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KR20060009933A - 시아노플루오로피롤리딘 유도체 - Google Patents

시아노플루오로피롤리딘 유도체 Download PDF

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KR20060009933A
KR20060009933A KR1020057021698A KR20057021698A KR20060009933A KR 20060009933 A KR20060009933 A KR 20060009933A KR 1020057021698 A KR1020057021698 A KR 1020057021698A KR 20057021698 A KR20057021698 A KR 20057021698A KR 20060009933 A KR20060009933 A KR 20060009933A
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KR
South Korea
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substituent
substituents selected
carbon atoms
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Withdrawn
Application number
KR1020057021698A
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English (en)
Inventor
히로시 푸쿠시마
마사토 타카하시
아야코 미카미
Original Assignee
다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Publication date
Application filed by 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 filed Critical 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 디펩티딜 펩티다아제 IV(DPPIV)를 저해함으로써 개선할 수 있는 질환 또는 상태, 당뇨병, 면역 질환 등의 예방 또는 치료약으로서 유용한 화학식 1로 표시되는 시아노플루오로피롤리딘 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112005065414593-PCT00096
[식에서 A는 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내며,
R1 및 R2는 명세서에서 정의되어 있는 바와 같으며,
X는 단일 결합 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기를 나타내고,
R3은 식 -N(R4)COR5, -N(R4)SO2R5 등을 나타낸다.
시아노플루오로피롤로리딘, 디펩티딜 펩티다아제, 염, 수화물

Description

시아노플루오로피롤리딘 유도체{CYANOFLUOROPYRROLIDINE DERIVATIVE}
본 발명은 신규 시아노플루오로피롤리딘 유도체에 관한 것이다.
디펩티딜 펩티다아제 IV(DPPIV)는 N 말단에서 2번째에 프로린 또는 알라닌을 갖는 펩티드 쇄로부터 디펩티드를 가수분해하는 세린 프로테아제의 일종이다. DPPIV는 신장, 간장 등의 조직, 혈장 중에 넓게 분포되어 있어, 각종 생리 활성 펩티드의 대사에 관여하고 있다.
최근, DPPIV가 글루카곤 형태 펩티드-1(GLP-1)의 대사에 작용하고 있는 것이 잘 알려져 있다. 즉, DPPIV는 GLP-1의 N 말단 His-Ala의 디펩티드를 가수분해함으로써 GLP-1을 불활성화시키며, 그 불활성화체가 GLP-1 수용체의 길항제로서 작용하고 있다.
GLP-1의 생리 작용으로서는 췌장으로부터의 인슐린 분비 촉진 작용, 위산 배출 시간 연장 작용, 섭식 억제 작용이 알려져 있다. 따라서, DPPIV를 저해하는 것은 GLP-1의 작용을 높이고 인슐린 작용을 항진하여 당 대사를 개선할 수가 있어 2형 당뇨병 치료에 유용하여 기대되고 있다.
또한 DPPIV는 신경 펩티드인 뉴로펩티드 Y의 대사, 면역 담당 세포인 T 세포의 활성화, 암 세포의 내피에의 접착, HIV 바이러스의 림프구에의 진입에 관여하는 것이 알려져 있다. 따라서, DPPIV의 저해는 면역 질환 등의 치료에 유용하다고 생각된다.
또한, 높은 수준의 DPPIV의 발현은 건선, 만성 관절 류마티스 및 편평 태선 환자의 인간의 피부 섬유 아세포에서 발견되고 있으며, 높은 DPPIV 활성은 양성의 전립선 비대 환자에게서 발견되고 있다. 따라서, DPPIV의 저해는 피부병 및 양성 전립선 비대에도 유효하리라 기대된다.
지금까지, DPPIV 저해 화합물로서는 시아노피롤리딘 유도체(국제공개 제98/19998호 공보) 또는 4-플루오로-2-시아노피롤리딘 유도체(국제공개 제02/38541호 공보) 등이 보고되어 있다.
<발명의 개시>
본 발명은 우수한 DPPIV 저해 활성을 갖는 신규 시아노플루오로피롤리딘 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 본 발명은 지속된 DPPIV 저해 활성을 갖는 신규 시아노플루오로피롤리딘 유도체를 제공하는 것도 목적으로 한다.
본 발명자들은, 예의 검토를 거듭한 결과, 화학식 1로 표시되는 시아노플루오로피롤리딘 유도체가 상기 목적을 달성하는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 1 형태에 의하면, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 시아노플루오로피롤리딘 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물(이하 "본 발명의 화합물" 또는 "본 발명 화합물"이라 함)를 제공한다.
Figure 112005065414593-PCT00001
상기 식에서, A는 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내며,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소 원자; 치환기 Y1 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 2 내지 6의 알케닐기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알케닐기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알케닐알킬기이거나; 또는 R1과 R2이 인접한 탄소 원자와 함께 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기를 형성하고,
X는 단일 결합 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기를 나타내며,
R3은 식 -N(R4)COR5, -N(R4)SO2R5, -NR4R6, -SO2R5, -SO2NR4R5, -OCONR4R5, -CH=CH-R7, -C≡C-R7로 표시되는 기이거나, 적어도 1개의 산소 및(또는) 황을 함유하고 질소 원자를 추가로 함유할 수 있는 헤테로아릴기 및 6원 질소 함유 방향환 또는 그의 9 내지 11원 축합환으로부터 선택되는 헤테로아릴기(헤테로아릴기는 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있음)를 나타내며,
여기서, R4 및 R6은 동일하거나 상이하며, 수소 원자; 치환기 Y4 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기; 또는 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴알킬기를 나타내며,
R5는 치환기 Y4 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 또는 -(C1 -3 알킬렌)-Q 또는 Q이며, C1 -3 알킬렌은 할로겐 원자 및 수산기로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고, Q는 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기; 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 10의 가교환(bridged cyclic) 알킬기; 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치 환기로 치환될 수 있는 탄소수 2 내지 10의 알케닐기; 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 10의 시클로알케닐기; 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 10의 가교환 알케닐기; 및 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴기로부터 선택되는 지방족 또는 방향족 탄화수소이거나 ; 또는 치환기 Y5 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로환을 나타내며, R5에서의 아릴기 또는 헤테로환은 환을 구성하는 원자에 결합한 인접한 치환기들이 함께 5 내지 8원 환을 형성할 수 있고, 환 내에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수도 있고,
R4, R5 또는 R6의 경우, R4와 R5, R4와 R6, 및 R5와 R6은 인접한 헤테로원자와 함께 치환기 Y5 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 4 내지 1O원의 헤테로환을 형성할 수도 있으며,
R7은 수소 원자; 치환기 Y1 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기; 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴기; 또는 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타내고,
치환기 Y1 군은 할로겐 원자, 수산기, 카르복실기, 시아노기, 아미노기, 아 미노카르보닐기, 탄소수 3 내지 5의 시클로알킬옥시기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시기로 이루어진 군을 나타내며,
치환기 Y2 군은 할로겐 원자, 수산기, 카르복실기, 시아노기, 아미노기, 아미노카르보닐기, 탄소수 3 내지 5의 시클로알킬옥시기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 및 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 이루어진 군을 나타내고,
치환기 Y3 군은 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, -OR9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -N(R9)COR10, -N(R9)CONR10R11, -N(R9)SO2R10, -NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -SO2N=CHNR9R10 및 -OCONR9R10 (식에서 R9, R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, 수소 원자; 치환기 Y1 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기; 또는 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기를 나타냄), 치환기 Y1 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기로 이루 어진 군을 나타내고,
치환기 Y4 군은 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, -OR9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -N(R9)COR10, -N(R9)CONR10R11, -N(R9)SO2R10, -NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -SO2N=CHNR9R10 및 -OCONR9R10 (여기서, R9, R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, 수소 원자; 치환기 Y1 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기; 또는 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기를 나타냄) 또는, 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기로 이루어진 군을 나타내고,
치환기 Y5 군은 옥소기, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, -OR9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -N(R9)COR10, -N(R9)CONR10R11, -N(R9)SO2R10, -NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -SO2N=CHNR9R10 및 -OCONR9R10(식에서 R9, R10 및 R11은 동일 하거나 상이하며, 수소 원자; 치환기 Y1 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기; 또는 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기를 나타냄), 및 치환기 Y1 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기로 이루어진 군을 나타낸다.
발명을 실시하기 위한 형태
본 발명의 다른 형태에 의하면, 본 발명은 화학식 1-2로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물을 제공한다.
Figure 112005065414593-PCT00002
식에서 A, R1, R2, R3 및 X는 화학식 1에서 정의되는 바와 같다.
본 발명의 다른 실시태양에 의하면, 본 발명은 화학식 1 또는 1-2에서, R1 및 R2가 동일하거나 상이하며, 각각 치환기 Y1 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물을 제공한다.
본 발명의 다른 실시태양에 의하면, 본 발명은, 화학식 1 또는 1-2에서, R1 및 R2가 메틸기, 에틸기 또는 히드록시메틸기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물을 제공한다.
본 발명의 다른 실시태양에 의하면, 본 발명은 화학식 1 또는 1-2에서, R1 및 R2는 화학식 1로 정의되는 바와 같으며, 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 히드록시메틸기이고, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 히드록시메틸기이고,
X가 메틸렌기 또는 에틸렌기이며,
R3이 식 -N(R4)COR5인 기이고,
R4이 수소 원자; 치환기 Y4 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 또는 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기이고, R4는 바람직하게는, 수소 원자; 치환기 Y4 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환 될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이며,
R5이 치환기 Y4 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 또는 -(C1 -3 알킬렌)-Q 또는 Q이고, C1 -3 알킬렌은 할로겐 원자 및 수산기로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고, Q는 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기; 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 10의 가교환 알킬기; 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 2 내지 10의 알케닐기; 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 10의 시클로알케닐기; 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 10의 가교환 알케닐기; 및 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴기로부터 선택되는 지방족 또는 방향족 탄화수소이고,
R5에서의 아릴기는 환을 구성하는 원자에 결합한 인접한 치환기들이 함께 5 내지 8원 환을 형성할 수 있고, 환 내에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수도 있 고,
R4 및 R5는 인접하는 헤테로원자와 함께 치환기 Y5 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 4 내지 10원의 헤테로환을 형성하거나 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물을 제공한다.
본 발명의 다른 실시태양에 의하면, 본 발명은 화학식 1 또는 1-2에서, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의되는 바와 같으며, 바람직하게는, 메틸기, 에틸기 또는 히드록시메틸기이고, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 히드록시메틸기이며,
X가 메틸렌기 또는 에틸렌기이고,
R3이 식 -N(R4)COR5이고,
R4이 수소 원자; 치환기 Y4 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 또는 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기이고, R4는 바람직하게는, 수소 원자; 치환기 Y4 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이며,
R5이 치환기 Y1 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 또는 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기인, 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물을 제공한다.
본 발명의 다른 실시태양에 의하면, 본 발명은 화학식 1 또는 1-2에서, R1 및 R2는 화학식 1로 정의되는 바와 같으며, 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 히드록시메틸기이고, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 히드록시메틸기이며,
X가 메틸렌기 또는 에틸렌기이고,
R3이 식 -N(R4)COR5이며,
R4이 수소 원자; 치환기 Y4 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 또는 치환기 Y2 군에 의해 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기이고, R4는 바람직하게는, 수소 원자; 치환기 Y4 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자이고,
R5이 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴기이며, 이 아릴기는 환을 구성하는 원자에 결합한 인접하는 치환기들이 함께 5 내지 8원 환을 형성할 수 있고, 환 내에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수도 있는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물을 제공한다.
본 발명의 다른 실시태양에 의하면, 본 발명은, 화학식 1 또는 1-2에서, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의되는 바와 같으며, 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 히드록시메틸기이고, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 히드록시메틸기이며,
X가 메틸렌기 또는 에틸렌기이고,
R3이 식 -N(R4)COR5이며,
R4이 수소 원자; 치환기 Y4 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 또는 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기이고, R4는 바람직하게는 수소 원자; 치환기 Y4 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환 될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자이고,
R5이 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로아릴기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물을 제공한다.
본 발명의 다른 실시태양에 의하면, 본 발명은, 화학식 1 또는 1-2에서, R1 및 R2는 화학식 1로 정의되는 바와 같으며, 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 히드록시메틸기이고, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 히드록시메틸기이며,
X가 메틸렌기 또는 에틸렌기이고,
R3이 식 -N(R4)COR5이며,
R4이 수소 원자; 치환기 Y4 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 또는 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기이고, R4는 바람직하게는 수소 원자; 치환기 Y4 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치 환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자이고,
R5이 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 단환상(monocyclic) 헤테로 아릴기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물을 제공한다.
본 발명의 다른 실시태양에 의하면, 본 발명은, 화학식 1 또는 1-2에서, R1 및 R2는 화학식 1로 정의되는 바와 같으며, 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 히드록시메틸기이고, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 히드록시메틸기이며,
X가 메틸렌기 또는 에틸렌기이고,
R3이 식 -N(R4)COR5이며,
R4이 수소 원자; 치환기 Y4 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 또는 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기이고, R4는 바람직하게는 수소 원자; 치환기 Y4 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치 환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이며,
R5이 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 티에닐기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물을 제공한다.
본 발명의 다른 실시태양에 의하면, 본 발명은, 화학식 1 또는 1-2에서, R1 및 R2는 화학식 1로 정의되는 바와 같으며, 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 히드록시메틸기이고, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 히드록시메틸기이며,
X가 메틸렌기 또는 에틸렌기이고,
R3이 -N(R4)SO2R5이며,
R4이 수소 원자; 치환기 Y4 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 또는 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기이고, R4는 바람직하게는 수소 원자; 치환기 Y4 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자이고,
R5이 치환기 Y4 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 또는 -(C1 -3 알킬렌)-Q 또는 Q이며, C1 -3 알킬렌은 할로겐 원자 및 수산기로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고, Q는 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기; 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 10의 가교환 알킬기; 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 2 내지 10의 알케닐기; 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 10의 시클로알케닐기; 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 10의 가교환 알케닐기; 및 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴기로부터 선택되는 지방족 또는 방향족 탄화수소이거나; 또는 치환기 Y5 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로환을 나타내고, Y5에서의 아릴기 또는 헤테로환은 환을 구성하는 원자에 결합한 인접한 치환기들이 함께 5 내지 8원 환을 형성할 수 있고, 환 내에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수도 있고,
R4와 R5는 인접하는 헤테로원자와 함께 치환기 Y5 군에서 선택되는 1개 이상 의 치환기로 치환될 수 있는 4 내지 10원의 헤테로환을 형성할 수도 있는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물을 제공한다.
