[go: up one dir, main page]

NO326518B1 - Pyrazolderivater og anvendelse derav, samt farmasoytisk sammensetning - Google Patents

Pyrazolderivater og anvendelse derav, samt farmasoytisk sammensetning Download PDF

Info

Publication number
NO326518B1
NO326518B1 NO20034523A NO20034523A NO326518B1 NO 326518 B1 NO326518 B1 NO 326518B1 NO 20034523 A NO20034523 A NO 20034523A NO 20034523 A NO20034523 A NO 20034523A NO 326518 B1 NO326518 B1 NO 326518B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
alkyl
reduced pressure
under reduced
dichloromethane
Prior art date
Application number
NO20034523A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20034523L (no
NO20034523D0 (no
Inventor
Charles Eric Mowbray
David Anthony Price
Lyn Howard Jones
Matthew Duncan Selby
Paul Anthony Stupple
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0108999A external-priority patent/GB0108999D0/en
Priority claimed from GB0127426A external-priority patent/GB0127426D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO20034523D0 publication Critical patent/NO20034523D0/no
Publication of NO20034523L publication Critical patent/NO20034523L/no
Publication of NO326518B1 publication Critical patent/NO326518B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører pyrazolderivater, mellomprodukter, farmasøytisk sammensetning inneholdende dem og anvendelser av slike derivater.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse bindes til enzymet revers transkriptase og er modulatorer, spesielt inhibitorer derav. Revers transkriptase er implisert i den infeksiøse livssyklusen til HIV, og forbindelser som interfererer med funksjonen til dette enzymet har vist anvendbarhet for behandling av tilstander, inkludert AIDS. Det er et konstant behov for å tilveiebringe nye og bedre modulatorer, spesielt inhibitorer, av HIV revers transkriptase på grunn av at viruset har evne til å modulere og bli resistent overfor effektene til kjente modulatorer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige for behandling av forskjellige forstyrrelser som inkluderer de hvor inhibisjon av revers transkriptase er implisert. Forstyrrelser av interesse innbefatter de som blir forårsaket av human immunsvikt virus (HIV) og genetisk beslektede retroviruser, så som ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
Europeisk patentsøknad EP 0 786 455 A1 beskriver en klasse imidazolforbindelser som inhiberer veksten av HIV. En klasse N-fenylpyrazoler som virker som revers transkriptase inhibitorer er beskrevet i J. Med. Chem., 2000, 43,1034. Antiviral aktivitet er tilegnet klasse N-(hydroksyetyl)pyrazolderivater i US-PS 3.303.200.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er tilveiebrakt en forbindelse kjennetegnet ved at den omfatter formel (I)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvori:
enten R<1> er H, CrC6 alkyl, C3-C7 sykloalkyl eller-OR<7>, i det nevnte Ci-C6 alkyl og C3-C7 sykloalkyl er eventuelt substituert med halogen, -CN, -OR<10>, S(0)xR<1>°, -CO2R<10>, -CONR<5>R<10>, -OCONR<5>R<10>, -NR<5>C02R<1>°, -NR<10>R11, -NR<5>COR<10>, -S02NR5R<1>°, -NR<5>CONR<5>R<10>, -NR<5>S02R1° eller R<10>; R2 er H, d-C6 alkyl, C3-C6 alkenyl eller R<9>, i det nevnte C1-C6 alkyl er eventuelt substituert med halogen, -OR<5>, -OR<12>, -CN, -C02R<7>, -OCONR<5>R<5>, -CONR<5>R<5>, -C(=NR<5>)NR<5>OR<5>, -CONR<5>NR<5>R<5>, -NR6R<6>, -NR<5>R<12>, -NR<5>COR<5>, -NR<5>COR<8>, -NR<5>COR<12>, -NR<5>C02R<5>, -NR<5>CONR5R<5>, -S02NR5R<5>, -NR<5>S02R<5>, R<8> eller R<9>;
R3 er H eller CrC6 alkyl, i det nevnte Ci-C6 alkyl er eventuelt substituert med halogen, -CN, -OR<5>, -C02R<5>, -CONR<5>R<5>, -OCONR<5>R<5>, -NR<5>C02R<5>, -NR<6>R6, -NR<5>COR<5>, -S02NR5R<5>, -NR<5>CONR<5>R<5>, -NR<5>S02R<5>, R<8> eller R<9>;
R4 er fenyl substituert med R<8>, halogen, -CN, CrC6 alkyl, Ci-C6 halogenalkyl, C3-C7 sykloalkyl eller Ci-C6 alkoksy;
hver R5 er uavhengig enten H, Ci-C6 alkyl eller C3-C7 sykloalkyl eller, når to R<5 >grupper er koblet til det samme nitrogenatomet blir disse to gruppene tatt sammen med nitrogenatomet hvortil de er koblet representerer azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl eller morfolinyl, nevnte azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl og morfolinyl er eventuelt substituert med d-C6 alkyl eller C3-C7 sykloalkyl;
hver R6 er uavhengig enten H, Ci-C6 alkyl eller C3-C7 sykloalkyl;
R7 er d-Ce alkyl eller C3-C7 sykloalkyl;
R<8> er fem eller seks-leddet, aromatisk heterosyklisk gruppe inneholdende (i) fra 1 til 4 nitrogenheteroatom(er) eller (ii) 1 eller 2 nitrogenheteroatom(er) og 1 oksygen eller 1 svovelheteroatom eller (iii) 1 eller 2 oksygen eller svovel heteroatom(er), i det nevnte heterosykliske gruppe er eventuelt substituert med halogen, okso, -CN, -COR<5>, -CONR<5>R<5>, -S02NR<5>R<5>, -NR<5>S02R<5>, -OR<5>, -NR<5>R5,
-(Ci-C6 alkylen)-NR<5>R<5>, CrC6 alkyl, fluor(Ci-C6)alkyl eller C3-C7 sykloalkyl; R<9> er en fire til syv-leddet, mettet eller delvis umettet heterosyklisk gruppe inneholdende (i) 1 eller 2 nitrogenheteroatom(er) eller (ii) 1 nitrogenheteroatom og 1 oksygen eller 1 svovelheteroatom eller (iii) et oksygen eller svovelheteroatom, i det nevnte heterosykliske gruppe er eventuelt substituert med okso, Ci-C6 alkyl, C3-C7 sykloalkyl, -S02R<5>, -CONR<5>R<5>, -COOR<5>, -CO-(d-C6 alkylen)-OR<5> eller -COR5 og eventuelt substiuert på et karbonatom som ikke er ved siden av et heteroatom med halogen, -OR<5>, -NR<5>R<5>, -NR<5>COR<5>, -NR<5>COOR<5>, -NR<5>CONR<5>R5, -NR5S02R5 eller-CN; R<10> er H, R8, R9, R<13>, Ci-C6 alkyl, C3-C7 sykloalkyl eller -(d-C6 alkyl)-(C3-C7 sykloalkyl) i det nevnte CrC6 alkyl og C3-C7 sykloalkyl er eventuelt substituert med -OR<5>, -OR<13>, R<8>, R9, R1<3> eller-COR<13>; R<11> er H, CrC6 alkyl eller C3-C7 sykloalkyl, i det nevnte d-C6 alkyl og C3-C7 sykloalkyl er eventuelt substituert med -OR<5>, -NR<5>R<5>, -NR<5>COR<5>, -CONR<5>R<5>, R<8> eller R<9>; R<12> er Ci-C6 alkyl substituert med R<8>, R<9>, -OR<5>, -CONR<5>R<5>, -NR<5>COR<5> eller -NR<5>R<5>;
R<13> er fenyl eventuelt substituert med halogen, -CN, -COR<5>, -CONR<5>R5,
-S02NR5R<5>, -NR5S02R5, -OR5, -NR<5>R<5>, -(Ci-C6 alkylen)-NR<5>R<5>, CrC6 alkyl. halogen(CrC6)alkyl eller C3-C7 sykloalkyl; og
xerO, 1 eller 2.
I de ovenfor angitte definisjonene betyr halogen, fluor, klor, brom eller jod. Dersom ikke annet er angitt kan alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylen og alkoksygruppene inneholdende det nødvendig antallet karbonatomer være lineær eller forgrenet. Eksempler på alkyl innbefatter metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-bu ty I, i-bu ty I, sek-butyl og t-bu tyl. Eksempler på alkenyl innbefatter etenyl, propen-1-yl, propen-2-yl, propen-3-yl, 1-buten-1-yl, 1-buten-2-yl, 1-buten-3-yl, 1-buten-4-yl, 2-buten-1-yl, 2-buten-2-yl, 2-metylpropen-1-yl eller 2-metylpropen-3-yl. Eksempler på alkynyl innbefatter etynyl, propyn-1-yl, propyn-3-yl, 1-butyn-1-yl, 1 -butyn-3-yl, 1-butyn-4-yl, 2-butyn-1-yl. Eksempler på alkylen innbefatter metylen, 1,1-etylen, 1,2-etylen, 1,1-propylen, 1,2-propylen, 2,2-propylen og 1,3-propylen. Eksempler på alkoksy innbefatter metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, 1 -butoksy, sek-butoksy og t-butoksy. Eksempler på sykloalkyl innbefatter syklopropyl, sy klo bu ty I, syklopentyl, sykloheksyl og sykloheptyl. Når R<1> og R2 blir tatt sammen danner de sammen med nitrogenatomet og karbonatomet til pyrazolringen hvortil de er koblet en 5-eller 6-leddet ring. Når en heterosyklisk gruppe R<8> eller R<9> er koblet til et oksygen, svovel eller nitrogenheteroatom må den heterosykliske gruppen R<8 >eller R<9> være koblet gjennom et ringkarbonatom. Videre, når en heterosyklisk gruppe R<9> er koblet til et oksygen, svovel eller nitrogenheteroatom må den heterosykliske gruppen R<9> være koblet gjennom et ringkarbonatom som ikke er ved siden av et ringheteroatom.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) innbefatter syreaddisjons- og basesalter derav.
Egnede syreaddisjonssalter blir dannet fra syrer som danner ikke-toksiske salter og eksempler er hydroklorid, hydrobromid, hydroiodid, sulfat, bisulfat, nitrat, fosfat, hydrogenfosfat, acetat, maleat, fumarat, laktat, tartrat, sitrat, glukonat, suksinat, sakkarat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, paratoluensulfonat og pamoatsalter.
Egnede basesalter blir dannet fra baser som danner ikke-toksiske salter og eksempler er natrium, kalium, aluminium, kalsium, magnesium, sink og dietanolaminsalter.
For en oversikt angående egende salter se Berge et al, J. Pharm. Sei., 66,1-19, 1977.
Farmasøytisk akseptable solvater av forbindelsene med formel (I) innbefatter hydrater derav.
Også innbefattet innefor foreliggende ramme av forbindelser med formel (I) er polymorfer derav.
Forbindelser med formel (I) kan bli modifisert for å tilveiebringe farmasøytisk akseptable derivater derav med hvilke som helst av de funksjonelle gruppene i forbindelsene. Eksempler på slike derivater er beskrevet i: Drugs of Today, Volume 19, Number 9,1983, s 499-538; Topics in Chemistry, Chapter 31, s. 306-316; og i "Design of Prodrugs" by H. Bundgard, Elsevier, 1985, kapittel 1 (beskrivelsene i dokumentene er innkorporert heri som referanse) og innbefatter: estere, karbonatestere, hemi-estere, fosfatestere, nitroestere, sulfatestere, sulfoksider, amider, sulfonamider, karbamater, azo-forbindelser, fosfamider, glykosider, eterforbindelser, acetaler og ketaler.
En forbindelse ifølge formel (I) kan inneholde en eller flere asymmetriske karbonatomer og derfor eksistere i to eller flere stereoisomere former. Foreliggende oppfinnelse innbefatter de individuelle stereoisomerer av forbindelsene ifølge formel (I) sammen med, hvor hensiktsmessig de individuelle tautomerer derav, og blandinger derav.
Separering av stereoisomerer kan bli oppnådd ved konvensjonelle teknikker, for eksempel ved fraksjonskrystallisering, kromatografi eller høy ytelse væskekromatografi (HPLC) av en stereoisomer blanding av en forbindelse ifølge formel (I) eller et egnet salt eller derivat derav. En individuell enantiomer av en forbindelse med formel (I) kan også bli fremstilt fra en tilsvarende optisk rent mellomprodukt eller ved oppløsning, så som ved HPLC av tilsvarende racemat ved anvendelse av en egnet chiral bærer eller ved fraksjonskrystallisering av diastereomere salter dannet ved omsetning av tilsvarende racemat med en egnet optisk aktiv syre eller base, etter behov.
Foreliggende oppfinnelse er videre kjennetegnet ved at R<1> er H, C1-C6 alkyl, C3-C7 sykloalkyl eller -OR<7>, i det nevnte d-C6 alkyl er eventuelt substituert med halogen, -OR10, -NR<1>0R1<1>, -NR<5>COR10 eller R<10>.
Det er videre foretrukket at R2 er H, Ci-C6 alkyl, C3-C6 alkenyl eller R<9>, i det nevnte C1-C6 alkyl er eventuelt substituert med -OR<5>, -OR<12>, -CN, -C02R<7>, -CONR<5>R<5>, -C(=NR<5>)NR<5>OR<5>, -CONR<5>NR<5>R<5>, -NR<6>R<6>,
-NR<5>R<12>, -NR5COR8, -NR5COR12, -NR<5>C02R<5>, R<8> eller R<9>.
Det er vidre foretrukket at R<3> er H eller d-C6 alkyl.
Det er videre foretrukket at R4 er fenyl substituert med halogen, -CN, Ci-C6 alkyl-
Foretrukne grupper av forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefatter alle kombinasjoner av de foretrukne definisjonene for individuelle substituenter gitt ovenfor.
Også foretrukket ifølge oppfinnelsen er forbindelser hvor R8 er pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, 1,2,4-oksadtazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, furanyl, tienyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl, hver eventuelt substituert med halogen, -CN, -COR<5>, -CONR<5>R<5>, -S02NR<5>R<5>, -NR<5>S02R<5>, -OR<5>, -NR<5>R5,
-(CrC6 alkylen)-NR5R5, d-C6 alkyl, fluor(d-C6)alkyl eller C3-C7 sykloalkyl.
I foreliggende oppfinnelse er det foretrukket at R<8> er imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, pyridinyl, pyrazinyl eller pyrimidinyl, i det hver er eventuelt substituert med halogen, -CN, -COR<5>, CONR5R<5>, -S02NR5R<5>, -NR<5>S02R<5>, -OR<5>, -NR<5>R<5>, -(Ci-C6 alkylen)-NR5R5, -C1-C6 alkyl, fluor(Ci-C6)alkyl eller C3-C7 sykloalkyl.
Det er videre foretrukket at R<8> er imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, pyridinyl, pyrazinyl eller pyrimidinyl, i det hver er eventuelt substituert med -OR<5>, -NR5R5 eller Ci-C6 alkyl.
Det er videre foretrukket at R<9> er azetidinyl, tetrahydropyrrolyl, piperidinyl, azepinyl, oksetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oksepinyl, morfolinyl, piperazinyl eller diazepinyl, i det hver er eventuelt substituert med okso, CrC6 alkyl, C3-C7 sykloalkyl, -S02R<5>, -CONR<5>R<5>, -COOR<5>, -CO-(CrC6 alkylen)-OR<5 >eller -COR<5> og eventuelt substituert med et karbonatom som ikke er ved siden av et heteroatom med halogen, -OR<5>, -NR<5>R<5>, -NR<5>COR<5>, -NR<5>COOR<5>,
-NR<5>CONR<5>R5, -NR<5>S02R<5> eller-CN.
Videre er det foretrukket at R<9> er azetidinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, piperazinyl eller morfolinyl, hver er eventuelt substituert med okso, CrC6 alkyl, C3-C7 sykloalkyl, -S02R<5>, -CONR<5>R<5>, -COOR<5>, -CO-(Ci-C6 alkylen)-OR<5> eller
-COR<5> og eventuelt substituert på et karbonatom som ikke er ved siden av et heteroatom med halogen, -OR<5>, -NR<5>R5, -NR<5>COR<5>, -NR<5>COOR<5>, - NR<5>CONR<5>R5, -NR<5>S02R<5> eller-CN. Det er også foretrukket at R<9> er azetidinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, piperazinyl eller morfolinyl, er hver eventuelt substituert med CrC6 alkyl, -S02R<5>, -CONR<5>R<5>, -COOR<5>, -CO-(CrC6 alkylen)-OR<5> eller-COR<5> og eventuelt substituert på et karbonatom som ikke er ved siden av et heteroatom med -OR5 eller -NR5COR<5>.
Det er videre foretrukket at R<10> er H, R8, R9, R<13>, Ci-C6 alkyl eller -(Ci-Ce alkyl)-(C3-C7 sykloalkyl) nevnte CrC6 alkyl er eventuelt substituert med -OR<5>, -OR<13>, R8, R9, R1<3> eller-COR13
Det er også foretrukket at R<10> er H, R8, R9, R1<3>, Ci-C6 alkyl eller -(Ci-C6 alkyl)-(C3-C7 sykloalkyl) nevnte Ci-C6 alkyl er eventuelt substituert med -OR<5> R<13>.
I foreliggende oppfinnelse er det videre foretrukket at R<11> er H eller Ci-C6 alkyl, i det nevnte d-C6 alkyl er eventuelt substituert med -OR<5>, -NR<5>R<5>, -NR<5>COR<5>,
-CONR5R5, R<8> eller R<9>.
R<11> kan videre være H eller C1-C6 alkyl, i det nevnte C-i-Ce alkyl er eventuelt substituert med -OR5 eller -NR<5>COR<5>.
Det er forerukket at R<12> er C1-C4 alkyl substituert med R<8>, R<9>, -OR<5>, -CONR<5>R5,
-NR<5>COR<5> eller-NR5R5.
R<12> kan videre være C1-C4 alkyl substituert med R<9>, -OR<5>, -CONR5R5 eller
-NR5R5
Det er foretrukket at R<13> er fenyl substituert med halogen, -CN, -COR<5>, -CONR<5>R<5>, -S02NR<5>R<5>, -NR<5>S02R<5>, -NR<5>S02R<5>, -OR<5>, -NR<5>R<5>, -(Ci-C6 alkylen)-NR<5>R<5>, Ci-C6 alkyl, halogen(CrC6)alkyl eller C3-C7 sykloalkyl.
Det er også foretrukket at R<13> er er fenyl substituert med halogen, -CN,
-CONR5R5, -S02NR5R5 eller-OR<5>.
Foretrukne individuelle forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefatter 3-{[3,5-dietyl-1-(2-hydroksyetyl)-1H-pyrazol-4-yl]oksy}-5-fluorbenzonitril; 3-{[3,5-d ietyl-1 -(2-hyd roksyetyl)-1 H-pyrazol-4-yl]oksy}-5-metylbenzonitril; 5-{[3,5-dietyl-1-(2-hydroksyetyl)-1H-pyrazol-4-yl]oksy}isoftalonitril; 3-klor-5-{[3,5-dietyl-1-(2-hydroksyetyl)-1H-pyrazol-4-yl]oksy}benzonitril; 5-[(3,5-dietyl-1H-pyrazol-4-yl)oksy]isoftalonitril;
3-[(3,5-dietyl-1 H-pyrazol-4-yl)oksy]-5-metylbenzon itril;
3-klor-5-[(3,5-dietyl-1H-pyrazol-4-yl)oksy]benzonitril;
3-{[1-(2-aminoetyl)-3,5-dietyl-1H-pyrazol-4-yl]oksy}-5-metylbenzonitril; 3-{[1-(2-aminoetyl)-3,5-dietyl-1H-pyrazol-4-yl]oksy}-5-klorbenzonitril; 5-{[1-(2-aminoetyl)-3,5-dietyl-1H-pyrazol-4-yl]oksy}-5-isoftalonitril;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter, fortynningsmidler eller bærere.
Forbindelsene eller den farmasøytiske sammensetning er videre kjennetegnet ved at de er for anvendelse som et medikament.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse ifølge formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 22, eller en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 23 til 25, for fremstilling av et medikament for behandling av en HIV, eller genetisk-relatert retroviral, infeksjon eller et resulterende ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
Alle forbindelsene med formel (I) kan bli fremstilt ved konvensjonelle veier så som prosedyrene beskrevet i de generelle metodene presentert nedenfor eller ved spesifikke metoder beskrevet i eksempeldelen, eller ved lignende metoder. Foreliggende oppfinnelse omfatter også hvilke som helst en eller flere av disse fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene med formel (I), i tillegg til eventuelt nye mellomprodukter anvendt deri.
I de følgende generelle metodene er R1, R<2>, R3 og R<4> som tidligere definert for en forbindelse med formel (I) dersom ikke annet er angitt.
Unntatt hvor enten R<1> eller R<3> er halogen, -OR<8> eller-CN, kan forbindelser med formel (I) bli fremstilt ved anvendelse av veien vist i skjema 1 som følger.
I skjema 1 kan forbindelser med formel (I) bli fremstilt ved kondensasjon av en forbindelse ifølge formel (II) med en forbindelse ifølge formel eller et salt eller hydrat derav, eventuelt i nærvær av en syre eller en base, i det basen er fortrinnsvis en tertiær aminbase så som trietylamin og syren er fortrinnsvis eddiksyre. I en typisk prosedyre blir en løsning av forbindelsen ifølge formel (II) i et egnet løsningsmiddel, så som etanol, behandlet med forbindelsen ifølge formel (V), eller salt eller hydrat derav, og, hvis anvendt, hensiktsmessig syre eller base, ved en temperatur på fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen av løsningsmidlet.
Funksjonelle ekvivalenter av forbindelser med formel (II) kan også bli anvendt i denne reaksjonen. Disse innbefatter forbindelser med formel (VI) eller (VII), hvor L<1> og L<2>, henholdsvis, er hver egnede avspaltbare grupper, fortrinnsvis - N(Ci-C6 alkyl)2, mest foretrukket-N(CH3)2.
Følgelig kan en forbindelse ifølge formel (I) bli fremstilt ved kondensasjon av en forbindelse ifølge formel (VI) eller (VII) med en forbindelse ifølge formel (V), eller et salt eller hydrat derav, eventuelt i nærvær av en syre eller en base, i det basen fortrinnsvis er en tertiær aminbase så som trietylamin og syren er fortrinnsvis eddiksyre. I en typisk prosedyre blir en løsning av forbindelsen ifølge formel (VI) eller (VII) i et egnet løsningsmiddel, så som etanol, behandlet med forbindelsen ifølge formel (V), eller saltet eller hydratet derav, og, hvis anvendt, hensiktsmessig syre eller base, ved en temperatur på fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen av løsningsmidlet. I en foretrukket prosedyre blir reaksjonsblandingen oppvarmet under tilbakeløp. Forbindelser med formel (VI) eller (VII) er spesielt egnede for syntese av forbindelser ifølge formel (I) hvori R<1> eller R<3>, henholdsvis, er H.
Forbindelser med formel (VI) hvor R<1> er H og L<1> er dimetylamino kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel (VIII) med dimetylformamid dimetylacetal ved en forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved omtrent 100°C. Forbindelser med formel (VII) hvor R<1> er H og L<1> er dimetylamino kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel (IX) under samme betingelser. Andre forbindelser med formel (VI) eller (VII) hvor L<1> eller L2 er dimetylamino kan likeledes bli fremstilt.
Forbindelser med formel (VIII) er enten kommersielt tilgjengelig eller kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel med en forbindelse ifølge formel
I en typisk prosedyre blir en løsning av forbindelsen ifølge formel (XI) i et egnet løsningsmiddel, så som aceton, behandlet med en egnet base, så som cesiumkarbonat, og forbindelsen ifølge formel (X). I en foretrukket prosedyre blir reaksjonsblandingen oppvarmet, for eksempel under tilbakeløp. Eventuelt kan en nukleofil katalysator så som natriumiodid eller tetrabutylammoniumiodid bli tilsatt.
Forbindelser ifølge formel (IX) er enten kommersielt tilgjengelig eller kan bli fremstilt fra en forbindelse ifølge formel
og en forbindelse ifølge formel (XI) kan på samme måte som en forbindelse ifølge formel (VIII) bli fremstilt fra en forbindelse med formel (X).
Forbindelser med formel (II) kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel (III) med en forbindelse ifølge formel (XI).
I en typisk prosedyre blir en løsning av forbindelsen ifølge formel (III) i et egnet løsningsmiddel så som aceton behandlet med en forbindelse ifølge formel (XI) og en egnet base, så som kalium eller cesiumkarbonat, og oppvarmet, fortrinnsvis under tilbakeløp. Eventuelt kan en nukleofil katalysator så som natriumiodid eller tetrabutylammoniumiodid bli tilsatt.
Forbindelser med formel (III) er enten kommersielt tilgjengelig eller kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel (IV) med et klorineringsreagens. I en typisk prosedyre blir en avkjølt løsning av forbindelsen ifølge formel (IV) i et egnet løsningsmiddel så som acetonitril behandlet først med tetrabutylammoniumbromid og klortrimetylsilan og deretter tørr dimetylsulfoksid. I en annen typisk prosedyre blir forbindelsen ifølge formel (IV) behandlet med sulfurylklorid, eventuelt i nærvær av et egnet løsningsmiddel så som diklormetan.
Forbindelser med formel (I) hvor R<1> eller R3 er -OR<8> kan bli fremstilt ved anvendelse av veien vist i skjema 2 som følger, hvor Ra er CrC6 alkyl og L<3> er en egnet avspaltbar gruppe, fortrinnsvis trifluormetansulfonat.
I skjema 2 kan forbindelser ifølge formel (I) hvor R<1> er -OR<8> bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel (XIII) med en alkohol ifølge formel
i nærvær av en egnet palladiumkatalysator og karbonmonoksid. I en typisk prosedyre blir en blanding av forbindelsen ifølge formel (XIII), en egnet palladiumkatalysator så som 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocenepalladium(ll)klorid, alkoholen ifølge formel (XXI) og, eventuelt, et egnet løsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid oppvarmet, fortrinnsvis til omtrent 50°C, under en atmosfære av karbonmonoksid, fortrinnsvis ved et trykk på 345 kPa.
Forbindelser med formel (XIII) kan bli fremstilt ved derivatisering av en forbindelse ifølge formel (XV). I det tifellet hvor L<3> er trifluormetansulfonat er et egnet derivatiseringsmiddel fenyltriflamid. I en typisk prosedyre, hvor L<3> er trifluormetansulfonat, blir en løsning av forbindelsen ifølge formel (XV) og en egnet base, fortrinnsvis en trial kyl am in base så som trietylamin, i et egnet løsningsmiddel så som diklormetan behandlet med fenyltriflamid. Forbindelsen med formel (XV) kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel (XVII) med en forbindelse ifølge formel (V), eller et salt eller hydrat derav, eventuelt i nærvær av en syre eller en base, i det basen fortrinnsvis er en tertiær amin base så som trietylamin og syren fortrinnsvis er eddiksyre. I en typisk prosedyre blir en løsning av forbindelsen ifølge formel (XVII) i et egnet løsningsmiddel, så som etanol, behandlet med forbindelsen ifølge formel (V), eller salt eller hydrat derav, og, hvis anvendt, hensiktsmessig syre eller base, ved en temperatur på fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen av løsningsmidlet. I en foretrukket prosedyre blir reaksjonsblandingen oppvarmet under tilbakeløp.
Forbindelser med formel (XVII) kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel (XIX) med en forbindelse ifølge formel (XI). I en typisk prosedyre blir en løsning av forbindelsen ifølge formel (XVII) i et egnet løsningsmiddel så som aceton behandlet med en forbindelse ifølge formel (XI) og en egnet base, så som kalium eller cesiumkarbonat, og oppvarmet, fortrinnsvis under tilbakeløp. Eventuelt kan en nukleofil katalysator så som natriumiodid eller tetrabutylammoniumiodid bli tilsatt.
I skjema 2 kan forbindelser ifølge formel (I) hvor R3 er -OR<8> bli fremstilt fra en forbindelse ifølge formel (XX) på samme måte som en forbindelse ifølge formel (I) hvor R<1> er -OR8 blir fremstilt fra en forbindelse ifølge formel (XIX), som angitt ovenfor, mutatis mutandis.
Klorketoestere ifølge formel (XIX) og (XX) er enten kommersielt tilgjengelig eller kan bli fremstilt ved klorinering av tilsvarende ketoestere, blant annet ved anvendelse av sulfonylklorid.
Alternativt kan forbindelser ifølge formel (I) hvor R<1> eller R3 er -OR<8> bli fremstilt fra forbindelser ifølge henholdsvis formel (XV) eller (XVI), ved omsetning med en forbindelse ifølge formel (XXI) under dehydreringsbetingelser, for eksempel ved anvendelse av Mitsunobu reaksjon. I en typisk prosedyre blir en løsning av forbindelsen ifølge formel (XV) eller (XVI) i et egnet løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran behandlet med dietylazodikarboksylat, trifenylfosfin og en forbindelse ifølge formel (XXI).
Forbindelser med formel (I) hvor R<1> eller R3 er halogen kan bli fremstilt ved omsetning, henholdsvis, av en forbindelse ifølge formel (XV) eller en forbindelse ifølge formel (XVI) med et egnet halogeneringsmiddel. I en typisk prosedyre blir forbindelsen ifølge formel (XV) eller (XVI) behandlet med POCI3, eventuelt i nærvær av et egnet løsningsmiddel så som dimetylformamid, for å gi en forbindelse ifølge formel (I) hvor R<1> eller R<3>, henholdsvis, er klor.
Det er å bemerke for fagfolk innenfor dette området at i mange tilfeller kan forbindelser ifølge formel (I) bli omdannet til andre forbindelser med formel (I) med funksjonell gruppe transformasjoner. Blant annet: (a) forbindelser med formel (I) hvor R<2> er H kan bli omdannet til forbindelser med formel (I) hvor R<2> er eventuelt substituert Ci-C6 alkyl ved omsetning med et hensiktsmessig alkyleringsmiddel. I en typisk prosedyre blir en løsning av en forbindelse ifølge formel (I) hvori R2 er H i et egnet løsningsmiddel så som etanol eller N,N-dimetylformamid behandlet med et alkylbromid og en base så som natriumetoksid eller natriumhydrid og oppvarmet ved en temperatur på fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen av løsningsmidlet. En foretrukket kombinasjon er N.N-dimetylformamid som løsningsmiddel, natriumhydrid som base og romtemperatur som temperatur. Eksempler på spesifikke alkyleringsmidler innbefatter bromacetonitril, etyl 4-kloracetoacetat, metylbromacetat og kloretylamin hydroklorid. Anvendelse av ytterligere spesifikke alkyleringsmidler er illustrert i eksemplene nedenfor; (b) forbindelser ifølge formel (I) hvor R<1>, R2 eller R3 inneholder en esterfunksjonalitet kan bli redusert med et egnet reduksjonsmiddel, så som iitiumaluminiumhydrid, for å gi tilsvarende forbindelser ifølge formel (I) hvor R<1>, R2 eller R<3> inneholder en hydroksygruppe. I en typisk prosedyre blir en løsning av forbindelsen ifølge formel (I), hvor R<1>, R2 eller R<3> inneholder en estergruppe,
i et egnet løsningsmiddel, så som dietyleter, behandlet med
litiumaluminiumhydrid, fortrinnsvis med avkjøling til en temperatur på fra -78°C til 0°C; (c) forbindelser med formel (I) hvor R<1>, R<2> eller R<3> er substituert med en heterosyklisk gruppe ifølge formel R<6> kan bli fremstilt ved standard heterosykel-dannende reaksjoner som er velkjent for fagfolk (se for eksempel Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition, av Gerry March or Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky, C.W. Rees, E.F.V. Scriven, Volumes 1-11). Blant annet kan forbindelser ifølge formel (I) hvor R<2> er (2-amino-6-hydroksypyrimidin-4-yl)metyl bli fremstilt ved sekvensiell omsetning av en forbindelse ifølge formel (I) hvor R<2> er H med kloracetoacetat og deretter guanidin hydroklorid. Denne og andre lignende heterosykel-dannende reaksjoner er illustrert i eksemplene nedenfor; og (d) forbindelser ifølge formel (I) hvor R<1> eller R<3> er -C02R5, hvori R<5> er forskjellig fra H, kan bli omdannet til forbindelser ifølge formel (I) hvor R<1> eller R<3 >henholdvis er -C02H ved hydrolyse. Typisk vil reaksjonen bli utført i et egnet løsningsmiddel, så som vandig etanol, eller vandig 1,4-dioksan og i nærvær av en base så som natriumhydroksid. En slik syre kan bli omdannet av et primært amin ved omsetning med ammoniakk og et egnet koblingsmiddel, så som karbodiimid, for eksempel disykloheksylkarbodiimid. Et slikt primært amid kan deretter bli omdannet til et nitril ved dehydrering med et egnet dehydreringsmiddel, så som fosforylklorid. (e) Forbindelser ifølge formel (I) hvor R<1> eller R<3> er Ci-C6 alkyl kan bli omdannet til forbindelser ifølge formel (I) hvor R<1> eller R3 er CrC6 alkyl substituert med halogen (så som brom), ved halogenering, ved anvendelse av et egnet halogeneringsmiddel. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av et løsningsmiddel, så som et halogenalkan (for eksempel diklormetan) og ved omgivelsestemperatur. Egnede halogeneringsmidler innbefatter halogenerer (for eksempel bromin) eller N-halogensuksinimider (for eksempel N-bromsuksinimid).
Forbindelser ifølge formel (I) inneholdende en -OH-, -NH- eller -NH2 gruppe kan bli fremstilt ved avbeskyttelse av tilsvarende forbindelse som bærer en - OP1, -NP<1-> eller-NHP<1> gruppe, hvori gruppen P<1> er en egnet beskyttelsesgruppe. Eksempler på egnede beskyttelsesgrupper vil være innlysende for fagfolk (se blant annet "Protecting groups in Organic Synthesis (Second Edition)" av Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, 1991, John Wiley and Sons]. Slike forbindelser som bærer en -OP<1>, -NP<1-> eller-NHP<1 >gruppe kan bli fremstilt ved anvendelse av veiene beskrevet ovenfor, mutatis mutandis.
Forbindelser med formel (IV), (V) og (XXI) er enten kommersielt tilgjengelig eller kan lett bli fremstilt ved metoder som er velkjente for fagfolk innenfor dette området.
Forbindelser med formel (I) kan bli administrert alene, men vil generelt bli administrert blandet sammen med en egnet farmasøytisk eksipient, fortynningsmiddel eller bærer valgt med hensyn til antatt administreringsvei og standard farmasøytisk praksis.
For eksempel kan forbindelser ifølge formel (I) bli administrert oralt, bukalt eller sublingualt i form av tabletter, kapsler, multi-partikulater, geler, filmer, ovuler, eliksirer, løsninger eller suspensjoner, som kan inneholde smaksmidler eller fargemidler, for øyeblikkelig, forsinket, modifisert, vedvarende, pulserende eller kontrollert-frigjøring anvendelser. Forbindelser med formel (I) kan også bli administrert som hurtig-dispergerende eller hurtig-oppløsende doseringsformer eller i form av en høy energi dispersjon eller som belagte partikler. Egnede formuleringer av forbindelser ifølge formel (I) kan være i belagt eller ubelagt form, etter behov.
Slike faste farmasøytiske preparater, for eksempel, tabletter, kan inneholde eksipienter så som mikrokrystallinsk cellulose, laktose, natriumsitrat, kalsiumkarbonat, dibasisk kaisiumfosfat, glycin og stivelse (fortrinnsvis mais, potet eller tapioka stivelse), oppløsningsmidler så som natriumstivelse glykollat, kroskarmellosenatrium og visse komplekse silikater, og granuleringsbindemidler så som polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), hydroksypropylcellulose (HPC), sukrose, gelatin og akasi. I tillegg kan smøremidler så som magnesiumstearat, stearinsyre, glyceryl behenat og talk bli inkludert.
Generelt eksempel
En formulering av tabletten kan typisk inneholde fra 0,01 mg til 500 mg av den aktive forbindelsen, mens tablettfyllvekter kan variere fra 50 mg til 1000 mg. Et eksempel på en formulering for en 10 mg tablett er illustrert nedenfor:
Tablettene blir fremstilt ved en standardprosess, for eksempel, direkte kompresjon eller en våt eller tørr granuleringsprosess. Tablettkjernene kan bli belagt med hensiktsmessige belegg.
Faste sammensetninger av en lignende type kan også bli anvendt som fyllstoff i gelatin eller HPMC kapsler. Foretrukne eksipienter i dette henseendet innbefatter laktose, stivelse, cellulose, melkesukker eller polyetylenglykoler med høy molekylvekt. For vandige suspensjoner og/eller eliksirer kan forbindelsene ifølge formel (I) bli kombinert med forskjellige søtningsmidler eller smaksstoffer, fargemidler eller innfargningsstoffer, med emulgeringsmidler og/eller suspenderingsmidler og med fortynningsmidler så som vann, etanol, propylenglykol og glycerin, og kombinasjoner derav.
Forbindelser ifølge formel (I) kan også bli administrert parenteralt, for eksempel, intravenøst, intra-arterielt, intraperitonealt, intratekalt, intraventrikulært, intrauretralt, intrasternalt, intrakranialt, intramuskulært eller subkutant, eller de kan bli administrert ved infusjon eller nålfrie injeksjonsteknikker. For slik parenteral administrering blir de best anvendt i form av en steril vandig løsning som kan inneholde andre forbindelser, for eksempel, nok salter eller glukose for å gjøre løsningen isotonisk med blod. De vandige løsningen bør bli bufret på egnet måte (fortrinnsvis til en pH på fra 3 til 9), om nødvendig. Fremstilling av egnede parenterale formuleringer under sterile betingelser blir lett oppnådd ved standardfarmasøytiske teknikker som er velkjente for fagfolk innenfor dette området.
For oral og parenteral administrering til humane pasienter vil det daglige doseringsnivået vil forbindelsene ifølge formel (I) vanligvis være fra 0,01 til 30 mg/kg, fortrinnsvis fra 0,01 til 5 mg/kg (i enkel eller oppdelte doser).
Tabletter eller kapsler av forbindelsen ifølge formel (I) kan dermed inneholde fra 1 til 500 mg av aktiv forbindelse for administrering enkeltvis eller to eller flere ad gangen, etter behov. Legen vil i et hvert tilfelle bestemme den aktuelle doseringen som vil være den mest egnede for en hvilke som helst individuell pasient og som vil variere med alder, vekt og responsen til den bestemte pasienten. Ovennevnte doseringer er eksempler på de gjennomsnittlige tilfellet. Det kan selvfølgelig være individuelle tilfeller hvor høyere eller lavere doseringsområder kommer i betraktning og disse hører inn under rammen av denne oppfinnelsen. Fagfolk vil derimot vite at ved behandling av visse tilstander kan forbindelsene ifølge formel (I) bli gitt som en enkeltdose etter behov eller det som er ønskelig.
Forbindelsene med formel (I) kan også bli administrert intranasalt eller ved inhalering eller blir hensiktsmessig levert i form av en tørr pulverinhalator eller en aerosolspray presentasjon fra en trykkbelastet beholder, pumpe, spray, forstøver, med eller uten anvendelse av et egnet drivmiddel, for eksempel diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, en hydrofluoralkan så som 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFA 134A) [varemerke] eller 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFA 227EA [varemerke], karbondioksid eller annen egnet gass. Når det gjelder en trykkbelastet aerosol kan doseringsenheten bli bestemt ved å tilveiebringe en ventil for levering av en oppmålt mengde. Trykkbelastet beholder, pumpe, spray, forstøver eller atomisator kan inneholde en løsning eller suspensjon av den aktive forbindelsen, for eksempel ved anvendelse av en blanding av etanol og drivmiddel som løsningsmidlet, som i tillegg kan inneholde et smøremiddel, for eksempel sorbitan trioleat. Kapsler og beholdere (dannet for eksempel fra gelatin) for anvendelse i en inhalator eller insufflator kan bli formulert for å inneholde en pulverblanding av en forbindelse ifølge formel (I) og en egnet pulverbase så som laktose eller stivelse.
Alternativt kan forbindelsene ifølge formel (I) bli administrert i form av en suppositorie eller pessar, eller de kan bli påført topisk i form av en gel, hydrogel, losjon, løsning, krem, salve eller støvpulver. Forbindelsene med formel (I) kan også bli administrert dermalt eller transdermalt, for eksempel, ved anvendelse av et hudplaster. De kan også bli administrert via lunge eller rektale veier.
De kan også bli administrert ved okulær vei. For oftalmisk anvendelse kan forbindelsene bli formulert som mikroniserte suspensjoner i isotonisk, pH justert, sterilt saltvann, eller, fortrinnsvis, som løsninger i isotonisk, pH justert, sterilt saltvann, eventuelt i kombinasjon med et konserveringsmiddel så som et benzylalkoniumklorid. Alternativt kan de bli formulert i en salve så som petrolatum.
For applikasjon topisk på huden kan forbindelsene ifølge formel (I) bli formulert som en egnet salve inneholdende den aktive forbindelsen suspendert eller oppløst i for eksempel en blanding med en eller flere av følgende: mineralolje, flytende petrolatum, hvit petrolatum, propylenglykol, polyoksyetylen polyoksypropylen forbindelse, emulgeringsvoks og vann. Alternativt kan de bli formulert som en egnet losjon eller krem, suspendert eller oppløst i, for eksempel, en blanding av en eller flere av følgende: mineralolje, sorbitan monostearat, en polyetylenglykol, flytende parafin, polysorbat 60, cetylestere, voks, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol og vann.
