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TWI324998B - Aryl-isoxazol-4-yl-imidazole derivatives - Google Patents

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TWI324998B
TWI324998B TW095148810A TW95148810A TWI324998B TW I324998 B TWI324998 B TW I324998B TW 095148810 A TW095148810 A TW 095148810A TW 95148810 A TW95148810 A TW 95148810A TW I324998 B TWI324998 B TW I324998B
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phenyl
methyl
imidazol
isoxazol
fluoro
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TW095148810A
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TW200736251A (en
Inventor
Bernd Buettelmann
Bo Han
Henner Knust
Andrew Thomas
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
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Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式I之芳基-異噚唑-4-基-咪唑衍生物：
其中 R1至R3各自獨立為氫或齒素； r4係氫、低碳烷基、環烷基、-(CH2)n-0-低碳烷基或經 羥基取代之低碳烷基； R5係_(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜芳基，其視情況可經一 或多個選自由下列組成之群之取代基取代：自素、氰 基、硝基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、經 鹵素取代之低碳烷基、-c(o)-低碳烷基、-c(o)-o-低碳 烷基、-NH-C(0)-0-低碳烷基或-C(0)-NH-R，，其中 R'係經鹵素取代之低碳炔基或低碳烷基，或係 -(CH2)n-環烷基、-(CH2)n-雜環基、-(CH2)n-雜芳基或 -(CH2)n-芳基，視情況經鹵素取代； R6 係氫、-C(0)H、-(CH2)n-0-低碳烷基、-C(〇)〇-低碳烷 基、經羥基或函素取代之低碳烷基，或係環烷基、芳 基或係 -(CH2)n-0-CH2-芳基，視情況經鹵素或低碳烷基取 代，或係 117152.doc 1324998 -(CH2)n-0-CH2-雜芳基，視情況經鹵素、低碳烷基或 經鹵素取代之低碳烷基取代，或係 -(CH2)n-NH-(CH2)。-雜環基； η 係 0、1、2 或 3 ; m 係0或1 ; 〇 係1、2或3 ; 以及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 【先前技術】 已發現此類化合物對GAB A Α α5受體結合位點顯示高親 和力及選擇性且可用作認知增進劑或用於治療認知障礙 (如阿茲海默氏症（Alzheimer's disease))。 可將主要抑制性神經傳遞質即γ-胺基丁酸（GABA)之受體 劃分成兩個大類：（1) GABA A受體，其係配體門控型離子 通道超家族之成員，及（2) GAB A B受體，其係G-蛋白連接 受體家族之成員。GABA A受體複合物係一膜結合雜五聚 體蛋白質聚合物，其基本上係由α、β及γ亞單位構成。 目前，已選殖出共21個GAB A Α受體之亞單位並已測定 其序列。需要三種亞單位（α、β及γ)來構建最接近地模擬自 哺乳動物腦細胞獲得之天然GAB A Α受體之生物化學、電 生理學及藥理學功能的重組GAB A A受體。有力的證據表 明，苯并二氮呼結合位點存於α與γ亞單位之間。在重組 GABA Α受體中，α1β2γ2模擬經典I-型BzR亞型之許多效 應，而α2β2γ2、α3β2γ2及α5β2γ2離子通道被稱作II-型 BzR。 117152.doc 1324998
McNamara及 Skelton在 Psychobiology，2 1:101 -108 中已顯 示，苯并二氮呼受體逆激動劑β-CCM在默瑞斯水迷宮 (Morris watermaze)中可增強空間學習能力。然而，β-CCM 及其他習知苯并二氮呼受體逆激動劑係促驚厥劑及驚厥 劑’阻礙其用作人類認知增進劑。此外，該等化合物在 GABA A受體亞單位中不具有選擇性，但可使用在GABA A α 1及/或α2及/或α3受體結合位點處相對不具有活性之 GAB A Α α5受體部分或全部逆激動劑來提供一用於增強認 知且促驚厥劑活性降低或不具有促驚厥劑活性之藥物。亦 可使用在GABA A αΐ及/或α2及/或α3受體結合位點具有活 性但對含有α5之亞單位具有功能選擇性之GABA Α α5逆激 動劑。然而，較佳使用對GABA Α α5亞單位具有選擇性且 .在GAB A Α α 1、α2及α3受體結合位點相對不具有活性之逆 激動劑。 【發明内容】
本發明之目的係式I之化合物及醫藥上可接受之鹽、上 述化合物之製備、含有此等化合物之藥物及其製備以及上 述化合物在控制或預防不適且尤其是上述類型之不適及病 症或在製備相應藥物中之用途。 根據本發明，最佳適應症係、阿兹餘氏症。 本說明書中所用通用術語之以下定義無論所討論術語是 以單獨或組合的方式出現皆適用。 本文所用術語"低碳烷基"係指-含有1至7個 '較佳1JL4 個碳原子之直鏈或支鏈院基，例#，甲基、乙基、丙基、 I17152.doc 1324998 酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、破珀酸、酒石酸、甲確酸、 對甲苯磺酸及諸如此類。 較佳化合物係具有100 nM以下之結合活性（hKi)並對 GABA Α α5亞單位具有選擇性且在GABA Α αΐ、α2及α3受 體結合位點處相對不具有活性之化合物。具有35 ηΜ以下 之結合活性（hKi)之化合物最佳。 本發明之一實施例係式I化合物，其中 R至R3各自獨立為氫或鹵素； R4 R5 係氫或低碳烧基； 係-'(CH2)m-芳基或_(CH2)m_5或6員雜芳基，其視情況 經一或多個鹵素、氰基、硝基、低碳烷基、低碳烷氧 基、低碳烷硫基、經鹵素取代之低碳烷基、_(〇〇)_低 碳炫基、-(CO)_〇-低碳烷基、碳烷基 取代； R6 係氫、環烷基、芳基或視情況經低碳烷氧基-芳基取 代之低碳烷基； m 係0或1 ; 以及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 在本發明式I化合物中： R1 較佳係氫或F ; R2 較佳係氫、F或Br ; R3 較佳係氫、F或Br ; R4較佳係氫、甲基、乙基； R係_(CH2)m-芳基（較佳苯基）或-(CH2)m-5或6員雜芳基 117152.doc -11- 1324998 (較佳異p号唑基、"比啶基或嘧啶基），其視情況經一或 多個鹵素（較佳F、C1及B r)、氰基、硝基、低碳烷基 (較佳甲基或乙基）、低碳烷氧基（較佳甲氧基）、低碳 院硫基（較甲基硫基）、經齒素取代之低碳烧基（較佳 -CF3)、-C(0-低碳炫基、-C(0)0-低碳统基、-NH-C(0)0低碳烷基或-C(0)-NH-R|取代且R·係低碳炔基 (較佳丙快基）或係-(CH2)n-環院基（環丙基、環丁基、 環戊基）’或係_(CH2) n-雜環基（較佳嗎琳基或四氫派 D南基），或係-(CH2)n-雜芳基（°比咬基、》米嗤基、咬喃 基）或-(CH2)n-芳基（苯基），視情況經鹵素（F)取代， R6係氫、-C(0)H、-(CH2)n-0-低碳烷基（較佳甲基）、 -C(0)0-低碳烷基、經羥基或鹵素取代之低碳烷基 (CH2OH或CF3)，或係環烷基（環丙基）、芳基（苯基）， 或係 ~ -(CH2)n-0-CH2-芳基，視情況經_素（尸、C1)或低碳烷 基（曱基）取代’或係-(CH2)n-0-CH2-雜芳基（較佳η比啶 基），視情況經鹵素（F)、低碳烷基（甲基）或經鹵素取 代之低碳烷基（CH3)取代，或係-(CH2)n-NH-(CH2)。-雜 環基（嗎啉基）； m 係0或1 ; η 係 0、1、2 或 3 ; 〇 係1、2或3 ; 以及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 在一特定實施例中，本發明化合物係其中R5係未經取代 117152.doc 1324998 之-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-5或6員雜芳基之彼等式I化合 物，例如以下化合物： 5-曱基-3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基）-異呤唑、 2-[4-(5 -甲基-3-苯基-異17亏嗤-4-基）-17米嗤-1 -基]-D比咬、 2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑-1-基]-吡啶、 2-[4-(5-曱基-3-苯基-異嘮唑-4-基）-咪唑-1-基]-嘧啶、 4-(1-苄基-1H-咪唑-4-基）-5-甲基-3-苯基-異啐唑、 2-{4-[3-(2-氟-苯基）-5-曱基-異哼唑-4-基]-咪唑-l-基}-嘧啶、 2-{4-[3-(3 -氣-苯基）-5-曱基-異11亏吐-4-基]-p米唾-1 -基}-σ密咬、 2-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-甲基-異呤唑-4-基]-咪唑-l-基}-嘧啶、 2-{4-[3-(4-溴-苯基）-5-曱基-異哼唑-4-基]-咪唑-l-基}-嘧啶、 4-(1-苄基-1H-咪唑-4-基）-3-(4-溴-苯基）-5-甲基-異哼唑、 2-{4-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-曱基-異噚唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘴咬、 2-[2-甲基-4-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑-1-基]-嘧啶、 2- [2-苄氧基甲基-4-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑-1-基]-鳴咬、 4-(1·苄基-2-苄氧基甲基-1H-咪唑-4-基）-5-曱基-3-苯基-異 口号口坐、 4-{4·[3-(4-氣-苯基）-5-甲基·異p亏吐-4-基卜味唾-1 -基}-σ比 啶、 3- {4-[3-(4-氟-苯基）-5-曱基-異噚唑-4-基]-咪唑-1-基卜吡 淀、 [3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基）-異呤唑-5-基]-甲醇、 117152.doc -13· 1324998 4-(5 -甲基-3-苯基-異p号唾-4-基）-1-笨其1U k , ^ +丞-1H-咪唑-2-甲酸曱 酯或 M2-节氧基甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-基）巧·甲基_3苯基異 Ϊ?号 。 在一特定實施例中，本發明化合物係其中R5係經一或多 個鹵素取代之_(CH2)m-芳基或_(CH2)m-5或6員雜芳基之彼 等式I化合物，例如以下化合物： 4-[1-(4-氟-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異呤唑、 4-[1-(3-氟-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異呤唑、 4-[1-(3-氯-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-5 -甲基-3-苯基-異呤唑、 4-[ 1-(4-溴-苯基）-lH-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異呤唑、 4-[1-(3-溴·苯基）·1Η_咪唑_4_基]·5甲基_3_苯基_異p号唑、 4-[1-(3,4-二氟-苯基）·1Η•咪唑_4_基]_5曱基_3苯基異哼唑、 4-U-(3,5-二氟-苯基）·1Η•咪唑_4_基]_5曱基_3_苯基·異噚唑、 ‘Π-Ο-氣-4-氟-苯基）_ιη-咪唑_4-基]-5-甲基-3-苯基-異ν»号 唾、 4 [1-(3,4-二氣-苯基咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異4唑、 4 U-(2’4-二氣·苯基）]Η_咪唑·4·基]_5甲基_3苯基異吟唑、 氟·5_曱氧基-苯基）-1Η-咪唑_4_基]-5-曱基-3-苯基- 異Ρ号唾、 4·[1-(4-氟·苄基）_1Η_咪唑_4基]·5甲基_3苯基異ρ号唑、 4·Π-(2-氯·笨基）_1Η_咪唑·4_基]5甲基_3苯基異嘮唑、 4-[1-(2-溴-苯基）_1Η•咪唑_4•基]_5甲基_3苯基異嘮唑、 3-(4-氟-苯基氟-苯基）_1Η咪唑_4_基]·5_甲基異 H7152.doc •14· 1324998 p号嗤、 4-[ 1-(4-溴-苯基）-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基）-5-甲基-異 口号嗤、 3- (4-氟-苯基）-4-[ 1-(3-氟-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-5-甲基-異 p咢0坐、 4- [ 1-(3-氯-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基）-5-曱基-異 ρ号嗤、 4-[ 1-(3-溴-笨基）-1Η-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基）-5-甲基-異 卩号口坐、 4-[1-(3,4-二氟-苯基）-11^咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基）-5-甲基- 異0号吐、 4-[1-(3,5 -二氣-苯基）-111-11 米。坐-4-基]-3-(4 -氣-苯基）-5-甲基_ 異p号嗤或 4-[1-(3,5-二氣-苯基）-1Η-°米吐^-4 -基]-3-(4 -氣-苯基）-5 -甲基_ 異崎唾。 在一特定實施例中，本發明化合物係其中R5係經一或多 個氰基取代之-(CH2)m-芳基或-((：1€2)„1-5或6員雜芳基之彼 等化合物，例如以下化合物實例： 4-[4·(5 -甲基-3·苯基-異p亏嗤-4·基）-味嗤-1 -基]-苯甲猜、 3- [4-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯曱腈、 4- [2-苄氧基曱基-4-(5-甲基-3-苯基-異咩唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯甲腈、 4-{4-[3-(4-氟!-苯基）-5 -曱基-異口亏嗤-心基]-啼嗤- l-基}-苯曱 腈、 -15- 117152.doc 1324998 3- {4-[3-(4 -氣-苯基）-5 -甲基-異17亏咕-4-基]-味〇坐- l-基}-苯甲 腈或 4- [4-(5-羥基甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯曱 腈。 在一特定實施例中，本發明化合物係其中R5係經硝基取 代之-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-5或6員雜芳基之彼等化合 物，例如以下化合物： 5- 甲基-4-[ 1-(4-硝基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-3-苯基-異呤 峻、 3-(2 -氣-苯基）-5 -甲基-4-[l-(4-硝基-苯基）-1Η -11 米嗅-4 -基]_ 異ρ号。圭、 3-(3-氟-苯基）-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]- 異VT号唑、 3-(3-溴-苯基）-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]- 異ρ号唆、 3-(4-氟-苯基）-5-曱基-4-[1-(4-硝基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]- 異崎唑、 3-(4- ν臭-苯基）-5-甲基-4-[1-(4-頌基-苯基）-lH-w米唾-4 -基]_ 異崎唑、 3- (3,4-二氟-苯基）-5-曱基-4-[l-(4-硝基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-異嘮唑、 5-曱基-4-[2-甲基-1-(4-硝基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-3-苯基- 異吟嗤、 4- [2-苄氧基曱基-1-(4-硝基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-5-甲基- 117152.doc -16 - 1324998 3 ·苯基-異p号也、 5-甲基-4-[1-(3-硝基-苯基）-iH-咪唑-4-基]-3-苯基-異p号 口坐、 3- (4-氟_苯基）-5-曱基-4-[1-(4_曱基-3-硝基_苯基）-111-咪唑- 4- 基]-異呤唑、 5_乙基-3-(4 -敗-苯基）-4-[1-(4-硝基-苯基）-1 H-味唾-4-基]_ 異P号唾、 5- 環丙基-4-[l-(4-硝基-苯基）·1Η-咪唑-4-基]-3-苯基-異号 峻、 [4-(5 -甲基-3-苯基-異，号唑-4·基）-1-(4-硝基-苯基）-1Η·咪唑_ 2-基]-曱醇、 4-[2-氣甲基_1-(4-硝基-苯基）_1Η-咪唑-4-基]-5-甲基-3·苯 基-異ρ号。坐、 4-(5 -甲基-3-苯基-異噚唑_4_基）_1_(4_硝基-苯基）-ιη-咪唾_ 2-甲醛、 5 -甲基-4-[2-(4-甲基-苄氧基曱基）_ι_(4_硝基-苯基）_1Η_咪 唑-4-基]-3-苯基-異嘮唑、
4-[2-(4-氟-节氧基甲基）小(4_硝基苯基）_ΐΗ-η米唾_4-基；H 甲基-3-苯基-異号峻、 4-[2-(4-氣_苄氧基曱基）_1_(4_硝基_苯基）-111-咪唑_4-基]_5_ 甲基-3-苯基-異噚唑、 4-[2-(4-漠-节氧基甲基）小⑷確基_苯基）_1Hn4基]% 甲基-3-苯基-異噚唑、 4-[2-(3-氯-苄氧基甲基）硝基·苯基）_1H_咪唑_4基]_5· 117152.doc •17· 1324998 曱基-3-苯基-異嘮唑、 4-[2-(3-氟-苄氧基甲基）_卜(4-硝基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-5-甲基· 3 -苯基-異p号唾、 4- [2-(3-溴-苄氧基曱基）4-(4-硝基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-5- 甲基-3-苯基-異咩唑、 4_[2_(2-氟-苄氧基甲基）-1-(4-硝基-苯基）-lH-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異呵唑、 ^ 2-[4-(5·曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-1-(4-硝基-苯基卜丨士咪 。坐-2-基甲氧基甲基比啶、 2-曱基-6-[4-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-1·(4_硝基-苯 基）-1Η-咪唑-2-基曱氧基甲基]比啶、 3·[4-(5-甲基-3-苯基-異口号。坐-4-基）-1-(4-硝基_苯基） 唾-2-基曱氧基曱基μ吡啶、 5_[4-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-1-(4_硝基-苯基）_1Η^* °坐-2-基甲氧基甲基]_2_三氟甲基-吼啶或 • 4_[4-(5·甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-1-(4_硝基_苯基）_1H咪 °圭-2-基曱氧基曱基]-吡啶。 在—特定實施例中，本發明化合物係其中R5係經低碳烷 基取代之芳基或-(CH2)m-5或6員雜芳基之彼等化 合物’例如以下化合物： 甲基-3_笨基_4_(1_間-甲苯基_1H-咪唑·4基異崎唑、 5- 甲基-3-苯基-‘[Μ·丙基-苯基）·1Η•咪唑·4基]•異唠 唾、 4-[2_节氧基f基-W5-甲基異…·基甲基)_則唾_心 117l52.doc • 18 - 1324998 基-甲基-3-苯基-異，号唾、 5-甲基-4-[1_(5_甲基·異嘮唑_3_基甲基）2苯基_1H咪唑_4· 基]-3 -苯基··異υ号唾、 3-(4-氟-苯基）_5·甲基_4_(1•間_甲苯基_1H_咪唑_4基）_異哼 吐或 3- (4-氟-苯基）-5-曱基-4-[l-(4-曱基-3-硝基-苯基）·ιΗ-咪唑_ 4- 基]-異崎唑。 在一特定實施例中，本發明化合物係其中“係經低碳烷 _氧基取代之-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-5或6員雜芳基之彼等 化合物，例如以下化合物： 4-[ 1-(4-甲氧基-笨基）-1Η-咪唑-4-基]-5-曱基-3-苯基·異呤 嗓、 乙氧基-苯基）·1Η-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異哼 咬、 4-[ 1-(2-乙氧基-笨基）_1Η-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基·異嘮 嗓、 • 4-[1-(2-氟曱氧基·笨基）-1Η-味唾-4-基]-5 -甲基-3-苯基_ 異崎唑、 3- (2-氟-苯基）-4-[1-(心甲氧基·苯基）·1Η_咪唑_4_基]_5•甲 基-異崎唑、 3_(3_氟-苯基）-4·[ΐ_(4-曱氧基_苯基）1Η咪唑·4基]·5·甲 基-異呤1^或 4- [ 1-(3 -乙氧基-笨基）-1Η-咪唑-4-基卜5 -甲基-3-苯基-異噚 嗅0 H7l52.doc 19- 1324998 在一特定實施例中，本發明化合物係其中“係經低碳烷 硫基取代之芳基或_(CH2)m_5或6員雜芳基之彼等 化合物，例如以下化合物： 5-曱基-4-[l-(4-甲基硫基-苯咪唑_4•基卜3苯基異 口咢。圭。 在特疋實施例中，本發明化合物係其中r5係經由函素 取代的低碳烧基取代之「pH、念| — ^ Ί (LH2)m方基或·（(：Η2)π^5 或 6 員雜 ^•基之彼4化合物’例如以下化合物： 5甲基-3-苯基-4-[1-(3_三氟曱基_苯基)_1Η咪唑·4_基]-異 口号 ρφ、 5-曱基-3-苯基-4-[1·(4·三說f基苯基）ΐΗ_ρ米唑·4基]•異 Ρ号口圭、 5-甲基-3-苯基-4-[1-(2•三氟甲基·苯基）_m_啼嗤_4基]異 Ρ号唾、 4- [1-(3,5-雙-二氟曱基_苯基）_11^_咪唑_4_基]_5_甲基_3_苯 基·異ρ号唾、 3- (3,4-二氟-苯基）·5_甲基·4_[1(4.三氣甲基苯基）n 唑-4-基]-異噚唑、 5- 甲基-4-[2·曱基小(4·三乳甲基·苯基）_m_味唾基卜％ 苯基-異嘮唑、 4- [2-节氧基甲基-1·(4·三敗甲基苯基）iHn4基卜5_甲 基-3-苯基-異p号唾、 3-(4-氟-苯基）-5-甲基{卜^三a甲基苯基m味吐心 基]•異，号吐、 117152.doc 20- 1324998 3-(4-氟-苯基）-5-曱基-4-[l-(2-三氟曱基-苯基）-1H-咪唑-4-基]-異嘮唑、 5-乙基-3-(4-氟-苯基）-4-[1-(4-三氟甲基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-異呤唑、 {3-苯基-4-[ 1-(4-三氟曱基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-異哼唑-5-基}-曱醇、 {3-(4-氟-苯基）-4-[ 1-(4-三氟甲基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-異 哼唑-5-基}-曱醇、 3-(4-氟-苯基）-5-甲氧基甲基-4-[l-(4-三氟曱基-苯基）-1Η-味唾-4-基]-異号峻或 4 - ( 5 -甲基-3 -苯基-異^亏嗤-4 -基）-1-(4-二氣甲基-苯基）-1Η -咪唑-2-曱酸乙酯。 在一特定實施例中，本發明化合物係其中R5係經-(C0)-低碳烷基取代之-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-5或6員雜芳基之 彼等化合物，例如以下化合物： 1_{4-[4-(3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮、 ^{444-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯基}-乙 酮、 1-{4·[4-(5 -乙基-3-苯基-異？亏。坐-4-基）-嗦嗤-1 -基]-苯基}-乙 酮、 5-乙基-4-[1-(4-硝基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-3-苯基-異崎 σ坐 、 ^(4-(4^3-(2-氟-苯基）-5-曱基-異呤唑-4-基]-咪唑-1-基}· 苯基）-乙酮、 117152.doc -21- 1324998 l_(4-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-曱基·異噚唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基）-乙酮、 1_(4-{4-[3-(3-溴-苯基）-5-曱基-異呤唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基）-乙酮、 1_(4-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-甲基-異呤唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基）-乙酮、 1_(4-{4-[3-(4-溴-苯基）-5-甲基-異哼唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基）-乙酮、 1_(4-{4-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-曱基-異噚唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基）-乙酮、 1-{4-[2 -曱基-4 - ( 5 -甲基-3 -苯基-異p亏嗤-4 -基）·p米唾-1 -基]_ 苯基}-乙酮、 1_{4-[2-苄氧基甲基-4-(5-甲基-3-苯基-異咩唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮、 1_(4-{4-[5-乙基-3-(4-氟-苯基）-異哼唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基）-乙酮、 卜{4-[4-(5-環丙基-3-苯基-異0号唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮、 1-(4-{4-[3-(4-說-苯基）-5-經基甲基-異5嗅-4 -基]-味嗤-1-基}-苯基）-乙酮或 1_(4-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-曱氧基甲基-異噚唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基）-乙酮。 