TWI313680B

TWI313680B - Acylaminothiazole derivatives, their preparation and their therapeutic application

Info

Publication number: TWI313680B
Application number: TW092119408A
Authority: TW
Inventors: Baltzer Sylvie; Schoentjes Bruno; Van Dorsselaer Viviane
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2002-07-17
Filing date: 2003-07-16
Publication date: 2009-08-21
Also published as: US7291636B2; DE60318317D1; PT1525193E; ATE382040T1; FR2842523A1; AU2003269018A1; TW200413341A; EP1525193A2; DK1525193T3; JP4680593B2; WO2004009565A3; CY1107903T1; US20080051436A1; ES2297198T3; JP2005538086A; AR040570A1; US20050182104A1; EP1525193B1; US7795289B2; WO2004009565A2

Description

1313680 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明有關醯胺基嘧唑衍生物、並制# Ώ # ^具製備及其治療應用【先前技術】 /3 -搬粉樣月太（月-A4)為一種赫4* ^ ?又大則驅物蛋白質（稱為 ΑΡΡ)(澱粉樣前驅物蛋白質）之片段，並你+ ;丄乂〜/7权’其係在人類或動物組織中各種細胞中產生並存在。但其在腦組財藉蛋白酶類酵素斷裂導致形成/5-Α4肽，其以殿粉樣斑型態累積。負責產生殿粉樣狀之兩種蛋白酶稱為心及Τ _分泌酶（w〇lfe MS，阿兹海默氏疾病之分泌酶標的：鐘定及治療潛力，醫藥化學期刊，2001 年 6 月 21 曰；44 (13): 2039-60)。目前已知点-A4肽之此逐漸沉積具神經毒性且在阿茲海默氏疾病中扮演重要角色。據此，藉r -蛋白酶之抑制作用而作為石-澱粉樣肽（石_A4) 產生之抑制劑者可用以治療如老年痴呆、阿茲海默氏 (A1Zheimer’s)疾病、道氏（Down's)徵候群 '帕金森氏 (ParkmSonis)疾病、澱粉樣血管病及/或心臟血管障礙等病理。【發明内容】本發明首先有關通式（I)之化合物：

其中 86214 (I) 1313680 R1代表： 1 視情況經一至三個選自鹵素、羥基、三氟曱基、ci 6烷氧基、

Cl_6硫燒基、嘧吩或苯基之取代基取代之cN6境基；或 C3·7環k基、p塞吩、苯并p塞吩、p比咬基、咬喃基或苯基；該苯基可視情況經一至三個選自_素原子、C16烷基、ci 6 烷氧基、羥基、亞甲二氧基、苯氧基或苄氧基之取代基取代； R2及R’2彼此獨立代表氫原予、齒素原子、羥基、3烷氧基、 CN3烷基、c3.7環烷基、〇_c(〇)_Cn6烷基，或化與尺、一起形成氧代基； R3代表氫原子、視情況經羥基或Ci·3烷氧基取代之Cw烷基； R4及Rs彼此獨立代表：氫原子、視情況經CP環烷基或苯基取代之Ci7烷基；或 Gw環烷基、苯基、萘基或_C(X)R6; 孩環烷基及苯基視情況經—或多個選自齒素原子 '羥基、Cw烷基、Cl_3烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、爷氧基、心2〇_苯基、基之取代基取代；三個選自齒素、三氟甲基、甲基該苄氧基可視情況經一至之取代基取代；但條件為至少-似4駐5基代表仰队之基； X代表氧原子或硫原子； 8之基；該C!.6烷氧基可視

Rs代表CU6烷氧基、羥基或_nr^r 情況經苯基取代； R_7及Rs彼此獨立代表. 86214 -9- 1313680 氫原子、視情況經C3·7環烷基、Cw環烯基' cu；3垸氧基、_ 基、嗎啉基或吡啶基取代之C1_6烷基；或 R7及Rs與其所帶有之氮原子形成氮雜環丙燒、氮雜環烷、吡咯啶、哌啶或嗎啉環； P玄C 3 _7 丨元基及冬基可視情況經^一或兩個選自c i 3境基一基、C 1 -3 $元乳基或齒素原子之取代基取代。式（I)化合物中’第一類較佳化合物為其中：

Ri代表：視情況經一至三個選自氟、羥基、三氟甲基、C1·4硫烷基（較好為硫甲基）、嘍吩或苯基之取代基取代之C1·5烷基，較好為甲基、乙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、第三丁基、工基丙基；或

Co7環烷基（較好為環丙基或環己基）、呋喃基、噻吩、笨并噻吩、吡啶基或苯基；該苯基可視情況經一至三個選自鹵素原子（較好為氟或氣）、羥基、芊氧基或亞甲二氧基之取代基取代；及/或 R:及R’2彼此獨立代表氫原子、鹵素原子（較好為氟）、羥基、 Cw烷基（較好為甲基或乙基）、（：3_7環烷基（較好為環己基）、 Cw烷氧基（較好為曱氧基）、〇_c(0)_Cl_4烷基（較好為〇-C(0)-CH3)’或R2與r'2一起形成氧代基；及/或 R3代表視情況經Cw烷氧基（較好為甲氧基）取代之c14燒基，較好為曱基'乙基、丙基或丁基； R·4及R5彼此獨立代表：氫原子、視情況經笨基或C3_7環烷基（較好為環己基）取代之 C!-7烷基’較好為甲基、乙基' i—甲基乙基、正丙基、丁基、 86214 -10- 1313680 2-甲基丙基、第三丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、2,2_二曱基丙基、己基、5-甲基己基；或 C3-7環烷基（較好為環丙基或環己基）、苯基、萘基或 -C(X)R_6，該苯基視情況經一或兩個選自自素（較好為漠）、 Ci_3：t元基（較好為甲基或ι_甲基乙基）、經基、匚丨^燒氧基（較好為甲氧基或乙氧基）、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、芊氧基、-CH2〇-苯基、-OCH2-吡啶基之取代基取代；該苄氧基可視情況經選自函素（較好為氯或氟）、三氟甲基或曱基之取代基取代；但條件為至少一個A或Rs基代表_C(X)R6之基；及/或 X代表氧原子；及/或 R6代表Cw烷氧基（較好為甲氧基、乙氧基、第三丁氧基）、羥基或-NR?R8之基；該Cl_6烷氧基可視情況經苯基取代；及/或 1^7及R8彼此獨立代表：氫原子、視情況經C1-3烷氧基（較好為甲氧基）、C37環烯基（較好為環己浠基）、苯基、嗎啉基或吡啶基取代之烷基（較好為甲基6基或1_甲基乙基）；Ci3燒氧基（較好為甲氧基）；或 C3-6環统基（較好為環己基）；或 117及118與八所帶有之氮原子形成氮雜環丙燒、喊違或嗎口林環；該苯基係視情況經一式忐佃 ^ ^ A兩個Cw烷氧基（較好為甲氧基）之取代基取代。通式(I)之化合物中’第二類較佳化合物為其中： R i代表： 86214 -11 - 1313680 視情況經一或兩個選自羥基、Ci 6烷氧基、ci 6硫烷基、$ 氟甲基、噻吩或苯基之取代基取代之C卜6烷基；或 Cw環烷基、嘧吩、苯并噻吩、吡啶基、呋喃基或苯基；孩苯基可視情況經一至三個選自_素原子、烷基、Cu 烷氧基、羥基、亞曱二氧基、苯氧基或苄氧基之取代基取代；及/或 R2及R’2彼此獨立代表氫原子、鹵素原子、羥基、Ci3烷氧基、 Ch烷基、c3.7環烷基、0_c(0)_Ci 6烷基，或R#R，2一起形成氧代基；及/或 R3代表氮原子或視情況經羥基或Ci 3烷氧基取代之Cl-6烷基；及/或 R4及Rs彼此獨立代表：氮原子、視情況經c：3·7環烷基或苯基取代之Ciw烷基；或 <：3_7壤烧基、苯基、莕基4_C(X)R6;該c3 7環烷基及苯基視情況經一或多個選自卣素原子、羥基、C13烷基、Cw烷氧基、苯基、苯氧基、苄氧基之取代基取代；但條件為至少一個R4或I基代表-c(x)R6之基；及/或 X代表氧原子或硫原子；及/或 R6代表Ck烷氧基、羥基或_NR7Rs之基；及/或 R·/及Rs彼此獨立代表：氫原子、視情況經C：3.7環烷基、環缔基、苯基或吡啶基取代之C 1 _ 6坑基；或

Cp環烷基、Cw烷氧基或苯基；或 r7及r8與其所帶有之氮原子形成氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶或嗎啉環； 86214 •12- 1313680 該C3_7環坑基及苯基係視情況經CN3燒基、幾基、Cw垸氧基· 或鹵素原子取代。通式（I)之化合物中，第三類較佳化合物為其中： I代表：視情況經一或兩個選自羥基、Cw硫烷基（較好為硫甲基）、二氟甲基、p塞吩或冬基之取代基取代之（^_5燒基，較好為甲基、乙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、第三丁基、丨_乙基丙基；或 C4_7環坑基（較好為環丙基或環己基）；咬喃基、p塞吩、苯并噻吩、吡啶基或苯基；該苯基可視情況經一或兩個選自齒素原子（較好為氟或氯）、羥基、苄氧基或亞甲二氧基之取代基取代；及/或 R2及R’2彼此獨立代表氫原子、鹵素原子(；較好為氟）、羥基、 Cw烷基（較好為甲基或乙基）、c3-7環烷基（較好為環己基）、 Cu烷氧基（較好為甲氧基）、0_c(0)_Cn4烷基（較好為 0-C(0)-CH3) ’或R_2與R'2—起形成氧代基；及/或 R·3代表視情況經C!·3規氧基（較好為甲氧基）取代之c i_4燒基’較好為甲基、乙基、丙基或丁基；及/或 R_4及R5彼此獨立代表：氫原子、視情況經苯基或C3_7環烷基（較好為環己基）取代之 Cm纟充基’較好為甲基、乙基、丨_曱基乙基、正丙基、丁基、 2-甲基丙基、第三丁基、3_曱基丁基、卜乙基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、5-甲基己基；或 C3_7環烷基（較好為環丙基或環己基）；苯基、苯基或_c(x)R6; 該苯基視情況經一或兩個選自C U烷基（較好為丨_甲基乙 86214 -13· 1313680 代表含1至6個碳原子之直鏈或分支碳鏈基、丙基、1-甲甚Λ其、丁装、显丁真個碳原子之直鏈或分支碳鏈，更佳為甲基、&-1-甲基乙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等’較好為甲基、乙基、丙基或1-甲基乙基； -環燒基需了解意指環狀烷基；例如C3_7環烷基代表含3至 7個碳原子之環狀碳鏈，更好為環丙基、環丁基、環戊基、 5哀己基、環庚基，較好為環戊基或環己基； -環烯基需了解意指單-或多不飽和環狀烷基；例如c3 7環缔基代表含3至7個碳原子之單_或多不飽和環狀碳鏈’更尤其是％丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己浠基、環庚浠基’較好為環戊烯基或環己埽基； _硫燒基需了解意指含直鏈或分支飽和脂族鏈之S-烷基；烷氧基需了解意指含直鏈或分支飽和脂族鏈之烷氧基； • _素原子需了解代表氟、氯、溴或碘；及 _ ’’R2及R’2—起形成氧代基"需了解意指下式基：

通式（I)之化合物可包含一或多個不對稱碳。因此其可存在對映異構物或非對映異構物態。該等對映異構物及非對映異構物及其混合物（包含消旋混合物）形成本發明之一部分。當帶有R2及R’2之碳及/或帶有汉3之後為不對稱時，較好

碳為（S)組態。

86214 -15- I313680 基）、羥基、Ch烷氧基（較好為甲氧基或乙氧基）、苯氧基肴卞氧基之取代基取代；但條件為至少一個L或Rs基代表_C(X)R6之基；及/或 X代表氧原子；及/或 h代表Cw烷氧基（較好為曱氧基、乙氧基、第三丁氧基）、 m基或-nr7r8之基；及/或 1及R8彼此獨立代表：氫原子、視情況經Cp環締基（較好為環己烯基）、苯基或吡 π基取代之Cl-3烷基（較好為甲基、乙基或1_甲基乙基）；或 C!-3烷氧基（較好為甲氧基）、Cw環烷基（較好為環己基）；或 R7及Rs與其所帶有之氮原子形成氮雜環丙烷、哌啶或嗎啉環。對其中 X、Ri、R2、r，2、r3、r4、r5、、仏及以之一及同時如較佳化合物類中之定義之化合物為特佳，且尤其為其中下列之化合物： I代表燒基（較好為丨_甲基乙基或第三丁基）或經兩個氟原子取代之苯基；及/或汉2代表羥基及R'2代表氫原子；及/或 I代表Cw烷基（較好為甲基、乙基或丙基）；及/或 X代表氧原子。本發明說明書中： -Ct-z其中1及2可為1至7之值’需了解意指可具有t至z個碳原子之碳鍵’例如CK3 ’可具有1至3個碳原子之碳鏈；C36，具有3至6個碳原予之碳鏈等； ^基需了解意指直鏈或分支飽和脂族基；例如Ci 6烷基 86214 .14- 1313680 亦形成本發明之一邵分。：通式（I)之化合物可存在為水合物或溶劑化物態，亦即與一或多個分子之水或溶劑聯合或組合。此水合物及溶劑化物亦形成本發明之一部分。本發明又提供一種製備式（I)化合物之方法。因此該等化合物可藉下列反應圖所說明之方法製備，其操作條件為熟知本技藝所悉知者。保護基需了解意指可在可影響之化學反應期間阻斷官能基或位置之反應性之基，並依據本技藝已知方法斷裂後可釋出該分子。保護基實例及保護及去保護方法見於有機合成保護基，Greene等人，第 2版（John Wiley & Sons, Inc.，紐約）。 86214 -16- 1313680 反應圖1

R

(IV)

+ co2h h2n 1 丫 c〇2pg (V)

肽偶合

Ο) 依據反應圖1 ’式（I)化合物可藉式（111)之2_胺基嘍唑與式 (Π)之酸基胺基酸依據本技藝已知條件予以肽偶合而製備例如在苯并二吐·i_基氧基參（咐4 <基）_鱗六氣鱗酸鹽 (PyBOP)或年并三唆小基氧基參（二甲胺基）鱗六氟蹲酸鹽 (BOP)及Ν·乙基嗎琳或N_甲基嗎啦存在下在惰性溶劑如二甲基甲醯胺、乙腈或二氯甲烷中，在可自代至

範圍内進行。 K 式（Π)化合物可藉式（IV)之化合物與式⑺之經中Pg代表保護基合1^ ^ 予以肽偶合而製備。如上Μ 86214 1313680 所得之化合物隨後去保護。當保護作用為爷基時，該化合物可在鈀/碳存在下，在絕對乙醇中，在氫大氣壓下，在周圍溫度氫化’獲得式（π)化合物。或者’式（I)化合物可依據反應圖2製備。反應圖2

86214 -18*· 1313680 依據此反應圖，式⑴化合物可藉式（IV)之化合物與式（VI今之胺依據本技藝已知方法予以肽偶合而製備，例如在羥基苯并三唑鹽酸鹽（HOBt)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳二醯亞胺（EDAC，HC1)存在下反應。式（VI)化合物可藉式（III) 之2-胺基嘧唑與式（VII)之經保護胺依據本技藝悉知之方法 (如上述）予以肽偶合而製備。該胺可藉例如N-第三丁氧基羰基（Boc)依據本技藝已知方法予以保護，接著藉酸性水解在溶於無水溶劑之氣態鹽酸或三氟乙酸存在下去保護。其中112及11'2形成氧代基之式（I)化合物可藉使其中心或 R'2代表羥基之式（I)化合物之羥基氧化而獲得。該反應可在本技藝已知條件下進行，例如與迪斯-馬:i1 丁（Dess-Martin)試劑反應。該等化合物亦可藉其中R2及R’2—起形成氧代基之式（IV)之酮基酸與式（VI)之胺依據本技藝已知條件直接偶合。製備此酮基酸之方法微本技藝悉知者。其中R4=-C(0)-R6代表Cw烷氧基之式（III)化合物可依據反應圖3獲得。反應圖3 〇 a ο (X)

C^CHCORg

〇 (VIII) ㈤

NaOCH3, 依據此反應圖，式（III)化合物可藉其中R5如前述定義之式 (VIII)之醛與其中R6代表視情況經苯基取代之Cw烷氧基之式（IX)之二氯乙酸甲酯及例如甲氧化鈉或乙氧化鈉在0°C，採用武田所述方法（Bull. Chem. Soc. JP，1970,卷43,第2997 頁）反應而製備。所得之產物（X)及（XI)之混合物在例如甲醇 86214 -19- 1313680 或乙醇存在下，以硫脲回流處理4或8小時，獲得式（III)化合物。其中R4=-C(0)-R6aR6代表羥基之式（III)化合物可藉使其中r6代表視情況經苯基取代之CN6烷氧基之上述化合物依據本技藝已知條件水解而獲得。其中R5=-C(0)-R6a R6代表CN6烷氧基之式（III)化合物可依據反應圖4製備。反應圖4 -, Τ Ύ β^.η,ο Br NH2CSNH: 0 NaH.THF.A υ ° ' 0 0 (XIV) / (ΧΗΙ) (XII) 丫 1)CDI,THF,A .2) Rb0CH2C02K ρο/a) (XlVa) MgC^.THF (III)

依據反應圖4，式（III)化合物之製備可藉使其中R6代表視情況經苯基取代之Cw烷氧基之式（XIII)之/S-酮基酯溴化，接著與硫脲採用 A. Barton, Breukelman, Kaye (LC.S. Perkin I，1982，第159頁）反應，獲得式（XII)化合物。

式（XIII)之卢-酮基酯可使其中R4如上述定義之式（XIV)之酮與其中R6代表視情況經苯基取代之CN6烷氧基之式（XV) 之碳酸二燒酯，採用 L. Crombie，R.C.F. Jones 及 C.J. Palmer 之方法（J.C.S. Perkin Trans. I, 1987,第 323 頁）反應。式（XIII) 之/3-酮基酯亦可藉以羰基二咪唑（CDI)活化之式（XlVa)之酸與其中R6代表視情況經苯基取代之烷氧基之式（XVa)之丙二酸醋，採用例如D.W.Brooks，L.D.-L.Lu&S.Masamune (Angew. Chem. Int. Ed. Engl·，18，1979,第 72頁）反應而獲得。當R4代表氫原子時，式（ΧΙΠ)化合物之製備係採用例如四 86214 -20- 1313680 面體通訊，42,2001，第2101頁所述一、万去進行。其中R尸-C(0)-Rb 且R·6代表經基之式（III)化合物可葬你叶山 , ^ 』精使其中心代表<^·6烷氧基（上述化合物依據本技藝已知方乃古水解而製備。其中 R4 或 R〇_代表式-C(0)-NH> 7 8足式（HI)化合物可依據反應圖5獲得。

