TWI232105B - Novel compounds and their preparation process and pharmaceutical formulation containing the same - Google Patents

Description

1232105 五、發明說明（1) 一~~---- 技術範圍 本發明係有關新穎化合物，及其醫藥上可接受之鹽，其 抑制驗性羧基肽酶，更特定言之，羧基肱酶U，且因^此可、 用於預防及治療其中抑制羧基肽酶U為有利之疾病。於另 2方面，本發明係有關供用於治療之本發明化合物；有關 4 2此等新穎化合物；有關含至少一種本發明化合物或其 藥上7接受之鹽為活性成分之醫藥組合物；及有關活性 化合物之使用於製造上述醫藥用途之藥劑。 背景技藝 血纖維蛋白溶解為酵素反應之結果，造成血纖維蛋白被 血纖=蛋白溶酶降解。血纖維蛋白溶酶原之活化為血纖維 蛋白溶解之中心步驟。血纖維蛋白溶酶原之裂解產生血纖 維蛋白溶酶之達成藉由血纖維蛋白溶酶原活化劑、組織型 2纖維蛋白溶酶原活化劑（t_PA)或脲激酶型血纖維蛋白溶 =原活化劑（U-PA)。血纖維蛋白之最初之血纖維蛋白溶酶 =解產生供作血纖維蛋白溶酶原之高親和性結合部位之羧 二末端離胺，殘基。因結合於血纖維蛋白之血纖維蛋白溶 =原=自由恶之血纖維蛋白溶酶原之活化成血纖維蛋白溶 、决知夕’所以此機制提供一陽性回饋調節血纖維蛋白溶 解。 對血纖維蛋白溶解之内源性抑制劑之一為羧基肽酶u PU)、CPU亦已知為血漿羧基肽酶B，活性凝血酶可活化 之血纖維蛋白溶解抑制劑（TAF la)，羧基肽酶R及可引發之 緩基肚酶活性。cpu於凝血及前驅體pr0CPU藉由蛋白水解 1232105 五、發明說明（2) 酶例如凝血酶、凝血酶—凝血調節酶複合物或血纖維蛋白 溶酶之作用之血纖維蛋白溶解。CPU裂解於血纖維蛋白斷 片之羧基末端之鹼性胺基酸。羧基末端之離胺酸之失去且 因此供血纖維蛋白溶酶原之離胺酸結合部位之失去，供抑 制血纖維蛋白溶解。 藉由抑制供血纖維蛋白溶酶原之離胺酸結合部位之失 去，且因此增加血纖維蛋白溶酶形成之速率，魏基肽酶u 之有效抑制劑可預期促進血纖維蛋白溶解。 2 -巯曱基-3 -胍乙硫基丙酸被報告為羧基肽酶N抑制劑。 最近’此化合物已顯示抑制C p u，H e n d r i k s，β e t a 1

Biochimica et Biophysica Acta, 1034(1990) 86-92 。 胍乙鳇基琥珀酸被報告為羧基肽酶N抑制劑。最近，此 化合物已顯示抑制CPU, Eaton, D.L.，et al The Journal of Biological Chemistry, 266(1991) 21833-21838 。 發明揭示 令人驚異地發現式I化合物特別有效地作為羧基肽酶u之 抑制劑，且因此有用的作為供治療或預防其中抑制羧基肽 酶U為有利之情況之藥劑。 於一方面，本發明因此係有關通式丨化合物，或其醫藥 上可接受之鹽， r6 Rj-p卜r丨

1232105 五、發明說明（3) 式中 R,表[1，0H，鹵素，烷基，C6烷芳基，Q-Ce烷氧 基，CN，N02，SH och N(R8)2，或CO-q-Q 烷基， 1?2表11，0H，鹵素，或C^-Ce烧基， r3 表coor7，so(or7)，S03R7，P二o(or7)2，b(or7)2，p:or7 (0 R7)，四α坐或任何魏酸等排物， 1?4表811，S-C0 - 烧基 ’S-C0_烧芳基或S-C0-芳基’ R5表11，0H，鹵素，q-Ce烷基，烷芳基，Ci-C6烷氧 基，CN，N02，SH och N(R8)2，或CO-q-Q 烷基， R6表11，OH，鹵素，q-Ce烷基，烷芳基，q-Ce烷氧 基，CN，N02，SH och N(R8)2，或CO-q-C6 烷基， 1?7表11，或匕-C6烧基，q - C6^芳基或芳基， R8表Η，或Cj - C6烧基， X 表0，S，（:（Z)2，N(Z)，nr8co 或conr8， Y 表CH2 4CH(Z)， Z表H烧基，芳基或(^_(]6烧芳基，及

Het表含至少一個N、0或S原子之4-，5_或6-員芳族或脂族 雜環基，或4 -，5 -，或6 -員芳族或脂族碳環基。 根據本發明之較佳化合物為那些式I者或其醫藥上可接 受之鹽，其中 心表11，OH，NH2，CN，N02，SH，鹵素，烷基或烷 氧基， R2表11，0H，鹵素，或q-Ce烷基， R3 表C00R7， 〜

1232105 丨五、發明說明（4) j R4表SH ’S-CO - Ci-C6烧基，S-C0 -烧芳基或S-C0-芳基， R5 表Η，OH，NH2 CN，N02，SH，鹵素，C6 烷基，或q-Q 烷氧基， R6 表11，OH，NH2 CM，N02，SH，鹵素，Q-Ce 烷基，或(：厂C6 ί烧氧基，

I R7表Η ’ C】-C6烧基，C! - C6烧芳基或芳基， X 表0，S，C(Z)2，N(Z)，C0NH 或NHC0， Y 表CH2 4CH(Z)， Z表H 烧基或烧芳基，及

Het表含至少1個N，0或S原子之4-，5 -或6-員芳族或脂族 雜環基，或4 -，5 -或6 -員芳族或脂族碳環基。 根據本發明更佳之化合物為那些式I者或其醫藥上可接 受之鹽，其中 心表}! ’OH ’NH2，鹵素，Ci-Ce烧基或氧基， R2表Η，0 Η，鹵素，或q - C6烧基， R3 表C00R7， 1?4表311，s-co-q-C6 烷基，S-C0-烷芳基或S-C0-芳基， R5表Η，OH，NH2，鹵素，C6烷基，或q-Q烷氧基， R6表Η，OH，NH2，鹵素，烷基，或Ci-q烷氧基， R7表Η ’ C〗-C6烧基，C〗-C6烧芳基或芳基’ X 表0，S，CH2 ， Y表CH2，及

Het表含至少一個N原子之4-，5 -或6-員芳族或脂族雜環 基’或4-，5 -或6-員芳族或脂援碳環基。

1232105 五、發明說明（5) 根據本發明更佳之化合物為那些式I者或其醫藥上可接 受之鹽，其中 心表Η，N H2，鹵素，或q - C6烧基， R2表Η或q - C6院基， R3 表C00R7， 1?4表811或8-〇0_〇1-〇6烧基， R5表11，NH2，鹵素，或q-Ce烷基， R6表11，NH2，鹵素，或q-Ce烷基， R7表Η或q - C6烧基， ❶ X 表CH2， Y表CH2，及

Het表含至少一個N原子之4-，5-或6-員芳族或脂族雜環 基，或4-，5 -或6 -員芳族或脂族碳環基。 根據本發明之最佳化合物為那些式I者或其醫藥上可接 受之鹽，其中 比表Η，N H2，鹵素，或q - C6院基， R2表Η或q - C6烧基， R3 表C00R7， C6烧基， 或匕-匕烷基 或q - C6烧基 R5表Η R6 表11 R7表Η X 表CH2 Y 表CH? R4 表SH，或S-CO-Cj-NH2 ，鹵素， NH2 ，鹵素， 或- C6烧基 及

第9頁 1232105 五、發明說明（6) H e t表D比咬基或哌咬基。 下面定義將應用於整個專利說明書中及申請專利範圍 中： 用詞，，q -C6烷基，，表直鏈或支鏈，取代或未取代之具1至6 個C原子之烷基。該烷基之實例，包栝而不限於甲基，乙 基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第二丁基，第三 丁基及直鏈與支鏈戊基及己基。 用詞” CrC6烷氧基π表〇-烷基，其中烷基如上所定義。

用詞含至少一個Ν、0或S原子之4-，5〜或員芳族或脂 族雜環基包括而不限於取代或未取代之一氮七圜、咲喃、 噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯啶、二氧戊圜、氧硫戊圜、氧 氮戊圜、卩弯峻、噻峻、咪唾、味。坐啉、。米σ坐咬、批0 坐、D比 唑啉、吡唑啶、異卩等唑、異噻唑、卩等二唑、咲咕、三唑、 噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、二噚烷、嗎啉、二噻烷、口萼 噻烷、噻嗎啉、嗒畊、嘧啶、吡畊、哌Π井、三哄、噻二 哄、二噻哄基’且將了解包括上述基之所有異構物。用詞 ，一氮七圜基•，例如包括2-與異構物，用詞，，吼咬基，，及” 哌啶基，，例如包括2-，3-及4-異構物。 基，環戊基，環己基，環丁 ' …一 烯基

取代或未取代笨基，環 — ^ ^ ^ 基環戊烯基，環己烯基，環戊二稀基，環己二 用詞丨’鹵素丨丨包括F、Cl、Br及I基。 又 一 不限2 :、基1係指取ί或ί取代之匕、芳煙，且包 、奈、萌、蒽、菲及家。

第10頁 1232105 五、發明說明（7) 用詞π經取代π係指如上所定義之q - c6烷基、q - c6烷芳基 或芳基由一個以上之烷基、烷氧基、鹵素、胺基、硫醇、 硝基、羥基、醯基或氰基取代。 縮寫

Ac=乙酸醋 · aq=水性 ΑΙΒΝ= α，α’ -偶氮異丁腈 Βη=节基 Bu= 丁基

Bz111苯醯基 ¥ DCC=二環己基碳化二亞胺 DI AD=偶氮二羧酸二異丙酯 DIPEA=二異丙基乙胺 DMAP = N，N-二曱胺基η比咬 DME = 1, 2-二甲氧基乙烷 DMF=二甲基甲醯胺 DMS0=二甲亞楓 EDC = l- (3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺

Et=乙基 n

EtOAc二乙酸乙酯 EtOH=乙醇 h =小時 H0Ac=乙酸 HOBtM-羥基苯並三唑 办

1232105 五、發明說明（8) HPLC二高效液相層析法 KHMDS=雙（三甲矽烷基）胺基化鉀 LDA =二異丙基胺基化經 Me=甲基

MeOH^甲醇 in i η =分 ΡΜΒ = 4-甲氧苄基 Ph二苯基 Pr二丙基

PyB0P=六氟磷酸（苯並三唑-1-基氧基）三吡咯啶基鱗 TEA=三乙胺 TFA =三氟乙酸 THF=四氫呋喃

Tos=甲苯—4-磺醯基 曰:對掌異構物之純對掌異構物、外消旋混合物及非對等 ί2f於本發明範圍内。亦應了解的是所有可能之非對 合物之本Γ月範圍内。亦包括於本發明者為式1化 物。 物，/、具弐I化合物之生物學機能，如前體藥 且：有範ί1:。合物可以天然或鹽形式製得 Ν、應〇二精::之r 的〜’當"Het代表含至少—彳

6—員芳戈月匕石山疒其”、，或6貝方或脂雜環基或4-，5〜 次月曰石反壤基”時，於HetX可能之取代基數目^

1232105 五、發明說明（9) 〜- =異。亦於本發明範圍内者為含選自圖1之{?1，1?5及1?6之定 義之多個取代基於Het上之式ί化合物。 製備 ° 本發明亦提供A-C之方法供製造通式I化合物。

方法A R4 ’ R5 及X為CH,

Rc 供製造通式I中心 及R2 為Η，R3 為C00R7 包括下列步驟： a )可將式I I化合物 ，Y及Het如上所定義 宁丨

II

R- Het-X-OH k 式中h，R5，R6及Het如對式I所定義及X為ch2，其為商業 可得或可使用已知技術而得，於標準條件下，使用適宜試 劑如PPh3/CBr4，TosCl / 吡啶或（CF3S02 )2 0/ΤΕΑ)可轉化成通 式I I I化合物，

III

R- Het-XL

6 I

Rc 式中L為適宜之游離基如C1、Br、I、三富利酸鹽或甲苯 磺醯基。 b )之後，可將通式I I I化合物與通式IV化合物反應 〇，

〇

IV

R〆 、R7

第13頁 1232105 五 發明說明（10) 式中I?2與R?如對式I所定義，其為商業可 術而得’於適宜驗如k2co3或_存在τ，ϋ用%知技 應得通式V化合物。 、松準條件下反

V C)之後，可將通式V化合物轉化成通式VI化合物

R个6 5—严卞

X

VI %7 下’於標準條件下處理。 化合物之製備可藉由以通式 藉由甲醛於適宜鹼如Et2NH存在 然而，若Y為CH(Z)則通式vi I 11之烧基化劑

條件下處理通式V I I 於適宜驗如LDA或NaH存在下，於伊、準 丨化合物 〜

第14頁 1232105

五、發明說明 (11)

III

R- Het-XL

6 I

Re 式中R2及心如對式I所定義，而得通式VI 11化合物

R

VIII ❿ 之後，通式VIII化合物可與適當之醛CHO(Z)(其中Z如對 式I所定義），於適宜驗如KOtBu，LDA或NaH存在下，於標 準條件下反應’得通式V I化合物。 d)通式VI化合物可再與通式IX化合物

IX

^SH R: 式中Rs為適宜保護基如Ac，Bz，PMB或Bn，單獨或於適宜 驗如NaOMe ’ ICO3或三乙胺存在下，或替代地於自由基引 發劑如A I BN存在下於標準條件下反應，得通式I化合物， 其中R! ’ R4 ’ I?5 ’ h ’ R7 ’ Y及H e t如對式I所定義，及為 Η，R3 為C00R7，及X 為CH2。

方法B 供製造具通式I之化合物，其中匕，R2，R4，r5，心，心 及Het如式I所定義，及Y為CH2，為C00R7，及x為〇，s，

第15頁 1232105 五、發明説明U2) eH2，NH或N(z)之方法B，包括下面步驟： a )將通式X化合物

X NH或 式中K，R5，R6及H e t如對式I所定義，及X為0 N (Z )，與通式x 1之烷基化劑， R，〇

XI ❿ 式中R2與心如對式I所定義及L為適宜之游離基，如C 1、

Br、I、三富利酸醋或甲苯磺酸醋基，於標準條件下，反 應使用適宜之試劑如NaH，Ag2C03或Bu4NHS04/Na0H，得通式 X I I化合物， R.