在一特定實施例中，本發明化合物係其中R5係經-(C0)-0-低碳烷基取代之-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-5或6員雜芳基 117152.doc -22- 之彼等化合物’例如以下化合物： 3- [4-(5-甲基-3-笨基里„ s|、 、亏吐I基）-咪唾*基l·苯甲酸甲 4- {5·[3-(3_ 氟-苯基）_5_ 酸乙酿或 ％異…仰米。坐小基}，苯甲 4-{4-[3_(4-氟-苯基）_5_ 酸甲酉旨。 )5甲基-異基]^卜基卜苯甲 在特疋實施例中，本發明化合物係其中_ & . (⑽-〇·低碳烧基取代之·((：Η2)ιη_芳基或_(cH2)m5或6員雜 芳基之彼4化合物，例如以下化合物： {4七-(5·甲基-3-苯基-異基）_咪嗤]·基]•苯 甲酸第三丁基酯。 J妝巷 在-特定實施射’本發明化合物係^r5係經 NH-R|取代之-(CH2)m-芳基或 _(CH2)m_5 或 6 只雜方基之彼等 化合物，其中R’係經自素或羥基取代之低碳炔基哎低碳浐 基，或係-(CH2)n-環烷基、·（(：Η2)η•雜環基、 " -(CH2)n-雜芳 基或-(CH2)n-芳基，視情況經鹵素取代，例 J如係以下化合 物： N-環丙基甲基-4-[4-(5-甲基-3 -苯基-異号嗅4 H'基）-咪唑-1_ 基]-苯曱醯胺、 4-[4-(5 -甲基-3-苯基-異11号唾-4-基）-味唾- ι、| 暴]'N-丙-2-块 基-苯甲醯胺、 4-[4·(5_甲基-3-苯基-異喝唑-4-基）-咪唑-Κ A n 暴]'N-(3-嗎啉_ 4-基-丙基）-苯甲醯胺、 117152.doc •23- 1324998 N-環丙基-4-[4-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑-1-基]- 苯曱醯胺、 N-環丁基-4-[4-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯甲醯胺、 N-環戊基-4-[4-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基）-咪唑-1-基]- 苯甲醢胺、 4_[4-(5 -甲基-3 -苯基-異17亏嗤-4 -基）-0米嗤-1 -基]-N-(四風-派 喃-4-基）-苯曱醢胺、 4-[4-(5 -甲基-3-苯基異17亏。坐-4-基）-σ米。坐-1 -基]-N-0比唆-3-基 甲基-苯甲醯胺、 4-[4-(5 -甲基-3-苯基-異ρ亏嗤-4-基）-味嗤-1 ·基]-Ν-0比咬-4-基 曱基-苯甲醯胺、 Ν-(3-氟-苯基）-4-[4-(5-甲基-3-苯基-異吟唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯曱醯胺、 Ν-環丙基甲基-3-[4-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯曱醢胺、 Ν-環丙基-3-[4-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯甲醯胺、 Ν-環丁基-3-[4-(5-甲基-3-苯基-異号唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯甲醯胺、 Ν-環戊基-3-[4-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯曱醯胺、 3-[4-(5 -甲基-3 -苯基-異口亏嗤-4 -基）-口米+ -1 -基]-Ν-(四風-口辰 喃-4-基）-苯曱醯胺、 117152.doc -24- 1324998 N-環丙基甲基-2-[4-(5 -甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯曱醯胺、 2-[4-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑-1-基]-N-丙-2-炔 基-苯甲醯胺、 N-環丁基-2-[4-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑-1-基]- 苯甲醯胺、 N-環戊基-2-[4-(5-甲基-3-苯基-異吟唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯甲醯胺、 2-[4-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑-1-基]-N-(四氫-哌 喃-4-基）-苯曱醯胺、 N-環丙基甲基-4-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-甲基-異嘮唑-4-基]-咪唑-l-基}-苯甲醢胺、 4-{4-[3-(3 -氣-苯基）-5 -曱基-異11亏吐-4 -基]米嗤-1-基}-N_ 丙-2-炔基-苯曱醯胺、 N-環丙基-4-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-甲基-異噚唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲醯胺、 N-環丁基-4-{4-[3-(3-氟·苯基）-5-曱基-異呤唑-4·基]-咪唑-1-基}-苯曱醯胺、 N-環戊基-4-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-曱基-異哼唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯曱醯胺、 4-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-甲基-異噚唑-4-基]-咪唑- l-基 }-N-(2-羥基-乙基）-苯甲醯胺、 4-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-曱基-異嘮唑-4-基]-咪唑- l-基 }-N-(2-嗎啉-4-基-乙基）-苯曱醯胺、 117152.doc -25- 1324998 4-{4-[3-(3 -氟-苯基）-5-甲基-異噚唑-4-基]-咪唑- l-基 }-N-(3-嗎啉-4-基-丙基）-苯甲醯胺、 4-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-曱基-異噚唑_4_基]-咪唑- l-基 }-N-[2-(1Η-咪唑-4-基）-乙基]-苯曱醯胺、 4-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-曱基-異噚唑-4-基]-咪唑-l-基 }-N-呋 喃-2-基甲基-苯甲醯胺、 4-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-曱基-異呤唑-4-基]-咪唑-l-基 }-N-吡 啶-2-基曱基-苯曱醯胺、 N-(3-氟-苯基）-4-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-曱基-異巧唑-4-基]-咪唑-l-基}-苯甲醯胺、 N-環丙基甲基-3-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-曱基-異啰唑-4-基]-咪唑-l-基}-苯甲醯胺、 N-環丙基-3-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-曱基-異崎唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲醯胺、 N-環丁基-3·{4-[3-(3-氟-苯基）-5-甲基-異哼唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯曱醯胺、 N-環戊基-3-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-曱基-異哼唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯曱醯胺、 3- {4-[3-(3 -氣-苯基）-5 -甲基-異1^亏嗤-4 -基]-p米嗤- l-基 }-N-(四氫-哌喃基）-苯甲醯胺； 4- {4-[3-(3-氟-苯基）-5-曱基-異嘮唑-4-基]-咪唑-l-基 }-N-吡 啶-3-基甲基-苯甲醯胺或 N-環丙基-4-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-曱基-異崎唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲醯胺。 117152.doc -26- 1324998 本發明式Hb合物及其醫藥上可接受之鹽可藉由包括以 下步驟之方法製備： a) 使式II之化合物
II
與氫氯酸羥基胺在一適宜溶劑中（例如乙醇及水）於一鹼（例 如氫氧化鈉水溶液）存在下反應，以生成式III化合物：
III R
b) 式III化合物與氣化試劑（例如N-氯代琥珀醯亞胺）在一 適宜溶劑（例如DMF)中反應，以生成式IV化合物：
cl) 式IV化合物與式V化合物於一適宜鹼（例如三乙胺）存 在下、在一適宜溶劑（例如DCM)中反應：
c2) 或式IV化合物與式VI化合物於一適宜鹼（例如氫化鈉 或甲醇鈉）存在下、在一適宜溶劑（例如DCM或曱醇）中反 117152.doc -27- 應：
VI 以生成式VII之化合物： • R3 d) 式VII化合物與溴在一 反應 以生成式VIII之化合物：
宜溶劑（例如氣仿及乙酸）中
VIII el)在加熱（例如常規加熱或微波加熱）下用曱酿胺於水存 在下處理式VIII化合物， 以生 成式IX之化合物 e2) 或於適宜溶 理式VIII化合物
劑（例如二氣甲烷）存在下用式X化合物處 117152.doc •28·
X 1324998 HN、 ^-NH2 以生成式χι化合物：
fl)或用式X-R5之親電子試劑處理式XI化合物，其中X係 _ 一卤素原子， f2)或用一式B(OH)2_R5之親電子試劑處理式XI化合物 以生成式I化合物：
其中R1至R6係如上文式I中所述’且（若需要）將式j化合物 轉變成一醫藥上可接受之鹽。 以下示意圖更詳細地闡釋用於製備式！化合物之方法。 117152.doc 29 - 1324998 示意圊1
其中R7係-(CHOm.i-芳基或-(CHOn^-雜芳基，其視情況可 經一或多個選自由下列組成之群之取代基取代：自素、氰 基、硝基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、經鹵素 取代之低碳烷基、-C(O)-低碳烷基、-C(0)-0-低碳烷基、 -NH-C(0)-0-低碳烷基或-C(0)-NH-R’，其中R'係如上所 述，且 R8係鹵素、氰基、硝基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷 硫基、經鹵素取代之低破炫•基、-(〇)·低碳烧基、 低碳烷基、-NH-C(0)-0-低碳烧基或-C(0)-NH-H，，且其中 R·係如上所述。 根據示意圖1，式1_&基I_b化合物可按照標準方法製備。 117152.doc • 30·
示意圊2
R7及R8係如示意圖1中所定義且Ri-R4係如上所述。 根據示意圖2’ α-溴酮可用六亞甲基四胺在一適宜溶劑 (例如氯仿）中處理且隨後與HC1反應以生成一中間體胺 鹽，可在乙酸乙酯及水中將該胺鹽用苄氧基乙醯氣於碳酸 氫鈉存在下酿化。進一步在作為溶劑之乙酸中與乙酸錄反 應以提供咪唑衍生物，該等咪唑衍生物可根據示意圖1製 備》 示意囷3
C0NHR' l-e 117152.doc •31· 1324998 根據示意圖3，式XIV之酸可按照標準程序由卜乙基-3-(3·-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺、1-羥基笨并三唑、三乙 胺活化且隨後與一所選胺（R，NH2)反應以生成式i_e化合 物0 該等取代基之定義係如上所述。 示意圓4
根據示意圖4，可用DMSO、水氧化式νιπ化合物以生成 式XVI化合物’然後可將式χνΐ化合物與在水及乙腈中之 •乙酸銨之〇°C混合物以及2·羥基-2-曱氧基乙酸曱醋反應以 生成式XVI產物。該等可按照示意圖i所述程序轉化成式工_ f產物。 117152.doc -32- 1324998 示意囷5
RLR4係如上所述’ R8係如示意圖1所述且R9係低碳烷基， -CH2-芳基’視情況經鹵素或低碳院基取代，或係視情況 經鹵素、低碳烷基或經齒素取代之低碳烷基取代之-CH2-雜芳基，或係-(CH2)。-雜環基； 根據示意圖5，式I-c化合物可藉由用TFA及TfOH處理轉 化成式I-g化合物。然後在DCM中在〇°C下於三乙胺及甲烧 績酿氣存在下將式I-g之醇轉化成式Kh之氯化物。然後該 等可與一系列醇或胺於NaH存在下在DMF中反應以生成式 I-i之產物。 如前文所述，式I之化合物及其醫藥上可用之鹽具有頗 具價值之醫藥性質。已發現，本發明之化合物係含有“亞 單位之GAB A A受體的配體且因此可用於其中需要增強認 知之治療。 根據下文給出的測試研究此等化合物。 117152.doc -33- 1324998 膜製備及結合分析 化合物對GABA A受體亞型之親和力藉由競爭結合至 HEK293細胞之[3H]氟馬西尼（fiumazenji)(85 ci/毫莫耳； Roche)測得，該等HEK293細胞表現組合物αΐβ3γ2、 α2β3γ2、α3β3γ2及α5β3γ2之大鼠（穩定轉染）或人類（瞬時轉 染）受體。 將細胞小丸懸浮於Krebs-tris緩衝液（4.8 mM KC1、1.2 鲁 mM CaCl2、1.2 mM MgCl2、120 mM NaC卜 15 mM Tris ; pH 7.5 ;結合分析緩衝液）中，藉由均質器在冰上均質化約 20秒並在4 °C下離心60分鐘（50000 g ; Sorvall，轉子： SM24=20〇〇〇 rpm)。將細胞小丸再次懸浮於Krebs_tris緩衝 液中並藉由均質器在冰上均質化約15秒。量測（Bradf〇rd方 法’ Bio-Rad)蛋白質並製備成1毫升等分試樣並儲存於_8〇 〇C下。 在一含有100微升細胞膜、[3H]氟馬西尼（對於α1、α2、 φ α3亞單位濃度為！ ηΜ及對於α5亞單位濃度為ο.〗ηΜ)及測 試化合物（介於l〇-1Q至3χ10-6 Μ之間）之2〇〇毫升體積（96•孔 盤）中實施放射性配體結合分析。非特異性結合藉由10·5 Μ 一氮呼界定且通常代表小於5 %之總結合。分析物在4。〇下 培育至平衡1小時並藉由使用Packard收穫器過濾並用冰冷 洗務緩衝液（50 mM Tris ; pH 7_5)洗滌收穫於GF/C單過濾 器（Packard)上。乾燥後，藉由液體閃爍計數測定過濾器中 滯留物之放射性。使用ExceUFit (Microsoft)計算Ki值並取 兩次測量之平均值。 117152.doc •34· 1324998 在上述分析中測試隨附實例之化合物，且發現較佳化合 物具有一 1 〇〇 nM或更小之自大鼠GABA A受體之α5亞單位 置換出[3Η]氟馬西尼之Ki值。其中Ki (ηΜ)<35之化合物係 最佳。在一較佳實施例中，較之α1、（^及α3亞單位本發明 化合物選擇結合α5亞單位。 實例編號 Ki[nM] ha5 實例編號 Ki[nM] ha5 實例编號 Ki[nM] ha5 2 21.7 49 9.1 119 33.7 3 29.6 r 50 21.6 122 ~25^6 4 33.1 51 28.5 124 27.2 5 29.1 62 5.4 125 13.6 7 30.9 63 14.4 126 11.9 9 25.5 64 14.7 131 2L5 10 20.4 65 19.1 132 T7 " 11 15.1 66 6.7 133 2^8~~ 12 5.5 71 16.7 134 ΪΣΪ 13 11.9 72 13.2 135 L64 14 30.7 73 14.6 136 1.71 16 15.1 74 5.1 139 28.2 17 27.0 75 2.7 140 9.8 18 21.0 76 10.9 146 17.1 19 28.7 77 27.3 147 18.1 20 32.4 78 12.8 148 23.3 21 31.5 79 14.0 149 29.9 24 29.0 82 19.5 153 17.3 30 9.9 84 31.8 154 13.5 31 5.0 97 10.0 158 17.0 32 19.3 98 17.7 160 12.7 33 15 101 27.0 161 16.3 36 7.8 104 31.5 162 28.2 38 24.0 106 32.1 163 9.5 39 18.3 114 31.0 164 27.0 46 4.7 116 13.2 165 18.2 47 16.6 117 13.3 」 48 17.6 118 29.0 式I之化合物以及其醫藥上可用之酸加成鹽可用作藥 117152.doc •35· 例如，呈醫藥製劑形式。 例如〇 凡哥醫樂製劑可經口投予， 如，呈錠劑、膜衣錠、糖衣丸 溶饬^ 更明膠及軟明膠膠囊、 、乳液或懸浮液形式。然而，哕 如s 4入 篇投樂亦可經直腸（例 實=劑形式）實施或以非經腸方式（例如呈注射溶液形式） :於製備錠劑、膜衣錠、糖衣丸及硬明膠膠囊而言，式 ^匕合物及其醫藥上可用之酸加成鹽可與醫藥上惰性的 •:機或有機賦形劑一起加工。乳糖、玉米殿粉或其衍生 、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可用作（例如）鍵劑、糖衣丸 及硬明膠膠囊之賦形劑。用於軟明 、釈明膠膠囊之適宜賦形劑係 (列如）植物油、壤、脂肪、半固體及液體多元醇等。 *用：製備溶液及糖栽劑之適宜賦形劑係(例如)水、多元 醇庶糖、轉化糖、葡萄糖等。 用於注射溶液之適宜賦形劑係（例如）水、醇、多元醇、 甘油、植物油等。 • 用於栓劑之適宜賦形劑係（例如）天然或硬化油、蠟、脂 肪、半液體或液體多元醇等。 進而言之，此等醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定 劑、潤濕劑、乳化劑、甘味劑、著色劑、矯味劑、用於改 變滲透廢之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有 治療上頗具價值之其他物質。 劑置可在寬範圍内變化且當然其應適於各特定情況之個 體需要。一般而言，在口服投藥的情況下，通式j化合物 之適且日劑$應為約1〇至1〇〇〇毫克/人，但當需要時亦可 I17152.doc -36- 超出上述上限。 【實施方式】 以下實例闞釋本發明而非對本發明加以限制。所有溫度 皆以攝氏溫度給出。
實例A 以吊用方法製備具有以下成份之敍:劑： 毫克/錠劑 5
活性物質 乳糖 玉米殿粉 微晶纖維素 硬脂酸鎂 45 15 34 1 錠劑重量 100
實例B 製備具有以下成份之膠囊： 毫克/膠囊 10 155 30 活性物質 乳糖 玉米丨殿粉 滑石粉 5 膠囊填充重量 200 首先在-混合機中混合活性物質、乳糖及玉米殿粉且隨 後在粉碎機中將其粉碎。使此混合物返回混合機中，並向 其中加入滑石粉且徹底混合。藉由機器將此混合物填充至 硬明膠膠囊中。
實例C 製備具有以下成份之栓劑： 117152.doc •37· 活性物質 拴劑塊 毫克/检劑 15 1285 總量 13 00 使栓劑塊在一玻璃器皿或鋼製器皿中熔融，徹底混合並 冷卻至45 C。此後，向其中加入細粉狀活性物質並攪拌直 至此活性物質完全分散。將此混合物注入適宜大小之栓劑 φ 模中，靜置冷卻，然後自模中取出栓劑並逐個封裝於蠟紙 或金屬箔中。 提供以下實例1-69係用於說明本發明。不應將其視為限 制本發明之範圍而是僅將其視為本發明之代表。 實例1 1-{4-[4·(3-苯基-異喝唑_4_基）_咪唑4基】苯基卜乙酮 a) (Ε)-及/或（ζ)-苯甲醛-肪 向苯甲醛（5.30克’ 55毫莫耳）及氫氯酸羥基胺（3 82克， # 55毫莫耳）存於乙醇（4毫升）及水（12毫升）中之懸浮液中加 入冰（23克）。然後在10分鐘時間内逐滴加入氫氧化鈉（5〇 克，I25毫莫耳）之水（6毫升）溶液（溫度自-8°C升至+7。〇, 多數IU體會隨之溶解。在室溫下擾拌3G分鐘後沉殿出一白 色固體且隨後用水稀釋所得混合物並用HC1 (4 N)酸化之。 然後過遽出白色沉殿物’用水洗滌並在高真空下乾燥以提 供作為無色液體獲得之該標題化合物（5 31克，88%p MS m/e (El): 121.0 [Μ] 〇 b) (E)·及/或（Z)-N-經基·苯甲醯亞胺氯 117152.doc •38- 1324998 向（E)-及/或（Z)·苯曱搭·肪（5 27克’ 44毫莫耳）存於dmf (44毫升）之溶液十經！小時分批加入冰氣代琥珀醯亞胺 (5.81克’ 44毫莫耳），同時保持溫度低於35〇c。在室溫下 攪拌該反應混合物過夜。然後將該混合物倒至冰水上並 用乙酸乙酯萃取。然後用水及鹽水洗滌合倂的有機層，經 硫酸鈉乾燥並蒸發之以提供作為淺黃色固體獲得之該標題 化合物（5.9 1 克，87%)。MS m/e (El): 1 55.0 [M]。 ^ c) 1-(3-苯基-異号嗤_4·基）-乙網 向在冰浴冷卻下的（E)_及/或（Z)_N_羥基·苯甲醯亞胺氯 (7.41克，48毫莫耳）與4-甲氧基_3_丁烯酮（4 77毫升，48 毫莫耳）存於二氯甲烷（48毫升）之混合物中逐滴加入三乙胺 (6.64毫升，48毫莫耳）’同時保持溫度低於5〇c。然後將該 反應混合物在5T：下攪拌15分鐘，且隨後移除該冰浴並繼 續攪拌30分鐘（導致溫度上升至32。〇。然後將該混合物在 冰浴冷卻下再冷卻30分鐘且隨後再移除該冰浴並使之升溫 •至室溫並靜置過夜。然後將所得混合物倒入HC1 (1 N)及冰 水中且隨後用乙酸乙酯萃取。然後將有機萃取物經硫酸鈉 乾燥並蒸發以剩留黃色油狀物。藉由層析法（Si〇2，庚 烷：乙酸乙酯=100:0至50:50)純化，提供作為淺黃色固體 獲得之該標題化合物（6.35克，71%)。]^3:111/6(]51)=1871 [M]。 d) 2-溴-1-(3-苯基-異噚唑-4·基）·乙鲷 向在48。(：下的Κ3·苯基-異噚唑基）乙輞（6 35克，34 毫莫耳）存於氯仿（50毫升）及Ac〇H (1毫升）之溶液中經1〇分 117152.doc • 39· 鐘加入演（1.83毫升，36毫莫耳）存於氯仿（15毫升）之溶 液，同時保持溫度低於50°C。添加後使該反應混合物冷卻 至至溫並倒入冰水（200毫升）中。分離各層且水層用二氯甲 燒萃取。然後將合倂的有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉 乾燥並蒸發之。藉由層析法（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯： 100:0至7:3)純化’提供作為淺黃色固體獲得之該標題化合 物（3.72克 ’ 41%)。MS m/e (EI): 265.0/267.0 [M]。 e) 4-(1Η-咪唑·4·基）-3-苯基-異嘮唑 在微波中在140°C下將1-(3-苯基-異嘮唑·4·基）-乙酮（1.91 克’ 7毫莫耳）存於甲醯胺（6.9毫升，172毫莫耳）及水（0.78 毫升’ 43毫莫耳）之懸浮液加熱1小時。然後將所得混合物 倒入HC1 (1 Ν，200毫升）中並用乙酸乙酯萃取。然後用氫 氧化鈉（4 Ν)將水層製成鹼性且隨後用乙酸乙酯萃取。然後 將合倂的有機萃取物經硫酸鈉乾燥並蒸發之以剩留一黃色 固體。藉由層析法（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯=90:10至〇:1〇〇) 純化，提供作為淺黃色固體獲得之該標題化合物（528毫 克，35%)。MS: m/e=212.1 [M+H]+。 f) l-{4-[4-(3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑-l_基卜苯基丨·已酮 向4-(1Η-咪唑-4-基）-3-苯基-異噚唑（1〇6毫克，〇·5毫莫 耳）存於DMF (2.5毫升）之溶液中加入4-氟乙醯苯（61毫升， 〇.5毫莫耳）及碳酸鉀（138毫克’ 1_〇毫莫耳）並在12〇。(：下加 熱所得混合物過夜。然後將所得混合物倒入HC1 (1 N， 200毫升）中並用乙酸乙酯萃取，然後用鹽水洗滌，經硫酸 鈉乾燥並蒸發之。藉由層析法（Si02，庚烷：乙酸乙酯 117152.doc -40- 1324998 = 100:0至0:100)純化，提供作為淺黃色固體獲得之該標題 化合物（36毫克，22%)。MS: m/e=330.1 [M+H]+。 實例2 5-甲基-3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基）-異啰唾 a) 4-(1Η-咪唑-4-基）-5-甲基-3-苯基-異呤唑 將4 (漠乙酿基）·5·曱基-3·苯基異ρ号唾（市面有售）(68 克，24毫莫耳）存於甲醯胺（23 2毫升，583毫莫耳）及水（23 毫升）之溶液在微波中在140°C下加熱1·5小時。然後將所得 混合物倒入HC1 (1 Ν，200毫升）中並用乙酸乙酯萃取。麸 後用氫氧化鈉（4 Ν)將該水層製成鹼性且隨後用乙酸乙醋萃 取。然後將合倂的有機萃取物經硫酸鈉乾燥並蒸發之以剩 留一褐色固體’使其由己燒-乙酸乙酯再結晶以提供作為 灰白色固體獲得之該標題化合物（2.72克，50%)。MS: m/e=226.3 [M+H]+ 〇 b) 5-甲基苯基_4·(1-苯基-1H-咪唑-4-基）-異嘮唑 向三氟甲烷磺酸銅⑴苯錯合物（12.3毫克，0.22毫莫 耳）、1，1〇·啡啉（79.5毫克，0.44毫莫耳）、二亞苄基丙酮 (5.2毫克’ 0.22毫莫耳）及碳酸鉋（144毫克，0.44毫莫耳）之 混合物加入4-(1Η-咪唑·4·基）·5·甲基-3-苯基-異啐唑（149毫 克’ 0.6毫莫耳）存於甲苯（2毫升）之懸浮液，然後加入碘苯 (9〇毫克’ 0.44毫莫耳）並將所得混合物在12〇。(：下加熱2 天。冷卻至室溫後將所得混合物倒入氯化銨水溶液（飽和） 中並用乙酸乙酯萃取。