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TWI299000B - Pharmaceutical compositions for treatment or prophylaxis of viral infections comprising novel aspartyl protease inhibitors and additional anti-viral agents - Google Patents

Pharmaceutical compositions for treatment or prophylaxis of viral infections comprising novel aspartyl protease inhibitors and additional anti-viral agents Download PDF

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TWI299000B
TWI299000B TW093114799A TW93114799A TWI299000B TW I299000 B TWI299000 B TW I299000B TW 093114799 A TW093114799 A TW 093114799A TW 93114799 A TW93114799 A TW 93114799A TW I299000 B TWI299000 B TW I299000B
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compound
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TW093114799A
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Robin Hale Michael
Tung Roger
David Wilkes Robin
Carl Schairer Wayne
Nicholas Jarvis Ashley
Spaltenstein Andrew
Steven Furfine Eric
Original Assignee
Vertex Pharma
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Publication date
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Description

1299000 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種新穎之磺醯胺，其係天冬胺醯基蛋白 酶抑制劑。在一具體實例中，本發明係關於一種新穎類型 之HIV天冬胺醯基蛋白酶抑制劑，其特徵在於特定之結構及 物理化學特徵。本發明亦關於含有此等化合物之醫藥組合 物。本發明之化合物及醫藥組合物特別適用於抑制HIV-1 及HIV-2蛋白酶活性，並因此可優異地作為抗HIV_1及 鲁 HIV-2病毒之抗病毒劑。本發明亦關於使用本發明化合物抑 制HIV天冬胺醯基蛋白酶活性之方法，以及篩選化合物抗 HIV活性之方法。 【先前技術】 人類免疫不全病毒（「HIV」）是造成後天免疫不全症候群 (「AIDS」）——種特徵為免疫系統之破壞，特別是CD4+ T-細胞，伴隨對於機會性感染之易感染性一及其前體AIDS-相關性複徵（「ARC」）——種特徵為諸如持續性之一般性啉 · ^ 巴腺病、發燒、及體重減輕等症狀之症候群一之病原。 / 如許多其他之逆轉錄病毒一般，HIV編碼一種蛋白酶之 製備，其在形成感染性病毒顆粒之必要過程中，進行前體 多肽之轉譯後切割作用（S. Crawford et al·，lfA Deletion Mutation in the 5f Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins’’，J. Virol·，53, p. 899 (1985))。此等基因產 物包括pol，其編碼病毒顆粒RNA-依賴性DNA聚合酶（逆轉 O:\93\93469.DOC -6 - 1299000 錄酶）、核酸内切酶、HIV蛋白酶，以及gag，其編碼病毒顆 粒之核蛋白（H. Tol et al·，’’Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Tranposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus' EMBO J·，4, p. 1267 (1985); L.H. Pearl et al·， ’’A Structural Model for the Retroviral Proteases’’，Nature，pp. 329-35 1 (1987); M.D. Power et al.? ”Nucleotide Sequence of SRV-1，A Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus’’，Science，23 1，p. 1567 (1986))。 咸已設計出許多合成之抗病毒劑，以導向於HIV複製循 環之不同階段。此等藥劑包括可阻斷病毒結合CD4+ T-啉巴 細胞之化合物（例如，可溶性CD4)，以及藉由抑制病毒逆轉 錄酶而干擾病毒複製之化合物（例如，2’，3’-雙去氧肌苷及疊 氮胸甞（AZT))，以及抑制病毒DNA納入細胞DNA (M.S· Hirsh and R.T. Df Agulia, ff Therapy for Human
Immunodeficiency Virus Infection”，N. Eng. J· Med.，328, p· 1686 (1993))。然而，此等藥劑（其主要係導向至病毒複製 之早期）病無法預防感染性病毒顆粒在慢性經感染細胞中 之製備。同時，部分此等藥劑之有效量投藥已造成細胞毒 性及不欲之副作用，諸如，貧血及骨髓之抑制。 近來，抗病毒藥劑設計之重點已放在創造可藉由干擾病 多蛋白前體之加工作用而抑制感染性病毒顆粒形成之化合 物。此等前體蛋白之加工作用需要由病毒編碼、為複製所
O:\93\93469.DOC 1299000 必需之蛋白酶之作用（Kohl, N.E. et al· "Active HIV Protease is Required for Viral Infectiveity’’，Proc. Natl·
Acad. Sci· ISA，85, p. 4686 (1988))。HIV蛋白酶抑制作用之 抗病毒潛力已使用肽基抑制劑而獲得證實。 近來已有許多小分子之蛋白酶抑制劑可用於治療HIV感 染。在此等藥劑中包括含有續醯胺之分子Agenerase® (amprenavir)。Agenerase⑧係述於美國專利 5,585,39 中。其 他天冬胺醯基蛋白酶之磺醯胺抑制劑則述於美國專利 φ 5,691，372、5,510,388、5,521，219、5,639,769、5,714,605、 5,744,481、5,786,483、5,830,897、及 5,843,946 中 ° 由於經HIV感染之病患通常會發展出對於特定蛋白酶抑 制劑之抗性，因此仍需要其他可有效抑制天冬胺醯基蛋白 酶，特別是HIV蛋白酶作用之化合物，以作為預防及治療慢 性及急性病毒感染之藥劑。同時，亦需要可有效抑制對許 多習知蛋白酶抑制劑具有抗性之HIV突變體作用之化合物。 【發明内容】 ·.看 本發明提供一種新穎類型之化合物，極其醫藥上可接受 / 之衍生物，其可作為天冬胺醯基蛋白酶，特別是HIV天冬胺 醯基蛋白酶之抑制劑。此等化合物可單獨使用或結合其他 治療或預防性藥劑，諸如，抗病毒劑、抗生素、免疫調控 劑、或疫苗，以治療或預防病毒感染。 根據一較佳具體實例，本發明之化合物可抑制人類CD4+ 丁_細胞中之HIV病毒複製。此等化合物可作為治療或預防性 藥劑，以治療或預防HIV-1或相關病毒之感染，其可造成無
O:\93\93469.DOC 1299000 症狀感染、_相，生複徵（「ARC」H灸天免疫不&症 候群（「AIDS」）、或免疫系統之類似疾病。 根據另一較隹具體實例’本發明之化合物可作為治療或 預防性藥劑，以治療或預防㈣突變體。 本發明之主要目標之一係提供一種新穎類型之磺醯胺， 其係!冬胺醯基蛋白祿抑制劑，且特別是HIV天冬胺酿基蛋 白酶抑制劑。本發明之新穎磺醯胺係具有式1者：
S b—N.o^
E 及其醫藥上可接受之> ’ 其中 A係選自H; Ht;-Rl-Ht; -Rl_Cl_C6烧基’其選擇性經 -或多個基團取代’該基團係獨立選自經基'_™、^^4 、-NR2-Ht、-NR2-CO-N(r2)2、 烷氧基、Ht、-◦ n )l -S〇2-N(r2)2、-S〇2-R2、或-C〇-N(R2)2; -Rl-C2-C6烯基， 或 其選擇性經一或多個基團取代，該基團係獨立選自羥基、 Cl-C4 烧 基、出、-〇-Ht、-NR2-C0-N(R2)2 -CO-N(r2)2 ;或 R7 ; 各 Rl 係獨立選自-C(O)-、_S(0)2_、—C(〇)-C(0)-、 -O-C(O)- - -0-S(0)2- " -NR2- ' -NR2-S(〇)2" ' -NR2-C(0)-或-NR2-C(0)-C(0)-; O:\93\93469.DOC -9- 1299000 各Ht係獨立選自C3-C7環烷基；C5-C7環烯基；C6-C14 芳基；或5-7員之飽和或不飽和雜環，其含有一或多個雜原 子，選自N、N(R2)、〇、S、及S(〇)n ;其中該芳基或該雜 環係選擇性與Q融合；且其中該Ht之任何成員皆選擇性經一 或多個取代基取代，該取代基係獨立選自氧基、-OR2、 -SR2、-R2、-N(R2)(R2)、-r2_〇H、-CN、-C〇2R2、 -C(0)-N(r2)2 、-S(0)2-N(r2)2 、-N(R2)_C(0)，R2 、 -N(r2)-C(0)0-R2、-C(0)-R2、-S(〇)n-R2、-OCF3、 -S(0)n-Q、亞甲二氧基、-N(R2)-S(〇)2-(R2)、鹵素、-CF3、 _N〇2、Q、_〇Q、-OR7、-SR?、_R7、-N(R2)(r7)、或-N(R7)2 ; 各R2係獨立選自H、或Ci-C4烷基，其選擇性經3-7員之 飽和、部分飽和、或不飽和碳環系統取代；或5-7員之飽和、 部分飽和、或不飽和雜環，其含有一或多個雜原子，選自Ο、 N、S、S(0)n、或N(R33);其中任何該環系統或N(R33)皆 選擇性經1至4個取代基取代，該取代基係獨立選自-X’-Yf、 -Ο-芳烷基、_S-芳烷基、_N(Y’)2、-N(H)_芳烷基、-N(Ci-C4 烷基）-芳烷基、氧基、-CKC1-C4烷基）、〇H、（：卜〇4烷基、 -SO2H、-S〇2-(Ci-C4烷基）、-SO2-NH2、-S〇2-NH(Ci_C4 烷基）、-S〇2-N(Ci-C4 烷基）2、-NH2、-NH(Ci-C4 烷基）、 -N(Ci-C4 烷基）2、-NH-C(0)H、_N(Ci-C4 烷基）_C(0)H、 -NH-C(0)-Ci-C4 烷基、-C1-C4 烷基-OH、-OH、-CN、 -C(0)0H、-C(0)0-Ci-C4烷基、·<3(0)-ΝΗ2、-C(0)-NH(Ci-C4 烷基）、烷基）2、鹵素、或-CF3 ; X丨係-Ο-、-S·、-NH-、-NHC(O)-、-NHC(0)0-、-NHS〇2-、 O:\93\93469.DOC -10- 1299000 或 -N(Ci-C4)烷基-; Y’係Ci-C15烷基、C2_C15烯基或炔基，其中Y中之1至5 個碳原子選擇性經C3-C7環烷基、或C5-C6環烯基、C6-Ci4 芳基、或5-7員之飽和或不飽和雜環，其含有一或多個雜原 子，選自N、NH、0、S、及S(0)n取代； 各R3係獨立選自Η、Ht、Ci_C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C3-C6環烷基或C5-C6環烯基；其中該R3之任何成 員，除Η外，皆選擇性經一或多個取代基取代，該取代基係 選自-OR2、-C(0)-N(R2)2、·8(0)η-Ν(Ιΐ2)2、-N(R2)2、 -N(R2)-C(0)0(R2)、-N(r2)-C(0)N(r2)2、-N(R2)-C(0)-R2、 Ht、-CN、-SR2、_c(〇)〇r2、-N(R2)-C(0)-R2 ; 各R33係選自h、Ci-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C3-C6環烷基或C5-C6環烯基、C6-C14芳基或5-7員之飽和 或不飽和雜環，其含有一或多個雜原子，選自Ν、ΝΗ、0、 S、及 S(0)n ; 各η係獨立為1或2 ; G，當存在時，係選自Η、R7、或C1-C4烷基，或者，當 G係C1-C4烷基時，G及R7係直接或經由一d-C3連接子互 相連結以形成雜環； 當G不存在時，（亦即，當（G)x中之X係0時），則G所連接 之氮原子即直接與-OR7中之R7基團連結，附隨一-ZM基團 替代R7 ; D係選自Ci-Cs烷基，其經Q取代，Q則選擇性經一或多個 O:\93\93469.DOC -11 - 1299000 基團取代，該基團係選自C3-C6環烷基、-R3、-〇_Q、或q ; C2-C4烯基，其經Q取代，Q則選擇性經一或多個基團取代， 該基團係選自-OR2、-S-Ht、_R3、-0-Q、或Q ; C3-c6環燒 基，其選擇性經Q取代或與Q融合；或C5-C6環烯基，其選 擇性經Q取代或與Q融合； 各Q係獨立選自3-7員之飽和、部分飽和、或不飽和碳工襄 系統；或5-7員之飽和、部分飽和、或不飽和雜環，其含# 一或多個雜原子’選自0、N、S、S(0)n、或N(R2);其中^ 含有一取代基，選自-OR2、-OR8、-〇-芳烷基、_SR8、 芳烷基、-N(R2)R8、-N(R2)·芳烷基，且可選擇性經—或多 個額外之取代基取代，該取代基係選自氧基、-OR8、_& 芳烷基、_SR8、-S·芳烷基、-N(r2)r8、-N(r2)-芳烷基、 -OR2、-R2、-S(0)2R2、_S(0)2-N(R2)2、-N(R2)2、 -N(R2)-C(0)_R2、-〇H、（Ci-C4)-〇H、-CN、-C〇2r2、 -C(0)-N(R2)2、鹵素、或-CF3 ; 各R8係獨立選自Ht、Ci-C15支鏈或直鏈之烷基、烯基、 或炔基，其中該烷基、稀基、或炔基中之1至5個碳原子各 獨立經W替代，或其中該烷基、烯基、或炔基中之1至5個 碳原子經Ht取代；且其中R8再額外且選擇性經一或多個基 團取代，該基團係獨立選自_OH、-S(Ci-C6烷基）、-CN、 _CF3、-N(R2)2、鹵素、C1-C4烷基、CPC4烷氧基、-Ht、 0_Ht、·ΝΙΐ2_〇0_Ν(^2)2、_C〇-N(r2)2、-R1-C2-C6烯基， 其選擇性經一或多個基團取代，該基團係獨立選自羥基； C1-C4 烷氧基；-Ht ; -O-Ht ; -NR2-CO-N(R2)2 ;或 O:\93\93469.DOC -12- 1299000 -CO-N(R2)2 ;或 r7 ; 其中 W係-0、-NR2-、-S-、-C(O)-、-C(S)_、-C(=NR2)-、 -S(0)2-、-NR2-S(0)2_、-s(0)2_nr2-、_nr2-c(0)0_、 0-C(0)NR2-、-NR2-C(0)NR2-、-NR2-C(S)NR2-、 C(0)NR2·、-NR2C(0)-、_C(S)NR2-、，NR2C(S)·、 -NR2-C(N=CN)-NR2-、-NR2-C(=N-CN)0-、或-C(0)0-; D，係選自C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、C2-C15烯基、 C2_Ci5烯氧基、C2-C15炔基、或c2_Ci5炔氧基’其中D’選 擇性含有一或多個取代基，該取代基係獨立選自Ht、氧基、 鹵素、-CF3、-OCF3、-N〇2、疊氮基、-SH、-SHR3、 -N(R3)-N(R3)2、-〇-N(R3)2、-(R3)N-0-(R3)、-N(R3)2、-CN、 -C〇2R3、-C(0)-N(r3)2、-S(0)n-N(R3)2、-N(R3)-C(0)-R3、 -N(R3)-C(0)-N(R3)2 、 -C(0)-R3 、 -S(0)n-R3 、 -N(R3)-S(0)n(R3) 、 -N(R3)-S(0)n-N(R3)2 、 -S-NR3-C(0)R3、-C(S)N(R3)2、-C(S)R3、-NR3-C(0)0R3、 -0-C(0)0R3、-〇-C(0)N(r3)2、-NR3-C(S)R3、=N-OH、 =N-OR3、=N_N(r3)2、=NR3、=NNR3c(0)N(R3)2、 =NNR3c(0)0R3、=NNR3s(0)n-N(R3)2、-NR3-C(S)OR3、 -NR3-C(S)N(R3)2 、 -NR3-C[=N(r3)]-N(r3)2 、 -N(r3)-C[=N-N〇2]-N(r3)2、-N(r3)-C[=N_N〇2]-〇R3、 -0C(0)R3 、 _OC(S)R3 、 -0C(0)N(R3)2 、 -C(0)N(r3)-N(R3)2 、 -N(R3)-N(R3)C(0)R3 、 -N(R3)-〇C(0)R3、_N(R3)-〇C(0)R3、-N(R3)_〇C(0)R3、 -OC(S)N(R3)2、-〇c(S)N(R3)(R3)、或 _P〇3_r3 ; O:\93\93469.DOC -13- 1299000 E 係選自 Ht ; O-Ht ; Ht-Ht ;與 Ht 融合之 Ht ; -0-R3 ; -N(r2)(r3) ; _N(R2)-Ht ; Cl-C6烷基，其選擇性經一或多個 基團取代，該基團係選自R4或Ht ; C2-C6烯基，其選擇性 經一或多個基團取代，該基團係選自R4或Ht ; C3-C6飽和 碳環，其選擇性經一或多個基團取代，該基團係選自R4或 Ht;或C5-C6不飽和碳環，其選擇性經一或多個基團取代， 該基團係選自R4或Ht ; 各 R4 係獨立選自-R2、-〇R2、_〇r3、_sr2、_s〇r2、 _S〇2R2 、-CO2R2 、-0C(0)-R2 、-C(0)-N(R2)2 > C(0)-NR2(〇R2)、_S(〇)2-N(R2)2、i 素、-N(R2)-C(0)-R2、 -NR2_OR2、-N(R2)2、或 _CN ; 各R7係獨立選自氫、
其中各M係獨立選自 H、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba、_N(R2)4、 Ci-Ci 2烷基、C2-C12烯基、或-r6 ;其中該烷基或烯基之1 至4個-CH2殘基，除連結乙之'11〕殘基外，皆選擇性經一雜 原子基團替代，該基團選自〇、s、s(0)、s(〇2)、或N(R2); 且其中該烷基、烯基、或r6中之任何氫原子皆選擇性經一 取代基替代，該取代基係選自氧基、C^C4烷基、-N(R2)2、 -N(R2)3、·0Η、-〇-(Cl_C4 烧基）、-CN、-C(0)0R2、 -C(0)-N(R2)2、-S(〇)2-n(r2)2、-n(r2)-C(〇)-r2、-C(0)R2、 -14-
O:\93\93469.DOC 1299000 -S(0)n-R2、-〇CF3、-S(0)n-R6、-N(r2)-S(0)2(R2)、i 素、 -CF3、或·Ν〇2 ; M’係Η、Ci_Ci2烷基、C2_Ci2稀基、或-R6 ;其中該烷基 或烯基之1至4個-CH2殘基皆選择性經一雜原子基團替代， 該基團選自〇、S、S(O)、S(〇2)、或N(R2);且其中該烷基、 烯基、或R6中之任何氫原子皆選擇性經一取代基替代，該 取代基係選自氧基、_Ci-C4烷基、-N(R2)2、-N(r2)3、_0H、 -0-(Ci-C4 烷基）、-CN、-C(0)Or2、-C(0)-N(r2)2、 -S(0)2-N(R2)2、_N(R2)-C(0)-R2、-C(0)R2、·3(0)η-Ιΐ2、 -0CF3、-S(0)n-R6、-N(R2) 一 S(0)2(R2)、鹵素、-CF3、或-N〇2; x係0或1 ; Z係Ο、S、N(r2)2、或，在M不存在時，H。 Υ係Ρ或S ; X係Ο或s ;且 R9係C(R2)2、Ο、或N(R2);且其中當Y係S時，Z不為S ; 且 R6係5-6員之飽和、部分飽和、或不飽和碳環或雜環系 統，或8-10員之飽和、部分飽和、或不飽和雙環系統；其 中任何該雜環系統皆含有一或多個雜原子，選自Ο、N、S、 S(0)n、或N(R2);且其中任何該環系統皆選擇性含有1至4 個取代基，該取代基係獨立選自-OH、-C1-C4烷基、 烷基）、或、_0-C(0)-(Ci-C4 烷基）； 本發明之目的亦為提供一種醫藥組合物，其含有式（I)之 磺醯胺，以及使用其作為HIV天冬胺醯基蛋白酶抑制劑之方 O:\93\93469.DOC -15- 1299000 法。 【實施方式】 為使本文所述之發明可為完全明瞭，提供下列之詳細描 述。在此等描述中，本文使用下列詞彙： 除非明確表明並非如此，詞彙r_s〇2_」及「_s(〇)2_」在 本文中係指或砜或砜衍生物（亦即，兩連附之基團皆與s連 接’）而非亞石黃酸g旨。 就式I化合物及其中間化合物而言，當該分子係以延伸之 鋸齒形表現方式（諸如為式丨化合物所繪者）繪製時，〇汉7之 立體化學係相對於毗鄰碳原子上之D而定義。如〇r7及D皆 位於以該化合物延伸骨架定義之平面之同一侧時，〇r7之 立體化學即以「順式」表示。如⑽7及〇係位於該平面之不 同侧時，OR7之立體化學即以「反式」表示。 闲臬烧基」，單獨存在或與任何其他結合時，係指直 鏈或支鏈之飽和脂族烴基，其含有特定之碳原子數目，或 者’在未指明數目時，含有較佳自i至約15個且更佳自U 約10個碳原子。烷基之實例包括，但不限於，甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、 戊基、異戊基、正己基等。 詞茱「稀基」，單獨存在或與任何其他結合日夺，係指直 鏈或支鏈之單或多不飽和脂族烴基，其含有特定之碳原子 婁 或者在未才曰明數目時，含有較佳自2至約18個碳原 子’且更佳自2至約8個碳原？。烯基之實例包括，但不限 於，乙稀基、丙稀基、異丙埽基、仏丁二烯基、戊烯基等。
O:\93\93469.DOC -16- 1299000 相&乳基」係指烧基縫基，其中詞囊「院基」係如 上定義。適當院基醚基之實例包括，但不限於，甲氧基、 乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基:第 一 丁氧基、第三丁氧基等。 :囊「芳基」，單獨存在或與任何其他結合時，係指碳 哀方叔基團（諸如，苯基或茶基），含有特定之碳原子數目， 較佳自6-15個碳原子’且更佳自“Ο個碳原子 一^取代絲代，該取代基顧自_絲基（如: )为基、氧基、-咖3、函素（如，氯）、胺基、致基 及經基。芳基之實例包括，但不限於，苯基、茶基、苹基、 2,3_二氫料基、奥基1基、蒽基等。 詞彙「雜環基|或「雜卢 ^ 雜衣」係‘適當之3-7員之單環雜環 5 貝之又％雜％，其係飽和或不飽和，且如其 产 ¥可選擇性為苯并融合環。各雜環係由—或多個碳原子及】 至4個㈣子構成，該雜原子係選自氮、氧、及硫。在本文 中”司果「鼠及硫雜原子」包括氮及硫之氧化形式，以及 氮原子之季錄化形式。雜環基可與任何橋環碳原 3 I、子連結’創造出適當之結構。較佳之雜環包括” 員之單環雜環或8·10員之雙環雜環。此等基團之實 味唾基、味唾蛛基、味対基”奎琳基、異如林基、虫㈣ 土弓1坐基、虫弓卜坐淋基、全氯化健嘻基、建嘻基、咐咬其、 ^各基”比°各琳基”比心定基”比嗤基”比嗪基”奎^林 土、六^比。定基”底喃基”比唾琳基、喊嘻基、喷咬基、 噠嗪基、嗎琳基、硫代料基、吱喃基、4吩基、喧㈣、
O:\93\93469.DOC -17- 1299000 ^林基、四絲、❹。定基、料料基、硫代嗎琳基楓、 T。坐基、苯并％嗤基、氧代六氫峨絲、氧代各。定基、 氧代p丫庚因基”丫庚因基、異吟嗤基、異遠嗤基、吱咱土基、 四氫哌喃基、四氫呋喃基、噻唑基”塞二唑基、二噚茂：、 di0xinyl、吟硫經基、苯并二吟茂基、二硫經基、笨硫2、 :氫苯硫基、四氫4吩基、二Μ環基、二氧戊環基、四 氫决喃并二氫咳喃基、四氫喊鳴并二氫吱喃基、二氯喊喃 基、四氫吱喃并吱喃基、及四氯派喃并咬喃基。 詞彙「醫藥有效量」係指在病患體内以單—治療或與其 ，藥劑結合之形式治療病毒感染（例如，HIV感旬之有效 里。巧菜「治療」在本文中係指在病患體内減輕特定疾病 之症狀’或是改善與特定疾病相關之可探知性測量值。詞 彙「預防有A量」係指在病患體内預防病毒感染（例如，爾 感染)之有效量。在本文中，詞彙「病患」係指哺乳動物， 包括人類。 詞彙「HIV蛋白酶」及「贈天冬胺醯基蛋白酶」係可交 互使用者，且係、指由類型_人類免疫不全病毒編石馬之天 冬胺醯基蛋白酶。在本發明之—較佳具體實例中，此等詞 臬係扣類型1人類免疫不全病毒天冬胺醯基蛋白酶。 6司菜「硫代胺基甲酸酯」係指含有官能*N_S02_0之化 合物。 本發明所涵括之取代基及變數之組合僅為可產生穩定化 合物者。詞彙「穩定」在本文中係指具有足夠之穩定性， 而可以技藝中已知之方法進行製備並對哺乳動物投藥之化
O:\93\93469.DOC -18- 1299000 ㈣’此等化合物在無㈣或其他化學反應性條 形下’於4G°C或以下之溫度可維持穩定至少-星期。 本發明亦涵括本文所揭示化合物之任何含驗性氮原子基 團之季錄化。驗性氮原子可#何—般熟習技藝者所知之 試劑而進行季銨化作用，“，舉例而言，低碳炫基_ 物’諸如’甲基、乙基、丙基、及丁基之氯化物、溴化物、 及峨化物，一烧基硫酸酯，包括二甲基、二乙基、二丁美、 及二戊基之硫酸酯；長鏈鹵化物，諸如，癸基、十二烷基、 十四烷基、及十八烷基之氯化物、溴化物、及碘化物；以 及芳烷基*化物，包括，芊基及苯乙基溴化物。可由此種 季銨化作用產生水或油可溶性或可分散性產物。本發明之 新穎磺醯胺係具有式1者：
及其醫藥上可接受之鹽； 其中： A係選自Η ; Ht ; _Rl-Ht ; -R1-C1-C6烷基，其選擇性經 一或多個基團取代，該基團係獨立選自羥基、-CN、C1-C4 烷氧基、Ht、-〇-Ht、-NR2-Ht、-NR2-CO-N(R2)2、 S〇2-N(R2)2、-S02-R2、或-CO-N(R2)2 ; -RI-C2-C6烯基， 其選擇性經一或多個基團取代，該基團係獨立選自羥基、 O:\93\93469.DOC -19- 1299000 C1-C4 烷氧基、Ht、_0-Ht、-NR2-CO-N(R2)2、或 -CO-N(R2)2 ;或 R7 ; 各 Rl 係獨立選自-C(O)-、-S(0)2-、-c(o)-c(o)-、 -O-C(O)-、-0-S(0)2-、-nr2_、-NR2-S(0)2-、-NR2-C(0)·、 或-NR2_c(〇)-C(0)_ ; 各Ht係獨立選自C3-C7壤烧基，C5_C7壞稀基，C6-Ci4 芳基；或5-7員之飽和或不飽和雜環，其含有一或多個雜原 子，選自N、N(R2)、〇、S、及S(0)n ;其中該芳基或該雜 環係選擇性與Q融合；且其中該Ht之任何成員皆選擇性經一 或多個取代基取代，該取代基係獨立選自氧基、-OR2、 _SR2、_R2、-N(R2)(R2)、-R2-OH、-CN、-CO2R2、 -C(0)-N(R2)2 、-S(〇)2-N(R2)2、-N(R2)-C(0)-R2 、 _N(r2)-C(0)0-R2、_C(0)-R2、-S(0)n-R2、-OCF3、 -S(0)n-Q、亞甲二氧基、-N(R2)-S(0)2-(R2)、鹵素、-CF3、 -N〇2、Q、-〇Q、-OR7、-Sr7、-r7、-n(r2)(r7)、或-n(r7)2 ; 各R2係獨立選自H、或〇1-〇4烷基，其選擇性經3-7員之 飽和、部分飽和、或不飽和碳ί哀糸統取代，或5 - 7貝之飽和、 部分飽和、或不飽和雜環，其含有一或多個雜原子，選自〇、 Ν、S、S(0)n、或N(R33);其中任何該環系統或N(R33)皆 選擇性經1至4個取代基取代，該取代基係獨立選自-x^ Y、 -Ο-芳烷基、-S-芳烷基、-N(Y，）2、_N(H)_芳烷基、-n(c1_c4 烷基）-芳烷基、氧基、-〇_(Ci-C4烷基）、OH、Ci-C4烷基、 -S〇2H、-S〇2-(Ci-C4烷基）、-s〇2_nh2、-S〇2-NH(Ci-C4 烷基）、-S〇2-N(C 卜 C4 烷基）2、-NH2、-NH(C1_C4 烷基）、 O:\93\93469.DOC -20- 1299000 -N(Ci-C4 烷基）2、_NH，C(0)H、-N(C卜C4 烷基）-C(0)H、 -NH-C(0)-Ci-C4 烷基、-CPC4 烷基·ΟΗ、-OH、-CN、 -C(0)0H、-C(0)0-Ci-C4烷基、-C(0)-NH2、-C(0)-NH(Ci-C4 烷基）、-C(0)-N(Ci-C4 烷基）2、鹵素、或_CF3 ; 又丨係-Ο-、-S-、-NH-、-NHC(0)_、-NHC(0)0-、-NHS〇2-、 或 -N (C i _ C 4 )烧基-， Y1係Ci-Cb烷基、C2-C15烯基或炔基，其中Y中之1至5 個碳原子選擇性經C3-C7環烷基、或C5-C6環烯基、C6-Ci4 芳基、或5-7員之飽和或不飽和雜環，其含有一或多個雜原 子，選自N、NH、0、S、及S(0)n取代； 各R3係獨立選自Η、Ht、Ci-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C3-C6環烷基或0：5-(：6環烯基；其中該R3之任何成 員，除Η外，皆選擇性經一或多個取代基取代，該取代基係 選自 _OR2、-C(0)-N(R2)2、-S(0)n-N(R2)2、-N(R2)2、 -N(R2)-C(0)0(R2)、-N(r2)-C(0)N(r2)2、-N(R2)-C(0)-R2、 Ht、-CN、，SR2、-C(0)Or2、-N(R2)-C(0)_R2 ; 各R33係選自h、烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C3-C6環烷基或C5-C6環烯基、C6-Ci4芳基或5-7員之飽和 或不飽和雜環，其含有一或多個雜原子，選自Ν、ΝΗ、0、 S、及 S(0)n ; 各η係獨立為1或2 ; G，當存在時，係選自Η、R7、或C1-C4烷基，或者，當 〇係0：1-〇4烷基時，G及係直接或經由一 Ci_C3連接子互 O:\93\93469.DOC -21 - 1299000 相連結以形成雜環； 、 當G不存在時，（亦即，當（G)x中之X係0時），則G所連接 之氮原子即直接與_OR7中之R7基團連結，附隨一-ZM基團 替代R7 ; D係選自Ci-C6烷基，其經Q取代，Q則選擇性經一或多個 基團取代，該基團係選自C3-C6環烷基、-R3、-0-Q、或Q ; C2-C4烯基，其經Q取代，Q則選擇性經一或多個基團取代， 該基團係選自-OR2、-S-Ht、-R3、-0-Q、或Q ; C3-C6環烷 基，其選擇性經Q取代或與Q融合；或C5-C6環烯基，其選 擇性經Q取代或與Q融合；
各Q係獨立選自3-7員之飽和、部分飽和、或不飽和碳環 系統；或5-7員之飽和、部分飽和、或不飽和雜環，其含有 一或多個雜原子，選自0、N、S、S(0)n、或N(R2);其中Q 含有一取代基，選自-OR2、_〇r8、〇_芳烷基、_sr8、-S-芳烷基、-N(R2)R8、-N(R2)-芳烷基，且可選擇性經一或多 個額外之取代基取代，該取代基係選自氧基、-OR8、-〇-芳烷基、-SR8、-S-芳烷基、-N(R2)R8、_n(r2)_芳烷基、 -OR2、-R2、-S(0)2R2、-S(0)2-N(r2)2、-N(R2)2、 -N(R2)-C(0)_R2、-〇H、（Ci-C4)-OH、-CN、-CO2R2、 -C(0)-N(R2)2、鹵素、或 _CF3 ; 各R8係獨立選自Ht、Cl_c15支鏈或直鏈之烷基、烯基、 或炔基，其中該烷基、烯基、或炔基中之1至5個碳原子各 獨立經W替代，或其中該烷基、烯基、或炔基中之1至5個 碳原子經Ht取代；且其中R8再額外且選擇性經一或多個基 O:\93\93469.DOC -22- 1299000 團取代，該基團係獨立選自·〇Η、-SCCi-Ce烷基）、-CN、 -CF3、-N(R2)2、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-Ht、 -O-Ht、-NR2-CO-N(R2)2、-CO-N(R2)2、烯基， 其選擇性經一或多個基團取代，該基團係獨立選自羥基、 C^C4 烷氧基、-Ht、-O-Ht、_NR2-CO-N(r2)2、或 -CO-N(r2)2 ;或 R7 ; 其中 W係-Ο-、-NR2-、-s-、-C(O)·、-C(S)-、-C(=NR2)_、 -S(0)2_、-NR2-S(0)2-、-S(0)2-NR2·、-NR2-C(0)0-、 0-C(0)NR2- 、 -NR2-C(0)NR2- 、 -NR2-C(S)NR2-、 _C(0)NR2-、_ NR2c(0)_、-C(S)NR2-、-NR2c(S)_、 -NR2-C(N=CN)-NR2·、讎NR2-C(=N-CN)0-、或-C(0)0-; D’係選自Ci-Cb烷基、C1-C15烷氧基、C2-C15烯基、 〇2-〇15烯氧基、C2-C15炔基、或C2-C15炔氧基，其中1^選 擇性含有一或多個取代基，該取代基係獨立選自Ht、氧基、 鹵素、-CF3、-OCF3、-N〇2、疊氮基、-SH、-SHR3、 -N(r3)-N(r3)2、-0-N(R3)2、-(R3)N-0-(R3)、-N(R3)2、-CN、 -CO2R3、-C(0)-N(R3)2、-S(0)n-N(R3)2、-N(R3)_C(0)_R3、 -N(R3)-C(0)-N(R3)2 、 -C(0)-R3 、 -S(0)n-R3 、 -N(R3)-S(0)n(R3) 、 -N(R3)-S(0)n-N(R3)2 、 -S-NR3-C(0)R3、-C(S)N(R3)2、-C(S)R3、-NR3-C(0)0R3、 -0-C(0)0R3、_〇-C(0)N(R3)2、-NR3-C(S)R3、=N-OH、 =N-OR3、=N-N(R3)2、=NR3、=NNR3c(0)N(R3)2、 =NNR3c(0)0R3、=NNR3s(0)n-N(R3)2、-NR3-C(S)OR3、 -NR3-C(S)N(R3)2 、 -NR3-C[=N(R3)].N(R3)2 、 O:\93\93469.DOC -23- 1299000 -N(R3)-C[=N-N〇2]-N(R3)2、-N(R3)-C[=N-N〇2]-OR3、 -0C(0)R3 、 -OC(S)R3 、 -0C(0)N(R3)2 、 -C(0)N(R3)-N(R3)2 、 -N(R3)-N(R3)C(0)R3 、 -N(R3)-〇C(0)R3、-N(R3)-〇C(0)R3、_N(R3)_〇C(0)R3、 -OC(S)N(R3)2、_OC(S)N(R3)(R3)、或-p〇3_r3 ; E 係選自 Ht ; O-Ht ; Ht-Ht ;與 Ht 融合之 Ht ; -0-R3 ; -N(R2)(R3) ; -N(R2)_Ht ; Ci-C6烷基，其選擇性經一或多個 基團取代，該基團係選自R4或Ht ; C2-C6烯基，其選擇性 經一或多個基團取代，該基團係選自R4或Ht ; C3-C6飽和 碳環，其選擇性經一或多個基團取代，該基團係選自R4或 Ht ;或C5-C6不飽和碳環，其選擇性經一或多個基團取代， 該基團係選自R4或Ht ; 各 R4 係獨立選自-R2、-〇R2、-〇r3、-SR2、-s〇r2、 -SO2R2 、-CO2R2 、-0C(0)-R2 、-C(0)-N(R2)2 、 C(0)-NR2(〇r2)、-S(0)2-N(R2)2、鹵素、-N(r2)-C(0)-R2、 NR2_〇R2、-N(R2)2、或-CN ; 各R7係獨立選自氫、
ZMt iJ tCH2——_χ l X 或 CH;
OJL 其中各M係獨立選自 H、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba、-N(R2)4、 烷基、C2-CU稀基、或-R6;其中該烷基或烯基之1 至4個-CH2殘基，除連結Z之-CH2殘基外，皆選擇性經一雜 O:\93\93469.DOC -24- 1299000 原子基團替代，該基團選自Ο、S、S(O)、S(〇2)、或N(r2); 且其中該烷基、烯基、或R6中之任何氫原子皆選擇性經一 取代基替代，該取代基係選自氧基、C1-C4烷基、-N(R2)2、 N(R2)3、-OH、-0-(Ci-C4烷基）、-CN、-C(0)0R2、 -C(0)-N(R2)2、-S(0)2-N(R2)2、-N(R2)-C(0)-R2、-C(0)R2、 -S(0)n-R2、-OCF3、-S(0)n-R6、-N(R2)-S(0)2(R2)、鹵素、 -CF3、或-N〇2 ; M·係H、烷基、C2-C12稀基、或_R6 ;其中該烷基 或烯基之1至4個-CH2殘基皆選擇性經一雜原子基團替代， 該基團選自0 ' S、S(O)、S(〇2)、或N(R2);且其中該烷基、 烯基、或R6中之任何氫原子皆選擇性經一取代基替代，該 取代基係選自氧基、-Ci_C4烷基、-N(R2)2、-N(R2)3、-OH、 -CKC1-C4 烷基）、-CN、-C(0)0R2、-C(0)-N(R2)2、 -S(0)2_N(R2)2、-N(R2)-C(0)-R2、-C(0)R2、-S(0)n-R2、 -0CF3、-S(0)n-R6、-N(R2)-S(0)2(R2)、鹵素、-CF3、或-N〇2; x係0或1 ; Z係Ο、S、N(r2)2、或，在M不存在時，H。 Υ係Ρ或s ; X係ο或s ;且 R9係C(R2)2、ο、或N(R2);且其中當γ係S時，Z不為S ; 且 R6係5-6員之飽和、部分飽和、或不飽和碳環或雜環系 統，或8-10員之飽和、部分飽和、或不飽和雙環系統；其 中任何該雜環系統皆含有一或多個雜原子，選自〇、N、S、 O:\93\93469.DOC -25- 1299000 S(0)n、或N(R2);且其中任何該環系統皆選擇性含有1至4 個取代基，該取代基係獨立選自-OH、-C1-C4烷基、 -0-(Ci-C4 烧基0、或、-〇-C(0)-(Ci-C4 烧基）； 較佳者，至少一個R7係選自： 〇 —Η一 C—〇 Λ 〇> CH. I 3 〇 〇 〇 ，-(L) 離胺酸，-?〇3Ma2, 人 ,NHAc , (L)- -P〇3Mg, 輅胺酸， ,ΝΗ, -(L)-絲胺酸， -?〇3 (NH4) 2, -CK：-0?03Na2/ -S03Na2/ 〇 ，_e2, -SQsiMg, -S03 (NH4) 2/ •Cri2 -OSC3Na2 , -CH: -〇S〇3 (NH;) 2, .N, 〇 NHo 〇 ,乙龜基/ 〇 人 'NH： N* /NHo 0 J 。邮公/ /v ,户, -(L)-.纈胺酸/ -(L)-越胺酸acid, - (L)-天冬胺酸， -(L·)个t-丁基-天冬胺酸 0
淀基丙胺 §^-(L)-組胺酸 y -CH〇，^CF O:\93\93469.DOC -26- 1299000
〇 (I 〇. 〇 II / NMe; -ο. ρ ^^〇’\、〇- 〇. 〇 ο. Ρ03Κ2, PO^Ca, ?〇3-精胺 Ρ〇3-(精胺! 〉2 或 P〇3_(〇ieglamifie)2 熟習技藝者可明瞭，本文所述式中之組成份Μ或μ，與Ζ或 R9可具有共價、共價/兩性離子、或離子性之連結，根據 Μ或Μ’之實際選擇而定。當μ4μ，係氫、烷基、烯基、或 R6時，Μ或Μ，係共價連結R9或ζ。如“係單價或二價金屬或 其他帶電之種類（亦即，ΝΗ4+)，Μ&ζ間即具有離子作用， 而所得之化合物即為鹽。 田（Μ)χ中之叉係〇時，2可為帶電之種類。當此種情形存在 日守’其他之Μ可為相對帶電者，以在分子中產生淨電值〇。 或者’對應之離子可能位於該分子中其他部分。 根據另一較佳具體實例，Α係R，-C(0)，其中R，係選自下 2及3中所不之任一 R，基團。更佳者，R,係選自 Rkc卜c6烷基、 ^ s
O:\93\93469.DOC -27- 1299000 在另一較佳具體實例中，D係-CH2-R1’，其中R’’係選自下 表1、2、及3中所示之任一 R”基團。更佳者，R’f係選自：
其中m係0至3。 根據另一較佳具體實例，E係選自下表1、2、及3中所示 之任一 E基團。更佳者，E係選自：
較佳者，W係-0-、-NR2-、-NR2-S(0)2_、-NR2-C(0)0-、 -0-C(0)NR2_ 、 -NR2-C(0)NR2- 、 -NR2-C(S)NR2-、 -NR2c(0)- 、 -C(0)NR2- 、 、 -NR2_c(=N-CN)0-、或-C(0)0_。 更佳者，W係-NR2-、_NR2-C(0)、或-C(0)NR2-。最佳者， O:\93\93469.DOC -28- 1299000 W係-NH_、-NHC(O)、或-C(0)NH。 根據一較佳具體實例，支鏈或直鏈之烧基， 其中該烷基中之1至2個碳原子各獨立經W替代，其中R8再 额外且選擇性經一或多個基團取代，該基團係獨立選自 -OH ; C1-C4 烧氧基；_Ht ; -O-Ht ; -NR2-CO-N(r2)2 ; -CO-N(R2)2 ; 烯基，其選擇性經一或多個基團取 代，該基團係獨立選自羥基、d-C4烷氧基、-Ht、、 -NR2-CO-N(R2)2、-C〇-N(R2)2 ;或 r7 ; 根據另一較佳具體實例，R8係Ht，其中Ht係C6-14芳基或 5-7員之飽和或不飽和雜環，其含有一或多個雜原子，選自 N、N(R2)、〇、s、及S(0)n，其中Ht係如上所定義選擇性 經取代。 根據另一較佳具體實例，1^8係d-C4支鏈或直鏈之烷基 鏈，其中1至2個碳原子經Ht取代，其中Ht係C6_14芳基或5_7 員之飽和或不飽和雜環，其含有一或多個雜原子，選自N、 N(R2)、〇、S、及S(0)n，其中m係如上所定義選擇性經取 代。 根據一更佳具體實例，；^8係Cl_c4支鏈或直鏈之烷基 鏈，其中該烷基中之1個碳原子經Ht取代，其中出係苯基或 Ht係5·6員之飽和或不飽和雜環，其含有一或多個雜原子， 選自Ν、N(R2)、〇、及s，其中m係如上所定義選擇性經取 代。較佳者，該R8中之Ht係選自2_嘧吩基、3_噻吩基、2_ 呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3_吡啶基、4_吡啶基、嘧唑 基、嗎啉基、嘧啶基、嘧唑啶基、咪唑基、丨，2,3_三唑基、
O:\93\93469.DOC -29- 1299000 峨嘻σ定基、p比唾基、喊嗪基、1，2,4-4二嗤基、4-4、塞二峻 基、1，2,3 -隹二σ坐基、異吟嗤基、及異遽唾基，其中該Ht 係如上所定義選擇性經取代。更佳者，R8係選自表1、2、 及3中所示之任一 R8基團。 最佳者，R8係選自：
KrCN Η Ν ^/^^NHCSNHMe • O-i-Pr / ' Η O:\93\93469.DOC -30- 1299000 / CF. ,-CONHMe , ΌΗ \-^〇CONHMe
較佳之式I化合物係由式II表示者：
其中A、R7、D’、E、及R8如上所定義。 O:\93\93469.DOC -31 - 1299000 較佳之上示式II化合物係其中-OR7中之R7係-P〇(〇M)2 或-0(0)0：112〇〇112〇：112〇〇112〇112〇(3113;其中]^係11、1^、 Na、Ca、Mg、K、或C1-C4烷基。 亦較佳者係式II化合物，其中R8係選自Ci-Cn支鏈或直 鏈之烷基、烯基、或炔基，其中該烷基、烯基、或炔基中 之1至5個碳原子各獨立經W替代，或其中該烷基、烯基、 或炔基中之1至5個碳原子經Ht取代；且其中R8再額外且選 擇性經一或多個基團取代，該基團係獨立選自-OH、-SCH3、 CN、-CF3、胺基、鹵素、Ci_C4烷基、烷氧基、-Ht、 O-Ht、-NR2-CO_N(r2)2、-CO_N(r2)2、-RI-C2-C6烯基， 其選擇性經一或多個基團取代，該基團係獨立選自羥基； C1-C4 烷氧基；Ht ; -O-Ht ; -NR2-CO-N(R2)2 ;或 -CO-N(r2)2 ;或 R7 ; 更佳者，式II化合物中之r8係選自表1、2、及3中所示之 任一 R8基團。根據另一更佳具體實例，式Π化合物中之R8 係選自： 最佳考，R8係選自：
O:\93\93469.DOC -32- 1299000
NHCOO-t-bu 之/^NHS〇2Me
t H 、>^Nr〇 • 〇Et N*CN 'N^OPh
, H 'NHCSNHMe ’ O-i-Pr ^〇CF3 . ' , ,-CONHMe , ^y^OCONHMe
O:\93\93469.DOC -33 - 1299000 根據另一更佳具體實例，R8係選自：
根據另一更佳具體實例，R8係選自：
O:\93\93469.DOC -34- 1299000 根據另一更佳具體實例，R8係選自：
根據另一更佳具體實例，R8係選自： Η 'Ν^Ο 〇 s
Ν_ Η 或 根據另一更佳具體實例，R8係選自： O:\93\93469.DOC -35- 1299000
cf3 、 •NHCOO-t-bu -L^NHS〇2Me
〇 义〇Me \ H H βΝγΟ OEt H •ΝγΟ 〇氺P「
NrlCSNHMe N Jl
.CN '〇Ph /
CF3 -CONHMe , ^^p^y^OCONHMe ，或 根據本發明之化合物含有一或多個不對稱碳原子，且因 此以外消旋物及外消旋混合物、單一對映體、非鏡像混合 物、以及各別鏡像異構物之形式存在。此等化合物之所有 此等異構物形式皆表明包括於本發明中。各個造成立體性 之碳原子皆可為R或S組態。儘管本申請案所例示之特定化 合物可能指明特定之立體化學組態，任何特定掌性中心之 O:\93\93469.DOC -36- 1299000 相對立體化學或其混合物亦皆涵括於本發明中。 本發明之具體較佳化合物示於下表1、2、及3中。表1及2 中之箭頭，以及表3中之虛線係指明該經指明之殘基連結該 分子其他部分之位置。 O:\93\93469.DOC -37 - 1299000 表1 :
O:\93\93469.DOC -38- 1299000 5a 〇2 3b夂人 ΆΝΗ2 s2 5C ^0' 5d夂人 XX - 5e夂人 、Jco 〇2 c ^ - 0 .夂人 xx0H 5S夂人 '^0 、sxx> 〇2 H · 10 δ2 '，〇 11夂人 ΆΝΗ2 S2 12夂人 ΆΝΗ2 §a 〇、 O:\93\93469.DOC -39- 1299000
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O:\93\93469.DOC -48- 1299000 1 23 2 1 Η 0 η 0 ι 〇 I i Ά 1 众〉. 1 i 233 Η 〇 。汾。夂 、〆 u〇〇 1 234 Η〇 。55一 > π 1 Ά 飛 235 Η 0 。汾。夂 \ Ά 幻o . 236 Η 7°n 0 ’ 6 237 Η 〇， 0 ά.，，。卜 Η v：^ 從〉 238 Η尸乃 0 。私 \ Ή 239 Η尸乃 〇 , Η ^~^V- -'6 xK 240 Η0 。汾。夕 9 OMs . H 1 Ά ^〇> 241 Η /〇1 0 。私 W-N^〇Me H \ Ά 众> 242 。5}。夂 , H 〇Me 243 Η 〇， 0 。没。卜 〇 丄〇Me "λ H V Ά 244 書 H 丨 OMe >α°〇> -49-
O:\93\93469.DOC 1299000 245 Η 0 。汾。V 0 . Η 從. 246 Η .°·η 〇 。汾。夂 0 \〜/-'Ν丄〇Et Η 247 , Η 丫。 ' OEt Ά '>〇^0} ,. -: 248 άτ。夂 0 之，^义 CM-Pr . Η 1 Ά 249 Η 0 。私 >^/^毛〇 小 Pr \ >α:> 250 Η .°η 〇 。汾。夂 t Η • O-i-Pr 、、八 ^α:> 251 . Η .°η 〇 。私 ^y^NKSOjMe Ά '>(χ〇} 252 Η0 。汾。夂 ^^y^NHSO^e Ά ^α:> : 253 Η ,0η 〇 。私 ^/^NHC〇NMe2 ϊ 1 χΚ ^α〇> 254 Η 〇 。没。V ^/-NKC〇NMe2 Ή πο 255 η .°-η 〇 ^/^y^NHC〇NMs2 Ά 256 η Ρί 0 。私 \,^y^NKC〇NHMe ^α:> ._ 257 Η 〇 。5}。夂 ^/^^NHCONHMs 、〆 πο
O:\93\93469.DOC -50- 1299000 2〇3 Η ^ ^ 〇 。私 ^y'NHCSNHMe X~< 众> 259 ^^/^NKCSNHMe Ά ^α:> 250 ^^/^NHCSNHMe xK >α:> 251 Η〇 。5}。夂 、〆 262 丨 n*cn ^^QPh χ-Κ 263 Η 〇乃 〇 。汾。夂 n*cn λ°〇> 264 Η〇乃 〇 。汾。夂 n-cn ' 1 Ά Λο〇> 265 Η〇 。汾。Υ n*cn 上广乂 NHMe 1 Π 1 ‘ χ·^ >α:> 266 Η0 。私 n*cn 心广N义n〜^ ；H 、Κ^ λ°〇> 267 Η〇 。私 n*cn 乂 nh2 268 。汾。' n*cn , Jl NHMe >α°〇> 259 Η 〇η 〇 。私 n*cn 一〜/^N^NMe, ^χ> - ί 2 70 Η〇 。私 、χ^( ^α°〇>
O:\93\93469.DOC -51 - 1299000 ；27： - η O-i 0 1 ί I ^ \ π I ί ! -. | 272 η ◦ 1 ο 。汾。Λ： 、；C"K 273 Η 0 〇 。私 vr*K ,. ': 2 74 Η .°-1 〇 \r^y^NMe2 V xK ^α> 2 75 Η〇"η 〇 。私 • 一 - 、y~"( ^α:> 276 Η 0 -η 0 。私 Ά 277 , Η .0^ 〇 。私 Ά ^α:> - 273 Η 〇乃 0 。汾。夂 ^Ον Ά ^α:> 27 9 Η .0^ 〇 。私 Π) Ά >α°〇> 230 Η y°n ' 〇 Ά >co 231 Η 〇 ! ρ==\ 0 1 '! w ' j ν ! xK 众〉 232 1 η p-ι 0 .1。私 ! >T^^Ny^NMe ν * xK 283 Η〇， 0 。夂 、 Η ! / ⑽ e ' ! ! ^α:>
O:\93\93469.DOC -52- 1299000 •2S4 i l i。父。4 1 . i ' 1 ^ ! 235 ： [ H 〇 。私 ^^y^c〇NH: 286 H .0^ 〇 ^/^^CONHMe / X"K 公:〉 r. * ~； 287 .H 0 。5}。夂 ^^/^CONMe, 9 Ά 288 H 〇 。私 / Ά Λ〇ο> 289 H 〇] 0 。私 ^〇-cn » 1 >^0-νη2 290 H〇， 〇 。汾。' ♦ 9 ：>〇L 291 H .°n 〇 。私 H '>0-m2 292 H0 / 仏2 293 H, o-n . 0 。没。夂 J} t t ·_ 、〆 >ΧΧνη2 2S4 ! H尸乃 0 。私 i • Ή 'YY〇AC | 295 | j I H .0^ 〇 i ，. 1 | >cc:' i 296 1 1 1 i… Η尸乃 0 。私 I 1 1〆 a
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30S I Η Ο-ι 0 。义。夂 -CONKiMe I 310 Η Ρ'Λ 〇 。汾。夂 ί -CONH-i-Pr x~< 规 / . 311 Η 0 ^ 〇 -CONMe2 ^:> 312 Η〇乃 0 。汾。夂 -CONH-2- 'K~< 313 Η尸乃 〇 >α:> 314 H .0^ 〇 ^<Γ^〇〇νη2 >T^ 315 H ,0^ 〇 。汾。夂 、 ^^CONHMe 'x^( λ:> ： 316 Η〇1 〇 。汾。夂 ^^/^0S03K \ Λ〇ο> 317 Η〇' 0 。汾。夂 / 、>c< >α:> 318 Η 〇·η 〇 心〆^/-〇C〇NHMe i xK 319 Η尸乃 0 ^>r^0H \ \ ^α>'.-- 320 I i i ί 1 ^ 没义1 f， | x~< ^α°〇> O:\93\93469.DOC 55- 1299000 Γ1 ： ! Λ：> ； i ! i ! ! 322 j Η Ο-η 0 II ； Uy^OH x~< i 1 323 H 0 <^0C0NHMe χ-Κ 324 ； 325 ^co / x~< - 326 [ H 〇 ' ^^COOMe xK πο 327 _ j H 0-1 〇 \ ；CVCOOH I 328 | I ΟΜβ 〇 t >T"< >co . 329 ί 1 j H 〇 i . λ:> 330 I 〆〇、 |CM< i s> >0^} 331 ! h 〇 j nh ! / ；| XK ： h 1 ! Λ°〇> 332 | ! H〇 r i | λ:> .. ! 33 3 ： h O-i 0 ! ： j ： 1、〆 、N 1 j ί Λ°〇> O:\93\93469.DOC -56- 1299000 ：3 34 : ΐ I ι 〇 i I ' · Η ί ! 1 ____COOH \ NO, 、〆 i众〉 i * j 335 1 η 0 1 '~/ Η NCt>^ x~< 336 ! ^ ί I Η0 \ no2 x~< ,- 'J 1 337 1 ί 丨· Η 〇、\ 0 汾。， A x~< 公:〕 1 3 38 Η0 具一 ί ι :y~< β:〕 339 Η尸乃 〇 ^y^cooH \ 、 λ:> 340 Η Ο] 〇 。义。夂 i Λ〇< ： 341 Η〇 H >α>；: 342 Η 尸、\ 0 汾A I 1 1 343 1 ί ι j η · 0 f Λ0Αε ! 344 ι ί Η °-\ 〇 。私 X~< λοη 345 ί 1 Η 〇 。汾。夂 H '八 • * i j 34δ ί ! Η 〇] 〇 。夂 / t x~< 众。Η O:\93\93469.DOC -57- 1299000 j 347 η 〇--1 o rs ;※、夂丨 ! 1 j * 343 ο^οΧ： ^χχ ! i Ά \ 众。H 349 Η 0 —\ 0 '11 0 、κ^ 350 6^。 。、、以 0 x~< ^α〇°> 351 Η 〇—\ 0 x~< 352 η Ρ ί ο 没。々 X-< Λ} 353 Η尸乃 〇 I xK ^α〇°>' 354 Η 7°η 〇 ^ΝΗ2 ' # xK >α°〇> 355 Η ,0^ 〇 <1/^nhac # >α:> 3 56 1 H 0 j /^NHCOOMe 祕。〜1 ! ! >〇=:> 357 ! ? , ! <>^NHS〇2Me π 丨， ''~f Η ! 1 j x~< 3 53 丨 Ην〇Λ ? ! <l/^NHC〇NHMe 1汾。针_ i ϊ 、〆 ^00 ' 353 1¾½ 丨— .'~f H i ϊ ! i O:\93\93469.DOC -58- 1299000 3SI ； η Ο-Λ 〇 ! 1 /-0C0MHM , i / ! I 362 ο-^ Ϊ /—OCOnhm 363 〇αΛ j一·〇C〇NHM« 'ΐΠ^ ^xx〉.' 364 Η 0 0 。没Ύ 、〆 级 365 Η 7°η 〇 。私 * 、xr^ 众〕 366 。汾。' 1 x~< λ:> 367 Η p-\ 〇 ^CN $ I 幻0 368 Η Ο 1 。5}。夂 、〆 369 Η 〇、\ 0 ' SMe 。如1夕 !' x~< ! >α:> 3 70 Η 0 0 j Ν-0 1 τ^Ν^γ： 1 、>c^ 众〉 3 71 η 〇 j 丨θ ! * 1 貌 Γ : 372 Η 〇—Ί 〇 ί Cr. 、〆 i ^α°〇> O:\93\93469.DOC -59 - 1299000 ! 373 ί Η 0 1 0 1 ^>χ·' χ-Κ ^:> 374 Η〇， 〇 。汾。〜 -/ 1 xK λ:> 375 η 〇 。私 N-0 Ά •一 乂 3 7S co^ Ά 377 η 7°-η 〇 。汾。夂 f i Ά 3 73 Η 0 。私 i 9 Ά 仿_ 379 Η Q， 0 1 r 380 Η 0 * t 、>r^ 381 Η ρ-η 0 。汾。y CN / 332 。5}。夂 ^ . : CN xK '>PZy 383 Η /〇Ί 0 ! ^Ν〇2 。私1夕 1 Ή 334 ΐ Η ρ-η 0 ! ^ 。夂丨 βΝ。2 I i Ά >〇：:> O:\93\93469.DOC -60- 1299000 1 335 1 1 Η Ο-Λ 0 。私 'Ά 丨.\ I I 1 385 Η0 )> 387 H .0^ 〇 \〇 xK 388 Η .°η 〇 Λ， Ά 389 Η〇，〇 。5}。夂 xK 390 Η p-Λ 〇 。义。夂 <rQ 〇Me 、〆 >〇：:> 391 Η .°-Λ 〇 。私 392 η 〇-η 0 。汾。夂 >α:> 393 公CN / x~< >α:> 394 η .°η 〇 ! 。私 、r〇 co 395 Η Ρ'Λ 〇 ' 。如 1 / χΌ 疏. 396 1 η Ο] 0 1。私 1 ^α〇Ν t t χ·Ό ^α:>
O:\93\93469.DOC -61 - 1299000 卻 ;η Ο、 〇 : ^ 1 夕。Y 1 ' _! 1 1 j λ:> 398 I 私 1 9 x~〇 >α:> 較佳之本發明化合物係化合物編號·· 1 8、19、20、22、 24、25、26、27、31、33、35、36、38、41、43、48、49、 51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、68、69、71、 72 、 73 、 74 、 202-204 、 209 、 213 ' 215 、 217 、 223 、 227 、 231 、 233 、 236 、 237 、 239 、 243 、 247 、 250 、 260 、 263 、 271 、 281 、 289 、 293 、 295 、 304 、 309 、 317 、 319 、 320 、 322 、 334 、 335 、 348 、 364 、 367 、 368 、 375 、 382 、 383 、 及 396。 更佳者係化合物編號：26、27、31、33、35、36、38、 41、43、48、49、51、52、53、54、55、56、57、58、59、 60、69、71、72、73、74、209、215、227、23 3、237、281、 289、295、304、309、322、335、364、368、382、及 383 ° 最佳者係化合物編號：54、209、237、281、295、309、 367 、及368 〇 本發明之化合物可以技藝中已知之技術輕易製備。流程I 說明本發明化合物之一般性合成途徑。 O:\93\93469.DOC -62- 1299000
a) HN(Me)OMe, EOCIb}乙缔兹m OH! Π 丨， c) NaBH4, CeC!3 (2.2-2.5 :Ί連擇性，順式)⑴矽膠層析
,e) OHP. H+ i f) 03, CH2CI2 ： MeOH T g) Na8H4
h) p-TSA i) MeC(OM8)3, H+ i·) TMSC1 i") K2C〇3,-MeQK.
