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TWI333488B - Pyrazole derivatives, the pharmaceutical composition including such compounds, the compounds for use as a medicament, a reverse transcriptase inhibitor or modulator, for use in the treatment of an hiv infection or a resulting acquired immune deficiency s - Google Patents

Pyrazole derivatives, the pharmaceutical composition including such compounds, the compounds for use as a medicament, a reverse transcriptase inhibitor or modulator, for use in the treatment of an hiv infection or a resulting acquired immune deficiency s Download PDF

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TWI333488B
TWI333488B TW091107115A TW91107115A TWI333488B TW I333488 B TWI333488 B TW I333488B TW 091107115 A TW091107115 A TW 091107115A TW 91107115 A TW91107115 A TW 91107115A TW I333488 B TWI333488 B TW I333488B
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TW
Taiwan
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pyrazol
methyl
oxy
diethyl
ethyl
Prior art date
Application number
TW091107115A
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English (en)
Inventor
Howard Jones Lyn
Eric Mowbray Charles
Anthony Price David
Duncan Selby Matthew
Anthony Stupple Paul
Original Assignee
Pfizer
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Publication date
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Priority claimed from GB0127426A external-priority patent/GB0127426D0/en
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Description

1333488 A7 ________B7_ 五、發明説明（1 ) 發明之技術頜垃 本發明係有關处唑衍生物，及有關其等的製備方法、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 用於其等製備作用中之中間產物、含有其等之組成物及該 等衍生物之用途。 本發明的化合物與酵素逆轉錄酶結合，及係為逆轉錄 酶之調控劑（特別是抑制劑）。逆轉錄酶係涉及人類免疫缺 乏病毒（HIV)的感染性生命週期，及已顯示干擾該酵素功能 的化合物具有治療病況（包括aids)之用途。持續地需要提 供新的與更佳的HIV逆轉錄酶調控劑（特別是抑制劑），因為 該病毒能突變，因而對已知調控劑的效應產生抗力。 -訂. 本發明的化合物適用於治療多種病症，包括該等涉及 逆轉錄酶的抑制作用之病症。所關注的病症包括該等由人 類免疫缺乏病毒（HIV)及遺傳上相關的逆轉錄病毒所引起 者，諸如後天免疫不全症候群（AIDS)。 歐洲專利申請案EP 0 786 455 A1揭露一種咪唑化合物 類型，其可抑制HIV之生長。j Med Chem (2〇〇〇年）第43 期第1034頁乙文中揭露一種N-笨基》比唑化合物類型，其作 用為逆轉錄酶抑制劑。第3,303,200號美國專利將抗病毒活 性歸因於一種Ν-(羥基乙基）吡唑衍生物類型。 如本發明提供具下列化學式之一化合物：
4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（2ι()χ297公楚） 1333488 A7 £7_ 五、發明説明（2 ) 或其藥學上可接受的鹽類、溶劑化物或衍生物，其中： R1為氫、CVC6烷基' c3-c7環烷基、苯基、苄基、鹵 代基、-CN、-〇R7、-C〇2R10、_c〇NR5R10、R8 或 R9 ;該(：丨-(：6 院基、Cs-C：7環烷基、笨基與苄基係選擇性地被鹵代基、 -CN ' -OR10 . -S(0)xR10 . -C02R10 ' -CONR5R10 ' -OCONR5R10 λ -NR5C02R10 ^ -NR^R11 ' -NR5COR10 ' -S02NR5R1()、_NR5CONR5R1()、-NR5S02R1C)或 R1Q所取代； 及 R 為虱、Ci-C^烧基、C3-C6烯基、C3-C6块:基、C3-C7 環烧基、C3-C7環烯基、笨基、苄基、R8或R9 ;該心-。烷 基、C3_(：7環烷基、苯基與苄基係選擇性地被鹵代基、_〇R5、 -OR12、-CN、-C02R7、-〇c〇NR5R5、-CONR5R5、 -C(=NR5)NR5〇r5、-C〇NR5NR5r5、-NR6R6 ' -NR5R12、 -NR5COR5、-NR5COR8、-NR5COR12、-NR5C02R5、 -NR5CONR5R5、-so2nr5r5、-NR5S02R5、-NR5S02NR5R5、 R8或R9所取代； 1 2 或者R與R —起代表未分支的C3-C4亞烷基，其選擇性 地被氧代基所取代，選擇性地其中該c3-c4亞烷基之一個亞 曱基係被一個氧原子或氮原子所置換’該氮原子係選擇性 地被R1()所取代； R為虱、C!-C6烧基、C3-C7環烧基、笨基、千基、鹵 代基、-CN、-OR7、-C02R5、-C〇NR5R5、R8 或 R9 ;該(^-(：6 烷基、C^-C：7環烷基、笨基與苄基係選擇性地被鹵代基、 -CN、-OR5、-C02R5、-CONR5R5、-〇c〇NR5R5、-NR5C02R5、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 1333488 A7 £7_ 五、發明説明（4 ) 該雜環基係選擇性地被氧代基、Ci-C6烷基、C3-C7環烷基、 -S02R5、-CONR5R5、-COOR5、-C0-(C丨-C6亞烷基）-0R5或 -COR5所取代，及選擇性地在非鄰近一雜原子的一個碳原 子上被 _ 代基、-〇R5、_nr5r5、-nr5cor5、-nr5coor5、 -nr5conr5r5、-nr5so2r5或-CN所取代； R10為氫、烷基、C3-C7環烷基或-((VC6 烷基）-(c3-c7環烷基），該Crc6烷基與C3-C7環烷基係選擇性 地被-OR5、-OR13、R8、R9、R13或-COR13所取代； R11為氫、CrC6烷基或C3-C7環烷基，該CrC6烷基與 C3-C7環烷基係選擇性地被-OR5、-NR5R5、-NR5COR5、 -CONR5R5、R8或R9所取代； R12為被R8、R9、-OR5、-CONR5R5、-NR5COR5 或-NR5R5 取代之CrC6烷基； R13為笨基，其係選擇性地被鹵代基、_CN、-COR5、 -CONR5R5、-S02NR5R5、-nr5so2r5、-〇R5、-NR5R5、-(C丨-C6 亞烷基）-NR5R5、CVC6烷基、鹵代（CVC6)烷基或c3-c7環烷 基所取代；及 X為0、1或2 ; 前提在於（a)當R1與R3皆為苯基時，R2並非甲基；及（b) 當R為乙氧基而R3為乙氧幾基時，R2並非笨基。 在上述定義中’鹵代基係指氟代基、氯代基、溴代基 或碘代基。除非另外說明之，否則含有所需的碳原子數目 之烷基'烯基、炔基、亞烷基與烷氧基可為具有不分支或 分支鏈者。烷基的實例包括：甲基、乙基、正丙基異- 7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .^, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公爱〉 1333488 A7 - B7 五、發明説明（5 ) — …卜丨Γ:--奢…： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丙基正-丁基、異·丁基、仲_ 丁基與特丁基。烯基的實例 包括：乙烯基、丙烯-1·基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、“丁 烯-2-基、1-丁缔_3·基、丨_丁稀斗基、2 丁婦_2基、2 丁烯 1基、2-甲基丙烯小基或2_甲基丙稀_3基。块基的實例包 括：乙快基、丙块-1·基、丙块-3-基、1-丁块·1·基、丁炔 -3-基、1-丁炔‘4-基、2-丁块·卜基。亞烧基的實例包括：亞 甲基、1，1_亞乙基、1，2-亞乙基、U-亞丙基' &亞丙基、 2,2-亞丙基及i，3_亞丙基。烷氧基的實例包括：甲氧基、乙 氧基、正-丙氧基、異_丙氧基 '正_丁氧基、異-丁氧基、仲 -丁氧基與特-丁氧基。環烷基的實例包括：環丙基、環丁 基、環戊基 '環己基及環庚基。其中Ri與R2係視作一體者， 其等與其所連接之^唑環的氮原子與碳原子一起形成一個 5或6員環。當一雜環基“或尺9係連接至—個氧、硫或氮雜 原子時，該雜環基R8或R9必須經由一環碳原子而連結。此 外，當一雜環基R9係連接至一個氧、硫或氮雜原子時，該 雜環基R9必須經由並非鄰近環雜原子之一環碳原子而連 結。 具化學式（I)的化合物之藥學上可接受的鹽類，包括其 酸加成鹽類與鹼式鹽。 適宜的酸加成鹽類係自形成無毒性鹽類之酸所形成 者’及其貫例為·鹽酸鹽、風漠化物、氫峨化物、硫酸鹽、 硫酸氫鹽、硝酸鹽、構酸鹽 '酸式填酸鹽、乙酸鹽、順式 丁烯二酸鹽、反式丁烯二酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬 酸鹽、葡萄糖酸鹽、破J白酸鹽、糖質酸鹽、笨曱酸鹽、甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（6 ) 磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸 鹽。 適宜的鹼式鹽係自形成無毒性鹽類之鹼所形成，其實 例為：鈉、鉀、铭、約、鎮、鋅及二乙醇胺鹽。 有關適宜的鹽類之综合評論，請見Berge等人於J. Pharm. Sci.第 66期第 1-19 頁（1977年）乙文。 具化學式（I)的化合物之藥學上可接受的溶劑化物，包 括其水合物。 本發明具化學式（I)的化合物之範疇，亦包括其多形 體。 可在具化學式（I)的化合物中之任一官能基上進行改 性作用，以提供藥學上可接受的衍生物。該等衍生物的實 例係述於：Drugs of Today第19期第9號（1983年）第499-53 8 頁乙文、Topics in Chemistry第31章第306-3 16頁乙文及H. Bundgaard所著之“藥物前體之設計（Design of Prodrugs)”第 一章（Elsevier公司於1985年出版），該等文獻中之揭露内容 在此併入本案以為參考資料；而該等衍生物的實例包括： 酯類、碳酸酯、半酯類、磷酸酯、硝基酯、硫酸酯、亞颯、 醯胺、磺胺、胺基曱酸酯、偶氮化合物、磷醯胺、糖苷、 醚類、乙縮醛與酮縮醇。 具化學式（I)的化合物可包含一或多個不對稱碳原 子，及因此以二或多個立體異構形式存在。本發明包括具 化學式（I)的化合物之個別立體異構物，以及（當適用時）其 個別的互變異構物及其混合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、v5· -ii- 叫488 A7 —_____B7__ 五、發明ft㈤(7 ) "~" ' - 可藉由習知技術而分離非對映立體異構物，例如藉由 對於具化學式（I)的—化合物或其適宜鹽類或衍生物之— 立體異構混合物，進行分級結晶作用、層析法或高性能液 相層析法（HPLC)。具化學式⑴的一化合物之一個別的對映 異構物，亦可自一對應的光學上純的中間產物而加以製 備；或藉由溶解作用而加以製備，諸如使用一適宜的手徵 性載體而進行對應的外消旋物之H p L c，或對於由對應的外 消旋物與一適宜的光學活性酸或鹼（視情況而定）反應所形 成的非對映立體異構鹽類進行分級結晶作用。 當視為分開者時，R1較佳為氫、¢:,-(:6烷基、c3-c7環 院基或-OR7 ;該Cl_C6烷基與C3-C7環烷基係選擇性地被鹵 代基、-CN、-OR10、_s(〇)xR10、-co2r10、-CONR5R10、 _OCONr5R10、-NR5C02R10、-NR丨0R1 丨、-NR5COR丨0、 -S02NR5R1Q、_NR5C〇NR5R1Q、-NR5S02R1Q或R1()所取代。 當視為分開者時，R1較佳為氫、烷基、C3-C7環 烷基或_0R7 ;該CrC6烷基係選擇性地被鹵代基、-OR10、 _NRl()Rn、-NR5COR1()或R1Q所取代。 當視為分開者時，R1較佳為氫、C「C4烷基、環丙基或 -OCH3 ;該基係選擇性地被漠代基、-OH、-CKCi-C2 烷基）、-NRIGRn、_NHCOR13或R1。所取代。 當視為分開者時，R1較佳為氫、-CH3、-CHiCH3、 -CH(CH3)2、_CH(CH3)3、環丙基、_och3、-ch2oh、 -CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2Br、-CH2NH2、 -CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NHCH2(環丙基）、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2〗〇x297公釐） 10 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂· -ii- 1333488 A7 一 _ B7_ 五、發明説明（10 ) -CH2CH2NH2。 當視為一體時，R1與R2較佳代表未分支的C3_c4亞烷 基，其選擇性地被氧代基所取代，其中該c3_C4亞烷基之一 個亞曱基係被一個氧原子或氮原子所置換，該氮原子係選 擇性地被R1()所取代。 當視為一體時，R1與R2較佳代表未分支的亞丙基，其 中一亞曱基係被一個氧原子或未分支的亞丁基（其中一亞 曱基係被一個氮原子所置換）所置換，該亞丙基與亞丁基係 選擇性地被氧代基所取代，而該氮原子係選擇性地被Ri〇 所取代。 當視為一體時，R1與R2較佳代表x-〇CH2CH2-y、 x-CONHCH2CH2-y、x-CH2NHCH2CH2-y、x-CH2N(CH3)CH2CH2-y、 X-CH2N(4-氰苯基曱基）CH2CH2-y或X-CH2N(4-甲氧基苯基 曱基）CH2CH2-y，其中‘χ’代表與吼唑環的碳原子之連接 點’而‘y ’代表與吡唑環的氮原子之連接點。 R3較佳為氫或烷基；該CrC6烷基係選擇性地被 鹵代基、-CN、-OR5、-C02R5、-CONR5R5、-OCONR5R5、 -NR5C02R5、-NR6R6、-NR5COR5、-S02NR5R5、 -NR5CONR5R5、-NR5S02R5、R8或R9所取代。 R3較佳為氫或烷基。 R3較佳為氫或CrC4烷基。 R3較佳為氫、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3。 R3較佳為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或環丙基。 R4較佳為苯基，其選擇性地被R8、鹵代基、-CN、CrCe 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 13 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂· !·- 1333488 A7 ___ —_B7_ 五、發明説明（11 ) 院基、Ci-q鹵代烷基、C3-C7環烷基或c「c6烷氧基所取代。 R4較佳為苯基，其被R8、鹵代基、-CN、CVC6烷基、 Ci-C：6鹵代烷基、c3-C7環烷基或0「(：6烷氧基所取代。 R4較佳為被鹵代基、-CNSCrC^烷基所取代之苯基。 R4較佳為被氟代基、氯代基、-CN或曱基所取代之笨 基。 R4較佳為3-氰苯基、4-氣苯基、3-氣苯基' 2-氣苯基、 3-氟苯基、2-氟苯基、3,5-二氣苯基、2,6-二氯苯基、2,3-二氯笨基、2,4-二氣苯基、3,4-二氯苯基、2,5-二氣笨基、 2,6-二氟笨基、2,3_二氟苯基' 3,5_二氟苯基、2,5_二氟笨 基、3,5-二氰基苯基、3,5-二甲基苯基、4-氟-3-曱基笨基、 3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、2-氯-4-氰苯基、3-氣 -5-氰笨基、3-氰基-5-甲基苯基或4-氰基-2,6-二曱基苯基。 R4較佳為3,5-二氰基笨基、3-氰基-5-氟苯基、3-氯-5-氰苯基或3-氰基-5-曱基笨基。 在另一組較佳者中： R4較佳為笨基，其選擇性地被R8、鹵代基、-CN'Ci-Ce 烷基、CVC6鹵代烷基' C3-C7環烷基、（^-(：6烷氧基、 -CONR5R5、〇R13、SOxR6、CKCVC6 亞烧基）-CONR5R5、 〇-(CrC6亞烷基）-NR5R5或CKq-C^亞烷基）-0R6所取代；或 為萘基。 R較佳為苯基’其選擇性地被R8、鹵代基、-CN、C1 -C6 烷基、crc6鹵代烷基、c3-c7環烷基、<ν<:6烷氧基、 -CONR5r5、OR13、SOxR6、0_(C|_C6 亞院基）_C〇NR5r5、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱·） · 14 _ f (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) 、-=·5 1333488 A7 Ξ___一 五、發明説明（12 ) 〇-(CrC6亞烷基）-NR5R5或〇-(crc6亞烷基）-0R6所取代。 尺8較佳為吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、哼唑基、異哼唑基、嗔唑基、異噻唑基、 1,2,4-哼二唑基、1，3,4-哼二唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶 基、噠嗉基、嘧啶基或》比嗪基，各者係選擇性地被_代基、 -CN、-COR5、-CONR5R5、-S02NR5R5、-NR5S02R5、-OR5 ' -NR R、-(C^-Cg 亞炫基）-NR5R5、Ci_C6 烧基、II 代（C!-C6) 烷基或C3-C7環烷基所取代。 R8較佳為咪唑基、呲唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噚二 0坐基、l，3,4-°f二°坐基、°比咬基、《•比〇桊基或略咬基，各者係 選擇性地被鹵代基、-CN、-COR5、-CONR5R5、-S02NR5R5、 -NR5S02R5、-OR5、-NR5R5、-(CVC6亞烷基）-NR5R5、crc6 烷基、氟代（Ci-C6)烷基或c3-c7環烷基所取代。 R8較佳為咪唑基、吡唑基、1,2,4-三唑基、1，2,4-噚二 唑基、l，3,4-»f二唑基、》比啶基、他嗪基或嘧啶基’各者係 選擇性地被-OR5、-NR5R54CrC6烷基所取代。 R8較佳為咪唑基、吡唑基、1，2,4-三唑基、1，2,4-哼二 0坐基、1，3，4-1二β坐基、。比咬基、11比11桊基或嘯咬基’各者係 選擇性地被-OH、-ΝΗ2或曱基所取代。 R8較佳為吡唑-1-基、2-甲基咪唑-卜基、丨又心三吐-1-基、3-羥基吡唑-5-基、2-羥基-1，3,4-噚二唑-5-基、2-胺基 •1，3,4-哼二唑-5-基、5-羥基-1，2,4-峄二唑 _3_ 基、2·曱基-4-羥基嘧啶-6-基、2-胺基-4-羥基嘧啶-6-基、°比咬·3-基、吼 咬-2-基或》比"秦-2-基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· 1·. 15 k 1333488 A7 ____B7_ 五、發明説明（15 ) 選擇性地被-0H或-NHCOCH3所取代。 R"較佳為氫、-CH3 、 -CH2CH2NHCOCH3 或 -CH2CH2OH。 R12較佳為被R8、R9、-OR5、-CONR5R5、-NR5COR5 或 -NR5R5取代之CrG烷基。 R12 較佳為被 R9、-OR5、-NR5COR5 或-NR5R5 取代之 CVC4烷基。 R12較佳為被四氫呋喃、-〇CH3、-NHCOCH3或-NH2取 代之(:丨-(:2烷基。 R12較佳為-CH2CH2NH2、-CH2CH2OCH3、四氫呋喃-2-基甲基、-CH2CH2NHCOCH3 或-CH2OCH3。 R13較佳為苯基，其被鹵代基、-CN、-COR5、 -CONR5R5' -S02NR5R5' -NR5S02R5' -OR5' -NR5R5' -(C,-C6 亞烷基）-NR5R5、Ci-C6烷基、i代（CVCe)烷基或C3-C7環烷 基所取代。 R13較佳為被 ll 代基、-CN、-CONR5R5、-S02NR5R5或 -OR5取代之苯基。 R13較佳為被氟代基、-CN、-CONH2、-S02NH2或-OCH3 取代之苯基。 R13較佳為4-氰笨基、3-氰笨基、4-氟笨基、4-曱氧苯 基、4-胺基幾基笨基或4-胺基橫醯基苯基。 如下亦為本發明之較佳的具化學式（I)之化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公爱） 18 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· .p_ 五、發明説明（丨7 ) ⑴的化合物及在此所用的任一新穎的中間產物之任 多種方法。 或 ，在4下列的通用方法中，除非另外說明之，否則r1r2、 與R4係如前述就具化學式⑴之—化合物所界定者。 除了 R1或R3為函代基、_or8或_CN之情況外，具化學 式（I)的化合物可藉由下列第工流程圖所示路徑製備之。干 在第1流程圖中，選擇性地在一酸或一鹼（該鹼較佳為 三級胺鹼諸如三乙基胺而該酸較佳為乙酸）之存在下，可藉 由具化學式（II)之一化合物與具下列化學式之一化合物或 其鹽類或水合物之縮合作用： H2NNHR2 (V) 而製備具化學式（I)的化合物。在一典型的程序中，耳 化學式（II)之化合物於一適宜溶劑（諸如乙醇）中之一溶 液’係於自室溫至該溶劑的迴流溫度之一溫度，以具化學 式（V)之化合物或其鹽類或水合物及該適宜的酸或驗（若使 用的情況）加以處理。在一較佳的程序中，該反應混合物係 於迴流狀態下加熱。 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（l8 ) 第1流程圖
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在該反應中，亦可使用具化學式（II)的化合物之官能相 當物。其等包括具化學式（VI)或（VII)的化合物，其中L1與 L2各分別為適宜的離去基，較佳為-Ν((^-(：6烷基）2,最佳為 -N(CH3)2。 •、5T· R4 / R1 ?4 R1 〇、 °〕 Λ 〆 R3」 、L2 (VI) (VII) ··- 因此，選擇性地在一酸或一驗（該驗較佳為三級胺驗諸 如三乙基胺而該酸較佳為乙酸）之存在下，可藉由具化學式 (VI)或（VII)之一化合物與具化學式（V)之一化合物或其鹽 類或水合物之縮合作用，而製備具化學式（I)之一化合物。 在一典型的程序中，具化學式（VI)或（VII)之化合物於一適 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 _B7_ 五、發明説明（l9 ) 宜溶劑（諸如乙醇）中之一溶液，係於自室溫至該溶劑的迴 流溫度之一溫度，以具化學式（V)之化合物或其鹽類或水合 物及該適宜的酸或鹼（若使用的情況）加以處理。在一較佳 的程序中，該反應混合物係於迴流狀態下加熱。具化學式 (VI)或（VII)之化合物係特別適用於其中R1或R3分別為氫之 具化學式（I)的化合物之合成作用。 其中R1為氫而L1為二曱基胺基之具化學式（VI)的化合 物，可在一升高的溫度（較佳約100°C )，藉由具化學式（VIII) 之一化合物與二曱基甲醯胺二曱縮醛之反應，而製備之。 其中R1為氫而L1為二曱基胺基之具化學式（VII)的化合 物，可在相同的條件下，藉由具化學式（IX)之一化合物之 反應，而製備之。其中L1或L2為二甲基胺基之具化學式（VI) 或（VII)之其他化合物，可藉由類似方式製備之。 :費 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ-
(VIII) (IX) 具化學式（VIII)的化合物能以商品取得，或藉由具下列 化學式之一化合物： R3COCH2Br (X) 與具下列化學式之一化合物之反應而製備之。 R4〇H (XI) 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 1333488 A7 _B7_ 五、發明説明（2〇 ) 在一典型的程序中，具化學式（XI)之化合物於一適宜 溶劑（諸如丙酮）中之一溶液，係以一適宜的鹼（諸如碳酸鉋) 與具化學式（X)之化合物加以處理。在一較佳的程序中，該 反應混合物例如係於迴流狀態下加熱。選擇性地，可添加 親核性催化劑，諸如填化鈉或埃化四丁基銨。 具化學式（IX)的化合物能以商品取得；或藉由自具化 學式（X)之一化合物製備具化學式（VIII)之一化合物之相同 方式，自具下列化學式之一化合物： R'COCH2Br (XII) 與具化學式（XI)之一化合物製備之。 可藉由具化學式（III)之一化合物與具化學式（XI)之一 化合物之反應，而製備具化學式（II)之化合物。 在一典型的程序中，具化學式（III)之化合物於一適宜 溶劑（諸如丙顯I)中之一溶液，係以具化學式（XI)之一化合物 與一適宜的驗（諸如碳酸鉀或碳酸铯）加以處理，及較佳於 迴流狀態下加熱。選擇性地，可添加親核性催化劑，諸如 破化鈉或磁化四丁基敍。 具化學式（III)的化合物能以商品取得；或藉由具化學 式（IV)之一化合物與一氯化劑之反應而製備之。在一典型 的程序中，具化學式（IV)之化合物於一適宜溶劑（諸如乙腈） 中之一經冷卻的溶液，係首先以溴化四丁基銨與氣化三曱 基矽烷處理，然後以無水的二曱基亞颯加以處理。在另一 典型的程序中，選擇性地在一適宜溶劑（諸如二氯曱烷）存 在下，以磺醯氣處理具化學式（IV)的化合物。 23 ……f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *·- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（21 ) 可使用下列第2流程圖所示之路徑，其中113為 基而L3係一適宜的離去基（較佳為三氟甲磺酸酯），而製備 其中R1或R3為-OR8之具化學式（I)的化合物。 在第2流程圖中，可在一種Ιε催化劑與一氧化碳之存在 下，藉由具化學式（XIII)之一化合物與具下列化學式之一醇 之反應： R8OH (XXI) 而製備其中R1為-OR8之具化學式⑴的化合物。在一典 型的程序中，具化學式（XIII)之化合物、一適宜的鈀催化劑 (諸如1,1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵鈀（II)氣化物）、具化學式 (XXI)的醇及選擇性地一種適宜的溶劑（諸如Ν,Ν-二甲基曱 醯胺）之一混合物，係於一氧化碳之環境（較佳在345 kPa之 壓力）下加熱，較佳加熱至約5 0 °C。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) >τ · t· 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） i_ 1333488
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R
(XIV) N N,
R (l) 可藉由具化學式（XV)之一化合物之衍生作用，而製備 具化學式（XIII)之化合物。在R3為三氟曱磺酸酯之情況下， 一適宜的衍生劑為苯基三氟曱基磺醯胺。在一典型的程序 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（23 ) 中，其中R3為三氟曱磺酸酯，具化學式（XV)之化合物與一 適宜的驗（較佳為三炫基胺驗諸如三乙基胺）於一適宜溶劑 (諸如二氣曱烷）中之一溶液，係以苯基三氟曱基磺醯胺處 理之。 選擇性地在一酸或一驗（該驗較佳為三級胺驗諸如三 乙基胺而該酸較佳為乙酸）之存在下，藉由具化學式（XVII) 之一化合物與具化學式（V)之一化合物或其鹽類或水合物 之反應，而製備具化學式（XV)之一化合物。在一典型的程 序中，具化學式（XVII)之化合物於一適宜溶劑（諸如乙醇) 中之一溶液，係於自室溫至該溶劑的迴流溫度之一溫度， 以具化學式（V)之化合物或其鹽類或水合物及該適宜的酸 或鹼（若使用的情況）加以處理。在一較佳的程序中，該反 應混合物係於迴流狀態下加熱。 可藉由具化學式（XIX)之一化合物與具化學式（XI)之 一化合物之反應，而製備具化學式（XVII)之一化合物。在 一典型的程序中，具化學式（XVII)之化合物於一適宜溶劑 (諸如丙酮）中之一溶液，係以具化學式（XI)之一化合物與一 適宜的驗（諸如碳酸鉀或破酸鉋）加以處理，及較佳於迴流 狀態下加熱。選擇性地，可添加親核性催化劑，諸如碘化 鈉或埃化四丁基銨。 在第2流程圖中，可在加以必要的更改之下，藉由上述 自具化學式（XIX)之一化合物製備其中R1為-OR8具化學式 (I)之一化合物之相同方式，而自具化學式（XX)之一化合物 製備其中R3為_0R8之具化學式（I)的化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐〉 _ 26 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
i·- 1333488 A7 B7 五、發明説明（24 ) 具化學式（XIX)或（XX)的氣化酮酯能以商品取得；或 可藉由對應的酮酯之氣化作用，例如使用磺醯氯，而製備 之。 任擇地，可在脫水條件下，分別藉由具化學式（XV)或 (XVI)的化合物與具化學式（XXI)之一化合物之反應，例如 使用水信（Mitsunobu)反應，而製備其中R1或R3為-OR8之具 化學式（I)的化合物。在一典型的程序中，具化學式（XV)或 (XVI)的化合物於一適宜溶劑（諸如四氫口夫喃）中之一溶 液，係以二乙基偶氮二羧酸酯、三苯基膦及具化學式（XXI) 之一化合物處理之。 可分別藉由具化學式（XV)之一化合物或具化學式 (XVI)之一化合物與一適宜的鹵化劑之反應，而製備其中 R1或R3為鹵代基之具化學式（I)的化合物。在一典型的程序 中，選擇性地在一適宜溶劑（諸如二甲基曱醯胺）之存在 下，以POCI3處理具化學式（XV)或（XVI)的化合物，而分別 製得其中R1或R3為氯代基之具化學式⑴之一化合物。 嫻熟技藝者將瞭解：在許多情況下，可藉由官能基轉 化作用，將具化學式（I)的化合物轉化為具化學式（I)的其他 化合物。例如： (a)可藉由與一適宜的烷基化劑之反應，將其中R2為 氫之具化學式（I)的化合物，轉化為其中R2係選擇性地被 C,-C6烷基取代之具化學式（I)的其他化合物。在一典型的程 序中，其中R2為氫之具化學式⑴的化合物於一適宜溶劑（諸 如乙醇或Ν,Ν-二曱基曱醯胺）中之一溶液，係以烷基溴與一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） _ 27 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333488 A7 ____B7 pj、發明説明（25 ) ~~' 一 鹼（諸如乙醇鈉或氫化鈉）加以處理，及於自室溫至該溶劑 的迴流溫度之一溫度加熱。一較佳的組合係以N,N二甲基 f醯胺作為溶劑，氫化鈉作為驗，及採用室溫作為加熱溫 度。特定的烷基化劑之實例包括：溴化乙腈'仁氣乙醯乙 酸乙酯、溴化乙酸曱酯及鹽酸氣乙基胺。在下列實例中述 及使用其他特定的炫基化劑； (b) 其中R、R或R含有一酯官能度之具化學式⑴的 化合物，可由一適宜的還原劑（諸如氫化鋰鋁）加以還原， ❿得其中ϋ或R3含有之具化學式⑴的化合物。 在-典型的程序中’其中Ri、R、r3含有一醋基之具化學 式（I)的化合物於一適宜溶劑（諸如二乙基醚）中之一溶液， ㈣在冷卻至至(TC之—溫度之情況下，以氣化絲 加以處理； (c) 可藉由嫻熟技藝者所熟知之標準雜環形成反應 (如見Gerry March所著之“進階有機化學（Advanced 〇rganic Chemistry)，，乙書第三版或A R KatHtzky、c w乂⑽、e上 V. Scdven所著之“雜環化學大權 Heterocyclic Chemistry)，，乙書第Mm)，製備其中尺丨尺2 或R子皮具化學式R6的一雜環所取代有之具化學式⑴的化 。物。例如’可藉由其中R2為氫之具化學式⑴的化合物依 4與氣乙醯乙酸鹽及鹽酸胍之反應，而製備其中R、(2_ 胺基-6’基喷基）甲基之具化學式⑴的化合物。該反 應、與其他類似的雜環形成反應’係、說明於下列實例中；及 (d)可藉由水解作用，將其令R^R3為_c〇2R5(其中r5 本紙張尺度適用中國國家標準(⑽A4規格⑵〇xg^--
訂— i·: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
i_ 五、發明説明（26 ) 並非氫）之具化學式⑴的化合物，轉化為其中r^r3各為 -c〇2h之具化學式⑴的其他化合&。典型地該反應係於 -鹼(諸如氫氧化鈉)之存在下，在一適宜溶劑(諸如含水乙 醇或含水的m院）中進行。可藉由與氨及—適宜的偶 合劑（諸如一種碳化二亞胺如二氣己基碳化二亞胺）之反 應，而將該酸轉化為一級醯胺。然後可藉由與一適宜的脫 水劑（諸如磷醯氣）之脫水作用，而將該一級醯胺轉化為一 腈。 1 (e)可使用一適宜的鹵化劑，藉由鹵化作用而將其中 或尺3為<：1-0：6烷基之具化學式（1)的化合物，轉化為其中 R或R3各為被鹵代基（諸如溴代基）所取代的Ci_C6烷基之 具化學式（I)的其他化合物。方便地，該反應係於環境溫 度，在一溶劑（諸如_化鏈烷如二氯甲烷）之存在下進行。 適宜的鹵化劑包括：齒素（如溴）或N—鹵代基琥珀醯胺（如n_ 溴琥珀醯胺）。 其中含有一-OH、-NH-或-NH2基之具化學式⑴的化合 物，可分別藉由具有一-OP1、基（其中係—適 宜的保護基）的對應化合物之去保護作用，而製備之。嫻熟 技藝者將明瞭適宜的保護基之實例[如見The〇d〇ra w Green與PeterG. M_ Wuts所著之“有機合成作用中之保護基 (Protective Groups in Organic Synthesis)’’乙書第二版（j〇hn
Wiley & Sons公司（1991年））。可在加以必要的更改之下， 使用上述路徑製備具有一-OP1、-NP1-或-NHP1基之該等化 合物。 1333488 五、發明説明（27 ) 具化學式（IV)、（V)與（XXI)的化合物能以商品取得， 或輕易地藉由嫻熟技藝者熟知之方法而製備之。 具化學式（I)之化合物可單獨投藥，但一般與一種適宜 的藥學賦形劑、稀釋劑或載劑摻合投藥，該賦形劑、稀= 劑或載劑之選擇係依據所規劃的投藥路徑與標準藥學措施 而定。 例如，具化學式（I)之化合物能以可含有調味劑或著色 劑之錠劑、膠囊、多顆粒、凝膠'薄膜、小珠粒、酏劑、 溶液或懸浮液之形式口服、頰内或舌下投藥，以用於立即 釋出型、延遲釋出型'改良釋出型、持續釋出型、脈衝釋 出型或控制釋出型之應用。具化學式⑴之化合物亦可經由 快速分散或快速溶解劑型而投藥，或以高能分散體或經塗 覆顆粒之形式投藥。視需要，具化學式⑴的化合物之適宜 配方物可為經塗覆或未經塗覆之形式。 該固態組成物（例如錠劑）可含有賦形劑，諸如微晶纖 維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣、甘胺酸及澱 輅（較佳為玉米、馬鈴薯或木薯澱粉）；崩解劑諸如澱粉經 基乙酸鈉、交聯型羧曱基纖維素鈉鹽及特定的複合矽 鹽；及顆粒黏合劑諸如聚乙烯基吡咯烷酮、羥基丙基曱 纖維素（HPMC)、羥基丙基纖維素（HPC)、蔗糖、明膠及阿 拉伯膠。此外’可包括潤滑劑，諸如硬脂酸鎂 '硬脂酸、 二十二烷酸甘油酯及滑石。 二般性實例 一鍵劑配方物典型地含有自〇 〇1毫克至5〇〇毫克的 酸 基 活 (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁)
訂— t· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) M規格⑵〇χ297公楚） 30 %重量/重量 10.000* 64.125 3.000 1.500 1333488 五、發明説明（28 ) 性化合物，而錠劑填入重量可自5〇毫克至1〇〇〇毫克。如下 說明一個10毫克錠劑之配方物實例： 成份 具化學式（I)之化合物或鹽類 乳糖 澱粉 21.375 交聯型羧曱基纖維素鈉鹽 硬脂酸鎂 *典型地依據藥物活性而調整該數量 該錠劑係藉由標準方法製造，例如直接壓製或一種濕 式或乾式成粒方法。該錠劑核心可塗覆適宜的表塗層。 類似類型的固態組成物，亦可作為明膠或HpMc膠囊 中之填料。就該方面而言之較佳賦形劑，包括乳糖'澱粉、 纖維素、乳中糖質或高分子量聚乙二醇。就含水懸浮液及/ 或酏劑而言，具化學式⑴之化合物可與各種的增甜劑或調 味劑、著色劑或染料、乳化劑及/或懸浮劑、稀釋劑（諸如 水' 乙醇、内二醇、甘油）及其組合物混合。 具化學式（I)之化合物亦能以非經腸方式投藥，例如以 :脈内、動脈内、腹膜内、椎管内、心室内、尿道内胸 骨内、顱内、肌内或皮下方式投藥劑；或者其等可藉由注 入或無針頭注射技術投藥。就該等非經腸投藥而言，其等 最2以一無菌水溶液之形式使用，其可含有其他物質（例如 足量的鹽類或單糖）以使該溶液具有與血液相等的滲透 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2Κ)Χ297公爱） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
.訂 !·- 五、發明説明（29 ) 要，可適宜地緩衝該水溶她佳至PH值為3至9 之程度）。即可藉由網熟技藝者所熟 術 無菌條件下製備適宜的非經腸配方物。W樂技術，在 洗人類病患之口服與非經腸投藥而言，具化學式⑴之 化合物之每日劑量水平，1係自 佳自_至5毫克/公斤（置於單-或分開的劑量心义 二化學式⑴的化合物之鍵劑或膠囊可含有自1毫克至 克的活性化合物，以視情況供—次投予1個或2或多 一情況下’將由醫師決定最適於任-個別病患之 實際劑置·，及該劑量將依該特定病患之年齡、體重與反應 而異上述劑置僅為一般情況之示範例。當然可能 益於較高或較低劑量範圍之個別㈣，及因此該等劑量= 位於本發明的㈣之内。嫻熟技藝者亦將瞭解，在治療特 定病況之情況下，具化學式⑴的化合物可在所需或所欲的 基礎上’以單一劑量的形式施用。 具化學式（I)的化合物亦能以鼻内方式或藉由吸入作 用而加以投藥’及其習知的輸送形式係為一乾粉吸氣器， 或為來自使用或未使用一適宜推進劑（如二氯二氟甲烷三 氣氣f烷、二氣四氟乙烷、一種氫氟炫諸如。，以书氟乙 烧（HFA 134广）或六氟丙院（HFA 227EA )、二氧化碳或其他適宜氣體）之一加壓容器、幫 浦、喷灑器、霧化器或噴霧器之氣霧喷霧劑形式。在加壓 氣霧劑之情況下，可藉由提供一閥以輸送經計量之一量， 而測定劑量單位。該加壓容器、幫浦、喷灑器、霧化器或 立、 發明說明（3〇 ) 噴霧器，可含有該活 乙醇與推進劑之一、罕人^ 浴液或懸浮液，如使用 混合物作為溶劑，其可另外含有-潤滑 二水山梨糖醇三油酸酯)。可配製用於一吸氣器或吹 二中之膠囊或藥夹(如自明膠所製備者)，以包含具化學 2末:::物與一適宜的粉末基質(諸如乳糖或難- Ί子式⑴的化合物能以—检劑或陰道栓劑 =投藥；或者能以凝膠、水凝膠、乳液、溶液 '乳霜、 7 3狀粉之形式㈣部㈣。具化學式⑴的化合物亦 月=膚或透皮方式投藥，例如藉由使用—皮膚貼片。其 4亦可稭由肺部或直腸路徑投藥。 其等亦能以眼睛路徑投藥。就眼科用途而言可將該 “物配製成位於等滲透壓、經調整PH值的無菌鹽水中之 微粒化懸洋液，或較佳配製成位於等參透壓、經調整pH值 的無痛鹽水中之溶液，選擇性地與一防腐劑（諸如氯化节基 併用。任擇地，可將其等配製於-油膏（諸如石壞油） 就局部施用於皮膚之應用而言，可將具化學式⑴的化 。物配製成為適宜的軟膏，其中所含有的活性化合物係 懸浮或溶於例如包括下列一或多者之一混合物中：礦物 油、液態石壤油、白石壞油、丙二醇、聚氧乙埽聚氧 化合物、乳化壤與水。任擇地，可將其配製成為一適宜的 乳液或乳肖#係懸浮或溶於例如包括下列—或多者之— 此口物t豸物油、去水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚乙二醇、 本纸張尺度適用中闕家標準（CNS) A4規格（21〇X297公着) 五 、發明說明（3l 液態石蠟、聚山梨酸酯60、十六烷基酯蠟、十六硬脂酸醇、 2_辛基十二烷醇、苄基醇與水。 具化學式（I)的化合物亦可與環糊精併用。已知環糊精 與藥物分子形成包合性與非包合性錯合物。一藥物環糊精 錯合物之形成，可能改變一藥物分子之溶解度、溶解速率、 生物可利用性及/或安定性。藥物環糊精錯合物一般適用於 大部分的劑型及投藥路徑。除了直接與藥物形成錯合物之 外，環糊精可作為一輔助性添加劑，如作為一載劑、稀釋 劑或助溶劑。如 w〇_A_91/1U72、w〇_a_94/〇2518 與 〇 A 98/55148中所述之α _、冷_與r .環糊精，係最常用 與適宜的實例。 應瞭解在此有關治療之所有敘述，係包括治癒性、 緩性及預防性治療。 以口服投藥為較佳者。 涵蓋於本發明範嘴之内的具體例，係包括將本發明‘ —化合物與一或多種附加的治療劑之共同投藥，及包括含 有本發明之-化合物以及—或多種附加的治療劑之組成 物。該一組合療法係特別適用於預防及/或治療h 逆轉錄病毒之感染’該等病毒可迅速演進而具有對抗任一 單一療法的抗力。任擇地，％自本發明的化合物所治療疾 病所產生或伴隨發生之疾病與病況之治療而言附加的 療劑可為有益者。例如，在請及相關逆轉錄病毒感毕 治療中，附加地治療因所治療病患的免疫受損狀態之故 發生的機會性«、贅生物及其他錢，可為有益者。 減 之 關 治 之 而 1333488 A7 _____B7_ 五、發明説明（32 ) 本發明的較佳組合包括以具化學式⑴之化合物（如上 所界定）或其藥學上可接受的鹽類以及下列各者之同時或 依序的治療： (a) —或多種逆轉錄酶抑制劑，諸如濟多芙丁 (zidovudine)、雙丹諾辛（didanosine)、札辛塔賓 (zalcitabine)、史塔笑丁（stavudine)、拉米芙丁 (lamivudine)、阿巴卡維爾（abacavir)及愛迪弗維爾 (adefovir)； (b) —或多種非核苷逆轉錄酶抑制劑，諸如奈韋拉平 (nevirapine)、戴拉維丁（delavirdine)及愛法維仁濟 (efavirenz)； (c) 一或多種HIV蛋白酶抑制劑，諸如印丹尼維爾 (indanivir)、雷特拿維爾（ritonavir)、塞奎拿維爾（saquinavir) 及納芬拿維爾（nelfinavir); (d) —或多種CCR5拮抗劑，諸如TAK-779 ; (e) —或多種CXCR4拮抗劑，諸如AMD-3100; (f) 一或多種接合酶抑制劑； (g) —或多種病毒融合抑制劑，諸如T-20 ; (h> —或多種試驗中的藥物，諸如崔澤維爾（trizivir)、 KNI-272、安普利納維爾（amprenavir)、GW-33908、FTC、 PMPA' S-1153'MKC-442'MSC-204'MSH-372 'DMP450 ' PNU-140690、ABT-378、KNI-764、DPC-083、TMC-120 或TMC-125 ;或 (i) 一或多種抗真菌或抗細菌劑，諸如弗科奈唑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 35 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
L_ 1333488 A7 B7 五、發明説明（33 ) (fluconazole) ° 可藉由下列分析，測量本發明的化合物作為逆轉錄酶 抑制劑及作為治療HIV感染的藥劑之活性。 A. HIV逆轉錄酶酵素之抑制作用 如下分析本發明的化合物對於逆轉錄酶之抑制活性。 使用藉由在大腸桿菌（五scAerz'c/zz'a co/z_)中表現而獲得之純 化的重組型HIV-1逆轉錄酶（RT，EC，2.7.7.49)，建立一個 96槽的平皿分析系統以供分析眾多試樣之用，使用 Poly(rA)-ologo(dT)逆轉錄酶[3H]-SPA酵素分析系統 (Amersham NK9020)或[3H]-快速平皿酵素分析系統 (NEN-SMP 103)，及遵循廠商之建議。將化合物溶於100% DMSO，及以適宜的緩衝液稀釋至5% DMSO之最終濃度。 抑制活性係以相對於DMSO對照組之抑制作用百分比示 之。抑制50%逆轉錄酶之該化合物濃度，係示作該化合物 之IC5〇。當依據上述程序試驗時，第7、20與51例化合物之 IC5〇 數值各為 39000、3200 與 248 nM。 B. 抗人類免疫缺乏病毒（HIV-Π細胞培養分析 藉由下列程序，分析所選擇的本發明實例之抗HIV活 性。 1) 在添補10%胎牛血清的RPMI-1640培養基中，培養 SupTl細胞及將其分開，藉此細胞在使用當天係處於生長 階段。 2) 將化合物溶於100% DMSO，及以上述培養基稀釋 至預先決定的濃度，及以20微升整份分置於一個96槽的微 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） · 36 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333488 A7 _B7_ 五、發明説明（34 ) 滴平jul中（最終濃度0.1% DMSO)。 3) 為製備受感染細胞，在106個細胞中添加100微升RF 病毒（107/毫升之TCID50)，及於37°C培養1小時。該細胞然 後在PBS中清洗2次，及以2.2χ105/毫升之密度懸浮於培養 基中。將180微升的受感染細胞轉移至含有該化合物之96 槽平m的槽中。 4) 該平皿在37°C的二氧化碳培養箱中培養4天。遵循 廠商的建議（CellTiter 96® AQueous非放射性分析一 Promega (型錄編號：G5430))，測量細胞存活率。抑制50% 的病毒細胞毒性之該化合物濃度，係示作該化合物之EC50。 本發明提供： (i) 具化學式（I)之一化合物或其藥學上可接受的一鹽 類、溶劑化物或衍生物； (ii) 一種方法，其係用於製備具化學式（I)之一化合物 或其藥學上可接受的一鹽類、溶劑化物或衍生物； (iii) 一種藥學組成物，其包括具化學式（I)之一化合物 或其藥學上可接受的一鹽類、溶劑化物或衍生物以及一種 藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑； (iv) 具化學式（I)之一化合物或其藥學上可接受的一 鹽類、溶劑化物或其組成物作為一藥物之用途； (v) 具化學式（I)之一化合物或其藥學上可接受的一鹽 類、溶劑化物或其組成物作為一逆轉錄酶抑制劑或調控劑 之用途； (vi) 具化學式（I)之一化合物或其藥學上可接受的一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） _ 37 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333488 A7 _________B7 _ 五、發明説明（35 ) 鹽類、溶劑化物或其組成物，用於治療一 HIV(或遺傳上相 關的逆轉錄病毒）之感染或所引起的後天免疫不全症候群 (AIDS)之用途； (vii)具化學式⑴之一化合物或其藥學上可接受的一 鹽類、溶劑化物或其組成物，在製造具有逆轉錄酶抑制或 調控活性的一藥物之用途； (VIII) 具化學式之一化合物或其藥學上可接受的一 鹽類、洛劑化物或其組成物’在製造用於治療一 HIV(或遺 傳上相關的逆轉錄病毒）之感染或所引起的後天免疫不全 症候群（AIDS)之一藥物之用途； (IX) 以一逆轉錄酶抑制劑或調控劑治療一哺乳類動 物（包括人類）之一種方法，其包括以一有效量之具化學式 (I)之一化合物或其藥學上可接受的一鹽類、溶劑化物或其 組成物，治療該哺乳類動物； Ο) —種治療一哺乳類動物（包括人類）之一 HIV(或遺 傳上相關的逆轉錄病毒）之感染或所引起的後天免疫不全 症候群（AIDS)之方法，其包括以一有效量之具化學式⑴之 -化合物或其藥學上可接受的一鹽類、溶劑化物或其組成 物’治療該哺乳類動物；及 (XI)在此所揭露之特定的新穎中間產物。 下列實例說明具化學式⑴的化合物之製備作用。在此 所用的特定中間產物之合成作用，係述於實例部份之後的 製備作用部份。 在所有個案中’ Η核磁共振（NMR)光譜皆與所提議的 本紙張尺度適财s國家標準（cns) Α领^T(2]QX297公爱) 71T—-
1333488 五、發明説明（36 ) 、.’。構相4。特徵性化學位移⑷係以自四曱基石夕烧之ppm低 磁場示之，及使用習知的縮寫以標示主要尖峰：如單峰； d:雙峰；t:三峰；q:四峰；m:多重峰；br :寬廣。亦 使用下列縮寫· HRMS :高解析度質量光譜；HpLC :高性 能液相層析；n0e:核極化效應；mp :熔點；cDci3 :含氘 氣仿；d6-dmsq n曱基亞m ; CD3〇D :含氛甲醇。 當使用薄層層析法（TLC)時，其係指使用石夕膠6〇 KM板之石夕 膠TLC ’心係心在一 Tlc板上’ _化合物的移動距離除以溶 劑前沿的移動距離。 第1例 2jlI4-(3,5-二氯苯氧基）_3,5·关甲某吡唑某醢 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
0Η 在至/孤及氮氣下，在第1製備作用的点_二酮（75毫克， 0.287毫莫耳）於乙醇（2.9毫升）中之一經攪拌的溶液中，添 加2-羥基乙基胼（21.5微升，0.316毫莫耳），所產生的有機 ;谷液於迴流狀態下加熱18小時。在冷卻之後，在減壓下濃 縮該混合物。將殘餘物溶於二氯甲烷（2〇毫升）中，w2M鹽 酸（10宅升）及鹽水（10毫升）加以清洗，然後以硫酸鎂乾燥， 加以過濾及於減壓下濃縮而得一黏性橘色油。藉由在氧化 矽凝膠上進行的閃蒸層析（依序以戊烷：乙酸乙酯（體積 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 _____B7_ 五、發明説明（37 ) 1〇 : 1)以及二氣曱烷洗提）純化該粗製產物，而得白色粉末 形式之標題化合物（32毫克），熔點：114-115。(：。 !H-NMR (400 MHz « CDC13) ： δ = 2.08 (s, 3H) > 2.10 (s 3H)，3.30 (t，1H)，4.06 (m，4H)，6.79 (s, 2H)，7.01 (s，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 301。 微量分析：測得：碳51.76 ;氫4.64 ;氮9.20。 C13H14C12N202 需為：碳51.85 ;氫4.69 ;氮9.30%。 第2例 2-[4-(3,5-二氣笨乳基）-3,5-二乙基-1//-°比p坐-1-基醉 (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁)
在室溫及氮氣下’在第2製備作用的氯酮（500毫克， 3.07毫莫耳）於丙酮（15毫升）中之一經攪拌的溶液中，依序 添加3,5-二氣苯酚（501毫克，3.07毫莫耳）、碳酸鉀（467毫 克’ 3_38毫莫耳）及最後添加蛾化鈉（461毫克，3.07毫莫 耳），而得一橘色/紅色懸浮液。該混合物於迴流狀態下加 熱22 ·5小時，而產生一黃色懸浮液。在冷卻之後，以水（丄〇 毫升）稀釋該混合物，及在一通風櫥中於減壓下除去丙酮 (注意：可能殘餘催淚毒氣）。以2M鹽酸稀釋該殘餘物，及 以二氣曱烷（1x20毫升’ 2x10毫升）萃取之。以鹽水（20毫升） 清洗混合後的有機層’以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於減壓 40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（38 下濃縮而得粗製的4-(3,5-二氣笨氧基)_3,5·庚二酮(π毫 克）。將粗製的4-(3,5•二氣苯氧基）-3,5_庚二酮（25〇毫克約 0.865毫莫耳）中之一部份溶於乙醇（8 6毫升）中及以2•羥基 乙基耕（65微升’ 0.951毫莫耳）處理之。所產生的溶液於= 流狀態下加熱16小時，而產生一紅色溶液。在冷卻之後， 在減壓下濃縮該混合物。將殘餘物溶於二氯甲烷（2〇毫升） 中。以2Μ鹽酸（10毫升）、in氫氧化鈉溶液（1〇毫升）及鹽水 (10毫升）加以清洗，然後以硫酸鎂乾燥，加以過滤及於減 壓下濃縮而得一橘色油（102毫克）。藉由在氧化矽凝膠上進 行的閃蒸層析（以甲醇：二氯甲烷（體積5 : 95)洗提）純化該 粗製產物’而得橘色油形式之標題化合物（23毫克），其靜 置後固化成為一蠟狀固體物。 'H-NMR (400 MHz » CDC13) ： δ = 1.08 (t, 3H) > 1.12 (t, 3H)，2.38 (q，2H)，2.48 (q, 2H)，3.69 (br.s，1H)，4.02 (m， 4H) ’ 6.76 (s，2H)，6.97 (s, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 329。 第3例 4-(3,5-二氣笨氣某）_3.5 —二乙基吡唑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂— t·-
將第2製備作用的氯酮（5克，30.8毫莫耳）、3,5-二氣苯 41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（39 ) 酚（5克，30.8毫莫耳）、碳酸铯（10克，30·8毫莫耳）及丙酮（4〇 毫升）之一混合物，於迴流狀態下加熱18小時。在冷卻之 後，渡出固體物及以二氣曱院（1 〇〇宅升）清洗之。將粗製產 物溶於乙醇（20毫升）中，添加肼水合物（15毫升，3〇 8毫莫 耳）’該混合物在氮氣下於60°C加.熱30分鐘。在冷卻之後， 在減壓下濃縮該混合物，及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃 裔層析（以乙醚：戊烧（體積1 : 1)洗提）純化該殘餘物，而得 黃色油形式之標題化合物（5.5克），其靜置後固化而得一黃 色固體物，熔點：114-115。(：。 H-NMR (300 MHz，CDC13): ά = 1.15 (6H，t)，2.48 (4H, q) ’ 6.78 (2H，s)，6.95 (1H，s)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [mh+] 285。 微量分析：測得：碳54.93 ;氫5.05 ;氮9.94。 C13H14Cl2N2〇 需為：碳54.75 ;氫4.95 ;氮9.82%。 第4例 [4-(3,5-一氣笑氧基）-3.5-二Λ基-1 β-ρ比吐-1 -基1乙腠 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •、一17·
在〇C及氮氣下，在4-(3,5-二氣苯氧基）·3,5-二乙基 -1//-°比唾（3克，1〇,5毫莫耳，第3例）於無水N，N-二曱基曱醯 胺（20毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加氫化鈉（於油中之 42 本紙張尺度適用中關家標準（CNS) A4規格（2lQx297公愛） 1333488 A7 ______B7____ 五、發明說明（4〇 ) 60%分散液’ 470毫克，11_8毫莫耳）。攪拌該混合物5分鐘， 在該期間釋出氫氣，然後添加溴化乙腈（0.81毫升，11.6毫 莫耳）。該黃色溶液轉變為深褐色，及形成沈澱物。再添加 無水N，N-二曱基甲醯胺（5毫升）以增進溶解作用，在45分鐘 之後’藉由添加水（1毫升）而將該反應混合物驟冷。將該混 合物分溶於水（1 50毫升）與二乙基醚（2χ 1 50毫升）之間。以水 (50毫升）與鹽水（1〇〇毫升）清洗混合後的有機層，以硫酸镁 乾燥及於減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層 析（依序以二氣甲烷洗提）純化該粗製產物，而得黃色粉末 开>式之標題化合物（3.2克），熔點：7〇-72°C。 'H-NMR (400 MHz^ CDC13)： 5=1.14 (2H, q)^ 2.56 (2H, q)，4·92 (2H, s)，6·75 (2H，s)，7.00 (1H，s)。 微量分析：測得：碳55 43 ;氣4 69 ;氮12 71。 C15H15C12N30 需為：碳55 57;氫4 60 ;氮12 96%。 第5例 :#…： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· t· 5:_{14-(3,5-土二£^_氧基）_3,5_二乙某」孚吡唑小某1甲 基卜1//-°比峰
在氮氣下’將第3製備作用的軸（12G毫克，G.29毫莫 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格 43 1333488 A7 £7___ _ 五、發明説明（41 ) 耳）、肼水合物（16毫克，0.29毫莫耳）及乙醇（5毫升）之一混 合物攪拌，及於60°C加熱2小時。在冷卻之後，該混合物於 減壓下濃縮，所產生的白色固體物於乙酸乙酯中攪拌，然 後藉由過濾作用加以收集’而得白色固體形式之標題化合 物（60毫克），熔點：142-144°C。 'H-NMR (400 MHz 5 DMSO-d6) : δ = 〇.89 (3H, t) > 0.99 (3H，t)，2.26 (2H, q)，2_45 (2H，q)，5.01 (2H，s)，5.19 (1H， s)，6.88 (2H, s)，7.21 (1H, s)。 LRMS(電喷霧）：m/z [M-H+] 379。 微量分析：測得：碳55.39 ;氫4_72 ;氮14.69。 〇171118(：12乂02需為：碳53_56;氫4.76;氮14.690/〇。 第6例 基}-2-甲某嘧啶酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6-U4-(3.5-二氣笨氧基）-3,5-二乙某 0坐-1_基 1 甲
在氮氣下，將第3製備作用的酯類（14〇毫克，〇34毫莫 耳）、鹽酸乙脒（95毫克，1.0毫莫耳）、乙醇鈉（68毫克，i 〇 毫莫耳）及乙醇（5毫升）之一混合物攪拌，及於7〇〇c加熱1小 Bl· °在冷卻之後’該混合物於減壓下濃縮。將所產生的油 本紙張尺度適用中國國家標準（0¾) A4規格（210X 297公釐) · 44 _ --- 1333488 A7 ----------- 五、發明説明（42 ) 溶於二氣曱烷（50毫升）中，以水（20毫升）加以清洗，以硫酸 鎂乾燥及於減壓下濃縮，而得白色泡洙體形式之標題化合 物（100毫克）。
'H-NMR (300 MHz- CDC13)： (5=1.10 (3H, t)» 2.48 (7H m)，5.08 (2H, s)，5.72 (1H, s)，6.82 (2H，s)，7.03 (1H, s)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 407。 第7例 gA基-6-{『4-(3,5-二氯笨氣基V3,5-二乙基-ΐπ即ι·ο4<_ι _甲基丨-4(3//)-啼咬_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
在氣氣下，將第3製備作用的酯類（150毫克，0.365毫 莫耳）、鹽酸胍（104毫克，ΐ·〇8毫莫耳）及乙醇鈉（73毫克， 1.08毫莫耳）於乙醇（5毫升）之一混合物攪拌，及於7〇〇c加熱 3小時。在冷卻之後，該混合物於減壓下濃縮，將所產生的 油溶於二氣甲炫（50毫升）中’以水（2〇毫升）加以清洗’以硫 酸鎂乾燥及於減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃 蒸層析（以二氯曱烷：甲醇：氨（體積9〇 : 1〇 :丨）洗提）純化 該粗製產物’而得白色固體形式之標題化合物（3〇毫克）， 45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇X297公爱） 1333488 A7 —-^---- 五、發明説明（43 ) 熔點：238-240°C。 'H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 0.91 (3H，t)，2.29 (2H，q) ’ 2.44 (2H，q) ’ 4.75 (1H，s)，4.81 (2H，s)，6.58 (2H, br.s)，6.87 (2H，s)，7·22 (1H, s)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 408。 第8例 2-[4-(3,5-.—氯本乳基）-3，5-—乙基-1 °比 °坐-1 -基 1 -N- _ 其— 乙亞胺醯胺
(10毫升）的一混合物中之一懸浮液中，添加鹽酸羥胺（i」 克，15.8毫莫耳）及碳酸鉀（2.1克，15.2毫莫耳），然後在迴 流狀態下加熱3天。在冷卻之後，以二氯曱烷（2x250毫升） 萃取該混合物，以鹽水（100毫升）清洗混合後的有機層，以 硫酸鎂乾燥，加以過濾及於減壓下濃縮，而得白色固體形 式之標題化合物（1_1克），熔點：128-130°C。 'H-NMR (300 MHz - CD3OD) ： <5 = 1.10 (6H, m) , 2.40 (2H, q)，2.60 (2H，q)，4.65 (2H，s)，6·90 (2H，s)，7 1〇 (1H， s)。 LRMS(電喷霧）：m/z [MH+] 357。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） -46 - --------------------------- (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁} 、=° 1333488 A7 F7_ 五、發明説明（44 ) 第9例 甲-基丨4-(3’5 -一乱本乳基）-3,5-二乙基-1 //-°比°坐-1 -基1乙酸酷
在〇°C及氮氣下’在第3例的π比唑（2.6克，9.12毫莫耳） 於無水Ν，Ν-二曱基曱醯胺（25毫升）中之一經攪拌的溶液 中，依序添加溴化乙酸曱酯（984微升，10毫莫耳）氫化鈉（於 油中之60%分散液，801毫克，20.1毫莫耳）。在〇°C攪拌i 小時之後，添加冰水（100毫升）’及以乙醚（3x50毫升）萃取 該混合物。以硫酸鎂乾燥混合後的乙醚層，加以過遽及於 減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（依序以 乙酸乙酯：戊烷（體積20 : 80)洗提）純化該殘餘物，而得黃 色油形式之標題化合物（780毫克），其靜置後部份結晶化。 'H-NMR (400 MHz>CDC13)： 6 = 1.10 (6H, m)>2.44 (4H, m)，3.78 (3H，s)，4.80 (2H，s)，6.69 (2H, s)，6.99 (1H，s)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 357。 第10例 2-[~4-(3,5-二氣笨氧基')-3,5-二乙基-1//-°1：匕°央-1-某1^1硫胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --ie· I· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 47 1333488 五、發明説明（45
f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在室溫中，在第4製備作用的酸（125毫克，〇.36毫莫耳） 於無水N，N-二甲基甲醜胺中之一經攪拌的溶液中添加 1，1’-羰基二咪唑（71毫克，0.44毫莫耳），及攪拌該反應混合 物30分鐘。添加濃氨水（密度為〇 88〇克/立方公分，約〇丨毫 升，約1 · 8毫莫耳），及繼續攪拌丨〇分鐘。在減壓下除去溶 劑，將殘餘物分溶於水（10毫升）與乙酸乙酯（1〇毫升）之間。 在減壓下濃縮該有機層，藉由在氧化矽凝膠上進行的層析 (以乙1乙自曰洗提）純化該殘餘物，而得白色固體形式之標 題化合物（60毫克），熔點：164_166。(：。 W-NMRpOO MHz，CDC13) : 5 = 1.15 (6H，m)，2.50 (4H，m)， 4.70 (2H，s)，5.51 (1H，br.s) ’ 6.21 (1H, br_s)，6·78 (2H，s)，7.04 (1H, s)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 342。 第11例 2-『4-(3,5-二氣苯氧基）-3,5-二乙某-1//-吡唑-l-基1乙醯肼
NK 48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 ______ B7____ 五、發明説明（46 ) 在第9例的酯類（780毫克，218毫莫耳）於乙醇（25毫升） 中之一溶液中，添加胼水合物（52〇微升，1〇 9毫莫耳），及 於迴流狀態下加熱18小時。在冷卻之後，過濾收集沈澱物， 及以乙醚（50毫升）清洗，而得白色固體形式之標題化合物 (550克），熔點高於250°C。 'H-NMR(300 MHz > CD3OD) ： 5-1.10 (6H, m) · 2.39 (2H，q) ’ 2.55 (2H, q) ’ 4.72 (2H，s)，6.93 (2H，s)，7.09 (1H， s)。 LRMS(電喷霧）：m/z [M-H+] 357。 112例 5-U4-(3,5-二氣苯氧基）_3,5_二乙基_17/_ g比唑-i•基i甲 基 M,3,4-°f 二唑-2Π/Π-酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-訂I
1·, 第11例的肼（275毫克，〇·77毫莫耳）與1,1’-羰基二咪唑 (187毫克，1.16毫莫耳）於二》f烷（5〇毫升）中之一經攪拌溶 液，於迴流狀態下加熱18小時。在冷卻之後，該混合物於 減壓下濃縮’將殘餘物溶於二氣曱烷（50毫升）中，及以水（25 毫升）加以清洗。以硫酸鎂乾燥有機層，加以過濾及於減壓 下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氯曱 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -49 - 1333488 A7 - B7 五、發明説明（47 ) 院.甲醇（體積95 . 5)洗提）純化該殘餘物，而得白色固體形 式之標題化合物（112毫克），炫點：138-142¾。 'H-NMR (400 MHz. CDC13)： 5=1.10 (6H, m), 2.40 (2H, q)，2.55 (2H，q) ’ 5.07 (2H，s) ’ 6.76 (2H, s)，6.98 (1H，s)， 10.45 (1H, br.s)。 LRMS(電喷霧）：m/z [MH+] 383。 ilB_-(3,5-二氣笨氧基）-3,5-二乙基-1//-吡唑_1_基1乙基胺
在第3例的吡唑（390毫克，1.37毫莫耳）與鹽酸氣化乙 基胺（238毫克，2.05毫莫耳）之一混合物，於150°C加熱24 小時。在冷卻之後，將該混合物分溶於飽和的碳酸氫鈉水 溶液（100毫升）與二氣曱烷（2x50毫升）之間。以鹽水（30毫升） 清洗混合後的有機層，以硫酸鎮乾燥，加以過滤及於減壓 下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氣甲 烷：甲醇（體積90 : 10)洗提）純化所產生的褐色油，而得褐 色油形式之標題化合物（244毫克）。 'H-NMR (400 MHz> CDC13)· δ = 1.09 (6H, m)> 2.41 (2H, q) ’ 2.52 (2H，q)，3.18 (2H，t)，4.02 (2H，t)，6.78 (2H，s)， 6.99 (1H, s)。 本紙張尺度適用中國國家標準（qjS) A4規格（210X297公釐） 50 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ i·- 1333488 A7 一 —___B7 _ _五、發明説明（48 ) LRMS(電噴霧）：m/z [MH+] 330。 微量分析：測得：碳52.28 ;氫5.70 ;氮11.75。 C15H19C12N30 · H20 需為：碳52.03 ;氫6.11 ;氮 12.14%。 弟14例 h{『4-(3,5-二氯笨氧基）-3,5-二乙某-1//-吡唑-1-基1甲 基口号二嗤-5-醇
在〇°C及氮氣下，在第8例的醯胺肟（5〇〇毫克，1.39毫 莫耳）於吡啶（8毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加氯曱酸乙 酯（0.30毫升’ 3.08毫莫耳），及將所產生的溶液攪拌1〇分 鐘。該混合物於減壓下濃縮，將殘餘物溶於水（4毫升）、四 氫呋喃（4毫升）與1Μ氫氧化鈉水溶液（2毫升）之一混合物 中。該混合物在迴流狀態下加熱1小時，冷卻至室溫，及在 攪拌2天。以2Μ鹽酸水溶液（20毫升）稀釋所產生的溶液，及 以乙酸乙酯（2x50毫升）萃取之。以鹽水（5〇毫升）清洗混合後 的有機層’以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於減壓下濃縮而得 一黃色油。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以戊 烧·乙酸乙自旨（體積5 0 . 5 0)洗提）純化該黃色油，而得一白 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210X297公釐） -51 - …！ ί…#… (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) -訂— «·- 1333488 A7 B7 五、發明説明（49 色固體物。將該固體物溶於四氫呋喃（1毫升）與1 M氫氧化 鈉水溶液（10毫升）之一混合物中’然後在迴流狀態下加熱 24小時。以2M鹽酸（20毫升）稀釋所產生的溶液，及以二氣 曱烷（2x50毫升）萃取之。以鹽水（50毫升）清洗混合後的有機 層’以硫酸鎂乾燥’加以過濾及於減壓下濃縮，而得白色 固體形式之標題化合物（113毫克），溶點：94-96。。。 'H-NMR (400 MHz* CDC13)： δ = 1.14 (m, 6H)> 2.56 (m, 4H)，5_06 (s, 2H)，6.75 (s，2H)，7.03 (s, 1H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [M-(H+)] 381。 第15例 _5-{【4-(3,5-二氧笨氧基）-3,5-二乙基-1//-吡崠-卜基〗甲基}· 1,3,4-°夸二 η坐 _2_ 胺 :ίί…鬱 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :町|
