷醯基胺基、N-ew烷基）胺甲醯 基、1^_(匸1-6烧基）2胺甲醯基、〇1-6燒基8(〇)3(其中3為0至 2)、ci-6貌氧基羰基、NJCu烷基）胺磺醯基、Ν,Ν-Κυ烷 基）2胺續醯基、碳環基或雜環基；其中Ri9可獨立視情況於 炭上經選自R5!之一或多種取代基取代；且其中若該雜環基 a有-NH-基’則該氮可視情況經選自R52的基團取代； R係選自齒基、硝基、氰基、羥基、胺基、胺甲醯基、 疏基、胺磺醯基、羥胺基羰基、C11G烷基、C21Q烯基、C2 |〇 块基、CU1Q烧氧基' C^o院氧基叛基、Cuo烧醯基' Ci.,0 烧酿基氧基、N-(CU1()烷基）胺基、NKC^o烷基）2胺基、 N’N’N_(CUl。烷基）3銨基、Cll()烷醯基胺基、烷基） 胺甲酿基、N,N_(Cll0烷基）2胺甲醯基、Cl_10烷基S(0)a(其中 a為0至2)、烷基）胺磺醯基、烷基）2胺磺醯 基、N-(cu1()烷基）胺磺醯基胺基' N，N-(Cn1()烷基）2胺磺醯 92386.doc 1338577 基胺基、（^七烷氧基羰基胺基、碳環基、碳環基^烷基、 雜環基、雜環基C|,烷基、碳環基_(C|,伸烷基）e_R53_(Ci ι〇 伸烷基）r或雜環基_(Cl_1G伸烷基VR54_(Ci iq伸烷基ν ;其 中R可獨立視情況於碳上經一或多種R57取代；且其中若該 雜垓基含有-NH-基，則該氮可視情況經選自R58的基團取 代； p為1-3 ;其中的值可相同或不同； q為 0-1 ; Γ為0-3 ;其中R16的值可相同或不同； m為0-2;其中R!2的值可相同或不同； η為1-2 ;其中R8的值可相同或不同； ζ為0-3;其中R!9的值可相同或不同； r21係選自氫或CU6烷基； R22及R23係獨立選自氩、羥基、胺基、巯基、Ci 6烷基、 G·6烷氧基、N_(Ci·6烷基）胺基、N，N_(Ci 6烷基）2胺基、Gw 院基S(〇)a(其中a為〇至2); R係選自氫、羥基、Cl.6烷基、C!4烷氧基及烷醯基 氧基：
之S R係選自_基、确基、氰基、經基'胺基、缓基、胺甲 醒基_、基、胺石夤酿基、Ci4烧基、Cm稀基、块基、 C!-4烷氧基、Cl·4烷醯基、Ci_4烷醢基氧基、N_(Ci 4烷基）胺 基N，N-(C1-4烷基）2胺基、Ci·4烷醯基胺基、N_(Ci4烷基） 胺曱醯基、N，N-(Cl.4烧基）2胺甲醢基、Ci 4烧基s(〇)a(其中a 為〇至2)、Ch烷氧基羰基、N_(Ci 4烷基）胺磺醯基及 92386.doc •41 · N，N-(Cu4烷基）2胺磺醯基；其中R25可獨立地視情況於碳上 經一或多種R67取代； r26、r28 ' R3G、R36、r41、r47、r51 及 r57 係獨立選自齒 基、硝基、氰基、羥基、胺基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯 基、羥胺基羰基、c,，烷基、C2 iq烯基、C2 iQ炔基、Ci, 烷氧基、烷醯基、Cmg烷醯基氡基、Ci 1G烷氧基羰基、 烷基）胺基、N，N-(CUl〇 烷基）2 胺基、N，N，N_(Ci 1〇 烷 基）3銨基、C^o烷醯基胺基、N_(Cii〇烷基）胺甲醯基、 NKC^o烷基h胺甲醯基、Cii〇烷基s(〇)a(其中玨為〇至2)、 烷基）胺磺醯基、N，N-(Cl_1〇烷基）2胺磺醯基、N_(Ci, 烷基）胺磺醯基胺基、，烷基）2胺磺醯基胺基、Ci |〇 烷氧基羰基胺基、碳環基、碳環基Ci ig烷基、雜環基、雜 環基烷基、碳環基_(Cli()伸烷基）e_R59_(CiiQ伸烷基）f 或雜環基-(Cuo伸烷基）g_R6〇_(Ci i〇伸烷基）h_ ;其中r26、 R28、、R36、r41、r47、RS i及R57可獨立地視情況於碳上 經一或多種R63取代；且其中若該雜環基含有-NH_基，則該 氮可視情況經選自R64的基團取代； R 、R 、R 、R37、R42、R48、R52、&58及 R64係獨立選 自Cu炫基、Cu烷醯基'Ci.6烷基磺醯基、胺磺醯基、n_(Ci_6 烷基）胺磺醯基、Ν,Ν-γ!·6烷基）2胺磺醯基、Cm烷氧基羰 基、胺甲醯基、N-(Cl·6烷基）胺曱醯基、N，N_(Ci6烷基）2胺 甲醯基、笨甲基、笨乙基、笨甲醯基、苯基磺醯基及苯基； R 、R 、R 、1144、1^3、1154、1159及1160係獨立選自_〇_、 -NR65- ' -S(0)x- > -NR65C(0)NR66- > -NR65C(S)NR66- ' 92386.doc -42· 133-85-77- -〇C(〇)N=C·、-NR65C(0)_ 或-C(0)NR6S-;其中 R65 及 R66 係獨 立選自氫或(1：|-6烧基，且χ為〇-2; R63及R67係獨立選自函基、羥基、氰基、胺甲醯基、脲基、 胺基、硝基、胺甲醯基、毓基、胺磺醯基、三氟甲基、三 氟甲氧基、曱基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙 基、乙炔基、甲氧基羰基、甲醯基、乙醯基、甲醯胺基、 乙醯胺基、乙醯氧基、甲胺基、二甲胺基、N-甲基胺甲酿 基、N，N-二甲基胺曱醯基、甲硫基、甲基亞磺醯基、甲續 醯基、N-曱基胺磺醯基及N，N-二甲基胺磺醯基；且 e、f、g與h係獨立選自0-2 ; 或者其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑化物、其醫藥學i 可接受之鹽的溶劑化物或其前藥。 具有上述結構之額外適當的IB AT抑制劑係選自如下化合 物中之任一種：