然後將有機萃取物經硫酸鈉乾燥並 蒸發之。藉由層析法（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯=1:1)純化， 117152.doc • 41· 提供作為淺褐色膠狀物獲得之該標題化合物（18毫克， 13%)。MS: m/e=302.1 [M+H]+。 實例3 氟-苯基）·1Η砩唾_4_基】_5曱基_3苯基異噚唑 在大氣氛圍下向含有[Cu(〇H).TMEDA]2C12 (23.2毫克， 0.05毫莫耳）之4_(111-咪唑_4基）5•甲基_3苯基異噚唑 (112·6毫克，〇.5毫莫耳）存於乾甲醇（5毫升）之混合物中加 入4-氟苯基蝴酸(14〇毫克，1〇毫莫耳)並在室溫下攪拌所 得混合物過夜。此後加入濃氨溶液（2毫升）且隨後用水 毫升）稀釋所得混合物並用乙酸乙酯萃取。然後將該有機 萃取物經硫酸鈉乾燥並蒸發之。藉由製備型反相Ηριχ (用 乙猜/水[0.1% ΝΑ水（25%)]梯度溶析）來純化，提供作為白 色固體獲得之該標題化合物（34毫克，21%)。MS (esi): m/e=320.0 [M+H]+ 〇 實例4 4-[l-(3-氟-苯基）“!^咪唑基】_5甲基·3·苯基-異噚唑 如實例3所述，用3·氟苯基_酸替代4·氟苯基醐酸將4· (1Η-咪唑-4-基）·5·甲基·3_苯基·異噚唑（1126毫克，〇5毫 莫耳）轉化成作為白色固體獲得之該標題化合物（40毫克， 25%)。（ESI): m/e=320.0 [Μ+Η]+ » 實例5 4-[1-(3-氣-苯基）“!^咪唑_4_基】_s甲基_3•苯基異噚唑 如實例3所述’用3_氣苯基醐酸替代肛氟苯基蝴酸將扣 (1H-咪唑-4·基）_5·曱基_3_苯基_異嘮唑（112 6毫 克，0.5毫 117152.doc -42- 1324998 莫耳）轉化成作為白色固體獲付之該標題化合物（49毫克， 29%)。MS (ESI): m/e=335.9 [M+H]+。 實例6 4-[l-(4-溴-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異哼唑 如實例3所述，用2-溴苯基_酸替代4-氟苯基_酸將4-(1H-味吐-4 -基）-5 -曱基-3 -苯基-異号。坐（112.6毫克，0.5毫 莫耳）轉化成作為白色固體獲付之該標題化合物（7 8毫克， 41%) 〇 MS (ESI): m/e=379.9 [M+H]+ » 實例7 4-[l-(3-溴-苯基）-1Η-咪唑-4-基】-5-甲基-3-苯基-異哼唑 如實例3所述，用3-溴苯基_酸替代4-氟苯基_酸將4-(1H-咪嗤-4-基）-5 -甲基-3-苯基-異p号吐（112.6毫克，0.5毫 莫耳）轉化成作為白色固體獲得之該標題化合物（66毫克， 35%)。MS (ESI): m/e=379.9 [M+H]+。 實例8 5-甲基-3-苯基-4-(1-間-甲苯基-1H-咪唑-4-基）-異啐唑 如實例3所述，用3-甲基苯基蝴酸替代4-氟苯基_酸將4-(1H-咪唑基）-5-甲基-3-苯基-異，号唑（112.6毫克，0.5毫 莫耳）轉化成作為白色固體獲得之該標題化合物（16毫克， 10%) 〇 MS (ESI)： m/e=315.0 [M+H]+ 〇 實例9 5-甲基-3-苯基-4-[l-(4-丙基-苯基）-1Η-咪唑-4·基】-異，号唑 如實例3所述，用4-丙基苯基酬酸替代4-氟苯基晒酸將4-(1Η-咪唾-4-基）-5-甲基-3-苯基-異崎嗓（112·6毫克，0.5毫 li7152.doc -43- 1324998 莫耳）轉化成作為白色固體獲得之該標題化合物（52毫克， 30%)。MS (ESI): m/e=344.0 [M+H]+。 實例10 S-曱基-3-苯基-4-[l-(3-三氟甲基-苯基)_1H-咪唑-4-基】-異呤唑 如實例3所述，用3-(三氟甲基）苯基晒酸替代4-氟苯基g朋 酸將4-(1Η-咪唑-4-基）-5-曱基-3-苯基-異咩唑（112.6毫克， 0.5毫莫耳）轉化成作為白色固體獲得之該標題化合物（5 5毫 克，30%)。MS (ESI): m/e=370.0 [M+H]+。 實例11 3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑-1-基卜苯甲酸曱酯 如實例3所述，用3-曱氧基羰基苯基目朋酸替代4-氟苯基 酉朋酸將4-(1Η-咪唑-4-基）-5-甲基-3-苯基-異噚唑（112.6毫 克’ 〇.5毫莫耳）轉化成作為白色固體獲得之該標題化合物 (65毫克，40%) » MS (ESI): m/e=360.0 [M+H]+。 實例12 1·{4-[4-(5·甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯基卜乙酮 如實例If所述，將4-(1Η-咪唑-4-基）-5-甲基-3-笨基-異嘮 吐（1〇〇毫克，0.44毫莫耳）而非4-(1Η-咪唑-4-基）-3-苯基-異 p号嗅轉化成作為黃色膠狀物獲得之該標題化合物（88毫 克，58%)。MS: m/e=344.1 [M+H]+。 實例13 5_甲基-4-[1-(4-硝基-苯基）-1 Η-味峻-4-基】-3-苯基-異，号唾 如實例12所述，用1-氟-4·硝基苯替代4-氟乙醯苯將4-(1Η-咪嗤-4-基）-5-曱基-3-苯基-異吟唾（1〇〇毫克，0.44毫莫 117152.doc -44- 1324998 耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（97毫克， 64%)。MS: m/e=347.3 [M+H]+。 實例14 5-甲基-3-苯基-4-[l-(4-三氟甲基-苯基兴in-咪唑-4-基】-異嘮唑 如實例12所述，用4-氟三氟甲苯替代4-氟乙醯苯將4-(1H-味嗤-4-基）-5-甲基-3-苯基-異p号唾（1〇〇毫克，0.44毫莫 耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（4〇毫克， 24%)。MS: m/e=370.0 [M+H]+ 〇 實例15 5-甲基-3-苯基三氟甲基-苯基）·ιη·咪唑-4-基]-異哼唑 如實例3所述’用2-(三氟甲基）苯基g朋酸（190毫克，1.〇 毫莫耳）替代4-氟苯基_酸將4-(1Η-咪唑-4-基）-5-曱基-3-苯 基-異$唾（112.6毫克’ 0.5毫莫耳）轉化成作為白色固體獲 得之該標題化合物（37毫克，20%)。MS (ESI): m/e=369.9 [M+H]+ 〇 實例16 4-14-(5-甲基-3_苯基·異ρ号唑_4_基）-咪唑-1-基】-苯曱腈 如實例3所述，用4-氰基笨基自朋酸替代4-氟苯基蝴酸將4-(1H-咪唑_4_基）_5_甲基_3苯基異噚唑（1126毫克，〇5毫 莫耳）轉化成作為白色固體獲得之該標題化合物（6〇毫克， 37/〇)。MS (ESI): m/e=327.0 [M+H]+。 實例17 3~[4-(5-甲基_3_苯基_異p号嗤·4_基）·咪峻·ι基卜苯曱腈 如實例3所述’用3_氰基苯基_酸替代4_氟苯基蝴酸將4_ 117152.doc •45· 1324998 (1H-咪唑-4-基）_5·甲基·3·苯基-異噚唑（1126毫克，〇5毫 莫耳）轉化成作為白色固體獲得之該標題化合物（49毫克， 30%)。MS (ESI): m/e=327.0 [Μ+Η]+。 實例18 4-[1-(4-甲氧基-苯基）_1Η_咪唑_4_基】_5_甲基_3_苯基_異哼唑 如實例2b所述’用4-蛾苯甲醚替代破苯將4·(ιη_味嗅-4-基）-5-甲基-3-苯基-異〃号唑（1〇〇毫克，0 44毫莫耳）轉化成作 為黃色膠狀物獲得之該標題化合物（22毫克，15。/。）。MS: m/e=332.3 [M+H]+。 實例19 4-[l-(4-乙氧基-苯基)-1Η-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基·異$唑 如實例3所述’用4-乙氧基苯基蝴酸替代4-氟苯基g明酸 將4-(111-0米°坐-4-基）-5 -曱基-3-苯基-異·»号嗤（112.6毫克，0.5 毫莫耳）轉化成作為白色固體獲得之該標題化合物（50毫 克，29%)。MS (ESI): m/e = 346.0 [M+H]+。 實例20 4- [l-(2-乙氧基-苯基）_1H_咪唑-4-基】-5·甲基-3-苯基-異嘮唑 如實例3所述，用2-乙氧基苯基蝴酸替代4-氟苯基_酸 將4-(1Η-咪唑基）-5-甲基-3·苯基-異噚唑（112.6毫克，0.5 毫莫耳）轉化成作為白色固體獲得之該標題化合物（21毫 克，12%)。MS (ESI): m/e=346.0 [Μ+Η]+。 實例21 5- 甲基-4-[l-(4-甲基硫基-苯基)-1Η-喃嗤-4-基】-3-苯基-異崎峻 如實例3所述’用4_曱基售吩基自朋酸替代4_氟苯基蝴酸 -46- 117152.doc 1324998 將4-(1Η-咪唑-4-基）-5-甲基-3-苯基-異噚唑（112.6毫克，0.5 毫莫耳）轉化成作為白色固體獲得之該標題化合物（78毫 克 ’ 45%)。MS (ESI): m/e=348_0 [M+H]+。 實例22 {4·[4-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯基}•胺基 甲酸第三丁基酯 如實例3所述，用4-(N-B〇c-胺基）苯基蝴酸替代4-氟苯基 蝴酸將4-(1Η-咪唑-4-基）-5-甲基-3-苯基-異嘮唑（112.6毫 克’ 0.5毫莫耳）轉化成作為白色固體獲得之該標題化合物 (10毫克，5%)。MS (ESI): m/e=417.0 [M+H]+。 實例23 4-[l-(3,4-二氟-苯基)-1Η-咪唑-4-基】-5·甲基-3·苯基-異呤唑 如實例3所述，用3,4-二氟苯基關酸替代4-氟苯基蝴酸將 4·(1Η-咪唑-4-基）-5-曱基-3-苯基-異咩唑（112.6毫克，0.5毫 莫耳）轉化成作為白色固體獲得之該標題化合物（34毫克， 20%)。MS (ESI): m/e=337.9 [M+H]+。 實例24 4-[1-(3,5-二氟-苯基）-1Η-咪唑-4-基】-5-甲基-3-苯基-異哼唑 如實例3所述’用3，5 _二氟苯基@朋酸替代4 _氟苯基闊酸， 將4-(1Η-咪咬-4-基）-5-曱基-3-苯基-異p号嗤（112.6毫克’ 0.5 毫莫耳）轉化成作為白色固體獲得之該標題化合物（51毫 克 ’ 30%)。MS: m/e=337.9 [M+H]+。 實例25 4-11(3-氣-4-氟-苯基）-1Η-咪唾·4-基]·5-甲基-3-苯基-異吟嗓 H7152.doc •47- 1324998 如實例3所述’用3-氯-4-氟苯基國酸替代4-氟苯基圆酸 將4-(1Η-咪唑-4-基）-5-曱基-3-苯基-異噚唑（112.6毫克，〇_5 毫莫耳）轉化成作為白色固體獲得之該標題化合物（8毫克， 50/〇)。MS (ESI): m/e=353.9 [M+H]+。 實例26 4-[1·(3,4-二氣苯基）-1Η-咪唑-4-基】-5-甲基-3-苯基-異哼唑 如實例3所述’用3,4-二氯苯基g朋酸替代4-氟苯基酬酸將 4-(1Η-咪唑_4-基）-5-曱基-3-苯基-異崎唑（112.6毫克，0.5毫 莫耳）轉化成作為白色固體獲得之該標題化合物（18毫克， 10%)。MS (ESI): m/e=369.9 [M+H]+。 實例27 4_[1-(2,4-二氣·苯基）-iH-咪唑_4·基】-5-甲基-3-苯基-異哼唑 如實例3所述，用2,5-二氯苯基蝴酸替代4-氟苯基自朋酸將 4-(1Η-咪唑-4-基）-5-甲基-3·苯基-異吟唑（112.6毫克，0.5毫 莫耳）轉化成作為白色固體獲得之該標題化合物（9毫克， 5%)。MS (ESI): m/e=369.9 [M+H]+。 實例28 4-[l-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-iH-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯 基-異ρ号嗤 如實例3所述’用3,5-雙（三氟甲基）苯基g朋酸替代4-氟苯 基蝴酸將4-(1Η-咪唑-4-基）-5-曱基-3-苯基-異呤唑（112.6毫 克’ 0.5毫莫耳）轉化成白色固體狀該標題化合物（17毫克， 8%). MS (ESI): m/e=437.9 [M+H]+。 實例29 117152.doc -48- 4_[1-(2ϋ曱氧基·苯基WHH4-基】·5·甲基冬苯基- 如實例3所述，用0保产 用lL -5-甲氧基笨基蝴酸替代4-氟苯基 _酸將4-(1Η-咪唑4 |、c ! 4_基）-5-曱基-3-苯基-異嘮唑（112.6毫 •5毫莫耳）轉化成作為白色固體獲得之該標題化合物 (6 毫克，3 ·4%)。μS qτ、 , _ , CESI)： m/e=350.0 [M+H] ° 實例30 H [4 (5-6基-3-苯基_異噚唑·4基)咪唑小基】苯基卜乙酮 a) 5-乙基·3·苯基_異吟唑_4_甲酸曱酯 在冰/谷冷卻保持溫度低於30 °C下向3-酮基-戊酸曱酯 ( 克〇· 1 $莫耳）存於甲醇（3〇毫升）之溶液中逐滴加入曱 醇鈉（8·1克，0.15莫耳）存於曱醇（3〇毫升）之溶液。然後將 该反應混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。然後在冰浴冷卻保持 恤度低於0(：下將（丑)-及/或（2)-；^-羥基-苯曱醯亞胺氣（21.7 克’ 0.14莫耳’在實例1&中）存於曱醇毫升）之溶液加入 此混合物中。添加後’移除該冰浴並在室溫下連續攪拌過 夜。在減壓下濃縮所得混合物，並將殘留物在乙酸乙酯與 水間分配。進一步用乙酸乙酯萃取水相。然後將合倂的有 機萃取物經硫酸鈉乾燥並濃縮以生成黃色油狀之該標題化 合物，其無需進一步純化即可在下一反應中使用。Ms: m/e=232.1 [M+H]+。 b) 5-乙基-3-苯基-異哼唑-4-甲酸 向5-乙基-3-苯基-異噚唑-4·曱酸甲酯（12.0克，51毫莫 耳）存於THF (50毫升）之溶液中一次性加入Li〇H.H20 (ΐ〇·8 117152.doc -49- 1324998 克’ 2 5 5毫莫耳）之水（25毫升）溶液。然後將該反應混合物 在回流下加熱12小時。冷卻至室溫並濃縮後，將剩餘混合 物用乙酸乙酯萃取並經硫酸鈉乾燥。蒸發提供黃色固體狀 之該標題化合物（8_〇1克 ’ 72%)。MS: m/e=218.1 [M+H]+。 c) 2-溴- l-(5_乙基_3_苯基_異吟嗤_4_基）乙酮 向5-乙基-3-苯基-異噚唑_4-甲酸（5.45克，25毫莫耳）之 溶液中一次性加入亞硫醯氯（8.92克，75毫莫耳）。然後將 籲該反應混合物在60。(：下加熱4小時直至氣體生成停止。冷 卻至室溫並濃縮後’在冰浴冷卻保持溫度低於〇 〇c下將存 於醚（100毫升，0.1莫耳，新鮮製備）之重氮曱烷（1〇 M)加 入所得褐色油狀物中《添加完成後，使該反應混合物在〇 °C下靜置過夜。然後在冰浴冷卻下將氫溴酸（5〇毫升，4〇〇/〇 w/w)逐滴加入該反應混合物中，同時保持溫度低於〇它。 然後將該混合物在〇。(：下攪拌30分鐘並在室溫下再攪拌3〇 分鐘。分離層並用二乙醚萃取水層。然後用水及鹽水洗滌 φ 合倂的有機層並將有機萃取物經硫酸鈉乾燥並蒸發之以提 供作為褐色油狀物之該產物（4 〇6克，75%)。Ms: m/e=295.1 [M+H]+ 〇 d) 5·乙基_4-(1Η-咪唑-4-基）-3-苯基-異噚唑 將2->臭-1-(5-乙基-3-苯基-異噚唑_4·基）_乙酮（〇47克，2 毫莫耳）與甲醯胺（5毫升）之混合物在16〇。(：下加熱過夜。冷 卻至室溫後，然後加入水（2〇毫升）並用乙酸乙酯萃取所得 混合物。然後蒸發合倂的有機萃取物以剩留作為褐色固體 之該標題化合物（0.45 克，95%) 〇 MS: m/e=240.1 [M+H]+。 117152.doc ·50· e) 1-{4-[4·(5-乙基_3_苯基-異呤唑_4_基）·咪唑4基卜苯基卜 乙酮 如實例If所述’將5_乙基_4_(1Η_咪唑_4_基）_3苯基異哼 唑（100毫克，0.43毫莫耳）替代4-(1Η-咪唑-4-基）-3-苯基-異 % °坐轉化成該標題化合物（56毫克，38%)，該標題化合物 藉由製備型反相HPLC (用[0.1 % NH3水（25%)]溶析）純化後 作為無色勝狀物獲得。MS: m/e=362.1 [M+H]+。 實例Μ 5-乙基-4-[1-(4-硝基-苯基）-ΐΗ-咪唑-4-基]-3-苯基-異呤唑 如實例30e)所述’用1-氟-4-硝基-苯替代4-氟乙醯苯將5-乙基-4-(1Η-咪唑-4-基）-3-苯基-異哼唑（1〇〇毫克，0.43毫莫 耳）轉化成作為白色固體獲得之該標題化合物（45毫克， 30%)。MS: m/e=347.1 [M+H]+。 實例32 2-[4-(5-曱基-3·苯基-異噚唑-4-基）-咪唑-1-基】-吡啶 如實例12所述，用2-氟吡啶替代4-氟乙酿苯將4-(1Η-咪 唾-4-基）·5_甲基_3_苯基-異呤唑（1〇〇毫克，〇44毫莫耳）轉 化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（31毫克， 23%)。MS: m/e=303.1 [Μ+Η]+。 實例33 2·[4-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑-1-基]-嘧啶 如實例12所述，用2-氯嘧啶替代4-氟乙醯苯將4-(1Η-咪 峻-4-基）-5-甲基-3-苯基-異嘮唑（100毫克，0.44毫莫耳）轉 化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（92毫克， 117152.doc 51 1324998 68%)。MS: m/e=304.0 [M+H]+。 實例34 4-(1-苄基-1H-咪唑-4-基）-5-甲基-3-苯基-異嘮唑 在室溫下將4·(1Η-咪唑-4-基）-5-曱基-3-苯基·異呤唑（100 毫克，0.44毫莫耳）存於DMF (2毫升）之溶液經1〇分鐘加至 NaH(20毫克，0.47毫莫耳）存於DMF (1毫升）之懸浮液中並 在30分鐘後加入苄基溴（83.5毫克，0.49毫莫耳）。在室溫 下保持2小時後，將該混合物倒入水性乙酸（1〇%)中並用乙 酸乙酯萃取。然後用水及鹽水洗滌有機萃取物，且隨後經 硫酸鈉乾燥並蒸發之。藉由層析法（Si〇2，庚烷：乙酸乙 醋=1:1)純化’提供作為無色膠狀物獲得之該標題化合物 (88毫克，63%)。MS: m/e=316.1 [M+H]+。 實例35 4-[1-(4·氟-苄基）-1Η-咪唑-4-基】-5-甲基-3-苯基-異p号唑 如實例34所述，用4-氟苄基溴替代苄基溴將4-(iH-咪唑_ 4-基）-5-曱基-3-苯基-異噚唑（100毫克，〇44毫莫耳）轉化成 呈無色膠狀之該標題化合物（丨〇4毫克’ 70%)。MS: m/e=334.1 [M+H]+。 實例36 l-(4-{4-p-(2-氟·苯基）_5_甲基_異呤唑_4_基】_咪唑4基}苯 基）-乙網 a) (E)-及/或（以-:^氟-苯甲醛肟 如實例la所述，將2-氟苯甲醛（1〇克，78毫莫耳）而非苯 曱醛轉化成作為白色固體獲得之該標題化合物（9丨克， 117152.doc •52· 1324998 83%)。MS: m/e (ΕΙ)=139·〇 [Μ] » b) (Ε)-及/或（Ζ)-Ν-羥基·2·氟-苯曱醯亞胺氣 如實例lb所述，將（Ε)-及/或（ζ)_2_氟·苯甲醛肟（8 9克， 64毫莫耳）而非（Ε)-及/或（Ζ)_4_苯曱醛肟轉化成作為淺黃色 固體獲得之該標題化合物（10 5毫克，95%)。MS: m/e=l 73.1 [Μ] ° c) 1-【3_(2-氣-苯基）·5_曱基·異号嗤_4_基卜乙嗣 φ 在冰浴冷卻溫度下將（Ε)·及/或（Ζ)·Ν-羥基-2-氟-苯甲醯 亞胺氣（6.5克，37.毫莫耳）存於乙醇（29毫升）之溶液逐滴加 至含有乙醇鈉（14_8克，46毫莫耳）之乙醢基丙酮（4.6克，乜 毫莫耳）存於乙醇（83毫升）之溶液中。添加完成後，使所得 混合物升溫至室溫並攪拌15小時。然後用HC1 (6 Ν)酸化 該混合物並濃縮並用乙酸乙酯萃取該混合物且隨後用水及 鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。藉由層析法（si〇2，庚烷：乙 酸乙酯=100:0至75:25)純化，提供作為淺黃色液體獲得之 籲該標題化合物（7.0克，85%)。MS: m/e=220.1 [M+H]+。 d) 2-溴-1·[3-(2-氟·苯基）-5-甲基-異呤唑_4_基卜乙酮 如實例Id所述，將氟·苯基）_5_曱基·異嘮唑_4_ 基]-乙酮（4.4克，20毫莫耳）而非1-(3_苯基―異，号唑_4基）·乙 酮轉化成作為淺黃色液體獲得之該標題化合物（45克， 76%) 〇 MS: m/e=298.1/300.1 [M+H]+ 〇 e) 3-(2氟-苯基）_4-(lH-咪唑·4-基）_5_甲基-異呤唑 如實例le所述，將2-溴-1-[3-(2-氟-苯基）-5-甲基-異啰唑 117152.doc -53· 1324998 4-基]-乙酮（4.0克，13毫莫耳）而非2_漠_1(3苯基異号。坐_ 4-基）-乙酮轉化成作為淺黃色固體獲得之該標題化合物 (1.6克，49%)。MS: m/e=244.4 [M+H]+。 Ό l-(4-{4-[3-(2-氟-笨基）_5_甲基_異，号嗤_4_基卜啼嗤]•基卜 本基）·乙8¾ 如實例If所述，將3_(2_氟_苯基）_4_(1H•咪唑_4_基）_5_曱 基-異唠唑（1〇0毫克，041毫莫耳）而非4 (1H咪唑·4基 鲁苯基-異^轉化成料&色膠狀物獲得之該標題化合物 (29毫克，20%)。MS: m/e=362.1 [M+H]+。 實例37 3-(2-氧-苯基）-5-甲基_4-【l-(4-硝基-苯基）_1H_味嗤_4_基】_ 異嘮唑 如實例36所述，用1_氟_4·硝基苯替代4氟乙醯苯將3_(2_ 氟-苯基）-4_(1Η-咪唑·4·基）_5•曱基_異噚唑（1〇〇毫克，〇41 毫莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（13〇毫 φ 克，87%)。MS: m/e=365.0 [Μ+Η]+。 實例38 3-(2-氟-苯基）-4-[1-(4-甲氧基_苯基）-味唑_4基】·5•甲 基-異吟喧 向3-(2-氟-苯基）-4-(1Η·咪唑-4-基）-5-甲基-異噚唑（1〇〇毫 克，0.41毫莫耳）存於DMS〇 (2毫升）之溶液中加入碘化銅 (1)(7.9毫克’ 〇.〇4毫莫耳）、4_碟苯甲謎（57毫克，〇 45毫莫 耳）、L-脯胺酸（9.5毫克，〇.〇8毫莫耳）及碳酸鉀（113 6毫 克，0.82毫莫耳）並在9〇t下加熱所得混合物3天。冷卻至 117152.doc -54- 1324998 室溫後將所得混合物倒入水中並用乙酸乙酯萃取。然後將 有機萃取物用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發之。藉 由層析法（S i 0 2 ’庚烧：乙酸乙醋=1:1)純化，提供作為淺 褐色膠狀物獲得之該標題化合物（5.7毫克，MS: m/e=350.5 [M+H]+。 實例39 2-{4-[3-(2-氟-苯基）-5-甲基-異号吐-4-基]-咪嗤_ι_基卜嘴咬 如實例36所述，用2-氯嘧啶替代4-氟乙醯笨將3-(2-氟-苯 基）-4-(1Η-咪嗤-4-基）-5-甲基-異号嗤（1〇〇毫克，〇41毫莫 耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（86毫克， 65%) » MS: m/e=322.4 [i4+H]+。 實例40 1-(4·{4·[3·(3-氟-苯基）-^>甲基·異号嗤_4_基]-味峻_1_基卜苯 基）-乙嗣 a) (E)-及/或（Z)-3-氟-苯甲醛肟 如實例la所述，將3-氟苯甲醛（6.75克，54毫莫耳）而非 苯曱醛轉化成作為白色固體獲得之該標題化合物（7. 〇4克， 93%)。MS: m/e (ΕΙ)=139·0 [M]。 b) (Ε)-及/或（Ζ)-Ν-羥基-3-氟-苯甲醯亞胺氣 如實例lb所述，將（Ε)·及/或（Ζ)·3-氟-苯曱醛肟（6.9克， 5〇毫莫耳）而非（Ε)-及/或（Ζ)-4-苯甲醛肟轉化成作為灰白色 固體獲得之該標題化合物（6.3克，73%)。MS: m/e=l 73 · 1 [Μ] 〇 c) 1-[3-(3-氟-苯基）-5-曱基-異吟嗤·4·基]-乙闕 117152.doc •55- 1324998 如實例36c所述，將（E)_及/或（Z)_N_羥基_3_氟_苯甲醯亞 胺氯（3.15克’ 18毫莫耳）而非（幻_及/或（z)_n_羥基_2_氟-苯 甲醯亞胺氯轉化成作為淺黃色固體獲得之該標題化合物 (3.49克 ’ 88。/。）。MS: m/e=220.3 [M+H]+。 d) 2-漠·1· [3-(3 -氟-苯基）_5_甲基·異ρ号唾_4-基】-乙嗣 如實例Id所述’將1_[3_(3_氟-苯基）_5_曱基異噚唑 基]-乙酮（4.9克，23毫莫耳）而非苯基·異p号唑_4_基）_乙 φ酮轉化成作為淺黃色液體獲得之該標題化合物（4.66克， 69%)。MS: m/e=296.2/298.2 [M+H]+。 e) 3-(3-氟·苯基）-4-(1Η-味唑-4-基）-5-f基-異喝嗤 如實例le所述，將2-溴_1-[3_(3_氟-苯基）_5•甲基_異哼唑_ 4-基]-乙酮（4.58克，15毫莫耳）而非2·溴4-(3-苯基異哼唑_ 4-基）-乙酮轉化成作為淺黃色固體獲得之該標題化合物 (1.99克 ’ 53%)。MS: m/e=242,3 [M-Η]·。 f) 1-(4-{4-丨3-(3-氟-苯基）_5_甲基-異呤唑_心基】咪唑4基}_ 籲苯基）-乙酮 如實例If所述，將3-(3-氟-苯基）-4-(1Η-咪唑·4_基）_5_曱 基-異嘮唑（100毫克，〇·41毫莫耳）而非4_(1H咪唑_4基）·3· 苯基-異嘮唑轉化成作為無色膠狀物獲得之該標題化合物 (84毫克，57%)。MS: m/e=362.3 [Μ+Η]+。 實例41 3·(3-氟-苯基）-5·甲基_4-[ι_(4_硝基·苯基）_1Η咪唑_4基卜 異峻 117152.doc •56· 如實例40所述，用丨-氟—心硝基苯替代4氟乙醯苯將3(3· 氟'苯基）-4-(1Η-咪唑-4·基）-5-甲基-異哼唑（1〇〇毫克，〇41 毫莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（123毫 克 ’ 82%)。MS: m/e=365.0 [M+H]+。 實例42 3-(3-氟-苯基）_4-[1-(4·甲氧基_苯基卜1H_咪唑_4_基]_5曱 基-異，号唑 如實例38所述，將3-(3-氟-苯基）·4·(1Η_咪唑_4_基）_5_甲 基·異咩唑（100毫克，0.41毫莫耳）而非3_(2·氟-苯基）_4_ (1Η-咪唑_4-基）-5-曱基-異《号唑轉化成作為淺黃色膠狀物獲 得之該標題化合物（8毫克，6%)。MS: m/e=350.4 [M+H]+ 〇 實例43 2_{4-[3·(3-氣-苯基）-5-甲基-異吟峻-4-基】-味吐-1-基卜峨咬 如實例40所述’用2-氯嘧啶替代4·氟乙醯苯將3-(3-氟-苯 基M-(ih-咪唑-4-基）-5-甲基-異哼唑（1〇〇毫克，0.41毫莫 耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（95毫克， 72%)。ms: m/e=322.4 [M+H]+ » 實例44 1(444-(3-(3•溴-苯基）-5-曱基·異呤唑-4-基】-咪唑-1-基卜苯 基）-乙明 a) (E)-及/或（z)-3-溴-苯甲醛肟 如實例la所述，將3-溴苯甲醛（27.8克，150毫莫耳）而非 苯甲搭轉化成作為淺褐色固體獲得之該標題化合物（28.4 117152.doc •57· 1324998 克，95%)。