PgHN S〜^R5(orC02H】R乂 X +hnS N/\c〇2H(orR4) 7 1)月太偶合2ΓΪ55" (XVI) (XVII) h2n 乂

O (III) R5(〇r -NR7R8) Rr Ra{〇r R4) 依據此反應圖，式（III)化合物係藉其中匕或心代表羧基且 Pg代表保護基如Boc之式（χνΐ)化合物與其中心及R8如前述足義之式（XVII)化合物，在例如HOBt及（EDAC，HC1)存在下予以肽偶合而製備。所得化合物接著依據本技藝已知條件去保$蔓。其中Pg代表Boc之式（XVI)化合物之製備，可藉使其中R4或Rs代表-C(0)R6且R0為視情況經苯基取代之心^烷氧基之式（III)化合物’藉二碳酸二-第三丁基酯在無水四氫吱喃中，在二甲胺基吡啶存在下在周圍溫度下作用予以保護’接著使幾酸酿依據本技藝已知條件例如以氫氧化鐘在 7:3 (v/v)四氫呋喃/水混合物中在60°c水解。起始化合物，特別是式（IV)、（v)、（VII)、（VIII)、（IX)、 (XIV)、（XlVa)、（XV)、（XVa)及（XVII)之化合物可商業獲得或如文獻所述般獲得，或可藉本文所述方法或本技藝已知方法製備。其中R2或R'2代表羥基之式（IV)化合物可藉由將二甲基石夕坑基氰化物添加至酸中，採用D.A. Evans等人 86214 -21 - 1313680 (J.C.S·，Chem. Comm. 1973 笛 55 百）所妯、、，，罘 > 貝）所述万法或使亞硝酸鉀與α-胺基酸採用I. Shinn等人（有機化學期刊，2〇〇, 65第 7667頁）之方法反應而製備。當化合物之官能基具反應性，例如當心含羥基時，其可能必須在反應前料料。熟知本技藝者料決定是否需要事先保護。式（II)至（XVII)化合物中，Ri、r2、R，2、κ、n、 R_6、R7及Rs之意義如式⑴之定義。式（II)、（III)及（VI)化合物為新穎且亦形成本發明之一部分。其可作為製備通式⑴化合物之合成中間物。【實施方式】下列實例描述本發明某些化合物之製備。該等實例並非用以限制僅用以說明本發明。所例舉之化合物編號代表後續表中所列之編號。所得化合物結構以元素微分析及 NMR、IR或質譜確認。實例1 : 2-胺基-5-(1-甲基乙基）喳唑_4_羧酸甲酯 14_4克異丁醛於400毫升乙醚之溶液在〇。〇與246克二氯乙酸甲酯混合接著逐滴與4〇〇毫升之甲氧化鈉（〇·5μ)之甲醇溶液混合。在(TC歷時丨小時後，添加1〇〇毫升飽和氯化鈉溶液且混合物以乙醚萃取。有機相以無水硫酸鈉乾燥。僅蒸發乙謎，留下甲醇，添加8克硫脲且混合物回流加熱叫時: 反應介質蒸發至乾且殘留物置入乙酸乙酯中並以ι〇%氫氧化銨水溶〉夜洗滌接著以飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相以無水硫酸納&燥接著濃縮。$留物置人i⑽毫升乙_中並以多孔玻璃過遽。獲得18.6克白色固體。、 86214 •22- 1313680 NMR 300 MHz (CDC13) δ ppm: 1_25 (d，6H); 3.35 (s，3抑 4.10 (m，1H); 5.50 (s，2H)。 ’ 實例2 : 2-胺基-4-(2,2-二甲基丙基）-嘆吐叛酸乙圉旨 4克4,4_二甲基戊酮之1 〇〇毫升無水四氫呋喃溶液與3克 600/。氫化鈉混合接著與8.2克碳酸二乙酯逐滴混合。反麻介質回流加熱5小時。冷卻並以50毫升蒸餾水水解。蒸發四氣呋喃。殘留物以乙酸乙酯萃取。有機相以硫酸鈉乾燥接著蒸發。獲得4.9克無色油。 NMR 300 ΜΗζ δ in ppm (CDC13)： 1.05 (s, 9H); 1.28 (t 3H)· 2·42 (s，2H); 3.40 〇, 2H); 4.18 (q，4H)。 ’ 4.9克上述所得之/3-酮基酯於75毫升蒸餾水之懸浮液在〇它與1.4毫升溴逐滴混合。反應介質在〇〇c攪拌丨小時接著以乙酸乙酯萃取。有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌接著以硫酸鈉乾燥。蒸發獲得4 · 1克橘色油。 NMR 300 MHz (CDC13) δ ppm: 1.00 (s, 9H); 1.30 (t, 3H); 2.60 (ms，2H); 4_25 (q，2H); 4.75 (s，1H)。 4.10克溴-点-酮基酯於60毫升乙醇之溶液與克硫脲混合。反應介質回流加熱6小時，接著蒸發至乾。殘留物置入乙酸乙醋中並以10%氫氧化銨水溶液洗鲦接著以飽和氯化鈉水溶液洗絡並以硫酸鈉乾燥。蒸發後，殘留物自乙酸乙酯/戊烷混合物再結晶。獲得21 克白色固體。 NMR 300 MHz (CDC13) δ ppm: 0.97 (s, 9H); 1.21 (t, 3H); 2.92 (s，2H); 4.25 (q，2H); 5.65 (s，2H)。 X例3 : 2-[2-[2-(3,5-二氟苯基）乙醯基_胺基]丙醯基胺基]_5_ 86214 -23 - 1313680 丙基嘍唑-4-羧酸甲酯（化合物2) , 實例3.1 : N-3,5-二氟苯基乙醯基_(s)_丙胺酸 172克3,5-二氟苯基乙酸於5〇毫升二曱基甲醯胺之溶液在〇 C與l.oi克N_甲基嗎啉、5 72克PyB〇p、2.15克（3)_丙胺阪爷自a鹽酸鹽及1 · 〇 1克N-甲基嗎B林混合。使混合物回至周圍溫度並攪拌18小時。反應介質蒸發且殘留物置入乙酸乙酉s中並以飽和碳酸氫鈉洗滌2次，以硫酸氫鉀溶液（1M)接著以紀和鼠化制水j液洗務。有機相以無水硫酸鋼乾燥。殘留物在矽膠管柱上層析，以7:3 (v/v)石油醚/乙酸乙酯混合物溶離，獲得1.9克白色固體。 NMR 300 MHz (CDC13) δ ppm: 1.40 (d, 3H); 3.54 (s, 2H); 4.62 (m, 1H); 5.18 (m, 2H); 6.10 (d, 1H); 6.73 (t, 2H); 6.80 (d, 1H); 7.32 (m，5H)。 1·9克N-3,5-一氟木基乙酿基- (S)-丙胺酸爷自旨於80毫升絕對乙醇之溶液與300毫克10%鈀/碳混合。反應介質在大氣壓及周圍溫度下氫化8小時》反應介質經濾紙過濾，以絕對乙醇洗滌接著蒸發。獲得1.37克白色固體。 NMR 300 MHz (CDC13) δ ppm: 1.36 (d, 3H); 3.48 (s, 2H); 3.7〇 (s, 1H); 4.40 (m, 1H); 6.65 (t, 2H); 6.70 (d, 1H); 6.95 (d, 1H) 〇實例3.2: 2-[2-[2-(3,5-二氟苯基）乙醯基胺基]丙醯基胺基] 丙基嘍唑-4-羧酸甲酯 0.24克之依實例1所述方法製備之2-胺基-5-丙基噻唑_4-羧酸甲酯於25毫升二曱基曱醯胺之溶液在〇°c與0,1 2克N-甲基嗎琳、0·69克PyBOP混合接著與275克實例3步驟3 · 1所得之化合物混合。使反應回到周圍溫度且混合物攪拌i 8小時。 86214 •24- 1313680 备發溶劑，且殘留物置入乙酸乙酯並以飽和碳酸氫鈉水〉谷液洗滌2次’以水洗滌1次及以1N硫酸氫鉀水溶液洗滌1 次接著以飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物在矽膠管柱上層析’以1:1 (v/v)石油醚/乙酸乙酯混合物溶離，獲得〇 22 克白色粉末。 LC/MS : MH+ = 426。 NMR 500 MHz (CDC13) δ ppm: 0.91 (q, 3H); 1.30 (d, 3H); 1-61 (m, 2H); 3.06 (t, 2H); 3.53 (s, 2H); 3.77 (s, 3H); 4.38 (m, 1H); 6.98 (m, 2H); 7.08 (m，1H); 8.57 (d，1H); 12.49 (s，1H)。實例4 : 2-[2-[2-(3,5-二氟苯基）乙醯基-胺基]丙醯基胺基]_4_ 丙基嘍唑-5-羧酸甲酯（化合物144) 〇.3克之實例2所述方法製備之2-胺基-4-丙基噻唑羧酸甲酿於30毫升二甲基甲醯胺溶液在與〇·101克N_甲基嗎啉、〇,86克PyBOP及0.34克N-3,5-二氟苯基乙醯基_(S)_丙胺酸（實例3步驟3.1所得）混合。反應介質回到周圍溫度接著授拌18小時。蒸發溶劑後，殘留物置入乙酸乙酯中並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，以水洗滌2次，以1M硫酸氫_水溶液洗滌1次接著以飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相以無水石觅1¾鋼乾燥接奢濃縮。殘留物在碎膠管柱上層析，以3 :7 (v/v) 乙乙自a /石油链混合物落離，獲得〇. 4 5克白色粉末。 LC/MS : MH+ = 426。 NMR 500 MHz (DMSO) δ ppm: 0.88 (t, 3H); 1.32 (d, 3H); 1.66 (m, 2H), 2.95 (m, 2H); 3.54 (s, 2H); 3.76 (s, 3H); 4.47 (m 2H)· 6.97及7.10(2111，3?1);8.63((1，出）；12.66(3，出）。 86214 -25 - 1313680 只丫'J5. 2_[2’[2_(3,5_二氟苯基）乙酷基_胺基]_(叫_戊醯基胺: ]5 (1甲基乙基）p塞唑_4_幾酸甲酯（化合物1 貫Ή5.1 . 2-(2-胺基_(2S)-戊醯基胺基）_5_(丨_甲基乙基）p塞唑 -4-羧酸甲酯 2.3克之2-胺基_5-(1-甲基乙基）_u塞唑_4_羧酸甲酯（實例j 所铎）於100¾升二甲基甲醯胺之溶液在〇艺與丨义克斗甲基、、林6’34克PyB〇P混合接著與2.65克（S)-B〇c-正纈胺酸混 T。使反應介質回至周圍溫度接著攪拌16小時。蒸發後， 2田物置入乙酸乙酯中並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2 久，以水洗滌2次，以1N硫酸氫鉀水溶液洗滌丨次接著以飽和虱化鈉水溶液洗滌。有機相以無水硫酸鈉乾燥接著濃縮。殘留物在矽膠管柱上層析，以3:7(v/v)乙酸乙酯/石油醚混合物溶離。獲得3.5克白色固體。醒R 300 MHz (CDCh) δ Ppm: 〇,97 (t，3H); 1.37 (d，6H); 1.45 (s, 9H); 1.67 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 3.90 (s, 3H); 4.10 (m, 1H); 4.38 (未解析之錯合物，1H); 4.9〇 (未解析之錯合物，a)。 3,3克上述所得產物於6〇毫升三氟乙酸之溶液在周圍溫度攪拌30分鐘，接著蒸發。殘留物置入乙酸乙酯並以飽和碳酸鈉水溶液洗滕2次接著以飽和氯化納水溶液洗條。有機相以無水硫酸鈉乾燥接著蒸發獲得2克白色固體。 NMR 300 MHz (CDC13) δ ppm: 0.97 (t, 3H); 1.35 (d, 6H)· 1 4〇 1.60 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 3.60 (m, 1H)； 3.97 (s, 3H)| 4.12 (m，1H) 〇實例5.2 : 2-[2-[2_(3,5-二氟苯基）乙酿基_胺基]_(2S)_戊酿基胺基]-5-(1-曱基乙基）噻唑_4_羧酸甲酯 86214 -26- 1313680 〇·7克2-(2-胺基_(2S)-戊醯基胺基）_5_(1_甲基乙基）嘍唑_如羧酸甲酯（實例5步驟5_丨所得）於3〇毫升二甲基^醯胺之溶欲在0C與0.255克N-甲基嗎啉、丨.30克PyB〇p混合接著與 0.43克3,5-一氟苯基乙酸混合。反應回至周圍溫度且混合物攪拌1 8小時。反應介質蒸發。殘留物置入乙酸乙酯並以飽和峡酸氫鈉水落液洗滌2次，以水洗滌2次，以丨％硫酸氫鉀水溶液洗滌1次接著以飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相以無水硫酸鈉乾燥接著濃縮。殘留物在矽膠管柱上層析，以丨：丨（v/v) 石油醚/乙酸乙酯混合物溶離，獲得〇·7克白色固體。 LC/MS : ΜΗ+ = 454。 NMR 500 MHz (DMSO) δ ppm: 0.85 (t, 3H); 1.26 (d, 6H); 1.28-1.65 (m, 4H); 3.53 (m, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.97 (m, 1H); 4.36 (m, 1H); 6.96 (d, 2H); 7.08 (m, 1H); 8.49 (d, 1H); 12.52 (s, 1H) 〇實例6 : 2-[2-[2-(3,5-二氟苯基）乙醯基-胺基]_(2S)_戊醯基胺基]-4-(1-曱基乙基）嘍唑-5-羧酸甲酯（化合物146) 重複實例5之程序，以2-胺基-4-(1-甲基乙基）嘍唑_5_羧酸甲酯（依實例2之方法製備）替代2-胺基_5_(1_甲基乙基）噻唑 -4-羧酸甲酯。 LC/MS : MH+ = 454。 NMR 500 MHz (DMSO) δ ppm: 0.87 (t, 3H); 1.27 (d 6H)· 1.35 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 3.54 (s, 2H); 3.77 (s, 3H); 3.90 (m, 1H); 4.45 (m, 1H), 6.96-7.09 (m, 3H); 8.53 (d, 1H); 12.69 (s, 1H) 0 實例7 . 2-[2-[2-(3,5-二氟苯基）_2_幾基乙醯基胺基]-(2S卜戊醞基胺基]-5-(1-甲基乙基）p塞唑-4-幾酸甲酯（化合物丨9及2〇) 86214 -27- 1313680 1克2-(2-胺基-(2S)-戊醯基胺基）_5_(1_甲基乙基）噻唑_4; 破酸甲醋（實例5步驟5.1所得）於80毫升二甲基甲醯胺之溶液在0 C與0.366克N-甲基嗎啉、1.87克PyBOP混合接著與 0.677克3，5-二氟扁桃酸混合。反應回至周圍溫度，攪拌w 小時接著濃縮。殘留物置入乙酸乙酯並以飽和碳酸氫鈉水 /谷液洗滌2次，以水洗滌2次，以1M硫酸氫鉀水溶液洗滌工次接著以飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相以無水硫酸鈉乾燥接著濃縮。殘留物在矽膠管柱上層析，以7:3 (1:1) (v/v)石 '由酸與乙酸乙酯之混合物溶離。依此方式可獲得兩種異構物（S，S)及（R，S)。獲得0.45克白色粉末（(S，S)異構物）及〇.5〇克 (兩種非對映異構物之混合物）。兩種非對映異構物之混合物（0.50克）在碎膠管柱上再層析，以7:3 (v/v)至（1:1)石油醚/乙酸乙酯混合物溶離，獲得〇·25克白色粉末（(r，s)異構物）。 (S，S)異構物： LC/MS : MH+ = 470。 NMR 500 MHz (DMS0) δ ppm: 0.80 (t, 3H); 1.18 (m, 2H); 1.22 (d5 6H); 1.68 (m, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.97 (m, 1H); 4.43 (m, 1H); 5.05 (d, 1H); 6.55 (d, 1H); 7.13 (m, 3H); 8.24 (d, 1H); 12.46 (s，1H)。 a" = -53° (c = 1/MeOH) (R,S)異構物： LC/MS : MH+ = 470。 NMR 500 MHz (DMSO) δ ppm: 0.82 (t，3H); 1.26 (d, 6H); 1.26 (m, 2H); 1.68 (m, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.97 (m, 1H); 4.40 (m, 86214 -28- 1313680 1H); 5.07 (d, 1H); 6.42 (d, 1H); 7.12 (m, 3H); 8,27 (d, 1Η)ί 12.51 (s, 1H) 〇 20 a〇 = -83° (c = 1/MeOH) 貫例8 · 2-[2-[2-(3,5-二氟苯基）-2-經基乙醯基胺基]_(2S)-戊酿基胺基]-4-(1-甲基乙基）峰峻-5-叛酸甲酯（化合物1 5〇及 151) 重複實例7之程序，以2-(2-(S)-戊醯基胺基）4-0-甲基乙基）嘧唑_5-羧酸甲酯（實例5步驟5.1所述方法製備）替代 2-(2-(2S)-戊酿基胺基）-5-(1-甲基乙基）p塞唾_4_複酸甲酯。 (S，S)異構物： LC/MS : MH+ = 471。 NMR 500 MHz (DMSO) δ ppm: 0.81 (t, 3H); 1.18 (d, 6H); 1.22 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 3.77 (s, 3H); 3.90 (m, 1H); 4.50 (m, 1H); 5.06 (s, 1H); 6.54 (s, 1H); 7.12 (m, 3H); 8.30 (d, 1H); 12.66 (s，1H)。 al = -73° (c = 1/MeOH) (R，S)異構物： LC/MS : MH+ = 471 (95%純度）。 NMR 500 MHz (DMSO) δ ppm: 0.83 (t, 3H); 1.19 (d, 6H); 1.22 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 3.77 (s, 3H); 3.91 (m, 1H); 4.48 (m, 1H); 5.07 (s, 1H); 6.42 (s, 1H); 7.12 (m, 3H); 8.34 (d, 1H); 12.67 (s，1H)。 a2° = _i〇4〇 (c = 1/MeOH) 實例9 : 2-[2-[2-(3,5-二氟苯基）乙醯基胺基]-(2S)-戊醯基胺基]-5-(1-甲基乙基）嘧唑-4-N，N-二甲基羧醯胺（化合物26) 86214 -29- 1313680 只例9.1 2-第三丁氧基羰基胺基_5_(1_甲基乙基卜塞咬_4_幾酸 4.4克2-胺基-5-(1-甲基乙基>塞唑_4_羧酸甲酯（實例I所得）之150毫升四氫呋喃溶液與5·27克二碳酸二_第三丁酯及 0.13克二甲胺基吡啶混合。混合物在周圍溫度攪拌μ小時。蒸發反應介質。殘留物置入乙酸乙酯中並以0.5N鹽酸水溶液洗滌2次，以水洗滌丨次接著以飽和氯化鈉水溶液洗滌\ 有機相以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。獲得61克固態之經保護之胺基嘍唑衍生物，其未經純化使用。 NMR 300 MHz (CDC13) δ ppm: 1.25 (d, 6H); 1.50 (s, 9H); 3.85 (s，3H); 3_97 (m，1H)。 LC/MS : MH+ = 301 (M-Boc)+ = 201 6.10克上述所得產物於150毫升四氫呋喃之溶液在周圍溫度與1 · 6 8克氫氧化鋰之8 0毫升蒸餾水溶液混合。四氫呋喃反應混合物回流加熱16小時接著濃縮《殘留物置入水中並以乙奴乙酯洗務2次。水相以1N鹽酸水溶液酸化至pH約4，以氯化鈉飽和並以乙酸乙酯萃取2次。有機相以無水硫酸鈉乾燥接著濃縮。獲得5_10克白色固體。 LC/MS : MH+ = 287。 NMR 300 MHz (CDC13) δ ppm: 1.19 (d, 6H); 1.45 (s, 9H); 3.80 (s，3H); 3.90 (未解析之錯合物 s，1H); 4 15 (m，1H)。實例9.2 ·· 2-第三丁氧羰基胺基_5_(ι·甲基乙基）噻唑_4_N，N_ 二曱基羧醯胺 2克2-第三丁氧基羰基胺基- 基乙基）ρ塞峻_4_幾酸 (步驟9_1所得）之80毫升二甲基甲醯胺溶液與1〇7克經基笨并二峻水合物、1.33克（EDAC，HC1)混合接著與0.57克Ν，Ν- 86214 -30- 1313680 二曱基胺鹽酸鹽及〇·77克N-甲基嗎啉混合。反應混合物在周圍溫度攪拌16小時接著濃縮。殘留物置入乙酸乙酯中並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，以1M硫酸氫鉀水溶液洗滌2次，以水洗滌丨次接著以飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。獲得145克白色固體。 LC/MS ： MH+ = 314 NMR 300 MHz (CDC13) δ ppm: 1.3〇 (dj 6Η); ! 53 (s? 9H); 2.98 (s, 3H); 3.09 (s3 3H); 3.40 (m, 1H)； 8.0〇 (s, 1H) 〇實例9.3 . 2-胺基-5-(1-甲基乙基）嘍唑_4_N，N_二甲基羧醯胺 1.4克2-第二丁氧羰基胺基彳气^甲基乙基）噻唑_4_N，N_二甲基羧醞胺（步驟9.2所得）與30毫升三氟乙酸混合。混合物在周圍溫度攪拌30分鐘接著濃縮。殘留物置入乙酸乙酯中並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次接著以飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相以無水硫酸鈉乾燥接著濃縮。獲得〇 9〇克白色固體。 LC/MS ： MH+ = 214 NMR 300 MHz (CDCh) δ DDm- 1 ^ . 、^13；〇 ppm. 1.22 (d, 6H); 3.00 (Sj 3H); 3.30 (m，1H); 4.90 (s，1H)。實例9.4 : 2-((2S)-戊醯基胺基）_5_(1_甲基乙基）禮也冬n，n_ 二甲基羧醯胺〇·9克2胺基-5-(1-曱基乙基塞唆_4_N，N_二甲基幾酿胺 (步驟9.3所得）藉實例5步驟所述方法與i克⑻_b〇c_正願胺酸偶合。在秒膠上層析，以1:1(v/v)之乙酸乙酿及石油酸曰曰之混合物絲’獲得克黏稠油，其在周圍溫度結 LC/MS ： MH+ - 413 86214 -31 - 1313680 職遍廳（CDCl3)Sppm:G.97(t，3H);i 3G(d 6H) i4e (s, 9H); 1.65 (m, 2H); 1.90 (m, 2H)； 2.95 (s, 3H); 3.08 (s, 3H); 3·48 (m，1H); 4.30 (m，1H); 5 25 (未解析之錯合物，汨）。 1.1克上述所得化合物於2〇毫升三氟乙酸中藉步驟9.3所述方法去保護，獲得0.77克白色固 LC/MS ： MH+ = 313 NMR 300 MHz (CDC13) δ ppm: 0.98 (t, 3H); 1.60 (d, 6H); l.3〇-l_95 (未解析之錯合物，4H); 2 % (s，3H); 3 〇8 (s，邱; 3.40 (m，1H); 3.58 (m，1H)。實例9.5: 2-[2-[2-(3,5-二氟苯基）乙醯基胺基H2S)-戊醯基胺基]-5-(1-甲基乙基）塞唆_4-N，N-二甲基幾酿胺 0.23克2-((2S)-戊醯基胺基）-5-(1-甲基乙基）嘍唑-4_n，n_ 二甲基羧醯胺（步驟9.4所得）於15毫升二曱基甲醯胺中，在〇 °(：與〇.〇88克冰曱基嗎啉混合接著與〇.416克？730?及〇.138 克3,5 -二氟苯基乙酸混合。反應介質回至周圍溫度歷時μ 小時接著濃縮。殘留物置入乙酸乙酯中並以0.5N鹽酸水溶液洗滌2次，以水洗滌1次接著以飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相以無水硫酸鋼乾燥並濃縮。在碎膠管柱上層析，以 1:1 (v/v)乙酸乙酯及石油醚之混合物溶離’獲得0.26克白色固體。 LC/MS : MH+ = 467。 NMR 500 MHz (DMSO) δ ppm: 〇·87 (t, 3H); 1.24 (d, 6H)； 1.29-1.67 (m, 4H); 2.86 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 3.22 (m, 1H); 3.54 (m, 2H); 4.41 (m, 1H); 6.98 (d, 2H); 7.08 (m, 1H); 8.49 (d, 1H); 12.21 (s，1H)。 86214 -32- 1313680

Oil ~ "74° (c = 1.0, MeOH) 實例10 : 2-[2-[2-(3,5-二氟苯基）_2_羥基_(2S)_乙醯基胺基]-(2S)-戊醯基胺基]-5-(1-甲基乙基）p塞唆_4_n，n_二甲基幾醯胺（化合物88)及2-[2-[2-(3,5-二氟苯基）_2_羥基_(2R)_乙醯基胺基]-(2S)-戊醯基胺基]-5-(1-甲基乙基）嘧唑_4_N，N_二甲基羧醯胺（化合物89) 藉實例9步驟9 · 5所述之方法’使實例9之步驟9.4所得之〇·77克2-((2S)-戊醯基胺基）-5-(1-甲基乙基）ρ塞唑_4_N，N_: 甲基叛Si胺，在0.28克N-甲基嗎P林及1，4克PyBOP存在下’ 在0C與0.51克3,5 - 一氟扁桃酸偶合，並在碎膠管柱上層析’以75:25 (v/v)之乙红乙g旨及石油鍵之混合物溶離，獲得〇·80克白色固體。 LC/MS : MH+ = 483 (2峰：2種非對映異構物（R，S)及（s，s))。 NMR 500 MHz (DMSO) δ ppm: 0.72 (t, 3H); 1.06 (m, 1H); 1.16 (m, 1H); 1.27 (d, 6H); 1.58 (m, 2H); 2.10 (s, 3H); 3.78 (s, 3H); 3.96 (m, 1H); 4.37 (m, 1H); 5.97 (s, 1H); 7.34^.7.47 (2m, 5H); 8,62 (s, 1H); 12.49 (s，1H)。 a〇 = -67° (c = 1-0, /MeOH) 該兩種非對映異構物藉製備性hplc在C18管柱上以乙腈 /出0於23分鐘内自95:5 (Wv)至5:95梯度溶離而分離。獲得〇_1克（(S，S)異構物）白色固體， LC/MS : MH+ = 483。 NMR 500 MHz (DMSO) δ ppm；〇.8〇 (t> 3H)； 1.25 (d, 6H); 1.28 (m, 2H); 1.75 (m, 2H); 2.80 (s, 3H); 3.00 (s, 3H)； 3.25 (m, 1H); 4.49 (m, 1H); 5.08 (s, 1H)； 6.55 (ts, 1H); 7.13 (d, 3H); 8.25 86214 •33· 1313680 (d，1H); 12.15 (s，1H)。二及0.17克（(R，S)異構物）白色固體。 LC/MS: MH+ = 483。 NMR 500 MHz (DMSO) δ ppm: 0.88 (t, 3H); 1-22 (d, 6H); 1.30 (m, 2H); 1.68 (m, 2H); 2.87 (s, 3H); 2.98 (s, 3H); 3.25 (m, 1H); 4.45 (m, 1H); 5.10 (s, 1H); 6.42 (s, 1H); 7.18 (m, 5H); 8.30 (d, 1H); 12.20 (s，1H)。實例11 : 2-[2-[2-羥基-2-苯基-(2S)-乙醯基胺基]_(2S)-戊醯基胺基]-5-(1-甲基乙基）嘍唑-4-羧酸甲酯（化合物30)及2-[2-[2-羥基-2-苯基-(2R)-乙醯基胺基]-(2S)-戊醯基胺基]-5-(1-曱基乙基）噻唑-4-羧酸曱酯（化合物31) 0.3 5克2-(2-胺基-(2S)-戊醯基胺基）-5-(1-曱基乙基）嘍唑 -4-羧酸甲酯（實例5步驟5.1所得）於20毫升二曱基甲醯胺之溶液，在〇°C與0.13克N-曱基嗎啉、0.67克PyBOP混合接著與0.20克（S)-扁桃酸或（R)-扁桃酸混合。反應介質回至周圍溫度接著攪拌16小時並濃縮。殘留物置入乙酸乙醋中並以貫例7所述方法洗務。有機相蒸發後，殘留物在碎膠管柱上層析，以1:1 (v/v)乙酸乙酯/石油醚混合物溶離。獲得〇 36 克（S，S)非對映異構物及〇_37克（R，S)非對映異構物，為白色粉末態。 (S，S)異構物： LC/MS : MH+ = 434。 NMR 500 MHz (DMS0) δ ppm: 〇.8〇 (t，3H); 1.16 (m，2H). 1.26 (s, 9H); 1.68 (m, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.97 (m, 1H)； 4.43 (mj 1H); 4.98 (d，1H); 6.31 (d，1H); 7.32 (m，5H); 8.14 (d，1H); 86214 -34- 1313680 12.46 (s，1H)。方

Oil = -51° (c = 1.0, /MeOH) (R，S)異構物： LC/MS : MH+ = 434。 NMR 500 MHz (DMSO) δ ppm: 0.85 (t, 3H); 1.28 (d, 6H); 1.28 (m, 2H); 1.68 (m, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.97 (m, 1H)； 4.44 (m> 1H); 5.00 (d, 1H); 6.17 (d, 1H); 7.30 (m, 5H); 8.17 (d, 1H); 12.51 (s，1H)。 al = -110° (C = l.o, /MeOH) 實例12 : 2-[2-[2-(3,5-二氟苯基）-2-氧代乙醯基胺基]_(2S)_ 戊醯基胺基]-5-(1-甲基乙基>塞唑-4-羧酸曱酯（化合物75) 0.3克2-[2-[2-(3,5-二氣私基）-2-輕基乙酿基胺基]-(2S) -戊醯基胺基]-5-(1-甲基乙基）嘍唑-4-羧酸甲酯（實例7所得）於 40毫升以戊烯安定化之絕對二氯曱烷之溶液中，與〇 55克迪斯-馬汀（Dess-Martin)過碘烷試劑及〇.〇9克第三丁醇混合。反應混合物在周圍溫度攪拌20小時接著蒸發。殘留物在石夕膠管柱上層析（未經前處理）’以8:2 (v/v)石油醚/乙酸乙酯混合物溶離。獲得0.20克白色粉末。 LC/MS : MH+ = 468 (純度 100%) NMR 500 MHz (DMSO) δ ppm: 0.97 (t, 3H); 1.20 (d, 6H); 1.40 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 3.87 (s, 3H); 4.05 (m, 1H); 4.60 (m, 1H); 7.60 (m, 2H); 7.80 (m, 1H); 7.99 (m, 2H); 9.30 (d, 1H); 12.70 (s，1H)。實例13 : 2-[2-[2-(3,5)-二氟苯基_2-羥基-(2S)-乙醯基胺基]-(2S)-戊醯基胺基]-4-甲基噻唑_5_羧酸甲酯（化合物165) 86214 -35-

