[go: up one dir, main page]

RS52138B - Derivati n-(aril sulfonil)beta-amino kiseline koji uključuju supstituisanu aminometil grupu, postupci za njihovu izradu i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže - Google Patents

Derivati n-(aril sulfonil)beta-amino kiseline koji uključuju supstituisanu aminometil grupu, postupci za njihovu izradu i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže

Info

Publication number
RS52138B
RS52138B YU74403A YUP74403A RS52138B RS 52138 B RS52138 B RS 52138B YU 74403 A YU74403 A YU 74403A YU P74403 A YUP74403 A YU P74403A RS 52138 B RS52138 B RS 52138B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
compound
phenyl
substituted
unsubstituted
Prior art date
Application number
YU74403A
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre Perreaut
Bernard Ferrari
Jean Gougat
Yvette Muneaux
Lionel Sarran
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of RS74403A publication Critical patent/RS74403A/sr
Publication of RS52138B publication Critical patent/RS52138B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/76—Sulfur atoms attached to a second hetero atom
    • C07D277/80—Sulfur atoms attached to a second hetero atom to a nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate N-(arilsulfonil)beta-amino kiseline koji uključuju supstituisanu aminometil grupu, na njihovu izradu i na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže.
Ove kompozicije imaju afinitet za bradikinin (BK) receptore. Bradikinin je nonapeptid koji pripada, slično kalidinu, grupi kinina i pokazuje fiziološko delovanje na kardiovaskularnu oblast i deluje kao medijator u inflamacijama i bolu. Razlikuje se nekoliko bradikinin receptora: Bii B2receptori (D. Regoli i saradnici, Pharmacol. Rev., 1980, 32, 1-46). Još preciznije, B2receptori i receptori za bradikinin i kalidin: oni su predominantni i naročito su prisutni većini tkiva; Bireceptori su receptori koji su specifični za [des-Arg<9>] bradikinin i [des-Arg10]kalidin: oni su indukovani u toku inflamatornog procesa.
Bradikinin receptori su klonirani za različite vrste, naročito za ljudsku vrstu: Bireceptor: J.G. Meenke i saradnici, J. Biol. Chem, 1994, 269 (34), 21583-21586; B2receptor: J.F. Hess, Biochem. Biophvs. Res. Commun., 1992, 184, 200-268.
U patentnoj prijavi WO 97/25315 su opisana jedinjenja formule:
u kojoj:
- Ri, Rn, Rni, Riv, Rv, Rvi, Rvn, Rvm, Rix, Rx i Rxi imaju različite vrednosti. Ova jedinjenja pokazuju afinitet prema bradikinin receptorima.
Sada su otkrivena nova jedinjenja koja pokazuju afinitet za bradikinin receptore uz selektivnost prema bradikinin B\receptorima, koja su antagonisti bradikinin Bireceptora i koja pokazuju prednosti u vezi sa njihovom apsorpcijom.
Ova jedinjenja mogu da se koriste za izradu medicinskih proizvoda koji su korisni za lečenje ili prevenciju bilo kog patološkog stanja u koje su uključeni bradikinin i Bi receptori, posebno u inflamatornim stanjima i stanjima stalnog ili hroničnog inflamatornog oboljenja.
Prema tome, u skladu sa jednim od ovih aspekata, predmet ovog pronalaska je jedinjenje formule:
u kojoj:
- Ripredstavlja fenilvinil grupu; fenil grupu koja je nesupstituisana ili supstituisana jednom ili više puta sa Rćgrupama koje mogu da budu identične ili različite; naftil grupu koja je nesupstituisana ili supstituisana jednom ili više puta sa R(, grupama koje mogu da budu identične ili različite; tetrahidronaftil grupu; nafto[2,3-d][l,3]dioksol-6-il grupu; heterociklični radikal izabran od hinolila, izohinolila, l-benzofur-2-il, 2,1,3-benzoksadiazol-4-il, 2,1,3-benzotiadiazol-4-il; l,3-benzotiazol-2-il, l-benzotiofen-2-il, 1H-pirazol-4-il, tien-2-il, 5-izoksazoltien-2-il, benzotien-2-il, tieno[3,2-c]pirid-2-il; navedeni heterociklični radikali mogu da budu nesupstituisani ili supstituisani jedan ili više puta sa Rćgrupama koje mogu da budu identične ili različite; - R2predstavlja vodonik ili (Ci-C4)alkil grupu, a R3predstavlja fenil grupu koja je nesupstituisana ili supstituisana jednom ili više puta sa R7grupama koje mogu da budu identične ili različite; heterociklični radikal izabran od benzo[l ,3]dioksol-5-il, 2,1,3-benzotiadiazol-5-il, 2,l,3-benzoksadiazol-5-il, benzotiofen-5-il, 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksin-6-il, benzofuril, dihidrobenzofuril, l,3-tiazol-2-il, furil i tienil grupe, a navedeni heterociklični radikali mogu da budu nesupstituisani ili supstituisani jedan ili više puta sa atomom halo gena ili sa (Cj-G^aUal grupom; - ili alternativno R2predstavlja fenil grupu koja je nesupstituisana ili supstituisana jednom ili više puta saR(,grupom koja može da bude identična ili različita; heterociklični radikal izabran od benzo[l,3]dioksol-5-il, piridil i indanil radikala, a R3predstavlja vodonik; - R4predstavlja -CONRgR9grupu; -CSNR8R9grupu; -COR13grupu; fenil grupu koja je nesupstituisana ili supstituisana jedan ili više puta sa Riogrupom; heterociklični radikal izabran od piridil, imidazolil, furil, benzimidazolil, benzotiazol-2-il i benzo[l,3]dioksol-5-il radikala, a navedeni radikali mogu da budu nesupstisuisani ili supstituisani sa jednom ili više metil grupa ili atoma halogena; - R5predstavlja -CH2NRnRi2 ili -CH2N(0)NR,iR12grupu; - R$predstavlja atom halogena; (Ci-COalkil grupu; trifluorometil grupu; (Ci-C4)alkoksi grupu; 2-ftuoroetoksi grupu; trifluorometoksi, metilendioksi ili difluorometilendioksi grupu; - R7predstavlja atom halogena; (Ci-COalkil grupu; fenil grupu; trifluorometil grupu; (Cj-C^alkoksi grupu; benziloksi grupu; trifluorometoksi grupu; - svaki Rg i R9nezavisno predstavlja vodonik; (Ci-C4)alkil grupu; (C3-C7)cikloalkil grupu, (C3-C7)cikloalkil(Ci-C4)alkil grupu; neku co-(Ci-C4)dialkilamino(C2-C4)alkil grupu; - ili alternativno Rg i R9, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade heterociklični radikal izabran od pirolidinil, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, azepin-l-il, piperidil radikala koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, ili jednom ili više (Ci-C4)alkil ili (Ci-C4)alkoksi grupa ili trifluorometil grupa, 3,4-dihidropiperid-l-il, cikloheksil-spiro-4-piperid-l-il i piperazinil radikalom koji je nesupstisuisan ili supstituisan sa jednom ili više (Ci-C4)alkil grupa; - Riopredstavlja atom halogena; (Ci-C4)alkil grupu; hidroksi grupu; (d-C6)alkoksi grupu; -CH2NR11R12grupu kada R5predstavlja -CH2NRnRi2 grupu, navedene grupe su u tom slučaju identične; - svaki Rni R12nezavisno predstavlja vodonik; (Ci-C6)alkil grupu; (C2-C4)alkenil grupu; (C3-C7)cikloalkil grupu; (C3-C7)cikloalkil(Ci-C4)alkil grupu; neku co-hidroksi(C2-C4)alkilen grupu; neku co-metoksi(C2-C4)alkilen grupu; neku oo-trifluorometil(C2-C4)alkilen grupu; neku a>-halo(C2-C4)alkilen grupu, - ili alternativno, Rn i Rn, zajedno sa atomom azota za koji su vezane, grade monociklični, biciklični ili heterociklični radikal izabran od azetidinil, pirolidinil, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, piperid-l-il, piperazin-l-il, 1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il, 2,3,4,5-tetrahidropiridium, dekahidrohinolil, dekahidroizohinolil, tetrahidroizohinolil, oktahidro-lH-izoindolil, (C4-C6)cikloalkil-spiro-piperidil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksil i 7-azabiciklo[2.2.1]heptan-7-il radikal, koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više atoma halogena ili sa jednom ili više (C]-C4)alkil, hidroksil, (Ci-C4)alkoksi, trifluorometil, đifluorometilen ili fenil grupom; - R13predstavlja fenil, tiazol-2-il ili piridil grupu; - i takođe njihove soli sa mineralnim ili organskim kiselinama i/ili njihove solvate ili njihove hidrate.
Naziv "halogen" označava atom fluora, hlora, broma ili joda.
Nazivi "alkil", "alkilen" i "alkoksi", tim redom, označavaju ravan ili račvast alkil radikal, ravan ili račvast alkilen radikal ili ravan ili račvast alkoksi radikal, tim redom.
Jedinjenja formule (I) uključuju najmanje jedan asimetričan atom ugljenika pa njihovi čisti enantiomeri ili diastereoizomeri, a takođe i njihove smeše u svim proporcijama, predstavljaju predmet ovog pronalaska.
Preferirano, predmet ovog pronalaska su jedinjenja formule:
u kojoj:
- Ripredstavlja fenilvinil grupu; fenil grupu koja je nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više R$grupa koje mogu da budu identične ili različite; naftil grupu koja je nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više Rćgrupa koje mogu da budu identične ili različite; tetrahidronaftil grupu; heterociklični radikal izabran od hinolila, 1 -benzofur-2-il, 2,l,3-benzoksadiazol-4-il, 2,l,3-benzotiadiazol-4-il; l,3-benzotiazol-2-il, l-benzotiofen-2-il, lH-pirazol-4-il, tien-2-il, 5-izoksazoltien-2-il, benzotien-2-il, tieno[3,2-c]pirid-2-il; nafto[2,3-d][l,3]dioksol-6-il; navedeni heterociklični radikali mogu da budu nesupstituisani ili supstituisani jedan ili više puta sa R6grupom koja može da bude identična ili različita; - R2predstavlja vodonik ili (Ci-C^alkil grupu, a R3predstavlja fenil grupu koja je nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više R7grupa koje mogu da budu identične ili različite; heterociklični radikal izabran od benzofl ,3]dioksol-5-il koji je nesupstituisan ili supstituisan na položaju -2 sa dva atoma fluora; 2,l,3-benzotiadiazol-5-il, 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksin-6-il, l,3-tiazol-2-il, l-benzofur-2-il; l-benzofur-5-il; furil; tien-2-il; tien-3-il; - ili R2predstavlja fenil grupu koja je nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više Rćgrupa koje mogu da budu identične ili različite; heterociklični radikal izabran od benzo[l,3]dioksol-5-il, piridil i indanil radikala, a R3predstavlja vodonik; - R4predstavlja -CONRgRg grupu; fenil grupu koja je nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više Riogrupa; heterociklični radikal izabran od piridil, imidazolil, furil, benzimidazolil, benzotiazol-2-il i benzo[l,3]dioksol-5-il radikala, a navedeni radikali mogu da budu nesupstisuisani ili supstituisani sa metil grupom; - R5predstavlja -CH2NR11R12grupu; - R6predstavlja atom halogena; (Ci-C^alkil grupu; trifluorometil grupu; (Ci-C4)alkoksi grupu; 2-fluoroetoksi grupu; trifluorometoksi, metilendioksi ili difluorometilendioksi grupu; - R7predstavlja atom halogena; (Ci-C4)alkil grupu; trifluorometil grupu; (C]-C4)alkoksi grupu; benziloksi grupu; trifluorometoksi grupu; - svaki R8i R9nezavisno predstavlja vodonik; (C|-C4)alkil grupu; (C3-C7)cikloalkil grupu, (C3-C7)cikloalkil(Ci-C4)alkil grupu; neku co-(Ci-C4)dialkilamino(C2-C4)alkil grupu; - ili Rg i R9, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade heterociklični radikal izabran od pirolidinil, piperidil, morfolil-4-il, tiomorfolin-4-il, piperazin-l-il, 4-metilpiperazin-l-il, 4-metilpiperid-l-il, 2-metilpiperid-l-il, 4,4-dimetilpiperid-l-il, 4,4-difluoropiperid-l-il, 4-trifluorometilpiperid-l-il, 3,4-dihidropiperid-l-il, azepin-l-il i cikloheksil-spiro-4-piperid-1 -il radikala; - Riopredstavlja atom halogena; (Ci-C4)alkil grupu; hidroksil grupu; (Ci-C6)alkoksi grupu; Riomože takođe da predstavlja -CH2NRi 1R12 grupu kada R5predstavlja -CH2NR11R12grupu, navedene grupe su u tom slučaju identične; - svaki Rn i Ri2nezavisno predstavlja vodonik; (Ci-C6)alkil grupu; (C2-C4)alkenil grupu; (C3-C7)cikloalkil grupu; (C3-C7)cikloalkil(Ci-C4)alkil grupu; neku co-hidroksi(C2-C4)alkilen grupu; neku co-metoksi(C2-C4)alkilen grupu; neku co-trifluorometil(C2-C4)alkilen grupu; neku co-halo(C2-C4)alkilen grupu, - ili Rni R12, zajedno sa atomom azota za koji su vezane, grade monociklični, biciklični ili heterociklični radikal izabran od azetidinil, pirolidinil, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, piperid-l-il, piperazin-l-il, 1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il, dekahidrohinolil, tetrahidroizohinolil, oktahidro-lH-izoindolil, (C4-C6)cikloalkil-spiro-piperidil i 3-azabiciklo[3.1.0]heksil radikala koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više atoma halogena ili (Ci-C4)alkil, hidroksil, (C|-C4)alkoksi, trifluorometil, difluorometilen ili fenil grupom;
i takođe njihove soli sa mineralnim ili organskim kiselinama i/ili njihove solvate ili njihove hidrate.
Isto tako, preferirane su izvesne vrednosti supstituenata. Prema tome, preferirana su ona jedinjenja formule (I) u kojima najmanje jedan supstituent ima niže navedenu vrednost: a - Ripredstavlja 2,4-dihlor-3-metilfenil, naftil, 6-metoksinaft-2-il, 3-metilbenzotiofen-2-il, 3-metil-5-hlorbenzotiofen-2-il, 3-metil-5-metoksibenzotiofen-2-il, 3-metil-6-metoksibenzotiofen-2-il ili 3-metil-l-benzofur-2-il grupu; R2, R3, R^i R5su kako je prethodno definisano za jedinjenje formule (I);
b - R2predstavlja vodonik, a preferirani R3predstavlja benzo[l,3]dioksol-5-il ili fenil grupu koja je nesupstituisana ili supstituisana sa halogenom; Ri, R4i R5su kako je prethodno definisano za jedinjenje formule (I);
c - R4predstavlja -CONR8R9grupu, a preferirano -NR8R9predstavlja di(Ci-C4)alkilamino radikal, mnogo preciznije neki N-metilizopropil radikal; pirolidinil ili piperidil grupu koja je nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili dve metil grupe ili sa jednim ili dva atoma halogena; Ri, R2, R3 i R5su kako je prethodno definisano za jedinjenje formule (I);
d - R5predstavlja -CH2NR1 iR]2 grupu u kojoj -NRi [R12 predstavlja neki etilizobutilamino, etilizopropilamino, etil-terc-butilamino, diizopropilamino,
ciklopentilmetilamino ili ciklopentiletilamino radikal ili radikal koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više metil grupa ili sa jednim ili više atoma halogena; Ri, R2, R3i R4su kako je prethodno definisano za jedinjenje formule (I).
Prema tome, preferirano, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule:
u kojima:
- Ripredstavlja 2,4-dihlor-3-metilfenil, naftil, 6-metoksinaft-2-il, 3-metilbenzotiofen-2-il, 3-metil-5-hlorobenzotiofen-2-il, 3-metil-5-metoksibenzotiofen-2-il, 3-metil-6-metoksibenzotiofen-2-il ili 3-metil-l-benzofur-2-il grupu; - R3predstavlja benzo[l,3]dioksol-5-il ili fenil grupu koja je nesupstituisana ili supstituisana sa atomom halogena; - R8i R9, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade di(Ci-C4)alkilamino, pirolidinil ili piperidil radikal koji je nesupstisuisan ili supstituisan sa jednom ili dve metil grupe ili sa jednim ili dva atoma halogena; - Rn i R12, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade etilizobutilamino, etilizopropilamino, etil-terc-butilamino, diizopropilamino, ciklopentilmetilamino ili ciklopentiletilamino radikal ili piperidil radikal koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više metil grupa ili sa atomom halogena;
i takođe njihove soli sa mineralnim ili organskim kiselinama i/ili njihovi solvati ili njihovi hidrati.
Posebno su preferirana jedinjenja formule (Ia) koja imaju (R,R) konfiguraciju.
Još preciznije, predmet ovog pronalaska je jedinjenje izabrano od:
- (R,R) 2-((3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-(((6-metoksi-2- naftil)sulfonil)amino)propanoil)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimetil-l-piperidil)metil)fenil)-N-izopropil-N-metilpropanamid; - (R,R) 2-((3-(l 3-benzodioksol-5-il)-3-((2-naftilsulfonil)amino)propanoil)amino)-3-(4-((ciklopentil(etil)amino)metil)fenil)-N-izopropil-N-metilpropanamid; -(R,R)3-(4-((2,6-cis-dimetil-l-piperidil)metil)fenil)-2-((3-(((6-metoksi-2-naml)sulfonil)amino)-3-fenilpropanoil)amino)-N-izopropil-N-metilpropan - (R,R) 2-((3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-(((6-metoksi-2- naml)sulfonil)amino)propanoi izopropil-N-metilpropanamid; - (R,R) 2-((3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-(((3-metil-l-benzotiofen-2-il)sulfonil)amino)propanoil)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimetil-l-piperidil)metil)fe^ izopropil-N-metilpropanamid; -(R,R)3-(4-((2,6-cis-dimetil-l-piperidil)metil)fenil)-2-((3-(((5-metoksi-3-metil-l-benzotiofen-2-il)sulfonil)amino)-3-fenilpropanoil)amino)-N-izopropil-N-metilpropanamid; - (R,R) N-(4-((2,6-cis-dimetil-l-piperidil)metil)benzil)-3-(((6-metoksi-2-naftil)sulfonil)amino)-3-fenil-N-(l-piperidilkarbonil)propanamid: - (R,R) 2-((3-(4-hlorofenil)-3-(((6-metoksi-2- naftil)sulfonil)amino)propanoil)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimetil-l-piperidil)metil)fenil)-N-izopropil-N-metilpropanamid; - (R,R) 3-(4-((2,6-cis-dimetil-l-piperidil)metil)fenil)-2-((3-(((6-metoksi-2-naftil)sulfonil)amino)-3-fenilpropanoil)amino)-N,N-dietilpropanamid; - (R,R) 2-((3-(3-fluorofenil)-3-(((6-metoksi-2- naffil)sulfonil)amino)propanoil)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimetil-l-piperidil)metil)fenil)-N-izopropil-N-metilpropanamid; - (R,R) 2-((3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-(((3-metil-l-benzofur-2-il)sulfonil)amino)propanoil)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimetil-l-piperidil)metil)fenil)-N-izopropil-N-metilpropanamid; - (R,R) 2-((3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-((2-naftilsulfonil)amino)propanoil)amino)-3-(3-((terc-butil(etil)amino)metil)fenil)-N-izopropil-N-metilpropanamid; - (R,R)3-(4-(7-azabiciklo[2.2.1]hept-7-ilmetil)fenil)-2-((3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-(((6-metoksinaftil)sulfonil)amino)propanoil)amino)-N-izopropil-N-metilpropanamid;
i takođe njihove soli sa mineralnim ili organskim kiselinama i/ili njihovi solvati ili njihovi hidrati.
U skladu sa narednim od ovih aspekata, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za izradu jedinjenja formule (I), njihovih soli i/ili njihovih solvata ili njihovih hidrata, koje se karakterišu::
nekom kiselinom ili funkcionalnim derivatom te kiseline formule:
pri čemu su R2i R3kako je definisano za jedinjenje formule (I), X predstavlja ili vodonik ili R1-SO2- grupu u kojoj je Ri kako je definisano za jedinjenje formule (I) ili neku N-zaštitnu grupu, reaguje sa jedinjenjem formule: u kome Y predstavlja ili R4kako je definisano za jedinjenje formule (I) ili (Cr C^alkoksikarbonil grupu, a Z predstavlja ili R5kako je definisano za jedinjenje formule (I), ili -CN grupu, pod uslovom da kada Y predstavlja R4koja je fenil grupa supstituisana sa -CH2NRnRi2, Z predstavlja R5, koja predstavlja -CH2NRi 1R12, R11grupu i Ri2su kako je definisano za jedinjenje formule (I); i - kada X = R1SO2-, Y = R4, a Z = R5dobija se očekivano jedinjenje formule (I); - ili kada XžR1SO2- i/ili Yi-R4i/ili Zi-R5, to jest, kada najmanje jedna od X, Y i Z grupa predstavlja, tim redom, X = H ili neku N-zaštitnu grupu, Y=(C|-C^alkoksikarbonil grupu, Z = -CN, tako dobijeno jedinjenje formule:
se koristi za jednu ili više od narednih faza:
- kada X predstavlja neku N-zaštitnu grupu, ova grupa se ukloni a tako dobijeno jedinjenje formule: reaguje sa sulfonilhalidom formule: u kome Hal predstavlja halogen; - kada Y predstavlja (Ci-C4)alkoksikarbonil grupu, ona se hidrolizira i tako dobijena kiselina ili funkcionalni derivat te kiseline formule: reaguje sa jedinjenjem formule:
u kome su R8i R9kako je definisano za jedinjenje formule (I);
- kada Z predstavlja -CN grupu, ova grupa se konvertuje u R5.
Opciono, ovako dobijeno jedinjenje se konvertuje u jednu od njegovih soli sa mineralnim ili organskim kiselinama.
U toku bilo koje faze postupka za izradu jedinjenja formule (I) ili njihovih međuproizvoda formule (II), (III), (IV), (V) ili (VII), može da bude potrebno i/ili poželjno da se zaštite reaktivne ili osetljive funkcionalne grupe, kao što su aminska, hidroksilna ili karboksilna grupa, koje su prisutne u bilo kojoj molekuli koja je u pitanju. Ova zaštita može da se vrši korišćenjem konvencionalnih zaštitnih grupa kao što su one opisane u Protective Groups in Organic Svnthesis, J.F.W. McOmie, Ed. Plenum Press, 1973, i u Protective Groups in Organic Svnthesis; T.W. Greene i P.G.M. Wutts, koje je izdao John Wiley and Sons, 1991. Uklanjanje zaštitnih grupa može da se izvodi u narednoj pogodnoj fazi, korišćenjem postupaka koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u praksi i koji neće da utiče na ostatak molekule na koju se deluje.
N- zaštitne grupe koje mogu da se koriste su standardne N-zaštitne grupe koje su dobro poznate stručnjacima sa iskustvom u praksi, kao što su na primer, terc-butoksikarbonil, fluorenilmetoksikarbonil, benzil, tricil ili benziloksikarbonil grupa.
Jedinjenja formule (I) ili jedinjenja formule (IV) mogu da se dobiju u obliku smeše izomera ili u optički čistom obliku. Da bi se dobila optički čista jedinjenja, moguće je ili da se izomeri izdvoje poznatim postupcima u organskoj herniji, ili da se kao početni materijali koriste optički čista jedinjenja formula (II) i (III), a zatim da se sprovedu, tamo gde je to moguće, postupci ne-racemizirajuće sinteze, koji su poznati sami po sebi.
U fazi a) postupka, jedinjenja formule (I) ili jedinjenja formule (IV) se dobijaju korišćenjem standardnih postupaka iz hernije peptida, kao, na primer, onih koji su opisani u The Peptides Ed. E. Gross and J. Meienhofer, Academic Press, 1979, 1, 65-104. Poznatim postupcima je moguće da se izvedu spajanja peptida bez racemizacije atoma ugljenika svake amino kiseline koja je sastavni deo; dalje, p-supstituisani P-alanini u kojima se asimetrični atom ugljenika ne nalazi pored karboksilne grupe, su poznati po tome što se ne podvrgavaju racemizaciji (Ann. Rev. Biochem., 1986, 55, 855-878). Osim toga, patentna prijava EP 236163 opisuje postupke kojima se zadržava asimetričnost svake amino kiseline.
Prema tome, u fazi a) postupka u skladu sa pronalaskom, funkcionalni derivat kiseline (II), koji može da se koristi je funkcionalni derivat koji reaguje sa aminima, kao što je neki anhidrid, smeša anhidriđa, hlorid kiseline ili neki aktivirani estar, kao što su 2,5-dioksopirolidin-l-il estar, p-nitrofenil estar ili benzotriazol-l-il estar.
Kada se koristi 2,5-dioksopirolidin-l-il estar kiseline (II), reakcija sa aminom (III) se izvodi u rastvaraču, kao što je N,N-dimetilformamid, u prisustvu baze, kao što su trietilamin ili N-N-diizopropiletilamin, na temperaturi od između 0°C i sobne temperature.
Kada se koristi hlorid kiseline, reakcija se izvodi u rastvaraču, kao što je dihlormetan, u prisustvu baze, kao što su trietilamin, N-metilmorfolin ili N,N-diizopropiltilamin, na temperaturi između -60 °C i sobne temperature.
Kada se koristi smeša anhidriđa kiseline (II), ovaj anhidrid se generišein situreakcijom (Ci-C4)alkil hloroformata sa kiselinom formule (II), u rastvaraču kao što je dihlormetan, u prisustvu baze kao što je trietilamin, na temperaturi između -70 °C i 50 °C i on reaguje sa aminom formule (III) u rastvaraču kao što je dihlormetan, u prisustvu baze kao što je trietilamin i na temperaturi između 0 °C i sobne temperature.
Kada se koristi sama kiselina formule (II), postupak se izvodi u prisustvu sredstva za spajanje koje se koristi u herniji peptida, kao što su 1,3-dicikloheksilkarbodiimid ili benzotriazol-l-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat ili benzotriazol-l-il-N,N.N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat, u prisustvu baze kao što su trietilamin, N,N-diizopropiletilamin ili N-etilmarfolin, u rastvaraču kao što su dihlormetan, acetonitril ili N,N-dimetilformamid, ili smeši ovih rastvarača, na temperaturi između 0 °C i sobne temperature.
Na ovaj način se ili direktno dobij a jedinjenje formule (I), ili se na ovaj način dobija jedinjenje formule (IV) u kome najmanje jedna od X, Y i Z grupa predstavlja, tim redom: X = N- zaštitna grupa, Y = (Ci-C4)alkoksikarbonil grupa, Z = -CN, koje se jednom ili više reakcija konvertuju, standardnim postupcima koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u praksi, ujedinjenje formule (I). Razumljivo je da, kada je za konverziju jedinjenja formule (IV) ujedinjenje formule (I) potrebno nekoliko reakcija, redosled ovih reakcija je određen tako da ne utiče na druge supstituente molekule na koje se ovo odnosi.
Kada, ujedinjenju formule (IV), X predstavlja neku N- zaštitnu grupu, ova grupa se uklanja u skladu sa postupcima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u praksi. Na primer, kada je X terc-butoksikarbonil grupa, ona se uklanja delovanjem neke kiseline, kao što su na primer, hidrohloridna kiselina ili trifluorosirćetna kiselina, u rastvaraču, kao što su metanol, etil etar, dioksan, tetrahidrofuran ili dihlormetan, na temperaturi između 0 °C i sobne temperature. Sledeće, na ovaj način dobijeni amin formule (V) reaguje sa sulfonil halidom formule (VI) (preferirano hloridom), u prisustvu baze kao što je hidroksid nekog alkalnog metala (na primer, natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid) ili neke organske baze (na primer, trietilamin, diizopropiletilamin ili N-metilmorfolin), u rastvaraču kao što su dioksan, dihlormetan ili acetonitril, u prisustvu ili bez nekog aktivatora, kao što je dimetilaminopiridin (NDAP); reakcija takođe može da se izvodi u piridinu sa ili bez DMAP. Reakcija se izvodi na temperaturi između 0°C i sobne temperature.
Dobija se ili jedinjenje formule (I) ili se dobija jedinjenje formule (IV) u kome je X = R,S02-.
Kada ujedinjenju formule (IV) Y predstavlja (Ci-C4)alkoksikarbonil grupu, ona se hidrolizuje u kiselom ili baznom medijumu, u skladu sa postupcima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u praksi. Sledeće, tako dobijena kiselina formule (VII) reaguje sa jedinjenjem formule (VIII), pod uslovima koji su prethodno opisani za korišćenje jedinjenja formule (II). Dobija se ili jedinjenje formule (I), ili jedinjenje formule (IV), u kome je R4= -CONR8R9.
Kada ujedinjenju formule (IV) Z predstavlja cijano grupu, ova grupa se konvertuje u R5grupu, u skladu sa postupcima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u praksi.