MS: m/e=198.9/200.9 [M+H]+ 〇 b) (E)-及/或（Z)-N-羥基-3-溴-苯甲醯亞胺氣 如實例lb所述，將（E)-及/或（Z)-3-溴-苯曱搭肪（28.4克， 142毫莫耳）而非（E)-及/或（Z)-4-苯甲醛肟轉化成作為淺黃 色固體獲得之該標題化合物（32.8克，99%)。MS: m/e=233.0/235.0 [Μ] 〇 c) 1-[3-(3-演-苯基）-5 -甲基-異吟嗤-4-基】-乙綱 如實例36c所述，將（E)-及/或（Z)-N-羥基-3-溴苯甲醯亞 胺氣（16.4克，70毫莫耳）而非（E)-及/或（Z)-N-羥基-2-氣-苯 甲醯亞胺氣轉化成作為淺黃色液體獲得之該標題化合物 (16.0克，88%)。MS: m/e=280.1/282.2 [M+H]+。 d) 2->臭- l-[3-(3-溪-苯基）-5-甲基-異《»号嗅-4-基】-乙嗣 如實例Id所述’將1-[3-(3-溴-苯基）-5-曱基-異噚唑-4- 基]-乙酮（5.3克’ 20毫莫耳）而非ι_(3-苯基-異p号唑基）-乙 酮轉化成作為淺黃色液體獲得之該標題化合物（5 2克， 72%)。MS: m/e=357.8/359.9 [M+H]+。 e) 3-(3-溴-苯基）-4-(1Η-咪唑-4-基）-5-甲基-異噚唑 如實例le所述’將2-溴-ΐ-[3·(3_溴-苯基）-5_甲基-異噚唑· 4-基]-乙酮（5.1克，14毫莫耳）而非2-溴-1-(3-笨基-異噚唑-4-基）-乙嗣轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物 (1.85克，43%)。MS: m/e=302.2/304.1 [M+H]+。 f) 1·(4-{4·[3-(3·溪-苯基甲基-異哼唑_心基】_味嗤基卜 苯基）_乙嗣 如實例If所述’將3-(3-溴-苯基）_4-(lH-咪唑-4-基）-5-甲 117152.doc -58- 1324998 基-異5唑（91毫克，ο」毫莫耳）而非4(1H咪唑*基）_弘苯 基-異崎㈣化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物⑻ 毫克，67%)。MS: m/e=422.1/424.1 [M+H]+。 實例45 3-(3-演-苯基）-5_甲基-^【㈠心硝基苯基）ih味嗤_4基】_ 異噚唑 如實例44所述，用卜氟-心硝基苯替代4_氟乙醯苯將3_(3_ φ溴·苯基）_4_(1H-咪唑-4-基）-5-甲基-異咩唑（91毫克，〇.3毫 莫耳）轉化成作為淺黃色固體獲得之該標題化合物（5〇毫 克 ’ 39%)。MS: m/e=425.1/427.1 [M+H]+ » 實例46 l-(4-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-甲基-異噚唑_4_基】-咪唑基卜笨 基）-乙鲷 a) (E)-及/或（z)-4-氟-苯甲醛肟 如實例la所述，將4-氟苯甲醛（7.0克，56毫莫耳）而非笨 φ 甲醒轉化成作為白色固體獲得之該標題化合物（6.4克， 81%)。MS: m/e (ΕΙ)=139·1 [M]。 b) (Ε)·及/或（ζ)-Ν-羥基-4-氟-苯甲醯亞胺氯 如實例lb所述，將（Ε)-及/或（Ζ)-4-氟-苯曱醛肟（9·3克， 67毫莫耳）而非（E)_及/或（Z)_苯甲醛肟轉化成作為白色固體 獲得之該標題化合物（10.0克，87%)。MS: m/e (ΕΙ)=173·〇 [Μ]。 c) 1-[3-(4-氟-苯基）-5-甲基-異噚唑-4-基]-乙酮 如實例36c所述，將（E)-及/或（Z)-N-羥基-4-氟-苯甲醯亞 II7152.doc •59- 1324998 胺氯（5.0克’ 29毫莫耳）而非（E)-及/或（Z)-N-經基-2-說-苯 甲醯亞胺氯轉化成作為白色固體獲得之該標題化合物（5,6 克，89%)。MS: m/e=220.3 [M+H]+。 d) 2-溴-l-【3-(4-氟-苯基）-5-甲基-異》»号嗤-4-基]-乙明 如實例Id所述，將1-[3-(4-氟-苯基）-5-曱基-異噚唾 基]-乙酮（2.1克，9毫莫耳）而非1-(3-苯基-異n号唑_4_基）乙 酮轉化成作為淺黃色液體獲得之該標題化合物（16克， 58%)。MS: m/e=374.0/376.1 [M+H]+。 e) 3-(4-氟-苯基）-4-(1Η-咪唑-4-基）-5-曱基·異号唾 如實例le所述’將2-溴-l-[3-(4-氟-苯基）-5-甲基·異噚唑_ 4-基]-乙酮（1.56克，5毫莫耳）而非2-溴-1-(3-苯基·異噚唑_ 4-基）-乙酮轉化成作為淺褐色固體獲得之該標題化合物 (627毫克，49%)。MS: m/e=244.4 [M+H]+。 Ο 1-(4-{4·[3-(4·氟-苯基）-5-甲基-異哼唑-4-基卜咪唑小基}· 苯基）-乙酮 如實例If所述，將3·(4-氟-苯基）-4-(1Η-咪唑-4-基）-5·甲 基-異啰唑（97毫克’ 0.4毫莫耳）而非4-(1Η-咪唑_4·基）_3•苯 基-異ρ号。坐轉化成作為灰白色發泡體獲得之該標題化合物 (71毫克 ’ 49%)。MS: m/e=362.0 [Μ+Η]+。 實例47 3-(4-氟-苯基）·5•甲基硝基苯基）1H咪唑_4·基】· 異噚唑 如實例46所述，用卜氟_4_硝基苯替代4-氟乙醯苯將3、(4· 117152.doc -60· 1324998 氟·苯基）-4-(1Η-ρ米0坐-4-基）-5-曱基-異口号唾（97毫克，0·4毫 莫耳）轉化成作為淺黃色固體獲得之該標題化合物（105毫 克，72%) ° MS: m/e=365.1 [Μ+Η]+ ° 實例48 2-{4-[3_(4-氣-苯基）-5-甲基-異号嗤-4-基]-味嗤_1-基}-喊咬 如實例46所述’用2-氯嘧啶替代4-氟乙醯苯將3-(4-氟-笨 基）-4-(1Η-咪唑-4-基）-5-甲基-異噚唑（97毫克，0.4毫莫耳） 轉化成呈淺黃色固體狀之該標題化合物（75毫克，58%)。 MS: m/e=322.1 [M+H]+。 實例49 1·(4-{4-【3-(4·溴-苯基）-5-甲基-異，号唑-4-基】-咪唑-l-基}-苯 基）_乙酮 a) (E)-及/或（Z)_4_氟-苯甲醛肟 如實例la所述，將4-溴苯甲醛（2.0克，11毫莫耳）而非苯 甲搭轉化成作為白色固體獲得之該標題化合物（2.0克， 94%) 〇 MS: m/e=198.0/200.1 [M+H]+。 b) (E)-及/或（Z)-N-羥基-4-氟-苯甲醢亞胺氣 如實例lb所述，將（E)-及/或（Z)-4-溴-苯甲醛肟（1.95克， 1〇毫莫耳）而非（E)-及/或（Z)-苯甲醛肟轉化成作為淺黃色固 體獲得之該標題化合物（1·8克，8〇%)。MS: m/e (EI)=233_0/234.9 [Μ]。 e) 1-【3·(4-溴-苯基）-5-曱基-異号唑_4-基】-乙輞 如實例36c所述，將（E)·及/或（z)-N-羥基-4-溴·苯甲醯亞 胺氣^^克’⑺毫莫耳⑽非作卜及/或^义羥基-?^ 117152.doc 61 1324998 甲醯亞胺氯轉化成作為淺黃色油狀物獲得之該標題化合物 (2.35克，84%)。MS: m/e=280.1/282.1 [M+H]+。 d) 2-漠-1-[3-(4-漠-苯基）-5 -甲基··異p号峻-4-基]-乙網 如實例Id所述，將1-[3-(4-溴-苯基）-5-甲基-異呤唑 基]-乙酮（2.49克，9毫莫耳）而非1-(3-苯基-異p号唑_4_基）_乙 酮轉化成作為淺黃色油狀物獲得之該標題化合物（丨49克， 47%)。MS: m/e=358.1/359.9 [M+H]+。 ^ e) 3-(4·溴-苯基）-4-(1Η-咪唑-4-基）-5-甲基-異吟唑 如實例le所述，將2-溴-l-[3-(4-溴-苯基）-5-甲基-異呤唑_ 4-基]-乙酮（359毫克，2毫莫耳）而非2_溴-丨气^苯基異嘮 唑-4·基）-乙酮轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物 (184毫克 ’ 60%)。MS: m/e = 304.0/306.1 [M+H]+。 f) 1-(4-{4_[3_(4_演-苯基）·5_甲基異吃吐·4·基]味峻小基卜 苯基）-乙綱 如實例lf所述，將3·(4-溴-苯基）-4-(1Η-咪唑-4·基）-5•曱 •基-異嘮唑（91毫克，〇.3毫莫耳）而非4-(1Η-咪唑-4·基）-3-苯 基-異4唑轉化成作為淺黃色固體獲得之該標題化合物（Η 毫克 ’ 64/〇)。MS: m/e=421.9/424.0 [M+H]+。 實例50 3 (4漠-苯基）_5-甲基_4丨i•…硝基苯基-咪唑_基】_ 異呤唑 如實例49所述，用卜氟冬硝基苯替代心氣乙酿苯將3_(心 苯基）·4-(1Η.咪唾·4•基）5甲基異吟嗤（91毫克，^毫 ')轉〖成作^|色固體獲得之該標題化合物（Μ毫 117152.doc -62 - 1324998 克，92%) » MS: m/e=425.0/426.9 [M+H]+。 實例51 2-{4-[3-(4·溴-苯基）-5-甲基·異噚唑-4-基]-咪唑基卜嘧啶 如實例49所述’用2-氯嘧啶替代4-氟乙醯苯將3-(4-溴-苯 基）-4-(1Η-咪唑-4-基）-5-曱基-異呤唑（61毫克，〇.2毫莫耳） 轉化成作為淺黃色固體獲得之該標題化合物（56毫克， 73%) 〇 MS: m/e=382.0/384.1 [M+H]+ «> 實例52 4-(1-苄基-1H-咪唑-4-基）-3-(4-溴-苯基）-5-甲基-異噚唑 將含有3-(4 -溴-苯基）_4-(1Η-味嗤-4-基）-5 -甲基-異《•号唾 (61毫克’ 0.2毫莫耳）、苄基溴（34毫克，〇.2毫莫耳）及碳酸 鉀（55毫克’ 0.4毫莫耳）存於DMF (1.2毫升）之混合物在14〇 °C下加熱4小時。冷卻至室溫後將所得混合物倒入水中並 用乙酸乙酯萃取。然後用水及鹽水洗滌有機萃取物，經硫 酸鈉乾燥並蒸發以得到一黃色固體（59毫克）^然後將其溶 於1-甲基-2-"比咯啶酮（1毫升）中並加入硫脲（23毫克，〇3毫 莫耳）並將所得混合物在微波中在l50〇c下加熱1 5小時。冷 卻後’將混合物倒至氫氧化鈉（1 N)上並用乙酸乙酯萃取。 然後用水及鹽水洗滌有機萃取物，經硫酸鈉乾燥並蒸發 之。藉由層析法（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯= ι〇〇:〇至50:50)純 化’提供作為淺黃色固體獲得之該標題化合物（11毫克， 14%)。MS: m/e (EI)=393.0/ 395_0 [M]。 實例53 1-(4-{4-[3-(3,4-二氟-苯基）_5·甲基異呤唑_心基】-咪唑-1- 117152.doc -63 - 1324998 基}-苯基）-乙網 a) (E)·及/或（Ζ)-3,4·二氟-苯甲醛肟 如實例la所述，將3,4-二氟苯甲醛（7.4克，50毫莫耳）而 非苯甲链轉化成作為白色固體獲得之該標題化合物（77 克，98%)。MS: m/e (EI)=157.0 [M]。 b) (E)-及/或（Z)-N-經基-3,4-二氟-苯甲酿亞胺氣 如實例lb所述，將（E)-及/或（Z)-3,4-二氟-苯甲醛砖（76 克’ 48毫莫耳）而非（E)-及/或（Z)-苯甲醒將轉化成作為白色 固體獲得之該標題化合物（6.9克，75%)。MS: m/e (ΕΙ)=191.0 [Μ] 〇 <〇1-[3-(3,4-二氣-苯基）-5-甲基-異吟唾_4-基】-乙網 如實例36c所述’將（Ε)-及/或（Ζ)-Ν_羥基·3,4_二氟·苯曱 醯亞胺氣（6.78克，35毫莫耳）而非（幻_及/或（2)_沁羥基_2_ 氟-笨曱醯亞胺氣轉化成作為淺黃色固體獲得之該標題化 合物（1.1 克，13%)。MS: m/e (ΕΙ)=237.1 [Μ]。 d) 2-演-1-[3-(3,4-一氣-苯基）-5 -甲基-異吟嗅·4·基】_乙綱 如實例Id所述，將1-[3-(3,4-二氟-苯基）_5·甲基_異呤唑· 4-基]-乙酮（1.69克，7毫莫耳）而非丨气％苯基·異ρ号唑_4•基）_ 乙綱轉化成作為淺黃色油狀物獲得之該標題化合物（118 克，52%)。MS: m/e (ΕΙ)=315.2/317·2 [Μ] 〇 e) 3-(3,4-二氟-苯基）-4-(1Η-咪唑-4-基）-5-甲基-異号峻 如實例le所述，將2-溴·ι·[3·(3,4·二氟_笨基）5曱基異 呤唑-4-基]-乙酮（740毫克，2.3毫莫耳）而非2•溴_1(3•苯基_ 異呤唑·4_基）_乙酮轉化成作為黃色固體獲得之該標題化合 117152.doc • 64 - 1324998 物（365 毫克，60%)eMs:m/e=26〇 ()[M_H]·。 f) 1-(4-{4-[3·(3,4-二氟·苯基)_s•甲基異4唑·4基】咪唑小 基}-苯基）-乙剩 如實例If所述，將3_(3,4·二氟·苯基）_4_(1H_咪唑_4_基 5甲基-異％唑（78毫克，0.3毫莫耳）而非4-(1Η-咪唑-4-基）· 3-苯基-異，亏唑轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物 (43毫克，43%)。MS: m/e=380.3 [M+H]+。 ^ 實例54 3-(3,4-二氟-苯基）_5_甲基硝基苯基）_lH•咪唑_4_ 基】_異ρ号峻 如實例53所述，用1-氟_4_硝基笨替代4_氟乙醯苯將3_ (3,4_二氟-苯基）-4-(1Η-咪唑-4-基）-5- f基-異$唑（78毫 克’ 0.3毫莫耳）轉化成作為淺黃色固體獲得之該標題化合 物（89毫克，76%)。MS: m/e=383.1 [M+H]+。 實例55 鲁 3-(3,4-二氟-苯基）-5-甲基-4-[l-(4-三氟甲基-苯基 唑-4-基】-異噚唑 如實例53所述，用4-氟三氟甲苯替代4-氟乙醯苯將3_ (3,4-一氣-苯基）-4-(1Η-味唾-4 -基）-5-甲基-異p号唾（78毫 克’ 0.3毫莫耳）轉化成作物無色膠狀物獲得之該標題化合 物（12毫克，10%)。MS: m/e=406.3 [M+H]+。 實例56 2-{4-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-甲基-異，号唑-4-基]-咪唑4•基}_ 嘧啶 117152.doc •65- 如實例53所述，用2_氯嘧啶替代4-氟乙醯苯將3-(3,4-二 氣苯基）4-(1Η-味唾_4_基）5曱基異p号咕（78毫克，〇 3毫 莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（48毫 克，47%) 〇 MS: m/e=406 3 [M+H]+。 實例57 Μ4·[2-甲基_4_(s_甲基_3_苯基異哼嗤-4基）喃以基卜 笨基}-乙酮 a) 5-甲基-4-(2-曱基_1H-咪唑_4_基）3苯基異嘮唑 將乙肺（622毫克’ u毫莫耳）[其係藉由處理乙脒HC1 (3 克）並在氫氧化鈉（32%，4毫升）及二氯曱烷·曱醇（10〇/〇)間分 配來新鮮製備]存於二氯甲烷（25毫升）游離鹼溶液經丨小時 時間加至4-(溴乙醯基）_5_曱基-3_苯基異噚唑（市面有 售）U.〇克，4毫莫耳）存於二氣甲烷（5毫升）之溶液中。將所 知混合物在室溫下攪拌過夜。然後過濾該混合物。然後用 HC1 (1 N)萃取所得遽液且隨後用氫氧化納驗化合倂的水性 萃取物並用二氯曱烷萃取。然後用水及鹽水洗滌有機萃取 物’隨後經硫酸納乾燥並蒸發之。藉由層析法（Si〇2，庚 烷：乙酸乙酯=100:0至50:50)純化，提供作為白色固體獲 得之該標題化合物（197毫克’ 23%)。按照與以上相同之程 序處理起始反應沉澱物以得到白色固體狀之該標題化合物 (379毫克，44%)。MS: m/e=240.1 [M+H]+。 b) l-{4-[2-甲基-4-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑-l 基卜苯基}-乙酮 如實例If所述，將5-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基）-3-苯 117152.doc -66 - 1324998 基-異噚唑（70毫克，ο」毫莫耳）而非4_(1H咪唑_4基苯 基-異咩唑轉化成作為淺黃色膠狀物獲得之該標題化合物 (30毫克，26%)。MS: m/e=358.1 [M+H]+。 實例58 5_甲基甲基小(4·端基-苯基）-1Η-哺K基】_3_苯基_ 異呤唑 如實例57所述，用丨-氟—心硝基苯替代4_氟乙醯苯將5_甲 φ 基4 (2_甲基咪唑-4-基）-3-苯基-異吟唾（7〇毫克，〇3毫 莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（38毫 克 ’ 36%)。MS: m/e=361.4 [M+H]+。 實例59 5-甲基-4-[2-甲基-1_(4-三氟甲基-苯基）_1H•咪唑_4_基】_3_ 苯基-異呤唑 如實例57所述’用4-氟三氟曱苯替代4-氟乙醯苯將5 -曱 基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基）-3-苯基-異$唑（7〇毫克，〇.3毫 φ 莫耳）轉化成作為淺黃色固體獲得之該標題化合物（10毫 克，9%)。MS: m/e=384.1 [M+H]+。 實例60 2-[2 -甲基_4-(5-甲基-3-苯基-異吟峻-4-基）-啼峻-1-基]-鳴咬 如實例57所述，用2-氣嘧啶替代4-氟乙醯苯將5-甲基-4-(2-甲基·1Η-咪嗤-4-基）-3-苯基-異吟唾（7〇毫克，0.3毫莫 耳）轉化成作為白色固體獲得之該標題化合物（4 5毫克， 48%) 〇 MS: m/e=318.1 [M+H]+。 實例61 117152.doc -67- 1324998 2· [2-環丙基-4-(5-甲基-3-苯基-異可峻-4-基）-味唾基]_喊咬 a) 4-(2-環丙基味嗤-4-基）-5-甲基·3-苯基_異p号吃 如實例57所述’用壞丙基甲脒HC1替代乙脉hci將4-(漠 乙酿基）-5 -甲基-3-本基異17亏咕（市面有售）（ι·5克，$毫莫耳） 轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（丨2克， 85%)。MS: m/e=266.3 [M+H]+。 b) 2-[2-環丙基-4-(5-甲基-3-苯基-異噚唑_4_基）_味唑 基】-嘧啶 如實例60所述’將4-(2-環丙基-1H-咪唾_4_基）_5_甲基_3· 苯基-異嘮唑（70毫克，0_3毫莫耳）而非5·甲基_4_(2·甲基· 1H-咪唑-4-基）-3-苯基·異嘮唑轉化成作為灰白色固體獲得 之該標題化合物（5〇毫克’ 39%)。Ms: m/e=344 1 [M+H]+。 1-{4·[2·苄氧基曱基-4_(5-甲基_3·苯基·異啰唑_4基）咪唑_ 1-基]-苯基}-乙網 a) 苄氧基-Ν·丨2-(5-甲基_3·苯基-異噚唑_4基）2氧-乙 基】-乙酿胺 將4-(溴乙醯基）_5_甲基_3_苯基異嘮唑（市面有售）(7 〇 克，25毫莫耳）存於氣仿（3()毫升）之溶液逐滴加至六亞甲基 四胺(3.7克’ 26毫莫耳)存於氯仿(55毫升)之溶液中並將所 得混合物在室溫下授拌過夜。過遽該混合物並濃縮遽液以 提供一撥色發泡體⑴·1克），將其溶於甲醇⑽毫升）中且 隨後加人HC1 (濃溶液，14毫升，1()5毫莫耳）並將所得混合 117152.doc -68- 1324998 物在室溫下攪拌過夜。然後過濾所得混合物並用二乙醚研 磨濾液。移除所得沉澱物，並濃縮濾液以得到一褐色膠狀 物（6.0克），然後將其溶於乙酸乙酯（57毫升）中並加入水（28 毫升）。向此混合物中加入碳酸氫鈉（4 97克，59毫莫耳）， 然後逐滴添加苄氧基乙醯氣（4.2克，23毫莫耳）並將所得混 合物在室溫下攪拌1小時。然後分離有機層，用水及鹽水 洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發之。藉由層析法純（Si〇2，庚 ^烷：乙酸乙酯=100:0至50:50)化提供作為淺褐色固體獲得 之該標題化合物（3.45克，38%)。]^:111/6=365.0 [1^+11]+。 b) 4-(2-苄氧基甲基_1H•咪唑甲基_3苯基異噚唑 向2-苄氧基·Ν-[2-(5-曱基苯基-異啰唑_4_基）_2_氧_乙 基]-乙醯胺（3_35克，9毫莫耳）存於乙酸（1〇毫升）之回流溶 液中經1.5小時分批加入乙酸銨（142克，184毫莫耳）。然 後在回流下再加熱該混合物2小時且隨後使之冷卻至室溫 過夜。然後將該混合物倒至水上並用乙酸乙酯萃取。然後 φ 將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發之。藉由 層析法（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯=1〇〇:〇至5〇:5〇)純化，提供 作為淺黃色固體獲得之該標題化合物（2 36克，74%)。MS: m/e=346.1 [M+H] + e) l-{4-[2-苄氧基甲基-4-(5-甲基_3_苯基_異噚唑_4_基）咪 唑-1-基】·苯基}-乙酮 如實例If所述，將4-(2-苄氧基曱基_1H_咪唑_4_基）_5•甲 基-3-苯基-異哼唑（60毫克，0:17毫莫耳）而非4(1H咪唑_4_ 基）-3-苯基-異哼唑轉化成作為淺黃色膠狀物獲得之該標題 117152.doc -69- 1324998 化合物（17毫克，21%)。MS: m/e=464.1 [M+H]+。 實例63 4·[2-苄氧基甲基-1-(4-硝基-苯基）-1Η·咪唑-4-基】-5-甲基_ 3-苯基-異气咬 如實例63所述，用1-氟-4-硝基苯替代4-氟乙醯苯將4-(2-苄氧基甲基-1H-咪唑-4-基）-5-甲基-3-苯基-異，号唑毫 克’ 0.11毫莫耳）轉化成作為黃色固體獲得之該標題化合物 (41毫克，80%)。MS: m/e=467.0 [M+H]+。 實例64 4_[2-苄氧基甲基-1-(4-三氟曱基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-5-甲 基-3-苯基-異哼唑 如實例63所述，用4-氟三氟曱苯替代4-氟乙醯苯將4-(2-苄氧基甲基-1H-咪唑-4-基）-5-曱基-3-苯基-異噚唑（2〇〇毫 克’ 0.58毫莫耳）轉化成作為淺黃色膠狀物獲得之該標題化 合物（38毫克，13%)。MS: m/e=490.1 [M+H]+。 實例65 4_[2-苄氧基甲基-4-(5-曱基·3·苯基·異嘮唑-4-基）-咪唑-；[_ 基】-苯甲腈 如實例63所述，用4-氟苯曱腈替代4-氟乙醯苯將4-(2-节 氧基甲基-1H-咪唑-4-基）-5-甲基-3-苯基-異呤唑（1〇〇毫克， 0.29毫莫耳）轉化成作為白色發泡體獲得之該標題化合物 (106毫克，82%)。MS: m/e=447.4 [M+H]+ ° 實例66 2-【2-苄氧基曱基-4-(5-甲基-3-苯基·異呤唑-4-基）-咪唑 117152.doc -70- 1324998 基】-嘧啶 如實例63所述，用2_氯嘧啶替代4_氟乙醯苯將4_(2•苄氧 基甲基-1H-咪唑-4-基）-5-曱基-3-苯基-異噚唑（6〇毫克， 0.17毫莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物 (30毫克 ’ 41%)。MS: m/e=424.3 [M+H]+。 實例67 4-(1-苄基-2-苄氧基甲基-1H-咪唑-4-基）-5-曱基-3-苯基·異噚唑 如實例34所述，將4-(2-苄氧基曱基-1H-咪唑-4-基）_5-甲 基-3-苯基-異哼唑（100毫克，0.29毫莫耳）而非4_(1h_味唑· 4-基）-5-甲基-3-苯基-異呤唑轉化成作為淺黃色膠狀物獲得 之該標題化合物（100毫克，79%)。MS: m/e=436.1 [M+H]+。 實例68 4- [2-苄氧基甲基-1-(5-曱基·異呤唑-3·基甲基）-1Η-咪唑_4_ 基】-5-甲基-3-苯基-異呤唑 如實例67所述，用3-(氣甲基）-5-曱基異嘮唑替代苄基溴 將4-(2-苄氧基甲基-1H-咪唑-4-基）-5-甲基-3-苯基-異噚唾 (100毫克，0.29毫莫耳）轉化成作為淺黃色膠狀物獲得之該 標題化合物（8〇毫克，63%)。MS: m/e=441.4 [M+H]+。 實例69 5- 甲基-4-[l-(5-甲基-異噚唑-3-基甲基）-2-苯基-1H-咪唑-4- 基]-3-苯基-異哼唑 a) 5-甲基-3-苯基-4-(2-苯基-1H-味嗤-4-基）-異号嗤 如實例57所述’用苯甲脒HC1替代乙脒HC1將4-(溴乙醯 117152.doc • 71· 1324998 基）-5-甲基·3·苯基異号唾（市面有售）(1 〇克，4毫莫耳）轉化 成作為白色固體獲得之該標題化合物（992毫克，92%)。 MS: m/e=302.1 [M+H]+ 〇 b) 5·甲基.4 + -(5-甲基_異号嗤_3_基曱基）2·笨基_ih味 嗤-4-基]-3-苯基-異呤唑 如實例68所述，將5-曱基-3_苯基_4_(2_苯基_1H-咪唑_4_ 基）-異噚唑（100毫克，〇.33毫莫耳）而非4_(2苄氧基甲基· 1H-咪唾_4-基）_5·甲基_3_苯基_異㈣轉化成作為無色膠狀 物獲得之該標題化合物（43毫克，33%)。Ms: m/e=397^ [M+H]+ 〇 實例70 S_甲基-3-苯基-4-(1-對-甲苯基-1Η_咪唑_4基）異噚唑 如實例3所述，用4-曱基苯基苯基g朋酸（12〇毫克，〇88毫 莫耳）替代4-氟苯基_酸將4-(ih-咪唑_4_基）_5·甲基_3_苯 基-異吟唑（100毫克，0.44毫莫耳）轉化成作為灰白色固體 φ獲得之該標題化合物（84毫克，60%)。MS: [Μ+Η]+ ο 實例71 Ν·環丙基甲基-4-[4-(5-甲基-3-苯基·異吟唑_4_基）_咪唑ι 基]-苯甲酿胺 a)心[4-(5-甲基-3-苯基-異$嗤基）_味嗅小基】_苯甲酸乙酯 如實例1所述’用4-氟苯曱酸乙醋（1 54克，1〇〇毫莫耳） 而非4-氟苯乙酮將4_(1Η·咪唑_4_基）·5甲基_3苯基異啰唑 (2·25克，10.〇毫莫耳）轉化成作為褐色油狀物獲得之該標 117152.doc -72- 題化合物（2_68克 ’ 72%)。MS: m/e=374.1 [M+H]+。 b) 4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噚唑_4_基）-咪唑-1-基]-苯甲酸 向4-[4-(5-甲基-3_苯基-異噚唑_4_基）_咪唑.^基卜苯甲酸 乙醋（1.50克’ 4.0毫莫耳）存於THF (20毫升）之溶液中加入 氫氧化鐘一水合物（〇·5克，12毫莫耳）之水（1〇毫升）溶液。 遭縮、酸化所得混合物，並用乙酸乙酯萃取。將合倂的有 機萃取物經NasSO4乾燥並蒸發之以提供作為淺黃色固體獲 得之該標題化合物（1.38克，99%)。MS m/e=346.1 [M+H]+。 c) N-環丙基甲基_4-【4·(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）·咪唑_ 1-基]-苯甲醢胺 向4-[4-(5 -曱基-3-苯基-異>»号吐_4_基）_Ρ米嗤-1-基]-苯曱酸 (100毫克’ 0.29毫莫耳）存於DMF (2毫升）之溶液中加入i· 乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）_碳化二亞胺（85·9毫克，0.45毫 莫耳）及N-羥基苯并三唑（60.7毫克，〇45毫莫耳），然後加 入環丙基甲基胺（26毫克，0_36毫莫耳）及三乙胺（75毫克， 0.75毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。