ES2297198T3 - Derivados de acilaminotiazol y su utilizacion como inhibidores de beta-amiloide. - Google Patents
Derivados de acilaminotiazol y su utilizacion como inhibidores de beta-amiloide. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto que responde a la fórmula general (I): (Ver fórmula) en la que, - R1 representa: un alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes elegidos entre un halógeno, un trifluorometilo, un hidroxi, un alcoxi C1 - 6, un tioalquilo C1 - 6, un tiofeno o un fenilo; o un cicloalquilo C3 - 7, un tiofeno, un benzotiofeno, un piridinilo, un furanilo o un fenilo; estando los grupos fenilo opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un alquilo C1 - 6, un alcoxi C1 - 6, un hidroxi, un metilendioxi, un fenoxi o un benciloxi; R2 y R¿2 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un hidroxi, un alcoxi C1 - 3, un alquilo C1 - 3, un cicloalquilo C3 - 7, un grupo O-C(O)-alquilo C1 - 6, o R2 y R¿2 forman juntos un grupo oxo; R3 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido con un hidroxi o un alcoxi C1 - 3; R4 y R5 representan, independientemente el uno del otro: un átomo de hidrógeno, un alquilo C1 - 7 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3 - 7 o fenilo; o un cicloalquilo C3 - 7, un fenilo, un naftilo o un -C(X)R6; estando los grupos cicloalquilo C3 - 7 y fenilo sustituidos opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un hidroxi, un alquilo C1 - 3, un alcoxi C1 - 3, un trifluorometilo, un trifluorometoxi, un fenilo, un fenoxi, un benciloxi, un -CH2O-fenilo, o un -OCH2-piridinilo; estando el grupo benciloxi opcionalmente sustituido con uno a tres grupos elegidos entre un halógeno, un trifluorometilo, un metilo; con la condición de que al menos un grupo R4 o R5 represente un grupo -C(X)R6; X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; R6 representa un grupo alcoxi C1 - 6, un hidroxi o un grupo -NR7R8; estando el grupo alcoxi C1 - 6 opcionalmente sustituido con un fenilo; R7 y R8 representan, independientemente el uno del otro: un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3 - 7, un cicloalquenilo C3 - 7, un alcoxi C1 - 3, un fenilo, un morfolinilo o un piridinilo; o un cicloalquilo C3 - 7, alcoxi C1 - 6 o fenilo; o R7 y R8, con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un ciclo aziridino, azetidino, pirrolidino, piperidino, o morfolino; estando los grupos cicloalquilo C3 - 7 y fenilo opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos elegidos entre un alquilo C1 - 3, un hidroxi, un alcoxi C1 - 3 o un átomo de halógeno. en estado de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
Description
Derivados de acilaminotiazol y su utilización
como inhibidores de \beta-amiloide.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención tiene como objetivo
derivados de la acilaminotiazol, su preparación y su utilización en
terapéutica.
El documento
WO-A-98/22430 describe derivados de
ésteres de aminoácidos N-acilados útiles como
inhibidores del péptido \beta-amiloide.
La presente invención tiene como primer objetivo
los compuestos que responden a la fórmula general (I):
en la
que,
- R_{1} representa:
- un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes elegidos entre un halógeno, un trifluorometilo, un hidroxi, un alcoxi C_{1-6}, un tioalquilo C_{1-6}, un tiofeno o un fenilo; o
- un cicloalquilo C_{3-7}, un tiofeno, un benzotiofeno, un piridinilo, un furanilo o un fenilo;
- estando sustituidos opcionalmente los grupos fenilo con uno a tres sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un alquilo C_{1-6}, un alcoxi C_{1-6}, un hidroxi, un metilendioxi, un fenoxi o un benciloxi;
R_{2} y R'_{2} representan
independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno, un átomo
de halógeno, un hidroxi, un alcoxi C_{1-3}, un
alquilo C_{1-3}, un cicloalquilo
C_{3-7}, un grupo
O-C(O)-alquilo
C_{1-6}, o R_{2} y R'_{2} forman juntos un
grupo oxo;
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con un
hidroxi o un alcoxi C_{1-3};
R_{4} y R_{5} representan,
independientemente el uno del otro:
- un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C_{3-7} o fenilo; o
- un cicloalquilo C_{3-7}, un fenilo, un naftilo o un -C(X)R_{6};
- estando sustituidos opcionalmente los grupos cicloalquilo C_{3-7} y fenilo con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un hidroxi, un alquilo C_{1-3}, un alcoxi C_{1-3}, un trifluorometilo, un trifluorometoxi, un fenilo, un fenoxi, un benciloxi, un -CH_{2}O-fenilo, o un -OCH_{2}-piridinilo;
- estando opcionalmente sustituido el grupo benciloxi con uno a tres grupos elegidos entre un halógeno, un trifluorometilo, o un metilo;
con la condición de que al menos un grupo
R_{4} o R_{5} represente un grupo
-C(X)R_{6};
X representa un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre;
R_{6} representa un grupo alcoxi
C_{1-6}, un hidroxi o un grupo -NR_{7}R_{8};
estando el grupo alcoxi C_{1-6} opcionalmente
sustituido con un fenilo;
R_{7} y R_{8} representan,
independientemente el uno del otro:
- un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C_{3-7}, un cicloalquenilo C_{3-7}, un alcoxi C_{1-3}, un fenilo, un morfolinilo o un piridinilo; o
- un cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-6} o fenilo; o
- R_{7} y R_{8}, con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un ciclo aziridino, azetidino, pirrolidino, piperidino o morfolino;
- estando los grupos cicloalquilo C_{3-7} y fenilo opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos elegidos entre un alquilo C_{1-3}, un hidroxi, un alcoxi C_{1-3} o un átomo de halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I), un
primer grupo de compuestos preferidos son aquellos para los
que:
- R_{1} representa:
- un alquilo C_{1-5}, preferentemente un metilo, etilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, terc-butilo, 1-etilpropilo, opcionalmente sustituido con uno o tres sustituyentes elegidos entre un fluor, un trifluorometilo, un hidroxi, un tioalquilo C_{1-4}, preferentemente un tiometilo, un tiofeno o un fenilo; o
- un cicloalquilo C_{4-7}, preferentemente un ciclopropilo o un ciclohexilo, un furanilo, un tiofeno, un benzotiofeno, un piridinilo o un fenilo; estando el fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, preferentemente un flúor o un cloro, un hidroxi, un benciloxi o un metilendioxi; y/o
R_{2} y R'_{2} representan,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un átomo
de halógeno, preferentemente un flúor, un hidroxi, un alquilo
C_{1-3}, preferentemente un metilo o un etilo, un
cicloalquilo C_{3-7}, preferentemente un
ciclohexilo, un alcoxi C_{1-3}, preferentemente un
metoxi, un grupo
O-C(O)-alquilo
C_{1-4}, preferentemente
O-C(O)-CH_{3}, o R_{2} y
R'_{2} forman juntos un grupo oxo; y/o
R_{3} representa un alquilo
C_{1-4}, preferentemente un metilo, un etilo, un
propilo o un butilo, opcionalmente sustituido con un alcoxi
C_{1-3}, preferentemente un metoxi; y/o
R_{4} y R_{5} representan,
independientemente el uno del otro,
- un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-7}, preferentemente un metilo, etilo, 1-metiletilo, n-propilo, butilo, 2-metilpropilo, terc-butilo, 3-metilbutilo, 1-etilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 5-metilhexilo, opcionalmente sustituido con un fenilo o un cicloalquilo C_{3-7}, preferentemente un ciclohexilo; o
- un cicloalquilo C_{3-7}, preferentemente un ciclopropilo o un ciclohexilo, un fenilo un naftilo o un -C(X)R_{6}; estando el fenilo opcionalmente sustituido con uno dos grupos elegidos entre un halógeno, preferentemente un bromo, un alquilo C_{1-3}, preferentemente un metilo o un 1-metiletilo, un hidroxi, un alcoxi C_{1-3}, preferentemente un metoxi o etoxi, un trifluorometilo, un trifluorometoxi, un fenilo, un fenoxi, un benciloxi, un -CH_{2}O-fenilo, un -OCH_{2}-piridinilo;
estando el grupo benciloxi opcionalmente
sustituido con un grupo elegido entre un halógeno, preferentemente
un cloro o flúor, un trifluorometilo o un metilo;
con la condición de que al menos un grupo
R_{4} o R_{5} represente un grupo -C(X)R_{6};
y/o
X representa un átomo de oxígeno; y/o
R_{6} representa un grupo alcoxi
C_{1-6}, preferentemente un metoxi, etoxi,
terc-butiloxi, un hidroxi o un grupo -NR_{7}R_{8;}
estando el grupo alcoxi C_{1-6} opcionalmente
sustituido con un fenilo; y/o
R_{7} y R_{8} representan,
independientemente el uno del otro:
- un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3}, preferentemente un metilo, etilo o 1-metiletilo, opcionalmente sustituido con un alcoxi C_{1-3}, preferentemente un metoxi, un cicloalqueniloo C_{3-7}, preferentemente un ciclohexenilo, un fenilo, un morfolinilo o un piridinilo; un alcoxi C_{1-3}, preferentemente un metoxi; o
- un cicloalquilo C_{3-6}, preferentemente un ciclohexilo; o
- R_{7} y R_{8}, con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un ciclo azetidino, piperidino, o morfolino;
- estando el grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alcoxi C_{1-3}, preferentemente metoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I), un
segundo grupo de compuestos preferidos son aquellos para los
que:
R_{1} representa:
- un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos entre un hidroxi, un alcoxi C_{1-6}, un tioalquilo C_{1-6}, un trifluorometilo, un tiofeno o un fenilo; o
- un cicloalquilo C_{3-7}, un tiofeno, un benzotiofeno, un piridinilo, un furanilo o un fenilo;
\global\parskip1.000000\baselineskip
- estando los grupos fenilo opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un alquilo C_{1-6}, un alcoxi C_{1-6}, un hidroxi, un metilendioxi, un fenoxi o un benciloxi; y/o
R_{2} y R'_{2} representan
independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno, un átomo
de halógeno, un hidroxi, un alcoxi C_{1-3}, un
alquilo C_{1-3}, un cicloalquilo
C_{3-7}, un grupo
O-C(O)-alquilo
C_{1-6}, o R_{2} y R'_{2} forman juntos un
grupo oxo; y/o
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con un
hidroxi o un alcoxi C_{1-3}; y/o
R_{4} y R_{5} representan,
independientemente el uno del otro:
- un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C_{3-7} o fenilo; o
- un cicloalquilo C_{3-7}, un fenilo, un naftilo o un -C(X)R_{6};
- estando los grupos cicloalquilo C_{3-7} y fenilo opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un hidroxi, un alquilo C_{1-3}, un alcoxi C_{1-3}, un fenilo, un fenoxi o un benciloxi;
con la condición de que al menos un grupo
R_{4} o R_{5} represente un grupo -C(X)R_{6};
y/o
X representa un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre; y/o
R_{6} representa un grupo alcoxi
C_{1-6}, un hidroxi o un grupo -NR_{7}R_{8};
y/o
R_{7} y R_{8} representan,
independientemente el uno del otro:
- un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C_{3-7}, un cicloalquenilo C_{3-7}, un fenilo o un piridinilo; o
- un cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-6} o fenilo; o
- R_{7} y R_{8}, con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un ciclo aziridino, azetidino, pirrolidino, piperidino, o morfolino;
- estando los grupos cicloalquilo C_{3-7} y fenilo opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C_{1--3}, un hidroxi, un alcoxi C_{1-3} o un átomo de halógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I), un
tercer grupo de compuestos preferidos son aquellos para los
que:
R_{1} representa:
- un alquilo C_{1-5}, preferentemente un metilo, etilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, terc-butilo, 1-etilpropilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos entre un hidroxi, un tioalquilo C_{1-4}, preferentemente un tiometilo, un trifluorometilo, un tiofeno o un fenilo; o
- un cicloalquilo C_{4-7}, preferentemente un ciclopropilo o un ciclohexilo; un furanilo, un tiofeno, un benzotiofeno, un piridinilo o un fenilo; estando el fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, preferentemente un flúor o un cloro, un hidroxi, un benciloxi o un metilendioxi; y/o
R_{2} y R'_{2} representan
independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno, un átomo
de halógeno, preferentemente un flúor, un hidroxi, un alquilo
C_{1-3}, preferentemente un metilo o un etilo, un
cicloalquilo C_{3-7}, preferentemente un
ciclohexilo, un alcoxi C_{1-3}, preferentemente un
metoxi, un grupo
O-C(O)-alquilo
C_{1-4}, preferentemente
O-C(O)-CH_{3}, o R_{2} y
R'_{2} forman juntos un grupo oxo; y/o
R_{3} representa un alquilo
C_{1-4}, preferentemente un metilo, un etilo, un
propilo o un butilo, opcionalmente sustituido con un alcoxi
C_{1-3}, preferentemente un metoxi; y/o
R_{4} y R_{5} representan,
independientemente el uno del otro:
- un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-7}, preferentemente un metilo, etilo, 1-metiletilo, n-propilo, butilo, 2-metilpropilo, terc-butilo, 3-metilbutilo, 1-etilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 5-metilhexilo, opcionalmente sustituido con un fenilo o un cicloalquilo C_{3-7}, preferentemente un ciclohexilo; o
- un cicloalquilo C_{3-7}, preferentemente un ciclopropilo o un ciclohexilo; un fenilo, un naftilo, o un -C(X)R_{6};
- estando el fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre un alquilo C_{1-3}, preferentemente un 1-metiletilo, un hidroxi, un alcoxi C_{1-3} preferentemente un metoxi o etoxi; un fenoxi, un alcoxi C_{1-3}, preferentemente un metoxi o un etoxi, un hidroxi, un fenoxi o un benciloxi;
con la condición de que al menos un grupo
R_{4} o R_{5} represente un grupo -C(X)R_{6};
y/o
X representa un átomo de oxígeno; y/o
R_{6} representa un grupo alcoxi
C_{1-6}, preferentemente un metoxi, etoxi,
terc-butiloxi, un hidroxi o un grupo -NR_{7}R_{8;}
y/o
R_{7} y R_{8} representan,
independientemente el uno del otro:
- un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3}, preferentemente un metilo, etilo o 1-metiletilo, opcionalmente sustituido con un cicloalquenilo C_{3-7}, preferentemente un ciclohexenilo, un fenilo o un piridinilo; o
- un alcoxi C_{1-3}, preferentemente un metoxi, un cicloalquilo C_{3-6}, preferentemente un ciclohexilo; o
- R_{7} y R_{8}, con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un ciclo azetidino, piperidino, o morfolino.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos para los que X, R_{1}, R_{2},
R'_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} a
la vez son tales como se han definido anteriormente en los grupos de
compuestos preferidos, son particularmente preferidos, y más
específicamente entre éstos los compuestos para los que:
R_{1} representa un alquilo
C_{1-4}, preferentemente un
1-metiletilo o un terc-butilo, o un fenilo
sustituido con dos átomos de flúor; y/o
R_{2} representa un hidroxi y R'_{2}
representa un átomo de hidrógeno; y/o
R_{3} representa un alquilo
C_{1-4}, preferentemente un metilo, etilo o
propilo; y/o
X representa un átomo de oxígeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En el marco de la presente invención, se
entiende por:
- C_{t-z} donde t y z pueden
tomar los valores de 1 a 7, una cadena carbonada que puede tener de
t a z átomos de carbono, por ejemplo C_{1-3} una
cadena carbonada que puede tener de 1 a 3 átomos de carbono,
C_{3-6} una cadena carbonada que puede tener de 3
a 6 átomos de carbono, ...