Na primer, redukcijom -CN grupe dobija se jedinjenje formule (I) ili jedinjenje formule (IV) u kome je R5= -CH2NH2. Ova redukcija može da se izvodi korišćenjem vodonika, u prisustvu katalizatora, kao što je Raney® nikl, u rastvaraču, kao što su metanol, toluen, dioksan ili smeša ovih rastvarača, izmešani sa vodenim rastvorom amonijaka, na temperaturi između sobne temperature i 50 °C.
-CN grupa može da se konvertuje u R5= -CH2NRnRi2 grupu, u skladu sa niže datom Semom 1.
U fazi a! u Šemi 1, redukcija derivata nitrila formule (IV) u neki aldehid formule (IX) se izvodi u skladu sa postupcima koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u praksi, kao što je, na primer, postupak koji je opisan u Synth. Commun., 1990, 20(3), 459-467. Takođe može da se koristi postupak opisan u Farmaco. Ed. Sci., 1988., 43(7/8), 597-612, pod uslovom da je ujedinjenju formule (IV), X nije neka N- zaštitna grupa koja je nestabilna u kiselom medijumu.
Sledeće, u fazi M, jedinjenje formule (X) reaguje sa aldehidom formule (IX), sa ili bez prisustvu kiseline kao što je sirćetna kiselina, u rastvaraču, kao što su metanol, dihlormetan ili 1,2-dihloretan, u oblik koji jein situneki imin kao međuproizvod koji se hemijski redukuje korišćenjem, na primer, natrijum cijanoborhidrida, natrijum triacetoksiborhidrida ili natrijum borhidrida.
U skladu sa narednom Semom 2, -CN grupa može takođe da se konvertuje u R5grupu.
U fazi a2 u Šemi 2, cijano grupa se redukuje u skladu sa postupcima koji su prethodno opisani.
Sledeće, u fazi b_2, na taj način dobijeni amin se konvertuje u alkohol formule (XI), u skladu sa postupcima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u praksi, na primer, delovanjem natrijum nitrita u vodenom medijumu, u rastvaraču kao što je dioksan i na temperaturi između sobne i 110°C.
U fazi c2, alkohol formule (XI) se tretira sa metansulfonil hloridom, u prisustvu baze, kao što je trietilamin, u rastvaraču, kao što je dihlormetan i na temperaturi između 0 °C i tačke refluksa rastvarača. Na taj način se dobija jedinjenje formule (XII) u kome je W = Cl ili O-SO2CH3grupa, u zavisnosti od uslova u kojima se izvodi reakcija.
U fazi d_2, kada se koristi jedinjenje formule (XII) u kome je W = Cl, reakcija se izvodi sa jedinjenjem formule (X), u prisustvu baze kao što je natrijum hidrid, u rastvaraču kao što su tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, acetonitril, toluen ili 2-propanol, na temperaturi između sobne temperature i 100°C. Kada se koristi jedinjenje formule (XII) u kome je W = O-SO2CH3grupa, reakcija se izvodi sa jedinjenjem formule (X) uz ili bez prisutva baze kao što je trietilamin, u rastvaraču, kao što su N,N-dimetilformamid, acetonitril ili dihlormetan i na temperaturi između 0°C i 100°C.
U fazi e2, estar se redukuje sa redukionim sredstvom kao što su, na primer, NaBJrU ili UAIH4.
Jedinjenje u skladu sa pronalaskom, koje ima formulu (I), u kome je R5-CH2N(0)-Ri 1R12 se dobija od analognih jedinjenja formule (I) u kojima je R5- CH2NR11R12grupa, ostali supstituenti su identični, a reakcija se izvodi delovanjem nekog oksidacionog sredstva, kao što je meta-hloroperbenzoatna kiselina.
Konačno se dobijaju jedinjenja formule (I) u skladu sa pronalaskom.
Na ovaj način dobijena jedinjenja formule (I) se izdvajaju u obliku slobodne baze ili u obliku soli u skladu sa standardnim tehnikama.
Kada su jedinjenja formule (I) dobijena u obliku slobodne baze, salifikacija se izvodi tretiranjem sa izabranom kiselinom u nekom organskom rastvaraču. Tretiranjem slobodne baze, koja je rastvorena, na primer, u nekom etru kao što je dietil etar, ili u nekom alkoholu kao što su 2-propanol ili metanol, ili u acetonu, ili u dihlormetanu, ili u etil acetatu, ili u acetonitrilu, sa rastvorom izabrane kiseline u jednom od gore pomenutih rastvarača, dobija se odgovarajuća so koja se izoluje u skladu sa standardnim tehnikama.
Na taj način se izrađuju hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, hidrogen sulfat, dihidrogen sulfat, metansulfonat, oksalat, maleat, sukcinat, fumarat, 2-naftalensulfonat, benzensulfonat ili para-toluensulfonat.
Na kraju reakcije, jedinjenja formule (I) mogu da se izoluju u obliku jedne od njihovih soli, na primer, u obliku hidrohlorida; u ovom slučaju, u koliko je neophodno, slobodna baza može da se dobije neutralizacijom navedene soli sa mineralnom ili organskom bazom, kao što su natrijum hidroksid ili trietilamin, ili sa nekim karbonatom ili bikarbonatom alkalnog metala, kao što su natrijum ili kalijum karbonat ili bikarbonat.
Jedinjenja formule (VI) su poznata ili se izrađuju u skladu sa poznatim postupcima. Na primer, 2,4-dihlor-3-metilbenzensulfonil hlorid se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u J. Am. Chem. Soc; 1940., 62, 511-512. 2-Hinolinsulfonil hlorid i 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonil hlorid se izrađuju u skladu sa postupkom koji je opisan u WO 97/25315. 6-Metoksinaftalen-2-sulfonil hlorid se dobija u skladu sa J. Org. Chem., 1992., 57, 2631-2641. 3-Metilbenzotienil-2-sulfonil hlorid se izrađuje u skladu sa J. Het. Chem., 1988., 25, 639-641.
Jedinjenja formule (VIII) su poznata ili se izrađuju u skladu sa poznatim postupcima.
Jedinjenja formule (X) su poznata ili se izrađuju u skladu sa poznatim postupcima.
Jedinjenja formule (II), u kojima je R2vodonik ili (CpC^alkil grupa u racematnom obliku ili u obliku čistih enantiomera, su poznata (Tabela 1) ili se izrađuju u skladu sa poznatim postupcima kao što su postupci opisani u WO 97/25315.
U fazi a3 Šeme 3, jedinjenje formule (XIII) reaguje sa estrom akrilne kiseline formule (XIV), pri čemu se dobija jedinjenje formule (XV). Reakcija se izvodi u prisustvu neke kiseline, kao što je sirćetna kiselina i na temperaturi refluksa reaktivne smeše.
U fazi b3, jedinjenje formule (XV) reaguje sa halidom formule (VI) u prisustvu baze, kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid ili 4-dimetilaminopiridin, u rastvaraču, kao što su dioksan ili piridin i na temperaturi između sobne temperature i 60 °C.
U fazi c3, estar formule (XVI), koji je đobijen na taj način, se hidrolizuje, u skladu sa postupcima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u praksi, pri čemu se dobija očekivano jedinjenje formule (II) u kome je X = R1SO2-.
Alternativno, u fazi d3, amino-estar formule (XV) se zaštiti u skladu sa postupcima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u praksi, na primer, sa terc-butoksikarbonil ili fluorenilmetoksikarbonil grupom.
U fazi e^ tako dobijeni estar formule (XVII) se hidrolizuje u skladu sa poznatim postupcima, pri čemu se dobija jedinjenje formule (II) u kome je X zaštitna grupa.
Alternativno, u skladu sa fazom f3, estar formule (XV) se hidrolizuje u kiselom ili baznom medijumu da se dobije jedinjenje formule (II).
Jedinjenja formule (III), u kojima je Y (Ci-C4)alkoksikarbonil grupa, ili R4= CONRgR9grupa aZ = -CN, su poznata ili se dobij aju u skladu sa poznatim postupcima, kao što su oni opisani u WO 97/25315, EP 0 614 911 ili EP 0 236 164.
Druga jedinjenja formule (III), u kojima Y predstavlja R4, a Z = -CN, se izrađuju u skladu sa niže datom Šemom 4.
U fazi a4, u Šemi 4, benzofenon imin reaguje sa nekim aminom formule (XVIII), da se dobije jedinjenje formule (XIX). Reakcija se izvodi u rastvaraču, kao što su dihlormetan, hloroform ili etil acetat, na temperaturi između sobne temperature i 50°C i uz ili bez prisustva baze kao što je trietilamin.
U fazi b_4, jedinjenje formule (XIX) se tretira sa jakom bazom kao što su butillitijum, kalijum terc-butoksid ili litijum diizopropilamid, pri čemu se dobija karbanion koji reaguje sa 4-(bromometil)benzonitrilom.
Reakcija se izvodi u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, na temperaturi između - 78 °C i sobne temperature. Tretmanom u kiselom medijumu ukloni se benzhidriliden N-zaštitna grupa, pri čemu se dobija očekivano jedinjenje formule (III).
Jedinjenja formule (XIX), takođe mogu da se izrade u skladu sa postupcima koji su opisani u Bull.Soc.Chim,Fr., 1973., 2985, 2987, 2988, J. Am. Chem. Soc, 1982., 104 (3), 730 ili Tetrahedron Leti., 1996., 1137.
Jedinjenja formule (XVIII) su poznata ili se izrađuju u skladu sa poznatim postupcima. Na primer, jedinjenja formule (XVIII) mogu da se izrade u skladu sa niže datom Šemom 5.
U fazi a5, u Šemi 5, jedinjenje formule (XX) reaguje sa natrijum azidom, pri čemu se dobija jedinjenje formule (XXI). Reakcija se izvodi u rastvaraču kao što je dimetil sulfoksid, na temperaturi između 0 °C i sobne temperature.
U fazi b_5, jedinjenje formule (XXI) se redukuje u jedinjenje formule (XVIII) u skladu sa postupcima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u praksi.
Jedinjenja formule (XVIII) mogu takođe da se izrade redukcijom nitrila formule R4CN, na primer, delovanjem LiAlH.4.
Jedinjenja formule (III) u kojima je Y (Ci-C4)alkoksikarbonil grupa, a Z je R5, kako je definisano za jedinjenje formule (I), se izrađuju u skladu sa niže datom Šemom 6, pri čemu R' predstavlja (C[-C4)alkil grupu.
U fazi a6, u Šemi 6, jedinjenje formule (XXII) reaguje sa a, a'-dibromo-p-ksilenom (XXIII) u skladu sa postupkom koji je opisan u Tetrahedron
Asymmetry, 1992., 3 (5), 637-650.
U fazi b_6, na ovaj način dobijeno jedinjenje formule (XXIV) reaguje sa jedinjenjem formule (X) da se dobije jedinjenje formule (XXV). Reakcija se izvodi u prisustvu baze, kao što su neki karbonat alkalnog metala ili bikarbonat alkalnog metala (kalijum karbonat, natrijum karbonat ili natrijum bikarbonat), u rastvaraču kao što su N,N-dimetilformamid, acetonitril, dihlormetan ili toluen i na temperaturi između sobne temperature i 100°C.
U fazi c6, N-zaštitna grupa se ukloni delovanjem neke kiseline, kao što je na primer, hidrohloridna kiselina.
Jedinjenja formule (III), u kojima Y predstavlja R4= CONRgRsi, se takođe izrađuju u skladu sa niže datom Šemom 7, pri čemu R' predstavlja (Ci-C^alkil grupu.
U fazi a7, amin jedinjenja formule (III) se zaštiti sa terc-butoksikarbonil grupom i nakon toga se tako dobijen estar hidrolizuje u skladu sa standardnim postupcima (faza b_7); tako dobijena kiselina formule (XXVII) nakon toga reaguje sa jedinjenjem formule (VIII) u skladu sa postupcima koji su prethodno opisani (faza c7) i dobijeno jedinjenje formule (XXVIII) se oslobodi u kiselom medijumu (faza d7).
Jedinjenja formule (III), u kojima Y predstavlja R4, a Z predstavlja R5, kako je definisano za jedinjenje formule (I), se izrađuju u skladu sa niže datom Šemom 8.
U fazi a8, u Šemi 8, jedinjenje formule (XIX) reaguje sa metil 4-(bromometil)benzoatom u prisustvu baze kao što su kalijum terc-butoksid ili litijum diizopropilamid, u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, na temperaturi između -78 °C i sobne temperature. Tretiranjem u kiselom medijumu, ukloni se benzhidriliden zaštitna grupa.
U fazi b_8, amin formule (XXIX) se zaštiti reakcijom sa di-terc-butil dikarbonatom.
U fazi c8, tako dobijen estar formule (XXX) se redukuje do nekog alkohola formule (XXXI). Reakcija se izvodi u prisustvu nekog redukcionog sredstva, kao što su litijum aluminijum hidrid, natrijum borohidrid ili diizobutilaluminijum hidrid, u rastvaraču kao što su tetrahidrofuran ili toluen, na temperaturi između -78 °C i sobne temperature.
Alkohol formule (XXXI) reaguje u fazi d8 sa metansulfonil hloridom, u prisustvu baze kao što je trietilamin, u rastvaču kao što su dihlormetan ili tetrahidrofuran i na temperaturi između 0°C i tačke refluksa rastvarača.
U fazi e8, tako dobijeno jedinjenje formule (XXXII) reaguje sa jedinjenjem formule (X) uz ili bez prisustva baze kao što je trietilamin, u rastvaraču kao što su etanol, N,N-dimetilformamid, acetonitril, toluen ili dihlormetan i na temperaturi između 0°C i 100 °C.
U fazi f8, N-zaštitna grupa tako dobij eno g jedinjenja formule (XXXIII) se ukloni tretiranjem u kiselom medijumu.
Jedinjenja formule (III), u kojima Y predstavlja ili (Ci-C4)alkoksikarbonil grupu ili R4koji predstavlja -CONR8R9grupu, heterociklični radikal ili fenil grupu koja je nesupstituisana sa nekom drugom grupom koja nije -CH2NR11R12grupa, a Z predstavlja R5= -CH2NR11R12grupu, takođe mogu da se izrade u skladu sa niže datom Šemom 9.
U fazi a9, u Šemi 9, amin jedinjenja formule (III) se zaštit u skladu sa konvencionalnim postupcima.
U fazi b9, nitril formule (XXXIV) se redukuje do nekog aldehida formule (XXXV) u skladu sa postupkom koji je opisan u Synth. Commun., 1990., 20 (3), 459-467.
Sledeće, u fazi c9, jedinjenje formule (X) reaguje sa aldehidom formule (XXXV), sa ili bez prisustva neke kiseline kao što je sirćetna kiselina, u rastvaraču kao što su metanol, dihlormetan ili 1,2-dihloretan, da nagradein situ,neki imin kao međuproizvod, koji se hemijski redukuje upotrebom, na primer, natrijum cijanoborohidrida, natrijum triacetoksiborohidrida ili natrijum borohidrida.
Konačno, u fazi d_9, N-zaštitna grupa jedinjenja formule (XXXVI) se ukloni tretiranjem u kiselom medijumu.
Amini formule (X) su poznati ili se izrađuju u skladu sa poznatim postupcima koji su opisani u daljem tekstu:
Jedinjenje formule (XXXV) takođe može da se konvertuje u jedinjenje formule (XXXVI), u skladu sa narednom Šemom reakcije:
U fazi a9a, reduktivna aminacija se izvodi u prisustvu redukcionog sredstva kao što je NaHB(OAc)3. Sledeće, ili se vrši alkilacija sa nekim alkil halidom, na primer, nekim jodidom, (faza b_9a), ili se i dalje vrši reduktivna aminacija reakcijom karboni! derivata formule R12O (faza c9a), pri čemu R12O predstavlja dialkil keton ili neki alkilaldehid. Prema tome, na primer, tretiranjem jedinjenja (XXXVa), u kome jeR\ 1ciklopropil, sa acetonom, dobija se jedinjenje (XXXVI) u kome je Rnciklopropil a Ruje izopropil grupa.
U slučaju kada Y predstavlja neku alkoksikarbonil grupu, jedinjenje (III), u kome Y predstavlja CONRgRg grupu, može da se dobije u skladu sa niže datom Šemom 10:
Jedinjenja formule (III), u kojima Y predstavlja fenil grupu supstituisanu sa -CH2NR11R12grupom, a Z predstavlja R5= -CH2NR11R12se izrađuju u skladu sa niže datom Šemom 11:
Faze all_ i bi 1 se izvode u skladu sa postupcima koji su opisani u Šemi 5.
Faza cll se izvodi u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi a4±u Šemi 4.
Faze dl 1 do ili se izvode u skladu sa postupcima koji su opisani u fazama a8 do f8, u Šemi 8.
Jedinjenja formule (III), u kojima R4predstavlja COR13grupu, mogu da se izrade u skladu sa niže datom Šemom.
U fazi al2, N,0-dimetilhidroksilamin hidrohlorid reaguje u prisustvu spajajućeg sredstva, a u fazi b! 2 se doda derivat jedinjenja R13H sa litijumom, koji je dobijen reakcijom butillitijuma i jedinjenja R13H. Postupak se dalje izvodi u skladu sa fazama b9, c9 i d_9, Šeme 9, da se dobije jedinjenje formule (III) od jedinjenja formule (XLI).
Jedinjenja formule (III) u kojima R4predstavlja CSNR8R9se izrađuju delovanjem Lawesson's reagensa na neka analogna jedinjenja formule (III), u kojima R4predstavlja CSNR8R9, a ostali supstituenti su identični (Tetrahedron, 1985, 41 (22), 5061-5087).
Optički čista jedinjenja formule (III) mogu da se izrade ponovnim rastvaranjem racematne smeše standardnim postupcima, kao što je postupak koji koristi optički aktivna sredstva ili enzime. Na primer, kada se za jedinjenje formule (III), Y predstavlja CONRsRg grupu ili (Ci-C4)alkoksikarbonil grupu, a Z=CN, mogu da se koriste postupci opisnani u WO 97/25315; kada ujedinjenju formule (III), Y predstavlja piridil grupu, a Z=CN, mogu da se koriste postupci opisani u Tetrahedron, 1995., 51/46, 12731-12744, ili u Svnthesis, 1996., N° 8, 991-996.
U grupi jedinjenja formula (II) i (III), neka su nova i predstavljaju dalji aspekt pronalaska. Jedinjenja formule:
u kojima:
- X predstavlja vodonik ili neku N-zaštitnu grupu;
R3predstavlja heterociklični radikal izabran od: (2,2-difluoro)benzo[l,3]dioksol-5-il, 3-izopropilfenil, 3-trifluorometoksifenil, 2,l,3-benzoksadiazol-5-il, benzotiofen-5-il, 1-benzofur-6-il, l-benzofur-4-il, l-benzofur-3-metil-5-il, 2,3-dihidroksibenzofur-4-il grupe;
i takođe njihove soli sa mineralnim ili organskim kiselinama u obiliku racemata ili u obliku čistih enantiomera;
su novina i čine dalji aspekt ovog pronalaska.
Jedinjenja formule:
pri čemu:
- Ripredstavlja fenilvinil grupu; heterociklus izabran od hinolil, 1-benzofur-2-il, 2,l,3-benzoksadiazol-4-il, 2,l,3-benzotiadiazol-4-il, l,3-benzotiazol-2-il, l-benzotiofen-2-il, lH-pirazol-4-il, tien-2-il, 5-izoksazoltien-2-il, benzotien-2-il, tieno[3,2-c]pirid-2-il; nafto[2,3-d][l,3]dioksol-6-il radikala; navedeni heterociklusi mogu da budu nesupstituisani ili supstituisani jednom ili više puta saR(,grupom, pri čemu Rćgrupe mogu da budu identične ili različite; - R2predstavlja vodonik ili (CVG^alkil grupu, a R3predstavlja fenil grupu koja je nesupstituisana ili supstituisana jednom ili više puta sa R7grupom koja može da bude identična ili različita; heterociklični radikal izabran od benzo[l,3]dioksol-5-il koji je na položaju -2 nesupstituisan ili supstituisan sa dva atoma fluora; 2,l,3-benzotiadiazol-5-il; 2,l,3-benzoksadiazol-5-il; benzotiofen-5-il; 2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-6-il; 1-benzofur-2-il; l-benzofur-5-il; l-benzofur-6-il; l-benzofur-4-il; l-benzofur-3-metil-5-il; 2,3-dihidrobenzofur-4-il; l,3-tiazol-2-il; furil; tien-2-il; tien-3-il radikala; ili R2predstavlja fenil grupu koja je nesupstituisana ili jednom ili više puta supstituisana sa R6grupom, koja može da bude identična ili različita; benzo[l,3]dioksol-5-il radikal; piridil radikal, neki indanil radikal; a R3predstavlja vodonik; - Rćpredstavlja atom halogenog elementa; (Ci-C^alkil grupu; trifluorometil grupu; (Ci-C4)alkoksi grupu; 2-fluoroetoksi grupu; trifluorometoksi, metilendioksi ili difluorometilendioksi grupu; - R7predstavlja atom halogenog elementa; (Ci-C4)alkil grupu; fenil grupu; trifluorometil grupu; (C]-C4)alkoksi grupu; benziloksi grupu; trifluorometoksi grupu;
i takođe njihove soli sa mineralnim ili organskim kiselinama u racematnom obliku ili u obliku čistih enantiomera, su novina i čine deo pronalaska.
Jedinjenja formule:
pri čemu:
-R4predstavlja -CONRgRg grupu; CSNR8R9grupu; COR13grupu; fenil grupu koja je nesupstituisana ili jednom ili više puta supstituisana sa Rio; heterociklični radikal izabran od piridila, imidazolila, furila, benziimidazolila, benzotiazol-2-ila i benzo[l,3]dioksol-5-ila, navedeni radikali mogu da budu nesupstituisani ili supstituisani sa metil grupom; - R5predstavlja CH2NR11R12grupu ili CH2N(0)RiiR)2 grupu; - Rg i R9, svaki nezavisno predstavlja vodonik; (Ci-C4)alkil grupu; (C3-C7)cikloalkil grupu; (C3-C7)cikloalkil(Ci-C4)alkil grupu; neku co-(Ci-C4)dialkilamino(C2-C4)alkil grupu; - ili R8i R9zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade heterociklični radikal izabran od pirolidinil, piperidil, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, piperazin-l-il, 4-metilpiperazin-l-il, 4-metilpiperid-l-il, 2-metilpiperid-l-il, 4,4-dimetilpiperid-l-il, 4,4-difluoropiperid-l-il, 4-trifluorometilpiperid-l-il, 4-metoksipiperid-l-il, 3,4-dihidropiperid-1-il, azepin-l-il i cikloheksil-spiro-4-piperid-l-il radikala; - Rjopredstavlja atom halogenog elementa; (Ci-C4)alkil grupu; hidroksilnu grupu; (Ci-C6)alkoksi grupu; Riotakođe može da predstavlja CH2NRnRi2grupu kada R5predstavlja CH2NRuRi2 grupu, navedene grupe tada mogu da budu identične; - Rn i Ri2, svaki nezavisno predstavlja vodonik; (Ci-Cć)alkil grupu; (Ci-C4)alkenil grupu; (C3-C7)cikloalkil grupu; (C3-C7)cikloalkil(Ci-C4)alkil grupu neku <o-hidroksi(C2-C4)alkilen grupu; neku co-metoksi(C2-C4)alkilen grupu; neku co-trifluorometil(C2-C4)alkilen grupu; neku co-halo(C2-C4)alkilen grupu; - ili Ru i R12, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade monociklični ili biciklični heterociklični radikal izabran od azetidinil, pirolidinil, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, piperid-l-il, piperazin-l-il, 1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il, 2,3,4,5-tetrahidropiridinijum, dekahidrohinolil, dekahidroizohinolil, tetrahidroizohinolil, oktahidro-lH-izoindolil, (C4-C6)cikloalkil-spiro-piperidil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksil i 7-azabiciklo[2.2.1]heptan-7-il radikala, koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više puta sa atomom halogena ili (Ci-C4)alkil, hidroksil, (Ci-C4)alkoksi, trifluorometil ili difluorometilen grupom; - R13predstavlja fenil, tiazol-2-il ili piridil grupu; 1 takođe njihove soli sa mineralnim ili organskim kiselinama u racematnom obliku ili u obliku čistih enantiomera, su novina i čine deo pronalaska.
Afinitet jedinjenja u skladu sa pronalaskom za bradikinin Bireceptore se meri na suspenziji MRC5 ćelijske membrane, korišćenjem tehnike koja je slična onoj koja je opisana u K.H.Schneck i saradnici, Eur. J. Pharmacol., 1994., 266, 277-282. Po ovom testu, afinitet [des-Arg<9>] bradikinina je između 10"<6>M i 10"<7>M, dok je za [des-Arg10]kalidin 2 x 10"<9>M; a jedinjenja iz pronalaska pokazuju delovanje u rasponu do 10"<9>M.
Afinitet se iskazuje terminom IC50, IC50predstavlja koncentraciju koja inhibira 50% specifično vezanih [des-Arg<10>] kalidin-tricijumom Uganda za receptore MRC5 ćelije.
Afinitet jedinjenja u skladu sa pronalaskom za bradikinin B2receptore se meri na suspenziji MRC5 ćelijske membrane, u skladu sa tehnikom koja je slična onoj opisana u D.G.Sawutz i saradnici, EurJ. Pharmacol. 1992., 227, 309-315. U ovom testu, afinitet bradikinina, pokazan terminom IC50, je u rasponu od 10"<9>M, dok jedinjenja iz pronalaska ne pokazuju afinitet za bradikinin B2receptore pri koncentraciji od 10 6M.
Antagonistički efekat jedinjenja u skladu sa pronalaskom sein vitromeri inhibicijom kontrakcije torakalne aorte zeca indukovane primenom [des-Arg<9>] bradikinina, nakon čega se tkivo preinkubira 20 sati u Krebsovom puferu koji je zasićen sa smešom CO2/O2, u skladu sa prilagođenom tehnikom koja je opisana od strane L. Levesque i saradnika, Br. J. Pharmacol., 1993, 109, 1254-1262.
Antagonistički efekat jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom se takođe meri oslobađanjem [<3>H]inozitol fosfata preko MRC5 fibroblasta u kulturi: nakon 48 sati inkorporiranja [<3>H]mioinozitola, u skladu sa tehnikom opisanom od strane F. Oury Donat i saradnika, J. Neurochem., 1994, 62, (4), 13991407. Antagonistički efekat se izražava kao procenat inhibicije oslobađanja [<3>H]inozitol fosfata indukovanog sa [des-Arg1 °]kalidininom, pri koncentraciji od 10"<8>M, na MRC5 fibroblastima koji su preinkubirani u toku 4 sata u prisustvu ILiP, pri koncentraciji od 0.5 |4.g/ml.
Intestinalna apsorpcija jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom jein vitroispitana na modelu monoslojne CACO-2 ćelije, u skladu sa prilagođenom tehnikom opisanom od strane T. Lindmark i saradnika, J. Pharmacol., Exp. Therap., 1995, 275 (2), 958-964.
Osim toga, izvesna jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom su ispitanain vivona modelima životinja.
Antinociceptivni efekat se proverava na modelu neuropatskog bola kod pacova nakon primene jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom u oralnoj dozi od 30 mg/kg (u skladu sa protokolom koji je opisan u Pain, 2000., 86, 265-271).
Zapaženo je da jedinjenje u skladu sa ovim pronalaskom, pri oralnoj dozi od 1 do 30 mg/kg, inhibira poslednju fazu nocicepticije.indukovane sa formalinom kod miša (Pain, 1987., 203-114): ovo je znak delovanja na inflamatorni bol.
Model termalne hiperalgije indukovane sa UV radijacijom kod pacova (Brit. Med. J. 1993., 110, 1441-1444) pokazuje anti-hiperalgične efekte jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom pri oralnoj dozi od 1 do 3 mg/kg.
Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu da budu korisna u lečenju ili prevenciji mnogih patoloških stanja, posebno inflamatornih patoloških stanja, trajnih ili hroničnih inflamatornih oboljenja (Drug News and Perspectives, 1994., 10 (7), 603-611), neurogeničnoj inflamaciji, bolu (Brit. J. Pharmacol., 1993., 110, 193-198), hroničnog bola, neuropatije, septičnog šoka, sunčanice (Pain, 1993., 53, 191-197), rana, oboljenja respiratornih puteva, astme, sindroma sistemskog inflamatornog odgovora, edema (Brit. J. Pharmacol., 1995., 114, 1005-1013, cerebralnog edema, angiogeneze (Brit. J. Pharmacol., 1993., 109, 14-17), infektivnog dijabetesa tip I (Abst. 14th Intem. Symp. on Kinins, C49, Denver Colorado, 10-15 Sept. 1995.,), dijabetične vaskulopatije, ventrikularne hipertrofije, pulmonarne fibroze i sistemske progresivne skleroze.
