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TWI330636B - Thyroid hormone receptor agonists - Google Patents

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TWI330636B
TWI330636B TW095126242A TW95126242A TWI330636B TW I330636 B TWI330636 B TW I330636B TW 095126242 A TW095126242 A TW 095126242A TW 95126242 A TW95126242 A TW 95126242A TW I330636 B TWI330636 B TW I330636B
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TW
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isopropyl
phenyl
compound
oxo
doc
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TW095126242A
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English (en)
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TW200745052A (en
Inventor
Nancy-Ellen Haynes
Denis John Kertesz
Sherrie Lynn Pietranico-Cole
Yimin Qian
Nathan Robert Scott
Sung-Sau So
Kshitij Chhabilbhai Thakkar
Jefferson Wright Tilley
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW200745052A publication Critical patent/TW200745052A/zh
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Description

1330636 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係針對一種新穎甲狀腺受體配位體，特定言之係關 於式（I)之哮嗓酮類似物 R3
其中： A為 Ο、CH2、S、SO或 S02 ; X及Y各獨立選自由Br、Cl及-CH3組成之群； R1係選自由以下基團組成之群 -(CH2)nCOOH ； -OCH2COOH ； -NHC(=0)C00H ； -NHCH2COOH ；
Z
Ο (CH2)p
及 \ / N=N . Z為 H或-C=N ; R2為具有1至4個C原子之低碳烷基； R3為Η或低碳烷基；
(S 111530.doc -6- 1330636 η為1或2 ; Ρ為1或2 ; 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。 本發明亦係針對製備此等化合物之方法，該等化合物對治 療代謝疾病（諸如肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症及糖 尿病）係有用的且可用於其他失調症及疾病（諸如NASH(非酒 精性脂肪性肝炎）、肝脂變、動脈粥樣硬化、心血管疾病、 甲狀腺功能低下、甲狀腺癌及相關失調症及疾病）。下文中 所有引用或依靠之文獻以引用的方式明確地併入本文中。 【先前技術】 甲狀腺荷爾蒙對於正常生長及發育及對於維持代謝穩定為 關鍵的（Paul M. Yen Physiological reviews，第 81(3)卷：第 1097-1126頁（2001))。甲狀腺荷爾蒙之循環水平由下視丘/垂 體/甲狀腺（HPT)軸中之反饋機制緊密調節。甲狀腺功能障礙 導致甲狀腺功能低下或甲狀腺功能亢進明確說明甲狀腺荷爾 蒙對心功能、體重、代謝、代謝率、體溫、膽固醇、骨絡、 肌肉及行為發揮深刻作用。 甲狀腺荷爾蒙由甲狀腺產生且以兩種不同形式分泌入循 環，3,5,3’，5’·四·破基-L-甲狀腺胺酸（T4)及3,5,3，_三_碟基心 甲狀腺胺酸（T3)。雖然T4為由甲狀腺所分泌之主要形式，但 T3為更具生物活性之形式。T4經所有組織中但主要為肝臟 及腎贜中之組織特異性脫碘酶轉化為Τ3β甲狀腺荷爾蒙之生 物活性由曱狀腺荷爾蒙受體（TR)介導（M a Lazar End〇cHne
Reviews，第Μ卷：第348·399頁（1993)) β TI〇|於已知為核受 111530.doc 1330636
體之總科。tr與充當配位體誘導轉錄因子之類視色素受體 一起形成雜二聚體。TR具有一配位體結合結構域一 dna 結合結構域及-胺基末端結構域且經與DNA反應元件及與各 種核共活化劑及共抑制劑相互作用而調節基因表現。甲狀腺 荷爾蒙受體衍生自雜個別基因，。此等錢不同之基 因產物經RNA分化加工產生其各自受體之多種形式。主要甲 狀腺受體同型異構物細、《21叫2。甲狀腺荷爾蒙受體 αΐ、βΐ及β2結合甲狀腺荷爾蒙。已展示甲狀腺荷爾蒙受體亞 型在其對特定生物性反應之作用上可不同。近來研究提出 TRpl在調節TRH(促曱狀腺素釋放荷爾蒙）中及於肝臟中調節 甲狀腺荷爾蒙活性上起重要作用。Τϊιβ2在調節TSH(促甲狀 腺荷爾蒙）中起重要作用（Abel等人j. Clin. Invest，第ι〇4卷：
第291-300頁（1999))。TRpl在調節心率中起到重要作用（B
Gloss 等人 Endocrinology，第 142卷：第 544-550 頁（2001) ; C. Johansson 等 Am. J. Physiol·，第 275 卷：第 R640-R640 頁
(1998))。 若副作用可得以最小化或消除，則甲狀腺荷爾蒙之一些作 用可為治療有益的（Paul M. Yen Physiological Reviews，第 81(3)卷：第 1097.1126 頁（2001) ; Paul Webb Expert 〇pin. Investig. Drugs’ 第 13(5)卷：第 489-500 (2004)頁）》例如， 甲狀腺荷爾蒙增加代謝率、氧消耗及熱產生且藉以減輕體 重°減輕體重將藉由改善與肥胖症相關之並存疾病而在肥胖 患者中具有有益作用，且亦可對患有2型糖尿病之肥胖患者 之金糖控制具有有益作用。 111530.doc 甲狀腺荷爾蒙之另一治療有益作用為降低血清低密度脂蛋 白（LDL)(Eugene Morkin 等人 Journal of Molecular and Cellular Cardiology，第 37卷：第 1137-1146 頁（2004))。已發 現曱狀腺功能亢進與低總血清膽固醇相關聯，其歸因於曱狀 腺荷爾蒙增加肝LDL受體表現及刺激膽固醇至膽汁酸之代謝 (J.J. Abrams 等人 J. Lipid Res，第 22 卷：第 323-38 頁 (1981))。反之曱狀腺功能低下與高膽固醇血症相關聯且已知 曱狀腺荷爾蒙替代療法可降低總膽固醇（M. Aviram等人Clin. Biochem，第 15 卷：第 62-66 頁（1982) ; J.J. Abrams 等人 J· Lipid Res，第22卷：第323-38頁（1981))。在動物模型中已展 示甲狀腺荷爾蒙具有增加HDL膽固醇及藉由增加apo A-1(HDL之主要脂蛋白元之一者）之表現改善LDL與HDL比率之 有益作用（Gene C. Ness 等人 Biochemical Pharmacology，第 56 卷：第 121-129 頁（1998) ; G.J. Grover 等人
Endocrinology，第 145 卷：第 1656-1661 頁（2004) ; G.J. Grover 等人 Proc. Natl. Acad. Sci. USA，第 100卷：第 10067-10072頁（2003))。經由曱狀腺荷爾蒙對LDL及HDL膽固醇之 作用，甲狀腺荷爾蒙亦可降低動脈粥樣硬化及其他心血管疾 病之風險係可能的。動脈粥樣硬化血管疾病之發病率與LDL 膽固醇之水平直接相關。此外，存在甲狀腺荷爾蒙降低脂蛋 白（a)(—種在患有動脈粥樣硬化之患者中升高之重要危險因 子）之證據（Paul Webb Expert Opin. Investig. Drugs，第 13(5) 卷：第 489-500 頁（2004) ; de Bruin 等人 J. Clin. End。· Metab，第 76卷：第 12 卜 126 頁（1993))。 111530.doc 1330636 隨著肥胖症及其並存疾病（糖尿病、代謝綜合症及動脈粥 樣硬化血管疾病）之發病率在流行性比率上升高，可治療此 等疾病之化合物之利用將為十分期望的。至今，天然產生之 曱狀腺荷爾蒙之治療用途由受限於曱狀腺功能亢進相關聯之 不利副作用（尤心血管毒性）。 【發明内容】
因而，已進行合成展示增加之甲狀腺荷爾蒙受體β選擇性 及/或組織選擇作用之甲狀腺荷爾蒙類似物的嘗試。此等甲 狀腺荷爾蒙模擬劑可產生所欲之體重、脂質、膽固醇及脂蛋 白的減少及對心血管功能或下視丘/垂體/甲狀腺轴之正常功 能減少之影響（Α.Η. Underwood等人Nature，第324卷：第 425-429 頁（1986)，G. J. Grover 等人 PNAS，第 100 卷：第 10067-10072 頁（2003); G.J. Grover Endocrinology，第 145卷：第 1656-1661 頁（2004) ; Yi-lin Li 等人 PCT Int· Appl. WO 9900353 (1999) ； Thomas S. Scanlan等人PCT Int. Appl. WO 9857919 (1998); Keith A. Walker等人美國專利第 5,284,971 (1994)號；Mark D. Erion等 PCT Int. Appl. WO 2005051298 (2005); Malm Johan Current Pharmaceutical Desi琴n，第 10(28)卷：第 3525-3532 頁（2004) ; Expert Opin. Ther·專利， 第 14 卷：第 1169-1183 頁（2004) ; Thomas S. Scalan Current Opinion in Drug Discovery & Development，第 4 (5)卷：第 614-622 頁(2001) ; Paul Webb Expert Opinion on
Investigational Drugs，第 13 (5)卷：第 489-500 頁（2004))。 避免曱狀腺功能亢進及曱狀腺功能低下之非所欲作用同時
(S 111530.doc -10- 1330636 保持甲狀腺荷爾蒙之有益作用的甲狀腺荷爾蒙類似物的研製 將開闢對於患有代謝疾病（諸如肥胖症、高脂質血症、高膽 固醇血症、糖尿病）及其他失調症及疾病（諸如肝脂變及 NASH、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下甲 狀腺癌、曱狀腺疾病及相關失調症及疾病）之患者的新治療 途徑。 與本發明之化合物結構不同之缝嗓嗣化合物已得以預先揭 不（Teruomi 等人 Agricultural and Biological Chemistry，第 38(6)卷·· 1169-76 (1974); P.D. LeeS0n等 J. Med. Chem.第 32 卷：第 320-326 頁（1989) ; Eur. Pat. Appl. EP 188351 (1986);
Damien John Dunnington PCT Int. Appl. WO 9702023 (1997);及 Eur. Pat. Appl. EP 728482 (1996))。 因而，相對此背景仍存在對具有甲狀腺荷爾蒙之有益作用 同時避免非所欲作用的新穎甲狀腺荷爾蒙模擬劑（例如，新 穎建嗪酮甲狀腺荷爾蒙模擬劑）的需要。 應瞭解本文所採用之術語係為達描述特別實施例之目的， 且不欲為限制性的《此外，雖然在本發明之實踐或測試中可 使用與彼等本文所述之方法、裝置及物質相似或相同之任何 方法、裝置及物質，但現將描述較佳之方法、裝置及物質。 【實施方式】 如本文所使用，術語"烷基"意謂（例如）可經取代或未經取 代之分支或未分支、環狀或非環狀、飽和或不飽和（例如烯 基或炔基）烴基。其中為環狀處，烷基較佳為a至Ci2，更佳 為(：4至0：1()，更佳為C4至C7。其中為非環狀處，烷基較佳為 Π 1530.doc 11 1330636 (^至(：10，更佳為（^至匸6，更佳為甲基、乙基、丙基（正丙基 或異丙基）、丁基（正丁基、異丁基或第三·丁基）或戊基（包括 正戊基及異戊基）、更佳為甲基。因而應瞭解如本文所使用 之術語"烷基"包括烷基（分支或未分支）、經取代烷基（分支或 未分支）、烯基（分支或未分支經取代烯基（分支或未分 支）、炔基（分支或未分支）、經取代炔基（分支或未分支）、環 烷基、經取代環烷基、環烯基、經取代環烯基、環炔基及經 取代環炔基。 如本文所使用，術語"低破烧基"意謂（例如）分支或未分 支、環狀或非環狀、飽和或不飽和（例如烯基或炔基）烴基， 其中該環狀低碳烷基為C5、C6或C7，且其中該非環狀低碳烷 基為C丨、C2、C3、C4、Cs或C6，較佳為1至4個碳原子。典型 低碳烷基包括甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正 丁基、異丁基或第三丁基）、戍基及己基。因而應瞭解如本 文所使用之術語"低碳烷基"包括（例如）低碳烷基（分支或未分 支）、低碳烯基（分支或未分支）、低碳炔基（分支或未分支广 環狀低碳烷基、環狀低碳烯基及環狀低碳炔基。當附著至另 一官能基時，如本文所使用之低碳烷基可為二價例如，_ 低碳烷基-COOH。非環狀、分支或未分支低碳烷基為較佳。 在式⑴之R2位置’低碳烷基具有1至4個碳原子。較佳之R2 為具有3個碳原子之低碳烷基。更佳為異丙基。 如本文所使用，術語"芳基”意謂（例如）經取代或未經取代 之環碳芳族基（諸如苯基或萘基）、或含有一或多個（較佳一 個）雜原子之經取代或未經取代雜芳族基（諸如吡啶基、吡咯 111530.doc •12- 1330636 基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑 基、噁二唑基、噻二唑基吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基 嗔秦基、π比**秦基、二嗓基、叫丨n朵基、β彡丨嗤基、啥淋基、啥唾 啉基、苯幷咪唑基、苯幷噻唑基、苯幷異噁唑基及苯幷異噻 唾基）。 烧基及芳基可經取代或未經取代《當經取代時，通常將存 在（例如）1至3個取代基，較佳2個取代基》取代基可包括（例 如）：含碳基團，諸如烷基、芳基、芳基烷基（例如經取代及 未經取代之苯基、經取代及未經取代之苄基）；_素原子及 含鹵素基團’諸如鹵烷基（例如，三氟甲基）；含氧基團，諸 如醇（例如羥基、羥基烷基、芳基（羥基）烷基）、醚（例如烷氧 基、芳氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基）、醛（例如羧醛）、酮 (例如烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基烷基羰 基、芳基羰基烷基）、酸（例如羧基、羧基烷基）、酸衍生物： 諸如酯（例如烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰氧基、 烷基羰氧基烷基）、醯胺（例如胺基羰基、單·或二-烷基胺基 羰基、胺基羰基烷基、單-或二-烷基胺基羰基烷基、芳基胺 基羰基）、胺基甲酸酯（例如烧氧基幾基胺基、芳氧基羰基胺 基、胺基羰氧基、單-或二-烷基胺基羰氧基、芳基胺基羰氧 基）及脲（例如單-或二·烷基胺基羰基胺基或芳基胺基羰基胺 基）；含氮基團，諸如胺基（如胺基、單-或二-烧基胺基、胺 基烧基、早-或二-烧基胺基烧基）、疊氮^化合物、猜（例如氛 基、氰基烷基）、硝基；含硫基團，諸如硫醇、硫醚、亞砜 及砜（如烷基硫基、烷基亞砜基、烷基颯基、烷基硫基烷 ni530.doc •13· ^0636 基、烷基亞颯基烷基'烷基碾基烷基、芳基硫基、芳基亞颯 基、芳基颯基、芳基硫基烷基、芳基亞砜基烷基、芳基颯基 燒基）；及含有一或多個（較佳為一個）雜原子之雜環基團（例 如嘍吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異 嘆唾基、嗯嗅基、》惡一峻基、嗟二唾基、β丫丙咬基、。丫 丁咬 基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶 基、四氫呋喃基、哌喃基、》比喃酮基、吡啶基、吡嗪基、建 • 嗪基'哌啶基、六氫氮雜卓基、哌嗪基、嗎啉基、噻萘基、 笨幷呋喃基、異苯幷呋喃基、吲哚基、羥吲哚基、異,„朵 基、吲唑基、吲哚啉基、7-吖吲哚基、苯幷哌喃基、香豆素 基、異香豆素基、喹啉基、異喹啉基' 喑啶基、咔喏啉基、 喹唑啉基、吼哆咕啶基、苯幷噁嗪基、喹喏啉基、咣烯基、 咣基、異咣基、呔嗪基及咔啉基）。 該等低碳烷基可經取代或未經取代，較佳未經取代。在為 經取代處，通常將存在（例如）丨至3個取代基，較佳2個取代 • 基。 如本文所使用，術語"烷氧基"意謂（例如）烷基且"烷醯 基"意謂（例如）烷基-CO-。烷氧基取代基或含烷氧基之取代 基可經（例如）一或多個烷基所取代。 如本文所使用，術語"齒素"意謂（例如）氟、氯、溴或碘 基’較佳為氣或溴基，且更佳為氣基。 "醫藥學上可接受"(諸如醫藥學上可接受之載劑、賦形劑 等）意謂醫藥學上可接受且實質上對該特定化合物將投予之 受試者無毒性。 111530.doc -14- 1330636 "醫藥學上可接受之鹽"係指習知酸加成鹽或鹼加成 保持式I之化合物的生物學效用及特性且自適合之有機戍無 機酸或者有機或無機鹼形成。樣品酸加成鹽包括彼等衍生自 無機酸（諸如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺基磺酸、 碟k及硝酸）之鹽及彼等衍生自有機酸（諸如對-甲苯續酸、水 揚酸、甲磺酸、草酸、丁二酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、反 丁烯二酸）之鹽及其類似物。樣品驗加成鹽包括彼等衍生自 銨、鉀、鈉及氫氧化四級銨（諸如氫氧化四甲基銨）之鹽。將 醫藥化合物（即藥物）之化學改質為鹽係熟知之技術，其用於 嘗試改進包括物理或化學穩定性之特性（例如化合物之吸濕 座 "IL動性或溶解度）。例如見H. Ansel等人之 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(^ 六版 1995)第 196 及 1456-1457 頁。 ”醫藥學上可接受之酯"係指具有羧基之式I之習知經酯化 化合物，該等酯保持式j之化合物的生物學效用及特性且在 活體内（在有機體中）分裂為相應活性緩酸。在本發明中，醋 可存在於（例如為-(CH2)nCOOH、-och2cooh、 -nhc(=〇)co〇H4_NHCH2C〇〇h處。在活體内分裂（在此情 況中為水解）為相應羧酸之酯基的實例為彼等在其中以視情 況可紐取代之低碳烷基（例如以雜環、環烷基等）置換氫的酯 基 乂取代低碳炫基醋之實例為彼等在其中以β比洛咬、旅 啶、嗎啉、Ν-曱基哌嗪等取代低碳烷基之酯。在活體内分裂 之基團可為（例如）乙基、嗎啉基乙基及二乙基胺基乙基。結 σ本發月’因為可在活體内分裂且經經基置換以形成相 111530.doc 1330636 應之羧酸，故亦認為-conh2為酯。 關於用於醫藥化合物之傳遞的酯之實例及用途的進一步資 訊在 Design of Prodrugs. Bundgaard H.編（Elsevier, 1985)中提 供。亦見於H. Ansel等人之Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (第 6 版 1995)第 108-109 頁； Krogsgaard-Larsen 等人之 Textbook of Drug Design and Development (第二版 1996)第 152-191 頁。 更詳細而言，本發明係關於式（I)之化合物：
R3
其中： A為 Ο、CH2、S、SO或 S02 ; X及Y各獨立選自由Br、Cl及-CH3組成之群； R1係選自由以下基團組成之群： -(CH2)nCOOH ； -OCH2COOH ； -NHC(=0)COOH ； -NHCH2COOH ； 111530.doc -16 -
Z為 j*j或-C^N ; R為低碳烧基； R3為H或低碳烷基； η為1、2或3 ;
Ρ為1或2 ; 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。 式（I)之化合物為個別較佳的，
個別鲂祛沾 η朴 其生理學上可接受之鹽J 1固别較佳的，且其醫藥 、 接又之酯為個別較佳的，其今 式（I)之化合物為尤其較佳的。 式（I)之化合物可具有一哎吝彻 „ ^ ^ A多個不對稱C或S原子且因而0； 作為鏡像異構混合物、立體異播科+ 姐共構體之混合物或作為光學純价 合物存在。
如上所述之較佳式⑴之化合物為彼等化合物，其中X及Y 各為Br。其他較佳化合物為彼等化合物#中X及γ各為 Cl又其他較佳化合物為彼等化合物，其中X及γ各 為-CH3。此外’較佳X為Cl且Y為_ch3。 如以上所描述之較佳式⑴之化合物為彼等化合物，其中r1 係選自由以下基團組成之群： -(CH2)nCOOH ； -OCH2COOH ； 111530.doc •17· 1330636 -NHC(=〇)C〇〇H ;及 -NHCH2COOH ;及 其酯。 較佳地，其中RU_(CH2)ncooH。較佳4卜其他較佳化 合物為彼等化合物，其中尺1為氺11(:(=0)(:0011。其他較佳化 合物為彼等化合物，其中Rl為：
fN 丫0 +)ρ Λ 0 :赤Ν=Ν λ 更佳地，其t R1為
z
較佳地，Z為CN。 二式:Γ:合物中(如以上所描述)’較佳r2為具有1㈣ 基。更佳地，r2為具有1至_原子之㈣ 中兀基=他較佳如上所述之式（1)之化合物為彼等化合物，其 的式（I)之化合物為 尤其較佳之如以上所定義 111530.doc •18· 1330636
或其醫藥學上可接受之鹽或酯。 另-尤其較佳之如以上所定義的式⑴之化合物為
或其醫藥學上可接受之鹽。 另一尤其較佳之如以上所定義的式⑴之化合物為
• 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。 另一尤其較佳之如以上所定義的式（I)之化合物為 Η 叫
或其醫藥學上可接受之鹽或酯。 另—尤其較佳之如以上所定義的式（I)之化合物為 ^1530^0,
或其醫藥學上可接受之鹽或酯。 另一尤其較佳之如以上所定義的式⑴之化合物為
或其醫藥學上可接受之鹽或酯。 較佳為如以上所定義之化合物，其具有相應於 為-nhc(=o)coor之R1的酯基，其中與該"R"相應之酯基為 nh2 〇 如以上所描述之尤其較佳式（I)之化合物為彼等選自由以下 物質組成之群的化合物： [4-(5-異丙基-6-氧代·1，6-二氫-噠嗪-3-基氧基）-3,5-二曱基-苯 基]-乙酸， [3-氯-4-(5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基氧基）-5-甲基- 笨基]-乙酸， [3,5-二溴-4-(5-異丙基-6-氧代-丨，6-二氫-噠嗪-3-基氧基）-苯 基]-乙酸， [3,5-二氯-4-(5-異丙基-6-氧代-丨，6-二氫-噠嗪_3_基氧基苯 111530.doc -20- 1330636 基]-乙酸， 3-[3,5-二溴-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基氧基）-苯 基]-丙酸， [3,5-二氣- 4- (5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫-達°秦-3-基氧基）-苯基 胺基]-乙酸， N-[3,5-二氣-4-(5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基氧基）-苯 基]-草胺酸， 2-[3,5-二氣-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基氧基）-苯 基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-[1，2,4]三嗪-6-甲腈， 2-[3,5 -二鼠- 4- (5-異丙基-6-氧代-1，6 -二氮-達°秦-3 -基氧基）-苯 基]-2H-[1，2,4]三嗪-3,5-二酮， [3,5 -二氣- 4- (5-異丙基-1-甲基-6-氧代-1，6 -二氮-建°秦-3-基氧 基）-苯基]-乙酸， [3,5-二氣-4-(5-異丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氮-達嗓-3-基氧 基）-苯基]-乙酸， 2-[3,5 -二風^4-(5-異丙基-6-氧代-1,6 -二風-達嘻-3-基甲基）-苯 基]-3,5 -二氧代-2,3，4,5 -四氫-[1，2,4]三0秦-6-甲猜， 2-[3,5-二氯-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基甲基）-苯 基]-[1，2,4]三嗪-3,5-二酮， [3,5-二氣-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基甲基）-苯 基]-乙酸， [3，5 -二>臭-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6 -二氫-達17秦-3-基甲基）-苯 基]-乙酸， 2-[3,5-二氯-4-(5·異丙基-1-曱基-6-氧代-1，6·二氫-噠嗪-3-基 111530.doc -21 - 1330636 基]-乙酸 氧基）-苯基]·3,5_二氧代·2,3,4,5•四氫π，24]三嗅·6甲猜， [3’5-二氯_4_(5·異丙基_6_氧代·i6二氫基硫基）苯 [3,5-二氣-4·(5·異丙基-6-氧代】A # 刊代-1，6-一虱-噠嗪_3_亞磺醯基基）_ 苯基]-已酸， 氫-噠嗪-3-磺醯基）-苯 [3,5 -二氯-4-(5-異丙基-6-氧代_ι 6 基]-乙酸，
2-[3,5-二氣-4-(5-異丙基-6-氧获 乳代-1，6-一氫-噠嗪·3_磺醯基）_苯 基]·3,5-二氧代，之义以-四氫七又^三唤冬甲腈， 2-[3’5-二氣-4-(5-異丙基-6-氧代]，6_二氫_噠嗪·3磺醯基)苯 基]-2Η-[1，2,4]三嗓-3,5-二_，及 2·[3,5-二氣-4·(5-異丙基-1-曱基·6_氧代·16•二氫建嘹I基 曱基）-苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-[1，2,4]三嗓-6-甲腈 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
應瞭解在本發明中通式⑴之化合物可在官能基上得以衍生 以便提供可在活體内轉化回親本化合物之衍生物。 如上所述，已發現本發明之新穎化合物為甲狀腺荷爾蒙類 似物》因而本發明之化合物可用於由甲狀腺荷爾蒙類似物調 節之疾病之治療性及/或預防性’尤其代謝疾病，諸如肥胖 症、高脂質jk症、高膽固醇血症及糖尿病，且可用於其他疾 病（諸如NASH(非酒精性脂肪性肝炎）、動脈粥樣硬化、心血 管疾病、甲狀腺功能低下、甲狀腺癌及相關失調症及疾 病）。肥胖患者係具有25或更高之體重指數的人類。 因而本發明亦係關於醫藥組合物，其包含如以上所定義之 111530.doc -22- 1330636 化合物及醫藥學上可接受之載劑及/或佐劑。. 本發明同樣包含如以上所描述之化合物用作治療活性物 ’尤其作為用於由甲狀腺荷爾蒙類似物所調節之疾病（尤 其代謝疾病’諸如肥胖症、高脂f血症、高膽_血症及糖 尿病，以及NASH(非酒精性脂肪性肝炎）、冑脈粥樣硬化、 心血管疾病、甲狀腺功能低下、甲狀腺癌及相關失調症及疾 病）之治療性及/或預防性的治療活性物質。