ΝΗ, 在室溫及氮氣下’在第11例的肼（150毫克，0.420毫莫 耳）於乙醇（30毫升）中之一經攪拌溶液中，添加溴化氰（49 毫克’ 0.462毫莫耳），所產生的混合物於迴流狀態下加熱 2.5小時。在冷卻之後，該混合物於減壓下濃縮，而得一褐 色油。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以二氯曱 烧：甲醇：氨（體積98 : 1.75 : 0.25)洗提）純化該粗製產物， 52 本紙張尺度適用中關家標準（CNS) A4規格⑵GX297公爱） 五、發明説明（5〇 ) 而得白色粉末形式之標題化合物（71毫克），熔點：226-228 〇C。 'H-NMR (400 MHz· CDC13)： 5 = 1.00 (m, 6H)» 2.29 (m, 2H) ’ 2.55 (m，2H)，5.34 (s，2H)，6.90 (s，2H)，7·07 (s，2H)， 7-24 (s, 1H) 〇 LRMS(電喷霧）：m/z [MH+] 382。 微量分析：測得：碳49.82 ;氫4.52 ;氮17.81。 Ci6H17C12N502 . 0.25 H20 需為：碳 49.69 ;氫 4.56 ;氮 18.11% 〇 _第16你| 丨4-(3,5-二氣笨氣某）-3,5-二乙基_1//-吡唑小基]乙 H-2-曱氣某乙醯胺
在至溫中，在甲氧基乙酸（14.2微升，0.178毫莫耳）於 二氣曱烷（1毫升）中之一經攪拌溶液中，添加第13例的吡唑 (53毫克，0.161毫莫耳）、H3_(二甲基胺基）丙基）_3_乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽（34毫克，〇178毫莫耳）及4(二甲基胺基） 吡啶（22毫克，0.178毫莫耳）於二氣甲烷（1毫升）中之一溶 液。搜拌該反應12小時，然後在氮氣流下濃縮而得一黃色
1333488 五、發明説明（si ) 固體物。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以二氣 甲烷：甲醇（體積98: 2)洗提）純化該粗製產物，而得褐色固 體形式之標題化合物（54毫克），熔點：75_76。^。 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： (5 = 1.08 (t, 3H) > 2.42 (q 2H)，2.52 (q，2H)，3.39 (s, 3H)，3.75 (m，2H)，3.90 (s, 2H)， 4.13 (t，2H)，6.79 (s，2H)，6.99 (s，1H)，7.21 (br.s，1H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [MH+] 400 ; [M-(H+)] 398。 微量分析：測得：碳54.09 ;氫5.79 ;氮10.39。 C18H23CI2N3O3需為·碳54.01 ;氯5.79 ;氣 10.50%。 第17輿18例 下表所示實例中之具下列通式化學式的化合物： :丨……卜# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
〇 )r 係使用適宜的酸起始物質與第16例的°比哇’藉由類似 於第16例之一方法而製備之。 、1 1·- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 54 1333488 A7 B7 五、發明説明（52 ) 實例 編號 R LRMS (電噴霧） 分析數據 17 m/z [MH+] 400 H-NMR (400 MHz，CDC13): 5= 1.06(t，3H)，1.18(t, 3H)， 2.44(q，2H)，2.52(q，2H)， 3.92(m，2H)’ 4.24(t，2H)，6.79(s, 2H)，6.99(s，1H)，7.40(m，1H)， 7.82 (m，lH)，8.19(m, 1H)，8.52 (brs，2H)，8.55(m，1H)。 微量分析：測得：碳57.01 ;氫 5.08 ;氮11.94。C21H22C12N402 需為：碳58.21 ;氫5.12 ;氮 12.03%。 18 ΝΓ ? m/z [MH+] 434 'H-NMR (400 MHz > CDC13)： <5= 1.08(t, 3H)，1.18(t，3H)， 2.42(q, 2H)，2.52(q, 2H)， 3.96(m，2H)，4.24(t, 2H)，6.79(s， 2H)，7.01(s, 1H)，8_22 (br s， 1H) ’ 8.54(d，1H)，8.78(d, 1H)， 9.40(s，1H)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
..可| 第19例 3-{「3,5-二乙基-1-(2-羥基乙基）-1//-吡唑-4-基1氧基}笨甲腠 §·-
將第2製備作用的氣酮（243毫克，1.50毫莫耳）、3-氰基 苯酚（155毫克，1.50毫莫耳）、碳酸鉋（488毫克，1.50毫莫 耳）及丙酮（10毫升）之一混合物，於迴流狀態下加熱2小時。 55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 丄 333488 A7 B7 五、發明説明（53 ) 在冷卻之後，濾出固體物，濾液於減壓下濃縮而得一褐色 油。將該油溶於乙醇（10毫升）中，添加羥基乙基胼（1丨4毫 克，1.50毫莫耳），該混合物於6(rc加熱18小時。在冷卻之 後，在減壓下濃縮該混合物。殘餘物於二氯甲烷（丨〇毫升） 中之一溶液，以2M鹽酸水溶液（5毫升）及水（5毫升）加以清 洗，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於減壓下濃縮，而得一黃 色油。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以乙酸乙 酯洗提）純化該粗製產物，而得無色油形式之標題化合物 (80毫克）。 'H-NMR (300 MHz > CDC13) ： 5 =1.10 (m, 6H) . 2.40 (q, 2H)，2.50 (q，2H) ’ 3.68 (br s, 1H)，4·〇7 (m，4H)，7.12 (s, 1H) ’ 7.14 (d，1H)，7.28 (d, 1H)。 LRMS(熱噴霧）：m/z [MH+] 286 ; [MNa+] 308。 第20至38例 下表所示實例中之具下列通式化學式的化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
-*?τ—
OH 1·· 係使用適宜的笨酚與第2製備作用的氣酮，藉由類似於 第19例之一方法而製備之。
56 - 1333488 A7 B7 五、發明説明（54 ) 實例 編號 R4 LRMS (電喷霧） 分析數據 20 h3c〆 1 ( Ν m/z [MH+] 314 h-NMR (400 MHz，CDC13): 5 = 0.99(t，3H)，2.18(s，6H)，2.25(q， 2H)，2.40(q, 2H)，3_78(br s, 2H)， 4.00(m，4H)，7.34(s，2H)。 21 Ν 1 1 m/z [MH+] 320 *H-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ = 1.10(m，6H)，2.40(q, 2H)，2_53(q， 2H) ’ 3.56(br s，1H)，4.04(m，2H)， 4.08(m，2H)，6.80(d，1H)，7.44(d， 1H)，7.72(s，1H)。 正確質量：測得：320.1165 [MH+] ; C16H18C1N302 需為： 320·1161[ΜΗ+] 〇 22 m/z [MH+] 304 'H-NMR (400 MHz - CDC13) ： δ =1.10(m, 6H)，2.39(q, 2H)， 2.50(q，2H)，4.60(m, 4H)， 7.05(m，1H)，7.14(m，2H)。 23 CI Τ ' »· m/z [MH+] 295 'H-NMR (400 MHz - CDCb) ： δ =1.09(m, 6H)，2.41(m，2H)， 2.51(m, 2H)，3.78(br s, 1H)， 4.06(m, 4H) ’ 6_81(m，2H) ’ 7.21(m， 2H) 〇 微量分析：測得：碳60.88 ;氫 6.49 ;氮 9.40。C15H19C1N202 需 為：碳61.12 ;氫6.50 ;氮9.50%。 24 if m/z [MH+] 295 'H-NMR (400 MHz > CDCb) ： δ =1.09(t，3H)，1.14(t, 3H)，2.41(q, 2H)，2.52(q, 2H)，3.79(br s， 2H)，4.05(m, 4H) ’ 6.78(d，1H)， 6.88(s，1H)，6_98(d，1H)，7.19(t, 1H)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -*βτ· t· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 57 1333488 A7 B7 五、發明説明（55 ) 實例 編號 R4 LRMS (電喷霧） 分析數據 25
m/z [MH+] 295 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ =1.08(t，3Η) ’ 1 _ 15(t，3Η) ’ 2.44(q， 2H)，2.54(q，2H) ’ 4.02(m，2H)， 4.09(m, 2H)，6.69(d，1H)，6.94(t， 1H)，7.10(t，1H)，7.40(d，1H)。 26
'Cl m/z [MH+] 329 *H-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ =l,01(t，3H)，1.10(t，3H)’2.38(q, 2H) > 2.49(q, 2H) > 3.84(br s, 2H)，3.99(m, 4H)，7.01(t，1H)， 7.30(d，2H)。 正確質量：測得：329.0822 [MH+] ; C15H18C12N202 需為： 329.0818 [MH+]。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 27
m/z [MH+] 328 1 H-NMR (400 MHz > CDC13) ： <5 =1.09(t，3H)，1.14(t, 3H)，2.41(q， 2H) ’ 2.51(q, 2H) ’ 4.03(m，2H)， 4.07(m，2H)，6.60(d, 1H)，7.04(t， 1H)，7.10(t，1H)。 、T· 28
m/z [MH+] 329 Ή-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ =1.08(t, 3H)>1.14(t, 3H)'2.41(q, 2H)，2.51(q，2H)，4.03(m, 2H)， 4.08(m, 2H)，6.62(d，1H)，7.09(d， 1H)。 微量分析：測得：碳54.66 ;氫 5.54 ;氮8.12。C15H18Cl2N202f 為：碳54.72 ;氫5.51 ;氮8.51%。 f·- 29
m/z [MH+] 279 Ή-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ =1.10(t, 3Η)Ί.14(ί, 3H)>2.44(q, 2H)，2.55(q, 2H)，3.79(br s, 1H)，4_06(m, 4H)，6_71(m，1H)， 6.98(m，2H)，7_12(m, 1H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 58 1333488 A7 B7 五、發明説明（56 ) 實例 編號 R4 LRMS(電噴霧） 分析數據 30 σ m/z [MH+] 279 Ή-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ =1.09(t，3H)，1.12(t, 3H)，2.43(q， 2H)，2.52(q，2H)，3.78(br s， 1H) ’ 4_04(m，4H) ’ 6.59(m, 1H)， 6.75(m，2H)，7.20(m，2H)。 31 m/z [MH+] 289 ^-NMR (400 MHz，CDC13): (5 =l_10(t，3H)，1.17(t，3H)，2.25(s， 6H)，2.42(q, 2H)，2.52(q, 2H)， 3.90(br s, 1H) > 4.05(m, 4H) > 6.49(s, 2H)，6_62(s, 1H)。 32
m/z [MH+] 293 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： 5 -1.09(t, 3H)> 1.14(t, 3H)'2.22(s, 3H)，2.42(q, 2H) ’ 2.31(q, 2H)， 3.83(br s，1H)，4.03(m, 4H)， 6.60(m, 1H)，6.70(m，1H)， 6.88(m, 1H)。 f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 33
m/z [MH+] 329 訂— Ή-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ =1.11 (t，3H)，1.17(t,3H)，2.42(q, 2H)，2.54(q，2H) ’ 4_06(m, 4H)， 6.69(s, 1H) > 6.94(d, 1H) > 7.34(d, 1H)。 微量分析：測得：碳54.84 ;氫 5.67 ;氮8.48。C15HI8C12N202需 為：碳54.72;氫5.51 ;氮8.51%。 f·, 34
m/z [MH+] 279 Ή-NMR (400 MHz > CDC13) ： (5 =1 _09(t，3H) ’ 1.12(t，3H) ’ 2.42(q, 2H) > 2.50(q, 2H) > 3.68(br s, lH)’4.01(m, 4H)’6.47(m, 1H)， 6.77(m，1H)，6.86(m，1H)。 微量分析：測得：碳60.57 ;氫 6.23 ; 19.52。C15H18F2N202 需 為：碳60.80 ;氫6.12 ;氮9.45%。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 59 1333488 A7 B7 五、發明説明（57 ) 實例 編號 R4 LRMS (電喷霧） 分析數據 35 CI Λ Τ m/z [MH+] 329 •H-NMR (400 MHz ' CDC13) ： δ =1.08(t，3H)，1.12(t, 3H)，2.41(q， 2H)，2.51(q，2H)，3.73(br s， 1H) ’ 4_08(m,4H)，6.75(d，1H)， 6.98(s，1H)，7.31(d, 1H)。 微量分析：測得：碳54,70 ;氫 5.54 ;氮8.50。C15H18C12N202需 為：碳54.72 ;氫5.51 ;氮8.51%。 36 〆 9 m/z [MH+] 297 'H-NMR (400 MHz - CDCI3) ： <5 =1.08(t, 3H)> 1.12(t, 3H)>2.49(q, 2H)，2.60(q, 2H)，3.81(br s, 1H)，3.99(m，4H) ’ 6.91(m, 2H)， 6.99(m, 1H)。 37 /F m/z [MH+] 297 1 H-NMR (400 MHz > CDC13) ： 5 =1.09(t, 3H)> 1.15(t, 3H)>2.45(q, 2H) > 2.55(q, 2H) > 3.70(br s, 1H)，4.06(m，4H)，6.46(m，1H)， 6.62(m，1H)，7.08(m，1H)。 38 F\ m/z [MH+] 297 'H-NMR (400 MHz - CDCI3) ： δ =1.08(t, 3H)’ 1.14(t，3H)，2.41(q， 2H)，2.53(q, 2H)，3.72(br s， 1H) ’ 4.05(m，4H) ’ 6_43(m，3H)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
.,5T— t·- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 60 1333488 A7 ——____B7_ 五、發明説明（58 ) 第39例 ~(3,5-~一氯本氧基）-3,5-·—乙基-1-(2-甲氣基乙基）-i //-g比〇坐
在〇°C及氮氣下’在第3例的4-(3,5-二氯苯氧基）-3,5-二乙基-1//--比唑（200毫克，0.701毫莫耳）與曱氧基乙基溴 (117克，0.850)於無水N，N-二甲基曱醯胺（2毫升）中之一經 攪拌的溶液中，添加氫化鈉（於油中之6〇〇/0分散液，34毫 克，0.850毫莫耳）。該混合物在〇。匚搜拌45分鐘，在該期間 釋出氫氣，及黃色溶液轉變為深褐色。藉由添加水（5毫升） 而將該反應混合物驟冷，及於減壓下濃縮該混合物。將殘 餘物溶於乙酸乙酯（20毫升）中，及以水（1 〇毫升）與鹽水（j 〇 毫升）加以清洗，然後以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於減壓下 濃縮，而得一褐色油。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃藤管 柱層析（以戊烷：二乙基醚（體積80: 20)洗提）純化該粗製產 物’而得無色油形式之標題化合物（140毫克）。 W-NMR (300 MHz，CDC13):卜 1.09-1.15 (m, 6H)，2.41-2.49 (q，2H)’ 2.51-2.57 (q，2H)，3.34 (s，3H)，3.74-3.78 (t，2H) ’ 4.15-4.17 (t，2H)，6.81 (s, 2H)，7.01 (s, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 343。 微量分析：測得：碳56.25 ;氫5_94 ;氮7_95。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 61 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂i 1·· 1333488 A7 B7 五、發明説明（59 ) C16H20Cl2N2O2需為：碳55.99;氫5.87;氮8.16%。 第40與41例 下表所示實例中之具下列通式化學式的化合物： 係使用適宜的鹵化物與第3例的吡唑，藉由類似於第39 例之一方法而製備之。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例 編號 R2 LRMS (熱喷霧） 分析數據 40 广。、ch3 m/z [MH+] 329 'H-NMR (300 MHz > CDC13) ： δ =1.13-1.18 (m, 6Η) > 2.45 (q, 2H) ’ 2.60 (q，2H)’3.37 (s, 3H)， 5.34 (s, 2H)，6.80 (s，2H)，7.02 (s， 1H)。 微量分析：測得：碳54.72 ;氫 5.46 ;氮8.40。C15H18C12N202 需 為：碳54_72 ;氫5.51 ;氮8.51°/。。 41 ch3 1 m/z [MH+] 299 'H-NMR (300 MHz > CDCI3) ： δ =1.15(m，6Η)，2.48(m，4Η)， 3.79(s，3H)，6.82(s，2H)，7.01(s， 1H)。 微量分析：測得：破56.08 ;氫 5.37 ;氮9.29。C14H16C12N20 需 為：碳56.20 ;氫5.39 ;氮9.36%。 訂— 1·-
62 本,紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 五、發明説明（6〇 ) 第42例 4.t(3,5-一氣本乳基）·3 -乙某· 1 町匕嗤
第6製備作用的醋類（2·88克，10.0毫莫耳）與耕水合物 (0.49毫升，1〇.〇毫莫耳）於乙醇（1〇毫升）中之一溶液，於迴 流狀態下加熱12小時。在冷卻之後，再添加肼水合物（〇49 毫升，10·0毫莫耳），及該反應於迴流狀態下加熱3小時。 在冷卻之後，於減壓下濃縮該混合物，藉由在氧化矽凝膠 上進行的閃蒸管柱層析（依序以環己烧：乙酸乙酯（體積 80 : 20)及環己烷：乙酸乙酯（體積6〇 : 4〇)洗提）純化該殘餘 物，而得黃色油形式之標題化合物（620毫克）。 H-NMR (300 MHz ’ CDC13) : δ = 1.23 (t, 3Η)，2.66 (q， 2H) ’ 6.87 (s，2H)，7.02 (s, 1H)，7.40 (s，1H)。。 LRMS(電喷霧）：m/z [M-H+] 257 ; [M-(H+)] 255。 第43例 4-{2-丨4-(3,5-二氯茉氫基）-3,5-二乙某-1//-吡唑-卜基1乙 嗎琳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）
C請先閲讀背面之法意赛項存填寫本貫〕 1333488 A7 ------------- 五、發明説明（61 )
在室溫中’在第料例的η比唑（3.00克’ 9.23毫莫耳）與高 碘酸鈉（4.93克，23.1毫莫耳）於丙酮（90毫升）與水（3〇毫升） 中之一經攪拌的溶液中，逐滴添加四氧化餓（1〇〇毫升之位 於特丁醇中的2.5%重量/體積溶液）。在5分鐘之後形成白 色沈澱物，再攪拌該懸浮液3小時。過濾除去該固體物，.濾 液於減壓下濃縮。將殘餘物分溶於乙酸乙酯（3〇〇毫升）與水 (100毫升）之間，將有機層分離，以硫酸鎂乾燥，加以過濾 及於減壓下〉農縮，而得一搭類中間產物。將一份的酿（100 毫克，0.305毫莫耳）溶於二氣曱烷（5毫升）中，及添加嗎啉 (30毫克，0.344毫莫耳）與冰醋酸（17」微升，〇 3〇5毫莫耳）。 在室溫中攪拌5分鐘之後，依次添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (95毫克’ 0.451毫莫耳），及攪拌該反應1小時。之後，以二 氣甲烧（20毫升）稀釋該混合物，及分溶於水（3〇毫升）與二氣 甲烧（20毫升）之間。以2Μ氫氧化納水溶液（1〇毫升）清洗有 機層，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於減壓下濃縮。藉由在 氧化石夕凝膠上進行的閃蒸層析（以二氣曱烷：甲醇：氨（體 積95 : 4 : 1)洗提）純化該粗製產物，而得無色油形式之標 題化合物（125毫克）。 'H-NMR (300 MHz> CDC13)： ό =1.06 (m, 6H)> 2.12 (m, 64 …Γ :…#…： (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（62 ) 8H)，2.75 (t, 2H)，3.64 (m，4H)，4.04 (t，2H)，6.73 (s，2H)， 6.95 (s, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 398。 微量分析：測得：碳5 7 · 1 8 ;氫6.3 1 氮10.3 6。 C19H25C12N302 需為：碳57.29 ;氫6.33 ;氮 10.55%。 第44至49例 下表所示實例中之具下列通式化學式的化合物：
係使用適宜的胺起始物質與第64例的π比唾，藉由類似 於第43例之一方法而製備之。 實例 編號 R LRMS (熱喷霧） 分析數據 44 Η m/z [MH+] 386 'H-NMR (300 MHz > CDC13) ： δ =1.09-1.17(m, 6H) > 2.40- 2.47(q, 2H) > 2.50-2.56(q, 2H)， 2.80-2.82(t, 2H)，3.07-3.1 l(t, 2H)，3.36(s，3H)，3.47-3.51(t， 2H)，4.09-4.11 (t，2H)，6.81 (s, 2H)，7.01(s, 1H)。 45 '—^ CH3 m/z [MH+] 439 'H-NMR (400 MHz > CDCI3) ： δ =1.04(m, 6H) , 2.00(s，3H)， 2_38(m, 6H)，2.44(q, 2H)，2_77(q， 2H) ’ 3.38(m, 2H) ’ 3.55(m, 2H)， 4.05(m, 2H)，6.71(s，2H)，6.92(s， 1H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 65 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333488 A7B7 五、發明説明（63 ) 實例 編號 R LRMS (熱喷霧） 分析數據 46 / ^—N \ m/z [MH+] 356 'H-NMR (400 MHz ' CDC13) ： δ =1.05(m, 6H) > 2.23(s, 6H) > 2.38(q, 2H) > 2.45(q, 2H) > 2.69(m, 2H) > 4.03(m, 2H) > 6.75(s, 2H) > 6.95(s，1H)。 47 I Τ m/z [MH+] 413 h-NMR (400 MHz，CDC13): 5 =1.08(m, 6H)，1.59(br s，1H)， 1.91(s, 3H) > 2.38(q, 2H) > 2.48(q, 2H) > 2.7 l(m, 2H) > 2.99(m, 2H)-3.28(m, 2H)，4.02(m, 2H)， 6.09(br s，1H)，6.71(s, 2H)， 6_95(s, 1H)。 微量分析：測得：碳54.86 ;氫 6.32 ;氮 13.33。C19H26C12N402 需為：碳55.21 ;氫6.34 ;氮 13.55%。 熔點：69-70°C。 48 /CH3 ^—N H m/z [MH+] 342 *H-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ =1.08(m，7Η)，2.39(m, 2Η)， 2.42(s，3H)，2.49(q, 2H)，3.00(m, 2H)，4.05(m，2H)，6.78(s, 2H)， 6.96(s，1H)。 49 一 〇〇 m/z [MH+] 412 'H-NMR (400 MHz，CDC13): (5 =1.05(m, 6H)，1.49(m，1H)， 1.81(m，4H) ’ 2.42(q，2H)，2_52(q， 2H)，2.64(m, 2H)，3.08(t，2H)， 3.76(m, 1H)，3.79(m，1H)， 4.00(m，1H)，6.78(s，2H)，6.98(s， 1H)。 微量分析：測得：碳57.78 ;氫 6.68 ;氮9_90。C20H27CI2N3O2 需 為：碳58.13;氫6.61;氮 10.17%。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
•、vs· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 66 1333488 A7 五、發明説明（64 ) 第50例乏-{『4-(3,5-·—鼠本乳基）·3,5-二乙基-1//-·?比。坐-1 -基1甲基}嗎啦
在0C及鼠氣下，在第3例的。比。坐（22〇毫克，0.772毫莫 耳）於無水Ν,Ν-二甲基曱醯胺（4毫升）中之一經攪拌的溶液 中’添加氫化鈉（於油中之60%分散液，34毫克，〇 925毫莫 耳）。該混合物在50°C加熱3小時，在該期間該溶液轉變為 深褐色。藉由添加水（5毫升）而將該反應混合物驟冷，及於 減壓下濃縮該混合物。以水（10毫升）與鹽水（1〇毫升）清洗殘 餘物於乙酸乙酯（20毫升）中之一溶液，以硫酸鎂乾燥，加 以過濾及於減壓下濃縮，而得一褐色油。將該油溶於二氯 甲烧（3毫升）中，及添加三氟乙酸（丨毫升），及於室溫中擾拌 該反應12小時。於減壓下濃縮該混合物，將殘餘物於乙酸 乙酯（ίο毫升）中，及以1M鹽酸水溶液（2χ5毫升）加以清洗。 以固態碳酸鈉中和混合後的水層，及以乙酸乙酯（3 χ2〇毫升） 萃取之。以硫酸鎂乾燥混合後的乙酸乙酯層，加以過濾及 於減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析 (以二氣曱烧：甲醇：氨（體積95 : 4 : 1)洗提）純化該粗製產 物，而得無色油形式之標題化合物（3毫克）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） 67 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂— 1333488 A7 B7 五、發明説明（65 ) 'H-NMR (300 MHz- CDC13): δ = 1.15 (m, 6H) > 2.41 (q, 2H)，2.51 (q，2H)，2.89 (m, 2H)，3.30 (m, 2H)，3.58 (m, 1H)，3.78 (m, 2H)，3.87 (d，2H)，6.88 (s，2H)，7.00 (s, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 384。 第51例 1-(3-氮環丁二烯基)-4-(3.5-二氟茉氣基）-3,5-二乙基-1//-吡唑
NH 在〇°C及氮氣下，在第3例的吡唑（220毫克，0.772毫莫 耳）與1-笨曱基-3-氮環丁二烯基甲磺酸酯（222毫克，0.772 毫莫耳）（見J_ Org· Chem· (1972年）第37期第3953頁乙文）於 無水N，N-二甲基曱醯胺（5毫升）中之一經攪拌的溶液中，添 加氫化鈉（於油中之60%分散液，30毫克，0.750毫莫耳）。 該混合物在50°C加熱4小時，及冷卻至室溫。藉由添加水（3〇 毫升）而將該反應混合物驟冷，及以乙醚（2x50毫升）萃取該 含水混合物。以水（10毫升）與鹽水（10毫升）清洗混合後的有 機層，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於減壓下濃縮，而得一 褐色油。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以二氣 曱统洗提）純化該油’而得黃色油形式之中間產物（6〇毫 克）。將該油溶於二氣甲烧（5毫升）中，及於室溫及氮氣下添 加1-氯乙基氣曱酸酯（20微升，0.182毫莫耳）。該混合物在 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
..ΤΓ— I·- 1333488 A7 B7 五、發明説明（66 迴流狀態下加熱4小時，冷卻至室溫，及於減壓下濃縮而得 一黃色油。將該油溶於曱醇（5毫升）中，所產生的溶液在迴 流狀態下加熱1小時’冷卻至室溫，及於減壓下濃縮。藉由 在氧化石夕凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以二氣甲院：曱醇： 氨（體積95 : 4 : 1)洗提）純化該粗製產物，而得無色油形式 之標題化合物（1 7毫克）。 】H-NMR (400 MHz , CDC13) : 5 = 1.08 (t，3H)，1.16 (t, 3H) · 2.48 (m, 4H) > 3.87 (t, 2H) » 4.40 (t, 2H) > 5.07 (q, 1H) · 6.79 (s，2H)，7.01 (m，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 340。 第52例 7-(3,5-一亂笨氧基）-6 -乙基-2,3-二ϋ. p比。坐並「5，1-办1『1,3~|崎峰 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
• -5T_
t· 在氮氣下及於80°C ’第15製備作用的三氟曱基磺酸酯 (282毫克，0.500毫莫耳）、三丁基乙烯基錫（175微升，0.600 毫莫耳）、二亞苄基丙酮鈀（23毫克，〇. 〇25毫莫耳）、三苯基 砷（12毫克，0.040毫莫耳）與氯化鋰（64毫克，1.50毫莫耳） 於N，N-二曱基曱酿胺（3毫升）中加熱12小時。將該反應冷卻 至室溫，及分溶於水（20毫升）與乙酸乙酯（20毫升）之間。以 鹽水（10毫升）清洗有機層，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於 69 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 __________B7_ 五、發明説明（67 ) 減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以 戊烧：乙酸乙酯（體積90 : 1〇)洗提）純化該粗製產物，而得 無色油形式之標題化合物（34毫克）。 iH-NMR (400 MHz，CDC13) K16 (t，3H)，2.45 (q 2H) ’ 4.29 (t, 2H)，5.03 (t，2H)，6·89 (s, 2H)，7.02 (s, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 299。 第53例 4:ί.3,5-一 亂笨氧基）-3.5-二甲基坐
3-氣-2,4-戊二酮（5·00克，37.0毫莫耳）、3,5_二氯苯酚 (6.03克，37.0毫莫耳）、碳酸铯（12.〇克，37.0毫莫耳）及丙 酮（40毫升）之一混合物’於迴流狀態下加熱18小時。在冷 卻之後，濾出固體物，濾液於減壓下濃縮。將該中間產物 溶於乙醇（30毫升）中’添加肼水合物（185克，37_〇毫莫耳）， 該混合物於601加熱30分鐘。在冷卻之後，該混合物於減 壓下濃縮，藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以乙 It乙S曰.戊院（體積3〇 : 70)洗提）純化該殘餘物，而得黃色 油形式之標題化合物（3.00克其在靜置後固化而得一黃色 固體物，熔點：85-87。(：。 'H-NMR (300 MHz > CDC13) ： 5 = 2.14 (s, 6H) > 5.24 (br 本纸張尺度適用中國國家標準（CNs) A4規格（210X 297公釐） 70 (請先閱讀背面之注意事项再填寫本頁) -訂— §·, 1333488 A7 --------B7___ 五、發明説明（68 ) s，1H)，6_81 (s，2H)，7.02 (s，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 257。 微量分析：測得：碳49.58 ;氫4.06 ;氮11.05。 CuHioChls^O · 0.4 H20需為：碳49.98 ;氫4.12 ;氮 10.60%。 _第54例 iim3,5-二氣笨氧基）-3,5-二乙篡-li/-吡唑-1_某1_2-丙醇
在室溫中，在第64例的。比唾（3.00克，9.23毫莫耳）與高 碘酸鈉（4.93克’ 23.1毫莫耳）於丙酮（9〇毫升）與水（3〇毫升) 中之一經攪拌的溶液中，逐滴添加四氧化餓（1 〇〇毫升之位 於特-丁醇中的2_5%重量/體積溶液在5分鐘之後形成白 色沈澱物，再攪拌該懸浮液3小時。過濾除去該固體物，在 減壓下濃縮濾液。將殘餘物分溶於乙酸乙酯（3〇〇毫升）與水 (100毫升）之間，將有機層分離，以硫酸鎂乾燥，加以過濾 及於減壓下濃縮，而得一醛類中間產物。將一份的醛（25〇 毫克，0.765毫莫耳）溶於四氫呋喃（5毫升）中，及於氮氣下 儲存。在室溫及氮氣下，在另一燒杯中，在溴化甲基鎂（〇51 毫升之位於乙醚中的3M溶液）於四氫吹喃（5毫升）中之一經 攪拌的溶液中，添加無水三氣化铈（377毫克，1_53毫莫耳）。 該混合物於室溫中攪拌1 ·5小時，及逐滴添加位於四氫呋喃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 X 297公爱） -71 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、訂— t· 1333488 A7 B7 五、發明説明（69 中之該醛類。攪拌該混合物12小時，藉由添加位於室溫的 1Μ乙酸水溶液而將該反應驟冷。以二氣甲烷（2〇毫升）稀釋 s亥混合物’及以水（5毫升）與鹽水（5毫升）加以清洗，以硫酸 鎮乾燥’加以過濾及於減壓下濃縮。藉由在氧化石夕凝膠上 進行的閃蒸管柱層析（以戊烷：乙酸乙酯（體積70 : 30)洗提） 純化該粗製產物’而得無色油形式之標題化合物（3 〇毫克）。 iH-NMR (400 MHz，CDC13) : Π.05 (t，3Η)，1.1〇 (t, 3H)’ 1.21 (d，2H)’2.40 (q，2H)，2.47 (q, 2H)，3.79 (dd，1H)， 3.97 (dd，1H)，4.24 (s，2H)，6.76 (s，2H)，6.98 (s, 1H)。 LRMS(熱噴霧）：m/z [MH+] 343。 第55例 2-{2-[4-(3,5-二氯笨氣基）-3,5-二乙基匕〇坐-ΐ·某ία辱 基}乙胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂—
〇
NH. 在0C及氛氣下’在第2例的°比°坐（100毫克，0.303毫莫 耳）於無水N，N-二甲基甲醯胺（4毫升）中之一經攪拌的溶液 中’添加氫化鈉（於油中之60%分散液，24毫克，0.600毫莫 耳）。該混合物於0°C攪拌30分鐘，及添加2-氣乙基胺鹽酸 鹽（53毫克’ 0.455毫莫耳）。該混合物於〇。(：攪拌30分鐘，然 72 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐）
在室溫中，在第8製備作用的溴化物（2〇〇毫克，〇 531 毫莫耳)於異丙醇(4毫升)中之一經攪拌的溶液中一次添加 1333488 A7 ______B7_ 五、發明説明（70 ) 後於室溫中攪拌30分鐘。將該反應冷卻至〇它，再度添加氣 化鈉（於油中之60%分散液，24毫克，0.600毫莫耳）與2_氯 乙基胺鹽酸鹽（53毫克，0.455毫莫耳），及攪拌該反應卜卜 時。藉由添加水（5毫升）而將該反應混合物驟冷，及以乙鍵 (10毫升）萃取之。以2M鹽酸水溶液（30毫升）清洗有機層。 以固態碳酸鈉中和該酸’及以乙醚（3 x2〇毫升）萃取之。以 硫酸鎂乾燥混合後的乙醚層，加以過濾及於減壓下濃縮。 藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以二氣曱烷：甲 醇：氨（體積95 : 4 : 1)洗提）純化該粗製產物，而得無色油 形式之標題化合物（2 1毫克）。 〗H-NMR (400 MHz，CDC13): 5 = 1.19 (m，6H)，2.42 (q， 2H)，2.58 (q，2H)，2.80 (t，2H)，3.38 (t，2H)，3.81 (t，2H), 4.18 (t，2H)，6.78 (s，2H)，7.02 (s，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 372。 第5 6例 l!l[4-(3,5-二氧苯氧基）_3·曱茱_丨"·氹唑_5-基1甲篡卜 nh2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐)" 73 .---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-、1T— 1333488 A7 B7 五、發明説明（刀 嗎琳（140微升’ 1.59毫莫耳）。該混合物於5〇°c加熱1小時， 冷卻至室溫及於減壓下濃縮，而得一黃色油。藉由在氧化 矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以乙酸乙酯洗提）純化該粗 製產物，而得無色油形式之標題化合物（6〇毫克 丨H-NMR (400 MHz，CDC13): <5 = 2.13 (s, 3H)，2.42 (m, 4H) ’ 3.38 (s，2H)，3.64 (m, 4H)，6.79 (s, 2H)，7.02 (s，1H)。 LRMS(熱喷霧）：ηι/ζ [MH+] 342。 第5 7例 -4-(3,5-二氧苯氧基基-S-丨(2-甲基-li/-崃唑-1-甚、甲 基1-1//-吡唑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
ΝγΝ CH， 在0C及氮氣下，在2-曱基咪唑（65毫克，〇 8〇〇毫莫耳 於Ν，Ν-二曱基曱醯胺（5毫升）中之一經攪拌的溶液中，添义 氫化鈉（於油中之60%分散液，32毫克，0.800毫莫耳）。多 拌該混合物30分鐘，然後添加第8製備作用的溴化物 耄克，0.261宅莫耳），該反應於室溫中攪拌丨小時。藉由$ 加1M氫氧化鈉水溶液（5毫升）而將該反應混合物驟冷，及名 減壓下濃縮。以水（10毫升）與鹽水（1〇毫升）清洗該殘餘物4 於乙酸乙酯（20毫升）中之一溶液，以硫酸鎂乾燥加以玉 濾及於減壓下濃縮，而得一褐色油。藉由在氧化矽凝膠_ 74 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐〉 1333488 A7 £7__ 五、發明説明（72 ) "" ' 一 進行的閃蒸管柱層析（以二氯甲烷：曱醇：氨（體積95 : 4 5 : 〇. 5 )洗k)純化該粗製產物，而得無色油形式之標題化合物 u〇毫克）。 'H-NMR (300 MHz « CDC13) ： 5 = 2.14 (s, 3H) « 2.35 (s, 3H)，4.89 (s，2H)，6.68 (s，2H)，6.78 (s, 1H)，6.82 (s，1H)， 7.03 (s，1H)。 LRMS(熱噴霧）：m/z [MH+] 337。 弟5 8例 ^[4-(3,5-一氣笨氧基）-3 -乙基-5 -曱氧基-Ιβ-呢。坐小基1乙醇
將第15製備作用的三氟甲基磺酸酯（282毫克，0.500毫 莫耳）溶於甲醇（3毫升）中，及於室溫中一次添加u，雙（二 苯基膦基）二茂鐵鈀（Π)氣化物（18毫克，0.025毫莫耳）。該 混合物在一氧化碳（345 kPa，50psi)環境下，於5(TC加熱1〇 小時。將該反應冷卻至室溫，及於減壓下濃縮而得一褐色 油。將該油溶於四氫呋喃（〇 5毫升）、冰醋酸（1 〇毫升）與水 (〇·5毫升）之一混合物中，及於室溫中攪拌12小時。在氮氣 流下除去溶劑’而得一黃色固體物，藉由在氧化矽凝膠上 進行的閃条管柱層析（依序以二氯甲烷：乙腈（體積95 : 5) 及二氣甲烷：乙晴（體積90: 10)洗提）純化該粗製產物，而 本紙張尺度適财關家標準（_Μ規格⑵QX297公釐> 75 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333488 A7 B7 五、發明説明（ 付無色油形式之標題化合物（6毫克）。 'H-NMR (300 MHz * CDC13) ： (5=1.13 (t, 3H) > 2.41 (q,2H) ’ 3.44 (br s，1H)，3.94 (s, 3H)，4.23 (m, 2H)，6.87 (s， 2H) » 7.09 (s, 1H) 〇 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 331。 第59例 1-{Γ4-(3·5-二氣笨氣基）_3_甲某d/^咣唑_5_基1曱基 1,2,4-三唑
〇 將第8製備作用的溴化物（100毫克，0.264毫莫耳）、 1，2,4-三唾（92毫克’ 1.32毫莫耳）與碳酸鈉（140毫克，1.32 毫莫耳）於曱苯（5毫升）中之一懸浮液，於l〇(TC加熱12小 時°將該懸浮液冷卻至室溫，及添加1Μ氫氧化鈉水溶液（5 毫升）。以乙酸乙酯（3χ20毫升）萃取該混合物，以硫酸鎂乾 燥混合後的有機層’加以過濾及於減壓下濃縮，而得一 色油。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以二氣 烷：甲醇：氨（體積95 : 4.5 : 0_5)洗提）純化該粗製產物’ 而得無色油形式之標題化合物（62毫克）。 'H-NMR (300 MHz » CDC13) ： 5 = 2.16 (s, 3H) » 5.25 (s, 2H)，6.70 (s，2H) ’ 7.04 (s，1H)，7.89 (s，1H)，8.04 (s，1H)。 無 甲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .、可— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 76 1333488 A7 B7 五、發明説明（74 LRMS(熱噴霧）：m/z [MH+] 324。第60例 3-{『3,5·二乙基。坐_4_基1氩某丨笨甲跨
在第9製備作用的召-二酮（771毫克，3‘14毫莫耳）於乙 醇（16毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加胼水合物（153微 升，3.14毫莫耳），所產生的溶液於迴流狀態下加熱以小 時。在冷卻之後’該混合物於減壓下濃縮，及藉由在氧化 矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以戊烷：乙酸乙醋（體積 7 5 . 2 5)洗提）純化該殘餘物，而得黃色固體形式之標題化 合物（712毫克），熔點：81-84°C。 •H-NMR (400 MHz * CDC13) ： 5 =1.15 (t, 6H) » 2.47 (q, 4H)，7.11 (m, 2H) ’ 7.24 (d，1H)，7.35 (t，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 242。 微量分析：測得：碳69.03 ;氬6.43 ;氮17,20。 C|4H|5N3〇3 · 0.13 H2O需為··碳69.02 ;氫6.3 1 ;氮 17.25%。 第61例 3-{丨1-(2-胺基乙基）-3,5-二乙基-1 //- p比η坐-4-某1氧基丨笨曱暗 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 77 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
.訂_ .费- 1333488 A7 B7 五、發明説明（75 h3c
NH2 將第60例的坐（200毫克，0 829毫莫耳）及2-氣乙基胺 鹽酸鹽（144毫克，1.24毫莫耳）以一熔體形式m15〇〇c加熱17 小％。在冷卻之後’將固體物溶於飽和的碳酸氫鈉水溶液 (15¾升）中，及以一氣甲炫（2χι〇毫升）萃取之。以2m鹽酸 水溶液（20毫升）清洗混合後的有機層，以固態碳酸鈉中和 該水層，及以二氣曱炫（3xl〇毫升）萃取之。以硫酸鎮乾燥 混合後的有機層，加以過濾及於減壓下濃縮，而得一橘色 膠。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（依序以二氣 甲烷：甲醇（體積90: 10)及二氣甲烷：曱醇：氨（體積9〇:9: 1)洗提）純化該粗製產物，而得淡黃色油形式之標題化合物 (124毫克）。 'H-NMR (400 MHz · CDC13): · 11 (m, 6H), 2.41 (q,2H) ’ 2.52 (q，2H)，3.18 (t, 2H)，4.04 (t，2H)，7.15 (m, 2H)， 7.29 (d, 1H)，7.38 (t, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 285。 第62例 U4-(3-t基笨氧基）-3,5-二乙基-1//-吡乙醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
.訂· .费_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 78 1333488 A7 B7 五、發明説明（π
NH, Ο 在室溫中，在置於一個小玻璃瓶中之第63例的酯類（75 毫克，0.229毫莫耳）中，添加氨於曱醇中之一飽和溶液（2 3 毫升）’然後將小玻璃瓶密封及於75〇c加熱17小時。在冷卻 至室溫之後，該混合物於減壓下濃縮，而得一乳色固體物。 藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以二氣甲烷：甲 醇（體積99 : 1)洗提）純化該粗製產物，而得白色固體形式之 標題化合物（49毫克），炼點：丨59-160。(：。 'H-NMR (400 MHz ^ CDC13) ： (5 =l.l〇 (tj 3H) » 1.17 (t 3H) ’ 2.44 (q，2H)，2.53 (q，2H)，4.69 (s，2H)，5.44 (br s 1H)，6.22 (br s，1H)，7_14 (m，2H)，7.31 (d，lH)，7.4〇 (t，1H)〇 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 299。 微！分析.測得· *炭 64.20，氮 6.12 ;氮 1 8.79。c 16Hi8N<t〇2 需為：碳64.41 ;氫6.08 ;氮 18.78%。 第63例 乙基『4-(3 -氰基笨氧基）-3,5-二乙基-1片-°比唾-U莘1乙酸酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210 X 297公釐） 79 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· .0^, 1333488 五、發明説明（77
〇 V^ch3 〇 在第9製備作用的冷·二酮（14〇毫克，〇 571毫莫耳）與三 乙基胺（88微升’ 0.628毫莫耳）於乙醇（1〇毫升）中之一經攪 拌的溶液中，添加乙基肼乙酸酯（88毫克，〇 571毫莫耳）於 乙醇（2.0毫升）中之一溶液，所產生的溶液於迴流狀態下加 熱18小時。在冷卻之後，該混合物於減遂下濃縮及將殘 餘物分溶於二氣曱烷（2〇毫升）與水（1〇毫升）之間。將有機層 分離，以鹽水（10毫升）加以清洗，以硫酸鎂乾燥，加以過 濾及於減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱 層析（以戊烷：乙酸乙酯（體積75 : 25)洗提）純化該粗製產 物’而得黃色油形式之標題化合物（13 1毫克）。 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ =1.28 (m, 6H) > 1.25 (t, 3H)，2.40 (m，4H)，4·20 (q，2H)，4.77 (s, 2H)，7.12 (m, 2H)， 7.23 (d，1H)，7.34 (t，1H) 〇 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 328。 第64例 1-烯丙基-4·(3,5-二氣苯氧基）_3,5·二乙基-1//-吡唑 80 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210X297公釐） 1333488 A7 ----------B7五、發明説明（π )
在〇°C及氮氣下’在烯丙基溴（1 7〇毫升，19.2毫莫耳) 與第3例的吡唑（5·00克，丨75毫莫耳^NN_二甲基甲醯胺 (20毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加氫化鈉（於油中之 6〇0/。分散液’ 770毫克，19.2毫莫耳）。讓該混合物回溫至室 溫’及攪拌1小時。藉由添加水（丨〇〇毫升）而將該反應混合 物驟冷，及以乙醚（2x50毫升）萃取水層。以水（30毫升）與鹽 水（30毫升）清洗混合後的有機層，以硫酸鎂乾燥，加以過 濾及於減壓下濃縮’而得一褐色油。藉由在氧化矽凝膠上 進行的閃蒸管柱層析（以戊烧：乙酸乙酯（體積80 : 20)洗提) 純化該粗製產物，而得黃色油形式之標題化合物（5.〇〇克）。 ’H-NMR (400 MHz’ CDC13): 5 = 1·11 (m，6H)，2.46 (m， 4H)，4.65 (d，2H)，5.04 (d，1H)，5.22 (山 1H)，5.99 (m, 1H) ’ 6.79 (s，2H)，6.99 (s, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 325。 第6 5例 Ν-Π4-Π.5-二氣笨氣某）-3-甲某曱基卜N-丄ji 甲氣苄基）胺 (請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁) ’訂· •费- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 81 1333488 A7 B7 五、發明説明（79 )
在室溫中，在第8製備作用的溴化物（100毫克，0.265 毫莫耳）於異丙醇（2毫升）中之一經攪拌的溶液中，一次添加 4-曱氧苄基胺（0.104毫升，0.800毫莫耳）。該混合物於50°C 加熱1小時，冷卻至室溫，及於減壓下濃縮而得一黃色油。 以二乙基醚（20毫升）稀釋該油，以飽和的碳酸氫鈉水溶液（5 毫升）與水（5毫升）加以清洗，以硫酸鎮乾燥，加以過濾及於 減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以 二氯甲烷：甲醇：氨（體積95 : 4 : 1)洗提）純化該粗製產物， 而得無色油形式之標題化合物（50毫克）。 *H-NMR (300 MHz ' CDC13) · (5-2.13 (s, 3H) » 3.68 (s, 2H)，3.71 (s，2H) ’ 3.80 (s，3H)，6.83 (m，4H) ’ 7.03 (s, 1H) ’ 7.17 (m，2H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 392。 第66至75例 下表所示實例中之具下列通式化學式的化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *^Ti 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 82 1333488 A7B7 五、發明説明（8〇 )
係使用適宜的胺起始物質與第8製備作用的溴化物，藉 由類似於第65例之一方法而製備之。 實例 編號 R LRMS (熱喷霧） 分析數據 66 ^N- I m/z 'H-NMR(300 MHz ^ CDC13) ： (5 = [MH+] 326 0.09(m，2H)，0.49(q，2H)，0.90(m， 1H)，2.34(s，3H)，2.47(d，2H)， 3.73(s，2H)，6.82(s，2H)，7.03(s， 1H)。 67 ch3 / 3 m/z 'H-NMR (400 MHz « CDC13) ： δ = ^—N \ [MH+] 300 2.08(s，3H)，2.20(s，6H)，3.31(s， ch3 2H)，6_76(s，2H)，6.97(s，1H)。 68 ch3 m/z 'H-NMR (400 MHz > CDCI3) ： δ = / ^—N [MH+] 286 2.12(s，3H)，2.42(s，3H)，3.65(s, Η 2H)，6.80(s，2H)，7.02(s，1H)。 69 /~\ m/z 'H-NMR (400 MHz > CDCI3) ： δ = 4 N N—CHa W [MH+] 355 2.08(s，3H)，2.22(s，3H)，2.31(m， 8H)，3.36(s, 2H)，6.76(s, 2H)， 6_97(s, 1H)。 70 /^\ / m/z 'H-NMR (400 MHz > CDCI3) ： δ —vJKH [MH+] 385 =1.50(m，2H)，1.60(m, 2H)， '—/ nh2 1.90(m，4H)，2.41(m，2H)，2.35(s， 2H) > 3.75(m, 2H) > 5.52(s, 1H) > 5.80(s, 1H)，6_67(s, 2H)，6.86(s, 1H)。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
-訂· .费- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 83 1333488 A7B7 五、發明説明（81 ) 實例 編號 R LRMS (熱喷霧） 分析數據 71 Γ\ 一 Β 0, m/z [MH+] 330 lH-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ = 2.08(s，3H)，2_74(m, 2H)，3.30(s， 3H)，3.44(m，2H)，3.68(s, 2H)， 6.76(s，2H)，6.98(s，1H)。 72 j ^—N N—\ W \h3 m/z [MH+] 383 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ = 2.02(s, 3H)，2.10(s，3H)，2_38(m， 4H)，3.34(m，2H)，3.38(s，2H)， 3.51(m, 2H)，6.76(s，2H)，6.98(s， 1H)。 73 ^—Ν Ν—( 、^ ch3 m/z [MH+] 357 'H-NMR (400 MHz > CDCI3) ： δ = 1.92(s，3H)，2.09(s，3H)，2_70(m, 2H)，3.29(m, 2H)，3.65(s, 2H)， 6.01(s，1H)，6.76(s，2H)，6.99(s, 1H)。 74 ^_ν^Λ_Κ HSC m/z [MH+] 397 !H-NMR (400 MHz ^ CDCb) ： δ = 1.30(m, 2H) - 1.80(m, 2H) > 1.92(s, 3H)，2.09(m, 5H)，2_70(m, 2H)， 3.34(s，2H)，3.71(m，1H)，6.76(s， 2H)，6.98(s, 1H)。 75 ^-〈 ^~〇 _CH3 m/z [MH+] 370 'H-NMR (300 MHz > CDCb) ： δ = 1.60(m, 2H) > 1.80(m, 2H) > 2.13(s, 3H)，2.20(m, 2H)，2_71(m, 2H)， 3.22(m，1H)，3.33(s，3H)，3.39(s， 2H)，6.81(s,2H)，7.03(s，1H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -费- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 84 1333488 A7 B7 五、發明説明（82 ) 第7 6例 二曱比唑-4_某、氳某1芏
在第16製備作用的冷_二酮（5 5〇克，21 9毫莫耳）於冰 醋酸（22宅升）中之一經攪拌的溶液中，添加肼水合物（ιι〇 毫升，21.9¾莫耳），所產生的溶液於室溫中攪拌14小時。 該混合物於減壓下濃縮，及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃 蒸管柱層析（依序以二氣甲烷及二氣曱烷：乙酸乙酯（體積 85: 15)洗提）純化該殘餘物，而得黃色固體形式之標題化 合物（4.80克），熔點：136-140X：。 iH-NMR (400 MHz，CDC13) : <5 =2.09 (s，6H)，7.02 (m, 1H) ’ 7.10 (m, 1H)，7.25 (m，1H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [MH+] 248。 微量分析：測得：碳57.91 ;氫4.03 ;氮16.79。 (：12比01^3〇(：1需為：碳58.19;氫4.07;氮16.97〇/〇。 第77例 3-{丨5-(胺基曱基）-3-甲基-1//-吡唑-4-基1氣基卜5-氯1甲_^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 85 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
.、^i .曹， 五、發明説明（85 )
將4-氰基苯甲齡（6〇毫克，〇46〇毫莫耳）、心例的胺 020毫克，0·460毫莫耳）、硫酸鎂（毫克）及二氯甲燒（5 毫升）於氮氣及室溫中撥拌3天。該混合物於減壓下^，
及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析(以甲醇：乙酸 乙醋（體積5 : 95)洗提）純化該粗製產物，而得一泡沐體。: 該泡泳體料甲醇（5毫升）中，在室温中—次添㈣氣化納 (50毫克，1.3!毫莫耳）’及攪拌游鐘。該混合物於減壓下 濃縮’將殘餘物溶於二氯甲燒（2〇毫升）中。以讀碳酸納水 溶液（10毫升）與鹽水（H)㈣）清洗所產生的溶液，以硫酸鎮 乾燥，加以過濾及於減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進 行的閃瘵官柱層析（以二氣甲烷：甲醇：氨（體積95 : 4 : U 洗提）純化該粗製產物，而得白色泡沫體形式之標題化合物 (35毫克）。 H-NMR (300 MHz，CDC13) : 5 = 2.15 (s, 3H)，3.69 (s 2H) ’ 3.84 (s，2H) ’ 7‘06 (s，1H)，7.15 (s, 1H)，7.31 (s, 1H)， 7.38 (d，2H)，7.60 (d, 2H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 378。 88 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐〉 1333488 A7 ________B7五、發明説明（88 )
在室溫及氮氣下，在第78例的胺（8〇毫克，〇24〇毫莫 耳）與三乙基胺（45微升，0.288毫莫耳）於二氣甲烷（5毫升） 中之一經攪拌的溶液中，逐滴添加氣甲酸甲酯（19微升， 0.240毫莫耳）。攪拌該反應9〇分鐘，及於減壓下濃縮而得 一黃色油。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以二 氯甲烷：甲醇：氨（體積95 : 4 : 1)洗提）純化該粗製產物， 而得一白色泡沫體形式之標題化合物（55毫克）。 ^-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ = 2.09 (s, 3Η) * 2.34 (m, 4H)，3.36 (m，6H)，3.64 (s，3H)，7.02 (m，1H)，7_10 (m, 1H)，7.25 (m, 1H)。 LRMS(熱噴霧）：m/z [MH+] 390。 第83例 ±:[({丨4-(3-氯-5-氰某笨氧基）_3-甲基吡唑_5_某1甲某I 歷基）曱基碏酼眩 本紙張尺度適用中國國家標準（挪）A4規格（2i〇x297公釐） -91 -
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
丄： 五、發明説明（89 ) 氮氣下在4-胺基曱基苯續醯胺鹽酸鹽（丨44 毫克，0.590毫莫耳）與第18製備作用的溴化物（⑽毫克， 0.270毫莫耳）於異丙醇（5毫升）中之_簡拌的懸浮液中， 。添加—乙基胺（125微升，〇 86〇毫莫耳）。該反應於7〇 C加熱1小時’然後冷卻至室溫。該混合物於減壓下濃縮， 及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以二氯甲 烷：曱醇：氨（體積90 : 9 : 1)洗提）純化該粗製產物，而得 /包冰體進一步使用Phen〇menex管柱（以二乙基胺：曱醇 (體積0.1 . 99.1)洗^^純化該泡沐體，而得白色泡沫體形式 之標題化合物（8毫克）。 H-NMR (400 MHz，CD3〇D):占=2.06 (s, 3H)，3.27 (s， 2H) ’ 3.62 (s, 2H)，3.79 (s, 2H)，7.17 (s，1Η)，7.21 (s, 1H)， 7.40 (m，3H)，7.77 (d，2H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 432。 第84例 1:(3,5-二氣笨氧基）-5-(甲氣某甲某）_3_甲某-…^比^坐
〇 CH, H3c 在室溫中’在第8製備作用的溴化物（590毫克，1.56毫 莫耳）於甲醇（20毫升）與四氫呋喃（20毫升）辛之一經攪拌的 溶液中，一次添加四（三苯基膦）鈀（6〇毫克”該混合物在一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇><297公爱）
.訂. (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)
1333488 A7 B7 五、發明説明（9〇 ) 氧化碳（690 kPa，1〇〇 psi)環境下，於8(rc加熱18小時。將 該反應冷卻至室溫，及於減壓下濃縮而得一褐色油。將該 油溶於二氯甲烷（丨00毫升）中，以水（5〇毫升）清洗所產生的 溶液，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於減壓下濃縮。藉由在 氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以乙醚洗提）純化該粗 製產物’而得無色油形式之標題化合物（丨丨〇毫克）。 丨H-NMR (400 MHz，CDC13) K15 (s，3H)，3.34 (S, 3H)，4.35 (s, 2H) ’ 6.83 (s，2H)，7.03 (s，1H)。 LRMS(熱噴霧）：m/z [MH+] 287。 第85例 特-丁基-4-(3.5-二氯茉氧基甲基-i// -°比°坐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂_ 第19製備作用的二酮（1 0〇克，5·68毫莫耳）、3 5_二氣 笨酚（930毫克’ 5.68毫莫耳）、碳酸鉋（1.85克，5.68毫莫耳） 及丙酿1 (20毫升）之一混合物，於迴流狀態下加熱丨8小時。 在冷卻之後’過濾除去固體物，及於減壓下濃縮濾液。將 中間產物溶於乙醇（20毫升）中，添加肼水合物（284毫克， 5.68毫莫耳）’該混合物於6〇°c加熱1小時。在冷卻之後， 該混合物於減壓下濃縮，藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸 93 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 丄⑶488 A7 ~~_____________B7_____ 五、發明説明（91 ) 管柱層析（以乙酸乙酯：戊烷（體積25 : 75)洗提）純化殘餘 物’而得黃色油形式之標題化合物（2〇〇毫克）。 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ = 1.30 (s, 9H) « 2.06 (s, 3H) > 6.81 (s, 2H) > 7.02 (s, 1H) 〇 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 299。 弟8 6例 一亂苯氣基）-3·乙基_5_曱基-1开-〇比〇坐
第50製備作用的二酮（4.50克，30.88毫莫耳）、3,5-二氯 本酴（5.00克’ 30.8毫莫耳）、碳酸絶（10.0克，30.8毫莫耳） 及丙酮（40毫升）之一混合物，於迴流狀態下加熱18小時。 在冷卻之後’過濾除去固體物’及於減壓下濃縮濾液。將 中間產物溶於乙醇（40毫升）中，添加肼水合物（1.00毫升， 30.8宅莫耳）’及於6〇加熱1小時。在冷卻之後’該混合 物於減壓下濃縮’藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層 析（以乙酸乙酯：戊烷（體積20 : 80)洗提）純化殘餘物，而得 橘色油形式之標題化合物（1.50克）。 'H-NMR (400 MHz > CDC13) : (5=1.18 (t5 3H) - 2.11 (s 3H)，2.53 (q，2H)，6_79 (s, 2H)，7.01 (s，ιΗ)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 271。 94 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（OJS) A4規格（210 X 297公釐）
L 1333488 A7
五、發明説明（92 ) 第87例
It乳基-N-{|~4-(3,5 -—氣笨氣基）-3 -甲基- 比〇坐_5_基·!甲 基}茉甲醯胺
在室溫及氮氣下’在第109例的胺（120毫克，〇 440毫 莫耳）與4-氰基笨甲酸（71毫克，0.490毫莫耳）於二氣甲烧（5 毫升）中之一經授摔的溶液中’一次添加1-(3-(二甲基胺基) 丙基）-3-乙基碳化二亞胺（93毫克，0.490毫莫耳）。授拌該反 應20分鐘，然後以1Μ氫氧化鈉水溶液（1 〇毫升）' 1 μ鹽酸水 溶液（10毫升）與水（10毫升）加以清洗。以硫酸鎂乾燥有機 層’加以過濾及於減壓下濃縮，而得一黃色泡沫體。藉由 在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以二氣甲烷：曱醇： 氨（體積95 : 4 : 1)洗提）純化該粗製產物，而得白色泡沫體 形式之標題化合物（110毫克）。 ’H-NMR (400 MHz，CDC13) : δ = 2.09 (s，3Η)，4.91 (d，2Η)， 6-74 (s，2H)，6.95 (s, 1H)，6.98 (d，1H)，7.65 (d，2H)，7.77 (d，2H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MNH4+] 418。 第8 8例 3-氰某-N-丨丨4-(3.5-二氣茉氣基）-3-甲基-1//-吡唑-5-基1甲 基}茉甲醯胺 95 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐）
1333488 A7 _________B7 五、發明説明（93 )
Ck