본 발명의 다른 실시태양에 의하면, 본 발명은, 화학식 1 또는 1-2에서, R1 및 R2는, 화학식 1에서 정의되는 바와 같으며, 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 히드록시메틸기이고, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 히드록시메틸기이며,
X가 메틸렌기 또는 에틸렌기이고,
R3이 -NR4R6이며,
여기서, R4 및 R6은 동일하거나 상이하며, 수소 원자; 치환기 Y4 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기; 또는 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴알킬기를 나타내고,
R4와 R6은 인접하는 질소 원자와 함께 치환기 Y5 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 4 내지 10원의 질소 함유환을 형성할 수도 있으며, R4 및 R6은 바람직하게는 동일하거나 상이하며, 수소 원자; 또는 치환기 Y4 군에서 선택되 는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기이거나; 인접한 질소 원자와 함께 치환기 Y5 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 4 내지 10 원의 질소 함유환을 형성할 수 있고, 보다 바람직하게는 수소 원자; 또는 1개 이상의 수산기(바람직하게는, 1 내지 3개)로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물을 제공한다.
본 발명의 다른 실시태양에 의하면, 본 발명은, 화학식 1 또는 1-2에서 R1 및 R2는 화학식 1로 정의되는 바와 같으며, 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 히드록시메틸기이고,
X가 단일 결합 또는 메틸렌기를 나타내며,
R3이 식 -CH=CH-R7 또는 -C≡C-R7
여기서, R7은 수소 원자; 치환기 Y1 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기; 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴기; 또는 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물을 제공한다.
본 발명의 다른 실시태양에 의하면, 본 발명은 화학식 1 또는 1-2에서, R1 및 R2는 화학식 1로 정의되는 바와 같으며, 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 히드록시메틸기이고,
X가 단일 결합 또는 메틸렌기를 나타내며,
R3이 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 1개 이상의 산소 및(또는) 황을 함유하며, 질소 원자를 추가로 함유할 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 또는 그의 8 내지 11원 축합환인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물을 제공한다.
본 발명의 다른 실시태양에 의하면, 본 발명은, 화학식 1 또는 1-2에서, R1 및 R2는 화학식 1로 정의되는 바와 같으며, 바람직하게는, 메틸기, 에틸기 또는 히드록시메틸기이고,
X가 단일 결합 또는 메틸렌기를 나타내며,
R3이 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되거나, 6원 질소 함유 방향환 또는 그의 9 내지 11원 축합환인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물을 제공한다.
본 발명의 다른 실시태양에 의하면, 본 발명은 상기 어느 하나의 시아노플루오로피롤리딘 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약을 제공한다.
본 발명의 다른 실시태양에 의하면, 본 발명은 디펩티딜 펩티다아제 IV를 저 해함으로써 개선할 수 있는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 상기 의약을 제공한다.
본 발명의 다른 실시태양에 의하면, 본 발명은 디펩티딜 펩티다아제 IV를 저해함으로써 개선할 수 있는 질환 또는 상태가 당뇨병인 상기 의약을 제공한다.
본 발명의 다른 실시태양에 의하면, 본 발명은 디펩티딜 펩티다아제 IV를 저해함으로써 개선할 수 있는 질환 또는 상태가 면역 질환인 상기 의약을 제공한다.
본 발명을 이하에서 상세히 설명하지만, 예시된 것에 특별히 한정되지 않는다.
다음의 선택된 관능기의 정의 및 이들의 예는, 본 명세서 및 청구의 범위를 통해서 설명되지만, 이는 예시를 위한 것으로서 제공되며, 한정하려는 의도는 아니다.
"치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기"는, 치환되거나 치환되지 않은 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타낸다. 탄소수 1 내지 6의 알킬기의 치환기는 할로겐 원자, 수산기, 카르복실기, 시아노기, 아미노기, 아미노카르보닐기, 탄소수 3 내지 5의 시클로알킬옥시기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상(예를 들면, 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개)을 나타낸다. 바람직한 치환기의 예로서는 할로겐 원자, 수산기를 들 수 있다. 이러한 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 1-에틸프로필기, 트리플루오로메틸기, 2-클로로에틸기, 히드록시메틸 기, 2-시아노프로필기, 2-아미노에틸기, 4-카르복시부틸기 및 아미노카르보닐메틸기 등을 들 수 있다.
"할로겐 원자"는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다.
탄소수 3 내지 5의 시클로알킬옥시기의 예로서는, 시클로프로필옥시기, 시클로부틸옥시기, 시클로펜틸옥시기 등을 들 수 있다.
"탄소수 1 내지 6의 알콕시기"는 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1 내지 6의 알콕시기를 나타낸다. 알콕시기의 예로서는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기 등을 들 수 있다.
"치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기"는 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기를 나타낸다. 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기의 치환기는 할로겐 원자, 수산기, 카르복실기, 시아노기, 아미노기, 아미노카르보닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 3 내지 5의 시클로알킬옥시기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상(예를 들면, 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개)을 나타낸다. 이러한 시클로알킬기의 예로서는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 3-시아노시클로부틸기, 2-아미노시클로프로필기, 4-플루오로시클로헥실기, 3,4-디히드록시시클로펜틸기, 2-카르복시시클로프로필기, 3-아미노카르보닐시클로부틸기 등을 들 수 있다.
"치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기"는 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기와 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기가 서로 결합한 기를 나타낸다. 이러한 시클로알킬알킬기의 예로서는 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 2-시클로펜틸에틸기, 시클로헥실메틸기, 3-시아노시클로부틸메틸기, 1-(2-아미노시클로프로필)에틸기, 3-(4-플루오로시클로헥실)프로필기, 3,4-디히드록시시클로펜틸메틸기, 2-(2-카르복시시클로프로필)프로필기, (3-아미노카르보닐시클로부틸)메틸기 등을 들 수 있다.
"탄소수 1 내지 3의 알킬렌기"는 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기를 나타낸다. "치환될 수 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기"는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기를 나타낸다. 알킬렌기에서의 치환기는 할로겐 원자 및 수산기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 기를 나타낸다. 이러한 알킬렌기로서는 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 히드록시메틸렌기 및 2-브로모프로필렌기 등을 들 수 있다.
"치환될 수 있는 탄소수 2 내지 6의 알케닐기"는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 2 내지 6의 알케닐기를 나타낸다. 알케닐기에서의 치환기는 할로겐 원자, 수산기, 카르복실기, 시아노기, 아미노기, 아미노카르보닐기, 탄소수 3 내지 5의 시클로알킬옥시기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 및 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상(예를 들면, 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개)를 나타낸다. 이러한 알케닐기의 예로서는 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 이소부테닐기, 펜테닐기, 2-클로로비닐기, 3-히드록시프로페닐기, 3-카르복시프로페닐기, 3-아미노-2-시아노부테닐기, 3-에톡시이소부테닐기 등을 들 수 있다.
"치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알케닐기"는 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 3 내지 6의 시클로알케닐기를 나타낸다. 시클로알케닐기에서의 치환기는 할로겐 원자, 수산기, 카르복실기, 시아노기, 아미노기, 아미노카르보닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 3 내지 5의 시클로알킬옥시기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상(예를 들면, 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개)을 나타낸다. 이러한 시클로알케닐기의 예로서는, 시클로프로페닐기, 시클로부테닐기, 시클로펜테닐기, 3-히드록시시클로프로페닐기, 3-카르복시시클로프로페닐기, 3-아미노-2-시아노시클로부테닐기, 3-에톡시클로부테닐기 등을 들 수 있다.
"치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알케닐알킬기"는 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알케닐기와 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기가 서로 결합한 기를 나타낸다. 이러한 시클로알케닐알킬기의 예로서는 2-시아노시클로부테닐메틸기 및 3-메톡시시클로프로페닐메틸기 등을 들 수 있다.
R1 및 R2가 인접하는 탄소 원자와 함께 형성되는 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기는 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기를 나타낸다. 시클로알킬기에서의 치환기는 할로겐 원자, 수산기, 카르복실기, 시아노기, 아미노기, 아미노카르보닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 3 내지 5의 시클로알킬옥시기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상(예를 들면, 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개)을 나타낸다. 이러한 시클로알킬기의 예로서는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 브로모시클로프로필기, 2-에틸-3-히드록시시클로헥실기, 3-아미노-2-시아노시클로부틸기, 4-메톡시시클로옥틸기 등을 들 수 있다.
"1개 이상의 산소 및(또는) 황을 함유하고 질소 원자를 추가로 함유할 수 있는 헤테로아릴기"는, 예를 들면, 1개 이상의 산소 및(또는) 황을 함유하며, 질소 원자를 추가로 함유할 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 또는 그의 8 내지 11원 축합환이다. 예로서는, 푸릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 1,3,5-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,2,4-티아디아졸릴기, 벤즈옥사졸릴기, 벤즈이속사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조이소티아졸릴기, 티아나프테닐기, 이소티아나프테닐기, 벤조푸라닐기, 이소벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 크로메닐기, 2,1,3-벤즈옥사디아졸릴기, 벤족사디닐기 등을 들 수 있다. 지속된 DPPIV 저해 활성의 측면에서는 단환상의 기가 바람직하며, 예를 들면, 푸릴기, 티에닐기 등을 들 수 있다. 보다 바람직한 예는 푸릴기이다. 1개 이상의 산소 및(또는) 황을 함유하며, 질소 원자를 추가로 함유할 수 있는 헤테로아릴기의 치환기는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, -OR9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -N(R9)COR10, -N(R9)CONR10R11, -N(R9)SO2R10, -NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -SO2N=CHNR9R10 및 -OCONR9R10 (여기서, R9, R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, 수소 원자; 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기; 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기 또는 치환될 수 있는 페닐기를 나타냄), 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 치환될 수 있는 페닐기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상(예를 들면, 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개)을 나타낸다. 1개 이상의 산소 및(또는) 황을 함유하며, 질소 원자를 추가로 함유할 수 있는 치환된 헤테로아릴기의 예로서는 4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일기, 3-(2-클로로페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일기, 5-메틸-2-트리플루오로메틸푸란-3-일기 등을 들 수 있다.
"치환될 수 있는 페닐기"는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 나타낸다. 페닐기에서의 치환기는 할로겐 원자, 수산기, 카르복실기, 시아노기, 아미노기, 아미노카르보닐기, 탄소수 3 내지 5의 시클로알킬옥시기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 및 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상(예를 들면, 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개)을 나타낸다. 이러한 페닐기의 예로서는 페닐기, 3-아미노카르보닐-4-브로모페닐기를 들 수 있다.
6원 질소 함유 방향환 또는 그의 9 내지 11원 축합환은 피리딜기, 피라지닐 기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 1,2,4-트리아지닐기, 1,2,3-트리아지닐기, 1,3,5-트리아지닐기, 이소퀴놀릴기, 퀴놀릴기, 프탈라지닐기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 신놀리닐기 등을 들 수 있다. 단환상의 기가 바람직하고, 피리딜기가 보다 바람직하다. 6원 질소 함유 방향환 또는 그의 9 내지 11원 축합환으로 이루어지는 헤테로아릴의 치환기는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, -OR9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -N(R9)COR10, -N(R9)CONR10R11, -N(R9)SO2R10, -NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -SO2N=CHNR9R10 및 -OCONR9R10 (식에서 R9, R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, 수소 원자; 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기; 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기 또는 치환될 수 있는 페닐기를 나타냄), 및 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 치환될 수 있는 페닐기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상(예를 들면, 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개)을 나타낸다. 치환된 6원 질소 함유 방향환 또는 그의 치환된 9 내지 11원 축합환의 예로서는 5-시아노피리딘-2-일기, 6-(아미노카르보닐)퀴녹살린-2-일기 등을 들 수 있다.
"치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기"는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 나타낸다. 알킬기에서의 치환기는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, -OR9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -N(R9)COR10, -N(R9)CONR10R11, -N(R9)SO2R10, -NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -SO2N=CHNR9R10 및 -OCONR9R10 (여기서, R9 , R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, 수소 원자; 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기; 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기; 또는 치환될 수 있는 페닐기를 나타냄) 및 치환될 수 있는 페닐기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상(예를 들면, 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개)을 나타낸다. 이러한 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 2-히드록시에틸기, 아미노카르보닐메틸기, 시아노메틸기, 클로로에틸기, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필기, 4-(메탄술포닐아미노)부틸기, 2-디메틸아미드-4-히드록시헵틸기 등을 들 수 있다.
"치환될 수 있는 아릴알킬기"는 치환될 수 있는 아릴기와 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기가 서로 결합한 기를 나타낸다. 이러한 아릴알킬기의 예로서는 벤질기, 페네틸기, 3-페닐프로필기, 1-나프틸메틸기, 2-(1-나프틸)에틸기, 2-(2-나프틸)에틸기, 3-(2-나프틸)프로필기, 4-시아노벤질기, 2-(3-디메틸아미노페닐)-1-히드록시에틸기 등을 들 수 있다.
"치환될 수 있는 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기"는 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기를 나타낸다. 시클로알킬기에서의 치환기는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, -OR9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -N(R9)COR10, -N(R9)CONR10R11, -N(R9)SO2R10, -NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -SO2N=CHNR9R10 및 -OCONR9R10 (식에서 R9, R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, 수소 원자; 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기; 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기 또는 치환될 수 있는 페닐기를 나타냄), 및 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 치환될 수 있는 페닐기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상(예를 들면, 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개)을 나타낸다. 이러한 시클로알킬기의 예로서는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 3-(아세틸아미노)시클로펜틸기, 4-(N,N-디메틸아미노카르보닐옥시)시클로헥실기, 3-에틸술포닐-4-메톡시시클로헥실기 등을 들 수 있다.
Q가 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기를 나타내는 -(C1-C3 알킬렌)-Q의 예로서는 시클로프로필메틸기, 시클로프로필에틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기 등을 들 수 있다.
"치환될 수 있는 탄소수 4 내지 10의 가교환 알킬기"는 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 4 내지 10의 가교환 알킬기를 나타낸다. 가교환 알킬기에서의 치환기 는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, -OR9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -N(R9)COR10, -N(R9)CONR10R11, -N(R9)SO2R10, -NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -SO2N=CHNR9R10 및 -OCONR9R10 (여기서, R9, R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, 수소 원자; 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기; 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기 또는 치환될 수 있는 페닐기를 나타냄), 및 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 치환될 수 있는 페닐기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상(예를 들면, 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개)을 나타낸다. 이러한 가교환 알킬기로서는 바이시클로펜틸기, 바이시클로헥실기, 바이시클로헵틸기, 바이시클로옥틸기, 바이시클로노닐기, 바이시클로데실기, 아다만틸기, 보르닐기, 노르보르닐기, 피나닐기, 쯔요일기, 카릴기, 캄파닐기, 2-히드록시아다만틸기, 3-메틸바이시클로펜틸기 등을 들 수있다.