在另一較佳實施例中，本發明係關於一種用於由甲狀腺荷 ㈣類似物所調節之疾病（尤其代謝疾病，諸如肥胖症、高 脂質血症、高膽固醇血症及糖尿病，及NASH(非酒精性脂肪 性肝炎）、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下、 甲狀腺癌及相關失調症及疾病）之治療性及/或預防性治療的 方法，該方法包含將如以上所定義之化合物投予人類或動 物較佳地，所投予之化合物之量為每日約〇·〇1 mg/kg至約 50 mg/kg，更佳為每日約0.3 mg/kg至約10 mg/kg，甚至更佳 為母曰約0.70 mg/kg至約3.5 mg/kg。 本發明亦包含如以上所定義之化合物之用途，其係用於由 甲狀腺荷爾蒙類似物所調節之疾病（尤其代謝疾病，諸如肥 胖症、尚脂質血症、高膽固醇血症及糖尿病，及NASH(非酒 精性脂肪性肝炎）、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功 能低下、甲狀腺癌及相關失調症及疾病）之治療性及/或預防 性治療。 本發明亦係關於如以上所描述之化合物的用途，其係用於 製備供治療性及/或預防性治療由甲狀腺荷爾蒙類似物所調 111530.doc -23- 1330636 節之疾病（尤其代謝疾病，諸如肥胖症、高脂質血症、高膽 固醇血症及糖尿病，及NASH(非酒精性脂肪性肝炎）、動脈 粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下、曱狀腺癌及相關 失調症及疾病）的藥物。此等藥物包含如以上所描述之化合 物。 代謝疾病之預防及/或治療為較佳適應症。糖尿病為更 佳，尤其非胰島素依賴型糖尿病（2型）。肥胖症亦為更佳 的。高脂質血症亦為更佳的，尤其高膽固醇血症。
可自市售起始物質起始且利用熟習此項技術者已知之通用 合成技術及程序製備本發明之化合物。層析補給物及設備可 購自此等公司，例如 AnaLogix，Inc, Burlington，WI ; Analytical Sales and Services, Inc., Pompton Plains, NJ ；
I
Teledyne Isco, Lincoln，NE ; VWR International, Bridgeport, NJ及 Rainin Instrument Company，Woburn, MA。化學品可購 自諸如 Aldrich、Argonaut Technologies、VWR 及 Lancaster 之 公司。以下述為適於製備此等化合物之反應流程。在以下詳 述之特定實例中可發現進一步例證。 111530.doc -24- 1330636 流程1
χ丙酮，DMA EtOH,回流
Mel, EtjO
1a : X = CH3 1b:X = CI 2a : X= CH3 46% 2b : X = Cl 66%
EtOH, NaCN
KOH, H20 乙二醇 二甲基酵 回流
M 4a : X = CH3 60% 4b : X = Cl 55% 流程2
Cl
N I,N
Cl
AgNO, (NH4)2S208 h2so4 Λ , CH3CN, h2o 67%
OH 5a:X=CH3 84% 5b : X = Cl 97%
111530.doc -25- 1330636 流程3
OH
8a : X = CH3 67% 8b : X = Cl 78% 異構物7:1
9a : X = CH3 9b : X = Cl 異構物.7:1
NaOAc / HOAc 1〇〇〇C 1-2 d
10a : X = CH3 65% 10b : X = Cl 32%
遵循流程1-3中所述之一系列反應合成化合物10a及10b。 用於合成10a之起始物質為4-羥基-2,6-二甲基苯基乙酸甲酯 (6a)，其如流程1中所展示使用由Gardner，P. D.等人在《/. Jmer. C/zem. <Soc.，1959，57，3364中戶斤描述之程序自市售2,6-二曱基苯酚在五個步驟中合成。將3,6-二氣噠嗪烷基化以便 提供化合物7(流程2)(例如見，/Veparai/ows απί/ Procedures International, 1988，20(1-2), ΊΛ7-Ί21)。在高溫~f 使用鹼及催化劑量之有機金屬鹵化物將化合物6a與化合物7 縮合以提供8a(例如見Yuhpyng L. C•等人PCT Int. Appl. 111530.doc -26- 1330636 (1996) WO 963 93 88)。經由習知程序執行8a之甲基酯鹼水解 以提供化合物9a。在酸性條件下執行氣噠°秦9a至11比地嗓酮 10a之轉化（例如見《/· C/zem. iSoc. Perhw 7Va«·?· /·. 5ic>org·· C/zew·，1988，72，3103-3111)。以化合物 6b為起始以 與10a相同之方式合成化合物10b。自化合物lb起始以與 6a(流程1)類似之方式合成化合物6b。
流程4 OH
OH
遵循流程4中所述之一系列反應合成化合物14。用於合成 14的起始物質為2-(4-羥基苯基）乙醇，其在習知溴化條件下 轉化為 11(例如見《/. dmer. C/zew. >Soc.，1989，111(24)，8912-8914)。在高溫下以N，N-二曱基乙醯胺中之第三丁氧化鉀完 成化合物7及化合物11之縮合作用以產生化合物12。使用如 111530.doc -27- 1330636 由 Anelli，P.L.等人，X Org. C/zem·，1987，52(12)，2559-2562 所描述之相似程序氧化化合物12以產生化合物13。該氯噠嗪 13在如先前所述之條件下轉化為吼地嗪酮14。 流程5
OH
〇 〇
遵循流程5中所述之一系列反應合成化合物19。用於合成 19的起始物質為4-羥基苯基乙酸甲酯，其在習知氯化條件下 轉化為化合物15(例如見Maeda, R.等人，C/zew. 尸/zarm. 5w//.， 、Vs? ，~ 111530.doc -28- 1330636 1983，31(10), 3424-3445)。在低溫及短反應時間下使用溶於 四氫呋喃之氫化鋁鋰將化合物15還原為化合物16。使化合物 16在先前所述之條件下以三個步驟轉化為吡地嗪酮19。
遵循流程6中所述之一系列反應合成化合物23。在先前所 述之條件下執行2-(4-羥基苯基）乙醇之溴化以產生化合物 20。在高溫下使用N，N-二甲基乙醯胺之第三丁氧化鉀將化合 物20與化合物7縮合產生化合物21。經瓊斯氧化將化合物21 氧化為化合物22(例如見Bowden, K.等人，J. C/zew. Soc·, 1946, 39-45)。繼而在先前所述之條件下將氯噠嗪類似物22 轉化為噠嗪酮23。可以相似方式合成23之3,5-二氯苯基類似 111530.doc -29- 1330636 物、23之3，5-二甲基苯基類似物、23之3-氣-5-甲基苯基類似 物、23之3-溴-5-甲基苯基類似物及23之3-溴-5-氯苯基類似 物。
遵循流程7中所述之一系列反應合成化合物26。經先前所 述之程序將起始物質4-胺基-2,6-二氯苯酚與化合物7縮合以 產生化合物24。由先前所述之程序將氣噠嗪24轉化為噠嗪 酮。在標準鹼性水溶液條件下執行所得乙醯胺之水解以產生 化合物25。繼而使用樹脂上之氰基硼氫化物（MP-氰基硼氫化 物，購自Argonaut Technologies)及乙路酸經還原胺化作用將 化合物25轉化為化合物26。可以相似之方式合成26之3,5-二 溴苯基類似物、26之3,5-二甲基苯基類似物、26之3-氯-5-曱 基苯基類似物、26之3-溴-5-甲基苯基類似物及26之3·溴-5-氯苯基類似物。 111530.doc -30- 1330636 流程8
24
56%
NaOAc / HOAc 100°C/ 24 h
29 遵循流程8中所述之一系列反應合成化合物29。以甲基乙 二醯氯經胺之醯化作用將化合物24轉化為化合物27(例如見 Sellstedt. J.H·等人，·/. Mei CTzew·，1975，18(9)，926-933)。 藉由使用標準條件將α-酮酯水解為α-酮酸使化合物27轉化為 化合物 28(例如見 Minisci，F.等人，/. Org. C/zew.，1995，60, 5430-5433)。由先前所述之程序將氯噠嗪28轉化為噠嗪酮 29。可以相似之方式合成29之3，5-二溴苯基類似物、29之 3,5-二甲基苯基類似物、29之3-氣-5-甲基苯基類似物、29之 3-溴-5-甲基苯基類似物及29之3-溴-5-氯苯基類似物。 111530.doc -31 - 1330636
遵循流程9中所述之一系列反應合成化合物3 1。遵循 Carroll, R.D.等人，《/_ Met/· C/zem·，1983, 26, 96-100 之程序將 化合物25轉化為氰基乙醯基胺基曱酸酯30。遵循Carroll， R.D.等人，·/. Mei CTzem·, 1983，26, 96-100之程序執行化合 物30之胺基甲酸酯的環化以產生氰基-氮尿嘧啶31。可以相 似之方式合成31之3,5-二溴苯基類似物、31之3,5-二甲基苯 基類似物、31之3-氯-5-甲基苯基類似物、31之3-溴-5-甲基 苯基類似物及31之3-溴-5-氯苯基類似物。
流程10
31 32 33 111530.doc -32- 1330636 遵循流程10中所述之一系列反應合成化合物33。經由 Carroll, R.D.等人，·/· Mei/· C/zew·，1983，26，96-100所描述之 程序藉由將氰基水解為羧酸使化合物31轉化為化合物32。繼 而遵循由 Carroll, R.D.等人，《/· Med. 1983，26，96-100 所描述之程序藉由脫羧基作用使化合物32轉化為化合物33。 可以相似之方式合成33之3,5·二溴苯基類似物、33之3,5-二 甲基苯基類似物、33之3-氣-5-甲基苯基類似物、33之3-溴-5-曱基苯基類似物及33之3-溴-5-氣苯基類似物。
遵循流程11中所述之一系列反應合成化合物37。由先前所 述之程序將氯噠嗪17轉化為噠嗪酮34。遵循與在J. Mei 111530.doc -33 - 1330636 C/zew.，1989，32(10)，2381-2388中所描述之彼程序相似之程 序使用鹼及甲基碘將噠嗪酮34烷基化以產生化合物35。在標 準鹼性條件下將乙酸酯35水解為醇36(例如見Hauser, C. R·等 人，乂 dwer. C/ze/w. *Soc·，1945，67, 409-412)。繼而經填斯氧 化將化合物36氧化為化合物37。可以相似之方式合成37之 3,5 - 一漠本基類似物、37之3，5 -二甲基苯基類似物、37之3· 氯-5-甲基苯基類似物、37之3-溴-5-甲基苯基類似物及37之 3-溴-5-氣苯基類似物。 111530.doc • 34· 1330636
遵循流程12中所述之一系列反應合成化合物42。使用先前 所述之條件以五個步驟將化合物11轉化為化合物42。可以相 似之方式合成42之3,5-二氯苯基類似物、42之3,5-二曱基苯 基類似物、42之3-氣-5-甲基苯基類似物、42之3-溴-5-曱基 苯基類似物及42之3-溴-5-氯苯基類似物。 111530.doc -35· 1330636
遵循流程13所述之一系列反應合成化合物48。藉由以形成 自氰基乙酸第三丁酯之陰離子選擇性置換2-位置處之氣將起 始物質1，2,3-三氯-5-硝基苯轉化為化合物43(例如見Salturo, F.等人，PCT W0 00/17204)。使用標準條件將化合物43之硝 基還原為胺。將43之第三丁酯水解且脫羧基以提供化合物 44(例如見 Salturo，F_ 等人，PCT WO 00/17204)。使用與由 Salturo, F.等人，PCT WO 00/17204所述相似之程序將化合物 44之陰離子與化合物7縮合以提供化合物45。於高溫下在酸 性條件下將氣噠嗪45轉化為噠嗪酮46。在此等條件下，使氰 111530.doc -36- 1330636 基水解為羧酸且繼而使用由Carroll, R. D.等人， CAem·’ 1983，26，96-100所述之程序脫羧基。以先前所描述 之兩個步驟將化合物46轉化為化合物48。可以相似之方式合 成48之3，5-二溴苯基類似物、48之3,5-二甲基苯基類似物、 48之3-氣-5-曱基苯基類似物、48之3-溴-5-甲基苯基類似物 及48之3-溴-5-氯苯基類似物。 流程14
遵循流程14中所述之一系列反應合成化合物50。以先前所 述之兩個步驟自化合物48獲得化合物50。可以相似之方式合 成50之3,5-二氯苯基類似物、50之3,5·二曱基苯基類似物、 5〇之3-氣·5·甲基苯基類似物、50之3-溴-5-甲基苯基類似物 及50之3-溴-5-氯苯基類似物。 111530.doc -37· 1330636
遵循流程1 5中所述之一系列反應合成化合物56。使用標準 條件將化合物46之胺轉化為化合物5 1之溴化物（例如見Doyle， M_P.等人，乂 Org. 1977, 42(14)，2426-2431)。經於甲 醇中之鈀催化羧基化將溴化物5 1轉化為甲酯52(例如見 Takatori，K·等人，1998，54，15861-15869)。以 四氫呋喃中之氫化二異丁基鋁處理，藉由標準還原條件將化
C S 111530.doc -38- 1330636 合物52還原為化合物53(例如見γ〇〇η，N M等人，^仏君 C/zew·，1985, 50’ 2443-2450)。使用標準條件將醇53轉化為溴 化物 54(例如見 Lan，Aj. J. Y.等人 ’ c/zew. 5^.，1987, 109，2738-2745)。使用由Law，Η.等人 J. CT^m.，1998, 41，2243-225 1所描述之程序以氰化鈉置換溴化物54以產生腈 5 5。經在酸性水溶液條件下將猜水解為缓酸的習知程序將猜 55水解為酸 56(例如見 Wenner，0.，Org. Synth·; Coll.第 IV卷， 1963，760)。可以相似之方式合成56之3,5-二曱基苯基類似 物、56之3 -氣-5-甲基苯基類似物、56之3 -溴-5-甲基苯基類 似物及56之3 -漠-5-氯苯基類似物。
111530.doc •39- 1330636
流程16
遵循流程16中所述之一系列反應合成化合物64。在標準溴 化條件下將起始物質3,5-二溴-4-曱基苯曱酸甲酯溴化以產生 化合物 57(例如見 Buu-Hoy，.P.等人，/· C/iew.，1953, 18, 649-652)。在先前所描述之兩個步驟中將化合物57轉化為化 111530.doc -40- 1330636 合物59。經習知程序將醇59轉化為醚60以便將醇轉化為四氫 〇底喃謎（例如見 Miyashita，M.等人，·/. C/zew·，1977, 42, 3882-3774)。使用與由 Salturo, F.等人，PCT WO 00/17204所 描述相似之程序在高溫下以Ν,Ν-二曱基曱醯胺中之氫化鈉完 成化合物7與化合物60之縮合以產生化合物61。於高溫下在 酸性條件下處理化合物61。此等反應條件導致氣噠嗪轉化為 噠嗪酮、腈部分水解為羧酸、繼之以酸之脫羧基以及經四氫 哌喃保護之醇轉化為化合物62之苄基氯。使用與Law, Η.等 人·/. Mecf. C/zew·，1998, 41，2243-2251之彼程序相似之程序以 氰化鈉置換化合物62之氣化物。遵循先前所述之程序自化合 物63合成化合物64。 111530.doc •41 · 1330636
/NH
N
68
遵循流程17中所述之一系列反應合成化合物69。在高溫下 使用N，N-二曱基乙醯胺中之第三丁氧化鉀將起始物質4-胺 基-2,6·二氯-苯酚與化合物7縮合。隨後在高溫下以鄰苯二曱 酸酐處理所得中間體以形成鄰苯二曱醯亞胺。在冰乙酸中將 所得鄰笨二曱醯亞胺與乙酸鈉一起加熱以產生化合物65。在 與彼等在 Sotelo，Ε.等人，Com/www.，2002，32(11)， HI530.doc -42- 1330636 1675-1680中所發現之條件相似之條件下將化合物65之吡地 嗪酮氮甲基化以形成化合物66。在高溫下使用甲醇中之丁基 胺移除化合物66之鄰苯二甲醯亞胺保護基以提供化合物67。 繼而使用先前所述之方法將化合物67轉化為化合物68。在高 溫下使用N，N-二甲基乙醯胺中之乙酸鉀將化合物68轉化為化 合物69。可以相似之方式合成69之3，5-二溴苯基類似物、69 之3,5-二曱基苯基類似物、69之3-氯-5-甲基苯基類似物、69 之3-溴-5-甲基苯基類似物及69之3-溴-5-氯苯基類似物。
111530.doc -43- 1330636 遵循流程1 8中所述之一系列反應合成化合物76。遵循如 Chaudhary, S.K·等人，Ze"·, 1979, 20(2)，99-102 中所述 之標準程序以第三-丁基二苯基矽烷基醚保護醇16以產生化 合物 70。使用如由 D.M. Springer 等人，C/zew., 2003，11, 265-279所描述之三步驟程序將酚70轉化為硫酚 73。在高溫下以二甲亞砜中之碳酸鉀完成化合物7與化合物 73之縮合以產生化合物74。在先前已描述之兩個步驟中將化 合物74轉化為吡地嗪酮酸76。可以相似之方式合成76之3,5-二溴苯基類似物、76之3,5-二甲基苯基類似物、76之3-氯-5-甲基苯基類似物、76之3-溴-5-甲基苯基類似物及76之3-溴-5-氯苯基類似物。 流程19
經流程19中所述之一系列反應合成化合物77及78。使用甲 酸及過氧化氫氧化硫醚76以形成亞颯77及礪基78之可分離混 合物（例如見Cragoe，E. J_等人US 4582842 1986年4月15日）。 可以相似之方式合成77及78之3,5-二溴苯基類似物、77及78 之3,5-二甲基苯基類似物、77及78之3-氯-5-甲基苯基類似 < S ) 111530.doc -44 - 1330636 物、77及78之3-溴-5-曱基苯基類似物及77及78之3-溴-5-氣 苯基類似物。
遵循流程20中所述之一系列反應合成化合物88。在先前已 描述之條件下將起始物質2,6-二氯-4-硝基苯酚轉化為化合物 111530.doc -45- 丄《330636 79。在先前已描述之條件下將化合物79轉化為化合物8〇。使 用標準反應條件、酸性介質中之鐵粉將化合物8〇之硝基還原 為胺81(例如見Org. Syn. Coll.第2卷，1943, 471)»繼而在先 刖已描述之條件下將化合物8 1轉化為化合物8 8。可以相似之 方式合成88之3，5 -二溴苯基類似物、88之3,5 -二甲基苯基類 似物、88之3-氯-5-甲基苯基類似物、88之3-溴-5-甲基苯基 類似物及88之3-溴-5-氣苯基類似物。
0 91 遵循流程21中所述之一系列反應合成化合物91。使用先前 • 46 * 111530.doc 1330636 已描述之條件將化合物87轉化為化合物91。可以相似之方式 合成91之3,5-二溴苯基類似物、91之3,5-二曱基苯基類似 物、91之3-氣-5-曱基苯基類似物、91之3-溴-5-甲基苯基類 似物及91之3-溴-5-氯苯基類似物。
DMF-DMA 100°C 52%
遵循流程22中所述之一系列反應合成化合物96。於高溫下 在酸性條件下以鄰苯二曱酸酐處理胺46以形成鄰苯二曱醯亞 胺 92(例如見 Vera, L.M.S.等人，尸armaco，2003，58(12)， 1283-1288)。在 Sotelo, Ε·等人，51少《ί/ϊ. 2002, 32(11)，1675-1680所述之條件下將化合物92之吡地嗪酮氮曱 基化。於高溫下在酸性條件下移除化合物93之鄰苯二曱醯亞 111530.doc -47- 1330636 胺保護基以提供化合物94。在先前已描述之條件下將化合物 94轉化為化合物96。可以相似之方式合成96之3,5-二溴苯基 類似物、96之3,5-二曱基苯基類似物、96之3-氯-5-甲基苯基 類似物、96之3-溴-5-曱基苯基類似物及96之3-溴-5-氯苯基 類似物。 建議合成法
使用標準條件可將醇17轉化為溴化物97(例如見Lan，Aj. J. Υ·等人，乂 Jwer. C/zewz. *Soc·，1987，109，2738-2745)。使用 與 Law，H.等人 */· Med. C/zem.，1998，41，2243-2251 之彼程序 111530.doc -48- 1330636 相似之程序可以氰化鈉置換化合物97之溴化物以產生腈98。 使用已知程序可將諸如98之腈轉化為如98之四唾，例如藉由 於高溫下以氣化銨及疊氮化鈉處理98(例如見1998, <5，910-914)。可在酸性條件下完成氯噠嗪99至吡地嗪酮ι〇〇 之轉化（例如先 J. Chem. Soc. Perkin Trans. I: Org. and 价⑽rg. 1988，72，3103-3111)。可以相似之方式合成 100之3,5·二溴苯基類似物、1〇〇之3,5-二甲基苯基類似物、 100之3-氣-5-甲基苯基類似物、1〇〇之3-溴-5-甲基苯基類似 物及100之3-溴-5-氯苯基類似物。
111530.doc 49· 1330636
在低溫下使用諸如氫化鋁鋰之還原劑可將3,5-二氯-4-羥基 苯甲酸曱6旨之S旨還原以提供醇101(例如見《/· Org. C/ze/n.， 1998, 63，5658-5661)。繼而在高溫下可使用鹼將化合物101 與化合物7縮合以提供102(例如見Yuhpyng L. C.等人PCT Int. Appl. (1996) WO 963 93 88)。使用先前所描述之條件可將醇 102轉化為化合物106。可以相似之方式合成106之3,5-二溴 苯基類似物、106之3,5-二曱基苯基類似物、106之3-氯-5-曱 基苯基類似物、106之3-溴-5-曱基苯基類似物及106之3-溴- 111530.doc -50- 1330636 氯苯基類似物
109 N 110
UH
Cl·
'N， ,CI
N^NH
\ / N=N 111 可使用如 Caw. ·/· C/zem. 2001, 79(5-6)，752-759 中所說明之 條件將溴化物54同系化為酯107。可使用已知程序將諸如1 07 111530.doc -51 - 1330636 之醋轉化為如1 〇 8之醇，例如經以溶於四氫t>夫喃中之氫化二 異丁基録處理1〇7(例如見Yoon，N.M,等人，乂（9rg. C/iew.， 1985，50，2443-2450)。可在如先前所述之條件下完成醇108 至四唑111之轉化。可以相似之方式合成ni之3,5_二溴苯基 類似物、111之3,5-二甲基苯基類似物、111之3-氯-5-甲基苯 基類似物、111之3-溴-5-曱基苯基類似物及111之3-溴-5-氯苯 基類似物。
可使用如先前所述之條件完成腈55至四唑112之轉化。可 以相似之方式合成112之3,5-二溴苯基類似物、112之3,5-二 甲基苯基類似物、112之3_氣-5-甲基苯基類似物、112之3-溴-5-甲基苯基類似物及112之3-溴-5-氯苯基類似物。 111530.doc •52- 1330636
可使用如先前所述之條件完成化合物74至化合物116之轉 化。可以相似之方式合成116之3,5-二溴苯基類似物、116之 3,5-二甲基苯基類似物、116之3-氣-5-甲基苯基類似物、116 之3-溴-5-甲基苯基類似物及116之溴-5-氣苯基類似物。 111530.doc 53- 丄 W0636
可使用如先前所述 < 條件完成化合物116至化合物117及 118之轉化。可以相似之方式合成117及118之3,5_二溴苯基類 似物、117及118之3,5-二甲基苯基類似物、117及118之3_氯_ 5-甲基苯基類似物、117及118之3-溴-5-甲基苯基類似物及 117及118之3-溴-5-氯苯基類似物。
111530.doc 54· 1330636
127 可使用如先前所述之條件完成化合物101至化合物127之轉 化。可以相似之方式合成127之3,5-二溴苯基類似物、127之 3,5-二甲基苯基類似物、127之3-氯-5-曱基苯基類似物、127 之3-溴-5-曱基苯基類似物及127之3-溴-5·氯苯基類似物。 111530.doc -55- 1330636
可使用如先前所述之條件完成化合物127至化合物128及 129之轉化。可以相似之方式合成128及129之3,5-二溴苯基 類似物、128及129之3,5-二曱基苯基類似物、128及129之3_ 氯-5-曱基苯基類似物、128及129之3-溴-5-曱基苯基類似物 以及128及129之3-溴-5-氯苯基類似物。
111530.doc -56- 1330636 使用與J. Fei. C/^m·, 1994, 31(6)，1439-43之彼程序相似之 程序可在高溫下以溴乙酸甲酯及鹼處理起始物質2,6-二氣-苯-1,4-二醇以產生化合物130。使用如先前所述之條件可完 成化合物130至化合物131之轉化。使用標準鹼性水溶液條件 可完成酯131至化合物132之水解。可使用如先前所述之條件 完成化合物132至化合物133之轉化。可以相似之方式合成 133之3,5-二溴苯基類似物、133之3,5-二甲基苯基類似物、 133之3-氯-5-甲基苯基類似物、133之3-溴-5-甲基苯基類似 物及133之3-溴-5-氯苯基類似物。
可在如 Gattermann， L. (1914)， Die Praxis des organischen 111530.doc -57- 1330636 CTzew如u (12)，228中所說明之相似條件下將化合物46轉化 為化合物134。使用如先前所述之條件可完成化合物134至化 合物136之轉化》可以相似之方式合成136之35·二溴苯基類 似物、136之3,5-二甲基苯基類似物、136之3-氣-5-曱基苯基 類似物、136之3-漠-5-甲基苯基類似物及136之3-漠-5-氯苯 基類似物。
139 7 14〇 可使用如先前所述之條件完成化合物130至化合物141之轉 化。可以相似之方式合成141之3,5-二溴苯基類似物、141之 3,5-二甲基苯基類似物、141之3-氯-5-甲基苯基類似物、141 之3-溴-5-甲基苯基類似物及141之3-溴-5-氯苯基類似物。 111530.doc -58· 1330636
S
141
^ ^NH
142 +
可使用如先前所述之條件完成化合物141至化合物142及 143之轉化。可以相似之方式合成142及143之3,5-二溴苯基 類似物、142及143之3,5-二曱基苯基類似物、142及143之3-氯-5-甲基苯基類似物、142及143之3-溴-5-甲基苯基類似物 及142及143之3-溴-5-氣苯基類似物。
111530.doc 59- 1330636
可使用如先前所述之條件完成化合物94至化合物149之轉 化。可以相似之方式合成149之3,5-二溴苯基類似物、149之 3,5-二曱基苯基類似物、149之3-氣-5-甲基苯基類似物、149 之3-溴-5-甲基苯基類似物及149之3-溴-5-氯苯基類似物。 111530.doc -60- 1330636
152 153 154 可使用如先前所述之條件完成化合物85至化合物154之轉 化。可以相似之方式合成154之3,5-二溴苯基類似物、154之 3,5-二曱基苯基類似物、154之3-氣-5-曱基苯基類似物、154 之3-溴-5-甲基苯基類似物及154之3-溴-5-氣苯基類似物。 111530.doc -61 - 1330636
30% h〇ac
可使用如先前所遂之條件完成化合物154至化合物155及 156之轉化。可以相似之方式合成155及156之3,5-二溴苯基 類似物、155及156之3,5-二甲基苯基類似物、M5及156之3-氯-5-甲基苯基類似物、155及156之3-溴-5-甲基苯基類似物 以及155及156之3-溴-5·氯苯基類似物。
111530.doc 62· 1330636
可使用如先前所述之條件完成化合物152至化合物162之轉 化。可以相似之方式合成162之3,5-二溴苯基類似物、162之 3,5-二甲基苯基類似物、162之3-氣-5-曱基苯基類似物、162 之3-溴-5-甲基苯基類似物及162之3-溴-5-氣苯基類似物。 111530.doc -63· 1330636
可使用如先前所述之條件完成化合物162至化合物163及 164之轉化。可以相似之方式合成ίο及164之3,5_二溴苯基 類似物、163及164之3,5-二曱基苯基類似物、ι63及164之3_ 氣-5-甲基苯基類似物、163及164之3-溴-5-甲基苯基類似物 以及163及164之3 -溴-5-氣苯基類似物。 在本發明方法之實踐中，經由該項技術中已知之任何常用 及可接受之方法單獨地或相組合投予有效量的本發明之化合 物之任一者，或任何本發明化合物之組合，或其醫藥學上可 接受之鹽或酯。因而該等化合物或組合物可經口（例如口 腔）、經舌下、非經腸（例如肌肉内、靜脈内或皮下卜經直腸 (例如藉由栓劑或洗液）、透皮（例如皮膚電穿孔）或經吸入（例 如藉由霧劑），且以固體、液體或氣體劑量之形式（包括錠劑 及懸浮液）投藥。可隨意地以連續療法之單一單位劑型或以 單次劑量療法實施該投藥。該治療組合物亦可為與親脂鹽 (諸如雙羥酸）相結合之油乳液或分散液之形式，或於 下或肌肉内投藥之生物可降解之持續釋放組合物的形式 對製備本文中之組合物有用之醫藥載劑可為固體、液體或