(+/-)-反-1,1-二氧基-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲威基- 吖某 8-(N-{(R)-«-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-ί- ^ ^ 己基）胺甲醯基]苯甲基}胺甲酿基甲氧基）-2,3,4,5-四氣-1’4' 苯幷0S σ坐品， (+/-)-反二氧基-3-乙基-3- 丁基·5·苯基-7_甲硫基-8.(N-{(R)-a-[N,-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-i- ^ ^ 己基）胺甲醯基]苯曱基}胺甲醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氮-1’4_ 笨幷噻唑品； 11-二氧基-3-乙基-3- 丁基-4-經基-5-本恭 7-(N-{a-[N，-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2’3,4,5,6-五經基己 -43- 92386.doc 基）胺甲醯基]-2-氟苯甲基}胺曱醯基甲硫基）_2,3,4,5-四氣 本幷0iS(benzothiapine);或 二氧基-3- 丁基-3-乙基-4-羥基_5_苯基-1(>^-{1-1^，_(2_(8)_3_(11)-4-(尺)_5-(11)_2,3,4,5,6五羥基己基） 胺甲酿基]-ι-(環己基）甲基}胺曱醯基甲硫基）_2,3,4,5•四氮 笨幷噻品。 在本發明之一特定態樣中，IB AT抑制劑或者其醫藥學上 可接受之鹽、其溶劑化物、其醫藥學上可接受之鹽的溶劑 化物或其前藥為IBAT抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。 上述化合物的適當醫藥學上可接受之鹽為（例如）本發明 之具有充分鹼性的化合物與如下酸形成之酸加成鹽，例 如，無機酸或有機酸，例如氫氣酸、氫溴酸、硫酸、碟酸、 三氟乙酸 '檸檬酸、醋酸或馬來酸。另外，具有充分酸性 之化合物的適當醫藥學上可接受之鹽為鹼金屬鹽（例如鈉 鹽或鉀鹽）、鹼土金屬鹽（例如鈣鹽或鎂鹽）、銨鹽或與提供 生理學上可接受之陽離子的有機鹼所形成之鹽（例如與甲 胺、二甲胺、三甲胺、呱啶、嗎啉或參_(2_羥乙基)胺形成 之鹽）。 該化合物可以前藥之形式（其在人體或動物體内經分解 產生母體化合物）加以投予。冑藥之實例包括活體内可水解 之酯類及活體内可水解之醒胺類。 含有缓基或經基之化合物的活體内可水解的醋為（例如） 在人體或動物體内經水解以產生母體酸或醇的醫藥學上可 接受之酯。含有羧基之適當醫藥學上可接受之酯包括c 92386.doc 1338577 ....—--· ... 烷氧基甲酯（例如甲氧基甲酯）、Cl_6烷醯基氧基甲酯（例如新 戊醯氧基甲酯）、酞酯（phthalidyl ester)、C：3·8環烷氧基羰氧 基（^_6烷基酯（例如丨·環己基羰氧基乙酯）；丨，3•二氧雜環戊 烯 _2-醯基甲酯（Hdioxolen-2-onylmethyl ester)(例如 5-甲 基-1，3-二氧雜環戊烯_2_醯基f酯）；及匕6烷氧基羰氧基乙 醋（例如1·甲氧基羰氧基乙酯）且可形成於化合物中之任一 羧基上。 含有羥基之化合物之活體内可水解的酯包括藉由酯活體 内水解而分解以產生母體羥基的無機酯（例如磷酸酯及…醯 氧基烷基醚）與相關化合物。α_醯氧基烷基醚之實例包括乙 醯氧基甲氧基及2,2-二甲基丙醯氧基-甲氧基。選擇以下基 團以形成含有羥基之活體内可水解的酯：烷醯基、苯曱醯 基、苯基乙醯基與經取代之苯甲醯基及苯基乙醯基、烷氧 基羰基（產生烷基碳酸酯）、二烷基胺甲醯基及Ν·(二烷基胺 基乙基）-Ν-烷基胺甲醯基（產生胺基甲酸酯）、二烷基胺基乙 醯基及羧基乙醯基。笨甲醯取代基之實例包括嗎啉基及呱 嗪基，經由亞甲基可將其自環氮原子鍵接至苯甲醯環之 或4 -位。 含有羧基之化合物的活體内可水解之適當醯胺為（例 如）N-Cu烷醯胺或Ν，Ν-二-Cw烷醯胺，諸如小甲醯胺、Ν_ 乙醯胺、N-丙醯胺、Ν，Ν-二甲醯胺、Ν·乙基_Ν_甲醯胺或队冰 二乙醢胺。 實驗 如上文所述’本發明所界定之化合物可用於治療功能性 92386.doc -45- 便秘及C-IBS。該等特性可拉4 , j , ^u f i J稭由（例如）技藝中已知之模型加 以分析： ' >Bue幽狗便秘模型（HePat〇-gaster。⑽rGl〇gy，198〇, 27, 38M89)。其中用低纖維/高蛋白食物㈣以誘發便秘’ >Niwa 嗎啡誘發之便秘模型（Bi〇science Bi〇techn〇i〇gy and Biochemistry，2002, 66, 6, 1233-1240);及 >亦已證明移除大鼠之盲腸可以誘發便秘。 便秘一旦經誘發，投與動物IBAT抑制劑以分析IB A丁抑制 劑緩解便秘的能力。 使用Buenos狗模型（上述公開案中所述之方法），但改良 之處在於每天以每公斤體重餵2〇克肉的標準給狗進食從而 產生下列資料。以三個治療日中排泄物減去初始值（用IBat 抑制劑開始治療的前一天）之增加量之平均值來計算效 果。若每曰排泄量低於30克，則判定狗患有便秘。 1)化合物1 : 1，1_二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-(2-磺乙基）胺甲醢基卜4-羥基苯甲基}胺甲 酿基甲氧基）_2,3,4,5-四氣-丨，2,5-苯幷嘆二嗤品 所服藥物 動物數目 劑量 Mmol/kg 效果 化合物1 3 5 3 8土7* 僅用媒劑 3 0 0士7 *顯著性<=0.01 2)化合物2 : 1，丨-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7·曱硫基-8-(N-{(R)-a-[N_((S)-l-羧基-2-(R)-羥丙基）胺甲醯基卜4-羥 92386.doc • 46· 基苯甲基)胺气 P醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯幷噻二唑品 所服藥物 動物數目 劑量/^mol/kg 效果- 化合物2 2 1.5 23±11 僅用媒劑 2 0 -6 土 3 3)化合物3 :丨，丨-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基_ 8-(N-{(R)-a-丨N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基）胺甲醯基卜4-羥基 苯甲基}胺甲醯基甲氧基）_2,3,4,5_四氫-1，2,5-苯幷噻二唑品 所服藥物 動物數目 劑量/tmol/kg 效果 化合物3 2 1.5 39±2*~~ 僅用媒劑 2 0 12±2 *顯著性<=0.05 患有便秘的Buenos狗模型中所產生的資料顯示所有經測 試之IBAT抑制劑皆可使該模型中的便秘逆轉。以化合物i、 化合物2及化合物3治療後，每只狗的排泄物增加量分別為 38±7、23±11 及 39±2 克 / 每天。 