TWI376223B - Treatment of autoimmune diseases - Google Patents

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1376223 … 1 . 第095133326號專利申請案 中文說明書替換頁(96年3月） -九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 _ 補无j 本發明概S之係關於胺基醇及其衍生物，且更且體而言 係關於其在諸如多發性硬化、周圍神經炎、視神經炎、肌 萎縮性側索硬化及葡萄膜炎等特定自身免疫疾病治療中之 用途。 【先前技術】 多發性硬化係病理生理學起因未知的中柩神經系統 (CNS)之慢性炎症性疾病。臨床表現乃與免疫感受態細胞對 中樞神經系統之浸潤有關。針對神經抗原（例如髓鞘鹼性蛋 白）之特異T細胞群體可在末梢展示。此表明，疾病形成過 程中涉及自身免疫反應。儘管沒有用於此τ細胞介導之自身 免疫病症之特效治療，但患者可接受免疫抑制療法（包括硫 唑嘌吟（_hi0prine)及皮質類固醇（c〇rtic〇ster〇ids))以限制 炎症性過程之範圍。然而’多發性硬化之免疫抑制療法僅 部分有效，且在大多數情形中即使採用消炎及免疫抑制治 療亦僅起到延遲疾病加劇之作用。 因此’需要可有效治療多發性硬化及其他相關疾病之其 他療法’該等相關疾病包括彼等與T細胞介導之中枢或周圍 神經組織損傷有關之疾病，例如周圍神經炎、視神經炎及 肌萎縮性側索硬化。 目前已發現’胺基醇（例如後文揭示者）在自身免疫疾病 (例如多發、㈣神經炎、視神經炎、肌萎縮性側索 硬化（Lou Gehrig氏病）或葡萄膜炎）治療中具有有益作用。 1139ll-960306.doc { ίϊ a 1376223 …

- 第095133326號專利申請案 * 中文說明書替換頁(96年3月） 96 【發明内容】 可根據本發明使用之胺基醇係式I之化合物，

NH.

CHjOR4 | R2 ，、(叫"CHj〇Rs 其中X係Ο、S、SO或S〇2 ; R】係鹵素、三鹵代曱基、OH、C丨·7烷基、C丨-4烷氧基、三 氟甲氧基、笨氧基、環己基甲基氧基，《比啶基甲氧基、肉 桂醯氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH2-OH、 CH2-CH2-〇H、Ci-4烷硫基、Cw烷基亞磺醯基、C】-4烷基磺 醯基、苄硫基、乙醯基、硝基或氰基、或苯基、苯基Cm 坑基或苯基- Ci.4院氧基’其每一苯基可視情況由卤素、 CF3、Cw烷基或c!.4烷氧基取代； R*2係Η、鹵素、三鹵代甲基、c】_4烷氧基、CN7烷基、苯 乙基或节氧基； R3係Η '齒素、CF3、OH、Cu烷基、C〗.4烷氧基、苄氧 基、苯基或(^.4烷氧基甲基； R4及115中每一個獨立為Η或式（a)之殘基， -P< 丨丨〇Rs 〇 ,OR„ (a) 其中Rs及R9_每一個獨立為Η或視情況由鹵素取代之Ci 烷基；且 η係1至4之整數； 或其醫藥上可接受之鹽， 113911-960306.doc 1376223 . 第095133326號專利申請案 • 中文說明書替換頁(96年3月） —一 . 、_ 96! 或式11之化合物

Ru係鹵素、三鹵代甲基、C丨4烷基、c丨·4烷氧基、4烷 硫基、C!.4烷基亞磺醯基、Ci·4烷基_磺醯基、芳烷基、視情 況經取代之苯氧基或芳烷氧基；

Rh係H、齒素、三画代曱基、c丨4烷基、c丨_4烷氧基 '芳 院基或芳烧氧基； R3ef、H、鹵素、CF3、c】.4烷基、Cm烷氧基、Cw烷硫基 或苄氧基；

Rh係Η、C〗.4烷基、苯基、視情況經取代之苄基或苄醯基 或低碳脂肪族C】_5醯基；

R5a係Η、單鹵代甲基、Cl 4烷基、Cl_4烷氧基-甲基、Cl_4 烷基-硫代曱基、羥基乙基、羥基丙基、苯基、芳烷基、c2_4 稀基或-快基； R6a係Η或Ci-4烧基； R7a係Η、Ci .4炫·基或如上定義之式（a)之殘基； xa係 0、S、SO或 S〇2 ;且 η係1至4之整數； 或其醫藥上可接受之鹽。 對於式（I)及（II)之化合物，術語"鹵素"涵蓋氟、氣、溴及 113911 -960306.doc 1376223