Forbindelser med formel (I) kan også bli anvendt i kombinasjon med et syklodekstrin. Syklodekstriner er kjent for å danne inklusjon og ikke-inklusjonskomplekser med medikamentmolekyler. Dannelse av et medikament-syklodekstrinkompleks kan modifisere oppløseligheten, oppløsningsraten, biotilgjengeligheten og/eller stabilitetsegenskapene til et medikamentmolekyl. Medikament-syklodekstrinkomplekser er generelt nyttige for de fleste doseringsformene og administreringsveiene. Som et alterantiv til direkte kompleksdannelse med medikamentet kan syklodekstrin bli anvendt som et hjelpetilsetningsmiddel, for eksempel som en bærer, et fortynningsmiddel eller et oppløsningsmiddel. Alfa-, beta- og gamma-syklodekstriner blir mest vanlig anvendt og egnede eksempler er beskrevet i WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 og WO-A-98/55148.
Det er å bemerke at alle referanser heri til behandling innbefatter legende, palliativ og profylaktisk behandling.
Oral administrering er foretrukket.
En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli koadministrert med en eller flere ytterligere terapeutiske midler, og sammensetninger inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse sammen med en eller flere ytterligere terapeutiske midler. En slik kombinasjonsterapi er spesielt nyttig for forebygging og/eller behandling av infeksjon med HIV og beslektede retroviruser som kan utvikle hurtig til stammer resistente mor eventuell monoterapi. Alternativt kan ytterligere terapeutiske midler være ønskelige for behandling av sykdommer og tilstander som er et resultat av eller som ledsager sykdommen som blir behandlet med forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse. For eksempel ved behandling av en HIV eller beslektet retroviral infeksjon kan det være ønskelig å ytterligere behandle opportunistiske infeksjoner, neoplasmer og andre tilstander som oppstår som et resultat av immuno-komprimerte tilstand til pasienten som blir behandlet.
Forbindelsene ifølge formel (I), som definert ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan anvendes samtidig eller sekvensielt med:
(a) en eller flere revers transkriptase inhibitorer så som zidovudin, didanosin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abacavir og adefovir; (b) en eller flere ikke-nukleosid revers transkriptase inhibitorer så som nevirapin, delavirdin og efavirenz; (c) en eller flere HIV protease inhibitorer så som indanivir, ritonavir, saquinavir og nelfinavir; (d) en eller flere CCR5 antagonister så som TAK-779; (e) en eller flere CXCR4 antagonister så som AMD-3100; (f) en eller flere integrase inhibitorer; (g) en eller flere inhibitorer av viral fusjon så som T-20; (h) en eller flere undersøkelsesmedikamenter så som trizivir, KNI-272, amprenavir, GW-33908, FTC, PMPA, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378, KNI-764, DPC-083, TMC-120 eller TMC-125; eller (i) en eller flere antisopp eller antibakterielle midler så som flukonazol.
Aktiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen som revers transkriptase inhibitorer og som midler for behandling av HIV infeksjoner kan bli målt ved anvendelse av følgende analyser.
A. Inhibision av HIV- 1 revers transkriptase enzym
Revers transkriptase aktiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli analysert som følger. Ved anvendelse av renset rekombinant HIV-1 revers transkriptase (RT, EC, 2.7.7.49) oppnådd ved en ekspresjon i Escherichia Coli, ble et 96-brønn plate analysesystem etablert for analysering av et stort antall prøver ved anvendelse av enten Poly(rA)-oligo(dT) Reverse Transcriptase [3H]-SPA enzym analysesystem (Amersham NK9020) eller [3H]-flash plate enzym analysesystem (NEN-SMP 103) og ved å følge forhandlerens anbefalinger. Forbindelsene ble oppløst i 100% DMSO og fortynnet med hensiktsmessig buffer til en 5% sluttkonsentrasjon av DMSO. Den inhibitoriske aktiviteten ble uttrykt i prosent inhibisjon i forhold til DMSO kontrollen. Konsentrasjonen hvor forbindelsen inhiberer revers transkriptase med 50% ble uttrykt som IC50 av forbindelsen. Forbindelsene i eksemplene 7, 20 og 51, når testet ifølge ovennevnte prosedyre, hadde IC50 verdier på henholdsvis 39000, 3200 og 248 nanomolar.
B. Anti- human immunsviktvirus ( HIV- 1) cellekulturanalvse
Anti-HIV aktiviteten til de valgte eksemplene ifølge oppfinnelsen ble analysert ved følgende prosedyrer. 1) SupT1 celler ble dyrket i et RPMI-1640 medium supplementert med 10% føtalt kalveserum og ble splittet slik at de var i vekstfasen på dagen for bruk derav. 2) Forbindelsene ble oppløst i 100% DMSO og fortynnet med ovennevnte kulturmedium til forutbestemte konsentrasjoner og fordelt i 20 uJ alikvoter inn i en 96-brønn mikrotiterplate (0,1% DMSO sluttkonsentrasjon). 3) For å danne infiserte celler ble 100 uJ RF vimser (TCID50 på 10<7>/ml) tilsatt til 106 celler og inkubert i 1 time ved 37°C. Cellene ble deretter vasket to ganger i PBS og resuspendert i kulturmedium ved en tetthet på 2,2 x 10<5> celler/ml. 180 (il av disse infiserte cellene ble overført til brønner av 96 brønn plate inneholdende forbindelser. 4) Platen ble inkubert i en CO2 inkubator ved 37°C i 4 dager.
Celleoverlevelsesrater ble målt ved å følge forhandlerens anbefalninger (CellTiter 96® AQue0us Non-Radioactive Assay - Promega (kat. nr. G5430)) konsentrasjonen hvorved forbindelsen inhiberte den cytotoksiske effekten til viruset med 50% ble uttrykt som EC5o-
Følgende eksempler illustrerer fremstilling av forbindelser ifølge formel (I). Syntese av visse mellomprodukter anvendt deri er beskrevet i fremstillingsdelen som følger eksemplene.
<1>H nukleær magnetisk resonans (NMR) spektere var i alle tilfellene i samsvar med foreslåtte strukturer. Karakteristiske kjemiske skift (5) er gitt i deler per million nedfelt fra tetrametylsilan ved anvendelse av konvensjonelle forkortelse for betegnelse av hovedtopper: for eksempel s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; br, bred. Følgende forkortelser er blitt anvendt: HRMS,
høy oppløsning massespektrometri; hplc, høy ytelse væskekromatografi; nOe, nukleær Overhauser effekt; smp. smeltepunkt; CDCI3, deuterokloroform; D6-DMSO, deuterodimetylsulfoksid; CD3OD, deuterometanol. Når tinnlag kromatografi (TLC) er blitt anvendt refererer det til silikagel TLC ved anvendelse av silikagel 60 F254 plater, R4 er avstanden som en forbindelse beveger seg delt på avstanden som løsningsmiddelfronten beveger seg på en TLC plate.
EKSEMPEL 1
2- r4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3. 5- dimetvl- 1 H- Pvrazol- 1 - vlletanol
2-hydroksyetylhydrazin (21,5 |xl, 0,316 mmol) ble tilsatt til en om rørt løsning av P-diketon i fremstilling 1 (75 mg, 0,287 mmol) i etanol (2,9 ml) ved romtemperatur under nitrogen og resulterende orangefargede løsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Resten ble løst opp i diklormetan (20 ml) og vasket med 2M saltsyre (10 ml) og saltvann (10 ml) og deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi en viskøs orangefarget olje. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med pentan:etylacetat (10:1, i volum) og deretter diklormetan for å tilveiebringe tittelforbindelsen (32 mg) som et hvitt pulver, smp. 114-115°C.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 2,08 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,30 (t, 1H), 4,06 (m, 4H), 6,79 (s, 2H), 7,01 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 301.
Mikroanalyse: funnet: C, 51,76; H, 4,64; N, 9,20. C13H14CI2N2O2 krever C, 51,86; H.4,69; N, 9,30%.
EKSEMPEL 2
2- r4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3. 5- dietvl- 1 H- pvrazol- 1 - vll- etanol
3,5-diklorfenol (501 mg, 3,07 mmol), kaliumkarbonat (467 mg, 3,38 mmol) og til slutt natriumiodid (461 mg, 3,07 mmol) ble tilsatt sekvensielt til en omrørt løsning av klorketon i fremstilling 2 (500 mg, 3,07 mmol) i aceton (15 ml) ved romtemperatur og under nitrogen, som produserer en orangefarget/rødfarget suspensjon. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 22,5 timer ved å produsere en gul suspensjon. Etter avkjølingen ble blandingen fortynnet med vann (10 ml) og aceton ble fjernet under redusert trykk i et avtrekk (forsiktig: mulig gjenværende lakrymator). Resten ble fortynnet med 2M saltsyre og ekstrahert med diklormetan (1x20 ml, 2x10 ml). De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann (20 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi rå 4-(3,5-diklorfenoksy)-3,5-heptandion som en orangefarget olje (777 mg). En del av rå 4-(3,5-diklorfenoksy)-3,5-heptandion (250 mg, ca 0,865 mmol) ble løst opp i etanol (8,6 ml) og behandletmed 2-hydroksyetyl hydrazin (65 fil, 0,951 mmol). Den resulterende løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer og produserte en rød løsning. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert under redusert trykk og resten ble løst opp i diklormetan (20 ml). Den resulterende løsningen ble vasket med 2M saltsyre (10 ml), 1N natriumhydroksidløsning (10 ml) og saltvann (10 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi en orangefarget olje (102 mg). Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med metanokdiklormetan (5:95, i
volum) for å gi tittelforbindelsen (23 mg) som en orangefarget olje som stivnet til et voksaktig faststoff ved henstand.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 1,08 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,38 (q, 2H), 2,48 (q, 2H), 3,69 (br s, 1H), 4,02 (m, 4H), 6,76 (s, 2H), 6,97 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 329.
EKSEMPEL 3
4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3. 5- dietvl- 1H- pyrazol
En blanding av klorketon i fremstilling 2 (5 g, 30,8 mmol), 3,5-diklorfenol (5 g, 30,8 mmol), cesiumkarbonat (10 g, 30,8 mmol) og aceton (40 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Etter avkjøling ble faststoffet fjernet ved filtrering og vasket med diklormetan (100 ml). Kombinerte filtrater ble konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble oppløst i etanol (20 ml), hydrazinhydrat (1,5 ml, 30,8 mmol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 30 minutter under nitrogen. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med eter:pentan (1:1 i volum) for å gi tittelforbindelsen (5,5 g) som en gul olje som stivnet som henstand for å gi et gult fast stoff. Smp. 114-115°C.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8=1,15 (6H, t), 2,48 (4H, q), 6,78 (2H, s), 6,95 (1H, s).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 285.
Mikroanalyse: funnet: C, 54,93; H, 5,05; N, 9,94. Ci3H14Cl2N20 krever C, 54,75; H, 4,95; N, 9,82%.
EKSEMPEL 4
r4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3. 5- dietvl- 1 H- pvrazol- 1 - vnacetonitril
Natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 470 mg, 11,8 mmol) ble tilsatt til en om rørt løsning av 4-(3,5-diklorfenoksy)-3,5-dietyl-1 H-pyrazol (3 g, 10,5 mmol), eksempel 3) i tørr N,N-dimetylformamid (20 ml) ved 0°C under nitrogen. Blandingen ble om rørt i 5 minutter hvorpå hydrogen ble utviklet og deretter ble bromacetonitril (0,81 ml, 11,6 mmol) tilsatt. Den gule løsningen ble mørkebrun og et presipitat ble dannet. Ytterligere tørr N.N-dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt for å behjelpe oppløsning og etter 45 minutter ble reaksjonsblandingen stoppet ved tilsetning av vann (1 ml). Blandingen ble fordelt mellom vann (150 ml) og dietyleter (2x150 ml). De kombinerte organiske lagene ble vasket med vann (50 ml) og saltvann (100 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med diklormetan for å gi tittelforbindelsen (3,2 g) som et gult pulver. Smp. 70-72°C.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,14 (6H, m), 2,38 (2H, q), 2,56 (2H, q), 4,92 (2H, s), 6,75 (2H, s), 7,00 (1H, s).
Mikroanalyse: funnet: C, 55,43; H, 4,69; N, 12,71. Ci5H15Cl2N30 krever C, 55,57; H, 4,60; N, 12,96%.
EKSEMPEL 5
5-( r4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3. 5- dietvl- 1 H- pvrazol- 1 - vllmetvl)- 1 H- pvrazol- 3- ol
En blanding av esteren (120 mg, 0,29 mmol) i fremstilling 3, hydrazinhydrat (16 mg, 0,29 mmol) og etanol (5 ml) ble omrørt og oppvarmet ved 60°C i 2 timer under nitrogen. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert under redusert trykk og det resulterende hvite faststoffet ble omrørt i etylacetat og deretter samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (60 mg) som et hvitt fast stoff, smp. 142-144°C.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 0,89 (3H, t), 0,99 (3H, t), 2,26 (2H, q), 2,45 (2H, q), 5,01 (2H, s), 5,19 (1H, s), 6,88 (2H, s), 7,21 (1H, s).
LRMS (elektrospray): m/z [M-H<+>]379.
Mikroanalyse: funnet: C, 55,39; H, 4,72; N, 14,69. C17H18CI2N4O2 krever C, 53,56; H, 4,76; N, 14,69%.
EKSEMPEL 6
6-( r4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3. 5- dietvl- 1H- pvrazol- 1- vnmetvl)- 2- metvl- 4( 3H)-pyrimidinon
En blanding av esteren (140 mg, 0,34 mmol) i fremstilling 3, acetamid hydroklorid (95 mg, 1,0 mmol), natriumetoksid (68 mg, 1,0 mmol) og etanol (5 ml) ble omrørt og oppvarmet ved 70°C i 1 time under nitrogen. Etter avkjøling bie blandingen konsentrert under redusert trykk. Den resulterende oljen ble oppløst i diklormetan (50 ml), vasket med vann (20 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum (100 mg).
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1,10 (3H, t), 1,19 (3H, t), 2,48 (7H, m), 5,08 (2H, s), 5,72 (1H, s), 6,82 (2H, s), 7,03 (1H, s).
LRMS (termospray): m/z [MH1 407.
EKSEMPEL 7
2- amino- 6-( r4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3. 5- dietvl- 1H- pyrazol- 1- vnmetvl)- 4( 3H)-pvrimidinon
En blanding av esteren (150 mg, 0,365 mmol) fra fremstilling 3 og guanidin hydroklorid (104 mg, 1,08 mmol) og natriumetoksid (73 mg, 1,08 mmol) i etanol (5 ml) ble omrørt og oppvarmet ved 70°C i 3 timer under nitrogen. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert under redusert trykk og den resulterende oljen ble oppløst i diklormetan (50 ml), vasket med vann (20 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kromatografi på siliakgel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (90:10:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (30 mg), smp. 238-240°C.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,91 (3H, t), 0,99 (3H, t), 2,29 (2H, q), 2,44 (2H, q), 4,75 (1H, s), 4,81 (2H, s), 6,58 (2H, br s), 6,87 (2H, s), 7,22 (1H, s). LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 408.
EKSEMPEL 8
2- r4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3. 5- dietvl- 1H- pyrazol- 1- vn- N- hvdroksvetanimidamid
Hydroksylaminhydroklorid (1,1 g, 15,8 mmol) og kaliumkarbonat (2,1 g, 15,2 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av nitril (1 g, 3,1 mmol) i eksempel 4 i en blanding av metanol (25 ml) og vann (10 ml) som deretter ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 dager. Etter avkjøling ble blandingen ekstrahert med diklormetan (2 x 250 ml) og kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann (100 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi produktet som et hvitt fast stoff (1,1 g), smp. 128-130°C.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8=1,10 (6H, m), 2,40 (2H, q), 2,60 (2H, q), 4,65 (2H, s), 6,90 (2H, s), 7,10 (1H, s).
LRMS (elektrospray): m/z [MH4] 357.
EKSEMPEL 9
Metyl r4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3. 5- dietvl- 1 H- pvrazol- 1- vllacetat
Metylbromacetat (984 uJ, 10 mmol) og deretter natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 801 mg, 20,1 mmol) tilsatt til en omrørt løsning av pyrazol (2,6 g, 9,12 mmol) i eksempel 3 i tørr N,N'-dimetylformamid (25 ml) ved 0°C under nitrogen. Etter omrøring i 1 time ved 0°C ble is-vann (100 ml) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med eter (3 x 50 ml). De kombinerte eterlagene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med etylacetat:pentan (20:80 i volum) for å gi tittelforbindelsen (780 mg) som en gul olje som delvis krystalliserte ved henstand.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,10 (6H, m), 2,44 (4H, m), 3,78 (3H, s), 4,80 (2H, s), 6,69 (2H, s), 6,99 (1H, s).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 357.
EKSEMPEL 10
2- r4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3. 5- dietvl- 1 H- pvrazol- 1 - vllacetamid
1,1 '-karbonyldiimidazol (71 mg, 0,44 mmol) ble tilsatt til omrørt løsning av syren (125 mg, 0,36 mmol) i fremstilling 4 i tørr N,N-dimetylformamid ved romtemperarur og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter. Konsentrert vandig ammoniakk (d=0,880 g/cm<3>, ca 0,1 ml, ca 1,8 mmol) ble tilsatt og omrøringen ble fortsatt i 10 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble fordelt mellom vann (10 ml) og etylacetat (10 ml). Det organiske laget ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved kromatografi på silikagel, eluerende med etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (60 mg), smp. 164-166°C.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1,15 (6H, m), 2,50 (4H, m), 4,70 (2H, s), 5,50 (1H, br s), 6,21 (1H, br s), 6,78 (2H; s), 7,04 (1H, s).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 342.
EKSEMPEL 11
2- r4-( 3. 5- diklofrenoksv)- 3. 5- dietvl- 1H- pvrazol- 1- vllacetohvdrazid
Hydrazinhydrat (520 (il, 10,9 mmol) ble tilsatt til en løsning av esteren (780 mg, 2,18 mmol) i eksempel 9 i etanol (25 ml) og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Etter avkjøling ble presipitatet samlet ved filtrering og vasket med eter (50 ml) for å gi tittelforbindelsen (550 g) som et hvitt fast stoff, smp. >250°C.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8 = 1,10 (6H, m), 2,39 (2H, q), 2,55 (2H, q), 4,72 (2H, s), 6,93 (2H, s), 7,09 (1H, s).
LRMS (elektrospray): m/z [MH4] 357.
EKSEMPEL 12
5-( f4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3. 5- dietvl- 1 H- pvrazol- 1 - vllmetyD- l . 3. 4- oksadiazol-2( 3H)- one
En omrørt løsning av hydrazid (275 mg, 0,77 mmol) i eksempel 11 og 1,1'-karbonyl diimidazol 187 mg, 1,16 mmol) i dioksan (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert under redusert trykk og resten ble oppløst i diklormetan (50 ml) og vasket med vann (25 ml). Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (95:5 i volum) for å gi tittelforbindelsen (112 mg) som hvitt fast stoff, smp. 138-142X.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,10 (6H, m), 2,40 (2H, q), 2,55 (2H, q), 5,07 (2H, s), 6,76 (2H, s), 6,98 (1H, s), 10,45 (1H, br s).
LRMS (elektrospray): m/z [MH4] 383.
EKSEMPEL 13
2r4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3. 5- dietvl- 1 H- pvrazol- 1 - vlletvlamin
En blanding av pyrazol (390 mg, 1,37 mmol) i eksempel 3 og kloretylamin hydroklorid (238 mg, 2,05 mmol) ble omrørt og oppvarmet ved 150°C i 24 timer. Etter avkjøling ble blandingen fordelt mellom mettet vandig natriumbikarbonat løsning (100 ml) og diklormetan (2 x 50 ml). De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann (30 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende brune oljen ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (90:10 i volum) for å gi tittelforbindelsen (244 mg) som en brun olje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,09 (6H, m), 2,41 (2H, q), 2,52 (2H, q), 3,18 (2H, t), 4,02 (2H, t), 6,78 (2H, s), 6,99 (1H, s).
LRMS (elektrospray): m/z [M+H*] 330.
Mikroanalyse: funnet: C, 52,28; H, 5,70; N, 11,75. C15H19CI2N3O.H2O krever C, 52,03; H, 6,11; N, 12,14%.
EKSEMPEL 14
3-( r4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3. 5- dietvl- 1 H- pvrazol- 1 - vllmetvD- 1 . 2. 4- oksadiazol- 5- ol
Etylklorformat (0,30 ml, 3,08 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av amidoksim i eksempel 8 (500 mg, 1,39 mmol) i pyridin (8 ml) ved 0°C under nitrogen og resulterende løsning ble omrørt i 10 minutter. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble løst opp i en blanding av vann (4 ml), tetrahydrofuran (4 ml) og 1M vandig natriumhydroksidløsning (2 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, avkjølt til romtemperatur og omrørt i ytterligere 2 dager. Den resulterende løsningen ble fortynnet med 2M vandig saltsyre (20 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann (50 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og avdampet under redusert trykk for å gi en gul olje. Oljen ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med pentan:etylacetat (50:50 i volum) for å gi et hvitt faststoff. Faststoffet ble oppløst i en blanding av tetrahydrofuran (1 ml) og 1M vandig natriumhydroksidløsning (10 ml) og deretter oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Den resulterende løsningen ble fortynnet med 2M saltsyre (20 ml) og ekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml). De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann (50 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og avdampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (113 mg) som et hvitt faststoff, smp. 94-96°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,14 (m, 6H), 2,56 (m, 4H), 5,06 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,03 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [M-(H<+>)] 381.
EKSEMPEL 15
5- fr4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3. 5- dietvl- 1 H- pvrazol- 1 - vl1metvl)- 1. 3. 4- oksadiazol- 2-amin
Cyanogenbromid (49 mg, 0,462 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av hydrazidet i eksempel 11 (150 mg, 0,420 mmol) i etanol (30 ml) ved
romtemperatur, under nitrogen og den resulterende løsningen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2,5 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert under redusert trykk for å gi en brun olje. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (98:1,75:0,25, i volum) for å gi tittelforbindelsen (71 mg) som et hvitt pulver, smp. 226-228°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,00 (m, 6H), 2,29 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,90 (S, 2H), 7,07 (s, 2H), 7,24 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 382.
Mikroanalyse: funnet: C, 49,82; H, 4,52; N, 17,81. CieH^CfeNsCfe.O^SHzO krever C, 49,69; H, 4,56; N, 18,11%.
EKSEMPEL 16
N-( 2- r4-( 3. 5- diklofrenoksv)- 3. 5- dieWI- 1H- pvrazol- 1- vl1eWI)- 2- metoksvacetamid
En løsning av pyrazol i eksempel 13 (53 mg, 0,161 mmol), 1-(3-(dimetylamino)propyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (34 mg, 0,178 mmol) og 4-(dimetylamino)pyridin (22 mg, 0,178 mmol) i diklormetan (1 ml) ble tilsatt til omrørt løsning av metoksyeddiksyre (14,2 ul, 0,178 mmol) i diklormetan (1 ml) ved romtemperatur. Reaksjonen ble omrørt i 12 timer og deretter konsentrert under en nitrogenstrøm for å gi et gult fast stoff. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel med eluering med diklormetammetanol (98:2 i volum) for å gi tittelforbindelsen (54 mg) som et brunt fast stoff, smp. 75-76°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,08 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,79 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,21 (brs, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH4] 400; [M-(H<+>)] 398.
Mikroanalyse: funnet, C, 54,09; H, 5,79; N, 10,39. C18H23CI2N3O3 krever C, 54,01; H,5,79; N, 10,50%.
EKSEMPLENE 17 OG 18
Forbindelsene i følgende tabulerte eksempler med generell formel:
ble fremstilt ved en lignende metode som den i eksempel 16 ved anvendelse av hensiktsmessig syre utgangsmateriale og pyrazol i eksempel 13. EKSEMPEL 19 3-( r3. 5- dietvl- 1-( 2- hvdroksvetvl)- 1H- pyrazol- 4- vlloksv) benzonitril
En blanding av klorketon i fremstilling 2 (243 mg, 1,50 mmol), 3-cyanofenol (155 mg, 1,50 mmol), cesiumkarbonat (488 mg, 1,50 mmol) og aceton (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble faststoffet fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi en brun olje. Oljen ble oppløst i etanol (10 ml), hydroksyetylhydrazin (114 mg, 1,50 mmol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 18 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert under redusert trykk. En løsning av resten i diklormetan (10 ml) ble vasket med 2M vandig saltsyre (5 ml) og vann (5 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi en gul olje. Råproduktet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel eluerende med etylacetat for å gi tittelforbindelsen (80 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,10 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,68 (br s, 1H), 4,07 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,28 (d, 2H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 286; [MNa<+>] 308.
EKSEMPLENE 20 TIL 38
Forbindelsene i følgende tabulerte eksempler med generell formel:
ble fremstilt ved en lignende metode som den i eksempel 19 ved anvendelse av hensiktsmessige fenoler og klorketon i fremstilling 2.
EKSEMPEL 39
4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3. 5- dietvl- 1 -( 2- metoksvetvl)- 1 H- pyrazol
Natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 34 mg, 0,850 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 4-(3,5-diklorfenoksy)-3,5-dietyl-1 H-pyrazol i eksempel 3 (200 mg, 0,701 mmol) og metoksyetylbromid (117 mg, 0,850 mmol) i tørr N,N-dimetylformamid (2 ml) ved 0°C under nitrogen. Blandingen ble omrørt ved 0°C
i 45 minutter hvorpå hydrogen ble utviklet og den gule løsningen ble mørkebrun. Reaksjonsblandingen ble stoppet ved tilsetning av vann (5 ml) og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble løst opp i etylacetat (20 ml) og vasket med vann (10 ml) og saltvann (10 ml) og deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi en brun olje. Råproduktet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel eluerende med pentan:dietyleter (80:20 i volum) for å gi tittelforbindelsen (140 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1,09 - 1,15 (m, 6H), 2,41-2,49 (q, 2H), 2,51 - 2,57 (q, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,74-3,78 (t, 2H), 4,15-4,17 (t, 2H), 6,81 (s, 2H), 7,01 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 343.
Mikroanalyse: funnet: C, 56,25; H, 5,94; N, 7,95. (C16H20CI2N2O2 krever C, 55,99; H, 5,87; N, 8,16%.
EKSEMPLENE 40 og 41
Forbindelser i følgende tabulerte eksempler med generell formel:
ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som den i eksempel 39 ved anvendelse av hensiktsmessige halider og pyrazol i eksempel 3. EKSEMPEL 42 4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3- etvl- 1H- pyrazol
En løsning av enaminet i fremstilling 6 (2,88 g, 10,0 mmol) og hydrazinhydrat (0,49 ml, 10,0 mmol) i etanol (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer. Etter avkjøling ble ytterligere hydrazinhydrat (0,49 ml, 10,0 mmol) tilsatt og reaksjonen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med sykloheksan:etylacetat (80:20, i volum) og deretter ble sykloheksan:etylacetat (60:40 i volum) for å gi tittelforbindelsen (620 mg) som en gul olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,23 (t, 3H), 2,66 (q, 2H), 6,87 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,40 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 257; [MH<+>]257; [M-(H<+>)J 255.
EKSEMPEL 43
4-( 2- r4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3. 5- dietvl- 1H- pvrazol- 1- vlletvl) morfolin
Osmium tetroksid (1,00 ml av en 2,5% v/v løsning i tert-butanol) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av pyrazol i eksempel 64 (3,00 g, 9,23 mmol) og natriumperiodat (4,93 g, 23,1 mmol) i aceton (90 ml) og vann (30 ml) ved romtemperatur. Et hvitt presipitat ble dannet etter 5 minutter og suspensjonen ble omrørt i ytterligere 3 timer. Faststoffet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom etylacetat (300 ml) og vann (100 ml) og den organiske fasen ble separert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi aldehyd mellomproduktet. En alikvot av aldehydet (100 mg, 0,305 mmol) ble løst opp i diklormetan (5 ml) og morfolin (30 mg, 0,344 mmol) og iseddiksyre (17,1 uJ, 0,305 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 5 minutter ble natriumtriacetoksyborhydrid (95 mg, 0,451 mmol) tilsatt i en porsjon og reaksjonen ble omrørt i 1 time. Etter denne timen ble den resulterende blandingen fortynnet med diklormetan (20 ml) og fordelt mellom vann (30 ml) og diklormetan (20 ml). Den organiske fasen ble vasket med 2M vandig natriumhydroksid løsning (10 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (95:4:1, i volum) for å tilveiebringe tittelforbindelsen (125 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5= 1,06 (m, 6H), 2,12 (m, 8H), 2,75 (t, 2H), 3,64 (m, 4H), 4,04 (t, 2H), 6,73 (s, 2H), 6,95 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 398.
Mikroanalyse: funnet: C, 57,18; H, 6,31; N, 10,36. C19H25Cl2N302 krever C, 57,29; H, 6,33; N, 10,55%.
EKSEMPLENE 44 TIL 49
Forbindelsene i følgende tabulerte eksempler med generell formel:
ble fremstilt ved en lignende metode som den i eksempel 43 ved anvendelse av hensiktsmessig aminutgangsmateriale og pyrazol i eksempel 64. EKSEMPEL 50 3- ff4-( 3. 5- diklofrenoksv)- 3. 5- dietvl- 1H- pvrazol- 1- vl1metvl) morfolin
Natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 37 mg, 0,925 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av mesylatet i fremstilling 11 (273 mg, 0,925 mmol) og pyrazol i eksempel 3 (220 mg, 0,772 mmol) i tørr N,N-dimetylformamid (4 ml) ved 0°C under nitrogen. Blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 3 timer hvorpå den gule løsningen ble mørkebrun. Reaksjonsblandingen ble stoppet ved tilsetning av vann (5 ml) og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. En løsning av resten i etylacetat (20 ml) ble vasket med vann (10 ml) og saltvann (10 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi en brun olje. Oljen ble løst opp i diklormetan (3 ml), trifluoreddiksyre (1 ml) ble tilsatt og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble løst opp i etylacetat (10 ml) og vasket med 1M vandig saltsyre (2x5 ml). De kombinerte vandige fasene ble nøytralisert med fast natriumkarbonat og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De kombinerte etylacetatlagene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (95:4:1 i volum) for å gi tittelforbindelsen (3 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 6 = 1,15 (m, 6H), 2,41 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,87 (d, 2H), 6,88 (s, 2H), 7,00 (1H, s).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 384.
EKSEMPEL 51
1 -( 3- azetidinvl)- 4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3. 5- dietvl- 1 H- pyrazol
Natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 30 mg, 0,750 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av pyrazol i eksempel 3 (200 mg, 0,702 mmol) og 1-benzhydryl-3-azetidinyl metansulfonat (222 mg, 0,702 mmol) (se J. Org. Chem., 1972, 37, 3953) i N,N-dimetyfformamid (5 ml) ved 0°C under nitrogen. Blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 4 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble stoppet ved tilsetning av vann (30 ml) og den vandige blandingen ble ekstrahert med eter (2 x 50 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med vann (10 ml) og saltvann (10 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi en brun olje. Oljen ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan for å gi mellomproduktet (60 mg) som en gul olje. Oljen ble løst opp i diklormetan (5 ml) og 1-kloretylklorformat (20 fil, 0,182 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur under nitrogen. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk for å gi en gul olje. Oljen ble løst opp i metanol (5 ml) og den resulterende løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (95:4:1 i volum) for å gi tittelforbindelsen (17 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,08 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 2,48 (m, 4H), 3,87 (t, 2H), 4,40 (t, 2H), 5,07 (q, 1H), 6,79 (s, 2H), 7,01 (m, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 340.
EKSEMPEL 52
7-( 3. 5- diklorfenoksv)- 6- etvl- 2. 3- dihvdropyrazolor5. 1 - bIH . 31oksazol
Triflatet i fremstilling 15 (282 mg, 0,500 mmol), tributylvinyltin (175 fjJ, 0,600 mmol), palladium dibenzyliden aceton (23 mg, 0,025 mmol), trifenylarsin (12 mg, 0,040 mmol) og litiumklorid (64 mg, 1,50 mmol) ble oppvarmet i N,N-dimetylformamid (3 ml) ved 80°C under nitrogen i 12 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom vann (20 ml) og etylacetat (20 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvann (10 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med pentametylacetat (90:10, i volum) for å gi tittelforbindelsen (34 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,16 (t, 3H), 2,45 (q, 2H), 4,29 (t, 2H), 5,03 (t, 2H), 6,89 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 299.
EKSEMPEL 53
4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3. 5- dimetvl- 1H- pyrazol
En blanding av 3-klor-2,4-pentandion (5,00 g, 37,0 mmol), 3,5-diklorfenol (6,03 g, 37,0 mmol), cesiumkarbonat (12,0 g, 37,0 mmol) og aceton (40 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Etter avkjøling ble faststoffet fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert under redusert trykk. Mellomproduktet ble oppløst i etanol (30 ml) og hydrazin hydrat (1,85 g, 37,0 mmol) ble tilsatt og blandingen oppvarmet ved 60°C i 30 minutter. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med etylacetat:pentan (30:70, i volum) for å tilveiebringe tittelforbindelsen (3,00 g) som en gul olje som stivnet ved henstand for å gi et gult faststoff, smp. 85-87°C.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 2,14 (s, 6H), 5,24 (brs, 1H), 6,81 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 257.
Mikroanalyse: funnet: C, 49,58; H, 4j06; N, 11,05; C1iH1oCl2N20,0,4H20 krever C, 49,98; H, 4,12; N, 10,60%.
EKSEMPEL 54
1 - f4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3. 5- dietvl- 1 H- pvrazol- 1 - vn- 2- propanol
Osmiumtetroksid (1,00 ml av en 2,5% v/v løsning i tert-butanol ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av pyrazol i eksempel 64 (3,00 g, 9,23 mmol) og natriumperiodat (4,93 g, 23,1 mmol) i aceton (90 ml) og vann (30 ml) ved romtemperatur. Et hvitt presipitat ble dannet etter 5 minutter og suspensjonen ble omrørt i ytterligere 3 timer. Faststoffet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom etylacetat (300 ml) og vann (100 ml) og den organiske fasen ble separert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi aldehyd mellomproduktet. En alikvot av aldehydet (250 mg, 0,765 mmol) ble løst opp i tetrahydrofuran (5 ml) og lagret under nitrogen. I en separat flaske ble vannfri cerium triklorid (377 mg, 1,53 mmol) tilsatt til en omrørt løsning av metyl magnesium bromid (0,51 ml av en 3M løsning i eter, 1,53 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer og aldehydet i tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 12 timer og reaksjonen ble deretter stoppet med 1M vandig eddiksyre ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med diklormetan (20 ml), vasket med vann (5 ml) og saltvann (5 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med pentan:etylacetat (70:30, i volum) for å gi tittelforbindelsen (30 mg) som en fargeløs olje).
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 1,05 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 1,21 (d, 2H), 2,40 (q, 2H), 2,47 (q, 2H), 3,79 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 4,24 (s, 1H), 6,76 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 343.
EKSEMPEL 55
2-( 2- r4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3. 5- dietvl- 1H- pyrazol- 1- vnetoksv) etanamin
Natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 24 mg, 0,600 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av pyrazol i eksempel 2 (100 mg, 0,303 mmol) i tørr N,N-dimetylformamid (4 ml) ved 0°C under nitrogen. Blandingen ble oppvarmet ved 0°C i 30 minutter og 2-kloretylamin hydroklorid (53 mg, 0,455 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minytter og omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonen bie avkjølt til 0°C og videre ble natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 24 mg, 0,600 mmol) og 2-kloretylamin hydroklorid (53 mg, 0,455 mmol) tilsatt og reaksjonen ble omrørt i 1 time. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning vann (5 ml) og ekstrahert med eter (10 ml). Det organiske laget ble vasket med 2M vandig saltsyre (30 ml). Syren ble nøytralisert med fast natriumkarbonat og ekstrahert med eter (3 x 20 ml). De kombinerte eterlagene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (95:4:1 i volum) for å gi tittelforbindelsen (21 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,19 (m, 6H), 2,42 (q, 2H), 2,58 (q, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 6,78 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 372.
EKSEMPEL 56
4-( r4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3- metvl- 1H- pyrazol- 5- vllmetvl) morfolin
Morfolin (140 fil, 1,59 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av bromidet i fremstilling 8 (200 mg, 0,531 mmol) i isopropanol (4 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 1 time, avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk for å gi en gul olje. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med etylaceat for å gi tittelforbindelsen (60 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 2,13 (s, 3H), 2,42 (m, 4H), 3,38 (s, 2H), 3,64 (m, 4H), 6,79 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
EKSEMPEL 57
4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3- metvl- 5- r( 2- metvl- 1 H- imidazol- 1 - vDmetvll- l H- pyrazol
Natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 32 mg, 0,800 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 2-metylimidazol (65 mg, 0,800 mmol) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ved 0°C under nitrogen. Blandingen ble omrørt i 10 minutter og deretter ble bromidet i fremstilling 8 (100 mg, 0,261 mmol) tilsatt og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble stoppet ved tilsetning av 1M vandig natriumhydroksidløsning (5 ml) og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. En løsning av resten i etylacetat (20 ml) ble vasket med vann (10 ml) og saltvann (10 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi en brun olje. Råproduktet ble renset ved flashkolonne kromagroafi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (95:4,5:0,5, i volum) for å gi tittelforbindelsen (10 mg som en fargeløs olje).
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 5 = 2,14 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,03 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 337.
EKSEMPEL 58
2- f4-( 3, 5- diklofrenoksv)- 3- etvl- 5- metoksv- 1H- pvrazol- 1- vl1etanol
Triflatet i fremstilling 15 (282 mg, 0,500 mmol) ble løst opp i metanol (3 ml) og 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocenepalladium(ll)klorid (18 mg, 0,025 mmol) ble tilsatt og til en porsjon ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet ved 50°C under en atmosfære av karbon monoksid (345 kPa, 50 psi) i 10 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk for å gi en brun olje. Oljen ble løst opp i en blanding av tetrahydrofuran (0,5 ml), iseddiksyre (1,0 ml) og vann (0,5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under en strøm av nitrogen for å gi et gult fast stoff og råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetamacetonitril (95:5, i volum) og deretter diklormetan:acetonitril (90:10, i volum) for å gi tittelforbindelsen (6 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1,13 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 3,44 (br s, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,23 (m, 4H), 6,87 (s, 2H), 7,09 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH4] 331.
EKSEMPEL 59
1 - f r4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3- metvl- 1 H- pvrazol- 5- vnmetvl)- 1 H- 1. 2. 4- triazol
En suspensjon av bromidet i fremstilling 8 (100 mg, 0,264 mmol), 1,2,4-triazol (92 mg, 1,32 mmol) og natriumkarbonat (140mg, 1,32 mmol) i tolen (5 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 12 timer. Suspensjonen ble avkjølt til romtemperatur og 1M vandig natriumhydroksidløsning (5ml) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml) og de kombinerte organiske fasene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi en klar olje. Råproduktet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (95:4,5:0,5 i volum) for å gi tittelforbindelsen (62 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 2,16 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,04 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MK<*>] 324.
EKSEMPEL 60
3- r( 3. 5- dietvl- 1H- pvrazol- 4- vl) oksv1benzonitril
Hydrazin hydrat (153 (il, 3,14 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av p-diketon i fremstilling 9 (771 mg, 3,14 mmol) i etanol (16 ml) og resulterende løsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med pentan:etylacetat (75:25, i volum) for å gi tittelforbindelsen (712 mg) som et gult fast stoff, smp. 81-84°C.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 6 = 1,15 (t, 6H), 2,47 (q, 4H), 7,11 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,35 (t, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 242.
Mikroanalyse: funnet: C, 69,03; H, 6,43; N, 17,20. Ci4Hi5N3O3.0,13H2O krever C, 69,02; H, 6,31; N, 17,25%.
EKSEMPEL 61
3-( M -( 2- aminoetvl)- 3. 5- dietvl- 1 H- pyrazol- 4- vl) oksv1benzonitril
Pyrazol i eksempel 60 (200 mg, 0,829 mmol) og 2-kloretylamin hydroklorid (144 mg, 1,24 mmol) ble oppvarmet som en smelte ved 150°C i 17 timer. Etter avkjøling ble faststoffet oppløst i mettet vandig natrium hydrogenkarbonat (15 ml) og ekstrahert med diklormetan (2x10 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med 2M vandig saltsyre (20 ml) og det vandige laget ble nøytralisert med fast natriumkarbonat og ekstrahert med diklormetan (3x10 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi en orangefarget gummi. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (90:10) deretter diklormetan:metanol:ammoniakk (90:9:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (124 mg) som en svak gul olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5= 1,11 (m, 6H), 2,41 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,18 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,38 (t, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 285.
EKSEMPEL 62
2- r4-( 3- cvanofenoksv)- 3. 5- dietvl- 1 H- pvrazol- 1 - vDacetamid
En mettet løsning av ammoniakk i metanol (2,3 ml) ble tilsatt til esteren i eksempel 63 (75 mg, 0,229 mmol) i en beholder ved romtemperatur og deretter ble beholderen forseglet og oppvarmet ved 75°C i 17 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen konsentrert under redusert trykk for å gi et kremfarget faststoff. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan og deretter diklormetan:metanol (99:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (49 mg) som et hvitt fast stoff, smp. 159-160°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,10 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,44 (br s, 1H), 6,22 (brs, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,40 (t, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 299.