OTHP
I j) D.NH2. EtOH.回流. L k) E-S02CI, iPr2N£t. CH2CI2 r t 〇· ，N、S。兵 1) H2. Pd/C 叫與R8偶合 人。 n) TFA, CH2CI2 〇ί ·與A偶合 6 (M)
O:\93\93469.DOC -63 - 1299000
程 II
〇-> 25 C 65%
Phth
缺.· EtOH
在流程I之步驟1中，雙經保護之胺基酸經由起始之轉化 成為Weinreb醯胺（a)，再以乙烯鋰進行烷化（b)，並進行立 體選擇性還原（c)而同系化。非鏡像異構體可以矽膠層析分 離（d)。在步驟2中，將二級醇以THP醚之形式保護（e)，此經 發現為進行氧化步驟所必需者。再將該烯烴以臭氧氧化成 醛，並以硼氫化鈉將所得之臭氧化物還原成醇（步驟f及g)。 在於酸性條件下除去THP基團（h)後，根據Sharpless之方法 [K.B. Sharpless, Tetrahedron 1992， 48 (35)， pp. 10515-10530]，在一鍋中將該二醇轉化成為環氧化物（i、if、 及i’’）。再將該環氧化物4以H2N-D’打開，並在i-PqNEt之存 在下，以E-S〇2Cl進行進一步之醯化，以產生具有繪製成5 之化學式之化合物。不同之D1基團亦可在此時⑼入。D’（其 如表II所示化合物中所示者）之合成示於流程II中。 此等化合物可再藉由除去Bn基團，以及與對應之烷基鹵 化物反應以啕入各種不同之R8基團而進一步操縱。可再進 一步精製，藉由除去第三丁基碳酸酯（1)，並重新吲入另一 O:\93\93469.DOC -64- 1299000 土團或胺基甲酸酯（其以A表示），以提供如式Η)所示之化 :物口等發現反應”m”中之偶合反應在下列一般性條件下 可有效進行：烷基画化物（R8_C1)、2·5當量CsC〇3、二噚己 環80 C、2-4小時。類似之烷化條件報告於j. Med. Chem. 1992，1688中，並亦報告合成部分R8_ci中間化合物之代表 性流程。步驟，，〇”所示岣入A之偶合反應在下列一般性條件 下可有效進行：經活化之p-N〇2-苯基碳酸酯 (ρ-Ν02·〇_Α)、i-Pr2NEt、CH2C12、室溫、12小時。經活化 琥珀酸酯之使用可提供另一偶合劑（琥珀酸酯-A)。 或者，亦可根據下述之流程III製備本發明化合物。 流程III -
1. r-nh2 2· ArS〇2CI TFA
4. 酷化(A-Cl) 5. H2 6. 烷化 或醢化 (χ-α 或 xcoci) 1. h2 2. 烷彳 t(x-ci) 1. R-NH2
2. ArS02CI
3. TFA 4 链化(A-Cl) O:\93\93469.DOC -65- 1299000 因此，流程！及流程m中所示之合成方法可輕㈣生以產 生其他本發明之化合物。上述之合成流程並不是用以包含 可合成本申請案所述並陳請之化合物之所有方法的完整表 列。一般熟習技藝者皆可明瞭其他方法之存在。兀" 如上所述，本發明之_化合物係天冬_基蛋白酶之 絕佳配位體，㈣是HIV.1及HIV-2蛋自酶。因&，此等化 合物可用以導向並抑制HI V複製之後期作用 文μ 用亦即，mv編 碼蛋白酶對病毒多蛋白之加工。 此寻化口物可藉由抑制天 ⑽基蛋白酶而抑制病毒多蛋白前體之蛋白水解性加工 作用。由衫冬胺醯基蛋白酶對於成熟病毒顆粒之生成具 有必要性，對於此種加工作用 介用之抑制可猎由抑制感染性病 讀顆粒之生成而有效阻斷病毒之散布，特料自慢性诚感 染細胞散布。根據本發明之化合物可在—段時間之内優里 地抑制mv-i病毒感染無限增殖化人類了細胞之能力，立如 胞外P24抗原（-種病毒複製之專—性標記）之分析測定。、其 他抗病毒分析亦已證實此等化合物之效力。 本發明之化合物可以治療病毒(諸如，及HTLV，其仰 賴天冬胺醯基蛋白酶來進行生活史中之必要性作用）之習 )方式進灯使用。此等治療方法、其劑量程度及需求可由 熟習技藝者自可得知方法及技術中選擇。舉例而言，本發 :之化合物可與醫藥上可接受之佐劑結合，而以醫藥可接 ^之方式、以及可有效減輕病毒感染情形嚴重性之量，對 义到病毋感染之病患進行投藥。 或者’可將本發明之&人 化口物用於疫苗以及在一段時間内
O:\93\93469.DOC -66- 1299000 固體對抗病毒敢染之方法中。此等化合 其他之本菸明务人仏. 干领A興 制… 以符合在疫苗中使用蛋白酶抑 ::之習知用法，用於此等疫苗中。舉例而言，本發明之 、口物可與習知用於疫苗中之醫藥上可接受佐劑結合，並 =防有效量進行投#，以在—段時_料個體對抗跡 感染n本發明之新穎蛋白酶抑·可投藥作為治療 或預防哺乳動物HIV感染之藥劑。 ，& ” 式1之化合物，特別是分子量小於約700克/莫耳者，可 在口服奴藥之情形下為哺乳動物之血液輕易吸收。分子量 小於約600克/莫耳之式工化合物係最可能*有口服可獲性 者。此種異常優異之口服可獲性使此等化合物成為對抗聊 感染之口服投藥治療及預防療程之絕佳藥劑。 本發明之化合物可以單一藥劑或結合其他可干擾mv複 製循環之抗病毒劑之形式，對健康或經mv感染之病患進行 投藥。藉由結合其他導向病毒生活史中不同作用之抗病毒 劑而投藥本發明化合物，此等化合物之醫療功效可獲得加 強。舉例而言，共同投藥之抗病毒劑可為導向病毒生活史 之早期作用者，諸如，進入細胞、逆轉錄作用、以及病毒 DNA納入細胞DNA之作用。導向此等早期生活史作用之抗 HIV藥劑包括 ’ 2’，3，_雙去氧肌苷（ddl)、alcitabine (ddC)、 d4T、璺氮胸答（AZT)、多硫酸化多醣、sT4 (可溶性CD4)、 9-(l，3-二羥-2-丙氧甲基）鳥嘌呤、雙去氧胞苷、膦醯曱酸三 鈉、eflomithine、三氮唑核：y：、無環鳥苷、干擾素α、及 tdmenotrexate。此外，逆轉錄酶之非核苷抑制劑，諸如， O:\93\93469.DOC -67- 1299000 TIB Ο或nevirapine，亦可用於加強本發明化合物之功效，病 毒去包被抑制劑、反式活化蛋白抑制劑（如，tat或rev)、或 病毒整合酶亦可。 根據本發明之結合治療對於抑制HIV複製具有協同作 用，因該結合之各組成份藥劑皆作用於HIV複製之不同位 點。此種組合之使用亦可優異地減低特定習知抗逆轉錄病 毒藥劑取得所欲治療或預防功效所需之劑量，其係與該藥 劑以單一療法之形式投藥時所需之劑量比較。此等結合可 減少或除去習知單一抗逆轉錄病毒藥劑治療之副作用，並 同時不會干擾此等藥劑之抗逆轉錄病毒活性。此等結合可 降低對於單一藥劑治療之可能抗性，同時可將任何相關之 毒性降至最低。此等結合亦可增加習知藥劑之功效，而不 增加相關之毒性。特定沿之，吾等已發現此等化合物可協 同作用而預防HIV在人類T細胞中之複製。較佳之結合治療 包括本發明化合物與AZT、ddl、ddC、或d4T之共同投藥。 或者，本發明之化合物亦可與其他HIV蛋白酶抑制劑共 同投藥，諸如，Ro 31 _8959 (Roche)、L 735524 (Merck)、 XM 323 (Du-Pont Merck)、及 A-80,987 (Abbott)，以增加對 抗各種病毒突變體或其他HIV准種成員之治療或預防之功 效。 吾等偏好將本發明化合物以單一藥劑，或結合其他逆轉 錄病毒逆轉錄酶抑制劑（諸如，AZT之衍生物）或其他HIV天 冬胺醯基蛋白酶抑制劑之形式進行投藥。吾等相信本發明 化合物與逆轉錄病毒逆轉錄酶抑制劑或HIV天冬胺醯基蛋 O:\93\93469.DOC -68- 1299000 白酶抑制劑之共同投藥可展現顯著之協同功效，因而預 防、顯著減少：或完全消除病毒之感染性及其相關之症狀。 本發明之化合物亦可結合免疫調控劑(如，br〇piHmine、 抗-人類干擾素α抗體、IL_2、GM_CSF、甲硫胺酸㈣肚、 干擾素α、二乙基二硫代胺基甲酸酉旨、腫瘤壞死因子、納 酮㈣她㈣）、及rEP0);以及抗生素（如，喷他脒 (pentamidine isethiorate))，以肋或對抗與請感染相關之 感染及疾病，諸如，AIDS及ARC。 當本發明之化合物係以與其他藥劑—起之結合治療方式 投藥時，其可順序或同時對病患投藥。或者，根據本發明 之醫藥或預防組合物可含有本發明之天冬胺醯基蛋白酶抑 制劑及另一治療或預防性藥劑。 儘管本發明之重點係在於使用本文所揭示之化合物以預 及治療HIV感染，本發明之化合物亦可用於作為其他依賴 類似天冬胺醯基蛋白酶進行其生活史中必要作用之病毒之 抑制劑。此等病毒以及其他由逆轉錄病毒(諸如，狼免疫不 全病毒)造成之似鑛疾病包括，但不限於，町⑺及 Μ。此外，本發明之化合物亦可用於抑制其他天夂胺 酸基蛋㈣，且特別是其他人類天冬胺醯基蛋白酶，包括 腎素及負責加卫内皮素前體之天冬義基蛋白酶。本發明 之醫藥組合物含有任何本發明之化合物，及其醫藥可接& 之鹽，以及任何醫藥可接受之載體、佐劑、或職形劑。； 用於本發明醫藥組合物中之醫藥可接受之載體、佐劑、及 賦形劑包括，但不限於，離子交換劑、氧㈣、硬脂酸銘
O:\93\93469.DOC -69- 1299000 卵填脂、血清蛋白（諸如，人類血主 丄士办 人類血π白蛋白）、缓衝物質（諸 如’麟酸鹽）、甘胺酸、山梨酸、山梨酸卸、飽和植物脂肪 酸之部分甘油醋混合物、水、鹽或電解質(諸如，魚精蛋白 硫酸鹽、磷酸氫二鋼、璘酸氫鉀、氯化鈉鋅鹽)、膠態石夕膠、 三石夕酸鎮、聚乙稀比洛咬酮、基於纖維素之物質、聚乙二 醇山、缓甲基纖維素納、聚丙醯酸酿、€、聚乙浠-聚氧丙； -後段共聚物、聚乙二醇、及羊毛脂。 本發明之醫藥組合物可以口服、腸外、藉由吸入噴霧、 =、經直腸、經鼻、經頻、經陰道、或經由植入之貯存 裝置而投藥。吾等偏好口服投藥及藉由注射之投藥。 明之醫藥組合物可含有任何習知之無毒性醫藥可接受載 體、佐劑、或賦形劑。在本文中’詞彙「腸外」包括皮下 皮内、靜脈内、肌内、關節内、滑膜内、胸骨内、椎管内、 病灶内、及顱内之注射或灌流技術。 此等醫藥組合物可以無菌之可注射製備物形式存在，例 如，無菌之可注射水性或油性懸浮液。此種懸浮液可根據 技藝中已知之技術’使用適當之分散劑或溼潤劑(諸如，舉 例而言，TWeen 80)及懸浮劑而調酉己。該#菌之可注射製^ 物亦可為無菌之可注射溶液或懸浮液，存在於無毒性之腸 外可接受性稀釋劑或溶劑中，例如，存在於丨，3-丁二醇中之 洛液。可使用之可接受賦形劑及溶劑包括甘露糖醇=水、 啊的溶液、及等滲性氯化納溶液。此外，無菌、固定之 油脂亦習知作為溶劑或懸浮媒介。就此種目的^，可使 用任何固定油脂之混合物，包括合成之單或雙甘^
O:\93\93469.DOC -70- χ299〇〇〇 肪酸（諸如，油酸）及其甘油酯衍生物皆可用於製備可注射 物，天然之醫藥可接受油脂（諸如，撖欖油或t麻油）亦然’ 特別是其聚氧乙基化之產物。此等油溶液或懸浮液亦可含 有長鏈醇之稀釋劑或分散劑，諸如，Ph· Helv或類似之醇。 本發明之醫藥組合物可以任何口服可接受之劑行進形口 服：藥’纟包括，但不限於，膠囊、錠劑、及水性懸浮液 及溶液。就口服用途之錠劑而言，慣常使用之载體包括乳 糖及玉米粉。潤滑劑，諸如，硬脂酸鎂，亦為一般添加者。 就膠囊形式之π服投藥而言，可k稀義包括乳糖及乾 玉米粉。在π服投藥水性懸浮液時，活性成分係與乳化劑 合。如需要’可添加某些甜味劑及/或加味劑 及/或添色劑。 本發明之醫藥組合物亦可以栓劑之形式投藥以進行直J 投藥°此等組合物可藉混合本發明之化合物與適當之非; 激性辅劑而製備，該輔劑在室溫下為固體，但在直腸溫』 下為液體’因而可在直腸中融化而釋出活性組成份。此/ 物質包括，但不限於’可可脂、蜂蟻、及聚乙二醇。 本發明組合物之局部投藥在所欲進行之治療係涉及可E 局：,細用輕易進入之區域或器官時特別有用。就皮膚3 °⑪用㈤D該|藥組合物應與適當之#欠膏調配，包2 容解於載體中之活性組成份。心本發明化合物i “又樂之載體包括，但不限於，礦物油、液體凡士林、έ 凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟、及 水。或者，該醫藥組合物可與適當之乳液或乳霜調配，包
O:\93\93469.DOC -71 - Ϊ299000 含懸浮或溶解於載體中之活性成分。適當之載體包括，但 不限於，礦物油、山梨糖醇單硬脂酸酯、多乙氧基基醚6〇、 錄蟻醋、録壞醇、2_辛基十二烧醇、爷醇、及水。本發明 之醫藥組合物亦彳以直腸栓劑調配物或以^當之灌腸調配 物，局部施用於下腸道。局部穿皮貼布亦包括於本發明中。 ★本發明之醫藥組合物可以鼻用氣溶膠或吸入劑投藥。此 等組合物係根據醫藥調配技藝中所熟知之技術製備，且可 製備成鹽水中之溶液，使用爷醇或其他適當之防腐劑、吸 收促進劑（以增加生物可獲性）、魏化合物、 藝所知之轉分㈣卜 ^ 介於每曰約〇·01及約100毫克/公斤體重，較佳介於每曰 、、勺0.5及約50宅克/公斤體重活性成分化合物之劑量程产 :於=及治療病毒感染，包括mv感染。一般而言，： 考又明之醫樂組合物可各 物了以母曰自約1至約5次之方式進行投 柰’或者，以持續灌士 古斗 或急性之治療。可鱼樂。此種投藥可作為慢性 、 〇載體物貝結合以產生單一劑形之活性 成份量根據所欲治瘆之宿士 +心之活/•生 回。i别„ 療之値主以及特定之投藥方式而有不 ,/ 、 有自約5%至約95%之活性化合物 (w/w)。較佳者，此 化合物。 子衣備物含有自約20%至約80%之活性 在改善病患條件後，如 化合物、組合物…人’可投藥維持劑量之本發明 症狀函數之形式逐至投藥之劑量或頻率或兩者可以 狀已心^ 可維持改善狀況之程度。當症 狀已緩和至所欲之程 ^田症 又、/口療即應停止。然而，在疾病
O:\93\93469.DOC -72- 1299000 症狀復發時，病患 兩 月b而要長期之間歇性治療。 如熟習技藝者可明昤r & 十丨0 險 T此會需要低於或高於上述劍b 之劑量。用於任何特宕、广* — & 寻疋病μ之特定劑量及療程可由許 同因子決定，包括所用 不 汴用特疋化合物之活性、年齡、體 一般健康狀態、性別、飲令、 遭、 、、、口 a、感染之嚴重性及階俨、 ’、物 白丰又病患對於該感染之處理 及％療醫師之判斷。 从 發明之化合物亦可以作兔 脸> 乍為商K劑，其可有效結合天夂 :基蛋白酉母，特別是卿天冬胺醯基蛋白酶。作為商業試 本發明之化合物，及其衍生物，可用於阻斷目標肽之 蛋白水解，或可衍生 、太之 展鉍_ ffl 疋之腎素作為繫留基質進行 斤應用。特徵在於天冬胺醯基蛋白酶抑之此等及A 他用返可為一般熟習技藝者所明瞭。 、 在本文中，根據本發明之化合 勿係疋義為包含其醫藥可 接文之衍生物或前藥。「醫藥 可接立 丧又之何生物」或「醫藥 接又之别樂」思指任何醫藥可接受之鹽、醋、酯之趟、 ^其他本發明化合物之魅物，其在投藥至接受者^内 =提供（直接或間接）本發明化合物或其活性代謝物或殘 二=別較佳之衍生物及前㈣在此等化合物投藥至動物 體“可增加本發明化合物生物可獲性者（例如，使口服投 樂之化合物成為更易為血液吸收之狀態)，或是相對於母化 合物種而言可促進母化合物傳遞至 系統)者。 物“U如，腦或琳巴 根據本發明之化合物可以衍生自無機或有機酸之言形式
O:\93\93469.DOC -73- 1299000 使用。此等酸鹽包括，舉例而言，下列者：乙酸鹽、己酸 鹽、簾酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、笨確酸鹽、硫酸氫 鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷 丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反 丁烯二酸鹽、flucoheptanoate、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚 酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2_羥基乙 磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、2_萘磺酸鹽、 煙酸鹽、草酸鹽、pamoate、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、苯丙 西文鹽、告味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸 鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、及十一烷酸鹽。其他之酸， 諸如草酸’儘管其本身不具醫藥可接受性，卻可用於製備 鹽’其可作為中間化合物，用於取得本發明化合物及其醫 藥可接受之酸加成鹽。 衍生自適當驗之鹽，包括驗金屬（如，鈉）、驗土金屬（如， 鎮）、銨、及+NW4 (其中貿係^、烷基）。氫原子或胺基之 生理可接受鹽包括有機羧酸之鹽，諸如，乙酸、乳酸、酒 石k 頻果酸、.乙確酸、乳糖酸、及琥ίό酸；有機績酸 之鹽’諸如’甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、及對-甲苯磺酸； 以及無機酸之鹽，諸如，鹽酸、硫酸、磷酸、及胺基磺酸。 具有备基之化合物醫藥可接受鹽包括該化合物之陰離子， 結合適當之陽離子，諸如，Na、ΝΗ4+、及NW4+ (其中W係 cl_4烷基）。 w藥可接受之鹽包括有機羧酸之鹽，諸如，抗壞血酸、 乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、順丁烯二酸、羥
O:\93\93469.DOC -74- 1299000 乙磺酸、乳糖酸、對-胺基苯甲酸、及琥珀酸；有機磺酸之 鹽，諸如，甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、及對-甲苯磺酸；以 及無機酸之鹽，諸如，鹽酸、硫酸、磷酸、胺基續酸、及 焦磷酸。 就治療用途而言，根據本發明之化合物鹽係醫藥可接受 者。然而’非醫藥可接受之酸及鹼鹽亦可用於，舉例而言， 製備或純化醫藥可接受之化合物。 根據本發明化合物之較佳酯係獨立選自下列族群：G) 由經基之酯化作用取得之羧酸酯其中該酯羧酸部分之非羰 基部分係選自直鏈或支鏈烷基（例如，乙醯基、正丙基、第 二丁基、或正丁基）、烷氧烷基（例如，甲氧甲基”芳烷基（例 如，苄基）、芳氧烷基（例如，苯氧曱基）、芳基（例如，選擇 1± I二，例如，鹵素、Ci_4烧基、或烧氧基、或胺基取 代之苯基）；（2)磺酸酯，諸如，烷基-或芳烷基磺醯基（例如， 甲磺醯基）；（3)胺基酸酯（例如，L_纈胺醯基或^異白胺醯 基）’（4)碟酸酯，及（5)單_、雙…或三磷酸酯。構酸酯可由， 舉例而言，Cuo醇或其反應性衍生物，或由2,3·二（c6_24) 酸基甘油進一步酯化。 在此等酯中，除非另外指明，任何存在之烷基較佳含有 自1至18個碳原子，特別是自丨至6個碳原子，更佳自丨至4 個碳原子。任何存在於此等酯中之環烷基較佳含有自3至6 災原子任何存在於此等酯中之芳基較佳含有苯基。 任何有關上述化合物之說明亦包括其醫藥可接受之鹽。 根據本發明之化合物特別可用於治療aids及相關之臨
O:\93\93469.DOC -75- 1299000 床病況，諸如AIDS-相關性複徵、進行性一般性啉巴 病（PGL)、Kopsi氏肉瘤、血小板減少性紫斑症、Ams_相關 性神經性病況，諸如，AIDS癡呆複徵、多重硬化症、及局 部下身輕癱，亦包括抗-HIV抗體陽性及HIV陽性病況，包 括無症狀病患體内之病況。 在本發明之另一範疇中，其提供根據本發明之化合物作 為醫藥治療，特別是治療或預防病毒感染，諸如，mv感染。 根據另一範疇，本發明提供一種在經感染之動物（例如， 哺乳動物，包括人類）體内治療或預防病毒感染之症狀或效 應之方法’其包含以治療有效量之根據本發明化合物治療 該動物。根據本發明此料之—較佳具體實例，該病毒感 染係mv感染。本發明之另―料包括治療或預防卿感染 之症狀或效應之方法。 根據本發明之化合物亦可用於佐劑治療，以治療聊感 染或HIV相關性症狀或效應，例如，κ—氏肉瘤。“ 本發明進-步提供-種在動物（例如，哺乳動物，包括人 類）體内治療臨床病況之方法’該臨床病況包括已於前文1 論者，其包含以治療有效量之根據本發明化合物治療該動 物。本發明亦包括一種治療或預防任何前述感染或病況之 方法。 本文所述有關治療之說明延伸 、九+至預防，以及已發生之感 染或症狀之治療。 上述根據本發明之化合物及其 呀米1接文之衍生物用於 結合其他療劑，以治療上述感染 、 - ’丙况。根據本發明之結
O:\93\93469.DOC -76- 1299000 合治療包括投藥至少一種式（i)之化合物或其醫藥可接受之 鹽，以及至少一種其他醫藥活性成分。該活性成分及醫藥 活性劑可在相同或不同之醫藥調配物中同時投藥，或是以 任何順序順序投藥。可選擇該活性成分及醫藥活性劑之量 及相對投藥時間，以達成所欲之結合治療功效。較佳者， 該結合治療涉及投藥一種根據本發明之化合物，以及一種 下述之藥劑。 此等其他療劑之實例包括可有效治療病毒感染及相關病 況之藥劑，諸如，（1«，2/3,3“）-9-[2,3-雙（羥甲基）環丁基] 鳥嘌呤[(-)BHCG，SQ_34514]、oxetanocin-G (3.4，雙_(羥甲 基）-2-oxetanosyl)鳥嗓呤）、無環核芬（如，acyclovir、 valaciclovir、famciclovir、ganciclovir、penciclovir)、無環 核甞磷酸鹽（如，（S)-l-(3-羥基-2-膦醯基-甲氧丙基）胞嘧啶 (HPMPC)及其PMEA類似物、核糖核苷酸還原酶抑制劑（諸 如，2-乙醯基吡啶5-[(2-氯苯胺基）硫代羰基]硫代羰基腙、 3’-疊氮基-去氧胸苷）、其他2’，3’-雙去氧核甞（諸如，2’，3’-雙去氧胞苷、2’，3’-雙去氧腺苷、2’，3’-雙去氧肌甞、或2’，3f-雙去氫答胸黎）、蛋白酶抑制劑（諸如，indinavir、ritonavir、 nelfinavir)、[3S-[3R*(lR*，2S*)]]-[3[[4-胺基苯基]磺醯 基](2-甲基丙基）胺基]-2-羥基-1-(苯甲基）丙基）-四氫-3-呋 喃基酯（141W94))、噚嘧戊環核苷類似物（諸如，（-)-順-1-(2-羥曱基）-1，3-呤嘧戊環-5-基）-胞嘧啶（lamivudine)或順 -1-(2-(羥甲基）-1，3 j号嘧戊環-5-基）-氟胞嘧啶（FTC))、3’-去 氧-3f-氟尿甞、5-氯-2’，3’-雙去氧-3’-氟尿苷、㈠-順-4-[2- O:\93\93469.DOC -77- 1299000 胺基-6-(環丙胺基）_9H-嘌呤-9-基]-2-環丙烯-1-甲醇、三氮 唑核甞、9·[4-羥基-2_(羥甲基）丁 _1_基]-鳥嘌呤（H2G)、tat 抑制劑（諸如，7-氯-5-(2-吡咯基）-3Η-1，4-苯并二吖庚因 -2-(H) _ (Ro5_3335)、、氯]，二氫·5_(1Η·吡咯 1 基）-3Η-1，4-苯并二π丫庚因_2-胺（r〇24_74290))、干擾素（諸 士 CK干擾素）、腎排泄抑制劑（諸如，丙績舒 (probenecid))、核苷運輸抑制劑（諸如，潘米丁 (dipyridamole))、己酮可可驗（pentoxifyllin)、N_ 乙醯基半 胱胺酸（NAC)、半胱胺酸原、α _天花粉蛋白、膦醯甲酸、 以及免疫凋控劑（諸如，間白素U或胸腺素）、粒細胞巨嗟細 胞集落刺激因子、紅血球生成素、可溶性CD4及其遺傳工 程衍生物、或非核苷逆轉錄酶抑制劑（NNRTIS)(諸如， neVlrapine (BI-RG_587)、loviride (α -APA)、及 delavuridine (BHAP))、以及膦醯甲酸、以及！，4•二氫^匕^-苯并噚嗪 酉同丽RTIS (諸如，㈠冬氯-4-環丙乙炔基|三氟甲基_M_ 二氳 _2H_3，1-苯并噚嗪 _2_ 酮（L_743,7264DMp_266)、以及喹 喔啉NNRTIs (諸如，異丙基（2S>7•氟_3,4_二氫_2_乙基-^ 氧-1(2H)-喹喔琳甲酯（HBY1293)。 更佳者，該結合治療涉及投藥一種上述之藥劑，以及一 種屬於上述較佳或特別較佳式⑴次群之化合物。最佳者， 該結合治療涉及結合使用一種上述之藥劑，以及一種本文 具體提及之式（I)化合物。 備藥物，以與 本电明亦包括使用根據本發明之化合物製 至少-種其他療劑（諸如前文㈣義者）同時或順序投藥。 O:\93\93469.DOC -78- 1299000
提供下述之實例。此等實 限制本發明之範圍。實驗 實例1 基於BOC苄基酪胺酸之Weinreb醯胺之合成(流程【，步驟
训八凹瓶爪叭^ϋΒΤ (15.5克，114.4毫莫耳，1.7當量）及 EDC (15.5克，80.8毫莫耳，ι·2當量），並攪拌溶解。加入 二異丙基乙胺（17.6毫升，1〇1毫莫耳，15當量）及4-二甲胺 基峨咬（0.001克），並在〇艺下攪拌反應物5〇分鐘 。加入固體 形式之N，0-二甲羥基胺鹽酸鹽（8·5克，87 5毫莫耳，ι·3當 量）’並在0C下授拌反應物1〇分鐘，再使其回溫至室溫並 隔仪擾拌。在置於室溫下18小時後，將反應物冷卻至〇 °C， 並以100毫升之5%碳酸氫鈉溶液中止反應。以EtOAc萃取反 應物兩次。以水再以鹽水清洗結合之有機物5次，以MgS〇4 去水，過濾，並於真空下除去溶劑。 產生28克之醯胺，其直接如此使用。 HPLC (5-100% CH3CN/水）顯示在10.77分鐘之1峰，且 NMR(CDCl3)與預期結構相符。 實例2 B0C苄基酪胺酸衍生之乙烯酮（流程I，步驟b) 將 N-t-BOC-O-苄基酪胺酸 Weinreb 醯胺（18.8 克，45·3 O:\93\93469.DOC -79- 1299000 毫莫耳）與無水THF (200毫升）結合，並冷卻至-78°C。在-78 C下，於2 0分鐘之時間内，經由加液漏斗逐滴加入乙烯鋰 溶液（2·3 Μ，50毫升，2.5當量）。加入1〇毫升之無水THF以 沖洗該漏斗。在Ν2大氣下，於-78°C攪拌反應物。L5小時 時之HPLC顯示反應係約50%完成。在-78°C下，於10分鐘之 時間内，加入另外1當量（2〇毫升）之乙烯鋰，並以15毫升之 THF沖洗。在·78。。下隔夜攪拌反應物。在18小時後，HPLC 顯示殘餘約15%之Weinreb醯胺。在_78°C下，加入另外0.2 當量（4毫升）之乙烯鋰。在置於_78°C下20小時後，缓慢加入 300毫升之1NHC1以中止反應。使反應物在EtOAc及水間進 行分配。以EtO Ac萃取水相。連續以飽和之碳酸氫鹽溶液及 鹽水清洗結合之有機物5次，以MgS〇4去水，過濾，並於真 空下除去溶劑。產生19.9克粗產物。 以閃蒸層析（梯度：CH2C12至10%EtOAc/CH2Cl2)純化該 物質，以產生13.5克（78%)之純化物質。 目標化合物之HPLC (5-100% CH3CN/水）顯示在13.37 分鐘之1峰，且LC/MS顯示1峰，具有M+H= 382.4。 實例3 B0C苄基絡胺酸衍生之丙烯醇（流程I，步驟^，化合物2) 將N-t_B0C-0-苄基酿胺酸乙醯酮（13.5克，35.4毫莫耳） 與曱醇（120毫升）及二氯曱烷（3〇毫升）結合，並冷卻至〇°C。 再加入固體形式之氯化錦七水合物（14.5克，39毫莫耳，1.1 當量）。在0°C下攪拌反應物5分鐘，再冷卻至_78°C。將溶於 40毫升MeOH中之硼氫化鈉（2.0克，53.1毫莫耳，1·5當量） O:\93\93469.DOC -80- 1299000 溶液冷卻至-78°C，並在40分鐘之時間内，以套管逐滴加入 反應中。反應物成為濃稠之白色懸浮液，再加入5 0毫升之 MeOH以協助攪拌。在-78°C下攪拌反應物1.5小時，再在-78 °C下以150毫升之飽和氯化銨溶液中止反應。以EtOAc萃取 反應物三次，以飽和之碳酸氫鹽溶液再以鹽水清洗結合之 有機物，以Na2S〇4去水，過濾，並於真空下除去溶劑，以 產生13.6克之粗製物質。 質子NMR (CDCI3)顯示7:3比例之鏡像異構物。以層析 (4:5:1，己烷：CH2CI2 : EtOAc)純化該物質，以產生5.4克 之目標物質（83:17比例之鏡像異構物），以及7.3克之丙烯 醇，其係鏡像異構物之混合物，須進行再純化。質子NMR (CDCI3)符合目標物質之結構。 實例4 BOC苄基酪胺酸丙烯醇（經THP保護）流程I，步驟e : 將BOC苄基酪胺酸丙烯醇（1.59克，4.1毫莫耳）溶於10毫 升之無水CH2Cl2中。加入二氫哌喃（500微升，5.4毫莫耳， 1.3當量）及吡啶鑌對甲苯磺酸鹽（210毫克，0.8毫莫耳，0.2 當量），並在N2大氣下於室溫攪拌反應物。在19小時後，於 真空下除去溶劑，並使殘餘物在EtOAc及10%之檸檬酸溶液 間進行分配。分離有機物，以鹽水再以飽和之碳酸氫鹽溶 液清洗，以Na2S〇4去水，過濾，並於真空下除去溶劑，以 產生1.98克呈白色固體之粗製物質。 以層析（25% EtOAc/己烷（含0.5毫升NEt3/升））純化該 物質，以產生1.85克（96%)之目標物質。NMR (CDCI3)符合 O:\93\93469.DOC -81 - 1299000 於THP醇呈鏡像異構物混合物（1:1)之目標物質結構。 實例5 BOC苄基酪胺酸二醇（經ΤΗΡ保護）（流程I，步驟f及g，化 合物3) 將經THP保護之BOC苄基酪胺酸丙烯醇（1.5克，3.2毫莫 耳）溶於甲醇（5毫升）及二氯甲烷（20毫升）中，並冷卻至-78 °C。在-78°C下，以臭氧對攪拌之混合物進行吹氣1.5小時。 再以氮氣對該溶液進行氣洗以除去臭氧。再在-78°C下，於 5分鐘之時間内，以小份之方式加入硼氫化鈉（920毫克，25.6 毫莫耳，8當量）。加入曱醇（35毫升），並在-78°C下攪拌反 應物5分鐘；再緩慢回溫至〇°C。在約·20°(：時產生劇烈之起 泡。在置於0°C下1.5小時後，以飽和之碳酸氫鹽溶液中止 反應，並以CH2Cl2進行萃取。以鹽水清洗結合之有機物， 以Na2S〇4去水，過濾，並於真空下除去溶劑，以產生1.49 克之粗製物質。 以層析（EtOAc/ 己烷，20%-30%-40%，含 0.5 毫升 NEt3 /升）純化該物質，以產生1.15克（76%)之目標物質。HPLC (5-100%CH3CN/水）顯示在13·71分鐘之l峰，且質子NMR (CDCI3)符合於THP醇呈鏡像異構物混合物（約1:1)之結構。 實例6 環氧化物（4) 在N2大氣下，於甲醇（20毫升）中，將經THP保護之二醇 (3)(0.40克，0.85毫莫耳）與對-甲苯磺酸（0.004克）結合。在 於室溫下攪拌約1 5分鐘後，最初之白色懸浮液完全溶解。 O:\93\93469.DOC -82- 1299000 再繼續在室溫下攪挫έ 、、句1小時，之後，起始物質（3)之完全消 失由TLC證實。在直处 ^ ^ - 〜二下除去溶劑，產生呈白色固體之二 醇’結合含有殘餘之對 ^ 對-甲本石頁酸。將粗製之二醇溶於無水 二氯甲烷（15毫升）中，并、芯士 亚逐滴加入三曱基原乙酸酯（〇13〇毫 升，102¾莫耳）同時予 、 丁丁 M攪拌。在加入三甲基原乙酸酯時， 混濁之溶液成為不混灞 At 萄之狀悲。在置於室溫下約1小時後， 再次由T L C指明起私私7所 & σ物貝之元全消失。於真空下除去溶 d產生呈黏稠白色油體之目標環狀原乙酸醋，再將其重 新溶解於無水DCM (15毫升）中。逐滴加人三甲㈣基氯 (0.129¾升’ 1〇2晕莫耳）同時予以攪拌。在置於室溫下u 小時後’-般而言即無起始物質殘餘。於真空下除去溶劑， 、產生壬汽色油體之目標氯化乙酸酯，再將其溶於甲醇 I升）中以伤之形式加入碳酸铯（〇_48克，1.48毫莫耳）， 並於室溫下攪拌該溶液2小時，之後，由ΤΙχ確認無任何起 始物質之存在。於真空下除去溶劑，產生一淺黃色之油體， 再使其在飽和之氯化銨溶液（3〇毫升）及DCM (3〇毫升）間進 行分配。取出有機層，並&DCM (2 χ 3〇毫升）再次萃取水 層。將結合之有機萃取物以MgS〇4去水，並於真空下除去 溶劑，以產生呈黃色油體之粗製環氧化物（4)。將此物質以 粗製形式使用，或可以閃蒸管柱層析（3 ·· 7乙酸乙酯/己烧至 4 · 1乙酸乙8曰/甲醇）進行純化，以產生呈白色固體之環氧化 物（4) : Rf = 〇·6〇 (3__7 乙酸乙酯 / 己烷）；Ih-NMR (CDC13) 7.49-7.29 (5H，m)，7·14 (2H，d，J = 8·3 Hz)，6.93 (2H, d J = 8.3 Hz)，5.05 (2H, s)，4.44 (1H，br. s)，3.64 (1H，br s) O:\93\93469.DOC -83 - 1299000 2·97-2·86 (2H，m)，2.85_2 72 (3H，m)，i 39 (9H，s);偶合之 LCMS顯示該產物呈單一主峰，具有m/z 37〇 [m+h] +或 312 [M+H_tBu]+，位於尺丁 2·84分鐘；在2〇分鐘之測試時間 中，HPLC (205 nm)顯示該粗製物質為9:1之環氧化物鏡像 異構物混合物，位於Rt 14·2分鐘（主要鏡像異構物）及Μ.3 分鐘（次要鏡像異構物）。 實例7 異丁胺醇（流程I，步驟j ) 在>^2大氣下，於乙醇（4毫升）中，將粗製之環氧化物 (4)(0.37克，0.85毫莫耳）與異丁胺（大量過量，4毫升）結合。 將反應混合物加熱至回流並同時予以擾拌2 5小時。於真空 下除去溶劑’以產生淺黃色油狀殘餘物。以己烧進行研製， 產生呈白色固體之異丁胺醇：Rf= 〇·〇5 (3:7乙酸乙酯，己 烷）；1H-NMR (CDC13) 7.49-7.29 (5Η, m)，7·15 (2H，d, j = 8.5 Hz), 6.91 (2Η, d, J = 8.3 Hz), 5.04 (2H, s), 4.69 (1H, br. d, J = 8.8 Hz), 3.76 (1H, br. s)5 3.49-3.40 (iH, m), 2.91 (1H> dd, J = 14.1, 4.7 Hz), 2.87-2.77 (1H, m)5 2.67 (2H, d, J = 4.7
Hz)，2.40(2H，d，J = 6_7Hz)，1·71 (1H，七重峰，J = 6 7Hz)， 1.36 (9H, s), 0.91 (3H, d, J = 6.7 Hz), 〇.9〇 (3Hj d j = 6 7
Hz)，未觀察到0H及NH信號；觀察到迥異之微量鏡像異構 物信號：4.55(1Η，υ = 8.7Ηζ)，2.49(2Η，υ = 6 6Ηζ); NMR積分顯示研製產物係9:1之異丁胺醇鏡像異構物混合 物；偶合之LCMS顯示該產物呈單一主導，具有心化 [M+H]+，位於尺丁 2.41分鐘。 O:\93\93469.DOC -84- 1299000 實例8
Boc亞甲二氧基苯磺醯胺苄基醚（流程I，步驟5e) 在N2大氣下，於無水DCM(5毫升）中，將異丁胺醇（〇 17〇 克，0.38毫莫耳）與亞甲二氧基苯磺醯氯（〇·〇85克，〇·38毫莫 耳）結合。使用冰浴將溶液冷卻至〇°C，並逐滴加入二異丙 基乙胺（0.20毫升，1.20毫莫耳），再使反應物回溫至室溫同 時予以攪拌4小時。於真空下除去溶劑，並以閃蒸管柱層析 (3:7乙酸乙酯/己烷）純化所得之淺黃色油體，以產生呈白 色泡沫體之Boc亞曱二氧基苯磺醯胺芊基醚（〇185克，
75%) : Rf = 0.30 (3:7 乙酸乙酯 / 己烧）；1h-NMR (CDCI3) 7.47-7.29 (6H，m)，7·21·7·11 (3H，m)，6·92 (2H，d，J = 8.4 Hz)，6·88 (1H，d，J = 8·2 Hz)，6·07 (2H，s)5 5·〇4 (2H，s)， 4.67-4.58 (1H，m)，3.97-3.85 (1H，m)，3.82-3.56 (2H，m)， 3.10-3.02 (2H，m)，2.98-2.72 (4H，m)，1.84(lH，七重峰，j = 6.5 Hz)，1.36 (9H，s)，0.91 (3H，d，J = 6.5 Hz)，〇·87 (3H，d，J =6.5 Hz);偶合之LCMS顯示該產物呈單一主峰，具有m/z 627 [M+H]十，位於 RT 3.16 分鐘。 實例9
Boc間-硝基苯磺醯胺苄基醚（流程I，步驟5c) 在N2大氣下，於無水DCM (2毫升）中，將異丁胺醇（0.05 9 克’ 0.13毫莫耳）（其係如流程了，對化合物4添加pBuNH〗而 製備）與間-硝基苯磺醯氣（〇·〇44克，〇·2〇毫莫耳）結合。逐滴 加入二異丙基乙胺（〇·〇7〇毫升，〇 4〇毫莫耳），並於室溫下 攪拌反應物48小時。於真空下除去溶劑，並以閃蒸管柱層 O:\93\93469.DOC -85 - 1299000 析（3:7乙酸乙酯/己烷）純化所得之黃色油體，以產生呈無 色油體之Boc^1_硝基苯磺醯胺苄基醚（5)(0.050克，61%): Rf = 0.31 (3:7 乙酸乙酯 / 己烷）；iH-NMR (CDCI3) 8·63 1H， d，J = 1.8 Hz)，8.41 (1H，d，J = 8_1 Hz)，8.10 (1H, d，J = 6.8 Hz)，7·72 (1H，t，J = 7·9 Hz)，7.50-7.28 (5H，m)，7.15 (2H，d， J = 8.6 Hz)，6·92 (2H，d，J = 8.6 Hz), 5.00 (2H，s)5 4.65-4.55 (1H，m)，3.99-3.84 (1H，m)，3.83-3.74 (1H，m)，3.74_3·64 (1H，m)，3·21 (2H，d，J = 5.4 Hz)，3.01 (2H，d，J = 7.2 Hz)， 2.93-2.80 (2H，m)，1 ·88 (1H，七重峰，J = 6.4 Hz)，1.36 (9H s)，0.91-0.75 (6H，m)。 實例10
雙-THF亞甲二氧基苯磺醯胺芊基_ (46) 將Boc亞甲二氧基苯㈣胺τ基卿刺克，㈣μ亳莫耳 溶於DCM (2毫升）中。逐滴加入三氟乙酸（1毫升），並於室 溫下挽拌反應物H、時。於真空下除去溶劑，並將所得 色油體溶於卿（1.5毫升）中，並使用冰浴將溶液冷卻至〇 c逐滴加入一異丙基乙胺（〇·33毫升，192毫莫耳）同時予
O:\93\93469.DOC -86 - 1299000 =攪拌’再以—份之形式加人固體形式之（瓜城純)六 氫，南并[2’3:b]唉喃-2-基4-確苯基碳酸醋（〇·〇21克，〇〇71 毫莫耳）。5分鐘後，除去冰浴，並使反應混合物回溫至室 溫同時隔夜進行攪拌。於真空下除去溶劑，並以閃基管柱 層析⑻乙酸乙酯/己院）純化所得之黃色油體，以產生呈 白色泡沫體之雙_thf (46)(0.035 克，80%) : Rf ^-NMR (CDC13) 7.45-7, 亞甲二氧基苯磺醯胺芊基醚 ^ 0·31 (1:1乙酸乙酯/己烷）； 29 (6Η，m)，7·17 (1Η，d，J = 1.8
Hz)，7.13 (2H，d，j = 8.3 Hz)，6 9〇 (2h，d，j = 8 3 Hz)， 6.94-6.86 (1H，m)，6.07 (2H，s)，5加（ih，d，； = $ 2 Η* 5.HM.98(1H，m)，5.02(2H，s)，4 94 (iH d j = 85iiz), 3·96 (1H，dd，J = 9.6，6 4 H7、o 1 ，·4 Hz)，3·89_3.78 (3H，m)，3.76-3.65 (2H，m)，3·18·3·09 (1H ττΛ 〇 λ>, ^ 〇 V m)5 3.04-2.85 (4H5 m)? 2.82-2.70 (2H, ni)5 1.90-1.77 (1H rn^ 1 1 >.〇
、，叫，I73]. (2H，m)，〇·93 (3H，d，J =6.5 Hz), 0.89 (3H5 d J = /； c ττ x 丄 6·5 Hz) ’未觀察到〇H信號；.偶 合之LCMS顯示該產物呈單一 士處 王早主峰，具有m/z 683 [M+H]+ ; HPLC (205 nm)顯示該物質呈置 貝1早主峰，位於RT 2.73分鐘。 (純度=96%)。 實例11
O:\93\93469.DOC -87- 1299000 雙-THF亞甲二氧基苯磺醯胺自由酚（47) 在氫氣球氣壓下，攪拌溶於脫氣乙酸乙酯（1〇毫升）中之 雙-THF亞甲二氧基苯磺醯胺芊基醚（46)(〇〇22克，〇.〇32毫 莫耳）及10%鉑被碳（溼；Degussa變體）（0.008克）之溶液。以 TLC監測反應’在2〇小時後起始物質（46)仍未被消耗。將一 份新鮮之10%鉑被碳（溼；Degussa變體χ〇〇〇8克）加入反應 混合物中，並在氫氣球氣壓下，再攪拌反應物4 5小時。使 反應混合物通過矽藻土墊過濾，並在真空下乾燥濾液，以 產生一淺黃色油體。閃蒸管柱層析（丨：丨乙酸乙酯/己烷）產 生呈無色油體之雙-THF亞甲二氧基苯磺醯胺自由酚 (47)(0.008 克 ’ 42%) : Rf = 〇·44 (1:1 乙酸乙酉旨 / 己烷）； h-NMR (CDC13) 7_33 (1Η，dd，J = 8.2, 1.7 Ηζ)，7.17 (1Η，s)， 7·07 (2Η，d，J = 8·1 Ηζ)，6·90 (1Η，d，J = 8·2 Ηζ)，6·74 (2Η，d， J = 8.1 Hz), 6.09 (2H, s)5 5.66 (1H5 d5 J = 5.2 Hz)5 5.10-5.00 (2H, m)? 4.05-3.68 (7H5 m)? 3.18-3.07 (1H? m)? 3.06-2.90 (4H? m)5 2.87-2.68 (2H5 m)5 1.89-1.48 (3H5 m)? 0.93 (3H? d5 J =6.6 Hz)，0.89 (3H，d，J = 6·6 Hz);未觀察到 〇H信號；偶 合之LCMS顯示該產物呈單一主峰，具有m/z 593 [m+h]+; HPLC (205 _)顯示該物質呈單一主峰，位於Rt i %分鐘。 (純度=98%)。 實例12 B〇C亞甲二氧基苯續酿胺自由紛（流程I，化合物6e) 在氫耽球*ιΜ下’授拌溶於脫氣乙酸乙0旨⑽毫升）中之 O:\93\93469.DOC -88 - 1299000
Boc亞甲二氧基苯磺醯胺芊基醚（〇〇63克，〇.101毫莫耳）及 10%翻被碳（溼；Degussa變體）（0.024克）之溶液。以TLC監 測反應，在2小時後起始物質仍未被消耗。將一份新鮮之 10%翻被碳（溼；Degussa變體）（0.024克）加入反應混合物 中’並在氫氣球氣壓下，再攪拌反應物5小時。使反應混合 物通過矽藻土墊過濾，並在真空下乾燥濾液，以產生一無 色油體。閃蒸管柱層析（1:1乙酸乙酯/己烷）產生呈白色泡 沫體之Boc亞甲二氧基苯磺醯胺自由酚（6)(〇 〇36克，60%): Rf = 0_74 (1:1 乙酸乙酯 / 己烷）；Ijj-NMR (CDCI3) 7·32 (1H， d，J = 8·3 Ηζ)，7·17 (1H，s)，7.12-7..02 (2H，m)，6.88 (1H，d， J = 8.3 Hz)，6.78-6.69 (2H，m)，6·08 (2H，s)，4·75 (1H，d5 J = 8.1 Hz), 3.88-3.62 (3H5 m)? 3.49 (1H? s)? 3.09-3.01 (2H? m)? 2.97-2.85 (2H，m)，2.84-2.72 (2H，m)，1.84 (1H，七重峰，J = 6.6 Hz)，h37 (9H，s)，0·90 (3H，d，卜 6·6 Hz)，0·86 (3H，d，j =6.6 Hz);偶合之LCMS顯示該產物呈單一主峰，具有以々 537 []^+11]+，位於11丁2.50分鐘。 實例13
O:\93\93469.DOC 89- 1299000
Boc亞甲二氧基苯績醯胺乙醯基嗎4繫留產物（^) 將溶於M-二吟己環（1毫升）中之B〇c亞甲二氧基苯績酿 胺自由盼（0.036克，0.067毫莫耳）與碳酸铯（〇〇55克，〇168 毫莫耳）及4-(2-氣乙醯基）嗎啉（〇〇16克，〇1〇〇毫莫耳）結 合。將該溶液加熱至85t：同時予以攪拌2小時，再冷卻並於 真空下乾燥，以產生一淺黃色油體。閃蒸管柱層析（乙酸乙 鼬）產生主白色泡沫體之Boc亞曱二氧基苯磺醯胺乙醯基嗎 淋繫留產物（21)(0.032克，71%): Rf= 〇51 (乙酸乙酯）； 1H-NMR (CDC13) 7.34 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.22-7.14 (3H，m)，6.93-6.84 (3H，m)，6·09 (2H，s)，4.70-4.59 (1H，m)， 4.67 (2H，s)，3.97-3.90 (1H，m)，3.82-3.58 (10H，m)， 3.12-3.04 (2H，m)，2.99-2.78 (4H，m)，；l84 (1H，七重峰，J =
6.6 Hz)，1.36 (9H，s)，0·91 (3H，d，J = 6.6 Hz)，〇·88 (3H，d5 J =6.6 Hz)，偶合之LCMS顯不該產物呈單一主峰，且有m/z 664 [M+H]+ ; HPLC (205 nm)顯示該物質呈單一主峰，位於 RT 2.38分鐘。（純度=99%)。 實例14
Boc亞甲二氧基苯磺醯胺乙基嗎啉繫留產物
O:\93\93469.DOC -90- 1299000 將溶於U4-二号己環（1毫升）中之B〇c亞甲二氧基苯伽 胺自由_·034克，〇.()63毫莫耳）與碳酸㈣㈣克，〇158 毛莫耳）及Ν-(2-氯乙基）嗎啉（〇〇14克，〇〇95毫莫耳）結合。 將該溶液加熱至85。(：同時予以攪拌5小時，再冷卻並於真空 下乾燥，以產生一淺黃色油體。閃蒸管柱層析（4:1乙酸乙酯 /己烷）產生呈淺頁色油體之B〇c亞甲二氧基苯磺醯胺乙基 嗎琳繫留產物（17)(0.012克，29%): Rf=〇32(4:1乙酸乙酉旨 / 己烷）；1H-NMR (CDCl3) 7·32 (1H，机 j = 8 2, i 5 Hz)， 7.18 (1H，d，J = 1.5 Hz)，7.15 (2H，d，J = 8·3 Hz)，6.88 (1H，d， J = 8.2 Hz)? 6.84 (2H, d5 J = 8.3 Hz)? 6.09 (2H5 s)5 4.63 (1H? d5 J = 8.2 Hz)5 3.93 (1H5 br. s)? 3.83-3.64 (7H? m)5 3.06 (2H? d，J - 4.9 Hz)，2.98-2.76 (6H，m)，2·68-2·55 (4H，m)， 2·54-2·48 (1H，m)，1.84 (1H，七重峰，j = 6 7 hz)，1.35 (9H， s)，0_90 (3H，d，J = 6.7 Hz)，0.87 (3H，d，j = 6 7 Hz);偶合 之LCMS顯示該產物呈單一主峰，具有 650 [M+H]+ ; HPLC (205 nm)顯示该物質呈單一主峰，位於2·〇6分鐘。 (純度=92%)。 實例15
O:\93\93469.DOC -91 1299000
Boc亞甲二氧基苯磺醯胺丙基嗎琳繫留產物（2〇) 將洛於1,4-二5己環（1毫升）中之B〇c亞甲二氧基苯磺醯 胺自由酚（0.038克，0·071毫莫耳）與碳酸铯（〇〇58克，〇.177 毛莫耳）及Ν-(3-氯丙基）嗎琳（〇·〇ΐ7克，〇1〇7毫莫耳）結合。 將該溶液加熱至85°C同時予以攪拌8小時，再冷卻並於真空 下乾燥，以產生一淺黃色油體。閃蒸管柱層析(4:1乙酸以旨 /己院）產生呈淺黃色油體之⑽亞甲二氧基苯㈣胺丙基 嗎淋繫留產物（20)(0.006克，i 3%) : Rf = 〇] 5 (4:】乙酸乙酉旨 / 己烧）；1H-NMR (CDCl3) 7·32 (1H，吼 了 = 8」，i 8 Hz)， 7.19 (1H，d，J = 1.8 Hz)，7.14 (2H，d，J = 8.4 Hz)，6 88 (1H，d,
J - 8.1 Hz)，6.83 (2H，d，J = 8·4 Hz)，6.08 (2H，s), 4 62 (1H br. s), 4.00 (2H，t，J - 6·3 Hz)，3·84-3·65 (8H，m) 3 61 (2H t，J = 6.6 Hz)，3.10-3.03 (2H，m)，3·〇〇_2 77 (3H，m) 2.64-2.35 (4H，m)，2.05-1.91 (2H，m)，i.85(m，七重峰卜 6·6 Hz)，1·37 (9H，s)，0.90 (3H，d，J = 6.6 Hz), 〇 87 (3H d : =6.6 Hz);偶合之LCMS顯示該產物呈單—主mm/z 664 [M+H]+ ; HPLC (205 nm)顯示該物質呈單_ 、 RT 2.23分鐘。（純度=80%)。 O:\93\93469.DOC -92- 1299000 實例16
Boc亞甲二氧基苯磺醯胺雙-甲氧基 將溶於1，4-二哼己環（1毫升）中之Boc亞甲二氧基苯磺醯 胺自由紛（0.034克’ 0.063¾莫耳）與碳酸絶（0.052克，0158 毫莫耳）及新鮮製備之2-[N，N-雙-(2-甲氧乙基）胺基]乙基氯 (約0.031克，約〇.〇 16毫莫耳）結合。將該溶液加埶至85它同 時予以攪拌3.5小時，再冷卻並於真訂乾燥，以產生一淺 黃色油體。㈣管柱層析（乙酸乙酯）產生呈白色泡珠體之
Boc亞甲一虱基苯磺醯胺雙_甲氧基乙胺繫留產物 (18)(0.024 克，54%) : R
1 〇·35 (乙酸乙酯）；1h-NMR (CDCI3) 7.32 (1H? dd J == s ο ，，8.2，1.6Hz)，7.18(1H，d，J=16
Hz), 7.14 (2H5 d5 J = 8.5 Hz) ^ 〇〇 /iu a )，6.88 (1H，d，J = 8.2 Hz)，6.83
(2H，d，J = 8.5 Hz)，6.08 (2Hyi n J V S)5 4.63 (1H5 d5 J = 7.7 Hz)? 4.03 (2H, t5 J = 6.1 Hz)5 3 92 nrr • 2 (1H，br. s)，3.81-3.73 (1H，m)，
3.73-3.63 (1H，m)，3.50 (4II ，t，J = 5.8 Hz)，3·34 (6H，s)， 3.10-3.03 (2H5 m)? 3.01 (2H t τ 6 1 w、〇 、t，J = 6.1 Hz)，2.98-2.75 (4H， m)? 2.84 (4H, t? J = 5.8 nz\ . ^ ^ L83 (1H，七重峰，j = 6.6 Hz)， O:\93\93469.DOC '93. 1299000 1·35 (9H，s)，0.90 (3H，d，J = 6·6 Hz)，0.87 (3H，d，J = 6·6
Hz);偶合之LCMS顯示該產物呈單一主峰，具有m/z 696 [M+H]+; HPLC (205 nm)顯示該物質呈單一主峰，位於Rt 2·20分鐘。（純度= 100%)。 實例17
Boc亞甲二氧基苯磺酸胺3-吡啶甲基繫留產物（製備化合 物53之途徑中間化合物） 將溶於1，4-二呤己環（1毫升）中之B〇c亞甲二氧基苯磺醯 胺自由酚（0.010克，0.020毫莫耳）與碳酸鉋（〇〇15克，〇〇47 宅莫耳）、3-(氣甲基）17比σ定（約0·〇〇4克，約〇〇3〇毫莫耳；將 10毫克之2-(氣甲基）吡啶鹽酸鹽溶於氫氧化鈉（1·5毫升）及 二乙醚（1.5毫升）中，將有機萃取物以MgS〇4去水，並於真 空下除去溶劑而製備）、及碘化鈉（約i毫克，〇 〇〇6毫莫耳） 結合。將該溶液加熱至60°C同時予以攪拌8小時，再冷卻並 於真空下乾燥，以產生一淺黃色油體。閃蒸管柱層析0:7 乙酸乙酯/己烷）產生呈無色油體之B〇c亞甲二氧基苯磺醯 胺3-^定甲基繫留產物（〇·_克，34〇/〇) : Rf=〇 〇5(i:i乙酸 乙酯/己烷）；偶合之LCMS顯示該產物呈單一主峰，具有 m/z 628 [M+H]+，位於RT 2.27分鐘。 實例18
Boc亞甲二氧基苯磺醯胺2_吡啶曱基繫留產物（製備化合 物52之途徑中間化合物） 將溶於i，4-二号己環（1毫升）中之B〇c亞甲二氧基苯續醯 胺自由齡（0.010克，〇·_毫莫耳）與碳酸鉋（0015克，〇.⑷ O:\93\93469.DOC -94- 1299000 毫莫耳）、2-(氯甲基）吡啶（約〇·〇〇4克，約0.030毫莫耳；將 10毫克之3-(氯甲基）吡啶鹽酸鹽溶於氫氧化鈉（1·5毫升）及 二乙醚（1_5毫升）中，將有機萃取物以MgS〇4去水，並於真 空下除去溶劑而製備）、及碘化鈉（約1毫克，〇 〇〇6毫莫耳） 結合。將該溶液加熱至60°C同時予以攪拌8小時，再冷卻並 於真空下乾燥’以產生一淺黃色油體。閃蒸管柱層析（3:7 乙酸乙酯/己烧）產生呈無色油體之B〇c亞甲二氧基苯績酷 胺2-吡啶甲基繫留產物（〇·004克，34%) : Rf = ο」〇:1乙酸 乙酯/己烷）；偶合之LCMS顯示該產物具有m/z 628 [^1+11]+，位於1^2.35分鐘。 實例19
Boc亞甲二氧基苯石黃醯胺4-p比淀甲基繫留產物（製備化合 物54之途徑中間化合物） 將溶於1，4-二呤己環（1毫升）中之b〇c亞甲二氧基苯磺醯 胺自由酚（0.010克，0.020毫莫耳）與碳酸鉋（0.015克，〇.〇47 宅莫耳）、4-(氯甲基）p比咬（約0.004克，約〇·〇3〇毫莫耳；將 10¾克之4-(氯甲基）ρ比唆鹽酸鹽溶於氫氧化鈉（ι·5毫升）及 二乙醚（1.5毫升）中，將有機萃取物以MgS〇4去水，並於真 空下除去溶劑而製備）、及碘化鈉（約1毫克，〇_〇〇6毫莫耳） 結合。將該溶液加熱至60°C同時予以攪拌16小時，再冷卻 並於真空下乾燥，以產生一淺黃色油體。閃蒸管柱層析（3:7 乙酸乙S旨/己烷）產生呈無色油體之b〇c亞甲二氧基苯績醯 胺4-吡啶甲基繫留產物（0.004克，34%) : Rf uopj乙酸 乙酉曰/己燒）’偶合之LCMS顯示該產物具有m/z 628 O:\93\93469.DOC -95- 1299000 [M+H]+，位於 RT 2.24分鐘。 實例20
Boc亞甲二氧基苯磺醯胺3_甲基_5_甲基異吟唑繫留產物 (製備化合物5 5之途徑中間化合物） 將溶於1，4-二崎己環（1毫升）中之B〇c亞甲二氧基笨磺醯 胺自由酚（0.010克，0.020毫莫耳）與碳酸鉋（0 〇15克，〇 〇47 毫莫耳）、3-氯甲基-5-甲基異吟唑（〇·〇〇4克，〇·〇28毫莫耳、 及碘化鈉（約1毫克，0·006毫莫耳）結合。將該溶液加熱至6〇 C同時予以攪拌16小時，再冷卻並於真空下乾燥，以產生修 一淺黃色油體。閃蒸管柱層析（3:7乙酸乙酯/己烧）產生呈 無色油體之Boc亞甲二氧基苯磺醯胺3_甲基_5_甲基異嘮唑 繫留產物（0.005克，42%) : Rf = 0.25 (3:7乙酸乙酯/己 烷）；iH-NMR (CDC13) 7·34 (1H，dd，J = 8.4，1·8 Hz)， 7·2".13 (3Η，m)，6.90 (3Η，m)，6·11 (lh，S)，6·〇9 (2Η，s)， 5·09 (2H，s)，4·65 (1H，d，J = 8.2 Hz)，3.92 (1H, br. s)， 3.82-3.75 (1H，m)，3.73-3.63 (1H，m)，3.09-3.03 (2H，m)， _ 2.98-2.80 (4H，m)5 2.43 (3H，s)，1·84 (1H，七重峰，j = 6·6 、
Hz)，1.36 (9H，s)，0.91 (3H，d，J = 6.6 Hz)，0.88 (3H，d，J = 6.6 Hz)。
實例21A
Boc亞甲二氧基苯磺醯胺丨_曱基二甲基吡唑繫留產 物（製備化合物56之途徑中間化合物） 將溶於DMF (1毫升）中之b〇c亞甲二氧基苯磺醯胺自由酚 (0.010克’ 0.020¾莫耳）與無水碳酸|色（〇 〇15克，〇_〇47毫莫 O:\93\93469.DOC -96- 1299000 耳）結合。逐滴加入新鮮製備溶於DMF (〇 5毫升）中之卜氯 甲基-3,5-二甲基峨吐鹽酸鹽（〇〇〇6克，〇〇33毫莫耳將該 溶液加熱至6(TC同時予以攪拌15分鐘，再冷卻並於真空下 乾燥’以產生-綠色油體。閃蒸管柱層析（1:1乙酸乙醋/己 烷）產生呈無色油體之Boc亞甲二氧基苯磺醯胺卜甲基_3,5_ 二甲基峨唾繫留產物（〇·〇〇2克，17%) : Rf=().25(i:i乙酸乙 酯/己烷），偶合之LCMS顯示該產物呈單一主峰，具有m/z 645 [M+H]+，位於rt ι·68分鐘。 實例21Β
Boc亞甲二氧基苯磺醯胺乙基吡唑繫留產物（製備化合物 5 7之途徑中間化合物） 將溶於丙酮（1毫升）中之Boc亞甲二氧基苯磺醯胺自由酚 (0.010克’ 0.020¾莫耳）與碳酸絶（0015克，〇·〇47毫莫耳）、 1-(2-氯乙基风唑（〇·〇〇4克，〇·〇3ΐ毫莫耳）、及碘化鈉（約1 毫克’ 0.007毫莫耳）結合。將該溶液加熱至5yc同時予以攪 拌60小時，再冷卻並於真空下乾燥，以產生一黃色油體。 閃蒸管柱層析（1:3乙酸乙酯/己烷）產生呈無色油體之Boc 亞甲二氧基苯磺醯胺乙基吡唑繫留產物（〇·001 5克，13%): Rf — 〇·2〇 (1:1乙酸乙己烧）；偶合之LCMS顯示該產物 呈單一主峰，具有m/z 631 [M+H]+，位於RT 1.65分鐘。 實例22 雙-THF間-硝基苯磺醯胺苄基醚（製備化合物·· 25, 34-37之途徑中間化合物） 將Boc間-硝基苯磺醯胺芊基醚（5c; 0.050克，〇.〇8毫莫耳） O:\93\93469.DOC -97- 1299000 令於DCM (3.4名升）中。逐滴加入三氟乙酸（ι 6毫升），並於 至/皿下攪拌反應物1小時。於真空下除去溶劑，並將所得之 橘色油體溶於DCMU.5亳升）中，並使用冰浴將溶液冷卻至 0C。逐滴加入二異丙基乙胺（〇42毫升，2·39毫莫耳）同時 予以擾拌’再以-份之形式加入固體形式之（3R，3as，6aR)_ 六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-2_基4-硝苯基碳酸醋（0·026克， 0.088¾莫耳）。5分鐘後，除去冰浴，並使反應混合物回溫 至室溫同時隔夜進行攪拌。於真空下除去溶劑，並以閃蒸 管柱層析（1:1乙酸乙酯/己烷）純化所得之黃色油體，以產 生呈白色泡沫體之雙—THF間·硝基苯磺醯胺苄基醚（6; 0.036克，66%):
Rf = 0.39 (1:1 乙酸乙酯 / 己烷）；Ih-NMR (CDCI3) 8.62 (1H，d，J = 2.3 Ηζ)，8·42 (1H，dt5 J = 8·1，0.9 Ηζ)，8·10 (1H, d，J = 7.7 Hz)，7.73 (1H，t，J = 8·1 Hz)，7.45-7.29 (5H，m)， 7.12 (2H，d，J = 8.6 Hz)， 6·89 (2H，d，J = 8.6 Hz)，5.65 (1H， d，J = 5·4 Hz)，5·10-4·98 (1H，m)，5.02 (2H，s)，4.93 (1H, d5 J =8.1 Hz), 3·96 (1H，dd，51.2, 3.0 Hz)，3.91-3.76 (3H，m)5 3.76-3.61 (2H，m)，3.24 (1H，dd，J = 15.4, 8·1 Hz)，3·16 (1H， dd，J = 15.2, 3.0 Hz)，3·06-2·96 (3H，m)，2.96-2.88 (1H，m)5 2.74 (1H，dd，J = 14.2, 9.3 Hz)，1·88 (1H，七重峰，J = 6.7 Hz)，1.73-1.59 (1H，m)，1.59-.148 (1H，m)，0.90 (6H，t，J = 6.3 Hz)，未觀察到〇H信號。 實例23 O:\93\93469.DOC -98- 1299000
雙-THF間-胺基苯石黃醯胺爷基醚及雙-THF間·胺基苯 磺醯胺自由酚（製備化合物34-37之途徑中間化合物） 在氫氣球氣壓下，擾拌溶於脫氣乙酸乙酯（15毫升）中之 雙-THF間胺基基苯磺酸胺爷基醚（5c ; 0.036克，0.053毫 莫耳）及10%鉑被碳（溼Degussa)(0_012克）之溶液。以TLC監 測反應，在2小時後起始物質已被消耗。取出一份（5毫升） 之反應混合物，並使其通過矽藻土墊過濾。在真空下乾燥 濾液，以產生呈偏白色固體之雙-THF間胺基苯磺醯胺苄 基醚（化合物22)(〇.〇1〇克，29%)。 將一份新鮮之10%鉑被碳（溼Degussa)(0.012克）加入剩餘 之反應混合物中，並在氫氣球氣壓下，再攪拌反應物2小 時。TLC指出仍剩餘一部分量之中間產物，因此，再將一 份10%翻被碳（溼DegussaX〇012克）加入反應混合物中，並 在氳氣球氣壓下，再隔夜攪拌反應物。使反應混合物通過 石夕藻土墊過濾，並在真空下乾燥濾液，以產生呈偏白色固 體之雙-THF間-硝基基苯磺醯胺自由酚（6，R8 = Η，D，= i-Bu ’ E = m-NH2Ph，A =雙-THF-C0-)(0.016克，54%)。 雙_THF間-胺基苯磺酷胺苄基鱗：Rf = 0.47 (3 :1乙酸乙 酯 / 己烧）；1H-NMR (CDCI3) 7.45-7.28 (7H，m)，7.29-7.19 (1H，m), 7.17-7.08 (3H, m)，6.89 (2H，d，J = 8·1 Ηζ)，5·65
O:\93\93469.DOC -99- 1299000 (1H，dd，J = 9.3, 5.2 Hz)，5.10-4.95 (4H，m)，4.00-3.60 (6H， m)5 3.30-2.80 (6H，m)，2·74 (1H，dd，J = 10.4, 9.0 Hz)，.192-1.80 (1H，m)，1.75-1.43 (2H，m)，0·95·0·88 (6H， m);未觀察到〇H及NH2信號；偶合之LCMS顯示該產物呈 單一主峰，具有m/z 654 [M+H]+ ; HPLC (205 nm)顯示該物 質劃分成2峰，位於RT 2_33分鐘及2·38分鐘。（結合純度 = 89%)。 雙-THF間_石肖基基苯石黃酿胺自由盼·· d ’ = i-Bu， Ε = m-NH2Ph，A =雙-THF-CO-，R8 = H) : Rf = 0.21 (3:1 乙酸· 乙醋 / 己烷）；iH-NMR (CDC13) 7.28 (1H，dd，J = 15·3, 7·2 Ηζ)，7.13-7.10 (1Η，m)，7·08 (2Η，d，J = 8.1 Ηζ)，7.03-6.99 (1H，m)，6·86 (1H，dd，J = 7.9, 1.6 Hz)，6.75 (2H，d，J = 8·6 Hz)，5·66 (1H，d，J = 4.9 Hz)，5·05 (2H，t，J = 7·7 Hz)， 4·01·3·59 (7H，m)，3.17-3.04 (1H，m)，3·04-2_89 (4H，m)5 2.86-2.74 (2H，m)，1.91-1.50 (3H，m)，〇 93 (3H，d，j = 6 5 Hz)，0.81 (3H，d，J = 6.5 Hz);未觀察到〇H及丽2信號；偶 鲁 合之LCMS顯示该產物呈單一主峰，具有m/z 565 [M+H]+ ;， HPLC(205 nm)顯示該物質呈單一主峰，位於Rt 153分鐘。 (純度=92%)。 O:\93\93469.DOC -100- 1299000 實例25
