[go: up one dir, main page]

PT1968973E - Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol - Google Patents

Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol Download PDF

Info

Publication number
PT1968973E
PT1968973E PT06841367T PT06841367T PT1968973E PT 1968973 E PT1968973 E PT 1968973E PT 06841367 T PT06841367 T PT 06841367T PT 06841367 T PT06841367 T PT 06841367T PT 1968973 E PT1968973 E PT 1968973E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
phenyl
methyl
imidazol
isoxazol
fluoro
Prior art date
Application number
PT06841367T
Other languages
English (en)
Inventor
Bernd Buettelmann
Bo Han
Henner Knust
Andrew Thomas
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PT1968973E publication Critical patent/PT1968973E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
DERIVADOS DE ARIL—ISOXAZOL—4-IL—IMIDAZOL
A presente invenção tem por objecto derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol, de fórmula I
em que R1 a R3 representam, cada um, independentemente, hidrogénio ou halogéneo; R4 representa hidrogénio, alquilo inferior, ciclo- alquilo, - (CH2) n-0-alquilo inferior ou alquilo inferior substituído por hidroxi; R5 representa - (CH2) m-arilo ou - (CH2) m-heteroarilo, que estão eventualmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, (alquil inferior)-sulfanilo, alquilo inferior substituído por halogéneo, -C(0)-alquilo inferior, -C(0)-0-alquilo inferior, -NH-C(0)-0-alquilo inferior ou -C(0)-NH-R', em que R' representa alcinilo inferior ou alquilo inferior substituídos por halogéneo ou representa -(CH2)n_ cicloalquilo, - (CH2) n-heterociclilo, - (CH2) n-hetero-arilo ou - (CH2)n-arilo, eventualmente substituído 1 por halogéneo; R6 representa hidrogénio, -C(0)H, -(CH2) n-0-alquilo inferior, -C(0)O-alquilo inferior, alquilo inferior substituído por hidroxi ou halogéneo ou representa cicloalquilo, arilo ou representa - (CH2) n-0-CH2-arilo, eventualmente substituído por halogéneo ou alquilo inferior ou representa -(CH2) n-0-CH2-hetero-arilo, eventualmente substituído por halogéneo, alquilo inferior ou alquilo inferior substituído por halogéneo ou representa -(CH2)n-NH-(CH2)0-heterociclilo; n representa 0, 1, 2 ou 3; m representa 0 ou 1; o representa 1, 2 ou 3; assim como os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Verificou-se que esta classe de compostos exibe uma elevada afinidade e selectividade para os sítios de ligação do receptor de GABA A oí5 e pode ser útil como melhorador cognitivo ou para o tratamento de distúrbios cognitivos como a doença de Alzheimer.
Os receptores para os principais neurotransmissores inibidores, ácido gama-aminobutírico (GABA) estão divididos em duas classes principais: (1) receptores de GABA A, que são elementos da super-família dos canais de iões controlados por ligandos e (2) receptores de GABA B, que são elementos da família dos receptores ligados à proteína G. 0 complexo do 2 receptor de GABA A, que é um polímero de proteína hetero-pentamérico ligado à membrana, é composto principalmente pelas subunidades a, β e γ.
Actualmente já foram clonadas e sequenciados, no total, 21 subunidades dos receptores de GABA A. São necessários três tipos de subunidades (α, β e γ) para a construção dos receptores recombinantes de GABA A que mais de perto simulam as funções bioquímicas, electrofisiológicas e farmacológicas dos receptores naturais de GABA A obtidos a partir de células do cérebro de mamíferos. Há uma forte evidência de que o sítio de ligação da benzodiazepina se situa entre as subunidades α e γ. Entre os receptores recombinantes de GABA A, ο α1β2γ2 simula muitos efeitos dos subtipos BzR do tipo I clássico, enquanto os canais de iões de α2β2γ2, α32γ2 e α5β2γ2 são designados por BzR do tipo II.
Foi demonstrado por McNamara e Skelton em Psychobiology, 21: 101-108 que o agonista inverso do receptor de benzodiazepina, β-CCM, potência a aprendizagem espacial no labirinto aquático de Morris. Contudo, o β-CCM e outros agonistas inversos convencionais do receptor de benzodiazepina são pró-convulsivos ou convulsivos, o que impede a sua utilização como agentes melhoradores da cognição em seres humanos. Além disso, estes compostos não são selectivos dentro das subunidades do receptor de GABA A enquanto os agonistas inversos, parciais ou completos, do receptor de GABA a5, que estão relativamente isentos de actividade nos sítios de ligação do receptor GABA A al e/ou a.2 e/ou a3, podem ser utilizados para providenciar um medicamento que é útil para melhorar a cognição com uma actividade pró-convulsiva reduzida ou mesmo sem ela. Também é possível utilizar agonistas inversos de GABA A a5 que não estão isentos de actividade nos sítios de ligação do receptor al 3 e/ou α2 e/ou α3 de GABA A, mas que são funcionalmente selectivos para as subunidades contendo oí5 .
Contudo, os agonistas inversos que são selectivos para as subunidades a5 de GABA A estão relativamente isentos da actividade nos sítios de ligação dos receptores al, a2 e a3 de GABA A, sendo portanto os preferidos.
As patentes WO 2007/071598, WO 2007/074089, WO 2004/022555 e US 2004/006226 descrevem alguns derivados de isoxazol.
Constituem objectos da presente invenção compostos de fórmula I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, a preparação dos compostos mencionados antes, medicamentos que os contêm e a sua produção, assim como, a sua utilização no controlo ou na prevenção de doenças, especialmente de doenças e de distúrbios do tipo referido antes ou no fabrico dos medicamentos correspondentes. A indicação mais preferida, de acordo com a presente invenção, é a doença de Alzheimer.
As definições que se seguem dos termos gerais utilizados na presente descrição aplicam-se, independentemente, aos termos em questão quer apareçam sozinhos ou em combinação.
Tal como se utiliza aqui, a expressão "alquilo inferior" indica um grupo alquilo, de cadeia linear ou ramificada, contendo de 1-7, preferencialmente de 1-4 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo e similares. 4 A expressão "alquilo inferior substituído por halogéneo" indica uma cadeia de alquilo inferior, tal como definido antes, que está substituída por um ou mais, preferencialmente por um, dois ou três halogéneos, isto é, cloro, iodo, flúor ou bromo. 0 mais preferido é o CF3. A expressão "alcoxi inferior" indica uma cadeia de alquilo inferior, tal como definido antes, ligada por via de um átomo de oxigénio. Exemplos de alcoxi inferior são metoxi ou etoxi e similares. A expressão "(alquil inferior)-sulfanilo" indica uma cadeia de alquilo inferior, tal como definida antes, ligada por via de um átomo de enxofre. Exemplos de alcoxi inferior são metilsulfanilo ou etilsulfanilo e similares. 0 termo "arilo" indica um anel de carbono insaturado, por exemplo, um grupo fenilo, benzilo ou naftilo. Um grupo arilo preferido é o fenilo. 0 termo "halogéneo" indica cloro, iodo, flúor e bromo. 0 termo "cicloalquilo" indica um anel de alquilo cíclico, com 3 a 7 átomos de carbono no anel, por exemplo, ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. 0 termo "heteroarilo" indica um anel aromático com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo de um a três heteroátomos, tais como, átomos de N, 0 ou S. Exemplos desses grupos heteroarilo aromáticos são piridinilo, pirimidinilo, triazolilo, isoxazolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo ou pirazinilo. 5 0 termo "heterociclilo" indica um anel não aromático com 5 ou 6 átomos no núcleo, contendo de um a três heteroátomos, tais como, átomos de N, 0 ou S. Exemplos desses grupos heterociclilo não aromáticos são morfolinilo ou tetra-hidro-piranilo. A expressão "sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" engloba sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico e similares.
Preferidos são os compostos que têm uma actividade de ligação (hKi) inferior a 100 nM e são selectivos para as subunidades oí5 de GABA A e estão relativamente isentos de actividade nos sítios de ligação dos receptores al, a2 e a3 de GABA A. Os mais preferidos são os compostos que têm uma actividade de ligação (hKi) inferior a 35 nM.
Uma modalidade da presente invenção são os compostos de fórmula I, em que R1 a R3 representam, cada um, independentemente, hidrogénio ou halogéneo; R4 representa hidrogénio ou alquilo inferior; R5 representa - (CH2) m-arilo ou - (CH2) m-heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, eventualmente substituídos por um ou mais halogéneo, ciano, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, (alquil inferior)-sulfanilo, alquilo inferior substituído por 6 halogéneo, -C(0)-alquilo inferior, -C (0) -0-alquilo inferior, -NH-C(0)-0-alquilo inferior; R6 representa hidrogénio, cicloalquilo, arilo ou alquilo inferior eventualmente substituído por aicoxiarilo inferior; m representa 0 ou 1; assim como os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Nos compostos de fórmula I, de acordo com a presente invenção: R1 R2 R3 R4 representa, representa, representa, representa, etilo; preferencialmente, hidrogénio ou F; preferencialmente, hidrogénio, F ou Br; preferencialmente, hidrogénio, F ou Br; preferencialmente, hidrogénio, metilo ou R5 representa - (CH2)m-arilo (preferencialmente, fenilo) ou - (CH2) m-heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo (preferencialmente, isoxazolilo, piridinilo ou pirimidinilo) eventualmente substituídos por um ou mais halogéneos (preferencialmente, F, Cl e Br) , ciano, nitro, alquilo inferior (preferencialmente, metilo ou etilo), alcoxi inferior (preferencialmente, metoxi), (alquil inferior)-sulfanilo (preferencialmente, metilsulfanilo), alquilo inferior substituído por halogéneo (preferencialmente, -CF3) , -C(0)-alquilo 7 inferior, -C(0)-0-alquilo inferior, -NH-C(0)-0-alquilo inferior ou -C(0)-NH-R', em que R/ representa alcinilo inferior (preferencialmente, propinilo) ou representa - (CH2)n_cicloalquilo (ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo) ou representa - (CH2) n-heterociclilo (preferencialmente, morfolinilo ou tetra-hidropiranilo) ou representa - (CH2) n-heteroarilo (piridinilo, imidazolilo, furanilo) ou - (CH2) n-arilo (fenilo), eventualmente substituído por halogéneo (F); R6 representa hidrogénio, -C(0)H, - (CH2) n-0-alquilo inferior (preferencialmente, metilo), -C(0)0-alquilo inferior, alquilo inferior substituído por hidroxi ou halogéneo (CH20H ou CF3) ou representa cicloalquilo (ciclopropilo), arilo (fenilo) ou representa -(CH2) n-0-CH2-arilo, eventualmente substituído por halogéneo (F, Cl) ou alquilo inferior (metilo) ou representa - (CH2) n-0-CH2-heteroarilo (preferencialmente, piridinilo), eventualmente substituído por halogéneo (F), alquilo inferior (metilo) ou alquilo inferior substituído por halogéneo (CH3) ou representa - (CH2) n-NH-(CH2) G-hetero-ciclilo (morfolinilo); m representa 0 ou 1; n representa 0, 1, 2 ou 3; o representa 1, 2 ou 3; assim como, os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Numa certa modalidade, os compostos da presente invenção são os compostos de fórmula I, em que R5 representa -(CH2)m- 8 arilo ou - (0¾) m-heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, que estão insubstituídos, por exemplo, os seguintes compostos: 5-metil-3-fenil-4-(1-fenil-lH-imidazol-4-il)-isoxazol, 2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]- piridina, 2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-piridina, 2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-pirimidina, 4-(l-benzil-lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol, 2-{4-[3-(2 — fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-pirimidina, 2-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il} -pirimidina, 2-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida-zol-l-il}-pirimidina, 2-{4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol- 1- il } -pirimidina, 4-(l-benzil-lH-imidazol-4-il)-3-(4-bromo-fenil)-5-metil- isoxazol, 2- {4-[3-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]- imidazol-l-il} -pirimidina, 2-[2-metil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il] -pirimidina, 2- [2-benziloximetil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-pirimidina, 4-(l-benzil-2-benziloximetil-lH-imidazol-4-il)-5-metil- 3- fenil-isoxazol, 4- {4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida-zol-l-il}-piridina, 3-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il} -piridina, 9 [3-fenil-4-(1-fenil-lH-imidazol-4-il)-isoxazol-5-il]- metanol, Éster metílico do ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-fenil-lH-imidazol-2-carboxílico ou 4-(2-benziloximetil-l-fenil-lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol.
Numa certa modalidade, os compostos da presente invenção são os compostos de fórmula I, em que R5 representa -(CH2)m-arilo ou -(CH2) m-heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, que está substituído por um ou mais halogéneos, por exemplo, os seguintes compostos: 4- [1- (4-fluoro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4- [1- (3-fluoro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(3-cloro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(4-bromo-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(3-bromo-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(3,4-difluoro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1- (3,5-difluoro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4- [1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil- 3- fenil-isoxazol, 4- [1- (3,4-dicloro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fe-nil-isoxazol, 4-[1-(2,4-dicloro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fe-nil-isoxazol, 10 4-[1-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-meti 1-3- fenil-isoxazol, 4-[1-(4-fluoro-benzil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fe-nil-isoxazol, 4-[1-(2-cloro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(2-bromo-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 3- (4-fluoro-fenil)-4-[1-(4-fluoro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-isoxazol, 4- [1-(4-bromo-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-(4-fluoro-fe-nil)-5-metil-isoxazol, 3- (4-fluoro-fenil)-4-[1-(3-fluoro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-isoxazol, 4- [1-(3-cloro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-(4-fluoro-fe-nil)-5-metil-isoxazol, 4-[1-(3-bromo-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-(4-fluoro-fe-nil)-5-metil-isoxazol, 4-[1-(3,4-difluoro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol, 4-[1-(3,5-difluoro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol, ou 4-[1-(3,5-dicloro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol.
Numa certa modalidade, os compostos da presente invenção são os compostos de fórmula I, em que R5 representa -(CH2)m-arilo ou -(CH2) m-heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, que estão substituídos por um ou mais cianos, por exemplo, os sequintes compostos: 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-ben-zonitrilo, 11 3- [4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-ben-zonitrilo, 4- [2-benziloximetil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzonitrilo, 4-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida-zol-l-il}-benzonitrilo, 3- {4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il } -benzonitrilo, ou 4- [4-(5-hidroximetil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il] -benzonitrilo.
Numa certa modalidade, os compostos da presente invenção são os compostos de fórmula I, em que R5 representa -(CH2)m-arilo ou -(CH2) m-heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, que estão substituídos por nitro, por exemplo, os seguintes compostos: 5- metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol, 3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-lH-imi-dazol-4-il]-isoxazol, 3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-lH-imi-dazol-4-il]-isoxazol, 3-(3-bromo-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-lH-imida-zol-4-il]-isoxazol, 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-lH-imi-dazol-4-il]-isoxazol, 3-(4-bromo-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-lH-imida-zol-4-il]-isoxazol, 3-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol, 5-metil-4-[2-metil-l-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol, 12 4- [2-benziloximetil-l-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]- 5- metil-3-fenil-isoxazol, 5-metil-4-[1-(3-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol, 3- (4-fluoro-fenil)-5-metil-4-[1-(4-metil-3-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-isoxazol, 5-etil-3-(4-fluoro-fenil)-4-[1-(4-nitro-fenil)-lH-imida-zol-4-il]-isoxazol, 5-ciclopropil-4-[1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol, [4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-metanol, 4- [2-clorometil-l-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-meti1-3-fenil-isoxazol, 4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2-carbaldeído, 5- metil-4-[2-(4-metil-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol, 4-[2-(4-fluoro-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imi-dazol-4-il]-5-meti1-3-fenil-isoxazol, 4-[2-(4-cloro-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imi-dazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[2-(4-bromo-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imi-dazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[2-(3-cloro-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imi-dazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[2-(3-fluoro-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imi-dazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[2-(3-bromo-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imi-dazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[2-(2-fluoro-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imi-dazol-4-il]-5-meti1-3-fenil-isoxazol, 2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-2-ilmetoximetil]-piridina, 13 2- metil-6-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-2-ilmetoximetil]-piridina, 3- [4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-2-ilmetoximetil]-piridina, 5-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-2-ilmetoximetil]-2-trifluorometil-piridina ou 4- [4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-2-ilmetoximetil]-piridina.
Numa certa modalidade, os compostos da presente invenção são os compostos de fórmula I, em que R5 representa -(CH2)m-arilo ou - (CH2) m-heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, que estão substituídos por alquilo inferior, por exemplo, os seguintes compostos: 5- metil-3-fenil-4-(l-m-tolil-lH-imidazol-4-il)-isoxazol, 5-metil-3-fenil-4-[1-(4-propil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-isoxazol, 4- [2-benziloximetil-l-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 5- metil-4-[1-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-2-fenil-lH-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol, 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-4-(l-m-tolil-lH-imidazol-4-il)-isoxazol, ou 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-4-[1-(4-metil-3-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-isoxazol.
Numa certa modalidade, os compostos da presente invenção são os compostos de fórmula I, em que R5 representa -(CH2)m-arilo ou - (CH2) m-heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, que estão substituídos por alcoxi inferior, por exemplo, os seguintes compostos: 14 4-[1-(4-metoxi-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(4-etoxi-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(2-etoxi-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-me-til-3-fenil-isoxazol, 3-(2-fluoro-fenil)-4-[1-(4-metoxi-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-isoxazol, 3- (3-fluoro-fenil)-4-[1-(4-metoxi-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-isoxazol, ou 4- [1-(3-etoxi-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol.
Numa certa modalidade, os compostos da presente invenção são os compostos de fórmula I, em que R1 representa - (CH2)ra-arilo ou - (0¾) m-heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, que estão substituídos por (alquil inferior)-sulfanilo, por exemplo, o seguinte composto: 5-metil-4-[1-(4-metilsulfanil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol.
Numa certa modalidade, os compostos da presente invenção são os compostos de fórmula I, em que R1 representa -(CH2)m-arilo ou -(CH2) m-heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, que estão substituídos por alquilo inferior substituído por halogéneo, por exemplo, os seguintes compostos: 15 1 metil-3-fenil-4-[1-(3-trifluorometil-fenil)-lH-imida-zol-4-il]-isoxazol, 5-metil-3-fenil-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-lH-imida-zol-4-il]-isoxazol, 5-metil-3-fenil-4-[1-(2-trifluorometil-fenil)-lH-imida-zol-4-il]-isoxazol, 4- [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 3- (3,4-difluoro-fenil)-5-metil-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-isoxazol, 5- metil-4-[2-metil-l-(4-trifluorometil-fenil)-lH-imida-zol-4-il]-3-fenil-isoxazol, 4- [2-benziloximetil-l-(4-trifluorometil-fenil)-lH-imida-zol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-4-[1-(3-trifluorometil-fe-nil)-lH-imidazol-4-il]-isoxazol, 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-4-[1-(2-trifluorometil-fe-nil)-lH-imidazol-4-il]-isoxazol, 5- etil-3-(4-fluoro-fenil)-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-isoxazol, {3-fenil-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-isoxazol-5-il}-metanol, {3-(4-fluoro-fenil)-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol-5-il}-metanol, 3-(4-fluoro-fenil)-5-metoximetil-4-[1-(4-trifluorometil-fenil) -lH-imidazol-4-il]-isoxazol ou éster etílico do ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol-2-carboxíli- co.
Numa certa modalidade, os compostos da presente invenção são os compostos de fórmula I, em que R5 representa -(CH2)m-arilo ou -(CH2) m_heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, que estão substituídos por -(CO)-alquilo inferior, por exemplo, os seguintes compostos: 1-{4-[4-(3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-fenil}-etanona, 1-{4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-fenil}-etanona, 16 1-{4 - [4-(5-etil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-fenil}-etanona, 5-etil-4-[1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol, 1-(4 —{4 —[3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imi-dazol-l-il}-fenil)-etanona, 1-(4 —{4 —[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imi-dazol-l-il}-fenil)-etanona, 1-(4 —{4 —[3-(3-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida-zol-l-il}-fenil)-etanona, 1-(4 —{4 —[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-fenil) -etanona, 1-(4 —{4 —[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il }-fenil)-etanona, 1-(4-{4-[3-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-fenil)-etanona, 1—{4 —[2-metil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imida-zol-l-il]-fenil}-etanona, 1—{4 —[2-benziloximetil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-fenil}-etanona, 1-(4 —{4 —[5-etil-3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-fenil) -etanona, l-{4-[4-(5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il] -fenil}-etanona, 1-(4 —{4 —[3-(4-fluoro-fenil)-5-hidroximetil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-fenil)-etanona ou 1- (4 —{4 —[3- (4-fluoro-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-fenil)-etanona.
Numa certa modalidade, os compostos da presente invenção são os compostos de fórmula I, em que R5 representa - (CH2)m-arilo ou - (0¾) m-heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, que está substituído por - (C0)-0-alquilo inferior, por exemplo, os seguintes compostos: 17 éster metílico do ácido 3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico, éster etílico do ácido 4-{5-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzóico ou éster metílico do ácido 4-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il}-imidazol-l-il]-benzóico.