"치환될 수 있는 탄소수 2 내지 10의 알케닐기"는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 2 내지 10의 알케닐기를 나타낸다. 알케닐기에서의 치환기는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, -OR9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -N(R9)COR10, -N(R9)CONR10R11, -N(R9)SO2R10, -NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -SO2N=CHNR9R10 및 -OCONR9R10 (여기서, R9, R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, 수소 원자; 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기; 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기 또는 치환될 수 있는 페닐기를 나타냄), 및 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 치환될 수 있는 페닐기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상(예를 들면, 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개)을 나타낸다. 이러한 알케닐기로서는 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 이소프로페닐기, 부테닐기, 이소부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기, 헵테닐기, 옥테닐기, 4-아세틸아미노-2-시아노헵테닐기 등을 들 수 있다.
"치환될 수 있는 탄소수 3 내지 10의 시클로알케닐기"는 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 3 내지 10의 시클로알케닐기를 나타낸다. 시클로알케닐기에서의 치환기는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, -OR9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -N(R9)COR10, -N(R9)CONR10R11, -N(R9)SO2R10, -NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -SO2N=CHNR9R10 및 -OCONR9R10 (여기서, R9, R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, 수소 원자; 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기; 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기 또는 치환될 수 있는 페닐기를 나타냄), 및 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 기 및 치환될 수 있는 페닐기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상(예를 들면, 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개)을 나타낸다. 이러한 시클로알케닐기의 예로서는 시클로부테닐기, 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 시클로헵테닐기, 시클로옥테닐기, 3-(N,N-디메틸우레이도)시클로헥세닐기 등을 들 수 있다.
Q가 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 10의 시클로알케닐기인 -(C1-C3 알킬렌)-의 예로서는, 시클로부테닐메틸기, 시클로펜테닐메틸기, 시클로헥세닐메틸기 등을 들 수 있다.
"치환될 수 있는 탄소수 4 내지 10의 가교환 알케닐기"는 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 4 내지 10의 가교환 알케닐기를 나타낸다. 가교환 알케닐기에서의 치환기는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, -OR9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -N(R9)COR10, -N(R9)CONR10R11, -N(R9)SO2R10, -NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -SO2N=CHNR9R10 및 -OCONR9R10 (식에서 R9, R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, 수소 원자; 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기; 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기 또는 치환될 수 있는 페닐기를 나타냄), 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 치환될 수 있는 페닐기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상(예를 들면, 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개)을 나타낸다. 이러한 가교환 알케닐기의 예로서는 바이시클로펜테닐기, 바이시클로헥세닐기, 바이시클로헵테닐기, 바이시클로옥테닐기, 바이시클로노네닐기, 바이시클로데세닐기, 2-시아노바이시클로옥테닐기, 2-클로로바이시클로노네닐기 등을 들 수 있다.
"치환될 수 있는 아릴기"는 치환되거나 치환되지 않은 아릴기를 나타낸다. 아릴기에서의 치환기는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, -OR9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -N(R9)COR10, -N(R9)CONR10R11, -N(R9)SO2R10, -NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -SO2N=CHNR9R10 및 -OCONR9R10 (식에서 R9, R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, 수소 원자; 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기; 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기 또는 치환될 수 있는 페닐기를 나타냄), 및 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 치환될 수 있는 페닐기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상(예를 들면, 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개)을 나타낸다. 이러한 아릴기의 예로서는 페닐기, 나프틸기, 3,4-메틸렌디옥시페닐기, 3-(메틸술포닐)페닐기, 2-트리플루오로메틸페닐기, 3-시아노페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-에톡시나프틸기, 2-디메틸아미노페닐기, 3-부틸술포닐아미노나프틸기, 2-카르복시페닐기, 3,4-디메톡시페닐기, 4-[(N,N-디메틸아미노메틸렌)아미노술포닐]페닐기 등을 들 수 있다.
Q가 치환될 수 있는 아릴기인 -(C1-C3 알킬렌)-Q의 예로서는 벤질기, 페네틸 기, 3-페닐프로필기, 1-나프틸메틸기, 2-(1-나프틸)에틸기, 2-(2-나프틸)에틸기, 3-(2-나프틸)프로필기, 4-시아노벤질기, 2-(3-디메틸아미노페닐)-1-히드록시에틸기 등을 들 수 있다.
"치환될 수 있는 4 내지 10원의 헤테로환"은 다르게 특정되지 않는 한, O, S 및 N에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 그 환계에 4 내지 10 원자를 갖는 복소환으로서, 방향족 또는 비방향족(포화 또는 불포화) 단환상 및 다환상기를 의미한다. 방향족 복소환은 본 명세서에서는 헤테로아릴이라 하고, 헤테로아릴로서 후술한다. 상기 헤테로환은 C-결합 또는 N-결합이 가능한 경우에는 C- 결합 또는 N- 결합할 수가 있다.
본 발명의 헤테로환은 지속된 DPPIV 저해 활성의 측면에서는, 바람직하게는 단환상 헤테로환이다.
헤테로환에서의 치환기는 옥소기, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, -OR9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -N(R9)COR10, -N(R9)CONR10R11, -N(R9)SO2R10, -NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -SO2N=CHNR9R10 및 -OCONR9R10 (식에서 R9, R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, 수소 원자; 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기; 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 또는 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기 또는 치환될 수 있는 페닐기를 나타냄), 및 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 치환될 수 있는 페닐기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상(예를 들면, 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개)을 나타낸다. 이러한 비방향족 헤테로환으로서는 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸리디닐기, 옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 아자바이시클로헵틸기, 아자바이시클로옥틸기, 2,6-디메틸모르폴리노기, 4-시아노피페리디닐기, 디케토피페라지닐기, 2-옥소피페리디닐기, 1,1-디옥소-이소티아졸리디닐기, 1,1-디옥소-티아지나닐기, 1,1-디옥소-티아제파닐기 등을 들 수 있다.
"치환될 수 있는 헤테로아릴기"는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴기를 나타낸다. 헤테로아릴기에서의 치환기는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, -OR9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -N(R9)COR10, -N(R9)CONR10R11, -N(R9)SO2R10, -NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -SO2N=CHNR9R10 및 -OCONR9R10 (식에서 R9, R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, 수소 원자; 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기; 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 또는 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기 또는 치환될 수 있는 페닐기를 나타냄), 및 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 치환될 수 있는 페닐기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상(예를 들면, 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개)을 나타낸다. 이러한 헤테로아릴기의 예로서는 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸 릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 1,3,5-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,2,4-티아디아졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 1,2,4-트리아지닐기, 1,2,3-트리아지닐기, 1,3,5-트리아지닐기, 벤즈옥사졸릴기, 벤즈이속사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조이소티아졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 티아나프테닐기, 이소티아나프테닐기, 벤조푸라닐기, 이소벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 크로메닐기, 이소인돌릴기, 인돌릴기, 인다졸릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴놀릴기, 프탈라지닐기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 신놀리닐기, 2,1,3-벤즈옥사디아졸릴기, 벤족사지닐기, 4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일기, 3-(2-클로로페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일기, 5-메틸-2-페닐-1,2,3-트리아졸-4-일기, 2-페닐-3-프로필-피라졸-4-일기, 5-메틸-2-트리플루오로메틸푸란-3-일기, 5-시아노피리딘-2-일기 및 6-(아미노카르보닐)퀴녹살린-2-일기 등을 들 수 있다.
Q가 치환될 수 있는 헤테로아릴기인 -(C1-C3 알킬렌)-Q의 예로서는, 2-푸릴메틸기, 3-이속사졸릴메틸기 등을 들 수 있다.
R5에서의 아릴기 또는 헤테로환에서 환을 구성하는 원자에 결합한 인접하는 치환기와 함께 형성되는, 환 내에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 8원 환은 인접하는 치환기와 함께 알킬렌옥시기 또는 알킬렌디옥시기가 되어 이것이 아릴기 또는 헤테로환을 구성하는 인접 원자들이 함께 형성하는 5 내지 8원 환이 바람직하다. 예로서는, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일 등을 들 수 있다.
R4 및 R6에서의 "인접하는 질소 원자와 함께 형성되는 치환될 수 있는 4 내지 1O원의 질소 함유 환"은 환 내에 하나 이상의 질소 원자를 가지며, 또한 하나 이상의 산소 원자, 황 원자를 함유할 수도 있는 치환되거나 치환되지 않은 환상 아미노기를 의미한다. 그 예는 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸리디닐기, 옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 아자바이시클로헵틸기, 아자바이시클로옥틸기 등의 환상 아미노기를 들 수 있다. 또한, 상기 4 내지 10원의 질소 함유환에서의 치환기는 옥소기, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 아미노기 -OR9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -N(R9)COR10, -N(R9)CONR10R11, -N(R9)SO2R10, -NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -SO2N=CHNR9R10 및 -OCONR9R10 (여기서, R9, R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, 수소 원자; 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기; 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기 또는 치환될 수 있는 페닐기를 나타냄), 및 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 치환될 수 있는 페닐기로 이루어진 군을 나타낸다.
"약학적으로 허용되는 염"은 무기산 또는 유기산과의 염이며, 예를 들면, 아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 포름산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 스테아르산염, 숙신산염, 에틸숙신산염, 락토비온산염, 글루콘산염, 글루코헵톤산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 2-히 드록시에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 라우릴황산염, 말산염, 아스파라긴산염, 글루타민산염, 아디프산염, 시스테인과의 염, N-아세틸시스테인과의 염, 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 요오드화수소산염, 니코틴산염, 옥살산염, 피크린산염, 티오시안산염, 운데칸산염, 아크릴산 중합체와의 염, 카르복시비닐 중합체와의 염 등을 들 수 있다.
본 발명의 어떤 일정한 화합물은 부제 중심을 갖기 위해서 다양한 에난티오머 형태로 존재한다. 본 발명 화합물의 모든 광학 이성체 및 입체 이성체, 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 들어간다. 본 발명은 라세미체, 1종 이상의 에난티오머, 1종 이상의 디아스테레오머, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명 화합물의 일부는, 예를 들면 케토-에놀 호변이성체로서도 존재한다. 본 발명은 모두 이와 같은 호변이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
이하에서는, 본 발명 화합물의 바람직한 형태를 나타낸다.
R3이 -N(R4)COR5(R5이 치환될 수 있는 아릴기임)인 화합물에서, R5의 바람직한 형태는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이고, 페닐기의 바람직한 치환기는 니트로기, 시아노기, 수산기, 할로겐 원자(바람직하게는 불소 원자, 염소 원자)로 치환된 C1 -6 알킬기(예를 들면, -CF3, -CCl3), -COR9, -CO2R9, -SO2R9, -SO2NR9R10, -SO2N=CHNR9R10(R9 및 R10)은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 페닐기임), 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상(예를 들면, 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개)이다.
또한, R5의 페닐기의 바람직한 치환기의 예로서, 페닐기를 구성하는 인접하는 원자에 결합한 치환기가 함께 탄소수 2 내지 3의 알킬렌옥시기(에틸렌옥시기, 프로필렌옥시기 등), 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌디옥시기(메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 등)를 들 수 있고, 이것이 페닐기를 구성하는 인접 원자들이 함께 형성하는 5 내지 8원 환도 들 수 있다. 예로서는 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일 등을 들 수 있다.
지속된 DPPIV 저해 활성의 측면에서는, R5는 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이며, 페닐기의 바람직한 치환기는 니트로기, 시아노기, 수산기, 할로겐 원자(바람직하게는 불소 원자, 염소 원자)로 치환된 C1 -6 알킬기(예를 들면, -CF3, -CCl3), -COR9, -CO2R9, -SO2R9(R9는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 페닐기임), 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 할로겐 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상(예를 들면, 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개), 또는 페닐기를 구성하는 인접하는 원자에 결합한 치환기가 함께 탄소수 2 내지 3의 알킬렌옥시기, 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌디옥시기가 되어, 이것이 페닐기를 구성하는 인접 원자들이 함께 형성하는 5 내지 8원 환이다.
상기 형태의 바람직한 구체적인 화합물은 이하의 것을 들 수 있다.
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(3,4-메틸렌디옥시벤조일)아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘;
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-[3-(메틸술포닐)벤조일]아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘;
(2S,4S)-2-시아노-1-[[2-(3-시아노벤조일)아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-4-플루오로피롤리딘;
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(2-플루오로벤조일)아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘;
(2S,4S)-1-[(2-벤조일아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘;
(2S,4S)-2-시아노-1-[[2-(2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-4-플루오로피롤리딘.
R3이 -N(R4)COR5(R5가 치환될 수 있는 헤테로아릴기임)인 화합물에서, 지속된 DPPIV 저해 활성의 측면에서는, R5의 바람직한 형태는 치환되거나 치환되지 않은 단환상 헤테로아릴기이고, 보다 바람직하게는 티에닐기이다.
R5의 헤테로아릴기의 바람직한 치환기로서는 니트로기, 시아노기, 수산기, 할로겐 원자(바람직하게는 불소 원자, 염소 원자)로 치환된 C1 -6 알킬기(예를 들면, -CF3, -CCl3), -COR9, -CO2R9, -SO2R9 , -SO2R9R10, -SO2N=CHNR9R10(R9 및 R10은 동일하거 나 상이하며, 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 페닐기임), 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 및 치환될 수 있는 페닐기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상(예를 들면, 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개)을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 니트로기, 시아노기, 수산기, 할로겐 원자(바람직하게는 불소 원자, 염소 원자)로 치환된 C1 -6 알킬기(예를 들면 -CF3, -CCl3), -COR9, -CO2R9, -SO2R9(R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 페닐기임), 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 할로겐 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상(예를 들면, 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개)을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 1개 이상(예를 들면, 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개)의 수산기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 들 수 있다.
상기 형태의 바람직한 구체적인 화합물의 예는 이하의 것을 들 수 있다.
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘;
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(2-피리딜)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘;
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(푸란-2-일)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘;
(2S,4S)-2-시아노-1-[[2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-4-플루오로피롤리딘;
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(티오펜-2-일)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-피롤리딘;
(2S,4S)-1-[[2-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘;
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(티오펜-3-일)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘;
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(5-메틸티오펜-2-일)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘;
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(3-메틸티오펜-2-일)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘.
R3이 -N(R4)COR5(R5이 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 또는 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기임)인 화합물에서, R5의 바람직한 형태는 1개 이상(예를 들면, 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개)의 수산기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기를 들 수 있다.
상기 형태의 바람직한 구체적인 화합물은 이하의 것을 들 수 있다.
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[(2-피발로일아미노-1,1-디메틸)에틸아미노] 아세틸피롤리딘;
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(3-히드록시-2-메틸프로판-2-일)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘;
(2S,4S)-2-시아노-1-[(2-시클로프로판카르보닐아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-4-플루오로피롤리딘;
(2S,4S)-1-[[2-(1-메틸시클로프로판-1-일)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘.
R3이 1개 이상의 산소 및(또는) 황을 함유하고 질소 원자를 추가로 함유할 수 있는 헤테로아릴기(이 헤테로 아릴기는 치환될 수 있음)인 화합물에서, 이 헤테로 아릴은 지속된 DPPIV 저해 활성의 측면에서는 단환상이 바람직하며, 티에닐기 또는 푸라닐기가 보다 바람직하다. R3의 헤테로아릴기의 바람직한 치환기로서는 1개 이상(예를 들면, 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개)의 수산기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기를 들 수 있다.