XII b)之後可將通式XI I化合物與C02於適宜鹼如LDA或KHMDS存 在下’於標準條件下反應，得通式XI I I化合物

第16頁 1232105 五、發明說明（13)

R

丨R2 R I 6et R—H—X

XI

(c)之後可將通式XI I I化合物與CICOOMe於鹼如三乙胺反 應，之後將形成之混合之酸酐，以適宜還原劑如NaBH4於 標準條件下還原，得通式XIV化合物 ❿

OH 0、

XIV (d)之後，可將通式XIV化合物與通式IX化合物

IX

/SH

式中R8為適宜保護基，如Ac或Bz，於適宜試劑如PPh3/DIAD 存在下，於標準條件下反應，得通式I化合物，其中比-R7 及Het如上所定義及Y為CH2與乂為0，S，CH2，NH或N(Z)。 方法C 供製造具通式I中心，R2，R4，R5，R6，R7，Y及Het如上 所定義及1?3為(：001?7與\為NHCO之方法C，包括下面步驟： a)可將通式XV化合物 i

第17頁 1232105 五、發明說明（14)

XV 式中R2，R7與Y如對式I所定義， 於適宜偶聯

與通式XVI中R】，Rs，Re及Het如式I中所定義 劑如PyBOP/DIPEA， I5

RjHetGOOH Xvj r6 DCC/HOBt或EDC/TEA/DMAP存在下，於標準條件下反痺，得 通式I中HI R5，R6，R7 &Het如上所定義，&為 C00R?，Y為CH2 為NHCO之化合物。 3 應為精於此道者所了解的是，於上述方法中，中間化合 物之官能基可能須以保護基保護。

要保護之官能基包括羥基、胺基、巯基及羧酸。供羥基 用之適宜保護基包括三烷矽烷基或二芳烷矽烷基（例如第 二丁基二甲石夕烧基，第三丁基二苯矽烷基或三甲矽烷 基）^四氫哌喃^及苄基。供胺基用之適宜保護基包括第 二丁氧魏基或〒氧羰基。供巯基用之適宜保護基包括 C0 - C"烧基’對曱氧苄基及三苯曱基。供羧酸用之適宜保 護基包括(^_6烷基或苄基酯。 保護基可依熟知於精於此道奢及如下文所述技術除去。

第18頁 ，其可在形成式I化合物 的。 之保護基；第2版， ey-Interscience 如王（W a n g )樹脂或2 -氯 然此等經保護之式I化 但其經腸外或經口投予 具藥理活性，此等衍生 式I化合物之前體藥物 多形物，無定形形式， 明範圍内。 少一種本發明化合物或 之醫藥組合物。 成供口、靜脈内、皮 皮、頰、直腸、腸外或 藥調配物含本發明化合 分混合。載劑可以固體 此等醫藥製劑為本發明 之量於製劑之0 · 1 - 9 5 % 1232105 五、發明說明（15) 某些經保護之式I化合物衍生物 之最後脫保護階段前製得，為新穎 保護基之使用述於有機化學合成 T.W. Greene & P. G. M. Wutz Wil (一1，。保護基亦可為聚合物樹脂 —本曱基氣樹脂。 亦為精於此道者所了解的是，雖 二物之衍生物可能不具藥理活性， ί於體内代謝形成本發明化合物， 因此可描述為，，前體藥物"。所有 包括於本發明範圍内。 4:解ΐΐί發明化合物之所有 醫藥調配⑯ “物皆於本發 =方面，本發明 含至 其可接受之鹽作為活性成分 二用途’本發明化合物調配 :仙：！、支氣管、鼻内、肺、經 物與-種以上之醫^配物。此醫 半固脾请樂上可接受之成 3體或液體稀釋劑 之另外目#。通常妯，襄升 **tb 0 吊地，活性化合物 曰月化合物之醫藥^調配物中 可將所選之化 於製備含本發

第19頁 1232105 五、發明說明（16) 合物與固體、粉末成分如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、 澱粉、支鏈澱粉、纖維素衍生物、明膠或另外之合宜成 分，以及崩散劑及潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、富馬酸 硬脂鈉及聚乙二醇蠟。再將混合物加工成顆粒或壓縮成錠 劑。 ， 可以含活性化合物或本發明之活性化合物、植物油、脂 肪或其他適宜供軟明膠膠囊用之媒劑之膠囊製備軟明膠膠 囊。硬明膠膠囊可含活性化合物之顆粒。硬明膠膠囊亦可 含活性化合物與固體粉末之成分如乳糖、蔗糖、山梨醇、 甘露醇、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、支鏈澱粉、纖維素衍生 ® 物或明膠。 直腸投藥用之劑量單位可以（i )含活性物質與中性脂基 劑混合物之栓劑形式（i i )含活性物質與植物油、石蝶油或 其他適宜明膠直腸膠囊用之媒劑混合之形式，（i i i )已準 備好之微灌腸劑形式；或（i v)臨用前再重新組成於適宜溶 媒中之乾的微灌腸調配物形式製備。 液體製劑可以糖漿或懸浮液製備例如含活性成分及其餘 包括例如糖或糖醇及乙醇、水、甘油、丙二醇及聚乙二醇 之混合物之溶液或懸浮液。若須要，此等液體製劑可含著 色劑、矯味劑、防腐劑、糖精及羧甲基纖維素或其他增稠 劑。液體製劑亦可以臨用前以適宜溶媒重新組成之乾粉形 式製備。 供腸外投藥之溶液可製備為本發明化合物於醫藥上可接 受之溶媒中之溶液。此等溶液亦^可含穩定化成分及/或緩

第20頁 1232105 五、發明說明（17) — -~~~-——_ 衝成为。供腸外投藥之溶液亦可制 組成之乾製劑。 门衣備為用則以適宜溶媒再 活性物質之典型之每日劑晉 種因素如各患者之個別需长、浐f:範圍内變〖，且依各 般，口服及腸外劑量於每天0 途徑及疾病而定。一 圍。 卜里於母天ο.1至1〇〇〇毫克活性物質之範 醫藥用途 本發明化合物為羧基肽酶U之 情形，投華德纟# # ％刖肢樂物之 八 交成此。因此，預期本發明化人物右用於i 中抑制羧基肽酶u為有利之愔汧.^ ^ ^ ^ 有用於/、 肖括之血拴％ A 0百利之清况，如於治療或預防哺乳類 匕括之士栓形成及血液與組織之高凝固性。 已知高凝固性可慕# 4 插塞病有關之情： 。與高凝固性與血栓— ..^ ^ 了袄的包括蛋白質c抗性及遺傳或後 :Ϊ:已:ΓΓ:、蛋白質c、蛋白質s及肝素輔因子11缺 循产i膿主性^ Γ姨固性及栓塞_插塞病有關之情況包括 J 克、循環之抗磷脂質抗體、高半胱胺酸、 、 】板減少症及纖維蛋白溶解之缺點。本發明 ，口物：=才日不於此等情況之治療及/或預防性處理，本 毛月化口另外指不於不須要之過量之pr〇CPU/CPU之情況 之治療。 可提之特疋之疾病狀態包括治療及/或預防性處理靜脈 血^形成及肺插基’動脈血栓形成（例如於心肌梗塞，不 ^ ^症基於血栓形成之中風及周圍動脈血栓形 成）及通常於動脈顫動當中得自心房或於穿壁之心肌梗塞

第21頁 1232105 五、發明說明（18) — 〜 後之左心室之全身性插塞。 而且，本發明化合物預期於血栓溶解經皮之内腔之血总 造形術及冠狀旁管手術後之再阻塞及再狹窄（亦即血检/ 成）之預防；顯微手術及一般之血管手術後之再度血=^ 成之預防上具有用途。 王^ 另外之適應症包括治療及/或預防性處理由細菌引起之 散佈性血管内凝血，多發性外份、中毒或任何其他機制t， 當血管與體内之外來表面接觸時，如血管接枝 # 植模、血管插管、機械與生物之彌補術之閥或任何其他醫 學裝置時之纖維蛋白溶解處理，及當血液與體外之醫學带 置接觸’如使用心肺機之心血管手術或於血液透析時之^ 維蛋白溶解處理。 &本發明化合物亦可與任何具不同作用機制之抗血栓劑如 抗血小板劑乙醯水楊酸替克羅匹啶（ticl〇pidine)、克"羅 四多革雷（clopidogrel)、前列凝素受體及/或合成酶抑制 劑、血纖維蛋白原受體拮抗劑、前列環素模凝劑及磷酸二 嗤酶抑制劑及ADP_受體（P2T)拮抗劑及凝血酶抑制劑混合~ 及/或一起投藥。 本發明化合物可另外與血栓溶解劑如組織血纖維蛋白溶 酶原活化劑（天然、重組體或經修飾）、鏈激酶、脲激酶、 前體尿激酶、菌香醯化之血纖維蛋白溶酶原〜鏈激酶活化 劑複合體（APSAC)、動物唾液腺血纖維蛋白溶酶原活化劑 之類混合及/或一起投予’治療栓塞病，尤其是心肌梗塞 及中風。 一

第22頁 1232105 五、發明說明（19) 活體外實驗 本發明化合物之抑制作用使用述於：Dirk Hendriks, Simon Scharpe and Marc van Sande， Clinical Chemistry，31，1936-1939 (1985);及 Wei Wang, Dirk F. Hendriks, Simon S. Scharpe, The Journal of Biological Chemistry, 269，1 59 37- 1 5944 ( 1 994 )評 估。 實例 一般實驗方法

質譜之記錄係於裝有電子喷霧界面之Finnigan MAT TSQ 70 0三重四極質譜儀（FAB-MS)及裝有電子喷霧界面之VG Platform II 質譜儀（LC-MS) σ1Η NMR 及 13C NMR 測定係於 Varian UNITY plus 400，500及600光譜儀上為之，分別 於40 0，5 0 0及6 0 0 MHz之1Η頻率操作。化學位移以ppm表 示，以溶媒為内標準。有機抽提物使用MgS04或Na2S04為乾 燥劑乾燥。層析法分離使用Merck石夕膠60(0.063- 0.200毫 米）為之。HPLC分離係於HIGHCROM KR100-10C8管柱上為 之0 實例1 2 -巯曱基-3 -哌啶-4 -基-丙酸 (a)3-哌啶-4-基-丙酸 將3 - π比咬-4-基-丙稀酸（4.20克，28.0毫莫耳）於水（5〇 毫升）及氨（水性，25%，4毫升）於60巴之高壓不銹鋼壓熱 器中於釕（5°/◦，於氧化鋁上，43$毫克）存在下氫化。當氫

第23頁

1232105 五、發明說明（20) 壓維持一定（3天）時，自反應混合物藉由過濾除去觸媒。 觸媒以乙醇及水洗，於旋轉蒸發器上自溶液除去乙醇，水 溶液冷；東乾燥得3 -哌啶—4-基丙酸（4. 30克，1 00%)。 基：)二哌啶-1-羧酸第三丁酯 μ將3 -哌啶-4-基-丙酸（4· 79克，30· 5毫莫耳）、二碳酸二 ^ 三丁醋（6.98 克，32.0 毫莫耳）及 NaHC03 ( 2.69 克，32.0 宅$耳）於THF/水（1 : 1，50毫升）中之溶液於室溫下攪拌22 小時加另外部分之二碳酸二第三丁酯（2 · 〇 〇克，9 ·】〇毫莫 耳）與觸媒量之DMAP，所得混合物攪拌另4天。減壓下除去 THF，水相以ch2C12抽提。水相再以iM HC1酸化至pn 2，以 CHJ丨2抽酸性液。合併之有機抽提物以鹽水洗，乾燥並真 空濃縮得4-(2-羧乙基）哌啶-丨-羧酸第三丁酯為白色體 (6· 36 克，81%)。 (c )生二(3一卞甲硫基-2 -羧-丙基）-脈啶一 1-羧酸箆三丁啤 將8111^(1.6%，15.3毫升，24.4毫莫耳）於—78。(：、^下 加至二異丙胺（3·43毫升，24.4毫莫耳）於THF(3毫升）中之 溶液。幾分後，令溶液於15分内溫至室溫。所得LDA溶液 慢慢加至4-(2-羧-乙基）-哌啶-1—羧酸第三丁酯（3 〇7克， Π.9毫莫耳）於THF(7毫升）中之—78t;溶液。所得溶液於 -78°C攪拌10分。於其時加THF(20毫升）以溶解已固化之吟 離子。將二陰離子冷卻至-78。(：，加溴甲基硫苄醚（2 72 κ 克，12.5毫莫耳）於THF(3毫升）中之溶液，溶液於_78。〇斤 拌30分，於〇。(：下30分，再令溫至室溫並攪拌過夜。反應見 混合物以1M HC1酸化，以EtOAc稀釋，有機相以水洗並^

1232105 五、發明說明（21) -- ^。粗產物以快速層析法（MeOH/CHCh，1 : 9)純化得4 —(3 — 苄甲硫基―2 —羧〜丙基）-哌啶-1-羧酸第三丁酯為淡黃色油 (3.12 克，66%)。 、 (dd二竣丙基）—哌啶―丨―羧酸第三 於5分内將鈉金屬（513毫克，22· 5毫莫耳）分成部分地於 Ar下加至4-(3-苄甲硫基—2-羧—丙基）_哌啶_丨—羧酸第三丁 S旨（〇· 9克’ 2· 29毫莫耳）於THF(45毫升）及液體氨（5〇毫升） 中之—60 容液。攪拌15分後，分成部分地加氯化銨（1. 7 克’ 3 1 · 5宅莫耳）。除去冷卻浴，使用Ar氣流蒸發氨，加 〇· 5 M NayH ’混合物以庚烷洗，水相以2M HC1酸化並以 CHJl2抽提。有機相以鹽水洗，乾燥並減壓濃縮得卜（2一羧 基-3 -威-丙基）-哌啶—丨―羧酸第三丁酯（〇·7克，1〇〇%)。 (e)2-_i_甲基啶-4—基—丙酴 於4 (2 -羧基-3 -魏-丙基）—哌咬—I —羧酸第三丁酯（〇.7 克’ 2· 29毫莫耳）於⑶/^⑼毫升）中之溶液，於Ar下加三 乙石夕烧（731微升’4.58毫莫耳）接著加TFA(4毫升）。反應 混合物攪拌60分，再減壓濃縮。以HpLC(1()—3〇%乙腈， 0.1% TFA(於水中））純化，得標題化合物為TFa鹽（447毫 克，61%)。 ^ NMR (400 MHz, D20)： (5 1. 34-1. 5 0 (m, 2H), 1.54-1.76 (m，3H)，1.90 -1.99 (m，1H), 2.〇 — 2.1(m，1H), 2·9-3·05(m, 5H), 3.38-3.48(m， 2H)。 MS ⑴ 204 (M + 1)。 實例2 、

第25頁 1232105 五、發明說明（22) 3-(1 -乙醯基一哌咬-4 一基）一2 -魏甲基一丙笔 將2 -巯甲基-3 -哌啶-4 -基-丙酸TFA鹽（〇·ι克，〇.32一 耳）於乙酸酐（2毫升）中之溶液，於Ar下攪拌過夜再滅^莫 縮。以HPLC(10 — 50%乙腈，〇· 1% TFA(於水中））純化〜壓濃 題化合物（63毫克，80%)。 ~襟 NMR ( 5 0 0 MHz, CD3OD): (Π·0-1·22(ιη，2H)，1·46 1.55(m, 1Η), 1·55-1.66(m， 2Η)， 1·67-1.79(m，⑴ 1.8卜1.92(m， 1H)， 2.08(s， 3H)， 2·55-2.73(m， 4H)’ 3·03-3.12(m， 1H)， 3·85-3·94(m， 1H)， 4·45一4· 53(m’ 1H) 。 m， MS(+)246(M+1)。 實例3 3 -M基-5-曱基-2-呢咬-4一基甲基一己酸 (a) 4-羥甲基-哌啶-1-羧酸第三丁酯 於4-（羥甲基）哌啶（5·〇〇克，43.41毫莫耳THF/H2〇 (1:1 ’ 120¾升）之溶液加二碳酸二第三丁 g旨（g· 47克， 43· 41毫莫耳）。反應混合物室溫下攪拌16小時。反應混合 物倒入札0( 50 0毫升）中，以乙酸乙酯（3 χ 25〇毫升）抽提。 有機層合併並以水洗。有機層於N^SO4上乾燥，（過濾再減 壓濃縮得4 -羥甲基哌啶-1—羧酸第三丁酯（9· 〇ι克，96%)。 (b) 4 -溴曱基-嚒淀-1 -游酸第三丁酯 於4-羥甲基-哌啶-1-羧酸第三丁酯（8· 75克，4〇· 64毫莫 耳）於乙鱗（ 20 0毫升）中之溶液於〇、&下加三苯膦 (21.32 克，81.28 毫莫耳）及 cBr4n( 26 · 96 克，81·28 毫莫