Ul530.doc -64- 1^30636 氣體，因而’該等組合物可採取鍵劑、丸劑、膠囊、栓劑、 散劑、塗佈有腸溶衣或其他經保€之調配物（例&結合於離 2交換樹脂上或封裝於脂蛋白脂粒中）、持續釋放調配物、 奋液m斤液、酒劑、霧劑及其類似形式。載劑可選自各種 一匕括石/由、動物、蔬菜或合成源之油，例如花生油、大 由礦物油、芝麻油及其類似物。水、鹽水、右旋糖水溶 液及乙二醇為較佳液體載劑，尤其（當與血液等滲時）對於可 • ^射溶液而言。例如，用於靜脈内投藥之調配物包含活性成 伤之無菌水溶液，此無菌水溶液係藉將固體活性成份溶解於 j中以產生水溶液並使該溶液為無菌的方式製得。適合之醫 曰樂賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、 麥芽米、麥粉、白堊、二氧化矽、硬脂酸鎂、硬脂 酸執 ' 單硬脂酸甘油m納、無水脫脂牛奶、甘油、丙 :醇、水、乙醇及其類似物。可在該等組合物中加入習知醫 樂添加劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤或乳化劑、用於調節 鲁渗透壓之鹽、緩衝液及其類似物。適合之醫藥錢及其調配 ^E. W. Martin^ Remington's Pharmaceutical Sciences t :述。在任何情況下，如此之組合物將含有有效量之活性化 合物與適合之載劑以便製備適當投藥給接受者之適當劑型。 Ή藥製劑亦可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤 劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透麼之 緩衝液、塗佈劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療有價 物質，包括非式I之彼等成份的額外活性成份。 本發月之化合物作為藥物對代謝疾病（諸如肥胖症、高脂 111530.doc •65· 1330636 質血症、高膽固醇血症及糖尿病）之治療為有用的，且可對 其他疾病（諸如NASH、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺 功月b低下、甲狀腺癌及相關失調症及疾病）為有用的。肥胖 患者係具有25或更高之體重指數的人類。 本發明之化合物的治療有效量或劑量可在廣範圍内改變且 可以該項技術中已知之方式確定。對於各特別情況中之個別 要求（包括投予之特定化合物、投藥途徑、所治療之病狀及 所治療之患者），此劑量將得以調整。通常，在對體重約7〇 kg之成人經口服或非經腸投藥之情況中，約〇〇i mg/kg至約 50 mg/kg之曰劑量為適合的，儘管當需要時可超越該上限。 該劑量較佳為母日約0.3 mg/kg至約1〇 mg/kg。一較佳劑量可 為每日約0.70 mg/kg至約3.5 mg/kg。該日劑量可作為單次劑 夏或以分開之劑量投予，或對於非經腸投藥該曰劑量可以連 續灌輸提供。 該等式（I)之化合物為甲狀腺荷爾蒙類似物。如以下實例中 所展示，使用TR/RXR/GRIP檢定測試式⑴之化合物。因而， 所測試之化合物為甲狀腺荷爾蒙受體激動劑，其具有1000 μΜ或更小之EC5G，較佳為1〇〇 μΜ*更小之EC5〇。 以下將在實例中進一步描述本發明，此描述僅意欲作為說 明而非限制本發明之範疇。 實例 流程1 . 4·羥基·2,6-二甲基苯基乙酸甲基酯（6a)及2氣·4羥 基-6-甲基苯基乙酸曱基酯（6b)之合成 111530.doc • 66 - 1330636
Mel, EtjO crude 粗產物 1a:X = CH3 1b:X = CI 2a : X= CH3 46% 2b : X = Cl 66%
3a : X = CH3 3b : X = Cl
流程2 : 3,6-二氯-4-異丙基噠嗪（7)之合成
流程3 : [4-(5-異丙基-6-氧代-1，6 -二氣·達嗓·3-基氧基）-3，5-二甲基·苯基卜乙酸（10a)之合成及[3·氣-4·(5-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基氧基）·5·甲基·苯基】·乙酸（10b)之合成 Ι 11530.doc -όΤ- 1330636
OH
NIN
X o K2C03, DMSO Cul 90 °C, 24 h
S*)84 6a : X = CH: 6b: X = Cl 8a : X = CH3 67% 8b : X = Cl 78% 異搆體7:1
NaOH, MeOH 100% '3
NaOAc/HOAc 1〇〇〇C 1-2 d
OH
9a : X = CH3 9b : X = Cl 異搆體7:1 10a : X = CH3 65% 10b : X = Cl 32% 實例1 : [4·(5-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基氧基）-3,5-二甲基-苯基】-乙酸（l〇a)之合成
Ύ° OH 10a 111530.doc -68 - 1330636 步驟1 : 4-二曱胺基曱基-2,6-二甲基·苯酚（2 a)之製備 於室溫下以二曱胺（二甲胺溶於水中之丨9 mL 40%溶液， 0.163 mol)繼之以甲醛（甲醛溶於水之13 5 mL 37%溶液， 0.163 mol)處理乙醇（1〇〇 mL)中之2,6·二甲基苯酚溶液（2〇 g, 〇· 163 mol)。將該反應物加熱以回流達12 h。在冰浴中將反 應混合物冷卻至〇。〇 ’用水（1〇〇 mL)稀釋且用1 ν氫氯酸水溶 液將其調節至pH=5。用二乙基醚（2x150 mL)萃取含水層。經 加入1 N氫氧化鈉水溶液將含水層調節至ph=8，在冰浴中冷 卻至0 C且用二乙基醚（3x200 mL)萃取》有機物經飽和氣化 鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃縮。在高 度真空下將所仔油乾燥隔仪以提供呈奶白色固體之4 -二甲胺 基甲基-2,6-二甲基-苯酚（13.42 g，46%) ; C"H17NO (M+)之 EI(+)-HRMS m/z計算值為 179.1310，實驗值為 179.1308。分 子量=179.2642;精確質量=179.1310 步驟2 : 2,6-二甲基-4-三甲胺基甲基苯酚（3 a)之製備 在室溫下以甲基碘（2.08 mL，0.033 mol)處理二乙基醚（25 mL)中之4-二甲胺基甲基_2,6·二甲基_苯酚（2a)(3〇 g，〇〇16 mol)懸浮液。向該反應物中加入額外之二乙基謎（2〇 mL)。 將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將所得固體過濾且用二乙 基鍵洗蘇。NMR及LCMS指示起始物質之存在。使該等固體 再次經受該等反應條件。將該反應物在室溫下攪拌達2 在此時加入額外之甲基碘（2.08 mL, 0.033 mol)。將反應物在 室溫下攪拌隔夜。此時’將所得固體過濾且用二乙基醚洗 滌。在高度真空下乾燥固體提供呈白色固體之2,6_二甲基_4·
111530.doc •69· 1330636 二甲胺基曱基苯酚（3a)(5.1 g，粗產物），其不經進一步純化 而直接使用。分子量=195.3073 ;精碟質量=195.1623 步驟3 : (3，5-二甲基-4-羥基-苯基）_乙腈（4a)之製備 在室溫下在氬氣下用氰化鈉（976 mg，0.019 mol)處理乙醇 (50 mL)中之2,6-二甲基-4-三曱胺基甲基苯酚（3a)(理論上 0.016 mol)溶液。將反應混合物加熱回流隔夜。繼而用水稀 釋反應混合物且藉由加入1N氫氯酸水溶液將其酸化。用乙 酸乙酯（3 X200 mL)萃取該混合物。經混合之有機物經水 (1x200 mL)及飽和氣化鈉水溶液（lx2〇〇 mL)洗滌，經硫酸鎮 乾燥，過滤且在真空下濃縮以提供棕色固體。在二乙基驗 (50 mL)中使固體漿化且經過濾收集。經石夕膠管柱層析法用 溶於石油謎中之10-15%乙酸乙酯溶離純化該固體以提供呈黃 色固體之（3,5-二甲基_4_經基·苯基）_乙腈（4a)(i.6i g，兩個步 驟產率為60%); Ci〇H"NO (M+)之 EI(+)-HRMS m/z計算值為 161.0841，實驗值為161.0841。分子量=161.2053 ;精確質量 = 161.0841 步驟4: (3,5·二曱基-4_羥基-苯基）-乙酸（5a)之製備 用乙二醇二甲醚（6.6 mL，0.063 mol)繼之以氫氧化卸（1.34 g，0.024 mol)處理水（〇·98 mL)中之（3,5-二甲基·4-經基-苯基）_ 乙腈（4a)(550 mg，0.003 mol)之懸浮液。將反應混合物加熱 以回流2 d。在真空下濃縮該反應混合物。將所得固體用水 (100 mL)稀釋且用乙酸乙酯（2x75 mL)萃取》棄去有機層。 藉由加入1 N氫氯酸水溶液將含水層酸化至pH=2且用乙酸乙 醋（2x100 mL)萃取。將有機層混合，用飽和氣化納水溶液 (S ) 111530.doc -70· 1330636 (2x50 mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃縮。經 石夕膠管柱層析法用石油謎中之15_25%乙酸乙g旨溶離純化該固 體以提供呈黃色固體之（3,5-二甲基-4-羥基-苯基）_乙酸 (5a)(30 mg，5%) ; CioHuCh (M+)之EI(+)-HRMS m/ζ計算值為 18〇.0786 ’實驗值為180.0782。分子量=180.2053 ;精確質量 = 180.0786 步驟5 . (3,5-二甲基_4_羥基_苯基）_乙酸甲酯（6a)之製備 用濃硫酸（6·25 mL)處理甲醇（300 mL)中之（3,5_二甲基-4_ 羥基-苯基）-乙酸（5a)(12 4 g，〇 〇69 mm〇1)之溶液。將所得溶 液加熱至70°C隔夜。此時，將反應物冷卻至室溫。在真空下 將反應物濃縮。殘餘物用乙酸乙酯（7〇〇 mL)稀釋且用水 (2x250 mL)洗滌。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾且在真空下濃 縮以提供橙色固體。在1 〇〇/〇乙酸乙酯/石油醚中使該固體漿化 且攪拌1 h。經過濾收集固體、用1〇%乙酸乙酯/石油醚洗滌 且在真空下乾燥隔夜。藉由矽膠管柱層析法用石油醚中之 10-15°/〇乙酸乙酯溶離純化該殘餘物以提供呈奶白色固體之 (3,5-二甲基-4-羥基-苯基）_乙酸甲酯（6a)(1.93 g，86%); CiiH1403 (M+)之EI(+)-HRMS m/z計算值為 194.0943，實驗值 為 191.0942。分子量=194.2324 ;精確質量=194.0943 步驟6 : 3,6-二氯-4-異丙基噠嗪（7)之製備 在室溫下用異丁酸（14 mL，0.151 mol)繼之以硝酸銀（13 g， 0.075 mol)處理乙腈（35 mL)、四亞曱基砜（107 mL)及水（245 niL)中之3,6-二氯噠嗪（22.5 g，0.15 mol)之溶液。將反應混合 物加熱至55°C。以一份加入水（75 mL)中之濃硫酸（24 mL)溶 (3 ) 111530.doc •71 · 1330636 液，繼之以經35 min逐滴加入水（75 mL)中之過氧硫酸銨 (51.5 g’ 0.22 mol)之溶液。將反應混合物加熱至^«^達汕 min且接著冷卻至室溫且攪拌24 h。此時，將反應物冷卻至 〇°C且緩慢逐滴添加28-30%氫氧化銨（100 mL)以將該反應物 調節至pH=8。用水（500 mL)稀釋該反應物且在矽藻土上過濾 及用乙酸乙酯（500 mL)充分洗滌。分離水層及有機層。保留 有機層。用乙酸乙酯（2χ500 mL)萃取含水層。經組合之有機 物用水（1x400 mL)及飽和氯化鈉水溶液（1x400 mL)洗務，經 硫酸鎂乾燥’過濾且在真空下濃縮。經矽膠管柱層析法用石 油醚接著以石油醚中之10%乙酸乙酯溶離純化所得油以提供 呈油狀之3,6-二氣-4-異丙基噠嗪（7)(19.26 g，67%); C7H8C12N2 (M+)之（ + )-HRMS m/z計算值為 190.0065，實驗值 為 190.0059。分子量=191.0612;精確質量=190.0065 步驟7 : [4-(6-氣-5-異丙基-建嗪-3-基氧基）-3,5-二甲基-苯 基]-乙酸甲酯（8a)之製備 於室溫下在氬氣下用3,6 -二氣-4 -異丙基建》秦（7)(18.43 g， 0.096 mol)繼之以無水碳酸鉀（17.69 g，0.12 mol)及碘化銅 (1)(6.09 g, 0·032 mol)處理之無水二甲亞礙（256 mL)中之（3,5-二甲基-4-經基·苯基）-乙酸甲酯（6a)(12.5 g, 0.064 mol)之溶 液。將反應混合物以24 h加熱至90°C。此時，將反應物冷卻 至室溫且倒於1 N氫氯酸水溶液（200 mL)及冰上《將含水層 用水（100 mL)稀釋且用乙酸乙酯（2x500 mL)萃取。藉由加入 1 N氫氧化鈉水溶液使含水層呈驗性（pH=8) »再次用乙酸乙 酯（1x500 mL)萃取該水層。組合之有機物經飽和氯化鈉水溶 (S )
Ill530.doc • 72- 1330636 液洗滌’經硫酸鎂乾燥’過濾且在真空下濃縮。經矽膠管枉 層析法用石油謎中之5-15%乙酸乙酯溶離純化所得殘餘物提 供呈白色固體之[4-(6-氣-5-異丙基-嚷嗪_3_基氧基）_3,5-二甲 基-苯基]-乙酸甲酯（8a)(15 g，67%)及微量之異構體； C18H21ClN2〇3 (M+)之EI(+)-HRMS m/z計算值為 348.1241，實 驗值為348.1237。分子量=348.8327;精確質量=348.1241 步: [4-(6-氯-5-異丙基_嚷嗪_3_基氧基）_3,5-二甲基_苯 基]-乙酸（9a)之製備 在室溫下以1 N氫氧化鈉水溶液（9.5 mL，9.5 0 mmol)逐滴處 理甲醇（50 mL)中之[4-(6-氯-5-異丙基-噠嗪-3-基氧基）-3,5-二 甲基-苯基]-乙酸甲酯（8a)(l.66 g, 4.75 mmol，含有微量異構 體）之溶液。在室溫下擾拌反應物24 h。此時，於真空下漢 縮反應混合物。所得固體用水（2〇〇 mL)稀釋且用乙酸乙酯 (200 mL)萃取。棄去乙酸乙酯層。藉由加入1 n氫氯酸水溶 液將水層酸化至pH=4且用乙酸乙酯（2x200 mL)萃取。將有機 層組合，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾且 在真空下濃縮以提供固體。在高度真空下將固體乾燥隔夜以 提供呈奶白色固體之[4-(6-氣-5-異丙基-噠嗪-3-基氧基）-3,5-二甲基-苯基]-乙酸（9a)(1.58 g，100%，含有微量異構鱧）； C17H19ClN2〇3 (M+)之EI(+)-HRMS m/z計算值為 334.1084，實 驗值為334.1083 »分子量=334.8056 ;精確質量=334.1084 步驟9 : [4-(5-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基氧基）-3,5· 二甲基-苯基]-乙酸（l〇a)之製備 在室溫下用乙酸鈉（54 mg，0.65 mol)處理冰乙酸（3 mL)中 111530.doc •73- 1330636 之[4-(6-氣-5-異丙基-噠嗪-3-基氧基）-3,5-二甲基—苯基]-乙酸 (9a)(0.10 g，0.29 mol)之溶液。將反應混合物以24 h加熱至 100°C。此時’將反應混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。 用水（100 mL)稀釋所得殘餘物，經加入1 N氫氧化鈉水溶液 使其呈驗性且用乙酸乙醋（200 mL)萃取。棄去乙酸乙g旨層。 藉由添加1 N氫亂酸水溶液將水層酸化至pfj=4且用乙酸乙醋 (2x200 mL)萃取。將有機層組合’用飽和氣化納水溶液洗 φ 滌，以硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃縮以提供固體。藉由 添加甲醇將該固體溶解於乙酸乙酯中形成溶液，且使該溶液 在二氧化矽上吸收且在真空下濃縮。經矽膠管柱層析法用含 有2。/〇冰乙酸之己烧中之20%乙酸乙酯溶離純化預吸收之固 體。將所要溶離份作為若干獨立批次濃縮且置於高度真空下 達1 h。獲得4 NMR以測定批次是否僅含有所要異構體。將 最佳之批次組合，用1:1二氣甲烷：己烷溶液稀釋。將此過程 執行二次。在咼度真空下將固體乾燥隔夜且隨後在乙腈中漿 φ 化且過濾。在真空烘箱中於60°C下將所得固體乾燥24 h以提 供呈白色固體之[4-(5-異丙基-6-氧代_丨，6_二氫_噠嗪_3•基氧 基）-3,5-二甲基-苯基]-乙酸（10a)(61 mg，65% 广 Ci7H2〇n2〇4 (M+)之EI(+)-HRMS m/z計算值為316 1423，實驗值為 316.1427。分子量=3 16.3599 ;精確質量=316 1423 實例2 : [3-氯-4-(5-異丙基-6-氧代-i，6_二氫_噠嗪_3_基氧基卜 5-甲基·苯基】·乙酸（i〇b)之製備 111530.doc •74- 1330636
V
OH 10b ® 步驟1 : 2-氯-4-二甲胺基甲基-6-甲基·苯酚（2b)之製備 於室溫下以二甲胺（水中之二甲胺的3 95 mL 40%溶液， 0.03 5 mol)繼之以甲醛（水中之甲醛的2 85 mL 37%溶液， 0.035 mol)處理乙醇（25 mL)中之2-氯-6-曱基苯酚（5.0 g， 0.03 5 mol)之溶液。將反應物加熱回流24 h。此時，將反應 混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。用水（2〇〇 mL)稀釋所得 油且添加1 N氳氯酸水溶液將其酸化至ph=2。用乙酸乙酯 (300 mL)萃取水層。棄去乙酸乙酯層。經添加1 n氫氧化鈉 ® 水溶液使水層呈驗性至pH= 10且用乙酸乙酯（2x350 mL)萃 取。有機物經飽和氯化納水溶液洗務，經硫酸鎂乾燥，過遽 且在真空下濃縮。在高度真空下使所得油乾燥隔夜以提供呈 奶白色固體之2-氯-4-二曱胺基曱基-6-甲基-苯酚（2b)(4.62 g， 66%) ； Ci〇Hi4C1N〇 (M+)之 EI(+)-HRMS m/z 計算值為 199.0764 ’實驗值為199.0767。分子量=199.6822 ;精確質量 = 199.0764 步驟2 : 2-氯-6-甲基-4-三甲胺基甲基苯酚（3b)之製備 (S ) 111530.doc -75- 1330636 在室溫下在氯氣下以甲基械（40 83 mL，〇65 m〇i)處㈣ (1.5 L)中之2·氯_4_二甲胺基甲基_6甲基苯齡（叫(655匕 0.328 mol)之懸浮液。將反應混合物在室溫下擾拌隔夜。此 時’將所得固體㈣且㈣洗滌。在高度真空下乾燥該等固 體以提供呈奶白色固體之2·氣_6_甲基_4•三甲胺基甲基苯酚 (3b)’其如用於下一步驟般使用。分子量=215.7252;精確質 量=215.1077 步驟3 : (3-氣-4-羥基-5-甲基-苯基）·乙腈（4b)之製備 在室溫下在氬氣下用氰化鈉（16.01 g，〇 32 m〇1)處理乙醇（2 L)中之2-氯-6-甲基-4-三甲胺基甲基苯酚（3b)(理論上〇 32 mol)之溶液。將反應混合物加熱回流2 此時，於真空下 濃縮反應混合物。將所得殘餘物用水稀釋且藉由添加丨\氫 氯酸水溶液酸化至pH=2。用乙酸乙酯（3x600 mL)萃取水層。 將有機層組合，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥， 過;慮且在真空下丨辰縮以提供標色固體。將該固體溶解於四氯 化碳（250 mL)中且經過濾移除剩餘暗色膠。在室溫下靜置時 在滤液中形成沉澱。將固體過濾、、用己烧沖洗且在高度真空 下乾燥以提供呈黃色固體之（3-氣-4-羥基-5-甲基-苯基）_乙猜 (4b)(30.3 g)。將濾液濃縮且經矽膠管柱層析法用石油驗中之 5-10%乙酸乙酯溶離純化所得殘餘物以提供呈黃色固體之（3_ 氯-4-經基-5-甲基-苯基）-乙腈（4b)(2.28 g，2個步称組合產率 為 55%) ; C9H8C1N0 (M+)之 EI(+)-HRMS m/z 計算值為 18 1.0294實驗值為181.0295。分子量=181.6232 ;精確質量 =181.0294 111530.doc -76· 1330636 步驟4 : (3-氯-4-羥基-5-甲基-苯基）-乙酸（5b)之製備 用乙二醇二甲醚（13.93 mL，0.133 mol)繼之以氫氧化鉀（2.8 g，0.0071 mol)處理水（2.06 mL)中之（3-氯-4-經基-5·甲基-苯 基）-乙腈（4b)(l.3 g, 0.0071 mol)之懸浮液。將反應混合物加 熱回流24 h。此時，於真空下濃縮反應混合物。所得固體用 水（100 mL)稀釋且用乙酸乙酯（2x50 mL)萃取。棄去有機 層。經添加1 N氫氣酸水溶液將水層酸化至pH=2且用乙酸乙 酯（2x50 mL)萃取。將有機層組合，以飽和氯化鈉水溶液（5〇 mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃縮。在高度真 空下將所得固體乾燥隔夜以提供呈白色固體之（3-氣-4-羥基_ 5-曱基-苯基）-乙酸（5b)(1.4 g, 97%); C9H9C103 (M+)之 EI(+)_ HRMS m/z計算值為200.0240，實驗值為200.0247 »分子量 = 200.6233 ;精確質量=200.0240 步驟5 : (3 -氯-4-經基-5-甲基-苯基）-乙酸曱自旨（6b)之製備 於室溫下在氬氣下用濃硫酸（0.5 mL)處理甲醇（60 mL)中之 (3-氯-4-羥基-5-甲基-苯基）-乙酸（5b)(l.4 g，6.98 mmol)之溶 液。將反應混合物以24 h加熱至70°C。此時，於真空下濃縮 該反應混合物。用乙酸乙酯（1〇〇 mL)稀釋所得油。用水洗務 (2x50 mL)該等有機物’用硫酸鎮乾燥、過濾及濃縮。經石夕 膠管柱層析法用石油醚中之1〇〇/0乙酸乙酯溶離純化所得殘餘 物以提供呈白色固體之3-氣-4-羥基-5-甲基-苯基）·乙酸甲基 醋（6b)(1.36 g，91°/。）； C1QH"C103 (M+)之EI(+)-HRMS m/z計 算值為214.0397，實驗值為214.0400。分子量=214.6504 ;精 確質量=214.0397 111530.doc -77- 1330636 步驟6 : [3-氣-4-(6-氣-5-異丙基-建嗓_3·基氧基）-5 -甲基·苯 基]-乙酸甲酯（8b)之製備 於室溫下在氬氣下用3,6·二氯_4_異丙基噠嗪（7)(1.2 g， 0.00ό mol)、無水碳酸鉀（1.15 g，〇〇〇8 mol)及蛾化銅（1)(239 mg，0.001 mol)處理無水二甲亞颯（8 mL)中之（3·氣_4_經基·5_ 甲基-本基）-乙酸甲醋（6b)(909 mg，0.004 mol)之溶液。將反 應混合物加熱至90C隔夜。此時，將反應混合物冷卻至室 溫，倒於1 N氫氣酸水溶液上且用乙酸乙酯萃取。有機物經 飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃 縮。經矽膠管柱層析法用石油醚中之丨0〇/〇乙酸乙酯溶離純化 所得殘餘物以提供呈黃色固體之[3_氣_4_(6_氯_5_異丙基_噠 喚-3 -基氧基）-5 -甲基-苯基]_乙酸曱g旨（8b)(1.2 g，78%); (：171118(：12]^2〇3(1^+)之£1(+)-1111]\/18 111/2計算值為 369.0767實 驗值為369.0766。分子量=369.2506 ;精確質量=368.0694 步驟7 : [3-氣-4-(6-氣-5-異丙基-噠嗪_3_基氧基）-5-曱基·苯 基]-乙酸（9b)之製備 在室溫下用1 N氫氧化鈉水溶液（5 9 mL，5 9 mm〇1)逐滴處 理甲醇（30 mL)中之[3-氯-4·(6-氣-5-異丙基-噠嗪-3-基氧基）-5-曱基-苯基]-乙酸甲酯（8b)( 1.1 g，2.97 mmol)之溶液。在室 溫下攪拌反應物4 d。此時，於真空下濃縮反應混合物。用 水及乙酸乙酯稀釋所得固體。棄去乙酸乙酯層。藉由添加1 N氫氯酸水溶液酸化水層且用乙酸乙酯萃取。用飽和氣化鈉 水溶液洗滌該等有機層，用硫酸鎂乾燥、過濾且在真空下濃 縮以提供呈白色固體之[3-氣-4·(6·氣-5-異丙基-噠嗪-3-基氧 (S ) 111530.doc -78· 1330636 基）-5-曱基-苯基]-乙酸（9b)(1.05 g，ι〇〇〇/0)β不進一步純化而 使用此物質；C16Hi6C12N203 (Μ+)之 EI(+)-HRMS m/z計算值 為355.0611，實驗值為355.0610。分子量=3 55.2235 ;精確質 量=354.0538 步驟8 : [3-氣-4-(5-異丙基-6-氧代_ι，6_二氫-達嗪基氧基）-5_甲基-苯基]-乙酸（l〇b)之製備 在室溫下用乙酸鈉（808 mg，9.83 mol)處理冰乙酸（30 mL) ^ 中之[3_氯-4·(6-氯-5_異丙基-噠嗪-3-基氧基）-5-曱基-苯基]_ 乙酸（9b)(1.0 g，2·81 mmol)之溶液。將反應混合物以24 h加 熱至105C。此時，將反應混合物冷卻至室溫且在真空下漢 縮。用水稀釋所得殘餘物，藉由添加1 N氫氧化鈉水溶液使 其調節至pH= 10且用乙酸乙酯萃取。棄去乙酸乙酯層。藉由 添加3 N氫氯酸水溶液酸化該水層且用乙酸乙酯萃取。組合 有機層’用水及飽和氣化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過 滤且在真空下濃縮》將所得固體溶解於二氯甲烷及甲醇中且 φ 繼而在二氧化矽上吸收。經矽膠管柱層析法用含有2%冰乙 酸之己烷中之20%乙酸乙酯溶離純化預吸收之固體。將所要 溶離份作為若干獨立批次濃縮且置於高度真空下達15爪比。 用1:1二氣曱烷：己烷溶液稀釋該固體。將此製程執行三次。 在兩度真空下將該固體乾燥隔夜。繼而將該固體在乙腈中漿 化、過濾且在真空烘箱中於8(TC下乾燥隔夜以提供呈白色固 體之[3-氣-4-(5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪·3_基氧基）_5_ 曱基-苯基]-乙酸（l〇b)(30〇 mg，32%); C16H17ClN2〇4 (μ+Η)+ 之 EI(+)-HRMS m/z 計算值為 337·0950,實驗值為 337 〇949。 C S ) 111530.doc -79- 1330636 分子量=336.7779 ;精確質量=336.0877 流程4: [3,5_二>臭_4-(5-異丙基氧代_1，6_二氣-建唤·3 -基氧 基）-苯基】-乙酸（14)之合成
OH OH 2. THF/4N NaOH 82%
OH
Cl
11 TEMPO 水中之亞氯酸鈉 永f之次ΐΐ酸鈉 CH3CN / ch2ci2 磷酸鈉緩衝液=pH 6.7 Be,
N NaOAc/HOAc 120°C 24 h 2個步驟為73% V OH OH 12
v° OH 13 實例3 : [3,5 -二澳-4_(5·異丙基-6_氧代-1，6 -二氮建嗓-3-基^ 基）-苯基】-乙酸（14)之合成 111530.doc 80- 1330636
OH 步驟1 : 2,6-二溴-4-(2-羥基-乙基）-苯酚（11)之製備 用冰乙酸（40 mL)中之溴溶液（41 mL，0.78 mol)處理冰乙酸 (400 mL)中之4-(2-羥基-乙基）-苯酚（5〇g，0.35 mol)之溶液。 將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。此時，於真空下移除溶 劑。用甲苯（200 mL)稀釋所得殘餘物且在真空下再次濃縮溶 劑。將所得殘餘物溶解於四氫呋喃（250 mL)中且添加4 N氫 氧化鈉水溶液（3 5 0 mL)接著添加水（150 mL)。在室溫下將該 反應物攪拌3 h。繼而藉由添加濃氫氯酸（80 mL)將該反應物 調節至pH=5。分離該等層（底層為產物）。用甲基第三丁基醚 (500 mL)萃取該含水層。將有機層組合，用硫酸鈉乾燥、過 濾且在真空下濃縮至約1〇〇 mL。添加庚烷（100 mL)且將該溶 劑在真空下濃縮至約100 mL。將固體過濾且用溶於庚烷（150 mL)之10%曱基第三丁基醚洗滌。在高度真空下將該固體乾 燦隔夜以提供呈白色固體之2,6-二溴-4-(2-羥基-乙基）-苯酚 (11)(86.8 g, 82%) ; C8H8Br202 (M-Η)之LRMS m/z=295。分子 量=295.9598 ;精確質量=293·8891 步驟2 : 2-[3,5-二溴-4-(6-氯-5-異丙基-噠嗪-3-基氧基）-苯 基]-乙醇（12)之製備 111530.doc • 81 1330636 於室溫下在氮氣下用第三丁氧化鉀（70.5 g，0.59 m〇1)處理 Ν，Ν·二曱基乙醯胺（300 mL)中之2,6-二溴-4-(2-羥基-乙基）_苯 酚（11)(183.3 g，0.619 mol)之混合物。將懸浮液加熱至丄⑻它 且攪拌直至形成溶液。此時，向該溶液添加3,6_二氯_4_異丙 基嗔嗪（7)(100 g，〇.5〇 m〇l)且將反應混合物在135^下攪拌24 h。將反應物冷卻至室溫，用水（35〇 mL)稀釋且用第三丁基 曱醚（1x600 mL)繼之以乙酸異丙酯（lx600 mL)萃取。將有機 層混合且以1 N氫氧化納水溶液（1x256 mL)及水（2x200 mL) 洗條。將有機層蒸館至約300 mL。用庚烧（300 mL)處理殘餘 物。在回流下將混合物攪拌30 min且繼而將其冷卻至室溫。 將所得固體過濾，用2:1第三丁基曱醚：庚烷之混合物（240 mL)洗滌且乾燥隔夜以提供呈奶白色固體之2_[3,5_二溴-4-(6-氯-5-異丙基-噠嗪-3-基氧基）-苯基]-乙醇（I2)(ll2g，49%); Ci5H15Br2ClN2〇2 (M+)之LRMS m/z=450。分子量=450.5600 ; 精確質量=447.9189 步驟3 : [3,5-二溴_4-(5-異丙基-6-氧代-1，6-二氫·噠嗪-3-基氧 基）-苯基]-乙酸（14)之製備 在室溫下用2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基（2.35g， 14.83 mmol)處理乙腈（223 mL)、二氯曱烷（343 mL)及磷酸鈉 緩衝液（343 mL 0.67 Μ 溶液，pH=6.7)中之 2-[3,5·二溴-4-(6-氣-5-異丙基-建嗓-3-基氧基）-苯基]-乙醇（12)(111.4 g，247 mmol)溶液。繼而經45 min將水（135 mL)中之亞氣酸納（44.71 g，395.5 mmol)溶液及水（50 mL)中之次氣酸鈉（28 mL，24.5 mmol)溶液同時添加至該反應混合物。在添加期間反應混合