〇 雙-THF亞甲二氧基苯磺醯胺乙基嗎啉繫留產物（化合物 48) 將B 〇 c亞甲一氧基本石頁醯胺乙基嗎琳繫留產物（化合物 17 ; 0.011克，0.017毫莫耳）溶於DCM (1毫升）中。逐滴加入 三氟乙酸（0.5毫升），並於室溫下攪拌反應物丨小時。於真空 下除去溶劑’並將所得之橘色油體溶於Dcm (0.3毫升）中， 並使用冰浴將溶液冷卻至〇 °C。逐滴加入二異丙基乙胺 (0.088毫升，0.51毫莫耳）同時予以攪拌，再以一份之形式 加入固體形式之（311，3&8,6&11)-六氫呋喃并[2,34]呋喃_2_基 4-硝苯基碳酸酯（0·006克，0·020毫莫耳）。5分鐘後，除去冰 浴，並使反應混合物回溫至室溫同時隔夜進行攪拌。於真 空下除去溶劑，並以閃蒸管柱層析（自4:丨乙酸乙酯/己烷至 9··1 DCM/甲醇）純化所得之黃色油體，以產生呈淺黃色油 體之雙-THF亞甲二氧基苯«胺乙基嗎琳繫留產物（化合 物 48)(0.0095 克，79%)·· Rf = 〇·5〇 (9:l dcm/ 甲醇）； lH-NMR (CDCl3) 7惠7.28 (1H，m)，7 23_7 〇4 (3h，叫 O:\93\93469.DOC -101 - 1299000 6.97-6.87 (1H，m)，6.87-6.77 (2H，m)，6.12 (2H，s)，5.68 (1H， d，J = 4.8 Hz)，5.11-5.00 (1H，m)，5.00.4 87 (1H，m)， 4.03-3.92 (2H，m)，3.92-3.53 (10H，m)，3.21-3.07 (2H，m)， 3.07-2.92 (3H，m)，2.92-2.74 (4H，m)，2.74-2.54 (4H，m)， 1·96_1·37 (3H，m)，1.02-0.78 (6H，m) ’ 未觀察到 〇H 信號； 偶合之LCMS顯示該產物呈單一主峰，具有m/z 7〇6 [M+H]+ ; HPLC (205 nm)顯示該物質呈單一主峰，位於尺丁 1.83分鐘。（純度=95%)。 實例26
雙-THF亞甲二氧基苯磺醯胺丙基嗎啉繫留產物（化合物 49) 將B〇C亞甲二氧基苯續醯胺丙基嗎*繫留產物⑽ 克，二__毫莫耳）溶於DCM〇毫升）中。逐滴加入三說乙酸 (0.5笔升）’亚於室溫下攪拌反應物丨小時。於真空下除去潭 劑’亚將所得之橘色油體溶於DCM (0.3毫升）中，並使用# 洛將溶液冷卻至代。逐滴加入二異丙基乙胺（0.047毫升， 0.27宅莫耳)同時予以授拌，再以一份之形式加入固細
O:\93\93469.DOC -102- 1299000 之（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃_2•基心硝苯基碳酸 酯（0.003克’ 0.011¾莫耳）。5分鐘後，除去冰浴，並使反 應混合物回溫至室溫同時隔夜進行攪拌。於真空下除去溶 劑，並以閃蒸管柱層析（自4:1乙酸乙酯/己烷至9:1DCM/ 甲醇）純化所得之黃色油體，以產生呈淺黃色油體之雙_THF 亞甲二氧基苯磺醯胺丙基嗎啉繫留產物（化合物49)(〇 〇〇45 克 ’ 69%) · Rf = 0.50 (9:1 DCM/ 甲醇）；lH-NMR (CDCI3) 7.36-7.30 (1H，m)，7.19 (1H，s)，7·13 (2H，d，J = 8.4 Hz)， 6.91 (1H，d，J = 8·3 Hz)，6.82 (2H，d5 J = 8·3 Hz)，6_11 (2H，s)，5.67 (1H，d，J = 5.1 Hz)，5.19-5.08 (1H，dd，J = 13.6, 6.1 Hz)，4.92 (1H，d，J = 9·〇 Hz)，4·07·3·92 (4H，m)， 3.92-3.65 (8H，m)，3.19-3.08 (1H，m)，3.05-2.85 (4H，m)， 2.85-2.71 (2H，m)，2.71-2.43 (6H，m)，2.13-1.94 (2H，m)， 1.94-1.77 (1H，m)，1.77-1.49 (2H，m)， 0.95 (3H，d，J = 6·5
Hz)，0.90 (3H，d，J = 6.7 Hz)，未觀察到〇H信號；偶合之 LCMS顯示該產物呈單一主峰，具有m/z 72〇 [M+H]+ ; HpLC (205 nm)顯示該物質呈單一主峰，位於rt 19〇分鐘。（純度 =93%) 〇 實例27
Boc本并屬嗤石黃醯胺爷基_ (化合物5e，流程I) 在N2大氣下，於無水DCM (10毫升）中，將異丁胺醇（〇.5〇 克’ 1.13毫莫耳）與2-胺基苯并噻唑冬磺醯氯（〇·373克，1.50 毫莫耳）結合。逐滴加入二異丙基乙胺（〇 59毫升，3 39毫莫 耳）’再於室溫下攪拌反應物42小時。於真空下除去溶劑， O:\93\93469.DOC -103- 1299000 並以閃蒸管柱層析（4:丨乙酸乙酯/己烷）純化所得之黃色油 體’以產生呈白色固體之B〇c苯并嘧唑磺醯胺苄基醚（5，D， =i-Bu’ E = 2-胺基笨并噻唑）（〇 30克，42%) : Rf = 0.60 (4:1 乙酸乙酯/己烷）；lH-NMR (CDC13) 8.05 (lH，d，J=1.8
Hz)，7.72 (1H，dd5 J = 8.6，1·8 Hz)，7.60 (1H，d，J = 8.6
Hz)，7.49-7.32 (5H，m)，7.19 (2H，d，J = 8.6 Hz), 6.94 (2H，d， J = 8.6 Hz)，5·67 (2H，br· s，NH2)，5·07 (2H，s), 4.70 (1H，br. d，J = 7·7 Hz)，4·0〇 (ih)，br. s，OH)，3.89-3.80 (1H，m)， 3.80-3.66 (1H，m)，3.23-3.06 (2H，m)，3·06·2·77 (4H，m)， 1.89 (1H，七重峰，j = 7·2 jjz)，1.3 8 (9H，s)，0.94 (3H，d，J = 6.3 Hz)，0.90 (3H，d，J = 6.3 Hz) o 實例28
雙-THF苯并噻唑磺醯胺；基醚（化合物44) 將Boc苯并嘧唑磺醯胺苄基醚（化合物5，流程][:D，= i-Bu ’ E = 2_胺基苯并噻唑穴〇·3〇克，0.46毫莫耳）溶於DCM (10毫升）中。逐滴加入三氟乙酸（5毫升），並於室溫下檀拌 反應物1小時。於真空下除去溶劑，並將所得之橘色油體溶 於DCM (15毫升）中。逐滴加入二異丙基乙胺（丨.28毫升，9.2〇 O:\93\93469.DOC -104- 1299000 笔莫耳）同時予以攪拌，再以一份之形式加入固體形式之 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃_2_基4_硝苯基碳酸酯 (〇·149克，〇.5〇毫莫耳）。在室溫下隔夜攪拌反應混合物。 於真空下除去溶劑，並以閃蒸管柱層析（乙酸乙酯）純化所得 之頁色油體，以產生呈白色固體之雙_THF苯并嘧唑磺醯 胺下基醚（化合物44)(〇· 158克，48%) : Rf = 〇.50 (乙酸乙 ) ； 1H-NMR (CDC13) 8.03 (1H? s)5 7.71 (1H? d5 J = 8.6 Hz), 7·58 (1H，d，J = 8.6 Hz)，7.48-7.32 (5H，m)，7.15 (2H，d，J = 8.1 Hz)，6.91 (2H，d，J = 8.6 Hz)，5.93 (2H，br· s，丽2)，5.67 (1H，d，J = 5.4 Hz)，5·16 (1H，d，J = 8.6 Hz)，5.04 (2H，s)5 4.05-3.60 (7H，m)，3.27-3.15 (1H，m)，3·12-2·97 (4H，m)， 2·97-2·83 (2H，m)，2·78 (1H，dd，J = 14.3, 8·8 Hz)，0·96 (3H, d，J = 6·8 Hz)，0.92 (3H，d，J = 6_8 Hz);偶合之LCMS顯示 該產物呈單一主峰，具有m/z 712 [M+H]+ ; HPLC (205 nm) 顯示該物質呈單一主峰，位於RT 2.26分鐘。（純度=100%)。 實例29
雙-THF亞甲二氧基苯磺醯胺乙醯基嗎啉繫留產物（5〇) 將Boc亞甲二氧基苯磺醯胺乙醯基嗎啉繫留產物
O:\93\93469.DOC -105- 1299000 (21)(0.027克，0.041毫莫耳）溶於DCM(2毫升）中。逐滴加入 三氟乙酸（1毫升），並於室溫下攪拌反應物丨小時。於真空下 除去溶劑，並將所得之橘色油體溶於DCM (1·5毫升）中，並 使用冰浴將溶液冷卻至〇°c。逐滴加入二異丙基乙胺⑺.Η 宅升，1.22宅莫耳）同時予以授拌，#以一份之形式加入固 體形式之（3R，3aS，6aR)_六氫吱⑥并〇b]吱喃_2_基4“肖苯 基碳酸醋（〇.〇13克，0.045毫莫耳）。5分鐘後，除去冰浴， 亚使反應混合物回a至室溫@日夺隔夜進行㈣。於真空下 除去洛劑’並以閃蒸管柱層析（自乙酸乙酯至甲醇）純化所得 之貝色油體，以產生呈黃色泡沫體之雙_THF亞甲二氧基 苯石頁醯胺乙醯基嗎p林繫留產物（50)(0 01 1克，38〇n = 〇·1〇 (乙酸乙醋lH-NMR (CDCl3) 7.33 (1H，d，κ = 8」Hz)， 7.20-7.08 (3h? m)5 6.94^6.83 (3H, m)? 6.09 (2H, s)3 5.72-5.61 (1H，m)，5_10-4·97 (2H，m)，4.67 (2H，s)，4.G2-3.92 (1H，m)， 3.91-3.77 (3H，m)，3.76-6.56 (l〇H，m)，3.19-3.07 (1H，m)5 3.06-2.88 (4H, m)? 2.87-2.71 (2H? m)? 1.89-1.75 (1H, m)? 1.74-1.62 (1H9 m)5 1.61-1.48 (1H? m)? 0.93 (3H5 d? J = 6.6
Hz)’ 0.89 (3H，d，J = 6 6 Hz)，未觀察到〇H信號；偶合之 L C M S顯示該產物呈蒂 士丨々 , ,
王早一主峰，具有 m/z 72〇 [Μ+Η]+ ; HPLC (205疆)顯示該物f呈單一主峰，位於Rt 2 〇2分鐘。（純度 = 88%)。 實例32
O:\93\93469.DOC 106- 1299000
(51) 將Boc亞曱二氧基苯磺醯胺雙-甲氧基乙胺繫留產物 (18)(〇_〇23克，〇.033毫莫耳）溶於DCM (1毫升）中。逐滴加入 三氟乙酸（0.5毫升）’並於室溫下攪拌反應物丨小時。於真空 下除去溶劑，並將所得之橘色油體溶於DCM(1毫升）中並 使用冰浴將溶液冷卻至〇°c。逐滴加入二異丙基乙胺（0.173 毫升，0.99¾莫耳)同時予以攪拌，再以一份之形式加入固 體形式之（3R，3aS，6aR)_六氫咬喃并[2,3_b]吱喃_2基4“肖苯 基碳酸_.〇12克’ 毫莫耳）。5分鐘後，除去冰浴， 並使反應混合物回溫至室溫同時隔夜進行攪拌。於真空下 除去溶劑，並以閃蒸管柱層析(自4:1乙酸乙酯，己烷至乙酸 乙酉旨至9:1 DCM/曱醇）純化所得之黃色油體，以產生呈黃 色泡沫體之雙-THF亞甲二氧基笨磺醯胺雙-甲氧基乙胺繫 留產物（51)(0.022克，89%) : Rf = 〇 5() (9:1 dcm/甲醇）； lH-miR(CDCl3)7.33(1H，dd，J = 82，18Hz),7i7(iH，d， 卜 1.8 Hz)，7.13 (2H，d，J = 8.6 Hz), 6.89 (1H，d，J = 8·2 O:\93\93469.DOC -107- 1299000 ·80 (2H，d，J = 8·6 Hz)，6.09 (2H，s)，5·65 (1H，d，J =
Hz)，5.08-4.98 (2H，m)，4.35-4.24 (2H，m)，4.00-3.90 (1H \ ’ m ’ 3.9(Μ·63 (6H，m)，3.61-3.49 (2H，m)，3.42-3.31 (2H \ 5 3.35 (6H5 s)5 3.16-3.07 (2H5 m)5 3.05-2.88 (4H? m)5 2.88-2 Id r^xr 、 • ( H，m)，183 (1H，七重峰，j = 6.6 Hz)，1.74-1.54 (’ m)，1·48-1·35 (5H，m)，0.92 (3H，d，J = 6.6 Hz)，0.88 ^ ’ d，J = 6·6 Hz)，未觀察到OH信號；偶合之LCMS顯示 一物呈單一主峰’具有 m/z 752 [M+H]+ ; HPLC (205 nm) ’、、、員丁忒物貝呈單一主峰，位於Rt 192分鐘。（純度=9i%)。 實例33
雙-THF亞甲二氧基苯石黃醯胺2_峨σ定曱基繫留產物（η) 將Boc亞甲二氧基苯磺醯胺2_吡啶曱基繫留產物（〇〇〇4 克，0.006毫莫耳）溶於DCM (〇·6毫升）中。逐滴加入三氟乙 酸（0.3毫升），並於室溫下攪拌反應物45分鐘。於真空下除 去溶劑，並將所得之橘色油體溶於DCM (1·5毫升）中。在室 溫下逐滴加入二異丙基乙胺（〇 〇6〇毫升，〇.33毫莫耳）同時 O:\93\93469.DOC -108 - 1299000
劑’並以閃蒸管柱層析（自2:3乙酸乙酯/己烷至 乙酸乙酯/甲醇)純化所得之黃色油體，以產生呈淺黃 色油體之雙-THF亞甲二 物（53)(0.0013 克，30%): 二氧基苯磺醯胺2-吡啶甲基繫留產 ):Rf = 0.35 (5:1乙酸乙酯/甲 醉），iH-NMR (CDCI3) 8.62-8.57 (1H，m)，7.75-7.70 (1H，m)， 7.55-7.48 (1H，m)，7.34 (1H，dd，J = 8.1，1.8 Hz), 7.28-7.20 (1H，模糊之m)，7.17-7.10 (3H，m)，6.93-6.87 (3H，m)，6.08 (2H，s)，5.65 (1H，d，J = 5.0 Hz)，5.17 (2H，br. s)，5.07-5.01 (1H，m)，4.95-4.89 (1H，m)，4.01-3.93 (1H，m)，3.89-3.80 (3H，m)，3.76-3.67 (1H，m)，3.62-3.58 (1H，m)，3.18-3.09 (1H，m)，3.04-2.87 (4H，m)，2.83-2.73 (2H，m)，1.88-1.79 (1H，m)，1.70-1.47 (2H，模糊之m)，0.93 (3H，d，J = 6.3 Hz)， 0.89 (3H，d，J = 6.3 Hz)，未觀察到OH信號；偶合之LCMS 顯示該產物呈單一主峰，具有m/z 684 [M+H]+ ;積分之 1^乂3(205 11111)顯示該物質呈單一主峰，位於1^2.15分 鐘。（純度=93%)。
O:\93\93469.DOC 109 1299000 雙-THF亞甲二氧基苯石黃醯胺3_吡啶甲基繫留產物（52) 將B0C亞甲二氧基苯磺醯胺吡啶甲基繫留產物（〇 〇〇4 克，0.006毫莫耳）溶於DCM (0.6毫升）中。逐滴加入三氟乙 酸（0.3毫升），並於室溫下攪拌反應物45分鐘。於真空下除 去溶劑’並將所得之橘色油體溶於DCM (1毫升）中。在室溫 下逐滴加入二異丙基乙胺（〇〇3〇毫升，〇19毫莫耳）同時予 以攪拌，再以一份之形式加入固體形式之（3R，3aS，6aR)-六 氫呋喃并[2,3-b]呋喃-2-基‘硝苯基碳酸酯（0·003克，〇,〇〇9 笔莫耳）。在室温下隔夜攪拌該黃色反應混合物。於真空下 除去溶劑，並以閃蒸管柱層析（自2:3乙酸乙酯/己烷）純化 所知之頁色油體，以產生呈淺黃色油體之雙_THF亞甲二 氧基苯磺醯胺3-吡啶甲基繫留產物（52)(〇〇〇12克；混合烷 化咢坐疋酮之無法分離混合物）：Rf = (乙酸乙酯）； iH-NMR (CDC13) 8.68 (1H? br. s)? 8.63-8.56 (1H? m)? 7·81-7·74 (1H，m)，7·39-7_30 (1H，模糊之m)，7·34 (1H，dd， J — 8·2’ 1·8 Hz)，7·22-7·12 (3H, m)，6·94_6·85 (1H，模糊之 m)，6·90 (2H，d，J = 8·6 Hz)，6.09 (2H，s)，5·67 (1H，d，J = 5.5 Hz)? 5.05 (2H5 br. s)? 4.95 (1H? d? J = 8.6 Hz)? 4.03-3.92 (1H，m)，3.91-3.79 (3H，m)，3.76-3.67 (2H，m)，3.67-3.63 UH, m)，3.24-3.07 (2H，m)5 3.05-2.85 (4H，m)，2.84-2.76
O:\93\93469.DOC •110· 1299000 (1H，m)，1.91-1.78 (1H，m)，1.77-1.46 (2H，模糊之m)， 0.91-0.85 (6H，m)，未觀察到OH信號；偶合之LCMS顯示該 產物（烧化雙-THF衍生物/烧化4唾咬酮j)呈單一主峰，具 有m/z 684 [M+H]+ ;積分之LCMS (204.5 nm)顯示該物質（烷 化雙-THF衍生物/烷化嘮唑啶酮）呈單一主峰，位於Rt 2 · 0 3为4里。（結合純度=8 〇 % ;目標物質及烧化p号唾唆酉同）。 實例35
雙-THF亞甲二氧基苯石黃酿胺4_峨咬甲基繫留產物（54) 將Boc亞甲二氧基苯磺醯胺4_吡啶甲基繫留產物（〇 〇〇4 克，0.006毫莫耳）溶於DCM (〇·3毫升）中。逐滴加入三氟乙 酸（0·1毫升），並於室溫下攪拌反應物45分鐘。於真空下除 去溶劑’並將所得之橘色油體溶於Dcm(1毫升）中。在室溫 下逐滴加入二異丙基乙胺（〇·〇30毫升，〇·19毫莫耳）同時予 以攪拌，再以一份之形式加入固體形式之（3R，3aS，6aR)_六 氫呋喃并[2,3-b]呋喃_2-基4-硝苯基碳酸酯（0.003克，0.009 >3\93469.D〇c -111- 1299000 毫莫耳）。在室溫下攪拌該黃色反應混合物7小時。於真空 下除去溶劑，並以閃瘵管柱層析（自2:3乙酸乙酯/己烷至 5:1乙酸乙酯/甲醇）純化所得之黃色油體，以產生呈淺黃 色油體之雙-THF亞甲二氧基苯石黃醯胺4_吨σ定甲基繫留產 物（54)(0.0015克，混合烧化号唾π定酮之無法分離混合物）·· Rf=0.40(5:l乙酸乙酯/甲醇）；偶合之LCMS顯示該產物 (烧化雙-THF衍生物/烧化号唑啶酮）呈單一主峰，具有m/z 684 [M+H]+ ; HPLC (205 nm)顯示該物質（烧化雙_THF衍生 物/烷化嘮唑啶酮）呈單一主峰，位於1.97分鐘。（結合 純度=6 0 %，目標物質及烧化0号σ坐α定酮）。 實例36
雙-THF亞甲二氧基苯磺醯胺3_甲基甲基異嘮唑繫留 產物（55) 將Boc亞甲二氧基苯磺醯胺3_甲基曱基異噚唑繫留產 物（0.005克，0.008毫莫耳）溶於DCM (0.3毫升）中。逐滴加 入三氟乙酸（0.1毫升），並於室溫下攪拌反應物45分鐘。於 真空下除去溶劑，並將所得之橘色油體溶於DCm (1.5毫升） O:\93\93469.DOC -112- 1299000 中。在室溫下逐滴加入二異丙基乙胺（0 040毫升，〇·24毫莫 耳）同時予以攪拌，再以一份之形式加入固體形式之 (3化，333,6&1〇-六氫呋喃并[2,3 4]呋喃-2-基4-硝苯基碳酸酯 (0_004克，0.012毫莫耳）。在室溫下攪拌該黃色反應混合物 9小時。於真空下除去溶劑，並以閃蒸管柱層析（自乙酸乙 酯至5:1乙酸乙酯/甲醇）純化所得之黃色油體，以產生呈 淺育色油體之雙-THF亞甲二氧基苯石黃醯胺甲基甲基 異崎唆繫留產物（55)(0.005克’ 97%) : Rf==〇5〇(5:1乙酸 乙酯/甲醇）；iH_NMR (CDCl3) 7·33 (ih，机】=8.2, 14
Hz)? 7.17-7.10 (3H5 m)? 6.91-6.86 (3H5 m)3 6.09 (3H? br. s)5 5.65 (1H, d，J = 5.0 Hz)，5·06 (2H，s)，4·94 (1H，d，j = 8 7 Hz)5 4.00-3.92 (2H，m)，3·88-3·79 (3H，m)5 3.74-3.66 (2H， m), 3.64-3.58 (1H, m), 3·17_3·07 (1H，m)，3.03-2.87 (4H，m) 2.82-2.71 (2H，m)，2.42 (3H，s)5 1.86-1.76 (1H，m)， 1·70-1·49 (2H，m)，0·93 (3H，d，J = 6.6 Hz)，0.88 (3H d J = 6.6 Hz);偶合之LCMS顯示該產物呈單一主峰，具有688 [M+H]+ ; HPLC (2〇5 nm)顯示該物質呈單一主峰，位於义丁 2.38分鐘0 (純度=82%)。
O:\93\93469.DOC -113- 1299000 雙-THF亞甲二氧基苯磺醯胺甲基_3,5-二甲基吡唑繫 留產物（56) 將Boc亞甲二氧基苯磺醯胺丨_甲基_3,5_二甲基吡唑繫留 產物（0.003克，0.005毫莫耳）溶於DCM(〇15毫升）中。逐滴 加入三氟乙酸（〇·〇5毫升），並於室溫下攪拌反應物45分鐘。 於真空下除去 >谷劑，並將所得之橘色油體溶於Dcm (1毫升） 中。在室溫下逐滴加入二異丙基乙胺（〇〇3〇毫升，〇18毫莫 耳）同時予以攪拌，再以一份之形式加入固體形式之 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃_2_基4_硝苯基碳酸酯 (0.002克，0.007¾莫耳）。在室溫下攪拌該黃色反應混合物 9小日守。於真空下除去溶劑，並以閃蒸管柱層析（丨：丨乙酸 乙酯/己燒）純化所得之黃色油體，以產生呈無色油體之雙 -THF亞甲一氧基苯石黃醯胺ι_甲基-3,5_二甲基吡唑繫留產 物（56)(0.001克，31%):1^=〇.5〇(乙酸乙酯）；偶合之1^1^ 顯示該產物呈單一主峰，具有m/z 7〇1 [M+H]+ ;積分之 LCMS (204.5 nm)顯示該物質呈單一主峰，位於尺丁 152分 鐘。（純度=91 %)。 實例38
O:\93\93469.DOC -114- 1299000 雙-THF亞甲二氧基苯磺醯胺乙基吡唑繫留產物（5乃 將B〇c亞甲二氧基苯磺醯胺乙基吡唑繫留產物⑽ 克，0.005毫莫耳）溶於DCM((hl5毫升）中。逐滴加入三氟乙 酸（〇·〇5毫升），並於室溫下攪拌反應物45分鐘。於真空下除 去浴劑，並將所得之橘色油體溶於DCM (丨毫升）中。在室溫 下逐滴加入二異丙基乙胺（〇〇3〇毫升，〇18毫莫耳）同時予 以攪拌，再以一份之形式加入固體形式之（3R,3aS，6aR)_六 氫呋喃并[2,3-b]呋喃_2_基4-硝苯基碳酸酯（0.002克，0.007 笔莫耳）。在至溫下攪拌該黃色反應混合物9小時。於真空 下除去溶劑’並以閃蒸管柱層析:丨乙酸乙酯/己烷）純化 所知之黃色油體’以產生呈無色油體之雙_Thf亞甲二氧 基苯磺醯胺乙基吡唑繫留產物乃（〇 〇〇1克，31%) : Rf = 0.30 (乙酸乙酯）；偶合之[(：：]^8顯示該產物呈單一主峰，具 有m/z 687 [M+H]+ ;積分之lcmS (204.5 nm)顯示該物質呈 單一主峰’位於RT 1·49分鐘。（純度=94%)。 實例39
(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃基 O:\93\93469.DOC λ 1 c 1299000 (1S，2R)_3-[(1，3·苯并二嘮茂_5-基磺醯基異丁基）胺基]_2_ 經基-1_(4-羥苄基）丙基胺基甲酸酯（2〇1) 在8.0克1〇%鉑被碳（Deguss_)之存在下，以5〇 psi對溶 於200毫升THF中之8.00克（II.7毫莫耳）（3R，3aS，6aR)_六氫 呋喃并[2,3-b]呋喃_3-基（1S，2R)_3-[(1，3-苯并二喝茂_5_基 磺醯基）（異丁基）胺基]芊氧基）苄基]_2_羥丙基胺基 甲酸醋溶液進行氫化。在18小時後，以氮氣對反應管進行 氣洗’過滤、通過石夕藻土塾除去催化劑，並在低壓下將淚液 濃縮至30毫升之體積。快速攪拌溶液，同時加入3〇毫升之 EtOAc，再加入250毫升之己烷。在室溫下攪拌所得之白色 懸浮液1小時。以真空過濾、收集固體，並於真空下乾燥，以 產生6.83克（98%)呈白色粉末之目標化合物。ih_NMr (DMS0-d6): 9.00 (s，1H)，7.25 (d，1H)，7.17 (s，1H)，7.12 (d 1H)，7.01 (d，1H)，6·92 (d, 2H)，6.52 (d，2H)，6.12 (s，2H)， 5.46 (d，1H)，4.93 (d，1H)，4_80 (q，1h)，3·8〇 (dd，1h)，3 7〇 (t5 1H)，3.52 (m，3H)，3.40 (m，1H)，3.25 (m，1H)，3.01-2.62 (m，5H)，2.28 (t，1H)，1·89 (m，1H)，1·38 (m，1H)，122 (m 1H)，0.80 (dd，3H)，0.72 (d，3H)。MS(ESI): 593 (M+H)。 實例40
ο ο 又·又 t-BuO N=N 〇UQu Ph Ph3P, CH2CI2
O:\93\93469.DOC -116- 1299000 (3R，3aS，6aR)·六氫呋喃并[2,3_b]呋喃_3_基 (1 S，2R)-3-[(l，3_笨并二唠茂_5·基石黃醯基）（異丁基）胺基]·2_ 羥基-1-[4-(苯乙氧基）苄基]丙基胺基甲酸酯（2〇2) 將58笔克（0.25毫莫耳）二-第三_丁基偶氮二羧酸酯加入 洛於3笔升無水CH2CI2中之66毫克（0.25毫莫耳）三苯膦及 30微升（0.25毫莫耳）苯乙醇溶液中。在室溫下攪拌所得之溶 液5分鐘，再以溶於2毫升CH2CI2中之50毫克（〇·〇84毫莫耳） (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1 S，2R)-3-[(l，3_苯并二吟茂-5-基績酸基）（異丁基）胺基]_2_ 經基-1-(4-羥苄基）丙基胺基甲酸酯溶液處理。在於室溫下 攪拌1.5小時後，將溶液濃縮至乾，並以閃蒸層析（si〇2，4:6 己烷/EtOAc)純化殘餘物，以產生呈白色泡沫體之目標產 物，產率 72%。lH-NMR(CDCl3)·· 7.34-7.17 (m，6H)，7.15 (s， 1H)，7.07 (d，2H)，6.86 (d，lH), 6.78 (d，2H)，6.03 (s，2H)， 5.61 (d，1H)，4.98 (m5 1H)，4.86 (d5 1H)，4·〇9 (t，2H)，3.92 (m，1H)，3.84-3.56 (m5 6H)，3.17-3.01 (m，3H)，3.00-2.81 (m， 4H)，2.80-2.64 (m5 2H)，1.78 (m5 1H), 1.56 (m，1H)，1.47 (m， 1H)，0·91 (d，3H)，0.85 (d，3H)。MS(ESI): 697 (M+H)。 實例41
O:\93\93469.DOC -117- 1299000 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3·基 (1S，2R)-3_[(1，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]_2_ 羥基-l-[4-([3-苯丙基]氧基）苄基]丙基胺基甲酸酯（2〇3) 標題化合物係根據實例202製備’惟使用3_苯基_丨_丙醇代 替苯乙醇。lH-NMR(CDCl3):7.33、7 u(m,7H)，7〇7(d， 2H)，6.86 (d，m)，6.76 (d，2H)，6_〇4 (s，2H)，5 6i (d，ih)， 4.99 (q,1H)，4.86 (d，1H)，3.97_3.72(m，7H)，3 65 (m 2H), 3.09 (dd, 1H), 3.01-2.81 (m, 4H), 2.8〇.2.64 (m> 4H)j 2 〇6 (m 2H)，1.85-1.40 (m，3H)，0.91 (d, 3H)，〇 84 (d, 3H)。MS(ESI): 711 (M+H) 〇 實例42
(3R，3aS，6aR)_六氫吱喃并[2,3_b]呋喃冬基 (lS，2R)-3-[(2,3-二氫-1，4-苯并二$因_6-基績醢基）（異丁基） 胺基經基小[4-(4,4,4-三氟丁氧基）爷基]丙基胺基甲酸 酯（204) 惟使用4,4,4-三氟丁醇 '7.16 (m，2H)，7.08 (d5 標題化合物係根據實例202製備， 代替苯乙醇。lH-NMR (CDCI3): 7.28 O:\93\93469.DOC 118- 1299000 2H)，6.91 (d，1H)，6.75 (d，2H)，5.61 (d，1Η)，5·04-4·85 (m， 2H)，4·25 (m，4H)，3·91 (m，3H)，3.88-3.51 (m，9H)，3·07 (m， 1H)，3·10-2·82 (m，4H)，2.81-2.65 (m，2H)，2.26 (m，2H), 2.00 (m，2H)，1.84-1.43 (m，3H)，0.90 (d，3H)，0.82 (d， 3H)。MS(ESI): 717 (M+H)。 實例43
紛架構A與各種醇之Mitsunoobu烧化反應一般流程 (205-218)： 以二-第三_ 丁基偶氮二羧酸酯（2-5當量）處理溶於無水二 氯甲烧中之2·5當量三苯膦及適當醇之溶液（一般濃度係 〇_〇5 Μ)。在實例15_18中使用經聚合物支持之三苯膊 (Aldrich Chemical)，以協助除去三苯膦氧化物副產物。在 至/里下攪拌5分鐘後，再以1當量之固體（3R，3aS，6aR)_六氫 呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基（is，2R)_3_[(1，3_苯并二哼茂基 石戸、&&基）（異丁基）胺基]_2_羥基_1β(4_羥苄基）丙基胺基甲酸 S旨溶液處理該溶液，並在室溫下持續攪拌。當反應經薄層 ^析測疋完成後（2-18小時），在真空下濃縮該溶液，並以閃 疾、層析（矽膠，己烷/Et〇Ac或二氯曱烷/2 Μ N的溶於 MeOH)純化殘餘物，以產生目標產物。
O:\93\93469.DOC -119- 1299000 化合物205-2 18之質譜數據·· 實例： R MS(SSI) 205 1 715 (·Μ+Η) 205 727(M+H) 20 7 -S89 (M-rH) 203 703(M+H〉 209 1 ) 703(M+H) | 210 \J〇 673(M+H) 211 ..698 (M-fH) 212 698 (iM+H) 213 ^s> Me 718(M+H) |· | | 214 712 (M-rH) ! | j ! 215 j 1 722 (M^H) ! 1 1 ! 1 j 21S j 703 (M-fH) i ί i j * i 1 217 K^cf3 S89(M+H) I 213 ^cr: 69S(M-H) O:\93\93469.DOC -120- 1299000 選自上表化合物之質子NMR數據： 實例（化合物 209) iH-NMR (CDCI3)： 7.28 (d， 1H)， 7.17-7.04 (m，4H)，6.95-6.76 (m, 5H)，6.03 (s，2H)，5.61 (d， 1H)，5.00 (q，1H)，4.85 (d，1H)，4.10 (t，2H)，3.92 (dd，1H)， 3.79 (m, 3H)，3.71-3.48 (m，3H)，3·24 (t，2H)，3.10 (m，1H)， 3.01- 2.82 (m，4H)，2.72 (m，2H)，1.78 (m，1H)，·1.65-1.42 (m， 2H)，0·90 (d，3H)，0.84 (d，3H)。 實例（化合物 211) iH-NMR (CDCI3): 8.53 (br s，2H)，7.28 (m，3H)，7.13 (d，1H)，7.09 (d，2H)，6.84 (d，1H)，6.76 (d5 2H)，6.03 (s，2H)，5.61 (d，1H)，5.01-4.85 (m，2H)，4·15 (t， 2H)，3.92 (dd，1H)，3.85 讎 3.55 (m，6H)，3.08 (m，3H)， 3.01- 2.82 (m，4H)，2.72 (m，2H)，1.79 (m，1H)，.1.64-1.41 (m， 2H)，0.89 (d，3H)，0.82 (d，3H)。 實例（化合物 213) iH-NMR (CDCI3): 8.60 (s，1H)，7·29 (d5 1H)，7.12 (s，1H)，7.09 (s，2H)，6.83 (d，1H)，6.78 (d，2H)， 6.03 (s，2H)，5.61 (d，1H)，4.99 (q5 1H)，4.89 (d，1H)，4.05 (t， 2H)，3.92 (dd，1H)，3·78 (m，3H)，3.63 (m，3H)，3.20 (t，2H)， 3.08 (m，1H)，3.01-2.81 (m，4H)，2.72 (m，2H)，2.41 (s，3H)， 1.78 (m，1H)，丄58 (m，1H)，1·64·1·41 (m，2H)，0.89 (d，3H)， 0.82 (d，3H)。 實例（化合物 214) iH-NMR (CDCI3): 8.42 (br s，2H)，7.56 (d，1H)，7.34-7.19 (m，2H)，7.13 (s5 1H)，7.07 (d，2H)，6.85 (d，1H)，6.73 (d，2H)，6.03 (s，2H)，5.60 (d，1H)，5.10-4.89 (m，2H)，3.98-3.58 (m，9H)，3.14-2.65 (m，9H)，2.08 (m，2H)， O:\93\93469.DOC -121 - 1299000 1·80 (m，1H)，丄61 (m，1H)，1·50 (m，1Η)，0.89 (d，3H)，0.81 (d，3H)。 實例（化合物 215) iH-NMR (CDCI3): 7.56 (d，2H)，7.35 (d，2H)，7.27 (d，1H)，7.14 (s5 1H)，7_07 (d，2H)，6·83 (d，1H)， 6.73 (d5 2H)，6_02 (s5 2H)，5_61 (d，1H)，4.98 (q，1H)，4.89 (d， 1H)，4.12 (t，2H)，3.97-3.58 (m，7H)，3.08 (m，3H)，3.01-2.81 (m，4H)，2.81-2.63 (m，2H)，1.79 (m, 1H)，.1.62-1.38 (m，2H)， 0.89 (d，3H)，0.83 (d，3H)。 實例（化合物 216) iH-NMR (CDC13): 7.38 (d，1H)，7·21 (s， 1H)，7.17 (d，2H)，6.94 (d，1H)，6.84 (d，2H)，6.12 (s，2H)， 5.69 (d，1H)，5.13-4.92 (m，2H)，4.01 (m，3H)，3.88 (m，3H)， 3.74 (m，3H)，3.16 (m，1H)，3-10-2.89 (m，4H)，2.81 (m，2H)， 2.43-2.20 (m，2H)，2.08 (m，2H)，1.94-1.50 (m，3H)，0·98 (d， 3H)，0.92 (d，3H)。 實例（化合物 217) iH-NMR (CDCI3): 7.29 (d，1H)，7.12 (m，3H)，6.84 (d，1H)，6.79 (d，2H)，6.04 (s，2H)，5.62 (d5 1H)，5.00 (q，1H)，4.89 (d，1H)，4.12 (t，2H)，3.92 (dd，1H)， 3.80 (m，2H)，3.66 (m, 2H)，3.12 (dd，1H)，3.01-2.83 (m，4H)， 2.75 (m，2H)，2.56 (m，2H)，.1.83-1.44 (m，5H)，0.91 (d，3H)， 0·83 (d，3H) ° O:\93\93469.DOC -122- 1299000 實例44
(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (13,211)-3-[(1，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-羥基-l-(4-{2-[(第三-丁氧羰基）胺基]乙氧基}芊基）-2-羥丙 基胺基甲酸酯（219) 標題化合物係根據實例202製備，惟使用第三-丁基2-羥 乙基胺基甲酸酯代替苯乙醇。lH-NMR (CDCI3): 7.30 (dd， 1H)，7.10 (m，3H)，6·86 (d，1H)，6.77 (d，2H)，6.04 (s，2H)， 5.61 (d，1H)，5.03-4.82 (m，3h)5 3.92 (m，3H)，3·80 (m，3H)， 3.68 (m5 2H)，3.57 (s，1H)，3.48 (m，2H)，3.08 (dd，1H)，2·92 (m，4H)，2.75 (m，2H)，1.78 (m，1H)，1.64 (m，1H)，1.41 (m， 10H)，0.90 (d，3H)，0.83 (d，3H) 〇 MS(ESI): 736 (M+H)。 實例45
(3R，3aS，6aR)-六氫吱喊并[2,3-b]嗅喃-3-基 O:\93\93469.DOC - 123 - 1299000 (lS，2R)-l-[4-(2_胺基乙氧基）芊基卜3_[(1，3-苯并二噚茂_5_ 基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸酯（220) 以15毫升之THF處理溶於10毫升無水CH2Cl2中之〇 65克 (0.89毫莫耳）（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃-3-基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二嘮茂·5_基磺醯基異丁基）胺 基]-1-(4-{2-[(第三-丁氧羰基）胺基]乙氧基}芊基兴2-羥丙基 胺基甲酸酯溶液，並在室溫下攪拌所得之溶液。在2小時 後，在低壓下蒸發溶液，並將殘餘物再溶於CH2CI2中。以 0.5 M NaOH水溶液（1χ)、水（2χ)清洗該溶液，以MgS〇4去 水，並於真空下濃縮。以閃蒸層析（si〇2，95:5CH2Cl2/2 Μ NH3溶於MeOH)純化粗產物，以產生0.40克（70%)呈白色 泡沐體之目標化合物。lH-NMR (CDCI3): 7.39 (dd，1H)， 7·12 (s，1H)，7.08 (d，2H)，6·84 (d，1H)，6.77 (d，2H)，6.03 (s5 2H)，5.61 (d，1H)，4·95 (m，2H)，4.00-3.60 (m，8H)， 3.16-2.62 (m，10H)，2.20-1.40 (m，5H)，0.90 (d，3H)，〇·82 (d， 3H)。MS(ESI): 636 (M+H) 〇 實例46
(3R，3aS，6aR)·六氫吱喃并[2,3_b]咬喃小基 (1S，2R)_3-[(1，3_苯并二吟茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 O:\93\93469.DOC -124- 1299000 基]-1·(4-{3-[(第三-丁氧羰基）胺基]丙氧基}苄基）·2_羧兩基 胺基〒酸S旨（22 1) 標題化合物係根據實例202製備，惟使用第三-丁基3一輕 丙基胺基甲酸酯代替苯乙醇。lH-NMR (CDC13): (山 1H)，7.13 (s，1H)，7.08 (d，2H)，6.84 (d，1H)，6.76 (山 2H)， 6·06 (s，2H)，5·61 (d，1H)，5.00 (q，1H)，4·88 (d，1H)，4·7〇 (br s，1H)，3.93 (m，3H)，3_80 (m，4H)，3·67 (m，2H)，3_26 (m， 2H)，3.09 (dd，1H)，2.92 (m，4H)，2.72 (m，2H)，1.91 (m，2扣， 1·79 (m，1H)，1·62 (m，1H)，1.51 (m，1H)，1.40 (s，9H)，0·90 (d，3H)，0.83 (d，3H)。MS(ESI): 750 (M+H)。 實例47
(3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (18,211)-1-[4-(3-胺基丙氧基）苄基]-3_[(1，3_苯并二哼茂_5-基磺酿基X異丁基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸酯（222) 標題化合物係根據實例2〇2製備。Ih-NMR (CDC13): 7.29 (d，1H)，7.15 (s，出)，7·09 (d，2H)，6·85 (d，1H)，6.78 (d，2H)， 6·04 (s，2H)，5.61 (d5 1H)，5.00 (m，2H)，4.03-3.87 (m，4H)， 3.80 (m，3H)，3_66 (m，2H)，3.14-2.40 (m，11H)，1.94 (m，2H)， L8() (m，1H)，i·62 (m，1H)，1.49 (m，1H)，0.90 (d，3H)，0.82
O:\93\93469.DOC -125- 1299000 (d，3H)。MS(ESI): 650 (M+H) 〇 實例48 Λ
(3R，3aS，6aR)-六氫吱喃并[2,3_b]呋喃_3_基 (1S，2R)-3-[(1，3-苯并二$茂-5_基嗜酸基）（異丁基）胺 基]小(4_{4_[(第三丁氧幾基）胺基]丁氧基}爷基Μ·經丙基 胺基甲酸酯（223) 標題化合物係根據實例202製備，惟使用第三-丁基3_經 丁基胺基甲酸酯（其係以4-胺基-1 _ 丁醇與二-第三-丁某-二 碳酸醋在CH2Cl2中製備）代替笨乙醇。^nmr^(cd^: 7-37(d，1H)，7.21(S，1H)，7.14(d，2H)，6.93(d，1H)，u4(d 2H)，6.13 (s，2H)，5·69 (d5 1H)，5·〇8 (q，1H)，4 95 (d，1H)， 4.63 (br s，1H)，4.08-3.63 (m，9H)，3.30-2.72 (m，9H)， 1.96-1.40 (m，16H)，0.97 (d，3H)，〇·9〇 (d，3H)。MS(ESI》764 (M+H) 〇 實例49 〇 ,
H
1 _ TFA, 2. NaOH, H2〇
CHA
O:\93\93469.DOC -126- 1299000 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3_基 (13,21〇-1-[4-(4-胺基丁氧基）苄基]-3-[(1，3-苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸酯（224) 標題化合物係根據實例202製備。Ih-NMR (CDCI3): 7.30 (d，1H)，7.13 (s5 1H)，7·06 (d，2H)，6·85 (d，1H)，6.75 (d5 2H)， 6·04 (s，2H)，5.60 (d，1H)，5.00 (m，2H)，3·97_3·71 (m，7H)， 3.66 (m，2H)，3.22-2.60 (m，11H)，1.87-1.53 (m，6H)，1.43 (m，1H)，0.88 (d，3H)，0.82 (d，3H)。MS(ESI): 664 (M+H)。 實例50
(3R，3aS，6aR)-六氫咳嚼并[2,3_b]吱喃_3_基 (13,211)-1-{4-[2-(乙醯胺基）乙氧基]苄基卜3<_[(1，3_苯并二哼 茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]_2_羥丙基胺基甲酸酯（225) 以9微升（0.050毫莫耳）iN，小二異丙基乙胺，再以2.6微 升（0_036毫莫耳）之乙醯氯處理溶於2毫升1:i thf/ch2c12 中之21毫克（0.033毫莫耳）（3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3_b] 呋喃-3-基（18,211)-1-[4_(2-胺基乙氧基）芊基]-3_[(1，3_苯并 二噚茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]_2_羥丙基胺基甲酸酯溶 液在至皿下攪拌所得之溶液。1 · 5小時後，在真空下濃縮
O:\93\93469.DOC -127- 1299000
溶液，並以閃蒸層析（Si〇2，95:5 CH2Cl2/MeOH)純化殘 餘物’以產生呈白色泡沫體之目標產物，產率§6%。Ih-NMR (CDC13): 7·29 (dd，1H)，7.16-7.04 (m，3H)，7·05 (d，1H)， 6.76 (d，2H)，6.05 (s，2H)，5.91 (br s，1H)，5 〇1 (d，m)， 5.05-4.89 (m，2H)，3.94 (m，3H)，3.80 (m，3H)，3.72-3.51 (m， 5H)，3·08 (dd，1H)5 3.01-2.83 (m5 4H)，2.74 (m，2H)，1.97 (s， 3H)，1.86-1.45 (m，3H)，0.90 (d，3H)，〇_84 (d，3H)。MS(ESI): 678 (M+H)。 實例51
(3R，3aS，6aR)-六氫咬喃并「2 q 呋嗔-3-基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二吟茂-5-基錯酶其 〜㈣基）（異丁基）胺基]_2_ 羥基-1·(4-{2-[(曱氧羰基）胺基]乙氧基 〜卷}卞基）丙基胺基甲酸 酯（226) 才示4化合物係根據實例225製備，惟佶田w # + #1更用甲基氯甲酸酯代 替乙醯氯。1H-NMR (CDC13): 7.29 1τ 3 1H)? 7.16-7.02 (m? 3H)，6.84 (d，1H)，6.76 (d，2H)，6.04 h 2H)5 5.61 (d，1H)， 5.18-4.84 (m，3H)，4.02-3.43 (m，14m i 3·〇9 (m，1H)，2·91 (m，4H)，2.72 (m，2H)，1.85-1.43 (m5 3m a 叫，0.89 (d，3H)，0.92 (d，3H)。MS(ESI): 694 (M+H)。 O:\93\93469.DOC -128- 1299000 實例52
(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (13,2化)-3-[(1，3-苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-羥基-1-(4-{2-[(甲磺醯基）胺基]乙氧基}苄基）丙基胺基曱酸 酯（227) 標題化合物係根據實例225製備，惟使用甲磺醯氯代替乙 醯氯。1H-NMR (CDC13): 7.29 (dd，1H)，7.11 (m，3H)，6.86 (d， 1H)，6·77 (d，2H)，6.04 (s，2H)，5.61 (d，1H)，4.98 (m，2H)， 4.84 (m，1H)，4.09-3.44 (m，11H)，3.12-2.82 (m，8H)，2.74 (m，2H)，1.88-1.43 (m，3H)，0.89 (d5 3H)，0.81 (d5 3H)。 MS(ESI): 714 (M+H)。 實例53
(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (18,21〇-3-[(1，3-苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]_2- O:\93\93469.DOC -129- 1299000 羥基-l-[4-(2-{[(甲胺基）羰基]胺基}乙氧基）苄基]丙基胺基 甲酸酯（228) 標題化合物係根據實例225製備，惟使用異氰酸甲酯代替 乙醯氯。iH-NMR (CDCI3): 7·29 (dd，1H)，7.13 (s，1H)，7 〇8 (d，2H)，6.84 (d，1H)，6.76 (d，2H)，6.05 (s，2H)，5.61 (d，1Ή) 5.10-4.90 (m，2H)，4.0-3.48 (m，11H)，3·15·2·67 (m，i〇ii) 1·80 (m，1H)，1.62 (m，1H)，1.47 (m，1H)，0.85 (m，6H)。 MS(ESI): 693 (M+H)。 實例54 φ
一級胺架構與各種親電子劑反應之一般流程（229-260): 在〇°C下，以1.5當量之N，N-二異丙基乙胺（在實例56_6〇 與異氰酸酯及異硫氰酸g旨之反應中略去），再以1 · 〇 5當量之 適當親電子劑（酸氯化物、氯甲酸酯、磺醯氯、胺基曱醯氯、 異氰酸酯、異硫氰酸酯），處理溶於無水CH2Cl2中之一級胺 (0·02 M)。使所得之溶液回溫至室溫同時予以攪拌。當tlc 分析指出反應完成後（2-1 8小時），在真空下濃縮該溶液，並 以閃療層析（SiC^，CH2Cl2/MeOH或己烷/Et〇Ac)純化殘 餘物，以產生目標產物。
O:\93\93469.DOC -130- 1299000 化合物29-60之質譜數據： f例 π D MS(ESI) 229 2 - 1 692 (M-fH) 220 3 7 0S (M + H) 231 2 734(M-H) 222 2 734(M+H) 22 3 2 754(M+H) 234 - 730 (iM-rH) 2 2 3 2 -0..... 744(M+H) 一,' 乙J 〇 3 758(M+H) 2 3 7 ^0 74S(M-H)
O:\93\93469.DOC -131 - 1299000
O:\93\93469.DOC 23-8 2 760(M+H) 239 •i -/ 774(M+H) 2今D 1 0 ^A^〇Me 7 03 (.H) 241 2 〇 722 (M+H)- 242 〇 736(M+H) 242 2 .- 0 K^OMe 703 (M+H) 244 2 0 \^0Me 722 (tM+H) 245 1 708(M+H) 245 2 722(M+H) 丨247 3 〇 735(M+H) 24S 1 Λ人 722(M+H) ; 249 2 Λ人 735(M十H) S 2 5 0 3 Λ人 750 (iM+H) ： 2 51 2 ^,S0?M8 723(M+H) 内一， 3 s,S〇2Me 742(M+H) : 2 5 2 〇 Ϊ 707(M-H) · ： 254 2 0 p^NMe. 721(M+H) -132- 1299000 〇 ： j i 255 i 一 ! X j j j 735(M-H) j 256 2 i 0 NHMs 707(M+H) 257 3 0 p^NHMe 721(M+H) ” 253 j 1 1 1 、 s P^NHMe 709 (M-rH) 259 2 ._S - 723(M+H) 260 3 S P^NHMe 737(M+H) 選自上表化合物之質子NMR數據： 實例（化合物 231) 1H-NMR (CDCI3): 7.29 (d，1H)，7.13 (s， 1H)，7·08 (d5 2H)，6·86 (d，1H)，6·75 (d，2H)，6.04 (s，2H)， 5.80 (br s，1H)，5.60 (d，1H)，4.98 (m，2H)，3.92 (m，3H)， 3.79 (m，3H)，3.65 (m，2H)，3.40 (q，2H)，3.15-2.65 (m，8H)， 2.13-1.90 (m，5H)，1.80 (m，1H)，1.62 (m，1H)，1·49 (m，1H)， 0.95-.078 (m，12H) ° 實例（化合物 233) 1H-NMR (CDCI3): 7.72 (d，2H)，7.43 (d，1H)，7.38 (m，2H)，7.29 (d，1H)，7.10 (m，3H)，6.84 (d， 1H)，6·77 (d，2H)，6.65 (br s，1H)， 6.03 (s，2H)，5.59 (d， 1H)，4.98 (m，2H)，4.02 (t，2H)，3.91 (dd，1H)，3.79 (m，3H)， 3.63 (m，5H)，3.14-2.66 (m，7H)，2_07 (m，2H), 1.79 (m，1H)， 1.61 (m，1H)，1.49 (m，1H)，0.89 (d，3H)，0.92 (d，3H)。 O:\93\93469.DOC -133- 1299000 實例（化合物 235) iH-NMR (CDCI3): 7.41 (s，1H)，7.28 (d， 1H)，7.18-7.04 (m，4H)，6.87 (d，1H)，6.79 (m，3H)，6.45 (m， 1H)，6·04 (s，2H)，5.60 (d，1H)，4.96 (m，2H)，4.02 (t，2H)， 3.91 (dd，1H)，3·80 (m，3H)，3.73-3.52 (m，5H)，3.08 (m，1H)， 3.01-2.82 (m，4H)，2.74 (m，2H)，2.05 (m，2H)，1.80 (m，1H)， 1.63 (m，1H)，1.50 (m，1H)， 0.90 (d，3H)，0.82 (d，3H)。 實例（化合物 236) iH-NMR (CDCI3): 7.38 (s，1H)，7.29 (d， 1H)，7.13 (s，1H)，7.07 (m，3H)，6.84 (d，1H)，6_77 (d，2H)， 6.46 (m，2H)，6.03 (s，2H)，5.60 (d，1H)，4.96 (m，2H)，3.92 (m，3H)，3.80 (m，3H)，3.66 (m, 3H)，3.47 (q，2H)，3.08 (dd， 1H)，2.92 (m，4H)，2.73 (m，2H)，1.80 (m，5H)，1.62 (m，1H)， 1.48 (m，1H)， 0.90 (d，3H)，0·82 (d，3H)。 實例（化合物 237) iH-NMR (CDCI3): 7.50 (m，1H)，7.43 (d，1H)，7.29 (d，1H)，7.12 (m，3H)，7.02 (m，1H)，6.85 (d5 1H)，6.80 (d，2H)，6.43 (br s，1H)，6.04 (s，2H)，5·60 (d，1H)， 4.96 (m，2H)，4.05 (t，2H)，3·91 (dd，1H)，3.80 (m，6H)，3.66 (m，2H)，3.08 (dd，1H)，3.00-2.81 (m，4H)，2.73 (m，2H)， 1.80 (m，1H)，1.62 (m，1H)，1.50 (m，1H)， 0.89 (d5 3H)? 0.82 (d，3H)。 實例（化合物 238) lH_NMR (CDC13): 7.47 (d5 1H)，7·42 (d，1H)，7·30 (d，1H)，7.11 (m，3H)，7·03 (t，1H)，6.85 (t，1H)， 6.79 (d5 2H)，6.51 (br s，1H)，6_04 (s，2H)，5-61 (d，1H)，4.98 (m，2H)，4-02 (t，2H)，3.91 (dd，1H)，3.80 (m，3H)，3·70-3·52 (m，4H)，3.08 (m5 1H)，3.00-2.83 (m，5H)，2.81-2.67 (m，2H)， O:\93\93469.DOC -134- 1299000 2.07 (m，2H)，1.80 (m，1H)，1.62 (m，1H)，1.50 (m，1H)， 0.89 (d，3H)，0.81 (d5 3H)。 實例（化合物 241) iH-NMR (CDCI3): 7.29 (d，1H)，7.12 (s， 1H)，7.08 (d，2H)，6·89 (br s，1H)，6.85 (d，1H)，6.77 (d，2H)， 6.04 (s，2H)，5.61 (d，1H)，4.99 (q，1H)，4.91 (d，1H)， 4.01-3.89 (m，3H)，3.88-3.72 (m，6H)，3·67 (m，2H)，3.46 (q， 2H)，3.39 (s，3H)，3.09 (dd，1H)，3.01-2.82 (m，4H)， 2.81-2.67 (m，2H)，1.98 (m，2H)，1.80 (m，1H)，1.63 (m, 1H)， 1.50 (m，1H)， 0_89 (d，3H)，0.82 (d5 3H)。 實例（化合物 243) iH-NMR (CDCI3): 7.38 (d5 1H)，7.20 (s， 1H)，7.16 (d，2H)，6.92 (d5 1H)，6.85 (d5 2H)，6-12 (s，2H)， 5.69 (d，1H)，5.14-4.89 (m，3H)，4.01 (m，3H)，3.89 (m，3H)， 3.73 (m，6H)，3_42 (m, 2H)，3.18 (dd，1H)，3.11-2.90 (m，4H), 2.82 (m，2H)，2.01 (m，2H)，1.93-1.52 (m，3H)， 0.98 (d， 3H)，0.92 (d，3H)。 實例（化合物 244) iH-NMR (CDC13): 7.38 (d，1H)，7.22 (s， 1H)，7.14 (d，2H)，6.93 (d，1H)，6.85 (d，2H)，6.13 (s，2H)， 5·69 (d，1H)，5.12-4.90 (m，2H)，4.82 (br s，1H)，4.07-3.61 (m，12H)，3.36-3.10 (m，3H)，3.09-2.90 (m，4H)，2.90-2.70 (m，2H)，1.95-1.62 (m，6H)，1.56 (m，1H)， 0.98 (d，3H)， 0.91 (d，3H)。 實例（化合物 247) iH-NMR (CDCI3): 7.29 (d5 1H)，7.13 (s， 1H)，7.07 (d，2H)，6.84 (d，1H)，6.76 (d，2H)，6.06 (s，2H)， 5·61 (d5 1H)，5.02-4.84 (m，2H)，4.71 (br s，1H)，4.08 (q，2H)， O:\93\93469.DOC -135- 1299000 3.97-3.73 (m，7H)，3.65 (m，2H)，3·20 (m，2H)，3.08 (dd，1H)， 3.00-2.82 (m，4H)，2.73 (m，2H)，1.78 (m，3H)，1.64 (m，3H)， 1.49 (m，1H)，1.20 (t，3H)，0.89 (d，3H)，0.82 (d，3H)。 實例（化合物 249) iH-NMR (CDCI3): 7.29 (d，1H)，7·12 (s， 1H)，7.09 (d，2H)，6.84 (d，1H)，6.77 (d，2H)，6.06 (s，2H)， 5.61 (d，1H)，5.04-4.70 (m5 4H)，3.94 (m5 3H)，3.80 (m，3H)， 3.67 (m，2H)，3.32 (m，2H)，3.07 (dd，1H)，2.91 (m，5H)，2.75 (m，2H)，1.94 (m，2H)，1.80 (m，1H)，1.63 (m，1H)，1.51 (m， 1H)，1.20 (d，6H)，0.90 (d，3H)，0.82 (d，3H)。 實例（化合物 250) iH-NMR (CDCI3): 7.29 (d，1H)，7.13 (s， 1H), 7.02 (d，2H)，6.84 (d5 1H)，6.76 (d，2H)，6.03 (s，2H)， 5.61 (d，1H)，5.00 (q，1H)，4.88 (m，2H)，4.65 (br s，1H)， 3·90 (m，3H)，3_80 (m，3H)，3.66 (m，2H)，3_20 (m，2H)，3.10 (dd，1H)，2.91 (m，5H)，2.73 (m，2H)，1.78 (m，3H)，1.62 (m， 3H)，1.48 (m，1H)，1.20 (d，6H)，0.89 (d，3H)，0.81 (d，3H)。 實例（化合物 252) iH-NMR (CDCI3): 7.29 (d，1H)，7.13 (s， 1H)，7.08 (d，2H)，6.83 (d，1H)，6.76 (d，2H)，6.04 (s，2H)， 5.60 (d，1H)，4.96 (m，2H)，4.53 (br s，1H)，3.92 (m，3H)， 3.79 (m，3H)，3.67 (m，2H)，3·16 (m，2H)，3.07 (dd，1H)， 3.04-2.82 (m，8H)，2.81-2.65 (m，2H)，1.87-1.54 (m，6H)， 1.49 (m，1H)，0.89 (d，3H)，0_82 (d，3H)。 實例（化合物 254) iH-NMR (CDCI3): 7.29 (d5 1H)，7.12 (s， 1H)，7.08 (d，2H)，6.85 (d，1H)，6.74 (d，2H)，6.04 (s，2H)， 5.60 (d，1H)，5.00 (m，2H)，4.82 (br s，1H)，4.01-3.88 (m， O:\93\93469.DOC -136- 1299000 3H), 3·80 (m5 3H)，3.66 (m5 2H)，3.37 (t，2H)，3.15-2.82 (m， 12H)，2.81-2.65 (m，2H)，1.96 (m，2H)，1.80 (m5 1H)，1.62 (m， 1H)，1.50 (m，1H)，0.90 (d，3H)，0.82 (d，3H)。 實例（化合物 260) lH - NMR (CDCI3): 7·29 (d，1H)，7.13 (s， 1H)，7.07 (d，2H)，6.86 (d，1H)，6.75 (d，2H)，6.04 (s，2H)， 5.60 (d，1H), 4.98 (m，2H)，3.90 (m，3H)，3.80 (m，3H)，3·65 (m，2H)，3.48 (br s，2H)，3.08 (m，1H)，3·02-2·8ΐ (m，10H)， 2.80-2.62 (m5 2H)，1.80 (m，5H)，1.61 (m，1H)，ι·48 (m，ih)， 0.88 (d5 3H)，0.81 (d5 3H)。 實例55
(3R，3aS，6aR)-六氫吹喃并[2,3_b]咬u南_3_基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二吟茂·5-基績醯基）（異丁基）胺 基]-1-{4-[3·(3-嗅喃甲醯胺基）丙氧基]苄基卜2-經丙基胺基 甲酸酯（261) 以52毫克（0.14毫莫耳）之0-(7-吖苯并三唾 基）_1，1，3,3，_四甲基錁氟磷酸鹽（HATU)處理溶於2亳升無水 DMF中之44毫克（〇·〇68毫莫耳）（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并 [2,3-b]呋喃-3-基 （lS，2R)-l-[4-(3-胺基丙氧基）爷 基]_3-[(1，3-苯并二吟茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-羥丙 O:\93\93469.DOC -137- 1299000 基胺基甲酸酯、15毫克（0·14毫莫耳）3_呋喃甲酸、及36微升 (0.20毫莫耳）n，N-二異丙基乙胺之溶液。在室溫下攪拌所 得之溶液。18小時後，在真空下濃縮溶液，並對殘餘物進 行閃瘵層析（Si〇2，97:3 CH2Cl2/MeOH)，以產生38毫克 (75%)呈白色泡沫體之目標化合物。iH_NMR (CDCl3): 7 88 (s，1H)，7.38 (s，1H)，7.29 (d，1H)，7.10 (m，3H)，6.84 (d，1H)， 6.76 (d，2H)，6.56 (s，2H)，6.34 (br s，1H)，6.05 (s，2H)，5.60 (d，1H)，5.00 (m，2H)，4.01 (t，2H)，3·90 (dd，1H)，3.80 (m， 3H)，3.64 (m，2H)，3.55 (q，2H)，3.17-2.63 (m，8H)，2.03 (m， 2H), 1.80 (m，1H)，1.61 (m，1H)，1·49 (m，1H)，0·89 (d，3H)， 0.83 (d，3H)。MS(ESI): 744 (M+H)。 實例56
