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TWI233923B - N-(arylsulphonyl)beta-amino acid derivatives comprising a substituted aminomethyl group, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

N-(arylsulphonyl)beta-amino acid derivatives comprising a substituted aminomethyl group, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

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Publication number
TWI233923B
TWI233923B TW091106017A TW91106017A TWI233923B TW I233923 B TWI233923 B TW I233923B TW 091106017 A TW091106017 A TW 091106017A TW 91106017 A TW91106017 A TW 91106017A TW I233923 B TWI233923 B TW I233923B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
ppm
compound
unres
methyl
Prior art date
Application number
TW091106017A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Ferrari
Jean Gougat
Yvette Muneaux
Pierre Perreaut
Lionel Sarran
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Application granted granted Critical
Publication of TWI233923B publication Critical patent/TWI233923B/zh

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Description

1233923 A7 --——___ B7 __ 五、發明説明（1 ) 本^明係有關新穎N -(务基績g區基）β -胺基故衍生物，其 包含經取代之胺甲基，其製法與含其之醫藥組合物。 此等組合物對舒緩激肽（ΒΚ)受體具有親合性。舒緩激肽 為一種如同胰激肽，同屬於激肽類之九肽，並於心血管領 域中展現生理活性，係發炎與疼痛之媒介物。現已判別出數 種舒緩激肽受體：Β#Β2 受體（d· Regoli et al·，Pharmacol. Rev·，1980, 12_，i_46)。更明確言之，B2受體為舒緩激肽與 騰激狀之受體··其主要且特別出現在大多數組織中；1受 體為針對[des-Arg9]舒緩激肽與[des-Arg1G]胰激肽之受體： 其係在發炎過程中誘發產生。 已自多種不同物種中選殖出舒緩激肽受體，尤其指人類 • Βι 受體：J. G· Menke et al·，J· Biol. Chem·，1994, 269. (34) 2 1583-2 1 586; B2受體：J. F. Hess，Biochem. Biophys· Res,
Commun., 1 992,逝，260-268。 專利申請案WO 9W 253 1 5說明如下式化合物：
㈧ 其中： -R丨、R||、Rm、R丨V、Rv、Rv丨、Rvn、Rvm、Rix、、與
Rxi具有不同定義。此等化合物對舒緩激肽受體具有 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1233923 A7 B7 五、發明説明（4 坑基； •或者’心與R9及其所附接之氱原子共同形成選自下列之 雜環基：吡咯α定基、嗎啉冬基、硫嗎啉冬基、17 丫畔小 基、未取代或經一個或多個鹵原子或一個或多個（Cl-C4) 燒基或（CrCd烷氧基或三氟甲基取代之哌啶基、3,4-一 氫哌啶-基、環己基-螺-4-哌啶-1-基、與未取代或& 個或多個（Ci-C4)烷基取代之哌畊基； -Ri〇代表鹵原子；（Ci-co烷基；羥基；（cvcd烷氧基’ $ " 该 當 R5 代表-CHzNRuRu 時，RlQ 亦可代表-CH2NRuR12 ’ Θ 等基團即相同； • Rl1與Rl2分別獨立代表氫；（CVC6)烷基；（C2-C4)烯基’ (C3-C7)環烷基；（C3-C7)環烷基（Cl_c4)烷基；與〇)-#基 (C2-C4)伸烷基；ω -甲氧基（c2-C4)伸烷基；ω-三氟f基 (C2-C4)伸烷基；及〇)-_((：2-(：4)伸烷基； -或者，Ru與r12及其所附接之氮原子共同形成選自下列 之單環、雙環或雜環基：吖吸基、吡咯啶基、嗎4 -4- > 、硫嗎淋-4-基、峰淀-1-基、旅0井-丨-基、ι，2,3,6 -四乳 口定-1 -基、2,3,4,5-四氫 < 啶痛、十氫林基、十氫爽奎 啉基、四氫異喹啉基、八氫-1H-異啕哚基、（C4-C6)環 基-螺-哌啶基、3 -氮雜雙環[3.1.0]己基與7-氮雜雙冰 [2.2.1]庚烷-7-基，其可未取代或經鹵原子或（〇〇):^基 '羥基、（CVC4)烷氧基、三氟甲基、二氟亞甲基戒策基 取代一次或多次； -Rn代表苯基、4唑-2-基或吡啶基；
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923 A7
成之鹽與/或其溶合物或其水合 及其與礦物酸或有機酸形 物0 "函素"一詞指氟、氯、 ’’烷基”、”伸烷基”、與 、直鏈或分支伸烷基或直 式（I)化合物包括至少_ 物與非對映異構物，及其 本發明之主題。 漠或琪原子。 烷氧基"分別指直鏈或分支烷基 鏈或分支烷氧基。 個不對稱碳原子，及純對映異構 依所有比例形成之混合物，均為 之主題為如下式化合物
較佳者，本發明 其中： R 1代表苯基乙晞基；未取代或經相同或相異尺6取代一次 或多次之苯基；未取代或經相同或相異民6取代一次或多 次 < 奈基；四氫莕基；選自下列之雜環基：喳7林基、1 -苯並呋喃-2-基、2，1，3-苯並吟二唑-4-基、2，1，3-苯塞二 唑-4-基、1,3-苯並4唑-2-基、1-苯並4吩-2-基、1H-吡 唑-4-基、4吩-2-基、5-異哼唑4吩-2-基、笨並，塞吩-2-基、4吩並[3,2-c]说啶-2-基；莕並[2,3-d][l，3]間二氧雜 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1233923
4 R8與R9及其所附接之氮原子共同形成選自下列之雜環 基：吡咯啶基、哌咬基、嗎啉冰基、硫嗎啉·4_基、哌 并小基、心甲基喊，井小基、肛甲基哌啶小基、甲基哌 咬小基、4,4-二甲基基、4,心二氟哌啶·丨·基、‘^氟曱基基、3，心二氫喊咬小基、口丫，半小基與 環己基-螺-4,喊咬-1 -基； R!〇代表鹵原子；（CVC4)烷基；羥基；（Ci-c6)烷氧基；且 f R5代表-ch2nrur12時，Rig 亦可代表 _CH2NRmRi2，該等基團即相同； _ Rn與R!2分別獨互代表氫；（C1_C6)烷基；烯基； (c3-c7)^烷基；（c3_c7)環烷基（Ci-C4)烷基；與ω-羥基 (CrC4)伸烷基；〇)-甲氧基（C2-C4)伸烷基；ω_三氟甲基 (C2-C4)伸基；ω -自（C2_c4)伸烷基； -或R"與R!2及其所附接之氮原子共同形成選自下列之單 環、雙環或雜環基：吖呕基、吡咯啶基、嗎啉基、硫 嗎啉-4-基、哌哫-1-基、哌畊-丨·基、1，2,3,6•四氫吡啶_b 基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、八氫_丨異甽哚基、 (CVC6)環烷基-螺-哌咬基與夂氮雜雙環[3丄〇]己基，其可 未取代或經鹵原子或（G-CO烷基、羥基、（C^Cd烷氧基 、三氟甲基、二氟亞甲基或苯基取代一次或多次； 及其與礦物酸或有機酸形成之鹽與/或其溶合物或其水合 物。 此外，某些取代基之定義較佳。因此，較佳之式（1)彳匕合 物為彼等式中至少一個取代基如下列指定定義： -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公
裝 訂
線 1233923 A7 B7 12 五、發明説明（ 其中γ代表如式（I)化合物之定義之R4，或（c「c4)烷氧羰基 ，且2代表如式（1)化合物之定義之R5，或-CN基團，但其條 件為Y代表R4，其代表經-CH2NRuRi2基團取代之苯基時， Z代表R5 ’其代表-CH2NRiiRi2基團’ r!i與Ru基團如式⑴ 化合物（定義;且 田X— Ri S〇2-，γ=尺4且r5時，可得到所需之⑴化合物； ’或當X^RiSOj/或y#r4且/或^心時，亦即當χ、讀2基 團中至少一者分別為χ=Η*Ν-保護基，Y=(CVC4)烷氧羰 基，Z=-CN時’使所得如下式化合物： 麵/ x-n-ch-ch2-co-nh-ch-y
z 進行下列一個或多個步驟： -當X代表N-保護基時，脫除此基團，由所得之如下式化 合物：
訂
線
-15 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923
五、發明説明（13 ) 與如下式橫酿基自化物反應：
Ri S02-Hal (VI) 其中Hal代表鹵素： "^ y代表（c I - C4)坑氧羰基時’水解此基團，所得酸戈々 下式之此酸之官能基衍生物： ί
X-N-CH-CH,-CO-NH-CH-CO,H
與如下式化合物反應： HNR8R9 (VIII)； 其中118與R9如式⑴化合物之定義； -當Z代表-CN基時，轉化此基團形成r5。 可視需要使所得化合物經礦物酸或有機酸轉化成其一種 鹽。 製備式⑴化合物或其式（π)、（πΐ)、（IV)、（V)或（VII)之中 間化合物之過程中任何步驟，可能必要且/或需要保護反 應性或敏感性官能基，如：出現在任何相關分子上之胺、 羥基或羧基。此保護法可使用習知保護基進行，如彼等述 於· Protective Groups in Organic Chemistry, J. F· McOmie, Ed. Plenum Press，1973 與 Protective Groups in Organic Synthesis，T. W. Greene and P. G. M· Wutts， -16 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A7 B7
1233923 五、發明説明（14 )
Published by John Wiley and Sons，1991。保護基之脫除法％ 於合適之接續步騾中，使用習此技藝之人士已知且不影響 其餘相關分子之方法進行。 可採用之N-保護基為習此技藝之人士已知之標準1^•保键 基，如，例如：第三丁氧羰基、芴基甲氧羰基、；基、= 苯甲基或苄氧羰基。 — 式（I)化合物或式（IV)化合物可製成異構物混合物或純光 學型。為了得到純光學性化合物，可利用有機化學已知方 法分離異構物，或使用純光學性式（II)與（ΠΙ)化合物作為起 始物，然後若適當時，進行本身已知之非消旋性合成法。 製法之步驟a)中，採用肽化學之標準方法製備式⑴化合 物或式（IV)化合物，例如：述於：The Peptides Ed. E. Ghdm and J. Meienhofer, Academic Press, 1979, 1，65-104 〇 已知有 方法可進行肽偶合法，但不會使各組成份胺基酸之碳原子 消旋化；此外，已知其中對掌性碳不與羧基相鄰之β ·經取 代之β -丙胺酸不會進行消旋化（Ann. Rev .Biochem.，1986, 51，85 5-878)。此外，專利申請案EP 236 163說明保留各胺 基酸對掌性之製法。 因此，根據本發明製法之步驟a)中，可使用之酸（II)之官 能衍生物為可與胺反應之官能衍生物如：酸酐、混合酸酐 、醯基氯或活化酯如：2,5-二氧代吡咯啶-1-基酯、對硝基 苯基酯或苯並三唑-1-基酯。 當使用酸（II)之2,5-二氧代吡咯啶-1-基酯時，與胺（III)之反 應係於溶劑中（如：N，N-二甲基甲醯胺），於鹼之存在下（如 :三乙胺或N，N-二異丙基乙胺），於〇°C至室溫之溫度間 -17 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
訂
線 151233923 A7 進行。 當使用醯基氯時，此反應係於溶劑中（如：二氯甲烷）， 方；驗之存在下（如：三乙胺、甲基嗎4或n，N-二異丙基乙 胺）’於-60°C至室溫之溫度間進行。 當使用酸（II)之混合酸酐時，此酸酐係由（Ci-CJ烷基氣甲 紅跑與式（11)酸於溶劑中（如：二氯甲烷），於鹼之存在下（如 •三乙胺），於-70°C至50°C之溫度間反應，於原位產生， 其再與式（III)胺，於溶劑中（如··二氯甲烷），於鹼之存在 下（如：三乙胺），於〇。〇至室溫之溫度間反應。 當使用酸（II)本身時，此反應係於肽化學所使用之偶合 劑之存在下（如·· 1,3-二環己基碳化二亞胺或苯並三唑基 氧參（二甲基胺基）鳞六氟磷酸鹽或苯並三σ全小基·ν，ν，ν，，N，· 四甲基糖酸鑌四氟硼酸鹽），於驗之存在下（如：三乙胺、 Ν, Ν - 一兴丙基乙胺或Ν -乙基嗎琳），於溶劑中（如：二氯甲 烷、乙腈或Ν，Ν-二甲基甲醯胺，或此等溶劑之混合物），於 〇 C至室溫之溫度間反應。 可直接得到式⑴化合物’或得到式（IV)化合物，其中X 、丫與冗中至少一個基團分別代表：）(=小保護基，Y=((VC4) 烷氧羰基，Z= -CN時，可於一或多個反應中，依習此技藝 之人士已知之標準方法轉化成式（I)化合物.。咸了解，當需 要數個反應來轉化式（IV)化合物形成式⑴化合物時，需決 定此等反應之順序，以免影響相關分子之其他取代基。 當式（IV)化合物中之X代表N-保護基時，可根據習此技藝 之人士已知之方法脫除此基團。例如：當X代表第三丁氧 羰基時，其脫除法為於溶劑中（如：甲醇、乙酸、二崎燒、 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
訂
線 1233923 A7 __B7 五、發明説明（16 ) " ' 四氫呋喃或二氯甲烷），於〇°c至室溫之溫度間藉由酸（如： 鹽自义或二II乙敗）之反應脫除。然後，由所得之式（V)胺與 式（VI)績酿基卣化物（以氯化物較佳），於鹼（如：驗金屬氯 氧化物，例如：氫氧化鈉或氫氧化鉀）或有機鹼（例如：三乙 胺、二異丙基乙胺或N -甲基嗎啉）之存在下，於溶劑中（如 :二吟烷、二氯甲烷或乙腈）’於活化存在下或不存在下（如 :二f胺基说啶（DMAP))反應；該反應亦可在吡啶中，於 DMAP存在下或不存在下進行。該反應係於至室溫之溫 度間進行。 ^ 可得到式⑴化合物，或得到式（iv)中，x=RiS〇2-之化合物。 當式（IV)化合物中之γ代表（CpC：4)烷氧羰基時，可根據習 此技藝之人士已知之方法，於酸性或鹼性介質中水解，所 得之式（VII)酸再與式（VIII)化合物於上述用於式（u)化合物 之條件下反應。可得到式⑴化合物，或得到式（[V)中， Rf-CONRsRg之化合物。 當式（1V)化合物中之Z代表氰基時，可根據習此技藝之 人士已知之“準方法，轉化此基團形成R5基團。 例如·還原-C N基，產生式（I)化合物或式（I v)中，r p -CH2NH2之化合物。此還原法可使用氫氣，於觸媒之存在 下（如·阮來鎳（Raney® nickle)，於溶劑中（如：甲醇、甲苯 、二呤烷或此等溶劑之混合物），與氨水混合，於室溫至 50°C之溫度間進行。 -CN基可依據下列反應圖i之方法，轉化成r5=-CH2NRi 基團。 _ -19 - 本纸張尺度適用巾S ®家標準(CNS) A4規格(21GX 297公董) 一' ------ 1233923 A7 B7 五、發明説明（17 ) 反應圖1
x-n-ch-ch2-co-nh-ch-y R, CH，
(Κ) Η \
⑴：X=R丨 S02-與 Y = R4 ; 或（IV)·· X矣RiS〇2-與/或Y々R4 ; 反應圖1之步驟§1中，式（IV)腈衍生物還原成式（IX)醛之 方法係依據習此技藝之人士已知之方法進行，如，例如： 述於 Synth· Comnuin·，1990,过（3),459-467。亦可使用述於 Farmaco, Ed· Sci·，1988, ϋ (7/8)，597-612 所述之方法，但 其條件為式（IV)化合物中之X不可為於酸性介質中不安定之 Ν-保護基。 隨後’於步驟LL中，由式（X)化合物與式（ιχ)醛於酸之存 在或不存在下（如：乙酸），於溶劑中（如：甲醇、二氣甲燒 或1，2 - 一氣乙坑）反應，於原位形成亞胺中間物，其再使用 例如··氰基氫硼化鈉、三乙醯氧基氫硼化鈉或氫硼化鈉進 -20 -
1233923 A7 B7 五、發明説明（18 ) 行化學還原法。 -CN基可依據下列反應圖2之方法，轉化成R5基團。 反應圖2
X-N-CH-CH.-CO-NH-CH-Y I ! R3 ch2 (IV): Z = -CN (IV) Z= C〇2Et e2 ch2-nh2 (I):X= R丨 S02-，Y=R4，Rii=Ri2=h; 或（IV): x + κ^ο2-與/或· y /= r4 X-N-CH-CH--CO-NH-CH-Y I I r3 ch2 x-n-ch-ch2-co-nh-ch-y I I R3 ch2 (XI) HNRnR12 (x) d2
X-N-CH-CH?-CO-NH-CH-YI - I r3 ch2
ch2-w (ΧΠ) ·· w = ci 或 oso2-ch3
(I):X= R/O:-與 y = R4; 〇r(rv):x=f r!s〇2-與/或 y/=r4 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923 A7 __________B7 __ 五、發明説明（19 ) 反應圖2之步驟中，依據上述方法還原氰基。 然後’於步驟垃中，由所得之胺依據習此技藝之人士已 知之方法轉化成式（XI)化合物，例如：於水性介質中，於 落劑中（如：二呤烷），於室、溫至丨丨之溫度間，與亞硝酸 鈉反應。 步驟4中’由式（XI)醇經甲磺醯氯，於鹼之存在下（如： 二乙胺），於溶劑中（如：二氯甲烷），於〇。〇至溶劑之回流 風度間處理。可得到式（ΧίΙ)中w=ci或0-S02CH3之化合物（依 所採用操作條件而定）。 步驟ϋ中’當使用式（ΧΙΙ)中W=C1之化合物時，於鹼之 存在下（如：氫化鈉），於溶劑中（如：四氫呋喃、Ν，Ν·二甲 基甲酿胺、乙腈、甲苯或2_丙醇），於室溫至⑺0。〇之溫度 間’與式（X)化合物反應。當使用式（χπ)中w=〇_s〇2CH3t 1匕合物時，於鹼之存在下或不存在下（如：三乙胺），於溶 刎中（如：乙醇、N，N-二甲基甲醯胺、乙腈或二氯甲烷）， 於〇 C至100 C之溫度間，與式化合物反應。 步V 52中，使用還原劑如，例如：LiAiH4還原酯。 根據本發明式山中{15代表-(：?12】（〇)_1^水12之化合物係由 式⑴中R5代表-CH2_NRUR12，其他取代基則相同之類似化 口，製仔，涊反應係使用氧化劑（如：偏氯過苯甲酸）進行。 最後得到根據本發明式⑴化合物。 所得之式⑴化合物係、依標準技術，I游離驗型或鹽型單 離出。 ,¾所仔4式⑴化合物呈游離鹼型時，於有機溶劑中 《酸處理’進行成鹽作用。使游離驗溶於例如 中（如：乙_)或醇中（如：2-丙醇或甲醇）或丙酮中或二氣^ _ - 22 - 本紙張尺度石t目时#準(〇^)
訂
線 1233923 五、發明説明（2〇 ) 燒中或乙酸乙酷中或乙腈中，使用溶於上述—種 選足酸之溶液處理，產生相應之鹽，再依標準技術單離出足 因此可製備例如··鹽酸鹽、氯漠酸鹽、石荒酸鹽、硫 鹽、磷酸，氫鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、琥：： 鹽、I馬酸鹽、2· W酸鹽、苯績酸鹽或對甲苯錯酸蹄。' 反應結束時，式⑴化合物可呈其一種鹽型(例如，鹽酸 鹽）广離ifa，此情況下，若必要時，使用石廣物驗或有機 .鼠氧化鈉或三乙胺）錢金屬碳㈣或碳酸氫鹽（如：命 酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)中和該鹽： 游離鹼。 】灰件 62 式(VD化合物係已知或可依已知方法製備。例如：“二 虱-3-甲冬磺醯氯之製法述於J Am Chem s〇c，⑽ 5 1 1-5 1 2。2-如林橫酷氯與5,6,7, 8 •四氫茶_2· 製 則述於W0 9咖5…氧基…ι氣之製法： 〇rg 〇^_，1992，江 263 1_2⑷。3_甲基笨 、 氯之製法述於 j.Het.chem.，丨 988，以>639_641。 式（VIII)化合物係已知或可依已知方法 式（X)化合物係已知或可依已知方法製 式（⑴中，ra表氫或（Cl_C4)垸基 構物型化合物係已知(表1}或 ：-i屯對映：
97/ 253丨5)製備。（表”戍了依已知万法(如··述於W
表I X-NH-CH-CH2C02H (II)
L____- 23 - I紙張尺度適财國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ297公爱)------ 1233923 A7 B7
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式（II)中，R3代表氫之化合物可依已知方法製備，例如： 述於下列反應圖3之方法，其中R’代表（crc4)烷基，Pr代表 N-保護基，例如：第三丁氧羰基或芴基甲氧羰基。 -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1233923 A7 B7 五、發明説明（23 反應圖3 + ch2 = ch-c〇2r， (xm) (xiv) a3_ HN-CH2-CH2-C〇2R· (XV) (VI) R^O^al
R^O^N-CH^CH^O^ (XVI)
Pr-N-CH2-CH2-C〇2Jv (XVII) f3 c3 e3 裝
Κ^〇2-Ν-(：Η2-(：Η2(：〇2Η Pr-N-CH2-CH2-C〇2H 訂
(Π):Χ = Ρ^〇2-R3 = H
(Π):Χ = ΡΓ=保護基 R, = H
(Π):Χ = Η R =H 線 反應圖3之步驟红中，由式（XIII)化合物與式（χιν)丙烯酸 酯反應，產生式（XV)化合物。此反應係於酸之存在下（如： 乙酸），於反應混合物之回流溫度下進行。 步驟中，由化合物（XV)與式（VI)磺醯基鹵化物，於鹼 之存在下（如：氫氧化鈉、氫氧化鉀或肛二甲胺基吡啶）， 於〉谷劑中（如：二呤烷或吡啶），於室溫至60。〇之溫度間反 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1233923 A7 B7
五、發明説明（ 應。 步驟辽中’由所得式(XVI)酯依習此技藝之人士已知之方 法水解，產生所需之式（ίΙ)中，x=R|S〇2.之化合物。 或者’於步驟处’依習此技藝之人士已知之方法保護式 (XV)胺基-酯’例如：使用第三丁氧羰基或芴基甲氧妒基。 步驟红中，由所得式（XVII)酿依習此技藝之人士人2知之 方法水解’ I生式⑼中，X代表保護基之化合物。 或者，依步驟£!之方法，於酸性或鹼性 (XV)醋，產生式(11)化合物。 /、中水解式
式（III)中，Y代表（CrC4)烷氧羰基或 R4=c〇NRsR9i Z=_CN 之化合物係已知或可依據已知方法製備，如：述於w〇 97/ 253 1 5、EP 0 614 91 1、或 EP 0 23 6 164所述之方法。 式（ΙΠ)中，γ代表R4且Z=-CN之其他化合物係依下列反應 圖4製備。 反應圖4
b4
n-ch2-r4 (XIX) 1。” 鹼，Br-CH2 乂 CN 2°) Η +，然後中和 H2N-QH-R4 ΓΚ
CN m -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1233923 A7 B7 五、發明説明（25 ) 反應圖4之步驟姓中’由二苯甲酮亞胺與式（χνιπ)之胺 反應’產生式（XIX)化合物。此反應係於溶劑中（如：二氯 甲垸、氯仿或乙酸乙酯），於室溫至50°C之溫度間，於鹼之 存在下或不存在下（如：三乙胺）反應。 步驟中，由式（χΙΧ)化合物經強鹼處理（如：丁基鋰、第 三丁醇鉀或二異丙基胺化鋰），產生之陰碳離子再與4-(溴 甲基）苯基腈反應。 此反應係於溶劑中（如：四氫呋喃），於-78艺至室溫之溫 度間進行。於酸性介質中處理，脫除二苯亞甲基Ν·保護基 ，產生所需之式（III)化合物。 式（XIX)化合物亦可依據 Bull Soc. Chim, Fr，，1973 2985 2987，2988，J· Am· Chem. Soc·，1982，谢（3)，73〇 或 Tetrahedron Lett·，1996, 1 137所述方法製備。 式（XV[II)化合物係已知或依已知方法製備。例如：式 (XVIΠ)化合物可依下列反應圖5製備。 反應圖5
(XVIII) a5
Br-CH2-R4 —Z： (XX) 反應圖5之步驟以中，由式（XX)化合物與疊氮化納反庫 ，產生式（XXI)化合物。此反應係於溶劑Φ 刟甲（如：二甲亞砜） ，於0 C至室溫之溫度間進行。 步驟拉中’依據習此技藝之人士已知之 <万法還原式（χΧΙ) -28 - 1233923 A7 B7 五、發明説明（26 ) 化合物，形成式（XVIII)化合物。 式（XVIII)化合物之製法亦可還原式r4cn腈，例如··與 LiAlH4 反應。 式（Π[)中，Y代表（CrCd烷氧羰基且Z代表如式（I)化合物 中定義之R5之化合物係依下列反應圖6製備，其中R’代表 (C|-C4)烷基。 反應圖6
-29，- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1233923 A7 B7 五、發明説明（27 ) 反應圖6之步驟也中，由式（XXII)化合物與α，α，-二溴-對 一甲苯（XXIII)依據 Tetrahedron Asymmetry, 1992，1(5), 637-650所述方法反應。 步驟Μ中，由所得式（XXIV)化合物與式（X)化合物反應， 產生式（XXV)化合物。此反應係於鹼之存在下（如：鹼金屬 峡§父鹽或碳酸氫鹽：碳酸鈉、碳酸钟或碳酸氯鈉），於溶劑 中（如：Ν，Ν-二甲基甲醯胺、乙腈、二氣甲烷或甲笨），於 室溫至l〇〇°C之溫度間反應。 步驟也中，使用酸（如，例如··鹽酸）脫除N -保護基。 式（III)中，Y代表RfCONRgR9之化合物亦可依下列反應、 圖7之方法製備，其中R，代表（(^-(：4)烷基。 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923 A7
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
訂
線 1233923 A7 B7 五、發明説明（29 ) 步驟红中，以第三丁氧羰基保護式（III)化合物，所得酯 再依標準方法（步驟E)水解；所得式（XX VII)酸再依上述方 法與式（viii)化合物反應（步驟£2)，所得式（xxviπ)化合物 於酸性介質中脫除保護基（步驟虹）。 式（III)中，Y代表如式（I)化合物中定義之R4且Z代表如式 (I)化合物中定義之R5之化合物係依下列反應圖8製備。
訂
線 -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923 A7 B7
1233923 A7 B7 五、發明説明（31 ) 反應圖8之步驟仏中’由式（χιχ)化合物與4气溴甲基）苯甲 酸甲醋’於驗如：第三丁醇鉀或二異丙基胺化鋰之存在下 ’於溶刎中（如：四氫吱喃），於_ 7 8 °C至室溫之溫度間反應 。於酸性介質中處理，脫除二苯亞甲基保護基。 步驟Μ中，由式（XX[X)之胺與二碳酸二-第三丁酯反應， 進行保護。 步驟中，還原所得之式（ΧΧΧ)之酯，形成式（χχχι)之 醇。此還原反應係於還原劑之存在下（如：氫化鋰鋁、氫硼 化鈉或二異丁基氫化鋁），於溶劑中（如：四氫呋喃或甲苯） ，於-78°C至室溫之溫度間進行。 式（XXXI)於步驟处中，與甲磺醯氯於鹼之存在下（如：三 乙胺），於溶劑中（如：二氯甲烷或四氫呋喃），於〇t至溶 劑之回流溫度之溫度間反應。 步驟些中，由所得式（XXXII)化合物與式（χ)化合物於驗 足存在下或不存在下（如：三乙胺），於溶劑中（如：乙醇、 Ν，Ν-二甲基甲醞胺、乙腈、甲苯或二氣甲烷），於至1⑻。c 之溫度間反應。 脫除所得式（XXXIII)化 步驟從中，於酸性介質中處理 合物之Ν-保護基。
式（1[[)中，Υ代表（C丨-C4)烷氧羰基，布R 4 乂4代表-CONRsR9 、雜環基或未取代或經-CH2NRuR12&外士 1爾 ^ b ^ ^ 卜义基圏取代之苯基 ’且Z代表R5=-CH2NRi丨R12之化合物亦可 備 J依下列反應圖9製 -34 - 1233923 A7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1233923 A7 B7五、發明説明（33 ) 反應圖9之步驟这中，依習知方法保護式（III)化合物之胺。 步驟拉中，依 Synth. Commun.，1 990,逆（3)，459-467所述 方法還原式（XXXIV)腈形成式（XXXV)醛。 隨後，於步驟^中，由式（X)化合物與式（XXXV)醛於酸 之存在或不存在下（如：乙酸），於溶劑中（如：甲醇、二氯 甲烷或1，2·二氯乙烷）反應，於原位形成亞胺中間物，其再 使用例如·讯基氯棚化鈉、三乙酿氧基氯棚化鈉或氫>5朋化 鈉進行化學還原法。 最後，步驟中，於酸性介質中處理，脫除式（XXXVI) 化合物之N -保護基。 式（X)之胺係已知或可依如下述已知方法製備： 表II HNR]iRi2 參考文獻 入 HN、 J. Pharm. Sci., 1963, 52, 1191 HN^ y~¥ J. Org. Chem., 1979, 44 (5), 771-7 ΚΙΧ Chem. Pharm. Bull., 1993, 41 (11), 1971-1986 \_/ Me Chem. Pharm. Bull., 1993, 41 (11), 197M986 WO 98/22443 hn(CH3 ^CH—tBu J. Org. Chem., 1970, 35 (11), 3663-3666 Synth. Commun., 1999, 29 (10), 1747-1756 Hi/~\-OMe J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1984, 737-744 -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱) 1233923 A7 B7 五、發明説明（34 ) HNRi 1R12 參考文獻 /Et X) Patent US 2424063 HN(Et ^iBu J. Org. Chem. USSR (Engl. Trans 1), 1992, 28 (3.1), 374- 380 HN H Tetrahedron, 1999, 55 (31), 9439-9454 HN J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 4100-4102 > WO 95/22547 HN^} Me^|~ Me WO 94/03437 / HN Chem. Ber., 1991,791-801 式（XXXV)化合物亦可依據下列反應圖轉化成式（χχχνί) 化合物： -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923 A7 B7 五、發明説明（35 ) 反應圖9(a) a9a (XXXV) 4- H2NRn —=
Boc-NH-CH-Y
(XXXV a)
步驟中，於還原劑（如：NaHB(〇Ac)3)之存在下進行還 原性胺化法。然後，使用烷基.自化物（例如：碘化物）進行 境化反應（步驟_)，或與式Rl2〇之羰基衍生物反應，進行 另一種還原性胺化反應（步驟，其中R12〇代表二烷基酮 或烷基醛。因此，例如：以丙酮處理化合物（XXXVa)(其中 Ru為環丙基），產生化合物（χχχνί)，其中R!!為環丙基且 R 1 2為異丙基。 若Y代表烷氧羰基時，可依下列反應圖10製備式（111)中， Y代表CONR8R9之化合物： -38 - 1233923 A7 B7 五、發明説明（36 ) 反應圖10 0Η· 然後中和 Η
I
Boc-N-CH-C〇，R·
I CH,
H
I
Boc-N-CH-CO，H I ^ CH，
CH^NRi !Ri2 (XXXVI, Y= C〇2Rf)
K^N-CH-CONRA
CH2NRuR12 (XXXVn) HNRgR^ 偶合劑
H
I
Boc-N-CH-CONR8R9 CH2NRnR12 CH，
CH2NRnR12 (xxxvm) (m ： y = con z = ch2nr1 ^12)
式（[Π)中，Y代表經-CHsNRuRp取代之笨基且z代表R •CH^NUi2之化合物係依下列反應圖i i製備·· -39 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X 297公董) 1233923 A7 B7
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五、發明説明（38 ) 步驟ILL與丄係依反應圖5所述方法進行。 步驟cil係依反應圖4之步驟μ所述方法進行。 步驟dii至LLL係依反應圖8之步驟迖至辽所述方法進行 式（I [〖）中R4代表C〇R13之化合物可依下列反應圖製備。 反應圖1 2
装 M2 (XXXX)
Boc-NH-CH-C〇-Rl3 _____________
CN (XXXXI)
線 步驟红2中，由N，〇-二甲基羥胺鹽酸鹽於偶合劑之存在卞 反應，並於步驟^12_中，添加由丁基鋰與化合物r13h反應 後製得之R13H化合物之鋰化衍生物。然後依據反應圖9之 步驟吐、设與处進行反應，由式（XXXXI)化合物得到式（ΠΙ) 化合物。 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923 A7 ___ B7 五、發明説明（42 ) -與心分別獨立代表氫；（C|-C4)烷基；（C3-C7)環烷基； (C3-C7)環烷基（C|-C44)烷基；co-(Ci-C4)二烷基胺基（c2-c4) 烷基： -或民8與R9及其所附接之氮原子共同形成選自下列之雜環 基：吡咯啶基、哌啶基、嗎啉-4-基、硫嗎啉-4-基、旅 17井-1 -基、4-甲基嗓畊-卜基、4-甲基嗓啶-1 -基、2-甲基喊 啶-1-基、4,4-二甲基哌啶-1-基、4,4-二氟哌啶-1-基、4-二氟甲基喊咬-1-基、4-甲氧基咬咬-1-基、3,4 -二氫喊 咬-1-基、σ丫畔-l-基與環己基-螺-4-峰咬-1-基； -Rio代表鹵原子；（Ci-Cd烷基；羥基；（C^Cd烷氧基；且 當R5代表-CH2NRUR12時，R10亦可代表-CH2NRURI2 ,該 等基團即相同； -Rm與R12分別獨立代表氫；（Ci-CJ烷基；（C2-C4)烯基； (C3-C7)環烷基；（C3-C7)環烷基（Ci-C4)烷基；與ω-羥基（C2-C4)伸烷基；ω-甲氧基（C2-C4)伸烷基；ω-三氟甲基（c2-C4) 伸烷基；ω-鹵（C2-C4)伸烷基； -或Ru與Ru及其所附接之氮原子共同形成選自下列之單 環或雙環系雜環基：吖哩基、！7比嘻淀基、嗎，林—4-基、硫 嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌畊-1-基、丨，2,3,6-四氫吡啶·1-基、2，3，4，5 -四氣p比呢鎖、十氣σ奎a休基、十氮異喧σ林基、 四氫異喳啉基、八氫-1Η-異吲哚基、（c4-C6)環烷基-螺-哌啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基及7-氮雜雙環[2.2.1]庚· 7-基，其可未取代或經鹵原子或（Ci-C4)^基、經基、（Ci-C4)烷氧基、三氟甲基或二氟亞甲基取代一次或多次； -45 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂
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** R 1 3代表木基、P宸口小，廿 * 基或吡啶基； 及其與礦物酸或有摊妒^ 機I形成之鹽，其係呈消旋物型或純對 映異構物型；為新穎化合物且成為本發明一部份。 根據本發明化合物對舒緩激肽B,受體之親合性係類似K. eck et al., in Eur. j Pharmacol., 1994, 266, 277-282所 述之技術’於MRC5細胞膜懸浮液上測定。本試驗中， [des^Arg ]舒緩激肽之親合性為丨〇-6^至i〇-7m之間，[如5_
Arg ]騰激肤之親合性為2 X 1 〇-9Μ ;本發明化合物之親合 性則達ιο_9μ。 親δ f生以ICw表示’ 1(^0為抑制[des-Arg1G]膜激肽-It化配 位體與MRC5細胞受體之專一結合性達5〇%時之濃度。 根據本發明化合物對舒緩激肽B2受體之親合性係類似D. G. Sawutz et al., in Eur. J. Pharmacol., 1992, 22J_, 309-3 1 5所 迷义技術’於MRC5細胞膜懸浮液上測定。本試驗中，以 ICw表示之舒緩激肽親合性為1〇·9 μ ;而本發明化合物對舒 緩激肽Β2受體之親合性則為丨μ。 根據本發明化合物之拮抗劑效應係於活體外測定，其係 依據 L. Levesque et al. Br. J. Pharmacol., 1993, 109, 1254, 1 262所述技術，由兔子胸主動脈於經c〇2/〇2混合物飽和之 克氏緩衝液（Krebs buffer)中預培養20小時後，投與[des-Arg9] 舒緩激肽，誘發組織收縮，然後測定根據本發明化合物之 抑制效應。 依據 F.〇ury Donat et al.，J· Neurochem·，1994，62, (4), 1 399-1 407所述技術，添加[3H]肌醇後48小時，亦於培養物 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐）
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中MRC5纖維母細胞釋出乏「3U1 nr7 p 、 匕？出疋[H]肌醇磷酸酯上測定根據本發 明化合物之结彳瓦劑效岸、。奸彡二為丨^、 〜抗，1彳政愿之表示法為MRC5纖維 母細胞於0.5 _ IL|p之存在下預培養4小時後，受ι〇_8 μ 之[des-Argl〇]胰激肽誘發釋丨肌醇㈣S旨效應之抑制百 分比表示。 根據本發明化合物之腸吸收作用係依據丁—Μ al.’ J. Pharmacol. Exp_ Therap·，1995, 275. (2), 958-964所述 技術，於活體外之CAC0_#層細胞模式中測定。 此外，於活體内動物模式中探討數種本發明化合物。 於大鼠I神經變性疼痛模式中，經口投與3〇 mg/kg劑量 4根據本發明化合物後，檢測抗傷害感受性效應（依據ρ&η， 2000, M，265-27 1 所述方法）。 現已發現，根據本發明化合物在1-3〇 mg/kg口服劑量下 ’可抑制小白氣被福馬林誘發之後期傷害感受性（pain， 1987, 203-1 14);此係對發炎疼痛之作用癥兆。 有一種以uv照射誘發大鼠熱痛覺過敏之模式（Brit. Med· J·，1993，ϋ^，l44i」444)證實根據本發明化合物在N3 mg/ kg 口服劑量下有抗熱痛覺過敏之效果。 根據本發明化合物適用於治療或預防多種病變，特定言之 ’發炎病症及持續性或慢性炎症（Drug News and Perspectives， 1994，边（7)，603-61 1)、神經性發炎、疼痛（Brit. J· Pharmacol·，1993, Hi, 193-198)、慢性疼痛、神經病變、敗 血性休克、燒傷（pain，1993, 11，191-197)、受傷、呼吸道疾 病、氣喘、全身性發炎反應症候群、水腫（Brit· j. ___ - 47 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1233923 A7 B7 五、發明説明（45 )
Pharmacol·，1995，U1，1005- 10 1 3)、腦水腫、血管生成 (Brit，J· Pharmacol·’ 1993, M，14-17)、㈣感染性糖尿病 (Abst. 14th Intern. Symp. 〇n Kinins, C49, Denver Colorado, 1 0 -1 5 S e p t. 1 9 9 5)、糖尿病性血管病變、心室肥大、肺纖維 變性與全身性漸進式硬化。 可述及例如： -發炎、骨痛、肌肉痛、關節痛、顏面疼痛、纖維肌痛 、痛覺過敏、與癌症有關之疼痛、手術後疼痛、經痛、頭 痛、牙痛、妊娠痛、偏頭痛； -氣喘、異位性或非異位性氣喘、過敏性或非過敏性氣 喘等之呼吸道功能尤進、支氣管炎、肺塵埃沉著病、呼吸 道慢性阻塞性疾病、胸膜炎、慢性阻塞性肺病、病毒性戋 過敏性鼻炎； 母 3 -毛細靜脈阻基、糖尿病、糖尿病性血管病變、與胰炎 有關之糖尿病症狀（例如：高血糖、多尿、蛋白尿）/、入 -敗血性休克； ’ -阿滋海默氏症、顱創傷； 關節發炎疾病 、動脈硬化、 -關節炎、類風濕關節炎、 多發性硬化； 、騰炎、腎炎 症候群、克隆 -消化系統疾病、泌尿系統疾病、膀胱炎 、小腸結腸炎、潰瘍性結腸炎、刺激性腸部 氏症（Crohn’s disease)、肝病； -眼睛系統病變、葡萄膜炎 ，皮膚病如：異位性皮膚病 視網膜炎、青光眼； 、濕療、乾癬、皮膚炎、發
1233923 A7 B7 發明説明（46 癢； -落髮。 此外本7Λ明化合物具有適用於癌細胞之抗增生效應· 其可作用在神經變性疾病、髓鞘質變性、因病毒引起之變 性疾病上’及其保護心臟效應。 此外，本發明化合物適用為肌肉鬆弛劑，平滑肌、胃 道與子宮痙攣之鬆弛劑。 更一般而言，根據本發明化合物適用於治療或預防任何 有舒緩激肽扮演基本角色之病變，下文中以舒緩激狀相 病變表示。 β 本發明化合物為醫藥組合物之特別活性成份，其毒性可 與其作為醫藥產品之用途相容。 上述式（I)化合物之每日劑量為每公斤待治療哺乳動物體 重使用〇.〇1至100 mg，較佳每曰劑量為0.1至50 mg/kg。人 類灸較佳每日劑量範圍為〇·5至4000 mg，以2.5至1〇〇〇 mg更 佳依待冶療之個體年齡或治療型態（預防性或治療性）而 定。 ’、 式⑴化合物作為醫藥產品使用時，通常呈劑量單位投藥 。孩劑量單位調配成醫藥組合物較佳，其中由活性成份與 醫藥賦形劑混合。 ^ 因此，根據本發明另一方面，係有關含有式⑴化合物或 其醫藥上可接受之鹽與/或溶合物或水合物作為活性成份 之％'藥組合物。 本I明供經口、舌下、吸入、皮下、肌内、靜脈内、穿
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線 49 - A7 B7 1233923 五 、發明説明（47
皮式、局部或經直腸投藥之醫藥組合物中，活性成份係與 標準醫藥擔體形成混合物’呈單位劑型投與動物或人類。 適當之單位劑型包括口服劑型如··片劑、明膠囊、散劑、 粒劑與口服液或懸浮液、舌下與頰内投藥型式、氣霧劑、 局部投藥型式、植入物' 經皮下、肌内、靜脈内、鼻内咬 眼内投藥型式與直腸投藥型式。 / 當製備片劑之固體型式時’使活性成份微粉化或未微粉 化，與醫藥用媒劑混合，該媒劑可由稀釋劑如，例如.< 糖、微晶纖維素、澱粉與調配輔劑組成，例如：結人南: 乙缔冰洛燒i同、幾丙基甲基纖維素，等等），滑‘二(m :矽石）與潤滑劑（例如：硬脂酸鎂、硬脂§、_ 口 ^ 二山俞酸甘 油酿或硬脂基富馬酸納）。 調配物中可添加濕化劑或界面活性劑如. • A桂基硫酸酯 鈉0 乾式製粒法 片劑可依多種不同技術製造：直接壓縮法、 、濕式製粒法或熱熔式製粒法。 片劑可以典包衣或包糖衣（例 农）或包覆各 不同聚合物或其他合適材料。 片劍可利用聚合物母質或於膜包衣中使用特〇 產生急速、延緩或持續釋放性質。 "Κ ^ ^ 明」f囊製劑，製法為簡單混合活性成份與 (簡早混合或乾式、濕式或熱熔式製粒法)或 衣 醫藥媒劑。 a或半固 明膠囊可為軟式或硬式 及包膜衣或其他作法 以提供 -50 - 1233923
急速、延緩或持續釋放活性（螂如利用腸溶性包衣）。 呈糖漿或酏劑型式之製劑可包含活性成份與甜味劑（以益 ^量之甜味劑較佳）、作為防腐劑之對氧苯甲酸〒酯與對氧 笨甲酸丙酯，及調味劑與合適染料。 、水勾散性散劑或粒劑可包含活性成份與勾散劑、濕化劑 或懸浮劑混合，例如：聚乙晞吡咯烷酮，並使用甜味劑或 力口強調味劑。 供直腸投藥用之塞劑係採用可於直腸溫度下融化之結合 劑製備，例如：可可奶油或聚乙二醇。 可使用含醫藥上可接受之勾散劑與/或溶解劑（例如：丙 二醇或丁二醇）之水性懸浮液、等張性食鹽溶液或無菌注射 液供非經腸式、鼻内或眼内投藥用。 因此’製備供靜脈内注射用之水溶液時，可使用共溶劑 如’例如：醇類如：乙醇或二醇類如：聚乙二醇或丙二醇 ，及親水性界面活性（如：Tween® 80)。製備肌内注射用之 油性落液時’活性成份可溶於三酸甘油酯或甘油酿中。 乳霜、油膏、凝膠或滴劑可用於局部投藥用。 呈多層或儲積型之貼布中之活性成份可含在醇類溶液中 ’供穿皮式投藥用。 供吸入投藥用之氣霧劑包含例如：三油酸山梨檐醇奸醋 或油Sk 及二氣氟甲’丨元、一氣氟甲坑、二氯四氟乙'j：完或任 何其他生物上可相容之推進氣體；亦可使用只包含活性成 1分或與職形劑組合形成散劑型之系統。 活性成份亦可與環糊精形成複合物，例如：α，β或丫_環 ___ - 51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇χ 297公釐)
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線 1233923
發明說明（ 49 A7 B7 糊揞、 、♦ 、2-羥丙基環糊精或甲基-…環糊精。 、舌卜i 一 / ,成份亦可調配成微膠囊或微小球，其可視需要使用 種或多種擔體或添加物。 可，用於慢性治療之持續釋放劑型中，可使用植入物。其 型=成油性懸浮液或由微小球於等張性介質中製成懸浮液
裝 而1 1丨里早位中，式⑴活性成份之含量依所需之每日劑量 11常’纟劑量草位宜依據劑f：及所計畫之投藥型態 例如^片劑、明膠囊，等等\小藥囊、安說、㈣ 性^寺，或滴劑，以使此等劑量單位包含0.5至1〇〇〇 mg活 战，，以2·5至250 mg較佳，需一天投藥1至4次。 訂
_ ^發明組合物除了上述式⑴化合物或其醫藥上可接受之 或溶合物或水合物外，尚可包含其他適用於治療上 ::斥病症或疾病《活性成份。例如：根據本發明醫藥組 :可包含舒緩激肽&受體拮抗劑與根據本發明化合物組 。根據本發明另一方面，係有關以式⑴化合物或其醫藥上 可接受之鹽與/或溶合物或水合物於製備醫藥產品，供治 療任何涉及舒緩激肽Β!受體之病變上之用途。 。根據本發明另一方δ ’係有關以式⑴化合物或其醫藥上 可接雙之鹽與/或溶合物或水合物於製備醫藥產品，供治 療或預防發炎病症及持續性或慢性炎症上之用途。 製法與實例中，採用下列縮寫： 醚：乙醚 -52 -
1233923 A7 B7 五、發明説明（51 ) 於1 L水中 鹽酸之醚溶液：HC1氣體於乙醚中之飽和溶液 m.p·:熔點 RT :室溫 除非另有說明，否則質子核磁共振（NMR)光譜係2〇〇 MHz 下’於可視需要含TFA之DMSO-d6中進行，參考物則置於 DMS0中，其距四甲基矽烷2.50 ppm。化學遷移δ以ppm表 示。 s :單峰；bs :寬單峰；ds :雙重單峰；d :雙峰；bd ··寬雙 锋，dd·雙重雙峰；t:參峰；q:四峰；qt:五峰；mt:多峰 ;unres.:未解離之波峰；sept. ··七峰。 若本發明說明中只出現NMR數據時，此表示在上述條件 下所1己錄之NMR光譜係與所期望之結構式一致。 質1晋出示MH+數值。 製法 製法1.1 3-(苫-2-績醯胺基）-3-笨基丙酸
R2 = h ； r3 =
取4.13 g 3-胺基-3-笨基丙酸溶於丨〇〇 ml二哼烷與25 ml i N NaOH之混合物中’分批添加5 6 g 茶磺醯氯，同時添 加1 N NaOH ，以保持州在1〇5]〇8’混合物於室溫下攪 拌2小時。添加4〇〇 mi水稀釋反應混合物，添加2N HC1酸化 -54 - --- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2i〇X297公爱) 1233923 A7 B7 五、發明説明（52 ) 至pH 2，以EtOAc萃取，有機相以KHS04/K2S04緩衝液洗滌 ，經Na2S04脫水，真空蒸發排除溶劑。於庚烷中研磨及真 空乾燥後，得到7.33 g所需產物；m.p. = 126-129°C。 NMR: δ (ppm): 2.55-2.70: mt: 2H; 4.70: t: 1H; 6.85-8.15: unres.: 12H o 製法1.2 3-[甲基（莕-2-磺醯基）胺基]-3-苯基丙酸
A) 3-(第三丁氧羰胺基）-3-苯基丙酸 添加8.3 ml三乙胺至含8.3 g 3-胺基-3-苯基丙酸之35 ml水 與5 ml二呤烷之混合物中，然後在30分鐘内，添加含12.8 g 二碳酸二-第三丁酯之25 ml二呤烷溶液，混合物於室溫下 揽拌一夜。反應混合物加水稀釋，以謎洗條水相，添加2N HC1酸化至pH 2.5，以EtOAc萃取，以水、飽和NaCl·溶液洗 滌有機相，經Na2S04脫水，真空蒸發排除溶劑，得到12.4 g 所需產物。 B) 3-(N-第三丁氧羰基甲基胺基）-3-苯基丙酸 分批添加0.27g 80%氫化鈉之油溶液至含0.795 g前一步驟 所得化合物與0.62 ml甲基碘之10 ml THF混合物中，混合物 室溫下攪拌一夜。以EtOAc稀釋反應混合物，加水，添加 IN HC1酸化至pH 2。待沉降後分層，以水及飽和NaCl溶液 洗滌有機層，經Na2S04脫水，真空蒸發排除溶劑，得到 -55 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923
〇. 8 2 g所需產物。 C) 3-(甲胺基）-3-苯基丙醯基三氟乙酸酯 取含0.81 g前一步驟所得化合物與12ml tfa之1〇 ml DCM w。物於主/JCL下攪掉5 5分鐘。反應混合物真空濃縮，殘質 溶於DCM中，真空蒸發排除溶劑。殘質溶於醚中，添加庚 烷芏沉澱點，傾析溶劑，所得膠狀物乾燥。得到〇 86 g所 需產物，呈泡沫狀物。 D) 3-[甲基（萘-2-磺醯基）胺基]苯基丙酸 添加5 ml IN NaOH至含0.85 g前一步驟所得化合物之5 ml 二’境溶液中後，分批添加0 698g 莕磺醯氯，同時添加1 N Na〇H ’以保持pH在1 (Μ 1，混合物於室溫下揽捽2小時 。加水稀釋反應混合物’以醚洗滌水相，添加1N HC1酸化 至pH 2，以EtOAc萃取，有機相以水與飽和NaC1溶液洗滌 ’經NajO4脫水，真空蒸發排除溶劑。得到〇 65 g所需產 物’呈蠟狀物型式。 製法1.3 3-(3 -甲苯基）-3-(茶-2-績酿胺基）丙酸
A) 3-胺基-3-(3-甲苯基）丙酸 添加11·8 ml 3 -甲基苯甲酿至含1〇·4 g丙二酸與15.4 g乙酸 銨之150 ml 2-甲氧基乙醇混合物中，混合物於801：下加熱 一夜。冷卻至室溫後’抽吸過濾所形成之沉澱，以醚洗條 -56 -
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1233923 A7 B7 五、發明説明（54 ) ’乾燥’得到6.8 g所需產物。 NMR: δ (ppm): 2.25: s: 3出 2 8〇 至 3 〇5:叫： 1H;7.10 至 7.30: unres : 4H。 〜· B) 3-(3 -曱苯基）_3-(茶-2-磺醯基胺基）丙酸 添加10 ml IN NaOH至含i.79 g前一步驟所得化合物之25 ml二哼烷懸浮液中，然後分批添加2.26 g 茶磺醯氯，同 時添加IN Na〇H，以保持卟在10.5-12，混合物於室溫下攪 拌2小時。加水稀釋反應混合物，以£1〇心洗滌水相，添加 6N HCife化至pH 1 ’以EtOAc萃取，有機相以飽和❿⑶容 液洗滌，經NaACU脫水，真空蒸發排除溶劑。於庚烷中再 結晶後’得到3.3 7 g所需產物。 製法1.4 3-(3，4-二甲苯基）-3-(萘-2-磺醯基胺基）丙酸
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線 A) 3 -胺基- 3- (3,4 -二甲苯基）丙酸鹽酸鹽 取含5 g 3,4-二甲基苯甲醛、3.88 g丙二酸與5,74 g乙酸銨 之50 ml EtOH混合物回流5小時。冷卻至室溫後，抽吸過濾 所形成之沉殿’以EtOH洗滌。沉澱溶於DCM/ IN HC1混合 物中，過濾不溶物，傾析濾液，取酸性水相真空濃縮至為 起始物沉澱，冷卻至〇 °C，抽吸過濾所形成之沉澱，沉澱 溶於DCM / Me〇H混合物（6 : 4 ; v/ v)中，經Na^SCU脫水，真 -57 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923 A7 - --—-______B7__ 五、發明説明（55 ) ^於發排除落劑。殘質溶於醚中，研磨後，抽吸過濾所形 成；;儿;殿。得到3.01 g所需產物；m.p.= 192°C (分解）。 B) 3-(3,4-二甲苯基）-1(萘·2•磺醯基胺基）丙酸 滴加含1·98 g 2-茶磺醯氯之15 mi二哼烷溶液至含2 g前一 步^所得化合物與17·4 ml IN Na〇H之20 ml二哼烷溶液中 W占物元立/皿下擾掉一夜。在反應混合物中添加1N HC1 ’中和至pH 7 ’真空濃縮。殘質溶於EtOAc/飽和NaHC〇3混 合物中’抽吸過遽所形成之沉澱，溶於DCM/ IN HC1混合 物中’待 >儿降後分層，有機層經Na2S〇4脫水，真空蒸發排 除溶劑’得到1.66 g所需產物；m p. = mt：(分解）。 製法1.5 j (3,5 一甲氧私基）·3-(茶績酿基胺基）丙酸 i^NsvY^^Y^S02 (Π)：Χ
A) 3-胺基-3-(3,5-二甲氧笨基）丙酸 取含5 g 3,5-一甲氧基笨甲醛、3.13 g丙二酸與4·64 g乙酸 銨之50 ml Et〇H混合物回流5小時。反應混合物真空濃縮， 殘質溶於水中，過濾不溶物，以DCM洗滌濾液，取水相真 空濃縮。殘質溶於水中，再次真空濃縮。殘質溶於Et〇H中 ，真空蒸發排除溶劑。得到2.96 g所需產物。 B) j-(3,5 - 一甲氧冬基）-3〇-2-續疏基胺基）丙酸 分批添加1.0 I g 2 -萘磺醯氯至含1 g前一步驟所得化合物 -58 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1233923 A7 B7 五、發明説明（59 )
NaCl水溶液洗滌，經Na2S〇4脫水，真空蒸發排除溶劑。得 到0.5 g所需產物。 製法1.1 0 3-[(2,4-二氯-3-甲苯橫驢基）笨基胺基]丙酸
A) 2,4-二氣甲苯磺醯氣 依據J· Am. Chem. Soc·，1940，位，5 1 1 - 5 1 2所述方法製備本 化合物。 B) 3-(笨胺基）丙酸甲酯 取含20 ml苯胺、22 ml丙烯酸甲酯與2 ml乙酸之混合物回 泥8小時。反應混合物真空濃縮後，殘留之油狀物減壓蒸 館排除（b.p.= 132°C，333.3 Pa ’ 然後b.p.= ll〇t，6.66 Pa) 。所得產物溶於己烷中，抽吸過濾所形成之沉澱。得到25 g 所需產物。 C) 3-[(2,4-二氯-3-甲苯績基）笨基胺基]丙酸甲酯 取含1 ·5 g步驟A產物、1.03 g步驟B產物與〇.〇8 g DMA Pi 20 mlp比咬混合物於室溫下攪拌卜彳、時。反應混合物真空濃 、咽’殘質以EtOAc萃取，以pH=2緩衝液、飽和NaCj溶液洗 烏有機相，經NaJO4脫水，真空蒸發排除溶劑。得到2.32 g 所需產物。 D) 3-[(2,4-二氯-3-甲苯績驢基）苯基胺基]丙酸
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五、發明説明（6〇 添加8.7 m 1 1 N ICO Η至含2.3 2 g前一步驟所得化合物之⑺ ml Et〇H與1 〇 ml二今坑溶液中，混合物於室溫下撥掉_夜 。反應混合物真空濃縮，殘質溶於飽和NaHC03溶液中，、 ^人 醚洗滌水相，添加1 N HC1酸化至pH 1，以DCM萃取，有斤. 相以水洗滌，經NaJCU脫水，真空蒸發排除溶劑。得到 0.912 g所需產物。 NMR: δ (ppm): 2.35: t: 2H; 2·5: s: 3H; 4.0: t: 2H; 7 15 至 7.4: unres·: 5H; 7.45 至 7·65: q: 2H; 12.2 至 12.5: bs: 1H。 製法1.1 1 3 -(莕-2 -績基）-3 -苯基丙酸2，5 -二氧17比17各咬-U基酉§ 添加1.13 g 1，3-二環己基碳化二亞胺至含1.78 g製法丨 得化合物與0.578 g N-羥基琥珀醯亞胺之15 ml DMF混合物 中’混合物於室溫下攪拌一夜。抽吸過濾所形成之丨，3_二 環己基脲後，加水稀釋濾液，以EtOAc萃取，有機相以飽 和NaHC〇3溶液、飽和NaCl溶液洗滌，經NaJC»4脫水，真空 蒸發排除溶劑。得到1.8 1 g所需產物。 製法1.1 2 3-苯基-3-(喳啉-2-磺醯胺基）丙酸
(ϋ)：χ= Γ I ; r2 = η; r3 = 依據國際專利案w〇97/ 2531 5之製法3.13中所述方法製備 本化合物。 製法1.1 3 __ - 63 - 本紙張尺度遴用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923 A7 B7 五、發明説明（63 )
1製法 X R? R3 m.p. °C 1.17 SO，- ¢1 C1 ^一-〇 H 174°C 1.18 cas〇2' H Λ 〇——L 139-142°C 1.19 UA。, H ό 148°C 1.20 S〇2- Me 6 H 120°C 1.21 s〇2- Me H ό 185°C 1.22 s〇7- r^cl Cl ώ H 159°C 1.23 cas" H ά。 δ 68°C -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923 A7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x297公釐) 1233923 A7 B7 五、發明説明（65 )
製法 1.14: NMR: 2.2 ppm: mt: 2H; 2.8 ppm: s: 6H; 4.5 ppm: t: 1 H; 6.9 ppm: mt: 6H; 7.2 ppm: d: 1H; 7.4 ppm: t: 1H; 7.55 ppm: t: 1H; 7.9 ppm: d: 1H; 8,3 ppm: t: 1 Ho 製法 1.15: NMR; 2.55 ppm: mt: 2H; 4.65 ppm: mt: 1H; 6.4-8.0 ppm: mt: 15 H; 8.1 ppm: s: 1H; 8.4 ppm: d: 1 H 0 製法 1.16: NMR; 2.5-2.7 ppm: mt: 2H; 4.7 ppm: q: 1H; 7.0-8.1 ppm: mt: 1 1 H; 8.5 ppm: d: 1 H。 製法 1.17: NMR (DMSO + TFA): 2.4 ppm: t: 2H; 2.55 ppm: s: 3H; 4.0 ppm: t: 2H; 6.05 ppm: s: 2H; 6.6 ppm: dd: 1H; 6.8 ppm: mt: 2H; 7.55 ppm: d: 1 H; 7.65 ppm: d: 1H 0 製法 1.18: NMR (DMSO + TFA): 2.40-2.65 ppm: mt: 2H; 4.60-4.75 ppm: t: 1H; 6.20 ppm: s: 1H; 7.10-8.40 ppm: unres.: 9H 0 製法 1.25: NMR (250 MHz): 2.35-2.45 ppm: t: 2Η;3·80-3.90 ppm: t: 2H; 7.30-8.60 ppm: mt:llH 0 製法 1.26: NMR (250 MHz): 2.35-2.45 ppm: t: 2H; 2.50 ppm: s: 3H; 3.95-4.05 ppm: t: 2H; 7.35-8.50 ppm: mt: 6H 0 製法 1 .27·· NMR (250 MHz): 2.40 ppm: s: 3H; 2.50-2.60 ppm: -68 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923 A7 B7 五、發明説明（66 ) t: 2H; 4.15-4.25 ppm: t: 2H; 7.55-8.65 ppm: mt: 6H。 製法 1 ·28: NMR: 2.55-2.75 ppm: t: 2H; 4.1 5-4,45 ppm: t: 2H; 7.55-8.75 ppm: mt: 1 1 H ° 製法 1.29: NMR (DMS〇 + TFA): 2.4 ppm: t: 2H; 2.5 ppm: mt: 5H; 4.0 ppm: t: 2H; 7.25 ppm: dd: 1H; 7.7 ppm: mt: 4H o 製法 1·30: NMR: 2.4 ppm: t: 2H; 2.5 ppm: mt: 5H; 4.0 ppm: unres.: 2H; 7.3-7.6 ppm: mt: 6H。 製法 1.31·· NMR (DMS〇 + TFA): 1.9 ppm: quint: 2H; 2.25 ppm: t: 2H; 2.4 ppm: mt: 4H; 2.85 ppm: t: 4H; 3.85 ppm： t: 2H; 6.8: dd: 1H; 7.0 ppm: unres.: 2H; 7.5 ppm: q: 2H o 製法1.32
A) 乙硫代酸S-(4-甲氧基）苯酯 取15 g 4-甲氧基苯硫醇溶於20 ml含4.3 g NaOH之水中， 混合物於室溫下擾掉2 0分鐘。滴加8 · 5 m 1 1 -氯丙S同，藏八 物於室溫下攪拌卜j、時。反應混合物以醚萃取（兩次），晚水 ，及蒸發’產生20 g所需化合物。 B) 5-甲氧基-3-甲基苯並噻吩 取1 0 g前一步驟所得化合物與20 ml聚磷酸共同於4〇〇叫 氯笨中混合，混合物於室溫下攪拌1小時後，於1 2 〇 τ丄 、 · Tin -69 -
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1233923 A7 五、發明説明（68 ) A) 6-甲氧基-3-甲基-卜苯並4吩-2-磺醯氯 依據上述製法製備此化合物。 NMR: 2.50 ppm: s: 3H; 3.85 ppm: s: 3H; 7.0-7.70 ppm: mt: 3H。 B) 然後依一般方法製備所需化合物。 依據文獻上已知或上述方法製備之其他式（Π)化合物係 製成消旋物型或純異構物型。
表IV (II) x-nh-ch-ch2co2h
製法 (、異構物） X R3 m.p. 0C 或 NMR 1.34 Boc 0LC1 114°C -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923 A7 B7 五、發明説明（69 )
製法 (異構物） X R3 m.p. X 或 NMR 1.35 d VV O-J-Y F 159°C 1.36 .NMR 1.37 Η S 〇2- 248°C 145°C 1.38 ⑻ Boc 120°C 1.39 H Λ NMR Boc 〇——u 167°C 1.40 (R) H dF NMR 1.41 H Λ 242°C Boc 190°C -72 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1233923 A7
▲
訂
1233923 A7 ι_____ B7 五、發明説明（71 ) 混合物真空濃縮，殘質經矽膠層析，以氯仿/Me〇H混合物 (95/5 ; v/v)溶離。所得產物溶於2〇 tfA之2〇 mi DCM溶 液中’反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，真空濃縮。殘質 溶於醚中，抽吸過濾所形成之沉澱。乾燥後，產生3.95 g 所需產物。 製法2.2 2-胺基-3-[4-(第三丁基胺基τ基）苯基Η-(吡咯啶-^基） 丙-1-酮雙（三氟乙酸鹽） (III), 2TFA : Y = -CO-N^ ; Z = R5 = -CH2-NRUR12 = -CH^NH-tBu A) 2-(一苯亞甲基胺基）-3_(4_溴甲基苯基）丙酸乙酯 依據 Tetrahedron: Asymmetry, 1 992, i (5)，037-650所述方 法製備此化合物。 B) 2-(二苯亞甲基胺基）-3-[4-(第三丁基胺基甲基）苯基]丙 酸乙酯 添加0.76 g K2C03至含0.58 ml第三丁基胺之8 ml DMF溶 液中’混合物於室溫下攪拌2〇分鐘。添加含2.丨5 g前一步 驟所得化合物之3 ml DMF溶液，混合物於室溫下攪拌3小 時30分鐘。反應混合物經Et〇Ac萃取，有機相以水及飽和 NaCl溶液洗滌，經NaJO4脫水，真空蒸發排除溶劑。產生 2.6 7 g所需產物之油狀物。 C) 2 -胺基-3-[4-(第二丁基胺基曱基）苯基]丙酸乙靣旨 取含2.66 g前一步驟所得化合物與30 ml IN HC1水溶液之 30 ml醚溶液於室溫下攪拌一夜。經沉降分層後，添力。 -74 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923 A7 B7 五、發明説明（72 )
EtOAc至酸性水相中，添加ion Na〇H鹼化混合物至pH 1 1。 經沉降分層後，以水與飽和NaCl溶液洗滌有機相，經 Na2S〇4脫水後，真空蒸發排除溶劑。產生0.88 g所需產物 之油狀物。 D) 2-(第三丁氧羰基胺基）-3-[4-(第三丁基胺基甲基）苯基] 丙酸乙g旨 分批添加0.7 g二碳酸二-第三丁酯至含〇·88 g前一步驟所 得化合物之12 ml二吟烷溶液中，混合物於室溫下攪拌卜j、 時30分鐘。以EtOAc萃取反應混合物，有機相以水及飽和 NaCl溶液洗滌，經NaJCh脫水，真空蒸發排除溶劑。產生 1.34 g所需產物之油狀物。 E) 2-(第三丁氧羰基胺基）-3-[4-(第三丁基胺基甲基）苯基] 丙酸 取含1.33 g前一步驟所得化合物與〇·75 ml 8.3N K0H之8 ml MeOH溶液之混合物於室溫下攪拌2小時。添加氯仿/水 混合物至反應混合物中，添加ION HC1酸化所得混合物至 pH 4。經沉降分層後，以水與飽和NaCn溶液洗滌有機相， 經Na jO4脫水後，真空蒸發排除溶劑。產生第一份〇 54 g 所需產物。取水相與洗液真空濃縮，殘質溶於2-丙醇中， 過濾不溶物’濾液真空濃縮，產生第二份〇5 1 g所需產物。 F) 2-(第二丁氧％基胺基）-3-[4-(第三丁基胺基甲基）苯基卜 1 -(咕σ各咬-i -基）丙d -酮 添加0.6 ml DIPEA至含1.03 g前一步驟所得化合物之以ml DMF混合物中，然後添加0.28 ml吡咯啶與i.46 g B〇p，混 -75 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1233923 A7 B7 五、發明説明（73 ) 合物於室溫下攪拌4小時，同時添加DIPEA保持pH在6。以 Et〇Ac萃取反應混合物，有機相以水、0.2N NaOH、水、及 飽和NaCl溶液洗滌，經Na2S04脫水，真空蒸發排除溶劑。 產生1.3 g所需產物之油狀物。 G) 2-胺基-3-[4-(第三丁基胺基甲基）苯基]:比咯啶-i · 基）丙' 1 - i同雙（三氟乙酸鹽） 取含1.29 g前一步驟所得化合物與17 ml TF A之15 ml DC Μ 混合物於室溫下攪拌5 0分鐘。反應混合物真空濃縮後，殘 質溶於DCM中，真空蒸發排除溶劑。殘質溶於醚中，傾析 溶劑。乾燥後，得到丨.5 g所需產物之泡沫狀物，此產物未 再純化即用於實例2中。 製法2.3 2 -胺基- 3- [4-(N -丙基-N-甲基胺基甲基）苯基]-1-(p比ρ各淀-1， 基）丙-1 -酮二鹽酸鹽
(III)，2HC1:Y = -C〇-N
；z =- ch2-n
依據反應圖9製備此化合物。 八）2-(第三丁氧羰胺基）^(4-氰笨基）小（吡咯啶基）丙· 1-酮 添加7.5 g BOP至含4.06 g 2-(第三丁氧羰胺基）-3-(4-氰基 苯基）丙酸與丨· 15 ml吡咯啶之2〇 ml DMF混合物中，混合物 於1：溫下攪摔2小時，同時添加N-乙基嗎啉保持pH 7。反 應混合物真空濃縮’殘質經矽膠層析，以氯仿/ Me〇H混合 ___ - 76 - ----- 本紙張尺度適财® ®轉準(CNS) A4規格(2継297公釐) 1233923
物，ν/ν)溶離。產生38 g所需產物。 B)—(第一 丁氧羰胺基）-3-(4 -甲醯笨基）小（p比咯啶-1·基） 丙小酉同 取2 一步驟所得化合物之150 ml吡啶/ AcOH/H2〇混合 物（2/1/ 1 ’ W v/v)冷卻至〇。〇 ’於氬蒙氣下添加ι〇·57 §次磷 §又鈉水^物後，添加含1.8g Raney®阮來鎳之水，混合物於 罜溫下攪拌10分鐘。反應混合物於501下加熱3小時。冷 邰主1：溫後，混合物經寅氏鹽（Celite,、）過濾，依序以Et〇H 與DCM洗滌，濾液真空濃縮。以Et〇Ac萃取殘質，有機相 以水、）％ KHS〇4、飽和心⑶容液、飽和NaHC〇3溶液與飽 和NaCl溶液洗滌，經NhSO4脫水，真空蒸發排除溶劑，殘 質經矽膠層析，以Et〇Ac溶離，得到17 g所需產物； m. p · = 1 3 4 〇C 0 C) 2-(第三丁氧羰胺基）_3-[心（沁丙基·沐甲基胺基甲基）笨 基]-1 -(。比p各咬-1 -基）丙-1 _酮 依序添加0.42 ml AcOH與0.707 g三乙醯氧基氫硼化鈉至 含0.77 g前一步驟所得化合物與〇·34 ml N-甲基丙胺之1〇如 1，2-二氯乙烷之混合物中，混合物於室溫下攪拌一夜。以 DCM稀釋反應混合物，有機相以飽和NaHC〇3溶液與飽和
NaC丨溶液洗條，經NaJO4脫水，真空蒸發排除溶劑，得到 0.9 g所需產物。 D) 2-胺基-3-[4-(N-丙基-N-甲基胺基甲基）笨基]吡咯 啶-卜基）丙-1 -酮二鹽酸鹽 添加5 ml ION HC1至含〇.88 g前一步驟所得化合物之1〇如 _ - 77 - 本紙張尺度適用中國國家標準〈CNS) A4規格(210 X 297公复) 1233923 A7 B7 五、發明説明（75 )