藉由製備 型反相HPLC (用乙腈/水[〇.l〇/0 NH3水（25%)]梯度溶析），提 供作為白色固體獲得之該標題化合物（丨4毫克，13%) 〇 MS m/e=398.9 [M+H]+ 〇 實例72 4-[4-(5-甲基-3-苯基異崎嗅-4-基）-味嗤-1-基】-N-丙-2-块 基-苯甲醢胺 如實例71c所述’用丙-2-基胺而非環丙基甲基胺將4_[4_ U7152.doc •73- (5-甲基-3-苯基_異p号唑_4_基）_咪唑基]苯甲酸（1〇〇毫 克，0.29毫莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合 物（15毫克，13%)。MS: m/e=382.9 [M+H]+ p 實例73 4-[4-(5-甲基-3-苯基-異p号唑_4_基）_咪唑基卜N_(3_嗎琳_ 4-基-丙基）-苯曱醯胺 如實例71c所述’用3-嗎啉_4_基-丙基胺替代環丙基甲基 胺將4-[4-(5 -曱基-3 -苯基-異p号唾_4_基）-味唾_ι_基]_苯甲酸 (100毫克，0.29毫莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標 題化合物（13 毫克，1〇%)。MS: m/e=472.0 [M+H]+。 實例74 N_環丙基-4-[4-(5-甲基_3_苯基_異呤唑·4·基）·咪唑· j基卜 苯甲醯胺 如實例71c所述，用環丙基胺替代環丙基曱基胺將4_[4_ (5-甲基-3-苯基-異啰唑-4-基）-咪唑_1_基]-苯甲酸（1〇〇毫 克’ 0.29毫莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合 物（14毫克 ’ 12%)。MS: m/e=384.9 [M+H]+。 實例75 N-環丁基-4-[4-(5-甲基·3_苯基_異哼唑_4_基卜咪唑丨·基】_ 苯甲醢胺 如實例71c所述’用環丁基胺替代環丙基甲基胺將‘[心 (5 -甲基-3-苯基-異噚唑·4_基）_咪唑_卜基卜苯甲酸（1〇〇毫 克，0.29毫莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合 物（13毫克 ’ 11%)。MS: m/e=398.9 [Μ+Η]+。 117152.doc -74- 1324998 實例76 N-環戊基-4-[4-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑-1-基]- 苯甲醯胺 如實例71 c所述，用環戊基胺替代環丙基甲基胺將4-[4-(5_甲基-3 -苯基-異11号唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯甲酸（1〇〇毫 克，0.29毫莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合 物（14 毫克，11%)。MS: m/e=4 13.0 [M+H]+。 g 實例77 4_[4-(5甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑-ΐ·基】·ν-(四氫-旅 鳴-4-基）-苯甲酿胺 如實例71 c所述，用四氫-略喃-4-基胺替代環丙基甲基胺 將4-[4·(5 -甲基-3 -苯基-異号唆-4-基）-咪唑-1-基]-苯曱酸 (100毫克’ 0_29毫莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標 題化合物（16 毫克，13%)。MS: m/e=428.9 [Μ+Η]+。 實例78 _ 4_[4-(5•曱基-3-苯基-異ρ号唑-4-基）-咪峻-ΐ_基卜Ν·β比咬_3_基 曱基-苯甲酿胺 如實例71c所述，用吡啶-3-基胺替代環丙基甲基胺將4_ [4-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑小基]·苯曱酸（1〇〇毫 克，0.29毫莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合 物（1 5 毫克，12%)。MS: m/e=436.3 [Μ+Η]+。 實例79 4_[4-(S-曱基-3-苯基-異崎唑-4-基）-咪唑_ι·基卜Ν_β比啶_4_基 曱基-苯甲醢胺 117152.doc -75- 1324998 如實例71 c所述，用吡啶-4-基胺替代環丙基曱基胺將4· [4·(5 -甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯曱酸（1〇〇毫 克’ 0.29毫莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合 物毫克，1〇%)。MS: m/e=436.3 [Μ+Η]+ » 實例80 Ν-(3-氟-苯基）_4-[4-(5-甲基-3-苯基-異，号唑-4-基）-咪唑-1- 基]-苯甲酿胺 ^ 如實例71c所述’用3-氟苯基胺替代環丙基曱基胺將4-[4-(5-甲基-3-苯基-異啰唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯甲酸（1〇〇毫 克’ 0·29毫莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合 物（13 毫克，10%)。MS: m/e=438,9 [Μ+Η]+。 實例81 4- [1·(3-乙氧基-苯基）_1Η_咪唑_4_基】-5-甲基-3-苯基-異呤唑 如實例3所述’用3-乙氧基苯基賴酸替代4_氟苯基蝴酸 將4-(1Η-咪唑-4-基）-5-曱基-3-苯基-異呤唑（68毫克，0.3毫 • 莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（8毫克， 7%)。MS: m/e=346.5 [M+H]+。 實例82 5- 甲基-4-[1·(3-硝基-苯基）_1H_咪唑_4_基】·3_苯基_異哼唑 如實例3所述，用3-硝基苯基蝴酸（12〇毫克，〇 88毫莫 耳）替代4-氟苯基蝴酸將4_(1Η咪唑_4基）_5_曱基_3_苯基_ 異W唾（100毫克’ 0.44毫莫耳）轉化成作為淺黃色發泡體獲 得之該標題化合物（113毫克，73%)。MS: m/e=347.1 [M+H]+。 117152.doc -76· 1324998 實例83 N-環丙基甲基·3_[4-(5 -甲基-3-苯基-異号嗤-4-基）-味唾-1_ 基]•苯曱醯胺 a) 3-[4-(5-甲基_3_苯基·異噚唑_4_基）_咪唑小基】·苯甲酸乙酯 如實例3所述’用3-乙氧基羰基苯基蝴酸（2.89克，15毫 莫耳）而非4-氟苯基自朋酸轉化4-(1Η-咪唑-4-基）-5 -曱基-3-苯 基-異嘮唑（2.25克，10.0毫莫耳），其藉由層析法（Si〇2，庚 烷：乙酸乙酯=50:50)純化後可提供作為淺黃色固體獲得之 該標題化合物（1·9克，52%)。MS: m/e=374_ 1 [M+H]+。 b) 3-[4-(5-甲基-3-苯基•異p号吐·<4-基）-味嗤_ι_基】_苯甲酸 如實例71b所述，將3-[4-(5-甲基_3_苯基異Ρ号唑_4_基）_ 咪峻-1-基]-苯曱酸乙醋（1.5克’ 4.0毫莫耳）轉化成作為淺 黃色固體獲得之該標題化合物（1.38克，99%)。MS. m/e=346.1 [M+H]+ 。 c) N-環丙基曱基-3-[4-(5-甲基-3-苯基-異吟嗤_4_基）_咪嗅_ 1-基]-苯甲醯胺 如實例71c所述，將3-[4-(5-甲基-3-苯基-異崎唑_4_基）· 啼唾-1-基]-苯曱酸（100毫克’ 0.29毫莫耳）而非4_[4_(5_曱 基-3-笨基··異哼唑_4-基）_咪唑-1-基]-苯甲酸轉化成作為灰 白色固體獲得之該標題化合物（50毫克，43%)。MS: m/e=399.1 [M+H]+ ° 實例84 N-環丙基-3_丨4-(5_甲基_3-苯基-異噚唑-4-基咪唑基】 苯甲醯胺 117152.doc -77· 1324998 如實例71c所述，用3-[4-(5_甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯曱酸（1〇〇毫克’ 〇.29毫莫耳）替代4_[4_(5_甲 基-3-苯基-異哼唑_4-基）-咪唑-1-基]-苯曱酸將環丙基胺轉 化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（53毫克， 47%) 〇 MS: m/e = 385.0 [M+H]+。 實例85 N-環丁基_3-[4-(5-甲基-3-苯基-異喝·嗤_4_基）-哺嗤_ι_基卜 苯甲醯胺 如實例71所述，用3-[4-(5·曱基-3-苯基-異吟唑_4_基）-味 唑-1-基]-苯曱酸（100毫克，0.29毫莫耳）替代4·[4_(5_甲基_ 3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯甲酸將環丁基胺轉化成 作為灰白色固體獲得之該標題化合物（52毫克，45%p MS: m/e=399.1 [M+H]+ 〇 實例86 N-環戊基-3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噚唑_4_基）_咪唑基】_ 苯甲醯胺 如實例71所述，用3-[4-(5-甲基·3_苯基_異嘮唑_4_基）_咪 唑·1-基]-苯曱酸（100毫克，〇.29毫莫耳）替代4 [4 (5甲基_ 3_苯基-異噚唑_4_基）_味嗤」·基]•苯甲酸將環戊基胺轉化成 作為灰白色固體獲得之該標題化合物（49毫克，41%)。MS: m/e=413.0 [M+H]+。 實例87 3_[4·(5-甲基-3-苯基-異，号嗅_4_基）_咪唾小基]例四氫旅 嗔_4_基）-苯甲醯胺 117152.doc •78· 1324998 如實例71所述，用3-[4-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪 唑-1-基]-苯甲酸（100毫克，0.29毫莫耳）替代4-[4-(5-甲基-3-苯基-異，号峻-4-基）-咪吐-1-基]-苯曱酸將四氫底喃-4-基 胺轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（52毫克， 42%) ° MS: m/e=413.0 [Μ+Η]+ 〇 實例88 4-[1-(2-氮-苯基）-1Η-咪唑-4-基】-5-甲基-3-苯基-異噚唑 如實例3所述，用2-氯苯基蝴酸替代4-氟苯基自朋酸將4-(1Η-咪唑-4-基）-5-甲基-3-苯基-異崎唑（68.2毫克，0.3毫莫 耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（11毫克， 10%)。MS: m/e=336.5 [M+H]+。 實例89 4-[1-(2-漠-苯基）-1 Η-味嗤-4-基]·5-甲基-3-苯基-異号唾 如實例3所述，用2-溴苯基g朋酸替代4_氟苯基蝴酸將4_ (1H-咪唑-4-基）-5-甲基-3-苯基_異唠唑（68 2毫克，〇3毫莫 耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（12毫克， 11%)。MS: m/e=381.5 [M+H]+。 實例90 N-環丙基甲基_2·[4-(5-甲基苯基·異哼唑_4_基）_咪唑 基】-苯甲酿胺 a) 2-[4，(5-甲基-3-苯基·異吟唑乂基)_咪唑小基】·苯甲酸甲酯 如實例1所述，用2-氟苯甲酸曱賴（1.54克，1〇·〇毫莫耳） 替代4_氟苯乙_2-(lHH4j)5甲基_3苯基異p号唾 (2·25克，1〇·〇毫莫耳)轉化成作為褐色油狀物獲得之該標 117152.doc •79· 1324998 題化合物（1_47克 ’ 39%)。MS: m/e=360.1 [M+H]+。 b) 2-[4-(5-甲基-3-苯基-異p号唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯甲酸 如實例71c所述，將2-[4-(5-甲基-3-苯基-異咩唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯甲酸甲酯（1.5克，4.0毫莫耳）轉化成作為淺 黃色固體獲得之該標題化合物（1.38克，99%)。MS m/e=346.1 [M+H]+。 c) N-環丙基甲基-2-[4·(5_甲基-3-苯基-異呤唑_4-基）-咪唑-1-基]-苯曱酿胺 如實例71c所述，將2-[4-(5-曱基-3-苯基-異噚唑_4_基）-咪唑-1-基]-苯甲酸（100毫克，0.29毫莫耳）轉化成作為白色 固體獲得之該標τίΕ化合物（43毫克，37%)·»Μ8 m/e=399.1 [M+H]+ 〇 實例91 2-[4-(5-甲基-3-苯基-異吟吐-4-基）-味嗅·ΐ-基】丙_2_快 基-苯甲醯胺 如實例71所述，用2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噚唑_4-基）-味 唑-1-基]-苯曱酸（100毫克，0.29毫莫耳）替代4-[4-(5-甲基-3-苯基-異，号唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯曱酸將丙_2·炔基胺轉 化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（28毫克， 25%)。MS: m/e = 383.1 [Μ+Η]+。 實例92 Ν_環丁基_2_ [4-(5-甲基-3·苯基異吟峻_4-基）-咪嗅小基】· 苯甲醯胺 如實例71所述’用2-[4-(5-甲基-3-苯基-異呤唑基）_咪 117152.doc -80- 1324998 唾-1-基]-苯甲酸（100毫方 3 g „ . ^ 〇·29毫莫耳）替代4-[4-(5-甲基- 3-本基··異u亏唑_4_基）_咪唑 ^ 、基]-本▼酸將環丁基胺轉化成 作為灰白色固體獲得之續辨 ° *續化合物（53毫克，46%)。MS: m/e=399.1 [M+H]+ ° 實例93 N-環戊基-2-[4-(5-甲基 3-苯基-異噚唑_4·基）·咪唑_ι_基j-笨甲酿胺 如實例71所述 -3-苯基·異《τ号咕_4_基）_咪
用2-[4-(5-甲基 唾-1-基]-苯甲酸（1〇〇毫克， 毫莫耳）替代4-[4-(5-甲基- 3-苯基-異ρ号唾-4-基）-味唾_丨Al # ! K基]-苯甲酸將環戊基胺轉化成 作為灰白色固體獲得之該樟顴外人m Α 知吨化合物（48毫克，40%)。MS: m/e=413.1 [M+H]+ 〇 實例94 2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噚唑_4_基）_咪唑4基】_N_(四氫哌 喃-4-基）_苯曱醢胺 如實例71所述，用2-[4-(5•曱基_3_笨基-異嘮唑_4_基）_咪 唑-1-基]-苯甲酸（100毫克，〇·29毫莫耳）替代4_[4(5曱基_ 3- 苯基·異哼唑-4-基）-咪唑-丨·基]_苯曱酸將四氫哌喃_4基 胺轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（47毫克， 37%) » MS: m/e=429.1 [M+H]+。 實例95 4- {5-【3-(3-氟-苯基）-5-甲基·異啰唑·4·基】·咪唑q•基}_苯甲 酸乙酯 如實例1所述，用3-氟苯曱酸乙酯替代4_氟苯乙酮將3_ 117152.doc • 81 · 1324998 (3-氟-苯基）-4-(1 Η-咪唑-4-基）-5-甲基-異哼唑（3.89克， 16.0毫莫耳）轉化成作為黃色固體獲得之該標題化合物 (3.34克 ’ 53%)。MS: m/e=391.9 [M+H]+。 實例96 N-環丙基甲基-4-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-甲基-異噚唑-4-基]- 咪唑_1_基卜苯甲醯胺 a) 4-{5-[3-(3-氣-苯基）·5·甲基-異啰唑_4·基卜味唑^基卜苯 甲酸 ® 如實例71b所述，將4·{5-[3-(3-氟-苯基）-5-曱基-異哼唑- 4-基]-咪唑-l-基}-苯甲酸乙酯（32克，8·2毫莫耳）轉化成作 為淡黃色固體獲得之該標題化合物（2_82克，95%)。MS m/e=363.1 [M+H]+。 b) N-環丙基甲基·4气4_【3_(3_氟_苯基）_5_甲基_異呤唑_4_ 基】·咪唑-1-基卜苯甲醯胺 如實例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟·苯基）-5-甲基-異噚唑_ _ 4_基]-咪唑_1-基}_苯甲酸（100毫克，0.28毫莫耳）替代4-[4- (5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑_ι_基]_苯甲酸將環丙基 甲基胺轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（59毫 克 ’ 52%)。MS: m/e=417.0 [M+H]+。 實例97 4-Η-[3-(3 -氟-苯基）-5-甲基-異兮唾-4·基】-味唆_ι_基卜 丙-2-炔基-苯甲醯胺 如實例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟-苯基）_5_曱基-異噚唑_ 4-基]-咪唑-丨_基丨·苯甲酸（1〇〇毫克，〇28毫莫耳）替代々Η· 117152.doc -82- (5-甲基-3-苯基-異„号唑·4_ A 土）忐唑-1·基]-本甲酸將丙-2-炔 基胺轉化成作為灰白$ 辨磁 久白色固體獲侍之該標題化合物（42毫 3 8/〇)。MS: m/e=4〇l.〇 [m+H]+。 實例98 N-環丙基_4十_【3_(3_氣_苯基）_5_甲基·異$嗤_4-基]啼嗤_ 1-基}-苯甲酿胺 如實例7lc所述，用4_{5例3_氟·笨基)·”基異噚唑_ 4-基]m-基}•苯甲酸⑽毫克’ G28毫莫耳）替代4 [4_ (5-甲基-3-苯基-異啰唑_4基)_咪唑小基]•苯甲酸將環丙基 胺轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（Μ毫克， 27%)。MS: m/e=403.0 [M+H]+。 實例99 N-環丁基-4-{M3_(3_氟苯基）_5_曱基異$唾_4•基】μι-基 }-苯 甲醯胺 如實例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟·苯基）_5_甲基_異噚唑_ 4-基]-咪唑-i-基}-苯曱酸（100毫克，〇28毫莫耳）替代4[4_ (5_甲基 胺轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（43毫克， 35%)。MS: m/e=417.0 [M+H]+。 實例100 N-環戊基-4-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-甲基_異喝唑_4·基】咪唑· 1-基卜苯甲醯胺 如實例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟-笨基）5甲基異噚唑_ 4-基]-σ米嗤-l-基}-苯甲酸（1〇〇耄克，0.28毫莫耳）替代4-[4- H7152.doc -83- 1324998 (5 -甲基-3-苯基-異崎啥-4-基）-咪吐-1-基]-苯甲酸將環戊基 胺轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（15毫克， 13%)。MS: m/e=431.0 [M+H]+。 實例101 4-{4-[3-(3 -氟-苯基）-5 -甲基-異p号唾-4-基]-咪唾基}_ν·(2_ 羥基-乙基）-苯曱醯胺 如實例71c所述’用4-{5-[3-(3-氟-苯基）-5-甲基_異!》号嗤_ 4-基]-咪喷-1-基}-苯甲酸（100毫克，0.28毫莫耳）替代4_[4_ (5-甲基-3-苯基-異崎唑-4-基）-咪唑-1-基]•苯曱酸將2_經基_ 乙基胺轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（34毫 克，30%)。MS: m/e=407.0 [M+H]+ 〇 實例102 4-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-甲基-異号峻-4-基】-味嗤-i_基卜n_(2- 嗎琳-4-基-乙基）-苯甲酿胺 如實例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟-苯基）-5-曱基-異号唑_ 4-基]-咪唑-l-基}-苯曱酸（100毫克，0.28毫莫耳）替代4·[4· (5 -甲基-3-苯基-異〃号嗅-4 -基）-哺吐-1-基]-苯甲酸將2-嗎琳_ 4 -基-乙基胺轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物 (14毫克，11%)。MS: m/e=476.1 [Μ+Η]+。 實例103 4-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-甲基-異哼唑-4-基】-咪唑- 嗎啉-4-基-丙基）-苯曱醢胺 如實例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟-苯基）-5-甲基-異号唑_ 4-基]-咪唑-l-基}-苯曱酸（100毫克，0.28毫莫耳）替代4-[4- 117152.doc •84· 1324998 (5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯曱酸將3_嗎啉_ 4-基-丙基胺轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物 (24毫克，18%)。MS: m/e=490.0 [M+H]+。 實例104 4-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-甲基-異p号嗅_4-基】-咪嗤-i_基卜N-[2- (1H-咪唑-4-基）-乙基]-苯甲醯胺 如實例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟-苯基）-5-甲基-異呤唑-4-基]-咪唾-l-基}-苯甲酸（1〇〇毫克，0 28毫莫耳）替代4-[4-® (5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯甲酸將2·(1Η_ 咪唑-4-基）-乙基胺轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化 合物（62毫克 ’ 50%)。MS: m/e=455.1 [Μ+Η]+。 實例105 4-{4-[3-(3-氟-本基）-5-甲基-異ρ号峻·4·基】-味嗤基卜Ν_0夫 喃-2-基甲基-苯甲醯胺 如實例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟-苯基）-5-甲基-異崎唑· • 4·基]-咪唑_1-基}-苯甲酸（1〇〇毫克，0.28毫莫耳）替代4-[4- (5-甲基-3-苯基-異嘢唑_4_基）_咪唑_丨_基]_苯甲酸將呋喃_2_ 基曱基胺轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（44 毫克，36%)。MS: m/e=443.0 [M+H]+。 實例106 4-{4-[3-(3-氟-苯基）_S.甲基_異，号峻_4_基】喃嗤小基} N 〇tb 咬_2_基甲基_苯甲醢胺 如實例71c所述，用4_{5_[3_(3_氟_苯基）5甲基異崎唑_ 4-基]-咪唑-1-基卜笨曱酸（1〇〇毫克，〇28毫莫耳）替代4[4_ 117152.doc • 85 - 1324998 (5-曱基-3-苯基-異11号唑-4-基）-咪唑-1-基]-笨甲酸將吡啶-2-基甲基胺轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（16 毫克，13%)。MS: m/e=454.0 [M+H]+。 實例107 N-(3 -氣-苯基）-4-{4-[3_(3 -氣-苯基）-5·甲基-異崎峻-4-基卜 咪唑_1-基}-苯甲醯胺 如實例71c所述’用4-{5-[3-(3-|t-苯基）·5 -曱基-異ρ号唾_ 4-基]-咪唑-卜基}_苯甲酸（1〇〇毫克，0.28毫莫耳）替代4-[4-(5-甲基-3-苯基-異ρ号唑-4·基）-咪唑-1-基]-苯甲酸將3-氟-苯 基胺轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（46毫 克，37%)。MS: m/e=457,0 [Μ+Η]+ » 實例108 Ν-環丙基甲基-3-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-甲基-異噚唑-4-基]- 咪唑-l-基}-苯甲醯胺 a) 3-{5-[3-(3-氟-苯基）-5-甲基-異噚唑-4-基]-咪唑-1-基卜苯 甲酸乙酯 如實例3所述’用3-乙氧基羰基苯基蝴酸替代4-氟苯基 麵酸藉助層析法（Si〇2’乙酸乙酯：己烷=20:10)將3-(3-氟· 苯基）-4-(111-咪唑-4-基）-5-曱基-異喝唑（2.43克，10毫莫耳） 轉化成作為淺黃色固體獲得之該標題化合物（1.26毫克， 32%)。MS: m/e=392.1 [M+H]+ » b) 3-{5-[3-(3-氣-苯基）-5-甲基-異崎嗤-4-基】-咪嗤-l-基}-苯 曱酸 如實例71b所述，將3-{5-[3-(3-氟-苯基）-5·甲基-異哼唑- 117152.doc -86· 1324998 4-基]-咪唑-l-基}-苯曱酸乙酯（1.25克’ 3.0亳莫耳）轉化成 作為黃色固體獲得之該標題化合物（0.54克’ 50%)。MS· m/e=363.1 [M+H]+ ° b) N-環丙基甲基-3-{4-[3-(3-氣-苯基）-5-甲基-異》»号嗤_4· 基]•咪唑-l-基}-苯甲醯胺 如實例71c所述’用3-{5-[3-(3-氟-苯基）-5-曱基-異，号唑_ 4-基]-咪唑-l-基}-苯曱酸（100毫克，0.28毫莫耳）替代4_[4_ (5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯甲酸將環丙基 甲基胺轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（56毫 克，48%)。MS: m/e=417.0 [M+H]+。 實例109 N-環丙基-3-{4-[3-(3-l -苯基）-5-甲基-異吟嗤-4-基]-啼唾_ 1-基卜苯甲醯胺 如實例71c所述’用3-{4-[3-(3-氟·苯基）-5-甲基-異p号唾_ 4-基]-11 米嗅-1-基卜苯曱酸（100毫克，0.28毫莫耳）替代4_[4_ (5 -甲基-3-苯基-異1»号唾-4-基坐-1-基]-笨甲酸將環丙基 胺轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（42毫克， 38%) 0 MS: m/e=403.0 [M+H]+。 