第095133326號專利申請案 中文說明書替換頁(96年3''月） 碘。術語，，三函代甲基"涵蓋三氣甲基及三氣甲基。 基"涵盍直鏈或有支鏈之烷基，例如曱基、乙基、丙基、異 丙基丁基、第二丁基、戊基、己基或庚基。片語"經取代 或未經取代之苯氧基"涵蓋彼等在其苯環任何位置上具有 鹵素原子（例如氟、氣、溴及碘）、三氟甲基、c〗4烷基或Cw 烧氧基之笨氧基。如"芳烷基"或"芳烷氧基"中所用術語•，芳 烷基"涵蓋苄基、二苯基甲基、苯乙基及苯丙基。如出現在 "Ci-4烷氧基"、"Ci4烷硫基"、"Cm烷基亞磺醯基，，或 烷基磺醯基"中之任何烷基部分均涵蓋直鏈或有支鏈之C,_4 烧基例如甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。片語"經取 代或未經取代之芳烷基"涵蓋彼等在其苯環任何位置上具 有鹵素原子（例如氟、氣、溴及碘）、三氟曱基、具有1至4 個碳原子之低碳烷基或具有1至4個碳原子之低碳烷氧基的 芳烷基。 較佳式1化合物係式la之化合物 R6|

- R

R2、R3、R4、Rjn如上文所定義；且 Re係氫、鹵素、c〗7烷基、c丨·4烷氧基或三氟曱基。 進一步較佳之式（Ia)化合物係彼等其中r3係氣之化合 物，例如，2-胺基_2_[4·(3-苄氧基苯硫基）·2_氣苯基]乙基_ 其中 1139]] -960306.doc 1376223 __ •.第095133326號專利申請案 中文說明書替換頁(96年3月） Ί 丙-1，3-二醇及其相應的磷酸酯衍生物，即磷酸單^_胺其 2·[4-(3-苄氧基笨硫基）_2·氣苯基]乙基_丙基]酯。該磷酸 2-胺基-2-[4-(3-节氧基苯硫基>2_氣苯基]乙基丙基]酯可 由WO 2005/021503中所述之程序以對映異構純形式製備。 較佳式II之化合物係式（IIa)之化合物

其中 Y係Ο或S ;且 R2a、R3a、R5a、R7a及na如上文所定義。 較佳式（Ila)之化合物係彼等其中&係氣之化合物，例 如，2-胺基·4-[4-(3·苄氧基苯硫基>2-氣苯基；1_2_甲基丁 _卜 醇；相應的磷酸單·2_胺基_4-[4-(3-苄氧基笨硫基）_2_氯苯 φ 基]―2-曱基丁基]酯；2·胺基-4-[4-(3·苄氧基笨硫基）_2_氯苯 基]-2-乙基丁-1-醇；以及相應的磷酸單·2_胺基_4_[4_(3-苄 氧基苯疏基）-2-氯苯基]-2-乙基丁基]酯。 【實施方式】 式I及II之化合物為人們所知且分別揭示於（例如）w〇 03/029205、WO 03/029184 及 WO 04/026817 中，其中鱗酸化 衍生物揭示於（例如）WO 04/074297中，上述專利案之全文 内谷以引用方式併入本文中。式I及π之化合物可如上文引 述之參考文獻中所揭示製備。 1139ll-960306.doc •10·