Mikroanalyse: funnet: C, 64,20; H, 6,12; N, 18,79. Ci6H18N402 krever C, 64,41; H, 6,08; N, 18,78%.
EKSEMPEL 63
Etyl r4-( 3- cvanofenoksv)- 3. 5- dietvl- 1 H- pvrazol- 1 - vIDacetat
En løsning av etylhydrazinoacetat (88 mg, 0,571 mmol) i etanol (2,0 ml) ble tilsatt til en omrørt løsning av p-diketonet i fremstilling 9 (140 mg, 0,571 mmol) og trietylamin (88 fil, 0,628 ml) i etanol (1,0 ml) og den resulterende oljen ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert under redusert trykk og resten ble fordelt mellom diklormetan (20 ml) og vann (10 ml). Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann (10 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med pentan:etylacetat (75:25, i volum) og deretter etylacetat for å gi tittelforbindelsen (131 mg) som en gul olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 1,08 (m, 6H), 1,25 (t, 3H), 2,40 (m, 4H), 4,20 (q, 2H), 4,77 (s, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,34 (t, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 328.
EKSEMPEL 64
1 - allvl- 4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3. 5- dietvl- 1 H- pyrazol
Natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 770 mh, 19,2 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av allylbromid (1,70 ml, 19,2 mmol) og pyrazol i eksempel 3 (5,00 g, 17,5 mmol) i N,N-dimetylformamid (20 ml) ved 0°C under nitrogen. Reaksjonen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble stoppet ved tilsetning av vann (100 ml) og den vandige fasen ble ekstrahert med eter (2x50 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med vann (30 ml) og saltvann (30 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi en brun olje. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med pentan:etylacetat (80:20, i volum) for å gi tittelforbindelsen (5,00 g) som en gul olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,11 (m, 6H), 2,46 (m, 4H), 4,65 (d, 2H), 5,04 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,99 (m, 1H), 6,79 (s, 2H), 6,99 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 325.
EKSEMPEL 65
N-( r4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3- metvl- 1H- pvrazol- 5- vllmetvl)- N-( 4-metoksvbenzvDamin
4-metoksybenzylamin (0,104 ml, 0,800 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av bromid i fremstilling 8 (100 mg, 0,265 mmol) i isopropanol (2 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 1 time, avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk for å gi en gul olje. Oljen ble fortynnet med dietyleter (20 ml), vasket med mettet vandig hydrogenkarbonat (5 ml) og vann (5 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromagrafi på silikagel
eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (95:4:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (50 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 5 = 2,13 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,83 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 7,17 (m, 2H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 392.
EKSEMPLENE 66 TIL 75
Forbindelsene i følgende tabulerte eksempler med generell formel:
ble fremstilt ved en lignende metode som den i eksempel 65 ved anvendelse av det hensiktsmessig amin utgangsmaterialet og bromid i fremstilling 8. EKSEMPEL 76 3- klor- 5- f( 3. 5- dimetvl- 1H- pyrazol- 4- vnoksv1benzonitril
Hydrazinhydrat (1,10 ml, 21,9 mol) ble tilsatt til en omrørt løsning av p-diketon i fremstilling 16 (5,50 g, 21,9 mmol) i iseddiksyre (22 ml) og resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan og deretter diklormetan:etylacetat (85:15, i volum) for å gi tittelforbindelsen (4,80 g) som et gult fast stoff, smp. 136-140°C.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 2,09 (s, 6H), 7,02 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,25 (m, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH+] 248.
Mikroanalyse: funnet: C, 57,91; H, 4,03; N, 16,79. C12H10N3OCI krever C, 58,19; H, 4,07; N, 16,97%.
EKSEMPEL 77
3-( r5-( aminometvl)- 3- metvl- 1H- pvrazol- 4- vl) oksv1- 5- klorbenzonitril
Bromidet i fremstilling 18 (300 mg, 0,800 mmol) ble tilsatt til en mettet løsning av ammoniakk i isopropanol (50 ml) ved 0°C. Reaksjonen ble omrørt i 2 timer og sakte varmet til romtemperatur. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende gule oljen ble løst opp i diklormetan (50 ml). Diklormetanløsningen ble vasket med 1M vandig natrium karbonat løsning (20 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (220 mg) som et hvitt skum.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 2,14 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 7,08 (1H, s), 7,16 (1H, s), 7,31 (1H, s).
LRMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 263.
EKSEMPEL 78
3- klor- 5-( r3- metvl- 5-( 1- piperazinvlmetvl)- 1H- pyrazol- 4- vl1oksv) benzonitril
t-butyl-1-piperazinkarboksylat (1,17 g, 6,30 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørende løsning av bromid i fremstilling 18 (500 mg, 1,40 mmol) i
isopropanol (20 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 1 time, avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk for å gi en gul olje. Oljen ble løst opp i diklormetan (100 ml) og den resulterende løsningen ble vasket med 1M vandig natriumkarbonat (20 ml) og saltvann (20 ml), tørket over
magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på siliakgel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (95:4:1, i volum) for å gi et gult skum. Skummet ble løst opp i diklormetan (10 ml), den resulterende løsningen ble avkjølt til 0°C og trifluoreddiksyre (2 ml) ble tilsatt. Reaksjonen ble latt bli oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 24 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan (50 ml), vasket med 1M vandig natriumkarbonat (20 ml) og saltvann (20 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (90:9:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (400 mg) som et hvitt skum.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 2,14 (s, 3H), 2,40 (m, 4H), 2,83 (m, 4H), 3,38 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,30 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 332.
EKSEMPEL 79
3- klor- 5- r( 5-( r( 4- cvanobenzvl) amino1metvl)- 3- metvl- 1H- Dvrazol- 4-vDoksvlbenzonitril
En blanding av 4-cyanobenzaldehyd (60 mg, 0,460 mmol), aminet i eksempel 77 (120 mg, 0,460 mmol), magnesiumsulfat (500 mg) og diklormetan (5 ml) ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 3 dager. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med metanoketylacetat (5:95, i volum) for å gi et skum. Skummet ble løst opp i metanol (5 ml), natriumborhydrid (50 mg, 1,31 mmol) ble tilsatt i en porsjon ved romtemperatur og reaksjonen ble omrørt i 30 minutter. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble løst opp i diklormetan (20 ml). Den resulterende løsningen ble vasket med 1M vandig natriumkarbonatløsning (10 ml) og saltvann (10 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (95:4:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (35 mg) som et hvitt skum.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 5 = 2,15 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,60 (d, 2H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 378.
EKSEMPEL 80
3- klor- 5- r( 3- metvl- 5-( r4-( metvlsulfonvl)- 1- piperazinvllmetvl)- 1H- pvrazol- 4-vDoksvlbenzonitril
Metansulfonylklorid (19 fil, 0,240 mmol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av aminet i eksempel 78 (80 mg, 0,240 mmol) og trietylamin (45 uJ, 0,288 mmol) i diklormetan (3 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt i 30 minutter og deretter konsentrert under redusert trykk for å gi en gul olje. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan og deretter diklormetan:metanol:ammoniakk (95:4:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (65 mg) som et hvitt skum.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 2,14 (s, 3H), 2,51 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 3,12 (m, 4H), 3,39 (s, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,26 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<4>] 410.
EKSEMPEL 81
3- klor- 5- r( 5-( f4-( metoksvacetvl)- 1- piperazinvllmetvl)- 3- metvl- 1H- pyrazol- 4-vDoksvlbenzonitril
N-benzyl-N-sykloheksylkarbodiimid polymerbinding (624 mg, 1,3 mmol/g, 0,480 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av metoksyeddiksyre (37 |xl, 0,480 mmol) og aminet i eksempel 78 (80 mg, 0,240 mmol) i diklormetan (5 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt i 1 time og polymerbundet reagens ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (95:4:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (45 mg) som et hvitt skum.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 2,11 (s, 3H), 2,38 (m, 4H), 3,37 (m, 7H), 3,51 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,26 (m, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 404.
EKSEMPEL 82
Metvl 4-( r4-( 3- klor- 5- cvanofenoksv)- 3- metvl- 1 H- pvrazol- 5- vnmetvl)- 1 - piperazinkarboksvlat
Metylklorformat (19 uJ, 0,240 mmol) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av aminet i eksempel 78 (80 mg, 0,240 mmol) og trietylamin (45 uJ, 0,288 mmol) i diklormetan (5 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt i 90 minutter og deretter konsentrert under redusert trykk for å gi en gul olje. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan og deretter diklormetan:metanol:ammoniakk (95:4:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (55 mg) som et hvitt skum.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 2,09 (s, 3H), 2,34 (m, 4H), 3,36 (m, 6H), 3,64 (s, 3H), 7,02 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,25 (m, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<*>] 390.
EKSEMPEL 83
4- r(( r4-( 3- klor- 5- cvanofenoksv)- 3- metvl- 1H- pyrazol- 5-vllmetvl) amino) metvl1benzensulfonamid
Trietylamin (125 (il, 0,860 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt suspensjon av 4-aminometylbenzensulfonamid hydroklorid (144 mg, 0,590 mmol) og bromidet i fremstilling 18 (100 mg, 0,270 mmol) i isopropanol (5 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble oppvarmet ved 70°C i 1 time og deretter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan og deretter diklormetan:metanol:ammoniakk (90:9:1, i volum) for å gi et skum. Skummet ble ytterligere renset ved anvendelse av en Phenomenex Luna C18 kolonne eluerende med dietylamin:metanol (0,1:99,1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (8 mg) som et hvitt skum.
<1>H-NMR (400MHz, CD3OD): 8 = 2,06 (s, 3H), 3,27 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,77 (d, 2H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 432.
EKSEMPEL 84
4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 5-( metoksvmetvn- 3- metvl- 1H- pvrazol
Tetrakis(trifenyffosfin)palladium (60 mg) ble tilsatt i en porsjon til omrørt løsning av bromidet i fremstilling 8 (590 mg, 1,56 mmol) i metanol (20 ml) og tetrahydrofuran (20 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet ved 80°C under en atmosfære av karbonmonoksid (690 kPa, 100psi) i 18 timer. Reaksjonen ble avkjølt ved romtemperatur og konsentrert under redusert trykk for å gi en brun olje. Oljen ble løst opp i diklormetan (100 ml) og den resulterende løsningen ble vasket med vann (50 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og avdampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med eter for å gi tittelforbindelsen (110 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 2,15 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,83 (s, 2H), 7,03 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 287.
EKSEMPEL 85
3- tert- butvl- 4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 5- metvl- 1H- pvrazol
En blanding av dion i fremstilling 19 (1,00 g, 5,68 mmol), 3,5-diklorfenol (930 mg, 5,68 mmol), cesiumkarbonat (1,85 g, 5,68 mmol) og aceton (20 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 18 timer. Etter avkjøling ble faststoffet fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Mellomproduktet ble oppløst i etanol (20 ml), hydrazinhydrat (284 mg, 5,68 mmol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 1 time. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med etylacetat:pentan (25:75, i volum) for å gi tittelforbindelsen (200 mg) som en gul olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,30 (s, 9H), 2,06 (s, 3H), 6,81 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 299.
EKSEMPEL 86
4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3- etvl- 5- metvl- 1H- pvrazol
En blanding av dion i fremstilling 50 (4,50 g, 30,8 mmol), 3,5-diklorfenol (5,00 g, 30,8 mmol), cesiumkarbonat (10,0 g, 30,8 mmol) og aceton (40 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 18 timer. Etter avkjøling ble faststoffet fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Mellomproduktet ble oppløst i etanol (40 ml), hydrazinhydrat (1,00 ml, 30,8 mmol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 1 time. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med etylacetat:pentan (20:80, i volum) for å gi tittelforbindelsen (1,50 g) som en orangefarget olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 1,18 (t, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,53 (q, 2H), 6,79 (s, 2H), 7,01 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 271.
EKSEMPEL 87
4- cvano- N-( r4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3- metvl- 1H- pyrazol- 5- vnmetvl) benzamid
1-(3-(dimetylamino)propyl)-3-etylkarbodiimid (93 mg, 0,490 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av aminet i eksempel 109 (120 mg, 0,440 mmol) og 4-cyanobenzosyre (71 mg, 0,490 mmol) i diklormetan (5 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt i 20 minutter og deretter vasket med 1M vandig natriumhydroksid løsning (10 ml), 1M vandig saltsyre (10 ml) og vann (10 ml). Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og avdampet under redusert trykk for å gi et gult skum. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (95:4:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (110 mg) som et hvitt skum.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 2,09 (s, 3H), 4,91 (d, 2H), 6,74 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,77 (d, 2H).
LRMS (termospray): m/z [MNH4+] 418.
EKSEMPEL 88
3- cvano- N- ir4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3- metvl- 1H- pvrazol- 5- vnmetvl) benzamid
1-(3-(dimetylamino)propyl)-3-etylkarbodiimid (93 mg, 0,490 mmol) ble tilsatt i porsjon til en omrørt løsning av aminet i eksempel 109 (120 mg, 0,440 mmol) og 3-cyanobenzosyre (71 mg, 0,490 mmol) i diklormetan (5 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt i 10 minutter og deretter vasket med 1M vandig natriumhydroksidløsning (10 ml), 1M vandig saltsyre (10 ml) og saltvann (10 ml). Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og avdampet under redusert trykk for å gi et kremaktig skum. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på siliakgel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (95:4:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (100 mg) som et hvitt skum.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 =2,14 (s, 3H), 4,53 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,99 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 401.
EKSEMPEL 89
N-( r4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3- metvl- 1H- pvrazol- 5- vl1metvl)- N-( 3-pyridinvlmetvDamin
En blanding av 3-pyridinkarboksaldehyd (55 mg, 0,514 mmol), aminet i eksempel 109 (140 mg, 0,514 mmol), magnesiumsulfat (500 mg) og diklormetan (5 ml) ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 18 timer. Natrium triacetoksyborhydrid (163 mg, 0,771 mmol) ble tilsatt i en porsjon og deretter ble eddiksyre (3 dråper) tilsatt. Etter 5 minutter ble blandingen filtrert. Filtratet ble vasket med 1M vandig natriumkarbonat løsning (10 ml), vann (10 ml) og saltvann (10 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi en klar olje. Råproduktet ble renset ved flash kolonne kromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (95:4:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (60 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 2,09 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,49 (m, 2H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 363.
EKSEMPEL 90
3-(( 5- f( 4- acetvl- 1- piperazinvl) rnetvl- 1H- pvrazol- 4- vl) oksv)- 5- klorbenzonitril
N-acetylpiperazin (104 mg, 0,810 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av bromid i fremstilling 18 (100 mg, 0,271 mmol) i isopropanol (5 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 1 time, avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk for å gi en gul olje. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (95:4:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (90 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 5 = 2,08 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,31 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 374.
EKSEMPEL 91
3- klor- 5- f( 5- fr( 4- cvanobenzvn( metvl) amino1metvl)- 3- metvl- 1H- pyrazol- 4-vlloksvlbenzonitril
Aminet i fremstilling 20 (127 mg, 0,870 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av bromidet i fremstilling 18 (100 mg, 0,271 mmol) i isopropanol (5 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 12 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk for å gi en gul olje. Oljen ble løst opp i 1M saltsyre og den vandige løsningen ble vasket med etylacetat (10 ml). Fast natriumkarbonat ble tilsatt helt til brusingen opphørte og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3x20 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (95:4:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (45 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 5 = 2,14 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,59 (d, 2H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 392.
EKSEMPEL 92
3- klor- 5- r( 5-( r( 4- cvanobenzvl)( 2- hvdroksvetvl) aminolmetvl)- 3- metvl- 1H- pyrazol-4- vl) oksv) benzonitril
Amin fra fremstilling 21 (153 mg, 0,870 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av bromidet i fremstilling 18 (100 mg, 0,271 mmol) i isopropanol (5 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 12 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk for å gi en gul olje. Oljen ble løst opp i 1M vandig natriumhydroksid løsning og den resulterende løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Det vandige ble ekstrahert med etylacetat (3x20 ml) og kombinerte organiske faser ble tørket over magnesium sulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (95:4:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (20 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 2,14 (s, 3H), 2,71 (m, 2H), 3,50 (s, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,58 (d, 2H).
LRMS (termospray): m/z [MH+] 422.
EKSEMPEL 93
3- klor- 5-(( 3- metvl- 5- r( 2- metvl- 1 H- imidazol- 1 - vDmetvll- l H- pyrazol- 4-vl) oksv) benzonitril
En suspensjon av bromidet i fremstilling 18 (100 mg, 0,264 mmol), 2-metylimidazol (111 mg, 1,35 mmol) og natriumkarbonat (143 mg, 1,35 mmol) i toluen (5 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 12 timer. Suspensjonen ble avkjølt til romtemperatur, 1M vandig natriumhydroksidløsning (5 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3x20 ml) og de kombinerte organiske fasene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi et hvitt fast stoff. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (95:4,5:0,5, i volum) for å gi tittelforbindelsen (77 mg) som hvitt fast stoff, smp. 212-214°C.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 2,14 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,27 (s, 2H).
LRMS (termospray): m/z [MH<*>] 328.
EKSEMPEL 94
2-( 4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3- metvl- 5-( f( 3- pvridinvlmetvl) aminolmetvl)- 1H- Dvrazol-1 - vlletanol
Tetrabutylammoniumfluorid (0,58 ml av en 1,0M løsning i tetrahydrofuran, 0,580 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av aminet i fremstilling 22 (150 mg, 0,290 mmol) i diklormetan (5 ml) ved romtemperatur. Reaksjonen ble omrørt i 12 timer og konsentrert under redusert trykk for å gi en fargeløs olje. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (95:4:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (100 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 2,07 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 6,76 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,50 (m, 2H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 407.
EKSEMPEL 95
5- r( 3- isopropvl- 5- metvl- 1H- Dvrazol- 4- vhoksvlisoftalonitril
Hydrazin hydrat (110 (il, 2,24 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av (3-diketon i fremstilling 24 (550 mg, 2,04 mmol) i iseddiksyre (5 ml) og resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flash kolonne kromatografi på silikagel eluerende med pentan:etylacetat (60:40, i volum) for å gi tittelforbindelsen (350 mg) som et gult fast stoff, smp. 142-144°C.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 1,21 (d, 6H), 2,09 (s, 3H), 2,90 (sept, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,60 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 267.
EKSEMPEL 96
5-( ri-( 2- hvdroksvetvl)- 3- iospropvl- 5- metvl- 1H- pvrazol- 4- vlloksv) isoftalonitril
Tetrabutylammoniumfluorid (0,28 ml av en 1,0M løsning i tetrahydrofuran, 0,280 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av pyrazol i fremstilling 25 (60 mg, 0,140 mmol) i diklormetan (5 ml) ved romtemperatur. Reaksjonen ble omrørt i 12 timer og konsentrert under redusert trykk for å gi en fargeløs olje. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med pentan:etylacetat (20:80 i volum) for å gi tittelforbindelsen (30 mg) som et hvitt fast stoff.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 1,17 (d, 6H), 2,08 (s, 3H), 2,76 (sept, 1H), 3,52 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 311.
Mikroanalyse: funnet: C, 65,44; H, 5,87; N, 17,91. C17H18N4O2 krever C, 65,79; H, 5,85; N, 18,05%.
EKSEMPEL 97
3-( 3. 5- diklorfenoksv)- 2- etvl- 6. 7- dihvdropvrazolon. 5- alpvrazin- 4( 5H)- one
Litium diisopropylamid (18,0 ml av en 1,5M løsning i sykloheksan, 27,0 mmol) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av pyrazol i fremstilling 26 (12,3 g, 24,6 mmol) i tetrahydrofuran (120 ml) ved -78°C under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt i 14 timer, sakte oppvarmet til romtemperatur og forsiktig stoppet med mettet vandig ammoniumklorid løsning (20 ml). Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble løst opp i diklormetan (200 ml). Den resulterende løsningen ble vasket med mettet vandig ammoniumkloridløsning (100 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi et hvitt fast stoff. Faststoffet ble triturert med en blanding av diklormetan og pentan (100 ml og 100 ml) for å gi tittelforbindelsen (2,63 g) som et hvitt faststoff, smp. 220-223°C.
<1>H-NMR (400MHz, D6DMSO): 8 = 1,08 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,24 (t, 2H), 7,00 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 8,15 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MNH4<+>] 343.
Mikroanalyse: funnet: C, 51,52; H, 3,98; N, 12,74. C14H31CI2N3O2 krever C, 51,55; H.4,02; N, 12,88%.
EKSEMPEL 98
3-( 3. 5- diklorfenoksv)- 2- etvl- 4. 5. 6. 7- tetrahvdropvrazolori. 5- alpvrazin
Boran (2,00 ml av en 1,0 M løsning i tetrahydrofuran 2,00 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av pyrazol i eksempel 97 (326 mg, 1,00 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer og ytterligere boran (3,00 ml av en 1,0M løsning i tetrahydrofuran, 3,00 mmol) ble tilsatt. Reaksjonen ble oppvarmet under tilbakeløp i 14 timer og ytterligere boran (2,00 ml av en 1,0M løsning i tetrahydrofuran, 2,00 mmol) ble tilsatt. Reaksjonen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer og ytterligere boran (2,00 ml av en 1,0M løsning i tetrahydrofuran, 2,00 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, 2M saltsyre (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Resten ble løst opp i diklormetan (40 ml), vasket med 1M vandig kaliumkarbonat løsning (30 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (95:5, i volum) og deretter diklormetan:metanol:ammoniakk (90:9:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (219 mg) som et hvitt fast stoff, smp. 76-77°C.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 1,10 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,80 (s, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,95 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH+] 312.
Mikroanalyse: funnet: C, 53,79; H, 4,88; N, 13,14. C14H15CI2N3O krever C, 53,86; H, 4,84; N, 13,46%.
EKSEMPEL 99
3-( 3. 5- diklorfenoksv)- 2- etvl- 5- metvl- 4. 5. 6. 7- tetrahvdropvrazolori. 5- a1pvrazin
Metyliodid (11 |il, 0,176 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av kaliumkarbonat (24 mg, 0,176 mmol) og aminet i eksempel 98 (50 mg, 0,160 mmol) i N,N-dimetylformamid (2 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt i 3 timer og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble løst opp i etylacetat (20 ml), vasket med 1M vandig kaliumkarbonat løsning (20 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kolonne kromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (98:2, i volum) for å gi tittelforbindelsen (18 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 1,11 (t, 3H), 2,42 (m, 5H), 2,84 (t, 2H), 3,37 (s, 2H), 4,11 (t, 2H), 6,77 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 326.
EKSEMPEL 100
4- f( 3-( 3. 5- diklorfenoksv)- 2- etvl- 67- dihvdropvrazolori. 5- alPvrazin- 5( 4H)-vnmetvllbenzonitril
4-cyanobenzylbromid (35 mg, 0,176 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av kaliumkarbonat (24 mg, 0,176 mmol) og aminet i eksempel 98 (50 mg, 0,160 mmol) i N,N-dimetylformamid (2 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt i 14 timer og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble løst opp i etylacetat (20 ml) og den resulterende løsningen ble vasket med 1M vandig kaliumkarbonat løsning (15 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kolonne kromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (98:2, i volum) for å gi tittelforbindelsen (66 mg) som et hvitt faststoff, smp. 149-150°C.
<1>H-NNR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,13 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,74 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,60 (d, 2H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 427.
EKSEMPEL 101
3-( 3. 5- diklorfenoksv)- 2- etvl- 5-( 4- metoksvbenzvl)- 4. 5. 6. 7- tetrahvdropvrazolori. 5-alpvrazin
4-metoksybenzylklorid (24 uJ, 0,176 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av kaliumkarbonat (24 mg, 0,176 mmol) og aminet i eksempel 98 (50 mg, 0,160 mmol) i N,N-dimetylformamid (6 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt i 14 timer og deretter ble kaliumkarbonat (12 mg, 0,088 mmol) og 4-metoksybenzylklorid (12 fil, 0,088 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble omrørt i 14 timer og deretter ble kaliumkarbonat (12 mg, 0,088 mmol) og 4-metoksybenzylklorid (12 fil, 0,088 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble omrørt i 3 timer og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble løst opp i etylacetat (20 ml) og den resulterende løsningen ble vasket med 1M vandig kaliumkarbonat løsning (20 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kolonne kromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (99:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (50 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,13 (t, 3H), 2,45 (q, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (t, 2H), 6,77 (s, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,23 (d, 2H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 432.
EKSEMPEL 102
ri-( 2- aminoetvlV4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3- etvl- 1H- Dvrazol- 5- vl1metanol
Hydrogenklorid (0,50 ml av en 4,0 M løsning i dioksan, 2,00 mmol) ble tilsatt en omrørt løsning av pyrazol i eksempel 135 (86 mg, 0,200 mmol) i dioksan (0,5 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt i 24 timer og konsentrert under redusert trykk. Resten ble løst opp i diklormetan (20 ml) og den resulterende løsningen ble vasket med 1M vandig kaliumkarbonat løsning (10 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (99:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (40 mg) som et hvitt fast stoff, smp. 105-107°C.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8= 1,10 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,55 (s, 2H), 3,13 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,79 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 330.
Mikroanalyse: funnet: C, 50,61; H, 5,23; N, 12,31. C14HUCI2N3O2 krever C, 50,92; N, 5,19; N, 12,73%.
EKSEMPEL 103
2- f4-( 3, 5- diklorfenoksv)- 5-( etoksvmetvl)- 3- etvl- 1H- pvrazol- 1- vlletvlamin
Hydrogenklorid (0,50 ml av en 4,OM løsning i dioksan, 2,00 mmol) ble tilsatt
til en omrørt løsning av pyrazol i eksempel 136 (60 mg, 0,130 mmol) i dioksan (0,5 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt i 2 dager og konsentrert under redusert trykk. Resten ble løst opp i diklormetan (20 ml) og den resulterende løsningen ble vasket med 1M vandig kaliumkarbonatløsning (10 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (99:9:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (32 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,10 (m, 6H), 2,42 (q, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,40 (q, 2H), 4,11 (t, 2H), 4,29 (s, 2H), 6,79 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH*] 358.
EKSEMPLENE 104 TIL 106
Forbindelser ifølge følgende tabulerte eksempler med generell formel:
ble fremstilt ved en lignende metode som den i eksempel 103 ved anvendelse av hensiktsmessig utgangsmateriale.
EKSEMPEL 107
2- f5- f( 4- acetvl- 1 - Diperazinvhmetvll- 4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3- etvl- 1 H- pvrazol- 1 - vlletvlamin
Trifluoreddiksyre (1 ml) ble tilsatt til en omrørt løsning av pyrazol i eksempel 139 (150 mg, 0,28 mmol) i diklormetan (2 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt i 3 timer og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble løst opp i diklormetan (20 ml) og resulterende løsning ble vasket med 1M vandig kaliumkarbonat løsning (30 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (99:9:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (103 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,11 (t, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,32 (m, 4H), 2,42 (q, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,73 (s, 2H), 6,97 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<*>] 440.
EKSEMPEL 108
N- r2-(( ri-( 2- aminoetvn- 4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3- etvl- 1H- pyrazol- 5-vllmetvllaminoettvllacetamid
Trifluoreddiksyre (1 ml) ble tilsatt til en omrørt løsning av pyrazol i eksempel 141 (122 mg, 0,24 mmol) i diklormetan (2 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt i 3 timer og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble løst opp i diklormetan (50 ml) og resulterende løsning ble vasket med 1M vandig kaliumkarbonat løsning (30 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (99:9:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (64 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,15 (t, 3H), 1,95 (s, 3H), 2,45 (q, 2H), 2,69 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,81 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 414.
EKSEMPEL 109
f4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3- metvl- 1H- pvrazol- 5- vllmetanamin hvdrobromid
Bromidet i fremstilling 8 (500 mg, 1,30 mmol) ble porsjonsvis tilsatt til en mettet løsning av ammoniakk i isopropanol (50 ml) ved 0°C. Reaksjonen ble omrørt i 2 timer og sakte oppvarmet til romtemperatur. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og resulterende faststoff ble triturert med dietyleter for å gi tittelforbindelsen (340 mg) som et hvitt fast stoff.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 2,38 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 6,88 (s, 2H), 7,19 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH4] 272.
EKSEMPEL 110
N-( r4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3- metvl- 1H- pyrazol- 5- vnmetvl)- N-( 4- fluorbenzvl) amin
Natrium triacetoksyborhydrid (36 mg, 0,160 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av pyrazol i eksempel 109 (150 mg, 0,400 mmol), 4-fluorbenzaldehyd (11 mg, 0,080 mmol) og eddiksyre (3 dråper) i diklormetan (15 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt i 3 timer og deretter konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (99:9:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (6 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 5 = 2,17 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 6,81 (s, 2H), 6,99 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,22 (s, 2H).
LRMS (elektrospray): m/z [M-H<+>] 378.
EKSEMPEL 111
4- r(( r4-( 3. 5- diklofrenoksv)- 3- metvl- 1H- pyrazol- 5- vnmetvl) amino) metvnbenzonitril
Natrium triacetoksyborhydrid (216 mg, 1,09 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørende løsning av pyrazol i eksempel 109 (300 mg, 0,850 mmol), 4-cyanobenzaldehyd (111 mg, 0,850 mmol) og eddiksyre (3 dråper) i diklormetan (25 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt i 14 timer og deretter vasket med 1M vandig natriumkarbonat løsning (2x10 ml) og saltvann (10 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (95:4:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (10 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 2,16 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 6,78 (s, 2H), 7,01 (s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,58 (d, 2H).
LRMS (elektrospray): m/z [MHT 387.
EKSEMPEL 112
3- klor- 5- r( 1. 3. 5- trimetvl- 1 H- pyrazol- 4- vnoksvlbenzonitril
Metyl hydrazin (250 mg, 5,17 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av p-diketon
i fremstilling 16 (1,00 g, 3,97 mmol) i iseddiksyre (10 ml) og resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende orangefargede oljen ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med pentan:etylacetat (50:50 i volum) for å gi tittelforbindelsen (500 mg) som et hvitt faststoff, smp. 114-116°C.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 1,85 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,11 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 262.
Mikroanalyse: funnet: C, 59,48; H, 4,60; N, 15,88; Ci3H12N3OCI krever C, 59,66; H, 4,62; N, 16,06%.
EKSEMPEL 113
3- klor- 5-[( 5-( r( 4- cvanobenzvl) aminolmetvn- 1. 3- dimetvl- 1H- pvrazol- 4-vIDoksvlbenzonitril
4-cyanobenzylamino (155 mg, 1,17 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av bromidet i eksempel 144 (100 mg, 0,300 mmol) i isopropanol (10 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 1 time, avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk for å gi en gul olje. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (95:4:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (97 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 5 = 2,03 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,58 (d, 2H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 392.
EKSEMPEL 114
3- klor- 5-( ri-( 2- hvdroksvetvl)- 3. 5- dimetvl- 1H- pvrazol- 4- vnoksv) benzonitril
2-hydroksyetyl hydrazin (1,80 g, 24,0 mol) ble tilsatt til en omrørt løsning av p-diketon til fremstilling 16 (5,80 g, 23,0 mmol) i iseddiksyre (30 ml) og resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende brune oljen ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med pentan:etylacetat (50:50, i volum) for å gi tittelforbindelsen (4,80 mg) som et gult faststoff, smp. 114-116°C.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 2,04 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,24 (s, 1H), 4,08 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,28 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 292.
Mikroanalyse: funnet: C, 57,40; H, 4,86; N, 14,14. C14H14N3O2CI krever C, 57,69; H,4,84; N, 14,40%.
EKSEMPEL 115
3- klor- 5- fr5-( r( 4- cvanobenzvl) amino1metvl)- 1-( 2- hvdroksvetvn- 3- metvl- 1H-pvrazol- 4- vlloksv) benzonitril
4-cyanobenzylamin (131 mg, 0,910 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av pyrazol i fremstilling 30 (120 mg, 0,240 mmol) i N-metylpyrrolidin (10 ml) og den resulterende løsningen ble oppvarmet ved 60°C i 3 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og resulterende brune oljer ble løst opp i
eddiksyre (10 ml) og oppvarmet ved 40°C i 6 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (95:4:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (5 mg) som et hvitt fast stoff.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 2,05 (s, 3H), 3,04 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,99 (t, 2H), 4,32 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,62 (d, 2H).
LRMS (termospray): m/z [MNa*] 444.
EKSEMPEL 116
4- r(( r4-( 3- klor- 5- cvanofenoksv)- 3- metvl- 1H- pyrazol- 5-vnmetvl) amino) metvllbenzamid
Aminet i fremstilling 55 (150 mg, 0,800 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av pyrazol i fremstilling 18 (100 mg, 0,270 mmol) og trietylamin (81 mg, 0,800 mmol) i isopropanol (10 ml) og N,N-dimetylformamid (5 ml) og den resulterende løsningen ble oppvarmet ved 60°C i 3 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende brune oljen ble løst opp i etylacetat (20 ml). Løsningen ble vasket med 1M vandig natriumkarbonatløsning (2x10 ml) og saltvann (10 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (90:9:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (5 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 2,16 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,76 (d, 2H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 396.
EKSEMPLENE 117 TIL 120
Forbindelsene i følgende tabulerte eksempler med generell formel:
ble fremstilt ved en lignende metode som den i eksempel 114 ved anvendelse av hensiktsmessig diekton utgangsmateriale og 2-hydroksyetylhydrazin.
EKSEMPLENE 121 TIL 124
Forbindelsene i følgende tabulerte eksempler med generell formel: ble fremstilt ved en lignende metode som den i eksempel 76 ved anvendelse av hensiktsmessig diketon utgangsmateriale og hydrazin.
EKSEMPLENE 125 TIL 128
Forbindelsene i følgende tabulerte eksempler med generell formel: ble fremstilt ved en lignende metode som den i eksempel 13 ved anvendelse av hensiktsmessig pyrazol utgangsmateriale og kloretylamin hydroklorid.
EKSEMPLENE 129 TIL 131
Forbindelsene i følgende tabulerte eksempler med generell formel: ble fremstilt ved en lignende metode som den i eksempel 76 ved anvendelse av hensiktsmessig diketon utgangsmateriale og hydrazin.
EKSEMPEL 132
4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3. 5- dietvl- 1 -( 1 - metvl- 3- azetidinvl)- 1 H- pyrazol
Paraformaldehyd (30 mg, 0,330 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av pyrazol i eksempel 51 (120 mg, 0,330 mmol) i maursyre (2 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 5 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk for å gi en fargeløs olje. Oljen ble løst opp i etylacetat (50 ml) og den resulterende løsningen ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (20 ml), vann (20 ml) og saltvann (20 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (95:4:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (85 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1,08 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 2,49 (m, 7H), 3,63 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 6,79 (s, 2H), 7,00 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 354.
EKSEMPLENE 133-134
2- r4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3- etvl- 1H- pvrazol- 1- vnetvlamin ( eksempel 133) oa 2- r4-( 3. 5- diklofrenoksv)- 5- etvl- 1 H- pvrazol- 1 - vlletvlamin ( eksempel 134)
En blanding av pyrazol (1,03 g, 4,00 mmol) i eksempel 42 og kloretylamin
hydroklorid (510 mg, 4,40 mmol) ble omrørt og oppvarmet ved 150°C i 24 timer. Etter avkjøling ble blandingen fordelt mellom 1M vandig kaliumkarbonatløsning (30 ml) og diklormetan (30 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvann (30 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende brune oljen ble renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (93:6:1 i volum) for å gi tittelforbindelsene (768 mg) i et 85:15 forhold av regioisomerer som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,16 (hoved, t, 3H), 1,16 (mindre, t, 3H), 2,48 (hoved, q, 2H), 2,60 (mindre, q, 2H), 3,13 (hoved, t, 2H), 3,19 (mindre, t, 2H), 4,10 (hoved, t, 2H), 4,10 (mindre, t, 2H), 6,85 (hoved, s, 2H), 6,85 (mindre, s, 2H), 7,02 (hoved, s, 1H), 7,02 (mindre, s, 1H), 7,27 (hoved, s, 1H), 7,31 (mindre, s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 300.
EKSEMPEL 135
tert- butvl 2- r4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3- etvl- 5-( hvdroksvmetvl)- 1 H- pvrazol- 1 vlletvlkarbamat
En løsning av pyrazol i eksempel 97 (1,96 g, 6,00 mmol) i konsentrert saltsyre (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Resten ble løst opp i dioksan (80 ml) og vann (60 ml), di-t-butyldikarbonat (1,44 g, 6,60 mmol) og natriumhydrogenkarbonat (1,26 g, 15,0 mmol) ble tilsatt og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonen ble konsentrert under redusert trykk. En løsning av resten i diklormetan (300 ml) ble vasket med 2M vandig saltsyre (100 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. En løsning av råproduktet i tetrahydrofuran (50 ml) ble avkjølt til - 40°C under nitrogen og trietylamin (0,79 ml, 5,68 mmol) og isopropylklorformat (5,68 ml av en 1,0 M løsning i toluen, 5,68 mmol) ble dråpevis tilsatt. Reaksjonen ble omrørt ved -40°C i 40 minutter og deretter varmet til 0°C. Natriumborhydrid (537 mg, 14,2 mmol) ble tilsatt i en porsjon og deretter ble vann (3 dråper) tilsatt og reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 1 time og ved romtemperatur i 14 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og en løsning av resten i diklormetan (100 ml) ble vasket med vann (100 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (97:3, i volum) for å gi tittelforbindelsen (1,37 g) som et hvitt skum.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 1,10 (t, 3H), 1,37 (s, 9H), 2,40 (q, 2H), 3,00 (s, 1H), 3,56 (m, 2H), 4,20 (t, 2H), 4,48 (d, 2H), 5,00 (m, 1H), 6,80 (s, 2H), 6,97 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 430.
EKSEMPEL 136
tert- butvl 2- r4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 5-( etoksvmetvl)- 3- etvl- 1 H- pvrazol- 1 - vlletvlkarbamat
Sølv(l)oksid (210 mg, 0,900 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av alkohol i eksempel 135 (129 mg, 0,300 mmol) i etyliodid (1,75 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble oppvarmet ved 40°C i 1 dag og deretter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble filtrert og gjenværende faststoff ble vasket med diklormetan (10 ml). Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (99:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (60 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCfe): 5 = 1,15 (m, 6H), 1,44 (s, 9H), 2,45 (q, 2H), 3,45 (q, 2H), 3,58 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 5,26 (m, 1H), 6,92 (s, 2H), 7,00 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [MNa<+>] 480.
EKSEMPEL 137
tert- butvl 2- r5-( brommetvl)- 4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3- etvl- 1 H- pvrazol- 1 - vlletvlkarbamat
Bromin (160 uJ, 3,12 mmol) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av trifenylfosfin (820 mg, 3,12 mmol) og imidazol (213 mg, 3,12 mmol) i diklormetan (15 ml) ved romtemperatur under nitrogen. En løsning av alkoholen i eksempel 135 (1,12 g, 2,60 mmol) i diklormetan (5 ml) ble deretter til reaksjonen. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, fortynnet med diklormetan (50 ml), vasket med saltvann (20 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (98:2, i volum) for å gi tittelforbindelsen (969 mg) som et hvitt skum.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5= 1,10 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 2,40 (q, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,95 (s, 1H), 6,82 (s, 2H), 7,00 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [MNa<+>] 494.
Mikroanalyse: funnet: C, 46,22; H, 4,89; N, 8,44. C19H24B1CI2N3O3 krever C, 46,27; H, 4,90; N, 8,52%.
EKSEMPEL 138
tert- butvl 2- r5-( aminometvl)- 4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3- etvl- 1 H- pvrazol- 1 - vlletvlkarbamat
Bromidet i ekempel 137 (444 mg, 0,900 mmol) ble tilsatt til en mettet løsning av ammoniakk i isopropanol (25 ml) og diisopropyletylamin (173 |il, 1,00 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonen ble omrørt i 5 timer og deretter konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (95:5, i volum) for å gi tittelforbindelsen (359 mg) som et hvitt fast stoff, smp. 112-114°C.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,11 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 2,40 (q, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 4,18 (t, 2H), 5,60 (s, 1H), 6,77 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 429.
EKSEMPEL 139
tert- butvl 2- f5- r( 4- acetvl- 1 - piperazinvl) metvn- 4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3- etvl- 1 H-pvrazol- 1 - vlletvlkarbamat
N-acetylpiperazin (42 mg, 0,330 mmol) i N,N-dimetylformamid (1 ml) ble tilsatt til en omrørt løsning av bromid i eksempel 137 (148 mg, 0,300 mmol) og diisopropyletylamin (57 uJ, 0,330 mmol) i N,N-dimetylformamid (2 ml) ved romtemperatur. Reaksjonen ble omrørt i 5 timer og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. En løsning av resten i diklormetan (30 ml) ble vasket med 1M vandig kaliumkarbonat løsning (10 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med diklormetammetanol (98:2, i volum) for å gi tittelforbindelsen (150 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8= 1,15 (t, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,06 (s, 3H), 2,44 (m, 6H), 3,32 (s, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 5,89 (s, 1H), 6,76 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 540.