Ο H3C 在室溫及氮氣下，在第109例的胺（120毫克，0.440毫 莫耳）與3-氰基笨甲酸（71毫克，〇·490毫莫耳）於二氯甲烷（5 毛升）中之一經擾拌的溶液中，一次添加1·(3_(二曱基胺基） 丙基）-3-乙基碳化二亞胺（93毫克，0.490毫莫耳）。攪拌該反 應10分鐘’然後以1M氫氧化鈉水溶液（10毫升）、1M鹽酸水 溶液（10毫升）與水（10毫升）加以清洗。以硫酸鎂乾燥有機 層，加以過濾及於減壓下濃縮，而得一乳色泡沫體。藉由 在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以二氣甲烷：甲醇： 歲（體積9 5 : 4 : 1)洗提）純化該粗製產物’而得白色泡泳體 形式之標題化合物（100毫克）。 'H-NMR (400 MHz，CDC13) : 5 = 2.14 (s, 3H)，4.53 (d， 2H)，6.78 (s，2H)，6.98 (m，2H)，7.54 (dd，1H)，7.76 (d, 1H)，7_95 (d，1H)，7.99 (s，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 401。 第89例 >»1-{|~4-(3,5-二氯笨氧基）-3-甲基-1片-°比嗤-5-基〗甲基}_义（3-吡啶基甲基）胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 96 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333488
A7 五、發明説明（％ 在室溫中，在第18製備作用的溴化物（10〇毫克，〇271 毫莫耳）於異丙醇（5毫升）中之一經攪拌的溶液中，一次添加 第20製備作用的胺（127毫克，0,870毫莫耳）。該反應於咒 C加熱12小時，然後冷卻至室溫’及於減壓下濃縮而得一 黃色油。將該油溶於lM鹽酸水溶液中，以乙酸乙醋〇〇毫 升）清洗該水溶液。添加固態碳酸鈉，直至冒泡停止為止， 及以乙酯（320毫升）萃取該混合物。以硫酸鎂乾燥混合後的 有機層’加以過遽及於減壓下濃縮。藉由在氧化石夕凝膠上 進行的閃蒸管柱層析（以二氯曱烷：曱醇：氨（體積95 · 4 : 1)洗提）純化該殘餘物，而得無色油形式之標題化合物（45 毫克）。 •H-NMR (300 MHz ^ CDC13) ： 5 = 2.14 (s, 3H) » 2.17 (s, 3H)，3.45 (s，2H)，3.55 (s，2H)，7.05 (s，1H)，7.14 (s，1H)， 7.31 (m, 3H)，7.59 (d, 2H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 392。 第92例 L氣-5-丨(5-{丨(4-氰苄基）(2-羥某乙基）胺某1甲基卜3·甲某
-1//-吡唑·4_基）氣基1茉甲跨 CI 在室溫中，在第18製備作用的溴化物（1〇〇毫克，〇.27i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-*tT—
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 99 - 1333488 A7 B7 五、發明説明（97 毫莫耳）於異丙醇（5毫升）令之一經攪拌的溶液中，一次添加 第21製備作用的胺（153毫克，〇 87〇毫莫耳）。該反應於5〇 C加熱12小時’然後冷卻至室溫，及於減壓下濃縮而得一 黃色油。將該油溶於1M氫氧化鈉水溶液中，所產生的溶液 於室溫中攪拌1小時。以乙酸乙酯（3x2〇毫升）萃取該水溶 液，以硫酸鎂乾燥混合後的有機層，加以過濾及於減壓下 濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以二氯甲 烷.曱醇：氨（體積95 : 4 : 1)洗提）純化該殘餘物，而得無 色油形式之標題化合物（20毫克）。 'H-NMR (300 MHz > CDC13) ： <5 = 2.14 (s, 3H) > 2.71 (m, 2H) ’ 3.50 (s, 1H) ’ 3.58 (s，2H)，3.67 (m，2H)，3.72 (s，2H)， 6.99 (s，1H) ’ 7.09 (s, 1H)，7.31 (s，1H)，7.41 (d，2H)，7.58 (d，2H) 〇 LRMS(熱噴霧）：m/z [MH+] 422。 第93例 乏-氣-5_({3 -甲基曱基-1//-咪唑_1_某）甲基•唑〇企 _-4-基}氧基）笨甲臉 ::*…. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -、可| 擎
將第18製備作用的溴化物（100毫克，0.264毫莫耳）、 2-曱基咪唑（111毫克’ 1_35毫莫耳）及碳酸鈉（143毫克，1.35 100 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（98 ) 毫莫耳）於曱笨（5毫升）中之一懸浮液，於i〇〇°c加熱12小 時。將該懸浮液冷卻至室溫，添加1M氫氧化鈉水溶液（5毫 升），及授拌該混合物1小時。以乙酸乙酯（3χ20毫升）萃取 該混合物’以硫酸鎮乾燥混合後的有機層，加以過遽及於 減壓下濃縮’而得一白色固體物。藉由在氧化矽凝膠上進 行的閃蒸管柱層析（以二氣甲烷：曱醇：氨（體積95 : 45 : 〇_5)洗提）純化該粗製產物，而得白色固體形式之標題化合 物（77毫克），熔點：212-214。(：。 'H-NMR (3〇〇 MHz - CDC13) ： <5 - 2.14 (s, 3H) > 2.33 (s, 3H)，4.92 (s，2H)，6.76 (s，1H)，6.79 (s，1H)，6.86 (s, 1H)， 7.27 (s，2H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 328。 第94例 ϋ4_(3,5-二氧苯氧基）·3_曱基·5]『(3_ρ>：ίι^·某甲基）胺某1甲 基咪唑-1-某）Λ醢
在至>皿中，在第22製備作用的胺（150毫克，〇 290毫莫 耳）於二氣甲烷（5毫升）中之一經攪拌的溶液中，一次添加氟 化四丁基銨（0.85毫升之位於四氫呋喃中之1〇Μ溶液，〇58〇 毫莫耳）。攪拌該反應12小時，及於減壓下濃縮而得一無色
1333488 A7 B7 五、發明説明（"） 油。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管杠β ^ s征層析（以二氯曱 院：甲醇：氨（體積95 洗提）純化該叔製產物而得 無色油形式之標題化合物（100毫克）。 'H-NMR (400 MHz « CDC13) ： <5 = 2 〇7 r . (s，3H)，3.65 (s, 2H) ’ 3.76 (s，2H)，3.96 (m，2H)，4.24 (m，2m 广 5 6.76 (s, 2H) > 7.02 (s, 1H)，7.26 (m，1H)，7.59 (d，1H)，s a δ.5〇 (m，2H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 407。 第9 5例 5-|~(3-異丙基-5-甲基匕峻-4-基）氧 ^ 产 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
.訂— 在第24製備作用的石-二酮（550毫克，* U4毫莫耳）於冰醋 酸（5毫升）中之一經擾拌的溶液中’添加胼水合物（no微升， 2.24毫莫耳），所產生的溶液於室溫、時。該混合物 於減壓下濃縮，及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱戶析 (以戊烷：乙酸乙酯（體積60 : 40)洗提）純化該殘餘物，而得黃 色固體形式之標題化合物（350毫克），熔點：142-144。(：。 'H-NMR (300 MHz，CDC13) : δ =1.21 (d，6H)，2.09 (s, 3H) ’ 2.90 (sept，1H)，7.40 (s, 2H)，7.60 (s，1H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [MH+] 267。 102 .费， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 ________B7 五、發明賴(1〇〇) . ' 第96例 異鄰苯二甲跨 土
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在室溫中，在第25製備作用的吡唑（6〇毫克，〇 14〇一 莫耳）於二氯甲烷（5毫升）中之一經攪拌的溶液 一^宅 技 -欠添加 氟化四丁基銨（0.28毫升之位於四氫呋喃中之ι·〇μ容液 0.280毫莫耳ρ攪拌該反應12小時，及於減壓下濃得 一無色油。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以2 烷：乙酸乙酯（體積20 : 80)洗提）純化該粗製產物，而得白 色固體形式之標題化合物（30毫克）。 'H-NMR (400 MHz ’ CDC13) : 5 = 1.17 (d，6Η)，2.08 (s， 3H)，2.76 (sept, 1H)，3.52 (m，2H)，4.10 (m, 2H)，7.40 (s， 2H) ’ 7_59 (s，1H)。 LRMS(電噴霧）：m/z [MH+] 311。 微量分析：測得：碳65.44;氫5.87;氮17.9卜（：171118>4402 需為：碳65.79 ;氫5.85 ;氮 18.05%。 第97例 2二(3,5-二氣笨氣基）-2-乙基-6J-二氫吼唑並丨1，5-α1。比嗔 -4(5奶-酮 103 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（2KJX297公釐） 丄州3488 五、發明説明（ιοί )
在-78°C及氮氣下，在第26製備作用的吡唑（12 3克， 24.6毫莫耳）於四氫吹喃（丨2〇毫升）中之一經攪拌的溶液 中’逐滴添加二異丙基酿胺經（18.0毫升之位於環己烧中之 1·5Μ溶液，27.0毫莫耳）。攪拌該反應14小時，緩慢地回溫 至室溫’及小心地以飽和的氣化錄水溶液（2〇毫升）加以驟 冷。該混合物於減壓下濃縮，及將殘餘物溶於二氣甲院（2〇〇 毫升）中。以飽和的氣化錄水溶液（100毫升）清洗所產生的溶 液，以硫酸鎂乾燥’加以過濾及於減壓下濃縮，而得一白 色固體物。以二氣曱烷與戊烷（1〇〇毫升與10〇毫升）之一混 合物研製該固體物，而得白色固體形式之標題化合物（2.63 克），熔點：220-223。(：。 W-NMR (400 MHz，D6-DMSO): 5 = 1.08 (t，3Η)，2.44 (q，2H)，3.60 (m，2H)，4.24 (t，2H)，7.00 (S，2H)，7·26 (S， 1H)，8·15 (s, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MNH4+] 343。 微量分析：測得：碳51.52 ;氫3.98 ;氮12.74。 〇|出31(：12乂〇2需為：碳51.55;氫4.02;氮12.88%。 例 1:(3,5-二氣笨氣基）-2-乙基-4,5,6,7-四氫吡唑达丨1.5-α1吡啳 一請先閲讀背面之注意事項并填寫本頁)
>可| 脅- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X 297公釐） 104 1333488 A7 ____B7五、發明説明（1〇2)
在至溫及氮氣下，在第97例的》也吐（326毫克，l.oo毫 莫耳）於四氫呋喃（1〇毫升）中之一經攪拌的溶液中添加硼 烧（3.00毫升之位於四氫吱喃中之1〇1^溶液，3〇〇毫莫耳）。 該反應在迴流狀態下加熱14小時，及再度添加硼烷（2 〇〇毫 升之位於四氫咬喃中之1·0Μ溶液，2 〇〇毫莫耳）。將該混合 物冷卻至室溫，添加2Μ鹽酸（1〇毫升），及於迴流狀態下加 熱該混合物1小時。將該混合物冷卻至室溫，及於減壓下濃 縮。將殘餘物浴於一氣甲烧（40毫升）中’以1Μ碳酸卸水溶 液（30毫升）清洗’以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於減壓下濃 縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（依序以二氣 甲烷：曱醇（體積98:2)及二氯甲烷：曱醇（體積95:5)洗提） 純化該粗製產物，而得白色固體形式之標題化合物（219毫 克），熔點：76-77°C。 *Η-ΝΜΙΙ (400 MHz ’ CDC13) : 5 = 1.10 (t, 3H)，2.42 (q， 2H)，3·24 (t，2H)，3.80 (s, 2H)，4.05 (t，2H)，6.76 (s，2H)， 6.95 (s，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 312。 微量分析：測得：碳53.79 ;氫4.88 ;氮13.14。 C14H15C12N30需為：碳53·86;氫4.84;氮 13.46%。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .、可— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 105 1333488 A7 _____B7_____ 五、發明説明（1〇3 ) 第99例 3-(3，5--—鼠本乳基）-2-乙基-5-曱基-4,5，6,7-四亂处〇坐祐 Γ1，5-α1 口比 °秦
在室溫及氮氣下，在碳酸鉀（24毫克，0.176毫莫耳）與 第98例的胺（50毫克，0.160毫莫耳）於N，N-二甲基甲醯胺（2 毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加曱基碘（11微升，〇 176 毫莫耳）。攪拌該反應3小時，然後於減壓下濃縮。將殘餘 物溶於乙酸乙酯（20毫升）中，以1Μ碳酸鉀水溶液（2〇毫升） 清洗’以硫酸鎂乾燥’加以過濾及於減壓下濃縮。藉由在 氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以二氣曱烷：甲醇（體 積98 : 2)洗提）純化該粗製產物，而得無色油形式之標題化 合物（18毫克）。 iH-NMR (400 MHz，CDC13): <5 = 1 · 11 (t’ 3H)，2 42 (m 5H)，2.84 (t，2H) ’ 3.37 (s，2H)，4.11 (t，2H)，6·77 (s 2H)， 6_98 (s, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 326。 第100例 4-[(3-(3,5-一 亂苯乳基）-2 -乙基- 6,7 -二l °tb唾拍 p — ^卜 I 口秦 -5(4//)-基）甲基1茉甲暗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X 297公釐） 106 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333488 A7 B7五、發明説明（l〇4 )
在室溫及氮氣下，在碳酸鉀（24毫克，〇176毫莫耳）與 第98例的胺（50毫克，〇·16〇毫莫耳）於NN二甲基曱醯胺（2 毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加4•氰基苄基溴（35毫克， 0· 176毫莫耳）。攪拌該反應i 4小時，然後於減壓下濃縮。 將殘餘物溶於乙酸乙酯（20毫升）中，以1M碳酸鉀水溶液（15 毫升）清洗所產生的溶液，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於減 壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以二 氯曱烷.甲醇（體積98 : 2)洗提）純化該粗製產物，而得白色 固體形式之標題化合物（66毫克），炫點：149-15〇Τ：。 H-NMR (400 MHz ’ CDC13) : 5 = 1.13 (t, 3Η)，2.44 (q， 2H) ’ 2.92 (t，2H)，3.42 (s，2H) ’ 3.71 (s，2H) ’ 4.13 (t，2H)， 6.74 (s，2H)，6.97 (s，1H)，7.42 (d，2H)，7.60 (d，2H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 427。第101例 5-二氯笨氧基.)-2-乙基-5-(4-甲氧苄某 V4,5,6,7-Eg_^^ °坐並『1，5-〇f~Kbp秦 (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) :11· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 107 ___£71333488 A7 五、發明説明（1〇5 )
在室溫及氮氣下，在碳酸鉀（24毫克，0.176毫莫耳）與 第98例的胺（50毫克，0.160毫莫耳）於NN_二曱基甲醯胺（6 毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加4_甲氧苄基氣（24微升， 〇. 176毫莫耳）。攪拌該反應14小時，然後添加碳酸鉀（丨2毫 克，0.088毫莫耳）與4-曱氧苄基氯（12微升，0·088毫莫耳）。 攪拌該反應3小時，然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶於乙酸 乙酯（20毫升）中，以1Μ碳酸鉀水溶液（20毫升）清洗所產生 的溶液’以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於減壓下濃縮。藉由 在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以二氯曱烷：曱醇 (體積99: 1)洗提）純化該粗製產物，而得無色油形式之標題 化合物（50毫克）。 'H-NMR (400 MHz » CDC13) ： <5=1.13 (t, 3H) * 2.45 (q, 2H)，2_92 (t，2H)，3.44 (s, 2H)，3.60 (s，2H)，3.80 (s，3H)， 4.10 (t，2H) ’ 6.77 (s, 2H)，6.85 (d，2H)，7.00 (s，1H)，7.23 (d，2H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 432。 第102例 [1-(2-胺基乙基）-4-(3.5-二氯笨氣基）-3 -乙基-I//-·»比》坐-5-某1 甲醇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
▼訂· 費- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） -108 - 1333488 A7 B7 五、發明説明（1〇6 )
在室溫及氮氣下，在第135例的吡唑（86毫克，〇 2〇〇毫 莫耳）於二哼烷（0.5毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加氣化 氫（0_50毫升之位於二噚烷中之4.0M溶液，2.〇〇毫莫耳）。攪 拌該反應24小時，及於減壓下濃縮。將殘餘物溶於二氣甲 烷（20毫升）中，以1M碳酸鉀水溶液（10毫升）清洗所產生的 溶液，以硫酸鎂乾燥，加以過渡及於減壓下激縮。藉由在 氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氣甲烷：曱醇（體積 99 : 1)洗提）純化該粗製產物，而得白色固體形式之標題化 合物（40毫克），熔點：i〇5-l〇7°C。 丨H-NMR (400 MHz，CDC13) : <5 = 1.10 (t, 3H)，2.42 (q, 2H) ’ 2.55 (s，2H) ’ 3.13 (t，2H)，4.13 (t，2H)，4.37 (s，2H)， 6.79 (s，2H)，6.98 (s，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 330。 微量分析：測得：碳50.61 ;氫5_23 ;氮12.31。 C14H17C12N302需為：碳50.92 ;氫5.19 ;氮 12.73%。 第103例 —氣本乳基）-5-(乙氧基甲基）-3 -乙基-1 〇出ο坐-1 _ 基1乙基胺 109 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（l〇7 )
在室溫及氮氣下，在第136例的"比唑（60毫克，0.130毫莫 耳）於二哼烷（0.5毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加氯化氫 (0.50毫升之位於二哼烷中之4.0Μ溶液，2.00毫莫耳）。攪拌該 反應2天，及於減壓下濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷（20毫升) 中，以1Μ碳酸鉀水溶液（10毫升）清洗所產生的溶液，以硫酸 鎂乾燥，加以過濾及於減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進 行的閃蒸層析（以二氯曱烷：曱醇：氨（體積99 : 9 : 1)洗提) 純化該粗製產物，而得無色油形式之標題化合物（32毫克）。 iH-NMR (400 MHz，CDC13): 5 = 1.10 (m, 6Η)，2.42 (q, 2H) ’ 3.15 (t，2H)，3.40 (q, 2H) ’ 4.11 (t，2H)，4.29 (s, 2H) ’ 6.79 (s，2H)，6.98 (s, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 358。 第104至106例 下表所示實例中之具下列通式化學式的化合物：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -、τ· t- 110 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（⑽） 係使用適宜的起始物質，藉由類似於第103例之一方法 而製備之。 實例編號 (起始物質） R LRMS (熱喷霧） 分析數據 104 —N m/z 'H-NMR (400 MHz > CDC13)： (第140例） [MH+] 380 5 =1.10(t， 3H) ，2.40(q, 2H)，2.97(t, 2H)，4.15(t, 2H)，5.20(s，2H)，6.16(s， 1H)，6.71(d，2H)，6.97(s， 1H)，7.15(s，1H)，7.42 (s， 1H)。 微量分析：測得：碳52.78 ; 氫 5.09 ;氮 17.86 。 C17H19C12N50 · 0.12 H20 需 為：碳52.66 ;氫4.97 ;氮 17.94%。 105 m/z 'H-NMR (400 MHz，CDC13): (第142例） —tl ch3 [MH+] 449 δ = 1.10(t，3H)，2.42(q， 2H)，3.11(t, 2H)，3.55(s， 2H)，3.60(s, 2H)，3.75(s， 3H)，4.07(t，2H)，6.73(s， 2H)，6.79(d，2H)，6.97(s, 1H)，7.10(d，2H)。 微量分析：測得：碳56.88 ; 氫 5.67 ;氮 11.88 。 C22H26CI2N4O2 · 0-23 CH2C12 需為：碳56.94 ;氫5.69 ;氮 11.95%。 106 /=\ m/z ’H-NMR (400 MHz ， (第143例） ^—N N-’ [MH+] 444 CDC13) : 5= 1.10(t，3H)， 2_41(q，2H)，3.15(t，2H)， 3.60(s, 2H)，3_74(s，2H)， 4.10(d，2H)，6.73(s, 2H)， 6.97(s, 1H)，7.29(d，2H)， 7.53(d, 2H)。 微量分析：測得：碳57.53 ; 氫 5.09 ；氮 15.05 。 C22H23CI2N5O · 0.22 CH2C12 需為：碳57.64 ;氫5.10 ;氮 15.12%。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tT— .费， 111 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（110 )
在室溫及氮氣下’在第141例的吡唑（122毫克，〇 24毫 莫耳）於二氣甲烷（2毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加三象 乙酸（1毫升）。攪拌該反應3小時，及於減壓下濃縮該混合 物。將殘餘物溶於二氣曱烷（50毫升）中，以1M碳酸鉀水溶 液（30毫升）清洗所產生的溶液，以硫酸鎂乾燥，加以過濾 及於減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以 二氯曱烷：甲醇：氨（體積9〇 : 9 : 1)洗提）純化該粗製產物， 而得無色油形式之標題化合物（64毫克）。 'H-NMR (400 MHz > CDCls) ： δ = 1.15 (t, 3Η) > 1.95 (s 3H)，2.45 (q, 2H)，2.69 (t，2H)，3·20 (t，2H) ’ 3.27 (m, 2H) ’ 3.65 (s，2H)，4.15 (t, 2H)，6.31 (s, 1H)，6.81 (s, 2H)，7.0: (s，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 414。 第109例 苯氧基V3-甲基-17/-吡唑-5-某1甲胺氫溴化物 本紙張尺度通財BΗ家鮮（Ο®) A4规格（210X 297公釐） 113 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁)
1333488 五、發明説明（ill
ΝΗ2 .ΗΒγ 將第18製備作用的漠化物（500毫克，1·30毫莫耳）添加 至氨於異丙醇（5G毫升）中之代飽和溶液中。搜拌該反應 小時，及讓其緩慢地回溫至室溫。該混合物於減壓下濃縮， 以二乙基醚研製所產生的固體物，而得白色固體形式之標 題化合物（340毫克）。 'H-NMR (400 MHz . CDC13) ： 5 =2.38 (s, 3H) > 4.78 (s, 2H)，6,88 (s, 2H)，7.19 (s, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 272。 第110例土{『4-(3,5-二氰笨見蓋）-3·甲暴―1片-p生基1甲甚卜 氟+基）胺
在至溫及氣氣下，在第109例的。比唾（15〇毫克，0.400 耄莫耳）' 4-氟笨曱搭（11宅克，〇.〇8〇毫莫耳）與乙酸（3滴） 於二氣曱烷（15毫升）中之一經攪拌的溶液中，一次添加三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4规格（210X297公釐） 2
•，eJ— (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
114 - 1333488 A7 £7_ 五、發明説明（112 ) 乙醯氧基硼氫化鈉（36毫克’ 〇.160毫莫耳）。攪拌該反應3 小時’然後在減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃 蒸層析（以二氯甲烷··甲醇：氨（體積9〇: 9:丨）洗提）純化該 粗製產物，而得無色油形式之標題化合物（6毫克）。 W-NMR (300 MHz，CDC13) : <5 = 2.17 (s, 3H)，3.67 (s， 2H) ’ 3·73 (s，2H) ’ 6.81 (s，2H)，6.99 (s，2H)，7,02 (s, 1H)， 7.22 (s，2H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [M-H+] 378。 第111例 ϋ({『4-(3,5-二氯笨氧基）-3 -甲基0坐_5_基1甲基丨胺某） 甲基1笨甲賸
在至溫及亂氣下’在.第1 〇 9例的α比。坐（3 〇 〇毫克，〇 8 5 〇 毫莫耳）、4-氰基苯曱醛（Π1毫克，0‘850毫莫耳）與乙酸（3 滴）於二氣曱烷（25毫升）中之一經攪拌的溶液中，一次添加 三乙醯氧基硼氫化鈉（216毫克，1.09毫莫耳^攪拌該反應 14小時，然後以丨Μ碳酸鈉水溶液（2χ10毫升）加以清洗，以 硫酸鎂乾燥，加以過濾及於減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝 膠上進行的閃蒸層析（以二氣曱烷：曱醇：氨（體積95 : 4 : 1)洗提）純化該粗製產物，而得無色油形式之標題化合物（1〇 本纸張尺度適用中國國家棵準（CNS) Α4规格（210X297公釐） 115 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
1333488 A7 B7 五、發明説明（113 ) 毫克）。 'H-NMR (300 MHz 5 CDC13) · (5 = 2.16 (s, 3H) » 3.70 (s, 2H)，3.85 (s，2H)，6.78 (s, 2H)，7.01 (s，2H)，7.35 (d, 2H)， 7.58 (d, 2H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [MH+] 387。 第112例 3-氣-5-[(l，3,5-二曱基-。坐-4-基）氧基1笨甲腈
在第16製備作用的冷-二酮（1.00克，3_97毫莫耳）於冰 醋酸（10毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加甲基肼（25〇毫 克’ 5.17毫莫耳），所產生的溶液於室溫中攪拌2天。該混 合物於減壓下濃縮’及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管 柱層析（以戊烷：乙酸乙醋（體積50: 50)洗提）純化所產生的 橘色油，而得白色固體形式之標題化合物（5〇〇毫克），炼 點：114-116°C。 'H-NMR (300 MHz « CDC13) : δ = 1.85 (s, 3H) > 1.87 (s, 3H) ’ 3.16 (s, 3H)，6.88 (s，1H)，6.98 (s，1H)，7.11 (s, 1H)。 LRMS(熱噴霧）：m/z [MH+] 262。 微量分析：測得：碳59.48 ;氬4.60 ;氮15.88。 C13H12N30C1需為：碳59.66 ;氫4.62 ;氮 16·06ο/〇。 116 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐〉 1333488 A7 B7 五、發明説日月（114 ) 第113例 3-氯-5-「（5-{丨(4-氰基苄基）胺基1甲基M，3-二甲基-1//-吡唑 -4-基）氣基1笨甲賸
在室溫中，在第144例的溴化物（100毫克，0.300毫莫 耳）於異丙醇（10毫升）中之一經攪拌的溶液中，一次添加4-氰基苄基胺（155毫克，1.17毫莫耳）。該混合物於50°C加熱1 小時，冷卻至室溫，及於減壓下濃縮而得一黃色油。藉由 在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以二氯曱烷：曱醇： 氨（體積95 : 4 : 1)洗提）純化該粗製產物，而得無色油形式 之標題化合物（97毫克）。 'H-NMR (300 MHz > CDC13) ： δ = 2.03 (s, 3H) > 3.66 (s, 2H)，3.79 (s, 2H)，3.84 (s，3H)，7.02 (s，1H)，7.13 (s, 1H)， 7.31 (s，1H)，7.37 (d, 2H)，7.58 (d, 2H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 392。 第114例 3-氮-5-Ul-(2-羥基乙基）-3,5-二曱基-1//-°比唑-4-基1氣基} 笨曱賸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐) 117 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333488 A7 B7 五、發明説明（ll5 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在第16製備作用的yS-二酮（5.80克，23.0毫莫耳）於冰醋酸 (30毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加2-羥基乙基胼（1.80克， 24.0毫莫耳），所產生的溶液於室溫中攪拌2天。該混合物於減 壓下濃縮，及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以戊 烷：乙酸乙酯（體積50 : 50)洗提）純化所產生的褐色油，而得 黃色固體形式之標題化合物（4.80克），熔點：114-116°C。 'H-NMR (300 MHz > CDC13) ： δ = 2.04 (s, 3H) > 2.12 (s, 3H)，4.08 (m, 4H) ’ 7.03 (s, 1H)，7.15 (s，1H)，7.28 (s, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 292。 微量分析：測得：碳57.40 ;氫4.86 ;氮14.14。 C14H14N302C1需為：碳57.69 ;氫4.84 ;氮 14.40%。 第115例 3-氣-5-丨「5-丨「(4-氮基苄基）胺基1甲基丨-M2-羥基乙基）-3-曱基-1//-吡唑-4-基1氧基丨苯曱腈
118 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 ___B7_ 五、發明説明（ll6 ) 在第30製備作用的比》坐（120毫克，0.240毫莫耳）於N-曱基响咯烷（1〇毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加4_氰基辛 基胺（131毫克，0.910毫莫耳），所產生的溶液於6〇°c加熱3 小時。該混合物於減壓下濃縮，將所產生的褐色油溶於乙 酸（10毫升）中，及於40°C加熱6小時。該混合物於減壓下濃 縮’及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以二氯甲 炫.曱醇：氨（體積95 : 4 : 1)洗提）純化該粗製產物，而得 白色固體形式之標題化合物（5毫克）。 W-NMR (300 MHz ’ CDC13) : d = 2.05 (s，3H)，3.04 (s， 2H)，3.91 (s，2H)，3.99 (t, 2H)，4.32 (m, 2H)，7.06 (s，1H)， 7.11 (s, 1H)，7.33 (s，1H)，7.46 (d, 2H)，7.62 (d，2H)。 LRMS(熱噴霧）：m/z [MNa+] 444。 第116例 4-『（{『4-(3-氩-5-氮某苯氧基）-3-甲基-17/-咄岫早 玻基）曱基1笨甲酿胺
在第18製備作用的吡唑（1〇〇毫克，〇 27〇毫莫耳）與二 乙基胺（81毫克，0.800毫莫耳）於異丙醇（1〇毫升）與1^^^_ 曱基甲醯胺（5毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加第“製備 作用的胺（150毫克，0.800毫莫耳），所產生的溶液於的它加 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 119 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333488 A7 __B7_ 五、發明説明（1Π ) 熱3小時。該混合物於減壓下濃縮，將所產生的褐色油溶於 乙酸乙酯（20毫升）中。以1M碳酸鈉水溶液（2x10毫升）與鹽 水（1 〇毫升）清洗該溶液，以硫酸鎮乾燥，加以過遽及於減 壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氣甲 烷：曱醇：氨（體積90 : 9 : 1)洗提）純化該粗製產物，而得 無色油形式之標題化合物（5毫克）。 'H-NMR (300 MHz - CDC13) ： (5 = 2.16 (s, 3H) » 3.68 (s, 2H)，3.82 (s，2H)，7.05 (s，1H)，7.13 (s，1H)，7.28 (s，1Η)， 7.32 (d，2H)，7_76 (d，2H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [MNa+] 396。 第117至120你丨 下表所示實例中之具下列通式化學式的化合物： (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁}
ch3 係使用適宜的二銅起始物質及2-經基乙基肼，藉由類 似於第114例之一方法而製備之。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） I—\2〇 . --- 1333488 Α7Β7 五、發明説明（118 ) 實例編號 (二酮編號） R LRMS 分析數據 117 (第43製備作用） 氟 m/z [MH+] 303 (熱喷霧） 'H-NMR (300 MHz > CDC13) ： δ =1.10(m，6Η)，2_39(q，2Η)， 2.49(q，2H)，4.04(m，4H)， 6.85(dd, 1H) > 6.99(s, 1H)， 7.00(dd，1H)。 微量分析：測得：碳62.96 ;氫 5.94 ;氣 13.75。Cl6Hl8N302F需 為：碳63.35 ;氫5_98 ;氮 13.85%。 118 (第44製備作用） 甲基 m/z [MH+] 300 (電喷霧） 'H-NMR (400 MHz > CDCI3) ： δ =1.09(t, 3H) - 1.12 (t, 3H) > 2.34(s，3H)，2.39(q, 2H)，2.50(q， 2H)，3.70(s，1H)，4.60(m，2H)， 6.91(s，1H)，6.97(s, 1H)，7.10(s， 1H)。 119 (第45製備作用） 氰基 m/z [MH+J311 (電喷霧） *H-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ =1.13(m, 6H)，2.40(q，2H)， 2.53(q，2H)，3.53(m，1H)， 4.1 l(m，4H)，7.40(s，2H)，7.58(s, 1H) » 微量分析：測得：碳65.64 ;氫 5.84 ;氣 18.05。Ci7H|8N4〇2 需 為：碳65.79 ;氫5.85 ;氮 18.05%。 熔點：120-121°C。 120 (第46製備作用） 氣 m/z [MH+] 320 (熱喷霧） 'H-NMR (400 MHz > CDCI3) ： δ = 1.08(m, 6H) > 2.39(q, 2H) > 2.50(q, 2H)，4.01(m, 2H)， 4.08(m，2H)’7.03(s，lH)，7.13(s， 1H)，7.24(s，1H)。 微量分析：測得：碳59·67 ;氫 5.71 ;氮 12.99。C16H18N302C1 需為：碳60.09 ;氫5.67 ;氮 13.14%。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-，IT— .章 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 121 1333488 Α7Β7 五、發明説明（ii9) 第121至124例 下表所示實例中之具下列通式化學式的化合物：
係使用適宜的二酮起始物質及肼，藉由類似於第76例 之一方法而製備之。 實例編號 (二酮編號） R LRMS 分析數據 121 (第43製備作用） 氟 m/z [MH+] 260 (熱喷霧） *H-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ =1.18(t, 6H)，2.47(q，4H)， 6.85(dd, 1H)，6_98(s, 1H)， 7.01(dd, 1H)。 122 (第45製備作用） 氰基 m/z [MH+] 267 (熱喷霧） 'H-NMR (400 MHz > CDCI3) ： δ =1.20 (m, 6H)，2.47 (q, 2H)， 7.39 (s，2H)，7.59 (s，1H)。 123 (第44製備作用） 甲基 m/z [MH+] 256 (電喷霧） 'H-NMR (400 MHz > CDCI3) ： δ =1.17(t，6H)，2_34 (s, 3H)， 2.48(q，4H)，6.92(s，1H)，6.96(s， 1H)，7.10(s，1H)。 124 (第46製備作用） 氣 m/z [MH+] 276 (熱喷霧） *H-NMR (400 MHz > CDC13) ： <5 =1.18(t, 6H)，2_49(q, 4H)，7_07 (s，1H)，7.13 (s，1H)，7.27 (s, 1H)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-訂— 122 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 係使用適宜的吡唑起始物質及氯乙基胺鹽酸鹽，藉由 類似於第13例之一方法而製備之。 1333488 A7 B7 五、發明説明（l2〇 ) 第125至128例 下表所示實例中之具下列通式化學式的化合物
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 123 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333488 A7 B7 五、發明説明（m ) 實例編號 (起始吡唑編號） R LRMS 分析數據 125 (第123例） 甲基 m/z [MH+] 299 (電喷霧） 'H-NMR (400 MHz - CDC13) ： δ =1.10(m, 6Η)，2.34(s, 3Η)， 2.43(q, 2H) > 3.17(t, 2H) - 4.04(t, 2H)，6.91(s，1H)，6.96(s, 1H)， 7.09(s，1H)。 126 (第124例） 氣 m/z [MH+] 319 (熱喷霧） 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ =1.09(m，6H)，2.40(q，2H)， 2.51(q，2H)，3.15(m，2H)， 4.02(m，2H)，7.04(s，1H)，7.12(s， 1H)，7.28(s, 1H)。 127 (第122例） 氰基 m/z [MH+] 310 (熱噴霧） *H-NMR (400 MHz > CDC13) ： (5 =1.09(m, 6H)，2.38(q, 2H)， 2.50(q，2H)，3.15(m, 2H)， 4.03(m，2H)，7.39(s，2H)，7.57(s， 1H)。 128 (第121例） 氟 m/z [MH+] 303 (熱喷霧） 1 H-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ =1.06(m, 6H)，2_37(q，2H)， 2.48(q，2H)，3.13(t，2H)，4_03(t, 2H)，6.84(d，1H) , 6.94(s，1H)， 6.97(d，1H)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、可| 第129至131例 下表所示實例中之具下列通式化學式的化合物： .章
係使用適宜的二酮起始物質及肼，藉由類似於第76例 之一方法而製備之。 124 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 ___ —__B7五、發明説明（〗22) 實例編號 (起始物質） R R， LRMS 分析數據 129 (第52製備作用） 環丙基 乙基 m/z [MH+] 279 (電喷霧） 'H-NMR (400 MHz ' CDC13) : 0.73(m, 2H)， 0.81(m，2H)，1.16(t， 3H)，l_58(m，1H)， 2.46(q, 2H)，7.42(s， 2H)，7.58(s, 1H)。 熔點：136-141 °C。 130 (第53製備作用） 特丁基 甲基 m/z [MH+] 281 (電喷霧） *H-NMR (300 MHz > CDC13) ： 1.21(s, 9H) > 1.94(s, 3H)，7.34(s, 2H)，7.56(s，1H)。 微量分析：測得：碳 68.18 ;氫 5.74 ;氮 19.72。C16H16N40 需 為：碳68.55 ;氫5.75 ; 氮 19.99%。 131 (第54製備作用） 異丙基 乙基 m/z [MH+] 281 (電喷霧） 'H-NMR (400 MHz， CDC13) : 1.15(m，9H)， 2.41(q, 2H) > 2.82(m, 2H)，7.36(s，2H)， 7_58(s，1H)。 熔點：136-14TC。 弟13 2例 ~^~2 尾乳基3,5-二乙基-1-(1-甲基-3·氣環丁二婦 基)-
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1333488 A7 B7 五、發明説明（丨23 ) 在室溫中，在第51例的吡唑（120毫克，0.330毫莫耳） 於甲酸（2毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加多聚曱醛（30 毫克，0.330毫莫耳）。該混合物於100°C加熱5小時，冷卻 至室溫，及於減壓下濃縮而得一無色油。將該油溶於乙酸 乙酯（50毫升）中。以飽和的碳酸氫鈉水溶液（20毫升）、水（20 毫升）與鹽水（20毫升）清洗所產生的溶液，以硫酸鎂乾燥， 加以過濾及於減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃 蒸管柱層析（以二氣曱烷：甲醇：氨（體積95 : 4 : 1)洗提) 純化該粗製產物，而得無色油形式之標題化合物（85毫克）。 'H-NMR (300 MHz，CDC13) : <5 = 1.08 (t，3H)，1.16 (t, 3H)，2_49 (m，7H)，3.63 (m, 2H)，3.81 (m，2H)，4.79 (m, 1H)，6.79 (s，2H)，7.00 (s, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 354。 第133與134例 2-「4-(3,5-二氯笨氧基)-3-乙基-1//-吡唑-1-基1乙基胺（第133例）與 2-『4-(3,5-二氯笨氧基)-5-乙基-1//-吡唑-1-基1乙基胺（第134例） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *tT— .费|
第42例的吡唑（1.03克，4.00毫莫耳）與氯乙基胺鹽酸鹽 (510毫克，4.40毫莫耳）之一混合物，於150°C加熱24小時。 在冷卻至後，將該混合物分溶於1M碳酸鉀水溶液（30毫升) 126 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）
1333488 A7 ---—---Ξ________ 五、發明説明（124 ) 與二氣甲烷（30毫升）之間。以鹽水（3〇毫升）清洗有機層以 硫酸鎂乾燥，加以過遽及於減壓下濃縮。藉由在氧化石夕凝 膠上進行的閃蒸層析（以二氣甲烷：曱醇：氨（體積93 : 6: 1)洗提）純化所產生的褐色油，而得85: 15比例的配向異構 體（regioisomer)之無色油形式的標題化合物（768毫克）。 h-NMR (400 MHz ’ CDC13) : 5 = 1.16 (主要，t, 3H)， 1.16 (次要，t，3H) ’ 2.48 (主要，q, 2H)，2.60 (次要，q，2H)， 3·13 (主要，t，2H) ’ 3.19 (次要，t，2H) ’ 4·1〇 (主要，t，2H)， 4.10 (次要，t, 2H)，6.85 (主要，s，2H)，6.85 (次要，s, 2H)， 7.02 (主要，s，1H)，7.02 (次要，s，1H)，7 27 (主要，s，1H)， 7.31 (次要，s，1H) 〇 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 300。 第135例 特-丁基2-『4-(3,5-二氣苯氧基）-3 -乙基-5彳麵基甲基）_丨//_0比 唑-1-基1胺基甲酸乙酯 h3c H3C CH3 第97例的吡唑（1_96克，6·00毫莫耳）於濃鹽酸（50毫升） 中之一溶液中，於迴流狀態下加熱20小時。將該反應冷卻 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格U10X 297公爱） -127 - (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
1333488 A7 ______B7_ 五、發明説明（丨25) 至室溫，及於減壓下濃縮。將殘餘物溶於二噚烷（80毫升) 與水（60毫升）中，及添加二·特_丁基碳酸氫酯（1 44克，6 6〇 笔莫耳）與碳酸氫鈉（1.26克，15.0毫莫耳），該反應於室溫 中攪拌3天。在減壓下濃縮該反應。以2M鹽酸水溶液（丨〇〇 毫升）清洗該殘餘物位於二氣甲烷（300毫升）中之一溶液，以 硫酸鎂乾燥，加以過濾及於減壓下濃縮。在氮氣下，將粗 製產物位於四氫呋喃（50毫升）中之一溶液冷卻至_4(rc，及 逐滴添加三乙基胺（0.79毫升’ 5.68毫莫耳）及氯甲酸異丙基 酯（5.68毫升之位於甲苯中的ι·〇μ溶液，5.68毫莫耳）。該反 應於-40 C攪拌40分鐘，然後加溫至〇〇c。一次添加棚氫化 鈉（537毫克，14_2毫莫耳），然後添加水（3滴），於0〇c攪拌 該反應1小時及於室溫中攪拌該反應14小時。在減壓下濃縮 邊混合物’以水（1 00毫升）清洗該殘餘物位於二氯甲炫（1 〇〇 t升）中之一溶液’以硫酸鎮乾燥，加以過遽及於減壓下濃 縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氯甲烷：曱 醇（體積97 : 3)洗提）純化該粗製產物，而得白色泡沫體形 式之標題化合物（1.37克）。 'H-NMR (400 MHz · CDC13) ： (5= 1.10 (t,3H). 1.37 (s, 9H) > 2.40 (q, 2H) > 3.00 (s, 1H) > 3.56 (m, 2H) » 4.20 (t, 2H) > 4.48 (d，2H)，5.00 (m, 1H)，6.80 (s, 2H)，6.97 (s, 1H)。 LRMS(熱噴霧）：m/z [MH+] 430。 第136例 特-丁基2-『4-(3,5-二氣笨氧基）-5-(乙氣基甲基）-3_乙基_1厂_ 吡唑-1-基1胺某甲酸乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 128 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333488 A7 B7 五、發明説明（丨26)
在室溫及氮氣下，第135例的醇（129毫克，0.300毫莫 耳）於乙基碘（1.75毫升）中之一經攪拌的溶液中，一次添加 氧化銀（1)(210毫克，0.900毫莫耳）。該反應於4〇。(：加熱1天， 然後冷卻至室溫。過濾該混合物，以二氣甲烷（1〇毫升）清 洗殘餘固體物。在減壓下濃縮濾液。藉由在氧化石夕凝膠上 進行的閃蒸層析（以二氣曱烷：曱醇（體積99: 1)洗提）純化 該粗製產物，而得無色油形式之標題化合物（60毫克）。 i-NMR (400 MHz’ CDC13): <5 = 1.15 (m, 6H) ’ 1.44 (s， 9H)，2.45 (q，2H)，3.45 (q，2H)，3.58 (m，2H)’ 4.18 (m, 2H)， 4.29 (s, 2H)，5.26 (m, 1H)，6.92 (s，2H)，7.00 (s, 1H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [MNa+] 480。 .第13 7例 特-丁基2-「5-(溴甲基）-4-(3,5-二氣苯氧基）-3-乙某-1//-吡唑 -1-基1胺基甲酸乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs) A4規格（210X 297公釐） 129 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333488 A7 B7 五、發明説明（丨27 )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在室溫及氮氣下，在三苯基膦（82〇毫克，3 12毫莫耳） 與咪唑（213毫克，3.12毫莫耳）於二氣甲烷（15毫升）中之一 經攪拌的溶液中，逐滴添加溴（16〇微升，3 12毫莫耳卜然 後在该反應中添加第1 35例的醇（丨丨2克，2.60毫莫耳）於二 氯曱烷（5毫升）中之一溶液。該反應於室溫中攪拌2小時， 以二氣曱烷（50毫升）加以稀釋，以鹽水（2〇毫升）清洗，以硫 酸鎂乾燥，加以過濾及於減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠 上進行的閃蒸層析（以二氣甲烷：曱醇（體積98 : 2)洗提）純 .變· 化該粗製產物，而得白色泡洙體形式之標題化合物（969毫 克）。 iH-NMR (400 MHz，CDC13) : 5 = 1.10 (t，3H)，1.4〇 (s， 9H)，2.40 (q, 2H)，3.60 (m，2H)，4.18 (t，2H)，4·27 (s，2H)， 6-82 (s, 2H)，7.00 (s，1H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [MH+] 494。 微量分析：測得：碳46.22 ;氫4.89 ;氮8.44。 C19H24BrN303需為：碳46.27 ;氫4.90 ;氮8.52% » 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（DO )
在至溫及乳氣下’在第137例的漠化物（148毫克，〇 300 毫莫耳）與氫化鈉（位於油中之60%分散液，13.2毫克，0.330 毫莫耳）於N，N-二曱基曱醯胺（2毫升）中之一經授拌的溶液 中’ 一次添加位於嗤（23毫克，0.330毫莫耳）。授拌該反 應5小時’以水（1.00毫升）加以驟冷’及於減壓下濃縮。將 殘餘物溶於二氯曱烷（30毫升）中，以1M碳酸鉀水溶液（1〇 毫升）清洗所產生的溶液，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於減 壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氯甲 烧：甲醇（體積98 : 2)洗提）純化該粗製產物，而得無色油 形式之標題化合物（125毫克）。 'H-NMR (400 MHz 5 CDC13) · 5 = 1.13 (t, 3H)» 1.44 (s, 9H) > 2.42 (q，2H)，2.52 (m, 6H)，4.26 (t, 2H) ’ 5.18 (s, 2H)，5.48 (s，1H)， 6.16 (s，1H)，6.73 (s，2H)，7.00 (s，1H)，7.18 (s，1H)，7.45 (s，1H) 〇 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 480。 第141例 整.-丁基2-『5-((「2-(乙醯基胺基）乙某1胺基}甲基）-4-(3.5-氣笨氣某V3-乙基-1//-吡唑-1-基1胺基曱酸乙酯 133 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明說明（⑶
CH 在室溫中，在第137例的溴化物（ι48毫克，〇 3〇〇毫莫 耳）與一異丙基乙基胺（57微升’ 0.330毫莫耳）於異丙醇（2毫 升）中之一經攪拌的溶液中，添加N-乙醯基乙烯二胺（153毫 克，1.5 0宅莫耳）。授摔該反應5小時，及於減壓下濃縮該 混合物。以1M碳酸鉀水溶液（20毫升）清洗該殘餘物位於二 氟甲炫（50宅升）中之一溶液’以硫酸鎮乾燥，加以過遽及 於減壓下濃縮。藉由在氧化石夕凝膠上進行的閃蒸層析（以二 氣甲烷：甲醇（體積90 : 10)洗提）純化該粗製產物，而得無 色油形式之標題化合物（122毫克）。 'H-NMR(400 MHz^ CDC13) ： 5= 1.13 (t, 3H) - 1.42 (Sj 9H)，1.94 (d, 3H)，2.44 (q，2H)，2.74 (m, 2H)，3.35 (m，2H)， 3.58 (m，2H) ’ 4.19 (m, 2H) ’ 5.68 (s, 1H)，6.77 (s，2H)，7.00 (s，1H)，7.65 (s，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 514。 第142例 -特-丁基2-(4-(3,5 -—風本氧基）-3 -乙基- 5- ·[丨(4-甲氧辛基）胺 基1甲基M//_°比唑-1-基）胺基曱酸乙酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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1333488 A7 ___B7五、發明説明（l32)
在室溫中，將4-曱氧基笨曱醛（46微升，〇 38〇毫莫耳）、 第138例的胺（172毫克，0.400毫莫耳）與硫酸鎂（2〇〇毫克）於 一氯甲烧（4宅升）中撥拌4天。過濾該混合物，於減壓下濃 縮渡液而得一黃色油。將該油溶於甲醇（4毫升）中，及在劇 烈攪拌下添加蝴氫化鈉（1 8毫克’ 0.480毫莫耳）。在添加完 成之後，攪拌該反應4小時，然後添加水（2毫升）。在減壓 下濃縮該混合物，將殘餘物溶於二氣尹烷（5〇毫升）中。以 1Μ碳酸鉀水溶液（20毫升）清洗所產生的溶液，以硫酸鎂乾 燥，加以過濾及於減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行 的閃蒸層析（依序以二氣甲烷：甲醇（體積99 : 1)及二氯甲 院.曱醇（體積95 : 5)洗提）純化該粗製產物，而得無色油形 式之標題化合物（U2毫克）。 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： 5 = 1.10 (t, 3H) - 1.40 (s, 9H)，2.42 (m，2H)，3.55 (m，5H)，3.66 (s, 2H)，3.77 (s, 2H)， 4.15 (m，2H)，6.11 (s，1H)，6.74 (s, 2H)，6.80 (d，2H)，7.00 (s，1H)，7·11 (d，2H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 549。 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁)
.訂. 0m, 本紙張尺度適用中國國家標準（Cns> A4規格⑵狀撕公爱） -135 - 1333488 A7 B7 五、發明説明（l33 第143例 特-丁基2-f5-{|Xj^基苄基）胺基1甲基}_4·Π5·二氳芏，基）-3-乙基-1//1^唑_1-基1胺某曱酸乙酯
CN 將4-氰基笨曱醛（5〇毫克’ 0.380毫莫耳）、第138例的胺 (Π2毫克’ 〇_4〇〇毫莫耳）與硫酸鎂（200毫克）與二氣曱烷（4 毫升）之混合物，於室溫中攪拌4天。過濾該混合物，於減 壓下/辰細遽液而得一黃色油。將該油溶於甲醇（4毫升）中， 及在劇烈攪拌下添加硼氫化鈉（1 8毫克，0.480毫莫耳）。在 添加完成之後’攪拌該反應4小時，然後添加水（2毫升）。 在減壓下濃縮該混合物’將殘餘物溶於二氯曱院（5 0毫升） 中。以1Μ碳酸鉀水溶液（2〇毫升）清洗所產生的溶液，以硫 酸鎮乾燥，加以過濾及於減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠 上進行的閃蒸層析（依序以二氣曱烷：曱醇（體積99: 1)及 二氯曱烷：曱醇（體積95: 5)洗提）純化該粗製產物，而得 無色油形式之標題化合物（120毫克）。 iH-NMR(400 MHz，CDC13) : 5 = 1.10 (t, 3Η)，1.35 (s,9H) > 2.40 (q, 2H) > 3.55 (m, 2H) - 3.58 (s, 2H) 3.76 (s5 2H)- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇χ297公寶） 136 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-6 1333488 A7 --------B7__ 五、發明説明（l34 ) 4·16 (m，2H) ’ 5.45 (s, 1H)，6.73 (s，2H)，6.98 (s，1H)，7.32 (d，2H)，7.55 (d, 2H)。 LRMS(熱噴霧）：m/z [MH+] 544。 第144例 基）-1,3二^曱基-1//•吡唑-4-基]氣基卜5_氣茇甲賸
在室溫及氮氣下，在第i丨2例的吡唑（5〇〇毫克，1.90毫 莫耳）於四氯化碳（10毫升）與偶氮二異丁腈（2〇毫克）中之一 經搜拌的溶液中’添加N-溴琥珀醯胺（340毫克，丨9〇毫莫 耳）°该反應於迴流狀態下加熱丨小時，冷卻至室溫，及於 減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以 戊烷：乙酸乙酯（體積8〇 : 20)洗提）純化該粗製產物，而得 白色固體形式之標題化合物（340毫克），炼點：76-78°C。 'H-NMR (300 MHz > CDC13) ： 5 = 2.03 (s, 3H) - 3.45 (s, 3H) ’ 4.32 (s，2H)，7.12 (s，1H)，7.19 (s, 1H)，7.34 (s, 1H)。 LRMS(熱噴霧）：m/z [MH+] 342。 第145例 3-『（3,5-二乙基-i-甲篡-i//·吡唑_4_基）氧基1茇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 137 (請先閲讀背面之注意事項存填窝本頁)
1333488 A7 ______B7五、發明説明（！35 )
CN
在〇 C及氮氣下，在第60例的》比唑（1 〇〇毫克，〇,41毫莫 耳）與曱基碘（34微升’0.53毫莫耳）於二曱基甲醯胺（15毫升） 中之一溶液中，添加氫化鈉（位於油中之6〇%分散液，22毫 克，0 · 5 3毫莫耳）。讓該反應回溫至室溫，及授拌*小時。 以水將該反應驟冷，及於減壓下除去溶劑。將殘餘物分溶 於乙酸乙酯（20毫升）與水（10毫升）之間，以水（2χ1〇毫升）清 洗有機層’以硫酸鎂乾燥，及於減壓下濃縮。藉由在氧化 石夕凝膠上進行的閃蒸層析（以i 〇〇%戊烷轉變至1 〇〇%乙酸乙 酉曰及最終為乙酸乙酯：甲醇（體積1 〇 : 1)之一溶劑梯度洗提） 純化該殘餘油’而得無色油形式之標題化合物毫克）。 iH-NMR (400 MHz，CDC13) : 5 =1.09 (t，3H)，1.12 (t, 3H)，2.41 (q，2H)，2.50 (q, 2H)，3.77 (s, 3H) ’ 7.12-7.38 (m, 4H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [MH+] 256 ; [MNa+] 278。 微量分析：測得：碳70.15 ;氩6.78 ;氮16.42。
Ci5Hl5N30.0.08 H20需為：碳 70.17 ;氫6_74 ;氮 16.37%。 第146例 3^- {[ 3,5 - 一乙基-1-(2 -甲戰> 乙基）-1 //-。比唾-4·基1氧|丨笨甲晴 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)
138 1333488 A7 B7 五、發明説明（丨36)
在〇°C及氮氣下’在第60例的°比唑（1 〇〇毫克，〇 4丨毫莫 耳）與1-溴-2-甲氧基-乙烷（51微升，0.54毫莫耳）於二甲基曱 醯胺（1.5毫升）中之一溶液中，添加氫化鈉（位於油中之6〇% 分散液，22毫克’ 0·53毫莫耳）。讓該反應回溫至室溫，及 攪拌4小時。以水將該反應驟冷’及於減壓下除去溶劑。將 殘餘物分溶於乙酸乙酯（20毫升）與水（1〇毫升）之間，以水 (2 X 1 〇毫升）清洗有機層’以硫酸鎂乾燥，及於減壓下濃縮。 藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以100%戊烷轉變至 100%乙酸乙酯及最終為乙酸乙酯：甲醇（體積9〇 : 之一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— 溶劑梯度洗提）純化該殘餘油，而得無色油形式之標題化合 物（66毫克）。 'H-NMR (400 MHz « CDC13) ： δ =1.09 (t, 3H) >1.12 (t, 3H)，2.42 (q，2H)，2.54 (q，2H)，3·34 (s，3H)，3.75 (t，2H)， 4·16 (t，2H)，7.11-7.38 (m，4H)。 LRMS(電噴霧）：m/z [MH+] 300 ; [MNa+] 322。 微量分析：測得：碳68.21;氫7.07;氮14.04。(：17出1>13〇2 需為：碳67.85 ;氫7.12 ;氮 14.09%。 139 .0m, 本紙張尺度適用中關家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（丨37) 第147例 11({5-丨2-(苄氧基）乙基1_3-匕篡-1//-吡唑-4-某}氣基^ 苯甲賸
在氮氣下及室溫中，在第60例的烯醇（2.47克，6.69毫 莫耳）於乙酸（5毫升）中之一溶液中，添加胼水合物（39〇微 升，8.00毫莫耳）。攪拌18小時之後，於減壓下濃縮該混合 物’及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以戊烷：乙酸 乙酉旨（自體積7 0 : 3 0轉變至5 0 : 5 0)洗提）加以純化，而得黃 色油形式之標題化合物（5.8克）。 iH-NMR(400 MHz，CDC13): 5=1.13(t，3H)，2.41 (q， 2H)，2.67 (t，2H)，3.62 (t，2H)，4.48 (s，2H)，6.79 (m, 1H)， 6,98 (m, 2H)，7.24 (m，5H)。 LRMS(電噴霧）：m/z [M-H+] 364。 微量分析：測得：碳66.96 ;氫5.62 ;氮11.25。 C2iH20N3O2F · 0.60 H20需為：碳67_04 ;氫5.68 ;氮11.17%。 第148例 ϋ丨3-乙基-5-(2-羥基乙基）-1片-吡唑-4·基1氣基卜5_氤笨甲腈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 140 1333488 A7 B7 五、發明説明（l38
在氮氣下及室溫中，在第147例的吡唑（2 1〇克，5刀5 毫莫耳）於二氯甲烷（90毫升）中之一溶液中，添加氯化鐵 (ΙΙΙ)(9·30克，57.5毫莫耳）。攪拌2〇分鐘之後，以二氣曱烷 (50毫升）稀釋該混合物，依序以水（100毫升）與飽和的乙二 胺四乙酸鈉水溶液（70毫升）清洗，以硫酸鎂乾燥，及於減 壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氣甲 烷：曱醇（體積自98 : 2轉變至95 : 5)洗提）純化該殘餘物， 而得褐色油形式之標題化合物（1 · 2克）’其在靜置後固化。 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ =1-16 (t, 3H) - 2.44 (q 2H) ’ 2.63 (t，2H) ’ 3.82 (t, 2H) ’ 6.82 (m，1H)，6.98 (m，2H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [MH+] 276。 微量分析：測得：碳60.69 ;氫5.12 ;氮15.08。 C14H14N302F 需為：碳61.08 ;氫 5.13 ;氮 15.26%。 第149例 3-(丨5-丨2-(4-氰基笨氡基）乙基1-3-乙基-i付-咣唑 基）-5-氟笨曱腈 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
--6 .9, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 141 1333488 B7 五、發明説明（l39 ) A7
在氮氣下及〇°C中，在第148例的醇（74毫克，0.27毫莫 耳）於四氫呋喃（2毫升）中之一溶液中，添加4-氰基苯甲腈 (49毫克，0.41毫莫耳）、三苯基膦（106毫克，0.41毫莫耳) 及偶氮二羧酸二乙基酯（65微升，0.41毫莫耳）。讓該反應回 溫至室溫，及攪拌1 8小時。在減壓下濃縮該混合物，及藉 由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以曱苯：乙酸乙酯（體 積75: 25)洗提）加以純化，而得黃色油形式之標題化合物（50 毫克）。 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ =1.18 (t, 3H) * 2.49 (q, 2H)，2.98 (t，2H)，4_21 (t, 2H)，6.82 (m，3H)，6.99 (m，2H)， 7_56 (m，2H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [MH+] 377。 第150至152例 下表所示具下列通式化學式的實例之製備作用： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
142 1333488 A7 B7 五、發明説明（M〇 )
係使用適宜的芳基醇作為起始物質，藉由類似於第149 例之一方法進行。 實例 編號 起始物質 實例編號 R 分析數據 1501 148 >^γΝ ch3 'H-NMR (400 MHz ' CDC13) ： δ =1.18(t, 3Η) > 2.42 (s，3Η)， 2.52(q, 2H)，2.99(t, 2H)，4.18(t， 2H)，6.83 (m, 1H)，6.99(m，4H)， 8.04(m，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 367。 1511 148 力 'H-NMR (400 MHz > CDCI3) ： δ =1.19(t，3H)，2.50(q, 2H)，2.98(t， 2H)，4.22(t，2H)，6.85 (m, 1H)， 6.99(m，2H) ’ 7.12(m, 1H) ’ 7.18(m， 1H)，8.22(m, 2H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 353。 1521 148 nh2 'H-NMR (400 MHz - CDCb) ： δ =1.20(t, 3H) > 2.53(q, 2H) > 2.98(t, 2H) > 4.19(t, 2H) > 4.85(brs, 2H) > 6.58 (m, 1H) > 6.83(m, 2H) > 6.99(m, 2H)，7.63(d，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 368。 1該等化合物係在氧化矽凝膠上（以自環己烷：乙酸乙酯（體積 75 : 25然後66 : 34然後50 : 50)轉變至乙酸乙酯及最終轉變至乙酸 乙酯：曱醇（體積91 : 10)之一溶劑梯度洗提），加以純化。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-UJlJP 1333488 五、發明説明（HI ) 第153例 上[2-(苄氧基）乙是上3-乙基-1//-吡唑-4. 苯二甲賸