根據本發明之一態樣，提供一種用於治療及/或預防便秘 的醫藥組合物，其包含1BAT抑制劑或者其醫藥學上可接受 鹽類、溶劑化物、該鹽類之溶劑化物或其前藥以及併與結 合之醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 該等醫藥組合物可為適合於下列投藥方式的形式：經口 投藥（例如㈣劑或㈣的形式）；以Μ溶液、懸浮液或乳 '的七j非&腸注射（包括靜脈注射、皮下注射、肌肉内注 ..&内'主射或輸注）、局部投藥（以軟f或乳劑的形式） 或直腸投藥(以检劑的形式)。通常，上述組合物可藉由使用 92386.doc •47· 習知賦形劑以習知的方式加以製備。 根據本發明之另—特徵，提供IBAT抑制劑或者其醫藥學 上可接受之鹽、其溶劑化物、其醫藥學上可接受之鹽的溶 Μ物或其別藥在製造用於治療及/或預防溫血動物（例如 人類）便秘之藥物上的用途。 因此根據本發明，提供—種治療及/或預防溫血動物（例如 人類）(若需要該治療及/或預防）之便秘的方法，其包括對該 動物投予一有效劑量之1ΒΑΤ抑制劑或者其醫藥學上可接受 鹽類、溶劑化物、該鹽類之溶劑化物或其前藥。 根據本發明之另一特徵，提供ΙΒΑΤ抑制劑或者其醫藥學 上可接受之鹽類、溶劑化物、該鹽類之溶劑化物或其前藥 在治療及/或預防溫血動物（例如人類）便秘上之用途。 通常將ΙΒΑΤ抑制劑或者其醫藥學上可接受之鹽類、其溶 劑化物、該鹽類之溶劑化物或其前藥以每平方米動物體表 面積〇,5-5000毫克範圍（意即約0.001-50毫克/公斤）内的單 位劑置投予溫血動物，且吾人預期此可提供醫療上有效之 劑量。諸如錠劑或膠囊之單位劑量通常含有（例如）〇 〇5_25〇 毫克之活性成份。在本發明之一態樣中，所採用的日劑量 在0.01-50毫克/公斤之範圍内。然而，日劑量亦需視所治療 之宿主、特定之投藥途徑及所治療之疾病的嚴重性而加以 變化。因此，最佳用量可由治療任一特定病人的開業醫師 來確定。 92386.doc -48-
Claims (1)
- t〇〇o<77第093109383號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年1〇月） 十、申請專利範圍： 1. 一種醫藥組合物，其包含選自如下之IB AT抑制劑： 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-MN-{(R)-a-[N-((R)-卜羧基-2-曱硫基-乙基）胺甲醯基]-4-羥 基苯甲基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯幷噻 二唑品； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-l-羧基-2-(R)-羥丙基）胺甲醯基]-4-羥基苯甲 基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯幷噻二唑 Ο ♦ ΌΟ > 1，1_二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-l-緩基-2-曱基丙基）胺甲酿基]_4-羥基苯曱基}胺曱醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯幷 噻二唑品； 1.1- 二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基 _8-(N-{(R)- a-[N-((S)-l-羧丁基）胺甲醯基]-4-羥基苯甲基丨胺甲醯基 曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯幷噻二唑品； 1.1- 二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基_8-(]^-{(尺)_ a-[N-((S )-1-緩丙基）胺甲酿基]苯甲基}胺甲醯基曱氧 基）-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯幷噻二唑品； 1，1_ 一 氧基 _3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基 a-[N-((S)-l-羧乙基）胺曱酿基]笨曱基}胺甲酿基f氧 基）-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯幷噻二唑品； 1，卜一氧基二丁基-5-苯基_7·曱硫基 92386-991022.doc 1338577 a-[N-((S)-l-羧基-2-(R)-羥丙基）胺曱醯基]苯曱基丨胺甲 醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5·苯幷噻二唑品； 1.1- 二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7- f 硫基-8-(N-{(R)_ a-[N-(2-磺乙基）胺曱醯基]經基苯甲基丨胺曱醯基曱 氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯幷〇塞二唾品； 1.1- 二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基_8-(>1-{(11)-a-[N-((S)-l-缓乙基）胺甲醯基]·4_經基苯曱基}胺甲醯基 甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-笨幷。塞二。