1232105 五、發明說明（23) 耳）。令混合物溫至室溫並於％下授拌4 8小時。反應混合 物經由寅式鹽濾墊過濾，有機濾液以5% NaS2〇3、水、鹽水 洗再乾燥。過濾混合物並減Μ濃縮。粗產物以管柱層析法 (乙酸乙酯/己烷，1 : 9)純化得4-溴甲基-哌啶-1-緩酸第三 丁酯（8· 26 克，73%)。 (c)k[2-第三丁i雜基(二乙氧-磷醯某）-乙某卜腑^ 二1 -羧酸第三丁酷 將二乙膦酸基乙酸第三丁酯（75.0克，297.32毫莫耳）於 0°C、Ν2 下滴至 NaH(8.〇3 克，334.58 毫莫耳）於 DMF( 450 毫

升）中之懸浮液。混合物於0 t：攪拌0· 5小時及室溫下〇· 5小 時。將4-溴曱基-哌啶-1-羧酸第三丁酯（20.68克，74.34 宅莫耳）（於DMF ( 5 0毫升）中）滴加至反應混合物，反應物加 熱至60 C並攪拌1 6小時。反應物冷卻至室溫，倒入ίο中 再以乙酸乙酯抽提。合併有機層，以水洗。有機層乾燥， 過濾並減壓濃縮。粗產物以管柱層析法（乙酸乙酯/己烷， 3·7)純化得4-[2-第三丁氧羰基—2—(二乙氧—磷醯基）_乙 哌啶-1 -羧酸第三丁酯及未反應之二乙基膦酸基乙酸

丁 8曰產物藉由為47%純度。產生再以真空蒸餘 、、屯化得77%純度。此混合物繼續下一反應。 (二三丁羞基-己-2-嬌某哌啶-1-羧酴 將4 [2-第二丁氧羰基-2 —(二乙氧_磷醯基）_乙基]—哌啶 :鲮酸第三丁酯（8·丨克）於2〇毫升DME中於〇 t、N2下滴加 aH(1·04克’43·13毫莫耳）^)ME(20毫升）中之懸浮

1232105 五、發明說明（24) 液。混合物攪拌0· 75小時，再將異戊醛（7· 76克，9〇· i毫 莫耳）滴加至混合物。令混合物溫至室溫並攪拌48小時。 混合物以醚稀釋並以水洗。乾燥有機層，過濾、減壓濃縮 得9· 4克黃色油、對兩反應之粗產物以管柱層析法（乙酸乙 酯/己烷，1:50)純化得4-(2~第三丁氧羰基—5—甲基—己-2一 烯基）-哌啶-卜羧酸第三丁酯d.53克，24%)。 (e)4iH-第三丁氧織-甲氧苄甲^芏、_5一曱基一己 基]-脈咬-1 -羧酸第三丁酯

將4-(2_第三丁氧羰基-5—甲基—己—2—烯基）_哌啶—丨—羧 酸第三丁酯（2.0克，5· 24毫莫耳）於DMF(5毫升）中之溶 液，於N2下加至K2c〇3(〇· 54克，3· 93毫莫耳）及4一曱氧基一 «-甲苯硫醇（1.17克，1〇.48毫莫耳）於1)]〇(5〇毫升）中之 混合物。混合物迴流5小時，令冷卻至室溫。反應混合物 倒入Η,Ο中再以乙酸乙酯抽提。合併有機層，以水洗。乾 ，有機層、過濾及減壓濃縮得3· 76克/粗物質。粗產物以 管柱層析法（乙酸乙酯/己烷，1:1〇)純化得4 -丁氧 幾基-3-（4-甲氧节甲硫基）- 5一甲基-己基卜哌啶+羧酸第 三丁酯（1· 77 克，63%)。

(f)iz巯基-5-甲基-2 -哌^甲基— 將1〇(2.6毫升）及1!^(26毫升）之混合物冷；東再令於1^ 溫至室溫。加4 - [2-第三丁氧羰基一 3一（4—甲氧苄甲硫 基）-5-甲基-己基]-哌啶-1—綾酸第三丁酯（2·62克，4·8! =耳），混合物迴流16小時。令混合物冷卻至室溫及^ 壓濃縮。粗產物以逆相管柱層祈法（Me〇H/H2〇，3:2)純化

1232105 五、發明說明（25) --- 得標題化合物為TFA鹽（0.40克，22%)。 ]H NMR ( 3 00 MHz)(CD3OD) 88(d, ), 0.94(d,), 1.43 (m)，1.70(br)，1.94(m)，2.48(m), 2.90(m)，2 99 (br )，3· 34(m)。 MS(+)26G·2(M-TFA)。 實例4 3-魏基-4-苯基-2 -脈唆-4-基甲基-丁酴 (a)1-(2-第三丁氧羰基-4-笨基-丁-哌咬-卜雜酿 第三丁酯 將4-[2-第三丁氧裁基-2-(二乙氧-碟醢基）—乙基]—卩底咬 -1-羧酸第三丁酯（3·〇克）於DME(8毫升）中之溶液於〇 〇c、 %下滴加至NaH(0· 26克，10.51毫莫耳）於DME(8毫升）中之 溶液。混合物攪拌〇·乃小時。將苯基乙醛（5· 26克，43. 81 毫莫耳）於0 °C下滴加至混合物。令混合物溫至室溫並授拌 1 6小時。混合物以醚稀釋並以水洗。將有機層乾燥，過 濾，及減壓濃縮得8· 6克黃色油。對兩反應之粗產物以管 柱層析法（乙酸乙酯/己烷，1 : 50 —1 : 1〇)純化得4-(2-第三 丁氧羰基-4 -苯基_丁-2 —烯基）_哌啶-1-羧酸第三丁酯 (1· 32 克，62% 產率）。 (b)4-「2-第三丁氧曱氣苄甲疏基）-4-笨某-丁 基]-卩肢咬~~1-藉酸第二丁醋 4 -（2-第三丁氧羰基-4 —苯基-丁-2 -烯基）-哌啶-1-羧酸 第三丁酯（0.8克，I·93毫莫耳）、於DMF(10毫升）中於Ν2下加 至K2C03 (0.20克，1.44¾莫耳）及^4 -甲氧基-α -曱苯硫醇

第29頁 1232105 五、發明說明（26) (0.54¾升’ 3.85¾莫耳）於DMF(10毫升）中之懸浮液。混 合物加熱至7 5 C歷2 4小時，令冷卻至室溫。反應混合物再 倒入40中，以乙酸乙醋抽提。合併有機層，以水洗。乾 燥有機層’過遽及減壓濃縮得1 · 8克粗物質^粗產物以管 柱層析法（乙酸乙酯/己烷，1 ·· 1 〇 )純化得4 — [ 2 _第三丁氧羰 基-3-(4-甲氧τ甲硫基）-4-笨基-丁基卜哌啶_丨_羧酸第三 丁酯（0 · 5 5 克，5 0 % )。 (c)上：難基-4-苯基-2-嚒咬二基曱基一丁醅 將H2〇(〇.65毫升）及TFAU.5毫升）之混合物冷 令 於％下溫至室溫。加4-[2-第三丁氧羰基_3_(4_ 1 : 1 硫基）-4-苯基-丁基]-哌啶-丨―羧酸第三丁酯（〇 π 1.14毫莫耳），混合物迴流16小時。令混合物冷卻至室溫 亚減壓濃縮。粗產物藉逆相管柱層析法（Me〇H/ 純化得標題化合物為TFA鹽（0.27克，58%) ^ 2U 1H NMR (3〇° MHz)(DMSO)^1>22(in)5 149(m) ㈣，2.21(d，），2.98⑷，7 25 (m， ’ .6 8· 57(br)，12· 59(br)。 · “(br)， MS⑴294·3(M-丁FA)。 實例5 〇 2-(_2-胺基-DU-4-基曱__皴基丙酿 啶 _2-基 t乙醯胺 將2-胺基-4-甲基〇比咬（99〇克，915毫莫 (250毫升）中溫至7代歷2小時。混合物冷卻^乙酸酐 醚U〇〇毫升產物結晶為自色對狀晶體。過據及皿再*加乙

1232105 五、發明說明（27) 燥得N-(4-甲基-吡啶-2 -基）-乙醯胺（130克，95%)。 (b)2-乙醯胺基-異煙酸 將N-(4-曱基-吡啶-2 -基）-乙醯胺（40.0克，0.26莫耳） 及水（40 0毫升）之混合物於90 °C加熱至溶液為均一。分成 小部分地小心加Κ Μ η 04 ( 1 0 0克，0 · 6 2莫耳）並於2小時内劇 产 烈機械攪拌。反應混合物維持於90 -95 °C另3小時，再趁熱 經由寅式鹽過濾。濾液濃縮至約100毫升，加濃HC1調pH至 約4。反應瓶於冰浴中冷卻，濾下白色固體。晶體以冷水 及CHCI3洗，真空乾燥得2-乙醯胺基異煙酸（12.0克， 25%)。 如 (c ) -異煙酸乙酯 將2-乙醯胺基異煙酸（1〇· 8克，6〇· 〇毫莫耳）懸浮於乙醇 (J150毫升）加叩3叩1：2(22毫升，138毫莫耳）。混合物迴流過 夜:冷卻至室溫後加10% NaHCO3 ( 2 5 0毫升）。產物以CHC13 =提 β併之有機抽提物以水洗，乾燥。過濾及濃縮得2 一 胺基-異煙酸乙酯（7· 46克，79%)為淡黃晶體。 丁氧羰基）胺基卜異煙酸乙酯 古於2—胺基-異煙酸乙酯（5· 00克，30毫莫耳）於t-BuOH(45 笔升）及丙酮（15毫升）中之溶液加DMAP(50毫克，〇· 41毫莫n 耳）及二碳酸二第三丁酯（16·4克，75.0毫莫耳）。反應物 於室溫播挫讲一 " 许過仪，加己烷（60毫升）。反應混合物於冰箱冷 部1時’過遽得2-[Ν，Ν-雙（第三丁氧羰基）胺基]-異煙酸 乙醋（8.71 克，79%)。 突—2 —基）胺某邛酸第三丁酷

第31頁 1232105 五、發明說明（28) - - ^ 將2__[Ν，_^雙（第三丁氧羰基）胺基卜異煙酸乙酯（35. 0 克’95·5：δ莫耳）於丁 HF(350毫升）中之溶液，以LiAlH4 (7· 25克’ 191毫莫耳）處理並於乂下迴流1小時。反應混合 物小心倒於碎冰上，產物uCHCl3&CHCl3:Me〇丨1(9:1)抽提 數次。乾燥合併之有機抽提物，過濾及減壓濃縮得（4 -羥 甲基唯咬-2 -基）-胺基甲酸第三丁酯（18· 5克，86%)為淡黃 色固體。 (f ) (4二^臭甲基—哦基）-胺某甲酸第三丁酯 將（4 -羥甲基-吡啶—2-基）一胺基甲酸第三丁酯（8〇()克， 35· 6宅莫耳）溶於CH2C12(150毫升）並於N2下以pph3(l 1. 2 克，4 2 · 8毫莫耳）處理。反應瓶於冰浴中冷卻，再分成小 部分地加CBrJ 14· 2克，42· 8毫莫耳）。30分後除去冰浴， 反應混合物>於室溫下攪拌過夜。反應混合物減壓下濃縮， 加乙腈（5 0毫升）。將反應瓶置於冰箱中3小時，過濾沈澱 物，以冷乙腈洗。白色固體真空乾燥得（4—溴甲基—吡啶 - 2-基）-胺基甲酸第三丁酯（8·38克，82%)。 (g)k_(—2-第三工氧一二4^2^丙二酸二乙酯 於NaH(80%，0·17克，4.00毫莫耳）於THF(5毫升）中之溶 液，於0 t，Ar下加丙二酸二乙酯（〇· 64克，4· 〇〇毫莫 耳）。混合物攪拌15分後，將混合物加至㈠―溴曱基-吡啶 -2 -基）-胺基甲酸第三丁酯（ι·〇〇克，3·48毫莫耳）於 THFO0毫升）中之迴流混合物，混合物迴流2小時。混合物 減壓濃縮，殘留物於水與氣仿間分配。有_ W及鹽水 洗’乾燦。過濾及蒸發溶媒後，-粗產物藉快速層析法

1232105 五、發明說明（29) (仏6〇11/(：112(：12，1:100)純化，得2-(2-第三丁氧羰胺基-吼 啶-4-基甲基）-丙二酸二乙酯（〇· 8〇克，55%)。 (h)L：(2-第三二r氧毅j安基二吡啶一4—篡甲篡丙二酸一 Λ酷 將於ΚΟΗ(0·19克，3.43毫莫耳）於乙醇（5毫升）中之溶 液’加至2-(2-第三丁氧羰胺基—吡啶_4-基甲基）—丙二酸 二乙酯（1.20克，3.27毫莫耳）於乙醇（5毫升）及ch2C12 (5毫 升）中之0 °C溶液。混合物於室溫攪拌丨8小時。混合物減壓 濃縮’加水至殘留物。水層以乙醚洗，以1M HC1酸化至pH 4 \以ClCls抽提。有機層以水、鹽水洗，乾燥。過濾及真 空瘵發後’粗產物以快速層析法（(：1〇11/(：112(：12，；1:2〇)純 化知2 (2第二丁氧幾胺基—口比嗓—基甲基）一丙二酸一乙 醋（0.90 克，81%)。 (1 )k(2—第二基-吡啶-4-某甲某）-丙烯酸乙酯 將一乙胺（〇·26克，2·67毫莫耳）於CH2C12(4毫升）中之溶 液加至2 (2-第二丁氧羰胺基_吡啶_4 —基甲基）_丙二酸—乙 .90克，。2.66毫莫耳）及37%曱醛水溶液（〇·24克，3〇〇 笔莫耳）之0 C混合物。混合物於室溫攪拌5小_，混合物 倒於冰水上並以chal抽提。有機層以5% NaHC〇3洗並乾 9^9粗/-物?速層析法（1%甲醇，於CH2C12中）純化得 . 一丁氧羰胺基—吡啶—4 -基甲基）-丙烯酸乙酯（0·58 克，71%)。 (j ) 2-乙酿甲硫甲其# 一 ^ :· ~第二丁氫韃脸基-吡啶-4-基 丙酸乙醋 等（2第一丁氧羰胺基_D比咬一 4 -基曱基）一丙烯酸乙酯（