1376223 ' 第095133326號專利申請案 - 中文說明書替換頁(96年3月） 式（I)之化合物的磷酸化衍生物（例如，磷酸單_2胺基_ 2-[4-(3-苄氧基苯硫基）-2-氣苯基]乙基_丙基）酯）可使用闡 述於（例如）WO 2005/021503(例如參見，第11及12頁）之用於 • 合成磷酸化化合物之程序製備。結構式（I)及其磷酸化衍生 - 物（特定而言為式（Ia))之光學活性化合物可使用闡述於（例 如）Hinterding 等人（办，第 n 卷，第 1667 至 167〇 頁 (2003))之程序以尚純度製備。舉例而言，結構式（^)，即磷 φ 酸單胺基-2_[4-(3-苄氧基苯硫基）·2-氯苯基]乙基-丙基] 醋之光學活性化合物可如下方反應圖中所述使用 Hinterding等人（2〇〇3)上述文獻之程序製備。

a) 1當量化合物1及1.2當量存於二噁烷/乙腈或DMF/水之 Boc-酸Sf(取決於溶解度存於水之ι·2當量Na〇H，1 M(RT，過夜）。 b) 1當量步驟a)、1_5當量2-硝基苄醯氣及ι .6當量存於 113911-960306.doc

1376223 ' 第095133326號專利申請案 ' 中文說明書替換頁(96年3月） ' CH2C122°比啶（rt，過夜）。 c) 1當量步驟b)、3當量兩酮二甲基縮醛及〇.1當量存於甲苯 之p-TsOH.H2〇(95°C，3小時）。 d) 1當量步驟c)及0.075當量存於MeOH/THF(l/l)之 K2C03(粉末）(RT，4小時）。

e) l當量步驟a)、6當量四唑（自甲笨中重結晶或0.45 Μ存於 CHsCN中）及2當量存於無水THF之Ν，Ν-二乙基二第三丁 基亞磷醯胺酯（RT，3小時）。 f) 5當量Η2〇2(30%) ’直接加入步驟e)之反應混合物中（〇 °C，1小時）。 分離：反應混合物用硫代硫酸鈉（在水中飽和）淬滅並用 乙酸乙酯萃取（3 X)。

113911-960306.doc 1376223 第095133326號專利申請案 中文說明書替換頁(96年3月）

TFA/H20 95/5 (室溫） 10分鐘

磷酸單-{(S)-2-胺基-4-[4-(3-¥氧基-苯硫 磷酸單-{(R)-2-胺基-4-[4-(3-¥氧基-苯硫 基)-2-氣-苯基]-2-經基甲基-丁基}醋 基)-2-氣-苯基]-2-羥基甲基-丁基}錯 式II及Ila之化合物（例如，2-胺基-4-[4-(3-苄氧基苯硫 基）-2-氣苯基]-2-曱基丁-1-醇及2-胺基-4-[4-(3-苄氧基苯硫 基）-2-氯苯基]-2-乙基丁 -1-醇）可如（例如）歐洲專利第1 548 003 A1號中所述製備。此等式II及Ila之高光學純化合物之 製備可由闡述於（例如）Hinterding等人（2003)，上述文獻及 113911-960306.doc -13 - 9β 3 6 \ rc] 第095133326號專利申請案 ^丨·：月^夕一·^ 中文說明書替換頁(96年3月） 丨 a — .♦