(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[；2,3-b]呋喃-3-基 (1S，2R)-3_[(1，3_苯并二噚茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 基]-1-[4-(2-{[(Ε及/或Z)_(氰亞胺基）（苯氧基）甲基]胺基} 乙氧基）芊基]-2-羥丙基胺基甲酸酯（262) 在室溫下，攪拌溶於12毫升i_pr〇H/CH2Cl2中之0.20克 (0.32毫莫耳）（3R，3aS，6aR)-六氫吱喃并[2,3-b]吱喃-3-基 (lS，2R)-l-[4-(2-胺基乙氧基）苄基]_3_[(1，3_苯并二呤茂-5- O:\93\93469.DOC -138- 1299000 基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸酯、83毫克 (0.35毫莫耳）二苯基氰碳亞胺酸酯、及66微升（0·47毫莫耳） 三乙胺之溶液。2.5小時後，在低壓下濃縮該溶液至乾，並 對殘餘物進行閃蒸層析（Si〇2，95:5 CH2Cl2/MeOH)，以 產生0.24克（96%)呈白色泡沫體之目標化合物。1H_nmr (CDCI3): 7·47_7·21 (m，4H)，7.20-7.02 (m，5H)，6.88-6.63 (m，3H)，6.42 (br s，1H)，6.05 (s，2H)，5.61 (d，1H)，4.99 (m, 2H)，4·20·3·50 (m，11H)，3.09 (m，1H)，3.01-2.82 (m，4H)， 2·76 (m，2H)，1.78 (m，1H)，1.72-1.43 (m，2H)，0.90 (d，3H)， 〇·81 (d，3H)。MS(ESI): 780 (M+H)。 實例57
(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃_3_基 (1 S,2R)-3 · [(1，3 _本弁^一 p号戊-5-基石黃S藍基）（異丁基）胺 基]-1·[4-(4-{[(Ε及/或Z)-(氰亞胺基）（苯氧基）甲基]胺基} 丁氧基）爷基]-2-經丙基胺基甲酸酯（263)
根據κ例262，將（3R，3aS，6aR)·六氫咬喃并[2,3-b]咬喃-3·» 基（1S，2R)_1_[4_(4·胺基丁氧基）爷基]_3_[(ι，3_苯并二吟茂 -5-基磺醯基）（異丁基）胺基]羥丙基胺基甲酸酯轉化成目 標化合物’其以98%之產率呈白色泡沫體取得。1h-NMR O:\93\93469.DOC -139- 1299000 (CDCI3)： 7.52-7.26 (m5 4H)? 7.25-7.07 (m? 5H), 6.97-6.67 (m，4H)，6.12 (s，2H)，5.69 (d，1H)，5.06 (m，2H)，4.10-3.40 (m? 11H)5 3.22-2.73 (m? 7H)? 2.00-1.55 (m? 7H)5 0.96 (d? 3H)5 0.91 (d，3H)。MS(ESI): 808 (M+H)。 實例58
自亞胺基胺基甲酸酯架構合成氰基胍之一般流程 (264-269)： 以10-20當量之胺（2M NH3溶於MeOH、8M MeNH2溶於 EtOH、2M Me2NH溶於THF、淨嗎啉）處理密封管内3毫升異 丙醇中之0.05毫莫耳亞胺基胺基甲酸酯中間化合物之混合 物。在加熱之後，固體起始物質溶解產生澄清溶液。在80 °C下攪拌3小時後，將溶液冷卻至室溫，並在低壓下濃縮至 乾。對殘餘物進行閃蒸層析（Si〇2，CH2CI2 / MeOH或 CH2CI2/2M NH3溶於MeOH)，以產生呈白色泡沫體之目標 化合物。 O:\93\93469.DOC -140- 1299000 化合物264-269之質譜數據： 實例 n r2 MS(ESI) 264 1 H H 703 (M-f-H). 265 i Me H 717 (M-rH) I 1 26S 1 773(M^K) 267 3 H H 731 (iM+H) 268 3 Me H 745 (MVd) 269 - 3 Me Me 759 (M+H) 選自上表化合物之質子NMR數據： 實例（化合物 265) iH-NMR (CDCI3): 7.30 (d5 1H)，7.11 (m，3H)，6.86 (d，1H)，6.76 (d，2H)，6.04 (s，2H)，5.87 (br s， 1H)，5.65_5.42 (m，2H)，5_09 (d，1H)，5.00 (q，1H)，4.01 (m， 2H)? 3.92 (dd5 1H)，3.79 (m，3H)，3.71-3.52 (m，5H)， 3·11·2·66 (10H)，1.80 (m，1H)，1.61 (m，1H)，1.50 (m，1H)， 0.86 (m，6H)。 實例（化合物 269) iH-NMR (CDCI3): 7.29 (d，1H)，7.12 (s， 1H)，7.08 (d，2H)，6.84 (d，1H)，6_74 (d，2H)，6.03 (s，2H)， 5.60 (d，1H)，5.06-4.87 (m，3H)，3.91 (m，3H)，3.79 (m，3H)， 3.64 (m，3H)，3.49 (q，2H)，3.15-2.65 (m，13H)，1.89-1.54 (m， O:\93\93469.DOC -141 - 1299000 6H)，1.48 (m，1Η)，0·86 (m，6H) 〇 實例59
(3R，3aS，6aR)-六氳呋喃并[2,3_b]吱喃義 (1S，2R)-3_[(1，3-苯并二噚茂-5-基磺醯基）（異丁基）2 基]-1-(4-{3-[(5-氰基-2-吡啶基）胺基]丙氧基丨苄基）·2_和丙 基胺基曱酸酯（270) 將溶於0·5毫升無水DMF中之35毫克（0.054毫莫耳） (3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3_b]吱喃笑 (lS，2R)_l-[4_(3_胺基丙氧基）苄基]-3_[(1，3_苯并二气茂 基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸酯、22毫克 (0.16毫莫耳）2-氯-5-氰基吡啶、及38微升（0.22毫莫耳）n N_ 二異丙基乙胺之溶液加熱至80°C同時予以攪拌。6小時後， 將溶液冷卻至室溫，並在真空下濃縮至乾。以閃蒸層析 (Si〇2，95:5 CH2Cl2/MeOH)純化殘餘物，以產生33毫克 (80%)呈白色泡沫體之目標化合物。Ih-NMR (CDC13): 8.30 (s，1H), 7.50 (d，1H)，7·29 (d，1H)，7.13 (s，1H)，7.09 (d，2H)， 6.84 (d，1H)，6·78 (d，2H)，6.37 (d，1H)，6.04 (s，2H)，5.62 (d， 1H)，5.44 (br s，1H)，4.96 (m，2H)，4.00 (t，2H)，3.91 (m5 1H)， O:\93\93469.DOC -142- 1299000 3·80 (m5 3H)，3.71-3.49 (m，5H)，3.18-2.65 (m，7H)，2.08 (m， 2H)，1.80 (m，lH)，1·61 (m，1H)，1.50 (m，1H)，0.90 (d，3H)， 0.81 (d，3H) 〇 MS(ESI): 752 (M+H)。 實例60
(3R，3aS，6aR)-六氫吱喃并[2,3-b]咬喃-3-基 (1S，2R)-3_[(1，3_苯并二噚茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-經基定基胺基）丙氧基]卞基}丙基胺基甲酸 酯（271) 標題化合物係根據實例270製備，惟使用2-氯嘧啶代替2-氯-5-氰基吡啶。1H-NMR (CDCI3): 8.23 (m，2H)，7.29 (d， 1H)，7.12 (s，1H)，7·06 (d，2H)，6.86 (d，1H)，6.80 (d，2H)， · 6.50 (t，1H)，6.06 (s，2H)，5·60 (d，1H)，5.50 (br s，1H)，5.00 ^ (m，1H)，4.88 (d，1H)，4.00 (t，2H)，3.92 (m，1H)，3.80 (m， 3H)，3.71-3.52 (m，5H)，3.09 (m，1H)，3.00-2.81 (m，4H)， 2.73 (m，2H)，2.13-1.71 (m，3H)，1.64 (m，1H)，1.52 (m，1H)， 0·90 (d，3H)，0,83 (d5 3H)。MS(ESI): 728 (M+H)。 O:\93\93469.DOC 143 1299000 實例61
(3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-•基-1-[4-(3-{[5-(三說甲基）-2-峨唆基]胺基}丙氧基）爷基] 丙基胺基甲酸酯（272) 標題化合物係根據實例270製備，惟使用2·溴-5_(三氟曱 基）峨唆代替2_氯-5·氰基吡啶。lH-NMR (CDCI3): 8.34 (s， 1H)，7.60 (d，1H)，7·37 (d，1H)，7·21 (s5 1H)，7·16 (d，2H)， 6.93 (d，1H)，6.86 (d，2H)，6.45 (d5 1H)，6.12 (s，2H)，5.69 (d， 2H)，5.32 (br s，1H)，5.07 (m，2H)，4.15-3.66 (m，9H)，3.60 (m，2H)，3.22-2.70 (m，7H)，2.13 (m，2H)，1.87 (m，1H)， 1.77-1.48 (m，2H)，0.98 (d，3H)，0.91 (d，3H)。MS(ESI): 795 (M+H)。 實例62
O:\93\93469.DOC -144- 1299000 (3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3吨]呋喃I基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二吟茂基磺醯基）（異丁基）胺 基]-1-{4-[2-(二甲胺基）乙氧基]芊基卜2_羥丙基胺基甲酸酯 (273) 以13微升（0.17毫莫耳）之37%曱醛水溶液，再以35毫克 (0_17毫莫耳）之NaBH(OAc)3處理溶於3毫升8:2 THF/ CH2CI2中之21毫克（0.033毫莫耳）（3R，3aS，6aR)_A氫呋喃 并[2,3_b]吱喃-3-基（1S，2R)-1_[4_(2_ 胺基乙氧基）； 基]-3-[(1，3-苯并二呤茂-5-基磺醯基異丁基）胺基]_2_羥丙 基胺基甲酸酯溶液，並在室溫下攪拌所得之混濁溶液。3 小時後，過濾、溶液以除去固體，並在真空下濃縮濾液。以 閃蒸層析（Si02，95:5 CH2C12/2M丽3溶於MeOH)純化殘 餘物，以產生呈白色泡沫體之目標化合物，產率68%。 iH-NMR (CDCI3): 7.29 (dd? 1H)? 7.13 (s5 1H)5 7.07 (d5 2H) 6.85 (d，1H)，6.80 (d，2H)，6.03 (s，2H)，5.61 (d，1H)，4.98 (q 1H)，4.89 (d’ 1H)’ 4.01 (t，1H)，3.92 (m，1H)，3.80 (m，3H) 3.66 (m，2H)，3·09 (dd，1H)，2.91 (m，5H)，2.74 (m，4H)，2.32 (s，6H)，1.80 (m，1H)，1.63 (m，1H)，1·42 (m，1H)，0.90 (d 3H)，0.84 (d，3H)。MS(ESI): 664 (M+H)。 實例63
O:\93\93469.DOC -145- 1299000 (3R，3aS，6aR)-六氳呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 基]-1-{4_[3-(二甲胺基）丙氧基]苄基}-2-羥丙基胺基甲酸酯 (274) 根據實例273，以甲醛對（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b] 呋喃-3-基（lS，2R)-l-[4-(3-胺基丙氧基）苄基]-3-[(l，3-苯并 二噚茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸酯進 行還原性烷化，以產生呈白色泡沫體之目標化合物，產率 76%。1H-NMR (CDCI3): 7.37 (d，1H)，7·22 (s，1H)，7.15 (d， 2H)，6.92 (d，1H)，6.84 (d，2H)，6.13 (s，2H)，5.70 (d，1H)5 5.07 (q，1H)，4.95 (d，1H)，4.08-3.63 (m，9H)，3.18 (dd，1H)， 3.00 (m, 4H)，2.82 (m，2H)，2.50 (t，2H)，2.31 (s5 6H)， 2.10-1.50 (m，5H)，0.97 (d，3H)，0_91 (d，3H)。MS(ESI): 678 (M+H)。
實例64
(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃_3-基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 基二甲胺基）丁氧基]苄基卜2-羥丙基胺基甲酸酯 O:\93\93469.DOC -146- 1299000 (275) 根據實例273，以甲醛對（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b] 吱喃-3-基（13,2幻-1_[4-(4-胺基丁氧基）爷基]小[(1，3-苯并 二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸酯進 行還原性烷化，以產生呈白色泡沫體之目標化合物，產率 74%。1H_NMR (CDC13): 7.37 (d，1H)，7.22 (s，1H)，7.15 (d5 2H)，6.93 (d，1H)，6·86 (d，2H)，6.12 (s，2H)，5·69 (d，1H)， 5.07 (q，1H)，4.94 (d，1H)，4·06·3·60 (m，9H)，3·17 (dd，1H)， 3.00 (m，4H)，2.81 (m，2H)，2.40 (t，2H)，2·32 (s，6H)， 1.95-1.50 (m，7H)，0.98 (d，3H)，0.91 (d5 3H)。MS(ESI): 692 (M+H)。 實例65
(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S，2R)-3_[(1，3-苯并二喝茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-經基- l- [4-(3-埃丙氧基）字基]丙基胺基甲酸g旨（276) 標題化合物係根據實例202製備，惟使用3-碘-1 -丙醇代替 苯乙醇。iH-NMR (CDC13): 7.29 (d，1H)，7.13 (s，1H)，7.09 (d，2H)，6·86 (d5 1H)，6·78 (d5 2H)，6.04 (s，2H)，5·61 (d，1H)， 4·99 (q，1H)，4.85 (d，1H)，3.94 (m，3H)，3_80 (m，3H)5 3.67 (m，2H)，3.55 (m，1H)，3.32 (t，2H)，3.09 (dd，1H)，3.92 (m， O:\93\93469.DOC -147- 1299000 4H)，2.73 (m，2H)，2.21 (m，2H)，1·80 (m，1Η)，1·63 (m，1H)， 1.49 (m，1H)，0.90 (d，3H)，0.83 (d，3H)。MS(ESI): 761 (M+H) o 實例66
(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3_基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-羥基·1-{4-[3-(1，3-嘧唑啶-3-基）丙氧基]芊基}丙基胺基甲 酸酯（277) 將溶於0.5毫升無水DMF中之35毫克（0.046毫莫耳） (3R，3aS，6aR)_六氫吱喃并[2,3-b]嗅喃-3-基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二噚茂-5_基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-羥基-l-[4-(3-碘丙氧基）芊基]丙基胺基甲酸酯、u微升（〇·ΐ4 毫莫耳）嘧唑啶、及32微升（0.18毫莫耳）Ν，Ν_二異丙基乙胺 之溶液加熱至8〇°C同時予以攪拌。1.5小時後，TLC顯示反 應已完成。將溶液冷卻至室溫，並在真空下濃縮。對殘餘 物進行閃蒸層析（Si〇2，95:5 CH2Cl2/MeOH)，以產生22 宅克（67%)呈白色泡沫體之目標化合物。iH-NMR (CDCI3): 7.29 (d，1H)，7.13 (s，1H)，7.08 (d，2H)，7.85 (d，1H)，6.77 (d， 2H)，6.04 (s5 2H)，5·60 (d5 1H)，5.00 (q，1H)，4.88 (d，12H)， O:\93\93469.DOC -148- 1299000 4.01 (s，2H)，4.00-3.88 (m，3H)，3.80 (m，3H)，3.67 (m5 2H)， 3.55 (br s，1H)，3.19-3.01 (m，4H)，3.00-2.65 (m，7H)，2.52 (t， 2H)，1.93 (m，2H)，1.79 (m，1H)，1.70-1.42 (m，2H)，0.89 (d5 3H)，0.83 (d5 3H)。MS(ESI): 722 (M+H)。 實例67
(3R,3aS，6aR)-六氫吱喃并[2,3-b]吱喃-3-基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-羥基-1-{4-[3-(1Η-咪唑-1-基）丙氧基]苄基}丙基胺基甲酸酯 (278) 標題化合物係根據實例66製備，惟使用咪唑代替嘍唑 啶。1H-NMR (CDC13): 7.54 (s，1H)，7.38 (d，1H)，7.21 (s， 1Η)，7.17 (d，2H)，7·11 (s，1H)，6.92 (m，2H)，6·82 (d5 2H)， 6.13 (s5 2H)，5.70 (d5 1H)，5.09 (m，2H)，4.22 (t，2H)， 4.07-3.68 (m，8H)，3.22-2.73 (m，8H)，2.25 (m，2H)，1.88 (m， 1H)，1.77-1.55 (m，2H)，0.93 (m，6H)〇 MS(ESI): 701 (M+H) 〇 O:\93\93469.DOC _ 149- 1299000 實例68
(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃小基 (18,211)-3-[(1，3-本并一吟茂-5_基石黃酿基）（異丁基）胺基]-2-羥基-1-{4-[3-(111-1，2,3-三唑-1-基）丙氧基]苄基}丙基胺基 甲酸酯及（3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3_b]呋喃-3_基 (18,21〇_3-[(1，3-苯并二噚茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-羥基_1-{4-[3_(111-152,3-三唑-2-基）丙氧基]苄基}丙基胺基 甲酸酯（279) 根據實例66 ’使（3R，3aS，6aR)-六氫吱喃并[2,3-b]味喃-3-基（lS，2R)-3-[(l，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 基]-2-經基-1-[4-(3 -峨丙氧基）爷基]丙基胺基曱酸酯與 1，2,3-三唑反應，以產生大約1:1之三唑異構物混合物（如 1H-NMR及 HPLC所測定）。MS(ESI): 702 (M+H)。 實例69
O:\93\93469.DOC -150- 1299000 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃冬基 (18’2尺)-3-[(1，3-苯并二号茂_5_基續醯基）（異丁基）胺基]_2_ 經基-hph各咬基）丙氧基]爷基}丙基胺基甲酸醋 (280) 標題化合物係根據實例66製備，惟使用吡咯啶代替嘧唑 咬。lH-NMR(CDCl3):7.36(d，1H)，7 21(s iH) 7 i3(d， 2H), 6.92 (d, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.12 (s, 2H), 5.68 (d, 1H), 5.02 (m, 2H), 4.00 (m, 3H), 3.93-3.62 (m, 6H), 3.15 (dd, 1H), 3.00 (m，4H)，2.88-2.61 (m，8H)，2.1〇 (m，2H)，i 88 (m，5H)， 1.78-1.50 (m, 2H), 0.96 (d, 3H), 0.91 (dj 3H) 〇 MS(ESI): 704 (M+H) 〇 實例70
(3R，3aS，6aR)·六氫味喃并[Hb]呋喃小基 (1S’2R) 3-[(1，3·苯并一％茂基磺酿基乂異丁基）胺基] Μ基小{4-[3.金坐基胺基）丙氧基择基}丙基胺基甲 酸酯（281) ’惟使用3-胺基吡唑代替 Ο, 2H)，7.14 (s，1H)，7.05 標題化合物係根據實例66製備 嘧唑啶。！H_NMR (CDCI3): 7.28 (s，2H)，5.58 (m， (d，2H)，6.84 (d，1H)，6.75 (d，2H)，6.03 O:\93\93469.DOC -151- 1299000 2H)，5.15 (d，1H)，4·99 (q，1H)，4.80-4.20 (br s，2H)，4.00 (t， 2H)，3.90 (dd，1H)，3·78 (m，3H)，3.67 (m5 2H)，3.31 (t，2H)， 3.08 (m5 1H)，3.01-2.63 (m，7H)，2.01 (m5 2H)，1.80 (m5 1H)， 1.61 (m，1H)，1.47 (m，1H)，0·88 (d，3H)，0.81 (d，3H)。 MS(ESI): 704 (M+H)。 實例71
(3R，3aS，6aR)·六氫呋喃弁[2,3-b]咬喃_3-基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二吟茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]_2-輕基- l- {4-[3-(4-甲基-1-旅唤基）丙氧基]爷基}丙基胺基甲 酸酯（282) 標題化合物係根據實例66製備，惟使用1-曱基哌嗪代替 口塞唑啶。1H-NMR (CDCI3): 7.37 (d，1H)，7.20 (s，1H)，7.14 (d，2H)，6.92 (d，1H)，6.84 (d，2H)，6.12 (s，2H)，5.68 (d，1H)， 5.14_4.92 (m，2H)，4_00 (m，3H)，3.86 (m，3H)，3.72 (m，3H)， 3.16 (dd，1H)，3.08-2.90 (m，4H)，2.89-2.39 (m5 12H)，2·33 (s，3H)，2.00 (m，2H)，1.87 (m，1H)，1.68 (m，1H)，1.52 (m， 1H)，0.98 (d5 3H)，0.91 (d，3H)。MS(ESI): 733 (M+H)。 實例72 O:\93\93469.DOC -152- 1299000
(3R，3aS，6aR)·六氫吱喃并[2,3-b]吱喃-3-基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二吟茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-羥基-1-(4-{3_[(2_甲氧乙基）胺基]丙氧基}芊基）丙基胺基甲 酸酯（283) 標題化合物係根據實例66製備，惟使用2-甲氧乙胺代替 嘍唑啶。lH-NMR (CDC13): 7.38 (d，1H)，7.20 (s，1H)，7·14 (d，2Η)，6.91 (d，1Η)，6_86 (d，2Η)，6.12 (s5 2Η)，5.69 (d，1Η)， 5.13-4.90 (m，2H)，4.01 (m，3H)，3·87 (m，3H)，3.74 (m，3H)， 3.52 (t，2H)，3.40 (s，3H)，3.18 (dd，1H)，3_00 (m，4H), 2.81 (m，7H)，2.08-1.50 (m，5H)，0.98 (d，3H)，0.91 (d，3H)。 MS(ESI): 708 (M+H)。 實例73
(3R，3aS，6aR)·六氫呋喃并[2,3-b]呋喃_3-基 (18,21〇-3-[(1，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-羥基-1-{4_[3-(1Η-吡唑-1-基）丙氧基]苄基}丙基胺基甲酸酯 O:\93\93469.DOC -153- 1299000 (284) 標題化合物係根攄每 ^ 1μ ΧΤΛ/Γ13 灵 6製備，惟使用口比嗤代替口塞嗤 呒。iH-NMR (CDC1 ) ’.Μ) (s，1H)，7_32 (s，1H)，7.29 (d， 1H)? 7.13 (s5 1H) 7 ns (a ’ · 8 (d，2H)，6·85 (d，1H)，6.67 (d，2H)， 6.20 s5 1H), 6.06 ^ ^ ^ ^ H), 5.61 (d5 ih)? 5.00 (q5 1H)5 4.88 (d? 1H)，4.33 (t，2H)，3 92 iu、 ·% (dd5 1H)，3·80 (m，5H)，3.68 (m，2H)， 3_58 (br s’ 1H)，3.09 (dd，1H)，2·90 (m5 4H)，2.73 (m，2H)， (m5 2H)5 1.85-1.43 (m5 3H)? 0.89 (d? 3H)? 0.82 (d? 3H)。MS(ESI): 701 (m+h)。 實例74
(3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (lS，2R)-l-[4-(4-胺基-4-氧丁 氧基）芊基]-3-[(l，3-苯并二嘮 茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]_2_羥丙基胺基甲酸酯（285) 以28毫克（〇·〇74毫莫耳）之0(7-吖苯并三唑_；μ 基）-1，1，3,3，-四甲基鎳氟磷酸鹽（HATU)處理溶於1毫升無水 DMF 中之 25 毫克 （0.037 毫莫耳 ） 4_(4-{(2S，3R)-2-({[(3R，3aS，6aR)-六氫咬喃并[2,3_b]唉喃 -3 -基氧基]魏基}胺基）-4-[(1，3 -苯弁二p亏茂-5 -基續酸基）（異 丁基）胺基]_3-羥丁基}苯氧基）丁酸及19微升（0.11毫莫耳） O:\93\93469.DOC -154- 1299000
I^，N-一異丙基乙胺之溶液。在室溫下攪拌所得之溶液^分 姜里再以〇·5毫升之2μ NH3溶於MeOH處理。20分鐘後，TLC
顯不反應已完成。在低壓下濃縮溶液至乾，並對殘餘物進 行閃洛層析（Si〇2，95:5 CH2CI2/2M贿3溶於MeOH)，以 產生11毫克（44%)呈白色粉末之目標化合物。Ih-NMR (CDC13): 7·30 (d，1H)，7.14 (m5 3H)，7_〇7 (d，2H)，6.85 (d， 2H)，6.75 (d5 2H)，6.05 (s，2H)，5.60 (d，1H)，5.56-5.34 (m， 2H)，4.97 (m5 2H), 3.94 (m5 3H)，3.78 (m，3H)，3·66 (m，2H)， 3.09 (m5 1H)? 3.00-2.64 (m? 7H)? 2.40 (t5 2H)5 2.08 (m5 2H)5 1·8〇 (m，1H)，1.61 (m，1H)，1.48 (m，1H)，0.90 (d，3H)，0.82 (d，3H)。MS(ESI): 678 (M+H)。 實例75
(3R，3aS，6aR)-六氫咬喃并[2,3_b]咬喃基 (13,211)-3-[(1，3_苯并二崎茂-5_基續醯基）（異丁基）胺基]_2· 爹里基-1-{4-[4-(甲胺基）-4-氧丁氧基]爷基}丙基胺基甲酸酯 (286) 以49毫克（0.13毫莫耳）之0-(7·吖苯并三唾 基）-1，1，3,3，-四甲基錁氟磷酸鹽（HATU)處理溶於1毫升無水 DMF 中之 35 毫克 （0.052 毫莫耳 O:\93\93469.DOC -155- 1299000 4-(4-{(2S，3R)_2-({[(3R，3aS，6aR)·六氫呋喃并[2,3_b]咬口南 -3-基氧基]羰棊}胺基）-4-[(1，3_苯并二号茂_5-基磺醯基）（異 丁基）胺基]-3-羥丁基}苯氧基）丁酸及27微升（〇16毫莫耳） N，N-二異丙基乙胺之溶液。在室溫下攪拌所得之溶液^分 鐘，再以0.5毫升之8MMeNH2溶於EtOH處理。18小時後， TLC顯示反應已完成。在低壓下濃縮溶液至乾，並對殘餘 物進行閃蒸層析（Si02，95:5 CH2Cl2/Me〇H)，以產生22 毫克（61%)呈白色粉末之目標化合物。iH>eNMR (eDeiy. 7.37 (d，1H)，7.22 (s，1H)，7·13 (d，2H)，6.92 (d，1H)，6.82 (d， 2H)，6·13 (s，2H)，5.67 (m，2H)，5.05 (m，2H)，4.00 (m，3H)，’ 3.88 (m，3H)，3.72 (m，2H)，3.24-2.71 (m，11H)，2·4〇 (t，2h)’’ 2.16 (m? 2H)? 1.88 (m? 1H)? 1.67 (m? 1H)5 1.53 (m? 1H)? 0.94 (m，6H)。MS(ESI): 692 (M+H)。 實例76
(3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并 开[2,3_b]吱喃基
標題化合物係根據實例286製備， 惟使用1毫升之2M O:\93\93469.DOC -156- 1299000
Me2NH/THF代替 MeNH2/EtOH。iH-NMR (CDCI3): 7·36 (d，1H)，7·21 (s，1H)，7.13 (d，2H)，6.92 (d，1H)，6.85 (d，2H)， 6·12 (s，1H)，5.69 (d5 1H)，5.02 (m，2H)，4.01 (m，3H)，3.87 (m，3H)，3.73 (m，2H)，3.16 (dd，1H)，3.10-2.88 (m，11H)， 2.81 (m，2H)，2.54 (t，2H)，2.16 (m5 2H)，1.86 (m，1H)， 1.79-1.50 (m，2H)，0·98 (d，3H)，0·90 (d5 3H) 〇 MS(ESI): 706 (M+H) o 實例77
(3R，3aS，6aR)_六氫吱喃并[2,3-b]吱喃_3_基 (1S，2R)-3_[(1，3-苯并二噚茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 基]-1-{4-[4-(丁胺基）-4-氧丁氧基]爷基}-2-經丙基胺基甲酸 酯（288) 標題化合物係根據實例286製備，惟使用60微升之正丁胺 代替 MeNH2/EtOH。iH-NMR (CDCI3): 7.38 (d，1H)，7.21 (s，1H)，7.14 (d，2H)，6.93 (d，1H)，6·84 (d，2H)，6·12 (s，2H)， 5.69 (d，1H)，5.60 (br s，1H)，5.03 (m，2H)，4.00 (m, 3H)， 3.87 (m，3H)，3.73 (m5 2H)，3·39·2.72 (m，10H)，2.39 (t，2H)， 2_13 (m，2H)，1.88 (m，1H)，1.69(m，1H)，1_60·1·27 (m，5H)， 0.93 (m，9H)。MS(ESI): 734 (M+H)。 O:\93\93469.DOC -157- 1299000 實例78 步驟1 : 第三_丁基-(lS，2R)-l-(4-苄氧基_苄基）_3_異_丁胺_2_羥丙 基-胺基甲酸酯
將異-丁胺（7.0克，94.7毫莫耳）加入溶於異_丙醇（7〇毫升） 中之第三-丁基-(1S，2R)-1_(4-苄氧基苄基>2,3-環氧-丙基_ 胺基甲酸酯（5.0克，13.5毫莫耳）(根據參考文獻chen，p.，以 al.，Tetrahedron Letters 1997，38，3175-3178 製備）之溶液 中。在85°C下攪拌該混合物2小時，再冷卻至5艺。逐滴加 入水（400毫升）。在5°C下攪拌所得之懸浮液30分鐘，再進行 過濾。以水（3 X 100毫升）清洗該固體，並於真空下乾燥， 以產生標題產物（5_5克，92%)。 lH_NMR (CDC13): 5 0.88 (6H，d)5 1·34 (9H，s)，！ 68 (1H，m)，2·38 (2H，d)，2·64 (2H，d)，2·80 (1H，m)5 2.86 (1H dd)5 3.40 (1H，m)，3.70 (2H，寬之 s)，4·63 (1H，d)，5.01 (2H s)，6·88 (2H，d)，7.12 (2H，d)，7.40 (5H，m)。 O:\93\93469.DOC -158- 1299000 步驟2 : 第三-丁基_N((lS，2R)-l-(4-苄氧基-苄基）小異-丁基-[(3-石肖基本）^頁S藍基]-胺基-2 -沒丙基-胺基甲酸酉旨
將步驟1產物（1.7克，3.8毫莫耳）之CH2CI2 (50毫升）溶 液、3-硝基苯磺醯氯（1.1克，48毫莫耳）、及二異丙基乙胺 (1·〇克’ 7.8毫莫耳）在20°C下攪拌4小時。再將水（70毫升） 加入反應混合物中，並分離不同相。以CH2C12 (3 X 1〇〇毫 升）萃取水相。將結合之有機相以MgS〇4去水並濃縮。將殘 餘物溶於乙醚（300毫升）中，並將矽膠（5〇克）加入該溶液。 再過濾該混合物。在低壓下濃縮濾液。在殘餘物中加入己 烷（300毫升）’在20 C下攪拌3小時，再過濾出白色固體並乾 燥’以產生標題化合物（1.9克，8〇%)。 iH-NMR (CDCI3): 5 0.88 (6H，d)，1_35 (9H，s)，1·86 (1Η，m)，2·85 (2Η，m)，2.99 (2Η，d)，3·19 (2Η，d)，3.77 (2Η， m)? 4.57 (1H, d)? 5.03 (2H5 s)5 6.90 (1H? d)? 7.12 (1H5 d)3 7.40 (5H，m)，7.69 (1H，t)，8_〇7 (1H5 d)，8.39 (1H，d)，8·62 (1H，s)。 O:\93\93469.DOC -159- 1299000 步驟3 : [2,3-b]呋喃-3-基 (3R，3aS，6aR)·六氫咬喃并 -N((lS，2R)-l-(4-芊氧基-苄基）_3_異_丁基_[(3_硝基苯）磺醯 基]-胺基-2-經丙基•胺基甲酸酉旨
將三氟乙酸（15毫升）逐滴加入溶於cH2Cl2 (4〇毫升）中之 步驟2產物（1·5克，5毫莫耳）之溶液。在2〇它下授拌該混合 物1小時’再在低壓下濃縮。將殘餘物溶於CH2ci2 (200毫 升）中，並加入10% Na2C〇3溶液（1〇〇毫升）。在2(rc下攪拌 邊混合物15分鐘。分離不同相，並以另外之CH2CI2 (2 X 50 毫升）萃取水相。將結合之有機相以Na2C〇3去水，並在低 壓下濃縮。將殘餘物溶於乙腈（40毫升）中。加入二異丙基乙 月女（2.0克，15.3耄莫耳）及（3；^，3&856&尺)_六氫咬嚼并[2,3-13] 吱喃-3-基-4-石肖苯基礙酸_ (2.0克，6.7毫莫耳），並在2〇°C 下授拌該溶液12小時。之後，加入25%氫氧化銨水溶液（6 毫升），並再攪拌該混合物0.5小時。在低壓下除去溶劑。將 殘餘物溶於EtOH (100毫升）中，並以5% Na2C〇3水溶液（10 x 75毫升）萃取該溶液，再以鹽水（1 x 75毫升）清洗。將有機 O:\93\93469.DOC -160- 1299000 相以Na2C03去水，並在真空下濃縮。在殘餘物中加入己烷 (30毫升），並在20°C下攪拌該混合小時。之後，過遽出 白色固體並通氣乾燥，以產生標題化合物（1·5克，6〇%)。 iH-NMR (CDCI3)： δ 0.86 (3H? d)5 0.88 (3H? d)? 1.54 (1H，m)，1.65 (1H，m)，1.85 (1H，m)，2.75 (1H，m)，2.97 (4H， m)，3.14 (2H，m)，3·37 (1H，m)，3·68 (2H，m)，3.82 (2H，m)， 3.94 (2H，m)，4.85 (1H，d)，5.00 (3H，s)，5.60 (1H，d)，6.88 (2H，d)，7.09 (2H，d)，7.35 (5H，m)，7.72 (1H，t)，8.07 (1H，d)， 8.38 (1H，d)，8.61 (1H，s) ; MS: 684 (M+)。 步驟4 : N-(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧羰基 -(4S，5R)-4-(4-苄氧基-苄基>5-異，丁基-[(3-硝基苯）磺醯 基]-胺甲基-2，2 -二甲基^号嗤α定 0
將2,2-二甲氧基-丙烷（〇·8毫升，6.5毫莫耳）及對-曱苯磺 酸（40毫克，0·2毫莫耳）加入步驟3產物（〇·5克，〇·7毫莫耳） 之CH2CI2 (8毫升）溶液中。使混合物回流4小時，冷卻至2〇 °C，再以5% Na2C03水溶液（10毫升）清洗。將有機相以 MgS〇4去水，過濾，並於低壓下除去溶劑。使殘餘物在Si〇2 O:\93\93469.DOC -161- 1299000 上進行層析，使用己烧-Et0Ac(1:1)作為溶析液，以產生標 題化合物（0.5克，95%)。 1H-NMR (CDC13)： (5 0.83 (3H, d), 0.91 (3H, d)j 1.40 (3H, s)*, 1.50, 1.57 (3H, s)*, 1.85 (2Η, m)> ! 9? (1^ m), 2.70 (3H, m), 3.10 (3H, m), 3.22 (1H, d), 3.36 (1H, d)! 3.43 (1H, m), 3.80 (2H, m), 3.94 (1H, m)j 4.21 (2H, m), 5.03 (2H，s)，5.65, 5.68 (1H，d)*，6·87 (2H，d)，7.02 (1H，d), 7·38 (5H, m), 7.62 (1H, t), 7.85 (1H, d), 8.38 (1H, t), 8.54 (1H, s) ; MS: 724 (M+)。 ’ *旋轉異構物之可能指標 步驟5 : N-(3R，3aS，6aR)·六氫呋喃并[2,3_b]呋喃-3_基_氧幾基 -(4S，5R)-4-(4-經爷基）·5-異-丁基-[(3-硝基苯）石黃醯基]_胺曱 基-2,2-二曱基号唾咬
將 Pd/C (10% Pd; Degnssa 型）（0.5 克）加入步驟 4 產物（〇·5 克，0.7¾莫耳）之THF (10毫升）溶液中。在大氣壓Η2τ，對 混合物進行氫化12小時。過濾通過矽藻土墊以除去催化 O:\93\93469.DOC -162- 1299000 劑，並在真空下蒸發溶液。在己烷中研製殘餘物。之後， 過濾出白色固體並以鹽水（2x20毫升）清洗，以產生標題化 合物（210毫克，50%)。
1H-NMR (DMSO_d6): 5 0·80 (6H，m)，1 22 i 35 (3H s)*，1.45，1·53 (3H，s)*，1·75 (2H，m)，！ ％ (1H，m)， 2·50-3·30 (10H，m)，3.60 (2H，d)，3.80 (1H，m)，4 〇6 (m，m)， 4·74 (1H，dd)，5.52 (2H，d)，6.65 (3H，m)，6·9〇 (3H，m)，7 12 (1H，t)，9·22 (1H，s) ; MS: 604 (M+)。 *旋轉異構物之可能指標 步驟6 : (3R，3aS，6aR)_六氫吱喃并[2,3-b]咬喃_3_基 _1^((18,2尺)-1_[4-(3-氰爷氧基）-爷基]-3-異-丁基-[(3_石肖基苯） 磺醯基]-胺基-2-羥丙基-胺基甲酸酯（289)
將Cs2C03 (134.4毫克，0.4毫莫耳）及3-(溴甲基）芊腈（65 毫克’ 0.3毫莫耳）加入溶於dmf (2毫升）之步驟5產物（200 宅克’ 0.3宅莫耳）之溶液中。在2〇下攪拌該混合物4小時，
O:\93\93469.DOC -163- 1299000 以Et2〇 (50毫升）稀釋，再進行過濾。以水（丨χ 35毫升）清洗 濾液，以MgS04去水，並在低壓下濃縮。將殘餘物溶於丨，‘ 二哼己環（6毫升）中，並加入4 μ HC1溶於二噚己環（7.5毫升） 及水（0.2克）。在20°C下攪拌該溶液2小時，再以水（50毫升） 稀釋。加入5% Na2C〇3水溶液直到pH 12-14,並以CH2CI2 (3 X 20¾升）％取該混合物。將結合之有機相以MgS〇4去水， 並在低壓下濃縮。使殘餘物在Si〇2上進行層析，使用Et0Ac- 己烷（4:1)作為溶析液，以產生標題化合物毫克，45%)。 1H-NMR (DMS0-d6): 5 0.78 (3H，d)，0·83 (3H，d)，1.25 (2Η，m)，1.34 (1Η，m)，1.90 (1Η，m)，2.36 (1Η，t)，2.71 (3Η， m)，2.93 (2H，m)5 3.54 (4H, m)，3.66 (1H，t)，3.80 (1H，dd)， 4.80 (1H，dd)，4·95 (1H，d)5 5.08 (2H，s)5 5·47 (1H，d)，5_53 (2H，s)，6.73 (1H，d)，6.80 (1H，d)，6·84 (2H，d)，6·92 (1H，s)， 7·10 (2H，d)，7·15 (2H，t)，7.57 (1H，t)，7.75 (2H，t)5 7·85 (1H，s) ; MS: 679 (M+)。 實例79 (3R，3aS，6aR)_六氫吱喃并[2,3-b]吃喃-3-基 -N((lS,2R)-l-(4-苄氧基-苄基）-3-異-丁基-[(3-胺基苯）磺醯 基]-胺基-2-羥丙基-胺基曱酸酯（290)
NH. O:\93\93469.DOC -164- 1299000 將Pt/C (3% Pt)(30毫克）加入溶於THF (3毫升）中之 (311，3以，6&11)_六氫呋喃并[2,3-13]呋喃_3_基->1((13,211)-1-(4-苄氧基-苄基）-3-異-丁基-[(3-硝基苯）磺醯基]_胺基_2_羥丙 基-胺基甲酸酯（1〇〇毫克，〇·15毫莫耳）中。在大氣壓H2下， 對混合物進行氫化12小時。過濾通過石夕藻土墊以除去催化 Μ ’並在真空下条發溶液’以產生標題化合物毫克， 65%) ° iH-NMR (CDC13)： 5 0.82 (3H, d)? 0.89 (3H5 d)5 1.22 (1H，m)，1.60 (1H，m)，1.81 (2H，m)，2.77 (2H，m)，2.97 (4H， m)，3.15 (1H，m)，3.64 (3H，m)，3·82 (3H，m)，3·95 (1H，m)， 4·96 (1H，d)5 5_02 (3H，d)，5·63 (1H，d)5 6.80 (1H，d)，6.88 (2H，d)，6.96 (3H，m)，7.08 (3H，m)，7.12 (1H，m)，7.35 (4H， m) ; MS: 654 (M+) 0 實例80 (3R，3aS，6aR)-六氫咬喃并[2,3-b]咬喃_3_基 -N((1S，2R)-1-(4-經苄基）-3-異-丁基-[(3-胺基苯）石黃醯基]-胺 基-2-經丙基-胺基甲酸酉旨（291)
O:\93\93469.DOC -165 - 1299000 將 Pd/C (10% pd; Degussa 型）（300 毫克）加入溶於 THF (s 宅升）中之（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃_3_基 _N((lS，2R)-l-(4-苄氧基-芊基）_3_異_丁基-[(3_硝基苯）磺醯 基]-胺基-2-羥丙基-胺基甲酸酯（3〇〇毫克，〇·44毫莫耳）中。 在大氣壓Η2Τ，對混合物進行氫化12小時。過濾通過矽藻 土墊以除去催化劑，並在真空下蒸發溶液，以產生標題化 合物（95毫克，50%)。 lH-NMR(DMSO-d6): 5 0.75 (3H? d)? 0.82 (3H? d)5 1.25 (2H5 m)51.40(lH, m)5l.93 (2Η? m)? 2.32 (1h5 t)5 2.72 (3H m)?2.85(lH5 d)5 2.96 (1H5 m)? 3.55 (4H5 m)5 3.71 (iH? t)^ 3.81 (1H，dd)，4·82 (1H，dd)，4.92 (1H，m)，5·48 (1H，d)， 5.53 (2H5 s)5 6.56 (2H, d)? 6.73 (1H5 d)5 6.79 (1H? d)5 6.94 (3H，m)，7.14 (2H，m)，9.00 (ih，s)。 實例81 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃基 N((1S，2R)小(4_(丁胺）爷基）·3-異丁基-[(3-胺基笨）確2 基]-胺基-2-經丙基-胺基甲酸西旨（292)
O:\93\93469.DOC 1299000 將第三-丁基-Ν·(4·羥丁基）胺基甲酸酯（75.7毫克，0.40毫 莫耳）及三苯膦（105毫克，〇·4〇毫莫耳）在ch2C12 (5毫升）中 混合，並在〇°C下攪拌30分鐘。之後，加入二_第三_ 丁基偶 氮二羧酸酯（92.1毫克，〇·40毫莫耳），再加入（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N((lS，2R)-レ(4-羥苄基）-3-異-丁基-[(3-胺基苯）磺醯基]-胺基_2-羥丙基_胺基甲酸酯（90毫 克，〇·16毫莫耳）。在20°C下攪拌該溶液12小時。之後，蒸 發溶劑’並使殘餘物在Si〇2上進行層析，使用EtOAc-己烷 (4:1)作為溶析液。將分離之中間化合物溶於ch2c12 (16毫 升）中。加入TFA (4毫升）。在室溫下攪拌該混合物2小時， 再濃縮以產生呈TFA鹽之標題化合物（65毫克，50%)。 iH-NMR (DMS0-d6)： δ 〇·75 (3Η，d)，0.82 (3Η，d)，1 ·20 (2H，m)，1_38 (1H，m)，1·60 (6H，m)5 1·90 (1H，m)5 2.38 (1H， t)5 2·75 (3H，m)，2.92 (1H，m)5 3·37 (2H，m)，3·72 (1H，t)， 3.82 (1H，dd)，3.90 (1H，m)，4.37 (1H，t)，4.80 (1H，dd)，5.48 (1H，d)，6.77 (3H，m)，6.85 (1H，d)，6.97 (1H，s)，7_09 (2H， d)，7.16 (2H，dd)，7.65 (1H，寬之 s) ; ms: 635 (M+)。 實例82 步驟1 : 第三-丁基_(lS，2R)-l-(4-羥苄基）_2,3_環氧-丙基-胺基甲 酸酯 O:\93\93469.DOC -167- 1299000
HO 將 Pd(OH)2/C (20% Pd; Degussa型）（70 毫克）加入溶於 EtOH (12毫升）及EtOAc (3毫升）中之第三-丁基 -(1 S，2R) - 1-(4-爷氧基-爷基）-2,3_環氧·丙基-胺基曱酸酉旨 (700毫克，1.9亳莫耳）（根據參考文獻Chen，P·，et al.， Tetrahedron Letters 1997, 38, 3175-3178 製備）之溶液中。 在大氣壓H2下，對混合物進行氫化2小時，過濾通過矽藻土 墊’再濃縮以產生標題化合物（530毫克，1〇〇%)。 iH-NMR (DMSO-d6): δ ι·25 (9H，s)，2.55 (4H，m)， 2·82 (1Η，m)，3·36 (1Η，m)，6.60 (2Η，d)，6.75 (1Η，d)，6.95 (2H，d)，9.09 (1H，s)。 步驟2 : 第二-丁基-(1 S，2R)-1-(4-(2-吡啶基甲氧基）苄基>2,3_環 氧·丙基-胺基甲酸酉旨 O:\93\93469.DOC -168- 1299000
將吡啶甲基氯鹽酸鹽（400毫克，2·44毫莫耳）加入溶於 DMF (1〇毫升）之Cs2C03 (1.60克，5.05毫莫耳）中。在室溫 下擾掉5分鐘後’加入第三-丁基_(1S，2R)-1_(4_經爷基）_23_ 環氧-丙基-胺基甲酸酯（450毫克，1.61毫莫耳）。再在2〇。〇 下攪拌該混合物2小時，以Et2〇 (50毫升）稀釋，再進行過 濾。以水清洗濾液，以MgS〇4去水，並進行濃縮。使殘餘 物在矽膠上進行層析，使用EtOAc-己烷（3:2)作為溶析液， 以產生標題化合物（505毫克，85%)。 iH-NMR (DMSO-d6): δ 1.22 (9H5 s)5 2.45 (1Η? s)? 2.62 (1Η，m)，2.74 (1Η，dd)，2.84 (1Η，m)5 3.42 (1Η，m)，5.08 (2Η， s)，6·79 (1H，d)，6.87 (2H，d)，7.07 (2H，d)，7·28 (1H，dd)， 7·44 (1H，d)，7.78 (1H，t)，8.52 (1H，d) ; MS: 371 (M+)。 步驟3 : 第三-丁基-(1S，2R)-1-(4-(2-吡啶基甲氧基）苄基>3_異丁 胺基-2-羥丙基-胺基甲酸酯 O:\93\93469.DOC -169- 1299000
將異-丁胺（610¾克’ 8.33¾莫耳）加入溶於異-丙醇（i〇毫 升）中之第三-丁基-(lS，2R)-l-(4-(2-吡啶基甲氧基）爷 基）-2,3_環氧-丙基-胺基甲酸酯（440毫克，1·2〇毫莫耳）之溶 液中。在85°C下攪拌該混合物2小時，冷卻至5它，以水（75 毫升）稀釋，再以CHC13 (4 x 70毫升）萃取。將結合之有機 相以MgS〇4去水，過渡，並進行濃縮，以產生標題產物（32〇 毫克，60%)。 d)，1.33 (9H，s)，1.67 1H-NMR (CDC13): 5 〇.87 (6h， (1H，m)5 2.37 (2H，d)，2·65 (2H，d)5 2·77 (1H，m)，2·85 (1H， dd)，3.41 (1H，m)，3·72 (2H，m)，4 63 〇H，❼，5 η (2H，s)， 6.89(2H，d)，7.12(2H，d)，7.l9(lH，dd)，7 49 (iH，m)，767 (1H，t), 8.57 (1H，d)。 步驟4 : 甲氧基）爷基）-3-異- O:\93\93469.DOC -170- 1299000 丁基-[(3-硝基苯）磺醯基]_胺基_2_羥丙基-胺基甲酸酯
將第三-丁基-(lS，2R)-l-(4-(2-吡啶基甲氧基）芊基）-3-異 丁胺基-2-羥丙基·胺基甲酸酯（320毫克，0.72毫莫耳）之 CH2CI2 (1〇毫升）溶液、3-硝基苯磺醯氯（200毫克，0·90毫 莫耳）、及二異丙基乙胺（186毫克，丨.44毫莫耳）在20°C下攪 拌12小時。再將水（20毫升）加入反應混合物中，並分離不同 相。以CH2CI2 (3 X 25毫升）萃取水相。將結合之有機相以 MgS〇4去水並濃縮。之後，使殘餘物通過si〇2過濾，使用 CH2Cl2-丙酮（3:2)作為溶析液。在低壓丁濃縮濾液，以產生 標題化合物（330毫克，75%)。 iH-NMR (DMSO-d6): δ 〇·78 (6H，d)5 1.20 (9H，s)，1.93 (1Η，m)，2.37 (1Η，dd)，2.85 (1Η，dd)，3.10 (2Η，m)，3·42 (1Η， d)5 4.88 (1H，d)，5_〇8 (2H，s)，6.61 (1H，d)，6_85 (2H，d)， 7.04 (2H，d)，7·29 (1H，m)，7_44 (1H，d)，7··82 (2H，m)，8.19 O:\93\93469.DOC -171- 1299000 (1H，d)，8.43 (2H, s)，8·53 (1H，d)。 步驟5 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]吱喃_3-基 -N((1S，2R)-1-(4-(2-吡啶基甲氧基）苄基）-3_異_丁基_[(3_硝 基苯）續醯基]-胺基-2-經丙基-胺基甲酸酯
將二氟乙酸（4耄升）逐滴加入溶於CH2CI2 (8毫升）中之第 二-丁基-叫（18,211)_1-(4_(2-外|:。定基甲氧基）爷基）-3_異_丁基 -[(3-硝基苯）磺醯基]_胺基_2_羥丙基·胺基甲酸酯（33〇毫 克，0·52毫莫耳）之溶液中。在2〇〇c下攪拌該混合物15小 日守，再在低壓下濃縮。將殘餘物溶於CH2Ci2 (5〇毫升）中， 並加入10% Na2C03溶液（50毫升）。在“它下攪拌該混合物 15分鐘。分離不同相，並以另外之CH2Cl2 (2 X 5〇毫升）萃 取水相。將結合之有機相以Na2C〇3去水，並在低壓下濃 縮。將殘餘物溶於乙腈（7毫升）中。加入二異丙基乙胺（29〇 耄克2’08耄莫耳）及（3汉，3&8,6&11)_六氫吱喃并[2,3-]3]吱喃 -3-基-4-硝苯基碳酸酯（272毫克，〇 92毫莫耳），並在2〇。〇下 攪拌該溶液12小時。之後， 加入25%氫氧化銨水溶液（2毫
O:\93\93469.DOC -172- 1299000 升）’並再授摔该混合物〇 · 5小時。在低壓下除去溶劑。將殘 餘物溶於EtOAc (50毫升）中，並以5% Na2C03水溶液（10 χ 25毫升）萃取該溶液，再以鹽水（1 χ75毫升）清洗。將有機相 以Na2C〇3去水，並在真空下濃縮。使殘餘物在Si〇2上進行 層析，使用EtOAc作為溶析液，以產生標題化合物（175毫 克，50%)。 iH-NMR (DMSO-d6): 5 0.78 (3H3 d)5 0.82 (3H5 d)? 1.21 (1H，m)，1.33 (1H，m)，1.92 (1H，m)，2.35 (1H，dd)，2·73 (1H， m)，2·85 (2H，m)，3·05 (1H，m)，3.12 (1H，m)，3.45 (1H，m)， 3.52 (1H，m)，3.64 (1H，t)，3·78 (1H，dd)，4.81 (1H，q)，4.97 (1H，d)，5.06 (2H，s)，5.46 (1H，d)，6·85 (2H，d)，7·05 (2H，d)5 7.17 (1H，d)，7.29 (1H，dd)，7·44 (1H，d)，7.78 (1H，t)，7·84 (1H，t)，8·19 (1H，d)，8.42 (2H，m)，8·53 (1H，d) ; MS: 685 (M+)。 步驟6 : (3R，3aS，6aR)-六氮咬喃弁[2,3-b]咬喃-3-基 -N((lS，2R)-；l_(4-(2-吡啶基甲氧基）苄基）·3-異丁基-[(3-胺 基苯）磺醯基]-胺基-2-羥丙基-胺基甲酸酯（293)
O:\93\93469.DOC -173- 1299000 將Pt/C (3% Pt)(100毫克）加入溶於THF (7毫升）中之 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 _N((1 S，2R)-1 -(4-(2-峨咬基甲氧基）苄基）_3_異-丁基-[(3-确 基苯）績龜基]-胺基-2-經丙基-胺基甲酸g旨（170毫克，0.25毫 莫耳）中。在大氣壓H2下，對混合物進行氫化12小時。過濾 通過石夕藻土墊以除去催化劑，並在真空下蒸發溶液。使殘 餘物在Si〇2上進行層析，使用EtOAc作為溶析液，以產生 標題化合物（75毫克，46%)。 ^-NMR (DMSO-d6)： δ 0.78 (3H? d)5 0.82 (3Η5 d)5 1.21 (1Η，m)，1.30 (1Η，m)5 1.93 (1Η，m)5 2.36 (1Η，t)，2·72 (3Η, m)，2·97 (2H，m)，3.55 (4H，m)，3.65 (1H，t)，3·79 (1H，dd)， 4·80 (1H，m)，4.95 (1H，d)，5.06 (2H，s)，5.45 (1H，d)，5·53 (2H，寬之 s)，6.72 (lH, d)5 6·79 (1H，d)，6·83 (2H，d)，7.08 (2H，d)，7.13 (1H，t)，7.17 (1H，d)，7·28 (1H，d)，7·45 (1H，d)， 7.77 (1H，t)，8·53 (1H，d) ; MS·· 655 (M+)。 實例83 步驟1 : 第三-丁基-N((lS，2R)-l-(4_(2-吡啶基甲氧基）芊基）-3-異_ 丁基-[(3-甲基-4-乙醯氧基）苯磺醯基]-胺基-2-羥丙基-胺基 甲酸酯 O:\93\93469.DOC -174- 1299000
將（3-甲基-4-乙醯氧基）苯磺醯氣（442毫克，1.78毫莫耳） 及二異丙基乙胺（367毫克，2.84毫莫耳）加入第三-丁基 •(lS，2R)-l-(4-(2-吡啶基甲氧基）苄基）_3_異丁胺基_2_羥丙 基-胺基甲酸酯（630毫克，ΐ·42毫莫耳）之CH2CI2 (15毫升） >谷液中。在室溫下攪拌該混合物1小時，再進行濃縮。在殘 餘物中加入水（50毫升），並在加入反應混合物中，並在2〇 C下擾拌30分鐘，以產生標題化合物（675毫克，75%)。 MS: 656 (Μ+) 〇 步驟2 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃_3•基 -N((lS，2R)_l-(4-(2•吡啶基甲氧基）苄基）_3_異-丁基_[(3_曱 基-4-乙醯乳基）苯石黃g藍基]-胺基-2-輕丙基-胺基甲酸g旨（2 94) O:\93\93469.DOC -175- 1299000
0^0 在20°C下攪拌第三丁基-N((1S，2R)小(4♦峨咬基甲氧 基）苄基）-3-異-丁基_[(3_曱基乙醯氧基）笨磺醯基卜胺基 羥丙基·胺基甲酸酯（650毫克，1毫莫耳）之CH2Cl2〇5* 升）及TFA (7.5毫升）溶液丨小時，再進行濃縮。將殘餘物溶 於EtOAc (50毫升）中，並以2% NaHC〇3水溶液（3 χ μ毫升） 清洗。將結合之有機相以MgS〇4去水，再進行過濾。之後， 加入二異丙基乙胺（517毫克，4毫莫耳）及（3R，3aS，6aR>六氫 吱喃并[2,3-b]唉喃-3·基-4-石肖苯基碳酸S旨（5 17毫克，1.75毫 莫耳）’再蒸發溶劑。將殘餘物溶於CH3CN (20毫升）中，再 加入額外之二異丙基乙胺（5 17毫克，4毫莫耳）。在室溫下授 拌所得之溶液3小時，再進行濃縮。將殘餘物溶於EtOAc (150毫升）中，再以水u X 1〇0毫升）、5% Na2C03水溶液（10 X 100毫升）、及鹽水（1 x 1〇〇毫升）清洗。將有機相以MgS〇4 去水，過濾，並進行濃縮。使殘餘物在Si〇2上進行層析， 使用EtOAc作為溶析液，以產生標題化合物（385毫克，55%)。 !H-NMR (DMSO-d6): δ 0.78 (3H5 d)5 0.82 (3Η5 d)5 1.20 (1Η，m)，1.35 (1Η，m)，2·17 (3Η，s)5 2.30 (3Η，s)，2.37 (1Η， t)，2.76 (3H，m)5 2·91 (1H，d), 3.04 (1H，dd)，3·56 (4H，m)， O:\93\93469.DOC 176- 1299000 3.66 (1H，t)，3.79 (1H，dd)，4.80 (1H，dd)，5·01 (1H，d)，5.07 (2H，s)，5·46 (1H，d)，6.85 (2H，d)，7.09 (2H，d)，7.19 (1H，d)， 7.26 (1H，d)，7.30 (2H，t)，7·46 (1H，d)5 7.61 (1H，t)，7·70 (1H，s)，7.78 (1H，t)，8.53 (1H，d) ; MS: 712 (M+)。 實例84 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃·3_基 -N((lS，2R)-l-(4_(2-吡啶基甲氧基）苄基）-3-異-丁基-[(3-甲 基-4-羥基）苯磺醯基]-胺基-2-羥丙基-胺基甲酸酯（295)
將（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 -N((1S，2R)-1-(4-(2-吡啶基甲氧基）苄基）-3-異-丁基-[(3 -甲 基-4-乙酸氧基）苯磺醯基胺基羥丙基-胺基曱酸酯（18〇 毫克，0.25毫莫耳）溶於Me〇H (20毫升）中，並加入K2CO3 (30毫克）。在室溫下攪拌該混合物3〇分鐘，以Et0Ac (50毫
O:\93\93469.DOC -177- 1299000 升）稀釋，再以水（3 x 50毫升）清洗。將有機相以啊〇4去 水，濃縮，再在真空下乾燥，以產生標題化合物（115毫克， 70%) ° lH-NMR(DMSO-d6): 5 0.78(3Hd)，〇82(3H，d)118 (1H，m)，1.27 (1H，m)，i.90 (1H，m)，2·37 (1H，〇, 2 65 (3H， m)，2·91 (2H，m)，3.52 (4H，m)5 3_65 (1H，t)，3·80 (1H，dd)， 4.79 (1H，dd)，5.06 (2H，s)，5.46 (1H，d)，6·84 (3H，m)，7.07 (2H，d)，7.18 (1H，d)，7_30 (1H，dd)，7.38 (1H，d)，7.45 (2H， d)，7·78 (1H，d)，8.52 (1H，d)，10.31 (1H，s) ; MS: 670 (M+)。 實例85 (3S，3aS，6aR)_六氫咳喃并[2,3_b]咬喃_3_基 (^。"。-[[(‘胺苯基彡續醯基八異丁基彡胺基^^兴芊氧基） 芊基]-2-羥丙基胺基甲酸酯（296)
將64毫克之鉑（被於活性碳上，3% Pt)加入溶於3毫升乙醇 中之（3S，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃-3_基 (18,2以)-1-[4-(+氧基）+基]-2_經基- 3·{異丁基[(4-硝苯基） O:\93\93469.DOC - 178 - 1299000 磺醯基]胺基}丙基胺基甲酸酯（〇.2〇克，〇·29毫莫耳）之授拌 溶液中。在大氣壓氫氣下攪拌該混合物12小時。濾去催化 劑，並在低壓下除去溶劑。在矽膠上純化殘餘物，使用乙 酸乙醋-己烧（4:1)作為溶析液，以產生〇1〇克（52%)之標題化 合物。 1H-NMR (DMSO-d6): δ 〇·74 (3H，d)，0.81 (3H，d)，1.19 (1H，m)，1.29 (1H，m)，1·89 (1H，m)，2·34 (1H，t)，2.54-62 (2H, m), 2·71 (1H，m)5 2.90 (2H，m)，3·22 (1H，d)，3·46 (1H， 馨 m)，3.52-3.59 (3H，m)，3·66 (1H，t)，3·83 (1H，dd)，4.80 (1H， q)，4.92 (1H，d，b)，4.99 (2H，s)，5.47 (1H，d)，5·94 (2H，s)， 6·54 (2H，d)，6.81 (2H，d)，7.07 (2H，d)，7·19 (1H，d)，7.28 (1H，d)，7.35 (5H，m) ; MS: 665 (M+)。 實例86 步驟1 : (3S，3aS，6aR)-六氫吱喃并[2,3_b]吹喃-3-基 (4S，5R)-4-[4-(苄氧基）苄基]_5-({異丁基[(4_硝苯基）磺醯基] 籲 胺基}甲基）·2,2-二甲基- i，3-吟嗤咬_3_魏酸酯