Numa certa modalidade, os compostos da presente invenção são os compostos de fórmula I, em que R5 representa -(CH2)m-arilo ou -(CH2) m-heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, que estão substituídos por -NH-(CO)-O-alquilo inferior, por exemplo, o seguinte composto: éster terc-butílico do ácido {4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-fenil}-carbâmico.
Numa certa modalidade, os compostos da presente invenção são os compostos de fórmula I, em que R5 representa -(CH2)m-arilo ou -(CH2) m-heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, que estão substituídos por -C(0)-NH-R', em que R' representa alcinilo inferior ou alquilo inferior substituído por halogéneo ou hidroxi ou representa -(CH2) n-cicloalquilo, - (CH2) n-heterociclilo, - (CH2) n-heteroarilo ou - (CH2) n-arilo, eventualmente substituído por halogéneo, por exemplo, os seguintes compostos: N-ciclopropilmetil-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzamida, 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-N-prop-2-inil-benzamida, 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida, N-ciclopropil-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazol-l-il] -benzamida, 18 N-ciclobutil-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imi-dazol-l-il]-benzamida, N-ciclopentil-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imi-dazol-l-il]-benzamida, 4- [4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-N-(tetra-hidro-piran-4-il)-benzamida, 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-N-piridin-3-ilmetil-benzamida, 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-N-piridin-4-ilmetil-benzamida, N-(3-fluoro-fenil)-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazol-l-il]-benzamida, N-ciclopropilmetil-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazol-l-il]-benzamida, N-ciclopropil-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imi-dazol-l-il]-benzamida, N-ciclobutil-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il] -benzamida, N-ciclopentil-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazol-l-il] -benzamida, 3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-N-(tetra-hidro-piran-4-il)-benzamida, N-ciclopropilmetil-2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzamida, 2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-N-prop-2-inil-benzamida, N-ciclobutil-2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il] -benzamida, N-ciclopentil-2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazol-l-il] -benzamida, 2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-N-(tetra-hidro-piran-4-il)-benzamida, N-ciclopropilmetil-4-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-iso-xazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzamida, 19 4-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida-zol-l-il}-N-prop-2-inil-benzamida, N-ciclopropil-4-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4—11]-imidazol-l-il}-benzamida, N-ciclobutil-4-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4—11]-imidazol-l-il}-benzamida, N-ciclopentil-4-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4—11]-imidazol-l-il}-benzamida, 4-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida-zol-l-il}-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida, 4-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida-zol-l-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida, 4-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida-zol-l-il}-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida, 4-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida-zol-l-il}-N-[2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzamida, 4-{4-[3,-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida-zol-l-il}-N-furan-2-ilmetil-benzamida, 4-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida-zol-l-il}-N-piridin-2-ilmetil-benzamida, N-(3-fluoro-fenil)— 4 —{4 —[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-iso-xazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzamida, N-ciclopropilmetil-3-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-iso-xazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzamida, N-ciclopropil-3-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4—11]-imidazol-l-il}-benzamida, N-ciclobutil-3-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4—11]-imidazol-l-il}-benzamida, N-ciclopentil-3-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4—11]-imidazol-l-il}-benzamida, 3- {4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida-zol-l-il}-N-(tetra-hidro-piran-4-il)-benzamida, 4- {4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida-zol-l-il}-N-piridin-3-ilmetil-benzamida ou 20 N-ciclopentil-4-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4 — i1]-imidazol-l-il}-benzamida.
Os compostos de fórmula I da presente invenção e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser preparados por um processo que compreende as etapas de: a) reacção de um composto de fórmula II:
com cloridrato de hidroxilamina num dissolvente apropriado, tal como, etanol e água, na presença de uma base, tal como, hidróxido de sódio aquoso, para se obter o composto de fórmula III:
b) reacção do composto de fórmula III com um agente de coloração, tal como, N-cloro-succinimida num dissolvente apropriado, tal como, DMF, para se obter um composto de fórmula IV:
R* n-oh íil jí •'""•Cl KJ IV cl) ou a reacção do composto de fórmula IV com um composto de fórmula V: 21
V ο
na presença de uma base apropriada, tal como, trietilamina, num dissolvente apropriado, tal como, DCM c2) ou reacção do composto de fórmula IV com um composto de fórmula VI: O. V-R4 na presença de uma base apropriada, tal como, hidreto de sódio ou metóxido de sódio, num dissolvente apropriado, tal como DCM ou metanol, para se obter um composto de fórmula VII:
d) reacção do composto de fórmula VII com bromo, num dissolvente apropriado, tal como, clorofórmio e ácido acético, para se obter um composto de fórmula VIII:
22
VIII el) quer tratar o composto de fórmula VIII com formamida, na presença de água e sob aquecimento, por exemplo, aquecimento convencional ou aquecimento em microondas, para se obter um composto de fórmula IX:
e2) ou tratar o composto de fórmula VIII com um composto de fórmula X:
X na presença de um dissolvente apropriado, tal como, diclorometano, para se obter um composto de fórmula XI:
fl) ou tratar o composto de fórmula XI com um electrófilo de fórmula X-R5, em que X representa um átomo de halogéneo, f2) ou tratar o composto de fórmula XI com um electrófilo de fórmula B(OH)2-R5, para se obter um composto de fórmula I: 23
em que R1 a R6 têm os significados definidos antes para a fórmula I descrita antes e, se desejado, converter um composto de fórmula I num sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Os esquemas que se seguem descrevem os processos para a preparação dos compostos de fórmula I com mais detalhe.
Esquema 1
em que R7 representa - (CH2) m-i-arilo ou - (CH2) m-i-heteroarilo, que estão eventualmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, 24 (alquil inferior)-sulfanilo, alquilo inferior substituído por halogéneo, -C(0)-alquilo inferior, -C(0)-0-alquilo inferior, -NH-C(0)-0-alquilo inferior ou -C(0)-NH-R', em que R' tem o significado definido antes e R8 representa halogéneo, ciano, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, (alquil inferior)-sulfanilo, alquilo inferior substituído por halogéneo, -C(0)-alquilo inferior, -C(0)-0-alquilo inferior, -NH-C(0)-0-alquilo inferior ou -C(0)-NH-R' e em que R' tem o significado definido antes.
De acordo com o esquema 1, os compostos de fórmula I-a e I-b podem ser preparados seguindo processos normalizados.
Esquema 2
R7 e R8 têm os significados definidos no esquema 1 e R1-R4 têm os significados definidos antes. De acordo com o esquema 2, pode-se tratar alfa-bromocetona com hexametileno-tetramina, num dissolvente apropriado, tal como clorofórmio e depois faz-se reagir com HCl, para se obter um sal intermédio 25 de amina que pode ser acilado com cloreto de benziloxi-acetilo, na presença de carbonato de hidrogénio e sódio, em acetato de etilo e água. Uma reacção posterior com acetato de amónio em ácido acético, como dissolvente, origina derivados de imidazol, que podem ser preparados de acordo com o esquema 1.
Esquema 3
As definições são as descritas antes.
De acordo com o esquema 3, os ácidos de fórmula XIV que podem ser activados seguindo processos padrão, por meio de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodi-imida, 1-hidroxibenzo-triazol, trietilamina e depois faz-se reagir com uma amina (R/NH2) que se escolhe, para se obter os compostos de fórmula I-e. A definição dos substituintes é a descrita antes. 26
Esquema 4
De acordo com o esquema 4, os compostos de fórmula VIII podem ser oxidados com DMSO e água, para produzir os compostos de fórmula XVI, que podem então reagir com uma mistura de acetato de amónio em água e acetonitrilo, a 0 °C, em conjunto com o éster metilico do ácido 2-hidroxi-2-metoxiacético, para originar produtos de fórmula XVI. Estes podem ser transformados em produtos de fórmula I-f seguindo os processos descritos no esquema 1.
Esquema 5
27 R1—R4 têm os significados definidos antes, R8 está descrito no esquema 1 e R9 representa alquilo inferior, -CH2-arilo, eventualmente substituído por halogéneo ou alquilo inferior ou representa -CH2-heteroarilo, eventualmente substituído por halogéneo, alquilo inferior ou alquilo inferior substituído por halogéneo ou representa -(CH2)Q-heterociclilo.
De acordo com o esquema 5, os compostos de fórmula 1-c podem ser transformados em compostos de fórmula I-g por tratamento com TFA e Tf OH. Os álcoois de fórmula I-g podem então ser convertidos nos cloretos de fórmula I-h, em DCM, a 0 °C, na presença de trietilamina e cloreto de metano- sulfonilo. Estes podem então reagir com uma gama de álcoois ou aminas, na presença de NaH, em DMF, para se obter os produtos de fórmula I-i.
Tal como se mencionou antes, os compostos de fórmula I e os seus sais utilizáveis sob o ponto de vista farmacêutico têm propriedades farmacológicas valiosas. Verificou-se que os compostos da presente invenção são ligandos para os receptores de GABA A contendo a subunidade oí5 e são por isso úteis na terapêutica quando é necessária uma melhoria da cognição.
Os compostos foram investigados de acordo com os ensaios dados aqui a seguir:
Preparação da membrana e ensaio da ligação A afinidade dos compostos, nos subtipos do receptor de GABA A, foi medida por comparação com a ligação de [3H]flumazenilo (85 Ci/mmole; Roche) a células HEK293 que expressam receptores de composição α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 e 28 α5β3γ2 de ratos (transfectados de forma estável) ou de seres humanos (transfectados temporariamente).
Fez- se uma suspensão de um aglomerado de células em tampão de Krebs-tris (KC1 4 ,8 mM, CaCl2 1,2 mM, MgCl2 1,2 mM, NaCl 120 mM, Tris 15 mM; a PH 7,5; tampão de ensaio de ligação), homogeneizaram-se por meio de um polytron durante cerca de 20 seg, em gelo e centrifugou-se, durante 60 min, a 4 °C (50.000 g; Sorvall, rotor: SM24 = 20.000 rpm). Voltaram a suspender-se os aglomerados de células em tampão de Krebs-tris e homogeneizou-se por meio do polytron, durante aproximadamente 15 seg, em gelo. Mediu-se a proteína (método de Bradford, Bio-Rad) e preparam-se alíquotas de 1 mL e armazenaram-se, a -80 °C.
Realizaram-se os ensaios de ligação do radioligando num volume de 200 mL (placas de 96 poços), que continha 100 mL de membranas de células, [3H]flumazenilo, a uma concentração de 1 nM para as subunidades al, a2, a3 e 0,5 nM para as subunidades de oí5 e o composto de ensaio no intervalo de 10-10~3 x 10~6 M. Definiu-se a ligação não específica por meio de diazepam 10~5 M e normalmente representou menos do que 5 % do total da ligação. Os recipientes de ensaio foram incubados até ao equilíbrio, durante 1 hora, a 4 °C e colheram-se em uni-filtros de GF/C (Packard) para filtração utilizando um equipamento de colheita da Packard e lavando com tampão de lavagem arrefecido em gelo (Tris 50 mM; a pH 7,5) . Após a secagem, detectou-se a radioactividade retida no filtro por contagem de cintilação em líquido. Calcularam-se os valores de Ki utilizando o Excel-Fit (Microsoft) e fez-se a média de duas determinações.
Os compostos dos exemplos em anexo foram analisados no ensaio descrito antes e verificou-se que os compostos 29 preferidos tinham um valor de Ki, para o deslocamento de [3H]flumazenilo das subunidades de a5 do receptor de GABA A de rato, de 100 nM ou menos. Os compostos mais preferidos foram os compostos com um Ki (nM) < 35. Numa modalidade preferida, os compostos da presente invenção ligam-se selectivamente à subunidade a5 relativamente às subunidades ai, a2 e a3.
Exemplo N°. Ki[nM]ha5 Exemplo N° . Ki[nM]ha5 Exemplo N°. Ki[nM]ha5 2 21,7 49 9,1 119 33,7 3 29,6 50 21,6 122 25,6 4 33,1 51 28,5 124 27,2 5 29,1 62 5,4 125 13,6 7 30,9 63 14,4 126 11,9 9 25,5 64 14,7 131 21,5 10 20,4 65 19,1 132 4,7 11 15,1 66 6,7 133 29,8 12 5,5 71 16, 7 134 12,7 13 11,9 72 13,2 135 1,64 14 30,7 73 14,6 136 1,71 16 15,1 74 5,1 139 28,2 17 27,0 75 2,7 140 9,8 18 21,0 76 10,9 146 17,1 19 28,7 77 27,3 147 18,1 20 32,4 78 12,8 148 23,3 21 31,5 79 14,0 149 29,9 24 29,0 82 19,5 153 17,3 30 9,9 84 31,8 154 13,5 31 5,0 97 10,0 158 17,0 32 19,3 98 17,7 160 12,7 33 15 101 27,0 161 16, 3 36 7,8 104 31,5 162 28,2 38 24,0 106 32,1 163 9,5 39 18,3 114 31,0 164 27,0 46 4,7 116 13,2 165 18,2 47 16, 6 117 13,3 48 17,6 118 29,0 30
Os compostos de fórmula I, assim como os seus sais de adição de ácido, utilizáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, sob a forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, sob a forma de comprimidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. Contudo, a administração também pode ser efectuada rectalmente, por exemplo, sob a forma de supositórios ou parentericamente, por exemplo, sob a forma de soluções inj ectáveis.
Os compostos de fórmula I e os seus sais de adição de ácido, utilizáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser tratados com excipientes inorgânicos ou orgânicos, inertes sob o ponto de vista farmacêutico, para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Pode-se utilizar como excipientes, para comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura, por exemplo, a lactose, o amido de milho ou os seus derivados, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais, etc. Os excipientes apropriados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos, etc.
Os excipientes apropriados para o fabrico de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, etc.
Os excipientes apropriados para soluções injectáveis são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, etc. 31
Os excipientes apropriados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos, etc.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes de molhagem, emulsionantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para fazer variar a pressão osmótica, tampões, agentes de modificação do gosto ou antioxidantes. Podem também conter ainda outras substâncias válidas sob o ponto de vista terapêutico. A dose pode variar dentro de amplos limites e, obviamente, pode ser ajustada às necessidades individuais em cada caso particular. Em geral, no caso de administração oral, será apropriada uma dose diária de cerca de 10 a 1.000 mg por pessoa de um composto de fórmula geral I embora o limite superior possa ser excedido quando necessário.
Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção sem a limitarem. Todas as temperaturas são dadas em graus
Celsius.
Exemplo A com a
Fabricaram-se comprimidos da forma usual composição que se segue: mg/comprimido 5 45 15 34 1 100
Substância activa
Lactose
Amido de milho
Celulose microcristalina
Estearato de magnésio
Peso do comprimido 32
Exemplo B
Fabricaram-se cápsulas com a composição que se segue: mg/cápsula
Substância activa 10
Lactose 155
Amido de milho 30
Talco 5
Peso da cápsula cheia 200
Em primeiro lugar mistura-se a substância activa, lactose e amido de milho num misturador e depois numa máquina de moagem. A mistura volta ao misturador, adiciona-se o talco e mistura-se cuidadosamente. Com esta mistura enchem-se cápsulas de gelatina dura com uma máquina
Exemplo C
Fabricaram-se supositórios com a composição que se segue: mg/supositório Substância activa 15 Massa do supositório 1.285
Total 1.300
Funde-se a massa do supositório num recipiente de vidro ou de aço, mistura-se cuidadosamente e arrefece-se para 45 °C. Depois, adiciona-se a substância activa em pó finamente dividido e agita-se até estar completamente dispersa. Verte-se a mistura em moldes de supositórios com a dimensão apropriada, deixa-se arrefecer, retiram-se então os 33 supositórios dos moldes e embalam-se individualmente em papel encerado ou em folha metálica.
Os exemplos 1-69 que se seguem são dados a titulo ilustrativo da presente invenção. Não devem ser considerados como limitando o âmbito da presente invenção mas meramente como sendo representativos dela.
Exemplo 1 1-{4-[4-(3-Fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-fenil}-etanona a) Oxima de (E)- e/ou (Z)-benzaldeido A uma suspensão de benzaldeido (5,30 g, 55 mmole) e cloridrato de hidroxilamina (3,82 g, 55 mmole), em etanol (4 mL) e água (12 mL), adicionou-se gelo (23 g) · Depois adicionou-se, gota a gota, durante um período de 10 min (a temperatura sobe de -8 °C para +7 °C), uma solução de hidróxido de sódio (5,0 g, 12 5 mmo 1 e) , em água (6 mL) e a maior parte do sólido dissolveu-se. Passados 30 min de agitação, à temperatura ambiente, precipitou um sólido branco e diluiu-se então mistura resultante com água e acidificou-se com HC1 (4 N). Filtrou-se então o precipitado branco, lavou-se com água e secou-se em vácuo forte, no composto do titulo (5,31 g, 88 %), que se obteve sob a forma de um liquido incolor. EM m/e (EI) = 121,0 [M]. b) Cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-benzenocarboximidoílo A uma solução de oxima de (E)- e/ou (Z)-benzaldeido (5,27 g, 44 mmole), em DMF (44 mL), adicionou-se, em porções, durante 1 h, N-cloro-succinimida (5,81 g, 44 mmole), mantendo a temperatura abaixo de 35 °C. Agitou-se a mistura 34 reaccional, à temperatura ambiente, durante a noite. Depois verteu-se a mistura em água gelada e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se então as camadas orgânicas combinadas com água e salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se, no composto do titulo (5,91 g, 87 %) que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e (EI) = 155, 0 [M] . c) 1-(3-Fenil-isoxazol-4-il)-etanona A uma mistura de cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-benzenocarboximidoílo (7,41 g, 48 mmole) e 4-metoxi-3-buten-2-ona (4,77 mL, 48 mmole), em diclorometano (48 mL) , adicionou-se trietilamina (6,64 mL, 48 mmole), gota a gota, sob arrefecimento com um banho de gelo, mantendo a temperatura abaixo de 5 °C. Agitou-se então a mistura reaccional, a 5 °C, durante 15 min e depois retirou-se o banho de gelo e agitou-se continuamente, durante 30 min (resultando num aumento da temperatura para 32 °C) . Depois, voltou a arrefecer-se a mistura com um banho de gelo, durante mais 30 min e depois retirou-se novamente o banho de gelo e deixou-se aquecer à temperatura ambiente e deixou-se em repouso durante a noite. Verteu-se então a mistura resultante em HC1 (1 N) e água gelada e depois extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se então o extracto orgânico sobre sulfato de sódio e evaporou-se, para se obter um óleo amarelo. A purificação por cromatografia (S1O2, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 50:50), originou o composto do titulo (6,35 g, 71 %) , que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro. EM: m/e (EI) = 187,1 [M]. d) 2-Bromo-l-(3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona 35 A uma solução de 1-(3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona (6,35 g, 34 mmole), em clorofórmio (50 mL) e AcOH (1 mL), a 48 °C, adicionou-se uma solução de bromo (1,83 mL, 36 mmole), em clorofórmio (15 mL) , durante 10 min, mantendo a temperatura abaixo de 50 °C. Depois da adição, deixou-se a mistura reaccional arrefecer para a temperatura ambiente e verteu-se em água gelada (200 mL). Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com diclorometano. Lavaram-se então as camadas orgânicas combinadas com água e salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se. A purificação por cromatografia (S1O2, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 7:3), originou o composto do titulo (3,72 g, 41 %), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e (EI) = 265,0/267,0 [M]. e) 4-(lH-Imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol
Aqueceu-se, num microondas, a 140 °C, durante 1 h, uma suspensão de 1-(3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona (1,91 g, 7 mmole), em formamida (6,9 mL, 172 mmole) e água (0,78 mL, 43 mmole). Verteu-se então a mistura resultante em HC1 (1 N, 200 mL) e extraiu-se com acetato de etilo. Tornou-se então a camada aquosa básica com hidróxido de sódio (4 N) e depois extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se então os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e evaporaram-se, para se obter um sólido amarelo. A purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 90:10 a 0:100), originou o composto do titulo (528 mg, 35 %) , que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro. EM: m/e = 212,1 [M+H] +. f) 1-{4-[4-(3-Fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-fenil}-eta- nona 36 A uma solução de 4-(lH-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol (106 mg, 0,5 mmole), em DMF (2,5 mL), adicionou-se 4-fluoroacetofenona (61 mL, 0,5 mmole) e carbonato de potássio (138 mg, 1,0 mmole) e aqueceu-se a mistura resultante, a 120 °C, durante a noite. Verteu-se então a mistura resultante em HC1 (1 N, 200 mL) e extraiu-se com acetato de etilo que depois se lavou com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. A purificação por cromatografia (S1O2, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 0:100), originou o composto do titulo (36 mg, 22 %) , que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro. EM: m/e = 330,1 [M+H]+.