08號專利申請案替換頁(98年4月）藉實例7及8所述之方法獲得標題化合物。㈣克實例5 · 1所述方法獲得之2_(2_胺基_(2s)_戊酿基胺基）-4-(曱基）喧嗤-5-㈣甲輯於乃毫升之二甲基甲酿胺溶液’在0C與0.306克N-甲基嗎啉、} S7克PyB〇p混合接著與 0.677克3,5-二氟扁桃酸混合。反應介質回至周圍溫度並攪拌16小時接著濃縮。殘留物置入乙酸乙酯中並以飽和碳酸虱鈉水溶液洗滌2次，以水洗滌2次，以（1M)硫酸氫鉀水溶液洗滌1次接著以飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相以無水硫酸鈉乾燥接著濃縮。殘留物以矽膠管柱層析，以8:2至7:3 (v/v)範圍内之石油醚與乙酸乙酯之混合物梯度溶離，獲得 0.1克白色粉末（S，S)異構物及〇·7克（2種非對映異構物之混合物）。 (s，s)異構物： LC/MS : MH+ = 442 NMR 500 MHz (DMSO) δ ppm: 0.82 (t, 3H); 1.26 (m, 2H): 1.69 (m, 2H), 2.63 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 4.50 (m, 1H); 5.07 (d, 1H); 6.55 (d, 1H); 7.16 (m, 3H); 8.31 (d, 1H); 12.65 (s5 1H) 〇實例14 : 2-[2-[2-(3,5-二氟苯基）-2-氧代乙醯基胺基]_(2S)_ 戊醯基胺基]-4-曱基p塞唾-5-叛酸甲g旨（化合物167) 0.7克之貫例13所得2-[2-[2-(3,5)-二氟苯基_2_經基_(2S)_ 乙醯基胺基]-(2S)-戊醯基胺基]-4-甲基嘍唑_5_羧酸曱醋於 80毫升之以戊烯穩定化之絕對二氯甲烷溶液與丨·35克迪斯_ 馬汀過碘烷試劑及0.24克第三丁醇混合。反應混合物在周圍溫度攪拌2〇小時接著蒸發。殘留物經矽膠管柱層析（未經預處理）’以8:2 (v/v)石油鰱/乙酸乙自旨混合物梯度溶離，獲得 86214-980420.doc -36- 1313680 0.6 8克白色粉末。： LC/MS : MH+ = 440 (£1 = -87° (〇=1, MeOH) NMR 500 MHz (DMSO) δ ppm: 0.90 (t，3H); 1.38 (m，2H); 1.75 (m, 2H); 2.63 (s, 3H); 3.78 (s, 3H); 4.61 (m, 1H); 7.69 (m, 3H); 9.43 (d，1H)。實例15 : 2-[2-[2-羥基-3,3-二甲基_(2S)_丁醯基胺基]-(2S)-戊醯基胺基]-5-(1-曱基乙基）_P塞嗅_4_羧酸甲酯（化合物97) 0.24克實例5步驟5·1所得之2-(2-胺基-(2S)-戊醯基胺基）-5-(1-甲基乙基）p塞也叛酸甲酯於1〇毫升二甲基甲縫胺之溶液在0C與97微升N-甲基嗎I»林、0.116克（S)-(-)-2-經基 -3,3-二曱基丁酸混合接著與〇46克1^]6〇?混合。反應介質攪拌18小時後回至周圍溫度接著減壓濃縮。殘留物置入50毫升乙酸乙酯中並依序以50毫升飽和KHS04之H20溶液、50 毫升飽和K：2C03之H2〇溶液、50毫升飽和NaCl溶液及50毫升 H2〇洗滌。有機相乾燥及蒸發後，殘留物在矽膠（40克）管柱上層析’以100%石油醚至30/70石油醚/乙酸乙酯（v/v)之混合物梯度溶離。獲得0.269克白色結晶。 LC/MS : MH+ = 414。 NMR 500 MHz (DMSO) δ ppm: 0.90 (t, 3H); 0.93 (s, 9H); 1.30 (d, 6H); 1.32 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 3.58 (d, 1H); 3.82 (s, 3H); 4.02 (m, 1H); 4.52 (m, 1H); 5.60 (d, 1H); 7.82 (d, 1H); 12.45 (s, 1H)。 a〇 = -74° (c = 1.0, MeOH) 實例16 : 2-[2-(2-氟-2-苯基-(2S)-乙醯基胺基-(2S)-戊醯基胺 86214 -37- 1313680 基）-5-(1-甲基乙基）塞唑_4_羧酸甲酯（化合物98)及2_[2_(2兰氣-2-笨基_(2R)-乙醯基胺基_(2S)_戊醯基胺基）-5-(1-甲基乙基 >塞唾-4-羧酸曱酯（化合物99) 0·60克實例5步驟5.1所得之2-(2-胺基-(2S)-戊醯基胺基）-5-(1-甲基乙基）噻唑_4_羧酸甲酯於15毫升二甲基甲醯胺《溶液在〇。〇與242微升N-甲基嗎啉、0.34克α-氟苯基乙酸混合接著與Μ44克PyBOP混合。反應介質攪拌18小時後回至周圍溫度接著減壓濃縮。殘留物置入50毫升乙酸乙酯中並依序以50毫升飽和KHS04之H20溶液、50毫升飽和 ICO3之Ηβ溶液、50毫升飽和NaCl溶液及50毫升H20洗條。有機相乾燥及蒸發後，殘留物在矽膠（40克）管柱上層析，以100%石油醚至30/70石油醚/乙酸乙酯（v/v)之混合物梯度溶離。獲得123毫克（S，S)異構物及177毫克（R，S)異構物。 (S，S)異構物： LC/MS : MH+ = 436。 NMR 500 MHz (DMS0) δ ppm: 0.87 (t, 3H); 1.22 (d, 6H); 1.32 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.98 (m, 1H)； 4.52 (m, 1H); 5.90及6.00 (2s，1H); 7.44 (m，5H); 8.70 (d，1H); 12.55 (s, 1H) 〇 a2l = -55° (c = 1.0, MeOH) (R，S)異構物： LC/MS : MH+ = 436 〇 NMR 500 MHz (DMSO) δ ppm: 0.90 (t, 3H); 1.24 (m, 2H); 1.30 (s, 6H); 1.77 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 4.05 (m, 1H)； 4.48 (m, lH);5.97&6.05(2s,lH);7.50(m，5H);8.80(d，lH);12.62(s， 86214 -38- 1313680 1H)。 1 al = -71.3° (c = 1.0, MeOH) 實例17 : 2-[2-[2-(3-氯）-2-羥基-(2S)-乙醯基胺基]_(2S)_戊醯基胺基]-5-(1-曱基乙基）—塞吐_4_叛酸甲酯（化合物1〇7) 實例17· 1 : 2-(3-氯苯基）-2-羥基-(2S)-乙酸 2.85毫升3-氯苯甲醛之20毫升二氯甲烷溶液小心與3.66 毫升三甲基矽烷基氰化物混合接著與催化量之碘化鋅（Znl2) 混合。反應介質在周圍溫度攪拌3小時接著在60 °C攪拌2小時。反應介質冷卻至〇°C並添加9毫升濃HC1。反應介質在周園溫度攪拌18小時接著回流1小時◊冷卻後，反應混合物倒入水中並以50毫升AcOEt萃取2次。合併之有機相以100毫升 7.5N NaOH在4°C萃取。分離後，水相以3x 50毫升AcOEt洗滌。水相以70毫升12N HC1酸化並以3x 50毫升AcOEt萃取。合併之有機相乾燥並蒸發溶劑。藉結晶法分離呈（R)-(+)_苯基乙胺鹽之（r)_3_氣扁桃酸。自母液藉結晶法獲得呈（S)-(-)-苯基乙胺鹽之（S)-3-氯扁桃酸。獲得7 8毫克白色結晶。所得酸未經進一步純化用於下一步驟。實例17_2 : 2-[2-[2-(3-氯）-2-羥基-(2S)-乙醯基胺基]-(2S)-戊醯基胺基]-5-(1-甲基乙基）_u塞唑_4_複酸甲酯〇.〇72克實例5步驟5.1所得之2-(2-胺基-(2S)-戊醯基胺基）-5-(1-曱基乙基）,塞唑_4-羧酸甲酯於5毫升二甲基甲醯胺之溶液在0°C與29微升N-甲基嗎啉、0.081克（S)-3-氯扁桃酸混合接著與0.137克PyB〇P混合。反應介質攪拌4〇小時後回至周圍溫度接著減壓濃縮。殘留物置入5 0毫升乙酸乙酯中 86214 -39- Ϊ313680 並依序以50毫升飽和KHS〇4之Ηβ溶液、50毫升飽和K2CCb 之H2〇溶液、50毫升飽和NaCl溶液及50毫升H2〇洗務。有機相乾燥及蒸發後，殘留物在矽膠（40克）管柱上層析，以100〇/〇石油醚至100%乙酸乙酯梯度溶離。獲得0.059毫克白色結晶。 LC/MS : MH+ = 468 〇 NMR 500 MHz (DMSO) δ ppm: 0.87 (t, 3H); 1.20 (m, 2H)； 1-22 (d, 6H); 1.70 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 4.00 (m, 1H); 4.43 (m, 1H); 5.02 (s, 1H); 6.44 (s, 1H); 7.30 (m, 3H); 7.45 (s, 1H); 8.20 (d，1H); 12.45 (s, 1H)。實例18: 2-[2-(3-乙基-2-羥基-(2S)-戊醯基胺基）-(2S)-戊醯基胺基]-5-(1-甲基乙基）p塞吐-4-幾酸甲酯（化合物log)及2-[2· (3 -乙基-2-幾基-(2R)-戊醯基胺基）-(2S)-戊醯基胺基]_5-(1-甲基乙基）嘍唑-4-羧酸甲酯（化合物1〇9) 實例1δ·1 : 3_乙基-2-羥基戊酸 1.24毫升2-乙基丁醛於丨8毫升無水二氯甲烷之溶液小心與1.5毫升三甲基碎燒基氰化物混合接著與催化量之Znl2混合。反應介質在周圍溫度攪拌2小時接著在6〇t攪拌3.5小時。反應介質冷卻至〇。(：並添加3.5毫升濃HC1。反應介質在周圍溫度攪拌18小時接著回流1小時。冷卻後，反應混合物倒入水中並以50毫升Ac0Et萃取2次。合併之有機相以1〇〇笔升7.5N NaOH在4°C萃取。分離後，水相以3x 50毫升AcOEt 洗滌。水相以70毫升12N HC1酸化並以3x 50毫升AcOEt萃取。合併之有機相乾燥並蒸發溶劑。所得酸未經進一步純化用於下一步驟。 86214 •40- I313680 實例18.2 : 2_[2_(3_乙基羥基_(2S)_戊醯基胺基h2S)_戊皞，基胺基]-5-(1-甲基乙基）3塞唑_4_幾酸曱酯及2_[2_(3_乙基_2_ · 經基-(2R)-戊酿基胺基）_(2S)_戊醯基胺基]_5_(1-甲基乙基）嘍0i-4-羧酸甲酯 0.457克實例5步驟5.1所得之2-(2-胺基-(2S)-戊醯基胺 . 基）_5_(1-甲基乙基）嘍唑-4-羧酸甲酯於15毫升二甲基甲醯 · 胺之溶液在0°C與181微升N-甲基嗎I、0.45克3-乙基-2-(S)-喪基戊酸混合接著與〇.858克PyB〇p混合。反應介質攪拌18 小時後回至周圍溫度接著減壓濃縮。殘留物置入5〇毫升乙 ## 酸乙酯中並依序以50毫升飽和KHS04之H20溶液、50毫升飽和K：2C〇3之Ηβ溶液、50毫升飽和NaCl溶液及50毫升H20洗滌。有機相乾燥及蒸發後，殘留物在矽膠（40克）管柱上層析’以100%石油酸至20/80石油醚/乙酸乙酯（v/v)之混合物梯度溶離。獲得78毫克（S，S)異構物及131毫克（R，S)異構物。 (S，S)異構物： LC/MS : MH+ = 428。 NMR 500 MHz (DMSO) δ ppm: 0.86 (t, 3H); 0.93 (m, 6H); 1.24 (m, 2H); 1.32 (d, 6H); 1.38 (m, 4H); 1.55 (m, 1H); 1.72 · (m, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.98 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.55 (m, 1H); 5.55 (d，1H); 7.92 (d，1H); 12.50 (s，1H)。 α2〇0 = -53.9。（c = 1.0, MeOH)。 (R，S)異構物： LC/MS : MH+ = 436。 NMR 500 MHz (DMSO) δ ppm: 0.80 (t, 3H); 0.90 (m, 6H); 1.20 (m, 2H); 1.30 (d, 6H); 1.34 (m, 4H); 1.55 (m, 1H); 1.74 86214 -41- 1313680 (m, 2H); 3.86 (s, 3H); 4.00 (m, 2H)； 4.53 (m, 1H); 5.42 (d, ΙΗφ; 8.00 (d, 1H); 12.54 (s, 1H)。 al = -26.9° (c = 1.0, MeOH) 實例19 : 2-[2-[3-(3,5-二氟苯基）_2-羥基_(2S)-丙醯基胺基]- (2S)-戊醞基胺基]-5-(^甲基乙基）嘍唑_4_羧酸甲酯（化合物 110) 實例19.1 . 3-(3,5-二氟苯基）-2-幾基_(2S)-丙酸 1.6克（S)-3,5-二氟苯基丙胺酸之5.3毫升h2S〇4(2.5N)懸浮液在0°C與0.829克亞硝酸鈉之4.2毫升ϋ20逐滴混合。反應混合物在0 C攪拌2小時接著在周圍溫度攪拌丨7小時。反應混合物以2χ 100毫升AcOEt萃取。合併之有機相以1〇〇毫升飽和NaCl之HzO溶液洗滌《乾燥獲得1197克黃色結晶。所知之酸未經進一步純化用於次一步驟。實例19.2: 2-[2-[3-(3,5-二氟苯基）·2_羥基-(2S)-丙醯基胺基]· (2S)-戊醯基胺基]-5-(1-甲基乙基）_嘍唑_4_羧酸甲酯 0.897克實例5步驟5.1所得之2-(2-胺基-(2S)-戊醯基胺基）-5-(1-甲基乙基）噻唑-4-羧酸甲酯於1〇毫升二甲基甲醯胺之溶液在0°C與363微升N-甲基嗎淋、0.666克3-(3,5-二氟苯基）-2-羥基丙酸混合接著與丨,72克pyB〇P混合。反應介質攪拌17小時後回至周圍溫度接著減壓濃縮。殘留物置入50 毫升乙酸乙酯中並依序以50毫升飽和KHS04之H20溶液、50 毫升飽和K2C03之H20溶液、50毫升飽和NaCl溶液及50毫升 Ηβ洗滌。有機相乾燥及蒸發後，殘留物在矽膠（9〇克）管柱上層析’以100%石油醚至10/90石油醚/乙酸乙酯（v/v)混合物梯度溶離。獲得〇·43克白色結晶。 86214 •42· 1313680 LC/MS : MH+ = 484。 r NMR 500 MHz (DMSO) δ ppm: 0.82 (m，3H); 1.10 (m, 2H); 1.27 (m, 6H); 1.61 (m，2H); 2.83 及 2.95 (2m，1H); 3.77 (s, 3H); 3.96(m，lH);4.21(m，lH);4.43(m,lH);5.68&5.81(2d，lH); 6.93-7.01 (m，3H); 7.84及 7.97 (2d，1H); 12.46 (s，1H)。 al = -32.8° (c = 1.0, MeOH) 實例20 : 2-[2-[2-(2-苄氧基苯基）-2-羥基乙醯基胺基]_(2S)_ 戊醯基胺基]-5-(1-甲基乙基）-嘍唑-4-羧酸甲酯（化合物122) 實例20.1 : (2-苄氧基苯基）羥基乙酸 1.24毫升2 -芊氧基苯甲醛之1〇毫升無水二氯曱烷溶液小心與4_4毫升三甲基矽烷基氰化物混合接著與催化量之Znl2 混合。反應介質在周圍溫度攪拌2.5小時接著在60°C攪拌4 小時。反應介質冷卻至〇°C並添加10.5毫升濃HC1。反應介質在周圍溫度攪拌18小時接著回流1小時。冷卻後，反應混合物倒入水中並以50毫升AcOEt萃取2次。合併之有機相以 100毫升7.5N NaOH在4°C萃取。分離後，水相以3x 50毫升 AcOEt洗滌。水相以70毫升12N HC1酸化並以3x 50毫升 AcOEt萃取。合併之有機相乾燥並蒸發溶劑。所得酸未經進一步純化用於下一步驟。實例20.2: 2-[2-[2-(2-苄氧基苯基）_2_羥基乙醯基胺基]-(2S)· 戊醯基胺基]-5-(1-甲基乙基）p塞峻_4_幾酸甲酯 1.88克實例5步驟5.1所得之2_(2_胺基_(2S)_戊醯基胺基）-5-(1-甲基乙基）嘍唑羧酸甲酯於毫升二甲基甲醯胺之溶液在0°C與760微升N-甲基嗎啉、13克（2-苄氧基苯基）輕基乙酸混合接著與3 6克PyB〇p混合。反應混合物攪拌i 7 86214 •43 - 1313680 小時後回至周圍溫度接著減壓濃縮。殘留物置入1〇〇毫升D 酸乙醋中並依序以100毫升飽和KHS〇4iH2〇溶液、100毫升飽和K：2C〇3之％0溶液、1〇〇毫升飽和Naci溶液及100毫升 H2〇洗蘇。有機相乾燥及蒸發後，殘留物在矽膠（90克）管拄上層析，以100%石油醚至30/70石油醚/乙酸乙酉旨（v/v)混合物梯度溶離。獲得0.43克白色發泡體。 LC/MS : MH+ = 540。〜=-87.0。（c = 1.0, MeOH)。 NMR 500 MHz (DMSO) δ ppm: 0.85 (m, 3H); 1.26 (m, 2H); 1.28 (d, 6H); 1.69 (m, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.98 (m, 1H); 4.47 (m, 1H); 5.22 (s，2H); 5.33 (2d，1H); 6.07&6.11(2d，lH);6.90-7.50 (m，8H); 8,00 (m，1H); 12.48 (s，1H)。實例21 : 2-[2-[2-羥基-2-(2-羥基苯基）-乙醯基胺基]-(2S)-戊醯基胺基]-5-(1-曱基乙基）-嘧唑-4-羧酸甲酯（化合物128) 1.187克實例20所得之2-[2-[2-(2-苄氧基苯基）-2-羥基乙醯基胺基]-(2S)-戊醯基胺基]-5-(1-甲基乙基）嘍唑-4-羧酸曱酯之10毫升乙醇溶液在氮氣壓下與144毫克Pd/C(10%)混合。反應混合物在H2氣壓中攪拌24小時》過濾移除觸媒並減壓蒸發溶劑。殘留物在矽膠（90克）管柱上層析，以100%石油醚至40/60石油醚/乙酸乙酯（v/v)之混合物梯度溶離。獲得 0.68克白色結晶。 LC/MS : MH+ = 450。 (xl = -89.5° (c = 1.0, MeOH) 0 NMR 500 MHz (DMSO) δ ppm: 〇·91 (m，3H); 1·28 (m，2H); 1.30 (d, 6H)； 1.80 (m, 2H)； 3-85 (s, 3H); 4.07 (m, 1H); 4.53 (m, 86214 -44 - 1313680 1H); 5.31 及 5·35 (2s，1H); 6.87 (m，2H); 7.13 (m，1H); 7.27 (m， 1H); 8.17 (m，1H); 9.66 (寬 s，1H); 12.49 (s，1H)。實例22 : 2-[2-[2-(3,5-二氟苯基）-2-禮基-(2S)-乙酷基胺基]_ (2S)-(3-甲氧基丙醯基）-胺基]-5-(1-甲基乙基）-噻唑-4-羧酸甲酯（化合物60)及2-[2-[2-(3,5-二氟苯基）-2-羥基-(2R)-乙醯基胺基]-(2S)-(3-甲氧基丙醯基）-胺基]-5-(1-甲基乙基）-嘍唑 -4-羧酸甲酯（化合物61) 實例22_1 : 2-[(2S)-2-胺基-3-甲氧基丙酿基胺基]-5-(1-甲基乙基）噻唑-4-羧酸甲酯 2.00克實例1所得之2-胺基-5-(1-甲基乙基）噻唑-4-羧酸甲酯於100毫升二甲基甲醯胺之溶液在〇°C與1_〇1克N-甲基嗎啉、5_72克PyBOP混合接著與2.40克（S)-BOC-O-曱基絲胺酸、二環己基胺混合。反應回至周圍溫度並攪拌丨8小時。蒸發溶劑且殘留物置入乙酸乙酯中並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，以水洗滌丨次及以1N硫酸氫鉀水溶液洗滌1 次接著以飽和氣化鈉水溶液洗滌。有機相以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物在矽膠管柱上層析’以8:2 (ν/ν)石油醚/乙酸乙酯混合物溶離，獲得2.7〇克白色粉末。 LC/MS : MH+ = 402。 NMR 300 MHz (CDC13): 1.33 (d, 6H); 1.48 (s, 9H); 3.32 (s, 3H); 3.33^3.99 (2m, 2H); 3.55 (m, 1H); 3.92 (s, 3H); 4.13 (m, 1H); 4.5 (寬 s，1H); 5.40 (d, 1H)。依上述方式所得4.30克產物於6〇毫升三氟乙酸之溶液在周圍溫度攪拌30分鐘接著蒸發溶液。 86214 •45- 1313680 殘邊物置入乙酸乙酯中並以飽和碳酸氫鈉水溶液接著吠匕和氯化鈉水洛液洗滌。有機相以無水硫酸鈉乾燥接著蒸發獲得0.50克白色固體，其未經純化用於下一步驟。 J 2 2 [2-[2-(3,5-_氟苯基）_2_經基-(2S)-乙驢基胺基]_ (2S)-(3-甲氧基丙酿基）胺基]巧_(1_甲基乙基卜塞唑_4_羧酸甲酉曰及2 [2-[2-(3,5-二氟苯基）_2.經基_(2R)_乙基胺基 (2SH3-甲氧基丙醯基）胺基]_5·〇•〒基乙基）嘍唑_4—羧酸甲酯〇_29克步驟22」所得之2_[(2S)_2_胺基_3_甲氧基丙酿基= 基]-5-(1-甲基乙基）噻唑-4-羧酸甲酯於8〇毫升二甲基甲醯胺之溶液在(TC與(M06克N-甲基嗎啉、155克1>沖〇1>混合^ 著與0.20克3,5-二氟扁桃酸混合。反應介質回至周圍溫度並攪拌16小時接著濃縮。殘留物置入乙酸乙酯中並以飽和碳酸氫鈉水落液洗滌2次，以水洗滌2次，以1M硫酸氫鉀水溶液洗滌1次接著以飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相以無水硫酸鈉乾燥接著濃縮。殘留物在矽膠管柱上層析，以（1:1)(v/v) 石油醚/乙酸乙酯混合物溶離。依此方式分離兩種異構物 (s，s)及（r，s)。獲得〇.1〇克白色粉末[(s，s)異構物]及〇 5〇克 [(R，S)異構物]。 (s，s)異構物： LC/MS : MH+ = 472。 NMR 500 MHz (DMSO) δ ppm: 1.25 (d，6H); 3.23 (s 2H). 3.59 (m, 1H); 3.61 (m, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.96 (m, 1H)； 4.64 (m, 1H); 5.09 (s, 1H); 6.62 (s, 1H); 7.13 (m, 3H); 8.23 (d 1H)· 12.53 (s，1H)。 (R，S)異構物： 86214 -46- 1313680 LC/MS : MH+ = 472。 Ξ NMR 500 MHz (DMSO) δ ppm: 1.26 (t，3H); 3.23 (s，2H); 3.62 (m, 1H); 3.71 (m, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.97 (m, 1H); 4.00 (m, 1H); 5.10 (s, 1H); 6.56 (s, 1H); 7.13 (m, 3H); 8.26 (d, 1H); 12.59 (s，1H)。實例23 : 2-[2-[2-(3,5-二氟苯基）乙醯基胺基]_(2S)-(3-曱氧基丙醯基）胺基]-5-(1-甲基乙基）遠唾_4_複酸甲酯（化合物59) 0.21克實例22所得之2-[2-[2-(3,5-二氟苯基）-2-羥基乙醯基胺基]-(2S)-(3-甲氧基丙醯基）胺基]_5_(1_甲基乙基）嘍唑 -4-羧酸甲酯於30毫升二甲基曱醯胺之溶液在〇°c與〇〇9克 N-曱基嗎啉、0.42克PyBOP混合接著與0.14克3,5-二氟苯基乙酸混合。反應回至周圍溫度且混合物攪拌18小時。反應介質予以蒸發。殘留物置入乙酸乙酯中並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，以水洗滌2次，以1M硫酸氫鉀水溶液洗滌1次接著以飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相以無水硫酸鈉乾燥接著濃縮。殘留物在矽膠管柱上層析，以1:1 (v/v)石油醚/乙酸乙酯混合物溶離，獲得〇. 1 2克白色固體。 LC/MS : MH+ = 456。 NMR 500 MHz (DMSO) δ ppm: 1.26 (t, 3H); 3.28 (d, 3H); 3.55 (s5 2H); 3.57 (m, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.97 (m, 1H); 4.64 (m, 1H); 6.98 (d, 2H); 7.08 (m, 1H); 8.57 (d, 1H); 12.54 (s, 1H) 〇實例24 : 2-[2-[2-(3,5-二氟苯基）乙醯基胺基]-(2S)-丁醯基胺基]-5-(1-甲基乙基）P塞唑_4_羧酸曱酯（化合物51) 實例24.1 : 2-[(2S)-2-胺基丁醯基胺基]-5-(1-甲基乙基）嘧唑 86214 -47- 1313680 -4-羧酸甲酯 ' 2_03克2_(2S)_(第三丁氧基羰基）胺基-丁酸於50毫升ν,Ν-二甲基甲醯胺中與1.92克實例1所得之2-胺基-5-(1-甲基乙基）Ρ塞唑_4_羧酸甲酯、5.72克PyBOP及1.07克Ν-甲基嗎啉偶合’層析後，獲得2.50克白色粉末。BOC基於TFA中去保護，以鹼洗滌後’獲得1 _60克白色固體，其未經純化用於下一步驟： LC/MS: MH+= 286。實例24.2 : 2-[2-[2-(3,5-二氟苯基）乙醯基胺基]-(2S)-丁醯基胺基]-5-(1-甲基乙基）P塞吐_4_瘦酸甲醋步驟24.1所得之2-[(2S)-2-胺基丁醯基胺基]-5-(1-甲基乙基）嘧也-4-羧酸曱酯於ν,Ν-二甲基甲醯胺中，如實例5.2所述程序與0.38克3,5-二氟苯基乙酸、1_丨4克PyBOP及0.22克 N-甲基嗎淋偶合，層析後獲得〇 66克白色粉末。 LC/MS : MH+ = 440。 NMR 500 MHz (DMSO) δ ppm: 0.79 (t, 3H); 1.26 (d, 6H); 1.73 (m, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.96 (m, 1H); 4.36 (m, 1H); 5.06 (s, 1H); 6.56 (s, 1H); 7.13 (m, 3H); 8.22 (d, 1H); 12.46 (s, 1H)= aD = -73° (c = 1.0, MeOH) 貫例25 : 2-[2_[2_(3,5·二氟苯基）乙醯基胺基]-(2S)-戊醯基胺基]-4-甲基嘍唑_5-：^甲基苯基乙基羧醯胺（化合物176) 使用實例9所述方法獲得上式化合物。 - 實例25·1 : 2-胺基甲基嘍唑-5-N-甲基-N-苯基乙基羧醯胺 5·58克實例2所述方法製備之2_胺基_4_曱基嘍唑_5_羧酸甲醋於四氫呋喃中與7.19克二碳酸二-第三丁酯及0.18克二 86214 -48- 1313680 甲胺基吡啶反應，獲得6.90克白色粉末，其未經純化就此使用。 LC/MS : MH+ = 187。 NMR 300 MHz (CDC13): 1.45 (s，9H); 2.48 (s，3H); 9.80 (寬 s， 1H)。藉實例9.2所述方法偶合獲得藉BOC在胺上予以保護之2-胺基-4-甲基p塞σ坐-5-N-甲基-N-苯基乙基叛醯胺。此係利用 1.5 0克2 -弟二丁氧!幾_基版基-4 -甲基a塞- 5 -酸乙自旨於1 〇〇毫升Ν,Ν-二甲基甲醯胺與0.88克羥基苯并三唑水合物、ο.% 克EDAC.HC1及0.78克Ν-曱基-Ν-苯基乙胺進行反應。層析獲得1.10克白色粉末。 LC/MS : ΜΗ+ = 376。 (M-BOC)+ = 276。藉實例9.3所述方法使BOC保護基去保護。獲得0.90克白色粉末之2-胺基-4-甲基噻唑-5-N-甲基-N-苯基乙基幾醯胺。 LC/MS : MH+ = 276。 ' 貫例25.2 : 2-(2-胺基-(2S)-戊醯基胺基）_4_甲基喧吨_5-N-甲基-N-苯基乙基幾g盘胺 0.90克步驟25.1所得之2-胺基-4-甲基u塞嗅_5_N-甲基苯基乙基叛醯胺與0.78克（S)-BOC-正纈胺酸藉實例5步驟5.1 之方法偶合。在矽膠上層析以1:1 (v/v)乙酸乙酯/石油醚混合物溶離後，獲得1.05克白色發泡體。一 LC/MS : MH+ = 475。 L05克上述所得化合物於25毫升三氟乙酸中藉步驟9_3所述方法去保護。獲得0.80克白色固體。 86214 -49- 1313680 LC/MS : MH+ = 375。：貫例25.3 · 2-[2-[2-(3,5-二氟苯基）乙醯基胺基]_(2S)_戊醯基胺基]-4-甲基嘧唑-5-N-甲基_N_苯基乙基羧醯胺依循實例5 ·2之相同程序。 0.80克2-(2-胺基- (2S)-戊酿基胺基）-4_甲基d塞吐- 5-N-甲基 -N-苯基乙基羧醯胺於5〇毫升N，N-二甲基甲醯胺中與1.19克 PyBOP、0.23克N-甲基嗎淋及0.40克3,5-二氟苯基乙酸偶合，在珍膠管柱上層析以1:1 (v/v)乙酸乙酉旨/石油謎混合物)谷離後，獲得0.67克白色粉末。 LC/MS : MH+ = 259。 NMR 500 MHz (DMS0) δ ppm: 0-92 (t, 3H); 1.38 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 2.14 (s, 3H); 2.88 (m, 2H)； 2.97 (s, 3H); 3.63 (s, 2H); 3.67 (m, 2H); 4.51 (m, 1H); 7.04 (d, 2H); 7.12 (t, 1H); 7.24-7.30 (m，5H); 8.55 (d，1H); 12.46 (s，1H)。 = _1〇3。（c=l，MeOH)。下表說明本發明某些實例化合物之化學結構及物理性質。 S6214 -50 - 1313680 86214 <p\ w NJ 3,5- 二氣苯基 3,5- 二氟苯基 3,5- 二氟笨基 3,5- 二軋苯基 3,5- 二氟笨基 c -= 5 e X X X X R2,R*2 h X G r> is p η η 73 -COR, -coiu -COR* I •COR« -COR* 71 -(CIii)sCH3 9 -CHjC(CHj)3 ! -CH2CH(CH3)j 1 1 1 -(CiWjCih -CH(CH3)i 7i OCIIj ocm3 OCH3 1 1 OCH3 OCHj 1 L一. . OClh 1 1 f 1 1 1. Rt, R· 1 1 1 1 1 1 S « σ m-m a- 0.85 (t53H), 1.29 (9H)t 1,56 (m,2H), 3J0 (t,2H).. 3.69 (t,2H), 3.77 (s,3H), 4.41 (tn,m), 6.97 (m,2H)t 7.07 (ιη,ΙΗΪ, 8.56 (d.Ui), 12.48 (s,1H)** 1.30 (d,3H), 1.31 (»1,511), 1.67-1.97 (m,5H)t 3.53 (s,!!!), 3.65 3.77 (sf3H), 4.38 (m.lfl), 6.98 (d,2H), 7-08 (mJH), 9.67 (dfIH), 12.47 (s,lH)** 0.91 (s,9H), U1 (d,3H), 3.07 (s,2H), 3.53 (s,2H), X76 (s,3H), 4.38 6.97 (d,2H)t 7.0K (m.lH), 8.57 0.89 (d,6HX 1.30 1,85 (m,lU)t 2.98 (d,2H), 3.53 (s,2M), 3.77 (s,3II), 4.38 6.98 (d,2H)t 7.09 8.57 12.50 (s.Ul)** 0.91 (q,3H), 1,30(d，3H)，l_6i (m,2H), 3.06 (l，2H), 3.53 (s,21I), 3.77 (s,3H)t 4.38 (πι,ΠΙ), 6.98 (m,2H), 7.0R (ηι,ΠΙ), 8.57 (d,lll), 12.49 (s,lH)*** 1.16 (d,6H), 1.25 (d,3H), 3-53 (a,2H), 3.77 (s,3H), 3.97 (m,lH)t 4.36 (ιη,ΙΗ), 6.97 (d,9H), 7.10 8.55 (d,UI)t 12.47 (s,lH)** g并 55