O:\93\93469.DOC -179- 1299000 將2,2-二曱氧基-丙烷（ι·5克，14.6毫莫耳）及對_甲苯石蔷酸 (〇·〇9克，〇·5毫莫耳）加入溶於20毫升二氯甲烧中之 (3S,3aS，6aR)-六氫咬响并[2,3_b]嗅喃_3 某 (1S，2R)_1_[4_(苄氧基）苄基]_2_羥基-3_{異丁基[(4_硝苯基） 磺醯基]胺基}丙基胺基曱酸酯（1·〇〇克，1·5毫莫耳）之溶液 中。使混合物回流12小時，並於低壓下除去溶劑。在石夕膠 上純化殘餘物，使用乙酸乙酯-己烷（3·5:6·5)作為溶析液， 以產生0.70克（70%)之標題化合物。 iH-NMR (CDC13): 5 〇·85 (3Η，d)5 0·90 (3Η，d)5 1.35 1·44 (3H，s)*，1.55, 1.61 (3H，s)*，1,84-2.00 (2H，m, b) 2.61-2.91 (4H，m)，2.91-3.08 (3H，m)，3.17, 3·33 (1H，d)*， 3·56 (1H，t)，3.80-3.86 (2H，m)，3·9’1-3·98 (1H，m)，4.23-4.27 (2H，m)，5·02-3·16 (2H，s)，5.67 (1H，d)，6·91 (2H，d)，7.03 (1H，d), 7·14 (1H，d)，7.31 (1H，d)，7.38 (2H5 m)，7·45 (2H， d)，7·67 (2H，d)，8.25 (2H，d)。 *旋轉異構物之可能指標 步驟2 : (3S，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃—3_基 (43,511)_5_{[[(4-胺苯基）磺醯基](異丁基）胺基]甲基卜4_(心 备苄基一甲基- l，3-号唾唆幾酸酯 O:\93\93469.DOC -180 - 1299000
OH
將0.18克之鉑（被於活性碳上，1〇% pd，Degussa型）加入 溶於6*升2M溶於甲醇中之氨溶液中之（3S，3aS，6aR)_六氫 呋喃并[2,3-b]呋喃_3-基（4S，5R)-4-[心（苄氧基）苄 基]-5-({異丁基[(4-硝苯基）石黃醯基]胺基丨甲基）_2,2_二甲基 -1,3-嘮唑啶-3-羧酸酯（〇·ι8克，〇·25毫莫耳）之攪拌溶液中。 在大氣壓氲氣下授拌該混合物12小時。渡去催化劑，並在 低壓下除去溶劑。在矽膠上純化殘餘物，使用乙酸乙酯-己 烧（7:3)作為溶析液，以產生μ毫克（54%)之標題化合物。 !H-NMR(DMSO-d6): 6 0.76(3H，d)，0.80(3H，d)，1.19, 1.33 (3H5 s)*5 1.44, 1.50 (3H5 s)*? 1.74 (2H5 m5 b)5 1.89 (1H5 m)? 2.49-2.75 (6H5 m)5 2.89-2.99 (2H? m)? 3.19 (1H? m)? 3.61 (2H，m)，3.80 (1H，m)，4.07 (1H，m)5 4.74 (1H，q)5 5.50, 5.54 (1H，d)，5.94 (2H，s，b)5 6.54 (2H，d)，6·64 (2H，d)，6.93, 6.99 (2H5 d)*5 7.1 35 7.20 (2H5 d)*5 9.20, 9.22 (1H5 s)* ； MS: 605 (M+) 〇 *旋轉異構物之可能指標 步驟3 :
O:\93\93469.DOC -181 - 1299000 (3S，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃_3·基 (4S，5R)_5-{[[(4_胺苯基）磺醯基](異丁基）胺基]甲 基}_心{4[(3-氰羥苄基）氧基]苄基卜2,2_二甲基号唾咬 _ 3 -魏酸酯
將3-溴甲基苄腈（13毫克，0.07毫莫耳）加入溶於15毫升 N，N-二甲基甲醯胺中之（3S，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,34]咬 喃-3-基（4S，5R)-5-{[[(4-胺苯基）磺醯基](異丁基）胺基]甲 基}-4-(4-羥芊基）-2,2-二甲基-1，3-嘮唑啶_3·羧酸酯（4〇毫 克’ 0.07囊莫耳）及碳酸絶（22宅克’ 〇·〇7毫莫耳）之擾掉溶液 中。在室溫下攪拌該混合物12小時，再以25毫升之乙鱗稀 釋。以水（5x15毫升）萃取乙醚。將結合之有機相以硫酸鎂 去水’過渡’並在低壓下》辰細。在石夕膠上純化殘餘物，使 用乙酸乙酯-己烷（8.1:1.5)作為溶析液，以產生41毫克（85%) 之標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6): (5 0.80-0.86 (6H，dd)5 1·37 (3H s)，1.48, 1.55 (3H，s)*，1·75 (2H，m)，1.94 (1H，m)，2,58-2.78 (6H，m)，2.92-3.09 (2H，m)，3.15-3.21 (1H，m)，3.61 (2H m) O:\93\93469.DOC -182- 1299000 3·81 (1H，m)，4.14 (1H，m)，4.74 (1H，q)，5.17 (2H，s), 5.53, 5.57 (1H，d)*，5·99 (2H，s，b)，6·58 (2H，d)5 6·95 (2H，d)， 7.11，7.14 (2H，d)*，7.22, 7·28 (2H，d)*，7.60 (1H，t)，7.80 (2H，m，b)，7·91 (1H，s)。 *旋轉異構物之可能指標 步驟4 : (3S，3aS，6aR)_六氫吱喃并[2,3-b]唉喃_3_基 (lS，2R)-3-[[(4-胺苯基）磺醯基](異丁基）胺基氰羥 苄基）氧基]芊基卜2-羥丙基胺基甲酸酯（3〇1)
將2M溶於二嘮己環（1·5毫升）及水（〇〇5毫升）中之鹽酸加 入溶於3毫升二呤己環中之（3S53aS，6aR>六氫呋喃并[2,3_圯 呋喃-3-基（4S，5R)-5-{[[(4·胺苯基）磺醯基](異丁基）胺基] 甲基卜4-{4[(3-氰羥苄基）氧基]苄基卜2,2_二甲基βΐ，3_呤唑 啶-3-羧酸酯之攪拌溶液中。攪拌該溶液丨小時，再以ι〇% Na2C03水溶液中和。以二氯甲烷（3χ15毫升）萃取該溶液。 將有機相以硫酸鎂去水，過濾，並在低壓下濃縮。在矽膠 O:\93\93469.DOC •183- 1299000 上純化殘餘物，使用乙酸乙酯-己烷（8:2)作為溶析液，以產 生17¾克（61%)之標題化合物。 !H-NMR(DMSO-d6): 5 0.74(3H，d)5〇.81(3H，d)，li8 (1H，m)5 1.28 (1H，m)，1_89 (1H，m)，2.35 (1H，t)，2·54_2 60 (2H，m)，2·71 (1H，m)，2.86-2.93 (2H，m)，3.22-3.29 (1H dd) 3·42-3·48 (1H，m)，3.53-3.59 (3H，m)，3.65 (1H，t)，3 82 (1¾ q)，4.80 (1H，q)，4.93 (1H，d，b)，5·07 (2H，s)，5·47 (1H d)’ 5·94 (2H，s，b)，6.54 (2H，d)，6·83 (2H，d)，7.08 (2H，d)，7 19 (1H，d)，7.33 (2H，d)，7·36 (1H，t)，7·74 (2H，t)，7·85 (ijj s) ; MS: 680 (M+)。 ’ 實例81 步驟1 : 弟二-丁基（lS，2R)-l-[4-(苄氧基）苄基]_2_經基(芩丁 胺基）丙基胺基甲酸酯
將異-丁胺（4.6克，62.4毫莫耳）加入溶於5〇毫升異_丙醇中 之第三-丁基-(1S，2R)小(心爷氧基节基）_2,3_環氧·丙美胺 基甲酸酉旨（3.2克，8.7毫莫耳）之溶液中。在价下授摔^混 O:\93\93469.DOC -184- !299〇〇〇 合物2小時，再冷卻至5°C，再逐滴加入25〇毫升水。在5。〇 下攪拌所得之懸浮液30分鐘，再進行過濾。以水（3 χ15〇毫 升）清洗該固體，並在低壓下乾燥，以產生24克（61%)之標 題化合物。 H-NMR (CDCI3): 5 0.91 (6Η，d)，1.34 (9Η，s)，1.77 ⑽，m)，2.37-2.48 (2H，m)，2.66-2.75 (2H，m)，2.82-2.93 (2H，m)，3.42 (1H，m)，3.77 (2H，m)，4·64 (1H，d)，5.01 (2H， s)，6.89 (2H，d)，7.12 (2H，d)，7.27-7.31 (1H，m)， 7.34-7.41 (4H5 m)。 步驟2 : 第三·丁基（lS，2R)-2-羥基-ΐ-(4_羥苄基）-3_(異丁胺基）丙 基胺基甲酸酯
將0.5克之翻（被於活性碳上，1 ，DegUSSa型）加入溶 於無水四氫呋喃（12毫升）中之第三-丁基—(苄 氧基）下基]-2-羥基-3-(異丁胺基）丙基胺基甲酸酯（〇.5克， 1 ·1 *莫耳）之攪拌溶液中。在大氣壓氫氣下攪拌該混合物12 小時。濾去催化劑，並在低壓下除去溶劑，以產生〇.4克（98%) 之標題化合物。
0：\93\93469.D〇C -185- 1299000 1H-NMR (CDC13): 0.92 (6H，dd)，1·35 (9H，s)，i 83 (1H，m)，2.44-2.55 (2H，m)，2.73-2.85 (4H，m)，3 49 (1H，m)， 3.70-3.79 (1H，m，b)，4·66 (1H，d)，6·72 (2H，d)，7.05 (2H， d) 0 步驟3 : 4-((2S，3R)-2_[(第三-丁氧魏基）胺基]_3•輕基異丁基 [(4-硝苯基）磺醯基]-胺基}丁基）苯基4-硝基苯續酸酉旨
將4-硝基苯磺醯氯（38毫克，〇.17毫莫耳）及1乙基二異丙 胺（74毫克，0.57毫莫耳）加入溶於3毫升無水二氯甲烷中之 第三-丁基（1S，2R)-2-經基]_(4_羥竿基）1(異丁胺基）丙基 胺基甲酸酯（50毫克，0.14毫莫耳）之溶液中。2小時後，在 低壓下除去溶劑。在矽膠上純化殘餘物，使用乙酸乙酯_己 烷（2··3)作為溶析液，以產生66毫克（87%)之標題化合物。 1H-NMR (DMSO-d6): 5 〇.77, .〇79 (6H, dd), 1.17 (9H, s), 1.91 (1H, m), 2.36-2.43 (1H, m), 2.84-2.95 (2H, m), 2.97-3.01 (2H, m), 3.07-3.12 (2H, m), 3.39-3.47 (1H, m),
O:\93\93469.DOC -186- 1299000 4·95 (1H，d)，6·67 (1H，d)，6.91 (2H，d)，7.13 (2H，d)，8 00 (2H，d)，8.07 (2H，d)，8.32 (2H，d)，8·38 (2H，d)。 步驟4 : 4-((28,311)-2_({[(3 8,3&8,6&11)_六氫呋喃并[2,3_1^夫鳴| 基氧基]羰基}胺基）-3-羥基-4-{異丁基[(4_硝苯基）磺醯基] 胺基} 丁基）本基4 -頌基苯績酸酯（297)
將二氟乙酸（2¾升）逐滴加入溶於1〇毫升二氯甲烷中之 4-((2S，3R)-2-[(第三-丁氧幾基）胺基]_3_經基-4_{異丁基队 硝苯基）磺醯基]-胺基}丁基）苯基4_硝基苯磺酸酯（〇 21毫 克’ 0.29毫莫耳)之溶液中。在室溫下攪拌該混合物i小時。 在低壓下除去溶劑°將殘餘物溶於5G毫升二氯甲烧及20毫 升5%破酸財溶液中。分離水相，並以二氯甲烧（2x20毫 升）萃取。將結合之有機相以碳酸納去水，過濾，並在低壓 下濃縮。將殘餘物再溶於1〇毫升之乙腊中。加入n_乙基二 異丙胺⑽微升，G.G5亳莫耳）及（3R，风6叫_六氫咬喃并 [2,3 b]夫南-3-基-4-硝苯基碳酸酯（〇11克，〇 37毫莫耳），並
O:\93\93469.DOC -187- 1299000 擾拌該溶液12小時。在低壓下除去溶劑。將殘餘物再溶於 乙酸乙酯（30毫升）中，並以水（2〇毫升），再以5%碳酸鈉水溶 液（5 X 20毫升）萃取有機相。將有機相以碳酸鈉去水，過濾， 並在低壓下〉辰縮。在石夕膠上純化殘餘物，使用乙酸乙g旨-己 烷作為溶析液，以產生0.12克（55%)之標題化合物。 iH-NMR (CD3OD): 5 0.84 (3H5 d)5 0.90 (3H? d)? 1.64 (1H，m)，1.58 (1H，m)，1.99 (1H，m)，2.47 (1H，t)，2.87-2.97 (2H，m)，3.04-3.10 (2H，m)，3.18 (1H，m)，3.44-3.47 (1H，dd), 3.62-3.68 (4H，m)，3.79 (1H，m)，3.89 (1H，q)，4.91 (1H，q)， 5·57 (1H，d)，6.91 (2H，d)，7·20 (2H，d)，8.02-8.05 (4H，d+d)， 8.36-8.42 (4H，d+d)。MS: 778 (M-)。 實例82 (3S，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S，2R)_3_[(4-胺苄基）（異丁基）胺基]-l-{4_[(4-胺苄基）氧基] 苄基}-2-羥丙基胺基甲酸酯（298)
將36毫克之鉑（被於活性碳上，3% Pt)加入溶於2毫升無水 O:\93\93469.DOC -188- 1299000 四氫呋喃中之4_((2S，3R)-2-({[(3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并 [2,3-b]吱喃-3-基氧基]幾基}胺基）-3-經基—4 - {異丁基[(4-硝 苯基）磺醯基]胺基} 丁基）苯基4-硝基苯磺酸酯（〇12克， 0· 15毫莫耳）之攪拌溶液中。在大氣壓氫氣下攪拌該混合物3 小時。濾去催化劑，並在低壓下除去溶劑。在矽膠上純化 殘餘物，使用乙酸乙酯己烷（9:1)作為溶析液，以產生”毫 克（35%)之標題化合物。 1H-NMR (CD3OD): 5 〇·84 (3H, d)5 〇.9〇 (3H? d)? 1.38-1.43 (1H, m), 1.53-1.59 (1H, m)5 1.96 (iH, m), 2 47 (1H, t), 2.70-2.88 (4H, m), 2.98 (1H, m)5 3.13, 3.2i (1H, dd), 3.31，3·45 (1H，dd)，3.64-3.71 (4H，m)，3·73」·82 (3H m) 3.85-3.92 (1H5 m)? 4.91 (1H? q)? 5.57 (1H5 d)? 6.62? 6 66 ("R d+d)，6·82 (2H，d)，7·16 (2H，d)，7·38 (2H，d)，7 45 (2h，d)。’ MS: 720 (M+) ° ， 實例83 (18)-2-(4-經苯基）_1_[(28)-1 而環基]乙基胺 步驟1 : 第三-丁基 基甲酸醋
O:\93\93469.DOC -189- 1299000 將氫氧化翻（被於碳上，2〇%鉑）加入溶於乙醇-乙酸乙酯 (4:1)中之第三·丁基_(18,2&)_1-(4_芊氧基_苄基）_2,3•環氧_ 丙基-胺基曱酸酯之攪拌溶液中。在大氣壓氫氣下攪拌該混 合物2小時。濾去催化劑，並各以乙醇、甲醇、及乙酸乙酯 清洗一次。在低壓下除去溶劑，以產生〇.5克（量性）之標題 化合物。 h-NMR (DMSO-d6): 5 1.39 (9H，s)，2.59-2.75 (4H，m)， 2·85 (1H，m)，3.35-3.46 (1H，m)，6·63 (2H，d)，6·78 (1H，d)， 6.98 (2H，d)，9.03, 9.12 (1H，s)*。 *旋轉異構物之可能指標 步驟2 : 取自步驟1產物之烷化作用一般流程 將所欲之烧基鹵[1](〇·9〇毫莫耳）加入溶於5毫升N，N_: 甲基甲醯胺中之第三·丁基（18)_2·(4-羥苯基）-i_[(2S)-嘮 丙環基]乙基胺基甲酸酯（〇· 12克，015毫莫耳）及碳酸鉋 (0.12克，0.15毫莫耳）之攪拌溶液中。在室溫下攪拌該混合 物12小時，再以125毫升之乙醚稀釋。以水（5 χ 75毫升）萃 取乙醚。將結合之有機相以硫酸鎂去水，過濾，並在低壓 下濃縮。在矽膠上純化殘餘物，使用乙酸乙酯·己烧[2]作為 溶析液’以產生下列化合物[γ : (3)]: 1.第二_ 丁基（1S)-1-[(2S)-嘮丙環基]_2-[4-(2-吡啶基甲 氧基）苯基]乙基胺基甲酸酯 O:\93\93469.DOC -190- 1299000
[1] : 2-吡啶甲基氯鹽酸鹽；[2]:不純化；[3] : 91%。 iH-NMR (DMSO-d6): <5 1.23 (9H? s)? 2.56-2.63 (3H? m)5 2.71-2.76 (1H，m)，2.85 (1H，m)，3.40 (1H，m)，5.08 (2H，s)， 6.79 (1H，d)5 6.87 (2H，d)，7.07 (2H，d)5 7.29 (1H，m)，7.44 (1H，d)，7.77 (1H，t)，8.52 (1H，d)。 實例84 步驟1 : 2·第三-丁基（lS)-2-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基）甲氧基] 苯基}-l-[(2S)-哼丙環基]-乙基胺基甲酸酯
[1] : 4-氯甲基-2-甲基嘧唑鹽酸鹽* ; [2] ·· (6:4) ; [3]: 35%。 O:\93\93469.DOC -191- 1299000 iH-NMR (DMSO-d6)： δ 1·24 (9H，s)，2.57-2.63 (6H， m+s)，2.72, 2.76 (1H，dd)，2.84 (1H，m)5 3.41 (1H，m)，5·00 (2H，s)，6.79 (1H，d)，6.87 (2H，d)，7.07 (2H，d)，7·46 (1H， s) o *將過量之碳化納加入反應中。 實例85 步驟1 : 3·第三-丁基（lS)-2-{4-[(3-氰苄基）氧基]苯基}-l-[(2S)· 噚丙環基]乙基胺基甲酸酯
[1] : 3-(溴曱基）苄腈；[2] : (1:1) ; [3] : 75%。 iH-NMR (DMSO-d6)： ^ 1.23 (9H, s)，2.55-2.62 (3H，m)， 2.72, 2·75 (1H，dd)，2.84 (1H，m)，3·41 (1H，m)，5.09 (2H，s)， 6.79 (1H，d)，6.88 (2H，d)，7.08 (2H，d)，7·56 (1H，t)，7.74 (2H，t)，7.84 (1H，s)。 實例83，步驟3 : 開環之一般流程 O:\93\93469.DOC -192- 1299000 將異-丁胺（0.4克，5.8毫莫耳）加入溶於異·丙醇中之前一 步驟產物（G.4$ ’ 1.2毫莫耳）之溶液中。在价下攪摔該混 合物2小時，再冷卻至5°C，再逐滴加入5〇毫升水。在5下 攪拌所得之懸浮液30分鐘，再進行過濾。以水（1 X ：25亳升） 清洗該固體，並在低壓下乾燥，以產生下列化合物[Y : ⑴]: 1·第三-丁基（lS，2R)-2-羥基_3-(異丁胺基）-卜[2-(3 4_吡啶 基甲氧基）苄基]-丙基胺基甲酸酯
O:\93\93469.DOC -193- 1 1·59 (1Η，m)，2.25 (2Η，d)，2.39-2.42 (2Η，m)5 2·51 (1Η，m)， 2.85 (1H，dd)，3.34-3.43 (3H，m)，4·71 (1H，s，b)，5.08 (2H， 2 s)，6.65 (1H，d)，6·85 (2H，d)，7.04 (2H，d)，7·29 (1H，m)， 7.43 (1H，d)，7.77 (1H，t)，8·52 (1H，d)。 3 : 82%。 4 iH-NMR (DMSO-d6)： δ 0.82 (6H? dd)5 1.21 (9Η5 s)5 1299000 實例84，步驟2 : 第三-丁基（lS，2R)-2-羥基-3-(異丁胺基）-1-{4-[(2-甲基 -1，3-嘧唑-4-基）甲氧基]芊基}丙基胺基甲酸酯
γο X
[1] : 66%。 iH-NMR (DMSO-d6)： δ 0.81 (6H，d)，1.22 (9H，s)，1 ·60 (1H，m), 2.27 (2H，m)，2·40-2_55 (2H，m, b)，2·60 (3H，s)， 2·86 (1H，d，b)，3.35-3.42 (3H，m)，4.73 (1H，s，b)5 4·99 (2H， s)5 6.65 (1H，d)，6.85 (2H，d)，7.03 (2H，d)，7.45 (1H，s)。 實例85，步驟2 : 第三_丁基（lS，2R)-l_{4-[(3-氰苄基)氧基]苄基羥基 -3-(異丁胺基）-丙基胺基甲酸酯
O:\93\93469.DOC -194- 1299000 [1] : 88% 〇 lH-NMR(DMSO-d6): d 〇.80(6H，d)，1.21(9H，s)，1.59 (1H，m)，2·25 (2H，d)，2.43 (2H，m)，2.51 (1H，xn)，2·86 (1H， dd)，3.34 (1H，m)，3·41 (1H，m)，4.70 (1H，s5 b)，5.07 (2H，s)5 6.64 (1H，d)，6.85 (2H，d)，7.04 (2H，d)，7.55 (1H，t)，7.74 (2H，t)，7.84 (1H，s)。 實例83，步驟4 : 磺酸基化作用之一般流程 將4-硝基苯磺醯氯（0.25克，1.1毫莫耳）&N_乙基二異丙 胺（0.15克，1.7毫莫耳）加入溶於20毫升無水二氯甲烷中之 前一步驟產物（0.42克，0.96毫莫耳）之攪拌溶液中。使該混 合物反應數小時Π]，之後，在低壓下除去溶劑。將殘餘物 溶於二氯甲燒中，並以水（5 x 5G毫升）萃取。將有機相以硫 酸鎮去水’㈣，並在低Μ下除去溶劑。在㈣上純化殘 餘物，使用乙酸乙醋-己烧[2]作為溶析液，以產生下列化合 物[Υ : (3)]: 1·第三-丁基（1S 2R)_2_羥基 異丁基[(4-硝苯基）磺醯 基]胺基}-1-[4-(2-吡啶基甲氧基）苄美 J τI ]-丙基胺基甲酸酯 O:\93\93469.DOC -195- 1299000 〇
[1] ·· 6小時；[2] ·· (7:3) ; [3] : 87%。 iH-NMR (DMSO-d6)： ^ 0.77, 0.80 (6H，dd), 1·20 (9H， s)，1·92 (1Η, m)，2.36 (2Η，d)5 2.80-2.91 (2Η，m)，2.93-3.13 (2H，m)，3.42-3.46 (2H，m)，4.89 (1H，d)，5.07 (2H，s)，6.61 (1H，d)，6.84 (2H，d)，7.03 (2H，d)，7·29 (1H，m)，7·43 (1H， d)，7·76 (1H，m)5 8.00 (2H，d)，8·32 (2H，d)，8_52 (1H，d)。 實例84，步驟3 ·· 第三-丁基（lS，2R)-2-羥基-3-{異丁基[(4-硝苯基）磺醯基] 胺基}_1-{4-[(2-甲基-1，3-嘧唑_4_基）甲氧基]芊基}丙基胺基 甲酸酯
O:\93\93469.DOC -196 > 1299000 [1] : 12小時；[2] : (1:1) ; [3] ·· 83%。 iH-NMR (DMSO-d6)： ^ 0.79 (6H，dd)，1.21 (9H，s)， 1.93 (1H，m)，2.34-2.40 (2H，m)，2·60 (3H，s)，2.80-2.91 (2H， m)，2.99-3.13 (2H，m)，3.33 (1H，m)，3.44 (1H，m)，4_89 (1H， d)，4·99 (2H，s)，6·63 (1H，d)，6·85 (2H，d)，7.04 (2H，d)5 7.45 (1H，s)，8.02 (2H，d)，8·33 (2H，d)。 實例85，步驟3 : 第三-丁基（lS，2R)_l-{4_[(3-氰芊基）氧基]芊基}_2-羥基 -3-{異丁基[(4-硝苯基）磺醯基]胺基}丙基胺基甲酸酯
[1] ·· 12小時；[2] : (1:1) ; [3] ·· 95%。 iH-NMR (DMSO-d6)： ^ 0·78 (6H，d+d)，1·19 (9H，s)， 1·92 (1Η，m)，2·36 (2Η，d)，2.80-2.91 (2Η，m)，2.98-3.13 (2Η， m)，3·32 (1H，m)，3.42 (1H，m)，4.89 (1H，d)，5.07 (2H，s)， 6.61 (1H，d)，6·84 (2H，d)，7·04 (2H，d)，7·55 (1H，t)，7.74 (2H，t)，7·84 (1H，s). 8.00 (2H，d)，8.31 (2H，d)。 實例83，步驟5 : 添加雙THF單元之一般流程 O:\93\93469.DOC •197- 1299000 將三氟乙酸（5毫升）逐滴加入溶於2〇毫升無水二氯甲尸 中之前一步驟產物（0.36毫克，0.57毫莫耳）之溶液中。在室 溫下攪拌該混合物1小時。在低壓下除去溶劑。將殘餘物溶 於50宅升一氣甲烧及3〇宅升10 °/〇碳酸納水溶液中。分離水 相，並以二氣甲烧（2x25毫升）萃取。將結合之有機相以碳 酸鈉去水，過濾，並在低壓下濃縮。將殘餘物再溶於丨〇毫 升之乙腈中。加入N-乙基二異丙胺（0.15克，M毫莫耳）及 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃_3•基_4_硝苯基碳酸 酯（〇_20克，0.68毫莫耳），並攪拌該溶液12小時。在低 除去溶劑。將殘餘物再溶於乙酸乙酯（5〇毫升）中，並以水 毫升），再以5%碳酸鈉水溶液（5 X 50毫升）萃取有機相。將 有機相以碳酸鈉去水，過濾，並在低壓下濃縮。在矽膠上 純化殘餘物，使用乙酸乙酯_己烷Π]作為溶析液，以產生下 列化合物[Y : (2)；| : L (3S，3aS，6aR)·六氫吱喃并[2,3_b]吱喃 _3_基（ls 2R) 2 羥基-3-{異丁基[(4_硝苯基）磺醯基]胺基}_i_[4_(2-吡啶基曱 氧基）芊基]-丙基胺基甲酸酯
O:\93\93469.DOC -198- 1299000 [1] ·· (9:1— 100%) ; [2] : Υ : 77%。 iH-NMR (DMSO-d6)：占 0·77 (3H，d)，0.8 1 (3H，d)，1.20 (1H，m)，1.32 (1H，m)，1.92 (1H，m)，2.32 (1H，t)，2.72 (1H， m)，2.84-2.89 (2H，dd，b)，2.95-2.89 (2H，dd，b)，2.95-3.00 (1H，m)，3.08-3.14 (1H，m)，3.33 (1H，d)，3·45 (2H，m，b)， 3.50-3.57 (2H，m)，3.65 (1H，t)，3.80 (1H，q)，4.80 (1H，q)， 4.98 (1H，d)，5.06 (2H，s)，5.46 (1H，d)，6·83 (2H，d)，7.05 (2H，d)，7.18 (1H，d)，7·29 (1H，m)，7.44 (1H，d)，7·78 (1H， m)，8.01 (2H，d)，8.34 (2H，d)，8.52 (1H，d)。 實例84，步驟4 : (3S，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃-3_基（lS，2R)-2-羥 基-3-{異丁基[(4-硝苯基）磺醯基]胺基}_l-{4-[(2-甲基-1，3-嘍唑-4-基）甲氧基]苄基}丙基胺基甲酸酯 )r\
O:\93\93469.DOC -199- 1299000 [1] : (8:2) ; [2] : 59%。 iH-NMR (DMSO-d6)： 5 0.77 (3H，d)，0·8 1 (3H，d)，1.20 (1H，m)，1.29-1.36 (1H，m)，1.92 (1H，m), 2.29-2.35 (1H，m)5 2.60 (3H，s)，2.71-2.76 (1H，m)，2.85-2.89 (2H，dd)， 2.95-3.01 (1H，m)，3.08-3.14 (1H，m)，3.33 (1H，d)，3.45 (2H， m，b)，3.50-3.58 (2H，m)，3_67 (1H，t)，3.80 (1H，q)，4.80 (1H， q)，4·98 (1H，s，b)，5·47 (1H，d)5 6.83 (2H，d)，7.05 (2H，d)， 7.18 (1H，d)，7·47 (1H，s)，8.01 (2H，d)，8·34 (2H，d)。 實例85，步驟4 : (3S，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃_3-基 (18,21〇-1_{4-[(3-氰苄基）氧基]苄基}_2-羥基-3-{異丁基[(4-硝苯基）磺醯基]胺基}丙基胺基甲酸酯
[1] : (2:8) ; [2] : 74%。 O:\93\93469.DOC -200 1299000
iH-NMR (DMSO-d6): 5 0.76 (3H, d), 0.80 (3H 5 U J， 1.16-1.20 (1H，m)，1.27-1.37 (1H，m)，1·92 (1H，m)，232 (1H，t)，2.72 (1H，m)，2.86 (2H，dd)5 2.94-3.00 (1H m) 3.08-3.14 (1H，m)，3.33 (1H，d)，3·45 (2H，m5 b)5 3.50」58 (2H，m)，3.65 (1H，t)，3.80 (1H，q)，4.80 (1H，q)，4.98 (lH，d) 5.06 (2H，s)，5.46 (1H，d)，6·83 (2H，d)，7.06 (2H，d)，7 18 (1H，d)，7_56 (1H，t)，7·74 (2H，t)，7·84 (1H，s)5 8.00 (2H，d) 8·33 (2H, d” ， 實例83，步驟6 : 石肖基還原之一般流程 將70毫克之鉑（被於活性碳上，3% Pt)加入溶於4毫升無水 四氰呋喃中之前一步驟產物（0·23克，0.34毫莫耳）之擾摔溶 液中。在大氣壓氫氣下攪拌該混合物數小時[丨]。濾去催化 劑，並在低壓下除去溶劑。在矽膠上純化殘餘物，使用乙 酉文乙S曰-己烧[2 ]作為溶析液，以產生下列化合物（γ : 3 : (3S，3aS，6aR)-六氫咬喃并[2,3-b]咬喃_3_基 (lS，2R)-3-[[(4-胺苯基）磺醯基]_(異丁基）胺基羥基 _1-[4-(2-吡啶基甲氧基）爷基]-丙基胺基甲酸酯（299)
O:\93\93469.DOC -201 - 1299000 [1] : 12小時；[2] : (9:1) ; [3] : 90%*。 iH-NMR (DMSO-d6)：占 0·74 (3H，d)，0.81 (3H，d)， 1.20-1.16 (1H，m)5 1.29 (1H，m)，1·89 (1H，m)，2.34 (1H，t)， 2.54-2.66 (2H，m)，2.71 (1H，m)，2.86-2.96 (2H，m)，3.22, 3.25 (1H，dd)，3.40-3.59 (4H，m，b)，3.65 (1H，t)，3·82 (1H， m)，4.80 (1H，q)，4.92, 4.95 (1H，dd)，5.06, 5.08 (2H，s)，5.46 (1H，d)，5·94 (1H，s)，6.54 (1H，d)，6.82 (3H，m)，7.08 (2H， d)，7.20 (1H，m)，7.31 (2H，m)5 7·44 (1H，d)，7.49 (1H，d)5 7·78 (1H，t)，8.52 (2H，d)，8.64 (s)*，8.94 (s)*。MS·· 657 (M+)， 673 (M+)*。 *註··此係以羥胺衍生物之3:1混合物形式取得（根據 1H-NMR)。 實例84，步驟5 ·· (3S，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3_b]呋喃-3-基 (lS，2R)-3-[[(4-胺苯基）磺醯基]-(異丁基）胺基]-2-羥基 -l-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基）甲氧基]苄基}丙基胺基甲酸 酯（300)
O:\93\93469.DOC -202- 1299000 [1] : 77小時；[2] : (9··1) ; [3] : 53%。 iH-NMR (DMSO-d6)： δ 0·75 (3H，d)，0·8 1 (3H，d)，1 · 19 (1Η，m)5 1·32 (1Η，m)，1.89 (1Η，m)，2.35 (1Η，t)5 2.54-2.69 (5H，dd+s)5 2·72 (1H，m)，2.87-2.93 (2H，m)，3·22 (1H，d)， 3·47 (1H，m)，3.53-3.60 (3H，m)，3.68 (1H，t)，3_82 (1H，dd)5 4.80 (1H，q)，4·93 (1H，m)，4·98 (2H，s，b)，5·47 (1H，d)，5.94 (2H，s，b)5 6·55 (2H，d)，6.83 (2H，d)，7.07 (2H，d)，7.19 (1H， d)，7·33 (2H，d)，7·47 (1H，s)。MS: 676 (M+)。 實例85，步驟5 : (3S，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S，2R)_3_[[(4_胺苯基）磺醯基]-(異丁基）胺基]-l-{4-[(3-氰 苄基）氧基]芊基}-2-羥丙基胺基甲酸酯（301)
分析數據參見上述實例301 (途徑1)。 實例86 O:\93\93469.DOC -203 - 1299000 (3S，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (lS，2R)-3-[[(4-胺苯基）磺醯基](異丁基）胺基]-2-羥基 -l-{4-[(2-甲基-1，3-嘍唑-4-基）甲氧基]苄基}丙基胺基甲酸 酯（302)
[1] : 3小時；[2]:不純化；[3]:量性。 1H-NMR (DMSO-d6)： ^ 0·74 (3H，d)5 0.81 (3H，d)， 1·15-1·20 (1H，m), 1.34 (1H，m)，1.90 (1H，m)5 2.35 (1H，t)， 2·60·2·75 (7H，m+s)，2.87-2.96 (1H，m)5 3.29 (1H，d，b)， 3·42-3·56 (4H，m)，3·68 (1H，t)，3·82 (1H，dd)，4.80 (1H，q)， 4_98, 4·95 (3H，s+d)，5.47 (1H，d)，6.82, 6.84 (4H，d+d)，7.07 (2H，d)，7.20 (1H，d)，7.48, 7.51 (3H，sd)，8.64 (1H，s)5 8.94 (1H，s)。MS: 676 (M+)。 實例87 步驟1 : 第三-丁基 （4S，5R)-5-{[(l，3-苯并二噚茂-5·基磺醯 基）（異丁基）胺基]甲基}-4-[4-(苄氧基）苄基]-2,2-二甲基 O:\93\93469.DOC -204- 1299000 -1，3 -吟σ坐咬-3 -魏酸酉旨
反應係如上述之類似轉化進行，以前述之第三-丁基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二噚茂-5_基磺醯基）（異丁基）胺 基]-1-[4_(+氧基）芊基]-2-經丙基胺基甲酸酯起始。在石夕膠 上純化殘餘物，使用己烷-乙酸乙酯（3:1)作為溶析液，以產 生2.68克（88%)之標題化合物。 iH-NMR (CDC13): “·86 (3H，d)5 〇.98 f d)，ι·4〇 1.45 (3H，s)*，1·50, 1.55 (3H，s)*5 1.64 (3H d^ n，s)，1·66 (3H，s) 1·68 (3H，s)，1.99 (1H，m)，2.65-3.09 (5H，3 ^
Jy ^./4-3.32 (1H m)，4.17-4.28 (2H，m)，5.09 (2H，s)，6.05 (2H ^ s)，6·82 ΠΗ d)，6.96 (2H，d)，7.05-7.18 (4H，m)，7·29·7·5〇,ς^τ ’ 、）Ή 5 Π1) 〇 * :旋轉異構物之可能指標
O:\93\93469.DOC -205 - 1299000 步驟2 : 第三-丁基(4S，5R)_5_{[(1，3·苯并二噚茂-5_基磺醯 基）（異丁基）胺基]甲基}_4-(4-羥苄基）-2,2-二甲基坐 咬-3 -叛酸酯
反應係如前述進行，以第三-丁基（4S，5R)乃」[(1，弘苯并 一5茂-5·基磺醯基）（異丁基）胺基]甲基卜4-[4_(苄氧基）芊 基]-2,2"·二甲基-1，3-呤唑啶-3-羧酸酯起始，以產生2.31克 (100%)之標題化合物。 iH-NMR (CDCI3): 5 0.86 (3H，d)，0.98 (3H，d)，1.40, 1.45 (3H，s)*，1·50, 1·55 (3H，s)*，1·66 (3H，s)，1·68 (3H，s)5 1·7〇 (3Η，s)，1·99 (1Η，m)，2.65-3.09 (5Η，m)，3·23-3·31 (1Η， m)，3·80 (1H，m)，4.14-4.27 (2H，m)，6·11 (2H，s)，6.77-6.87 (3H，m)，7·02-7·19 (4H，m)。MS: 576 (M+)。C29H4〇N2〇8S。 * :旋轉異構物之可能指標 步驟3 : 第三-丁基 （4S，5R)-5-{[(l，3-苯并二哼茂-5-基磺醯 基）（異丁基）胺基]曱基卜4-{4-(4-甲氧基-4_氧丁氧基）芊 O:\93\93469.DOC -206- 1299000
反應係如前述之類似轉化進行，以183克（3· 17毫莫耳）之 第三-丁基（48,51〇-5_{[(1，3-苯并二噚茂-5-基磺醯基）（異 丁基）胺基]甲基}-4-(4-經爷基）_2,2_二甲基-1，3-吟峻°定_3_ 魏酸酯起始，惟使用甲基-4-峨丁酸酯作為烧化劑。 [2]:室溫；[3] : 5小時。 在石夕膠上純化殘餘物，使用己烧-乙酸乙酯（2:1 / 1:1)作 為溶析液，以產生2.1克（98%)之標題化合物。 iH-NMR (CDCI3): 5 〇·86 (3H，d)，0·98 (3H，d)，1.36, 1·38 (3H，s)*，1.44, 1.49 (3H，s)*，1·56 (3H，s)，1.59 (3H，s)， 1.64 (3H，s)，1.99 (1H，m)5 2.14-2.19 (1H，m)，2.47-3.08 (7H， m)，3.23_3.30 (2H，m)，3·72 (3H，s)5 4.03-4.27 (4H，m)，6.10 (2H，s)，6.80-6.87 (3H，m)，7·06·7·19 (4H，m)。MS: 677 (M+)。C34H48N2〇i〇S。 * :旋轉異構物之可能指標 步驟4 : 甲基4-(4-{(2S，3R)-2-胺基-4-[(1，3-苯并二噚茂_5-基磺 醯基）（異丁基）胺基]-3-羥丁基}苯氧基）丁酸酯 O:\93\93469.DOC -207- 1299000
反應係如前述之類似轉化進行，以甲基4-(4-{(2S，3R)-2_ 胺基-4-[(l，3-苯并二哼茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]羥 丁基}苯氧基）丁酸酯起始，以產生1·6克（96%)之標題化合 物。 不進一步純化而用於下一步驟。 1H-NMR (甲醇-d4): 5 0·86 (3Η，d)，〇·98 (3Η，d)，1.99 (1H，m)，2.02-2.92 (3H，m)，2.45-2.60 (2H，m)，2.67-3.17 (6H，m)，3·28·3·47 (2H，m)，3·57-3.62 (1H，m)，3·70 (3H，s)， 3.75-3.82 (1H，m), 3.92-4.18 (2H，m)，6.14 (2H，s)， 6.81-7.03 (4H，m)5 7.13-7.22 (2H，m)，7·39 (1H，d)。MS: 537 (M+)。C26H36N2〇8s。 * ··旋轉異構物之可能指標 步驟5 : 曱基 4-(4-{(2S，3R)-2_({[(3R，3aS，6aR)_ 六氫呋喃并 [2,3-b]呋喃_3_基氧基]羰基}胺基）-4-[(1，3-苯并二嘮茂-5-基 磺醯基）（異丁基）胺基]-3-羥丁基}苯氧基）丁酸酯（303) O:\93\93469.DOC -208 - 1299000
反應係如雨述之類似轉化進行，以第三-丁基 (48,511)-5-{[(1，3-笨并二啰茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]甲 基卜4-{4-(4-曱氧基_4_氧丁氧基）芊基}_2,2_二甲基_1，3^号 唾咬-3-魏酸醋起始，以產生1.6克（96%)之標題化合物。 在矽膠上純化殘餘物，使用己烷-乙酸乙酯（2:1/ 1:1/丨：2) 作為溶析液，以產生〇·9ΐ克（44%)之標題化合物。 iH-NMR (CDC13): 5 0.94 (3H，d)，1·00 (3H，d)， 1.25-1.35 (1H，m)5 1.56-1.69 (2H，m)，1.89 (1H，m)， 2.08-2.18 (3H，m)，2.53-2.58 (2H，m)，2.75-2.82 (2H，m)， 2.84-3.13 (4H，m)，3.18-3.21 (2H，m)，3·61 (1H，s)，3.72 (3H， s)，3.78-3.97 (2H，m)5 4.01-4.17 (3H，m)，4.90 (1H，d)，5.06 (1H，q)，5.70 (1H，d)，6.13 (2H，s)，6·83 (2H，d)，6.93 (1H，d)， 7·13_7·19 (3H，m)，7.37 (1H，d)。MS: 693 (M+)。 C33H44N2O1 lS。 實例88 步驟1 : 第三-丁基 （4S，5R)-5-{[(l，3-苯并二咩茂-5_基磺醯 基）（異丁基）胺基]甲基}-2,2-二甲基-4-[4_(2,2,2-三氟乙氧 基）苄基]-1，3-嘮唑啶-3-羧酸酯 O:\93\93469.DOC -209- 1299000
將四丁銨硫酸氫鹽（8.9毫克，0·026毫莫耳）、4〇%氫氧化 納水溶液（(M36毫升）、及2,2,2.三i乙基三氟甲磺酸§旨⑽ 毫克，0.433毫莫耳）加入溶於6毫升二氯甲烷_THF (2:1)中之 第二_丁基（48,511)-5_{[(1，3-苯并二嘮茂_5_基磺醯基）（異 丁基）胺基]甲基}-4-(4-羥苄基）_2,2-二甲基_1，3_吟唑啶_3_ 羧酸酯（0.25克，0.433毫莫耳）之溶液中。將該混合物加熱 至回流2.5小時。以10毫升二氯甲烷及1〇毫升水稀釋，分離 有機相’以硫酸鎂去水，過濾，並在低壓下濃縮。 在矽膠上純化殘餘物，使用己烷_乙酸乙酯（2:1)作為溶析 液，以產生90毫克（32%)之標題化合物。 iH-NMR (CDCI3): 5 〇·87 (3H，d)，0.96 (3H，d)5 1.45, 1.48 (3H，s)*，1.51，1·57 (3H，s)*，1·60 (3H，s)，1·62 (3H，s)， 1·65 (3H，s)，1.99 (1H，m)5 2.68-3.19 (5H，m)5 3·25-3·30 (1H， m)，4.26-4.40 (4H，m)，6.09 (2H，s)，6.81-7.01 (4H，m)， 7.17-7.29 (3H，m)。MS: 659 (M+)。C31H41F3N2O8S。 * :旋轉異構物之可能指標 步驟2 : N-{(2R，3S)-3_胺基_2_羥基-4-[4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基] 丁基}-Ν·異丁基·1，3-苯并二呤茂·5·磺醯胺 O:\93\93469.DOC -210 - 1299000
反應係如前述之類似轉化進行，以第三-丁基 (43,51〇-5-{[(1，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]甲 基卜2,2 - —甲基-4-[4-(2,2,2-三氣乙氧基）爷基]-1，3-吟唆咬 -3-羧酸酯起始，以產生70毫克（99%)之標題化合物。 不進一步純化而用於下一步驟。 1H-NMR (DMSO-d6)： ^ 0.78 (3H5 d)? 0.84 (3H? d)5 1.99 (1H5 m)5 2.60-3.58 (1 1H, m)5 4.72-4.84 (2H5 m)5 6.16 (2H? s)5 6.93-7.18 (4H，m)，7.21-7.34 (3H，m)。MS: 519 (M+)。 C23h29f3n2〇6S ° 步驟3 : (3R，3aS，6aR)-六氫咳喃并[2,3-b]咬喃-3-基 (18,21〇-3-[(1，3-苯并二啐茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-羥基-l-[4-(2,2,2-三氟乙氧基）苄基]丙基胺基曱酸酯（304)
O:\93\93469.DOC -211 - 1299000 反應係如4述之類似轉化進行，自n_{(2r，3S)_3_胺基_2_ 經基-4-[4_(2,2,2-三氟乙氧基）笨基]丁基}善異丁基·丨，3苯 并二噚茂-5-磺醯胺起始。 在矽膠上純化殘餘物，使用己烷_乙酸乙酯（1:1)作為溶析 液’以產生43毫克（47%)之標題化合物。 iH-NMR (CDCI3): δ 0·86 (3Η，d)，0·95 (3Η，d) 1.31-1.39 (1H，m)，1.59-1.88 (4H，m)，2.79-2.86 (2fj m) 2·97·3·08 (2H，m)，3.12-3.20 (2H，m)，3.64-4.06 (6H，m) 4.324.40 (2H，m)，4.75 (1H，d)，5.05 (1H，q)，5.70 (1H，d) 6·13 (2H，s)，6.89-6.99 (3H，m)，7·15-7·29 (3H，m)，7.36 (1H d)。MS: 675 (M+)。C30H37F3N2O10S。 實例89 步驟1 : N-{(2R，3S)-3-胺基-4-[4-(+ 氧基）苯基]-2_經丁基 氰基-2,2-二甲戊基）-l，3-苯并二噚茂-5-磺醯胺
如前述以三氟乙酸/二氯甲烷處理 O:\93\93469.DOC -212- 1299000 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二啰茂-5-基磺醯基氰基-2,2_二甲 戊基）胺基]-1-[4-(苄氧基）苄基]-2-羥丙基胺基曱酸酯，以產 生呈固體泡沫體之標題化合物。lH-NMR (DMSO-d6): 5 〇·95 (6H，s)，1·15 (1H，br d)，1.2-1.6 (5H，m)，2.2 (1H，t)， 2.42 (2H，br s)，2·6 (2H，br d)，2.9 (1H，d)，3.05 (1H，dd)，3.3 (1H，br s)，3·45 (2H，br d)，4.62 (1H，s)，5·0 (2H，s)，6·15 (2H， s)，6.89 (2H，d)，7.0 (1H，d)，7.06 (2H，d)，7.22-7.42 (7H， m) ; MS: 594 (MH+)。 步驟2 : (3R，3aS，6aR)-六氫吱喃并[2,3-b]吱喃-3-基 (lS，2R)-3-[(l，3_苯并二嘮茂_5_基磺醯基）(5-氰基-2,2-二甲 戊基）胺基]-1-[4-(苄氧基）苄基]-2-羥丙基胺基曱酸酯（305)
如前述以（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-4-硝苯基碳酸酯、二異丙基乙胺、及乙腈處理N-{(2R，3S)-3- O:\93\93469.DOC -213- 1299000 胺基-4-[4-(苄氧基）苯基]-2-羥丁基卜N-(5-氰基-2,2-二甲戊 基）-1，3-苯并二噚茂-5-磺醯胺，以產生呈固體泡沫體之標題 化合物。1H-NMR (DMSO-d6): 6 〇·87 (3H，s)，0.92 (3H，s)， 1·01-1_13 (1H，m)，1.32-1.38 (3H，m)，1.5-1.6 (2H，m)，2.33 (1H，t)，2·4 (2H，t)，2.65-2.75 (2H，m)，2.7-2.9 (2H，m)， 3.3-3.4 (3H，m)，3.5-3.6 (2H，m)，3·65 (1H，t)，3.7 (1H，dd)， 3.8 (1H，dd)，4.8 (1H，dd)，5_0 (2H，s)，5.03 (1H，d)，5.45 (1H， d)，6.15 (2H，s)，6.82 (2H，d)5 7.03 (1H，d)，7.04 (2H，d)， 7·16 (1H，d)，7·22 (1H，s)，7.26-7.40 (6H，m) ; MS: 750 (MH+)。 實例90 1，3-二哼戊環-5-基（lS，2R)-3-[(l，3-苯并二嘮茂-5-基磺 醯基）（5-氰基-2,2-二甲戊基）胺基]-1-[4-(芊氧基）苄基]-2-羥 丙基胺基曱酸酯（306)
X ο οα . CNο?ο
如前述以1，3-二咩戊環-5-基4-硝苯基胺基曱酸酯/二 異丙基乙胺/乙腈處理^^-{(211，38)_3-胺基-4-[4-(苄氧基）苯 基]-2_羥丁基}-N-(5-氰基-2,2-二曱戊基）-1，3-苯并二呤茂 O:\93\93469.DOC -214- 1299000 -5-磺醯胺，以產生呈固體泡沫體之標題化合物。1h-NMR (DMSO-d6): 5 0.88 (3H，s)，0·89 (3H，s)，1.3-1.4 (2H，m)， 1.5，1·6 (2H，m)，2·4·2·5 (3H，m)，2.70-2.82 (2H，m)，2.95 (1H，dd)，3.3-3.4 (3H，m)，3.5 (1H，d)，3.65-3.75 (2H，m)， 3.79 (1H，d)，3.89 (1H，d)，4.25 (1H，s)，4.65 (1H，d)，4.8 (1H， d)，4·97 (1H，d)，5.0 (2H，s)，6.15 (2H，s)，6·84 (2H，d)，7.0 (1H，d)，7.15 (2H，d)，7.2 (1H，d)5 7.25 (1H，s)，7.26-7.40 (6H，m) ; MS: 724 (MH+)。 實例91 (38)_四氳-3-呋喃基（18,21〇-3-[(1，3_苯并二嘮茂-5-基磺 醯基）(5-氰基-2,2-二甲戊基）胺基]-l-[4-(苄氧基）芊基]-2-羥 丙基胺基甲酸酯（307)
如前述以1-({[(3S)_四氳_3_呋喃基氧基]羰基}氧基）_2,5_ 吡洛啶二酮/二異丙基乙胺/乙腈處理N-{(2r，3S)-3"J$* • 4-[4-(芊氧基）苯基]-2-經丁基氰基-2,2-二甲戊 基）-1，3-苯并二嘮茂_5_磺醯胺，以產生呈固體泡沫體之標題 化合物。iH-NMR (DMSO-d6): 5 〇·88 (3H，s)，0.90 (3H，s)， 1.3 (2Η，dd)，1.5-1.6 (2Η，m)，1.7-1.8 (1Η，m)，2·0-2·2 (1Η， m)，2.37 (1H，t)，2.4 (2H，t)，2.75-2.85 (3H，m)，2.9 (1H，dd)， O:\93\93469.DOC -215- 1299000 3.30-3.45 (3H，m)，3.55 (1H，dd)，3·65 (1H，dd)，3·7 (2H，dd)， 4.9 (1H，s)，4·98 (1H，d)，5.0 (2H，s)，6·15 (2H，s)，6·8 (2H， d)，7.0 (1H，d)，7·06 (2H，d)，7·24 (1H，s)，7.25-7.42 (6H， m) ; MS: 708 (MH+)。 實例92 步驟1 : N-{(2R，3S)-3_胺基-4-[4-(苄氧基）苯基]-2-羥丁基}-N-異 丁基_1，3_苯并二噚茂-5-磺醯胺（308) ΟΠΗΠ^ ο
o\/o
o>〇 如前述以三氟乙酸處理第三-丁基（lS，2R)-3-[(l，3-苯并 二哼茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-1-[4-(苄氧基）苄基]-2-羥丙基胺基甲酸酯，以產生呈固體泡沫體之標題化合物。 iH-NMR (DMS0-d6)： ^ 0.90 (3H，d)，0.94 (3H，d)， 1.8-2.0 (2H，m)，2.3 (1H，dd)，2·70-2.85 (3H，m)，2.9-3.0 (2H， m)，3.2-3.3 (2H，m)，3.4-3.5 (2H，m)，4.7 (1H，d)，5.03 (2H， s)，6.18 (2H，s)，6·9 (2H，d)，7.02 (1H，d)5 7·1 (2H，d)5 7.24 (1H，s)，7·25-7·43 (5H，m) ; MS: 527 (MH+)。 步驟2 : 六氫-4H-呋喃并[2,3-b]哌喃-3-基 （lS，2R)-3-[(l，3-苯并 二。号戊-5·基續S篮基）（異丁基）胺基]-l-[4-(爷氧基）爷基]_2_ O:\93\93469.DOC -216- 1299000 ^丙基胺基甲酸酉旨
〇 〇
X
ο ο 如前述以六氯_4Η^夫喃并[2,3-b]哌喃基‘硝苯基碳 酉欠|曰/ 一異丙基乙胺/乙腈處理n_似r,3s)小胺基 -4例爷氧基）苯基]-2_幾丁基異丁基苯并二吟茂 5貝&&胺以產生，在矽膠層析（二氯曱烷/甲醇，49:1) 後，呈固體泡沫體之標題非鏡像異構物。非鏡像異構物A : iH-NMR (DMSO-d6)： ά 0.76 (3H? d)? 0.80 (3Η5 d)? 1.2 (1Η，br s)，1.6 (2Η，br s)，1·9 (1Η，br s)，2.1 (1Η，br s)，2·4 (1H，br s)，2.75 (1H，dd)，2.8-3.0 (3H，m)，3.2-3 3 (3H m) 3.4-3.6 (3H，m), 3.7 (1H，d)，4·0 (1H，t)，4.84.9 (2H，m)，5·0 (3H，br s)，6·15 (2H，s)，6.8 (2H，d)，7.〇·7 2 (4H m) 7·21·7·42 (7H，m) ; MS: 719 (M+23)。非鏡像異構物 B : iH-NMR (DMSO-d6): 5 0.76 (3H，d)，〇.82 (3H，d)，i 〇 (1H，br s)，1·3 (1H，br s)，1·5 (1H，br s)5 1.95 (2H，br s)，2.4 (1H，t)5 2·7 (1H，td)，2·9 (1H，d)，2·97 (1H，dd)，3·2·3·3 (3H，
m)，3.5 (1H，br s)，3.55 (1H，br s)，3.64 (2H，br s)，4.0 (1H dd)，4·9 (1H，s)，4.95-5.05 (4H，m)，6.15 (2H，s)，6·8 (2H，d)， 7.0-7.2 (4H，m)，7·22 (1H，s)，7.25-7.40 (6H，m) ; MS·· 719 (M+23)。 O:\93\93469.DOC -217- 1299000 實例93 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (lS，2R)-3-[[(4-胺苯基）磺醯基](異丁基）胺基]-2_羥基 -1-(4-{[(甲胺基）羰基]氧基}芊基}丙基胺基曱酸酯（309)
r.e 在室溫下，攪拌（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3_ 基（lS，2R)-3-[(l，3-苯并二呤茂-5_基磺醯基）（異丁基）胺 基]-2-羥基-1-(4-羥苄基）丙基胺基甲酸酯（80毫克）、異氰酸 甲酯（0.5毫升）、二氯甲烷（3毫升）、及二異丙胺（〇〇5毫升） 之混合物1小時。蒸發溶劑，並以層析（矽膠，己烷/乙酸 乙醋，3:1)純化殘餘物，以產生呈固體泡沫體之標題化合物 (57毫克）。iH-NMR (DMSO-d6): 5 0.78 (3H，d)，0.82 (3H， d)，1·17 (1H，dd)，1.30-1.45 (1H，m)，1.9-2.0 (1H，m)，2.42 (1H，t)，2.6 (3H，d)，2.62-2.80 (3H，m)5 2·99 (2H，dd)， 3.15-3.20 (1H，m)，3.40-3.63 (4H，m)，3.7 (1H，t)，3.8 (1H， dd)，4.8 (1H，dd)，5.04 (1H，d)，5.5 (1H，d)，6.18 (2H，s)， 6·95 (2H，d)，7.05 (1H，d)5 7·15 (2H，d)，7·2 (1H，s)，7·25 (1H， d)，7·5 (1H，四重峰）；ms: 65〇 (MH+)。 實例94 (3R，3aS，6aR>六氫呋喃并[2,3_b]呋喃-夂基
O:\93\93469.DOC -218- Ι29%00 (18,2厌)_3-[(1，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]_2_ 基-1-(4-{[(異丙胺基）羰基]氧基}芊基丨丙基胺基甲酸酯 (310)
如實例93所述以異丙基異氰酸酯/三乙胺/二氯曱烧處 理（3R，3aS，6aR)·六氫呋喃并[2,3_b]呋喃_3_基 (1 S，2R)-3-[(l，3 -苯并二吟茂-5-基績醯基）（異丁基）胺基]_2_ &基· 1 -(4-經爷基）丙基胺基甲酸酯，以產生呈固體泡泳體 之標題化合物。lH-NMR (DMSO-d6): δ 0.76 (3H，d)，0.82 (3H，d)5 0.98 (3H，d)，1·1 (3H，d)，1.35-1.42 (lH，m)， ^90-1.95 (1H，m)5 2·4 (1H，t)，2.65-2.80 (3H，m)，2.9-3.0 (2H，m)，3.3-3.4 (1H，m)，3·50_3·63 (6H，m)，3·7 (1H，t)，3.8 (1H，dd)，4.8 (1H，dt)，5.05 (1H，br d)，5.45 (1H，d)，6.18 (2H， s)，6.92 (2H，d)，7·0 (1H，d)5 7.18 (2H，d)，7·22 (1H，s)，7·3 (2H，d)，7.58 (1H，d) ; MS: 678 (MH+) ; C32H43N3〇iiS。 實例95 步驟1 : 4-{(28,31〇-2_({[(311，3&8,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基氧基]羰基}胺基）-4-[(l，3-苯并二吟茂-5-基磺醯基）（異丁 O:\93\93469.DOC -219· 1299000 基）胺基]-3-經丁基}苯基4-硝苯基破酸酯
將吡啶（0.16毫升，〇·158克，2.0毫莫耳）及4-硝苯基氯甲 酸酯（0.22克，1·〇9毫莫耳）加入溶於二氯甲烷（4毫升）中之 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S，2R)-3_[(1，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-羥基-1-(4-羥苄基）丙基胺基甲酸酯（〇·5克，〇·84毫莫耳）之〇 °C溶液中，並在室溫下攪拌該混合物1小時。加入二氯曱 烧，並將該混合物以15%檸檬酸/水（2X)、飽和碳酸氫鈉/ 水清洗，去水（硫酸鈉），蒸發，並以層析（矽膠，二氯甲烷 /甲醇，49:1)純化，以產生呈固體泡沫體之標題化合物（〇5 克，79%產率）。Ih-NMR (DMSO-d6)·· (5 0.78 (3H，d)，0.82 (3H，d)，1·16 (1H，dd), 1.3-1.4 (1H，m)，1.9-2.0 (1H，m)， 2.42 (1H，t)，2.65-2.80 (3H，m)，3.0 (2H，dd)，3.3-3.4 (1H， m)，3.5-3.6 (4H，m)，3.7 (1H，t)，3.8 (1H，dd)，4.8 (1H，dt)， 5·1 (1H，d)，5·5 (1H, d)，6·18 (2H，s)，7.05 (1H，d)，7.2-7.4 (7H，m)，7·7 (2H，d)5 8·35 (2H，d)。 步驟2 : (3R，3aS，6aR)-六氫吱喃并[2,3_b]吱喃_3_基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二吟茂-5-基續驢基）（異丁基）胺 O:\93\93469.DOC -220- 1299000 基]-l-(4-{[(二甲胺基）羰基]氧基}苄基卜2-羥丙基胺基甲酸 酯（311)
將2 Μ二甲胺/四氫呋喃（0·5毫升）加入溶於四氫呋喃 (0.5 毫升）中之 4-{(2S，3R)-2_({[(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并 [2,3-b]呋喃-3-基氧基]羰基}胺基）-4-[(1，3_苯并二哼茂-5-基 磺醯基）（異丁基）胺基]-3-羥丁基}苯基4-硝苯基碳酸酯（60 毫克）之溶液中，並在室溫下攪拌該混合物30分鐘。加入乙 酸乙酯，並將該混合物以飽和碳酸氫鈉/水清洗（4χ)，去 水（硫酸納），蒸發，並以層析（矽膠，己烷/乙酸乙酯，3:7) 純化，以產生呈固體泡沫體之標題化合物。1H-NMR (DMSO-d6)： 5 0·76 (3H，d)，0·82 (3H，d)，1·1-1·2 (1H，m)， 1·2 (1H，br 五重峰），1.9-2.0 (1H，m)，2.2 (1H，t)，2.6-2.8 (3H，m)，2.81 (3H，s)，2·9 (3H，s)，3.0 (2H，br s)，3.2-3.3 (2H， m)，3.4-3.6 (4H，m)，3·7 (1H，t)5 3.8 (1H，dd)5 4·8 (1H，dt)， 5.0 (1H，br s)5 5.5 (1H，d)5 6·1 (2H，s)，6.9 (2H，d)，7.0 (1H， d)，7·15 (2H，d)5 7.19 (1H，s)，7.22 (2H，br d) ; MS: 664 (MH+) ; C31H41N30HS。
實例96A (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 O:\93\93469.DOC -221 - 1299000 (18,211)-1-{4-[(胺羰基）氧基]苄基}-3_[(153_苯并二12号茂 基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸酯（3 12)
如實例311所述’以濃氫氧化銨處理 4-{(28,311)_2-({[(311，338,6&1〇-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃_3-基 氧基]羰基}胺基）-4-[(1，3-苯并二吟茂-5-基績醯基）（異丁基） 月女基]-3-¾ 丁基}本基4 -硝苯基碳酸自旨’以產生呈白色固體 之標題化合物。1H-NMR (DMSO-d6): (5 0.78 (3H，d)， (3H，d)，1.2 (1H，dd)，1·4 (1H，br 五重峰），ι·85-1·95 (1H， m)，2·2 (1H，t)，2.65-2.80 (3H，m)，2·9-3·0 (2H，m)， 3·25-3·30 (1H，m)5 3.5-3.6 (4H, m)，3·7 (1H，t)，3.8 (1H，dd)， 4.8 (1H，dt)，5.0 (1H，d)，5·4 (1H，d)5 6·18 (2H，d)，6·8 (2H， br d)，6.9 (2H，d)，7.0 (1H，d)，7.15 (2H，d)，7·2 (1H，s)， 7.25-7.30 (2H，m) ; MS: 636 (MH+)。