Treba napomenuti, na primer:
- inflamaciju, bol kostiju, bol mišića, artikularni bol, facijalni bol, fibrimijalgiju, hiperalgiju, bol povezan sa kancerom, perioperativni bol, menstrualni bol, glavobolju, dentalni bol, ginekološki bol, migrenu; - hiperaktivnost respiratornih puteva kod astme, atopične ili ne-atopične astme, alergijske ili ne-alergijske astme, bronhitis, pneumokonioze, hronično opstruktivno oboljenje respiratornih puteva, pluritis, hronično opstruktivno oboljenje pluća, virusni ili alergijski rinitis; - post-kapilarnu rezistenciju, dijabetes, dijabetičnu vaskulopatiju, dijabetične simptome povezane sa insulitisom (na primer: hiperglikemija, diureza, proteinurija); - septični šok; - Alchajmerovu bolest, kranijalnu traumu; - artritis, reumatoidni artritis, infiamatorno oboljenje zglobova, aterosklerozu, multiple sklerozu; - oboljenje digestivnog sistema, oboljenje urinarnog sistema, cistitis, pankreatitis, nefritis, enterokolitis, ulcerativni kolitis, sindrom nadraženih creva, Kronovu bolest, oboljenje jetre; - patologiju okularnog sistema, uveitis, retinitis, glaukom; - oboljenja kože kao što su atopička oboljenja, ekcem, psorijaza, dermatitis, svrab;
- gubitak kose.
Osim toga, jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna zbog svog antiproliferativnog delovanja na kancerogene ćelije; svog delovanja na neurodegenerativna oboljenja, degeneraciju mijelina, degenerativna oboljenja izazvana virusom; zbog svog kardioprotektivnog delovanja.
Isto tako, jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna kao miorelaksanti, relaksanti glatke muskulature, spazma gastrointestinalnog trakta i uterusa.
Još šire, jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu da budu korisna za lečenje ili prevenciju bilo kog patološkog stanja u kome osnovnu ulogu igra bradikinin, koja su ovde niže navedena kao bradikinin-zavisne patologije.
Jedinjenja iz ovog pronalaska su posebno aktivni principi farmaceutskih kompozicija, toksičnosti koja je kompatibilna sa njihovom upotrebom kao medicinskog proizvoda.
Prethodno pomenuta jedinjenja formule (I) mogu da se koriste u dnevnim dozama od 0.01 do 100 mg po kilogramu telesne težine sisara koji se tretira, preferirano u dnevnoj dozi od 0.1 do 50 mg/kg. Kod ljudi, doza je preferirano od 0.5 do 4000 mg po danu, a još preciznije od 2.5 do 1000 mg, u zavisnosti od godina pojedinca koji se tretira ili od načina tretmana: profilaktičko ili kurativno.
Za upotrebu u obliku medicinskog proizvoda, jedinjenja formule (I) se generalno primenjuju u pojedinačnim dozama. Navedene pojedinačne doze su preferirano formulisane u farmaceutskim kompozicijama u kojima je aktivni princip izmešan sa farmaceutskim ekscipijentima.
Prema tome, u skladu sa narednim njegovim aspektima, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni princip, jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili njegov solvat ili hidrat.
U farmaceutskim kompozicijama ovog pronalaska za oralnu, sublingvalnu, inhalacionu, subkutanu, intramuskularnu, intravensku, transdermalnu, lokalnu ili rektalnu primenu, aktivni principi mogu da se primenjuju u obliku za pojedinačnu primenu, kao smeša sa standardnim farmaceutskim pomoćnim sredstvima, za životinje i ljude. Odgovarajući oblici za pojedinačnu primenu uključuju oralne oblike, kao što su tablete, želatinozne kapsule, praško vi, granule za oralne rastvore ili suspenzije, oblike za sublingvalnu i bukalnu primenu, aerosole, oblike za topičku primenu, implante, oblike za subkutanu intramuskularnu, intravensku, intranazalnu ili intraokulamu primenu i oblike za rektalnu primenu.
Kada se izrađuju čvrste kompozicije u obliku tableta, aktivni princip, mikroniziran ili ne-mikroniziran, se meša sa farmaceutskim vehikulumom koji može da sadrži diluente, kao što su, na primer, laktoza, mikrokri stalna celuloza, škrob i pomoćna sredstva za formulaciju, kao što su, na primer, vezivna sredstva (polivinilpirolidon, hidroksipropilmetilceluloza, itd), sredstva za klizanje, na primer, silicij um i lubrikantna sredstva, na primer, magnezijum stearat, stearinska kiselina, glicerol tribehenat ili natrijum stearilfumarat.
Sredstva za vlaženje ili surfakanti, kao što je natrijum lauril sulfat, mogu takođe da se dodaju u formulaciju. Tablete mogu da se izrade različitim tehnikama: direktnim tabletiranjem, suvom granulacijom, vlažnom granulacijom ili granulacijom topljenjem. Tablete mogu da budu neobložene ili obložene šećerom (na primer, saharozom) ili obložene različitim polimerima ili drugim pogodnim materijalima. Tablete mogu da imaju trenutno, odloženo ili produženo oslobađanje iz pripremljenog polimernog matriksa ili korišćenjem specifičnih polimera u filmu za oblaganje.
Preparati kao što su želatinozne kapsule se dobijaju jednostavnim mešanjem aktivnog principa sa suvim farmaceutskim vehikulumom (jednostavnim mešanjem ili suvom, vlažnom ili granulacijom topljenjem) ili tečnim ili polučvrstim farmaceutskim vehikulumima.
Želatinozne kapsule mogu da budu meke ili čvrste i obložene filmom ili obložene na neki drugi način, tako da imaju trenutno, produženo ili odloženo delovanje (na primer, oblik za enteričko delovanje).
Preparati u obliku sirupa ili eliksira mogu da sadrže aktivni princip zajedno sa zaslađivačem, preferirano sa zaslađivačem koji je bez kalorija, metilparabenom i propilparabenom kao konzervansom i takođe sa sredstvom za korekciju ukusa i pogodnom bojom.
Praško vi ili granule, koje disperguju u vodi, mogu da sadrže aktivni princip kao smešu sa sredstvima za disperziju, sredstvima za vlaženje ili suspendujućim sredstvima, na primer, polivinilpirolidonom i takođe sa zaslađivačima i sredstvima za korekciju ukusa.
Za rektalnu primenu se koriste supozitorije koje se izrađuju sa podlogom koja se topi na temperaturi rektuma, na primer, kakao buter ili polietilen glikoli.
Vodene suspenzije, izotonični slani rastvori ili sterilni rastvori za injekcije koji sadrže farmakološki prihvatljiva disperziona sredstva i/ili solubilizatore, na primer, propilen glikol ili butilen glikol, se koriste za parenteralnu, intranazalnu ili intraokularnu primenu.
Prema tome, za izradu vodenih rastvora za intravenske injekcije mogu da se koriste korastvarači, kao što su, na primer, neki alkohol, kao što je etanol, ili glikol, kao što je polietilen glikol ili propilen glikol i hidrofilni surfaktant, kao što je Tween® 80. Za izradu uljanog rastvora za intramuskularne injekcije, aktivni princip može da se rastvori sa trigliceridom ili glicerol estrom.
Kreme, masti, gelovi i kapi za oči, mogu da se koriste za lokalnu primenu. Za transdermalnu primenu mogu da se koriste flasteri u višeslojnom obliku ili u obliku rezervoara u kome aktivni princip može da bude u nekom alkoholnom rastvoru.
Za primenu inhalacijom se koristi aerosol koji sadrži, na primer, sorbitan trioleat ili oleinsku kiselinu, a takođe trihlorfluorometan, dihlorfluorometan, dihlortetrafluoroetan ili neki drugi biološki kompatibilan gas kao propelant.
Aktivni princip može takođe da bude u obliku kompleksa sa ciklodekstrinom, na primer, a, P ili y-ciklodekstrin, 2-hidroksipropil-P-ciklodekstrin ili metil-P-ciklodekstrin.
Aktivni princip može takođe da bude formulisan u obliku mikrokapsula ili mikrosfera, opciono sa jednim ili više pomoćnih sredstava ili aditiva.
Između oblika sa kontrolisanim oslobađanjem, koji su korisni u slučaju tretmana hroničnih oboljenja, mogu da se koriste implanti. Oni se izrađuju u obliku neke uljane suspenzije ili u obliku suspenzije mikrosfera u izotoničnom medijumu.
U svakom pojedinačnom doziranom obliku, aktivni princip formule (I) je prisutan u količinama koje su prilagođene predočenim dnevnim dozama. Generalno, svaki pojedinačni dozirani oblik je odgovarajuće podešen u skladu sa dozom i nameravanim načinom primene, na primer, tablete, želatinozne kapsule i slično, kesice, ampule, sirupi i slično, ili kapi, takve da dozirana jedinica sadrži od 0.5 do 100 mg aktivnog principa, a preferirano od 2.5 do 250 mg koliko je potrebno kada se primenjuje jednom do četiri puta dnevno.
Kompozicije iz ovog pronalaska mogu da sadrže zajedno sa prethodno pomenutim jedinjenjima formule (I) ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima i/ili njihovim solvatima ili hidratima, druge aktivne principe koji mogu da budu korisni u tretmanu tegoba ili oboljenja koja su prethodno pomenuta. Na primer, farmaceutska kompozicija u skladu sa ovim pronalaskom može da sadrži antagonist bradikinin B2receptora u kombinaciji sa jedinjenjem u skladu sa ovim pronalaskom.
U skladu sa narednim od ovih aspekata, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili njihovih solvata ili hidrata, za izradu medicinskih proizvoda koji treba da se koriste u lečenju bilo kog patološkog stanja u kojima su uključeni bradikinin i Bireceptori.
U skladu sa narednim od ovih aspekata, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili njihovih solvata ili hidrata, za izradu medicinskih proizvoda koji treba da se koriste u lečenju inflamatornih patoloških stanja i upornih ili hroničnih inflamatornih oboljenja.
U Preparatima i Primerima, korišćene su sledeće skraćenice:
etar: dietil etar
izo etar: diizopropil etar
DCM: dihlormetan
DMF: N,N-dimetilformamid
DMSO: dimetil sulfoksid
EtOAc: etil acetat
THF: tetrahidrofuran
AcOH: sirćetna kiselina
TFA: trifluorosirćetna kiselina
TEA: trietilamin
DIPEA: diizopropiletilamin
DMAP: 4-dimetilaminopiridin
DCE: dihloretan
DCC; 1,3-dicikloheksilkarbodiimid
DCU: dicikloheksilurea
TBTU: 0-( 1 H-benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat Boe: terc-butoksikarbonil
(Boc)20: di-terc-butil dikarbonat
Penicilin amidaza prodavač Sigma:
Alkalaza prodavač Novo
Sephadex® LH 20: prodavač Pharmacia
BOP: benzotriazol-1 -iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluoro fosfat
TBTU: benzotriazol-1 -il-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat KHSO4/K2SO4pufer: rastvor 16.66 g KHSO4i 32.32 g K2S04u 1 1 vode Hidrohloridni etar: zasićeni rastvor gasa HC1 u dietil etru
m.p.: tačka topljenja
RT: sobna temperatura
Izuzev kada je posebno naglašeno, proton spektra nuklearne magnetne rezonance (NMR) se beleži na 200 MHz u DMSO-d6koji opciono sadrži TFA, a kontrolni rastvor se nalazi u DMSO u količini od 2.50 ppm tetrametilsilana. Hemijske rotacije 5 se izražavaju u ppm.
s: pojedinačno; bs: pojedinačna širina; ds: udvostručeno; d: dublet; bd: dublet širina; dd: dvostruki dublet; t: trojka; q: kvartet; qt: kvintet; mt: višestruki; nerazdvojen pik: sept.: septet.
Kada se u prisutnom opisu pojavljuje samo NMR indikacija, to znači daje zabeležen NMR spektar pod prethodno navedenim uslovima u skladu sa očekivanom strukturom.
Maseni spektar se označava vrednostima MH<+>.
PREPARATI
Preparat 1.1
3-(Naftalen-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionska kiselina.
4,13 g 3-amino-3-fenilpropionske kiseline se rastvori u smeši 100 ml dioksana i 25 ml IN rastvora NaOH, u porcijama se dodaje 5.6 g 2-naftalensulfonil hlorida, dok se pH rastvora održava na 10.5-10.8 dodavanjem IN rastvora NaOH i smeša se meša u toku 2 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži dodavanjem 400 ml vode, zakiseli do pH 2 dodavanjem 2N rastvora HC1 i ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa rastvorom KHSO4/K2SO4pufera i suši preko Na2S04, a rastvarač se upari pod vakuumom. Nakon trituriranja u heptanu i sušenja pod vakuumom dobija se 7.33 g očekivanog proizvoda; m.p. = 126-129°C.
NMR: 5 (ppm): 2.55-2.70: mt: 2H; 4.70: t: IH; 6.85-8.15: nerazdvojen: 12H.
Preparat 1.2
3-[Metil(naftalen-2-sulfonil)amino]-3-fenilpropionska kiselina
A) 3-(terc-Butoksikarbonilamino)-3-fenilpropionska kiselina
8.3 ml trietilamina se doda u smešu 8.3 g 3-amino-3-fenilpropionske kiseline u 35 ml vode i 5 ml dioksana, nakon čega se u toku 30 minuta dodaje rastvor 12.8 g di-terc-butil dikarbonata u 25 ml dioksana i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom, vodena faza se ispere sa etrom i zakiseli do pH 2.5 dodavanjem 2N rastvora HC1 i ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom, sa zasićenim rastvorom NaCl i suši preko Na2S04, rastvarač se upari pod vakuumom, pri čemu se dobija 12.4 g očekivanog proizvoda.
B) 3-(N-terc-Butoksikarbonilmetilamino)-3-fenilpropionska kiselina
0.27 g 80% natrijum hidrida u ulju se u porcijama dodaje u smešu 0.795 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi i 0.62 ml metil jodida u 10 ml THF i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se razblaži sa EtOAc, doda se voda i smeša se zakiseli do pH 2 dodavanjem IN rastvora HC1. Nakon razdvajanja faza taloženjem, organska faza se ispere sa vodom, sa zasićenim rastvorom NaCl i suši preko Na2S04, a rastvarač se upari pod vakuumom, pri čemu se dobija 0.82 g očekivanog proizvoda.
C) 3-(Metilamino)-3-fenilpropionil trifluoroacetat
Smeša 0.81 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi i 12 ml TFA u 10 ml DCM se meša 55 minuta na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, ostatak se prenese u DCM, a rastvarač se upari pod vakuumom. Ostatak se rastvori u etru, dodaje se heptan do tačke precipitacije, rastvač se dekantuje a dobijena guma se suši. Na ovaj način se dobija 0.86 g očekivanog proizvoda u obliku pene.
D) 3-[Metil(naftalen-2-sulfonil)amino]-3-fenilpropionska kiselina
5 ml IN rastvora NaOH se doda u smešu 0.85 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 5 ml dioksana, a nakon toga se u porcijama dodaje 0.698 g 2-naftalensulfonil hlorida, dok se pH održava na 10-11 dodavanjem IN rastvora NaOH i smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom, vodena faza se ispere sa etrom i zakiseli do pH 2 dodavanjem IN rastvora HC1 i ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom, sa zasićenim rastvorom NaCl i suši preko Na2S04, a rastvarač se upari pod vakuumom. Dobija se 0.65 g očekivanog proizvoda u obliku voska.
Preparat 1.3
3-(3-Metilfenil)-3-(naftalen-2-sulfonilamino)propionska kiselina
A) 3-Amino-3-(3-metilfenil)propionska kiselina
11.8 ml 3-metilbenzaldehida se doda u smešu 10.4 g malonatne kiseline i 15.4 g amonijum acetata u 150 ml 2-metoksietanola i smeša se zagreva na 80 °C u toku noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, nastali precipitat se izdvoji filtriranjem usisavanjem, ispere sa etrom i suši. Dobija se 6.8 g očekivanog proizvoda.
NMR: 8 (ppm): 2.25: s: 3H., 2.80 do 3.05: mt: 2H; 4.55: t: IH; 7.10 do 7.30: nerazdvojen: 4H.
B) 3-(3-Metilfenil)-3-(naftalen-2-sulfonilamino)propionska kiselina
10 ml IN rastvora NaOH se doda u suspenziju 1.79 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 25 ml dioksana, nakon čega se u porcijama dodaje 2.26 g 2-naftalensulfonil hlorida, dok se pH održava na 10.5-12 dodavanjem IN rastvora NaOH i smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom, vodena faza se ispere sa EtOAc i zakiseli do pH 1 dodavanjem 6N rastvora HC1, ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom NaCl i suši preko Na2S04, a rastvarač se upari pod vakuumom. Nakon kristaliziacije iz heptana, dobija se 3.37 g očekivanog proizvoda.
Preparat 1.4
3-(3,4-Dimetilfenil)-3-(naftalen-2-sulfonilamino)propionska kiselina
A) 3-Amino-3-(3,4-dimetilfenil)hidrohlorid propionske kiseline
Smeša 5 g 3,4-dimetilbenzaldehida, 3,88 g malonatne kiseline i 5.74 g amonijum acetata u 50 ml EtOH se refluksuje 5 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, nastali precipitat se izdvoji filtriranjem usisavanjem i ispere sa EtOH. Precipitat se prenese u smešu DCM/1N HC1, nerastvorljivi materijal se izdvoji filtriranjem, filtrat se dekantuje a vodeno kisela faza se koncentruje pod vakuumom do početka precipitacije i ohladi na 0°C, a nastali precipitat se izdvoji filtriranjem usisavanjem. Precipitat se prenese u smešu DCM/MeOH (6/4; v/v) i suši preko Na2S04, a rastvarači se upare pod vakuumom. Ostatak se prenese u etar i nakon trituracije nastali precipitat se ukloni filtriranjem usisavanjem. Dobija se 3.01 g očekivanog proizvoda; m.p. = 192 °C (dec).
B) 3-(3,4-Dimetilfenil)-3-(naftalen-2-sulfonilamino)propionska kiselina
Rastvor 1.98 g 2-naftalensulfonil hlorida u 15 ml dioksana se u kapima dodaje u smešu 2 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi i 17.4 ml IN rastvora NaOH u 20 ml dioksana i smeša se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se neutrališe do pH 7 dodavanjem IN rastvora HC1 i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prenese u smešu EtOAc/zasićeni rastvor NaHC03, nastali precipitat se izdvoji filtranjem usisavanjem i prenese u smešu DCM/1N HC1, organska faza se suši preko Na2S04nakon razdvajanja faza taloženjem i rastvarač se upari pod vakuumom. Dobija se 1.66 g očekivanog proizvoda; m.p.= 122°C (dec).
Preparat 1.5
3-(3,5-Dimetiloksifenil)-3-(naftalen-2-sulfonilamino)propionska kiselina
A) 3-Amino-3-(3,5-dimetoksifenil)propionska kiselina
Smeša 5 g 3,5-dimetoksibenzaldehida, 3,13 g malonatne kiseline i 4.64 g amonijum acetata u 50 ml EtOH se refluksuje 5 sati. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, ostatak se prenese u vodu, nerastvorljiv materijal se ukloni filtriranjem, filtrat se ispere sa DCM i vodena faza se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prenese u vodu i ponovo koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prenese u EtOH, a rastvarač se upari pod vakuumom. Dobija se 2.96 g očekivanog proizvoda.
B) 3-(3,5-Dimetoksifenil)-3-(naftalen-2-sulfonilamino)propionska kiselina
1.01 g 2-naftalensulfonil hlorida se u porcijama dodaje u smešu 1 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi i 4.5 ml IN rastvora NaOH u 15 ml dioksana i smeša se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i ispere sa EtOAc, vodena faza se zakiseli do pH 1 dodavanjem koncentrovane HC1 i ekstrahuje sa etrom, organska faza se ispere sa IN rastvora HC1 i suši preko Na2S04, a rastvarač se upari pod vakuumom. Dobija se 1.41 g očekivanog proizvoda; m.p. = 190°C.
Preparat 1.6
3-(3,4-Dimetoksifenil)-3-(naftalen-2-sulfonilamino)propionska kiselina
A) 3-Amino-3-(3,4-dimetoksifenil)hidrohlorid propionske kiseline
Smeša 5 g 3,4-dimetoksibenzaldehida, 3.131 g malonatne kiseline i 4.64 g amonijum acetata u 50 ml EtOH se refluksuje 5 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, nastali precipitat se izdvoji filtriranjem usisavanjem. Precipitat se prenese u vodu, zakiseli do pH 2 dodavanjem IN rastvora HC1, a vodena faza se ispere sa DCM i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prenese u vodu i ponovo koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prenese u EtOH i upari pod vakuumom. Dobija se 2.99 g očekivanog proizvoda.
B) 3-(3,4-Dimetoksifenil)-3-(naftalen-2-sulfonilamino)propionska kiselina
Ovo jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi B) preparata 1.5, tako što se počinje sa 1 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi i 7.65 ml IN rastvora NaOH u 15 ml dioksana. Dobija se 1.33 g očekivanog proizvoda.
Preparat 1.7
3-(Benzo[l,3]dioksol-5-il)-3-(naftalen-2-sulfonilamino)(propionska kiselina
A) 3-Amino-3-(benzo[l,3]dioksol-5-il)propionska kiselina
Ovo jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u Biorg. Med. Chem., 1994., 2(9), 881.
B) 3-(Benzo[l,3]dioksol-5-il)-3-(naftalen-2-sulfonilamino)propionska kiselina
IN rastvora NaOH se dodaje u suspenziju 2.16 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 40 ml dioksana, sve dok pH = 11.8, a nakon toga se u porcijama dodaje 2.33 g 2-naftalensulfonil hlorida i smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi dok se pH održava na 10.5-11.5 dodavanjem IN rastvora NaOH. Reaktivna smeša se razblaži sa istom zapreminom vode i ispere sa EtOAc, vodena faza se zakiseli do pH 1.5 dodavanjem 6N rastvora HC1, ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa KHSO4/K2SO4puferom, sa zasićenim rastvorom NaCl i suši preko Na2S04, a rastvarač se upari pod vakuumom. Nakon kristalizacije iz heptana, dobija se 3.9 g očekivanog proizvoda; m.p. = 173-175 °C.
NMR: 5 (ppm):2.45-2.60: mt: 2H; 4.65: q: IH; 5.40-5.70: mt: 2H; 6.45-6.65: mt: 3H; 7.55-7.75: mt: 3H; 7.90-8.10 : mt: 4H; 8.35: bd: IH.
Preparat 1.8
3-(2,3-Dihidrobenzo[l,4]dioksin-6-il)-3-(naftalen-2-sulfonilamino)propionska kiselina
A) 3-Airiino-3-(2,3-dihidroksibenzo[l,4]dioksin-6-il)propionska kiselina
Smeša 5 g 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksin-6-karbaldehida, 3,17 g malonatne kiseline i 4.69 g amonijum acetata u 50 ml EtOH se refluksuje 5 sati. Reaktivna smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temepraturu, a nastali precipitat sc izdvoji filtriranjem usisavanjem i ispere sa EtOH a nakon toga sa vodom. Nakon sušenja pod vakuumom, dobija se 1.965 g očekivanog proizvoda.
B) 3-(2,3-Dihidrobenzo[ 1,4]dioksin-6-il)-3-(naftalen-2-sulfonilamino)propionska kiselina
Ovo jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi B) preparata 1.5, uz započinjanje sa 1 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi, 4.5 ml IN rastvora NaOH, 15 ml dioksana i 1.02 g 2-naftalensulfonil hlorida. Nakon kristalizacije izheksana, dobija se 0.876 g očekivanog proizvoda.
Preparat 1.9
3-(2,3-Dihidrobenzo[l,4]dioksin-6-il)-3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonilamino)propionska kiselina
Rastvor 0.570 g 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonil hlorida u 15 ml dioksana se u kapima dodaje u smešu 0.5 g jedinjenja dobijenog u fazi A) preparata 1.8 i 4.5 ml IN rastvora NaOH u 20 ml dioksana i smeša se meša 4 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, ostatak se prenese u IN rastvora NaOH i ispere sa DCM, vodena faza se zakiseli do pH 1 dodavanjem koncentrovane HC1 i ekstrahuje sa DCM, organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom NaCl i suši preko Na2S04, a rastvarač se upari pod vakuumom. Dobija se 0.5 g očekivanog proizvoda.
Preparat 1.10
3-[(2,4-Dihloro-3-metilbenzensulfonil)fenilamino]propionska kiselina
A) 2,4-Diloro-3-metilbenzensulfonil hlorid
Ovo jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u J.Am.Chem. Soc., 1949., 62, 511-512.
B) Metil 3-(fenilamiono)propionat
Smeša 20 ml anilina, 22 ml metil akrilata i 2 ml sirćetne kiseline se refluksuje 8 sati. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, nakon čega se dobijeno ulje destiliše pod sniženim pritiskom (b.p. = 132°C pod pritiskom od 333.3 Pa, a nakon toga b.p. = 110°C na 6.66 Pa). Dobijeni proizvod se prenese u heksan i nastali precipitat se ukloni filtriranjem usisavanjem. Dobija se 25 g očekivanog proizvoda.
C) Metil 3-[(2,4-dihloro-3-metilbenzensulfonil)fenilamino]propionat
Smeša 1.5 g jedinjenja dobijenog u fazi A), 1.03 g jedinjenja dobijenog u fazi B) i 0.08 g DMPA u 20 ml piridina se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, ostatak se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa rastvorom pufera pH = 2, sa zasićenim rastvorom NaCl i suši preko Na2S04i rastvarač se upari pod vakuumom. Dobija se 2.32 g očekivanog proizvoda.
D) 3-[(2,4-Dihloro-3-metilbenzensulfonil)fenilamino]propionska kiselina
8.7 ml IN rastvora KOH se doda u rastvor 2.32 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 10 ml EtOH i 10 ml dioksana i smeša se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, ostatak se prenese u zasićeni rastvor NaHC03, vodena faza se ispere sa etrom, zakiseli do pH 1 dodavanjem IN rastvora HC1 i ekstrahuje sa DCM, organska faza se ispere sa vodom i suši preko Na2S04, a rastvarač se upari pod vakuumom. Dobija se 0.912 g očekivanog proizvoda.
NMR: 5 (ppm): 2.35: t: 2H; 2.5: s: 3H; 4.0: t: 2H; 7.15 do 7.4: nerazdvojen: 5H; 7.45 do 7.65: q: 2H; 12.2 do 12.5: bs: IH.
Preparat 1.11
2,5-Dioksopirolidin-1 -il 3-(naftalen-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionat
1.13 g 1.3-dicikloheksilkarbodiimida se doda u smešu 1.78 g jedinjenja dobijenog u preparatu 1.1 i 0.578 g N-hidoksisukcinimida u 15 ml DMF i smeša se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Nakon filtriranja usisavanjem nastaje 1.3-dicikloheksilurea, filtrat se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom NaHC03, sa zasićenim rastvorom NaCl i suši preko Na2S04i rastvarač se upari pod vakuumom. Dobija se 1.81 g očekivanog proizvoda.
Preparat 1.12
3-Fenil-3-(hinolin-2-sulfonilamino)propionska kiselina
Ovo jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u Preparatu 3.13 Internacionalne patentne prijave WO 97/25315.
Preparat 1.13
(R) 3-(N-Boc)Amino-3-(benzo[1.3]dioksol-5-il)propionska kiselina
A) (R) 3-(Fenilacetil)amino-3-(benzo[l,3]dioksol-5-il)propionska kiselina
20 g 3-Amino-3-(benzo[l,3]dioksol-5-il)hidrohlorida propionske kiseline se sipa u 10 ml acetona, 30 ml vode i 38 ml TEA na -5°C i u kapima se dodaje 14 ml fenilacetil hlorida u 20 ml acetona, nakon čega se meša 2 sata na -5 °C. Aceton se koncentruje. Vodena faza se ispere sa Et20 i nerastvorljivi materijal se ukloni filtriranjem. Faze se ponovo razdvoje taloženjem, a vodena faza se ispere sa Et20 a nakon toga zakiseli sa IN rastvora HC1 do pH 2. Dobijena faza se prenese u DCM i formira se precipitat. Precipitat se izdvoji filtriranjem usisavanjem i ispere sa DCM. Dobija se 24 g očekivanog jedinjenja.
B) (R) 3-Amino-3-(benzo[l,3]dioksol-5-il)propionska kiselina HC1
4 g jedinjenja iz prethodne faze se prenese u 150 ml vode, doda se 12.23 ml IN rastvora KOH i smeša se meša 15 minuta na sobnoj temperaturi. pH rastvora je aproksimativno 11; doda se AcOH i pH se podesi na 7.5 ± 0.1. Doda se 250 ul penicilin amidaze i smeša se meša u toku noći na sobnoj temperaturi dok se pH održava na 7.5 ± 0.1. Smeša se zakiseli do pH 2 dodavanjem IN rastvora HC1, a nakon toga ispere sa EtOAc. Vodena faza se zagreva na 65°C sa aktivnim biljnim ćumurom 5 minuta. Dobijena smeša se filtrira kroz Celite® i vodena faza se ispere sa Et20, a nakon toga koncentruje do sušenja i upari. Ostatak se prenese u smešu MeOH/DCM (6/4; v/v) nakon čega se nerastvorljivi materijal (mineral) ukloni, a organska faza se suši preko natrijum sulfata i koncentruje. Dobija se 1.75 g očekivanog jedinjenja.
NMR: 8 (ppm): 2.7-3.1: mt: 2H; 4.4: nerazdvojen: IH; 6.0: s: 2H; 6.9: q: 2H; 7.1: s:
IH.