Exemplo 2 5-Metil-3-fenil-4-(1-fenil-lH-imidazol-4-il)-isoxazol a) 4-(lH-Imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol
Aqueceu-se, num microondas, a 140 °C, durante 1,5 h, uma solução de 4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenilisoxazol (disponível comercialmente) (6,8 g, 24 mmole), em formamida (23,2 mL, 583 mmole) e água (2,3 mL) . Verteu-se então a mistura resultante em HC1 (1 N, 200 mL) e extraiu-se com acetato de etilo. Tornou-se então a camada aquosa básica com hidróxido de sódio (4 N) e depois extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se então os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e evaporaram-se, para se obter um sólido castanho que recristalizou em hexano-acetato de etilo, no composto do titulo (2,72 g, 50 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo. EM: m/e = 226,3 [M+H]+. b) 5-Metil-3-fenil-4-(1-fenil-lH-imidazol-4-il)-isoxazol 37 A uma mistura de um complexo de trifluorometano-sulfonato de cobre (I) e benzeno (12,3 mg, 0,22 mmole), 1,10-fenantrolina (79,5 mg, 0,44 mmole), dibenzilideno-acetona (5,2 mg, 0,22 mmole) e carbonato de césio (144 mg, 0,44 mmole), adicionou-se uma suspensão de 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (149 mg, 0,6 mmole), em tolueno (2 mL), seguida de iodobenzeno (90 mg, 0,44 mmole) e aqueceu-se a mistura resultante, a 120 °C, durante 2 dias. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, verteu-se a mistura resultante em cloreto de amónio aquoso (saturado) e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se então os extractos orgânicos sobre sulfato de sódio e evaporaram-se. A purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 1:1), originou o composto do titulo (18 mg, 13 %), que se obteve sob a forma de uma goma castanha clara. EM: m/e = 302,1 [M+H] +.
Exemplo 3 4- [1-(4-Fluoro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol A uma mistura de 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmole) contendo [Cu(OH)·TMEDA]2C12 (23,2 mg, 0,05 mmole), em metanol anidro (5 mL), adicionou-se ácido 4-f luorof enil-borónico (140 mg, 1,0 mmole), em atmosfera de ar e agitou-se a mistura resultante, à temperatura ambiente, durante a noite. Passado este tempo, adicionou-se uma solução de amónia concentrada (2 mL) e depois diluiu-se a mistura resultante com água (20 mL) e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se então os extractos orgânicos sobre sulfato de sódio e evaporaram-se. A purificação por CLAR preparativa em fase inversa e a eluição com um gradiente de acetonitrilo/água [NH3 aq a 0,1 % (25 %)] 38 originou o composto do titulo (34 mg, 21 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco. EM (ESI) : m/e = 320,0 [M+H]+.
Exemplo 4 4-[1-(3-Fluoro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmole) no composto do titulo (40 mg, 25 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco, utilizando o ácido 3-fluorofenil-borónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM (ESI): m/e = 320, 0 [M+H] +.
Exemplo 5 4-[1-(3-Cloro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmole) no composto do titulo (49 mg, 29 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco, utilizando o ácido 3-clorofenilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM (ESI): m/e = 335, 9 [M+H] +.
Exemplo 6 4-[1-(4-Bromo-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol 39
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmole) no composto do título (78 mg, 41 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco, utilizando o ácido 2-bromo-fenilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM (ESI) : m/e = 379, 9 [M+H] + .
Exemplo 7 4-[1-(3-Bromo-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmole) no composto do título (66 mg, 35 %) , que se obteve sob a
forma de um sólido branco, utilizando o ácido 3-bromo-fenilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM (ESI) : m/e = 379, 9 [M+H] + .
Exemplo 8 5-Metil-3-fenil-4-(l-m-tolil-lH-imidazol-4-il)-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmole) no composto do título (16 mg, 10 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco, utilizando o ácido 3-metilfenil borónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM (ESI) : m/e = 315,0 [M+H] +.
Exemplo 9 5-Metil-3-fenil-4-[1-(4-propil-fenil)-lH-imidazol-4-il] -isoxazol 40
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmole) no composto do título (52 mg, 30 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco, utilizando o ácido 4-propilfenil-borónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM (ESI): m/e = 344,0 [M+H] + .
Exemplo 10 5-Metil-3-fenil-4-[1-(3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmole) no composto do título (55 mg, 30 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco, utilizando o ácido 3- (trifluoro- metil)fenilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM (ESI): m/e = 370,0 [M+H]+.
Exemplo 11 Éster metílico do ácido 3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4 —(1H— imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmole) no composto do título (65 mg, 40 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco, utilizando o ácido 3-metoxi-carbonilfenilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM (ESI): m/e = 360,0 [M+H]+. 41
Exemplo 12 1-{4 - [4- (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-fe-nil}-etanona
Tal como descrito para o exemplo lf, em vez de 4-(lH-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol, converteu-se 4-(lH-imidazol- 4- il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,44 mmole) no composto do título (88 mg, 58 %) , que se obteve sob a forma de uma goma amarela. EM: m/e = 344,1 [M+H]+.
Exemplo 13 5- Metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 12, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,44 mmole) no composto do título (97 mg, 64 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando l-fluoro-4-nitrobenzeno em vez de 4-fluoroacetofenona. EM: m/e = 347,3 [M+H]+.
Exemplo 14 5-Metil-3-fenil-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 12, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,44 mmole) no composto do título (40 mg, 24 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando 4-fluorobenzo-trifluoreto em vez de 4-f luoroacetof enona. EM: m/e = 370,0 [M+H]+. 42
Exemplo 15 5-Metil-3-fenil-4-[1-(2-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmole) no composto do titulo (37 mg, 20 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco, utilizando o ácido 2-(trifluorometil)fenilborónico (190 mg, 1,0 mmole) em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM (ESI): m/e = 369,9 [M+H]+.
Exemplo 16 4-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzoni-trilo
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmole) no composto do titulo (60 mg, 37 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco, utilizando o ácido 4-ciano-fenilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM (ESI): m/e = 327,0 [M+H]+.
Exemplo 17 3-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzoni-trilo
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmole) no composto do titulo (49 mg, 30 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco, utilizando o ácido 3-cianofenilborónico 43 em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM (ESI): m/e = 327,0 [M+H] + .
Exemplo 18 4-[1-(4-Metoxi-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-iso-xazol
Tal como descrito para o exemplo 2b, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,44 mmole) no composto do titulo (22 mg, 15 %) , que se obteve sob a forma de uma goma amarela, utilizando 4-iodoanisol em vez de iodobenzeno. EM: m/e = 332,3 [M+H]+.
Exemplo 19 4-[1-(4-Etoxi-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmole) no composto do titulo (50 mg, 29 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco, utilizando o ácido 4-etoxifenilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM (ESI): m/e = 346, 0 [M+H] +.
Exemplo 20 4-[1-(2-Etoxi-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmole) no composto do titulo (21 mg, 12 %) , que se obteve sob a 44 forma de um sólido branco, utilizando o ácido 2-etoxifenil-borónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM (ESI): m/e = 346, 0 [M+H] +.
Exemplo 21 5-Metil-4-[1-(4-metilsulfanil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-fe-nil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4 —(1H— imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmole) no composto do titulo (78 mg, 45 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco, utilizando o ácido 4-metiltio-fenilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM (ESI): m/e = 348,0 [M+H]+.
Exemplo 22 Éster terc-butilico do ácido {4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-fenil}-carbâmico
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmole) no composto do titulo (10 mg, 5 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco, utilizando o ácido 4-(N-Boc-amino)fenil-borónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM (ESI): m/e = 417,0 [M+H] +.
Exemplo 23 4-[1-(3,4-Difluoro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol 45
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmole) no composto do título (34 mg, 20 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco, utilizando o ácido 3,4-difluoro-fenilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM (ESI): m/e = 337,9 [M+H]+.
Exemplo 24 4-[1-(3,5-Difluoro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmole) no composto do título (51 mg, 30 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco, utilizando o ácido 3,5-difluoro-fenilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM (ESI): m/e = 337,9 [M+H]+.
Exemplo 25 4-[1-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fe-nil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmole) no composto do título (8 mg, 5 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco, utilizando o ácido 3-cloro-4-fluoro-fenilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM (ESI): m/e = 353,9 [M+H]+.
Exemplo 26 4-[1-(3,4-Dicloro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmole) no composto do titulo (18 mg, 10 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco, utilizando o ácido 3,4-dicloro-fenilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM (ESI): m/e = 369,9 [M+H]+.
Exemplo 27 4-[1-(2,4-Dicloro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmole) no composto do titulo (9 mg, 5 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco, utilizando o ácido 2,5-diclorofenilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM (ESI): m/e = 369, 9 [M+H] +.
Exemplo 28 4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-me-til-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmole) no composto do titulo (17 mg, 8 %) , sob a forma de um sólido branco, utilizando o ácido 3,5-bis(trifluorometil)-fenil- 47 borónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM (ESI): m/e = 437,9 [M+H]+.
Exemplo 29 4-[1-(2-Fluoro-5-metoxi-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmole) no composto do titulo (6 mg, 3,4 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco, utilizando o ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM (ESI): m/e = 350,0 [M+H]+.
Exemplo 30 1-{4 - [4 - (5-Etil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-fenil}-etanona a) Éster metílico do ácido 5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carboxilico A uma solução de éster metílico do ácido 3-oxo-pentanóico (19,3 g, 0,15 mole), em metanol (30 mL) , adicionou-se, gota a gota, uma solução de metóxido de sódio (8,1 g, 0,15 mole) em metanol (30 mL), sob arrefecimento com um banho de gelo, mantendo a temperatura abaixo de 30 °C. Agitou-se então a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante 30 min. Depois adicionou-se uma solução de cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-benzenocarboximidoílo (21,7 g, 0,14 mole, do exemplo la) , em metanol (78 mL) , a esta mistura, arrefecida com um banho de gelo, mantendo a temperatura abaixo de 0 °C. Depois da adição, retirou-se o banho de gelo 48 e agitou-se continuamente, durante a noite, à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura resultante a pressão reduzida e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Depois extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Secaram-se então os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentraram-se para se obter o composto do título, sob a forma de um óleo amarelo, que se utilizou na reacção seguinte sem mais purificação. EM: m/e = 232,1 [M+H]+. b) Ácido 5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico A uma solução de éster metílico do ácido 5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (12,0 g, 51 mmole) , em THF (50 mL) , adicionou-se uma solução de Li0H-H20 (10,8 g, 255 mmole), em água (25 mL) , numa só porção. Aqueceu-se então a mistura reaccional à temperatura de refluxo, durante 12 h. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente e de se concentrar, extraiu-se a mistura remanescente com acetato de etilo e secou-se sobre sulfato de sódio. A evaporação originou o composto do título (8,01 g, 72 %) , sob a forma de um sólido amarelo. EM: m/e = 218,1 [M+H]+. c) 2-Bromo-l-(5-etil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona A uma solução de ácido 5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (5,45 g, 25 mmole), adicionou-se cloreto de tionilo (8,92 g, 75 mmole), numa só porção. Aqueceu-se então a mistura reaccional, a 60 °C, durante 4 h, até parar a libertação de gás. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente e de se concentrar, adicionou-se diazometano (1,0 M) em éter (100 mL, 0,1 mole, preparado recentemente) ao óleo castanho resultante, sob arrefecimento com um banho de gelo, mantendo a temperatura abaixo de 0 °C. Depois da adição estar 49 completa, deixou-se a mistura reaccional em repouso, durante a noite, a 0 °C. Depois adicionou-se à mistura reaccional, gota a gota, ácido bromidrico aquoso (50 mL, 40 % p/p) , sob arrefecimento com um banho de gelo, mantendo a temperatura abaixo de 0 °C. Depois agitou-se a mistura, a 0 °C, durante 30 min e à temperatura ambiente, durante mais 30 min. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com éter de dietilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água e salmoura e secou-se o extracto orgânico sobre sulfato de sódio e evaporou-se, para se obter o produto (4,06 g, 75 %), sob a forma de um óleo castanho. EM: m/e = 295,1 [M+H]+. d) 5-Etil-4-(lH-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol
Aqueceu-se, a 160 °C, durante a noite, uma mistura de 2-bromo-1-(5-etil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona (0,47 g, 2 mmole) e formamida (5 mL) . Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, adicionou-se água (20 mL) e extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados evaporaram-se, para originar o composto do titulo (0,45 g, 95 %), sob a forma de um sólido castanho. EM: m/e = 240,1 [M+H]+. e) 1-{4 - [4-(5-Etil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-fe-nil}-etanona
Tal como descrito para o exemplo lf, em vez de 4-(lH-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol, converteu-se 5-etil-4-(1H-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,43 mmole) no composto do titulo (56 mg, 38 %) , que se obteve sob a forma de uma goma incolor após purificação por CLAR preparativa em fase inversa, eluindo-se com [0,1 % aq NH3 (25 %)]. EM: m/e = 362,1 [M+H] +. 50
Exemplo 31 5-Etil-4-[1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxa-zol
Tal como descrito para o exemplo 30e), converteu-se 5-etil-4-(lH-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,43 mmole) no composto do titulo (45 mg, 30 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco, utilizando 1-fluoro-4-nitro-benzeno em vez de 4-fluoroacetofenona. EM: m/e = 347,1 [M+H]+.
Exemplo 32 2-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-piridina
Tal como descrito para o exemplo 12, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,44 mmole) no composto do titulo (31 mg, 23 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando 2-fluoropiridina em vez de 4-fluoroacetofenona. EM: m/e = 303,1 [M+H]+.
Exemplo 33 2-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-pirimi- dina
Tal como descrito para o exemplo 12, converteu-se 4 —(1H— imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,44 mmole) no composto do titulo (92 mg, 68 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando 2-cloropirimidina em vez de 4-fluoroacetofenona. EM: m/e = 304,0 [M+H]+. 51
Exemplo 34 4-(l-Benzil-lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol
Adicionou-se, durante 10 min, uma solução de 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,44 mmole), em DMF (2 mL), a uma suspensão de NaH (20 mg, 0,47 mmole), em DMF (1 mL) , à temperatura ambiente e, passados 30 min, adicionou-se brometo de benzilo (83,5 mg, 0,49 mmole). Passadas 2 h, à temperatura ambiente, verteu-se a mistura em ácido acético aquoso (10 %) e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos com água e salmoura e depois secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se. A purificação por cromatografia (S1O2, heptano:acetato de etilo = 1:1) originou o composto do titulo (88 mg, 63 %), que se obteve sob a forma de uma goma incolor. EM: m/e = 316,1 [M+H]+.
Exemplo 35 4-[1-(4-Fluoro-benzil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 34, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,44 mmole) no composto do titulo (104 mg, 70 %), sob a forma de uma goma incolor, utilizando brometo de 4-fluorobenzilo em vez de brometo de benzilo. EM: m/e = 334,1 [M+H]+.
Exemplo 36 1—(4—{4—[3—(2-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-fenil)-etanona 52 a) Oxima de (E)- e/ou (Z)-2-fluoro-benzaldeído
Tal como descrito para o exemplo la, em vez de benzaldeído, converteu-se 2-fluorobenzaldeido (10 g, 78 mmole) no composto do titulo (9,1 g, 83 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco. EM: m/e (EI) = 139,0 [M]. b) Cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-2-fluoro-benzenocarbo- ximidoilo
Tal como descrito para o exemplo lb, em vez de oxima de (E)- e/ou (Z)-4-benzaldeido, converteu-se oxima de (E)- e/ou (Z)-2-fluoro-benzaldeído (8,9 g, 64 mmole) no composto do título (10,5 mg, 95 %), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro. EM: m/e = 173,1 [M]. c) 1-[3-(2-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-2-fluoro-benzenocarboximidoílo (6,5 g, 37 mmole) , em etanol (29 mL) , a uma solução de acetilacetona (4,6 g, 46 mmole), contendo etóxido de sódio (14,8 g, 46 mmole), em etanol (83 mL), sob arrefecimento num banho de gelo. Depois de a adição estar completa, deixou-se a mistura resultante aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se, durante 1,5 h. Acidificou-se então a mistura com HC1 (6 N) e concentrou-se e extraiu-se a mistura com acetato de etilo e depois lavou-se com água e salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. A purificação por cromatografia (S1O2, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 75:25) originou o composto do título (7,0 g, 85 %) , que se obteve sob a forma de um líquido amarelo claro. EM: m/e = 220,1 [M+H]+. 53 d) 2-Bromo-l-[3-(2 — fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-eta-nona
Tal como descrito para o exemplo ld, em vez de l—(3 — fenil-isoxazol-4-il)-etanona, converteu-se 1-[3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona (4,4 g, 20 mmole) no composto do título (4,5 g, 7 6 %) , que se obteve sob a forma de um líquido amarelo claro. EM: m/e = 298,1/300,1 [M+H]+. e) 3-(2-Fluoro-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo le, em vez de 2-bromo-1-(3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona, converteu-se 2-bromo-l-[3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona (4,0 g, 13 mmole) no composto do título (1,6 g, 49 %), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro. EM: m/e = 244,4 [M+H]+. f) 1—(4—{4—[3—(2-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida-zol-l-il)-fenil)-etanona
Tal como descrito para o exemplo lf, em vez de 4-(lH-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol, converteu-se 3-(2-fluoro-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metilisoxazol (100 mg, 0,41 mmole) no composto do título (29 mg, 20 %) , que se obteve sob a forma de uma goma incolor. EM: m/e = 362,1 [M+H]+.
Exemplo 37 3-(2-Fluoro-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4 — i1]-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 36, converteu-se 3—(2— fluoro-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metilisoxazol (100 mg, 0,41 mmole) no composto do título (130 mg, 87 %) , que se 54 obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando 1-fluoro-4-nitrobenzeno em vez de 4-fluoroacetofenona. EM: m/e = 365, 0 [M+H] + .
Exemplo 38 3-(2-Fluoro-fenil)-4-[1-(4-metoxi-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-isoxazol A uma solução de 3-(2-fluoro-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-isoxazol (100 mg, 0,41 mmole) , em DMSO (2 mL) , adicionou-se iodeto de cobre (I) (7,9 mg, 0,04 mmole), 4- iodoanisol (57 mg, 0,45 mmole), L-prolina (9,5 mg, 0,08 mmole) e carbonato de potássio (113,6 mg, 0,82 mmole) e aqueceu-se a mistura resultante, a 90 °C, durante 3 dias.
Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, verteu-se a mistura resultante em água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se então os extractos orgânicos com água e salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se. A purificação por cromatografia (S1O2, heptano:acetato de etilo = 1:1) originou o composto do titulo (5,7 mg, 4 %), que se obteve sob a forma de uma goma castanha clara. EM: m/e = 350,5 [M+H] +.
Exemplo 39 2-{4-[3-(2-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-pirimidina
Tal como descrito para o exemplo 36, converteu-se 3-(2-fluoro-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metilisoxazol (100 mg, 0,41 mmole) no composto do titulo (86 mg, 65 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando 2- 55 cloropirimidina em vez de 4-fluoroacetofenona. EM: m/e = 322,4 [M+H] +.
Exemplo 40 1-(4 —{4 —[3-(3-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-fenil)-etanona a) Oxima de (E)- e/ou (Z)-3-fluoro-benzaldeldo
Tal como descrito para o exemplo la, em vez de benzaldeído, converteu-se 3-fluorobenzaldeído (6,75 g, 54 mmole) no composto do título (7,04 g, 93 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco. EM: m/e (EI) = 139,0 [M]. b) Cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-3-fluoro-benzenocarbo-ximidoílo
Tal como descrito para o exemplo lb, em vez de oxima de (E)- e/ou (Z)-4-benzaldeído, converteu-se a oxima de (E)-e/ou (Z)-3-fluoro-benzaldeído (6,9 g, 50 mmole) no composto do título (6,3 g, 73 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo. EM: m/e = 173,1 [M]. c) 1-[3-(3-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona
Tal como descrito para o exemplo 36c, em vez de cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-2-fluoro-benzenocarboximidoílo, converteu-se cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-3-fluoro-benzenocarboximidoílo (3,15 g, 18 mmole) no composto do título (3,49 g, 88 %), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro. EM: m/e = 220,3 [M+H]+. d) 2-Bromo-l-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-eta-nona
Tal como descrito para o exemplo ld, em vez de l—(3 — fenil-isoxazol-4-il)-etanona, converteu-se 1-[3-(3-fluoro- fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona (4,9 g, 23 mmole) no composto do título (4,66 g, 69 %), que se obteve sob a forma de um líquido amarelo claro. EM: m/e = 296,2/298,2 [M+H]+. e) 3-(3-Fluoro-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo le, em vez de 2-bromo-1-(3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona, converteu-se 2-bromo-l-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona (4,58 g, 15 mmole) no composto do título (1,99 g, 53 %) , que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro. EM: m/e = 242,3 [Μ Η]'. f) 1-(4-(4-[3-(3-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida-zol-l-il}fenil)-etanona
Tal como descrito para o exemplo lf, em vez de 4-(lH-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol, converteu-se 3-(3-fluoro-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metilisoxazol (100 mg, 0,41 mmole) no composto do título (84 mg, 57 %), que se obteve sob a forma de uma goma incolor. EM: m/e = 362,3 [M+H]+.
Exemplo 41 3-(3-Fluoro-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4 — i1]-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 40, converteu-se 3—(3— fluoro-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metilisoxazol (100 mg, 57 0,41 mmole) no composto do título (123 mg, 82 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando 1-fluoro-4-nitrobenzeno em vez de 4-fluoroacetofenona. EM: m/e= 365, 0 [M+H] +.