實例96B (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1 S，2R)-3-[(l，3-苯并二号茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]_2_ 羥基-1-{4-[({[2-(1Η-咪唑-1-基）乙基]胺基}羰基）氧基]芊基} 丙基胺基曱酸酯（313) O:\93\93469.DOC -222- 1299000
將2-(1Η-咪唑-1-基）乙胺（50毫克，0.45毫莫耳，Synthetic
Communications 1991，21，535-544)加入溶於 1，4·二噚己環 (1 毫升）中之 4-{(2S，3R)-2-({[(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并 [2,3-b]呋喃-3_基氧基]羰基}胺基）-4·[(1，3-苯并二呤茂-5-基 石黃醯基）（異丁基）胺基]-3-羥丁基}苯基4-硝苯基碳酸酯（50 毫克，0.07毫莫耳）之溶液中，並在室溫下攪拌該混合物3〇 分鐘。以乙酸乙酯稀釋該混合物，並將該混合物以飽和碳 酸氫鈉/水清洗（4Χ)，去水（硫酸鈉），蒸發，並以層析（矽 膠，二氯甲烷/2Μ乙醇化氨，93:7)純化，以產生呈白色固 體之標題化合物。1h_NMR (DMSO-dy: (5 〇_78 0·82 (3H，d)，1.2 (1H，dd)，1.4 (1H，五重峰），L9-2.0 (1H， m)，2.4 (1H，t)，2.55-2.80 (3H，m)，2.9-3.0 (2H，m)，3.3-3.4 (3H，m)，3.5-3.6 (4H，m)，3.7 (1H，t)，3.8 (1H，dd)，4.03-4.07 (2H，m)，4.8 (1H，dt)，5.05 (1H，d)，5·5 (1H，d)，6.18 (2H，s)， 6·87 (1H，s)，6·9 (2H，d)，7.05 (1H，d)，7.15 (1H，s)，7.2 (2H， d)，7·23 (1H，s)，7.2-7.30 (2H，m)，7.6 (1H，s)，7.8 (1H, t) ·, MS: 730 (MH+)。 O:\93\93469.DOC -223 - 1299000 實例97 (3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3-b]呋喃_3·基 (lS，2R)-l_[4-(2_胺基_2_氧乙氧基）芊基]_3_[(ι，3-苯并二0号 茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]_2_羥丙基胺基曱酸酯（314)
將碳酸鉋（78毫克，0.24毫莫耳）及2-溴乙醯胺（22毫克， 0_ 16毫莫耳）加入溶於無水二甲基曱醯胺（2毫升）中之 (3R，3aS，6aR)·六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二噚茂_5_基磺醯基）（異丁基）胺基 羥基-l-(4-羥芊基）丙基胺基甲酸酯（47毫克，〇〇8毫莫耳）之 溶液中。在置於室溫下丨小時後，以乙酸乙酯稀釋該混合 物以水（3X)、鹽水清洗，去水（硫酸鈉），並進行蒸發。以 層析（矽膠，二氯甲烷/甲醇，93:7)純化殘餘物，以產生呈 白色固體（45毫克）之標題化合物。lH_NMR(DMs〇_d6): 5 〇·78 (3H，d)，〇·82 (3H，d)，1.2 (1H，dd)，1·4 (1H，五重峰）， 1·9 2·〇 (1H, m)，2·35 (1H，t)，2·6_2·8 (3H，m)5 2·9 (1H，d)， 2·95 (1H，dd)，3·25·3·30 (1H，m)，3·45 (1H，br s)，3.5-3.6 (3H’ m), 3.7 (1H，t)，3·8 (1H，dd)，4.3 (2H，s)，4.8 (1H，dt)， 5·〇 (1H，d)，5.5 (1H，d)，6.18 (2H，s)，6·8 (2H，d)，7.0-7.15 (3H，m)，7.22 (1H，s)，7·24 (1H，d)5 7.26 (1H，d)，7.32 (1H，s)，
O:\93\93469.DOC -224- 1299000 7·42 (1H，s) ; MS: 650 (MH+)。 實例98 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二噚茂·5_基磺醯基）（異丁基）胺基]_2_ 羥基小{4_[2_(甲胺基）_2_氧乙氧基]爷基}丙基胺基甲酸酉旨 (315)
將60%氫化鈉/礦物油分散液（4毫克，〇1毫莫耳）加入溶 於無水四氫呋喃（1.5毫升）中之（3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并 [2,3-b]吱喃-3-基（1S，2R)_3-[(1，3 -苯并二噚茂_5_基磺醯 基）（異丁基）胺基]-2-羥基-1-(4-羥苄基）丙基胺基甲酸酯（6〇 毫克’ 0.1¾莫耳）之〉谷液中。在氮氣大氣下，於室溫擾拌該 混合物10分鐘，再加入溶於無水四氫吱喃（0·5毫升）中之N_ 甲基-2-溴乙醯胺（17毫克，0.11毫莫耳）。2小時後，再加入 一份之60%氫化鈉/礦物油分散液（4毫克，〇1毫莫耳）。15 分鐘後’加入乙酸（0· 1 *升），並以乙酸乙酯稀釋該混合物， 以飽和碳酸氫納/水清洗’去水（硫酸納），蒸發，再以層析 (石夕膠’乙酸乙酯）純化’以產生呈白色固體（1 〇毫克）之標題 化合物。1H-NMR (DMSO-d6): 5 0.78 (3H5 d)5 0.82 (3H5 d)，1.15-1.22 9 (1H，m)，1.2 (1H，五重峰），1 9-2.0 (1H，m)， O:\93\93469.DOC -225 - 1299000 2.35 (1H，t)，2.6 (3H，d)，2.65-2.80 (3H，m)，2.9 (1H，d), 2.95 (1H, dd)? 3.2-3.3 (1H5 m)5 3.4-3.5 (1H5 m)5 3.5-3.6 (3H5 m)5 3·7 (1H，t)，3.8 (1H5 dd)，4.4 (2H，s)，4.8 (1H，dt)，5.0 (1H， d)，5.5 (1H，d)，6.2 (2H，s)，6·8 (2H，d)，7·0-7·2 (3H，m)，7·22 (1H，s)，7·25 (1H，d)，7.3 (1H，d)，8·0 (1H，br s) ; MS: 664 (MH+)。 實例99 (3R，3aS，6aR>六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (以’幻^-队^-笨并二噚茂-^基磺醯基穴異丁基彡胺基]·、 經基_1-{4-[3-(硫氧基）丙氧基]苄基丨丙基胺基甲酸酯鉀鹽 (316)
在氮氣大氣下’將（3R，3aS，6aR)-六氫吱喃并[2,3-b]吱喃 -3-基（lS，2R)-3-[(l，3-苯并二喝茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 基]-2_經基-1-(4-羥苄基）丙基胺基甲酸酯（35毫克，〇·〇6毫莫 耳）、碳酸鉀（35毫克，〇.〇6毫莫耳）、1，3,2-二呤嘧己環（8.9 毫克，0.065毫莫耳，j. Am. Chem. Soc. 1988, 1 10, 7538-7539) 及乙腈在82°C下加熱36小時，再趁熱過濾。使濾液冷卻至 室溫18小時，再濾出所得之固體，並以二乙醚清洗，以產 生呈白色固體（25毫克）之標題化合物。lH-NMR (DMSO-d6): O:\93\93469.DOC -226- 1299000 5 0.78 (3H，d)，0.82 (3H，d)5 1.25 (1H，dd)，1·4 (1H，五重 峰），1.9-2.0 (3H，m)5 2·2 (1H，t)5 2.7-2.8 (3H，m)，2.9 (1H，d)， 3·0 (1H，dd)，3.25-3.30 (1H，m)，3.4-3.5 (1H，m)，3.50-3.65 (3H，m)，3.7 (1H，t)，3.75-3.82 (3H，m)，3.9 (1H，t)，4.08 (1H， dd)，4.8 (1H，dt)，4.97 (1H，d)，5·5 (1H，d)，6.18 (2H，s)，6.78 (2H，d)，7·0-7·1 (3H，m)，7.19 (1H，d)，7.20 (1H，s)，7.30 (1H， d) ; MS: 730 (MH+)。 實例100 步驟1 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃-3_基 (1S，2R)_3_[(1，3-苯并二唠茂_5-基磺醯基異丁基）胺 基]-1-[4-(4-{[第三-丁基（二曱基）矽烷基]氧基} 丁氧基）苄 基]-2-羥丙基胺基甲酸酯
將溶於無水二氯甲烷（2毫升）中之二異丙基偶氮二羧酸 酯（〇·29耄升，〇·3克，1.52毫莫耳）之溶液缓慢加入(TC、在 氮氣大氣下、溶於無水二氯甲烷毫升）中之（3R，3aS，6aR> 六氫呋喃并[2,3-|3]呋喃_3-基（18,21〇-3-[(1，3-苯并二喝茂 -5-基碩醯基）（異丁基）胺基]-2-羥基-1-(4-羥苄基）丙基胺基 甲酸酯（0.6克，ι·01毫莫耳）、三苯膦（〇.4克，152毫莫耳）、
O:\93\93469.DOC -227- 1299000 及心{[第三-丁基（二甲基）矽烷基]氧基卜1_ 丁醇（0.31克， L52^ 莫耳，J.0rg.Chem. 1986,51，3388·3390)之溶液中， 亚在室溫下攪拌該混合物2小時。蒸發溶劑，再以層析（矽 膠己烧/乙酸乙s旨’ 1:1)純化殘餘物，以產生呈固體泡沐 體（0.39 克）之標題化合物。1H-NMR (DMS〇d6): 3 (6H5 s)5 0.78 (3H5 d)? 0.80 (3H, d)5 0.82 (9H? s)5 1.22 (1H? dd)，1.4 (1H，五重峰），ι·55 (2H，五重峰），I? (2H，五重 峰），1.8-1.9 (1H，m)，2.35 (1H，t)，2.65-2.80 (3H，m)，2.9 (1H，d)，3.0 (1H, dd)，3·2-3·3 (2H，m)，3.4-3.5 (1H，m)， 3.52-3.62 (4H，m)，3·7 (1H，t)，3·8 (1H，dd)，3·9 (2H，t)，4.8 (1H，dt)，5.0 (1H，br s)，5.5 (1H，d)，6.18 (2H，s)，6.77 (2H， d)，7.0-7.1 (3H，m)，7.19 (1H，d)，7.21 (1H，s)，7·3 (1H，d); MS: 801 (M+23) ; C38H58N2〇llSSi。 步驟2 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃-3_基 (18,21〇-3-[(153-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-羥基-l-[4-(4-(4-羥丁氧基）苄基]丙基胺基甲酸酯（317)
將1M四-正-丁基銨氟化物/四氫呋喃及乙酸之1:1混合 物（1.2毫升）加入〇 °C 、溶於四氫吱喃（5毫升）中之 O:\93\93469.DOC -228 - 1299000 (3R，3aS，6aR)-六氫吱喃并[2,3-b]吱嗔-3-基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二$茂-5-基石黃醯基）（異丁基）胺 基]·1-[4-(4-{[第三-丁基（二鉀基）矽烷基]氧基} 丁氧基）芊 基]-2·羥丙基胺基甲酸酯（0.38克，〇·48毫莫耳）之溶液中， 並在室溫下攪拌該混合物18小時。以乙酸乙酯稀釋該混合 物’以水（4Χ)清洗，去水（硫酸鈉），並進行蒸發。以二乙醚 研製所得之固體，以產生呈白色固體（0.24克）之標題化合 物。1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.78 (3Η，d)，0.82 (3Η，d)，1 ·2 (1H，d)，1.38 (1H，五重峰），1·5 (2H，五重峰），1·65 (2H， 五重峰），1.9-2.0 (1Η，m)，2·18 (1Η，t)，2.7-2.8 (3Η，m)，2·9 (1H，d)，2.97 (1H，dd)，3.20-3.25 (1H，m)，3·38 (2H，t)， 3.4-3.5 (1H，m)，3·52-3·62 (3H，m)，3.7 (1H，t)，3·8 (1H，dd)， 3·93 (2H，t)，4·2 (1H，br s)，4.8 (1H，dt)，5.0 (1H，d)，5.5 (1H， d)5 6·18 (2H，s)，6.78 (2H，d)5 7·0_7·1 (3H，m)，7·2 (1H，d)， 7·26 (1H，s)，7·3 (1H，d) ; MS: 665 (MH+)。 實例101 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]咬喃-3-基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-羥基-1-[4-(4-{[(甲胺基）羰基]氧基}丁氧基）芊基]丙基胺基 曱酸酯（318)
1299000 如前述以異氰酸甲酯/二氯曱烷處理（3R，3as，6aR)-六氫 呋喃并[2,3-b]呋喃-3·基（is，2R)-3-[(l，3-苯并二崎茂-5-基 磺醯基）（異丁基）胺基]-2-羥基-l-[4-(4-羥丁氧基）芊基]丙基 胺基甲酸酯’以產生呈固體泡沫體之標題化合物。1H-NMR (DMSO-d6)： 5 0.78 (3H? d)5 0.82 (3H5 d)? 1.2 (1H5 dd)5 1·4 (1H，五重峰），1·6-1·8 (4H，m)，1.9-2.0 (1H，m)，2.38 (1H，t)，2.5 (3H，t)，2.7-2.8 (3H，m)，2.9 (1H，d)，2.98 (1H， dd)，3.3-3.4 (1H，m)，3.4-3.5 (1H，m)，3.5-3.6 (3H，m)，3.7 (1H，t)，3.8 (1H，dd)，3.9 (2H，t)，3·95 (2H，t)，4.8 (1H，dt)， 5.0 (1H，br s)，5·5 (1H，d)，6·18 (2H，s)，6·78 (2H，d)，6.9 (1H，br s)，7.0-7.1 (3H，m)，7.2 (1H，d)，7.25 (1H，s)，7.30 (1H，d) ; MS: 744 (M+23) ; C34H47N3O12S。 實例102 步驟1 : (3R，3aS，6aR)·六氫呋喃并[2,3_b]呋喃-3-基 (1S，2R)-3_[(1，3-苯并二崎茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 基]-1-[4-(3-{[第三-丁基（二甲基）矽烷基]氧基}丙氧基）苄 基]-2-羥丙基胺基甲酸酯
如步驟a(實例213)所述，以3-{[第二-丁基（二甲基）矽烷基]
O:\93\93469.DOC -230- 1299000 氧基卜 ^ 丙醇（J· Org· Chem. 1986, 51，3388-3390)/三苯膦 /二異丙基疊氮二羧酸酯處理（3R，3aS，6aR)·六氫呋喃并 [2,3-b]咳喃-3·基（is，2R)-3_[(l，3-苯并二呤茂-5-基磺醯 基）（異丁基）胺基]_2—羥基-1 _(4_羥苄基）丙基胺基甲酸酯，以 產生呈固體泡沫體之標題化合物。iH-NMR (DMSO-d6): 5 〇·〇 (6H，s)，0.78 (3H，d)，0.8 (9H，s)，0·82 (3H，d)，1.2 (1H， dd)，1.4 (1H，五重峰），18 (2H，五重峰），1.9-2.0 (1H，m)， 2.38 (1H，dd)，2.6-2.8 (3H，m)，2.9 (1H，d)，2.98 (1H，dd)， 3.2-3.3 (2H，m)，3·35-3·45 (1H，m)，3·5·3·6 (3H，m)，3.7 (2H， t)，3.8 (1H，dd)，3.9 (2H，t)，4.8 (1H，dt)，5·0 (1H，d)，5.5 (1H， d)，6·18 (2H，s)，6·75 (2H，d)，7.0-7.1 (3H，m)，7.18 (1H，d)， 7.2 (1H，s)，7·28 (1H，d) ; MS: 765 (MH+)。 步驟2 : (3R，3aS，6aR)·六氳呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基)胺基]_2_ 羥基-l-[4-(4-(3-羥丙氧基）苄基]丙基胺基曱酸酯（319)
如步驟b(實例213)所述，以1M四正·丁基銨氟化物/四 氫吱喃/乙酸處理（3反，338,6&11)-六氫吱喃并[2,3_"1)]哇喃-3- 基（18,211)-3-[(1，3-苯并二号茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 O:\93\93469.DOC •231 - 1299000 基]-1-[4-(3-{[第三-丁基（一甲基）碎炫基]氣基}丙氧基）爷 基]-2-羥丙基胺基甲酸酯，以產生呈白色固體之標題化合 物。iH-NMR (DMSO-d6): δ 〇·78 (3Η，d)，0.82 (3Η，d)，1 2 (lH，dd)，1.38(lH，五重峰），1·8(2Η，五重峰）5ΐ·9_2〇(1Η， m)，2·38 (1Η，t)，2.6-2.8 (3Η，m)，2.9 (1Η，d)5 2·96 (1Η，dd) 3·3 (1H，br s)，3.4-3.6 (6H，m)，3.7 (1H，t)，3.8 (1H，dd)，3.9 (2H，t)，4.5 (1H，t)，4.8 (1H，dt)，5·0 (1H，d)，5.5 (1H，d)， 6·18 (2H，s)5 6·78 (2H，d)，7.0-7.1 (3H，m)，7.2 (1H，d)，7·25 (1H，s)，7·3 (1H，d) ; MS: 651 (MH+)。 實例103 步驟1 : 3-(4_{(28,311)-2-({[(311，3&3,6&11)-六氳呋喃并[2,34]吱鳴 -3-基氧基]幾基}胺基）-4-[(l，3 -苯并二p亏茂-5-基續酿基）（異 丁基）fec基]-3-經丁基}苯氧基）丙基4-硝基碳酸酉旨
如前述以4-硝苯基氯甲酸酯處理（3R，3aS，6aR)-六氫吱喃 并[2,3-b]呋喃_3_基（1心2幻_3_[(1，3-苯并二唠茂-%基磺酉藍
O:\93\93469.DOC -232- 1299000 基）（異丁基）胺基]-2-經基-1-[4-(3-經丙氧基）芊基]丙基胺基 甲酸酯，以產生呈固體泡沫體之標題化合物。1H_NMR (DMSO-d6)： 5 0.86 (3H? d)? 0.92 (3H5 d)? 1.2 (1H? dd)? 1·38 (1H，五重峰），1.9-2.0 (1H，m)，2.05-2.15(2H，m)，2.2 (lH，t)，2.6-2.8 (3H，m), 2·9 (1H，d)，2·96 (1H，dd)，3.2-3.3 (2H，m)，3.4謹3·5 (1H，m)，3.5-3.6 (2H，m)，3.7 (1H，t)，3.8 (1H，dd)，4.0 (2H，t)，4.37 (2H，t)，4.8 (1H，dt)，5.0 (1H，d)5 5.45 (1H，d)，6·18 (2H，s)5 6.78 (2H，d)，7·0_7·1 (3H, m)， 7·20_7·25 (2H，m)，7·3 (1H，dd)，7·56 (2H，d)，8·25 (2H，d); MS: 816 (MH+)。 步驟2 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃_3-基 (1S，2R)_3-[(1，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基;|_2_ 羥基-l-[4-(3-{[(甲胺基）羰基]氧基}丙基）芊基]丙基胺基甲 酸酯（320)
如上述以 2 Μ 曱胺 / 四氫吱喃處理 O:\93\93469.DOC -233 - 1299000 3-(4-{(2S，3R)-2-({[(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃 -3-基氧基]幾基}胺基）-4·[(1，3·苯并二p号茂-5-基績醯基）（異 丁基）胺基]-3-羥丁基}苯氧基）丙基4-硝基碳酸酯，以產生 呈白色固體之標題化合物。！H_NMR (DMSO-d6): 5 0.78 (3H，d)，0.84 (3H，d)，1·1··12 (1H，m)，1.2 (1H，br 五重峰）， 1.9-2.0 (3H，m)，2·17 (1H，t)，2·45 (3H, d)，2.6-2.8 (3H，m)， 2·83-3_00 (2H，m)，3.4-3.6 (5H，m)，3.7 (1H，br s)，3.8 (1H， br s)，3·9 (2H，br s)，4.0 (2H，br s)，4.8-4.9 (1H，m)，5·0 (1H， d)，5.5 (1H，d)，6.17 (2H，s)，6·7-6·8 (2H，m)，6·9 (1H，br s)， 7.0-7.1 (3H，m)，7·2-7·4 (3H，m) ; MS: 708 (MH+)。 實例104 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S，2R)—1_(4-{3-[(胺羰基）氧基]丙氧基}芊基）-3-[(l，3-苯 弁二ρ号茂-5-基續酿基）（異丁基）胺基]-2-沒丙基胺基甲酸酉旨 (321)
O:\93\93469.DOC -234- 1299000 3-(4-{(2S，3R)_2-({[(3R，3aS，6aR)-六氫峡喃并[2,3_b]吱喃 -3-基氧基]羰基}胺基）-4-[(1，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異 丁基）胺基]-3-羥丁基}苯氧基）丙基4_硝基碳酸酯，以產生 呈白色固體之標題化合物。lH-NMR (DMSO-dQ: 5 0.78 (3H，d)，0.82 (3H，d)，1.2-1.3 (1H，m)，1·4 (1H,五重峰）， 1·9-2·0 (3H，m)，2·2 (1H，t)，2.6-2.8 (3H，m)，2.9 (1H，d)， 2·97 (1H，dd)，3.2-3.3 (1H，m)，3.4-3.6 (4H，m)，3·7 (1H，t)， 3.8 (1H，dd)，3.9 (2H，t)，4.0 (2H，t)，4.8 (1H，dt)，5.0 (1H，d)， 5·5 (1H，d)，6.17 (2H，s)5 6.4 (2H，br s)，6.78 (2H，d)，7.0-7.1 (3H，m)，7·2-7·3 (3H，m) ; MS: 694 (MH+)。 實例105 步驟1 : (3R，3aS，6aR)·六氲咬。南并[2,3-b]咬喃-3-基 _(lS，2R)-3-[(l，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 基]-1-[4-(2-{[第三-丁基（二甲基）矽烷基]氧基}乙氧基）苄 基]-2-羥丙基胺基甲酸酯
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0\70
如上述以2-{[第三-丁基（二甲基）矽烷基]氧基卜卜乙醇（J· Org. Chem. 1986, 51，33 88-3390)/三苯膦 /二異丙基疊氮 二羧酸酯處理（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 O:\93\93469.DOC - 235 - 1299000 (18,21〇-3-[(1，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-輕基-1-(4-羥苄基）丙基胺基甲酸酯，以產生呈固體泡沫體 之標題化合物。iH-NMR (DMSO-d6):占 〇·〇 (6H，s)，0.78 (3H，d)，0.82 (3H，d)，0·84 (9H，s)，1.2 (1H，dd)，1·37 (1H， 五重峰），1.9-2.0 (1H，m)，2·37 (1H，dd)，2.6-2.8 (2H，m)，2.9 (1H，d)，2.98 (1H，dd)，3.2-3.3 (1H，m)，3·4-3·5 (1H，m)， 3.5-3.6 (4H，m)，3.7 (1H，t)，3·8 (1H，dd)，3.88 (2H，dd)，3.93 (2H，dd)，4.8 (1H，dt)，5.0 (1H，d)，5·45 (1H，d)，6.18 (2H，s)， 6.78 (2H，d)，7.0-7.1 (3H，m)，7.18 (1H，d)，7·2 (1H，s)，7.28 (1H，d) ; MS: 751 (MH+)。 步驟2 : (3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3_b]呋喃-3基 (1S，2R)-3_[(1，3-苯并二唠茂_5_基磺醯基）（異丁基）胺基卜2_ 經基-l-[4-(4-(2-羥乙氧基）苄基]丙基胺基甲酸酯（322)
在2分鐘之時間内，將四丁基彳 四氫呋喃）及冰醋酸（〇_3毫升）之 咬喃（3毫升）中之（3R，3aS，6叫 基（1S，2R)_3_[(1，3_苯并二 將四丁基銨氟化物（0_3毫升，1M溶於 _3宅升）之混合物加入5°C、溶於四氫 3aS，6aR)_六氯吱喃并[2,3-b]咬喃-3- 二’茂-5-基磺醯基異丁基）胺
O:\93\93469.DOC -236 - 1299000
基]·2-羥丙基胺基甲酸酯。使反應物回溫至室溫，並攪拌“ J日守以乙®文乙知（5〇宅升）稀釋該混合物，並將該混合物以 水（25¾升）、再以飽和碳酸氫鈉（2〇毫升）、再以鹽水⑽毫 升）清洗，去水（硫酸鎂），再在真空下濃縮，以產生呈白色 固體之標題化合物（135毫克，量性）。lH_NMR(DMSO-d6): 占 〇·78 (6H，dd)，1.17-1.42 (2H，m)，1.92 (1H，m)，2.33 (1H， t)，2·64·2·78 (3H，m)，2.89-3.02 (2H，m)，3.24-3.29 (1H，m)， 3.52-3.73 (7H，m)，3.78-3.82 (1H，m)，3.86 (2H，t)，4.78-4.82 (2H，m)，4.99 (1H，d)5 5·46 (1H，d)5 6.12 (2H，s)5 6·73 (2H， d)，7·02·7·28 (6H，m) ; MS: 637 (MH+)。 實例106 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (18,211)-3-[(1，3-苯并二嘮茂-5-基續醯基）（異丁基）胺基]-2-羥基-l-[4-(2-{[(甲胺基）羰基]氧基}乙氧基）芊基]丙基胺基 曱酸酯（323)
如上述以溶於二氯甲烷中之異氰酸甲酯處理 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 O:\93\93469.DOC -237- 1299000 (18,211)-3-[(1，3-苯并二$茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]_2_ 輕基-1 - [4-(2-羥乙氧基）辛基]丙基胺基甲酸酯，以產生呈白 色泡沫體之標題化合物，產率52%。！11^]\411(〇]^0-(16：): 5 0.78 (6H，dd)，1.17-1.42 (2H，m)，1·92 (1H，m)，2.33 (1H， t)，2·60 (3H，d)，2.64-2.78 (3H，m)，2.88-2,98 (2H，m)， 3·24-3·29 (1H，m)，3.40-3.60 (4H，m)5 3.7 (1H，t)，3.78-3.82 (1H，m)，3.97-4.04 (2H，m)，4·19 (2H，t)，4.80 (1H，q)，4.99 (1H，d)，5·46 (1H，d)，6.12 (2H，d)，6·74 (2H，d)，7.02-7.28 (6H，m)，8.07 (1H，m) ; MS: 694 (MH+)。 實例107 步驟1 : 2-(4-{(28,3幻-2-({[(3&，3&8,6&11)-六氫咬喃并[2,3-1)]吱喃 -3-基氧基]羰基}胺基）-4-[(l，3-苯并二嘢茂基磺醯基）（異 丁基）胺基]-3-羥丁基}苯氧基）乙基4-甲基苯績酸酯
將對-甲苯磺醯氯（38毫克，0_2毫莫耳）加入〇。〇、溶於二 氯甲烷中之（3R，3aS，6aR)·六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 O:\93\93469.DOC -238- 1299000 (18,211)-3-[(1，3-苯并二啰茂_5_基磺醯基）（異丁基）胺基]_2-羥基-1-[4-(2-羥乙氧基）苄基;I丙基胺基甲酸酯（〇u克，〇18 耄莫耳）、三乙氨（0.055毫升，4〇毫克，〇·39毫莫耳）、及4- 一甲胺基吡啶（2毫克）之溶液中，並在室溫下攪拌該混合物4 小時。蒸發溶液，並以層析（矽膠，二氯甲烷/甲醇，98:2) 純化殘餘物，以產生呈固體泡沫體之標題化合物（〇1〇5 克）。iH-NMR (DMSO-d6): d 〇·78 (3H，d)，0·82 (3H，幻， 12 (1H，dd)，1.37 (1H，五重峰），mo (1H，m)，2.3 (lH，dd)，2.38 (3H，s)，2.6-2.8 (2H，m)，2.9 (1H，d)，2.97 (1H， dd)，3.2-3.3 (1H，m)，3.4-3·5 (1H，m)，3.5-3.6 (4H，m)，3,7 (1H，t)，3.8 (1H，dd)，4.0 (2H，d)，4.3 (2H，t)，4.8 (1H，dt)， 5.0 (1H，d)，5.5 (1H，d)，6.18 (2H，s)，6.7 (2H，d)5 7.0-7.1 (3H，m)，7.2 (1H，d)，7·22 (1H，s)，7_29 (1H，d)，7·4 (2H，d)， 7·8 (2H，d) ; MS: 791 (MH+)。 步驟2 : (3R，3aS，6aR)·六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S，2R)_3-[(1，3·苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基p2_ 羥基-1-{4-[2-(1，3-噻唑啶-3-基）乙氧基]苄基}丙基胺基甲 酸酯（324)
O:\93\93469.DOC -239- 1299000 在氮氣大氣下，將 2-(4-{(28,311)-2-({[(311，338,6玨11)-六氫 咬喃弁[2,3-b]咬喃-3 -基乳基]幾基}胺基）-4-[(1，3 -苯井二口号 茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-3_羥丁基}苯氧基）乙基4-甲 基苯磺酸酯（50毫克，0.06毫莫耳）、嘧唑啶（0.02毫升，〇.〇2 克’ 0.25宅莫耳）、及二甲基亞職（1毫升）之混合物加熱至7〇 °C 2小時。以水稀釋該混合物，並以乙酸乙酯進行萃取 (2X)。將有機相去水（硫酸鈉）、蒸發、並以層析（矽膠，二 氯甲烷/曱醇，98:2)純化殘餘物，以產生呈固體泡沐體之 標題化合物（25毫克）。lH-NMR(DMSO-d6): 5 0.78 (3H， d)，0_82 (3H，d)，1·2 (1H, dd)，1·4 (1H，五重峰），1·9、2·〇 (1H， m)，2·3 (lH，dd)，2.6-2.8 (7Η，m)，2.8-3.0 (5Η，m)，3 4一3·6 (4H，m)，3.7 (1H，t)，3.8 (1H，dd)，4.0 (2H，br s), 4·〇5 (2H， br s)，4.8 (1H，dt)，5.0 (1H，d)，5.5 (1H，d)，6.18 (2H，s)，6.8 (2H，d)，7.0-7.1 (3H，d)，7·18 (1H，d)，7.2 (1H，s)，7·3 (1H， d) ; MS: 708 (MH+)。 實例108 步驟1 : 乙基2’，6’-二甲苯氧基乙酸酯
在室溫下，攪拌溶於丙酮（40毫克）中之2,6_二甲基酚（518 O:\93\93469.DOC -240- 1299000 克’ 42.4毫莫耳）、碳酸鉀（7 33克，53 〇毫莫耳）、及溴乙酸 乙酿（5.17毫升，46.6毫莫耳）之混合物24小時。過濾反應 物’並以丙’沖洗濾出之固體。在真空下濃縮濾液，溶於 乙酸乙酯（100毫升），以〇1]^氫氧化鈉（3 χ 6〇毫升）清洗，去 水（硫酸鎂），再在真空下濃縮，以產生呈淺黃色液體之粗製 才示題化合物（8_79 克，量性）。lH-NMR(DMSO-d6): 5 1.17 (3H，t)，2·18 (6H，s)，4.14 (2H，q)，4·40 (2H，s)，6.86-6.98 (3Η，m) 〇 步驟2 : 2,6- 一甲苯氧基乙酸
將氫氧化鋰單水合物（3·55克，84·8毫莫耳）加入溶於四氫 呋喃/水（120毫克，3:1)中之乙基2,，6,_二甲苯氧基乙酸酉旨 (8.79克，42.4¾莫耳）之冰溶液中。在5。〇下攪拌3小時後， 在真空下除去四氫嗅喃’再以水（7G毫升）稀釋殘餘之水溶 液，並以乙醚（60毫升）進行萃取。之後，在冰浴中冷卻水相， 亚以1N鹽酸酸化至約pH 2。將所得之沈澱物萃取至乙酸乙 酉旨（150毫升）中，以水（50毫升）清洗，去水（硫酸鎂），再在真 空下濃細，以產生呈白色固體之標題化合物（6乃克， 88〇/〇)〇 1H-NMR (CDC13): 5 2.28 (6H? s)5 4.46 (2H? s)? 6.93-7.01 (3H，m)，10.25 (3H，寬）。 O:\93\93469.DOC -241 - 1299000 步驟3 : N-{(1S，2R)_3-[(1，3_苯并二崎茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 基]-1-[4-(爷氧基）爷基]_2_輕丙基}-2-(2,6_二甲苯氧基）乙 醯胺（325)
將0-苯并三唑-S基·n，n，n，，n’_四甲基錁氟磷酸鹽（39〇毫 克’ 1.0毫莫耳）加入溶於乙腈（7毫升）中之N-{(2R，3S)-3_. 基-4-[4-(苄氧基）苯基]-2-羥丁基卜N-異丁基-1，3-苯并二巧 茂-5-磺醯胺（360亳克，〇·68毫莫耳）、2，,6，-二曱苯氧基乙酸 (160毫克，〇·89毫莫耳）、及Ν，Ν•二異丙基乙胺（〇·47毫升， 2.7¾莫耳）之攪拌溶液中。在室溫下攪拌15小時後，在真 空下濃縮反應物，溶於乙酸乙酯（6〇毫升），以0·1N氳氧化鈉 (3 X 50毫升）、再以鹽水（4〇毫升）清洗，去水（硫酸鎂），並 進行濃縮。时膠層析（60:40，己燒：乙酸乙_)純化殘餘 物，以產生王白色泡沫體之標題化合物（45〇毫克，Μ%)。 lH-NMR(DMS0-d6): δ 0.78(6H，dd)，194(1Hm)2〇9 (6H，s)，2.63 (lH，dd)，2.72 (1H，dd)，2·83 (1H，叫 2.93-3.02 (2H5 m)? 3.28-3.35 (1H5 m)? 3.64-3.72 (1H m)? 3.88 (1H? d)5 3.89-3.96 (1H? 4.06 (1H? d)55.01(2H? ^ 5·〇7 (1H，d)，6.11 (2H，S)，6·82_7·12 (8H，m)，7 25_7 4〇 (7h， O:\93\93469.DOC -242- 1299000 m)，7·86 (1H，d) ; MS: 689 (MH+) ; C38H44N2O8S。 實例109 乙基（4-{(2S，3R)-2-({[(3R，3aS，6aR)-六氫吱喃并[2,3-b] 唉喃-3-基氧基]羰基}胺基）_4-[(l，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯 基）（異丁基）胺基]-3-羥丁基}苯氧基）丁酸酯（326)
將溴乙酸乙酯（75微升，0.67毫莫耳）加入溶於n，N_二甲基 甲醯胺（5毫升）中之（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃 -3-基（lS，2R)-3-[(l，3-苯并二崎茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 基]-2-羥基-1-(4-羥苄基）丙基胺基甲酸酯（2〇〇毫克，〇·34毫 莫耳）及碳酸铯（330毫克，1.0毫莫耳）之攪拌溶液中。在室 溫下攪拌2小時後，以乙酸乙酯（50毫升）稀釋反應物，以水 (3 X 40毫升）清洗，去水（硫酸鎂），並在真空下濃縮。以矽 膠層析（60:40，乙酸乙酯：己烷）純化殘餘物，以產生呈白 色泡沫體之標題化合物（162毫克，71%)。1H-NMR (DMSO-d6): 5 0.78 (6H，dd)，1.16 (3H，t)5 1.17-1.43 (2H， m)，1.92 (1H，m)，2·35 (1H，t)，2.64-2.78 (3H，m)，2.88-3.01 (2H，m)，3.24-3.29 (1H，m)，3.40-3.60 (4H，m)，3.70 (1H，t)， 3.78-3.82 (1H，m)，4.10 (2H，q)，4.65 (2H，s)，4·81 (1H，q)， 5.00 (1H，d)，5·46 (1H，d)，6·12 (2H, s)，6.73 (2H，d)， O:\93\93469.DOC -243 - 1299000 7.02-7.07 (3H，m)，7.20-7.28 (3H，m) ; MS: 679 (MH+)。 實例110 (4-{(2S，3R)_2-({[(3R，3aS，6aR)_ 六氫呋喃并[2,3-b]呋喃 -3-基氧基]羰基}胺基）_4-[(1，3-苯并二噚茂-5-基磺醯基）（異 丁基）胺基]-3-羥丁基}苯氧基）丁酸（327)
將氫氧化鋰單水合物（21毫克，〇_48毫莫耳）加入溶於四氫 咬喃/水（4毫升，3:1)中之乙基 (4_{(28,3叫2_({[(31333,6认)-六氫呋喃并[2,3_13]呋喃_3_ 基氧基]羰基}胺基）_4-[(1，3_苯并二噚茂_5_基磺醯基）（異丁 基）胺基羥丁基}苯氧基）丁酸醋〇〇7毫克，〇 16毫莫耳） 之冰溶液中。使反應物回溫至室溫，並麟丄小時。蒸發四 氫吃喃’再以水（3〇毫升）稀釋殘餘物。之後，以乙鍵⑼毫 帽取該水溶液，在冰浴中冷卻，並以1〇_ 至約 :H2。將所得之沈殿物萃取至乙酸乙_(3〇毫升)中，以水⑼ 窀升)清洗，去水(硫酸鎂）’再在真空下濃縮，以產生一白 色固體。以10%之乙醚溶於己烧 兀，I 亚進行過濾，產生 標題化合物（77毫克），與衍生自失去雔 , 又四風吱喃醇，再於 2-羥基位置進行閉環作用之化 〇主厶合物。該混合物 由NMR、HPLC、及質譜確認。主
要產物之數據：iH-NMR
O:\93\93469.DOC -244- 1299000 (DMSO-d6)： (5 〇·78 (6H，dd)，1.17-1.45 (2H，m)，1.92 (1H， m)，2·35 (1H，t)，2.64-2.78 (3H，m)，2.88-3.02 (2H，m)， 3·24_3·30 (1H，m)，3.40-3.60 (4H，m)，3.70 (1H，t)，3.78-3.82 (1H，m)，4.54 (2H，s)5 4.82 (1H，q)，5.00 (1H，d)5 5·46 (1H， d)，6.12 (2H，s)，6.71 (2H，d)，7.00-7.30 (6H，m)5 12.85 (1H， 寬）；MS: 651 (MH+) ; C30H38N2O12S (副產物 MS: 521 (MH+) ； C24H28N2O9S) 0 實例328 步驟1 : 3,3-二乙氧基丙烷-1-基-4’-硝苯基碳酸酯
Et0v^ Eto f=\ / >"""~C /)一"N02
Et〇 B〇’ Y 〇 將4-硝苯基氯甲酸酯（2_24克，11.1毫莫耳）加入溶於二氯 甲烧(30毫升）中之3,3-二乙氧基-1-丙醇（1.5克，10.1毫莫耳） 及吡啶（1.0毫升，12.2毫莫耳）之冰溶液中。使反應物回溫 至室溫。在攪拌18小時後，在真空下濃縮反應物，溶於乙 酸乙酯（60毫升）中，以5%檸檬酸（2 X 40毫升）、再以飽和碳 酸鈉（3 X 40毫升）清洗，去水（硫酸鎂），並進行濃縮。以矽 膠層析（20%之乙酸乙酯溶於己烷）純化殘餘物，以產生呈油 體之標題化合物（1.05克，33%)。1H-NMR (CDCI3): 5 1.19 (6H，t)，2.05 (2H，q)，3·50 (2H，dq)，3.66 (2H，dq)，4.36 (2H， t)，4.66 (1H，t)，7.35 (2H，d)，8·25 (2H，d)。 步驟2 : O:\93\93469.DOC -245 - 1299000 3,3-二乙氧基丙基（lS，2R)-3-[(l，3-苯并二噚茂-5-基磺 酿基）（異丁基）胺基— 芊氧基）芊基]-2-羥丙基胺基甲 酸酯（328) —
如上述以3,3_二乙氧基丙烷-1-基-4，-硝苯基碳酸酯處理 N-{(2R，3S)_3-胺基-4-[4-(芊氧基）苯基]-2-羥丁基卜N-異丁 基-1，3-苯并二巧茂-5-續醯胺，以產生呈白色泡沫體之標題 化合物，產率 51%。lH-NMR (DMSO-d6): 5 〇·78 (6H，dd) 1.33 (6H，dt)，1.65 (2H，q)，1·92 (1H，m)，2.46 (1H，t)， 2.69-3.02 (4H，m)，3·27·3.58 (7H，m)，3.80 (2H，t)，4.43 (1H t)，4.49 (1H，d)，4·99 (2H，s)5 6·12 (2H，s)，6·83 (2H，d)，6.97 (1H，d)5 7·03 (1H，d)，7·07 (2H，d)，7.23-7.39 (7H，m) ; MS: 701 (MH+) o 實例112 步驟1 : 第三·丁基（lS，2R)-3-[(l，3-苯并二呤茂-5_基磺醯基）（1_ 乙基丙氧基）胺基]苄氧基）芊基>2·羥丙基胺基曱酸 酯 O:\93\93469.DOC -246- 1299000
磷氮烯鹼P4第三-丁基溶液（ΐ·44毫升，144毫莫耳，1M 溶於己烷）加入溶於四氫呋喃（12毫升）中之第三_ 丁美 (18)-2-[4-(爷氧基）苯基]-1-[(2S)-嘮丙環基]乙基胺基甲酸 酯（2.66克’ 7.2¾莫耳）及N-( 1 -乙基丙氧基苯并二p号茂 -5-石黃醯胺（2.30克’ 9.0¾莫耳）之溶液中。在室溫下擾拌Μ 小時後’在真空下濃縮反應物，溶於乙酸乙酯（1 〇 〇毫升）中， 以0.5 N鹽酸（2 X 40毫升）、再以水（40毫升）、飽和碳酸氫制 (40毫升）、及鹽水（40毫升）清洗，去水（硫酸鎂），並進行濃 縮。以矽膠層析（20%之乙酸乙酯溶於己烷）純化殘餘物，以 產生呈白色泡沫體之標題化合物（4·25克，90%)。1H-NMR (DMSO_d6): δ 0.79 (6H，dt)，1.11-1.74 (4H，m)，1·17 (9H， s)，2·37 (1H，t)，2.60-3.02 (3H，m)5 3.38-3.49 (1H，m)， 3·50-3·61 (1H，m)，4-03 (1H，m)，5.00 (2H，s)，5·04 (1H，d)， 6·15 (2H，s)，6.60 (1H，d)，7.03 (2H，d)，7.10 (1H，d)， 7.1 7-7.38 (9H，m) 0 O:\93\93469.DOC -247- 1299000 步驟2 : N-{(2R，3S)_3-胺基-4-[‘（苄氧基）苯基]_2_羥丁基}-Ν_(1_ 乙基丙氧基）-1，3-苯并二气茂_5-績醯胺
將二氟乙酸（10¾升）加入溶於二氯甲烧（15毫升）中之第 三-丁基（lS，2R)-3-[(l，3·苯并二噚茂_5_基磺醯基乙基 丙氧基）胺基]-1-[4-(苄氧基）苄基]_2_羥丙基胺基甲酸酯（15 克，2 · 3宅莫耳）之冰溶液中。在5 °c下攪拌3小時後，在真空 下濃縮反應物，溶於乙酸乙酯（80毫升）中，以飽和碳酸氫鈉 (2 X 5 0耄升）清洗，去水（硫酸鎂），並在真空下濃縮，以產 生呈偏白色泡沫體之標題化合物（丨.27克，量性）。Ih-NMR (DMSO-d6): (5 0.79 (6H，dt)，1.11-1.74 (4H，m)，1.17 (9H， s)，2.37 (1H，t)，2.60-3.02 (3H，m)5 3.38-3.49 (1H，m)， 3.50-3.61 (1H，m)，4.03 (1H，m)，5.00 (2H，s)，5.04 (1H，d)， 6·15 (2H，s)，6.60 (1H，d)，7.03 (2H，d)，7·1〇 (1H，d)， 7.17-7.38 (9H，m)。 步驟3 : (3R，3aS，6aR)-六氫吱喃并[2,3_b]吱喃-3-基 (1 S，2R)-3-[(l，3-本并二号茂-5-基續酿基）（ι_乙基丙氧基）胺 O:\93\93469.DOC -248 - 1299000 基]-l-[4-(爷氧基）爷基]-2-經丙基胺基甲酸酯（329)
如上述以[(311，338,6&11)-六氫唉喃并[2,3-13]咬喃_3-基][4-硝苯基]碳酸酯處理N-{(2R，3S)-3-胺基-4-[4-(苄氧基）苯 基]-2-羥丁基卜n-(1-乙基丙氧基）-i，3-苯并二嘮茂-5_磺醯 胺’以產生呈白色泡沫體之標題化合物，產率66%。Ih-NMR (DMS〇.d6)： (5 0.82 (6H? t)5 1.11-1.74 (6H5 m)5 2.32 (1H5 0, 2.69-2.94 (4H，m)，3.45-3.66 (5H，m)，3.75-3.79 (1H，m)， 3.99-4.03 (1H? m)3 4.78 (1H? q)? 5.00 (2H5 s)? 5.16 (1H? d)? 5.46 (1H，d)，6·16 (2H，s)，6.82 (2H，d)，7·03 (2H，d)， 7.11-7.38 (9H，m) ; MS: 713 (MH+) ; C36h44N2〇uS。 實例113 1，3_一5己環-5-基（13,211)-3-[(1，3-苯并二噚茂_5_基磺 醯基）（1_乙基丙氧基）胺基]-1-[4-(苄氧基）苄基]-2-羥丙基胺 基曱酸酯（33〇)
如上述以j ’3 - —崎己壤-5 -基·4’_石肖苯基碳酸g旨處理
O:\93\93469.DOC -249- 1299000 N-{(2R，3S)-3-胺基_4-[4-(芊氧基）苯基]-2-羥丁基}-N-(卜乙 基丙氧基）-l，3-苯并二嘮茂-5-磺醯胺，以產生呈白色泡沫體 之標題化合物，產率65%。1H-NMR (DMSO_d6): 5 0.79 (6H，dt)，1.11-1.74 (4H，m)，2.39 (1H，t)，2.60-3.00 (3H，m)， 3.45-3.63 (4H，m)，3.76-3.85 (2H，m)，4.02-4.04 (1H，m)， 4.25 (1H，br s)，4·66 (1H，d)，4·74 (1H，d)，4.99 (2H，s)，5.09 (1H，d)，6·16 (2H，s)，6·82 (2H，d)，7.04 (2H，d)5 7.12 (1H，d)， 7·26_7·39 (7H，m) ; MS: 687 (MH+)。 實例114 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃_3_基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二噚茂-5_基磺醯基κ異丁基）胺 基][(二甲胺基）（亞胺基）甲氧基]苄基卜2_羥丙基胺基 甲酸酯（331)
在1小時之時間内，將溶於丙酮中之（1〇毫升）三乙胺（3〇 被升，0.21毫莫耳）溶液，加入溶於丙酮（2毫升）中之 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃-3-基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二啰茂_5_基磺醯基）（異丁基）胺基]_2_ 羥基-1-(4-羥苄基）丙基胺基甲酸酯（1〇〇毫克，〇17毫莫耳） O:\93\93469.DOC -250- 1299000 及演化氰（36毫克，0·34毫莫耳）之冰溶液中。再在代下授 拌2小日寸後’在真空下濃縮反應物，溶於乙酸乙酯(4〇毫升) 中，以水（2x25毫升）、再以鹽水（25毫升）清洗，去水（硫酸 鎂）’並進行濃縮，以產生呈油體之粗製氰酸鹽（1〇〇毫克）。 將該氰酸鹽溶於新鮮之丙酮（3毫升）中，並冷卻至5。〇。加入 一甲胺（3滴，2M溶於四氫呋喃），並攪拌反應物3〇分鐘。蒸 發丙酮，並以矽膠層析（90:10:2，氯仿··甲醇：氫氧化銨） 純化殘餘物，以產生呈白色固體之標題化合物（45毫克， 40%) 〇 1H-NMR (DMSO-d6): 5 〇.78 (6H5 dd)? 1.18-1.45 (2H5 m)? 1.92 (1H? m)5 2.44 (1H5 t)? 2.65-2.78 (3H5 m)5 2.86-3.02 (3H? m)5 2.88 (6H5 s)5 3.24-3.29 (1H? m)? 3.47-3.61 (4H，m)，3.69 (1H，t)，3·77-3·82 (1H，m)，4·82 (1H， q)，5·05 (1H，d)，5·47 (1H，d)5 6·12 (2H，s)5 6.95 (2H，d)， 7.03 (1H，d)，7·17-7.31 (5H，m) ; MS: 663 (MH+)。 實例115
F
(3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3_b]呋喃_3-基 (13,2幻-3-[(1，3-笨并二呤茂_5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2_ O:\93\93469.DOC -251 . 1299000 羥基-l-{4-[(3,4,5,6-四氟_2_吡啶基）氧基]芊基}丙基胺基甲 酸酯（332) 在至’里下，擾拌溶於〇·5毫升二甲基磺酸胺中之59毫克 (〇·1毫莫耳）（3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (lS，2R)-3-[(l，3_苯并二呤茂_5_基磺醯基）（異丁基）胺基]·2_ 羥基-1-(心羥苄基）丙基胺基甲酸酯、51毫克（〇·3毫莫耳）五 氣峨咬、及65毫克（〇·2毫莫耳）碳酸鉋之混合物3小時。以乙 酸乙酯稀釋該混合物，並以水進行萃取。蒸發溶劑，並在 矽膠上進行層析（1:1乙酸乙酯/己烷），以產生呈白色泡沫 體之標題化合物（32毫克）。iH NMR·· 0.85 (6Η，dd)，1.55 (1Η， m)，1.65 (1H，m)5 1.8 (1H，m)，2·78 (2H，m)，2·9·3·2 (5H, m)， 3·7 (3H，m)，3.8 (3H，m)，3·95 (1H，m)，4·95 (2H，m)，5_62 (1H，d)，6.04 (2H，s)，6.85 (1H，d)，6·95 (2H，d)，7.17 (1H，s)， 7.2 (2H，d)，7.34 (1H，d) ; MS: 742 (M+H)。 實例116
(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃_3-基 (18,211)-3-[(1，3-苯并二吟茂-5-基石黃酸基）（異丁基）胺基]_2_ O:\93\93469.DOC -252- 1299000 羥基-l-{4-[(5-硝基-2-吡啶基）氧基]苄基}丙基胺基甲酸酯 (333) 在室溫下，攪拌溶於〇·5毫升二甲基磺醯胺中之59毫克 (〇_1毫莫耳）（3R，3aS，6aR)-六氫吱喃并[2,3_b]吱喃_3-基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基卜2-羥基-1-(4-羥苄基）丙基胺基曱酸酯、42毫克（〇·3毫莫耳）2· 氯-5-硝基吡啶、及65毫克（0.2毫莫耳）碳酸鉋之混合物12小 時。以乙酸乙酯稀釋該混合物，並以水進行萃取。蒸發溶 劑，並在矽膠上進行層析（1:1乙酸乙酯/己烧），以產生呈 白色泡沫體之標題化合物（38毫克）。1h NMR: 0.83 dd> 1.7 (2H，m)，1.8 (2H，m)5 2.8-3.2 (7H，m)，3·7 (3H，m)，3·8_4 (4H，m)，5.0 (2H，m)，5·62 (1H，d)，6·03 (2H，s)，6·85 (1H，d)5 6.97 (2H，d)，7.02 (2H，d)，7·18 (1H，s)，7.35 (2H，d)，7·4 (1H， d)，8.42 (1H，d)，8.90 (1H，d) ; MS: 715。 實例117
2-(4-{(2S，3R)-2-({[(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]味喃 -3-基氧基]獄基}胺基）-4-[(l，3 -苯并二气茂_5_基磺酸基）（異 O:\93\93469.DOC -253 - 1299000 丁基）胺基]-3-羥丁基}苯氧基）_3,5_二硝基苯甲酸（334) 在室溫下，檀拌溶於〇5毫升二甲基磺醯胺中之59毫克 (0.1宅莫耳）（3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3-b]呋喃_3_基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二吟茂巧_基石黃喊）（異丁基）胺基]·2· 羥基-1-(4-羥卞基）丙基胺基曱酸酯、5〇毫克2_氟·•二硝基 苯甲酸、及65毫克（〇.2毫莫耳）碳酸铯之混合物2小時。以乙 酸乙醋稀釋該混合物，並以IN HC1進行萃取。蒸發溶劑， 並在石夕膠上進行層柄（s 〇/田 曰啊（5 /〇甲醇化氨溶於二氯甲烷），以產生 呈黃色泡沫體之標題仆人私ϊ μ > + . 丁嘴化合物（25毫克）。lH NMR·· 〇·82 (6H， dd)，1.42 (1H，m)，1 63η τι 、 •°3 m)? 1.90 (2H5 m)5 2.46 (iH? dd) 2.8 (1H5 dd)5 2.82-3.02 、 ’ ’
υ2 (5H5 m)5 3.2 (1H5 m)5 3.6^3.95 (6H m)，4.94 (1H，q), 5 η tt ’ qj，·58 (1H，d)，6.02 (2H，s)，6·61 (1H，d) 6.75 (2H，d)，6·82 (1H h、， ’ ’ 1 H，d)，7.05 (2H，d)，7·3 (1H，d) 7 45 (1H，s)5 8.6 (2H，ss)。 ’ · 實例118
(3R，3aS，6aR)-六 (lS，2R)-3-[(l，3_ 笨并 氣唉喃并[2,3-b]呋喃-3-基 二$茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]_2_
O:\93\93469.DOC '254- 1299000 羥基-l-{4-[(5-氰基-2-吡啶基）氧基]芊基}丙基胺基甲酸酯 (335) 在室溫下，攪拌溶於0.5毫升二甲基磺醯胺中之59毫克 (0.1宅莫耳）（3R，3aS，6aR)-六氮咬喃弁[2,3-b]咬喃-3-基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二呤茂-5_基磺醯基）（異丁基）胺基]_2_ 羥基-1-(4-羥苄基）丙基胺基甲酸酯、120毫克2-氯-5-氰基吡 啶、及65毫克（0.2毫莫耳）碳酸鉋之混合物5小時。以乙酸乙 酉旨稀釋該混合物，並以水進行萃取。蒸發溶劑，並在石夕膠 上進行層析（1:1乙酸乙酯-己烷），以產生標題化合物毫 克）。1h NMR: 0.88 (6H，dd)，1.55-1.8 (3H，m)，2.8-3.2 (7H， m)，3.65 (2H，m)，3.8 (2H，m)，3·95 (1H，m)，5.0 (2H，m)，5·6 (1H，d)，6·05 (2H，s)，6·82 (1H，d)，6·95 (1H，d)，7·0 (2H，d)5 7.1-7.4 (4H，m)，8·4 (1H，bs) ; MS: 695 (M+H)。 實例119
(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃_3_基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二啰茂-5_基磺醯基χ異丁基）胺 基]-l-[4-(2,4-二硝基苯氧基）芊基]-2_羥丙基胺基甲酸酯 O:\93\93469.DOC -255 - l299〇〇〇 (336) 在室溫下，攪拌溶於0.5毫升二甲基磺醯胺中之i〇〇毫克 (0·17毫莫耳）（3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3_b]呋喃_3_基 US，2R)-3-[(l，3-苯并二咩茂基磺醯基）（異丁基）胺基]_2_ 羥基-1-(4-羥苄基）丙基胺基甲酸酯、24毫克孓氣_5_氰基吡 定、及27耄克二乙胺之混合物5小時。以乙酸乙酯稀釋該混 合物，並以IN HC1及水進行萃取。蒸發溶劑，並在矽膠上 進行層析（1:1乙酸乙酯-己烷），以產生呈黃色固體之標題化 合物（140毫克）。lH NMR·· 0·9 (6H，dd)，1.6丄8 (3H，m)， 2.8-3.2 (9H，m)，3·7 (3H，m)，3.8-4 (4H，m)，5·〇 (2H，m)，5·6 〇H? d)? 6.05 (2H? s)? 6.85 (1H5 d)5 6.99 (1H5 d)? 7.05 (2H? d)? 7·25 (1H，s)，7·3 (3H，m)，8·3 (1H，dd)5 9.0 (1H，d) ; ms: 759 (M+H)。 實例120 步驟1 : (3R，3aS，6aR)-六氫吱喃并[2,3_b]吱喃-3-基 (4S，5R)-5-{[(2,3-二氫-1，4_苯并二唠因-6-基磺醯基）（異丁 基）胺基]甲基}-4-(4-羥芊基）-2,2-二曱基^号唑啶•羧 酸酉旨
O:\93\93469.DOC -256 1299000 將/合於50毫升二氯曱烷中之250毫克（3R，3aS，6aR)-六氫 咳喃并[2,3_b]呋喃-3-基（18,21〇-3-[(2,3-二氫-1，4_苯并二 可因基石黃隨基）（異丁基）胺基]-2-羥基-1-(4-苄氧苄基）丙 基胺基甲酸酯、2毫升2,2-二甲氧基丙烷、〇.5克對-甲苯磺 酉文加熱至回流3小時，再以碳酸氫鈉溶液進行萃取。在矽膠 上進行層析（1:1乙酸乙酯/己烧），產生22〇毫克呈油體之目 ‘化合物，將其溶於甲醇中，並在5%鉑被碳上進行氫化（5〇 psi)。過濾並蒸發揮發物質，以產生呈油體之標題化合物。 步驟2 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并〇b]呋喃-3-基 (48,51〇-5-{[(2,3_二氫-1，4_苯并二嘮因_6_基磺醯基）（異丁 基）胺基]甲基卜2,2-二曱基-4-[4-(2-峨咬基曱氧基）辛 基]-1，3 - ^亏嗤定· 3 -缓酸酉旨
O:\93\93469.DOC -257- 1299000 :1克之（3R，3aS，6aR)_六氫咬喃并[2 咬喊-3 -基 (4S’5R)_5][(2,3-二氫心，^苯并二吟因_6·基磺醯基）（異丁 基）胺基]甲基}-4-(4-羥苄基）-2,2-二甲基“ 3_ 崎a坐咬-3 -叛 酸酯、0.03克之〇_吡啶曱基氯_鹽酸鹽、及〇15克碳酸鉋懸 浮於〇.5亳升之二甲基續醯胺中，並加熱至6Qt3小時。以 乙酸乙醋稀釋該混合物，並以水清洗。在矽膠上進^ (9:1乙酸乙醋/己烧），產生72毫克之目標物質。仃4 步驟3 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]吱喃 (lS，2R)-3-[(2,3-二氫-M-苯并二噚因基磺醯基）（異ζ基 胺基]-2-羥基-1-[4-(2-吡啶基曱氧基）苄基]丙基胺基& ) (337)
〇 〇人
將70毫克之（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_|)]咬^南 (4S，5R)-5-{[(2,3-二氫-1，4 -苯并二^因基石夤酿基）（異 O:\93\93469.DOC -258 - 1299000 基）胺基]甲基}-2,2- —甲基-4-[4-(2-ρ比σ定基甲氧基）爷 基]-1，3·噚唑啶-3-羧酸酯溶於15毫升之異丙醇及5毫升之濃 鹽酸中。2小時後，以過量之3Ν氫氧化鈉處理反應物，並以 乙酸乙酯進行萃取。蒸發溶劑，產生67毫克之目標產物。 NMR: 0.83 (6Η，dd)，1.4-1.8 (4Η，m)，2·6-3.2 (7Η，m) 3.6 (2Η，m)5 3.75 (2Η，m)，3.9 (2Η，m)，4·25 (4Η，bs)，4.95 (1H，d)，5.0 (1H，m)，5·6 (1H，d)，6.9 (2H，d)，6.95 (2H，d)， 7·1 (2H，d)，7·2 (2H，m)，7·45 (1H，d)，7.7 (1H，t)，8.58 (1H， d) 〇 實例121 (3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S，2R)—1-{4-[(3·氰苄基）氧基]苄基}_3_[(2,3-二氫“，‘苯 并二呤因-6-基磺醯基）（異丁基）胺基]_2_羥丙基胺基甲酸酯 (338)
在室溫下，攪挫上丄
見许49¾克之（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b] 吱喃-3-基（IS ，ζ·^)-3-[(2,3-二氫-1，4-苯并二嘮因-6_基磺醯
O:\93\93469.DOC -259- 1299000 基）（異丁基）胺基]-2-羥基-1-(4·羥芊基）丙基胺基曱酸酯、20 亳克之間-氰芊基氯、20毫克之碳酸鉋、及〇.5毫升之二甲基 磺醯胺5小時。以乙酸乙酯稀釋該混合物，並以水進行萃 取。在矽膠上進行層析（1:1乙酸乙酯/己烷），產生呈白色 固體之標題化合物（26毫克）。h NMR: 〇·87 (6H，dd)，1.58 UH，m)，1·8 (1H，m)，2·75 (2H，m)，2.9 (4H，m)，3.1 (1H，m)5 3·62 (3H，m)，3.8 (3H，m)，3.95 (1H，m)5 4·25 (4H，m)，4.95 (2H，m)，5.0 (2H，s)，5.62 (1H，d)5 6.82 (2H，d)，6.92 (1H，d)5 7·1 (2H，d)，7.2 (2H，m)，7.45 (1H，t)，7.6 (2H，m)，7.75 (1H， s) ; MS: 722 (M+H)。 實例122 4-(4-{(2S，3R)_2-({[(3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3-b]咬喃 -3-基氧基]羰基}胺基）-‘[(丨，3胃苯并二崎茂_5_基續酿基）（異 丁基）胺基]-3-羥丁基}苯氧基）丁酸（3 39)
將氫氧化鋰單水合物（3〇毫克，0.715毫莫耳）加入溶於8