Me〇H與5 ml二4院之溶液中，混合物於室溫下擾拌4小時 。添加Et〇Η，反應混合物真空濃縮。殘質溶於醚中，研磨 後’抽析過漉所形成之沉澱。得到0.83 g所需產物； m.p.= 140°C (分解）。 製法2.4 2-胺基小[4-[N，N-雙（2-羥乙基）胺基甲基]苯基]小（吡咯 啶-1-基）丙-1-酮雙（三氟乙酸鹽） /~1 (III), 2TFA : Y = -C〇. N^J ; z = -CH2-N(CH2CH2〇H)2 A) 2-(二苯亞甲基胺基）-3-[4-[N，N-雙（2-羥乙基）胺基甲基] 苯基]丙酸乙酯 依據製法2 · 2步·琢B之方法’由〇. 9 2 5 g二乙醇胺之1 $ m 1 DMF落液、1.2丨g K2C03與3.6 g製法2,2步驟A所得化合物之 20 ml DMF溶液為起始物，製備此化合物。得到4 23 g所需 產物之油狀物。 B) 2-胺基-3-[4-[Ν，Ν·雙（2,乙基)胺基甲基]苯基]丙酸乙酯 依據製法2.2步驟C)之方法，由4.22 g前一步驟所得化合 物與70 ml IN HC1之70 ml醚溶液為起始物，製備此化合物 。得到1.87 g所需產物之蠟狀物。 C) 2-(第三了氧談胺基，乙基）胺基甲基] 苯基]丙酸乙酉旨 依據製法2_2步驟D之方法，由前—步驟所得化合 物之20 ml二哼烷溶液與丨.4 §二碳酸二第三丁酯為起始物， 製備此化合物。得到2.1 5 g所需產物。 -78 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1233923 A7 B7 五、發明説明（76 ) D) 2-(第三丁氧羰胺基）-3-[4-[Ν，沁雙（2_羥乙基）胺基甲基] 苯基]丙酸 取含2.13 g前一步.驟所得化合物與I」如8 3N K〇Hii5 ml MeOH溶液混合物於室溫下攪拌3小時。蚨 _8·3ΝΚ〇Η，混合物於室溫下攪 EtOAc/HW混合物至反應混合物中，在所得混合物中添加 1NHC!酸化至ρΗ3·7〇待沉降分層後，以水與飽和Nacl溶 液洗滌有機相，經NaJO4脫水，真空蒸發排除溶劑，產生 第一份所需產物。取水相真空濃縮，殘質溶於Me〇H/2丙 :混合物(1/1 ;v/v)中’過濾不溶物，濾液真空濃縮。得到 第二份產物。共得到1.66 g所需產物之白色固體。 —E) 2-(第三丁氧羰胺基）-3-[4-[N，N-雙（2-羥乙基）胺基甲基] 苯基]-1-(吡咯啶-1-基）丙-1-酮 依據製法2.2步驟F之方法，由含〇95g前一步驟所得化合 物之 12 ml DMF、0.6 ml DIPEA、〇.24 如吡咯啶與丨 44 g 譜為起始物’製備此化合物。得到所需產物之蠟狀物， 未再純化即用於下一個步驟。 F) 2-胺基-3-[4_[心_雙（2_經乙基）胺基甲基]苯基]]十比洛 症-1-基）丙-1-酮雙（三氟乙酸鹽） 依據製法2.2步驟G之方法，由前_步驟所得化合物與18 miTFAiU mlDCM溶液為起始物，製備此化合物。得到 所需產物，未再純化即用於實例4。 製法2.5 雙[4-(二乙胺基甲基）苯基]乙基胺参（三氟乙酸鹽） -79 -
1233923 A7 B7 五、發明説明（77 ) (III), 3TFA : Y = R4 = ——CH2N(Et)2 ； Z = -CH2N(Et)2 A) 4-(疊氮甲基）笨甲酸甲酯 在5分鐘内添加8.13 g疊氮化鈉至含5·73 g 4-(溴甲基）苯甲 画义甲醋之3 0 m 1 D M S〇液中’混合物於室溫下视拌3小時 3 0分鐘。反應混合物以醚萃取，有機相以水與飽和❿匸丨溶 液洗滌’經NaJO4脫水’真芝蒸發排除溶劑。得到4.72 g 所需產物之無色油狀物。 B) 4-(胺甲基）苯甲酸甲酯鹽酸鹽 取含4.7〖g前一步驟所得化合物之3〇 ml THF溶液冷卻至 4 C。在3 0分鐘内分批添加6 · 5 7 g三苯基膦，混合物攪拌6 小時，同時使溫度回升室溫。然後添加0.68 ml水，混合物 於罜溫下攪摔1 6小時。以EtO Ac萃取反應混合物，有機相 以水與飽和NaCl溶液洗滌，經Na2S04脫水，真空蒸發排除 溶劑，殘質溶於醚中。過濾不溶物，濾液真空濃縮。殘質 經矽膠層析，以氯仿/ Me〇H/NH4〇H混合物（90/ 10/0.2 ; v/ v/ v)溶離。所得產物溶於μe〇Η中，添加1 ON HC1酸化至 ρ Η 1 ’混合物真空濃縮，得到4.2 5 g所需產物。 C) 4-(二苯亞甲基胺基甲基）苯甲酸甲酯 取含3.03 g前一步驟所得化合物、2.07 ml三乙胺與2.51 ml 二苯甲酮亞胺之50 ml DCM混合物於室溫攪摔一夜。反應 混合物以DCM萃取，有機相以水與飽和NaCl溶液洗條，經 NaS〇4脫水，真空蒸發排除溶劑。得到5.33 g所需產物之油 狀物。 -80 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公I) 1233923 A7 B7 五、發明説明（78 ) D) 4-[1-胺基-2-(4-甲氧羰基苯基）乙基]苯甲酸甲酯 取含5.32 g前一步驟所得化合物之40 ml THF溶液冷卻至 -50°C，在35分鐘内，添加10.3 ml 1.6 Μ正丁基鋰之己烷溶 液，混合物於-50°C至-30°C之間攪拌30分鐘。反應混合物 再次冷卻至-50°C，在30分鐘内，添加含3·78 g 4-(溴甲基） 苯甲酸甲酯之25 ml THF溶液，待溫度回升室溫後，攪拌混 合物4小時。然後添加50 ml IN HC1，反應混合物於室溫下 攪拌16小時。使反應混合物沉降分層，取酸性層以醚洗滌 ，在酸性水相中添加ION NaOH，鹼化至pH 10，以EtOAc萃 取，以水與飽和NaCl溶液洗滌酸性水相，經Na2S04脫水， 真空蒸發排除溶劑。得到3.88 g所需產物之糊狀白色固體。 E) 4-[1-(第三丁氧羰胺基）-2-(4-甲氧羰基苯基）乙基]苯甲 酸甲酯 在10分鐘内添加2.94 g二碳酸二-第三丁酯至含3.88 g前一 步驟所得化合物之30 ml二嘮烷溶液中，混合物於室溫下攪 拌3小時。以EtOAc萃取反應混合物，有機相以水、 KHS04/K2S04緩衝液、水及飽和NaCl溶液洗滌，經Na2S04 脫水，真空蒸發排除溶劑。自醚中結晶後，得到2.3 g所需 產物。 F) N-第三丁氧羰基-1,2-雙[4-(羥甲基）苯基]乙胺 在40分鐘内添加含1.24 g前一步驟所得化合物之15 ml THF溶液至含0.456 g氫化鋰鋁之25 ml THF懸浮液中，混合 物於室溫下攪拌2小時。添加EtOAc/冰混合物，反應混合 物以EtOAc萃取，有機相以水與飽和NaCl溶液洗條，經 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923 A7
Na,_S〇4脫水真艾煞發排除落劑。得到ο % g所需產物之 白色固體。 G) 4-[2-(第三丁氧羰胺基卜八（4•甲磺醯氧甲基笨基）乙某] 苄基甲磺酸酯 取含前一步驟所得化合物之20 ml ml胃溶液 冷卻=4°C，添加0,82 ml三乙胺後，在10分鐘内添加含0.45 m丨甲—Si氯之1 DCM溶液，混合物於室溫下攪拌3小時 30分鐘。以DCM萃取反應混合物，有機相以水與飽和NaC1 溶液洗滌，經NhSCU脫水，真空蒸發排除溶劑。得到丨.21 g 所需產物。 Η) N-(第二丁氧羰基）-i，2-雙[4·(二乙胺甲基）笨基]乙胺 取含1 .2 g前一步驟所得化合物與】m|二乙胺之m丨 Et〇H混合物於60°C下加熱4小時。冷卻至室溫後，以EtOAc 萃取反應混合物，有機相以水、飽和NaHC03溶液、水與飽 和NaCl溶液洗條’經Na2S〇4脫水，真空蒸發排除溶劑。殘 質經矽膠層析，以氯仿/ MeOH/NH4OH混合物（85/ 15/0.2 ; v/v/v)溶離。得到0.51 g所需產物。 [)1，2-雙[4-(二乙胺甲基）苯基]乙胺參（三氟乙酸鹽） 取含0.5 g前一步驟所得化合物與12 ml TFA之10ml DCM 混合物於室溫下攪拌45分鐘。反應混合物真空濃縮，殘質 溶於DCM中，再次真空濃縮。得到0.82 g所需產物之油狀 物。 製法2,6 2-胺基-3-[4-(哌啶-卜基甲基）苯基]-1-(吡咯啶1-基）丙-1-酮 -82 - 本紙張尺度適用中國國家棵準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923 A7 B7 五、發明説明 二鹽酸鹽
⑽，2HC1: Y = -CO-N
;Z = - ch2- N A) 2-(第三丁氧羰胺基）-3，[心（哌啶-1-基甲基）苯基]小（吡 p各17定1 -基）丙-1 -酉同依據製法2.3步驟C)所述方法，由〇.84 g製法2 3步驟⑴所得化合物、0.263 ml哌啶、1〇 ml 1，2-二氯乙烷、〇 452 mi AcOH與mi g三乙醯氧基氫硼化鈉為起始物，製備此化合物。反應混合物以DCM稀釋’有機鈿f、,糾』 β碼相以飽和NaHrn，液與飽和NaC1溶液洗滌，經J/ 1 糾巧*仏、 "4版水，真芝蒸發排除溶釗。所侍產物溶於醚中，過濾不溶物 ^ ^ 、 物’濾政真2濃縮。得 到0.9 7 5 g所需產物之油狀物。 B) 2-胺基-3-[4-(以小基甲基）笨基]小卜比嘻咬卜基）丙- 卜酮二鹽酸鹽 依據製法2.3步驟D)之方法，由0.97 g前一步驟所得化合 物、10 d Me〇H、5 m丨二5垸與5叫剛狀丨起始物，製 備此化合物。得到〇 9 1 2所需產物· 。 判u.y 1 gw而座物，m p二17(rc (分解） NMR: 1.2-2.0 ppm； unres.: l〇H; 2.4,3.4 ppm: unres.: 10H; 4.2 ppm: bs: 3H; 7.2 ppm: d: 2H; 7.6 p_: d: 2H; 8 4 ppm: s: 3H; 1 1.2 ppm: s: 1 H 0 製法2.7 2'胺基-3-[4-(二乙胺甲基）苯基]-U(p比咯症i•基）丙·同二 鹽酸鹽
装 訂
線
-83 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 2--CH2-N(Et)2 1233923 A7 ____B7 五、發明説明（81 ) "~ 此化合物之製法步驟D ’ E與F係依反應圖1 〇進行。 A) 2-(二苯亞甲基胺基）-3-[4-(二乙胺基甲基）笨基]丙酸乙酯 取含1 g製法2.2步驟A)所得化合物、0.235 mi二乙胺與 0.307 g K2C〇3之10 ml DMF之混合物於室溫下攪拌2小時。 反應混合物以EtOAc萃取，有機相以水、飽和NaHC〇3溶液 及飽和NaCl溶液洗滌’經NaJCU脫水，真空蒸發排除溶劑 。得到0.927 g所需產物之油狀物。 B) 2-胺基-3-[4-(二乙胺基甲基）苯基]丙酸乙酯 取含0.927 g前一步驟所得化合物與2〇 mHN HC1之30 ml 醚混合物於室溫下攪拌2小時。待沉降後分層，取酸性層 以謎洗條，在水相中添加NaHC〇3固體，鹼化至pH n，以 DCM萃取’以飽和NaCl溶液洗滌有機相，經Na2S〇4脫水， 真空蒸發排除溶劑。得到0.395 g所需產物。 C) 2-(第三丁氧羰胺基）-3-[4-(二乙胺基甲基）苯基]丙酸乙酯 添加1.72 g二竣酸二-第三丁酯至含2 g前一步驟所得化合 物之20 ml DCM溶液中後，添加1. i ml三乙胺，.混合物於室 溫下攪拌2小時。反應混合物真空濃縮，殘質經Et〇Ac萃取 ’有機相以水與飽和NaCl溶液洗滌，經Na2S〇4脫水，真空 蒸發排除溶劑。得到2.6 g所需產物；m,p =56t。 D) 2-(第三丁氧羰胺基）-3·[4-(二乙胺基甲基）苯基]丙酸 添加10.1 ml 1 Ν Κ0Η至含2.55 g前一步驟所得化合物之 60 ml Et〇Η與20 ml二哼烷溶液中，混合物於6〇cc下加熱1 小時。冷卻至室溫後’添加10 ml IN HC1，反應混合物真 芝濃縮。殘質與Et〇H/甲苯混合物共沸後，真空濃縮。殘 -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1233923 A7 p..____._B7 五、發明説明（83 ) 與0.208 ml N-甲基異丙胺之1〇 ni[ DMF混合物中後，添加 0.973 g BOP，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物倒 至水中’以EtOAc萃取’有機相以水、飽和NaHC〇3溶液與 飽和NaCl溶液洗滌，經Na2S04脫水，真空蒸發排除溶劑。 得到0.65 g所需產物。 B) 2 -胺基-3- [4-(二乙胺基甲基）笨基卜N-異丙基-N-甲基丙 醯胺雙（三氟乙酸鹽） 添加5 ml TFA至含0.63 g前一步驟所得化合物之5 ml DC Μ溶液中，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物真 芝濃縮’殘質落於異链中，研磨後，傾析排除溶劑。真空 乾燥後，得到所需產物。 製法2.9 2-胺基-3-[4-(二乙胺基甲基）苯基μΝ，Ν-二異丙基丙醯胺 二鹽酸鹽 (III), 2HCl:Y--CO-N(iPr)2 ； Z--CH2-N(Et)2 A) 2-(第三丁氧羰胺基）-3-(4-氰苯基）-N，N-二異丙基丙醯胺 取含1 g 2-(第三丁氧羰胺基）-3-(4-氰苯基）-丙酸與0.540 g 一兴丙胺之10 m 1 D C Μ混合物冷卻至〇 C，添加〇. 9 6 0 m 1三 乙胺後，添加1 · 7 6 g溴三p比p各咬鳞六氟麟酸鹽，混合物攪 拌2小時，使之回升室溫。反應混合物真空濃縮。殘質以 Et〇H萃取，有機相以水、5% KHS〇4溶液、水、飽和NaHC〇3 溶液及跑和NaCl溶液洗滌，經Na2S04脫水，真空蒸發排除 溶劑。殘質經矽膠層析，.以庚烷/ Et〇Ac混合物（80/ 20 ; v/v)溶離。得到0.4 g所需產物；m.p.= 172°C。 -86 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923 A7 B7
五、發明説明（84 ) B) 2-(第三丁氧羰胺基）_3-(4-甲醯苯基）-Ν，Ν-二異丙基丙 醯胺 依據製法2.3步驟Β所述方法’由0.380 g前一步驟所得化 占物 ’ 25 ml 口比 口定/ Ac〇H/H2〇混合物（2/i/l ; v/v/v)、1 § § 次鱗酸鈉水合物與〇·3 1 g阮來鎳為起始物製備此化合物。 未進行層析即得到0.35 g所需產物；m.p.= 152°C。
C) 2·(第三丁氧羰胺基）_3-[4-(二乙胺基甲基）苯基 二異丙基丙酿胺 依據製法2.3步驟C所述方法，由0.333 g前一步驟所得化 合物，0.135 ml 二乙胺、10 ml 1,2-二氯乙烷、0.08 ml AcOH與0.281 g三乙醯氧基氫硼化鈉為起始物，製備此化 合物。得到0 · 4 g所需產物。 D) 2-胺基-3-[4-(二乙胺基甲基）苯基]-N，N-二異丙基丙醯 胺二鹽酸鹽 訂
添加5 ml濃HC1至含0·4 g前一步驟所得化合物至含1〇以-MeOH與5 ml二嘮烷混合物中，混合物於室溫下攪拌一夜。 反應混合物真空濃縮，殘質溶於EtOH中，真空蒸發。得到 0.3 7 g所需產物。 製法2.1 0 2-[心（二乙胺基甲基）苯基]小（?比淀小基）乙胺參（三氟乙 酸鹽）
(III), 3TFA : Y
；2 = -CH2N(Et)2 A)二苯亞甲基吡啶-3-基甲胺 -87 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董) 1233923 A7 B7 五、發明説明（85 ) 添加1·7 ml 3-(胺甲基>比啶至含2·8 mi二苯甲酮亞胺之50 ml DCM溶液中，混合物於室溫下攪拌一夜。再添加0.28 ml二苯甲酮亞胺，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合 物真空濃縮，殘質以链萃取，有機相以水與飽和NaCl溶液 洗滌，經NaJO4脫水，真空蒸發排除溶劑。得到4.56 g所 需產物。 B) 4-[2-胺基-2-(叶b淀-3-基）乙基]苯甲酸甲酉旨 取含3 g前一步驟所得化合物之30 ml THF溶液於氬蒙氣 下冷卻至-78°C，添加8.2 ml 1·5 Μ二異丙基胺化鋰之環己 烷溶液，混合物攪拌3〇分鐘，使溫度上升至-2〇°C。混合物 再次冷卻至-78°C ’滴加含2.82 g 4-(溴甲基）苯甲酸甲酯之 10 ml THF溶液，混合物攪拌2小時，同時使溫度回升室溫 。反應混合物冷卻至〇°C，緩緩添加25 ml IN HC1後，添加 濃HC1溶液至pH 2-3，混合物於室溫下搅拌一夜。添加酸/ 水混合物（1 / 1 ; v/ v)至反應混合物中，待沉降分層後，以 IN HC1溶液萃取有機相，添加濃NaOH至合併之水相中， 鹼化至pH 8，以DCM萃取，有機相以飽和NaCl溶液洗滌， 經NaJCU脫水，真空蒸發排除溶劑。得到2 g所需產物。 C) 4-[2-(第三丁氧羰胺基）-2-卜比淀-3-基）乙基]苯甲酸甲酯 添加1.83 g二碳酸二-第三丁酯至含1.95 g前一步驟所得化 合物之20 ml DCM溶液中後，添加1.16 ml三乙胺，混合物 於室溫下攪掉2小時。反應混合物真空濃縮，殘質以Et〇 Ac 萃取，有機相以水與飽和NaCl溶液洗滌，經Na2S04脫水， 真空蒸發排除溶劑。殘質經矽膠層析，以庚烷/Et〇Ac混合 -88 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 装 訂
線 1233923 A7 ____67 _^_- 五、發明説明（86 ) 物（60/40 ; v/v)至（40/60 ; W v)溶離。得到1.3 g所需產物。 D) N-第三丁氧羰基-2-(4-羥甲基苯基）-1-(吡啶-3-基）乙胺 取含1.13 g前一步驟所得化合物之30 ml THF溶液於氬蒙 氣下冷卻至-78 °C，滴加7.2 ml 1M二異丁基氫化鋁之甲苯 溶液，混合物攪拌2小時，同時使溫度上升至〇°c。反應混 合物冷卻至-40°C，再滴加7.2 ml 1M二異丁基氫化鋁之甲 苯溶液，混合物攪拌2小時，同時使溫度回升至〇°C。添加 40 ml飽和NH4C1溶液，以EtOAc萃取混合物，有機相以水 與飽和NaCl溶液洗滌，經Na2S04脫水，真空蒸發排除溶劑 。殘質經矽膠層析，以DCM/ EtOAc混合物（40/ 60 ; v/ v)溶 離。自醚中結晶後，得到0.62 g所需產物；m.p.= 130°C。 E) N-(第三丁氧羰基）-2-[4-(二乙胺基甲基）苯基]吡啶· 3-基）乙胺 取含0.61 g前一步驟所得化合物之20 ml DCM溶液冷卻至 0°C，添加0·3 11 ml三乙胺後，添加〇·ΐ6 ml甲績醯氯，混合 物於0 °C下攪拌3 0分鐘。然後添加〇· 5 8 ml二乙胺，混合物 於室溫下擾摔3小時。反應混合物倒至水中，以£)CM萃取 ’有機相以水與飽和NaCl溶液洗if条，經Na2S〇4脫水，真空 蒸發排除溶劑。得到0.45 g所需產物。 F) 2-[4-(二乙胺基甲基）苯基]-1-(吡啶_3•基）乙胺參（三氟乙 酸鹽） 取含0·45 g前一步驟所得化合物與1〇以TFA之10 ml DCM 之混合物於室溫下撥拌1 5分鐘。反應混合物真空濃縮，殘 質溶於醚中，傾析排除溶劑，得到所需粗產物，未再純化 -89 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1233923 A7 B7 五、發明説明（87 ) 即使用。 製法2. 1 i 2 -胺基- 3- [4-(N-乙基-N-甲胺基甲基）苯基]丙酸乙酷 /Me
(III) ： Y = -C02Et ； Z = -CH7-N • Et A) 2-( — +亞甲基胺基）-3-[4-(N-乙基-N-甲胺基甲基）苯基] 丙酸乙酯 取含1 g製法2.2步驟A所得化合物與0.29 ml N-甲基乙胺 之10 ml DMF混合物冷卻至0°C，添加0.307 g K2C〇3，混合 物於0°C下攪拌4小時。反應混合物倒至飽和NaCl溶液中， 以EtOAc萃取，有機相以飽和NaCl溶液洗滌，經Na2S04脫 水’真空蒸發排除溶劑。得到所需產物，未再純化即使用。 B) 胺基-3-[4·(Ν-乙基甲胺基甲基）苯基]丙酸乙酯 取含前一步驟所得化合物與15 ml IN HC1之15 ml醚混合 物於室溫下攪掉一夜。待沉降分層後，添加Na2C〇3鹼化水 相土 ρ Η 1 1 ’以D C Μ萃取’有機相以飽和n a C1溶液洗〉條， 經Na^SCU，真空蒸發排除溶劑。得到〇.43 g所需產物，未 再純化即用於實例1 3。 製法2.1 2 2·胺基-3-[4-(二丙胺基甲基）苯基]丙酸乙醋 (HI)： Y=-C02Et ； Z=-CH2N(nPr)2 A)2-(二苯亞甲基胺基）-3-[4-(二丙胺基甲基）笨基]丙酸乙酯 依據製法2· 1 1步驟A所述方法，由1 g製法2 2步驟a所得 化合物、0,335 ml二丙基胺與0.307 g K2c〇3之10 ml DMF溶 -90 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923 五、 發明説明（88 液為起始物，製備此化八糾。p q < 使用。 〇 仔到所需產物’未再純化即 β) 胺基小[Μ二丙胺基甲基）苯基]丙酸乙酯 r m. 11步驟崎述方法，由前一步驟所得化合物 15 ml IN HC1之 15 ml» 呤七、A + ， 、 刭& ^，合，夜為起始物，製備此化合物。得 司所需產物，未再純化即使用。 製法2.1 3 2,胺基-3-[4-(二異丙胺基甲基）笨基]丙酸乙酯 (III):Y=.C02Et ； Z=.CH2N(iPr)2 A) 2-(二苯亞甲基胺基）·3-Γ4 p田 仗悉）j L4_( 一井丙胺基甲基）苯基]丙酸 ^ Sg 依據製法述方法’由lg製法22步驟a所得化 β物、0.320 ml二異丙基胺與〇 3〇7g K2c〇^ ι〇 μ之瞻 落液為起始物，製備此化合物。得到所需產物，未再純化 即使用。 B) 2-胺基·3-[4-(二異丙胺基甲基）苯基]丙酸乙酯 依據製法2·Π步驟Β所述方法，由含前一步驟所得化合物 與30 ml IN HC1之30 ml醚溶液為起始物，製備此化合物。 得到0.5 g所需產物。 製法2.14 2-胺基-3-[4-(第三丁基甲胺基甲基）笨基異丙基氺·甲 基丙醯胺雙（三氟乙酸鹽），（R)異構物 〇 .Me 、tBu
Z II .Me (III) : Y = -C-N\ \iPr -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1233923 A7 B7 五、發明説明（89 ) 依據製法2.3所述方法，使用2-(第三丁氧羰胺基）-3-[4-( 第三丁基甲胺基甲基）苯基卜丙酸，（{1)異構物為起始物，製 備此化合物。 NMR: 0.8-1.2 ppm: mt: 6H; 1.4 ppm: s: 9H; 2.5 ppm: d: 6H; 3.0 ppm: unres·: 2H; 3.9 ppm: mt: 1H; 4.5 ppm: mt: 2H; 7.3-7.5 ppm: mt: 4H o 製法2.1 5 2-胺基-3-[4-(哌啶-1-基甲基）苯基]-N-異丙基-N-甲基丙醯 胺二鹽酸鹽
A) 2-(第三丁氧羰胺基）-3-(4-氰苯基）-N-異丙基-N-甲基丙 醯胺 依據國際專利申請案WO 97/ 253 15之製法1.6所述方法， 製備此化合物。 B) 2·(第三丁氧羰胺基）-3-(4-甲醯苯基）異丙基-N-甲基 丙醯胺 取含9 g前一步驟所得化合物之600 m卜比啶/AcOH/H2〇混 合物（2/ 1 / 1 ; v/ v/ v)之溶液冷卻至〇 °C，添加47 g次磷酸鈉 水合物後’添加含8 g阮來鎳（Raney⑧nickel)之水，混合物 於室溫下攪拌1 0分鐘。反應混合物於5 5。(：下加熱3小時。 冷卻至罜溫後，混合物經寅氏鹽（CeUte®)過遽，依序以 Et〇H與DCM洗滌，濾液真空濃縮。以EtOAc萃取殘質，有 機相以水、5% KHS04溶液、飽和NaCl溶液、飽和NaHC03 -92 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 1233923 A7 B7 五、發明説明（9〇 落液與飽和NaCl溶液洗滌，經Na2S04脫水，真空蒸發排除 落劑。自異醚/戊烷混合物中結晶後，得到7.6 g所需產物； m.p.= 122〇C 0 C) 2-(第三丁氧羰胺基）-3-(4-(峰啶_1·基甲基）苯基）_化異 丙基-Ν·甲基丙醯胺 添加0.18 ml AcOH至含〇·55 g前一步驟所得化合物與 0.172 ml哌啶之1〇 ml 1,2-二氯乙烷混合物中後，添加〇 5 g 三乙醯氧基氫硼化鈉，混合物於室溫下攪摔一夜。反應混 合物以DCM稀釋，有機相以飽和NaHC03溶液及飽和NaCl 溶液洗滌，經Na2S04，真空蒸發排除溶劑。得到0.65 g所 需產物。 D) 2-胺基-3-[4-(哌啶-1-基甲基）苯基]-N-異丙基-N-甲基丙 醯胺二鹽酸鹽 添加3·5 ml ION HC1至含0.65 g前一步驟所得化合物之 1 0 ml MeOH與5 ml二吟烷混合物中，混合物於室溫下攪拌 一夜。反應混合物真空濃縮，殘質溶於EtOH中，真空蒸發 排除溶劑。殘質溶於醚中，抽吸過濾所形成之沉澱，研磨 後，得到0.64 g所需產物；m.p.= 165。(：（分解）。 製法2.16 2-胺基-3-[4-(N-環戊基-N-甲胺基甲基）苯基]-N-異丙基-N-甲基丙醯胺雙（三氟乙酸鹽） 裝 訂
線
(III), 2 TFA : Y = -C0-N
Z - -CH2-N
-93 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1233923 A7 B7
A) 2-(第二丁氧％胺基）-3-[4-(N-環戊基-甲胺基甲基）苯 基]-N -異丙基-N -甲基丙媪胺 添加0.164 ml AcOH至含〇·5 g製法2· 15步驟B所得化合物 與0.214§心甲基環戊基胺之1〇1^1，2-二氯乙烷混合物中 後，添加0.456 g三乙醯氧基氫硼化鈉，混合物於室溫下攪 拌一夜。反應混合物以DCM稀釋，有機相以飽和NaHC〇3 ;容液洗〉條’真芝激發排除洛劑。殘質溶於EtOAc中，以pH 4 緩衝液萃取，酸性水相以EtOAc洗滌，添加飽和NaHC03溶 液鹼化，以DCM萃取，有機相經飽和NaC1溶液洗滌，經 Na2S〇4脫水，真空蒸發排除溶劑。得到〇.3 1 g所需產物。 B) 2-胺基-3-[4-(N-環戊基-N-甲胺基甲基）苯基]異丙 基甲基丙醯胺雙（三氟乙酸鹽） 取含0.3 09 g前一步驟所得化合物與1〇 ml TFA之1〇 mi DCM混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物真空濃縮。 所得產物未再純化即用於實例3 6。 製法2.17 2-胺基-3-[4-(4-羥基哌啶-1-基甲基）苯基]_〜異丙基-1^甲 基丙醯胺雙（三氟乙酸鹽） (III), 2TFA:Y =
-C0-N ,Me 、iPr
A) 2-(第三丁氧羰胺基）-3-[4-(4-羥基哌啶-1·基甲基）笨基 兴丙基-N-甲基丙酿胺 添加0.1 64 ml AcOH至含0.5 g製法2.15步驟B戶斤得化合物 -94 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1233923 A7
與0. 146 g 4-羥基哌啶之1〇 i # ]，2 - —氣乙坑混合物中後，、、反 加0.456 g三乙醯氧基氫硼仆如 β人仏 …、 化鈉，混合物於罜溫下攪拌24小 時。反應混合物以DCM稀s 士恤』 娜釋’有機相以飽和NaHC03溶液 及飽和NaCl溶液洗滌，經N 古、 > 々 〜^〇4脫水，真2蒸發排除溶劑 。得到0.622 g所需產物。 B) 2-月女基·3-[4-(44基喊咬小基甲基）笨基卜n•異丙基·& 甲基丙醯胺雙（三氟乙酸鹽） 取5 0.622 g月ίι 一步驟所得化合物與W ^八之1〇 ml DCM混合物於室溫下料1小時。反應混合物真空濃縮。 得到所需產物，未再純化即使用。 製法2.丨8 (R) b[2·胺基-3-(4-氰苯基）丙醯基]吡咯啶三氟乙酸鹽
(III)，TFA，(R): Y = CON、 ; Z = CN A) 2-(N-Boc)胺基-3-(4-氰笨基）丙酸乙酯 取26 g Boc20溶於1〇〇 ml DCM中，緩緩加至含25.5 g 2-胺 基小⑷氰笨基^酸乙酯鹽酸鹽與丨^⑺丨以少之#^ — DCM溶液中。於室溫下攪拌6小時後，反應介質物以 KHS〇4/K2S〇4溶液、飽和NaHC03溶液及飽和NaCl溶液洗滌 。經Na^SCU脫水，蒸發DCM ’殘質與庚燒研磨，產生29 g 白色粉末。 B) (R) 2-(N-Boc)-fe·基-3-(4-夜禾基）丙酸乙 g旨 取含24 g前一步驟所得化合物與8 4 g NaHC〇3之900 ml EtOAc與500 ml H20混合物經2 ml艾卡酶（Alcalase®)於室溫 -95 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
訂
線 1233923 A7 B7 五、發明説明（
下處理24小時。待沉降後分成兩層，瞻C相再經i〇〇mi _C〇3溶液洗滕，與第-份水相合併後，再以i〇〇ml EtOAd*滌水相一次，與第—份匕〇^相合併。所得 相經Na]S〇4脫水後，蒸發至乾，得到12 45 g化合物b。 af= + 8.8。(c= 1 ； MeOH) C) (R) 2-(N-Boc)胺基-3-(4-氰笨基）丙酸
添加43 ml 1N NaOH溶液至含12 i8 g化合物8之18〇 -Me〇H溶液中，混合物於室溫下攪拌…時。錢添加43 mi IN HC1落液，洛發排除丨5〇 m丨甲醇，殘質溶於中， 依序以水與飽和NaCl溶液洗滌，自Et2〇/庚烷中結晶後，得 到1 1 g所需產物。 α卜9.5。（c= 1 ; MeOH) D) N-經基琥拍醯亞胺（R) 2-(N-B〇c)胺基小（4•氰苯基）丙 酸酯 訂
添加4.2g NSuOH至含1〇 g上述所得酸之1〇如二噚烷溶液 中，然後在20分鐘内，添加含8·62 g DCC之3〇㈤二噚烷溶 液。於室溫下攪拌一夜後’過濾排出所形成之Dcu，以二 ’燒洗滌。濾液蒸發至乾，殘質於醚中研磨，產生固體， 過濾及乾燥。得到12.09 g所需產物。 α^ + 27. 1° (c= 1 ； MeOH) E) (R) 1 - [ 2 - (N - B o c)胺基-3 - (4 -氰笨基）丙g|基]g比π各咬 取2.6 m丨吡咯啶溶於2〇 ml乙腈中，在ι〇分鐘内加至含 1 1.6 g削一步驟所得化合物之1 5 〇 m 1乙腈與$ 〇 m 1 〇 μ F溶液 中。於至溫下攪拌一夜，排除少量不溶物，遽液真空濃縮 -96 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1233923 A7 B7 五、發明説明（94 ) 。殘質溶於EtOAc中，以KHS04/K2S04溶液、飽和NaHC03 溶液及飽和NaCl溶液洗滌；經Na2S04脫水後，真空蒸發排 除EtOAc，殘質於醚中研磨，產生9.3 g所需產物之白色固 體。 a2D5=-29.2〇 (c= 1 ； MeOH) F) (R) 1-[2-胺基-3-(4-氰苯基）丙醯基]吡咯啶三氟乙酸鹽 取8.7 g前一步驟所得化合物於含50 ml DCM與50 ml TFA 之混合物中攪拌35分鐘。蒸發至乾，殘質溶於異丙醇中， 再蒸發至乾，產生8.67 g所需產物之固體形式。 a2D5=-46。（c= 1 ; MeOH) 製法2.19 (R) 2-胺基-3-(4-二異丙基胺基甲基苯基）-N-異丙基-N-甲 基丙醯胺三氟乙酸鹽 /Me ^iPr (III)，2TF人⑻：Y= CON、听；Z= CH2-N、听 A) (R) 2-(N-Boc)胺基-3-(4-氰苯基）-N-異丙基-N-甲基丙醯胺 取2 g製法2· 18步驟C所得酸置入含有750 μΐ異丙基甲胺之 20 ml DCM、1.26 ml DIPEA 與 3.2 g ΒΟΡ 中，混合物於室溫 下攪拌4小時。反應混合物濃縮至乾，以EtOAc萃取，然後 依序以水、pH 2緩衝液、飽和NaHC03溶液及飽和NaCl溶液 洗滌。得到2.40 g所需產物。 B) (R) 2-(N-Boc)胺基-3-(4-甲醯基苯基）-^異丙基->1-甲基 丙醯胺 取2.4 g前一步驟所得化合物置入130 ml由p比淀/ AcOH/水 -97 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923 A7 B7 五、發明説明（95 ) 混合物（2/ 1/ 1 ; v/v/v)組成之溶劑中；添加2.45 g阮來鎳與 1 2.1 2 g NaH2P〇2 ’混合物於55。〔下加熱3小時。反應混合 物敌角氏鹽過遽，濾液濃縮。殘質以Et〇Ac萃取後’依序 以水、PH 2緩衝液、飽和NaHC03溶液及飽和NaCl溶液洗滌 。’展、咽與乾&後’殘質經矽膠層析，以DCM/ Me〇H混合物 (1〇〇/ 1，V/V)落離。得到1.60 g所需產物。 2_(N’B0C)胺基-3兴4•二異丙基胺基甲基異丙基· N -甲基丙酿胺 取5 〇·5 —步驟所得化合物、402 μΐ二異丙基胺與608 mg NaBH(〇Ac)3〈2〇 ml DCE混合物於室溫下攪拌24小時。 反應:合物/辰縮至乾，殘質溶於水/以〇Ac混合物中，以 DCM萃取以飽和心匸丨溶液洗條。得到ο.· $所需化合物。 D) (R) 胺基3气4_二異丙基胺基甲基苯基）-N-異丙基-N-甲基丙酿胺三氟乙酸鹽 取296 mg^i —步驟所得化合物置入$⑺丨tfa與1〇 mi DCm 中，、混合物於室溫下攪拌3小時。反應混合物濃縮，殘質 万;戊认中研磨’傾析排除溶劑後，回收所形成之油狀物。 所得化合物呈粗產物形式用於實例39。 铋作上述方法，可製備下表V所述之式（III)化合物： 98 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4Κ(21〇χ2·97^7 1233923 A7 B7 五、發明説明（96 )
表V 丁 HN-CH-Y’
I CH, (my = (m) 〇r (χχχνπ) ζ
製法 Τ Y， Z NMR 或 m.p. °C 2.20 Η C02H /~\ -ch2-n n-ch3 NMR 2.21 2HC1 Η 〇 -LT \_ ^Me -ch2-n、 2 ^tBu NMR 2.22 Boc ό ^Et -CH2-N、r 2 Et 68-70°C NMR 2.23 2HC1 Η i<Me XiPr 170°C 2.24 Boc l<Me XiPr —DO NMR 2.25 Boc /Me 2 ^tBu 102°C NMR 99 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1233923 A7 B7 五、發明説明（97 )
製法 T Yf Z NMR 或 m.p. °C 2.26 Boc l<Et Et /Et 2 ^Et 85°C 2.27 Boc 〇 II /—\ -C-N 〇 \_/ /Et -〇VN、 2 \Et 75°C 2.28 2HC1 Η (> -CN 267°C 2.29 Η -CN 62°C NMR 2.30 2HC1 Η I<Me XiPr -CH,-N-tBu 1 (ch2)2〇h 2.31 Boc 〇 II -C-NH-CH7 (S nh2 /Et -CH，-N、 2 ^Et NMR 2.32 Boc ch3 /Et -CH 厂 N、 2 \Et 128-130°C NMR 2.33 Boc 〇 i-NH-(CH2)3-N<Me Me ^Et -CH?-N、 2 ^Et NMR 2.34 Boc 〇 II /~\ -C-N NMe \_/ /Et 2 ^Et NMR -100 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923 A7 B7 五、發明説明（98 )