圭品； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基 _8-(N-{(R)- ct-[N-((R)-l-羧基-2-甲硫基乙基）胺曱醯基]苯甲基}胺 曱醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-l，2,5-苯幷噻二唑品； 1.1- 二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(>1-{(11)-a-[N-{(S)-l-[N-((S)-2-羥基-1-羧乙基）胺曱醯基]丙基} 胺甲醯基]苯甲基}胺甲醯基甲氧基）_2,3,4,5_四氫 -1，2,5-苯幷噻二唑品； 1.1- 二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-l-緩基-2-曱基丙基）胺曱醯基]苯甲基）胺曱醢 基曱氧基）-2,3,4,5 -四氫-1，2,5 -苯幷喧二〇坐品； 1.1- 一 乳基 ，3- — 丁基-5-苯基-7-甲硫基-8_(N-{(R)· a-[N-((S)-l-羧丙基）胺曱醯基]-4-羥基苯曱基}胺曱酿基 曱氧基）-2,3，4,5 -四氫-1,2,5 -笨幷〇塞二π坐品； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-a-羧 基-4-羥基苯曱基）胺甲醯基曱氧基]_2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯幷噻二唑品； 92386-991022.doc -2- 1338577 二氧基-3,3-二丁基_5-苯基-7·甲硫基_ 8-(N-{(R)-a-[N_(2-(S)-3-(R)_4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-五羥 基己基）胺曱醯基]笨曱基}胺甲醯基曱氧基）_2,3,45_四 氩-1，2,5-笨幷噻二唑品；及 I1-二氧基-3,3-二丁基_5·苯基-7-甲硫基_ 8-(>^{(11)-(1-[>1_(2-(8)-3-(11)_4-(11)-5-(11)-2,3,4,5,6-五羥 基己基）胺曱醯基]-4·羥基苯曱基}胺甲醞基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯幷噻二唑品； 或其醫藥學上可接受鹽類、溶劑化物、該鹽類之溶劑化 物或其由可得之羧基或羥基所形成的活體内可水解醋類 或由可得之羧基所形成的活體内可水解醯胺類以及併與 結合之醫藥學上可接受稀釋劑或載劑，其係用以治療溫 血動物之功能性便秘或C-IBS。 一種醫藥組合物，其包含選自如下之IBAT抑制劑： 二氧基（dioxo)-3,3-二丁基-5-苯基·7_甲硫基 (methylthio)-8-(N-{(R)-l’-笨基(羧甲基）胺甲醒 基]甲基}胺甲酿基曱氧基）-2,3,4,5 -四氫-ΐ，5 -笨幷。塞0坐 Ο · ΟΟ 9 1’1_ 一氧基-3,3-二丁基-5-苯基_7-曱硫夷 •8-(N-{(R)-a-[Ni-(羧曱基）胺甲醯基]-4-羥基苯甲基}胺 曱酿基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷嘆唾品； U-二氧基-3,3-二丁基-5-笨基-7-甲硫基-8_(N_{(R)1，_ 笨 基- l’-[N’-(2-硫代乙基（sulphoethyl))胺甲醯基]甲基）胺 曱醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷噻唑品. 92386-991022.doc —ΙΪ38577 1.1- 二氧基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-{(R)-l·-苯基-l'-[N'-(2-磺乙基）胺甲醯基]甲基}胺甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5 -四氮-1,5 -笨幷°塞°坐品， 1.1- 二乳基-3,3-二丁基-5-笨基-7- T 硫基 -8-(N-{(R)-a-[N'-(2-磺乙基）胺甲醯基]-4-羥基苯曱基} 胺曱醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯幷噻唑品； 1,1 -二氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基·* 8-(1^-{(11)-〇1-[1^-(2-磺乙基）胺曱醯基]-4-羥基苯曱基} 胺曱醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯幷噻唑品； 1.1- 二氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-羧乙基）胺曱醯基]苯甲基}胺甲醯基 曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯幷噻唑品； 1.1- 二乳基-3,3-二丁基-5-本基-7-甲硫基_ 8-(>^-{(11)-(1-[1^-(2-羧乙基）胺甲醯基]-4-羥基苯甲基} 胺曱醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷噻唑品； 1.1- 二氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N'-(5-羧戊基）胺甲醯基]苯甲基}胺甲醯基 曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷噻唑品； 1.1- 二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-羧乙基）胺曱醯基]苯曱基}胺曱醯基 甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷噻唑品； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(1^-{〇1-[>^-(2-磺乙基）胺曱醯基]-2-氟苯甲基}胺曱醯基曱氧 基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯幷噻唑品； 92386-991022.doc 1338577 1,1-二氧基-3- 丁基-3-乙基笨基7-甲硫基_ 8-(N-{(R)-a-[N’-(R)-(2-經基-1·羧乙基）胺甲醯基]苯甲 基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5 -四氫_丨,5_苯幷〇塞n坐品； 1，1-二氧基-3,3-二丁基_5_苯基_7甲硫基-8-(N-{(R)-ct-[N’-(R)-(2-羥基_1_羧乙基）胺甲醯基]苯甲 基}胺甲酿基甲氧基）-2,3,4,5-四氫_丨，5_苯幷嗟。