1232105

〇·48克，。1. 57毫莫耳）及三乙胺（〇. 17克，丨.64苴 ，液士於0:〒：N2下加至硫乙酸(3毫升），混合物於室溫， 小纷。混合物倒於冰水上再以n

NaHc〇3(水性）洗，乾燥。粗產物以快速層析法W Me〇H，於叫“中〉純化得2一乙醯甲硫甲基_ (2: 幾胺基-Π比啶-4_基卜丙酸乙醋（〇.6〇克，1〇〇%)。第二丁軋 將TFA(。· 5 毫^^第一 丁氧幾胺基-η比唆-4_基）-丙酸乙醋（5〇毫克，〇13毫莫弟耳 1 於CH2C12中之溶液。溶液攪拌60分，減壓濃縮得粗2-乙醯 曱硫曱基-3 -（2 -胺基- π比嘴-4-基）-丙酸乙酯（52毫克， 100%)。 H NMR(500 MHz, CD3OD3): (J1.15(t, 3H), 2.32(s, 3H) 2.73-2.83(m，2H),2.86-2.93(m，lH)，3.〇l-3e〇7(dd 1 H)，3· 1 2 - 3· 1 8(dd，1H )，4· 03-4· 1 2(m，2H) 6 39 (ς 1H), 6.43(d, 1H), 7.77(d, 1H) 〇 (1 )k( 2-胺基-吡啶-4-基曱基）-3-鲸基丙酴 將2-乙醯甲硫甲基-3-（2 -胺基- π比唆-4 -基）一丙酸乙g旨 (52毫克’ 〇· 13毫莫耳）於Ar下溶於濃HC1(2毫升）。溶液加 熱至迴流1小時。減壓濃縮得標題化合物為鹽酸鹽（3 2毫 克，100%)。 ]H NMR( 50 0 MHz, CD30D) : 52. 70(bs, 2H), 2.85-3.0(m 3H)，6.76(bs，1H)，6.81(bs，1H)，7.67(bs，1H)。 MS(+)213(M+1) 。 t

1232105 五、發明說明（31) 實例6 3 -（6-胺某一_淀一 3-基）一 2 -魏甲基一丙酸 胺某-煙酸乙醋 將2 -胺基-5 -吡啶羧酸（25· 0克，1 81毫莫耳）懸浮於乙醇 (190毫升），力口S0C12( 15毫升，2 0 6毫莫耳）。混合物迴流 10小時再加S0C12(16毫升）。迴流（及每天再加s〇ci2(l〇毫 升））3天後，反應混合物冷卻至室溫，加乙醚。於_ 2 〇 t 2 4小時後，過濾混合物。將粗鹽溶於甲醇（2丨4毫升），加 NaOH( 40· 0克，23.5毫莫耳）於甲醇（90毫升）中之溶液。反 應混合物攪拌1小時再加THF( 270毫升）。經由二氧化矽濾 墊（THF/MeOH)過濾反應混合物，減壓濃縮得6-胺基_煙酸 乙酯（36· 2 克，97%)。 (b ) P ~~第二丁乳幾胺基-煙酸乙酷 於6-胺基-煙酸乙酯（36. 〇克，21 7. 〇毫莫耳）於t Bu〇H ( 308 ,升）及丙酮（1〇3毫升）中之溶液加DMAp(〇 53克， 4.34笔莫耳）及二碳酸二第三丁酯（72.〇克，33〇毫 ，應二室溫搜拌10小時，接著再加二破酸二第三丁、醋 .虛：曰人礼於至溫下攪拌1 〇小時後，加己烷（4 7 0毫升）。 反應化a物冷卻至__ p η 〇广〇 * 士 ch2c12(3:1)洗並真C歷i小1並過遽、。壚液以己院/ (40. 5克，7〇%)。 知传6_第三丁氧羰胺基-煙酸乙酿 THF(20毫升）中之^ 酸乙酯（3. 50克，13. 1毫莫耳）； 復样>谷液於〜下2小時内加1^人1114(0.91

第35頁 !2321〇5 五 '發明說明（32) ^，24.0毫莫耳）於THF(20毫升）中。反應混合物攪拌6小 曲再小心加NH4C 1 (飽和）至中性溶液。過濾混合物，減壓 =縮得（5_羥曱基-Π比啶一 2_基）_胺基甲酸第三丁醋 克，68%) 。 ·

酸第7於室溫下加至（卜經甲基—哏咬—2—基）一胺基甲 科、-7 =*.〇〇克’31.2毫莫耳）之(：112(： 12 ( 2 0 0毫升）中之 古 毫莫耳）及CBr4(17.0克， 升），混合物冷部H時c接/2=溶媒。加乙腈（20 0毫

基)-胺基甲酸第腈(丁2: I升)洗’得(5-漠甲基-D比咬I (e)2_(6_ 第三 $:工醋(5.96 克，67%)。 於 基卜邕士酸二乙唣 溶液，於(rc下/16·3宅莫耳，80%)於THF(15毫升）中之 混合物搜拌15八丙二酸二乙醋（2.61克，16.3毫莫耳）。 甲酸第三丁酯^ Qn ±滴加至（5_溴甲基一吼啶-2_基）-胺基 迴流混合物，所j克，13.6毫莫耳）於THF(25毫升）中之 快速層析法（甲醇迴流15分。蒸發溶媒後，粗產物以 第三丁氧羰 Cc“，1:100 一2.5:1〇〇)純化得2-(6_ 克，44%)。 土吡啶一 3-基甲基）-丙二酸二乙酯（2· 18 (f ) 2 -（ 6二第 j 丁知 於^甲基）-丙二酸二乙酯 於〇 t:下加至2二，6.5一4毫莫耳）於乙醇（5毫升）中之溶液， 、 第三丁氧羰矿基-吡啶-3 -基甲基）-丙二

第36頁 l232l〇5 五、發明說明（33) 酸 一 (一^乙酯（2·18克，5·95毫莫耳）於乙醇（25毫升）及CH2C12 %)中之溶液。混合物於室溫攪拌1 8小時。混合物減 /辰縮’殘留物溶於水中。水層以醚洗，以丨M HC丨酸化至 p 4 ’以cH/i2抽提。有機層以水、鹽水洗，乾燥。過濾 減壓濃縮後，粗產物以快速層析法（甲醇/CH2C12，i :2〇) 砘化得2-(6-第三丁氧羰胺基〜吡啶_3_基甲基）_丙二酸一 乙酯（1 · 0 0 克，5 0 %)。 安基-d比变二3一基曱基）一丙稀酸乙！ 毫一於=(_^29克’ 3. GG毫莫耳）、水（2毫升）及CH2C12(2 =升）於0 C下加至2-(6_第三丁氧羰基_吡咬_3_基甲基）_ q 乙6曰（1.〇()克，2.96毫莫耳）及曱醛（0.25克， 於、士 ^莫耳）、之3 7%水溶液。混合物於室溫攪拌1 6小時再倒 7上，以CH2Cl2抽提。有機層以5%NaHC03洗，乾燥。 慮及，壓^缩得2_(6_第三T氧幾胺基_ ^比咬_3_基甲基） 丙稀自夂乙S旨（〇·75克，83%)。 (h) 2 -乙酿甲疏曱某^一 3 — 贷一 丙酸乙酯 rn 1第二工氧幾胺基一吼咬一3-基甲基)-丙稀酸乙s旨 η。广*夺拉7ί耳）及二胺（〇· 17克，丨· 64毫莫耳）於 〇 C加至硫乙酸（3臺斗、。、曰人^ Α I笔升）^轧合物於室溫攪拌6小時。混合 物倒於冰水上，以f Η Γ 1 4丄λ日 tl Μ ^ ^ LH2C12抽k。有機相以飽和NaHC〇3洗， 乾燥。粗產物以快读、jg Μ、、土 π Λ 沢逑層析法（Me〇H/CH2Cl2，2.5:100)純 化，付2 -乙醯甲硫曱美—q r 一 瓜T暴3一（6一第二丁氧羰胺基-吡啶-3- 基）-丙酉夂乙酯（0.36克，61%)。- 基-吡啶-3 -1

第37頁 1232105 五、發明說明（34) (i) 2-乙醯甲硫曱基-3-(6 -胺基-吡啶-3 -基）-丙酸乙醋 將TFA(0. 5毫升）於Ar下力口至2-乙醯甲硫甲基一3 -（6—第三 丁氧魏胺基-吼咬_3 -基）*丙酸乙Sl(100宅克’ 0.26宅莫 耳）於CH2C12 (2毫升）中之溶液。溶液攪拌60分再減壓濃縮 得粗2-乙醯甲硫甲基-3-(6 -胺基-吡啶-3 -基）-丙酸乙酯 (1 0 4 毫克，1 0 0 %)。 ]H NMR ( 5 0 0 MHz, CD3OD) : 5 1. 21 (t, 3H), 2. 33(s, 3H), 2.78-2.97(m, 3H), 3.05-3.13(m, 1H), 3.14-3.21(m, 1H), 4.08-4.15(m, 2H), 6.99(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7· 85(d, 1H)。 (i)3 —(6 —胺基_ 口比咬—3-基）一2-魏曱基—丙酸 將2-乙醯甲硫曱基-3-(6-第三丁氧羰胺基-吡啶-3 -基）-丙酸乙酯（38毫克，0.096毫莫耳）於Ar下溶於濃HC1 (2· 0毫 升）。溶液於室溫攪拌1小時再加熱至迴流1小時。減壓濃 縮得標題化合物（2 5. 7毫克，1 0 0 % )為鹽酸鹽。 NMR ( 5 0 0 MHz, CD3OD) : 5 2. 74-2. 78 (m, 2H), 2. 84- 2.94(m, 3H), 7.02(d, 1H), 7.72(s, 1H), 7.89(d, 1H) ° MS(+)213(M+1)。 實例7 3_(6 —胺基—口比咬一 3-基）一 曱基一 2-甲基一丙西变 (a)2-(6-第三丁氧羰胺基-吡啶-3 -基曱基）-2-曱基-丙二 酸第三丁酯乙酯 , 將曱基丙二酸第三丁基乙酯7毫克，2.26毫莫耳）於

第38頁 1232105 五、發明說明（35) DMF(4毫升）中之溶液，滴加至NaH(90毫克，2. 26毫莫耳， 60%於油中）於DMF (4毫升）中之懸浮液。反應混合物攙掉2〇 分。加（5 -溴曱基-吡啶-2 -基）-胺基曱酸第三丁酯（5〇〇毫 克，1· 74毫莫耳）於DMF( 2· 5毫升）中之溶液，反應物攪拌 70分。加EtOAc，混合物以水及鹽水洗，乾燥、減壓濃 縮。層析法（庚烷/EtOAc，3:1—1:3)得2-(6 -第三丁氧缓 胺基-吡啶-3 -基甲基）-2-甲基丙二酸第三丁酯乙酯（437毫 克，6 1 %產率）。 (b) 名一（6-第二丁氣魏胺基—π比咬一3 -基甲基）~~2-甲基-丙士 酸-單一第三丁酯 將1M NaOH(2毫升）加至2-(6-第三丁氧羰胺基-吡啶-3〜 基甲基）-2-甲基丙二酸第三丁酯乙酯（0.42克，1.03毫莫 耳）於THF/EtOH(4毫升，1 : 1 )之溶液。反應混合物於50它 攪拌16小時，加CH2C12，混合物以0.5 M HC1及鹽水洗，乾 燥。減壓農縮得2-(6 -第三丁氧裁胺基-D比唆-3-基甲基） -2-甲基-丙二酸-單一第三丁酯（ 348毫克，89%)。 (c) i_-(6-第三丁氧羰胺基-毗啶-3 -基）-2 -羥曱基-2-甲基^ 丙酸第三丁酯 將氣曱酸曱酯（7 5微升，〇 · 9 2毫莫耳）滴加至2 - ( 6 -第三 丁氧羰胺基-吡啶-3-基甲基）-2-甲基-丙二酸-第三丁酯 ( 348毫克，0.915毫莫耳）及Et3N(123微升，0.92毫莫耳） 於THF(6毫升）中之溶液。反應混合物攪拌2〇分，過濾再於 〇°C滴加至NaBH4(39毫克，ι·〇4妻：莫耳）於THF(6毫升）中之 懸浮液。反應物於室溫攪拌1 6小-時。加〇 · 2M HC 1，接著加

第39頁 1232105

五、發明說明（36)

EtOAc。有機相以鹽水洗，乾燥。減壓濃 苯賴…:1—1:3)得3-(61三丁氧幾胺基者；；^ 基）-2-羥甲基—2_甲基—丙酸第三丁酯（19〇毫克， 甲基—3 —(6一第^^氧羰胺基— / 〇 基）I 甲^^酸第三丁酯 將偶一氮二羧酸二乙酯（160微升，1· 01毫莫耳）滴加至3 (6-第三丁氧羰胺基—吡啶-3 —基）—2—羥 基—2— — 弟二丁酯（180毫克，0.49毫莫耳）及三苯膦（266毫克， 1· 01宅莫耳）於THF(6毫升）中之溶液，反應物攪拌5分。 硫醇乙酸（9 6微升，1 · 3 4毫莫耳），反應物攪拌丨6小時。^ 壓濃縮接著層析法（曱苯/EtOAc，l〇:i —1 :ι)得2一乙隨甲 硫甲基-3-（ 6-第三丁氧羰胺基-吡啶—3-基）一2一甲基—丙酸 弟二丁醋（137毫克，65%)。 (e)夺二（6-胺基一口比咬一 3-基）—2 —魏甲基一2-曱基一丙酸 將2 -乙酿甲硫甲基- 3- (6-第三丁氧羰胺基—[I比啶一 3 —基） -2-甲基-丙酸第三丁酯（4毫克，9.4微莫耳）於Ar下溶於濃 HC1。溶液加熱至迴流1小時。減壓濃縮得標題化合物為鹽 酸鹽（2· 5毫克，1 〇〇%)。 ^ NMR ( 5 0 0 MHz, CD30D): 51.20(s, 3H), 2.62(d, 1H), 2.76-2.83 (m, 2H), 2.95((1, 1H), 6. 94(d, 1H), 7.64 (d，1H), 7· 80(dd，1H)。 MS(+)227(M+1)。 實例8 2-（6-胺基-D比淀一3 -基曱基）一2- M曱基一丁酸

第40頁 !2321〇5 ϋ：乙基-2^^—二甲基-4, 6 -二酮某—「j^jy^ 咬-2二4]一胺基曱酸第三丁酯 3 4將Λ5ν臭甲、基—吼咬-2-基）_胺基甲酸第三丁醋（1.0克， ,笔莫耳）於4下加至2, 2-二甲基-5-乙基-L 3_二噚烷 3 酮（6〇0毫克，3.48毫莫耳）及三乙胺（0.51毫升二 ^ ¾莫耳）於二甲亞楓（4〇毫升）中之溶液。反應混合物 件過夜再加水（1〇〇毫升）。過濾沈澱物得[5-(5-乙基-2 其二甲基-^-二鲷基一^”二嗶烷+基甲基卜吡咬^ —， 土]—胺基甲酸第三丁酯（115克，87%) 〇 胺基-1啶-_3~基甲基-2-乙基-丙二酴 將鈉金屬（140毫克，6·08毫莫耳）於乙醇（2〇毫升）中之 =^加至[5-(5-乙基一2,2一二甲基一4,6一二_基一[1，3]二口等 凡—5二基甲基）-吡啶—2_基]一胺基甲酸第三丁酯（ι· 15克， 八04耄莫耳）於乙醇（1〇毫升）中之溶液。反應物攪拌9〇 为，再加flCl2 :混合物以〇·5 M此丨洗，乾燥及減壓濃縮 侍-（6 -第二丁氧羰胺基—吡啶—3—基甲基）-2—乙基—丙二酸 一乙酯（1· 05 克，95%)。 (C)^·^-第三丁氧篆基曱基）-2-羥甲某一丁

Sl^JI "' 將氣甲酸甲酯（150微升，ι 95毫莫耳）於n2下滴加至 2-（ 6-第三丁氧羰胺基-吡啶—3-基曱基）_2-乙基—丙二酸一 乙酯（700毫克，1.91毫莫耳）及£1^( 275微升，l 97毫莫 耳）於THF(1 5毫升）中之-20 °C溶液。反應混合物攪拌50