製法 T Υ， z NMR 或 m.p. °C 2.35 2HC1 Η 〇 11 /Me XiPr ^iPr 2 ^iPr 166°C 2.36 Boc (> ^Me 2、Bu 66-68°C NMR 2.37 Boc H -CIVN、 2 ^Et 99-102°C NMR 2.38 Boc 0 .Me -CH2-N^q NMR 2.39 Η rS -CN 92°C 2.40 Η CN 製法 2.20: NMR (DMSO+TFA): 2.8 ppm: s: 3H; 3.1 ppm: mt: 2H; 3.5 ppm: unres.: 8H; 4.2 ppm: ΐ: 1H; 4.4 ppm: s: 2H; 7.35 ppm: d: 2H; 7.6 ppm: d: 2H 0 製法 2.21: NMR: 1.25 ppm: s: 9H; 1.40-1.65 ppm: unres.: 4H; 2.40-4.60 ppm: mt: 10H; 7.10-7.60 ppm: mt: 4H。 製法 2.22: NMR: 0.85-1.00 ppm: t: 6H; 1.20 ppm: s: 9H; -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1233923 A7 B7 五、發明説明（99 ) 2.30-4.30 ppm: unres.: 8H; 4.70 ppm: q: 1H; 7.10-7.75 ppm: u n res.: 1 0 H 0 製法 2.24: NMR (DMSO+TFA): 1.0 ppm: mt: 6H; 1.2 ppm: s: 9H; 1.8 ppm: unres.: 14H; 2.6 ppm: d: 3 H; 3.0 ppm: unres.: 6H; 4.1-4.7 ppm: unres.: 4H; 7.3 ppm:q: 4H。 製法 2.25: NMR: 1.0 ppm: s: 9H; 1.2 ppm: s: 9H; 1.9 ppm: s: 3H; 2.8 ppm: d: 2H; 3.4 ppm: s: 2H; 4.6 ppm: mt: 1H; 7.0- 7.3 ppm: mt: 9H; 7.4 ppm: d: 1 H。 製法 2.29: NMR: 2.9 ppm: mt: 2H; 4.0 ppm: t: 1H; 6.1 ppm: d: 1H; 6.3 ppm: d: 1 H; 7.3 ppm: d: 2H; 7.5 ppm: s: i H; 7.6 ppm: d: 2H。 製法2·31:NMR:0.85ppm:t:6H;1.20ppm:s:9H;2.40-4.30 ppm: unres.: 11H; 6.90-8.05 ppm: unres·: 9H o 製法 2.32: NMR: 0.90 ppm: t: 6H; 1.20 ppm: s: 9H; 2.40 ppm: q: 4H; 3.20-3.70 ppm: mt: 7H; 5.10 ppm: q: 1H; 7.10-7.70 ppm: mt: 9H 0 製法2.33:NMR(DMS〇+TFA):l·15ppm:t:6H;l·20ppm: s: 9H; 1.60-1.80 ppm: mt: 2H; 2.70-4.40 ppm: unres.: 19H; 7.25-7.45 ppm: mt: 4H 0 製法 2.34: NMR (DMSO+TFA): 1.10 ppm: t: 6H; 1.20ppm: s: 9H; 2.60-4.60 ppm: unres.: 20H; 7.20-7.45 ppm: mt: 4H ° 製法2.36:NMR:1.00ppm:s:9H;1.15ppm:s:9H;2·70-4.60 ppm: unres·: 8H; 7.00-8.40 ppm: unres，： 9H o 製法 2.3 7: NMR: 0.90 ppm: t: 6H; 1.20 ppm: s: 9H; 2.35 -102 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923 A7 B7 五、發明説明（1〇1 N -異丙基）-N -甲基丙酿胺
Me (III，Boc)，（R) : γ = c〇N: .Me 、iPr ,Me
Rc 取497 mg製法2.19步驟8所述化合物置入i〇 w 〇(^與丨65 μΐ Ac〇H中，添加455 mg NaBH(〇Ac)3。於室溫下攪拌一夜 ，，反應介質濃縮，殘質溶於Et2〇/H2〇中，以_ 4緩衝液 萃取水相使用苛性蘇打鹼化至pH 8後，以DCM萃取，以 飽和NaCl溶液洗滌。得到〇168 g所需化合物。 製法2.43 (R) 2-(N，Boc)胺基-3パ4-((4,4-二氟-U哌啶基）甲基）苯基- N-異丙基-N-甲基丙酿胺
(in，B〇c)，(R):Y=：c〇N《'z= 依據製法2.41所述方法，由製法2.19步驟b化合物與4,4-二氟哌啶為起始物，製備此化合物。 製法2.44 2-(R)-2-(N-Boc)胺基-3-(4-((2,6-二甲基-1·哌啶基）甲基）笨 基）丙酸
Me. (Ill), (R) : Y - 〇ο2η ； Z = ch2-n
Me 依據反應圖9與1 0製備此化合物。. A) 2-(R)-2-(N-Boc)胺基-3-(4-甲醯基苯基）丙酸乙酯 -104 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2ΐ〇χ 297公釐) 1233923 A7 B7 五、發明説明（1〇2 ) 取4 g製法2.18步驟B製得之化合物置入氬氣下之300⑺卜比 啶/ AcOH / H2〇混合物（2/ 1 /’ 1 ; W v7 v)中。以5 g阮來鎳與30 g NaH2P〇2 · H2〇於55 °C下處理此混合物6小時。反應混合物 經寅氏鹽過濾後，濃縮。殘質溶於EtOAc中，以H2〇、5% KHSCU、H2〇、飽和NaHC〇3溶液與飽和NaCl溶液洗滌，然 後脫水及濃縮。得到3.9 1 g所需產物之油狀物。 NMR: 1.2: t: 3H; 1.4: s: 9H; 2.9-3.2: mt: 2H; 4.0-4.4: mt: 3H; 7.4: d: 1H; 7.55: d: 2H; 7.9: d: 2H; 10.0: s: 1H。 8)2-(11)-2-(义：6〇(〇胺基-3-(4-(2,6-二甲基-1-哌啶基）甲基） 苯基-丙酸乙酯 取3.9 g步驟b所得化合物置入30 ml二氯乙烷中，於室溫 下以6.7 g〜&1^8(〇八(：）3與4 ml (順）-2,6-二甲基哌啶處理此溶 液24小時。反應混合物濃縮，殘質溶於醚中，以5% KHS04 及水依序洗滌。在水相中添加NaHC〇3鹼化至pH 8，以DCM 萃取’有機相脫水及濃縮，產生3 g所需產物之油狀物。 NMR: 0.9: d: 6H; 1.0: t: 3H; 1.05-1.8: mt: 15H; 2.3: unres.: 2H; 2.6-2.9: mt: 2H; 3.6:s: 2H; 2.9-4.1: mt: 3H; 7.0-7.2: mt: 5H 〇 C) (R)-2-(N-B〇c)胺基-3-(4-((2,6-二甲基-1-哌啶基）甲基） 苯基）丙酸 取3 g如一步驟所得化合物置入2 〇 m 1 M e〇Η與2 0 m 1二4 坑中’然後滴加7·5 ml 1 N Na〇H，混合物於室溫下攪拌1小 時。添加7.5 ml IN HC1，混合物濃縮至乾。與無水Et〇H及 甲$進行共彿蒸餾。混合物溶於DCM中，脫水及過濾，產 本紙張尺度適财國國家標準(C^A4規格(21() X 297公釐） 裝 訂
線 1233923 A7 B7 五、發明説明（103 ) 生2.7 g所需化合物之無水泡沐狀物。 NMR. 0.9. d. 6H, 1.0-1.4: mt: 15H; 2.4: unres.: 2H; 2.6-3.0: mt: 2H; 3.65: s: 2H;4.0:unres·: 1H; 7.0: d: 1H; 7.2: d: 2H。 製法2.45 2-(R)-2-(iN-Boc)胺基-3-(4-(((2 -氟乙基）（乙基）胺基）甲基） 苯基KN-異丙基-N-甲基丙醯胺 ^-Me (III)，(R) : Y = C〇-N\ ; Z = -CH -N〆
^ 2 \(：H2-CH2-F 依據上述反應圖9a (步驟b)之方法製備此化合物。 A) 2-(R)-2-(N-Boc)胺基-3-(4-(((乙基胺基）甲基）苯基）-N- 異丙基-N-甲基）丙醯胺 取5 2〇1^2-(11)-2-(>1-8〇(〇-3-(4-甲醯基苯基）-〜異丙基-〜 甲基丙醯胺置入20 ml DCE中，以3 ml乙胺與633 mg NaHB(OAc)3加1 ml AcOH於室溫下處理一夜。反應混合物 濃縮後，溶於水/醚混合物中。水相經NaHC03鹼化至pH 8 後’以DC Μ萃取。得到3 5 0 mg所需化合物之油狀物。其 NMR光譜與化合物之結構式一致。 B) 取3 10 mg前一步驟所得化合物溶於DMF (10 ml)中，以2-氟-1-碘乙烷（143 mg)於K2C〇3 (1 14 mg)之存在下，於室溫下 處理48小時。反應濃縮，殘質溶於Et〇Ac中，以H2〇萃取 後，以5% KHS04萃取。在水相中添加NaHC03鹼化至pH 8 後，以C H 2 C12萃取。得到1 1 5 m g所產物之油狀物。
NMR _- 106 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 1233923 A7 B7 五、發明説明（105 )
表VI
BocNH-CH-CONRg^ ch2
CH2NRuR12 製法 (立體化學） CONRgR9 -CH2NR11R12 m.p. °C 或 NMR 方法 2.47 (R) Me CONC ch2i<^^ Me NMR a 2.48 Me conC \iPr ch2n^ 2 \ NMR a 2.49 .Me con^ \iPr /Me NMR a 2.50 .Me C〇< \iPr ch2n \-f NMR a 2.51 .Me CON^ 、iPr ch2n〇> NMR a 2.52 (R) .Me conC 、iPr NMR a 2.53 /Me C〇N〔 \iPr .Me ch^ch2-cf3 NMR c 2.54 (R) .Me conC ch,nC^ ^ F 使用 粗產物 c 2.55 (R) /Me C〇N( ^iPr chOsf NMR a 108 - 1233923 A7 B7 五、發明説明（1〇6 ) (立體‘學） CONR8R9 -CH2NR11R12 m.p. 3C 或 NfMR 方法 2.56 Me conC 、Bu /Et ch2n( Et 使用 粗產物 a 2.57 Me CONC iPr CH7N(Me nBu NMR a 2.58 /Et conC \iPr /iPr ch7nC 2、Pr NMR d 2.59 Me conC /Et CH:NCq NMR a 2.60 Me conC 'iPr ^nPr CH,N^ CH^7 NMR a 2.61 Me CONC CH2N(Et nPr NMR a 2.62 Me conC \iPr CH2N V-Me NMR a 2.63 Me conC ow<CH2、ch^CH2 丄 ch2，ch、H2 NMR a 2.64 .Me CON：" \iPr .Me ch2n( CHrtBu NMR a 2.65 (R) Me conC ^iPr Me. /^1 CH7N Mt NMR a 2.66 (R) Me C0NC^q Me /~r-Me CH2N\_y NMR d 2.67 Me conC \iPr α^Ν：^ X) NMR a -109 - 裝 訂
線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1233923 A7 B7 五、發明説明（1〇7 ) (立體化學） CONR8R9 -CH2NR11R12 m.p· X^NMR 方法 2.68 Me conC /iBu CH2<0 NMR c 2.69 ⑻ Me c〇nCq Me^_ ch2n^) Me〆 NMR a 2.70 (R) Me conC \iPr CH2N\》Me NMR a 2.71 Me conC \iPr CH2N(Et 2 ^tBu NMR a 2.72 ⑻ .Me CONC^〇 ^iPr CH，NCf NMR a 2.73 /Et CONC^〇 GH.NC：^ 2 \iPr NMR d 2.74 (R) Me CONCT 'iPr /Et ch2<^ ‘ NMR d 2.75 ⑻ Me C0N^q Me ch2<^ NMR d 2.76 .Me conC \fPr CH2N \-Et NMR a 2.77 ⑻ Me conC ch2'〉 Me、、 NMR a 2.78 .Me conC \iPr ch2n^^ NMR a 2.79 Me conC 、Bu CH2N V-Me NMR a -110 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1233923 A7 B7 五、發明説明（鄕）
-111 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923 A7 B7 五、發明説明（109 ) 製法 (立體化學） CONR8R9 -CH2NR11R12 m.p. °C或 NMR 方法 2.91 ⑻ .Me conC 、Pr H ch2n、4^ H 使用 粗產物 a 2.92 ⑻ CON \ Me、 / \ CH?N ) λ-7 Me NMR d 2.93 (R) c〇nO Me〉 ch2n〉 Me NMR d 2.94 ⑻ Me、 CH?N ) Me NMR d 2.95 ⑻ c〇0 Me、 CH2N 少 Mo NMR d 2.96 (R) Me conC Me， CH?N Me^~ NMR d 2.97 ⑻ .Me concT ^iPr ch2i/~ > NMR a 2.98 ⑻ CON V-Me Me、 ch2n〉 Me〆 NMR d -112 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923 A7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1233923 A7 B7 五、發明説明（111 ) 製法 (立體化學） CONRgRg -CH2NR11R12 m.p. °C 或 NMR 方法 2.108 Me conC 、Ργ Me Me CH?N ) 2 \ / Me \ Me Me NMR a 2.109 (R) .Me CONCT ch/^\》 NMR a 2.110 ⑻ .Me conC CH2N V-iPr NMR a 2.111 ⑻ Me conC \iPr ch7n NMR a 2.112 (R) CON^ \—〇Me Me〉 ch2n〉 Me〆 NMR a a) 此化合物係由化合物（111)(其中Z=CN與Y=C〇NR8R9)， 採用反應圖9所述方法製備，得到Z=CH2NRuR12。 b) 此化合物係由化合物（111)(其中Z=CN與Y=C〇NR8R9)， 採用反應圖9a (步驟b).所述方法製備，得到Z^CHzNR! tRl2。 c) 此化合物係由化合物（I[I)(其中Z=CN與Y=C〇NRSR9)， 採用反應圖9a (步驟c)所述方法製備，得到Z^CHzNRi !Rl2。 d) 化合物係由化合物（XXXVI)(其中Y=C〇2R’），採用反應 圖10所述方法製備，得到化合物（III)，Y=C〇NR8R9。 -114 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1233923 A7 B7
1233923
7 7 A B 五、發明説明（117 ) 製法 3.3: NMR (DMSO十 TFA): 1.2 ppm: mt: 6H; 1.6 ppm: unres.: 4H; 2.4-3.2 ppm: mt: 12H; 4.2 ppm: s: 2H; 4.5 ppm: mt: 2H; 7.0-7.5 ppm: mt: 9H。 製法 3.4: NMR: 2.2 ppm: t: 2H; 2.4 ppm: s: 3H; 2.8-3.1: mt: 2H; 3.7 ppm: t: 2H; 5.0 ppm: unres.: 1 H; 5.9 ppm: s: 2H; 6.4: dd: 1 H; 6.6 ppm: d: 1 H; 6.7 ppm:d: 1 H; 7.1-7.5 ppm: mt: 6H; 7.7 ppm: d: 2H; 8.4 ppm: mt: 3H; 9.9 ppm: s: 1H 0 製法 3·5: NMR: 2·2 ppm: t: 2H; 2.4 ppm: s: 3H; 2.8-3.1 ppm: mt: 2H; 3.8 ppm:t: 2H; 5.0 ppm: mt: 1H; 6.1: d: 1H; 6.3 ppm: mt: 1H; 7.0-7.6 ppm: mt: 10H; 7.7 ppm: d: 2H; 8.3 ppm: d: 1 H; 9.9 ppm: s: 1 H 0 製法 3.7: NMR: 2.2 ppm: t: 2H; 2.4 ppm: s: 3H; 2.7-3.1 ppm: mt: 2H; 3.8 ppm: t: 2H; 5.0 ppm: mt: 1H; 7.0-7.8 ppm: mt: 13H; 8.3-8.5 ppm: mt: 3H; 9.9 ppm: s: 1H o 製法3.8
-120 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1233923 A7 B7 五 發明説明（118 取含480 mg製法2.41化合物、259 mg製法1.13化合物、 3 70 mg BOP與440 μΐ D[PEA之10 ml DCM混合物於室溫下攪 拌3小時。反應介質濃縮至乾，然後溶於Et〇Ac中，以水 洗滌，以pH 2緩衝液萃取，以飽和NaHCOd#液鹼化水相至 pH 8。此混合物以DCM萃取後，以飽和NaCl溶液洗滌。 0.437 g所需化合物。 NMR: 0.5 至 1.6 ppm: unres·: 27H; 2.2 至 3.6 ppm: unres·: 10出3.8至5卩卩〇1:1111^5.:4：9;5.9口卩111:(1:2^1;6.6至7.3口口111: unres.: 8H; 8.1 ppm: t: 1H 0 装 B)取43 7 mg前一步驟所得化合物與10 ml TFA於20 ml DCM中於室溫下攪拌4小時。混合物濃縮至乾，然後自乙 醚/戊烷混合物中結晶。殘質溶於DCM/飽和NaHC〇3溶液混 合物中；有機相脫水，真空濃縮至乾，產生343 mg所需化 合物。 訂 製法3.9 (IV)，（R，R): X = Boc : = H . R3
;Y = -CON； 〇、y - Me viPr 線
Z= -CH2~N
.Me
Me 取1 63 mg製法2.42所得化合物置入5 ml DCM與3 ml TFA 中’於室溫下攪拌1小時。介質濃縮，然後於丨Pr7〇中研磨 -121 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1233923 A7 B7 五、發明説明（119 ) ’傾析回收所形成之油狀物。取此油狀物溶於I 0 m I DC Μ 中’添加Π 5 mg製法丨.1 3所得化合物與1 70 mg Β〇Ρ，在混 合物中添加DIPEA，以保持ρΗ 7。經過一般操作後，得到 〇. 2 2 5 g所需化合物，即以粗產物形式用於下一個步驟。 製法3 . 1 〇 (V)’ TFA (R，R) : \ = η .匕
Y = -C〇N: -Me 、iPr 〇、/
依據上述方法，由製法2·43所得化合物與製法1.1 3所、 化合物為起始物，製備此化合物。 得 實例1 N-[l-(4-胺基甲基芊基）-2-氧代_2·(吡咯啶·卜基）乙基] 莕-2-績醯基胺基笨基丙醯胺鹽酸鹽 (I),HC1: R, R4 = -CO- n
A) N-[l-( 4-氰基苄基）-2-氧代-2-(吡咯啶_丨、基）乙基]3 •磺醯基胺基）-3-苯基丙醯胺 土、
U
(I 添加0.25 ml三乙胺至含〇·71 5 g製法2.丨所得化合物、 -122 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 15 ^233923
120 ) 五、發明説明（ A7 B7 ml乙猜混合物中’然後添加〇·7 I g製法1 . 1所得化合物與 0·45 g DCC ’混合物於室溫下攪拌5小時。反應混合物真 空滬缩，殘質溶於丙酮中，濾出DCU，濾液真空濃縮。殘 質於醚中研磨，傾析排除溶劑（數次）。經P2〇5真空乾燥後 ’得到 0.6 1 g所需產物；m.p.= 195-200°C。 δ (PPm): 1.40-170: unres·: 4H; 2.30-3.40: unres·: 8H; 4.4〇、4.60: unres,:與 4.60-4.70: unres·: 2H; 6.75-8.15: imres.: 16H。 B) N-[l-(4-胺基甲基节基）-2-氧代- 比17各咬-1 -基）乙基]_ ^(菜-2-橫驢基胺基）-3 -苯基丙醯胺鹽酸鹽 取1 g前一步驟所得化合物溶於4.5 ml濃氨水、20 ml Me〇H、5 ml二噚烷與20 ml甲苯中，添加0.9 g阮來鎳，混 合物於5〇°C與50巴壓力下氫化7小時。經寅氏鹽過濾排除 觸媒，以M e〇Η /氯仿溶液洗游，濾液真空濃縮。殘質溶於 醚中，柚吸過濾所形成之沉澱。所得產物溶於鹽酸之醚溶液 中，抽吸過濾所形成之沉澱，乾燥。得到0.85 g所需產物。 MH" = 585 實例2 N，[i-[4-(第三丁基胺基甲基）苄基]-2-氧代-2-(吡咯啶-1-基） 乙基]-3-(莕-2-磺醯基胺基）-3-苯基丙醯胺鹽酸鹽
-123 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923 A7 _B7___ 五、發明説明（121 ) 添加1.46 ml DIPEA至含1.06 g製法1.1所得化合物之15 mi DMF溶液混合物中，然後添加1.49 g製法2.2所得化合物與 1.3 8 g BOP，混合物於室溫下攪拌2小時30分鐘，同時添加 D[PEA，以保持pH 6，反應混合物經Et〇Ac萃取’有機相以 水、0.2N Na〇H、水與飽和NaCl溶液洗條’經Na2S〇j^^jc ，真空蒸發排除溶劑。殘質經矽膠層析，以氣仿/ Me〇H/ NH4OH混合物（85/ 15/ 0.2 ; v/v/v)溶離。所得產物溶於10 ml Me〇H中，添加0.2 ml ION HC1，混合物真空濃縮。殘質經 Sephadex® LH20層析，以 DCM/MeOH 混合物（60/40 ; W v)溶 離。得到0.66 g所需產物。 NMR: δ (ppm): 1.3: s: 9H; 1.5-1.9: unres.: 4H; 2.3-3.4- unres.: 8H; 3.95: d: 2H; 4.4-4.9: unres·: 2H; 6.8-8.6: unres · 1 8H。 實例3 N-[ 1 -[4-(N-丙基-N-甲基胺基甲基）爷基]-2-氧代-2-(p比口各 啶-1-基）乙基]-3-(莕-2-磺醯基胺基）-3-苯基丙醯胺
添加0.45 8 ml三乙胺至含0.39 g製法1.1所得化合物與〇4丨g 氣2 _ 3所彳于化合物之1 〇 rn 1 D C Μ落液混合物中，然後添加 0 · 5 3 g Β〇Ρ ’混合物於室溫下攪拌4小時。（昆合物真空濃 -124 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1233923 A7 B7 五、發明説明（122 ) 縮’殘質經EtOAc萃取，有機相以水、飽和NaCl溶液、飽 和NaHCC)?、溶液與飽和NaCl溶液洗滌，經Na2S〇4脫水，真空 蒸發排除溶劑。於醚中結晶後，得到〇. 3 g所需產物。 NMR: δ (ppm): 0.75 t: 3H; 1.2-1.7: unres.: 6H; 2.0: s: 3H; 2.15: t: 2H; 2.25-3.5: unres.: 10H; 4.1 至 4.8: unres.: 2H; 6.7 至 8,5: nres·: 18H o 實例4 N-[N[4-[N，N-雙（2-羥乙基）胺基甲基]苄基]·2_氧代-2-(吡咯 啶-1-基）乙基]-3-(萘-2-磺醯基胺基）-3-苯基丙醯胺
添加1.3 ml DIPEA至含製法2.4所得化合物之15 ml DMF 溶液混合物中’然後添加0.96 g製法1.1所得化合物與1.33g B〇P，混合物於室溫下攪拌2小時，同時添加DIPEA，以保 持pH 6，混合物經EtOAc萃取，有機相以水、〇.5N NaOH、 水與飽和NaCl溶液洗滌，經Na2S04脫水，真空蒸發排除溶 劑。殘質經矽膠層析，以DCM/Me〇H/NH4〇H混合物 (90/ 10/0.2 ; v/v/V)溶離。所得產物經 Sephadex R:) LH20 層析 ，以DCM/iMeOH混合物（60/40 ; v/v)溶離。得到0.44 g所需 產物。 NMR: δ (ppm): 1.3 至 1.7: unres·: 4H; 2.2 至 3.6: unres.: -125 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923 A7 B7
五、發明説明（123 ) 181~1;4.2至4.8:1111^5.:41-1;6.8至8.4:〇1:18[~1。 實例5 &[1，2-雙[4-(二乙基胺基甲基）苯基]乙基]_3_(茶_2; 胺基）-3-苯基丙醯胺 >
添加0.8 ml DIPEA至含0.82 g製法2.5所得化合物之 DMF溶液混合物中，然後添加〇·39 g製法丨.1所得化厶1 Q 0.53 g BOP，混合物於室溫下搅拌卜丨、時3〇分鐘，二为蚪 DIPEA，以保持pH ό，反應混合物經Et〇Ac萃取，右 口
裴 水、0.1N NaOH、水與飽和NaCl溶液洗滌，經Naji脫水 ，真2瘵發排除落劑。殘質經Sephadex® LH20層析，以 DCM/Me〇H混合物（60/40 ; Wv)溶離。得到〇.32 g所需產物。 NMR: δ (ppm)·· 0.85: t: 12H; 2.1 至 3.6: unres.: 16H; 4.4 至 4.9:unres.:2H;6.6S8.4:unres.:22H〇 實例6 N-[l-[4-(二乙基胺基甲基）苄基]·2-氧代(吡咯啶_卜基） 乙基]-3-[甲基-(莕-2-磺醯基）胺基]，3,苯基丙醯胺 訂
線
-126 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1233923 A7 B7 五、發明説明（124 添加1 m I D丨P E A至含〇. 7 2 g製法2.7所得化合物之6 m丨 D M F ;容液混合物中’然後添加〇. 5 1 g製法1.2所得化合物與 0.67 g B〇P，混合物於室溫下攪拌3小時，同時添加dipea ，以保持pH 6，反應混合物經EtOAc萃取，有機相以水、 0.5N Na〇H、水與飽和NaC1溶液洗滌，經Na2S〇4脫水，真 芝蒸發排除溶劑。殘質經矽膠層析，以DCM/Me〇H/ NH4〇H混合物（90M0/0.2 ; v/v/v)溶離。得到0.27 g所需產 物。 NMR: δ (ppm)·· 0.95UH; 1.35 至 1.8: unres·: 4H; 2.1 至 3.6: iinres·: 12H; 4.0 至 4.6: unres.: 3H; 5·55: mt: 1H; 6·8 至 8.6: unres.: 17Η 〇實例7 N-[2-[4-(二乙基胺基甲基）苯基广異丙基甲基胺甲 醯基）乙基]-3-(3，4-二甲基苯基）-3-(^ -2-磺醯胺基）丙醯胺鹽 酸鹽
添加0.3 1 2 ml三乙胺至含0.288 g製法1.4所得化合物與0.4 g 製法2.8所得化合物之1 5 m 1 DC Μ與3 m 1 D M F之混合物中後 ，添加0.332 g BOP，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混 合物以DC Μ稀釋’有機相以I N Na〇H與水洗條，真空濃縮 127 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 訂
線 1233923 A7 B7 五、發明説明（127 )
添加0.31 2 ml三乙胺至含0.3 12 g製法1.9所得化合物與〇4 g 製法2·8所得化合物之1 5 ml DCM與3 ml DMF之混合物中後 ’添加0.332 g BOP，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混 合真空濃縮，殘質以EtOAc萃取，有機相以pH 4緩衝液、 水與飽和NaHC03溶液洗滌，經NazS04脫水，真空蒸發排除 落劑。所得產物溶於Et〇Ac中’添加鹽酸之链溶液酸化至 pH 1，以醚稀釋，抽吸過濾所形成之沉澱。得到0.24 g所 需屋物。 NMR: δ (ppm): 0.6-1.0: unres.: 6H; 1.05- 1.35: unres.: 6H; 1.4 至 1.8: unres·: 4H; 2·2 至 3.1: unres·: 15H; 3.9-5.0: unres·: 9H;6.2S8.4:unres.:12H。 實例1 1 N-[U〇(二乙基胺基甲基）芊基]-2·氧代-2-(吡咯啶-1-基） 乙基]-3-[(2,4-二氯-3-甲基苯磺醯基）苯胺基]丙醯胺六氟磷 酸鹽 (I), HPF6 ； =
-130 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公#) 1233923
依據汽例3之方法，由〇 46 g製法2 7所得化合物與O ja g 製法1.1〇所得化合物之10州[)(：以與〇511出1三乙胺溶液及 0.59) g B〇P依序為起始物製備此化合物。自醚中結晶後， ft 到 〇」5 g所需產物；m.p. = 2〇4.208。(3。 NMR: δ (ppm): 1.05： t； 6H; 1.45. 1.8: unres.: 4H; 2.2: t: 2H； 2.4: s: 3H; 2.55.3.5: unres.: 10 H; 3.61.4.6: unres.: 5H; 6.8 至 7.7: unres.: 11H; 8.3: d: 1H; 10.4: bs: 1H。 實例1 2 义[2-[4-(二乙基胺基甲基）苯基]小（吡啶·3•基）乙基]小 [(2,4-二氯-3-甲基苯磺醯基）苯基胺基]丙醯胺二鹽酸鹽
C1 (I)，2HC1: 4 、 |
Me Cl
;R5 = -CH2-N(Et)2 依據實例8之方法，由製法2.10所得粗化合物、0.454 g製 法丨·10所得化合物之20 ml DC Μ溶液、0.326 ml三乙胺及 〇 · 5 1 8 g Β Ο P為起始物製備此化合物。所得產物經碎膠層析 ’以 DCM/Me〇H/2% NH4〇H混合物（95/5/0.5 ;v/v/v)溶離 。所得產物溶於EtOAc中，添加鹽酸之醚溶液酸化至pH 1 ’真2濃縮。自Et〇Ac/異醚混合物中結晶後，得到〇·5 g所 需產物；m.p.= 155°C (分解）。
NMR:3(ppm):l_l:t:6H;2.2:mt:2H;2.4:s:3H;2.7S -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923 A7 B7__ 五、發明説明（129 ) 3.2:unres.:6H;3.8:t:2H;4.1:bd:2H;5.1:q:lH;6.8S9.0: unres·: 16H; 10.8: s: 1H 〇 實例1 3 Ν-Π-[4-(Ν-乙基-N-甲基胺基甲基）芊基]-2-氧代-2-( 口比咯 啶-卜基）乙基]-3-(莕-2-磺醯基胺基）-3-苯基丙醯胺
裝 A) 3-[4-(N-乙基-N-甲基胺基甲基）苯基]-2-〇(莕-2磺醯基 胺基）-3 -苯基丙酿基胺基]丙酸乙g旨 訂
添加0.791 g BOP與0.226 ml三乙胺至含0.578 g製法1.1所 得化合物與0.430 g製法2.1丨所得化合物之10 ml DCM混合物 中，混合物於室溫下攪拌3小時。反應混合物真空濃縮， 殘質以EtOAc萃取，有機相以水、飽和NaHC〇3溶液及飽和 NaCl溶液洗滌，經Na2S04脫水，真空蒸發排除溶劑。殘質 經矽膠層析，以DCM/MeOH混合物（100/4 ; v/v)溶離。得到 0.5 g所需產物。 B) 3-[4-(N-乙基-N-甲基胺基甲基）苯基]-2-[3-(莕-2磺醯基 胺基）-3 -苯基丙驢基胺基]丙酸 添加1.7 m 1 1 N ΚΟΗ至含〇.5 g前一步驟所得化合物之1 〇 ml Et〇H與10 ml二吟烷混合物中，混合物於60°C下加熱4小 時。冷卻至室溫後，添加1.7 ml 1 N HC1，混合物真空濃縮 -132 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1233923 A7 B7 五、發明説明（130 ) - 。殘質溶於EtOH中，再次真空濃縮。得到所需產物，未再 純化即使用。 C) N-[U[4-(N-乙基-N-甲基胺基甲基）笮基]_2_氧代士（口比 啥啶-1-基）乙基]-3-(苔-2-磺醯基胺基）-3-笨基丙醯胺 添加0 ·403 g B〇P與〇. 1 1 5 m 1三乙胺至含前一步驟所得化 合物與0.07 ml吡咯啶之1〇 ml DMF混合物中，混合物於室 溫下攪拌2小時。反應混合物倒至水中，以Et〇Ac萃取，有 機相以水、飽和NaHC〇3溶液與飽和NaCl溶液洗滌，經 NaaSO4脫水’真空蒸發排除溶劑。自異_中結晶後，得到 0.4 g所需產物。 NMR: δ (ppm): 1.1: t: 3H; 1.3 至 1.85: unres·: 4H; 2.1: s: 3H; 2.2 至 3.5: unres.: 12H; 4.2 至 5.0: urues.: 2H; 6.8 至 8.6: unres.: 1 8H 0 實例14 N-[l-[4-(二乙基胺基甲基）节基]-2-氧代-2-(吡咯啶-1-基） 乙基]-3〇-2-績酿基胺基）-3-笨基丙醯胺
A) 3-[4-(二乙基胺基甲基）苯基]·2-[3·(莕-2-磺醯基胺基）-3 -冬基丙媪基胺基]丙酸乙@旨 取含0.599 g製法1.1 1所得化合物、〇 368 g製法2.7步驟Β 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1233923 A7 _________ B7 五、發明説明（133 ) 至含〇·6 §前一步驟所得化合物與0.1 26 ml N-乙基異丙基胺 之1 5 ml DCM混合物中，混合物於室溫下攪拌24小時。反 應混合物真空濃縮，殘質以Et〇Ac萃取，有機相以水、飽 和NaHC〇3溶液與飽和心^溶液洗滌。有機相以pH 4緩衝液 洗’條’在水相中添加飽和NaHC〇3溶液鹼化，以DCM萃取 ’有機相以飽和NaHC〇3溶液萃取，經Na2S〇4脫水，真空蒸 务排除溶劑。殘質經矽膠層析，以Dcm/ MeOH混合物（95/ 5 ’ v/ v)溶離。所得產物溶於Et〇Ac，添加鹽酸之醚溶液酸化 至pH 1 ’以醚稀釋，抽吸過濾所形成之沉;殿。得到〇 〇58 g 所需產物。 NMR: δ (ppm): 0.6-1.4: unres.: 15H; 2.2-3.3: unres.: 10H; 3.7-4.9. unres.: 5H; 5.3-5.8: unres.: 2H; 6.3-8.5: unres.: 16H; 10.5: s: 1H。 實例1 6 N-[l-[4-(二乙基胺基甲基）苄基]-2-氧代-2-(吡咯啶-1-基） 乙基]-3 -苯基· 3十奎57林-2 -續酿基胺基）丙酿胺二鹽酸鹽