坐品； U-二氧基-3,3-二丁基_5-苯基-7_〒硫基_ 8-{N-[(R)-a-(N -{(11)-1-[]^"-(11)-(2-經基_1_叛乙基）胺甲 δ盘基]-2-經乙基}胺甲醯基）苯曱基]胺曱醯基曱氧 基}-2,3,4,5-四氫-1，5-笨幷嘆。坐品； U1-二氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基·7·曱硫基_ 8-(Ν-{α-[Ν’-(羧甲基）胺曱醯基]苯甲基}胺甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯幷噻唑品； U-二氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基_7_甲硫基_ 8-(Ν-{α-[Ν'-((乙氡基）（甲基）鱗酿基-曱基）胺曱醒基]苯 曱基}胺曱醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-l，5-苯幷噻唑品； 1，1- 一氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基_ 8-{N-[(R)-a-(NM2-[(羥基）（曱基）磷醯基]乙基}胺曱醯 基）苯曱基]胺曱醯基曱氧基}-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷噻 唑品； Ι’Ι- 一氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7·甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N’-(2-甲硫基-1-羧乙基）胺甲醯基]苯曱基} 胺曱醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-笨幷噻唑品； i，1·二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基· 92386-991022.doc —丄观577 MN-[(R)_a_(NI_{2_[(甲基）（乙基）磷醯基]乙基}胺甲醯 基）-4-經基苯甲基]胺甲醯基甲氧基}_2,3,4,5•四氫-〗，5_ 笨幷°塞嗤品； ’—氧基-3,3- 一 j 悉_5-苯基-7-甲硫基- (甲基羥基）磷醯基]乙基）胺甲醯 基）-4-羥基笨甲基]胺甲醯基甲氧基卜2,3,4,5_四氫_丨,5_ 苯幷°塞唾品； U·二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基- 8_(N-{(R)-a_[(R)_NI_(2·甲基亞磺醯基-卜羧乙基）胺甲醯 基]笨曱基}胺甲醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯幷噻 唑品； i，1·二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱氧基-MN-{(R)-a-[N'_(2-磺乙基）胺甲醯基]-4-羥基苯甲基} 胺曱醯基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷噻唑品； 二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-五 羥基己基）胺甲醯基]苯曱基}胺甲醯基曱氧基）_2,3,4,5-四氫-1,5-苯幷噻唑品； 1.1- 二氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-五 羥基己基）胺甲醯基]苯甲基}胺甲醯基曱氧基）_2,3,4,5-四氫-1,5-苯幷噻唑品； 1.1- 二氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基_ 8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-l-胺甲醯基-2-羥乙基）胺甲醯基] 92386-991022.doc • 6 - 1338577 笨甲基}胺曱醯基甲氧基）_2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷嘍唑 口 · αο 9 二氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基_ 8-(N-{(R)-a-[N'-(羥基胺甲醯基-甲基;)胺甲醯基]苯甲 基}胺甲醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯幷噻唑品； 1’1- 一氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基_ 8-[N-((R)-a-{N'-[2-(N'-嘧啶_2_基脲基）乙基]胺曱醯基} 笨曱基）胺甲醯基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-1,5-苯幷噻唑 Ο · 00 9 二氧基-3- 丁基-3-乙基-5-笨基-7-曱硫基_ 8-[>1-((11)-(1-{1^’-[2-(>1'-。比啶-2-基脲基）乙基]胺曱醯基} 苯曱基）胺曱醯基曱氧基]-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷噻唑 a · σσ > 込1-二氧基-3- 丁基-3-乙基-5-笨基-7-甲硫基_ 8-(N-{(R)-a-[N'-(l-第三丁氧基羰基呱啶-4-基甲基）胺 曱醯基]笨甲基}胺甲醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯 幷噻唑品； i，1·二氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a_[N’-(2,3-二羥基丙基）胺甲醯基]苯甲基}胺 甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯幷噻唑品； 1’1_ 一氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基· 8-[N-((R)-a_{N'_[2-(3,4-二羥基苯基）_2-甲氧基乙基]胺 