111530.doc -82- 1330636 物之溫度升高至40°C且使用冷水浴以防止該溫度升至更高。 將棕色反應混合物授拌30 min。當用冷水冷卻時，經5 min 向該反應混合物逐滴添加水（86 mL)中之亞硫酸氫鈉（28.42 g， 297 mmol)溶液。該黃色溶液用二氯甲烷（223 mL)稀釋且萃 取。分離該等層且用水（2x200 mL)萃取有機層，用硫酸鈉乾 燥、過濾且在真空下濃縮以提供[3,5_二溴_4_(6_氣_5_異丙基_ 達嗪-3-基氧基）-本基]-乙酸（ΐ3)β將冰乙酸（549 mL)及乙酸 鈉（40.56 g，494 mmd)添加至[3,5-二溴_4_(6·氯_5_異丙基建 嗪-3-基氧基）-苯基]-乙酸（13)。將反應混合物以24 h加熱至 120°C。此時，將反應混合物冷卻至室溫，用甲苯（2〇〇 mL) 稀釋且在真空下濃縮兩次。所得殘餘物用四氫呋喃（223 mL) 及乙酸異丙酯（892 mL)稀釋且用水（3xl5〇 mL)洗滌。分離有 機層且在真空下將其〉農縮至約6〇〇 mL。添加乙酸異丙酯（180 mL)且將該合物在真空下濃縮至約450 mLe經10 min逐份 添加庚烧（300 mL)。該混合物在回流下攪拌達15 min且繼而 冷卻至室溫。將所得固體過濾、用庚烧（2〇〇 mL)中之50%乙 酸異丙酯洗滌且在真空下乾燥隔夜以提供呈白色固體之[3，5_ 二溴-4-(5-異丁基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪_3·基氧基苯基]•乙 酸（14)(80.4 g，73%) ; C15H14Br2N204 (M+H)之 LRMS m/z=446。分子量=446.0978 ;精確質量=443.9320 流程5 : [3,5-二氣-4-(5-異丙基-6-氧代_ι，6-二氫-噠嗪-3-基氧 基）-苯基]-乙酸（19)之合成 111530.doc • 83 - 1330636
OH 83% S02CI2 二異丁基胺 甲苯
OH Ο
16 7 tBuOK / DMA 140°C 24 h 44%
15
OH
18 17
NaOAc/HOAc 1〇〇〇C 24h 65%
實例4 : [3,5-二氯-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6_二氫-噠嗪-3-基氧 基）-苯基】-乙酸（19)之合成 -84- 111530.doc
1330636 步驟1 : (3,5-二氯-4-羥基-苯基）_乙酸甲酯（丨5)之製備 於室溫下在氬氣下用二異丁基胺（2·8 mL，〇〇15 m〇1)處理 甲苯（600 mL)中之（4-羥基-苯基）_乙酸曱酯（25 g，〇 15〇 m〇1) 之溶液。將反應混合物加熱至70°C且經30 min緩慢逐滴添加 甲本（75 mL)中之硫酿氣（24 mL，0.30 mol)溶液。在70°C下將 反應混合物加熱1 h。此時，將反應混合物冷卻至〇°c且繼而 倒於冰水上。將所得白色固體過濾且用水充分洗滌。保留遽 液。將固體溶解於乙酸乙醋（500 mL)中且用水洗滌（1 X 125 mL)。分離有機層’用硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃縮以 提供白色固體。在高度真空下將該固體乾燥隔夜以提供呈白 色固體之（3,5-二氣-4-羥基-苯基）-乙酸甲酯（15)(18.81 g)。分 離含有水及甲苯之濾液。將甲苯層用水（150 mL)洗滌，用硫 酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃縮以提供淺黃色固體。將該固 體在己烷中之1 〇%乙酸乙酯中漿化，過濾且用己烷充分洗 滌。在高度真空下將該固體乾燥隔夜以提供呈白色固體之 (3,5-二氯·4_羥基-苯基）-乙酸曱酯（15)(10.5 g)(兩批為83%); C9H8Cl2〇3 (M+)之 EI(+)，HRMS m/z 計算值為 233.9850，實驗 值為 233.9839。分子量=235.0683 ;精確質量=233.9850 111530.doc -85· 1330636 步驟2 : 2,6-二氣-4-(2-羥基-乙基）-苯酚（16)之製備 在氬氣下用四氫。夫喊（67.1 mL，67.1 mmol)中之1 μ氫化銘 鋰溶液緩慢逐滴處理冷卻至-10。(：之無水四氫呋喃（6〇〇 mL)中 之（3,5-二氣-4-羥基-苯基）-乙酸曱酯（15)(15.7g，67.09 mmol) 之溶液。在添加完成後將反應混合物授拌5 min且藉由逐滴 添加10%洛瑟爾氏鹽（Rochelle's Salt)水溶液（80 mL)將其 於-10°C驟冷。將反應懸浮液授拌10 min。繼而將乙酸乙g旨 ^ (100 mL)添加至該懸浮液。隨後將混合物過濾。用乙酸乙醋 (2x500 mL)沖洗該等固體。分離有機層。用乙酸乙醋（2><2〇〇 mL)萃取含水層。將有機層組合且用〇.1 n氳氯酸水溶液、水 及飽和氣化鈉水溶液洗滌。用硫酸鎂乾燥有機層，將其過濾 及濃縮以提供第一批固體。在高度真空下將所得固體放置隔 夜。藉由添加1 N氫氣酸水溶液將含水層酸化至pjj=5且繼而 用乙酸乙酯（3x200 mL)再次萃取。將該等有機層組合且用水 及飽和氣化鈉水溶液洗滌。用硫酸鎂乾燥.有機層，過濾及濃 φ 縮。將所得固體置於高度真空下隔夜以提供2,6-二氯-4-(2-羥 *-:*)1 — (16)(13.9g，100%);c8H8Cl2O2(M+)2LRMS m/z=207。分子量=207.0578;精確質量=2〇5.9901 步驟3 : 2-[3,5-二氣-4-(6-氣-5-異丙基-健嗓_3_基氧基）-苯 基]-乙醇（17)之製備 於至溫下在氣氣下用第二丁氧化鉀（6.5 g, 57.8 mmol)處理 N，N-二甲基乙醢胺（28 mL)中之2,6-二氯-4-(2-羥基-乙基）-苯 酚（16)(12.5 g，60.2 mmol)之混合物。將懸浮液加熱至i〇〇〇c 且攪拌直至形成溶液》繼而用3,6-二氯-4-異丙基噠嗪（7)(9.2 111530.doc -86- 1330636 g，48 mmol)處理該反應物繼之以N，N-二曱基乙酿胺（3 mL)沖 洗。在135°C下將反應混合物攪拌24 h。將反應物冷卻至室 溫，用水（30 mL)稀釋且用第三丁基甲醚（1x60 mL)繼之以乙 酸異丙酯（1X60 mL)萃取。將有機層混合且以1 N氫氧化鋼水 溶液（1χ25 mL)及水（2x25 mL)洗條。將有機層分離且蒸镏至 約30 mL之體積。用庚烧（30 mL)處理此溶液。在回流下將混 合物攪拌30 min且繼而將其冷卻至室溫。將所得固體過滤、 _ 用醚洗滌且乾燥隔夜以提供呈白色固體之2-[3,5-二氯-4-(6-氣-5-異丙基-噠嗪-3-基氧基）-苯基]-乙醇（17)(7.5 g，44%); 匸151115(1；13〜〇2(^1+11)之1^1^18 111/2=:363 〇分子量=361.6580;精 確質量=360.0199 步驟4 : [3，5-二氯-4-(6-氣-5-異丙基-噠嗪-3-基氧基）-苯基]_ 乙酸（18)之製備 在-4°C下用瓊斯試劑（34.8 mL 2.7 Μ溶液，經標準方法製 備）緩慢逐滴處理丙酮（270 mL)中之2-[3,5-二氣·4·(6·氣-5-異 φ 丙基·達嗪-3_基氧基）·苯基]-乙醇（17)(8.4 g，23.2 mmol)溶 液。在-3至0°C下將所得紅色反應混合物攪拌1 用異丙醇 將紅色反應混合物驟冷。經矽藻土過濾所得綠色懸浮液且用 乙酸乙酯（600 mL)充分洗滌矽藻土。用水（6〇〇 mL)及飽和氣 化納水溶液（300 mL)洗滌濾液。將有機層分離，用硫酸鎂乾 燥，過濾及濃縮》將所得固體在真空下乾燥隔夜以提供呈白 色固體之[3,5-二氯-4-(6-氯-5-異丙基-噠嗪-3-基氧基）-苯基]·
乙酸（18)(8.3 g，95%) ; c15H15C13N203 (M+)之 LRMS m/z=377。分子量=377·6574 ;精確質量=376_〇148
111530.doc •87· 1330636 步驟5 : [3,5-二氣-4-(5-異丙基·6·氧代_16二氫噠嗪_3基氧 基）-苯基l·乙酸（19)之製備 將冰乙酸（200 mL)、乙酸鈉⑹g，74 4 mm〇1)及[35·二 氣-4-(6-氯-5-異丙基-嚏噪_3_基氧基）苯基]乙酸（18)(83 & 21_96 mmol)之混合物以24 h加熱至125t。將反應混合物冷 卻至室溫且濃縮。所得殘餘物用二氯甲烷（2〇〇 mL)稀釋且用 水（150 mL)洗滌《分離有機層。向殘餘物逐份添加己烷 (3x200 mL)且接著在真空下濃縮。用微量醚稀釋所得半固 體，刮擦及漿化。將所得白色固體過遽、用冷醚洗務且在高 度真空下乾燥隔夜以提供呈白色固體之[35_二氯_4(5異丙 基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪_3基氧基)苯基]乙酸(19)(5] & 65%) ; C15H14Cl2N2〇4 (M+)之 LRMS m/z=357。分子量 = 357.1958 ;精確質量=356 〇331 流程 6 _ [3，5-漢 ^ , μ 異丙基-6-氧代-1,6-二氩-噠嗪-3-基氧 基）-苯基]-丙酸（2 3)之合成
S 111530.doc .88- 1330636
OH
OH
Cl DMA / tBuOK 140°C 24 h Br -*~ 20%
OH
'OH
'OH 20
Cl 21
實例5 : 3_[3,5-二淡-4-(5-異丙基·6-氧代-1，6-二氮·達嗓-3-基 氧基）-苯基卜丙酸（23)之合成 Ο
步驟1 : 2,6-二溴-4-(3-羥基-丙基）-苯酚（20)之製備 111530.doc •89- 1330636 用冰乙酸（7.3 mL)中之溴溶液（7.4 mL，144.5 mmol)處理冰 乙酸（73.8 mL)中之4-(3-羥基-丙基）·苯酚（10 g，65.7 mmol)溶 液。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空下將溶劑移 除。用甲苯（37 mL)稀釋所得殘餘物且在真空下再次濃縮該 溶劑。將所得殘餘物溶解於四氫呋喃（46 mL)中且添加4 n氫 氧化鈉水溶液（64 mL)接著添加水（27.5 mL) ^在室溫下將該 反應物攪拌2.5 h且藉由添加濃氫氣酸（14 mL)將pH值調節至 5。分離該等層（底層為產物）。用甲基第三丁基醚（3xl〇〇 mL) 萃取該含水層。將有機層組合，用硫酸鈉乾燥、過濾且在真 空下濃縮。經矽膠管柱層析法以1:丨乙酸乙酯：己烷溶液溶離 純化所得殘餘物。收集所要溶離份且在真空下濃縮。在高度 真空下將所得油乾燥隔夜以提供呈粉紅色油之6•二溴_4_(3_ 經基-丙基）-苯酚（20)(20.2 g，99%); C9Hi〇Br202 (M-Η)之 LRMSm/z=309。分子量=309.9869;精择質量=307.9048 步驟2 : 3-[3,5-二溴·4-(6-氣-5-異丙基-噠嗪-3-基氧基）-苯 基]-丙-1-醇（21)之製備 於室溫下在氮氣下用第三丁氧化鉀（丨74 g，1548 mol)處理 N，N-二甲基乙醯胺（8 mL)中之2,6-二溴-4-(3-羥基-丙基）-苯酚 (20)(5.0 g’ 16.3 mol)之混合物。將懸浮液以i5 min加熱至 100 C且其色彩變為棕色。向該懸浮液添加3 6二氯_4_異丙 基噠嗪（7)(2.47 g，12.9 mmol)且在140。(：下將反應物攪拌24 h。將反應物冷卻至室溫’用水（丨8〇 mL)稀釋且用乙酸乙酯 (3x100 mL)萃取。將有機層組合且以1 n氫氧化鈉水溶液 (1x150 mL)繼之以飽和氣化鈉水溶液（1χ15〇 mL)洗滌。用硫
111530.doc -90- 1330636 酸納乾燥有機層，過濾及濃縮。藉由急驟層析法（Biotage 40 M)以己燒中之15%乙酸乙酯，繼之以己烷中之25%乙酸乙 醋’接著以己烷中之5〇%乙酸乙酯溶離純化所得殘餘物。收 集所要溶離份且在真空下濃縮。在冷乙腈中漿化所得固體且 過滤。接著用乙酸異丙酯：曱基第三丁基醚之1:1混合物（2〇 mL)稀釋該固體。將該混合物加熱回流且繼而將其冷卻至室 溫。將溶劑傾析。在庚烷中漿化該固體，過濾且在高度真空 下乾燥隔夜。濃縮濾液。繼而用乙酸異丙酯：曱基第三丁基 醚之1:1混合物（20 mL)稀釋所得固體。將該混合物加熱回流 且繼而將其冷卻至室溫。將溶劑傾析且在庚烷中漿化該固體 且過濃以提供第二批固體，第二批固體在高度真空下乾燥隔 夜°將固體組合以提供呈白色固體之3_|；3,5-二溴-4-(6-氯-5-異丙基-噠嗪-3-基氧基）-苯基]-丙-1-醇（21)(1.48 g，20%); C16H17Br2ClN2〇2 (M+H)之 LRMS m/z=465 。分子量 =464.5871 ;精確質量=461.9345 步驟3 : 3-[3,5-二溴-4-(6-氯-5-異丙基-噠嗪-3·基氧基）-笨 基]-丙酸（22)之製備。 此化合物藉由與實例4，步驟4中所描述相似之方法製備， 除了使用3-[3,5-二溴-4-(6-氣-5-異丙基-噠嗪-3-基氧基）-苯 基]-丙醇（21)代替2-[3,5-二氣-4-(6-氣-5-異丙基-噠嗪-3-基氧 基）-苯基]-乙醇（17)以提供呈白色固體之3-[3,5 -二漠-4-(6-氯-5-異丙基-噠嗪-3-基氧基）-苯基]-丙酸（22)(95%); Ci6H15Br2ClN203 (M+H)之 EI(+)-HRMS m/z 計算值為 476.9211，實驗值為476.9210。分子量=478.5 706 ;精確質量 < S ) 111530.doc -91- 1330636 =475.9138 步驟4 . 3-[3,5-二漠-4-(5-異丙基-6-氧代_1，6-二氫-哮嗪-3-基 氧基）-苯基]-丙酸（23)之製備 將冰乙酸（16.7 mL)、乙酸鈉（480 mg，5.85 mmol)及[3，5-二 漠-4-(6-氣-5-異丙基-噠嗪-3-基氧基）-苯基]-丙酸（22)(800 mg，1_67 mmol)之混合物以24 h加熱至120°C。將反應混合物 冷卻至室溫且濃縮。用水（200 mL)稀釋所得殘餘物且藉由添 加1 N風氧化納水溶液將其驗化至pH=9。用乙酸乙酯（moo mL)萃取此溶液且棄去乙酸乙酯。藉由添加1 n氫氣酸水溶 液將水層酸化至pH=3。用乙酸乙酯（3xl〇〇 mL)萃取該水層。 將有機層組合，用硫酸鈉乾燥、過濾且在真空下濃縮。在乙 酸乙醋（20 mL)中將所得固體漿化。向此混合物添加庚烷（2〇 mL)。繼而將溶劑在真空下濃縮至約2〇 mL之體積。將固體 過滤且用1:1乙酸乙酯：庚烷溶液（2 X 1〇 mL)洗滌。將該固體 在高度真空下乾燥以提供呈奶白色固體之[35_二溴_4_(5_異 丙基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪_3_基氧基）_苯基]-丙酸（23)(553 mg，72%) ; C16H16Br2N204 (M+H)之LRMS m/z=461。分子量 =460.1249 ;精確質量=457.9477 流程7 : [3,5_二氣_4·(5·異丙基_6_氧代二氫噠嗪·3_基氧 基）-苯胺基】·乙酸（26)之合成
111530.doc -92· 1330636
O 1. NaOAc/HOAc 100°C 24h 2.1 N NaOH / MeOH 100°C 24h
24
ο \ + MP-(CN)BH3 HOAc/MeOH/ CH2CI2 MgS04 50°C 24h -^ 17 %
實例6 : [3,5 -二氣- 4- (5-異丙基-6-氧代-1，6 -二氮-哮嗓-3-基氧 基）-苯胺基】-乙酸（26)之合成 Ο
cr 26
、NH
OH O 步驟1 : 5-二氯-4-(6-氯-5-異丙基-噠嗪-3-基氧基）-苯胺（24)之 製備 於室溫下在氬氣下用4-胺基-2,6-二氯苯酚（5.0 g，28 111530.doc -93- 1330636 mmol)、無水碳酸鉀（15.6 g，112 mmol)及埃化鋼⑴（32 g， 16.8 mmol)處理無水二甲亞砜（2〇 mL)中之3,6_二氯·4異丙基 噠嗪（7)(5.4 g, 28 mmol)之溶液。將反應混合物以24 h加熱至 90°C。繼而將反應混合物冷卻至室溫且倒於水（丨L)上。用1 N氫亂酸水谷液將該溶液調節至pjj= 8。用乙酸乙酯（ιΧ5〇〇 mL)稀釋該水層’且在碎藻土上過濾兩相。分離有機層。用 乙酸乙酯洗滌該矽藻土。再次用乙酸乙酯（lx5〇〇 mL)萃取該 水層。經組合之有機物繼而用飽和氣化鈉水溶液（lx4〇〇 mL) 洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃縮。將所得殘餘物 溶解於三氯曱烷中且經矽膠管柱層析法以石油醚中之1〇15〇/〇 乙酸乙酯溶離純化《收集所要溶離份且在真空下濃縮。在醚 中漿化所付固體’過濾' 且用冷鍵沖洗。在真空下將遽液濃 縮》用醚稀釋該固體且過濾以便獲得第二批。此批含有痕量 之非所要異構體。將此批在醚中再漿化且過濾且經iH nmr 展示為所要純異構體。將遽液濃縮且以相同方法獲得第三 批。將濾液濃縮且用石油醚中之60%醚稀釋。隨著刮擦添加 石油醚且一種固體得以結晶。收集固體且用石油醚中之6〇0/〇 鲢沖洗。經H NMR展示該四批固體為所要純異構體。混合 該四批純固體且在高度真空下乾燥隔夜以提供呈奶白色固體 之5-—氯- 4-(6·氣-5-異丙基達嗅-3-基氧基）_笨胺（2 4)(4.7 g 50%) ; C13H12C13N30 (M-Η)之 EI(+)-HRMS m/z計算值為 331.0046’實驗值為331.0056。分子量=332.6191;精確質量 =331.0046 步驟2 . 6-(4-胺基_2,6_二氯-苯氧基）-4-異丙基_2H_建嗓_3-酮 111530.doc -94- (25)1330636 將冰乙酸（30 mL)、乙酸鈉（860 mg, 10.48 mmol)及 5-二 氯-4-(6-氣-5-異丙基-噠嗪-3_基氧基苯胺（24)(1.0 g，3.0 mmo1)之混合物以24 h加熱至1〇〇。〇。將反應混合物冷卻至室 溫’攪拌2 d且繼而濃縮。用水（200 mL)稀釋所得殘餘物且藉 由添加1 N氫氧化鈉水溶液將其鹼化至ph=9。用乙酸乙酯 (lx25〇 mL)萃取此懸浮液。藉由添加濃氫氣酸將水層酸化至
pH=5。用乙酸乙酯（1><25〇 mL)萃取該水層。將有機層組合， 用硫酸鎂乾燥、過濾且在真空下濃縮。將所得油用甲醇（2〇 mL)稀釋且用丨]^氫氧化鈉水溶液（2〇 mL，2〇 mmol)處理。將 反應混合物以24 h加熱至120°C »將該反應混合物冷卻至室 皿且在真空下將溶劑濃縮。將殘餘物用水（1〇〇 mL)稀釋且用 乙酸乙酯（200 mL)萃取。將乙酸乙酯層用含有} ^^氫氣酸水 溶液（至PH=5)及飽和氣化鈉水溶液之水洗滌，用硫酸鎂乾 燦、過濾且在真空下濃縮。將殘餘物溶解於三氯甲烷中且經 矽膠急驟層析法（Biotage 40 L)以具有〇.5%冰乙酸之1:1乙酸 乙酯：己烷溶液溶離純化。收集所要溶離份且在真空下濃縮 且在高度真空下於37。(：下乾燥。將該固體在二乙:醚 mL)及石油醚（10 mL)中漿化。將該固體在室溫下攪拌2〇 min’過滤且用石油㈣分沖洗。在高度真空下乾燥該固體 以提供呈奶白色固體之6_(4·胺基·2,6.二氯·苯氧基）_4•里丙 基 H 嗓·3_酮（25)(538 mg，57%卜 Ci3H"ci2N3〇2 之 LRMS m/z=314。分子量=314.1735 ;精確質量=313 〇385 步驟3 . [3,5-二氯-4-(5-異丙基-6-氧代_丨6_ _胃 、一虱-噠嗪-3-基氧 111530.doc -95· 1330636 基）-苯基胺基]-乙酸（26)之製備 在至溫下用單水合乙搭酸（292 mg，3.17 mmol)、冰乙酸 (0·10 mL，1·74 mmol)、小藥勺尖之硫酸鎂及樹脂結合氰基硼 氫化物（Argonaut Technologies Inc. MP-(CN)BH3，0.97 g， 2.39 mmol)處理二氯甲烷（22 mL)及甲醇（22 mL)中之6-(4-胺 基_2,6_二氣-苯氧基）-4-異丙基-2H-噠嗪-3-酮（25)(500 mg， 1,59 mm〇l)之溶液。將反應混合物以24 h加熱至50°C。繼而 將反應混合物冷卻至室溫，經矽藻土過濾且用三氯甲烷沖 洗。將1 N氫氯酸水溶液（15〇 mL)添加至濾液中。將所得混 合物攪拌達30 min。分離有機層。用三氯甲烷（1〇〇 mL)萃取 該水層*將有機層組合，添加甲醇（1〇 mL)以溶解不溶物質 且將該有機層用硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃縮。所得固 體用醚（3 mL)漿化且用石油醚（1〇 mL)稀釋。將混合物攪拌 45 min。經過濾收集該等固體且用石油醚沖洗。藉由TLC存 在少量更高Rf雜質。藉由矽膠急驟層析法（Bi〇tage 4〇卩以 100/〇乙酸乙酯繼之以乙酸乙酯中之〇 4%冰乙酸溶離純化該 固體。收集所要溶離份且在真空下濃縮。用1:1二氣甲烷：己 烷稀釋該固體且在真空下濃縮。將該固體在石油醚中漿化、 過遽、用石油謎沖洗且在高度真空下乾燥隔夜以提供呈白色 固體之[3,5-二氯·4-(5_異丙基_6_氧代_丨，6_二氫噠嗪_3基氧 基）-苯基胺基]•乙酸（26)(98 7 mg，17%) ; Ci5Hi5Cl2N3〇4 (M+) 之LRMS m/z=372。分子量=372 21〇5 :精確質量=371 〇44〇 流程8 : N-[3,5-二氣·4_(5_異丙基_6_氧代氫建唤·3基 氧基）-苯基】·草胺酸（29)之合成 111530.doc -96- 1330636
CI
I
N
N 0' cr 24 Cl CI +
ΝΗ I .Ν N I ,Ν Λλ
Cl 0、cr
NaOAc / HOAc 1〇〇〇C/24h
Cl 56%
NHo^Y° OH 0、cr NH o
o 29 OH 28 實例7 : N-[3,5-二氯-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基 氧基）-苯基】-草胺酸（29)之合成
步驟1 : N-[3,5-二氯-4-(6-氯-5-異丙基-噠嗪-3-基氧基）-苯 111530.doc •97- 1330636 基]-草胺酸甲酯（27)之製備 在室溫下用N，N-二異丙基乙胺（2.5 mL，144 mmol)處理無 水四氫呋喃（28 mL)中之5-二氯-4-(6-氣-5-異丙基-噠嗪_3·基 氧基）-苯胺（24)(2.0 g，6 mmol)之溶液。將反應混合物冷卻至 〇C且繼而用曱基乙二酿氣（0.66 mL，72 mmol)處理。將反應 混合物溫至室溫且攪拌3 h。將該反應混合物倒於水（1 L)上 且用乙酸乙酯（300 mL)及飽和氣化鈉水溶液（1〇〇 mL)稀釋》 _ 分離有機層。用乙酸乙醋（2x300 mL)再萃取該水層。將有機 層組合且用1 N氫氣酸水溶液（lxi 50 mL)及飽和氣化鈉水溶 液（lx 150 mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃縮。 將所得固體溶解於含有甲醇之乙酸乙酯中且經二氧化矽管柱 層析以石油醚中之15-30%乙酸乙酯溶離純化。在真空下濃縮 所要溶離份。在高度真空下將所得固體乾燥以提供呈白色固 體之N-[3,5·一氯-4-(6-氯-5-異丙基-建嗓-3-基氧基）-苯基]-草 胺酸甲 _ (27)(1.91 g，76%) ; C16H14C13N304 (M+H)之 φ EI(+)_HRMS m/z計算值為4i8.oi23，實驗值為mom。分 子量=418.6667 ;精確質量=417 〇〇5〇 步驟2 : N-[3,5-二氣-4-(6-氣-5-異丙基-噠嗪-3-基氧基）-苯 基]-草胺酸（28)之製備 於0C下用1 N氫氧化鈉水溶液（8 95 mL，8.95 mmol)處理曱 醇（35 mL)中之n_[3,5_二氯_4(6•氣·5異丙基噠嗪_3基氧 基）·苯基]_草胺酸曱酯（27)(1.87 g，4.47 mmol)之懸浮液。將 反應混合物溫至室溫且攪拌2 h。在真空下濃縮溶劑。用水 (500 mL)稀釋殘餘物’且藉由添加1 n氫氯酸水溶液將該混 111530.doc -98- 1330636 合物酸化至pH= 1-2。用乙酸乙酯（2x250 mL)萃取該混合物。 將有機層分離’用硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮。在高度真空下 將所得固體乾燥隔夜以提供呈白色固體之N-[3,5-二氯-4-(6-氯-5-異丙基-噠嗪-3-基氧基）-苯基]-草胺酸（28)(1.77 g, 98¾) ; C15H12Cl3N3〇4 (M+H)之 EI(+)-HRMS m/z計算值為 403.9966，實驗值為403.9968。分子量=404.6396 ;精確質量 =402.9893 步驟3 : N-[3,5-二氯-4-(5-異丙基-6-氧代_1，6_二氫-噠嗪-3-基 氧基）-苯基]-草胺酸（29)之製備 將冰乙酸（55 mL)、乙酸鈉（1,2 g，14.7 mmol)及 N-[3,5-二 氯-4-(6-氯-5-異丙基-噠嗪_3-基氧基）·苯基]_草胺酸（28)(1.7 g，4.2 mmol)之混合物以24 h加熱至1〇〇。〇。將反應混合物冷 卻至室溫且在真空下濃縮。用水（5〇 mL)稀釋所得固體。藉 由添加冰乙酸使該混合物呈酸性至pH=3。將該等固體過濾 且用水充分沖洗且在漏斗上乾燥。將該固體在1:1:2乙酸異丙 酯：甲基第三丁基醚：己烷（3 mL)中漿化且繼而加熱回流。將 混合物冷卻及過滤。經TLC檢測到微量雜質。在乙酸異丙酯 (10 mL)中漿化該固體且過濾◊將所得純固體在高度真空下 乾燦24 h且繼而於80°C下在真空烘箱中乾燥24 h以提供呈白 色固體之N-[3,5-二氯-4-(5-異丙基_6_氧代_1>6_二氫_噠嗪·3_ 基氧基）-苯基]-草胺酸（29)(0.91 g，56%); Ci5H13C12N3〇5 (M+H)之EI(+)-HRMS m/z計算值為386·〇3〇5，實驗值為 386.0308 » 分子量=386.1940;精確質量=385.0232 流程9 : 2-[3,5-二氣-4·(5-異丙基_6_氧代_1ί6_二氫-噠嗪_3_基 111530.doc -99-
1330636 氧基）-苯基】-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-【1，2,4]三嗪-6-甲腈（31) 之合成
30 31 實例8 : 2-[3,5-二氮- 4·(5-異丙基·6·氧代-1,6-二氮-連嗓-3-基 氧基）苯基】-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-[1，2,4】三嗪-6-甲腈（31) 之合成