ol - 1313680 X 二 p χ 〇> l· m ' l· P1 ^ ^ v 1' 沐u m 1 l· 尹1 UJ V 1' 沐V* l· P' U> 舛— l· P1 w l· ψ, V 71 3： X i Ξ Ξ X r* 7J Q a 2 Q Q η Ρ Q ή h 孑 73 h 3 o c h q h g η Ο ?3 ή ο 5C 1 n o 93 p n Q 令〇 o Q X b o 3 7S ο s I3 B E Ο Ο κ ο Q η 8 S· o ? 1 1 I 隹 t 1 ? 7J 1 1 1 1 1 1 ( 1 2： r,a 〇 » 〇 5广 •*(inls)em ‘(Hi‘phnruu‘i> lt)V(uriu) 6〇.t ‘(Ηε‘Ρ) 86.9 ‘(Hl‘s〉6ε.ί 4(III,lu) 6VP *(ΜΖ*«) Ci£ OiX '(HZ4w) \n Oli ‘(H，‘tu) wi ‘(ll〆111) 6KI ‘(ΗΓΡ) 〇e.l*(Hd) 68Ό 1.30 (<Ι,3Η), 2.98 (t,2H), 3.38 (t,2H), 3.50 (s,2fl), 4.41 (ιη,ΙΗ), 6.98 (d,2H)t 7.07 (m,lH), 7.16-7.28 (m,5II), 8.53 (d,JHrM 0.89 (tr3ll), 1.29 (m,3H), 1.31 (3K), Ϊ.22-Ι.87 (m,IOi〇, 3.10 (t,2H), 3.53 (st2ll), 3.67 4.43 6.9» (tnr2H)} 7.07 (m,UI), 7.41 (d,lH), 8.54 (d,!H), 12.18 (s，Ul)… 1.22 (d,6H). L33 (d,3ll), 2.93 (m,lH), 3.54 (s,2H), 3.68 (s,3>l)t 4.42 (m,Ul), 6.98 (d,2H), 7.08 7.29 (d,2l〇, 7,39 (d,2H), 8.60 (d,IH), IZ68 (s,1H)** 1.27 (dt3H), 2.57 (Sj31〇, 3.50 (st2H)f 3.74 (s,3Il), 4.36 (mrlH)t 6.96 (d,2H), 7.05 8.53 (d,lH), 12.43 (S，1UT* 1 1 1 1.25 (t+d,6H), 3.65 (s,2M), 4.25 (n),2H), 4.45 (ηι,ΙΗ), 6.95 ((1,211), 7.10 (mJH), 8.05 (s,IH), 8.57 (d(IH)t 12,65 1.25 (<l,31i), 3.48 (s,2H). 3.85 (s,3H), 4.35 (m.lH), 4.47 (s,2H), 7.20-7.40 (ni,3H), 8.50 (djl{)f IZ50 (s.HI)** \ .33 (dt3H), 3.50 (s,2H), 3.67 (s,3H), 4.42 (m, 1H), 7.28-7.48 〇η(3Η), 8.57 (d.Ht), 12.70 (s,H!)** NMR (DMSO d6除非另有說明） *表示300 MHz - ** 表示360 MHz ***A*500 MHz -52- 86214 1313680