在氮氣下及室溫中’在第61例的烯醇（917毫克，2 40 耄莫耳）於乙酸（10毫升）中之一溶液中，添加胼水合物（177 微升，3.66毫莫耳）。攪拌18小時之後，於減壓下濃縮該混 合物，及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以戊烷：環 己烷（體積75 ·· 25)轉變至甲苯：乙酸乙酯（體積5〇 : 5〇)洗提） 加以純化，所得的產物藉由製備級HPLC(使用以一溶劑梯 度（5 : 95之0· 1%三氟乙酸水溶液：乙腈）洗提之一個 Develosil combi_rp C3〇 5〇χ4 6毫米之3微米管柱）而進一步 純化’而得無色油形式之標題化合物毫克）。 丨H-NMR (400 黯，CDC13) H18 (t，3H)，2.44 (q， 2H) ’ 2.77 (t，2H)，3.63 (t，2H) ’ 4.52 (s，2H)，7.30 (m, 7H)， 7.55 (s，1H)。 LRMS(電噴霧）：m/z [μ·η+] 231 ; [MNa+] 253。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇X297公爱）
1333488 A7 B7 五、發明説明（l42 ) 第154例乏-U3-乙基-5-(2-經基乙基vi//-g|；h岫-4-早 曱賸 二
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
在乳氣下及至溫中，在第153例的α比υ坐（5〇毫克，〇 I] 毫莫耳）於二氯曱烷（5毫升）中之一溶液中，添加氣化鐵 (111)(217毫克’ 1.30毫莫耳）。攪拌30分鐘之後，以二氣甲 烷（20毫升）稀釋該混合物，依序以水（1〇〇毫升）與飽和的乙 二胺四乙酸鈉水溶液（20毫升）清洗，以硫酸鎂乾燥，及於 減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氣 f烷：甲醇（自體積98:2轉變至95:5)洗提）純化該殘餘物， 而得白色固體形式之標題化合物（20毫克）。 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： S =1.19 (t, 3H) « 2.51 (q, 2H) ’ 2_69 (t, 2H)，3.88 (t, 2H)，7.40 (s, 2H)，7.59 (s, IH)。 LRMS(電喷霧）：m/z [MH+] 283。 第155例 胺基甲基）-1-(2-經基乙基）-3-甲基-1//-吼。坐-4-某]孝 基卜5-氛笨甲賸 145 本紙張尺度適用中國國家標準（〇}S)入4規格（21〇X297公爱〉 五、發明説明（l43 )
將第31製備作用之經保護的醇（1〇〇毫克，〇23毫莫耳） 與氟化特-丁基-銨（360微升之位於四氫呋喃中的1M溶液， 〇·36毫莫耳），於室溫中及氮氣下攪拌3小時。在減壓下濃 縮該反應混合物，將殘餘物溶於甲醇（2毫升）中及於 BondElut〇SCX聚合物所承載的績酸管柱中純化，其以甲 醇（2x3毫升）清洗以除去雜質，及以2M氨水清洗以取出產 物重複忒程序二次，而得無色油形式之標題化合物（4〇 毫克）。 'H-NMR (400 MHz > CD3OD) ： δ =1.99 (s, 3H) > 3.85 (t, 2H) ’ 4.02 (s，2H)，4.32 (t，2H)，7.22 (s，1H)，7.28 (s，1H)， 7.47 (s，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 309。 微量分析：測得：碳53.32 ;氫5.17 ;氮16.38。 C14H15C1N402 · 0.85 CH3OH需為：礙 53.40 ;氩5.55 ;氮 16.77%。 第156例 1_-Γ(1-烯丙基-3-特-丁基-5-甲基-1//-吡唑-4-基）氣基1展郵 苯二甲賸 146 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（144 )
在室溫及氮氣下，在第130例的吡唑（800毫克，2.80毫 莫耳）與烯丙基溴（345毫克，2.80毫莫耳）於二曱基甲醯胺 (30毫升）中之一溶液中，添加氫化鈉（位於油中之6〇〇/〇分散 液’ 120毫克’ 3.15毫莫耳），及攪拌該反應3小時。以乙酸 乙酯（50毫升）稀釋該反應，以水（2x50毫升）與鹽水（5〇毫升) 清洗’及於減壓下濃縮有機層。藉由在氧化矽凝膠上進行 的閃蒸層析（以戊烷轉變至乙酸乙酯：戊烷（體積2〇 : 8〇)之 一溶劑梯度洗提）純化該殘餘油’而得無色油形式之標題化 合物（600毫克）。 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ =1.21 (s, 9H) ^ 1.96 (s, 3H)，4.66 (s，2H)，5.04 (d, 1H)，5.24 (d，1H)，5.98 (m，1H)， 7.37 (s，2H)，7,57 (s, 1H)。 LRMS(熱噴霧）：m/z [MH+] 322。 微量分析：測得：碳70.79 ;氫6.29 ;乱17.11。 〇19112(^4〇.0.05(^2(：12需為：碳70.48;氫6.24;氮17.26%。 第157例 1^{丨3·特-丁基-1-(2_經基乙基）-5-曱基-1//-咐,:电_4_基1氧基} 異鄰笨二甲腠 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS> A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
147 1333488 A7 ______B7 五、發明説明（l45 )
在氮氣下及室溫中，將高碘酸鈉（1.00克，4.60毫莫 耳）、四氧化餓（位於特-丁醇中的丨.5%溶液，190毫克，〇.〇2 毫莫耳）及第156例的吡唑（6〇〇毫克，1.86毫莫耳）溶於丙酮 (9毫升）與水（3毫升）’及攪拌該反應5小時。在減壓下除去 丙酮’以乙酸乙酯（30毫升）萃取殘餘物。以水（2x30毫升） 與鹽水（30毫升）清洗有機層，以硫酸鎂乾燥，及於減壓下 濃縮。將粗製的醛溶於曱醇（15毫升）中，及於氮氣下及室 溫中逐滴添加硼氫化鈉（84毫克，2.22毫莫耳）。攪拌該反應 3小時’及於減壓下除去溶劑。將殘餘物分溶於乙酸乙酯（1 〇 毫升）與水（10毫升）之間，以水（2x10毫升）與鹽水（1〇毫升) 清洗有機層，以硫酸鎂乾燥’及於減壓下濃縮。藉由在氧 化石夕凝膠上進行的閃蒸層析（以戊燒轉變至乙酸乙酯：戊烧 (體積50 : 50)之一溶劑梯度洗提）純化該殘餘油，而得無色 油形式之標題化合物（250毫克）。 'H-NMR (400 MHz « CDC13) ： 5 =1.17 (s, 9H) > 1.98 (s, 3H) ’ 3.67 (s，1H)，4.04 (m, 4H)，7.35 (s，2H)，7.54 (s，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 325。 微量分析：測得：碳64.30 ;氫6.10 ;氮16.35。 148 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公爱） 1333488 A7 £7_ 五、發明説明（146 ) C18H20N4O2 . 0.20 CH2C12 需為：碳 64.04 ;氫 ό·02 ;氮 16.41%。 第158例 5-{ Γ 1-(2-胺基乙基）-3-特-丁基-5-甲基-比唾-4-基1氣某} 異鄰笨二甲賸
將二笨基磷醯基疊氮化物（3〇5毫克，1.10毫莫耳）溶於 四氫呋喃（5毫升）中，及在氮氣下及室溫中添加至第157例 的吡唑（180毫克，0.55毫莫耳）與偶氮二羧酸二乙基酯（193 毫克，1.10毫莫耳）於四氫呋喃（20毫升）中之一溶液。攪拌 該反應1 8小時，然後添加三笨基膦（291毫克，1.10毫莫耳）， 及再度攪拌該反應18小時。然後添加水（180微升，10.0毫 莫耳）’及攪拌該反應64小時。在減壓下除去溶劑，及藉由 在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氣曱烷：曱醇：0.88 » 氨（體積95 : 4·5 : 0.5)洗提）純化殘餘的白色糊狀物，而得 無色油形式之標題化合物（55毫克）。 'H-NMR (300 MHz « CDC13) ： δ =1.22 (s, 9H) - 1.78 (s, 2H)，2.03 (s，3H)，3·18 (t，2H)，4·05 (m，2H) ’ 7.38 (s, 2H)， 7.58 (s，1H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（哪）A4規格（21〇><297公爱) 149 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333488 A7 ______B7五、發明説明（147^ ' -LRMS(熱噴霧）：m/z [MH+I 324。微量分析：測得：破64.46 ;氯6 48 ;氣2〇 47。 C18H21N50 · 0.20 CH2Cl2f 為：碳64 22 ;氫6 34 ;氮2〇 57%。 第159例 二乙基基）1/7 咕唑 _4_ 某 1 氩羞丄-5-(l//-l，2,4-三唾-1-某、苹〒奇
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂· 在氮氣下及室溫中，在1//Π，2,4]三唑（38毫克，〇 55毫 莫耳）於二甲基甲醯胺（1毫升）中之一溶液中，添加碳酸鉋 (Π9毫克，〇.55毫莫耳），及攪拌該反應1〇分鐘。將第以製 備作用的芳基氟化物（210毫克，〇.5毫莫耳）溶於二甲基曱醯 胺（1毫升）中及予以添加，及於10(rc加熱該反應18小時。 在冷卻至室溫之後，以水（15毫升）稀釋該反應，及以乙酸 乙酯（25毫升）萃取之。以鹽水（15毫升）清洗有機層以硫酸 鎂乾·燥及於減壓下濃縮，及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃 蒸層析（以二氯曱烷：甲醇（自體積98: 2轉變至9〇: 1〇)之一 溶劑梯度洗提）純化殘餘物，而得白色固體形式之標題化合 物（67.5 毫克），熔點：122-124。(：。 豐- 本紙張尺度適用中國國家標準（q^S) A4規格（2〗〇x297公爱） 150 1333488 A7 B7 五、發明説明（丨48) •H-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ =1.10 (m, 6H) > 2.39 (q, 2H)，2.51 (q, 2H)，3.61 (brs, 1H)，4.04 (m, 2H)，4.07 (m, 2H)，7.10(s, 1H)，7.52(s, 1H)，7.60(s, 1H)，8.07(s, 1H)， 8.54(s，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 353。 微量分析：測得：碳60.69 ;氫5.83 ;氮22.98。 C18H20N6O2 · 0.08 CH2C12 需為：碳 60.46 ;氫 5.66 ;氮 23_40% ° 第160至162例 下表所示具下列通式化學式的實例之製備作用： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
係使用適宜的雜環作為起始物質，藉由類似於第159 例之一方法進行。 訂— .章 151 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（l49 ) 實例編號 (起始物質製 備作用編號） R 分析數據 160 *H-NMR (400 MHz > CDC13) ： ¢5 (62) =1.10(m，6H)，2.39(q，2H)，2.52(q， 2H)，3.62(brs，1H)，4.02(t, 2H)，4.08(t， 2H)，6.44(d，2H)，7_14(s，1H)，7.16(s， 1H)，7.25(s，1H)，7.49(d，2H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 379。 微量分析：測得：碳65.68 ;氫5.98 ;氮 14.31。C2iH22N403 · 0.09 CH2C12需為： 碳65.61 ;氫5_79 ;氮 14.51%。 161' 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ (62) =1.10(m，6Η)，2.40(q，2Η)，2.51(q， \ 2H) ’ 3.56(t，1H)，4.04(m，2H) ’ 4.07(m， 2H)，7.20(s，1H)，7.65(s，2H) ’ 7.85(s， 1H)，7_98(s，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 353。 HRMS : [MH+] 353.1722。C18H20N6O2 需為353.1720。 1621 'H-NMR (400 MHz * CDCI3) ： δ (62) =l_10(m，6H)，2_41(q, 2H)，2.51(q， 2H)，3.62(t，1H)，4_04(m，2H)，4.07(m， 2H)，7.08(s，1H)，7.80(s，2H)，7.87(s, 1H)，8.02(s，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 353。 HRMS : [MH+] 353.1719。C18H2〇N602 需為353.1720。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂I .章 1該等化合物皆自起始自1，2,3-三唑之單一反應中分離，以第161例 之極性最南。 第163例 3-{『3,5_二乙基_1_(2-經基乙基）-1 //_ 口比口坐-4 -基1乳基}-5_乱 笨曱醯胺 152 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（15〇
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將第64製備作用之經保護的醇（432毫克，1.07毫莫耳） 與對-甲苯績酸（30.3宅克，0.11毫莫耳）溶於甲醇（4毫升） 中’及於乳氣與至溫中擾掉1 8小時。在減壓下除去溶劑， 將殘餘物分溶於飽和的碳酸氫鈉水溶液（2〇毫升）與二氣甲 烷（10毫升）之間。以二氯甲烷（10毫升）萃取水層，以硫酸鎂 乾燥混合後的有機萃取物，於減壓下濃縮，及藉由在氧化 矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氣曱烷：甲醇（體積〗〇〇 : 〇 轉變至93 : 7)之一溶劑梯度洗提）純化該殘餘物，而得白色 泡沫體形式之標題化合物（241毫克）。 管- 'H-NMR (400 MHz > CDC13): δ = 1.10 (m, 6Η)> 2.39 (q 2Η)，2.49 (q，2Η)，3.68 (brs，1Η)，4.04 (m，4Η)，5.59 (brs, 1H)，5.88 (brs, 1H)，6.71 (d，1H)，7.11 (m，2H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 322。 微量分析：測得：碳59.71 ;氬6.32 ;氮12 56。 Ci6H20FN3O3 . 0.13 CH2C12 . 0.12 H20需為：碳57,91 ;氫 6.18 ;氮 12.56%。
第164至167你I 下表所示具下列通式化學式的實例之製備作用： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公爱） 1333488 A7 B7 五、發明説明（⑸）
N—v
^—0H CH3 係使用適宜的經保護的醇作為起始物質，藉由類似於 第163例之一方法進行。 實例編號 (起始物質製備 作用編號） R 分析數據 1641 〇 'H-NMR (400 MHz » CDC13) ： δ (65) = 1.13(m，6Η) ’ 2.44(q, 2Η)，2.54(q， \ 2H)，3.65(brs, 1H)，4.07(t，2H)， 4.11(t，2H)，6.51(s，1H)，7.00(s, 1H)，7.56(s, 1H)，7.63(s，1H)， 7_74(s, 1H)，7_90(s, 1H)。 LRMS (電喷霧）：m/z [MH+] 352 ; [MNa+] 374。 HRMS : [MH+]測得：352.1770。 C19H22N502需為：352.1768。 1651 'H-NMR (400 MHz > CDCI3) ： δ (66) CC =1.10(m，6H)，2.40(q, 2H)，2.50(q， 2H)，4.00(t, 2H)，4.06(t，2H)， 6.24(t, 1H)，6.60(d，1H)，7.18(d， 2H)，7.24(d，1H)，7.30(s，1H)， 7.38(t，1H) ° LRMS (電喷霧）：m/z [MH+] 379 ; [MNa+] 401。 HRMS : [MH+]測得：379.1766。 (：2汨23队03需為379.1765。 [MNa+]測得：401.15 85。C2, Η22Ν403 需為401.1584。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 154 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Α7 ~Ζ ' ------- Β7 五、發明說明（^ -- (起始物質製傲 166' (67) — R 分析數據 CC 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ =1.10(m，6H)，2.41(q，2H)，2.51(q， 2H)，4.01(t，2H)，4.06(t，2H)， 7.07(d, 1H)，7.13(s，1H) ’ 7.22(m， 1H)，7.52(s，1H)，7.65(s, 1H)， 7.88(s，1H)。 LRMS (電喷霧）：m/z [MH+] 380 ; [MNa+] 402。 HRMS : [MH+]測得：380.1722。 C20H22N5O3需為：380.1717。 1672 (68) h3c 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ =l.ll(m, 6H)，2.27(s，3H) ’ 2_41(q， 2H) ’ 2.50(q，2H)，3.70(s，3H)， f \ 4.04(t，1H)，4.08(t，2H)，5.64(s， 1H)，6.81(s，1H)，6.91(s，1H)， 6.99(s，1H)。 LRMS (電喷霧）：m/z [MH+] 396 ; [MNa+] 418 0 HRMS : [MH+]測得：396.2027。 C2iH26N503需為：396.2030。 該等化合物的閃蒸管柱層析純化作用所用的洗提液為二氣甲 烧·甲醇(體積99 : 1轉變至8〇 : 2〇)。 2該化合物的閃蒸管柱層析純化作用所用的洗提液為二氣甲 烷：甲醇(體積99 : 1轉變至98 : 2)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第168例 5-{丨3-環丙基-5-乙基-1-(2-經基乙基）-1//-处嗤_4-某1氧基} 異鄰笨二甲賸 155 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（⑸）
與 笫169例 5-{丨5-環月基-3-乙基-1-(2-鞀基乙某吡唑_4_基]氫某} 異鄰笨二甲賸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、\1T_ 在第129例的吡唑（152毫克，〇55毫莫耳）溶於二甲基 曱酿胺（4毫升）中之一溶液中，依序添加碳酸舒（91毫克， 0.66毫莫耳）與2-(2-溴乙氧基）_四氫D比喃（91微升，〇 61毫莫 耳）’該反應於氮氣下在35 X：加熱5小時。因仍留存有起始 物質，故將溫度升高至8〇°C，及再攪拌18小時。將該反應 冷卻至室溫，添加氫化納（位於油中之6〇%分散液，24毫 克，0.60毫莫耳）’及於室溫攪拌該反應1小時。以水（5〇毫 升）稀釋該反應，以乙酸乙酯（2x50毫升）萃取之。以鹽水（30 毫升）清洗混合後的有機萃取物，以硫酸鎂乾燥，於減壓下 156 費- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（21〇><297公爱） 1333488 A7 B7 _ -----. 五、發明説明（154 ) 濃縮’及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以戊院：環 己院（體積7 5 : 2 5)洗提）純化該殘餘物’而得配向異構物之 一混合物（239毫克）。將該配向異構物（239毫克，0.55毫莫 耳）與對-曱苯磺酸（10毫克，0.05毫莫耳）溶於甲醇（5毫升） 中，及於氮氣下及室溫中攪拌18小時。在減壓下除去溶劑， 將殘餘物分溶於飽和的碳酸氫鈉水溶液（20毫升）與二氣甲 院（30毫升）之間，以硫酸錢乾燥有機層，於減麗下濃縮， 及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以曱苯：乙酸乙西旨 (體積50 : 50)洗提）純化殘餘油’而得無色油形式之二個產 物。 極性最低之部份（第168例）-34毫克 'H-NMR (400 MHz * CDC13) : δ =0.76 (m, 4H) > 1.05 (t, 3H)，1.45 (m，1H) ’ 2.48 (q，2H)，3.39 (brs，1H)，4.02 (m, 4H)，7.39 (s, 2H)，7.56 (s，1H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [M-H+] 321。 極性最高之部份（第169例）-9毫克 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ =0.62 (m, 2H) > 0.78 (m, 2H) > 1.18 (t, 3H) - 1.46 (m, 1H) » 2.38 (q, 2H) « 3.42 (brs, 1H)，4.02 (m，2H)，4.21 (t，2H)，7.38 (s，2H)，7.57 (s，1H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [MH+] 323 ; [ΜΗ·] 321。 第170例 5-·(丨5 -乙基-1-(2 -經基乙基）-3-異丙基-1 //-吨p坐-4-基1氧基} 異鄰笨二曱賸 157 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 五、發明説明（l55 )
在至/JIL及氮氣下，在第131例的》比嗤（153毫克，0.5 5毫 莫耳）/合於一甲基甲酿胺（4毫升）中之一溶液中添加2(2· /臭乙氧基）-四氫α比喃（91微升，〇 61毫莫耳），然後添加氫化 鈉（位於油中之60%分散液，24毫克，〇 6〇毫莫耳），該反應 於室溫中髮3小時。以水⑼毫升）騎該反應，以乙酸乙 S曰（2x50毫升）萃取之。以鹽水（3〇毫升）清洗混合後的有機萃 取物’以硫酸鎂乾燥，於減塵下濃縮，及藉由在氧化石夕凝 膠上進行的閃蒸層析（以甲笨：乙酸乙醋（體積85: 15)洗提) 、.屯化該殘餘物而;^無色油形式之分離的異構物（第^異構 物83毫克，第2異構物55毫克）。 極性最低的異構物（第1異構物）(83毫克，〇.20毫莫耳） 與對·甲苯續酸（4毫克’ 〇〇2毫莫耳）溶於甲醇（5毫升）中， 及於氮氣下及室溫中授拌18小時。在減塵下除去溶劑，將 殘餘物分溶水（30毫升）與二氯？院（3〇毫升）之間。以二氯子 ⑽毫升)萃取水層，以硫酸鎮乾燥混合後的有機萃取 物，於減壓下濃縮，及藉由在氧切凝膠上進行的閃蒸層 析（以甲苯：乙酸乙醋（體積66 : 34)洗提）純化殘餘油，而得 油形式之標題化合物（3 9毫克）。 1333488 A7 B7 五、發明説明（156 ) iH-NMR (400 MHz，CDC13) : 5 =1.05 (t，3H)，1.14 (d, 6H) ’ 2.44 (q，2H)，2.68 (sept, 1H)，3.77 (brs，1H)，4 〇6 (m， 4H)，7.38 (s，2H)，7_58 (s，1H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [MH+] 325。 第171例 5-{丨3·乙基-1-(2-經基乙基）-5-異丙基-1/Z-p比岭旱1氧基} 異鄰笨二甲賸
來自第170例之極性最高的異構物（第2異構物）(55毫 克’ 0.13毫莫耳）與對-甲笨磺酸（3毫克，〇.〇1毫莫耳）溶於甲 醇（5毫升）中，及於氮氣下及室溫中攪拌18小時。在減壓了 除去溶劑，將殘餘物分溶水（3〇毫升）與二氣曱烧（3〇毫升） 之間。以二氣曱烷（2〇毫升）萃取水層’以硫酸鎂乾燥混合 後的有機萃取物，於減壓下濃縮，及藉由在氧化矽凝膠上 進行的閃蒸層析（以曱苯：乙酸乙酯（體積66 : 33)洗提）純化 殘餘油’而得白色固體形式之標題化合物（39毫克）。 •H-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ =1.08 (t, 3H) * 1.13 (d, 6H)，2.49 (q，2H) ’ 2.97 (sept，1H)，3.59 (t，1H)，4.06 (m， 4H)，7.37 (s，2H)，7_57 (s，1H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) M規格（21〇><297公爱〉 159 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333488 A7 B7_ 五、發明説明（157 ) ' 一 LRMS(電喷霧）：m/z [MH+] 325。 第172例 1-[4-(3,5-二氰基苯氧基）-3,5·二乙某·ΐ//·咕崦-丨_基1胺基曱 酸乙酯
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在氮氣下及0°C ’在第119例的醇（1〇〇毫克，0.32毫莫 耳）溶於二氣曱烷（3.2毫升）中之一溶液中，添加三氣乙醯基 異氰酸酯（46微升，0_38毫莫耳）。擾拌2小時之後，在減壓 下除去一氣甲院，及添加曱醇（1.6毫升）、水（ι·6毫升）及礙 酸鉀（134毫克，0.96毫莫耳），再攪拌該反應2小時。在減壓 下除去甲醇，以二氣曱烧（3x10毫升）萃取殘餘物。以硫酸 鎮乾無混合後的有機卒取物’於減壓下濃縮，及藉由在氧 化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氯甲烷：甲醇（體積98 : 2)洗提）純化殘餘油，而得白色固體形式之標題化合物（6〇 毫克）。 'H-NMR (400 MHz> CDC13)： δ=\Λ0 (m, 6H)> 2.39 (qs 2H)，2.48 (q，2H)，4.26 (m，2H)，4.44 (m，2H)，4.62 (brs， 2H)，7.41 (s, 2H)，7.58 (s，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 354。 160 、tr— 费， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（158 ) · — 微量分析：測得：碳60.00 ;氫5.55 ;氮19 82。 匸1811丨小5〇3.0.23[1〇八(：需為：碳60.30;氫5.67;氮 18 58%。 第173例 ^^-{2-『4-(3,5-—風|本乳基）-3,5-二己基-1//-°比。也_1_某1广』其^
在氮氣下及室溫中’在第127例的胺（1〇〇毫克，〇32毫 莫耳）溶於二°弓烧（0_5宅升）中之一溶液中，添加硫醯胺（η 毫克’ 0.32毫莫耳）。將該反應於100°C加熱18小時，冷卻 至室溫，及分溶於乙酸乙酯（15毫升）與水（15毫升）之間。以 硫酸鎂乾燥有機萃取物，於減壓下濃縮，及藉由在氧化石夕 凝膠上進行的閃热層析（以一風'曱坑.甲醇：〇 · 8 8氨（體積 95 : 5 : 0.5)洗提）純化殘餘的褐色油’而得白色固體形式之 標題化合物（25毫克）。H-NMR (400 MHz，CDC13): 5 = 1.12 (m, 6H)，2.39 (q, 2H)，2.51 (q, 2H)，3.61 (m，2H)，4.20 (m，2H)，4.78 (s, 2H)， 5.42 (s，1H)，7.40 (s，2H)，7.59 (s，1H)。微量分析：測得：碳50·33 ;氫5.07 ;氮20.60。 Ci7H2〇N603S . 0.95 H20需為：碳50·35 ;氫5.44 ;氮20.72%。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 161 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· 脅- 五、發明説明（丨59) 第174例 N-{2-丨 4-(3,5·二氣芏 基}-2-甲氧基乙醯胗 基1乙
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1333488
Lij 75 - 一 乙基-1 //_ 1
在氮氣下及室溫中，在丨_甲氧基乙酸（27微升，Oh毫 莫耳）溶於二氣甲烧（1〇毫升）中之—溶液中，添加第12 = 的胺（100毫克，0.32毫莫耳）' b(3_:曱基胺基丙基卜3_乙 基碳化二亞胺鹽酸鹽（68毫克，〇_35毫莫耳）及N，N_:甲基胺 基吡啶（43毫克，0.35毫莫耳）。攪拌該反應18小時，在減壓 下濃縮’及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氣甲 烧：甲醇：0.88氨（體積95 : 5 : 0.5)洗提）純化殘餘的黃色 油，而得無色油形式之標題化合物（32毫克）。 'H-NMR (400 MHz · CDC13) ： 5 = 1.11 (t, 3H) - 1.16 (t, 3H)，2.38 (q，2H)’ 2.47 (q，2H)，3.41 (s，3H)，3.77 (dd, 2H)， 3.89 (s，2H)，4.15 (m, 2H)，7.19 (brs，1H)，7.40 (s, 2H)， 7.59 (s，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 382。 微量分析：測得：碳61.26 ;氫6.18 ;氮17.59。 C2〇H35N503 · 0.60 H20需為：碳61.24 ;氫6.22 ;氮 17.85%。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 162 1333488 A7 B7 五、發明説明（丨6〇 ) 第175例 5-{Π-(3-氮瑷 τ 異鄰笨二甲1 基乙基“片』比唾-4-基1氣甚1
NH 將第69製備作用之經保護的胺（178毫克，〇 42毫莫耳: 溶於位於二噚烷中之4M鹽酸溶液（1毫升）及二哼烷毫 升），及於室溫中攪拌該反應丨8小時。在減壓下除去溶劑， 將殘餘物分溶二氣甲烷（20毫升）與飽和的碳酸氫鈉水溶液 (30毫升）之間。以硫酸鎂乾燥有機層，於減壓下濃縮，及 藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氯甲烷：曱醇： 〇·88氨（體積1〇〇 : 〇 : 〇然後98 : 2 : 〇然後95 : 5 : 〇然後95 : 5: 0.5然後90: 1〇:丨然後80: 20: 1}之一溶劑梯度洗提〕 加以純化殘餘油’而得白色固體形式之標題化合物㈠3毫 克）。 1H-NMR (400 MHz，CDC13) : 5 =1.05 (t, 3Η)，1 11 (t 3H)，2.44 (m, 4H)，3.85 (m，2H)，4.38 (m，2H)，5 05 (m 1H)，7.37 (s, 2H)，7.56 (s，1H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [MH+] 322。 微量分析：測得：碳65.87 ;氫5.94 ;氮2〇 98。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 163 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· .費， 1333488 A7 B7 五、發明説明（⑹）
CisH丨9N5〇 . 〇·38 H20需為：碳65 87 ;氫6 〇7 ;氮21 04%。 第176例 碁-1-(3-綠方基吡唑_4_某1氧基}異鄰笨二甲賸
ΌΗ 將第70製備作用之經保護的醇（215毫克，〇 53毫莫耳） 與對-曱笨磺酸（103毫克，〇·〇5毫莫耳）溶於曱醇（2毫升） 中’及於氮氣下及室溫中攪拌18小時。在減壓下除去溶劑， 將殘餘物分溶水（10毫升）與二氣甲烷（10毫升）之間。以硫酸 鎮乾燥有機層’於減壓下濃縮，而得淡黃色固體形式之標 題化合物（148毫克），熔點：93-95°C。 'H-NMR (400 MHz> CDC13)： (5 =1.11 (m, 6H)> 2.04 (tt, 2H) ’ 2.37 (q，2H)，2.53 (q，2H)，3.06 (t，1H)，3.69 (dt，2H)， 4.18 (t，2H)，7.38 (s，2H)，7.58 (s，1H)。 LRMS(電噴霧）：m/z [MH+] 325 ; [MNa+] 347。 微量分析：測得：碳66.27 ;氫6.27 ;氮17.00。 需為：碳66.28 ;氫6.24 ;氮 17.18%。 第177例 5-『(3.5-二乙基-卜甲基-1#-吡唑-4-基）氡基1異鄰笨二甲暗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 164 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· .MW, 1333488 A7 B7 五、發明説明（162 )
在〇C及乳氣下’在第122例的处唾（2 00毫克，0.75毫 莫耳）於二甲基曱醯胺（3毫升）中之一溶液中，添加氫化鈉 (位於油中之60%分散液，33毫克，0_82毫莫耳），及授拌該 反應10分鐘。添加甲基碘（117毫克，〇_82毫莫耳），及於室 溫中攪拌該反應18小時。以水（〇·2毫升）將該反應驟冷，及 於減壓下濃縮。將殘餘物分溶於二氣甲烷（5毫升）與水（5毫 升）之間，以5 μ Μ懷特曼（Whatman) PTFE燒結匣分離有機 層，然後在於減壓下濃縮。藉由在氧化石夕凝谬上進行的閃 蒸層析（以乙酸乙酯：戊烷（體積20 : 80)轉變至乙酸乙酯： 曱醇（體積90 ·· 10)然後二氯甲烷：甲醇：〇· 88氨（體積90 : 1〇 : 1然後80 : 20 : 1)之一溶劑梯度洗提）純化該殘餘油， 而得黃色固體形式之標題化合物（170毫克）。 'H-NMR (400 MHz - CDC13) ： (5=1.10 (m, 6H) - 2.39 (q, 2H) ’ 2.49 (q，2H)，3.80 (s，3H)，7.40 (s，2H)，7.56 (s, 1H)。 LRMS(電噴霧）：m/z [MH+] 281。 微量分析：測得：碳 68.41 ;氫 5.71 ;氮 19.93。C16H16N40 需為：碳68.55 ;氫5.75 ;氮 19.99%。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210 X 297公爱） 165 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) t·, •訂· -費- 1333488 A7 B7 五、發明説明（⑹ 第178至180例 下表所示具下列通式化學式的實例之製備作用
係使用適宜的烷基函化物作為起始物質，藉由類似於 第177例之一方法進行。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 166 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333488 A7B7 五、發明説明（164) 實例編號 (起始物質 實例編號） R 分析數據 178 (122) *H-NMR (400 MHz > CDC13) ： ό =1.08(t, 3H) > 1.12(t, 3H) > 2.40(q, 2H)，2.54(q, 2H)，3.34(s，3H)，3.75(t, 2H)，4.17(t，2H)，7.38(s，2H)，7.56(s， 1H)。 LRMS (電喷霧）：m/z [MH+] 325 ; [MNa+] 347 〇 微量分析：測得：碳65.73 ;氫6.17 ; 氮17.08»C18H20N4O3.0.25 H20需為： 碳65.74 ;氫6.28 ;氮 17.04%。 179 1，2 (122) X^^NH24 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ =l_10(m，6Η)，1.98(tt，2Η)，2.38(q, 2H)，2.51(q，2H)，2.76(t，2H)，4.09(t， 2H)，7.38(s，2H)，7.57(s，1H)。 LRMS (電喷霧）：m/z [MH+] 324。 微量分析：測得：碳64·86 ;氫6.51 ; 氮20.79。C18H21N50.0.57 Η20需為： 碳64.79 ;氫6.69 ;氮20.99%。 1803 'H-NMR (400 MHz，CDC13) : <5 (122) 〆τ ο =1.09(t, 3H)，1.14(t，3H)，2.41(q， 2H) ’ 2.47(q，2H)，3.79(s，3H)，4.82(s， 2H)，7.40(s，2H)，7.57(s, 1H)。 ’ LRMS (電喷霧）：m/z [MH+] 339。 微量分析：測得：碳63.58 ;氫5.35 ; 氣 16.35-C18Hi8N4〇3. o.io h20 需為： 碳63.56 ;氫5.39 ;敗 16.47%。 1該二試劑係以一熔體形式於160。(： 一起加熱24小時，而該反應 之濃縮作用係藉户分溶於二氣甲院與飽和的碳酸氫鈉溶液之間，以 2M鹽酸水溶液萃取有機層’及以碳酸鉀鹼化該水層。在以二氣甲 院萃取之後’將有機層乾te及濃縮’而得粗製產物。 2該化合物的間蒸管柱層析純化作用所用的洗提液為二氣曱 烷：甲醇：0.88氨（體積95 : 5 : 0.5轉變至80 : 20 : 1)。 、 3該化合物的閃蒸管柱層析純化作用所用的洗提液為戊烷： 酸乙，（體積75 : 25轉變至66 : 34然後50 : 50)。 4使用起始的烷基自化物之鹽酸鹽。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
.曹， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐〉 167 1333488 A7 £7_ ____ 五、發明説明（165 ) 第181例 L[4-(3,5-二氰U：氧基）_3,5_二乙基-1//-°比吔-1-篡1乙醯胺
將第180例的酯（2〇〇毫克，〇·59毫莫耳）溶於2M甲醇銨 (5毫升）溶液中，該反應於氮氣下及75°c攪拌18小時。在減 壓下濃縮該混合物，及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層 析（以二氯曱烷：甲醇：0 88氨（體積95 : 5 : 〇·5)之一溶劑 梯度洗提）純化殘餘物，而得標題化合物（6毫克）。 'H-NMR (400 MHz » CDC13) ： 5=1.10 (t, 3H) « 1.15 (t, 3H) ’ 2.44 (q，2H)，2.54 (q，2H)，4.69 (s，2H)，5.55 (brs， 1H)，6.22 (brs，1H)，7.38 (s, 2H)，7.59 (s，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [M-H+] 322。 微量分析：測得：碳68.41 ;氫5.71 ;氮 19.93。C16H16N4〇 需為：碳68.55 ;氫5.75 ;氮 19.99%。 .第182例 ldi3,5-二乙基-1-(鞀篡甲基）-1//_〇比唑-4-基1氧基丨異鄰笨 三甲賸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 168 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333488 A7 B7 五、發明説明（166 )
在第122例的吡唑（440毫克，1.65毫莫耳）於乙醇（5毫升） 中之一溶液中，添加曱醛（位於水中之37%溶液，253微升， 3.14毫莫耳）’該反應於80乞攪拌18小時。在冷卻至室溫之 後，在減壓下除去溶劑，將殘餘的黃色固體物分溶於乙酸 乙酯（15毫升）與水（1〇毫升）之間，及除去有機層。以乙酸乙 酯（2x15毫升）清洗水層，以硫酸鎂乾燥混合後的有機萃取 物，及於減壓下濃縮，而得白色固體形式之標題化合物（49〇 毫克）。 'H-NMR (400 MHz » CDC13) : δ =1.13 (t, 3H) > 1.14 (t, 3H)，2.39 (q，2H)，2.61 (q，2H) ’ 5.49 (s，2H)，5.68 (brs, 1H)，7.40 (s，2H)，7.56 (s，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 267。 微量分析：測得：碳64.28 ;氫5.52 ;氮18.47。 C16H16N402 · 0_15 H20需為：碳64.27 ;氫5.49 ;氮 18.24%。 第183例 3-|~({「4-(3-亂基-5-鼠笨乳基）-3 -甲基-1 0+.。圭_ 5 -基1甲基} 胺某）甲基1苯曱醯胺 169 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1333488
將第π製備作用之心（320毫克，〇91毫莫耳）值第 80製備作用之胺（680毫克，4.61毫莫耳）於異丙醇（5毫升、)中 再迴流i.5小時。在減壓下除去溶劑，及藉由在氧化矽凝膠 上進行的閃蒸層析（以二氯甲烷：甲醇：〇 88氨（體積95: 5 : 0.5)洗提）純化該殘餘物，所得的產物藉由使用一個 Develosil combi-rp C30 50x4.6毫米之3微米管柱之製備級 HPLC而進一步純化，該管柱係以5:95之位於乙賸中之〇 ι% 三氟乙酸水溶液：乙腈之一溶劑梯度（〇至6分鐘係自95 : 5 轉變至50 : 50 ·，6至7分鐘為50: 50 ; 7至7_1分鐘係自5〇 : 50轉變至5 · 95 ’ 7.1至8分鐘為5 : 95)洗提，而得標題化合 物（38毫克）。 'H-NMR (400 MHz > CD3〇D) ： δ = 2.14 (s, 3H) » 4.ι〇 (s，2H) ’ 4.34 (s，2H)，7.03 (m，1H)，7.10 (s, 1H)，7.25 (m 1H) ’ 7.54 (t，1H) ’ 7.64 (d，1H) ’ 7.92 (d，1H)，7.97 (s，1H)。 LRMS(電噴霧）：m/z [MH+] 380。 微量分析：測得：碳51.32 ;氫3.91 ;氮13.69。 C20Hl8N5O2F . 1.00 CF2C02H · 1.10 H20需為：碳51.49 ;氣 4.16 ;氮 13.65%。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS> A4規格（210X 297公釐〉 170 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333488 A7 B7 五、發明説明（丨68 ) 第184至188例 下表所示具下列通式化學式的實例之製備作用：
係使用適宜的°比唑（P)與胺（A)作為起始物質，藉由類 似於第1 83例之一方法進行。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 171 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333488 Α7Β7 五、發明説明（⑽） 實例 編號 Ρ 製備作用 編號 A 製備作用 編號 X R 分析數據 1841 75 55 氟 Xr1- *H-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ = 2.09(s，3H)，3.65(s，2H)，3.79(s， 2H)，6.80(d，lH)，6.93(s，lH)，6.97(d， 1H)，7.31(d，2H)，7.72(d，2H)。 LRMS (熱喷霧）：m/z [MH+] 380。 185丨 76 55 氰基 溶點：114-116°C。 'H-NMR (400 MHz，CDC13) : δ = 2.08(s，3H)，3.62(s，2H)，3_77(s， 2H)，7.34(d，2H)，7.55(s，1H)，7.77(d5 2H)，7.79(s，1H)。 LRMS (熱噴霧）：m/z [MH+] 387。 1861 18 80 氣 从。 nh2 熔點：98-101°C。 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ = 2.04(s, 3H) > 3.62(s, 2H) - 3.74(s, 2H) - 6.97(s, 1H) > 7.07(s, 1H) > 7.20(s, 1H) - 7.22(d, 1H) > 7.29(t, 1H) > 7.62(s, 1H)，7.81(s，1H)。 LRMS (熱喷霧）：m/z [MH+] 396。 微量分析：測得：碳56.98 ;氫4.58 ; 氮 17.69。C2〇H|8C1N502 · 0.40 CH2C12 需為：碳57.01 ;氫4.41 ;氮 16.29%。 1871’ 2,3 77 55 甲基 'H-NMR (400 MHz - CDC13) ： (5 = 2.10(s, 3H) > 2.30(s, 3H) > 3.65(s, 2H) > 3,80(s, 2H) > 6.85(s, 1H) > 6.95(s, 1H) > 7.10(s, 1H) - 7.30(d, 2H) > 7.70(d, 2H)。 LRMS (電噴霧）：m/z [MH+] 376 ; [M-H+] 374。 微量分析：測得：碳65.59 ;氫5.65 ; 氮18.19。C21H21N502 · 0.50 H20 需 為：碳65.51 ;氫5.77 ;氮18.22%。 1884 78 55 氫 'H-NMR (400 MHz ' CD3OD) ： <5 = 2.15(s, 3H) > 4.10(s, 2H) > 7.20 (m, 2H)，7_40(m, lH)，7.50(m，lH)，7.55(d, 2H)，7.90(d，2H)。 微量分析：測得：碳53.51 ;氫4.13 氮 13.59。C，〇Hl9N50, · 1.25 TFA 需 為：碳53.63 ;氫4.05 ;氮13.90%。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ· .曹- 1該化合物之純化作用不需要製備級HPLC。 2該化合物的閃蒸管柱層析純化作用所用的洗提液為二氯甲烷：甲醇：0.88 氨（體積95 : 5 : 0.5轉變至90 : 10 : 1)。 3以含有些許甲醇之二氯甲烷研製該產物，所结晶出之固體物係一雜質。 將其濾出，在減壓下濃縮濾液，藉由閃蒸層析（以二氯曱烷：甲醇：0.88氨（體 積90 : 10 : 1)洗提)純化殘餘物，而得標題化合物。 4用於製備級HPLC之管柱為LUNA C18 10微米150x21.2毫米。 172 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 1333488 A7 ___B7 五、發明説明（l7〇 ) 第189例
ί請先閱讀背面之注意事項再塡'寫本頁} 合物（133微升，2.75毫莫耳）。在授掉64小時之後，在減壓 下濃縮該混合物，將殘餘物分溶於二氣曱烷（25毫升）與飽 和的碳酸氫鈉水溶液（25毫升）之間。以硫酸鎮乾燥有機 層，於減壓下濃縮，及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層 析（以二氣曱烷：曱醇（體積自98 : 2轉變至96 : 4)洗提）純化 .脅- 該殘餘物，而得白色固體形式之標題化合物（473毫克），熔 點：168-170°C。 'H-NMR (400 MHz. CDC13) ： β =0.77 (m, 4H) ^ 0.85 (m, 4H) ’ 1.59 (m，2H) ’ 7.44 (s, 2H)，7.59 (s, 1H)。 LRMS(熱噴霧）：m/z [MH+] 291。 微量分析：測得：碳69_90 ;氫4.85 ;氮19.18。 Ci7H|4N40 · 0.10 H20 需為：碳69.90 ;氫4.90 ;氮 19.18%。 第190例 2-{丨3,5- —率丙基-1-(2-經基乙某咕峰_4_某1氣基！異 鄰笨二甲賸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱〉 -173 - 1333488 A7 B7 五、發明説明（m
在氣氣下及室溫中’在第82製備作用的二酮（294毫 克，丨·00毫莫耳）於乙酸（10毫升）中之一溶液令，添加2-羥 基乙基肼（84毫克’ 110毫莫耳）。在攪拌64小時之後，在減 壓下濃縮該混合物，將殘餘物分溶於二氣曱烷（25毫升）與 飽和的碳酸氫鈉水溶液（25毫升）之間。以硫酸鎂乾燥有機 層’於減壓下濃縮’及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層 析（以二氣甲烷：曱醇（體積自99 : 1轉變至95 : 5)洗提）純化 該殘餘物’而得白色固體形式之標題化合物（137毫克），熔 點：115-117°C。 W-NMR (400 MHz ’ CDC13): 5 =0.67 (m, 2H)，0.80 (m， 4H)，0.85 (m，2H)，1.52 〇, 2H)，3.39 (brs，1H)，4.05 (m， 2H)，4.22 (t，2H)，7.42 (s，2H)，7.58 (s，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 355。 微量分析：測得：碳67.63 ;氫5.55 ;氮16.35。 C19H18N402 · 0.17 H20需為：碳67·63 ;氫5.48 ;氮 16.60%。 第191例 5-{丨1-(2-胺基乙基）-3,5·二環丙基-177-吡唑-4-基1氧基}異 鄰笨二甲賸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂. 章 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 X 297公釐〉 174 1333488
將2-氯乙基胺鹽酸鹽（192毫克，1 65毫莫耳）與第例的 t坐(440毫克’丨.5〇毫莫耳），以一炫體形式於刚π加熱⑽ 時’將殘餘物分溶於二氣甲貌(25毫升)與1〇%碳酸卸水溶液卬 毫升）之間。以硫酸錤乾財機層，於減壓下濃縮，及藉由在 氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氣曱烷： 呼.υ·88氦（體 積自95 : 5 : 0轉變至95 : 5 : 〇.5)洗提）純化該殘餘物，而得白 色固體形式之標題化合物（9.2毫克），熔點：175_177<^ 仔 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： <5 -0.70 (m ’ Η) ’ 〇·79 (m， 4Η)，0·88 (m，2Η)，1.57 (m，1Η)，1.66 (m，im，q " J J (t, 1H) > 4‘41 (t，1H) ’ 7.62 (s，2H)，7.58 (s，1H)。 第192例 3-{ [3-環丙基-1-(2-羥基乙某）-5-甲某. —----基 1 氳 臬^-5-甲基茉甲賸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
175 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格{210X297公釐） 1333488 A7B7
h3c
(請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)
OH 在氮氣下及室溫中，在第86製備作用的二酮（1〇〇克， 4.37毫莫耳）於乙酸（10毫升）中之一溶液中，添加2_羥基_乙 基-胼（326微升，4.80毫莫耳）。在攪拌18小時之後，在減壓 下濃縮該混合物，及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析 (以乙酸乙酯：戊烷（體積自50 : 50轉變至1〇〇 : 〇)洗提）純化 殘餘的橘色油，而得二種淡黃色油。 極性最低之部份（第192例）-419臺吞 'H-NMR (400 MHz> CDC13)： δ =0.69 (m, 2H)»0.82 (m, 2H)，1.54 (m, 1H)，2.00 (s，3H)，2.35 (s，3H)，3.46 (brs， 1H)，4.05 (t，2H)，4.22 (t，2H)，6.88 (s, 1H)，6.94 (s，1H)， 7.08 (s，1H)。 LRMS(熱噴霧）：m/z [MH+] 298。 微量分析：測得：碳68.29;氫6.51;氮13.92。(：17仏9^02 需為：碳68.67 ;氫6.44 ;氮 14.13%。 176 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 __B7_ 五、發明説明（174) 極性最高之部份（第193例）-201毫克 'H-NMR (400 MHz« CDC13)： 5 =0.75 (m, 4H) > 1.58 (ms 1H)，2.07 (s，3H)，2·35 (s，3H)，3.45 (brs，ιΗ)，4 00 (m， 4H) ’ 6.92 (s, 1H) ’ 7.00 (s，1H)，7.10 (s，ih)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 298。 微量分析：測得：碳68·44;氫6.49;氮 13.95〇C17H19N302 需為.石反68_67，氮6.44 ;氣 14.13%。 第194例 id?-環丙基-1-(2-胺基-乙基）-5-甲基·丨//二处嗤_4_某氮 基]-5-甲基笨甲賸
在〇°C及氮氣下，將第192例的醇（140毫克，〇47毫莫 耳）、三苯基膦（309毫克，M8毫莫耳）及鄰笨二曱醯亞胺 (174毫克，1·18毫莫耳）溶於四氫呋喃（9毫升）中及以⑺分 鐘的時間添加溶於四氫呋喃（2毫升）中之二異丙芙偶氮二 羧酸酯（232微升，1.18毫莫耳）。讓該反應回溫至室溫，及 攪拌18小時。在減壓下除去溶劑，將殘餘物溶於乙醇（ιι 毫升）中，及添加胼水合物（114微升，2.35毫莫耳）。濃稠的 白色漿狀物在室溫及氮氣下攪拌18小時，添加甲醇（ι〇毫升) 及過濾該混合物。在減壓下濃縮濾液，將殘餘物溶於二氣 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 177 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333488 A7 _____B7 五、發明説明（π) ~~ 曱烷（20毫升）中。以2M鹽酸水溶液（20毫升）萃取有機層， 以二氣甲烷（5x10毫升）清洗水層，以1M氫氧化鈉水溶液加 以鹼化，及以二氯曱烷（50毫升）萃取之。以硫酸鎂乾燥有 機層，及於減壓下濃縮，而黃色油形式之標題化合物（135 毫克）。 丨H-NMR (400 MHz，CDC13) K7〇 (m，4H)，2 〇6 (s， 3H)，2.30 (s, 3H)，3.01 (t，2H)，3.97 (t，2H) , 6.87 (s, 1H)， 6.92 (s, 1H)，7.05 (s，1H)。 LRMS(電噴霧）：m/z [MH+] 297。 微量分析：測得：碳63.81 ;氫6.51 ;氮17 3〇。 C17H20N4O · 0.36 CH2CI2需為·碳 63.78;氣 6.39;氮 17 14%。 第195例 3-『(3-環丙基-5 -曱基坐-4-基）氣基ι_5 -曱基笨甲暗 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂·
在氮氣下及室溫中，在第86製備作用的二酿j(i5〇毫 克’ 0.58毫莫耳）於乙酸（1.3毫升）中之一溶液中，添加肼水 合物（3 1微升，0.64毫莫耳）。在授拌24小時之後，在減壓下 濃縮該混合物，及藉由在氧化石夕凝膠上進行的閃蒸層析（以 戊烷：乙酸乙酯（體積自60 : 40轉變至40 : 60)洗提）純化殘 餘物，而得標題化合物（140毫克）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） -178 - 1333488 A7 _____B7_五、發明説明（176) 'H-NMR (400 MHz > CDC13) : δ =0.60 (m, 4H) > 1.69 (m,1H)，2.09 (s，3H)，2.34 (s，3H)，6.95 (s, 1H)，7.10 (s，1H)。 LRMS(熱噴霧）：m/z [MH+] 254。 微量分析：測得：碳68.35 ;氫6_ 13 ;氮15.10。 C15H15N30 · 0.29 EtOAc需為：碳68.72 ;氫6.32 ;氮 14.88%。 第196例3-{fl-(3-胺基丙某）-3,5-二乙基-1开比。坐-4-基1氫基}·5_甲 基笨甲賸
將3-氣丙基胺鹽酸鹽（62毫克，0_48毫莫耳）與第123例 的0tt唑（113毫克，0.44毫莫耳），以一溶體形式於1 5〇。〇加熱 18小時。在冷卻之後，藉由在氧化石夕凝膠上進行的閃蒸層 析（以二氣曱烷：曱醇：〇·88氨（體積自98: 2: 〇轉變至95 : 5 : 0.5)洗提）純化該殘餘物。因仍存有雜質，故將該油溶於 丙_(3毫升）中，及添加（L)-酒石酸（54毫克，〇·44毫莫耳）， 加熱該混合物以促成溶解作用，及加以冷卻。將所產生的 沈澱物過遽分離，以丙酮（1 〇毫升）清洗，而得白色固體形 式之標題化合物（127毫克），其係為酒石酸鹽。 !H-NMR (400 MHz ' CD3OD) ： δ =1.05 (m, 6H) » 2.07 (m, 2H) ’ 2.37 (q，2H)，2.53 (s，3H) ’ 2.57 (q，2H)，2.99 (t， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公爱） -179 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *^1 _營， 1333488 A7 B7_ 五、發明説明（ 177 ) 2H) ’ 4.15 (t，2H)，4.38 (s，2H)，6.89 (s，1H)，7.01 (s, 1H)， 719 (s，1H) 〇 LRMS(熱噴霧）：m/z [MH+] 313。 微量分析：測得：碳56.8丨；氫6 57;氮12 06<>c22h3()n4o7 需為.碳57.13 ;氫6.54 ;氮 12.11%。 第197例 基-1-(2-鞀某Λ基）-1付-吡唑-4-某1氳基卜4-甲 氪基笨甲瘡
在室溫中’在2-曱氧基-5-氰基苯酚（285毫克，2.15毫 莫耳）與第2製備作用的二酮（348毫克，2.15毫莫耳）於丙酮 (20毫升）中之一溶液中，添加碳酸|色（7〇〇毫克，214毫莫 耳）。該反應於5(TC加熱3小時’然後冷卻至室溫》該混合 物於減壓下濃縮，溶於二氣曱烷（5毫升），及以水（5毫升） 清洗之。以5 " Μ懷特曼（Whatman) PTFE燒結匣分離有機 層’然後在於減壓下濃縮。將殘餘物溶於乙酸（5.4毫升）， 及於氮氣下及室溫中添加2-羥基-乙基-肼（160微升，2.15毫 莫耳）。在攪拌18小時之後，於減壓下濃縮該混合物，藉由 在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以乙酸乙酯：戊烷（體積 自25 : 75轉變至50 : 50)之一溶劑梯度洗提）純化該殘餘的 180 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（I78 ) 橘色油，而得標題化合物（182毫克）。 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ =1.10 (m, 6H)» 2.39 (q, 2H)，2.51 (q，2H)，3.71 (brs, 1H)，4.00(s, 3H)，4.08 (m， 2H)，4.09 (m, 2H)，6_89 (s，1H)，6·99 (d，1H)，7.32 (d，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 316。 微量分析：測得：碳64.57;氫6.73;氮13.15。(：171{211^303 需為：碳64.74 ;氫6.71 ;氮 13.32%。 第198至199例 下表所示具下列通式化學式的實例之製備作用：
OH 係使用第2製備作用的二酮及適宜的芳基 A醇作為起始 物質，藉由類似於第197例之一方法進行。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333488 A7 B7 五、發明説明（179 ) 實例 編號 R 分析數據 198 ςο 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： (5=1.04(m, 6H)，2.42(q，2H)，2.51(q，2H)，4.07(m，2H)， 4.12 (m，2H) ’ 6.60(d, 1H)，7.25(t, 1H)，7.49(d, 1H)，7.53 (m，2H)，7_82(m, 1H)，8_41 (m, 1H)。 LRMS (熱喷霧）：m/z [MH+] 311。 199 'ΌΟ 'H-NMR (400 MHz > CDCI3) ： 5=1.19(m, 6H)，2.48(q，2H)，2.51(q，2H)，4.03(m，2H)， 4.10 (m, 2H) > 7.06(s, 1H) > 7.22(m, 1H) > 7.38(t, 1H)，7.42(m，1H)，7.69(d, 1H)，7.79(s，1H)， 7.80(s，1H)。 LRMS (熱喷霧）：m/z [MH+] 311。 微量分析：測得：碳72.16 ;氫7.20 ;氮8.95。 C19H22N202.0.10 EtOAc需為：碳72.45 ;氫 7.19 ;氮8.63%。
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i·- •、tT— .曹| γ /^CH3 v( N—^
\—OH 將第88製備作用之經保護的醇（254毫克，0.53毫莫耳） 與對-曱笨磺酸（10毫克，0_05毫莫耳）溶於曱醇（4毫升）中， 及於氮氣下及室溫中攪拌18小時。在減壓下除去溶劑，將 182 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 B7__ 五、發明説明（iso) 殘餘物分溶於飽和的碳酸氫鈉水溶液（20毫升）與二氣曱烷 (20毫升）之間。以二氣曱烷（10毫升）萃取水層，以硫酸鎂乾 燥混合後的有機萃取物’於減壓下濃縮，及藉由在氧化矽 凝膠上進行的閃蒸層析（以二氣曱烷：甲醇（體積自1 〇〇 : 〇 轉變至93 : 7)之一溶劑梯度洗提）加以純化，而得白色固體 形式之標題化合物（56毫克），熔點：i〇8-ll〇°C。 'H-NMR (400 MHz » CDC13) ： <5=1.11 (m, 6H) > 2.46 (q, 2H)，2.53 (q，2H)，4.01 (t，2H) ’ 4.07 (t，2H)，6.44 (s，2H)， 7.16 (s，2H)，7.68 (s, 3H)，7_92 (s，2H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [MH+] 393 ; [MNa+] 415。 微量分析：測得：碳63·62 ;氫6.11 ;氮21.11。 〇21^4]^6〇2.0.06(：1^2€12需為：碳63.63;氫6.12;氮21.14%。 第201例 2-{3,5-二乙基- //- ai：b°坐-1-基）笨氧基 1-1 //_ 町匕吨 -1 -基丨乙醇· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
將第89製備作用之經保護的醇（38.6毫克，0.09毫莫耳) 與對-曱笨磺酸（3.5毫克，0.01毫莫耳）溶於甲醇（1毫升）中， 及於氮氣下及室溫中攪拌18小時。在減壓下除去溶劑，將 183 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） A7 '------B7 五、發明說B月（181 ) — 殘餘物分溶10%的碳酸鉀水溶液（4毫升）與二氣甲烷（4毫升） 之間。以二氣甲即〇毫升）萃取水層，以硫酸鎮乾燥混合 後的有機萃取物，於減壓下濃縮，及藉由在氧化石夕凝膠上 進行的閃蒸層析（以二氣曱烷：甲醇（體積自99 : i轉變至 98 . 2)之一溶劑梯度洗提）加以純化，而得白色固體形式之 標題化合物（23毫克），炫點：12〇-122。〇。 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： 5 =M4 (m, 6H) , 2.46 (q? 2H) ’ 2.55 (q，2H) ’ 4.06 (m，2H)，4_09 (m，2H)，6_47 (s，1H)， 6.49(s，1H)，7.09(s，1H)，7.12(s1H)，77i(s, a)，'% (s，1H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [MNa+] 367。 HRMS : [MH+]測得 345.1717。C18H2FN402 需為 345.1722 。 第202例 一乙基- l-(2_經基乙基比岭_4-某·[氧基}_5_甲 氧基笨甲賸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
將第90製備作用之經保護的醇（4〇〇毫克，100毫莫耳） 與對-甲苯磺酸（19毫克’ 0·10毫莫耳）溶於甲醇（1()毫升） 中’及於氮氣下及室溫中攪拌18小時。在減壓下除去溶劑， 184 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（丨82) 將殘餘物分溶於飽和的碳酸氫鈉水溶液（20毫升）與二氯甲 烷（20毫升）之間。以二氣甲烷（40毫升）萃取水層，以硫酸鎂 乾燥混合後的有機萃取物，於減壓下濃縮，及藉由在氧化 矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氣甲烷：甲醇（體積93 : 7) 洗提）加以純化，而得油形式之標題化合物（174毫克）。 W-NMR (400 MHz，CDC13) : <5 =1.09 (m，6H)，2.40 (q， 2H)，2.49 (q，2H)，3.78 (s，3H)，4.04 (m，2H)，4.08 (m, 2H)， 6.66 (s，lH)，6.71 (s，lH)，6.79 (s，1H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [MH+] 316。 微量分析：測得：碳63.63 ;氫6.76 ;氮13.06。 匸171121>13〇3.0.08(：112(：12需為：碳63.68;氫6.68;氮13.04〇/〇。 第203例 2-『4-(3,5-二氟苯氧基）-3,5-二乙基-1//-吡唑-1-某1乙某脸
在〇°C及氮氣下’將第38例的醇（3 71毫克，1.25毫莫 耳）、三笨基膦（984毫克’ 3.75毫莫耳）及鄰笨二曱醯亞胺 (552¾克，3.75毫莫耳）溶於四氫呋喃（2〇毫升）中，及以1〇 分鐘的時間添加溶於四氫呋喃（2毫升）中之二異丙基偶氮 二羧酸酯（738微升，3.75毫莫耳）。讓該反應 回溫至室溫， 及攪拌18小時。在減壓下除去溶劑，將殘餘物溶於乙醇（25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公董） 185 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333488 A7 _____B7_ 五、發明説明（183) 毫升）中’及添加肼水合物（303微升，6.25毫莫耳）。在45 °C及氮氣下攪拌該漿狀物4小時，於減壓下濃縮，及將殘餘 物溶於甲醇中。該溶液然後通過SCX管柱，該管柱以曱醇 洗提以除去雜質’及以2M曱醇氨溶液洗提以洗提出產物。 藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氣曱院：曱醇： 〇·88氨（體積90 : 10 : 1)洗提）純化該產物，而得油形式之標 題化合物（212毫克）。 'H-NMR (400 MHz，CDC13) : 5 =1.12 (m，6H) ’ 2.43 (q， 2H) > 2.54 (q, 2H) * 3.21 (t, 2H) > 4.07 (t, 2H) - 6.43 (m, 3H) 〇 微量分析：測得：f 59.78 ;氫6.50 ;氮14.35。 C15H19F2N30.0.26 H20需為：碳60·05 ;氫6.56 ;氮 14.01%。 第204例 1-{Π-(2-胺基乙基）-3,5-二乙某-1好-吡唑-4-某1氣基丨-5-氟 笨甲醯胺 {請先間讀背面之注意事項再塡寫本頁}
耳）、三苯基膦（346毫克’ 1.32毫莫耳）及鄰笨二甲醯亞胺 (194毫克，1.32毫莫耳）溶於四氫呋喃（8毫升）中，及以1〇分 鐘的時間添加溶於四氫呋喃（1毫升）中之二異丙基偶氮二 羧酸酯（260微升，1.32毫莫耳）。讓該反應回溫至室溫，及 186 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（丨84) 攪拌18小時。在減壓下除去溶劑，將殘餘物溶於乙醇毫 升）中，及添加胼水合物（1〇7微升，2.2毫莫耳）。在45t：及 氮氣下攪拌該漿狀物4小時，於減壓下濃縮，及將殘餘物溶 於f醇中。該溶液然後通過承載於一聚合物上的磺酸管 柱，该官柱以甲醇洗提以除去雜質，然後以2M甲醇氨溶液 洗提以洗提出產物。然後藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸 層析（以一氯甲炫·甲醇.0.88氨（體積90: 1〇: 1)洗提）純 化該產物，而得油形式之標題化合物（6〇毫克）。 H-NMR (400 MHz，CDC13): 5 =1.11 (m，6H)，2.43 (q， 2H)，2.53 (q，2H) ’ 3.17 (t，2H)，4.05 (t, 2H)，6.01 (brs, 1H)， 6.25 (brs，1H)，6.75 (d，1H)，7.16 (m，2H)。 HRMS : [MH+]測得：321.1718。C16H2IFN402需為： 321.1722 。 第205例 li[(3-異丙棊-5-曱基-1//-吡唑-4-基）氣基ι-5_甲某芏甲賸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .#·, 訂_