EKSEMPEL 140
tert- butvl 2- r4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3- etvl- 5-( 1 H- pvrazol- 1 - vlmetvD- 1 H- pvrazol- 1 - vlletvlkarbamat
Pyrazol (23 mg, 0,330 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av bromid i eksempel 137 (148 mg, 0,300 mmol) og natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 13,2 mg, 0,330 mmol) i N,N-dimetylformamid (2 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt i 5 timer, stoppet med vann (1,00 ml) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i diklormetan (30 ml) og den resulterende løsningen ble vasket med 1M vandig kaliumkarbonat løsning (10 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (98:2, i volum) for å gi tittelforbindelsen (125 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8= 1,13 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,42 (q, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,26 (t, 2H), 5,18 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,73 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,45 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 480.
EKSEMPEL 141
tert- butvl 2- r5- f( r2-( acetvlamino) etvl1amino) metvn- 4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3- etvl-1 H- pvrazol- 1 - vlletvlkarbamat
N-acetyletylendiamin (153 mg, 1,50 mmol) i isopropanol (1 ml) ble tilsatt til en omrørt løsning av bromid i eksempel 137 (148 mg, 0,300 mmol) og diisopropyletylamin (57 fil, 0,330 mmol) i isopropanol (2 ml) ved romtemperatur. Reaksjonen ble omrørt i 5 timer og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. En løsning av resten i diklormetan (50 ml) ble vasket med 1M vandig kaliumkarbonat løsning (20 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med i volum) og deretter ble diklormetan:metanol:ammoniaikk (90:9:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (122 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,13 (t, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,94 (d, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 4,19 (m, 2H), 5,68 (s, 1H), 6,77 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH4] 514.
EKSEMPEL 142
tert- butvl 2-( 4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3- etvl- 5-( f( 4- metoksvbenzvl) amino1metvl)- 1H-pyrazol- 1 - vDetvlkarbamat
4-metoksybenzaldehyd (46 uJ, 0,380 mmol), aminet i eksempel 138 (172 mg, 0,400 mmol) og mangesiumsulfat (200 mg) ble omrørt i diklormetan (4 ml) ved romtemperatur i 4 dager. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi en gul olje. Oljen ble løst opp i metanol (4 ml) og natriumborhydrid (18 mg, 0,480 mmol) ble tilsatt med omfattende omrøring. Når tilsetningen var fullført ble reaksjonen omrørt i 4 timer og deretter ble vann (2 ml) tilsatt. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble løst opp i diklormetan (50 ml). Den resulterende løsningen ble vasket med 1M vandig kaliumkarbonatløsning (20 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (99:1, i volum) og deretter diklormetan:metanol (95:5, i volum) for å gi tittelforbindelsen (142 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5= 1,10 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 2,42 (m, 2H), 3,55 (m, 5H), 3,66 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 6,74 (s, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,11 (d, 2H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 549.
EKSEMPEL 143
tert- butvl 2- r5- f(( 4- cvanobenzvl) amino) metvl)- 4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3- etvl- 1H-pyrazol- 1 - vDetvlkarbamat
En blanding av 4-cyanobenzaldehyd (50 mg, 0,380 mmol), aminet i eksempel 138 (172 mg, 0,400 mmol), magnesiumsulfat (200 mg) og diklormetan (4 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi en gul olje. Oljen ble løst opp i metanol (4 ml) og natriumborhydrid (18 mg, 0,480 mmol) ble tilsatt med omfattende omrøring. Når tilsetningene var fullført ble reaksjonen omrørt i 4 timer og deretter ble vann (2 ml) tilsatt. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble løst opp i diklormetan (50 ml). Resulterende løsning ble vasket med 1M vandig kaliumkarbonatløsning (20 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (99:1, i volum) og deretter diklormetan:metanol (95:5, i volum) for å gi tittelforbindelsen (120 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5= 1,10 (t, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,40 (q, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 4,16 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,73 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,55 (d, 2H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 544.
EKSEMPEL 144
3-( r5-( brommetvn- 1. 3- dimetvl- 1H- Dvrazol- 4- vlloksv)- 5- klorbenzonitril
N-bromsuksinimid (340 mg, 1,90 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av pyrazol i eksempel 112 (500 mg, 1,90 mmol) i karbontetraklorid (10 ml) og azobisisobutyronitril (20 mg) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med pentan:etylacetat (80:20, i volum) for å gi tittelforbindelsen (340 mg) som et hvitt fast stoff, smp. 76-78°C.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 2,03 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,34 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 342.
EKSEMPEL 145
3- r( 3. 5- dietvl- 1 - metvl- 1 H- pvrazol- 4- vl) oksvlbenzonitril
Natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 22 mg, 0,53 mmol) ble tilsatt til en løsning av pyrazol fra eksempel 60 (100 mg, 0,41 mmol) og metyliodid (34 uJ, 0,53 mmol) i dimetylformamid (1,5 ml) ved 0°C under nitrogen. Reaksjonen ble varmet til romtemperatur og ble omrørt i 4 timer. Reaksjonen ble stoppet med vann og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom etylacetat (20 ml) og vann (10 ml) og den organiske fasen ble vasket med vann (2x10 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den gjenværende oljen ble renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med en løsningsmiddelgradient av 100% pentan og skifte til 100% etylacetat og til slutt etylacetat:metanol (10:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (65 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,09 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 7,12-7,38 (m, 4H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH*] 256, [MNal 278.
Mikroanalyse: funnet: C, 70,15; H, 6,78; N, 16,42. Ci5H15N3l.0,08H2O krever C, 70,17; H, 6,74; N, 16,37%.
EKSEMPEL 146
3-(( 3. 5- dietvl- 1-( 2- metoksvetvl)- 1H- pvrazol- 4- vl) oksv) benzonitril
Natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 22 mg, 0,54 mmol) ble tilsatt til en løsning av pyrazol fra eksempel 60 (100 mg, 0,41 mmol) og 1 -brom-2-metoksy-etan (51 pJ, 0,54 mmol) i dimetylformamid (1,5 ml) ved 0°C under nitrogen. Reaksjonen ble varmet til romtemperatur og ble omrørt i 4 timer. Reaksjonen ble stoppet med vann og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom etylacetat (20 ml) og vann (10 ml) og den organiske fasen ble vasket med vann (2x10 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Gjenværende olje ble renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med en oppløsningsmiddelgradient bestående av 100% pentan med et skifte til 100% etylacetat og til slutt etylacetatmetanol (90:10, i volum) for å gi tittelforbindelsen (66 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,09 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 4,16 (t, 2H), 7,11-7,38 (m, 4H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH+] 300, [MNa<+>] 322.
Mikroanalyse: funnet: C, 68,21; H, 7,07; N, 14,04. C17H21N3O2 krever C, 67,85; H, 7,12; N, 14,09%.
EKSEMPEL 147
3-(( 5- r2-( benzvloksv) etvn- 3- etvl- 1H- pyrazol- 4- vl) oksv)- 5- fluorbenzonitril
Hydrazinhydrat (390 uJ, 8,00 mmol) ble tilsatt til en løsning av enolet fra fremstilling 60 (2,47 g, 6,69 mmol) i eddiksyre (5 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Etter omrøring i 18 timer ble blandingen konsentrert under redusert trykk og renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med pentan:etylacetat (70:30 med skikte til 50:50, i volum) for å gi tittelforbindelsen (5,8 g) som en gul olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,13 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,67 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,24 (m, 5H).
LRMS (elektrospray): m/z [M-H<+>] 364.
Mikroanalyse: funnet: C, 66,96; H, 5,62; N, 11,25. C2iH2oN302F.O,60H20 krever C, 67,04; H, 5,68; N, 11,17%.
EKSEMPEL 148
3-( r3- etvl- 5-( 2- hvdroksvetvn- 1H- pyrazol- 4- vnoksv)- 5- fluorbenzonitril
Jern(lll)klorid (9,30 g, 57,5 mmol) ble tilsatt til en løsning av pyrazol fra eksempel 147 (2,10 g, 5,75 mmol) i diklormetan (90 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Etter omrøring i 20 minutter ble blandingen fortynnet med diklormetan (50 ml), vasket med vann (100 ml) og deretter mettet vandig natrium etylendiamin tetraacetatløsning (70 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (98:2 med skifte til 95:5, i volum) for å gi tittelforbindelsen (1,2 g) som en brun olje som stivnet ved henstand.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 1,16 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,63 (t, 2H), 3,82 (t, 2H), 6,82 (m, 1H), 6,98 (m, 2H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH+] 276.
Mikroanalyse: funnet: C, 60,69; H, 5,12; N, 15,08. C14H14N302F krever C, 61,08; H, 5,13; N, 15,26%.
EKSEMPEL 149
3- f( 5- r2-( 4- cvanofenoksv) etvll- 3- etvl- 1H- pvrazol- 4- vnoksv)- 5- fluorbenzonitril
4-hydroksy-benzonitril (49 mg, 0,41 mmol), trifenylfosfin (106 mg, 0,41 mmol) og dietylazodikarboksylat (65 |il, 0,41 mmol) ble tilsatt sekvensielt til en løsning av alkoholen fra eksempel 148 (74 mg, 0,27 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) under nitrogen ved 0°C. Reaksjonen ble varmet til romtemperatur og ble omrørt i 18 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med toluen:etylacetat (75:25, i volum) for å gi tittelforbindelsen (50 mg) som en gul olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,18 (t, 3H), 2,49 (q, 2H), 2,98 (t, 2H), 4,21 (t, 2H), 6,82 (m, 3H), 6,99 (m, 2H), 7,56 (m, 2H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 377.
EKSMPLENE 150-152
Fremstillingene av følgende tabulerte eksempler ifølge generell formel
ble utført ved en lignende metode som den i eksempel 149 ved anvendelse av hensiktsmessig aryl alkohol som utgangsmateriale. EKSEMPEL 153 5-(( 5- r2-( ben2vloksv) etvn- 3- etvl- 1H- pvrazol- 4- vl) oksvVisoftalonitril
Hydrazinhydrat (177 jil, 3,66 mmol) ble tilsatt til en løsning av rå enol fra fremstilling 61 (917 mg, 2,40 mmol) i eddiksyre (10 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Etter omrøring i 18 timer ble blandingen konsentrert under redusert trykk og renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med pentan:sykloheksan (75:25, i volum) og skifte til toluen:etylacetat (50:50, i volum) for å gi produktet som ble ytterligere renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en Develosil kombi-rp C30 50x4,6 mm 3\ im kolonne eluerende med en løsningsmiddelgradient bestående av 5:95 0,1% vandig trifluoreddiksyre i vanmacetonitril for å gi tittelforbindelsen (5 mg) som en fargeløs olje.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,18 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 4,52 (s, 2H), 7,30 (m, 7H), 7,55 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH4] 231, [MNa<+>] 253.
EKSEMPEL 154
5-( r3- etvl- 5-( 2- hvdroksvetvl)- 1H- pvrazol- 4- vnoksv) isoftalonitril
Jern(lll)klorid (217 mg, 1,30 mmol) ble tilsatt til en løsning av pyrazol fra eksempel 153 (50mg, 0,13 mmol) i diklormetan (5 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Etter omrøring i 30 minutter ble blandingen fortynnet med diklormetan (20 ml), vasket med vann (100 ml) og deretter mettet vandig natrium etylendiamintetraacetat løsning (20 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (98:2 med skifte til 95:5, i volum) for å gi tittelforbindelsen (20 mg) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5= 1,19 (t, 3H), 2,51 (q, 2H), 2,69 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 283.
EKSEMPEL 155
3-( r5-( aminometvl)- 1-( 2- hvdroksvetvn- 3- metvl- 1H- pvrazol- 4- vnoksv)- 5-klorbenzonitril.
Beskyttet alkol fra fremstilling 31 (100 mg, 0,23 mmol) og tert-butyl-ammoniumfluorid (360 uJ av en 1M løsning i tetrahydrofuran, 0,36 mmoll) ble omrørt i diklormetan (5 ml) ved romtemperatur under nitrogen i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble løst opp i metanol (2 ml) og renset på en BondElut® SCX polymer båret sulfonsyrekolonne og vask med metanol (2x3 ml) for å fjerne urenheter og 2N vandig ammoniakk for å fjerne produktet. Denne prosedyren ble gjentatt to ganger for å gi tittelforbindelsen (40 mg) som en fargeløs olje.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,99 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,32 (t, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,47 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 309.
Mikroanalyse: funnet C, 53,32; H, 5,17; N, 16,38. Ci4Hi5CIN4O2.0,85CH3OH krever C, 53,40; H, 5,55; N, 16,77%.
EKSEMPEL 156
5- r( 1- allvl- 3- tetr- butvl- 5- metvl- 1H- pvrazol- 4- vlloksv1isoftalonitril
Natriumhydrid (60% i dispersjon i olje, 120 mg, 3,15 mmol) ble tilsatt til en løsning av pyrazol fra eksempel 130 (800 mg, 2,80 mmol) og allylbromid (345 mg, 2,80 mmol) i dimetylformamid (30 ml) ved romtemperatur under nitrogen og reaksjonen ble omrørt i 3 timer. Reaksjonen ble fortynnet med etylacetat (50 ml), vasket med vann (2x50 ml), deretter saltvann (50 ml) og den organiske fasen ble konsentrert under redusert trykk. Den gjenværende oljen ble renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med en løsningsmiddelgradient av pentan med et skifte til etylacetat:pentan (20:80, i volum) for å gi tittelforbindelsen (600 mg) som en fargeløs olje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,21 (s, 9H), 1,96 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 5,04 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,98 (m, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,57 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 322.
Mikroanalyse: funnet C, 70,79; H, 6,29; N, 17,11. C19H2oN40.0,05CH2Cl2 krever C, 70,48; H, 6,24; N, 17,26%.
EKSEMPEL 157
5-( r3- tetr- butvl- 1-( 2- hvdroksvetvl)- 5- metvl- 1H- pvrazol- 4- vlloksv) isoftalonitril
Natriumperiodat (1,00 g, 4,60 mmol), osmium tetroksid (1,5% løsning i tert-butanol, 1,90 mg, 0,02 mmol) og pyrazol fra eksempel 156 (600 mg, 1,86 mmol) ble løst opp i aceton (9 ml) og vann (3 ml) under nitrogen ved romtemperatur, og reaksjonen ble omrørt i 5 timer. Aceton ble fjernet under redusert trykk og resten ble ekstrahert med etylacetat (30 ml). Den organiske fasen ble vasket med vann (2 x 30 ml), deretter saltvann (30 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Rå aldehyd ble deretter løst opp i metanol (15 ml) og natriumborhydrid (84 mg, 2,22 mmol) ble porsjonsvis tilsatt ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt i 3 timer og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom etylacetat (10 ml) og vann (10 ml) og den organiske fasen ble vasket med vann (2x10 ml), deretter saltvann (10 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Gjenværende olje ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med en løsningsmiddelgradient av pentan med skifte til etylacetat:pentan (50:50, i volum) for å gi tittelforbindelsen (250 mg) som en fargeløs olje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 1,17 (s, 9H), 1,98 (s, 3H), 3,67 (s, 1H), 4,04 (m, 4H), 7,35 (s, 2H), 7,54 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 325.
Mikroanalyse: funnet C, 64,30; H, 6,10; N, 16,35. Cie^oN^.O^OCHzCfc krever C, 64,04; H, 6,02; N, 16,41%.
EKSEMPEL 158
5-( r-( 2- aminoetvl)- 3- tert- butvl- 5- metvl- 1H- pyrazol- 4- vl1oksv) isoftalonitril
Difenylfosforylazid (305 mg, 1,10 mmol) ble løst opp i tetrahydrofuran (5 ml) og tilsatt til en løsning av pyrazol fra eksempel 157 (180 mg, 0,55 mmol), trifenylfosfin (291 mg, 1,10 mmol) og dietylazodikarboksylat (193 mg, 1,10 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonen ble omrørt i 18 timer og deretter ble trifenylfosfin (291 mg, 1,10 mmol) tilsatt, og reaksjonen ble omrørt i ytterligere 18 timer. Vann (180 uJ, 10,0 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonen ble omrørt i 64 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og gjenværende hvit pasta ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (95:4,5:0,5, i volum) for å gi tittelforbindelsen (55 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 1,22 (s, 9H), 1,78 (s, 2H), 2,03 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 4,05 (m, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,58 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<4>] 324.
Mikroanalyse: funnet C, 64,46; H, 6,48; N, 20,47. Ci8H2iN5O.0,20CH2Cl2 krever C, 64,22; H, 6,34; N; 20,57%.
EKSEMPEL 159
3- ir3. 5- dietvl- 1 -( 2- hvdroksvetvl)- 1 H- pyrazol- 4- vnoksv)- 5-( 1 H- 1. 2. 4- triazol- 1-vPbenzonitril
Cesiumkarbonat (179 mg, 0,55 mmol) ble tilsatt til en løsning av 1 H[1,2,4]triazol (38 mg, 0,55 mmol) i dimetylsulfoksid (1 ml) under nitrogen ved romtemperatur og reaksjonen ble omrørt i 10 minutter. Arylfluorid fra fremstilling 62 (210 mg, 0,5 mmol) oppløst i dimetylsulfoksid (1 ml) deretter tilsatt og reaksjonen ble oppvarmet til 100°C i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonen fortynnet med vann (15 ml) og ekstrahert med etylacetat (25 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (15 ml), tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med en løsningsmiddelgradient av diklormetan:metanol (98:2 med skifte til 90:10, i volum) for å gi tittelforbindelsen (67,5 mg) som et hvitt fast stoff, smp. 122-124°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,61 (brs, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,54 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 353.
Mikroanalyse: funnet C, 60,69; H, 5,83; N, 22,98. Ci8H2oN602.0,08CH2Cl2 krever C, 60,46; H, 5,66; N; 23,40%.
EKSEMPLER 160-162
Fremstilling av følgende tabulerte eksempler med generell formel
ble utført ved en lignende metode som den i eksempel 159 ved anvendelse av den hensiktsmessige heterosykelen som utgangsmateriale. EKSEMPEL 163 3-( r3. 5- dietvl- 1- f2- hvdroksvetvl)- 1H- pvrazol- 4- vnoksv)- 5- fluorben2amid
Beskyttet alkohol fra fremstilling 64 (432 mg, 1,07 mmol) og p-toluen-sulfonsyre (30,3 mg, 0,11 mmol) ble løst opp i metanol (4 ml) og omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble fordelt mellom mettet vandig natriumbikarbonat løsning (20 ml) og diklormetan (20 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (10 ml) og kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med en løsningsmiddelgradient av diklormetan:metanol (100:0 med skifte til 93:7, i volum) for å gi tittelforbindelsen (241 mg) som et hvitt skum.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5= 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,49 (q, 2H), 3,68 (brs, 1H), 4,04 (m, 4H), 5,59 (brs, 1H), 5,88 (brs, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,11 (m, 2H).
LRMS (termospray): m/z [MH<4>] 322.
Mikroanalyse: funnet C, 57,91; H, 6,32; N, 12,56.
C16H20FN3O3.0,13CH2CI2.0,12H20
krever C, 57,91; H, 6,18; N, 12,56%.
EKSEMPLER 164-167
Fremstilling av følgende tabulerte eksempler med generell formel
ble utført ved en lignende metode som den i eksempel 163 ved anvendelse av hensiktsmessig beskyttet alkohol som utgangsmateriale.<1> Elueringsmidlet anvendt for flash kolonnekromatografi rensing av disse forbindelsene var diklormetan:metanol (99:1 med skifte til 80:20, i volum). 2 Elueringsmidlet anvendt for flash kolonnekromatografi rensing av denne forbindelsen var diklormetan:metanol (99:1 med skifte til 98:2, i volum). EKSEMPEL 168 5- ir3- svklopropvl- 5- etvl- 1-( 2- hvdroksvetvl)- 1H- pyrazol- 4- vnoksv) isoftalonitril
og
EKSEMPEL 169
5-( r5- svklopropvl- 3- etvl- 1-( 2- hvdroksvetvl)- 1H- pvrazol- 4- vnoksv) isoftalonitril
Kaliumkarbonat (91 mg, 0,66 mmol) og 2-(2-brometoksy)-tetrahydropyran (91 u.l, 0,61 mmol) ble sekvensielt tilsatt til en løsning av pyrazol fra eksempel 129 (152 mg, 0,55 mmol) oppløst i dimetylformamid (4 ml) og reaksjonen ble oppvarmet til 35°C under nitrogen i 5 timer. Utgangsmateriale var igjen slik at temperaturen ble øket til 80°C og reaksjonen ble omrørt i ytterligere 18 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur, natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 24 mg, 0,60 mmol) ble tilsatt og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann (30 ml), tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med pentan:sykloheksan (75:25 i volum) for å gi en blanding av regioisomerer (239 mg). Regioisomerene (239 mg, 0,55 mmol) og p-toluensulfonsyre (10 mg, 0,05 mmol) ble løst opp i metanol (5 ml) og omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble fordelt mellom mettet vandig natriumbikarbonat løsning (20 ml) og diklormetan (30 ml). Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og gjenværende olje ble renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med toluen:etylacetat (50:50, i volum) for å gi to produkter som fargeløse oljer.
Minst polare fraksjon ( eksempel 168) - 34 mg
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 0,76 (m, 4H), 1,05 (t, 3H), 1,45 (m, 1H), 2,48 (q, 2H), 3,39 (brs, 1H), 4,02 (m, 4H), 7,39 (s, 2H), 7,56 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [M-H<+>] 321.
Mest polare fraksjon ( eksempel 169) - 9 mg
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 0,62 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 1,18 (t, 3H), 1,46 (m, 1H), 2,38 (q, 2H), 3,42 (brs, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,21 (t, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,57 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 323, [MH] 321.
EKSEMPEL 170
5-([ 5- etvl- 1-( 2- hvdroksvetvl)- 3- isopropvl- 1H- pvrazol- 4- vlloksv) isoftalonitril
2-(2-brometoksy)-tetrahydropyran (91 pl, 0,60 mmol) ble tilsatt til en løsning av pyrazol fra eksempel 131 (153 mg, 0,55 mmol) oppløst i dimetylformamid (4 ml) ved romtemperatur under nitrogen og deretter natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 24 mg, 0,60 mmol) ble tilsatt og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann (30 ml), tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med toluen:etylacetat (85:15, i volum) for å gi separerte isomerer som fargeløse oljer (83 mg av isomer 1, 55 mg av isomer 2).
Den minst polare isomeren (isomer 1) (83 mg, 0,20 mmol) og p-toluen-sulfonsyre (4 mg, 0,02 mmol) ble løst opp i metanol (5 ml) og omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble fordelt mellom vann (30 ml) og diklormetan (30 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (20 ml) og kombinerte organiske ektrakter ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og gjenværende olje ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med toluen:etylacetat (66:34, i volum) for å gi tittelforbindelsen (39 mg) som en olje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 1,05 (t, 3H), 1,14 (d, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,68 (sept, 1H), 3,77 (brs, 1H), 4,06 (m, 4H), 7,38 (s, 2H), 7,58 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH<4>] 325.
EKSEMPEL 171
5-( r3- etvl- 1-( 2- hvdroksvetvl)- 5- isopropyl- 1H- pvrazol- 4- vnoksv) isoftalonitril
Den mest polare isomeren (isomer 2) fra eksempel 170 (55 mg, 0,13 mmol) og p-toluen-sulfonsyre (3 mg, 0,01 mmol) ble oppløst i metanol (5 ml) og omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble fordelt mellom vann (30 ml) og diklormetan (30 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (20 ml) og kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og gjenværende olje ble renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med toluen:etylacetat 66:33 i volum) for å gi tittelforbindelsen (39 mg) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,08 (t, 3H), 1,13 (d, 6H), 2,49 (q, 2H), 2,97 (sept, 1H), 3,59 (t, 1H), 4,06 (m, 4H), 7,37 (s, 2H), 7,57 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 325.
EKSEMPEL 172
2- r4-( 3. 5- dicvanofenoksv)- 3. 5- dietvl- 1 H- pvrazol- 1 - vlletvl karbamat
Trikloracetyl-isocyanat (46 uJ, 0,38 mmol) ble tilsatt til en løsning av alkoholen fra eksempel 119 (100 mg, 0,32 mmol) oppløst i diklormetan (3,2 ml) under nitrogen ved 0°C. Etter omrøring i 2 timer ble diklormetan fjernet under redusert trykk og metanol (1,6 ml) og vann (1,6 ml) og kaliumkarbonat (134 mg, 0,96 mmol) ble tilsatt og reaksjonen ble omrørt i ytterligere 2 timer. Metanol ble fjernet under redusert trykk og resten ble ekstrahert med diklormetan (3x10 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og gjenværende faststoff ble renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (92:2 i volum) for å gi tittelforbindelsen (60 mg) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR (400 MHzm CDCI3): 8 1 = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,48 (q, 2H), 4,26 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,62 (brs, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,58 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MHT] 354.
Mikroanalyse: funnet C, 60,00; H, 5,55; N, 19,82. Ci8Hi9N5O3.0,23EtOAc krever C, 60,30; N,5,67; N, 18,58%.
EKSEMPEL 173
N-( 2- r4-( 3. 5- dicvanofenoksv)- 3. 5- dietvl- 1H- pvrazol- 1- vlletvl) sulfamid
Sulfamid (31 mg, 0,32 mmol) ble tilsatt til en løsning av aminet fra eksempel 127 (100 mg, 0,32 mmol) oppløst i dioksan (0,5 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonen ble oppvarmet til 100°C i 18 timer, avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom etylacetat (15 ml) og vann (15 ml). Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og gjenværende brune olje ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (95:5:0,5, i volum) for å gi tittelforbindelsen (25 mg) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR (400 MHzm CDCI3): 8 1,12 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,61 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 5,42 (s, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, 1H). Mikroanalyse: funnet C, 50,33; H, 5,07; N, 20,60. Ci7H2oN603S.O,95 H20 krever C, 50,35; N, 5,44; N, 20,72%.
EKSEMPEL 174
N-( 2- r4-( 3. 5- dicvanofenoksv)- 3. 5- dietvl- 1H- pvrazol- 1- vnetvl)- 2- metoksvacetamid
Aminet fra eksempel 127 (100 mg, 0,32 mmol), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (68 mg, 0,35 mmol) og N,N-dimetylaminopyridin (43 mg, 0,35 mmol) ble tilsatt til en løsning av 1-metoksyeddiksyre (27 |xl, 0,35 mmol) oppløst i diklormetan (10 ml) under nitrogensjikt romtemperatur. Reaksjonen ble omrørt i 18 timer, konsentrert under redusert trykk og gjenværende gule olje ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (95:5:0,5 i volum) for å gi tittelforbindelsen (32 mg) som en fargeløs olje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): S 1,11 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 2,38 (q, 2H), 2,47 (q, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,77 (dd, 2H), 3,89 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 7,19 (brs, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 382.
Mikroanalyse: funnet C, 61,26; H, 6,18; N, 17,59. C20H23N5O3.0,60H2O krever C, 61,24; H, 6,22; N, 17,85%.
EKSEMPEL 175
5-( ri-( 3- azetidinvn- 3. 5- dietvl- 1H- pvrazol- 4- vnoksv) isoftalonitril
Beskyttet amin fra fremstilling 69 (178 mg, 0,42 mmol) ble løst opp i 4M saltsyre i dioksanløsning (1 ml) og dioksan (1 ml) og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble fordelt mellom diklormetan (20 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat løsning (20 ml). Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med en løsningsmiddelgradient av diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (100:0:0 deretter 98:2:0 deretter 95:5:0 deretter 95:5:0,5 deretter 90:10:1 deretter 80:20:1 i volum) for å gi tittelforbindelsen (33 mg) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 1,05 (t, 3H), 1,11 (t, 3H), 2,44 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,56 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MK<*>] 322.
Mikroanalyse: funnet C, 65,87; H, 5,94; N, 20,98. Ci8H19N5O.0,38H2O krever C, 65,87; H, 6,07; N, 21,04%.
EKSEMPEL 176
5-( r3. 5- dietvl- 1-( 3- hvdroksvpropvl)- 1H- pvrazol- 4- vnoksv) isoftalonitril
Beskyttet alkohol fra fremstilling 70 (215 mg, 0,53 mmol) og p-toluen-sulfonsyre (10 mg, 0,05 mmol) ble oppløst i metanol (2 ml) og omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble fordelt mellom vann (10 ml) og diklormetan (10 ml). Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (148 mg) som et svakt gult fast stoff, smp. 93-95°C.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 81,11 (m, 6H), 2,04 (tt, 2H), 2,37 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,06 (t, 1H), 3,69 (dt, 2H), 4,18 (t, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,58 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 325, [MNa+] 347.
Mikroanalyse: funnet C, 66,27; H, 6,27; N, 17,00. C18H20N4O2 krever C, 66,28; H, 6,24; N, 17,18%.
EKSEMPEL 177
5- r( 3. 5- dietvl- 1 - metvl- 1 H- pvrazol- 4- vl) oksvlisoftalonitril
Natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 33 mg, 0,82 mmol) ble tilsatt til en løsning av pyrazol fra eksempel 122 (200 mg, 0,75 mmol) i dimetylformamid (3 ml) ved 0°C under nitrogen og reaksjonen ble omrørt i 10 minutter. Metyliodid (117 mg, 0,82 mmol) ble tilsatt og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble stoppet med vann (0,2 ml) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom diklormetan (5 ml) og vann (5 ml) og den organiske fasen ble isolert ved anvendelse av en 5 u.M Whatman PTFE frittet beholder, og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med en løsningsmiddelgradient av etylacetatpentan (20:80 i volum) med et skifte til etylacetat:metanol (90:10, i volum) og deretter diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (90:10:1 deretter 80:20:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (170 mg) som et gult fast stoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,49 (q, 2H), 3,80 (s, 3H), 7,40 (s, 2H), 7,56 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH*] 281.
Mikroanalyse: funnet C, 68,41; H, 5,71; N, 19,93. Ci6Hi6N40 krever C, 68,55; H, 5,75; N, 19,99%.
EKSEMPLENE 178-180
Fremstilling av følgende tabluerte eksempler med generell formel
ble utført ved en lignende metode som den i eksempel 177 ved anvendelse av hensiktsmessig alkylhalid som utgangsmateriale. vandig saltsyre og den vandige fasen ble gjort basisk med natriumkarbonat. Etter ekstrahering med diklormetan ble den organiske fasen tørket og konsentrert for å gi råproduktet. 2 Elueringsmidlet anvendt for flash kolonnekromatografi rensning av denne forbindelsen var diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (95:5:0,5 med skifte til 80:20:1, i volum). 3 Elueringsmidlet anvendt for flash kolonnekromatografirensning av denne forbindelsen var pentan:etylacetat (75:25 med skifte til 66:34, deretter 50:50, i volum).
<4>Hydrokloridsaltet av utgangsalkylhalid ble anvendt.
EKSEMPEL 181
2- r4-( 3. 5- dicvanofenoksv)- 3. 5- dietvl- 1 H- pvrazol- 1 - vllacetamid
Esteren fra eksempel 180 (200 mg, 0,59 mmol) ble løst opp i 2M metanolisk ammoniakk løsning (5 ml) og reaksjonen ble omrørt under nitrogen ved 75°C i 18 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med en løsningsmiddelgradient bestående av diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (95:5:0,5, i volum) for å gi tittelforbindelsen (6 mg).
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,10 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,55 (brs, 1H), 6,22 (brs, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [M-H4] 322.
Mikroanalyse: funnet C, 68,41; H, 5,71; N, 19,93. Ci6Hi6N40 krever C, 68,55; H, 5,75; N, 19,99%.
EKSEMPEL 182
5-( r3. 5- dietvl- 1-( hvdroksvmetvl)- 1H- pvrazol- 4- vnoksv) isoftalonitril
Formaldehyd (37% løsning i vann, 253 uJ, 3,14 mmol) ble tilsatt til en løsning av pyrazol fra eksempel 122 (440 mg, 1,65 mmol) i etanol (5 ml) og reaksjonen ble omrørt ved 80°C i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk og gjenværende gule faststoff ble fordelt mellom etylacetat (15 ml) og vann (10 ml) og den organiske fasen ble fjernet. Den vandige fasen ble vasket med etylacetat (2x15 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (490 mg) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,13 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,39 (q, 2H), 2,61 (q, 2H), 5,49 (s, 2H), 5,68 (brs, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,56 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 267.
Mikroanalyse; funnet C, 64,28; H, 5,52; N, 18,47. Ci6Hi6N4O2.0,15H2O krever C, 64,27; H, 5,49; N, 18,24%.
EKSEMPEL 183
3- f(( r4-( 3- cvano- 5- fluorfenoksv)- 3- metvl- 1H- pvrazol- 5-vllmetvl) amino) metvllbenzamid
Pyrazol fra fremstilling 75 (320 mg, 0,91 mmol) og aminet fra fremstilling 80 (680 mg, 4,61 mmol) ble tilbakestrømmet i isopropanol (5 ml) i 1,5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (95:5:0,5, i volum) for å gi produktet som ble ytterligere renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en Develosil kombi-rp C30 50x4,6 mm 3 pm kolonne eluerende med en løsningsmiddelgradient på 5:95 0,1% vandig trifluoreddiksyre i acetonitrikacetonitril (0-6 min 95:5 ved et skifte til 50:50; 6-7 min 50:50; 7-7,1 min 50:50 skifte til 5:95; 7,1-8 min 5:95) for å gi tittelforbindelsen (38 mg).
<1>H NMR (400MHz, CD3OD): 8 = 2,14 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,97 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH4] 380.
Mikroanalyse: funnet C, 51,32; H, 3,91; N, 13,69.
C2oHi8N502F.1,OOCF3C02H1,10H20 krever C, 51,49; H, 4,16; N, 13,65%.
EKSEMPLENE 184-188
Fremstilling av følgende tabulerte eksempler med generell formel
ble utført ved en lignende metode som den i eksempel 183 ved anvendelse som utgangsmateriale hensiktsmessig pyrazol (P) og amin (A).
<1>1ngen preparativ HPLC var nødvendig for rensing av denne forbindelsen.
<2> Elueringsmidlet anvendt for flash kolonnekromatografi rensing av denne forbindelsen var diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (95:5:0,5 med skifte til 90:10:1, i volum). <3>Produktet ble triturert med diklormetan inneholdende spor av metanol- et faststoff krystalliserte ut og var urenhet. Denne ble filtrert ut og filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flashkromatografi eluerende med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (90:10:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen. <4> Kolonne anvendt for preparativ HPLC var en LUNA C18 10u.m 150x21,2 mm.
EKSEMPEL 189
5- r( 3, 5- disvklopropvl- 1H- pyrazol- 4- vl) oksv1isoftalonitril
Hydrazin hydrat (133 uJ, 2,75 mmol) ble tilsatt til en løsning av diketonet fra fremstilling 82 (735 mg, 2,50 mmol) i eddiksyre (25 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Etter omrøring i 64 timer ble blandingen konsentrert under redusert trykk og resten ble fordelt mellom diklormetan (25 ml) og mettet vandig natriumbikarbonatløsning (25 ml). Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (98:2 med skifte til 96:4, i volum) for å gi tittelforbindelsen (473 mg) som et hvitt fast stoff, smp. 168-170°C.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 0,77 (m, 4H), 0,85 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 291.
Mikroanalyse: funnet C, 69,90; H, 4,85; N, 19,18. Ci7H14N4O.0,10H2O krever C, 69,90; H, 4,90; N, 19,18%.
EKSEMPEL 190
5-( r3. 5- disvklopropvl- 1-( 2- hvdroksvetvl)- 1H- pvrazol- 4- vlloksv) isoftalonitril
2-hydroksyetylhydrazin (84 mg, 1,10 mmol) ble tilsatt til en løsning av diketonet fra fremstilling 82 (294 mg, 1,00 mmol) i eddiksyre (10 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Etter omrøring i 64 timer ble blandingen konsentrert under redusert trykk og resten ble fordelt mellom diklormetan (25 ml) og mettet vandig natriumbikarbonatløsning (25 ml). Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (99:1 med skifte til 95:5, i volum) for å gi tittelforbindelsen (137 mg) som et hvitt fast stoff, smp. 115-117°C.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 0,67 (m, 2H), 0,80 (m, 4H), 0,85 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 3,39 (brs, 1H), 4,05 (m, 2H), 4,22 (t, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,58 (s, 1H). LRMS (termospray): m/z [MH<*>] 355.
Mikroanalyse: funnet C, 67,63; H, 5,55; N, 16,35. Ci9H18N4O2.0,17H2O krever C, 67,63; H, 5,48; N, 16,60%.
EKSEMPEL 191
5-( f1-( 2- aminoetvl)- 3. 5- disvklopropvl- 1H- pvrazol- 4- vl1oksv) isoftalonitril
2- kloretylamin hydroklord (192 mg, 1,65 mmol) og pyrazol fra eksempel 189 (440 mg, 1,50 mmol) ble oppvarmet som en smeltemasse ved 160°C i 18 timer og resten ble fordelt mellom diklormetan (25 ml) og 10% vandig kaliumkarbonat løsning (25 ml). Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (95:5:0 et skifte til 95:5:0,5, i volum) for å gi tittelforbindelsen (9,2 mg) som et hvitt fast stoff, smp. 175-177°C. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 0,70 (m, 2H), 0,79 (m, 4H), 0,88 (m, 2H), 1,57 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 3,46 (t, 2H), 4,41 (t, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,58 (s, 1H). EKSEMPEL 192 3- ( r3- svklopropvl- 1-( 2- hvdroksvetvn- 5- metvl- 1H- pvrazol- 4- vnoksv)- 5-metvlbenzonitril
og
EKSEMPEL 193
3-( r5- svklopropvl- 1-( 2- hvdroksvetvl)- 3- metvl- 1H- pvrazol- 4- vnoksv)- 5-metvlbenzonitril
2-hydroksy-etyl-hydrazin (326 uJ, 4,80 mmol) ble tilsatt til en løsning av diketon fra fremstilling 86 (1,00 g, 4,37 mmol) i eddiksyre (10 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Etter omrøring i 18 timer ble blandingen konsentrert under redusert trykk og gjenværende orangefarget olje ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved eluering med etylacetat:pentan (50:50 et skifte til 0:100, i volum) for å gi to svakt gule oljer.
Minste polare fraksjon ( eksempel 192) - 419 mg
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 0,69 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 1,54 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,46 (brs, 1H), 4,05 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,08 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 298.
Mikroanalyse: funnet C, 68,29; H, 6,51; N, 13,92. Ci7H19N302 krever C, 68,67; H, 6,44; N, 14,13%.
Mest polare fraksjon ( eksempel 193) - 201 mg
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 0,75 (m, 4H), 1,58 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,45 (brs, 1H), 4,00 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,10 (s, 1H). LRMS (termospray): m/z [MH+] 298.
Mikroanalyse: funnet C, 68,44; H, 6,49; N, 13,95. Ci7H19N302 krever C, 68,67; H, 6,44; N, 14,13%.
EKSEMPEL 194
3- r3- svkloproDvl- 1-( 2- amino- etvl)- 5- metvl- 1H- pvrazol- 4- vloksvl- 5- metvlbenzonitril
Alkoholen fra eksempel 192 (140 mg, 0,47 mmol), trifenylfosfin (309 mg, 1,18
mmol) og ftalimid (174 mg, 1,18 mmol) ble løst opp i tetrahydrofuran (9 ml) ved 0°C under nitrogen og diisopropylazodikarboksylat (232 pl, 1,18 mmol) oppløst i tetrahydrofuran (2 ml) ble tilsatt over 10 minutter. Reaksjonen ble latt bli varmet til romtemperatur og ble omrørt i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, resten ble løst opp i etanol (11 ml) og hydrazinhydrat (114 pl, 2,35 mmol) ble tilsatt. Den tykke hvite oppslemmingen ble omrørt ved 18 timer ved romtemperatur under nitrogen, metanol (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten ble løst opp i diklormetan (20 ml). Den organiske fasen ble ekstrahert med 2M vandig saltsyre (20 ml) og den vandige fasen ble vasket med diklormetan (5x10 ml), gjort basisk med 1M vandig natriumhydroksid og ekstrahert med diklormetan (50 ml). Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (135 mg) som en gul olje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 0,70 (m, 4H), 1,56 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 3,97 (t, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,05 (s, 1H). LRMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 297.
Mikroanalyse: funnet C, 63,81; H, 6,51; N, 17,30. Ci7H2oN40.0,36CH2Cl2 krever C, 63,78; H, 6,39; N, 17,14%.
EKSEMPEL 195
3- r( 3- svklopropvl- 5- metvl- 1H- pvrazol- 4- vl) oksv1- 5- metylbenzonitril
Hydrazin hydrat (31 fil, 0,64 mmol) ble tilsatt til en løsning av diketon fra fremstilling 86 (150 mg, 0,58 mmol) i eddiksyre (1,3 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Etter omrøring i 24 timer ble blandingen konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved eluering med pentan:etylacetat (60:40 et skifte til 40:60, i volum) for å gi tittelforbindelsen (140 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 0,60 (m, 4H), 1,69 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 6,95 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,10 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 254.
Mikroanalyse: funnet C, 68,35; H, 6,13; N, 15,10. C15H15N3O.0,29EtOAc krever C, 68,72; H, 6,32; N, 14,88%.