O:\93\93469.DOC -260- 1299000 毫升丁1^-112〇 (3·1)中之甲基 4-(4-{(2S，3R)-2-({[(3R，3aS， 6aR)-六氳呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基氧基]羰基}胺 基）-4-[(1，3-苯并二吟茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]_3_羥丁 基}苯氧基）丁酸酯（0.9克，0.144毫莫耳）之〇°c溶液中。除去 冰浴’並在室溫下攪拌反應混合物2小時。以1 n HC1小心酸 化至pH 2，並以50毫升二氯曱烧稀釋。以水清洗有機層， 以硫酸鈉去水，過濾，並在低壓下濃縮。以二乙醚研製殘 餘物，並進行過濾，以產生85毫克（87%)之標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6)： δ 〇·79 (3Η，d)，0_83 (3Η，d)， 1.20-1.31 (2H，m)，1.35-1.45 (2H，m)，1.80-1.98 (3H，m)， 2.30-2.41 (2H，m)，2.65-2.82 (3H，m)，2.85-3.06 (3H，m)， 3·34-3·61 (4H，m)，3_70-3·76 (1H，m)，3.82-3.98 (3H，m)， 4.84 (1H，q)，5.01 (1H，d)，5.51 (1H，d)，6.17 (2H，s)，6.77 (2H，d)，6·88 (1H，d)5 7.01-7.18 (3H，m)，7.23 (1H，d)，12·06 (1H，br s)。MS: 679 (M+)。C32H42N2O12S。 實例123 步驟1 : 2,2-二氟-i，3-苯并二嘮茂-5-磺醯氯
〇〇 O:\93\93469.DOC -261 - 1299000 將溶於25毫升無水乙醚中之2.37克（10毫莫耳）5-漠_2,2-二氟-1，3-苯并二噚茂之溶液冷卻至_3〇°C，並在_30°c下， 於10分鐘之時間内，加入4毫升（1〇毫莫耳）之正· 丁基鐘（2.5 Μ溶於己烷）。在-3(TC下攪拌該混合物1小時，再在_2〇t 下，以二氧化硫氣體對該混合物進行通氣$分鐘。之後，使 δ亥化e物回im至2 0 C，再濾、出沈殿物，並以2 0毫升己烧清 洗。將该固體懸浮於20毫升己烧中，加入1.35克（丨〇毫莫耳） 故氯，並在20 C下攪拌該混合物48小時。之後，過濾、該 混合物，並在低壓下濃縮濾液，以產生16克（62%)之標題 化合物。此產物不經進一步之純化即用於下一步驟。 1H-NMR (CDCI3)： δ 7.27 (1H? d)5 7.74 (1H? s)5 7.88 (1H，d)。 步驟2 : 第二-丁基（lS，2R)_l-[4_(苄氧基）苄基卜3_[[(2,2_ 二氟 -1，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]—2_羥丙基胺基 甲酸酯
O:\93\93469.DOC -262- 1299000 如第三-丁基1^((13,21〇-1-(4-苄氧基_苄基）-3_異-丁基 -[(3,4-亞甲二氧基苯基）磺醯基]-胺基-2-羥丙基-胺基甲酸 酯所述進行磺醯胺形成反應。（Y=73%) iH-NMR (CDCI3)： 5 0.86 (3H5 d)5 0,88 (3H5 d)? 1.34 (9H，s)，1.84 (1H，m)，2.85 (4H，m)，3.09 (2H，d)，3·68 (1H，s (br))，3.78 (2H，m)，4·57 (1H，d (br))，5·02 (2H，s)，6·90 (2H， d)，7.13 (2H，d)，7.15-7.60 (8H，m)。 步驟3 : (3R，3aS，6aR)-六氫吱喃并[2,3-b]吱喃-3-基 (1S，2R)—1-[4_(苄氧基）芊基]-3-[[(2,2-二氟-1，3-苯并二噚茂 -5-基）（異丁基）胺基>2-羥丙基胺基甲酸酯（340)
O:\93\93469.DOC -263 - 1299000 如（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃_3_基 -N((lS，2R)-l-(4-芊氧基芊基）-3-異-丁基_[(3,4_亞甲二氧基 苯基）磺醯基]_胺基-2-羥丙基-胺基甲酸酯所述進行胺基甲 酸酯形成反應。（Y=48%) iH-NMR (DMSO-d6): 5 0.77 (3Η，d)，0·82 (3Η，d)，1·20 (1H，m)，1·35 (1H，m)，1·90 (1H，m)，2·35 (1H，t)，2.70-3.00 (5H, m)，3·04 (1H，dd)，3.40-3.60 (4H，m)，3.66 (1H，t), 3.80 (1H，dd)，4.81 (1H，dd)，4.98 (1H，d)，4.99 (2H，s)，5.47 (1H， d)，6.82 (2H，d)，7.06 (2H，d)，7.18 (1H，d)，7.20-7.45 (5H， m)，7·56 (1H，d)，7.65 (1H，d)，7·81 (1H，s)。MS: 719 (M+l)+ 〇 實例124 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (lS，2R)-3-[[(2,2-二氟-1，3 -苯并二崎茂-5_ 基）（異丁基）胺 基]-2-羥基-1-(4-羥苄基）丙基胺基甲酸酯（341)
O:\93\93469.DOC -264- 1299000 如N-(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧基羰 基-(4S，5R)-4-(4-苄氧基-苄基）-5-異丁基-[(3,4-亞甲二氧基 苯基）磺醯基]-胺甲基-2,2-二甲基-噚唑啶所述進行去芊基 化反應。（Y=100%) iH-NMR (DMSO-d6)：占 0.77 (3H，d)，0.82 (3H，d)，1.25 (1H，m)5 1·40 (1H，m)，1·92 (1H，m)，2·30 (1H，t)，2.70-3.00 (5H，m)，3.02 (1H，dd)，3.40-3.60 (4H，m)，3·70 (1H，t)，3.80 (1H，dd)，4·82 (1H，dd)，4.95 (1H，d)，5·47 (1H，d)，6.56 (2H， d)，6·92 (2H，d)，7.13 (1H，d)，7·56 (1H，d)，7·64 (1H，d)， 7·81 (1H，s)，9·00 (1H，s)。 實例125 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基（1S，2R) -l-{4-[(3-氰苄基）氧基]苄基}-3-[[(2,2-二氟-1，3-苯并二噚 茂-5-基）（異丁基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸酯（342)
O:\93\93469.DOC -265 - 1299000 如：^-(311，338,6311)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基-氧基羰 基-(4S，5R)-4-[4-(3·氰苄氧基）-芊基]-5-異-丁基-[(3,4_亞甲 二氧基苯基）磺醯基]-胺甲基-2,2-二甲基-噚唑啶所述進行 烷化步驟。（Y=84%) iH-NMR (DMSO-d6): 5 〇·77 (3H，d)，〇·81 (3Η，d)，1.21 (1H，m)，1·32 (1H，m)，1·92 (1H，m)，2.35 (1H，t)，2·65-3·〇〇 (5H，m)，3·05 (1H，t)，3.40-3.60 (4H，m)，3·65 (1H, t (br))， 3·80 (1H，t (br))5 4.81 (1H，d (br))，4·99 (1H，m)，5.08 (2H5 s)，5·47 (1H，d)5 6·84 (2H，d)，7·〇7 (2H，d)，7.19 (1H，d)5 7.50-7.90 (7H，m)。MS: 744 (M+l)+ 0 實例126 步驟1 : 4-(氣磺醯基）-2-甲苯基乙酸酯
將21克（205毫莫耳）之乙酸酐加入溶於1〇〇毫升二氯甲烧 中之18.8克（100毫莫耳）3 -甲基，4-羥基石黃酸之擾拌混合物 中。攪拌該混合物12小時，再在低壓下除去溶劑。將殘餘 物溶於1〇〇毫升乙醚中，並以小份之形式將75克（364毫莫耳） 五氯化磷加入該攪拌溶液中。添加之後，在汕乞下攪拌該
O:\93\93469.DOC -266- 1299000 混合物15分鐘，再倒入500克之碎冰中。加入另外200毫升 之乙醚’並分離有機相，以冰水萃取，再以無水硫酸鎂去 水。在低壓下除去溶劑，加入150毫升乙醚及150毫升己烧， 再滤出固體。再在低壓下濃縮濾液，之後加入乙_ (淨），並 將該混合物冷卻至〇°C。濾出固體，以冰己烷清洗，並在低 壓下乾燥，以產生6.8克（Y=27%)之標題化合物。 1H-NMR (CDCI3): (5 2·29 (3Η，s)，2·36 (3Η，s)，7·27 (1Η，d)5 7.88 (1Η，d)，7·91 (1Η，s)。 步驟2 : 4-{[{(2R，3S)_4-[4-(芊氧基）苯基]-3-[(第三-丁氧幾基）胺 基]-2-羥丁基}(異丁基）胺基]磺醯基卜2_甲苯基乙酸酯
如第三-丁基-N((1S，2R)-1-(4-苄氧基·苄基）-3-異-丁基 -[(3，4-亞甲二氧基苯基）磺醯基]-胺基-2-羥丙基-胺基甲酸 酷所述進行磺醯胺形成反應。（Y=74%) ^-NMR (CDCI3)： δ 0.85 (3H5 d)5 0.89 (3Η5 d)? 1.33 (9Η，s)5 1·84 (1Η，m)，2.23 (3Η，s)，2_32 (3Η，s)5 2.80-3.15 (6H，m)，3.86 (1H，s (br))，3·77 (1H，s (br))，3.90 (1H，s)，
O:\93\93469.DOC -267- 1299000 4·59 (1H，d)，5.02 (2H，s)，6·89 (2H，d)，7.10-7.25 (8H，m)， 7·59 (1H，d)，7·64 (1H，s)。 步驟3 : 4-{[{(2化，38)-3-({[(311，3&8,6&11)-六氫吱喝并[2,3_|3]吱喃 -3-基氧基]羰基}胺基）-4-[4-(苄氧基）苯基]_2-經丁基}(異丁 基）胺基]石黃醯基}-2_甲苯基乙酸醋（343)
如（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃-3-基 -N((lS，2R)-l-(4-苄氧基-苄基）-3-異-丁基-[(3,4_亞甲二氧基 苯基）績醯基]-胺基-2 -經丙基-胺基甲酸自旨所述進行胺基甲 酸酯形成反應。（Y=29%) iH-NMR (DMSO-d6): 5 0·76 (3Η，d)，0·81 (3Η，d)，1.21 (2H，m)5 1.32 (1H，m)，1.93 (1H，m)，2·16 (3H，s)，3·29 (3H， s)，2.36 (1H，t)，2.70-2.90 (3H，m)5 2·93 (1H，d)5 3·03 (1H， dd)，3·35 (1H，m)，3.45-3.60 (4H，m)5 3·66 (1H，dd)，3.80 (1H，dd), 4.80 (1H，dd)，4·99 (3H，s)，5·46 (1H，d)，6.82 (2H， O:\93\93469.DOC -268 - 1299000 d)，7·07 (2H，d)，7.18 (1H，d)，7.22-7.42 (5H，m)，7·61 (1H， d)，7·70 (1H，s)。 實例127 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃冬基 (lS，2R)--l-[4-(卞氧基）苄基卜2_羥基_3_[^4_羥基_3甲苯基） 石黃醯基](異丁基）胺基]丙基胺基甲酸酯（344)
將100¾克（0.14¾莫耳）之前一步驟產物溶於1〇毫升之甲 醇中。將12毫克之破酸卸加入溶液中，並在2〇。〇下擾拌該 混合物30分鐘。在低壓下除去溶劑，並將殘餘物溶於二噚 己環中。以鹽酸（4M溶於二呤己環中）將pH調整至pH=4，過 濾該混合物，並在低壓下濃縮濾液。在_2(rc下，自己燒_ 乙酸乙S曰（1_1)中結晶出之產物產生75毫克之標題化合物。 (Y=79%) lH-NMR(DMSO-d6): ά 0.75 (3H，d)，0.81 (3H，d) l 2〇 (1H，m)，1·30 (1H，m)，1.90 (1H，m)，2·12 (3H，s)，2.35 (ih t)，2.60-2.80 (3H，m)，2.85-3.00 (2H，m)，3.40-3.60 (4H，m) O:\93\93469.DOC -269- 1299000 3·66 (1H，dd)，3·80 (1H，dd)，4·80 (1H，dd)，4·94 (1H，d)， 5.00 (2H，s)，5.47 (1H，d)，6·85 (3H，m)，7.06 (2H，d)，7.18 (1H，d)，7.30-7.50 (6H，m)，10.3 (1H，s)。MS: 669 (M+l)+。 實例128 4-{[{(2尺，38)-3-({[(311，333,6&1〇-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃 -3-基氧基]羰基}胺基>2-羥基-4-(4-羥苯基）丁基](異丁基） 胺基]石黃醯基}-2-甲苯基乙酸酯（345)
0$ 如N-(3R，3aS，6aR)_六氲呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基，氧基羰 基-(48,511)-4-(44氧基-爷基）_5_異·丁基_[(3,4-亞甲二氧基 苯基）石黃醯基]-胺甲基_2,2-二甲基^号嗤σ定所述進行去苄基 化反應。（Υ=量性） iH-NMR (CDCI3)： δ 0.85 (3H5 d)5 0.88 (3H5 d)5 1.45 (1H，m)，1_62 (1H，m)，2.21 (3H，s)，2.32 (3H，s)，2·65 (1H， dd)，2.80-3.15 (6H，m)，3.60-3.70 (3H, in)，3.75-3.95 (3H，m)， 5.00 (1H，m)，5.21 (1H，d)，5.60 (1H，d)，6·65 (2H，d)5 6.90-7.00 (3H，m)，7·15 (1H，d)，7·56 (1H，d)，7.62 (1H，s)。 實例129 O:\93\93469.DOC -270- 1299000 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基（1S，2R) •1-{4-[(3·氰芊基）氧基]罕基卜2-羥基-3-[[(4-羥基-3-甲苯基） 磺醯基](異丁基）胺基]丙基胺基甲酸酯（346)
如N-(3R，3aS，6aR) -六氫吱喃并[2,3-b]吱喃-3_基-乳基幾 基-(4S，5R)-4-[4-(3-氰苄氧基）-苄基]-5-異-丁基_[(3〆·亞甲 二氧基苯基）磺醯基]-胺甲基-2,2-二甲基-咩唑啶所述進行 烷化步驟。如（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃_3_基 (1S，2R) -1-[4-(苄氧基）苄基]-2-羥基-3-[[(4-羥基-3-甲苯基） 磺醯基](異丁基）胺基]丙基胺基甲酸酯所述進行去乙醯基 化步驟。以製備性HPLC分離終產物。（管柱：Luna C18， 溶劑：75% 至 1〇〇〇/0 之 MeOH/0.1% 甲酸，tret ·· 4.08 分 鐘）(Y=6%，2步驟，總產率） MS: 694 (Μ+1) 〇 實例130 步驟1 : O:\93\93469.DOC -271- 1299000 第三-丁基（lS)-2_{4-[(2_甲基_1，3_嘍唑-4-基）甲氧基]苯 基}-1-[(23)-嘮丙環基]-乙基胺基甲酸酯
將〇·6克（3.26¾莫耳）之4-氯甲基-2 -曱基^塞ϋ坐鹽酸鹽加 入溶於15毫升Ν，Ν-二甲基甲醯胺中之〇·76克（2.71毫莫耳） 第二-丁基（lS)-2-(4-經苯基）-l-[(2S)-$丙環基]乙基胺基 甲酸醋之擾拌溶液中。加入3.25克（10毫莫耳）之碳酸絶及 550*克（3.66毫莫耳）之蛾化鈉，並在2〇°c下下擾拌該混合 物24小時。加入200毫升之乙酸乙酯，並過濾該混合物。以 水（5 X 50毫升）萃取濾液，將有機相以無水硫酸鎂去水，過 濾’並在低壓下濃縮。在矽膠管柱上純化殘餘物，使用己 烷·乙酸乙酯（1:1)作為溶劑，以產生820毫克（γ=78%)之標題 化合物。 iH-NMR (CDC13): 5 1·36 (9H，s)，2.71 (3H，s)， 2.75-2.95 (4H，m)，3·61 (1H，s (br*))，4·39 (1H，s (b〇)，5.11 (2H，s)，6·91 (2H，d)5 7·11 (2H，d)，7.12 (1H，s)。 O:\93\93469.DOC -272- 1299000 步驟2 : 基、3_(異丁胺基）-1-{4-[(2-甲基 }内基胺基曱酸酯 第三-丁基（lS，2R)-2-趣 -1，3-碟唾-4-基）甲氧基]苄基
(4、爷氧基-芊基）-3-異-丁胺基-2- 經丙基-胺基甲酸醋所述進行Pj iH-NMR (CDC13)： (5 0.94 環步驟。（Y=90%) (6Η，d)，1.39 (9Η，s)5 1·74 (1Η，m)，2·43 (2Η，d)，2·7〇 (2Η，m)，2 76 (3Η，s)，2 8〇-3 〇〇 (2Η，m)，3·46 (1Η，m)，3.79 (1η，m)，4·68 (1Η，d)，5·16 (2Η， s)5 6.94 (2Η，d)，7.17 (1Η，s)，7_18 (2Η，d)。 步驟3 : 4-{[{(2化，3 3)_3-[(第三-丁氧羰基）胺基]-2-羥基-4-{4-[(2-曱基-1，3-嘧唑-4-基）甲氧基]苯基} 丁基）（異丁基）胺基]磺醯 基卜2-甲苯基乙酸酯 O:\93\93469.DOC -273 - 1299000
如第三-丁基-N((1S，2R)-1-(4-苄氧基-苄基）-3-異-丁基 -[(3,4-亞甲二氧基苯基）磺醯基]-胺基-2-羥丙基-胺基甲酸 酯所述進行磺醯胺形成反應。（Y=65%) iH-NMR (CDCI3)： δ 0.85 (3H? d)5 0.87 (3Η? d)? 1.33 (9Η，s)，1.82 (1Η，m)，2.23 (3Η, s)，2.32 (3Η，s)，2.71 (3Η，s)， 2·80·3·00 (4H，m)5 3·10 (2H，m)，3·68 (1H，s (br))，3.77 (1H， s (br))，3.90 (1H，s)，4·57 (1H，d)，5.10 (2H，s)，6.90 (2H，d)， 7.12 (1H，s)，7·13 (2H，d)，7.59 (1H，d)，7.64 (1H，s)。 步驟4 : 4-{[((2以，38)-3-({[(3化，338,631〇-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃 -3-基氧基]羰基}胺基）-2-羥基-4-{4-[(2_甲基-1，3-噻唑-4-基） O:\93\93469.DOC -274- 1299000 曱氧基]苯基} 丁基）（異丁基）胺基]磺醯基卜2-曱苯基乙酸酯 (347)
如（3R，3aS，6aR)-六氫咬ϋ南并[2,3_b]味喃_3-基 -N((lS，2R)_l-(4-苄氧基-爷基）-3-異-丁基-[(3,亞甲二氧基 苯基）石黃酿基]-胺基- 2- ¾丙基-胺基甲酸g旨所述進行胺基甲 酸酯形成反應。（Y=44%) iH-NMR (DMSO-d6): ά 0·76 (3Η，d)5 0.81 (3Η，d)5 1·34 (1H，m)，1·94 (1H，m)，2.16 (3H，s)，2·30 (3H，s)，2.36 (1H， t)，2·61 (3H，s)，2.70-3.10 (5H，m)，3.45-3.60 (3H，m)，3.68 (1H，t)，3.79 (1H，t)，4.81 (1H，m)，4.99 (3H，sm)，5·46 (1H， d)，6·84 (2H，d)，7.08 (2H，d)，7·20 (1H，d)，7·26 (1H，d)， O:\93\93469.DOC -275- 1299000 7·48 (1H，d)，7.61 (1H，d)，7.70 (1H, s)。MS: 732 (M+l)+。 實例131 (311，3&8,6&11)_六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（18,211)_2-羥 基-3-[[(4-羥基_3-甲苯基）磺醯基](異丁基）胺基 甲基-1，3-嘧唑-4_基）甲氧基]苄基}丙基胺基甲酸酯（348)
流程： 如（3R，3aS，6aR)_ 六氫咬喃并[2,3-b]咬喃-3-基（1 S，2R) -l-[4-(苄氧基）芊基]-2-羥基-3-[[(4-羥基_3_曱苯基）磺醯 基](異丁基）胺基]丙基胺基甲酸酯所述進行去乙醯基化步 驟。（Y=79%) iH-NMR (DMSO-d6): 5 0.75 (3H，s (br)), 0.81 (3H，s (br))，1.20 (1H，m)，1.32 (1H，m)，1_91 (1H，m)，2.12 (3H，s)5 2·36 (1H，t)，2.61 (3H，s)，2.65-3.00 (5H，m)，3.40-3.60 (4H， m)，3·68 (1H，s (b〇)，3·81 (1H，s (br))，4·80 (1H，m)，4.99 O:\93\93469.DOC -276- 1299000 (3H，s+m)，5·40 (1H，s (br))，6.85 (4H，m)，7·07 (2H，m)， 7.17 (1H，d)，7·35-7·50 (3H，m)5 ι〇·3〇 (1H，s)。ms: 690 (M+l)+。 實例132 步驟1 : (4-{(2S，3R)-4-[(l，3-苯并二吟茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 基]·2-[(第三-丁氧羰基）胺基]_3-羥丁基}苯基丨，3_苯并二 嘮茂-5-磺酸酯
如（4-{(2S，3R)-2-[(第三-丁氧羰基）胺基]-3-羥基_4-{異丁 基[(4-硝苯基）磺醯基]胺基} 丁基）苯基4-硝基苯磺酸酯之 合成所述進行反應。 1H-NMR (CDC13): (5 0·86 (3H，d)，0.89 (3H，d)，1.33 (9H，s)，1.81 (1H，m)，2.75-3.10 (6H，m)，3.68 (1H，s (br)), 3·76 (1H，s (br))，3·95 (1H，s)，4.60 (1H，d)，6·〇7 (2H，s)， 6.09 (2H，s)，6.80-6.95 (4H，m)，7.10-7.35 (6H，m)。 O:\93\93469.DOC -277- 1299000 步驟2 : 4-{(28,31〇_2-({[(311，3&8,6311)-六氫呋喃并[2,3吨]呋喃_3 基氧基]羰基}胺基）-4-[(l，3-苯并二呤茂_5_基磺醯基）（異丁 基）胺基；|-3_羥丁基}苯基1，3-苯并二呤茂_5_磺酸酯（349)
如 4-((2S，3R)-2-({[(3R，3aS，6aR) -六氫咬喃并[2,3-b]咬喃 -3-基氧基]羰基}胺基）-3-羥基-4-{異丁基[(4-硝苯基）磺醯 基]胺基} 丁基）苯基4-硝基苯磺酸酯之合成所述進行反應。 iH-NMR (DMSO-d6)： 5 〇·75 (3H，d)，0.81 (3H，d)，1 ·2〇 (1H，m)，1·35 (1H，m)5 1·91 (1H，m)，2.41 (1H，t)，2·60-2·80 (3H，m)，2·98 (2H，m)，3.20-3.40 (2H，m)，3·40-3·60 (4H，m)， O:\93\93469.DOC -278 - 1299000 3·66 (1H，t)，3.80 (1H，t)，4·80 (1H，dd)5 5.04 (1H，s)，5.47 (1H，d)，6·13 (2H，s)，6.19 (2H，s)，6.90 (2H，d)，7.04 (2H，m)， 7.10-7.40 (6H，m) 〇 MS: 777 (M+l)+。 實例133 4-((28,31〇-4-[(1，3-苯并二哼茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 基]-2-{[(2,6_二甲苯氧基）乙醯基]胺基}-3-羥丁基}苯基 1，3-苯并二哼茂-5-磺酸酯（350)
如1{(13,21〇-3-[(1，3-苯并二吟茂-5-基磺醯基）（異丁基） 胺基]-1_[4-(苄氧基）芊基]-2-羥丙基}-2-(2,6-二甲苯氧基） 乙醯胺之合成所述進行偶合反應。 1H-NMR (DMSO-d6)： ^ 0.77 (3H，d)，0.81 (3H，d)，1.94 (1H，m)，2·07 (6H，s)，2.60-2.90 (3H，m)，2.90-3.10 (2H, m)， 3·68 (1H，m)，3·81 (1H，d)，3.96 (1H，m)，4.05 (1H，d)，5-10 O:\93\93469.DOC -279- 1299000 (1H，d)，6.12 (4H，m)，6.85-7.05 (7H，m)，7.15-7.35 (6H，m)， 7.93 (1H，d)。MS: 783 (M+l)+。 實例134
(3R，3aS，6aR)-六氫吱喃并〇b]咬喃-基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二嘮茂-5_基磺醯基八異丁基）胺基]·2_ 私基-1-(4-經苄基）丙基胺基甲酸酯（351) 以〇·25毫升之水，再以5毫升溶於丨，^二哼己環中之4N 1^丨處理溶於5毫升二呤己環中之〇 6〇克（〇 95毫莫耳） (3R，3aS，6叫六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (48’;511)_5_{[(1，3_苯并二啰茂_5_基磺醯基）（異丁基）胺基]甲 f }_4-(4-羥卞基>2,2_二曱基吟唑啶_3_羧酸酯，並在室 概下攪拌所侍之溶液。15小時後，以h毫升之CH2Cl2稀釋 ，合液並添加IN NaOH水溶液將pH調整至約12。以水稀 二“此口物’並以CH2Cl2進行萃取（3χ)。將結合之CH2CI2 、曲—夜乂现水/谷液清洗（3x)，以MgS〇4去水，並在真空下 、、對絨餘物進行閃蒸層析（Si〇2，8:2 EtOAc/己烷）， 生壬白色固體之目標化合物，產率81%。iH NMR (CDC13): 7·29 (d ⑽，iH)，7.13 (s，1H)，7·01 (d，2H)，6·85 (d，
O:\93\93469.DOC -280- 1299000 2H)，6·70 (d，2H)，6.05 (s，2H)，5.61 (d，1H)，5.01 (m，2H)， 3.92 (dd，1H)，3·80 (m，4H)，3.68 (m，2H)，3·08 (dd，1H)， 2.91 (m，5H)，2.81-2.62 (m，2H)，1.80 (m，1H)，1·64 (m，1H)， 1·47 (m，1H)，0.90 (d，3H)，0.82 (d，3H)。MS(ESI): 593 (M+H)。 實例135
(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2_ 羥基·1-[4-(苯乙氧基）芊基]丙基胺基甲酸酯（352)
將58毫克（0·25毫莫耳）之二-第三_ 丁基偶氮二羧酸酯加 入溶於3毫升無水CH2Cl2中之66毫克（0·25毫莫耳）三苯膦 及30微升（0.25毫莫耳）苯乙醇。在室溫下攪拌所得之溶液$ 分鐘，再以溶於2毫升CH2CI2中之50毫克（0 084毫莫耳） (3R,3aS， 6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]啥喃_3基 (1S，2R)-3-[(1，3-苯并二4茂-5-基項醯基）（異丁基）胺基 經基-1-(4-經芊基）丙基胺基甲酸商旨 拌1.5小時後，將該溶液濃縮至乾， 進行處理。在室溫下欖 並以閃蒸層析（Si〇2，4:6 己烷/EtOAc)純化殘餘物 以產νψ 3 ^ & 呈白色泡沫體之目標產 O:\93\93469.DOC -281 - 1299000 物，產率 72%。1h NMR (CDCI3): 7.34-7.17 (m，6H)，7· 15 (s， 1Η)，7·07 (d5 2Η)，6·86 (d，2Η)，6·78 (d，2Η)，6.03 (s5 2Η)， 5·61 (d，1H)，4.98 (m，1H)，4·86 (d，1H)，4.09 (t，2H)，3.92 (m，1H)，3.84-3.56 (m，6H)，3.17-3.01 (m，3H)，3·00_2·81 (m， 4H)，2.80-2.64 (m，2H)，1.78 (m，1H)，1.56 (m，1H)，1.47 (m， 1H)，0.91 (d，3H)，0.85 (d，3H) 〇 MS(ESI): 697 (M+H) 〇 實例136
(3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3_b]呋喃_3基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二噚茂_5·基磺醯基）（異丁基）胺基]_2_ L基-l-[4-([3-笨丙基]氧基）芊基]丙基胺基甲酸酯（353) 惟使用3-苯基-1-丙醇代 -7-11 (m，7Η)，7.07 (d， 標題化合物係根據實例i 3 5製備， 替苯乙醇。iH NMR (CDCiy:入Μ 2H)5 6.86 (d5 1H), 6.76 (d 2H") β oa r K 5 h 6·04 (s5 2H)5 5.61 (d? 1H)? 4.99 (q，1H)，4.86 (d，1H)，3 974 7? , ^ ’，J·72 (m5 7H)，3.65 (m，2H)， 3.09 (dd, 1H), 3.01-2.81 (m, 4H), 2.80-2.64 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.85-1.40 (m,3H)5〇.91(d,3H)5〇.84(d53H)〇MS(ESI)： 711 (M+H)。 實例137 O:\93\93469.DOC -282· 1299000 步驟1 :
(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃-3-基 (48.511) -5-{[(1，3-苯并二崎茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]甲 基}-4-(4-[2-(第三丁氧羰胺基）乙氧基]苄基）-2,2_二甲基 -1，3 - p号嗤唆-3 -魏酸酉旨 根據實例135 (惟使用N-(第三丁氧羰基）乙醇胺代替苯乙 醇），將（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (48.511) -5-{[(1，3-苯并二噚茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]甲 基}_4-(4-羥芊基）-2,2-二甲基-1，3-嘮唑啶-3-羧酸酯轉化成 為目標化合物。MS(ESI): 798 (M+Na)。 步驟2 :
(3R，3aS，6aR)-六氫吱喃并[2,3-b]吱喃-3-基 O:\93\93469.DOC -283 - 1299000 (^’幻一-旧口-苯并二崎茂^-基磺醯基穴異丁基^胺基]-】-•基_1-[4-(2_胺基乙氧基）苄基]丙基胺基甲酸酯（35句 標題化合物係根據實例134製備。1h NMR (CDCI3): 7.39 (dd，1Η)，7.12 (m，3Η)，7·08 (d，2Η)，6.84 (d，1Η)，6.77 (d， 2H)，6·03 (s5 2H)，5·61 (d，1H)，4.95 (m，2H)，4.00-3.60 (m， 8H)，3.16-2.62 (m，l〇H)，2.20-1.40 (m，5H)，0.90 (d，3H)， 0.82 (d，3H)。MS(ESI): 636 (M+H)。 實例138
ΟΛ ο > Η OL
3 Η c。人 NH (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃-3-基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二吟茂_5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2_ 經基-l-[4-(2-[乙酿胺基]乙氧基）苄基]丙基胺基曱酸酯 (355) 以9微升（0.050毫莫耳）之队N_二異丙基乙胺，再以26微 升（0.036毫莫耳）之乙醯氯處理溶於2毫升1:i THF/cH2Cl2 中之21毫克（0.033毫莫耳）（3κ，3α，6αΚ)-六氫呋喃并[2,3氺] 咬喃-3-基（18,2汉)-3-[(1，3_苯并二嘮茂_5_基磺醯基）（異丁 基）胺基]-2-說基-1Κ(2-胺基乙氧基）苄基]丙基胺基曱酸 酯溶液。在室溫下攪拌所得之溶液。15小時後，在真空下
O:\93\93469.DOC -284 - 1299000 濃縮溶液’並對殘餘物進彳# Μ 療層析（Si〇2，95:5 CH2Cb /MeOH)，以產生呈白. 1 - 味體之目標產物，產卓8 6 %。 li^MR(CDCl3):7.29(ddm、a 什座物屋羊 86/〇。 5 H)，7.16-7.04 (m，3H)，7.05 (d， 1H)，6.76 (d，2H)，6.05 (s 2m < Λ 5 )，5·91 (br s，1H)，5_01 (d，1H)，
5.05-4.89 (m52H)5 3.94 (m 3m , 〇A ’ H)，3.80 (m，3H)，3.72-3.51 (m， 5H)，3·08 (dd，1H)，3·01_2 ^ 2·83 (m，4H)，2.74 (m，2H)，1.97 (s， 3H), 1.86-1.45 (m? 3H) 〇 on ca ^50.9〇(d?3H)?〇 84(d 3H)〇MS(ESi)； 678 (M+H)。 實例139
(1S，2R)-3_[(1，3_苯并二’茂基續酸基）（異丁基）胺基]冬 羥基[(甲氧羰基）胺基]乙氧基）苄基]丙基胺基甲酸 酯（356) 標題化合物係根據實例138製備，惟使用甲基氯甲酸酉旨代 替乙醯氯。1H NMR (CDC13): 7.29 (dd，1H)^ 16_7 〇2 (m， 3H)，6.84 (d，1H)，6·76 (d，2H)，6.04 (s，2H)，5 61 (d，1H)， 5.18-4.84 (m5 3H)，4.02-3.43 (m，14H)，3·〇9 (m，m)，2 91 (m5 4H), 2.72 (m，2H)，1.85-1.43 (m5 3H)，〇 89 (d，3H)，〇 92 O:\93\93469.DOC -285 - 1299000 (d，3H)。MS(ESI): 694 (M+H)。 實例140
(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]咬喃-3-基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二崎茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-羥基-l_[4-(2-[(曱磺醯基）胺基]乙氧基）苄基]丙基胺基甲酸 酯（357) 標題化合物係根據實例138製備，惟使用甲磺醯氯代替乙 醯氯。！HNMR(CDCl3): 7.29 (dd，1H)，7.11 (m，3H)，6.86 (d， 1H)，6.77 (d，2H)，6.04 (s，2H)，5.61 (d，1H)，4.98 (m，2H)， 4.84 (m，1H)，4.09-3.44 (m，11H)，3.12-2.82 (m，8H)，2.74 (m，2H)，1.88-1.43 (m，3H)，0.89 (d，3H)，0.81 (d，3H)。 MS(ESI): 714 (M+H)。 實例141
O:\93\93469.DOC - 286 - 1299000 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃_3-基 (1 S，2R)-3_[(1，3-苯并二吟茂-5-基磺酿基）（異丁基）胺基]_2_ 羥基-1-[4-(2-{[(甲胺基）羰基]胺基}乙氧基）芊基]丙基胺基 甲酸酯（358) 標題化合物係根據實例138製備，惟使用異氰酸甲鴨代秩 乙醯氯。lH NMR (CDC13): 7.29 (dd，1H) 7 13 (s 1H、曰 曰 ， ，J，7·〇8 (d，2Η)，6.84 (d，1Η)，6·76 (d，2Η)，6.05 (s，2Η)，5.61 (d 5.10-4.90 (m, 2H), 4.04-3.48 (m, 11H), 3.15-2.67 (m, ^ 1.80 (m，1H)，1.62 (m，1H)，1.47 (m，1H)，0.85 (m，6II))’ MS(ESI): 693 (M+H)。 實例142
(3R，3aS，6aR)-六氫吱喃并[2,3-b]吱喃、3 (1S，2R)-3_[(1，3-苯并二嘮茂_5-基磺醯基）（異丁基）胺基]$ 經基_1-[4-(2-[二甲胺基]乙氧基）芊基]丙基胺基 曰久酉| (359) 以13微升（0.17毫莫耳）之37%曱醛水溶液，再以35毫 (0.17 *莫耳）之NaBH(OAc)3處理溶於3毫升8:2 Τΐϊρ克 O:\93\93469.DOC -287- 1299000 CH2C12中之21毫克（0·033毫莫耳）（3R 3aS 6aR)六氫呋喃 并[2,3-b]呋喃-3-基（1S，2R)_3-[(1，3_苯并二嘮茂_5_基磺醯 基）（異丁基）胺基]-2-羥基-1-[4-(2-胺基乙氧基）苄基]丙基胺 基甲酸酯溶液，並在室溫下攪拌所得之混濁溶液。3小時 後，過濾溶液以除去固體，並在真空下濃縮濾液。以閃蒸 層析（Si02, 95:5 CH2C12/2M ΝΗ3 溶於 MeOH)純化殘餘 物，以產生呈白色泡沫體之目標化合物，產率68%。1hnmr (CDCI3): 7·29 (dd，1H)，7.13 (s，1H)，7·07 (d，2H)，6.85 (d， 1H)，6.80 (d，2H)，6·03 (s，2H)，5·61 (d5 1H)，4.98 (q，1H)， 4.89 (d，1H)，4.01 (t5 1H)，3.92 (m，1H)，3.80 (m，3H)，3.66 (m，2H)，3.09 (dd，1H)，2.92 (m，5H)，2.74 (m，4H)，2.32 (s， 6H)，1.80 (m，1H)，1.63 (m，1H)，1.42 (m5 1H)，0.90 (d，3H)， 0.84 (d，3H)。MS(ESI): 664 (M+H)。 實例143 (3R，3aS，6aR)·六氫咬喃并[2,3_b]吱鳴-3_基 1((18,2尺)-1-爷基-3-[6-(>^’-幾基口米唾-1_基）胺基-2,2_二曱 基己基][(3，4-亞甲二氧基苯基）磺醯基]胺基羥丙基）胺基 甲酸酯（360)
將U，_羰基二咪唑（0·06克，0.37毫莫耳）加入溶於二氯甲 烧（1.5毫升）中之（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 O:\93\93469.DOC -288 - 1299000 N-((1S，2R)-1-芊基-3-[6_胺基 _2,2_二甲基己基][(3,4-亞甲二 氧基苯基）磺醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸酯（〇·ι2克，〇·19 毫莫耳）之溶液中，並在室溫下攪拌該混合物3〇分鐘。以二 氯甲烧稀釋該混合物，並5%擰檬酸/水（2χ)、飽和碳酸氣 鈉/水清洗，去水（硫酸鈉），蒸發，並在真空下乾燥，以產
生呈固體泡沫體之標題化合物（〇14克）1 / n NMR (DMSO-d6)·· 0·90 (6H，s)，1.12 (1H，dd)，1·2(Μ·35 Mu m)， 1·5 (2H，br s)，2.4 (1H，t)，2.7-2.8 (2H，m)，2.9-3 〇 m)， 3·2 (2H，dd)，3.25-3.35 (3H，m)，3.4 (1H，四重峰、i ”，戈5-3.6 (2H，m)，3·65 (1H，t)，3·75 (1H，四重峰），3.8 (1H 心、 ，ua)，4.8 (1H，四重峰）5 5.1 (1H，d)，5.5 (1H，d)，6.15 (2H e , v 5 6.98 (1H，s)，7.0 (1H，d)，7.10-7.25 (7H，m)，7·3 (1H 7 ( ，"6 (1H， s)，8.2 (1H，s)，8·4 (1H，t) ; M S ; 742 (μ H +) · C36H47N5O10S。 實例144 步驟1 : 第三-丁基N-(1S，2R)-卜苄基_3-胺基_1-[(肛苄氧基 基]-2 -經丙基胺基曱酸酉旨 '
溶於甲醇中之
將環氧化物（1.0克，2.8毫莫耳）加入5°C O:\93\93469.DOC -289- 1299000 氨飽和溶液（職升）。再以氨氣對該溶液持續吹泡H、時。 使反應物回溫至室溫，並授拌48小時。在真空下除去甲醇， 並以乙邪0毫升）研製所得之固體，_，並乾燥，以產生 呈白色固體之標題化合物（91〇毫$，抓）。h匪尺 (DMSO-d6)： .122 (9H, s), 1.58 (2H, br), 2.41-2.53 (3H, m), 2.89 (1H, dd), 3.15-3.19 (1H, m), 3.33-3.45 (lH, m), 4.7〇 (1H, br), 5.00 (2H, s), 6.58 (1H, d), 6.83 (2H, d), 7.〇4 (2H, d)，7·25_7·39 (5H, m)。 ’ ’ 步驟2 : 第三-丁基N_(lS，2R)-l-[(4-苄氧基）芊基]_3_[(5_第三·丁 基二甲矽烷基氧基-2,2-二甲基）胺基]_2_羥丙基胺基曱酸酯
在15分鐘之時間内，將溶於四氫呋喃（35毫升）中之5_第三 -丁基二甲石夕烧基氧基-2,2-二甲基戊酸（2.66克，1〇·9毫莫耳） 加入溶於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（35毫升）、1，2·二氯乙烧（35毫 升）及冰醋酸（.5毫升）中之上述胺（5.04克，13.0毫莫耳）之攪 拌懸浮液中。加入三乙醯氧基石朋氫化鈉（2·76克，1 3 ·0毫莫 耳），並在氮氣下攪拌該混合物18小時。在真空下將反應物 濃縮至約1/3體積，加入冰之2.5%氫氧化鈉（100毫升），並以 乙酸乙酯（2 X 100毫升）進行萃取。以水（2 χ 50毫升）清洗結
O:\93\93469.DOC -290- 1299000 合之乙酸乙酯’去水（硫酸鎂），並進行濃縮。以乙鱗研製殘 餘物’並濾去所得之固體（胺起始物質）。在真空下濃縮濾 液，以產生呈黏稠膏狀物之目標粗產物（6·8〇克，理論值 6.54)。此物質不經進一步純化即予使用。 步驟3 : 第三-丁基N_((1S，2R)_1_[(4-苄氧基）苄基]-3-(5_第三-丁 基一甲石夕烧基氣基-2,2-二甲基戊基）[(3,4-亞甲二氧基苯基） 石黃醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸酯
在15分鐘之時間内，將溶於二氯曱烷（3〇毫升）中之3,4_ 亞甲二氧基苯基磺醯氯（2.88克，13.0毫莫耳）加入5°c、溶 於無水二氯甲烷（70毫升）中之步驟2粗製胺（6.8〇克）及队仏 二異丙基乙胺（3.7毫升，21.8毫莫耳）之攪拌溶液中。使該 混合物回溫至室溫，並攪拌16小時。在真空下濃縮反應物， 將其溶於乙酸乙酯（100毫升）中，以水（5〇毫升）、in鹽酸（2χ 50毫升）、水（50毫升）、飽和碳酸氳鈉（2χ 5〇毫升）清洗，去 水（硫酸鎂），並在真空下濃縮，以產生呈白色泡沫體之目標 粗產物（8.55克）。此物質不經進一步純化即予使用。 步驟4 : 第三-丁基 N-((1S，2R)_W(4_芊氧基）苄基]_3_(2,2_二甲 O:\93\93469.DOC -291 - 1299000 基-5-羥戊基）[(3,4_亞 胺基甲酸酯 甲二氧基苯基）磺醯基;]胺基_2_羥丙基）
在15刀鐘之k間内’將四丁基銨氟化物毫升，Μ溶 於四氫吱喃冰入溶於四氳吱喃（85毫升）中之步驟3粗產物 (克1〇·6毫莫耳）之授拌溶液中。攪拌18小時後，在真 空下濃縮反應物，加人乙醚（⑽毫升），並以水（3χ5〇毫升） 清洗。將該乙醚去水（硫酸鎂），並濃縮成一泡沫體。將其溶 於新鮮之乙鲢（40毫升）中，並在室溫下攪拌12〇小時。濾出 所得之沈澱物，以乙醚/己烷（1:1，25毫升）沖洗，並進行 乾燦’以產生呈白色固體之標題化合物（3 ·2克，44%)。將 濾液濃縮成一泡沫體（2.95克）。HPLC分析顯示約有65%之 產物（未分離）。lHNMR(DMSO-d6): 〇·86 (6Η，s)，1·ΐΐ-ΐ_23 (2H5 m)5 1.19 (9H5 s)5 1.30-1.35 (2H5 m)5 2.37 (1H5 dd)? 2.77-2.82 (2H，m)，2.91-2.97 (1H，m)，3.25-3.33 (5H，m)， 3.61-3.67 (1H，m)，4.33 (1H，t)，4.89 (1H，d)，5.00 (2H，s)， 6.11 (2H，s)，6·52 (1H，d)，6·82 (2H，d)，6·98·7.04 (3H5 m)， 7.22-7.38 (7H，m)。 步驟5 : O:\93\93469.DOC -292 - 1299000 第三-丁基义（（18,211)-1-[(4-芊氧基）苄基]-3-(2,2-二甲 基-5_N’-甲基胺基甲醯基氧戊基）[(3,4-亞甲二氧基苯基）磺 醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸酯
將異氰酸甲酯（1.0毫升，17.50毫莫耳）加入溶於二氯甲烷 (6毫升）中之步驟4醇（600毫克，.88毫莫耳）之攪拌溶液中。 在室溫下攪拌48小時後，在真空下濃縮反應物，並以矽膠 層析（1:1 ;乙酸乙酯：己烷）進行純化，以產生呈白色泡沫 體之標題化合物（570毫克，88%)。iH NMR (DMSO-d6): 0.86 (6H，s)，1.18-1.23 (2H，m)，1.19 (9H，s)，1.43-1.49 (2H，m)， 2·37 (1H，dd)，2.5 (3H，d)，2.77-2.82 (2H，m)，2.90-2.96 (1H， m)，3.28-3.31 (3H, m), 3.61-3.67 (1H, m)，3.84 (2H, t)，4.91 (1H，d)，5.00 (2H，s)，6.11 (1H, d)，6.52 (1H，d)，6.81-6.86 (3H，m)，6.98-7.04 (3H，m)，7.23-7.38 (7H，m)。 步驟6 :
Nl-[(2R，3S)-3-胺基-4-[(4-苄氧基）苄基]丁基]-Nl-[2,2-二甲基-5-(N2-甲基胺基甲醯基氧基）戊基]-3,4-亞甲二氧基 苯基-1-苯磺醯胺 O:\93\93469.DOC -293 - 1299000
丨。儿 τ〇 如兩述以二氟乙酸/ 一氣甲烧處理步驟5之產物，以產生 呈白色泡沫體之標題化合物；1η NMR CDMSO-d6): 0.8 d)，1.2-1.3 (2H，m)，1.4-1.5 (2H，m)，2.2 (1H，dd)，2.55 (3H， d)，2.6-2.7 (2H，m)，2.90 (1H，d)，3.1 (1H，dd)，3.2-3.3 (3h， m)，3.5 (1H，br d)，3.85 (2H，t)，4·6 (1H，d)，5.05 (2H，s)，6.1 (2H，s)，6·9 (3H，br d)，7.0 (1H，d)，7.08 (2H，br d)，7.2-7.4 (7H，m) ; MS: 642 (MH+)。 步驟7 : (3R，3aS，6aR)六氳呋喃并[2,3_b]呋喃-3_基 1^_((18,21〇-1-[(4-苄氧基）苄基]_3_[2,2-二甲基-5-(；^，_甲基 胺基曱醯基氧基）_戊基][(3,4-亞甲二氧基苯基）磺醯基]胺基 -2-羥丙基）胺基甲酸酯（361)
將二異丙基乙胺（0.076毫升，〇〇57克，〇44毫莫耳）及 [(3R，3aS，6aR)六氫呋喃并[2,3_b]呋喃_3·基][4-硝苯基]碳酸 酯（0.065克’ 0.22宅莫耳）加入溶於乙腈（3毫升）中之少雜6 O:\93\93469.DOC -294- 1299000 產物（0· 11克’ 〇· 17耄莫耳）之溶液中，並在室溫下攪拌該混 合物24小時。蒸發溶劑，並將殘餘物溶於乙酸乙g旨中，以 飽和碳酸氫鈉/水清洗（4X)，去水（硫酸鈉），濃縮，再進行 層析（矽膠；己烷/乙酸乙酯），以產生呈固體泡沫體之標題 化合物；1H NMR (DMSO-d6): 0·9 (6H，d)，1·1·1·3 (4H，m)， 1·5 (2H，br s)，2·3 (1H，dd)，2_55 (3H，d)，2.7-2.8 (2H，m)， 2·85 (2H，dd)，3.2-3.4 (4H，m)，3.5-3.6 (2H，m)，3.6-3.8 (2H， m)，3.82-3.90 (3H，m)，4.8 (1H，四重峰），5.0 (2H，s)，5.05 (1H，br d)，5.5 (1H，d)，6·1 (2H，s)，6·8·6·9 (3H，m)5 7.0-7.1 (3H，m)，7.15-7.40 (7H，m) ; MS: 798 (MH+)。 實例145 (3S)-四氫·3_呋喃基 N_((lS，2R)-l-[(4-芊氧基）芊 基]-3-[2,2-二甲基-5-(N’-甲基胺基甲醯基氧基）-戊基][(3,4-亞曱二氧基苯基）磺醯基]胺基_2_羥丙基）胺基曱酸酯（362)
如步驟g (實例801)所述以（3S)_四氫-3-呋喃基N-琥珀醯 亞胺基碳酸酯處理步驟6 (實例361)之產物，以產生呈固體 泡洙體之標題化合物；lH NMR (DMSO-d6): 〇·8 (6H，d)， 1.05-1.10 (2H，m)5 1.4-1.5 (2H，m)，1·7 (1H，br s)，1.95-2.05 (1H，m)5 2·4 (1H，t)，2·55 (3H，d)，2·8 (2H，t)，2·9 (1H，dd)， O:\93\93469.DOC -295 - l299〇〇〇 J 0 '3·35 (3H? m)5 3.5-3.6 (4H? m)5 3.8 (2H? br s)? 4.9-5.0 (4H? m)，5.7 (1H，s)，6.2 (2H，s)，6.8-6.9 (3H，m)，7.00-7.15 (4H， m)，7.2-7.4 (7H，m) ; MS: 756 (MH+)。 實例146 1，3-二呤己環-5_ 基 N-((lS，2R)_l-[(4-苄氧基）苄 基]_3-[2,2-二甲基气ν’-曱基胺基甲醯基氧基）-戊基][(3,4-〒二氧基苯基）磺醯基]胺基羥丙基）胺基甲酸酯（363)
如步驟7 (實例627)所述以1，3-二呤己環-5-基對-硝苯基 雙酸酯處理步驟6 (實例361)之產物，以產生呈固體泡沫體 之榡題化合物；1h NMR (DMSO-d6): 0.8 (6H，s)，1.1-1.3 (2H，m)，1.4-1.5 (2H，m)，2.4 (1H，t)5 2·55 (3H，d)，2·75-2·85 (2H，m)，2.9 (1H，dd)，3_20-3·35 (2H，m)，3.45 (1H，d)， 3·6-3·9 (6H，m)，4·3 (1H，br s)，4·65 (1H，bf d)，4.75 (1H，br d)，4.9-5.0 (3H，m)，5.7 (1H，s)，6·1 (2H，s)，6.75-6.85 (3H， m)，6.95-7.05 (3H，m)，7.2-7.4 (8H，m) ; MS: 772 (MH+)。 實例147 步驟1 : 第三-丁基-(IS,2R)-l-(4-苄氧基-苄基）-3-異-丁胺-2-羥丙 基-胺基甲酸酯
O:\93\93469.DOC -296- 1299000
將異-丁胺（1〇·〇克，137毫莫耳）加入溶於1〇〇毫升異丙醇 中之第三-丁基-(lS，2R)-l-(4-苄氧基-苄基>2,3-環氧_丙基_ 胺基甲酸酯（7·0克，18.9毫莫耳）(根據參考文獻Chen，p.，以 al·’ Tetrahedron Letters，Vol 38, p3175-8，1997 製備）之溶 液中。在85°C下攪拌該混合物2小時，再冷卻至5χ：。逐滴 加入500毫升之水。在5°C下攪拌所得之懸浮液3〇分鐘，再 進行過濾。以水（3 X 1〇〇毫升）清洗該固體，並在低壓下乾 燥’以取得8.3克（99%)之標題化合物。1H-NMR (CDCl3): 0·88 (6H，d)5 1·34 (9H，s)，1·68 (1H，m)5 2.38 (2H，d)，2.64 (2H，d)，2.80 (1H，m)，2·86 (1H，dd)，3·40 (1H，m)，3·70 (2H， s (寬）)，4·63 (1H，d)，5.01 (2H，s)，6.88 (2H，d)，7.12 (2H，d)， 7·4〇 (5H，m)。 步驟2 : 第三-丁基-N((lS，2R)-l-(4_苄氧基-苄基）_3_異-丁基 -[(3,4-亞甲二氧苯基）磺醯基]-胺基_2-羥丙基_胺基甲酸酯 -297-
O:\93\93469.DOC 1299000
—將步驟1產物（8.3克，18·8毫莫耳）、亞曱二氧基石黃醯 乳（5·0克，22.7毫莫耳）、及二異丙基乙胺（5〇克，38·7毫莫 耳）之>谷液在20 C下攪拌4小時。再將2〇〇亳升之水加入反應 混合物中，並分離不同相。以二氯甲烷（3 χ 1〇〇毫升）萃取 水相’結合有機相’以硫酸鎂去水，過濾，並進行濃縮。 將殘餘物溶於300毫升乙醚中，並將50克矽膠加入該溶液， 再過濾該混合物。在低壓下濃縮濾液，並將殘餘物與3〇〇 毫升己烧混合。在20 °C下攪拌該混合物3小時，再濾出固 體，並進行乾燥，以產生10.9克（93%)之標題化合物。 iH-NMR (CDC13): 0·85 (3H，d)，0.88 (3H，d)，1·34 (9H，s)， 1·82 (1H，m)，3·04 (2H，m)5 3.68 (1H，s (寬）)，3·75 (1H，s (寬）），3·86 (1H，s)，4.60 (1H，d)，5.02 (2H，s)，6_〇4 (2H，s)5 6.88 (3H，m)，7.15 (3H，m)5 7.35 (6H，m)。 步驟3 :
O:\93\93469.DOC -298- 1299000 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃-3-基 -N((lS，2R)-l-(4-苄氧基-芊基）-3-異·丁基_[(3,冬亞甲二氧苯 基）石黃酿基]-胺基-2-經丙基-胺基甲酸酉旨（364) 將100毫升之三氟乙酸逐滴加入溶於2〇〇毫升二氯甲烧中 之步驟2產物（10·2克’ 16.3¾莫耳）之溶液中。在2〇。〇下攪; 拌該混合物1小時’再在低壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶於2 〇 〇 毫升二氯甲烷中，並加入300毫升5%碳酸鈉水溶液，再在 20°C下授拌該混合物15分鐘。分離不同相，再以另外（2 χ 100¾升）之一氣甲燒％取水相。結合有機相，再在低壓下 濃縮。將殘餘物溶於150毫升之乙腈中。加入二異丙基乙胺 (8.0克’ 62宅莫耳）及（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃 -3-基-4-硝苯基碳酸酯（8·〇克，27.1毫莫耳），並在2〇°c下授 拌該溶液12小時。加入1〇毫升25%氫氧化銨水溶液，並再 攪拌該混合物1小時。在低壓下除去溶劑，並將殘餘物溶於 500¾升之乙鱗中，再以5%碳酸納溶液（1〇 χ 毫升）萃取 該溶液。將有機相以無水碳酸鈉去水，過濾，並在低壓下 濃縮。在殘餘物中加入2〇毫升之乙醚，然後，在少量之固 體形成後，加入2〇〇毫升之己烷，在2〇艺下攪拌該混合物1 小時，再進行過濾並乾燥，以取得113克（量性）之標題化合 物。1H-NMR (DMSO-d6): 0.76 (3H，d)，0.82 (3H，d)，1.2 (1H， m)5 1.35 (1H5 m)? 1.92 (1H? m)? 2.35 (1H? t)? 2.70 (3H? m)? 2.85-3.05 (2H5 m)? 3.45 (1H5 m)5 3.55 (3H5 m)5 3.66 (1H? t)3
O:\93\93469.DOC -299- 1299000 3·80 (1H，dd)，4·81 (1H，m)，5.00 (3H，s (寬）），5·47 (1H，d)， 6.13 (2H，s)，6·82 (2H，d)5 7·〇6 (2H，d)，7.20-7.40 (7H，m); MS: 682 (M+)。 實例148 步驟1 : 第三丁基-N((lS，2R)_l-(4_苄氧基-芊基）-3-異-丁基 -[(3,4-伸乙二氧苯基）磺醯基]_胺基-2-羥丙基-胺基甲酸酯
反應係如實例147，步驟2所述進行，惟在反應中使用3,4-伸乙二氧苯基磺醯氯（83%)。iH-NMR (CDCI3): 0·86 (3H，d)， 0·89 (3H，d)，1.34 (9H，s)，1·82 (1H，m)，2.85 (4H，m)，3·04 (2H，m)，3.69 (1H，s (寬）)，3.76 (1H，s (寬）)，3·91 (1H，s)， 4.27 (4H，m)，4·61 (1H，d)，5.03 (2H，s)，6·89 (2H，d)，6.93 (1H，d)，7·14 (2H，d)，7.20-7.40 (7H，m)。 步驟2 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃_3•基 _N((lS，2R)_l-(4-芊氧基-窄基）-3-異-丁基_[(3,4-伸乙二氧苯 基）石黃酿基]-胺基-2-經丙基-胺基甲酸醋（365) O:\93\93469.DOC -300- 1299000
反應係如實例147，步驟3所述進行，惟在反應中使用實 例 144,步驟 1之產物（43%)。lH-NMR(DMSO-d6): 〇·78 (3H， d)，0.84 (3H，d)，1·20 (1H，m)，1·35 (1H, m)，1·95 (1H，m)， 2·37 (1H，t)，2·70 (3H，m)，2·95 (2H，m)，3·45 (1H，m)，3.58 (3H，m)，3·68 (1H，t)，3.82 (1H，m)，4·28 (4H，d)，4·82 (1H， m)，5.01 (3H，s+m)，5.48 (1H，d)，6.84 (2H，d)，7.02 (2H，d)， 7.08 (2H，d)，7.20-7.40 (7H，m) ; MS: 696 (M+)。 實例149 步驟1 : N-(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧羰基-， (4S，5R)-4-(4-苄氧基-苄基）-5-異-丁基-[(3,4-亞甲二氧苯基） 磺醯基]-胺甲基-2,2-二甲基-呤唑啶
O:\93\93469.DOC -301 - 1299000 將2,2-二甲氧基_丙烷（2〇克，192毫莫耳）及對_甲苯磺酸 (1·〇克，5.8毫莫耳）加入溶於2〇〇毫升二氯甲烷中之實例63〇 產物（11.3克，16.5毫莫耳）之溶液中。使該溶液回流4小時， 再冷卻至20 C。以5%碳酸鈉溶液萃取該混合物，再將有機 相以硫酸鎂去水，過濾，並在低壓下濃縮。以矽膠純化殘 餘物’使用己烷·乙酸乙酯（1:1)作為溶析液，以產生7 78克 (60%)之標題化合物。1H NMR (CDCI3): 〇·83 (3H，d), 0.91 (3H，d)，1.40, 1.48 (3H，s)*，1.56, 1.64 (3H，s)*，1.85 (2H， m)，2.0 (1H，m)，2.70 (3H，m)，2.80 (1H，m)，3.00 (3H，m)， 3.40 (2H，m)，3.80 (2H，m)，3.95 (1H，m)，4·20 (1H，m)，4.30 (1H，m)，4.89 (1H，dd)，5.03 (2H，s)，5·65, 5·68 (1H，d)*， 6.00 (2H，s)，6·79 (1H，d)5 6.89 (2H，d)，7.02 (2H，d)，7.10 (1H，m)，7.30-7.45 (6H，m)。 * :旋轉異構物之可能指標。 步驟2 : N-(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃_3_基-氧羰基-， (4S，5R)-4-(4-經苄基）-5-異-丁基—[(3,4_亞甲二氧苯基）石黃醯 基]-胺甲基-2,2-二甲基号唾π定（366) OH 〇
O:\93\93469.DOC -302 - 1299000 將8克之顧（被於活性碳上，10% Pd，Degussa型）加入溶 於400毫升四氫呋喃中之步驟1產物（7.7克，10.6毫莫耳）之 攪拌溶液中。在大氣壓氫氣下攪拌該混合物12小時。據去 催化劑，並在低壓下除去溶劑。 在200毫升己烧中攪拌殘餘物2小時，之後，濾出固體， 以己烷（2 X 20毫升）清洗，以產生6.4克（95%)之標題化合 物。1H NMR (CDC13): 0.83 (3H，d)，〇·91 (3H，d)，1.41，1.48 (3H，s)*，1.56，1.65 (3H，s)*，1·85 (2H，m)，2.00 (1H，m)， 2.60-3.10 (6H，m)，3.40 (2H，m)，3·70_4·35 (6H，m)5 4.90 (1H，dd)，5.05-5.30 (2H，m)，5.66, 5.69 (1H，d)*，6.06 (2H， s)，6.75 (2H，d)，6·83 (1H，d)，6·97 (2H，d)，7.00-7.15 (2H， m) ; MS: 632 (M+)。 * :旋轉異構物之可能指標 實例150 步驟1 : N-(3R，3aS，6aR)-六氫峡喃并[2,3-b]吱喃_3_基-氧羰基_， (4S，5R)-4-(4-羥苄基）-5-異丁基-[(3,4-亞甲二氧苯基）磺醯 基]-胺甲基-2,2-二甲基-号嗅α定之烧化作用一般流程 將0.5¾莫耳之烧基鹵[1]加入溶於2毫升Ν，Ν_二甲基甲醯 月女中之N-(3R，3aS，6aR)-六氫吱喃并[2,3-b]吱喃_3-基氧魏 基-，（4S，5R)_4-(4-羥芊基）-5-異-丁基_[(3,4_亞甲二氧苯基） 石頁基]-月女甲基-2,2-二甲基-崎π坐σ定（126毫克，〇·2毫莫耳） O:\93\93469.DOC -303 - 1299000 及碳酸铯（250毫克，〇·76毫莫耳）之攪拌混合物中。在指定 溫度[2]下攪拌該混合物數小時[3]，再以1〇〇毫升之抓乙 醚稀釋。過漉該混合物，並以水(1〇 χ 2〇毫升)萃取濾液。 將有機相以硫酸齡水，㈣，並在低壓下濃縮，以取得 下列化合物： N-(3R，3aS，6aR)-六氫吱喃并[2,3帅夫喃_3_基氧幾基、 …^^{‘^•(‘氟苯基^小丙氧師爷基卜^異-丁基 -[(3,4-亞曱二氧苯基）石黃醯基]_胺曱基_2,2_二甲基_吟唑啶 [1] · 1-氣-3-(4-氟苯基）_丙烷；[2] : 6〇t ;⑴：6小時； MS: 768 (M+)。 步驟2 : N_(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]吱喃_3基氧羰基_， (4S，5R)-4♦芳烧氧基爷基）_5_異_ 丁基讯心亞甲二氧苯 基）石頁醯基]-胺甲基-2,2-二甲基号唑啶（步驟丨產物）之去保 護作用一般流程 將溶於二吟己環中之4Μ Ηα (7·5毫升）及水（〇·2克）加入 /合於15¾升一访己ί哀中之步驟丨產物之攪拌溶液中。攪拌該 溶液5小時，再在低壓下除去溶劑。將殘餘物溶於ι〇〇毫升 之乙酸乙S旨中’以5%碳酸氫鈉水溶液清洗，再將有機相以 硫酸鎮去水。除去溶劑，並藉由自⑪膠漿液過濾再進行結 晶（a)，或是藉由矽膠層析（b)，使用指定之溶析液[丨]，以純 化殘餘物，取得下列化合物（產率：[2]): (3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3_b]呋喃_3_基 -N((lS，2R)-l_{4-[3-(4-說苯基）小丙氧基]·爷基卜3_異_丁基 O:\93\93469.DOC -304 - 1299000 -[(3,4-亞甲二氧苯基）磺醯基]-胺基-2-羥丙基-胺基甲酸酯 (366)