實例lio N-環丁基-3-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-甲基-異噚唑-4·基】-味唑· 1·基卜苯甲醯胺 如實例71c所述，用3-{4-[3-(3-氟·苯基）-5-甲基-異口号唾_ 4-基]-咪唾- l-基}-笨曱酸（100毫克，0.28毫莫耳）替代4-[4-(5 -甲基-3-苯基-異〃号唑-4-基）-咪唑-卜基]-苯甲酸將環丁基 117152.doc -87- 1324998 胺轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（44毫克， 38%)。MS: m/e=417.0 [M+H]+。 實例111 N-環戊基-3-{4_[3-(3-氟-苯基）-5-甲基_異嘮唑_4_基】·咪唑_ 1-基}-苯甲酿胺 如實例71c所述，用3-{4-[3-(3-氟-笨基）_5_甲基_異噚唑_ 4-基]•咪唑-1-基卜苯甲酸（1〇0毫克，〇28毫莫耳）替代4_[4_ (5_甲基苯基·異号吐-4-基）-味七丨·基]_笨曱酸將環戊基 胺轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（7〇毫克’ 59%) 〇 MS: m/e=431.0 [M+H]+ 〇 實例112 3-{4-[3-(3-敗-苯基）-5-甲基-異呤唾_4-基]-味嗤_1_基}_]^-(四氫-哌喃_4-基）-苯曱醢胺 如實例71c所述，用3-{4-[3-(3-氟-苯基）·5·甲基-異哼唑_ 4-基]-咪唑-l-基}-苯甲酸（100毫克，〇28毫莫耳）替代4[4_ φ (5·甲基-3_苯基-異哼唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯甲酸將四氫·哌 嗔-4-基胺轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（56 毫克，49%)。MS: m/e=447.0 [Μ+Η]+。 實例113 4-{4-[3-(3 -氟-苯基）-5 -曱基-異ρ号嗤_4_基]-咪嗤_ι_基卜Ν-0比 啶-3-基甲基-苯甲醯胺 如實例71c所述’用4-{4-[3-(3·氟-苯基）-5·曱基-異嘮唑_ 4-基]-咪唑-i-基}-苯甲酸（100毫克，〇28毫莫耳）替代4[4· (5 -甲基-3-苯基-異17号唾-4-基）-啼唾-1-基]-笨曱酸將。比咬_3_ 117152.doc -88- 1324998 基胺轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（16毫 克，12%)。MS: m/e=453.9 [M+H]+。 實例114 3- (4-氟苯基）-4-丨1-(4-氟-苯基）·ιη_喃唾_4_基]-5-甲基-異 如實例3所述’用4-氟苯基蝴酸替代4_氟苯基關酸將4_ (1H-咪唑-4-基）-5-甲基-3-(4-氟苯基）-異rr号唑（73毫克，〇3 毫莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（1〇毫 克，10%)。MS: m/e=338.7 [M+H]+。 實例115 4- [l-(4-漠-苯基）-1Η-味唾-4-基】_3·(4-氣-苯基）_5_甲基-異 如實例3所述’用4-溴苯基g朋酸替代4-氟苯基蝴酸將4-(1H-咪嗤-4-基）-5-曱基_3_(4_氟苯基）_異呤唑（73毫克，〇3 毫莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（15毫 克 ’ 13%)。MS: m/e=399.6 [M+H].。 實例116 Μ4·[3-(4-氟-苯基）-5-甲基-異号嗤_4_基卜喷嗤小基苯甲腈 如實例3所述’用4-氰基苯基晒酸替代4-氟苯基g朋酸將4-(1H-咪唑_4_基）_5•甲基_3(4氟苯基）異噚唑（73毫克，〇3 毫莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（13毫 克 ’ 13%)。MS: m/e=345.3 [M+H]+。 實例117 4 {4-[3-(4-氟-苯基）_5-甲基-異号攻_4_基】-味嗅基比咬 117152.doc -89 - 1324998 如實例3所述，用4-咄啶基_酸替代4_氟苯基晒酸將4_ (1H-咪唑-4-基）-5-甲基_3_(4_氟笨基）_異噚唑（73毫克，〇 3 毫莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（18毫 克，19%)。MS: m/e=321.5 [M+H]+。 實例118 3_(4-氟-苯基）-5-甲基_4_(1_間_甲苯基_1H_咪唑_4基）_異噚唑 如實例3所述，用間-甲苯基自朋酸替代4_氟苯基圃酸將4_ 籲（1H_咪唑_4_基）·5·曱基·3-(4-氟苯基）-異啰唑（73毫克，〇·3 毫莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（17毫 克 ’ 17%)。MS: m/e=334.3 [Μ+Η]+。 實例119 3- (4-氟-笨基）-4-[1-(3-氟-苯基）-m-咪唑-4·基]-5-甲基-異 吟嗤 如實例3所述，用3-氟苯基蝴酸替代4-氟苯基g朋酸將4-(1H-喃吐-4-基）-5 -甲基-3-(4-氟苯基）-異〃号嗤（73毫克，0.3 φ 毫莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（13毫 克 ’ 12%) » MS: m/e=338.3 [M+H]+ 。 實例120 4- 【l-(3-氣-苯基）_1H-味嗤-4-基]-3-(4-11-苯基）_5_甲基-異 . P号唑 如實例3所述，用3_氯苯基目朋酸替代4_氟苯基國酸將4_ (1H·咪嗤-4-基）_5_甲基·3_(4_氟苯基）_異„号唑（73毫克，〇·3 毫莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（5毫 克，4°/。）。MS: m/e=354.6 [Μ+Η]+ » 117152.doc ·90· 1324998 實例121 4-U-(3-漠-苯基）-lH-咪峻_4_基】·3_(4_氟_苯基）s甲基·異 呤唑 如實例3所述，用3 -溴苯基_酸替代4-氟苯基棚酸將4-(1H-咪唑_4-基）-5-甲基-3-(4-氟苯基）-異嘮唑（73毫克，〇·3 毫莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（14毫 克，12%)。MS: m/e=399.4 [M+H]+。 實例122 3·{4·[3-(4-氟-苯基）-5-甲基·異噚唑-4-基]-味唑+基卜苯甲腈 如實例3所述’用3-氰基苯基蝴酸替代4-氟苯基蝴酸將4-(1H-咪唾_4_基）-5 -甲基-3-(4-氟苯基）-異p号唾（73毫克，0.3 毫莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（13毫 克，13%)。MS: m/e=345.6 [M+H]+。 實例123 3-(4-氟-苯基）-5-曱基-4-[l-(3-三氟曱基-苯基）_1H-咪唑-4- 基]-異哼唑 如實例3所述，用3 -三氟曱基苯基晒酸替代4-氟苯基麵 酸將4-(1士咪唑-4-基）-5-甲基-3-(4-氟苯基）_異吟唑（72.9毫 克’ 0.3毫莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合 物（13 毫克，11%)。MS: m/e=388.6 [M+H]+。 實例124 3-{4-【3-(4-氟-苯基）-5-甲基-異崎唑-4-基]•咪唑4-基}•咕啶 如實例3所述，用3-吡啶基國酸替代4-氟苯基蝴酸將4-(1H-咪唑-4-基）-5-曱基-3-(4-氟苯基）-異吟唑（73毫克，0.3 117152.doc •91· 1324998 毫莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（18毫 克 ’ 19%)。MS: m/e=321.4 [M+H]+。 實例125 4_{4-[3-(4-氟-苯基）-5-甲基-異崎唑基]-咪唑-l-基}-苯甲 酸甲酯 如實例1所述，用4-氟苯甲酸曱酯（1.54克，1〇.〇毫莫耳） 而非4-氟苯乙酮將3,4-(1Η-咪唑-4-基）-5-甲基-3-(4-氟苯 基）-異呤唑（100毫克，0.41毫莫耳）轉化成作為淺黃色固體 獲得之該標題化合物（56毫克，36%)。MS: m/e=377.9 [M+H]+。 實例126 N-環戊基-4-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-甲基-異呤唑-4-基】-咪唑- 1-基}-苯甲醯胺 a) 4-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-甲基-異哼唑-4-基卜咪唑-1_基}-苯 甲酸 如實例71b所述，將4-{4-[3-(4_氟-苯基）-5-甲基-異哼唑-4-基]-咪唑_1_基}-苯曱酸甲酯（70毫克’ 0.2毫莫耳）轉化成 作為黃色固體獲得之該標題化合物（56毫克，84%)。MS m/e=363_l [M+H]+。 b) N-環戊基_4-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-甲基-異**号唑-4-基]-咪 唑-1·基卜苯甲醯胺 如實例71c所述，用4-{4-[3-(4_氟-苯基）-5-甲基-異噚唑-4-基]-咪唑-i-基}•苯甲酸（56毫克’ 0.17毫莫耳）替代4-[4-(5-甲基-3-苯基-異咩唑-4-基）-咪吐-1-基l·苯曱酸將環戊基 117152.doc .92- 1324998 胺轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（54毫克， 76%)。MS: m/e=430.1 [M+H]+。 實例127 3- (4_氟-苯基）-5-甲基-4-【l-(2-三氟甲基-苯基）-1Η-咪唑-4- 基1-異嘮唑 如實例3所述，用2-三氟甲基苯基晒酸替代4-氟苯基_ 酸將4-(1Η-ρ米峻-4 -基）-5 -曱基-3-(4-氟-苯基）-異<»号啥（73毫 克’ 0.3毫莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合 物（19毫克，16%)。MS: m/e=388.4 [M+H]+。 實例128 4- [1-(3,4·二氟·苯基）-1Η-咪唑-4-基】-3-(4-氟-苯基）-5-甲基- 異噚唑 如實例3所述’用3,4-二氟苯基_酸替代4-氟苯基蝴酸將 4-(1Η-咪。坐-4 -基）-5 -甲基-3-(4-氟-苯基）-異号唆（73毫克， 〇_3毫莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（16 毫克，15%)。MS: m/e=356.4 [M+H]+。 實例129 4·[1_(3,5-二氟-苯基）-1Η-咪唑-4-基】-3-(4-策-苯基）_5-甲基_ 異噚唑 如實例3所述，用3,5-二氟苯基蝴酸替代4_氟苯基_酸將 4-(1Η-咪唑-4-基）-5-曱基-3-(氟-苯基）_異噚唑（72 9毫克， 0.3毫莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（14 毫克，13%)。MS: m/e=356.2 [M+H]+ » 實例130 117152.doc ·93· 1324998 4- (1-(3,5-二氣·苯基）_1H_咪唾_4_基】_3 (4氟苯基甲基_ 異呤唑 如實例3所述，用3,5-二氣苯基蝴酸替代4-氟苯基酬酸將 4_(1H_咪唑_4-基）-5-甲基-3-苯基-異咩唑（73毫克，〇·3毫莫 耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（16毫克， 14%)。MS: m/e=389.3 [M+H]+。 實例131 3-(4-氟-苯基）·5-曱基-4-[l-(4-甲基硝基-苯基）·ιη-咪唑- 4-基】-異崎啥 如實例3所述，用4-曱基-5-硝基-苯基蝴酸替代4-氟苯基 晒酸將4-(1Η-咪嗤-4-基）-5 -曱基-3-苯基-異吟唾（73毫克， 0.3毫莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（14 毫克，12%)。MS: m/e=379.2 [M+H]+。 實例132 l_(4-{4-[5-乙基-3-(4-氟-苯基）-異呤唑-4-基】-咪唑-l-基}•苯 基）-乙嗣 如實例If所述’用5 -乙基·3-(4 -氟-苯基）-4-(1Η -咪峻-4-基）_異咩唑（1〇〇毫克，0.39毫莫耳）替代4-(1Η-咪唑-4-基）-3-苯基-異哼唑將4-氟苯乙酮轉化成轉化成作為灰白色固體 獲得之該標題化合物（63毫克’ 43%)。MS: m/e=362.1 [M+H]+。 實例133 5- 乙基-3-(4-氟-苯基）-4-[l-(4-三氟甲基-苯基）-1Η-咪唑·4- 基]-異呤唑 117152.doc -94- 1324998 如實例If所述’用5 -乙基-3-(4 -氣-苯基）-4-(1Η-ρ米唾-4-基）-異哼唑（100毫克，0.39毫莫耳）替代4-(1Η-咪唑-4-基）-3-苯基-異》»号°坐將1-氟-4-三氣甲基-苯轉化成作為灰白色固 體獲得之該標題化合物（52毫克，33%)。MS: m/e=402.1 [M+H]+。 實例134 5-乙基-3-(4 -氣-苯基）-4-[l-(4-項基-苯基）-1Η-味啥-4-基]_ 異噚唑 如實例If所述，將1-氟-4-硝基-苯用5-乙基-3-(4-氣-苯 基）-4-(1Η-_°坐-4-基）-異p号嗤（1〇〇毫克，0.39毫莫耳）而非 4-(1Η-咪峻-4-基）-3-苯基·異〃号唾轉化成作為灰白色固體獲 得之該標題化合物（43毫克，28%)。MS: m/e=379.1.1 [M+H]+。 實例135 1-{4-[4-(5-環丙基-3-苯基-異号唾_4-基）-咪嗤·ι_基】-苯基卜 乙輞 a) 5-環丙基-3-苯基··異ρ号嗤_4·曱酸乙酯 在環境溫度下向N-羥基苯甲醯亞胺氯（Tetrahedr〇n
Letters，2006, 47, 1457, 2006 ; 500毫克，3_21 毫莫耳）及環 丙基-丙炔酸乙酯（Organic Syntheses, 1988，66，173 ; 515 毫 克，3.21毫莫耳）存於二乙醚（5毫升）之溶液中經2分鐘時間 逐滴加入三乙胺（0.54毫升’ 3.86毫莫耳）並將該反應混合 物在此溫度下攪拌3天。用第三丁基曱基醚（5毫升）及水（1〇 毫升）稀釋所得懸浮液。用第三丁基曱基醚（1〇毫升）萃取水 117152.doc •95- 層並用水（10毫升）及鹽水(10毫升）洗滌有機層。經硫酸鋼 乾燥並藉由層析法（Si〇2 ’庚烷：乙酸乙酯=98:2至8〇 2〇) 純化’提供呈白色液體狀之標題化合物（414毫克，5 0%) MS: m/e=258.1 [M+H]+。 b) 5-環丙基-3-苯基-異哼唑-4-甲酸 向5-環丙基-3-苯基·異呤唑-4-甲酸乙酯（4〇8毫克，158 毫莫耳）存於乙醇（4毫升）之溶液中加入氫氧化鈉〇 n，3.17 毫升’ 3 17毫莫耳）水溶液並將該混合物在8 〇 下搜拌3小 時。蒸餾出乙醇並用水（5毫升）稀釋殘留物並用水性HC1 〇 N)酸化其至pH= 1。過濾出所得懸浮液並用水洗務，提供 呈白色固體狀之該標題化合物（3 14毫克，86%)。MS: m/e=230.3 [M+H]+。 c) 5-環丙基_3_苯基-異呤唑_4_甲酸甲氧基_甲基醯胺 將5·環丙基-3-苯基-異吒唑_4•曱酸（3.72克，16毫莫 耳）、氫氣酸1^，0_二甲基羥基胺（2.53克，26毫莫耳）、>1-曱 基嗎琳（2.85毫升’ 26毫莫耳）及4-二甲基胺基吡啶（198毫 克’ 2毫莫耳）存於二氯甲烷（5〇毫升）及dmf (10毫升）之混 合物冷卻至〇°C。然後加入1-(3-二甲基胺基丙基）_3·乙基碳 化二亞胺（3.73克，19毫莫耳）並將該反應混合物在室溫下 擾拌2小時。將該反應混合物倒入氫氯酸（丨N)中並用乙酸 乙醋萃取。然後用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌合倂的有 機層且隨後經硫酸納乾燥並蒸發之以剩留一淺黃色油狀 物。藉由層析法（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯=1〇〇:〇至5〇:50)純 化’提供作為無色油狀物獲得之該標題化合物（4 〇3克’ 117152.doc -96· 91%)。MS: m/e=273.0 [M+H]+ 〇 d) 1-(5-環丙基-3-苯基-異号唾_4_基）_乙嗣 在5分鐘内在-78°C下向冷卻至-78°C之5-環丙基_3_苯基_ 異噚唑-4-甲酸曱氧基-曱基-醯胺（4.00克，14.7毫莫耳）存 於THF (42毫升）之溶液中逐滴加入曱基溴化鎂（3 M存於二 乙醚中，9_80毫升，29.4毫莫耳）之溶液。移除冷卻浴並使 該反應混合物經2.5小時升溫至室溫。然後將該反應混合 物再冷卻至-78°C ’用飽和氯化銨溶液（5〇毫升）稀釋，使之 升/JBL至至/皿且隨後用水稀釋並用乙酸乙g旨萃取。然後用鹽 水洗滌合倂的有機層且隨後經硫酸鈉乾燥並蒸發之以提供 作為淺黃色固體獲得之該標題化合物（3.2克，94%)。MS: m/e=228.3 [M+H]+。 e) 2->臭-1-(5-環丙基-3-苯基-異崎唾_4_基）_乙鋼 向在48 °C下之1-(5-環丙基-3-苯基-異，号唑_4_基）-乙酮 (3.34克’ 14.6毫莫耳）存於四氣化碳（9.7毫升）&Ac〇h (0.4 毫升）之溶液中經10分鐘加入溴（0 79毫升，14.6毫莫耳）存 於四氯化碳（7.8毫升）之溶液，同時保持溫度低於5〇〇c。添 加後使該反應混合物冷卻降至室溫並倒入冰水（5〇毫升） 中。分離層且水層用二氣甲烷萃取。然後用水及鹽水洗滌 合倂的有機層’經硫酸鈉乾燥並蒸發之。藉由層析法 (Si〇2，庚烷：乙酸乙酯：ι〇〇:〇至8〇:2〇)純化，提供作為 灰白色固體獲得之該標題化合物（4.29克，95%)。MS m/e (El): 305.0/307.0 [Μ] 〇 f) 5-環丙基-4-(1Η-咪唾_4_基）-3·苯基-異吟嗤 117152.doc -97· 1324998 如實例le所述，將2-溴-1-(5-環丙基-3-苯基-異嘮唑_4_ 基）-乙酮（2.0克’ 7毫莫耳）而非2-溴-1-(3-苯基·異噚唑 基）-乙酮轉化成作為淺褐色固體獲得之該標題化合物（〇 7 克，43%)。MS: m/e=252.1 [M+H]+。 g) l-{4-[4-(5-環丙基-3-苯基-異吟嗅-4-基）-味嗅-1-基卜苯 基}-乙酮 如實例If所述，將5-環丙基-4-(1Η-咪唑-4-基）-3-苯基·異 号嗤（75毫克，0·3毫莫耳）而非4-(lH-咪唑-4-基）-3-苯基-異 3。坐轉化成作為黃色膠狀物獲得之該標題化合物（64毫 克 ’ 58%)。MS: m/e=370.0 [M+H]+。 實例136 5-環丙基-4·[1-(4-硝基-苯基）_1H_咪唑_4_基卜3·苯基_異p号唑 如實例13所述，將5-環丙基_4-(1Η-咪唑-4-基）-3,苯基-異 0亏唑（75毫克，0.3毫莫耳）而非4-(ih-咪唑-4-基）-5-甲基-3-苯基-異嘮唑轉化成作為黃色固體獲得之該標題化合物（89 毫克 ’ 80%)。MS: m/e=373.1 [M+H]+。 實例137 [3·苯基-4-(1-苯基-1H_咪唑_4_基）_異噚唑_5基】甲醇 a) 甲氧基甲基-3·苯基-異吟嗤_4_甲後甲酯 如實例36c所逮，用4_甲氧基_3_氧_丁酸甲酯替代乙醯丙 酮將（E)-及/或（Ζ)_Ν_羥基_苯甲醯亞胺氯（14叫克，9〇毫莫 耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該粗製標題化合物（1876 克）且其無需純化即可在下一步驟中直接使用。 b) 5-甲氧基甲基_3_苯基_異吟唑_4甲酸 117152.doc -98- 1324998 如實例71b所述，將5 -甲氧基甲基-3-笨基-異号嗤_4_甲酸 曱酯（18.7克，76毫莫耳）轉化成作為淺黃色固體獲得之該 標題化合物（12.87克，73%經兩個步驟）。MS: m/e=232.0 [M+H]+ 〇 c) 5-曱氧基甲基-3_苯基-異哼唑-4-甲醯氣 將5-甲氧基曱基-3-苯基-異哼唑-4-曱酸（10.0克，43.0毫 莫耳）存於亞硫酿氯（20毫升）之懸浮液在60 °C下加熱3小 時。在減壓下濃縮所得混合物以提供作為淺黃色液體獲得 之該粗製標題化合物（11.16克，100%)。該粗製產物無需 進一步純化即可在下一步驟中直接使用。 d) 2_溴-1-(5-甲氧基甲基_3_苯基-異呤唑_4_基）乙酮 在冰浴冷卻溫度下向5_甲氧基甲基_3_苯基-異噚唑_4_甲 酿氣（11.16克’ 44毫莫耳）存於乾醚（350毫升）之溶液中加入 重氮曱烧存於喊（0.1 N，100毫升）之溶液。在〇°c下授拌該 反應物2小時。然後在冰浴冷卻溫度下將氫溴酸（>4〇重量 °/〇，100毫升）水溶液逐滴加至該反應溶液中。添加完成後， 分離有機層，並用醚萃取水相。將合倂的醚溶液用水及鹽水 洗滌’經硫酸鎂乾燥並蒸發之以提供作為淺黃色液體獲得之 該標題化合物（12.83 克，94%)。MS: m/e=310.0/311.9 [M+H]+。 e) 3·苯基·4·(1Η_咪唑_4_基）_5甲氧基甲基異噚唑 在氮氣氛下將2-溴- ΐ_(5 -甲氧基f基_3·苯基-異〃号唑_4· 基）乙酮（12,8克，41毫莫耳）存於甲醯胺（3〇毫升）之溶液在 170 C下加熱3小時。該反應混合物冷卻至室溫後，加入飽 117152.doc -99- 1324998 和碳酸氮納（200毫升）。過濾所形成之沉澱物，用醚洗滌並 乾燥以提供作為褐色固體獲得之該標題化合物（7 27克， 70%)。MS: m/e=255.9 [Μ+Η]+。 f) 1-(4-{4-[3-苯基甲氧基甲基_異吟唑_4基】_咪唑·j基}· 苯基）_己明 如實例3所述’用苯基酬酸替代4_氟苯基關酸藉助製備 型HPLC將3 -苯基-4-(1 Η-咪唑-4-基）-5 -甲氧基曱基-異崎唑 _ (3 8.2毫克’ 0.15毫莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該 方示通化合物（30.0 毫克 ’ 61%)。MS: m/e=332.0 [M+H]+。 g) [3-苯基-4-(1-苯基_ιη-咪吐-4-基）-異嗅-5-基】-甲醇 在乾冰-丙酮浴冷卻溫度下向經攪拌的1_(4_{4_[3_苯基_ 5-曱氧基甲基-異噚唑_4_基]-咪唑-1-基卜苯基）_乙酮（147毫 克’ 0.44毫莫耳）存於乾二氣曱烷（4毫升）之溶液中緩慢加 入二漠化硼（334毫克’ 1.33毫莫耳p添加完成後，將所得 混合物在-78。(：下攪拌15分鐘，且隨後使其升溫至室溫保 φ 持35分鐘。用飽和碳酸氫鈉淬滅該反應。分離有機層並用 一氯曱烷及乙酸乙酯萃取水相。合併的有機相經硫酸鈉乾 燥並蒸發之。藉由製備型HPLC純化，提供作為灰白色固 體獲得之該標題化合物（98毫克，70%)。MS: m/e=3 18.0 [M+H]+ 〇 實例138 苯基·4-[1-(4•三氟甲基-苯基）-1Η-咪唑-4-基】-異呤唑-5- 基}_甲醇 a) 5·甲氧基甲基苯基-‘口·…三氟甲基·苯基Η#味 117152.doc -100· 1324998 嗤-4-基】異哼唑 如實例lf所述，用i-氟-4-三氟甲基_笨替代1(4氧苯基）_ 乙酮將3-苯基-4-(1Η-咪唑-4_基）_5_甲氧基甲基-異噚咬 (m.6毫克，0.50毫莫耳）轉化成作為灰自&固體獲得之該 標題化合物（125毫克，63%)。MS:m/e=4〇〇」[M+H]+。 b) {3-苯基-4-[l-(4-三氟甲基-苯基）_1H_咪唑_4基]異吟唑_ 5-基}-曱醇 如實例137g所述，將5-曱氧基甲基_3_苯基_4_[Κ4•三氟 曱基-苯基）-卜H-咪唑-4-基]異噚唑（2〇〇毫克，〇5毫莫耳）轉 化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（146毫克， 81%)。MS: m/e=386.3 [M+H]+。 實例139 4-[4-(5-經基甲基-3-苯基-異吟峻-4-基）-味唾基】_苯甲猜 a) 4-[4-(5-甲氧基甲基-3-苯基-異吟嗅-4-基）-味嗅_ι_基】苯 甲腈 如實例If所述，用4-氟苯曱腈替代1-(4-氟苯基）_乙酮將 3 -苯基- 4-(1Η-味嗅-4-基）-5 -曱氧基甲基-異I»号嗤（128毫克， 0.50毫莫耳）轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物 (75毫克，42%) 〇 MS: m/e=357.0 [M+H]+。 b) 4-[4-(5-羥基甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑_ι_基卜苯曱腈 如實例137g所述，將1-(4-{4-[3-苯基-5-曱氧基甲基-異 崎吐-4-基]-β米吐-l-基}-苯基）-乙銅（178毫克，〇·5毫莫耳） 轉化成作為灰白色固體獲得之該標題化合物（140毫克， 83%) 0 MS: m/e=343.4 [Μ+Η]+。 117152.doc -101-
U2499S 實例140 1例叫(4备苯基）.5•經基甲基_異料+基】·味峻小 基卜苯基）-乙綱 在乾冰·丙酮浴冷卻溫度下向經攪拌的丨_(4_{4_[3