KJ ρς 化合 kn 3,5- 二氟苯基 3.5- 二氟苯基 3,5- 二氟笨基 3,5- 二氟苯基 3,5- 二氟笨基 3,5- 二氟苯基 3,5- 一氣笨基 3,5- 二氟笨基 73 Η, Η a： X OIT, II (R) OH, II (S) Η, Η I 1_ Οί I，H ⑸ X r2,r，2 CH3(CH,)r (S) C\U(〇h)^ (S) *(CH,),CHj (S) -<CHi)2CH3 (S) -(CihJjCHj (S) CH, (S) 1_ ah (S) Cih (S) ? •COR* -COR* -coiu -COR· -COR^ -COR* COR* -CORe ? (CHjK- (cn,)iCH- (CI^jCH. 1 (CH,)iCH- j 1____ _ …皿 (CHiWU (CH3),al· (CH3)1CH- 33 OCHj KR^R* OCHj OCHj oaij OC\U i · OCH] o 3： 71 .、〇 1 t 1 1 1 t Rr. R* 00 ία ά 1 1 1 1 I 7-8 o n a 5.·一 0.85 (m,3H), 1.42 (s,9H), 1.30 (m,2H), l.64(m,2H)? 3.29 (m,211), 3.79 (s,3I 〇, 4.37 (τη, 1ΪΪ), 6.98-7.09 (m，3H), M6 (d,】H)，12.39 0.85 (t,3H), 1.22 (d,6II). l.27-1/>5 (ιη,ΠΙΙ), 3.190.30 (m.3H), 3.51-3.73 4.40 (m.lH), 7.09-6.90 (m,3H)； 8.49 (ϋ,Πί), 12.22 0.82 (t,3H), 1.26 (d,6H), 1.26 (m,2H), 1.68 (m,2M), 3.78 (s,3H), 3.97 4.40 5.07 (d,1I〇, 6.42 (d,Ii〇, 7.12(11),311), 8.27 (d.HI), 12.51 (sJM)*** 0.80 (t,3H)f U8 (in,2ll), 1.22 (d,6H), 1.68 (m,2H), 3.78 (s,3H), 3.97 4.43 (m.lH), 5.05 (d(IM), 6.55 (d,lH), 7.13 (m,3H), 8.24 (dJH), 12.46 0.85 (tf3H), Ϊ.26 (d,6H), 1.28-1,65 (mt 411), 3.53 (m,2H), 3.78 (s,3H), 3.97 (m.IH), 4.36 6.96 {6,III), 7.08 (ιτι,ΙΗ), 8.49 (d.lll), 12.52 (S|IIi)*** i 1.25 (d,6H), 1.30 (d,3H), 3.78 (s,3H), 3.97 4.40 5.04 (d,m), 6.55 (s.UI), 7.13 R.34 (d,Ul), 12.43 (s,m)*** 1.25 (ϋ,6Η), Ϊ.30 (d,3H), 3.53 (S.2H), 3.78 (Sf3H), 3.97 4.36 6.96-7.M (m,3H), 8.56 (<1,ΠΪ), 12.47 Ilk ^ r *r* 产3 ΚΛ -A ?s 53 1! Ut 90 jSl 2鲜 CM -53 - 86214 1313680 NJ u 化合物 3f5- 二氟苯基 3,5- 二氟苯基 3,5· 二氟苯基 i 3.5- 二氟笨基 1 1_ 3,5- 二氟笨基 3.5· 二氟笨基 3,5- 二氣笨基 73 OH, U (S) = OH, H (R) OH, I I (S) I I, Η ί_ M, H Μ, Η CU,(CH,)r (S) CH3(CHi)r (S) CH,(CH,)i- (S) CH^CIIi),- I (S) 1 ai3(cu2),. ⑻ i_ CT!3(CH2)r ⑸ CH, (S) CH3(CH2),- (S) ? -COR« -COR« -COK« -COR* -COK< -COR, -COR* -COR< X (CIl^rCM- dbCUr (CVI,)3C- (Cll3)jC- (CHj)2CH- L (CIi3)2CH- (CHj),CIl· 6 ? OCU3 OCIib OCHj OC\h NR,R# och3 L......... 〇C(CH,)3 oaij 31 1 1 1 1 CHj, CHj t ( 1 R7. R· t '«J o -J so 9 〇 1 r 1 a D (C-1, McOH) 0.S0(gH), U6(m,2H), 1.26 (s,9H), 1.68 (m,2in, 3.78 (S,3H). 3.97 4.43 (m.!H), 4.98 (¢1,111), 6.31 (d,Ul), 7.32 8.14 (d.lH), 12.46 (s.UT)*** 0.86 (l,3H), 1,27 (UM), L29-1.35 (m,2H), 1.63 (m,2H), 3J0 (q,2H), 3.54 (m,2H), 3.78 4.39 (m.iU), 6.98 (0,211), 7.07 (mJH), 8.47 (d.UI). 12.50 (stIH)*** 0.82 (t,3H), 1.25 (m,2H)s 1.42 (s,9H), i.69 (m,2H), 3.79 (s,3H), 4.40 (m, 1H), 5.07 (d, IH), 6.42 (ϋ,Ι H), 7,13 (m，3H)，8.26 (cMH), 12.4Ϊ (sJH)”· 0.81 (UH), 1,22 (m,2H), 1.43 (s,9H), 1.67 (m,2H), 3.78 (s,3H), 4.42 5.05 (sJH), 6.55 7.12 (m,3H), 8,22 (<ΜΗ), 12.37 (s，lH)w 0.87(1,3(1), 1.24 (d,6H), 1.29-1-672.86(s,3U), 2.95 <s,3H), 3.22 (m,丨H), 3.54 (m,2H), Ή1 (m,III)， 6.98 (d,2H), 7.08 8.49 12.21 (s,UI)*** 0.83 (t,3H), 1.25 (d,6H), l.23-l.72(m,6II)t 3.55 (in,2H), 3.78 (s,3Ii), 3,97 (ηΜΠ), 4.35 (η^ΙΠ), 7.09-6.97 ：(m,3(-〇f 8.47 (d,Hi), 12.49 (s.HI)*** ί ..... 1.26 (df6Il), 1.34 (d,3U)t 1.51 (s,9H), 3.53 (s,2H), 3.90 (m, 1H), 4.39 (m, l H), 6,93 ((1,21 D, 7.07 (mt 1H), 8.51 (sJH)、12.40 (s，lH)·** 0.85 (m,3H), 0.96 (t,2H), 0.95-Ϊ.69 (m,14H). 2.99 (t,2H), 3.54 3.77 (OH), 4.37 (m.tH), 6.97 (^,2(1), 7.08 8,48 (d,lH)t 12.51 (s,lH)*** jll Sis m N ill gj 2:钵 N w -54- 86214 1313680 u> οα w <?. Uj Ui 么 u> w u V>J 笨令. a> 6 l· ff' »〇 P 私 to l· 舛f· 私 .1' 淋， ψτ X OH, H (S) C K Ο 3： Ο s X 〇 I Ο s ο X κ 0 s 1 73 73 η 3¾ n M Q s sS G Go ^ s Q 5 Q η Go 一壬 η 3¾ n ? 3q ? ή C ri C n 〇 73 o o ?0 ή O ?3 η Ο 7〇 ή ο ?3 ή O ? ? π X 0 Q I g X η ? 1 s ? ο ο X o n ? c o X o Q ο ? ο η ? o n ? I 1 1 1 1 I t ( Λ ο» 00 S O S： O <sj ίϋ Ον k Soft S it o 3广 0.81 (t,3H), UO (111,211), 1.26 (d,6H), i.60 (m,2H), 2,74 and 2.95 fdd,2H), 3.78 (5,3ίί), 3.95 4.15 (m,Ui).. 4.45 (πι,ΐΐΐ), 5.69 (d,IH), 7.18 (m,5H), 7.80 (d,lH), 12.44 (s,UI)*** 0.87 (t,3II), U6 (s,6H). 1.28 (Γη,2Η), 3.79 (s,3H), 3.98 (ηι,ΠΙ), 4.54 (ηι,ΙΗ), 5.28 ((UH), 6,69 .nd 6.73 (2d,IH), 7.06 (mt2H), 7.39 (m,IH), 8.Π .nd 8.21 (2d,lli). MM (sJH)*** 0.86 (gH), 1.26 (<1,611), 1.34 (m,2H), 1.73 (m,2H), 3.78 (s,3H), 3.96 4.46 (in,ill), 5.34 (d,1M), 6,44 .nd 6,49 (Ζ%\\ϊ), 7.30ιπ<»7.42 (2ιΜΗ), 8.l8.nd8.23 (2d,IU) 12.50 0.83 (t,3H), 1.23 (d,6II), 1.29 (m,2I〇t 1.69 (m,2H), 3.78 (s,3H), 3.96 (mjH), 4.39 (ηι,ΙΜ), 5.04 (3,111), 6.3t (ί,ΠΙ), 7,30-7.46 (m,4H), 8.24 (d,UI), 12.51 0.86 (t,3H), 1.26 (d,6H), 1.29 (m,2(I), 1.78 (m,2H), 3.78 (s,3H), 3.97 (m,UI), 4.46 (m.lH), 5.33 (s,lH)f 6.44 7.29 (d,2H), 7.39 (d.Ul), 7.45 (ϋ,ΠΙ), 8.24 (d.IH), 12.51 (sJH)*** 0.82 (in,3H), Κ26 (ϋ,6Η), 3.97 (πι,ΙΗ), 4.41 (m.lH), 5.03 (m，丨 Η), ¢.35 *nd 6.48 (2s,丨 Η), 7,27 7.42 (mt2H), 8,23 (m.lH), 12.48 1 0,85 (m,3M), 1-28 (d,6H), 1.30 (m,2H), 3.78 (s,3H), 3.% 4.45 (m.lH), 5.20and 5.22 (2s,1H), 6.44-6.50 (2s1lii), 7.05 (πι,ΠΪ), 7.19 (m,H〇, 7.44 8.19 «nd 8.23 (2d,III), 12.50 0.85 (t,3H), 1.28 (s,6H)( i.28 (mt2H), 1.68 (m,2H)t 3.78 (s,3H), 3.97 (m,IH), 4.44 5.00 (d,lH), 6.17 (d,!M), 7.30 (m,5U),S.17(d(lH), 12.51 (s.lll)*** NMR (DMSO d6除非另有說明） *表示300 MHz - **表示360 MHz -***表示500 MHz -55 - 86214 1313680 A nC 3,5- 二氟笨基 1'· | 二氟笨基 1 3,5- 二氣笨_基 3,5- 二氟笨基環己基‘ ό II, II OH, Η (II) 〇H，H(S) 1 OH, H 〇S) OH,H(S) t i_ Oil, II (R) OH, H (S) οι i, n (R) R2，R’2 CH3(CHi)z- (S) CH3(CHj)i· ⑻ α七(ch山-! ⑸1 CIl3(CH,)2- ⑸ CHj(CH2)3- (S) (S) CH3(CHi)r (S) ClUCIWr ⑸ X -CORe -COR6 -COR* -COR* -COR, 1_ -cor4 -COR* -COR* 70 (CH3)aCH- CH3CH2- CHjCHi- | 1 6 (CHj)2CH. (CH,)iC!I- (CH3),CH- 7i NRiRk OCHj oai, OCHj OCH, ! i 1 OCHj OCHj och3 CIIjCHj, CXhCHi 1 « 1 1 1 1 1 Rt, r. 1 1 Us VA o t insoluble McOH o Soft 〇 w σ 0.85 〇,3H), 1.03-1.Π (m,6H), 1.20 (d,6H), 1.20-1.32 (mt2H), i.60 (m,2H), 3.Ϊ8 3.39 (πι,2Π), 3-55 (s,2H), 4.42 (mj H), 6.98 (¢1,211), 7.07 8.49 (cJTni), 12,21 0.83 (l,3H), U2 (t,3H), 1.28 1.69 (m,2H), 3.09 (m,2H), 3.78 (s,3H), 4.40 5.07 (s,lH), 6.42 (sjli), 7.12 (m,3H), 8.29 (d.lH), 12.51 (stUl)*** 0.80(1,311), t.l9(d,3H), 1.20 (m,l!l), L69 (m,21I), 3.09 (ιη,2Ή), 3.78 (s,3H), 4.41 (m.lH), 5.05 (s,lH), 6.55 (s(lH), 7.12 (ηι,3Ι〇, 8.26 (d,lH), 12.45 (s,lll)*** 0.80 (l,3H), 0.95 (in,2M), U3-I.69 (τη,ΠΗ), 2.99 (d,2H), 3.77 (ίτ3Η), 4.42 (mJH), 5.05 (s,lH), 6.55 ts,lH),7.U (111,311), 8.24 (d.lH), 12.51 (s,IH)*** 0.78 (t,3H), K18(m,4H), 1.27 (d,6H), \J\ (m,Hi), 3.78 (s,3H)t 3.97 4.42 5.05 6.56 (s.lii), 7.13 (m,3H), 8,23 (d.lli), 12.45 0.85 (t,3H), 1.25 (d,6M). 1.05-1.67 (m,I5II), 3.70 (d.lH), 13.78 (sf3H). 3.96 4.45 (m,UT), 5.34 (d,lil), 7.82 (d；lM), 12.50 (s,m)+** 0.85 (1,311)，1.11-U8 (m，7H), 1.24 (d，6ttM.28 (m，U〇， 1.65-1.69 (m,7H), 3.69 (d.UI), 3.78 (s,3H), 3.97 4.50 (ni.lH), 5.46 (d,lll), 7.80 (dfUI), 12.44 (sJH)*** 1 0.84 (UH), 1.18 (m,2H), 1.26 (ni,6H), 1.64 (m,2H), 2.70 .nd 2.93 (dd,2M), 3.79 (s,3H), 3.98 (mf 1H), 4.H 4.45 5.57 (d.lH), 7.09-7.21 (m,5U), 7.95 (d.lH), 12.44 (s,Ili)*** if: g缽 X^Si N w -56 - 86214 1313680 NJ V* a 化合物啉. Ψτ 3,5- 二氣笨基 3,5· i 二氣笨基 1 l· 舛ν' m 3,5· 二1笨基 -^V 7J oh, ah (S) -OCHj, H{R) -OClb, H(S) | i -= X X X Ra，R’2 CH3(CH2)i- CIb(CIh)i- (S) cn3(cn,)i- (S) ClhQUr 〇S) η 1? 3q £； αι3(αΗι),- (S) (S) C^(Clhh- ⑸ -COR* •CORi -COR* ! -C0K« -cou< 1 i_ -COR« -COR* -COR, (Clb)iCH· (Clb)2CIl- (OhhCll· {cihhcn- 苯基 (ClhhCH- (CMjhCH- 73 OCHs OCIT3 OCHj OCH, OCHj NRtR, NR,K, NRTR, 73 1 1 1 1 I 1 2 CHj, H 〔:〕 R7, R« 〇 a\ u* 1 ( ξ 91<=> 0,77 U0-1.17 (m,2H), 1.35 (d,6U), 1.68 (s,3H), 3.*5 (s,3H), 4.05 4.45 (m.lH), 6.30 (s,Ul), 7.25-7.50 (111,511), 8.00 (d,III), 12.47 (s,lH),+* 0.85 (tt3Jl), 1.27 (d^H), 1.26 (m,2H), 1.70 (m,2H), 3.30 (s,3H), 3.80 (s,3U), 3.98 4.41 (m.lH), 4.77 (s,IH), 7.30 (m,5H), 8.30 (d.lll), 12.50 (s.iH)*** 0.86 (t,3I〇, 1.25 (m,2U), 1.30 (d,6H)t 1.75 (m,2M), 3.38 {s,Z\\\ 3.79 (s,3H)f 4.00 4.47 4.75 (stUI), 7.33 (m,5H), 8.22 (d,lH), 12.50(s(IH)*** 0.79 1.26 (d,6H), i.73 (m,2H), 3.78 (s,3H), 3.96 (m,UI), 4.36 5.06 (ϊ,ΠΙ), 6.56 (s,!H), 7.I3 (m,3H), 8.22 (d，IH), 12.46 (s，II〇… 0.87 (t,3Ii), 1.30 (m,2H), 1.67 (m,2H), 3.56 (s,2H)f 3.67 (s,3H), 4.43 6.98 (dt2H), 7.06 (ηι,ΪΜ), 7.44 (m,5H), 8.56((1,111), Ι2.7Ϊ 0.86 1.21 (d,6H), 1.34 (ηι,2ΓΪ), 1.62 (m,2H)( 2.20 (m,2II), 3.54 (s,2H), 3.97 (mf2l[), 4,38 (m,2M), 4.47 6.97 (dt2Fi), 7.08 (m.HI), 8,52 (djli), 12.08 (s，lH)… 0.86 (t,3H), 1.22 (d,6H), 1.35 1.63 (m,2U), 2.75 (st3H)t 3.58 (d,2H), 4.18 4.47 (ιη,ΙΙΪ), 6.98 (d,2il), 7.07 7.69 (s,U!), 8.50 (s,IH), 12.13 (s,IU)*** H P nil Ρί：Ξ3 二 J P' K =: -4 ^ SP? Ul fsj -3 ?= S t； 3 lls X适 N w -57- 86214 1313680 g <-A SC 〇a € 今 ,Ρ l· l· l· P^UJ I1 舛V l· m l· 私 73 = OH, H (R) o X X 2 = 〇 X 0H,CM3 (R) 7i 73 «α- η 一 1 o s| CHjOCHi- | (S) CUjOCIV (S) η 3：〇〇 η w X n ag Q 3¾ n ir ^ n 1— ό g n O 53 o o n o ?3 ή Ο £= h c ?3 ό o 53 ό o 3 s Q S s s ο £ S o ? G 7) 〇〇 o 2： o n X 2： 25 2 ? C3 g h o Q 3) I 1 1 t α b, ocib i 1 Q Q 4 1 ? 30 1 t « 1 1 3 1 ON a So» 〇 »σ a:- 0.86 (gi!)，(d，611)，丨·28 (m，2i〇, 1.62 (m，2I【}，3·78 (s,3H), 3.97 4.41 (m,lHX 4.94 (m.MI), 5.33 (s，lfi),7_21 (m，5m,8.l3(cl,m)，12.41 (s，IH)… 1.26 (g>t)t 3.23 (s,2H), 3.62 (ιη,ΙΗ), 3.71 (m,!M), 3.78 (s,3H),.1.97 4.00 5.10 (3,IH), 6.56 (s,lH), 7.13 (m,3H), 8.26 (d.lIT), 12.59 (s,IH)*** 1.25 (d,6H), 3.23 (s,2M)f 3.59 3.6i 3.78 (s,3I〇, 3.96 4.64 (in, 111), 5.09 (s.IH), 6,62 (s,UI), 7.13 (m,3H), 8.23 (d,!!!), Ϊ2.53 (s,IH)*** 1,26 (1.3H), 3.28 (df3H), 3.55 (3,211), 3.57 (m,2H), 3.78 (s,3H), 3.97 (m.lll), 4.64 (mTlH), 6.98 (d,2It), 7.08 (in, 1M), 8.57 (df 1H), 12.54 (s, 1 ft)* * * 0.86 〇,3It), 1.23 (s,6H), 1.28-1.35 (m,2H), 1.64 〇n,2H)( 3.20 (s，3H), 3.30 (m，lH), 3.52 (s,311)，4.4i (m，m)，6.98 (d，2Ii)，7.08 8.49 <d，U〇, 12.23 (s，HI)*" 0.72(l,3H), J.06(m,lH), U6(m,111), 1.27 (d,6H), 1.58 (m,2fl)，2.10 (s,3H), 3,78 (s，3H>，3_96 (m，lH)，4.37 |(m,UI). 5.97 (s(IH), 7.34 vid 7.47 (2m,5H), 8.62 (s,1H), !i2.49(s,lH)*%# 0.86 (l,3H), 1.07 (mf611), M 1 (m.6i〇, Ι.2Ϊ (m,2H), Ϊ.62 (m,2)〇, 2.66 (s,3H), 2.81 (s,3H)f 3.27 3.54 (s,2H), 3.77 (ιη,ΙΗ), 4.41 (m,Ill)t 6.97 (<I,2H), 7.07 (ηι,ΙΗ), 8.48 (d.Ui), 12.20 (s.lH)*** 0.90 1.28 (d,6Vl), 1.30 (m,2H), 1.65 (s,3H), 1,71 (ιη,2Η), 3.83 (s,3H), 4.00 (ιτι,ΙΜ), 6.28 (3tUl)t 7.22-7.50 (m,5H)f 8.00 (d.lH), Ϊ2.50 (s,lH)*** NMR (DMSO d6除菲另有說明） *表示300 MHz ·**表示360 MHz -***表示500\^匕 58- 86214 1313680 3 S； 2 化合物 O八。上! 2,3- 二氟笨基苯基 1_ 3,5- 二氟笨基 $ JS •0C(0)CI ί3, Η (S) o X X ^>=〇 OH, ：H OM, R π, h 1_ Η, Η = R2，R，2 CH3(CHi)i- CH3(CHi)2- (s) ctuaij),- (S) n ? -—V ζΛ n CH3(CHa)r (S) CH3(CHi)r (S) ciuauh^ CHj(CHi)2- X -COR« -coiu •CORi -COR* 1 .COR‘ -COR4 1 ! -C：OR« -COR* 33 (ClU)vCH- {ClhhCH^ {ClhhClb (CJIjhCH- (CH3)：CH- (CH^CH- (CH3)jC1|. {ClhhClb J OCH, OCHj oau OCH3 i oah 00143 NR7RI OCHj Λ 1 1 1 1 • 1 CH3CH,-( CHi 1 1 1 OS a 兰 e .· Os 90 0 9 1 f 1 fna 〇 » 0 ffi - 0.86 (l,3H), 1.24 (d,6H), 1.26 (m.2H), t.63 2.11 (s,3H). 3.77 (s,3M), 3.95 (m.HI), 4.45 (m.HT), 5.94 (s,IH), 7.38 (m,5H), 8.55 (d,lit), 12.48 (s，lll)… 0.86 (gri), K30 (d,6M), 1.25 (m,2H), 1.72 (m,2H), 3.81 (s,3H), 4.00 (m, III), 4.45 (ηι,ΠΙ), 4.90 «id 4.94 (dd.lH), 5.99 (m,2H), 6.13 .nd 6.26 (dd,IH), 6.86 (m，肌 8,14 (ni，lH)J2.47 12‘52(d'!H)… 0.97 (t,3H), 1.20 (d,6H), 1.40 (m,2H), 1.80 (m,2H), 3-87 (s,3H), 4,05 4.60 7.60 (m,2H), 7.80 7,99 9.30 (df 1Π), 12.70 (sj H)*** 0.85 1.26 (d,6H). 1.30 (m,2H), J.72(m,2H), 3.78 (s,3H), 3.97 4.45 (m,UI)T 5.20 .nd 5.23 (2s,1H), 6.50 «nd 6.57 (2s,IH), 7J8 (ιη,3Μ), 8,19 .nd ii.25(dd，m), I2.48(s，m)… 0.86 (m,3H), 1.26 (d,6H), 1.28 (m,2H)t I.72(m,2H), 3.78 (s,3H), 3.96 (m.lH), 4.47 (m.iH), 5.24 S.28 (2d, J H), 6.55 and 6.62 (2d, 1H), 7.17-7.36 (m,3I I), 8.19 and 8.23 (dcUH), 12.49 (sfUl)*** 0.85 (t,3H). i-26 (d,6H), 1.34 3.46 (q,211), 3.78 (s,3li), 3.97 (τη,ΙΜ), 4.36 (mJU), 7.24 (m,5il), |8J8(d，lH}，12-47(s，lH)… I 0,86 (1,3Η), Ϊ.05 (m,3H), 1.07 (d,6H)t 1.08 (m,2H), 1.21 (mt2H), 2.82 and 2.92 (2s,3H)t 3.20 (m,2H), 3.30 (ιη,ΠΙ), 3,55 (s,2H), 4.41 (mJH), 6.98 (d,2H), 7,09 K1H), 8.49 12.Ϊ9 (s,\\\y** 0.79(υΐΙ),1_Ι2(ιη,2Η)，Ι.27(ϋ，6ί：[)，1.5Ι(Γη'2Η)， 3.78 (s,3H), 3.96 4.37 (mJH), 4.91 5.34 (s,IH), 7.30 (m,5H), 8.09 (d.lH). 12.38 (s，IH)… ii{ 非0 〇 1 ^ ON辦 2终· 59- 86214 1313680 〇έ pi p 、 5 O r s n Cn Q l· 梦u* ΛιΛ ty* 7*V , 1' V 舛V .1' 舛v 私 oil，i ι(ίί) 2 1 o 3： 3： = ο X X c 1 0 Π -v o X 73 73 Q ? 3a g n — n X 3¾ Q 3 α ClhClh- (S) 1 1_ g = 2 Q P^m ίΛ n 0 〇 * h c n o r3 ό o p ή Ο 73 ή ο n O ή o ?= (CHjCHiJiCH- s S -r I o G 3 s £ s 1 s G -r 33 〇 Q o Q c* Q o Ξ 〇 Q ? o n o O s va 1 t 1 1 1 1 1 1 33 2 a » 1 ( t i 1 1 aD (C=U McOH) 0.80(m,9H)，1.25(m,2H)，丨，50(m，2H)，丨·70(ιπ，4Ι Ι>， 3.73 (m.lM), 3.80 (s,3H), 4,45 (m.lH), 5.05 (s.lH), 6.55 (s,IH), 7.Ϊ5 (m,3H), 8.25 (d.lH), 12.45 (s,IH)… 0.87(in，9H), U7(d，6H)，l.26d，39(m，4H}，丨.67 (m,3H)t 3.78 (s.311), 3.90 (in,2H), 4.45 (m.lll), 5.49 (d.IH), 7.85 (cUH), 12.43 (sJH)*** 0.93 (t,3H), 1.38 (d,6H), IJ9 K74-I.90 (m.2H), 2.10 (s,3lf), 2.56 (s,2H), 3.85 (.s,31I), 4.04 (m, IH), 4.08 (m,lH), 4.5J (mjll), 5.73 (d,HI), 7.97 (d,lM), 12.50 (s,IH)*^ 0.89 (l,3H), 1.28 (d,6H), 1.33 (in,2H), 1.77 (m,2H), 3.78 (sT3H)t 3.98 (mtlH), 4.56 (m.lH), 7.70 (mt3H), 9.36 (dtIH), 12.62 0.77 (ηι,6Η), 0.83 (t,3I〇, 1.43-1.75 (m,SH)s 3.53 (m,2H), 3.70 3.77 (s,3II)t 4.36 6.98 (d,2H), 7.0B 8.46 (tUH), 12.51 (3,111)+++ 0.83 (t,3H), 1,26 (d,6H), 1.73 (mf2H), 3.78 (s,3H), 3.95 (m,lH), 4.32 (m,IH), 5.08 6.44 (s.ill). Ί.\2 8.26 (d.lH), 12.50 (s,lH)*** 1 0.79 (UH), 1.25 {mil 3.78 (S.3H), 3.96 (m,UI), 4.36 (mjn), 5.06 (s，m), 6.56 (S，1K), 7.13 (m，3H), 8.22 (d,lM), 12.46 (s,Uf)*** 0.81 (t,3H), 1.21 (d,GH), 1.22 (m,2H), 1.67 (m,2H), 2.86 (s,3H), 2.95 (s,3H), 3.22 4.44 (m,l H), 5.06 (mJH). 6.54 *nd 6.41 (2s, IH), 7.13 (m,3H), 8.26 NMR (DMSO d6除非另有說明） *表示300 MHz - **表示360 MHz -***表示500 MHz -60 - 86214 1313680 OO «ηΛ os w oe fO oc X < 承ί: l·. 舛V 1' ^ Ui 舛V l· 舛V 丨“ 舛V* p Ο S η 3 Ο X 3? n M ss o ο 1 C 3D Ο 艺 Cj ? 3 3 η o ^ Q P Q -5=.¾ w X Q 5- 3〇 S 3g π 3畜 33 ό ο ?3 η ο ή ο ?3 Π o h g ή ο ή g h C 33 p f Q Q ? | A A A S X S 33 ο Ο Q ? C ο ? o Π ? Q I § £T* 〇 g 33 1 I 1 1 1 t 1 1 33 JJ 1 NJ a M t 0/78(1^11), U4-I.25<m,211)，1,30 (m，6ii)，1.57 {m,2M)f 3.72 (m.lH), 3.75 (Sl3H), 3.98 (nt.lH), 4.31 (m.lIO, 7.24-7.40 (m,5II), 8.26 (d,1H), 12.45 (s.lH)*** 0,91 (t,3H), U0 (d,6H), L38 (d,3H), 1.30-1.45 (mt2ll), 1.6g (m,211), 3.R〇(m,IH), 3.85 (sf3H), 4.00 (πι,ΙΗ), 4.4R 7.21-7.30 R.30 (ΛΜ), Π.48 (UH)… 0.80(1,311), 0.85 (t,3H)f U8-K30 (ιη,2Η), U0 (dt6H), 1.60 (m,2H) 1.95 (m,2U), 3.50 (m.IH), 3.80 (s,3H), 4.00 (mt!H), 4.30 (m,2H), 7.20-7.30 (m,5H), 8.32 (d,IH)t 12.45 (s,UI)*** 0.80 (t,3H), 0.86 (gil), 1.26 (d,6H), 1.30-1.40 (m,2H)f 1.65 (m,2U), 3.50 3.80 (s,3Vl)t 3,95 4.45 (m,lll), 7.20-7.30 (m,5H), 8.30 (d,lH), 12.45 0.78(m,2M),0.90(pH), 1.20(m,2Il), i.30〇n.2H), Ϊ.70 (ni,2Il)t 2.90(m,HI), 3.85 (5.3ΙΪ), 4.40(m,III), 5.10 (s.lH), 6.42 (s,1H), 7.18 (m,3H), 8.30 (dJH), t2.55 (s，lH)… :0.75 (many 0-R^(t,3H>, i.22 (ηι,2Π), 1.70 2.90 (ϋΐ,ΙΗ), 3.80 (s,3H), 4.42 (m.lH), 5.08 (sJH), 6.48 |(s,ni)( 7.13 (m,3H), 8.25 (dtlil), 12.48 (s.UI)*** i I 0.78 (d,2H)( 0.88 (t,3l·!), 1.20 (d,2H), 1.25-1.40 (m,2H), \M (ιη,ΖΙΙ), 2.90 (mJII), 3.55 3.82(s,3U)t 4.38 7.00-7.Ϊ5 (m，3H>，8.50 (d,Ui)，12.48 (s，IH)… 0.80 (m.dH), 0.85 (m,3H), 1.30 (m,2H), t.50(m,2H), 1.75 3.75 (mJH), 3.85 (s,3H). *».45 (ηι,ΙΗ), 5.11 (s,lH), 6.45 (s,IH), 7.18 (m.3H), 8.31 (d,(U), 12.60 (s，m)… NMR(DMSO d6除非男有説明） *表示300 MHz - **表示360 MHz -***表示500从^1乙 -61 - 86214 1313680 UJ {〇 o c oe ·>〇 3C 30 3 ,Ρ 满. ΐϊΗ 。力 p» l· 舛V l· 饵v 1' V p c X 2 工 ς — P： η j =9 7S 33 Q Ο s S y—v S n 3¾ Q Q «j- Sq n X 3¾ Q 3¾ JJ Π Ο 2s n 〇 A g ό o ?= g H c Q |〇 ή 0 p ο X ? Q I S I X I Ψ X ο X o o O n ? 〇 Q z ?3 I3 z 73 73 c 3J 1 < 1 1 1 /-) ? n n b 1 X ? 1 1 1 * O 1 1 2na ο M 〇 2 j— 0.89 (t,3H), 1.29 (d,6H), 1.32 (τπ,2Η), 1.67 (m,2M), 3.80 (s,3H), 4.00 4.55 4.92 (d,IH), 5.51 (d,IH), 7.20-7.40 (m,5H), 7.80 (d.lll), 12.50 0.88 (1,311), 1.28 (d,6H)f 1.26 (m.2H), 1.75 (m,2M)t 3.50 (Γη,2Η), 3.80(s(3H), 4.00 (mj 11), 4.40 6.70-7.10 (m,4H), 8.25 (sJH), 9.55 (sJM), 12.45 (s,l!!)*♦* 0.85(1,311), 1,28 (d,6H), 1.30^,21-1), l.60(m,IM), 3.60 3.80 (sJH), 4.00 (in,I (I), 5.10 (s,2H), 6.86-7.46 (m,9H), 8.18 (tUH), 12.42 (sJII)*** 0.85 (t,3H), 0.90 (m,3H), 1.30 (m,2H), 1.30 (d,6M), 1.60 2.00<m，2l·!). 3.S0 (s，3li)，3.9R (nUW), <U6 (πι,ΙΜ), 8.0R (dflH), 12.40 (sjll)*** 0.R9 (l,3H). 1.28 (t,3H), 1.35 1.65 (m,2H), 3.5S (ιυ,ΖΗ), 4.28 (m,2H). 4.40 (ιη,ΠΙ), 6.98 (d,2II)f 7.08 (t.lH), 8.05 (s.IH), 8.50 (d,U：I), 12.67 (s,IM)*** 0.88 (1,31-!), 1.22 (d,6HX U0(m,2M), 1.68 (m,2U), 2.87 (s,31I), 2.98 (S.3H), 3.25 4.45 (inJHl, 5.10 !(s,1H), M2 (sJH), 7.18 (in,5H)f 8 JO (dTIH), 12.20 (s，Ul)… P •，Ui 2 -W ^ 與 30 〇一 KJ S Lj V«一 b: S 0.78 ind0.90 (2l,3H), 0.60-2.00 (m,15H)f 1.25 .nd 1.35 (2d,6H), 3.30(mJMX 3.80 (2s,3H), 4.00 4.25md 4.45 (2m,IH), 7.20-7.35 (m,5U), 8.30 12.45 (m，tH)… NMR (DMSO d6除非另有說明） *表示300 MHz ·**表示360 MHz ***表示500\11^ -62 - 86214 1313680 s 〇 O * ό CN o l· 舛v m !' 舛V* m 〇 X 沐. ^r n p §-\ 71 >° X X o s X 2 JT： X o 3 o X •Ύ· o 5 ? S 3q n X M o ^ X n X wo w X n X 〇 ^ X n o f 2 Q n ? G £； G w- w = 73 h c h U ό o 73 ή o X ό c ?c (S o 33 h Q ό o r ? A h s ? I X £ W· Q G £； Q ? Q Π 73 O ? Q ? c Q o Q ? 〇 o n 〇 o 7S 1 1 1 1 t ( 1 1 30 50 t 1 I 1 1 1 oe 十 Oi oe a !?« ^ Ισ fBS Ui NJ —* SSg 2SS 〇<·/»>- 5?§ 35~ as? ss? :心 * 15 ao 0.92 〇,3H), L36 (m,2H), 1.71 (m,2H), 2.96 (m,2M), 3.44 (m,2H)t 3.6J (s,!H), 3.R4 (s>311), 4.47 (πι,ΙΗ), 7.12 (d,2H), 7.16 (Ι,ΙΗ), 7.23-7.36 8.53 (d,UI), 12.55 (s’lll)… 0.77 (d,3H), 0.R5 (t,3H), 0.95 (d,3H), \.26 (d,6it)f 1.32 (m,2H), t.70 (m,2H), i.95 (ηι,ΙΗ), 3.72 (m,lH), 3.78 (st3H), 3.98 (πι,ΙΗ), 4.50 (m,UT), 5.45 (s,lU), 7.80 Ϊ2.45 (s,lH)*** 0.90 (U3H), U4 (m,2H), 1,30 (s,6H), 1.77 (m,2H), 3.85 (s，3H), 4.05 4.48 (m.lHX 5,97 wd 6.05 <2s，IH)， 7.50 (m,511)T 8.80 12.62 0.87 (t,3H), 1.22 (d,6H), U2 («1,211), 1.70 3.78 (S.3H), 3^8 (m.lH), 4.52 (τη,ΙΗ), 5.90 .nd 6.00 (2sflH), 7.44 (m,5H), R,70(d,lH), 12.55 (s.IH)*** 0.90 (UH), 0.93 (s，9H)，1.30 (d,6H)，i.32 (m，2H), 1.71 l(m,2H), 3.58 (d,UI), 3.82 (S.3H), 4.02 (πι,ΙΙί), 4.52 5.60 7.82 (d,Ui), U.45 (s，U〇”* ί 0.86 (UH), 1.25 (d,6H), Ϊ.28 (m,2H), 1.68 (m,2U)t 1.74 (mt2H), 2.51 〇nt2H), 3.78 (s,3i：D, 3.91 (mjll), 3.97 4.43 (nvlH), 5.65 (s,Ui), 7.13-7.26 7.91 (d.lH), 12.47 0.90 (t,3H), 1.26 (111,211), 1.38 (d,6Il), Ϊ.69 (m,2H), 3.86 {s,3H), 4.05 (m,lH), 4,08 (ni,!H), 4.53 (rn,IH), 4.92 (m,1H), 5.33 (mJTI), 5,41 ((],UI), 7.25-7.45 8.05 (d，l 11)，12.50(3,川广" NMR (DMSO d6除非另有說明） •表示300 MHz - **表示360 MHz -***表示500从^1乙 -63 - 86214 1313680