C) (3-(N-Boc)Amino-3-(benzo[l .3]dioksol-5-il)propionska kiselina
1.30 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi se prenese u 20 ml dioksana i 20 ml vode; dodaju se prvo 1.8 ml TEA, a nakon toga 1.54 g (Boc)20 i smeša se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom, ispere sa Et20, a nakon
toga zakiseli do pH 2 dodavanjem KHSO4/K2SO4. Dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc, a nakon toga ispere sa zasićenim rastvorom NaCl. Dobija se 0.850 g očekivanog jedinjenja.
a2D5 =+54° (c = 0.5; MeOH)
U skladu sa prethodno opisanim postupcima, izrađuju se jedinjenja formule (II) koja su opisana u niže datoj Tabeli III:
A) S-(4-Metoksi)fenil etantioat
15 g 4-metoksibenzentiola se rastvori u 20 ml vode koja sadrži 4.3 g NaOH i smeša se meša 20 minuta na sobnoj temperaturi. 8.5 ml 1-hloracetona se dodaje u kapima i smeša se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa etrom (dva puta), suši i upari da se dobije 20 g očekivanog jedinjenja.
B) 5-Metoksi-3-metilbenzotiofen
10 g jedinjenja iz prethodne faze i 20 ml polifosfatne kiseline se zajedno meša u 400 ml hlorbenzena, smeša se meša 1 sat na sobnoj temperaturi, a nakon toga zagreva 18 sati na 120 °C. Reaktivna smeša se ostavi da se ohladi, a nakon toga se faze razdvoje taloženjem. Preostalo ulje se prenese u DCM (dva puta), a nakon toga se faze ponovo razdvoje taloženjem.
Supernatanti faza se kombinuju, a nakon toga upare. Ostatak se prenese u DCM, ispere sa vodom, a nakon toga sa rastvorom NaHC03. Nakon uparavanja rastvarača, ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom heksan/EtOAc (98/2; v/v) da se dobije 5.2 g očekivanog jedinjenja.
C) Litijum (5-metoksi-3-metil-l-benzotiofen-2-il)sulfinat
1.69 g jedinjenja iz prethodne faze se rastvori u 10 ml THF i smeša se ohladi na -20 °C. U toku 15 minuta se dodaje 6.6 ml butillitijuma (1.8M rastvor u heksanu), nakon toga se polako dodaje SO2u količini koja je dovoljna da zasiti medijum. Nakon mešanja 20 minuta na -20 °C, smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. Doda se 50 ml Et20, nakon toga se nastala smeša filtrira usisavanjem i suši da se dobije 2.4 g očekivanog jedinjenja.
D) 5-Metoksi-3-metil-l-benzotiofen-2-sulfonil hlorid
2.4 g jedinjenja iz prethodne faze se suspenduje u 20 ml CH2CI2. Smeša se ohladi na 5 °C, nakon čega se u porcijama dodaje 1.26 g N-hlorosukcinimida i nastala smeša se meša jedan sat na 5 °C. Reaktivna smeša se ispere sa vodom i voda se re-ekstrahuje sa CH2C12. Organske faze se kombinuju, isperu sa rastvorom NaCl, suše i upare da se dobije 1.8 g očekivanog jedinjenja.
NMR: 2.50 ppm: s: 3H; 3.85 ppm: s: 3H; 7.0-7.80 ppm: mt: 3H.
E) Postupak se dalje izvodi u skladu sa uobičajenim postupcima za dobijanje očekivanog jedinjenja.
Preparat 1.33
A) 6-Metoksi-3-metil-l-benzotiofen-2-sulfonil hlorid
Ovo jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan za prethodni preparat.
NMR: 2.50 ppm: s: 3H; 3.85 ppm: s: 3H; 7.0-7.70 ppm: mt: 3H.
B) Postupak se nakon toga izvodi u skladu sa uobičajenim postupcima za dobijanje očekivanog jedinjenja.
Druga jedinjenja formule (II), koja su izrađena u skladu sa postupcima poznatim iz literature ili prethodno opisanim, se izrađuju u obliku racemata ili u obliku čistih izomera.
(a) Ovo jedinjenje se izrađuje od 1-benzofurankarbonitrila koji je opisan u evropskoj patentnoj prijavi 540041. Preparat 2.1 2-Amino-3 -(4-cij anofenil)-1 -(pirolidin-1 -il)propan-1 -on trifluoroacetat
7.5 g BOP se doda u smešu 4.06 g 2-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(4-cijanofenil)propionske kiseline i 1.15 ml pirolidina u 20 ml DMF i smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi uz održavanje pH na 7 dodavanjem N-etilmorfolina. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, a ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom hloroform/MeOH (95/5; v/v). Dobijeni proizvod se prenese u 20 ml TFA u 20 ml DCM i reaktivna smeša se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi, a nakon toga koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prenese u etar, a nastali precipitat se filtrira i izdvoji usisavanjem. Nakon sušenja se dobija 3.95 g očekivanog proizvoda.
Preparat 2.2
2-Amino-3-[4-(terc-butilarninometil)fenil]-1 -(pirolidin-1 -il)propan-1 -on bis(trifhioroacetat)
A) Etil 2-(benzhidrilidenamino)-3-(4-bromometilfenil)propionat
Ovo jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u Tetrahedron: Asymmetry, 1992., 3 (5) 637-650.
B) Etil 2-(benzhidrilidenamino)-3-[4-(terc-butilaminometil)fenil]propionat
0.76 g K2CO3se doda u rastvor 0.58 ml terc-butilamina u 8 ml DMF i smeša se meša 20 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga se doda rastvor 2.15 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 3 ml DMF i smeša se meša 3 sata i 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom i sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04, a rastvarač se upari pod vakuumom. Dobija se 2.67 g očekivanog proizvoda u obliku ulja.
C) Etil 2-amino-3-[4-(terc-butilaminometil)fenil]propionat
Smeša 2.66 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi i 30 ml IN vodenog rastvora HC1 u 30 ml etra se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Nakon razdvajanja faza taloženjem, u zakiseljenu vodenu fazu se doda EtOAc i smeša se zaalkališe do pH 11 dodavanjem 10N rastvora NaOH. Nakon razdvajanja faza taloženjem, organska faza se ispere sa vodom i sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04, a rastvarač se upari pod vakuumom. Dobija se 0.80 g očekivanog proizvoda u obliku ulja.
D) Etil 2-(terc-butoksikarbonilamino)-3-[4-(terc-butilaminometil)fenil]propionat
0.7 g di-terc-butil dikarbonata se u porcijama dodaje u rastvor 0.88 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 12 ml dioksana i smeša se meša 1 sat i 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom i sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04i rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Dobija se 1.34 g očekivanog proizvoda u obliku ulja.
E) 2-(terc-Butoksikarbonilamino)-3-[4-(terc-butilaminometil)fenil]propionske kiseline
Smeša 1.33 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi i 0.75 ml 8.3N rastvora KOH u 8 ml MeOH se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda smeša hloroform/voda i dobijena smeša se zakiseli do pH 4 dodavanjem 10N rastvora HC1. Faze se razdvoje taloženjem, nakon čega se organska faza ispere sa vodom i sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04, a rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom da se dobije prvi prinos od 0.54 g očekivanog proizvoda. Vodene faze i tečnost za ispiranje se koncentruju pod vakuumom, ostatak se prenese u 2-propanol, nerastvorljiv materijal se ukloni filtiriranjem, a filtrat se koncentruje pod vakuumom pri čemu se dobija drugi prinos od 0.51 g očekivanog proizvoda.
F) 2-(terc-Butoksikarbonilarruno)-3-[4-(terc-butilaminometil)fenil]-l-(pirolidin-1 - il)propan-l-on
U 1.03 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 15 ml DMF se doda 0.6 ml DIPEA, a nakon toga se doda 0.28 ml pirolidina i 1.46 g BOP i smeša se meša 4 sata na sobnoj temperaturi, pri čemu se pH održava na 6 dodavanjem DIPEA. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom, sa 0.2N rastvorom NaOH, sa vodom i sa zasićenim rastvorom NaCl i suši preko Na2S04, a rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Dobija se 1.3 g očekivanog proizvoda u obliku ulja.
G) 2-Amino-3-[4-(terc-butilaminometil)fenil]-1 -(pirolidin-1 -il)propan-1 -on bis(trifluoroacetat)
Smeša 1.29 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi i 17 ml TFA u 15 ml DCM se meša 50 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon koncentrovanja reaktivne smeše pod vakuumom, ostatak se prenese u DCM i rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Ostatak se prenese u etar, a nakon toga se rastvarač ukloni dekantovanjem. Nakon sušenja se dobija 1.5 g očekivanog proizvoda u obliku pene i ovaj proizvod se koristi bez naknadnog prečišćavanja u Primeru 2.
Preparat 2.3
2-Amino-3-[4-(N-propil-N-metilaminometil)fenil]-1 -(pirolidin-1 -il)propan-1 -on dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se izrađuje u skladu sa Šemom 9.
A) 2-(terc-Butoksikarbonilamino)-3 -(4-cij anofenil)-1 -(pirolidin-1 -il)propan-1 -on
7.5 g BOP se doda u smešu 4.06 g 2-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(4-cijanofenil)propionske kiseline i 1.15 ml pirolidina u 20 ml DMF i smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi, pri čemu se pH održava na 7 dodavanjem N-etil morfolina. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, a ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom hloroform/MeOH (95/5; v/v). Dobija se 3.8 g očekivanog proizvoda.
B) 2-(terc-Butoksikarbonilamino)-3-(4-formilfcnil)-1 -(pirolidin-1 -il)propan-1 -on
Rastvor 2 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 150 ml smeše piridin/AcOH/H20 (2/1/1; v/v/v) se ohladi na 0°C, u atmosferi argona se doda 10.57 g natrijum hipofosfit hidrata, a nakon toga se doda 1.8 g Raney® nikla u vodi i smeša se meša 10 minuta na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se zagreva 3 sata na 50°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša se filtrira kroz Celite®, ispere sa EtOH, a nakon toga sa DCM i filtrat se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom, sa 5% rastvorom KHSO4, sa zasićenim rastvorom NaCl, sa zasićenim rastvorom NaHCChi sa zasićenim rastvorom NaCl, nakon toga se suši preko Na2SC>4, a rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa EtOAc. Dobija se 1.7 g očekivanog proizvoda; m.p. = 134°C.
C) 2-(terc-Butoksikarbonilamino)-3-[4-(N-propil-N-metilamino-metil)fenil]-1 -
(pirolidin-1 -il)propan-1 -on
U smešu 0.77 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi i 0.34 ml N-metilpropilamina u 10 ml 1,2-dihloretana se doda 0.42 ml AcOH, a nakon toga 0.707 g natrijum triacetoksiborhidrida i smeša se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa DCM, organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom NaHC03i sa zasićenim rastvorom NaCl, nakon toga suši preko Na2S04, a rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Dobija se 0.9 g očekivanog proizvoda.
D) 2-Amino-3-[4-(N-propil-N-metilaminometil)fenil]-1 -(pirolidin-1 -il)propan-1 -on dihidrohlorid
U smešu 0.88 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi i 10 ml MeOH i 5 ml dioksana se doda 5 ml 10N rastvora HC1 i smeša se meša 4 sata na sobnoj temperaturi. Doda se EtOH i reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prenese u etar i nastali precipitat se filtrira usisavanjem nakon trituracije. Dobija se 0.83 g očekivanog proizvoda, m.p. = 140°C (dec.)
Preparat 2.4
2-Amino-3 - [4- [N,N-bis(2-hidroksietil)aminometil] fenil]-1 -(pirolidin-1 -il)propan-1 - on bis(trifluoroacetat)
A) Etil 2-(benzhidrilidenamino)-3-[4-[N,N-bis(2-hidroksietil)aminometil]fenil]propionat
Ovo jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi B preparata 2.2, počevši sa 0.925 g dietanolamina u 15 ml DMF, 1.21 g K2CO3i 3.6 g jedinjenja dobijenog u fazi A) preparata 2.2 u 20 ml DMF. Dobija se 4.23 g očekivanog proizvoda u obliku ulja.
B) Etil 2-amino-3-[4-[N,N-bis(2-hidroksietil)aminometil]fenil]propionat
Ovo jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi C preparata 2.2, počevši sa 4.22 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi i 70 ml IN HC1 u 70 ml etra. Dobija se 1.87 g očekivanog proizvoda u obliku voska.
C) Etil 2-(terc-butoksikarbonilamino)-3-[4-[N,N-bis(2-hidroksietil)aminometil]fenil]propionat
Ovo jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi D preparata 2.2, počevši sa 1.87 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 20 ml dioksana i 1.4 g di-terc-butil dikarbonata. Dobija se 2.15 g očekivanog proizvoda.
D) 2-(terc-Butoksikarbonilamino)-3-[4-[N,N-bis(2-hidroksietil)aminometil]-feniljpropionska kiselina
Smeša 2.13 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi i 1.3 ml 8.3N rastvora KOH u 15 ml MeOH se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Dalje, nova količina od 0.3 ml 8.3N rastvora KOH se doda i smeša se meša još 1 sat na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda smeša EtOAc/H20, a dobijena smeša se zakiseli do pH 3.7 dodavanjem IN rastvora HC1. Nakon razdvajanja faza taloženjem, organska faza se ispere sa vodom i sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04, a rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom da se dobije prvi prinos očekivanog proizvoda. Organska faza se koncentruje pod vakuumom, ostatak se prenese u smešu MeOH/2-propanol (1/1; v/v), nerastvorljivi materijal se ukloni filtriranjem i filtrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije drugi prinos. Dobija se 1.66 g očekivanog proizvoda u obliku bele čvrste supstance.
E) 2-(terc-Butoksikarbonilamino)-3-[4-[N,N-bis(2-hidroksietil)aminometil]-fenil]-1 -(pirolidin-1 -il)propan-1 -on
Ovo jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi F preparata 2.2, počevši sa 0.95 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 12 ml DMF, 0.6 ml DIPEA, 0.24 ml pirolidina i 1.44 g BOP. Očekivani proizvod se dobija u obliku voska i koristi se bez daljeg prečišćavanja u narednoj fazi.
F) 2-Amino-3-[4-[N,N-bis(2-hidroksietil)aminometil]fenil]-l-(pirolidin-l-il)propan-1 -on bis(trifluoroacetat)
Ovo jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi G preparata 2.2, počevši od jedinjenja koje je dobijeno u prethodnoj fazi i 18 ml TFA u 15 ml DCM. Dobija se očekivani proizvod i on se bez daljeg prečišćavanja koristi u Primeru 4.
Preparat 2.5
1,2-bis[4-(dietilaminometil)fenil]etilamin tris(trifluoroacetat)
A) Metil 4-(azidometil)benzoat
U rastvor 5.73 g metil 4-(brommetil)benzoata u 30 ml DMSO se u toku 5 minuta dodaje 8.13 g natrijum azida i smeša se meša 3 sata i 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa etrom, organska faza se ispere sa vodom i sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04, a rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Dobija se 4.72 g očekivanog proizvoda u obliku bezbojnog ulja.
B) Metil 4-(aminometil)benzoat hidrohlorid
Rastvor 4.71 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 30 ml THF se ohladi na 4°C, u toku 30 minuta se u porcijama doda 6.57 g trifenilfosfina i smeša se meša 6 sati dok se temperatura ne podigne do sobne temperature. Sledeće, doda se 0.68 ml vode i smeša se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom i sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04, a rastvarači se uklone uparavanjem pod vakuumom. Ostatak se prenese u etar, nerastvorljiv materijal se ukloni filtriranjem, filtrat se koncentruje pod vakuumom, a ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom hloroform/MeOH/NH4OH (90/10/0.2; v/v/v). Dobijeni proizvod se prenese u MeOH, dodaje se 10N rastvor HC1 do pH 1 i smeša se koncentruje pod vakuumom. Dobija se 4.25 g očekivanog proizvoda.
C) Metil 4-(benzhidrildenaminometil)benzoat
Smeša 3.03 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi, 2.07 ml trietilamina i 2.51 ml benzofenonimina u 50 ml DCM se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa DCM, organska faza se ispere sa vodom i sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04, a rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Dobija se 5.33 g očekivanog proizvoda u obliku ulja.
D) Metil 4-[l-amino-2-(4-metoksikarbonilfenil)etil]benzoat
Rastvor 5.32 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 40 ml THF se ohladi na - 50°C, u toku 35 minuta se dodaje 10.3 ml 1.6M rastvora n-butillitijuma u heksanu i smeša se meša 30 minuta na temperaturi između -50°C i -30°C. Reaktivna smeša se ponovo ohladi na -50°C, u toku 30 minuta se dodaje rastvor 3.78 g metil 4-(brommetil)benzoata u 25 ml THF i smeša se meša 4 sata nakon što temperatura ponovo dostigne sobnu temperaturu. Sledeće, doda se 50 ml IN rastvora HC1 i reaktivna smeša se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Faze reaktivne smeše se razdvoje taloženjem, kisela faza se ispere sa etrom, kisela vodena faza se zaalkališe do pH 10 dodavanjem 10N rastvora NaOH i ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom i sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04, a rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Dobija se 3.88 g očekivanog proizvoda u obliku testaste bele čvrste supstance.
E) Metil 4-[ 1 -(terc-butoksikarbonilamino)-2-(4-metoksikarbonilfenil)-etil]benzoat
2.94 g di-terc-butil dikarbonata se u toku 10 minuta dodaje u rastvor 3.88 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 30 ml dioksana i smeša se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom, sa rastvorom pufera KHS04/K2S04, sa vodom i sa zasićenim rastvorm NaCl, suši preko Na2S04, a rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Nakon kristalizacije iz etra dobija se 2.3 g očekivanog proizvoda.
F) N-terc-Butoksikarbonil-1,2-bis[4-(hidroksimetil)fenil]etilamin
Rastvor 1.24 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 15 ml THF se u toku 40 minuta dodaje u suspenziju 0.456 g litijum aluminijum hidrida u 25 ml THF i smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Nakon toga se doda smeša EtOAc/led i reaktivna smeša se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom i sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04, a rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Dobija se 0.95 g očekivanog proizvoda u obliku bele čvrste supstance.
G) 4-[2-(terc-Butoksikarbonilamino)-2-(4-metansulfoniloksimetilfenil)-etil]benzil metansulfonat
Rastvor jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 20 ml DCM i 3 ml THF se ohladi na 4°C, doda se 0.82 ml trietilamina, zatim se u toku 10 minuta dodaje rastvor 0.45 ml metansulfonil hlorida u 1 ml DCM i smeša se meša 3 sata i 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa DCM, organska faza se ispere sa vodom i sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2SC>4, a rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Dobija se 1.21 g očekivanog proizvoda.
H) N-(terc-Butoksikarbonil)-1,2-bis[4-(dietilaminometil)fenil]etilamin
Smeša 1.2 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi i 1.05 ml dietilamina u 20 ml EtOH se zagreva 4 sata na 60°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom, sa zasićenim rastvorom NaHC03, sa vodom i sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04, a rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom hloroform/MeOH/NH4OH (85/15/0.2; v/v/v). Dobija se 0.51 g očekivanog proizvoda.
I) l,2-bis[4-(Dietilaminometeil)fenil]etilamin tris(trifluoroacetat
Smeša 0.5 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi i 12 ml TFA u 10 ml DCM se meša 45 minuta na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, a ostatak se prenese u DCM i ponovo koncentruje pod vakuumom. Dobija se 0.82 g očekivanog proizvoda u obliku ulja.
Preparat 2.6
2-Amino-3-[4-(piperid-1 -ilmetil)fenil]-1 -(pirolidin-1 -il)propan-1 -on dihidrohlorid
A) 2-(terc-Butoksikarbonilamino)-3 - [4-(piperid-1 -ilmetil)fenil]-1 -(pirolidin-1 - il)propan-l-on
Ovo jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi C) preparata 2.3, počevši sa 0.84 g jedinjenja dobijenog u fazi B) preparata 2.3, 0.263 ml piperidina, 10 ml 1,2-dihloretana, 0.452 ml AcOH i 0.771 g natrijum triacetoksiborohidrida. Reaktivna smeša se razblaži sa DCM, organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom NaHCOji sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04i rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Dobijeni proizvod se prenese u etar, nerastvorljivi materijal se izdvoji filtriranjem i filtrat se koncentruje pod vakuumom. Dobija se 0.975 g očekivanog proizvoda u obliku ulja.
B) 2-Amino-3-[4-(piperid-l-ilmetil)fenil]-l-(pirolidin-l-il)propan-l-on dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi D) preparata 2.3, počevši sa 0.97 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi, 10 ml MeOH, 5 ml dioksana i 5 ml ION rastvora HC1. Dobija se 0.91 g očekivanog proizvoda; m.p. = 170°C (dec)
NMR: 1.2-2.0 ppm: nerazdvojen: 10H; 2.4-3.4 ppm: nerazdvojen: 10H; 4.2 ppm: bs: 3H; 7.2 ppm: d: 2H; 7.6 ppm: d: 2H; 8.4 ppm: s: 3H; 11.2 ppm: s: IH.
Preparat 2.7
2-Amino-3-[4-(dietilaminometil)fenil]-l-(pirolidin-l-il)propan-l-on dihidrohlorid
U fazama izrade D, E i F, ovo jedinjenje se dobija u skladu sa Šemom 10.
A) Etil 2-(benzhidrilidenamino)-3-[4-(dietilaminometil)fenil]propionat
Smeša 1 g jedinjenja dobijenog u fazi A) preparata 2.2, 0.235 ml dietilamina i 0.307 g K2CO3u 10 ml DMF se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom, sa zasićenim rastvorom NaHCOsi sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04i rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Dobija se 0.927 g očekivanog proizvoda u obliku ulja.
B) Etil 2-amino-3-[4-(dietilaminometil)fenil]propionat
Smeša 0.927 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi i 20 ml IN rastvora HC1 u 30 ml etra se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Nakon razdvajanja faza taloženjem, kisela vodena faza se ispere sa etrom, vodena faza se zaalkališe do pH 11 dodavanjem NaHC03u čvrstom stanju i ekstrahuje sa DCM, organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04i rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Dobija se 0.395 g očekivanog proizvoda.
C) Etil 2-(terc-butoksikarbonilamino)-3-[4-(dietilaminometil)fenil]propionat
U rastvor 2 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 20 ml DCM se doda 1.72 g di-terc-butil dikarbonata, a nakon toga se doda 1.1 ml trietilamina i smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, ostatak se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom i sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04i rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Dobija se 2.6 g očekivanog proizvoda; m.p. = 56 °C.
D) 2-(terc-Butoksikarbonilamino)-3-[4-(dietilaminometil)fenil]propionska kiselina
10.1 ml IN rastvora KOH se doda u rastvor 2.55 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 60 ml EtOH i 20 ml dioksana i smeša se zagreva 1 sat na 60°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, doda se 10 ml IN rastvora HC1 i reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se azeotropira dodavanjem smeše EtOH/toluen, a
nakon toga koncentruje pod vakuumom. Ostatak se sipa u smešu DCM/MeOH (9/1; v/v), nerastvorljivi materijal se ukloni filtriranjem a filtrat se koncentruje pod vakuumom. Dobija se 2.4 g očekivanog proizvoda.
E) 2-(terc-Butoksikarbonilamino)-3-[4-(dietilaminometil)fenil]-l-(pirolidin-l-il)propan-l-on
U smešu 1.53 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi i 0.365 ml pirolidina u 10 ml DMF se doda 0.61 ml trietilamina, a nakon toga 2.12 g BOP i smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se sipa u vodu i ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom, sa zasićenim rastvorom NaHC03i sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04i rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Dobija se 1.5 g očekivanog proizvoda.
F) 2-Amino-3-[4-(dietilaminometil)fenil]-1 -(pirolidin- l-il)propan-1 -on dihidrohlorid
U rastvor 1.5 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 20 ml dioksana i 10 ml MeOH se doda 6 ml koncentrovane HC1 i smeša se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, a ostatak se prenese u EtOH i ponovo koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prenese u etar, izvrši trituracija i rastvarač se dekantuje. Dobija se 1.37 g očekivanog proizvoda u obliku gume.
Preparat 2.8
2-Amino-3-[4-(dietilaminometil)fenil]-N-izopropil-N-metilpropionamid bis(trifluoroacetat)
A) 2-(terc-Butoksikarbonilamino)-3-[4-(dietilaminometil)fenil]-N-izopropil-N-metilpropionamid
U smešu 0.7 g jedinjenja dobijenog u fazi D) preparata 2.7 i 0.208 ml N-metilizopropilamina u 10 ml DMF se doda 0.279 ml trietilamina, a nakon toga se doda 0.973 g BOP i smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se sipa u vodu i ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom, sa zasićenim rastvorom NaHC03i sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04i rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Dobija se 0.65 g očekivanog proizvoda.
B) 2-amino-3-[4-(dietilaminometil)fenil]-N-izopropil-N-metilpropionamid bis(trifluoroacetat)
U rastvor 0.63 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 5 ml DCM se doda 5 ml TFA i smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, ostatak se prenese u izo etar i nakon trituracije rastvarač se dekantuje. Očekivani proizvod se dobija nakon sušenja pod vakuumom.
Preparat 2.9 2-Amino-3-[4-(dietilaminometil)fenil]-N,N-diizopropilpropionamid dihidrohlorid
A) 2-(terc-Butoksikarbonilamino)-3-(4-cijariofenil)-N,N-diizopropilpropionamid
Smeša 1 g 2-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(4-cijanofenil)propionske kiseline i 0.540 g diizopropilamina u 10 ml DCM se ohladi na 0°C, doda se 0.960 ml trietilamina, a nakon toga se doda 1.76 g bromotripirolidinfosfonijum heksafluorofosfata, smeša se meša 2 sata i ostavi da se zagreje do sobne temperature. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, ostatak se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom, sa 5% rastvorom KHSO4, sa vodom, sa zasićenim rastvorom NaHC03i sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04i rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom heptan/EtOAc (80/20; v/v). Dobija se 0.4 g očekivanog proizvoda; m.p. = 172 °C.
B) 2-(terc-Butoksikarbonilamino)-3-(4-formilfenil)-N,N-diizopropilpropionamid
Ovo jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi C) preparata 2.3, počevši sa 0.380 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi, 25 ml smeše piridin/AcOH/H20 (2/1/1; v/v/v), 1.8 g natrijum hipofosfit hidrata i 0.31 g Raney® nikla. Dobija se 0.35 g očekivanog proizvoda bez prečišćavanja hromatografijom; m.p. = 152°C.
C) 2-(terc-Butoksikarbonilamino)-3-[4-(dietilaminometil)fenil]-N,N-diizopropilpropionamnid
Ovo jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi C) preparata 2.3, počevši sa 0.333 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi, 0.135 ml dietilamina, 10 ml 1,2-dihloretana, 0.08 ml AcOH i 0.281 g natrijum triacetoksiborhidrida. Dobija se 0.4 g očekivanog proizvoda.
D) 2-Amino-3-[4-(dietilaminometil)fenil]-N,N-diizopropilpropionamid dihidrohlorid 5 ml koncentrovane HC1 se doda u smešu 0.4 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 10 ml MeOH i 5 ml dioksana i smeša se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, ostatak se prenese u EtOH i upari pod vakuumom. Dobija se 0.37 g očekivanog proizvoda.
Preparat 2.10
2-[4-(Dietilaminometil)fenil]-1 -(piridi-3-il)etilamin tris(trifluoroacetat)
A) Benzhidirlidenpiird-3 -ilmetilamin
U rastvor 2.8 ml benzofenonimina u 50 ml DCM se doda 1.7 ml 3-(aminometil)piridina i smeša se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Doda se nova količina od 0.28 ml benzofenonimina i smeša se meša još 2 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, ostatak se ekstrahuje sa etrom, organska faza se ispere sa vodom i sa sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04i rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Dobija se 4.56 g očekivanog proizvoda.
B) Metil 4-[2-amino-2-(pirid-3-il)etil]benzoat
Rastvor 3 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 30 ml THF se ohladi na -78°C u atmosferi argona, doda se 8.2 ml 1.5M rastvora litijum diizopropilamida u cikloheksanu i smeša se meša 30 minuta, pri čemu se ostavi da se temepratura podigne do - 20°C. Smeša se ponovo ohladi na -78°C, u kapima se dodaje rastvor 2.82 g metil 4-(brommetil)benzoata u 10 ml THF i smeša se meša 2 sata, pri čemu se temperatura poveća na sobnu temperaturu. Reaktivna smeša se ohladi na 0°C, polako se dodaje 25 ml IN rastvora HC1, nakon toga se dodaje rastvor koncentrovane HC1 do pH 2-3 i smeša se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Nakon razdvajanja faza taloženjem, u reaktivnu smešu se doda smeša etar/voda (1/1; v/v), organska faza se ekstrahuje sa IN rastvorom HC1, kombinovane vodene faze se zaalkališu do pH 8 dodavanjem koncentrovanog NaOH i ekstrahuje sa DCM, organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04i rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Dobija se 2 g očekivanog proizvoda.