甲醯基}笨甲基）胺曱醯基曱氧基]·2,3,4,5-四氫-1,5-苯 幷噻唑品； 92386-991022.doc 1338577 ，-一氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基_ S-W-URha-tN’-p-胺乙基）胺甲醯基]苯甲基}胺甲醯基 曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷噻唑品； Μ-二氧基-3- 丁基_3_乙基-5_苯基_7_曱硫基_ 8_(N-{(R)-a_[NI_(呱啶_4·基甲基）胺甲醯基]苯甲基}胺 甲醯基〒氧基）_2,3,4,5 -四氫-1,5 -苯幷喧σ坐品；及 i’1- 一氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-MN-{(R)_a_[NI_(2_N，N_:曱胺基胺磺醯基乙基）胺甲 醯基]苯甲基}胺甲醯基曱氧基）_2,3,4,5_四氫“，5_苯幷 噻唑品； 或其醫藥學上可接受鹽類、溶劑化物、該鹽類之溶劑化 物或其由可彳于之缓基或經基所形成的活體内可水解酯類 或由可得之羧基所形成的活體内可水解醯胺類以及併與 結合之醫藥學上可接受稀釋劑或載劑，其係用以治療溫 血動物之功能性便秘或C-IBS。 3. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其係用以治療 功能性便秘。 4. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其係用以治療 C-IBS。 5· —種選自如下之IB AT抑制劑或其醫藥學上可接受鹽類、 溶劑化物、該鹽類之溶劑化物或其由可得之羧基或羥基 所形成的活體内可水解酯類或由可得之羧基所形成的活 體内可水解醯胺類之用途： 1，1- 一氧基-3,3- 一丁基-5-笨基-7-曱硫基_8-(N_ 92386-991022.doc 1338577 {(R)-a-[N-((R)-l -叛基-2 -曱硫基-乙基）胺甲酿基]-4-輕 基苯曱基}胺曱醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并噻 二唑品； U-二氧基-3,3-二丁基-5-笨基-7-曱硫基-8-(N-{(R)_ a-[N-((S)-l-羧基-2-(R)-羥丙基）胺曱醯基]_4_羥基苯甲 基}胺曱醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-丨,2,5-苯幷噻二唑 Ο · σσ ， U-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((SH- 羧基-2-甲基 丙基）胺甲 醯基]-4-羥基笨甲基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-l，2,5-苯幷 噻二唑品； 1，1- 一 氧基 _3,3_ 二丁基-5-苯基-7，甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-l-羧丁基）胺曱醯基]-4-羥基笨甲基}胺甲醯基 甲氧基）-2,3,4,5-四氫-I，2,5-苯幷》塞二唾品； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)- a-[N-((S)-l-羧丙基）胺曱醯基]苯甲基}胺甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯幷噻二唑品； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)- a-[N-((S)-l·羧乙基）胺甲醯基]笨甲基}胺曱醯基曱氧 基）_2,3,4,5·四氫-1，2,5-苯幷噻二唑品； U-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-l-羧基-2-(R)-羥丙基）胺甲醯基]苯甲基}胺曱 醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯幷噻二唑品； U-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)- 92386-991022.doc -9- 1338577 α-[Ν-(2-磺乙基）胺甲醯基]-4-羥基苯甲基}胺甲醯基甲 氧基）-2,3,4,5-四氫_1，2,5-苯幷噻二唑品； U-二氧基-3,3·二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-i-緣乙基）胺甲酿基]經基笨甲基}胺甲醯基 甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯幷噻二唑品； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((R)-l-羧基-2-甲硫基乙基）胺甲醯基]苯甲基}胺 曱醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯幷噻二唑品； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-{(R)-a-[N-{(S)-l-[N-((S)-2-羥基-1-羧乙基）胺甲醯基]丙基} 胺甲醯基]苯甲基}胺甲醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫 -1，2,5-苯幷噻二唑品； U-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-l-羧基-2-曱基丙基）胺甲醯基]苯甲基}胺曱醯 基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯幷噻二唑品； 一 氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-l-羧丙基）胺甲醯基]-4-羥基苯甲基丨胺曱醯基 甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯幷噻二唑品； 