i I o 1 β c c 化合物 3,5- 二氣笨基 (CHjCHOidi- (CH3CHi),CH- 3-氣笨基. (Cii,)3C- i_ 3,5· 二氡苯基 3,5· 二氟笨基 l· 舛V 33 OH, Η OH, H (R) OH, H (S) OH, U (S) OM, H 1 >° -= CHjiCH,),- (S) CHilCHjJr (S) (S) CH^CLI,),- ⑸ CH3(CH,)r ! ⑻ 1 [_ CHjiCMi),- (S) CH3(C!I2)r (S) Clh(C\hh^ ⑶ X -coiu -COR* -CORe j -COR* ： -COR* -COHi L·___ n 〇 7： -COR< 71 {cihhcn- (CH,)2CH- (CH3),CH- (CibJjCCHa- 9 OCH, OCtb OCih OCHj NR,R, 1________ — nr7i^ OCHj OCHj I 1 ) 1 丨 ch3, ch3 CUj, CIIj 1 1 R7, R· 1 1 1 1 1 1 \ 1 〇 » ϋ Xr· 0.82(m,3H), I.IO(m,2H), 1.27 1.6) (ιη,2ίϊ), 2.83 .nd 2.95 (2m,1H), 3.77 (s.311), 3.96 (nirlH), 4.21 (mjr〇, 4：43 5.68 »nd 5.81 (2d,IH), 6.93-7.01 7.84 md 7.97 (20,1»), 12.46 (s.lll)*** 0.80 (t,3H), 0.90 (m,61 i), 1.20 (m,2H), 1.30 (d,6H), 1.34 1.55 (m.HI)T 1.74 (m,2H)t 3.86 4.00 (111,2η), 4,53 (ιτι,ΙΓΙ), 5.42 (dj ίϊ). 8.00 (d.lM), 12.54 (,〇H)… 0.86 (t,3H), 0.93 (m.6H), 1.24 (m,2H), 1.32 (d,6H), 1.38 (m,4H)t 1.55 (m.IH), 1.72 (m.2I：〇, 3.78 (s,3H), 3.9S 4.05 4.55 (ηι,ΙΗ), 5.55 (d.lH), 7.92 (ti，m)，i2.30 (s，lHT" 0.87 ((,3H)3 i.20(m,2H), 1.22 (U.6H), 1.70 (m,2Ji), X80 (5,311), 4.00 4.43 5.02 6.44 (s, 1H), 7.30 7.45 (s, 1II), 8.20 <d,III), 12.45 (ΜΗ)·" 0.87 (t,3H), 0.90 (s,9H), 1.25 1.33 (mt2H), 1.6K 2.89 (s,3H), 2.97 (s,31I), 3.57 (s,IH), 4.34 5.56 (S,1H), 7.84 (d,l H)t 12.15 (sJH)*** ! 0.89 (t,3H), 1.23 (d,611), K37 (m,2H), 1.73 (mt2M)( 2.88 i(s,3H), 2.95 (s,3H)f 3.24 4.58 7.72 9.36 (djll), t2.36 1 0.86 (l,3H)f 0.9Ϊ (3,9Η), 1.34 (m,211), 1.66 (in,2H), 3.12 (m,2H), 3.58 {m,2K), 3.76 (s,3ff), 4.^0 7,02 (d,2n>, 7.09 (UH), M9 (山川)，12.50 0.92 (lr3H), 1.34-1.43 (m,7H), 1.69-1.84 (mt5H)( 2.00 (m,2H), 3.61 (d,2H), 3.69 (mJM), 3.84 (s,3H), 4.47 (m.lVI), 7.06 (d,2H), 7.25 (t.lfi), R.55 (dJH), 12.55 (sJH)… ill 0 - §; 2鲜 N W 64- 86214 1313680 i Cs 〇. N. 化合物 3,5- 二氟苯基 1' 羚w 沐V 3> 二氟笨基T 1 3,5. -一氣苯基 3,5. 二氟笨基 1_ 3,S· 二氟笨基 7i p: on, u (R.) Oli, VI (S) 1 OH, U OH· H (R) 1 OlUl(S) _x X R2，R.2 CIIKCHiV (S) CIU(CH,)r (S.) CH3(C11,)i- (S) chjCCH,),- ⑸ 1 〇h(CHi)r | (S) 1 0113(011,)!- (S) 1_ CU^CHOi- (S) (S) Λ -COR< •COR* •COR, -COR* -COR* 1 -COR, -CORi -COR* (CH3),CH- 笨基笨基 (CH3)tCU- _1 (CHj)iCM- 1 L — — b b b OCHiCHj 0(¾ OOh OCII3 OClh i —… OCHs OCH3 OC\h 1 I 1 1 1 < ( 1 R7, Re 1 1 1 1 1 1 1 1 aD (C-), McOin 0.87 ((,311), 1.32 (d,6M), J.35 (m,2H), 1.61 (m,2H), 3.54 3.96 (mJII), 4.24 (in,2H), 4.37 (ιη,ΙΗ), 6.96 (d,2II), 7.07 8.46 (d,Ul), 12.50 0.86 {〇\l), 1.26-1.36 (m.2H), i-75 (m,2H), 3.69 4.48 5.Π (s,IH), 6.59(s,IH), 7.14 (br«d.,3H), 7.34 «nd7.49 (2s,JH), 8.35 (d.lH), 12.84 (s.Ul)*** 0.84 (t,3H), J.I9-U1 (m,2II), 1.74 (m,2H), 3.69 (s,3H), 4.50 5.09 (mjlt), 6.58 (sJH), 7.50 (brotdi^H), 7.45 .nd7.51 (2s,5H), 8.31 (d,lH), 12.75 (s,IH)*** 0.88 (1,311), 1.27 (d,6K), 1.35 (m,2H), 1.67 (m,2H), 3-50 (mt2H)t 3.»0 (9.3H), 4.00 4.3R (m.UI), ^.〇〇 (d,lH), 7.25 (d,lM), 7.50 (d,IH), 8.35 (d,!II), 12.50 (S，1H)… 0.70-0.80 (m,3H), 1J2-1.20 (m,3I〇, 1.20-1.35 (m,2H). ).30 1.60 (in,2II), 3.15 (m.lH), 3-80 (s,3H), 4.05 (m,2H), 4.40 (m,IH), 5.43, 5.55 «nd 5.80 (3d,lH), 0.95-7.30 (m,5H), 7.60 .nd 7,95 (2d,lHX 12.30-12.50 0.R3 (1,311), 1.24 (m,2H), 1.69 3.82 (s,3VI), 4.37 4.48 (s,2H), 5.07 (sJH), 6.55 (s,lH)T 7J3 7.33 (m,5II), 8.26 (d,lH), 12.59 (rJH)*** i i〇,81(UH)，122 丨.68 (m，2ii)，3.83 (s，3H)，4.40 (mJM), 4.44 (5,211), 5.06 (s,lfi), 6,56 (s,lH), 7.15*7.24 〇n,3H), 7.32 (m,5M), 8.24 (d,l K), 12.52 (δ,Π!)*** 0.87 (t,3H), 1.32 (ιτι,2ϊ〇, Ϊ.61 (m,2H), 3.55 (m,2H), 3.83 (s,3tt), 4.39 4.61 (S.2U), 6.9R (0.2H), 7.10 (MH)f 7,30(m,5H), 8.49 ((Ι,ΠΙ), 12.55 (s,lH)^ + >5 〇 1 2： ON許 5=3 -65 - 86214 1313680 § N) B s. 5 4 l· η V i：舛V 1' P W >iV (X 舛· έΗ ‘ l· P' ^ m ll 猶 \ w 琳 7S OHt H(S) o 3： 'X 2 o f· X 3 .= Ο jE >° 2 Ο 3 7J In Clb(au)r (S) Q « Q CH3(aii)r (S) Q 5- •-" £； Q w* P^-I n s N ·*·*> V3 Π w X n = 3q g Cj o h O 75 h o ή O 33 ή o ? h O ό o 73 ό O p n X s .I w^ o s s G n n Q ? o o 〇 σ g o ? o 3： o O n o 9 ? 1 1 1 1 1 1 1 I p 1 1 t 1 f I t 1 a D (C=l, McOH) 0.86 (l,3H), 1.28 (d,6H), 1.31 (m,2H), 1.72 3.79 (s,3Il)f 3.98 4.48 5.2Ϊ (9,111), 6.59 (br〇.d> 1H), 7.21 (m,3H), 8.22 12.51 (β,ΙΗ)*** 0.89 (1,311), 1.29 (d,6II), J.33 (m,2M), 1.71 (m,2H), 3.80 (s,3H), 3.% (m.mx 4.47 5.30 (d.Ui), 6.58 (d.UJ), 7.Ϊ9 (m,2H), 7.26 (m,IH), 8.26 12.57 (s,Ui)… 0.85 (l,3H), 1.27 (d,6M), 1.31 (m,2Ii), 1.72 (m,2H), 3.79 (s,3H), 3.97 4.19 (mJH), 5.25 (s,lH)f 6.62 (br«d. IM). 7.22 (mt2H), 7.36 (m.lH), 8.2I (djll), l2,53(s,lH”" 0.87 (l,3H), l.28(d,6H)t l.36(ni,2M), 1.67 (m,2I〇, 3.70 (m,2H), 3.78 (〇ϋ), 3.98 (mJH), 4.36 (m.lH), 6.90 md 6.92 (d+l, 2H), 7.33 (d,lH)t 8.41 12.58 (s，ni)… 0.85 (m,3U)t 1.26 (m^U), 1.28 (d,6H), 1.69 (mt2H), 3.78 (s,3H), 3.98 4.47 (in, Hi), 5.22 (s,2H), 5.33 (2(1,114), 6.07 >nd 6.11 (2ϋ,ΠΙ), 6.90-7.50 (m,8H) 8.00 (m,Ui), 12.48 (s,UI)*** 10.91 1.32 (d,6M), U7 (mf2H), 1.78 (m,2H), 3.79 (s,3 HM.02 (m，1H)，4.56 (m, m)，7.63 (t，1H), 7.80 (d.IH), 7.94 7.99 (s,lH), 9.33 (d.lH), 12.66 |(s，UI)… 0.87 (i,3M), 0.97 (s,9H), 1.24 (m,2H)r 1.72 (m,2H), 3.12 3.80 (s,3H), 4.41 (mJHl, 5AQ (<!,ΠΓ), 6.45 (d,lH), 7.10 (ηι,3Η), 8.30 (d.IH), 12.50 (s,lH)*** 0.81 0.90 (s,9(I), 1.21 1.69 3.08 (m，2H)，3.77 (s，：m乂 Ί.44 (m，lH)，5.07 (s,111), 7.17 (in,3H), 8.28 (d,U1)**- NMR (DMSO 除非另有說明） *表示300 MHz - **表示360 MHz -***表示500 >^^ 66 - 86214 1313680 86214 u> SJ δ NJ 90 岭人 A l· 〇 T1 Ctt O J1 iK 1' P M 舛V έκ ? c p 〇 3 p O := 3 o ο 3 ? 73 o 3q O X 3| o w X n 3¾ ^ P n H Q 〇3 n π -S5 η w X 33 ή i tS o h c 73 n O Z3 h c 73 h o 53 8 £3 (CIb)2CH- — o s 呈 n I ί 7i o n ? o Π 3 g c Π c n ? o o ? Ο ο 7S 1 1 b/ 1 1 1 I 7i p « 1 1 1 1 1 1 0.30 (m,2I-n, 0.38 (m,2H), 0.R6 (t,3H), 1.03 1.27 (d,6H), 1.30 (m,2H), 1.67 (m,2H), 3.55 (m,III)t 3.78 (sT3H), 3.99 (ιη,ΙΗ), 4.50 5.37.nd 5.50 (2dTiH), 7.76 wd 7.84 (2cUH),丨 2.50 0,33 (m，2H)，ϋ·37 (hi，2H), 0,90 (l，3H), 1.09 (m，IH)，1.30 1.34 1.71 (m.lU>，3,W (s,3H), 4.03 (mMl), 4.59 5.55 7.88 (d,lll>，12.52 (3，1H)*" 0.87 (l,3H), 1.28 (d,6H), 1.29 1.63 2.98 (in,2H), 3.52 (m.ZH), 3.62 (m.2H), 4.20 (m,lH)^.46 (ιη,ΙΗ), 6.98 (¢1,211), 7.10 (Ι,ΙΗ), 7.28 (m,2H), 7.70 7.90 (m(2H), 8.53 12.20 (sJH)*** 0,94 (1,3H), 1,37 (d,6H), 1.42 (m,2H), 1.78 (mt2H), 3.85 (s,3H). 4.06 (πι,ΙΗ), 4.28 4.56 4.66 7.10 (cUH), 8.-10 (d,iH), 12.58 0.92 (t,3H), 1.27 (m,2H), 1.32 (dt6H), 1.77 (naH), 3.84 (s,3H), 4.05 (ιη,ΠΙ), 4.34 4.59 (mj II), 4.64 (πι,ΗΙ), 7.08 (tUH), 8.25 12.50 0.91 i.28 (m,2H), Ϊ.30 (d,6H), 1.80 (m,2H), 3.85 (5,3η), 4.07 4.53 (mtU I), 5.31 md 5.35 (2s, 111), 6.K7 7.13 7.27 8.17 ；(m,VH)(9.66(bre«di ΠΊ), 12.49 (s,IH)*** 0.90 (gH), 1.34 (d,6il), 1.39 (m,2H), 1.77 (m,2H), 3.83 (sf3H), 4.06 (mJH), 4.50 5.36 (d,lH)t 6.56 (d,!!!), 7.25 (ιη,3Η\ 8,32 (ci,IH), 12.58 NMR(DMSOd6除非另有說明） * 表示 300 MHz· ** 表示 360 MHz-***表示500 MHz -67 - 1313680

Ui Ό 〇〇 •Cn w cn u 咿. q 1' 私· V* pt >° r-r* P： ο X 2* —· J-M τα Μ 7i Q «? 3g n 3| Q <? M n vi n ? Q ? 'W* M π 3g Q s| 73 ή Ο Τ c> o 73 n 〇 2= h c 53 n o 53 iS ο ?3 h o 73 7J ? S *g P K s Q ? ψ τ* Q X X C Q CT o n s z 2 S o o X o o Ο η ϊ • 8 X X I 1 W 1 1 < 1 7J 7i I 1 1 1 I 1 |na· 〇 * 〇 S- ^ 0,95 (lt3H), 1.35 (d,6H), 1.42 (m,2H), 1.85 (m,2H)? 3.82 (s,3H), 4.05 (m, 1H), 4.62 (m, 1H). 7.70 (d, 1M), 8.40 (dJH), 8.90 (d,II〇, 9.19 (sJH), 9.35 (d.lM), 12.65 (s’lll)… 0.84 (tJH), 1.20 (m,2H), L22 (d,6H), 1.70 (ni,2M), 3.80 (s.3H), 3.99 (mJM), 4.45 (ιη,ΙΗ), 5.07 (s.Ul), 6.49 (d.Hi), 7.37 (d,lH), 7.80 (d,lH), 8.27 (¢1,111),8.61 (s.lH), a42(broadi, ΪΗ)*** 0.92 (t,3H),\M (d,6H), V.40 (m,2H), 1.71 (m,2H), 2.86 (tu,2H), 3.54 (m,2H), 3.60 <m,2H), 4.24 (m.ll·!), 4.50 (mJII), 7.13 (d,2H), 7.18 (ί,Ι,Η), 7.25-7.36 (ni,5H), 7,80 (drlH), 8,56 (d.IH), 12.25 0.86 (t,311), i.28 (d,6H), 1.29(m,2H)f 1.61 (m,2H)t 2.47 (m,2H), 2.81 (01,211), 3.88 (s,3H)t 4.00 (m.lM), 4.46 6.98 (s.IM), 7.23 (s,IH), 7.43 (s,1H), 8.16 (d.UI), 12.44 (s,lll)*** 0.87 (m,3)l), K24 (s,6II), 1.26 (m,2II), 1.73 (m,2H), 3.80 (s,3H), 3.98 (ηι,ΙΗ), 4.45 5.08 6.i7,nd 6,27 (2d,Ul), 7.Π (ιϊ,ΙΗΧ7.41-7.48 (nUH), 8.l4(tn,lH), 12.50 (cUH)*** 0.87 (m,3IiU.25 (m,211)，U8 (s，6Il), 1.75 3.83 (s.311), 4.01 (mJK), 4.48 4.94 (2dJH), !6.14.nd 6.29 (2d,lH), 6.67 (ηι,ΙΗ), 6.877.14 (ιιι,Πί), 8.Π (m,lH), 8.41 (2s,IH), 12.52 0.87 (t(3H), 1.28 (¢1,611), U6 (m,2H). 1.67 (m,2H), 3.75 (m.2H), 3.77 (s,3]I), 3.98 (mJH), 4.42 7.33 7.50 7.83 (d.lH), 7.94 (θ,ΙΗ), 8.52 12.58(3,tH)*** Jl ii'SS 〇 ' 2； 1Ϊ S5 68- 86214 1313680 a y* δ Ξ： a> 冷 l· P W 1' 舛v 3,5- | 二氟苯基 l· nv h ν' 3,5- 二氟笨基 R OH, H (S) X X X X X X X X pc X >° 73 7J CHj (S) (S) αϊκαΐι)»- (S) n CH3(CH,),- ⑸ CH3(CK2)a- ⑸ CH,(CH,)a- 7i -CH(CHj), -CH(CH,), 6 1 _____1 •COR* 8 -COR* ? -COIU -COU* -COR« 1 1 -COR* δ (CH3.):CH· 33 OCih OCHj OCHj | OCHj OCHj OClh OCHj X 1 1 1 1 1 1 1 Rt，R· 1 1 1 1 t 1 1 〇 σ 3" ^ U8(dr6H)t U2 (d,3H),3.77 (s,3M), 3.91 4.48 5.05 (stIII), 6.53 (stI H), 7.12 (int3H), 8.37 (dJH), 12.6i (s.lH)… 0.87 (U.1H), 1.27 (d,6H), U5 (m,2H), 1.64 (in,2H), 3.54 3.77 (s,3H), 3.90 (m,l H), 4.45 (mj H), 6.96-7.09 (m，3H), 8.53 (d，lH)，12·69 (s，lH)… 0.87 0.98 (td,2H), 1.13 (m,3H), \.2Ί .nd U6 (2m,2TI), K59-I.70 (in,8H), 2.83 «nd 2.93 (2m,2H), 3.28 (s^Il), 3.78 (s,3H), 4.44 6.96 .nd 7.09 (mt3H), 8.54 (dJH), 12.66 (s，即…_ 0.88 (l,3M), l；32 (d,3H)( 1.66 (m,2H), 2.95 (m,2H), 3.54 (s,2l[), 3.76 (s,3HX 4.47 6.97 and 7.10 (2m,3K), 8.63 (d,lI〇, 12.66 (s.lH)*** 0.89 (l,3H), 1.30 (m,2H), 1.68 (m,2H), 3.56 3.67 (s,3H), 4.43 5.13 (s,2IT), 6.98 (d,2H), 7.08-7.47 (ιη,ΙΟΪΤ), K.58 (d，lH), 12.65 (s,UI>·，* 0.R8 (t,3H), 1.35 1.69 (m,2H), 3.61 3.68 (s，3H)，4.46 (m，Ul)> 7A8 (d,2H)，7.09 (UH)，7_60 (m,3II), 7.96 (m,3H), 7.99 (s,lH), 8.52 (dJH), 12.78 0.95 (pH), 1.38 (d,6H), f.4J (m,2H)t 1.85 (m,2H), 3.84 (sTlH), 4.04 4.58 6.86 (s,lH), 7.86 (s，IH), 8.23 (s，m)，9.20 (d.m), ί2·60 (s，m)”* * g ri 〇 g §蚌 2终 N w 86214 69- 1313680 V» C： UJ S <> 命 1' 舛V1 1' 舛V 卜 1' P' w V 私 l· 舛V 琳 l· ^ UJ 沐V l· 芦w 舛V* l·’ 舛V 2〇 OH, H (R) ο X X w X X X X ο X 工〇 I X W o X T X X 3Ϊ ~73 η η s| n X 2q Q 3¾ η W ο ^ X Q «? Π ^ X Q 3 η X 2 X % 1 X a X X 6 X 1 a X I 6 X a X X ? 〇 h G 7〇 ό w 73 h 〇 ?= ή Ο 5S h c o ? ή S 73 〇 5 C- o n o o X h ? O o X % Ο Σ ο ff o ο X 31 1 1 1 1 1 < 1 33 ? 1 1 go Ο Q Λ 1 1 S·- 0.80 (t,3H). 0.90 (3,3H), K22 (m,2H), 1.66 and L73 (2mt4H)t 2.98 3.78 (s^H), 4.49 (m.IH), 5.09 (s.lll), 6.43 (MH), 7.14 (m,5I〇, 8.38 (d.lll), 12.68 (s,li〇*** 0.80 (t,3H), 0.90 1.22 (in,2H), 1.68 and 1.72 (201,411), 2.98 (m,2M), 3.78 (5,311), 4.52 (πι,ΓΗ), 5.06 (s,lH), 6.55 (sJM), 7.17 (m,3K), 8.31 (tUH), 12.68 0.87 (t,31l)r U8 (tl,6H), \21 (t,3H), K30 (m,2H), i.65 3.55 (s,2H), 3.90 4.25 (m,2M)t 4.43 (m,lH), d.80-7.13 (m,3HX 8.5J (d,IH), !2/>6 (sTlM)*** ?° H ^ P bi μ μ ^ pp ξ i ^ i ? f hi 5 = f ϊ V S 涅 s' S ^ 3 〇 r ? •3 M V 5 a - NJ 〇J s υ* L· ^ 0.83 (t,3H), Μ 9 (d,6H)t 1.22 (ιτι,2Η), L70 3.77 (ΜΗ), 3.91 (ηι,ΙΗ), 4.48 (ιη,ΙΗ), 5.07 (sJH), 6.42 (s,II!), 7.12 (m,3H), 8.34 (dJH), 12.67 (β,\Η)^* ________ ____ 0.81 (1,311), U8 {dfiU), 1.22(m,2H)t 1.71 (m,2H), 3.77 3.90 (ιη,ΪΗ), Ί.50 (ηι,ΙΗ), 5,06 (sJH), 6.54 (sJH), 7.12 (m»3H), 18.30 12.66 (s,1H)^* 1.17 (d,6H), Ϊ.35 (d,3H), 3.77 (s,3tl), 3.91 4.49 OtiJH), 5.04 (ϋ,ΙΗ), 6.47 (s,\U\ 7.12 (m,3H), 8.37 (d,lH), 12.62 (s，lH)… U 5 (d,6H), 1.32 (d,3K), 3,53 (s,2H), 3.77 (s,3M), 4.04 4.47 6.97-7.09 (m,3II), 8.59 (d,Il!), 12.66 (、川)，，* NMR (DMSO d6除非另有說明） *表示300 MHz - **表示360 MHz · ***表示500 ^11^

86214 70- 1313680 δ p s S vC l·/ 90 u O' 穿$ (CH3)3C- 3,5- 二氟笨基 l· 沐V 3,5- 丨二氟笨基 ! 3,5- 二氟笨基 1_ 3,5- 二氟笨基 l· 舛V 柄 1' 外V 33 OH. H(S) >° OH, H (R) OH, H (S) X X X X X X X X 73 C\h(C\l3)2~ (S) CH3(CIl3)r (S) C\h{ClU)y (S) 1 CH,(CH2)r (S) CIb(CH2)2- (S) CH3(ai3)r (S) (S) Ciij(c 屮)K (S) 70 a ? o 6 o -CHjCH, -CH,CH, S -CHiCHiCHj)! o J o •{OHihCHi -COR* -COR‘ -COKi -COR« -COR« ! 1________ -COU, -COR4 -COR* 33 OCHy OCIIj OCIb OCHj 1 . OCHj OCHj 1 OCHj OCHj ? 1 1 ! t 1 t « Rr, R* 1 1 1 1 Ox v〇 SO i3 do Ul o 0^0 0.87(1.311),0.91 (s,9H), 1.2! (〇H), i.27(m,2HX 1.69 Cm,2H), 3.01 (m,2H), 3.57 (d,ir〇, 3,78 (s.3l〇, 4.57 5.56((1,111), 7.85 (d,lH), 12.63 (st\Urf* 0.92 (l,3H), L20 (UH), K38 U8 (tn,2H), 3.00 (m,211), 3.80 (s，3I1), 4.64 (m，IH)，7.72 (m，3H), 9.45 (dJII), 12.95 0.89 (1,3H), 1.24 (d/ιΜ), ).28 (m,2H), U7 (m,2H), 3.04 (m,2H), 3.83 (s,3H), 4.52 5.15 (s,lH), 6.48 (s，IH)，7,18 (nUIT), 8.40 (d,lH)，丨2.65 (s,m)，*， 0.82 (t,3H), 1.20 (d,611), 1.26 (mt2H), 1.72 (m,211), 2.99 (m,2H), 3.78 (8,311), 4.49 (m.lH), 5.10 (s,HI), 6.43 (s.lH), 7.16 8.36 (d,lH), 12.70 0.S8 1.29 (m,2H), 1.65 00,211), 2.55 (s,3H),3.56 (s,2M), 3.78 (s,3M), 4.45 6.99-7.H (m,5H), 8.55 (tMH), 12.68 (s，UI)… 0.89 (t+d,12H), 1.29 (m,2II), 1.66 (πι,2Η), 2.05 (mJM), ,2.86 13.56 (5,211), 3.78 (st3M)t 4.46 (ιη,ΙΙΙ), 7.0(5-7.15 8.64 (ti.IH), |】2.68(s,lll)… 0.88 (1,311), 1.30 (t,3H), 1.37 1.63 (m,2H), 2.98 3.56 (s,2H), 3.78 (s,3H), 4.50 (m.lll), 6.81-7.25 (m.3M), 8.56 (d，m), ,U.7Us,lIir** 0.89 (2(,611), 1.37 (m,2U), 1.63 (ni,4H), 2.95 3.55 (s,2fr>, 3.76 (s,3H)t 4.43 (m.lH), 6.80-7.12 (mMl 8.55 (d,lH)T 12.68 (s,IH)*+* 〇 _#奈 g蚌 2!舜 -7卜 86214 1313680