C) Metil 4-[2-(terc-butoksikarbonilamino)-2-(pirid-3-il)etil]benzoat
1.83 g di-terc-butil dikarbonata se doda u rastvor 1.95 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 20 ml DCM, nakon toga se doda 1.16 ml trietilamina i smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, ostatak se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom i sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04i rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom heptan/EtOAc od (60/40; v/v) do (40/60; v/v). Dobija se 1.3 g očekivanog proizvoda.
D) N-terc-Butoksikarbonil-2-(4-hidroksimetilfenil)-1 -(pirid-3 -il)etilamin
Rastvor 1.13 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj faziu30ml THF seuatmosferi argona ohladi na -78 °C, u kapima se doda 7.2 ml IM rastvora diizobutilaluminijum hidrida u toluenu i smeša se meša 2 sata, pri čemu se temperatura popne do 0 °C. Reaktivna smeša se ohladi na -40 °C, doda se nova količina od 7.2 ml IM rastvora diizobutilaluminijum hidrida u toluenu i smeša se meša 2 sata, pri čemu se temperatura popne na 0 °C. Doda se 40 ml zasićenog rastvora NH4CI, smeša se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom i sa zasićenim rastvorm NaCl, suši preko Na2S04i rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom DCM/EtOAc (40/60; v/v). Nakon kristalizacije iz etra, dobija se 0.62 g očekivanog proizvoda; m.p. = 130°C.
E) N-(terc-butoksikarbonil)-2-[4-(dietilaminometil)fenil]-1 -(pirid-3-il)etilamin
Rastvor 0.61 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 20 ml DCM se ohladi na 0 °C, doda se 0.311 ml trietilamina, a nakon toga se doda 0.16 ml metansulfonil hlorida i smeša se meša 30 minuta na 0 °C. Sledeće, doda se 0.58 ml dietilamina i smeša se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se sipa u vodu i ekstrahuje sa DCM, organska faza se ispere sa vodom i sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04i rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Dobija se 0.45 g očekivanog proizvoda.
F) 2-[4-(Dietilaminometil)fenil]-1 -(piridi-3-il)etilamin tris(trifluoroacetat)
Smeša 0.45 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi i 10 ml TFA u 10 ml DCM se meša 15 minuta na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, ostatak se sipa u vodu, rastvarač se ukloni dekantovanjem, a očekivani sirovi proizvod se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Preparat 2.11
Etil 2-amino-3-[4-(N-etil-N-metilaminometil)fenil]propionat
A) Etil 2-(benzohidrilidenamino)-3-[4-(N-etil-N-metilaminometil)fenil]propionat
Smeša 1 g jedinjenja dobijenog u fazi A) preparata 2.2 i 0.29 ml N-metiletilamina u 10 ml DMF se ohladi na 0°C, doda se 0.307 g K2C03i smeša se meša 4 sata na 0°C. Smeša se sipa u zasićen rastvor NaCl i ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04i rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Dobija se očekivani proizvod koji se dalje koristi bez naknadnog prečišćavanja.
B) Etil 2-amino-3-[4-(N-etil-N-metilaminometil)fenil]propionat
Smeša jedinjenja dobijena u prethodnoj fazi i 15 ml IN rastvora HC1 u 15 ml etra se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Nakon razdvajanja faza taloženjem, vodena faza se zaalkališe do pH 11 dodavanjem Na2C03i ekstrahuje sa DCM, organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04i rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Dobija se 0.43 g očekivanog proizvoda koji se bez daljeg prečišćavanja koristi uPRIMERU 13.
Preparat 2.12
Etil 2-amino-3-[4-(dipropilaminometil)fenil]propionat
A) Etil 2-(benzilhidrilidenamino)-3-[4-(dipropilaminometil)fenil]propionat
Ovo jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi A preparata 2.11 počevši sa 1 g jedinjenja dobijenog u fazi A) preparata 2.2, 0.335 ml dipropilamina i 0.307 g K2CO3u 10 ml DMF. Dobija se očekivani proizvod i koristi bez daljeg prečišćavanja.
B) Etil 2-amino-3-[4-(dipropilaminometil)fenil]propionat
Ovo jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi B) preparata 2.11, počevši sa jedinjenjem dobij enim u prethodnoj fazi i 15 ml IN rastvora HC1 u 15 ml etra. Dobija se očekivani proizvod i koristi bez daljeg prečišćavanja.
Preparat 2.13
Etil 2-amino-3 - [4-(diizopropilaminometil)fenil]propionat
A) Etil 2-(benzhidrilidenamino)-3-[4-(diizopropilaminometil)fenil]propionat
Ovo jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi A) preparata 2.11, počevši sa 1 g jedinjenja dobijenog u fazi A) preparata 2.2, 0.320 ml diizopropilamina i 0.307 g K2CO3u 10 ml DMF. Dobija se očekivani proizvod i koristi bez daljeg prečišćavanja.
B) Etil 2-amino-3-[4-(diizopropilaminometil)fenil]propionat
Ovo jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi B) preparata 2.11, počevši sa jedinjenjem dobijenim u prethodnoj fazi i 30 ml IN rastvora HC1 u 30 ml etra. Dobija se 0.5 g očekivanog proizvoda.
Preparat 2.14
2-Amino-3-[4-(terc-butilmetilaminometil)fenil]-N-izopropil-N-metilpropionamid bis(trifluoroacetat), (R) izomer
Ovo jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim u preparatua 2.3, koristeći kao početni materijal (R) izomer 2-(terc-butoksikarbonilamino)-3-[4-(terc-butilmetilaminometil)fenil]propionske kiseline.
NMR: 0.8-1.2 ppm: mt: 6H; 1.4 ppm: 2: 9H; 2.5 ppm: d: 6H; 3.0 ppm: nerazdvojen: 2H; 3.9 ppm: mt: IH; 4.5 ppm: mt: 2H; 7.3-7.5 ppm: mt: 4H.
Preparat 2.15
2-Amino-3-[4-(piperid-l-ilmetil)fenil]-N-izopropil-N-metilpropionamid dihidrohlorid
A) 2-(terc-Butoksikarbonilamino)-3-(4-cijanofenil)-N-izopropil-N-metilpropionamid
Ovo jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u preparatu 1.6 Internacionalne patentne prijave WO 97/25315.
B) 2-(terc-Butoksikarbonilamino)-3-(4-formilfenil)-N-izopropil-N-metilpropionamid
Rastvor 9 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 600 ml smeše piridin/AcOH/H26 = (2/1/1; v/v/v) se ohladi na 0°C, doda se 47 g natrijum hipofosfit hidrata u atmosferi argona, a nakon toga se doda 8 g Raney® nikla u vodi i smeša se meša 10 minuta na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se zagreva 3 sata na 55°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša se filtrira kroz Celite®, ispere sa EtOH a nakon toga sa DCM i filtrat se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom, sa 5% rastvorom KHSO4, sa zasićenim rastvorom NaCl, sa zasićenim rastvorom NaHC03i sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04i rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Nakon kristalizacije iz smeše izo etar/pentan dobija se 7.6 g očekivanog proizvoda; m.p. = 122°C.
C) 2-(terc-Butoksikarbonilamino)-3-[4-(piperid-1 -ilmetil)fenil]-N-izopropil-N-metilporopionamid
U smešu 0.55 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi i 0.172 ml piperidina u 10 ml 1,2-dihloretana se doda 0.18 ml AcOH, nakon toga se doda 0.5 g natrijum triacetoksiborhidrida i smeša se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa DCM, organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom NaHC03i sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04i rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Dobija se 0.65 g očekivanog proizvoda.
D) 2-Amino-3-[4-(piperid-l-ilmetil)fenil]-N-izopropil-N-metilpropionamid dihidrohlorid
U smešu 0.65 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi, u 10 ml MeOH i 5 ml dioksana se doda 3.5 ml 10N rastvora HC1 i smeša se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, ostatak se prenese u EtOH, a rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Ostatak se prenese u etar a nakon trituracije nastali precipitat se izdvoji filtriranjem usisavanjem. Dobija se 0.64 g očekivanog proizvoda; m.p. = 165°C (dec).
Preparat 2.16
2-Amino-3-[4-(N-ciklopentil-N-metilaminometil)fenil]-N-izopropil-N-metilpropionamid bis(trifluoroacetat)
A) 2-(terc-Butoksikarbonilamino)-3-[4-(N-ciklopentil-N-metilaminometil)fenil]-N-izopropil-N-metilpropionamid
U smešu 0.5 g jedinjenja dobijenog u fazi B) preparata 2.15 i 0.214 g N-metilciklopentilamina u 10 ml 1,2-dihloretana se doda 0.164 ml AcOH, a nakon toga se doda 0.456 g natrijum triacetoksiborhidrida i smeša se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa DCM, organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom NaHCC>3, a rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Ostatak se prenese u EtOAc i ekstrahuje sa puferom čiji je pH 4, kisela organska faza se ispere sa EtOAc, zaalkališe dodavanjem zasićenog rastvora Na2C03i ekstrahuje sa DCM, organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04i rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Dobija se 0.31 g očekivanog proizvoda.
B) 2-Amino-3-[4-(N-ciklopentil-N-metilaminometil)fenil]-N-izopropil-N-metilpropionamid bis(trifiuoroacetaf)
Smeša 0.309 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi i 10 ml TFA u 10 ml DCM se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom. Dobijeni proizvod se bez daljeg prečišćavanja koristi u Primeru 36.
Preparat 2.17
2-Amino-3 -[4-(4-hidroksipiperid-1 -ilmetil)fenil] -N-izopropil-N-metilpropionamid bis(trifluoroacetat)
A) 2-(terc-Butoksikarbonilamino)-3-[4-(4-hidroksipiperid-l-ilmeteil)fenil]-N-izopropil-N-metilpropionamid
U smešu 0.5 g jedinjenja dobijenog u fazi B) preparata 2.15 i 0.146 g 4-
hidorksipiperidina u 10 ml 1.2-dihloretana se doda 0.164 ml AcOH, nakon toga se doda 0.456 g natrijum triacetoksiborhidrida i smeša se meša 24 sata na sobnoj temperaturi.
Reaktivna smeša se razblaži sa DCM, organska faza se ispere sa zasićenim sa rastvorom NaHC03i sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04i rastvarač se ukloni
uparavanjem pod vakuumom. Dobija se 0.622 g očekivanog proizvoda.
B) 2-Amino-3-[4-(4-hidroksipiperid-l-ilmetil)fenil]-N-izopropil-N-metilpropionamid bis(trifluoroacetat)
Smeša 0.622 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi i 10 ml TFA u 10 ml DCM se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom. Dobija se željeni proizvod koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Preparat 2.18
(R) 1 -[2-Amino-3-(4-cijanofenil)propionil]pirolidin trifluoroacetat
A) Etil 2-(N-Boc)amino-3-(4-cijanofenil)propionat
26 g B0C2O rastvorenih u 100 ml DCM se postepeno dodaje u rastvor 25.5 g etil 2-amino-3-(4-cijanofenil)propionat hidrohlorida i 13.9 ml Et3N u 400 ml DCM. Nakon 6 sati mešanja na sobnoj temperaturi, reaktivna smeša se ispere sa rastvorom KHSO4/K2SO4, sa zasićenim rastvorom Na2CC>3 i sa zasićenim rastvorom NaCl. Nakon sušenja preko Na2S04i uparavanja DCM, ostatak se triturira u heptanu da se dobije 29 g belog praha.
B) Etil (R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-cijanofenil)propionat
Smeša 24 g proizvoda koji je dobijen u prethodnoj fazi i 8.4 g NaHC03u 900 ml EtOAc i 500 ml H26 se tretira sa 2 ml Alcalase® u toku 24 sata na sobnoj temperaturi. Dve faze se razdvoje taloženjem; EtOAc faza se ponovo ispere sa 100 ml 10% rastvora NaHC03, što se kombinuje sa prvom vodenom fazom, a vodena faza se ponovo ispere sa 100 ml EtOAc i to se kombinuje sa prvom EtOAc fazom. Tako dobijena EtOAc faza se suši preko Na2S04, a nakon toga upari do sušenja; dobija se 12.45 g jedinjenja B).
C) (R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-cijanofenil)propionska kiselina
43 ml IN rastvora NaOH se doda u 12.18 gjedinjenja B) rastvorenog u 180 ml MeOH i smeša se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Nakon toga se doda 43 ml IN rastvora HC1 i 150 ml metanola iz smeše se ukloni uparavanjem, ostatak se prenese u EtOAc i ispere sa vodom, a nakon toga sa zasićenim rastvorom NaCl. Nakon kristalizacije iz smeše Et20/heptan dobija se 11 g očekivanog jedinjenja.
D) N-hidroksisukcinimid (R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-cijanofenil)propionat
4.2 gNSuOH se doda u 10 g prethodno dobijene kiseline koja je rastvorena u 10 ml dioksana, nakon toga se u toku 20 minuta doda 8.62 g DCC koji je rastvoren u 30 ml dioksana. Nakon mešanja u toku noći na sobnoj temperaturi, formirani DCU se izdvoji
filtriranjem i ispere sa dioksanom. Filtrat se upari do sušenja, a ostatak se triturira u etru da se dobije čvrsta supstanca koja se izdvoji filtriranjem i suši. Dobija se 12.09 g očekivanog jedinjenja.
E) (R) l-[2-(N-Boc)amino-3-(4-cijanofenil)propionil]pirolidin
2.6 ml pirolidina rastvorenog u 20 ml acetonitrila se u toku 10 minuta dodaje u 11.6 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi, rastvorenog u 150 ml acetonitrila i 20 ml DMF. Nakon mešanja u toku noći na sobnoj temperaturi, mala količina nerastvorljivog materijala se ukloni, a filtrat se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prenese u EtOAc i ispere sa rastvorom KHSO4/K2SO4, sa zasićenim rastvorom NaHC03i sa zasićenim rastvorom NaCl; nakon sušenja preko Na2S04, EtOAc se ukloni uparavanjem pod vakuumom, a ostatak se triturira u etru da se dobije 9.3 g očekivanog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance.
F) (R) l-[2-Amino-3-(4-cijanofenil)propionil]pirolidin trifluoroacetat
8.7 g proizvoda dobijenog u prethodnoj fazi se 35 minuta meša u smeši 50 ml DCM i 50 ml TFA. Nakon uparavanja do sušenja, ostatak se prenese u izopropanol i ponovo upari do sušenja, pri čemu se dobija 8.67 g očekivanog jedinjenja u čvrstom obliku.
Preparat 2.19
(R) 2-amino-3-(4-diizopropilaminometilfenil)-N-izopropil-N-metilpropionamid trifiuroacetat
A) (R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-cijanofenil)-N-izopropil-N-metilpropionamd
2 g kiseline dobijene u Preparatu 2.18, faza C) se prenese u 20 ml DCM u prisustvu 750 ul izopropilmetilamina, 1.26 ml DIPEA i 3.2 g BOP i nakon toga se smeša meša 4 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje do sušenja, nakon toga se ekstrahuje sa EtOAc, a zatim se uzastopno ispira sa vodom, sa rastvorom pufera čiji je pH 2, sa zasićenim rastvorom NaHC03i sa zasićenim rastvorom NaCl. Dobija se 2.40 g očekivanog jedinj enj a.
B) (R) 2-(N-Boc)amino-3 -(4-formilfenil)-N-izopropil-N-metilpropionamd
2.4 g jedinjenja iz prethodne faze se prenese u 130 ml rastvarača koji sadrži smešu piridin/AcOH/voda (2/1/1; v/v/v); 2.45 g Raney nikla i 12.2 g NaH2P02se doda u smešu i zagreva 3 sata na 55°C. Reaktivna smeša se filtrira kroz Celite i filtrat se koncentruje. Ostatak se ekstrahuje sa EtOAc, a zatim uzastopno ispira sa vodom, sa rastvorom pufera čiji je pH 2, sa zasićenim rastvorom NaHC03i sa zasićenim rastvorom NaCl. Nakon koncentracije i sušenja, ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (100/1; v/v). Dobija se 1.60 g očekivanog jedinjenja.
C) (R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-diizopropilaminometil)-N-izopropil-N-metilpropionamid
Smeša koja sadrži 0.5 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi, 402 ul diizopropilamina i 608 mg NaBH(OAc)3u 20 ml DCE se meša 24 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje do sušenja, ostatak se prenese u smešu voda/EtOAc, a zatim ekstrahuje sa DCM i ispere sa zasićenim rastvorom NaCl. Dobija se 0.296 g očekivanog jedinjenja.
D) (R) 2-amino-3-(4-diizopropilaminometil)-N-izopropil-N-metilpropionamd
296 mg jedinjenja iz prethodne faze se prenese u 5 ml TFA i 10 ml DCM i smeša se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje do sušenja, ostatak se triturira u pentanu, rastvarač se izdvoji dekantovanjem a nakon toga se ponovo dobija ulje. Dobijeno jedinjenje se u sirovom obliku koristi u Primeru 39. Izradom u skladu sa prethodno opisanim postupcima, dobijaju se jedinjenja formule (III) opisana u Tabeli V:
A)
Smeša koja sadrži 500 mg jedinjenja opisanog u Preparatu 2.19, faza B), 390 ul (cis)-2.6-dimetilpiperidina i 608 mg NaBH(OAc)3se meša 48 sati na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje do sušenja, a nakon toga razblaži sa 30 ml EtOAc i ekstrahuje sa rastvorom pufera čiji je pH 4. Vodena faza se ekstrahuje sa DCM, a nakon toga ispere sa zasićenim rastvorom NaHC03i sa zasićenim rastvorom NaCl. Dobija se 411 mg očekivanog jedinjenja.
B)
411 mg jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi i 10 ml TFA u 10 ml DCM se meša 4 sata na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje do sušenja, a nakon toga triturira u smeši pentan/etar. Nakon dekantovanja i sušenja, dobija se 0.480 g očekivanog jedinjenja u obliku ulja.
Preparat 2.42
(R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-((3,3-dimetil-l-piperidil)metil)fenil)-N-izopropil)-N-metilpropanamid
497 mg jedinjenja opisanog u Preparatu 2.19, faza B), se prenese u 10 ml DCE i 165 ul AcOH, nakon čega se doda 455 mg NaBH(OAc)3. Nakon mešanja u toku noći na sobnoj temperaturi, reaktivna smeša se koncentruje, a nakon toga prenese u smešu Et20/H20 i ekstrahuje sa puferom čiji je pH 4. Vodena faza se zaalkališe do pH 8 sa kaustičnom sodom, a nakon toga ekstrahuje sa DCM i ispere sa zasićenim rastvorom NaCl. Dobija se 0.168 g očekivanog jedinjenja. Preparat 2.43 (R) 2-(N-Boc)arnino-3-(4-((4.4-difluoro-l-piperidil)metil)fenil)-N-izopropil)-N-metilpropanamid
Ovo jedinjenje se izrađuje na način koji je opisan u Preparatu 2.41, počevši sa jedinjenjem Preparata 2.19, faza B) i 4.4-difluoropiperidinom.
Preparat 2.44
2-(R)-2-(N-Boc)amino-3 -(4-((2.6-dimetil-1 -piperidil)metil)fenil)propanoatna kiselina
Ovo jedinjenje se izrađuje prema Šemama 9 i 10.
A) Etil 2-(R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-formilfenil)propanoat
4 g jedinjenja iz Preparata 2.18, faza B) se prenese u 300 ml smeše piridin/AcOH/H20 (2/1/1; v/v/v) u atmosferi argona. Ova smeša se tretira sa 5 g Raney nikla i 30 g NaH2P02H20 u toku 6 sati na 55 °C. Reaktivna smeša se filtrira kroz Celite®, a zatim koncentruje. Ostatak se prenese u EtOAc, ispere sa H20, sa 5% KHSO4, sa H2O, sa zasićenim rastvorom NaHCOs, sa zasićenim rastvorom NaCl, a nakon toga suši i koncentruje. Dobija se 3.91 g očekivanog proizvoda u obliku ulja.
NMR: 1.2: t: 3H; 1.4: s: 9H; 2.9-3.2: mt: 2H; 4.0-4.4: mt: 3H; 7.4: d: IH; 7.55: d: 2H; 7.9: d: 2H; 10.0: s: IH.
B) Etil 2-(R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-((2,6-dimetil-l -piperidil)metil)fenil-propanoat
3.9 g jedinjenja dobijenog u fazi B) se prenese u 30 ml dihloretana i rastvor se tretira sa 6.7 g NaBH(OAc)3i 4 ml (cis)-2.6-dimetilpiperidina u toku 24 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje, ostatak se prenese u etar, nakon toga ekstrahuje sa 5% KHSO4, a nakon toga sa vodom. Vodena faza se zaalkališe do pH 8 dodavanjem NaHCC>3 i ekstrahuje sa DCM, organska faza se suši i koncentruje da se dobije 3 g očekivanog proizvoda u obliku ulja.
NMR: 0.9: d: 6H; 1.0: t: 3H; 1.05-1.8: mt: 15H; 2.3: nerazdvojen: 2H; 2.6-2.9: mt: 2H; 3.6: s: 2H; 2.9-4.1: mt: 3H; 7.0-7.2: mt: 5H.
C) (R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-((2,6-dimetil-1 -piperidil)metil)fenil)propanoatna kiselina 3 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi se prenese u 20 ml MeOH i 20 ml dioksana, nakon toga se u kapima dodaje 7.5 ml IN rastvora NaOH i smeša se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Doda se 7.5 ml IN rastvora HC1 i nakon toga se smeša koncentruje do sušenja. Izvrši se azeotropna destilacija sa apsolutnim EtOH i toluenom. Smeša se prenese u DCM, suši i filtrira da se dobije 2.7 g očekivanog jedinjenja u obliku suve pene.
NMR: 0.9: d: 6H; 1.0-1.4: mt: 15H; 2.4: nerazdvojen: 2H; 2.6-3.0: mt: 2H; 3.65: s: 2H; 4.0: nerazdvojen: IH; 7.0: d: IH; 7.2: d: 2H.
Preparat 2.45
2-(R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-(((2-fluoroetil)(etil)amino)metil)fenil)-N-izopropil-N-metilpropanamid
Ovo jedinjenje se izrađuje u skladu sa Šemom 9a (faza b) prethodnog opisa.
A)2-(R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-(((etilamino)metil)fenil)-N-izopropil-N-metil)propanamid
520 mg2-(R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-formilfenil)-N-izopropil-N-metil)propanamida se prenese u 20 ml DCE i tretira sa 3 ml etanamina i 633 mg NaBH(OAc)3i 1 ml AcOH u toku noći na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje, a nakon toga prenese u smešu voda/etar. Vodena faza se zaalkališe do pH 8 sa NaHC03, a nakon toga ekstrahuje sa DCM. Dobija se 350 mg očekivanog jedinjenja u obliku ulja. NMR spektar je u skladu sa strukturom jedinjenja.
B)
310 mg jedinjenja iz prethodne faze se rastvori u DMF (10 ml) i tretira sa 2-fluoro-1-jodetanom (143 mg) u prisustvu K2CO3(114 mg) u toku 48 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentruje, a ostatak se prenese u EtOAc i ekstrahuje sa H2O, a zatim sa 5% rastvorom KHSO4. Vodena faza se zaalkališe do pH 8 sa NaHCOa, a nakon toga ekstrahuje sa CH2C12. Dobija se 115 mg očekivanog proizvoda u obliku ulja.
NMR
Preparat 2.46
2-(R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-(((ciklopropil)(izopropil)amino)metil)fenil)-N-izopropil-N-metil)propanamid
Ovo jedinjenje se izrađuje u skladu sa Šemom 9a (faza C).
A) 2-(R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-((ciklopropil amino)metil)fenil)-N-izopropil-N-metil)propanamid
Ovo jedinjenje se dobija reakcijom ciklopropilamina sa 2-(R)-2-(N-Boc)-3-(4-formilfenil)-N-izopropil-N-metilpropanamidom u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi A prethodnog preparata.
B) 2-(R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-(((ciklopropil)(izopropil)amino)metil)fenil)-N-izopropil-N-metil)propanamid
220 mg jedinjenja iz prethodne faze i 125 ul acetona se prenese u 10 ml DCE i tretira sa 80 mg NaBH(OAc)3u toku 24 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje, nakon toga se prenese u etar i ekstrahuje sa 5% rastvorom KHSO4, a nakon toga sa H2O. Vodena faza se zaalkališe do pH 8 sa NaHC03, nakon toga ekstrahuje sa DCM i suši. Dobija se 105 mg očekivanog jedinjenja u obliku ulja.
Postupcima u skladu sa prethodno opisanim preparatima, dobijaju se međuproizvodi koji su opisani u niže datoj tabeli. (Postupci reakcije koji su korišćeni za izradu su navedeni u desnoj koloni.)
A) 2-(N-Boc)amino-3-(4-cijanofenil)-N-metoksi-N-metilpropanamid
2 g (N-Boc)-4-cijanofenilalanina, 2.32 g TBTU, 2.40 ml DIPEA i 806 mg N,0-dimetilhidroksilamin hidrohlorida se zajedno meša u 30 ml DCM. Nakon 24 sata mešanja na sobnoj temperaturi, reaktivna smeša se koncentruje do sušenja, a nakon toga se ostatak ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se ispere sa rastvorom pufera čiji je pH 2, sa zasićenim rastvorom NaHC03, a nakon toga sa zasićenim rastvorom NaCl. Očekivano jedinjenje kristališe iz smeše izopropil etra i pentana (1.89 g).
B) 4-(2-(N-Boc)amino-3-okso-3-(l,3-tiazol-2-il)propil)benzonitril
Izradi se rastvor 1.3-tiazola u 50 ml THF na -78 °C u koji se u kapima dodaje 9.57 ml 2.5 M rastvora butillitijuma u heksanu, a nakon toga se jedinjenje iz prethodne faze rastvori u 25 ml THF. Nakon 1 sat mešanja na -78 °C, doda se 50 ml rastvora pufera čiji je pH 2 i smeša se meša još 1 sat na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa EtOAc, nakon toga se organska faza ispere sa puferom čiji je pH 2 i sa zasićenim rastvorom NaCl. Smeša se upari do sušenja, a nakon toga se ostatak prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom heptan/aceton (8/2; v/v) da se dobije 1.65 g očekivanog jedinjenja.
C) 4-(2-(N-Boc)amino-3 -okso-3 -(1,3 -tiazol-2-il)propil)benzaldehid
1.65 g jedinjenja iz prethodne faze, 3 g Raney nikla i 14 g NaH2P02-H20 se prenese u 100 ml smeše piridin/sirćetna kiselina/voda (2/1/1; v/v/v) i smeša se zagreva 3 sata na
55°C. Niki se ukloni dekantovanjem a nakon toga se smeša koncentruje. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa EtOAc, nakon čega se organska faza ispere sa rastvorom pufera čiji je pH 2, zasićenim rastvorom NaHC03i zasićenim rastvorom NaCl. Dobijeni rastvor se upari do sušenja, a nakon toga se ostatak prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom heptan/AcOEt (6/4; v/v) da se dobije 400 mg očekivanog jedinjenja.
D) (R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-(3,6-dihidro)-1 (2H)-piridilmetil)fenil)-1 -(1,3-tiazol-2-il)-l-propanon
400 mg jedinjenja iz prethodne faze, 105 ul 1,2,3,6-tetrahidropiridina i 3.65 mg NaBH(OAc)3se prenese u 20 ml DCO i smeša se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje do sušenja, ostatak se prenese u pufer čiji je pH 2 i ispere sa etrom. Kisela faza se ekstrahuje sa DCM, a nakon toga ispere sa zasićenim rastvorom NaHC03. Dobija se 0.283 g očekivanog jedinjenja.
Preparat 2.114
2-(N-Boc)amino-N-izopropil-N-metil-3-(4-(l-piperidilmetil)feml)propantioamid
1.33 g jedinjenja preparata 2.15, faza C, se prenese u 40 ml anhidrovanog toluena i rastvor se tretira sa 1.29 g Lawesson-og reagensa na 80°C, u atmosferi argona, u toku 4
sata. Reaktivna smeša se koncentruje, a nakon toga prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH/NH4OH (100/4/0.3; v/v/v) da se dobije 0.185 g očekivanog jedinjenja.
Preparat 3.1
A) 3-Fenilaminopropionska kiselina, TFA
2 g terc-butil 3-fenilaminopropionata se prenese u 30 ml TFA i 20 ml CH2CI2, smeša se meša 4 sata na sobnoj temperaturi, a nakon toga koncentruje do sušenja.
B)
Jedinjenje dobijeno u prethodnoj fazi u 30 ml DCM se izmeša na 0°C sa 3.80 g 2-amino-3-(4-((dietilamino)metil)fenil)-N-izopropil-N-metilpropanamida i 5.02 ml TEA, doda se 4 g BOP i nakon toga se smeša meša 4 sata na sobnoj temperaturi i koncentruje do sušenja. Ostatak se ekstrahuje sa etrom i ispere sa vodom, sa zasićenim rastvorom NaHC03, a nakon toga sa zasićenim rastvorm NaCl. Dobijeni rastvor se suši preko natrijum sulfata, a nakon toga prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom sa DCM/MeOH (95/5; v/v) + 3 ml NH4OH po litru eluenta. Dobija se 1.924 g očekivanog jedinjenja.