- alquilo, un grupo alifático saturado, lineal o
ramificado; por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-6}
representa una cadena carbonada de 1 a 6 átomos de carbono, lineal
o ramificada, más particularmente un metilo, etilo, propilo,
1-metiletilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, ... preferentemente un metilo, etilo, propilo o
1-metiletilo;
cicloalquilo, un grupo alquilo cíclico, por
ejemplo, un grupo cicloalquilo C_{3-7} representa
una cadena carbonada cíclica de 3 a 7 átomos de carbono, más
particularmente un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo o cicloheptilo, preferentemente ciclopentilo o
ciclohexilo;
cicloalquenilo, un grupo alquilo cíclico mono- o
poliinsaturado, por ejemplo, un grupo cicloalquenilo
C_{3-7} representa una cadena carbonada cíclica
mono- o poliinsaturada de 3 a 7 átomos de carbono, más
particularmente un ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo,
ciclohexenilo o cicloheptenilo, preferentemente un ciclopentenilo o
ciclohexenilo;
- tioalquilo, un grupo S-alquilo
de cadena alifática saturada, lineal o ramificada;
- alcoxi, un grupo alquiloxi de cadena alifática
saturada, lineal o ramificada;
- átomo de halógeno, un flúor, cloro, bromo o
yodo; y
- "R_{2} y R_{2'} forman juntos un grupo
oxo", el grupo tal como:
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
comprender uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden
existir por lo tanto en forma de enantiómeros o de
diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como
sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la
invención. Cuando el átomo de carbono que lleva R_{2} y R'_{2}
y/o el carbono que lleva a R_{3} son asimétricos, se prefieren los
compuestos de fórmula general (I) para los que el átomo de carbono
que lleva R_{2} y R'_{2} es de configuración (S) y/o el átomo
de carbono que lleva R_{3} es de configuración (S).
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir
en el estado de bases o de sales de adición de ácidos. Tales sales
de adición forman parte de la invención. Estas sales se preparan
ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las
sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el
aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte
igualmente de la invención.
Los compuestos de la fórmula general (I) pueden
encontrarse en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma
de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de
agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos también forman
parte de la invención.
La presente invención tiene como segundo
objetivo procedimientos de preparación de compuestos de fórmula
(I).
Así, estos compuestos se pueden preparar por
procedimientos, ilustrados en los esquemas siguientes, cuyas
condiciones operatorias son clásicas para el experto en la
técnica.
Se entiende por grupo protector, un grupo que
permite impedir la reactividad de una función o posición durante
una reacción química que pueda afectarle, y que recompone la
molécula tras su escisión según métodos conocidos por el experto en
la técnica. Ejemplos de grupos protectores así como de métodos de
protección y de desprotección se dan, entre otros, en
"Protective Groups in Organic Synthesis", Greene et
al., 2ª Edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York).
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Esquema
1
Según el esquema 1, el compuesto de fórmula (I)
puede obtenerse por acoplamiento peptídico del
2-aminotiazol de fórmula (III) con el
acilaminoácido de fórmula (II) según las condiciones conocidas por
el experto en la técnica, por ejemplo en presencia de
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(pirrolidino)fosfonio
(PyBOP) o de hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
(BOP) y de N-etilmorfolina o
N-metilmorfolina en un disolvente inerte tal como
la dimetilformamida, el acetonitrilo o el diclorometano a una
temperatura que puede oscilar de 0ºC a la temperatura ambiente.
El compuesto de fórmula (II) se puede obtener
por acoplamiento peptídico del compuesto de fórmula (IV) con el
ácido protegido de fórmula (V), en la que Pg representa un grupo
protector, por ejemplo un bencilo, según métodos conocidos por el
experto en la técnica tales como los descritos anteriormente.
El compuesto obtenido de este modo se desprotege
a continuación. En el caso en que la protección es un bencilo, el
compuesto es hidrogenado previamente en presencia de paladio sobre
carbono en etanol absoluto a presión atmosférica de hidrógeno, a
temperatura ambiente, para dar el compuesto de fórmula (II).
Alternativamente, el compuesto de fórmula (I) se
puede preparar según el esquema 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Según este esquema, el compuesto de fórmula (I)
se puede obtener por acoplamiento peptídico del compuesto de
fórmula (IV) con la amina de fórmula (VI), según los métodos
conocidos por el experto en la técnica, como por ejemplo en
presencia de hidrocloruro de hidroxibenzotriazol (HOBt) y de
1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida
(EDAC, HCI).
El compuesto de fórmula (VI) se puede obtener
por acoplamiento peptídico del 2-aminotiazol de
fórmula (III) con la amina protegida de fórmula (VII) según los
métodos conocidos por el experto en la técnica tales como las
descritas anteriormente. La amina se puede proteger por ejemplo por
medio de N-terc-butoxicarbonilo (Boc), según
los métodos clásicos conocidos por el experto en la técnica y luego
se desprotege por hidrólisis ácida, en presencia de ácido
clorhídrico gaseoso disuelto en un disolvente anhidro o de ácido
trifluofoacético.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{2}
y R'_{2} forman un grupo oxo, se pueden obtener por oxidación de
un hidroxi del compuesto de fórmula (I) en la que R_{2} o R'_{2}
representa un grupo hidroxi. La reacción se puede realizar según
las condiciones conocidas por el experto en la técnica, por ejemplo
con el reactivo de Dess Martin. Estos compuestos se pueden obtener
igualmente por acoplamiento directo de un cetoácido de fórmula
(IV), en la que R_{2} y R'_{2} forman juntos un grupo oxo, con
una amina de fórmula (VI) según las condiciones conocidas por el
experto en la técnica. Los métodos de preparación de dichos
cetoácidos son conocidos por el experto en la técnica.
El compuesto de formula (III) en la que R_{4}=
-C(O)-R_{6}, representando R_{6} un grupo
alcoxi C_{1-6}, se puede obtener según el esquema
3.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
Según este esquema, el compuesto de fórmula
(III) se puede obtener por reacción de un aldehído de fórmula
(VIII) en la que R_{5} es tal como se ha definido anteriormente
con el dicloroacetato de metilo de fórmula (IX) en la que R_{6}
representa un alcoxi C_{1-6} opcionalmente
sustituido con un fenilo, y por ejemplo el metilato o el etilato de
sodio a 0ºC según una adaptación del procedimiento descrito por
Takeda (Bull. Chem. Soc. JP, 1970, vol., 43, págs. 2997). La
mezcla de productos (X) y (XI) obtenida se trata con tiourea en
presencia por ejemplo de metanol o de etanol a reflujo durante 4 u 8
horas para dar el compuesto de fórmula (III).
El compuesto de fórmula (III) en la que R_{4}
= -C(O)-R_{6}, representando R_{6} un
hidroxi, se puede obtener por hidrólisis de los compuestos
anteriores para los que R_{6} representa un grupo alcoxi
C_{1-6} opcionalmente sustituido con un fenilo,
según las condiciones conocidas por el experto en la técnica.
El compuesto de formula (III) en la que R_{5}
= -C(O)-R_{6}, representando R_{6} un
grupo alcoxi C_{1-6}, se puede obtener según el
esquema 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
Según el esquema 4, el compuesto de fórmula
(III), se puede obtener por bromación de un
\beta-ceto-éster de fórmula (XIII), en la que
R_{6} representa un alcoxi C_{1-6} opcionalmente
sustituido con un fenilo, seguida de una reacción con tiourea según
una adaptación del procedimiento descrito por A. Barton, Breukelman,
Kaye (J.C.S Perkin I, 1982, p.159), para obtener el
compuesto de fórmula (XII).
El \beta-ceto-éster de fórmula
(XIII) se puede obtener por reacción de una cetona de fórmula (XIV)
en la que R_{4} es tal como se ha definido anteriormente con un
carbonato de dialquilo de fórmula (XV) en la que R_{6} representa
un alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con un
fenilo, según una adaptación del procedimiento descrito por L.
Crombie, R.C.F. Jones y C.J.Palmer (J.C.S Perkin Trans I,
1987, p.323). El \beta-ceto-éster de fórmula
(XIII) puede igualmente obtenerse por reacción de un ácido de
fórmula (XIVa) activado por el carbonildiimidazol (CDI) con un
malonato de fórmula (XVa) en la que R_{6} representa un alcoxi
C_{1-6} opcionalmente sustituido con un fenilo,
según una adaptación del procedimiento descrito por ejemplo por D.
W. Brooks, L. D.- L. Lu y X. Masamune (Angew. Chem. Int. Ed.
Engl., 18, 1979, p.72).
\global\parskip0.900000\baselineskip
En el caso en que R_{4} represente un átomo de
hidrógeno, la preparación del compuesto de fórmula (XIII) se hace
según una adaptación del procedimiento descrito por ejemplo en
Tetrahedron Letters, 42, 2001, p. 2101. El compuesto de
fórmula (III) en la que R_{5}=
-C(O)-R_{6}, representando R_{6} un
hidroxi, se puede obtener por hidrólisis de los compuestos
anteriores para los que R_{6} representa un grupo alcoxi
C_{1-6}, según las condiciones conocidas por el
experto en la técnica.
El compuesto de fórmula (III) en la que R_{4}
o R_{5} representa un grupo
-C(O)-NR_{7}R_{8} puede obtenerse según
el esquema 5.
Esquema
5
Según este esquema, el compuesto de fórmula
(III) se obtiene por acoplamiento peptídico del compuesto de fórmula
(XVI), en la que R_{5} o R_{4} representa un grupo carboxílico
y Pg un grupo protector tal como un Boc, con un compuesto de
fórmula (XVII) en la que R_{7} y R_{8} son tales como se han
definido anteriormente en presencia por ejemplo de HOBt y (EDAC,
HCl). El compuesto obtenido de este modo se desprotege a
continuación según las condiciones conocidas por el experto en la
técnica. El compuesto de fórmula (XVI), en la que Pg representa un
Boc, se puede obtener por protección de un compuesto de fórmula
(III) en la que R_{4} o R_{5} representa un grupo
-C(O)R_{6} y R_{6} es un alcoxi
C_{1-6} opcionalmente sustituido con un fenilo,
por acción de dicarbonato de
di-terc-butilo en tetrahidrofurano
anhidro en presencia de dimetilaminopiridina a temperatura
ambiente, seguida de una hidrólisis del carboxilato según las
condiciones conocidas por el experto en la técnica, por ejemplo con
hidróxido de litio en una mezcla de tetrahidrofurano/agua 7:3 (v/v)
a una temperatura de 60ºC.