Exemplo 42 3-(3-Fluoro-fenil)-4-[1-(4-metoxi-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 38, em vez de 3— (2 — fluoro-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-isoxazol, converteu-se 3-(3-fluoro-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metilisoxa-zol (100 mg, 0,41 mmole) no composto do título (8 mg, 6 %), que se obteve sob a forma de uma goma amarela clara. EM: m/e = 350, 4 [M+H] +.
Exemplo 43 2 —{4 —[3-(3-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-pirimidina
Tal como descrito para o exemplo 40, converteu-se 3—(3— fluoro-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metilisoxazol (100 mg, 0,41 mmole) no composto do título (95 mg, 72 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando 2-cloropirimidina em vez de 4-fluoroacetofenona. EM: m/e= 322,4 [M+H] +.
Exemplo 44 1—(4—[4—[3—(3-Bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-fenil)-etanona 58 a) Oxima de (E)- e/ou (Z)-3-bromo-benzaldeído
Tal como descrito para o exemplo la, em vez de benzaldeído, converteu-se 3-bromobenzaldeído (27,8 g, 150 mmole) no composto do titulo (28,4 g, 95 %) , gue se obteve sob a forma de um sólido castanho claro. EM: m/e = 198,9/ 200, 9 [M+H] +. b) Cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-3-bromo-benzenocarboxi-midoilo
Tal como descrito para o exemplo lb, em vez de oxima de (E)- e/ou (Z)-4-benzaldeido, converteu-se a oxima de (E)-e/ou (Z)-3-bromo-benzaldeído (28,4 g, 142 mmole) no composto do título (32,8 g, 99 %) , gue se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro. EM: m/e = 233,0/235,0 [M]. c) 1-[3-(3-Bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona
Tal como descrito para o exemplo 36c, em vez de cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-2-fluoro-benzenocarboximidoílo, converteu-se cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-3-bromo-benzenocarboximidoílo (16,4 g, 70 mmole) no composto do título (16,0 g, 88 %), que se obteve sob a forma de um líquido amarelo claro. EM: m/e = 280,1/282,2 [M+H]+. d) 2-Bromo-l-[3-(3-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etano-na
Tal como descrito para o exemplo ld, em vez de l—(3 — fenil-isoxazol-4-il)-etanona, converteu-se 1-[ 3-(3-bromo- fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona (5,3 g, 20 mmole) no composto do título (5,2 g, 72 %), que se obteve sob a forma de um líquido amarelo claro. EM: m/e = 357,8/359,9 [M+H]+. 59 e) 3-(3-Bromo-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo le, em vez de 2-bromo-1-(3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona, converteu-se 2-bromo-l-[3-(3-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona (5,1 g, 14 mmole) no composto do titulo (1,85 g, 43 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo. EM: m/e= 302,2/304,1 [M+H]+. f) 1—(4—{4—[3—(3-Bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida-zol-l-il}-fenil)-etanona
Tal como descrito para o exemplo lf, em vez de 4-(lH-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol, converteu-se 3-(3-bromo-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metilisoxazol (91 mg, 0,3 mmole) no composto do titulo (84 mg, 67 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo. EM: m/e= 422,1/424,1 [M+H]+.
Exemplo 45 3-(3-Bromo-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 44, converteu-se 3—(3— bromo-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metilisoxazol (91 mg, 0,3 mmole) no composto do titulo (50 mg, 39 %), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro, utilizando l-fluoro-4-nitrobenzeno em vez de 4-f luoroacetof enona. EM: m/e = 425,1/427,1 [M+H]+. 60
Exemplo 46 l-(4-{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-fenil)-etanona a) Oxima de (E)- e/ou (Z)-4-fluoro-benzaldeido
Tal como descrito para o exemplo la, em vez de benzaldeído, converteu-se 4-fluorobenzaldeído (7,0 g, 56 mmole) no composto do título (6,4 g, 81 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco. EM: m/e (EI) = 139,1 [M]. b) Cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-4-fluoro-benzenocarbo-ximidoílo
Tal como descrito para o exemplo lb, em vez de oxima de (E)- e/ou (Z)-benzaldeído, converteu-se a oxima de (E)- e/ou (Z)-4-fluoro-benzaldeido (9,3 g, 67 mmole) no composto do título (10,0 g, 87 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco. EM: m/e (EI) = 173,0 [M]. c) 1-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona
Tal como descrito para o exemplo 36c, em vez de cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-2-fluoro-benzenocarboximidoílo, converteu-se cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-4-fluoro-benzenocarboxi-midoílo (5,0 g, 29 mmole) no composto do título (5,6 g, 89 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco. EM: m/e = 220,3 [M+H]+. d) 2-Bromo-l-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-eta-nona 61
Tal como descrito para o exemplo ld, em vez de l—(3 — fenil-isoxazol-4-il)-etanona, converteu-se 1-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona (2,1 g, 9 mmole) no composto do titulo (1,6 g, 58 %), que se obteve sob a forma de um liquido amarelo claro. EM: m/e = 374,0/376,1 [M+H]+. e) 3-(4-Fluoro-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo le, em vez de 2-bromo-1-(3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona, converteu-se 2-bromo-l-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona (1,56 g, 5 mmole) no composto do titulo (627 mg, 49 %), que se obteve sob a forma de um sólido castanho claro. EM: m/e = 244,4 [M+H]+. f) 1—(4—{4—[3—(4-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida-zol-l-il}-fenil)-etanona
Tal como descrito para o exemplo lf, em vez de 4-(lH-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol, converteu-se 3-(4-fluoro-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-isoxazol (97 mg, 0,4 mmole) no composto do titulo (71 mg, 49 %) , que se obteve sob a forma de uma espuma branco sujo. EM: m/e = 362,0 [M+H]+.
Exemplo 47 3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4 — i1]-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 46, converteu-se 3—(4— fluoro-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metilisoxazol (97 mg, 0,4 mmole) no composto do titulo (105 mg, 72 %) , que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro, utilizando 1- 62 fluoro-4-nitrobenzeno em vez de 4-fluoroacetofenona. EM: m/e = 365, 1 [M+H] +.
Exemplo 48 2-{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-pirimidina
Tal como descrito para o exemplo 46, converteu-se 3—(4— fluoro-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metilisoxazol (97 mg, 0,4 mmole) no composto do titulo (75 mg, 58 %) que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro, utilizando 2-cloropirimidina em vez de 4-fluoroacetofenona. EM: m/e = 322,1 [M+H] +.
Exemplo 49 1-(4-{4-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1- il}-fenil)-etanona a) Oxima de (E)- e/ou (Z)-4-fluoro-benzaldeído
Tal como descrito para o exemplo la, em vez de benzaldeido, converteu-se 4-bromobenzaldeído (2,0 g, 11 mmole) no composto do titulo (2,0 g, 94 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco. EM: m/e = 198,0/200,1 [M+H]+. b) Cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-4-fluoro-benzenocarbo-ximidoilo
Tal como descrito para o exemplo lb, em vez de oxima de (E) — e/ou (Z)-benzaldeido, converteu-se a oxima (E) — e/ou (Z)-4-bromo-benzaldeido (1,95 g, 10 mmole) no composto do 63 título (1,8 80 %), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro. EM: m/e (EI) = 233,0/234,9 [M]. c) 1-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona
Tal como descrito para o exemplo 36c, em vez de cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-2-fluoro-benzenocarboximidoílo, converteu-se cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-4-bromo-benzenocarboximidoílo (2,35 g, 10 mmole) no composto do título (2,35 g, 84 %), que se obteve sob a forma de um óleo amarelo claro. EM: m/e = 280,1/282,1 [M+H]+. d) 2-Bromo-l-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etano-na
Tal como descrito para o exemplo ld, em vez de l—(3 — fenil-isoxazol-4-il)-etanona, converteu-se 1-[3-(4-bromo- fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona (2,49 g, 9 mmole) no composto do título (1,49 g, 47 %), que se obteve sob a forma de um óleo amarelo claro. EM: m/e = 358,1/359,9 [M+H]+. e) 3-(4-Bromo-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo le, em vez de 2-bromo-1-(3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona, converteu-se 2-bromo-l-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona (359 mg, 2 mmole) no composto do título (184 mg, 60 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo. EM: m/e = 304,0/306:1 [M+H]+. f) 1—(4—{4—[3—(4-Bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida-zol-l-il}fenil)-etanona 64
Tal como descrito para o exemplo lf, em vez de 4-(lH-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol, converteu-se 3-(4-bromo-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metilisoxazol (91 mg, 0,3 mmole) no composto do titulo (81 mg, 64 %), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro. EM: m/e = 421,9/424,0 [M+H]+.
Exemplo 50 3- (4-Bromo-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 49, converteu-se 3 —(4 — bromo-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metilisoxazol (91 mg, 0,3 mmole) no composto do titulo (117 mg, 92 %) , que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro, utilizando 1-fluoro- 4- nitrobenzeno em vez de 4-fluoroacetofenona. EM: m/e = 425, 0/426, 9 [M+H] + .
Exemplo 51 2-{4-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-pirimidina
Tal como descrito para o exemplo 49, converteu-se 3—(4 — bromo-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metilisoxazol (61 mg, 0,2 mmole) no composto do titulo (56 mg, 73 %), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro, utilizando 2-cloro-pirimidina em vez de 4-f luoroacetof enona. EM: m/e = 382,0/384,1 [M+H]+. 65
Exemplo 52 4- (l-Benzil-lH-imidazol-4-il)-3-(4-bromo-fenil)-5-metil-iso- xazol
Aqueceu-se, a 140 °C, durante 4 h, uma mistura contendo 3-(4-bromo-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-isoxazol (61 mg, 0,2 mmole) , brometo de benzilo (34 mg, 0,2 mmole) e carbonato de potássio (55 mg, 0,4 mmole), em DMF (1,2 mL) . Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, verteu-se a mistura resultante em água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos com água e salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se, para se obter um sólido amarelo (59 mg). Dissolveu-se este sólido em l-metil-2-pirrolidona (1 mL) e adicionou-se tioureia (23 mg, 0,3 mmole) e aqueceu-se a mistura resultante, num microondas, a 150 °C, durante 1,5 h. Depois de se arrefecer, verteu-se a mistura em hidróxido de sódio (1 N) e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos com água e salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se. A purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 50:50) originou o composto do titulo (11 mg, 14 %), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro. EM: m/e (EI) = 393,0/ 395,0 [M].
Exemplo 53 1- (4 —{4 —[3-(3,4-Difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida-zol-l-il}-fenil)-etanona a) Oxima de (E)- e/ou (Z)-3,4-difluoro-benzaldeído
Tal como descrito para o exemplo la, em vez de benzaldeido, converteu-se 3,4-difluorobenzaldeido (7,4 g, 50 66 mmole) no composto do título (7,7 g, 98 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco. EM: m/e (EI) = 157,0 [M]. b) Cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-3,4-difluoro-benzeno-carboximidoílo
Tal como descrito para o exemplo lb, em vez de oxima de (E)- e/ou (Z)-benzaldeído, converteu-se a oxima de (E) - e/ou (Z)-3,4-difluoro-benzaldeído (7,6 g, 48 mmole) no composto do título (6,9 g, 75 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco. EM: m/e (EI) = 191,0 [M]. c) 1-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona
Tal como descrito para o exemplo 36c, em vez de cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-2-fluoro-benzenocarboximidoílo, converteu-se cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-3,4-difluoro-benzenocarboximidoílo (6,78 g, 35 mmole) no composto do título (1,1 g, 13 %), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro. EM: m/e (EI) = 237,1 [M]. d) 2-Bromo-l-[3-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona
Tal como descrito para o exemplo ld, em vez de l—(3 — fenil-isoxazol-4-il)-etanona, converteu-se 1—[3—(3,4—di— fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona (1,69 g, 7 mmole) no composto do título (1,18 g, 52 %) , que se obteve sob a forma de um óleo amarelo claro. EM: m/e (EI) 315,2/317,2 [M]. e) 3-(3,4-Difluoro-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-isoxa- zol 67
Tal como descrito para o exemplo le, em vez de 2-bromo-1-(3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona, converteu-se 2-bromo-l-[3-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona (740 mg, 2,3 mmole) no composto do titulo (365 mg, 60 %), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo. EM: m/e = 260,0 [M-H]“. f_)_1- (4— { 4— [3- (3, 4-Difluoro-fenil) -5-metil-isoxazol-4-il ] - imidazol-l-il}-fenil)-etanona
Tal como descrito para o exemplo If, em vez de 4-(lH-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol, converteu-se 3-(3,4-di-fluoro-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metilisoxazol (78 mg, 0,3 mmole) no composto do titulo (43 mg, 43 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo. EM: m/e = 380,3 [M+H]+.
Exemplo 54 3-(3,4-Difluoro-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-lH-imida-zol-4-il]-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 53, converteu-se 3-(3,4-difluoro-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metilisoxazol (78 mg, 0,3 mmole) no composto do titulo (89 mg, 76 %), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro, utilizando 1-fluoro-4-nitrobenzeno em vez de 4-fluoroacetofenona. EM: m/e = 383, 1 [M+H] +.
Exemplo 55 3-(3,4-Difluoro-fenil)-5-metil-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-isoxazol 68
Tal como descrito para o exemplo 53, converteu-se 3- (3,4-difluoro-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metilisoxazol (78 mg, 0,3 mmole) no composto do título (12 mg, 10 %) , que se obteve sob a forma de uma goma incolor, utilizando 4- fluorobenzotrifluoreto em vez de 4-fluoroacetofenona. EM: m/e = 406, 3 [M+H] +.
Exemplo 56 2-{4-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-pirimidina
Tal como descrito para o exemplo 53, converteu-se 3- (3,4-difluoro-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metilisoxazol (78 mg, 0,3 mmole) no composto do título (48 mg, 47 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando 2-cloropirimidina em vez de 4-fluoroacetofenona. EM: m/e = 406, 3 [M+H] +.
Exemplo 57 1-{4 - [2-Meti1-4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-fenil}-etanona a) 5-Metil-4-(2-metil-lH-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol
Adicionou-se, durante um período de 1 h, uma solução da base livre de acetamidina (622 mg, 11 mmole) [que tinha sido preparada recentemente, por tratamento de acetamidina HC1 (3 g) e repartiu-se entre hidróxido de sódio (32 %, 4 mL) e diclorometano-metanol (10 %) ] , em diclorometano (25 mL) , a uma solução de 4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenilisoxazol (disponível comercialmente) (1,0 g, 4 mmole), em diclorometano (5 mL). Agitou-se então a mistura resultante, durante 69 a noite, à temperatura ambiente. Filtrou-se então a mistura. Extraiu-se então o filtrado resultante com HC1 (1 N) e depois tornaram-se básicos os extractos aquosos combinados com hidróxido de sódio e extraiu-se com diclorometano. Lavaram-se então os extractos orgânicos com água e salmoura, depois secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se. A purificação por cromatografia (S1O2, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 50:50) originou o composto do titulo (197 mg, 23 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco. Tratou-se 0 precipitado da reacção inicial seguindo o mesmo procedimento que anteriormente, para se obter o composto do titulo (379 mg, 44 %), sob a forma de um sólido branco. EM: m/e = 240,1 [M+H]+. b) l-{4-[2-Metil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol- 1 — i1]-fenil}-etanona
Tal como descrito para o exemplo lf, em vez de 4-(lH-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol, converteu-se 5-metil-4-(2-metil-lH-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol (70 mg, 0,3 mmole) no composto do titulo (30 mg, 26 %) , que se obteve sob a forma de uma goma amarela clara. EM: m/e = 358,1 [M+H]+.
Exemplo 58 5-Metil-4-[2-metil-l-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 57, converteu-se 5-metil-4-(2-metil-lH-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol (70 mg, 0,3 mmole) no composto do titulo (38 mg, 36 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando l-fluoro-4-nitrobenzeno em vez de 4-fluoroacetofenona. EM: m/e = 361,4 [M+H]+. 70
Exemplo 59 5-Metil-4-[2-metil-l-(4-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 57, converteu-se 5- metil-4-(2-metil-lH-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol (70 mg, 0,3 mmole) no composto do titulo (10 mg, 9 %), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro, utilizando 4- fluorobenzotrifluoreto em vez de 4-fluoroacetofenona. EM: m/e = 384,1 [M+H] +.
Exemplo 60 2-[2-Metil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-pirimidina
Tal como descrito para o exemplo 57, converteu-se 5- metil-4-(2-metil-lH-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol (70 mg, 0,3 mmole) no composto do titulo (45 mg, 48 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco, utilizando 2-cloropirimidina em vez de 4-fluoroacetofenona,. EM: m/e = 318,1 [M+H]+.
Exemplo 61 2-[2-Ciclopropil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il] -pirimidina a) 4-(2-Ciclopropil-lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxa-zol
Tal como descrito para o exemplo 57, converteu-se 4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenilisoxazol (disponível comercialmente) (1,5 g, 5 mmole) no composto do título (1,2 71 g, 85 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando ciclopropilcarbamidina HC1 em vez de acetamidina HC1. EM: m/e = 266,3 [M+H]+. b) 2-[2-Ciclopropil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imida-zol-l-il]-pirimidina
Tal como descrito para o exemplo 60, em vez de 5-metil-4-(2-metil-lH-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol, converteu-se 4-(2-ciclopropil-lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (70 mg, 0,3 mmole) no composto do titulo (50 mg, 39 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo. EM: m/e = 344,1 [M+H] +.
Exemplo 62 1-{4-[2-Benziloximetil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-fenil}-etanona a_)_2-Benziloxi-N- [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -2-oxo- etil]-acetamida
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 4-(bromo-acetil)-5-metil-3-fenilisoxazol (disponível comercialmente) (7,0 g, 25 mmole), em clorofórmio (30 mL) , a uma solução de hexametilenotetramina (3,7 g, 26 mmole) em clorofórmio (55 mL) e agitou-se a mistura resultante, à temperatura ambiente, durante a noite. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado, para se obter uma espuma cor de laranja (11,1 g) , que depois se dissolveu em metanol (110 mL) e depois adicionou-se HCl (conc., 14 mL, 105 mmole) e agitou-se a mistura resultante, à temperatura ambiente, durante a noite. Filtrou-se então a mistura resultante e triturou-se o filtrado com éter de dietilo. Eliminou-se o precipitado 72 resultante e concentrou-se o filtrado, para se obter uma goma castanha (6,0 g), que depois se dissolveu em acetato de etilo (57 mL) e adicionou-se água (28 mL) . Adicionou-se a esta mistura hidrogeno-carbonato de sódio (4,97 g, 59 mmole), seguido da adição, gota a gota, de cloreto de benziloxi-acetilo (4,2 g, 23 mmole) e agitou-se a mistura resultante, à temperatura ambiente, durante 1 h. Separou-se então a camada orgânica, lavou-se com água e salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. A purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 50:50) originou o composto do titulo (3,45 g, 38 %), que se obteve sob a forma de um sólido castanho claro. EM: m/e = 365, 0 [M+H] +. b) 4-(2-Benziloximetil-lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-iso- xazol A uma solução de 2-benziloxi-N-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-2-oxoetil]-acetamida (3,35 g, 9 mmole), à temperatura de refluxo, em ácido acético (10 mL) , adicionou-se, em porções, acetato de amónio (14,2 g, 184 mmole), durante 1,5 h. Depois aqueceu-se a mistura durante mais 2 h, à temperatura de refluxo e depois deixou-se arrefecer, para a temperatura ambiente, durante a noite. Verteu-se a mistura em água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se então a camada orgânica com água e salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. A purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 50:50) originou o composto do titulo (2,36 g, 74 %), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro. EM: m/e = 346,1 [M+H]+. c) 1-{4-[2-Benziloximetil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-fenil}-etanona 73
Tal como descrito para o exemplo lf, em vez de 4-(lH-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol, converteu-se 4-(2-benziloxi-metil-lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (60 mg, 0,17 mmole) no composto do titulo (17 mg, 21 %), que se obteve sob a forma de uma goma amarela clara. EM: m/e = 464,1 [M+H]+.
Exemplo 63 4-[2-Benziloximetil-l-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-me-til-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 63, converteu-se 4-(2-benziloximetil-lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (38 mg, 0,11 mmole) no composto do titulo (41 mg, 80 %), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo, utilizando 1-fluoro-4-nitrobenzeno em vez de 4-fluoroacetofenona. EM: m/e = 467,0 [M+H]+.
Exemplo 64 4-[2-Benziloximetil-l-(4-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 63, converteu-se 4- (2-benziloximetil-lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (200 mg, 0,58 mmole) no composto do titulo (38 mg, 13 %), que se obteve sob a forma de uma goma amarela clara, utilizando 4-fluorobenzotrifluoreto em vez de 4-fluoroacetofenona. EM: m/e = 490,1 [M+H]+.
Exemplo 65 4-[2-Benziloximetil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imida-zol-l-il]-benzonitrilo 74
Tal como descrito para o exemplo 63, converteu-se 4-(2-benziloximetil-lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,29 mmole) no composto do título (106 mg, 82 %) , que se obteve sob a forma de uma espuma branca, utilizando 4-fluorobenzonitrilo em vez de 4-fluoroacetofenona. EM: m/e = 447,4 [M+H] +.