:基氧基甲基奶唾_4_基]，哇小基卜苯基)_乙鋼 _克，0.61毫莫耳)存於乾二”貌(4毫升)之溶液中 緩慢加入三漠化删(0·17毫升，〇.3毫莫耳)。添加完成後， 將所得混合物在-78。(；下搜拌15分鐘並在_听下搜摔辦 鐘，且隨後使之升溫至室溫保持2G分鐘1飽和碳酸氣二 (3〇毫升）淬滅該反應。分離有機層並用二氯甲貌及乙酸乙 醋萃取水相。㈣合併时機萃取物經由硫_乾燥並蒸 發之。藉由製備型HPLC純化，提供作為灰自色固體獲得 之該標題化合物（35毫克，15%)。MS: m/e=378.〇 [M+H]+。 實例141 φ {3_(4_氟-苯基广心丨1^4-三氟甲基-苯基）-m-咪唑-4-基】-異 噚唑-5-基}-甲醇 如實例140所述，將3_(4-氟-苯基）·5_曱氧基曱基_4_π_ (4-二氟甲基-苯基）_1Η咪唑_4_基]_異呤唑（417毫克，i 13 毫莫耳）而非卜(4-{4_[3-(4-氟-苯基）-5-甲氧基甲基-異，号唑-4·基]-咪嗅-丨_基卜苯基）_乙酮轉化成作為黃色固體獲得之 該標題化合物（460毫克，95%)。MS: m/e=403.9 [M+H]+。 實例142 1-(Μ4-【3-(4-氣·苯基）_5_甲氧基甲基-異吟嗤·4_基】·味唑_ 117152.doc 1324998 ι-基}-苯基）-乙酮 a) 3-(4-氟-苯基）-5-甲氧基甲基-異噚唑-4·甲酸甲酯 如實例36c所述，用4-甲氧基-3-氧-丁酸甲酯而非乙醯基 丙酮將（E)-及/或（Z)-N-羥基-4-氟-苯甲醯亞胺氯（12_1克， 70毫莫耳）轉化成作為淺黃色固體獲得之該標題化合物 (13.8克，74%)。MS: m/e=266.0 [M+H]+。 b) 3-(4-氟-苯基）-5·甲氧基甲基-異噚唑-4-甲酸 如實例71b所述，將3-(4-氟-苯基）-5-甲氧基曱基-異崎 唑-4-曱酸甲酯（13.8克，52.3毫莫耳）轉化成作為淺黃色固 體獲得之該標題化合物（12.1克，92%)。MS: m/e=252.〇 [M+H]+。 c) 3-(4-氟-苯基）-5-甲氧基甲基-異噚唑-4-甲醯氣 向3-(4 -氟-苯基）-5·曱氧基甲基-異〃号吐-4 -甲酸（2.51克’ 1〇·〇毫莫耳）存於亞硫醯氯（4.0毫升）之懸浮液中加入兩滴 DMF，並將所得反應混合物在60°C下加熱3小時。冷卻炱 室溫後，在減壓下濃縮該混合物以提供作為淺黃色液體獲 得之該粗製標題化合物（2.7克，1〇〇%)，且其在下一步驟 中無需純化即可直接使用。 d) 2-漠·1-[3-(4-氟-苯基）_5·甲氧基甲基_異崎嗤_4·基]乙酮 在冰浴冷卻溫度下向3-(4-氟-苯基）_5_甲氧基曱基-異崎 嗤-4-曱醯氯（2.7克’ 1〇.〇毫莫耳）存於二氯曱烷（5〇毫升）之 溶液中加入重氮甲烷醚（0.1 N，1〇〇毫升）之溶液。在0。(：下 授拌該反應物1 · 5小時並使之在〇。〇之冰箱中靜置過夜。在 冰浴冷卻溫度下將氫溴酸（>4〇重量％，70毫升）水溶液逐滴 H7152.doc •103· 1324998 加至δ亥反應溶液中。添加完成後，將所得混合物在〇 ^下 攪拌0.5小時且隨後使之升溫至室溫並攪拌1 5小時。分離 有機層並用醚萃取水相。然後用水及鹽水洗滌合倂的醚溶 液，經硫酸鈉乾燥並蒸發之以提供作為淺黃色液體獲得之 該粗製標題化合物（3·8克）。MS: m/e=328.0/330.4 [M+H]+ 〇 e) 3-(4-氟_苯基）-4-(1 Η-咪唑-4-基）-5-甲氧基甲基-異呤唑 在氮氣氛下將2-溴-1-[3-(4 -氟-苯基）-5 -曱氧基甲基-異!》号 唑-4-基]乙酮（3.7克）存於甲醯胺（2〇毫升）溶液在150 °C下加 熱16小時。該反應混合物冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫 納（40毫升）。過遽形成的沉澱物，用水、冷乙酸乙酯洗條 並乾燥之以提供作為淺黃色固體獲得之該標題化合物（182 克，72%經步驟 d及 e)。MS: m/e=274.3 [M+H]+。 f) 1-(4-{4-Ρ-(4-氟-苯基）-5-甲氧基甲基·異噚唑_4_基]_咪 唑-l-基}-苯基）-已明 將3-(4 -氣-苯基）-4-(1 H·味唾-4-基）-5 -甲氧基甲基·異p号唾 (273毫克’ 1.0毫莫耳）、ι_(4·氟苯基）_乙酮（212毫克，j 5 毫莫耳）及碳酸鉀（276毫克’ 2.0毫莫耳）存於DMF (4毫升） 之混合物在12 0 C下擾拌16小時。冷卻至室溫後，將所得 溶液倒入冷水t並攪拌15分鐘》藉由過濾收集沉澱物，用 水、己烧洗滌並乾燥以提供作為淺褐色固體獲得之該標題 化合物（330毫克，79%)。MS: m/e=392.5 [M+H]+。 實例143 3-(4-氟-苯基）-5-甲氧基甲基-4·[1-(4-三氟甲基-苯基）_1H_ 117152.doc •104· 1324998 咪唑-4-基卜異喝唑 如實例142f所述，用1-氟-4·三氟甲基苯替代U4-氟苯 基）-乙_將3-(4-氟-苯基）-4-( 1H-咪嗤-4-基）-5 -甲氧基甲基_ 異呤唑（546毫克’ 2.0毫莫耳）轉化成作為淺黃色固體獲得 之該標題化合物（520毫克，57%)。MS: m/e=418.4 [M+H]+。 實例144 4-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-1_苯基·in-咪唑_2_甲酸甲酯 ^ a) 4-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-m-咪唑-2-甲酸甲酯 向4-(溴乙醯基）-5·甲基·3_苯基異呤唑（市面有售）(6.〇 克’ 210毫莫耳）存於DMSO (40毫升）之溶液中加入水（〇.4 毫升）並將所得混合物在室溫下攪拌過夜且隨後蒸發該混 合物。藉由層析法（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯=1〇〇:〇至5〇:5〇) 純化’提供作為黃色發泡體獲得之化合物（3 79克）。向〇。〇 下乙酸銨（3.77克，16毫莫耳）存於水（4毫升）、乙腈（4〇毫 升）混合物之混合物中加入存於乙腈（1〇〇毫升）之2羥基_2_ φ 曱氧基乙酸甲酯（7·77克，65毫莫耳）且隨後向所得混合物 中經2分鐘添加該黃色發泡體（3.77克）。然後將所得混合物 在〇°C下攪拌1.5小時且隨後經30分鐘升溫至室溫。然後用 乙酸乙酯萃取反應混合物。然後用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽 水洗滌合倂的有機層且隨後經硫酸鈉乾燥並蒸發之以剩留 一橙色固體。在萃取期間所形成之沉澱物藉由過濾移除， 然後用水洗務且隨後溶於乙酸乙酯，經硫酸鈉乾燥並蒸發 之以剩留一白色固體。藉由層析法（si〇2，庚烷：乙酸乙 酯=100:0至80:20)純化，提供作為白色固體獲得之該標題 117152.doc -105· 1324998 化合物（2·67克 ’ 58%)。MS: m/e=284.〇 [M+H]+。 b) 4-(5-甲基-3-苯基-異p号嗤-4-基）-1-苯基jj-味嗤-2 -甲酸 曱酯 如實例3所述’用苯基苯基目朋酸（86毫克，0.71毫莫耳）替 代4-氟苯基國酸將4-(5 -甲基-3 -苯基-異ρ号唾_4 -基）_ιη_味 唑-2-甲酸甲酯（100毫克，0.44毫莫耳）而非4_(1Η_咪唑_4_ 基）-5-曱基-3-苯基-異咩唑轉化成作為白色固體獲得之該標 題化合物（815 毫克 ’ 12%)。MS: m/e=360.0 [M+H]+。 實例145 4-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-1-(4-三氟甲基·苯基）_1H_ 咪唑·2-甲酸乙酯 向在-78°C下5-甲基-3-苯基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基）·1Η· 咪唑-4-基]·異噚唑（950毫克，2.6毫莫耳）存於THF (50毫 升）之溶液中經20分鐘加入BuLi (1.6 Μ存於己烧中，2.4毫 升，3.9毫莫耳）並使所得混合物升溫至_25〇c且隨後再冷卻 至-78°C。然後加入氯甲酸乙酯（474毫克，44毫莫耳）並使 所得混合物經3小時升溫至_25〇c且隨後升溫至〇t：，然後 加入水。然後用乙酸乙酯萃取該反應混合物並然後用飽和 碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌合倂的有機層且隨後經硫酸鈉乾 燥並蒸發之。藉由層析法（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯=1 〇〇〇至 80:20)純化，提供作為灰白色發泡體獲得之該標題化合物 (232毫克，18%)。⑽：m/e=442.5 [M+H]+。 實例146 4-(2-节氧基甲基小苯基_1H_^嗤_4基）_5甲基_3苯基異 117152.doc •106· 1324998 噚唑 如實例144b所述，將4-(2-苄氧基甲基_m_咪唑_4基）_5_ 甲基-3-苯基-異崎唑（1〇〇毫克，〇.29毫莫耳）而非4·(5甲基_ 3-苯基-異哼唑-4-基）-1Η·咪唑-2·甲酸甲酯轉化成作為無色 膠狀物獲得之該標題化合物（8.8毫克，7%)。MS, m/e=422.3 [M+H]。 實例147 [4·(5-甲基-3-苯基-異p号唑-4·基）_ι_(4-硝基-苯基）_1H_咪唑_ 2-基】-甲醇 向0°C下4-[2-苄氧基曱基-1-(4-硝基-苯基）_1H_咪唑_4_ 基]-5-甲基-3-苯基-異呤唑（200毫克，〇.43毫莫耳）存於 DCM (10毫升）之溶液中加入三氟乙酸（0.98毫升）及三氟曱 烷磺酸（0.06毫升）並將所得混合物猛烈攪拌3小時。然後將 該混合物倒至飽和碳酸氫納溶液上並搜拌3 0分鐘。然後過 濾出所得沉澱物’用水洗滌且隨後乾燥以提供作為白色固 體獲得之該標題化合物（91毫克，56%)。MS: m/e=377.4 [M+H]+。 實例148 4-【2-氣甲基-1-(4-硝基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-5-曱基-3-苯 基·異哼唑 向〇°C下[4·(5·曱基-3-苯基·異崎唑-4·基）·1·(4-硝基-苯 基）-1Η-咪唑-2-基]-曱醇（50毫克，0.13毫莫耳）存於DCM (5 毫升）之溶液中加入三乙胺（92.6毫升，0.66毫莫耳）及甲烷 磺醯氣（30.97毫升，0.40毫莫耳）並使所得混合物經3小時 117152.doc •107· 1324998 升溫至室溫且隨後攪拌隨後的2小時。然後將該混合物倒 至飽和碳酸氫鈉溶液上並用DCM萃取。然後將合倂的有機 層經硫酸鈉乾燥並蒸發之。藉由層析法（si〇2，庚烷：乙 酸乙酿=100:0至80:2〇)純化，提供作為黃色發泡體獲得之 該標題化合物（37毫克，70%)。MS: m/e=395.0 [M+H]+。 實例149 4-(5-甲基-3-苯基·異噚唑-4-基）-1-(4-硝基·苯基）_1H-咪唑_ 2-甲醛 向[4-(5-甲基-3-苯基-異噚唑_4_基）硝基_苯基）·1Η_ 咪唑-2-基]-甲醇（50毫克，0.13毫莫耳）存於DCM (3毫升）之 溶液中加入氧化猛（IV)(46毫克，〇.5毫莫耳）並將所得混合 物在室溫下攪拌5小時。然後將該混合物經矽藻土過濾並 用DCM洗滌。然後加入另一氧化猛（iv)分樣（46毫克，〇 5 毫莫耳）並攪拌該混合物過夜且隨後加入又一氧化錳（IV)分 樣（120毫克’ 1.3毫莫耳）並攪拌該混合物5小時。然後經矽 藻土過濾該混合物並用DCM洗滌並蒸發之。藉由層析法 (Si〇2 ’庚烷：乙酸乙酯=1〇〇:〇至8〇:2〇)純化，提供作為黃 色膠狀物獲得之該標題化合物（16 4毫克，33%)。MS: m/e=375.3 [M+H]+ 〇 實例150 4-[2-甲氧基甲基-1_(4-硝基-苯基）-ih-咪唑-4-基]-5-甲基- 3-苯基·異呤唑 向4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-笨基）_ih-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異11号唑（50毫克’ 〇·ΐ3毫莫耳）存於曱醇（1毫升）之溶 117t52.doc -108- 液中加入甲醇鈉（5 4 M存於Me〇H中，23 5毫升，0 13毫莫 耳）溶液並將所得混合物在室溫下攪拌過夜。然後將該混 合物倒至水上並用乙酸乙酯萃取。然後將合倂的有機層經 硫酸鋼乾燥並蒸發之。藉由層析法（Si〇2，庚烷：乙酸乙 酯=100:0至80:20)純化，提供作為黃色固體獲得之該標題 化合物（27毫克 ’ 55%)。MS: m/e=391.1 [M+H]+。 實例151 4-[2 -乙氧基甲基_ι_ (4-硝基苯基）_ι η-味嗅-4-基]-5-甲基_ 3_苯基-異噚唑 如實例150所述，用存於乙醇之乙醇鈉替代存於甲醇之 甲醇鈉將4-[2-氯曱基-1-(4-硝基-苯基）-ΐΗ-咪唑-4·基]-5-曱 基-3-苯基-異噚唑（50毫克’ 0.13毫莫耳）轉化成作為黃色固 體獲得之該標題化合物（47毫克，92%)。MS: m/e=405.5 [M+H]+。 實例152 [4-(5-甲基-3-苯基異吟嗤-4-基）-1-(4-頌基-苯基）-iH-味峻_ 2-基甲基]-(3-嗎淋-4-基-丙基）-胺 向4-[2-氯甲基-1-(4 -硕基-苯基）-iH-咪唾-4 -基]-5 -曱基_ 3-苯基-異哼唑（50毫克，0.13毫莫耳）存於DMF (2毫升）溶 液中加入4-(3-胺基丙基）嗎琳（36.5毫克，〇·25毫莫耳）及KI (4.2毫克，0.03毫莫耳）並將所得混合物在8〇°c下加熱2小 時。冷卻至室溫後’然後將該混合物倒至水上並用乙酸乙 酯萃取。然後用鹽水及水洗滌合倂的有機層且隨後經硫酸 納乾燥並蒸發之。藉由層析法（Si〇2，二氯甲院：甲醇 117152.doc •109- 1324998 -100·0至80:20)純化，提供作為黃色膠狀物獲得之該標題 化合物（47毫克，74%)。MS: m/e=503.4 [M+H]+。 實例153 5-甲基-4-[2-(4·甲基-苄氧基甲基）_ι_(4_硝基_苯基）_1H_, 峻-4-基]-3-苯基-異吟嗤 將4-[2 -氯曱基-1-(4-硝基-苯基）·ιη-味唾_4_基]-5 -甲基- 3- 苯基-異咩唑（5〇毫克，（M3毫莫耳）存於DMF (〇 5毫升）之 溶液加至含有存於DMF (0.5毫升）之4-曱基苄基醇（15.5毫 克’ 0.13毫莫耳）之NaH (55%存於油中，5.5毫克，0.13毫 莫耳）存於DMF (0.5毫升）之懸浮液中並將所得混合物在室 溫下攪拌2小時。然後將該混合物倒至水上並用乙酸乙酯 萃取。然後用鹽水及水洗滌合倂的有機層且隨後經硫酸鈉 乾燥並蒸發之。藉由層析法（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯=1〇〇:〇 至80:20)純化，提供作為黃色膠狀物獲得之該標題化合物 〇1.6毫克，19%)。MS: m/e=481.3 [M+H]+。 實例154 4- [2-(4-氟·苄氧基甲基）-1-(4-硝基-笨基）_1H-咪唑_4_基】_5_ 甲基-3-苯基-異呤唑 如實例153所述，用4-氟苄基醇替代4-甲基苄基醇將4· [2-氣甲基-1-(4-頌基-苯基）-1Η-味唾-4 -基]-5 -甲基-3-苯基_ 異气嗤（50毫克，0.13毫莫耳）轉化成作為黃色膠狀物獲得 之邊標題化合物（22毫克，36%)。^18:111/6=485.5|^+11]+。 實例155 4-[2·(4-氣-节氧基甲基）_1_(4_硝基-苯基）_ih-味唾基卜s. 117152.doc •110· 1324998 甲基-3-苯基-異p号唾 如實例⑴所述，用4_氯节基醇替代扣甲基节基醇將4 [2氯甲基1-(4·確基苯基）]Ή_咪咬·4_基]_5甲基_3_苯基. 異4嗤（100毫克’ 〇.25毫莫耳）轉化成作為淺黃色固體獲得 之該標題化合物（28毫克，22%)。MS: m/e=5〇1 3 [μ+η]+。 實例156 Μ2-(4-澳-节氧基甲基>_ι·(4_確基·苯基广1η^4基】& 甲基-3-苯基-異a号唑 如實例153所述’用4-溴苄基醇替代4·甲基苄基醇將4_ [2-氣甲基-1-(4-硝基-苯基）_ih-咪唑_4·基]_5_甲基_3_苯基_ 異噚唑（100毫克，0.25毫莫耳）轉化成作為淺黃色固體獲得 之該標題化合物（21毫克，15%)。MS: m/e=545.3/547.3 [M+H]+。 實例157 4-[2-(3-氣-苄氧基曱基）_ι_(4_硝基_苯基咪唑_4_基卜5· 甲基-3-苯基-異》»号峡 如實例153所述，用3-氣苄基醇及ΚΙ (8.4毫克，0.05毫莫 耳）替代4-甲基苄基醇將4-[2-氣曱基-1-(4-硝基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-5-曱基-3-苯基-異噚唑（1〇〇毫克，0.25毫莫耳） 轉化成作為淺黃色固體獲得之該標題化合物（76毫克， 60%) 〇 MS: m/e=501.4 [M+H]+ » 實例158 4-[2-(3-氟-苄氧基甲基）-l_(4-硝基-苯基）-lH-咪唑-4-基]-5_ 甲基-3-苯基-異噚唑 117152.doc -111 - 1324998 如實例157所述’用3-氟苄基醇替代3_氯苄基醇將4_[2_ 氣曱基-1-(4-硝基-苯基）-1Η-咪唑-4-基；μ5_曱基_3_苯基_異 ρ号唑（100毫克，〇.25毫莫耳）轉化成作為淺黃色固體獲得之 該標題化合物（7〇毫克，57。/。）。MS: m/e=485.5 [Μ+Η]+。 實例159 4-[2-(3-溴-苄氧基甲基）-1-(4-硝基-苯基）_1Η_咪唑·4_基】·5_ 甲基-3-苯基-異吟嗤 如實例157所述’用3·溴苄基醇替代3_氯苄基醇將4_[2_ 氯甲基-1-(4-硝基·苯基）-1Η-咪唑-4-基]-5 -曱基-3-苯基-異 ρ号唑（100毫克，〇.25毫莫耳）轉化成作為淺黃色膠狀物獲得 之該標題化合物（84毫克’ 61%)。MS: m/e = 545.3/547.3 [M+H]+。 實例160 4-[2-(2 -氟-节氧基甲基）·1_(4-破基-苯基）嗤-4-基】-5· 甲基-3-苯基·異噚唑 如實例157所述’用2-氟苄基醇替代3_氯苄基醇將4_[2_ 氯曱基-1-(4-硝基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異 号唑（100毫克’ 0.25毫莫耳）轉化成作為淺黃色發泡體獲得 之該標題化合物（75 毫克 ’ 61°/。）。MS: m/e=485.5 [Μ+Η]+。 實例161 2_[4_(5·甲基苯基-異号嗤_4_基）小(4·確基-苯基）_1Η•味 吐-2-基甲氧基甲基卜吡啶 如實例157所述，用2-(羥基曱基）吡啶替代3_氯苄基醇將 4-[2-氣甲基-1-(4-硝基-苯基）_ιη·咪唾_4_基]-5 -甲基_3_苯 I17152.doc •112· 1324998 基-異嘮唑（100毫克，0.25亳莫耳）轉化成作為淺黃色發泡 體獲得之該標題化合物（75毫克’ 56%)。MS: m/e=468.5 [M+H]+。 實例162 2-曱基-6-[4-(5-甲基-3-苯基-異p号唑-4-基）_ι·(4_硝基-苯 基）-1Η-咪唑-2-基曱氧基甲基卜〇比啶 如實例157所述，用6-甲基-2-吡啶甲醇替代3-氣节基醇 將4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基）_ιη-蛛唾-4-基]-5-甲基_3_ 苯基-異噚唑（1〇〇毫克’ 0.25毫莫耳）轉化成作為淺黃色發 泡體獲得之該標題化合物（72毫克，53%)。MS: m/e=482.5 [M+H]+。 實例163 3- [4-(5 -甲基-3-苯基-異号峻-4-基）-1-(4-頌基-苯基啸 唑-2-基甲氧基甲基】比啶 如實例157所述，用3-(羥基曱基）吡啶替代3-氯苄基醇將 4- [2-氣曱基-1-(4-硕基-苯基）_1Η-咪嗤-4-基]-5 -甲基·3·笨 基-異号唑（100毫克，0.25毫莫耳）轉化成作為淺黃色固體 獲得之該標題化合物（89毫克，75%)。MS: m/e=468 〇 [M+H]+。 實例164 5-[4-(5-甲基-3-苯基-異，号唑-4-基）-1-(4-硝基-笨基）·1Η_味 唑-2-基甲氧基曱基]-2-三氟甲基比啶 如實例157所述’用6-(三氟甲基）吡啶-3-甲醇替代3_氯节 基醇將4-[2-氯曱基-1-(4-硝基-笨基）-lH-咪唑-4-基μ5_甲 117152.doc -113- 1324998 基-3-苯基·異呤唑（100毫克’ 0_25毫莫耳）轉化成作為淺黃 色固體獲得之該標題化合物（72毫克，53%)。Ms m/e=536.5 [M+H]+ 〇 實例165 4-[4-(5-甲基-3-苯基-異，号嗅-4-基）-1-(4-硝基-笨基）_111_味 唑-2-基甲氧基甲基卜吼啶 如實例157所述，用4-(羥基甲基）吡啶替代3-氣节基醇將 4-[2-氣甲基-1-(4-硝基-苯基）-lH-味也-4-基]-5-甲基_3•苯 基-異吟唑（100毫克，0·25毫莫耳）轉化成作為淺褐色固體 獲得之該標題化合物（43毫克，36%)。MS: m/e=468.1 [M+H]+。
117152.doc •114·

Claims (1)

1324998 第095148810號專利申請案
' 中文申請專利範圍替換本(99年1月）..............................1 • 十、申請專利範圍： 年I月十《侉本j 1. 種式〗之务基-異°号嗤-4-基-咪唾衍生物：
其中 Ri至R3各自獨立為氫或卤素； R4係氫、C"烷基、（：3-7環烷基、·(chio-Cm烧基 或經羥基取代之Cw烷基； R 係-(CH2)m-方基或_(cH2)m-雜芳基，其視情況可經一 或多個選自由下列組成之群之取代基取代：齒素、 氰基、硝基、C!·7烷基、Cw烷氧基、Cw烷硫基、 經鹵素取代之Ci-7烷基、-(:(0)-(:,-7烷基、-C(0)-0-C|-7烷基、-NH-C^CO-O-Cu烷基或-C(0)-NH-R·，其 中 R’係經鹵素取代之C2.7炔基或Cw烷基，或係-(CH2)n-C3.7 環烷基、-(CH2)n-雜環基、-(CH2)n-雜芳基或 -(CH2)n-芳基，其視情況經鹵素取代； R6 係氫、-C(0)H、-(CH2)n-0-Ci_7烷基、-C(0)0-CN7烷 基、經羥基或鹵素取代之(^-7烷基，或係 匸3_7壤烧基、芳基，或係-(CH2)n_〇_CH2_^•基，其視 情況經鹵素或Cw烷基取代，或係-(CH2)n-0-CH2-雜 芳基，其視情況經鹵素、Ch烷基或經自素取代之 117152-981231.doc 1324998 C卜7烷基取代，或係 -(CH2)n-NH-(CH2)。-雜環基； 其中 方基」係指本基、节基或萘基. 雜芳基」係指一含有一個5 _ ^ ΊΕΙ主二個選自n、〇 或S原子之雜原子之5或6員芳香環； 「雜環基」係指一含有一個至_ κ a ^ _主二個選自N、〇 或S原子之雜原子之5或6員非芳香環 η 係 〇、1、2 或 3 ; m 係0或1 ; 〇 係1、2或3 ; 以及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 2.如請求項1之式I之芳基_異嘮唑_4_基·咪唑衍生物，其中 R至R各自獨立為氮或鹵素； r4係氫或CN7烷基； R 係(CHJm-芳基或-(CH2)m-5或6員雜芳基，其視情況 經一或多個齒素、氰基、硝基、Cl·7烷基、7烷氧 基、c〗-7烷硫基、經鹵素取代之c] 7烷基' _(c〇)_Ci 7烷基、-(CCO-O-Cw院基、-NHJCCO-O-c"烷基取 代； R 係氫、C3·7環炫基、芳基或視情況經c 1 _7烧氧基_芳 基取代之c,_7烷基； m 係0或1 ; 以及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 3 ·如吻求項1之式I之芳基-異P号嗤-4-基-味。坐衍生物，其中 117152-981231.doc -2- 1324998 R5係未經取代的-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜芳基。 4.如請求項3之式I之芳基-異哼唑-4-基-咪唑衍生物，其中 其係選自由下列組成之群： 5-曱基-3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基）-異噚唑、 2-[4-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑-1-基]比啶、 2-[4-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑-1-基]比啶、 2-[4-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑-1-基]-嘧啶、 4-(1-苄基-1H-咪唑-4-基）-5-甲基-3-苯基-異哼唑、 2-{4-[3-(2-氟-苯基）-5-曱基-異噚唑-4-基]-咪唑-l-基}-嘧 啶、 2-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-曱基-異哼唑-4-基]-咪唑-1-基卜嘧 啶、 2-{4-[3-(4 -氣-苯基）-5-曱基-異p亏。坐-4-基]-°米〇坐-1 -基}-嘴 啶、 2-{4-[3-(4-溴-苯基）-5-甲基-異呤唑-4-基]-咪唑-l-基}-嘧 咬、 4-(1-苄基-1H-咪唑-4-基）-3-(4-溴-苯基）-5-曱基-異嘮唑、 2-{4-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-曱基-異噚唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘴。定、 2-[2-曱基-4-(5-甲基-3-笨基-異噚唑-4-基）-咪唑-1-基]-嘧 啶、 2-[2-苄氧基甲基-4-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑-1-基]-癌咬、 4-(1-苄基-2-苄氧基曱基-1H-咪唑-4-基）-5-曱基-3-苯基- 117152-981231.doc 1324998 異u号。坐、 · 4-{4-[3-(4-氟-苯基）-5 -甲基-異哼唑-4-基]-咪唑- l-基}-。比 啶、 3- {4-[3-(4-氟-苯基）-5-甲基-異呤唑-4-基]-咪唑-l-基}-吡 〇定、 [3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基）-異哼唑-5-基]-曱醇、 4- (5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-1-苯基-1H-咪唑-2-甲酸 甲酯或 4-(2-苄氧基甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-基）-5-甲基-3-苯基- · 異P号U坐。 5. 如請求項1之式I之芳基-異噚唑-4-基-咪唑衍生物，其中 R5係經一或多個鹵素取代之-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜芳 基。 6. 如請求項5之式I之芳基-異哼唑-4-基-咪唑衍生物，其中 其係選自由下列組成之群： 4-[1-(4-氟-苯基）-111-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異哼唑、 4-[1-(3-氟-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-5-曱基-3-苯基-異呤唑、 ® 4-[ 1-(3-氣-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異呤唑、 4-[ 1-(4-溴-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異《号唑、 4-[ 1-(3-溴-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-5-曱基-3-苯基-異哼唑、 4-[1-(3,4-二氟-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異咩 口坐 、 4-[1-(3,5-二氟-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異哼 117152-981231.doc • 4 - 1324998 4-[ 1-(3-氣-4-氟-苯基）-1 Η-咪哇-4-基]-5-甲基-3-苯基-異 σ号口坐、 4-[1-(3,4-二氯-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-5-曱基-3-苯基-異哼 〇伞 、 4-[ 1-(2,4-二氣·苯基）-1Η-咪唑-4-基]-5-曱基-3-苯基-異哼 〇坐、 4-[ 1-(2-氟-5-曱氧基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯 基-異ρ号。