Los compuestos de partida, principalmente los
compuestos de fórmula (IV), (V), (VII), (VIII), (IX), (XIV),
(XIVa), (XV), (XVa) y (XVII) están disponibles comercialmente o se
describen en la bibliografía, o se pueden preparar mediante métodos
descritos en ella o que son conocidos por el experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula (IV) en la que R_{2} o R'_{2}
representan un hidroxi se pueden preparar por adición de cianuro de
trimetilsililo a un aldehído según una adaptación del procedimiento
descrito por D. A. Evans et al. (J. C. S., Chem.
Comm. 1973, p. 55) o por acción del nitrito de sodio sobre un
alfa aminoácido según una adaptación del procedimiento descrito por
I. Shinn et al. (J. Org. Chem., 200, 65, pág.
7667).
Cuando una función de un compuesto es reactiva,
por ejemplo cuando R_{1} comprende un hidroxi, puede necesitar
una protección previa antes de la reacción. El experto en la técnica
podrá determinar fácilmente la necesidad de protección previa.
El significado de R_{1}, R_{2}, R'_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, X, R_{6}, R_{7} y R_{8} en los
compuestos de fórmula (II) a (XVII) son tales como se han definido
para los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (II), (III) y (VI) son
nuevos y forman también parte de la invención. Son útiles como
intermedios de síntesis para la preparación de los compuestos de
fórmula general (I).
Los siguientes ejemplos describen la preparación
de algunos compuestos según la invención. Estos ejemplos no son
limitativos y solamente ilustran la invención.
Los números de los compuestos ejemplificados
remiten a los dados en la tabla dada más adelante. Los microanálisis
elementales y los espectros de RMN, IR o masas confirman las
estructuras de los compuestos obtenidos.
A 14,4 g de isobutiraldehido en disolución en
400 ml de dietiléster, se le añaden, a 0ºC, 24,6 g de dicloroacetato
de metilo, y luego gota a gota 400 ml de una disolución de metilato
de sodio (0,5M) en metanol. Después de 1 h a 0ºC, se añaden 100 ml
de disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrae con
éter. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro. Se
evapora únicamente el éter conservando el metanol, se añaden 8 g de
tiourea y se calienta a reflujo durante 6 horas. Se evapora el medio
de reacción a sequedad, se le recupera con acetato de etilo y se
lava con una disolución acuosa al 10% de hidróxido de amonio, y
después con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se
seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y después se
concentra. Se recoge el residuo con 100 ml de éter y se filtra sobre
vidrio sinterizado. Se obtienen 18,6 g de un sólido blanco.
RMN 300 MHz (CDCl3) \deltappm: 1,25 (d, 6H);
3,35 (s, 3H); 4,10 (m, 1H); 5,50 (s, 2H).
A 4 g de 4,4-dimetilpentanona en
disolución en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro, se añaden 3 g de
hidruro de sodio al 60%, seguido de 8,2 g de carbonato de dietilo
gota a gota. Se calienta el medio de reacción a reflujo durante 5
horas. Se deja enfriar y se hidroliza con 50 ml de agua destilada.
Se evapora el tetrahidrofurano. Se extrae con acetato de etilo. Se
seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, y después se evapora.
Se obtienen 4,9 mg de un aceite coloreado.
RMN 300 MHz \delta en ppm (CDCl_{3}): 1,05
(s, 9H); 1,28 (t, 3H); 2,42 (s, 2H); 3,40 (s, 2H); 4,18 (q,
4H);
A 4,9 g del \beta ceto-éster obtenido
anteriormente en suspensión en 75 ml de agua destilada a 0ºC, se
añaden gota a gota 1,4 ml de bromo. Se agita el medio de reacción 1
hora a 0ºC y luego se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase
orgánica con una disolución saturada de cloruro de sodio, y luego se
seca sobre sulfato de sodio.
Después de evaporación, se obtienen 4,1 g de un
aceite anaranjado.
RMN 300 MHz (CDCl_{3}) \deltappm: 1,00 (s,
9H); 1,30 (t, 3H); 2,60 (ms, 2H); 4,25 (q, 2H); 4,75 (s, 1H).
A 4,10 g de
bromo-\beta-ceto-éster en
disolución en 60 ml de etanol, se añaden 1,1 g de tiourea. Se
calienta el medio de reacción a reflujo durante 6 horas, y luego se
evapora a sequedad.
Se recoge el residuo con acetato de etilo y se
lava con una disolución acuosa al 10% de hidróxido de amonio,
después con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se
seca sobre sulfato de sodio.
Después de evaporación, se recristaliza el
residuo en una mezcla de acetato de etilo/pentano. Se obtienen 2,1
g de un sólido blanco.
RMN 300 MHz (CDCl_{3}) \deltappm: 0,97 (s,
9H); 1,21 (t, 3H); 2,92 (s, 2H); 4,25 (q, 2H); 5,65 (s, 2H).
Ejemplo
3.1
A 1,72 g de ácido
3,5-difluorofenilacético en disolución en 50 ml de
dimetilformamida a 0ºC, se añaden 1,01 g de
N-metilmorfolina, 5,72 g de PyBOP, 2,15 g de
hidrocloruro de (S)-alaninabenciléster y 1,01 g de
N-metilmorfolina. Se deja que vuelva a temperatura
ambiente y se agita durante 18 horas. Se evapora el medio de
reacción, se recupera con acetato de etilo y se lava dos veces con
una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una
disolución de hidrogenosulfato de potasio (1M), y después con una
disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase
orgánica sobre sulfato de sodio anhidro.
El residuo se cromatografía en una columna de
gel de sílice eluyendo con una mezcla de éter de petróleo/acetato
de etilo 7:3 (v/v), para obtener 1,9 g de un sólido blanco.
RMN 300 MHz (CDCl_{3}) \deltappm: 1,40 (d,
3H); 3,54 (s, 2H); 4,62 (m, 1H); 5,18 (m, 2H); 6,10 (d, 1H); 6,73
(t, 2H); 6,80 (d, 1H); 7,32 (m, 5H).
A 1,9 g de
N-3,5-difluorofenilacetil-(S)-alaninabenciléster
en disolución en 80 ml de etanol absoluto, se añaden 300 mg de
paladio sobre carbono al 10%.
Se hidrogena el medio de reacción a presión
atmosférica y a temperatura ambiente durante 8 horas. Se filtra el
medio de reacción sobre papel lavado con etanol absoluto y luego se
evapora. Se obtienen 1,37 g de un sólido blanco.
RMN 300 MHz (CDCl_{3}) \deltappm: 1,36 (d,
3H); 3,48 (s, 2H); 3,70 (s, 1H); 4,40 (m, 1H); 6,65 (t, 2H); 6,70
(d, 1H); 6,95 (d, 1H).
Ejemplo
3.2
A 0,24 g de
2-amino-5-propil-tiazol-4-carboxilato
de metilo, preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo
1, en disolución en 25 ml de dimetilformamida a 0ºC, se añaden 0,12
g de N-metilmorfolina, 0,69 g de PyBOP y luego
0,275 g del compuesto obtenido en la etapa 3.1 del ejemplo 3. Se
deja que vuelva la reacción a temperatura ambiente y se agita
durante 18 h.
Se evapora el disolvente, se recupera el residuo
con acetato de etilo y se lava 2 veces con una disolución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio, 1 vez en agua, y 1 vez con una
disolución acuosa 1N de hidrogenosulfato de potasio, y después con
una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio
anhidro, y se concentra. El residuo se cromatografía en una columna
de gel de sílice eluyendo con una mezcla de éter de petróleo/acetato
de etilo 1:1 (v/v), para obtener 0,22 g de un polvo blanco.
LC/MS: MH^{+} = 426.
RMN 500 MHz (CDCl_{3}) \deltappm: 0,91 (q,
3H); 1,30 (d, 3H); 1,61 (m, 2H); 3,06 (t, 2H); 3,53 (s, 2H); 3,77
(s, 3H); 4,38 (m, 1H); 6,98 (m, 2H); 7,08 (m, 1H); 8,57 (d, 1H);
12,49 (s, 1H).
A 0,3 g de
2-amino-4-propil-tiazol-5-carboxilato
de metilo, preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo
2, en disolución en 30 ml de dimetilformamida a 0ºC, se añaden 0,101
g de N-metilmorfolina, 0,86 g de PyBOP y 0,34 de
N-3,5-difluorofenilacetil-(S)-alanina,
obtenido en la etapa 3.1 del ejemplo 3. Se deja que vuelva el medio
de reacción a la temperatura ambiente y después se agita durante 18
h.
Después de evapora el disolvente, se recupera el
residuo con acetato de etilo y se lava 2 veces con una disolución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio, 2 veces con agua, 1 vez con
una disolución acuosa 1M de hidrogenosulfato de potasio y después
con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio
anhidro, y después se concentra. El residuo se cromatografía en una
columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo
y éter de petróleo 3:7 (v/v), para obtener 0,45 g de un polvo
blanco.
LC/MS: MH^{+} = 426.
RMN 500 MHz (DMSO) \deltappm: 0,88 (t, 3H);
1,32 (d, 3H); 1,66 (m, 2H); 2,95 (m, 2H); 3,54 (s, 2H); 3,76 (s,
3H); 4,47 (m, 2H); 6,97 y 7,10 (2m, 3H); 8,63. (d, 1 H); 12,66 (s,
1H).
Ejemplo
5.1
A 2,3 g de
2-amino-5-(1-metiletil)tiazol-4-carboxilato
de metilo, obtenido en el ejemplo 1, en disolución en 100 ml de
dimetilformamida a 0ºC, se añaden 1,22 g de
N-metilmorfolina, 6,34 g de PyBOP y luego 2,65 g de
(S)-Boc-Norvalina. Se deja que
vuelva el medio de reacción a la temperatura ambiente y después se
agita durante 16 horas.
Tras la evaporación, se recoge el residuo con
acetato de etilo y se lava 2 veces con una disolución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio, 2 veces con agua, 1 vez con una
disolución acuosa 1M de hidrogenosulfato de potasio, y después con
una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio
anhidro, y después se concentra.
El residuo se cromatografía en una columna de
gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/éter de
petróleo 3:7 (v/v). Se obtienen 3,5 g de un sólido blanco.
RMN 300 MHz (CDCl_{3}) \deltappm: 0,97 (t,
3H); 1,37 (d, 6H); 1,45 (s, 9H); 1,67 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 3,90
(s, 3H); 4,10 (m, 1H); 4,38 (másico, 1H); 4,90 (másico, 1H);
Se agitan 3,3 g del producto obtenido
anteriormente en disolución en 60 ml de ácido trifluoroacético a
temperatura ambiente durante 30 min, y después se evapora.
Se recoge el residuo con acetato de etilo y se
lava 2 veces con una disolución acuosa saturada de carbonato de
sodio, después con una disolución acuosa saturada de cloruro de
sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y
luego se evapora para obtener 2 g de un sólido blanco.
RMN 300 MHz (CDCl_{3}) \deltappm: 0,97 (t,
3H); 1,35 (d, 6H); 1,40 a 1,60 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 3,60 (m, 1H);
3,97 (s, 3H); 4,12 (m, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.2
A 0,7 g de
2-(2-amino-(2S)-pentanoilamino)-5-(1-metiletil)-tiazol-4-carboxilato
de metilo, obtenido en la etapa 5.1 del ejemplo 5, en disolución en
30 ml de dimetilformamida a 0ºC, se le añaden 0,255 g de
N-metilmorfolina, 1,30 g de PyBOP y luego 0,43 g de
ácido 3,5-difluorofenilacético.
Se deja que vuelva el medio de reacción a la
temperatura ambiente y se agita durante 18 h. Se evapora el medio
de reacción. Se recoge el residuo con acetato de etilo y se lava 2
veces con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, 2
veces con agua, 1 vez con una disolución acuosa 1M de
hidrogenosulfato de potasio, y después con una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato
de sodio anhidro, y después se concentra. El residuo se
cromatografía en una columna de gel de sílice eluyendo con una
mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo 1:1 (v/v), para obtener
0,7 g de un sólido blanco.
LC/MS: MH^{+} = 454.