在氮氣下及室溫中，在第91製備作用的二酮（544毫 克’ 2.10毫莫耳）於乙酸（1〇毫升）中之_溶液中，添加耕水 合物（100微升’ 2_10毫莫耳）。在攪拌64小時之後，在減壓 187 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 1333488 A7 _____B7_ 五、發明説明（丨85) 下濃縮該混合物’及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析 (以戊烷：乙酸乙酯（體積66: 34)洗提）純化殘餘物，而得淡 黃色油形式之標題化合物（308毫克）。 iH-NMR (400 MHz，CDC13) K22 (d，0H)，2.09 (s， 3H)，2.56 (s, 3H)，2.84 (m，1H)，6.91 (s，1H)，6.94 (s，1H)， 7.11 (s，1H) » LRMS(熱噴霧）：m/z [MH+] 256。 第206例 3-{『l-(2-胺基乙某）-3-異丙基-5-曱基-1//-吡唑-4-甚1 y 基}-5-曱基笨甲暗
第205例的吡唑（70毫克，0.27毫莫耳）與2-氯乙基胺鹽 酸鹽（38毫克，0.33毫莫耳）以一熔體形式於150°C加熱18小 時。將該殘餘物冷卻，及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸 層析（以二氯曱烷：曱醇：0.88氨（體積95 : 5 : 0.5)洗提）加 以純化，而得標題化合物（25毫克）。 W-NMR (400 MHz ’ CDC13): 5 =1.18 (m，6H)，2.06 (s， 3H) > 2.35 (s, 3H) - 2.79 (m5 1H) * 3.19 (m, 2H) > 4.04 (m, 2H)，6.89 (s，1H)，6.97 (s，1H)，7.12 (s, 1H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 188 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
i 1333488 A7 B7 五、發明説明（i86) LRMS(電喷霧）：m/z [MH+] 300。 第207例 2-「4-(3,5-二氯苯氧基）-3,5-二乙基-1//-吡唑-1-基 1-Ν-(2-吡 啶基甲基）乙醯胺
標準溶液：將第4製備作用的酸（800毫克，2.33毫莫 耳）、1//-苯並三唑-1-基-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四曱基脲陽離子六氟磷 酸酯（822毫克，3.50毫莫耳）及二異丙基乙基胺（603毫克， 4.66毫莫耳）分別溶於Ν,Ν-二曱基曱醯胺（3xl3毫升）中。在 96槽平皿中，以該酸的標準溶液與偶合劑（3χ 170微升）處理 2-(甲基胺基）吡啶（3毫克，0.029毫莫耳），該混合物於室溫 中搖晃14小時。在減壓下除去溶劑，將該混合物溶於二甲 基亞颯（500 微升），及藉由 HPLC(Magellen C8(2) 150x10 毫 米管柱；使用一梯度移動相，5 : 95(體積）至95 : 5(體積） 之乙腈：（三氟乙酸位於水中的〇· 1 %溶液）），而加以純化。 滯留時間：5.69分鐘。 LRMS(電喷霧）：m/z [MH+] 434。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 189
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標準溶液：將第92製備作用的酸（680毫克，2.16毫莫 耳）與1//-苯並三唑-1-基-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四曱基脲陽離子六氟 磷酸酯（761毫克，3.23毫莫耳）分別溶於Ν,Ν-二甲基乙醯 胺：三乙基胺（96 : 4)(2χ17毫升）中。 在96槽平皿中，以該酸的標準溶液與偶合劑（3x170微 升）處理吡啶（3毫克，0.03 1毫莫耳），該混合物於80°C中搖 晃14小時。在減壓下除去溶劑，將該混合物溶於二曱基亞 颯（500微升），及藉由 HPLC(Magellen C8(2) 150x10毫米管 柱；使用一梯度移動相，5 : 95(體積）至95 : 5(體積）之乙腈： (三氟乙酸位於水中的0.1 %溶液）），而加以純化。 滯留時間：4.7分鐘。 LRMS(電喷霧）：m/z [MH+] 368。 第210至217例 下表所示之具下列通式化學式的化合物：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 191 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333488 A7 B7五、發明説明（l89 ) 係使用適宜的胺，藉由類似於第209例之一方法而製備 之0 實例 編號 X HPLC滯留 時間（分鐘） LRMS(電喷霧） m/z [MH+] 210 —义 3.9 384 211 H Cl 5.5 459 212 /H —N 5.4 476 213 /H -N /_\ 5.3 458 214 H Cl 5.1 424 215 hcf3 5.3 458 216 T ^-N /_\ 4.9 408 217 ch4 5.2 404 第21 8例 3-氩-5-『（5-丨『(2-氣苄基）胺基1甲基}-3-曱基-17/-吡唑-4-基） 氣基1笨曱腈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） _ 192 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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標準溶液：將第18製備作用的溴化物（850毫克，2.30 毫莫耳）溶於N-曱基α比咯烷酮（43毫升）中。 在96槽平皿中，以第18製備作用的溴化物之溶液（500 微升）處理2-氯苄基胺（19毫克，0.13毫莫耳），該混合物於80 °C中搖晃14小時。在減壓下除去溶劑，將該混合物溶於二 曱基亞颯（500 微升），及藉由 HPLC(Magellen C8(2) 150x10 毫米管柱；使用一梯度移動相，5 : 95(體積）至95 : 5(體積) 之乙腈：（三氟乙酸位於水中的0.1 %溶液）），而加以純化。 滯留時間：5.3分鐘。 LRMS(電喷霧）：m/z [MH+] 386。 第219至249例 下表所示之具下列通式化學式的化合物：
係使用適宜的胺，藉由類似於第218例之一方法而製備 之。 本紙張尺度適用中國爵家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐〉 193 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333488 A7B7 五、發明説明（⑼） 實例 編號 X HPLC滯留 時間（分鐘） LRMS(電喷霧） m/z [MH+] 219 4.2 367 220 4.1 366 221 /H —N CI 3.8 374 222 3.2 353 223 4.2 366 224 f /CH, 3.7 334 225 τ ^—Ν S02NH2 3.7 445 226 /H ^-N / v 4.1 366 227 t ^-N /-_v ^O-01 4.3 387 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
*tT_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 194 1333488 A7B7 五、發明説明（192) 實例 編號 X HPLC滯留 時間（分鐘） LRMS(電喷霧） m/z [MH+] 228 CH, 4.2 380 229 Η 一/ 3.6 328 230 H CHS ^~N〆 口~^ W \ 3.5 347 231 H Cl 4.3 387 232 —/H /=<F cf3 4.5 438 233 Η 3.8 353 234 Η n^5^ch> HO 3.7 370 235 Η / 4.1 370 236 4.1 396 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 、tT— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 195 1333488 Α7Β7 五、發明説明（I93) 實例 編號 X HPLC滯留 時間（分鐘） LRMS(電喷霧） m/z [MH+] 237 4.1 352 238 /H 〇-ch3 4.1 382 239 τ 4.4 420 240 Η —Ν CH, ηο、、、Ή 、 CH, 4.0 362 241 HSC—Ο 4.1 382 242 —cP 4.2 372 243 Η 一/ /=Ν 3.2 353 244 /Η ^ Ν /----ν 4.2 420 245 Cl 4.4 421 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) φ, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 196 1333488 A7 B7 五、發明説明（丨94 ) 實例 編號 X HPLC滯留 時間(分鐘） LRMS(電喷霧） m/z [MH+] 246 3.7 353 247 Η η / 尸 4.4 421 248 —/H 4.1 382 249 Η ^—N -f CH, 4.1 382 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第25(H歹•丨 羥基乙某）-1//-吡唑-4-基1氧基卜5-(甲 羞自由篡、y曱晴
將第93製備作用之經保護的醇（687毫克，丨65毫莫耳） 與對-曱笨磺酸（32毫克，〇·ΐ7毫莫耳）溶於曱醇（16毫升） 中，及於氮氣下及室溫中攪拌。在4小時之後，添加第二部 份的對-甲笨磺酸（32毫克，0.17毫莫耳）。在18小時之後， 197 本紙張尺度適财咖家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1333488 A7 ______B7_________ 五、發明説明（195 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在減壓下除去溶劑’將殘餘物分溶於飽和的碳酸氫鈉水溶 液（20毫升）與二氣曱烷（2〇毫升）之間。以二氣曱烷（4〇毫升) 萃取水層，以硫酸鎂乾燥混合後的有機萃取物，於減壓下 濃縮’及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氣曱 统：甲醇（體積97 : 3)洗提）加以純化，而得白色固體形式 之標題化合物（487毫克），炼點：72°C。 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： <5=1.14 (m, 6H) · 2.44 (q5 2H)’ 2.49 (s，3H)’ 2·53 (q，3H)，4.08 (m，2H)，4.14 (m5 2H)， 6.84 (s，lH) ’ 7.00 (s，lH)，7.10 (s, 1H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [MH+] 332。 微量分析：測得：碳61.36 ;氫6.43 ;氮12.55。 〇17仏1化028需為：碳61.61;氫6.39;氮12.68%。 第251例 3-{_[3?5- 一乙基-1-(2-經基乙基比哇_4_基氧基丨-5-(甲 基亞磺醯篡甲_ Ο
水（1毫升），而製備濕式氧化鋁。在第250例的硫化物（丨34 笔克，0.40毫莫耳）於二氣甲院（2毫升）中之一經攪拌的溶液 中’添加濕式氧化鋁（400毫克），接著添加oxone®。23毫 本紙張炫適财目國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐)~ - 198 - 1333488 A7 ___B7____ 五、發明説明（196 ) 克’ 0.40毫莫耳），該混合物於迴流狀態下加熱。在1小時 之後’添加第二部份的〇x〇ne(123毫克，0.40毫莫耳），再 將該混合物加熱2小時。在冷卻至室溫之後，過濾該反應混 合物’所得的固體物以二氣曱烷（2〇毫升）加以清洗。將濾 液濃縮，藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氣甲 烷：甲醇（體積自99 : 1轉變至90 : 10之一梯度）洗提）加以 純化，而得油形式之標題化合物（92毫克）。 'H-NMR (400 MHz » CDC13) ： <5=1.12 (m, 6H) > 2.44 (q, 2H)’ 2·53 (q，3H)，2.73 (s，3H)，4.06 (m, 2H)，4.18 (m，2H)， 7.24 (s，lH)，7.45 (s,lH)，7.49 (s，1H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [M+Na+] 370。 第252例 h{[3,5-一乙基-1-(2-經基乙基比嗤_4_基1氣基丨·5·(甲 基磺醯基）笼甲_
在第250例的硫化物（133毫克，〇.4〇毫莫耳）於二氣甲 烧（2毫升）中之一經授拌的_78aCC溶液中，添加間_氣過氧 基苯曱酸（138毫克之50重量％混合物，〇·4毫莫耳）於二氣曱 烷（2毫升）中之一溶液。移除冷卻槽，及於室溫中攪拌誃六 液4小時。藉由添加飽和的碳酸氫鈉水溶液（6毫升）而將該 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4.規格（210X297公爱·） 199 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333488 A7 ___B7_ 五、發明説明（197 ) 混合物驟冷，及以二氯曱烷（3x5毫升）萃取之。以硫酸鎂乾 燥混合後的有機組份，及加以濃縮。iH-NMR (400 MHz， CDCI3)之分析顯不.存在所欲產物與第251例的硫化物之一 混合物。將粗製產物混合物溶於二氣曱烷（2毫升）中，冷卻 至-78°C，及對其添加位於二氯曱烷（2毫升）中之間_氣過氧 基苯甲酸（138毫克之50重量％混合物，〇·4毫莫耳）。移除冷 卻槽’及於室溫中授:拌該溶液1小時。藉由添加飽和的碳酸 氫鈉水溶液（6毫升）而將該混合物驟冷，及以二氣甲炫（3 Χ5 毫升）萃取之。以硫酸鎂乾燥混合後的有機組份，及加以濃 縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氣甲烷：曱 醇（體積自98 : 2)洗提）純化該粗製產物混合物，而得摻雜 有間-氣過氧基笨曱酸之標題化合物（92毫克）。在該粗製產 物於二氣甲烷中之-78°C溶液中，添加二甲基亞颯（3〇微 升’ 0.4毫莫耳）。移除冷卻槽，及於室溫中攪拌該溶液j 5 分鐘。藉由添加10%碳酸鉀水溶液（1 〇毫升）而將該混合物驟 冷，及蒸發除去二氯曱烷。然後以二乙基醚（2χ 1 〇毫升）與 乙酸乙酯（10毫升）萃取剩餘的含水混合物。將有機組份混 合，以硫酸鎂加以乾燥，及濃縮而得該粗製產物混合物， 其藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氣甲烷：甲醇 (體積自98 : 2)洗提）加以純化，而得白色固體形式之標題 化合物（26毫克），熔點：133°C。 'H-NMR (400 MHz > CDCI3): <5=1.10 (m, 6H) > 2.39 (q 2H)，2.51 (q，3H)，3.06 (s，3H)，4.05 (m, 2H)，4.10 (m9 2H)， 7_39 (s,lH)，7_67 (s，lH)，7.84 (s，1H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -200 - (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁)
1333488 A7 ____ B7_ 五、發明説明（198 ) LRMS(電喷霧）：m/z [M+Na+] 385。 HRMS : [MH+]測得：364.B29。C18H2〇N6〇2需為： 364.1326 。 第253例 3-{[~3,5-二乙基-1-(2-羥基乙基）-1//-_4基1拿 基}-5-丨2-(二曱某胺某）乙氣基1笨甲賸
I °η3 將第94製備作用之經保護的醇（18〇毫克，〇 %毫莫耳） 於甲醇（4毫升）中之__經攪拌的溶液中’添加對_甲苯賴 (89毫克，0.47毫莫耳）。在室溫中18小時之後，在減壓下除 去溶劑，將殘餘物分溶於二氣曱烷（5毫升）與1〇%碳酸鉀水 溶液（5毫升）之間。分離水層，及以二氯甲烷（3毫升）萃取 之。將有機組份混合’以硫酸鎂加以乾燥，及於減壓下濃 縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（依序以二氯甲 烧：曱醇（體積自95 : 5)及二氣甲烷：曱醇：氨（體積8〇: 20 · 1)洗提）純化該粗製產物，而得油形式之標題化合物（63 毫克）。 'H-NMR (400 MHz· CDC13)： 5 =1.13 (m, 6H)> 2.43 (m, 8H)，2.52 (q，2H)，2.85 (m，2H)，3.81 (brs，1H)，4.08 (m, 6H)，6.70 (s，lH)，6.78 (s,lH)，6.81 (s，ih)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） -201 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333488 A7 B7 五、發明説明（199) LRMS(APCI) : m/z [MH+] 373。 HRMS : [MH+]測得：373.2234。C20H29N4O3 需為： 373.2234 ° 第254至256例 下表所示實例之具下列通式化學式的化合物：
係使用第95至97製備作用之經保護的醇（PA)作為起始 物質，藉由類似於第253例之一方法而製備之。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 202 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333488 A7 ____B7五、發明説明（2〇〇 ) 實例 編號 PA製備 作用編號 R 分析數據 254 95 CH2CH2NHMe 'H-NMR (400 MHz ^ CDC13) ： δ =1.13(m，6Η) ’ 2.42(q，2Η)，2.53(q， 2H)，2.59(s，3H)，3.12(t，2H)， 4.05(m，2H)，4.09 (m，2H)，4.16(t， 2H)，6.75(s，1H)，6.81(s，1H)， 6.82(s, 1H)。 LRMS (APCI) : m/z [MH+] 359。 HRMS : [MH+]測得：359.2083。 C19H27N403需為：359.2078。 255 96 CH2CONH2 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ =1.1 l(m，6H) ’ 2.41(q，2H)，2.52(q， 2H)，4.05(t，2H)，4.09(t，2H)， 4.46(s，2H)，5.74(brs，1H)，6_42 (brs，1H) ’ 6.69(s，1H)，6.85(s， 2H)。 LRMS (APCI) : m/z 359 (MH+)。 256 97 CH2CH20CH3 'H-NMR (400 MHz > CDCI3) ： δ =1.12(m，6H)，2.42(q, 2H)，2.51(q， 2H)，3_44(s，3H)，3.73(t，2H)， 4.09(m, 6H) > 6.71(S> 1H) > 6.77(s, 1H)，6.83(s，1H)。 LRMS (電喷霧）：m/z 360 (MH+)。 HRMS : [MH+]測得：360.1920。 C19H26N3O4需為：360.1918。 第257例 3-{Γ1-(2-胺基乙基）-3,5-二乙基-1//-吡唑-4-基1氣基卜5-曱 氣基笨甲賸
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 203 1333488 9 1107115 A7 __B7_ 五、發明説明（201 ) 在〇°C及氮氣下’將第202例的醇（87毫克，0.28毫莫 耳）、三苯基膦（220毫克’ 〇_84毫莫耳）及鄰苯二曱醯亞胺 (124毫克，0.84毫莫耳）溶於四氫呋喃（5毫升）中，及逐滴添 加溶於四氫吹喃（1毫升）中之二異丙基偶氮二羧酸酯（丨65 微升，0.84毫莫耳）。讓該反應回溫至室溫，及攪拌18小時。 在減壓下除去溶劑，將殘餘物溶於乙醇毫升）中，及添加 肼水合物（68微升，1.40毫莫耳）。在室溫及氮氣下攪拌該漿 狀物48小時，於減壓下濃縮，及將殘餘物溶於曱醇中。該 溶液然後通過SCX管柱’該管柱以甲醇洗提以除去雜質， 然後以位於甲醇中之2M氨溶液洗提，以洗提出產物。然後 藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（依序以二氣曱烷：曱 醇（體積95 .5)及一氣甲院：甲醇：0.88氨（體積9〇: 1〇: 1)洗提）純化該產物’而得油形式之標題化合物（67毫克）。 'H-NMR (400 MHz> CDC13) ： 5 =1.13 (m, 6H) > 2.43 (q, 2H)，2.54 (q，2H)，3.19 (t，2H)，3.60 (s，3H)，4 〇6 (t，2H)， 6.68 (s，1H)，6.73 (s, 1H)，6.80 (s，1H)。 LRMS(電喷霧）：m/z 3 15 (MH+)。 HRMS : [MH+]測得：315.1819。C|7h23N4〇2需為： 315.1816 。 第258例 3-{『l-(2-胺基乙基）-3,5-二乙基-1 //. 口ι4· 〇坐·4_ 美 1 1 某}-5-(1//-吡唑-1-基）笨甲賸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 204 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) C/
-、IT— 1333488 A7 ______B7五、發明説明（2〇2 )
在〇°C及氮氣下，將第164例的醇（162毫克，0.46毫莫 耳）、三笨基膦（362毫克，ι·38毫莫耳）及鄰苯二甲醯亞胺 (203毫克，1.38毫莫耳）溶於四氫呋喃（8毫升）中，及逐滴添 加溶於四氫。夫喃（1毫升）中之二異丙基偶氮二羧酸酯（272 微升，1.38毫莫耳）。讓該反應回溫至室溫，及攪拌丨8小時。 在減壓下除去溶劑，將殘餘物溶於乙醇（9毫升）中，及添加 肼水合物（112微升，2.3毫莫耳）。在室溫及氮氣下攪拌該漿 狀物48小時，於減壓下濃縮，及將殘餘物溶於甲醇中。該 溶液然後通過SCX管柱，該管柱以曱醇洗提以除去雜質， 然後以位於甲醇中之2M氨溶液洗提，以洗提出產物。然後 藉由在氧化石夕凝膠上進行，的閃蒸層析（依序以二氣甲貌.甲 醇（體積95 : 5)及二氣甲烷：甲醇：〇.88氨（體積9〇 : ι〇 : 1)洗提）純化該產物，而得油形式之標題化合物（62毫克）。 W-NMR (400 MHz ’ CD3OD) : δ =1.15 (m, 6H) , 2 46 (q，2H)，2.63 (q，2H) ’ 3_13 (t，2H)，4.13 (t, 2H)，6.54 (s 1H) ’ 7.17 (s，1H)，7_69 (s, 1H)，7.72 (s，1H)，7.82 (s，2H), 8.32 (s, 1H)。LRMS (APCI) : m/z 315 (MH+) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、tT—
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 205 1333488 A7 B7 五、發明説明（2〇3 ) HRMS:[MH+]測得：351 1929 °C19H22N4〇2 需為： 351.1928 〇 第259例 U —氣本基-3-甲基- 5-「（3 -甲某-1 9 4 us?-. -1//-〇比 〇坐-4-基
.CH. 在第92製備作用的酸（100毫克，〇33毫莫耳）於二甲基 甲醯胺（2毫升）中之―經攪拌的溶液中，—次添加幾基二 唑（59毫克，0.36毫莫耳）。在室溫中3〇分鐘之後添加 (12)->1-說乙亞胺醯胺（27毫克’〇.36毫莫耳），及於室溫中 攪拌該反應混合物3小時。添加第二部份的羰基二咪唑（59 毫克，0.36毫莫耳），及於1〇〇乞加熱該混合物12小時。在 冷卻至室溫之後，添加水（30毫升），及以乙酸乙酯（3χ2〇毫 升）萃取該混合物。以硫酸鎂乾燥混合後的有機組份，及於 減壓下濃縮而得一褐色油。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃 蒸層析（以乙酸乙酯：戍烷（體積30 : 70)洗提）純化該粗製 產物混合物，而得淡黃色油形式之標題化合物（40毫克）。 'H-NMR (400 MHz * CDC13) ： δ =2.12 (s, 3H) « 2.29 (s, 3H)，4.08 (s，2H)，6.74 (s, 2H)，6.98 (s, 1H)。 LRMS (電喷霧）：m/z 339 (MH+)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 206 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
.訂. 1333488 A7 B7 五、發明説明（2〇4 ) 第260例 三氟甲仏吡唑-4.Sm&ULM-
-OH 將第99製備作用之經保護的醇（85毫克，〇 21毫莫耳） 於甲醇(0.5毫升)中之一經攪拌的溶液中，添加對甲苯磺酸 (4奎克，0.02毫莫耳）。在5小時之後，在減壓下濃縮該反應 混合物，溶於二氣甲烷（20毫升）中，以飽和的碳酸氫鈉水 浴液（20毫升）加以清洗’以硫酸鎂加以乾燥，及於減壓下 濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以戊烷：乙酸 乙酯（體積自60 : 40至40 : 60)洗提）純化該粗製產物混合 物’而得白色固體形式之標題化合物（54毫克）。 b-NMR (400 MHz ’ CDC13) : <5=2.19 (s, 3H)，2.45 (t，1H)， 4.10 (m，2H) ’ 4.20 (m，2H)，6·87 (d，1H)，6.96 (s, 1H)，7.05 (d，1H)。 LRMS(APCI) : m/z 330 (MH+)。 微量分析：測得：碳51.338 ;氫3.52 ;氮12.37。 (：1#1丨(：14%02需為：碳51.〇7;氫3.37;氮12.76%。 第261例 Μ(3,5-二乙某·Μ2-Γ(2-甲氣某乙氣臬）甲氩基1乙基丨_1丹_ 氡基1異鄰茉二甲暗 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂· .^1- 本紙張尺度適用中國國家標準（qjS) Α4規格（210 X 297公釐） 207 1333488 A7 B7 發明説明（205 )
h3c^X^n τνΓ3 0—CH, -o -0 在第119例的醇（5_〇克，16.u毫莫耳）於四氫呋喃（65毫 升）中之一經攪拌的0°C溶液中，依序添加2_曱氧基乙氧基 曱基氣（2.39毫升，20.94毫莫耳）與氫化鈉（838毫克之位於 油中之60重量％分散液，20·94毫莫耳在1〇分鐘之後在 50 C加熱該混合物18小時。在冷卻至室溫之後，逐滴以飽 和的氣化敍水溶液（3宅升）稀釋該混合物。於減壓下濃縮該 混合物，將殘餘物分溶於二氣甲烷（25〇毫升）與水（2〇〇毫升） 之間。將水層分離，及以二氯曱烷（150毫升）萃取之。將有 機組份混合’以硫酸鎂加以乾燥，及於減壓下濃縮。藉由 在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（依序以二氣曱烷及二氣 甲烧：甲醇（體積99 : 1)洗提）純化該粗製產物混合物，而 得無色油形式之標題化合物（5.38克）。 'H-NMR(400 MHz» CDC13)： 5=1.10 (m, 6H)> 2.39 (q, 2H)，2.55 (q, 2H)，3.38 (s，3H)，3.51 (m，2H)，3.56 (m, 2H)， 3·93 (t，2H)，4.20 (t，2H)，4.66 (s，2H)，7.38 (s, 2H)，7.56 (s，1H) 〇 LRMS (APCI) : m/z 399 (MH+) 〇 微量分析：測得：碳62.11 ;氫6.67 ;氮13.51。 C2|H26N4〇4+ 0.43 H20需為：碳62.09 ;氫6.67 ;氮 13.79%。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2〗0χ297公釐） 208 1333488 A7 _____B7_____五、發明説明（206 )第262例3_氰基-5-{丨3,5-二乙基·1-(2_羥某乙基）-1//-吡唑_4_基〗寧其笨甲醯胺 〇
在第100例的吡唑（60毫克）於二氯甲烷（4毫升）中之一 經攪拌的溶液中，添加三氣化鋁（134毫克，1毫莫耳）。在 18小時之後，添加冰，以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和該混 合物’以水（30毫升）加以稀釋，及以二氣曱烷（2χ4〇毫升） 萃取之。將有機組份混合’以硫酸鎮加以乾燥，及於減壓 下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氣曱 院·甲醇（體積9 5 : 5)洗提）純化該粗製產物混合物，而得 無色玻璃形式之標題化合物（27毫克）。 'H-NMR (400 MHz> CDC13) ： δ =1.10 (m, 6H) - 2.40 (q, 2H)’ 2.52 (q，2H)，4·07 (m，4H)，7.25 (s，1H)，7.60 (s，1H)， 7.65 (s，1H)。 LRMS (APCI) : m/z 329 (MH+)。 第263例 5-{丨5-乙基-3-(1-鞀某乙基）-1//-吡唑-4-基1氣基丨異鄰菜二 甲賸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210X297公釐） 209 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· ¾. 1333488 A7 B7 五、發明説明（2σ7)
在第102例的吡唑（219毫克，0.57毫莫耳）於四氫呋喃 (2.5¾升）中之一經攪拌的溶液中，添加飽和的碳酸鈉水溶 液（0.5毫升）。該混合物於室溫中攪拌4小時，然後在迴流狀 態下加熱18小時。於減壓下濃縮該反應混合物，將殘餘物 分〉谷於一氯曱烧（20¾升）與水（2〇毫升）之間。以硫酸鎖乾燥 有機層，及於減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃 蒸層析（以二氯曱烧：曱醇（體積自100: 10至90: 10之一梯 度）洗提）純化該粗製產物混合物，而得白色固體形式之標 題化合物（68毫克）。 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ =1.10 (m5 6H) - 2.39 (q, 2H)，2.55 (q, 2H)’ 3.38 (s，3H)，3.51 (m，2H)，3.56 (m，2H)， 3.93 (t，2H)，4.20 (t，2H)，4.66 (s，2H)，7.38 (s, 2H)，7.56 (s，1H)。 'H-NMR (400 MHz » CDC13) ： δ =1.21 (t, 3H) * 1.51 (d, 3H)，2.54 (q，2H)，4.89 (q，1H) ’ 7.25 (s，2H)，7.43 (s, 1H)。 LRMS (APCI) : m/z 283 (MH+)。 微量分析：測得：碳62.11 ;氫6.67 ;氮13.51。 C2iH26N404+〇_43 H20需為：碳62.09 ;氫6.67 ;氮 13.79%。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂· ii 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 210 1333488
將第103製備作用之扯唾（go毫克，毫莫耳）於曱醇 (1毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加對_甲苯磺酸（4毫克， 0.02毫莫耳）。在室溫中5小時之後，在減壓下濃縮該反應 混合物，將殘餘物分溶於二氣曱烧（2〇毫升）與水（2〇毫升） 之間。以硫酸鎂乾燥有機組份，及於減壓下濃縮。藉由在 氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氣甲烷：曱醇（體積自 100 : 0至95 : 5之一梯度）洗提）純化該粗製產物混合物，而 得白色固體形式之標題化合物（44毫克）。 1H-NMR (400 MHz，CDC13) : <5 =1.11 (t，3H)，1.46 (d， 3H)，2.54 (q，2H)，4.10 (q, 2H)，4·17 (q，2H)，4.79 (q，1H) ’ 7.44 (s, 2H)，7.57 (s, 1H)。 LRMS(APCI) : m/z 327 (MH+)。 第265例 3-{「3,5-二乙基-1-(2-羥基乙基吡唑-4-基1氣基: 氟甲基-1.2.4-噚二唑-3-基）笨甲腈 211 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（2〇9 η
OH 在第105製備作用的吡唑（235毫克，0·46毫莫耳）於二 氣甲院（2毫升）中之—經麟的溶液中，添加三氯化銘（373 毫克，2.8毫莫耳）。該反應混合物於室溫中攪拌μ小時， 以水（6毫升）加以稀釋，及以二氣甲烷（6毫升）萃取之。在減 壓下濃縮有機組份，及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層 析（依序以二氯曱烷：曱醇（體積自99: 1至8〇:2〇之一梯度） 及二氣曱烧：甲醇：〇_88氨（體積80 : 2〇 : υ洗提）而加以純 化，而得白色固體形式之不純的標題化合物試樣（44毫 克）。該產物藉由使用一個Phenomonex Luna C18 150x21 2 毫米官柱之製備級HPLC而進一步純化，該管柱係以5 : % 之位於乙腈中之0.1%三氟乙酸水溶液：乙腈之一溶劑梯度 (0至1分鐘為80 : 20 ·，1至7分鐘自80: 20轉變至〇 : 100 ; 7 至12分鐘係〇 : 1〇〇 ; 12至121分鐘自〇 : 1〇〇轉變至8〇 : 2〇 ; 12.1至15分鐘為80 : 20)洗提，而得白色固體形式之標題化 合物（38毫克）。 滯留時間：5.7分鐘。LRMS (電噴霧）：m/z 422 (MH+)。 第266至268你I 下表所示實例之具下列通式化學式的化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 212 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
•訂· ^1- 1333488 A7 B7 五、發明説明（210 ) r\
OH 係使用第106至108製備作用之經保護的醇（PA)，藉由 類似於第265例之一方法而製備之。 實例 編號 PA製備 作用編號 R 分析數據 266 106 曱基 滯留時間：4.8分鐘。 LRMS (電喷霧）：m/z [MH+] 368。 267 107 乙基 滯留時間：5.3分鐘。 LRMS (電喷霧）：m/z [MH+] 382。 268 108 異丙基 滯留時間：5.7分鐘。 LRMS (電喷霧）：m/z 396 (MH+)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂— 第269例 5-「（{『4-(3-氣-5-氰基笨氧基）-3-甲基-1//-吡唑-5-基1曱基} 胺基）甲基1菸鹼醯胺
在第111製備作用的胺(650毫克，1.70毫莫耳）於異丙基醇 213 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1333488 A7 _B7_ 五、發明説明（211 ) (6毫升）中之一經攪拌的溶液中，依序添加第18製備作用的吡唑 (210毫克，0.57毫莫耳)及碳酸鉀(240毫克，1.70毫莫耳）。該反 應混合物在迴流狀態下加熱1.5小時。在冷卻至室溫之後，在減 壓下濃縮該混合物，及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析 (以二氯曱烷：曱醇：〇_88氨（體積自95 : 5 : 0.5然後90 : 10 : 1 然後80 : 20 : 1)洗提）純化該粗製產物混合物，而得一不純的所 欲產物試樣。重複進行在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二 氣曱烷：曱醇：0.88氨（體積自100 : 0 : 0至95 : 5 : 0.5至90 : 10: 1)洗提），而得淡黃色固體形式之標題化合物（10毫克）。 !H-NMR (400 MHz - CD3OD) ： δ =2.05 (s, 3H) > 3.62 (s, 2H)，3.79 (s，2H)，7.16 (m，1H)，7.18 (m, 1H) ’ 7.3 8 (s, 1H)， 8.15 (s, 1H)，8.54 (s，1H)，8.84 (s, 1H)。 LRMS(APCI) : m/z 419 (M+Na+)。 HRMS : [MH+]測得：397.1 173。C19H18N602C1需為： 397.1 175 ° 第270例 2-「（{丨4-(3-氣-5-氰基笨氣基）-3-曱基-1//-吡唑-5-基1曱基} 胺基）甲基1異菸鹼醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
.、可| %- 〇
214 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（加 在第115製備作用的胺（2 5〇毫克，ι66毫莫耳）與第18 製備作用I比嗤（155毫克，0.42毫莫耳）於異丙基醇(6毫升） 中之一經攪拌的懸浮液中，添加四氫呋喃（2毫升）。該反應 混合物在迴流狀態下加熱2小時，之後在減壓下濃縮該反應 混合物。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氯曱 烷.甲醇：0.88氨（體積85 : 15 : 1)洗提）純化該粗製產物混 合物，而得不純的標題化合物試樣。該產物藉由使用一個 Phenomonex Luna C8 (II)之 1〇微米與 150x21 2毫米管柱之 製備級HPLC而進一步純化，該管柱係以5 : 95之位於乙腈 中之0.1%三氟乙酸水溶液：乙腈之一溶劑梯度（〇至6分鐘自 95 : 5轉變至〇 :丨〇〇 ; 6至1〇分鐘為〇 : 1〇〇)洗提，而得灰白 色固體形式之標題化合物（65毫克）。 滯留時間：3.40分鐘。 'H-NMR (400 MHz > CD3OD) ： (5 =2.14 (s, 3H) > 4.21 (s, 2H)，4.50 (s，2H)，7.19 (s，1H)’ 7.27 (m，1H)，7.43 (m，1H)， 7.48 (m，1H)，7.78 (m，1H)，8.68 (d，1H)。 LRMS (電噴霧）：m/z 397 (MH=)。 微量分析：測得：碳44.56 ;氩3.41 ;氮14.07。 Ci9Hl7N602Cl + 1.9 CF3C02H需為：碳44.64;氫3.11 ;氮 13.70%。 第271例 _二（特-丁某）2-丨4-(3.5-二氦某苯氣基）-3,5-二乙基-1//-吡吔 -1 -基1碟酸η宫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-訂· .^1. 1333488 A7 ____B7五、發明説明（2丨3 )
在第119例的醇（500毫克，1.60毫莫耳）於二氣曱烷（5 毫升）中之一經攪拌的溶液中，依序添加四唑（226毫克，3.20 毫莫耳）與二-特-丁基-N，N-二異丙基磷醯胺鹽（1.02毫升， 3.20毫莫耳）。在室溫中攪拌4小時之後，將該反應混合物 冷卻至0°C，及分次添加間-氣過氧苯曱酸（1.0克之50重量％ 混合物’ 3毫莫耳）（留意：放熱反應）。在1 〇分鐘之後，將 該混合物回溫至室溫，及以二氣曱烷（50毫升）稀釋之。以 飽和的碳酸鈉水溶液（20毫升）清洗該溶液，將含水組份分 離，及以二氣曱烷（20毫升）萃取之。以鹽水（20毫升）清洗混 合後的有機組份，以硫酸鎂乾燥，及於減壓下濃縮。藉由 在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氣甲烷：甲醇：0.88 氨（體積自100 : 0 : 0至99 : 1 : 0.1至98 : 2 : 0.2)洗提）純化 該粗製產物混合物，而得一標題化合物試樣（660毫克）。 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ =1.10 (m, 6H) > 1.43 (s, 18H)，2.38 (q，2H)，2.55 (q，2H)，4.26 (m，2H)，7.38 (s, 2H)，7_54 (s，1H)。 LRMS (電喷霧）：m/z 525 (MH+)。 微量分析：測得：碳57.77 ;氫7.38 ;氮10.33。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-訂— %- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 216 1333488 五、發明説明（214 C25H35N4〇5P + H20需為：石炭57 68 ;氣7 ;氮1〇 76% 第272例 氫乙酯
基1碟酸 一，· 、— 在第271例的磷酸酯（25〇毫克，〇48毫莫耳）於二氡甲 烧（10毫升）中之一經搜拌的〇°c溶液中，添加三氟乙酸（〇 s 毫升）。讓反應混合物回溫至室溫，在4小時之後，於減壓 下濃細。藉由使用一個Phenomonex Luna C8(II)之10微米 與150x21.2毫米管柱之製備級hplC而進一步純化殘餘 物，該管柱係以5 : 95之位於乙腈中之〇. 1 %三氟乙酸水溶 液：乙腈之一溶劑梯度（〇至丨.9分鐘為95 : 5 ; 2至1〇分鐘自 90:10轉變至30:70;1〇.〇至13_8分鐘為 30:70;13.8至13.9 分鐘自30 : 70轉變至95 : 5 ; 13.9至15分鐘為95 : 5)洗提， 而得所欲產物之一試樣。藉由使用乙腈/水之結晶作用而進 一步純化該試樣’而得白色固體形式之標題化合物，熔點： 198-199°C。 滯留時間：2.31分鐘。 H-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 =1.09 (m, 6H)，2.35 217 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐〉 1333488 A7 _B7_ 五、發明説明（215) (q, 2H)，2.61 (q, 2H)，4.28 (m，4H)，7.55 (s，2H)，7.79 (s， 1H)。 LRMS (APCI) ： m/z 391 (MH+) ° 微量分析：測得：碳50.99 ;氫4.92 ;氮14.06。 Cl7H19N4O5P + 0.5H2O需為：碳51.13;氫5.05;氮 14.03%。 第273例 丨3,5_二乙基-1-(2_經基乙基）-1 //- °比^坐-4_基1氧基丨異鄰 茉二甲腠硫酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
在第119例的吡唑（200毫克，〇·65毫莫耳）於丙酮（5毫升) 中之一經攪拌的溶液中’添加硫酸（0.32毫升之2M水溶液， 0.64毫莫耳），於室溫中攪拌該混合物，及蒸發除去溶劑。 將殘餘物再結晶（曱苯/丙酮）而得白色粉末形式之標題化合 物（160毫克），炼點：i〇5-ii〇°c。 'H-NMR (400 MHz> CDC13)： δ =1.22 (m, 6H)> 2.70 (m, 4H)，4.12 (bs，1H)，4.59 (m, 2H)，4.75 (bs，1H)，7.66 (s, 1H)，7_69 (m，1H)，7·72 (s, 1H)。 微量分析：測得：碳50.29 ;氫4.90 ;氮13.48。 CI7H丨8N4〇2 . H2S04需為：碳49.99 ;氫4.93 ;氮 13.72%。 218 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS) A4規格（2]〇χ297公爱） 1333488 A7 B7 五、發明説明（216 ) 第274例 5-{丨3,5-二乙基-1-(2-羥基乙某）_1//_吡0企_4_早 芏二甲暗I碏酸鹽
iiL
so3h 在第119例的吡唑（20克，65毫莫耳）於丙酮（2〇〇毫升） 中之一經攪拌的溶液中，添加笨磺酸（1〇 7克，68毫莫耳）， 該混合物於室溫中攪拌10分鐘。在減壓下濃縮該反應混合 物’將殘餘物再結晶（丙酮）二次，而得白色粉末形式之標 題化合物（16.2克），熔點：142-144T：。'H-NMR (400 MHz ^ CDC13) ： 5 =1.05-1.08 (m, 6H), 2.59 (q，2H) ’ 2_68 (q，2H)，4.04 (t，2H)，4.54 (t, 2H)， 7.35-7.42 (m，3H)，7.55 (s, 1H)，7.64 (s，1H)，7.86 (d, 2H)。 微量分析：測得：碳58.86 ;氫5.13 ;氮U.88。 C23H24N405S需為：碳58.96 ;氫5.16 ;氮 11.96%。 第275例 5-{丨3,5~一乙基-1-(2-經基乙基）-1 //-g比唆·4·基1氳甚}異鄰 笨二曱腈甲笨磺酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 219 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
五、發明説明（2丨7)
在第119例的吼唑（300毫克，〗〇〇毫莫耳）於乙醇（2毫 升）中之一經攪拌的懸浮液中，添加對-甲苯磺酸（2〇2毫 克，1.10毫莫耳）’在一油浴中加熱該混合物，直至固體物 溶解為止。將該反應混合物冷卻至室溫，及於減壓下濃 縮。將殘餘物再結晶（二乙基醚），加以過濾，及再結晶（異 丙基醇）而得白色固體形式之標題化合物（200毫克），熔 點：120〇c。 'H-NMR (400 MHz » DMSO-d6) ： δ =1.00 (m, 6H) > 2.24 (m，5H) ’ 2.49 (m, 2H)，4.00 (m，2H)，7.11 (d，2H)，7·45 (d, 2H) > 7.73 (s, 2H) * 8.09 (s, 1H) ° 微量分析：測得：碳59_64 ;氫5.46 ;氮u 6〇。 C24H26N405S 需為：碳 59.74 ;氫 5 43 ;氮！ ！ 61〇/〇。 第276例 ϋ[3,5-二乙基-1-(2-羥某乙吡唑_4_基1氧^^異鄰 本一甲猜甲確酸鹽 ' 本紙張尺度適用中國國家標準（〇is) A4規格（210X297公爱） -220 _ 1333488 A7 B7 五、發明説明（2以）
OH 在第119例的吡唑（250毫克，〇·83毫莫耳）於異丙基醇（3 毫升）中之一經攪拌的懸浮液中，添加甲磺酸（52微升，〇 9ι 毫莫耳），在一油浴中加熱該混合物，直至固體物溶解為止。 將該反應混合物冷卻至室溫，及於減壓下濃縮至體積為1毫 升。沈澱出白色固體物，以冷的異丙基醇加以清洗，而得 白色固體形式之標題化合物（239毫克），熔點：144-146。(：。 'H-NMR (400 MHz > DMSO-d6) ： <5 =1.02 (m, 6H) · 2.32 (q，2H) ’ 2.43 (s，3H)，2.52 (m, 2H)，3.73 (m, 2H)，4.02 (m， 2H)，7.75 (s，2H)，8.11 (s，1H)。 微量分析：測得：碳53.20 ;氫5.52 ;氮13.68。 C18H22N405S需為：碳53.19 ;氫5.46 ;氮 13.78%。 第277例 3-{「1-(2-胺基乙某）-3.5-二乙基-1//-吡唑-4-基1氧基}-5-甲 基苯曱賸雙-甲磺酸鹽
(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
'訂— ii- 221 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 1333488 A7 _________B7 五、發明説明（219) 在第丨25例的胺（119毫克，〇·40毫莫耳）於乙醇（2毫升) t之一經攪拌的溶液中，添加甲磺酸（1〇〇毫升之位於乙醇 中的0.84M溶液，〇·84毫莫耳卜該反應混合物於減壓下濃 縮，以除去部份的乙醇。添加二乙基醚與丙酮之一混合物， 沈澱出一白色固體物，將其過濾與清洗（二乙基醚/丙酮）， 而得白色固體形式之標題化合物（153毫克），熔點：146148 〇C。 ，H-NMR(400 MHz . CD3OD)： 5 = 1.09 (m, 6H) * 2.33 (s，3H) ’ 2.39 (q，2H)，2.55 (q，2H)，2.68 (s，6H)，3·42 (t, 2H) * 4.29 (t, 2H) » 6.93 (s, 1H) > 7.06 (s, 1H) » 7.19 (s, 1H) ° LRMS(熱噴霧）：m/z [游離驗+h+] 299。 微量分析：測得：碳45.83 ;氫6.12 ;氮11.27。 C19H30N4O7S2. 0.50 H20需為：碳45.68 ;氫6.25 ;氮 11.21%。 第278例 3-{【1-(2-胺基乙基）-3,5-二乙基- l/Z-ab。坐-4-某1氣某-甲 基笨甲賸磷酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
在第125例的胺（251毫克，0‘84毫莫耳）於乙醇（5毫升） 中之一經攪拌的溶液中，添加磷酸（63微升，0.93毫莫耳）。 將所產生的沈澱物過遽、清洗（乙醇與二乙基_)及乾燥， 222 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（22〇) 而得白色固體形式之標題化合物（265毫克），熔點：2 10-211 X：。 'H-NMR (400 MHz > CD3OD ) ： δ =1.08 (m, 6H) > 2.32 (s，3H) ’ 2.39 (q，2H)，2.56 (q，2H)，3.39 (m, 2H)，4.29 (m， 2H)，6.93 (s，1H)，7.05 (s，1H)，7.18 (s，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [游離鹼+H+] 299。 微量分析：測得：碳51.26 ;氫6.36 ;氮14.08。 Cl7H25N405P需為：碳51.51 ;氫6.36 ;氮 14.14%。 第279你丨 胺基乙基二乙甚-丨/^吡唑_4_基·|氣某}_5_甲 曱腈（L)酒石醅_
NH〇
• (L)-H02CCH(0H)CH(0H)C02H 在第125例的胺（500毫克，丨68毫莫耳）於丙酮（15毫升 中之一經攪拌的溶液中，添加L•酒石酸（252毫克，丨68毫 莫耳），在一油浴中加熱該混合物直至完全溶解為止。將驾 混〇物冷钟至至溫，形成一白色沈澱物，將其過濾與清淡 (丙酮）’而侍白色粉末形式之標題化合物（515毫克），熔點 159-161 〇C。 ，H-NMR(400 MHZj CD3OD)： ^=1.05-1.10 (m, 6H) • 32 (s’ 3H)，2.34-2.41 (m，2H)，2.53-2.57 (m, 2H)，3.40 (m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-、tT丨 I·
223 1333488 A7£7___五、發明説明（221 ) 2H) ’ 4.27 (m，2H) ’ 4.35 (s，2H)，6.93 (s，1H)，7.05 (s, 1H)， 7_17 (s，1H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [游離驗+H+] 299。 微量分析：測得：碳54.80 ;氫6.38 ;氣12.11。 C21H28N407 · 0.65 H2〇需為：碳54 81 ;氫6 42 ;氮 12.10%。 第280例 Μ[1-(2·胺基乙基）_3_，5-二乙基丨片-吡唑·4-基1氣基M-甲 基笨曱賸琥珀酸鹽
在第125例的胺（235毫克，0.79毫莫耳）於丙酮（7毫升） 中之一經攪拌的溶液中，添加琥珀酸（93毫克，0.79毫莫 耳）。在2分鐘之後’使用氮氣流將該混合物濃縮至約3毫 升，而形成白色晶體。將沈澱物過濾與清洗（丙酮），而得 白色晶體形式之標題化合物（172毫克），熔點：155。(：。 'H-NMR (400 MHz > CD3OD ) ： δ =1.03-1.07 (m, 6H). 2.34 (s，3H) ’ 2.40 (q，2H)，2.50 (s, 4H)，2,59 (q，2H)，3.34 (t，2H)’ 4.23 (t，2H)，6·95 (s, 1H)，7.06 (s, 1H)，7.22 (s，1H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [游離鹼+H+] 299。 微量分析：測得：碳60.47;氫6.77;氮13.39。€211'128^[4〇5 需為：碳60.56 ;氫6.78 ;氮 13_450/〇。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（21〇Χ297公釐〉 224 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-訂· 五、發明説明（222 2 81 ϊ$ι| hi£i-(2-胺基乙某 U n 吡唑-4-某 1氫基}. 基·^甲勝（L)檸檬酸^ Me 甲
XN ，CH, 〇、 NNHj, * h°2CCH2C(0H)(C02H)CH2C02H 在第125例的胺（140毫克，0.47毫莫耳）於丙酮（3毫升） 中之經授拌的浴液中，添加摔檬酸（9〇毫克，〇47毫莫 耳）。授拌該混合物直至完全溶解為止。使用氮氣流將該混 合物濃縮至約!毫升’及於一冷陳機中冷卻15小時。過遽 收集沈殿物，而得白色粉末形式之標題化合物（149毫克）， 熔點：180-182°C。 'H-NMR (400 MHz · CD3〇D ) ： 5 =1.04-1.07 (m5 6H) ^ 2.35 (s，3H)，2.40 (q，2H) ’ 2.58 (q，2H)，2.73 (d，2H)，2.80 (d，2H)，3.42 (t，2H)，4.30 (t，2H)，6.95 (s, 1H)，7.08 (s, 1H)，7.21 (s, 1H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [游離鹼+h+] 299。 微量分析：測得：碳56.19;氫6.20 ;氮11.3卜C23H30N4〇8 需為·礙 56.32 ;氫6.16 ;氮 11.42%。 第282例 一乙基-1 -(2·輕基乙基）-1//- g比。坐·4·基]氪基} |鄰 苯二曱睛曱碭酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（〇fS) Α4規格（210X297公釐）
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
•、11— 1333488 A7 B7五、發明説明（223 )
在至溫中及氣氣下’在第45製備作用的二_ (30.5克， 113毫莫耳）於乙酸（300毫升）中之一溶液中，逐滴添加2_羥 基乙基胼（8.43毫升’ 124毫莫耳）。該反應於室溫中攪拌9〇 分鐘’及於減壓下除去溶劑，而得一橘色固體物。其與以 完全相同方式進行的另一反應所得之一橘色固體物混合。 藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以乙酸乙酯：戊 院（體積75 : 25)洗提）純化混合後的粗製產物，而得白色固 體形式之標題化合物。質子NMR分析顯示存在少量的雜 質，因而藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以乙酸 乙酯‘戊烧（體積50 : 50)洗提）純化該產物，而得白色固體 形式之標題化合物（50克），熔點：125°C。H-NMR (400 MHz5 CDCI3)· <5 —1.13 (6H, m)1 2.40 (2H q) ’ 3.53 (1H, m)，4.11 (4H, m) ’ 7.40 (2H，s)，7.58 (1H，s)。 LRMS(電喷霧）：m/z [MH+] 311。微量分析：測得：碳65.62 ;氫5.85 ;氮18.048。 C|7Hi8N402需為：礙65.64 ;氫5.84 ;氮 18.05%。 第283例 2-|~4-(3,5 -二氣笨氣基）-3-乙基-1//- 〇比。坐-1-基1乙基脸盘 2-『4-(3,5-二氮笨氣某）-5-乙基-1//-吡唑-1-某H其f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 226 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
.訂· 1333488 A7 --------B7五、發明説明（224 )
第42例的吡唑（ι·03克，4 〇〇毫莫耳）與2•氯乙基胺鹽酸 鹽（510毫克，4.40毫莫耳）以一熔體形式於15〇力加熱以小 時。將該反應冷卻，及以1碳酸鉀水溶液（5〇毫升）、鹽水 毫升）清洗該殘餘物位於二氣甲烷（1〇〇毫升）中之一溶液， 以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於減壓下濃縮。藉由在氧化矽 凝膠上進行的閃蒸層析（以二氣甲烷：甲醇：氨（體積％ : 7 : 1)洗提）純化該粗製產物，而得85: 15比例的配向異構體之 無色油形式的標題化合物（768毫克）。 W-NMRGOOMHz，CDC13) 1= Μ6(主要，t,3H)， 1.16 (次要，t，3H)，2.47 (主要，q，2H)，2.60 (次要，q，2H)， 3.13 (主要，m，2H)，3.13 (次要，m，2H)，4.10 (主要，m， 2H) ’ 4.10 (次要，m，2H) ’ 4.24 (主要，t，2H)，4.24 (次要，t， 2H) ’ 6.85 (主要，s，2H) ’ 6.85 (次要，s, 2H)，7.02 (主要，s, 1H) ’ 7.02 (次要，s，ih)，7.27 (主要，s, IH) , 7.31 (次要，s， 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 300。 下列製備作用係說明用於前述實例中所用中間產物之 製備作用。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -227 -
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1333488
在室溫中及氮氣下，在3,5_二氣苯酚（25〇毫克，i 53 笔莫耳）與碳酸鉀（233毫克，1.69毫莫耳）於丙酮（7.7毫升) 中之一經攪拌的懸浮液中，添加3_氯_2,4_戊二酮（丨83微 升1 · 5 3毫莫耳）。攪拌該混合物3 0分鐘，然後在迴流狀態 下加熱3.5小時。在冷卻之後’添加碘化鈉（23〇毫克，1 53 毫莫耳），及繼續進行迴流3_5小時。再度冷卻之後，以水（5 毫升）稀釋該混合物，及於一通風櫥（注意：可能殘餘催淚 毒氣）中在減壓下濃縮，以除去丙酮。所產生的紅色水溶液 以2M鹽酸（5毫升）加以稀釋，及以二氣甲烷（3x10毫升）萃取 之。以飽和的亞硫酸鈉水溶液（丨〇毫升）與鹽水（丨〇毫升）清洗 混合後的有機層’以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於減壓下濃 縮’而一紅色油（344毫克）。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃 蒸層析（以戊烷：乙酸乙酯（體積2〇 : 1)洗提）純化該粗製產 物’而得乳色固體形式之標題化合物（118毫克），熔點： 91-92°C。 'H-NMR (400 MHz，CDC13) : <5 = 2.04 (s，6H)，6.84 (s， 2H)，7·06 (s, 1H)，14.38 (br.s，1H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *tT. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 228 1333488 A7 B7 五、發明説明（226 ) LRMS(熱喷霧）：m/z [MNH4+] 278。 微量分析：測得：碳50.43 ;氫3.84。CnH丨〇C1203需為 碳50.60 ;氫3.86%。 12製備作用 4-氯-3,5-庚二躺
h3c V、-0 在室溫中及氮氣下，在溴化四丁基銨（丨26克，3.9毫莫 耳）於無水乙腈（116毫升）中之一經攪拌的淡黃色溶液中， 逐滴添加氣化三甲基矽烷（29.7毫升，0.234莫耳）。所產生 的溶液於冰中冷卻，及以5分鐘的時間逐滴添加3,5_庚二酮 U0.6毫升，78.0毫莫耳）然後添加二曱基亞颯（166毫升， 0.234莫耳），而產生一黃色溶液，讓其以4小時的時間在攪 拌下緩慢地回溫至室溫。以水（1公升）稀釋該混合物，攪拌 10分鐘’及以乙醚（1x500毫升，2x250毫升）萃取之。以硫 酸鎂乾燥混合後的乙醚層，加以過濾及於減壓下濃縮，而 一黃色油。藉由在減壓下之蒸餾作用而純化該粗製產物， 而得淡黃色油形式之標題化合物（5·5克），熔點：1〇2_1〇5 °C/54毫米汞柱；經由微量分析之估算，其含有約1〇%之44_ 一氣-3,5-庚二網。 iH-NMR (400 MHz ’ CDC13) K12 (t，6H)，2.59 (q 4H) ’ 4.77 (s，0.2 H，二酮）’ 15.0 (s，〇·8 H，烯醇）。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MNH4+]就標題化合物而言為 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 229 (請先閲讀背面之注意事项再填窝本頁)
-、11— i· 1333488 A7 --- -ji__ 五、發明説明(227 ) " ' -- 180 ’就二氣化雜質而言為214。 第3製備作用 苯氧基）-3,5-二乙某 氧代丁酸酷 土
在〇C及氮氣下，在4-(3,5-二氯笨氧基）_3,5_二乙基 -1//-吡唑（800毫克，2.81毫莫耳）於队^二曱基甲醯胺（5毫 升）中之一溶液中，添加氫化鈉（位於油中之6〇%分散液，Μ。 毫克，6.17毫莫耳）。攪拌該混合物5分鐘，在該期間冒出 氫氣，及添加4-氣乙醯乙酸乙酯（0.42毫升，3.〇9毫莫耳）。 在30分鐘之後，藉由添加水（0.5毫升）而將該反應驟冷，及 於減壓下濃縮。以飽和的氯化銨水溶液（2〇毫升）與水（2〇毫 升）清洗該殘餘物位於乙酸乙酯（50毫升）中之一溶液，以碌 酸鎂乾燥及於減壓下濃縮《藉由在氧化矽凝膠上進行的閃 蒸層析（以乙酸乙酯：戊烷（體積30: 70)洗提）純化該粗製產 物，而得白色固體形式之標題化合物（1.丨克），熔點：82 84 t。
'H-NMR (300 MHz» CDC13)： δ =1.40 (6Η, m). 1.26 (3H t) ’ 2.44 (4H，q)，3.47 (2H，s)，4.22 (2H, q)，4_96 (2H，s)， 230 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 B7_ 五、發明説明（ 228 ) 6·82 (2H，s)，7.02 (1H, s)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 413。 微量分析：測得：碳55.13 ;氫5.34 ;氮6.98。 CI5H15C12N30需為：碳55.22 ;氫5.37 ;氮6.78%。 第4製備作用 £_4-(3,5-一 氣;氧基）-3,5-二乙基-°坐-1 -基 1 乙酸
在〇°C，在第9例的酯（2克’ 5.6毫莫耳）於四氫呋喃（2〇 毫升）中之一經攪拌的溶液中，逐滴添加氫氧化鈉水溶液 (1N，6.2毫升，6.2毫莫耳）。1小時之後，於減壓下除去溶 劑’及在劇烈攪拌下添加鹽酸水溶液（20毫升）。過渡收集 所產生的白色沈澱物，以乙醚（3x30毫升）清洗，及於6〇〇c /1〇毫米汞枉之一真空活塞中乾燥，而得白色固體形式之標 題化合物（1.5克），熔點：157-158°C。
iH-NMR (300 MHz’CDC13): 13 (6H，m)，2·52 (2H 幻，2·60 (2H，q)，5.03 (2H, s)，6·95 (2H，s)，714 (1H，s)。 LRMS(電喷霧）：m/z [M-H+] 341。 製備作用 HU-二氪芏筚.某）-2_丁酮 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 231 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333488 A7 _____B7五、發明説明（229 )
在至溫_及氮氣下，在35_二氣苯酚（49克’ 〇3〇莫耳) 於丙酮（900毫升）中之一經攪拌的溶液中，一次添加碳酸鉋 (108克，0.33莫耳）。在該懸浮液中，逐滴添加丨_溴_2 丁酮 (30.6毫升，0.30莫耳）於丙酮（3〇〇毫升）中之一溶液，所產生 的懸浮液在迴流狀態下加熱2小時。將該懸浮液冷卻至室 溫’添加水（200毫升），及於減壓下除去丙酮。以二氣甲烷 (2x300毫升）萃取該混合物，以硫酸鎂乾燥混合後的有機 層’加以過濾及於減壓下濃縮，而得一無色油。藉由在氧 化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以二氯甲烷：環己烷（體 積50 : 50)洗提）純化該粗製產物，而得黃色油形式之標題 化合物（65克）。'H-NMR (400 MHz，CDC13) : ά = 1.13 (t, 3H)，2.60 (q， 2H) ’ 4.58 (s，2H)，6.78 (s，2H)，7.01 (s，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MNH4+] 250。 第6製備作用 2-(3,5-二氣笨氧基）-1-(二甲某脬叛）-i-戍烯-3-酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
i»- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 232 1333488 A7 B7 五、發明説明（230 )
f請先閱鲭背笱之注意事再填寫本頁) 第5製備作用的酮（65克，0.28毫莫耳）於Ν,Ν-二曱基曱 醯胺（75毫升，〇_56毫莫耳）中之一溶液，使用迪恩_史塔克 (Dean-Stark)裝置在i〇〇°c加熱10小時。藉由在氧化矽凝膠 上進行的閃蒸管柱層析（依序以戊烷：乙酸乙酯（體積90 : 1〇)及戊烷：乙酸乙酯（體積60: 40)洗提）純化該粗製產物， 而得黃色油形式之標題化合物（55克），其在靜置後固化。 以戊烧（100毫升）清洗所產生的黃色固體物，及加以乾燥而 得黃色固體形式之標題化合物（28克），熔點：96-97t。 'H-NMR (400 MHz > CDC13) : δ =1.40 (t, 3H) > 2.30 (br s, 2H)，2.94 (s，6H)，6.77 (s，2H)，6.95 (s，1H)，7.24 (s， 1H)。 LRMS(熱噴霧）：m/z [MNH4+] 288。 第7製備作用 ii乙醯基·4·(3,5-二氱笑氧篡）·3·5·二甲基-1//-吡唑
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 ___B7_ 五、發明説明（231 ) 在〇C及氮氣下’在乙醯氯（1.21毫升，17.1毫莫耳）與 第53例的吡唑（4.00克，15.6毫莫耳）於N，N-二甲基甲醯胺 (20毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加氫化鈉（位於油中之 60%分散液，684毫克，17.1毫莫耳）。於〇t攪拌該混合物！ 小時，及藉由添加水（100毫升）而將該反應驟冷。以乙醚 (2x50毫升）萃取水層。以水（30毫升）與鹽水（3〇毫升）清洗混 合後的有機層，以硫酸鎂乾燥’加以過濾及於減壓下濃縮， 而得一黃色固體物。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱 層析（以戊烷：乙醚（體積90 : 10)洗提）純化該粗製產物，而 得白色固體形式之標題化合物（3.0克），熔點低於6〇<t。 H-NMR (300 MHz，CDC13): 5=2.11 (S，3H)，2.43 (s, 3H) ’ 2.70 (s，3H) ’ 6,78 (s, 2H) ’ 7.03 (s, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 299。 第8製備作用 1-乙醯基-3-( >臭甲基）-4-(3,5-二氯笨氣基5 -甲其-1W_ 〇比唾 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂·
!·- 在至溫及氬氣下，在第7製備作用的^比„坐（3.〇〇克，1 〇.〇 毫莫耳）於1，1,1-二氣乙炫（40毫升）中之一經授拌的溶液 中’添加Ν-溴化琥珀醯胺（2_70克，15·0毫莫耳該反應於 8〇°C加熱1小時，然後添加偶氮雙異丁腈（2毫克），該反應 234 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 1333488 A7 ______Β7_ 五、發明説明（232) 混合物再加熱3小時。將該反應冷卻至室溫，及過遽除去一 固體物。在減壓下濃縮濾液，將所產生的黃色油溶於乙酸 乙酯（100毫升）中。以1M碳酸鈉水溶液（30毫升）、水（3〇毫 升）與鹽水（30毫升）清洗該乙酸乙酯，以硫酸鎂乾燥，加以 過濾及於減壓下濃縮，而得一黃色固體物。藉由在氧化石夕 凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以戊烷：乙酸乙酯（體積9〇 : 10)洗提）純化該粗製產物，而得一黃色固體，以冰冷的乙 醚（20毫升）加以清洗，而得白色固體形式之標題化合物（2 3 克），熔點：111-113°C。 iH-NMR (300 MHz , CDC13) : 5 =2.10 (s，3H)，2.73 (s， 3H)，4.73 (s, 2H)，6.86 (s, 2H)，7.11 (s, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 379。 第9製備作用 4-(3-氰基笨氧基）-3,5-庚二酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