Cv CN 90 Cs yt A 爹ί: V 3,5- 二氟苯基 l· ^ V l· U> 舛V1 3,5- 二氟苯基 1- 3,5- 二氟笨基 (CH,)5C- VO X X OH, H (R) OH, H (S) 1 i >° X X OH, H (S) >° 33 73 h*" CH,(CIl2)r (S) CIb(CH2)r (s) CIWCHaV (S) CH3(CH2)r (S) i_ CHj(CH〇r (S) ClWCH^V ⑸ ch^ch,),- (S) 73 (CH,)/ ό -CHzC(CH3)3 -CHjCiCH,)! I -ch!c(ch3)3 1_ 1 6 X ? CORyt ~C0\U -COI^ -C0R« -COR« -C0R« -COR< 73 OCH2CH3 0CI13 OCII, | och3 OCII3 och3 OCHj ? 1 I 1 1 1 1 1 R7, R« t 1 1 1 1 1 1 a D (C=t, MeOIO 0.89(1,311), 1-27 (u3II), 1.29(mt21I), 1.66 (m?2H), 1.97 (πι(2Η), 2.63 〇ii,2H), 3.00 (rn(2H), 3.57 (s,2H), 4.25 4.45 (m.iH), 6.99 (d,2I 〇,7.09 (1,1 H), 7.19-7.27 (m,5H), 8.55 12.68 (s.lH)*** 0.84 (t,3H), 0.93 (s,9H), 1.26 (m,2H), 1.71 (m,2H), 2.90- 3.00 (111,211), 3.80 (s,3li)s 4.47 (m,Ul)f 5.08 (d,ni), 6.43 (dflH), 7.17 8.35 (d,lll), 12.60 (s，lH)… _ N> o CL· s r* = ^ S Itgp *>〇 ^ ^ !3 〇 ° 公 5 s 5 S) c 0.90 (t,3H), 1.38 (m,2H), 1.75 (m,21I), 2.63 (s,3H), 3.7B (s,3H), 4.61 (mJH), 7.69 (m,3H), 9.43(cUH)*** 0.87 (t,3H), 0.94 (s,9H), 1.31 (m,2H)； 1.66~(ιη,2Η)^2^9-3.05 (m,2H), 3.59 (s,2H), 3.77 (s,3H), 4.48 (ιηΛΗ), C>.98 (¢1,211), 7.10 8.54 (d,UI), Ϊ2.65 0.82 (t(3H), 1.26 (m,2H), 1.69 (m,2M), 2.63 (s,3H), 3.77 (s,3H), 4.50 (ηι,ΓΜ), 5,07 (d,Ul)t 6.55 (dJH), 7.16 (mt3H), 8.31 12.65 (sMl)*** 1 0.95 (t,3H), 1.34 (Si9H), 1.35 (t,3I；T), 1.40 (m,2H). 1.75 (m,2H), 3.04 (m,2H), 3.98 (s,3H), 4.62 (m.lH), 9.03 (dJH), 12.85 >1 ill ||S § _#佘 -ϊ 1¾ N w 1 -72- 86214 1313680 S pi 5 z 3,5- 二氟苯基 V 和 3 5- 1 二(笨基 ! l· P1 u, ^ V 3,5- 二氟苯基 ! 1_ ^v 3,5* 二l篆基 p jr X X X X X p~ X I X OH, H (R) OH, H (S) 7i 71 M αι3(⑶,):· ⑸ CHj(Clh)r αϊ3(αι!):·1 ⑶ CH3(CIU)r (S) ? y： n CU3(CIU)r (S) 1_ CH)(CH2)i- 3J ί S ：-1 (CHi^CHiCHi)!； 1 (CH1),CH(CHJ)I (CH,)/ ό (CH,)/ ό p •COR ‘ -CORi COR* 1 -cm» ； -COR« 1 -COR* L — -coiu NR7Rs NR,Re OClh OCHiCH3 OCHaCH, 1 〇CH,CHj OCHjCHj 33 XjCH,)3 fI0 ch3> 0 t 1 l 1 1 Ry» Rt cb s t t 1 1 1 §.；σ 0.91 (l,3H), 1.37 (m,2H), 1.67 (m,2H), 2.45 (s,3H), 2.85 (m,2H)t 3.45 (m,2H), 3.60 (g,2II), 4.53 7.0.1 (d,2TI), 7.14 7.24-7.32 7.99 (d,lM)r 8.55 (tUH), i2.44(s,lH)*** 0.92 (1,311), t.38 (m,2H), Ϊ.65 (m,2H), 2.14 (s,3H). 2.88 (ni,2H), 2.97 (S.3H), 3.63 (s,2M), 3.67 (m,2H), 4.51 (η>ΛΗ), 7.04 (d,2Il), 7.12 7.24-7.30 (m,5Tl), ».55 (d,111), 12.46 0.88 (t,3H)t 0.91 (d,6IJ), 1.37 Kill), 1.52 1.63 (m,2H), 3.00 3.63 3.78 (s,3H), 4.45 (mJH), 6.99 (d,2H), 7.10 8.56 12.67 0.82 (d,6H), 0.86 (ΐ,3Η), U8 K2H), 1.27 (UH), 1.28 (m,2H), 1.30 (m,2U), 1.47 (in,211), 1.63 (m,4H), 2,96 (ιη,ΙΗ), 3 J6 (m,2Ii), 4.24 (111,211), 4.44 6.98 (d,2M), 7J4 (1,111), 8.53 (dtlH)T 12.67 (s.JH)*** |0.»5 (1.3H), 1.26 (t.3H), 1.27 (m,2il), 1.59 (m,8H), 2.56 2-99 3.54 4.23 (τη,2Η), 4.43 6/)S (d，2H), 7.09 (UH)，7.14-U0 8.52 (d,lH), 12.R2(s,IH)*** 0.82 (UH), 1*24(1,311), 1.29(ιη,2Η), 1.68 (m,2H), 1.91 2.61 (mf2HX 2.99 (in,2II), 4.21 4.46 5.07 (d,lH), 6.40 7.07-7.31 (m,8H), 832 (山川)J2.60(s,lH)*，* 1 b - S l|IS Ifs p _« W 3 NJ ·? <·«* /-v to g ?3t 30 * r* s涅 90 ϊ2；Ι >11 sis 3 Ιί? IS N ^ 86214 -73 - 1313680 CO Ut OO w 30 oe 5 a卜 l· 舛V 3,5- 二氟笨基 l· Uj 舛V 3.5- 二氟笨基 3,5- 二氟笨基 l· p u, 私 1' 舛V 3,5- 二氟笨基 2〇 X X X X X X _x X X X X X X X X X Cll3(CHi)r (S) ClbCCH^r (S) CH3(CH|)2· i CHJ(CH,)l- (S) C\h(Oh)i- (S) 1_ ⑶ CihiCU^. (S) aucuih- (S) 7J -COR* -con< -COR4 -COR* -CORi -COR* -C〇R<( i ? ~CH(C\hh o rb b \ -COR< ? 〇C(CU5)3 OCH, OCMj OCHj i ! 1 OCHj i i .. OCHj OCHj NRTR* 73 1 f 1 1 1 1 1 H, CH3 Rr, R§ t 1 1 1 I 1 1 1 a D (C=1T McOH) 0.89 (t, 3H), Ul (tl, 6H), 1.37 〇w 21 i), 1.55 (s, 9H), 1.64 (m, 2M)f 3.59 (m, 2M), 3.95 (m, 2H), 4.45 (m, IH), 7.09 (d, 2H), 7.12 (t, IH), 8.49 (s, 1U), 12.40 (s, IH)… 0.91 (l, 3H), i.34 (mt 2H), 1.39 (s, 3H)f 1.69 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.10 (m. 2H), 4.47 (in, 1Π), 7.07 (m, 6H), 7.35 (t, Ml), 8.55 (s, IH), 12.78 (sf 111)… 0.93 (t, 3Π), U9 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 3.6! (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.82 (sf 3H)( 4.47 (m,2H), 7.06 (d, 2H), 7.04-7.Ϊ4 (mt 6I I), 7,40 (t, 1H), 8.56 (s, IH), 12.72 (s,丨 H)… 0.93 (t, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 3.57 (m, 5H), 4.49 (m. III), 5.15 (s, 2H), 7.06 (d, 2H), 7J9 (t, IH), 7.34 (m,5H), 8.60 (s. IH), 12.67 (s, tH)*^ 0.92 (t,3H), 1.36 (mt2H)f 1.70 3.49 (s,3H), 丨3.61 (m.2H),4.50 (m，lH)，7.02 (d，2il), 7Λ0 (t, IH), 17.53-7.62 (m, 511), 8.04 (m,2H), 8.55 (dfIH), 12.87 (s,m)… 0.93 (t, 3H), 1.32 (m, 2M), 1.70 (m, 2H), 3.66 (m,2H), 3.78 (s, 3M), 3.50 (m, iH), 6.90-6,95 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 7.17 (t. IH), 7.29 (I, ΪΗ), 8.58 (d, IH), 9.68 (s, IH), 12,77(5, IH)**+ 0.91 (U3H), U5 1.72 (m,2H), 3.60 (m,2H), 3.85 (s,3H), 4.47 (mJH), 7.02 (clt2M), 7.09 (t.UI), 7.10-7.47 (m,9H), 8.55 (d,IH), 12.80 + 0.91 (L3H), 1.37 (m,2H), 1.66 (m,2H)f 2.50 (s,3H), 2,75 (d,lH), 3.62 (s,2H), 4.48 7.01 (d,2H), 7.14(1,111),7,91 (d，m), 8.54 (d，lH>, 12.43 (s,Ul)… ||s g.对 2：鲜 74- 86214 1313680 Νί i X -J i 化合物 3,5- 二氟苯基 3,5- 二氟笨基二S基j 3,5- 二氟笨基 3,5- 二氟苯基 1_ a. 3,5- 二軋豕基 ? X X >° OH, H (R) OH, H (S) 1 X X >° X X R2,R'2 CH3(CM2)i* (S) Cllj(CII2):· (S) CHjiCH,)!- (S) CH3(CHj)r ⑸ (S) CH3(CH,)r (S) CH3(C]l2)r ? -CORi -C0R« -CORe -COR* -CORe •COR< -COR« X -CMiCH,)! -CU(Clhh OCHj OCHi OCH, οαι3 OCUi OCH, NR,Ri 1 1 t 1 1 1 C1I3| 0 R?» R* 1 1 1 ύι α> i ύι a • 1 a D (C叫， McOH) 0.98 (t,3H); 1,35-1.45 (mt2H); 1.75 (mf2ll); 3.60 (m+s,5H) ； 3.50 ; 7.06 (d,2H); 7.f 5 (UlM)； 7.60 (d,1H) ; 7.77 (m,2H) ; 7.90 ; 8.55 (broads 1H); !2.90(s,lH)*” 0.99 (t,3H) ； t-47 (m,2H) ; 1.80-1.86 (2m,2H); 3.64 (S.3H1) ； 4.67 ： 5.19 (s,2H); 7.08 ; 7.24 (d,IH) ； 7.30-7.50 (m,8H); 7.78 (m,2H) ; 9.46 (broad s 1H) ; 12.87 (broads IH)*** 0.94 (l,3H); 1.28-1.35 (2m,2H); 1.78 (m,2H); 3.65 (s,3H) ; 4.49 ; 5.13 (2s,3H); 6.47 (s,lH); 7.05 (tJH) ; 7.21 (m,4H) ; 7.35 (m,6H); 7.45 8.38 (dJH); 12.70 (sjll)**+ 0.89 (t,3H) ; 1.29 (m,21I) ; 1.79 (mT2H); 3.63 (s,3H); 4.54 (ιη.ΙΗ) ; 5.13 (sJH) ; 5.17 (s,2H); 6.62 (sJH); 7.07 (UlH) ; 7.23 (m,4H) ； 7.33 (m,6H); 7.43 (mJH); 8.35 (d,!H); 12.68 0.92 (t,3H) ; 1.32-U9 (m,2H); 1.75 (m.2H) : 3.64 (m,2M); 3.75 (s,3H); 4.48 (mJH); 7.06 (m.4I I); 7.13 (m,3H); 7.24 (m,lH); 7.49 (m,2H) ； 7.55 |(m,2H); 8.56 ; 12.77 (s,1H)*** i 0.96 (t,3H); 1.36 (d,6M); 1.42 (ιη,2Π); i.87 (m,2Vl); 3.85 (s,3H) ; 4.07 (mJH) ； 4.59 (m,IU); 7.38 (df 1H); 8.22 (d, IH); 8.26 (d, 1H); 9.22 (d,! 11); 12.68 <broad s,lll)*** 0.91 (m,3H); l.22(m,6H), 1.32 (m,2U); 1.69 (m,2H); 2.89 and 3.0i (2,st3H); 2.91 (m,2H); 3.07-3.40 (m,2K); 3.70 (m,2H); 3.71 (m. lll); 4.45-4.51 (2mJ H); 7.02 (m,2H); 7.18 (mf2H); 7.25 (m,2H); 7.35 (mt2H); 8.53 (m,lH); 12.25 m §姊 s鲜 rcS N ^ -75- 86214 1313680 86214 ο 90 3 i 5 3,5- 二氟苯基 η V 3,5- 二氟苯基 A 3,5- 二氟苯基 1' 舛V X X X X >=° >° _x X 工 X 33 au〇h)i- (S) ClhiClhh^ ⑸ CHjCCH,)：- ! (S) CIIi(CM〇,- ⑶ CH3(CHi)r (S) -C0R< -COR« -COR« -CORs L——… -CORi 8 73 -CM(CH5)2 b ^CH{Clh)i i-b NR,Rg OCMj OCHj | OCHj OCHj oc\h λ 〇 Μ. 0 1 I 1 1 t R7, Rb t 1 ivl M 03 tn 1 1 2 n a 0 « σ 3-一 . 0.93 (t,3H) ； 1.28 (d,6H) ； 1.38 (m,2H); 1.68 (m,2H); 2.50 (m,4H) ； 2,56 (m,2H); 3.45 (m,2H) ； 3.60 (m,6H) ； 4.28 (m,1H); 4.52 (m,1H); 7.06 (d,2H); 7.14 (t,1H); 7.73 (m,1H); 8.57 (d,1H); 12.30 (broad sIH)*** 0.95 (t,3H) ； 1.39-1.44 (2m,2H) ； 1.77 (m,2H); 1.38 and 1.43 (2m,2H); 1.75 (m,2H)； 3.69 (m,2H); 3.81 (s,3H); 4.48 (mt1H); 7.15 (d,2H) ； 7.22 (t,1H); 7.45 (m,1H); 7.51 (m,2H); 7.79 (d,1 H); 8.58 (broad s 1H); 12.89 (broad s1H)*** 0.94 (t,3H); 1.37 (mt2H); 1.79 (m,2H); 3.87 (S,3H); 4.54 (s,2H); 4.58 (m,1H); 7.29 (m,1H); 7.35 (m,4H); 7.75 (m,3H); 9.38 12.66 (broads 1H)*** 0.94 (t,3H) ； 1.07 (m,2H); 1.19 (m,2H)； 1.32 (d,6H) ； 1.37 (m,2H); 1.80 (m,2H)； 2.86 (mt1H); 3.85 (s,3H); 4.03 (m,1H); 4.50 (m,1H); 8.80 (d,1H); 12.56 (broads 0.94 (tt3H); 1.35 (m,1H); 1.40 1.71 (m(2H); 2.17 (s,3H); 3.62 (m,2H); 3.73 (sf3H); 4.47 (m,1H); 7.04 (dt2H); 7.15 (t,1H); 7.29 (broads 2H); 7.36 (mt2H); 8.56 {broad d1H); 12.78 (broads 1H)*** 0.97 (t,3H); 1.39 (m,2H); 1.75 (m,2H); 3.64 (m,2H); 3.81 (st3H); 4.11 (s,3H); 4.51 (m,1H); 7.07 (m,3H); 7.17 (m,2H); 7.38 (dt1H); 7.48 (m,1H); 8.58 (broad s,1H); 12.75 (broad s1H)*** ill ^l| ° § _ & 之势 X^i Ν'*·-

1313680 86214 NJ 2 NJ s s kj c 5 穿ί 1' ^ V m \ · o Q mm n I l· P'u, P u, V 33 jX X OH, H (S) OH, H(S) i OH, H (S) 1_ 工 X X X 7J '73 n 3： 3¾ ClbiCHj),- ! (S) Q n ^ X Q ? ^ X s 3¾ n X ? ή h Π h 8 g 73 o r 〇 G 春 -p p— ~^y) 7i 1 °^o °^o o z 33 B O Έ" 〇 n X o O X Π 1 1 1 1 1 ? 7> 1 1 1 1 ( t 0.92 (t,3H) ； 1.24-1.29 (2d,8H); 1.40 (m,2H)； 1.70 (m,2H); 2.86 and 2.93 (2s,3H); 3.40 (m,1H); 3.60 (m,2H); 4.50 (m,1H); 4.60 (s) and 4.72 (m) 2H ; 7.08 (d,2H); 7.14(1,1H); 7.24 (d,1H); 7.39 (m,4H) ； 8.55 (d,1H); 12.35 (broads 1H)*** 〇 -S, § § § S ^ NJ ·· · « · ：·^· .^ ω - r" ! W⑸ sf Ol . - · -· ^ nj cri cj 3 二 V笈 3 ^5^¾¾¾ . w» w· co.. ω 0.78 (d,3H) ； 0.86 (t,3H) ; 0.97 (dt3H) ; 1.34 (mr2H) ； 1.78 (m,2H); 2.06 (m,1H); 3.66 (s,3H); 3.80 (m,1H); 3.59 (m,1H); 5.17 (s,2H) ； 5.54 (sf1H) ; 7.06 (m,1H); 7.20 (m,1H) ； 7.32 (m,6H) ； 7.42 (m,1H) ； 7.89 (d,1H), 12.66 (broad s1H) 0.93 (t,3H) ； 0.96 (sf9H); 1.40 (m,2H); 1.78 ：(m,2H) ； 3.62 (s(1H); 3.63 (s,3H); 4.59 |(m,1H) ； 5.17 (s,2H) ; 5.65 (s,1H); 7.07 ; 7.21 (m,1H); 7.35 (m,6H); 7.44 |(m,1H); 7.80 (d,1H) ； 12.62 (broads 1ΗΓ* 0.93 (t,3H); 1.32-1.40 (m,2H); 1.70 (m,2H)； 3.60 (m,2H); 3.78 (st3H); 4.50 (mt1H); 7.03 (dt2H) ； 7.12 (t,1H); 7.40 ; 7.50 (m,2H); 7.53 (m,2H); 7.80 (m,4H); 8.58 (d,1H); 12.78 (broads 1H)*** NfffS -J CO 一 N> 公 C7......Ca> ipli -sr Ϊ NMR (DMSO d6除非另有說明） *表示300 MHz -料表示360 MHz ***裊示500 MHz 77- 1313680 86214 p KJ ? OO Ο w c 命 1' m Zy 啉· (_Λ l· ^ p( ^-Λ )' 和u> ll ψ Ua 舛V 私 l· m u» V 73 _X X o JX X o X X _工 X X X X X 73 33 CHjiCHi),- ⑸ Q 3¾ o 3¾ Q 3¾ Q ? o w = n X W o 7J 〇 o 7S ή 〇 o c 73 Π 〇 ή c τ n o ? ? h s Q s ή 'X 8 O b Q ? z 73 33 o n ? o Q ο ο s Ξ Z 7i 73 7S r5G "S . o a 1 1 1 1 33 7J 1 1 t t 1 t O 5- 0.93 (t,3H) ； 1.32 (d,6H) ； 1.34-1.41 (2m,2H)； 1.70 (m,2H); 2.94and3.01 (2s,3H);3,20and 3.30 (2s,3H) ； 3.32-3.67 (4m,7H) ； 4.48 (m,1H); 7.04 (d,2H); 7.13 (t,1H); 8.55 (broadsIH); 12.28 (s, broad sIH)*** 0.94 (t,3H) ； 1.33 (d,6H) ； 1.34 (m,2H) ； 1.82 (m,2H); 3.84 (s,3H); 4.04 (m,1H); 4.60 (m,1H); 5.30 (m,1H); 6.71 (mt1H); 6.80-7.20 (m,2H); 8.15 and 8.20 (2d,1H) ;9.76 (broad d1H); 12.57 (broads 1H)*** 3 3 3 3 £ ox Vo f〇工工IT工。 <·»·〇"«·_·» 'i™··" ·' 0.92 ； 1.32-1.41 (2m,2H); 1.67 (m,2H); 3,60 (s + m,5H); 3.66 (s,3H); 3.88 (s,3H); 4.4Θ (m,1H); 6.93 (d,1H); 7.03 (d.2H) ； 7.17 (m,3H); 8.56 (d,1H); 12.70 (broad s1H)*** 0.91 (t,3H); 1.33-1.40 (2m,2H); 1.67 (m,2H); 3.61 (m,2H); 370 (s.3H); 4.47 (m,1H); 6.93 (d,2H); 7.03 (t,3H); 7.14 (t,2H) ； 7.30 (t,1H); 7.39 (t,2H) ； 7.48 (t,1H); 7.54 (t,1H); 8.54 (d,1H); 12.78 (broads 1ΗΓ* 0.92 (t,3H) ； 1.24 (d,6H) ； 1.32 and 1.41 (2m,2H); 1.68 (m,2H); 2.86 and3.04(2s,3H) 3.07-3.18 (m,2H) ； 3.36 (m,1H); 3.60 (m,2H); 3.84 (m,1H); 4.51 (m,1H); 7.03 (d,2H); 7.11 (tt1H); 7.2-7.4 (mt2H);7.66and 7.73 (2t,1H); 8.45-8,57 (m,2H); 12.27 (broad s1H)*** ill ^ 03 3. = 〇 § ;& §.对 xS N or ω X n* 〇 c〇 borr cn -k nj 〇5 . ♦ 一q 〇· w c*> ri斑 CL 一 - . 一〇) 0 乂!” 3 工5? W W ^ ϊ3-ϋ-3 S - · NJ •二P么工 2

78- 1313680 5： ? t-j p N η l· 辦V 舛V X n l· I* 蝌· (S) Η Ή〇 OH, H (S) _x X OHf H (S) X X X 工 7J S n 一 1 W Q Q Q —< o η p S h g 6 c r3 0 C 73 h o » η p % o b rb -p 〇 b Q 一 % ? Ο ώ O = Q ? R ? Z 73 71 Q t 1 1 1 fHOO ¥ho*\ lHiD I 71 1 1 1 1 1 1 Ο « Ό 0.91 (t,3H) ； 1.02 (st9H); 1.35 (mt2H); 1.75 (mf2H); 3.58 (s,3H); 3.59 (s,1H) ； 4.54 (m,1H); 5.66 (s,1H); 7.20-7.57 (5m,9H); 7.83 (d,1H)； 12.55 (broads 1H)*** 0.85 (t,3H); 1.26-1.29 (2m,2H); 1.75 (m,2H); 3.Θ8 (s,3H); 4.47 (m,1H); 5.09 (s,1H); 6.58 (s,1H); 6,92 to7.52 (7m,12H); 8.30 (broads 1H); 12.68 (broads 1H)*** 0.93 (t，3H>; 1.35-1.40 (2m,2H); 1.70 (m,2H) ； 3.60 (m,2H); 3.68 (s,3H); 4.50 (m,1H); 7.03 (d,2H); 7.12 (t,1H); 7.55 (m^H); 7,63 (m^H); 8.57 (broads 1H); 12.88 (broads 1H)*** 0.91 (t,3H) ； 0.93 (s,9H) ； 1.34 (m,2H); 177 (m,2H); 3.61 (dt2H); 3.71 (s,3H); 4.58 (m,1H); 5.65 (d,1H); 6.93 (d,2H) ； 7.03 (d,1H) ; 7.13 (t,1H); 7.29 (t,1H); 7.36 (UH); 7.48 (t,1H); 7.51 (d,1H) ； 7.86 (d,1H); 12.66 (broads 1ΗΓ“ 0.87 (t,3H) ; 1.13 (2d,6H) i 1.16-1.18 (2m,2H); 1.63 (m,2H); 2.80 (m,2H); 2.82 and 2.98 (2s,3H); 2.97 3.15 (m,1H); 3.38 (mt1H); 3.60 (m,2H); 3.60-3.65-3.71 and 3.74 (4sf6H); 4.44 6,58 (m,1H); 6.77 (m,1H); 6.86 (m,1H); 6.97 (m,2H); 7.06 (mt1H); 8.46 (broads 1H); 12.23( broad s1H) 0.91 (t,3H); 1.33 (m,2H); 1.67 (m,2H); 3.61 (s,3H) ； 3.64 (m,2H) ； 4.43 (m,1H); 7.04 (m,2H); 7.14 (m,1H); 7.14 (m,1H); 7.22 (m,2H); 7.28 (m,1H); 7.35 (m,2H); 7.48 (m,2H); 7.57 (m,1H); 8,60 (broads 1H); 12.65 (broads 1ΗΓ** NMR (DMSO d6除菲另有說明） *表示300 MHz - **表示360 MHz -***表示500 1^^^ -79- 86214 1313680 S) fO NJ KJ s> 〇 tv» p a> X o 1' 咖· I l· η V l· X OH, H (S) OH, H (S) X X OH, H (S) X X o X X 30 s ^2g n 3¾ £ Q Q ? 2 G o ? 3〇 Q 3各 7i 8 W 8 'X h % h c tS o 7S Π o 73 33 ~p (^o °Λ_) ~P o b -Cl 1(011,), 〇- 33 O Φ e Q ? X z 73 33 70 1 1 1 1 • X X ? 1 1 1 1 > 1 2〇.ft c 0.96 (t,3H); 0.99 (s,9H) ； 1.44 (m,2H); 1.77 (m,2H) ； 3.38 (s,3H); 3.64 (s,1H); 4.64 (m,1H) ； 5.26 (s,2H); 5.68 (d,1H); 7.12 (t,1H) ； 7.24 (dt1H) ； 7.34 (d,1H) ； 7.38 ； 7.44 (m,2H); 7.82 ; 7.90 (d.1H);8.62 (cUH); 12.68 (s,1Hr* 0.Θ7 (t,3H); 0.90 (s,9H); 1.28 (m,2H); 1.70 (m,2H) ； 3.55 (s,1H); 3.59 (s,3H); 4.53 (m,1H); 4.91 (s,2H); 5.59 (d,1H); 6.83 (df2H) ； 6.90 (t,1H) ； 7.22 (mf2H); 7.34 (df1H) ； 7.40 (t,1H); 7,45 (t,1H); 7.59 7.82 (d,1H); 12.67 (s,1Hr* 2σ> ^ c*i o «β···» <·*~·^ *··*«··*<**» <****> ^ Γ* CL· (Λ 3 r- ro - - . . w 一 —工y ΟΪ U 2® 二二 00 05 w ω 5^3??? f-.-· 0.80 (d,3H) ； 0.87 (t,3H) ; 0.90 (d,3H); 1.27 (m,2H); 1.70 (mt2H); 1.9& (m,1H); 3.65 (s,3H); 3.74 (mt1H); 5.48 (d,1H); 6.88 (dt2H) ； 6.97 (d,1H) ; 7.09 (t,1H); 7.24 (t,1H) ； 7.20 (m,2H); 7.30 (m,1H); 7.34 (d,1H); 7.85 (d,1H); 12.63 (ε,1ΗΓ* 0.92 (t,3H); 1.25 (d,6H) ; 1.38 (m,2H); 3,05 (m,2H) ； 3.61 (m,2H); 3.88 (m,1H); 4.43 (m,1H); 4.51 (m,2H); 7.04 (dt2H); 7.15 (t,1H) ； 7.27 (m,1H); 7.36 (s,4H); 8.52 (d_1H)/12.55 (broads 1 Hr* 0.91 (t,3H); 1.29 (m,2H); 1.79 (m,2H); 4.58 (m,1H); 5.15 (d,1H); 6.48 and6.63 (2s,1H); 7.12 (m,3H); 7.42 (m,4H); 7.58 (m,1H); 7.59 (st2H); 8.34 and 8.40 (2d,1H); 12.41 (broads 1H)*** NMR (DMSO d6除非另有說明） *表示300 MHz - **表示360 MHz -***表示5001^1^ -80 - 86214 1313680 86214 228. 227. NJ SJ pN 225. N> to NJ NJ 化合物 3,5- 二氟笨基 3,5- 二氣笨墓 (ch3)3c:- (CII,)3C- (CH3)3C- 3,5- 二氟笨基 VQ X X X X OH, H (S) OH, H (S) OH, H (S) X X R2,Rt2 Clh(〇h)^ (S) CH3(Clh)r ⑸ ClKCiWr (S) ab(cn,)2. ⑸ CH3<CH,)r (S) I_ CH3(CH,)r (S) -COU* -COR< -COR« i j -COR< •CORi -COHi °-Q •n °-9 τι n Tt -p 。-p ,¾ ~"γ) M3 OCHj OCHj OCMj OCIb OCIb I OCYh ? 1 1 1 1 1 1 R7» R* 1 1 1 l 1 1 〇 II ϋ 0.95 (t,3H); 1.43 (m,2H); 1.71 (m,2H); 3.66 (m+s,5H); 4.50 (m,1H); 5.18 (s,2H)； 7.06-7.19 (m,8H); 7.44 (m,3H); 8.64 (d.1H)； 12.72 (broads 1H广* 0.87 (t,3H) ； 1.32 (m,2H); 1.64 (m,2H); 3.57 (s,3H); 3.60 (m,2H); 4.43 (m,1H); 5.14 (s,2H) ； 6.98-7.40 ; 8.51 (d,1H); 12.63 (broads 1ΗΓ* 0.96 (t,3H) ； 0.99 (st9H); 1,35 (m(2H) ； 1.80 (m,2H) ; 3.64 (d,1H) ； 3.65 (s,3H); 4.63 (m,1H) ; 5.23 (s,2H); 5.68 (d,1H); 7.12-7.22 (m,5H); 7.45 (m,3H); 7.92 (d,1H); 12,67 (broad s 1 Hr* 0.87 (t,3H); 0.91 (st9H); 1.28 (m,2H); 1.70 (m,2H) ; 3.56 (s,2H); 3.56 (st3H) ； 4.54 ; 5.15 (s,2H); 5.60 (d,1H); 7.05 (t,1H); 7.20 (m,3H); 7.33 (m,3H); 7.39 (m,1H); 7.81 (d,1H); 12.54 (broads 1ΗΓ* 0.85 (t,3H) ； 0.91 (s,9H); 1,29 (m^H); 1.68 (m,2H); 3.53 (s,3H); 3.56 (mt2H) ; 4.52 (mf1H); 5.24 (s,2H); 5.58 (d;1H); 7.05 (UH); 7.13 (d,1H); 7.36 (d，*!H); 7,41 ; 7.54 (d,1H); 7.62 (lt1H) ； 7.73 (d,1H); 7.81 (d,1H); 12.55 (s,1H广* 0.99 (tt3H); 1.46 (m,2H); 1.77 (m,2H); 3.63 (s,3H) ； 3.66 (m,2H); 4.54 (m,1H); 5.28 (s,2H); 7.10-7,48 (several m,9H); 7.83 (t,1H); 8.63 (m,2H); 12.80 (broads 痛 3 = 0 〇 _佘 S3