Hinterding 等人，reira le"，第 43 卷，No. 45，第 8095 至 8097 頁（2〇〇2)之程序製備。結構式Π及Ila化合物之光學活性填酸 醋衍生物（例如，磷酸單-2-胺基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基）·2· 氯苯基]·2_甲基丁基]酯及磷酸單-2-胺基-4-[4-(3-苄氧基苯 硫基）-2-氣笨基]-2-乙基丁基]酯）可以高純度如Hinterding 等人，（2〇03)上述文獻中所述製備。 式I及II之化合物可以游離形式或鹽形式或以水合物形式 存在。式I及II化合物之醫藥上可接受之鹽的實例包括盥 機酸形成之鹽，例如氫氯酸鹽及氫溴酸鹽；與有機酸形成 之鹽，例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、擰檬酸鹽、酒石酸鹽、 甲烷磺酸鹽。 當式I及II之化合物在分子中具有一或多個不對稱中心 時，應將此等化合物理解為涵蓋各種光學異構體以及外消 旋異構體、非對映異構體及其混合物。 根據本發明特定研究結果，其提供： ι·ι -種用於在需要此治療之受試者中治療選自由周圍神 經炎、視神經炎、肌萎縮性側索硬化及葡萄膜炎組成 之群的自身免疫疾病之方法，該方法包括投與給該受 試者有效量之式】或„之化合物或其醫藥上可接為 鹽。 又 1.2 -種用於在需要此治療之受試者中治療多發性硬化之 方法，該方法包括投與給該受試者有效量之 I中每-個係Η之式！化合物或其中R7a係m·烧基 之式Π化合物；或其醫藥上可接受之鹽。 470 113911-960306.doc 9S； 3, 之受試者中緩解或延緩脫髓^ .$ 〇95133326號專利申請案 中文說明書替換頁(96年3月） 13 一種用於在需要此治療 疾病（例如多發性硬化或GuiHain_Barr0症候群）症狀加 劇之方法，該方法包括投與給該受試者有效量之其中 1及R5令每一個係H之式I化合物或其中R7a係Η或Cl.4 烷基之式II化合物；或其醫藥上可接受之鹽。 種用於在患有確認之多發性硬化之受試者中減緩殘 障加劇或降低臨床復發率之方法，該方法包括投與給

”亥又6式者有效量之其中R4及中每—個係H之式丨化合 物或其中1173係11或(：1·4烷基之式π化合物；或其醫.藥上 可接受之鹽。 一種用於在患有疑似或確認之多發性硬化的受試者中 降低腦損傷形成或中枢神經系統脫髓鞘作用加劇之方 法，該方法包括投與給該受試者有效量之其中心及心 中每一個係Η之式J化合物或其中尺、係11或Ci 4烷基之 式II化合物，或其醫藥上可接受之鹽。 6 —種用於在需要其之受試者中預防或延緩另一脫髓鞘 事件（例如另一次多發性硬化發作）之方法，該方法包 括投與給該受試者有效量之其中I及Rs中每一個係Η 之式I化合物或其中1^3係11或（：14烷基之合物； 或其醫藥上可接受之鹽。 一種用於在需要其之受試者中治療視神經炎之方法， 該方法包括投與給該受試者有效量之其中心及心中每 一個係Η之式I化合物或其中尺〜係Ci·4烷基之式Η 化合物；或其醫藥上可接受之鹽。 113911-960306.doc •15· 1376223 二 . 第095133326號專利申請案 呢|

. 中文說明書替換頁(96年3月） 1 V . 、’------------:::r 二 • 視神經炎可為與臨床確定之多發性硬化之高風險性有關 的第一症狀。 2.1 一種式I或II之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其可用 • 於上述1.1之方法。 一種其中R4及Rs中每一個係η之式I化合物或其中R7a 係烧基之式π化合物；或其醫藥上可接受之 鹽’其可用於任一上述1.2至1.7之方法。

一種用於上述1.1之方法的醫藥組合物，其含有式1或11 之化合物或其醫藥上可接受之鹽以及一或多種供其使 用之醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。 3·2 —種用於任一上述12至17之方法之醫藥組合物，其含 有其中R4及Rs中每一個係Η之式j化合物或其中心3係11 或C,·4烷基之式Π化合物；或其醫藥上可接受之鹽以及 一或多種供其使用之醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。 4.1 一種式I或II之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製備用 於上述1.1方法之藥物方面的用途。 4.2 —種其中R4及中每—個係Η之式了化合物或其中I 係Η或Cm烷基之式π化合物或其醫藥上可接受之鹽在 製備用於任一上述12至17方法之藥物方面的用途。 術語"有效量，，係指在投與給患者時可有效治療自身免疫 疾病(例如多發性硬化 '周圍神經炎、視神經炎、肌萎縮性 側索硬化（L°U氏病）及葡萄膜炎）之式！或Π之化合物 的量。對於自身免疫疾病之治 綠此包括疾病症狀之減輕 以及任何其他業内已知可顯示自身免疫疾病治療之指徵。 Π 39 丨 l-960306.doc