상기 실시태양의 바람직한 구체적인 화합물의 예로서는 이하의 것을 들 수 있다.
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[1-(푸란-2-일)-1-메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘
R3이 -N(R4)SO2R5인 화합물에서, R5의 바람직한 실시태양은 이미 설명한 R3이-N (R4)COR5(R5이 치환될 수 있는 아릴기인 경우, R5이 치환될 수 있는 헤테로아릴기인 경우, 및 R5이 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기인 경우)에서의 R5의 바람직한 형태와 동일하다.
본 발명의 화합물은 디펩티딜 펩티다아제 IV를 억제할 수가 있으며, 따라서, 인슐린 작용을 항진하여 당 대사를 개선할 수가 있고, 또한, 뉴로펩티드 Y의 대사 억제, T 세포의 활성화 억제, 암 세포의 내피에의 접착 억제, HIV 바이러스의 림프구에의 진입 방지에 기여할 수가 있다.
따라서, 본 발명은 디펩티딜 펩티다아제 IV를 저해함으로써 개선할 수 있는 질환 또는 상태, 예를 들면, 당뇨병(특히 2형), 면역 질환, 관절염, 비만, 골다공증, 내당성 손상 상태, 양성의 전립선 비대, 피부병 등을 예방 또는 치료하기 위한 상기 의약을 제공한다.
면역 질환을 위한 의약으로서는, 조직 이식에서의 면역 억제제; 예를 들면, 염증장병, 다발경화증, 만성 관절 류마티스(RA)와 같은 각종 자기 면역증에서의 사이토카인 방출 억제제, T-세포에의 HIV의 침입 방지에 의한, AIDS의 예방 및 치료에 유용한 약제, 전이 방지, 특히 유방 및 전립선 종양이 폐로 전이되는 것을 방지하는 약제 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약은 전신적 또는 국소적으로 경구 또는 직장 내, 피하, 근육 내, 정맥 내 및 경피 등에 비경구 투여할 수가 있다.
본 발명의 화합물을 의약으로서 이용하기 위해서는, 고체 조성물, 액체 조성물 및 그 밖의 조성물 중 어떠한 형태이어도 좋으며, 필요에 따라서 최적의 것이 선택된다. 본 발명의 의약은 본 발명의 화합물에 약학적으로 허용되는 담체를 배합하여 제조할 수가 있다. 구체적으로는 상용의 부형제, 증량제, 결합제, 붕괴제, 피복제, 당의제, pH 조정제, 용해제 또는 수성 또는 비수성 용매 등을 첨가하고, 상용의 제제 기술에 의해 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 분말제, 산제, 액제, 유제, 현탁제, 주사제 등으로 제조할 수 있다. 부형제, 증량제로서는, 예를 들면 젖당, 스테아르산 마그네슘, 전분, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아라비아고무, 올리브유, 참기름, 카카오버터, 에틸렌글리콜 등 또는 기타 상용되는 것을 예로 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물은 α, β 혹은 γ-시클로덱스트린 또는 메틸화 시클로덱스트린 등과 포접 화합물을 형성시켜 제제화할 수가 있다.
본 발명 화합물의 투여량은 질환, 증상, 체중, 연령, 성별, 투여 경로 등에 따라 다르지만, 성인에 대하여 약 1 내지 약 1000 ㎎/사람/일이고, 바람직하게는 약 5 내지 약 500 ㎎/사람/일이며, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 200 ㎎/사람/일이고, 이것을 1일 1회 또는 수회에 나눠 투여할 수가 있다.
본 발명 화합물의 제조 방법을 상세히 설명하지만, 예시된 것에 특별히 한정되지 않는다. 또한 반응에 사용하는 용매에서도, 각 반응을 저해하지 않는 것이면, 특별히 하기의 기재에 한정되지 않는다.
화학식 1의 화합물은 이하의 일반적 제조법에 의해 제조할 수가 있다.
[일반적 제조법]
Figure 112005065414593-PCT00003
(식에서, A, R1, R2, R3 및 X는 상기와 동일한 의미이다. Ra는 할로겐 원자, 술포닐옥시기 등의 이탈기를 나타내고, Rb는 아미노기의 보호기를 나타낸다. 출발 원료가 되는 화합물 (Ⅱ) 및 화합물 (Ⅲ)에 대해서는, 특허 W00238541에 제조법이 기재되어 있다. 화합물 (Ⅸ) 및 화합물 (X)의 제조 방법은 후술한다.)
공정 (1-1), (1-2), (1-7) 또는 (1-8): 이탈기 Ra를 갖는 화합물 (Ⅱ) 또는 화합물 (Ⅲ)에 1급 아민 유도체인 화합물 (Ⅸ) 또는 화합물 (X)을 반응시켜 2급 아민 유도체인 화합물 (Ⅳ), 화합물 (V), 화합물 (VⅢ) 또는 화합물 (Ⅰ)을 얻는 공정이다. Ra로서 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔 술포닐옥시기 등의 이탈기를 갖는 화합물과, 1급 아민류를 이용하여 치환 반응을 행할 수 있다. 이 때, 이들 아민류를 과잉 이용하거나 별도로 염기를 첨가할 수도 있다. 첨가하는 염기로서는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 아민류 또는 탄산칼륨 등의 무기 염기 등을 들 수 있다. 또한, 경우에 따라 반응을 촉진시키기 위해서 요오드화나트륨 등을 첨가할 수가 있다. 이 반응에 사용하는 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름 등을 들 수 있는데, 반응은 0 내지 100℃에서 행할 수 있다.
공정 (1-3) 및 (1-4): 아미노기의 보호기를 탈보호하는 공정이다.
이 탈보호에 대해서는, "PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WU TS 저술)"에 기재된 방법을 이용할 수 있다.
예를 들면, Rb가 tert-부톡시카르보닐기, 트리틸기, o-니트로벤젠 술페닐기 등의 산에 의해 탈보호되는 기인 화합물 (Ⅳ) 또는 화합물 (V)를 염산, 황산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등의 산을 이용하여 탈보호함으로써 1급 아미노기를 갖는 화합물 (Ⅵ) 또는 화합물 (Ⅶ)을 합성할 수가 있다. 이 때, 탈보호는 산을 유기 용매 또는 물로 희석 또는 용해하여 행할 수 있는데, 반응은 -50 내지 50℃에서 행할 수 있다. 유기 용매로서는 에탄올, 메탄올, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등을 들 수 있다. 다시 예를 들면, Rb가 벤질옥시카르보닐기 등의 가수소 분해 반응에 의해 탈보호될 수 있는 기인 화합물은 팔라듐 등의 금속 촉매를 이용한 가수소 분해 반응, 수소 가스를 이용하는 반응, 포름산-포름산암모늄을 예로 하는 시약의 조합에 의한 반응에 의해 탈보호할 수가 있다. 이 반응에 사용하는 용매로서는 에탄올, 메탄올, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸 등을 들 수 있는데, 반응은 0 내지 100℃에서 행할 수 있다. 더욱이, 예를 들면, Rb가 플루오레닐옥시카르보닐기 등의 염기에 의해 탈보호되는 기인 화합물은 디에틸아민, 피페리딘, 암모니아, 수산화나트륨, 탄산칼륨 등의 염기를 이용하여 탈보호할 수가 있다. 이들의 염기는 단독이거나, 용매에 희석, 용해 또는 현탁하여 이용할 수 있다. 이 반응에 사용될 수 있는 용매로서는 물, 에탄올, 메탄올, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등을 들 수 있는데, 반응은 O 내지 100℃에서 행할 수 있다. 더욱이, 예를 들면, Rb가 알릴옥시카르보닐기 등의 금속 촉매에 의해 탈보호되는 기인 화합물은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등을 촉매 또는 시약으로서 이용하여 탈보호할 수가 있다. 이 반응에 사용하는 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있는데, 반응은 0 내지 100℃에서 행할 수 있다.
공정 (1-5) 및 (1-6): 1급 아미노기를 갖는 화합물 (Ⅵ) 또는 화합물 (Ⅶ), 또는 R3이 식 -NHR4인 화합물 (Ⅷ) 또는 화합물 (Ⅰ)을, R3이 식 -N(R4)COR5, -N(R4)SO2R5 또는 -NR4R6인 화합물 (Ⅷ) 또는 화합물 (Ⅰ)로 변환하는 공정이다. 합성하는 화합물에 의해 이용하는 반응은 다른데, 이들을 이하에 예시한다. 또한, 단일 공정에서 변환하거나, 복수의 공정을 조합하여 변환할 수도 있다.
(아미노기를 아실화하는 방법): 1급 아미노기를 갖는 화합물 (Ⅵ) 또는 화합 물 (Ⅶ), 또는 R3이 식 -NHR4인 화합물 (Ⅷ) 또는 화합물 (Ⅰ)을 이용하여, R3이 식 -N(R4)COR5인 화합물 (Ⅷ) 또는 화합물 (Ⅰ)로 변환하는 공정이다.
아미드화 반응의 예로서, 예를 들면, 아실클로라이드 또는 아실브로마이드 등의 아실할라이드를 이용하는 반응을 들 수 있다. 이 반응에 사용하는 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 아세트산에틸 등을 들 수 있는데, 반응은 -50 내지 100℃에서 행할 수 있다. 이 때 반응은 적당한 염기를 이용하여 행할 수 있는데, 염기로서는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 아민류, 2-에틸헥산산나트륨, 2-에틸헥산산칼륨 등의 유기산염 또는 수산화나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기 등을 들 수 있다.
또한, 아미드화 반응의 별도의 예로서, 예를 들면, 1-벤조 트리아졸릴 에스테르나 숙신이미딜 에스테르 등의 활성 에스테르를 이용하는 반응을 들 수 있다. 이 반응에 사용하는 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 아세트산에틸 등을 들 수 있는데, 반응은 -50 내지 50℃에서 행할 수 있다.
또한, 아미드화 반응은, 예를 들면, 카르복실산과 탈수 축합제를 이용하여 행할 수도 있다. 탈수 축합제로는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염, 디시클로헥실카르보디이미드, 디페닐포스포릴아지드, 카르보닐디이미다졸 등을 들 수 있는데, 필요에 따라서 1-히드록시벤조트리아졸, 히드록시숙신이미드 등의 활성화제를 사용할 수 있다. 이 반응에 사용하는 용매로서는 디클로로 메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 아세트산에틸 등을 들 수 있는데, 반응은 -50 내지 50℃에서 행할 수 있다. 이 때 반응은 적당한 염기를 이용하여 행할 수 있는데, 염기의 예로서는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 아민류, 2-에틸헥산산나트륨, 2-에틸헥산산칼륨 등의 유기산염 또는 수산화나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 또한, 예를 들면, 카르복실산과 클로로 탄산 에스테르 등으로부터 얻어지는 혼합 산 무수물을 이용하여 아미드화 반응을 행할 수 있다. 이들 반응에 사용하는 용매로서는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 아세트산에틸 등을 들 수 있는데, 반응은 -50 내지 50℃에서 행할 수 있다. 이 때 반응은 적당한 염기를 이용하여 행할 수 있는데, 염기의 예로서는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 아민류, 2-에틸헥산산나트륨, 2-에틸헥산산칼륨 등의 유기산염 또는 수산화나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있다.
아미노기를 아미노카르보닐화하는 방법으로서는, 모르폴린-4-카르보닐 클로라이드 등의 아미노카르보닐 할라이드를 이용하여 아미노기의 아미노카르보닐화를 행하는 방법을 들 수 있다. 이들 반응에 사용하는 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 아세트산에틸 등을 들 수 있는데, 반응은 -50 내지 100℃에서 행할 수 있다. 이 때 반응은 적당한 염기를 이용하여 행할 수 있는데, 염기의 예로서는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 아민류, 2-에틸헥산산나트륨, 2-에틸헥산산칼륨 등의 유기산염 또는 탄 산칼륨 등의 무기 염기 등을 들 수 있다.
(아미노기를 술포닐화하는 방법): 1급 아미노기를 갖는 화합물 (Ⅵ) 또는 화합물 (Ⅶ), 또는 R3이 식 -NHR4인 화합물 (Ⅷ) 또는 화합물 (Ⅰ)을 이용하여, R3이 -N(R4)SO2R5인 화합물 (Ⅷ) 또는 화합물 (Ⅰ)로 변환하는 공정이다. 예를 들면, 술포닐클로라이드와 아민체 원료를 이용함으로써 술폰아미드체를 얻을 수 있다. 이 반응에 사용하는 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 아세트산에틸 등을 들 수 있는데, 반응은 -50 내지 100℃에서 행할 수 있다. 이 때 반응은 적당한 염기를 이용하여 행할 수 있는데, 염기의 예로서는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 아민류, 2-에틸헥산산나트륨, 2-에틸헥산산칼륨 등의 유기산염 또는 탄산칼륨 등의 무기 염기 등을 들 수 있다.
(아미노기를 알킬화하는 방법): 예를 들면, 1급 아미노기를 갖는 화합물 (Ⅵ) 또는 화합물(Ⅶ), 또는 R3이 식 -NHR4인 화합물 (Ⅷ) 또는 화합물 (Ⅰ)을 이용하여, R3이 식 -NR4R6인 화합물 (Ⅷ) 또는 화합물 (Ⅰ)로 변환하는 공정이다.
예를 들면, 이용하는 원료는 다르지만 반응으로서는 공정 (1-1), (1-2), (1-7) 또는 (1-8)에서 설명한 방법과 마찬가지의 방법을 이용하여 N-알킬 유도체를 합성할 수가 있다.
또한, 예를 들면, 환원적 아미노화에 의해 N-알킬화할 수 있다. 이것은, 아 미노 유도체와 알데히드 유도체 또는 케톤 유도체를 이용하여, 적당한 환원법을 이용한 조건하에서 반응을 행하는 방법이다. 이용하는 환원법으로서는, 수소화 붕소나트륨, 수소화 시아노붕소나트륨, 트리아세톡시수소화 붕소나트륨 등의 환원제에 의한 방법 또는 팔라듐 등을 이용한 수소 첨가에 의한 방법 등을 들 수 있다. 이 반응에 사용하는 용매로서는 에탄올, 메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 물 등을 들 수 있는데, 반응은 -20 내지 100℃에서 행할 수 있다.
(아미드체를 N-알킬화하는 방법): R3이 식 -NHCOR5인 화합물 (Ⅷ) 또는 화합물 (Ⅰ)을 이용하여, R3이 식 -N(R4)COR5인 화합물 (Ⅷ)또는 화합물 (Ⅰ)로 변환하는 공정이다.