-81 - 1313680 86214 PO u» A ΰ UJ M Ul fO Ui fvj y )0 a> l· Φ» u> Z b, γ'Ύ i q s n l· ^ V | l· 舛V JJ X X § 工 2 o X 2 X 工〇 X X 2 s X 73 73 G n 3 G n ? ag 3! Q 2 g Π §| Π X n c n o ή ο τ h % n O F p ή ο » °-Q *n O 〇 ~P o -9 M3 73 z Jd X 〇 n ? s I s 7J o X o X 1 t 1 1 1 P3 7t 1 1 r 1 1 1 pnR l-"° 0.96 (l,3H); 1.40 (m,2H); 1.72 (m,2H); 2.32 (s,3H); 3.06 (s,6H); 3.62 (m,2H); 4.52 (m,1H) ； 7,08 (d,2H); 7.16 (t,1H); 8.58 (d,1H); 12.42 (broad s1H)*** 0,96 (t.3H); 1,37 (m.2H); 1.82 (m,2H); 3.66 (s,3H); 4.60 (m,1H); 4.72 (m(1H); 5.23 (s,2H); 7.01-7.50 (2m,8H); 8.62 (d,1H); 12.86 (broads 1H)*** 0.95 (t,3H); 0.99 (s,9H); 1,37 (m,2H); 1.81 (m,2H); 3.64 (m,2H); 3.67 (s.3H); 4.63 (m,1H) ； 5.22 (s,2H); 5.71 (d,1H); 7.10 (t,1H); 7.22 (dt1H) ； 7.33 (d,1H); 7.40-7.50 (m.5H) ； 7.94 (d,1H); 12.62 (broads 1H)*"* Ό.96 (1.3H); 1.39 (m,2H); 1.71 (m,2H); :2.36 (s,3H); 3.60 (s，3H); 3.62 (m，2H); 4.50 (m,1H); 5.16 (sr2H); 7.06-7.48 (6m,11H); 8.67 (dt1H); 12.77 (s,1Hr* 0.97 (t,3H); 1.02 (s,9H); 1.36 (m,2H); 1.80 (m,2H); 2.30 (sf3H); 3.65 (s,3H); 3.67 (m,2H); 4.65 (m,1H) ; 5.18 (s,2H); 5.70 (dt1H) ; 7.10-7.50 (5m,8H) ； 7.96 (d,1H); j 12.68 (broads 1H)*** —οι ω p * CJ -A CO 主〇> X cn cn 〇> ro τ X X5 *cn—-^rrrr·· Spill 了一厶…二r〇 NMR (DMSO d6除非另有說明） *表示300 MHz ·**表示360 MHz -***表示500 1^}^ -82 - 1313680 on KJ KJ U) 〇\ s·» (Cib)3C- I 3,5- 二氟笨基 l· v 3) OH. H (SH X X •re X Π ? OHCUih- (S) CH3(CH3)r (S) X IX S -CORe i -COK* _ I -COR* ί NR7Rs OCHj nr7r. CH,, 1 0 1 H, u R7, R· « < 1 f 0.91 (t,3H); 0.95 (s,9H); 1.32and1.35 (2m,2H); 1.74 (mt2H); 2.90 (m,2H); 3.18 (broad s3H); 3.60 (d,1H); 3.71 (m,2H); 3.61 (m,1H) ； 5.63 (d,1H); 7.22-7.35 (m,5H)； 7.90 (d,1H); 12.49 (broads 1H)W 0.93 (t,3H); 1.30and1.41 (2mt2H); 1.70 (m,2H); 3.61 (m,2H); 3.85 (s,3H) ； 4.53 (m,1H); 7.04 (d,2H); 7.17 (tJH); 8.21 (s,1H); 8.63 (d,1H); 12.82 (broads 1H)*** 0.85 (t,3H); 1.27 (m,2H); 1.62 (m,2H); 2.41 (s,3H); 2.78 (tt2H) ； 3.37 (lt2H) ； 3.55 (m,2H); 3.78 (s,3H) ； 4.43 (m,1H); 6.87 (t,1H); 7.08 (mt3H); 7.11 (m,2H); 7.20 (t,lH); 7.95 (broads 1H); 8.51 (d(1H); 12.38 (broad s1H) *§σ Sis 2鉢 86214 -83 - 1313680

NJ tu SJ p M 命 Ζ3 7) 71 Μ* ? $ % 1 a £ 3 £：〇 s X 3 3： a X s B s % σ ?C 3； 2 Q ή c. n O ξ 2i S 2| i5Q s 2¾ f ί s i 3 s ? Ρ ~o. i -p °-p 7) X \ § tm 〇 o g ? 幽 1 1 1 1 ? 1 1 I i 1 gi.〇 O.B7 〇.3H} ； 0.9f (stBH); 1,27 (m,2H) ； 1.45 (rn^K) ； 1.69 (ntlH) ； 2,32 ； 3.13 ； 3.56 (dt1H); 370 (s.3H) ： 4,52 ； S.57 (d.1H) ； 7,19 (m.3H) ： 7.29 im.2H> ： 7.B0 (d.1Hl ; 12,47 (s broad 1H}**4 sip ^ Pli! 帶!! lil! ·* 3着…b 'SSgS-i S-V.-S'-S'® 廳i fl) Vj · « «a <〇 11 gss三 s fS-fiTP pil UViPx 111! Ί S g???£ Na 03 ·* Φ、€Λ 一 V』k) ·ω為 σ ΝΡ.^5 i 合23二 iNalTcd 齡！ {» Λ - · ·· i ill 誠歹2 0 §蚪 3：涅 N 86214 -84- 1313680 IJ 1 to l· P1 y n % n 1 l· 梦W .啉 .1' P' w ? | 9 s § X 3 -T- SJ 73 h) X 3¾ £- D ή Q s| S1 穴 4 孑 X 1 i i 8 έ ? i -¾ 33 i 〇 P § 〇呈 33 1 1 1 I ? ? t » f 1 i |〇» 21° c?- 0,02 (t.3H) ； 1.16-1.28 (m.ZH) ； 1^7 Cm.2H) ;2,86 (3broad2H} ·· 3,2^ (Sbroad3H); 3.68 (S broad2H) ； 4,52 (m.1 H) ： 5,08 (2d.1 H) ； ·. 6.4〇eie.5S{2d,1H)； 7.09-7.26 (3m.BH) ； 7.60 (sbroad 1H) ； B.27 et 8.34 (2d.1W ： \2M (s br〇adlH)M<* - tills « ·« · · Cd «〇 co^ ς*ϊ 0 11115 *· · T· sg#? Il5p 53 =Kg 貢？ 1 襲! 马㈣:二 '碟 "% σ-^^,ωρ S^2SS «1 IIP Pll ^?ΐΐ 〇· ζώ -* * 〇〇 ςώ 〇ϊ to ills? iS5|r · · · 一一 S❻s α> o « lo·^® λ σ 〇3 3 25^3 |：^S -* X >1 *2姜 ϊ§σ $ 〇；§； g， 2弊 N '— 86214 -85 - 1313680 表中，m r2,"攔中之（s)或（R)代表式⑴中帶有尺或〜'（不對稱碳之立體化學性。”有&之碳而言，⑻或 (R)之表示與其中m2，一起形成氧代基之情況無關。本發明化合物進行藥理測試，其顯示在治療上作為活性物質之優點。尤其測試其對心澱粉樣肽（万-A 4)產生之抑制效果。〜殿粉樣肽（/5-A4)為較大前驅物蛋白質（稱為App)(殿粉樣前驅物蛋白質）之片段。後者在人類或動物組織中各種細胞中產生並存在。但其在腦组織中藉蛋白酶類酵素斷裂導致形成以4肽，其以澱粉樣斑型態累積。負責產生澱粉樣肽之兩種蛋白g母稱為石_及7 _分泌酶（W〇ife Mg，阿茲海默氏疾病之分泌酶標的：鑑定及治療潛力，醫藥化學期刊，2〇〇1 年 6 月 21 日；44 (13): 2039-60)。但已證明/3-A4肽之此逐漸沉積具神經毒性且在阿茲海默氏疾病中扮演重要角色。據此，藉γ -蛋白酶之抑制作用而作為占-澱粉樣肽（石產生之抑制劑之本發明化合物可用以治療如老年痴呆、阿 ?么海默氏（Alzheimer's)疾病 '道氏（D〇wn，s)徵候群、帕金森氏（Parkinson，s)疾病、澱粉樣血管病及/或心臟血管障礙等病理。該測試係依據下列方式進行。 •ϊ尤α;殿粉樣細胞測試而言’使用表現App之ctioo及psi Μ146L純種系3 0-12之CHO-K1株。該株可標的^ _分泌酶之抑制作用。早衰素（preseniUn)與r _分泌酶活性有關（w〇lfe 86214 86- 1313680 广，早衰素在τ -分泌酶活性中所扮演之角色’生 MS, HaasS · β2〇01年2月23曰；276(8): 5413-6)及其與澱粉樣物化學期β 仏端片段之共同表現引起肽Α1-42 (/5-Α4)分泌增蛋白質其Ρ '洛生可藉式⑴化合物抑制待評估之/3-Α4肽產生之加，因而# 洞培養盤與每洞lx 1〇5細胞於150微升培養介質藥理手段° 焱在最小百分比（最終1.3%)之血清在37°C在5% 中培育^ # /谙育2.3小時後，使細胞黏著至塑膠上。產物（15 C02存在卞 DMSO 1%終濃度測試並在37°c在5% C02及微升）以 <培育2445小時。此24-25小時培育後，細胞上 100%溼度「，炊液與升）移至ELISA盤中，以捕捉之抗體6Ε10處理

;tope: aal-17，INTERCHIM/SENETEK 320/10)以 (6E10 - eplt〇F

l焱明化合物存在下由細胞分泌之澱粉樣肽量。一測定在本I 系列之>成對照肽”肽1-40”以5及10奈克/毫升平行處理。該 ELISA盤在4°C培育隔夜。在相當於鈍化肽（偶合至生物素之狀丨_28)之競爭物存在下間接偵測結合之肽量，接著以偶合至驗性鱗酸酶之鏈黴肽素偵測。該受質（對-硝基苯基磷酸酯（pNPP FAST^+ -硝基苯基磷酸醋，Sigma N2770))獲得黃色可溶反應產物，其可在405麵讀取。該反應以〇·以EDTA溶液終止。就此目的而言，殿粉樣肽在EUSA盤中結合後，添加5〇微升生物素化之肽1-28至100微升細胞上澄液中龙在周圍溫度培同3〇分4里。該ELIS A盤接著洗滌3次。藉浸入吸附紙而乾燥後，每洞添加H)0微升鏈黴素肽-鹼磷酸醋（以terchim/Jackson免疫研究實驗室016-050-084)並在阄園溫度培3 1小時。泫盤再度洗 86214 -87- 1313680 兄t'接著母洞添加1 〇〇微升之驗鱗酸酶受質（pNpp 1毫克/毫升）在周圍/皿度培月30分鐘後，母洞藉添加i⑽微升〇 _ 1M 終止反應並在4〇5 nm讀取。本發明式⑴化合物顯示小於500 nM( IC5g (5〇%抑制濃度） ’更尤其是小於100 nM。生物測試結果顯示該化合物為心澱粉樣肽（万_A4)形成之抑制劑。據此，該等化合物可用以治療其中，搬粉樣肽（石_八4)形成之抑制劑可提供治療效益之病理。特別是此病理為老年矣呆、阿兹海默氏疾病、道氏徵候群、帕金森氏疾病、澱粉樣血管病及/或心臟血管障礙。、本發明化合物用以製備欲治療前述病理之醫藥之用途形成本發明之整體標的。本發明又提供-種醫藥，包括式⑴化合物或其與醫藥可，受㈣之加成鹽或式⑴化合物之水合物或溶劑化物。該等醫藥發現可用於治療，尤其是治療前述病理。種本發明另一目的係有關一種醫藥組合物，包括至少1 本發明化合物作為活性成分。該等醫藥組合物包括有效, 量《本發明化合物或該化合物之醫藥可接受性鹽、水人物或溶劑化物’及視情況之一或多種醫藥可接受性職型二該賦型劑係依據醫藥劑型及所需投藥模式，技已知之慣用賦型劑。枝= 咖，、經皮或經直腸:藥::發 86214 -88 - 1313680 式（I)之活性成分或若適當為其鹽、溶劑化物或其水合物可以與習知醫藥賦型劑之混合物之投藥單位劑形，對動物及對人類投藥’供預防戒治療上述疾病及失調。供投藥之適當單位劑型包含口服投藥劑型如錠劑、軟或硬明膠膠囊、粉劑、顆粒劑、口香糖及經口溶液或懸浮液，供舌下、頰内、氣管内、眼内或鼻内投藥或供吸入投藥之劑型'供皮下'肌肉内或靜脈内投藥之劑型及供直腸或陰道技藥之劑型。就局部應用而言，本發明化合物可以乳霜、軟膏或乳液使用。例如，以錠劑劑型投予本發明化合物之單位可包括下列成分：本發明化合物 5〇·〇毫克甘露糖醇 223.75毫克交聯羧甲基纖維素鈉 6·〇毫克玉米澱粉 15_〇毫克羥丙基-甲基纖維素 2.25毫克硬脂酸鎂 3.0毫克為了獲得所需治療或預防效果，活性成分之劑量可在每公斤體重每天0·1毫克至200毫克間變化。雖然該等劑量為平均狀況下之例舉，但可有特別狀況 ’其中可使用較高或較低知彳量.此劑量亦為本發明之一部分。依據慣用實務，對各揭患之適當劑量係由醫師依據投藥模式、該病患之體重及反應而決定。各單位劑量可含0.1至1 000毫克，較好0.1至500毫克之活 86214 1313680 性成分與一或多種醫藥賦型劑混合。此單位劑量可每天投藥1至5次以投丁日劑量約〇_5至5〇〇〇毫克，較好〇·5至2500毫克。可有特別狀況其中使用較高或較低劑量；此劑量仍在本發明範圍内。依據慣用實務’對各病患之適當劑量係由醫師依據投藥模式、該病患之體重及反應而決定。本發明另一目的係有關一種治療上述病理之方法，包捂投予本發明化合物 '該化合物之醫藥可接受性鹽或水合物。 86214 90-

Claims

®119408號專利申請案 -申請專利範圍替換本(98年4月）拾、申請專利範圍·· 一種通式⑴之化合物：

其中 R1代表：視情況經一至三個選自齒素、羥基、三氟甲基、Cw烷氧基、CN6硫烷基、嘧吩或苯基之取代基取代之c】_6烷基；或 C3·7^烷基、嘍吩、苯并嘧吩、吡啶基、呋喃基或苯基；該苯基可視情況經一至三個選自_素原子、c16烷基、c16 烷氧基、羥基、亞曱二氧基、苯氧基或苄氧基之取代基取代；基、CN3烷基、c3 一起形成氧代基； R·2及R 2彼此獨立代表氫原子、鹵素原子、羥基、〇ι·3烷氧 C3-7環烷基、0-(:(0)-(:,-6烷基，或尺2與尺 r3代表氫原子、視情況經經基或Ci3烧氧基取代之基； R4及R5彼此獨立代表：氫原、視情況經C3.7環院基或苯基取代之^成基；或 C%7環烷基、笨基、莕基*_C(X)R6 ; 該C3.7環烧基及苯基視情況經—或多個選自㈣原子、經 86214-980420.doc 1313680 基、Cw烷基、Cl·3烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、_CH2〇_苯基、_〇CH2_吡啶基之取代基取代；該苄氧基可視情況經一至三個選自_素、三氣曱基、甲基之取代基取代；但條件為R4或Rs基至少其一代表_C(X)R6基； X代表氧原子或硫原子； R6代表c!·6烷氧基、羥基或_NR7Rs之基；該^^烷氧基可視情況經苯基取代； R7及Rg彼此獨立代表：氫原子、視情況經C3_7環烷基、（：3_7環烯基、Ci_3烷氧基、苯基、嗎啉基或吡啶基取代之C16烷基；或 C3-7環烷基、cN6烷氧基或苯基；或 R7及Rs與其所帶有之氮原子形成氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶或嗎啉環；该ο%7環烷基及苯基可視情況經一或兩個選自Ci_3烷基、容基、Cw烧氧基或鹵素原子之取代基取代；係呈驗、與酸之加成鹽、水合物或溶劑化物態。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其特徵為： R1代表：視情況經一至三個選自氟、羥基、三氟曱基、Cw硫烷美、 p塞吩或苯基之取代基取代之Cl_5烷基；或 CM環烷基、呋喃基、嘧吩、苯并嘧吩、吡啶基或笨美. 該苯基可視情況經一至三個選自鹵素原子、經基 # 、卞氧 86214-980420.doc -2' 1313680 基或亞甲二氧基之取代基取代； r2及尺'2彼此獨立代表氫原子、_素原子、經基、c“3烧基、 C3-7環烷基、Cl.3烷氧基、〇_c(〇)_Ci 4烷基，或化與。一起形成氧代基； I代表視情況經C].3烷氧基取代之Ci4烷基； R4及R5彼此獨立代表：氫原子、視情況經苯基或c3.7環烷基取代之Cw烷基；或 C3-7環烷基、苯基、萘基或-C(X)R6 ;該苯基視情況經一或兩個選自鹵素、C!_3烷基、羥基、Cl 3烷氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、_CH2〇_苯基、 -OCH2·吡啶基之取代基取代；該苄氧基可視情況經選自齒素、三氟甲基及曱基之取代基取代；但條件為至少一個心或!^基代表_C(X)R6之基； X代表氧原子； h代表Cw烷氧基、羥基或_NR?R8之基；該Cl 6烷氧基可視情況經笨基取代； R?及R·8彼此獨立代表：氫原子、視情況經Cw烷氧基、C3_7環烯基、苯基、嗎琳基或吡啶基取代之Cl.3烷基；Cl·3烷氧基；或C3·6環烷基；或 R7及Rs與其所帶有之氮原子形成氮雜環丙烷、哌啶或嗎 p林環；該苯基係視情況經一或兩個Cl_3烷氧基之取代基取代；係呈驗、與酸之加成鹽、水合物或溶劑化物態。 86214-980420.doc 1313680 3·如申請專利範圍第！項之式⑴化合物，其特徵為·· Ri代表：視情況經一或兩個選自經基、C,-6貌氧基、Cl.6硫院基、三氟甲基”塞吩或笨基之取代基取代之CM貌基；或 c3-7環烷基、噻吩、苯并噻吩、吡啶基、呋喃基或苯基；該苯基可視情況經-至三個選自自素原子、c16燒基、c16 · 烷氧基、經基、亞甲二氧基、苯氧基或爷氧基之取代基· 取代； rari2彼此獨立代表氫原子、齒素原子、經基、Ci虞氧 · 基、Cw烧基、c3_7環院基、〇_c(〇)_Ci 6烧基，或R2與％一起形成氧代基； R3代表氫原子或視情況經經基或Ci•说氧基取代之匕6烧基； R·4及R_5彼此獨立代表：氫原子、視情況經C3·7環烷基或苯基取代之C17烷基；或 C3-7環烷基、苯基、萘基*_C(X)R6;該C3·7環烷基及苯基視情況經-或多個選自函素原子、羥基、Cl.3烷基、Cl_3 烧氧基、苯基、苯氧基、爷氧基之取代基取代；但條件為至少一個尺4或K基代表-c(x)r6之基； · X代表氧原子或硫原子； R·6代表C〗·6烷氧基、羥基或_NR7Rs之基； R7及Rs彼此獨立代表：氫原子、視情況經C3·7環烷基、c3 7環烯基、苯基或吡啶基取代之匚!-6烷基；或 86214-980420.doc -4 - 1313680 CM環烷基、Cm烷氧基或苯基；或 R7及Rs與其所帶有之氮原子形成氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶或嗎啉環；該Cm環烷基及苯基係視情況經Ci_3烷基、羥基、烷氣基或_素原子取代；係呈驗、與酸之加成鹽、水合物或溶劑化物態。 4. 如申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其特徵為： Ri代表C!·4烷基或經兩個氟原子取代之苯基； R·2代表羥基及R'2代表氫原子； R3代表CU4烷基； X代表氧原子；係呈驗、與酸之加成鹽'水合物或溶劑化物態。 5. 一種製備如申請專利範圍第！至4項中任一項之式⑴化合物之方法，包括步驟為使式（ΙΠ)之2_胺基嘧唑

與式（II)之醯基胺基酸進行肽偶合

0 R3 其中Ri、R2、Rf2、R3、尺4及R5如申請專利範圍第！項之式 862I4-980420.doc 1313680 (i)定義。 6_ 一種製備如申請專利範圍第1至4項中任—項之式⑴化合物之方法，包括步驟為使式（IV)之化合物 R

02H (IV) 與式（VI)之胺進行肽偶合

其中R〗、R2、R’2、R3、R4及Rs如申請專利範圍第丨項之式 (I)定義。 7. 種醫藥組合物，其包括至少一種如申請專利範圍第1至員中任項之式⑴化合物，該化合物係呈醫藥可接受性鹼鹽水合物或溶劑化物型式；及視需要選用之一或多種醫藥可接受性賦型劑。 8. 種如申吻專利範圍第1至4項中任一項之式⑴化合物之用途，該化合物係呈醫藥可接受性鹼、鹽、水合物或溶 d化物之型式’其係用以製備用於治療^澱粉樣肽以抑制 Μ可長:供治療效益之病變之醫藥品。 9. 如申請專利範圍第8項之用途，其中醫藥品係用於治療老年痴呆、阿兹海默氏㈧zheimer，s)疾病、道氏（D_is)徵候群、帕金森氏（Parkinsonis)疾病、澱粉樣血管病及/或心 862l4-980420.doc -6 - 1313680 臟血管障礙。 86214-980420.doc