!·- 將第2製備作用的/3-二酮（1.79克，11_0毫莫耳）、3-氰 基苯酚（1_31克’ 11.0毫莫耳）、碳酸鉋（3.58克，11.0毫莫耳） 與丙酮（44毫升）之一混合物，在迴流狀態下加熱2小時。在 冷卻之後，在減壓下濃縮該混合物，及將殘餘物分溶於二 氣曱烷（50毫升）與水（25毫升）之間。將有機層分離，以鹽水 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） -235 -
1333488 A7 ____B7 五、發明説明（233 ) (25毫升）加以清洗，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於減壓下 濃縮’而得一黃色油。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管 柱層析（以乙酸乙酯：戊烷（體積1〇 : 9〇)洗提）純化該粗製 產物’而得黃色油形式之標題化合物（1.1 〇克）。 'H-NMR (400 MHz » CDC13) ： 5 = 1.04 (t, 6H) > 2.49 (q, 4H)’ 7.16 (m，2H)’ 7.30 (d, 1H)，7.39 (t，2H)，14.51 (s, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MNH4+] 263。 第10製備作用 特-丁基3-(經基甲基）-4-嗎a林幾酸醋 在室溫及氮氣下’在3-嗎°林叛酸（l.oo克，7.63毫莫耳） 於四氫呋喃（50毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加硼烷 (38_1毫升之位於四氫呋喃.中之ι·〇μ溶液，38.1毫莫耳）。 該反應在迴流狀態下加熱’該反應變成均質，及繼續加熱 12小時。將該反應冷卻至室溫，及於減壓下濃縮，而得一 褐色油。將殘餘物溶於1M氫氧化鈉水溶液，及於室溫中授 拌5天。之後，添加二-特-丁基-碳酸氫酯（166克，7 63毫莫 耳）’及攪拌該反應12小時。以乙醚（1〇〇毫升）稀釋該反應。 將有機層分離’以鹽水（10毫升）加以清洗，以硫酸鎂乾燥， 加以過慮及於減壓下濃縮，而得一黃色油。藉由在氧化石夕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） -236 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *?τ· 1333488 A7 _____B7___ 五、發明說明（234 ) 凝膠上進行的閃蒸管柱層析（依序以戊烷：乙酸乙酯（體積 50 : 50)及乙酸乙酯洗提）純化該粗製產物，而得無色油形 式之標題化合物（1.30克）。 'H-NMR (400 MHz，CDC13) : <5 = 1.48 (s，9H)，2.05 (s, 1H) · 3.09 (br t, 1H) > 3.47 (td, 1H) > 3.60 (dd, 1H) - 3.87 (m, 6H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 218。 第11M備作用 特-丁基3-{丨（甲基磺醯基）氧基1甲某}_4-嗎啉羧酸酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
在室溫及氮氣下’在第10製備作用的醇（1.20克，5.52 毫莫耳）與甲磺酸酐（1.44克’ 5.52毫莫耳）於二氣甲烷（50毫 升）中之一經攪拌的溶液中’添加三乙基胺（115毫升，8.29 毫莫耳）。攪拌該反應1小時’然後倒入水（5 〇毫升）中。將 有機層分離’以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於減壓下濃縮。 藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以戊烷：乙酸乙 醋（體積50 : 50)洗提）純化該粗製產物，而得無色油形式 之標題化合物（1.20克）。 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： <5 = 1.49 (s, 9H) - 3.06 (s5 3H) ’ 3.50 (td, 1H)，3_60 (dd, 1H)，3.80 (m, 4H)，4.26 (br 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） -237 - 1333488 A7 B7 五、發明説明（235 ) s, 1H)，4.39 (m, 2H)。 LRMS(熱噴霧）：m/z [MNH4+] 313 第12製備作用 ，基,5- — 本氧基）-3-氧代戍酸酯
(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 將甲基-2-氣-3-戊酸酯（25.0克，152毫莫耳）、3,5_二氣 苯酌"（24.6克’ 152毫莫耳）、礙酸铯（54.4克，167毫莫耳）與 丙酮（500毫升）之一混合物，在迴流狀態下加熱2小時。在 冷卻之後’在減壓下濃縮該混合物，及將殘餘物分溶於二 氯甲烷（100毫升）與水（50毫升）之間。將有機層分離，以鹽 水（25毫升）加以清洗，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於減壓 下濃縮，而得一橘色油。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸 管柱層析（以戊烷：曱苯（體積90 : 10)洗提）純化該粗製產 物，而得粉紅色油形式之標題化合物（40.0克）。 !H-NMR (3〇〇 MHz > CDC13) ： δ = 1.16 (t, 3H)» 2.60 (m, 2H)，3.77 (s, 3H) ’ 5.13 (s, 1H) ’ 6·84 (s，2H)，7.10 (s，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MNH4+] 308。 第13製備作用 4-(3,5-二氯笨氣某）-5-乙基-2-(2-羥基乙基）-2,4-二氫-3//二 11比嗤-3-酮 -訂丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 238 1333488 五、發明説明（236)
在第12製備作用的酮酯（15 〇克’ 51 5毫莫耳）於冰醋酸 (2_0毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加2_羥基乙基肼（4 3〇 克’ 56.7毫莫耳）於冰醋酸中之—溶液，所產生的溶液於室 «L中攪拌48小時。該混合物於減壓下濃縮，及藉由在氧化 矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以二氣甲烷：甲醇（體積 95 . 5)洗提）純化該粗製產物，而得無色油形式之標題化合 物（10.10 克）。 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： 5 = 1.02 (t, 3H) ^ 2.29 (m,2H)，3.63 (m, 2H)，3.80 (m，2H)，6.92 (s, 2H), 7.21 (s, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 3 17。 微量分析：測得：碳48·86 ;氫4 44 ;氮9 〇1。 C13H14N203C12 需為：碳 49.23 ;氫4.45 ;氮 8.83%。 第14製備作用 Hgdi特-丁基（二^_基）甲矽烷基1氣基丨乙篡）_4-(3 5_二氦 基）-5-乙基-2,4-二氫-3//-吡唑-3-酮 本紙張尺度適用中國國家標準（OJS ) A4規格（2ΐ〇χ297公爱） 239 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂丨 1333488 A7 B7 五、發明説明（237 )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在第13製備作用的吡唑（14·3克，45.0毫莫耳）與咪唑 (3.98克’ 58.5毫莫耳）於Ν,Ν-二甲基曱醯胺（90毫升）中之一 經攪拌的溶液中，一次添加特_丁基二曱基甲矽烷基氣（814 克，54.0毫莫耳）’所產生的溶液於室溫中攪拌48小時。將 該混合物分溶於乙酸乙酯（1〇〇毫升）與水（3〇〇毫升）之間。將 有機層分離’以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於減壓下濃縮。 藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以二氣曱烷：曱 醇（體積95 : 5)洗提）純化該粗製產物，而得無色油形式之 標題化合物（9 ·5 6克）。 li- 】H-NMR (400 MHz，CDC13) : 6 = 0.15 (s, 6Η) ’ 0.94 (s， 9H)’ 1.16 (t，3H)，2.45 (m，2H)，3.94 (m，4H)，6.85 (s，2H)， 6.97 (s，1H)。 LRJVIS(熱喷霧）：m/z [MH+] 431。 微量分析：測得：碳52.87 ;氫6.52 ;氮6 46。 〇191128化〇3(：1281需為：碳52.90;氫6.54;氮6.49〇/〇。 第15製備彳ϋ 基（二甲基）曱矽烷某其n s… 茗氧羞）基-1//·吡唑-5·基三氟f磺酸酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（加幻们公爱） 1333488 五、發明説明（238
，室溫及氮氣下，在第14製備作用的。比唾(“Of 毫莫耳）與三乙基胺（1.60毫升，η 4毫莫耳）於二氣甲烧⑽ 毫升）令之一經㈣的溶液中，一次添加笨基三氣甲基續酿 胺⑽克，1〇·5毫莫耳）。授拌該反應2小時，然後倒入水 (50毫升)中。將有機層分離，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及 於減壓下漠縮。藉由在氧化石夕凝膠上進行的閃蒸管柱層析 (以二氣甲烷洗提)純化該粗製產物而得紫色油形式之標 題化合物（5.10克）。 'H-NMR (300 MHz > CDC13) ： 5 = 0.01 (s, 6H) - 〇.86 (5? 9H)，1,17 (t，3H)，2.45 (q, 2H)，4.01 (m, 2Η)，4·14 (m, 2H)， 6.84 (s，2H)，7.08 (s, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 563。 J 16製備作用 1ιί·1-乙酿基·2_氧代丙氳基）氣笨曱臉
CI
、CN 本紙張尺度適财M家標準（⑽A4規格⑵狀297公爱） 1333488 A7 B7 五、發明説明（239 將3-氯-2,4-戊二酿)（6.73克，50.0毫莫耳）、第36製備作 用的苯酚（7_67克，50.0毫莫耳）、碳酸绝（18.0克，55.4毫莫 耳）與丙酮（40毫升）之一混合物’在迴流狀態下加熱2小 時。將該反應冷卻至室溫，添加N，N-二甲基曱酿胺（6毫升） 與丙酮（30毫升）’及該反應於7〇艺加熱12小時。在冷卻之 後，濾出該固體物及溶於1 Μ鹽酸水溶液（150毫升）中。以 二氣曱烷（3x100毫升）萃取所產生的溶液，以鹽水（3〇毫升） 清洗混合後的有機’以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於減壓下 濃縮’而得褐色固體形式之標題化合物（5 5〇克），熔點： 105-108〇C。 'H-NMR (300 MHz > CDC13) ： δ = 2.04 (s, 6H) > 7.13 (s, 1H) ’ 7.19 (s，1H) ’ 7.35 (s, 1H)，14.40 (s, 1H)。 第17製備作用 乙醯基-3,5-二曱基-I//·。比嗤_4_基）氣基1-5-氯苯曱腊 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·
CI
CH, 在〇°C及氮氣下，在乙醯氣（1·5〇毫升，21.0毫莫耳）與 第76例的比唑（4,8〇克’ 194毫莫耳）於Ν,Ν_二甲基甲醯胺 (20毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加氫化鈉（位於油中之 60%分散液’ 840毫克，21.0毫莫耳）。該反應於攪拌15 分鐘’然後藉由添加水（2〇〇毫升）而加以驟冷。以乙酸乙酯 242 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs) A4規格（21〇χ297公爱） 1333488 A7 ___B7 五、發明説明（24〇 ) (3x 120¾升）萃取該反應混合物。以水（5〇毫升）與鹽水（5〇 宅升）凊洗混合後的有機層’以硫酸鎂乾燥，加以過淚及於 減壓下濃縮。藉由在氧化石夕凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以 一氣曱炫洗k)純化該粗製產物，而得白色固體形式之標題 化合物（5.00克），熔點低於60。(：。 'H-NMR (400 MHz · CDC13) ： 5 =2.06 (s, 3H) - 2.38 (s, 3H)，2.65 (s，3H)，6.99 (m, 1H)，7.29 (m, 1H)。 LRMS(熱噴霧）：m/z [MH+] 290。 第18製備作用 -3-『（1-乙醯基-3-('/臭甲基')-5-甲基-1//_咕。全_4-基）氧基1_5_氣 笨甲賸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
•V一° 在室溫及氮氣下，在第7製備作用的吡唑（5 〇〇克，丨7 3 毫莫耳）於1，1，1-三氯乙烷（7〇毫升）與偶氮雙異丁腈（2〇毫克) 中之一經攪拌的溶液中，添加N_溴化琥珀醯胺（4 6〇克，25 6 毫莫耳）。該反應於80。(：加熱3小時，然後冷卻至室溫。添 加第二部份的N-溴化琥珀醯胺（2.00克，11.2毫莫耳），該反 應於80 C再加熱4小時。將該反應冷卻至室溫，及於減壓下 /農縮，所產生的黃色油藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管 柱層析（以戊烷：二氯曱烷（體積25 : 75)洗提）加以純化，而 243 本紙張尺度適用中ϋ國家標準（⑽A4規格⑽X297公爱） 1333488
五、發明説明（241 ) 得一黃色固體，以冰冷的乙醚（20毫升）加以清洗，而得白 色口體flz式之化合物（2·3〇克），炫點：i22_i23°C。 H-NMR (300 MHz，CDC13) : <5 =2.1〇 (s, 3H)，2.74 (s, 3H) ’ 4·73 (s，2H) ’ 7.12 (s, 2H) ’ 7.22 (s，2H)，7.39 (s，1H)。LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 379。第19製備作闲 3_~ ~ 5,5 -—甲某-2，4 -己二銅
在至溫中及氮氣下，在溴化四丁基銨（113克，35〇毫 莫耳）於無水乙腈（100毫升）中之一經攪拌的淡黃色溶液 中，逐滴添加氯化三曱基矽烷（26.8毫升，0.21莫耳）。所產 生的溶液於冰中冷卻，及以5分鐘的時間依序逐滴添加5 5_ 一甲基己炫*-2,4-二_ (10.00毫升，70.4毫莫耳）及二曱基亞 颯（14.7毫升，0.21莫耳），而產生一黃色溶液，讓其以3小 時的時間在攪拌下緩慢地回溫至室溫。以水（1〇〇〇毫升）稀 釋該混合物，攪拌10分鐘，及以乙醚（lx5〇〇毫升，2χ25〇 毫升）萃取之。以硫酸鎂乾燥混合後的乙醚層，加以過濾及 於減壓下濃縮，而一黃色油。藉由在減壓下之蒸館作用而 純化該粗製產物’而得淡黃色油形式之標題化合物（丨〇 〇 克），熔點：220-225°C/60毫米汞柱。 H-NMR (400 MHz 5 CDC13) ： δ = 1.25 (s, 9H) > 2.39 (s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 244 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂· *·- 1333488 A7 B7 五、發明説明（242 3H)，5.10 (s, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [μνη4+] 194 第20製備作用1-[(曱基胺基）甲基1芏y _
在室溫中，將4-氰基苯曱醛（12 〇克，92 〇毫莫耳）、甲 基胺（69毫升之位於四氫呋喃中的2 〇M溶液，137毫莫耳）' 硫酸鎂（45克）於二氣甲烷（5毫升）中攪拌5天。過濾該混合 物，濾液於減壓下濃縮，而得一黃色油。將該油溶於甲醇 (200毫升）中，及在劇烈攪拌下，小心地添加硼氫化鈉〇 克，109毫莫耳）。添加完成之後，攪拌該混合小時，及 於減壓下濃縮該混合物。將殘餘物溶於1Μ氫氧化鈉水溶液 (200宅升）中，ό亥展合物於室溫中擾掉1小時。以二氣曱院 (2x200毫升）萃取所產生的溶液，以硫酸鎂乾燥混合後的有 機層，加以過濾及於減壓下濃縮，而得淡黃色油形式之標 題化合物（13.4克）。'H-NMR (300 MHz » CDC13) ： δ =1.46 (s, 1H) - 2.46 (s 3H)，3.82 (s，2H)，7.47 (d，2H)，7.64 (d，2H)。LRMS(電喷霧）：m/z [MH+] 147。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 245 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂- ·*». 1333488 A7 B7 五、發明説明（243 ) 第21製備作用 4-{丨(2-羥基乙基）胺基1甲基丨芏φ _
將4-氰基苯甲醛（14.1克，107毫莫耳）、乙醇胺（656 克，107毫莫耳）與曱苯（1〇〇毫升）之一混合物，在迴流狀態 下加熱14小時，及使用迪恩-史塔克（Dean_Stark)裝置以除 去水。將該反應冷卻至室溫，及於減壓下濃縮而得一黃色 油。將該油溶於曱醇（200毫升）中，冷卻至〇。〇，及逐滴添 加三乙基胺（16.3毫升’ 117毫莫耳）與氣化三甲基矽烷（14 9 毫升’ 117毫莫耳）。形成白色沈澱物，在攪拌1小時之後過 慮該混合物。遽液於減麼下濃縮’而得一橘色固體物（25 .〇 克）。將該橘色固體物溶於甲醇（200毫升）中，及在劇烈授 拌下，小心地添加硼氩化鈉（4.50克，122毫莫耳）。添加完 成之後，攪拌該反應1小時’及於減壓下濃縮該混合物。將 殘餘物溶於1M氫氧化鈉水溶液（200毫升）中，該混合物於室 溫中攪拌1小時。以二氣甲烷（3x200毫升）萃取所產生的溶 液，以硫酸鎂乾燥混合後的有機層，加以過濾及於減壓下 濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以二氣甲 烷：曱醇：氨（體積95 : 4 : 1)洗提）純化該粗製產物，而得 黃色固體形式之標題化合物（12.0克），溶點低於6〇。(：。 246 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 ______B7___ 五、發明説明（ 244 ) 'H-NMR (300 MHz > CDC13) ： δ =1.84 (s, 2H) > 2.84 (t, 2H) * 3.68 (t, 2H) > 3.89 (s, 2H) > 7.45 (d, 2H) > 7.65 (d, 2H) 〇 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 177。 第22製備作 Ν-{『1-(2-{χ特-丁基（二甲某）甲矽烷基〗氣基}乙基）_4_(35_二 墓主氧基）-3-甲基-li/-吡吔-5-基1甲基丨-Ν-Π-吡啶基甲基）胺
在室溫中’在第28製備作用的溴化物（3〇〇毫克，0.610 毫莫耳）於異丙醇（5毫克）中之一經攪拌的溶液中，添加 3-(甲基胺基）吡啶（327毫克，3.04毫莫耳）。該混合物於5〇 C加熱1小時’冷卻至室溫，及於減壓下濃縮而得一橘色 油。藉由在氡化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以二氣曱 烷：曱醇：氨（體積95 : 4 : 1)洗提）純化該粗製產物，而得 一無色油形式之標題化合物（50毫克）。 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： d =0.15 (s, 6H) » 0.77 (s, 9H)，2·02 (s，3H)，3.64 (s，2H)，3.70 (s，2H)，3.95 (t，2H)， 4.17 (t，2H)，6.75 (s，2H)，6.97 (s, 1H)，7.15 (dd，1H)，7 53 (d，1H)，8.47 (m，2H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 521。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 247 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂— .li- 1333488 A7 ____B7五、發明説明（245 ) 第23製備作闲 3-氣-5-甲某-2.4-己二酮
在室溫中及氮氣下，在溴化四丁基銨（566毫克，】53 毫莫耳）於無水乙晴（100毫升）中之一經攪拌的淡黃色溶液 中’逐滴添加氣化三曱基矽烷（13.4毫升，1〇5毫莫耳）。所 產生的溶液於冰中冷卻，及以5分鐘的時間依序逐滴添加5_ 曱基己烷-2,4-二酮（4.50克，35.1毫莫耳）及二曱基亞颯（7 47 毫升，105毫莫耳）’而產生一黃色溶液，讓其以}小時的時 間在攪拌下緩慢地回溫至室溫。—次添加溴化四丁基銨 (566毫克，1.75毫莫耳），該反應於室溫中攪拌2小時。以水 (200毫升）稀釋該混合物，攪拌1〇分鐘，然後以乙醚（3χΐ〇〇 耄升）萃取之。以硫酸錢乾燥混合後的乙醚層，加以過遽及 於減壓下濃縮，而一黃色油。藉由在氧化矽凝膠上進行的 閃洛管柱層析（以戊烷：乙酸乙酯（體積98 : 2)洗提）純化該 粗製產物，而得無色油形式之標題化合物（2〇〇克）。 丨H-NMR (400 MHz，CDC13) : 5 = 1.15 (d，6Η)，2.29 (s, 3H) > 3.25 (sept, 1H) > 15.60 (s5 1H) 〇LRMS(熱噴霧）：m/z [MNH4+] 180。 第24製備作i Si氧代丁 1篡）異鄰茉二甲賸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2〗0X 297公爱） 248 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂· -齡- 1333488 五、發明説明（246 本紙張尺度適用中國國家標準（QJS) Α4規格（210X297公釐） A7 B7
Ο Ο 將第23製備作用的二酮（1_12克，6.94毫莫耳）、第39 製備作用的本紛（1.00克’ 6.94毫莫耳）、碳酸绝（2.25克，6· 94 毫莫耳）與丙酮（30毫升）之一混合物，在迴流狀態下加熱4 小時。將該反應冷卻至室溫，及於減壓下濃縮而得一褐色 固體物。將該固體物溶於1 Μ鹽酸水溶液（50毫升）中，及以 二氯甲烷（3x30毫升）萃取該溶液。以鹽水（3〇毫升）清洗混合 後的有機層’以硫酸鎮乾燥’加以過遽及於減壓下丨農縮。 藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以戊烷：乙酸乙 酯（體積90 : 10)洗提）純化該粗製產物，而得黃色固體形式 之標題化合物（580毫克）。 'H-NMR (300 MHz · CDC13) ： 5 = 1.1 8 (d, 6H) . 2.02 (s? 3H) ’ 2.24 (sept，1H)，7.47 (s，2H)，7.63 (s，1H)，14·71 (s， 1H)。 LRMS(電喷霧）·· m/z [M-H+] 269。 第25製備作用 棊（二曱基）f 矽迄暴）-3-異丙 基吡唑-4-基〗氣某丨異鄰茇二甲吟 249 -
1333488 A7 - ——-_ϋ 五、發明説明（247)
在〇°C氮氣下，在2-溴乙氧基-特-丁基二曱基矽垸（27〇 毫克’1.12毫莫耳）與第95例的吡唑（250毫克，0.930毫莫耳） 於N，N-二甲基曱醯胺（5毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加 氫化鈉（位於油中之60%分散液，45毫克，1_12毫莫耳）。將 該反應回溫至室溫，及攪拌12小時。藉由添加水（5〇毫升） 而將該反應混合物驟冷，及以乙酸乙酯（3x30毫升）萃取水 層。以硫酸鎂乾燥混合後的有機層，加以過濾及於減壓下 濃縮’而得一褐色油。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管 柱層析（以戊烷：乙酸乙酯（體積80: 20)洗提）純化該粗製產 物’而得無色油形式之標題化合物（60毫克）。 iH-NMR (400 MHz，CDC13) : 5 =0.02 (s，6H) , 0.85 (s 9H) ’ 1.19 (d，6H)，2.09 (s，3H)，2.79 (sept，1H)，3·99 (m 2H)，4.10 (m, 2H)，7_39 (s，2H)，7.57 (s, 1H)。 LRMS(電噴霧）：m/z [MH+] 425。 第26製備作用 一（特-丁 基U-丨 4-(3.5-二氣笨氣基）-3-乙基-1//-町|1!^：1:^ _乙基亞胺基碳酸氤酯與二（特-丁基）2-丨4-(3,5-基）-5-乙基-1//-吡崦-1-基1乙基亞胺基碳酸氫酯 250 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（248 )
在室溫中及氮氣下，在第283例的胺（7.72克，25.7毫莫 耳）於乙腈（128*升）中之一經攪拌的溶液中，添加二-特_ 丁基碳酸氫酯（14.0克，64.2毫莫耳）與4,4-二曱基胺基吡啶 (630毫克，5.14毫莫耳）。攪拌該反應14小時，及於減壓下 濃縮。以水（100毫升）清洗該殘餘物位於二氯曱烷（3〇〇毫升） 中之一溶液，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於減壓下濃縮。 藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氯曱烷：曱醇 (體積99 : 1)洗提）純化該粗製產物，而得85 : 15比例的配 向異構體之無色油形式的標題化合物（12.3克）。 1H-NMR (400 MHz，CDC13) : 5 = 1.15 (主要，t，3H), 1.15 (次要，t, 3H)，1.52 (主要，s，18H)，1.52 (次要，s, 18H) ’ 2.47 (主要，q, 2H)，2.56 (次要，q, 2H)，4.00 (主要， t，2H)，4.00 (次要，t, 2H)，4.24 (主要，t, 2H)，4.24 (次要， t，2H) ’ 6.85 (主要，s, 2H)，6.85 (次要，s，2H)，7.00 (主要， s，1H)，7.00 (次要，s, 1H)，7·21 (主要，s，1H)，7_25 (次要， s, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 500。 微量分析：測得：碳54.94 ;氫6.26 ;氮8.27。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 251 t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂— 1333488 A7---------BZ__ 五、發明說明（ 249 ) c23h31ci2n3〇5需為：碳55 20;氫6 24 ;氮8 40%。 _第27_嘴作用 甲基）甲石夕烷基1氣某1乙基）-4-(3,5-二氣 二甲篡_i从唑
在室溫中及氮氣下，第1例的D比唑（3.50克，11.6毫莫耳） 與咪'•坐（1.03克，15.1毫莫耳）於Ν,Ν-二曱基曱醯胺（23毫升） 中之一經攪拌的溶液中，一次添加氯_特_丁基二曱基矽烷 (1.93克’ 12.8毫莫耳）。攪拌該反應2天，及添加水（200毫 升）°以二乙基醚（3x200毫升）萃取水層，以硫酸鎂乾燥， 加以過濾及於減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃 蒸管柱層析（以戊烷：乙酸乙酯（體積80 : 20)洗提）純化該粗 製產物’而得無色油形式之標題化合物（4.82克）。 'H-NMR (400 MHz > CDCI3) ： δ =0.09 (s, 6H) > 0.78 (s, 9H)，2.01 (s, 3H)，2.05 (s, 3H)，3.88 (q，2H)，4·02 (q，2H)， 6·76 (s, 2H)，6.88 (s, 1H)。 LRMS(電噴霧）：m/z [MH+] 415。 第28M備作用 M溴甲基丨特-丁某（二甲某）甲矽烷基1氧某}^ 基）-4-(3,5-二氣笨氧基）-3-甲某-1//-吡唑 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 252 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本筲)
I·- 1333488 A7 B7 五、發明説明（25〇)
在室溫及氮氣下，在第27製備作用的吡唑（1.00克，2.40 毫莫耳）於四氣化碳（15毫升）與偶氮雙異丁腈（20毫克）中之一 經攪拌的溶液中，添加N-溴化琥珀醯胺（640毫克，25.6毫莫 耳）。該反應在迴流狀態下加熱5小時，然後冷卻至室溫及加以 過濾。於減壓下濃縮濾液，及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃 蒸管柱層析（以二氣曱烷：曱醇：氨（體積97 : 2.5 : 0.5)洗提) 純化該粗製產物，而得無色油形式之標題化合物（300毫克）。 'H-NMR (300 MHz ^ CDC13) ： δ -0.04 (s, 6H) > 0.82 (s, 9H)，2.02 (s, 3H)，3.96 (m, 2H)，4.22 (m，2H)，4.41 (s, 2H)， 6.81 (s, 2H)，7_01 (s, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 495。 第29製備作用 3-{『1-(2-{「特-丁基（二甲基）曱矽烷基1氡基丨乙基）-3,5-二曱 基-1//-°比唑-4-基1氧基丨-5-氯苯甲腈 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) f·
h3c )vch3 0—Si CH3 h3c ch3 253 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 B7 乙 五、發明説明（251 ) 在室溫中及氮氣下，第114例的吡唑（4.89克，16.8毫莫 耳）與咪唑（1.48克，21.8毫莫耳）於Ν,Ν-二曱基曱醯胺（30毫 升）中之一經攪拌的溶液中，一次添加氣-特-丁基二曱基矽 烷（2.78克，18.5毫莫耳）。攪拌該反應3天，及添加水（200 毫升）。以二乙基醚（3x200毫升）萃取水層，以水（2x50毫升） 與鹽水（2x50毫升）清洗混合後的有機層，以硫酸鎂乾燥， 加以過濾及於減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃 蒸層析（以二氯甲烷洗提）純化該粗製產物，而得黃色油形 式之標題化合物（5.60克）。 'H-NMR (400 MHz> CDC13) ： (5 = -0.02 (s, 6H) > 0.82 (s, 9H) ’ 2.02 (s，3H)，2.12 (s，3H)，3.97 (q，2H)，4.06 (m, 2H)， 7.02 (s，1H)，7.11 (s, 1H)，7.24 (s, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 408。 微量分析：測得：碳58·95 ;氫6·96 ;氮1〇 22。 C20H28N3O2ClSi需為：碳59.13 ;氫6·95 ;氮1〇 35〇/〇。 蓋30製備作用 丨特-丁某（二甲某、甲矽烷其❻芊 Dij-甲基-1//Ί唆-4-基1氫某H氳笑甲_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁，} •訂， 1·
254 - 本紙張尺度適用中國國家標準_ A4規格（2Μ)χ297公⑹ 1333488 A7 ________B7 五、發明說明（252) 在室溫中及氮氣下，第29例的吡唑（5.56克，13.7毫莫 耳）於四氯化碳（50毫升）與偶氮雙異丁腈（20毫克）中之一經 搜拌的溶液中，添加N-溴化琥珀醯胺（2.44克，13.7毫莫 耳）。該反應在迴流狀態下加熱1小時，冷卻至室溫及於減 壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以戊 燒：二氣甲烷乙酸酯（體積75 : 25)洗提）純化該粗製產物， 而得無色油形式之標題化合物（3.00克）。 'H-NMR (300 MHz > CDC13) ： ά =0.02 (s, 6H) · 0.83 (s, 9H) ’ 2.04 (s，3H)，3.97 (q，2H)，4.25 (m, 2H)，4.43 (s，2H) ’ 7·〇9 (s，1H)，7.18 (s，1H)，7.33 (s，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 486。 J 3 1製備作用
Ullri胺基曱基特-丁基（二甲基）甲石夕烷基1氫基} ^基）_3_甲篡-丨"-吡唑_4·某氧基卜％氢萃甲_
在〇°C，在氨於異丙醇（5〇毫升）中之一飽和溶液中，添加 第30製備作用的漠化物（1_58克，3·26毫莫耳）。授拌該反應6小 時，及讓其緩慢地回溫至室溫。於減壓下濃縮該混合物，將 所產生的油溶於二氣曱烷(50毫升）中。以1碳酸鈉水溶液(2χ2〇 本紙張尺度適用中國國家標準（〇{S) Α4規格（210X297公爱） 1333488 A7 ______B7___五、發明説明（253 ) 毫升）與鹽水（20毫升）清洗該溶液，以硫酸错乾燥，加以過滤 及於減壓下濃縮’而得黃色油形式之標題化合物（丨.00克）。 'H-NMR (300 MHz，CDC13) : <5 =0.23 (s，6H)，0.62 (s, 9H)，1.22 (s, 2H)，1.82 (s, 3H)，2.56 (s, 2H)，3.78 (m，2H)， 4.02 (m，2H) ’ 6.85 (s，1H)，6.96 (s，1H)，7.06 (s，1H)。 LRMS(熱噴霧）：m/z [MH+] 421。 132製備作用 1-溴-3-氮-5-甲氫篡笑
在室溫中及氮氣下，在1-氟-3-氯-5-溴苯（1.00克，4.77 毫莫耳）於甲醇（28毫升）中之一經授拌的溶液中，添加甲醇 納（2·20毫升之位於曱醇中的4 5M溶液，10 〇毫莫耳）。該反 應在迴流狀態下加熱3天，及冷卻至室溫。於減壓下濃縮該 混合物，將所產生的黃色油溶於二氣甲烷（3〇毫升）中。以 水（2x20毫升）清洗所產生的溶液，以硫酸鎂乾燥加以過 濾及於減壓下濃縮◊藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管枉 層析（以環己烷洗提）純化該粗製產物，而得無色油形式之 標題化合物（302毫克）。 'H-NMR (400 MHz « CDC13) ： 5 =3.77 (s, 3H) . 6.82 (s, 1H)，6.94 (s，1H)，7.09 (s，1H)。微量分析：測得：碳37.94;氫2.75。C7H6BrCl〇需為： 碳37.96 ;氫2.73%。 本紙張尺度適用中國國家標準（哪）A4規格（210 X 297公;资） 256 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、17— 1333488 A7 B7 五、發明說明（254) 差~11_製備作用 基笈甲暗
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在0C及氮氣下，在3,5_二氟苯曱腈（1 〇〇克，7 1〇毫莫 耳）於ν’ν-二f基f醯胺（36毫升）中之一經攪拌的溶液 中，逐滴添加甲醇鈉（1.50毫升之位於甲醇中的4 5M溶液， 7·10耄莫耳）。讓該反應回溫至室溫，及攪拌14小時。以乙 =(4〇毫升）稀釋該反應，以水（3xlQG毫升）與鹽水（刚毫升） π洗以硫鎂乾燥，加以過滤及於減壓下濃縮。藉由在 氧化石夕凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以環己院：乙酸乙醋 (體積95: 5)洗提）純化該粗製產物，而得黃色油形式之標 題化合物（418毫克）。 'H-NMR (400 MHZ.CDC13)： ^3.84 (s,3H)，6.82 (dd, 出）’ 6.95 (dd，1H)，6.96 (s，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MNH4+] 169。 微量分析：測得：碳63·46;氫3.95;氮914。邮6腳 需為：碳63.58 ;氫4·00 ;氮9.27%。 差製備作用 、 k氟-5-羥某笑甲睛
-OH
CN 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） A7 ---------B7___ 五、發明說明（ 在_78。(：，在第33製備作用的腈（1〇〇毫克，〇 66〇毫莫 =)與碘化四丁基銨（168毫克，〇 728毫莫耳）於二氯曱烷〇 亳升）中之一經攪拌的溶液中，逐滴添加三氣化硼（1.65毫升 之位於二氣甲烧中的丨.觀溶液，1.65毫莫耳）。讓該反應回 恤至0 C，攪拌2小時，然後讓其回溫至室溫及攪拌丨4小時。 讓該反應回溫至〇°C，小心地以冰驟冷，然後於減壓下濃 縮。將殘餘物溶於乙醚（40毫升）中，以水（3χ4〇毫升）與鹽水 (4〇毫升）清洗所產生的溶液，以硫酸鎂乾燥加以過濾及 於減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以環 己烷：乙酸乙酯（體積90 : 10)洗提）純化該粗製產物，而得 白色固體开；j式之標題化合物（5〇毫克），炼點：138_139乞。 H-NMR (300 MHz ’ CDC13): d =5.81 (s，1Η)，6.80 (dd, 1H)，6·94 (dd，1H)，6.95 (s, 1H)。 微量分析：測得：碳60.99;氫3.01;氮1〇.16。（^41^〇1? 需為：碳61.32 ;氫2.94 ;氮 10.22%。 差J5製備作用 曱氧基茉甲暗
在室溫中及氮氣下，在第32製備作用的溴化物（5〇〇毫 克’ 2.26毫莫耳）與氣化辞（146宅克’ 1 ·24毫莫耳）於ν,Ν-二 甲基甲醯胺（3毫升）中之一經攪拌的溶液中，一次添加四 (二苯基膦）把（174毫克’ 0.150毫莫耳）。該反應於1〇〇«c加 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 258 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333488 A7 B7 五、發明説明（256 ) 熱Η小時’及冷卻至室溫。於減墨下濃縮該混合物，及藉 由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以搜？ p 7 " ' a %已炫：.乙酸乙酯 (體積95: 5)洗提）純化該粗製產物，而得黃色油形式之標 題化合物（380毫克）。 'H-NMR (300 MHz > CDC13) ： 5 ,3.82 (3H, s)，7.Ο4 (s, 1H) ’ 7.12 (s，1H)，7.23 (s，1H)。 ’ 微量分析：測得：碳57.50;氫3·63;氮8 16。C8H6N〇ci 需為：碳57.33 ;氫3.61 ;氮8.36%。 ϋ 36製備作用 氣_5_鞀某苯甲瞌 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
.訂· I·- 在-78C，在第35製備作用的腈（ι·8〇克，1〇〇毫莫耳）與 碘化四丁基銨（4.36克，11.0毫莫耳）於二氯曱烷（5〇毫升）中之 一經攪拌的溶液中，逐滴添加三氣化硼（26.0毫升之位於二氯 甲烷中的1.0Μ溶液，26.0毫莫耳）。讓該反應回溫至室溫， 攪拌2小時，小心地以冰驟冷，及以二氣甲烷（1〇〇毫升）稀釋 之。以水（3x40毫升）與鹽水（4〇毫升）清洗有機層，以硫酸鎂 乾燥，加以過濾及於減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行 的閃蒸層析（以環己烷：乙酸乙酯（體積80 : 2〇)洗提）純化該 粗製產物’而得白色固體形式之標題化合物（9〇〇毫克）。 'H-NMR (400 MHz，d6DMSO) : 5 =7.12 (m, 2Η)，7.38 (s，1H)，10.65 (s，1H)。
1333488 A7 B7 五、發明説明（257 ) 微量分析：測得：碳54.76 ;氫2.81 ;氮8.94。C7H4N0C1 需為·恢54.75 ;氫2.63 ;氮9.12%。 第37製備作用 1，3-二溴-5-甲氢篡竿
在〇°C及氮氣下，在3,5-二溴氟苯（5·〇〇克，19.0毫莫耳） 於Ν，Ν-二曱基曱醯胺（95毫升）中之一經攪拌的溶液中，逐 滴添加曱醇鈉（8.80毫升之位於曱醇中的4.5Μ溶液，41.0毫 莫耳）。讓該反應回溫至室溫，攪拌1小時，然後於減壓下 濃縮。將殘餘物溶於乙醚中’以水（3χ3〇〇毫升）與鹽水（3〇〇 毫升）清洗所產生的溶液，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於減 壓下濃縮，而得白色固體形式之標題化合物（5.1;3克 'H-NMR (300 MHz . CDC13) ： 5 =3.79 (s, 3H) ^ 7.00 (s, 2H) ’ 7.26 (s，1H)。 LRMS(熱噴霧）：m/z [MH+] 266。 微量分析：測得：碳31.56 ;氫2.99。C7H6Obr2需為： 碳31.62 ;氫2.27%。 差J8製備作用 基甲氩篡笑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、11— .!·-
260 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 五、發明説明（258) 在室溫中及氮氣下，在第37製備作用的溴化物（38〇 克，143¾莫耳）與氰化鋅（2〇〇克，172毫莫耳）於ν,Ν-二曱 基甲醯胺（300毫升）中之一經攪拌的溶液中，—次添加三 (二笨亞甲基丙酮）二鈀（6·53克，715毫莫耳）。該反應於1〇〇 C加熱14小時，及冷卻至室溫。添加水（1500毫升），及以 乙酸乙酯（3x500毫升）萃取該混合物。將混合後的有機物過 濾，以水（500毫升）清洗濾液，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及 於減壓下濃縮。所產生的固體物以曱苯（丨〇〇〇毫升）加以研 製’而彳于棕褐色固體形式之標題化合物（18·〇克）。 'H-NMR (300 MHz^ CDC13)： 5 =3.83 (3H, s)> 7.31 (2H, s) ’ 7.48 (1H, s)。 第39製備作用 3,5_二氰基鞀篡芊
在〇 C及氮氣下，在三氯化鋁（32 4克，243毫莫耳）於 二氯甲烷（250毫升）中之一經攪拌的懸浮液中，分次添加第 38製備作用的腈（9·6〇克，6〇 7毫莫耳將該懸浮液加熱至 45 C及攪拌6天。將該反應冷卻至室溫，及小心地倒入冰 (450¾升）中。逐滴添加濃鹽酸（45〇毫升），所產生的懸浮液 於室溫中攪拌10分鐘。過濾收集所產生的固體物，以水加 以清洗，以五氧化二磷乾燥，而得棕褐色固體形式之標題 化合物（7.83克）’其藉由iH_nmr&微量分析得知含有約
1333488 A7 B7 五、發明説明（259) 11%起始物質。'H-NMR (400 MHz» CDC13)· ^ =7.36 (m, 2H)> 7.56 (m,1H)。 I 40製備作用 Στ甲氧基-5-甲基笨基三氣甲墙酸g旨 〇=S=〇
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
在-20 C及氮氣下，在3 -曱氧基-5-甲基苯酚（1.50克， 10.9毫莫耳）於吡啶（2〇毫升）中之一經攪拌的溶液中，逐滴 添加三氟甲磺酸酐（2.02毫升，12.0毫莫耳）。將該反應加溫 至0C，攪拌90分鐘，及再度冷卻至-⑽芄。逐滴添加更多 的二氟甲磺酸酐（1.01毫升，6.00毫莫耳”讓該反應回溫至 至溫’攪拌14小時’及小心地倒入水（ι〇〇毫升）中。以乙_ (150毫升）萃取水層，以水（3χ75毫升）、〇2M鹽酸（3χ75毫 升）、1.0Μ碳酸鈉水溶液（2x75毫升）、水（75毫升）與鹽水（7ί 宅升）清洗有機層’以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於減壓下潔 縮’而得淡褐色油形式之標題化合物（2.86克）。 'H-NMR (400 MHz > CDCI3) : δ =2.35 (s, 3H) * 3.80 (s 3H)，6.60 (s, 1H)，6.68 (s, 1H)，6.73 (s，1H)。 簋41製備作用 甲某笼甲_ 本紙張尺度_中國國家標準（CNS) M規格（瓶297公— 262 -、11· «·- 1333488 A7 ____B7五、發明説明（26〇 )
在室溫中，在Rieke®鋅（由Aldrich化學公司以懸浮液 形式供應之’位於1〇〇毫升四氫呋喃中的5克鋅）(74毫克， 1.14毫莫耳）於乙睛（4毫升）中之一經攪拌的懸浮液中，連續 添加第40製備作用的三氟曱基磺酸酯（1 ·94克，71〇毫莫 耳）、二溴雙（三笨基膦）鎳（369毫克，0.490毫莫耳）、1,1， 雙（一笨基膦）二茂鐵（3 31毫克，0.590毫莫耳）及氰化鉀（1.38 克，21.3毫莫耳）^將該反應於75°C加熱8小時，然後冷卻 至室溫。將該混合物分溶於乙醚（200毫升）與水（丨5〇毫升） 之間’分離有機層，以水（2x100毫升）與鹽水（75毫升）清洗， 以硫酸鎖乾燥’加以過濾、及於減壓下濃縮，而得—褐色油。 藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以戊烷：乙酸乙醋 (體積85 : 15)洗提）純化該粗製產物，而得白色固體形式之 標題化合物（815毫克）。 'H-NMR (400 MHz - CDC13) ： 5 =2.34 (s, 3H) · 3.80 (s, 3H)，6.93 (s，1H)，6.94 (s, 1H)，7.04 (s, 1H)。 第42製備作用 3-羥基-5-曱某芏甲賸
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -、可| I·. 263 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 1333488 A7 ---------β7_____ 五、發明說明（261 ) 在-78C ’在第41製備作用的腈（866毫克，5 88毫莫耳） 與破化四丁基鍵（2.61克，7,05毫莫耳）於二氣曱烧（5〇毫升） 中之-經擾拌的溶液中，逐滴添加三氣化侧（176毫升之位 於二氣甲统中的L0M溶液，17.6毫莫耳）。讓該反應回溫至 室溫’及授拌20分鐘。讓該反應冷卻至代，小心、地以冰驟 冷，及以二氣甲院（⑽毫升）稀釋之。將有機層分離，以硫 酸鎂乾燥，加以過渡及於減壓下濃縮。藉由在氧化石夕凝膠 上進行的閃洛層析（以戊烷：乙酸乙醋（體積5〇 : 5〇)洗提） 純化該粗製產物，而得白色固體形式之標題化合物（⑺毫 克）。 'H-NMRi^OMHz.CDC^)： 5 = 2.32(s, 3H) > 5.05 (s, 1H)，6.88 (s，1H) ’ 6.90 (s，ιΗ)，7 〇4 (s，1H)。 第43至46IH卷作用 下表所示製備作用之具下列通式化學式的化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *fr—
係使用適宜的苯酚起始物質及第2製備作用的氯化 物，藉由類似於第9製備作用之一方法而製備之。 _!·- 264 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） 1333488 A7 B7 五、發明説明（262 ) 實例編號 (笨紛編说) R LRMS 分析數據 43 (第34製備作用 的苯酚） 氟 m/z [MNH4+] 281。 (熱喷霧） 'H-NMR (300 MHz > CDC13)： δ = 1.05 (t, 6H) » 6.89 (m, 1H)，7.03 (s，1H)，7.04 (m， 1H)。 44 (第42製備作用 的苯盼） 曱基 m/z [M-H+] 258。 (電噴霧） 'H-NMR (400 MHz > CDC13)： c5=1.09(t，6H)，2.34(q，2H)， 2.37(s，3H)，6.96(s, lH)，6.97(s， 1H)，7_15(s，1H)，14.50(s， 1H)。 45 (第39製備作用 的苯酚） 氛基 m/z [M-H+] 269。 (電喷霧） 'H-NMR (300 MHz > CDCb)： δ = 1.09(m, 6H) > 2.30(m, 4H)，7.42 (s，2H)，7.61(s， 1H)，14.56(s，1H)。 46 (第36製備作用 的苯酚） 氣 m/z [MH+] 281。 (熱喷霧） 'H-NMR (400 MHz，CDC13): δ = 1.08 (m, 6H) > 2.3 l(q, 4H)，7.12(s，lH)，7.19(s, 1H)， 7.31(s，1H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· 第47製備作用 1-環丙基-1,3-/¾二啊
V 將鎮屑（1.83克’ 75.0毫莫耳）於曱醇（85毫升）中之一經 授摔的懸浮液’於迴流狀態下加熱90分鐘。將該懸浮液冷 卻至室溫’及添加3-酮戊酸（π .4克，150.0毫莫耳）於曱醇（15 毫升）中之一溶液。該白色懸浮液溶解而得一淡黃色溶液。 該反應於室溫中攪拌1小時，然後於減壓下濃縮而得一淡黃 色固體物，將其溶於N,N_二曱基甲醯胺（5〇毫升）中。在室 溫中及氮氣下，在另一燒瓶中，在環丙羧酸（6 46克，75 〇 毫莫耳）於N，N-二曱基曱醯胺（15〇毫升）中之一經攪拌的溶 265 .!·- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 £7_ 五、發明説明（263 ) 液中’分次添加羰基二咪唑（13.4克，83.0毫莫耳）。授掉該 混合物90分鐘，然後逐滴添加先前所製備的鎂鹽。授拌該 反應3天’然後倒入ι·〇Μ鹽酸（150毫升）中。以乙醚（3χ2〇〇 毫升）萃取水層，以硫酸鎂乾燥混合後的有機層，加以過遽 及於減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以 戊燒.乙酸乙醋（體積90 : 1)洗提）純化該粗製產物，而得 黃色油形式之標題化合物（9.33克）。 iH-NMR (400 MHz，CDC13):存在酮與烯醇形式，而 以烯醇為主要組份；烯醇訊號5 = 1.00 (m，7H)，1_60 (m， 出）’ 2.25 (m，2H)，5.59 (s, 1H)，15.62 (s，1H);酮訊號 δ =100 (m，7H)，2.01 (m，1H)，2.52 (m, 2H)，3.68 (s，2H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [M-H+] 139。 微量分析：測得：碳68.35 ;氫8_72。C8H1202需為： 碳68.55 ;氫 8.63%。 蓋製備作用 下表所示製備作用之具下列通式化學式的化合物：VYR_ Ο 0 係使用適宜的_酸與羧酸起始物質，藉由類似於第47 製備作用之一方法而製備之。 本紙張尺度適用中關家標準（⑽Α4規格（21〇Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ; 、1Γ— 1333488 A7 B7 五、發明説明（) 實例 編號 R R， LRMS 分析數據 48 異丙基 乙基 m/z [M-H+] 14卜 (電喷霧） 'H-NMR (400 MHz > CDC13)： 存在酮與烯醇形式，而以烯醇 為主要組份；1.12 (m, 12H, 酮與烯醇），2.32(m, 4H,酮與烯 醇），2.49 (m，2H，酮與烯醇）， 3.61 (s，1H，酮），5.49(s，1H，烯 醇），15.52(s，1H，烯醇）。 微量分析：測得：碳67.22 ;氫 9.95。C8H1402需為：碳67.57 ; 氫9.92%。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第49至51製備作用 下表所示製備作用之具下列通式化學式的化合物：
CI
係使用適宜的二酮起始物質，藉由類似於第2製備作用 之一方法而製備之。 267 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（265 ) 實例編號 (二酮編號） R R， LRMS 分析數據 49 (第47製備 作用） 環丙基 乙基 m/z [M-H+] 173。 (電噴霧） 'H-NMR (400 MHz > CDC13) : 1.10 (m，7H)， 2.61 (m，2H)，15.90 (s， 1H)。 50 (使用商品 取得的二酮） 曱基 乙基 m/z [Μ ΝΗ4+] 166 〇 (熱喷霧） 'H-NMR (300 MHz > CDC13) : 1_19 (m，3H)， 2.27(s, 3H) > 2.67 (q, 2H)，15_40 (s, 1H)。 51 (第47製備 作用） 異丙基 乙基 m/z [M-H+] 175。 (電喷霧） ’H-NMR (400 MHz， CDC13) : 1_18 (m, 9H)， 2.64 (q, 2H) > 3.20(m, 1H)，15.80 (s, 1H)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第52至54製備作用 下表所示製備作用之具下列通式化學式的化合物： 、?τ_
-«·- 係使用適宜的二酮起始物質及第39製備作用的苯酚， 藉由類似於第9製備作用之一方法而製備之。 268 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（266 ) 實例編號 (二酮編號） R R， LRMS 分析數據 52 (第49製 備作用） 環丙基 乙基 m/z [M-H+] 282。 (電噴霧） 'H-NMR (400 MHz > CDCl3) : 0.93 (m，2H)， 1.12(t，3H)，1.21(m，2H)， 1.78(m，2H)’2.29(q，2H)， 7.49(s, 2H)，7.61(s，1H)， 14.87 (s, 1H)。 53 (第19製 備作用） 特-丁基 甲基 m/z [Μ ΝΗ4+] 301。 (熱噴霧） 'H-NMR (400 MHz， CDC13) : 1.08 (s，9H)， 1.84(s, 3H)，7.30 (s, 1H)， 7.57(s, 2H)，15.42 (s, 1H)。 54 (第51製 備作用） 異丙基 乙基 m/z [M-H+] 283。 (電喷霧） 'H-NMR (400 MHz， CDC13): 1.03 (m，9H)，2.23 (q, 2H)，2_58(m，1H)， 7.41(s, 2H)，7.59(s，1H)， 14_63(s, 1H)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .*tT— 第55製備作用 4-(胺基甲基）笨甲醯胺 0 在迴流狀態及氮氣下，在4-(胺基曱基）苯曱晴（200毫 克，1.5毫莫耳）於2-甲基-2-丙醇（20毫升）中之一經攪拌的溶 液中，一次添加粉末狀氫氧化鉀（340毫克，6毫莫耳p該 混合物在迴流狀態加熱30分鐘，及冷卻至室溫。於減壓下 濃縮該混合物，及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以 二氣甲烷：曱醇：氨（體積95 : 5 : 0.5)洗提）純化該粗製產 269 _*·, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（267 ) 物，而得白色固體形式之標題化合物（150毫克）。 H-NMR (300 MHz，CD3OD ): 5 =3.85 (s, 2H)’ 7.43 (d， 2H)，7.82 (d, 2H) ° LRMS (熱喷霧）：m/z [MH+] 151。 第56製備作用 3-氧代戊酸酯 -ΑΛη 在〇°C，將3-氧代戊酸曱基酯（80克，0.62毫莫耳）於四 氫呋喃（300毫升）中之一溶液中，分次添加氫氧化鈉（54 克，1.35毫莫耳）。讓該反應回溫至室溫，及攪拌18小時。 以二乙基醚（500毫升）清洗該反應混合物，於0°C以濃鹽酸 (140毫升）將水層酸化至pH值為1。以二氯甲烷（2x300毫升) 萃取水層，以硫酸鎂乾燥混合後的有機萃取物，及於減壓 下濃縮，而得白色固體形式之標題化合物（44克）。 'H-NMR (400 MHz * CDC13) ： (5 = 1.21 (t, 3H) > 2.59 (q, 2H)，3.49 (s, 2H)。 第57製備作用 3-(苄氣基）丙酸 在室溫及氮氣下，在苄基醇（30克，278毫莫耳）中添加 鈉金屬（249毫克，10.8毫莫耳），將該反應攪拌30分鐘。然 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 270 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ .«·- 1333488 A7 B7 五、發明説明（268 ) 後逐滴添加丙烯酸甲酯（25_9毫升，259毫莫耳），該反應於 室溫中攪拌18小時。在以飽和的氣化銨水溶液（2〇〇毫升）驟 冷之後，以乙酸乙酯（2x300毫升）萃取該混合物，以鹽水 (100毫升）清洗混合後的有機萃取物，以琉酸鎂乾燥，加以 過濾及於減壓下濃縮。將殘餘的油溶於乙醇（3〇〇毫升）中， 及逐滴添加1M氫氧化鈉水溶液（3〇〇毫升）。在3小時之後， 在減壓下除去乙醇，以二氣甲烷（2〇〇毫升）清洗該含水的殘 餘物。然後以2N鹽酸水溶液（15〇毫升）將水層酸化，以二氣 甲烷（2x250毫升）萃取，以硫酸鎂乾燥混合後的有機萃取 物’及於減壓下濃縮。將殘餘的油溶於1〇%碳酸鉀水溶液 (300毫升）中，以二乙基醚（300毫升）清洗，及以濃鹽酸將水 層酸化至pH值為1。然後以二氣曱烷（2x3〇〇毫升）萃取水 層，以硫酸鎂乾燥混合後的有機萃取物，及於減壓下濃縮， 而得無色油形式之標題化合物（44.4克）。 'H-NMR (300 MHz > CDC13) ： δ = 2.67 (t, 2H) > 3.89 (t, 2H)，4.58 (s，2H)，7.18 (m，5H)。 第58M備作用 (4Z)-1-( + 氣基）-5 -經基-4-庚-3-銅 OH 〇
°X) 將鎂屑（1.74克，71.6毫莫耳）於曱醇（85毫升）中之一懸 浮液，於迴流狀態下加熱1.5小時，冷卻至室溫，及添加第 56製備作用的；3-酮酸（16.6克*143毫莫耳）。攪拌該反應1.5 271 鬢 (請先闖讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明說明（269 ) 小時，及於減壓下除去溶劑，而得白色固體形式之該酸的 鎂鹽。同時’將第57製備作用的酸〇29克，7ι 6毫莫耳) 溶於二甲基甲醯胺⑽毫升)中，及於氮氣下及室溫中，分 次添加羰基二咪唑（12·8克，78.8毫莫耳）。將其攪拌丨小時， 及以位於二甲基甲醯胺（5〇毫升）中之__溶液的形式添加上 述的鎂鹽。發現冒出氣體，及於室溫中攪拌該反應18小時。 於減壓下/辰縮該混合物，將殘餘的油溶於二氣甲院（3 〇〇毫 升）中，以含有甲醇（10毫升）的0 5Μ鹽酸水溶液（25〇毫升） 清洗，分離有機層，及以二氯甲烷（2χ300毫升）萃取之。以 含有甲醇（20毫升）的鹽水（300毫升）清洗混合後的有機萃取 物，以硫酸鎂乾燥，及於減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠 上進行的閃蒸層析（以環己烷：乙酸乙酯（體積8〇 : 2〇)洗提） 純化該殘餘的橘色油’而得橘色油形式之標題化合物（丨2〇 克）。 'H-NMR (400 MHz » CDC13) ： <5 = 1.17 (t, 3H) > 2.33 (q, 2H) ’ 2.58 (t，2H) ’ 3.76 (t，2H)，4.53 (s，2H)，5.57 (s，1H)， 7-13 (m，5H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [MNa+] 257。 微量分析：測得：碳71.77 ;氫7.74。C14H1803需為： 碳71.76 ;氫7.69%。 篇59製備作用 (4£>1-(节氧ρ·4-氣-5-經基-4-庚-3-酮 本紙張尺度適用中國國家標準（) Α4規格（210 X 297公釐） 272 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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五、發明説明（27〇 )
在氮氣下及0C，在第58製備作用的稀醇（4.〇克，I?」 毫莫耳）於乙腈（25毫升）中之一溶液中，添加三甲基甲矽烷基 氯（10¾升，51.3毫莫耳）。然後依序添加二甲基亞礙（3 6毫 升，51_3毫莫耳）與溴化特-丁基銨（275毫克，〇 85毫莫耳）， s玄反應於0 C搜拌2小時。以水（1 〇〇毫升）稀釋該混合物，以 二乙基醚（100毫升）萃取，以鹽水（5〇毫升）清洗有機層，以 硫酸鎂乾燥，及於減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行 的閃蒸層析（以環己烷：乙酸乙酯（體積80 : 20)洗提）純化該 殘餘的橘色油’而得粉紅色油形式之標題化合物（3.76克）。 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： 5 = 1 · 17 (t, 3H) - 2.62 (q, 2H)，2.96 (t, 2H)，3.79 (t，2H)，4.57 (s，2H)，7.12 (m, 5H)， 15.49 (s, 1H)。 LRMS(電噴霧）：m/z [MNa+] 291。 第60M備作用 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· ·«·- 3-({(l五)-1-丨3-(苄氫基）丙醯基1-2-銶基-1-丁烯基丨氧基）-5-氟笨甲賸 OH 〇
273 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1333488 A7 B7 OH 〇
五、發明説明（271 ) 在氮氣下及室溫中，在第34製備作用的笨酚（88〇克， 48.0毫莫耳）於四氫呋喃（450毫升）中之一經攪拌的溶液 中，添加氫化鈉（位於油中之6〇〇/0分散液，丨92克，48 〇毫 莫耳）。在授拌1小時之後，添加第59製備作用的稀醇（12.9 克’ 48.0毫莫耳）’及授拌該反應64小時。以水（2〇〇毫升） 與2N鹽酸水溶液（40毫升）稀釋該混合物，以乙酸乙酯 (2x150毫升）加以萃取，以鹽水（1〇〇毫升）清洗混合後的有機 萃取物，以硫酸鎂乾燥，及於減壓下濃縮。藉由在氧化矽 凝膠上進行的閃蒸層析（以環己烷：戊烷（體積1〇: 9〇)洗提） 純化殘餘的橘色油，而得橘色油形式之標題化合物（5 8〇 克）。 H-NMR (400 MHz ’ CDC13) : (5 = 1.08 (t，3H)，2.31 (q, 2H) ’ 2.59 (t，2H)，3.75 (t，2H)，4.45 (s，2H)，6.92 (m, 1H)， 7.02 (m，2H)，7.29 (m，5H)，14.50 (s，in)。 LRMS(電喷霧）：m/z [MNa+] 392。 差61製備作用 千氧基羥某_丨_丁熵基）氣基）異 鄰笨二甲跨 °X5 在氮氣下及室溫中，在第39製備作用的笨酚（148克 Γ請先"讀背面之连意事货再填寫本頁) 訂·
274 1333488 A7 B7 五、發明説明（272 ) 10.3毫莫耳）於四氫呋喃（7〇毫升）中之一經攪拌的溶液中， 添加氫化鈉（位於油中之60%分散液，412毫克，丨2 3毫莫 耳）。在攪拌30分鐘之後，添加第59製備作用的烯醇（2 % 克，10.3毫莫耳）’及攪拌該反應18小時。小心地添加水（ι〇〇 毫升）與2N鹽酸水溶液（1 〇毫升），以乙酸乙酯（2χ丨5〇毫升） 萃取該混合物。將有機物混合，以鹽水（1〇〇毫升）清洗以 硫酸鎂乾燥及於減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的 閃洛管柱層析（以戊烷：乙酸乙酯（體積9〇: 1〇)洗提）純化該 殘餘物，而得黃色油形式之標題化合物（1〇〇克）。 LRMS(熱噴霧）：m/z [ΜΗ+] 375。 J 62製備祚用 棊.（二曱基）f克烧基1氣某-广 基1氧基}-5_氤芨甲_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
.!·- 基 在〇 C，在第117例的醇（1.65克，5_40毫莫耳）於二曱 甲酸胺（11毫升）中之一溶液中，依序添加味唾（A??毫克 7·02毫莫耳）與特-丁基（二甲基）曱矽烷基氣（977毫克，6.48 毫莫耳）。攪拌該反應18小時，以水（100毫升）稀釋該混合
275 1333488 A7 £7_ 五、發明説明（273 ) 物，及以二乙基醚（4x50毫升）萃取之。以硫酸鎂乾燥混合 後的有機萃取物，於減壓下濃縮，及藉由在氧化矽凝膠上 進行的閃蒸層析（以二氣甲烷：甲醇（體積99 : 1)洗提）純化 該殘餘物’而得無色油形式之標題化合物（2.12克）。 'H-NMR (400 MHz « CDC13) ： δ =0.03 (s, 6H) « 084 (s, 9H)，1.10 (m, 6H)，2.42 (q，2H)，2.56 (q，2H)，4.00 (t，2H)， 4.09 (t，2H) ’ 6.86 (d，1H)，6.99 (m, 2H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 419。 微量分析：測得：碳62.73 ;氫7.83 ;氮9·75。 (：221132?]^3〇28卜0.06(3112(：12需為：碳62.68;氩7.66;氮9.940/0。 第63製備作用 3-({3,5-二乙基-1-丨2-(四i.-2/Z-吡喃-2-某氧基）乙基1-1//·吡 唑-4-基丨氧基）-5-氟笨甲賸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
在室溫中及氮氣下，在第117例的醇（5 〇4克，16 6毫莫 耳）與一氫吡喃（7.57毫升，83毫莫耳）於二氯甲烷（65毫升） 中之一溶液中，添加對-曱笨-磺酸（32毫克，〇17毫莫耳）。 攪拌該反應2小時，但仍存有起始物質，故添加另一份的對 -甲苯-磺酸(284毫克，1_49毫莫耳），及攪拌該反應丨小時。 276 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公爱） 1333488 A7 _B7_ 五、發明説明（274 ) 以二乙基醚（90毫升）稀釋該混合物，及以混合的水溶液（水 (50毫升）、鹽水（50毫升）及飽和的碳酸氫鈉水溶液（25毫升）) 加以清洗。以二乙基鍵（2X60毫升）萃取水層，以硫酸鎮乾 燥混合後的有機萃取物，於減壓下濃縮，及藉由在氧化矽 凝膠上進行的閃蒸層析（以二氯甲烷：甲醇（體積98 : 2)洗 提）純化該殘餘物，而得油形式之標題化合物（6.31克）。 'H-NMR(400 MHz - CDC13) ： 5=1.08 (m, 6H) - 1.52 (m, 6H) > 2.39 (q, 2H)，2.54 (q，2H) ’ 3.45 (m, 1H) ’ 3.64 (m, 1H)，3.75 (m，1H)， 4.06 (m，1H) ’ 4.17 (t，2H)，4.51 (s，1H)，6.82 (d, 1H)，7.22 (m, 2H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 388。 第64製備作用 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂— 3-(Π，5-二乙基-1-丨2-(四氫-2//-吡喃-2-基氧基）乙基1-1//-吡 唑-4-基丨氧基）-5-氟笨甲醯胺
-!·- 在氮氣下及室溫中，在3-曱基-3-吡唑啉-5-酮（74毫 克，0_75毫莫耳）於二甲基亞颯（1毫升）中之一溶液中，添加 碳酸铯（269毫克，0.82毫莫耳），及攪拌該反應15分鐘。然 後添溶於二曱基亞颯（1毫升）中之第63製備作用的芳基氟 277 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（275) 化物（291毫克，0.75毫莫耳）’該反應s1〇(rc加熱18小時。 在冷卻至室溫之後，以水（7毫升）稀釋該混合物，及以二乙 基醚（12毫升）萃取之。以鹽水（3·5毫升）清洗有機層，以硫 酸鎂乾燥，於減壓下濃縮，及藉由在氡化矽凝膠上進行的 閃蒸層析（以二氯甲烷：甲醇（體積自99 : 1至95 : 5之一溶 劑梯度）洗提）純化該殘餘物’而得油形式之未預期的標題 化合物（108毫克）。 'H-NMR (400 MHz> CDC13)： δ =1.12 (m, 6H)« 1.56 (m, 6H)，2.44 (q, 2H)，2.59 (q, 2H)，3.48 (m，1H)，3.69 (m，1H)， 3.79 (m，1H)，4.08 (m，1H)，4.20 (t, 2H)，4.54 (s, 1H)，6.72 (d，1H)，7.15 (m, 2H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 406。 微量分析：測得：碳60.57 ;氫6.97 ;氮9.97。 C21H28FN304 · 〇_32 H20需為：碳60.57 ;氫694 ;氮 10.05%。 第65製備作用 β ~({3,5 - 一乙基-1-丨2-(四氮-pt：b喃-2 -基氣基）乙基1-1 p比 唑-4-基丨氣基）-5-(1//-吡唑-1-基）笨甲賸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) /^NC1
Ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（276) 在氮氣下及室溫中，在吡唑（51毫克，〇75毫莫耳）於 無水的一甲基亞域（丨毫升）中之一溶液中，添加碳酸绝（2的 毫克，0·82毫莫耳），及攪拌該反應15分鐘。然後添溶於二 甲基亞颯（1毫升）中之第63製備作用的芳基氟化物（29丨毫 克，〇.75毫莫耳）’該反應於l〇〇°C加熱18小時。在冷卻至 至之後’以水（7毫升）稀釋該混合物，及以二乙基醚（1 〇 笔升）萃取之。以鹽水（3毫升）清洗有機層，以硫酸鎮乾燥， 於減壓下濃縮，及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以 二氣甲炫：曱醇（體積自丨00 : 〇至90 : 10之一溶劑梯度）洗 提）純化該殘餘物，而得標題化合物（55毫克）。 'H-NMR (400 MHz- CDC13)： δ =1.13 (m, 6H) - 1.58 (m, 6H)，2.44 (q，2H)，2.60 (q，2H)，3.49 (m，1H)，3.69 (m，1H)， 3.80 (m, 1H)，4.10 (m，1H)，4.21 (t，2H)，4.55 (s，1H)，6.50 (s，1H)，6.98 (s，1H)，7.57 (s，1H)，7_63 (s，1H)，7.72 (s， 1H)，7.89 (s, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 436 : [MNa+] 458。 HRMS : [MH+]測得：436·2352。C24H30N5O3 需為： 436.2343。 [MNa+]測得：45 8.2168。C24H29N503Na 需為： 458.2162。 第66至68製備作用 下表所示具下列通式化學式的製備物之製備作用： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 279 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -訂· 1·- 1333488 A7 B7 五、發明説明（277
〇
〇 係使用適宜的雜環作為起始物質，藉由類似於第65製 備作用之一方法而進行。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂· «·- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 280 1333488 A7 B7 五、發明説明（278 ) 製備作用編號 (起始物質編號） R 分析舉據 66 *H-NMR (400 MHz > CDC13) ： <5 (63) ct =1.13(m, 6H) > 1.63 (m, 6H) > 2.44(q, 2H)，2.60(q，2H)，3.46(m, 1H)， 3.67(m, 1H) > 3.79(m, 1H) > 4.08(m, 1H) > 4.20(t, 2H) > 4.53(s, 1H) > 6.26(t, 1H)，6.64(d，1H)，7.17(s, 1H)， 7.21(s，1H)，7.34(s，1H)，7.41(t, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 463 ; [MNa+] 485 ° HRMS : [MH+]測得：463.2353。 C26H31N404需為：463.2340。 [MNa+]測得：485.2166 。 C26H30N4O4Na需為：485.2159。 67 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ (63) CT = 1.10(m, 6Η)’ 1.56(m, 6H)’2.41(q， 2H)，2.56(q，2H)，3.44(m，1H)， 3.64(m, 1H)，3.75(m, 1H)，4.05(m， 1H)，4.17(t，2H)，4.50(s, 1H) ’ 7.00(d， 1H)，7.08(s, 1H)，7.20(m，1H)， 7_51(s，1H)，7.64(s, 1H)，7.86(s， 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 464 ; [MNa+] 486。 HRMS : [MH+]測得：464.2297。 C25H30N5O4需為：464.2293。 [MNa+]測得：486.2113 。 C25H29N504Na需為：486.2112。 68丨 \ 'H-NMR (400 MHz - CDCI3) ： δ (63) =1.08(m，6Η)，1_48 (m, 6Η)，2_23(s, 3H) > 2.38(q, 2H) > 2.53(q, 2H)- \ 3.43(m, 1H)，3.63(m, 1H)，3.66(m, 〇 ' 1H)，3.73(m，1H)，4.04(m，1H)， 4.15(t, 2H)，4.50(s, 1H)，5_59(s， lH)，6.76(s，lH)，6.88(s，lH)，6.95(s, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 480 ; [MNa+] 502。 1該化合物的閃蒸管柱層析純化作用所用的洗提液為二氯曱 烷：甲醇（體積自99 : 1轉變至95 : 5)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .tT_ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2〗0X297公釐） 1333488 A7 ____B7五、發明説明（279) 差69製備作用 鼓二丁基3-丨4-(3,5 -二氰基笨氧基）-3.}·二乙某比0坐-1· 基Μ-氮環丁二烯羧酸酯
在〇C及亂氣下’在第122例的'»此η坐（2〇〇毫克，0.75毫莫 耳）於二甲基曱醯胺（3毫升）中之一溶液令，添加氫化鈉（位於 油中之60%分散液，33毫克，0.82毫莫耳），及攪拌該反應10 分鐘。添加3-续-1-氮環丁二烯羧酸特丁基醋（234毫克，〇.82 耄莫耳）’及於室溫中搜拌該反應18小時。以水（〇.2毫升）將 該反應驟冷，及於減壓下濃縮。將殘餘物分溶於二氣甲烷（5 毫升）與水（5毫升）之間，以5以Μ懷特曼（Whatman) PTFE燒結 匣分離有機層，然後在於減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上 進行的閃蒸層析（以乙酸乙酯：戊烷（體積自2〇 : 8〇然後25 : 75然後34 : 66然後50 : 50然後75 : 25然後1〇〇 : 〇)轉變至乙 酸乙酯：甲醇（體積10 : 1)然後轉變至二氯甲烷：曱醇：0 88 氨（體積自90 : 10 : 1至80 : 20 : 1)之一溶劑梯度洗提）純化該 殘餘物，而得淡黃色油形式之標題化合物（189毫克）。 'H-NMR (400 MHz - CDC13) ： δ =1.03-1.17 (m, 6H) * L49 (s，9H)，2.39-2.52 (m, 4H)，4.32 (m，2H)，4:50 (m， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇><297公爱） 282 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
、可· 1333488 五、發明説明（28〇) 2H) . 4.94 (m, 1H) . 7.38 (s, 2H) » 7.56 (s, 1H) 〇 LRMS(熱噴霧）：m/z [MH+] 422，[MNa+] 444。 微里分析：測得：碳65.08 ;氫6.49 ;氮16.48。 C23H27N503 . 〇·ΐ8 h2〇需為：碳65 〇4 ;氫6 49 ;氮 16 49%。 差製備作用 氫-2//-吡喃-2-某氮基）丙基吡 重Jlilj·}氧基）異鄰芏二曱崎·
在〇C及氮氣下’在第122例的0比》坐（200毫克，0.75毫 莫耳）於二曱基曱醯胺（3毫升）中之一溶液中，添加氫化鈉 (位於油中之60%分散液，33毫克’ 0.82毫莫耳），及攪拌該 反應10分鐘。添加2-(3-溴-丙氧基）-四氫-»比喃（184毫克， 0.82毫莫耳）’及於室溫中攪拌該反應18小時。以水（〇 2毫 升）將該反應驟冷，及於減壓下濃縮。將殘餘物分溶於二氯 曱烷（5毫升）與水（5毫升）之間，以5/z Μ懷特曼（Whatman) PTFE燒結£分離有機層，然後在於減壓下濃縮。藉由在氧 化石夕凝膠上進行的閃蒸層析（以乙酸乙醋：戊烧（體積自 20 : 80然後25 : 75然後34 : 66然後50 : 50然後75 : 25然後 100 : 〇)轉變至乙酸乙酯：曱醇（體積10 : 1)然後轉變至二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 283 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .«·- 1333488 A7 __B7_ 五、發明説明（281 ) 氣甲烷：甲醇：0.88氨（體積自90 : 10 : 1至80 : 20 : 1)之一 溶劑梯度洗提）純化該殘餘物，而得淡黃色油形式之標題化 合物（238毫克）。 'H-NMR (400 MHz * CDC13) ： <5 =1.09 (m, 6H), 1.47-1.63 (m, 2H) · 1.66-1.88 (m, 2H) > 2.15 (dd, 2H) > 2.38 (q，2H)，2.53 (q，2H)，3.37-3.55 (m，2H)，3.75-3.90 (m， 2H)，4.11 (m，2H)，4.56 (m，1H)，7.37 (s，2H)，7.55 (s, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 409，[MNa+] 421。 微量分析：測得：碳66.59 ;氫6.91 ;氮^.40。 C23H28N403 · 0.36 H20需為：碳66.57 ;氫6.98 ;氮 13_50%。 第71製備作用 3二[(1-乙醢基-3,5-二甲基-1//-吡唑-4-某）氣基1-5-葡焚甲吟
將第34製備作用的苯酚（1〇.〇克，72.7毫莫耳）、3-氣 -2,4-戊二酮（7·1〇克，72.7毫莫耳）與碳酸鉋（23.6克，72_9毫 莫耳）於丙酮（100毫升）中及於氮氣下加熱至迴流達2小 | 時。將該反應冷卻至室溫’缓慢地添加1 Μ鹽酸水溶液（5〇 毫升）’及以乙酸乙酯（3x100毫升）萃取該混合物。以硫酸 鎂乾燥混合後的有機萃取物，及於減墨下漠縮。將殘餘的 黃色油溶於甲醇（1〇〇毫升）中，及添加胼（5 3毫升，1〇9毫莫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） -284 -
、町. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1333488 A7 ____B7_ 五、發明説明（ 282 ) 耳），及於至溫中及氣氣下搜拌該反應2小時。在減屋下除 去溶劑，將殘餘物溶於〇°C的二曱基甲醯胺（5〇毫升）中。緩 慢地添加乙醯氣（5.1毫升，72.0毫莫耳），接著分次添加氫 化鈉（位於油中之60%分散液，2.8克，72.0毫莫耳）。攪拌 該反應15分鐘，及添加飽和的氯化録溶液（5〇毫升），及讓 該反應回溫至室溫。以乙酸乙酯萃取（3X1 〇〇毫升）該混合 物，以硫酸鎂乾燥現合後的有機萃取物，及於減壓下濃縮 而得一油。在靜置18小時之後，在油内形成一固體物，將 其過濾分離’以二乙基醚（50毫升）清洗，而得白色固體形 式之標題化合物（3.50克），熔點：109-11TC。 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ =2.06 (s, 3H) > 2.37 (s, 3H) ’ 2.65 (s, 3H) ’ 6.81 (d，1H)，6.91 (s, 1H)，7·04 (d, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 273。 微量分析：測得：碳61.62 ;氫4.44 ;氮15.09。 C14Hl2N302F需為：碳61.53 ;氫4.43 ;氮 15.3 8%。 JL72至74製借作用 下表所示具下列通式化學式的化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
.、可| «·-
係使用適宜的苯酚作為起始物質，藉由類似於第71製 備作用之一方法而製備之。 285 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公爱） 1333488 A7 B7 五、發明説明（283) 製備作用編號 (起始物質製備作用 編號） R， 分析數據 72 氰基 熔點：204-206°C。 (39) 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： 5=2.06(s, 3H)，2.38(s，3H)，2.66(s, 3H)，7.33(s，2H)， 7.58(s, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 281。 微量分析：測得：碳63.30 ;氫4.25 ;氮 19.59。C15H12N4〇2 · 0.30 H20 需為：碳 63.06 ;氫4.45 ;氮 19.61%。 731 甲基 熔點：152-154°C。 (42) 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： 5=2.05(s, 3H)，2.33(s，3H) ’ 2.38(s, 3H)，2.66(s，3H)， 6.88(s，1H)，6.91(s，1H)，7.12(s，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 270。 微量分析：測得：碳66.67 ;氫5.71 ;氮 15.25。C15H15N302需為：碳66.9 ;氫5_61 ; 氮 15.60%。 742 氫 熔點：131-133°C。 (以商品取得） 'H-NMR (400 MHz > CDCI3) ： <5-2.13(s, 3H)，2_40(s，3H)，2_70(s，3H)，7.15(m， 2H)，7_35(m, 1H)，7.40(m，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 278。 微量分析：測得：碳65.87 ;氫5.11 ;氮 16.33 °C14H13N302 需為：碳65.87;氫5.13 ; 氮 14.46%。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1·- 1該化合物係藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以乙 酸乙酯：戊烷（體積10 : 90)洗提）而加以純化。 2該化合物係藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以乙 酸乙酯：戊烷（體積自10 : 90轉變至20 : 80)洗提）而加以純化。 第75製備作用 3-U1-乙醯基-3-(溴曱基）-5-甲基-1//-吡唑-4-基）氧基1-5-氟 笨甲腈 286 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（284 )
將第71製備作用的吡唑（1 ·〇〇克，3 _66毫莫耳）溶於四氯 化碳（20毫升）中，及於室溫中藉由通入氮氣而將該溶液脫 氣。依序添加N-溴化琥珀醯胺（973毫克，5_49毫莫耳）與2,2，-偶氮雙異丁腈（30毫克），及將該反應於95。(：加熱1小時。將 該反應冷卻至室溫’於減壓下濃縮，及藉由在氧化石夕凝膠 上進行的閃蒸層析（以戊烷：乙酸乙酯（體積80 : 2〇)洗提） 加以純化’而得淡黃色油形式之標題化合物（1 3〇克）。 'H-NMR (400 MHz · CDC13) ： δ =2.05 (s, 3H) . 2.69 (s, 3H)，4.68 (s，2H)，6.89 (d, 1H)，6.99 (s，1H)，7·〇8 (d，1H)。 LRMS(熱噴霧）：m/z [M-BrH+] 272。 微置5析.測得·碳45.08，鼠3.14 ;氮i】.44。 CMHuBrNsOJ. 1.05 H20需為：碳45.31;氫3.56;氮u.32%。 笫76至78製備作用 下表所示具下列通式化學式的製備物之製備作用：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇X297公釐） 287 、----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -费- ’訂丨 1· 1333488 A7 B7 五、發明説明（285 ) 係使用適宜的吡唑作為起始物質，藉由類似於第75製 備作用之一方法而進行。 製備作用編號 (起始物質製備作用 編號） R， 分析數據 76 氰基 熔點：132-134°C。 (72) 'H-NMR (400 MHz，CDC13) K06(s， 3H)，2.66(s, 3H) ’ 4.67(s，2H)，7.40(s，2H)， 7.63(s，1H)。 微量分析：測得：碳47.65 ;氫3.03 ;氮 14.79。Ci5HnBrN402 · 0_93 H20需為：碳 47.92 ;氫3.45 ;氮 14.90%。 771，2 甲基 熔點：107-109°C。 (73) 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： 5=2.05(s, 3H)，2.35(s，3H) ’ 2.70(s，3H) ’ 4.70(s, 2H) ’ 6_95(s, 1H)，6.99(s, 1H)，7.18(s, 1H)。 微量分析：測得：碳50.34 ;氫3.89 ;氮 11.58。C15H14BrN302 · 0.40 H20需為：碳 50.69 ;氫4.20 ;氮11.82%。 78丨’3 氫 熔點：120-124°C。 (74) 'H-NMR (400 MHz - CDCI3) ： 5=2.05(s, 3H)，2.70(s, 3H)，4_75(s, 2H)，7.20(m, 2H)，7.45(m，1H)。 微量分析：測得：碳49.01 ;氫3.47 ;氮 12.14。C14H12BrN302 · 0.50 H20需為：碳 49.002 ;氫3.82 ;氮 12.24%。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、v5. «·- 1在該反應中添加另一份的2,2’-偶氮雙異丁腈（30毫克），及繼 續進行迴流2小時。 2該化合物係藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以乙 酸乙酯：戊烷（體積0 : 100然後2 : 98然後5 : 95然後10 : 90然後15 : 85然後30 : 70)之一溶劑梯度洗提）而加以純化。 3該化合物係藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以乙 酸乙酯：戊烷（體積自10 : 90轉變至20 : 80)洗提）而加以純化。 288 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 ____B7__________五、發明說明（286) 179製備作用 3-氰某芄甲醯胺 CN 在〇°C及氮氣下，在3-氰基苯甲醯氣（10克，60.3毫莫 耳）於二氣曱烷（1〇〇毫升）中之一溶液中，緩慢地添加〇88 氨溶液（30毫升），及授拌該反應20分鐘。過濾該混合物， 及依序以水（50宅升）與二乙基醚（50毫升）清洗該固體物，與 曱苯共沸，及於真空中乾燥而得白色固體形式之標題化合 物（9克）。 'H-NMR (400 MHz > CD3OD) ： δ =1.62 (m, 1H) > 7.86 (m，1H) ’ 8.12 (m，1H)，8.18 (s, 1H)。 第80盥備作用 2-(胺基甲基甲醯胺C^NH2 o'^'nh2 將第79製備作用的腈（6.4克’ 43.8毫莫耳）懸浮於乙酸 (60毫升）中，及添加10〇/〇碳上鈀（1〇0毫克）。在室溫中以 氫將該反應加壓至60psi，及攪拌18小時。因仍存有起始物 質’故添加另一份的10%碳上鈀（5〇〇毫克），及重複該程序。
(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
、?τ· .I· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格⑵〇χ297公爱） -289 - 1333488 A7 B7 五、發明説明（287 :該反應混合物過渡通過阿柏塞爾㈣。Μ)，^乙酸加以 /月洗及於減壓下濃縮濾液。殘餘物與甲苯共沸，及藉由 在氧化石夕凝膠上進行的閃蒸層析（以二氣甲院：甲醇：〇 ΜIU^^100：0：〇#^^9〇： 1〇： ltu485： 15： 加以純化，而得無色油形式之標題化合物（5 3克卜H-NMR (400 MHz>CD3OD)： δ =3.83 (s, 3H)»7.39 (dd, ^)-7.49 (d, 1H)，7.73 (d, 1H)，7.81 (s, 1H) 〇 181製備作用氣-1，3-二環丙某_1.3_禺二螂
在氮氣下及0°C ,在溴化特-丁基銨（0.70克，2.17毫莫 耳）於乙腈（5G毫升）中之—溶液中，添加三甲基甲碎烧基氣 (16_6毫升，130毫莫耳）。然後添加位於乙腈（15毫升）中之 1，3-一環丙基_丙院_ι，3二酮（參考文獻：w〇98155438)(6 62 克43.5毫莫耳）’接著逐滴添加二曱基亞颯（9 25毫升丨3〇 毫莫耳）’讓該反應以4小時的時間回溫至室溫。以水（75毫 升）稀釋該混合物，以二乙基醚（3χ35毫升）萃取，以硫酸鎂 乾燥混合後的有機萃取物，及於減壓下濃縮。藉由在氧化 矽凝膠上進行的閃蒸層析（以戊烷：二乙基醚（體積95 : 5) 洗提）純化該殘餘物，而得油形式之標題化合物（3 76克）， 其係80 : 20之一烯醇：酮式混合物。 'H-NMR (400 MHz.CDC13)： δ = 1.02 (m> 4H)- 1.17 (m, 本紙張尺度適时關家辟（⑽A4規格（21QX297 290 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-訂· .«·- 五、發明説明（288 ) 4H)> 2.24 (m, 〇·2Η). 2.39 16.34 (s, 0.8Η)。 (m，〇.8H)，（t，3h)， 5.05 (s，0.2H)， 碳57.59 ; 氫 5.94% 0.02 微量分析：測得： CH2CI2需為：碳57.92 ; 4*5-89 〇 C9HnC102 · 0 第82製備作用
在氮氣及迴流狀態下，在第39製備作用的苯離⑹ 克，6.00毫莫耳）於丙酮（24毫升）中之一經授摔的溶液中， 添加碳酸絶（1.97克，6.06毫莫耳）。在搜摔5分鐘之後添 加位於丙酮(6毫升)中之第81製備作用的二酮〇 12克，6 〇〇 毫莫耳），及攪拌該反應4小時。在冷卻之後，以水（25毫升） 稀釋該混合物，及於減壓下除去丙酮。以2N鹽酸水溶液酸 化該水層，以二氣甲烷（50毫升）加以萃取，以硫酸鎂乾燥 有機層，及於減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃 蒸層析（以戊烷··乙酸乙酯（體積自95 : 5轉變至90 : 1〇然後 80 ·· 20之一溶劑梯度）洗提）純化該殘餘物，而得白色固體 形式之標題化合物（1.03克），其係以稀醇互變異構物之形式 存在，熔點：135-137°C。 'H-NMR (400 MHz' CDCI3) ·' =〇.93 (m, 4H) > 1.19 (m 291 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 £7_____ 五、發明説明（289 ) 4H) ’ 1.74 (m, 2H) ’ 7.53 (s，2H)，15.25 (s, 1H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [M-H+] 293。 Φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 微量分析：測得：碳69.18;氫4.82;氮9.35。C17H14N2〇3 需為：破69.38 ;氫4.79 ;氮9.52%。 _第83製備作用 3-氧代丁酸 νχΛΛ
OH •訂. 將氫氧化鈉（37.9克，0.947莫耳）溶於水（770毫升）中， 及於室溫中以20分鐘的時間添加至3_氧代丁酸甲基酯（丨〇〇 克’ 0.861莫耳）之一溶液中。攪拌該反應18小時’以硫酸 錢（700克）驟冷’及在冰之冷卻之下，緩慢地以濃鹽酸（215 毫升）於水（250毫升）中之一溶液加以酸化。以二乙基醚 (6x200毫升）萃取該反應混合物，以硫酸鎂乾燥混合後的有 機萃取物’及於減壓下濃縮’而得淡黃色油形式之標題化 合物（5 8.2克）’其係為烯醇：酮式互變異構物之一混合物。 iH-NMR (400 MHz ’ CDC13) : 5 = 2.00 (s，3H-烯醇）， 2.30 (s，3H-酮），3.51 (s, 2H-_)，5.02 (s，1H-烯醇）。 第84製備作用 1-環丙基-1，3 -丁二嗣
將懸浮於f醇（145毫升）中之鎂屑（3 〇4克，125毫莫 耳），於氮氣下加熱至迴流達1小時，冷卻至室溫，及於冰 292
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公D 1333488 A7 B7_五、發明説明（290 ) 的冷卻作用之下，逐滴添加溶於甲醇（2 5毫升）中之第83製 備作用的召-_酸（2 5.5克’ 250毫莫耳）》於室溫中授拌該反 應1小時，及於減壓下除去溶劑’而得該酸的鎂鹽。同時， 將環丙烷-羧酸（9.91毫升，125毫莫耳）溶於二甲基甲醒胺 (200毫升）中’及於氮氣下及〇°C分次添加羰基二咪吐（224 克，138毫莫耳）。將其攪拌1.5小時，及以位於〇〇c二甲基 甲醯胺（100毫升）中之一溶液的形式添加上述的鎂鹽。在室 溫中檀摔該反應92小時，將該混合物倒入2M鹽酸水溶液 (85毫升）中’然後以水（no毫升）稀釋之。以二乙基醚（6χ2〇〇 毫升）萃取該混合物，以鹽水（3x200毫升）清洗混合後的有 機萃取物’以硫酸鎂乾燥’及於減壓下濃縮。藉由在氧化 石夕凝膠上進行的閃蒸層析（以戊烧：二乙基鍵（體積自1 . 〇轉變至90 ·· 10然後80 : 20)洗提）純化該殘餘的橘色油，而 得黃色油形式之標題化合物（7.39克）。 'H-NMR (400 MHz » CDC13) ： 5 = 0.83-0.95 (m, 2H) > 1.06-1.10 (m，2H)，1.54-1.63 (m, 1H)，2.00 (s, 3H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [MNa+] 149。JL85製備作用1A-1-環丙篡-1.3-丁二酮 Ο ο h3c 在氮氣下及室溫中’在溴化特-丁基銨（932毫克，4 89 毫莫耳）於無水乙賸（50毫升）中之一溶液中，添加三曱夷甲
本紙張尺度通用中國國家標準（CNS) A4規格（210χ 297公爱) Γ~293~Τ---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-訂— !·. 1333488 A7 ____B7_ 五、發明説明（291 ) 矽烷基氯（18.9毫升，174毫莫耳）。然後添加位於乙腈（36 毫升）中之第84製備作用的二酮（7.3克，57.9毫莫耳），接著 逐滴添加二曱基亞颯（12·3毫升，174毫莫耳）。該反應於〇 °C攪拌1 _5小時，以水（5〇〇毫升）稀釋該混合物，以二乙基醚 (2x200宅升及1 〇〇毫升）萃取，以硫酸鎂乾燥混合後的有機 萃取物，及於減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃 蒸層析（以戊览· 一乙基鍵（體積自1〇〇: 〇轉變至95 : 5然後 90 : 10)洗提）純化該殘餘物，而得無色油形式之標題化合 物（5.76克）。 'H-NMR (400 MHz - CDC13) ： 5 = 0.99-1.08 (m, 2H) > 1.15-1,20 (m, 2H)，2_27 (s，3H)，2.38-2.46 (m，1H)。 LRMS(電噴霧）：m/z [M-H+] 159。 第86製備作用 3二[1-(環丙基羯基）-2-氧代丙氣基~|_5_甲某笨甲跨 Ο 〇
在氮氣及於60C，在第85製備作用的二洞（ι_3克，8.3〇 毫莫耳）於丙酮（44毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加碳酸 铯（2.45克，8.30¾莫耳）與第42製備作用的苯酚（1克，7 5〇 毫莫耳）’及攪拌該反應5小時。在冷卻之後，以水將該混 合物驟冷，及於減壓下除去丙酮。以1N鹽酸水溶液酸化該 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） _ 294 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333488 A7 _B7_ 五、發明説明（292 ) 水層，以乙酸乙酯加以萃取，以硫酸鎂乾燥有機層，及於 減壓下濃縮。藉由在氧化石夕凝膠上進行的閃蒸層析（以戊 烷：乙酸乙酯（體積85 : 15)洗提）純化該殘餘物，而得淡紅 色固體形式之標題化合物（1.03克）。 •H-NMR (400 MHz> CDC13)： δ =0.85 (m, 2H) > 1.12 (m, 2H)，1.86 (m，1H)，1.94 (s，3H)’ 2.35 (s，3H)，6.99 (m，2H)， 7.10 (s，1H)。 LRMS(電噴霧）：m/z [M-H+] 256。 第87製備作用 4-(3，5-二氟笨氣基）-3,5-二乙基-l-『2-(四氫-2/7-吡喃-2-基 氣基）乙基比唑 i.!f! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂. 在室溫中及氮氣下，在第38例的醇（5.6克，18.9毫莫耳） 與二氫扯喃（8.62毫升，94.5毫莫耳）於二氣甲烷（75毫升）中 之一溶液中，添加對-曱笨-磺酸（360毫克，1.89毫莫耳）。 攪拌該反應2小時，以二乙基醚（1〇〇毫升）稀釋該混合物， 及以混合的水溶液（水（60毫升）、鹽水（30毫升）及飽和的碳 酸氫鈉水溶液（30毫升））加以清洗。以二乙基醚（2x60毫升） 萃取水層，以硫酸鎂乾燥混合後的有機萃取物，於減壓下 295 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 1333488 A7 _B7___ 五、發明説明（293) 濃縮，及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氣甲 烷：甲醇（體積98 : 2)洗提）純化該殘餘物，而得油形式之 標題化合物（6.31克）。 'H-NMR (400 MHz > CDC13): <5 =1.09(m, 6H) · 1.57(m, 6H)，2.40(q, 2H)，2.55(q，2H)，3.44(m，1H)，3.62(m, 1H)， 3.73(m，1H)，4.05(m, 1H)，4.16(t，2H)，4.50(s，1H)，6.39(m, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 381。 微量分析：測得：碳62.16 ;氫6.92 ;氮7.16。 匸2〇11261^203.〇.〇9 0^2(：12需為：碳62.18;氫6_80;氮7.22%。 第88製備作用 4-『3,5-二（1//~〇比。坐-1-基）笨氣基1_3,5-二乙基-丨-丨2-(四氫 二?//-吡喃-2·某&基）乙基1-1//吡唑
及 _第89製備彳 2_’5- 一乙巷l-4-丨3-氟-5-(1//-°比°坐-1-基）革氣基·ι_[2_(四氫 基氡基）乙基1-1//-吡唑 本紙張尺度適用中關家標準（⑽Α4規格⑵〇χ297公爱） 296 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333488 A7 ______B7 五、發明説明（294 )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在氮氣及室溫中，在吡唑（1〇2毫克，150毫莫耳）於無 水一甲基亞颯（2毫升）中之一溶液中，添加碳酸鉋（538毫 克，1.65毫莫耳）’及攪拌該反應丨5分鐘。添加溶於無水二 曱基亞颯（2毫升）中之第87製備作用的芳基二氟化物（57〇 毫克，1.50毫莫耳），及將該反應於i〇〇它加熱丨8小時。在 冷卻至室溫之後，以水（20毫升）稀釋該反應，及以二乙基 醚（2x20毫升）加以萃取。以鹽水（1〇毫升）清洗有機層，以硫 酸鎂乾燥，及於減壓下濃縮。仍存有部份的起始物質，故 將殘餘物溶於二甲基亞颯（12毫升）中，添加„比唑（51〇毫 克，7.50毫莫耳）與碳酸铯（2.5克，7.66毫莫耳），及將該反 應於100°C加熱18小時。在冷卻至室溫之後，以水毫升） 稀釋該反應，及以二乙基_(2〇毫升）加以萃取。以鹽水（1〇 毫升）清洗有機層’以硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮，及藉由 在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氣甲烷：甲醇（體積 自100 : 0轉變至96 : 4之一溶劑梯度）洗提）純化該殘餘物。 其製得二個部份，第一部份係一個單一產物（極性最低）， 而另一部份係二個產物之混ι合物。藉由以二氯甲烧：乙腈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇Χ297公爱） -297 - 1333488 A7 £7_ 五、發明説明（295 ) (體積自93 : 7轉變至90 : 1〇)洗提而再度純化第二部份，而 得極性最高之部份。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 挂A最低之部份一第88劁借作用（254毫克） iH-NMR (400 MHz’CDC13): 5=1.11 (m，6H)’ 1.50 (m， 6H)，2.46 (q，2H)，2.58 (q，2H)’ 3.43 (m，1H)，3.64 (m，1H)， 3.75 (m，1H)，4.04 (m，1H)，4.18 (t, 2H)，4.50 (s, iH)，6·42 (s，2H)，7.15 (s，2H)，7_67 (s，3H)，7_90 (s，2H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [MH+] 477，[MNa+] 499。 HRMS : [MH+]測得：477.2612。C26H33N603 需為：477.2609。 挂JU：高之部份一第89IH卷作用（37.7毫克） 'H-NMR (400 MHz> CDC13)： δ =1.11 (m, 6Η) · 1.46 (m, 6H)，2.43 (q，2H)，2.57 (q，2H)，3.43 (m，1Η)，3.64 (m，1H)， 3.75 (m，1H) ’ 4.05 (m，1H)，4.17 (t, 2H)，4.51 (s，ih)，6.42 (m，2H) ’ 7.07 (m, 2H)，7.66 (s, 1H)，7.82 (s，1H)。 LRMS(熱噴霧）：m/z [MH+] 429。 J 90製備作闲 1ι({3,5-—乙基- 四氩- 2//-°比°南-2-基氧基）乙基i-i/z-ot；匕 氧基）-5-甲氧基笨曱腈
298 本紙張尺度適用中關家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（296 ) 在室溫中及氮氣下，在第63製備作用的芳基氟化物 (387毫克’ 1.00毫莫耳）於二甲基曱醯胺（5毫升）中之一溶液 中，添加甲醇鈉（於曱醇中25%重量/體積溶液，230微升， 1 ·〇〇毫莫耳）。攪拌該反應5小時，以水（10毫升）加以稀釋， 及以二乙基醚（50毫升）萃取之。以硫酸鎂乾燥有機層，於 減壓下濃縮，及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二 氯曱烷：曱醇（體積97 : 3)洗提）純化該殘餘物，而得油形 式之標題化合物（400毫克）。 iH-NMR (400 MHz，CDC13): <5 =1.09 (m，6H)，1.49 (m， 6H)’ 2.41 (q，2H)’ 2.55 (q，2H)，3.46 (m，1H)，3.66 (m, 1H)， 3.77 (m+s，4H)，4.07 (m，1H)，4.19 (t, 2H)，4.52 (m, 1H)， 6.66 (s，1H)，6.69 (s，1H)，6.77 (s, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 400。 微量分析：測得：碳65·59 ;氫7.32 ;氮10·42。 C22H29N304. .04 CH2C12 需為：碳65.71 ;氫7.28 ;氮 1〇,43%。 第91製備作用 3-(1-乙醯基-3-甲基-2-氧代丁氩基）-5-甲某芏甲晴 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂. .!·_
在氮氣下及於50C，在第23製備作用的二酮（75〇毫 克，4.61毫莫耳）於丙酮（23毫升）中之一經攪拌的溶液中， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 B7五、發明説明（297 ) 添加碳酸铯（1.50克，4.61毫莫耳）與第42製備作用的苯酚 (609毫克，4.61毫莫耳），及攪拌該反應3小時。在冷卻至後， 以水（10毫升）將該混合物驟冷’及於減壓下除去丙酮。以 二氣甲烧（4x25毫升）萃取水層。以硫酸錯乾燥混合後的有 機萃取物，及於減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的 閃蒸層析（以戊烷：乙酸乙酯（體積9〇: 10)洗提）純化該殘餘 物，而得標題化合物（544毫克）。 'H-NMR (400 MHz，CDC13) : 5 =1.10 (m，6H)，2.09 (s, 3H) ’ 2.42 (s, 3H) ’ 2.69 (m，1H)，7.00 (s, 2H) ’ 7.19 (s, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MNH4+] 277。 第92製備作用 「4-(3,5 -二乳本氧基）-3 -曱基-1 //- °比°坐-5 -基1乙酸
第208例的β比唑（400毫克，L41毫莫耳）於濃鹽酸（2〇毫 升）中於100°C攪拌14小時。將該混合物冷卻至室溫，及於 減壓下除去溶劑而得一黃色固體物。將該固體物溶於二氯 曱烷（50毫升）與1N鹽酸水溶液（50毫升）中，及將有機層分 離。以1N鹽酸水溶液（50毫升）清洗有機物，以硫酸鎂乾燥， 加以過濾及於減壓下除去溶劑，而得淡黃色固體形式之標 題化合物（400毫克），炫點：i56-158°C。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） -300 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
.、一Ιτ— .!·, 1333488 A7 B7 五、發明説明（298) 'H-NMR (400 MHz * CD3OD) ： δ =2.02 (s, 3H) · 4.89 (s, 2H)，6.82 (s, 2H)，7.02 (s，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 303。 微量分析：測得：碳47.50 ;氫3.50 ;氮9.46。 ci2H10Cl2N2O3需為：碳47.86 ;氫3.35 ;氮9.30%。 1^3製備作用 —乙基-I-丨2-(四氫-2//-°比0南-2-基氣基）乙某h 1//-P比 I 氧基）-5-(甲某鈽醇自由基）茉甲暗
Ο 在室溫中及氮氣下’在第63製備作用的芳基氟化物 (774毫克’ 2.00毫莫耳）於二曱基曱醯胺（10毫升）中之一溶 液中，添加硫曱醇鈉（180毫克，2毫莫耳攪拌該反應混 合物5小時，然後於1〇0。〇加熱18小時。添加第二份的硫甲 醇鈉（90毫克，1毫莫耳），該反應混合物於1〇〇。〇再加熱$小 時。在冷卻至室溫之後，以水（10毫升）稀釋該混合物，及 以二乙基醚（2x50毫升）萃取之。以硫酸鎂乾燥有機層，於 減壓下濃縮，及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二 氣曱烷：曱醇（體積97 : 3)洗提）純化該殘餘物，而得油形 式之標題化合物（700毫克）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 301 t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· .t· 1333488 A7 B7 五、發明説明（299 ) 'H-NMR (400 MHz* CDC13)： <5 =1.14 (m, 6H) * 1.52 (m, 6H)，2.44 (q, 2H)，2·49 (s, 3H)，2.59 (q, 3H)，3.50 (m，1H)， 3.70 (m，1H) ’ 3.50 (m，1H)，4.10 (m，1H)，4.23 (m，2H)， 4.55 (m，1H) ’ 6.82 (s，1H) ’ 7.01 (s, 1H)，7.09 (s, 1H)。 LRMS(APCI+) ： m/z [MH+] 416 〇 第94製備作用 h({3,5-二乙基-1-丨2-(四氫喊-2-暮氣基）乙某1-1//-»比 °坐-4-基丨氲基）-5-丨2-(二甲基胺某）乙氫基1茉甲暗h3c、 Ν·
H3C
在Ν,Ν-二曱基乙醇胺（83微升，0.83毫莫耳）於二曱基 甲醯胺（2毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加氫化鈉（36毫 克之位於油中的60重量％分散液，0.90毫莫耳）。在10分鐘 之後，添加第63製備作用的芳基氟化物（291毫克，〇·75毫 莫耳）於二曱基曱醯胺（2毫升）中之一溶液中，該反應混合 物於室溫中攪拌18小時。以10%碳酸鉀水溶液（12毫升）稀釋 該混合物，及以二乙基醚（2x7毫升）萃取之。以硫酸鎂乾燥 混合後的有機組份，於減壓下濃縮。藉由在氧化石夕凝膠上 進行的閃蒸層析（以二氯曱烷：曱醇（體積自99 : 1至90 : 1〇 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐〉 302 t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) §·- 1333488 A7 B7 五、發明説明（3〇〇) 之一梯度）洗提）純化該粗製產物混合物，而得油形式之標 題化合物（180毫克）。 'H-NMR (400 MHz> CDC13)： 5 =1.09 (m, 6H) >1.50 (m, 6H) ’ 2.39 (q，2H) ’ 2.47 (s, 6H)，2.55 (q，2H) ’ 2.87 (m, 2H) ’ 3.47 (m，1H)，3.67 (m，1H)，3.78 (m, 1H)，4.05 (m, 1H)， 4.17 (m，4H)，4.52 (m, 1H)，6.70 (s, 2H)，6.79 (s, 1H)。 LRMS(電噴霧）：m/z [MH+] 457。 HRMS : [MH+]測得：457.2810。C25H37N404 需為： 457.2810 ° 第95至97製備作用 下表所示具下列通式化學式的製備物之製備作用： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
.、fT— 係使用適宜的醇作為起始物質，藉由類似於第94製備 作用之一方法而進行。 303 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7B7 五、發明説明（3〇i) 製備作用編號 (起始物質製備作用 編號） R, 分析數據 95 CH2CH2NHMe 'H-NMR (400 MHz > CDCI3) ： δ (63) =1.09(m, 6H)，l_50(m, 6H)， 2.39(q，2H)，2_54(m，5H)，3.04(t， 2H)，3.46(m, 1H)，3.66(m，1H)， 3.78(m，1H)，4.05(m, 1H)，4.11(t， 2H)，4.17(t，2H)，4.52(s，1H)，4.52 (m，1H)，6.70(s，2H)，6_81(s， 1H)。 LRMS(電噴霧）：m/z [MH+] 443。 HRMS : [MH+]測得：443.2654。 C24H35N404需為：443.2653。 96 CH2CONH2 'H-NMR (400 MHz > CDCI3) ： δ (63) =1.1 l(m, 6H) > 1.48(m, 6H) > 2.43(q, 2H) > 2.58(q, 2H) > 3.46(m, 1H)，3.67(m, 1H)，3.80(m，1H)， 4.08(m，1H)，4.25(m, 2H)，4.45(s， 2H)，4.52(m, 1H)，5.54(br s，1H)， 6.37(br s，1H)，6.72(s，1H)，6.85(s， 2H)。 LRMS(電噴霧）：m/z 465 (MH+)。 HRMS : [MH+]測得：443.2282。 C23H31N405需為：443.2289。 97 CH2CH2OCH3 'H-NMR (400 MHz » CDC13) ： δ (63) =1.10(m，6H)，1.50(m，6H)， 2.41(q，2H)，2.55(q, 2H)，3.41(s， 3H)，3.47(m，1H)，3_70(m，1H)， 3.79(m，lH)，4.06(m，lH)’4.20(m， 2H)，4.52(s，1H)，6.70(s，2H)， 6_79(s，1H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [MH+] 457 » HRMS : [MH+]測得：443.2282。 C24H34N305需為：443.2289。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
#_ t·- 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 304 1333488 A7 _____B7_ 五、發明説明（302 ) 第98製備Μ 吡喃-2-基氳某）乙基1-3-(三氟甲 基）-l//-g比嗤-4-哼
在1-(2-經基乙基）_5_甲基_3-(三氟甲基）比唑_4_醇 (600宅克 ’ 2.86宅莫耳；Kenkyu Hokoku 於 Asahi Garasu Kogyo Gijutsu Shoreikai (1988年）第 51期第 139-149頁乙文） 於二氣曱烷（10毫升）與乙酸乙酯（4毫升）中之一經攪拌的溶 液中’依序添加對-曱苯磺酸（27毫克，〇 14毫莫耳）與3,4_ 二氫-2H-。比喃（340微升，3.7毫莫耳）。該反應混合物於室溫 中擾拌3小時’然後於減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進 行的閃蒸層析（以戊烷：乙酸乙酯（體積60 : 4〇)洗提）純化該 粗製產物混合物’而得白色固體形式之標題化合物（56〇毫 克）。 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： <5 =1.60 (m, 6H) - 2.23 (s, 3H) ’ 3.44 (m，1H)，3.60 (m, 1H)，3.72 (m, 1H)，4_04 (m， 1H) ’ 4.18 (m，2H)，4.50 (br s，1H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [M-H+] 293。 第99製備作用 3-氟-5·{[5-甲基-1-『2-(四敷-2//- °比喃-2-基氣某）匕 基1-3-(三氟甲基）-1//-吡唑-4-基1氣基丨笨甲賸 305 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7
五、發明説明（3〇3)
在第98製備作用的吡唑（214毫克，0 73毫莫耳）於二甲 基曱醯胺（0.7毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加35二氟 笨曱腈（304毫克，2.2毫莫耳）與碳酸鉀（304毫克，2.2毫莫 耳）。s玄反應混合物於9〇°C力σ.熱7小時。在冷卻至室溫之後， 添加鹽水（20毫升）及以乙酸乙酯（2〇毫升）萃取該混合物。將 有機層分離，以鹽水（20毫升）加以清洗，以硫酸鎮乾燥及 減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以戊 烷：乙酸乙酯（體積80 : 20)洗提）純化該粗製產物混合物， 而得無色油形式之標題化合物（267毫克）。 'H-NMR (400 MHz · CDC13) ： δ =1.61 (m, 6H) - 2.18 (s, 3H)’ 3_48 (m, 1H)，3.64 (m，1H)，3_75 (m, 1H)，4_30 (t，2H)， 4.50 (br s，1H)，6.85 (d，1H)，6.94 (s，1H)，7.05 (d, 1H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [M-H+] 412 » 第lOOf備作用 3-氰基-5-丨(3,5-二乙基-M2-丨(2-甲氣基乙氣基）甲氧基1乙 基M//-吡唑-4-基）氡基1笨甲醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
306 1333488 A7 B7 五、發明説明（304)
在第261例的吡唑（193毫克，0.49毫莫耳）於四氫呋喃（2 毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加21^氫氧化鈉水溶液（87 微升，0_49毫莫耳）’及該反應混合物於65t加熱24小時。 在冷卻至室溫之後，添加第二份的2河氫氧化鈉水溶液（87 微升’ 0_49毫莫耳）’該反應混合物於65加熱24小時。添 加6M氫氧化鈉水溶液（1〇〇微升），及該混合物於65<t加熱24 小時。該反應混合物於減壓下濃縮，以水（75毫升）加以稀 釋’及以2M鹽酸水溶液中和至pH值為7，及以二氣曱烧 (2x25毫升）萃取之。以硫酸鎂乾燥混合後的有機組份，及 減壓下濃縮而得一粗製產物混合物，其藉由在氧化石夕凝膠 上進行的閃蒸層析（以二氣曱烷：曱醇（體積為100: 〇、98 : 2、96_5 : 3.5然後95 : 5)洗提）純化該粗製產物混合物，而 得無色油形式之標題化合物（60毫克）。 'H-NMR (400 MHz* CDC13)： δ =1.10 (m, 6H)» 2.40 (q, 2H) ’ 2.55 (q, 2H) ’ 3.36 (s，3H)，3.50 (q，2H)，3.59 (q，2H)， 3.94 (q，2H)，4.20 (q, 2H)，4.64 (s，2H)，7.30 (s，1H)，7.59 (s，1H)，7.70 (s，1H) 〇 第1〇1製借_'作用 5-Γ(1-乙醞暮-3,5_二乙某-1//·吡唑-4-某）氣基1異鄰茉二甲腈 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
，、?τ· t·- 本紙張尺度適用中國國家標準A4規格（210X297公釐） 307 1333488 A7
在0°C，第122例的吨。坐（3·〇克，n 3毫莫耳）於二甲基 :醯胺（45毫升）中之—_拌的溶μ，添加乙酿氯（二 毛升17.0毫莫耳），接著分次添加氯化納（6 78毫克之位於 油中的6〇重量％分散液，17_Q毫莫耳）。將冷卻浴移除，及 該反應混合物於室溫中攪拌4〇分鐘。藉由添加飽和的氣化 敍水溶液（4毫升）而將該反應驟冷，及於減壓下濃縮而得一 橘色殘餘物。將該物質分溶於乙酸乙酯（2〇〇毫升）與水（2⑼ 毫升）之間。以水（100毫升）、鹽水（75毫升）清洗該有機組 份，以硫酸鎂乾燥，然後於減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝 膠上進行的閃蒸管柱層析（以以二氯甲烷：甲醇（體積為 1〇〇 : 0 ' 99 : 1然後98 : 2)洗提）純化該粗製產物混合物， 而得白色固體形式之標題化合物（2 67克）。 iH-NMR (400 MHz，CDC13) : δ = 1.15 (t, 3H)，1.19 (t， 3H) ’ 2.43 (q，2H)，2.72 (s，3H)，3.85 (q，2H)，7.38 (s，2H), 7.61 (s，1H) 〇 LRMS(電喷霧）：m/z 331 [M+Na+]。 第102製借作用 基-3-Π-溴乙某V5-乙基-1^-吡唑-4-基1氮其}毘 鄰笨二甲 308 本紙張尺度適用中國國家標準（哪）M規格（21〇><297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（3〇6)
將第101製備作用的吡唑（881毫克，2.86毫莫耳）於四 氯化碳（12毫升）之一溶液，藉由在該溶液中通入氣氣而予 以脫氣。依序添加N-溴化琥珀醯胺（703毫克，4.28毫莫耳） 與2,2’-偶氮雙異丁賸（AIBN)(30毫克），及該反應於85t加 熱4小時。在冷卻至室溫之後，該反應於減壓下濃縮，及藉 由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以戊烧：乙酸乙酯（體 積自100 : 〇至67 : 3 3之一梯度）洗提）純化該殘餘物，而得 無色油形式之標題化合物（348毫克）。'H-NMR (400 MHz « CDC13) ： <5=1.10 (t, 3H) - 2.00 (d,3H)，2.70 (s, 3H)，2.80 (m，2H)，4.95 (q，1H)，7.42 (s，2H)， 7.60 (s，1H)。LRMS(電噴霧）：m/z 283 [MH+]。第103製備作用 5-({5-乙基-3-(1-羥基乙基）-1-[2-(四氫-2//-吡喃-2-篡_其、 乙基卜1//-°比岭-4-基}氧基）異鄰芏二甲_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
• .11— f·- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 309 1333488 A7 _____B7 五、發明説明（3〇7)
在〇°C，在第263例的吡唑（197毫克，0.70毫莫耳；)於二 甲基甲醯胺（3毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加2_(2_溴乙 氧基）-四氫-27/-吡喃（1〇5微升，〇.70毫莫耳）與氫化鈉（31毫 克，0.77毫莫耳）。在15分鐘之後，將冷卻浴移除，及該混 合物於室溫中攪拌60小時。藉由添加飽和的氣化錄水溶液 (0.5毫升）而將該反應驟冷，然後於減壓下濃縮。藉由在氧 化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以以二氯甲烷：甲醇（體 積自100 . 〇至95 : 5之一梯度）洗提）純化該粗製產物混合 物’而得白色發泡體形式之標題化合物（84毫克），其在靜 置後回復為一油。 ’H-NMR (400 MHz，CDC13) : <5 = 1 · 11 (t, 3H)，1.45 (d, 3H)，1.65 (m，6H)，2.59 (q，2H)，3.50 (m, 16H)，3.70 (m， 1H)’3.81 (m, 1H)，4.11 (m，1H)，4.25 (t，2H)，4.56 (m，1H)， 7-38 (s，2H)，4.76 (m，1H)，7.40 (s, 2H)，7.55 (s，1H)。 LRMS(電噴霧）：m/z 411 [MH+]。 1_104製備作用 ^^11^(3,5-二乙基-1-(2-『(2-甲氣基乙氡某）甲氢某1广 基比唑_4_基、氧基1-N，-羥基笨醯胺肟 310 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準⑽幻A4規格（2〗〇><297公爱〉 1333488 A7 B7 五、發明説明（3〇8 ) H0、
0 〇—CH* -0 在第261例的吨唑（15克，3 76毫莫耳）於乙醇（7 5毫升 中之一經攪拌的溶液中，添加碳酸鈉水溶液（2〇〇毫克，18丨 毫莫耳）與羥基胺鹽酸鹽（262毫克，3.76毫莫耳）於水（7.5毫 升）中之一溶液。在室溫中攪拌5小時之後，該反應混合妆 於減壓下濃縮，將殘餘物分溶於二氯曱烷（5〇毫升）與水（4( 毫升）之間。將水層分離，及以二氣曱烷（30毫升）萃取之。 將有機組份混合，以硫酸鎂乾燥，及減壓下濃縮。藉由在 氧化石夕凝膠上進行的閃蒸層析（以二氯甲烷：甲醇（體積自 1〇〇 : 0至96 : 4之一梯度）洗提）純化該粗製產物混合物，而 得無色油形式之標題化合物（1.13毫克）。 'H-NMR (400 MHz’ CDC13): 5 =1.11 (m，6H)，2·42 (q 2H) ’ 2.58 (q，2H)，3·41 (s，3H)，3.59 (m，4H)，3.95 (t，2H)， 4.17 (t, 2H)，4.61 (s，2H)，4.77 (br s，2H)，7.38 (m，1H)， 7.49 (m，1H)。 LRMS(電喷霧）：m/z 432 [MH+P 微量分析：測得：碳57.50 ;氫6.71 ;氮16.01。 C2|H26N404+〇_4 H20需為：碳57.50 ;氫6.85 ;氮 15.96%。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -一°· 1·- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 311 五、 發明説明（3〇9) 甲氧基k氧基）甲氣某]乙某^丨片_咕 綦1^基1-5-『5-(二氟甲基）-1.2,4-°夸二唾-3-基1茉甲暗 r\
比定（3毫升）中之一經攪拌的溶液中’添加三氟乙酸酐H8 微升，0_83毫莫耳）。在室溫中攪拌2小時之後，該反應混 口物於110 c加熱18小時。在冷卻至室溫之後，該混合物於 減壓下濃縮，將殘餘物分溶於2M鹽酸水溶液（6毫升）與二氯 曱炫（6毫升）之間。將有機層分離，及於減壓下濃縮。藉由 在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氣甲烷：甲醇（體積 自100 : 0至90 : 10之一梯度）洗提）純化該殘餘物，而得無 色油形式之標題化合物（259毫克）。 'H-NMR(400 MHz> CDCI3)： 5=1.14 (m, 6H) · 2.46 (q, 2H) ’ 2.59 (q, 2H)，3.39 (s，3H)，3.53 (q，2H)，3.59 (q，2H)， 3.95 (q，2H) ’ 4.29 (q, 2H)，4.68 (s，2H)，7.34 (s，1H)，7.87 (s, 1H) ’ 8.04 (s，1H)。 LRMS(APCI) : m/z 532 (MH+)。 第106至108f備作用 下表所示具下列通式化學式的製備物之製備作用： 312 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 B7 五、發明説明（n〇)
〇 0—CH, -〇 係使用適宜的酸氯化物作為醯化劑以取代三氟乙酸 藉由類似於第105製備作用之一方法而進行。 酐 製備作用 編號 R 分析數據 106 甲基 iH-NMR (400 MHz，CDC13) : (5=1,14(m，6Η)， 2.46(q，2H)，2.59(q, 2H)，2_67(s，3H)，3.39(s， 3H)，3_55(q，2H)，3.59(q，2H)，3.95(q，2H)， 4.22(q，2H)，4.68(s，2H)，7.27(s，1H)，7.82(s， 1H)，8.00(s，1H)。 LRMS(電喷霧）：m/z478 [M+Na+]。 微量分析：測得：碳59.91 ;氫6.27 ;氮15.38。 C23H29N5O5+0.3 H20需為：碳59.94 ;氫6_475 ; 氮 15.19%。 107 乙基 A-NMR (400 MHz，CDC13) : (5=1.14(m，6H)， 1.44(t, 3H)，2.42(q，2H)，2.48(q，2H)，2.98(q， 2H)’ 3_39(s，3H)，3.53(q, 2H)’ 3.59(q，2H)，3_95(q， 2H)，4.20(q，2H)，4.48(s，2H)，7.30(s，1H)，7.84(s, 1H) > 8.01(s, 1H) ° LRMS(電喷霧）：m/z492 (M+Na+)。 108 異丙基 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： (5-l.ll(m, 6H)-1.49(d，6H) ’ 2.44(q, 2H) ’ 2.49(m，5H)，3.30(sept， 1H)，3.39(s，3H)，3.54(m，2H)，3.59(m，2H)， 3_95(t，2H)，4_23(t, 2H)，4.91(s，2H)，7.20(m， 1H)，7_83(m，1H)，8.02(m，1H)。 LRMS(電喷霧）：m/z 506 (M+Na+)。 微量分析：測得：碳61.87 ;氫6.76 ;氮14.62。 C25H33N505需為：碳62.10 ;氫6.88 ;氮14.48%。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
.!·_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 X 297公釐〉 313 1333488 A7 ______B7_五、發明説明（311 ) 第109製備 乙.H{ ΙΧϋ_- 丁氣某銷基）胺某1甲基}菸酸酯
Chemie (1959年）第621期第106-136頁乙文）於乙醇（200毫 升）中之一經攪拌的溶液中，依序添加濃鹽酸（3 4毫升）及 5%碳上纪（300毫克）。在氮氣環境（5〇 psi)下，該反應混合 物於室溫中攪拌1 8小時。將該反應混合物過濾通過阿柏塞 爾（arbocel®)’及於減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行 的閃蒸層析（以二氣曱烷：甲醇：〇·88〇氨（體積自95 : 5 : 0.5 至85 : 5 : 1.5之一梯度）洗提）純化該粗製產物，而得黃色油. 質固體形式之中間產物胺（2.1克）。將該物質（2_丨克，117 毫莫耳）懸浮於二氣曱烷（22毫升）中，及依序添加三乙基胺 (1.8毫升，13.0毫莫耳）與二-特-丁基碳酸氫酯（2 84克’ 13 毫莫耳）。在48小時之後，以二氣曱烷（5〇毫升）稀釋該反應 混合物，及以水（50毫升）清洗之。以硫酸鎂乾燥有機組份， 於減壓下濃縮’及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以 二氯曱炫·：曱醇：0.88氨（體積自1〇〇: 〇: 〇至95 : 5 : 0.5 之一梯度）洗提）加以純化，而得黃色油形式之標題化合物 (2.0克）。 'H-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ =1.40 (m, 12H) > 4.42 (m，4H)，8·22 (s，1H) ’ 8.71 (s，1H)，9.12 (s，1H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
314 1333488 A7 B7 五、發明説明（Μ2 ) LRMS (APCI) ： m/z 279 (M-H+) J 110製備作用 !-{『(特-丁氧基羰基）胺基1甲基^菸醴
、OH N 在第109製備作用的酯（2_0〇克，7.10毫莫耳）κ1Μ氯氧 化鈉水溶液（15毫升，15毫莫耳）中之一經攪拌的溶液中， 添加曱醇（15毫升）。該反應混合物於室溫中攪拌1 8小時， 之後在減壓下除去甲醇。以二乙基醚（2Χ25毫升）清洗水 層’冷卻至0°C ’及藉由添加2Μ鹽酸水溶液（7.5毫升）而中 和至pH值為7。於減壓下濃縮該混合物，而得一黃色油（1 5 克）。 1H-NMR (400 MHz，（CD3)2SO) : (5 =1.37 (s, 9H)，4.16 (d，2Η) ’ 7.51 (m, 1Η)，8.07 (s，1Η)，8.50 (s, 1Η)，8.88 (s， 1H)。 LRMS (APCI) : m/z 251 (Μ·Η+)。 第111製備作用 j_-(胺基曱基）於驗酿胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂— .t·- 〇
.2 X CF3C02H 在第110製備作用的酸（770毫克，3.10毫莫耳）於二甲 基曱醯胺（15毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加羰基二咪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公爱） -315 1333488 A7 B7 五、發明説明（3丨3) 嗤（600笔克’3.70宅莫耳）。在1〇分鐘之後，添加〇88〇氨（】 宅升）。再1小時之後，於減壓下濃縮該反應混合物藉由 在氧化碎凝膠上進行的職層析（以m :甲醇：〇 8g 氨（體積自95 : 5 : 〇_5至80 : 2〇 : !之一梯度）洗提）純化該殘 餘物，而得經boc保護的中間產物。在該物質於二氣甲烷(2〇 毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加三氟乙酸6毫升）。在18 小時之後，添加另一份的三氟乙酸6毫升），及於室溫中攪 拌該反應混合物24小時。於減壓下濃縮該料，而得一油 λ殘餘物，其藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氯 曱院：曱醇：0.88氨（體積自1〇〇 : 〇 : 〇然後9〇 : 1〇 :】然後 80 . 20 . 1)洗提）加以純化，而得黃色油形式之標題化合物 (650毫克）。 'H-NMRC^OMHz. (CD3)2SO): 5=4.11 (S,2H)，7.5 (br s) ’ 7.59 (br s) ’ 8.14 (br s)，8_31 (m，1H)，8·72 (m，1H)， 8.90 (m，1H)。 LRMS (電喷霧）：m/z 152 (MH+)。 HRMS : [MH+]測得：152.0819。C7hI0N3O需為： 152.0818 。 第112製備作用 乙基2-U(特-丁氣基羰基）胺基1甲篡丨異菸酴瞄 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
316 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 A7 ___B7_ 五、發明説明（314 ) 在乙基-2-氰基異於酸酯（2·〇〇克，11.0毫莫耳；j. Med Chem. (1976年）第19期第483頁乙文）於乙醇（20毫升）中之 一經攪拌的溶液中，依序添加2M鹽酸水溶液（7.5毫升）及 5%碳上鈀（200毫克）。在氮氣環境（60 psi)下，該反應混合 物於室溫中攪拌48小時。將該反應混合物過濾通過阿柏塞 爾（arbocel) ’及於減壓下濃縮濾液。在減壓下，藉由使用 甲笨之共沸蒸餾作用，而乾燥該殘餘物。在該殘餘物（3 〇〇 克）於二氣甲烷（22毫升）中之一經攪拌的溶液中，依序添加 三乙基胺（4.6毫升’ 33毫莫耳）與二-特-丁基碳酸氫酯（2.62 克’ 12.0毫莫耳）。在室溫中攪拌丨小時之後，以二氯曱烷（1〇〇 毫升）稀釋該反應混合物，及以水（50毫升）清洗之。以鹽水 (50毫升）清洗有機組份，以硫酸鎂乾燥，及於減壓下濃縮 而得一褐色油質固體。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層 析（以二氣甲烷：甲醇：〇.88氨（體積98 : 2 : 0.2然後97 : 3 : 0.3)洗提）純化該反應混合物，而得黃色油形式之標題化合 物（2.20克）。 'H-NMR(400 MHz > CDC13) ： δ =1.38 (t, 3Η) « 1.45 (s, 9H) ’ 4.50 (m，2H)，5.50 (br s，1H) ’ 7.73 (d, 1H)，7.81 (s， 1H)，8.65 (d，1H)。 LRMS (電喷霧）：m/z 281 (MH+)。 差.113製備作用 ULiiliX氧基羰基）胺基1甲篡丨異菸S參 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) M規格（21〇χ297公釐） 317 f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. 1333488 A7 B7 五、發明説明（3丨5)
..........................-囔…： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在第112製備作用的酯（1.50克，5.35毫莫耳）於曱醇（1〇 毫升）中之一經授拌的溶液中，添加1Μ氫氧化鈉水溶液（1 〇 毫升）。在1小時之後，將反應混合物冷卻至〇°C，及以2Μ 鹽酸水溶液（5毫升）加以中和。該反應混合物於減壓下濃 縮，及藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氣曱烧： 曱醇：0.880氨（體積80 : 20 : 1)洗提）純化該殘餘物，而得 黃色泡沫體形式之標題化合物（1.30克）。 訂. 'H-NMR (400 MHz > (CD3OD) ： 5 =1.43 (s, 9H) > 4.36 (s，2H)，7.68 (m, 1H)，7.81 (s，1H)，8.47 (m，1H)。 LRMS (電喷霧）：m/z 251 (M-H+)。 HRMS : [MH+]測得：253.1179。C12H17N2〇4 需為： 253.1 183。 第114製備作用 特-丁基丨4-(胺基羰基）-2-咣啶1胺基甲酸甲酯 〇^nh2
o ch3 在第113製備作用的酸（1.3克，5.20毫莫耳）於二曱基曱 酿胺（10毫升）中之一經攪拌的溶液中，依序添加丨_羥基苯 318 本紙張尺度適用t國國家標準（娜〉A4規格（21〇χ297公爱〉 1333488 A7 B7 五、發明説明（316) 並二唑（950毫克，6_20毫莫耳）與ι_(3·二甲基胺基丙基）_3· 乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（丨.20克’ 6·2〇毫莫耳）。在1〇分鐘之 後，添加0.880氨（5毫升），該反應混合物於室溫中攪拌i 5 小時之後。該混合物於於減壓下濃縮，藉由在減壓下使用 甲苯之共沸蒸餾作用而加以乾燥，而得一黃色半固體物。 藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氣甲烷：甲醇： 0.88氣（體積95 · 5 . 0.5)洗提）純化該粗製產物，而得無色 油形式之標題化合物（1丨克），其在靜置後結晶化。藉由以 二乙基醚（10毫升）研製而進一步純化該物質，而得白色粉 末形式之所欲產物（丨.〇克）。 'H-NMR (400 MHz > D6-DMSO) ： <5 =1.39 (s, 9H) · 4.25 (m，2H) ’ 7.66 (br s，2H)，8.21 (br s, 1H)，8.59 (d，1H)。 LRMS (電噴霧）：m/z 250 (M-H+)。 微量分析：測得：碳57·26;氫6 86;氮 16 65t>Ci2Hi7N3〇3 需為·碳57.36 ;氫6.82 ;氮 16.72%。 第115製備作闲 異菸鹼醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·