EKSEMPEL 196
3- ff1-( 3- aminopropvl- 3. 5- dietvl- 1H- pvrazol- 4- vl) oksv1- 5- metvlbenzonitril
3-klorpropylamin hydroklorid (62 mg, 0,48 mmol) og pyrazol fra eksempel 123 (113 mg, 0,44 mmol) ble oppvarmet som en smelte ved 150°C i 18 timer. Etter avkjøling ble resten renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (98:2:0 med skifte til 95:5:0,5, i volum). En urenhet var igjen slik at oljen ble løst opp i aceton (3 ml) og (L)-vinsyre (54 mg, 0,44 mmol) ble tilsatt, blandingen ble oppvarmet for å tilveiebringe oppløsning og avkjølt. Det resulterende presipitatet ble isolert ved filtreringsvasking med aceton (10 ml) for å gi tittelforbindelsen (127 mg) som et hvitt faststoff som var tartratsaltet.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,05 (m, 6H), 2,07 (m, 2H), 2,37 (q, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,57 (q, 2H), 2,99 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,19 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 313.
Mikroanalyse: funnet C, 56,81; H, 6,57; N, 12,06. C22H30N4O7 krever C, 57,13; H, 6,54; N, 12,11%.
EKSEMPEL 197
3-( r3. 5- dietvl- 1-( 2- hvdroksvetvl)- 1H- pyrazol- 4- vlloksv)- 4- metoksvbenzonitril
Cesiumkarbonat (700 mg, 2,14 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 2-metoksy-5-cyanofenol (285 mg, 2,15 mmol) og dion i fremstilling 2 (348 mg, 2,15 mmol) i aceton (20 ml) ved romtemperatur. Reaksjonen ble oppvarmet ved 50°C i 3 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, oppløst i diklormetan (5 ml) og vasket med vann (5 ml). Den organiske fasen ble isolert ved anvendelse av en 5 u.M Whatman PTFE frittet beholder, deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble løst opp i eddiksyre (5,4 ml) og 2-hydroksy-etyl-hydrazin (160 pJ, 2,15 mmol) tilsatt under nitrogen ved romtemperatur. Etter omrøring i 18 timer ble blandingen konsentrert under redusert trykk og gjenværende orangefargede olje ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med en løsningsmiddelgradient bestående av etylacetat:pentan (25:75 og skifte til 50:50, i volum) for å gi tittelforbindelsen (182 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5= 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,71 (brs, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,32 (d, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 316.
Mikroanalyse: funnet C, 64,57; H, 6,73; N, 13,15. C17H21N3O3 krever C, 64,74; H, 6,71; N, 13,32%.
EKSEMPLENE 198-199
Fremstilling av følgende tabulerte eksempler med generell formel
ble utført ved en lignende metode som den i eksempel 197 ved anvendelse av P-diketon i fremstilling 2 og hensiktsmessig arylalkohol som utgangsmaterialer.
EKSEMPEL 200
2-( 4- r3. 5- di( 1 H- pvrazol- 1 - vl) fenoksvl- 3. 5- dietvl- 1 H- pvrazol- 1 - vltetanol
Beskyttet alkohol fra fremstilling 88 (254 mg, 0,53 mmol) og p-toluen-sulfonsyre (10 mg, 0,05 mmol) ble løst opp i metanol (4 ml) og omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble fordelt mellom mettet vandig natriumbikarbonat løsning (20 ml) og diklormetan (20 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (10 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med en løsningsmiddelgradient bestående av diklormetan:metanol (100:0 skifte til 93:7, i volum) for å gi tittelforbindelsen (56 mg) som et hvitt faststoff, smp. 108-110°C.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,11 (m, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 6,44 (s, 2H), 7,16 (s, 2H), 7,68 (s, 3H), 7,92 (s, 2H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 393, [MNa<+>] 415.
Mikroanalyse: funnet C, 63,62; H, 6,11; N, 21,11. C2iH24N6O2.0,06CH2Cl2 krever C, 63,63; H, 6,12; N; 21,14%.
EKSEMPEL 201
2-( 3. 5- dietvl- 4- r3- fluor- 5-( 1 H- pvrazol- 1 - vDfenoksvM H- pvrazol- 1 - vlletanol
Beskyttet alkohol fra fremstilling 89 (38,6 mg, 0,09 mmol) og p-toluen-sulfonsyre (3,5 mg, 0,01 mmol) ble løst opp i metanol (1 ml) og omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble fordelt mellom 10% vandig kaliumkarbonat løsning (4 ml) og diklormetan (4 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (10 ml) og kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og renset ved flashkromatografi på silikagel med eluering med en løsningsmiddelgradient av diklormetan:metanol (99:1 skifte til 98:2, i volum) for å gi tittelforbindelsen (23 mg) som et hvitt faststoff, smp. 120-122°C.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,14 (m, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,86 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [MNa<+>] 367.
HRMS: [MH<+>] funnet 345,1717. C18H22FN402 krever 345,1722.
EKSEMPEL 202
3- fr3. 5- dietvl- 1-( 2- hvdroksvetvl)- 1H- pvrazol- 4- vlloksv)- 5- metoksvbenzonitril
Beskyttet alkohol fra fremstilling 90 (400 mg, 1,00 mmol) og p-toluen-sulfonsyre (19 mg, 0,10 mmol) ble løst opp i metanol (10 ml) og omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble fordelt mellom mettet vandig natriumbikarbonat løsning (20 ml) og diklormetan (20 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (40 ml) og kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (97:3, i volum) for å gi tittelforbindelsen (174 mg) som en olje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,09 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,49 (q, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,04 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,79 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 316.
Mikroanalyse: funnet C, 63,63; H, 6,76; N, 13,06. Ci7H2iN3O3.0,08CH2Cl2 krever C, 63,68; H, 6,68; N, 13,04%.
EKSEMPEL 203
2- r4-( 3. 5- difluorfenoksv)- 3. 5- dietvl- 1 H- pvrazol- 1 - vlletvlamin
Alkoholen fra eksempel 38 (371 mg, 1,25 mmol), trifenylfosfin (984 mg, 3,75 mmol) og ftalamid (552 mg, 3,75 mmol) ble løst opp i tetrahydrofuran (20 ml) ved 0°C under nitrogen og diisopropylazodikarboksylat (738 uJ, 3,75 mmol) oppløst i tetrahydrofuran (2 ml) ble tilsatt over 10 minutter. Reaksjonen ble varmet til romtemperatur og ble omrørt i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, resten ble løst opp i etanol (25 ml) og hydrazinhydrat (303 6,25 mmol) ble tilsatt. Oppslemmingen ble omrørt i 4 timer ved 45°C under nitrogen, konsentrert under redusert trykk og resten ble løst opp i metanol. Løsningen ble deretter sendt gjennom en SCX kolonne eluerende med metanol for å fjerne urenheter, deretter 2M metanolisk ammoniakkløsning for å eluere produktet. Produktet ble deretter renset ved flashkromatografi på aluminiumoksid eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (90:10:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (212 mg) som en olje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,12 (m, 6H), 2,43 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,21 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 6,43 (m, 3H).
Mikroanalyse: funnet C, 59,78; H, 6,50; N, 14,35. Ci5Hi9F2N3O.0,26H2O krever C, 60,05; H, 6,56; N, 14,01%.
EKSEMPEL 204
3-( ri-( 2- aminoetvl)- 3. 5- dietvl- 1H- pvrazol- 4- vnoksv)- 5- fluorbenzamid
Alkoholen fra eksempel 163 (142 mg, 0,44 mmol), trifenylfosfin (346 mg, 1,32 mmol) og ftalamid (194 mg, 1,32 mmol) ble løst opp i tetrahydrofuran (8 ml) ved 0°C under nitrogen og diisopropylazodikarboksylat (260 |xl, 1,32 mmol) oppløst i tetrahydrofuran (1 ml) ble tilsatt over 10 minutter. Reaksjonen ble varmet til romtemperatur og ble omrørt i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, resten ble løst opp i etanol (9 ml) og hydrazinhydrat (107 uJ, 2,2 mmol) ble tilsatt. Oppslemmingen ble omrørt i 4 timer ved 45°C under nitrogen, konsentrert under redusert trykk og resten ble løst opp i metanol. Løsningen ble deretter sendt gjennom en polymerbærer sulfonsyrekolonne eluerende med metanol for å fjerne urenheter og deretter ble 2M metanolisk ammoniakkløsning for å eluere produktet. Produktet ble deretter renset ved flashkromatografi på aluminiumoksid eluerende med diklormetan:metanol:0.88 ammoniakk (90:10:1,
i volum) for å gi tittelforbindelsen (60 mg) som en olje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,11 (m, 6H), 2,43 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,17 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,01 (brs, 1H), 6,25 (brs, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,16 (m, 2H). HRMS: [MH<+>] funnet 321,1718. Ci6H2iFN402 krever 321,1722.
EKSEMPEL 205
3- r( 3- isopropvl- 5- metvl- 1H- pvrazol- 4- vl) oksv1- 5- metvlbenzonitril
Hydrazinhydrat (100 pl, 2,10 mmol) ble tilsatt til en løsning av diketon fra fremstilling 91 (544 mg, 2,10 mmol) i eddiksyre (10 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Etter omrøring i 64 timer ble blandingen konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med pentan:etylacetat (66:34, i volum) for å gi tittelforbindelsen (308 mg) som en svak gul olje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,22 (d, 6H), 2,09 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,11 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 256.
EKSEMPEL 206
3-( f1-( 2- aminoetvl)- 3- isopropvl- 5- metvl- 1H- pyrazol- 4- vnoksv)- 5- metvlbenzonitril
Pyrazol fra eksempel 205 (70 mg, 0,27 mmol) og 2-kloretylaminhydroklorid (38 mg, 0,33 mmol) ble oppvarmet som en smelte ved 150°C i 18 timer. Resten ble avkjølt og renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (95:5:0,5, i volum) for å gi tittelforbindelsen (25 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,18 (m, 6H), 2,06 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,12 (s, 1H). LRMS (elektrospray): m/z [MH+] 300.
EKSEMPEL 207
2- f4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3. 5- dietvl- 1H- pvrazol- 1- vn- N-( 2- pvridinvlmetvl) acetamid
Standardløsninger: syren i fremstilling 4 (800 mg, 2,33 mmol), 1 H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium heksafluorfosfat (822 mg, 3,50 mmol) og diisopropyletylamin (603 mg, 4,66 mmol) ble separat oppløst i N,N-dimetylformamid (3x13 ml). 2-(metylamino)pyridin (3 mg, 0,029 mmol) ble behandlet med standardløsninger av syre og koblingsreagenser (3x170 (il) i en 96 brønn plate og blandingen ble ristet i 14 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og blandingen ble løst opp i dimetylsulfoksid (500 pl) og renset ved HPLC (Magellen C8(2) 150x10 mm kolonne; en gradient mobilfase ble anvendt, 5:95 (i volum) til 95:5 (i volum) acetonitril:(0,1% trifluoreddiksyre i vann).
Retensjonstid: 5,69 minutter.
LRMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 434.
EKSEMPEL 208
r4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3- metvl- 1H- pvrazol- 5- vllacetonitril
Pyrazol i fremstilling 8 (1,00 g, 2,60 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt i en porsjon til en løsning av natriumcyanid (284 mg, 5,20 mmol) i vann (10 ml) ved romtemperatur. Reaksjonen ble oppvarmet ved 80°C i 14 timer og avkjølt til romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og det resulterende brune faststoffet ble løst opp i diklormetan (50 ml) og vann (50 ml). Det organiske laget ble separert, vasket med vann (50 ml), saltvann (30 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi et brunt faststoff. Produktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med pentan:etylacetat (50:50, i volum) for å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff (500 mg), smp. 150-152°C.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 2,17 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 6,77 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 282.
EKSEMPEL 209
1-( r4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3- metvl- 1H- pvrazol- 5- vllacetvl) piperidin
Standardløsninger: syren i fremstilling 92 (680 mg, 2,16 mmol) og 1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium heksaflurofosfat (761 mg, 3,23 mmol) ble separat oppløst i N,N-dimetylacetmid:trietylamin (96:4) (2x17 ml). Piperidin (3 mg, 0,0,31 mmol) ble behandlet med standardløsninger av syren og koblingsreagenser (250 pl av hver) i en 96 brønn plate og blandingen ble ristet i 14 timer ved 80°C. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og blandingen oppløst i dimetylsulfoksid (500 pl) og renset ved HPLC (Magellen Cis(2) 150x10 mm kolonne; en gradient mobil fase ble anvendt, 5:95 (i volum) til 95:5 (i volum) acetonitril:(0,1% trifluoreddiksyre i vann).
Retensjonstid: 4,7 minutter.
LRMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 368.
EKSEMPLENE 210-217
Forbindelsene i følgende tabulerte eksempler med generell formel:
ble utført ved en lignende metode som den i eksempel 209 ved anvendelse av hensiktsmessig amin. EKSEMPEL 218 3- klor- 5- r( 5-( rf2- klorbenzvl) aminolmetvl)- 3- metvl- 1H- pyrazol- 4- vnoksv1 benzonitril
Standardløsninger: bromidet i fremstilling 18 (850 mg, 2,30 mmol) ble oppløst i N-metylpyrolidon (43 ml).
2-klorbenzylamin (19 mg, 0,13 mmol) i en 96 brønn plate ble behandlet med løsningen av bromidet i fremstilling 18 (500 pl) og blandingen ble ristet i 14 timer ved 80°C. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og blandingen ble løst opp i dimetylsulfoksid (500 uJ) og renset ved HPLC (Magellen C8(2) 150x10 mm kolonne; en gradient mobilfase ble anvendt, 5:95 (i volum) til 95:5 (i volum) acetonitril: (0,1% trifluoreddiksyre i vann).
Retensjonstid: 5,3 minutter.
LRMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 386.
EKSEMPLENE 219-249
Forbindelser i følgende tabulerte eksempler med generell formel:
ble utført ved en lignende metode som den i eksempel 218 ved anvendelse av hensiktsmessig amin. EKSEMPEL 250 3-( r3. 5- dietvl- 1-( 2- hvdroksvetvl)- 1H- pvrazol- 4- vlloksv)- 5-( metvlsulfanvl) benzonitril
Beskyttet alkohol fra fremstilling 93 (687 mg, 1,65 mmol) og p-toluen-sulfonsyre (32 mg, 0,17 mmol) ble løst opp i metanol (16 ml) og omrørt under nitrogen ved romtemperatur. Etter 4 timer ble en ytterligere porsjon p-toluensulfonsyre (32 mg, 0,17 mmol) tilsatt. Etter 18 timer ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk og resten ble fordelt mellom mettet vandig natriumbikarbonatløsning (20 ml) og diklormetan (20 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (40 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (97:3, i volum) for å gi tittelforbindelsen (487 mg) som et hvitt faststoff, smp. 27°C.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,14 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,53 (q, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,10 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 332.
Mikroanalyse: funnet C, 61,36; H, 6,43; N, 12,55. C17H21N3O2S krever C, 61,61; H, 6,39; N, 12,68%.
EKSEMPEL 251
3-( r3. 5- dietvl- 1-( 2- hvdroksvetvl)- 1H- pvrazol- 4- vlloksv)- 5-( metvlsulfinvl) benzonitril
Våt aluminiumoksid ble fremstilt ved tilsetning av vann (1 ml) til Brockman kvalitet I aluminiumoksid (5 g). Til en omrørt løsning av sulfidet fra eksempel 250 (134 mg, 0,40 mmol) i diklormetan (2 ml) ble tilsatt våt aluminiumoksid (400 mg) etterfulgt av Oxone® (123 mg, 0,4 mmol) og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 1 time ble en ytterligere porsjon okson (123 mg, 0,40 mmol) tilsatt og blandingen ble oppvarmet i ytterligere 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert og resulterende faststoffer ble vasket med diklormetan (20 ml). Filtratet ble konsentrert og ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (en gradient fra 99:1 til 90:10, i volum) for å gi tittelforbindelsen (92 mg) som en olje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,12 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 2,73 (s, 3H), 4,06 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,49 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [M+Na<+>] 370.
EKSEMPEL 252
3-( r3. 5- dietvl- 1-( 2- hvdroksvetvl)- 1H- pvrazol- 4- vlloksv)- 5-( metvlsulfonvl) benzonitril
Til en omrørt løsning av sulfidet fra eksempel 250 (133 mg, 0,4 mmol) i diklormetan (2 ml) ved -78°C ble det tilsatt en løsning av meta-klorperoksybenzosyre (138 mg 50% vektblanding, 0,4 mmol) i diklormetan (2 ml). Avkjølingsbadet ble fjernet og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble stoppet ved tilsetning av mettet vandig natriumbikarbonatløsning (6 ml) og ekstrahert med diklormetan (3x5 ml). De kombinerte organiske komponentene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Analyse av <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) tydet på en blanding av ønsket produkt og sulfoksid fra eksempel 251. Råproduktblandingen ble løst opp i diklormetan (2 ml), avkjølt til -78°C og til dette ble det tilsatt meta-klorperoksybenzosyre (138 mg 50 vekt-% blanding, 0,4 mmol) i diklormetan (2 ml). Avkjølingsbadet ble fjernet og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble stoppet ved tilsetning av mettet vandig natriumbikarbonat løsning (6 ml) og ekstrahert med diklormetan (3x5 ml). De kombinerte organiske komponentene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Råproduktblandingen ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (98:2, i volum) for å gi tittelforbindelsen kontaminert med meta-klorperoksybenzosyre. Til en løsning av dette råproduktet i diklormetan ved -78°C ble det tilsatt dimetylsulfoksid (30 pl, 0,4 mmol). Avkjølingbadet ble fjernet og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Blandingen ble stoppet ved tilsetning av 10% vandig kaliumkarbonatløsning (10 ml) og diklormetan ble avdampet. Den gjenværende vandige blandingen ble deretter ekstrahert med dietyleter (2x10 ml) og etylacetat (10 ml). De organiske komponentene ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for å gi råproduktblandingen som ble renset ved flashkromatografi på en silikagel eluerende med diklormetan:metanol (92:2, i volum) for å gi tittelforbindelsen (26 mg) som et hvitt faststoff, smp. 133°C.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,06 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,84 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [M+Na<+>] 385.
HRMS:[MH<+>] 364,1329. Ci8H2oN602 krever 364,1326.
EKSEMPEL 253
3-( f3. 5- dietvl- 1 -( 2- hvdroksvetvl)- 1 H- pyrazol- 4- vnoksv)- 5- f2-( dimetvlamino) etoksvlbenzonitril
Til en omrørt løsning av beskyttet alkohol fra fremstilling 94 (180 mg, 0,39 mmol) i metanol (4 ml) ble det tilsatt para-toluensulfonsyre (89 mg, 0,47 mmol). Etter 18 timer ved romtemperatur ble løsningsmidlet avdampet under redusert trykk og resten ble fordelt mellom diklormetan (5 ml) og 10% vandig kaliumkarbonat løsning (5 ml). Den vandige fasen ble separert og ekstrahert med diklormetan (3 ml). De organiske komponentene ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Råproduktblandingen ble renset ved flashkromatografi på silikageleluering med diklormetan:metanol (95:5, i volum) etterfulgt av diklormetanol:metanol:ammoniakk (80:20:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (63 mg) som en olje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,13 (m, 6H), 2,43 (m, 8H), 2,52 (q, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,81 (bred s, 1H), 4,08 (m, 6H), 6,70 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,81 (s, 1H). LRMS (APCI): m/z [MH<+>] 373.
HRMS: [MH<+>] 373,2234. C20H29N4O3 krever 373,2234.
EKSEMPLENE 254-256
Forbindelsene i følgende tabulerte eksempler med generell formel:
ble utført ved en lignende metode som den i eksempel 253 ved anvendelse som utgangsmateriale hensiktsmessig beskyttet alkohol (PA) fra fremstillingene 95-97. EKSEMPEL 257 3- iri-( 2- aminoetvl)- 3. 5- dietvl- 1H- pvrazol- 4- vlloksv)- 5- metoksvbenzonitril
Alkoholen fra eksempel 202 (87 mg, 0,28 mmol), trifenylfosfin (220 mg, 0,84 mmol) og ftalimid (124 mg, 0,84 mmol) ble løst opp i tetrahydrofuran (5 ml) ved 0°C under nitrogen og diisopropylazodikarboksylat (165 uJ, 0,84 mmol) oppløst i tetrahydrofuran (1 ml) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonen ble latt bli varm til romtemperatur og ble omrørt i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, resten ble løst opp i etanol (6 ml) og hydrazinhydrat (68 uJ, 1,40 mmol) ble tilsatt. Oppslemmingen ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur under nitrogen, konsentrert under redusert trykk og resten ble løst opp i metanol. Løsningen ble deretter sendt gjennom en SCX kolonne eluerende med metanol for å fjerne urenheter og deretter 2M ammoniakk i metanolløsning for å eluere produktet. Produktet ble deretter renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (95:5) deretter diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (90:10:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (67 mg) som en olje.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,13 (m, 6H), 2,19 (bred s, 2H), 2,43 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,19 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,06 (t, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,80 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z 315 (MH<+>).
HRMS: [MH<+>] 315,1819. C17H23N4O2 krever 315,1816.
EKSEMPEL 258
3- IM -( 2- aminoetvl)- 3. 5- dietvl- 1 H- pvrazol- 4- vlloksv)- 5-( 1 H- pvrazol- 1 - vi) benzonitril
Alkoholen fra eksempel 164 (162 mg, 0,46 mmol), trifenylfosfin (362 mg, 1,38 mmol) og ftalimid (203 mg, 1,38 mmol) ble løst opp i tetrahydrofuran (8 ml) ved 0°C under nitrogen og diisopropylazodikarboksylat (272 uJ, 1,38 mmol) oppløst i tetrahydrofuran (1 ml) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonen ble varmet til romtemperatur og ble omrørt i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, resten ble løst opp i etanol (9 ml) og hydrazinhydrat (112 pl, 2,3 mmol) ble tilsatt. Oppslemmingen ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur under nitrogen, konsentrert under redusert trykk og resten ble løst opp i metanol. Løsningen ble deretter sendt gjennom en SCX kolonne eluerende med metanol for å fjerne urenheter og deretter 2M ammoniakk i metanolløsning for å eluere produktet. Produktet ble deretter renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (95:5) deretter diklormetan:metanol:0,880 ammoniakk (90:10:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (62 mg) som en olje.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD): 8 = 1,15 (m, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,63 (q, 2H), 3,13 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,54 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,32 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 351 (MH<+>).
HRMS: [MH<+>] 351,1929. C19H22N4O2 krever 315,1928.
EKSEMPEL 259
3. 5- diklorfenvl- 3- metvl- 5- r( 3- metvl- 1. 2, 4- oksadiazol- 5- vl) metvn- 1H- pvrazol- 4- vl eter
Til en omrørt løsning av syren (100 mg, 0,33 mmol) fra fremstilling 92 i dimetylformamid (2 ml) ble det tilsatt karbonyldiimidazol (59 mg, 0,36 mmol) i en porsjon. Etter 30 minutter ved romtemperatur ble (IZ)-N-hydroksyetanimidimid (27 mg, 0,36 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. En annen porsjon av karbonyldiimidazol (59 mg, 0,36 mmol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 12 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble vann (30 ml) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De kombinerte oraganiske komponentene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi en brun olje. Råprodukt blandingen ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med etylacetat:pentan (30:70, i volum) for å gi tittelforbindelsen (40 mg) som en svak gul olje.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 2,12 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 6,74 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z 339 (MH<+>).
EKSEMPEL 260
3- fluor- 5-( ri-( 2- hvdroksvetvl^ 5- metvl- 3-( trifluormetvh- 1H- pvrazol- 4-vlloksvlbenzonitril
Til en omrørt løsning av beskyttet alkohol (85 mg, 0,21 mmol) fra fremstilling 99 i metanol (0,5 ml) ble det tilsatt para-toluensulfonsyre (4 mg, 0,02 mmol). Etter 5 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk, oppløst i diklormetan (20 ml), vasket med mettet natriumbikarbonatløsning (20 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Råproduktblandingen ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med pentan:etylacetat (60:40 etterfulgt av 40:60, i volum) for å gi tittelforbindelsen (54 mg) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 2,19 (s, 3H), 2,45 (t, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,05 (d, 1H).
LRMS (APCI): m/z 300 (MH<+>).
Mikroanalyse: funnet C, 51,38; H, 3,52; N, 12,37. C14HHF4N3O2 krever C, 51,07; H, 3,37; N, 12,76%.
EKSEMPEL 261
5- r( 3. 5- dietvl- 1-( 2- r( 2- metoksvetoksv) metoksv1etvl)- 1H- pvrazol- 4-vDoksvlisoftalonitril
Til en omrørt løsning av alkoholen (5,0 g, 16,11 mmol) fra eksempel 119 i tetrahydrofuran (65 ml) ved 0°C ble det tilsatt 2-metoksyetoksymetylklorid (2,39 ml, 20,94 mmol). Etter 10 minutter ble reaksjonsblandingen oppvarmet ved 50°C i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med mettet vandig ammoniumkloridløsning dråpevis (3 ml). Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble fordelt mellom diklormetan (250 ml) og vann (200 ml). Den vandige fasen ble separert og ekstrahert med diklormetan (150 ml). De organiske komponentene ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Råproduktblandingen ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan, etterfulgt av diklormetan:metanol (99:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (5,38 g) som en fargeløs olje.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,20 (t, 2H), 4,66 (s, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,56 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 399 (MH<+>).
Mikroanalyse: funnet C, 62,11; H, 6,67; N, 13,51. C2iH26N4O4+0,43H2O krever C, 62,09; H, 6,67; N, 13,79%.
EKSEMPEL 262
3- cvano- 5-( r3. 5- dietvl- 1-( 2- hvdroksvetvn- 1H- pvrazol- 4- vlloksv) benzamid
Til en omrørt løsning av pyrazol (60 mg) fra fremstilling 100 i diklormetan (4 ml) ble det tilsatt aluminiumtriklorid (134 mg, 1 mmol). Etter 18 timer ble is tilsatt og blandingen ble nøytralisert med mettet vandig natriumbikarbonatløsning, fortynnet med vann (30 ml) og ekstrahert med diklormetan (2x40 ml). De organiske komponentene ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Råproduktblandingen ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved eluering med diklormetan:metanol (95:5, i volum) for å gi tittelforbindelsen (27 mg) som et fargeløst glass.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,10 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 4,07 (m, 4H), 7,25 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 329 (MH<+>).
EKSEMPEL 263
5-( r5- etvl- 3-( 1- hvdroksvetvl)- 1H- pyrazol- 4- vlloksv) isoftalonitril
Til en omrørt løsning av pyrazol fra fremstilling 102 (219 mg, 0,57 mmol) i tetrahydrofuran (2,5 ml) ble det tilsatt mettet vandig natriumkarbonat løsning (0,5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble fordelt mellom diklormetan (20 ml) og vann (20 ml). Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Råproduktblandingen ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (en gradient fra 100:0 til 90:10, i volum) for å gi tittelforbindelsen (68 mg) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 5= 1,21 (t, 3H), 1,51 (d, 3H), 2,54 (q, 2H), 4,89 (q, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,43 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 283 (MH<+>).
EKSEMPEL 264
5-( f5- etvl- 3-( 1 - hvdroksvetvl)- 1 -( 2- hvdroksvetvl)- 1 H- pvrazol- 4- vnoksv) isoftalonitril
Til en omrørt løsning av pyrazol fra fremstilling 103 (80 mg, 0,19 mmol) i metanol (1 ml) ble det tilsatt para-toluensulfonsyre (4 mg, 0,02 mmol). Etter 5 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og resten ble fordelt mellom diklormetan (20 ml) og vann (20 ml). Den organiske komponenten ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Råproduktblandingen ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (en gradient fra 100:0 til 95:5, i volum) for å gi tittelforbindelsen (44 mg) hvitt fast stoff.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,11 (t, 3H), 1,46 (d, 3H), 2,54 (q, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,17 (q, 2H), 4,79 (q, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,57 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 327 (MH<+>).
EKSEMPEL 265
3-( f3. 5- dietvl- 1 -( 2- hvdroksvetvl)- 1 H- pyrazol- 4- vlloksv)- 5-( 5- trifluormetvl- 1. 2. 4-oksadiazol- 3- vl) benzonitril
Til en omrørt løsning av pyrazol fra fremstilling 105 (235 mg, 0,46 mmol) i diklormetan (2 ml) ble det tilsatt aluminiumtriklorid (373 mg, 2,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer, fortynnet med vann (6 ml) og ekstrahert med diklormetan (6 ml). Den organiske komponenten ble konsentrert under redusert trykk og renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (gradient fra 99:1 til 80:20, i volum) etterfulgt av diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (80:20:1, i volum) for å gi en uren prøve av tittelforbindelsen (44 mg) som et hvitt fast stoff. Produktet ble ytterligere renset ved HPLC ved anvendelse av en Phenomonex Luna Ci8 150.21,2 mm kolonne ved eluering med en løsningsmiddelgradient bestående av 5:95 0,1% vandig trifluoreddiksyre i acetonitrihacetonitril (0-1 min 80:20; 1-7 min 80:20 med et skifte til 0:100; 7-12 min 0:100; 12-12,1 min 0:100 med skifte til 80:20; 12,1-15 min 80:20) for å gi tittelforbindelsen (38 mg) som et hvitt fast stoff.
Retensjonstid 5,7 minutter.
LRMS (elektrospray): m/z 422 (MH<+>).
EKSEMPLENE 266-268
Forbindelsene i følgende tabulerte eksempler med generell formel:
ble fremstilt ved en lignende metode som den i eksempel 265 ved anvendelse av hensiktsmessig beskyttet alkohol (PA) fra fremstilling 106-108. EKSEMPEL 269 5- r(( r4-( 3- klor- 5- cvanofenoksv)- 3- metvl- 1H- pvrazol- 5-vl1metvl) amino) metvllnikotinamid
Til en omrørt løsning av aminet fra fremstilling 111 (650 mg, 1,70 mmol) i isopropyl alkohol (6 ml) ble det tilsatt pyrazol fra fremstilling 18 (210 mg, 0,57 mmol) etterfulgt av kaliumkarbonat (240 mg, 1,70 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen konsentrert under redusert trykk og råproduktblandingen ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (95:5:0,5 deretter 90:10:1 deretter 80:20:1, i volum) som ga en uren prøve av ønsket produkt. Flashkromatografi ble gjentatt eluerende med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (100:0:0 deretter 95:5:0,5 deretter 90:10:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (10 mg) som et svakt gult fast stoff.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 2,05 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,84 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 419 (M+Na<+>)
HRMS: [MH+] 397,1173. C19H18N602CI krever 397,1175.
EKSEMPEL 270
2- r(( r4-( 3- klor- 5- cvanofenoksv)- 3- metvl- 1H- pyrazol- 5-vllmetvl) amino) metvllisonikotinamid
Til en omrørt suspensjon av aminet fra fremstilling 115 (250 mg, 1,66 mmol) og pyrazol fra fremstilling 18 (155 mg, 0,42 mmol) i isopropanol (6 ml) ble tilsatt tetrahydrofuran (2 ml). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer hvoretter reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Råproduktblandingen ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (85:15:1 i volum) for å gi en uren prøve av tittelforbindelsen. Produktet ble ytterligere renset ved HPLC ved anvendelse av en Phenomonex Luna C8(ll) 10 u.m 150.21,2 mm kolonne eluerende med en løsningsmiddelgradient bestående av 5:95 0,1% vandig trifluoreddiksyre i acetonitrihacetonitril (0-6 min 95:5 med skifte til 0:100; 6-10 min 0:100) for å gi tittelforbindelsen (65 mg) som et offwhite fast stoff.
Retensjonstid: 3,40 minutter
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 2,14 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,68 (d, 1H) LRMS (elektrospray): m/z 397 (MH )
Mikroanalyse: funnet C, 44,56; H, 3,41; N, 14,07. Ci9Hi7N602CI+1,9CF3C02H krever C, 44,64; H, 3,11; N, 13,70%.
EKSEMPEL 271
Di( tert- butvl) 2- r4-( 3. 5- dicvanofenoksv)- 3. 5- dietvl- 1 H- pvrazol- 1 - vlletvlfosfat
Til en omrørt løsning av alkoholen fra eksempel 119 (500 mg, 1,60 mmol) i diklormetan (5 ml) ble det tilsatt tetrazol (226 mg, 3,20 mmol) etterfulgt av di-tert-butyl-N,N-diisopropylfosforamidit (1,02 ml, 3,20 mmol). Etter omrøring i 4 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C og meta-klorperoksybenzosyre (1,0 g av en 50 vekt-% blanding, 3 mmol) ble porsjonsvis tilsatt (FORSIKTIG, EXOTHERM REAKSJON). Etter 10 minutter ble blandingen varmet til romtemperatur og ble fortynnet med diklormetan (50 ml). Løsningen ble vasket med mettet vandig natriumkarbonatløsning (20 ml) og den vandige komponenten ble separert og ekstrahert med diklormetan (20 ml). De kombinerte organiske komponentene ble vasket med saltvann (20 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Råproduktblandingen ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (100:0:0 deretter 99:1:0,1 deretter 98:2:0,2, i volum) for å gi en prøve av tittelforbindelsen (660 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,10 (m, 6H), 1,43 (s, 18H), 2,38 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 4,26 (m, 4H), 7,38 (s, 2H), 7,54 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z 525 (MH<+>)
Mikroanalyse: funnet C, 57,77; H, 7,38; N, 10,33. C25H35N4O5P+H2O krever C, 57.68M H, 7,16; N, 10,76%.
EKSEMPEL 272
2- f4-( 3. 5- dicvanofenoksv)- 3. 5- dietvl- 1 H- pvrazol- 1 - vlletvl dihvdroaenfosfat
Til en omrørt løsning av fosfatesteren fra eksempel 271 (250 mg, 0,48 mmol) i diklormetan (10 ml) ved 0°C ble det tilsatt trifluoreddiksyre (0,5 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur og etter 4 timer ble den konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved HPLC ved anvendelse av en Phenomonex Luna C8(ll) 10 u.M 150x21,2 mm kolonne eluerende med en løsningsmiddelgradient bestående av 5:95 0,1% vandig trifluoreddiksyre i acetontril:acetonitril (0-1,9 min 95:5; 2-10 min 90:10 skifte til 30:70; 10,0-13,8 min 30:70; 13,8-13,9 min 30:70 skifte til 95:5; 13,9-15 min 95:5) for å gi en prøve av ønsket produkt. Denne prøven ble ytterligere renset ved omkrystallisering ved anvendelse av acetonitril/vann som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, smp. 198-199°C.
Retensjonstid: 2,31 minutter.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,09 (m, 6H), 2,35 (q, 2H), 2,61 (q, 2H), 4,28 (m, 4H), 7,55 (s, 2H), 7,79 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 391 (MH<+>)
Mikroanalyse: funnet C, 50,99; H, 4,92; N, 14,06. Ci7Hi9N4O5P+0,5H2O krever C, 51,13; H, 5,05; N, 14,03%.
EKSEMPEL 273
5-( f3. 5- dietvl- 1-( 2- hvdroksvetvl)- 1H- pvrazol- 4- vnoksv) isoftalonitrilsulfatsalt
Til en omrørt løsning av pyrazol fra eksempel 119 (200 mg, 0,65 mmol) i aceton (5 ml) ble det tilsatt svovelsyre (0,32 ml av en 2M vandig løsning, 0,64 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur og løsningsmidlet ble latt bli avdampet. Resten ble omkrystallisert (toluen/aceton) for å gi tittelforbindelsen (160 mg) som et hvitt pulver, smp. 105-110°C.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,22 (m, 6H), 2,70 (m, 4H), 4,12 (bs, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,75 (bs, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,72 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 391 (MH<+>)
Mikroanalyse: funnet C, 50,29; H, 4,90; N, 13,48. C17H18N4O2.H2SO4 krever C, 49,99; H, 4,93; N, 13,72%.
EKSEMPEL 274
5- fr3. 5- dietvl- 1-( 2- hvdroksvetvl)- 1H- pvrazol- 4- vnoksv) isoftalonitril benzensulfonsvresalt
Til en omrørt løsning av pyrazol fra eksempel 119 (20 g, 0,65 mmol) i
aceton (200 ml) ble det tilsatt benzensulfonsyre (10,7 g, 68 mmol) og blandingen ble omrørt ved romntemperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble omkrystallisert to ganger (aceton) for å gi tittelforbindelsen (16,2 g) som et hvitt pulver, smp. 142-144°C.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,05-1,08 (m, 6H), 2,59 (q, 2H), 2,68 (q, 2H), 4,04 (t, 2H), 4,54 (t, 2H), 7,35-7,42 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,86 (d, 2H).
Mikroanalyse: funnet C, 58,86; H, 5,13; N, 11,88. C23H24N4O5S krever C, 58,96; H, 5,16; N, 11,96%.
EKSEMPEL 275
5-( f3. 5- dietvl- 1 -( 2- hvdroksvetvl)- 1 H- pyrazol- 4- vlloksv) isoftalonitril tosvlatsalt
Til en omrørt suspensjon av pyrazol fra eksempel 119 (300 mg, 1,00 mmol) i etanol (2 ml) ble det tilsatt p-toluensulfonsyre (202 mg, 1,10 mmol) og blandingen ble oppvarmet på et oljebad helt til faststoffene var blitt oppløst. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert (dietyleter), filtrert og omkrystallisert (isopropylalkohol) for å gi tittelforbindelsen (200 mg) som et hvitt faststoff, smp. 120°C.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,00 (m, 6H), 2,24 (m, 5H), 2,49 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,73 (s, 2H), 8,09 (s, 1H). Mikroanalyse: funnet C, 59,64; H, 5,46; N, 11,60. C24H26N4O5S krever C, 59,74; H, 5,43; N, 11,61%.
EKSEMPEL 276
5- ir3. 5- dietvl- 1 -( 2- hvdroksvetvl)- 1 H- pyrazol- 4- vlloksv) isoftalonitril mesvlatsalt
Til en omrørt suspensjon av pyrazol fra eksempel 119 (250 mg, 0,83 mmol) i isopropylalkohol (3 ml) ble det tilsatt metansulfonsyre (52 (il, 0,91 mmol) og blandingen ble oppvarmet på et oljebad helt til faststoffene var oppløst. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk til et volum på 1 ml. Et hvitt faststoff presipiterte ut og ble vasket med kald isopropylalkohol for å gi tittelforbindelsen (239 mg) som et hvitt faststoff, smp. 144-146°C.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,02 (m, 6H), 2,32 (q, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 7,75 (s, 2H), 8,11 (s, 1H).
Mikroanalyse: funnet C, 53,20; H, 5,52; N, 13,68. CisH^OsS krever C, 53,19; H, 5,46; N, 13,78%.
EKSEMPEL 277
3- in -( 2- aminoetvl)- 3. 5- dietvl- 1 H- pvrazol- 4- vlloksv)- 5- metvlbenzonitril bis-mesvlatsalt
Til en omrørt løsning av aminet fra eksempel 125 (119 mg, 0,40 mmol) i etanol (2 ml) ble det tilsatt metansulfonsyre (1,00 ml) av en 0.84M løsning i etanol, 0,84 mmol). Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne noe av etanolen. En blanding av dietyleter og aceton ble tilsatt og et hvitt faststoff presipiterte ut og ble filtrert og vasket (dietyleter/aceton) for å gi tittelforbindelsen (153 mg) som et hvitt faststoff, smp. 146-148°C.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 = 1,09 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,39 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 2,68 (s, 6H), 3,42 (t, 2H), 4,29 (t, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,19 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [fri base+H<+>] 299
Mikroanalyse: funnet C, 45,83; H, 6,12; N, 11,27. Ci9H3oN407S2.0,50H20 krever C, 45,68; H, 6,25; N, 11,21%.
EKSEMPEL 278
3-( H -( 2- aminoetvn- 3. 5- dietvl- 1 H- pvrazol- 4- vlloksv)- 5- metvlbenzonitril fosfatsalt
Til en omrørt løsning av aminet fra eksempel 125 (251 mg, 0,84 mmol) i etanol (5 ml) ble det tilsatt fosforsyre (63 uJ, 0,93 mmol). Det resulterende presipitatet ble filtrert, vasket (etanol, deretter dietyleter) og tørket for å gi tittelforbindelsen (265 mg) som et hvitt faststoff, smp. 210-211°C.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,08 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,39 (q, 2H), 2,56 (q, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,29 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,18 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [fri base+H<+>] 299
Mikroanalyse: funnet C, 51,26; H, 6,36; N, 14,08. C17H25N4O5P krever C, 51,51; H, 3,36; N, 14,14%.
EKSEMPEL 279
3-( f 1 -( 2- aminoetvl)- 3. 5- dietvl- 1 H- pvrazol- 4- vlloksvl- 5- metvlbenzonitril ( L) tartratsalt
Til en omrørt løsning av aminet fra eksempel 125 (500 mg, 1,68 mmol) i aceton (15 ml) ble det tilsatt (L)-vinsyre (252 mg, 1,68 mmol) og blandingen ble oppvarmet på et oljebad helt til det ble oppnådd fullstendig oppløsning. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og et hvitt presipitat ble dannet og ble filtrert og vasket (aceton) for å gi tittelforbindelsen (515 mg) som et hvitt pulver, smp. 159-161°C.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8= 1,05-1,10 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,34-2,41 (m, 2H), 2,53-2,57 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,17 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [fri base+H<+>] 299
Mikroanalyse: funnet C, 54,80; H, 6,38; N, 12,11. C21H28N4O7. 0,65H2O krever C, 54,81; H, 6,42; N, 12,10%.