예를 들면, 알킬 할라이드 등의 알킬화 시약을 작용시켜 목적물을 얻을 수 있다. 이 때 적당한 염기를 첨가하여 반응을 행하지만, 염기로서 수소화나트륨, tert-부톡시칼륨, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드 등을 들 수 있다. 이 반응에 사용하는 용매의 예로서는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산 등을 들 수 있는데, 반응은 -50 내지 50℃에서 행할 수 있다.
(술폰아미드체를 N-알킬화하는 방법): R3이 식 -NHSO2R5인 화합물 (Ⅷ) 또는 화합물 (Ⅰ)을 이용하여, R3이 식 -N(R4)SO2R5인 화합물 (Ⅷ) 또는 화합물 (Ⅰ)로 변환하는 공정이다.
예를 들면, 알킬 할라이드 등의 알킬화 시약을 작용시켜 목적물을 얻을 수 있다. 이 때 적당한 염기를 첨가하여 반응을 행하지만, 염기로서 수소화나트륨, tert-부톡시칼륨, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드 등을 들 수 있다. 이 반응에 사용하는 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산 등을 들 수 있는데, 반응은 -50 내지 50℃에서 행할 수 있다.
또한, 미쯔노부 반응을 이용하여 목적물을 합성할 수가 있다. 이 때, 예를 들면 알코올체, 디에틸 아조디카르복시레이트 및 트리페닐포스핀을 이용한다. 이 반응에 사용하는 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산 등을 들 수 있는데, 반응은 -50 내지 50℃에서 행할 수 있다.
공정 (1-9), (1-10) 및 (1-11): 피롤리딘환 2위에 위치하는 카르바모일기를 니트릴기로 변환하는 공정이다. 예를 들면, 무수 트리플루오로아세트산을 이용하는 방법을 들 수 있다. 이 반응에 사용하는 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있는데, 반응은 -50 내지 50℃에서 행할 수 있다. 이때, 경우에 따라서는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등의 염기를 첨가할 수 있다. 또한, 별도의 예로서 옥시염화인을 이용하는 방법을 들 수 있다. 이 반응에 사용하는 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들을 단독 또는 2종류 이상 혼합하여 이용할 수 있는데, 이 반응은 -50 내지 50℃에서 행할 수 있다. 또한 이 반응은 이미다졸 등을 첨가할 수도 있다.
또한, 별도의 예로서는 염화시아누르과 N,N-디메틸포름아미드를 이용하는 방 법을 들 수 있다. 이 반응에 사용하는 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들을 단독 또는 2종류 이상 혼합할 수도 있는데, 반응은 -50 내지 50℃에서 행할 수 있다.
화합물 (Ⅸ) 및 화합물 (Ⅹ)
Figure 112005065414593-PCT00004
(식에서, R1, R2, Rb 및 X는 상기와 동일한 의미이다. R3에 대해서는 상기 식에서 -N(R4)COR5, -N(R4)SO2R5, -NR4R6을 의미한다. R4, R5 및 R6은 상기와 동일한 의미이다. )
본 공정은 디아민체 (ⅩⅠ)을 원료로 하여 보호기 Rb가 부가된 아민체 (IX) 또는 NH2가 관능기 변환된 아민체 (Ⅹ)을 얻는 공정이다.
예를 들면 화합물 (IX)을 얻는 공정, 즉 아미노기에 보호기를 도입하는 방법에 대해서는, "PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTS 저술)"에 기재한 방법을 이용할 수 있다. 예를 들면, Rb가 tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 플루오레닐카르보닐기, 트리틸기, o- 니트로벤젠술페닐기 등의 보호기 도입에서는 디-tert-부틸디카보네이트, 벤질옥시 카르보닐 클로라이드, 플루오레닐카르보닐 클로라이드, 트리틸 클로라이드, o-니트로벤젠술페닐클로라이드 등을 이용하고, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 아세트산에틸 및(또는) 물 등의 단일 또는 혼합한 용매 중, 반응은 -50 내지 100℃에서 행할 수 있다. 이 때 반응은 적당한 염기를 이용하여 행할 수 있는데, 염기로서는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 아민류, 2-에틸헥산산나트륨, 2-에틸헥산산칼륨 등의 유기산염 또는 수산화나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있다.
예를 들면 화합물 (X)에서 R3이 식 -N(R4)COR5, -N(R4)SO2R5 또는 -NR4R6의 경우, 반응식 1에서 설명한 공정 (1-5) 또는 (1-6)에 기재된 방법을 조합하여 제조할 수가 있다.
화합물(X)
Figure 112005065414593-PCT00005
{식에서, R1, R2 및 X는 상기와 동일한 의미이다. R3에 대해서는 상기에서 식 -CH=CH-R7, -C≡C-R7 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 의미한다. R7은 상기와 동일한 의미이다.}
본 공정은 시아노체 (Ⅶ)을 원료로 하여 아민체 (X)을 얻는 공정이다.
예를 들면 R1 및 R2가 각각 메틸기인 경우, 메틸마그네슘 브로마이드 또는 메틸리튬 등을 이용하여 시아노체 (ⅩⅡ)로부터 아민체 (Ⅹ)을 얻을 수 있다. 이 때, 무수 염화세륨 등을 첨가할 수가 있다. 이 반응에 사용하는 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 디에틸에테르 등을 들 수 있는데, 반응은 -78 내지 100℃에서 행할 수 있다.
이하 실시예 및 참고예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하는데, 본 발명은 이들의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<참고예 1>
(2S,4S)-1-클로로아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
W00238541에 기재되어 있는 방법으로 합성한 (2S,4S)-2-아미노카르보닐-4-플루오로피롤리딘 염산염(43.0 g)을 N,N-디메틸포름아미드(255 mL)에 현탁하고, 얼음-식염으로 냉각하였다. 클로로아세틸 클로라이드(22.3 mL)를 한번에 첨가하여, 10분 후에 실내 온도를 -7 내지 -2℃로 유지하면서 트리에틸아민(74.7 mL)을 1시간 동안 적하하였다. 또한, 실내 온도를 -7 내지 +2℃로 유지하면서 1시간 동안 교반하였다. 염화시아누르(28.2 g)를 분말 그대로 5분간 첨가하고 서서히 온도를 높였다. 50분 후 고화된 반응액을 물(1000 mL)과 얼음(500 g)으로 이루어지는 얼음물에 넣고, 석출한 결정을 여과하여 물(400 mL)로 세정하고, 건조시켜 무색 분말의 표제 화합물(41.94 g)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00006
<실시예 1>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(3,4-메틸렌디옥시벤조일)아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
(1) [2-(3,4-메틸렌디옥시벤조일)아미노-1,1-디메틸]에틸아민의 합성
1,2-디아미노-2-메틸프로판(298 ㎎)을 디클로로메탄(3.4 mL)에 용해하고, 빙냉하에서 3,4-메틸렌디옥시벤조일 클로라이드(312 ㎎)를 조금씩 첨가하여, 빙냉 상태에서 10분간 교반한 후, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 디에틸에테르(15 mL)를 첨가한 후, 빙냉하 6 M 염산 수용액(10 mL)을 적하하였다. 반응액을 분액 후 수상을 다시 에테르(15 mL)로 세정하였다. 수상을 빙냉 후 5 M 수산화나트륨 수용액(12 mL)을 첨가하여, 클로로포름(20 mL)으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 건조제를 여과하여 감압하에 농축하고, 무색 오일상 물질로서 표제 화합물(349 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00007
(2) (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(3,4-메틸렌디옥시벤조일)아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
[2-(3,4-메틸렌디옥시벤조일)아미노-1,1-디메틸]에틸아민(242 ㎎)을 메탄올(7.3mL)에 용해하고, 실온에서 (2S,4S)-1-클로로아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(98 ㎎)과 요오드화칼륨(127 ㎎)을 첨가하여 3일간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올:28％암모니아수용액=30:1:0.1)로 정제하고, 무색 비정질로 하여 표제 화합물(174 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00008
<실시예 2>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-[3-(메틸술포닐)벤조일]아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
(1) [2-[3-(메틸술포닐)벤조일]아미노-1,1-디메틸]에틸아민의 합성
3-(메틸술포닐)벤조산(296 ㎎)을 아세톤(3.0 mL)에 현탁하여, 빙냉하에서 트리에틸아민(206 μL)을 첨가하였다. 염화시아누르(139 ㎎)를 첨가한 후, 다시 아세톤(3.0 mL)을 가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 클로로포름(5.O mL)을 첨가하였다. 빙냉하에 1,2-디아미노-2-메틸프로판(296 ㎎)을 첨가하여 1O분간 교반한 후, 실온으로 복귀하여 20분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사에 디에틸에테르(20 mL)를 첨가하였다. 빙냉하에 6 M 염산 수용액(8.0 mL)을 첨가하여 교반한 후, 유기상으로 분리하였다. 빙냉하에 수상에 5 M 수산화나트륨 수용액(8.0 mL)을 첨가하여, 클로로포름(20 mL)으로 추출을 3회 행하였다. 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 건조제를 여과하여 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올:28％ 암모니아 수용액= 15:1:O.1)로 정제하여, 무색 오일상 물질로서 표제 화합물(225 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00009
(2) (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-[3-(메틸술포닐)벤조일]아미노-1, 1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
실시예 1의 (2)와 마찬가지의 방법으로 [2-[3-(메틸술포닐)벤조일]아미노-1,1-디메틸]에틸아민(210 ㎎)과 (2S,4S)-1-클로로아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(67 ㎎)을 이용하여 무색 비정질로서 표제 화합물(113 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00010
<실시예 3>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(2-트리플루오로메틸벤조일)아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
(1) (2-아미노-2-메틸-프로필)-카르밤산tert-부틸에스테르의 합성
1,2-디아미노-2-메틸프로판(2.42 ㎎)을 테트라히드로푸란(50 mL)에 용해하여 빙냉하였다. 교반하면서 디-tert-부틸카르보네이트(3.00 g)의 테트라히드로푸란(10 mL) 용액을 5분간에 걸쳐 적하하였다. 반응액을 빙냉하에 30분간 교반한 후, 불용물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사에 디에틸에테르(50 mL)와 0.4 M 염산(50 mL)을 첨가하여 분액하였다. 수상에 5 M 수산화나트륨 수용액(5 mL)을 첨가하여, 클로로포름(30 mL)으로 추출을 2회 행하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 건조제를 여과 제거하여 감압하에 농축하고, 무색 고체로서 표제 화합물(2.44 g)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00011
(2) (2S,4S)-1-[[2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
(2S,4S)-1-클로로아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(O.95 g)과 (2-아미노-2-메틸-프로필)-카르밤산 tert-부틸에스테르(1.88 g)를 메탄올(20 mL)에 용해하고, 요오드화칼륨(0.83 g)을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 또한 50℃에서 2시간 교반한 후 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 크로로포름:메탄올:25％ 암모니아 수용액=100:2:0.2)로 정제하였다. (2-아미노-2-메틸-프로필)-카르밤산 tert-부틸에스테르를 제거할 수 없기 때문에, 용출 분획의 용매 증류 제거 잔사를 테트라히드로푸란(30 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸디카보네이트(1.09 g), 4-디메틸아미노피리딘(12 ㎎) 및 0.5 M 수산화나트륨수용액(10 mL)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(50 mL)과 포화식염수(50 mL)를 첨가하여 분액하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 건조제를 여과 제거하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올:25％ 암모니아수용액=100:2:0.2)로 정제하고, 담황색 비정질로서 표제 화합물(1.O8 g)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00012
(3) (2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염의 합성
(2S,4S)-1-[[2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(100 ㎎)을 아세트산에틸(O.5 mL)에 용해하고, 4 M 염산-아세트산에틸 용액(0.5 mL)을 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하고, 건조하여 무색 분말로서 표제 화합물(88 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00013
(4) (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(2-트리플루오로메틸벤조일)아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
(2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염(84 ㎎)을 디메틸포름아미드(0.5 mL)에 용해하고, 빙냉하에 트리에틸아민(111 μL)을 적하하였다. 빙냉하에 현탁액에 2-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(50 ㎎)를 첨가하여 10분간 교반 후, 실온에서 온도를 높여 하룻밤 교반하였다. 다시 빙냉하여 10％ 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수의 1:1 혼합액(20 mL)을 첨가하여 교반 후 아세트산에틸(20 mL)로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수(20 mL)로 2회 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 건조제를 여과 제거하여 감압하에 농축하고, 무색 비정질로서 표제 화합물(68 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00014
<실시예 4>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(3-피리딜)카르보닐아미노-l,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
(2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염(100 ㎎)을 디메틸포름아미드(O.5mL)에 용해하고, 빙냉하에 트리에틸아민(177 μL)을 적하하였다. 빙냉하에 현탁액에 니코티노일 클로라이드 염산염(51 ㎎)을 첨가한 후, 디메틸포름아미드(O.5 mL)를 다시 첨가하여 10분간 교반 후 실온에 온도를 높여 하룻밤 교반하였다. 빙냉하에 10％ 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수의 1:1 혼합액(20 mL)을 첨가하여 교반 후 클로로포름(25 mL)으로 추출을 3회 행하였다. 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 건조제를 여과 제거하여 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올:28％ 암모니아 수용액= 20:1:0.1)로 정제하여, 황색 오일상 물질로서 표제 화합물(23 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00015
<실시예 5>
(2S,4S)-1-[(2-벤젠술포닐아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
(2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염(95 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1 mL)에 용해하고, 빙냉하였다. 트리에틸아민(0.13 mL), 계속해서 벤젠술포닐클로라이드(48 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(0.2 mL) 용액을 첨가하여 빙냉하에 30분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(30 mL), 1O％ 탄산수소나트륨 수용액(10 mL) 및 포화 식염수(20 mL)를 첨가하여 분액하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 건조제를 여과 제거하여 감압하에 농축하고, 무색 비정질로서 표제 화합물(90 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00016
<실시예 6>
(2S,4S)-1-[[2-(N-벤젠술포닐-N-메틸)아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
(2S,4S)-1-[(2-벤젠술포닐아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(57 ㎎)과 트리페닐포스핀(59 ㎎)을 테트라히드로푸란(3 mL)에 용해하고, 실온에서 메탄올(0.009 mL)과 디에틸 아조디카르복시레이트(40％ 톨루엔 용액으로서 98 ㎎)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올:25％ 암모니아 수용액=100:3:0.3 내지 100:5:0.5)로 정제하여, 무색 비정질로서 표제 화합물(25 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00017
<실시예 7>
(2S,4S)-2-시아노-1-[[2-(4-시아노벤질)아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-4-플루오로피롤리딘의 합성
(2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염(315 ㎎)과 4-시아노벤즈알데히드(131 ㎎)를 클로로포름(5 mL)에 현탁하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 트리아세톡시 수소화 붕소나트륨(424 ㎎)을 첨가하여, 다시 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 클로로포름(50 mL), 1O％ 탄산 수소나트륨 수용액(20 mL) 및 포화 식염수(20 mL)를 첨가하여 분액하였다. 추출액을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 건조제를 여과 제거하여 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올:25％ 암모니아 수용액=100:3:0.3 내지 100:5:0.5)로 정제하여, 무색 검으로서 표제 화합물(217 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00018
<실시예 8>
(2S,4S)-1-[[2-[N-벤조일-N-(4-시아노벤질)]아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
(2S,4S)-2-시아노-1-[[2-(4-시아노벤질)아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-4-플루오로피롤리딘(62 ㎎)을 클로로포름(1.0 mL)에 용해하고, 빙냉하에 트리에틸아민(24 μL), 계속해서 클로로포름(200 μL) 중의 벤조일 클로라이드(62 ㎎) 용액을 적하한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 빙냉하에 5％ 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수의 1:1 혼합액(20 mL)을 첨가하여 교반한 후, 아세트산에틸(25 mL) 로 추출하였다. 추출액을 물(20 mL) 및 포화 식염수(20 mL)로 차례로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 건조제를 여과 제거하여 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올:28％ 암모니아 수용액= 3O:1:0.1)로 정제하여, 무색 비정질로서 표제 화합물(61 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00019
본 화합물은 1H-㎚R에서 회전 이성체를 관측하였다. 존재 비는 디메틸의 피크 적분값으로부터 약 5:2였다. DMSO-d6 중 100℃까지 가열함으로써 피크가 모아지는 (converge) 경향이 있는 것을 확인하였다.