1232105 五、發明說明（38) ' 分，過濾並滴加NaBH4(80毫克，2· 1毫莫耳）於THF(15毫 升）之-20 °C懸浮液。反應物於室溫攪拌16小時，加〇· 2 M HC1，接著加CHJl2。有機相以鹽水洗並乾燥。減壓濃縮接 著層析法（甲苯/EtOAc，3·· 1—1: 3)得2一（6—第三丁氧幾胺 基-吡唆-3 -基甲基）-2-羥甲基—丁酸乙酯（3〇〇毫克， 45%)。 (d) 2_;差甲硫甲基-丁氧羱胺甚-听啶—3—基甲 基）-丁酸乙酯 將偶氮二羧酸二異丙酯（296微升，1.53毫莫耳）於Ar下 滴加至二苯膦（402毫克，1 · 53毫莫耳）於THF(4毫升）之〇 °c 9 溶液，反應物攪拌30分。於1〇分内滴加硫酸乙酸（1〇9微 升，1.53¾莫耳）與2-(6 -第三丁氧羰胺基-吡啶—3_基甲 基）-2-羥甲基-丁酸乙酯（〇·27克，0.77毫莫耳）於THF (2毫 升）中之溶液。反應物於〇。(：攪拌6〇分，再於室溫16小時。 減壓濃縮接著層析法（庚烷/Et〇Ac，1〇 :丨―丨·丨）— 甲硫曱基-2 -（6-第三丁氧艘胺基-吡啶一 3—基甲基）一丁酸乙 酯（1 9 3 毫克，6 1 %)。 (e) 2 -（6二胺 基曱基2- Μ 甲基-丁酴 將2-乙醯甲硫甲基一2-（6-第三丁氧羰胺基-吡啶-3—基甲 基）-丁酸乙酯（12.3毫克，30微莫耳）於Ar下溶於濃HC 1(2 宅升）。溶液加熱至迴流歷24小時。減壓濃縮得標題化合 物為鹽酸鹽（8.3宅克，1〇〇%)。 ]H NMR ( 5 0 0 MHz, CD30D)： (50.91(t, 3H), 1.71(m, 2H), 2.68(m, 2H), 2.92(m, 2H), 6r96(d, 1H), 7.65(bs,

1232105 --------------- 五、發明說明（39) 1H), 7· 82(dd, 1H)。 MS(-)239(M-1) f例9 (6 -胺基-5-曱基-D比咬-3 -基）-2-魏屯基〜?广甲篡—丙酿 (a) 2-「N，N-雙（第圣丁氧羰基）胺基]- 王基-4，6-二酮基-[1，31二曙院-5_基甲毒^^[]比|^

將2-[N，N -雙（第三丁氧羰基）胺基]- 5〜、;臭甲基一 3_甲基-吡啶（1· 6克，4· 0毫莫耳）加至2, 2, 5 -三甲基<，3—二噚烷 -4, 6 -二酮（630毫克，4.0毫莫耳）及三乙胺（〇.58毫升， 4.2毫莫耳）於二甲亞楓（40毫升）中之溶液。反鹿厶物播 拌過夜再加水（100毫升）。混合物以Et0Ac抽提了合口鄉視 機相以水及鹽水洗並乾燥。減壓濃縮得粗2 — [ N，N 併之有 丁氧幾基）胺基]- 3 -甲基-5 -（2, 2，5 -三曱基-4, 6、〜第三 - [1,3]二曙烧-5 -基甲基）-D比咬（2·〇6克）。 ㈣基 (b) K6-[N，Ν-雙（第三丁氣羰基）胺某1 一 5-曱^^ 基甲基）- 2-甲基丙二酸一乙酯 將鈉金屬（184毫克，8·0毫莫耳）於乙醇（20毫升） 液於Ar下加至粗2-(Ν，Ν -雙（第三丁氧羰基）胺基卜^中之溶 -5-(2, 2, 5-三甲基-4, 6 -二酮基一[1，3]二卩萼烷-5、基曱基

吼啶（2·06克，〜4.0毫莫耳）於乙醇（2〇毫升）中之落基）、 應物攪拌60分再加CH^l2。混合物以〇·5 μ HC1及遵=°反 乾燥及減壓濃縮得粗2-(6-[Ν，Ν-雙（第三丁氧幾基）；先， 基]- 5-甲基-D比咬-3 -基甲基）-2-曱基-丙二酸一乙: 丄、 ^ C1 π

第43頁 !2321〇5

-雙（第三基卜5-甲基-吡啶Ί 甲基-2-曱基-^ 將虱甲酸甲酯（ 338微升，4· 4毫莫耳）於-2〇它下滴加至 (6 [N，N -雙（第二丁氧羰基）胺基]一5一甲基—吡啶一3一基 土山)—2-甲基-丙二酸一乙酯（1· 9克）及£1^(641微升，

八6耄莫耳）於THF( 3〇毫升）中之溶液。反應混合物攪拌μ 二過據並滴加至NaBH4(182毫克，4·8毫莫耳）於THF(30 笔升）之-2 0 °C懸浮液。反應物於室溫攪拌16小時，加〇· 5 HC1 ’接著加CHg C丨2。有機相以鹽水洗，乾燥。減壓濃縮 接著層析法（甲苯/EtOAc，10:1—1:3)得3-（6-[N，N-雙（第 —丁氧羰基）胺基]-5-甲基-吡啶-3 -基）- 2 -羥甲基-2-甲基 〜兩酸乙酯（ 885毫克，49%)。 土 甲硫曱基-3-(6 - [N，N-雙（第三丁氣耧基）胺基1 二P比啶-3-基）-2-甲某-而a參λ酷 一將偶氮二羧酸二異丙酯（ 755微升，3· 91毫莫耳）滴加至 二苯膦（1. 0 26克，3. 91毫莫耳）於THF(10毫升）之〇。〇溶 液’反應物攪拌3 0分。於1 〇分内滴加硫醇乙酸（2 7 9微升， 3.91毫莫耳）與3-(6-[N，N-雙（第三丁氧羰基）胺基]一5 一甲 基-吡啶-3 -基）-2-羥甲基-2-甲基-丙酸乙酯（885毫克， 1.96毫莫耳）於THF (5毫升）中之溶液。反應物於0它攪拌60 分再於室溫1 6小時。減壓濃縮接著層析法（庚烷/Et〇Ac， 10:1—1:3)得不純之2-乙醯甲硫甲基一 3-(6 - [N，N-雙（第三 丁氧羰基）胺基]-5-曱基-吡啶-基）一2-甲基-丙酸乙酯 (1 · 46 克）。 i

第44頁 1232105 五、發明說明（41) (e) 2-乙醯甲硫甲基-3-丄^-1基-5-曱某-吡啶-3 -基）-2-甲 基-丙酸乙酯 將粗2-乙醯甲硫甲基-3-(6-[N，N -雙（第三丁氧羰基）胺 基]-5-甲基-吡啶-3 -基）-2-甲基—丙酸乙酯（1.46克）溶於 TFA(5毫升）並攪拌60分。減壓濃縮接著層析法（甲苯 /EtOAc ’ 1:1—1:10—0:1)得微不純之2—乙酿甲硫曱基 -3-(6-胺基-5-甲基-吡啶-3 -基）—2-甲基—丙酸乙酯（696毫 克，84%) 〇 (f )3-(6 -胺基-5-曱基-口比咬-3 -基）- 2 -赖甲基-2-甲基-雨 將2-乙酿曱硫曱基-3-(6-胺基-5 -甲基-d比咬-3-基）-2-甲基-丙酸乙酯（17毫克，40微莫耳）於^下溶於濃Hc 1(2毫 升）。溶液加熱至迴流1 5 0分。減壓濃縮得標題化合物為鹽 酸鹽（10· 7毫克，96%)。 ]H NMR ( 5 00 MHz, CD30D): 51.20(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.61(d, 1H), 2.79(2d, 2H), 2.94(d, 1H), 7.55(m, 1H), 7·69(m, 1H)。 MS(+)241(M+1)。 實例1 0 3-魏基-2-[(哌唆-4-幾基）-胺基1-丙酸 將CHgC丨2 ( 70毫升）於Ar下加至4-甲氧基三苯甲基氣樹脂 (7克’L = 0.91毫莫耳/克，6.37毫莫耳），令樹脂膨脹1〇 分，再加2 -胺基-3 -巯基-丙酸乙酯HC1-鹽（5· 9克，32毫莫 耳）。再於10分内分成小部分地加TFA(70毫升）。於室溫下

第45頁 1232105 五、發明說明（42) " " 將漿振1小時，減壓下濃縮。當幾乎乾時，加甲苯（15〇毫 升），/%合物再減壓濃縮。此方法重複2次。黃色樹脂以 0河卩（3父60耄升），（：112(：12(2><60毫升），丁^:(：112(：12(1:1，2 x60 毫升），CH2C12(2x60 毫升），MeOH(2x60 毫升）洗，再 真空乾燥過夜。 . 為计异2 -胺基-3 -疏基丙酸乙酯於樹脂上之負載，將5 〇 宅克之產物以1 0%TFA(於CH2C12中）處理1分，重複此方法4 -人。此合物減壓》辰縮得2 -胺基-3 -魏基丙酸乙醋（9 · 8毫 克），指示約0.6毫莫耳/克之負載。 將哌啶-1,4-二羧酸-第三丁酯（28毫克，〇· 12毫莫耳）於^| DMF(1毫升）中之溶液加至塑膠注射器中之樹脂（1〇〇毫克， L = 0.6毫莫耳/克，〇·〇6毫莫耳），接著加PyB〇p(62毫克， 0· 12毫莫耳）於DMF(0· 5毫升）及DIPEA(41微升，〇· 24毫莫 耳）。令反應物於室溫2小時及偶爾攪拌並再重複此程序1 次。樹脂再以DMF(2 x2毫升），MeOH(2x2毫升），CH2C12 (2x 2¾升）及THF(2x 2毫升）洗。加THF(800微升）至注射 器’令樹脂膨脹10分。再加水（ 2 5 0微升）及1〇 M NaOH( 50 4升）。令反應物於至溫1 6小時並偶爾授掉。樹脂再以 THF:水（1 : 1，2 X 2 毫升），THF(2 X 2 毫升），CH2C12 (2 X 2 毫升），MeOH(2 X 2毫升）及CH2Cl2 (2 X 2毫升）洗。 將10%TFA(於CHgCl2中，1毫升）加至注射器，5分後，收 集溶液於扣除空重之小瓶中。再重複此程序1次，合併之 有機相減壓濃縮得標題化合物為TFA鹽（15. 3毫克，74%)。 ]H NMR ( 5 0 0 MHz, CD3OD)： 5 1. 8^5-2. 1 0 (m, 4H), 2.65-

第46頁 1232105 五、發明說明（43) 2.72(m,lH), 2.85-2.92(m, 1H), 2.95-3.08(m, 3H), 3·40-3·47(ιη，2H)，4·55-4·60(ιη，1H)。 實例11 2 - [(一氮七圜-2 -幾基）-胺基]-3 -疏基丙酸 自一氮七圜-1,2 -二羧酸卜第三丁酯藉述於實例14之方 一 法製備標題化合物。產量：13. 8毫克（72%)。 ^ NMR ( 500 MHz, CD3OD): 5 2. 54-2. 63 (m, 1H), 2.82- 3.05(m，3H)，3.93-4· 15(m，2H)，4· 66-4· 71(m，1H)， 5· 05-5· 10(m, 1H)。 實例1 2 · 3-魏基-2-「（嚒咬-3 -毅基）-胺基]-丙酸 自哌啶-1，3-二羧酸-第三丁酯藉實例14所述方法製備標 題化合物，產量：15.1毫克（73%)。 ]H NMR ( 5 0 0 MHz, CD3OD): 5 1. 73-2. 1 〇 (m, 4H), 2.84-2.92(m, 2H), 2. 95-3.14(m, 2H), 3.15~3.29(m, 3H), 4·56-4·62(m, 1H) 〇 實例1 3 2- [( 一氮七圜一 3 -幾基）一胺基]一 3 —魏基一丙酿 自一氮七圜-1，3 -二羧酸-第三丁酯藉實例1 4所述方法製 備標題化合物，產量：1 3 · 5毫克（7 1 %)。 ]H NMR ( 5 0 0 MHz, CD3OD): ά 2 . 8 6 ~3. 0 2 (m, 2H), 3.72-3.80(m，1H), 4.20-4.24(d，4H), 4·62 - 4.67(m，1H)。 實例1 4 3- (i-胺基-5-曱基- P比啶-3-基）二2-巯甲篡-呙醅

第47頁 1232105 五、發明說明（44) (a)iz溴-2-[N，N-雙（第三丁氣羰基）胺基]-3二D比淀 2 -胺基-5-漠-3-甲基η比淀（15.0克，80.2毫莫耳）於第三 丁醇中以二碳酸二第三丁酯（43.6克，200毫莫耳）&DMAp ⑶· 6 0克，4 · 9 1毫莫耳）處理。令反應混合物於周溫丁過 仪’再減壓濃縮。加己烧，產物沈澱為固體。過攄得5 —漠 -2-[N，N-雙（第三丁氧羰基）胺基]一3一甲基-吡啶（22· 〇克， 71%)。 (b)L[N，N-雙（第三丁氧羰基）胺基卜5一（第三I基-二甲某 二氧甲基）-3-甲某DH嘧 土

將5 -漠-2-[N，N-雙（第三丁氧羰基）胺基卜3—甲基-吡啶 (~26· 0克，67· 1毫莫耳）、第三丁基-二甲基—三丁基錫烷〒 氧基矽烷（47· 6克，1〇9毫莫耳）及雙（三苯膦）鈀（11)化氣 9〇克，。I 42毫莫耳）於L 2〜二氯乙烷（8〇毫升）中之溶 ^ ’於+90 C攪拌2天。混合物冷卻至〇，加乙謎（2〇〇毫 再7¾清者加έ·飽德和KF水溶液（40毫升）。混合物劇烈授拌30分 再過濾。有機相以水洗，菸柄η 、 77 烷/Et〇Ac，100.0—95.5)得2\及減壓濃縮。快速層析（己 甲基—石夕燒氧甲基）一3一甲基吡啶（18 基]+ (第三丁雙(第三丁氧幾基)胺 克，59%) 〇 (c)2-[Ν,Ν- # r ψ X_^l ^ 基卜5一羥甲某一3—甲篡D[f

將氟化四丁基鍵（25 1吞，〜 (黛__細故、 · 79·6毫莫耳）加至2 - [Ν,Ν-雙 C弟二丁乳羰基）胺基卜5一（第一 又 —3-甲基批咬（18.〇克，39 8毫^"基―二甲基—石夕炫氧曱基） 兄 ·笔雾耳）於THF(150毫升）中之