NMR (DMSO +TFA): 0.8-1.2 ppm: mt: 12H; 2.3-3.0 ppm: mt: 1 IH; 3.3 ppm: nerazdvojen: 2H; 4.0 ppm: mt: IH; 4.2 ppm: s: 2H; 4.4 ppm: mt: IH; 7.0-7.4 ppm: mt: 9H.
Preparat 3.2
1.11 g 3-(N-Boc)amino-3-(benzo[l .3]dioksol-5-ilpropionske kiseline, 1.508 g 2-amino-3-(4-(dietilaminoetil)fenil)-l-(pirolidin-l-il)propan-l-ona (Preparat 2.8), 1.60 g BOP i 1.50 ml TEA se prenese u 20 ml DCM i meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Nakon koncentrovanja do sušenja, ostatak se prenese u EtOAc i ispere sa vodom, sa zasićenim
rastvorom NaHCCh, a nakon toga sa zasićenim rastvorom NaCl. Dobijeni rastvor se suši preko natrijum sulfata i koncentruje. Ostatak se triturira u pentanu, a nastali precipitat se izdvoji filtriranjem usisavanjem. Postupak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (95/5; v/v) + 4 ml NH4OH po litri eluenta. Dobija se 1.402 g očekivanog jedinjenja.
B)
1.4 g jedinjenja iz prethodne faze se prenese u 15 ml TFA i 20 ml DCM i meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje do sušenja, a nakon toga prenese u DCM i ispere sa IN rastvorom NaOH. Rastvor se suši preko natrijum sulfata i koncentruje. Dobijeno ulje se kristališe u frižideru.
NMR: 0.8-1.1 ppm: mt: 12H; 2.2-2.6 ppm: mt: 9H; 2.8 ppm: mt: 2H; 3.5 ppm: s: 2H; 4.1 ppm: t: IH; 4.5-5.0 ppm: mt: 2H; 6.0 ppm: s: 2H; 6.8-7.3 ppm: mt: 7H; 8.5 ppm: mt: IH.
Izradom koja je opisana za prethodno navedene Preparate 1, 2 i 3, dobijaju se jedinjenja formule (IV), (V) i (VII) koja su niže data:
Smeša koja sadrži 480 mg jedinjenja iz Preparata 2.41, 259 mg jedinjenja iz Preparata 1.13, 370 mg BOP i 440 ul DIPEA u 10 ml DCM se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje do sušenja, a nakon toga prenese u EtOAc, ispere sa vodom i ekstrahuje sa puferom čiji je pH 2, nakon toga se vodena faza zaalkališe do pH 8 sa zasićenim rastvorom NaHCOs. Ova smeša se ekstrahuje sa DCM, a nakon toga ispere sa zasićenim rastvorom NaCl da se dobije 0.437 g očekivanog jedinjenja.
NMR: 0.5 do 1.6 ppm: nerazdvojen: 27H; 2.2 do 3.6 pm: nerazdvojen: 10H; 3.8 do 5 ppm: nerazdvojen: 4H; 5.9 ppm: d: 2H; 6.6 do 7.3 ppm: nerazdvojen: 8H; 8.1 ppm: t: IH. B) 437 mg jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi i 10 ml TFA u 20 ml DCM se meša 4 sata na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje do sušenja, a nakon toga kristališe iz smeše etil etar/pentan. Ostatak se prenese u smešu DCM/zasićeni rastvor NaHC03; organska faza se suši i koncentruje do sušenja pod vakuumom da se dobije 343 mg očekivanog jedinjenja.
Preparat 3.9
163 mg jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.42 se prenese u 5 ml DCM sa 3 ml TFA i meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje, a nakon toga triturira sa iP^O i dekantuje da bi se oslobodilo nastalo ulje. Dobijeno ulje se prenese u 10 ml DCM, nakon toga se doda 115 mg jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.13 i 170 mg BOP i smeša se
održava na pH 7 dodavanjem DIPEA. Nakon uobičajenog postupka, dobija se 0.225 g očekivanog jedinjenja koje se u sirovom obliku koristi u narednoj fazi.
Preparat 3.10
Ovo jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupcima koji su prethodno opisani, počevši sa jedinjenjem iz Preparata 2.43 i jedinjenjem iz Preparata 1.13.
PRIMER 1
N-[l-(4-Aminometilbenzil)-2-okso-2-(pirolidin-l-il)etil]-3-(natfalen-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamid hidrohlorid
i
A)N-[l-(4-Cijanobenzil)-2-okso-2-(pirolidin-l-il)etil]-3-(naftalen-2-sulfonilamino)-3 -fenilpropionamid
U smešu 0.715 g jedinjenja iz Preparata 2.1 u 15 ml acetonitrila se doda 0.25 ml trietilamina, a nakon toga se doda 0.71 g jedinjenja iz Preparata 1.1 i 0.45 g DCC i smeša se meša 5 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, ostatak se prenese u aceton, DCU se ukloni filtriranjem, a filtrat se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se triturira u etru, a nakon toga se rastvarač odstrani dekantovanjem (nekoliko puta). Nakon sušenja pod vakuumom preko P2O5, dobija se 0.61 g očekivanog proizvoda; m.p. = 195-200°C.
NMR: 8 (ppm): 1.40-1.70: nerazdvojen: 4H; 2.30-3.40: nerazdvojen: 8H; 4.40-4.60: nerazdvojen: i 4.60-4.70: nerazdvojen: 2H; 6.75-8.15: nerazdvojen: 16H.
B) N-[ 1 -(4-Aminometilbenzil)-2-okso-2-(pirolidin-l -il)etil]-3-(naftalen-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamid hidrohlorid
1 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi se rastvori u 4.5 ml koncentrovanog vodenog rastvora amonijaka, 20 ml MeOH, 5 ml dioksana i 20 ml toluena, doda se 0.9 g Raney® nikla i smeša se hidrogenizuje na 50 °C pod pritisom od 50 bara u toku 7 sati. Katalizator se izdvoji filtriranjem kroz Celite® i ispere sa rastvorom MeOH/hloroform, a filtrat se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prenese u etar a formirani precipitat se izdvoji filtriranjem usisavanjem. Dobijeni proizvod se prenese u hidrohloridni etar, formirani precipitat se izdvoji filtriranjem usisavanjem i suši. Dobija se 0.85 g očekivanog proizvoda. MH<+=>585 PRIMER 2 N-[ 1-[4-(terc-Butilaminometil)benzil]-2-okso-2-(pirolidin-1-il)etil]-3-(naftalen-2- sulfonilamino)-3-fenilpropionamid hidrohlorid
1.46 ml DIPEA se doda u smešu 1.06 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.1 u 15 mig DMF, nakon toga se doda 1.49 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.2 i 1.38 g BOP i smeša se meša 2 sata i 30 minuta na sobnoj temperaturi, dok se pH održava na 6 dodavanjem DIPEA. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom, sa 0.2N rastvorom NaOH, sa vodom i sa zasićenim rastvorom NaCl i suši preko Na2S04, a rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom hloroform/MeOH/NH40H (85/15/0.2; v/v/v). Dobijeni proizvod se rastvori u 10 ml MeOH, doda se 0.2 ml 10N rastvora HC1 i smeša se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografiji na Sephadex® LH20 uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (60/40; v/v). Dobija se 0.66 g očekivanog proizvoda.
NMR: 5 (ppm): 1.3: s: 9H; 1.5-1.9: nerazdvojen: 4H; 2.3-3.4: nerazdvojen: 8H; 3.95: d: 2H; 4.4-4.9: nerazdvojen: 2H; 6.8-8.6: nerazdvojen: 18H.
PRIMER 3
N-[l-[4-(N-Propil-N-metilaminometil)benzil]-2-okso-2-(pirolidin-l-il)etil]-3-(naftalen-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamid
0.458 ml trietilamina se doda u smešu 0.39 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.1 i 0.41 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.3 u 10 ml DCM, nakon toga se doda 0.533 g BOP i smeša se meša 4 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, ostatak se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom, sa zasićenim rastvorom NaCl, sa zasićenim rastvorom NaHC03i sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04i rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Nakon kristalizacije iz etra dobija se 0.3 g očekivanog proizvoda.
NMR: 5 (ppm): 0.75 t: 3H; 1.2-1.7: nerazdvojen: 6H; 2.0: s: 3H; 2.15: t: 2H; 2.25-3.5: nerazdvojen: 10H; 4.1 do 4.8: nerazdvojen: 2H; 6.7 do 8.5: nerazdvojen: 18H.
PRIMER 4
N-[ 1-[4-[N,N-bis(2-hidroksietil)aminometil]benzil]-2-okso-2-(pirolidin-1-il)etil]-3-(naftalen-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamid
U smešu jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.4 u 15 ml DMF, doda se 1.3 ml DIPEA, a nakon toga se doda 0.96 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.1 i 1.33 g BOP i smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi, pri čemu se pH održava na 6 dodavanjem DIPEA. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom, sa 0.5N rastvorom NaOH, sa vodom i sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04i rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH/NH4OH (90/10/0.2; v/v/v). Dobijeni proizvod se prečisti hromatografijom na Sephadex® LH20 uz eluiranaje sa smešom DCM/MeOH (60/40; v/v). Dobija se 0.44 g očekivanog proizvoda.
NMR: 8 (ppm): 1.3 do 1.7: nerazdvojen:4H; 2.2 do 3.6: nerazdvojen: 18H; 4.2 do 4.8: nerazdvojen: 4H; 6.8 do 8.4: m: 18H.
PRIMER 5
N-[l,2-bis[4-(dietilaminometil)fenil]etil]-3-(naftalen-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamid
U smešu 0.82 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.5 u 10 ml DMF se doda 0.8 ml DIPEA, a nakon toga se doda 0.39 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.1 i 0.53 g BOP i smeša se meša 1 sat i 30 minuta na sobnoj temperaturi, pri čemu se pH održava na 6 dodavanjem DIPEA. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom, sa 0.1N rastvorom NaOH, sa vodom i sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04, a rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na Sephadex® LH20 uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (60/40; v/v). Dobija se 0.32 g očekivanog proizvoda.
NMR: 8 (ppm): 0.85: t: 12H; 2.1 do 3.6: nerazdvojen: 16H; 4.4 do 4.9: nerazdvojen: 2H; 6.6 do 8.4: nerazdvojen: 22H.
PRIMER 6
N-[ 1 -[4-(dietilaminometeil)benzil]-2-okso-2-(pirolidin-1 -il)etil]-3-[metil-(naftalen-2-sulfonil)amino] -3 -fenilpropionamid
U smešu 0.72 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.7 u 6 ml DMF se doda 1 ml DIPEA, a nakon toga se doda 0.51 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.2 i 0.67 g BOP i smeša se meša 3 sata na sobnoj temperaturi, pri čemu se pH održava na 6 dodavanjem DIPEA. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom, sa 0.5N rastvorom NaOH, sa vodom i sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04i rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH/NH4OH (90/10/0.2; v/v/v). Dobija se 0.27 g očekivanog proizvoda.
NMR: 8 (ppm): 0.95: t: 6H; 1.35 do 1.8: nerazdvojen: 4H; 2.1 do 3.6: nerazdvojen: 12H; 4.0 do 4.6: nerazdvojen: 3H; 5.55: mt: IH; 6.8 do 8.6: nerazdvojen: 17H.
PRIMER 7
N-[2-[4-(Dietilaminometil)fenil]-l-(N-izopropil-N-metilkarbamoil)etil]-3-(3,4-dimetilfenil)-3-(naftalen-2-sulfonilamino)propionamid hidrohlorid
U smešu 0.288 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.4 i 0.4 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.8 u 15 ml DCM i 3 ml DMF se doda 0.312 ml trietilamina, a nakon toga se doda 0.332 g BOP i smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa DCM i organska faza se ispere sa IN rastvorom NaOH i sa vodom i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom, sa zasićenim rastvorm NaHCOsi sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04i rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Ostatak se rastvori u acetonitrilu, zakiseli do pH 1 dodavanjem hidrohloridnog etra i razblaži sa etrom, a nastali precipitat se izdvoji filtriranjem usisavanjem. Dobija se 0.263 g očekivanog proizvoda.
NMR: 8 (ppm): 0.6-1.3: nerazdvojen: 12H; 1.6-1.8: nerazdvojen: 6H; 2.3-3.2: nerazdvojen: 11H; 3.7-4.9: nerazdvojen: 5H; 6.4-8.4: nerazdvojen: 16H.
PRIMER 8
N-[2-[4-(Dietilaminometil)fenil]-1 -(N-izopropil-N-metilkarbamoil)etil]-3 -
(benzo[l,3]dioksol-5-il)-3-(naftalen-2-sulfonilamino)propionamid hidrohlorid
U smešu 0.95 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.7 i 1.27 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.8 u 10 ml DCM se doda 0.996 ml trietilamina i 1.16 g BOP i smeša se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, ostatak se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom, sa zasićenim rastvorom NaHC03i sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04i rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (93/7; v/v).
Dobijeni proizvod se rastvori u EtOAc, zakiseli do pH 1 dodavanjem hidrohloridnog etra i koncentrovanjem pod vakuumom. Nakon kristalizacije iz smeše EtOAc/izo etar dobija se 0.78 g očekivanog proizvoda.
NMR: 8 (ppm): 0.6 do 1.4: nerazdvojen: 12H; 2.2 do 3.2 nerazdvojen: 1 IH; 3.7 do 5.0: nerazdvojen: 5H; 5.2 do 5.8: nerazdvojen: 2H; 6.2 do 8.5: nerazdvojen: 16H; 10.4: s:
IH.
PRIMER 9
4-[l-[4-(Dietilaminometil)benzil]-2-okso-2-(pirolidin-l-il)etil]-3-(2,3-dihidrobenzo[ 1.4]dioksin-6-il)-3-(naftalen-2-sulfonilamino)propionamid hidrohlorid
U smešu 0.494 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.8 i 0.450 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.7 u 10 ml DCM se doda 0.497 ml trietilamina i 0.529 g BOP i smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, ostatak se esktrahuje sa DCM, organska faza se ispere sa vodom, sa IN rastvorom NaOH i sa vodom, suši preko Na2S04i rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Dobijeni proizvod se rastvori u smeši 2-propanol/acetonitril, zakiseli do pH 1 dodavanjem hidrohloridnog etra i razblaži sa etrom, a nastali precipitat se izdvoji filtriranjem usisavanjem. Dobija se 0.2980 g očekivanog proizvoda.
NMR: 8 (ppm): 1.2: mt: 6H; 1.4 do 1.8: nerazdvojen: 12H; 3.6 do 5.0: nerazdvojen: 8H; 6.1 do 8.4: nerazdvojen: 16H; 10.5: s: IH.
PRIMER 10
N-[2-[4-(dietilaminometil)fenil]-l-(N-izopropil-N-metilkarbamoil)etil]-3-(2,3-dihidrobenzo[1.4]dioksin-6-il)-3-(5,6,7,8-tetrahidronatfalen-2-sulfonilamino)propionamid hidrohlorid
U smešu 0.312 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.9 i 0.4 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.8 u 15 ml DCM i 3 ml DMF se doda 0.312 ml trietilamina, a nakon toga se doda 0.332 g BOP i smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, ostatak se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa rastvorom pufera čiji je pH 4, sa vodom i sa zasićenim rastvorom NaHC03, suši preko Na2S04, a rastvarač se ukloni pod vakuumom. Dobijeni proizvod se rastvori u EtOAc, zakiseli do pH 1 dodavanjem hidrohloridnog etra i razblaži sa etrom, a nastali precipitat se izdvoji filtriranjem usisavanjem. Dobija se 0.24 g očekivanog proizvoda.
NMR: 8 (ppm): 0.6-1.0: nerazdvojen: 6H; 1.05-1.35: nerazdvojen: 6H; 1.4 do 1.8: nerazdvojen: 4H; 2.2 do 3.1: nerazdvojen: 15H; 3.9-5.0: nerazdvojen: 9H; 6.2 do 8.4: nerazdvojen :12H.
PRIMER 11
N-[l-[4-(Dietilaminometil)benzil]-2-okso-2-(pirolidin-l-il)etil]-3-[(2.4-dihlor-3-metilbenzensulfonil)fenilamino]propionamid heksafluorofosfat
Ovo jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u Primeru 3, počevši sa 0.46 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.7 i 0.476 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.10 u 10 ml DCM i 0.511 ml trietilamina, a nakon toga sa 0.595 g BOP. Nakon kristalizacije iz etra, dobija se 0.35 g očekivanog proizvoda; m.p. = 204-208 °C.
NMR: 8 (ppm): 1.05: t: 6H; 1.4 do 1.8: nerazdvojen: 4H; 2.2: t: 2H; 2.4: s: 3H; 2.5 do 3.5: nerazdvojen: 10H;M 3.6 do 4.6: nerazdvojen: 5H; 6.8 do 7.7: nerazdvojen: 1 IH; 8.3: d: IH; 10.4: bs: IH.
PRIMER 12
N-[2-[4-(Dietilarninometil)fenil]-l-(pirid-3-il)etil]-3-[(2,4-dihlor-3-metilbenzensulfonil)fenilamino]propionamid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u Primeru 8, počevši sa sirovim jedinjenjem dobijenim u Preparatu 2.10, 0.454 gjedinjenja dobijenogu Preparatu 1.10 u 20 ml DCM, 0.326 ml trietilamina i 0.518 g BOP. Dobijeni proizvod se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH/2% NH4OH (95/5/0.5; v/v/v). Dobijeni proizvod se rastvori u EtOAc, zakiseli do pH 1 dodavanjem hidrohloridnog etra i koncentruje pod vakuumom. Nakon kristalizacije iz smeše EtOAc/izo etar dobija se 0.5 g očekivanog proizvoda; m.p. = 155 °C (raspadanje).
NMR: 5 (ppm): 1.1: t: 6H; 2.2: mt: 2H; 2.4: s: 3H; 2.7 do 3.2: nerazdvojen: 6H; 3.8: t: 2H; 4.1: bd: 2H; 5.1: q: IH; 6.8 do 9.0: nerazdvojen: 16H; 10.8: s: IH.
PRIMER 13
N-[l-[4-(N-etil-N-metilaminometil)benzil]-2-okso-2-(pirolidin-l-il)etil]-3-(naftalen-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamid
A) Etil 3-[4-(N-etil-N-metilaminometil)fenil]-2-[3-(naftalen-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionilaminojpropionat
U smešu 0.578 gjedinjenja dobijenog u Preparatu 1.1 i 0.430 gjedinjenja dobijenog u Preparatu 2.11 u 10 ml DCM se doda 0.791 g BOP i 0.226 ml trietilamina i smeša se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, ostatak se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom, sa zasićenim rastvorom NaHC03i sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04i rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (100/4; v/v). Dobija se 0.5 g očekivanog proizvoda.
B) 3-[4-(N-Etil-N-metilarmnom fenilpropionilamino]propionska kiselina
U smešu 0.5 gjedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 10 ml EtOH i 10 ml dioksana se doda 1.7 ml IN rastvora KOH i smeša se zagreva 4 sata na 60 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, doda se 1.7 ml IN rastvora HC1 i smeša se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prenese u EtOH i ponovo koncentruje pod vakuumom. Dobija se očekivani proizvod koji se dalje koristi bez naknadnog prečišćavanja.
C) N-[l-[4-(N-etil-N-metilaminometil)benzil]-2-okso-2-(pirolidin-l-il)etil]-3-(naftalen-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamid
U smešu jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi i 0.07 ml pirolidina u 10 ml DMF se doda 0.403 g BOP i 0.115 ml trietilamina i smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prenese u vodu i ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom, sa zasićenim rastvorom NaHC03i sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04i rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Nakon kristalizacije iz izo etra, dobija se 0.4 g očekivanog proizvoda.
NMR: 5 (ppm): 1.1: t: 3H; 1.3 do 1.85: nerazdvojen: 4H; 2.1: s: 3H; 2.2 do 3.5: nerazdvojen: 12H; 4.2 do 5.0: nerazdvojen: 2H; 6.8 do 8.6: nerazdvojen: 18H.
PRIMER 14
N-[l-[4-(Dietilaminometil)benzil]-2-okso-2-(pirolidin-l-il)etil]-3-(naftalen-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamid
A) Etil 3-[4-(dietilaminometil)fenil]-2-[3-(naftalen-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionilaminojpropionat
Smeša 0.599 gjedinjenja dobijenog u Preparatu 1.11, 0.368 gjedinjenja dobijenog u fazi B Preparata 2.7 i 0.184 ml trietilamina u 10 ml DMF se meša 4 sata na sobnoj temperaturi. Nakon koncentrovanja reaktivne smeše pod vakuumom, ostatak se prenese u EtOAc, organska faza se ispere sa vodom i sa zasićenim rastvorom NaHC03, suši preko Na2S04, a rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Dobija se 0.715 g očekivanog proizvoda.
B) 3-[4-(Dietilaminometil)fenil]-2-[3-(naftalen-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionilaminojpropionska kiselina
U smešu 0.715 gjedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 10 ml EtOH i 10 ml dioksana se doda 1.75 ml IN rastvora KOH i smeša se zagreva u toku noći na 60 °C. Doda se 1.75 ml IN rastvora HC1 i smeša se koncentruje pod vakuumom. Dobija se očekivani proizvod koji se dalje koristi bez naknadnog prečišćavanja.
C) N-[l-[4-(Dietilaminometil)benzil]-2-okso-2-(pirolidin-l-il)etil]-3-(naftalen-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamid
U smešu jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi i 0.098 ml pirolidina u 10 ml DMF se doda 0.161 ml trietilamina i 0.515 g BOP i smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se sipa u vodu i ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom NaHC03i sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04, a rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Dobija se 0.618 g očekivanog proizvoda.
NMR: 8 (ppm): 0.8 do 1.0: t: 6H; 1.3 do 1.7: nerazdvojen: 4H, 2.2 do 3.5: nerazdvojen: 14H; 4.1 do 4.8: nerazdvojen: 2H; 6.7 do 8.4: unrees.: 18H.
PRIMER 15
N-[2-[4-(Dietilaminometil)fenil]-l-(N-etil-N-izopropilkarbamoil)etil]-3-(benzo[l,3]dioksol-5-il)-3-(naftalen-2-sulfonilamino)propionamid hidrohlorid
A) Etil 3-[4-(dietilaminometeil)fenil]-2-[3-(naftalen-2-sulfonilamino)-3-(benzo[l,3]dioksol-5-il)propionilamino]propionat
U smešu 0.589 gjedinjenja dobijenog u Preparatu 1.7 i 0.410 gjedinjenja dobijenog u fazi B Preparata 2.7 u 10 ml DMF se doda 0.652 g BOP i 0.205 ml trietilamina i smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se sipa u smešu EtOAc/zasićen rastvor NaHCOs, organska faza se ispere sa vodom i sa zasićenim rastvorm NaHCl, suši preko Na2S04i rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Dobija se 0.839 g očekivanog proizvoda.
B) 3-[4-(Dietilaminometil)fenil]-2-[3-(naftalen-2-sulfonilamino)-3-(benzo[l ,3]dioksol-5-il)propionilamino]propionska kiselina
U smešu 0.83 gjedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 7 ml MeOH, 7 ml EtOH i 7 ml dioksana se doda 1.9 ml IN rastvora KOH i smeša se meša 4 sata na sobnoj temperaturi. Doda se 1.9 ml IN rastvora HC1 i smeša se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prenese u smešu EtOH/MeOH (50/50; v/v), koncentruje pod vakuumom, prenese u toluen i ponovo koncentruje pod vakuumom. Dobija se 1.204 g očekivanog proizvoda.
C) N-[2-[4-(Dietilaminometil)fenil]-l-(N-etil-N-izopropilkarbamoil)etil]-3-(benzo[l,3]dioksol-5-il)-3-(naftalen-2-sulfonilamino)propionamid hidrohlorid
U smešu 0.6 gjedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi i 0.126 ml N-etilizopropilamina u 15 ml DCM se doda 0.46 g bromtripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata i 0.33 ml DIPEA i smeša se meša 24 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, ostatak se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom, sa zasićenim rastvorom NaHC03, sa zasićenim rastvorom NaCl, organska faza se ekstrahuje sa rastvorom pufera čiji je pH 4, vodena faza se zaalkališe dodavanjem zasićenog rastvora NaHC03i ekstrahuje sa DCM, organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom NaHC03i suši preko Na2S04, a rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (95/5; v/v). Dobijeni proizvod se rastvori u EtOAc, zakiseli do pH 1 dodavanjem hidrohloridnog etra i razblaži sa etrom, a nastali precipitat se izdvoji filtriranjem usisavanjem. Dobija se 0.058 g očekivanog proizvoda.
NMR: 8 (ppm): 0.6-1.4: nerazdvojen: 15H; 2.2-3.3: nerazdvojen: 10H; 3.7-4.9: nerazdvojen: 5H; 5.3-5.8: nerazdvojen: 2H: 6.3-8.5: nerazdvojen: 16H; 10.5: s: IH.
PRIMER 16
N-[l-[4-(Dietilaminometil)benzil]-2-okso-2-(pirolidin-l-il)etil]-3-fenil-3-(hinolin-2-sulfonilamino)propionamid dihidrohlorid
A) Etil 3-[4-(dietilaminometil)fenil]-2-[3-fenil-3-(hinolin-2-sulfonilamino)propionilamino]propionat
U smešu 0.376 gjedinjenja dobijenog u Preparatu 1.12 i 0.421 gjedinjenja dobijenog u fazi B) Preparata 2.7, u 10 ml DMF se doda 0.467 g BOP, a nakon toga se doda 0.147 ml trietilamina i smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se sipa u rastvor NaHC03i ekstrahuje sa EtOAc, ekstrakti se isperu sa zasićenim rastvorom NaHC03i ekstrahuju sa IN rastvorom HC1, zakišeljena vodena faza se zaalkališe dodavanjem NaHC03u čvrstom stanju i ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom i suši preko Na2S04, a rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Dobija se 0.455 g očekivanog proizvoda.
B) 3-[4-(dietilaminometil)fenil]-2-[3-fenil-3-(hinolin-2-sulfonilamino)propionilamino]propionska kiselina
U smešu 0.455 gjedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 20 ml EtOH i 5 ml dioksana, doda se 1.63 ml IN rastvora NaOH i smeša se nakon toga meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Doda se 1.63 ml IN rastvora HC1 i smeša se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prenese u toluen i ponovo koncentruje pod vakuumom. Dobija se očekivani proizvod koji se dalje koristi bez naknadnog prečišćavanja.
C) N-[l-[4-(dietilaminometil)benzil]-2-okso-2-(pirolidin-l-il)etil]-3-fenil-3-(hinolin-2-sulfonilamino)propionamid dihidrohlorid
U smešu jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi i 0.063 ml pirolidina u 10 ml DMF se doda 0.103 ml trietilamina, nakon toga se doda 0.327 g BOP i smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se sipa u smešu EtOAc/zasićen rastvor NaHCOs, organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom NaCl i suši preko Na2S04, a rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom DCM/MNeOH (95/5; v/v) a nakon toga sa smešom DCM/MeOH/NH4OH (90/10/0.4; v/v/v). Dobijeni proizvod se rastvori u EtOAc, zakiseli do pH 1 dodavanjem hidrohloridnog etra i razblaži sa etrom, a nastali precipitat se ukloni filtriranjem usisavanjem. Dobija se 0.086 g očekivanog proizvoda.
NMR: 5 (ppm): 1.0 do 1.9: nerazdvojen: 10H; 2.45 do 3.55: nerazdvojen: 12H; 4.0 do 5.0: nerazdvojen: 4H; 6.8 do 8.9: nerazdvojen: 17H; 10.1: s: IH.
PRIMER 17
N-[l -[4-(etilaminometil)benzil]-2-okso-2-(pirolidin-1 -il)etil]-3-(naftalen-2-sulfonilamino)-3 -fenilpropionamid hidrohlorid
A) N-[l -(4-Formilbenzil)-2-okso-2-(pirolidin-1 -il)etil]-3-(naftalen-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamiđ
U smešu 3 gjedinjenja dobijenog u fazi A) Primera 1 i 40 ml 75% formiatne kiseline se doda 3 g legure aluminijum/nikl i smeša se refluksuje 2 sata. Nerastvorljivi materijal se ukloni filtriranjem usisavanjem dok je smeša topla i ispere sa MeOH, a filtrat se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prenese u hloroform, nerastvorljivi materijal se ukloni filtriranjem usisavanjem i ispere sa smešom MeOH/hloroform, a filtrat se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prenese u hloroform i filtrira, filtrat se ispere sa zasićenim rastvorom NaHCOai sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04i rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Dobija se 2.4 g očekivanog proizvoda.
B) N-[l-[4-(Etilaminometil)benzil]-2-okso-2-(pirolidin-l-il)etil]-3-(naftalen-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamid hidrohlorid
U smešu 0.5 gjedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi, 0.057 g natrijum cijanoborhidrida, 0.077 g etilamin hidrohlorida i 0.119 ml trietilamina u 15 ml MeOH se doda AcOH do pH 5 i smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje pod vakuumom, ostatak se ekstrahuje sa DCM, organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom NaHC03, sa rastvorom pufera KHSO4/K2SO4, sa zasićenim rastvorom NaHC03i suši preko Na2S04, a rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (90/10; v/v) a nakon toga sa smešom DCM/MeOH/NH40H (90/10/0.4; v/v/v). Dobijeni proizvod se rastvori u EtOAc, zakiseli do pH 1 dodavanjem hidrohloridnog etra i razblaži sa etrom, a nastali precipitat se ukloni filtriranjem usisavanjem. Nakon kristalizacije iz smeše MeOH/etar dobija se 0.112 g očekivanog proizvoda.