RMN 500 MHz (DMSO) \deltappm: 0,85 (t, 3H);
1,26 (d, 6H); 1,28-1,65 (m, 4H); 3,53 (m, 2H); 3,78
(s, 3H); 3,97 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 6,96 (d, 2H); 7,08 (m, 1H);
8,49 (d, 1H); 12,52 (s, 1H).
Se procede de la misma manera que en el ejemplo
5 reemplazando el
2-amino-5-(1-metiletil)tiazol-4-carboxilato
de metilo por el
2-amino-4-(1-metiletil)tiazol-5-carboxilato
de metilo, preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo
2.
LC/MS: MH^{+} = 454.
RMN 500 MHz (DMSO) \deltappm: 0,87 (t, 3H);
1,27 (d, 6H); 1,35 (m, 2H); 1,64 (m, 2H); 3,54 (s, 2H); 3,77 (s,
3H); 3,90 (m, 1H); 4,45 (m, 1H); 6,96-7,09 (m, 3H);
8,53 (d, 1H); 12,69 (s, 1H).
A 1 g de
2-(2-amino-(2S)-pentanoilamino)-5-(1-metiletil)-tiazol-4-carboxilato
de metilo, obtenido en la etapa 5.1 del ejemplo 5, en disolución en
80 ml de dimetilformamida a 0ºC, se le añaden 0,366 g de
N-metilmorfolina, 1,87 g de PyBOP y luego 0,677 g
de ácido 3,5-difluoromandélico. Se deja que vuelva
el medio de reacción a la temperatura ambiente, se agita durante 16
h, y luego se concentra. Se recoge el residuo con acetato de etilo
y se lava 2 veces con una disolución acuosa saturada de bicarbonato
de sodio, 2 veces con agua, 1 vez con una disolución acuosa 1M de
hidrogenosulfato de potasio, y después con una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre
sulfato de sodio anhidro, después se concentra. El residuo se
cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con una
mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo que varía entre 7:3
(1:1) (v/v). De esta forma se pueden separar los dos isómeros (S,S)
y (R,S). Se obtienen 0,45 g de un polvo blanco (isómero (S,S)) y
0,50 g (mezcla de los 2 diastereoisómeros).
Se vuelve a cromatografiar la mezcla de los 2
diastereoisómeros (0,50 g) en una columna de gel sílice, eluyendo
con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo 7:3 (v/v) al
(1:1) para obtener 0,25 g de un polvo blanco (isómero R,S). Isómero
(S,S):
LC/MS: MH^{+} = 470.
RMN 500 MHz (DMSO) \deltappm: 0,80 (t, 3H);
1,18 (m, 2H); 1,22 (d, 6H); 1,68
(m,2H); 3,78 (s, 3H); 3,97 (m, 1H); 4,43 (m,
1H); 5,05 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 7,13 (m, 3H); 8,24 (d, 1H); 12,46
(s, 1H).
\alpha_{D}^{20} = -53º (c = 1/MeOH)
isómero (R,S):
LC/MS: MH^{+} = 470.
\newpage
RMN 500 MHz (DMSO) \deltappm: 0,82 (t, 3H);
1,26 (d, 6H); 1,26 (m, 2H); 1,68 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,97 (m,
1H); 4,40 (m, 1H); 5,07 (d, 1H); 6,42 (d, 1H); 7,12 (m, 3H); 8,27
(d, 1H); 12,51 (s, 1H).
\alpha_{D}^{20} = -83º (c = 1/MeOH)
Se procede de la misma manera que en el ejemplo
7, reemplazando el
2-(2-(S)-pentanoilamino)-5-(1-metiletil)-tiazol-4-carboxilato
de metilo por el
2-(2-(S)-pentanoilamino)-4-(1-metiletil)-tiazol-5-carboxilato
de metilo obtenido según el procedimiento descrito en la etapa 5.1
del ejemplo 5.
Isómero (S,S):
LC/MS: MH^{+} = 471.
RMN 500 MHz (DMSO) \deltappm: 0,81 (t, 3H);
1,18 (d, 6H); 1,22 (m, 2H); 1,71 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,90 (m,
1H); 4,50 (m, 1H); 5,06 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 7,12 (m, 3H); 8,30
(d, 1H); 12,66 (s, 1H).
\alpha_{D}^{20} = -73º (c = 1/MeOH)
isómero (R,S):
LC/MS: MH^{+} = 471 (pureza 95%)
RMN 500 MHz (DMSO) \deltappm: 0,83 (t, 3H);
1,19 (d, 6H); 1,22 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,91 (m,
1H); 4,48 (m, 1H); 5,07 (s, 1H); 6,42 (s, 1H); 7,12 (m, 3H); 8,34
(d, 1H); 12,67 (s, 1H).
\alpha_{D}^{20} = -104º (c = 1/MeOH)
Ejemplo
9.1
A 4,4 g de
2-amino-5-(1-metiletil)tiazol-4-carboxilato
de metilo, obtenido en el ejemplo 1, en disolución en 150 ml de
tetrahidrofurano, se le añaden 5,27 g de dicarbonato de
di-terc-butilo y 0,13 g de dimetilaminopiridina. Se agita la
mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se evapora el medio de
reacción. Se recoge el residuo con acetato de etilo y se lava 2
veces con una disolución acuosa 0,5N de ácido clorhídrico, 1 vez con
agua, y luego con una disolución acuosa saturada de cloruro de
sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y
se concentra. Se obtienen 6,1 g del derivado aminotiazol protegido
en forma de un sólido que se utiliza tal cual sin purificación.
RMN 300 MHz (CDCl_{3}) \deltappm: 1,25 (d,
6H); 1,50 (s, 9H); 3,85 (s, 3H). 3,97 (m, 1H);
LC/MS: MH^{+} = 301 (M - Boc)^{+} =
201
A 6,10 g de producto obtenido anteriormente en
disolución en 150 ml de tetrahidrofurano, se le añade a temperatura
ambiente una disolución de 1,68 g de hidróxido de litio en 80 ml de
agua destilada. Se calienta a reflujo la mezcla de reacción del
tetrahidrofurano durante 16 horas, y luego se concentra. Se recoge
el residuo en agua y se lava 2 veces con acetato de etilo. Se
acidifica la fase acuosa con una disolución 1N de ácido clorhídrico
hasta aproximadamente pH \sim 4, se satura en cloruro de sodio y
se extrae 2 veces con acetato de etilo.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio
anhidro, después se concentra. Se obtienen 5,10 g de un sólido
blanco.
LC/MS: MH^{+} = 287.
RMN 300 MHz (CDCl_{3}) \deltappm: 1,19 (d,
6H); 1,45 (s, 9H); 3,80 (s, 3H); 3,90 (másico s, 1H); 4,15 (m,
1H).
\newpage
\global\parskip0.880000\baselineskip
Ejemplo
9.2
A 2 g de ácido
2-terc-butoxicarbonilamino-5-(1-metiletil)tiazol-4-carboxílico,
obtenido en la etapa 9.1, en disolución en 80 ml de
dimetilformamida, se añaden 1,07 g de hidrato de
hidroxibenzotriazol, 1,33 g de (EDAC, HCl) y luego 0,57 g de
hidrocloruro de N,N dimetilamina y 0,77 g de
N-metilmorfolina. Se agita el medio de reacción a
temperatura ambiente durante 16 horas y después se concentra. Se
recoge el residuo con acetato de etilo y se lava 2 veces con una
disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, 2 veces con una
disolución acuosa 1M de hidrogenosulfato de potasio, 1 vez con
agua, y después con una disolución acuosa saturada de cloruro de
sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato anhidro, y se
concentra. Se obtienen 1,45 g de un sólido blanco.
LC/MS: MH^{+} = 314
RMN 300 MHz (CDCl_{3}) \deltappm: 1,30 (d,
6H); 1,53 (s, 9H); 2,98 (s, 3H); 3,09 (s, 3H); 3,40 (m, 1H); 8,00
(s, 1H).
Ejemplo
9.3
A 1,4 g de
2-terc-butoxicarbonilamino-5-(1-metiletil)tiazol-4-N,N-dimetil-carboxamida,
obtenida en la etapa 9.2, se le añaden 30 ml de ácido
trifluoroacético. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante
30 minutos, y luego se concentra. Se recoge el residuo con acetato
de etilo y se lava 2 veces con una disolución acuosa saturada de
carbonato de sodio, y después con una disolución acuosa saturada de
cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio
anhidro, y después se concentra. Se obtienen 0,90 g de un sólido
blanco.
LC/MS: MH^{+} = 214.
RMN 300 MHz (CDCl_{3}) \deltappm: 1,22 (d,
6H); 3,00 (s, 3H); 3,00 (s, 3H); 3,30 (m, 1H); 4,90 (s, 1H).
Ejemplo
9.4
Se realiza el acoplamiento de 0,9 g de
2-amino-5-(1-metiletil)-tiazol-4-N,N-dimetilcarboxamida,
obtenida en la etapa 9.3, con 1 g de
(S)-Boc-Norvalina según el
procedimiento descrito en la etapa 5.1 del ejemplo 5. Se obtienen
después de cromatografía sobre sílice eluida con una mezcla 1:1
(v/v) de acetato de etilo y éter de petróleo 1,1 g de un aceite
viscoso que cristaliza a temperatura ambiente.
LC/MS: MH^{+} = 413.
RMN 300 MHz (CDCl_{3}) \deltappm: 0,97 (t,
3H); 1,30 (d, 6H); 1,40 (s, 9H); 1,65 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,95
(s, 3H); 3,08 (s, 3H); 3,48 (m, 1H); 4,30 (m, 1H); 5,25 (másico,
1H);
Se desprotegen 1,1 g del compuesto obtenido
anteriormente en 20 ml de ácido trifluoroacético según el
procedimiento descrito en la etapa 9.3. Se obtienen 0,77 g de un
sólido blanco.
LC/MS: MH^{+} = 313.
RMN 300 MHz (CDCl_{3}) \deltappm: 0,98 (t,
3H); 1,60 (d, 6H); 1,30-1,95 (masico 4H); 2,98 (s,
3H); 3,08 (s, 3H); 3,40 (m, 1H); 3,58 (m, 1H).
Ejemplo
9.5
A 0,23 g de
2-((2S)-pentanoilamino)-5-(1-metiletil)-tiazol-4-N,N-dimetil-carboxamida,
obtenido en la etapa 9.4, en 15 ml de dimetilformamida a 0ºC, se le
añaden 0,088 g de N-metilmorfolina y luego 0,416 g
de PyBOP y 0,138 g de ácido
3,5-difluorofenilacético. Se deja que vuelva el
medio de reacción a la temperatura ambiente durante 16 h, y luego
se concentra. Se recoge el residuo con acetato de etilo y se lava 2
veces con una disolución acuosa 0,5N de ácido clorhídrico, 1 vez
con agua, y luego con una disolución acuosa saturada de cloruro de
sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y se
concentra. Después de cromatografía en columna de sílice eluida con
una mezcla de acetato de etilo y de éter de petróleo 1:1 (v/v); Se
obtienen 0,26 g de un sólido blanco.
LC/MS: MH^{+} = 467.
RMN 500 MHz (DMSO) \deltappm: 0,87 (t, 3H);
1,24 (d, 6H); 1,29-1,67 (m, 4H); 2,86 (s, 3H); 2,95
(s, 3H); 3,22 (m, 1H); 3,54 (m, 2H); 4,41 (m, 1H); 6,98 (d, 2H);
7,08 (m, 1H); 8,49 (d, 1H); 12,21 (s, 1H).
\alpha_{D}^{20} = -74º (c = 1.0/MeOH)
\global\parskip1.000000\baselineskip
Según el procedimiento descrito anteriormente en
la etapa 9.5 del ejemplo 9, el acoplamiento de 0,77 g de
2-((2S)-pentanoilamino)-5-(1-metiletil)-tiazol-4-N,N-dimetil-carboxamida,
obtenido en la etapa 9.4 del ejemplo 9, con 0,51 g de ácido
3,5-difluoromandélico en presencia de 0,28 g
N-metilmorfolina y 1,4 g de PyBOP a 0ºC, da después
de cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla 75:25
(v/v) de acetato de etilo y de éter de petróleo 0,80 g de un sólido
blanco.
LC/MS: MH^{+} = 483 (2 picos: 2
diastereoisómeros (R,S) y (S,S)).
RMN 500 MHz (DMSO) \deltappm: 0,72 (t, 3H);
1,06 (m, 1H); 1,16 (m, 1H); 1,27 (d, 6H); 1,58 (m, 2H); 2,10 (s,
3H); 3,78 (s, 3H); 3,96 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 5,97 (s, 1H); 7,34 y
7,47 (2m, 5H); 8,62 (s, 1H); 12,49 (s, 1H).