A) 3-[4-(二乙基胺基甲基）苯基]-2-[3 -苯基- 3- (σ查σ休-2-石夤S蠢 基胺基）丙醯基胺基]丙酸乙酯 添加0.46 7 g ΒΟΡ至含0.376 g製法1 · 12所得化合物與〇,421 g -136 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1233923 A7 B7
製法2.7步驟B所彳于化合物之1 〇 m 1 D M F混合物中，然後添 加0.1 47 ml三乙胺，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合 物倒至NaHC〇3溶液，以EtOAc萃取，萃液經飽和NaHC〇3 ;容液洗〉條，以1 N H C 1萃取，在酸性水相中添加n a η c〇3固 體鹼化’以EtOAc萃取，有機相以水洗滌，經Na2S〇4脫水 ，真空蒸發排除溶劑。得到0.455 g所需產物。 B) 3-[4-(二乙基胺基甲基）笨基卜2-[3-苯基_3·卜奎啉磺醯 基胺基）丙S&基胺基]丙酸 添加1·63 ml IN NaOH至含0.455 g前一步驟所得化合物之 20 ml EtOH與5 ml二σ号坑混合物中，混合物於室溫下攪拌 一夜。添加1.63 ml 1 N HC1，混合物真空濃縮。殘質溶於甲 苯中’再次真2濃縮。得到所需產物，未再純化即使用。 C) N-〇[4-(二乙基胺基甲基）苄基氧代(吡咯啶-^ 基）乙基]-3-苯基-3-(喹啉-2-磺醯基胺基）丙醯胺二鹽酸鹽 添加0· 103 ml三乙胺至含前一步驟所得化合物與〇 〇63 ml 口比哈咬之10 ml DMF混合物中，然後添加0.327 g BOP，混 合物於室溫下攪掉2小時。反應混合物倒至EtOAc/飽和 NAHC〇3混合物，有機相以飽和NaC1溶液洗滌，經Na2S〇4 脫水’真2蒸發排除溶劑。殘質經矽膠層析，以dcM/ Me〇Η 混合物（95/5 ; Wv)及 DCM/Me〇H/NH4OH 混合物（90/10/0.4 :v/v/v)依序溶離。所得產物溶於Et〇Ac*，添加鹽酸之醚 落液酸化至pH 1，以醚稀釋，柚吸過濾所形成之沉澱。得 到0.086 g所需產物。 NMR· δ (ppm): 1.0 至 1 9: unres·: 10H; 2.45 至 3.55: unres.: -137 - ΐ紙張尺度適财㈣冢標準(CNS) A4規格(21()><297公董)
訂
線 1233923 A7 B7 五、發明説明（135 ) 12比4.0至5.0:刚1:相；6.8至8.9:謝以.：1川；1〇1:3:出。 實例1 7 N-[1-[M乙基胺基甲基）节基卜2-氧代-2十比咯啶小基）乙 基]-3-(茗-2-磺醯基胺基）-3-笨基丙醯胺鹽酸鹽
A) N-[N[4-甲醯基苄基）-2-氧代_2-(吡咯啶·[，基）乙基]_3-( > -2續S盛基胺基）-3 -苯基丙醯胺 添加3 g鋁/鎳合金至含3 g實例丨步驟Α所得化合物與40 ml 7 5%甲酸混合物中’混合物回流2小時。趁熱抽吸過濾不溶 物，以MeOH洗滌，濾液真空濃縮。殘質溶於氯仿中，抽 吸過;慮不溶物’以MeOH/氯仿混合物洗滌，濾液真空濃縮 。殘質；容於氯仿中，過濾，濾液以飽和NaHC〇3溶液及飽和 NaCl溶液洗〉條，經NazSCU脫水，真空蒸發排除溶劑。得到 2.4 g所需產物。 B) N-[l-[4-(乙基胺基甲基）苄基]氧代- 2-(吡咯啶-1-基） 乙基]-3-(莕-2-磺醯基胺基）-3-笨基丙醯胺鹽酸鹽 添加Ac〇H至含0.5 g前一步驟所得化合物、0.057 g氰基 氫硼化鈉、0.077 g乙胺鹽酸鹽與〇,1 19 ml三乙胺之丨5 ml MeOH混合物中’至pH .5 ’混合物於室溫下攪拌2小時。混 合物真空濃縮，殘質以DCM萃取，有機相以飽和NaHC〇3 -138 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1233923 A7 B7 五、發明説明（136 ) 溶液、KHS〇4/K2S〇4緩衝液、飽和NaHC〇3溶液洗滌，經 Na2S〇4脫水，真空蒸發排除溶劑。殘質經矽膠層析，以 DCM/ Me〇H 混合物（90/ 10 ; Wv)與 DCM/Me〇H/NH4〇H 混合 物（90/ 10/ 0.4 ; v/ v/ v)溶離。所得產物溶於Et〇Ac中，添加 鹽酸之醚溶液酸化至pH 1，以醚稀釋，抽吸過濾所形成之 沉澱。自MeOH/醚混合物中結晶後，得到〇, 1 1 2 g所需產物。 NMR:δ(ppm):l·0至l·9:ιιnres·:7H;2.3至3·4:llnres.:10H; 4.0:5:2^1;4.25至4.8:111^3.:21-1;6.6至8.2:1111^5.:141^ 實例1 8 N-[U[4-(二甲基胺基甲基）笮基]-2-氧代-2-(吡咯啶-1-基） 乙基]-績S區基胺基）-3 -苯基丙酿胺
添加1 ml AcOH與0.129 g二甲胺鹽酸鹽至含0.830 g實例 17步驟A所得化合物之〗〇 mi DC!Vf溶液中後，分批添如 0.456 g三乙醯氧基氫硼化鈉，混合物於室溫下攪拌18小時 。反應混合物以DCM稀釋，有機相以飽和NaC1溶液洗滌， 經Na^SO4脫水，真备發排除溶劑。殘質經碎膠層析，以 氯仿/MeOH混合物（95/5 ; W v)溶離。得到〇·52 g所需產物。 MH + =613 實例1 9 -139 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公嫠) 1233923 A7 B7 五、發明説明（137 ) N-[卜[4-(吖咀-1-基甲基）节基]-2-氧代-2-(吡咯啶乙 基]-3 -(茶-2 -績Si基胺基）-3 -苯基丙醯胺鹽酸鹽
r4
R5= -CHr N^>
取含0·489 g實例17步驟A所得化合物與0·086 §σ、Γ吸鹽酸 鹽與i 16 μΐ TEA之15 ml Me〇H混合物於室溫下攪拌丨小時。 然後添加0.072 mi Ac〇H，混合物於室溫下攪掉1 5分鐘，添 加0.079 g氰基氫硼化鈉’混合物於室溫下攪掉2小時。反 應混合物真空濃縮，殘質再以DCM萃取，有機相以飽和 NaHCCh溶液洗滌，經Na^SO4脫水，真空蒸發排除溶劑。殘質 經矽膠層析，以DCM/Me〇H混合物（95/5 ; Wv)及DCM/MeOH/ NH4〇H混合物（95/5/0.5 ; v/v/v)依序溶離。所得產物溶於 EtOAc中，添加鹽酸之醚溶液酸化至pH 1 ，以醚稀釋，抽 吸過濾所形成之沉澱。得到0· 1 1 5 g所需產物。 NMR: δ (ppm): ί·4·1.8: unres.: 4H; 2,1 至 3·25: unres.: 10H; 3.6-4.8: unres.: 8H; 6.8- 8.5: unres.: 18H; 10.85: s: 1H. 實例20 N - Π - [ 4 -(二丁基胺基甲基）节基]-2 -氧代-2 - (nl： 17各咬-1 -基） 乙基]2-續酿基胺基）-3-苯基丙酿胺 -140 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 裝 η
線 1233923 A7 B7 五、發明説明（139 ) 添加0.045 g 80%氫化鈉之油溶液至含〇 945 5 m I T H F溶液中，混合物於室溫下授拌3 〇分绩 一步驟所得化合物，混合物於室溫下攪拌1 8小 合物真空濃縮，殘質殘質以DCM萃取，有機相 g二丁基胺之 。添如1 g前 時。反應混 一 、 以水洗滌， 經NaJCU脫水，真2蒸發排除溶劑。殘皙經碎 、一、’工 / .層 ，、 氯仿/ Me〇Η混合物（9 5/ 5 ; v/ v)溶離。得到〇 2 cr & 以 ^ 』g所需產物。 MH =698 實例2 1 N-[l-[4-(丁胺基甲基）笮基]-2-氧代-2-(吡咯咬 3 -(奈-2 -㈣酿基fe：基）-3 -冬基丙驢胺鹽酸鹽 I基）乙基μ
A) Ν-[1-[4-(Ν-爷基-Ν-丁胺基甲基）爷基]-2-氧代々十比口夂 口定-1 -基）乙基]-3-(奈-2-續Si基胺基）-3-苯基丙酿胺鹽酸蹄 添加0.073 g 80%氫化鈉之油溶液至含0.397 g N-丁其-、广 基胺之5 ml THF溶液中，混合物於室溫下擾拌3〇分鐘。、、 加1.5 g實例2 0步驟Β所得化合物，混合物於室溫下彳覺掉1 8 小時。柚吸過濾排除不溶物，以THF洗滌，；慮液真空濃^ 。殘質以DCM萃取，有機相以0.1N HC1與飽和NaCl溶液、、先 條5經N a2 S〇4脫水，真空蒸發排除溶劑。殘質經碎膠展析 ’以氣仿/ Me〇H混合物（96/ 4 ; v/ v)溶離。得到0.265 g所喷 -142 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
訂
線 1233923 A7 B7 五、發明説明（143 ) 表[之實例化合物於DMS〇-d6*，於200 MHz下之質譜或質 子N M R光譜。 實例 22: δ (ppm): 1.2-1.9: unres.: 10Η; 2.5-3.4: unres.: 12Η; 4.2: s: 2H; 4.45: t: 1H; 4.7: t: 1H; 6.8-8.3: unres.: 16Ho 實例 23: δ (ppm): 1.2: t: 6H; 1.4-1.75: unres.: 4H; 1.8: s: 3H; 2.2-3.2: unres.: 12H; 4.0-4.8: unres.: 4H; 6.5-8.4: unres.: 17H; 10.4: s: 1H。 實例 24: δ (ppm): 0.9: t: 6H; 1.3-1.6: unres.: 4H; 2.2-3.5: unres.: 20H; 4.2-4.7:unres.: 2H; 5.85: t: 1H; 6.15: d: 2H; 6.8-8.3 : unres.: 1 3H 0 實例 25: δ (ppm): 1.0: t: 6H; 1.4-1.8: unres.: 4H; 2.3-3.7: unres·: 20H; 4.3-4.8:unres·: 2H; 6.4-8.4: unres·: 16H 0 實例 26: δ (ppm): 0.5-1.0: unres·: 12H; 2.2-2.9: unres.: 11H; 3.35-5.0: unres.: 9H; 6.2-8.4: unres.: 16H 0 實例 27: δ (ppm): 0.5-1.4: unres,: 18H; 2.2-3.1: unres.: 8H; 3.15-4.8: unres.: 10H; 6.2-8.3: unres.: 16H; 10.35: s: 1H 0 實例 28: δ (ppm): 0.6-0.9: mt: 6H; 1.3-1.9: ml 8H; 2.2-3.65: mt: 12H; 4.0-4.9: unres.: 4H; 6.7-8.5: unres.: 18H; 10.5: bs: 1 H。 實例 29: δ (ppm): 1.0-1.8: unres.: 16H; 2.2-3.7: unres·: 1〇H; 4.0-4.8: unres.: 4H; 6.7-8.5: unres.: 18H; 9.2: bs: 1H。 實例 30: δ (ppm): 1.3-1.8: unres.: 4H; 2.2-3.8: unres·: 8H; 3.9-5.0: unres.: 6H; 6.6-8.8: unres.: 22H; 11.35: mt: 1H。 實例 31: δ (ppm): 1.0-1.3: mt: 6H; 1.4-1.8: unres·: 4H; 2.2- -146 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1233923 A7 B7 五、發明説明（144 ) 3.2: unres.: 12H; 4.0-4.7: unres.: 4H; 5.2〇.7： unres.: 2H; 6.2-8.4: unres·: 16H; 10.2: bs: 1 Η 〇 實例 32: MH+=629 實例 33: ΜΗ"·= 63 9 貫例 34: δ (ppm): 0.5-1 ·0: unres·: 6Η. 1 ο ς ,,: u 5 unres.: 6H; 2.1- 3.0: unres.: 11H; 3.2-4.9: unres.: 5H· s o c 〇 ，）.2-5.8: unres·: 2H; 6.2- 8.4: unres.: 1 6H o 貫例 35: δ (ppm): 0.4-0.9: unres·: 6H· 1 ΐς i , ，·1 )·2,1: unres.: 1 1 H; 2.15-2.9. unrcs.! 8H; 3.2-4.8i unrcs.* 5H· .· n; 5.2-5.7: mt: 2H; 6.2- 8.3: unres. 16H o 實例 36: δ (ppm): 0.4-0.8: unres·: 6H; 1 〇s ,, ·υ：)^2.65: unres.: 4H; 2.7-2.9: unres·: 11H; 3.2-4.8: unres·: 7η· ς，产 ，3.2-5.65: unres.: 2H; 6.2-8.3: unres.: 16H。 1，1所得化合物 L3所得化合物 得粗產物溶於 ，以醚稀釋， (a) 此化合物係依據實例3所述方法，由製法 及製法2.6所得化合物為起始物製備。 (b) 此化合物係依據實例3所述方法，由製、去 及製法2.7所何·化合物為起始物製備。所 EtOAc中，添加鹽酸之醚溶液酸化至pH i 抽吸過濾所形成之沉澱。 (c) 此化合物係依據實例3所述方法，由製法1，5所得化八物 及製法2.7所得化合物為起始物製備。 (d) 此化合物係依據實例3所述方法，由製法1 6 ， ·Ό 于化合物 及氣法2.7所付化合物為起始物製備。
(e) 此化合物係依據實例7所述方法，由製法1 Q 衣左丨·8所得化合物 -147 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1233923 五、發明説明（145 ) 及製法2.8所得化合物為起始物製 (f) 此化合物係依據實例8所述方法， 请鹽奴鹽。 及製法2.9所得化合物為起始物製備。法丨.8所得化合物 (g) 此化合物係依據實例l3步驟A所述方 化合物及製法2.12所得化合物為起始物製備敦：丨.1所得 步驟B之方法經1N K〇Ht化，依據步贺、…、後依據 咬偶合。步驟C結束時，添加鹽酸之 ,万法與㈣ 形成鹽酸鹽。 ，之万；EtOAc中 (h) 此化合物係依據實例13步驟八所述方*，由$ 化合物及製法2.13所得化人物&彳& 、· 传 牛Μ之* m / 物製備，然後依據 ν π法經1NK〇H4化，依據步驟C之方法細匕吹 叹偶5。依據上述（g)之方法形成鹽酸睡。 (1)=Γ=據實例13步驟C所述方法：例b步驟B ΓΛ 物與*甲基環戊胺為起始物製備。所得產物經 石夕.層析，以DCM/Me〇H/NH4〇H混合物（95/別4 . V/V/V)溶離’然後於Et0Ac/鹽酸之趟溶液中形成鹽酸鹽。 ⑴此化合物係依據實例丨3步驟C所述方法，由實例15步驟B 所得化合物與吡咯啶為起始物製備。所得產物經矽膠戶 析’以 DCM/MeOH/NH4〇H混合物（95/5/〇 4 ; v/v/v)溶 ^ ’然後於EtOAc/醚之鹽酸溶液中形成鹽酸鹽，自心⑽ 醚中結晶。 (k)此化合物係依據實例17所述方法，由實例18步驟a所得 化合物與2-胺基乙醇為起始物製備。 ⑴此化合物係依據實例丨8所述方法，由實例丨7步驟A所得 -148 -
1233923 A7 B7___ 五、發明説明（149 ) bs: 1 Η。 α；；- + 55.2〇 (c= 1 ; Me〇H)。 依前述實例所述方法操作，製備下表ix所示之根據本發 明式（I)化合物：
表IX
Rs 實例 Ri R2 R3 R4 R5 39 2HC1 ca Η ό 〇 丨丨厂 -C-N \ /~Λ -ch2-n^^^n-ch3 40 HC1 οα Η 4 kx) ^Et -(¾-N、 2 ^Et 152 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1233923 A7 B7 五、發明説明（150 ) 實例 Rl r2 R3 r4 R5 41 HC1 H 0 〇 II厂 -C-N \ ^Et 2 ^Et 42 HC1 ϋ Ν、〇/Ν H ό 〇 II厂 -C-N \ ^Et -CH?-N、 2 ~Et 43 2HC1 ρό Ν / \ Me Me H ό 〇 II厂 -C-N \_ ^Et -CH^N、 2 ^Et 44 HC1 ch3 H ό 〇 II厂 -C-N \ ^Et -ch7-n、 2 \Et 45 οσ H ό 〇 II /-] -C-N \ /\ -CH，-N S 2 \_y 46 ca H ό 〇 II /"Ί -C-N \ /^\ -CH，-N 〇 2 v_/ 47 HC1 ca H 〇 II /Me -C-N v xiPr ^Et -CH 厂 N、 2 \Et 48 ca H ό 〇 II -C-N \ 3 2、Bu -153 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1233923 A7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1233923 A7
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1233923 A7 B7 五、發明説明（159 ) 實例 Ri r2 R3 R4 R5 107 σχ OMe Η 0^ ό τ 一〇 〇 II /Me -C-Nv XiPr ^iPr -CH2-N\ 2 \iPr 108 HC1 R，R 異構物. οσ Η Λ τ —〇 〇 II /Me -C-Nx XiPr ^Et 2、*iPr 109 HC1 R，R 異構物 Cl Η φ 一〇 〇 II ^Me -C-N\ XiPr /iPr -ch2-n. 2 ^iPr 實例 39: NMR: 1.3-1.8 ppm: unres. 4H; 2.2-3.6 ppm: unres.: 2IH; 4.2-4.8 ppm: unres.: 2H; 6.8-8,4 ppm: unres.: 18H; 10.2 ppm: bs: 1Η o 實例 41: NMR: 1.1-1.8 ppm: unres.: 10H; 2.4-3.4 ppm: unres.: 12H; 4.2 ppm:bs: 2H; 4.4-4.8 ppm: unres.: 2H; 6.5-8.5 ppm: unres.: 18H; 10.3 ppm: bs: 1H。 實例 42: NMR: 1.2-2 ppm: unres.: 10H; 2.4-3.3 ppm: unres·: 12H; 4.2-4.9 ppm: unres.: 4H; 6.9-9.1 ppm: unres.: 14H; 10.2 ppm: bs: 1 Η o 實例 43: NMR: 1-1.8 ppm: unres·: 10H; 2.2-3.5 ppm: unres.: 18H; 4-5 ppm: unres.: 4H; 6.6-8.7 ppm: unres.: 17H; 10.7 -162 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923 A7 B7 五、發明説明（湖） ppm: bs: 1 Η 〇 實例 44: NMR; 1.2 ppm: mt: 6Η; 1.4-1.8 ppm: unres·: 4Η; 2.2-3.3 ppm:unres.: 15H; 4.1-4.9 ppm: unres.: 4H; 6.8-8.1 ppm: unres.: 12H; 8.35 ppm: d: 1H; 8.9 ppm: d: 1H; 10.25 ppm: bs: 1 Η o 實例 47: NMR: 0.5 -1.3 ppm: unres·: 1 2H; 2. h3.1ppm: unres.: llH;3.6-5 ppm: unres.: 5H; 6.2-8.5 ppm: unres.: 22H; 10.1 ppm: bs: 1 Η o 實例 48: NMR: 1 ppm: s: 9H; 1.2-1.7 ppm: unres.: 4H; 1.9 ppm: s: 3H; 2.2-3.5 ppm: unres.: 10H; 4.1-4.75 ppm: unres.: 2H; 6.7-8.4 ppm: unres.: 18H o 實例 49: NMR: 0.95 ppm: t: 6H; 2.1-3,6 ppm: unres.: 10H; 4.4-5.1 ppm:unres·: 2H; 6.6-8.6 ppm: unres·: 23H o 實例 50: NMR: 0.5-1 ppm: unres·: 6H; 1.7-3.5 ppm: unres.: 16H; 4o ppm:unres.: 5H; 5.2-5.7 ppm: unres.: 2H; 6.2-8.4 ppm: unres.: 2 1 H; 10.7 ppm: bs: 1Ηο 實例 51: NMR: 0.4-1.3ppm: unres·: 12H; 2.l-3」ppm: unres·: 11H; 3.6-4.8 ppm: unres.: 5H; 6.6-8.5 ppm: unres.: 17H; 10 ppm: bs: l Η o 實例 52: NMR: 1.15ppm: t: 6H; 2.2ppm: t: 2H; 2.5ppm: s: 3 H; 2.7-3.1 ppm: unres.: 6H; 3.8ppm: t: 2H; 4.15ppm: d: 2H; 4.9 ppm: q: 1H; 6.9-7.7 ppm: unres.: 16H; 8.5 ppm: d: IH; 10.5 ppm: bs: 1 H。 實例 53: NMR: 0.4-1.5 ppm: unres.: 20H; 2-2.85 ppm: -163 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 装 訂
線 1233923 A7 B7 ^___ 五、發明説明（161 ) unres.: 11H; 3.3-4.8 ppm: unres.: 5H; 5.2-5.7 ppm: 2s: 2H; 6.2- 8.3 ppm : unres.: 1 6H o 實例 54: NMR: 1.4 ppm: s: 9H; 2-2.6 ppm: unres.: 8H; 2.9 ppm: d: 2H; 3.6-4.6 ppm: unres.: 4H; 4.9 ppm: q: 1 H; 6.9-7.7 ppm: udres.: 1 6H; 8.5 ppm: d: 1 H;9,9 ppm: bs: 1H o 實例 55: NMR: 1.15 ppm: t: 6H; 2.4 ppm: s: 3H; 2.8-3.1 ppm: unres.: 6H; 3.75 ppm: t: 2H; 4.15 ppm: d: 2H; 4.9 ppm: q: 1H; 5.95 ppm: s: 2H; 6.4-7.7 ppm:14 H; 8.4 ppm: d: 1H; 10.1 ppm: bs: 1H o 實例 56: NMR: 0.7-1.3 ppm: unres·: 12H; 2.2 ppm: t: 2H; 2.3- 3.1 ppm: unres.: 12H; 3.6-5 ppm: unres.: 6H; 6 ppm: s: 2H; 6.4- 7.7 ppm: unres·: 9H; 8.3 ppm: dd: 1H; 10.2 ppm: bs: 1H 0 fi?，j57:NMR:1.05ppm:ds:9H;1.85ppm:ds:3H;2.1- 3.4 ppm: unres.: 6H; 4.3-4.9 ppm: unres.: 2H; 5.2-5.8 ppm: 2ds: 2H; 6.1-8.4 ppm: unres·: 21H 0 實例 60: NMR: 1.25 ppm: t: 6H; 2·3 ppm: mt: 2H; 2.5 ppm: s: 3H; 3 ppm: mt:6H; 3.85 ppm: t: 2H; 4.25 ppm: d: 2H; 5.25 ppm: q: iH; 6.1 ppm: s: 2H; 6.4-9.2 ppm: unres.: 14H; 10.7 ppm: bs: 1 H 0 實例 6 1: N M R: 1.2 p p m: t: 6 H; 2.3 p p m: m t: 2 H; 2.5 p p m: s: 3H; 2.7-3.3 ppm: unres.: 6H; 3.9 ppm: t: 2H; 4.2 ppm: d: 2H; 5.1 ppm: q: 1H; 6.1-7.8 ppm: unres.: 14H; 8.45 ppm: d: 1H; 1 0.6 ppm: bs: 1 H。 實例 62: NMR: 0.5-1.4 ppm: unres.: 12H; 2-5 ppm: unres·: -164 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1233923 A7 B7 五、發明説明（162 ) 16H; 5.95-8.5 ppm: unres.: 1 6H 0 實例 64: NiMR: 0.6-1.3 ppm: unres.: 15H; 2.2-3.2 5 ppm: unres.: 9H; 3.4-5 ppm: unres.: 8H; 5.3-5.8 ppm: unres.: 2H; 6.3-8.5 ppm: unres.: 1 6H 0 實例 65: NMR: 0.85 ppm: td: 6H; 2.1-2.9 ppm: unres.: 8H; 3.2-4.7 ppm: unres.: 6H; 5.2-5.8 ppm: unres.: 3H; 6.1-8.3 ppm: unres.: 19H o 實例 68: NMR: 0.6-1.3 ppm: unres·: 12H; 2-3.1 ppm: unres·: 17H; 3.6-5 ppm: unres.: 6H; 6.7-7.7 ppm: unres.: 10H; 8.3 ppm: dd: 1 H; 9.9 ppm: bs: 1H。 實例 69: NMR: 0.65-1.3 ppm: unres·: 12H; 2·15 ppm: t: 2H; 2.25 ppm: s: 3 H; 2.3-3.1 ppm: unres.: 9H; 3.7-5 ppm: unres.: 6H; 7-7.7 ppm: unres·: 1 1H; 8·4 ppm: dd: 1H; 9.9 ppm: bs: 1H。 實例 71: NMR: 1.2 ppm: t: 6H; 2.1-2.6 ppm: unres·: 5H; 2.8-3.5 ppm: unres.: 6H; 3.9 ppm: t: 2H; 4.2 ppm: bd: 2H; 5.2 ppm: q: 1H; 7-7.8 ppm: unres.: 13H; 8.9 ppm: d: 1H; 10.4 ppm: bs: 1 H; 14.4 ppm: bs: 2H 0 實例 72: NMR: 1-1,9 ppm: unres.: 10H; 2.2 ppm: t:2H; 2.5 ppm: s: 3 H; 2.6-3.5 ppm: unres.: 10H; 3.75 ppm: t: 2H; 4.15 ppm: d: 2H; 4.5 ppm: q: 1H; 6 ppm: s: 2H; 6.3-7.7 ppm: unres.: 9H; 8.3 ppm: d: 1H; 10.2 ppm: s: 1H。 實例 73: NMR: 0.9 ppm: mt: 6H; 1.3 ppm: mt: 2H; 1.9-2.2 ppm: unres.: 5H; 2.25-.3.6 ppm: unres.: 12H; 4.2 ppm: mt: 1 H; 4.55 ppm: mt: 1 H; 5.2-5.7 ppm: unres.: 2H; 6.2-8.4 ppm: • 165 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 1233923 A7 ___ B7 五、發明説明（163 ) unres.: 1 7H 0 實例 74: NMR: 0.9 ppm: mt: 6H; 1.3-3.5 ppm: unres.: 19H; 4.3-4.8 ppm: unres.: 2H; 5.2-5.7 ppm: unres.: 2H; 6.2-8.4 ppm: unres.: 16H 0 實例 77: NMR: 0.5-1.4 ppm: unres.: 18H; 2.1-3 ppm: unres.: 8H; 3.3-4.8 ppm: unres.: 7H; 5.2-5.65 ppm: unres.: 2H; 6.2-8.4 ppm: unres.: 16H; 9.15 ppm: s:lH o 實例 78: NMR: 1·4 ppm: s: 9H; 2·2-2·75 ppm: unres·: 5H; 2.9 ppm: t: 2H; 3.8 ppm: mt: 1H; 4.5 ppm: mt: 2H; 5 ppm: mt: 1H; 5.1-5.7 ppm: 2ds: 2H; 6.2-9.1 ppm: unres.: 20H; 9.6 ppm: s: 1H。 實例 79: NMR: 0.7-1.3 ppm: unres.: 12H; 2.1-3.1 ppm: unres.: 11H; 3.7-5ppm: unres.: 6H; 7.1-8.2 ppm: unres.: 16H; 1 0·85 ppm: s: 1 H 0 實例 80: NMR: 0.7-1.4 ppm: unres·: 12H; 2.2-3.2 ppm: unres.: 14H; 3.7-5ppm: unres.: 6H; 7-8.8 ppm: unres.: 1 1H; 1 0.8 ppm: s: 1 Η o 實例 82: NMR: 0.7-1.5 ppm: unres.: 12H; 2.4-3.3 ppm: unres.: 14H; 4-5.1 ppm: unres.: 6H; 7.2-9 ppm: unres.: 1 1H; 10 · 8 p p m: s: 1 Η o 實例 83: NMR: 1.4 ppm: s: 9H; 2-3 ppm: unres.: 1 OH; 3.6- 4.6 ppm: unres.: 4H; 4.9 ppm: mt: 1H; 5.95 ppm: s: 2H; 6.3- 7.7 ppm: unres.: 14H; 8.4 ppm: d: 1H; 9.65 ppm: bs: 1H 0 實例 84: NMR: 0.6-1.4 ppm: unres.: 12H; 2.4-3.2 ppm: _- 166 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1233923 A7 B7 五、發明説明（164 ) unres.: 1 1 H; 3.8-5.1 ppm: unres.: 6H; 7-8.9 ppm: unres.: 15H; 1 0.9 ppm: bs: 2H o 實例 85: NMR: 1 ppm: t: 6H; 2.3-3.7 ppm: unres.: 10H; 4.7 ppm: mt: 1H; 5 ppm: mt: 1H; 5.1-5.8 ppm: 2ds: 2H; 6.2-8.8 ppm: unres.: 20H; 12.15 ppm: sd: 1H。 實例 86: NMR: 1.2-2.55 ppm: unres·: 16 H; 2.85 ppm: mt: 2H; 3.1-4.4 ppm: unres.: 5H; 4.9 ppm: mt: 1H; 6.8-7.6 ppm: unres.: 16H; 8.4 ppm: d: 1H; 10.6 ppm: bs: 1H 0 實例 87: NMR: 0.6-1.3 ppm: unres.: 12H; 2.2 ppm: t: 2H; 2.35-3.1 ppm: unres.: 12H; 3.7-5 ppm: unres.: 6H; 6.9-7.8 ppm: unres.: 9H; 8.3 ppm: dd: 1H; 10.1 ppm: bs: 1H 0 實例 88: NMR: 0.7-1.3 ppm: unres·: 12H; 2·3 ppm: t: 2H; 2.4-3.1 ppm: unres.: 12H; 3.5-5 ppm: unres.: 6H; 7-7.7 ppm: unres.: 10H; 8.4 ppm: dd: 1H; 10 ppm: bs: 1H。 實例 89: NMR: 1.05 ppm: s: 9H; 1.85 ppm: s: 3H; 2.2 ppm: t: 2H; 2.6 ppm: s: 3H; 2.8 ppm: mt: 2H; 3.4 ppm: s: 2H; 3.7 ppm: s: 2H; 4.9 ppm: mt: 1H; 5.95 ppm: s: 2H; 6.3-8.6 ppm: unres.: 14H 0 實例 90: NMR: 1.5 ppm: s: 9H; 2.2-2.6 ppm: unres·: 8H; 3 ppm: unres.: 2H; 3.8-4.6 ppm: 2 unres.: 4H; 5.2 ppm: unres.: 1H; 7-9.2 ppm: unres.: 17H; lOppm: bs: 1H 0 · 實例 91: NMR: 1.5 ppm: s: 9H; 2.3 ppm: t: 2H; 2.4-2.6 ppm: unres.: 6H; 3 ppm: bd: 2H; 3.8-4.1 ppm: unres.: 3H; 4.4-5 ppm: unres.: 2H; 6 ppm: s: 2H; 6.6-7.8 ppm: unres.: 14H; 8.5 _-167 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1233923 A7 B7 五、發明説明（165 ) ppm: d: 1H; 10.4 ppm: bs: 1H 〇 實例 94: NMR: 0.9 ppm: t: 6H; 2.1-3.7 ppm: tin res·: 14H; 4.50 ppm: mt: 1H; 5-5.7 ppm: unres.: 3H; 6-8.6 ppm: unres.: 20H。 實例95:NMR:0·95ppm:t:6H;2·l-2·7ppm:unres·:9H;3-4 ppm: unres.: 9H; 5.4 ppm: q: 1H; 6.05 ppm: s: 2H; 6.4-7.8 ppm: unres.: 13H; 8.7 ppm: d: 1H o 實例 99: NMR: 1.5 ppm: s: 9H; 1.9-2.55 ppm: unres.: 10H; 2.6-3.1 ppm:unres.: 6H: 3.75-4.8 ppm: unres.: 4H; 5.05 ppm: mt: 1H; 6.7-7.8 ppm: unres.: 14H;8.55 ppm: d: 1H; 9.4 ppm: bs: 1H 〇 實例 101: NMR: 0.5-1.4 ppm: unres·: 18H; 2.1-3 ppm: unres.: 7H; 3.3-4.9 ppm: unres.: 11H; 6.1-8.4 ppm: unres.: 1 6H; 9.1 ppm: bs: 1 H。 實例 102: NMR: 0.8-1.2 ppm: unres.: 6H; 1.5 ppm: s: 9H; 2.2-3.1 ppm: unres.: 13H; 3.7-5.1 ppm: unres.: 6H: 6.1 ppm: s: 1H; 6.5-7.8 ppm: unres.: 9H; 8.3-8.6 ppm: unres.: 1H; 9.5 ppm: bs: 1 Η o 實例 103: NMR: 0.8-1.5 ppm: unres.: 12H; 2.35 ppm: t: 2H; 2.5 ppm: s: 6H; 2.6-3.1 ppm: unres.: 5H; 3.45 ppm: mt: 1H; 3.80.1 ppm: unres.: 6H; 6.15 ppm: s: 2H; 6.5-7.8 ppm: unres·: 9H; 8.3-8.6 ppm: unres·: 1H; 10.5 ppm: bs: 1H o 實例 104: NMR: 0.7 ppm: mt: 6H; 1.4 ppm: s: 9H; 2.2-3 ppm: unres.: 10H; 3.8 ppm: mt: 1H; 4.3-4.9 ppm: unres.: 4H; -168 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