第48頁 1232105 五、發明說明（45) 溶液。反應混合物於室溫糌姓、证_ Λ ,.,^ ^/Γ+ΠΛ ςΛ皿攪拌過夜。減壓濃縮接著快速層 析法（己烧/ EtOAc，50:50)但9 「χτ & 美1 e〜田I q [N，N_雙（第三丁氧羰基）胺 基]-5-經曱基-3-曱基吡啶（8. 〇克，59 (d) 5- 溴曱基-2-[Ν，Ν- ι 一 τ 卜 ^ Λ ^--氣羰基）胺基]-3-曱基d比 % ' 古^苯膦（U3克’ 28.3毫莫耳）及cBr4 ( 9 4 9克，28.6 笔莫耳)加至2-[N，N-雙（第三丁氧羰基)胺基]_5_羥甲基 :_甲基It唆（8. 00克’ 23. 6毫莫耳）於CH2Cl2(22()毫升）於〇 C之溶液。反應混合物攪拌3小肖，再減壓濃縮。快速層 ，法（己烷/£切八〇,80:20 )得5_溴曱基_2_[1卜雙（第三丁 氧羰基）胺基]-3-甲基吡啶（8 〇克，77%)。 (e) ^LN，N-雙（第三工^基）胺某卜5一甲基-吡咭其 王基）丙二酸二乙酯 於NaH(0.24克’ 6.0毫莫耳）於dmf(5毫升）中之懸浮液加 丙一酸二乙g旨（〇 · 9 1毫升，6 · 〇毫莫耳），混合物攪拌i 5 分。加2-[N，N-雙（第三丁氧羰基）胺基]一5一溴甲基—3-甲基 —比咬（2· 0克’ 5· 〇毫莫耳）於DMF( 5毫升）中之溶液，所得 /谷液於6 0 C攪拌1 2 0分。加乙酸乙酯，混合物以水及鹽水 洗’乾燥。蒸發溶媒後，粗產物以快速層析法（CH3〇h/ cH2C12 ’1:1〇〇41:2〇)純化，得2_(6-[n，N-雙（第三丁氧羰 基）胺基]-5-甲基—吡啶一 3 -基曱基）丙二酸二乙酯（1.2克， 50%) 〇 (f [N，E雙（第三丁氫羰基）胺基卜5一甲基—毗啶一3一 基y基）-丙二西忿一乙酯 獻

第49頁 1232105 五、發明說明（46) 將Κ0Η( 154毫克，2.75毫莫耳）於乙醇（2毫升）中之溶液 加至2-(6-[N，N -雙（第三丁氧羰基）胺基]-5-甲基-吡啶—3一 基曱基）-丙二酸二乙酯（1.2克，2.50毫莫耳）於乙醇（1〇毫 升）及CH2C12(4毫升）中之〇 °c溶液。混合物於室溫攪拌18小 時。混合物減壓濃縮，殘留物溶於水。加乙酸乙酯，有機 層以0 · 5 M HC’l水，鹽水洗，再乾燥。過濾後減壓濃縮得 粗2-(6_[N, N-雙（第三丁氧羰基）胺基]-5-甲基-吡啶—3-基 甲基）-丙二酸一乙酯（1· 0克，88%)。 (g)2 -（6-「N，N-羞（第三丁氧羰基）胺基卜5-甲基-吡啶一 3 — 基甲基）-丙烯酸乙酯 將二乙胺（0.26克，2.67毫莫耳）加2-(6-[N，N -雙（第三 丁氧幾基）胺基]一5-甲基-D比咬-3-基甲基）-丙二酸一乙醋 (1.0克，2.2毫莫耳）及3 7%甲醛（0.24克，3.00毫莫耳）於 CH2C12(2毫升）中之水性0 °C之溶液。混合物於室溫授拌16 小時，加乙酸乙酯。有機層以水及5%NaHC〇3洗再乾燥。減 壓濃縮接著快速層析法（甲苯/乙酸乙酯，3 : 1 — 1 ·· 2 )得 2- (6-[N，N-雙（第二丁氧幾基）胺基]- 5-甲基-π比咬一3一'基甲 基）-丙烯酸乙酯（0· 68克，73%)。

(h)2-乙醯—甲-祿t基—U6-「N，N-雙（第三丁氣耧其、吟 基卜5-甲基二甲基）-丙烯酸Λ as 將三乙胺（〇· 234毫升，ι· 68毫莫耳）於〇 〇c下加至 2-(6-[ N，N-雙（第三丁氧羰基）胺基]-5-甲基-吡啶一3-基甲 基）-丙烯酸乙_(0· 68克，1· 61毫莫耳）於硫乙酸（3毫 升）。混合物於室溫攪拌1 6小時'加乙酸乙酯，有 機相以 1232105 五、發明說明（47) 水、飽和N a H C 03及鹽水洗，乾燥。粗產物以快速層析法 (甲笨/乙酸乙醋，3 : 1 — 1 : 2 )純化得純之2 -乙醯甲硫甲基 -3-（6-[Ν，Ν-雙（第三丁氧羰基）胺基]-5-甲基-吡啶一3 —基） -丙酸乙酯（489毫克，61%)及微不純之2-乙醯甲硫甲基 - 3-（6-[Ν，Ν-雙（第三丁氧羰基）胺基]- 5-甲基-吡咬—3—基） -丙酸乙酯（〇· 34克，43%)。 (i)芑一（6 -胺基一 5-甲基_口比咬一 3-基）一 2-雜甲基一雨酸 將2-乙醯甲硫甲基-3-(6-[N，N-雙（第三丁氧幾基）胺 基]- 5-甲基-D比咳-3 -基甲基）-丙稀酸乙g旨（I?毫克，0034 毫莫耳）溶於濃HC 1 ( 3 · 0毫升）。溶液加熱至迴流！小時。減4 壓濃縮得標題化合物（8 · 9毫克，· 1 〇 〇 % )為鹽酸鹽。 NMR ( 5 00 MHz, CD3OD): 52.26(s, 3H), 2.^72-2. 75 (m, 2H)，2·83-2.91(m, 3H)，7.60( s, 1H)，7.77(S，ih)。 MS(+)227(M+1)。 實例1 5 K_6-胺基-4二^基-吡啶-3-基）_2_毓甲—基-丙酸 (a)2 -胺基-5 -溴-4-甲基Dff嘧 將2-胺基-4-甲基吡啶（11〇克，1〇2莫耳）κΗΒγ(1升， 4· 8/〇中7。0 C下攪拌，於1小時内以維持反應混合物之溫 度於70 80 C之速率滴加μ溶液⑼〇毫 於70 °C攪拌90分再倒於边、★ μ 沈殿之固體（大部&含、_、/化產物周ρΗ至4—5，渡除 Q ^ !/r ^ 3 一 /臭化產物）並丟棄。隨後提高pH至

^32105 五、發明說明（48) (b)2〜[N n—雔( 胺基卜5-溴二i-甲 cHCl3*r ^ 1臭〜4—曱基吼咬（5·70克’30·5毫莫耳）於 DMAP3(0 酸二第三丁酯（2〇·0克，91·60毫莫耳）及 夜再減曲^ 4 · 9 1毫莫耳）處理。令反應混合物於周溫過 2 — [N \〜雔辰f。快速層析法（己烷/EtOAc，95 : 5)得 克，W%)又（第二丁氧幾基）胺基]一 5一漠一曱基吼咬（8· 02 ~第三丁惫胺基1-5-(第三丁某-二甲其 基吡啶 (l/j jN，N一雙（第三丁氧羰基）胺基卜5 一溴―4—甲基吡啶 Γ甲Λ，、，70毫莫耳)與第三丁基-二甲基-三丁基職 Itifn /元（25·4克’58·3毫莫耳）及雙（三苯膦）把（11)化 、、六i 〇。克’ I 42毫莫耳）於1 2—二氣乙烧（50毫升）中之 二、飞垃匕C攪拌2天。混合物冷卻至〇 °C，加乙醚（2〇0毫 :、接著加飽和KF水溶液（40毫升）。混合物劇烈攪拌30分 、’過濾。有機相以水洗，乾燥及減壓濃縮。快速層析法 己烷/EtyAc，95:5)得2-[N，N -雙（第三丁氧羰基）胺 ii 基]-5-（第三丁基_二曱基-矽烷氧曱基）一4一曱基吡啶（1〇· 〇 克，57%)。 (d)g_-[N，N二^第三丁氧羰基丄歷基卜5一羥甲基一4-曱基吡 將氟化四丁銨（13.9克，44.1毫莫耳）加至2-[N，N -雙（第 三丁氧羰基）胺基]- 5-（第三丁奉—二甲基-矽烷氧甲基）_4一 甲基吡啶（10.0克，24.3毫莫耳;tkTHF(1〇〇毫升）中之溶

第52頁 1232105 五、發明說明（49) 液。反應混合物於室溫攪拌3小時。減壓濃縮接著快速層 析法（己烧/EtOAc ’ 50:50)得2-[1^，1^雙（第三丁氧羰基）胺 基]-5 -羥曱基-4-曱基吡啶（5· 〇克，67%)。 (e)^J臭甲基-2-[N，三丁氳耩篡）胺基]一4一甲某盼

>將三苯膦（4.69克，17.9毫莫耳）與0計4(4.89克，14.8 毫莫耳）加至2-[N，N-雙（第三丁氧羰基）胺基]—5 —羥曱基 -4-甲基吡啶（5.00克，22.0毫莫耳）於CH2cl2(i30毫升）中 之〇 °C溶液。反應混合物攪拌3小時再以⑶/込稀釋。有機 相以水洗，乾燥，減壓濃縮。快速層析法（己烷/Et〇Ac， 8 0:20 )得5-溴曱基-2- [N，N-雙（第三丁氧羰基）胺基卜 基册啶（5· 35克，90%)。 (f )hlir.[N，N-雙（第三丁氧裁基）胺某卜f甲其—咁冷 基甲基）-丙二酸二乙醋 於NaH(0.24克，6.0毫莫耳，60%)於DMF(5毫升）中之殮 浮液加丙二酸二乙酯（0·91毫升，6 〇毫莫耳），混合物g 拌15分。加2-[N，N-雙（第三丁氧羰基）胺基卜5-溴曱基 甲基-吡啶（2.0克，5.0毫莫耳）於DMF(5毫升）中之溶液， 所得溶液於60 °C攪拌120分。加乙酸乙酯，混合物以水及 鹽水洗，乾燥。蒸發溶媒後，粗產物以快速層析法（ _ C H3 0 H / C H2 C 12，1 : 1 〇 〇 — 1 : 2 0 )純化，得純部分 2 — ( 6 — [ n n 雙（第二丁氧幾基）胺基]- 4-甲基-π比咬-3 -基甲基）一丙一& 二乙酯（1.15克，48 % )及不純部分2-(6-[N，N-雙（第三丁 t 毅基）胺基]-4-曱基-吡啶-3-基〒基）-丙二酸二乙醋氧

1232105 五、發明說明（50) 克）。 (g) 2-(6-[N, N二三T氧—幾基）胺某卜4-曱基-吡嗦-·％ 基曱基）-丙二

將Κ0Η( 141毫克’2.52毫莫耳）於乙醇（2毫升）中之溶液 加至2-(6-[N，計雙（第三丁氧羰基）胺基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基）-丙二酸二乙酯（11克，2·29毫莫耳）於乙醇（10毫 升）及CH2C12(4毫升）之〇 °C溶液。混合物於室溫攪拌18小 時。混合物滅壓濃縮，殘留物溶於水。加乙酸乙酯，有機 層以0· 5 M HC1、水、鹽水洗，並乾燥。過濾及減壓濃縮 後得粗2-(6-[Ν，雙（第三丁氧羰基）胺基卜4-甲基-吡啶 - 3-基甲基）-肉二酸一乙酯（1.0克，97%)。 (h) 2-(6-「N，三丁氧羰某）胺某卜4-甲基-吡嘧-^ 基曱基）-丙蛾

將二乙胺（〇·26克，2.67毫莫耳）加至2-(6-[N，N-雙（第 三丁氧羰基）胺基]—4 一曱基—吡啶-3 -基曱基）-丙二酸一乙 酯（1.0克，2·2宅莫耳）及37%甲搭（〇·24克，300毫莫耳）於 CH2C12中之0 t：水溶液（2毫升）。混合物於室溫攪拌16小 時，加乙酸乙_ °有機層以水及5% NaHC〇3洗並乾燥。減 壓濃縮接著快速層析法（甲苯/乙酸乙酯，3 : 1 — 1 : 1 )得 2 -（6 - [N，N-雙（第三丁氧羰基）胺基]-4-甲基-吡啶-3 -基甲 基）-丙烯酸乙酯（0·81克，88%)。 (i) ir乙醯甲j泉H 3-(6-[N，N-蝥（第三丁氧羰某）脸 基]-4 -曱基- D比嗅-3二基）-丙酸乙醋 將三乙胺（0.279毫升，2.0毫萬耳）加至2-(6-[N，N-雙

1232105 五、發明說明（51)

(第三丁氧羰基）胺基]-4-甲基_吡啶_3_基甲基）—丙稀酸乙 酯（0.8克，1.9毫莫耳）於硫乙酸（3毫升）之〇£>c溶液。混合 物於室溫攪拌1 6小時。 NaHC03及鹽水洗，乾燥 加乙酸乙酯，有機相以水，飽和 °粗產物以快速層析法（甲苯/乙酸 乙酯，3:1^1:2)純化得純2-乙醯甲硫甲基一3一（6_[N，N一雙 (>第三丁氧羰基）胺基]-5-甲基—吡啶—3—基）_丙酸乙酯（2〇〇 耄克，21%)及微不純之2-乙醯甲硫甲基—3_(6_[N，N_雙（第 三丁氧羰基）胺基]-4-克）。 甲基-I1比咬-3 -基）-丙酸乙酯（0.68 (J )^( 6-胺基-4-甲基-巯甲基-丙酸 將2-乙醯甲硫甲基-3-(6_[^卜雙（第三丁氧羰基）胺 基]-4-曱基-D比啶-3:基）-丙酸乙醋（36毫克，〇. 〇72毫莫 耳）溶於濃HC1(3. 0毫升）。溶液加熱至迴流丨小時。減壓濃 縮得標題化合物（18. 7毫克，98%)為鹽酸睡。 1H NMR (5〇° MHZ> CD3〇D)： ^2.42(s, 3ηΓ 2.72-2.95(m,5H), 6.81(s, 1H), 7.58(s，1H)。 MS(+)227(M+1)。 實例1 6 <1 2-巯甲基-3-哌啶-4-(a)jr甲醯基-哌啶-1二^^ 將全埃烧（26· 9克’63.5毫莫耳）加至卜第三丁氧羰基哌 咬-4-曱醇（10.5克’48.8毫莫耳）於CH2cl2(2〇〇毫升）中之 溶液，混合物攪拌90分。加乙鳟，以1〇%Ν〜4〇3/飽和 NaHC03(l : 1 ’ 3 0 0宅升）抽提除去*沈澱物。有機層以〇· 5 μ

1232105 五、發明說明（52)

NaOH及鹽水洗，乾燥，減壓濃縮。快速層析法（己烷 /EtOAc，8:2)得4-甲醯基哌啶-1-羧酸第三丁酯（8.5克 8 1 %)。 酯 (b)2-(1-第三丁氧毅基-哌咬-4 -基亞甲基）—丙二酸^乙 於丙二酸二乙酯（710微升，4.7毫莫耳）及4-甲醯基卩底咬 -卜羧酸第三丁酯（1.0克，4·7毫莫耳）於CH2C12(5毫升）中 之溶液，加哌啶（46微升，0.47毫莫耳）及乙酸（27微升， 〇 · 4 7毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌7 2小時，再於4 5。(： 1 6小時。加EtOAc，混合物以水及鹽水洗，乾燥並減壓濃 縮。粗產物以快速層析法（庚烧/ E10 A c，3 : 1 —^ 1 : 3 )純化得 2 -（1-第三丁氧羰基-呢啶—4 -基亞曱基）—丙二酸二乙酯（ 〇· 69 克，40%)。 (c )名―[1 — (1—第二丁乳幾基-喊唉-4_基）-乙基1-丙-酸二 乙^ Sg 將MeLi(5.34宅升’8.54毫莫耳，1.6 Μ於乙醚中）於-78 °C，Ar下滴加至Cul(0.74克，3.88毫莫耳）於1'1^(5毫升） 中之漿，混合物攪拌3 0分。滴加2 - ( 1 -第三丁氧羰基-哌啶 - 4-基亞甲基）-丙二酸二乙酯（〇·69克，194毫莫耳）於THF (5毫升）中之溶液，反應混合物於—7 8 °C攪拌1 2 0分再令於 60分中溫至室溫，加濃ΝΗ40Η水，混合物再以EtOAc抽提， 以濃ΝΗ40Η水及鹽水洗，乾燥及減壓濃縮。粗產物以快速 層析法（庚烷/EtOAc，3 ·· 1 — 1 ·· 6)純化得2-[ 1-(1 -第三丁氧 羰基-哌啶-4 -基）-乙基]-丙二酸二乙酯（0.39克，54%)。 (d)Ul-(1-第三I I羰基-哌咬'4_基）-乙基卜丙二酸一