步驟1 : 2-氰基-2-{[3,5-二氯-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-違嗪-3-基氧基）-苯基]-亞肼基}-乙醯基）-胺基曱酸乙酯（30)之 製備 111530.doc •100- 1330636 用濃氫氯酸（2·8 mL)處理水（5.6 mL)中之5-二氣-4_(6·氣-5-異丙基-噠嗪-3-基氧基）-苯胺（24)(134 mg，0.42 mm〇l)之懸浮 液。將反應混合物冷卻至0°C且繼而用水（0.2 mL)中之硝酸鈉 (36.5 mg，0.529 mmol)溶液在反應混合物之表面下處理繼而 以水（0.2 mL)沖洗。將反應混合物在〇〇c下攪拌3〇 min且形成 /谷液。在一裝備有電磁擾摔器之獨立燒瓶中添加N_氰基乙酿 基胺基甲酸酯（73 mg，0.46 mol)、水（9.4 mL)及吡咬（2.8 mL)。將此反應混合物冷卻至且將來自第一反應物之溶液 迅速過遽且倒於第二反應混合物中。形成撥色沉激且將懸浮 液於〇°C下攪拌30 min。將固體過濾且用水繼之以石油醚沖 洗。在真空烘箱中於80°C下將固體乾燥提供呈橙色固體之2_ 氛基-2-{[3,5-二氯-4-(5-異丙基-6-氧代_1，6-二氫-噠。秦_3_基氧 基）·苯基]-亞肼基}-乙醯基）-胺基甲酸乙酯（3〇)(156 mg， 76%); C 丨9H18C12N605 (M+H)之 EI(+)-HRMS m/z計算值為 481.0789 ’實驗值為48 1.0790。分子量=481.2985 ;精確質量 =480.0716 步驟2 . 2-[3，5-二氣-4-(5-異丙基-6-氧代_1，6-二氫-達嗓-3-基 氧基）-苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-[1，2,4]三嗪-6-甲腈（31) 之製備 在至溫下用乙酸納（2.94 g，35.8 mmol)處理冰乙酸（72 mL) 中之2-氰基-2-{[3,5-二氣-4-(5-異丙基-6-氧代_1，6-二氫_噠 嗪-3·基氧基）_苯基]•亞肼基卜乙醯基）胺基甲酸乙酯 (30)(3.49 g，7.17 mmol)之混合物。將反應混合物以〗.5 h加熱 至120°C。此時將反應物冷卻至〇。(：，用水（220 mL)稀釋且攪 111530.doc • 101 - 1330636 拌達30 min。將所得固體過濾且用水（3xl 〇〇 mL)繼之以石油 驗（3χ 100 mL)沖洗。該固體經空氣乾燥30 min。繼而用熱乙 腈（250 mL)稀釋該固體。用中性脫色碳處理所得紅色混合 物’經矽藻土過濾且用乙腈（1 L)沖洗直至無UV活性物質溶 離。在減壓下將黃色濾液濃縮。用熱乙腈（5〇 mL)濕磨所得 固體，冷卻15 min，用水（1〇〇 mL)稀釋且過濾。用熱乙腈（1〇 mL)再次濕磨該固體，過濾且用乙腈、水及石油醚沖洗。收 集該等固體且在ifj度真空下乾燥隔夜且繼而於°C下在真* 烘箱中乾燥隔夜以提供呈黃色固體之2-[3,5-二氣-4-(5-異丙 基-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基氧基）_苯基]_3,5_二氧 代-2,3,4,5-四氫-[1，2,4]三口秦-6-甲腈（31)(1.91 g，61%); C17H丨2Cl2N6〇4 (M+H)+ 之 EI(+)-HRMS m/z 計算值為 435.0370,實驗值為435.0368。分子量=435.2290;精確質量 =434.0297 流程10 : 2-[3,5-二氯-4-(5-異丙基-6-氧代- i，6-二氫-建嗓·3_ 基氧基）-苯基]-^-丨1，2，々】三唤-3,5-二酮（33)之合成
111530.doc •102· 1330636 實例9 : 2-[3,5-二氯-4-(5-異丙基-6-氧代·li6_二氫_噠嗪-3-基 氣基）-苯基】-211-【1，2,4]三喚-3,5-二明（33)
步驟1 : 2-[3,5-二氯-4-(5-異丙基-6-氧代_ι，6_二氫-噠嗪_3_基 氧基）-苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-[1，2,4]三嗪-6-甲酸（32) 之製備 用濃氫氣酸（0.345 mL)處理冰乙酸（3.〇 mL)中之2_[35_二 氣-4-(5-異丙基-6-氧代·ι，6-二氫-噠嗪_3_基氧基苯基]_3 5_ 一氧代-2,3,4,5-四氫-[1，2,4]三嗪-6-甲腈（31)(136 111旦，0.312 φ mmo1)之混合物。將反應混合物以24 h加熱至120°C。經 LC/MS顯示仍存在起始物質。添加額外之濃氫氣酸（〇 34 mL)。將反應混合物再以24 h加熱至120°C。將該反應混合物 冷卻至室溫且用水（50 mL)稀釋。此時，藉由添加1 n氫氧化 納水溶液使該反應物呈鹼性且用醚（丨〇〇 mL)萃取。棄去有機 層。藉由添加1 N氫氣酸水溶液將含水層酸化且用乙酸乙酯 (2x100 mL)萃取。將有機層組合，用飽和氣化鈉水溶液洗 務’用硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃縮以提供呈橙色固體 之2-[3,5-二氯-4-(5-異丙基-6-氧代_1，6-二氫-哮。秦-3-基氧基）- N - 111530.doc -103- 1330636 苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-[1，2,4]三嗪 _6_ f 酸（32)(1U mg，78%)，其不經進一步純化而使用；CnHnCl2N5〇6 (m+) 之LRMS m/z=454。分子量=454.2291 ;精確質量=453 〇243 步驟2 : 2-[3,5-二氣-4-(5-異丙基-6-氧代_丨，6_二氫噠嗪_3基 氧基）-苯基]-2^1-[1，2,4]三嗪-3,5-二酮（33)之數備 將2-[3,5-二氯-4·(5-異丙基-6-氧代_1，6_二氫_噠嗪_3基氧 基）-本基]-3,5- —氧代·2,3,4,5-四氫-[1，2,4]三嗓甲酸 (32)(102 mg，0.22 mmol)及巯基乙酸（2.2 mL)之混合物以丄h 加熱至170°C。此時，將反應混合物冷卻至室溫且用水（12〇 mL)稀釋且用乙酸乙醋（100 mL)萃取。分離有機層且用飽和 碳酸氫納水溶液（2xl00 mL)及飽和氣化鈉水溶液（丨mL)洗 滌，用硫酸鎂乾燥’過濾且在真空下濃縮。將所得固體溶解 於二氯甲烧中且經石夕膠急驟層析法（Biotage 40 S)以100〇/〇乙 酸乙酯溶離純化以溶離雜質繼之以乙酸乙酯中之〇.2〇/0冰乙酸 溶離所要產物。收集所要溶離份且在真空下濃縮。將所得固 體在熱甲醇（2 mL)中漿化，過濾且用石油醚沖洗。在真空烘 箱中於80°C下將固體乾燥以提供呈黃色固體之2-[3,5-二氯-4-(5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基氧基）-苯基]-2H-[1，2,4] 三嗪-3,5-二酮（33)(21.4 11^，23%);(：1611130：121^5〇4(]^+)之 EI(+)-HRMSm/z計算值為410.0418，實驗值為410·0419。分 子量=410.2191 ;精確質量=409.0345 流程11 [3,5-二氯-4-(5-異丙基-1-甲基氧代·1，6-二氩-噠嗪-3-基氧基）-苯基]-己酸（37)之合成 111530.doc -104· 1330636
OH Ο 36 37 實例10 : [3,5 -二氣- 4- (5-異丙基-1-曱基-6-氧代-1，6 -二氣·哮 嗓_3·基氧基）-苯基卜乙酸（37)之合成
ο 步驟1 ·乙酸2-[3,5 -二乳-4-(5-異丙基-6-乳代-1，6-二風-嗓-3-基氧基）-苯基]-乙酯（34)之製備 111530.doc •105· 1330636 用乙酸鈉（230 mg，2.8 mmol)處理冰乙酸（5 mL)中之2-[3,5· 二氯-4-(6-氯-5-異丙基-噠嗪-3-基氧基）-苯基]•乙醇（17)(500 mg，1.38 mmol)之溶液，且以24 h加熱至114°C。此時，將反 應混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。所得殘餘物用二氣甲 烷（25 mL)稀釋且用水（1〇 mL)洗滌。將有機層分離且用飽和 碳酸氫鈉水溶液（10 mL)洗滌。將水層組合且用二氯甲烷（1〇 mL)萃取。將有機層混合且用硫酸鈉乾燥、過濾、在高度真 φ 空下濃縮及乾燥隔夜以提供呈白色固體之2-[3,5-二氣-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基氧基）-苯基]-乙酯（34)(531 mg, 100%)，C17H18CI2N2O4 (M+)之LRMS m/z=385。分子量 = 385.2500 ;精確質量=384.0644 步驟2 :乙酸2-[3,5-二氯-4-(5-異丙基-1-甲基-6_氧代-丨，6-二 氫-噠嗪-3-基氧基）·苯基]-乙酯（35)之製備 將乙酸2_[3,5 -二氯-4-(5_異丙基-6-氧代-1，6 -二氫-建唤_3_ 基氧基）-本基]-乙輯（34)(531 mg，1.38 mmol)、石炭酸鉀（280 鲁 mg, 2.03 mmol)及甲基蛾（2 mL，32.1 mmol)之混合物以2 h溫 至40C。添加額外之曱基埃（1 mL，1 6.05 mm〇G接著添加碳 酸鉀（140 mg，1:01 mmol)。將混合物於4〇°C下加熱2 h且繼而 在室溫下攪拌24 h。將反應混合物濃縮且將所得殘餘物在乙 酸乙S曰（50 mL)與水（25 mL)之間分溶。用乙酸乙醋（25 mL)再 萃取水層。將有機層組合，用硫酸鈉乾燥、過濾及浪縮。將 所得殘餘物溶解於己烷中之25%乙酸乙酯且經矽膠急驟層析 法（Biouge 40 S)以己烷中之25-50〇/〇乙酸乙酯溶離純化。收 集所要溶離份且在真空下濃縮。將所得固體在高度真空下乾 111530.doc -106· 1330636 燥以提供呈澄清油狀之2-[3,5-二氣-4-(5-異丙基-1-甲基-6-氧 代-1,6-二氫-噠嗪-3-基氧基）-苯基]-乙酯（35)(395 mg，72%); 匸181120(^121^2〇4(]\4+)之1^1^8 111/乙=399 〇分子量=399.2771;精 確質量=398.0800 步驟3 : 6-[2,6-二氣-4-(2-羥基-乙基）-苯氧基]-4-異丙基-2-甲 基-噠嗪-3-酮（36)之製備 在至溫下用1 N虱氧化納水溶液（1.〇 mL, 1.0 mmol)處理甲 醇（4 mL)中之2-[3,5·二氣-4-(5-異丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二 風-¾°秦-3-基氧基）-苯基]乙醋（35)(390 mg，0.97 mmol)之溶 液。將反應混合物擾掉24 h且繼而在真空下濃縮。所得殘餘 物用二氯甲烷（35 mL)稀釋且用飽和氯化鈉水溶液（2〇 mL)洗 務。分離含水層且用二氣甲烷（25 mL)再萃取。將有機層混 合且用硫酸鈉乾燥、過濾及濃縮。在高度真空下將所得固體 乾燥以提供呈白色固體之6-[2,6-二氣-4-(2-羥基·乙基）·苯氧 基]-4-異丙基-2-甲基-嚏嗪-3-酮（36)(350 mg，97%)，其不經 進一步純化而使用。分子量=357.2395 ;精確質量=356.0694 步驟4 : [3,5-二氣-4-(5-異丙基-1_甲基-6-氧代-1，6·二氫-健 嗪-3·基氧基）·苯基]-乙酸（37)之製備 在l〇°C下用瓊斯試劑（〇·51 mL之2·7 Μ溶液）緩慢逐滴處理 丙酮（5 mL)中之6-[2,6-二氣-4-(2-羥基-乙基）-苯氧基]·4_異丙 基-2-甲基-噠唤-3-酮（36)(330 mg，0.92 mmol)之溶液。將所 仔紅色反應昆合物在l〇C下授掉3〇 min。繼而在真空下濃縮 該反應混合物。用乙酸乙酯（25 mL)及水（20 mL)稀釋所得殘 餘物且用亞硫酸氫鈉（iOOmg)進行處理。搖動所得混合物且 111530.doc -107· 1330636 其自紅色變為綠色。分離含水層且用乙酸乙酯（25 mL)再萃 取◊將該等有機層組合且用德和氣化鈉水溶液洗滌。將有機 層分離，用硫酸鈉乾燥、過濾直在真空下濃縮。將所得固體 自乙酸乙酯再結晶且在真空下乾燥隔夜以提供呈白色固體之 [3,5·二氣·4·(5-異丙基-1-曱基-6-氧代- i，6-二氫-缝嗪-3_基氧 基）·苯基]-乙酸（37)(70 mg，19%); C16H16C12N204 (M+H)+之 丑1(+)-11111^111化計算值為371.〇560，實驗值為371.0561 »分 子 1=371.2229，精確質量=37〇_〇487 流程12 : [3,5-二澳_4-(1_異丙基_6氧代_16-二氫璉嗓_3基 氧基）-苯基】-已酸（42)之合成 111530.doc **108. 1330636
實例11 · [3,5 -二氣-4-(5-異丙基-1·甲基-6-氧代-1，6·二氮-建 嗪-3-基氧基）·苯基】-乙酸（42)之合成 111530.doc 109-
步驟1 . 2-[3,5-二溴_4_(6·氣·噠嗪_3基氧基）苯基]义醇（38) 之製備： 此化合物經與實例3，步驟2中所描述相似之方法製備除 了使用3,6-二氯·噠嗪代替36二氣_4異丙基噠嗪（7)。將反 應物於140 C下加熱3.5 該處理不同於實例3，步驟2。邊 搜掉邊向飽和氯化鈉水溶液緩慢添加該反應混合物。用二氣 甲院萃取該混合物。將有機層組合且用飽和氯化鈉水溶液洗 滌’經硫酸納乾燥，過濾且濃縮。將所得油溶解於二氣甲烷 中且經石夕膠急驟層析法（Bi〇tage)以己院中之10-40%乙酸乙酯 溶離純化。收集所要溶離份且在真空下濃縮以提供在高度真 空下乾燥之油，從而提供琥珀色油狀之2-[3,5-二溴-4-(6-氯-噠嗪-3-基氧基）-苯基]-乙醇（38)(51%) ; c12H9Br2ClN202 (M+) 之1^河8 111/^=409。分子量=408.4787;精確質量=405.8719 步驟2 :乙酸2-[3,5-二溴-4-(6-氧代- i，6_二氫-噠嗪-3-基氧 基）-苯基]-乙酯（39)之製備 此化合物經與實例10’步驟1中所描述相似之方法製備， 除了使用2-[3,5-二溴-4-(6-氣-噠嗪-3-基氧基）-苯基]-乙醇 (3 8)代替2-[3,5-二氯-4-(6-氣-5-異丙基-噠嗪-3-基氧基）-苯 111530.doc • 110- 基]-乙醇（17)以提供呈無色油狀之乙酸2-[3,5-二溴-4-(6-氧 代·1，6-二氫-噠嗪-3-基氧基）-苯基]-乙酯（39)(92%); Ci4Hi2Br2N2〇4 (M+H)之LRMS m/z=433。分子量=432.0707 ; 精確質量=429.9164 步驟3 :乙酸2·[3,5-二溴-4-(l-異丙基-6·氧代-1，6-二氫-噠 嗪-3-基氧基）-苯基]-乙酯（40)之製備 此化合物經與實例10，步驟2中所描述相似之方法製備， 除了使用異丙基碘代替甲基碘及使用乙酸2-[3_，5-二溴-4-(6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基氧基）·苯基]-乙酯（39)代替乙醆 2-[3,5-二氯-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基氧基）_苯 基]-乙酯（34)。除了將反應物以24 h加熱至50。(：之外，該方 法為相似的。產物經矽膠管柱層析法以己烷中之丨〇。/〇乙酸乙 酯至ioo〇/〇乙酸乙酯溶離純化以提供呈白色固體之2_[3,5-二 溴-4-(1-異丙基-6-氧代_ι，6-二氫-噠嗪_3·基氧基苯基乙酯 (40)(79%) ; C17H18Br2N204 (M+CH3CN+H)之 LRMS m/z= 5 10。分子量=474.1520 ;精確質量=471.9633 步驟4 : 6-[2,6-二溴-4-(2-羥基-乙基苯氧基]_2_異丙基-噠 嗪-3-酮（41)之製備 在室溫下用2 N氫氧化鉀水溶液（90 μΕ，〇 18 mm〇1)處理甲 醇（0.5 mL)中之2·[3,5·二溴_4_(1_異丙基_6_氧代_16•二氫·噠 嗪-3·基氧基）-苯基]•乙酯（4〇)(85 mg，〇 18 mm〇1)之溶液。將 反應混合物加熱至55它，攪拌1 h且繼而在減壓下濃縮。所 得殘餘物用二氯甲烷（5 mL)稀釋且用水（2χ3 mL)洗滌。將含 水層用二氯甲烷（5 mL)再萃取。將有機層混合且用硫酸鈉乾
111530.doc (S 1330636 燥、過濾且濃縮。在高度真空下將所得固體乾燥以提供呈白 色固體之6-[2,6-二>臭-4-(2-經基-乙基）-本氧基]-2-異丙基-建 嗪-3-酮（41)(77 mg，100%)，其不經進一步純化而使用； C15H16Br2N203 (M+CH3CN+H)之 LRMS m/z=474。分子量 =432.1144 ;精確質量=429.9528 步驟5 : [3,5-二溴-4-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基氧 基）·苯基]-乙酸（42)之製備 $ 此化合物經與實例10，步驟4中所描述相似之方法製備， 除了使用6-[2,6-二溴-4-(2-羥基-乙基）-苯氧基]_2_異丙基-噠 嗪-3-酮（41)代替6-[2,6-二氯-4-(2-羥基-乙基）-笨氧基]·4·異丙 基-2-甲基-噠嗪·3_酮（36)。該產物經矽膠急驟層析法 (Biotage)以己烷中之50%乙酸乙酯溶離純化。收集所要溶離 份且在真空下濃縮以提供在高度真空下經乾燥之固體，從而 提供呈奶白色固體之[3,5-二溴-4-(1-異丙基-6·氧代_丨，6·二氫· 建嗪-3-基氧基）-苯基]-乙酸（42)(40 mg，52%) ; C15H14Br2N2C)4 φ (Μ+Η)+之 EI(+)-HRMS m/z 計算值為 444.9393，實驗值為 444.9392。分子量=446.0978 ;精確質量=443.9320 流程13 2-[3,5-二氯-4-(5-異丙基-6-氧代·1>6-二氫_噠嗪_3_基 甲基）-苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氯_[1，2,4】三唤_6-曱猜（48) 之合成： -112· 111530.doc 1330636
實例12 : 2_[3,5 -二氣-4-(5-異丙基-6 -氧代-1，6 -二氣-達嗓_3-基甲基）苯基】-3,5-二氧代·2,3,4,5·四氫_[1，2,4]三嗪-6-曱腈 (48)之合成 111530.doc 113·
1330636 步驟1 氰基-(2，6 -二氯-4-硝基-苯基）-乙酸第三丁 g旨（43)之 製備 於25°C下用2-丁基氰乙酸酯（33 mL，230.72 mmol)及碳酸卸 (61.44 g，444.54 mmol)處理 N，N-二甲基甲醯胺（220 mL)中之 1，2,3-二氯-5-确’基苯（50.33 g, 222.26 mmol)之溶液。對反應 物燒瓶安裝一回流冷凝器》繼而將燒瓶以18 h加熱至5(TC。 此時’允許該反應物冷卻至25。(：且繼而在真空下濃縮。將反 應混合物溶解於乙酸乙酯（1.2 L)及水（300 mL)中。藉由添加 1 N氫氣酸水溶液（250 mL)及3 N氫氯酸水溶液（300 mL)中和 此雙層。分離所得層。用水（3x500 mL)及飽和氣化鈉水溶液 (250 mL)洗滌該等有機物，用硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下 濃縮以提供呈金黃色油狀之氰基-(2,6-二氯-4-硝基-苯基）·乙 酸第三丁酯（43)(78.69 g)。該化合物不經進一步純化而使 用。分子量=330.0174;精確質量=331.16。 步驟2: (4-胺基-2,6-二氯-苯基）_乙腈（44)之製備： 於25°C下用濃氫氣酸（160 mL)處理乙醇（320 mL)中之氰 基-(2,6-二氯-4-硝基-苯基）·乙酸第三丁酯（43)(78.69 g，粗產 < S ) 111530.doc -114- 物）之溶液。對反應物安裝一回流冷凝器且繼而將反應物加 熱至75。〇。此時’用二水合氣化錫（Π)(225·64 g，1 〇 m〇1)逐 份處理所得均勻溶液。在二水合氯化錫（π)之添加完成時， 將反應物溫至110-115 °c，在此溫度下將反應物攪拌3 h。此 時，將反應物冷卻至25。〇且繼而用乙釀乙酯（1.5 L)稀釋。用 飽和碳酸鈉水溶液（1 .〇 L)小心地中和所得溶液。經由真空過 滤使所得〉農混合物經濾、紙過遽且用乙酸乙酯洗膝直至在濟液 中檢測不到物質。繼而將濾液轉移至一分液漏斗，在其中將 所得層分離。用1>1氫氣酸水溶液（1><25〇1111〇、飽和碳酸納 水溶液（1x250 mL)、1 N氫氯酸水溶液（1x250 mL)及飽和氯 化鈉水溶液（1x250 mL)連續洗滌該等有機物。繼而將該等有 機物用硫酸鎂乾燥、過濾且在真空下濃縮。急驟層析（Merck 矽膠60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯）提供呈黃色固體之 (4-胺基-2,6-二氣-苯基）-乙腈（44)(25.95 呂，58%);(：8116(：121^ (M+)之EI-HRMS m/e計算值為199.9908，實驗值為 199.9906。分子量=199.9908 ;精確質量=2〇 1.〇6。 步驟3 . (4-胺基-2,6-二氣-苯基）-(6·氯-5-異丙基-建嗪•美） 乙腈（45)之製備 用（4-胺基-2,6-二氣-苯基）-乙腈（44)(5.81 g, 28.9 mmol)處 理500 mL圓底燒瓶（注意：使用一特大燒瓶）中之四氫咬喃 (116 mL)中之 3,6-二氣-4·異丙基噠嗪（7)(5.54 g，29.0 之溶液。為反應混合物裝備冷水冷凝器且加熱至6〇〇C。繼而 將燒瓶提出油浴且添加第三丁氧化鉀（6.85 g，57.99 mmol)。 將混合物以45 min加熱至60°C。將反應物冷卻至室溫，轉移 111530.doc •115· 1330636 至一獨立燒瓶’用乙酸乙酯（500 mL)稀釋且用飽和氣化鈉水 溶液（2x2 50 mL)洗滌。將有機層分離，用硫酸鎂乾燥且過 濾。將矽膠60(70-230目）添加至該濾液且在真空下濃縮溶 劑。所得混合物經矽膠急驟層析法（Biotage 75 L)以己烷中之 15%-30%乙酸乙酯溶離純化。收集所要溶離份且在真空下濃 縮以提供固體，其在高度真空下乾燥以提供呈橙色發泡體之 (4-胺基-2,6-二氣-苯基）-(6-氣-5-異丙基-達嘻_3_基）-乙腈 籲 （45)(7.87 g，77%) ; C15H13C13N4 (M+H)之LRMS m/z=355。此 化合物不經進一步純化而使用。分子量=355.6567 ;精確質 量=354.0206 步驟4 : 6-(4-胺基-2,6-二氯-苄基）-4-異丙基-達嗪_3_酮（46)之 製備： 將（4-胺基-2,6-二氣-苯基）-(6-氣-5-異丙基-噠嗪-3-基）-乙 腈（45)(6.98 g，19‘63 mmol)、水（30 mL)、濃氫氯酸（120 mL) 及冰乙酸（30 mL)之混合物以24 h加熱至120°C。此時，將反 • 應物冷卻至室溫且將該混合物倒於水上（250 mL)。藉由添加 4 N氫氧化鈉水溶液使pH呈中性（PH=7)。將懸浮液置於冷凍 器中15 min。過濾所得固體且用水及石油醚洗滌之。該等固 體經收集且溶解於熱乙酸乙醋中。添加石夕膠6〇(7〇-23〇目）且 在真空下濃縮溶劑。經急驟層析法（Bi〇tage 75 S)使用矽膠以 含有0.5〇/〇冰乙酸之己烧中之40%乙酸乙酯至己烧中之5〇%乙 酸乙醋溶離純化所得混合物。收集所要溶離份且在真空下濃 縮以提供在高度真空下乾燥之固體，從而提供呈奶白色固體 之6-(4-胺基-2,6-二氣-苄基）-4-異丙基-噠嗪_3_酮（46)(4.65 g， 111530.doc -116- 1330636 76%) ; C14H15C12N30 (M+H)之 LRMS m/z=312。分子量 =312.2012 ;精確質量=31^0592 步驟5 : (2·氰基·2_{[3,5·二氣-4-(5-異丙基-6-氧代·1，6-二氫-嚏嗪-3-基甲基）_苯基]-亞肼基卜乙醯基胺基甲酸乙酯（47)之 製備： 此化合物藉與實例8,步驟1中所描述相似之方法製備，除 了使用ό-(4-胺基_2,6-二氣-苄基）_4·異丙基-噠嗪-^酮^幻代 替5-二氣-4-(6-氯-5-異丙基-噠嗪-3-基氧基）-笨胺（25)以提供 呈橙色固體之（2·氰基-2-{[3,5-二氯-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6· 二氫-噠嗪-3-基甲基）·苯基]-亞肼基}·乙醯基胺基甲酸乙酯
(47)(3.44 g，75%) ; C20H20Cl2N6O4 (M+H)l +之 EI(+)-HRMS m/z計算值為479.0996，實驗值為479.0997。分子量 =479.3262 ;精確質量=478.0923 步驟6 · 2-[3,5 - 一氯-4-(5-異丙基-6-氧代_1，6 -二氫-達嘻-3-基 曱基）-苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-[1，2,4]三嗪-6-曱腈（48) 之製備 此化合物係藉與實例8，步驟2中所描述相似之方法製備， 除了使用（2-氰基·2-{[3,5-二氣-4-(5-異丙基-6_氧代-1，6-二氫-建嗪-3-基甲基）_苯基亞肼基卜乙醯基胺基甲酸乙酯（47)代 替2亂基2-{[3,5-*__氣- 4- (5-異丙基-6-氧代-1，6 -二氮-違嗓- 3· 基氧基）-苯基]-亞肼基乙醯基胺基甲酸乙酯（3〇)以提供呈 奶白色固體之2-[3,5-二氣-4-(5-異丙基-6-氧代- i，6-二氫-噠 嗪-3-基甲基）-苯基]_3 5_二氧代_2 3 4,5_四氫_[12 4]三嗪_6· 曱腈（48)(1.21 g，39%) ; Ci8h14C12N6〇3 (M+H)1+ 之
111530.doc -117- 1330636
£1( + )-1111]^3 111/2計算值為43 3.05 77，實驗值為 433_0577。分 子量=43 3.2567 ;精確質量=432.0504 流程14 · 2-[3,5 -二氣- 4-(5-異丙基-6-氧代-1，6 -二氮-建嗓-3_ 基曱基）-苯基]-[1，2,4]三嗪-3,5-二酮（50)之合成
0 0 0 0 48 49 50
實例13 : 2-[3,5-二氣-4-(5-異丙基_6_氧代-1,6-二氫-噠嗪-3· 基甲基）-苯基】_[1，2,4]三嗪_3,5·二酮（50)之合成
Ο 步驟1 : 2-[3,5 -二氣-4-(5-異丙基-6·乳代-1，6-二氯-達°秦-3 -基 曱基）-苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-[1，2,4]三嗪-6-甲酸（49) 之製備 111530.doc -118· 1330636 此化合物經與實例9,步驟1中所描述相似之方法製備’除 了使用/-[Μ-二氯·4_(5·異丙基_6•氧代]，6二氫建嗓_3·基 甲基）-苯基]·3,5·:氧代·2,3 4,5•四三甲猜㈣ 代替^[3,5-二氣邻_異丙基·6·氧代氫哮嗪·3基氧 土）苯基]3,5 —氧代·2,3,4,5-四氫·三嘻-6_甲猜⑴）。
此外，當反應完成時’用水稀釋反應混合物且將該等所得固 體過濾且以水繼而以石油醚充分沖洗。將該等固體在真空下 乾燥以提供呈奶白色固體之2_[3,5_二氯_4(5異丙基-6氧 代-M-二氫·噠嗪-3_基甲基）_苯基]_35二氧代_2,3,45_四 氫-[1，2,4]三嗪·6·甲酸（49)(81%); Ci8Hi5Cl2N5〇5 (m+h)之 LRMS m/z=452。分子量=452.2568 ;精確質量=451.〇45() 步驟2 . 2-[3,5-二氯-4-(5-異丙基-6-氧代_ι，6_二氫_噠嗪·3·基 甲基）-苯基]-[1，2,4]三嗪-3,5-二酮（5〇)之製備： 用巯基乙酸（2.2 mL)處理2-[3,5 -二氣-4-(5 -異丙基-6-氧 代-1，6-二氫-噠嗪-3-基甲基）-苯基]_3 5_二氧代_2 3 4 5-四 虱-[1，2,4]二嗓-6-甲酸（49)(101.5 mg，0.224 mmol)。用電磁 授拌器擾拌反應混合物且以24 h加熱至155 °C。繼而將反應 混合物冷卻至室溫’用水（25 mL)稀釋且用乙酸乙酯（25 mL) 萃取。將有機層分離且用1 N氫氧化鈉水溶液（3xi〇 mL)洗 滌。將含水層組合且酸化至pH=4。過濾所得固體且用水繼 之以石油醚充分沖洗。在真空下乾燥該等固體以提供呈棕褐 色固體之二氣-4-(5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基甲基）-苯基]-[1，2,4]三嗪·3,5·二酮（50)(36 mg, 40%) ; C 丨7H15C12N503 (M+H)l+之EI(+)-HRMSm/z計算值為 408.0625，實驗值為 111530.doc • 119· 1330636
408.0626 ° 分子量=408.2468 ;精確質量=407.0552 流程15【3,5·二氣·4_(5·異丙基-6-氧代-1，6_二氮-建嗓基甲 基）-苯基卜乙酸（56)之合成