，16· 1376223 . 第095133326號專利申請案 二〜7^ • 中文說明書替換頁(96年3月） i : ? Λ 舉例而言，式I及II之化合物在治療上文指定之疾病;病 症或病況方面之用途可根據下文所述方法以動物測試方法 以及臨床方法闡明。基於與人類疾病共有之組織病理學及 臨床特徵，對於多發性硬化最廣泛採用之動物模型係實驗 性自身免疫腦脊髓炎（ΕΑΕ)。 方法 動物模型：據認為急性實驗性自身免疫腦脊髓炎（εαε) φ 之單相模型及慢性復發形式係用於多發性硬化之指導性動 物模型。ΕΑΕ可在敏感性動物中藉由在尾巴基部單次注射 於完全弗氏佐劑中乳化之CNS組織或ΜΒρ來誘發。單相急 性麻痹性疾病在敏化後約8至u天出現在敏感性大鼠品種 (例如，Lewis、Wistar大鼠）中。有症狀之大鼠在隨後7天内 恢復，但在其他物種中該發作通常係致命的。在慢性復發 疾病模型中，大鼠在急性疾病發作後經歷1至3次復發。此 等復發通常由極溫和到嚴重且在急性發作後2〇至1〇〇天内 φ 觀察到。 1·急性EAE模型 在後爪中用豚鼠脊髓與完全弗氏佐劑[Difc〇 HP RA]之 〇.1毫升混合物（3_5克豚鼠脊髓+3.5毫升〇9%]^(：1 + 1〇5 毫克結核桿菌[Difco H37 RA] + 7毫升 CFA(Difco H37 RA)) 進行皮内注射，藉此免疫雌性Lewis大鼠。使用每組5至1 〇 只大鼠且每日按〇至3之等級評定軀體症狀。記錄患病動物 數目以及疾病發作時間。在第0天至第13天每日藉由經口管 飼法投與測試化合物，例如式丨或^之化合物，如[化合物A : Π 3911 *960306.doc 17 1376223 ^ . 第095133326號專利申請案 . 中文說明書替換頁(96 士 3月） 2-胺基·2-[4-(3-苄氧基苯硫基）_2_氣苯基]乙基-丙- 二 醇；化合物B : (R)_2•胺基·4_[4·(3·苄氧基苯硫基）·2_氣笨 基]·2-甲基丁-1·醇；及化合物C: (R)_2_胺基-4-[4-(3-苄氧 基苯硫基）·2·氯苯基]-2-乙基丁-1-醇。每曰利用AN〇VA方差 刀析隨後藉由Dunn's多重比較分析經治療與未經治療各組 之間的統什學顯著性。在不存在藥物治療之情形下，疾病 症狀（尾部及兩後腿之麻痹）通常在^至^天内形成。

臨床等級： 1=尾部張力喪失 2=—或兩條後腿無力或輕微運動失調 3 =嚴重運動失調或麻痹伴隨尿失禁 如下方表1中所示，在此模型中當以〇1至1〇毫克/公斤/ 曰之劑量投與時，化合物A、]3及C引起對疾病症狀之預防。 表1 化合物 劑量 毫克/公斤P.O. 具有EAE之動物數/總數 最初出現 第12天對照中之平均得分 第14天 症狀之天數 對照 化合物A 0.1 0.3 1 5/5 0/5 0/5 0/5 嚴重程度=2.8 3/4 1/5 0/5 9 9 14 >14 對照 化合物B 化合物C 1 1 5/5 0/5 0/5 嚴重程度=3 0/5 0/5 10 >14 >14 嚴重程度=臨床等級〇至3 如圖1中所示，在此模型中化合物A在以01至1〇毫克/公 斤/日之劑量口服投與時可預防疾病症狀。 圖1顯示’在急性EAE模型中’化合物A在疾病症狀預防 方面產生之劑量反應作用。 li39II-960306.doc .18- 1376223 96