第56頁 1232105 五、發明說明（53) —乙酯 將K0H(84毫克，1.16毫莫耳）於Et〇H(2毫升）中之溶液滴 加至2-[1-(卜第三丁氧羰基-哌啶—4_基）—乙基卜丙二酸二 乙酯（0.39克，1.01宅莫耳）於Ch2C12(4毫升）及以〇11(1〇毫 升）之〇 °c溶液。所得混合物於室溫攪拌過夜。加Et〇Ac， 混合物以0 · 5 Μ H C 1及鹽水洗，乾燥及減壓濃縮得4 1 6毫克 粗2-[1-U -第三丁氧羰基-哌啶—4—基）—乙基]—丙二酸一乙 酯。 (e) 4二（2-乙乳羰基-1-甲基二)一呢啶q—詒酸第三丁 m 將曱醛（132毫克，1· 65毫莫耳，37%於水中）加至粗 2-[1-U-第三丁氧羰基-哌啶基卜乙基卜丙二酸一乙醋 (416毫克）於fH2Cl2(2毫升）中之〇χ溶液。滴加二乙胺（153 微升，1· 47毫莫耳），混合物於室溫攪拌過夜。加Et〇Ac， 混合物以水及飽和NaHC〇3洗，乾燥，減壓濃縮。粗產物以 快速層析法（甲苯/EtOAc ’ 3 : 1 )純化得4 —(2—乙氧毅基一 J 一 甲基烯丙基）-哌咬-1-幾酸第三丁_(018克，兩步驟 49%)。 (f)iz!3-乙醯甲ϋ-2-乙土dtA：：1^甲基—丙基）—哌啶—卜 羧酸第三丁酯 將TEA(86微升，0.617毫莫耳）加至4 一（2—乙氧羰基^ 一曱 基-豨丙基）-哌咬-1-魏酸第二丁醋（〇18克，〇 5g毫莫耳） 於硫乙酸（2毫升）中之〇 °C溶液。攪拌6小時後/再加硫乙 酸（2毫升），混合物於45°C攪拌過夜。加Et〇Ac，混合物以

1232105 五、發明說明（54) 水、飽和NaHC03及鹽水洗，乾燥再減壓濃縮。粗產物以快 速層析法（甲苯/EtOAc，5 : 1 — 1 ·· 1 )純化至微不純之4-(3-乙醯甲硫基-2-乙氧羰基-1-甲基一丙基）-哌啶-1-羧酸第三 丁酯（0 · 1 7 克，7 5 % )。 (g)2-乙醯曱硫曱基-3- _啶-乙酯 加丁FA(2毫升）至4-（3-乙醯甲硫基一 2—乙氧羰基-1-甲基-丙基）-哌啶-1-羧酸第三丁酯（〇·17克，〇·439毫莫耳） CH2Cl2(l〇毫升）中之溶液。反應物攪拌90分，減壓濃縮。

粗產物以HPLC(10->50%乙腈於水中，0.1% TFA)純化得2 -乙酿曱硫甲基-3 -哌咬-4-基丁酸乙醋（1〇1毫克，54%)為 TFA 鹽。 (h)2 -酼甲基-3 -哌啶-4-基-丁酸 於Ar下加濃HC 1(4毫升）至2-乙醯甲硫曱基-3—哌咬一4— ^ -丁酸乙酯TFA鹽（0.1 01克，0.252毫莫耳）。反應物加埶; 迴流5小時再減壓濃縮得標題化合物之非對掌異 ”、、二 毫克）為鹽酸鹽。 ' ^73· 1 NMR ( 5 0 0 MHz，CD30D)主要之對映立體異構物 1.10U，3H)，h36-L58U，2H), l n —h、7 ·

1.93—1.99(m， 1H)， 2.05-2.11 (m, 1Η)， 2·6〇—2 :， 2Η)，2·80-2· 86(m，1Η)，2· 94- 3· 02(m，2Η) · ^ 3·38-3·45(Μ， 2Η)。 ’ ’ MS ⑴ 218(Μ + 1) 〇 實例1 7 3-（6 -胺基-D比咬-3-基）-2-魏甲1-丁酸

第58頁 1232105 五、發明說明（55) 基）-胺基甲I第三丁酯 將（5 -經甲基-吡啶一2-基）一胺基甲酸第三丁酯（7· 〇()克， 31.2宅莫耳）溶於無水DMS〇(5〇毫升），反應瓶浸於15它之 水浴=:加TEA(13· 1毫升，94· 〇毫莫耳），接著分成部分 地加二氧化硫ti比啶複合物（15· 〇克，94· 〇毫莫耳）。反應混 合物再授拌45分並倒於碎冰上。產物以乙醚抽提，合併之 =，抽提物以鹽水洗，乾燥及減壓濃縮。自己烷/CH2cl2重 結晶得（5-甲醯基-吡啶—2—基）一胺基甲酸第三丁酯（5· 40 克，78%)為白色晶體。

(匕）-~墓·二丁礼裁胺基-D比唆-3 -基亞甲基）-丙二酸二乙 SI 於丙二酸二乙醋（710微升，4·7毫莫耳）與（5—甲醯基—吡 啶-2-基）-胺基甲酸第三丁醋（1〇4克，4·7毫莫耳）於 C^WDMFCl : 1，5毫升）中之溶液，加哌啶微升，〇· 47 宅莫耳）及乙酸（27微升，〇· 47毫莫耳）。反應混合物於室 溫撥拌72小時再於45t 1M、時。慢慢加錢得2_(6—第三 丁氧羰胺基Π比咬+基亞甲基）-丙二酸二乙醋（〇·69克， 40%)為灰白晶體。 二基）-乙基卜丙二酸 (c)2-「1-（6- 乙酯 將MeLl(6.5毫升，1〇.4毫莫耳，1.6 Μ於乙醚中）於Ar 下，-78t滴加至Cul(0.9克，4.73毫莫耳）於ΤΗρ(28毫升） 中之衆。反應混合物攪拌3〇分。滴加2_(6_第三丁氧羰胺 基-π比啶-3-基亞甲基）-丙二酸父乙酯（〇84克，23毫莫

1232105 五、發明說明（56) 耳）於THF (7毫升）中之溶液，反應物於_78t攪拌18〇分。 滴加飽和NH4〇H水溶液，混合物以Et〇Ac抽提。有機相以飽 和NH4〇H及NaCl水溶液洗，乾燥、減壓濃縮。快速層析以 〔甲苯/EtOAc ’3:1^1:6)得2 一 [卜（6一第三丁氧羰胺基—吡 咬-3-基）-乙基]-丙二酸二乙酯（〇· 723克，82.4%)為白色 固體。 -X氧—按基-D比咬—3 -基）-乙基] (d) 2-[1-(6-第 一乙醋 將K0H(113\6宅克’ 2· 〇4毫莫耳）於Et0H(2毫升）中之溶 液於Ar下，0C滴加至2-[1 —(6-第三丁氧羰胺基—吡啶— 基）-乙基]-丙二酸二乙酸（〇·7克，184毫莫耳）於CH2Cl2(4 宅升）及EtOH(10耄升）之溶液，反應混合物攪拌過夜。加 1M KOH(100宅升），混合物以“/“洗。水相以⑽ΗΠ酸化 至pH 2並以EtOAc抽提。有機相乾燥並減壓濃縮，得粗 2-[1-(6-第三丁氧羰胺基-吡啶—3—基）-乙基卜丙二酸一乙 酸（423 毫克，65%)。 (e) 2I±lzCQs丁氧幾JiAzA啶-3 -基）-乙某卜丙嫌醅 乙酯 乙胺（〇· 153毫升，1· 473毫莫耳）於虹下加至 將 一乙 2 - [1-(6-第三丁氧羰胺基-吡啶-3 -基）-乙基]—丙一㈢又― S旨（423毫克’ 1.2毫莫耳）與甲醛（132毫克，1626^毫&莫 耳，36%於水中）於CH2C12(2毫升）中之〇溶液。混合物於 室溫攪拌過夜。加EtOAc，溶液以水，NaHC〇3及鹽水洗/ 乾燥，減壓濃縮。快速層析法C汗苯/EtOAc，3 : 1 )得2-[ 1-

1232105 五、發明說明（57) (6-第三丁氧羰胺基-吡啶-3 -基）-乙基]—丙稀酸乙酯（158 毫克，4 1 %)。 (f) 2-乙醯甲硫甲基-3-(6-三丁氧羰胺某-吡啶一 3 -基丁 酸乙酯 將ΤΕΑ(0·07 6毫升，0.542毫莫耳）於Ar下加至2-[1-(6- 第二丁氧羰胺基-π比唆-3-基）-乙基]-丙烯酸乙醋（158毫 克’ 0.493¾莫耳）於硫乙酸（2¾升）中之〇°c溶液。混合物 於45°C攪拌過夜。加EtOAc，溶液以NaHC03及鹽水洗，乾 燥及減壓濃縮。快速層析法（甲苯/Et〇Ac，5 : 1 — 1 : 1 )得微 不純之2-乙醯甲硫甲基-3-(6-第三丁氧羰胺基-吡啶_3-基）-丁酸乙酯（178毫克，91%)。_ (g) 2：ι乙醯甲硫曱基-3 - ( 6 -胺基-D比咬一3 -基）- 丁酸乙g旨 加丁FA(2毫升）至2-乙醯甲硫甲基-3-(6-第三丁氧羰胺基 -吡啶-3 -基）-丁酸乙酯（178毫克，0.449毫莫耳）於CH2C12 (2毫升）之溶液。混合物攪拌60分，減壓濃縮。快速層析 法（曱苯/EtOAc，1 : 6)得不純之2-乙醯甲硫甲基一3-（6-胺 基-吡啶-3-基）-丁酸乙酯（176毫克，95%)。以HPLCC10 — 70%乙腈於水中，〇·ι% TFA)純化得2-乙醯甲硫甲基一 3 -（6 -胺基-D比淀-3 -基）-丁酸乙酯（1〇4毫克，56%)為TFA鹽。 (h) ^zl6-胺基-吡啶-3-基）-2-毓甲其-丁醢 將濃HC1 (4毫升）於Ar下加至2-乙醯曱硫甲基一 3-(6 -胺基 -哏咬-3-基）丁酸乙酯（1〇4毫克，〇· 253毫莫耳）。反應物 加熱至迴流5小時再減壓濃縮得，標題化合物之非對掌異構 物（61毫克，92%)為HC1鹽。 -

第61頁 1232105 五、發明說明（58) iH NMR ( 5 0 0 MHz, D20)主要之對映立體異構物·· 51.26(d， 3H)，2·49-2·53(ιη，2H)，2.64-2.77(m，1H)，2.9 5-3 02 (m, 1H)，7.02(d，1H)，7.69(d，1H)，7.88(m，1H)。 MS⑴ 227(M + 1)。 ’ 實例1 8 酸 3-（6 -胺基—D比咬一3 -基）一2唯曱l (a) (5-溴-6-曱基-吡啶-2-基）- l基甲酸签^ 丁醋 5-漠-6-甲基-吡啶-2-基胺（25‘〇克，133.7毫莫耳）於 THF/第三丁醇（1:1〇，550毫升）以二碳酸二第三丁 9 克’180.0毫莫耳）及DMAP(2.40克，196毫莫耳）處理。反 應混合物於40 °C攪拌4小時，減壓濃縮。快速 〇1^12)得（5-溴-6-甲基-D比咬一2—基]一胺基 / (17. 0克，44%)。 文乐一』0曰 基-吡啶-2- 甲酸第三丁醋（27. 5 基一三丁基錫烷甲氧基-二笨膦）鈀（I I)化二氣 & &C350毫升）中之溶 再加雙（三苯膦）鈀（II) 合物冷卻至〇 t，加乙 1 0 0毫升）。混合物劇烈 乾燥’減壓濃縮。快速 第二丁基-二甲基-矽烷 (b) [5-(第三丁基-二甲其-石》松 基]-胺基甲酸第三丁酯

(5 -溴-6-甲基-吡啶一2 -基）一胺基 克’ 95.8¾莫耳）’第三丁基—二甲 矽烷（43· 5克，100· 2毫莫耳）及雙（ (1.00克，1.40毫莫耳）於1，2—二氣 液於迴流下攪拌48小時。每12小時 化二氣（1 · 0 0克，1 · 4 0毫莫耳）。混 謎（300宅升）接著加飽和Μ水溶液（ 攪拌6 0分，過濾。有機相以水绎， 層析法（MeOH/CH2Cl2，1:99)得[5M

1232105

甲基—吡啶―2—基卜胺基甲酸第三丁酯（15克 氧甲基）-6-47%) ° -二甲基 丁醋(1U克二ί :6莫^ 於室賴過】力 並诘懕、、i給14, + 座物以LHC13抽&。有機相乾燥 ;ΐ=甲基= 81%)。 比疋―2 —基）一胺基甲酸第三丁酯（6· 〇克， 丁氧羰基）胺某 古本膦（9.83克，37.5毫莫耳）及(：計4(17 7克，53 5 =莫1)加至（5-羥甲基一6—曱基_ D比啶一2—基）一胺基甲酸第 =丁酯（8· 50克，35· 7毫莫耳）於CH2Cl2(3〇毫升）中之〇。〇溶 、、之。反應混合物於室溫攪拌3小時，再以CH2C12稀釋。有機 相以水洗，乾燥，減壓濃縮。快速層析法（CH2Cl2)得5一溴 甲基-2-[N，N-雙（第三丁氧羰基）胺基]-嘧啶（4〇5克， 38%)。 (e)K 6-第三丁氧鞴胺基-2—甲基-吡啶一3 —基曱基）-丙士 酯 將丙二酸二乙酯（1.21毫升，7.97毫莫耳）於DMF( 2毫升） 中之溶液於Ar下滴加至NaH( 348毫克，7. 97毫莫耳，55%於 礦油中）於〇^^(5毫升）中之0°(：琴浮液。反應混合物攪拌45 分，再滴加（5 -溴曱基-6-甲基-吡啶-2-基）-胺基曱酸第三

第63頁 1232105 五、發明說明（60) 丁酯（2·0克，6.64毫莫耳）於DMF(5毫升）中之溶液。混合 物攪拌過夜（0 °C ->2〇 °C )。加EtOAc，溶液以水及鹽水洗， 乾燥及減壓濃縮。快速層析法（庚烷/EtOAc，4:1)得2-(6-第三丁氧羰胺基-2-甲基-吡啶-3-基曱基）-丙二酸二乙酯 (1.87 克，74%)。 (f )2-(6-第三丁氣羰胺基-2-甲基-吡啶-3 -基曱基）-丙二 酸一乙酯