1.H2S04/H0Ac/NaN02 2.CuBr/HBr100°C 46 51%
51
Ο DIBAL-H THF
PPh3/CBr4 CH2CI2/0°C 36%
^OH ^Br 53 54
實例14 · [3,5-二氣-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6-二氮-建唤-3-基 甲基）-苯基卜已酸（56)之合成 111530.doc -120- 1330636
OH
Ο 56 步驟1 : 6-(4-溴基-2,6-二氯-苄基）-4-異丙基-噠嗪·3·酮（51)之 製備 於室溫下用濃硫酸（4 mL)處理冰乙酸（16 mL)中之6-(4-胺 基 _2,6_二氣-苄基）-4-異丙基-噠嗪·3-酮（46)(0.9 g，2.88 mmol) 之溶液。經10 min將水（5 mL)中之亞硝酸鈉溶液（480 mg, 6.96 mmol)在反應物之表面下緩慢添加。將反應混合物以1 h 加熱至60°C。將反應物冷卻至室溫且逐滴添加水（2 mL， 17.68 mmol)中之溴化銅（1)(450 mg，3.14 mmol)及 48% 漠化氫 之混合物。將反應物加熱至100°C，在此溫度下發生劇烈氣 體析出。1 h之後，將反應物冷卻至室溫，倒於冰水（丨〇〇 mL) 上且用醚（3x75 mL)萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液（15〇 mL) 小心地洗滌醚層《將有機層分離，用硫酸鎂乾燥、過濾且在 真空下濃縮。經矽膠急驟層析法以4:1至2:1乙酸乙酯：己烷之 梯度溶離純化所得固體。收集所要溶離份且在真空下濃縮以 提供在高度真空下乾燥之固體’從而提供呈奶白色固體之 6-(4-溴基-2,6-—氯-苄基）-4·異丙基_噠嗪_3酮（5 1)(553 mg，
111530.doc -121 · 1330636 51%) ； C14H13BrCl2N20 (M+H)之 LRMS-ES(+) m/z=375。 MW=376.0825，精確質量=373.9588 步驟2 : 3，5-二氯-4-(5-異丙基_6-氧代-1，6-二氮-達嗓-3-基甲 基）-苯甲酸甲酯（52)之製備 於室溫下用乙酸鈀（11)(23.7 mg，0.106 mmol)、1，3-雙（二苯 膦基）丙烷（45.7 mg，0.111 mmol)及三乙基胺（360 μι, 2.58 mmol)處理乙腈（10 mL)及甲醇（2 mL)中之6-(4-溴基-2,6-二 氯-苄基）-4-異丙基-缝。秦-3-嗣（51)(194 mg，0.516 mmol)之溶 ® 液。繼而用一氧化碳使該密封管以1 h加壓至45 psi且加熱至 90°C。將反應物冷卻至室溫，使壓力釋放且進行反應混合物 之TLC，TLC指示起始物質仍存在。將額外之乙酸鈀（π)(1〇 mg)及1,3-雙（二本膦基）丙貌（2〇 mg)添加至反應混合物。繼 而用一氧化碳使該密封管再以丨5 h加壓至45 psi且加熱至 90°C。將反應物冷卻至室溫，使壓力釋放且該反應混合物用 乙酸乙酯（100 mL)稀釋且用水（3〇 mL)及飽和氯化鈉溶液（3〇 φ mL)之1:1溶液洗滌。將有機層分離，用硫酸鎂乾燥，過濾及 濃縮。經石夕膠急驟層析法以4: i至丨：1乙酸乙酯：己烷之梯度溶 離純化所得殘餘物。收集所要溶離份且在真空下濃縮以提供 在尚度真空下乾燥之固體’從而提供呈奶白色固體之35-二 氣-4-(5-異丙基-6_氧代· M-二氫·達嗪_3·基曱基）苯曱酸甲酯 (52) (183 mg, 90%)； C16H16C12N203 (M+H) ^ LRMS-ES(+) m/z=355。MW=355.2235，精確質量=354 〇538 步驟3 . 6-(2,6-二氯·4_羥基f基节基）4異丙基囔嗪_3·輞 (53) 之製備 111530.doc -122- 1330636 於25°C下用四氫呋喃（2.7 mL，2.7 mmol)中之1 Μ氩化二異 丁基銘溶液處理四氫呋喃（5 mL)中之3,5-二氣-4-(5-異丙 基-6-氧代-1，6-二氫·噠嗪_3-基曱基）-苯甲酸甲酯（52)(160 mg， 0.45 mmol)之混合物。在室溫下將該反應物攪拌24 h。反應 物之TLC指示起始物質仍存在。將額外量之四氫呋喃（1〇 mL)中之1 Μ氫化二異丁基鋁溶液添加至該反應物。在於室 溫下攪拌30 min後’藉由添加飽和氣化鈉水溶液（3〇 mL)及2 N氫氣酸水溶液（30 mL)之1:1混合物小心地使該反應物驟 冷。用乙酸乙酯（3x50 mL)萃取該混合物。將有機層組合， 用飽和氣化鈉水溶液（20 mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾且 在真空下濃縮。在高度真空下將所得固體乾燥以提供呈棕色 固體之6-(2,6-二氯-4-羥基甲基-苄基）-4-異丙基-噠嗪-3-酮 (53) (168 mg) ’其不經進一步純化而使用；Ci5Hi6C12N202 (M+H)之 LRMS-ES(+) m/z=327。MW=327.2130 ;精確質量 =326.0589 步驟4. 6-(4-溴基甲基-2,6-二氯-苄基）-4 -異丙基-璉嗪-3 -酮 (54) 之製備 於〇°C下用四溴化碳（187 mg，0.56 mmol)及二氣甲燒（2 mL) 中之三苯基膦（178 mg, 0.68 mmol)之溶液處理二氯甲烷（2 mL)中之6-(2,6-二氯-4-羥基甲基-苄基）-4-異丙基-噠。秦_3·_ (53)(165 mg ’理論上為〇·45 mmol)之溶液。在〇。〇下將反應 混合物攪拌30 min且繼而用水驟冷》將反應物用水（2〇 mL) 稀釋且用乙酸乙酯（3x50 mL)萃取。將有機層組合，用硫酸 鎂乾燥、過濾且在真空下濃縮。所得油經矽膠急驟層析法以 111530.doc • 123 - 1330636 己烷中之20%-450/〇乙酸乙酯溶離純化。收集所要溶離份且在 真空下濃縮以提供在高度真空下乾燥之黃色固體，從而提供 6-(4-溴基甲基-2,6·二氯-苄基）_4_異丙基_噠嗪_3_酮（54)(7〇 mg，36%)，C15Hi5BrCl2N2〇 (Μ+Η)之LRMS-ES(+) m/z=389。 MW=390.1096 ’ 精確質量=387 9745 步驟5 : [3,5·二氯-4-(5-異丙基·6·氧代_1，6_二氫-噠嗪_3_基甲 基）-苯基]-乙腈（55)之製備 於室溫下用濃硫酸（0.1 mL，i_88 mmol)及二曱亞颯（2 mL) 中之6-(4-溴甲基-2,6-二氣-苄基）_4_異丙基·噠嗪·3·酮（54)(7〇 mg，0.180 mmol)之溶液處理二甲亞颯（2 mL)中之氰化鈉（27〇 mg，5.51 mmol)懸浮液。在室溫下將反應混合物攪拌3〇 min 且繼而在50C下攪拌1 h。將反應物冷卻至室溫，倒於飽和 碳酸氫納水溶液（50 mL)中’用水（20 mL)稀釋且繼而用乙酸 乙醋（3x75 mL)萃取。將有機層組合且用飽和氯化鈉水溶液 (50 mL)洗滌，在硫酸鎂上乾燥，過濾且在真空下濃縮。在 高度真空下乾燥所得油以提供呈橙色油狀之[35_二氣_4_(5_ 異丙基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪_3_基曱基苯基乙腈（55)(假 設0.1 80 mmol)，其不經進一步純化而使用。 步驟6 : [3,5·二氯-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基甲 基）-苯基]-乙酸（56)之製備 將濃氫氯酸（4 mL)中之[3,5-二氣-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基甲基）-苯基]-乙腈（55)(假設為〇 18〇 mmol)之 混合物加熱回流24 h。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙 酯（75 mL)稀釋且用飽和氯化鈉水溶液（2〇 mL)及水（10 mL)洗 111530.doc •124· 1330636 條。將水層組合且用乙酸以旨（5G mL)萃卜將有機層組 合，在硫酸鎂上乾燥，過遽且在真空下濃縮、經HpLc(含有 (M%三氟乙酸之乙腈/水）純化所得油。收集所要溶離份濃 縮及束結錢。所得固魅料急驟層析法以三氯甲烧中之 10%甲醇溶離純化。收集所要溶離份且在真空下濃縮以提供 在高度真空下經乾燥之固體，從而提供呈白色固體之3,5_二
氯-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪·3·基甲基）_苯基]-乙酸 (56)(8.6 mg，2個步驟為 13%) ; cuH16C12N203 (Μ+Η)+之 EI(+)-HRMS m/z計算值為 355·0611，實驗值為 355 〇611。 MW=355.2235，精確質量=354.0538 流程16 . [3,5-二溪-4-(5-異丙基_6-氧代-1，6-二氫·達嗓'-3-基 甲基）-苯基]-乙酸（64)之合成
111530.doc 125· 1330636
實例15 : [3,5-二溴-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基 甲基）-苯基】-乙酸（64)之合成 111530.doc 126-
1330636 步驟1 . 3,5-二溴-4-溴曱基-苯曱酸曱酯（57)之製備 用N-溴代琥轴酸二醯胺（3 6 g，2〇 23 偶氮二 異丁腈（0.56 g，3.410 mmol)處理四氣化碳（5〇 mL)中之35_二 /臭-4-甲基苯甲酸甲酯（5 g，16 24 mm〇1)之溶液。將反應混合 物加熱回流24 h。將反應物冷卻至室溫且在真空下濃縮。在 二氧化矽上吸收所得混合物且經矽膠急驟層析法以3:1己烷： 乙酸乙醋溶離純化。收集所要溶離份且在真空下濃縮以提供 在高度真空下乾燥之固體，從而提供呈黃色固體之35_二 溴-4-溴基曱基-苯甲酸甲酯（57)(6 22 g, 99〇/〇) ; c9H7Br3〇2 (M+Na)之 LRMS m/z=407。MW=386.8669，精確質量 =383.7996 。 步驟2 : (3,5-二溴-4-溴甲基-苯基）-甲醇（58)之製備 在〇°C下用四氫呋喃（30 inL，30 mmol)中之1 Μ氫化二異丁 基鋁溶液處理四氫呋喃（50 mL)中之3,5-二溴-4-溴曱基-苯甲 酸甲酯（57)(5.2 g，13.44 mmol)之溶液。在(TC下將反應混合 物攪拌2 h。TLC揭示起始物質仍存在。在〇。〇下添加四氫咬 喃（16 mL，16 mmol)中之額外1 μ氫化二異丁基鋁之溶液且將 反應混合物在0°C下攪拌30 min。藉由將該反應物倒於冰與 (s) 111530.doc -127· 1330636 濃氫氣酸（100 mL)之混合物上小心地將其驟冷且用乙酸乙g旨 (3x150 mL)萃取該混合物。將有機層組合，用硫酸鎂乾燥， 過濾且在真空下濃縮以提供在高度真空下經乾燥之固體，從 而提供呈奶白色固體之（3,5-二溴-4-溴甲基·苯基甲醇 (58) (4.56 g，94%) ; C8H7Br30 (M+)之 LRMS-EI(+) m/z=356。 MW=358.8564，精確質量=355.8047 步驟3 . (2,6 -二漠-4 -經基曱基-苯基）-乙赌（59)之製倩 此化合物經與實例14，步驟5中所描述相似之方法製備， 除了使用（3,5-二溴-4-溴曱基-苯基）-甲醇（58)代替6-(4-演甲 基-2,6-二氯-苄基）-4-異丙基-達唤-3-酮（54)。經石夕膠急驟層 析法以3:1至1:1己烷：乙酸乙酯之梯度溶離純化產物。收集所 要溶離份且在真空下濃縮以提供在高度真空下乾燥之固體， 從而提供呈黃色固體之（2,6-二溴-4-羥基甲基-笨基）_乙腈 (59) (78%) ; C9H7Br2NO (Μ+)之 EI(+)-HRMS m/z計算值為 302.8894，實驗值為 302.8881。MW=304.9702，精確質量 =302.8894 步驟4 . [2,6 -二漠-4-(四氫底喃-2-基氧基甲基）-苯基]-乙猜 (60) 之製備 於室溫下用3,4-二氫-2H-哌喃（0.46 mL，5.04 mmol)及對-單 水合甲苯磺酸（16.10 mg，0.085 mmol)處理二氣甲烷（30 mL) 中之（2,6-二溴-4-羥基甲基-苯基）-乙腈（59)(1.4 g，4.59 mmol) 之溶液。將反應混合物攪拌45 min且繼而用飽和碳酸氫鈉水 溶液（3 mL)、飽和氣化鈉水溶液（10 mL)及水（10 mL)處理。 用二氯曱烷（3x50 mL)萃取此混合物。將有機層組合且用飽 (S ) 111530.doc -128- 1330636 和氯化鈉水溶液（30 mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾且在真 空下濃縮。所得油經矽膠急驟層析法（Isc〇 12() 8柱）以己烷中 之15%乙酸乙酯溶離純化。收集所需溶離份且在真空下濃縮 以提供在尚度真空下乾燥之油，從而提供呈淺黃色油狀之 [2,6-二溴-4-(四氫·哌喃_2-基氧基甲基）_苯基]•乙腈（6〇)(1 52 g，85.40/〇)。不經進一步純化而使用。分子量=389 〇892 ;精 確質量=386.9470 步驟5 : [2,6-二溴-4-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）_苯基]_乙腈 (61)之製備 於25 C下用氫化鈉（192.8 mg，4.82 mmol, 60%分散於礦物 油中）處理N，N-二甲基甲醯胺（9 mL)中之[2,6-二溴-4-(四氫-0底味-2-基氧基甲基）-本基]-乙睛（60)(1.52 g，3.91 mmol)之溶 液。將反應混合物在25 °C下檀拌10 min。此時，用N，N-二甲 基甲醯胺（2 mL)中之3，6_二氣-4-異丙基-噠嗪（7)(810 mg，4.24 mmol)之溶液處理該反應物。繼而將反應物以1 h加熱至 90°C。此時，將反應物冷卻至25°C，用水（50 mL)、飽和氣 化納水溶液（5 0 mL)及飽和碳酸氫納水溶液（20 mL)稀釋。用 乙酸乙酯（200 mL)萃取此混合物。有機物經飽和氣化鈉水溶 液（100 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃縮。 Isco層析（120 g，二氧化矽’ 2:1己烷/乙酸乙酯）提供呈橙色 黏性油之（6-氣-5-異丙基-噠嗪-3-基）-[2,6-二溴-4-(四氫-哌 喃-2-基氧基曱基）-苯基]-乙腈（61)(964 mg, 65%); C21H22Br2ClN302 (M+H)之 LRMS m/z=542 。分子量 = 543.6894 ;精確質量=540.9767 111530.doc •129- 1330636 步驟6 . 6-(2,6-二漠-4-氯甲基-苄基）-4-異丙基-嗓唤-3-嗣（62) 之製備 將冰乙酸（2.7 mL)中之（6-氣-5-異丙基-噠嗪-3-基）-[2,6-二 溴-4-(四氫-哌喃·2·基氧基甲基）_苯基]-乙腈（61)(332 8 mg， 0.61 mmol)及乙酸鈉（103.8 mg，1·26 mmol)之混合物加熱回 流2.5 h。繼而用濃氫氣酸（2.〇 mL)處理該反應物且加熱回流 18 h。此時’用更多濃氫氣酸（6·〇 mL)及額外之冰乙酸（3.0 mL)處理該反應物且再加熱回流24 h。繼而將反應物冷卻至 25 C且用乙酸乙酯（150 mL)稀釋。用飽和氯化納水溶液 (2x50 mL)及飽和碳酸鈉水溶液（ix 1〇〇 mL)洗蘇此溶液，用 硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃縮。用冰乙酸（1.0 mL)及濃 氫氣酸（6.0 mL)處理所得棕色油且加熱回流3 此時，將反 應物冷卻至25°C且用乙酸乙酯（150 mL)稀釋。用飽和氣化鈉 水溶液（2x50 mL)及飽和碳酸鈉水溶液（ix 1〇〇 mL)洗滌此溶 液，用硫酸鎂乾燥’過濾且在真空下濃縮。急驟層析法 (Merck矽膠60 ’ 230-400目’ 2/1己烷/乙酸乙酯）提供呈奶白 色固體之ό-(2,6 - 一 >臭-4-氣甲基-节基）_4_異丙基-達嗓·_3 -鋼 (62)(96.3 mg，36%) ; C15H15Br2ClN20 (Μ+Η)之 LRMS 〇1/2=433。分子量=434.5606;精確質量=431.9240 步驟7 : [3,5-二>臭-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-達。秦-3-基甲 基）-苯基]-己腈（63)之製備 用濃硫酸（〇.1〇 mL) ' 6-(2,6-二溴-4·氣甲基-苄基）-4-異丙 基-建嗪-3-酮（62)(346 mg，0.79 mmol)及額外沖洗之二甲亞硬 (3.0 mL)處理一甲亞硬（2.0 mL)中之氛化納（279 mg，5.69
S 111530.doc •130- 1330636 mmol)懸浮液。將反應物在25°C下攪拌5 min且在40°C下授掉 1 h。此時，將反應物以1 h加熱至6(TC且繼而冷卻至25。(：。 將該混合物倒於冰及飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇 mL)之混合物 上。在乙酸乙酯（3x50 mL)中萃取此混合物。經混合之有機 物用飽和氣化鈉水溶液（1x50 mL)洗滌，在硫酸鎂上乾燥， 過濾、且在真空下濃縮。急驟層析法（Merckx夕膠60，230-400 目’ 1:2己烷/乙酸乙酯）提供呈淺橙色固體之[3,5_二溴·4_(5_ 異丙基-6-氧代-1,6-二氫·噠嗪-3-基甲基）-笨基]-乙腈（63)(227 mg，67%); C16H15Br2N30 (M+H)之 LRMS m/z=424。分子量 =425.1255 ;精確質量=422.9582 步驟8 : [3,5-二漠-4·(5-異丙基-6·氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基甲 基）-苯基]-乙酸（64)之製備 將濃氫氯酸（4.0 mL)中之[3,5-二溴-4-(5-異丙基-6-氧 代-1，6-二氫-哮嗪-3-基甲基）-苯基]-乙腈（63)(224.2 mg，0.52 mmol)之混合物以16 h加熱至135。(：。此時，將反應物冷卻至 25°C且用飽和氯化鈉水溶液（3〇 mL)稀釋。用乙酸乙酯（175 mL)萃取此溶液。有機物經飽和氯化鈉水溶液（3〇 mL)洗滌， 經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃縮。ISC〇層析（40 g柱， 9:1二氣曱烷/甲醇）提供棕褐色固體。用乙腈（1〇 mL)及二氯 甲烷（2.0 mL)濕磨此固體’過濾且在110。〇下於高度真空下乾 燥隔夜以提供呈奶白色固體之[3,5·二溴-4-(5 -異丙基-6-氧 代“，6·二氫-建。秦-3-基甲基）_苯基]-乙酸（64)(114.4 mg， 48.8。/。）； C16H16Br2N203 (M+)之 EI(+)-HRMS m/z計算值為 240.9964，實驗值為240.9959。分子量=444.1255 ;精確質量 S. -V—^ ' 111530.doc •131 · 1330636 =441.9528。 流程17 : 2-【3,5-二氣-4-(5-異丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基氧基）-苯基】-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-[1，2,4】三嗪-6-甲腈（69)之合成
實例16 : 2-[3,5-二氣-4-(5-異丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫· 噠嗪-3-基氧基）-苯基】-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫[1，2,4]三嗪-6_ 111530.doc -132· 1330636 甲腈（69)之合成
步驟1 . 2-[3，5-二亂-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6-二鼠-建嘻-3-基 氧基）-苯基]-異吲哚-1,3-二酮（65)之製備 將N，N-二甲基乙醯胺（200 mL)中之4-胺基-2,6-二氯-苯酚 (50 g, 280.8 mmol)及第三丁氧化斜（33.16 g, 280.8 mmol)之 混合物加熱至90°C。繼而用3,6-二氯-4-異丙基-噠嗪（55.31 g， 280.8 mmol)處理所得溶液。將反應物在90°C下加熱17 h。此 時，用甲基第三丁基醚（700 mL)及飽和氣化鈉水溶液（800 mL)稀釋該反應物。分離有機層，用水（2x400 mL)洗滌且濃 縮至〜200 mL之體積。用甲苯（800 mL)稀釋此溶液且繼而蒸 餾以移除〜300 mL之溶劑。將剩餘溶液冷卻至80°C且用鄰苯 二曱酸酐（42.01 g，280.8 mmol)處理。當共沸蒸餾水時將此 混合物加熱以回流4 h。此時，將反應物在真空下濃縮至 〜200 mL，用冰乙酸（800 mL)稀釋且繼而濃縮以移除〜300 mL 之溶劑。用乙酸納（46.06 g，561.6 mmol)處理該反應物且加 熱回流6 h。此時，將反應物冷卻至室溫且用水（500 mL)稀 < S ) 111530.doc -133 - 1330636 釋。將此昆合物溫至60°C，授拌30 min且繼而冷卻至室溫。 經過濾收集所得固體’用1:1冰乙酸：水之混合物（300 mL)繼 之以水（150 mL)洗滌，在室内真空下乾燥且繼而於55〇c下在 真空烘箱中乾燥隔夜以提供呈奶白色固體之2_[3,5·二 氯-4-(5-異丙基-6-氧代_ι，6-二氫-噠嗓-3-基氧基）_苯基卜異吲 哚-1,3-二酮（84.8 g，68%) ; C21H15Cl2N3〇4 (M+H)+ 之 ES(+)-LRMS m/z=444。精確質量=443.0440 ;分子量 =444.28。 步驟2 . 2-[3,5- 一亂-4-(5-異丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-建 嗪-3-基氧基）_苯基]-異吲哚- i，3-二酮（66)之製備 將N，N-二曱基甲醯胺二曱基縮醛（250 mL)中之2-[3,5-二 氣-4-(5-異丙基-6-氧代-i，6-二氫-噠嗪-3-基氧基）-苯基]•異吲 口朵-1,3-—酮（65)(84.5 g，190.2 mmol)之懸浮液加熱回流 5 h。 此時，將反應物冷卻至室溫。經過濾收集所得固體，用1: i 甲基第三丁醚：庚烷之.混合物（7〇 mL)繼之以庚烷（70 mL)洗滌 且在真空下乾燥以提供呈奶白色固體之2_[3,5-二氣-4-(5-異 丙基-1-甲基-6-氧代-〖，6-二氫-噠嗪·3_基氧基）_苯基異吲 哚-1，3·二綱（66)(63.57 g，73%); C22H17C12N304 (Μ+Η)+之 ES(+)-LRMS m/z=458。精確質量=457.0596 ;分子量 =458.30 ° 步驟3 : 6-(4-胺基_2,6_二氯_苯氧基異丙基_2曱基_2]^_噠 °秦-3-酮（67)之製備 用丁基胺（34.67 mL，349 mmol)處理甲醇（500 mL)中之 2-[3,5-二氣-4·(5-異丙基-甲基_6_氧代-1>6-二氫_噠嗪_3_基 111530.doc -134- 1330636 氧基）-本基]-異°引°朵-1，3-二嗣（66)(64 g，139.6 mmol)之混合 物。將該混合物加熱回流1 · 5 h。此時，將反應物冷卻至室溫 且用水（3 84 mL)逐滴處理。經過濾收集所得固體，用1: j甲 醇/水溶液（180 mL)繼之以水（250 mL)洗滌且在真空下乾燥以 提供呈奶白色固體之6-(4-胺基-2,6-二氣·苯氧基）_4_異丙 基-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮（67)(34.12 g, 74.4%)； C14H15Cl2N3〇2 (M+H)+之 ES(+)-LRMS m/z=328。精確質量 = 327.0541 ;分子量=328.20。 步驟4 : (2-氰基-2-{[3,5-二氣-4-(5-異丙基-1-甲基-6-氧 代-1,6-二氫-噠嗪-3-基氧基）-苯基]-亞肼基卜乙醯基）_胺基甲 酸乙酯（68)之製備
用水（6 mL)中之亞硝酸鈉（2_3 g，32.3 mmol)溶液逐滴處理 經冷卻至5-10°C之溶於冰乙酸（60 mL)及濃氫氣酸（9.06 mL) 中之6-(4-胺基-2,6-二氯-苯氧基）-4-異丙基-2-甲基-2H-噠 嗪-3-酮（67)(10 g，30.47 mmol)的混合物。在5-10°C下將該反 應物攪拌30 min。此時，用N-氰基乙醯基胺基甲酸酯（5.34 g，33.52 mmol)繼之以水（22.5 mL)中之乙酸鈉（7.5 g，91.41 mmol)溶液處理該反應物。將該反應物在5_1(rc下攪拌30 min且繼而用水（50 mL)稀釋。經過濾收集所得固體，用1:1 冰乙酸：水之混合物（40 mL)繼之以水（2x60 mL)洗滌，在室内 真空下乾燥且繼而於5(TC下在真空下乾燥以提供呈橙色固體 之（2-孔基-2-{[3,5 -二氣-4-(5-異丙基-1-甲基-6-氧代-1，6 -二 氫-噠嗪-3-基氧基）-苯基]-亞肼基}-乙醯基）_胺基甲酸乙酯 (68)(15.04 g，95%); C20H20Cl2N6O5 (M+H)+之 ES(+)-LRMS (s) 111530.doc -135- 1330636 m/z=495。精確質量=494.0872 ;分子量=495.33。 步驟5 : 2-[3,5-二氯-4-(5-異丙基-1-甲基-6-氧代·ι，6-二氫·噠 嗪-3-基氧基）-苯基]-3,5_二氧代-2,3,4,5-四氫-[1，2,4]三嗪-6- 曱腈（69)之製備 將Ν，Ν-二甲基乙醯胺中之（2-氰基-2-U3,5_二氯_4_(5異丙 基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基氧基）-苯基]_亞肼基卜 乙酿基）-胺基甲酸乙酯（6 8 )(6.5 g，13.12 mmol)及乙酸鉀（1.42 g，14.43 mmol)之溶液以2 h加熱至120°C。此時，將反應物冷 卻至室溫且用冰乙酸（1.5 mL)及水（65 mL)處理。在室溫卞將 該混合物攪拌15 min。經過濾收集所得固體，用水（65 mL) 洗滌且在真空下乾燥以提供橙色固體。將該固體懸浮於乙腈 (3 6 mL)中，加熱回流3 h且繼而冷卻至室溫。接著經過濾收 集所得固體，用乙腈（12 mL)及甲基第三丁基醚（24 mL)洗滌 且在真空下乾燥以提供呈橙色固體之2-[3,5-二氣-4-(5-異丙 基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基氧基）-苯基]-3,5-二氧 代·2,3,4,5-四氫[1，2,4]三嗪-6-甲腈（69)(5_06吕，85.8。/〇); C18H14C12N604 (M+H)+ 之 ES(+)-HRMS m/e 計算值為 449.0527，實驗值為449.0527。精確質量=448.0454 ;分子量 =449.26 ° 流程18 · [3,5 -二氮-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6 -二氣-建唤-3 -基 硫基）-苯基】·乙酸（76)之合成
111530.doc -136- 1330636 〇H tBu(Ph)2SiCI DMAP/E^N CH2CI2
16 OH 60%
Cl
OH OH 75 76
實例17 : [3,5-二氣_4-(5-異丙基-6-氧代-1，6 -二氮-建唤-3·基 硫基）-苯基]-乙酸（76)之合成 C S ) 111530.doc 137· 1330636
步驟1 : 4-[2-(第三-丁基-二苯基-矽烷基氧基）-乙基]-2,6-二 氯-苯酚（70)之製備 於25°C下用三乙胺（1.35 mL，9.66 mmol)及第三-丁基二苯 基石夕烧基氯（2.48 mL，9.66 mmol)處理二氯甲烧（20 mL)中之 2,6-二氯-4-(2-經基-乙基）-苯驗（16)(2.0 g，9.66 mmol)之溶 液。將反應物在25°C下攪拌18 h。此時，用二氯甲烷稀釋該 反應物。用1 N氫氯酸水溶液、水及飽和氣化鈉水溶液洗務 有機物’用硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃縮。急驟層析法 (Merck矽膠60，230-400目’ 95:5石油醚/乙酸乙酯）提供呈淺 黃色油狀之4-[2-(第三-丁基·二苯基-矽烷基氧基）·乙基μ2,6_ 二氣-苯酚（70)(2.60 g，60%); C24H26Cl202Si (M+Na)+之 HRMS m/e計算值為467.0971，實驗值為467.0977。精確質量 =444.1079;分子量=445.47 ° 步驟2:二甲基-硫基胺基曱酸〇_{4-[2-(第三-丁基-二苯基·石夕 烷基氧基）-乙基]-2,6-二氣-苯基}酯（71)之製備 於25°(：下用1，4-二氮二環[2.2.2]辛烷（172 01^，1.56 111〇1)及 一甲基硫基胺甲醯基氯（154 mg，1.25 mmol)處理Ν,Ν-二曱基 甲醢胺（4 mL)中之4-[2-(第三-丁基_二苯基·矽烷基氧基）_乙 111530.doc •138·