\alpha_{D}^{20} = -67º (c = 1.0, MeOH)
Los dos diastereoisómeros se pueden separar por
HPLC preparativa en columna C_{18} con un gradiente
acetonitrilo/
H_{2}O de 95:5 (v/v) al 5:95 en 23 mn.
H_{2}O de 95:5 (v/v) al 5:95 en 23 mn.
Se obtienen 0,1 g (isómero (S,S)) de un sólido
blanco,
LC/MS: MH^{+} = 483.
RMN 500 MHz (DMSO) \deltappm: 0,80 (t, 3H);
1,25 (d, 6H); 1,28 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 2,80 (s, 3H); 3,00 (s,
3H); 3,25 (m, 1H); 4,49 (m, 1H); 5,08 (s, 1H); 6,55 (s ancho, 1H);
7,13 (d, 3H); 8,25 (d, 1H); 12,15 (s, 1H).
y 0,17 g (isómero (R,S)) de un sólido
blanco.
LC/MS: MH^{+} = 483.
RMN 500 MHz (DMSO) \deltappm: 0,88 (t, 3H);
1,22 (d, 6H); 1,30 (m, 2H); 1,68 (m, 2H); 2,87 (s, 3H); 2,98 (s,
3H); 3,25 (m, 1H); 4,45 (m, 1H); 5,10 (s, 1H); 6,42 (s, 1H); 7,18
(m, 5H); 8,30 (d, 1H); 12,20 (s, 1H).
A 0,35 g de
2-(2-amino-(2S)-pentanoilamino)-5-(1-metiletil)tiazol-4-carboxilato
de metilo, obtenido en la etapa 5.1 del ejemplo 5, en disolución en
20 ml de dimetilformamida a 0ºC, se añaden 0,13 g de
N-metilmorfolina, 0,67 g de PyBOP y después 0,20 g
de ácido (S)-mandélico o de ácido
(R)-mandélico. Se deja que vuelva el medio de
reacción a la temperatura ambiente, luego se agita durante 16 h, y
se concentra. Se recoge el residuo con acetato y se lava según el
procedimiento descrito en el ejemplo 7. Después de evaporación de la
fase orgánica, se cromatografía el residuo en una columna de sílice
eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y de éter de petróleo
1:1 (v/v). Se obtienen 0,36 g del diastereoisómero (S,S) y 0,37 g
del diastereoisómero (R,S), en forma de un polvo blanco.
Isómero (S,S):
LC/MS: MH^{+} 434.
RMN 500 MHz (DMSO) \deltappm: 0,80 (t, 3H);
1,16 (m, 2H); 1,26 (s, 9H); 1,68 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,97 (m,
1H); 4,43 (m, 1H); 4,98 (d, 1H); 6,31 (d, 1H); 7,32 (m, 5H); 8,14
(d, 1H); 12,46 (s, 1H).
\alpha_{D}^{20} = -51º (c = 1.0, MeOH)
Isómero (R,S):
LC/MS: MH^{+} = 434.
RMN 500 MHz (DMSO) \deltappm: 0,85 (t, 3H);
1,28 (s, 6H); 1,28 (m, 2H); 1,68 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,97 (m,
1H); 4,44 (m, 1H); 5,00 (d, 1H); 6,17 (d, 1H); 7,30 (m, 5H); 8,17
(d, 1H); 12,51 (s, 1H).
\alpha_{D}^{20} = -110º (c = 1.0/MeOH)
A 0,3 g
2-[2-[2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxi-acetilamino]-(2S)-pentanoil-amino]-5-(1-metiletil)-tiazol-4-carboxilato
de metilo, obtenido en el ejemplo 7, en disolución en 40 ml de
diclorometano absoluto estabilizado con amileno, se le añaden 0,55
g de reactivo periodinano de Dess-Martin y 0,09 g de
terc-butanol. Se agita la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 20 h y luego se evapora. El residuo se
cromatografía (sin tratamiento previo) en una columna de gel de
sílice, eluyendo con una mezcla de éter de petróleo y acetato de
etilo 8:2 (v/v). Se obtienen 0,20 g de un polvo blanco.
LC/MS: MH^{+} = 468 (pureza 100%)
RMN 500 MHz (DMSO) \deltappm: 0,97 (t, 3H);
1,20 (d, 6H); 1,40 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,05 (m,
1H); 4,60 (m, 1H); 7,60 (m, 2H); 7,80 (m, 1H); 7,99 (m, 2H); 9,30
(d, 1H); 12,70 (s, 1H).
El compuesto del título se puede obtener según
los procedimientos descritos en los ejemplos 7 y 8.
A 0,90 g de
2-(2-amino-(2S)-pentanoilamino)-4-(metil)-tiazol-5-carboxilato
de metilo, obtenido según el procedimiento descrito en el ejemplo
5.1, en disolución en 75 ml de dimetilformamida a 0ºC, se le añaden
0,366 g de N-metilmorfolina, 1,87 g de PyBOP y
luego 0,677 g de ácido 3,5-difluoromandélico. Se
deja que vuelva el medio de reacción a la temperatura ambiente, se
agita durante 16 h, y luego se concentra. Se recoge el residuo con
acetato de etilo y se lava 2 veces con una disolución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio, 2 veces con agua, 1 vez con una
disolución acuosa (1M) de hidrogenosulfato de potasio, y después con
una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase
orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, después se concentra. El
residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo
con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo que varía
entre 8:2 y 7:3(v/v). Se obtienen 0,1 g de un polvo blanco
(isómero S,S) y 0,7 g (mezcla de los 2 diastereoisómeros).
Isómero (S,S):
LC/MS MH^{+} = 442.
RMN 500 MHz (DMSO) \deltappm: 0,82 (t, 3H);
1,26 (m, 2H); 1,69 (m, 2H); 2,63 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 4,50 (m,
1H); 5,07 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 7,16 (m, 3H); 8,31 (d, 1H); 12,65
(s, 1H).
A 0,7 g
2-[2-[2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxi-(2S)-acetilamino]-(2S)-pentanoilamino]-4-metiltiazol-5-carboxilato
de metilo, obtenido en el ejemplo 13, en disolución en 80 ml de
diclorometano absoluto estabilizado con amileno, se le añaden 1,35
g de reactivo periodinano de Dess-Martin y 0,24 g de
terc-butanol.
Se agita la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 20 h y luego se evapora. El residuo se
cromatografía (sin tratamiento previo) en una columna de gel de
sílice, eluyendo con una mezcla de éter de petróleo y acetato de
etilo 8:2 (v/v). Se obtienen 0,68 g de un polvo blanco.
LC/MS: MH^{+} = 440
\alpha_{D} = - 87º (c = 1, MeOH)
RMN 500 MHz (DMSO) \deltappm: 0,90 (t, 3H);
1,38 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 2,63 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 4,61 (m,
1H); 7,69 (m, 3H); 9,43 (d, 1H).
A 0,24 g de
2-(2-amino-(2S)-pentanoilamino)-5-(1-metiletil)tiazol-4-carboxilato
de metilo, obtenido en la etapa 5.1 del ejemplo 5, en disolución en
10 ml de dimetilformamida a 0ºC, se añaden 97 \mul de
N-metilmorfolina, 0,116 g de ácido
(S)-(-)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutírico
y luego 0,46 g de PyBOP. Se agita el medio de reacción durante 18
horas después de volver a la temperatura ambiente y luego se
concentra a presión reducida. Se recoge el residuo en 50 ml de
acetato de etilo y se lava sucesivamente con 50 ml de una disolución
saturada de KHSO_{4} en H_{2}O, 50 ml de una disolución
saturada de K_{2}CO_{3} en H_{2}O, 50 ml de una disolución
saturada de NaCl y después 50 ml de H_{2}O. Después de secado y
evaporación de la fase orgánica, se cromatografía el residuo en una
columna de sílice (40 g) eluida con un gradiente que va de 100% de
éter de petróleo a una mezcla 30/70 de éter de petróleo/acetato de
etilo (v/v). Se obtienen 0,269 g de cristales blancos.
LC/MS: MH^{+} = 414.
RMN 500 MHz (DMSO) \deltappm: 0,90 (t, 3H);
0,93 (s, 9H); 1,30 (d, 6H); 1,32 (m, 2H); 1,71 (m, 2H); 3,58 (d,
1H); 3,82 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 4,52 (m, 1H); 5,60 (d, 1H); 7,82
(d, 1H); 12,45 (s, 1H).
\alpha_{D}^{20} = -74º (c = 1.0, MeOH)
A 0,60 g de
2-(2-amino-(2S)-pentanoilamino)-5-(1-metiletil)-tiazol-4-carboxilato
de metilo, obtenido en la etapa 5.1 del ejemplo 5, en disolución en
15 ml de dimetilformamida a 0ºC, se le añaden 242 \mul de
N-metilmorfolina, 0.34 g de ácido
\alpha-fluorofenilacético y luego 1,144 g de
PyBOP. Se agita el medio de reacción durante 18 horas después de
volver a la temperatura ambiente y luego se concentra a presión
reducida. Se recoge el residuo en 50 ml de acetato de etilo y se
lava sucesivamente con 50 ml de una disolución saturada de
KHSO_{4} en H_{2}O, 50 ml de una disolución saturada de
K_{2}CO_{3} en H_{2}O, 50 ml de una disolución saturada de
NaCl y después 50 ml de H_{2}O. Después de secado y evaporación de
la fase orgánica, se cromatografía el residuo en una columna de
sílice (40 g) eluida con un gradiente que va de 100% de éter de
petróleo a una mezcla 30/70 de éter de petróleo/acetato de etilo
(v/v). Se obtienen 123 mg de isómero (S, S) y 177 mg de isómero (R,
S).
Isómero (S,S):
LC/MS: MH^{+} = 436.
RMN 500 MHz (DMSO) \deltappm: 0,87 (t, 3H);
1,22 (d, 6H); 1,32 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,98 (m,
1H); 4,52 (m, 1H); 5,90 y 6,00 (2s, 1H); 7,44 (m, 5H); 8,70 (d, 1H);
12,55 (s, 1H).
\alpha_{D}^{20} = -55º (c = 1.0, MeOH)
Isómero (R,S):
LC/MS: MH^{+} = 436.
RMN 500 MHz (DMSO) \deltappm: 0,90 (t, 3H);
1,24 (m, 2H); 1,30 (s, 6H); 1,77 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,05 (m,
1H); 4,48 (m, 1H); 5,97 y 6,05 (2s, 1H); 7,50 (m, 5H); 8,80 (d, 1H);
12,62 (s, 1H).
\alpha_{D}^{20} = -71.3º (c = 1.0, MeOH)
Ejemplo
17.1
A una disolución de 2,85 ml de
3-clorobenzaldehído en 20 ml de diclorometano, se
añaden con precaución 3,66 ml de cianuro de trimetilsililo y luego
una cantidad catalítica de yoduro de zinc (ZnI_{2}). Se agita el
medio de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente y luego a
60ºC durante 2 horas. Se enfría el medio de reacción a 0ºC y se
añaden 9 ml de HCl concentrado. Se agita el medio de reacción
durante 18 horas a temperatura ambiente y luego 1 hora a reflujo.
Después de enfriar, se vierte la mezcla de reacción en agua y se
extrae dos veces con 50 ml AcOEt. Se extraen las fases orgánicas
combinadas con 100 ml de NaOH 7.5N a 4ºC. Después de separación, se
lava la fase acuosa con 3X 50 ml de AcOEt. Se acidifica la fase
acuosa con 70 ml de HCl 12N y se extrae con 3X 50 ml de AcOEt. Se
secan las fases orgánicas reunidas y se evapora el disolvente.
\global\parskip0.920000\baselineskip
El ácido
(R)-3-cloromandélico se separa por
cristalización en forma de sal de
(R)-(+)-fenetilamina. El ácido
(S)-3-cloromandélico se obtiene a
partir de las aguas madre por cristalización en forma de sal de
(S)-(-)-fenetilamina. Se obtienen 78 g de cristales
blancos.
El ácido obtenido se utiliza sin más
purificación en la siguiente etapa.
Ejemplo
17.2
A 0,072 g de
2-(2-amino-(2S)-pentanoilamino)-5-(1-metiletil)-tiazol-4-carboxilato
de metilo, obtenido en la etapa 5.1 del ejemplo 5, en disolución en
5 ml de dimetilformamida a 0ºC, se le añaden 29 \mul de
N-metilmorfolina, 0.081 g de ácido
(S)-3-cloromandélico y después 0,137
g de PyBOP. Se agita el medio de reacción durante 40 horas después
de volver a la temperatura ambiente y luego se concentra a presión
reducida. Se recoge el residuo en 50 ml de acetato de etilo y se
lava sucesivamente con 50 ml de una disolución saturada de
KHSO_{4} en H_{2}O, 50 ml de una disolución saturada de
K_{2}CO_{3} en H_{2}O, 50 ml de una disolución saturada de
NaCl y después 50 ml de H_{2}O. Después de secado y evaporación de
la fase orgánica, se cromatografía el residuo en una columna de
sílice (40 g) eluida con un gradiente que va de 100% de éter de
petróleo a 100% de acetato de etilo v/v. Se obtienen 0,059 g de
cristales blancos.