將KOH( 30 0毫克，5· 35毫莫耳）於EtOH(4毫升）中之溶液 加至2-(6 -第三丁氧羰胺基-2-曱基-吡啶-3 -基曱基丙二 酸二乙酯（1.85克，4.86毫莫耳）於£1;011/(：112(：12(2:1，21毫 升）之0 °C溶液。混合物於室溫攪拌4〇小時，加EtOAc。混 合物以0.5M HC1及鹽水洗，乾燥，減壓濃縮得粗2-(6-第 三丁氧羰胺基-2-甲基-η比啶-3 -基曱基）一丙二酸一乙酯 (1· 45 克）。 (g)2-(t第三丁氧载^基一2一甲基—吡啶一3—基甲某）—丙嬙 竣乙酯 將二乙胺（359毫克，4.90毫莫耳）於Ar下滴加至2-(6-第 三丁氧羰胺基-2-甲基-吡啶—3—基甲基）—丙二酸一乙酯 (1.44克’4.09毫莫耳）及甲酿（464毫克，5.72毫莫耳， 3 7%於水中）於CH2C12(35毫升）中之〇 °c溶液。混合物於室溫 攪拌過夜。加CHJl2，溶液以心/%及鹽水洗，乾燥，減壓 濃縮得2-（6-第三丁氧羰胺基-2—甲基—吡啶一3—基甲基）丙 稀酸乙酯（1· 03克，79%)。 (h)2-乙j甲硫曱基κ6_第三τ氣羰胺某一2—甲篡-咿冷

m 第64頁 1232105 五、發明說明（61) 一 3 -基）-丙酸乙酷 將ΤΕΑ(0·556毫升，3·99毫莫耳）於Ar下加至2-(6 -第三 丁氧羰胺基-2-曱基-ti比咬-3-基甲基）丙稀酸乙醋（1.23 克，3. 84毫莫耳）於硫乙酸（1〇毫升）中之〇 °c溶液。混合物 於室溫授拌6 4小時。加E10 A c，溶液以N a2 C 03及鹽水洗，乾 燥及減壓濃縮。快速層析法（甲苯/ E10 A c，5 : 1 -> 1 : 1 )得2 -乙醯甲硫曱基-3 -（6-第三丁氧羰胺基-2-曱基-吡啶-3 -基） -丙酸乙酯（1· 33克，87%)。 (i )h(6 -胺基-2-甲基-π比咬-3 -基）-2 -魏曱基-丙醅 將HC1 (2毫升）於Ar下加至2-乙醯甲硫曱基-3-（6 -第三丁 氧幾胺基-2-曱基-D比咬-3-基）-丙酸乙g旨（77毫克，〇· 19毫 莫耳）。反應物加熱至迴流1 1 0分，再減壓濃縮，得標題化 合物（39毫克，76%)為HC1鹽。 ]H NMR (500 MHz, D20): 52.49(s, 3H), 2.73~2.92(m, 5H), 6.81(d， 1H), 7·77(d, 1H)。 MS(+)227(M+1)。 實例1 9 -乙醯曱硫甲基-3-(2 -胺基-ΰ密咬-5-基）-丙酿a含 雙（第三丁氣羰基）胺基1-5 -溴 將2 -胺基-5-溴嘲咬（9.00克，51.7毫莫耳）於thf/第三 丁醇（1:1，100毫升）以二碳酸二第三丁酯（34·〇克，156.0 宅莫耳）及DMAP(3.00克，24.5宅莫耳）處理。令反應混合 物於固溫過夜再減壓濃縮。殘弩物於CH2C12與水之間分 配’以1M HC1调pH至4。溶液以(ΓΗ2 C 12抽提，乾燥，減壓濃

第65頁 Ϊ232105 E、發明說明（62) $粗產物懸浮於己烷，過濾得2_”，N —雙（第三丁 j胺基]—5_漠哺咬（15·0克，77%)。 ^ ^ULlr 艘基）胺基卜5 —(第三丁篡、 甲基）-嘧啶 將2-[N，N-雙（第三丁氧羰基）胺基]—5—溴嘧啶（16 ·〇毫莫耳）、第三丁基—二曱基—三丁基錫院曱氧基石夕克燒 •5克’47.1耄莫耳）及雙（三苯膦）鈀（11)化二氣（1〇〇 h40毫莫耳）於1，2 —二氣乙烷（5〇毫升中之溶液於迴流 下攪^過夜。再加雙（三苯膦）鈀（丨丨）化二氣（1· 〇〇克， 1 · 40耄莫耳），溶液迴流8小時。混合物冷卻至〇 t，加乙 醚（ 20 0毫升），接著加飽和評水溶液（5〇毫升）。混合物劇 烈攪拌6 0分，過濾。有機相以水洗，乾燥，減壓濃縮。快 速層析法（MeOH/CH2Cl2，1 : 99)得2-[N, N -雙（第三丁氧羰 基）胺基]-5-（第三丁基-二甲基-矽烷氧甲基）—嘧啶（1〇·2 克，55%)。 (c)g_-[N，Ν-雙（第三丁氧羰基）胺基卜5一游甲其—痛嘧 將氟化四丁銨（15.3克，48.6毫莫耳）加至2-[n，N -雙（第 二丁氧戴基）胺基]-（第三丁基-二甲基—石夕烧氧甲基）一。密 咬（10.0克’24.3宅莫耳）於THF(100毫升）中之溶液，於室 溫授拌過夜。加水’產物以CHC13抽提。有機相乾燥，減 壓濃縮。快速層析法（MeOH/CH2Cl2，2· 5:77· 5)得2-[N，N-雙（第三丁氧幾基）胺基]-5 -經曱基-喷咬（4.20克，53%)。 (d)5-溴甲基-2-[N_，J-雙（第三丁氣羱基）胺某1 一嘧嘧 將三苯膦（2· 71克，10· 73毫r耳）及CBr4(4· 89克，14. 8

第66頁 1232105 五、發明說明（63) 〜 -- 毫莫耳）加至2-[N，N〜雙（第三丁氧羰基）胺基卜5_羥甲基一 嘧啶（3.20克，9·8 3毫莫耳）於CH2C12(30毫升）中之〇它溶 液。反應混合物攪拌i小時，再以⑶/丨2稀釋。有機相以水 洗，乾燥及減壓濃縮。快速層析法（CH2C12)得5-溴甲基 2 [N，N雙（第二丁氧幾基）胺基]—喊淀（2·55克，67%)。 (e)H2-[Ν，Ν-甓1差三丁氣羰基）胺基卜嘧 丙二酸二乙酷 土 將丙二酸二乙酯（〇· 7〇4毫升，4· 64毫莫耳）於DMF(2毫 升）中之溶液於Ar下滴加至NaH( 20 0毫克，4· 64毫莫耳，55% 於礦油中）於DMF(4毫升）中之〇。(：溶液。反應混合物攪拌3〇❿ 分再滴加5-溴甲基-2-[N，N-雙（第三丁氧羰基）胺基卜嘧啶 (1.5克’3.86毫莫耳）於DMF (4毫升）中之溶液。混合物於 室溫攪拌3小時。加EtOAc，溶液以水及鹽水洗，乾燥，減 壓濃縮。快速層析法（庚烷/£1:(^(：，3:2)得2-(2-[1^，1^雙 (第三丁氧羰基）胺基]-嘧啶-5 -基甲基）-丙二酸二乙醋 (0.87 克，40%)。 (f)名一（2 - [N，N-雙（第三丁氧羰基）胺基]一嘧啶一 5 —某甲基）一 丙二酸一乙酯 將KOH(106毫克，1.88毫莫耳）於EtOH(2毫升）中之溶液 加至2-(2-[N，N-雙（第三丁氧羰基）胺基]-嘧啶—5-基甲基） -丙二酸二乙酯（〇· 80克，1· 71毫莫耳）於EtOH/CH2Cl2 (2 : 1，1 2毫升）之0 °C溶液。混合物於室溫攪拌1 6小時再加 EtOAc。混合物以0.5M HC1及鹽水洗，乾燥，減壓濃縮得 2-(2-[N，N-雙（第三丁氧羰基）紀基]-嘧啶-5 -基甲基）—丙

第67頁 !2321〇5 五、發明說明（64) 一酸一乙酯（〇· 67 克，89%)。 [N，N-替（第三丁氣羰基）胺基卜嘧啶-5 -基甲某 反致乙酯 將一乙胺（0.124毫升，1.69毫莫耳）於Ar下滴加至 2 2-[N，N-雙（第三丁氧羰基）胺基]-嘧啶-5 -基甲基）—丙

二酸一乙酯（0.62克，1.41毫莫耳）及甲醛（160毫克，2.0 毫莫耳，37%於水中）於CH2C12(15毫升）中之〇 °c溶液。混合 物於室溫授拌過夜。加E10 A c，溶液以水，N a H C 03及鹽水 洗’乾燥及減壓濃縮得粗2-(2-[Ν，Ν -雙（第三丁氧羰基）胺 基]-嘴啶-5 -基甲基）-丙稀酸乙酯（〇· 54克，94%)。 (匕）左二^酸曱硫甲基-3-(2-[1^1-雙（第三丁氧羰基）胺某1一 基）~丙酸乙酷 將ΤΕΑ(0· 189毫升，1.35毫莫耳）於Ar下滴加至2-(2-

[N，N-雙（第三丁氧羰基）胺基]—皆啶—基甲基）—丙稀酸乙 醋（〇· 53克，1· 30毫莫耳）於硫乙酸（13毫升）之〇 溶液。 混合物於室溫攪拌4〇小時。加EtOAc，溶液以Na2C03及鹽水 洗’乾燥’減壓濃縮。快速層析法（庚烷/Et〇Ac，5 : 1 — 1.1)付2-乙醯甲硫曱基一 3 -（2-[N，N -雙（第三丁氧幾基）胺 基]喊唆-5 -基）-丙酸乙酯（〇·56克，89%)。 ^ 1 )iz,乙醢曱硫甲基-3 -（2 -胺基-嘧啶-5 -某丙酸乙醋 將TFA(1· 5毫升）加至2-乙醯甲硫甲基一 3_(2 一 [n，N -雙（第 二丁氧幾基）胺基]-嘧啶—5-基）-丙酸乙酯（225毫克，0.46 毫莫耳）於CHJhU· 5毫升）中之溶液。反應物攪拌丨2〇分再 減壓》辰細付標題化合物（172毫尤，94%)為TFA鹽。

第68頁 1232105 五、發明說明（65) !H NMR ( 5 0 0 MHz, CD3OD) : ά 1. 22(t, 3H), 2.35(s，3H) 2.80-3.00(m, 3H), 3.00-3.22(m, 2H), 4.13(q, 2H), 8.43(s, 2H)。 MS⑴ 284(M+1)。 Φ

第69頁 v/fc (以上各攔由本局填註) 彳丨年Θ月 a I 案號·· 89108400 修正 1232105 ^ 發明享利說明書 中文 新穎化合物與其製備方法及含彼之醫藥調配物 發明名稱 英文 COMPOUNDS and their preparation process AND PHARMACEUIICAL formulation containing the same 姓名 (中文） 1 ·馬瑟林斯巧坦 2·梅格那斯寶拉 發明人 姓名 (英文） 1. MARCEL LINSCHOTEN 2. MAGNUS POLLA 國籍 1·荷蘭2.瑞典 住、居所 姓名 (名稱） (中文5 IT瑞典商阿斯特捷利康公司 —-— 姓名 (名稱） (英文） TTastrazeneca AB '—--- : —國籍— Γ瑞典 " --- 申請人 住、居所 (事務所） 1.瑞典赛得特來S-15185克瓦伯蓋格衔16號 代表人 姓名 (中文） γ桑亞赛勒拜歐葛路 --—— 代表人 姓名 (英文） rSONYA CELEBIOGLU " ---

O:\63\63803-910911.ptc 第1頁

Claims (1)

123^105. ^ ； I J 案焱 19108400 六^申諝專封範圍…一」 1 · 一種式（I )化合物 93> 年 ί 月 曰 修正 i修正 R1 (I) Xv^R2 丫 XR3 R4 其中： K表六氫吡啶基（視情況經CV4烷基-C(O) N-取代），吡 啶基（經胺基單-取代及視情況進一步經鹵素，（^-(：4烷基或 烴烷基取代），三亞甲五胺基，嘧啶基（經胺基單-取 代），吡咯啶基，六氫吡啡基，噻唑基（經胺基單-取代）或 C 5 _ 7環浠基（經胺基單-取代）； R2表Η或^-。烧基； R3 表COOR5 ； R4 *SH 或SC(O) (C「C6)烷基； R5 表11 SCi-Ce 烧基； X表CH2，CHCC"烷基），CH-苯基，CH(苯基Ch烷基）或 NHC(O);及 Y表CH2，CiUCu烷基）或CH (苯基(^_4烷基）。 2 .根據申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其中 X 表CH2 *(^((^6 烷基）。 3. 根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物，其中Y表CH2 或CHCCh烷基）。 4. 根據申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其中R5表

O:\63\63803-931130.ptc 第70頁 1232105 _案號89108400_年U月 曰 修正_ 六、申請專利範圍 Η ° 5 .根據申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其中 h表六氫吼σ定基；或環戊烯基，吼σ定基，ρ密咬基或噻 唑基，各自經胺基單-取代； R2表11或甲基； R3 表COOH ； R4 表 S Η ; X表CH2 SCIUCh烷基）；及 Y 表CH2 SCIUCh 烷基）° 6 . —種製備根據申請專利範圍第1至5項中任一項化合物 之方法，其中h，R3，R4 如申請專利範圍第1項所定義 及X為CH2，CH(Ch烷基），CH-苯基或CH(苯基Ch烷基）及尺2 為Η，該方法包括下面步驟： 將式（V I )化合物 x^R1 其中Ri，R3與丫如申請專利範圍第1項所定義及X為 CH2 ’CIUCh烷基），CH-苯基或CH(苯基Ch烷基）與式（IX) 化合物 R5-SH (IX) 其中R5為保護基如Ac，Bz，PMB或Bn，在單獨或於適

O:\63\63803-931130.ptc 第71頁 1232105 _案號89108400_年Μ月 曰 修正_ 六、申請專利範圍 宜之鹼如NaOMe，NaH或三乙胺存在下或替代地於自由基引 發劑如A I B N存在下反應。 7. —種製備根據申請專利範圍第1至5項中任一項化合物 之方法，其中Ri，R2，R3與1?4如申請專利範圍第1項所定義 及Y為CHJX為CH2，CH(Ch烷基），CH-苯基或CH(苯基Ch烷 基），該方法包括下面步驟： 將式（X I V )化合物 R1 Χχ02 (XIV) 广R3 ΟΗ 其中h，R2及1?3如申請專利範圍第1項所定義及X為 CH2，（：Η((ν6烷基），CH-苯基或CH(苯基Ch烷基），與式 (I X )化合物 R5 - SH (IX) 其中R5為保護基，如Ac或Bz，在適宜試劑如PPh3/DI AD 存在下反應。 8. —種製備根據申請專利範圍第1至5項中任一項化合物 之方法，其中h，R2，R3，R4及Y如申請專利範圍第1項所 定義及X為NHC(O)，該方法包括下面步驟： 將式（XV)化合物

O:\63\63803-931130.ptc 第72頁 1232105 修正 _案號 89108400 六、申請專利範圍 I SR5 R2 R3

其中R2，R3，R6 & Υ如申請專利範圍第1項所定義及R5為 保護基，如Ac，Bz，PMB或Bn，與式（XVI)化合物 R「X (XVI ) 其中Ri如申請專利範圍第1項所定義，於適宜偶聯劑 如PyBOP/DIPEA，DCC/HOBt，EDC/TEA/DMAP 或批咬存在下 反應。 9 ·根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物’其係 用於治療。 1 0 ·根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物’其 係供製造抑制羧基肽酶U之藥劑。 1 1 · 一種用於治療或預防與抑制敌基肽酶u有關症狀之醫 藥調配物，其包含如申請專利範圍第1至5項中任一項之化 合物與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。

O:\63\63803-931130.ptc