1330636 基]-2,6-二氯-苯盼（70)(289 mg, 0.78 mmol)之溶液。將反應 物在25°C下攪拌18 h。此時，用乙酸乙酯稀釋該反應物且繼 而用1 N氫氯酸水溶液、水及飽和氣化鈉水溶液洗蘇，用硫 酸鎂乾燥’過濾且在真空下濃縮。急驟層析法（Merck矽膠 60，230_400目，95:5石油醚/乙酸乙酯）提供呈白色固體之二 甲基-硫基胺基甲酸0-{4-[2-(第三-丁基-二苯基-石夕烧基氧 基）-乙基]-2,6-二氯-苯基}酯（71)(376 mg，90%)； C27H3丨Cl2N202SSi (M+H)+ 之 EI(+)-HRMS m/e 計算值為 532.1295，實驗值為532.1292。精確質量=531.1222 ;分子量 = 532.61 步驟3:二曱基·硫基胺基甲酸S-{4-[2-(第三-丁基·二苯基-矽 烷基氧基）-乙基]-2,6-二氣-苯基}酯（72)之製備 將二甲基-硫基胺基甲酸0-{4-[2-(第三·丁基-二苯基·矽烷 基氧基）-乙基]-2,6-二氯-苯基}醋（71)(2.98 g，5.60 mmol)以 24 h加熱至190-200°C。此時，將殘餘物冷卻至25°C且溶解於二 氣甲烷中。急驟層析法（Merck矽膠60，230-400目，95/5石油 醚/乙酸乙酯）提供呈灰白色油狀之二甲基-硫基胺基曱酸 S-{4-[2-(第三-丁基-二苯基-矽烷基氧基）-乙基]·2,6-二氣-苯 基}酯（72)(2.08 g, 70%) ； C27H31Cl2N02SSi (M+H)+ 之 丑1(+)-11111^8 1114計算值為 532.1295，實驗值為 532.1301。精 確質量=531.1222;分子量=532.61 步驟4 : 2-(3,5-二氯-4-疏基-苯基）-乙醇（73)之製備 用3 N氫氧化鉀水溶液（4.4 mL，13.2 mmol)處理乙醇（6.0 mL)中之一曱基-硫基胺基甲酸S-{4-[2-(第二-丁基-二苯基-梦 111530.doc -139- 1330636 烷基氧基）-乙基]-2,6-二氯-苯基}酯（72)(2.0 g，3.76 mmol)之 溶液。繼而將該反應物以18 h加熱至95°C。此時，將反應物 倒於水（200 mL)上，用3 N氫氯酸水溶液酸化至PH=2且繼而 在二氯甲烷（3 XI00 mL)中萃取。有機物用水（lxi 〇〇 mL)及飽 和氣化鈉水溶液（1x100 mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且在 真空下濃縮。急驟層析法（Merck碎膠60，230-400目，80:20 石油醚/乙酸乙酯）提供呈白色固體之2-(3,5-二氯-4-巯基-苯 基）-乙醇（73)(639 mg，76%); C8H8C120S (M+)之 EI(+)-HRMS m/e計算值為221.9673，實驗值為221.9672。精確質量 =221.9673 ;分子量=223.12 步驟5 . 2-[3,5 -一氯-4-(6 -氣-5-異丙基-達嘻-3 -基硫基）-苯 基]-乙醇（74)之製備 用3,6-二氯-4·異丙基-嗓嗓（7)(530 mg, 2.78 mmol)及碳酸 鉀（1·54 g，11.12)處理二甲亞颯（25 mL)中之 2-(3,5-二氣-4-巯 基-苯基）-乙醇（73)(620 mg，2.78 mmol)之溶液。將所得混合 物以18 h加熱至90°C。此時，將反應物冷卻至25°C，倒於水 溶液（200 mL)及1 N氫氯酸水溶液（25 mL)中。用乙酸乙酯 (2x200 mL)萃取該混合物。繼而將有機物用水（lxl〇〇 mL)及 飽和氣化鈉水溶液（1x100 mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且 在真空下濃縮。急驟層析法（Merck碎膠60，230-400目， 70:30石油醚/乙酸乙酯）提供呈淺黃色油狀之2_[3,5_二 氣-4-(6-氯-5-異丙基-噠嗪_3_基硫基）-苯基]-乙醇（74)(550 mg，52%); C15H15Cl3N2OS (M+H)+之EI(+)-HRMS m/e計算值 為377.0044，實驗值為377.0043。精確質量=375 9971 ;分子 111530.doc -140- 1330636 量=377.72 步驟6 : [3,5-二氯- 4-(6-氣-5-異丙基-健嗓-3-基硫基）-苯基]_ 乙酸（75)之製備 用2.7 Μ瓊斯試劑（0.21 mL ’ 0.57 mmol，經標準方法製備） 之溶液處理經冷卻至〇°C之丙酮（2.0 mL)中之2-[3,5-二氣-4(6-氣-5-異丙基-達嗓-3-基硫基）-苯基]-乙醇（74)(100 mg，0.26 mmol)之溶液。將反應物在0°C下擾拌1.25 h。此時，用2-丙 醇處理該反應物直至紅色溶液變為綠色。繼而用乙酸乙醋 (5 0 mL)及水（25 mL)稀釋此混合物。分離該等有機物，用硫 酸錢乾餘’過渡且在真空下濃縮以提供呈奶白色發泡體之 [3,5-二氯-4-(6-氣-5-異丙基-噠嗪-3-基硫基）_苯基]•乙酸 (75)(92.5 mg，8p%)。此物質不經進一步純化而使用； C15H13CI3N2O2S (M+H)之 LRMS-APCI m/z=390。精確質量 =389.9763 ;分子量=391.71 步驟7 : [3,5-二氯-4-(5-異丙基-6-氧代_1，6-二氫-建嗓·3_基硫 基）-苯基]-乙酸（76)之製備 將冰乙酸（2.5 mL)中之[3,5-二氣-4-(6-氯-5-異丙基-噠嗪_3_ 基硫基）-苯基]-乙酸（75)(90 mg，0.23 mmol)及乙酸納（66 mg， 0.80 mmol)之混合物以7 h加熱至100。〇。此時，在真空内濃 縮該反應物。在二氣曱烧：己院之1:1溶液中將該殘餘物漿化 二-人，繼而在真空下濃縮。用水（100 mL)稀釋所得固體且繼 而用1 N氫氧化鈉水溶液處理以便將pH值調節至1〇11之間。 用乙酸乙酯萃取此溶液。棄去有機物。繼而用i ]^氫氣酸水 溶液將含水層酸化至PH=2-3。繼而用乙酸乙酯（2χ1〇〇 111卩萃 -141 - 111530.doc C 3 > 1330636 取此溶液。將有機物用飽和氣化鈉水溶液（1x100 mL)洗蘇， 用硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃縮。急驟層析法（Merck矽 膠60，230-400目，具有2%冰乙酸之70:30己烧/乙酸乙酯）提 供呈白色固體之[3,5-«一氣-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6 -二氮-建 °桊-3-基疏基）-苯基]-乙酸（76)(41 mg, 17.5%); C15H14C12N203S (M+H)+ 之 EI(+)-HRMS m/e 計算值為 373.0175’實驗值為373.0175。精確質量=3 72.0102;分子量 = 373.26 流程19 : [3,5-二氯-4_(5-異丙基氧代-1,6-二氫-喊嗓-3-亞 磺醢基）-苯基】-乙酸（77)及[3,5-二氣-4-(5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫-哮嗪-3-磺醯基）-苯基】·乙酸（78)之合成
實例18 :【3,5_二氯-4_(5-異丙基·6-氧代-M-二氣-噠嗪-3·亞 磺醢基）-苯基卜乙睃（78)之合成 及 實例19:[3,5-二氣-4-(5-異丙基_6•氧代Μ二氫噠嗪_3確 醢基）-苯基卜乙酸（79)之合成 111530.doc •142- 1330636
ο 步稱1 : [3,5-二氣-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-建嗓·3-亞項 醢基）-苯基】-乙酸（77)及[3,5-二氣-4-(5-異丙基-6-氧代-l，6-二 氫-噠嗪·3_磺醯基）-苯基]-乙酸（78)之製備 於〇°C下用30%過氧化氫水溶液（61 pL，0.6 mmol)處理甲酸 (1 ·0 mL)中之[3,5 -二氣- 4-(5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫-嗔嘻- 3-基硫基）-苯基]-乙酸（76)(75 mg，0.2 mmol)之混合物。將所得 懸浮液在0°C下攪拌30 min且繼而在25°C下攪拌7 d，其間向 該反應物添加更多30%過氧化氫水溶液（總共322 μΙ〇、甲酸 (1.0 mL)及乙醇（1.0 mL)。此時，將該反應物倒於乙酸乙酯/ 水上且用乙酸乙酯（2x50 mL)萃取。將該等有機物用硫酸鎂 乾燥、過濾且在真空下濃縮。HPLC(經30 min具有0.1%三氟 乙酸之20-70乙腈/水）提供呈白色固體之[3，5-二氯-4-(5-異丙 基-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-亞磺醯基）-苯基]-乙酸（77)(32 mg，41%) Ci5Hi4Cl2N204S (M+H)+之ES-HRMS m/e計算值為 389.0124，實驗值為3 89.0124:精確質量=3 88.0051 ;分子量 =3 89.26 ;且提供呈白色固體之[3,5-二氣-4-(5-異丙基-6-氧 111530.doc -143- 1330636 代-1，6-二氣-建嗓-3-續酿基）-苯基]-乙酸（78)(22 mg，27%)， C15H14C12N205S (M+H)+ 之 EI(+)-HRMS m/e 計算值為 377.0044，實驗值為377.0043 :精確質量=404.0000 ;分子量 =405.26 流程20 : 2-[3,5 -二氣- 4-(5-異丙基-6-氧代-1，6-二氮-達嗓- 3-磺醢基）-苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-[1，2,4】三嗪-6-腈（88) 之合成
111530.doc -144- 1330636
N
Ο Ο Ο 86 87
88
實例20 : 2-【3,5-二氣-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪_3-磺醯基）-苯基】-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-[1，2,4]三嗪-6-甲腈 (88)之合成
Ο 88 步驟1 .二曱基-硫基胺基甲酸0 - (2，6 -二亂-4 -蝴基-苯基）δ旨 (79)之製備 於 25°C 下用 1，4-二氮二環[2_2_2]辛烷（3_16 mL，28.8 mmol) (S ) 111530.doc -145- 1330636 及二曱硫基胺甲醯基氯（2.85 g，23.04 mmol)處理N，N-二曱基 曱醯胺（70 mL)中之2,6-二氣-4-硝基-苯酚（3.0 g，14.4 mmol) 之溶液。將反應物在25 °C下攪拌18 h。此時，用乙酸乙酯 (250 mL)稀釋該反應物且繼而用1 N氫氯酸水溶液（1x125 mL)、水（lx 125 mL)及飽和氣化鈉水溶液（lx 125 mL)洗滌， 用硫酸鎂乾燥’過濾且在真空下濃縮《急驟層析（Merck矽膝 60，230-400目，80:20石油醚/乙酸乙酯）提供呈白色固體之 ^ 二曱基-硫基胺基曱酸0-(2,6-二氣-4-硝基-苯基）酯（79)(3.2 g， 75%) ; C9H8CI2N2O3S (M-C1)+之 EI-LRMS m/z=259。精確質 量=293.9633 ;分子量=295.15 步驟2:二曱基-硫基胺基甲酸S-(2,6-二氯-4-硝基-苯基）酯 (8〇)之製備 將二曱基-琉基胺基甲酸0-(2,6·二氯-4-硝基·苯基）酿 (79)(3.2 g，10.8 mmol)以20 min加熱至i8〇°C以提供呈棕褐色 固體之二甲基-硫基胺基甲酸S-(2,6·二氯-4-硝基-苯基）酯 φ (80)(3·23 g)。此物質不經進一步純化而使用；C9H8Cl2N2〇3S (M+H)+之EI-LRMSm/z=295。精確質量=293.9633;分子量 =295.15 步驟3:二甲基·硫基胺基曱酸S-(4·胺基_2,6-二氯-苯基）酯 (81)之製備 用鐵粉（2.1 g，37.8 mmol)處理加熱至5〇之冰乙酸（24 mL)、2-丙醇（48 mL)及水（24 mL)令之二曱基·硫基胺基甲酸 8-(2,6-二氯-4-硝基-苯基）酯（80)(1.6§，54111111〇1)之混合物。 將所得混合物以2 h加熱至95°C。此時，使反應物經一矽蒸 -146- 111530.doc (S > 土墊熱過濾且用水及乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮以移除大部 刀有機物。用水（500 mL)稀釋剩餘溶液且繼而用濃氫氧化銨 溶液將其調節至PH=8。用乙酸乙酯（3x200 mL)萃取該溶液。 將經組合之有機物用硫酸鎂乾燥、過濾且在真空下濃縮。用 一乙基鍵衆化所得殘餘物且在冷凍器中冷卻30 min。經過漁 收集形成之固體且用冷二乙基醚洗滌以提供呈白色固體之二 甲基-硫基胺基甲酸s_(4_胺基_2,6_二氣_苯基）酯（81)(1 33匕 93%); C9H1()C12N20S (M+H)+之 EI(+)-HRMS m/e計算值為 264.9964 ’實驗值為264.9964。精確質量=263.9891 ;分子量 =265.16 步驟4 : 4-胺基-2,6-二氣-苯硫酚（82)之製備 用3 N氫氧化鉀水溶液處理乙醇中之二甲基_硫基胺基曱酸 S-(4-胺基-2,6-二氣-苯基）酯（81)(2.〇 g，7.5 mmol)之溶液。將 反應物以2 d加熱至95°C。此時，將反應物冷卻至25°C且繼而 用3 N氫氣酸水溶液酸化至ph=2。用水（500 mL)稀釋此溶液 且繼而用乙酸乙酯（2x250 mL)萃取。將該等有機物用硫酸鎂 乾燥、過濾且在真空下濃縮為橙色固體。在三氯甲烷中漿化 該固體，經過濾收集且用三氯曱烷洗滌。將濾液在真空下濃 縮且經急驟層析法（Merck矽膠60，230-400目，85:15石油醚/ 乙酸乙酯）純化以提供呈白色固體之4-胺基-2,6-二氣-苯硫酚 (82)(1.0 g，69%) ; C6H5C12NS (M+)之EI(+)-HRMS m/e計算值 為192.9520，實驗值為192.9519。精確質量=192.9520 ;分子 量=194.08 步驟5 : 3,5-二氯-4-(6-氯-5-異丙基-噠嗪-3-基硫基）-苯胺（83) 111530.doc •147· 1330636 之製備 於 25°C 下用 3,6-二氯-4-異丙基-建嗪（7)(990 mg，5.2 mmol) 及碳酸鉀（2_16 g，15_6 mmol)處理N，N-二甲基甲醯胺中之4_ 胺基-2,6-二氣·苯硫紛（82)(1.0 g，5.2 mmol)之溶液》將所得 混合物以18 h加熱至90°C。此時，將反應物冷卻至25°C，倒 於冰水及1 N氫氯酸水溶液（1〇 mL)之混合物上。以額外之i N氫氯酸水溶液將所得溶液調節至pH=7且繼而用乙酸乙醋 (2x100 mL)萃取。將有機物用飽和氣化鈉水溶液（lx5〇 mL) 洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃縮。急驟層析 (Merck矽膠60，230-400目，80/20石油醚/乙酸乙酯）提供呈 奶白色發泡體之3,5-二氣-4-(6-氣-5-異丙基-噠嗪-3-基硫基）_
苯胺（83)(1.29 g，72%) ; C13H12C13N3S (M+H)+之ES(+)-HRMS m/e計算值為347.9891 ’實驗值為347.9889。精確質量 =346.9817;分子量=348.68 步驟6 . N-[3,5-二氣-4-(5-異丙基-6-氧代·1，6-二氫-噠》秦-3-基 硫基）-苯基]-乙酿胺（84)之製備 用乙酸納（l.Og，12.25 mmol)處理冰乙酸（35 mL)中之3,5-二 氯-4-(6-氣-5-異丙基·噠嗪·3·基硫基苯胺（83)(1 23 g，35〇 mmol)的溶液》將此混合物以a h加熱至95。(：。此時，將反 應混合物冷卻至25°C，倒於水（200 mL)上且用3 N氫氧化鈉 水溶液中和。繼而用乙酸乙酯（2x2〇〇 mL)萃取此溶液。將經 組合之有機物用飽和氯化鈉水溶液（lxl〇〇 mL)洗滌，用硫酸 鎮乾燥’過渡且在真空下濃縮以提供呈奶白色固體之ν·[3,5· 二氣-4-(5-異丙基-6-氧代_丨，6_二氫_噠嗪_3_基硫基）_苯基]•乙
Ill530.doc -148· 1330636 酿胺（84)(1.3 g，99%)。此物質不經進一步純化而使用；
Ci5H15C12N302S (M+H)+ 之 ES(+)-HRMS m/e 計算值為 372:〇335，實驗值為372·0335 »精確質量=371.0262 ;分子量 = 372.28 步驟7’6-(4-胺基-2,6-二氯-苯基硫基）_4-異丙基-211-建嗓-3-酮（85)之製備 用粉末狀氫氧化鈉（2.14 g，53.5 mmol)處理甲醇（15 mL)及 水（15 mL)中之Ν·[3,5·二氣-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-噠 嗪-3-基硫基）-苯基]-乙醯胺（84)(4.0 g，1〇·7 mmol)之混合 物。繼而將該反應物加熱回流以18 h。此時，將該反應物冷 卻至25°C，用水（500 mL)稀釋且用乙酸乙酯（3x300 mL)萃 取。將有機物用飽和氣化納水溶液（1 X 200 mL)洗條，用硫酸 鎂乾燥’過濾且在真空下濃縮以提供呈淺棕褐色固體之6-(4-胺基_2,6-·—氯-本基硫基）-4-異丙基- 2H -缝嗓-3-嗣（85)(3.5 g， 99%)。此物質不經進一步純化而使用；c13H13C12N3OS (M+H)+之 ES(+)-HRMS m/e 計算值為 330.0229，實驗值為 330.0229。精確質量=329.0156 ;分子量=330.24 步驟8 : (2-氰基-2-{[3,5-二氣-4-(5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基硫基）-苯基]-亞肼基}-乙醯基）-胺基甲酸乙酯（86)之 製備 經巴斯德吸管（Pasteur pipette)在反應混合物之表面下用水 (7.0 mL)中之亞硝酸納（853 mg，12.36 mmol)溶液處理經冷卻 至〇°C之水（135 mL)及濃氫氣酸（68 mL)中之6-(4-胺基-2,6-二 氯苯基硫基）-4-異丙基- 2H-建嗓-3-酮（85)(3.40 g，10.4 mmol) 111530.doc •149· 1330636 的混合物。此隨後以巴斯德吸管之水沖洗（1 〇 mL)。在〇。〇下 將所得黃色混合物授摔30 min。添加更多濃氫氯酸（7〇 mL)。將反應物在〇t：下再搜拌丨.3 藉由經濾紙之過遽移 除該等固體且用水沖洗。將濾、液之澄清、黃色重氮鹽溶液迅 速倒於經冷卻至0 C之氛基乙酿基胺基甲酸g旨（1,77 g，11.33 mmol)、吡啶（75 mL)及水（204 mL)的溶液中。混合時立即 形成橙紅色固體。將此混合物在〇。〇下攪拌丨h。此時，藉由 φ 經濾紙之過濾收集該等固體。用水洗滌該等固體，在室内真 空下經空氣乾燥2 h且繼而在真空下乾燥提供呈橙色固體之 (2-氰基-2-{[3,5-二氯-4-(5-異丙基-6-氧代_1，6-二氫-噠嗪_3_ 基硫基）-笨基]-亞肼基}-乙醯基）_胺基甲酸乙酯（86)(2 98 g， 58%); C19H18C12N604S (M+H)+之 ES(+)-HRMS m/e計算值為 497.0560，實驗值為497.0559。精確質量=496.0487 ;分子量 =497.36 步驟9 . 2-[3,5-二氯-4-(5-異丙基_6·氧代_丨，6·二氫-噠嗪_3_基 φ 硫基苯基]_3,5-二氧代·2,3,4,5-四氫-[1，2,4]三嗪·6-曱腈（87) 之製備 用乙酸鈉（2.46 g，29.95 mmol)處理冰乙酸（60 mL)中之（2-氰基-2-{[3,5-二氣-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基硫 基）-苯基]-亞肼基卜乙醯基）·胺基曱酸乙酯（86)(2 98 g，5.99 mmol)的溶液。將所得混合物以3 h加熱至i2〇°C。此時， LCMS指示起始物質完全消耗且轉化為產物。將反應物冷卻 至25C ’倒於水（2〇〇 mL)上且用乙酸乙酯（2xl50 mL)萃取。 將有機物用餘和氣化鈉水溶液（lxl5〇 mL)洗滌，用硫酸鎂乾 111530.doc
(S -150· 1330636 燥，過濾且在真空下濃縮以提供橙色固體。將此固體溶解於 1:1二氯甲烷：己烷混合物中且在真空中濃縮三次。繼而將此 固體溶解於1:1二氯甲烷：曱醇混合物中且在真空下濃縮以提 供呈橙色固體之2·[3,5-二氣-4-(5-異丙基-6-氧代·1，6-二氫·噠 嗪-3-基硫基）-苯基]_3,5_二氧代^七^四氫屮又糾三嗪-^ 甲腈（87)(2.79 g)。此物質不經進一步純化而使用； C17H12C12N603S (M+H)+ 之 Es(+)-HRMS m/e 計算值為 451.0142，實驗值為451.0143。精確質量=4 50.0069 ;分子量 =451.29 步驟10 : 2·[3,5·二氯-4-(5-異丙基-6-氧代_丨，6_二氫_噠嗪_3_ 續醯基）-苯基]-3,5-二氧代_2,3,4,5-四氫-[1，2,4]三嗓-6-甲腈 (88)之製備 用30%過氧化氫水溶液（〇 28 mL, 〇 98 mm〇1)處理冰乙酸 (2.5 mL)中之2-[3,5-一氣-4-(5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫-建嗓_ 3-基硫基）-苯基]-3,5-二氧代-^^四氫^^糾三嗪-…甲腈 φ (87)(45 mg，〇.〇9 mmol)之混合物。將該反應物以3 d加熱至 80 C。每日添加額外量之30%過氧化氫水溶液（0 28 mL，0.98 mmol)。3 d後，用乙酸乙酯及水稀釋該反應物。將該等有機 物用水洗滌’用硫酸鎂乾燥、過濾且在真空下濃縮。 HPLC(經30 min具有0.1 %三氟乙酸之20-70乙腈/水）提供呈白 色固體之2-[3,5-二氣-4-(5 -異丙基·6 -氧代-1，6-二氫-達嗓-3_ 磺醯基）-苯基]_3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-[1，2,4]三嗪-6-甲腈 (88)(2.0 mg，4%); C17H12C12N605S (M+H)+之 ES(+)-HRMS m/e計算值為483.9940 ’實驗值為483.0041 »精確質量 < 111530.doc -151 · 1330636
=481.9967 ；分子量=483.29 流程21 : 2-[3,5_二氣-4-(5-異丙基-6-氧代·1，6·二氮·建嗓- 3_ 磺醢基）-苯基】_2Η·[1，2,4]三嗪-3,5·二酮（91)之合成
實例21 : 2-[3,5 -二氣-4·(5·異丙基-6_氧代-1，6 -二氮-達嗓-3· 磺醢基）-苯基]-2Η-[1，2,4】三嗪_3,5-二酮（91)之合成 (S ) 111530.doc •152· 1330636
步驟1 : 2-[3,5-二氯-4-(5-異丙基_6_氧代_16•二氫噠嗪·3基 硫基）-本基]-3,5-—氧代-2,3,4,5 -四氫_[ι，2,4]三嗪甲酸（89) 之製備 將冰乙酸（30 mL)及濃氫氯酸（67 mL)中之2[35二氣_4_ (5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪_3_基硫基）_苯基]_3 5_二氧 代-2,3,4,5-四氫-[1，2,4]三嗪-6-甲腈（87)(1.35 8,2.99 111111〇1)之 溶液以3 d加熱至120。(：。此時，將反應物冷卻至〇°c，用水 (5〇 mL)稀釋且在〇它下攪拌15 mine經過濾收集沉澱產物， 用水及石油醚洗滌，在室内真空下經空氣乾燥I5 min且繼而 在真空下乾燥以提供呈淺棕色固體之2·[3,5-二氯-4-(5-異丙 基·6-1 < ’6- —風·達17秦-3-基硫基）_笨基]-3,5-二氧 代 2’3,4,5·四氫-[1，2,4]三嗪-6-曱酸（89)(1.17 g, 83%); c17h13ci2n5〇5S (M+H)+ 之 es(+)-HRMS m/e 計算值為 470.0087 » I驗值為470.0088 »精確質量=469.0014 ;分子量 =470.29
c S 111530.doc 153- 1330636 步驟2 : 2·[3,5_二氯_4_(5_異丙基_6_氧代·Μ·二氫噠嗪·3基 硫基）-本基]-211-[1，2,4]二嗓-3,5-二綱（9〇)之製備 將2-[3,5-二氣-4-(5-異丙基-6-氧代_1>6_二氫噠嗪·3基硫 基）-苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5_四氫-[L2,4]三嗪_6甲酸 (89)(1.0 g，2.13 mmol)及硫代乙醇酸（21.3 mL，2.13 mmol)之 混合物在170°C下加熱3.5 h。此時，將反應物冷卻至25<>c且 用水（500 mL)稀釋。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液將含水層 調節至pH=4。經過濾收集沉澱固體，用水、石油趟、pH=5 之緩衝液及水連續洗滌。在室内真空下將該等固體經空氣乾 燥15 min且繼而在真空下乾燥以提供淺棕色固體。將此固體 溶解於1 N氫氧化鈉水溶液（1〇〇 mL)中且用乙酸乙酯（1χ12〇 mL)萃取。藉由添加丄ν氫氯酸水溶液（15 mL)中和含水層。 經過濾收集所得固體，用水（200 mL)及石油醚（100 mL)洗 滌’在室内真空下經空氣乾燥且繼而在真空下乾燥以提供呈 棕褐色固體之2-[3,5·二氣-4-(5-異丙基-6-氧代·1，6·二氫-噠 嗪-3-基硫基）-苯基]_2Η-[1，2,4]三嗪-3,5-二酮（90)(338 mg， 37。/。）； C16H13C12N503S (M+H)+之 ES(+)-HRMS m/e 計算值為 426.0189 ’實驗值為426.0189。精確質量=425.0116 ;分子量 =426.28 步驟3 : 2-[3,5-二氯-4-(5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-磺 酿基）-苯基]-2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮（91)之製備 用30%過氧化氫水溶液（0.93 mL, 3_87 mmol)處理冰乙酸 (10 mL)中之2-[3,5-二氣-4·(5-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-噠 嗪-3-基硫基）-苯基]_2H-[1，2,4]三嗪-3,5-二酮（90)(165 mg， (S ) 111530.doc -154- 1330636 0·38 mmol)之混合物。繼而將反應混合物以3 d加熱至90°C。 此時，將反應物冷卻至25°C且倒於水（100 mL)上。用乙酸乙 酯（1x125 mL)萃取此溶液。將該等有機物用水洗滌，用硫酸 鎂乾燥、過濾且在真空下濃縮。HPLC(經30 min條件具有 0.1%三氟乙酸之20-80-30乙腈/水）提供呈白色固體之2-[3,5-二氯-4-(5-異丙基-6-氧代-l，6-二氫-噠嗪_3-磺醯基）-苯基]-2H-[1，2,4]三唤-3,5-二酮（91)(48.5 mg, 27%) ; C16H13C12N505S (M+H)+之 ES(+)-HRMS m/e 計算值為 458.0087，實驗值為 45 8.0090。精確質量=457.0014 ;分子量=458.28 流程22 : 2-[3,5 - 一氣-4-(5-異丙基-l·甲基_6_氧代-l，6-二氩-噠嗪-3-基甲基）-苯基】-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-[l，2,4]三 嗪-6-甲腈（96)之合成 111530.doc 155- 1330636