<실시예 9>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[1-(푸란-2-일)-1-메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
(1) [1-(푸란-2-일)-1-메틸]에틸아민의 합성
2-푸로니트릴(2 g)을 톨루엔(136mL)에 용해하고, 실온에서 메틸마그네슘 브로마이드(디에틸에테르 중의 3M 용액, 21.4 mL)를 적하하였다. 오일배스로 7 시간 가열 환류한 후, 반응액을 빙냉하여 에탄올(13.6 mL)을 천천히 적하하였다. 현탁액을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 감압하에 농축한 후 얻어진 잔사를 실 리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올:25％ 암모니아 수용액= 60:1:0.1)로 정제하여, 갈색 액상 물질로서 표제 화합물(131 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00020
(2) (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[1-(푸란-2-일)-I-메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
실시예 1의 (2)와 마찬가지의 방법으로 [1-(푸란-2-일)-1-메틸]에틸아민(10 ㎎)과 (2S,4S)-1-클로로아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(67 ㎎)을 이용하여 갈색 검상 물질로서 표제 화합물(20 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00021
<실시예 10>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[1-(티오펜-3-일)-1-메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
(1) [1-(티오펜-3-일)-1-메틸]에틸아민의 합성
무수 염화세륨(5.0 g)을 테트라히드로푸란(40 mL)에 현탁시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 드라이 아이스 및 아세톤에 의한 냉각하에, 현탁액에 메틸리튬(디에틸에테르 중의 1.2M 용액, 16.3 ml)을 천천히 적하하여, 30분간 교반하였다. 동일 온도에서 이 반응계에, 테트라히드로푸란(1.0 mL) 중의 3-시아노티오펜 (710 ㎎) 용액을 적하하였다. 조금씩 온도를 높이면서 교반을 계속하여, 5 시간에 걸쳐 실온에서 온도를 높였다. 빙냉 하에 반응액을 교반하면서 25％ 암모니아 수용액(12.5 mL)을 적하하였다. 현탁액을 셀라이트를 통하여 여과하고, 얻어진 여과액의 디에틸에테르(25 mL)에 의한 추출을 행하여, 추출액을 포화 식염수(20 mL)로 세정 한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 건조제를 여과 제거하여 감압하에 농축하여 흑색 액상 물질로서 표제 화합물(203 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00022
(2) (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[1-(티오펜-3-일)-1 -메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
실시예 1의 (2)와 마찬가지의 방법으로 [1-(티오펜-3-일)-1-메틸]에틸아민(174 ㎎)과 (2S,4S)-1-클로로아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(106 ㎎)을 이용하여, 흑색 오일상 물질로서 표제 화합물(80 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00023
<실시예 11>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
(1) [2-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)-1,1-디메틸]에틸아민의 합성
실시예 1의 (1)과 마찬가지로 4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르보닐 클로라이드(304 ㎎)와 1,2-디아미노-2-메틸프로판(329 ㎎)을 이용하여 무색 오일상 물질로서 표제 화합물(338 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00024
(2) (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
실시예 1의 (2)와 마찬가지의 방법으로 [2-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아민(256 ㎎)과 (2S,4S)-1-클로로아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(103 ㎎)을 이용하여 무색 비정질로서 표제 화합믈(107 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00025
<실시예 12>
(2S,4S)-2-시아노-1-[[2-(3-시아노벤조일)아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 3과 마찬가지의 방법으로 3-시아노벤조일 클로라이드(45 ㎎)와 (2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염(93 ㎎)을 이용하여 무색 오일상 물질로서 표제 화합물(28 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00026
<실시예 13>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(2-플루오로벤조일)아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
실시예 3과 마찬가지의 방법으로 2-플루오로벤조일 클로라이드(43 ㎎)와 (2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘이염산염(95 ㎎)을 이용하여 무색 비정질로서 표제 화합물(71 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00027
<실시예 14>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(2-퀴녹살릴)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
(1) [2-(2-퀴녹살린)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아민의 합성
실시예 1의 (1)과 마찬가지의 방법으로, 1,2-디아미노-2-메틸프로판(176 ㎎) 과 2-퀴녹살린카르보닐 클로라이드(193 ㎎)를 이용하여 무색 고체로서 표제 화합물 140 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00028
(2) (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(2-퀴녹살린)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
실시예 1의 (2)와 마찬가지의 방법으로, (2S,4S)-1-클로로아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(48 ㎎)과 [2-(2-퀴녹살린)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아민(123 ㎎)을 이용하여 담황색 비정질로서 표제 화합물(86 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00029
<실시예 15>
(2S,4S)-1-[[2-[3-(2-클로로페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 3과 마찬가지의 방법으로 3-(2-클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르보닐 클로라이드(82 ㎎)와 (2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염(111 mg)을 이용하여 무색 비정질로서 표제 화합물(86 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00030
<실시예 16>
(2S,4S)-1-[[2-(1-아다만틸)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 3과 마찬가지의 방법으로 1-아다만탄카르보닐 클로라이드(67 ㎎)와(2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘이염산염(117 ㎎)을 이용하여 무색 비정질로서 표제 화합물(80 ㎎) 을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00031
<실시예 17>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(5-메틸-2-페닐-1,2,3-트리아졸-4-일)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
실시예 3과 마찬가지의 방법으로 4-메틸-2-페닐-1,2,3-트리아졸-5-카르보닐 클로라이드(62 ㎎)와 (2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염(97 ㎎)을 이용하여 담황색 비정질로서 표제 화합물(64 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00032
<실시예 18>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(2-페닐-3-프로필-피라졸-4-일)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
실시예 3과 마찬가지의 방법으로 1-페닐-5-N-프로필피라졸-4-카르보닐 클로라이드(66 ㎎)와 (2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염(92 ㎎)을 이용하여 무색 비정질로서 표제 화합물(79 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00033
<실시예 19>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(2-피리딜)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
실시예 4와 마찬가지의 방법으로 피콜리노일 클로라이드 염산염(51 ㎎)과(2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘이염산염(100 ㎎)을 이용하여 황색 오일상 물질로서 표제 화합물(31 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00034
<실시예 20>
(2S,4S)-2-시아노-1-[[2-[4-[(N,N-디메틸아미노메틸렌)아미노술포닐]벤조일]아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 4와 마찬가지의 방법으로 술파미드벤조일 클로라이드·N,N-디메틸포름아미드 복합체(72 ㎎)와 (2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염(81 ㎎)을 이용하여 무색 비정질로서 표제 화합물(55 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00035
<실시예 21>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(5-메틸-2-트리플루오로메틸푸란-3-일)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
실시예 4와 마찬가지의 방법으로 5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-카르보닐 클로라이드(51 ㎎)와 (2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염(83 ㎎)을 이용하여 무색 비정질로서 표제 화합 물(60 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00036
<실시예 22>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(4-모르폴리노)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
실시예 4와 마찬가지의 방법으로 모르폴린-4-카르보닐 클로라이드(50 ㎎)와(2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘이염산염(117 ㎎)을 이용하여 무색 비정질로서 표제 화합물(105 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00037
<실시예 23>
(2S,4S)-1-[[2-(2-카르복시페닐)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
(2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염(158 ㎎)을 디옥산(2 mL)에 현탁하고, 트리에틸아민(0.14 mL)과 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)를 첨가하였다. 또한, 무수프탈산(74 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 수지 칼럼 크로마토그래피(수지: 도요 펄(상품명), 전개용매; 0.1M 염산 수용액)로 정제하여, 무색 비정질로서 표제 화합물(123 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00038
<실시예 24>
(2S,4S)-2-시아노-1-[[2-(2-시아노벤젠)술포닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 5와 마찬가지의 방법으로 (2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염(95 ㎎), 트리에틸아민(0.13 mL) 및 2-시아노벤젠술포닐 클로라이드(54 ㎎)를 이용하여, 담황색 비정질로서 표제 화합물(41 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00039
<실시예 25>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[(2-메탄술포닐아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
실시예 5와 마찬가지의 방법으로 메탄술포닐 클로라이드(24 μL)와 (2S,4S)- 1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염(108 ㎎)을 이용하여 무색 비정질로서 표제 화합물(51 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00040
<실시예 26>
(2S,4S)-2-시아노-1-(1,1-디에틸프로파르길아미노)아세틸-4-플로오로피롤리딘의 합성
실시예 1의 (2)와 마찬가지의 방법으로 (2S,4S)-1-클로로아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(191 ㎎)과 1,1-디에틸프로파르길아민(333 ㎎)을 이용하여, 무색 고체로서 표제 화합물(215 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00041
<실시예 27>
(2S,4S)-2-시아노-1-(1,1-디메틸신나밀아미노)아세틸-4-플루오로피롤리딘의 합성
(1) 1,1-디메틸 신나밀아민의 합성
실시예 1O의 (1)과 마찬가지의 방법으로 신나모니트릴(500 ㎎)을 이용하여 갈색 오일상 물질로서 표제 화합물(210 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00042
(2) (2S,4S)-2-시아노-1-(1,1-디메틸신나밀아미노)아세틸-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 1의 (2)와 마찬가지의 방법으로 1,1-디메틸신나밀아민(200 ㎎)과(2S,4S)-1-클로로아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(107 ㎎)을 이용하여 무색 분말상 물질로서 표제 화합물(74 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00043
<실시예 28>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(피리딘-2-일)-1,1-비스(히드록시메틸)]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
(1) 2-[N-(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(피리딘-2-일)메틸말론산 디에틸 에스테르의 합성
오일 중의 60％ 수소화 나트륨 (0.88 g)을 질소 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 현탁하고, 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(110mL) 중의 2-[N-(tert-부톡시카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르(2.75 g) 용액을 첨가하였다. 계속해서, N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 2-(클로로메틸)피리딘염산염(1.64 g) 용액을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(100 mL)과 포화식염수(100 mL)를 첨가하여 분액하였다. 추출액을 포화식염수(50 mL)로 4회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 건조제를 여과 제거하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 아세트산에틸:헥산=1:7 내지 1:5)로 정제하여, 무색 오일상물로서 표제 화합물(2.61 g)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00044
(2) N-(tert-부톡시카르보닐)-2-(피리딘-2-일)-1,1-비스(히드록시메틸)에틸아민의 합성
질소 분위기하에서 수소화 붕소리튬(0.419 g)을 테트라히드로푸란(30 mL)에 현탁하고, 빙냉하였다. 이것에, 테트라히드로푸란(15 mL) 중의 2-[N-(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(피리딘-2-일)메틸말론산 디에틸 에스테르(2.35 g) 용액을 15분간에 걸쳐 적하하였다. 실온까지 온도를 높이고 하룻밤 교반하였다. 다시 빙냉하여 10％ 탄산칼륨 수용액(20 mL)을 첨가하였다. 반응액에 아세트산에틸(100 mL)과 포화식염수(50 mL)를 첨가하여 분액하였다. 추출액을 포화 식염수(50 ml)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 건조제를 여과 제거하여 감압하에 농축하였다. 잔사를, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 아세트산에틸:헥산=3:2 내지 7:1)로 정제하여, 무색 오일상물로서 표제 화합물(0.22 g)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00045
(3) 2-(피리딘-2-일)-1,1-비스(히드록시메틸)에틸아민 이염산염의 합성
N-(tert-부톡시카르보닐)-2-(피리딘-2-일)-1,1-비스(히드록시메틸)에틸아민(210 ㎎)에, 실온에서 4 M 염산-디옥산 용액(3 mL)을 첨가하면 백색 왁스상으로 변화하였다. 메탄올(0.6 mL)을 첨가하면, 서서히 분말 현탁 상태로 변화하였다. 30 분간 실온에서 교반한 후, 석출물을 여과하여 무색 분말로서 표제 화합물(166 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00046
(4) (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(피리딘-2-일)-1,1-비스(히드록시메틸)]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
2-(피리딘-2-일)-1,1-비스(히드록시메틸)에틸아민 이염산염(160 ㎎), (2S,4S)-1-클로로아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(80 ㎎), 요오드화칼륨(70 ㎎) 및 트리에틸아민(0.23 mL)을 이용하여, 실시예 1의 (2)와 마찬가지의 방법으로, 무색 분로서 표제 화합물(30 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00047
<실시예 29>
(2S,4S)-1-[[1-(벤조푸란-2-일)-1-메틸]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
(1) [1-(벤조푸란-2-일)-1-메틸]에틸아민의 합성
실시예 9의 (1)과 마찬가지의 방법으로 2-벤조푸란카르보니트릴(1000 ㎎)을 이용하여 갈색 오일상 물질로서 표제 화합물(284 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00048
(2) (2S,4S)-1-[[1-(벤조푸란-2-일)-1-메틸]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 9의 (2)와 마찬가지의 방법으로 [1-(벤조푸란-2-일)-1-메틸]에틸아민(204 ㎎)과 (2S,4S)-1-클로로아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(89 ㎎)을 이용 하여 담황색 고체로서 표제 화합물(93 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00049
<실시예 30>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[1-(피리딘-2-일)-1-메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
(1) [1-(피리딘-2-일)-1-메틸]에틸아민의 합성
실시예 1O의 (1)과 마찬가지의 방법으로 2-시아노피리딘(685 ㎎)을 이용하여 갈색 오일상 물질로서 표제 화합물(196 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00050
(2) (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[1-(피리딘-2-일)-1-메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
실시예 1의 (2)와 마찬가지의 방법으로 [1-(피리딘-2-일)-1-메틸]에틸아민(177 ㎎)과 (2S,4S)-1-클로로아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(112 ㎎)을 이용하여, 담갈색 비정질로서 표제 화합물(106 ㎎)을 얻었다. 또한, 정제로는 프리파라티브 TLC(전개 용매; 클로로포름:메탄올=5:1)을 이용하였다.