NMR: 8 (ppm): 1.0 do 1.9: nerazdvojen: 7H; 2.3 do 3.4: nerazdvojen: 10H; 4.0: s: 2H; 4.25 do 4.8: nerazdvojen: 2H; 6.6 do 8.2: nerazdvojen: 14H.
PRIMER 18
N-[ 1 -[4-(Dimetilaminometil)benzil]-2-okso-2-(pirolidin-1 -il)etil]-3-(naftalen-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamid
U rastvor 0.830 gjedinjenja dobijenog u fazi A) Primera 17 u 10 ml DCM se doda 1 ml AcOH i 0.129 g dimetilamin hlorida, a nakon toga se u porcijama doda 0.456 g natrijum triacetoksiborhidrida i smeša se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa DCM, organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04, a rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom hloroform/MeOH (95/5; v/v). Dobija se 0.52 g očekivanog proizvoda.
MH+ = 613
PRIMER 19
N-[ 1 - [4-( Azetidin-1 -ilmetil)benzil] -2-okso-2-(pirolidin-1 -il)etil]-3 -(naftalen-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamid hidrohlorid
Smeša 0.489 gjedinjenja dobijenog u fazi A) Primera 17, 0.086 g azetidin hidrohlorida i 116 ul TEO u 15 ml MeOH se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Nakon toga se doda 0.072 ml AcOH, smeša se meša 15 minuta na sobnoj temperaturi, doda se 0.079 g natrijum cijanoborhidrida i smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, ostatak se ekstrahuje sa DCM, organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom NaHC03, suši preko Na2S04, a rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (95/5; v/v), a nakon toga sa smešom DCM/MeOH/NH4OH (95/5/0.5; v/v/v). Dobijeni proizvod se rastvori u EtOAc, zakiseli do pH 1 dodavanjem hidrohloridnog etra i razblaži sa etrom, nastali precipitat se ukloni filtriranjem usisavanjem. Dobija se 0.115 g očekivanog proizvoda.
NMR: 8 (ppm): 1.4-1.8: nerazdvojen: 4H; 2.1 do 3.25: nerazdvojen: 10H; 3.6-4.8: nerazdvojen: 8H; 6.8-8.5: nerazdvojen: 18H; 10.85: s: IH.
PRIMER 20
N-[ 1 -[4-(dibutilaminometil)benzil]-2-okso-2-(pirolidin-1 -il)etil]-3-(naftalen-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamid
A) N- [ 1 - [4-(Hidroksimetil)benzil]-2-okso-2-(pirolidin-1 -il)etil] -3 -(naftalen-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamid
U smešu 3.5 gjedinjenja dobijenog u Primeru 1 u 100 ml vode i 20 ml dioksana, doda se 0.57 g natrijum nitrita i smeša se zagreva 2 sata na 110°C. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, ostatak se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom i suši preko Na2S04, a rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Ostatak se prenese u etar i nastali precipitat se ukloni filtriranjem usisavanjem. Dobija se 2.78 g očekivanog proizvoda.
B) N-[l-[4-(Hlormetil)benzil]-2-okso-2-(pirolidin-l-il)etil]-3-(naftalen-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionarriid i N-[l-[4-(metilsulfoniloksimetil)benzil]-2-okso-2-(pirolidin-l-il)etil]-3-(naftalen-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionarnid
U rastvor 1 gjedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 10 ml DCM se doda 0.3 ml trietilamina, nakon toga se doda 0.167 ml metansulfonil hlorida i smeša se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Doda se novih 0.3 ml trietilamina, nakon toga se doda 0.167 ml metansulfonil hlorida i reaktivna smeša se meša 30 minuta, a nakon toga koncentruje pod vakuumom. Ostatak se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se ispere sa vodom, suši preko Na2S04, a rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Dobija se 0.68 g smeše očekivanih proizvoda.
C) N-[l -[4-(dibutilaminometil)benzil]-2-okso-2-(pirolidin-1 -il)etil]-3-(naftalen-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamid
U rastvor 0.245 g dibutilamina u 5 ml THF se doda 0.045 g 80% rastvora natrijum hidrida u ulju i smeša se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga se doda 1 g jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi i smeša se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, ostatak se ekstrahuje sa DCM, organska faza se ispere sa vodom, suši preko Na2S04, a rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom hloroform/MeOH (95/5; v/v). Dobija se 0.2 g očekivanog proizvoda.
MH<+>- 698
PRIMER 21
N-[l-[4-(Butilaminometil)benzil]-2-okso-2-(pirolidin-l-il)etil]-3-(naftalen-2-sulfonilamino)-3 -fenilpropionamid hidrohlorid
A) N-[l -[4-(N-Benzil-N-butilaminometil)benzil]-2-okso-2-(pirolidin-1 -il)etil]-3-(naftalen-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamid hidrohlorid
U rastvor 0.397 g N-butilbenzilamina u 5 ml THF se doda 0.073 g 80% rastvora natrijum hidrida i smeša se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga se doda 1.5 gjedinjenja dobijenog u fazi B) Primera 20 i smeša se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Nerastvoreni materijal se ukloni filtriranjem usisavanjem i ispere sa THF, a filtrat se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se ekstrahuje sa DCM, organska faza se ispere sa 0.1N rastvorom HC1 i sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko Na2S04i rastvarač se ukloni uparavanjem pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom hloroform/MeOH (96/4; v/v). Dobija se 0.265 g očekivanog proizvoda.
B) N-[l-[4-(Butilaminometil)benzil]-2-okso-2-(pirolidin-l-il)etil]-3-(naftalen-2-sulfonilamino)-3 -fenilpropionamid hidrohlorid
U rastvor 0.47 gjedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 5 ml MeOH se doda 0.6 ml IN rastvora HC1, nakon toga se doda 0.5 g 10% paladijuma na drvenom uglju i smeša se hidrogenizuje na sobnoj temperaturi 18 sati pod pritiskom od 13 332 Pa. Katalizator se ukloni filtriranjem kroz Celite®, ispere sa smešom MeOH/hloroform, a filtrat se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom hloroform/MeOH (95/5; v/v). Dobija se 0.12 g očekivanog proizvoda.
MH<+>= 641
Koristeći postupke u skladu sa procedurama koje su opisane u prethodnim Primerima, izrađuju se jedinjenja u skladu sa pronalaskom koja su navedena u niže datoj Tabeli VIII.
PRIMER 37
A) (R) N-[l-(4-Cijanobenzil)-2-okso-2-(pirolidin-l-il)etil]-3-[N-(benzo[l,3]dioksol-5-il)amino]propionamid
Ovo jedinjenje se dobija delovanjem jedinjenja iz Preparata 1.17 na jedinjenje iz Preparata 2.18.
B) (R) N-[ 1 -(4-Formilbenzil)-2-okso-2-(pirolidin-1 -il)etil]-3-[N-(benzo[l,3]dioksol-5-il)amino]propionamid
550 mg jedinjenja iz prethodne faze se prenese u 16 ml smeše piridin/sirćetna kiselina/voda (2/1/1) na 0°C i doda se 1.3 g NaH2P02H20 i 260 mg Raney nikla. Reaktivna sredina se zagreva 2 sata na 55 °C, a nakon toga filtrira kroz Celite® i ispere sa smešom EtOH/DCM (1/1), a filtrat se koncentruje. Ostatak se ekstrahuje sa EtOAc, a nakon toga ispere po redu sa vodom (dva puta), sa zasićenim rastvorom NaHC03, sa vodom, sa 5% rastvorom KHSO4i sa zasićenim rastvorom NaCl. Dobija se očekivani proizvod koji se u narednoj fazi koristi bez naknadnog prečišćavanja. C) Proizvod koji je dobijen u prethodnoj fazi se prenese u 10 ml dihlormetana i tretira sa 160 \ i\ metil-terc-butilamina i sa 264 mg NaHB(OAc)3. Nakon mešanja 24 sata na sobnoj temperaturi, reaktivna smeša se razblaži sa DCM, a nakon toga po redu ispere sa vodom (dva puta), sa zasićenim rastvorom NaHC03i sa zasićenim rastvorom NaCl.
Hidrohlorid se izrađuje dodavanjem Et20 koji je zasićen sa HC1 gasom u rastvor jedinjenja u EtOAc/Et20 (1/1; v/v). Dobija se 0.36 g očekivanog jedinjenja koje kristališe iz smeše EtOAc/Et20; m.p. = 166°C.
a^5 = -7.8 (c = l; MeOH).
NMR: 1.4-2.05 ppm: nerazdvojen: 13H; 2.2-4.8 ppm: nerazdvojen: 16H; 6.15 ppm: s: 2H; 6.65-7.8 ppm: nerazdvojen: 9H; 8.5 ppm: d: IH; 9.95 ppm: bs: IH.
PRIMER 38
A) (R,R)-2-((3-(N-Boc)amino-3-(benzo[ 1,3]dioksol-5-il)propanoil)aminoi)-3-(4-(diizopropilaminometil)fenil)-N-izopropil-N-metilpropionamid
237 mg jedinjenja dobijenogu Preparatu 1.13 i jedinjenje dobijeno u Preparatu 2.19 se izmešaju sa 303 mg BOP i 360 ul DIPEA u 10 ml DCM. Nakon mešanja 3 sata na sobnoj temperaturi, smeša se koncentruje do sušenja. Ostatak se ekstrahuje sa EtOAc, a nakon toga po redu ispere sa vodom, sa zasićenim rastvorom NaHC03i sa zasićenim rastvorom NaCl. Dobija se 420 mg očekivanog jedinjenja.
B) (R,R)-2-((3-amino-3-(benzo[l,3]dioksol-5-il)propanoil)amino)-3-(4-(diizopropilaminometil)fenil)-N-izopropil-N-metilpropionamid, 2TFA
420 mg jedinjenja iz prethodne faze se prenese u 15 ml TFA i 20 ml DCM. Nakon mešanja 2 sata na sobnoj temperaturi, smeša se koncentruje do sušenja. Dobija se 0.504 g očekivanog jedinjenja koje kristališe iz Et20.
C) (R,R)-2-((3-naftalen-2-sulfonilamino-3-(benzo[l,3]dioksol-5-il)propanoil)aminoi)-3-(4-(diizopropilaminometil)fenil)-N-izopropil-N-metilpropionamid
500 mg jedinjenja iz prethodne faze se meša sa 153 mg 2-naftalensulfonil hlorida i 354 ul DIPEA u 5 ml DCM i smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje do sušenja, a nakon toga ispere sa vodom i sa zasićenim rastvorom NaHC03. Hidrohlorid se izrađuje dodavanjem Et20 koji je zasićen sa gasom HC1 u rastvor jedinjenja u EtOAc. Dobija se 0.280 g očekivanog jedinjenja.
NMR: 0.6-1.6 ppm: nerazdvojen: 18H; 2.2-3.1 ppm: nerazdvojen: 7H; 3.4-5.8 ppm: nerazdvojen: 9H; 6.3-8.6 ppm: nerazdvojen: 16H; 9.1 ppm: bs: IH.
a? = +55.2° (c = 1; MeOH).
Postupcima iz prethodnih primera, izrađuju se jedinjenja formule (I), u skladu sa pronalaskom, koja su opisana u Tabeli IX.
PRIMER 110
Smeša koja sadrži 250 mg jedinjenja iz Preparata 3.8, 74 mg 2-naftalensulfonil hlorida i 171 ul DIPEA u 10 ml DCM se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje do sušenja, a nakon toga se prenese u EtOAc i ispere sa vodom i sa zasićenim rastvorom NaHC03. Dobijeni rastvor se ekstrahuje sa puferom čiji je pH 2, a nakon toga zaalkališe do pH 8 sa zasićenim rastvorom NaHC03. Ova smeša se ekstrahuje sa DCM, a nakon toga ispere sa zasićenim rastvorom NaCl. Dobijena smeša se prenese u smešu EtOAc/ Et20, a hidrohlorid se izrađuje dodavanjem hidrohloridnog etra. Dobija se 140 mg očekivanog j edinj enj a.
NMR: 0.7 do 2.1 ppm: nerazdvojen: 18H; 2.3 do 3.2 ppm: nerazdvojen: 9H; 3.3 ppm: mt: IH; 3.8 do 5 ppm: nerazdvojen: 4H; 5.4 do 5.8 ppm: 2s: 2H; 6.4 do 6.8 ppm: nerazdvojen: 3H; 7.1 do 8.2 ppm: nerazdvojen: 1 IH; 8.2 do 8.5 ppm: mt: 2H; 9.4 do 10.3 ppm: 2bs: IH.
a^<5>= +50° (c = 1; MeOH)
MH+: 727
PRIMER 111
Ovo jedinjenje se izrađuje postupcima koji su u skladu sa prethodno opisanim primerima, koristeći kao početni materijal jedinjenje iz Preparata 3.8 i 6-metoksinftalen-2-sulfonil hlorid koji je dobijen u skladu sa J. Med. Chem., 1999., 42, 3557-3571.
NMR: 0.6 do 2 ppm: nerazdvojen: 18H; 2.2 do 3.6 ppm: nerazdvojen: 10H;M 3.8 do 5 ppm: nerazdvojen: 7H; 5.4 do 5.8 ppm: 2s: 2H; 6.3 do 6.6 ppm: nerazdvojen: 3H; 7.1 do 8.1 ppm: čnerazdvojen: 10H; 8.1 do 8.5 pm: nerazdvojen: 2H; 9.4 do 10.2 ppm: 2bs:
IH.
a? « +32° (c= l;MeOH)
MH+: 757
152 mg jedinjenja iz Primera 111 se prenese u smešu 50 ml DCM i 20 ml zasićenog rastvora NaHC03. Dobijena organska faza se suši, a nakon toga koncentruje da se dobije jedinjenje u obliku baze. Smeša se prenese u 5 ml DCM i tretira sa 75 mg 60% rastvora meta-hlorperbenzoatne kiseline u toku 1 sat na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa DCM, a nakon toga se organska faza ispere sa zasićenim rastvorom NaCl. Dobija se 0.14 g očekivanog jedinjenja koje kristališe iz metil terc-butil etra.
MH<+>: 773
NMR: 0.6 do 1.8 ppm: nerazdvojen: 18H; 2.2 do 3.4 ppm: nerazdvojen: 10H; 3.8 ppm: s: 3H; 4.3 do 4.9 ppm: nerazdvojen: 4H; 5.4 do 5.6 ppm: d: 2H; 6.3 ppm: mt: 3H; 7.1 do 7.8 ppm: nerazdvojen: 10H.
225 mg proizvoda koji je dobijen u Preparatu 3.9 se prenese u 3 ml TFA i 10 ml DCM i smeša se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje, a nakon toga triturira u iP^O. Nastalo ulje se izdvoji dekantovanjem. Izdvojeno ulje se prenese u 5 ml DCM i tretira sa 100 ul TEA, a nakon toga sa 82 mg 2-naftalensulfonil hlorida, uz istovremeno održavanje pH na 7 dodavanjem TEA. Smeša se meša u toku noći na sobnoj temperaturi, a nakon toga koncentruje. Ekstrahuje se sa EtOAc, ispere sa vodom (tri puta) i sa zasićenim rastvorom NaCl. Dobija se hidrohlorid koji kristališe iz smeše EtOAc/ Et20.
NMR: 0.5 do 2 ppm: nerazdvojen: 16H; 2.2 do 3 ppm: nerazdvojen: 1 IH; 3.2 do 4.8 ppm: nerazdvojen: 5H; 5.3 i 5.6 ppm: 2s: 2H; 6.3 do 6.6 ppm: nerazdvojen: 3H; 7 do 7.3 ppm: nerazdvojen: 2H; 7.4 do 7.8 ppm: nerazdvojen: 6H; 7.9 do 8.1 ppm: nerazdvojen: 5H; 8.3 ppm: mt: IH.
a^5 = +42.10 (c = 1; MeOH)
MH+: 727
Ovo jedinjenje se izrađuje u skladu sa prethodno opisanim primerima, pri čemu se kao početni materijal koristi jedinjenje iz Preparata 3.8 i jedinjenje iz Preparata 1.33, faza
A).
MH+: 777
PRIMER 114
I
Ovo jedinjenje se izrađuje u skladu sa Primerima koji su prethodno opisani, pri čemu se kao početni materijal koristi jedinjenje iz Preparata 3.10 i sulfonil hlorid koji je opisan u Preparatu 1.33, faza A).
MH<+>: 785
Ostala jedinjenja formule (I), u skladu sa pronalaskom, izrađuju se upotrebom postupaka koji su prethodno opisani, a identifikovana su preko svog masenog spektra i NMR spektra. Ova jedinjenja su opisana u naredne dve Tabele:
a) Sulfonil hlorid (VI), kao međuproizvod za ova jedinjenja, se dobija u skladu sa Preparatom 1.32.
Osim toga, nekoliko jedinjenja u skladu sa pronalaskom se izrađuje postupkom "paralelnih sinteza" reakcijom različitih sulfonil halida formule RiS02Hal sa jedinjenjem formule (V) u kome Y predstavlja CONRgR^ a Z predstavlja CH2NR11R12.
PRIMERI319do335
A) Rastvor 0.98 gjedinjenja iz Preparata 3.2 se izrađuje u smeši 40 ml CH3CN i 10 ml DCM.
B) Pripreme se kivete od kojih svaka sadrži:
-1.014 ml rastvora pripremljenog u A, to jest 40 umola; -1.2 ekvivalenta sulfonil hlorida formule R1SO2CI, to jest 48 umola; -1.5 ekvivalenata morfolinmetilpolistiren smole u koncentraciji 3.64 mmola/g, to jest 16.5 mg smole. C) Kivete se mešaju 24 sata na sobnoj temperaturi, a nakon toga se svaka tretira sa 0.6 ekvivalenata tris(2-aminometil)amin smole, to jest, sa 6 mg smole.
Sadržaj svake kivete se filtrira i koncentruje, a nakon toga se medijum prenese u DMSO, pri čemu se dobija rastvor koji sadrži 1 umol po litru očekivanog jedinjenja. Osobine nastalog jedinjenja i njegova čistoća se prate merenjem vremena retencije pri HPLC (Rt u minutu) i masenim spektrom.
Rastvori dobijenih jedinjenja u skladu sa pronalaskom se koriste bez dalje modifikacije za merenje afiniteta tih jedinjenja prema bradikinin B i receptorima. U niže datim primerima, sulfonil hloridi R]S02C1, koji se koriste, su raspoloživi na tržištu.
PRIMERI 336 do 338
A) Rastvor 1.924 gjedinjenja iz Preparata 3.1 se izrađuje u 100 ml CH3CN.
B) Pripreme se kivete od kojih svaka sadrži:
-941 ml rastvora pripremljenog u A, to jest 40 umola; -1.2 ekvivalenta sulfonil hlorida formule R1SO2CI, to jest 48 umola; -1.5 ekvivalenata morfolinmetilpolistiren smole u koncentraciji 3.64 mmola/g, to jest 16.5 mg smole.
-0.2 ekvivalenta DMAP/polistiren smola se koristi kao aktivator.
C) Kivete se mešaju 24 sata na sobnoj temperaturi, a nakon toga se svaka tretira sa 0.6 ekvivalenata tris(2-aminoetil)amin smole, to jest, sa 6 mg smole. Sadržaj svake kivete se filtrira i koncentruje, a nakon toga se medijum prenese u DMSO, pri čemu se dobija rastvor koji sadrži 1 umol po litru očekivanog jedinjenja. Osobine nastalog jedinjenja i njegova čistoća se prate merenjem vremena retencije pri HPLC (Rt u minutu) i masenim spektrom.
Rastvori dobijenih jedinjenja u skladu sa pronalaskom se koriste bez dalje modifikacije za merenje afiniteta tih jedinjenja prema bradikinin Bireceptorima.
PRIMERI 339 do 353
Izrada
(R,R)-2-(((3-amino-3 -benzo [ 1,3 ]dioksol-5-il)propanoil)amino)-3 -(4-(diizopropilaminometil)fenil)-N-izopropil-N-metilpropionarnid
A) 8.6 g trifluoroacetata dobijenog u Primeru 38, faza B) se rastvori u DCM i ispere sa zasićenim rastvorom NaHC03, a nakon toga sa zasićenim rastvorom NaCl. Nakon sušenja i koncentracije dobija se 5.43 g očekivanog jedinjenja u obliku suve pcne.
B) Rastvor 524.7 mg jedinjenja iz Preparata A se izradi u 25 ml CH3CN.
C) Pripreme se kivete od kojih svaka sadrži:
-1 ml rastvora pripremljenog u B, to jest 40 umola; -1.2 ekvivalenta sulfonil hlorida formule R1SO2CI, to jest 48 umola; -1.5 ekvivalenata morfolinmetilpolistiren smole u koncentraciji 3.64 umola/g, to jest 16.5 mg smole. D) Kivete se mešaju u toku noći na sobnoj temperaturi, a nakon toga se svaka tretira sa 0.6 ekvivalenata tris(2-aminometil)amin smole, to jest, sa 6 mg smole. Sadržaj svake kivete se filtrira i koncentruje, a nakon toga se medijum prenese u DMSO, pri čemu se dobija rastvor koji sadrži 1 umol po litru očekivanog jedinjenja. Osobine nastalog jedinjenja i njegova čistoća se prate merenjem vremena retencije pri HPLC (Rt u minutu) i masenim spektrom.
Rastvori dobijenih jedinjenja u skladu sa pronalaskom se koriste bez dalje modifikacije za merenje afiniteta tih jedinjenja prema bradikinin Bireceptorima.
PRIMERI354 do 363
Izrada
(R,R)-2-(((3-Amino-3-benzo[l,3]dioksol-5-il)propanoil)amino)-3-(4-(N-metil-N-ciWopentilaminometil)fenil)-N-izopropil-N,N-diizopropilpropionamid
Ovo jedinjenje se izrađuje od jedinjenja dobijenih u Preparatima 2.47 i 1.13; ova dva jedinjenja reaguju nakon neophodne deprotekcije, pri čemu se, nakon deprotekcije, dobija očekivano jedinjenje u obliku bis(trifluoroacetata). A) 210 mg ovog bis(trifluoroacetata) se rastvori u DCM i ispere sa zasićenim rastvorom NaHCC>3, a nakon toga sa zasićenim rastvorom NaCl. Nakon sušenja i koncentracije se dobija 141 mg očekivanog jedinjenja u obliku ulja.
B) Izradi se rastvor 141 mg jedinjenja iz faze A) u 20 ml CH3CN.
C) Pripreme se kivete od kojih svaka sadrži:
-1.48 ml pripremljenog rastvora, to jest 20 umola; -1.2 ekvivalenta sulfonil hlorida formule R1SO2CI, to jest 24 umola; -1.5 ekvivalenata morfolinmetilpolistiren smole u koncentraciji 3.64 umola/g, to jest 8.24 mg smole. D) Kivete se mešaju u toku noći na sobnoj temperaturi, a nakon toga se svaka tretira sa 0.6 ekvivalenata tris(2-aminometil)amin smole, to jest, sa 3 mg smole. Sadržaj svake kivete se filtrira i koncentruje, a nakon toga se medijum prenese u DMSO, pri čemu se dobija rastvor koji sadrži 1 umol po litru očekivanog jedinjenja. Osobine nastalog jedinjenja i njegova čistoća se prate merenjem vremena retencije pri HPLC (Rt u minutu) i masenim spektrom.

Claims (14)

1. Jedinjenje formule: u kome: - Ripredstavlja fenilvinil grupu; fenil grupu koja je nesupstituisana ili supstituisana jednom ili više puta sa R$grupama koje mogu da budu identične ili različite; naftil grupu koja je nesupstituisana ili supstituisana jednom ili više puta sa R6grupama koje mogu da budu identične ili različite; tetrahidronaftil grupu; nafto[2,3-d][l,3]dioksol-6-il grupu; heterociklični radikal izabran od hinolila, izohinolila, 1-benzofur-2-il, 2,1,3-benzoksadiazol-4-il, 2,l,3-benzotiadiazol-4-il; l,3-benzotiazol-2-il, 1 -benzotiofen-2-il, 1H-pirazol-4-il, tien-2-il, 5-izoksazoltien-2-il, benzotien-2-il, tieno[3,2-c]pirid-2-il; navedeni heterociklični radikali mogu da budu nesupstituisani ili supstituisani jedan ili više puta sa Rćgrupama koje mogu da budu identične ili različite; - R2predstavlja vodonik ili (Ci-C4)alkil grupu, a R3predstavlja fenil grupu koja je nesupstituisana ili supstituisana jednom ili više puta sa R7grupama koje mogu da budu identične ili različite; heterociklični radikal izabran od benzo[l ,3]dioksol-5-il, 2,1,3-benzotiadiazol-5-il, 2,l,3-benzoksadiazol-5-il, benzotiofen-5-il, 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksin-6-il, benzofuril, dihidrobenzofuril, l,3-tiazol-2-il, furil i tienil grupe, a navedeni heterociklični radikali mogu da budu nesupstituisani ili supstituisani jedan ili više puta sa atomom halogena ili sa (Ci-C4)alkil grupom; - ili alternativno R2predstavlja fenil grupu koja je nesupstituisana ili supstituisana jednom ili više puta sa Rćgrupom koja može da bude identična ili različita; heterociklični radikal izabran od benzo[l,3]dioksol-5-il, piridil i indanil radikala, a R3predstavlja vodonik; - Rtpredstavlja -CONR8R9grupu; -CSNRgRg grupu; -COR13grupu; fenil grupu koja je nesupstituisana ili supstituisana jedan ili više puta sa Riogrupom; heterociklični radikal izabran od piridil, imidazolil, furil, benzimidazolil, benzotiazol-2-il i benzo[l,3]dioksol-5-il radikala, a navedeni radikali mogu da budu nesupstisuisani ili supstituisani sa jednom ili više metil grupa ili atoma halogena; - R5predstavlja -CH2NR, 1R12 ili -CH2N(0)R, iR,2 grupu; -R(,predstavlja atom halogena; (Ci-C4)alkil grupu; trifluorometil grupu; (Ci-C4)alkoksi grupu; 2-fluoroetoksi grupu; trifluorometoksi, metilendioksi ili difluorometilendioksi grupu; - R.7predstavlja atom halogena; (Ci-C4)alkil grupu; fenil grupu; trifluorometil grupu; (d-C4)alkoksi grupu; benziloksi; trifluorometoksi grupu; - svaki Rg i R9nezavisno predstavlja vodonik; (Ci-C4)alkil grupu; (C3-C7)cikloalkil grupu, (C3-C7)cikloalkil(Ci-C4)alkil grupu; neku co-(C|-C4)dialkilamino(C2-C4)alkil grupu; - ili alternativno Rsi R9, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade heterociklični radikal izabran od pirolidinil, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, azepin-l-il, piperidil radikala koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, ili jednom ili više (Ci-C4)alkil ili (Cj-C4)alkoksi grupe ili trifluorometil grupa, 3,4-dihidropiperid-l-il, cikloheksil-spiro-4-piperid-l-il i piperazinil radikalom koji je nesupstisuisan ili supstituisan sa jednom ili više (Ci-C4)alkil grupa; - Riopredstavlja atom halogena; (C]-C4)alkil grupu; hidroksi grupu; (C]-C6)alkoksi grupu; Riotakođe predstavlja -CH2NR11R12grupu kada R5predstavlja -CH2NRi 1R12 grupu, navedene grupe su u tom slučaju identične; - svaki Rni R12nezavisno predstavlja vodonik; (Cj-C6)alkil grupu; (C2-C4)alkenil grupu; (C3-C7)cikloalkil grupu; (C3-C7)cikloalkil(Ci-C4)alkil grupu; neku o>hidroksi(C2-C4)alkilen grupu; neku co-metoksi(C2-C4)alkilen grupu; neku co-trifluorometil(C2-C4)alkilen grupu; neku co-halo(C2-C4)alkilen grupu, - ili alternativno, Rj 1 i R]2, zajedno sa atomom azota za koji su vezane, grade monociklični, biciklični ili heterociklični radikal izabran od azetidinil, pirolidinil, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, piperid-l-il, piperazin-l-il, 1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il, 2,3,4,5-tetrahidropiridinijum, dekahidrohinolil, dekahidroizohinolil, tetrahidroizohinolil, oktahidro-lH-izoindolil, (C4-C6)cikloalkil-spiro-piperidil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksil i 7-azabiciklo[2.2.1]heptan-7-il radikal, koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan jedan ili više puta sa atomom halogena ili (Ci-C4)alkil, hidroksil, (Ci-C4)alkoksi, trifluorometil, difluorometilen ili fenil grupom; - R13predstavlja fenil, tiazol-2-il ili piridil grupu; - i takođe njegove soli sa mineralnim ili organskim kiselinama i/ili njegovi solvati ili njegovi hidrati.
2. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time što ima formulu: pri čemu: - Ri predstavlja fenilvinil grupu; fenil grupu koja je nesupstituisana ili supstituisana jednom ili više puta saR^grupama koje mogu da budu identične ili različite; naftil grupu koja je nesupstituisana ili supstituisana jednom ili više puta sa Rćgrupama koje mogu da budu identične ili različite; tetrahidronaftil grupu; heterociklični radikal izabran od hinolila, 1-benzofur-2-il, 2,l,3-benzoksadiazol-4-il, 2,l,3-benzotiadiazol-4-il; 1,3-benzotiazol-2-il, l-benzotiofen-2-il, lH-pirazol-4-il, tien-2-il, 5-izoksazoltien-2-il, benzotien-2-il, tieno[3,2-c]pirid-2-il; nafto[2,3-d][l,3]dioksol-6-il; navedeni heterociklični radikali mogu da budu nesupstituisani ili supstituisani jedan ili više puta sa Rćgrupama koje mogu da budu identične ili različite; - R2predstavlja vodonik ili (Ci-C4)alkil grupu, a R3predstavlja fenil grupu koja je nesupstituisana ili supstituisana jednom ili više puta sa R7grupama koje mogu da budu identične ili različite; heterociklični radikal izabran od benzo[l ,3]dioksol-5-il, koji je nesupstituisan ili supstituisan na položaju 2 sa dva atoma fluora; 2,l,3-benzotiadiazol-5-il, 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksin-6-il, l,3-tiazol-2-il, l-benzofur2il; l-benzofur-5-il; furil; tien-2-il; tien-3-il radikali; - ili R2predstavlja fenil grupu koja je nesupstituisana ili supstituisana jednom ili više puta sa R6grupom koja može da bude identična ili različita; heterociklični radikal izabran od benzo[l,3]dioksol-5-il, piridil i indanil radikala;a R3predstavlja vodonik; - R4predstavlja -CONRgR9grupu; -fenil grupu koja je nesupstituisana ili supstituisana jedan ili više puta sa Riogrupom; heterociklični radikal izabran od piridil, imidazolil, furil, benzimidazolil, benzotiazol-2-il i benzo[l,3]dioksol-5-il radikala, a navedeni radikali mogu da budu nesupstisuisani ili supstituisani sa metil grupom; - R5predstavlja -CH2NR11R12grupu; - Rćpredstavlja atom halogena; (Ci-C4)alkil grupu; trifluorometil grupu; (Ci-C4)alkoksi grupu; 2-fluoroetoksi grupu; trifluorometoksi, metilendioksi ili difluorometilendioksi grupu; - R7predstavlja atom halogena; (Ci-C4)alkil grupu; trifluorometil grupu; (Ci-C4)alkoksi grupu; benziloksi; trifluorometoksi grupu; - svaki Rg i R9nezavisno predstavlja vodonik; (Ci-C4)alkil grupu; (C3-C7)cikloalkil grupu, (C3-C7)cikloalkil(Ci-C4)alkil grupu; neku co-(Ci-C4)dialkilamino(C2-C4)alkil grupu; - ili Rg i R9, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade heterociklični radikal izabran od pirolidinil, piperidil, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, piperazin-l-il, 4-metilpiperazin-l-il, 4-metilpiperid-l-il, 2-metilpiperid-l-il, 4,4-dimetilpiperid-l-il, 4,4-difluoropiperid-l-il, 4-trifluorometilpiperid-l-il, 3,4-dihidropiperid-l-il, azepin-l-il i cikloheksil-spiro-4-piperid-1 -il radikala; - Riopredstavlja atom halogena; (C[-C4)alkil grupu; hidroksil grupu; (Ci-C6)alkoksi grupu; Riotakođe predstavlja -CH2NR11R12grupu kada R5predstavlja -CH2NR11R12grupu, navedene grupe su u tom slučaju identične; - svaki Rn i R12nezavisno predstavlja vodonik; (Cj-C6)alkil grupu; (C2-C4)alkenil grupu; (C3-C7)cikloalkil grupu; (C3-C7)cikloalkil(Ci-C4)alkil grupu; neku o)-hidroksi(C2-C4)alkilen grupu; neku co-metoksi(C2-C4)alkilen grupu; neku co-trifluorometil(C2-C4)alkilen grupu; neku co-halo(C2-C4)alkilen grupu, - ili Rn i R12, zajedno sa atomom azota za koji su vezane, grade monociklični, biciklični ili heterociklični radikal izabran od azetidinil, pirolidinil, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, piperid-l-il, piperazin-l-il, 1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il, dekahidrohinolil, dekahidroizohinolil, oktahidro-lH-izoindolil, (C4-C6)cikloalkil-spiro-piperidil i 3-azabiciklo[3.1.0]heksil radikala, koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan jedan ili više puta sa atomom halogena ili (Ci-C4)alkil, hidroksil, (CrC4)alkoksi, trifluorometil, difluorometilen ili fenil grupom; i takođe njegove soli sa mineralnim ili organskim kiselinama i/ili njegovi solvati ili njegovi hidrati.
3. Jedinjenje formule (I) u skladu sa zahtevom 1 ili zahtevom 2, naznačeno time što Ripredstavlja 2,4-dihlor-3-metilfenil, naftil, 6-metoksinaft-2-il, 3-metilbenzotiofen-2-il, 3-metil-5-hlorobenzotiofen-2-il, 3-metil-5-metoksibenzotiofen-2-il, 3-metil-6-metoksibenzotiofen-2-il ili 3-metil-l-benzofur-2-il grupu.
4. Jedinjenje formule (I) u skladu sa zahtevom 1 ili zahtevom 2, naznačeno time što R2predstavlja vodonik, a R3predstavlja benzo[l,3]dioksol-5-il ili fenil grupu koja je nesupstituisana ili supstituisana sa halogenom.
5. Jedinjenje formule (I) u skladu sa zahtevom 1 ili zahtevom 2, naznačeno time što R4predstavlja -CONRgRg grupu, a -NRgRg predstavlja di(Ci-C4)alkilamino radikal, pirolidinil ili piperidil grupu koja je nesupstituisana ili jedan ili dva puta supstituisana sa metil grupom ili sa halogenom.
6. Jedinjenje formule (I) u skladu sa zahtevom 1 ili zahtevom 2, naznačeno time što R5predstavlja -CH2NR11R12grupu, pri čemu -NR11R12predstavlja etilizobutilamino, etilizopropilamino, etil-terc-butilamino, diizopropilamino, ciklopentilmetilamino ili ciklopentiletilamino radikal ili piperidil radikal koji je nesupstituisan ili je supstituisan jedan ili više puta sa metil grupom ili sa halogenom.
7. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1 ili zahtevom 2, naznačeno time što ima formulu: pri čemu: - Ripredstavlja 2,4-dihlor-3-metilfenil, naftil, 6-metoksinaft-2-il, 3-metilbenzotiofen-2-il, 3-metil-5-hlorobenzotiofen-2-il, 3-metil-5-metoksibenzotiofen-2-il, 3-metil-6-metoksibenzotiofen-2-il ili 3-metil-l-benzofur-2-il grupu; - R3predstavlja benzo[l,3]dioksol-5-il ili fenil grupu koja je nesupstituisana ili supstituisana sa atomom halogena; - Rg i R9, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade di(Ci-C4)alkilamino, pirolidinil ili piperidil radikal koji je nesupstisuisan ili supstituisan jedan ili dva puta sa metil grupom ili halogenom; -Rni R12, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade etilizobutilamino, etilizopropilamino, etil-terc-butilamino, diizopropilamino, ciklopentilmetilamino ili ciklopentiletilamino radikal ili piperidili radikal koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više puta sa metil grupom ili halogenom; i takođe njegove soli sa mineralnim ili organskim kiselinama i/ili njegovi solvati ili njegovi hidrati.
8. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time što je izabrano od: - (R,R) 2-((3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-(((6-metoksi-2- naml)sulfonil)amino)propanoil)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimetil-l-piperidil)metil)fenil)-N-izopropil-N-metilpropanamida; - (R,R) 2-((3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-((2-naftilsulfonil)amino)propanoil)amino)-3-(4-((ciklopentil(etil)amino)metil)fenil)-N-izopropil-N-metilpropanamida; -(R,R)3-(4-((2,6-cis-dimetil-l-piperidil)metil)fenil)-2-((3-(((6-metoksi-2-naftil)sulfonil)amino)-3-fenilpropanoil)amino)-N-izopropil-N-metilpropanamida; - (R,R) 2-((3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-(((6-metoksi-2- naftil)sulfonil)amino)propanoil)amino)-3-(4-((terc-butil(etil)amino)metil)fenil)-N-izopropil-N-metilpropanamida; -(R,R)2-((3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-(((3-metil-l-benzotiofen-2-il)sulfonil)amino)propanoil)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimetil-l-piperidil)metil)fenil)-N-izopropil-N-metilpropanamida; - (R,R) 3-(4-((2,6-cis-dimetil-l-piperidil)metil)fenil)-2-((3-(((5-metoksi-3-metil-l-benzotiofen-2-il)sulfonil)amino)propanoil)amino-3-fenilpropanoil)amino)-N-izopropil-N-metilpropanamida; - (R,R) N-(4-((2,6-cis-dimetil-1 -piperidil)metil)benzil)-3-(((6-metoksi-2-naftil)sulfonil)amino)-3 -fenil-N-( 1 -piperidilkarbonil)propanamida; - (R,R) 2-((3-(4-hlorofenil)-3-(((6-metoksi-2- naftil)sulfonil)amino)propanoil)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimetil-l-piperidil)metil)fenil)-N-izopropil-N-metilpropanamida; -(R,R)3-(4-((2,6-cis-dimetil-l-pipeirdil)metil)fenil)-2-((3-(((6-metoksi naftil)sulfordl)amino)-3-fenilpropanoil)amino)-N,N-dietilpropanamida; - (R,R) 2-((3-(3-lfuorofenil)-3-(((6-metoksi-2- naftil)sulfonil)amino)propanoU^ izopropil-N-metilpropanamida; - (R,R) 2-((3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-(((3-metil-l-benzofur-2-il)sulfonil)amino)propanoil)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimetil-1 -piperidil)metil)fenil)-N-izopropil-N-metilpropanamida; - (R,R) 2-((3-(l ,3-benzodioksol-5-il)-3-((2-naralsulfonil)amino)propanoil)amino)-3-(3-((terc-butil(etil)amino)metil)fenil)-N-izopropil-N-metilpropanamida; -(R,R)3-(4-(7-azabiciklo[2.2J]hept-7-ilmetil)fenil)-2-((3-(l,3-benzodioksol-5 3-(((6-metoksinaral)sidforul)amino)propanoil)amino)-N-izopropil-N-metilpro i takođe njegove soli i/ili solvati i/ili hidrati.
9. Postupak za izradu jedinjenja formule (I), njegovih soli i/ili njegovih solvata ili njegovih hidrata, naznačen time što ga karakteriše: kiselina ili funkcionalni derivat te kiseline formule: pri čemu su R2i R3kako je definisano za jedinjenje formule (I) u zahtevu 1, X predstavlja ili vodonik ili R1-SO2- grupu u kojoj je Rikako je definisano za jedinjenje formule (I) u zahtevu 1 ili neku N-zaštitnu grupu, reaguje sa jedinjenjem formule: u kome Y predstavlja ili R4kako je definisano za jedinjenje formule (I) u zahtevu 1 ili (Ci-C4)alkoksikarbonil grupu, a Z predstavlja ili R5kako je definisano za jedinjenje formule (I) u zahtevu 1 ili -CN grupu, pod uslovom da kada Y predstavlja R4koji je fenil grupa supstituisana sa -CH2NR11R12, Z predstavlja R5, koji predstavlja -CH2NR11R12, Rui R12su kako je definisano za jedinjenje formule (I) u zahtevu 1; i - kada je X = R1SO2-, Y = R4, a Z = R5, dobija se očekivano jedinjenje formule (I); - ili kada X ^ R1SO2- i/ili Y # R4i/ili Z7^ R5, to jest, kada najmanje jedna od X, Y i Z grupa predstavlja, tim redom, X = H ili neku N-zaštitnu grupu, Y = (O C4)alkoksikarbonil grupu, Z = -CN, tako dobijeno jedinjenje formule: se koristi za jednu ili više od narednih faza: - kada X predstavlja neku N- zaštitnu grupu, ova grupa se ukloni i tako dobijeno jedinjenje formule: reaguje sa sulfonilhalidom formule: u kome Hal predstavlja halogen: - kada Y predstavlja (Ci-C4)alkoksikarbonil grupu, ona se hidrolizira i tako dobijena kiselina ili funkcionalni derivat te kiseline formule: reaguje sa jedinjenjem formule: HNRgR.9 (VIII); u kome su Rg i R9kako je definisano za jedinjenje formule (I) u zahtevu 1; - kada Z predstavlja -CN grupu, ova grupa se konvertuje u R5.
10. Jedinjenj e formule: pri čemu - R4predstavlja -CONRgRg grupu; -CSNRgRg grupu; -COR13grupu; fenil grupu koja je nesupstituisana ili supstituisana jedan ili više puta sa Riogrupom; heterociklični radikal izabran od piridil, imidazolil, furil, benzimidazolil, benzotiazol-2-il i benzo[l,3]dioksol-5-il radikala, a navedeni radikali mogu da budu nesupstisuisani ili supstituisani sa metil grupom; - R5predstavlja -CH2NRnRi2ili -CH2N(0)RnRi2 grupu; - svaki Rg i R9nezavisno predstavlja vodonik; (Ci-C4)alkil grupu; (C3-C7)cikloalkil grupu, (C3-C7)cikloalkil(C)-C4)alkil grupu; neku co-(Ci-C4)dialkilamino(C2-C4)alkil grupu; - ili alternativno Rg i R9, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade heterociklični radikal izabran od pirolidinil, piperidil, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, piperazin-l-il, 4-metilpiperazin-l-il, 4-metilpiperid-l-il, 2-metilpiperid-l-il, 4,4-dimetilpiperid-l-il, 4,4-difluoropiperid-l-il, 4-trifluorometilpiperid-l-il, 4-metoksipiperid-l-il, 3,4-dihidropiperid-1-il, azepin-l-il i cikloheksil-spiro-4-piperid-l-il radikala; - Riopredstavlja atom halogena; (Ci-C4)alkil grupu; hidroksi grupu; (C]-C6)alkoksi grupu; Riomože takođe da predstavlja -CH2NRi 1R12 grupu kada R5predstavlja -CH2NR11R12grupu, navedene grupe su u tom slučaju identične; - svaki Ru i R]2nezavisno predstavlja vodonik; (Cj-C6)alkil grupu; (C2-C4)alkenil grupu; (C3-C7)cikloalkil grupu; (C3-C7)cikloalkil(Ci-C4)alkil grupu; neku a)-hidroksi(C2-C4)alkilen grupu; neku co-metoksi(C2-C4)alkilen grupu; neku co-trifluorometil(C2-C4)alkilen grupu; neku co-halo(C2-C4)alkilen grupu; - ili alternativno, Rni R12, zajedno sa atomom azota za koji su vezane, grade monociklični, biciklični ili heterociklični radikal izabran od azetidinil, pirolidinil, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, piperid-l-il, piperazin-l-il, 1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il, 2,3,4,5-tetrahidropiridium, dekahidrohinolil, dekahidroizohinolil, tetrahidroizohinolil, oktahidro-lH-izoindolil, (C4-C6)cikloalkil-spiro-piperidil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksil i 7-azabiciklo[2.2.1 ]heptan-7-il radikal, koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan jedan ili više puta sa atomom halogena ili (Ci-C4)alkil, hidroksil, (Ci-C4)alkoksi, trifluorometil ili difluorometilen grupom; - R13predstavlja fenil, tiazol-2-il ili piridil grupu; - i takođe njegove soli sa mineralnim ili organskim kiselinama u obliku racematne smeše ili čistih enantiomera.
11. Farmaceutska kompozicija koja uključuje, kao aktivni princip, jedinjenje u skladu sa jednim od zahteva 1 do 8 ili jednu od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili solvata i/ili hidrata.
12. Medicinski proizvod, karakterističan po tome što sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim zahtevom od 1 do 8.
13. Upotreba jedinjenja u skladu sa jednim od zahteva 1 do 8 ili jedne od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata za izradu medicinskih proizvoda namenjenih lečenju bilo kog bradikinin-zavisnog patološkog stanja.
14. Upotreba u skladu sa zahtevom 13 za izradu medicinskih proizvoda namenjenih za lečenje inflamatornih patoloških stanja i stalnih ili hroničnih inflamatornih oboljenja.
YU74403A 2001-03-28 2002-03-27 Derivati n-(aril sulfonil)beta-amino kiseline koji uključuju supstituisanu aminometil grupu, postupci za njihovu izradu i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže RS52138B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0104315A FR2822827B1 (fr) 2001-03-28 2001-03-28 Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
PCT/FR2002/001059 WO2002076964A1 (fr) 2001-03-28 2002-03-27 Derives de n-(arylsulfonyl)beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS74403A RS74403A (sr) 2006-12-15
RS52138B true RS52138B (sr) 2012-08-31

Family

ID=8861734

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU74403A RS52138B (sr) 2001-03-28 2002-03-27 Derivati n-(aril sulfonil)beta-amino kiseline koji uključuju supstituisanu aminometil grupu, postupci za njihovu izradu i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže

Country Status (37)

Country Link
US (1) US7157454B2 (sr)
EP (1) EP1373233B1 (sr)
JP (1) JP4188695B2 (sr)
KR (1) KR100887038B1 (sr)
CN (1) CN1297546C (sr)
AR (1) AR033686A1 (sr)
AT (1) ATE372329T1 (sr)
AU (1) AU2002255077B2 (sr)
BG (1) BG108201A (sr)
BR (1) BR0208489A (sr)
CA (1) CA2436225C (sr)
CY (1) CY1106980T1 (sr)
CZ (1) CZ301337B6 (sr)
DE (1) DE60222248T2 (sr)
DK (1) DK1373233T3 (sr)
EA (1) EA006430B1 (sr)
EE (1) EE05198B1 (sr)
ES (1) ES2291464T3 (sr)
FR (1) FR2822827B1 (sr)
HR (1) HRP20030748B1 (sr)
HU (1) HUP0401538A3 (sr)
IL (3) IL157215A0 (sr)
IS (1) IS2582B (sr)
MA (1) MA26995A1 (sr)
ME (1) MEP25408A (sr)
MX (1) MXPA03008756A (sr)
NO (1) NO326519B1 (sr)
NZ (1) NZ527429A (sr)
PL (1) PL207553B1 (sr)
PT (1) PT1373233E (sr)
RS (1) RS52138B (sr)
SK (1) SK286753B6 (sr)
TN (1) TNSN03058A1 (sr)
TW (1) TWI233923B (sr)
UA (1) UA75906C2 (sr)
WO (1) WO2002076964A1 (sr)
ZA (1) ZA200306037B (sr)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1373259E (pt) * 2001-03-30 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Inibidores piridazinona de aldose reductase
FR2840897B1 (fr) 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
EP1631542A1 (en) * 2003-04-10 2006-03-08 Amgen, Inc. Bicyclic compounds having bradykinin receptors affinity and pharmaceutical compositions thereof
WO2004098590A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. 4-bromo-5- (2-chloro-benzoylamino)-1h-pyrazole-3-carboxylic acid (1-(aminocarbonyl) eth-1-yl) amide derivatives and related compounds as bradykinin b1 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
EP1633348B1 (en) * 2003-05-02 2008-10-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. 4- BROMO - 5 - (2- CHLORO - BENZOYLAMINO) - 1H - PYRAZOLE - 3 - CARBOXYLIC ACID AMIDE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS BRADYKININ B sb 1 /sb RECEPTOR ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES
DE602004021933D1 (de) * 2003-05-02 2009-08-20 Elan Pharm Inc 4-brom-5-(2-chlor-benzoylamino)-1h-pyrazol-3-carbonsäure(phenyl)amid-derivate und verwandte verbindungen als bradykinin b1 receptor antagonisten zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
WO2005016886A1 (en) * 2003-08-07 2005-02-24 Merck & Co., Inc. Sulfonyl substituted n-(biarylmethyl) aminocyclopropanecarboxamides
JP4585522B2 (ja) 2003-12-22 2010-11-24 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ブラジキニン拮抗物質又は逆作用物質としてのアルファ−ヒドロキシアミド
WO2006036664A1 (en) * 2004-09-23 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use
AU2005294418A1 (en) * 2004-10-06 2006-04-20 Amgen Inc. Substituted aryl or heteroarylsulfonylbutanamides for use as anti-inflammatory agents
EP1802612A1 (en) 2004-10-12 2007-07-04 Amgen, Inc Novel b1 bradykinin receptor antagonists
WO2006044355A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Amgen Inc. Triazoles and their use as bradykinin b1 receptor antagonists
US20060217362A1 (en) * 2004-12-29 2006-09-28 Tung Jay S Novel compounds useful for bradykinin B1 receptor antagonism
EP1741444A1 (en) * 2005-07-05 2007-01-10 Jerini AG Kinin antagonists for treating bladder dysfunction
CN101268061B (zh) * 2005-09-21 2011-06-08 陶氏环球技术公司 制备氨基酸衍生物的方法
HU230518B1 (hu) 2005-12-20 2016-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Bradykinin B1 receptor szelektív antagonista hatással rendelkező új fenatridin származékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
WO2008046573A1 (de) 2006-10-16 2008-04-24 Grünenthal GmbH Substituierte sulfonamid-derivate als bradykinin 1 rezeptor modulatoren
HUP0600808A3 (en) 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600809A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600810A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2916352B1 (fr) * 2007-05-23 2009-07-31 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un antagoniste non peptidique du recepteur b1 de la bradykinine pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension arterielle.
WO2008153967A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 Contec Therapeutics, Inc. Bk1 antagonist conjugates
FR2919803B1 (fr) * 2007-08-07 2011-07-22 Sanofi Aventis Utilisation d'un antagoniste non peptidique du recepteur b1 pour la preparation de medicaments utiles pour le traitement de l'obesite et des pathologies liees a l'obesite ou au diabete
KR20100081349A (ko) * 2007-10-27 2010-07-14 리히터 게데온 닐트. 브라디키닌 ｂ１ 길항제인 신규 비펩티드 유도체
US8318769B2 (en) * 2008-04-08 2012-11-27 Gruenethal Gmbh Substituted sulfonamide compounds
US20110190347A1 (en) * 2008-08-21 2011-08-04 Richter Gedeon Nyrt. Methods for treating neuropathic pain
WO2010022304A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Forest Laboratories Holdings Limited Methods for treating cns disorders
HUP1000598A2 (en) 2010-11-05 2012-09-28 Richter Gedeon Nyrt Indole derivatives
AR097279A1 (es) 2013-08-09 2016-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx
JP6448498B2 (ja) * 2015-08-04 2019-01-09 日本ゴア株式会社 回路基板製造プロセス液用精密フィルタ
ES2965542T3 (es) 2017-08-25 2024-04-15 The Board Of Supervisors Of Louisiana State Univ And Agricultural And Mechanical College Composiciones y métodos para mejorar el dolor
WO2019058393A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Jubilant Biosys Limited HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF PAD
FI3697785T3 (fi) 2017-10-18 2023-04-03 Jubilant Epipad LLC Imidatsopyridiiniyhdisteitä pad:n estäjinä
AU2018362046B2 (en) 2017-11-06 2023-04-13 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation
BR112020010322A2 (pt) 2017-11-24 2020-11-17 Jubilant Episcribe Llc composto da fórmula i; composto da fórmula ia; composto da fórmula ib; processo de preparação de compostos da fórmula i; composição farmacêutica; método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças; uso dos compostos; método para o tratamento de câncer; e método para o tratamento e/ou prevenção de uma afecção mediada por prmt5 ou um distúrbio proliferativo ou câncer
CN112105610B (zh) 2018-03-13 2024-01-26 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1相互作用/活化的抑制剂的双环化合物
CN114075274B (zh) * 2022-01-18 2022-04-12 浙江湃肽生物有限公司深圳分公司 一种索玛鲁肽类似物及其制备方法和用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2701480B1 (fr) * 1993-02-15 1995-05-24 Sanofi Elf Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
US5714497A (en) * 1993-02-15 1998-02-03 Sanofi Compounds bearing sulphamoyl and amidino radicals, their preparation process and pharmaceutical compositions containing them
FR2735128B1 (fr) * 1995-06-07 1997-07-25 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et utilisation en therapeutique.
DE19548709A1 (de) * 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
FR2743562B1 (fr) * 1996-01-11 1998-04-03 Sanofi Sa Derives de n-(arylsulfonyl) aminoacides, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
HU226006B1 (en) * 1996-01-23 2008-02-28 Shionogi & Co Thiophene-sulfonylamino carboxylic and hidroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions with metalloproteinase inhibitory activity containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
IS2582B (is) 2010-02-15
PL367242A1 (en) 2005-02-21
ATE372329T1 (de) 2007-09-15
CN1297546C (zh) 2007-01-31
EA200300942A1 (ru) 2004-02-26
CZ301337B6 (cs) 2010-01-20
CZ20032588A3 (cs) 2003-12-17
WO2002076964A1 (fr) 2002-10-03
HK1059931A1 (en) 2004-07-23
US7157454B2 (en) 2007-01-02
AU2002255077B2 (en) 2007-08-16
TNSN03058A1 (fr) 2005-12-23
KR20030089704A (ko) 2003-11-22
JP4188695B2 (ja) 2008-11-26
EP1373233B1 (fr) 2007-09-05
ES2291464T3 (es) 2008-03-01
AR033686A1 (es) 2004-01-07
RS74403A (sr) 2006-12-15
JP2004525936A (ja) 2004-08-26
EA006430B1 (ru) 2005-12-29
MA26995A1 (fr) 2004-12-20
HUP0401538A3 (en) 2008-05-28
MXPA03008756A (es) 2004-02-18
US20040116353A1 (en) 2004-06-17
HUP0401538A2 (hu) 2004-11-29
IL192233A0 (en) 2008-12-29
TWI233923B (en) 2005-06-11
BR0208489A (pt) 2004-03-30
DE60222248T2 (de) 2008-05-29
DE60222248D1 (de) 2007-10-18
IL157215A0 (en) 2004-02-19
BG108201A (bg) 2004-09-30
CN1541211A (zh) 2004-10-27
NZ527429A (en) 2005-09-30
FR2822827B1 (fr) 2003-05-16
EE200300417A (et) 2003-12-15
SK12042003A3 (sk) 2004-03-02
NO20034267D0 (no) 2003-09-24
FR2822827A1 (fr) 2002-10-04
CA2436225C (en) 2010-09-21
CY1106980T1 (el) 2012-09-26
SK286753B6 (sk) 2009-04-06
IS6906A (is) 2003-08-07
NO20034267L (no) 2003-11-28
NO326519B1 (no) 2008-12-22
IL157215A (en) 2012-07-31
ZA200306037B (en) 2004-08-05
DK1373233T3 (da) 2008-04-21
MEP25408A (en) 2010-06-10
KR100887038B1 (ko) 2009-03-04
CA2436225A1 (en) 2002-10-03
UA75906C2 (uk) 2006-06-15
IL192233A (en) 2012-07-31
PT1373233E (pt) 2007-11-08
PL207553B1 (pl) 2010-12-31
EE05198B1 (et) 2009-08-17
EP1373233A1 (fr) 2004-01-02
HRP20030748B1 (hr) 2011-11-30
HRP20030748A2 (en) 2004-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS52138B (sr) Derivati n-(aril sulfonil)beta-amino kiseline koji uključuju supstituisanu aminometil grupu, postupci za njihovu izradu i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže
AU658475B2 (en) New azaindoles preparation processes and medicinal products containing them
JP3014367B2 (ja) Ｃｃｒ−３受容体アンタゴニスト
FR2735127A1 (fr) Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
JP2010535839A (ja) 新規化合物
AU2003246356A1 (en) Utilization of heteroarene carboxamide as dopamine-d3 ligands for the treatment of cns diseases
AU736074B2 (en) Indole derivatives as 5-HT1B and 5-HT1D agonists
JP2011505334A (ja) 新規化合物
EP4192813A1 (en) Inhibitors of transglutaminases
JPS60178879A (ja) フラノン誘導体
US20060223814A1 (en) Nk-2 antagonist basic linear compounds and formulations containing them
MXPA05008437A (es) Derivados de benzofurano y el uso de los mismos como antidepresivos y ansioliticos.
HK1059931B (zh) 带有取代氨甲基的N-(芳基磺酰基)- ß-氨基酸衍生物、其制备方法和含有该化合物的药物组合物
MXPA01006500A (es) Derivados de amida y urea como inhibidores de reabsorcion de 5-ht y como ligandos 5-ht1b/1d
FR2731224A1 (fr) Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
MXPA98002097A (en) Beta3 selecti adrenergic agonists
JPWO1999012918A1 (ja) トリプターゼ阻害剤
KR20010112231A (ko) ５―ｈｔ 재흡수 저해제 및 ５―ｈｔ１ｂ／１ｄ리간드로서의 아미드 및 우레아 유도체