實例22 : 2-[3,5-二氣-4-(5-異丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫· 噠嗪-3-基甲基）-苯基】-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-[1，2,4】三 嗪-6-甲腈（96)之合成 111530.doc 156- 1330636
步驟1 : [2,6-二氯-4-(l，3-二氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基）-苯 基]-乙腈（92)之製備 用鄰苯二曱酸酐（430 mg，2.9 mmol)處理冰乙酸（12 mL)中 之6-(4-胺基-2,6-二氯-苄基）-4-異丙基-2 H-建B秦-3-酮（910 mg， 2.90 mmol)之溶液。繼而將該反應物以3.5 h加熱至130°C。 此時’將該反應物倒於水（200 mL)上且用乙酸乙酯（300 mL) 萃取。繼而將該等有機物用水洗滌，用硫酸鎂乾燥、過濾且 在真空下濃縮。在冷乙腈中漿化所得橙色固體，經過濾收 集，用冷乙腈洗滌且在真空下乾燥以提供呈淺、棕褐色固體 之2-[3,5-二氯-4-(5-異丙基-6-氧代-l，6-二氫-噠嗪-3-基甲基）-苯基]-異吲哚·1，3-二酮（92)(780 mg，61%); C22H17Cl2N3〇3 (]\4+11)+之£8(+)丄111^8於111/2=442。精確質量=441.0647;分子 量=442.3051 步驟2 : 2-[3,5-二氯-4-(5-異丙基-1-甲基氧代·1，6-二氫-噠 嗓_3_基甲基）-苯基]-異吲咕- I，3·二酮（93)之翼備
111530.doc -157· 1330636 將2-[3,5-二氣-4·(5-異丙基-6-氧代- i，6-二氫-噠嗅_3-基甲 基）-苯基]-異吲哚-1,3-二酮（92)(570 mg，1.29 mmol)及 N，N-二 曱基甲醯胺二甲基縮醛（12 mL)之混合物以4_5 h加熱至 105C。此時，將反應物冷卻至25°C且用二氯甲燒稀釋。將 此溶液用水（1x50 mL)及飽和氯化鈉水溶液（lx5〇 mL)洗滟， 用硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃縮。急驟層析法（Merek石夕 膠60，230-400目，95:5二氯甲烷/甲醇）提供呈奶白色固體之 2-[3,5 -一氯- 4-(5-異丙基-1-曱基-6-氧代-1，6 -二氫-建喚_3·基 曱基）-苯基]-異 D引嗓-1,3-二 _ (93)(310 mg，52%); C23H19C12N303 (M+H)+之 ES-HRMS m/e計算值為 456.0876， 實驗值為456.0876。精確質量=455.0803 ;分子量 =456.3322。 步驟3:6-(4-胺基-2,6-二氯-苄基）-4-異丙基-2-甲基-211-建 嗪-3-酮（94)之製備 將冰乙酸令之2-[3,5-二氯-4-(5-異丙基-1-甲基-6-氧代-u-二氫-建嗪-3·基甲基）·苯基]•異吲嘴- i，3 -二酮（93 )(300 mg， 0.66 mmol)之溶液以3 h加熱至110eC。此時，將反應物冷卻 至25°C且倒於水（1〇〇 mL)上。用乙酸乙酯（3x50 mL)萃取此混 合物。有機物經飽和氣化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過 濾且在真空下濃縮為棕色油。自二乙基醚及己烷再結晶繼之 以急驟層析（Merck石夕膠60 ’ 230-400目，30:70乙酸乙酯/石油 _)提供呈奶白色固體之6-(4-胺基-2,6-二氣-苄基）-4-異丙 基-2-曱基-2H-噠嗪-3-酮（94)(148 mg，690/〇); C15H17C12N30 (M+H)+之ES-HRMS m/e計算值為326.0822，實驗值為 111530.doc -158· 1330636 326.0822。精確質量=325.0749 ;分子量=326.2282。 步驟4 : (2-氰基-2-{[3,5-二氯-4-(5-異丙基-ΐ_曱基-6-氧 代-1，6-二氫-缝嗪-3-基曱基）-苯基]-亞肼基卜乙醯基）·胺基甲 酸乙酯（95)之製備 經巴斯德吸管在反應混合物之表面下用水（〇5 mL)中之亞 硝酸鈉（37.3 mg，0.54 mmol)溶液處理經冷卻至〇。〇之水（6 mL)及濃氫氯酸（3 mL)中之6-(4-胺基-2,6-二氣-苄基）-4-異丙 基-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮（94)(148 mg，0.45 mmol)的混合物。 此後以巴斯德吸管之水沖洗（0_5 mL)。將所得淺黃色溶液在 〇°C下攪拌45 min。此時，將反應物經一棉墊過濾且直接排 入冷卻至0°C之氰基乙醯基胺基甲酸酯（77.3 mg, 0.49 mmol)、吡啶（3 mL)及水（9 mL)之溶液中。混合時，立即形 成橙紅色固體。將此混合物在0°C下攪拌30 min。此時，藉 由經濾紙之過濾收集該等固體。用水及石油醚洗滌該等固 體，在室内真空下空氣乾燥且繼而在真空下乾燥提供呈检色 固趙之（2-氰基-2-{[3,5-二氣-4-(5-異丙基-l-甲基_6-氧代·l，6-二氫-建°秦-3-基曱基）-苯基]-亞肼基}-乙醯基）_胺基曱酸乙醋 (95)(192 mg，86%) ; C2iH22C12N604 (M+H)+之ES-HRMS m/e 計算值為493· 1153，實驗值為493_ 1155。精確質量=492.1080 ; 分子量=493.3533。 步驟5 . 2-[3,5-二氣-4-(5-異丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-建 嗓-3-基曱基）-苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-[1，2,4]三嗪-6-甲腈（96)之製備 用乙酸納（158 mg，1.15 mmol)處理冰乙酸（4 mL)中之（2·氰 111530.doc -159- 1330636 基-2-{[3,5 -二氯-4-(5-異丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二風-建 嗪-3-基曱基）-苯基]-亞肼基}-乙醯基）-胺基曱酸乙酯（95)(190 111呂，0.38 111111〇1)的溶液。將所得混合物加熱至120°〇，以3.5 h。將反應物冷卻至25°C且繼而倒於水（125 mL)上。用乙酸 乙酯（150 mL)萃取所得橙色混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗 滌經組合之有機物，用硫酸鎂乾燥，用Norite中性脫色碳處 理，經矽藻土過濾且用乙酸乙酯洗滌。在真空下將濾液濃 縮。藉由HPLC(經30 min具有0_1%三氟乙酸之10-90乙腈/水） 之純化提供呈奶白色固體之2-[3,5-二氣-4-(5-異丙基-1-甲 基-6-氧代-1,6-二氫-達嗓-3-基曱基）-苯基]-3,5-二氧 代-2,3,4,5-四氫-[1，2,4]三嗪-6-甲腈（96)(87_2 11^，44%); C19H16C12N603 (M+H)+之 ES-HRMS m/e計算值為 447.0734, 實驗值為447.0735。精確質量=446.0661 ;分子量 =447.2838。 實例 23 : TR/RXR/GRIP檢定 在此實例中，使用TR/RXR/GRIP檢定測試式（I)之代表性 化合物。所使用之簡寫：H6-TRP，具有His6標籤之甲狀腺 荷爾蒙受體β之配位子結合結構域；H6-TRa，具有His6標籤 之曱狀腺荷爾蒙受體a之配位子結合結構域；EE-RxRa，具 有EE標籤之類視色素X受體之配位子結合結構域；APC，別 藻藍蛋白；BSA，牛血清白蛋白；DMSO，二曱亞颯。 材料 將甲狀腺荷爾蒙受體β(Η6-ΤΙΙβ)之配位子結合結構域（胺基 酸148-410)及甲狀腺荷爾蒙受體a(H6-TRa)之配位子結合結
111530.doc -160- 1330636 構域（胺基酸202-461)選殖入含有N-末端His6序列之大腸桿菌 表現載體pET28a(Novagen，Milwaukee，WI)中。將所得重組 His6標籤蛋白在大腸桿菌BL21(DE3)細胞中產生。使用搖動 燒瓶在25°C下以於〇·2 mM IPTG中之24小時誘導使細胞在 Terrific Broth(胰化蛋白（3.3 %，w/v)、Difico酵母萃取物（2.0 %，w/v)及NaCl(0.5 %, w/v)之内部製劑内部製備之培養基）中 生長，用五體積緩衝液A(0.05 M Tris、0.3 M NaC卜1% W/V 甜菜鹼、0.01 Μ咪唑、0.02 M b-巯基乙醇、pH 8_0)採集及溶 胞。將溶菌酶（l.〇mg/ml，Sigma)及完全蛋白酶抑制劑混合液 (Complete Protease Inhibitor Cocktail)(Roche Diagnostics Gmbh)添加至4°C下經超音波降解處理一分鐘五次之漿液與 溶液。將懸浮液在Ti45 Beckmann轉子中以127,300 RCF離心 兩小時且將上澄液載入NI_NTA瓊脂糖（Quigen 30210)柱中。 在用緩衝液A洗滌後，H6-TRP或H6-TRa用含有0.25 Μ咪唑 之緩衝液Α溶離。 用N-末端His6及EE(EFMPME)標籤，His6與EE序列間之凝 血酶裂解部位設計人類視色素X受體之配位子結合結構域（胺 基酸225-462)(RxRa)且將其選殖入pACYC載體内。所得 His6-EE標籤之蛋白在大腸桿菌細胞中產生。使用搖動燒瓶 在18°C下以於0.1 mM IPTG中之18小時誘導使細胞生長，用 五體積緩衝液Β(0·025 M Tris，0.3 M NaCl ’ 0.02 Μ咪唑， 0.01 Μ β-巯基乙醇，pH 8.0)採集及懸浮。在4°C下添加溶菌 酶（0.2 mg/ml，Sigma)及完全蛋白酶抑制劑Cocktail(Roche Diagnostics Gmbh)且搜拌30 min。在4°C下將該懸浮液經超 (S ) 111530.doc -161 - 1330636 音波降解處理30秒，五次。以12,000 RCF將該懸浮液離心20 min。經0.45 μιη微孔尺寸膜過渡上層清液且添加〇.5%NP-4〇。使His6標籤之蛋白結合至NiNTA金屬親和性樹脂 (QIAGEN， Valencia, CA)且自該樹月旨溶離。濃縮該蛋白且滲 析。 藉由凝血酶消化作用，每毫克蛋白使用10單位凝血酶 (Pharmacia, Piscataway，NJ)且在 25°C 下培育 2 小時而自 EE-RxRa移除His6標籤。使用苯曱脒-瓊脂糖管6B(Pharmacia， Piscataway，NJ)逐批進行凝金酶之移除。濃縮該蛋白且渗 析。此蛋白用於共活化劑肽募集檢定中。 銪共軛抗-His6抗體及APC-共軛抗生蛋白鏈菌素購自 PerkinElmer Life及 Analytical Sciences。 TRP/RXR/GRIP共活化劑肽募集檢定 將 50 mM Hepes，pH 7.0 ; ImM DTT ; 0.05% NP40及 0.2 mg/ml BSA(結合緩衝液）中之30 μΐ H6-TRP(50 nM)與結合緩 衝液中之等體積EE-RxRoc(50 nM)相混合。繼而添加DMSO中 之6 μΐ Τ3(0-14.8 μΜ)或測試化合物（0-1.2 mM)且將該溶液在 37°C下培育30 min。隨後添加30 μΐ結合緩衝液加上5% DMSO 中之 30 μΐ 生物素-GRIP肽（生物素-Aca-HGTSLKEKHKILHR LLQDSSSPVDL-CONH2)(100 nM)且將該溶液在 37〇C 下培育 30 min。添加含有 50 mM Tris，pH 7.4 ; 100 mM NaCl 及 0.2 mg/ml BSA中之12 nM銪共耗抗-His6抗體及160 nM APC-共 軛抗生蛋白鏈菌素的30 μΐ溶液且將該溶液在4°C下培育隔 夜。將等分試樣（每樣品35 μΐ)轉移至384孔黑色微量滴定 S > 111530.doc - 162- 1330636 盤。在 Victor 5 讀取器（PerkinElmer Life and Analytical Sciences)上讀取HTRF訊號。 TRa/RXR/GRIP共活化劑肽募集檢定 除 了使用 125 nM H6-TRa、125 nM EE-RxRa 及 250 nM 生 物素-GRIP，檢定規程與以上所描述之TRp/RXR/GRIP共活化 劑肽募集檢定之彼規程實質上相同。 如下表所展示，所測試之化合物為甲狀腺荷爾蒙受體激動 劑，其EC5。值來自THR-p/RXR/GRIP募集檢定：
實例1 7.745 [4·(5-異丙基-6-氧代-1，6-二氮-建嗓-3·基氧 基)-3,5-二甲基-苯基]-乙酸 實例2 7.31 [3-氯-4-(5-異丙基·6-氧代-1，6-二氮-建嘻-3· 基氧基)-5-甲基-苯基]-乙酸(l〇b) 實例3 0.51875 [3,5-二漠-4-(5-異丙基-6-氧代·1，6-二氫-建 嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸 實例4 2.33425 [3,5-二氯-4-(5-異丙基-6-氧代-l，6-二氫-建 嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸 實例5 0.699 3-[3,5-二漠-4-(5-異丙基-6-氧代 _ι，6_ 二氫· 噠嗪-3-基氧基)-苯基]-丙酸 實例6 0.666 [3,5-二乳-4-(5-異丙基-6-氧代二氫-違 嘻-3-基氧基)-苯基胺基]-乙酸 實例7 0.117 Ν·[3,5·二氣·4·(5-異丙基-6·氧代-16·二氫_ 達唤-3·基氧基)_苯基]-草胺酸 實例8 0.1918 2-[3,5-二氯-4-(5-異丙基-6-氧代 _ι，6_ 二氫_ 噠嗪基-3-基氧基)-苯基]·3,5-二氧代- 111530.doc -163 - r —* ' ι - . · :， · _ — 雜琼嘯雛. 曹軾： ： '赛觀4 ―: .Us：»;㈣购) 丨丨丨丨 2,3,4,5-四 lL-u，z，4j 三噪-6-甲腈 實例9 0.115 ' 2-[3,5-二氯-4-(5-異丙基-6-氧代 璉嗓·3_基氧基)-苯基]·2Η-[1，2,4]三。秦_3 5 二酮 、，- 實例10 0.767 [3,5-二氣-4·(5-異丙基-1-曱基^^^7" 二氫-達嗪_3_基氧基)·苯基]•乙酸 ’ _ 實例11 1.2 [3,5-二漠-4-(1-異丙基-6-氧代-ΐ，6-二氫_建 嗓-3-基氧基)-笨基]-乙酸之合成 實例12 0.133 2-[3,5-二氣-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6_ 二氫_ 噠嗪_3_基甲基)-苯基]_3,5_二氧代_2,3,4,5-四氫-[1，2,4]三嗓-6-甲腈 實例13 0.092 2-[3,5-一氯-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6-二負 健嗓-3-基甲基)-苯基]_[1，2,4]三唤-3,5-二酮 實例14 2.99 [3,5_—氣-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-建 嗪_3_基甲基)-苯基]-乙酸 實例15 0.601 [3,5-一漠-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-達 嗪_3·基甲基)-苯基]-乙酸 實例16 0.066 2-[3,5-二氯-4-(5-異丙基-1-曱基_6_氧代-1，6-二氫-嗔嗪_3·基氧基)_苯基]_35_二氧 代-2,3,4,5_四氫[1，2,4]三。秦-6-甲腈 實例17 2.04 [3,5-二氣-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-建 嗓基硫基)-苯基]_乙酸 實例18 9.178 [3,5-一氣-4-(5-異丙基_6_氧代-l，6-二氫-噠 嗪_3_亞磺酿基)_苯基]_乙酸 實例19 6.98 [3,5-一氣-4-(5·異丙基-6-氧代-1,6-二氫-達 嗪_3_續酿基)·苯基]_乙酸 實例20 7.04 2-[3,5-一氯-4-(5-里丙基-6-氧代-1，6-二氫- -164- U1530.doc ( r'.. 4 ί f 刺.. : 赛.翁镣象 達嗓-3-續酿基)-苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5_ 四氮412,4]三嘻-6-甲猜 實例21 3.21 2-[3,5-二鼠-4-(5-異丙基-6-乳代-1，6-二氣_ 噠嗪-3-磺醯基)-苯基]·2Η·[1，2,4]三嗪-3,5-二酮 實例22 0.136 2-[3,5-二氯-4-(5-異丙基-1-曱基-6-氧代· 1，6-二氣-建σ秦-3-基曱基)-苯基]-3,5-二氧 代2,3,4,5-四氫-[1，2,4]三嗪-6-曱腈 1330636 應瞭解非將本發明不限於以上所描述之本發明之特定實施 例中，同時可進行特定實施例之改變且仍屬於隨附申請專利 範圍之範鳴。
實例A 可以習知方式製造含有以下成份之薄膜包衣錠劑： 成份 每錠劑 核仁： 式(I)之化合物 10.0 mg 200.0 mg 微晶纖維素 23.5 mg 43.5 mg 乳糖水合物 60.0 mg 70.0 mg 聚乙烯吡咯啶酮K30 12.5 mg 15.0 mg 羥基乙酸澱粉鈉 12.5 mg 17.0 mg 硬脂酸鎂 1.5 mg 4.5 mg (核仁重量） 120.0 mg 350.0 mg 薄膜衣： 111530.doc .165 - 羥基丙基曱基纖維素 3.5 mg 7.0 mg 聚乙二醇6000 0.8 mg 1.6 mg 滑石 1.3 mg 2.6 mg 氧化鐵(黃色） 0.8 mg 1.6 mg 二氧化鈦 0.8 mg 1.6 mg 1330636 將活性成份篩分且與微晶纖維素混合且用水中之聚乙烯吡 咯啶酮使該混合物顆粒化。將顆粒與羥基乙酸澱粉鈉及硬脂 酸鎂混合且壓縮以分別產生120或350 mg之核仁。用以上所 提及之薄膜衣之水溶液/懸浮液對該等核仁進行塗覆。
實例B 可以習知方式製造含有以下成份之膠囊： 成份 每膠囊 式⑴之化合物 25.0 mg 乳糖 150.0 mg 玉米澱粉 20.0 mg 滑石 5.0 mg 將該等組份篩分且混合且填充入型號2之膠囊中。 注射溶液可具有以下組合物： 式(I)之化合物 3.0 mg 聚乙二醇400 150.0 mg 乙酸 q.s. ad pH 5.0 注射溶液用水 ad 1.0 ml 111530.doc -166- 1330636 將活性成份溶解於聚乙二醇400及注射用水（部分）之混合 物中。藉由乙酸將pH值調節至5.0。藉由添加殘餘量之水將 體積調節至1.0 m卜將該溶液過濾，以適當過量將其填充於 瓶中且滅菌。
實例D 可以習知方式製造含有以下成份之軟明膠膠囊：
膠囊内含物 式(I)之化合物 5.0 mg 黃蠟 8.0 mg 氫化大豆油 8.0 mg 部分氫化植物油 34.0 mg 大豆油 110.0 mg 膠囊内含物之重量 165.0 mg 明膠膠囊 明膠 75.0 mg 甘油85% 32.0 mg Karion 83 8.0 mg(乾燥物質) 二氧化鈦 0.4 mg 黃色氧化鐵 1.1 mg 將活性成份溶解於其他成份之溫熔化物中且將該混合物填 充於適當大小之軟明膠膠囊内。根據通常程序處理經填充之 軟明膠膠囊。
實例E 111530.doc -167- 可以習知方式製造含有以下成份之藥囊： 式(I)之化合物 50.0 mg 乳糖，精細粉末 1015.0 mg 微晶纖維素(AVICEL PH 102) 1400.0 mg 羥甲基纖維素鈉鹽 14.0 mg 聚乙晞各咬酮K30 10.0 mg 硬脂酸鎂 10.0 mg 調味添加劑 1.0 mg 1330636 將活性成份與乳糖、微晶纖維素及羥曱基纖維素鈉混合且 用水中之聚乙烯吡咯啶酮之混合物使其顆粒化。將顆粒與硬 脂酸鎂及調味添加劑混合且填充於藥囊中。
111530.doc 168-

Claims (1)

1330636 · 第095126242號專利申請案 '-中文申請專利範圍替換本(98年12月） 公告尋-.丨 辦修(更)正替: 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)之化合物：
R γ /(Λ 其中： Μ Α為 0、CH2、S、SO或 S02 ; X及Y各係獨立選自由Br、Cl及-CH3組成之群 R1係選自由以下基團組成之群： -(CH2)nCOOH ； -OCH2COOH ； -NHC(=0)C00H ； -NHCH2COOH ； z Ν-Νγ° ,ΝΗ Ο 及 I (CH2)p N人N \ / N=N Z為 H或-CeN ; 以為匕-匕烷基； R3 為 烷基； n為1、2或3 ; ρ為1或2 ; 111530-981230.doc 1330636 或其醫藥學上可接受之鹽或經取代Cl_c6烷基酯，其中經- 取代C】-C6烷基係以吡咯啶、哌啶、嗎啉或N_甲基哌嗪取 代。 2. 如清求項1之化合物，其中X及γ各為Br。 3. 如请求項！之化合物’其中X及γ各為C1。 4. 如請求項1之化合物，其中X及γ各為_CH3。 5. 如請求項1之化合物’其中X為C1!Y為_CH3。 6. 如請求項丨之化合物，其中R丨係選自由以下基團組成之 群： -(CH2)nC〇〇H ; -OCH2C〇〇h ； -NHC卜〇)c〇〇H ;及 -NHCH2C〇〇H ;及 其經取代Ci_C6烷基酯，其中經取代Ci_c6烷基係以吡咯 咬、0辰啶、嗎啉或N-曱基哌嗪取代。 7. 如凊求項6之化合物，其中Ri為_(cH2)nc〇〇Ii。 8. 如請求項7之化合物，其中η為1。 9. 如请求項6之化合物，其中R丨為-NHC(=0)C00H。 10·如請求項1之化合物，其中R〗為：
N-V' Ο U.如請求項10之化合物，其中R1為： 111530-981230.doc 1330636 N^V〇 八x ο ο 12·如請求項11之化合物，其中Ζ為CN。 13. 如清求項1之化合物，其中R2為具有1至3個C原子之Cr G院基。 — 14. 如清求項丨〗之化合物，其中R2為具有3個^原子之q_c< 烧基。 15 ·如晴求項1之化合物，其中R3為ch3。 16·如請求項1之化合物，其為
COOH 或其醫藥學上可接受之鹽或經取代Cl-c6烷基酯，其中經 取代c丨-C6烷基係以吡咯啶、哌啶、嗎啉或N•甲基哌嗪取 代。 17.如請求項1之化合物，其為
COOH 或其·醫藥學上可接受之鹽 111530-98l230.doc 1330636 18.如請求項1之化合物，其為
COOH 或其醫藥學上可接受之鹽或經取代(^-(：6烷基酯，其中經 取代Ci-Ce烷基係以吡咯啶、哌啶、嗎啉或N-曱基哌嗪取 代。 19.如請求項1之化合物，其為
COOH 或其醫藥學上可接受之鹽或經取代烷基酯，其中經 取代(^-(^6烧基係以p比σ各咬、旅。定、嗎琳或N-甲基旅唤取 代。 20.如請求項1之化合物，其為
或其醫藥學上可接受之鹽或經取代烷基酯，其中經 取代C! -C6烧基係以p比1^各咬、旅咬、嗎淋或N-曱基略。秦取 111530-981230.doc -4- 丄 wutm 代。 21.如請求項1之化合物，其為
或其醫藥學上可接受之鹽或經取代C,-C6烧基酯’其中經 取代C1 - C6烧基係以p比哈咬、旅咬、嗎<#·或N -曱基痕<»秦取 代。 22· 種如請求項6之化合物之酯’其具有相應於 為-NHC( = 〇)COOR之Ri的酯基，其中與該"R"相應之酷基 為 NH2。 v ,- 23.如請求項1之化合物，其、係選自由以下物質組成之群 [4-(5-異丙基-6-氧代_ι，6-二氫-噠嗪_3_基氧基）·3,5-二甲 基-苯基]-乙酸， [3-氯-4-(5-異丙基-6-氧代_l56_二氫_噠嗪_3_基氧基）_5_甲 基-苯基]-乙酸， [3,5-— >臭-4-(5-異丙基-6-氧代 笨基]-乙酸， [3,5-二氯-4-(5-異丙基-6-氧代 苯基]-乙酸， -1，6-二氫-噠嗪-3-基氧基）_ -1,6-二氫-噠嗪-3-基氧基）_ 3-[3,5-二溴-4-(5-異丙基-6 基）-苯基]-丙酸， 氣代-1，6·二氫-噠嗪-3-基 氧 111530-981230.doc i S ] 1330636 [3，5-二氣- 4- (5-異丙基·6·氧代-1，6 -二氮-達嗓-3-基氧基）-苯基胺基]-乙酸， N-[3,5 -二氯-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6·二氮-達°秦-3-基氧 基）-苯基]-草胺酸， 2-[3,5-二亂-4-(5-異丙基-6-乳代-1，6-二鼠-達嗓-3 -基氧 基）苯基]-3,5-二氧代·2,3,4,5-四氫-[1，2,4]三嗪_6·曱腈， 2-[3,5-二氣-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6 -二鼠-嗅嘻·3-基氧 基）-苯基]-2Η-[1，2,4]三嗪-3,5-二酮， [3,5-二氣-4-(5-異丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氮-缝嗓-3 · 基氧基）-苯基]-乙酸， [3,5-二氣-4-(5-異丙基-1·甲基-6_氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基氧基苯基]_乙酸， 2-[3,5 -二氯-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6 -二氮-嗔°秦-3-基曱 基）-苯基]-3,5-二氧代·2,3,4,5-四氳-[1，2,4]三嗪-6-曱腈， 2-[3,5 -二氯-4-(5-異丙基-6-乳代-1，6 -二氮-達嘻-3-基曱 基）-苯基]-[1，2,4]三嗪-3,5-二酮， [3,5-二氣-4·(5-異丙基-6-乳代-1，6·二鼠-違唤-3-基甲基）_ 苯基]-乙酸， [3，5 -二〉臭-4-(5-異丙基-6-氧代-1，6·二風-達嗓-3-基曱基）· 苯基]-乙酸， 2-[3,5 -二氣-4-(5_異丙基-1-曱基-6-氧代-1，6-二鼠-違 嗪-3-基氧基）-苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫[1，2,4]三嗪-6-曱腈， [3,5-二氯- 4- (5-異丙基-6-氧代-1，6-二氮-達嘻·3-基硫基）- 111530-981230.doc 1330636 苯基]-乙酸， 氫-噠嗪-3-亞磺醯 [3,5-二氯-4-(5-異丙基-6-氡代 _16_ 基）-苯基]-乙酸， [3,5-二氣-4-(5-異丙基-6-氧代 _ι 6 _ β 气，6_—虱-噠嗪-3-磺醯基）_ 苯基]-乙酸， 2-[3,5 -二氯-4-(5-異丙基-6-氧代 _ 虱代丨，6-二氫-噠嗪-3-磺醯 基）-本基]-3,5-一氧代·2,3,4,5-四氫 _「1 ) 一夫 [1’2,4]二。秦_6-甲腈， 2-[3,5 - 一風>-4-(5-異丙基-6 -氧代&
札代1，6-二氫·噠嗪_3_碏醯 基）·苯基]-2Η-[1，2,4]三嗪-3,5-二_，及 2-[3,5-二氣-4-(5-異丙基4•甲基 乳代-1，6-二氫-達 °秦-3-基甲基）_苯基]_35_二氧代2 礼代-2,3,4,5-四氫 2 41 二 嗪-6-甲腈， I·一 或其醫藥學上可接受之鹽或經取代 #八1丨-(：6烷基酯，盆中缺 =代CVC㈤基係以伙L嗎琳或N_甲基：絲 24. —種包含如請求項一 s ^ 項之化合物之醫藥組合物 及一種醫藥學上可接受之載劑及/或佐劑。 25·如請求項1-2 3中任一 仆人私斗/ 任歡化5物’其係用作治療活性物 貝 〇 26·如1求項K23中任—項之化合物其係用作供㈣及/或 預防由甲狀腺荷爾蒙類似物調節之疾病的治療活性物 質。 A制種如^求項123中任—項之化合物之用途，其係用於 衣備供〜療性治療代謝疾病' 肥胖症、高脂質血症、高 111530-981230.doc 1330636 膽固醇血症、糖尿病、NASH(非酒精性脂肪性肝炎）、動 脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下、曱狀腺癌 及相關失調症及疾病的藥物。 111530-981230.doc
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