Exemplo 66 2-[2-Benziloximetil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imida-zol-l-il]-pirimidina
Tal como descrito para o exemplo 63, converteu-se 4-(2-benziloximetil-lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (60 mg, 0,17 mmole) no composto do título (30 mg, 41 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando 2-cloropirimidina em vez de 4-fluoroacetofenona. EM: m/e = 424,3 [M+H] +.
Exemplo 67 4-(l-Benzil-2-benziloximetil-lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fe-nil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 34, em vez de 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol, converteu-se 4—(2— benziloximetil-lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,29 mmole) no composto do título (100 mg, 79 %), que se obteve sob a forma de uma goma amarela clara. EM: m/e = 436, 1 [M+H] +. 75
Exemplo 68 4- [2-Benziloximetil-l-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil) -lH-imida-zol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 67, converteu-se 4—(2— benziloximetil-lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,29 mmole) no composto do titulo (80 mg, 63 %), que se obteve sob a forma de uma goma amarela clara, utilizando 3-(clorometil)-5-metilisoxazol em vez de brometo de benzilo. EM: m/e = 441,4 [M+H]+.
Exemplo 69 5- Metil-4-[1-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-2-fenil-lH-imida-zol-4-il]-3-fenil-isoxazol a) 5-Metil-3-fenil-4-(2-fenil-lH-imidazol-4-il)-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 57, converteu-se 4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenilisoxazol (disponível comercialmente) (1,0 g, 4 mmole) no composto do título (992 mg, 92 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco, utilizando benzamidina HC1 em vez de acetamidina HC1. EM: m/e = 302,1 [M+H] +. b) 5-Metil-4-[1-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-2-fenil-lH-imi-dazol-4-il]-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 68, em vez de 4—(2 — benziloximetil-lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol, converteu-se 5-metil-3-fenil-4-(2-fenil-lH-imidazol-4-il)-isoxazol (100 mg, 0,33 mmole) no composto do título (43 mg, 76 33 %) , que se obteve sob a forma de uma goma incolor. EM: m/e = 397,1 [M+H] +.
Exemplo 70 5-Metil-3-fenil-4-(l-p-tolil-lH-imidazol-4-il)-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,44 mmole) no composto do titulo (84 mg, 60 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 4-metilfenilfenilborónico (120 mg, 0,88 mmole) em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM: m/e = 316,1 [M+H]+.
Exemplo 71 N-Ciclopropilmetil-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imi-dazol-l-il]-benzamida a) Éster etílico do ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico
Tal como descrito para o exemplo 1, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (2,25 g, 10,0 mmole) no composto do título (2,68 g, 72 %), que se obteve sob a forma de um óleo castanho, utilizando o éster etílico do ácido 4-f luorobenzóico (1,54 g, 10,0 mmole) em vez de 4-fluoroacetofenona. EM: m/e = 374,1 [M+H]+. b) Ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico A uma solução de éster etílico do ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico (1,50 g, 4,0 77 mmole) , em THF (20 mL) , adicionou-se uma solução de mono-hidrato de hidróxido de litio (0,5 g, 12 mmole), em água (10 mL) . Concentrou-se a mistura resultante, acidificou-se e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se os extractos orgânicos combinados com Na2SC>4 e evaporaram-se, para se obter o composto do titulo (1,38 g, 99 %), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e = 346,1 [M+H] +. c) N-Ciclopropilmetil-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- imidazol-l-il]-benzamida A uma solução de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il ]-benzóico (100 mg, 0,29 mmole), em DMF (2 mL) , adicionou-se l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida (85,9 mg, 0,45 mmole) e N-hidroxibenzotriazol (60,7 mg, 0,45 mmole), seguido da adição de ciclopropilmetilamina (26 mg, 0,36 mmole) e trietilamina (75 mg, 0,75 mmole). Agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante a noite. A purificação por CLAR preparativa em fase inversa, e a eluição com um gradiente de acetonitrilo/água [0,1 % aq NH3 (25 %)], originou o composto do titulo (14 mg, 13 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco. EM m/e = 398,9 [M+H]+.
Exemplo 72 4-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-N-prop-2-inil-benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se o ácido 4- [4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico (100 mg, 0,29 mmole) no composto do titulo (15 mg, 13 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, 78 utilizando prop-2-inilamina em vez de ciclopropilmetilamina. EM: m/e = 382,9 [M+H]+.
Exemplo 73 4-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-N-(3-mor-folin-4-il-propil)-benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se o ácido 4- [4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico (100 mg, 0,29 mmole) no composto do titulo (13 mg, 10 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando 3-morfolin-4-il-propilamina em vez de ciclopropilmetilamina. EM: m/e = 472,0 [M+H]+.
Exemplo 74 N-Ciclopropil-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il] -benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se o ácido 4- [4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico (100 mg, 0,29 mmole) no composto do titulo (14 mg, 12 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando ciclopropilamina em vez de ciclopropilmetilamina. EM: m/e = 384,9 [M+H] + .
Exemplo 75 N-Ciclobutil-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il] -benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se o ácido 4- [4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il] - 79 benzóico (100 mg, 0,29 mmole) no composto do titulo (13 mg, 11 %), gue se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando ciclobutilamina em vez de ciclopropilmetilamina. EM: m/e = 398,9 [M+H]+.
Exemplo 76 N-Ciclopentil-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol- I — i1]-benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se o ácido 4- [4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]- benzóico (100 mg, 0,29 mmole) no composto do titulo (14 mg, II %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando ciclopentilamina em vez de ciclopropilmetilamina. EM: m/e = 413,0 [M+H]+.
Exemplo 77 4-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-N-(tetra-hidro-piran-4-il)-benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se o ácido 4- [4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]- benzóico (100 mg, 0,29 mmole) no composto do titulo (16 mg, 13 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando tetra-hidro-piran-4-ilamina em vez de ciclopropilmetilamina. EM: m/e = 428,9 [M+H]+.
Exemplo 78 4-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-N-piridin-3-ilmetil-benzamida 80
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se o ácido 4- [4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]- benzóico (100 mg, 0,29 mmole) no composto do título (15 mg, 12 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando piridino-3-ilamina em vez de ciclopropilmetil-amina. EM: m/e = 436,3 [M+H]+.
Exemplo 79 4-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-N-piri-din-4-ilmetil-benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se o ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico (100 mg, 0,29 mmole) no composto do título (13 mg, 10 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando piridino-4-ilamina em vez de ciclopropilmeti-amina. EM: m/e = 436,3 [M+H]+.
Exemplo 80 N- (3-Fluoro-fenil)-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imi-dazol-l-il]-benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se o ácido 4- [4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il] -benzóico (100 mg, 0,29 mmole) no composto do título (13 mg, 10 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando 3-fluorofenilamina em vez de ciclopropilmetil-amina. EM: m/e = 438,9 [M+H]+. 81
Exemplo 81 4-[1-(3-Etoxi-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxa-zol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (68 mg, 0,3 mmole) no composto do titulo (8 mg, 7 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 3- etoxifenilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM: m/e = 346, 5 [M+H] + .
Exemplo 82 5-Metil-4-[1-(3-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxa-zol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,44 mmole) no composto do titulo (113 mg, 73 %), que se obteve sob a forma de uma espuma amarela clara, utilizando o ácido 3-nitrofenilborónico (120 mg, 0,88 mmole) em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM: m/e = 347,1 [M+H]+.
Exemplo 83 N-Ciclopropilmetil-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imi-dazol-l-il]-benzamida a) Éster etílico do ácido 3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (2,25 g, 10,0 mmole), 82 utilizando o ácido 3-etoxicarbonilfenilborónico (2,89 g, 15 mmole) em vez de ácido 4-fluorofenilborónico, que após purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 50:50), originou o composto do titulo (1,9 g, 52 %), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro. EM: m/e = 374,1[M+H]+. b) Ácido 3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico
Tal como descrito para o exemplo 71b, converteu-se o éster etílico do ácido 3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico (1,5 g, 4,0 mmole) no composto do titulo (1,38 g, 99 %), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro. EM: m/e = 346,1 [M+H]+. c) N-Ciclopropilmetil-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71c, em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico, converteu-se o ácido 3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico (100 mg, 0,29 mmole) no composto do título (50 mg, 43 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo. EM: m/e = 399,1 [M+H]+.
Exemplo 84 N-Ciclopropil-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il] -benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se ciclopropilamina no composto do título (53 mg, 47 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o 83 ácido 3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]- benzóico (100 mg, 0,29 mmole) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico. EM: m/e = 385, 0 [M+H] +.
Exemplo 85 N-Ciclobutil-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il] -benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71, converteu-se ciclobutilamina no composto do titulo (52 mg, 45 %), gue se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 3- [4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il] - benzóico (100 mg, 0,29 mmole) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico. EM: m/e = 399, 1 [M+H] +.
Exemplo 86 N-Ciclopentil-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il] -benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71, converteu-se ciclopentilamina no composto do titulo (49 mg, 41 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 3- [4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]- benzóico (100 mg, 0,29 mmole) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico. EM: m/e = 413,0 [M+H] +. 84
Exemplo 87 3- [4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-N-(tetra-hidropiran-4-il)-benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71, converteu-se tetra-hidro-piran-4-ilamina no composto do titulo (52 mg, 42 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il] -benzóico (100 mg, 0,29 mmole) em vez de ácido 4- [4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico. EM: m/e= 413,0 [M+H]+.
Exemplo 88 4- [1-(2-Cloro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxa-zol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (68,2 mg, 0,3 mmole) no composto do titulo (11 mg, 10 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 2-clorofenilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM: m/e = 336,5 [M+H]+.
Exemplo 89 4-[1-(2-Bromo-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (68,2 mg, 0,3 mmole) no composto do titulo (12 mg. 11 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 2- 85 bromofenilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM: m/e = 3 81,5[M+H]+.
Exemplo 90 N-Ciclopropilmetil-2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imi-dazol-l-il]-benzamida a) Éster metílico do ácido 2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico
Tal como descrito para o exemplo 1, converteu-se 2-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (2,25 g, 10,0 mmole) no composto do titulo (1,47 g, 39 %), que se obteve sob a forma de um óleo castanho, utilizando o éster metílico do ácido 2-f luorobenzóico (1,54 g, 10,0 mmole) em vez de 4-fluoroacetofenona,. EM: m/e = 360,1 [M+H]+. b) Ácido 2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se o éster metílico do ácido 2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico (1,5 g, 4,0 mmole) no composto do título (1,38 g, 99 %), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e = 346,1 [M+H]+. c) N-Ciclopropilmetil-2-[4-(5-metil-3-metil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se o ácido 2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico (100 mg, 0,29 mmole) no composto do título (43 mg, 86 37 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco. EM m/e = 399, 1 [M+H] +.
Exemplo 91 2-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-N-prop-2-inil-benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71, converteu-se prop- 2- inilamina no composto do título (28 mg, 25 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 2- [4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il] - benzóico (100 mg, 0,29 mmole) em vez de ácido 4-[4-(5-metil- 3- fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico. EM: m/e = 383, 1 [M+H] +.
Exemplo 92 N-Ciclobutil-2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il] -benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71, converteu-se ciclobutilamina no composto do titulo (53 mg, 46 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 2- [4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il] - benzóico (100 mg, 0,29 mmole) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico. EM: m/e = 399, 1 [M+H] +.
Exemplo 93 N-Ciclopentil-2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il] -benzamida 87
Tal como descrito para o exemplo 71, converteu-se ciclopentilamina no composto do título (48 mg, 40 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 2- [4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il] - benzóico (100 mg, 0,29 mmole) em vez de ácido 4-[4-(5-metil- 3- fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico. EM: m/e = 413,1 [M+H] +.
Exemplo 94 2-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-N-(tetra-hidro-piran-4-il)-benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71, converteu-se tetra-hidro-piran-4-ilamina no composto do título (47 mg, 37 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico (100 mg, 0,29 mmole) em vez de ácido 4- [4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico. EM: m/e = 429,1 [M+H]+.
Exemplo 95 Éster etílico do ácido 4-{5-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzóico
Tal como descrito para o exemplo 1, converteu-se 3—(3 — fluoro-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metilisoxazol (3,89 g, 16,0 mmole) no composto do título (3,34 g, 53 %), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo, utilizando o éster etílico do ácido 3-fluorobenzóico em vez de 4- fluoroacetofenona. EM: m/e = 391,9 [M+H]+. 88
Exemplo 96 N-Ciclopropilmetil-4-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4 — i1]-imidazol-l-il}-benzamida a) Ácido 4-{5-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzóico
Tal como descrito para o exemplo 71b, converteu-se o éster etílico do ácido 4-{5-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzóico (3,2 g, 8,2 mmole) no composto do título (2,82 g, 95 %), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo sujo. EM m/e = 363,1 [M+H]+. b) N-Ciclopropilmetil-4-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxa-zol-4-il]-imidazol-l-il}-benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se ciclopropilmetilamina no composto do título (59 mg, 52 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 4-{5-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzóico (100 mg, 0,28 mmole) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico. EM: m/e = 417,0 [M+H]+.
Exemplo 97 4-{4-[3-(3-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il }-N-prop-2-inil-benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se prop-2-inilamina no composto do título (42 mg, 38 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 4-{5-[3-(3-fluorofenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida- 89 zol-1-il}-benzóico (100 mg, 0,28 mmole) em vez de ácido 4 —[4 — (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico. EM: m/e = 401,0 [M+H]+.
Exemplo 98 N-Ciclopropil-4-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se ciclopropilamina no composto do titulo (30 mg, 27 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 4-{5-[3-(3-fluorofenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il }-benzóico (100 mg, 0,28 mmole) em vez de ácido 4 —[4 — (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico. EM: m/e = 403,0 [M+H]+.
Exemplo 99 N-Ciclobutil-4-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il] -imidazol-l-il}-benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se ciclobutilamina no composto do titulo (43 mg, 35 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 4-{5-[3-(3-fluorofenil)-5-metil-isoxazol-4-il ] -imida-zol-l-il}-benzóico (100 mg, 0,28 mmole) em vez de ácido 4 —[4 — (5-me til-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico. EM: m/e = 417,0 [M+H]+.
Exemplo 100 N-Ciclopentil-4-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzamida 90
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se ciclopentilamina no composto do titulo (15 mg, 13 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 4-{5-[3- (3-fluorofenil)-5-metil-isoxazol-4-il] -imida- zol-l-il}-benzóico (100 mg, 0,28 mmole) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico. EM: m/e = 431,0 [M+H] + .
Exemplo 101 4-{4-[3-(3-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se 2-hidroxi-etilamina no composto do titulo (34 mg, 30 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 4—{5—[3—(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il } -benzóico (100 mg, 0,28 mmole) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico. EM: m/e = 407,0 [M+H]+.
Exemplo 102 4 —{4 — [3-(3-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il }-N- (2-morfolin-4-il-etil)-benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se 2-morfolin-4-il-etilamina no composto do titulo (14 mg, 11 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 4-{5-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzóico (100 mg, 0,28 mmole) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico. EM: m/e = 476,1 [M+H]+. 91
Exemplo 103 4-{4-[3-(3-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se 3- morfolin-4-il-propilamina no composto do titulo (24 mg, 18 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 4-{5-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzóico (100 mg, 0,28 mmole) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]- benzóico. EM: m/e = 490,0 [M+H]+.
Exemplo 104 4-{4-[3-(3-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il }-N-[2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se 2- (lH-imidazol-4-il)-etilamina no composto do titulo (62 mg, 50 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 4-{5-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il ]-imidazol-l-il}-benzóico (100 mg, 0,28 mmole) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]- benzóico. EM: m/e = 455,1 [M+H]+.
Exemplo 105 4 —{4 —[3-(3-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il }-N-furan-2-ilmetil-benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se furan-2-ilmetilamina no composto do titulo (44 mg, 36 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o 92 ácido 4 —{5—[3 —(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida-zol-l-il}-benzóico (100 mg, 0,28 mmole) em vez de ácido 4 —[4 — (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico. EM: m/e = 443,0 [M+H]+.
Exemplo 106 4-{4-[3- (3-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il }-N-piridin-2-ilmetil-benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se piridin-2-ilmetilamina no composto do titulo (16 mg, 13 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 4-{5-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il ]-imidazol-l-il}-benzóico (100 mg, 0,28 mmole) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico, EM: m/e = 454,0 [M+H]+.
Exemplo 107 N-(3-Fluoro-fenil)— 4 —{4 —[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4 — i1]-imidazol-l-il}-benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se 3-fluoro-fenilamina no composto do titulo (46 mg, 37 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 4 —{5—[3 —(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il }-benzóico (100 mg, 0,28 mmole) em vez de ácido 4 —[4 — (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico. EM: m/e = 457,0 [M+H]+. 93
Exemplo 108 N-Ciclopropilmetil-3-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4 — i1]-imidazol-l-il}-benzamida a) Éster etílico do ácido 3-{5-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzóico
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 3—(3 — fluoro-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metilisoxazol (2,43 g, 10 mmole) no composto do titulo (1,26 mg, 32 %), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro, através de cromatografia (Si02, acetato de etilo:hexano = 20:10), utilizando o ácido 3-etoxicarbonilfenilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM: m/e = 392,1 [M+H]+. b) Ácido 3-{5-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzóico
Tal como descrito para o exemplo 71b, converteu-se o éster etílico do ácido 3-{5-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzóico (1,25 g, 3,0 mmole) no composto do título (0,54 g, 50 %) , que se obteve sob a forma de um sólido amarelo. EM m/e = 363,1 [M+H]+. b) N-Ciclopropilmetil-3-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxa-zol-4-il]-imidazol-l-il}-benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se ciclopropilmetilamina no composto do título (56 mg, 48 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 3-{5-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzóico (100 mg, 0,28 mmole) em vez de 94 ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]- benzóico. EM: m/e = 417,0 [M+H]+.
Exemplo 109 N-Ciclopropil-3-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se ciclopropilamina no composto do titulo (42 mg, 38 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 3-{4-[3-(3-fluorofenil)-5-metil-isoxazol-4-il ] -imida-zol-l-il}-benzóico (100 mg, 0,28 mmole) em vez de ácido 4 —[4 — (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico. EM: m/e = 403,0 [M+H]+.
Exemplo 110 N-Ciclobutil-3-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se ciclobutilamina no composto do titulo (44 mg, 38 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 3-{4-[3-(3-fluorofenil)-5-metil-isoxazol-4-il] - imidazol-l-il}-benzóico (100 mg, 0,28 mmole) em vez de ácido 4 —[4 — (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico. EM: m/e = 417,0 [M+H]+.
Exemplo 111 N-Ciclopentil-3-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzamida 95
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se ciclopentilamina no composto do titulo (70 mg, 59 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 3—{4—[3— (3-fluorofenil)-5-metil-isoxazol-4-il] -imida-zol-l-il}-benzóico (100 mg, 0,28 mmole) em vez de ácido 4 —[4 — (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico. EM: m/e = 431,0 [M+H]+.
Exemplo 112 3- {4-[3-(3-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il }-N- (tetra-hidro-piran-4-il)-benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se tetra-hidro-piran-4-ilamina no composto do titulo (56 mg, 49 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 3-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol- 4- il ]-imidazol-l-il}-benzóico (100 mg, 0,28 mmole) em vez de ácido 4 —[4 —(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]- benzóico. EM: m/e = 447,0 [M+H]+.
Exemplo 113 4 —{4 —[3-(3-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il }-N-piridin-3-ilmetil-benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se piridino-3-ilamina no composto do titulo (16 mg, 12 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 4 —{4 — [3 — (3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il] - imidazol-l-il}-benzóico (100 mg, 0,28 mmole) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico. EM: m/e = 453,9 [M+H]+. 96
Exemplo 114 3- (4-Fluoro-fenil)-4-[1-(4-fluoro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol (73 mg, 0,3 mmole) no composto do título (10 mg, 10 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 4-fluorofenilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM: m/e = 338,7 [M+H]+.
Exemplo 115 4- [1-(4-Bromo-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol (73 mg, 0,3 mmole) no composto do título (15 mg, 13 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 4- bromofenilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM: m/e = 399, 6 [M+H] + .
Exemplo 116 4-{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-benzonitrilo
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol (73 mg, 0,3 mmole) no composto do título (13 mg, 13 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 4- 97 cianofenilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM: m/e = 345,3 [M+H]+.
Exemplo 117 4-{4 - [3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-piridina
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol (73 mg, 0,3 mmole) no composto do titulo (18 mg, 19 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 4- piridilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM: m/e = 321,5 [M+H]+.
Exemplo 118 3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-4-(l-m-tolil-lH-imidazol-4-il)-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol (73 mg, 0,3 mmole) no composto do titulo (17 mg, 17 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido m- tolilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM: m/e = 334,3 [M+H] +.
Exemplo 119 3-(4-Fluoro-fenil)-4-[1-(3-fluoro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol (73 mg, 0,3 98 mmole) no composto do título (13 mg, 12 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 3-fluorofenilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM: m/e = 338,3 [M+H]+.