Figure 112005065414593-PCT00051
Figure 112005065414593-PCT00052
Figure 112005065414593-PCT00053
Figure 112005065414593-PCT00054
<실시예 31~47>
이하 실시예 3의 (4)와 마찬가지의 방법으로 얻은 화합물을 표 2에 나타낸다.
Figure 112005065414593-PCT00055
Figure 112005065414593-PCT00056
Figure 112005065414593-PCT00057
<실시예 48>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[(2-이소부틸아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
실시예 7과 마찬가지의 방법으로 이소부틸알데히드(34 ㎎)와 (2S,4S)-1-[2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염(150 ㎎)을 이용하여 무색 유상 물질로서 표제 화합물(99 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00058
<실시예 49>
(2S,4S)-2-시아노-1-[(2-디에틸아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 7과 마찬가지의 방법으로 아세트알데히드(23 ㎎)와 (2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염(150 ㎎)을 이용하여 무색 유상 물질로서 표제 화합물(38 ㎎) 및 무색 유상 물질로서 (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[(2-에틸아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸피롤리딘(23 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00059
<실시예 50>
(2S,4S)-2-시아노-1-[(2-디헥실아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 7과 마찬가지의 방법으로 헥사날(46 ㎎)과 (2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염(150 ㎎)을 이용하여 무색 유상 물질로서 표제 화합물(75 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00060
<실시예 51>
(2S,4S)-1-[[[2-비스(3,5,5-트리메틸헥실)아미노]-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 7과 마찬가지의 방법으로 3,5,5-트리메틸헥사날(69 ㎎)과 (2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염(150 ㎎)을 이용하여 무색 유상 물질로서 표제 화합물(106 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00061
<실시예 52>
(2S,4S)-1-[[2-(N-벤조일-N-이소부틸)아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 3의 (4)와 마찬가지의 방법으로 실시예 48에서 얻어진 (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[(2-이소부틸아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸피롤리딘(67㎎)과 벤조일 클로라이드(32 ㎎)를 이용하여 무색 유상 물질로서 표제 화합물(68 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00062
<실시예 53>
(2S,4S)-1-[[2-(N-벤조일-N-에틸)아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 3의 (4)와 마찬가지의 방법으로 실시예 49에서 얻어진 (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[(2-에틸아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸피롤리딘(23 ㎎)과 벤조일 클로라이드(12 ㎎)를 이용하여 황색 유상 물질로서 표제 화합물(18 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00063
<실시예 54>
(2S,4S)-1-[[2-(N-아미노카르보닐메틸-N-벤조일)아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
(1) (2S,4S)-1-[[(2-(N-아미노카르보닐메틸)아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
(2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염(150 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(3.0 mL)에 용해하고, 빙냉하에서 트리에틸아민(199 μL)과 2-클로로아세트아미드(45 ㎎)를 첨가한 후 실온으로 복귀하여 3일간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올: 28％ 암모니아 수용액= 15:1:0.1 내지 12:1:0.1)로 정제하여 무색 오일상 물질로서 표제 화합물(41 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00064
(2) (2S,4S)-1-[[2-(N-아미노카르보닐메틸-N-벤조일)아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 3의 (4)와 마찬가지의 방법으로, (2S,4S)-1-[[(2-아미노카르보닐메틸)아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(34 ㎎)과 벤조일 클로라이드(13 ㎎)를 이용하여 담황색 비정질로서 표제 화합물(28 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00065
<실시예 55>
(2S,4S)-2-시아노-1-[[2-(2,6-디메틸피페리디노)-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-4-플루오로피롤리딘의 합성
(1) (2,6-디메틸피페리디노)아세토니트릴의 합성
2,6-디메틸피페리딘(1.00 g)을 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)에 용해하고, 실온에서 브로모아세토니트릴(1.08 g)과 탄산나트륨(983 ㎎)을 첨가하여, 80℃로 온도를 높여 3시간 교반한 후 실온으로 복귀하여 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올:28％ 암모니아 수용액=50:1:0.1)로 정제하여 황색 오일상 물질로서 표제 화합물(791 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00066
(2) 1-(2,6-디메틸피페리디노)-2-메틸-2-아미노프로판의 합성
실시예 10의 (1)과 마찬가지의 방법으로 (2,6-디메틸피페리디노)아세토니트릴(781 ㎎)과 메틸리튬(1.2 M/디에틸에테르용액, 12.8 mL)을 이용하여 황색 오일상 물질로서 표제 화합물(671 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00067
(3) (2S,4S)-2-시아노-1-[[2-(2,6-디메틸피페리디노)-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 1의 (2)와 마찬가지의 방법으로 1-(2,6-디메틸피페리디노)-2-메틸-2-아미노프로판(180 ㎎) 및 (2S,4S)-1-클로로아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(84 mg)을 이용하여 무색 비정질로서 표제 화합물(69 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00068
<실시예 56>
(2S,4S)-2-시아노-1-[[2-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-4-플루오로피롤리딘의 합성
(1) (2,5-디메틸-1-피롤리디닐)아세토니트릴의 합성
2,5-디메틸피롤리딘(491 ㎎)을 THF(5 mL)에 용해하고, 실온에서 브로모아세토니트릴(552 ㎎)과 탄산나트륨(513 ㎎)을 첨가하여 실온에서 1시간, 65℃로 온도를 높여 1 시간 교반한 후, 실온으로 복귀하여 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올:28％ 암모니아 수용액=50:1:0 내지 50:1:0.1)로 정제하여 무색 오일상 물질로서 표제 화합물(357 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00069
(2) 1-(2,5-디메틸-1-피롤리디닐)-2-메틸-2-아미노프로판의 합성
실시예 10의 (1)과 마찬가지의 방법으로 (2,5-디메틸-1-피롤리디닐)아세토니트릴(350 ㎎)과 메틸리튬(1.2 M/디에틸에테르 용액, 6.3 mL)을 이용하여 갈색 오일상 물질로서 표제 화합물(100 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00070
(3) (2S,4S)-2-시아노-1-[[2-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 1의 (2)와 마찬가지의 방법으로 1-(2,5-디메틸-1-피롤리디닐)-2-메틸-2-아미노프로판(88 ㎎)과 (2S,4S)-1-클로로아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(45 ㎎)을 이용하여 다갈색 오일상 물질로서 표제 화합물(22 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00071
<실시예 57>
(2S,4S)-1-[[2-(벤조티아졸-6-일)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
(1) 1-[2-(벤조티아졸-6-일)카르보닐아미노]-2-메틸-2-아미노프로판의 합성
실시예 2의 (1)과 마찬가지의 방법으로 벤조티아졸-6-카르복실산(300 ㎎)과 1,2-디아미노-2-디메틸프로판(295 ㎎)을 이용하여 황색 오일상 물질로서 표제 화합물(261 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00072
(2) (2S,4S)-1-[[2-(벤조티아졸-6-일)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 1의 (2)와 마찬가지의 방법으로 1-[2-(벤조티아졸-6-일)카르보닐아미노]-2-메틸-2-아미노프로판(205 ㎎)과 (2S,4S)-1-클로로아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(71 ㎎)을 이용하여 담황색 비정질로서 표제 화합물(96 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00073
<실시예 58>
(2S,4S)-1-[[2-(N-벤조일-N-헥실)아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
(1) 1-헥실아미노-2-메틸-2-아미노프로판의 합성
실시예 7과 마찬가지의 방법으로 헥사날(1.13 g)과 1,2-디아미노-2-메틸프로판(1.00 g)을 이용하여 무색 오일상 물질로서 표제 화합물(1.16 g)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00074
(2) (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[(2-헥실아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
실시예 1의 (2)와 마찬가지의 방법으로 1-헥실아미노-2-메틸-2-아미노프로판(232 ㎎)과 (2S,4S)-1-클로로아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(117 ㎎)을 이용하여 담황색 비정질로서 표제 화합물(110 ㎎)을 얻었다.
(3) (2S,4S)-1-[[2-(N-벤조일-N-헥실)아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 3의 (4)와 마찬가지의 방법으로, (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[(2-헥실아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸피롤리딘(100 ㎎)과 벤조일 클로라이드(43 ㎎)를 이용하여 무색 오일상 물질로서 표제 화합물(17 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00075
<실시예 59>
(2S,4S)-1-[[2-(벤즈이미다졸-5-일)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
(1) 벤즈이미다졸-5-카르보닐 클로라이드의 합성
5-벤즈이미다졸카르복실산(80 ㎎)을 벤젠(1.5 mL)에 현탁시키고, 빙냉하에 염화티오닐(176 μL)을 첨가한 후 6시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 벤즈이미다졸-5-카르보닐 클로라이드(90 ㎎)를 얻었다.
(2) (2S,4S)-1-[[2-(벤즈이미다졸-5-일)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 3의 (4)와 마찬가지의 방법으로, (2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염(50 ㎎)과 벤즈이미다졸-5 -카르보닐 클로라이드(27 ㎎)를 이용하여 황색 비정질로서 표제 화합물(48 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00076
<실시예 60>
(2S,4S)-1-[[2-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-카르복실산(57 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1.8 mL)에 용해하고, 실온에서 N,N'-카르보닐디이미다졸(62 ㎎)을 첨가하여 3시간 교반한 후 (2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염(100 ㎎)을 첨가하였다. 계속해서 빙냉하에 트리에틸아민(133 μL)을 첨가하여 10분간 교반한 후, 실온으로 복귀하여 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올:28％ 암모니아 수용액=15:1:0.1 내지 12:1:0.1 내지 10:1:0.1)로 정제하여 담황색 분말로서 표제 화합물(61 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00077
<실시예 61>
(2S,4S)-2-시아노-1-[[2-(2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일)카르보닐아미노-1, 1-디메틸]에틸아미노]아세틸-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 60과 마찬가지의 방법으로 (2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염(97 ㎎)과 2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-카르복실산(56 ㎎)을 이용하여 무색 검상 물질로서 표제 화합물(94 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00078
<실시예 62>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(티오펜-3-일)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
실시예 60과 마찬가지의 방법으로 (2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염(134 ㎎)과 3-티오펜카르복실산(60 ㎎)을 이용하여 무색 포말상 물질로서 표제 화합물(72 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00079
<실시예 63>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(5-메틸티오펜-2-일)카르보닐아미노-1, 1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
실시예 60과 마찬가지의 방법으로 (2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염(129 ㎎)과 5-메틸-2-티오펜카르복실산(64 ㎎)을 이용하여 무색 포말상 물질로서 표제 화합물(92 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00080
<실시예 64>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(3-메틸티오펜-2-일)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
실시예 60과 마찬가지의 방법으로 (2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염(129 ㎎)과 3-메틸-2-티오펜카르복실산(64 ㎎)을 이용하여 무색 거품상 물질로서 표제 화합물(74 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00081
<실시예 65>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(3-히드록시-2-메틸프로판-2-일)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
히드록시피발로일산(41 ㎎)과 (2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염(11O ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1.1 mL)에 용해하고, 실온에서 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(54 ㎎)을 첨가하였다. 빙냉하에 디이소프로필에틸아민(128 μL)을 적하한 후, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(76 ㎎)을 첨가하여 10분간 교반하였다. 실온으로 복귀하여 하룻밤 교반한 후, 반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올:28％ 암모니아 수용액=20:1:0 내지 15:1:0.1)로 정제하였다. 얻어진 무색 고체를 이소프로필에테르에 현탁시켜 교반하고, 무색 분말로서 표제 화합물(60 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00082
<실시예 66>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(1,3-디히드록시-2-메틸프로판-2-일)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
실시예 65와 마찬가지의 방법으로 (2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염(106 ㎎)과 2,2-비스(히드록시메틸)프로피온산(45 ㎎)을 이용하여 무색 검상 물질로서 표제 화합물(55 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00083
<실시예 67>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(시스-4-히드록시시클로헥산-1-일)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
실시예 65와 마찬가지의 방법으로 (2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염(128 ㎎)과 시스-4-히드록시시클로헥산카르복실산(59 ㎎)을 이용하여 담황색 고체로서 표제 화합물(65 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00084
<실시예 68>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[2-(1-메틸시클로헥산-1-일)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸피롤리딘의 합성
실시예 65와 마찬가지의 방법으로 (2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염(129 ㎎)과 1-메틸-1-시클로헥산카르복실산(58 ㎎)을 이용하여 담황색 오일상 물질로서 표제 화합물(74 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00085
<실시예 69>
(2S,4S)-1-[[2-(1-메틸시클로프로판-1-일)카르보닐아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 65와 마찬가지의 방법으로 (2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염(146 ㎎)과 1-메틸시클로프로필카르복실산(46 ㎎)을 이용하여 무색 오일상 물질로서 표제 화합물(51 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00086
<실시예 70>
(2S,4S)-1-[[2-[비스(4-클로로페닐)]아세틸아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
(1) 1-[2-[비스(4-클로로페닐)]아세틸아미노]-2-메틸-2-아미노프로판의 합성
비스(4-클로로페닐)아세트산(320 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(3.0 mL)에 용해하고, 빙냉하에 1,2-디아미노-2-디메틸프로판(100 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(219 ㎎) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(301 ㎎)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 실온으로 복귀하여 하룻밤 교반한 후 빙냉하에 5％ 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수의 1:1 혼합액(20 mL)을 첨가하여 클로로포름(30 mL)으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 흡인 여과를 하여 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올:28％ 암모니아 수용액=2O:1:O.1)로 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물(283 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00087
(2) (2S,4S)-1-[[2-[비스(4-클로로페닐)]아세틸아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 1의 (2)와 마찬가지의 방법으로 1-[2-[비스(4-클로로페닐)]아세틸아미노]-2-메틸-2-아미노프로판(229 ㎎)과 (2S,4S)-1-클로로아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(57 ㎎)을 이용하여 담황색 거품상 물질로서 표제 화합물(119 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00088
<실시예 71>
(2S,4S)-1-[[2-(2-히드록시벤조일)아미노-1,1-디메틸]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
(2S,4S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염(195 ㎎)을 메탄올(0.2 mL)에 용해하고, 빙냉하에 수산화칼륨의 3 M 메탄올 용액(412 μL)을 적하하였다. 석출한 염화칼륨을 여과해내고 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(0.8 mL)에 용해하고, 빙냉하에 O-아세틸살로실로일 클로라이드(123 ㎎)의 클로로포름 용액(0.8 mL)에 적하하였다. 계속해서 트리에틸아민(130 μL)을 적하하여 빙냉하에서 10분간 교반하였다. 실온으로 복귀하여 3시간 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액(1.O mL)과 메탄올(1.5 mL)의 혼합액을 첨가하여 냉동고에서 하룻밤 정치하였다. 빙냉하에 반응액에 포화 식염수(20 mL)를 첨가하고, 클로로포름(30 mL)으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 흡인 여과를 하여 건조제를 제거하고 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올:28％ 암모니아 수용액=2O:1:O.1)으로 정제하여, 무색 거품상 물질로서 표제 화합물(36 ㎎)을 얻었다.