LC/MS: MH^{+} = 468.
RMN 500 MHz (DMSO) \deltappm: 0,87 (t, 3H);
1,20 (m, 2H); 1,22 (d, 6H); 1,70 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 4,00 (m,
1H); 4,43 (m, 1H); 5,02 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 7,30 (m, 3H); 7,45
(s, 1H); 8,20 (d, 1H); 12,45 (s, 1H).
Ejemplo
18.1
A una disolución de 1,24 ml de
2-etilbutiraldehído en 18 ml de diclorometano
anhidro, se añaden con precaución 1,5 ml de cianuro de
trimetilsililo y luego una cantidad catalítica de ZnI_{2}. Se
agita el medio de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente y
luego a 60ºC durante 3,5 horas. Se enfría el medio de reacción a
0ºC y se añaden 3,5 ml de HCl concentrado. Se agita el medio de
reacción durante 18 horas a temperatura ambiente y luego 1 hora a
reflujo. Después de enfriar, se vierte la mezcla de reacción en agua
y se extrae dos veces con 50 ml AcOEt. Se extraen las fases
orgánicas combinadas con 100 ml de NaOH 7.5N a 4ºC. Después de
separación, se lava la fase acuosa con 3X 50 ml de AcOEt. Se
acidifica la fase acuosa con 70 ml de HCl 12N y se extrae con 3X 50
ml de AcOEt. Se secan las fases orgánicas reunidas y se evapora el
disolvente.
El ácido obtenido se utiliza sin más
purificación en la siguiente etapa.
Ejemplo
18.2
A 0,457 g de
2-(2-amino-(2S)-pentanoilamino)-5-(1-metiletil)tiazol-4-carboxilato
de metilo, obtenido en la etapa 5.1 del ejemplo 5, en disolución en
15 ml de dimetilformamida a 0ºC, se añaden 181 \mul de
N-metilmorfolina, 0,45 g de ácido
3-etil-2-(S)-hidroxipentanoico
y luego 0,858 g de PyBOP. Se agita el medio de reacción durante 18
horas después de volver a la temperatura ambiente y luego se
concentra a presión reducida. Se recoge el residuo en 50 ml de
acetato de etilo y se lava sucesivamente con 50 ml de una disolución
saturada de KHSO_{4} en H_{2}O, 50 ml de una disolución
saturada de K_{2}CO_{3} en H_{2}O, 50 ml de una disolución
saturada de NaCl y después 50 ml de H_{2}O. Después de secado y
evaporación de la fase orgánica, se cromatografía el residuo en una
columna de sílice (40 g) eluida con un gradiente que va de 100% de
éter de petróleo a una mezcla 20/80 de éter de petróleo/acetato de
etilo (v/v). Se obtienen 78 mg de isómero (S, S) y 131 mg de isómero
(R, S).
Isómero (S,S):
LC/MS: MH^{+} = 428.
RMN 500 MHz (DMSO) \deltappm: 0,86 (t, 3H);
0,93 (m, 6H); 1,24 (m, 2H); 1,32 (d, 6H); 1,38 (m, 4H); 1,55 (m,
1H); 1,72 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,98 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,55
(m, 1H); 5,55 (d, 1H); 7,92 (d, 1H); 12,50 (s, 1H).
\alpha_{D}^{20} = -53.9º (c = 1.0, MeOH)
Isómero (R,S):
LC/MS: MH^{+} = 436.
RMN 500 MHz (DMSO) \deltappm: 0,80 (t, 3H);
0,90 (m, 6H); 1,20 (m, 2H); 1,30 (d, 6H); 1,34 (m, 4H); 1,55 (m,
1H); 1,74 (m, 2H); 3,86 (s, 3H); 4,00 (m, 2H); 4,53 (m, 1H); 5,42
(d, 1H); 8,00 (d, 1H); 12,54 (s, 1H).
\alpha_{D}^{20} = -26.9º (c = 1.0, MeOH)
Ejemplo
19.1
A un suspensión de 1,6 g de
(S)-3,5-difluorofenilalanina en 5,3
ml de H_{2}SO_{4} (2,5N), se añade gota a gota a 0ºC una
disolución de 0,829 g de nitrito de sodio en 4,2 ml de H_{2}O. Se
agita el medio de reacción durante 2 horas a 0ºC y luego 17 horas a
temperatura ambiente. Se extrae la mezcla de reacción con 2X100 ml
de AcOEt. Se lavan las fases orgánicas reunidas con 100 ml de
disolución saturada de NaCl en H_{2}O. Después de secar, se
obtienen 1,197 g de cristales amarillos.
El ácido obtenido se utiliza sin más
purificación en la siguiente etapa.
Ejemplo
19.2
A 0,897 g de
2-(2-amino-(2S)-pentanoilamino)-5-(1-metiletil)tiazol-4-carboxilato
de metilo, obtenido en la etapa 5.1 del ejemplo 5, en disolución en
10 ml de dimetilformamida a 0ºC, se añaden 363 \mul de
N-metilmorfolina, 0,666 g de ácido
3-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxi-propiónico
y luego 1,72 g de PyBOP. Se agita el medio de reacción durante 17
horas después de volver a la temperatura ambiente y luego se
concentra a presión reducida. Se recoge el residuo en 50 ml de
acetato de etilo y se lava sucesivamente con 50 ml de una disolución
saturada de KHSO_{4} en H_{2}O, 50 ml de una disolución
saturada de K_{2}CO_{3} en H_{2}O, 50 ml de una disolución
saturada de NaCl y después 50 ml de H_{2}O. Después de secado y
evaporación de la fase orgánica, se cromatografía el residuo en una
columna de sílice (90 g) eluida con un gradiente que va de 100% de
éter de petróleo a una mezcla 10/90 de éter de petróleo/acetato de
etilo (v/v). Se obtienen 0,43 g de cristales blancos.
LC/MS: MH^{+} = 484.
RMN 500 MHz (DMSO) \deltappm: 0,82 (m, 3H);
1,10 (m, 2H); 1,27 (m, 6H); 1,61 (m, 2H); 2,83 y 2,95 (2m, 1H);
3,77 (s, 3H); 3,96 (m, 1H); 4,21 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,68 y 5,81
(2d, 1H); 6,93-7,01 (m, 3H); 7,84 y 7,97 (2d, 1H);
12,46 (s, 1H).
\alpha_{D}^{20} = -32.8º (c = 1.0, MeOH)
Ejemplo
20.1
A una disolución de 1,24 ml de
2-benciloxibenzaldehído en 10 ml de diclorometano
anhidro, se añaden con precaución 4,4 ml de cianuro de
trimetilsililo y luego una cantidad catalítica de ZnI_{2}. Se
agita el medio de reacción durante 2,5 horas a temperatura ambiente
y luego a 60ºC durante 4 horas. Se enfría el medio de reacción a
0ºC y se añaden 10.5 ml de HCl concentrado. Se agita el medio de
reacción durante 18 horas a temperatura ambiente y luego 1 hora a
reflujo. Después de enfriar, se vierte la mezcla de reacción en agua
y se extrae dos veces con 50 ml AcOEt. Se extraen las fases
orgánicas combinadas con 100 ml de NaOH 7,5N a 4ºC. Después de
separación, se lava la fase acuosa con 3X 50 ml de AcOEt. Se
acidifica la fase acuosa con 70 ml de HCl 12N y se extrae con 3X 50
ml de AcOEt. Se secan las fases orgánicas reunidas y se evapora el
disolvente.
El ácido obtenido se utiliza sin más
purificación en la siguiente etapa.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20.2
A 1,88 g de
2-(2-amino-(2S)-pentanoilamino)-5-(1-metiletil)-tiazol-4-carboxilato
de metilo, obtenido en la etapa 5.1 del ejemplo 5, en disolución en
50 ml de dimetilformamida a 0ºC, se le añaden 760 \mul de
N-metilmorfolina, 13 g de ácido
(2-benciloxifenil)hidroxiacético y después
3,6 g de PyBOP. Se agita el medio de reacción durante 17 horas
después de volver a la temperatura ambiente y luego se concentra a
presión reducida. Se recoge el residuo en 100 ml de acetato de
etilo y se lava sucesivamente con 100 ml de una disolución saturada
de KHSO_{4} en H_{2}O, 100 ml de una disolución saturada de
K_{2}CO_{3} en H_{2}O, 100 ml de una disolución saturada de
NaCl y después 100 ml de H_{2}O. Después de secado y evaporación
de la fase orgánica, se cromatografía el residuo en una columna de
sílice (90 g) eluida con un gradiente que va de 100% de éter de
petróleo a una mezcla 30/70 de éter de petróleo/acetato de etilo
(v/v). Se obtiene 0,43 g de una espuma blanca.
LC/MS: MH^{+} = 540.
\alpha_{D}^{20} = -87.0º (c = 1.0, MeOH)
RMN 500 MHz (DMSO) \deltappm: 0,85 (m, 3H);
1,26 (m, 2H); 1,28 (d, 6H); 1,69 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,98 (m,
1H); 4,47 (m, 1H); 5,22 (s, 2H); 5,33 (2d,1H); 6,07 y 6,11 (2d, 1H);
6,90 -7,50 (m, 8H) 8,00 (m, 1H); 12,48 (s, 1H).
A una disolución de 1,187 g de
2-[2-[2-(2-benciloxifenil)-2-hidroxi-acetilamino]-(2S)-pentanoilamino]-5-(1-metiletil)-tiazol-4-carboxilato
de metilo, obtenido en el ejemplo 20 en 10 ml de etanol en
atmósfera de nitrógeno, se le añaden 144 mg de Pd/C (10%). Se agita
la mezcla de reacción 24 h en atmósfera de H_{2}. Se elimina el
catalizador por filtración y se evapora el disolvente a presión
reducida. El residuo se cromatografía en una columna de gel de
sílice (90 g), eluyendo con un gradiente que va del 100% de éter de
petróleo a una mezcla de 40/60 de éter de petróleo/ acetato de
etilo. Se obtienen 0,68 g de cristales blancos.
LC/MS: MH^{+} = 450.
\alpha_{D}^{20} = -89.5º (c = 1.0, MeOH)
RMN 500 MHz (DMSO) \deltappm: 0,91 (m, 3H);
1,28 (m, 2H); 1,30 (d, 6H); 1,80 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,07 (m,
1H); 4,53 (m, 1H); 5,31 y 5,35 (2s, 1H); 6,87 (m, 2H); 7,13 (m, 1H);
7,27 (m, 1H); 8,17 (m, 1H); 9,66 (s, ancho 1H); 12,49 (s, 1H).
Ejemplo
22.1
A 2,00 g de
2-amino-5-(1-metiletil)tiazol-4-carboxilato
de metilo, obtenido en el ejemplo 1, en disolución en 100 ml de
dimetilformamida a 0ºC, se añaden 1,01 g de
N-metilmorfolina, 5,72 g de PyBOP y luego 2,40 g de
(S)-Boc-O-metilserina,
diciclohexilamina. Se deja que vuelva la reacción a temperatura
ambiente y se agita durante 18 h.
Se evapora el disolvente, se recupera el residuo
con acetato de etilo y se lava 2 veces con una disolución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio, 1 vez en agua, y 1 vez con una
disolución acuosa 1N de hidrogenosulfato de potasio, y después con
una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio
anhidro, y se concentra. El residuo se cromatografía en una columna
de sílice eluyendo con una mezcla de éter de petróleo y acetato de
etilo 8:2 (v/v), para obtener 2,70 g de un polvo blanco.
LC/MS: MH^{+} = 402.
RMN 300 MHz (CDCl_{3}): 1,33 (d, 6H); 1,48 (s,
9H); 3,32 (s, 3H); 3,33 y 3,99 (2m, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,92 (s,
3H); 4,13 (m, 1H); 4,5 (s, ancho 1H); 5,40 (d, 1H).
\global\parskip0.920000\baselineskip
Se agitan 4,30 g del producto obtenido de la
forma descrita anteriormente en disolución en 60 ml de ácido
trifluoroacético a temperatura ambiente durante 30 minutos, y
después se evapora.
Se recoge el residuo con acetato de etilo y se
lava 2 veces con una disolución acuosa saturada de carbonato de
sodio, después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se
evapora para dar 0,50 g de un sólido blanco, que se utiliza sin
purificación en la siguiente etapa.