EKSEMPEL 280
3-([ 1-( 2- aminoetvn- 3. 5- dietvl- 1H- pvrazol- 4- vlloksv)- 5- metvlbenzonitril suksinatsalt
Til en omrørt løsning av aminet fra eksempel 125 (235 mg, 0,79 mmol) i aceton (7 ml) ble det tilsatt ravsyre (93 mg, 0,79 mmol). Etter to minutter ble blandingen konsentrert til ca 3 ml ved anvendelse av en strøm av nitrogengass som resulterte i dannelsen av hvite krystaller, smp. 155°C.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,03-1,07 (m, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,40 (q, 2H), 2,50 (s, 4H), 2,59 (q, 2H), 3,34 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,22 (s,1H).
LRMS (elektrospray): m/z [fri base+H<+>] 299
Mikroanalyse: funnet C, 60,47; H, 6,77; N, 13,39. C21H28N4O5 krever C, 60,56; H, 6,78; N, 13,45%.
EKSEMPEL 281
3-( M -( 2- aminoetvl)- 3. 5- dietvl- 1 H- pyrazol- 4- vl1oksv)- 5- metvlbenzonitril ( L) sitratsalt
Til en omrørt løsning av aminet fra eksempel 125 (140 mg, 0,47 mmol) i aceton (3 ml) ble det tilsatt sitronsyre (90 mg, 0,47 mmol). Blandingen ble omrørt helt til fullstendig oppløsning var blitt oppstått. Blandingen ble konsentrert til ca 1 ml ved anvendelse av en strøm av nitrogengass og avkjølt i en fryser i 1,5 timer. Et presipitat ble samlet og ble filtrert for å gi tittelforbindelsen (149 mg) som et hvitt pulver, smp. 180-182°C.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,04-1,07 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (q, 2H), 2,58 (q, 2H), 2,73 (d, 2H), 2,80 (d, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,21 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [fri base+H<+>] 299
Mikroanalyse: funnet C, 56,19; H, 6,20; N, 11,31. C23H30N4O8 krever C, 56,32; H, 6,16; N, 11,42%.
EKSEMPEL 282
5-( r3. 5- dietvl- 1-( 2- hvdroksvetvl)- 1H- pyrazol- 4- vnoksv)- isoftalonitril
2-hydroksyetylhydrazin (8,43 ml, 124 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av diketonet i fremstilling 45 (30,5 g, 113 mmol) i eddiksyre (300 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi et orangefarget faststoff. Dette ble kombinert med et orangefarget faststoff fra en annen reaksjon utført på identisk måte som denne. Det kombinerte råproduktet ble renset ved flashkolonnekromatografi på siliakel eluerende med etylacetat:pentan (75:25 i volum) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. Analyse av proton nmr viste at mindre urenheter var tilstede slik at produktet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel eluerende med etylacetat:pentan (50:50 i volum) for å gi tittelforbindelsen (50 g) som et hvitt faststoff, smp. 125°C.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8=1,13 (6H, m), 2,40 (2H, q), 2,53 (2H, q), 3,53 (1H, m), 4,11 (4H, m), 7,40 (2H, s), 7,58 (1H, s).
LRMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 311.
Mikroanalyse: funnet C, 65,62; H, 5,85; N, 18,04. C17H18N4O2 krever C, 65,64; H, 5,84; N, 18,05%.
EKSEMPEL 283
2- r4-( 3. 5- diklofrenoksv)- 3- etvl- 1 H- pvrazol- 1 - vlletvlamin oa 2- f4-( 3. 5-diklorfenoksv)- 5- etvl- 1 H- pvrazol- 1 - vlletvlamin
Pyrazol fra eksempel 42 (1,03 g, 4,00 mmol) og 2-kloretylamin hydroklorid (510 mg, 4,40 mmol) ble oppvarmet som en smelte ved 150°C i 24 timer. Reaksjonen ble avkjølt og en løsning av resten i diklormetan (100 ml) ble vasket med en vandig løsning av 1M kaliumkarbonat (50 ml), saltvann (50 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (93:7:1, i volum) for å gi tittelforbindelser (768 mg) i et 85:15 forhold av regioisomerer som en fargeløs olje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,16 (hoved, t, 3H), 1,16 (mindre, t, 3H), 2,47
(hoved, q, 2H), 2,60 (mindre, q, 2H), 3,13 (hoved, m, 2H), 3,13 (mindre, m, 2H), 4,10 (hoved, m, 2H), 4,10 (mindre, m, 2H), 2,24 (hoved, t, 2H), 4,24 (mindre, t, 2H), 6,85 (hoved, s, 2H), 6,85 (mindre, s, 2H), 7,02 (hoved s, 1H), 7,02 (mindre s, 1H), 7,27 (hoved, s, 1H), 7,31 (mindre, s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH+] 300.
Følgende fremstillinger beskriver fremstilling av visse mellomprodukter anvendt i foregående eksempler.
FREMSTILLING 1
3-( 3. 5- diklorfenoksv)- 2. 4- pentandion
3-klor-2,4-pentandion (183 pl, 1,53 mmol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 3,5-diklorfenol (250 mg, 1,53 mmol) og kaliumkarbonat (238 mg, 1,69 mmol) i aceton (7,7 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Blandingen ble omrørt i 30 minutter og deretter oppvarmet under tilbakeløp i 3,5 timer. Etter avkjøling ble natriumiodid (230 mg, 1,53 mmol) tilsatt og tilbakestrømning ble fortsatt i ytterligere 3,5 time. Etter ny avkjøling ble blandingen fortynnet med vann (5 ml) og konsentrert under redusert trykk i en avtrekkshette (forsiktig: mulig gjenværende lakrymator) for å fjerne aceton. Den resulterende røde vandige løsningen ble fortynnet med 2M saltsyre (5 ml) og ekstrahert med diklormetan (3x10 ml). De kombinerte organiske lagene ble vasket med mettet vandig
natriumsulfittløsning (10 ml) og saltvann (10 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og avdampet under redusert trykk for å gi en rød olje (344 mg). Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med pentan:etylacetat (20:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (118 mg) som et kremfarget faststoff, smp. 91-92°C.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 2,04 (s, 6H), 6,84 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 14,38 (br s, 1H)
LRMS (termospray): m/z [MNH4<+>]278.
Mikroanalyse: funnet: C, 50,43; H, 3,84; C11H10CI2O3 krever C, 50,60; H, 3,86%.
FREMSTILLING 2
4- klor- 3. 5- heptandion
Klortrimetylsilan (29,7 ml, 0,234 mol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt svak gul løsning av tetrabutylammoniumbromid (1,26 g, 3,9 mmol) i tørr acetonitril (116 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Den resulterende løsningen ble avkjølt i is og 3,5-heptandion (10,6 ml, 78,0 mmol) og deretter ble tørr dimetylsulfoksid (16,6 ml, 0,234 mol) dråpevis tilsatt over 5 minutter for å danne en gul løsning som ble sakte oppvarmet til romtemperatur, med omrøring, over 4 timer. Blandingen ble fortynnet med vann (1 liter), omrørt i 10 minutter og deretter ekstrahert med eter (1x500 ml, 2x250 ml). Kombinerte eterlag ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi en gul olje. Råproduktet ble renset ved distillering under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (5,5 g) som en svak gul olje, k.p. 102-105°C/54 mmHg inneholdende ca 10% 4,4-diklor-3,5-heptandion som bestemt ved mikroanalyse.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,12 (t, 6H), 2,59 (q, 4H), 4,77 (s, 0.2H, diketon), 15,50 (s, 0,8H, enol).
LRMS (termospray): m/z [MNH44] 180 for tittelforbindelsen og 214 for diklorinert urenhet.
FREMSTILLING 3
Etvl 4- r4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3. 5- dietvl- 1 H- pvrazol- 1 - vll- 3- oksobutanoat
Natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 250 mg, 6,17 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 4-(3,5-diklorfenoksy)-3,5-dietyl-1 H-pyrazol (800 mg, 2,81 mmol, eksempel 3) i tørr N,N-dimetylformamid (5 ml) ved 0°C under nitrogen. Blandingen ble omrørt i 5 minutter hvorpå hydrogen ble utviklet og deretter ble etyl 4-kloracetoacetat (0,42 ml, 3,09 mmol) tilsatt. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen stoppet ved tilsetning av vann (0,5 ml) og konsentrert under redusert trykk. En løsning av reaksjonen i etylacetat (50 ml) ble vasket med mettet vandig ammoniumklorid løsning (20 ml) og vann (20 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med etylacetat:pentan (30:70, i volum) for å gi tittelforbindelsen (1,1 g) som et hvitt fast stoff, smp. 82-84°C.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1,40 (6H, m), 1,26 (3H, t), 2,44 (4H, q), 3,47 (2H, s), 4,22 (2H, q), 4,96 (2H, s), 6,82 (2H, s), 7,02 (1H, s).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 413.
Mikroanalyse: funnet: C, 55,13; H, 5,34; N, 6,98. CisH^CfeNaO krever C, 55,22; H, 5,37; N, 6,78%.
FREMSTILLING 4
f4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3. 5- dietvl- 1 H- pvrazol- 1 - vlleddiksvre
Vandig natriumhydroksidløsning (1N, 6,2 mmol) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av esteren (2 g, 5,6 mmol) i eksempel 9 i tetrahydrofuran (20 ml) ved 0°C. Etter 1 time ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk og vandig saltsyre (20 ml) ble tilsatt med omfattende omrøring. Det resulterende hvite presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med eter (3x30 ml) og tørket i en vakuumpistol ved 60°C/10mmHg for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (1,5 g), smp. 157-158°C.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5= 1,13 (6H, m), 2,52 (2H, q), 2,60(2H, q), 5,03 (2H, s), 6,95 (2H, s), 7,14 (1H, s).
LRMS (elektrospray): m/z [M-H<+>] 341.
FREMSTILLING 5
3-( 3. 5- diklorfenoksv)- 2- butanon
Cesiumkarbonat (108 g, 0,33 mol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av 3,5-diklorfenol (49 g, 0,30 mol) i aceton (900 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Til denne suspensjonen ble en løsning av 1 -brom-2-butanon (30,6 ml, 0,30 mol) i aceton (300 ml) dråpevis tilsatt og den resulterende suspensjonen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Suspensjonen ble avkjølt til romtemperatur, vann (200 ml) ble tilsatt og aceton ble fjernet under redusert trykk. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (2x300 ml) og de kombinerte organiske fasene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi en klar olje. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:sykloheksan (50:50, i volum) for å gi tittelforbindelsen (65 mg) som en gul olje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,13 (t, 3H), 2,60 (q, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,78 (s, 2H), 7,01 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MNH4<+>] 250.
FREMSTILLING 6
2-( 3. 5- diklofrenoksv)- 1 -( dimetvlamino)- l - penten- 3- one
En løsning av ketonet i fremstilling 5 (65 g, 0,28 mol) i N,N-dimetylformamid dimetylacetal (75 ml, 0,56 mol) ble oppvarmet ved 100°C ved anvendelse av en Dean-Stark apparatur i 10 timer. Reaksjonen ble avkjølt og konsentrert under redusert trykk for å gi en brun olje. Råproduktet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel eluerende med pentan:etylacetat (90:10, i volum) og deretter pentan: etyl acetat (60:40, i volum) for å gi tittelforbindelsen (55 g) som en gul olje som stivnet ved henstand. Det resulterende gule faststoffet ble vasket med pentan (100 ml) og tørket for å gi tittelforbindelsen (28 g) som et gult fast stoff, smp. 96-97°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 0,98 (t, 3H), 2,30 (br s, 2H), 2,94 (s, 6H), 6,77 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,24 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MNH41 288.
FREMSTILLING 7
1 - acetvl- 4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3. 5- dimetvl- 1 H- pyrazol
Natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 684 mg, 17,1 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av acetylklorid (1,21 ml, 17,1 mmol) og pyrazol i eksempel 53 (4,00 g, 15,6 mmol) i N,N-dimetylformamid (20 ml) ved 0°C under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 1 time og deretter stoppet ved tilsetning av vann (100 ml). Det vandige ble ekstrahert med eter (2 x 50 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med vann (30 ml) og saltvann (30 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi et gult faststoff. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med pentan:eter (90:10, i volum) for å gi tittelforbindelsen (3,0 g) som et hvitt faststoff, smp. <60°C.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 2,11 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 6,78 (s, 2H), 7,03 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 299.
FREMSTILLING 8
1 - acetvl- 3-( brommetvn- 4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 5- metvl- 1 H- pyrazol
N-bromsuksinimid (2,70 g, 15,0 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av pyrazol i fremstilling 7 (3,00 g, 10,0 mmol) i 1,1,1-trikloretan (40 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble oppvarmet ved 80°C i 1 time og deretter ble azobisisobutyronitril (2 mg) tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 3 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og et faststoff ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende gule oljen ble oppløst i etylacetat (100 ml). Etylacetat ble vasket med 1N vandig karbonatløsning (30 ml), vann (30 ml) og saltvann (30 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi et gult faststoff. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med pentan:etylacetat (90:10, i volum) for å gi et gult fast stoff som ble vasket med iskald eter (20 ml) for å gi tittelforbindelsen (2,3 g) som et hvitt fast stoff, smp. 111-113°C.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 5 = 2,10 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 6,86 (s, 2H), 7,11 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 379.
FREMSTILLING 9
4-( 3- cvanofenoksv)- 3. 5- heptandion
En blanding av p-diketon i fremstilling 2 (1,79 g, 11,0 mmol), 3-cyanofenol (1,31 g, 11,0 mmol), cesiumkarbonat (3,58 g, 11,0 mmol) og aceton (44 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert under redusert trykk og resten ble fordelt mellom diklormetan (50 ml) og vann (25 ml). Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann (25 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under reduert trykk for å gi en gul olje. Råproduktet ble renset ved flashkokonne kromatografi på silikagel eluerende med etylacetat:pentan (10:90, i volum) for å gi tittelforbindelsen (1,10
g) som et gul olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,04 (t, 6H), 2,49 (q, 4H), 7,16 (m, 2H), 7,30 (d,
1H), 7,39 (t, 2H), 14,51 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MNH41 263.
FREMSTILLING 10
tert- butvl 3-( hvdroksvmetvl)- 4- morfolinkarboksvlat
Boran (38,1 ml av en 1,0M løsning i tetrahydrofuran, 38,1 mmol) ble dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av 3-morfolinkarboksylsyre (1,00 g, 7,63 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble oppvarmet under tilbakeløp og reaksjonen ble homogen og oppvarmingen ble fortsatt i 12 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk for å gi en brun olje. Resten ble løst opp i 1M vandig natriumhydroksid løsning og omrørt ved romtemperatur i 5 dager. Etter denne tiden ble di-tert-butyl dikarbonat (1,66 g, 7,63 mmol) tilsatt og reaksjonen ble omrørt i 12 timer. Reaksjonen ble fortynnet med eter (100 ml). Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann (10 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel eluerende med pentan:etylacetat (50:50, i volum) og deretter etylacetat for å gi tittelforbindelsen (1,30 g) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,48 (s, 9H), 2,05 (s, 1H), 3,19 (brt, 1H), 3,47 (td, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,87 (m, 6H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 218.
FREMSTILLING 11
tert- butvl 3-( r( metvlsulfonvl) oksv1metvl)- 4- mofrolinkarboksvlat
Trietylamin (1,15 ml, 8,29 mmol) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av alkoholen i fremstilling 10 (1,20 g, 5,52 mmol) og metansulfonsyre anhydrid (1,44 g, 5,52 mmol) i diklormetan (50 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt i 1 time og deretter helt på vann (50 ml). Det organiske laget ble separert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med pentan:etylacetat (50:50, i volum) for å gi tittelforbindelsen (1,20 g) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,49 (s, 9H), 3,06 (s, 3H), 3,50 (td, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,80 (m, 4H), 4,26 (br s, 1H), 4,39 (m, 2H).
LRMS (termospray): m/z [MNH4+] 313.
FREMSTILLING 12
Metvl- 2-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3- oksopentanoat
En blanding av metyl-2-klor-3-pentanoat (25,0 g, 152 mmol), 3,5-diklorfenol
(24,6 g, 152 mmol), cesiumkarbonat (54,4 g, 167 mmol) og aceton (500 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert under redusert trykk og resten ble fordelt mellom diklormetan (100 ml) og vann (50 ml). Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann (25 ml), tørket
over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi en orange olje. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med pentan:toluen (90:10, i volum) for å gi tittelforbindelsen (40,0 g) som en rosa olje.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 1,16 (t, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 5,13 (s, 1H), 6,84 (s, 2H), 7,10 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MNH41 308.
FREMSTILLING 13
4- f3. 5- diklorfenoksvV5- etvl- 2-( 2- hvdroksvetvn- 2. 4- dihvdro- 3H- pyrazol- 3- on
En løsning av 2-hydroksyetylhydrazin (4,30 g, 56,7 mmol) i iseddiksyre (2,0 ml) ble tilsatt til en omrørt løsning av ketoesteren i fremstilling 12 (15,0 g, 51,5 mmol) i iseddiksyre (100 ml) og den resulterende løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (95:5, i volum) for å gi tittelforbindelsen (10,1 g) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,02 (t, 3H), 2,29 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 6,92 (s, 2H), 7,21 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH4] 317.
Mikroanalyse: funnet: C, 48,86; H, 4,44; N, 9,01. C13H14N2O3CI2 krever C, 49,23; H, 4,45; N, 8,83%.
FREMSTILLING 14
2-( 2-( ftert- butvl( dimetvl) silvlloksv) etvl)- 4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 5- etvl- 2. 4- dihvdro-3H- pyrazol- 3- one
tert-butyldimetylsilylklorid (8,14 g, 54,0 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av pyrazol i fremstilling 13 (14,3 g, 45,0 mmol) og imidazol (3,98 g, 58,5 mmol) i N,N-dimetylformamid (90 ml) og den resulterende løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat (100 ml) og vann (300 ml). Det organiske laget ble separert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (95:5, i volum) for å gi tittelforbindelsen (9,56 g) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 0,15 (s, 6H), 0,94 (s, 9H), 1,16 (t, 3H), 2,45 (m, 2H), 3,94 (m, 4H), 6,85 (s, 2H), 6,97 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 431.
Mikroanalyse: funnet: C, 52,87; H, 6,52; N, 6,46. Ci9H28N203Cl2Si krever C, 52,90; H, 6,54; N, 6,49%.
FREMSTILLING 15
1-( 2- frtert- butvl( dimetvl) silvnoksv) etvl)- 4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3- etvl- 1H- pyrazol- 5-vl trifluormetansulfonat
Fenyltriflamid (3,70 g, 10,5 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av pyrazol i fremstilling 14 (4,10 mg, 9,50 mmol) og trietylamin (1,60 ml, 11,4 mmol) i diklormetan (20 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt i 2 timer og deretter helt på vann (50 ml). Det organiske laget ble separert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan for å gi tittelforbindelsen (5,10 g) som en fiolett olje.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 0,01 (s, 6H), 0,86 (s, 9H), 1,17 (t, 3H), 2,45 (q, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 6,84 (s, 2H), 7,08 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH*] 563.
FREMSTILLING 16
3-( 1- acetvl- 2- oksopropoksv)- 5- klorbenzonitril
En blanding av 3-klor-2,4-pentandion (6,73 g, 50,0 mmol), fenol i fremstilling 36 (7,67 g, 50,0 mmol), cesiumkarbonat (18,0 g, 55,4 mmol) og aceton (40 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur, N,N-dimetylformamid (6 ml) og aceton (30 ml) tilsatt og reaksjonen ble oppvarmet ved 70°C i ytterligere 12 timer. Etter avkjøling ble faststoffet fjernet ved filtrering og oppløst i 1M vandig saltsyre (150 ml). Den resulterende løsningen ble ekstrahert med diklormetan (3x100 ml) og kombinerte organiske faser ble vasket med saltvann (30 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (5,50 g) som et brunt fast stoff, smp, 105-108°C.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 2,04 (s, 6H), 7,13 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 14,40 (s, 1H).
FREMSTILLING 17
3- f( 1- acetvl- 3. 5- dimetvl- 1H- pyrazol- 4- vl) oksv1- 5- klorbenzonitril
Natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 840 mg, 21,0 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av acetylklorid (1,50 ml, 21,0 mmol) og pyrazol i eksempel 76 (4,80 g, 19,4 mmol) i N,N-dimetylformamid (20 ml) ved 0°C under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter og deretter stoppet ved tilsetning av vann (200 ml). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (3x120 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med vann (50 ml) og saltvann (50 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi et gult faststoff. Råproduktet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan for å gi tittelforbindelsen (5,00 g) som et hvitt fast stoff, smp. <60°C.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 2,06 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 6,99 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,29 (m, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 290.
FREMSTILLING 18
3-( f1- acetvl- 3-( brommetvl)- 5- metvl- 1H- pyrazol- 4- vnoksv)- 5- klorbenzonitril
N-bromsuksinimid (4,60 g, 25,6 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av pyrazol i fremstilling 17 (5,00 g, 17,3 mmol) i 1,1,1-trikloretan (70 ml) og azobisisobutyronitril (20 mg) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble oppvarmet ved 80°C i 3 timer og deretter til romtemperatur. En annen porsjon N-bromsuksinimid (2,00 g, 11,2 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C i ytterligere 4 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk og resulterende gul olje ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med pentan:diklormetan (25:75, i volum) for å gi tittelforbindelsen (2,30 g) som et hvitt fast stoff, smp. 122-123X.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 5 = 2,10 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,39 (s, 1H).
FREMSTILLING 19
3- klor- 5. 4- dimetvl- 2. 4- heksandion
Klortrimetylsilan (26,8 ml, 0,21 mol) ble dråpevis tilsatt til en omrørt svak gul løsning av tetrabutylammoniumbromid (1,13 g, 3,50 mmol) i tørr acetonitril (100 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Den resulterende løsningen ble avkjølt i is og 5,5-dimetylheksan-2,4-dion (10,0 g, 70,4 mmol) og deretter tørr diemtylsulfoksid (14,7 ml, 0,21 mol) ble dråpevis tilsatt over 5 minutter ved å produsere en gul løsning som ble sakte oppvarmet til romtemperatur med omrøring etter 3 timer. Blandingen ble fortynnet med vann (1000 ml) og omrørt i 10 minutter og deretter ekstrahert med eter (1x500 ml, 2x250 ml). Kombinerte eterlag ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi en gul olje. Råproduktet ble renset ved destillasjon under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (10,0 g) som en svak gul olje, k.p. 220-225°C/60 mmHg.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,25 (s, 9H), 2,39 (s, 3H), 5,10 (s, 1H). LRMS (termospray): m/z [MNH44] 194.
FREMSTILLING 20
4- f( metvlamino) metvllbenzonitril
4-cyanobenzaldehyd (12,0 g, 92,0 mmol), metylamin (69 ml av en 2,0M løsning i tetrahydrofuran, 137 mmol) og magnesiumsulfat (45 g) ble omrørt i diklormetan (300 ml) ved romtemperatur i 5 dager. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi en gul olje. Oljen ble løst opp i metanol (200 ml) og natriumborhydrid (4,10 g, 109 mmol) ble forsiktig tilsatt med omfattende omrøring. Når tilsetningen var fullført ble reaksjonen omrørt i 1 time og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble løst opp i 1M vandig natriumhydroksid løsning (200 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Den resulterende løsningen ble ekstrahert med diklormetan (2x200 ml) og kombinerte organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (13,4 g) som en svak gul olje.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 1,46 (s, 1H), 2,46 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,64 (d, 2H).
LRMS (termospray): m/z [MH4] 147.
FREMSTILLING 21
4-( r( 2- hvdroksvetvl) amino1metvl) benzonitril
En blanding av 4-cyanobenzaldehyd (14,1 g, 107 mmol), etanolamin (6,56 g, 107 mmol) og toluen (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 14 timer ved anvendelse av en Dean-Stark apparatur for å fjerne vannet. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk for å gi en gul olje. Oljen ble løst opp i diklormetan (200 ml), avkjølt til 0°C og trietylamin (16,3 ml, 117 mmol) og klortrimetylsilan (14,9 ml, 117 mmol) ble dråpevis tilsatt. Et hvitt presipitat ble dannet og etter omrøring i 1 time ble blandingen filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi et orangefarget faststoff (25,0 g). Det orangefargede faststoffet ble oppløst i metanol (200 ml) og natriumborhydrid (4,50 g, 122 mmol) ble forsiktig tilsatt med omfattende omrøring. Når tilsetningen var fullført ble reaksjonen omrørt i 1 time og blandingen ble deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble løst opp i 1M vandig natriumhydroksidløsning (200 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Den resulterende løsningen ble ekstrahert med diklormetan (3x200 ml) og de kombinerte organiske fasene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (95:4:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (12,0 g) som en svak gul olje som stivnet ved henstand for å gi et gult faststoff, smp.
<60°C.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 1,84 (s, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,89 (s, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,65 (d, 2H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 177.
FREMSTILLING 22
N-( ri-( 2- mert- butvl( dimetvl) silv^ Dvrazol- 5- vllmetvl)- N-( 3- pvridinvlmetvl) amin
3-(metylamino)pyridin (327 mg, 3,04 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av bromid i fremstilling 28 (300 mg, 0,610 mmol) i isopropanol (5 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 1 time, avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk for å gi en orangefarget olje. Råproduktet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (95:4:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (50 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 0,15 (s, 6H), 0,77 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,47 (m, 2H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 521.
FREMSTILLING 23
3- klor- 5- metvl- 2. 4- heksandion
Klortrimetylsilan (13,4 ml, 105 mmol) ble dråpevis tilsatt til en omrørt svak gul løsning av tetrabutylammoniumiodid (566 mg, 1,53 mmol) i tørr acetonitril (100 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Den resulterende løsningen ble avkjølt i is og 5-metylheksan-2,4-dion (4,50 g, 35,1 mmol) og deretter ble tørr diemtylsulfoksid (7,47 ml, 105 mmol) dråpevis tilsatt over 5 minutter ved å produsere en gul løsning som ble sakte oppvarmet til romtemperatur med omrøring over 1 time. Tetrabutylammoniumbromid (566 mg, 1,75 mmol) ble deretter tilsatt i en porsjon og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med vann (200 ml), omrørt i 10 minutter og deretter ekstrahert med eter (3x100 ml). De kombinerte eterlagene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi en gul olje. Råproduktet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel eluerende med pentan:etylacetat (98:2, i volum) for å gi tittelforbindelsen (2,00
g) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,15 (d, 6H), 2,29 (s, 3H), 3,25 (sept, 1H), 15,60
(s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MNH4+] 180.
FREMSTILLING 24
5-( 1- acetvl- 3- metvl- 2- oksobutoksv) isoftalonitril
En blanding av dionet i fremstilling 23 (1,12 g, 6,94 mmol), fenol i fremstilling 39 (1,00 g, 6,94 mmol), cesiumkarbonat (2,25 g, 6,94 mmol) og aceton (30 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk for å gi et brunt fast stoff. Faststoffet ble oppløst i 1M vandig saltsyre (50 ml) og løsningen ble ekstrahert med diklormetan (3x30 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med saltvann (30 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel eluerende med pentan:etylacetat (90:10, i volum) for å gi tittelforbindelsen (580 mg) som et gult faststoff.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 1,08 (d, 6H), 2,02 (s, 3H), 2,24 (sept, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,63 (s,1H), 14,71 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [M-H<+>] 269.
FREMSTILLING 25
5-( ri-( 2-( rtert- butvl( dimetvl) silvlloksv) etvl)- 3- isopropvl- 5- metvl- 1H- pvrazol- 4-vlloksvlisoftalonitril
Natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 45 mg, 1,12 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 2-brometoksy-t-butyldimetylsilan (270 mg, 1,12 mmol) og pyrazol i eksempel 95 (250 mg, 0,930 mmol) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ved 0°C under nitrogen. Reaksjonen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 12 timer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av vann (50 ml) og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi en brun olje. Råproduktet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel eluerende med pentan:etylacetat (80:20, i volum) for å gi tittelforbindelsen (60 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 0,02 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,19 (d, 6H), 2,09 (s, 3H), 2,79 (sept, 1H), 3,39 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,57 (s, 1H). LRMS (elektrospray): m/z [MH+] 425.
FREMSTILLING 26
di( tert- butvl) 2- r4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3- etvl- 1 H- pvrazol- 1- vlletvlimidokarbonat og di( tert- butvl) 2- r4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 5- etvl- 1 H- pvrazol- 1 - vlletvlimidodikarbonat
Di-t-butyldikarbonat (14,0 g, 64,2 mmol) og 4,4-dimetylaminopyridin (630 mg, 5,14 mmol) ble porsjonsvis tilsatt til en omrørt løsning av aminene i eksempel 283 (7,72 g, 25,7 mmol) i acetonitril (128 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt i 14 timer og konsentrert under redusert trykk. En løsning av resten i diklormetan (300 ml) ble vasket med vann (100 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (99:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (12,3 g) i et 85:15 forhold av regioisomerer som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8= 1,15 (hoved, t, 3H), 1,15 (mindre, t, 3H), 1,52 (hoved, s, 18H), 1,52 (mindre, s, 18H), 2,47 (hoved, q, 2H), 2,56 (mindre, q, 2H), 4,00 (hoved, t, 2H), 4,00 (mindre, t, 2H), 4,24 (hoved, t, 2H), 4,24 (mindre, t, 2H), 6,85 (hoved, s, 2H), 6,85 (mindre, s, 2H), 7,00 (hoved, s, 1H), 7,00 (mindre, s, 1H), 7,21 (hoved, s, 1H), 7,25 (mindre, s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 500.
Mikroanalyse: funnet: C, 54,94; H, 6,26; N, 8,27. C23H31CI2N3O5 krever C, 55,20; H, 6,24; N, 8,40%.
FREMSTILLING 27
1-( 2- frtetr- butvl( dimetvl) silvl1oksv) etvn- 4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3. 5- dimetvl^ pyrazol
Klor-t-butyldimetylsilan (1,93 g, 12,8mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av pyrazol i eksempel 1 (3,50 g, 11,6 mmol) og imidazol (1,03 g, 15,1 mmol) i N,N-dimetylformamid (23 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt i 2 dager og vann (200 ml) ble tilsatt. Den vandige fasen ble ekstrahert med dietyleter (3x200 ml) og de kombinerte organiske fasene ble vasket med vann (2x50 ml) og saltvann (2x50 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med pentan:etylacetat (80:20, i volum) for å gi tittelforbindelsen (4,82 g) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 0,09 (s, 6H), 0,78 (s, 9H), 2,01 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,88 (q, 2H), 4,02 (q, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,88 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 451.
FREMSTILLING 28
5-( brommetvl)- 1-( 2-( ftert- butvlfdimetvl) silvl1oksv) etvn- 4- f3. 5- diklorfen metvl- 1H- pvrazol
N-bromsuksinimid (640 mg, 3,60 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av pyrazol i fremstilling 27 (1,00 g, 2,40 mmol) i karbontetraklorid (15 ml) og azobisisobutyronitril (20 mg) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer og deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og råproduktet ble renset ved flashkolonne kromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (97:2,5:0,5 i volum) for å gi tittelforbindelsen (300 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 0,04 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 3,96 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,81 (s, 2H), 7,01 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 495.
FREMSTILLING 29
3-( ri-( 2- frtert- butvl( dimetvl) silvlloksv) etvn- 3. 5- dimetvl- 1H- pvrazol- 4- vnoksv)- 5-klorbenzonitril
Klor-t-butyldimetylsilan (2,78 g, 18,5 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av pyrazol i eksempel 114 (4,89 g, 16,8 mmol) og imidazol (1,48 g, 21,8 mmol) i N,N-dimetylformamid (30 ml) ved romtemperatur under nitrogen.
Reaksjonen ble omrørt i 3 dager og vann (200 ml) ble tilsatt. Den vandige fasen ble ekstrahert med dietyleter (3x200 ml) og de kombinerte organiske fasene ble vasket med vann (2x50 ml) og saltvann (2x50 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan for å gi tittelforbindelsen (5,60 g) som en gul olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = -0,02 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,97 (q, 2H), 4,06 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,24 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 408.
Mikroanalyse: funnet: C, 58,95; H, 6,96; N, 10,22. C2oH28N302CISi krever C, 59,13; H, 6,95; N, 10,35%.
FREMSTILLING 30
3- ( f5-( brommetvl)- 1-( 2-( rtert- butvl( dimetvl) silvnoksv) etvl)- 3. 5- metvl- 1H- pvrazol-4- vlloksv)- 5- klorbenzonitril
N-bromsuksinimid (2,44 g, 13,7 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av pyrazol i fremstilling 29 (5,56 g, 13,7 mmol) i karbontetraklorid (50 ml) og azobisisoburyronitril (20 mg) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flashkolonne kromatografi på silikagel eluerende med pentan:diklormetan acetat (75:25, i volum) for å gi tittelforbindelsen (3,00 g) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 5 = -0,02 (s, 6H), 0,83 (s, 9H), 2,04 (s, 3H), 3,97 (q, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,33 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 486.
FREMSTILLING 31
3-( f5-( aminometvl)- 1-( 2-( rtert- butvl( dimetvl) silvlloksv) etvl)- 3- metvl- 1H- pyrazol- 4-vlloksv)- 5- klorbenzonitril
Bromidet i fremstilling 30 (1,58 g, 3,26 mmol) ble tilsatt til en mettet løsning av ammoniakk i isopropanol (50 ml) ved 0°C. Reaksjonen ble omrørt i 6 timer og sakte oppvarmet til romtemperatur. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende gule løsningen ble oppløst i diklormetan (50 ml). Løsningen ble vasket med 1M vandig natriumkarbonatløsning (2x20 ml) og saltvann (20 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtert og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (1,00 g) som en gul olje.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = -0,23 (s, 6H), 0,62 (s, 9H), 1,22 (s, 2H), 1,82 (s, 3H), 2,56 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,06 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 421.
FREMSTILLING 32
1 - brom- 3- klor- 5- metoksvbenzen
Natriummetoksid (2,20 ml av en 4,5 M løsning i metanol, 10,0 mmol) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av 1-fluor-3-klor-5-brombenzen (1,00 g, 4,77 mmol) i metanol (28 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 dager og avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende gule oljen ble oppløst i diklormetan (30 ml). Den resulterende løsningen ble vasket med vann (2 x 20 ml) tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel eluerende med sykloheksan for å gi tittelforbindelsen (303 mg) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 3,77 (s, 3H), 6,82 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,09 (s, 1H).
Mikroanalyse: funnet: C, 37,94; H, 2,75. C7H6BrCIO krever C, 37,96; H, 2,73%.
FREMSTILLING 33
3- fluor- 5- metoksvbenzonitril
Natriummetoksid (1,50 ml av en 4,5 M løsning i metanol, 7,10 mmol) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av 3,5-difluorbenzonitril (1,00 g, 7,10 mmol) i N,N-dimetylformamid (36 ml) ved 0°C under nitrogen. Reaksjonen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 14 timer. Reaksjonen ble fortynnet med eter (40 ml), vasket med vann (3x100 ml) og saltvann (100 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel eluerende med sykloheksan:etylacetat (95:5, i volum) for å gi tittelforbindelsen (418 mg) som en gul olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 3,84 (s, 3H), 6,82 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,96 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MNH4<+>] 169.
Mikroanalyse: funnet: C, 63,46; H, 3,95; N, 9,14. C8H6NOF krever C, 63,58; H, 4,00; N, 9,27%.
FREMSTILLING 34
3- fluor- 5- hvdroksvbenzonitril
Borontriklorid (1,65 ml av en 1,0M løsning i diklormetan, 1,65 mmol) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av nitril i fremstilling 33 (100 mg, 0,660 mmol) og tetrabutylammoniumiodid (268 mg, 0,728 mmol) i diklormetan (3 ml) ved -78°C. Reaksjonen ble varmet til 0°C, omrørt i 2 timer og deretter varmet til romtemperatur og omrørt i 14 timer. Reaksjonen ble avkjølt ved 0°C, forsiktig stoppet med is og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble løst opp i eter (40 ml) og den resulterende løsningen ble vasket med vann (3x40 ml) og saltvann (40 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med sykloheksan:etylacetat (90:10, i volum) for å gi tittelforbindelsen (50 mg) som et hvitt faststoff, smp. 138-139°C.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 5,81 (s, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,95 (s, 1H).
Mikroanalyse: funnet: C, 60,99; H, 3,01, N, 10,16. C7H4NOF krever C, 61,32; H, 2,94, N, 10,22%.
FREMSTILLING 35
3- klor- 5- metoksvbenzonitril
Palladiumtetrakis(trifenylfosfin) (174 mg, 0,150 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av bromidet i fremstilling 32 (500 mg, 2,26 mmol) og sinkcyanid (146 mg, 1,24 mmol) i N.N.dimetylformamid (3 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble oppvarmet ved 100°C i 14 timer og avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med sykloheksan:etylacetat (95:5, i volum) for å gi tittelforbindelsen (380 mg) som en gul olje.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 3,82 (3H, s), 7,04 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,23 (s, 1H).
Mikroanalyse: funnet: C, 57,50; H, 3,63, N, 8,16. C8H6NOCI krever C, 57,33; H, 3,61, N, 8,36%.
FREMSTILLING 36
3- klor- 5- hvdroksvbenzonitril
Borontriklorid (26,0 mi av en 1,0M løsning i diklormetan, 26,0 mmol) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av nitril i fremstilling 35 (1,80 g, 10,0 mmol) og tetrabutylammoniumiodid (4,36 g, 11,0 mmol) i diklormetan (50 ml) ved - 78°C. Reaksjonen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 14 timer. Reaksjonen ble avkjølt ved 0°C, forsiktig stoppet med is og fortynnet med diklormetan (100 ml). Den organiske fasen ble vasket med vann (3x40 ml) og saltvann (40 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med sykloheksan:etylacetat (80:20, i volum) for å gi tittelforbindelsen (900 mg) som et hvitt faststoff.
<1>H-NMR (400MHz, d6DMSO): 8 = 7,12 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 10,65 (s, 1H). Mikroanalyse: funnet: C, 54,76; H, 2,81, N, 8,94. C7H4NOCI krever C, 54,75; H, 2,63, N, 9,12%.
FREMSTILLING 37
1. 3- dibrom- 5- metoksvbenzen
Natriummetoksid (8,80 ml av en 4,5M løsning i metanol, 41,0 mmol) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av 3,5-dibromfluorbenzen (5,00 g, 19,0 mmol) i N,N-dimetylformamid (95 ml) ved 0°C under nitrogen. Reaksjonen ble varmet til romtemperatur, omrørt i 1 time og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble løst opp i eter og den resulterende løsningen ble vasket med vann (3x300 ml) og saltvann (300 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (5,13 g) som et hvitt fast stoff.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 3,79 (s, 3H), 7,00 (s, 2H), 7,26 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH+] 266.
Mikroanalyse: funnet: C, 31,56; H, 2,29. C7H6OBr2 krever C, 31,62; H, 2,27%.
FREMSTILLING 38
3. 5- dicvanometoksvbenzen
Tris-(dibenzylidenaceton)dipalladium (6,53 g, 7,15 mmol) ble tilsattt i en porsjon til en omrørt løsning av bromidet i fremstilling 37 (38,0 g, 143 mmol) og sinkcyanid (20,0 g, 172 mmol) i N,N-dimetylformamid (300 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble oppvarmet ved 100°C i 14 timer og avkjølt til romtemperatur. Vann (1500 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3x500 ml). De kombinerte organiske stoffene ble filtrert og filtratet ble vasket med vann (500 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende faststoffet ble triturert med toluen (1000 ml) for å gi tittelforbindelsen (18,0 g) som et brunfarget faststoff.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 3,83 (3H, s), 7,31 (2H, s), 7,48 (1H, s).
FREMSTILLING 39
3. 5- dicvanohvdroksvbenzen
Nitrilet i fremstilling 38 (9,60 g, 60,7 mmol) ble porsjonsvis tilsatt til en omrørt suspensjon av aluminiumtriklorid (32,4 g, 243 mmol) i diklormetan (250 ml) ved 0°C under nitrogen. Suspensjonen ble oppvarmet til 45°C og omrørt i 6 dager. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og forsiktig helt på is (450 ml). Konsentrert saltsyre (450 ml) ble dråpevis tilsatt og den resulterende suspensjonen ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur. Det resulterende faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket over fosforpentoksid for å gi tittelforbindelsen (7,83 g) som et brunt faststoff inneholdende omtrent 11% utgangsmateriale ifølge <1>H-NMR og mikroanalyse.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 7,36 (m, 2H), 7,56 (m, 1H).
FREMSTILLING 40
3- metoksv- 5- metvlfenvl trifluormetansulfonat
Trifluormetansulfonsyreanhydrid (2,02 ml, 12,0 mmol) ble dråpevis tilsatt en omrørt løsning av 3-metoksy-5-metylfenol (1,50 g, 10,9 mmol) i pyridin (20 ml) ved -20°C under nitrogen. Reaksjonen ble oppvarmet til 0°C, omrørt i 90 minutter og på ny avkjølt til -20°C. Ytterligere trifluormetansuffonsyreanhydrid (1,01 ml, 6,00 mmol) ble dråpevis tilsatt. Reaksjonen ble varmet til romtemperatur, omrørt i 14 timer og forsiktig helt i vann (100 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med eter (150 ml) og de organiske fasene ble vasket med vann (3x75 ml), 0,2M saltsyre (3x75 ml, 1,0M vandig natriumkarbonatløsning (2x75 ml), vann (75 ml) og saltvann (75 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (2,86 g) som en svak brun olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 2,35 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,60 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,73 (s, 1H).