. 第095133326號專利申請案 • 中文說明書替換頁(96年3月） 2.慢性復發EAE模型 ’fe性復發EAE可藉由在Lewis大鼠後爪中注射存於完全 弗氏佐劑之豚鼠脊髓乳液誘發。使用每組6至1〇只大鼠且每 日按等級0至3評定軀體症狀。記錄患病動物數以及疾病發 作時間。在第16天（首次疾病發作後）開始用測試化合物（例 如式I或II之化合物，如上述文獻所定義之化合物A)治療並 持續至第31天。每日利用AN〇VA方差分析隨後藉由Dunn，s 多重比較分析經治療與未經治療各組之間的統計學顯著 性。在不存在藥物治療之情形下，有8〇至1 〇〇%之敏化之大 鼠在免疫後的前40天内顯示出臨床復發。 臨床等級： 1=尾部張力喪失 2 =—或兩條後腿無力或輕微運動失調 3 =嚴重運動失調或麻痒伴隨尿失禁 如圖2中所示’在該慢性復發eae模型中化合物A在以0.3

毫克/公斤/日之劑量口服投與時可預防臨床復發。圖2顯示 在慢性復發EAE模型中化合物a在預防疾病症狀方面之作 用0 預計用化合物A得到之類似結果亦會在使用化合物b及C 時觀察到。 3·慢性EAE模型 DA大鼠中AEA之誘發可如Lorentzen等人（1995，J.

Neuroimmunol.; 63(2):193-205)及 Adelmann 等人（1995，J.

Neim)immun〇i·; 63⑴：n_27)中所述誘發。簡言之’用補充 113911-960306.doc •19- 1376223 — • 第095133326號專利申請案 £S.: 中文說明書替換頁(96年3月） ·二 有0.02微克/毫升純化之重組大鼠M〇G蛋白之^大氧腦與 DA大鼠及牛脊髓勻漿物的混合物免疫大鼠。混合物經勻漿 且隨後與含有4毫克/毫升結核捍菌H37RA(CFA)之完全弗 氏佐劑i:i混合。然後使用polytr〇n PT31〇〇勻漿器 (Kmemat1Ca ’ LUcerne ’ SwitZeriand)將所得混合物勻漿。隨 後以200微升抗原/CFA之單次注射在尾巴背側根部對大鼠 實施皮下注射。所得慢性疾病利用以下進行性麻痹之數字 φ 等級評估：〇，無麻痹；1，尾部張力喪失；2，後肢無力或 運動失調；3,後肢麻痹，有或無尿失禁；4，後肢及前肢 麻痹；5,垂死或死亡。以每日計來評估臨床得分，而體重 每隔一天測定一次。治療前臨床疾病處於峰值時，對動物 組進行重新安排使得臨床疾病得分具有可比性。動物治療 在第12天臨床疾病峰值時開始且每曰治療持續至免疫後第 33天（總共22天）。測試化合物或媒劑（用於對照組）每日經口 服投與》 在此分析t，以0.3、0.1或〇.03毫克/公斤/日之劑量口服 投與之化合物A可有效抑制慢性EAE ^統計學分析顯示，用 每一劑量化合物A時與媒劑組相比臨床疾病顯著降低。 臨床試驗 適宜臨床研究係（例如）在患有前述脫髓鞘疾病、多發性 硬化、周圍抻經炎、視神經炎、肌萎縮性側索硬化及葡萄 膜炎之患者令進行之開放性標記、劑量逐步升高或隨機之 雙盲研究。對此等自身免疫疾病起到之有益作用可直接藉 助热習此項技術者同樣已知的此等研究之結果確定^此等 113911-960306.doc •20- 1376223 _ . 第095133326號專利申請案 … , • 中文說明書替換頁(96年3月） ~ 研究亦可適於比較使用式I或II之化合物作為活性成份之單 藥療法與此等化合物與另一藥物物質之組合的作用。 舉例而言，50位患有復發-緩解型多發性硬化之患者接受 每曰劑量為0.5至50毫克ρ·〇.之測試化合物，例如式^或^之 化合物，較佳為其中&及&中每一個係H之式j化合物或其 中尺73係11或€：1-4燒基之式π化合物；或其醫藥上可接受之 鹽。藉由身體及實驗室檢查每週調查—次患者之一般=床 φ 狀態。藉由放射學檢查（MRI)及身體檢查每兩個月評定一次 疾病狀態及疾病加劇之變化。起初，患者接受2至6個月2 治療。其後，只要患者疾病不加劇且藥物可令人滿意地耐 受其即可保持治療。 用於評估之主要變量：安全性（不良事件）、標準灰清生 物化學及血液學、磁共振成像（MRI)。 代替患有復發·緩解型多發性硬化之患者，在眼科或神經 檢查上仙患有與脫趙勒作用一致且(例如)涉及視神經(單 向視神經炎）、脊趙（例如不完全橫貫性脊髓炎）或腦幹或小 腦（腦幹或小腦症候群）之首次分離、定義明確之神經事件的 患者可接受式UU!之化合物、較佳為其中每一個 係Η之式！化合物或其中、係hmm基之式η化合物或 其醫藥上可接受之鹽的臨床治療。 實施本發明方法所需之每曰劑量會隨如下因素而改變： 所用化合物、宿主、投與方式以及擬治療之病況的 威重知度。較佳每日劑量範圍係約自 劑量形式或分開之劑量。用於患者之適宜每曰劑量大約為 113911-960306.doc •21- 1376223 •.第 095133326 號專利申锖案 '''''^ • 中文說明書替換頁(96年3月） y·年- (例如）0.1至50毫克ρ·〇·。化合物可以任何習用途徑投*^7.尤 其為經腸，例如口服（例如，以錠劑、膠囊、飲品溶液之形 式）、經鼻、經肺（藉助吸入）或非經腸（例如，以可注射溶液 或懸浮液之形式>用於口服投與之適宜單位劑型含有約 至30毫克，通常為〇·25至3〇毫克活性成份（例如自約至$ 毫克）以及一或多種用於其之醫藥上可接受之稀釋劑或載 式I或Π之化合物可以任何習用途徑投與，尤其為經腸， 例如口服（例如，以錠劑㈣囊之形式）或非經腸（例如，以 可注射溶液或懸浮液之形式）、外敷（例如，以洗劑'凝膠劑、 軟膏或乳霜之形式或以鼻用劑或栓劑形式）。式〗或Η之化合 物之磷酸酯衍生物較佳以非經腸投與。含有此等呈游離形 式或呈醫藥上可接受之鹽形式之化合物以及至少一種醫藥 上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物可以習用方式藉由 與醫藥上可接受之载劑或稀釋劑混合來製備。 式I或II之化合物可呈游離形式或呈醫藥上可接受之鹽形 式投與，例如，如上所述。&等鹽可以U方式製^展 示與游離化合物相同等級之活性。 式I或π之化合物可作為單獨活性成份投與或（例如）作為 佐劑之其他藥物(例如’用於治療前述自身免疫病症之免疫 抑制或免疫調節劑或其他消炎劑）聯合投與。舉例而言，該 等化合物可與如下物質組合使用：例如，經(例如)皮；、二 内或口服途徑投與之干擾素(例如’聚乙二醇化或非聚乙二 醇化(X-干擾素、β_干擾素^•干擾素）；經改變之肽配體， 11391 l-960306.doc -22*

1376223 __________ . 第095133326號專利申請案 3 - - . 中文說明書替換頁(96年3月） ： " 例如呈（例如）乙酸鹽形式之格拉雷姆（Glatiramer);各種T- 細胞表面標記物之單株抗體，例如那他珠單抗（natalizumab)

(入>1丁£01^>^)或阿來組單抗（31611^1121111131>);具有免疫抑制 性質之子囊黴素（ascomycin)，例如，ABT-281、ASM981等； 類固酵，例如甲基強的松龍（methylprednisolone)、強的松 (prednisone)或地塞求松（dexamethasone);皮質類固醇；環 構酿胺（cyclophosphamide);硫峻嗓吟；胺甲蝶吟 (methotrexate)；米托蒽酿（mitoxantrone);來氟米特 (leflunomide);味》坐立賓（mizoribine);黴盼酸（mycophenolic acid);麥考盼酸嗎乙 S旨（mycophenolate mofetil) ; 15-去氧斯 匹胍素（15-deoxyspergualine)或其免疫抑制同係物、類似物 或衍生物；免疫抑制單株抗體，例如，白細胞受體之單株 抗體，如 MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、 CD40、CD45、CD5 8、CD80、CD86或其配體；其他免疫調 節化合物，例如，具有至少一部分CTLA4胞外結構域或其 突變體之重組結合分子，例如，、.至少一與非CTLA4蛋白序 列相連之CTLA4胞外部分或其突變體，例如，CTLA41g， 例如，編號為ATCC 68629，或其突變體，例如，LEA29Y ; 黏附分子抑制劑’例如，LFA-1拮抗劑、ICAM-1或-3括抗 劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑；組織蛋白酶 (cathepsin)S抑制劑；mTOR抑制劑，例如，雷帕黴素 (rapamycin)、40-0-(2-經乙基）-雷帕黴素、CCI779 或 ABT578 ;鈣調磷酸酶抑制劑，例如，環孢素A、FK 506或 ISA Tx247。 113911-960306.doc -23 · 1376223 ▲ •〜 广—~«—-— . 第095133326號專利申請案 " ' 中文說明書替換頁(96年3月） 在式I或III之化合物與其他免疫抑制/免疫調節或消炎療 法聯合投與時，聯合投與之免疫抑制劑、免疫調節或消炎 化合物之量當然會隨所採用之輔助藥物類型（例如，為類固 . 醇抑或鈣調磷酸酶抑制劑）、所採用之具體藥物、擬治療之 • 病況及諸如此類而變化。 因此’本發明在又一態樣中提供： 5·種如上定義之方法，其包括聯合（例如相伴或依序）投與 治療有效之無毒量的式I或II之化合物或其醫藥上可接受之 鹽’例如其tRdRj每一個之式！化合物或其中〜係

HiCM院基之式π化合物；以及至少一另一藥物物質，例 如如上所述者。 6’種醫藥組合’例如套組，其含有a)為呈游離形式或呈 醫藥上可接受之鹽形式的式丨或〗〗之化合物或其醫藥上可接 受之鹽（例如其中Rjr5中每一個係H之式j化合物或其中 係H4Ci·4烷基之式„化合物）的第一作用劑·及μ至少 一另一藥物物質’例如如上所述者。該套組可包含供其投 w 與使用之說明書。 纟文所用術語"聯合投與”或，，組合投與"或諸如此類欲涵 蛊精選治療劑向單個患者之投與，且欲包括其中該治療劑 無需以相同投與途徑或以相同時間投與之治療方案。 本文所用術語"醫藥組合，，意指由—種以上活性成份之混合 或合併產生之產品且包括活性成份之固定及非固定組合二 者。術語”固定組合”意指，將活性成份（例如，本發明化合 物）與另一藥物物質二者以單個實體或劑量形式同時投與 11391 l-960306.doc •24- 1376223 第095133326號專利申請案 ' 中文說明書替換頁(96年3月） ' 給患者。術語"非固定組合"意指，將活性成份（例如，本發 明化合物）與另一藥物物質二者以分開之實體形式同時、並 行或依序且不加具體時間限制地投與給患者，其中此投與 • 可在患者體内提供治療有效水平之兩種化合物。後者亦可 • 應用於雞尾酒療法，例如，投與三或三種以上之活性成份。 【圖式簡單說明】 圖1顯示，在急性EAE模型中，化合物A在預防疾病症狀

方面產生之劑量反應作用。 圖2顯示，在慢性復發EAE模型中，化合物A在預防疾病 症狀方面之作用。

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Claims (1)

1376223 十、申請專利範圍： 第095133326號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(-101年6月-h

或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療多發性 硬化之藥物。 2.如請求項1之用途，其中該化合物為式la之化合物 113911-1010621.doc 1376223

或其醫藥上可接受之鹽。 3. —種醫藥組合物，其係用於治療多發性硬化，包含如請 求項1所定義之式la化合物或其磷酸酯衍生物或其醫藥上 可接受之鹽，以及一或多種供其使用之醫藥上可接受之 稀釋劑或載劑。 113911-1010621.doc