Ejemplo
22.2
A 0,29 g de
2-[(2S)-2-amino-3-metoxipropionilamino]-5-(1-metiletil)-tiazol-4-carboxilato
de metilo, obtenido en la etapa 22.2, en disolución en 80 ml de
dimetilformamida a 0ºC, se le añaden 0,106 g de
N-metilmorfolina, 0,55 g de PyBOP y luego 0,20 g de
ácido 3,5-difluorofenilacético. Se deja que vuelva
el medio de reacción a la temperatura ambiente, se agita durante 16
h, y luego se concentra. Se recoge el residuo con acetato de etilo
y se lava 2 veces con una disolución acuosa saturada de bicarbonato
de sodio, 2 veces con agua, 1 vez con una disolución acuosa 1M de
hidrogenosulfato de potasio, y después con una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre
sulfato de sodio anhidro, después se concentra. El residuo se
cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con una
mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo (1:1) (v/v). De esta
manera, se pueden separar los dos isómeros (S,S) y (R,S). Se
obtienen 0,10 g de un polvo blanco [isómero (S,S)] y 0,50 g
[isómero (R,S)].
Isómero (S,S):
LC/MS: MH^{+} = 472.
RMN 500 MHz (DMSO) \deltappm: 1,25 (d, 6H);
3,23 (s, 2H); 3,59 (m, 1H); 3,61 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,96 (m,
1H); 4,64 (m, 1H); 5,09 (s, 1H); 6,62 (s, 1H); 7,13 (m, 3H); 8,23
(d, 1H); 12,53 (s, 1H).
Isómero (R,S):
LC/MS: MH+= 472
RMN 500 MHz (DMSO) \deltappm: 1,26 (t, 3H);
3,23 (s, 2H); 3,62 (m, 1H); 3,71 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,97 (m,
1H); 4,00 (m, 1H); 5,14 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 7,13 (m, 3H); 8,26
(d, 1H); 12,59 (s, 1H).
A 0,21 g de
2-[2-[2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxi-acetilamino]-(2S)-(3-metoxi-propionil)amino]-5-(1-metiletil)-tiazol-4-carboxilato
de metilo, obtenido en el ejemplo 22, en disolución en 30 ml de
dimetilformamida a 0ºC, se le añaden 0,09 g de
N-metilmorfolina, 0,42 g de PyBOP y luego 0,14 g de
ácido 3,5-difluorofenilacético.
Se deja que vuelva la reacción a temperatura
ambiente y se agita durante 18 h. Se evapora el medio de reacción.
Se recoge el residuo con acetato de etilo y se lava 2 veces con una
disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, 2 veces con
agua, 1 vez con una solución acuosa 1M de hidrogenosulfato de
potasio, y después con una disolución acuosa saturada de cloruro de
sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro,
después se concentra. El residuo se cromatografía en una columna de
gel de sílice eluyendo con una mezcla de éter de petróleo/acetato
de etilo 1:1 (v/v), para obtener 0,12 g de un sólido blanco.
LC/MS: MH^{+} = 456.
RMN 500 MHz (DMSO) \deltappm: 1,26 (t, 3H);
3,28 (d, 3H); 3,55 (s, 2H); 3,57 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,97 (m,
1H); 4,64 (m, 1H); 6,98 (d, 2H); 7,08 (m, 1H); 8,57 (d, 1H); 12,54
(s, 1H).
Ejemplo
24.1
El acoplamiento de 2,03 g de ácido
2-(2S)-(terc-butoxicarbonil)aminobutírico en 50 ml de
N,N-dimetilformamida con 1,92 g de
2-amino-5-(1-metiletil)-tiazol-4-carboxilato
de metilo, obtenido en el ejemplo 1 con 5,72 g de PyBOP y 1,07 g de
N-metilmorfolina, da después de cromatografiar 2,50
g de un polvo blanco. La desprotección del grupo BOC en TFA da
después de un lavado básico 1,60 g de un sólido blanco que se
utiliza sin purificación en la siguiente etapa.
LC/MS: MH^{+} = 286.
Ejemplo
24.2
El acoplamiento del
2-[(2S)-2-amino-butirilamino]-5-(1-metiletil)-tiazol-4-carboxilato
de metilo, obtenido en la etapa 24.1, en
N,N-dimetilformamida, según el procedimiento
descrito en el ejemplo 5.2, con 0,38 g de ácido
3,5-difluorofenilacético, 1,14 g de PyBOP y 0,22 g
de N-metilmorfolina da después de cromatografiar
0,66 g de un polvo blanco.
LC/MS: MH^{+} = 440.
RMN 500 MHz (DMSO) \deltappm: 0,79 (t, 3H);
1,26 (d, 6H); 1,73 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,96 (m, 1H); 4,36 (m,
1H); 5,06 (s, 1H); 6,56 (s,1H) 7,13 (m,3H); 8,22 (d, 1H); 12,46 (s,
1H).
\alpha_{D} = - 73º (c = 1, MeOH)
El compuesto de la fórmula anterior se obtiene
utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 9.
Ejemplo
25.1
La reacción con 5,58 g de
2-amino-4-metil-tiazol-5-carboxilato
de metilo obtenido según el procedimiento descrito en el ejemplo 2,
en tetrahidrofurano con 7,19 g de dicarbonato de
di-terc-butilo y 0,18 g de
dimetilaminopiridina da 6,90 g de un polvo blanco que se utiliza
tal cual sin purificación.
LC/MS: MH^{+} = 187.
RMN 300 MHz (CDCl_{3}): 1,45 (s, 9H); 2,48 (s,
3H); 9,80 (s ancho, 1H);
Se obtiene la
2-amino-4-metil-tiazol-5-N-metil-N-feniletilcarboxamida,
protegida en la amina por un BOC, mediante acoplamiento según el
procedimiento descrito en el ejemplo 9.2. Para ello se emplean 1,50
g de
2-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-tiazol-5-carboxilato
de etilo en disolución en 100 ml de
N,N-dimetilformamida con 0,88 g de
hidroxibenzotriazol, hidrato, 0,95 g EDAC, HCl y 0,78 g de
N-metil-N-fenetilamina.
Después de cromatografía, se obtienen 1,10 g de un polvo blanco.
LC/MS: MH^{+} = 376.
(M-BOC)^{+} = 276.
La desprotección del grupo protector BOC se hace
según el procedimiento descrito en el ejemplo 9.3. Se obtienen
0,90 g de
2-amino-4-metil-tiazol-5-N-metil-N-feniletilcarboxamida
en forma de un polvo blanco.
LC/MS: MH^{+} = 276.
Ejemplo
25.2
Se realiza el acoplamiento de 0,90 g de
2-amino-4-metil-tiazol-5-N-metil-N-feniletilcarboxamida,
obtenido en la etapa 25.1, con 0,78 g de
(S)-BOC-Norvalina según el
procedimiento descrito en la etapa 5.1 del ejemplo 5. Se obtienen
después de cromatografía sobre sílice eluida con una mezcla 1:1
(v/v) de acetato de etilo y éter de petróleo 1,05 g de una espuma
blanca. LC/MS: MH^{+} = 475.
Se desprotegen 1,05 g del compuesto obtenido
anteriormente en 25 ml de ácido trifluoroacético según el
procedimiento descrito en la etapa 9.3. Se obtienen 0,80 g de un
sólido blanco.
LC/MS: MH^{+} = 375.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25.3
Se procede según el mismo procedimiento que en
el ejemplo 5.2.
El acoplamiento de 0,80 g de
2-(2-amino-(2S)-pentanoilamino)-4-metil-tiazol-5-N-metil-N-feniletilcarboxamida
en 50 ml de N,N-dimetilformamida, con 1,19 g PyBOP,
0,23 g N-metilmorfolina y 0,40 g de ácido
3,5-difluoro-fenilacético, da
después de purificación en columna de gel de sílice eluida con una
mezcla 1:1 (v/v) de acetato de etilo y éter de petróleo 0,67 g de
un polvo blanco. LC/MS: MH^{+} = 259.
RMN 500 MHz (DMSO) \deltappm: 0,92 (t, 3H);
1,38 (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 2,14 (s, 3H); 2,88 (m, 2H); 2,97 (s,
3H); 3,63 (s, 2H); 3,67 (m, 2H); 4,51 (m, 1H); 7,04 (d, 2H); 7,12
(t, 1H); 7,24-7,30 (m, 5H); 8,55 (d, 1H); 12,46 (s,
1H).
\alpha_{D} = - 103º (c = 1, MeOH)
La tabla siguiente ilustra las estructuras
químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de compuestos
según la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
En la tabla, (S) o (R) en las columnas
"R_{3}" y "R_{2}, R_{2'}" indican la estereoquímica
del átomo de carbono asimétrico, que lleva R_{3} o R_{2}, en la
fórmula (I). Para el carbono que lleva R_{2}, la indicación (S) o
(R) no se refiere al caso en que R_{2} y R_{2'} forman juntos un
grupo oxo.
Los compuestos de la invención han sido objeto
de ensayos farmacológicos que han demostrado su interés como
sustancias activas en terapéutica.
En particular, se han ensayado en cuanto a sus
efectos de inhibición de la producción del péptido
\beta-amiloide (\beta-A4).
El péptido \beta-amiloide
(\beta-A4) es un fragmento de una proteína
precursora más importante llamada APP (por sus siglas en inglés,
Amyloid Precursor Protein). Esta última se produce y está presente
en diferentes células de tejido animal o humano. No obstante, su
escisión, en el tejido cerebral, por enzimas de tipo proteasa,
conduce a la formación del péptido \beta-A4 que se
acumula en forma de placa amiloide. Las dos proteasas responsables
de la producción del péptido amiloide se conocen por el nombre de
beta y gamma-secretasas (Wolfe MS, Secretase
targets for Alzheimer's disease: identification and
therapeutic potential, J. Med. Chem., 2001 Jun 21;
44(13), 2039-60).
Ahora bien, se ha demostrado que este depósito
progresivo de péptido \beta-A4 es neurotóxico y
podría desempeñar un papel importante en la enfermedad de
Alzheimer.
Así, los compuestos de la presente invención,
como inhibidores de la producción del péptido
\beta-amiloide (\beta-A4) por
inhibición de la gamma proteasa, se pueden utilizar en el
tratamiento de patologías como demencia senil, enfermedad de
Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad de Parkinson, angiopatía
amiloide y/o trastornos cerebrovasculares.
Los ensayos se han realizado siguiendo el
protocolo descrito más adelante.
Para el ensayo celular
\beta-amiloide, se utiliza la línea
CHO-K1 que expresa simultáneamente CT100 de APP y
PS1 M146L clon 30-12. La línea se dirige a la
inhibición de gamma secretasa. La presenilina está asociada a la
actividad gamma-secretasa (Wolfe MS, Haass C.,
The Role of presenilins in gamma-secretase
activity, J. Biol. Chem. 2001 Feb 23; 276 (8):
5413-6) y su coexpresión con la proteína amiloide o
su fragmento N-terminal entraña un aumento de
secreción del péptido A1-42
(\beta-A4) generando así una herramienta
farmacológica que permite evaluar la inhibición de la producción
del péptido \beta-A4 por los compuestos de fórmula
(1). La inoculación de las placas de cultivo de 96 pozos se realiza
a razón de 1x10^{5} células por pozo en 150 \mul de medio de
incubación. La presencia de un porcentaje mínimo (1,3% final) de
suero permite la adherencia celular al plástico después de 2 a 3
horas de incubación a 37ºC, en presencia de CO_{2} al 5%. Los
productos (15 \mul) se ensayan en 10 \muM de DMSO 1% final y se
incuban durante 24-25 h a 37ºC en presencia de
CO_{2} al 5% y de 100% de humedad. Después de esta incubación de
24-25 h, los sobrenadantes celulares (100 \mul)
se transfieren a las placas ELISA, tratadas con los anticuerpos de
captura 6E10 (6E10, epítopo : aa1-17,
INTERCHIM/SENETEK 320-10), para determinar la tasa
de péptidos amiloides secretados por las células en presencia de
compuestos según la invención. Paralelamente se trata una gama de
péptido de referencia "péptido 1-40", sintético
a 5 y 10 ng/ml. Las placas ELISA se incuban durante una noche a
4ºC.
La cantidad de péptido fijado se detecta de
manera indirecta en presencia de un competidor correspondiente al
péptido truncado, el péptido 1-28 acoplado a la
biotina que a continuación es detectado por la estreptavidina
acoplada a la fosfatasa alcalina. El sustrato, fosfato de
p-nitrofenilo (pNPP FAST
p-Nitrofenil Phosphate, Sigma N2770), da un
producto de reacción soluble amarillo, detectable a 405 nm. La
reacción se detiene con una disolución de EDTA 0,1 M. Para ello,
después de fijar el péptido amiloide en la placa ELISA, se añaden
50 \mul de péptido 1-28 biotinilado a 100 \mul
de sobrenadante celular y se incuba 30 minutos a temperatura
ambiente. A continuación, las placas ELISA se lavan 3 veces. Después
del secado por inversión sobre papel absorbente, se añaden 100
\mul de estreptavidina-fosfatasa alcalina
(Interchim/Jackson ImmunoResearch Laboratories
016-050-084), a cada pozo y se
incuban 1 hora a temperatura ambiente. Se lavan de nuevo las placas
y, a continuación, se añade el sustrato de la fosfatasa alcalina
(pNPP 1 mg/ml) a razón de 100 \mul por pozo. Después de 30
minutos de incubación a temperatura ambiente, la reacción se
interrumpe mediante la adición de 100 \mul de EDTA 0,1M a cada
pozo y se efectúa la lectura a 405 nm.