1233923 A7 B7 五、發明説明（166 ) 5·2,5.7 ppm: 2s: 2H; 6.2-8.4 ppm: unres·: 16H; 9.5 ppm: s: 1H。 實例 105: NMR: 1.4-2.4 ppm: unres.: 14H; 2.5 ppm: s: 6H; 2.65 至 5 ppm: unres.: 12H; 6.1 ppm: s: 2H; 6.5-7.8 ppm: unres.: 9H; 8.45 ppm: d: 1H; 10.8 ppm: bs: 1H o 實例 106: MH' 765 實例 107: MH + : 765 實例 108: NMR: 0·6至 1.4 ppm: unres·: 15H; 2.1 至 3.5 ppm: unres.: 11H; 3.6 至 4.9 ppm: unres·: 5H; 5.2 至 5.7 ppm: 2s: 2H; 6.2至 6.5 ppm: unres.: 3H; 7 至 8.4 ppm: unres.: 13H; 9.8 ppm: bs: 1H 0 實例 109: NMR: 0.5 至 1.5 ppm: unres·: 18H; 2.1 至 3 ppm: unres.: 10H; 3.4 至 4.9 ppm: unres.: 7H; 5.75 至 5.80 ppm: 2s: 2H; 6.2 至6.65 ppm: unres.: 3H; 7至 7.6 ppm: unres·: 7H; 8.1 至 8.4ppm: unres.: 2H; 8.8 ppm: bs: 1 Η o 實例1 10
取含250 mg製法3.8所得化合物、74 mg 2·茶績醯氯與171 μΐ DIPEA之10 ml DCM混合物於室溫下攪拌一夜。介質濃 -169 - 本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1233923 A7 B7 五、發明説明（167 ) 縮至乾後，溶於EtOAc中，以水與飽和NaHC03溶液洗滌。 所得溶液以pH 2緩衝液萃取後，以飽和NaHC03溶液鹼化 至pH 8。此混合物以DCM萃取後，以飽和NaCl溶液洗條， 所得混合物溶於EtOAc/Et20混合物中，添加鹽酸之醚溶液 ，製備鹽酸鹽，得到140 mg所需化合物。 NMR: 0.7 至 2.1 ppm: unres.: 18H; 2.3 至 3.2 ppm: unres·: 9H; 3.3 ppm: mt: 1H; 3.8,1.5 ppm: unres.: 4H; 5.4:1. 5.8 ppm: 2s: 2H; 6.4至 6.8 ppm: unres·: 3H; 7.1 至 8.2 ppm: unres·: 11H; 8.2至 8.5 ppm: mt: 2H; 9.4至 10·3 ppm: 2 bs: 1H。 a2D5= + 50〇 (c= 1 ； MeOH) MH+: 727 實例111
依據上述實例之方法操作，由製法3.8所得化合物與6-甲 氧基莕-2 磺醯氯（依 J. Med. Chem.，1999, 11，3557-3571 之方 法製得）為起始物，製備此化合物。 NMR: 0.6至 2 ppm: unres.: 18H; 2.2至 3.6 ppm: unres.: 10H; 3.8至 5 ppm: 7H; 5·4至 5·8 ppm: 2s: 2H; 6.3至 6.6 ppm: unres·: -170 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1233923 A7 B7 五、發明説明（168 ) 3H; 7.1 至 8.1 ppm: unres.: 10H; 8」至 8.5 ppm: unres·: 2H; 9.4 至 10.2 ppm: 2bs: 1H。 = + 32。(c=l ； MeOH) MH" : 757 實例m a
取152 mg實例1 1 1所得化合物置入50 ml DCM與20 ml飽 和N a H C〇：'、溶液混合物中。所得有機相脫水，然後濃縮，產 生鹼型化合物。介質溶於5 ml DCM中，以75 mg 60%間氯 過苯甲酸於室溫下處理卜j、時。反應混合物以DCM萃取， 有機相以飽和NaCl溶液洗滌。自甲基第三丁基醚中結晶後 ，得到0.1 4 g所需化合物。
MhT: 773 NMR: 0.6 至 1.8 ppm: unres.: 18H; 2.2 至 3.4 ppm: unres.: 10H; 3.8 ppm: s: 3H; 4.3 至 4.9 ppm: unres.: 4H; 5.4 至 5.6 ppm: d: 2H; 6·3 ppm: mt: 3H; 7.1 至 7.8 ppm:unres.: 10H。 -171 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1233923 A7 B7 五、發明説明（169 ) 實例112
取225 mg製法3.9所得產物置入3 ml TFA與10 ml DCM中 ，混合物於室溫下攪摔30分鐘。介質濃縮後，於iPr20中研 磨。傾析排出所形成之油狀物。取此油狀物溶於5 ml DCM 中，以100 μ ΙΤΕΑ及82 mg 2-莕磺醯氣依序處理，同時添加 TEA以保持pH 7。介質攪掉一夜後，濃縮。以EtOAc萃取， 以水（3次）及飽和NaCl溶液洗滌。自Et0Ac/Et20混合物中結 晶後，製得鹽酸鹽。 NMR: 0.5 至 2 ppm: unres·: 16H; 2·2至 3 ppm: unres·: 11H; 3.2 至 4.8 ppm: unres·: 5H; 5.3 與 5.6 ppm: 2s: 2H; 6.3 至 6·6 ppm: unres.: 3H; 7 至 7.3 ppm: unres.: 2H; 7.4 至 7.8 ppm: unres.: 6H; 7.9至 8.1 ppm: unres·: 5H; 8.3 ppm: mt: 1H。 a2D5 = + 42.1° (c=l ； MeOH) MH+: 727 實例113 裝 訂
k (I)，HC1: (R，R)
172 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1233923 A7 B7 五、發明説明（170 ) /Me R4 = -CO-N 公 4 ^iPr
依據上述實例所述方法，由製法3.8所得化合物與製法 1.33步驟A所得化合物為起始物，製備此化合物。 MH+ : 777 實例114
依據上述實例所述方法，由製法3.10所得化合物與製法 1.33步驟A所得磺醯氯為起始物，製備此化合物。 MH+: 785 採用上述方法，製備根據本發明其他式（I)化合物，並利 用其質譜與NMR光譜確認。示於下列兩個表： 173 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝 訂
線 1233923 A7 B7
1233923 A7 B7
1233923 A7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1233923 A7 B7
1233923 A7 B7
1233923 A7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1233923 A7 B7
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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1233923 五、發明説明（183 ) A7 B7
212 HC1 玎
MeO
-iu
〇
Me
0- 213
MeO
〇 II /Me 心N、听
Me HC1 線
F
Me
214 (R，R)
MeO
Me 〇 II /Me -C-N ^iPr
Me·
•N
Me" HC1 215 (R，R)
〇 II /Me ^iPr
Me 〇
Me
HC1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） -186 - 0」 1233923 A7
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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1233923 A7 B7 五、發明説明（186 ) 實例 Ri R3 r4 nCR]1 Rl2 鹽 232 (R，R) ,X〇r ό 〇 II /Me 心Ν、 Me、 -p Me^ HC1 233 (R,R) 6 〇 II /Me -C-N U、iPr Me〜 -D Me〆 HC1 234 0 Λ. τ 〇 II /Me Me -p HC1 235 Q / f人ΐ 〇 II /Me -〈脐 \iPr HC1 236 (R’R) j〇a Et〇 ό 〇 II /Me Me〜， -P Me^ HC1 237 ((R，S)，R) 6 OMe 〇 II ,Me Μ6>λ -yv Me^ HC1 238 ((R，S)，R) ό X a 〇 ^iPr Mes, -p Me^ HC1 239 (R，R) ό 〇 』_nG Me"TA -V7 Me^ HC1 240 (R，R) ό 兄厂Λ -c-V) Μ6>-λ -yv HC1 -189 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923 A7
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線 1233923 A7 B7 五、發明説明（194 實例
Ri R3 r4
/RnnC R 12 鹽 297 (R，R)
MeO
〇j 〇 II /Me
HC1 298((R，S)，R)
〇 II /Me
Me
HC1
MeO
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1233923 A7 B7 五、發明説明（195 )
-198 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1233923 A7 B7
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 裝 訂 k 1233923 A7 B7 五、發明説明（197
此外’由各種不同如式RjC^Hal磺醯基卤化物與式（V)化 合物（其中Y代表C〇NR8R9且Z代表CH2NRUR12)反應，進行”平 行合成法”，製備數種根據本發明化合物。 个 實例319至335 A)取0.98 g製法3.2所得化合物於40 ml CH3CN與10 ml 〇 混合物中製成溶液。 Μ Β)準備幾隻試管，各含有： -1 · 0 1 4 m 1 Α所製備之溶液，亦即4 0 μ m ο 1 ; -1.2當量如式R^SC^CI磺醯氯，亦即48 μηιοί ; -1.5當量嗎啉甲基聚苯乙烯樹脂，3·64 mmol/g，亦 1 6.5 mg樹脂。 、即 C)试管於室溫下攪拌24小時，·然後分別以0.6當量泉 -200 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1233923 A7 B7 五、發明説明（198 ) 基甲基）胺樹脂，亦即6 mg處理。 各試管過濾及濃縮，介質溶於D M S 0中，得到每升含 1 μ mol所需化合物之溶液。所形成化合物之性質與純度係 測定Η P LC滯留時間（Rt，以分鐘表示）與質譜來追蹤。 所得之根據本發明化合物之溶液未再進一步修飾即用於 測定該化合物對舒緩激肽B!受體之親和性。 下列實例中採用之磺醯氯Ri S〇2C 1可自商品取得。
表XII
-201 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923 A7 B7
1233923 A7 B7 五、發明説明（200 ) 實例 Ri 質量 Rt (分鐘） 332 V Cl 720 4.2 333 Λ X Ju 708 4.26 334 f3c〆 ό 772 4.33 335 /V1 O-N 709 3.82 實例336至338 A) 取1.924g製法3.1所得化合物於100 ml CH3CN中製成溶液。 B) 準備幾隻試管，各含有： -941 μ 1 A所製備之溶液，亦即40 μπιοί ; -1.2當量如式1^〇2(：1磺醯氯，亦即48 μηιοί ; -1.5當量嗎啉甲基聚苯乙烯樹脂，3.64 mmol/g，亦即 16.5 mg樹脂； -0.2當量DMAP/聚苯乙烯樹脂，用為活化劑； C)試管於室溫下攪拌2 4小時，然後分別以0.6當量參（2 -胺基甲基）胺樹脂，亦即6 m g處理。各試管過遽及濃縮， 介質溶於DMSO中，得到每升含1 μηιοί所需化合物之溶液 -203 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
訂
線 1233923 A7 B7 五、發明説明（202 ) 基）胺基）-3-(4-(二異丙基胺基甲基）苯基）-N-異丙基-N-甲基 丙醯胺 (IV) (R，R) : X = H，= H, R3 .Me R4 = C〇N( R5 iPr iPr A) 取8.6 g實例38步驟B所得化合物溶於DCM中，以飽和 NaHC03溶液與飽和NaCl依序洗滌。脫水與濃縮後，得到 5.4 3 g所需化合物之無水泡末狀物形式。 B) 取524.7 mg製法A所得化合物於25 ml CH3CN中製成溶 液。 C) 準備幾隻試管，各含有： -1 ml B所製備之溶液，亦即40 μπιοί ; -1.2當量如SRiSC^Cl橫酿氯，亦即48 μπιοί ; -1 ·5當量嗎淋甲基聚苯乙缔樹脂，3.64 μπιοί/g，亦即 16.5 mg樹脂。 D) 試管於室溫下攪摔24小時，然後分別以0.6當量參（2-胺基甲基）胺樹脂，亦即6 mg處理。各試管過濾及濃縮， 介質溶於DMSO中，得到每升含1 μπιοί所需化合物之溶液 。所形成化合物之性質與純度係測定HPLC滯留時間（Rt， 以分鐘表示）與質譜來追縱。 所得之根據本發明化合物之溶液未再進一步修飾即用於 測定該化合物對舒緩激肽h受體之親和性。
-205 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 裝 訂
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五、發明説明（2〇3 )表XIV
實例 Ri 質量 Rt:分鐘 339 748 5.22 340 704 4.79 341 Cl 〇V- 754 5.08
訂
-206 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923 A7 B7
1233923 A7 B7 五、發明説明（206 ) (IV) (R,R) : X = H, = H, R3 =
,r5 = -ch2n
由製法2.47與1.13所得化合物製備此化合物：此二化合物 必需脫除保護基後反應，脫除保護基後，產生所需化合物 之雙（三氟乙酸鹽）。 A) 取210 mg此雙（三氟乙酸鹽）溶於DCM中，以飽和 NaHC03溶液與飽和NaCl依序洗滌。脫水與濃縮後，得到 141 mg所需化合物之油狀物。 B) 取141 mg步驟A所得化合物於20 ml CH3CN中製成溶液。 C) 準備幾隻試管，各含有： -1.48 ml所製備之溶液，亦即20 μπιοί ; -1.2當量如式1^02(：1磺醯氯，亦即24 μιηοΐ ; -1 ·5當量嗎淋甲基聚苯乙晞樹脂，3.64 μπιοί/ g，亦即 8.24 mg樹脂。 D) 試管於室溫下攪拌24小時，然後分別以0.6當量參（2-胺基甲基）胺樹脂，亦即3 mg處理。各試管過濾及濃縮， 介質溶於DMSO中，得到每升含1 μπιοί所需化合物之溶液 。所形成化合物之性質與純度係測定HPLC滯留時間（Rt， 以分鐘表示）與質譜來追縱。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1233923 A7 B7 五、發明説明（207 )
表XV
-210 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923 A7
本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210X297公釐)
"曰?ί94U補无 1233923
(以上各欄由本局填註） Α4 C4 、 中文說明書替換頁(94年2月） 專利説明書 中 文 包含經取代胺甲基之N-(芳磺醯基）β-胺基酸衍生物，製備彼 等之方法及包含彼等之醫藥組合物 英 文 N-(ARYLSULPHONYL) BETA-AMINO ACID DERIVATIVES COMPRISING A SUBSTITUTED AMINOMETHYL GROUP, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM’’ 姓 名 國 籍
2.珍格蓋特 JEAN GOUGAT 4.派瑞普瑞歐# PIERRE PERREAUT -、發明 人 住、居所 姓 名 (名稱） 國 籍 1.伯納德菲拉瑞 BERNARD FERRARI 3.伊維特伊紐克斯 YVETTE MUNEAUX 5.萊歐尼爾莎倫 LIONEL SARRAN 1. -5.均法國 FRANCE 1 ·法國里斯麥泰爾市佩拉羅斯街251號 251 CHEMIN DES PERAYROLS, FR-34270 LES MATELLES FRANCE 2. 法國葛拉貝爾市瑞歐街8號 8 LOTISSEMENT LE RIO? FR-34790 GRABELS FRANCE 3. 法國里斯麥泰爾市佩拉羅洳街266號 266 CHEMIN DES PERAYROLS, FR-324270 LES MATELLES FRANCE 4. 法國聖吉利菲斯市維尼布蘭奇街146號 146 RUE DES VIGNES BLANCHES, FR-34980 SAINT GELY DU FESC FRANCE 5. 法國茂奎歐市洛提賽門區洛提雷街7號 7 IMPASSE DU ROITELET，LOTISSEMENT’LA CLE DES CHAMPS FR-341 λΟ MATTGTTTO FRANCE_
法商賽諾菲-安萬特公司 SANOFI-AVENTIS 法國FRANCE 三、申請人 住、居所 (事務所)
法國巴黎市法蘭西大道174號 174 AVENUE DE FRANCE, FR-75013 PARIS S表名
伊莉莎白紹瑞特-里麥崔 THOURET-LEMAITRE, ELISABETH 本紙張尺度適财s S家檩準(CNS) A4規格(21GX297公奸 0, 123 3 9$3〇91106017號專利申請案 中文說明書替換頁(93^ 8月）
發明説明（ 親合性。 已發現對舒緩激肽受體具有偏向舒緩激肽I受體之選擇 親合性 < 新穎化合物，其係舒緩激肽&受體拮抗劑，並具 有吸收上之優點。 此等化5物可用於製備醫藥產品，適用於治療或預防涉 及舒緩激肽與心受體之任何病症，尤指發炎病症及持 或慢性炎症。 因此根據本發明一方面之主題為如下式化合物：
RrSO?-N-CH-CH?-C-NH-CH-R, I 2 II I 4
R, 0 CHU (I)
其中 h代表苯基乙烯基；未取代或經相同或相異心取代一次 或多次之苯基；未取代或經相同或相異&取代一次或多 次之蕃基；四氫審基；莕並[以谓以]間二氧雜環戊烷_ 基；選自下列之雜環基：喳啉基、異喳啉基、卜苯並 呋喃-2-基、2，1，3-苯並哼二唑-4-基、2，丨，弘苯並噻二唑一 4-基、1，3-苯並，塞唑-2-基、1-苯並噻吩-2·基、ih_吡唑_ 4-基、噻吩-2-基、5-異呤唑噻吩-2-基、苯並嘍吩基、 嗔吩並[3,2-c；K咬-2-基；該雜環基係未取代或經相同或 -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 12339¾¾ 帚106017號專利申請案 中文說明書替換頁(93年8月） A7 B7 五、發明説明（ 修正
相異Re取代一次或多次； R2代表氲或（C1-C4)燒基，R3代表未取代或經相同或相異 R?取代一次或多次之苯基；選自下列之雜環基：苯並 [1，3]間二氧雜環戊烷-5-基、2，1，3-苯並噻二唑基、 2，1，3-苯並噚二唑基、苯並嘍吩基、2,3•二氫苯並 [1’4] 一 σ号燒-6 -基、苯並咬喃基、二氫苯並咬喃基、I，〕· 違峻-2-基、17夫喃基與ρ塞吩基，該雜環基係未取代或經鹵 原子或（CrCJ烷基取代一次或多次； 或者’ &代表未取代或經相同或相異取代一次或多次 之苯基；選自下列之雜環基：苯並[L3]間二氧雜環戊烷_ 5_基、吡啶基與茚滿基，且R3代表氫； 心代表-CONR8R9基團；-CSNR8R9基團；-COR13基團；未 取代或經相同或相異R1 〇取代一次或多次之苯基；選自下 列之雜環基：吡啶基、咪唑基、呋喃基、苯並咪唑基、 苯並嚷吐-2-基與苯並[1，3]間二氧雜環戊烷-5-基，該基 團係未取代或經一個或多個甲基或自原子取代； R5代表-CHzNCC^NRhRu ; R6代表鹵原子；（c卜c〇烷基；三氟甲基；（Ci-co烷氧基； 2-氟乙氧基；三氟甲氧基、亞甲二氧基或二氟亞甲二氧 基； R7代表鹵原子；（Ci-co烷基；苯基；三氟甲基；（cvcd烷 氧基；芊氧基；三氟甲氧基；
Rs與R9分別獨立代表氫；（Ci_C4)烷基；（C^CO環烷基； (C3-c7)環烷基（Cl-C4)烷基；ω-((：ι-(：4)二烷基胺基（C2_c4) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ297公釐） 31060Π號專利申請案 中文說明書替換頁(93年8月） A7 B7 五 、發明説明（ 修正 年月曰、：；生8: 1涵无 5衣戊乾-6-基；該雜環基係未取代或經相同或相異R6取代 一次或多次； I代表氫或（C^C：4)烷基，r3代表未取代或經相同或相異 R7取代一次或多次之苯基；選自下列之雜環基·苯並 [1’3]間二氧雜環戊烷基，其係未取代或於2_位置上經 2個氟原子取代；2，^-苯並噻二唑j基；2，夂二氫苯並 [^，4]二呤烷冬基；1，3-噻唑七基；1-苯並呋喃基；^ 苯並呋喃-5_基；呋喃基；噻吩_2_基；噻吩_3_基； 或h代表未取代或經相同或相異心取代一次或多次之苯 基；選自下列之雜環基：苯並Γ1 31間-片扯0 个卫1*1…間一乳雜環戊烷_5-基 比咬基，莽滿基；且r3代表氫； I代表-CONR8R9基團；未取代 一、A ★ > 、 尺、，二相R或相異R10取代 久或夕次之苯基；選自下列之雜 ^ ^ 基·吡哫基、咪唑 基、呋喃基、苯並咪唑基、苯並噻 、 二氧雜環戊烷-5-基，該基團可未取七·-土人丰並[1，3]間 R5代表-CHbNRuRu ; 2 I 一個甲基取代； R6代表鹵原子；（Ci-C〇烷基；三氟 ;2-氟乙氧基；三氟甲氧基、亞 :’（CVC4)烷氧基 氧基； 〜乳基或二氟亞甲二 氣甲基；（CVC4)烷氧基 R7代表鹵原子；（Ci-C4)烷基； ;苄氧基；三氟甲氧基； R8與R9分別獨立代表氫；（C^c：4)燒其. (c3-c7)環燒基（cvc4)燒基；及(C3-C7)壞烷基； 烷基； 4 一烷基胺基（c2-c4) -9 - 12339#為1106017號專利申請案 A7 B7
中文說明書替換頁(93年8月） 五、發明説明~~^ a -R1代表、2,4-二氯+甲基苯基、莕基、6_甲氧基茶I基 ' 3-甲基苯並噻吩基、3_甲基氯苯並噻吩_2_基、夂甲 基-5-甲氧基苯並噻吩|基、3_甲基各甲氧基苯並嘍吩 基或3-甲基-1-苯並呋喃|基；&、&、心與^如式⑴化合 物之定義； b _ R2代表氫，且Rs最好代表苯並[u]間二氧雜環戊烷 基或未取代或經一個鹵素取代之苯基；Ri、心與&如式⑴ 化合物之定義； c-r4代表-conr8r9基團，且_NR8r9最好代表二（C「C4)烷 胺基’最特別指N-甲基異丙基；吡咯啶基或哌啶基，其係 未取代或經甲基或鹵素取代一或二次；與如 式⑴化合物之定義； d- R5代表-CH^RnRi2基團，其中_NRllRi2代表乙基異丁 基胺基、乙基異丙基胺基、乙基_第三丁基胺基、二異丙基 胺基、環戊基甲基胺基或環戊基乙基胺基或未取代或經甲 基或自素取代一或多次之哌啶基；Ri、r2、心與&如式⑴ 化合物之定義； 因此，較佳者，本發明係有關如下式化合物： R! S〇2NH-(pa-CH，-C-NHf Η 心 NR又 I -丨| 1丨丨8、 (la) R3 o ch,o
_ - 11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
12339為1106017號專利申請案 中文說明書替換頁(93年8月） 五、發明説明（9 ) 其中： -Ri代表2,4-二氯甲基苯基、荅基、6_甲氧基莕-2-基、 3-甲基苯並噻吩-2-基、3-甲基-5-氯苯並嘧吩-2-基、3-甲 基-5-甲氧基苯並噻吩基、3-甲基甲氧基苯並，塞吩_ 2-基或3-甲基-1-苯並呋喃基； -R3代表苯並[1，3]間二氧雜環戊烷-5-基或未取代或經一個 鹵素取代之苯基； -R8與R9及其所附接之氮原子共同形成二（Cl_C4)烷胺基、 叶匕咯啶基或哌啶基，其係未取代或經甲基或函素取代一 或二次； -1^11與1^2及其所附接之氮原子共同形成乙基異丁基胺基 、乙基異丙基胺基、乙基-第三丁基胺基、二異丙基胺 基、環戊基甲基胺基或環戊基乙基胺基或未取代或經甲 基或_素取代一或多次之成淀基； 及其與礦物酸或有機酸形成之鹽與/或其溶合物或其水合 物。 以呈（R，R)組態之式（la)化合物特別佳。 最特定言之’本發明之主題係選自下列之化合物： -(R，R) 2-((3-( 1，3-苯並間二氧雜環戊燒-5-基）-3-(((6 -甲氧 基-2-萘基）橫醯基）胺基）丙醯基）胺基）-3-(4-((2，6-順-二甲基_ 1-峰啶基）甲基）苯基）-N-異丙基-N-甲基丙醯胺； -(R，R) 2-((3-( 1，3-苯並間二氧雜環戊燒基）-3-((2-蕃基 磺醯基）胺基）丙醯基）胺基）-3-(4-((環戊基（乙基）胺基）甲基） 苯基）-N-異丙基-N·甲基丙醯胺； -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
12339@蟲1106017號專利申請案 中文說明書替換頁(93年8月） A7 ____B7 五、發明説明（10 ) -(R，R) 3-(4-((2,6-順-二甲基-1-哌啶基）甲基）苯基）-2-((3-(((6-甲氧基-2-茬基）續醯基）胺基）-3-苯基丙醯基）胺基）-N-異丙基-N-甲基丙醯胺； • (R，R) 2-((3-( 1，3-苯並間二氧雜環戊烷-5-基）-3-(((6-甲氧 基-2-莕基）磺醯基）胺基）丙醯基）胺基）-3-(4-((第三丁基（乙 基）胺基）甲基）苯基）-N-異丙基-N-甲基丙醯胺； -(R，R) 2-((3-( 1,3-苯並間二氧雜環戊烷-5-基）-3-(((3-甲基-1-苯並噻吩-2-基）磺醯基）胺基）丙醯基）胺基）-3-(4-((2,6-順-一甲基-1-喊淀基）甲基）苯基）-N-異丙基-N-甲基丙酸胺； -(R，R) 3-(4-((2,6-順-二甲基-1-哌啶基）甲基）苯基）-2-((3-(((5-甲氧基-3-甲基-1-苯並噻吩-2-基）磺醯基）胺基）-3-苯基 丙醯基）胺基）-N-異丙基-N-甲基丙醯胺； -(R，R) Ν-(4-((2,6·順-二甲基-1-哌啶基）甲基）芊基）-3-(((6-甲氧基-2-莕基）磺醯基）胺基）-3-苯基-N-(l-哌啶基羰基） 丙醯胺； -(R，R) 2-((3-(4-氯苯基）-3-(((6-甲氧基-2-莕基）磺醯基）胺 基）丙醯基）胺基）-3-(4-((2,6-順-二曱基-1-哌啶基）甲基）苯 基）-N-異丙基-N-甲基丙醯胺； -(R，R) 3-(4-((2,6-順-二甲基-1-哌啶基）甲基）苯基）-2-((3-(((6-甲氧基-2-萘基）磺醯基）胺基）-3-苯基丙醯基）胺基）-N，N-一乙基丙酿胺； -(R，R) 2-((3-(3-氟苯基）-3-(((6-甲氧基-2-莕基）磺醯基）胺 基）丙醯基）胺基:)-3-(4-((2,6-順-二甲基-1-哌啶基）甲基）苯 基）-N-異丙基-N-甲基丙醯胺； ____ - 13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
12339@品1106017號專利申請案 中文說明書替換頁(93年8月） 五、發明説明（11 ) -(R，R) 2-((3-(1，3 -苯並間二氧雜環戊燒-5-基）-3-(((3 -甲基_ 1-苯並呋喃-2-基）磺醯基）胺基）丙醯基）胺基）_3-(4_((2,6-順_ 二甲基-1-哌啶基）甲基）苯基）_N•異丙基甲基丙醯胺； -(R，R) 2-((3-(1，3-苯並間二氧雜環戊燒-5-基）-3-((2-莕基 磺醯基）胺基）丙醯基）胺基）-3-(3-((第三丁基（乙基）胺基）甲 基）苯基）-N-異丙基-N-甲基丙醯胺； -(R，R) 3-(4-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基甲基）苯基 U，3-苯並間二氧雜環戊烷-5-基）-3-(((6-甲氧莕基）磺醯基）胺 基）丙醯基）胺基）-N-異丙基-N-甲基丙醯胺； 及其與礦物酸或有機酸形成之鹽與/或其溶合物或其水合 物0 根據本發明另一方面係有關一種製備式⑴化合物，其鹽 類與/或其溶合物或其水合物之方法，其特徵在於： 由如下式之酸或此酸之官能衍生物： I1 X^N-CH-CH^CC^H (II) 其中R2與如式（I)化合物之定義，X代表氫或Ri-S〇r基團 ’其中Ri如式⑴化合物之定義，或N-保護基，與如下式化 合物反應：
H.N-CH-Y
-I CH,
Z -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） I2339g^1106017號專利申請案 I ^ 中文說明書替換頁(93年8月）d 充 五、發明説明（39 ) 式（ΠΙ)中，&代表CSNRSR9之化合物之製法係由勞森試 劑（LaWesson’s reagent)與式（ΠΙ)中，&代表 c〇nr8r9且其他 取代基相同之類似化合物反應（Tetrahedron，1985，红（22) 5061-5087) 〇 純光學式（III)化合物之製法為依標準方法解析消旋混合 物’如：使用光學活性劑或酵素之方法。例如：當式（IH) 中’ Y代表-CONR8R9或（CVC4)燒氧羰基且Z=CN時，此化合 物可使用〜0 97/25315所述方法製備；當式（111)中，丫代表 峨淀基且Z=CN時，此化合物可使用Tetrahedron，1995 51/46，12731-12744 或 Synthesis，1996, No 8，991-996所述方 法製備。 式（II)與（III)化合物中，有些為新穎化合物，且成為本發 明另一方面〇 Λ 如下式化合物： X-NH-CH-CH2-C〇2H (Da)
I 其中： • X代表氫或N-保護基； 及3代表選自下列之雜環基：（2,2·二氟）苯並[丨，3]間二氧雜 環戊烷-5-基、3-異丙基苯基、3-三氟甲氧苯基、2，丨，3•苯 並呤二唑-5-基、苯並p塞吩-5-基、1-苯並呋喃基、^苯 並呋喃-4-基、卜苯並呋喃-3-甲基-5-基' 2,3-二氫苯並咬 喃-4-基； _- 42 -
本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS) A4規格(210X297公釐)
五、發明説明（40 Ι2%¥(3ιι_17號專利申請案 中文說明書替換頁(93年8月） 及其與礦物酸或有機酸形成之鹽，其係呈消旋物 映異構物型； 也對 為新穎化合物且成為本發明之_部份。 如下式化合物： R^O.-NT^-CH-CH^COOH (nb) l R， 其中： -R!代表苯基乙烯基；選自下列之雜環基：喳啉基、丨_苯 並呋喃-2-基、2，1，3-苯並噚二唑·4基、2，丨，3_苯並噻二 唑-4-基、1，3-苯並噻唑-2-基、丨·苯並嘍吩_2_基、吡 唑-4-基、嘍吩-2-基、5-異啰唑噻吩基、苯並噻吩-2_ 基、違吩並[3,2-c；K咬-2-基；萘並[2,3-d][1，3]間二氧雜 環戊烷-6-基；該雜環基可未取代或經相同或相異&取代 一次或多次； -R2代表氫或（CrC4)烷基，&代表未取代或經相同或相異 R?取代一次或多次之苯基；選自下列之雜環基：苯並 [1，3]間二氧雜％戊烷-5-基，其係未取代或於入位置上經 2個氟原子取代；2，1，3-苯並噻二唑j基；2，丨，弘苯並哼二 唑-5-基；苯並噻吩-5-基；2,3-二氫苯並[丨〆]二嘮烷基 ;1-苯並吱喃-2-基；1-苯並呋喃基；^苯並呋喃基 ;1-苯並呋喃-4-基；1-苯並呋喃甲基_5_基；2，3-二氫 苯並呋喃-4-基，1，3-噻唑-2-基；呋喃基；嘧吩基；嘧 吩-3-基； ____, 43 - 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210x2町公釐)
1233餐^ _17號專利申請案 中文說明書替換頁(93年8月） 五、發明説明（41 ) -或反2代表未取代或經相同或相異R6取代一次或多次之苯 基；苯並[1，3]間二氧雜環戊烷-5-基；吡啶基；茚滿基； 且以3代表氫； -I代表鹵原子；（Ci-c：4)烷基；三氟甲基；（g-co烷氧基 ，2-氟乙氧基；三氟甲氧基、亞甲二氧基或二氟亞甲二 氧基； •汉7代表函原子；（Ci-C4)烷基；苯基；三氟甲基；（Cl-C4) 燒氧基；苄氧基；三氟甲氧基； 及其與礦物酸或有機酸形成之鹽，其係呈消旋物型或純對 映異構物型；為新穎化合物且成為本發明之一部份。 如下式化合物： H7N-*CH-R.