在第114製備作用的D比咬（i.oo克’ 3.98毫莫耳）於二氣 曱烷（5〇毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加三氟乙酸（15毫 升）。在室溫中攪拌18小時之後，該反應混合物於減壓下濃 縮，及藉由在D〇wex 50-χ8-200上進行的離子交換層析（以 319 本紙張尺度適用巾國國家標準（哪）A4規格（2l0 X 297公爱) 1333488 A7 _B7_ 五、發明説明（3口） 0.880氨：曱醇：水（體積5 : 5 : 90)洗提）加以純化，而得白 色固體形式之標題化合物（265毫克）。 iH-NMR (400 MHz，D6-DMSO) : (5 = 2.1 (br s, 1H)， 3.4 (br s，1H)，3.85 (s，2H)，7.57 (m, 1H)，7.60 (br s，1H) ’ 7.80 (m，1H)，8.16 (br s, 1H)，8.59 (m，1H)。 LRMS (APCI) : m/z 152 (MH+)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-.^1 -!·- 320 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1333488 申請曰期 案 號 類 別 公告本 ^HoO/l^
IilMll A4 C4 (以上各櫊由本局填註） 第關而號發明專利說明書糊 一、發明名稱 申文 有該化合物之藥學組成物’該化合物作為藥物、逆 或？控劑之用途，於治療人類免疫缺乏病毒(H|V)感染 斤引夸的後天免疫不全症候群(AIDS)之用途，於製造有 或調笔®'生之一藥物，或製造用於治療—Ηιν感染或所^? 的AIDS之一樂物之用途，以及該等化合物之製備方法 英文 PYRAZOLE DERIVATIVES, THE PHARMACEITTICAL COMPOSmON INCLUDING SUCH COMPOUNDS, THE COMPOUNDS FOR USE AS A MEDICAMENT, A REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITOR OR MODULATOR, FOR USE IN THE TREATMEMT OF AN HIV INFECTION OR A RESULTING ACQUIRED IMMUNE DEFICIENCY SYNDROME (AIDS) FOR THE MANUFACTURE OF A MEDICAMENT HAVING REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORY OR MODULATING ACTIVITY, OR FOR THE MANUFACTURE OF A MEDICAMENT FOR THE TREATMENT FOR THE TREATMENT OF AN HIV INFECTION OR A RESULTING AIDS, AND ΤΉΕ PROCESS FOR PREPARING SUCH COMPOUNDS 二、發明人 姓名 (1) 黎恩H.瓊斯 LYN HOWARD JONES (2) 克里斯E.摩伯萊 CHARLES ERIC MOWBRAY (3) 大衛A.普萊斯 DAVID ANTHONY PRICE ⑷馬修 D.席拜 MATTHEW DUNCAN SELBY (5)保羅 A.史都普 PAULANTHONYSTUPPLE 英國 Oh◎英國肯特桑德維屈•雷姆史蓋特路•輝瑞全球研究及發展中心 PFIZER GLOBAL RESEARCH AND DEVELOPMENT, RAMSGATE ROAD, SANDWICH, KENT, CT13 9NJ, UNITED KINGDOM 國藉 住、居所 三、申請人 姓名 (名稱） 美商·輝瑞股份有限公司PFIZER INC. 美國USA 美國紐約州紐約市東第42街235號 235 EAST 42nd STREET, NEW YORK, NY 10017, USA 大衛J.伍德 DAVID JOHN WOOD 國籍 1、居所 (事矛务所） 代表人 姓名 T33遞請_號專利申請案發明專利說明書…年」 五、發明說明（3 •S02NR5R5 ' -NR5CONR5Ri -NR6R6 ' -NR COR -NR5S02R5、R8或R9所取代；及 R4為苯基、萘基或吡啶基，各者係選擇性地被R8、鹵 代基、-CN、C]_C6烷基、C「C6鹵代烷基' (：3-(：7環烷基、 CVC6烷氡基、-CONR5R5、OR13 ' S(0)xR6、。-((^-(^亞烷 基)-CONR5R5、0-CCVC6 亞烷基)-NR5R5 或 o-a-q 亞烷 基）-OR6所取代； 各R5係獨立地為氫、CrC6烷基、c3-c7環烷基；或者 當二個R5基係連接於同一氮原子時，該二R5基與其等所連 接的氣原子一起代表氮環丁二稀基、D比略烧基、派咬基、 高°底咬基、略秦基、高娘α秦基或嗎琳基，其選擇性地被 烷基或C3-C7環烷基所取代； 各R係獨立地為氫、CVC6娱;基或C3-C7環院基； R為烧基或C3-C7環娱;基； R係一個5或6員芳香族雜環基，其含有⑴自！至4個氮 雜原子，或含有（ii) 1或2個氮雜原子與丨個氧雜原子或1個 硫雜原子，或含有（iii) 1或2個氧雜原子或硫雜原子；該雜 環基係選擇性地被鹵代基、氧代基、_CN、_c〇r5 '
-CONR5R5、-S〇2NR5r5、_NR5s〇2R5、〇r5、nr5r5、（ c】Q 亞院基）-NR5r5、C】-C6燒基、氣代（Ci-C6)燒基或C3_C7環烧 基所取代； R係一個4或7員飽和或部份不飽和的雜環基其含有 (〇 1或2個氮雜原子，或含有⑼1個氮雜原子與1個氧雜原 子或1個硫雜原子，或含有⑽1個氧雜原子或硫雜原子； 1333488 第091107115號專利申請案發明專利說明書修正頁99年7月 修正 年月日 ( 09·. 7.27補充丨 五、發明說明（8 ) -CH2NHCH2CH2OCH3 、 _ch2nhch2ch2nhoch3 、 -CH2NHCO(4-氰笨基）、_CH2NHCO (3_ 氣苯基）、 -CH2NHCH2(4-氰苯基）、-CH2NHCH2(4-氟苯基）、 -CH2NHCH2(4-甲氧笨基）、_Ch2nHCH2(4-胺基磺醯基苯 基）、-CHeHCH#-胺基羰基苯基）、_Ch2nHCH2(»比啶-3-基）、-CH2N(CH3)(4-氰苯基甲基）、
氰苯基甲基）、4-曱氧基哌啶基甲基、4-胺基羰基哌啶-1-基甲基、4-甲基羰基胺基哌啶基曱基、哌嗉_丨_基曱基、 4-甲基哌嗉-1-基甲基、4-曱基羰基哌嗉-1-基甲基、4-甲氧 基曱基羰基哌嗪-1-基甲基、4-甲氧基羰基哌嗉-1-基甲基、 4-曱基磺醯基哌嗪-1-基甲基、嗎啉_4-基甲基、2-甲基-咪 唑-1-基甲基、吡唑-1-基曱基或1，2,4-三唑-1-基甲基。
當視為分開者時，R1較佳為-CH3、-CH2CH3、環丙基、 -CH2NHCH2(4-氰苯基）、-CH2NHCH2(4-氟苯基）、 -CH2NHCH2(4-曱氧苯基）、-CH2NHCH2(4-胺基磺醯基苯基） 或-CH2NHCH2(4-胺基羰基笨基）。 當視為分開者時，R2較佳為氫、CrG烷基、（：3-(：6烯 基或R9 ;該(^-(：6烷基係選擇性地被鹵代基、-OR5、-OR12、 -CN、-C02R7、-OCONR5R5、-CONR5R5、-C(=NR5)NR5OR5、 -CONR5NR5R5、-NR6R6、-NR5R12、-NR5COR5、-NR5COR8、 -NR5COR12、-NR5C02R5、-NR5CONR5R5、-S02NR5R5、 -NR5S02R5、R8或R9所取代。 當視為分開者時，R2較佳為氫、CkQ烷基、C3-C6烯
基或R9 ;該心-匕烷基係選擇性地被-OR5、-OR 12
CN 11 1333488 第091107115號專利申請案 發明專利說明書修正頁99年7月
Wi'1 二-，二 五 、發明說明（9 ) -C02R7、-CONR5R5、-C(=NR5)NR5OR5、-CONR5NR5R5、 -NR6R6、-NR5R12、-NR5COR8、-nr5cor12、-nr5co2r5、 R8或R9所取代。 當視為分開者時，R2較佳為氫、烷基、丙烯基或 R9 ;該cvc3烷基係選擇性地被-OH、-OCH3、 -OCH2CH2NH2 ' -CN ' -CO2CH3 ' -C02CH2CH3 ' -CONH2 ' -C(=NH)NHOH、-CONHNH2 ' -NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、 -NHCH2CH2NHCOCH3 ' -NHCH2CH2OCH3 ' -NHCH2R9 ' -NHCOR8、-NHCOCH2OCH3、-NHC02C(CH3)3、R8 或 R9所 取代。 當視為分開者時，R2較佳為氫、甲基、-CH2CH=CH2、 -CH2CN ' -CH2OCH3 > -CH2CONH2 ' -CH2CONHNH2 ' -CH2C02CH3 ' -CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCOCH2OCH3、 2-(吡啶-2-基羰基胺基）乙-1-基、2-(吡嗪-2-基羰基胺基）乙 -1-基、-CH2CH2OCH2CH2NH2 、-CH2CH2NHCH3 、 -ch2ch2n(ch3)2 、 -ch2ch2nhch2ch2nhcoch3 ' -CH2CH2NHCH2CH2OCH3、-CH2CH(OH)CH3、（3-羥基吡唑 -5-基）曱基、2-羥基-1，3,4-噚二唑-5-基甲基、2-胺基-1,3,4-噚二唑-5-基甲基、5-羥基-1，2,4-噚二唑-3-基曱基、6-羥基 -2-甲基嘧啶-4-基曱基、6-羥基-2-胺基嘧啶-4-基曱基、2-(嗎 琳-4-基）乙-1-基、2-(曱基獄基旅1·秦-1-基）乙-1-基、嗎琳-3-基曱基、2-(四氫呋喃-2-基曱基胺基））乙-1-基、1-甲基氮 環丁二烯-3-基或氮環丁二烯-3-基。 當視為分開者時，R2較佳為氫、-CH2CH2OH或
12 1333488 ^ I 倐互 第091107115號專利申請案發明專利說明書修正頁99年7月! :¾ s义·11-
- . ____ f 99. 7. 27 ~'-y 方 J 五、發明說明（13 ) R9較佳為氮環丁二烯基、四氫吡咯基、哌啶基、氮雜 萆基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環 庚三烯基、嗎啉基、哌嗉基或二氮雜蕈基，各選擇性地被 氧代基、crc6烷基、C3-C7環烷基、-S02R5、-CONR5R5、 -COOR5、-CCHCkC^亞坑基）-〇R5或-COR5所取代，及選擇 性地在非鄰近一雜原子的一個碳原子上被鹵代基、_〇R5、 _nr5r5 ' -nr5cor5、-NR5COOR5、-NR5CONR5R5、 -NR5S02R5或-CN所取代。 R9較佳為氮環丁二烯基、哌啶基、四氫呋喃基、哌啳 基或嗎啉基，各選擇性地被氧代基、CrC6烷基、03-(：7環 烷基、-302115、-(：0^115115、-(：00115、-(：0-((：1-(：6亞烷基）-0115 或-COR5所取代，及選擇性地在非鄰近一雜原子的一個碳 原子上被齒代基、-OR5、-NR5R5、-NR5COR5、-NR5COOR5、 -NR5CONR5R5、-NR5S02R5或-CN所取代。 R9較佳為氮環丁二烯基、旅唆基、四氫°夫畴基、°底嗜 基或嗎啉基，各選擇性地被CVC6烷基、-S02R5、 -CONR5R5、-C00R5、-CCKCrQ 亞烷基)-OR5 或-COR5 所 取代，及選擇性地在非鄰近一雜原子的一個碳原子上被 -OR5或-NR5COR5所取代。 R9較佳為氮環丁二烯基、哌啶基、四氫呋喃基、哌嗉 基或嗎啉基，各選擇性地被-CH3、-S02CH3、-CONH2、 -COOCH3、-COCH2OCH3或-C0CH3所取代，及選擇性地在 非鄰近一雜原子的一個碳原子上被-〇CH3或-NHC0CH3所 取代。 16 1333488 第091107115號專利申請帛發明專利說明書修正頁99年7^9·年7.月27日修正' 五、發明說明（Μ r9較佳為4-甲氡哌啶-1-基、4-胺基羰基哌啶基、4_ 甲基羰基胺基哌啶-1_基、哌嗪基、4_甲基哌嗪〗基、 4-甲基羰基哌嗉-1-基' 4·曱氡基甲基羰基哌嗪小基、扣曱 氧羰基派嗉-1-基' 4-甲基磺醯基哌嗉·ι_基、嗎啉_4_基、 四氫呋喃-2-基、嗎啉_3_基、氮環丁二烯_3_基或^甲基氮 環丁二烯-3-基。 R10較佳為氫、R8、R9、R13、Cl-C6烷基或-(CVCW 基）-(C3_C7環烷基）’該仏-匕烷基係選擇性地被_0R5、 -OR13、R8、R9、R134_c〇Ri3所取代。 R10較佳為氫、R8、R9、R13、CVC6烷基或-(CVC6烷 基HCVC：7環烷基），該匕-匕烷基係選擇性地被-OR5或R13 所取代。 R10較佳為氫、R8、R9、R13、-CH3、-CH2CH3 或 ' -CH2(環 丙基），該-CH3與-CH2CH3係選擇性地被-OCH3或R13所取 代。 R10較佳為氫、R8、R9、R13、-CH3、-CH2CH3、 -CH2CH2〇CH3、-CH2(環丙基）、4-氰苯基曱基、4-氟苯基 甲基、4-甲氧苯基甲基、4-胺基磺醯基笨基曱基或4-胺基 羰基苯基甲基。 R11較佳為氫或CrQ烷基，該C「C6烷基係選擇性地被 -OR5、-NR5R5、-NR5COR5、-CONR5R5、R8或R9所取代。 R較佳為氮或Ci_C6坑基，該Ci-C6烧基係選擇性地被 -OR5 或-NRsCOH5所取代。 R11 較佳為氬 ' -ch3或-ch2ch3，該-ch3與-CH2CH3係 17
或其藥學上可接受的鹽類、溶劑化物或衍生物，其中： R為氫、CrC6烷基、-〇Cl_C6烷基、_〇C3_c7環烷基， 該CrC0燒基係選擇性地被R15所取代。 R為氫、C!-C3烷基、丙烯基或為與(^_連結的r〖5，該 Ci-C3烧基係選擇性地被-OH、-〇CH3、-OCH2C：H2NH2、 -CN' -CO2CH3' -CONH2' -C(=NH)NH2' -CONHNH2' -NH2 ' -NHCH3' -N(CH3)2' -NHCH2CH2NHCOCH3' -NHCH2CH2OCH3 ' -NHCH2R15、-NHCOR15、-NHCOCH2OCH3或R15所取代。 。為匕-匕烷基。 R4為笨基，其選擇性地被鹵代基、-CN、烷基、 C「c6鹵代烷基、c3-C7環烷基或匕-匕烷氧基所取代。 R15為氮環丁二烤基、四氫咬喃基、嗎琳基、派嗔基、 吡唑基、哼二唑基、吡啶基或嘧啶基，各選擇性地被-0H、 -NH2、氧代基、Cl-C6烷基或-CCKCVCfi烷基）所取代。 如本發明之較佳的個別化合物包括下列所述之實例， 特別是第 117、118、119、120、122、123、124、125、126、 127與128例，及其藥學上可接受的鹽類與溶劑化物。 所有具化學式（I)的化合物皆可藉由習知路徑（諸如下 列所示之通用方法），或藉由實例部份所述之特定方法，或 藉由類似方法而製備之。本發明亦涵蓋用於製備具化學式 1333488 第091107115號專利申請案發明專利說明書修正頁99年7月 補充 五、發明說明（83 )
將第18製備作用的溴化物（300毫克，0.800毫莫耳）添 加至氨於異丙醇（50毫升）中之0°C飽和溶液中。攪拌該反應 2小時，及讓其緩慢地回溫至室溫。該混合物於減壓下濃 縮，將所產生的黃色油溶於二氯曱烷（50毫升）中。以1M碳 酸氫鈉水溶液（20毫升）清洗該二氯曱烷溶液，以硫酸鎂乾 燥，加以過濾及於減壓下濃縮，而得白色泡沫體形式之標 題化合物（220毫克）。 'H-NMR (300 MHz > CDC13) ： δ =2.14 (s, 3H) > 3.79 (s, 2H)，7.08 (s, 1H)，7.16 (s，1H)，7_31 (s，1H)。 LRMS(熱噴霧）：m/z [MH+] 263。 第78例 3-氦-5-{[3-甲基-5-Π-哌啳基甲某）-17/-吡唑-4-某1氫某}茉 曱腈
R6. 1333488卿_鮮利申請案 發明專利說明書修正頁99年7月 年 五、發明說明（84 ) 在室溫中，在第18製備作用的溴化物（500毫克，1.40 毫莫耳）於異丙醇（20毫升）中之一經攪拌的溶液中，一次添 加特-丁基-1-哌嗉羧酸酯（1.17克，6.30毫莫耳）。該混合物 於60°C加熱1小時，冷卻至室溫，及於減壓下濃縮而得一黃 色油。將該油溶於二氣曱烷（100毫升）中，以1Μ碳酸鈉水溶 液（20毫升）與鹽水（20毫升）清洗所產生的溶液，以硫酸鎂乾 燥，加以過濾及於減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行 的閃蒸管柱層析（以二氯曱烷：曱醇：氨（體積95 : 4 : 1)洗 提）純化該粗製產物，而得一黃色泡沫體。將該泡沫體溶於 二氣甲烷（10毫升）中，將所產生的溶液冷卻至0°C，及添加 三氟乙酸（2毫升）。讓該反應回溫至室溫，及攪拌24小時。 以二氯甲烷（50毫升）稀釋該混合物，以1M碳酸鈉水溶液（20 毫升）與鹽水（20毫升）清洗，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於 減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以 二氣曱烷：曱醇：氨（體積90: 9: 1)洗提）純化該粗製產物， 而得白色泡沫體形式之標題化合物（400毫克）。 ^-NMR (300 MHz> CDC13) ： δ = 2.14 (s, 3Η)> 2.40 (m, 4Η)，2.83 (m，4Η)，3_38 (s，2Η) ’ 7.09 (s, 1Η)，7.16 (s，1Η)， 7.30 (s，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 332。 第79例 3-氦-5-Γ(5-Π(4-氰基苄基）胺基1甲某1-3-曱基-1//-吡唑-4-基）氣基1笨甲腈 488 488
第091107115號專利申請案 發明專利說明書修正頁99年7月 五、發明說明（86 ) 第80例 3-氣-5-K3-甲基甲基碏醯基）-1-哌啳某1甲某丨-1//-吡唑-4-基）氣基1笨甲腈
在室溫及氮氣下，在第78例的胺（80毫克，0.240毫莫 耳）與三乙基胺（45微升，0,288毫莫耳）於二氯甲烷（3毫升） 中之一經攪拌的溶液中，逐滴添加甲磺醯氯（19微升，0.240 毫莫耳）。攪拌該反應30分鐘，及於減壓下濃縮而得一黃色 油。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以二氯甲 烷：甲醇：氨（體積95 : 4 : 1)洗提）純化該粗製產物，而得 一白色泡沫體形式之標題化合物（65毫克）。
^-NMR (400 MHz> CDC13) ： δ = 2.14 (s, 3Η) > 2.51 (m, 4H)，2.72 (s, 3H)，3.12 (m, 4H)，3.39 (s，2H)，7.08 (m，1H)， 7.13 (m, 1H)，7.26 (s，1H)。 LRMS(熱噴霧）：m/z [MH+] 410。 第81例 3-氣-5-丨（5-丨丨4-(甲氲某乙醯基）-1-哌啳基1甲某丨-3-甲基 -1//-吡唑-4-基）氣基1茉甲腈 1333488 第〇9110Ή15號專利申請案 ------五、發明說明（87 ) 發明專利說明書修正頁99年7月 & 修正 夸；3 C夕 充
CH,
在至溫及氮氣下，在第78例的胺（8〇毫克，0.240毫莫 耳）於二氣甲烷（5毫升）中之一經攪拌的溶液令，一次添加 Ν-苄基-Ν’-環己基碳化二亞胺聚合物黏合劑（624毫克之13 毫莫耳/克者，0.480毫莫耳）。攪拌該反應i小時，及過濾除 去該聚合物黏合劑。在減壓下濃縮濾液，及藉由在氧化矽 凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以二氯甲烷：甲醇：氨（體積 95 : 4 : 1)洗提）純化該粗製產物，而得一白色泡沫體形式 之標題化合物（45毫克）。
^-NMR (400 MHz* CDC13)： (5 = 2.11 (s, 3H)> 2.38 (m, 4H)，3.37 (m，7H)，3.51 (m，2H)，4.04 (s，2H)，7.04 (m， 1H)，7.10 (m，1H) ’ 7_26 (m，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 404。 第82例 甲基4-·ί『4-(3-_. - 5-氰基笨氧基）-3 -甲基- 比唾-5-某氧 基}-1-娘峰錄酸酉1_ 1333488
第091107115號專利申請案 發明專利說明書修正頁99年7月年月曰 五、發明說明（94 )
3-吡啶羧基醛（55毫克，0.514毫莫耳）、第109例的胺 (140毫克，0.514毫莫耳）、硫酸鎂（500毫克）與二氯甲烷（5 毫升）之一混合物，在氮氣下及室溫中攪拌18小時。一次添 加三乙醯氧基硼氫化鈉（163毫克，0.771毫莫耳），然後添加 乙酸（3滴）。5分鐘之後，過濾該混合物。以1M碳酸鈉水溶 液（10毫升）、水（10毫升）與鹽水（10毫升）清洗濾液，以硫酸 鎂乾燥，加以過濾及於減壓下濃縮，而得一無色油。藉由 在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以二氯甲烷：甲醇： 氨（體積95 : 4 : 1)洗提）純化該粗製產物，而得無色油形式 之標題化合物（60毫克）。 ^-NMR (400 MHz > CDC13) ： δ = 2.09 (s, 3Η) » 3.66 (s, 2H) ’ 3.74 (s，2H) ’ 6.75 (s，2H)，6.97 (s，1H)，7.17 (m，1H)， 7.55 (d，1H)，8.49 (m, 2H)。 LRMS(電喷霧）：m/z [MH+] 363。 第90例 3-Π5-「(4-乙醯基-卜哌唼基）甲基1-3-甲基-177-吡唑-4-基}氣 某）-5-氮茉甲腈 1333488 年月日=_充. 第091107115號專利申請案發明專利說明書修正頁99年7月
在至溫中’在第18製備作用的溴化物（1〇〇毫克，0.271 毫莫耳）於異丙醇（5毫升）中之一經攪拌的溶液中，一次添加 Ν-乙醯基哌嗪（1〇4毫克，〇 81〇毫莫耳）。該反應於5〇t>c加熱 1小時，然後冷卻至室溫，及於減壓下濃縮而得一黃色油。 藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸管柱層析（以二氯f烷：曱 醇：氨（體積95 : 4 : 1)洗提）純化該粗製產物，而得無色油 形式之標題化合物（90毫克）。 !H-NMR (300 MHz » CDC13) ： (5 = 2.08 (s, 3H) >2.16 (s, 3H)，2.43 (m，4H)，3.42 (m，4H)，3.55 (m，2H)，7.08 (s， 1H) ’ 7.16 (s，1H) ’ 7.31 (s，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 374。 氰苄某K甲基）胺基1甲某卜3-甲某-1/7_ρΗ·α 基1笑甲_ 1333488 s汶 第091107115號專利申請案 發明專利說明書修正頁99年7月序
五、發明說明（109) 第107例 2-「5-(4-乙醯某-1-哌唸基）甲基1-4-(3,5-二氣茉氳某V3-乙 某-li/-吡唑-1-基1乙基胺
在室溫及氮氣下，在第139例的吡唑（150毫克，0.280 毫莫耳）於二氣曱烷（2毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加三 氟乙酸（1毫升）。攪拌該反應3小時，及於減壓下濃縮該混 合物。將殘餘物溶於二氯甲烷（20毫升）中，以1M碳酸鉀水 溶液（3 0毫升）清洗所產生的溶液，以硫酸鎂乾燥，加以過 濾及於減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析 (以二氯曱烷··甲醇：氨（體積90 : 9 : 1)洗提）純化該粗製產 物，而得無色油形式之標題化合物（103毫克）。 h-NMR (400 MHz，CDC13): <5 = 1 · 11 (t，3H)，2.05 (s，3H)， 2.32 (m, 4H)，2.42 (q，2H)，3.13 (ιή，2H)，3.33 (s, 2H)，3.34 (m， 2H)，3.52 (m，2H)，4.15 (t, 2H)，6.73 (s，2H)，6.97 (s，1H)。 LRMS(熱噴霧）：m/z [MH+] 440。 第108例 Ν-[2-(Π1-(2-胺基乙基）-4-(3,5-二氮茉氣基）-3-乙基-1好-吡 唑-5-基1曱基}胺基）乙基1乙醯胺 ΤΤΖ 1333488 第091107115號專利申請案
五、發明說明（128) 第138例 特-丁基2-丨5-(胺_基甲基二氣笨氣某·吡 唑-1-某1胺某甲酸乙酯
在室溫中，在氨於異丙醇（25毫升）中之飽和溶液及二 異丙基乙基胺（173微升，1·〇〇毫莫耳）中，添加第137例的溴 化物（444毫克，0.900毫莫耳）。攪拌該反應5小時，然後在 減壓下濃縮。藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氣 甲烧.曱醇（體積95 : 5)洗提）純化該粗製產物，而得白色固 體形式之標題化合物（359毫克），熔點：ii2-114°C。 'H-NMR (400 MHz » CDC13) ： δ= l.U (t, 3Η) » 1.40 (s, 9H)，2.40 (q，2H)，3‘55 (m，2H)，3.73 (s，2H)，4.18 (t, 2H)， 5.60 (s，1H) ’ 6_77 (s，2H)，6.98 (s，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 429。 第139例 特-丁基2-丨乙醯基-1-派秦p甲基1_心(3,5_二氩笼氣 基）-3-乙基-1//-吡唑-1-暮1胺基甲酸Λ巧 1333488
藏充| 第091107115號專利申請案 發明專利說明書修正頁99年：年月0 五、發明說明（I29 )
在室溫中，在第137例的溴化物（148毫克，0.300毫莫 耳）與二異丙基乙基胺（57微升，0.330毫莫耳）於N，N-二曱基 曱醯胺（2毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加位於N，N-二甲 基甲醯胺（1毫升）中之N-乙醯基哌嗪（42毫克，0.330毫莫 耳）。攪拌該反應5小時，及於減壓下濃縮該混合物。以1M 碳酸鉀水溶液（10毫升）清洗該殘餘物位於二氯甲烷（30毫升） 中之一溶液，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於減壓下濃縮。 藉由在氧化矽凝膠上進行的閃蒸層析（以二氣甲烷：曱醇 (體積98: 2)洗提）純化該粗製產物，而得無色油形式之標題 化合物（150毫克）。 !H-NMR (400 MHz > CDC13) ： (5 = 1.15 (t, 3H) Ί .42 (s, 9Η) > 2.06 (s，3Η)，2·44 (m，6Η)，3.32 (s，2Η)，3.60 (m, 2Η)，3.65 (m， 2H)，4.23 (m，2H)，5.89 (s，1H)，6.76 (s，2H)，7.02 (s, 1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 540。 第140例 特-丁某2-丨4-(3,5-二氯苯氫某）-3-乙基-5-Ππ-吡唑-1-某甲 基）-1丑-吡唑-1-基1胺基甲酸乙酯 1333488 1 第091107115號專利申請案發明專利說明書修正頁99年7
nrr 月窃 修ML痛充 五、發明說明（I87 ) 第208例 [^二（3,5-一 氛苯氣某）-V 甲基-I//·0比 甚"];>·.睛
在室溫中，在氰化鈉（284毫克，5.20毫莫耳）於水（1〇 毫升）中之一溶液中，一次添加第8製備作用的吡唑（1〇〇 克，2_60毫莫耳）。該反應於80°C加熱14小時，及冷卻至室 溫。在減壓下除去溶劑’將所產生的褐色固體物溶於二氣 甲烧（50毫升）與水（5〇毫升）中。將有機層分離，以水（50毫 升）與鹽水（30毫升）清洗’以硫酸鎂乾燥，加以過濾及於減 壓下除去溶劑’而得一褐色固體物。藉由在氧化矽凝膠上 進行的閃蒸管柱層析（以戊烷：乙酸乙酯（體積5〇: 5〇)洗提）
純化該產物’而得黃色固體形式之標題化合物（500毫克）， 熔點：150-152°C。 'H-NMR (4〇〇 MHz，CDC13) ·· (5 =2.17 (s, 3H)，3.56 (s， 2H)，6.77 (s，2H)，7.02 (s，1H)。 LRMS(熱喷霧）：m/z [MH+] 282。 第209例 二龜^^基）_3_甲某】好吡唑-5某11醯基}哌啶 190

Claims (1)

  1. 六、申請專利範圍 第091107115號專利申請案申請專利範圍修正本 修正曰期：99年7月 1. 一種具化學式（I)之化合物：
    其中= 當R1被視為分開者時，為氫、Cl-C6烷基、C3-C7 環烷基，或-OR7;該匚广仁6烷基及c3-C7環烷基係選擇性 地被齒代基、-CN、-or1。、、_c〇2Rio、 -CONR5R,0 ' -OCONR5R10 . -NR5C02R10 . -NR10Rn ^ -nr5cor10 ^ -so2nr5r10 , -nr5conr5r,0 , -nr5so2r10 或R1()所取代；及 R為氫、CVC6炫基、c3-C6稀基或r9 ;該(^-〇：6院 基係選擇性地被i代基、-OR5、-OR12、TN、、 -OCONR R 、-CONR5R5、_c(=NR5)NR5〇R5、 -CONR5NR5R5、-NR6R6、_Nr5R丨2、_nr5c〇r5 -nr5cor8 ^ -nr5cor12 > -nr5co2r5，-nr5conr5r5 s -so2nr5r5、-nr5so2r5、、r8或 R9所取代； 或者R1與R2(當視為一體時）代表未分支的C3_C4# 烷基，其選擇性地被氧代基所取代，選擇性地其中該 CpC4亞烷基之一個亞甲基係被一個氧原子或氮原子所 置換，該氮原子係選擇性地被r1g所取代； 1333488 六、申請專利範圍
    R3為氫、（VC6烷基或(：3-(：7環烷基；該(^-(：6烷基 或C3_C7環烷基係選擇性地被鹵代基或_0R5所取代；及 R4為被鹵代基、-CN4CrC6烷基所取代的苯基； 各R5係獨立地為氫、CrCe烷基、C3-C7環烷基；或 者當二個R5基係連接於同一氮原子時，該二R5基與其等 所連接的氮原子一起代表氮環丁二烯基、吡咯烷基、哌 啶基、高哌啶基、哌嗉基、高哌嗉基或嗎啉基，該等氮 環丁二烯基 '吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗉基、 尚哌嗉基或嗎琳基選擇性地被c,-C6烷基或C3-C7環烧 基所取代； 各R6係獨立地為氫、CrC6烷基或(：3-(：7環烷基； 以為心-匕烷基或C3-C7環烷基；
    R8係一個5或6員芳香族雜環基，其含有⑴自1至4 個氮雜原子，或含有（ii) 1或2個氮雜原子與1個氧雜原 子或1個硫雜原子’或含有（iii) 1或2個氧雜原子或硫雜 原子；該雜環基係選擇性地被鹵代基、氧代基、_CN、 -COR5、-C〇NR5R5、-S02NR5R5、-NR5S02R5、_0R5、 -NR5R5、-((VC6亞烷基[NW'CVCe院基、氟代（Ci_C6) 烷基或C3-C7環烷基所取代； R係一個4至7員飽和或部份不飽和的雜環基，其 含有（i) 1或2個氮雜原子，或（π) 1個氮雜原子與丨個氧雜 原子或1個硫雜原子’或（iii) 1個氧雜原子或硫雜原子. 該雜環基係選擇性地被氧代基、Ci-C：6院基、〇3_(^7環产 基、-S02R5、-C〇NR5R5、-COOR5、-CO-ic r z ^ 322 1333488 六、申請專利範圍 基）-0R5或-COR5所取代，及選擇性地在非鄰近一雜原 子的一個碳原子上被齒代基、-〇R5、-nr5r5、 -NR5COR5、-nr5coor5、-nr5conr5r5、-nr5so2r5 或-CN所取代； R10為氫、R8、R9、R13、CrQ烷基、c3-c7環烷基 或-(Ci-Ce烷基）-(C3-C7環烷基），該匕-匕烷基與(：3-<：7環 烷基係選擇性地被-〇R5、-〇R13、R8、R9、R13或-cor13 所取代； R11為氫、CrC6烷基或C3-C7環烷基’該Ci-C6烷基 與c3-c7環烷基係選擇性地被-OR5、-NR5R5、 NR5COR5、-CONR5R5、R8或R9所取代； R12 為被 R8 ' R9、-OR5、-CONR5R5、-NR5COR5 或 -NR5R5取代之CVC6烷基； R13為苯基，其係選擇性地被鹵代基、-CN、-COR5、 -CONR5R5、-so2nr5r5、-nr5so2r5、，〇R5、-nr5r5、 -(CVC6亞烷基烷基、齒代（CrCe)烷基或 C3-C7環烷基所取代；及 X為0、1或2 ; 或其藥學上可接受的鹽類。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中當R1視為分開者 時，係為氫、CrCe烷基、C3-C7環烷基或-〇R7 ;該匕-匕 烷基係選擇性地被鹵代基、-OR1Q、-NR1()Rn、-NR5COR1() 或R1(i所取代。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中當R2視為分開者 323 六、申請專利範圍 時’係為氫、（VC6烷基、C3-C6烯基或R9 ;該(^-(：6院 基係選擇性地被-OR5、-OR12、_CN、-C02R7、-CONR5R5、 -C(=NR5)NR5〇R5、-CONR5NR5R5、-NR6R6、-NR5R丨2、 -nr5cor8、-NR5COR12、-NR5C02R5、R8或R9所取代。 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其中當R1與R2視為一 體時係代表未分支的C3-C<)亞烧基，其選擇性地被氧代 基所取代，其中該C3-C4亞烧基之一個亞甲基係被一個 氧原子或一個氮原子所置換，該氮原子係選擇性地被 R1()所取代。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中當以與尺2視為一 體時係代表未分支的亞丙基，其中一亞甲基係被一個氧 原子或未分支的亞丁基所置換，其中該亞丁基之一個亞 甲基係被一個氮原子所置換’該亞丙基與亞丁基係選擇 性地被氧代基所取代，而該氮原子係選擇性地被R10所 取代。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為氫或C|_C6 烷基。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R8為吡咯基、咪 唾基、吡唑基' 1，2,3-三唑基、1，2,4-三唑基、四唑基、 °号唾基、異噚唑基、噻唑基、異噻唑基、丨，2,4_噚二唑 基、1，3，4-哼二唑基、呋喃基、嘴吩基、„比咬基、達嗉 基、嘧啶基或吡嗉基’各者係選擇性地被鹵代基、_CN、 -COR5、_C0NR5R5、_S〇2NR5R5、nr5s〇2r5、〇r5、 -nr5r5、-(Ci_c6 亞烧基）_NR5R5、Ci_C6 烧基、氟代（CiC6)
    -324 1333488
    六、申請專利範圍 烷基或(：3-(：7環烷基所取代。 8·如申請專利範圍第7項之化合物，其中R8為咪唑基、吡 唑基、1，2,4-三唑基、1，2,4-噚二唑基、13,4_巧二嗤基、 吡啶基、吡嗉基或嘧啶基，各者係選擇性地被函代基、 -CN、-COR5、-CONR5R5、-S02NR5R5、-NR5S02R5、-〇R5、 -NR5R5、-(Cl-C6亞烧基）-nr5r5、Ci-C成基、I代（Ci_C6) 烷基或c3-c7環烷基所取代。
    9. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中R8為咪唑基、0比 唑基、1，2,4-三唑基、1，2,4-噚二唑基、1，3,4_噚二唑基、 °比啶基、《比嗉基或嘧啶基，各者係選擇性地被_〇R5、 烷基所取代。
    10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R9為氮環丁二稀 基、四氫°比°各基、旅咬基、氮雜箪基、氧雜環丁烧基、 四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環庚三烯基、嗎琳基、 哌嗉基或二氮雜蕈基，各選擇性地被氧代基、CrCe烷 基、C3-C7環烷基、-S02r5、-CONR5r5、-COOR5、 -CCKCVC6亞烷基）-OR5或-COR5所取代，及選擇性地在 非鄰近一雜原子的一個碳原子上被鹵代基、-OR5、 NR5R5、-NR5COR5、-NR5COOR5、-NR5CONR5R5、 -NR5S02R5或-CN所取代。 11·如申請專利範圍第10項之化合物，其中R9為氮環丁二烯 基、π底咬基、四氫α夫喃基、派β秦基或嗎琳基，各選擇性 地被氧代基、CVC6烷基、〇3-(：7環烷基、-S02R5、 -CONR5R5、-COOR5、-CCKCVC^亞烷基）-OR5或-COR5 325 1333488 六、申請專利範圍 所取代，及選擇性地在非鄰近一雜原子的一個碳原子上 被鹵代基、-OR5、-NR5R5、-nr5cor5、-nr5coor5、 -NR5CONR5R5、-NR5S02R5或-CN所取代。 12.如申請專利範圍第i〇項之化合物，其中r9為氮環丁二稀 基、哌啶基、四氫呋喃基、哝嗉基或嗎啉基，各選擇性 地被烷基、_s〇2R5、_c〇NR5R5、-COOR5、 -CO-CCi-Ce亞烷基）-0R5或_c〇R5所取代，及選擇性地在 非鄰近一雜原子的一個碳原子上被_〇厌5或_；^115(：〇115所 取代。 13_如申請專利範圍第i項之化合物，其中R10為氫、R8、R9、 R 、C 1-C6 炫基或-(c 1-C6 烧基）-(C3'C 7環烧基），該 C 1-C6 烷基係選擇性地被-OR5、-OR13、R8、R9、R134_COR13 所取代。 14·如申請專利範圍第13項之化合物，其中R10為氫、r8、 R9、R13、CrCe烷基或-(CrQ烷基）-(C3-C7環烷基），該 烷基係選擇性地被-〇R5或R13所取代。 15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R11為氫或Cl-C6 烷基，該CrC6烷基係選擇性地被-OR5、-NR5R5、 -NR5COR5 ' -CONR5R5、R8或R9所取代。 16. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中r11為氫或Cl-C6 烷基，該(VG烷基係選擇性地被-OR5或-NR5COR5所取 代。 Π.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R12係被R8、R9、 -OR5、-CONR5R5、-NR5COR5 或-NR5R5 取代之 C丨-C4烷 326 1333488
    六、申請專利範圍 基。 18. 如申請專利範圍第17項之化合物，其中R〗2係被R9、 -OR5、-NR5COR5或-NR5R5取代之CVC4烷基。 19. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R13為笨基，其被 鹵代基、-CN、-COR5、-CONR5R5、-S02NR5R5、 NR5S02R5 ' -OR5、-NR5R5、-(CVQ亞烷基）-NR5R5、 CrC6烷基、鹵代（(^-(：6)烷基或C3-C7環烷基所取代。 20. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中R13係被鹵代 基 ' -CN ' -CONR5R5 ' -S02NR5R5或-OR5取代之苯基。 21. —種化合物，其係選自由下述構成之群組： 2-[4-(3,5-二氣笨氧基）-3,5-二甲基-l/f-吡唑-1-基] 乙醇； 2-[4-(3,5-二氣苯氧基）-3,5-二乙基-l/f-吡唑-1-基] 乙醇； 4- (3,5-二氣苯氧基）-3,5-二乙基-1//·吡唑； [4-(3,5-二氯苯氧基）-3,5-二乙基-1//-吡唑-1-基]乙 腈； 5- {[4-(3,5-二氯苯氧基）-3,5-二乙基-1//-吡唑-1-基] 甲基}-1开-吡唑-3-醇； 6- {[4-(3,5-二氯苯氧基）-3,5-二乙基-l/ί-吡唑-1-基] 曱基}-2-曱基-4(3//)-嘧啶酮； 2-胺基-6-{ [4-(3,5-二氯笨氧基）-3,5-二乙基- I//-0比 唑-1-基]曱基}-4(3//)-嘧啶酮； 2-[4-(3,5-二氣苯氧基）-3,5-二乙基-1β-吡唑-1- 327 1333488 六、申請專利範圍 基]羥基乙亞胺醯胺； 甲基[4-(3,5-二氯苯氧基）-3,5-二乙基-1//-吡唑-1-基]乙酸酯； 2-[4-(3,5-二氯苯氧基）-3,5-二乙基-1//-吡唑-1-基] 乙醯胺； 2-[4-(3,5-二氯苯氧基）-3,5-二乙基-1//-吡唑-1-基] 乙醯肼； 5-{[4-(3,5-二氣苯氧基）-3,5-二乙基-1//-吡唑-1-基] 曱基}-1,3,4-噚二唑-2(37/)-酮； 2- [4-(3,5-二氯苯氧基）-3,5-二乙基-1//-吡唑-1-基] 乙基胺； 3- {[4-(3,5-二氯苯氧基）-3,5-二乙基-1//-吡唑-1-基] 曱基}-1,2,4-噚二唑-5-醇； 5-{[4-(3,5-二氯苯氧基）-3,5-二乙基-1//-吡唑-1-基] 曱基}-1，3,4-噚二唑-2-胺； #-{2-[4-(3,5-二氣苯氧基）-3,5-二乙基-17/-吡唑-1-基]乙基}-2-曱氧基乙醯胺； #-{2-[4-(3,5-二氣苯氧基）-3,5-二乙基-1//-吡唑-1-基]乙基}-2-吡啶羰基醯胺； #-{2-[4-(3,5-二氣苯氧基）-3,5-二乙基-1//-吡唑-1-基]乙基}-2-吡啳羰基醯胺； 3- {[3,5-二乙基-1-(2-羥基乙基）-17/-吡唑-4-基]氧 基}笨甲腈； 4- {[3,5-二乙基-1-(2-羥基乙基）-1//-吡唑-4-基]氧 328 1333488 六、申請專利範圍 基}-3,5-二曱基苯曱腈； 3-氯-4-{[3,5-二乙基-1-(2-羥基乙基）-1尺-吡唑-4-基] 氧基}苯甲腈； 5-{[3,5-二乙基-1-(2-羥基乙基）-1//-吡唑-4-基]氧 基}-2-氟苯曱腈； 2-[4-(4-氣苯氧基）-3,5-二乙基-1//- °比。坐-1 -基]乙 醇； 2-[4-(3-氯苯氧基）-3,5-二乙基-1//-吡唑-1-基]乙 醇； 2-[4-(2-氯苯氧基）-3,5-二乙基-1//-吡唑-1-基]乙 醇； 2-[4-(2,6-二鼠苯乳基）-3,5-二乙基-17/- ° 比 α坐-1 -基] 乙醇； 2-[4-(2,3-二氣苯氧基）-3,5-二乙基-1丑-吡唑-1-基] 乙醇； 2-[4-(2,4-二氯苯氧基）-3,5-二乙基-Ι/f-吡唑-1-基] 乙醇； 2-[3,5-二乙基-4-(2-氟苯氧基）-17/-吡唑-1-基]乙 醇； 2-[3,5-二乙基-4-(3-氟苯氧基）-1开-吡唑-1-基]乙 醇； 2-[4-(3,5-二曱基苯氧基）-3,5-二乙基-1//-吡唑-1-基]乙醇； 2-[3,5-二乙基-4-(4-氟-3-曱基笨氧基）-1//-吡唑-1- 329 1333488 六、申請專利範圍 基]乙醇； 2-[4-(2,5-二氣苯氧基）-3,5-二乙基-1//-吡唑-1-基] 乙醇； 2-[4-(3,4-二氯苯氧基）-3,5-二乙基-17/-吡唑-1-基] 乙醇； 2-[4-(2,6-二氟苯氧基）-3,5-二乙基-1/f-吡唑-1-基] 乙醇； 2-[4-(2,5-二乱苯氧基）-3,5-二乙基-°比 °坐-1 -基] 乙醇； 2-[4-(3,5-二乱苯氧基）-3,5-二乙基-1 °比 °坐-1 -基] 乙醇； 4-(3,5-二氯苯氧基）-3,5-二乙基-1-(2-曱氧基乙 基）-1//-吡唑； 4-(3,5-二氯苯氧基）-3,5-二乙基-1-(甲氧基曱 基）-1//-吡唑； 4-(3,5-二氣苯氧基）-3,5-二乙基-1-甲基-1//-吡唑； 4-(3,5-二氯苯氧基）-3-乙基-1//-吡唑； 4-{2-[4-(3,5-二氣苯氧基）-3,5-二乙基-1//-吡唑-1-基]乙基}嗎琳； 7V-{2-[4-(3,5-二氣苯氧基）-3,5-二乙基-1//-吡唑-1-基]乙基}-N-(2-曱氧基乙基）胺； 1-(1-{2-[4-(3,5-二氣苯氧基）-3,5-二乙基-1/f-吡唑 -1-基]乙基}-4-哌啶基）乙酮； #-{2-[4-(3,5-二氣苯氧基）-3,5-二乙基-1//-吡唑-1- 330 1333488 六、申請專利範圍 基]乙基}-i\gv-二曱基胺； #-[2-({2-[4-(3,5-二氣苯氧基）-3,5-二乙基-1丹-吡唑 -1-基]乙基}胺基）乙基]乙醯胺； #-{2-[4-(3,5-二氯苯氧基）-3,5-二乙基-1//-吡唑-1-基]乙基甲基胺；#-{2-[4-(3,5-二氣苯氧基）-3,5-二乙基-1/7-吡唑-1-基]乙基}-#-(四氫-2-呋喃甲基）胺； 3- {[4-(3,5-二氣苯氧基）-3,5-二乙基-li/-吡唑-1-基] 曱基}嗎啉； 1- (3-氮環丁二烯基）-4-(3,5-二氣苯氧基）-3,5-二乙基-1丹-〇坐；7-(3,5-二氣苯氧基）-6-乙基-2,3-二氫吡唑並 [5，1-6][1,3]噚唑； 4- (3,5-二氣苯氧基）-3,5-二甲基-17/-吡唑；卜[4-(3,5-二氣苯氧基）-3,5-二乙基-1//-吡唑-卜 基]-2-丙醇；2- {2-[4-(3,5-二氣苯氧基）-3,5-二乙基-1//-吡唑_1_ 基]乙氧基}乙胺； 4-{[4-(3,5-二氣笨氧基）-3-甲基-17/-吡唑_5_基]甲 基}嗎琳； 4-(3,5-二氣苯氧基）-3-甲基-5-[(2-甲基-i//_咪唑 基）曱基]-1仏吡唑； 2-[4-(3,5-二氣笨氧基）-3-乙基-5-曱氧基_i/f· η比唾 -1 -基]乙醇；
    1333488 六、申請專利範圍 1- {[4-(3,5-二氯苯氧基）-3-曱基-1#-吡唑-5-基]曱 基}-1//-1,2,4-三唑； 3-{[3,5-二乙基-1//-吡唑-4-基]氧基}苯曱腈； 3-{[1-(2-胺基乙基）-3,5-二乙基-1//-吡唑-4-基]氧 基}苯曱腈； 2- [4-(3-氰基苯氧基）-3,5-二乙基-l/ί-吡唑-1-基]乙 醯胺； 乙基[4-(3-氰基笨氧基）-3,5-二乙基-li/-吡唑-1-基] 乙酸酯； 1-烯丙基-4-(3,5-二氣苯氧基）-3,5-二乙基-1//-吡 唑； N-{[4-(3,5-二氣苯氧基）-3-甲基-1//-吡唑-5-基]甲 基}_N-(4-甲氧苄基）胺； N-(環丙基甲基）[4-(3,5-二氯苯氧基）-3-甲基-1//-吡 唑-5-基]曱胺； [4-(3,5-二氯笨氧基）-3-曱基-1//-吡唑-5-基]-7V,#-二甲基曱胺； [4-(3,5-二氯苯氧基）-3-曱基-l/ί-吡唑-5-基]-N-甲 基曱胺； 1-{[4-(3,5-二氣苯氧基）-3-甲基-1//-吡唑-5-基]曱 基}-4-甲基哌嗉； 1-{[4-(3,5-二氣苯氧基）-3-甲基-1好-吡唑-5-基]曱 基}-4-哌啶羰基醯胺； ΑΓ-{[4-(3,5-二氣苯氧基）-3-甲基-1//-吡唑-5-基]甲 332 1333488 六、申請專利範圍 基}-2-甲氧基乙胺； 1-乙酿基-4-{[4-(3,5 -二氣苯氧基）-3 -甲基-1 ·ί/~π比0坐 -5-基]曱基}哌嗉； #-[2-({[4-(3,5-二氯苯氧基）-3-曱基-1//-吡唑-5-基] 曱基}胺基）乙基]乙醯胺； 7V-(l-{[4-(3,5-二氯苯氧基）-3-甲基-1//-吡唑-5-基] 甲基}-4-哌啶）乙醯胺； 1-{[4-(3,5-二氣苯氧基）-3-甲基-1//-吡唑-5-基]曱 基}-4-甲氧基哌啶； 3-氣-5-[(3,5-二曱基-1//-吡唑-4-基）氧基]苯甲腈； 3-{[5-(胺基甲基）-3-曱基-1//-吡唑-4-基]氧基}-5-氣苯甲腈； 3-氯-5-{[3-甲基-5-(1-哌嗉基曱基）-1//-吡唑-4-基] 氧基}苯甲腈； 3-氣-5-[(5-{[(4-氰基苄基）胺基]甲基}-3-曱基-1//-吡唑-4-基）氧基]苯曱腈； 3-氯-5-[(3-甲基-5-{[4-(甲基磺醯基）-1-哌嗉基]曱 基吡唑-4-基）氧基]苯甲腈； 3- 氯-5-[(5-{[4-(曱氧基乙醯基）-1-哌嗉基]甲基}-3-甲基-17/-吡唑-4-基）氧基]苯甲腈； 曱基4-{[4-(3-氣-5-氰基苯氧基）-3-甲基-1//-吡唑 -5-基]甲基}-1-哌嗉羧酸酯； 4- [({[4-(3-氣-5-氰基笨氧基）-3-甲基-li/-吡唑-5-基] 甲基}胺基）曱基]苯磺醯胺； 333 1333488 六、申請專利範圍 4-(3,5-二氯苯氧基）-5-(甲氧基甲基）-3-甲基-1//-吡 唑； 3- 特-丁基-4-(3,5-二氣苯氧基）-5-甲基-1//-吡唑； 4- (3,5-二氯苯氧基）-3-乙基-5-甲基-1//-吡唑； 4- 氰基-#-{[4-(3,5-二氣苯氧基）-3-曱基-1//-吡唑 -5-基]甲基}苯甲醯胺； 3-氰基-N-{[4-(3,5-二氯苯氧基）-3-曱基-l/ί-吡唑 -5-基]曱基}苯曱醯胺； #-{[4-(3,5-二氯苯氧基）-3-甲基-l/ί-吡唑-5-基]甲 基吡啶基甲基）胺； 3-({5-[(4-乙醯基-1-哌嗉基）曱基]-3-甲基_1丑_吡唑 -4-基}氧基）_5_風本甲猜； 3 -氯- 5-[(5-{[(4-氰苄基）（甲基）胺基]曱基甲基 -1//-吡唑-4-基）氧基]苯甲腈； 3-氯-5-[(5-{[(4-氰苄基）(2-羥基乙基）胺基]甲 基}-3-曱基-1//-吡唑-4-基）氧基]笨甲腈； 3-氯-5-({3-甲基-5-[(2-甲基-I//·咪η坐小基）甲 基]-1丑-吼唑-4-基}氧基）笨甲腈； 2-(4-(3,5-一氯本乳基）-3 -曱基- 5-{[(3-η：匕咬基甲基） 胺基]甲基}-1丑-吡唑-1-基）乙醇； 5- K3-異丙基-5-甲基-l/ί-吡唑-4-基）氧基]異鄰苯 二甲腈； 5-{[1·(2-羥基乙基）-3-異丙基-5-甲基_i尺_吡唑_4_ 基]氧基}異鄰笨二曱腈； 334 1333488 六、申請專利範圍 (3’5-二氯苯氧基）-2-乙基-6,7-二氫》比啥並[1，5-α] °比°秦-4(5//)_ 酮；(’5_ —乳本氧基）-2-乙基-4,5,6,7-四氮啦〇坐並 [1，5-α]吡鳴；(3—乳苯氧基）-2-乙基-5-甲基-4,5,6,7-四氫0比 唑並[1，5-α]吡嗉； 4_f(3-(3,5-二氣苯氧基）-2-乙基-6,7-二氫吡唑並 [1，5_α]Π比嗪-5(4//)-基）甲基]笨曱腈； 3-(3,5-二氯苯氧基）-2-乙基-5-(4-甲氧苄 基）-4,5,6,7-四氫吡唑並[l，5-fl]吡嗉； [Κ(2·胺基乙基）-4-(3,5-二氣苯氧基）-3-乙基-li/-吡唑·5·基]甲醇；2_[4-(3,5-二氣苯氧基）-5-(乙氧基甲基）-3-乙基 -Ι/Mb唆]•基]乙基胺； [4(3,5-—氣本氧基）_ 3 -乙基-5 - (1 oj：匕。坐-1 -基甲 基）-1//-吡唑_丨_基]乙基胺； Ν-{Π-(2-胺基乙基）-4-(3,5-二氯苯氧基）_3_乙基 -1尺-吼唾_5_基]甲基}•沁(4_甲氧基苄基）胺； 4·[({[1-(2-胺基乙基）-4-(3,5-二氣苯氡基）-3_乙基 比唑-5-基]甲基}胺基）甲基]苯甲腈； 2-[5-(4-乙醯基-1-哌。秦基）甲基]-4-(3,5-二氯苯氧 基）-3-乙基比《τ坐_1_基]乙基胺； #-[2-({[1-(2-胺基乙基）-4-(3,5-二氣苯氧基）-3_乙 基-17/-吡唑-5-基]甲基}胺基）乙基]乙醯胺； 335 六、申請專利範圍 [4 (3’5-—氣笨氧基）-3-甲基-1万·_π比唑-5-基]曱胺氫 溴化物； 沁{[4-(3,5-二氣笨氧基）_3_甲基_1/f_吡唑_5基]甲 基}-#-(4-氟节基）胺； 4-[({[4-(3,5-二氣笨氧基）_3_甲基“丑-吡唑^基]曱 基丨胺基）曱基]笨曱腈； 3-氯-5-[(l，3,5-三甲基_1//_吡唑_4_基）氧基]苯甲 腈； 3-氯-5-[(5-{[(4-氰基苄基）胺基]甲基}_13二甲基 -1//-吡唑-4-基）氧基]苯曱腈； 3-氯-5-{[1-(2-羥基乙基）-3,5-二甲基-1方_吡唑_4_基] 氧基}苯甲腈； 3- 氯-5-{[5-{[(4-氰基苄基）胺基]甲基經基乙 基）-3-甲基-1//-吡唑-4-基]氧基}笨甲腈； 4- [({[4-(3 -氯-5-氰基苯氧基）-3 -甲基- l/f-π比嗤_5_基] 甲基}胺基）甲基]苯甲醯胺； 3-{[3,5-二乙基-1-(2-經基乙基）-π比〇坐_4_基]氧 基}-5-氟笨曱腈； 3-{[3,5-二乙基-1-(2-經基乙基）-1//-比°坐-4-基]氧 基}-5-曱基苯甲腈； 5- {[3,5-二乙基-1-(2-羥基乙基）-1//-吡唑-4-基]氧 基}異鄰苯二甲腈； 3-乳-5-{[3,5-二乙基-1-(2-經基乙基）-1 //吼唾_ 4 _基] 氧基}苯甲腈； 1333488 六、申請專利範圍 3-[(3,5-二乙基-1//-吡唑-4-基）氧基]-5-氟苯甲腈； 5-[(3,5-二乙基-1片-吡唑-4-基）氧基]異鄰苯二曱 腈； 3-[(3,5-二乙基-l/ί-吡唑-4-基）氧基]-5-曱基苯甲 腈； 3-氯-5-[(3,5-二乙基-1//-吡唑-4-基）氧基]苯曱腈； 3-{[1-(2-胺基乙基）-3,5-二乙基-1//-吡唑-4-基]氧 基}-5-甲基苯甲腈； 3-{[1-(2-胺基乙基）-3,5-二乙基-li/-吡唑-4-基]氧 基}-5-氯苯曱腈； 5-{[1-(2-胺基乙基）-3,5-二乙基-l/ί-吡唑-4-基]氧 基}異鄰笨二曱腈； 3- {[1-(2-胺基乙基）-3,5-二乙基-17/-吡唑-4-基]氧 基}-5-氟笨甲猜， 5-[(3-環丙基-5-乙基-1//-吡唑-4-基）氧基]異鄰苯二 曱腈； 5-[(3-特-丁基-5-甲基-17/-吡唑-4-基）氧基]異鄰苯 二甲腈； 5-[(5-乙基-3-異丙基-IF-吡唑-4-基）氧基]異鄰苯二 曱腈； 4- (3,5-二氣苯氧基）-3,5-二乙基-1-(1-甲基-3-氮環 丁二烯基）-1//-吡唑； 2-[4-(3,5-二氯苯氧基）-3-乙基-1//-吡唑-1-基]乙基 胺； 1333488 六、申請專利对圍 2- [4-(3,5-二氣苯氧基）_5_乙基_1/^咐^唑_ι_基]乙基 胺；特-丁基2-[4-(3,5-二氣苯氧基）-3·乙基-5-(羥基甲 基）-1//-°比》坐-1-基]胺基曱酸乙酿； 特-丁基2-[4-(3,5-二氯笨氧基）-5-(乙氧基甲基）-3- 乙基-1//-»比唑-1-基]胺基甲酸乙酯； 特_丁基2-[5_(溴曱基）-4-(3,5-二氣苯氧基）_3-乙基 -1//-吡唑-1-基]胺基甲酸乙酯； 特-丁基2-[5-(胺基甲基）-4-(3,5-二氣苯氧基）-3-乙 基-1/7-吡唑-1-基]胺基甲酸乙酯； 特-丁基2-[5-[(4-乙酿基-1-0辰嗉基）甲基]·4·(3,5-二 氯苯氧基）-3-乙基-1//-吡唑-1-基]胺基曱酸乙酯； 特-丁基2-[4-(3,5-二氣苯氧基）-3-乙基-5-(1^/-吡唑 -1-基甲基）-1//-°比唑-1-基]胺基甲酸乙酯； 特-丁基2-[5-({[2-(乙醯基胺基）乙基]胺基}甲 基）-4-(3,5-二氯苯氧基）-3-乙基-I//-»比η坐_1_基]胺基曱 酸乙酯； 特-丁基2-(4-(3,5-二氣苯氧基）-3-乙基-5-{[(4-甲氧 苄基）胺基]甲基比唾-1-基）胺基甲酸乙醋； 特-丁基2-[5-{[(4-氰基苄基）胺基]曱基卜4-(3,5-二 氣苯氧基）-3-乙基-1//-吡唑-1-基]胺基曱酸乙酯； 3- {[5-(溴曱基）-1,3-二甲基-1β-吡唑-4-基]氧基}_5_ 氣苯甲腈；3-[(3,5-二乙基-1-曱基-17/-0比吐-4-基）氧基]苯甲 338 1333488 六、申請專利範圍 腈； 3-{[3,5-二乙基-1-(2-曱氧乙基）-1//-吡唑-4-基]氧 基}苯甲腈； 3-({5-[2-(苄氧基）乙基]-3-乙基-1//-吡唑-4-基}氧 基）-5-氟苯甲腈； 3-{[3-乙基-5-(2-羥基乙基）-1//-吡唑-4-基]氧 基}-5-氟苯甲腈； 3-({5-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]-3-乙基-1//-吡唑-4-基}氧基）-5-氟苯曱腈； 3-[(3·乙基-5-{2-[(2-曱基-3-吡啶基）氧基]乙 基}-1//-吡唑-4-基）氧基]-5-氟苯曱腈； 3-({3-乙基-5-[2-(3-吡啶基氧基）乙基]-1付-吡唑-4-基}氧基)-5-氟苯曱腈； 3-[(5-{2-[(2-胺基-3-吡啶基）氧基]乙基}-3-乙基 -1/f-吡唑-4-基）氧基]_5_氟苯甲腈； 5-({5-[2-(苄氧基）乙基]-3-乙基-1//-吡唑-4-基}氧 基）異鄰苯二甲腈； 5-{[3-乙基-5-(2-羥基乙基）-1//-吡唑-4-基]氧基}異 鄰笨二曱腈； 3-{[5-(胺基甲基）-1-(2-羥基乙基）-3-甲基吡唾 -4-基]氧基}-5-氯笨曱腈； 5-[(1-烯丙基-3-特-丁基-5-曱基-1仏吡唑-4-基）氡 基]異鄰苯二曱腈； 5-{[3-特-丁基-1-(2-羥基乙基）-5-甲基-l/ί-吡唑·4_ 1333488 、申請專利範圍 基]氧基}異鄰笨二曱腈； 5·{[1-(2-胺基乙基）_3·特-丁基·5_甲基-1付-吡唑-4-基]氧基}異鄰苯二甲腈； 5-{[3-環丙基_5_乙基_ι_(2-羥基乙基）_1尺-吡唑_4_ 基]氧基}異鄰苯二曱猜； 5-{[5-環丙基-3-乙基-1-(2-羥基乙基）-1//-吡唑-4-基]氧基}異鄰苯二曱腈； 5-{[5-乙基-1-(2-羥基乙基）_3·異丙基-1//-吡唑-4-基]氧基}異鄰笨二甲腈； 5-{[3-乙基-1-(2-羥基乙基）-5-異丙基-1//-吡唑-4- 基]氧基}異鄰笨二甲腈； 2-[4-(3,5-二氰基笨氧基）_3,5-二乙基-1丹-吡唑-1-基]胺基甲酸乙醋； #-{2-[4-(3,5-二氰基笨氧基）_3,5_二乙基·〗//_吡唑 -1-基]乙基}硫酿胺； ΛΜ2-[4-(3,5-二氰基笨氧基）_3,5-二乙基-1//-吡唑 -1-基]乙基}-2-甲氧基乙酿胺； 5-{[1-(3-氣環丁二稀基）-3,5-二乙基-1付-0比β坐-4-基] 氧基}異鄰苯二甲腈； 5-{[3,5-二乙基-1-(3-羥丙基）-1//-吡唑-4-基]氧基} 異鄰苯二甲腈； 5-[(3,5·二乙基-1-甲基_l/f_吡唑_4-基）氧基）異鄰苯 二曱腈； 5-{[3,5-二乙基-1-(2-甲氧基乙基）-17/-吡唑-4-基] 340 1333488 六、申請專利範圍 氧基丨異鄰苯二曱腈； 5-{[1-(3-胺基丙基）_3,5-二乙基-l/ί-吡唑-4-基]氧 基}異鄰笨二甲腈； 曱基[4-(3,5-二氰基笨氧基）_3,5_二乙基-吡唑 -1-基]乙酸酯 2- [4-(3,5-二氰基苯氧基）·3,5-二乙基_1付_〇比唑-1-基]乙醯胺； 5-{[3,5-二乙基-1-(羥基甲基）_1开_吡唑_4_基]氧基） 異鄰苯二曱腈； 3- [({[4-(3-氰基-5-氟笨氧基）_3-甲基_1片·吡唑_5基] 甲基}胺基）曱基]笨曱醯胺； 4- [({[4-(3-氰基-5-氟笨氧基）_3-甲基_1凡11比01坐_5_基] 甲基}胺基）曱基]笨甲醯胺； 4-[({[4-(3,5-二氰基苯氧基）_3·甲基“好吡唑_5基] 甲基}胺基）甲基]笨曱醯胺； 3- [({[4-(3-氣-5-氰基苯氧基）_3_曱基吡唑_5基] 甲基}胺基）甲基]苯曱醯胺； 4- [({[4-(3-氰基-5-甲基苯氧基）_3_甲基」付令坐·^ 基]甲基}胺基）曱基]苯甲醯胺； 4- [({[4-(3-氰基笨氧基）_3_曱基_丨打·吡唑_5基]甲 基}胺基）甲基]苯曱醯胺； 5- [(3,5-二環丙基-1K吡唑_4_基）氧基]異鄰笨二甲 腈； 5-{[3,5-二環丙基-1·(2_經基乙基基] 341 1333488 六、申請專利範圍氧基}異鄰苯二曱腈； 5-{[1-(2-胺基乙基）-3,5-二環丙基-1//-吡唑-4-基] 氧基}異鄰苯二甲腈； 3-{[3-環丙基-1-(2-羥基乙基）-5-曱基-1//-吡唑-4-基]氧基}-5-曱基苯曱腈； 3-{[5-環丙基-1-(2-羥基乙基）-3- f基-li/-吡唑-4-基]氧基}-5-曱基苯曱腈；3 - [3 -壤丙基-1 -(2 -胺基-乙基）-5-曱基-1 //0比〇坐-4_ 基氧基]-5-甲基苯甲腈； 3-[(3-環丙基-5-甲基-l/ί-吡唑-4-基）氧基]-5-甲基 苯甲腈； 3-{[1-(3-胺基丙基）-3,5-二乙基-1//-吡唑-4-基]氧 基}-5-曱基苯甲腈； 2-[4-(3,5-二乱苯氧基）-3,5-二乙基-1 0比α坐-1 -基] 乙基胺； 3-[(3-異丙基-5-甲基-Ι/f-吡唑-4-基）氧基]-5-曱基 苯曱腈； 3-{[1-(2-胺基乙基）-3-異丙基-5-甲基-17/-吡唑-4-基]氧基}-5-曱基苯甲腈； 2-[4-(3,5-二氣苯氧基）-3,5-二乙基-1//-吡唑-1-基]-7V-(2-吡啶基曱基）乙醯胺； [4-(3,5-二氣苯氧基）-3-曱基-17f-吡唑-5-基]乙腈； 1-{[4-(3,5-二氣苯氧基）-3-曱基-1//-吡唑-5-基]乙 醯基}哌啶； 342 1333488 六、申請專利範圍 (37?)-1-{[4-(3,5-二氣苯氧基）-3-曱基-1//-吡唑-5-基] 乙醯基}-3-哌啶醇； #-(2,4-二氣苄基）-2-[4-(3,5-二氣苯氧基）-3-曱基 -1//-吡唑-5-基]乙醯胺； 2-[4-(3,5-二氯苯氧基）-3-甲基-1#-吡唑-5-基]-ΛΚ6-甲基-2-吡啶基）乙醯胺； 2-[4-(3,5-二氣苯氧基）-3-甲基-1#-吡唑-5-基]-7V-[4-(三氟曱基）苄基]乙醯胺； AK3-氣苄基）-2-[4-(3,5-二氯笨氧基）-3-曱基-1/ί-吡唑-5-基]乙醯胺； 2-[4-(3,5-二氣苯氧基）-3-甲基-1//-吡唑-5-基]-ΛΓ-[2-(三氟甲基）苄基]乙醯胺； 2- [4-(3,5-二氣苯氧基）-3-甲基-1//-吡唑-5-基]-#-(4-氟苄基）乙醯胺； ΛΓ-苄基-2-[4-(3,5-二氯苯氧基）-3-曱基-1//-吡唑-5-基]-7V-甲基乙醯胺； 3- 氣-5-[(5-{[(2-氣苄基）胺基]甲基}-3-甲基-1//-吡 唑-4-基）氧基]苯曱腈； 3-({5-[(苄基胺基）曱基]-3-甲基-1//-吡唑-4-基}氧 基）-5-氯苯曱腈； 3-[(5-{[苄基（甲基）胺基]甲基}-3-甲基-1//-吡唑-4-基）氧基]-5-氣苯曱腈； 3-氯-{[5-({[(5-氯-2-吡啶基）曱基]胺基}曱基）-3-甲 基-17/-吡唑-4-基]氧基丨苯甲腈； 343 1333488 六、申請專利範圍 3-氯-5-[(3-甲基-5-{[(4-吡啶基曱基）胺基]甲 基}-1//-°比唾-4-基）氧基]笨曱腈； 3-氯-5-[(3-曱基-5-{[(4-甲基苄基）胺基]甲基}_1//_ 吡唑-4-基）氧基]苯甲腈； 3- 氯-5-[(5-{[(3-曱氧基丙基）胺基]曱基}_3_曱基 -1//-吡唑-4-基）氧基]苯甲腈； 4- [2-({[4-(3-氯-5-氰基笨氧基）_3_甲基-1//-吡唑_5_ 基]曱基}胺基）乙基]笨磺醯胺； 3-氣-5-{[3-甲基-5-({[(15)-1-苯基乙基]胺基}甲 基）-1//-吡唑-4-基]氧基}苯曱腈； 3-氯-5-[(5-{[(4-氣苄基）胺基]甲基卜3_甲基吡 唑-4-基）氧基]苯甲腈； 3-氯-5-[(3-甲基_5-{[曱基（2-苯基乙基）胺基]曱 基}-1//-°比°坐-4-基）氧基]苯甲腈； 3-氯-5-({3-甲基_5-[(1好-吡唑_3_基胺基）甲基]-1//- 吡唑-4-基}氧基）苯甲腈； ΛΓ-[2-({[4-(3-氯-5-氰基苯氧基）_3_甲基―丨/^吡唑巧· 基]甲基}胺基）乙基]乙酿胺； 3-氯-5-[(5-{[(3-氣苄基）胺基]甲基）_3曱基d开吡 唑-4-基）氧基]笨甲腈； 3-氯-5-{[5-({[3_氟_5_(三氟甲基）苄基]胺基}甲 基）-3-曱基-1开-吡唑_4_基]氧基丨笨甲腈；3-氣-5-[(3-曱基_5_川6_甲基_2吡啶基）胺基]甲 基}-1丑-吡°坐-4-基）氧基]苯甲腈；
    344 1333488 六、申請專利範圍 3-氯-5-[(5-{[(4-羥基-6-曱基-2-嘧啶基）胺基]曱 基}-3-甲基-Ι/f-吡唑-4-基）氧基]苯曱腈； 3-氯-5-[(5-{[(4-氟苄基）胺基]曱基}-3-曱基-1//-吡 唑-4-基）氧基]苯甲腈； 3-氯-5-{[5-({[(l/?)-2-羥基-1-苯基乙基]胺基}曱 基）-3-甲基-17/-吡唑-4-基]氧基}苯曱腈； 3-({5-[(苄基胺基）甲基]-3-曱基-1//-吡唑-4-基}氧 基）-5-氣笨甲腈； 3-氯-5-[(5-{[(3-曱氧基苄基）胺基]甲基}-3-甲基 -1//-吡唑-4-基）氧基]苯曱腈； 3-氯-5-{[3-曱基-5-({[4-(三氟甲基）苄基]胺基}甲 基）-1付-吡唑-4-基]氧基}苯曱腈； 3-氯-5-{[5-({[(li?)-l-(羥基甲基）-2-甲基丙基]胺基} 甲基）-3-曱基-1//-吡唑-4-基]氧基}苯甲腈； 3-氯-5-[(5-{[(2-甲氧基苄基）胺基]甲基}-3-甲基 -1//-吡唑-4-基）氧基]苯甲腈； 3-氯-5-{[3-曱基-5-({[2-(2-噻吩基）乙基]胺基}甲 基）-1丑-吡唑-4-基]氧基}苯曱腈； 3-氯-5-[(3-甲基-5-{[(3-吡啶基甲基）胺基]甲 基}-1//-吡唑-4-基）氧基]苯曱腈； 3-氯-5-{[3-甲基-5-({[2-(三氟甲基）苄基]胺基}甲 基）-1//-吡唑-4-基]氧基丨苯曱腈； 3-氯-5-[(5-{[(2,4-二氣苄基）胺基]曱基}-3-曱基 -l/ί-吡唑-4-基）氧基]苯曱腈； 345 1333488
    六、申請專利範圍 3-氯_5-[(3_曱基-5-{[u_吡啶基甲基）胺基]甲 基} -1°坐-4-基）氧基]笨甲腈； 3-氣-5-[(5-{[(3,4-二氯苄基）胺基]曱基}小甲基 -1丹-吼唑-4-基）氧基]笨甲腈； 3-氯-5-[(3-甲基-5-{[(3_苯基丙基）胺基]甲基卜1/7_ 吡唑-4-基）氧基]苯曱腈；
    3-氯-5-[(5-{[(4-曱氧基苄基）胺基]曱基卜3_曱基 -1尺-吡唑-4-基）氧基]笨甲骑； 3,5-二氯苯基-3-甲基_5_[(3-曱基_152,4_0号二唑_5_ 基）曱基]-1//~0比°坐-4-基峻； 3-氟-5-{[1-(2-羥基乙基）_5_曱基_3_(三氟曱基）_1//_ 吡唑-4-基]氧基}苯甲腈； 5-[(3,5-二乙基-1-{2-[(2-曱氧基乙氧基）甲氧基]乙 基}-1只-吡唑-4-基）氧基]異鄰苯二曱腈； 5，{[5_乙基-3-(1-羥基乙基）-1//_吼唑_4-基]氧基）異 鄰笨二曱腈； 5-{[5-乙基-3-(1-羥基乙基）_1_(2_羥基乙基）―丨好-吡 唑-4-基]氧基}異鄰苯二甲腈；5-[({[4-(3-氣-5-氰基苯氧 基）-3-甲基-1//-吡唑-5-基]曱基}胺基）曱基]菸鹼醯胺； 2-[({[4-(3-氣-5-氰基苯氧基）-3 -甲基-1//·-咐^坐_5_基] 曱基}胺基）曱基]異菸鹼醯胺； 一（特-丁基）2-[4-(3,5 -二氰基笨氧基）-3,5-二乙基 -1//-吡唑-1-基]磷酸乙酯； 346 1333488 六、申請專利範圍 2- [4-(3,5-二氰基苯氧基）-3,5-二乙基-1//-吡唑-1-基]二氫磷酸乙酯； 5-{[3,5-二乙基-1-(2-羥基乙基）-1//-吡唑-4-基]氧 基}異鄰苯二曱腈硫酸鹽； 5-{[3,5-二乙基-1-(2-羥基乙基）-1//-吡唑-4-基]氧 基}異鄰苯二曱腈苯磺酸鹽； 5-{[3,5-二乙基-1-(2-羥基乙基）-1付-吡唑-4-基]氧 基}異鄰苯二甲腈甲苯磺酸鹽； 5-{[3,5-二乙基-1-(2-羥基乙基）-1开-吡唑-4-基]氧 基}異鄰苯二甲腈曱磺酸鹽； 3- {[1-(2-胺基乙基）-3,5-二乙基-1开-吡唑-4-基]氧 基}-5-曱基苯曱腈雙-曱磺酸鹽； 3-{[ 1-(2-胺基乙基）-3,5-二乙基-li/-吡唑-4-基]氧 基}-5-甲基苯甲腈磷酸鹽； 3-{[1-(2-胺基乙基）-3,5-二乙基-1//-吡唑-4-基]氧 基}-5-甲基笨曱腈（L)酒石酸鹽； 3-{[1-(2-胺基乙基）-3,5-二乙基-1//-吡唑-4-基]氧 基}-5-甲基苯甲腈琥珀酸鹽；及 3-{[1-(2-胺基乙基）-3,5-二乙基-17/-吡唑-4-基]氧 基}-5-甲基苯曱腈（L)擰檬酸鹽； 或其藥學上可接受的鹽類。 22.—種化合物，其係選自由下述構成之群組： 3-{[3,5-二乙基-1-(2-羥基乙基）-1开-吡唑-4-基]氧 基}-5-氟苯曱腈； 347 1333488 、申請專利範圍 3-{[3,5-二乙基4-(2-羥基乙基）-1孖-吡唑·4_基]氧 基}-5-曱基笨曱骑； 5-{[3,5-二乙基_ι_(2-經基乙基）-Ι/f-π比嗤_4_基]氧 基}異鄰笨二曱腈； 3 -乱- 5-{[3,5-二乙基-1-(2 -經基乙基比《»坐 _4_ 基]氧基}苯曱腈； 5_[(3,5 -—乙基-1 p比嗤-4-基）氧基]異鄰苯二曱
    腈； 3_[(3,5 - _乙基-1 0比0坐-4 -基）氧基]-5-甲基苯曱 腈； 3-氯-5-[(3,5-二乙基-1//-祉°坐-4-基）氧基]笨甲骑； 3-{[1-(2-胺基乙基）-3,5-二乙基-处唾_4_基]氧 基}-5-甲基苯甲腈； 3_{[1-(2-胺基乙基）-3,5-二乙基-1 //-η比β坐_4-基]氧 基}-5-氣苯曱腈；及
    5-{[1-(2 -胺基乙基）-3，5-—乙基-1 0比〇坐-4-基]氧 基}異鄰笨二甲腈； 或其藥學上可接受的鹽類。 23. —種化合物’其具有化合學式5-{[3,5-二乙基_1_(2_經基 乙基）-1付-吡唑-4-基]氧基}異鄰苯二曱腈，或其藥學上 可接受的鹽類。 24. —種藥學組成物’其包括如申請專利範圍第1至23項中 任一項之化合物’以及一或多種藥學上可接受的賦形 劑、稀釋劑或載劑。 348 1333488
    申請專利範圍 25. 如申請專利範圍第24項之藥學組成物其包括一或多種 附加的治療劑。 26. 如申請專利範圍第丨至23項中任一項之化合物，作為— 藥物之用途。 27. 如申請專利範圍第1至23項中任一項之化合物，作為— 逆轉錄S#抑制劑或調控劑之用途。 28. 如申請專利範圍第丨至23項中任一項之化合物，在治療 一 HIV，一遺傳上相關mAIDS的逆轉錄病毒感染或所引 起的後天免疫不全症候群（AIDS)之用途。 29. —種如申請專利範圍第1至23項中任一項之化合物供用 以製造具有逆轉錄酶抑制或調控活性之一藥物之用途。 30. —種如申請專利範圍第1至23項中任一項之化合物供用 以製造用於治療一 HIV、一遺傳上相關於AIDS的逆轉錄 病毒感染或所引起的後天免疫不全症候群（AIDS)之一 藥物之用途。 349
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