Exemplo 120 4-[1-(3-Cloro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol (73 mg, 0,3 mmole) no composto do título (5 mg, 4 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 3-clorofenilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM: m/e = 354,6 [M+H]+.
Exemplo 121 4-[1-(3-Bromo-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-(4-fluoro-fenil)-5-me til-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol (73 mg, 0,3 mmole) no composto do titulo (14 mg, 12 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 3-bromofenilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM: m/e = 399,4 [M+H]+.
Exemplo 122 3-{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-benzonitrilo 99
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol (73 mg, 0,3 mmole) no composto do título (13 mg, 13 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 3-cianofenilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM: m/e = 345,6 [M+H]+.
Exemplo 123 3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-4-[1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol (72,9 mg, 0,3 mmole) no composto do titulo (13 mg, 11 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 3-trifluorometilfenilborónico em vez de ácido 4- fluorofenilborónico,. EM: m/e = 388,6 [M+H]+.
Exemplo 124 3 —{4 —[3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-piridina
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol (73 mg, 0,3 mmole) no composto do título (18 mg, 19 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 3-piridilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM: m/e = 321,4 [M+H]+. 100
Exemplo 125 Éster metílico do ácido 4-{ 4-[ 3- (4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzóico
Tal como descrito para o exemplo 1, converteu-se 3,4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol (100 mg, 0,41 mmole) no composto do titulo (56 mg, 36 %), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro, utilizando o éster metílico do ácido 4-fluorobenzóico (1,54 g, 10,0 mmole) em vez de 4-fluoroacetofenona. EM: m/e = 377,9 [M+H]+.
Exemplo 126 N-Ciclopentil-4-(4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzamida a) Ácido 4-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzóico
Tal como descrito para o exemplo 71b, converteu-se o éster metílico do ácido 4-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzóico (70 mg, 0,2 mmole) no composto do título (56 mg, 84 %) , que se obteve sob a forma de um sólido amarelo. EM m/e = 363,1 [M+H]+. b) N-Ciclopentil-4-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzamida
Tal como descrito para o exemplo 71c, converteu-se ciclopentilamina no composto do título (54 mg, 76 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 4—{4—[3—(4-fluorofenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida- zol-l-il} -benzóico (56 mg, 0,17 mmole) em vez de ácido 4 — [ 4 — 101 (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico. EM: m/e = 430,1 [M+H]+.
Exemplo 127 3- (4-Fluoro-fenil)-5-metil-4-[1-(2-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol (73 mg, 0,3 mmole) no composto do titulo (19 mg, 16 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 2-trifluorometilfenilborónico em vez de ácido 4-fluoro- fenilborónico. EM: m/e = 388,4 [M+H]+.
Exemplo 128 4- [1-(3,4-Difluoro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-(4-fluoro-fe-nil)-5-metil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol (73 mg, 0,3 mmole) no composto do titulo (16 mg, 15 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 3,4-difluorofenilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM: m/e = 356,4 [M+H]+.
Exemplo 129 4- [1- (3,5-Difluoro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-(4-fluoro-fe-nil)-5-metil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-(fluoro-fenil)-isoxazol (72,9 mg, 102 0,3 mmole) no composto do título (14 mg, 13 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 3,5-diflurofenilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM: m/e = 356,2 [M+H]+.
Exemplo 130 4-[1-(3,5-Dicloro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-(4-fluoro-fe-nil)-5-metil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (73 mg, 0,3 mmole) no composto do título (16 mg, 14 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 3,5-diclorofenilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM: m/e = 389, 3 [M+H] + .
Exemplo 131 3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-4-[1-(4-metil-3-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (73 mg, 0,3 mmole) no composto do título (14 mg, 12 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido 4-metil-5-nitro-fenilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM: m/e = 379, 2[M+H] +.
Exemplo 132 l-(4-{4-[5-Etil-3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-fenil)-etanona 103
Tal como descrito para o exemplo lf, converteu-se 4-fluoroacetonfenona no composto do título (63 mg, 43 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando 5-etil-3-(4-fluorofenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-isoxazol (100 mg, 0,39 mmole) em vez de 4-(lH-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol. EM: m/e = 362, 1 [M+H]+ .
Exemplo 133 5-Etil-3-(4-fluoro-fenil)-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo lf, converteu-se 1-fluoro-4-trifluorometil-benzeno no composto do título (52 mg, 33 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando 5-etil-3- (4-fluoro-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-isoxazol (100 mg, 0,39 mmole) em vez de 4-(lH-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol. EM: m/e = 402,1 [M+H]+.
Exemplo 134 5-Etil-3-(4-fluoro-fenil)-4-[1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo lf, converteu-se 1-fluoro-4-nitro-benzeno no composto do título (43 mg, 28 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando 5-etil-3-(4-fluorofenil)-4-(lH-imidazol-4-il)- isoxazol (100 mg, 0,39 mmole) em vez de 4-(lH-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol. EM: m/e = 379,1,1 [M+H]+. 104
Exemplo 135 1-{4 - [4 - (5-Ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-fenil}-etanona a) Éster etílico do ácido 5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-carboxilico A uma solução de cloreto de N-hidroxibenzenocarboximi-doílo (Tetrahedron Letters, 2006, 47, 1457, 2006; 500 mg, 3,21 mmole) e éster etílico do ácido ciclopropil-propiónico (Organic Syntheses, 1988, 66, 173; 515 mg, 3,21 mmole), em éter de dietilo (5 mL), adicionou-se, gota a gota, durante um período de 2 min, à temperatura ambiente, trietilamina (0,54 ml, 3,86 mmole) e agitou-se a mistura reaccional, durante 3 dias, a esta temperatura. Diluiu-se a suspensão resultante com éter metílico de terc-butilo (5 mL) e água (10 mL) . Extraiu-se a camada aquosa com éter metílico de terc-butilo (10 mL) e lavaram-se as camadas orgânicas com água (10 mL) e salmoura (10 mL) . A secagem sobre sulfato de sódio e a purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 98:2 a 80:20), originou o composto do título (414 mg, 50 %), sob a forma de um líquido incolor. EM: m/e = 258,1 [M+H] +. b) Ácido 5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico A uma solução de éster etílico do ácido 5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (408 mg, 1,58 mmole), em etanol (4 mL), adicionou-se hidróxido de sódio aquoso (1 N, 3,17 mL, 3,17 mmole) e agitou-se a mistura, durante 3 h, a 80 °C. Destilou-se o etanol e diluiu-se o resíduo com água (5 mL) e acidificou-se com HC1 aquoso (1 N) , até pH = 1. Filtrou-se a suspensão resultante e lavou-se com água, para se obter o 105 composto do título (314 mg, 8 6 %) , sob a forma de um sólido branco. EM: m/e = 230,3 [M+H]+. c) Metoxi-metil-amida do ácido 5-ciclopropil-3-fenil- isoxazol-4-carboxílico
Arrefeceu-se, para 0 °C, uma mistura de ácido 5- ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (3,72 g, 16 mmole), cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (2,53 g, 26 mmole), N-metilmorfolina (2,85 mL, 26 mmole) e 4-dimetil-aminopiridina (198 mg, 2 mmole), em diclorometano (50 mL) e DMF (10 mL) . Depois adicionou-se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (3,73 g, 19 mmole) e agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante 2 h. Verteu-se a mistura reaccional em ácido clorídrico (1 N) e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, salmoura e depois secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se, para se obter um óleo amarelo claro. A purificação por cromatografia (S1O2, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 50:50) originou o composto do título (4,03 g, 91 %), que se obteve sob a forma de um óleo incolor. EM: m/e = 273,0 [M+H] + . d) 1- (5-Ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona A uma solução de metoxi-metil-amida do ácido 5-ciclo-propil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (4,00 g, 14,7 mmole), em THF (42 mL) , arrefecida para -78 °C, adicionou-se uma solução de brometo de metil-magnésio (3 M em éter de dietilo, 9,80 mL, 29,4 mmole), gota a gota, durante 5 min, a -78 °C. Retirou-se o banho de arrefecimento e deixou-se a mistura reaccional aquecer para a temperatura ambiente, durante 2,5 h. Depois arrefeceu-se novamente a mistura reaccional, para 106 -78 °C, diluiu-se com uma solução saturada de cloreto de amónio (50 mL), deixou-se aquecer para a temperatura ambiente e depois diluiu-se com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura e depois secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se, para se obter o composto do titulo (3,2 g, 94 %), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro. EM: m/e = 228,3 [M+H]+. e) 2-Bromo-l-(5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona A uma solução de 1-(5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona (3,34 g, 14,6 mmole), em tetracloreto de carbono (9,7 mL) e AcOH (0,4 mL), a 48 °C, adicionou-se uma solução de bromo (0,79 mL, 14,6 mmole), em tetracloreto de carbono (7,8 mL) , durante 10 min, mantendo a temperatura abaixo de 50 °C. Depois da adição, deixou-se a mistura reaccional arrefecer para a temperatura ambiente e verteu-se em água gelada (50 mL). Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com diclorometano. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água e salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se. A purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo: 100:0 a 80:20) originou o composto do titulo (4,29 g, 95 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo. EM m/e (EI): 305,0/307,0 [M]. f) 5-Ciclopropil-4-(lH-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo le, em vez de 2-bromo-1-(3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona, converteu-se 2-bromo-l-(5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona (2,0 g, 7 mmole) no composto do titulo (0,7 g, 43 %) , que se obteve sob a forma de um sólido castanho claro. EM: m/e = 252,1 [M+H]+. 107 g) 1-{4-[4-(5-Ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-fenil}-etanona
Tal como descrito para o exemplo lf, em vez de 4-(lH-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol, converteu-se 5-ciclopropil- 4- (lH-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol (75 mg, 0,3 mmole) no composto do titulo (64 mg, 58 %), que se obteve sob a forma de uma goma amarela. EM: m/e = 370,0 [M+H]+.
Exemplo 136 5- Ciclopropil-4-[1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-fenil- isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 13, em vez de 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol, converteu-se 5-ciclopropil-4-(lH-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol (75 mg, 0,3 mmole) no composto do titulo (89 mg, 80 %), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo. EM: m/e = 373,1 [M+H]+.
Exemplo 137 [3-Fenil-4-(1-fenil-lH-imidazol-4-il)-isoxazol-5-il]-metanol a) Éster metilico do ácido 5-metoximetil-3-fenil-isoxazol-4-carboxilico
Tal como descrito para o exemplo 36c, converteu-se cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-benzenocarboximidoílo (14,04 g, 90 mmole) no composto do titulo impuro, que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o éster metilico do ácido 4-metoxi-3-oxo-butírico em vez de acetilacetona (18,76 g) , que se utilizou directamente na etapa seguinte sem mais purificação. 108 b) Ácido 5-metoximetil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico
Tal como descrito para o exemplo 71b, converteu-se o éster metilico do ácido 5-metoximetil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (18,7 g, 76 mmole) no composto do titulo (12,87 g, 73 %, ao longo de duas etapas) , que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro. EM: m/e = 232,0 [M+H]+. c) Cloreto do ácido 5-metoximetil-3-fenil-isoxazol-4-carboxi-lico
Aqueceu-se, a 60 °C, durante 3 h, uma suspensão de ácido 5-metoximetil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (10,0 g, 43,0 mmole) em cloreto de tionilo (20 mL). Concentrou-se a mistura resultante a pressão reduzida, para se obter o composto do titulo impuro (11,16 g, 100 %), que se obteve sob a forma de um liquido amarelo claro. Utilizou-se o produto impuro directamente na etapa seguinte sem mais purificação. d) 2-Bromo-l-(5-metoximetil-3-fenil-isoxazol-4-il)etanona A uma solução de cloreto do ácido 5-metoximetil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (11,16 g, 44 mmole), em éter anidro (350 mL) , adicionou-se uma solução de diazometano em éter (0,1 N, 100 mL), a uma temperatura arrefecida com um banho de gelo. Agitou-se a mistura reaccional, durante 2 h, a 0 °C. Adicionou-se então, gota a gota, uma solução aquosa de ácido bromidrico (> 40 % em peso, 100 mL) à solução reaccional, a uma temperatura arrefecida com um banho de gelo. Depois de a adição estar completa, separou-se a camada orgânica e extraiu-se a fase aquosa com éter. Lavaram-se as soluções combinadas de éter com água e salmoura, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se, para se obter o composto 109 do titulo (12,83 g, 94 %), que se obteve sob a forma de um liquido amarelo claro. EM: m/e = 310,0/311,9 [M+H]+. e) 3-Fenil-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metoximetil-isoxazol
Aqueceu-se, em atmosfera de azoto, a 170 °C, durante 3 h, uma solução de 2-bromo-l-(5-metoximetil-3-fenil-isoxazol-4-il)etanona (12,8 g, 41 mmole), em formamida (30 mL). Depois de se arrefecer a mistura reaccional para a temperatura ambiente, adicionou-se bicarbonato de sódio saturado (200 mL) . Filtrou-se o precipitado formado, lavou-se com éter e secou-se, para se obter o composto do titulo (7,27 g, 70 %), que se obteve sob a forma de um sólido castanho. EM: m/e = 255, 9 [M+H] +. f) 1-(4-(4-[3-fenil-5-metoximetil-isoxazol-4-il]-imidazol-1- il}-fenil)-etanona
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se 3-fenil-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metoximetil-isoxazol (38,2 mg, 0,15 mmole) no composto do titulo (30,0 mg, 61 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando o ácido fenilborónico em vez de ácido 4-fluorofenilborónico, através de CLAR preparativa. EM: m/e = 332,0 [M+H]+. g) [3-Fenil-4-(1-fenil-lH-imidazol-4-il)-isoxazol-5-il]-meta- nol A uma solução agitada de 1-(4-{4-[3-fenil-5-metoximetil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-fenil)-etanona (147 mg, 0,44 mmole), em diclorometano anidro (4 mL) , adicionou-se, lentamente, tribrometo de boro (334 mg, 1,33 mmole) num banho de acetona gelada para baixar a temperatura. Depois de a adição estar completa, agitou-se a mistura resultante, a 110 -78 °C, durante 15 min e deixou-se aquecer para a temperatura ambiente, durante 35 min. Parou-se a reacção com bicarbonato de sódio saturado. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano e acetato de etilo. Secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de sódio e evaporou-se. A purificação por CLAR preparativa originou o composto do titulo (98 mg, 70 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo. EM: m/e = 318,0 [M+H]+.
Exemplo 138 {3-Fenil-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-isoxazol-5-il}-metanol a]_5-Metoximetil-3-fenil-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-1H- imidazol-4-il]-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo lf, converteu-se 3-fenil-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metoximetil-isoxazol (127,6 mg, 0,50 mmole) no composto do titulo (125 mg, 63 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando 1-fluoro-4-trifluorometil-benzeno em vez de 1-(4-fluorofenil)-etanona. EM: m/e = 400,1 [M+H]+. b) {3-Fenil-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol-4-il]- isoxazol-5-il}-metanol
Tal como descrito para o exemplo 137g, converteu-se 5-metoximetil-3-fenil-4-[1-(4-trifluorometilfenil)-1-H-imida-zol-4-il]isoxazol (200 mg, 0,5 mmole) no composto do titulo (146 mg, 81 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo. EM: m/e = 386,3 [M+H]+. 111
Exemplo 139 4-[4-(5-Hidroximetil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzonitrilo a) 4-[4-(5-Metoximetil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l- il] -benzonitrilo
Tal como descrito para o exemplo lf, converteu-se 3-fenil-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metoximetil-isoxazol (128 mg, 0,50 mmole) no composto do titulo (75 mg, 42 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo, utilizando 4-fluorobenzonitrilo em vez de 1-(4-fluorofenil)-etanona. EM: m/e = 357,0 [M+H]+. b_)_4- [4- (5-Hidroximetil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazol-l- il] -benzonitrilo
Tal como descrito para o exemplo 137g, converteu-se 1-(4-{4-[3-fenil-5-metoximetil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-fenil)-etanona (178 mg, 0,5 mmole) no composto do titulo (140 mg, 83 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo. EM: m/e = 343,4 [M+H]+.
Exemplo 140 1-(4 —{4 —[3-(4-Fluoro-fenil)-5-hidroximetil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-fenil)-etanona A uma solução agitada de 1-(4-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-fenil)-etanona (239 mg, 0,61 mmole), em diclorometano anidro (4 mL) , adicionou-se, lentamente, tribrometo de boro (0,17 mL, 0,3 mmole), a uma temperatura de arrefecimento com um banho de gelo anidro- 112 acetona. Depois da adição estar completa, agitou-se a mistura resultante, a -78 °C, durante 15 min e a -15 °C, durante 35 min e depois deixou-se aquecer para a temperatura ambiente, durante 20 min. Parou-se a reacção com bicarbonato de sódio saturado (30 mL). Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano e acetato de etilo. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e evaporaram-se. A purificação por CLAR preparativa, originou o composto do titulo (35 mg, 15 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco sujo. EM: m/e = 378,0 [M+H]+.
Exemplo 141 {3-(4-Fluoro-fenil)-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-lH-imida-zol-4-il]-isoxazol-5-il}-metanol
Tal como descrito para o exemplo 140, converteu-se 3-(4-fluoro-fenil)-5-metoximetil-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol (417 mg, 1,13 mmole), em vez de 1—(4 — {4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-fenil)-etanona, no composto do titulo (460 mg, 95 %), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo. EM: m/e = 403, 9 [M+H] +.
Exemplo 142 1-(4 —{4 —[3-(4-Fluorofenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-il]-imi-dazol-l-il}-fenil)-etanona a) Éster metilico do ácido 3-(4-fluoro-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-carboxílico
Tal como descrito para o exemplo 36c, converteu-se cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-4-fluoro-benzenocarboximi- 113 doilo (12,1 g, 70 mmole) no composto do título (13,8 g, 74 %) , que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro, utilizando o éster metílico do ácido 4-metoxi-3-oxo-butírico em vez de acetona de acetilo. EM: m/e = 266,0 [M+H]+. b) Ácido 3-(4-fluoro-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-carboxí-lico
Tal como descrito para o exemplo 71b, converteu-se o éster metílico do ácido 3-(4-fluoro-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-carboxílico (13,8 g, 52,3 mmole) no composto do título (12,1 g, 92 %), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro. EM: m/e = 252,0 [M+H]+. c) Cloreto do ácido 3-(4-fluoro-fenil)-5-metoximetil- isoxazol-4-carboxílico A uma suspensão de ácido 3-(4-fluoro-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-carboxílico (2,51 g, 10,0 mmole), em cloreto de tionilo (4,0 mL), adicionou-se duas gotas de DMF e aqueceu-se a mistura reaccional resultante, a 60 °C, durante 3 h. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, concentrou-se a mistura a pressão reduzida, para se obter o composto do título impuro (2,7 g, 100 %), que se obteve sob a forma de um líquido amarelo claro e utilizou-se directamente na etapa seguinte sem mais purificação. d)_2-Bromo-l-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4- il]etanona A uma solução de cloreto do ácido 3-(4-fluoro-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-carboxílico (2,7 g, 10,0 mmole), em cloreto de metileno (50 mL), adicionou-se uma solução de diazometano, em éter (0,1 N, 100 mL) , a uma temperatura de 114 arrefecimento conseguida com um banho de gelo. Agitou-se a mistura reaccional, durante 1,5 h, a 0 °C e deixou-se em repouso, durante a noite, num frigorifico, a 0 °C. Adicionou-se, gota a gota, uma solução aquosa de ácido bromidrico (> 40 % em peso, 70 mL) à solução reaccional, a uma temperatura de arrefecimento conseguida com um banho de gelo. Depois da adição estar completa, agitou-se a mistura resultante, a 0 °C, durante 0,5 h e deixou-se então aquecer para a temperatura ambiente e agitou-se, durante 1,5 h. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a fase aquosa com éter. Lavaram-se então as soluções de éter combinadas com água e salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se, para se obter o composto do titulo impuro (3,8 g) , que se obteve sob a forma de um liquido amarelo claro. EM: m/e = 328,0/330,4 [M+H] + . e)_3-(4-Fluoro-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metoximetil- isoxazol
Aqueceu-se, em atmosfera de azoto, a 150 °C, durante 16 h, uma solução de 2-bromo-l-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metoxi-metil-isoxazol-4-il]etanona (3,7 g), em formamida (20 mL). Depois de se arrefecer a mistura reaccional para a temperatura ambiente, adicionou-se bicarbonato de sódio saturado (40 mL) . Filtrou-se o precipitado formado, lavou-se com água, acetato de etilo frio e secou-se, para se obter o composto do titulo (1,82 g, 72 %) nas etapas d) e e), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro. EM: m/e = 274,3 [M+H] +. f) 1—(4—{4—[3—(4-Fluoro-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-fenil)-etanona 115
Agitou-se, a 120 °C, durante 16 h, uma mistura de 3— (4 — fluoro-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metoximetil-isoxazol (273 mg, 1,0 mmole) , 1-(4-fluorofenil) -etanona (212 mg, 1,5 mmole) e carbonato de potássio (276 mg, 2,0 mmole), em DMF (4 mL) . Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, verteu-se a solução resultante em água gelada e agitou-se, durante 15 min. Recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se com água, hexano e secou-se, para se obter o composto do titulo (330 mg, 79 %), que se obteve sob a forma de um sólido castanho claro. EM: m/e = 392,5 [M+H]+.