FREMSTILLING 41
3- metoksv- 5- metvlbenzonitril
Triflatet i fremstilling 40 (1,94 g, 7,10 mmol), dibromobis(trifenylfosfin)nikkel (369 mg, 0,490 mmol), 1,1'bis(difenylfosfino)ferrocene (331 mg, 0,590 mmol) og kaliumcyanid (1,38 g, 21,3 mmol) ble etter hver andre tilsatt til en omrørt suspensjon av Rieke® sink (tilført fra Aldrich chemical company som en suspensjon: 5 g sink i 100 ml tetrahydrofuran (74 mg, 1,14 mmol) i acetonitril (4 ml) ved romtemperatur. Reaksjonen ble oppvarmet til 75°C i 8 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble fordelt mellom eter (200 ml) og vann (150 ml) og den organiske fasen ble separert, vasket med vann (2x100 ml) og saltvann (75 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi en svak brun olje. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med pentan:etylacetat (85:15, i volum) for å gi tittelforbindelsen (815 mg) som et hvitt fast stoff.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 2,34 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,93 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,04 (s, 1H).
FREMSTILLING 42
3- hvdroksv- 5- metvlbenzonitril
Bortriklorid (17,6 ml av en 1,0M løsning i diklormetan, 17,6 mmol) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av nitrilet i fremstilling 41 (866 mg, 5,88 mmol) og tetrabutylammoniumiodid (2,61 g, 7,05 mmol) i diklormetan (50 ml) ved -78°C. Reaksjonen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 20 minutter. Reaksjonen ble avkjølt til 0°C, forsiktig stoppet med is og fortynnet med diklormetan (100 ml). Den organiske fasen ble separert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med pentan:etylacetat (50:50, i volum) for å gi tittelforbidelsen (677 mg) som et hvitt fast stoff.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 2,32 (s, 3H), 5,05 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,04 (s, 1H).
FREMSTILLINGENE 43 til 46
Forbindelsene i følgende tabulerte fremstillinger med generell formel:
ble fremstilt ved en lignende metode som den i fremstilling 9 ved anvendelse av hensiktsmessig fenolutgangsmateriale og klorid i fremstilling 2. FREMSTILLING 47 1 - svklopropvl- 1. 3- pentandion
En omrørt suspensjon av magnesiumspon (1,83 g, 75,0 mmol) i metanol (85 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 90 minutter. Suspensjonen ble avkjølt til romtemperatur og en løsning av 3-ketopentansyre (17,4 g, 150,0 mmol) i metanol (15 ml) ble tilsatt. Den hvite suspensjonen ble oppløst for å gi en svak gul løsning. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter konsentrert under redusert trykk for å gi et svakt gult faststoff som ble oppløst i N,N-dimetylformamid (50 ml). I en separat flaske ble karbonyldiimidazol (13,4 g, 83,0 mmol) porsjonsvis tilsatt til en omrørt løsning av syklopropan karboksylsyre (6,46 g, 75,0 mmol) i N,N-dimetylformamid (150 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt i 90 minutter og deretter ble magnesiumsalt tidligere fremstilt dråpevis tilsatt. Reaksjonen ble omrørt i 3 dager og deretter helt i 1,0M saltsyre (150 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med eter (3x200 ml) og de kombinerte organiske fasene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel med eluering med pentan:etylacetat (90:10, i volum) for å gi tittelforbindelsen (9,33 g) som en gul olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): keto og enol former tilstede hvor enol er hovedkomponent; enolsignaler 8 = 1,00 (m, 7H), 1,60 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 5,59 (s, 1H), 15,62 (s, 1H); ketosignaler 8 = 1,00 (m, 7H), 2,01 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 3,68 (s, 2H).
LRMS (elektrospray): m/z [M-H<+>] 139.
Mikroanalyse: funnet: Cm 68,35; H, 8,72. C8Hi202 krever C, 68,55; H, 8,63%.
FREMSTILLING 48
Forbindelsen i følgende tabulerte fremstilling med generell formel:
ble fremstilt ved en lignende metode som den i fremstilling 47 ved anvendelse av hensiktsmessige ketosyrer og karboksylsyreutgangsmaterialer.
FREMSTILLING 49 TIL 51
Forbindelsene med følgende tabulerte fremstillinger ifølge generell formel: ble fremstilt ved en lignende metode som den i fremstilling 2 ved anvendelse av hensiktsmessig diketon utgangsmateriale.
FREMSTILLINGENE 52 TIL 54
Forbindelsene i følgende tabulerte fremstillinger med generell formel:
ble fremstilt ved en lignende metode som den i fremstilling 2 ved anvendelse av hensiktsmessig diketon utgangsmateriale og fenol i fremstilling 39. FREMSTILLING 55 4-( aminometvl) benzamid
Pulverformig kaliumhydroksid (340 mg, 6 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av 4-(aminometyl)benzonitril (200 mg, 1,5 mmol) i 2-metyl-2-propanol (20 ml) ved tilbakeløp under nitrogen. Reaksjonen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 minutter og avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:ammoniakk (95:5:0,5, i volum) for å gi tittelforbindelsen (150 mg) som et hvitt fast stoff.
<1>H-NMR (300MHz, CD3OD): 5 = 3,85 (s, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,82 (d, 2H).
LRMS (termospray): m/z [MH4] 151.
FREMSTILLING 56
3- okspentansvre
Natriumhydroksid (54 g, 1,35 mol) ble porsjonsvis tilsatt til en løsning av 3-okso-pentansyre metylester (80 g, 0,62 mol) i tetrahydrofuran (300 ml) og vann (300 ml) ved 0°C. Reaksjonen ble varmet til romtemperatur og ble omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med dietyleter (500 ml) og den vandige fasen ble surgjort til pH 1 ved 0°C med konsentrert saltsyre (140 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (2x300 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (44 g) som et hvitt fast stoff.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 1,12 (t, 3H), 2,59 (q, 2H), 3,49 (s, 2H).
FREMSTILLING 57
3-( benzvloksv) propansvre
Natriummetall (249 mg, 10,8 mmol) ble tilsatt til benzylalkohol (30 g, 278 mmol) ved romtemperatur under nitrogen og reaksjonen ble omrørt i 30 minutter. Metylakrylat (25,9 ml, 259 mmol) ble deretter tilastt dråpevis og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Etter stopping med mettet vandig ammoniumklorid løsning (200 ml) ble blandingen ekstrahert med etylacetat (2x300 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann (100 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Gjenværende olje ble løst opp i etanol (300 ml) og 1M vandig natriumhydroksid løsning (300 ml) ble dråpevis tilsatt. Etter 3 timer ble etanol fjernet under redusert trykk og den vandige resten ble vasket med diklormetan (200 ml). Den vandige fasen ble deretter surgjort med 2N vandig saltsyre (150 ml), ekstrahert med diklormetan (2x250 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Gjenværende olje ble løst opp i 10% vandig kaliumkarbonatløsning (300 ml), vasket med dietyleter (300 ml) og den vandige fasen ble surgjort til pH 1 ved anvendelse av konsentrert saltsyre. Blandingen ble deretter ekstrahert med diklormetan (2x300 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe tittelforbindelsen (44,4 g) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 5 = 2,67 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,18 (m, 5H).
FREMSTILLING 58
( 4Z)- 1-( benzvloksv)- 5- hvdroksv- 4- hetpan- 3- one
En suspensjon av magnesiumspon (1,74 g, 71,6 mmol) i metanol (85 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen i 1,5 timer, avkjølt til romtemperatur og P-keto syren fra fremstilling 56 (16,6 g, 143 mmol) ble tilsatt. Reaksjonen ble omrørt i 1,5 timer og løsningsmidelt ble fjernet under redusert trykk for å gi magnesiumsaltet av syren som et hvitt fast stoff. I mellomtiden ble syren fra fremstilling 57 (12,9 g, 71,6 mmol) løst opp i dimetylformamid (150 ml) og karbonyldiimidazol (12,8 g, 78,8 mmol) ble porsjonsvis tilsatt under nitrogen ved romtemperatur. Dette ble omrørt i 1 time og magnesiumsaltet fra det ovennevnte ble tilsatt som en løsning i dimetylformamid (50 ml). Utvikling av gass ble notert, og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og gjenværende orange olje ble løst opp i diklormetan (300 ml), vasket med 0,5M vandig saltsyre (250 ml) inneholdende metanol (10 ml) og den vandige fasen ble separert og ekstrahert med diklormetan (2x300 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (300 ml) inneholdende metanol (20 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Gjenværende orange olje ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med sykloheksan:etylacetat (80:20, i volum) for å gi tittelforbindelsen (12,0 g) som en orange olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,17 (t, 3H), 2,33 (q, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,76 (t, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,57 (s, 1H), 7,13 (m, 5H).
LRMS (elektrospray): m/z [MNa*] 257.
Mikroanalyse: funnet: C, 71,77; H, 7,74; C14H1803 krever C, 71,76; H, 7,69%.
FREMSTILLING 59
( 4E)- 1-( benzvloksv)- 4- klor- 5- hvdroksv- 4- hetpan- 3- one
Trimetylsilylklorid (10 ml, 51,3 mmol) ble tilsatt til en løsning av enol fra fremstilling 58 (4,0 g, 17,1 mmol) i acetonitril (25 ml) under nitrogen ved 0°C. Dimetylsulfoksid (3,6 ml, 51,3 mmol) etterfulgt av tert-butylammoniumbromid (275 mg, 0,85 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med vann (100 ml), ekstrahert med dietyleter (100 ml) og den organiske fasen ble vasket med saltvann (50 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Gjenværende rosa olje ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med sykloheksan:etylacetat (80:20, i volum) for å gi tittelforbindelsen (3,76 g) som en rosa olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,17 (t, 3H), 2,62 (q, 2H), 2,96 (t, 2H), 3,79 (t, 2H), 4,57 (s, 2H), 7,12 (m, 5H), 15,49 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [MNa<+>] 291.
FREMSTILLING 60
3-((( 1 E)- 1 - r3-( benzvloksv) propanovll- 2- hvdroksv- 1 - butenvl) oksv- 5-fluorbenzonitril
Natriumhydrid (60% dispersjon i olje, (1,92 g, 48,0 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av fenol fra fremstilling 34 (8,80 g, 48,0 mmol) i tetrahydrofuran (450 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Etter omrøring i 1 time ble enol fra fremstilling 59 (12,9 g, 48,0 mmol) tilsatt og reaksjonen ble omrørt i 64 timer. Blandingen ble fortynnet med vann (200 ml) og 2N vandig saltsyre (40 ml), ekstrahert med etylacetat (2x150 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann (100 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Gjenværende orangefargede olje ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med sykloheksan:pentan (10:90, i volum) for å gi tittelforbindelsen (5,80 g) som en orangefarget olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,08 (t, 3H), 2,31 (q, 2H), 2,59 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,29 (m, 5H), 14,50 (s, 1H). LRMS (elektrospray): m/z [MNa<+>] 392.
FREMSTILLING 61
5-((( 1 E)- 1 - f3-( benzvloksv) propanovn- 2- hvdroksv- 1 - butenvl) oksv) isoftalonitril
Natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 412 mg, 12,3 mml) ble tilsatt til en omrørt løsning av fenol fra fremstilling 39 (1,48 g, 10,3 mmol) i tetrahydrofuran (70 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Etter omrøring i 30 minutter ble enol fra fremstilling 59 (2,76 g, 10,3 mmol) tilsatt og reaksjonen ble omrørt i 18 timer. Vann (100 ml) og 2N vandig saltsyre (10 ml) ble forsiktig tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2x150 ml). De organiske stoffene ble kombinert, vasket med saltvann (100 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel eluerende med (pentan:etylacetat 90:10, i volum) for å gi tittelforbindelsen (1,00 g) som en gul olje.
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 375.
FREMSTILLING 62
3- fri-( 2-( rtert- butvl( dimetvl) silvnoksv) etvl)- 3. 5- dietvl- 1H- pyrazol- 4- vnoksv)- 5-fluorbenzonitril
Imidazol (477 mg, 7,02 mmol) og tert-butyl-dimetyl-silylklorid (977 mg, 6,48 mmol) ble sekvensielt tilsatt til en løsning av alkoholen fra eksempel 117 (1,65 g, 5,40 mmol) i dimetylformamid (11 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt i 18 timer og blandingen ble fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert med dietyleter (4x50 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (99:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (2,12 g) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 0,03 (s, 6H), 0,84 (s, 9H), 1,10 (m, 6H), 2,42 (q, 2H), 2,56 (q, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,99 (m, 2H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 419.
Mikroanalyse: funnet C, 62,73; H, 7,83; N, 9,75. C22H32FN3O2Si.0,06CH2Cl2 krever C, 62,68; H, 7,66; N, 9,94%.
FREMSTILLING 63
3-( r3. 5- dietvl- 1- r2-( tetrahvdro- 2H- pvran- 2- vloksv) etvn- 1H- pvrazol- 4- vl) oksv)- 5-fluorbenzonitril
p-toluen-sulfonsyre (32 mg, 0,17 mmol) ble tilsatt til en løsning av alkoholen fra eksempel 117 (5,04 g, 16,6 mmol) og dihydropyran (7,57 ml, 83 mmol) i diklormetan (65 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt i 2 timer, men utgangsmaterialet forble igjen slik at en ytterligere alikvot av p-toluensulfonsyre (284 mg, 1,49 mmol) ble tilsatt og reaksjonen ble omrørt i 1 time. Blandingen ble fortynnet med dietyleter (90 ml) og vasket med en blandet vandig løsning (vann (50 ml), saltvann (25 ml) og mettet vandig natriumbikarbonatløsning (25 ml)). Den vandige fasen ble ekstrahert med dietyleter (2x60 ml) og kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (98:2, i volum) for å gi tittelforbindelsen (6,31 g) som en olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5= 1,08 (m, 6H), 1,52 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,17 (t, 2H), 4,51 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,22 (m, 2H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 388.
FREMSTILLING 64
3- fr3. 5- dietvl- 1- r2-( tetrahvdro- 2H- pvran- 2- vloksv) etvn- 1H- pvrazol- 4- vl) oksv)- 5-fluorbenzonitril
Cesiumkarbonat (269 mg, 0,82 mmol) ble tilsatt til en løsning av 3-metyl-3-pyrazolin-5-one (74 mg, 0,75 mmol) i dimetylsulfoksid (1 ml) under nitrogen ved romtemperatur og reaksjonen ble omrørt i 15 minutter. Arylfluorid fra fremstilling 63 (291 mg, 0,75 mmol) oppløst i dimetylsulfoksid (1 ml) ble deretter tilsatt og reaksjonen ble oppvarmet til 100°C i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonen fortynnet med vann (7 ml) og ekstrahert med dietyleter (12 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (3,5 ml), tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med en oppløsningsmiddelgradient av diklormetan:metanol (99:1 med skifte til 95:5, i volum) for å tilveiebringe den uventede tittelforbindelsen (108 mg) som en olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,12 (m, 6H), 1,56 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,59 (q, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,20 (t, 2H), 4,54 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,15 (m,2H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 406.
Mikroanalyse: funnet C, 60,57; H, 6,97; N, 9,97.
C2iH28FN3O4.0,08CH2Cl2.0,32H2O krever C, 60,57; H, 6,94; N, 10,05%.
FREMSTILLING 65
3-(( 3. 5- dietvl- 1- r2-( tetrahvdro- 2H- pvran- 2- vloksv) etvn- 1H- pvrazol- 4- vl) oksv)- 5-( 1 H- pvrazol- 1 - vhbenzonitril
Cesiumkarbonat (269 mg, 0,82 mmol) ble tilsatt til en løsning av pyrazol (51 mg, 0,75 mmol) i tørr dimetylsulfoksid (1 ml) under nitrogen ved romtemperatur og reaksjonen ble omrørt i 15 minutter. Arylfluorid fra fremstilling 63 (291 mg, 0,75 mmol) oppløst i tørr dimetylsulfoksid (1 ml) ble tilsatt og reaksjonen ble oppvarmet til 100°C i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonen fortynnet med vann (7 ml) og ekstrahert med dietyleter (10 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (3 ml), tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med en løsningsmiddelgradient bestående av diklormetan:metanol (100:0 med skifte til 90:10, i volum) for å gi tittelforbindelsen (55 mg).
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,13 (m, 6H), 1,58 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,60 (q, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,21 (t, 2H), 4,55 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH+] 436, [MNal 458.
HRMS: [MH<+>] funnet 436,2352. C24H30N5O3 krever 436,2343.
[MNa<+>] funnet 458,2168. C^hbNsOsNa krever 458,2162.
FREMSTILLINGER 66-68
Fremstilling av følgende tabulerte fremstillinger av generell formel
ble utført ved en lignende metode som den i fremstilling 65 ved anvendelse av hensiktsmessig heterosyklus som utgangsmateriale.
FREMSTILLING 69
tert- butvl 3- r4-( 3. 5- dicvanofenoksv)- 3. 5- dietvl- 1 H- pvrazol- 1 - vll- 1 - azetidinkarboksvlat
Natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 33 mg, 0,82 mmol) ble tilsatt til en løsning av pyrazol fra eksempel 122 (200 mg, 0,75 mmol) i dimetylformamid (3 ml) ved 0°C under nitrogen og reaksjonen ble omrørt i 10 minutter. 3-jod-azetidin-1-karboksylsyre tert-butylester (234 mg, 0,82 mmol) ble tilsatt og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble stoppet med vann (0,2 ml) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom diklormetan (5 ml) og vann (5 ml) og den organiske fasen ble isolert ved anvendelse av en 5 U.M Whatman PTFE frittet beholder og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med en løsningsmiddelgradient bestående av etylacetat:pentan (20:80 deretter 25:75 deretter 34:66 deretter 50:50 deretter 75:25 deretter 100:0, i volum) med et skifte til etylacetat:metanol (10:1, i volum) deretter diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (90:10:1 deretter 80:20:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (189 mg) som en svak gul olje.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 1,03-1,17 (m, 6H), 1,49 (s, 9H), 2,39-2,52 (m, 4H), 4,32 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,56 (s, 1H). LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 422, [MNa<+>J 444.
Mikroanalyse: funnet: C, 65,08; H, 6,49; N, 16,48. C23H27N5O3.0,18H2O krever C, 65,04; H, 6,49; N, 16,49%.
FREMSTILLING 70
5-(( 3. 5- dietvl- 1- r3- tetrahvdro- 2H- pvran- 2- vloksv) propyll- 1H- pvrazol- 4-vl) oksv) isoftalonitril
Natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 33 mg, 0,82 mmol) ble tilsatt til en løsning av pyrazol fra eksempel 122 (200 mg, 0,75 mmol) i dimetylformamid (3 ml) ved 0°C under nitrogen og reaksjonen ble omrørt i 10 minutter. 2-(3-brom-propoksy)-tetrahydro-pyran (184 mg, 0,82 mmol) ble tilsatt og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble stoppet med vann (0,2 ml) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom diklormetan (5 ml) og vann (5 ml) og den organiske fasen ble isolert ved anvendelse av en 5 U.M Whatman PTFE frittet beholder, deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med en løsningsmiddelgradient bestående av etylacetatpentan (20:80 deretter 25:75 deretter 34:66 deretter 50:50 deretter 75:25 deretter 100:0, i volum) med et skifte til etylacetat:metanol (10:1, i volum) deretter diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (90:10:1 deretter 80:20:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (238 mg) som en svak gul olje.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 1,09 (m, 6H), 1,47-1,63 (m, 2H), 1,66-1,88 (m, 2H), 2,15 (dd, 2H), 2,38 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,37-3,55 (m, 2H), 3,75-3,90 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 4,56 (m, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,55 (s, 1H).
LRMS (elektra): m/z [MH<+>] 409, [MNa*] 421.
Mikroanalyse: funnet: C, 66,59; H, 6,91; N, 13,40. C23H28N4O3.0,36H2O krever C, 66,57; H, 6,98; N, 13,50%.
FREMSTILLING 71
3- r( 1- acetvl- 3. 5- dimetvl- 1H- pvrazol- 4- vl) oksvl- 5- fluorbenzonitril
Fenolen fra fremstilling 34 (10,0 g, 72,7 mmol), 3-klor-2,4-pentandion (7,10 g, 72,7 mmol) og cesiumkarbonat (23,6 g, 72,9 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i aceton (100 ml) under nitrogen i 2 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur, 1N vandig saltsyre (50 ml) ble sakte tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3x100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Gjenværende gule olje ble løst opp i metanol (100 ml), hydrazin (5,3 ml, 109 mmol) ble tilsatt og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble løst opp i dimetylformamid (50 ml) ved 0°C. Acetylklorid (5,1 ml, 72,0 mmol) ble sakte tilsatt etterfulgt av natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 2,8 g, 72,0 mmol) porsjonsvis. Reaksjonen ble omrørt i 15 minutter og mettet ammoniumklorid løsning (50 ml) ble tilsatt, og reaksjonen ble latt bli varmet til romtemperatur. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3x100 ml) og kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi en olje. Etter henstand i 18 timer ble et faststoff dannet innenfor oljen som ble isolert ved filtrering, vasking med dietyleter (50 ml) for å gi tittelforbindelsen (3,50 g) som et hvitt faststoff, smp. 109-111°C.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 2,06 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 6,81 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,04 (d, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<4>] 273.
Mikroanalyse: funnet: C, 61,62; H, 4,44; N, 15,09. C14H12N3O2F krever C, 61,53; H, 4,43; N, 15,38%.
FREMSTILLINGENE 72-74
Tabulerte forbindelser med generell formel
ble utført ved en lignende metode som den i fremstilling 71 ved anvendelse av den hensiktsmessige fenolen som utgangsmateriale. FREMSTILLING 75 3-( f1- acetvl- 3-( brommetvn- 5- metvl- 1H- pvrazol- 4- vl1oksv)- 5- fluorbenzonitril
Pyrazol fra fremstilling 71 (1,00 g, 3,66 mmol) ble løst opp i karbontetraklorid (20 ml) og løsningen ble avgasset ved bobling av nitrogen gjennom denne i 20 minutter ved romtemperatur. N-bromsuksinimid (973 mg, 5,49 mmol) etterfulgt av 2,2'-azabisisobutyronitril (30 mg) ble tilsatt og reaksjonen ble oppvarmet til 95°C i 1 time. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert under redusert trykk og renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med pentan:etylacetat (80:20, i volum) for å gi tittelforbindelsen (1,30 g) som en svak gul olje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 2,05 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,08 (d, 1H).
LRMS (termospray): m/z [M-BrH<+>] 272.
Mikroanalyse: funnet C, 45,08; H, 3,14; N, 11,44. C^HnBrNaOzF.I.OSHgO krever C, 45,31; H, 3,56; N; 11,32%.
FREMSTILLINGER 76-78
Fremstilling av følgende tabulerte fremstillinger av generell formel
ble utført ved en lignende metode som den i fremstilling 75 ved anvendelse av hensiktsmessig pyrazol som utgangsmateriale. FREMSTILLING 79 3- cvanobenzamid
0,88 ammoniakk løsning (30 ml) ble sakte tilsatt til en løsning av 3-cyanobenzoylklorid (10 g, 60,3 mmol) i diklormetan (100 ml) ved 0°C under nitrogen og reaksjonen ble omrørt i 20 minutter. Blandingen ble filtrert og faststoffet ble vasket med vann (50 ml) og deretter dietyleter (50 ml) azeotropbehandlet med toluen og tørket i vakuum for å gi tittelforbindelsen (9 g) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD): 8 = 7,62 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,18 (s, 1H).
FREMSTILLING 80
3-( aminometvl) benzamid
Nitril fra fremstilling 79 (6,4 g, 43,8 mmol) ble suspendert i eddiksyre (60 ml) og 10% palladium på karbon (100 mg) ble tilsatt. Reaksjonen ble trykkbelastet i 60 psi ved romtemperatur med hydrogen, og omrørt i 18 timer. Utgangsmaterialet var igjen slik at en ytterligere alikvot av 10% palladium på karbon (500 mg) ble tilsatt og prosedyren ble gjentatt. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom arbocel vasket med eddiksyre og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble azeotrop behandlet med toluen og renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (100:0:0 med skifte til 90:10:1 deretter 85:15:1,5, i volum) for å gi tittelforbindelsen (5,3 g) som en fargeløs olje.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD): 8 = 3,83 (s, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,81 (s, 1H).
FREMSTILLING 81
2- klor- 1. 3- disvklorpropvl- 1. 3- propandion
Trimetylsilylklorid (16,6 ml, 130 mmol) ble tilsatt til en løsning av tert-butylammoniumbromid (0,70 g, 2,17 mmol) i acetonitril (50 ml) under nitrogen ved 0°C. 1,3-disyklopropyl-propan-1,3-dion (ref: W098155438) (6,62 g, 43,5 mmol) i acetonitril (15 ml) ble deretter tilsatt etterfulgt av dråpevis tilsetning av dimetylsulfoksid (9,25 ml, 130 mmol), og reaksjonen ble varmet til romtemperatur over 4 timer. Blandingen ble fortynnet med vann (75 ml), ekstrahert med dietyleter (3x35 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved eluering med pentan:dietyleter (95:5, i volum) for å gi tittelforbindelsen (3,76 g) som en olje, som var en 80:20 blanding av enohketo former.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 1,02 (m, 4H), 1,17 (m, 4H), 2,24 (m, 0.2H), 2,39 (m, 0,8H), 5,05 (s, 0.2H), 16,34 (s, 0.8H).
Mikroanalyse: funnet C, 57,59; H, 5,89. C9HnCIO2.0,02CH2Cl2 krever C, 57,92; H, 5,94.
FREMSTILLING 82
5- f2- svklopropvl- 1-( svklopropvlkarbonvl)- 2- oksoetoksv1isoftalonitril
Cesiumkarbonat (1,97 g, 6,06 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av fenol fra fremstilling 39 (0,865 g, 6,00 mmol) i aceton (24 ml) under nitrogen ved tilbakeløp. Etter omrøring i 5 minutter ble diketon fra fremstilling 81 (1,12 g, 6,00 mmol) i aceton (6 ml) tilsatt og reaksjonen ble omrørt i 4 timer. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med vann (25 ml) og aceton ble fjernet under redusert trykk. Den vandige fasen ble surgjort med 2N vandig saltsyre, ekstrahert med diklormetan (50 ml) og den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med en løsningsmiddelgradient av pentan:etylacetat (95:5 med skifte til 90:10 deretter 80:20, i volum) for å gi tittelforbindelsen (1,03 g) som et hvitt faststoff, som eksisterte som enol tautomeren, smp. 135-137°C.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 0,93 (m, 4H), 1,19 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 7,53 (s, 2H), 15,25 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [M-H<+>] 293.
Mikroanalyse; funnet C, 69,18; H, 4,82; N, 9,35. C17HHN2O3 krever C, 69,38; H, 4,79; N, 9,52%.
FREMSTILLING 83
3- oksobutansvre
Natriumhydroksid (37,9 g, 0,947 mmol) ble oppløst i vann (770 ml) og tilsatt til en løsning av 3-okso-butansyremetylester (100 g, 0,861 mol) ved romtemperatur over 20 minutter. Reaksjonen ble omrørt i 18 timer, stoppet med ammoniumsulfat (700 g) og sakte surgjort med en løsning av konsentrert saltsyre (21,5 ml) i vann (250 ml) med isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med dietyleter (6x200 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (58,2 g) som en svak gul olje som var en blanding av keto:etnol tautomerer.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 2,00 (s, 3H-enol), 2,30 (s, 3H-keto), 3,51 (s, 2H)-keto), 5,02 (s, 1H-enol).
FREMSTILLING 84
1 - svklopropyl- 1. 3- butandion
Magnesiumspon (3,04 g, 125 mmol) ble suspendert i metanol (145 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen i 1 time, avkjølt til romtemperatur og (3-keto syren fra fremstilling 83 (25,5 g, 250 mmol) oppløst i metanol (25 ml) ble tilsatt dråpevis med isavkjøling. Reaksjonen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi magnesiumsaltet av syren. I mellomtiden ble syklopropankarboksylsyre (9,91 ml, 125 mmol) oppløst i dimetylformamid (200 ml) og karbonyldiimidazol (22,4 g, 138 mmol) porsjonsvis tilsatt under nitrogen ved 0°C. Dette ble omrørt i 1,5 timer og magnesiumsaltet fra ovenfor ble tilsatt som en løsning i dimetylformamid (100 ml) ved 0°C. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 92 timer og blandingen ble helt i 2M vandig saltsyre (85 ml) og deretter fortynnet med vann (170 ml). Blandingen ble ekstrahert med dietyleter (6x200 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann (3x200 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den gjenværende orangefargede oljen ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med pentan:dietyleter (100:0 og skifte til 90:10 og deretter 80:20, i volum) for å gi tittelforbindelsen (7,39 g) som en gul olje.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 0,83-0,95 (m, 2H), 1,06-1,10 (m, 2H), 1,54-1,63 (m, 1H), 2,00 (s, 3H).
LRMS (elektrospray): m/z [MNa+] 149.
FREMSTILLING 85
2- klor- 1 - svklopropyl- 1. 3- butandion
Trimetylsilylklorid (18,9 ml, 174 mmol) ble tilsatt til en løsning av tert-butylammoniumbromid (932 mg, 2,89 mmol) i tørr acetonitril (50 ml) under nitrogen ved romtemperatur og blandingen ble avkjølt til 0°C. Diketonet fra fremstillingen 84 (7,3 g, 57,9 mmol) i acetonitril (36 ml) ble deretter tilsatt etterfulgt av dråpevis tilsetning av tørr dimetylsulfoksid (12,3 ml, 174 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 1,5 timer og blandingen ble fortynnet med vann (500 ml), ekstrahert med dietyleter (2x200 ml og 100 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Gjenværende olje ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med pentan:dietyleter (100:0 skifte til 95:5 deretter 90:10, i volum) for å gi tittelforbindelsen (5,76 g) som en fargeløs olje.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 0,99-1,08 (m, 2H), 1,15-1,20 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,38-2,46 (m, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [M-H<+>] 159.
FREMSTILLING 86
3- ri-( svklopropvlkarbonvl)- 2- oksopropyll- 5- metvlbenzonitril
Cesiumkarbonat (2,45 g, 8,30 mmol) og fenol fra fremstilling 42 (1 g, 7,50 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av diketonet fra fremstilling 85 (1,3 g, 8,30 mmol) i aceton (44 ml) under nitrogen ved 60°C og reaksjonen ble omrørt i 5 timer. Etter avkjøling ble blandingen stoppet med vann og aceton ble fjernet under redusert trykk. Den vandige fasen ble surgjort med 1N vandig saltsyre, estrahert med etylacetat og den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med pentan:etylacetat (85:15, i volum) for å gi tittelforbindelsen (1,03 g) som et svakt rødt faststoff.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 0,85 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 6,99 (m, 2H), 7,10 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [M-H<+>] 256.
FREMSTILLING 87
4-( 3. 5- difluorfenoksv)- 3. 5- dietvl- 1- r2-( tetrahvdro- 2H- pvran- 2- vloksv) etvn- 1H-pyrazol
p-toluen-sulfonsyre (360 mg, 1,89 mmol) ble tilsatt til en løsning av alkoholen fra eksempel 38 (5,6 g, 18,9 mmol) og dihydropyran (8,62 ml, 94,5 mmol) i diklormetan (75 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt i 2 timer, fortynnet med dietyleter (100 ml) og vasket med en blandet vandig løsning (vann (60 ml), saltvann (30 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat løsning (30 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med dietyleter (2x60 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (92:2, i volum) for å gi tittelforbindelsen (6,31 g) som en olje.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,09 (m, 6H), 1,57 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,16 (t, 2H), 4,50 (s, 1H), 6,39 (m,3H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 381.
Mikroanalyse: funnet C, 62,16; H, 6,92; N, 7,16. C2oH26N203.0,09CH2Cl2 krever C, 62,18; H, 6,80; N, 7,22%.
FREMSTILLING 88
4- r3. 5- di( 1H- pvrazol- 1- vl) fenoksv1- 3. 5- dietvl- 1- r2-( tetrahvdro- 2H- pvran- 2-vloksv) etvll- 1 H- pyrazol
FREMSTILLING 89
3. 5- dietvl- 4- r3- fluor- 5- f 1 H- pvrazol- 1 - vDfenoksvl- 1 - r2-( tetrahvdro- 2H- Dvran- 2-vloksv) etvll- 1 H- pyrazol
Cesiumkarbonat (538 mg, 1,65 mmol) ble tilsatt til en løsning av pyrazol (102 mg, 1,50 mmol) i tørr dimetylsulfoksid (2 ml) under nitrogen ved romtemperatur og reaksjonen ble omrørt i 15 minutter. Aryldifluorid fra fremstilling 87 (570 mg, 1,50 mmol) ble oppløst i tørr dimetylsulfoksid (2 ml) ble deretter tilsatt og reaksjonen ble oppvarmet til 100°C i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonen fortynnet med vann (20 ml) og ekstrahert med dietyleter (2 x 20 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (10 ml), tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk. Noe utgangsmateriale var igjen slik at resten ble løst opp i dimetylsulfoksid (12 ml), pyrazol (510 mg, 7,50 mmol) etterfulgt av cesiumkarbonat (2,5 g, 7,66 mmol) ble tilsatt og reaksjonen ble oppvarmet til 100°C i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonen fortynnet med vann (6 ml), ekstrahert med dietyleter (20 ml) og den organiske fasen ble vasket med saltvann (10 ml), tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med en løsningsmiddelgradient bestående av diklormetanimetanol (100:0 med skifte til 96:4, i volum). Dette ga to fraksjoner og den første var et enkelt produkt (minst polar) og den andre en blanding av to produkter. Den andre fraksjonen ble på ny renset eluerende med diklormetan:acetonitril (93:7 med skifte til 90:10, i volum) for å gi mest polart produkt.
FREMSTILLING 90
3-( f3. 5- dietvl- 1- r2-( tetrahvdro- 2H- pvran- 2- vloksv) etvll- 1H- pvrazol- 4- vl) oksv)- 5-metoksvbenzonitril
Natriummetoksid (25% v/v i metanol, 230 pl, 1,00 mmol) ble dråpevis tilsatt til en løsning av arylfluorid fra fremstilling 63 (387 mg, 1,00 mmol) og i dimetylformamid (5 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt i 5 timer, fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med dietyleter (50 ml). Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (97:3, i volum) for å gi tittelforbindelsen (400 mg) som en olje.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,09 (m, 6H), 1,49 (m, 6H), 2,41 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,77 (m + s, 4H), 4,07 (m, 1H), 4,19 (t, 2H), 4,52 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,77 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 400.
Mikroanalyse: funnet C, 65,59; H, 7,32; N, 10,42. C22H29N3O4.0,04CH2Cl2 krever C, 65,71; H, 7,28; N, 10,43%.
FREMSTILLING 91
3-( 1- acetvl- 3- metvl- 2- oksobutoksv)- 5- metvlbenzonitril
Cesiumkarbonat (1,50 g, 4,61 mmol) og fenol fra fremstilling 42 (609 mg, 4,61 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av diketon fra fremstilling 23 (750 mg, 4,61 mmol) i aceton (23 ml) under nitrogen ved 50°C og reaksjonen ble omrørt i 3 timer. Etter avkjøling ble blandingen stoppet med vann (10 ml) og aceton ble fjernet under redusert trykk. Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (4x25 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med pentan:etylacetat (90:10, i volum) for å gi tittelforbindelsen (544 mg).
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,10 (m, 6H), 2,09 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,69 (m, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,19 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MNH41277.
FREMSTILLING 92
r4-( 3. 5- diklorfenoksv)- 3- metvl- 1H- pyrazol- 5- vneddiksvre
Pyrazol i eksempel 208 (400 mg, 1,41 mmol) ble omrørt ved 100°C i 14 timer i konsentrert saltsyre (20 ml). Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi et gult faststoff. Faststoffet ble løst opp i diklormetan (50 ml) og 1N vandig saltsyre (50 ml) og det organiske laget ble separert. De organiske stoffene ble vasket med 1N vandig saltsyre (50 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (400 mg) som et svakt gult faststoff, smp. 156-158°C.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD): 5 = 2,02 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 6,82 (s, 2H), 7,02 (s, 1H.
LRMS (termospray): m/z [MK<*>] 303.
Mikroanalyse: funnet C, 47,50; H, 3,50; N, 9,46. C12H10CI2N2O3 krever C, 47,86; H, 3,35; N, 9,30%.
FREMSTILLING 93
3-(( 3. 5- dietvl- 1- r2-( tetrahvdro- 2H- pvran- 2- vloksv) etvn- 1H- pvrazol- 4- vl) oksv)- 5-( metvlsulfanvl) benzonitril
Natriumtiometoksid (180 mg, 2 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av arylfluorid fra fremstilling 63 (774 mg, 2,00 mmol) i dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt i 5 timer før den oppvarmet ved 100°C i 18 timer. En andre porsjon av natriumtiometoksid (90 mg, 1 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100°C i ytterligere 5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med dietyleter (2x50 ml). Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (97:3, i volum) for å gi tittelforbindelsen (700 mg) som en olje.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,14 (m, 6H), 1,52 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,59 (q, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,09 (s, 1H).
LRMS (APCI+): m/z [MH<+>] 416.
FREMSTILLING 94
3-(( 3. 5- dietvl- 1- r2-( tetrahvdro- 2H- pvran- 2- vloksv) etvll- 1H- pvrazol- 4- vl) oksv)- 5-r2-( dimetvlamino) betoksvlbenzonitril
Til en omrørt løsning av N,N-dimetyietanolamin (83 jil, 0,83 mmol) i dimetylformamid (2 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (36 mg av 60% vekt-% dispersjon i olje, 0,90 mmol). Etter 10 minutter ble en løsning av arylfluorid fra fremstilling 63 (291 mg, 0,75 mmol) i dimetylformamid (2 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med 10% vandig kaliumkarbonatløsning (12 ml) og ekstrahert med dietyleter (2x7 ml). De kombinerte organiske komponentene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Råproduktblandingen ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (en gradient fra 99:1 til 90:10, i volum) for å gi tittelforbindelsen (180 mg) som en olje.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,09 (m, 6H), 1,50 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,47 (s, 6H), 2,55 (q, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,17 (m, 4H), 4,52 (m, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,79 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 457.
HRMS: [MH<+>] 457,2810. C25H37N4O4 krever 457,2810.
FREMSTILLINGER 95-97
Fremstilling av følgende tabulerte fremstillinger ifølge generell formel
ble utført ved en lignende metode som den i fremstilling 94 ved anvendelse av hensiktsmessig alkohol som utgangsmateriale. FREMSTILLING 98 5- meWI- 1- f2-( tetrahvdro- 2H- pvran- 2- vloksv) etvn- 3-( trifluormetvn- 1H- pvrazol- 4- ol
Til en omrørt løsning av 1-(2-hydroksyetyl)-5-metyl-3-(trifluormetyl)-1H-pyrazol-4-ol (600 mg, 2,86 mmol; Kenkyu Hokoku - Asahi Garasu Kogyo Gijutsu Shoreikai, 1988,51,139-49) i diklormetan (10 ml) og etylacetat (4 ml) ble det tilsatt para-toluensulfonsyre (27 mg, 0,14 mmol) etterfulgt av 3,4-dihydro-2H-pyran (340 uJ, 3,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer før den ble konsentrert under redusert trykk. Råproduktblandingen ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved eluering med pentan:etylacetat (60:40, i volum) for å gi tittelforbindelsen (560 mg) som hvitt faststoff.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,60 (m, 6H), 2,23 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,50 (bred s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [M-H4] 293.
FREMSTILLING 99
3- fluor- 5-( r5- metvl- 1- r2-( tetrahvdro- 2H- pvran- 2- vloksv) etvll- 3-( trifluormetvn- 1H-pvrazol- 4- vl1oksv) benzonitril
Til en omrørt løsning av pyrazol (214 mg, 0,73 mmol) fra fremstilling 98 i dimetylformamid (0,7 ml) ble det tilsatt 3,5-difluorbenzonitril (304 mg, 2,2 mmol) og kaliumkarbonat (304 mg, 2,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90°C i 7 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble saltvann (20 ml) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (20 ml). Den oreganiske komponenten ble separert, vasket med saltvann (20 ml), tørket over magnesiumulfat og konsentrert under redusert trykk. Råproduktetblandingen ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med pentan:etylacetat (80:20, i volum) for å gi tittelforbindelsen (267 mg) som en fargeløs olje.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 1,61 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,50 (bred s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,05 (d, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [M-H<+>] 412.
FREMSTILLING 100
3- cvano- 5- r( 3. 5- dietvl- 1-( 2- r( 2- metoksvetoksv) metoksvletvl)- 1H- pvrazol- 4-vlloksvlbenzamid
Til en omrørt løsning av pyrazol fra eksempel 261 (193 mg, 0,49 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) ble det tilsatt 2M vandig natriumhydroksid løsning (8,7 pl, 0,49 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 65°C i 24 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble en annen porsjon 2M natriumhydroksid løsning (8,7 pl, 0,49 mmol) tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 65°C i 24 timer. 6M vandig natriumhydroksidløsning (100 pl) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 65°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, fortynnet med vann (75 ml), nøytralisert til pH ved anvendelse av 2N vandig saltsyreløsning og ekstrahert med diklormetan (2x25 ml). De kombinerte organiske komponentene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi en råproduktblanding som ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (100:0, 98:2, 96,5:3,5 deretter 95:5, i volum) for å gi tittelforbindelsen (60 mg) som en fargeløs olje.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,10 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,50 (q, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,94 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 4,64 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,70 (s, 1H).