(ΠΓ) 其中 FU代表-CONR8R9基團、csnr8r9基團；c〇R13基團；未取 代或經相同或相異R1〇取代一次或多次之苯基；選自下列 之雜環基：吡啶基、咪唑基、呋喃基、苯並咪唑基、苯 並邊嗤-2-基與苯並[i，3]間二氧雜環戊烷基，該基團 可未取代或經一個甲基取代； R5代表基團； -44 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 123392391106017號專利申請案 中文說明書替換頁(93年8月） A7 B7
五、發明説明（50 ) 異醚：異丙醚 DCM :二氯甲烷 DMF : N，N-二甲基甲醯胺 DMSO :二甲亞石風
EtOAc :乙酸乙醋 THF ··四氮咬喃
AcOH :乙酸 TFA ··三氟乙酸 TEA :三乙胺 DIPEA :二異丙基乙胺 DMAP : 4-二甲胺基吡啶 DCE :二氯曱烷 DCC : 1,3-二環己基碳化二亞胺 DCU :二環己基脲 丁3丁1；:0-(111-苯並三唑-1-基）->1^’，凡’-四甲基糖醛鑌四 氟硼酸鹽
Boc ··第三丁氧羰基 (Boc)20 :二碳酸二-第三丁酯 青黴素醯胺係由希格馬藥廠（Sigma)售出 艾卡酶（Alealase)係由諾弗藥廒（Novo)售出
Sephadex® LH 20 :由法馬藥廠（Pharmacia)售出 BOP :苯並三唑-1-基氧參（二甲胺基）鱗六氟磷酸鹽 KHS04/K2S〇4 緩衝液：16.66 g KHS04 與 32.32 g K2S〇4 含 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 12339為 #^的1106017號專利申請案 中文說明書替換頁(93年8月） 五、發明説明（56 A7 B7
與4.5 ml IN NaOH之15 ml二呤烷溶液中，混合物於室溫下 揽掉一夜。加水稀釋反應混合物，以Et〇Ac洗滌，添加濃 HC1酸化水相至PH 1，以醚萃取，有機相以飽HC1洗 滌，經NazSO4脫水，真空蒸發排除溶劑。得到14丨g所需 產物；m. p. = 19 0 °C。 製法1.6 3-(3,4-二甲氧苯基）-3-(莕-2-確酿基胺基）丙酸
A) 3-胺基-3-(3，4-二甲氧苯基）丙酸鹽酸鹽 取含5 g 3,4-二甲氧基苯甲醛、3.131 g丙二酸與4.64 g乙 酸銨之50 ml EtOH溶液回流5小時。冷卻至室溫後，抽吸過 濾所形成之沉澱。沉澱溶於水中，添加IN HCL酸化至pH 2 ，以DCM洗滌水相，真空濃縮。殘質溶於水中，再次真空 濃縮。殘質溶於EtOH中，真空蒸發。得到2.99 g所需產物。 B) 3-(3,4-二甲氧苯基）-3-(茬-2-磺醯基胺基）丙酸 依據製法1.5之步驟B)所述方法，由1 g前一步驟所得化 合物與7.65 ml IN NaOH之15 ml二呤烷溶液為起始物，製 備本化合物。得到1 · 3 3 g所需產物。 製法1.7 3-(苯並[1，3]間二氧雜環戊烷-5-基）-3-(莕-2-磺酿基胺基） 丙酸 本紙張尺度適用中賴家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董) ^ ~— I2339g^n〇6〇i7號專利申請案 中文說明書替換頁(93年8月）
五、發明説明（57 )
A) 3 -胺基- 3- (苯並[1，3]間二氧雜環戊燒-5-基）丙酸 依據 Bioorg· Med. Chem·，1994, (9)，881所述方法，製備 此化合物。 B) 3-(苯並[1，3]間二氧雜環戊烷-5-基）-3-(莕-2-磺醯基胺 基）丙酸 添加IN NaOH至含2·16 g前一步驟所得化合物之40 ml二 σ号燒懸浮液中，至pH= 11.8為止，然後分批添加2.33 g 2-莕 磺醯氯，混合物於室溫下攪拌2小時，同時添加1 N NaOH ，以保持pH在10.5-11.5。加等體積水稀釋反應混合物，以 EtOAc洗滌水相，添加6N HC1酸化水相至pH 1.5，以EtOAc 萃取，有機相以KHS〇4/K2S〇4緩衝液、飽和NaCl溶液洗滌 ，經NadO4脫水，真空蒸發排除溶劑。於庚燒中再結晶後 ，得到 3.9 g所需產物；m.p. = 173 - 175°C。 NMR: δ (ppm): 2.45-2.60: mt: 2H; 4.65: q·· 1H; 5·4(Μ·70. mt: 2H; 6.45-6.65: mt: 3H; 7.55-7.75: mt: 3H; 7·90-8·1〇, mt. 4H; 8.35: bd: 1H。 製法1.8 3-(2,3-二氫苯並[1，4]二呤烷-6-基）-3-(萘-2-磺醯基胺基）丙酸
-60 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
I2339g^1106017號專利申請案 中文說明書替換頁(93年8月） 發明説明（58 A) 3 基3-(2,3-一氫苯並[Μ]:σ号烷基）丙酸 取含5 g 2,3-二氫苯3π 一三酸 與4.69 g乙酸按之5〇 ml Et〇H溶液回流5小時。反應混合物 冷卻至室溫，抽吸過：虑祕 a、、 、 /慮所形成足沉澱，依序以EtOH及水洗 滌。真芝乾燥後，得到1.965 g所需產物。 B) 3 (2,3·_氫苯並[μ]三㊉燒_6•基）續酿基胺 基）丙酸 依據裝法1.5之步驟…所述方法，由1 g前一步驟所得化 合物、4.5ml 1NNa0H、15ml二气烷與i 〇2g2_答磺酿氯 為起始物’製備本化合物。於己烷中再結晶後，得到〇 876 g 所需產物。 製法1.9 3-(2,3-二氫苯並[M]二呤烷 _6•基）_3_(5,6,7,8_四氫莕 _2-磺 醯基胺基）丙酸
⑼：X
SCV
取含0.570 g 5,6,7,8-四氫莕-2-磺醯氯之15 ml二$燒溶液 至含0.5 g製法1.8之步驟A所得化合物與4.5 ml IN NaOH之 20 ml二嘮烷溶液中，混合物於室溫下攪摔4小時。反應混 合物真空濃縮，殘質溶於IN NaOH中，以DCM洗務，添加 濃HC1酸化水相至PH 1，以DCM洗滌萃取，有機相以飽和 -61 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2.10X297公釐） 中文說明書替換頁(93年8月） A7 Γ^Γμ3修f
1233发基1106017號專利申請案 _— (R) 3-(N-B〇c)胺基(苯並[L3]間二氧雜環戊燒.、基）丙酸
A) 3-(苯基乙醯基）胺基(苯並n，3；Kfl二氧雜環戊烷j 基）丙酸 △取20g 3-胺基-3-(苯並間二氧雜環戊烷巧_基）丙酸鹽 =鹽置入-5 C之10 ml丙酮、30 ml水與38 ml 丁^中，滴加 含14 ml苯乙醯氯之2〇 mi丙酮溶液後，於-5。〇下攪拌2小時 。痕縮丙酮。以EhO洗滌水相，過濾排除不溶物。再次沉 降分層，以EhO洗滌水相，以1Ν Ηα酸化至^^ 2。所得層 倒至DCM中，有沉澱形成。抽吸過濾所形成之沉澱，二 DCM潤洗。得到24 g所需化合物。 B) (R) 3-胺基-3-(苯並[1，3]間二氧雜環戊烷-5·基）丙酸HC1 取4 g前一步驟所得化合物置入15〇 mi水中，添加12 23 ml IN KOH，混合物於室溫下攪拌15分鐘。此溶液之阳為 約11 ;添加AcOH，調整pH至7.5土0.1。添加250 μΐ青黴素酿 胺酶，混合物於室溫下攪拌一夜，同時保持pH在75土〇;1。 添加IN HC1酸化混合物至PH 2後，以EtOAc洗滌。水相與 活性植物性碳加熱至65 °C 5分鐘。所得混合物經寅氏鹽 (Celite®)過濾，以EhO洗滌水相，濃縮至乾，及蒸發。殘 質溶於MeOH/DCM混合物（6/4 ; v/v)中，排除不溶物（無機 物）有機相經硫酸鈉脫水，及濃縮。得到1 · 7 5 g所需化合物。 NMR: δ (ppm): 2.7-3.1: mt: 2H; 4.4: unres.: 1H; 6.0: s: 2H* __- 64 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 12%^3ΐ106017號專利申請案 中文說明書替換頁(93年8月）
r-il 6.9: q: 2H; 7. 1: s: 1 Η。 C) (R) 3-(N-Boc)胺基_3·(苯並π，3]間二氧雜環戊燒-丙酸 ； 取1.30 g前一步驟所得化合物置入2〇 ml二嘮烷與汕如水 中；依序添加1.8 ml TEA與1.54 g (Boc)2〇，混合物於室溫 下授拌一夜。反應混合物加水稀釋，以扮2〇洗滌水相，添 加KHS04/K2S04酸化至pH 2，所得混合物以EtOAc萃取，以 飽和NaCl溶液洗滌。得到0.85 0 g所需化合物。 〇^ + 54。（c =0.5 ; MeOH) 依上述方法操作，製備下表ΙΠ所示式（II)化合物：
表III (II)
X-N-CH-CH，-CaH 製法 X r2 R3 m.p. °C 1.14 SO,- 00 / \ Me iMe H Ί .0 1.15 DX， K a ό 1.16 or。:. H 0 1——, -65 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）
12339^3 1106017號專利申請案 中文說明書替換頁(93年8月） 五、發明説明（67 ) 熱1 8小時。使反應混合物冷卻，使之沉降分層。殘留之油 狀物溶於DCM中（兩次），再次使之沉降分層。 合併上澄液後，蒸發。殘質溶於DCM中後，以水與 NaHC〇3溶液依序洗滌。蒸發溶劑後，殘質經矽膠層析，以己 烷/EtOAc混合物（98/2 ; v/v)溶離，產生5.2 g所需化合物。 C) (5-甲氧基-3-甲基-1-苯並噻吩-2-基）亞磺酸鋰 取1.69 g前一步驟所得化合物溶於10 ml THF中，混合物 冷卻至-20°C。在15分鐘内添加6.6 ml 丁基鋰（1.8 Μ之己烷 溶液）後，緩緩添加足量S〇2，使介質飽和。於-20°C下攪拌 20分鐘後，使混合物回升室溫。添加50 ml Et20，所得混 合物再抽吸過遽，乾燥，產生2.4 g所需化合物。 D) 5-甲氧基-3-甲基-1-苯並噻吩-2-磺醯氯 取2.4 g前一步驟所得化合物懸浮於20 ml CH2C12中。混 合物冷卻至5°C後，分批添加1.26 g N-氯琥珀醯亞胺，所得 混合物於5 °C下攪拌1小時。反應混合物以水洗滌，以 CH2C12再萃取。合併有機相，以NaCl溶液洗滌，脫水及蒸 發，產生1.8 g所需化合物。 NMR: 2.50 ppm: s: 3H; 3.85 ppm: s: 3H; 7.0-7.80 ppm: mt: 3H。 E) 然後依一般方法製備所需化合物。 製法1.33
-70 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 12%9^基1106017號專利申請案 中文說明書替換頁(93年8月） 五、發明説明（82 ) A7 B7 年月日修正 β Hi击右 u TffJ yu 質溶於DCM/Me0H混合物（9/1 ; v/v)中，過〉慮不溶物，濾 液真2濃縮。得到2.4 g所需產物。 E) 2-(第三丁氧羰胺基）_3_[4_(二乙胺基甲基）苯基]小（吡 咯啶-1-基）丙-1-酮 依序添加0.61 ml三乙胺與2.12 g B〇p至含153 §前一步驟 所得化合物與0.365 mi吡咯啶之1〇 mi DMF混合物中，混合 物於室溫下攪掉2小時。反應混合物倒至水中，以£沁心萃 取’有機相以水、飽和NaHC〇3溶液與·飽和NaC1*液洗滌， 經NajCU脫水，真空蒸發排除溶劑。得到15 g所需產物。 F) 2-胺基-3-[4-(二乙胺基甲基）苯基]-；u(吡咯啶―丨-基）丙_ 1-酮-二鹽酸鹽 添加6 ml濃HC1至含ι·5 g前一步騾所得化合物之2〇爪丨二 p号:與10 ml MeOH落液中，混合物於室溫下揽拌一夜。反 應混合物真2濃縮。殘質溶於EtOH中，再次真空濃縮。殘 質溶於醚中，研磨後，傾析排除溶劑。得到丨37 g所需產 物之膠狀物。 製法2.8 2-胺基-3-[4-(二乙胺基甲基）苯基異丙基甲基丙醯 胺雙（三氟乙酸鹽） / Me (III), 2 TFA ： Y = -CO-N ； Z = -CH.-N(Et), \iPr ‘ ' A) 2-(第三丁氧羰胺基）-3-[4-(二乙胺基甲基）苯基異 丙基-Ν-甲基丙醯胺 添加0.279 ml三乙胺至含〇.7 g製法2.7步驟D)所得化合物 ______- 85 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1233m +^1106017號專利申請案 中文說明書替換頁(93年8月） 五、發明説明（ A7 B7
ΡΡΓΠ. q； 4H; 2.80-3.40 ppm: unres.: 4H; 4.80-5.00 ppm: mt: 1H，7.00-7.50 ppm: unres·: 9H; 12.1 ppm: bs: 1H。 製法2.38: NMR: 1.2 ppm: s: 9H; 1.2-1.8 ppm: unres·: 8H; 1-9 ppm: s: 3H; 2.6 ppm: mt: 1H; 2.8 ppm: d: 2H; 3.3 ppm: s: 2H，4.6 ppm: mt: 1H; 7.0-7.2 ppm: mt: 9H; 7.4 ppm: d: 1H。 製法2.41
(R) 2-胺基-3-(4-((2,6-二甲基-1-哌啶基）甲基）苯基-N-異丙 基-N-甲基丙醯胺，2TFA
取含500 mg製法2.19步驟B所述化合物、390 μΐ (順）-2,6-二甲基喊咬與608 mg NaBH(OAc)3之混合物於室溫下擾掉48 小時。混合物濃縮至乾後，以30 ml EtOAc稀釋，以pH 4緩 衝液萃取。水相以DCM萃取後，以飽和NaHC03溶液及飽 和NaCl溶液洗滌。得到411 mg所需化合物。 取含411 mg前一步驟所得化合物與10 ml TFA之10ml DCM於室溫下攪拌4小時。混合物濃縮至乾後於庚烷/醚混 合物中研磨。傾析及乾燥後，得到0.480 g所需化合物之油 狀物。 製法2.42 (R) 2-(N-Boc)胺基-3-(4-((3,3-二甲基小哌啶基）甲基苯基）· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
I2339J391106017號專利申請案 中文說明書替換頁(93年8月） 五、發明説明（104 ) 製法2.46 2-(R)-2-(N-Boc)胺基-3-(4-(((環丙基X異丙基）胺基）甲基） 苯基）-N-異丙基-N-甲基）丙醯胺 /Me 听 (III), (R) : Y = CO-N ;Ζ= -ΟΗ2-Ν^Γ 依據反應圖9a (步驟A)依a9a及步驟B)依c9a)之方法，製備 此化合物。 A) 2-(R)-2-(N-Boc)胺基-3-(4-((環丙基胺基）甲基）苯基） 異丙基-N-甲基）丙醯胺 依據上述製法之步驟A所述方法，由環丙胺與2-(r)_2-(N-Boc)-3-(4-甲龜基苯基）-N-異丙基甲基丙醯胺反應，製備 此化合物。 B) 2-(R)-2-(N-Boc)胺基- 3-(4-(((環丙基）（異丙基）胺基）甲 基）苯基）_N-異丙基-N-甲基）丙醯胺 取220 mg前一步驟所得化合物與125 μΐ丙酮置入1〇 ml DCE中，於室溫下，以180 mg NaHB(〇Ac)3處理24小時，反 應混合物濃縮後，殘質溶於醚中，依序以5% KHS04溶液 及水萃取。在水相中添加NaHC〇3鹼化至pH 8後，以DCM萃 取及乾燥。得到105 mg所需產物之油狀物。 操作上述製法，製備下表所述中間化合物，（製法中所採 用之反應法示右欄中）。 107 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
1233^^ 106017號專利申請案 中文說明書替換頁(93年8月） 五、發明説明（1彳2 ) 製法2.1 1 3 (R)2_(N-Boc)胺基-3-(4_(3,6_二氫）-以2^^比咬基甲基）苯基） -1-(1，3-p塞吨-2-基）-1-丙酉同
A) (R)-2-(N-Boc)胺基-3-(4-氰苯基）-N-甲氧基-N-甲基丙 醯胺 取 2 g (R)-(N_Boc)-4-氰苯基丙胺酸、2 32g TBTU、2.40 ml DIPEA與806 mg N，〇-二甲基羥胺鹽酸鹽於30 ml DCM中 混合。於室溫下攪拌24小時後，反應混合物濃縮至乾，然 後以EtOAc萃取殘質。有機相以pH 2緩衝液、飽和NaHC03 么液與飽和NaC 1溶液依序洗條。所需化合物自異丙醚與戊 烷之混合物中結晶（1.89 g)。 B) (R)-4-(2-(N-Boc)胺基-3_氧代-3-(l，3-噻唑-2-基）丙基）苯 基氣 製備-7 8°C之含1，3-噻唑之5〇ml THF溶液，在其中滴加 9.57 ml 2.5 Μ丁基鋰之己烷溶液，然後滴加含前一步驟所 得化合物之25 ml THF溶液。於-78°C下攪拌1小時後，添加 50 ml pH 2緩衝液，再於室溫下攪拌丨小時。反應混合物以 Et〇Ac萃取，有機相以pH 2緩衝液及飽和NaCl溶液依序洗 滌。混合物蒸發至乾，殘質於矽膠上層析，以庚烷/丙酮 混合物（8/2 ; v/v)溶離，產生1.65 g所需化合物。 C) (R)-4-(2-(N-Boc)胺基）-3-氧代- 3-(1，3-。塞嗤-2-基）丙基)苯 115 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7
1233¾¾ 1106017號專利申請案 中文說明書替換頁(93年8月） 五、發明説明（113 ) 甲醛 取1.65 g前一步驟所得化合物、3 g阮來鎳與14 g NaH2P〇2 · H20置入1〇〇 mi吡啶/乙酸/水混合物（2/ u i ; v/Wv)中，混合物於55°C下攪掉3小時。傾析排除鎳，反應 介質濃縮，以Et〇Ac萃取反應介質，然後以pH 2緩衝液、 飽和NaHCCh溶液與飽和NaCl溶液洗滌有機相。所得溶液蒸 發至乾，殘質經矽膠層析，以庚烷/ Ac〇Et混合物（6/4 ; v/v)溶離，產生400 mg所需化合物。 〇)(11)-2-(>1-；8〇(：)胺基-3-(4-(3,6-二氫）-1(2；«)-外1:啶基甲基） 冬基）-1-(1，3 -p塞吐-2-基）-1 -丙酉同 取400 mg前一步驟所得化合物、1〇5 μ1 i，2,3,6-四氫吡啶 與3,65 mg NaBH(〇Ac)3置入20 ml DCE中，混合物於室溫下 攪拌一夜。反應混合物濃縮至乾，殘質溶於pH 2緩衝液中 ，以醚洗滌。酸性相以DCM萃取，然後以飽和NaHC〇3溶 液洗滌。得到0.283 g所需化合物。 製法2.114 2-(1^3〇(：)胺基->^異丙基養甲基-3-(4-(卜哌啶基甲基）苯 基）丙硫醯胺
(ΙΠ, Boc) ： Y = CS-N
取1·33 g製法2.15步驟C所得化合物置入4〇 ml無水甲苯中 ，於80°C與氬氣下，經1.29 g勞森試劑（Lawess〇n，s reagent 處理4小時。反應介質濃縮後，經矽膠層析，以DCM/MeOH/ NH4OH混合物（100/4/0.3 ; v/v/V)溶離，產生〇185 g所需化 -116 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐) A7 B7 日修正
123 3 掷 1106017號專利申請案 中文說明書替換頁(93年8月） 五、發明説明（114 ) 合物。 製法3.1 (V)： R-
；； Y-R, = -CON^ \iPr
A) 3-苯基胺基丙酸，TFA。 取2 g 3-苯基胺基丙酸第三丁酯置入30 ml TFA與20 ml CH2C12中，混合物於室溫下攪拌4小時，然後濃縮至乾。 取前一步驟所得化合物於0°C下，於30 ml DCM中，與 3·80 g 2-胺基-3-(4-((二乙基胺基）甲基）苯基）-N-異丙基-N-甲基丙醯胺及5.02mlTEA混合，添加4gBOP，混合物於 室溫下攪拌4小時，.濃縮至乾。殘質再以醚萃取，以水、 飽和NaHC03溶液及飽和NaCl溶液洗滌。所得溶液經硫酸鈉 脫水，然後經矽膠層析。以DCM/MeOH (95/5 ; v/v)+每升 溶離液3 ml NH4OH溶離。得到1.924 g所需化合物。 NMR (DMSO+TFA): 0.8-1.2 ppm: mt: 12H; 2.3-3.0 ppm: mt: 1 1H; 3.3 ppm: unres.: 2H; 4.0 ppm: mt: 1H; 4.2 ppm: s: 2H; 4.4 ppm: mt: 1H; 7.0-7.4 ppm: mt: 9H 0 製法3.2. (V)：X = H ；R, = H ; R3 =
• Y = -C〇-N\ \iPr z = -ch7n^Ec ' ^Et (IV) : X = Boc ； R. = H ; R3 =
;Y = -C〇-N\ 0 ^iPr 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐）
I2339gS)i 106017號專利申請案 中文說明書替換頁(93年8月） 五、發明説明（115 取1.11 g 3-(N-B〇C)胺基-3-(苯並[1，3]間二氧雜環戊烷_5-基丙酸、1.508 g 2-胺基-3-(4-(二乙基胺基甲基）苯基卜丨_(p比 咯哫-1-基）丙-1-酮（製法2.8)、1.60g BOP與1.50ml TEA置入 20 ml DCM中，於室溫下攪拌2小時。濃縮至乾後，殘質溶 於EtOAc中，以水、飽和NaHC〇3溶液與飽和⑽⑶容液洗滌 。所得溶液經硫酸鈉脫水，及濃縮。殘質於戊烷中研磨， 抽吸過濾所形成之沉殿。產物經碎膠層析，以Dcm/ MeOH 混合物（95/5 ; v/v)+每升溶離液4 ml NH4OH溶離。得到 1.402 g所需化合物。 B) 取1.4g前一步驟所得化合物置入15 ml TFA與20 ml DCM 中’於室溫下攪摔2小時。反應混合物濃縮至乾，然後溶 於DCM中，以IN NaOH溶液洗滌。溶液經硫酸鈉脫水，與 濃縮。所得油狀物於冷藏室中結晶。 NMR: 0.8-1.1 ppm: mt: 12H; 2.2-2.6 ppm: mt: 9H; 2.8 ppm: mt: 2H; 3.5 ppm: s: 2H; 4.1 ppm: t: 1H; 4.5-5.0 ppm: mt: 2H; 6.0 ppm: s: 2H; 6.8-7.3 ppm: mt: 7H; 8.5 ppm: mt: 1 Η o 操作上述製法1、2與3，製備下表（IV)、（V)或（VII)所示 化合物： -118 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
發明説明（125 I23392^11060i7號專利申請案 中文說明書替換頁(93年8月） 五 。殘質經EtOAc萃取，有機相以水、飽和NaHC〇3溶液與飽 和NaCl溶液洗滌，經Na2S04脫水，真空蒸發排除溶劑。殘 質溶於乙腈中，添加鹽酸之醚溶液酸化至pH 1，以醚稀釋 ，抽吸過濾所形成之沉澱。得到0.263 g所需產物。 NMR: δ (ppm): 0.6-1.3: unres.: 12H; 1.6-1.8: unres.: 6H; 2.3-3.2: unres.: 11Η;3·7-4·9: unres·: 5H; 6.4-8.4: unres·: 16H ο 實例8 ;h =H ;
〇 N-[2-[4-(二乙基胺基甲基）苯基]異丙基-N-甲基胺甲 醯基）乙基]-3-(苯並[1，3]間二氧雜環戊烷-5-基）-3-(莕-2-磺 醯基胺基）丙醯胺鹽酸鹽 (T), HC1: R,
.Me 、iPr r4 = -c〇n' • R.= ^CH7-N(Et)2 添加0.996 ml三乙胺與1.16g BOP至含0.95 g製法1.7所得 化合物與1.27 g製法2.8所得化合物之10 ml DCM混合物中， 混合物於室溫下攪拌3小時。反應混合物真空濃縮，殘質 以EtOAc萃取，有機相以水、飽和NaHC〇3溶液、飽和NaCl 溶液洗滌，經Na2S〇4脫水，真空蒸發排除溶劑。殘質經矽 膠層析，以DCM/MeOH混合物（93/7 ; v/v)溶離。所得產物 溶於EtOAc中，添加鹽酸之醚溶液酸化至pH 1，真空濃縮 。自EtOAc/異醚混合物中結晶後，得到0.78 g所需產物。 NMR: δ (ppm): 0.6 至 1.4: unres·: 12H; 2.2 至 3.2: unres·: -128 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐）
12339这391106017號專利申請案 中文說明書替換頁(93年8月） —— --—_ 發明説明（ 11H; 3·7 至 5·0: unres.: 5H; 5.2 至 5.8: unres.: 2H; 6·2 至 8.5: unres: 16Η; 1〇·4: s: iH。 實例9 NU4-(二乙基胺基甲基）苄基]-2-氧代-2-(吡咯啶-1-基） 乙基]-3-(2,3-二氫苯並[丨’4]二嘮烷_6_基）(莕-2_磺醯基胺 基）丙酿胺鹽酸鹽 (I), HC1: Rt -
;R5= -CH2-N(Et)2 R. ； r3-
添加0.497 ml三乙胺與〇·529 g B〇p至含〇 494 g製法i 8所 得化合物與0.450 g製法2.7所得化合物之i〇 mi DCM混合物 中’混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物真空濃縮， 殘質以DCM萃取，有機相以水、1N Na〇H、與水洗滌，經 NadCU脫水，真空蒸發排除溶劑。所得產物溶於2_丙醇/乙 腈混合物中。添加鹽酸之醚溶液酸化至pH 1，以醚稀釋， 抽吸過濾所形成之沉澱。得到0 28〇 g所需產物。 NMR:3(pPm):1.2:mt:6H;1.4S1.8:unres.:12H;3.6i 5.0: unres·: 8H; 6·1 至 8.4: unres.: 16H; 10.5: s: 1H。 實例10 N-[2-[4-(二乙基胺基甲基）苯基]小(N-異丙基甲基胺甲 醯基）乙基]-3-(2,3-二氫苯並[1，4]二噚烷-6-基）-3-(5,6,7,8-四 氫茶-2 -橫S龜基胺基）丙醯胺鹽酸鹽 -129 - ^---- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
_17號專利申請案 中文說明書替換頁(93年8月） A7 _ ______ B7 五、發明説明（⑶） 所得化合物與0.184 ml三乙胺之1〇 ml DMF混合物於室溫下 擾掉4小時。反應混合物真空濃縮後，殘質溶於Et〇Ac中， 有機相以水及飽和NaHC〇3溶液洗滌，經NaJCU脫水，真空 蒸發排除溶劑。得到0.7 1 5 g所需產物。 B) 3-[4-(二乙基胺基甲基）苯基]-2-[3-(莕-2-橫醯基胺基）_ 3 -苯基丙醯基胺基]丙酸 添加1.75 ml IN KOH至含0.715 g前一步驟所得化合物之 1 〇 ml EtOH與10 ml二4燒混合物中，混合物於6〇°c下加熱 一夜。添加1.75 ml IN HC1 ’混合物真空濃縮。得到所需產 物，未再純化即使用。 C) N-[l-[4-(二乙基胺基甲基）芊基]-2-氧代-2-0比洛淀-1-基）乙基]-3-(莕-2 -橫酸基胺基）-3 -苯基丙醯胺· 添加0.161 ml三乙胺與0.515 g B0P至含前一步驟所得化 合物與0.098 ml吡咯啶之1〇 ml DMF混合物中，混合物於室 溫下檟:拌2小時。反應混合物倒至水中，以Et〇 Ac萃取， 有機相以飽和NaHC〇3溶液與飽和NaCl溶液洗務，經Na2S04 脫水，真空蒸發排除溶劑。得到0.6 18 g所需產物。 NMR: δ (ppm): 0.8至 1.0: t·· 6H; 1.3 至 1.7: unres··· 4H; 2.2至 3.5:1111代5.:14氏4.1至4.8:1111^5.:211;6.7至8.4:1111^5.:1811。 實例1 5 N-[2-[4-(二乙基胺基甲基）苯基]-；μ(Ν-乙基-N-異丙基胺甲 醯基）乙基]-3-(苯並[1，3]間二氧雜環戊燒-5-基）-3-(莕-2-績 醯基胺基）丙醯胺鹽酸鹽 ___- 134 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 12339忌基11〇6〇17號專利申請案 r — 中文說明書替換頁(93年8月） A7 年月日私正 -----—毯AJ3補充 五、發明説明（132 ) ~=3
R. = -CO-N ; R5 = -CHrN(Et)2 A) 3-[4-(二乙基胺基甲基）苯基]_2-[3-(萘-2磺醯基胺基）-3- (苯並[1，3]間一氧雜環戊燒-5-基）丙酿基胺基]丙酸乙酉旨 添加0.652 g BOP與0.205 ml三乙胺至含0.589 g製法！ 7所 得化合物與〇.41(^製法2.7步驟3所得化合物之1〇1111〇1^ 混合物中，混合物於室溫下攪摔2小時。反應混合物倒至 Et〇Ac/飽和NAHCO3混合物中，有機相以水與飽和NaC1溶 液洗滌，經NasSO4脫水，真空蒸發排除溶劑。得到〇·839呂 所需產物。 B) 3-[4-(二乙基胺基甲基）苯基]_2_[3_(莕磺醯基胺基）_ 3-(麥並[1，3]間一氧雜環戊基）丙酿基胺基]丙酸 添加1.9 ml IN KOH至含0.83 g前一步驟所得化合物之7 ml MeOH、7 ml EtOH與7 ml二嘮烷混合物中。混合物於室 溫下揽拌4小時。添加1.9 ml IN HC1，混合物真空濃縮。殘 質溶於EtOH/MeOH混合物（50/ 50 ; v/v)中，真空濃縮，溶 於甲+中’再次真空濃縮。得到1 · 2 0 4 g所需產物。 C) N-[2-[4-(二乙基胺基甲基）苯基]-：U(N_乙基異丙基 胺甲醯基）-乙基]-3-(苯並[1，3]間二氧雜環戊烷基）(蕃-2 -續酿基胺基）丙醯胺鹽酸鹽
添加0.46 g溴三吡咯啶基鳞六氟磷酸鹽與〇 33 ml DIpEA _- 135 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7
106017號專利申請案 中文說明書替換頁(93年8月） 五、發明説明（138 )
A) N-[l-[4-(^甲基）爷基]-2-氧代-2-0比口各淀小基）乙基]_3-(莕-2-磺醯基胺基）-3-苯基丙醯胺 添加0.57 g亞硝酸鈉至含3.5 g實例1所得化合物之1〇〇 ml 水與20 ml二崎烷混合物中，混合物於ii〇°C下加熱2小時。 反應混合物真空濃縮，殘質以EtOAc萃取，有機相以水洗 滌，經NajCU脫水，真空蒸發排除溶劑。殘質溶於醚中， 抽吸過濾所形成之沉澱。得到2.78 g所需產物。 B) N-[l-[4-(氯甲基）芊基]-2-氧代-2_(吡咯啶-1-基）乙基]_ 3-(秦-2-橫酿基胺基）-3-苯基丙龜胺與N-[l-[4-(甲基續酸基 氧甲基）+基]-2 -氧代-2-(外!^各淀-1-基）乙基]_3-(萘-2 -橫醯基 胺基）-3 -表基丙酿胺 添加0.3 ml三乙胺至含1 g前一步驟所得化合物之10ml DCM溶液中，然後添加0.167 ml甲磺醯氯，反應混合物於 室溫下攪拌30分鐘。再加0.3 ml三乙胺，然後添加0.167 ml 甲磺醯氯，反應混合物於攪摔30分鐘，真空濃縮。殘質以 EtOAc萃取，經Na2S04脫水，真空蒸發排除溶劑，得到0.68 g 所需產物之混合物。 C) N-[l-[4-(二丁基胺基甲基）爷基]-2-氧代比嘻淀- i_ 基）乙基]-3-(蕃-2 -績基胺基）-3 -苯基丙酿胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