Exemplo 143 3-(4-Fluoro-fenil)-5-metoximetil-4-[1-(4-trifluorometil-fe-nil)-lH-imidazol-4-il]-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 142f, converteu-se 3-(4-fluoro-fenil)-4-(lH-imidazol-4-il)-5-metoximetil-isoxazol (546 mg, 2,0 mmole) no composto do titulo (520 mg, 57 %), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro, utilizando 1-fluoro-4-trifluorometilbenzeno em vez de 1-(4-fluorofenil)-etanona. EM: m/e = 418,4 [M+H]+.
Exemplo 144 Éster metilico do ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-fenil-lH-imidazol-2-carboxílico a) Éster metilico do ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-lH-imidazol-2-carboxílico A uma solução de 4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol (disponível comercialmente) (6,0 g, 210 mmole), em DMSO (40 mL) , adicionou-se água (0,4 mL) e agitou-se a 116 mistura resultante, à temperatura ambiente, durante a noite e depois a mistura evaporou-se. A purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 50:50), originou um composto (3,79 g) , que se obteve sob a forma de uma espuma amarela. A uma mistura de acetato de amónio (3,77 g, 16 mmole), numa mistura de água (4 mL) e acetonitrilo (40 mL) , a 0 °C, adicionou-se o éster metílico do ácido 2-hidroxi-2- metoxiacético (7,77 g, 65 mmole), em acetonitrilo (100 mL) e adicionou-se a esta mistura resultante a espuma amarela (3,77 g) , durante 2 min. Agitou-se então a mistura resultante, a 0 °C, durante 1,5 h e depois aqueceu-se para a temperatura ambiente, durante 30 min. Extraiu-se então a mistura reaccional com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e salmoura e depois secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se, para se obter um sólido cor-de-laranja. Durante a extracção, formou-se um precipitado, que se eliminou por filtração seguido da lavagem com água e depois dissolveu-se em acetato de etilo, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se, para se obter um sólido branco. A purificação por cromatografia (Si02, heptano: acetato de etilo = 100:0 a 80:20) originou o composto do titulo (2,67 g, 58 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco. EM: m/e = 284,0 [M+H]+. b) Éster metílico do ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-fenil-lH-imidazol-2-carboxílico
Tal como descrito para o exemplo 3, converteu-se o éster metílico do ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1H-imidazol-2-carboxílico (100 mg, 0,44 mmole) em vez de 4-(lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol no composto do título (815 mg, 12 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco, utilizando o ácido fenilfenilborónico (86 mg, 0,71 117 mmole), em vez de ácido 4-fluorofenilborónico. EM: m/e = 360, 0 [M+H] +.
Exemplo 145 Éster etílico do ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol-2-carboxílico A uma solução de 5-metil-3-fenil-4-[1-(4-trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-4-il ] -isoxazol (950 mg, 2,6 mmole), em THF (50 mL) , a -78 °C, adicionou-se BuLi (1,6 M em hexano, 2,4 mL, 3,9 mmole) e deixou-se a mistura resultante aquecer para -25 °C, durante 20 min e depois arrefeceu-se novamente para -78 °C. Adicionou-se então cloroformiato de etilo (474 mg, 4,4 mmole) e deixou-se a mistura resultante aquecer para -25 °C, durante 3 h e depois aqueceu-se para 0 °C ao mesmo tempo que se adicionava água. Extraiu-se então a mistura reaccional com acetato de etilo e lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, salmoura e depois secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se. A purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 80:20), originou o composto do título (232 mg, 18 %) , que se obteve sob a forma de uma espuma branca suja. EM: m/e = 442,5 [M+H]+.
Exemplo 146 4-(2-Benziloximetil-l-fenil-lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fe-nil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 144b, em vez de éster metílico do ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1H-imidazol-2-carboxílico, converteu-se 4-(2-benziloximetil-lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,29 mmole), 118 no composto do titulo (8,8 mg, 7 %), que se obteve sob a forma de uma goma incolor. EM: m/e = 422,3 [M+H]+.
Exemplo 147 [4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imi-dazol-2-il]-metanol A uma solução de 4-[2-benziloximetil-l-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol (200 mg, 0,43 mmole) , em DCM (10 mL) , a 0 °C, adicionou-se ácido trifluoroacético (0,98 mL) e ácido trifluorometano-sulfónico (0,06 mL) e agitou-se, vigorosamente, a mistura resultante, durante 3 h. Verteu-se então a mistura numa solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e agitou-se, durante 30 min. Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e depois secou-se, para se obter o composto do titulo (91 mg, 56 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco. EM: m/e = 377,4 [M+H] + .
Exemplo 148 4-[2-Clorometil-l-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol A uma solução de [4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-2-il]-metanol (50 mg, 0,13 mmole) , em DCM (5 mL) , a 0 °C, adicionou-se trietilamina (92,6 pL, 0,66 mmole) e cloreto de metano-sulfonilo (30,97 pL, 0,40 mmole) e deixou-se aquecer a mistura resultante até à temperatura ambiente, durante 3 h e depois agitou-se, durante mais 2 h. Verteu-se então a mistura numa solução saturada de hidrogeno-carbonato e sódio e extraiu-se com DCM. Secaram-se então as camadas orgânicas combinadas sobre 119 sulfato de sódio e evaporaram-se. A purificação por cromatografia (S1O2, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 80:20) originou o composto do titulo (37 mg, 70 %) , que se obteve sob a forma de uma espuma amarela. EM: m/e = 395,0 [M+H]+.
Exemplo 149 4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imida-zol-2-carbaldeído A uma solução de [4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-2-il]-metanol (50 mg, 0,13 mmole), em D CM (3 mL) , adicionou-se óxido de manganês (IV) (46 mg, 0,5 mmole) e agitou-se a mistura resultante, à temperatura ambiente, durante 5 h. Filtrou-se então a mistura sobre dicalite e lavou-se com DCM. Depois adicionou-se uma outra aliquota de óxido de manganês (IV) (46 mg, 0,5 mmole) e agitou-se a mistura, durante a noite e depois adicionou-se mais uma aliquota de óxido de manganês (IV) (120 mg, 1,3 mmole) e agitou-se a mistura, durante 5 h. Filtrou-se então a mistura sobre dicalite e lavou-se com DCM e evaporou-se. A purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 80:20) originou o composto do titulo (16,4 mg, 33 %) , que se obteve sob a forma de uma goma amarela. EM: m/e = 375, 3 [M+H] +.
Exemplo 150 4-[2-Metoximetil-l-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol A uma solução de 4-[2-clorometil-l-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol (50 mg, 0,13 mmole), 120 em metanol (1 mL) , adicionou-se uma solução de metóxido de sódio (5,4 M em MeOH, 23,5 pL, 0,13 mmole) e agitou-se a mistura resultante, à temperatura ambiente, durante a noite. Verteu-se então a mistura em água e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se então as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e evaporaram-se. A purificação por cromatografia (S1O2, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 80:20) originou o composto do titulo (27 mg, 55 %) , que se obteve sob a forma de um sólido amarelo. EM: m/e = 391,1 [M+H]+.
Exemplo 151 4-[2-Etoximetil-l-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 150, converteu-se 4-[2-clorometil-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fe-nil-isoxazol (50 mg, 0,13 mmole) no composto do titulo (47 mg, 92 %) , que se obteve sob a forma de um sólido amarelo, utilizando etóxido de sódio, em etanol, em vez de metóxido de sódio, em metanol. EM: m/e = 405,5 [M+H]+.
Exemplo 152 [4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imi-dazol-2-ilmetil]-(3-morfolin-4-il-propil)-amina A uma solução de 4-[2-clorometil-l-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol (50 mg, 0,13 mmole), em DMF (2 mL) adicionou-se 4-(3-aminopropil)morfolina (36,5 mg, 0,25 mmole), e Kl (4,2 mg, 0,03 mmole) e aqueceu-se a mistura resultante, a 80 °C, durante 2 h. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, verteu-se então a 121 mistura em água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se então as camadas orgânicas combinadas com salmoura e água e depois secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se. A purificação por cromatografia (Si02, diclorometano:metanol = 100:0 a 80:20) originou o composto do titulo (47 mg, 74 %), que se obteve sob a forma de uma goma amarela. EM: m/e = 503,4 [M+H] +.
Exemplo 153 5-Metil-4-[2-(4-metil-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol
Adicionou-se uma solução de 4-[2-clorometil-l-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol (50 mg, 0,13 mmole), em DMF (0,5 mL), a uma suspensão de NaH (55 % em óleo, 5,5 mg, 0,13 mmole), em DMF (0,5 mL), contendo álcool 4-metilbenzilico (15,5 mg, 0,13 mmole) em DMF (0,5 mL) e agitou-se a mistura resultante, à temperatura ambiente, durante 2 h. Verteu-se então a mistura em água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se então as camadas orgânicas combinadas com salmoura e água e depois secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se. A purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 80:20) originou o composto do titulo (11,6 mg, 19 %), que se obteve sob a forma de uma goma amarela. EM: m/e = 4 81,3 [M+H]+.
Exemplo 154 4-[2-(4-Fluoro-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4 — i1]-5-metil-3-fenil-isoxazol 122
Tal como descrito para o exemplo 153, converteu-se 4 —[2 — clorometil-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fe-nil-isoxazol (50 mg, 0,13 mmole) no composto do título (22 mg, 36 %), que se obteve sob a forma de uma goma amarela, utilizando álcool 4-fluorobenzílico em vez de álcool 4-metil-benzílico. EM: m/e = 485,5 [M+H]+.
Exemplo 155 4-[2-(4-Cloro-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 153, converteu-se 4—[2— clorometil-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fe-nil-isoxazol (100 mg, 0,25 mmole) no composto do título (28 mg, 22 %), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro, utilizando álcool 4-clorobenzílico em vez de álcool 4-metilbenzílico. EM: m/e = 501,3 [M+H]+.
Exemplo 156 4-[2-(4-Bromo-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4 — i1]-5-metil-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 153, converteu-se 4 —[2 — clorometil-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fe-nil-isoxazol (100 mg, 0,25 mmole) no composto do título (21 mg, 15 %) , que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro, utilizando álcool 4-bromobenzílico em vez de álcool 4-metilbenzílico. EM: m/e = 545,3/547,3 [M+H]+. 123
Exemplo 157 4-[2-(3-Cloro-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4 — i1]-5-metil-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 153, converteu-se 4 —[2 — clorometil-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fe-nil-isoxazol (100 mg, 0,25 mmole) no composto do titulo (76 mg, 60 %) , que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro, utilizando álcool 3-clorobenzílico e Kl (8,4 mg, 0,05 mmole) em vez de álcool 4-metilbenzílico. EM: m/e = 501,4 [M+H]+.
Exemplo 158 4-[2-(3-Fluoro-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 157, converteu-se 4 —[2 — clorometil-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fe-nil-isoxazol (100 mg, 0,25 mmole) no composto do titulo (70 mg, 57 %), que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro, utilizando álcool 3-fluorobenzílico em vez de álcool 3- clorobenzílico. EM: m/e = 485,5 [M+H]+.
Exemplo 159 4- [2-(3-Bromo-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4 — i1]-5-metil-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 157, converteu-se 4 —[2 — clorometil-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fe-nil-isoxazol (100 mg, 0,25 mmole) no composto do título (84 mg, 61 %) , que se obteve sob a forma de uma goma amarela 124 clara, utilizando álcool 3-bromobenzílico em vez de álcool 3-clorobenzílico. EM: m/e = 545,3/547,3 [M+H]+.
Exemplo 160 4-[2-(2-Fluoro-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4 — i1]-5-metil-3-fenil-isoxazol
Tal como descrito para o exemplo 157, converteu-se 4 —[2 — clorometil-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fe-nil-isoxazol (100 mg, 0,25 mmole) no composto do titulo (75 mg, 61 %), que se obteve sob a forma de uma espuma amarela clara, utilizando álcool 2-fluorobenzílico em vez de álcool 3-clorobenzílico. EM: m/e = 485,5 [M+H]+.
Exemplo 161 2- [4- (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil) -1H-imidazol-2-ilmetoximetil]-piridina
Tal como descrito para o exemplo 157, converteu-se 4 —[2 — clorometil-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fe-nil-isoxazol (100 mg, 0,25 mmole) no composto do titulo (75 mg, 56 %) , que se obteve sob a forma de uma espuma amarela clara, utilizando 2-(hidroximetil)piridina em vez de álcool 3- clorobenzílico. EM: m/e = 468,5 [M+H]+.
Exemplo 162 2-Metil-6-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fe-nil)-lH-imidazol-2-ilmetoximetil]-piridina
Tal como descrito para o exemplo 157, converteu-se 4 —[2 — clorometil-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fe- 125 nil-isoxazol (100 mg, 0,25 mmole) no composto do titulo (72 mg, 53 %), que se obteve sob a forma de uma espuma amarela clara, utilizando 6-metil-2-piridinometanol em vez de álcool 3-clorobenzílico. EM: m/e = 482,5 [M+H]+.
Exemplo 163 3-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2-ilmetoximetil]-piridina
Tal como descrito para o exemplo 157, converteu-se 4 —[2 — clorometil-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fe-nil-isoxazol (100 mg, 0,25 mmole) no composto do titulo (89 mg, 75 %) , que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro, utilizando 3-(hidroximetil)piridina em vez de álcool 3- clorobenzílico. EM: m/e = 468,0 [M+H]+.
Exemplo 164 5-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2-ilmetoximetil]-2-trifluorometil-piridina
Tal como descrito para o exemplo 157, converteu-se 4 —[2 — clorometil-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fe-nil-isoxazol (100 mg, 0,25 mmole) no composto do título (72 mg, 53 %) , que se obteve sob a forma de um sólido amarelo claro, utilizando 6-(trifluorometil)piridino-3-metanol em vez de álcool 3-clorobenzílico. EM: m/e = 536,5 [M+H]+.
Exemplo 165 4- [4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2-ilmetoximetil]-piridina 126

Claims (33)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de fórmula I:
    caracterizados pelo facto de R1 a R3 R4 R5 R6 representarem, cada um, independentemente, hidrogénio ou halogéneo; representar hidrogénio, alquilo C1-C7, ciclo-alquilo C3-C7, - (CH2) n-0-alquilo C1-C7 ou alquilo C1-C7 substituído por hidroxi; representar - (CH2) ra-arilo ou - (CH2) m-hetero-arilo, que estão eventualmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, (alquil Ci~ C7)-sulfanilo, alquilo C1-C7 substituído por halogéneo, -C(0)-alquilo C1-C7, -C(0)-0-alquilo C1-C7, -NH-C (0)-0-alquilo C1-C7 ou -C(0)-NH-R', em que R' representa alcinilo C2-C7 ou alquilo C1-C7 substituído por halogéneo ou representa - (CH2) n-cicloalquilo C3-C7, - (CH2) n-heterociclilo, - (CH2) n-heteroarilo ou - (CH2) n-arilo, eventualmente substituído por halogéneo; representar hidrogénio, -C(0)H, -(CH2)n-0- alquilo C1-C7, -C (0) 0-alquilo C1-C7, alquilo 1 C1-C7 substituído por hidroxi ou halogéneo ou representa cicloalquilo C3-C7, arilo ou representa - (CH2) n-0-CH2-arilo, eventualmente substituído por halogéneo ou alquilo C1-C7 ou representa - (CH2) n-0-CH2-heteroarilo, η m ο eventualmente substituído por halogéneo, alquilo C1-C7 ou alquilo C1-C7 substituído por halogéneo ou representa -(CH2)n-NH-(CH2)0-heterociclilo; representar 0, 1, 2 ou 3; representar 0 ou 1; representar 1, 2 ou 3; em que arilo significa fenilo, benzilo ou naftilo, em que heteroarilo significa um anel aromático com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo de um a três heteroátomos, tais como, átomos de N, O ou S, e em que heterociclilo indica um anel não aromático com 5 ou 6 átomos no núcleo, contendo de um a três heteroátomos, tais como, átomos de N, O ou S; assim como os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  2. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 a R R R representarem, cada um, independentemente, hidrogénio ou halogéneo; representar hidrogénio ou alquilo Ci-C7; representar - (CH2) m-arilo ou - (CH2) m-hetero-arilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, eventualmente substituídos por um ou mais halogéneo, ciano, nitro, alquilo C1-C7, alcoxi (alquil C1-C7)-sulfanilo, alquilo C1-C7 C1-C7, substituído por halogéneo, -(CO)-alquilo Ci-C7, - (CO) -O-alquilo C1-C7, -NH-(CO)-O-alquilo Ci-C7; R6 representar hidrogénio, cicloalquilo C3-C7, arilo ou alquilo C1-C7 eventualmente substituído por (alcoxi C1-C7)-arilo; m representar 0 ou 1; em que arilo significa fenilo, benzilo ou naftilo, e em que heteroarilo significa um anel aromático com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo de um a três heteroátomos, tais como, átomos de N, 0 ou S; assim como os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  3. 3. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol, de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de R5 representar - (CH2) m-arilo ou - (CH2) m_hetero-arilo que estão insubstituídos, em que arilo significa fenilo, benzilo ou naftilo, e em que heteroarilo significa um anel aromático com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo de um a três heteroátomos, tais como, átomos de N, 0 ou S.
  4. 4. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol, de fórmula I, de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo facto de se seleccionarem no grupo que consiste em: 5-metil-3-fenil-4-(1-fenil-lH-imidazol-4-il)-isoxazol, 2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-piridina, 2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-piridina, 3 2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-pirimidina, 4-(l-benzil-lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol, 2-{4-[3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida-zol-l-il}-pirimidina, 2-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il} -pirimidina, 2-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida-zol-l-il}-pirimidina, 2-{4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol- 1- il } -pirimidina, 4-(l-benzil-lH-imidazol-4-il)-3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol, 2- {4-[3-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imi-dazol-l-il}-pirimidina, 2-[2-metil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il] -pirimidina, 2- [2-benziloximetil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-pirimidina, 4-(l-benzil-2-benziloximetil-lH-imidazol-4-il)-5-metil- 3- fenil-isoxazol, 4- {4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida-zol-l-il}-piridina, 3- {4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il} -piridina, [3-fenil-4-(1-fenil-lH-imidazol-4-il)-isoxazol-5-il]-metanol, éster metilico do ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-fenil-lH-imidazol-2-carboxílico, ou 4- (2-benziloximetil-l-fenil-lH-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol.
  5. 5. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol, de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo 4 facto de R5 representar - (CH2) m-arilo ou - (CH2) m-hetero-arilo que estão substituídos por um ou mais halogéneos, em que arilo significa fenilo, benzilo ou naftilo, e em que heteroarilo significa um anel aromático com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo de um a três heteroátomos, tais como, átomos de N, 0 ou S.
  6. 6. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol, de fórmula I, de acordo com a reivindicação 5, caracterizados pelo facto de se seleccionarem no grupo que consiste em: 4-[1-(4-fluoro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4- [1-(3-fluoro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(3-cloro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(4-bromo-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(3-bromo-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(3,4-difluoro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(3,5-difluoro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4- [1- (3-cloro-4-fluoro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil- 3- fenil-isoxazol, 4- [1-(3,4-dicloro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fe-nil-isoxazol, 4-[1-(2,4-dicloro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fe-nil-isoxazol, 4-[1-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-lH-imidazol-4-il] -5-me-til-3-fenil-isoxazol, 5 4-[1-(4-fluoro-benzil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fe-nil-isoxazol, 4-[1-(2-cloro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(2-bromo-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 3- (4-fluoro-fenil)-4-[1-(4-fluoro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-isoxazol, 4- [1-(4-bromo-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-(4-fluoro-fenil) -5-metil-isoxazol, 3- (4-fluoro-fenil)-4-[1-(3-fluoro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-isoxazol, 4- [1-(3-cloro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-(4-fluoro-fenil) -5-metil-isoxazol, 4-[1-(3-bromo-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-(4-fluoro-fe-nil)-5-metil-isoxazol, 4-[1-(3,4-difluoro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-(4-fluoro-fenil) -5-metil-isoxazol, 4- [1-(3,5-difluoro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-(4-fluoro-fenil )-5-metil-isoxazol, ou 4-[1-(3,5-dicloro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-(4-fluoro-fenil) -5-metil-isoxazol.
  7. 7. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol, de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de R5 representar - (CH2) m-arilo ou - (CH2) m-hetero-arilo que estão substituídos por um ou mais ciano, em que arilo significa fenilo, benzilo ou naftilo e em que heteroarilo significa um anel aromático com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo de um a três heteroátomos, tais como, átomos de N, 0 ou S. 6
  8. 8. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol, de fórmula I, de acordo com a reivindicação 7, caracterizados pelo facto de se seleccionarem no grupo que consiste em: 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-ben-zonitrilo, 3- [4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-ben-zonitrilo, 4- [2-benziloximetil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzonitrilo, 4-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il } -benzonitrilo, 3- {4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il }-benzonitrilo ou 4- [4-(5-hidroximetil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il] -benzonitrilo.