Figure 112005065414593-PCT00089
또한, 상기 실시예 48 내지 71에서 얻어진 화합물의 구조를 표 3에 정리하여 나타낸다.
Figure 112005065414593-PCT00090
Figure 112005065414593-PCT00091
Figure 112005065414593-PCT00092
<시험예 1>
[디펩티딜 펩티다아제 IV(DPPIV) 활성 저해 실험]
디펩티딜 펩티다아제 IV(DPPIV) 활성 저해 실험은 문헌[Diabetes, 47,764-769, 1998]에 기재된 방법에 따라서 행하였다. 디펩티딜 펩티다아제 IV를 포함하는 혈장은 건강한 지원자로부터 혈액을 채취하여, 원심분리에 의해 제조하였다. 효소 반응은 96 웰 평저 플레이트를 이용하여, 25 mM HEPES, 140 mM NaC1, 1％ BSA, pH 7.8로 이루어지는 완충액 중에서 행하였다. 100 μM Gly-Pro-4-메틸쿠마릴-7-아미드(일본, 펩티드 연구소 (Peptide Institute, INC.) 제조) 용액 25μl, 133 mM 염화마그네슘 용액 7.5μl, 검체 화합물 5 μl을 혼합하고, 계속해서 상기 완충액으로 1/100배로 희석한 혈장 12.5 μl을 첨가하였다. 실온에서 2시간 반응시킨 후, 25％ 아세트산 수용액 50 μl를 첨가하여 반응을 중단하였다. 유리된 7-아미노-4-메틸쿠마린 량을 형광 플레이트 리더(1420 ARVOTM Multilabel Counter; Wallac사 제조)를 이용하여 390 ㎚에서 여기시켰을 때의 460 ㎚의 형광 광도를 측정하였다. 용매 첨가하여 반응 시간을 O분으로 했을 때의 형광 강도를 블랭크 값으로 하고, 각 측정값으로부터 블랭크 값을 뺀 것을 특이적 형광 강도로 하였다. 얻어진 특이적 형광 강도로부터 하기식에 의해 디펩티딜 펩티다아제 IV 활성 저해율(％)을 구하였다. 피검 화합물은 1000배 고농도의 디메틸 술폭시드 용액을 제조하고, 상기 완충액으로 희석하여 사용하였다. 각 농도의 저해율로부터 50％ 저해를 나타내는 화합물 농도(IC50 값)을 산출하였다.
저해율(％)=A÷B×100
(A=용매 첨가시의 형광 강도-검체 화합물 첨가시의 형광 강도)
(B=용매 첨가시의 형광 강도)
실시예 번호 37 화합물 IC50 5.4 nM
실시예 번호 60 화합물 IC50 1.5 nM
본 발명의 화합물은 우수한 DPPIV 저해 활성을 갖는다고 확인되었다.
<시험예 2>
[래트 경구 투여시의 혈장 중 DPPIV 활성 측정 시험]
8주령의 수컷 SD(IGS) 래트(일본 찰스 리버(주))를 실험에 이용하였다. 0.2 ㎎/mL의 농도로 시험 화합물을 일본 약국방 주사용수(히카리 세이야꾸(주))로 용해하고, 5 mL/kg의 용량(1 ㎎/kg의 용량)으로 경구 투여하였다. 채혈은 모두 안와혈장으로부터 헤파린 처리된 채혈관(Drummond Scientific Company)에서 화합물 투여 전과 투여 후에 경시적으로 디에틸에테르 마취하에서 수행하였다. 혈액은 3,00O rpm, 15분, 4℃에서 원심 분리하여 혈장을 회수하였다. 혈장은 -80℃에서 보존하였다. 또한, 절식은 시험 화합물 투여 16시간전부터 투여후 6시간까지로 하고, 음용물은 살균수를 자유롭게 섭취시켰다.
혈장 중 DPPIV 활성은 이하의 방법으로 구하였다.
효소 반응은 96웰 플레이트를 이용하여 25 mM HEPES, 140 mM NaCl, 1％ BSA, pH 7.8로 이루어지는 완충액 중에서 행하였다. 기질 용액으로서 10 mM H-Gly-Pro-4-메틸쿠마릴-7-아미드(BACHEM사)를 완충액에서 1/100로 제조하였다. 사전에 1 웰당 100 μM 기질 용액 25 μL, 완충액 5 μL, 133 mM 염화마그네슘 7.5 μL의 조성이 되도록 혼합한 것을 반응액으로 하였다. 혈장을 1 웰에 12.5 μL씩 분주하고, 반응액 37.5 μL을 첨가함으로써 효소 반응을 개시하였다. 실온에서 5분간 반응시킨 후 25％ 아세트산 수용액을 50 μL을 첨가하여 반응을 정지하였다. 유리된 7-아미노-4-메틸쿠마린 량을 형광 플레이트 리더(1420 ARVOTM Multi1abel Counter; Wallac사 제조)를 이용하여, 390 ㎚에서 여기시켰을 때의 460 ㎚의 형광 강도를 측정하였다. 또한, 화합물 투여 전의 래트 혈장(전체 래트로부터 풀링된)에, 사전에 25％ 아세트산 수용액을 첨가함으로써 효소 활성을 불활성화하고, 계속해서 반응액을 첨가하여 구해진 형광 강도를 블랭크 값으로 하였다. 각 측정값으로부터 블랭크 값을 뺀 것을 특이적 형광 강도로 하고, 기준에 의한 검량선으로부터 생성된 7-아미노-4-메틸쿠마린량(nmol, 이하 AMC라 표기함)을 산출하였다. 화합물 투여전의 AMC 생산량을 100％로 하여 DPPIV 활성을 이하와 같이 나타내었다.
DPPIV 활성(％ of Control)= A÷ B×100
(A=시험 화합물 투여 후의 AMC 생산량)
(B=시험 화합물 투여 전의 AMC 생산량)
그 결과를 표A에 나타낸다. 본 발명의 화합물은 래트에 1 ㎎/kg의 용량으로 경구 투여하였을 때, 지속적으로 DPPIV 활성을 저해하는 것이 확인되었다.
Figure 112005065414593-PCT00093
본 발명에 의하여 우수한 디펩티딜 펩티다아제 IV(DPPIV)의 저해 활성을 갖는 화합물의 제공이 가능하게 되었다. 또한, 본 발명 화합물은 지속된 DPPIV 저해 활성을 갖는다는 점에서도 우수하다. 본 발명 화합물은 당뇨병, 면역 질환 등의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 시아노플루오로피롤리딘 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
    <화학식 1>
    Figure 112005065414593-PCT00094
    상기 식에서, A는 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내며,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소 원자; 치환기 Y1 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 2 내지 6의 알케닐기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알케닐기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알케닐알킬기이거나; 또는 R1과 R2이 인접한 탄소 원자와 함께 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기를 형성하고,
    X는 단일 결합 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기를 나타내며,
    R3은 식 -N(R4)COR5, -N(R4)SO2R5, -NR4R6, -SO2R5, -SO2NR4R5, -OCONR4R5, -CH=CH-R7, -C≡C-R7로 표시되는 기이거나, 1개 이상의 산소 및(또는) 황을 함유하고 질소 원자를 추가로 함유할 수 있는 헤테로아릴기 및 6원 질소 함유 방향환 또는 그의 9 내지 11원 축합환으로부터 선택되는 헤테로아릴기(헤테로아릴기는 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있음)를 나타내며,
    여기서, R4 및 R6은 동일하거나 상이하며, 수소 원자; 치환기 Y4 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기; 또는 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴알킬기를 나타내며,
    R5는 치환기 Y4 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 또는 -(C1 -3 알킬렌)-Q 또는 Q이며, C1 -3 알킬렌은 할로겐 원자 및 수산기로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고, Q는 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기; 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 10의 가교환(bridged cyclic) 알킬기; 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 2 내지 10의 알케닐기; 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 10의 시클로알케닐기; 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 10의 가교환 알케닐기; 및 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴기로부터 선택되는 지방족 또는 방향족 탄화수소이거나; 또는 치환기 Y5 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로환을 나타내며, R5에서의 아릴기 또는 헤테로환은 환을 구성하는 원자에 결합한 인접한 치환기들이 함께 5 내지 8원 환을 형성할 수 있고, 환 내에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수도 있고,
    R4, R5 또는 R6의 경우, R4와 R5, R4와 R6, 및 R5와 R6은 인접하는 헤테로원자와 함께 치환기 Y5 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 4 내지 1O원의 헤테로환을 형성할 수도 있고,
    R7은 수소 원자; 치환기 Y1 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기; 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴기; 또는 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타내며,
    치환기 Y1 군은 할로겐 원자, 수산기, 카르복실기, 시아노기, 아미노기, 아미노카르보닐기, 탄소수 3 내지 5의 시클로알킬옥시기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시기로 이루어진 군을 나타내며,
    치환기 Y2 군은 할로겐 원자, 수산기, 카르복실기, 시아노기, 아미노기, 아미노카르보닐기, 탄소수 3 내지 5의 시클로알킬옥시기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 및 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 이루어진 군을 나타내고,
    치환기 Y3 군은 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, -OR9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -N(R9)COR10, -N(R9)CONR10R11, -N(R9)SO2R10, -NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -SO2N=CHNR9R10 및 -OCONR9R10 (식에서 R9, R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, 수소 원자; 치환기 Y1 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기; 또는 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기를 나타냄), 치환기 Y1 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기로 이루어진 군을 나타내고,
    치환기 Y4 군은 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, -OR9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -N(R9)COR10, -N(R9)CONR10R11, -N(R9)SO2R10, -NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -SO2N=CHNR9R10 및 -OCONR9R10 (식에서 R9, R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, 수소 원자; 치환기 Y1 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기; 또는 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기를 나타냄), 및 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기로 이루어진 군을 나타내며,
    치환기 Y5 군은 옥소기, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, -OR9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -N(R9)COR10, -N(R9)CONR10R11, -N(R9)SO2R10, -NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -SO2N=CHNR9R10 및 -OCONR9R10 (식에서 R9, R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, 수소 원자; 치환기 Y1 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기; 또는 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기를 나타냄), 치환기 Y1 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기로 이루어진 군을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1-2로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
    <화학식 1-2>
    Figure 112005065414593-PCT00095
    (식에서 A, R1, R2, R3 및 X는 청구항 1에서 정의되는 바와 같음)
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 치환기 Y1 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 메틸기, 에틸기 또는 히드록시메틸기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 메틸렌기 또는 에틸렌기이며,
    R3이 식 -N(R4)COR5이고,
    R4이 수소 원자; 치환기 Y4 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 또는 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기를 나타내며,
    R5이 치환기 Y4 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 또는 -(C1 -3 알킬렌)-Q 또는 Q이고, 여기서 C1 -3 알킬렌은 할로겐 원자 및 수산기로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고, Q는 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기; 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 10의 가교환 알킬기; 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 2 내지 10의 알케닐기; 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 10의 시클로알케닐기; 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 10의 가교환 알케닐기; 및 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴기로부터 선택되는 지방족 또는 방향족 탄화수소이고,
    R5에서의 아릴기는 환을 구성하는 원자에 결합한 인접한 치환기들이 함께 5 내지 8원 환을 형성할 수 있고, 환 내에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수도 있 으며,
    R4 및 R5는 인접하는 헤테로원자와 함께 치환기 Y5 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 4 내지 10원의 헤테로환을 형성할 수 있는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  6. 제5항에 있어서, R5가 치환기 Y1 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 또는 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  7. 제5항에 있어서, R5가 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴기이며, 아릴기는 환을 구성하는 원자에 결합한 인접한 치환기들이 함께 5 내지 8원 환을 형성할 수 있고, 환 내에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 메틸렌기 또는 에틸렌기이며,
    R3이 식 -N(R4)COR5이고,
    R4가 수소 원자; 치환기 Y4 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 또는 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기를 나타내며,
    R5가 치환기 Y3에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로아릴기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  9. 제8항에 있어서, R5가 치환기 Y3에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 단환상(monocyclic) 헤테로아릴기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  10. 제9항에 있어서, R5가 치환기 Y3에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 티에닐기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 메틸렌기 또는 에틸렌기이며,
    R3이 -N(R4)SO2R5이고,
    R4가 수소 원자; 치환기 Y4 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 또는 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬알킬기를 나타내며,
    R5이 치환기 Y4 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 또는 -(C1 -3 알킬렌)-Q 또는 Q이고, C1 -3 알킬렌은 할로겐 원자 및 수산기로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고, Q는 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기; 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 10의 가교환 알킬기; 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 2 내지 10의 알케닐기; 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 10의 시클로알케닐기; 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 10의 가교환 알케닐기; 및 치 환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴기로부터 선택되는 지방족 또는 방향족 탄화수소이거나, 또는 치환기 Y5 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로환을 나타내고, R5에서의 아릴기 또는 헤테로환은 환을 구성하는 원자에 결합된 인접한 치환기들이 함께 5 내지 8원 환을 형성할 수 있고, 환 내에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수도 있고,
    R4와 R5는 인접하는 헤테로원자와 함께 치환기 Y5 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 4 내지 10원의 헤테로환을 형성할 수도 있는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 메틸렌기 또는 에틸렌기이며,
    R3이 -NR4R6이고,
    여기서, R4 및 R6은 동일하거나 상이하며, 수소 원자; 치환기 Y4 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기; 치환기 Y2 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내 지 9의 시클로알킬알킬기; 또는 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴알킬기를 나타내고,
    R4와 R6은 인접한 질소 원자와 함께 치환기 Y5 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 4 내지 10원의 질소 함유환을 형성할 수도 있는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 단일 결합 또는 메틸렌기를 나타내며,
    R3이 식 -CH=CH-R7 또는 -C≡C-R7이고,
    여기서, R7은 수소 원자; 치환기 Y1 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기; 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴기; 또는 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타내는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 단일 결합 또는 메틸렌기를 나타내며,
    R3이 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 1개 이상의 산소 및(또는) 황을 함유하고 질소 원자를 추가로 함유할 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 또는 그의 8 내지 11원 축합환인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  15. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 단일 결합 또는 메틸렌기를 나타내며,
    R3이 치환기 Y3 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 6원 질소 함유 방향환 또는 그의 9 내지 11원 축합환인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 시아노플루오로피롤리딘 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
  17. 제16항에 있어서, 디펩티딜 펩티다아제 IV를 저해함으로써 개선할 수 있는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 의약.
  18. 제16항에 있어서, 디펩티딜 펩티다아제 IV를 저해함으로써 개선할 수 있는 질환 또는 상태가 당뇨병인 의약.
  19. 제16항에 있어서, 디펩티딜 펩티다아제 IV를 저해함으로써 개선할 수 있는 질환 또는 상태가 면역 질환인 의약.
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