I2339g^1106017號專利申請案 中文說明書替換頁(93年8月） 五、發明説明（140 ) 產物。 B) N-[l-[4-( 丁胺基甲基）爷基]-2-氧代- 2-(ρ比洛症-1-基）乙 基]-續驢基胺基）-3 -苯基丙酿胺鹽酸鹽 添加0.6 ml IN HC1至含0.47 g前一步驟所得化合物之5 ml M e Ο Η落液中’然後添加〇. 5 g 10 % P d/ C，混合物於室溫與 大氣壓力下氫化18小時。經寅氏鹽（Cell te®)過濾排除觸媒， 以MeOH/氯仿混合物洗滌，濾液真空濃縮。殘質經碎膠層 析，以氯仿/ MeOH混合物（95 / 5 ; v/v)溶離。得到〇. 12 g所需 產物。 MH+ = 641 依前述實例所述方法操作，製備下表VIII所示之根據本 發明化合物：
表 VIII
實例 r3 r4 R5 鹽 質譜或NMR 22 ⑷丨 Λ vs /~ -CO- N \ -CH2-N\〉 NMR -143 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱）
I2339J39U_7號專利申請案 中文說明書替換頁(93年8月） 五、發明説明（146 ) 化合物為起始物製備。 (m)此化合物係依據實例8所述 與製法2.15所得化合物為起 皂化。 万法’由製法I·7所得化合物 始物製備，未再進行層析或 ’由製法1.7所得化合物 製備，未再進行層析或 (η)此化合物係依據實例8所述方法 與製法2.16所得化合物為起始物 皂化。 (〇)此化合物係依據實例8所述方法，由製法17所得化合物 與製法2.17所得化合物為起始物製備，未再進行層 皂化。 實例37
八）（11)1-{^^1，3-苯並間二氧雜環戊烷-5_基-1^[(2,4_二氯-3_甲基 苯基)橫醯基]-β-丙胺醯基-4-氰基苯基丙胺醯基}吡咯啶 此化合物係由製法1.17所得化合物與製法2· 1 8所得化合 物反應得到。 B) (R)1-{N-1，3-苯並間二氧雜環戊烷-5-基-Ν-[(2,4-二氯-3 -甲基 苯基）續醯基]-β -丙胺醯基-4-曱醯基苯基丙胺醯基h比咯啶 _____- 149 - 本紙張尺度iT用中國國家標準(CNS) Α4規格GlO X 297公爱） 1233^^1106017號專利申請案 中文說明書替換頁(93年8月） A7 B7 修正 年月日>93. 8· 13 補充 五、發明説明（147 ) 取5 5 0 m g前一步驟所得化合物置入〇 °C下，16 m卜比淀/乙 酸/水混合物（2/ 1/ 1 )中，添加1 ·3 g NaH2P〇2 ·Η20與260 mg 阮來鎳。反應介質於5 5 °C下加熱2小時後，經寅氏鹽過濾， 以EtOH/DCM混合物（1/1)潤洗，濾液濃縮。殘質以EtOAc萃 取，然後依序以水（兩次）、飽和NaHC03溶液、水、5% KHSOJI液及飽和NaCl溶液洗滌。所需產物未再純化即用 於下一個步驟。 C)取前一步驟所得產物置入10 ml二氯甲烷中，以160 μΐ甲 基第三丁基胺與264 mg NaHB(OAc)3處理。於室溫下攪拌24 小時後，介質經DCM稀釋，依序以水（兩次）、飽和NaHC03 溶液及飽和NaCl溶液洗滌。添加經HC1氣體飽和之Et20至 含化合物之Et0Ac/Et20 (1/1 ; v/v)溶液中，製備鹽酸鹽。 得到0.36 g所需化合物，自EtOAc/Et20混合物中結晶； m.p.= 166〇C。 α卜7.8 (c= 1 ; MeOH)。 NMR: 1.4-2.05 ppm: unres.: 13H; 2.2-4.8 ppm: unres.: 16H; 6.15 ppm: s: 2H; 6.65-7.8 ppm: unres.: 9H; 8.5 ppm: d: 1H; 9.95 ppm: bs: 1H 0 實例3 8
〇 II /Me R，-C-N、 ; R5 = -CH,-N(iPr), iPr - -150 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
1233%^1106017號專利申請案 厂 中文說明書替換頁(93年8月） A7 年月 ____67 丨 sa 8' 五、發明説明（148 ) A) (R，R)-2-((3-(N-Boc)胺基-3-(苯並[1，3]間二氧雜環戊烷 基）丙驢基）胺基）-3-(4-二異丙基胺基甲基）苯基卜义異丙 基-N-甲基丙酿胺 取237 mg製法1.13所得化合物與製法2· 19所得化合物與 3 03 mg BOP 及 3 60 μΐ DIPEA於 10 ml DCM 中混合，於室溫 下檟:摔3小時後’混合物濃縮至乾。殘質以jgt〇Ac萃取，然 後依序以水、飽和NaHC〇3溶液與飽和NaCl溶液洗條。得 到420 mg所需化合物。
B) (R，R)-2-((3-胺基-3-(苯並[1,3]間二氧雜環戊烷巧-基）丙醯 基）胺基）-3-(4-(二異丙基胺基甲基）苯基）-；^-異丙基<^-甲 基丙醯胺，2TFA 取420 mg如一步驟所得化合物與置入15 ml TF A與20 ml DCM中。於▲溫下攪;摔2小時後，混合物濃縮至乾。自 Et20中結晶後，得到0.504 g所需化合物。 C) (R，R)-2-((3-莕-2-續醯胺基- 3-(苯並[1，3]間二氧雜環戊燒· 5-基）丙醯基）胺基）-3-(4-(二異丙基胺基甲基）苯基）_N-異 丙基-N-甲基丙酿胺鹽酸鹽 取500 mg前一步驟所得化合物與153 mg 2-莕磺醯氯及 3 54 μΐ DIPEA於5 ml DCM中混合，混合物於室溫下攪拌2小 時，反應混合物濃縮至乾後，以水、飽和NaHC03溶液依序 洗滌。添加經HC1飽和之Et20至含化合物之EtOAc溶液中， 製備鹽酸鹽。得到〇 · 2 8 0 g所需化合物。 NMR. 0.6-1.6 ppm: unres.: 18H; 2.2-3.1 ppm: unres.: 7H; 3.4-5.8 ppm: unres.: 9H; 6.3-8.6 ppm: unres.: 16H; 9.1 ppm: ___ - 151 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1233¾¾ 1106017號專利申請案 中文說明書替換頁(93年8月） A7 B7 修正 年月曰私8·!3補充 五、發明説明（201 ) 。所形成化合物之性質與純度係測定HPLC滯留時間（Rt， 以分鐘表示）與質譜來追蹤。 所得之根據本發明化合物之溶液未再進一步修飾即用於 測定該化合物對舒緩激肽B i受體之親和性
表 XIII
實例.； Ri 質量 Rt (.分鐘） 336 r^VCi 660 4.49 337 (V Cl 694 4.9 338 696 .； 5.1 實例339至353 製法 (R，R)-2-(((3-胺基-3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烷-5-基）丙醯 -204 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7
12339^&丨ι〇6017號專利申請案 中文說明書替換頁(93年8月） 五、發明説明（205 ) 實例 Rl 質量 Rt分鐘： 349 0 698 半77 350 I V Cl 698 4.8 351 1 0 =k 694 4.47 352 〇 732 4.96 353 A r Me v678 4.64 實例354至363 製法 (R，R)-2-(((3-胺基-3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烷-5-基）丙醯 基）胺基）-3-(4-(N-甲基-N-環戊基胺基甲基）苯基）-N-異丙基-N，N-二異丙基丙醯胺 -208 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 60 8 8 8 8 A B c D 8曰 一種如下式化合物：
    -Ri代表苯基乙烯基；未取代或經相同或相異心取代 其中： 一次或多次之苯基；未取代或經相同或相異R6取代 一次或多次之莕基；四氫萘基；莕並[2,3-dH1，3]間二 氧雜環戊烷-6-基；選自下列之雜環基：喹啉基、異 喹啉基、1-苯並呋喃基、苯並哼二唑基、 2，1，3-苯並噻二唑_4-基、丨，夂苯並嘍唑基、卜苯並 嘧吩-2-基、1H-吡唑-4-基、噻吩基、5-異呤唑噻 吩-2-基、苯並噻吩基、噻吩並[3,2_c]吡啶_2_基； 该雜環基係未取代或經相同或相異以取代一次或多 次； _ 表氫或（Cl-C4)烷基，I代表未取代或經相同或 相井R7取代一次或多次之笨基；選自下列之雜環基 •苯並[1，3]間二氧雜環戊烷基、-苯並嘍二 唑-5-基、2，1，3-苯並噚二唑·5-基、苯並噻吩基、 2,3-二氫苯並·[Μ]二噚烷_6•基、苯並呋喃基、二氣 77091-931118.DOC 1233923 六、申請專利範圍 8 8 Γ — ABCD 苯並呋喃基、1，3-噻唑-2-基、呋喃基與噻吩基，該 雜環基係未取代或經鹵原子或（Cl-C4)烷基取代一次 或多次； •或者，R2代表未取代或經相同或相異r6取代一次或 多次之苯基；選自下列之雜環基：苯並[丨，3]間二氧 雜環戊烷-5-基、吡啶基與茚滿基，且]^3代表氫； • R4 代表-CONR8R9 基團；-CSNR8R9 基團；-C0Ri3 基團 ;未取代或經相同或相異Rl〇取代一次或多次之苯基 ;選自下列之雜環基：吡啶基、咪唑基、呋喃基、 苯並咪唑基、苯並噻唑基與苯並[ι，3]間二氧雜環 戊烷-5-基，該基團係未取代或經一個或多個甲基或 鹵原子取代； -R5代表; -I代表ii原子；（cvco烷基；三氟甲基；（Cl-C4)烷氧 基；2-氟乙氧基；三氟甲氧基或亞甲二氧基； -R7代表鹵原子；（Cl-C4)烷基；苯基；三氟甲基；（Cl-C4) 境氧基；苄氧基；三氰甲氧基； -Rs與R9分別獨立代表氳；(Cl-C4)烷基；（C3-C7)環烷基 ;(C3-C7)環烷基（CVC4)烷基；（^(CrCd二烷基胺基 (G-CU)烷基； -或者’ Rs與以及其所附接之氮原子共同形成選自下 列之雜環基：吡咯啶基、嗎啉-4_基、硫嗎啉》4-基、 叶咩-1 -基、未取代或經一個或多個_原子或一個或 多個（Ci-CO烷基或（Ci-C4)烷氧基或三氟甲基取代之 77091-931118.DOC ^ &張尺度適财® ®家標準(^14規格(21GX297Tiy 1233923 申清專利範圍 8 8 8 8 AB c D 辰淀基、3,4· 一氫喊淀_1_基、環己基-螺-4_喊淀-卜基 、與未取代或經一個或多個（Ci-c4)烷基取代之咏畊 基； -Ri〇代表C.I^NCCrC^烷基）2 ; -R"與Ru分別獨立代表氫；（Ci-c6)烷基；（C2_C4)烯基 ;(c3-c7)環燒基；（C3_C7)環垸基（Ci-C4)燒基；與…羥 基(CVC4)伸院基；ω_甲氧基（C2_C4)伸烷基；ω-三氟甲 基（C2-C4)伸燒基，C0-鹵（C2-C4)伸燒基； -或者，尺^與！^2及其所附接之氮原子共同形成選自下 列之單環、雙環或雜環基：吖u旦基、吡咯啶基、嗎 啉-4-基、硫嗎啉-4-基、哌碇-i-基、哌畊基、 1，2,3,6-四氫p比淀-1-基、2,3,4,5·四氫p比淀鏘、十氫口奎 琳基、十氫異喹啉基、四氫異喹啉基、八氫_ 1H-異 W嗓基、（CVC6)環烷基-螺-哌啶基、3-氮雜雙環 [3·1·0]己基與7-氮雜雙環[2·2·1]庚烷-7-基，其可未取 代或經鹵原子或（Ci-CU)燒基、經基、（(^-匸4)燒氧基 、二氟甲基、一氟亞甲基或苯基取代一次或多次； * Rl3代表?塞峻-2-基； 及其與礦物酸或有機酸形成之鹽與/或其溶合物或其水 合物。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物： 77091-931118.DOC ~3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ABCD 1233923 、申請專利範圍 I Rl -S〇rN-CH-CHrC-NH-CH-R ch2 .
    (la) 其中： r5 • Ri代表苯基乙稀基；未取代或經相同或相異R6取代 一次或多次之苯基；未取代或經相同或相異R6取代一次 或多次之莕基；四氫莕基；選自下列之雜環基：喹啉基 、1-苯並呋喃-2-基、2，1，3-苯並噚二唑-4-基、2，1，3-苯 並4 一味-4-基、1，3-苯並p塞咬-2-基、1-苯並p塞吩基 、1H-P比吐_4_基、p塞吩-2-基、5-異吟也P塞吩_2-基、苯 並p塞吩-2-基、魂吩並[3,2-c]峨淀-2-基；審並[2,3-d][l，3] 間二氧雜環戊烷-6-基；該雜環基係未取代或經相同或 相異R6取代一次或多次； 汉2代表氣或（C1-C4)，坑基’ R·3代表未取代或經相同或 相異I取代一次或多次之苯基；選自下列之雜環基：苯 並[1，3]間二氧雜環戊燒-5-基，其係未取代或於2-位置 上經2個氟原子取代；苯並嘧二唑基；2,3•二氫 苯並[1，4] 一4烷-6-基；1，3-嘧唑-2-基；1-苯並呋喃_2-基 ，1-苯並呋喃-5-基；呋喃基；噻吩_2-基；嘧吩基； -或R2代表未取代或經相同或相異心取代一次或多次 <苯基；選自下列之雜環基：苯並π，3]間二氧雜環戊 烷-5-基、吡啶基；茚滿基；且1代表氫； -R4代表—CONRsR9基團；未取代或經相同或相異Ri〇 77091-931118.DOC _4- A BCD 1233923 六、申請專利範圍 取代一次或多次之苯基；選自下列之雜環基：峨啶基、 咪吐基、呋喃基、苯並咪唑基、苯並噻唑_2_基與苯並 [1，3]間一氧雜環戊烷_5-基，該基團可未取代或經一個 甲基取代； -R5代表 **CH2NRnR12 ; -R6代表鹵原子.；（CVC4)烷基；三氟甲基；（Cl_C4)烷 氧基；2-氟乙氧基；三氟甲氧基或亞甲二氧基； -R7代表自原子；（CVC4)烷基；三氟甲基；（(：1<4)烷 氧基；苄氧基；三氟甲氧基； -反8與R9分別獨立代表氫；（Ci-C4)烷基；（C3-C7)環烷 基；（C3-C7)環烷基（CVCO烷基；二烷基胺基 (C2-C4)烷基； -或R8與R9及其所附接之氮原子共同形成選自下列之 雜環基：吡略啶基、哌啶基、嗎啉_4-基，、硫嗎啉基 、哌畊-1-基、4-甲基哌畊基、扣甲基哌啶基、2_ 甲基哌啶_1_基、4,4-二甲基哌啶-丨·基、4，私二氟咏啶 基、4-二氟甲基哌啶4-基、3,4-二氳哌啶-；1_基、吖咩_ 1-基與環己基-螺-4-哌啶-1-基； -Rig 代表 CHzNWi-C^ 烷基）2 ; -&11與1112分別獨立代表氫；（CVC6)烷基；（c2_C4)烯基 ;(c3-c7)環燒基；（c3_C7)環燒基（CVC4)燒基；①-羥基 (CVC4)伸烷基；ω_甲氧基（匕/4)伸烷基；^三氟甲基 (C2-C4)伸燒基；ω -齒（C2-C4)伸烷基； -或R11與及其所附接之氮原予共同形成選自下列
    1233923 A8 B8 C8 ------------ D8_ 六、申請專利範圍 之單環、雙環或雜環基··吖咀基、吡咯啶基、嗎啉-4-基、硫嗎啉基、哌啶-1-基、哌_-1-基、1，2,3,6-四氫 峨淀基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、八氫-1H-異 ㈤嗓基、（CVC6)環烷基-螺-哌啶基與3-氮雜雙環[3.1.0] 己基’其可未取代或經鹵原子或（Cl_C4)烷基、羥基、（Cl- C4)燒氡基、三氟甲基、二氟亞甲基或苯基取代一次或 多次； 及其與礦物酸或有機酸形成之鹽與/或其溶合物或其水 合物。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之式⑴化合物，其中Ri代 表2,4-二氯-3-甲基苯基、莕基、6-甲氧基莕-2-基、3-甲 基苯並嘧吩-2-基、3-甲基-5-氯苯並噻吩-2-基、3-甲基-5-甲氧基苯並噻吩-2-基、3-甲基-6-甲氧基苯並嘍吩-2-基或3 -甲基-1-苯並吱喃-2 -基。 4. 根據申請專利範圍第1或2項之式⑴化合物，其中尺2代 表氫’且&代表苯並[1，3]間二氧雜環戊烷基或未取 代或經一個齒素取代之苯基。 5·根據申請專利範圍第}或2項之式⑴化合物，其中以代 表-conr8r9基團，且-nr8r9代表二（Cl_C4)烷胺基，吡 嘻呢基或哌啶基，其係未取代或經甲基或卣素取代一 或二次。 6·根據申請專利範圍第1或2項之式⑴化合物，其中r5代 表-CHzNRnRi2基團，其中-NRUR12代表乙基異丁基胺基 、乙基異丙基胺基、乙基-第三丁基胺基、二異丙基胺 -6- 77091-9311I8.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1233923 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基、環戊基甲基胺基或¥戊基乙基胺基或未取代或經 甲基或i素取代一或多次之哌啶基。 7·根據申請專利範圍第1或2項之如下式化合物：
    -Ri代表2,4 -二氯-3-甲基苯基、蕃基、6-甲氧基篇1-2-基、3 -甲基苯並魂吩-2-基、3 -甲基-5-氯苯並p塞吩_2_ 基、3 -甲基-5-甲氧基苯並p塞吩-2-基、3 -甲基-6-甲氧 基苯並ρ塞吩-2-基或3 -甲基-1-苯並咬喃-2 -基； -R3代表冬並[1，3 ]間—氧雜J哀戊说-5 -基或未取代或經 一個函素取代之苯基； -Rs與R9及其所附接之氮原子共同形成二（Cl-C4)烷胺 基、吡咯淀基或哌啶基，其係未取代或經甲基或鹵 素取代一或二次； -^^與Ru及其所附接之氮原子共同形成乙基異丁基胺 基、乙基異丙基胺基、乙基-第三丁基胺基、二異丙 基胺基、環戊基甲基胺基或環戊基乙基胺基或未取 代或經甲基或鹵素取代一或多次之哌啶基； 及其與礦物酸或有機酸形成之鹽與/或其溶合物或其水 -7- 77091-931118.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210X297公爱) 1233923 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 合物。 8 ·根據申請專利範圍弟1項之化合物，其係選自： -(R，R)2-((3-(l，3-苯並間二氧雜環戊烷-5-基）-3-(((6-甲 氧基-2-莕基）磺醯基）胺基）丙醯基）胺基）-3-(4-((2,6_順-二甲基-1-哌啶基)甲基）苯基）-N-異丙基-N-甲基丙醯胺； -(R，R) 2-((3-(1,3-苯並間二氧雜環戊燒-5-基）-3-((2-莕 基磺醯基）胺基）丙醯基）胺基）-3-(4-((環戊基（乙基）胺基） 甲基）苯基）-N-異丙基-N-甲基丙酿胺； -(R，R) 3-(4-((2,6_順-二甲基-1-哌啶基）甲基）苯基）-2-((3-(((6-甲氧基-2-苯基）磺醯基）胺基）-3-苯基丙醯基）胺 基）-N-異丙基-N-甲基丙醯胺；， -(R，R) 2-((3-(1,3-苯並間二氧雜環戊烷-5-基）-3-(((6-甲氧基-2-莕基）續酸基）胺基）丙醯基）胺基）-3-(4-((第三 丁基（乙基）胺基）甲基）苯基）-N-異丙基-N-甲基丙醯胺； -(R，R) 2-((3-(1,3-苯並間二氧雜環戊烷-5-基）-3-(((3-甲基-1-苯並碟吩-2-基）續酿基）胺基）丙酿基）胺基）-3-(4-((2,6-順-二甲基-1-哌啶基）曱基）苯基異丙基-N-甲基 丙醯胺； -(R，R) 3-(4-((2,6-順-二甲基-1-哌啶基）甲基）苯基）-2-((3-(((5 -甲氧基-3 -甲基-1-苯並噻吩-2-基）磺醯基）胺基）-3-苯基丙醯基）胺基）-N-異丙基-N-甲基丙醯胺； -(R，R) Ν·(4-((2,6-順-二甲基小哌啶基）甲基）芊基）_3_ (((6-甲氧基-2 -審基）績g盛基）胺基）-3 -苯基-N-(l-喊淀基 羰基）丙酿胺； 77091-931118.DOC 各 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1233923 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 -(R，R) 2-((3-(4-氯苯基）-3-(((6 -甲氧基_2 _萘基）磺醯 基）胺基）丙醯基）胺基）-3-(4-((2,6-順-二甲基-i_喊淀基） 甲基）苯基）-N-異丙基-N-甲基丙.醯胺； -(R，R) 3-(4-((2，6-順-二甲基小略啶基）甲基）苯基）_2_ ((3-(((6-甲氧基-2-莕基）磺醯基）胺基苯基丙醯基）胺 基）-N，N-二乙基丙醯胺； -(R，R) 2-((3-(3 -氟苯基）-3-(((6-甲氧基-2-莕基）續醯 基）胺基）丙酿基）胺基）-3-(4-((2,6-順-二甲基-1-喊淀基） 甲基）冬基）-N-異丙基-N-甲基丙酸胺； -(R，R) 2-((3-(1，3-苯並間二氧雜環戊烷-5-基）-3-(((3-甲基-1-苯並呋喃-2-基）磺醯基)胺基）丙醯基）胺基）-3-(4-((2,6-順-二甲基-1-哌啶基）甲基）苯基）_N-異丙基甲基 丙醯胺； -(R，R) 2-((3-(1，3-苯並間二氧雜環戊燒-5-基）-3-((2-茶 基磺醯基）胺基）丙醯基）胺基）-3-(3-((第三丁基（乙基）胺 基）甲基）苯基）-N-異丙基-N-甲基丙醯胺； -(R，R) 3-(4-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基甲基）苯基）-2-((3-(1，3-苯並間二氧雜環戊烷-5-基）-3-(((6-甲氧萘基）磺 醯基）胺基）丙醯基）胺基)-N-異丙基-N-甲基丙醯胺； 及其鹽與/或其溶合物或其水合物。 9 · 一種製備式（I)化合物、其鹽.與/或其溶合物或其水合物 之方法，其特徵在於： 由如下式之酸或此酸之官能衍生物： -9- 77091-931118.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 ABCD (II) 1233923 申請專利範圍 X-N-CH-CH2-C〇2H R3 其中R2與R3如申請專利範圍第}項中式⑴化合物之定義 ’ X代表氫或Ri S〇2_基團，其中&如申請專利範圍第1 項中式⑴化合物之定義，或N-保護基，與如下式化合 物反應： Η,Ν-CH-Y 2 I CH,
    (III) Z 其中Y代表如申請專利範圍第1項中式⑴化合物定義之 R4，或（Ci-C4)烷氧羰基，且z代表如申請專利範圍第1 項中式（I)化合物定義之，或、CN基團，但其條件為γ 代表R4 ’其代表經-CH2NRnR12基團取代之苯基時，z代 表R5 ’其代表-CH2NRnR12基團，與r12基團如申請專 利範圍第1項中式⑴化合物之定義；且 -當x=riS〇2-，Y=R4且Z=R5時，可得到所需之式⑴ 化合物； -或當且/或Y矣114且/或z#R5時，亦即當X、γ與 Z基團中至少一者分別為X=H*N-保護基，y=(c「C4) 烷氧羰基，Z=-CN時，使所得如下式化合物： 77091-931118.DOC -10- 8 8 8 8 A B c D 1233923 申請專利範圍 (IV) X-N.CH-CH,-CO-NH-CH-Y CH.
    z 進行下列一個或多個步驟： -當X代表保護基時，脫除此基團，由所得之如下式 化合物： R3 CH. H-Y (V)
    z 與如下式磺醯基自化物反應： R!S02-Hal (VI) 其中Hal代表鹵素： 所得酸或 -當Y代表（CVC4)烷氧羰基時，水解此基團 如下式之此酸之官能基衍生物： x-n-ch-ch,-co-nh-ch-co7h I I * CH， (VII)
    Z -11- 77091-931118.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1233923 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 與如下式化合物反應： HNR8R9 (VIII) 其中RS與R9如申請專利範圍第1項中式⑴化合物之定義； -當z代表_CN基時，轉化此基團形成R5。 10· —種如下式之化合物： X-NH-CH-CH2-C〇2H (Ea) 其中： • X代表氫或N-保護基； 氧 I代表選自下列之雜環基：（2,2-二氟）苯並π，3]間二 雜環戊烷-5-基、3-異丙基苯基、3_三氟 -6- 基、1-苯並咬喃-4-基、1-苯並ρ夫喃_3_甲基_5_基、 二氫苯並呋喃-4-基； ’ 或 及其與礦物酸或有機酸形成之鹽，其係呈消旋物型 純對映異構物型。 ^ 11 · 一種如下式之化合物： 其中 Rj SO^NI^-CH-CH^COOHR, ⑽） -R l代表苯基乙晞基；選自下列之雜環基·· 1苯並唉 喃-2-基、2，1，3-苯並嘮二唑_4_基、2，U-苯並嘧二唑-心 77091-931118.DOC -12- A8 B8
    1233923 基、4吩'苯並P塞吩1基、1H-H4-噻吩並[:土、访唑噻吩-2_基、苯並嘧吩-2-基、 俨6其一吡哫I基及萘並[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊 :或“孩雜環基可未取代或經相同或相異〜取代〆 田、表氫或（Cl-C4)燒基，汉3代表未取代或經相同或 目兴R7取代一次或多次之苯基；選自下列之雜環基：笨 :[’3]間一氧雜環戊烷巧_基，其係未取代或於位置 上、^2個氟原子取代；2，1，3-苯並嘧二唑-5-基；^3•苯 並噚二唑基；苯並嘧吩-5-基；2,3-二氫苯並[1，4]二4 烷-6-基，丨-苯並呋喃基；丨_苯並呋喃_5·基；卜苯並吱 喃_6-基；丨-苯並呋喃基；卜苯並呋喃_3_甲基_.5_基； 2，弘二氫苯並呋喃基；I、噻唑_2_基；呋喃基；噻吩一 2-基；嘍吩》3-基； '或R2代表未取代或經相同或相異116取代一次或多次 之苯基；苯並[1，3]間二氧雜環戊烷_5_基；吡啶基；茚滿 基；且R3代表氫； -R6代表ί原子；（CVC4)烷基；三氟甲基；（CVC4)烷 氧基；2-氟乙氧基；三氟甲氧基或亞甲二氧基； • I代表鹵原子；（Ci-CJ烷基；苯基；三氟甲基；（CVC4) 燒氧基；爷氧基；三氟甲氧基； 及其與礦物酸或有機酸形成之鹽，其係呈消旋物型或 純對映異構物型。 12. —種如下式之化合物： 77091-931118.DOC -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1233923 、申請專利範I h2n-ch-r4 CH.
    Rs (ΙΙΓ) 其中： -R4代表-CONR8R9基團 _csNR8r9基團；-C0Ri3基團 :未取代或經相同或相異R10取代一次或多次之苯基 ，選自下列之雜環基：吡啶基、咪唑基、呋喃基、 苯並咪唑基、苯並噻唑-2·基與苯並[^]間二氧雜環 戊燒· 5 -基，该基團可未取代或經一個〒基取代； • I代表-CHaNRuRu或-CH2N(0)RllRl2基團； -R8與R9分別獨立代表氳；（Cl-C4)烷基；（C3_C7)環烷基 ;(C3_c7)環烷基（CMC4)烷基；co^CmCU)二烷基胺基 (C2-C4)纪基； -或Rs與R9及其所附接之氮原子共同形成選自下列之 雜環基：吡咯啶基、哌啶基、嗎啉-4-基、硫嗎啉-4-基、喊_-1-基、4-甲基來哨-1-基、4-甲基咬攻-1-基 、2-甲基哌啶-丨_基、4,各二甲基哌啶基、4,私二氟 哌啶-1-基、4-三氟甲基喊啶-1-基、4-甲氧基哌啶-1-基、3,4_二氫咬咬-1-基、吖咩-1-基與環己基-螺-4-喊 口足-1 -基； • Rio代表 CI^NCCi-C^ 烷基）2 ; -Rn與Ri2分別·獨立代表氫；（Ci-CO烷基；（C2-C4)埽基 77091-931118.DOC -14- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱)
    装 訂 1233923
    ;(c3-c7)環燒基；（C3_C7)環燒基（Ci_c4)燒基；ω_輕基 (G-C4)伸烷基；ω•甲氧基（C2_C4)伸烷基；ω_三氟〒基 (C”C4)伸燒基；ω-函（c2-c4)伸烷基； -或Ru與I2及其所附接之氮原子共同形成選自下列之 單環、雙環或雜環基：十旦基、心淀基、嗎琳冰 基二硫嗎啉-4-基、哌啶小基、哌呼小基、 四氫=哫-1-基、2,3,4,5-四氫吡啶鑌、十氫喹啉基、 十氫并喹啉基、四氫異喹啉基、八氫_ih_異啩哚基 (C4-c0)^烷基-螺-哌啶基、弘氮雜雙環1 〇]己基 及^氮雜雙環[2.2.im-7·基，其可未取代或經函原 子或（CVC4)烷基、羥基、（Cl_C4)烷氧基、三氟甲基 或二氟亞甲基取代一次或多次； -Ri3代表嘍唑-2-基； 及其與礦物酸或有機酸形成之鹽，其係呈消旋混合物 型或純對映異構物型。 13· —種用以治療任何與舒緩激肽相關之病變之醫藥組合 物，其包含作為活性成份之根據申請專利範圍第1至8 中任項之化合物或其一種醫藥上可接受之鹽斑/或 溶合物與/或水合物。 1 / 14·根據申請專利範圍第13項之醫藥組合物，其係用於治 療發炎病症及持續性或慢性炎症之醫藥產品。 15· —種用以治療任何與舒緩激肽相關之病變之醫藥產品 ’其特徵在於其包含根據申請專利範圍第1至8項中任 一項之化合物。 77091-931118.DOC 1 . ___________ _丄5· 本紙張尺度適财國國家標準(CNS) X^(21Q x挪·/ A8 B8 C8 D8 1233923 六、申請專利範圍 16. 根據申請專利範圍第1 5項之醫藥產品，其係用於治療 發炎病症及持續性或慢性炎症之醫藥產品。 17. —種以根據申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物 或其一種醫藥上可接受之鹽與/或溶合物與/或水合物於 製備供治療任何與舒緩激肽相關之病變之醫藥產品之 用途。 18. 根據申請專利範圍第17項之用途，其係用於製備供治 療發炎病症及持續性或慢性炎症之醫藥產品。 77091-931118.DOC -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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