  9. 9. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol, de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de R1 representar - (CH2) m-arilo ou - (CH2) m-hetero-arilo que estão substituídos por nitro, em que arilo significa fenilo, benzilo ou naftilo e em que heteroarilo significa um anel aromático com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo de um a três heteroátomos, tais como, átomos de N, 0 ou S.
  10. 10. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol, de fórmula I, de acordo com a reivindicação 9, caracterizados pelo facto de se seleccionarem no grupo que consiste em: 7 1 metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol, 3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-lH-imi-dazol-4-il]-isoxazol, 3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-lH-imi-dazol-4-il]-isoxazol, 3-(3-bromo-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-lH-imida zol-4-il]-isoxazol, 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-lH-imi-dazol-4-il]-isoxazol, 3-(4-bromo-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-lH-imida zol-4-il]-isoxazol, 3-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol, 5-metil-4-[2-metil-l-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]- 3- fenil-isoxazol, 4- [2-benziloximetil-l-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il] 5- metil-3-fenil-isoxazol, 5-metil-4-[1-(3-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol, 3- (4-fluoro-fenil)-5-metil-4-[1-(4-metil-3-nitro-fenil) lH-imidazol-4-il]-isoxazol, 5-etil-3-(4-fluoro-fenil)-4-[1-(4-nitro-fenil)-lH-imida zol-4-il]-isoxazol, 5-ciclopropil-4-[1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol, [4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H imidazol-2-il]-metanol, 4- [2-clorometil-l-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-me til-3-fenil-isoxazol, 4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2-carbaldeído, 5- metil-4-[2-(4-metil-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil) lH-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol, 4-[2-(4-fluoro-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imi dazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[2-(4-cloro-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imi-dazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[2-(4-bromo-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imi-dazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[2- (3-cloro-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imi-dazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[2-(3-fluoro-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imi-dazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[2-(3-bromo-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imi-dazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4- [2-(2-fluoro-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imi-dazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-2-ilmetoximetil]-piridina, 2- metil-6-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil) -lH-imidazol-2-ilmetoximetil]-piridina, 3- [4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-2-ilmetoximetil]-piridina, 5- [4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-2-ilmetoximetil]-2-trifluorometil-piridina, ou 4- [4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-2-ilmetoximetil]-piridina.
  11. 11. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol, de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de R5 representar - (CH2) m-arilo ou - (CH2) m-heteroarilo que estão substituídos por alquilo C1-C7, em que arilo significa fenilo, benzilo ou naftilo e em que heteroarilo significa um anel aromático com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo de um a três heteroátomos, tais como, átomos de N, 0 ou S. 9
  12. 12. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol, de fórmula I, de acordo com a reivindicação 11, caracterizados pelo facto de se seleccionarem no grupo que consiste em: 5-metil-3-fenil-4-(l-m-tolil-lH-imidazol-4-il)-isoxazol, 5-metil-3-fenil-4-[1-(4-propil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-isoxazol, 4- [2-benziloximetil-l-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 5- metil-4-[1-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-2-fenil-lH-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol, 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-4-(l-m-tolil-lH-imidazol-4-il)-isoxazol, ou 3- (4-fluoro-fenil)-5-metil-4-[1-(4-metil-3-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-isoxazol.
  13. 13. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol, de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de R1 2 representar - (CH2) m-arilo ou - (CH2) m-hetero-arilo que estão substituídos por alcoxi C1-C7, em que arilo significa fenilo, benzilo ou naftilo e em que heteroarilo significa um anel aromático com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo de um a três heteroátomos, tais como, átomos de N, 0 ou S.
  14. 14. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol, de fórmula I, de acordo com a reivindicação 13, caracterizados pelo facto de se seleccionarem no grupo que consiste em: 10 1 [1-(4-metoxi-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 2 4-[1-(4-etoxi-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(2-etoxi-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-me-til-3-fenil-isoxazol, 3-(2-fluoro-fenil)-4-[1-(4-metoxi-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-isoxazol, 3- (3-fluoro-fenil)-4-[1-(4-metoxi-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-isoxazol ou 4- [1-(3-etoxi-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol.
  15. 15. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol, de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de R5 representar - (0¾) m-arilo ou - (CH2)m-heteroarilo que estão substituídos por (alquil C1-C7)-sulfanilo, em que arilo significa fenilo, benzilo ou naftilo e em que heteroarilo significa um anel aromático com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo de um a três heteroátomos, tais como, átomos de N, 0 ou S.
  16. 16. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol, de fórmula I, de acordo com a reivindicação 15, caracterizados pelo facto de serem 5-metil-4-[1-(4-metilsulfanil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol.
  17. 17. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol, de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de R5 representar - (CH2) m-arilo ou - (CH2) m-heteroarilo que estão substituídos por halogéneo, em que arilo significa fenilo, benzilo ou naftilo e em que heteroarilo significa um anel aromático com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo de um a três heteroátomos, tais como átomos de N, 0 ou S. 11
  18. 18. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol, de fórmula I, de acordo com a reivindicação 17, caracterizados pelo facto de se seleccionarem no grupo que consiste em: 5-metil-3-fenil-4-[1-(3-trifluorometil-fenil)-lH-imida-zol-4-il]-isoxazol, 5-metil-3-fenil-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-lH-imida-zol-4-il]-isoxazol, 5-metil-3-fenil-4-[1-(2-trifluorometil-fenil)-lH-imida-zol-4-il]-isoxazol, 4- [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 3- (3,4-difluoro-fenil)-5-metil-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-isoxazol, 5- metil-4-[2-metil-l-(4-trifluorometil-fenil)-lH-imida-zol-4-il]-3-fenil-isoxazol, 4- [2-benziloximetil-l-(4-trifluorometil-fenil)-lH-imida-zol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-4-[1-(3-trifluorometil-fe-nil)-lH-imidazol-4-il]-isoxazol, 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-4-[1-(2-trifluorometil-fe-nil)-lH-imidazol-4-il]-isoxazol, 5- etil-3-(4-fluoro-fenil)-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-isoxazol, {3-fenil-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-isoxazol-5-il}-metanol, {3-(4-fluoro-fenil)-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol-5-il}-metanol, 3-(4-fluoro-fenil)-5-metoximetil-4-[1-(4-trifluorometil-fenil) -lH-imidazol-4-il]-isoxazol ou éster etílico do ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol-2-carboxíli-co. 12
  19. 19. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol, de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de R5 representar - (CH2) m-arilo ou - (CH2) m-hetero-arilo que estão substituídos por -(CO)-alquilo C1-C7, em que arilo significa fenilo, benzilo ou naftilo e em que heteroarilo significa um anel aromático com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo de um a três heteroátomos, tais como átomos de N, 0 ou S.
  20. 20. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de fórmula I, de acordo com a reivindicação 19, caracterizados pelo facto de se seleccionarem no grupo que consiste em: 1-{4-[4-(3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-fenil}-etanona, 1- { 4- [4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-fenil}-etanona, 1-{4-[4-(5-etil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-fenil}-etanona, 5-etil-4-[1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol, 1- (4 —{4 —[3-(2 — fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imi-dazol-l-il}-fenil)-etanona, 1- (4 —{4 —[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il }-fenil)-etanona, 1-(4 —{4 —[3-(3-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida-zol-l-il}-fenil)-etanona, 1—(4—{4—[3—(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il } -f enil ) -etanona, 1-(4 —{4 —[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida-zol-l-il}-fenil)-etanona, 1-(4 —{4 —[3-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-fenil)-etanona, 13 1—{4—[2-metil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imida-zol-l-il]-fenil}-etanona, 1—{4—[2-benziloximetil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-fenil}-etanona, 1- (4 —{4 —[5-etil-3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-fenil)-etanona, 1—{4—[4-(5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il] -fenil}-etanona, 1- (4 —{4 —[3-(4-fluoro-fenil)-5-hidroximetil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-fenil)-etanona ou 1-(4—{4—[3-(4-fluoro-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-fenil)-etanona.
  21. 21. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de R5 representar - (CH2) m-arilo ou - (CH2) m-hetero-arilo que estão substituídos por -(CO)-O-alquilo C1-C7, em que arilo significa fenilo, benzilo ou naftilo e em que heteroarilo significa um anel aromático com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo de um a três heteroátomos, tais como, átomos de N, 0 ou S.
  22. 22. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol, de fórmula I, de acordo com a reivindicação 21, caracterizados pelo facto de se seleccionarem no grupo que consiste em: éster metílico do ácido 3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzóico, éster etílico do ácido 4-{5-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzóico ou éster metílico do ácido 4-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il}-imidazol-l-il]-benzóico. 14
  23. 23. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol, de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de R5 representar - (CH2) m-arilo ou - (CH2) m-hetero-arilo que estão substituídos por -NH- (CO)-O-alquilo Ci- C7, em que arilo significa fenilo, benzilo ou naftilo e em que heteroarilo significa um anel aromático com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo de um a três heteroátomos, tais como, átomos de N, 0 ou S.
  24. 24. Derivado de aril-isoxazol-4-il-imidazol, de fórmula I, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de ser éster terc-butílico do ácido {4-[4-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-fenil}-carbâmico.
  25. 25. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol, de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de R5 representar - (CH2) m-arilo ou - (CH2) m-hetero-arilo que estão substituídos por -C(0)-NH-R', em que R' representa alcinilo C2-C7 ou alquilo alquilo Ci-C7 substituídos por halogéneo ou hidroxi ou representa - (CH2) n-cicloalquilo C3-C7, - (CH2) n-heterociclilo, - (CH2) n-heteroarilo ou - (CH2) n-arilo, eventualmente substituídos por halogéneo, em que arilo significa fenilo, benzilo ou naftilo em que heteroarilo significa um anel aromático com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo de um a três heteroátomos, tais como, átomos de N, 0 ou S e em que heterociclilo indica um anel não aromático com 5 ou 6 átomos no núcleo, contendo de um a três heteroátomos, tais como átomos de N, 0 ou S. 15
  26. 26. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol, de fórmula I, de acordo com a reivindicação 25, caracterizados pelo facto de esses compostos serem: N-ciclopropilmetil-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzamida, 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-N-prop-2-inil-benzamida, 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida, N-ciclopropil-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il] -benzamida, N-ciclobutil-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il] -benzamida, N-ciclopentil-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il] -benzamida, 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-N-(tetra-hidro-piran-4-il)-benzamida, 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-N-piridin-3-ilmetil-benzamida, 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-N-piridin-4-ilmetil-benzamida, N- (3-fluoro-fenil)-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzamida, N-ciclopropilmetil-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzamida, N-ciclopropil-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il] -benzamida, N-ciclobutil-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzamida, N-ciclopentil-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il] -benzamida, 3- [4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-N-(tetra-hidro-piran-4-il)-benzamida, 16 N-ciclopropilmetil-2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzamida, 2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-N-prop-2-inil-benzamida, N-ciclobutil-2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imida-zol-l-il]-benzamida, N-ciclopentil-2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il] -benzamida, 2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-l-il]-N-(tetra-hidro-piran-4-il)-benzamida, N-ciclopropilmetil-4-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-iso-xazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzamida, 4-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il} -N-prop-2-inil-benzamida, N-ciclopropil-4-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzamida, N-ciclobutil-4-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzamida, N-ciclopentil-4-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzamida, 4-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida-zol-l-il}-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida, 4-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida-zol-l-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida, 4-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida-zol-l-il}-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida, 4-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida-zol-l-il}-N-[2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzamida, 4-{4-[3,-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il } -N-furan-2-ilmetil-benzamida, 4-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il } -N-piridin-2-ilmetil-benzamida, N- (3-fluoro-fenil)-4-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-iso-xazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzamida, 17 N-ciclopropilmetil-3-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-iso-xazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzamida, N-ciclopropil-3-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzamida, N-ciclobutil-3-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4 — i1]-imidazol-l-il}-benzamida, N-ciclopentil-3-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzamida, 3-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida-zol-l-il}-N-(tetra-hidro-piran-4-il)-benzamida, 4 —{4 —[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il} -N-piridin-3-ilmetil-benzamida ou N-ciclopentil-4-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-l-il}-benzamida.
  27. 27. Processo para a preparação de derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol, de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender as etapas de: a) reacção de um composto de fórmula II:
    com cloridrato de hidroxilamina num dissolvente apropriado, na presença de uma base, para se obter o composto de fórmula III: 18
    b) reacção do composto de fórmula III com um agente de cloração, num dissolvente apropriado, para se obter um composto de fórmula IV:
    cl) ou a reacção do composto de fórmula IV com um composto de fórmula V: MeO
    na presença de uma base apropriada, num dissolvente apropriado, c2) ou a reacção do composto de fórmula IV com um composto de fórmula VI:
    R4 VI na presença de uma base apropriada, num dissolvente apropriado, para se obter um composto de fórmula VII: 19 VI! d) reacção do composto de fórmula VII com bromo, num dissolvente apropriado, para se obter um composto de fórmula VIII:
    vni el) quer tratar o composto de fórmula VIII com formamida, na presença de água, sob aquecimento, para se obter um composto de fórmula IX:
    e2) ou tratar o composto de fórmula VIII com um composto de fórmula X: HN ^-ΝΗ* na presença de um dissolvente apropriado, para se obter um composto de fórmula XI: 20
    fl) ou tratar o composto de fórmula XI com um electrófilo de fórmula X-R5, em que X representa um átomo de halogéneo, f2) ou tratar o composto de fórmula XI com um electrófilo de fórmula B(OH) 2-R5 , para se obter um composto de fórmula I:
    em que R1 a R6 têm os significados definidos na reivindicação 1 e, se desejado, converter um composto de fórmula I num sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  28. 28. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar por meio de um processo, tal como reivindicado na reivindicação 27.
  29. 29. Medicamento caracterizado pelo facto de conter um ou mais dos compostos de fórmula I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 26 e excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 21
  30. 30. Medicamento, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo facto de se destinar ao tratamento de doenças relacionadas com a subunidade oí5 de GABA A, seleccionadas entre distúrbios cognitivos ou para a melhoria da cognição.
  31. 31. Medicamento, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo facto de destinar ao tratamento da doença de Alzheimer.
  32. 32. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo facto de se destinar à preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios cognitivos ou para a melhoria da cognição.
  33. 33. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de um medicamento para o tratamento da doença de Alzheimer. Lisboa, 21 de Novembro de 2011. 22 Tal como descrito para o exemplo 157, converteu-se 4 —[2 — clorometil-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-5-metil-3-fe-nil-isoxazol (100 mg, 0,25 mmole) no composto do título (43 mg, 36 %), que se obteve sob a forma de um sólido castanho claro, utilizando 4-(hidroximetil)piridina em vez de álcool 3-clorobenzílico. EM: m/e = 468,1 [M+H]+. Lisboa, 21 de Novembro de 2011. 127
PT06841367T 2005-12-27 2006-12-14 Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol PT1968973E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05113011 2005-12-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1968973E true PT1968973E (pt) 2011-12-09

Family

ID=38218337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT06841367T PT1968973E (pt) 2005-12-27 2006-12-14 Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7414061B2 (pt)
EP (1) EP1968973B1 (pt)
JP (1) JP2009521516A (pt)
KR (1) KR101121372B1 (pt)
CN (1) CN101351461B (pt)
AR (1) AR058760A1 (pt)
AT (1) ATE527255T1 (pt)
AU (1) AU2006331437B2 (pt)
BR (1) BRPI0620773A2 (pt)
CA (1) CA2633367A1 (pt)
DK (1) DK1968973T3 (pt)
ES (1) ES2371935T3 (pt)
IL (1) IL192235A0 (pt)
NO (1) NO20082747L (pt)
PL (1) PL1968973T3 (pt)
PT (1) PT1968973E (pt)
RU (1) RU2425045C2 (pt)
TW (1) TWI324998B (pt)
WO (1) WO2007074078A2 (pt)
ZA (1) ZA200805353B (pt)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI386405B (zh) 2006-09-05 2013-02-21 咪唑衍生物
AU2008267894B2 (en) * 2007-06-22 2012-08-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-imidazole derivatives
PT2227467E (pt) 2007-12-04 2015-03-02 Hoffmann La Roche Derivados de isoxazol-piridina
TW201033201A (en) * 2009-02-19 2010-09-16 Hoffmann La Roche Isoxazole-isoxazole and isoxazole-isothiazole derivatives
US8466181B2 (en) * 2010-12-10 2013-06-18 Hoffmann-La Roche Inc. 1,2,3-triazole-imidazole compounds
US20150374705A1 (en) 2012-02-14 2015-12-31 Shanghai Institues for Biological Sciences Substances for treatment or relief of pain
US9206160B2 (en) 2012-06-26 2015-12-08 Saniona Aps Phenyl triazole derivative and its use for modulating the GABAA receptor complex
WO2014001279A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Aniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
WO2014001278A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Aniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
WO2014001282A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Aniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
WO2014001280A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Aniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
RU2647585C2 (ru) * 2012-10-01 2018-03-16 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бензимидазолы в качестве активных агентов для центральной нервной системы
BR102019014802A2 (pt) 2018-07-20 2020-02-04 Boehringer Ingelheim Int difluorometil-fenil triazóis

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4112451A1 (de) * 1991-04-12 1992-10-15 Schering Ag Isoxazolylimidazolderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln
JP2002502852A (ja) * 1998-02-09 2002-01-29 ３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロテアーゼ阻害剤、特にウロキナーゼ阻害剤としてのヘテロアリールアミジン、メチルアミジンおよびグアニジン
IT1314191B1 (it) 1999-10-18 2002-12-06 Recordati Chem Pharm Derivati isossazolcarbossamidici
PA8535601A1 (es) 2000-12-21 2002-11-28 Pfizer Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa
GB0108475D0 (en) 2001-04-04 2001-05-23 Merck Sharp & Dohme New compounds
JP2004536104A (ja) 2001-07-05 2004-12-02 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション Ｍｃｈ選択的アンタゴニストとしての置換されたアニリン−ピペリジン誘導体
GB0128160D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Merck Sharp & Dohme Novel compounds
EP1546141A1 (en) * 2002-09-06 2005-06-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazoles and their use in the treatment of ischemic diseases
WO2005123672A2 (en) 2004-06-14 2005-12-29 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
EP1968972B1 (en) * 2005-12-23 2012-11-28 F. Hoffmann-La Roche AG Aryl-isoxazolo-4-yl-oxadiazole derivatives
BRPI0620760A2 (pt) * 2005-12-27 2011-11-22 Hoffmann La Roche derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,5]piridina

Also Published As

Publication number Publication date
TW200736251A (en) 2007-10-01
KR101121372B1 (ko) 2012-04-12
ATE527255T1 (de) 2011-10-15
AU2006331437B2 (en) 2012-07-05
PL1968973T3 (pl) 2012-03-30
IL192235A0 (en) 2009-02-11
RU2425045C2 (ru) 2011-07-27
JP2009521516A (ja) 2009-06-04
RU2008125039A (ru) 2010-02-10
AU2006331437A1 (en) 2007-07-05
EP1968973A2 (en) 2008-09-17
US20070161654A1 (en) 2007-07-12
WO2007074078A3 (en) 2008-01-17
WO2007074078A2 (en) 2007-07-05
DK1968973T3 (da) 2011-10-31
ZA200805353B (en) 2009-10-28
TWI324998B (en) 2010-05-21
CA2633367A1 (en) 2007-07-05
NO20082747L (no) 2008-09-22
ES2371935T3 (es) 2012-01-11
CN101351461B (zh) 2011-09-07
KR20080080229A (ko) 2008-09-02
CN101351461A (zh) 2009-01-21
BRPI0620773A2 (pt) 2011-11-22
AR058760A1 (es) 2008-02-20
EP1968973B1 (en) 2011-10-05
US7414061B2 (en) 2008-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002312788B2 (en) Dihydro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-one derivatives as mGluR2 antagonists II
AU2006328602B2 (en) Aryl-isoxazolo-4-yl-oxadiazole derivatives
AU2002310912B2 (en) Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives as mGluR2 antagonists I
PT1968973E (pt) Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol
JP5416103B2 (ja) イソオキサゾール−イミダゾール誘導体
CA2727242A1 (en) Pyrazole derivatives useful as inhibitors of faah
AU2004309164A1 (en) Triazole derivatives as vasopressin antagonists
BRPI0821266B1 (pt) derivados de arilamida triazol-substituída e seu uso e composição farmacêutica
JP5269795B2 (ja) カンナビノイドｃｂ１受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリール−ピラゾール誘導体
EP1874732A1 (en) Pyrazole derivatives as progesterone receptor antagonists
US20080081812A1 (en) Heteroaryl-Pyrazole Derivatives as Cannabinoid CB1 Receptor Antagonists
BRPI0709983A2 (pt) moduladores de receptores seletivos de subtipo gaba alfa hererocìclico, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
CN113677666A (zh) 作为类法尼醇x受体调节剂的经取代的双环化合物
MX2008007909A (en) Aryl-isoxazolo-4-yl-oxadiazole derivatives