FREMSTILLING 101
5- f( 1 - acetvl- 3. 5- dietvl- 1 H- pvrazol- 4- vlloksvlisoftalonitril
Til en omrørt løsning av pyrazol fra eksempel 122 (3,0 g, 11,3 mmol) i dimetylformamid (45 ml) ved 0°C ble det tilsatt acetylklorid (1,2 ml, 17,0 mmol), etterfulgt av natriumhydrid porsjonsvis (678 mg av 60 vekt-% dispersjon i olje, 17,0 mmol). Avkjølingsbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 minutter. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av mettet vandig ammoniumkloridløsning (4 ml) og konsentrert under redusert trykk for å gi en orangefarget rest. Dette materialet ble fordelt mellom metylacetat (200 ml) og vann (200 ml). Den organiske komponenten ble vasket med vann (100 ml), saltvann (75 ml) og deretter tørket over magnesiumsulfat før den ble konsentrert under redusert trykk. Råproduktblandingen ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (100:0, 99:1, deretter 98:2, i volum) for å gi tittelforbindelsen (2,67 g) som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,15 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 2,43 (q, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,85 (q, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,61 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z 331 [M+Na<+>].
FREMSTILLING 102
5-( H - acetvl- 3-( 1 - brometvl)- 5- etvl- 1 H- pyrazol- 4- vlloksv) isoftalonitril
En løsning av pyrazolet fra fremstilling 101 (881 mg, 2,86 mmol) i karbontetraklorid (12 ml) ble avgasset ved å passere en strøm av nitrogen gjennom løsningen i 20 minutter. N-bromsuksinimid (763 mg, 4,28 mmol) ble tilsatt etterfulgt av AIBN (30 mg) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 85°C i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved eluering med pentan:etylacetat (en gradient fra 100:0 til 67:33, i volum) for å gi tittelforbindelsen (348 mg) som en fargeløs olje.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,10 (t, 3h), 2,00 (d, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 4,95 (q, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,60 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z 283 [MH<+>].
FREMSTILLING 103
5-(( 5- etvl- 3-( 1 - hvdroksvetvD- l - r2-( tetrahvdro- 2H- pvran- 2- vloksv) etvn- 1 H-pvrazol- 4- vl) oksv) isoftalonitril
Til en omrørt løsning av pyrazol fra eksempel 263 (197 mg, 0,70 mmol) i dimetylformamid (3 ml) ved 0°C ble det tilsatt 2-(2-brometoksy)tetrahydro-2H-pyran (105 (il, 0,70 mmol) etterfulgt av natriumhydrid (31 mg, 0,77 mmol). Etter 15 minutter ble avkjølingsbadet fjernet og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 60 timer. Reaksjonsblandingen ble stoppet ved tilsetning av mettet vandig ammoniumkloridløsning (0,5 ml) og deretter konsentrert under redusert trykk. Råproduktblandingen ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (en gradient fra 100:0 til 95:5, i volum) for å gi tittelforbindelsen (84 mg) som et hvitt skum som omdannes til en olje ved henstand.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 1,11 (t, 3H), 1,45 (d, 3H), 1,65 (m, 6H), 2,59 (q, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,25 (t, 2H), 4,56 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,55 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z 411 [MH<+>].
FREMSTILLING 104
3- cvano- 5- r( 3. 5- dietvl- 1- f2- r( 2- metoksvetoksv) rnetoksvletvl)- 1H- pvrazol- 4-vlloksvl- N'- hvdroksvbenzenkarboksimidamid
Til en omrørt løsning av pyrazol fra eksempel 261 (1,5 g, 3,76 mmol) i etanol (7,5 ml) ble det tilsatt en løsning av natriumkarbonat (200 mg, 1,88 mmol) og hydroksylamin hydroklorid (262 mg, 3,76 mmol) i vann (7,5 ml). Etter omrøring i 5 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og resten ble fordelt mellom diklormetan (50 ml) og vann (40 ml). Den vandige fasen ble separert og ekstrahert med diklormetan (30 ml). De organiske komponentene ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Råproduktblandingen ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol (en gradient fra 100:0 til 96:4, i volum) for å gi tittelforbindelsen (1,13 mg) som en fargeløs olje.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,11 (m, 6H), 2,42 (q, 2H), 2,58 (q, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,59 (m, 4H), 3,95 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,77 (bred s, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,49 (m, 2H).
LRMS (elektrospray): m/z 432 [MH<+>].
Mikroanalyse: funnet C, 57,50; H, 6,71; N, 16,01. C2iH26N4O4+0,4H2O krever C, 57,50; H.6,85; N, 15,96%.
FREMSTILLING 105
3- r( 3. 5- dietvl- 1-( 2- r( 2- metoksvetoksv) metoksvletvl)- 1H- pvrazol- 4- vnoksv1- 5- r5-( trifluormetvl)- 1. 2. 4- oksadiazol- 3- vllbenzonitril
Til en omrørt løsning av amidoksim fra fremstilling 104 (300 mg, 0,70 mmol) i pyridin (3 ml) ble det tilsatt trifluoreddiksyre anhydrid (118 uJ, 0,83 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble rekasjonsblandingen oppvarmet ved 110° i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen konsentrert under redusert trykk og resten ble fordelt mellom 2M vandig HCI løsning (6 ml) og diklormetan (6 ml). Den organiske fasen ble separert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel eluering med diklormetan:metanol (en gradient fra 100:0 til 90:10, i volum) for å gi tittelforbindelsen (259 mg) som en fargeløs olje.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 8 = 1,14 (m, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,59 (q, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,53 (q, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,95 (q, 2H), 4,29 (q, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,04 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 532 [MH+].
FREMSTILLINGER 106-108
Fremstilling av følgende tabulerte fremstillinger ifølge generell formel
ble utført ved en lignende metode som den i fremstilling 105 ved anvendelse av hensiktsmessig syreklorid som acyleringsmiddel i stedet for trifluoreddiksyreanhydrid. FREMSTILLING 109 Etyl 5-( r( tetr- butoksvkarbonvl) aminolmetvl) nikotinat
Til en omrørt løsning av etyl-5-cyanonikotinat (3,0 g, 17,0 mmol; Annalen Der Chemie, 1959, 621,106-136) i etanol (200 ml) ble det tilsatt konsentrert saltsyre (3,4 ml) etterfulgt av 5% palladium på karbon (300 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under en hydrogenatmosfære (50psi) i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Arbocel® og konsentrert under redusert trykk. Råproduktblandingen ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved eluering med diklormetan:metanol:0,880 ammoniakk (en gradient fra 95:5:0,5 til 85:5:1,5, i volum) for å gi mellomproduktet amin (2,1 g) som et gult oljeholdig faststoff. Dette materialet (2,1 g, 11,7 mmol) ble suspendert i diklormetan (22 ml) hvortil det ble tilsatt trietylamin (1,8 ml, 13,0 mmol) etterfulgt av di-tert-butyl dikarbonat (2,84 g, 13 mmol). Etter 48 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan (50 ml) og vasket med vann (50 ml). Den organiske komponenten ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk før den ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved eluering med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (en gradient fra 100:0:0 til 95:5:0,5, i volum) for å gi tittelforbindelsen (2,0 g) som en gul olje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,40 (m, 12H), 4,42 (m, 4H), 8,22 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,12 (s,1H).
LRMS (APCI): m/z 279 (M-H<+>)
FREMSTILLING 110
5-( r( tert- butoksvkarbonvl) amino1metvl) nikotinsvre
Til en omrørt løsning av esteren fra fremstilling 109 (2,00 g, 7,10 mmol) i 1M vandig natriumhydroksid løsning (15 ml, 15 mmol) ble det tilsatt metanol (15 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, hvoretter metanol ble fjernet under redusert trykk. Den vandige løsningen ble vasket med dietyleter (2x25 ml), avkjølt til 0°C og nøytralisert til pH 7 ved tilsetning av 2M vandig saltsyre løsning (7,5 ml). Blandingen ble konsentrert under redusert trykk for å gi en gul olje (1,5 g).
<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 5 = 1,37 (s, 9H), 4,16 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,88 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 251 (M-H<+>)
FREMSTILLING 111
5-( aminonetvl) nikotinamid
Til en omrørt løsning av syren fra fremstilling 110 (770 mg, 3,10 mmol) i
dimetylformamid (15 ml) ble det tilsatt karbonyldiimidazol (600 mg, 3,70 mmol). Etter 10 minutter ble 0,880 ammoniakk (1 ml) tilsatt. Etter ytterligere 1 time ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved eluering med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (en gradient fra 95:5:0,5 til 80:20:1, i volum) for å gi boc-beskyttet mellomprodukt. Til en omrørt løsning av dette materialet i diklormetan (20 ml)
ble det tilsatt trifluoreddiksyre (6 ml). Etter 16 timer ble en ytterligere porsjon trifluoreddiksyre (6 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi en oljeholdig rest som ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved eluering med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (100:0:0 deretter 90:10:1 deretter 80:20:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (650 mg) som en gul olje.
<1>H NMR (400MHz, (CD3)2SO): 8 = 4,11 (s, 2H), 7,5 (bred s), 7,59 (bred s), 8,14 (bred s), 8,31 (m, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,90 (m, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z 152 (MH<+>)
HRMS: [MH4] 152,0819. C7H10N3O krever 152,0818.
FREMSTILLING 112
Etvl 2- fftert- butoksvkarbonvl) amino1metvl) isonikotinat
Til en omrørt løsning av etyl 2-cyanoisonikotinat (2,00 g, 11,0 mmol, J. Med. Chem., 1976,19, 483) i etanol (20 ml) ble det tilsatt 2M vandig saltsyreløsning (7,5 ml) etterfulgt av 5% palladium på karbon (200 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under en hydrogenatmosfære (60 psi) i 48 timer. Blandingen ble filtrert gjennom arbocel og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble tørket ved azeotrop destillering ved anvendelse av toiuen under redusert trykk. Til en omrørt løsning av resten (3,00 g) i diklormetan (22 ml) ble det tilsatt trietylamin (4,6 ml, 33 mmol) etterfulgt av di-tert-butyl dikarbonat (2,62 g, 12,0 mmol). Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan (100 ml) og vasket med vann (50 ml). Den organiske komponenten ble vasket med saltvann (50 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi et brunt oljeholdig faststoff. Råproduktblandingen ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved eluering med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (98:2:0,2 deretter 97:3:0,3, i volum) for å gi tittelforbindelsen (2,20 g) som en gul olje).
<1>H NMR (400MHz, (CDCI3): 8 = 1,38 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 4,38 (q, 2H), 4,50 (m, 2H), 5,50 (bred s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,65 (d, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z 281 (MH<+>)
FREMSTILLING 113
2- ir( tert- butoksvkarbonvl) aminolmetvl) isonikotinsvre
Til en omrørt løsning av esteren fra fremstilling 112 (1,50 mg, 5,35 mmol) i metanol (10 ml) ble det tilsatt 1M vandig natriumhydroksidløsning (10 ml). Etter 1 time ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C og nøytralisert ved tilsetning av 2M vandig saltsyreløsning (5 ml). Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved eluering med diklormetan:metanol:0,880 ammoniakk (80:20:1, i volum) for å gi tittelforbindelsen (1,30 g) som et gult skum.
<1>H NMR (400MHz, (CD3OD): 8 = 1,43 (s, 9H), 4,36 (s, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,47 (m, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z 251 (M-H<+>)
HRMS: [MH<+>] 253,1179. Ci2H17N204 krever 253,1183.
FREMSTILLING 114
tert- butvl r4-( aminokarbonvl)- 2- pvridinvllmetvlkarbamat
Til en omrørt løsning av syren fra fremstilling 113 (1,3 g, 5,20 mmol) i dimetylformamid (10 ml) ble det tilsatt 1-hydroksybenzotriazol (950 mg, 6,20 mmol) etterfulgt av 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrokloridsalt (1,20 g, 6,20 mmol). Etter 1 time ble 0,880 ammoniakk (5 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og tørket ved azetrop destillering ved anvendelse av toluen under redusert trykk for å gi et gult halvfast faststoff. Råproduktblandingen ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved eluering med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (95:5:0,5, i volum) for å gi tittelforbindelsen (1,1 g) som en klar olje som krystalliserte ved henstand. Dette materialet ble ytterligere renset ved trituering med dietyleter (10 ml) som ga en prøve av ønsket produkt (1,0 g) hvitt pulver/
<1>H NMR (400MHz, D6-DMSO): 8 = 1,39 (s, 9H), 4,25 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,66 (bred s, 2H), 8,21 (bred s, 1H), 8,59 (d, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z 250 (M-H<+>)
Mikroanalyse: funnet C, 57,26; H, 6,86; N, 16,65. Ci2H17N303 krever C, 57,36; H, 6,82; N, 16,72%.
FREMSTILLING 115
2-( aminometvl) isonikotinamid
Til en omrørt løsning av pyridin fra fremstilling 114 (1,00 g, 3,98 mmol) i diklormetan (50 ml) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (15 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 18 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og renset ved ione-bytte kromatografi på Dowex 50-X8-200 ved eluering med vann etterfulgt av 0,880 ammoniakk:metanol:vann (5:5:90, i volum) for å gi tittelforbindelsen (265 mg) som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400MHz, D6-DMSO): 5 = 2,1 (bred s, 1H), 3,4 (bred s, 1H), 3,85 (2H, s), 7,57 (m, 1H), 7,60 (bred s, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,16 (bred s, 1H), 8,59 (m, 1H).
LRMS (APCI): m/z 152 (MH<+>).

Claims (28)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den omfatter formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvori: enten R<1> er H, Ci-C6 alkyl, C3-C7 sykloalkyl eller-OR<7>, i det nevnte CrC6 alkyl og C3-C7 sykloalkyl er eventuelt substituert med halogen, -CN, -OR<10>, S(0)xR<1>°, -CO2R<10>, -CONR<5>R<10>, -OCONR<5>R10, -NR<5>C02R<10>, -NR10R1<1>, -NR<5>COR<10>, -S02NR<5>R<10>, -NR<5>CONR<5>R<10>, -NR5S02R<1>° eller R<10>; R<2> er H, Ci-C6 alkyl, C3-C6 alkenyl eller R<9>, i det nevnte Ci-C6 alkyl er eventuelt substituert med halogen, -OR<5>, -OR<12>, -CN, -C02R7, -OCONR<5>R<5>, -CONR<5>R<5>, -C(=NR<5>)NR<5>OR<5>, -CONR<5>NR<5>R<5>, -NR6R<6>, -NR<5>R<12>, -NR<5>COR<5>, -NR<5>COR<8>, -NR<5>COR12, -NR<5>C02R<5>, -NR5CONR5R5, -S02NR5R5, -NR<5>S02R<5>, R<8> eller R<9>; R<3> er H eller Ci-C6 alkyl, i det nevnte C1-C6 alkyl er eventuelt substituert med halogen, -CN, -OR<5>, -C02R<5>, -CONR<5>R<5>, -OCONR<5>R<5>, -NR<5>C02R<5>, -NR6R<6>, -NR<5>COR<5>, -S02NR5R<5>, -NR<5>CONR<5>R<5>, -NR<5>S02R<5>, R8 eller R<9>; R4 er fenyl substituert med R<8>, halogen, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 halogenalkyl, C3-C7 sykloalkyl eller CrC6 alkoksy; hver R<5> er uavhengig enten H, Ci-C6 alkyl eller C3-C7 sykloalkyl eller, når to R<5 >grupper er koblet til det samme nitrogenatomet blir disse to gruppene tatt sammen med nitrogenatomet hvortil de er koblet representerer azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl eller morfolinyl, nevnte azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl og morfolinyl er eventuelt substituert med CrC6 alkyl eller C3-C7 sykloalkyl; hver R<6> er uavhengig enten H, C1-C6 alkyl eller C3-C7 sykloalkyl; R<7> er Ci-C6 alkyl eller C3-C7 sykloalkyl; R<8> er fem eller seks-leddet, aromatisk heterosyklisk gruppe inneholdende (i) fra 1 til 4 nitrogenheteroatom(er) eller (ii) 1 eller 2 nitrogenheteroatom(er) og 1 oksygen eller 1 svovelheteroatom eller (iii) 1 eller 2 oksygen eller svovel heteroatom(er), i det nevnte heterosykliske gruppe er eventuelt substituert med halogen, okso, -CN, -COR<5>, -CONR<5>R<5>, -S02NR<5>R<5>, -NR<5>S02R<5>, -OR5, -NR<5>R5, -(Ci-C6 alkylen)-NR5R5, Ci-C6 alkyl, fluor(Ci-C6)alkyl eller C3-C7 sykloalkyl; R<9> er en fire til syv-leddet, mettet eller delvis umettet heterosyklisk gruppe inneholdende (i) 1 eller 2 nitrogenheteroatom(er) eller (ii) 1 nitrogenheteroatom og 1 oksygen eller 1 svovelheteroatom eller (iii) et oksygen eller svovelheteroatom, i det nevnte heterosykliske gruppe er eventuelt substituert med okso, d-C6 alkyl, C3-C7 sykloalkyl, -S02R<5>, -CONR<5>R<5>, -COOR<5>, -CO-(d-C6 alkylen)-OR5 eller -COR<5> og eventuelt substiuert på et karbonatom som ikke er ved siden av et heteroatom med halogen, -OR<5>, -NR<5>R<5>, -NR<5>COR<5>, -NR<5>COOR<5>, -NR<5>CONR<5>R5, -NR5S02R5 eller-CN; R<10> er H, R<8>, R<9>, R<13>, d-C6 alkyl, C3-C7 sykloalkyl eller-(Ci-C6 alkyl)-(C3-C7 sykloalkyl) i det nevnte CrC6 alkyl og C3-C7 sykloalkyl er eventuelt substituert med-OR<5>, -OR<13>, R<8>, R9, R1<3> eller-COR<13>; R<11> er H, Ci-C6 alkyl eller C3-C7 sykloalkyl, i det nevnte d-C6 alkyl og C3-C7 sykloalkyl er eventuelt substituert med -OR<5>, -NR<5>R<5>, -NR<5>COR<5>, -CONR<5>R<5>, R<8> eller R<9>; R<12> er Ci-C6 alkyl substituert med R<8>, R<9>, -OR<5>, -CONR<5>R<5>, -NR<5>COR<5> eller -NR<5>R<5>; R<13> er fenyl eventuelt substituert med halogen, -CN, -COR<5>, -CONR<5>R5, -S02NR5R<5>, -NR<5>S02R<5>, -OR<5>, -NR<5>R<5>, -(CrC6 alkylen)-NR<5>R<5>, Ci-C6 alkyl, halogen(Ci-C6)alkyl eller C3-C7 sykloalkyl; og xerO, 1 eller 2.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R<1> er H, Ci-C6 alkyl, C3-C7 sykloalkyl eller-OR<7>, i det nevnte Ci-C6 alkyl er eventuelt substituert med halogen, -OR<10>, -NR<1>0R1<1>, -NR<5>COR1<0> eller R<10>.
3. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at R<2> er H, Ci-C6 alkyl, C3-C6 alkenyl eller R<9>, i det nevnte CrC6 alkyl er eventuelt substituert med -OR<5>, -OR<12>, -CN, -C02R7, -CONR<5>R<5>, -C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -NR<6>R<6>, -NR<5>R<12>, -NR<5>COR<8>, -NR<5>COR<12>, -NR<5>C02R<5>, R<8> eller R<9>.
4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at R3 er H eller Ci-C6 alkyl.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at R<4> er fenyl substituert med halogen, -CN, Ci-C6 alkyl-
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at R<8>erpyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, furanyl, tienyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl, hver eventuelt substituert med halogen, -CN, -COR<5>, -CONR<5>R<5>, -S02NR5R<5>, -NR5S02R5, -OR5, -NR<5>R<5>, -(CrC6 alkylen)-NR5R5, Cr C6 alkyl, fluor(Ci-C6)alkyl eller C3-C7 sykloalkyl.
7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at R<8> er imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, pyridinyl, pyrazinyl eller pyrimidinyl, i det hver er eventuelt substituert med halogen, -CN, -COR<5>, CONR<5>R<5>, -S02NR<5>R<5>, -NR<5>S02R<5>, -OR5, -NR5R5, -(CrC6 alkylen)-NR5R<5>, -Ci-C6 alkyl, fluor(Ci-C6)alkyl eller C3-C7 sykloalkyl.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at R<8> er imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, pyridinyl, pyrazinyl eller pyrimidinyl, i det hver er eventuelt substituert med -OR<5>, -NR<5>R<5> eller CrC6 alkyl.
9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at R<9> er azetidinyl, tetrahydropyrrolyl, piperidinyl, azepinyl, oksetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oksepinyl, morfolinyl, piperazinyl eller diazepinyl, i det hver er eventuelt substituert med okso, Ci-C6 alkyl, C3-C7 sykloalkyl. -S02R<5>, -CONR<5>R<5>, -COOR<5>, -CO-(Ci-C6 alkylen)-OR<5 >eller -COR<5> og eventuelt substituert med et karbonatom som ikke er ved siden av et heteroatom med halogen, -OR<5>, -NR<5>R5, -NR<5>COR<5>, -NR<5>COOR<5>, -NR<5>CONR<5>R<5>, -NR<5>S02R<5> eller-CN.
10. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at R<9> er azetidinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, piperazinyl eller morfolinyl, hver er eventuelt substituert med okso, C1-C6 alkyl, C3-C7 sykloalkyl, -S02R<5>, -CONR<5>R<5,> -COOR<5>, -CO-(CrC6 alkylen)-OR5 eller -COR<5> og eventuelt substituert på et karbonatom som ikke er ved siden av et heteroatom med halogen, -OR<5>, -NR<5>R5, -NR<5>COR<5>, -NR<5>COOR<5>, - NR<5>CONR<5>R5, -NR<5>S02R<5> eller-CN.
11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at R<9> er azetidinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, piperazinyl eller morfolinyl, er hver eventuelt substituert med CrC6 alkyl, -S02R<5>, -CONR<5>R<5>, -COOR<5>, -CO-(CrC6 alkylen)-OR<5> eller-COR<5> og eventuelt substituert på et karbonatom som ikke er ved siden av et heteroatom med -OR<5> eller -NR<5>COR<5>.
12. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved a t R10 er H, R<8>, R<9>, R<13>, d-C6 alkyl eller -(Ci-C6 alkyl)-(C3-C7 sykloalkyl) nevnte Ci-C6 alkyl er eventuelt substituert med -OR<5>, -OR13, R<8>, R9, R1<3> eller-COR13
13. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved a t R10 er H, R8, R9, R<13>, Ci-C6 alkyl eller -(CrC6 alkyl)-(C3-C7 sykloalkyl) nevnte Ci-C6 alkyl er eventuelt substituert med -OR<5 >R13.
14. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at R11erH eller d-C6 alkyl, i det nevnte Ci-C6 alkyl er eventuelt substituert med -OR<5>, -NR<5>R<5>, -NR<5>COR<5>, -CONR<5>R5, R<8 >eller R9.
15. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at R<11> er H eller C1-C6 alkyl, i det nevnte C1-C6 alkyl er eventuelt substituert med -OR<5> eller -NR<5>COR<5>.
16. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at R<12> erC1-C4 alkyl substituert med R<8>, R9, -OR5, -CONR<5>R<5>, -NR<5>COR<5> eller-NR5R5.
17. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at R<12> er C1-C4 alkyl substituert med R<9>, -OR<5>, -CONR5R5 eller-NR5R5
18. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at R<13> er fenyl substituert med halogen, -CN, -COR<5>, -CONR<5>R<5>, -S02NR<5>R<5>, -NR5S02R5, -NR5S02R5, -OR<5>, -NR<5>R<5>, -(Ci-C6 alkylen)-NR<5>R<5>, CrC6 alkyl, halogen(Ci-C6)alkyl eller C3-C7 sykloalkyl.
19. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at R<13> er fenyl substituert med halogen, -CN, -CONR5R5, -S02NR5R5 eller-OR<5>.
20. Forbindelser, karakterisert ved at de er: 3-{[3,5-dietyl-1-(2-hydroksyetyl)-1H-pyrazol-4-yl]oksy}-5-fluorbenzonitril; 3-{[3,5-dietyl-1-(2-hydroksyetyl)-1H-pyrazol-4-yl]oksy}-5-metylbenzonitril; 5-{[3,5-dietyl-1-(2-hydroksyetyl)-1H-pyrazol-4-yl]oksy}isoftalonitril; 3-klor-5-{[3,5-dietyl-1-(2-hydroksyetyl)-1H-pyrazol-4-yl]oksy}benzonitril; 5-[(3,5-dietyl-1H-pyrazol-4-yl)oksy]isoftalonitril; 3-[(3,5-dietyl-1H-pyrazol-4-yl)oksy]-5-metylbenzonitril; 3-klor-5-[(3,5-dietyl-1H-pyrazol-4-yl)oksy]benzonitril; 3-{[1-(2-aminoetyl)-3,5-dietyl-1H-pyrazol-4-yl]oksy}-5-metylbenzonitril; 3-{[1-(2-aminoetyl)-3,5-dietyl-1H-pyrazol-4-yl]oksy}-5-klorbenzonitril; 5-{[1-(2-aminoetyl)-3,5-dietyl-1H-pyrazol-4-yl]oksy}-5-isoftalonitril; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
21. 5-{[3.5-dietyl-1 -(2-hydroksyetyl)-1 H-pyrazol-4-yl]oksy}isofthalonitril; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
22. 5-{[3.5-dietyl-1 -(2-hydroksyetyl)-1 H-pyrazol-4-yl]oksy}isofthalonitril.
23. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter, fortynningsmidler eller bærere.
24. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 23, karakterisert ved at den innbefatter en eller flere ytterligere terapeutiske midler.
25. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 23, karakterisert ved a t den innbefatter en CCR5 antagonist.
26. Forbindelse ifølge formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 22, eller en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 23 til 25, karakterisert ved at den er for anvendelse som et medikament.
27. Forbindelse ifølge formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 22, eller en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 23 til 25, karakterisert ved at den er for anvendelse ved behandling av HIV, eller genetisk-relatert retroviral, infeksjon eller et resulterende ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
28. Anvendelse av en forbindelse ifølge formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 22, eller en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 23 til 25, for fremstilling av et medikament for behandling av en HIV, eller genetisk-relatert retroviral, infeksjon eller et resulterende ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
NO20034523A 2001-04-10 2003-10-09 Pyrazolderivater og anvendelse derav, samt farmasoytisk sammensetning NO326518B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0108999A GB0108999D0 (en) 2001-04-10 2001-04-10 Pyrazole derivatives
GB0127426A GB0127426D0 (en) 2001-11-15 2001-11-15 Pyrazole derivatives
PCT/IB2002/001234 WO2002085860A1 (en) 2001-04-10 2002-04-04 Pyrazole derivatives for treating hiv

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20034523D0 NO20034523D0 (no) 2003-10-09
NO20034523L NO20034523L (no) 2003-12-09
NO326518B1 true NO326518B1 (no) 2008-12-22

Family

ID=26245955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20034523A NO326518B1 (no) 2001-04-10 2003-10-09 Pyrazolderivater og anvendelse derav, samt farmasoytisk sammensetning

Country Status (42)

Country Link
US (4) US7109228B2 (no)
EP (2) EP1762567B1 (no)
JP (1) JP3806090B2 (no)
KR (1) KR100569324B1 (no)
CN (1) CN100408564C (no)
AR (2) AR037319A1 (no)
AT (2) ATE358669T1 (no)
AU (1) AU2002242926B2 (no)
BG (1) BG66349B1 (no)
BR (1) BRPI0208811B8 (no)
CA (1) CA2443449C (no)
CR (1) CR7069A (no)
CY (2) CY1107626T1 (no)
CZ (1) CZ305099B6 (no)
DE (1) DE60219292T2 (no)
DK (2) DK1762567T3 (no)
DO (1) DOP2002000378A (no)
EA (1) EA007184B1 (no)
EE (1) EE05400B1 (no)
ES (2) ES2283532T3 (no)
GE (1) GEP20053619B (no)
HR (1) HRP20030783B1 (no)
HU (1) HU229025B1 (no)
IL (2) IL157875A0 (no)
IS (1) IS2734B (no)
MA (1) MA27009A1 (no)
ME (1) ME00558A (no)
MX (1) MXPA03009380A (no)
MY (1) MY146669A (no)
NO (1) NO326518B1 (no)
NZ (1) NZ529403A (no)
OA (1) OA12501A (no)
PA (1) PA8543601A1 (no)
PE (1) PE20021056A1 (no)
PL (3) PL216985B1 (no)
PT (2) PT1377556E (no)
RS (1) RS51166B (no)
SI (2) SI1762567T1 (no)
SK (1) SK287858B6 (no)
TW (1) TWI333488B (no)
UY (1) UY27248A1 (no)
WO (1) WO2002085860A1 (no)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1377556E (pt) * 2001-04-10 2007-06-06 Pfizer Ltd Derivados de pirazole para tratamento do hiv
EP1465871A1 (en) * 2001-12-28 2004-10-13 Bayer Corporation Pyrazole derivatives for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
JP4228587B2 (ja) * 2002-05-22 2009-02-25 昭和電工株式会社 アミノメチル基含有ベンズアミド化合物の製造方法
US20040132793A1 (en) * 2002-09-16 2004-07-08 Pfizer Inc. Pyrazole derivatives
GB0221477D0 (en) * 2002-09-16 2002-10-23 Pfizer Ltd Chemical compounds
GB0223234D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Pfizer Ltd Chemical compounds
GB0223232D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Pfizer Ltd Chemical compounds
US6933312B2 (en) 2002-10-07 2005-08-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives
TW200423930A (en) * 2003-02-18 2004-11-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CA2518823A1 (en) 2003-03-24 2004-10-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzyl-pyridazinons as reverse transcriptase inhibitors
US20070066591A1 (en) * 2003-05-14 2007-03-22 Xiangping Qian Compounds, compositions, and methods
US7220772B2 (en) 2003-09-05 2007-05-22 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
US7102001B2 (en) * 2003-12-12 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine
AU2005214167B2 (en) 2004-02-13 2008-08-07 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor modulators
JP2007532621A (ja) 2004-04-13 2007-11-15 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲンモジュレータ
EP1740533A1 (en) 2004-04-22 2007-01-10 Warner-Lambert Company LLC Androgen modulators
AR048650A1 (es) * 2004-05-04 2006-05-10 Tibotec Pharm Ltd Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih
WO2006006065A1 (en) 2004-07-08 2006-01-19 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
WO2006111856A1 (en) * 2005-04-20 2006-10-26 Pfizer Limited Pyrazole derivatives as progesterone receptor antagonists
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
AR057455A1 (es) * 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
CN101304974A (zh) * 2005-11-08 2008-11-12 辉瑞有限公司 吡唑衍生物和它们的医药用途
CN101466676B (zh) * 2006-04-12 2012-07-18 默沙东公司 吡啶基酰胺类t-型钙通道拮抗剂
KR101401811B1 (ko) 2006-08-16 2014-05-29 에프. 호프만-라 로슈 아게 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제
US20080096950A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Karl Richard Gibson Compounds Useful In Therapy
US9280685B2 (en) * 2006-12-08 2016-03-08 Johnnie R. Jackson System and method for portable medical records
WO2008135824A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Pfizer Limited Oxyalkylpyrazole compounds useful in therapy
KR20100039348A (ko) 2007-06-22 2010-04-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 비-뉴클레오사이드 역 전사효소 억제제로서 우레아 및 카바메이트 유도체
AU2008317352A1 (en) * 2007-10-24 2009-04-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle amide T-type calcium channel antagonists
CA2701594C (en) 2007-10-24 2014-02-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle phenyl amide t-type calcium channel antagonists
CN101903382B (zh) 2007-12-21 2012-11-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 杂环抗病毒化合物
EA032868B1 (ru) 2010-01-27 2019-07-31 Вайв Хелткер Компани Комбинация для лечения вич-инфекции
CN103108597B (zh) * 2010-04-13 2015-09-16 森特里心脏股份有限公司 用于向心脏介入和置放装置的方法和装置
EP2625292B1 (en) 2010-10-07 2018-12-05 The General Hospital Corporation Biomarkers of cancer
EA023796B1 (ru) * 2010-12-06 2016-07-29 Глэксо Груп Лимитед ПИРИМИДИНОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ИЛИ СОСТОЯНИЙ, ОПОСРЕДОВАННЫХ Lp-PLA
WO2013057593A1 (en) 2011-10-07 2013-04-25 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
WO2013050873A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
WO2013050884A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
EP2716632A1 (en) * 2012-10-05 2014-04-09 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
WO2014074628A1 (en) * 2012-11-08 2014-05-15 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Compounds for treating hiv and methods for using the compounds
US10026064B2 (en) 2013-09-13 2018-07-17 Microsoft Technology Licensing, Llc Automatically recommending updates based on stored lifecycle information
TW201605858A (zh) * 2013-10-23 2016-02-16 大日本住友製藥股份有限公司 縮合吡唑衍生物
EP3140289A1 (en) * 2014-05-06 2017-03-15 E. I. du Pont de Nemours and Company Fungicidal pyrazoles
EP3760208B1 (en) 2014-06-25 2024-05-29 The General Hospital Corporation Targeting human satellite ii (hsatii)
CN106795120B (zh) * 2014-10-31 2020-09-01 豪夫迈·罗氏有限公司 新的吡啶基氧基-和苯基氧基-吡唑基化合物
US9925190B2 (en) 2015-02-16 2018-03-27 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecules targeting HIV-1 Nef
JOP20180092A1 (ar) * 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
CN112533613A (zh) 2018-02-06 2021-03-19 通用医疗公司 作为肿瘤免疫应答的生物标志物的重复rna
KR102114389B1 (ko) * 2018-05-02 2020-05-25 이화여자대학교 산학협력단 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2020056564A1 (zh) 2018-09-17 2020-03-26 南通纺织丝绸产业技术研究院 基于金属氢化物/钯化合物体系制备1,3-二羰基化合物的方法
WO2020078402A1 (zh) * 2018-10-18 2020-04-23 南京圣和药业股份有限公司 作为TGF-βR1抑制剂的化合物及其应用
CN113527304B (zh) * 2020-04-17 2025-08-12 南京圣和药物研发有限公司 喹啉类TGF-β1抑制剂的制备方法
CN113527306B (zh) * 2020-04-17 2025-06-24 南京圣和药物研发有限公司 喹啉类TGF-β1抑制剂的晶型
CN119487005A (zh) 2022-06-15 2025-02-18 日产化学株式会社 吡唑化合物、其制造中间体、以及有害生物防除剂
WO2024204842A1 (ja) 2023-03-31 2024-10-03 日産化学株式会社 ピラゾール化合物及び有害生物防除剤

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3303200A (en) * 1963-11-05 1967-02-07 American Home Prod Pyrazole-1-ethanol derivatives
US3963742A (en) * 1974-07-12 1976-06-15 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazolium salts as herbicidal agents
US4009277A (en) * 1975-01-17 1977-02-22 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazolium salts as fungicidal agents
US4041046A (en) 1975-06-06 1977-08-09 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazole compounds
US4000301A (en) 1975-11-14 1976-12-28 American Cyanamid Company Fungicidal use of 4-alkoxypyrazoles
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
JPH0565237A (ja) 1991-09-10 1993-03-19 Mitsubishi Heavy Ind Ltd メタノールを媒体としたエネルギ供給方法
FR2682379B1 (fr) * 1991-10-09 1994-02-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux phenylpyrazoles fongicides.
WO1994022830A1 (en) 1993-03-31 1994-10-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
FR2707295A1 (fr) 1993-06-07 1995-01-13 Rhone Poulenc Agrochimie Fongicides pyrazoles substitués en position 3 par un hétérocycle.
EP0658547B1 (en) 1993-12-14 1998-03-11 Mitsubishi Chemical Corporation N-pyrazolyl carbamate derivative, agricultural/horticultural fungicide containing the same as active ingredient and production intermediate thereof
FR2722369B1 (fr) 1994-07-13 1998-07-10 Rhone Poulenc Agrochimie Compositions fongicides a base de derives 3-phenyl-pyrazoles pour le traitement du materiel vegetal de multiplication, nouveaux derives 3-phenyl-pyrazoles et leurs applications fongicides
DK0786455T3 (da) 1994-09-26 2004-03-29 Shionogi & Co Imidazolderivater
TW343232B (en) * 1994-10-13 1998-10-21 Chisso Corp Difluorooxymethane derivative and liquid crystal composition
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
JP4960565B2 (ja) * 2000-05-12 2012-06-27 ジェンザイム コーポレーション ＴＮＦαシグナル伝達のモジュレータ
GB0016787D0 (en) 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
PT1377556E (pt) * 2001-04-10 2007-06-06 Pfizer Ltd Derivados de pirazole para tratamento do hiv

Also Published As

Publication number Publication date
EP1762567B1 (en) 2012-05-02
US20060020012A1 (en) 2006-01-26
CY1107626T1 (el) 2013-04-18
ATE556059T1 (de) 2012-05-15
PL398536A1 (pl) 2012-06-04
CY1113515T1 (el) 2016-06-22
EE05400B1 (et) 2011-04-15
PT1762567E (pt) 2012-07-16
CN1514828A (zh) 2004-07-21
GEP20053619B (en) 2005-09-26
KR100569324B1 (ko) 2006-04-07
RS51166B (sr) 2010-10-31
CZ305099B6 (cs) 2015-05-06
KR20040007496A (ko) 2004-01-24
IS2734B (is) 2011-04-15
PL217629B1 (pl) 2014-08-29
PT1377556E (pt) 2007-06-06
UY27248A1 (es) 2002-11-29
IL157875A (en) 2010-05-17
HK1063781A1 (zh) 2005-01-14
MA27009A1 (fr) 2004-12-20
CZ20032676A3 (cs) 2004-11-10
ES2283532T3 (es) 2007-11-01
NZ529403A (en) 2005-06-24
PA8543601A1 (es) 2002-10-31
PE20021056A1 (es) 2002-12-03
US8063044B2 (en) 2011-11-22
HUP0303735A2 (hu) 2004-03-01
PL365026A1 (en) 2004-12-27
SI1762567T1 (sl) 2012-08-31
US20120029192A1 (en) 2012-02-02
EP1377556B1 (en) 2007-04-04
AR037319A1 (es) 2004-11-03
AR076259A2 (es) 2011-06-01
SK287858B6 (sk) 2012-01-04
CA2443449C (en) 2008-11-04
TWI333488B (en) 2010-11-21
DE60219292T2 (de) 2008-04-10
ME00558A (en) 2011-12-20
US7109228B2 (en) 2006-09-19
EE200300497A (et) 2004-02-16
JP2004531535A (ja) 2004-10-14
SI1377556T1 (sl) 2007-08-31
NO20034523L (no) 2003-12-09
IL157875A0 (en) 2004-03-28
DE60219292D1 (de) 2007-05-16
EA200300943A1 (ru) 2004-08-26
PL396946A1 (pl) 2012-01-02
IS6939A (is) 2003-09-04
AU2002242926B2 (en) 2007-10-11
DOP2002000378A (es) 2002-10-15
CA2443449A1 (en) 2002-10-31
BG108244A (bg) 2005-04-30
BG66349B1 (bg) 2013-08-30
MY146669A (en) 2012-09-14
DK1762567T3 (da) 2012-06-25
US7435728B2 (en) 2008-10-14
BRPI0208811B1 (pt) 2018-03-13
US20090215712A1 (en) 2009-08-27
HUP0303735A3 (en) 2004-07-28
ATE358669T1 (de) 2007-04-15
US20030100554A1 (en) 2003-05-29
NO20034523D0 (no) 2003-10-09
HU229025B1 (en) 2013-07-29
PL216985B1 (pl) 2014-06-30
MXPA03009380A (es) 2004-04-21
EA007184B1 (ru) 2006-08-25
EP1762567A1 (en) 2007-03-14
OA12501A (en) 2006-05-26
JP3806090B2 (ja) 2006-08-09
ES2385659T3 (es) 2012-07-27
HRP20030783A2 (en) 2005-08-31
PL217224B1 (pl) 2014-06-30
BR0208811A (pt) 2004-03-09
BRPI0208811B8 (pt) 2021-05-25
SK12442003A3 (sk) 2004-12-01
HRP20030783B1 (hr) 2011-11-30
YU77503A (sh) 2006-05-25
DK1377556T3 (da) 2007-07-16
CN100408564C (zh) 2008-08-06
EP1377556A1 (en) 2004-01-07
CR7069A (es) 2007-12-17
WO2002085860A1 (en) 2002-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO326518B1 (no) Pyrazolderivater og anvendelse derav, samt farmasoytisk sammensetning
AU2002242926A1 (en) Pyrazole derivatives for treating HIV
US12162867B2 (en) Inhibitors of RNA helicase DHX9 and uses thereof
JP2008539185A (ja) プロスタグランジン受容体リガンドとしてのピラゾール化合物
EP1551828B1 (en) Pyrazole derivatives
DE60319254T2 (de) Pyrazolamide zur behandlung von hiv-infektionen
CA2497333A1 (en) Pyrazole derivatives as reverse transcriptase inhibitors
MXPA05003641A (es) Derivados de pirazol y su uso como agentes terapeuticos para enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana.

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired