TWI238165B - Naphtho- and dihydrobenzo-thiophene derivatives as cytotoxic antitumor agents - Google Patents
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1238165 Ο) 玫、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明） 本發明是在NIH補助編號CA-17627下由政府支持而進行 的，政府對本發明有某些權利。 發明領域 本發明是有關莕並及二氫苯並-噻吩衍生物，其可有效 充作抗腫瘤劑及可抑制細胞有絲分裂，以及有關含彼之醫 藥調和物。 發明背景 許多自然生成之經取代的E醌類及莕醌類均具有細胞 毒之抗白血病治性（Zee-Cheng P. et al·，J· Med. Chem. 1979, 22, 501-505; Chang，P·，Lee, Κ·Η· Phytochemistry· 1984，23，1733-1736; Τ· Hayashi, F. Smith and K. H. Lee, K. H. J. Med. Chem. 1987, 30, 2005-2008)。此外，天然的呋喃並萘醌類1及2及其合成之類 似物3 (見下文中圖）具有分別是1·0，2.0及0.3微克/毫升ED50 值之拮抗KB細胞之強力細胞毒性（Rao, Μ· Μ·; Kingston，D. G. I. J. Nat· Prod· 1982, 45, 600-604) 〇 也發現未經取代之嘍吩衍生物，莕並[2,3-b]噻吩-4,9-二 酮（4)具有1.4微克/毫升之ED5G係具細胞毒性可拮抗KB細 胞（Goncalves，R·; Brown，Ε· V· J. Org. Chem· 1952，17，698-704; Weinmayr, V. U.S Patent 2,497,334 1950; Weinmayr, V. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 4353-4357; Carruthers, W.; Douglas, A. G.; Hill, J. J. Chem. Soc. 1962, 704-708 ; Carruthers, W. J. Chem. Soc. 1963, 4477-4483； Tagawa, H·; Ueno，K. Chem. Pharm. Bull. 1978，26, 1384-1393; Huang，L· J·; Kuo, S· C·; Perng，C. Y·; Chao, Υ· H·; Wu，丁· S·; 1238165 (2)
McPhail, A. T.; Cheng, Η. H.; Lee, K. H. Bioorg & Med. Chem. Letters, 提出）。將親脂性乙醯基引入可生成2-乙醯基莕並[2，3-b] 口塞吩-4,9-二酮（5)，有加強細胞毒性（ED5〇=0.4微克/毫 升）（Huang，L. J·; Kuo，S. C·; Perng，C. Y·; Chao，Y. H.; Wu，T. S.; McPhail, A. T.; Cheng, Η. H.; Lee, K. H. Bioorg & Med. Chem. Letters, 提出）。 發明要點 本發明第一方面是有關選自下式I及式II之化合物：
其中Z
Ri，R2，R3及R4獨立選自下列包括·· 氫，烷基，羧基，烷氧基，羥烷基，烷羰基，烷羰氧基， 為烷羰氧基取代之烷基，硫苯基羰基，硝基及氰基； 硫苯基及硫苯基硫苯基，其各自可未經取代或為下列所 取代：烷基，羧基，烷氧基，羥烷基，烷羰基，烷羰氧基， 為烷羰氧基取代之烷基，硝基或氰基； 限制條件為R1，R 2，R 3及R 4至少一者非氫；
Ai&A2各自選自下列包括.：=0，烷基，烷氧基，及烷 羰氧基； 及其藥學上可接受之鹽。
1238165 (3) 可注意，當A i及A2為=〇，中央的環僅有二個，非三個， 雙鍵，如下式la及式Ila所示。 在上述較佳之具體實例中，二個或（最好）三個R!，R2， R3及是氫。 本發明第二方面是有關式ΠΙ化合物：
ΠΙ 其中：
Ri，R2，R3，R4，R5及R6各自獨立選自下列： 氫，燒基，複基，燒氧基，輕燒基，燒援基，燒羧氧基， 烷基為烷羰氧基所取代，硫苯基羰基，硝基及氰基； 硫苯基及硫苯基硫苯基，其各自可未經取代或為下列所 取代：烷基，複基，烷氧基，羥烷基，烷羰基，烷羰氧基， 烷基為烷羰氧基所取代，硝基或氰基； 限制條件為，R2，R3及R4至少一者非氫； 及其藥學上可接受之鹽。 本發明進一步方面是組成物，含有有效抗腫瘤劑量之上 式I，II或III化合物，或其藥學上可接受之鹽，於藥學上 可接受之載劑中。 · 又本發明進一步是有關治療腫瘤之方法，方法包括對需 此療法之個體投予上式I，II或III化合物，或其藥學上可
1238165 (4) 接受之鹽，以足以有效治療該腫瘤之劑量。 又本發明進一步是抑制細胞有絲分裂之方法，該方法包 括將細胞與式I，Π或III化合物或其藥學上可接受之鹽接 觸，以可有效抑制細胞有絲分裂之劑量。 本發明又進一步方面是式I，π或III化合物或其藥學上 可接受的鹽之用法，可製成藥物以進行上述方法。 發明詳細說明
所謂“烷基”如此中所用的，個別地或為另一取代基的 一部份如“烷氧基”係指Ci-q烷基，其可為線型或分支 型式，及飽和或不飽和型。較好，燒基是飽和的，且較好 烷基是線型。 所謂“自”或“鹵素”如此中所用的指氟，氯，溴，琪 等，或分別的氟，氯，溴，琪等。 本發明化合物可依已知之技術製備，或其變化技術製 備，其在下示之實例下對精藝者應是顯而易見的。
式I及II化合物之特殊實例是式la及Ila化合物：
Ri，R2，R3及R4各自獨立選·自下歹U包括： 氫，燒基，幾基，燒氧基，超燒基，燒基羧基，统基羰 基氧基，烷基為烷基羰氧基所取代，硫苯羰基，硝基及氰 -10-
1238165 (5) 基； 硫苯基及硫苯硫苯基，其各自未經取代或為下列所取 代：烷基，羧基，烷氧基，羥烷基，烷羰基，烷羰基氧基， 烷基為烷羰氧基所取代，硝基或氰基； 限制條件為Ri，R2，R3及至少一者非氫； 及其藥學上可接受之鹽。 式I及式II化合物額外的實例為式lb及式lib化合物：
Ri
Ri nb
其中：
Ri，R2，R3及R4各自獨立選自下列包括： 氫，烷基，羧基，烷氧基，羥烷基，烷基羰基，烷基羰 氧基，烷基為烷羰氧基所取代，硫苯羰基，硝基及氰基； 硫苯基及硫苯基硫苯基，其各自未經取代或為烷基，羧 基，烷氧基，羥烷基，烷羰基，烷羰氧基，為烷羰氧基所 取代之烷基，硝基或氰基所取代； 限制條件為，R2，尺3及尺4至少一者非氫； A i及A2各自選自下列包括烷基，烷氧基及烷羰氧基； 及其藥學上可接受之鹽。· 可用來實行本發明之硫苯基及硫苯基硫苯基取代基包 括具以下結構者： -11 -
1238165 ⑹
其中R7和Ri至R4所示之相同。 示於上式I及II之化合物（配合下實例1 -1 3化合物之參考 編號）為· 2-乙醯基-4,8-二氫苯並[1，2斗：4,5-1^]二噻吩-4,8-二酮 (9); 2-(1'-羥乙基）-4,8-二氫苯並[1，2-13:4,5-13’]二嘍吩-4,8-二酮（1 0 ); 2-(1|-乙酷氧基乙基）-4,8-二氮表並[1，2-13:4,5-13’]二^7塞 吩-4，8 -二酮（1 1); 2.7- 二乙醯基-4,8-二氫苯並[1，2-1):4,5-1^]二噻吩-4,8-二酮（1 3 ); 2.7- 雙（1’-羥乙基）-4,8-二氫苯並[1，2-1^4,5-1)’]二4吩 -4，8 -二酮（1 4); 2.7- 雙（1、乙醯氧乙基）-4,8-二氫苯並[1，2-1):4,5-13’]二噻 吩-4，8 -二酮（1 5 ); 2 -乙醯基-4,8-二氫苯並[1，2-1):5,4-1)」二嘍吩-4,8-二酮 (19); 2’-(1*-羥乙基）-4,8-二氫苯並[1，2-1):5,4-1)|]二4吩-4,8-二酮（2 0 ); 2f-(lf-乙酿氧基乙基）-4,8-二氮私並[l，2-b:5,4-bf]二口塞 吩-4，8 -二酮（2 1);
1238165 ⑺ 2.5- 二乙醯基-4,8-二氫苯並[1，2-1^5,4-13’]二4吩-4,8-二酮（2 3 ); 2.5- 雙（1，-羥乙基）-4,8-二氫苯並[1，2-1}:5,4-1)’]二4吩 -4,8 -二酮（24); 2.5- 雙（1|-乙醯氧乙基）-4,8-二氫苯並[1，2-1):5,4-1^]二嘍 吩-4,8-二酮（25)。 式111化合物（疤合下實例1 4 -1 6化合物之命名）如下： 2 -乙醯基-莕並[2，3-b]噻吩-4,9-二酮（5); . 3 -乙醯基·莕並[2,3-b]噻吩-4,9-二酮（6); 7 -乙醯基-莕並[2,3-b]嘍吩-4,9-二酮（7); 2,7 -乙醯基-莕並[2,3-b]嘍吩-4,9-二酮（9); 3,7-乙醯基-莕並[2,3-1)]噻吩-4,9-二酮（10)。 式I及11額外的化合物如下：
-13 - 1238165 ⑻ 化合物結構 化合砝結構 s ococh3 〇 一 〇 <frVVc〇〇H 1 0 0 ftCHCj： {5 OH 〇 ^|^][^y-CH2OCOCK3 0 0 οφο·， 0 0 '〇φ〇-*Γ 0 . 0 p^X}~N〇2 o2n l 〇 CC^XV^s 0
式I、II及III化合物（下示是指加上其藥學上可接受鹽為 “活性化合物”）可充作藥物活性劑。活性化合物可調和 以針對各種狀況投予。依據本發明製備藥學調和物時，活 -14-
1238165 (9) 性化合物包括其生理上可接受之鹽，或其酸衍生物，通常 混合以可接受之載劑。載劑就與調和物中其他任何組份相 容性而言必需是可接受的，且對病人必需是無害的。載劑 可為固體或液體，或二者，且較好與化合物調和成單位劑 量調和物，如錠劑，其可含有由0 · 5 %至9 5 %按重計之活性 化合物。一種以上的活性化合物可納入本發明之調和物 中，其可以藥學熟知技術中任一者製備，包括摻合組份， 視所需包括有一種以上的輔助組份。 鲁 本發明調和物包括.適於口服，經肛門，局部，頸頰（如 舌下），腸外（如皮下，肌内，皮内或靜脈内）及穿皮投藥， 然而針對任何特定例子之最適合路徑依接受治療之狀況 之本質及嚴重度，以及所使用之特殊活性化合物之本質而 定。 適於口服之調和物可呈分離單位型式，如膠囊劑，發泡 顆粒劑，糖錠或錠劑，各含有預定量之活性化合物；散劑 或顆粒劑；溶液劑或懸液劑在水性或非水性液體内；油水 φ 或水油乳劑。此調和物可以藥學中任何適合之方法製備， 其中包括將活性化合物與適合的載劑結合（其中可如上示 含有一種以上的輔助組份）。一般而言，本發明調和物可 由活性化合物均勾且細密摻合以液體或細碎之固體載 劑，或二者而製成，且之後必要時可將生成之混合物製成 型。例如，錠劑之製備可將含有活性化合物，視所需加上 一種以上的輔助組份之散劑或顆粒劑壓：縮或模製而成。壓 製錠之製備是在適合的機器中，將呈自由流動型式之化合 -15-
1238165 (10) 物，如散劑或顆粒劑，視所需混合以黏合劑，潤滑劑，惰 性稀釋劑及/或界面活性/分散劑，壓縮而成。模製錠則是 在適合的機器中，將以惰性液體黏合劑潤濕之粉末狀化合 物模製而成。 適於經頰（舌下）投藥之調和物包括糖錠，含有活性化合 物於芳香基劑中，通常是蔗糖及阿拉伯膠或西黃蓍膠；及 軟錠劑，包括化合物在如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠之 惰性基劑中。 本發明適於腸外投藥之調和物可合宜地包括活性化合 物之無菌水性製劑，其製劑較好與受質之血液呈等滲。這 些製劑可利用皮下，靜脈内，肌内或皮内注射方式投予。 此製劑可合宜地由化合物摻合水或甘油緩衝溶液而製 成，再使所生成之溶液呈無菌及與血液呈等滲型式。 適於經肛門投藥之調和物，較好呈單位劑量之栓劑型 式。這些製法係將活性化合物摻合以一種以上傳統的固態 載劑，如可可油脂，再會生成之混合物成型而得。 適於局部施加至皮膚之調和物較好呈油膏，乳劑，洗 劑，糊劑，凝膠，噴霧劑，氣霧劑或油等型式。可使用之 載劑包括凡士林，羊毛脂，聚乙二醇，醇類，穿皮加強劑 及二種以上上述之組合。 適於穿皮投藥之調和物可呈分別的貼劑型式，使可與受 者之上皮保持較長時期之緊密·接觸。適合穿皮投藥之調和 物也可由離子電滲療法遞送（如見Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986))且通常呈活性化合物視所需緩衝之水溶液型
1238165 ⑼ 式。適合的調和物含有檸檬酸鹽或雙/叁緩衝溶液（pH 6) 或乙醇/水，且含有0· 1至0.2M活性組份。 活性化合物可抑制微管蛋白聚合化作用，且具有抗有絲 分裂活性。此化合物可用於治療下列狀況，包括牛皮癬， 痛風，乳頭狀瘤，疲，及各種腫瘤如非小細胞肺癌，結腸 癌，中樞神經系統癌症，黑色素瘤，卵巢癌，前列腺癌及 乳癌，但亦不限於此。 可為本發明方法治療之個體通常是人類，然而本發明方 法對於精藝者已知之任何適合的個體是有用的，且特別是 哺乳動物個體，包括人以外的馬，牛，狗，兔子，鳥，山 羊等針對獸醫學目的。如上示，本發明提出含有活性化合 物（包括其藥學上可接受之鹽）於藥學上可接受載劑中之 醫藥調和物，可供經由口，肛門，局部，頰，腸外，肌内， 皮内或靜脈内及穿皮投藥。 任何特殊化合物之治療有效劑量，其用法是在本發明範 圍之内，多少依化合物，病人而異，且依病人的狀況及遞 送路徑而定。就一般狀況而言，由約0 . 1至約5 0毫克/公斤 之劑量可有治療效力，而於口服及/或氣霧劑投藥時仍可 能有更高之劑量。在較高水平下之毒性可將靜脈内劑量限 制到較低水平，如高至約1 0毫克/公斤，所有重量均以活 性鹼基之重量為準，包括應用到鹽之例子。通常在靜脈内 或肌内投藥時可採用約〇. 5毫克/公斤至約5毫克/公斤之劑 量。口服則可採用約1 0毫克/公斤至約5 0毫克/公斤。 提出以下實例用以進一步說明本發明，且不應視為是限 -17- 1238165 (12)
制。所有的熔點均在Yanaco MP-500D裝置上進行，且數據並 未校正。IR光譜在 Shimadzu IR-440及 Nicolet Impact 400 FT-IR分 光光度計上呈KBr小圓型式記錄。NMR光譜則在Bruker ARX300 FT-NMR及 Vadan VXR-300 FT-NMR分光計中進行，以四
甲基矽烷（TMS)為内部標準品。化學位移值以5值表示 (每百萬分之一）。以下縮寫被採用：s =單奪，d =雙峰，t = 畚锋，q =肆辛，m =多學，及br =寬峰。質謂*(MS)以HP 5995 GC-MS及JE〇L JMS-Hx 110分光計測得。紫外光譜在Shimadzu UV-160A分光計上記錄。元素分析則由National Cheng Kung University and National Chung Hsing University，Taiwan進行。快速 管柱層析在矽膠上（孔篩25-150微米）進行。預先塗佈之矽 膠板（Kieselgel 60 F254 0.25毫米，Merck)用於TLC分析。在實例 中，•’gn表示公克，”11^’表示毫克，”mLn表示毫升，”minn 表示分，n °C ”表示攝氏度數。 實例1 -1 3 2-乙醯基- 4,8-二氫苯並[l，2-b:4,5-b，]及-[l，2-b:5,4-b·] 二峰吩-4，8 -二嗣衍生物之合成及毒性 這些實例說明含有二個噻吩環的二個相關系列之合成 及胞毒性評估·· 4,8-二氫苯並[1，2斗：4,5-1)’]二4吩-4,8-二 酮類（6，9-11，13-15)及 4,8-二氫苯並[l，2-b:5,4-bf]二嘍吩 -4，8-二酮（16，19-2 1，23 -2 5 )。具所示結構之化合物如下： -18- 1238165 (13)
單-及二-取代化合物之合成列於Huang, L. J·; Kuo，S. C.; Perng, C. Y.; Chao, Y. H.; Wu, T. S.; McPhail, A. T.; Cheng, Η. H.; Lee, Κ· H. Bioorg & Med. Chem· Letters，提出。起始物之合成已有所 述 ，4-乙醯氧基苯並[l，2-b:4,5-b」二噻吩（7)及 [l，2-b:5,4-b，]二噻吩（17)(MacDowell，D· W. H·; Wisowaty，James C. J· Org. Chem. 1971，36, 4004-4012; MacDowell, D· W. H.; Wisowaty， JamesC.J.Org. Chem.l972,37，1712」1717)。簡言之，前者以 4個 步驟製備自2，3 -二溴嘍吩及噻吩羧醛，後者以3個步驟製 備自3-溴噻吩及2-氯甲基噻吩（MacDowell，D. W. H·; Wisowaty， -19- 1238165 (14)
James C· J· 〇rg. Chem. 1972, 37, 1712-1717)。7或 17 以二當量乙醯 基氯及A1C13行Friedel-Crafts醯化作用，可分別生成中間物8 及1 8。在HOAc中行Cr03氧化作用可生成9或19。在其1H NMR 光譜中，各化合物在約2.67 ppm下顯示一個CH3單學’在約 7.68及7.74 ppm處有AB-型訊號，在約8.12 ppm處有一個單 峰。由這些資料加上13C NMR及質譜結果，可知9及1 9似乎 均是單乙醯基衍生物，在C-2或C-3處有取代位置。X-射 線結晶學證實，均為2 -乙醯基衍生物。以NaBH4/MeOH還原 可生成在各系列之二級醇1 〇及2 0，這些化合物再以乙醯基 氯行乙醯化作用可生成預期的1 1及2 1。 在各二嘍吩系列中之二乙醯基衍生物，由7及1 7之Friedel Crafts乙醯化作用（20當量）製備可生成12及22，再經Cr03氧 化作用生成1 3及2 3。這些結構為各產物可能的：二個對稱 的（於13，是3,7-或2,6-二取代的及於23是3，5-或2,6-二取 代的）及一個不對稱（於13是2,7-二取代及於23是2,5-二取 代的）。在各例子中（所示出的僅是1 3之資料），因為IR光 譜示出三個羰基之吸收作用（ 1670，1675及1695公分V1) ’ ifi-NMR光譜顯示二個曱基單峰（2.66及2·67 ppm)，及非相等 的芳族訊號（7·91及8.11 ppm)，且13C-NMR光譜顯示4個羰基訊 號（173.8，174.0，190.6及196.9 ppm)，因此排除二個對稱結構。 因此在二個二嘍吩系列中’乙醯化作用先是發生在C - 2， 再來是與第二個硫原子呈々位置之碳，於氧化作用後可生 成 2,7 -二乙醯基-二氫苯並[l，2-b:4.5-bf]二噻吩-4,8-二酮（13)及 2,5-二乙醯基-4,8-二氫苯並[l，2-b:5.4-b’]二噻
1238165 (15) 吩-4,8-二酮（23)。還原作用繼以13及23之乙醯化作用可分 別生成1 4及2 4，再行乙醯化作用則再分別生成1 5及2 5。 流程1 .衍生物9 -1 1及1 3 -1 5之合成
L CrOs, HOAc NaBHi, MeOH 3. CH3C0C1, reflux 0
9j R^=C0CH3i R2=H 10,Rl=CH(OH)C%R2=H 11，R尸CH(〇2CCH3)CH3, 13, Ri=R2=COCH3 14, Ri=R2-CH(OH)C^ 15, Ri=R2^CHC〇2CCH3)CH3
流程2.衍生物19-21及23-25之合成
CH3C0C1,A1C!3 (2 or 20 equiv) - R2 0C0CH3
S 1S,Ri=COCH3，R2=H 22,Ri-R2=COCH3 -21 -
1238165 (16) 1. Cr〇3，H〇Ac j2. NaBSt, MeOH 3, CH3C〇CUeilux
19, ki^COCH3,K2=H
20, Ri=CH(OH)C^,R2=H 21, Ri=CH(〇2CCH3)CH3} R2=H 23, Ri=R2=COCH3 24>Ri=R25=CH(OH)Cii3 25, Ri=R2^CH(〇2CCH3)CH3 實例1 2-乙醯基-4,8-二氫苯並[1，2-1):4,5-13’] 二 4 吩-4，8 -二酮（9) 於乙醯基氯（5.1克，65毫莫耳）及A1C13 (8.7克，65毫莫 耳）於1，2-二氯乙烷（200毫升）在仏下之攪拌混合物中，逐 滴加入4-乙醯氧基苯並[1，2讣：4,5-1)」二噻吩（7)(8克，32.3 毫莫耳）於1，2 -二氯乙烷（9 〇毫升）之溶液中，經攪拌4小時 後’此溶液倒入稀HC1中’再以CHCI3卒取水層二次。混合 的萃取物以飽和的NaHC03及水洗條’在無水MgS〇4上乾 燥，並減壓濃縮可生成7 · 5克粗製中間物4 -乙醯氧基-2 -乙 醯基苯並[l，2-b:4.5-b’]二噻吩（8” 對粗製8 (7.5克）於HOAc (30毫升）之懸液中，加入Cr03 (5.7克，57毫莫耳）。經攪拌1小時後，加入i-Pr〇H (20毫升） 及CHC13 (300毫升），並攪摔30分鐘。生成的溶液倒入冰水 中，且水層以CHC13萃取三次。混合的萃取物於無水MgS04 上乾燥，並減壓濃縮。殘留物以·管拄層析純化（矽膠，CHC13) 可生成 9 (mp 223-225eC)，45%產率，IR (KBi·) 1650，i67〇 (c=〇) 1238165 (17)
士 NMR (CDC13) δ 2.67 (s, 3Η, CH3), 7.68 (d, J^5A Hz, 1H, H-7), 7.74 (d, >5.1 Hz, 1H, H-6), 8.12 (s, 1H, H-3); 13CNMR(CDC13): δ 2^9 (C-2-CH3), 126.9 (C-7)3 129,4 (C-3), 134.3 (C-6), 170.0 (C«4), 174.4 (C-S)，190·7 (C-2-C=〇); MS 262 (1<);分析（(：12ΙΪ60332) C, 實例2 2-乙醯基-4,8-二氫苯並[1，2-1):5,4-1)，] 二嘍吩-4，8 -二酮（1 9) Φ 此化合物依類似方式製備自4-乙醯氧基苯並 [l，2-b:5,4-b，]二嘧吩（17)。產率 35%，mp 173-175〇C ;UV (CH2C12) λ max 277 (log £ 4·44) ; IR (KBr) 1663 (C=0)公分-1 ; 1HNMR(CDC13)5 2.66 (s, 3¾ CH3)3 7,67 (d3 ,/=5.1 Kz, 1H, H-5), 7.76 (d, J=5.1 Hz, 1¾ H-6)a 8.11 (s, 1H, H-3); 13C NMR (CDC13) δ 25.8 (C-2-CH3), 126,9 (C-5), 129.4 (C-3), 134.6 (C-6), 150.1 (C.2)，172.9 (C-分 17〉·2 (C-8)，190,4 (C-K=0); MS ；7z/^ 262 (M4);分析 :C12H6〇3S2)C,H· . 實例3 _ 2-(1，-羥乙基）-4:8-二氫苯並[l，2-b :4，5-b*] 二嘧吩-4,8-二酮（1 〇) 對9(3.0克，11.2毫莫耳）於1^011(200毫升）之懸液中，加 入NaBH4 (1.5克，39.7毫莫耳）並繼續攪拌2小時。以稀HC1酸 化後，溶液以CHC13萃取。有機部份以水洗，乾燥再縮合。 殘留物以管柱層析純化（矽膠，· CHC13)可生成1 0，呈淺黃色 固體（mp 166-168°C)於 93%產率。IR (KBr〇 1650，1680 (C=0)， 3200-3600 (OH)公分-1 ; •23 · 1238165 (18) ^NMRODMSO-dfi) δ 1.48 (d5 6,3 Hz, 3H, CH3)5 5.02-5,07 (m, 1¾ CH), 6.10 (d, > 4.8 Hz, 1H, O'H),
7.45 (s, 1¾ H-3), 7.62 (d, 5.1 Hz, 1¾ H^7), 8.15 (d, 5.1 Hz, 1H, H-6); 13C NMR (DMSO-d6): δ 25.3 (C-2-CH3), 64.6 (C-2-CH), 120,7 (C-3), 126.1 (C-7), 135.5 (C-6)，163.0 (C-2), 174.0,174·4 (C-4, C-8); MS M 264 (M4);分析（C12Hg03S2) C， H· 實例4 2-(l’-羥乙基）-4,8-二氫苯並[l，2-b:5,4-b，] 二噻吩-4,8-二酮（20) 化合物1 9以類似方式還原，可生成化合物2 0，產率85%， mp 170-172〇C ； UV (CHC13) λ max 238 (log ε 4.35) ； 294 (log ε 4.21) ; IR (KBr) 1655，1663 (C=0)，3100-3500公分 _1 ; ]H NMR (CDCh) δ 1.65 (d, J==6.5 Hza 3H, CH3)? 5,16-5.21 (m, 1H, CH)3 7,43 (s, 1H, H-3), 7.60 (d, /=5,1 Hz, 1¾ H-5), 7.66 (d, <7=5.1 Hz, 1H, H-6); 13C NMR (CDC13) δ 25.3 66.5 (C-2-CH), 121.8 (C- 3), 126.6 (C-5), 133.4 (C-6)3 160.0 (C-2), 173.1 (C-4), 176.0 (C-8); MS m/z264 (Ivf); 分析（C12HSO3S2) C, H. 實例5 · 2-(1· -乙醯氧乙基二氫苯並[l，2-b:5,4-bf] 二噻吩-4,8-二酮（1 1) 乙醯基氯（1.1克，13.6毫莫耳）加至10 (2.0克，7.4毫莫耳） 於1，2 -二氯乙烷（100毫升）之溶液中，且混合物迴流4小 時。此時之後，溶液倒入冰水中。有機層分出，以飽和的 NaHC03及水洗滌，乾燥再蒸發、殘留物接受管柱層析（矽 膠，C6H5)可生成11，呈黃色固體（mp 174-176°C) ·，74%產率； IR (KBr) 1645，1655，1724 (C=0)公分-1 ; -24- 1238165
(19)
XH KMR (CDC13) δ 1.68 (d, J-6.6 Hz} 3H, CRCH3)S 2.13 (s, 3H3 COCH3)5 6.10 - 6.17 (q, >6,6 Hz, 1H, CH), 7·53 (s3 1H，H-3), 7·63〔d, > 5.1 Hz: 1H3 H-7)3 7.68 (d, /= 5.1 Hz, 1H, H-6)； l3C NMR (CDC13)： δ 21.0 (C-2-COCH3), 22.0 (C-2-CHCH3), 67.4 (C-2-CH), 123·4 (C-3), 126,6 (C-7), 133·6 (C-6)，154.0 (C-2)，169.8 (C-2-O0), 174.4 x 2 (C-4·，C-8); MS m/z 306 (ivf);分析(CkH10〇4S2) C，戸· 實例6 2-(厂-乙醯氧基乙基）-4,8-二氫苯並 [1，2讣：5,4-1)|]二噻吩-4,8-二酮（21) 化合物2 1由2 0經乙醯化作用而製備，利用類似方式。產 率 68%，mp 165-166°C ; UV (CH2C12)又 max 239 (log ε 4.33) ; 294 (log ε 4·23) ; IR (KBr) 1670，1750 (C=0)公分“；
lE NMR (CDCI3) δ L69 (d, >6.6 Hz, 3H, CHCH2I 2,11 (s, 3H, COCH3X 6.08-6.15 (q, /=6.6 Hz, 1H, CH), 7.49 (s, 1¾ H-3), 7.58 (d, >6.1 取 1¾ H<5), 7,67 (d, >5.1 取 1¾ H-6); 13C NMR (CDC13) S 21,0 (C-2-COCH3X 21.9 (C-2-CHCH3), 67,3 (C-2-CH), 123.6 (C-3), 126,7 (C-5), 133.6 (C-6), 154.0 (C-2), 169·8 (O2，C=0)3 172.9 (C，4), 175.6 (C，8); MS m/2 324 (M+NH/); 分析（c14h10o4s2)c，h. 實例7 2,7-二乙醯基-4,8-二氫苯並[1，2冲：4,5-1^] 二嘍吩-4,8‘-二酮（13) 化合物利用由7合成至9之類似反應條件，先轉化成1 2 再至13。乙醯基氯及A1C13之莫耳濃度當量增加至20。在矽 -25- 1238165 (20) 膠上行管柱層析，利用CHC13 : EtOH (100:1)溶離可生成13 (mp 207-208°C)，產率 41%，UV ；lmax(CHCl3) 279 (log ε 3.43) ；IR (KBr) 1670，1675，1695 (C=0)公分“； !H NMR (CDC13) 5 2,66 (s, 3¾ C-7.CH3), 2.67 (s, 3H, C-2.CH3), 7.91 (s, 1H, H-3), 8.11 (s, 1HS H-6); 13C NMR (DMS0-d6) δ 26,7 (C-2-CH3), 30.4 (C-7-CH3), 130.0 (C-3), 135.4 (C-6), 173.5 (C-4), 173·8 (C-S); 191·4 (02-00)，196.7 (C-7-O0); MS π/ζ 304 (乂)；分析 (ChH8〇4S2) C,H. 實例8 2,5-二乙醯基-4,8-二氫苯並[1，2-1):5,4-1)1] —p塞吩-4，8 -二嗣（2 3 ) 化合物1 7以二步驟轉化成2 3，如上步驟般詳述。產率 32% ^ mp 190-192〇C ； UV (CH2G12) λ max 226 (log ε 3.99) > 275 (log ε 3.96) ; IR (KBr) 1650，1676，1689 (C=0)公分-1 ; !H NMR (CDCl3) 5 2.66 (s5 3H, C-5- CH3)，2,67 (s3 3¾ CX2-CH3), 7.81 (s, 1H, Η·6), 8·07 (s，1H, H-3); I3C NMR (CDC13) δ 26.9 (C.2-CH3), 30.6 (C-5-CH3)3 129.7 (C-3), 135,0 (C-βχ 147,9 (Co), 150J (C-2), 172·8 (CM), 175.0 (C，8), 190.6 (C-2-CO); MS M 304 (M");分析（C14H304S2) C, H.
實例8A 2,7-雙（1、羥基乙基）-4,8-二氫苯並 [l,2-b:4,5-b，]二噻吩- 4,8-二酮（14) 化合物1 3以NaBH4還原，如1 0之製備一般。在矽膠上管 柱層析，以CHCl3=MeOH (100:1)落離，可生成14，呈黃色固 -26-
1238165 體（mp 218-219°C)，產率 90%，IR (ΚΒι〇 1650，1670 (C=0)，3100-3500 (OH)公分“； lHNMR (DMSO-dfi) δ L36 (d, J=6.0 Hz, 3H, C-7-CH3), 1.48 (d, >6.0 Hz, 3H, C-2-CH3), 5.05 (s, 1H. C-2-OH), 5,33 (s, 1H, C-7-OH), 5.52 (m, 1H, C-7-CH), 6.17 (m, 1H, C-2-CH), 7,41 (s3 1¾ H-3), 7,97 (s31H3 H-6); 13C NMR (DMSO-d6) δ 24.8 (C^CH2), 25.5 (C-2-CH3), 64.1 (C-7-CH), 64,9 (C-2-CH), 120.7 (C-3), 130.1 (C-6), 174.7 (C-4), 175.3 (C4); MS m/z 308 (N〇;分析 ‘（C14H1204S2) C, H·
實例9 2,5-雙（1、羥乙基）-4,8-二氫苯並[l，2-b:5,4-bf] 二噻吩-4,8-二酮（24) 化合物23以類似14之相似方式反應以生成24。產率 85% 〇 mp 218-220〇C ; UV (CH2Cl2Umax 241 (log ε 4.51) ; IR (KBr) 1650，1670 (OO)，3100-3500 (OH)公分-1 ; lHNMR (CDC13) δ 1.65 (d, ^=6.6 Hz, 3H, L98 (d3 >6,6 Hz3 3H3 C-5-CH3)3 5.16-5.21 (m, 1¾ C-2-CH), 530-5,35 (m, 1H, C-5-CH), 7.43 (s, 1H, H-3), 7.56 (s, 1H, H-6); 13C KMR (CDC13) δ 25.6 (C.2-CH3), 26.6 (C-5-CH3), 52.2 (C-5-CH), 65.0 (C-2-CH), 122.0 (CO), 123.8 (C-6), 155.8 (C-5), I6O.9 (C-2), 173.0 (0^4),175.6 (08); MS m/z 308 (M4);分析 (C14HU〇4S2) C, H· 實例1 0 2,7-雙（厂-乙醯氧基乙基）-4,8-二氫苯並 [1，2讣：4,5-1)，]二嗒.吩-4,8-二酮（15) 化合物以和化合物1 1相同方式製備自1 4。產率7 2 %，黃 色固體；mp 180-182°C ;UV(CHCl3Umax245 (log ε 4.32) ；IR (KBr) -27-
1238165 (22) 1640，1720 (〇0)公分 η ; ]H NMR (CDCla) δ L58 (d, J=o.6 Hz, 3H, C-7- CHQ%), 1,67 (d, >6.6 Hz: 3¾ dCHC/ίΛ 2,12 (s，6H3 C〇CH3 x 2)3 6·10·6.16 (q5 >6,6 Hz, 1H3 C-2-CH), 6.50-6.56 (q, J-6.6 Hz, 1H, C-7-CH), 7.50 (s, 1H, H-3), 7.62 (s, 1H, H-6); 12C NMR〔CDC13): δ 21.0, 2U, 2U, 22.0 (CH3 x 4)，57乂· 67,8 (CH x 2), 123,2 (C-3), 128.6 (C-6), 154.0 (07), 154.1 (C-2), 16^ 169.7 (C-2-C=0, C-7-〇〇), 174·3,174.8 (CM, C-S); MS m/z 392 (M");分析（ClsH1606S2) C，H·
實例1 1 2,7 -雙（lf-乙醯氧基乙基）-4，8 -二氫苯並 [1，2-1):5,4-1)，]二嘧吩-4,8-二酮（2 5) 化合物24以類似方式乙醯化，以產生25。產率68% ; mP 172-174〇C ； UV (CH2CI2) λ max 226 (log ε 4.10) ； IR (KBr) 1663 » 1655 (C=0)公分」；
^NMR (CDCI3) δ 1.58 (d, >6.6 Hz, 3H, C-5.CHCif3), 1.68 (d, J=6.6 Hz, 3H3 C^CECH2\ 2Λ2 (s, 6H, COCH3 x 2)3 6.10-6,17 (q, J=6.6 Hz, 1H, C-2-CH), 6.50-6.57 (q, J^6£ Hz, 1¾ C-S-CH), 7.51 (s3 1H, H-3), 7.63 (s, 1H, H-6); l3C NMR (CDCI3): δ 2L0, 21.2, 2L3, 22.0 (CH3 x 4), 67.4 (C-2~CH)3 67.8 (C-5-CH), 123.8 (C-3)3 12S.7 (C-6), 146.5 (C-5), 1543 (C-2), 169.8 x 2 (C-2^C=0, 0-5-0=0), 172.9 (C-4)3 176·2 (C-8); MS /n/z 391 (MM);分析（ClgHl600S2) C, H· 實例1 2 元素分析 估計值：C，5 4.9 7 ; Η，2 · 3 1 -28- 1238165 ΜΜΜι (23) 實 測 值： C， 54 • 75 ; Η, 10 : 估 計 值： C， 54 .55 ； Η, 實 測 值： C, 54.34 ； Η, 11: 估 計 值： C， 54 .90 ; Η, 實 測 值： C， 54 • 79 ; Η， 13 ： 估 計 值： C, 55 • 27 ; Η， 實 測 值： C， 55, .25 ； Η， 14 ： 估 計 值： C， 54, ,54 ; Η， 實 測 值： C， 54. .60 ； Η, 15 ： 估 計 值： C， 55.10 ； Η， 實 測 值： C， 55. .01 ; Η， 19 ： 估 計 值： C， 54. ,97 ； Η， 實 測 值： C, 54. ,84 ； Η， 20 ： 估 計 值： C， 54.55 ； Η, 實 測 值： C, 54. 45 ； Η， 21 ： 估 計 值： C， 54. 90 ； Η， 實 測 值： C， 54. 80 ； Η， 23 ： 估 計 值： C， 5 5.2 7 ； Η， 實 測 值： C， 55. 30 ； Η， 24 ： 估 計 值： C， 54. 54 ； Η， 實 測 值： C， 54. 3 1; Η， 2 5 ： 估 計 值： C， 55. 10·; Η， 實 測 值： C, 54. 98 ； Η， 實例1 3 2.3 8%。 3.05， 2.97% 〇 3.29， 3.40%。 2.65， 2 · 6 1 %。 3.93， # 3 · 9 7 %。 4.11， 4.13%。 2.3 1， 2.33%。 3.05， 3.0 8%。
3 . 1 8 % 〇 2.65， 2.49%。 3.93， 3.98%。 4.11， 4.05%。 -29-
1238165 (24) 化合物之活性 在初步試驗中，未經取代的母化合物6及1 6，對拮抗許 多白血球細胞株上顯示顯著的活性（見表1)。 表1. 6及1 6拮抗白血球細胞株之細胞毒性。 細胞株 IC50 (微克/Ml) 6 16 ΚΒ 0.058 0.05 HCT-8 0.06 0.032 Ρ-399 <0.1 … L-1210 0.32 … Α549 0.048 0.032 CAKI-1 0.28 0.11 SK-MEL-2 — 0.06 MCF-7 0.09 <0.016 因此，經取代之化合物9-11，13-15及19-21，23-25送至NCI於 試管内之測試，可拮抗衍生自白血球，小及非小細胞肺 癌，結腸癌，CNS癌，黑色素瘤，卵巢癌，腎臟癌及乳癌 的8 5種人類腫瘤細胞株，依據已知之技術進行（Paull，K· D·; Shoemaker, R. H.; Hodes, L.; Monks, A.; Scudiero, D. A.; Rubinstein, L.; Plowman，J·; Boyd，M. R. J· Natl. Cancer Inst. 1989，81，1088-1092; Monks，A·; Scudiero，D·; Skehan，P·; Shoemaker, R·; Paull，K·; Vistica， D.; Hose, C.; Langley, J.; Cronise, P.; Vaigro-Woiff, A.; Gray-Goodrich, M.; Campbell，H.; Mayo，J·; Boyd，M, J· Natl. Cancer Inst· 1991，83, 757-766; Boyd, M. R.; Pauli, K. D.; Rubinstein, L. R.; Valeriote, F. A.; Corbett，T·，Baker，L·，Eds·; Kluwer Academic Publishers; Amsterdam， 1992，11-34)。所有的化合物均可有效地拮抗所有的細胞 株，具有平均log GI5G值由-5.92 (化合物15)至-7·40 (化合物
1238165 (25) 1 1)。（活性定義為log GI50 < -4，其中GI50是引起50%細胞生 長抑制之莫耳濃度）。表2示出在所選定細胞株上之生物數 據。 表2. —或二取代之二氫苯並二噻吩二酮類 於試管内癌細胞株之抑制作用 表2 胞毒性 logGI5G(Mfb 9 10 11 13 14 15 19 20 21 23 24 25 細胞株 黑色素瘤 LOX IMVI -7.60 -8.00 <-8.00 -5.98 -7.26 -5.80 <-8.00-7.62 -6.68 -7.65 -6.92 -6.93 MALME-3M -6.93 -7.80 <-8.00 -5.88 -7.56 -6.73 -7.79 -7.72 -6.92 -6.65 -6.82 -6.88 M14 -6.89 -7.83 -7.89 -5.82 -7.24 -6.29 -7.76 -7.83 -6.79 -6.36 -6.81 •6.94 SK-MEL-2 -6.69 -7.04 -7.58 -5.76 -6.95 -5.81 -7.48 -7.51 -6.38 -6.79 -6.69 -6.82 SK-MEL-28 -6.80 -7.76 -7.72 -5.75 -6.73 -5.78 <-8.00 -7.41 -6.19 -6.69 -6.63 -6.68 SK-MEL-5 * -7.63 <-8.00 -7.87 -5.92 -7.90 -6.20 <-8.00 -7.87 -6.97 -6.50 -6.85 -7.47 UACC-257 -6.90 -7.84 -7.60 -6.25 -7.21 -6.20 -7.86-7.74 -6.67 -6.78 -6.79 -6.76 UACC-62 -6.68 -7.79 -7.77 -5.71 -7.49 -5.96 -7.77 -7.65 •5.86 -6.63 -6.61 -6.70 白血病 HL-60(TB) 非小細胞肺癌 -7.35 •7.84 <-8.00 -7.28 -7.95 -7.17 …-7.16 -5.76 -6.36 -6.19 NCI-H23 -6.82 -7.84 -7.95 -5.88 -7.47 -6.06 -7.74-7.81 -6.66 -6.54 -6.72 -6.80 NCI-H522 -6.80 -6.93 -6.83 -6.28 -6,52 --- -7.76 -6.91 -6.06 -6.42 -6.40 -6.71 卵巢癌 OVCAR-3 -6.81 -7.62 <-8.00 -6.64 -7.93 -6.56 <8.00-6.93 -6.31 -7.53 -6.44 -6.57 OVCAR-8 -6.53 -6.71 -7.44 -5.84 -6.66 -6.34 -7.51 -6.79 -5.85 -6.64 -6.58 -6.63 乳癌 HS 578T -6.80 -6.97 -6.81 -5.62 -6.50 -5.68 -7.44 -7.24 -6.29 -6.55 •6.50 -6.61 MDA-MB-435 -7.43 <-8.00 <•8.00 -6.75 -7.75 -6.73 <-8.00 -7.79 -6.74 -6.64 -6.80 -7.67 MDA-N -7.43 -7.88 <•8.00 -6.76 -7.68 -6.67 <-8.00-7.73 -7.72 -6.71 -6.83 -7.23 BT-549 -6.74 -7.11 -7.34 -5.76 -6.79 -5.67 -7.75 -7.46 -6.55 -6.04 -6,71 -6.71 平均值e -6.38 -6.97 -7.40 -5.93 •6.83 -5.92 -7.33-6.87 -6.10 -6.47 -6.32 -6.63
&數據得自NCI的試管内與疾病有關之腫瘤細胞篩選。 b數據為至少二次試驗之平均值。 -31 -
1238165 (26) e平均值涵蓋所有受試之細胞株。 在4,8-二氫苯並[l，2-b:4,5-bf]二噻吩-4,8-二酮系列 中，單取代的2-(1’-乙醯氧乙基）化合物（11)顯示出最高之 整體強度（平均log GI5G=7.40);然而，類似化合物21是4,8-二氫苯並[1，2-13:5,4-1^]二魂吩-4,8-二酮系列中最不具活 性者。在後一系列中，單取代的2 -乙醯基化合物（1 9)為最 具活性者。在二系列中，具有一個羥乙基之化合物（1 0及 2 0)也顯示極佳之整體細胞毒性。僅一個二取代之化合物 14 [2,7-雙（1’-羥乙基）-4,8-二氫苯並[l,2-b:5,4-b」二嘍吩 -4，8 -二酮]顯示出可與單取代化合物相比之整體細胞毒 性。 化合物13及15，其為乙醯基及1-乙醯氧基乙基所二取 代，對黑色素瘤細胞株未顯出選擇性，且一般而言在所有 的細胞株中均較少活性。其餘1 〇種化合物對所有的黑色素 瘤細胞株均有顯著強度。化合物1 1及1 9在這些細胞株中最 敏感，具有由-7.48至< -8.00範圍之log GI5〇值。包括13及15 之所有化合物顯示拮抗HL-60 (TB)白血病，0VCAR-3卵巢 癌，MDA-MB-435及MDA-N乳癌有高的活性。 综合而言，在直接比較中，單取代的化合物一般而言較 相當的二取代化合物可呈現更強之選擇性。2-(1、乙醯氧 乙基）-4,8-二氫苯並[1，2-1):4,5-1)|]二噻吩-4,8-二酮（11)及 2-乙醯基-4,8-二氫苯並[1，2冲：5,4冲’]二噻吩-4,8-二酮 (19)，為受試中最具活性之化合物，且為進一步活體内試 驗之候選者。 -32- 1238165 (27) 實例14-16 乙醯基-4H，9H-莕並[2,3-b] 噻吩- 4,9-二酮之合成及細胞毒性 實例1 4 -1 6化合物與實例1 -1 3之化合物分別編號。 許多蒽酿類，包括麥多蒼酮（mitoxantrone)(l)，顯示出抗腫 瘤活性（Zee-Cheng，R· Y.; p〇drebarac，E· G.; Menon，C. S.; Cheng，C. C· J· Med· Chem. 1979, 22, 501-505)。此外，天然產物 2-乙醯基 -4H，9H-莕並[2,3-b]吱喃-4,9-二酮（2)分離自 Tabebuia 修 cassinoids (Lam) DC·(紫葳科）證明在KB細胞培養分析法中有 胞毒性（ED5〇值=4.2/zM)。因此，第三化合物，莕並[2,3-b] 4吩-4,9-二酮（3)可評估其在拮抗KB細胞上細胞毒性，具 有 6.5 // Μ之 ED5〇值（Goncalves，R·; Brown，Ε· V· J. Org. Chem· 1952， 17, 698-704; Weinmayr, V. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 4353-4357; Carruthers, W.; Douglas, A. G.; Hill, J. J. Chem. Soc. 1962, 704-708; Carruthers, W. J. Chem. Soc. 1963, 4477-4483; Tagawa, H.; Ueno, K.
Chem. Pharm. Bull. 1978, 26, 1384-1393)。 ·
KHCH2CH2NHCH2CH2〇H
HO . 0 nhch2ch2nhch2ch2〇h
13 Mitoxantrone 這些實例描述三種單-(5-7)及二種二- (9-10)乙醯基取 代之衍生物之合成及細胞毒性。 -- 1238165 (28) Ι^βΊ 如下示合成4仏911-莕並[2,3^]噻吩-4,9-二酮之單乙醯 基何生物（3)。化合物3先在鹼性條件下以硫代硫酸鈉還 原’再加入二甲基硫酸酯以生成〇-甲基化作用，生成預 ^4,9- 一甲氧^基奈並[2,3-b]p塞吩（4)。 化合物4在Friedel-Crafts乙醯化作用中，以等莫耳濃度比 例之乙酿基氯，在Alcl3存在下反應，且反應產物以&〇3氧 化。管柱層析可得三種經氧化之衍生物：5，具有mp 139-140 C ’ 6，具有 mp 244-245°C，及 7，具有 mp 146-147°C。
依據質譜[m/z (256, M+)]及元素分析數據，所有三種產物的 分子式經決定為C14H803S，此推測是單乙醯基莕並[2,3-b] 噻吩-4,9-二酮之位置異構物。1HNMR及13CNMR分析，包括 二度空間技術（即1H」H Cosy，HMQC，HMBC)使吾等可將化合 物5設定為2-乙醯基莕並[2,3-b]噻吩-4,9-二酮；此假定由 X-射線結晶學分析可予以證實。 產物6的化學結構可由 ^-NMR及13C-NMR光譜數據得知 -34- 1238165 (29) 為3 -乙醯基衍生物。產物7的化學結構也可由1H-NMR及 13C-NMR光譜數據判斷為6或7乙醯基衍生物。 化合物 8 是參照文獻（MacDowell D. W· H·及Wisowaty，J. C. J. Org. Ckm· 1971，36，399-4004)方法製備，4-乙醯氧基莕並 [2,3-b] 嘍吩（8)與適量的乙醯基氯及A1C13反應，且生成的 反應產物以 Cr〇3氧化（MacDowell，D· W. H.; Wistowaty，James C. J·
Org. Chem. 1971, 36, 4004-4012; MacDowell, D. W. H.; Wistowaty, James C· J· Org· Chem. 1972, 37, 1712-1717)。單乙醯化的 5 以管柱 層析分離，加上二個新產物：9具有mp 202-204°C，且1〇有 mp 18(M82°C。二種化合物如所見的由其分子式知是二乙醯 基化（C16H1()04S)，由質量分光儀[m/z (298, M+)]及元素分析得 到0
化合物9及1 0之結構由其1H NMR及13C NMR光譜數據與單 乙醯基莕並[2,3-b]噻吩- 4,9-二酮（5-7)的比較而鑑知。吾 等結論，9是2,6或7-二乙醯基莕並[2,3-b]嘍吩- 4,9-二酮， 且10是3，6或7-二乙醯基莕並[2,3-b]噻吩-4,9-二酮。 實例1 4 2 -乙醯基- (5)，3 -乙醯基- (6)，及 6或7 -乙醯基萘並[2,3-b]噻吩-4,9-二酮（7) -35- (30) 1238165
硫酸二甲酷（7.6亳升，60毫莫耳）逐滴加至3 (ι 〇毫克， 47毛莫耳）’水（40¾升），硫代硫酸鈉（1〇 〇克m毫莫耳） 及NaOH(3.5克，87.5毫莫耳）之攪拌懸液中，於6(r(：下維持。 混合物在6(TC下攪拌4小時，再冷卻至室溫，i以償13萃 取。有機層以水洗，於無水MgS〇4上乾燥，減壓濃縮後可 生成1.5克粗製的中間物，4二甲氧基莕並[2,3_&塞吩 (4)〇 對4 (1.5克）於：l，2-二氯乙烷（12〇毫升）中加入乙醯基氯 鲁 (4·3毫升，55毫莫耳）及Alcl3 (7·3克，55亳莫耳）。生成之 混合物在5±2t下攪拌4小時，再倒入冰水中並以濃Ηα 酸化。有機層以水洗，於無水MgS〇4上乾燥並蒸發，加Cr〇3 (Oj克’ 50¾莫耳）及HOAc (12毫升）至殘留物中。混合物在 室溫下攪掉8小時，再加i-pr〇H (30毫升），且生成之溶液以 CHCI3萃取。有機層以飽和的NaHC03洗滌，於無水MgS04上 乾燥並蒸發。管柱層析（矽膠，CHC13)可得5，6及7，產率 分別是20，11及9%。 φ 化合物5，來自CHCl3-EtOH (mp 139-140。〇之黃色針狀。Rf 值=0.15，CHCI3，IR (KBr) 1650，1680 (C=0)公分]。 】H-NMR(CDC13)5 2.68(s,3H,- CH3)3 7·77 (dt3 >2.0,7.21¾ 1Η，Η-6)，7·80 (dt, 7·2 Η; 1¾ η·6, Ή-7), 7·91 (s, 1H, Η-3), 8.2!(dd, 7=2,0, 7.2 Hz, 1Η, Η-8), 8.22 (dd, >2.0, 7.2 Hz, 1H, H-5). l3C-NMR (CDC13) δ 30·6 (CH3), 126.9 (05)，127.7 (C-8)3 132.8 (C-4a)，133 J (C-Sa), 133.9 (C， 6)，134·3 ((：·7)，134.8 (C-3), 139·1 (C-3a)，14.4.2 (C，2)，147.2 (C也)，178.1 (C-4), 179.0 (C-9)，197.3 (〇〇〇)· MS m/z (256, M")· 分析估計 C14HB03S: C, 65.62; 3.15;實測值：C，65.53;HV3.130/。·— — _____________ -36-
1238165 (31) 化合物 6 (mp 244-245。〇。Rf值=0.26，CHC13，IR (KBr) 1650， 1680 (C=0)公分」。 ^-NMR (CDCls) δ 2.70 (s, 3H3 CH3), 7.78 (dt, J=2.0, 7,2 Hz, 1H, H-6), 7.80，(dt，7.2 Hz, 1¾ H-7), 8，1S (s, 1¾ H-2), 8.20 (ddU=2.0, 7.2 Hz, 1¾ H-8),
8.22 (di J=2.0, 7.2 Hz, 1¾ H-5). 13C-NMP. (CDC13) δ 26.9 (CH3), 126,8 (C-5), 127.6 (C-8), 129.7 (C-2), 132.8 (C-4a)3 133.4 (C-Ba), 133.8 (C-6)3 134.4 (C-7)3 142,9 (C-3), 148.9 (C-3a), 150.1 (C^9a)3 179.2 (C^9)} 179.3 (C«4), 190,5 (C^3^C=0). MS m/z (256, 分析话計 C】4H3〇3S: C, 65,62; H, 3‘15,實測值：C，65·56; Η, 3.11% 化合物 7 (mp 146-147°C)。Rf值=0·35，CHC13，IR (KBr) 1650， 1680 (OO)公分-1。
^-NMR (CDCI3) δ 2.75 (s5 3H, CH3), 7.70 (d, J=5A Hz, 1H, H-3), 7.80 (d, >5,4 Hz3 1H, H-2), 8.33 (br.s3 2¾ H-5, H-6), 8.74 (s, IK, H-8), 13C-NMR (CDCI3) δ 26.8 (CH3), 126.7 (C-8)3 126.8 (C-3), 127J (C-5), 132.7 (C-6)3 133.7 (C-8a), 134.6 (C^2), 135.8 (C^a), 140.5 (C-7)3 142.7 (C-4a)a 145,3 (C-9a), 177.1 (C-4), 178.3 (C-9), 196,4 (C，7-C=0)· MS m/z (256, M^,. 分析佑計 C】4H8OsS: C, 於62; H，3,15·實測值：C3 65·49; H, 3.17%, · 實例1 5 2，6或7-二乙醯基- (9)·及3，6或7-二乙醯基 莕並[2,3-b]噻吩-4,9 -二酮（10) 對含有醋酐（3毫升，29.4毫莫耳），A1C13 (3.5克，26.2毫莫 -37- 1238165