Los compuestos de fórmula (I) según la presente
invención han presentado una CI50 (concentración inhibidora al 50%)
inferior a 500 nM, más particularmente inferior a 100 nM.
Los resultados de los ensayos biológicos
muestran que los compuestos son inhibidores de la formación del
péptido \beta-amiloide
(\beta-A4).
Por consiguiente, estos compuestos se pueden
emplear en el tratamiento de patologías en las que un inhibidor de
la formación del péptido \beta-amiloide
(\beta-A4) aporta un beneficio terapéutico.
Especialmente, tales patologías son la demencia senil, enfermedad
de Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad de Parkinson, angiopatía
amiloide y trastornos cerebro-vasculares.
La utilización de los compuestos según la
invención para la preparación de un medicamento destinado a tratar
las patologías anteriormente mencionadas forma parte integrante de
la invención.
\newpage
La invención también tiene como objetivo
medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal
de adición de este último con un ácido farmacéuticamente aceptable o
también un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I). Estos
medicamentos encuentran aplicación en terapéutica, principalmente en
el tratamiento de las patologías mencionadas anteriormente.
Según otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen,
como principio activo, al menos un compuesto según la invención.
Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de un
compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable,
un hidrato o un solvato de dicho compuesto, y opcionalmente uno o
varios excipientes farmacéuticamente aceptables. Dichos excipientes
se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración
deseado entre los excipientes habituales que son conocidos por el
experto en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la
presente invención, para la administración oral, sublingual,
subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local,
intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio
activo de fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato
opcional, se puede administrar en forma unitaria de administración,
mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a
los seres humanos para profilaxis o el tratamiento de los
trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración
apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como
comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos, chicles y
disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración
sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por
inhalación, las formas de administración subcutánea, intramuscular
o intravenosa, y las formas de administración rectal o vaginal. Para
la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la
invención en cremas, pomadas o lociones.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de
administración de un compuesto según la invención en forma de
comprimido puede comprender los componentes siguientes:
| Compuesto según la invención | 50,0 mg |
| Manitol | 223,75 mg |
| Croscaramelosa sódica | 6,0 mg |
| Almidón de maíz | 15,0 mg |
| Hidroxipropil-metilcelulosa | 2,25 mg |
| Estearato de magnesio | 3,0 mg |
Con el fin de obtener el efecto profiláctico o
terapéutico deseado, la dosis de principio activo puede variar
entre 0,1 mg y 200 mg por kg de peso corporal al día. Aunque estas
dosificaciones sean ejemplos de situaciones medias, se pueden dar
casos concretos en los que sean adecuadas las dosificaciones mayores
o menores, y tales dosificaciones pertenecen igualmente a la
invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada
para cada paciente es determinada por el médico según el modo de
administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.
Cada dosis unitaria puede contener de 0,1 a 1000
mg, preferentemente de 0,1 a 500 mg, de principio activo en
combinación con uno o más excipientes farmacéuticos. Esta dosis
unitaria se puede administrar 1 a 5 veces al día, de manera que se
administre una dosis diaria de 0,5 a 5000 mg, preferentemente de 0,5
a 2500 mg.
Puede haber casos particulares en los que son
apropiadas dosis mayores o menores; tales dosis no salen del marco
de la invención. Según la práctica habitual, la dosificación
apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el
modo de administración, el peso y la respuesta de dicho
paciente.
Claims (10)
1. Compuesto que responde a la fórmula general
(I):
en la
que,
- R_{1} representa:
- un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes elegidos entre un halógeno, un trifluorometilo, un hidroxi, un alcoxi C_{1-6}, un tioalquilo C_{1-6}, un tiofeno o un fenilo; o
- un cicloalquilo C_{3-7}, un tiofeno, un benzotiofeno, un piridinilo, un furanilo o un fenilo;
- estando los grupos fenilo opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un alquilo C_{1-6}, un alcoxi C_{1-6}, un hidroxi, un metilendioxi, un fenoxi o un benciloxi;
R_{2} y R'_{2} representan,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un átomo
de halógeno, un hidroxi, un alcoxi C_{1-3}, un
alquilo C_{1-3}, un cicloalquilo
C_{3-7}, un grupo
O-C(O)-alquilo
C_{1-6}, o R_{2} y R'_{2} forman juntos un
grupo oxo;
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con un
hidroxi o un alcoxi C_{1-3};
R_{4} y R_{5} representan,
independientemente el uno del otro:
- un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C_{3-7} o fenilo; o
- un cicloalquilo C_{3-7}, un fenilo, un naftilo o un -C(X)R_{6};
- estando los grupos cicloalquilo C_{3-7} y fenilo sustituidos opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un hidroxi, un alquilo C_{1-3}, un alcoxi C_{1-3}, un trifluorometilo, un trifluorometoxi, un fenilo, un fenoxi, un benciloxi, un -CH_{2}O-fenilo, o un -OCH_{2}-piridinilo;
- estando el grupo benciloxi opcionalmente sustituido con uno a tres grupos elegidos entre un halógeno, un trifluorometilo, un metilo;
con la condición de que al menos un grupo
R_{4} o R_{5} represente un grupo
-C(X)R_{6};
X representa un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre;
R_{6} representa un grupo alcoxi
C_{1-6}, un hidroxi o un grupo -NR_{7}R_{8};
estando el grupo alcoxi C_{1-6} opcionalmente
sustituido con un fenilo;
R_{7} y R_{8} representan,
independientemente el uno del otro:
- un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C_{3-7}, un cicloalquenilo C_{3-7}, un alcoxi C_{1-3}, un fenilo, un morfolinilo o un piridinilo; o
- un cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-6} o fenilo; o
- R_{7} y R_{8}, con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un ciclo aziridino, azetidino, pirrolidino, piperidino, o morfolino;
- estando los grupos cicloalquilo C_{3-7} y fenilo opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos elegidos entre un alquilo C_{1-3}, un hidroxi, un alcoxi C_{1-3} o un átomo de halógeno.
en estado de base, de sal de
adición a un ácido, de hidrato o de
solvato.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque:
R_{1} representa:
- un alquilo C_{1-5} opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes elegidos entre un flúor, un trifluorometilo, un hidroxi, un tioalquilo C_{1-4}, un tiofeno o un fenilo; o
- un cicloalquilo C_{4-7}, un furanilo, un tiofeno, un benzotiofeno, un piridinilo o un fenilo; estando el fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un hidroxi, un benciloxi o un metilendioxi;
R_{2} y R'_{2} representan,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un átomo
de halógeno, un hidroxi, un alquilo C_{1-3}, un
cicloalquilo C_{3-7}, un alcoxi
C_{1-3}, un grupo
O-C(O)-alquilo
C_{1-4}, o R_{2} y R'_{2} forman juntos un
grupo oxo;
R_{3} representa un alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido con un alcoxi
C_{1-3};
R_{4} y R_{5} representan,
independientemente el uno de otro:
- un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido con un fenilo o un cicloalquilo C_{3-7}; o
- un cicloalquilo C_{3-7}, un fenilo, un naftilo o un -C(X)R_{6}; estando el fenilo opcionalmente sustituido con uno dos grupos elegidos entre un halógeno, un alquilo C_{1-3}, un hidroxi, un alcoxi C_{1-3}, un trifluorometilo, un trifluorometoxi, un fenilo, un fenoxi, un benciloxi, un -CH_{2}O-fenilo, o un -OCH_{2}-piridinilo;
- estando el grupo benciloxi opcionalmente sustituido con un grupo elegido entre un halógeno, un trifluorometilo o un metilo;
con la condición de que al menos un grupo
R_{4} o R_{5} represente un grupo
-C(X)R_{6};
X representa un átomo de oxígeno;
R_{6} representa un grupo alcoxi
C_{1-6}, un hidroxi o un grupo -NR_{7}R_{8};
estando el grupo alcoxi C_{1-6} opcionalmente
sustituido con un fenilo;
R_{7} y R_{8} representan,
independientemente el uno del otro:
- un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con un alcoxi C_{1-3}, un cicloalquenilo C_{3-7}, un fenilo, un morfolinilo o un piridinilo; un alcoxi C_{1-3}; o
- un cicloalquilo C_{3-6;} o
- R_{7} y R_{8}, con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un ciclo azetidino, un piperidino, o un morfolino;
- estando el grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alcoxi C_{1-3;}
en estado de base, de sal de
adición a un ácido, de hidrato o de
solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizado porque:
R_{1} representa:
- un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos entre un hidroxi, un alcoxi C_{1-6}, un tioalquilo C_{1-6}, un trifluorometilo, un tiofeno o un fenilo; o
- un cicloalquilo C_{3-7}, un tiofeno, un benzotiofeno, un piridinilo, un furanilo o un fenilo;
- estando los grupos fenilo sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un alquilo C_{1-6}, un alcoxi C_{1-6}, un hidroxi, un metilendioxi, un fenoxi o un benciloxi;
R_{2} y R'_{2} representan,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un átomo
de halógeno, un hidroxi, un alcoxi C_{1-3}, un
alquilo C_{1-3}, un cicloalquilo
C_{3-7}, un grupo
O-C(O)-alquilo
C_{1-6}, o R_{2} y R'_{2} forman juntos un
grupo oxo;
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con un
hidroxi o un alcoxi C_{1-3};
\newpage
R_{4} y R_{5} representan,
independientemente el uno del otro:
- un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C_{3-7} o fenilo; o
- un cicloalquilo C_{3-7}, un fenilo, un naftilo o un -C(X)R_{6};
- estando los grupos cicloalquilo C_{3-7} y fenilo opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un hidroxi, un alquilo C_{1-3}, un alcoxi C_{1-3}, un fenilo, un fenoxi o un benciloxi;
con la condición de que al menos un grupo
R_{4} o R_{5} represente un grupo
-C(X)R_{6};
X representa un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre;
R_{6} representa un grupo alcoxi
C_{1-6}, un hidroxi o un grupo
-NR_{7}R_{8};
R_{7} y R_{8} representan,
independientemente el uno del otro:
- un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C_{3-7}, un cicloalquenilo C_{3-7}, un fenilo o un piridinilo; o
- un cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-6} o un fenilo; o
- R_{7} y R_{8}, con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un ciclo aziridino, azetidino, pirrolidino, piperidino, o morfolino;
- estando los grupos cicloalquilo C_{3-7} y fenilo opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C_{1--3}, un hidroxi, un alcoxi C_{1-3} o un átomo de halógeno;
en estado de base, de sal de
adición a un ácido, de hidrato o de
solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque:
R_{1} representa un alquilo
C_{1-4} o un fenilo substituido con dos átomos de
flúor;
R_{2} representa un hidroxi y R'_{2}
representa un átomo de hidrógeno;
R_{3} representa un alquilo
C_{1-4};
X representa un átomo de oxígeno;
en estado de base, de sal de
adición a un ácido, de hidrato o de
solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
que comprende la etapa que consiste en realizar un acoplamiento
peptídico del 2-amino-tiazol de
fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
con el acilaminoácido de fórmula
(II)
en las que R_{1}, R_{2},
R'_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} son tales como se han definido
en la fórmula (I) de la reivindicación
(I).
6. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
que comprende la etapa que consiste en realizar un acoplamiento
peptídico del compuesto de fórmula (IV)
con la amina de fórmula
(VI)
en las que R_{1}, R_{2},
R'_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} son tales como se han definido
en la fórmula (I) de la reivindicación
(I).
7. Medicamento caracterizado porque
comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en forma de base, de sal, de hidrato o de
solvato farmacéuticamente aceptable.
8. Composición farmacéutica que contiene al
menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en forma de base, de sal, de hidrato o de
solvato farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o varios
excipientes farmacéuticamente aceptables.
9. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma de
base, de sal, de hidrato o de solvato farmacéuticamente aceptable,
para la preparación de un medicamento destinado a tratar una
patología en la que un inhibidor de la formación del péptido
\beta-amiloide \beta-A4 aporta
un beneficio terapéutico.
10. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma de
base, de sal, de hidrato o de solvato farmacéuticamente aceptable,
para la preparación de un medicamento destinado a tratar la
demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down, la
enfermedad de Parkinson, la angiopatía amiloide y/o los trastornos
cerebrovasculares.
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