1，卜~~氧基·3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-a-缓 基-4-羥基苯甲基）胺曱醯基甲氡基]·2,3,4,5·四氫_丨，2,5· 苯幷噻二唑品； I’l- 一氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基- 5,6 五羥 基己基）胺甲醯基]苯甲基}胺甲醯基甲氧基）_2,3,4,5_四 92386-991022.doc •10- 1338577 氫-1，2,5-苯幷噻二唑品；及 U-二氧基-3,3-二丁基-5-笨基_7_甲硫基_ 8-(N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-五羥 基己基）胺甲醯基]-4-羥基苯甲基丨胺曱醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-笨幷。塞二11坐品； 其係用以製造治療溫血動物之功能性便秘或C_IBS之藥 物。 6. 種選自如下之AT抑制劑或其醫藥學上可接受鹽類、 洛劑化物、該鹽類之溶劑化物或其由可得之羧基或羥基 所形成的活體内可水解酯類或由可得之羧基所形成的活 體内可水解醯胺類之用途： 二氧基（di〇x〇)-3,3-二丁基_5_苯基·7_曱硫基 (methyIthi〇)-8-(N-{(R)-i’·笨基 _Γ_[Ν，_(叛 f 基）胺曱醯 基]甲基}胺曱醯基曱氧基）_2,3,4,5-四氫-1,5-苯幷噻唑 σ · 口〇 > U-二氧基-3,3-二丁基_5_笨基_7_甲硫基 (羧甲基）胺甲醯基]_4_羥基苯甲基}胺 甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-笨幷噻唑品； 1，1-二氧基-3,3-二丁基_5_苯基-7胃曱硫基_8(]^_{(1^1,_笨 基-l'-[N’-(2-硫代乙基（suIph〇ethy丨)）胺曱醯基]甲基}胺 甲醯基甲氧基）-2,3，4,5-四氫-l，5-苯幷噻唑品； U-二氧基-3-丁基-3-乙基_5_苯基_7_甲硫基 苯基-l’-[N’-(2-磺乙基）胺曱醯基]甲基}胺甲醯基曱氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷噻唑品； 92386-991022.doc -II- ΊΪ38577 1.1- 一乳基-3,3- 一 丁基-5-苯基-7-曱硫基 -8-(1^-{(11)-(1-[1^'-(2-石黃乙基）胺甲酿基]_4-經基笨曱基} 胺曱醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-笨幷噻唑品； i，i-二氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基_ 8-(>1-{(11)-(1-[>^-(2-石黃乙基）胺甲酿基]_4-經基苯曱基} 胺曱醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯幷噻唑品； 1.1- 二氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基_ 8-(>1-{(11)-〇1-[]^’-(2-敌乙基）胺甲酿基]苯曱基}胺甲酿基 甲氧基）-2,3,4，5 -四氫-1,5 -苯幷0塞。坐品； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基· 8-(N- {(R)-a-[N’-(2-敌乙基）胺甲酿基]_4_經基笨曱基} 胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-笨幷噻唑品； 1.1- 二氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N'-(5-缓戊基）胺曱酿基]苯甲基}胺曱酿基 曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷噻唑品； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7·甲硫基_ 8-(1^-{(11)-(1-[>1'-(2-敌乙基）胺曱醯基]苯甲基}胺曱酿基 曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-笨幷噻唑品； 1，1-二氧基_3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(>1-{(1-[1>'1|-(2- 磺乙基）胺曱醯基]-2-氟苯曱基}胺曱醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1,5-笨幷噻唑品； 1.1- 二氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-{(R)-a-[N'-(R)-(2-羥基-1-羧乙基）胺曱醯基]笨甲 基}胺曱醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-笨幷噻唑品； 92386-991022.doc •12- 1338577 Μ-二氧基-3,3-二丁基_5_笨基·7_ f硫基· 8-(N-{(R)-a_[Nl_(RM2_羥基小羧乙基）胺甲醯基]苯甲 基}胺甲醯基甲氧基）_2,3,4,5_四氫_丨，5_苯幷噻唑品； U-二氧基-3,3-二丁基_5_苯基_7_甲硫基_ 8-{N-[(R)-a-(NW(R)_N[N"_(R)_(2，基·I m 乙基）胺甲 醯基]-2-羥乙基}胺罕醯基）苯甲基]胺甲醯基甲氧 基}-2,3,4,5-四氫-i，5-苯幷噻唑品； 1，1_二氧基-3- 丁基·3·乙基-5_苯基_7曱硫基_ 8-(N-{a-[Ni-(羧甲基）胺甲醯基]苯曱基}胺曱醯基曱氡 基）-2,3,4,5-四氫-1,5-笨幷噻唑品； 1.1- 二氧基-3- 丁基-3-乙基·5_苯基_7_甲硫基_ 8-(Ν-{α-[Ν'-((乙氡基）（甲基）填醯基_甲基）胺甲醯基]笨 甲基}胺甲酿基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-l，5-苯幷<»塞σ坐品； 1，卜二氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基_7_甲硫基_ 8-{N-[(R)-a-(N’-{2-[(經基）（甲基）磷酿基]乙基}胺甲酿 基）苯曱基]胺曱醯基甲氧基}-2,3，4,5-四氫-1,5-苯幷噻 唑品； 1.1- 一^乳基-3,3- .