(32) 耳）及1，2-二氯乙燒（150毫升）之反應物溶液B，在30-40 °C下 逐滴加入化合物8 (8毫莫耳）溶液A。混合物在相同溫度下 攪拌4小時。而溶劑於真空下移去後，殘留物溶於chc13中 (100毫升）再加HOAc(2毫升）及CrO3(0.24克，2.4亳莫耳）。反 應在3 0 ± 2 t下進行3小時，同時攪拌之。之後反應混合物 以5% NaHC〇3中和，並以CHCI3萃取。有機層以飽和的Naci 洗條，於無水MgSCU上乾燥並蒸發。殘留物以碎膠管柱層 析純化，以CHCl3=MeOH (100:1)溶離可得化合物5 (9〇/〇產 率），9 (13%產率）及10 (14%產率）。 化合物9(11^ 202-204。〇。1^值=0.11，(：11(：13:1^^011=100:1，1以（〖31·) 1650，1680 (C=0)公分」。 ]E NMR (CDCI3) δ 2.68 (s5 3¾ 2^COCH3), 2.75 (s, 3¾ 7-COCH3), 7.96 (s, 1H, H-3), 8、33 (br，s, 2¾ H-5, Η·6 或 H-7)，8·70 (s, 1H, H-8). !3C NMR (CDCI3) 5 26.0 (C-7-CH3), 29.6 (C-2^CH3), 126,5 (C-5)3126.6 (C-8), 131,9 (C-6), 134.5 (C-35 C-8a), 138,2 (C-3a), 140.3 (C-7, C^a), 143.3 (C-2), 146.2 (C-9a), 176.4 (C-4)3 177.3 (C-9)，195.4 (C-7-O0)3 195.9 (C-2-0〇)· MS M (298, Jv〇 分析话計 C16Hi0O4S: C, 64·42; Η, 3·36·實測值：C, 64.38; Η, 3.32%· 化合物 10 (mp 180-182°C)。Rf值=0.18，CHCl3:MeOH=100:l，IR (KBr) 1650，1680 (C=0)公分“。 :H NMR (CDCI3) 6 2.70 (s, 3H, 3-COCH3), 2,75 (s, 3H, 7«COCH3), 8.19 (s31H, H-2), 8.33* (br.s, 2H, H-5, Η-ή3 8.74 (s, 1H, Ϊ 13C NMR (CDCI3) S 26*9 (C-3-CH3)3 27,0 (07-CH3),127.4 (08), 127.8 (C-5)，129.7 (C.2)，133.0 (C-6)，133,6 (C-8a)，136.0 (C-4a)，14U (07)，142.9 (C-3)，149.4 (〇 -38- 1238165 (33)
3a), 151.0 377.5 (C-4), 17S.5 (C-9)3 190.5 (C-3-C=0)} 196,4 (C-7-C=0). MS miz (298, 分析话計 C16H10O4S: C, 64·42; Η, 3·36·實測值：C3 64.45; Η, 3.33%. 實例1 6 生物活性 未經取代的（3 )，二個單乙醯基（5，6 )，及二個二-乙醯 基（9，1 〇)衍生物，在臨床Κ Β細胞分析中測試胞毒性。母 化合物3及3 -乙醯基衍生物6在此分析中顯示相似之強 度，ED5〇值分別是6·5及5/ζΜ。當乙醯基加在2-(5)或2,7_(9) 位置時，強度會增加（ED5G〜1.5//M)。化合物1〇有3,7·二取 代作用，在此分析中是最具強度的，具有0.45 # Μ之ED5〇值。 化合物5，6及9也送至NCI的試管内人類腫瘤細胞株分株 分析法中測試；得自七種癌症型式的數據示於表3中。所 有三種化合物在拮抗所有細胞株上均具活性，有由_5 67 至-6.15範圍之類似的平均1叩〇15()值。（〇15()是造成5〇%細胞生 長抑制之莫耳濃度；log GI5G < -4之化合物被視為是活性 的）。活性次序與化合物9在KB細胞分析中的大約平行， 顯示較大的活性，尤其在拮抗HCT-15結腸及MCF乳癌細胞 株。化合物9在拮抗白血病細胞株上十分有效，拮抗SR有 -7.61之log Gy值，拮抗M0LT-4細胞上具-7·18 ;化合物6也在 後一細胞株中顯示顯著的胞毒·性（log GI50 < -8)。 综合言之，4H，9H-莕並[2,3-b]嘍吩-4,9-二酮之乙醯基 衍生物有希望成為進一步發展成抗癌作用物之前導化合 -39-
1238165 (34) 物。此核心額外衍生物之合成及胞毒性評估，在接續的文 獻中有所報告。 表3 ·化合物5，6及9在試管内癌細胞株之抑制作用 胞毒性log GI50 (Μ卢 b 細胞株 5 6 9 白血病 CCRF-CEM -6.00 -5.81 -6.74 MOLT-4 -5.69 <-8.00 -7.18 SR - -7.61 非小細胞肺癌 NCI-H23 -6.35 -5.98 -6.22 NCI-H460 -6.34 -5.88 -6.44 NCI-H522 -6.39 -5.76 -6.65 結腸癌 HCT-15 -6.15 -4.76 -7.39 SW-620 -6.34 -5.66 -6.69 CNS癌 SF-539 -6.12 -5.69 -6.45 SNB-19 -630 -5.75 -5.87 黑色素瘤 LOXIMVI -6.46 -5.63 -6.66 SK-MEL-5 -6.46 -6.77 -6.76 卵巢癌 IGROV1 -5.75 -5.61 -6.37 OVCAR-3 -6.30 -5.45 -6.48 乳癌 MCF7 -5.77 -5.68 -6.50 MCF7/ADR-RES -5.72 -5.54 -6.49 MDA-MB-435 -6.47 -6.49 -6.75 MDA-N -5.92 -6.03 -6.50 平均值e -5.71 -5.67 -6.15
3數據得自NCI的試管内疾病-導向之腫瘤細胞篩選。 b數據為至少二次試驗之平均值。 e平均值涵蓋所有受試之細胞株。 以上說明本發明，且不欲予以限制。本發明由以下申請 -40-
1238165 (35) 專利範圍所限定，此中也包括申請專利範圍之同等物。
-41 -
Claims (1)
1238%給122348號專利巾_^ , 中文申請本利範圍雖本_:年3月） ：f 一 : Η辖尤 、一«-·一一·“(_#.，一一一-一，——V. ’ ... 拾、申請專利範圍 1 . 一種選自下列式I及式11之化合物’
Ri I
Ri 其中= Ri，R2，R3及R4各自獨立選自由下列所組成之群： 氫，羥-Cy烷基，Cb4烷羰基，經C^4烷羰氧基取代 之Cb4烷基； 限制條件為R!，R2，R3及R4至少一者非氫； Αι及A〗各為=0 ; 及其藥學上可接受之鹽。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R!，R2，R3及 R4中三者是氫。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列所 組成之群： 2-乙醯基-4,8-二氫苯並[1，2-1):4,5-13’]二嘍吩-4,8-二 酮； 2-(Γ-羥基乙基）-4,8 -二氫苯並[1，2斗：4,5-13’]二噻吩 -4，8 -二酮； 2-(lf-乙醯氧基乙基）-4,8-二氫苯並[l，2-b:4,5-b’]: 嘍吩-4，8 -二酮；
1238165 2.7- 二乙醯基-4,8-二氫苯並[1，2-1^4,5-13’]二嘧吩 -4，8 -二酮； 2.7- 雙（1’-羥乙基）-4,8-二氫苯並[1，2-1^4,5-13’]二嘧吩 -4，8 -二酮； 2.7- 雙（1’-乙醯氧乙基）-4,8-二氫苯並[1，2-13:4,5-1^] 二嘧吩-4，8 -二酮； 2-乙醒基-4,8-二氯苯並[1，2-13:5,4-1)|]二口塞吩-4,8-二 酮； 2’-(Γ-羥乙基）-4,8-二氫苯並[l，2-b:5,4-b’]二嘧吩 4，8 -二酮； -乙醯氧基乙基）-4,8-二氫苯並[l，2-b: 5,4-b’]二 魂吩-4，8 -二酮； 2.5- 二乙酿基-4,8-二氮苯並[1，2-13:5,4-13’]二口塞吩 -4，8 -二酮； 2.5- 雙（1’-羥乙基）-4,8-二氫苯並[1，2-13:5,4-13’]二嘍吩 -4，8 -二酮； 2.5- 雙（1’-乙醯氧基乙基）-4,8-二氫苯並[1，2-13:5,4-13’] 二嘧吩-4，8 -二酮； 及其藥學上可接受之鹽。 4 一種治療腫瘤之醫藥組合物，其包括治療該腫瘤有效劑 量之根據申請專利範圍第1項之化合物。 5.根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中該化合物 係為式I化合物。 6根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中該腫瘤選 1238165
自由下列所組成之群：非小細胞肺癌，結腸癌，中樞神 經學癌，黑色素瘤卵巢癌，前列腺癌及乳癌。 7.根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中該腫瘤是 乳癌。 &根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中該腫瘤是 前列腺癌。 9. 一種體外抑制細胞有絲分裂之方法，該方法包括以有效 抑制細胞有絲分裂劑量之根據申請專利範圍第1項之化 合物於體外與細胞接觸。 10. —種式III之化合物，
其中Z Ri，R2’ R3’ R4’ R5及尺6各自獨立選自由下列所組成 之群： 氮及C 1 _ 4坑談基， 限制條件為R!，R2，R3及R4至少一者非氫； 及其藥學上可接受之鹽。 11.根據申請專利範圍第1 〇項之化合物，其係選自下列包 括： 2-乙醯基-莕並[2,3-b]嘧吩-4,9-二酮；
1238165 3-乙醯基-茬並[2,3-b]嘧吩-4,9-二酮； 7-乙醯基-莕並[2,3-b]嘧吩-4,9-二酮； 2.7- 二乙醯基-莕並[2,3-b]嘧吩-4,9-二酮； 3.7- 二乙醯基-莕並[2,3-b]嘧吩-4,9-二酮； 及其藥學上可接受之鹽。
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