坐、 4-[ 1-(4-氟-苄基）-1Η-咪唑-4-基]-5-曱基-3-笨基-異呤 0坐、. 4-[1-(2-氣-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-5-曱基-3-苯基-異哼唑、 4-[ 1-(2-溴-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-5-曱基-3-苯基-異哼唑、 3- (4 -氣·苯基）-4-[1-(4 -氣-苯基）-1^1-°米0坐-4·基]-5 -甲基-異 口号口坐、 4- [ 1 -(4->臭-苯基）-1Η -口本〇坐-4-基]-3-(4 -氣-苯基）-5 -甲基-異 口号0坐、 3- (4 -鼠-苯基）-4-[1-(3 -氣-苯基）-1Η-^。坐-4 -基]-5-甲基-異 α号。坐、 4- [1·(3-氯-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基）-5-甲基-異 口号口坐、 4-[1-(3-溴-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基）-5-曱基-異 口号口坐、 4-[1-(3,4-二氟-苯基）-111-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基）-5-曱 基-異11号唑、 117152-981231.doc 5 ’-二氟-苯基）-1Η-咪唑_4_基]_3_(4-氟-苯基）-5-甲 基-異气唑、或 [(3,5-二氯-苯基）_1H_咪唑·4·基]_3 (4氟·苯基>5_甲 基-異气唑。 7·如請求項Υ 1 β 5 心式1二方基-異嘮唑-4-基-咪唑衍生物，其中 或多個氰基取代之-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜芳 基。 求項7之式I之^•基_異„号唑_4基咪。坐衍生物，其中 其係選自由下列組成之群： [(5~曱基-3-苯基-異啰唑_4_基）_咪唑_丨基]笨甲腈、 [4 (夂甲基-3-苯基-異p号唑_4_基卜咪唑」基]-苯甲腈、 4 [2·卞氧基曱基_4-(5_甲基_3_苯基_異噚唑心基）·味唑小 基]-笨曱腈、 M4-[3-(4-氟-苯基）_5_甲基_異噚唑_4基]味唑小基}•苯 曱腈、 h{4-[3-(4-氟-笨基）-5-曱基_異，号唑_4_基]_咪唑_丨_基卜笨 甲腈、或 4-[4_(5-羥基甲基-3-苯基-異呤唑_4_基卜咪唑丨基 腈。 土 -本甲 如喷求項1之式I之芳基_異„号。坐_4基_咪唾衍生物，其中 係碼基取代之_(CH2)m_芳基或_(cH2)m-雜芳基。、 如明求項9之式I之芳基_異<»号。坐_4_基_味。坐衍生物，其中 其係選自由下列組成之群： 5_甲基-4-1(4-硝基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-3·笨基_異广 117152-981231.doc 1324998 口坐、 3-(2 -氟-苯基）-5 -甲基-4-[l-(4-确基-苯基）_ih-。米。坐-4-基]- 異°号。坐、 3-(3 -氟-苯基）-5 -甲基-4-[l-(4-石宵基-苯基）·ιη·〇米。坐-4-基]· 異。号β坐、 3-(3-漠-苯基）-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基）-1士咪〇坐-4-基]- 異。坐、 3-(4 -氟-苯基）-5 -甲基-4-[l-(4-石肖基-苯基）-iH-咪'•坐-4-基]_ 異p号》坐、 3-(4-漠-苯基）-5 -甲基-4-[1-(4-石肖基-苯基半唾-4-基]_ 異σ号β坐、 3- (3,4-二氟-苯基）-5 -甲基-4-[1-(4-硝基-苯基）-1 Η-σ米0坐-4-基]-異哼唑、 5-甲基-4-[2-曱基-1-(4-硝基-笨基）·1Η-咪唑-4-基]-3-苯 基-異α号唑、 4- [2-苄氧基甲基-1-(4-硝基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異喝唑、 5 -曱基-4-[l-(3 -石肖基-苯基）-1Η-^ °坐-4 -基]-3 -苯基-異11号 〇坐、 3-(4 -氣-苯基）-5-甲基-4-[1-(4-甲基-3-頌基-苯基）-1Η-味 。坐-4-基]-異号-坐、 5- 乙基-3-(4-氟-苯基）-4-[1-(4-硝基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-異崎。坐、 5-環丙基-4-[ 1-(4-硝基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-3-苯基-異哼 117152-981231.doc 1324998 [4-(5-甲基-3-苯基-異咩唑-4-基）-1-(4-硝基-苯基）-1Η-咪 唑-2-基]-曱醇、 4-[2-氣曱基-1-(4-硝基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯 基-異呤唑、 4- (5-曱基-3-苯基-異崎唑-4-基）-1-(4-硝基-苯基）-1Η-咪 。坐-2 -甲搭、 5- 甲基-4-[2-(4-甲基-苄氧基曱基）-1-(4-硝基-苯基）-1Η-咪 唑-4-基]-3-苯基-異呤唑、 · 4- [2-(4-氟-苄氧基曱基）-1-(4-硝基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]- 5- 甲基-3-苯基-異。号唑、 4- [2-(4-氯-苄氧基甲基）_1-(4-硝基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]- 5- 曱基-3-苯基-異嘮唑、 4- [2-(4-溴-苄氧基甲基）-1-(4-硝基-笨基）-1Η-咪唑-4-基]- 5- 甲基-3-苯基-異噚唑、 4- [2-(3-氣-卡氧基甲基）-1-(4 -石肖基-苯基）-1Η-σ米哇-4-基]- 5- 甲基-3-苯基-異哼唑、 ® 4- [2-(3-氟-苄氧基曱基）-1-(4-瑣基-苯基）·1Η-咪唑-4-基]- 5- 甲基_3-苯基-異咩唑、 4- [2-(3-溴-苄氧基甲基）-1-(4-硝基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]- 5- 甲基-3-苯基-異呤唑、 4- [2-(2-氟-苄氧基甲基）-1-(4-硝基-笨基）-1Η-咪唑-4-基]- 5- 甲基-3-苯基-異呤唑、 2-[4-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-1-(4-硝基-苯基）-1Η- 117152-981231.doc 1324998 咪唑-2-基甲氧基甲基]-«比啶、 2- 甲基-6-[4-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-1-(4-硝基-苯 基）-1Η-咪唑-2-基甲氧基曱基]-。比啶、 3_[4-(5 -甲基-3-苯基-異^亏。坐-4-基）-1-(4-硝基-苯基）-1Η_ 咪唑-2-基甲氧基甲基]-°比啶、 5-[4-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-1-(4-硝基-苯基）-1Η-咪唑-2-基甲氧基曱基]-2-三氟甲基-η比啶、或 4- [4-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-1-(4-硝基-苯基）-1Η-咪唑-2-基曱氧基甲基]-吡啶。 11. 如請求項1之式I之芳基-異哼唑-4-基-咪唑衍生物，其中 R5係經CU7烷基取代之-(CH2)m-芳基或-(CHJm-雜芳基。 12. 如請求項11之式I之芳基-異呤唑-4-基-咪唑衍生物，其中 其係選自由下列組成之群： 5 -甲基-3-苯基-4-(1-間-曱苯基-1H-咪唑-4-基）-異咩唑、 5- 曱基-3-苯基-4-[ 1-(4-丙基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-異呤 σ坐 、 4-[2-苄氧基甲基-1-(5-甲基·異喝唑-3-基甲基）-1Η-咪唑- 4- 基]-5-甲基-3-苯基-異呤唑、 5- 甲基-4-[ 1-(5-曱基-異哼唑-3-基甲基）-2-苯基-ΙΗ-咪唑-4-基]-3-苯基-異崎唑、 3- (4·氟-苯基）-5-甲基-4-(1-間-甲苯基-1H-咪唑-4-基）-異 号π坐、或 3-(4 -鼠-苯基）-5 -甲基-4-[1-(4-甲基-3-硝基-苯基）-11^-°米 。坐-4 -基]-異11号哇。 117152-981231.doc -9- 13.如請求項1之式I之芳基-異嘮唑·4·基-咪唑衍生物，其中 R5係經Cw烷氧基取代之_(CH2)m•芳基或（CH2)m雜芳 基。 •如明求項13之式I之方基-異π亏α坐-4-基·味唾衍生物，其中 其係選自由下列組成之群： 甲氧基-苯基）-1Η-咪唑_1 2 3_基]_5_甲基_3_苯基_異，号 〇坐、 4_[1-(4-乙氧基_苯基）_1Η_咪唑_4_基]巧甲基_3_苯基-異呤 σ坐、 4-Π-(2-乙氧基-苯基）·ιη-咪唑-4-基]-5-曱基·3_笨基_異哼 唑、 4·Π-(2-氟-5-甲氧基-苯基）_1Η-咪唑-4-基]_5·甲基_〉苯 基-異”号。坐、 3-(2-氟-苯基甲氧基_苯基）·1Η咪唑_4基曱 基-異'^号。坐、 3- (3-氟-苯基）_4·[1-(4-甲氧基_苯基）_1Η-咪唑_4_基]_5_甲 基-異ρ号唾、或 1 ^-(3-乙氧基-苯基）_ιη-咪唑-4-基]-5 -甲基-3-苯基-異嘮 2 〇坐 〇 15.如請求項丨之式〗之芳基_異哼唑-4_基_咪唑衍生物其中 3 R5係經C】·4烷硫基取代之·((：Η2)ηι_芳基或_((：Η2)ηι_雜芳 4 基。 16·如請求項丨5之式丨之芳基_異哼唑·4基咪唑衍生物，其中 其係5-曱基_4-[1-(4-甲基硫基-苯基）_ιη_咪唑·4基]·3苯 117152-981231.doc ,Λ 1324998 基-異17号唾。 17. 如請求項1之式I之芳基-異哼唑-4-基-咪唑衍生物，其中 R5係經由鹵素取代之Cu烷基所取代的-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜芳基。 18. 如請求項17之式I之芳基-異噚唑-4-基-咪唑衍生物，其中 其係選自由下列組成之群： 5-甲基-3-苯基-4-[l-(3-三氟甲基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-異 17号哇、 5-甲基-3-苯基-4-[ 1-(4-三氟甲基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-異 口号口圭、 5-甲基-3-苯基-4-[l-(2-三氟曱基-笨基）-1Η-咪唑-4-基]-異 口号σ坐、 4- [1-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-5-曱基-3-苯 基-異11号唑、 3- (3,4-二氣-苯基）-5 -曱基-4-[1-(4-二 I 曱基-苯基）-1Η-σ米 。坐-4-基]-異ρ号唾、 5- 曱基-4-[2-甲基-1-(4-三氟曱基-笨基）-1Η-咪唑-4-基]-3-笨基-異呤唑、 4- [2-苄氧基甲基-1-(4-三氟甲基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-5-曱基-3-苯基-異吟唑、 3- (4-氟-苯基）-5-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基）-1Η-咪唑- 4- 基]-異。坐、 3- (4-氟-苯基）-5-甲基-4-[l-(2-三氟甲基-苯基）-1Η-咪唑- 4- 基]-異噚唑、 117152-981231.doc -11 - 1324998 5-乙基-3-(4-氟-苯基）-4-[l-(4-三氟曱基-苯基）-1Η-咪唑- 4- 基]-異哼唑、 {3-苯基-4-[ 1-(4-三氟曱基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-異呤唑- 5- 基}-甲醇、 {3-(4-氟-苯基）-4-[1-(4-三氟曱基·苯基）-1Η-咪唑-4-基]-異哼唑-5-基}-曱醇、 3- (4 -氟-苯基）-5 -甲氧基甲基-4-[l-(4-三氟甲基-苯基）-1Η-味。坐-4-基]-異p号〇坐、或 4- (5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）-1-(4-三氟曱基苯基）-1Η-咪唑-2-甲酸乙酯。 19. 如請求項1之式I之芳基-異哼唑-4-基-咪唑衍生物，其中 R5係經-(COVCw烷基取代之-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜 芳基。 20. 如請求項19之式I之芳基-異哼唑-4-基-咪唑衍生物，其中 其係選自由下列組成之群： 1_{4-[4-(3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯基卜乙酮、 1_{4-[4-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮、 1-{4-[4-(5-乙基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮、 5- 乙基-4-[l-(4-硝基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-3-苯基-異呤 σ坐、 1_(4·{4-[3-(2-氟-苯基）-5-曱基-異哼唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基）-乙酮、 117152-981231.doc -12- 1324998 卜（4-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-曱基-異噚唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基）-乙酮、 1-(4-{4-[3-(3-溴-苯基）-5-曱基-異噚唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基）-乙酮、 1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-甲基-異噚唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基）-乙酮、 1·(4-{4-[3-(4-溴-苯基）-5-曱基-異噚唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基）-乙酮、
1_(4-{4-[3-(3,4-二氟·苯基）-5-甲基-異吟唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基）-乙酮、 1-{4-[2-曱基-4-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮、 1-{4-[2-苄氧基曱基-4-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪 。坐-1 -基]-苯基}-乙嗣、 1_(4-{4-[5 -乙基-3-(4-氟-苯基）-異呤唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基）-乙酮、
1-{4-[4-(5-環丙基-3-笨基-異噚唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯 基}-乙嗣、 1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異呤唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基）-乙酮、或 1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-曱氧基甲基-異哼唑-4-基]-咪 °坐· 1_基}_苯基）-乙闕。 21.如請求項1之式I之芳基-異喝唑-4-基-咪唑衍生物，其中 R5係經-(CCO-O-C〗-?烷基取代之-(CH2)m-芳基或-(CH2)m- 117152-981231.doc • 13 - 雜芳基。 22*如請求項21之式I之芳基-異哼唑-4-基-咪唑衍生物，其中 其係 3- [4-(5-甲基-3-苯基-異咩唑-4-基）_咪唑-1-基]-苯甲酸曱 S旨、 4- {5-[3-(3-氟-苯基）·5-甲基-異哼唑_4·基]-咪唑-l-基}-苯 甲酸乙酯、或 4-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-甲基-異哼唑-4-基]-咪唑-l-基}-苯 甲酸甲酯。 23·如請求項1之式I之芳基-異哼唑-4-基·咪唑衍生物，其中 R5係經-NH-CCCO-O-C,·?烷基取代之_(CH2)m•芳基或 -(CH2)m·雜芳基。 24.如請求項23之式I之芳基-異哼唑-4-基-咪唑衍生物，其中 其係 {4-[4-(5 -曱基-3-苯基-異今《坐-4-基）-°米唾-1-基]_苯基卜胺 基甲酸第三丁基酯。 •如請求項1之式I之芳基-異4°坐-4-基-咪β坐衍生物，其中 R5係經-C(0)-NH-R，取代之-(CH2)m-芳基或_(CH2)m_雜芳 基，其中R|係經齒素或羥基取代之I·7炔基或Ci 7烷基， 或係-(CH2)n-C3·7環烧基、-(CH2)n-雜環基、-(cH2)n-雜芳 基或-(CH2)n-芳基，其視情況經鹵素取代。 26·如請求項25之式丨之芳基·異嘮唑_4•基咪唑衍生物其中 該等化合物係： N-%丙基甲基_4_[4_(5·甲基_3苯基異噚唑_4·基）_咪唑· J17152-981231.doc 1324998 卜基]-苯曱醯胺、 4-[4-(5-曱基-3-苯基-異崎唑-4-基）-咪唑-1-基]-N-丙-2-炔 基-苯甲醯胺、 4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑-1-基]-N-(3-嗎 啉-4-基-丙基）-苯甲醯胺、 N-壞丙基- 4- [4-(5 -甲基-3-苯基·異°亏0坐-4-基）-σ米0坐-1 -基]· 苯甲醯胺、 Ν-環丁基-4-[4-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯甲醯胺、 Ν-環戊基-4-[4-(5-曱基-3-笨基-異哼唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯甲醯胺、 4-[4-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑-1-基]-N-(四氫-哌喃-4-基）-苯曱醯胺、 4-[4-(5 -甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑-1-基]-N-°比啶-3-基曱基-苯曱醯胺、 4-[4-(5-甲基-3-苯基-異σ号唑-4-基）-咪唑-1-基]-N-吡啶-4- 基曱基-苯曱醯胺、 Ν-(3-氟-苯基）-4-[4-(5-曱基-3-苯基-異嘮唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯甲醯胺、 Ν-環丙基曱基-3-[4-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯甲醯胺、 Ν-環丙基-3-[4-(5-曱基-3-苯基-異吟唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯曱醯胺、 Ν-環丁基-3-[4-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑-1-基]- 117152-981231.doc -15- N-環戊基·3-[4-(5-甲基·3·苯基-異哼唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯甲醯胺、 3- [4-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑-1-基]-Ν-(四氫-哌喃-4-基）-苯甲醯胺、 Ν-環丙基曱基-2-[4-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑- 1- 基]-苯曱醯胺、 2- [4-(5 -甲基-3-苯基-異ρ亏α坐-4-基）-11米〇坐-1 -基]-Ν-丙-2 -快 基-苯甲醯胺、 Ν-環丁基-2-[4-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑-1-基]- 苯甲醯胺、 Ν-環戊基-2-[4-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯甲醯胺、 2-[4-(5 -甲基-3-苯基-異口亏0坐-4-基）-σ米。坐-1 -基]-Ν-(四氮· 哌喃-4-基）-苯甲醯胺、 Ν-環丙基甲基-4-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-甲基-異哼唑-4-基]-咪唑-l-基}-苯甲醯胺、 4- {4-[3-(3-氟-苯基）-5-曱基-異嘮唑-4-基]-咪唑-l-基 }-N-丙-2-炔基-苯曱醯胺、 N-環丙基-4-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-甲基-異哼唑-4-基]-咪 唑-l-基}-苯曱醯胺、 N-環丁基-4-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-曱基-異呤唑-4-基]-咪 唑-1-基}-苯甲醯胺、 N-環戊基-4-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-曱基-異呤唑-4-基]-咪 117152-981231.doc -16· 1324998 唑-ι-基}-苯甲醯胺、 4-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-甲基-異呤唑-4-基]-咪唑-l-基 }-N-(2-羥基-乙基）-苯甲醯胺、 4-{4-[3-(3-氟-笨基）-5-曱基-異呤唑-4-基]-咪唑-l-基 }-N-(2-嗎啉-4-基-乙基）-苯甲醯胺、 4-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-曱基-異呤唑-4-基]-咪唑-l-基 }-N-(3-嗎啉-4-基·丙基）-苯曱醯胺、 4-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-甲基-異噚唑-4-基]-咪唑-卜基}-N-[2-(1Η-咪唑-4-基）-乙基]-苯甲醯胺、 4-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-甲基-異噚唑-4-基]-咪唑-l-基 }-N-呋喃-2-基曱基-苯甲醯胺、 4-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-甲基-異噚唑-4-基]-咪唑-l-基 }-N-吡啶-2-基甲基-苯甲醯胺、 N-(3-^-苯基）-4-{4-[3-(3 -氣-苯基）-5 -甲基-異口亏嗤-斗-基]_ 咪唑-l-基}-苯甲醯胺、 N-環丙基曱基-3-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-甲基-異噚唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯曱醯胺、 N-環丙基-3-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-曱基-異呤唑-4-基]-咪 唑-l-基}-苯甲醯胺、 N-環丁基-3·{4-[3-(3-氟-苯基）-5-曱基-異哼唑-4-基]-咪 唑-l-基}-苯曱醯胺、 N-環戊基-3-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-曱基-異哼唑-4-基]-咪 唑-1-基卜苯曱醯胺、 3-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-甲基-異噚唑-4-基]-咪唑-1-基}->1- 117152-981231.doc -17- 1324998 (四氫略喃·4_基）_苯曱醯胺； 4-{4-[3-(3-氟-笨基）-5-曱基-異哼唑·4-基]-咪唑-卜基}-Ν-吡啶-3-基甲基-笨曱醯胺、或 Ν-環戊基-4-{4-[3-(4-氟-苯基）_5·曱基-異今D坐_4-基]-味 唑-1-基卜苯曱醯胺。 27. —種用於製備如請求項1之式I之芳基-異巧嗤‘基^米嗤 衍生物之方法，其包括以下步驟： a) 使式II化合物：
與氫氣酸羥基胺在一適宜溶劑中於一鹼存在下反應以生 成式III化合物：
b) 使該式ΠΙ化合物與一氣化試劑在—適宜溶劑中反應 以生成式IV化合物：
cl)使該式IV化合物與式V化合物於一適宜鹼存在下在 一適宜溶劑中反應； 117152-981231.doc •18· 1324998 MeO
c2)或使該式IV化合物與式vi化合物於--適宜驗存在下 在一適宜溶劑中反應：
d) 使該式VII化合物與溴在一適宜溶劑中反應以生成 式VIII化合物：
VIII el)用甲醯胺於水存在下在加熱下處理該式VIII化合物 以生成式IX化合物：
e2)或用式X化合物於適宜溶劑存在下處理該式νπΐ化 117152-981231.doc -19- X 合物： HN, R6 y-NH2 以生成式XI化合物：
fl)用式X-R5之親電子試劑處理該式幻化合物，其中χ 係一鹵素原子， f2)或用式B(OH)2_R5之親電子試劑處理該式幻化合物 以生成式I化合物：
其中R至R係如請求項丨中所述，且（若需要）將式〗化合 物轉化成一醫藥上可接受之鹽。 28. 29. 30. 如请求項1之式I之芳基_異噚唑_4_基_咪唑衍生物，其係 藉由如請求項27之方法製備。 一種醫藥組合物，含有一或多種如請求項i至26中任一 項之式I化合物及醫藥上可接受之賦形劑。 如靖求項29之醫藥組合物，其係作為認知增強劑或用於 治療選自認知障礙之與_八八，5亞單位相關之疾病。 117152-981231.doc •20· 1324998 之醫藥組合物，其係用於治療阿茲海默氏 31. 如請求項％ 症0 之 32. :=用如請求項1至％中任—項之式1化合物之用途， 藥物。於製備一作為認知增強劑或用於治療認知障礙
33· -種利用如請求項ι之式！化合物 -用於治療阿兹海默氏症之藥物。 之用途’其係用 於製備 117152-981231.doc
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