一 丁基-5-苯基_7-甲硫基_ 8-(N-{(R)-a-[N'-(2-甲硫基_1_羧乙基）胺甲醯基]苯甲基} 胺甲酿基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷嗔。坐品； 1，1- 一乳基-3,3- 一 丁基-5-.苯基-7-甲硫基_ 8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(甲基）（乙基）墙醯基]乙基}胺曱醯 基）-4-羥基苯曱基]胺曱醯基甲氡基卜2,3,4,5_四氫_ι，5-苯幷噻唑品； 92386-991022.doc -13· 1338577 1，1-二氧基-3,3·二丁基-5_苯基-7-甲硫基· 8-{N-[(R)-a-(N*-{2-[(甲基）（羥基）鱗醯基]乙基}胺甲醯 基）-4-羥基苯甲基]胺甲醯基甲氧基卜2,3,4,5-四氫-l，5_ 笨幷嗟坐品； —氧基_3,3_ 一 丁基-5-苯基-7-甲硫基_ MN-{(R)-a-[(R)-N'-(2-甲基亞磺醯基-1-竣乙基）胺曱醯 基]苯曱基}胺曱酿基甲氧基）_2,3,4,5-四氫-1,5-苯幷嗟 唾品； ，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8'[N-{(R)-a-[N'-(2-磺乙基）胺甲醯基]-4-羥基苯甲基} 胺甲醯基曱氧基]-2,3,4,5-四氫-1,5-苯幷噻唑品； ，1-二氧基-3,3-二丁基-5_苯基-7_甲硫基_ 8-(N-{(R)-a-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-五 經基己基）胺甲醯基]笨甲基}胺甲醯基甲氧基）_2,3,4,5_ 四氫-1,5-苯幷噻唑品； ，卜二氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N，-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-五 羥基己基）胺甲醯基]苯甲基}胺曱醯基曱氧基）_2,3,4,5_ 四氫-1，5-笨幷售唑品； ，1_二氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N’-((S)-l-胺曱醯基-2-羥乙基）胺甲酿基] 苯甲基}胺甲醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯幷嘍唑 Ο · ΌΧ7 ， ，1-二氧基-3- 丁基-3-乙基-5-笨基-7-曱硫基- 92386-991022.doc -14· 1338577 8-(N-{(R)-a-[N'-(羥基胺曱醯基-曱基）胺曱醯基]苯曱 基}胺曱醯基甲氧基）·2,3,4,5-四氫-1,5-笨幷噻唑品； U-二氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-a-{N'-[2-(N·-嘧啶-2-基脲基）乙基]胺曱醯基} 苯曱基）胺甲醯基曱氧基]-2,3,4,5 -四氫-1,5-苯幷噻唑 a · oa 9 1，1_ 一氧基-3- 丁基-3-乙基-5-笨基-7-曱硫基-8-[1^-((11)-〇1-{1^-[2-(1^-»比啶-2-基脲基）乙基]胺甲醯基} 笨曱基）胺甲醯基曱氧基]-2,3,4,5 -四氫-1，5-苯幷噻唑 a · οσ » 1，1- 一氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N’-(l-第三丁氧基羰基呱啶-4-基甲基）胺 曱醯基]笨曱基}胺曱醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯 幷噻唑品； 1，1- 一氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基_ 8-(>^{(11)-〇1-[>4’-(2,3-二羥基丙基）胺甲醯基]苯甲基}胺 曱醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷噻唑品； 1，1-·一乳基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基· 8-[N-((R)-a-{N'-[2-(3,4-二羥基苯基）-2-甲氧基乙基]胺 甲醯基}苯甲基）胺甲醯基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-1,5-苯 幷噻唑品； 1，1-二氧基-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基· 8-(N-{(R)-a-[N'-(2-胺乙基）胺甲醯基]苯甲基}胺甲醯基 甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷噻唑品； 92386-991022.doc -15· TO8577 ( 7. 1，1-二氧基-3- 丁基_3_乙基_5_苯基_7甲硫基 8-(N-{(R)-a-[Ni-(呱啶_4_基甲基）胺甲醯基]苯甲基}胺 甲酿基甲氧基）-2,3,4,5-四氫_i，5_苯幷噻唑品；及 i，i-二氧基-3- 丁基，3_乙基_5•苯基_7•甲硫基_ 8-(N-{(R)-a-[N’-(2-N，N·: f胺基胺續酿基乙基）胺甲 醯基]本甲基}胺甲酿基甲筻美斤 垄 f虱丞）_2,3,4,5-四氫-丨，5_苯幷 噻唑品； 其係用以製造治療溫血動物之功能性便秘或UBS之藥 物。 、 如申請專利範圍第5或6項之用途， τ兩樂物係用以治 療功能性便秘。 8. 如申請專利範圍第5或6項之用途， τ °亥樂物係用以治 療 C-IBS。 、 · · 5*· · 92386-99I022.doc 16-
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