[1] ·· b，己烧-EtOAc (1:1)，再為己烧-EtOAc (1:2) ; [2]: 36%。iH-NMR (DMSO-d6): 〇·76 (3H，d)，0·81 (3H，d)，1.15 (1H，m)，1·31 (1H，m)，1.93 (3H，m)，2·34 (1H，t)，2·68 (5H， m)，2.85-3.00 (3H, m)，3.40-3.90 (8H，m)，4.81 (1H, dd)， 4.98 (1H，d)，5.47 (1H，d)，6.13 (2H，s)，6·74 (2H，d)，7.04 (4H，m)，7·20 (4H，m)，7·27 (1H，d) ; MS: 728 (M+)。 實例151 步驟1 : N-(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧羰基-， (4S，5R)_4-[4-(3-氰基苄氧基）_苄基]-5-異-丁基-[(3,4_亞曱 二氧苯基）磺醯基]-胺曱基-2,2-二甲基_嘮唑啶 O:\93\93469.DOC -305 - 1299000
[1] : 3-氰苄基溴；[2] : 20°C ; [3] : 1小時；MS: 747 (M+) 〇 步驟2 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃_3·基 -N((l S，2R) -1 -[4-(3-氰基爷氧基）-爷基]-3-異-丁基-[(3,4-亞 甲二氧苯基）磺醯基]-胺基-2-羥丙基-胺基甲酸酯（367)
[1] : b，己烧- EtOAc (1:1)，再為己烧-EtOAc (1:2) ; [2]: 46%。iH NMR (DMSO-d6): 〇·75 (3H，d)，0.81 (3H，d)，1.19 (1H，m)，1·31 (1H，m)，1.92 (1H，m)，2.35 (1H，t)，2·41 (3H， O:\93\93469.DOC -306- 1299000 m)，2.85-3.00 (3H，m)，3.40-3.60 (5H，m)，3.65 (1H，t)，3·80 (1H，dd)，4.81 (1H，dd)，4·99 (1H，d)，5·07 (2H，s)，5.47 (1H， d)，6_13 (2H，s)，6·83 (2H，d)，7.04 (3H，m)，7.20 (2H，m)， 7.27 (1H，d)，7·56 (1H，t)，7.75 (2H，t)，7.85 (1H，s); MS: 707 (M+)。 實例152 步驟1 : N-(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃_3-基·氧羰基-， (4S，5R)-4-[4-(2-曱基嘧唑-4-甲氧基）-芊基]-5·異-丁基 -[(3,4-亞曱二氧苯基）磺醯基]-胺甲基-2,2-二甲基-崎唑啶
[1] : 4-氯甲基-2-曱基嘧唑鹽酸鹽溴；[2] : 70°C ; [3] : 5 小時；MS: 743 (M+)。 步驟2 : O:\93\93469.DOC -307- 1299000 (3R，3aS，6aR)·六氫呋喃并[2,3-b]吱喃-3-基 _N((lS，2R)-l-[4-(2-甲基嘧唑-4-甲氧基）-苄基]-3-異-丁基 -[(3，4-亞甲二氧苯基）磺醯基]-胺基-2_羥丙基-胺基甲酸酯 (368)
[1] : b，EtOAc (淨）；[2] : 36%。1h NMR (DMSO-d6): 0.76 (3H，d)5 0.82 (3H，d)5 1_20 (1H，m)，1.33 (1H，m)，1·92 (1H， m)，2·35 (1H，t)，2·61 (3H，s)，2.65 (3H，m)，2.85-3.00 (3H， m)，3.40-3.60 (5H，m)，3.68 (1H，t)，3.80 (1H，dd)，4.81 (1H， dd)，4·99 (3H，s (寬）)，5·47 (1H，d)，6·13 (2H，s)，6·83 (2H， d)，7.06 (3H，m)5 7.20 (2H，m)，7·27 (1H，d)，7.47 (1H，s); MS: 703 (M+)。 實例153 步驟1 : N-(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3_基-氧羰基-， (4S，5R)-4-[4-(4-甲硫基-苄氧基）-芊基]-5-異-丁基-[(3,4-亞 甲二氧苯基）磺醯基]-胺甲基-2,2-二曱基-噚唑啶 O:\93\93469.DOC -308 - 1299000 SMe
[1] : 4-甲硫基苄基氯；[2] : 40°C ; [3] : 4小時；MS: 768 (M+)。 步驟2 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃-3-基 -N((lS，2R)-l-[4-(4-曱硫基·苄氧基）-芊基]-3-異-丁基-[(3,4-亞甲二氧苯基）磺醯基]-胺基-2-羥丙基-胺基甲酸酯（369) SMe
[1] : b，己烧-EtOAc (1:1)，再為己院-EtOAc (1:2) ; [2] ·· O:\93\93469.DOC -309- 1299000 17%。iH NMR (DMSO-d6): 0.75 (3H，d)，0.81 (3H，d)，1.20 (1H，m)，1·30 (1H，m)，1·92 (1H，m)，2.35 (1H，t)，2.42 (3H， s)，2.70 (3H，m)，2·85-3·00 (3H，m)，3.45 (1H，m)，3·55 (3H， m)，3·66 (1H，t)，3.80 (1H，dd)，4.81 (1H，dd)，4·98 (3H， s+m)，5·47 (1H，d)，6·12 (2H，s)，6.80 (2H，d)，7·05 (3H，m)， 7.15-7.35 (6H，m) ; MS: 728 (M+) ° 實例154 步驟1 : N-(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃·3·基-氧羰基-， (4S,5R)-4-[4-(5-第三-丁基-1，2,4-噚二唑基-3-甲氧基）-苄 基]-5-異-丁基-[(3,4-亞曱二氧苯基）磺醯基]-胺曱基-2,2-二 甲基-吟唆唆
[1] : 5-第三-丁基-3-氯-1，2,4-呤二唑；[2] : 2(TC ; [3] 12小時；MS: 770 (M+)。 步驟2 : O:\93\93469.DOC -310- 1299000 (3R，3aS，6aR)-六氫吱喃弁[2,3-b]吱喃-3-基 -N((lS，2R)-l-[4-(5-第三-丁基-1，2,4-嘮二唑基-3-甲氧基）-苄基]-3-異-丁基-[(3,4-亞甲二氧苯基）磺醯基]-胺基-2-羥丙 基-胺基甲酸酯（370)
[1] : b，己烧-EtOAc (1:1)，再為己烧-EtOAc (1:2) ; [2]: 56%。lH NMR (DMSO-d6): 〇·76 (3H，d)，0.83 (3H，d)，1·19 (1H，m)5 1·30 (1H，m)，1.36 (9H，s)5 1·93 (1H，m)，2·37 (1H， t)，2.72 (3H，m)，2.90-3.02 (3H，m)，3.42-3.60 (4H，m)，3.68 (1H，t)，3·82 (1H，dd)，4_81 (1H，dd)，5.0 (1H，s (寬）)，5.12 (2H，s)，5·47 (1H，d)5 6_13 (2H，s)，6·85 (2H，d)，7·03 (1H，d)， 7.10 (2H，d)5 7.20 (2H，d)，7·28 (1H，d) ; MS: 730 (M+)。 實例155 步驟1 : N-(3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧羰基-， (4S，5R)-4-[4-(4-氟苄氧基）-苄基]-5-異-丁基-[(3,4_亞曱二 O:\93\93469.DOC -311 - 1299000 氧苯基）磺醯基]胺曱基-2,2-二曱基-噚唑啶（371)
F
[1] : 4-氟苄基溴；[2] : 20 °C ; [3] : 1 小時；MS: 741 (M+)。 步驟2 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 -N((lS，2R)-l_[4-(4-氟苄氧基）-芊基]-3-異-丁基-[(3,4-亞甲 二氧苯基）磺醯基]-胺基-2-羥丙基-胺基甲酸酯（371)
F
O:\93\93469.DOC -312- 1299000 [1] : a，己烷麵EtOAc (1:1); [2] : 41%。lH NMR (DMSO-d6): 0·75 (3H，d)，0·81 (3H，d)，1.18 (1H，m)，1·31 (1H，m)，1·90 (1H，m)，2·34 (1H，t)5 2.62-2.74 (3H，m)，2.89-3.02 (2H，m)， 3.40-3.49 (1H，m)，3.50-3.60 (3H，m)，3.65 (1H, m)，3.80 (1H，dd)，4.80 (1H，dd)，4.97 (2H，s (寬）)，4.99 (1H，d)，5_46 (1H，d)，6.12 (2H，s)，6·81 (2H，d)，7.02 (1H，d)，7.06 (2H，d)， 7.15 (1H，d)，7.18-7.23 (3H，m)，7·27 (1H，dd)，7·43 (2H， dd) ; MS: 701 (M+)。 實例156 步驟1 : N_(3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3-b]呋喃_3·基-氧羰基·， (4S，5 R)-4- [4-(4-二氟i 甲基卞氧基）-卞基]-5-異-丁基-[(3,4· 亞甲二氧苯基）磺醯基]-胺曱基-2,2-二甲基-嘮唑啶
[1] : 4-三氟曱基芊基溴；[2] : 20°C ; [3] : 1小時；MS: 791 (M+)。 步驟2 : O:\93\93469.DOC - 313 - 1299000 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 _N((lS，2R)_l-[4-(4-三氟甲基苄氧基）-苄基]-3-異-丁基 -[(3,4_亞甲二氧苯基）磺醯基]-胺基-2-羥丙基-胺基曱酸酯 (372)
[1] : a，己烷-EtOAc (1:1) ; [2] : 47%。iH-NMR (DMSO-d6): 〇·75 (3H, d)，0·81 (3H，d)，1.16 (1H，m)，1·26 (1H，m)，1.91 (1H，m)，2.34 (1H，t)，2.65-2.76 (3H，m)5 2.89-3.00 (2H，m)，3.45 (1H，m)，3.54 (3H，m)，3.63 (1H，m)， 3.79 (1H，dd)，4.80 (1H，dd)，4.99 (1H，d)，5.12 (2H，s (寬）)， 5.44 (1H，d)，6·12 (2H，s)5 6.83 (2H，d)5 7·02 (1H，d)，7.07 (2H，d)，7_21 (2H，d)，7.27 (1H，d)，7.60 (2H，d)，7.70 (2H， d) ; MS: 751 (M+) 〇 實例157 步驟1 : N_(3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧羰基-， O:\93\93469.DOC -314- 1299000 (4S，5R)-4-[4_(3-三氟甲基苄氧基）_苄基]-5-異-丁基-[(3,4-亞甲二氧苯基）磺醯基]-胺曱基-2,2-二甲基-哼唑啶
Η 〇 [1] : 3-三氟甲基苄基溴；[2] : 20°C ; [3] : 1小時；MS: 791 (M+)。 步驟2 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 -N((lS，2R)-l-[4-(3-三氟甲基苄氧基）-苄基]-3-異-丁基 _[(3,4-亞曱二氧苯基）磺醯基]-胺基-2-羥丙基-胺基甲酸酯 (373) F c 〇
O:\93\93469.DOC -315- 1299000 [1] : a，己烷-EtOAc (1:1) ; [2] : 47%。iH-NMR (DMSO-d6): 〇·75 (3H，d)5 0.81 (3H，d)5 1.15-1.22 (1H，m)， 1·30 (1H，m)，1·91 (1H，m)，2·34 (1H，t)，2.65-2.75 (3H，m)， 2·89·3·01 (2H，m)，3·45 (1H，m)，3.52-3.59 (3H，m)，3.64 (1H，m)，3.80 (1H，dd)，4.80 (1H，dd)，4.99 (1H，d)，5.11 (2H， s (寬）)，5.45 (1H，d)，6.12 (2H，s)，6.84 (2H，d)，7·03 (1H，d)， 7.07 (2H，d)，7.21 (2H，m)，7.27 (1H，dd)5 7.58 (1H，t)，7_65 (1H，d)，7.70 (1H，d)，7.74 (1H，s) ; MS: 751 (M+)。 實例158 步驟1 : N-(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基·氧羰基-， (48,51〇-4-[4-(1，2,3-噻二唑-4-苄氧基）-苄基]-5-異-丁基 -[(3,4-亞甲二氧苯基）磺醯基]-胺甲基-2,2-二甲基-嘮唑啶
[1] : 4-[4-(溴甲基）苯基]-1，2,3-噻二唑；[2] : 20°C ; [3]: 1小時；MS: 807 (M+)。 O:\93\93469.DOC -316- 1299000 步驟2 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 -N((lS，2R)-l-[4-(l，2,3_嘧二唑-4-芊氧基）_芊基]-3_異-丁基 -[(3,4-亞甲二氧苯基）磺醯基]-胺基-2-羥丙基-胺基曱酸酯 (374)
[1] : a，己烷-EtOAc (1:3); [2] : 54%。iH NMR (DMSO-d6): 0.77 (3H，d)，0.83 (3H, d)，1_20 (1H, m)5 1.31 (1H, m)，1.93 (1H，m)，2.37 (1H，t)，2.67-2.77 (3H，m)，2.91-3.03 (2H，m)， 3.48 (1H，m)，3.53-3.61 (3H，m)，3.67 (1H，m)，3.81 (1H，dd)， 4.82 (1H，dd)，5.00 (1H，m)，5·11 (2H，s (寬）），5.43 (1H，d)， 6.14 (2H，s)，6·87 (2H，d)，7.04 (1H，d)，7.10 (2H，d)，7_22 (2H，m)，7.29 (1H，d)，7.58 (2H，d)，8.13 (2H，d)，9·59 (1H， s) ; MS: 767 (M+) ° 實例159 步驟1 : O:\93\93469.DOC -317- 1299000 N-(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃-3-基-氧羰基-， (4S，5R)-4-[4-(5-苯基-1，2,4-噚二唑-3 -甲氧基）-苄基]-5-異-丁基-[(3,4-亞甲二氧苯基）磺醯基]-胺曱基-2,2-二甲基-崎 峻Π定
[1] : 3_三氯甲基-5-苯基-1，2,4-嘮二唑；[2] : 20°C ; [3]: 24小時；MS: 791 (M+) ° 步驟2 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 -叫（13,21〇-1-[4-(5-苯基-1，2,4_呤二唑-3_甲氧基）-苄基]-3-異-丁基-[(3,4-亞甲二氧苯基）磺醯基]-胺基-2-羥丙基-胺基 曱酸酯（375)
O:\93\93469.DOC -318- 1299000 [1] : a，己烷-EtOAc (1:3); [2] : 53%。lH NMR (DMSO_d6): 0·77 (3H，d)，0.84 (3H，d)，1·18 (1H, m)，1.32 (1H，m)5 1.94 (1H，m)，2.38 (1H，t)，2·68-2_78 (3H，m)，2.93-3.04 (2H，m)， 3.46-3.60 (4H，m)，3.69 (1H，m)，3.81 (1H，dd)，4.82 (1H， dd)，5.01 (1H，m)，5.27 (2H，s (寬）），5·42 (1H，d)，6.14 (2H， s)，6.91 (2H，d)，7.05 (1H，d)，7.12 (2H，d)，7·23 (2H，d)， 7·29 (1H，d)，7.62 (2H，m)，7.71 (1H，m)，8.10 (2H，d) ; MS: 751 (M+)。 實例160 步驟1 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃_3-基 (48,51〇-5-{[(1，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]甲 基卜2,2-二曱基-4-[4-(2-茬基曱氧基）苄基]-1，3-嘮唑啶-3·羧 酸酯
O:\93\93469.DOC -319- 1299000 [1] : 2-(溴甲基）莕；[2] : 20°C ; [3] : 12小時；MS: 773 (M+)。 步驟2 : (3R，3aS，6aR)-六氳呋喃并[2,3-b]呋喃-3_基 (18,211)-3-[(1，3-苯并二呤茂-5_基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-經基- l- [4-(2-茶基曱氧基）爷基]丙基胺基甲酸醋（376)
[1] : c，Et2〇 ; [2](自流程 7產物計算）：92%。 iH NMR (DMSO-d6)： 5 0.74 (3H，d)，0·80 (3H，d)，1·16 (1Η，m)，1.25 (1Η，m)，1.91 (1Η，m)5 2.33 (1Η，t)，2.64-2.73 (3H，m)，2.88-2.99 (2H，m)，3·44 (1H，m)，3.50-3.56 (3H，m)， 3.62 (1H，m)，3.77 (1H，dd)，4.78 (1H，dd)，4_97 (1H，s (寬））， 5.16 (2H，s)，5.40 (1H，d)，6.11 (2H，s)，6.86 (2H，d)，7.01 (1H，d)，7.06 (2H，d)，7.19 (2H，m)，7·26 (1H，d)5 7.46 (2H， m)5 7.50 (1H，d)，7.88 (3H，m) ; MS: 733 (M+)。 O:\93\93469.DOC -320- 1299000 實例161 步驟1 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃_3_基 (48,5尺)-5-{[(1，3-本并一$茂-5-基石黃醯基）（異丁基）胺基]甲 基}-2,2-二曱基-4-{4-[(3-甲苄基）氧基]苄基卜噚唑啶-3_ 羧酸酯
σ I
[1] : 3_漠甲基甲苯；[2] : 2(rc ; [3] : 12小時；⑽：737 (M+)。 步驟2 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃_3基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二吟茂_5_基磺醯基）（異丁基）胺基]_2_ 羥基-l-{4-[(3-甲卞基）氧基]苄基}丙基胺基甲酸酯（37乃 I i
O:\93\93469.DOC 1299000 [1] : c，Et2〇 ; [2] : 72%。 iH NMR (DMSO-d6): ^ 0.74 (3H，d)，0.80 (3H，d)，1 · 16 (1H，m)，1.28 (1H，m)，1.90 (1H，m)，2.25 (1H，m)，2.33 (1H， t)，2·64·2·73 (3H，m)，2.88-2.99 (2H，m)，3_44 (1H，m)， 3.51-3.57 (3H，m)，3.64 (1H，m)，3.79 (1H，dd), 4·80 (1H， dd)，4.93 (2H，s)，4·97 (1H，s (寬）），5.45 (1H，d)，6.11 (2H， s)，6·79 (2H，d)5 7.00-7.08 (4H，m)，7.14-7.22 (4H，m)， 7.25-7.27 (1H，m) ; MS: 697 (M+) ° 實例162 步驟1 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃-3-基 (4S，5R)-5-{[(l，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]甲 基}-4-{4-[(3-氟苄基）氧基]苄基}-2,2-二甲基-1，3-噚唑啶-3- 羧酸酯
O:\93\93469.DOC - 322 1299000 [1] : 3_ 氟芊基溴；[2] : 20°C ; [3] : 12小時；MS: 741 (M+)。 步驟2 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (13,21〇-3-[(1，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-經基-l-{4-[(3-氟苄基）氧基]苄基}丙基胺基甲酸酯（378)
[1] : c，Et2〇 ; [2] : 67%。 1h NMR (DMSO-d6)： δ 〇·74 (3H，d)，0.80 (3H，d)，1.19 (1H，m)，1.25-1.33 (1H，m)，1.81-1.92 (1H，m)，2·33 (1H，t)， 2.64-2.73 (3H，m)，2.88-3.00 (2H，m)，3.44 (1H，m)， 3.51-3.58 (3H，m)，3·64 (1H，m)，3.79 (1H，dd)，4·80 (1H， O:\93\93469.DOC -323 - 1299000 dd)，4.98 (1H，d)，5·01 (2H，s)，5·45 (1H，d)，6·11 (2H，s)， 6.81 (2H, d)，7.01-7.11 (4H，m)，7.19-7.27 (4H，m)， 7.34-7·4〇 (1H，m) ; MS: 701 (M+) 〇 實例163 步驟1 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (4S，5R)-5-{[(l，3-苯并二吟茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]甲 基}_4-{4-[(3,4-二氟苄基）氧基]芊基}·2,2_二曱基-1，3-嘮唑 啶-3-羧酸酯
[1] : α -溴 _3,4-二氟甲苯；[2] : 20°C ; [3] : 12小時；MS: 759 (M+)。 步驟2 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二崎茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 基]_1-{4-[(3,4-二氟苄基）氧基]苄基卜2-羥丙基胺基甲酸酯 (379) O:\93\93469.DOC -324- 1299000
[1] ·· c，Et2〇 ; [2] : 65%。 iH NMR (DMSO-d6): ^ 0.74 (3H? d)? 0.80 (3H? d)5 1.17 (1H，m)，1.27-1.32 (1H，m)，1.88-1.92 (1H，m)，2·33 (1H，t)， 2.64-2.73 (3H，m)，2.88-2.99 (2H，m)，3.42-3.46 (1H，m)， 3.53 (3H，m)，3.63 (1H，m)，3·78 (1H，dd)，4.80 (1H，dd)， 4_97 (3H，s (寬）)，5·45 (1H，d)，6·11 (2H，s)，6.80 (2H，d)， 7.00-7.07 (3H，m)，7.19-7.27 (3H，m)，7·35-7·46 (2H，m); MS: 719 (M+)。 實例164 步驟1 : (3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3-b]呋喃·3-基 (48,5^-5-{[(1，3-苯并二崎茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]甲 基}-4-{4-[(3,5-二氟苄基）氧基]苄基}-2,2-二甲基-1，3-噚唑 啶-3-羧酸酯 O:\93\93469.DOC -325 - 1299000
[1] : 3,5-二氟苄基溴；[2] : 20°C ; [3] : 12小時；MS: 759 (M+)。 步驟2 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃·3_基 (1S，2R)_3-[(1，3-苯弁二崎茂-5-基績酿基）（異丁基）胺 基]-l-{4-[(3,5-二氟苄基）氧基]苄基卜2-羥丙基胺基甲酸酯 (380)
O:\93\93469.DOC -326- 1299000 [1] : c，Et2〇 ; [2] : 40%。 lH NMR (DMSO-d6)： 5 0.74 (3H，d)，0.80 (3H，d)， 1.16-1.19 (1H，m)5 1·30 (1H，m)，1.89-1.92 (1H，m)，2.34 (1H，t)，2.64-2.73 (3H，m)，2·88-2·99 (2H，m)，3.42-3.46 (1H， m)，3.51-3.58 (3H，m)，3·64 (1H，m)，3.79 (1H, dd)，4·80 (1H， dd)，4·98 (1H，d)，5.03 (2H，s)，5.45 (1H，d)，6.11 (2H，s)， 6.81 (2H5 d)，7.01-7.15 (6H，m)，7.19-7.27 (2H，m) ; MS: 719 (M+)。 實例165 步驟1 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (43,51〇-5-{[(1，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]甲 基}-4-{4-[(4-氰苄基）氧基]芊基}-2,2-二曱基_1，3-噚唑啶-3- 羧酸酯
O:\93\93469.DOC -327- 1299000 [1]:對·氰基苄基溴；[2] : 20°C ; [3] : 12小時；MS: 748 (M+)。 步驟2 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二噚茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 基]-1-{4_[(4-氰苄基）氧基]芊基卜2-羥丙基胺基甲酸酯（381)
[1] ·· b，己烷-EtOAc (1:3) ; [2] ·· 47%。 iH NMR (DMSO-d6)： ^ 0.75 (3H，d)，0·81 (3H，d)5 1_13-1·30 (2H, m)，1.87-1.94 (1H，m)，2.34 (1H，m)， 2·62·2·73 (3H，m)，2.89-3.00 (2H, m)5 3.43-3.48 (1H，m)， 3.51-3.57 (3H，m)，3.61-3.64 (1H，m)，3.79 (1H, dd)，4.80 (1H，dd)，4·99 (1H，d)5 5.11 (2H，s)，5.45 (1H，d)5 6_12 (2H， s)，6.82 (2H，d)，7.01-7.08 (3H，m)，7.19-7.28 (3H，m)，7.52 (2H，d)，7.81 (2H，d) ; MS: 708 (M+)。 實例166 O:\93\93469.DOC -328 - 1299000 步驟1 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃—3_基 (48,511)-5-{[(1，3-笨并二吟茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]甲 基}_4-{4-[(2·氰芊基）氧基]苄基卜2,2-二曱基_丨，3_噚唑啶_3- 羧酸酯
[1]:鄰-氰基苄基溴；[2] : 20°C ; [3] : 12小時；MS: 748 (M+)。 步驟2 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃-3_基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 基]-l-{4-[(2-氰芊基）氧基]苄基卜2-羥丙基胺基甲酸酯（382) b.
O:\93\93469.DOC -329- 1299000 [1] : b，己烷-EtOAc (1:3) ; [2] : 47%。 iH NMR (DMSO-d6)： 5 0.75 (3H，d)，0·81 (3H，d)，1.19 (1H，m)，1.31-1.37 (1H，m)，1_91 (1H，m)，2.35 (1H，m)5 2.65義2.74 (3H，m)，2.90-3.00 (2H，m)，3.44-3.49 (1H，m)， 3.54 (3H，m)，3.66-3.70 (1H，m)，3.79 (1H，dd)，4.81 (1H， dd)，5.00 (1H，d)，5_12 (2H，s)，5.45 (1H，d)，6.12 (2H，s)， 6·85 (2H, d)，7.01-7.28 (5H，m)，7.51 (1H, m)，7.62-7.71 (2H， m)，7.85 (1H，d) ; MS: 708 (M+)。 實例167 步驟1 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (48,51〇-5-{[(1，3-苯并二崎茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]曱 基}-2,2-二甲基-4-{4-[(4-硝苄基）氧基]芊基}-1，3-噚唑啶-3- 羧酸酯
O:\93\93469.DOC -330- 1299000 [1] : 4_硝基苄基溴；[2] ·· 20°C ; [3] : 3小時；MS: 768 (M+)。 步驟2 : (3R，3aS，6aR)-六氫吱喃并[2,3_b]吱喃-3_基 (13,21〇-3-[(1，3-苯并二噚茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-羥基-l-{4-[(4-硝苄基）氧基]芊基}丙基胺基曱酸酯（383)
[1] : b，己烷-EtOAc (1:2) ; [2] : 50%。 iH NMR (DMSO-d6)： ^ 0·79 (3H，d)5 0·85 (3H，d)， 1·24·1·34 (1Η，m)，1·95 (1Η，m)，2·39 (1Η，t)，2·75 (3Η，m)， 2.93-3.05 (2H，m)，3.34 (1H，m)，3.50-3.68 (5H，m)，3_83 (1H，dd)，4.83 (1H，dd)，5.02 (1H，d)，5·22 (2H，s)，5.48 (1H， d)，6.16 (2H，s)，6·88 (2H，d)，7.05-7.13 (3H，m)，7·24 (2H， m)，7.31 (1H，d)，7.70 (2H，d)，8.24 (2H，d) ; MS: 728 (M+) 〇 實例168 步驟1 : O:\93\93469.DOC -331 - 1299000 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (4S，5R)-5_{[(1，3-苯并二噚茂-5·基磺醯基）（異丁基）胺基]甲 基}-2,2-二甲基-4-{4-[(3-硝苄基）氧基]芊基}_1，3-噚唑啶-3-
魏酸酯 a AO,
[1] : 3·硝基苄基溴；[2] : 20°C ; [3] : 3小時；MS: 768 (M+)。 步驟2 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃-3-基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二哼茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-羥基-l-{4-[(3-硝芊基）氧基]苄基}丙基胺基甲酸酯（384)
(J
O:\93\93469.DOC -332- 1299000 [1] ·· b，己烷-EtOAc (1··2) ; [2] : 44%。 1h NMR (DMSO-d6)： 5 0·75 (3H，d)，0.81 (3H，d)， 1.12-1.17 (1H，m)，1.24-1.30 (1H，m)，1.80-1.94 (1H，m)5 2·34 (1H，t)，2.65-2.74 (3H，m)5 2.89-3.00 (2H，m)，3·26 (1H， m)，3·43-3·48 (1H，m)，3.51-3.57 (3H，m)，3.61-3.64 (1H, m)， 3.79 (1H，dd)，4.80 (1H，dd)，4_99 (1H，d)，5.17 (2H，s)，5.44 (1H，d)，6.12 (2H，s)，6.85 (2H，d)，7·02 (1H，d)，7.08 (2H，d)， 7.20-7.22 (2H，m)，7·26 (1H，dd)，7·64 (1H，t)，7·85 (1H，d)， 8.14 (1H，dd)，8·25 (1H，s) ; MS: 728 (M+)。 實例169 步驟1 : (3R，3aS，6aR)·六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (48,51〇-5-{[(1，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]曱 基}-4-{4-[(3,5-二甲基-4-異嘮唑基）氧基]苄基卜2,2-二甲基 -1，3-呤唑啶-3-羧酸酯
[1] : 4_(氯甲基）-3,5-二甲基異嘮唑；[2] : 20°C ; [3] : 12 O:\93\93469.DOC - 333 - 1299000 小時；MS: 742 (M+) ° 步驟2 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二噚茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 基]-1-{4_4-[(3,5-二曱基-4-異嘮唑基）氧基]苄基}·2-羥丙基 胺基甲酸酯（385)
[1] : b，己烷-EtOAc (1:3) ; [2] : 49%。 iH NMR (DMSO-d6)： ^ 0.75 (3H，d)，0.81 (3H，d)，1 · 19 (1H, m)，1·34 (1H，m)，1·94 (1H，m)5 2_14 (3H，s)，2·32 (1H， t)，2·65·2·74 (3H，m)，2.93 (2H，m)，3.44 (1H，m)，3·52·3·57 (3H，m)，3·69 (1H，m)，3.78-3.82 (1H，m)，.478- 4.83 (3H，m)， 4.99-5.00 (1H，m)，5.48 (1H，m)，6_12 (2H，s)，6.81 (2H，d)， 7.03 (1H，d)，7.08 (2H，d)5 7.20-7.28 (3H，m) ; MS: 702 (M+)。 實例170 步驟1 : O:\93\93469.DOC -334- 1299000 (3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3_b]呋喃-3-基 (4S，5R)-5-{[(l，3-苯并二噚茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]甲 基}_4-{4_[(5-氯-1，2,3-嘧二唑-4-基）甲氧基]苄基}-2,2-二甲
S一 N W 基_1，3_嘮唑啶-3-羧酸酯 cr
[1] : 5-氯-4-(氯甲基）-1，2,3·嘧二唑；[2] : 20°C ; [3] : 12 小時；MS: 765 (M+” 步驟2 : (3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S，2R)_3-[(1，3-苯并二噚茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 基]-1-{4-[(5-氯-1，2,3-嘧二唑-4-基）甲氧基]苄基卜2-羥丙基 胺基甲酸酯（386)
O:\93\93469.DOC - 335 - 1299000 [1] : b，己烷-EtOAc (1:3) ; [2] : 38%。 iH NMR (DMSO-d6): 5 0·75 (3H，d)，0.81 (3H，d)，1·19 (1H，m)，1.32 (1H，m)，1.94 (1H, m)，2.35 (1H，m)，2.67-2.74 (3H，m)，2.91-3.01 (2H，m)，3.46 (1H，m)，3.52-3.56 (3H, m)， 3.66-3.70 (1H，m)，3.80 (1H，dd)，4.81 (1H，dd), 5.00 (1H，d)， 5·35 (2H，s)，5.46 (1H，d)，6.12 (2H，s)，6.90 (2H，d)，7.03 (1H，d)，7·10 (2H, d)，7.20-7.22 (2H，m)，7.26-7.31 (1H， m) ; MS: 725 (M+)。 實例171 步驟1 : (3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3-b]呋喃_3-基 (4S，5R)-5-{[(l，3-苯并二崎茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]甲 基卜4-[4-(1-苯并噻吩-3-基曱氧基）苄基]-2,2-二甲基-1，3-哼 唑啶-3-羧酸酯
[1] : 3-(氯曱基）-1-苯并噻吩；[2] : 20°C ; [3] : 12小時； MS: 748 (M+)。 步驟2 : O:\93\93469.DOC -336- 1299000 (3R，3aS，6aR)-六氫吱喃并[2,3-b]咬喃-3-基 (lS,2R)-3-[(l，3-苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 基](1-苯并嘧吩-3-基甲氧基）芊基]-2_羥丙基胺基甲 酸酯（387)
[1] ·· b，己烷-EtOAc (1:3) ; [2] : 8.9%。 iH NMR (DMSO-d6)： 5 0.75 (3H，d)，0.81 (3H，d)， 1.15-1.19 (1H，m)，1·30 (1H，m)，1.90-1-93 (1H, m)，2.35 (1H，t)，2.65-2.74 (3H，m)，2.90-3.00 (2H，m)，3.27 (1H，m)， 3·44-3·49 (1H，m)，3·52·3·58 (3H，m)，3.63-3.67 (1H，m)5 3.80 (1H，dd)，4.81 (1H，dd)5 5.00 (1H，d)5 5·24 (2H，s)，5·45 (1H，d)，6·12 (2H，s)5 6.89 (2H，d)，7.02 (1H，d)，7·08 (1H，d)5 7.20-7.22 (2H，m)，7.26-7.28 (1H，m)，7.80-7.83 (2H，m)， 7.95-7.97 (1H，m) ; MS: 739 (M+) ° 實例172 步驟1 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (43,51〇-5-{[(1，3-苯并二哼茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]甲 O:\93\93469.DOC -337- 1299000 基}-2,2-二甲基-4-[4-({2-[(苯磺醯基）甲基]苄基}氧基）芊 基]-1，3 -吟唾σ定-3 -魏酸酯
[1] : 1-(溴甲基）-2-[(苯磺醯基）甲基]苯；[2] ·· 20°C ; [3] ·· 12小時。 步驟2 : (3R，3aS，6aR)-六氫吱喃并[2,3-b]吱喃-3-基 (13,2尺)-3-[(1，3-苯并二吟茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]_2-經基-1-[4-({2-[(苯績醯基）甲基]爷基}氧基）爷基]丙基胺基 甲酸酯（388)
O:\93\93469.DOC -338 - 1299000 [1] : b，己烷-EtOAc (1:1) ; [2] : 16%。 iH NMR (DMSO-d6)： (5 0.75 (3H，d)，0·81 (3H，d)，1 · 19 (1H，m)，1.31 (1H，m)5 1.90-1.94 (1H，m)，2.35 (1H，t)， 2.61-2.74 (3H，m)，2.90-3.01 (2H，m)，3·46 (1H，m)， 3.52-3.56 (3H，m)，3.66 (1H，m)，3·79 (1H，dd)，4.75 (2H，s)5 4.79-4.84 (1H，m)，4.99-5.02 (3H，m)，5·45 (1H，d)，6.12 (2H， s)，6.79 (2H，d)，7·01-7·08 (4H，m)，7·54-7·61 (2H，m)， 7.68-7.76 (3H，m) ; MS: 837 (M+) ° 實例173 步驟1 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃_3-基 (4S，5R)-5-{[(l，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]曱 基}-4-(4-{[5-(3,5-二甲基 _4_異嘮唑基）_1，2,4-崎二唑-3·基] 甲氧基}芊基）-2,2-二甲基-1，3-嘮唑啶-3-羧酸酯
[1] : 3-(氯甲基）-5-(3,5-二甲基-4-異崎唑基）-1，2,4_崎二 唑；[2] : 20°C ； [3] : 1小時。 步驟2 : O:\93\93469.DOC -339- 1299000 (3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二唠茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 基]_1-(4-{[5-(3,5-二甲基-4-異噚唑基）-1，2,4-嘮二唑-3-基] 曱氧基}苄基）-2-羥丙基胺基甲酸酯（3 89)
[1] ·· b，己烷-EtOAc (1:3) ; [2] : 4%。 iH NMR (DMSO-d6)： 5 0.74 (3H，d)，0·81 (3H，d)， 1.13-1.28 (2Η，m)，1·90 (1Η，m)，2.31-2.37 (2Η，m)，2.71 (6H，m)，2.90-3.00 (2H，m)，3.46-3.53 (4H，m)，3.64 (1H，m)， 3.78 (1H，m)，4.80 (1H, m)，5.01 (1H，m)，5.23 (2H，m)，6.11 (2H，s)，6.88 (2H，d)，7.02 (1H, dd)，7.09 (1H，d)，7.19-7.22 (2H，m)，7·26 (1H，d) ; MS: 770 (M+)。 實例174 步驟1 : (3R，3aS，6aR)_六氫吱喃并[2,3-b]吱喃-3-基 (4S，5R)-5-{[(l，3-苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]甲 基}-4-(4_{[5-(2-甲氧苯基）-1，2,4-呤二唑-3-基]甲氧基}芊 基）-2,2-二曱基-1，3-嘮唑啶-3-羧酸酯 O:\93\93469.DOC -340- 1299000
[1] : 3-(氣甲基）-5-(2-曱氧苯基）-1，2,4·嘮二唑；[2] : 20 °C ; [3] : 1小時。 步驟2 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (13,21〇-3-[(1，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-羥基-l-(4-{[5-(2-甲氧苯基）-1，2,4-嘮二唑-3-基]甲氧基}苄 基）丙基胺基甲酸酯（390)
O:\93\93469.DOC -341 - 1299000 [1] : b，己烷-EtOAc (1:2) ; [2] : 24%。 1h NMR (DMSO-d6)： ^ 0.75 (3H，d)，0·81 (3H, d)， 1.12-1.19 (1H，m)5 1·26·1_37 (1H，m)，1.90-1.93 (1H，m)， 2.28-2.38 (1H，m)，2.62-2.74 (3H，m)，2.90-3.00 (2H，m)， 3.45 (1H，m)，3.51-3.55 (3H，m)，3.64-3.69 (1H，m)，3.78 (1H，dd)，3.88 (3H，s)，4·79 (1H，dd)，5.00 (1H，d)，5·22 (2H， s) ，5·40 (1H，d)，6.12 (2H，s)，6.88 (2H，d)，7.02 (1H，d)， 7.08-7.12 (3H，m)，7.20-7.23 (2H，m)，7.26 (2H，d)，7.63 (1H， t) ，7·94 (1H，d) ; MS: 781 (M+)。 實例175 步驟1 : (3R，3aS，6aR)-六氫咬喃弁[2,3-b]咬喃-3-基 (4S，5R)-5-{[(l，3-苯并二噚茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]甲 基}-4-(4-{[5-(4-甲氧苯基）-1，2,4-崎二唑_3_基]甲氧基}苄 基）-2,2-二甲基-1,3-嘮唑啶-3-羧酸酯 〇—
O:\93\93469.DOC -342- 1299000 [1] : 3·(氯甲基）-5-(4-甲氧苯基）-1,2,4-哼二唑；[2] : 20 °C ; [3] : 1小時。 步驟2 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3_基 (18,21〇-3-[(1，3-苯并二喝茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-羥基-1-(4-{[5-(4•甲氧苯基）-1，2,4-嘮二唑-3-基]甲氧基}芊 基）丙基胺基甲酸酯（391)
[1] : a，己烷-EtOAc (L5) ; [2] : 44%。 lH NMR (DMSO-d6)： ^ 〇·75 (3H，d)，0.81 (3H，d)5 1.12-1.19 (1H，m)，1.24-1.37 (1H? m)5 1.91 (1H，m)， 2.32-2.38 (1H，m)，2.62-2.74 (3H，m)，2.90-3.00 (2H，m)， 3·46 (1H，m)，3·51·3·55 (3H，m)，3.66 (1H，m)，3.76-3.79 (1H，m)，3.82 (3H，m)，4.79 (1H，dd)，5.00 (1H，d)，5.20 (2H， s)，5_40 (1H，d)5 6·12 (2H，s)，6.88 (2H，d)，7.02 (1H，d)5 O:\93\93469.DOC -343 - 1299000 7.08-7.13 (3H, m)，7.20-7·23 (2H，m)，7·26 (1H，d)，8.02 (2H， d) ; MS: 781 (M+)。 實例176 步驟1 : (3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (43,51〇-5-{[(1，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]甲 基}-4-{4-[(2’-鼠基[1，1* -聯苯基]-4-基）甲氧基]爷基}_2,2 -二 曱基-1，3-噚唑啶-3-羧酸酯
[1] : (溴甲基）[1，1’_聯苯基]-2-腈；[2] : 20°C ; [3] : 3 小時；MS: 824 (M+)。 步驟2 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3_基 (lS,2R)-3-[(l，3-苯并二噚茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 基]-1-{4-[(2’-氰基[1，1’_聯苯基]-4-基）甲氧基]苄基卜2·羥丙 O:\93\93469.DOC -344- 1299000 基胺基曱酸酯（392)
[1] : b，己烷-EtOAc (1:2) ; [2] : 54%。 iH NMR (DMSO-d6)： ^ 0.75 (3H，d)，0·81 (3H，d)，1 · 19 (1H，m)，1.26-1.38 (1H，m)，1.92 (1H，m)，2.32-2.38 (1H，m)， 2.65-2.75 (3H，m)5 2.90-3.01 (2H，m)，3.30 (1H，m)，3·46 (1H，m)5 3·52-3·56 (3H，m)，3.66 (1H，m)，3·79 (1H，m)，4·81 (1H，dd)，4·99 (1H，d)，5.08 (2H，s)5 5.44 (1H，d)5 6.12 (2H， s)，6.86 (2H，d)，7.02 (1H，d)，7.08 (1H，d)，7.20-7.22 (2H， m)，7·27 (1H，dd)，7.52麵7.60 (6H，m)，7.75 (1H，t)，7.91 (1H， d) ; MS: 784 (M+)。 實例177 步驟1 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 O:\93\93469.DOC -345 - 1299000 (48,511)-5-{[(1，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]曱 基}-4-[4-(氰曱氧基）苄基]-2,2-二曱基-1，3-呤唑啶-3-羧酸 酯 \
so〇
[1]:氯乙腈；[2] : 20°C ; [3] : 3小時；MS: 672 (M+)。 步驟2: (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃-3-基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 基]-1-[4-(氰甲氧基}芊基]-2-羥丙基胺基甲酸酯（393)
O:\93\93469.DOC - 346 - 1299000 [1] : c，己烷-EtOAc (50:1) ; [2] : 48%。 lH NMR (DMSO-d6): 5 0.75 (3H，d)5 0.8 1 (3H，d)，1.20 (1H，m)，1·36·1·41 (1H, m)，1·91 (1H，m)，2.31-2.37 (2H，m)， 2·65-2·74 (3H，m)，2.89-3.00 (2H，m)，3·43 (1H，m)， 3.52-3.60 (2H5 m), 3.71 (1H，m)，3.78-3.82 (1H，m)， 4.29-4.34 (2H，m)，4.79-4.84 (1H，m)，5·00 (1H，d)，5·46 (1H， d)，6·12 (2H，s)，6.76 (2H，d)，7.01-7.07 (3H，m)，7.20-7.28 (1H，m)，7·26 (1H，m)，7.33 (1H，m)，7·45 (1H，m) ; MS: 632 (M+)。 實例178 步驟1 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (4S，5R)-5-{[(l，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]曱 基}_4-{4-[(1-苄基-1H-咪唑-2-基）甲氧基]苄基}-2,2-二甲基 -1，3-嘮唑啶-3-羧酸酯
O:\93\93469.DOC -347- 1299000 [1] : 1-苄基-2_(氯甲基）-1Η-咪唑鹽酸鹽；[2] : 20°C ; [3] : 3小時；MS: 803 (M+)。 步驟2 : (3R，3aS，6aR)-六氫吱喃并[2,3_b]吱喃-3_基 (1S，2R)_3-[(1，3-苯并二崎茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 基]-1-{4-[(1-芊基-1H-咪唑-2-基）曱氧基]芊基卜2-羥丙基胺 基甲酸酯（394)
[1] ·· b，EtOAc -EtOH (1:1) ; [2] : 29%。 lH NMR (DMSO_d6): 5 〇·75 (3H，d)，0.81 (3H，d)， 1.11·1·32 (2H，m)5 1_88-1·94 (1H，m)，2_28·2·40 (1H，m)， 2.65-2.74 (3H，m)，2.86-3.01 (2H，m)，3.26 (1H，m)， 3·43-3.48 (1H，m)，3.52-3.57 (2H，m)，3.62-3.66 (1H，m)， 3·79 (1H，dd)，4.81 (1H，dd)，4.95-5.05 (3H，m)，5.19 (2H，s)， 5.45 (1H，d)5 6.12 (2H，s)，6.80 (2H，d)，6·88 (1H，m)， 7.02-7.06 (3H，m)，7.11-7.15 (2H，m)，7·20·7·30 (6H，m); O:\93\93469.DOC -348- 1299000 MS: 763 (M+) 〇 實例179 步驟1 : (3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3_b]呋喃-3-基 (48,51〇-5-{[(1，3-苯并二呤茂-5-基磺醯基）（環戊甲基）胺基] 曱基}-4-[4-(苄氧基）苄基]-2,2-二曱基-1，3-嘮唑啶-3-羧酸 酯
如N-(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧羰基_， (4S，5R)-4-(4-芊氧基-芊基）-5-異·丁基_[(3,4_亞甲二氧苯基） 磺醯基]-胺甲基-2,2-二甲基-呤唑啶所述進行反應。 (Y=67%) lH NMR (CDCI3)： δ 1.08 (1Η，m)，1.25 (2H，m)， 1.45-1.80 (5H，m)，1_48 (3H，s)5 1·64 (3H，s)，1.85 (2H，m)， 2.25 (1H，m)，2.65-3.45 (7H，m)，3.80 (3H，m)，3.95 (1H，m)， 4·28 (1H，m)，4.88 (1H，dd)，5.03 (2H，s)，5.65 (1H，d)，6.01 (2H，s)，6.80-7.50 (12H，m)。 O:\93\93469.DOC -349· 1299000 步驟2 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二噚茂-5-基磺醯基）（環戊甲基）胺 基]-1-[4-(苄氧基）芊基]-2-羥丙基胺基甲酸酯（395)
如（3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3-b]呋喃_3•基 -N(( 1S，2R) -1_(4_卞氧基-爷基）-3_異-丁基-[(3,4-亞甲二氧苯 基）磺醯基]-胺基-2-羥丙基-胺基甲酸酯所述進行胺基曱酸 酯形成反應。（Y=79%) iH NMR (DMSO-dg)： δ 1·〇5 (1H，m)，1·20 (1H，m)， 1.30-1.70 (8H，m)，2·19 (1H，m)，2.36 (1H，t)，2.70-2.95 (4H， m)，3.10 (1H，dd)，3.40-3.60 (4H，m)，3.65 (1H，t)，3.80 (1H， dd)，4·81 (1H，dd)，5.00 (3H，s+d)，5·46 (1H，d)，6.13 (2H，s)， 6.83 (2H，d)，7.00-7.41 (11H，m)。MS: 708 (M+)。 O:\93\93469.DOC -350- 1299000 實例180 步驟1 : 第三-丁基（lS，2R)-l-[4-(苄氧基）苄基]-3·[(環戊甲基）胺 基]-2-羥丙基胺基甲酸酯
如上述進行反應，惟在反應中使用環戊甲胺。（Y: 91%) iH NMR (CDCI3)： 5 1.08-1.23 (2H，m)，1·34 (9H，s)5 1.48-1.59 (4H，m)，1.72-1.77 (2H，m)，1.91-2.02 (1H，m)， 2·45-2·54 (2H，m)，2·67 (2H，m)，2·77·2·82 (1H，m)，2.88 (1H，dd)，3.41 (1H，m)，3.73 (1H，m)，4·64 (1H，d)，5·01 (2H， s)5 6.88 (2H，d)，7.12 (2H，d)，7.28-7.41 (4H，m)。 步驟2 : 第三-丁基（lS，2R)-3-[(l，3-苯并二噚茂-5-基磺醯基）（環 戊曱基）胺基]_1-[4-(苄氧基）苄基]-2-羥丙基胺基甲酸酯
O:\93\93469.DOC -351 - 1299000 如上述進行反應，惟在反應中使用第三-丁基 (lS，2R)-l-[4-(芊氧基）芊基]-3-[(環戊甲基）胺基]-2-羥丙基 胺基甲酸酯。（Y: 88%) 此化合物不經進一步之純化即用於下一步驟。 步驟3 : (3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (4S，5R)-5-{[(l，3-苯并二呤茂-5-基磺醯基）（環戊甲基）胺基] 甲基}-4-(4-羥苄基）-2,2-二甲基-1，3-噚唑啶·3-羧酸酯
如上述進行反應，惟在反應中使用第三-丁基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二呤茂-5-基磺醯基）（環戊甲基）胺 基]-1-[4-(苄氧基）苄基]-2-羥丙基胺基甲酸酯。（Y: 59%) iH NMR (CDCI3)： δ 1.02-1.12 (1H5 m)? 1.20-1.33 (1H, m)，1·45·1·76 (5H，m)，1.47 (3H，s)，1·65 (3H，s)，1.87 (2H， m)，2.16-2.30 (1H，m)，2.66-2.70 (2H，m)，2.78-2.88 (2H，m)， 2.98-3.04 (1H，m)，3.11-3.20 (1H，m)，3.37-3.41 (2H，m)， 3.75-3.85 (2H，m)，3.91-3.96 (1H，m)，4.17-4.21 (1H，m)， 4.26-4.28 (1H，m)，4·87 (1H，dd)，5.66 (1H，dd)，6.04 (2H，s)， 6_74 (2H，d)，6.82 (1H，d)，6_96 (2H，d)，7.02 (1H，d)， O:\93\93469.DOC -352- 1299000 7.04-7.07 (1H，m)，7·11 (1H，dd)。 步驟4 : (3R，3aS，6aR)_ 六氫呋喃并[2,3_bl DJ呋喃-3-基 (4S，5R)-5-{[(U-苯并二吟茂_5·基相基）(環戊甲基）胺基] 甲基}_4_(4·羥芊基)_2,2-二甲基+3-噚唑啶_3_羧酸酯芳烷 基化反應之一般流程 如前所述進行此流程，使用芳烷基鹵化物[丨]，在指定之 溫度[2]下攪拌數小時[3]。 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3_b]呋喃_3基 (48,51〇-5-{[(1，3-苯并二嘮茂_5_基磺醯基）（環戊甲基）胺基] 甲基卜4-{4-[(3-氰苄基）氧基]苄基}_2,2_二曱基4,3_噚唑啶 -3-羧酸酯
[1]* 3-氰基辛基溴；[2] : 2〇它；[3] : 12小時；MS: 774 (M+)。 步驟5 : 去保護作用之一般流程
O:\93\93469.DOC -353 - 1299000 如前所述進行此反應，使用HC1/二噚己環。 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]啥喃_3_基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二噚茂-5-基磺醯基）（環戊甲基）胺 基]-l-{4-[(3-氰芊基）氧基]苄基}-2-羥丙基胺基甲酸酯（396)
[1] : c，EtOAc -己烷；[2] ·· 60%。 iH-NMR (DMSO): δ 1 · 10 (1Η，m)，1 · 17·1 ·32 (2Η，m)， 1·35-1·72 (5Η，m)，2·21 (1Η，m)，2.39 (1Η, m)5 2.74-3.00 (4H，m)，3.11-3.18 (1H，m)，3.46-3.62 (4H，m)，3.64麵3.70 (1H，m)，3·84 (1H，dd)，4·85 (1H，dd)，5.03 (1H，m)，5·11 (2H， s)，5.50 (1H，d)5 6·16 (2H，s)，6·87 (2H，d)，7.05-7.13 (3H， m)，7·25 (2H，d)，7.31 (1H，d)，7.60 (1H，t)，7.76-7.80 (2H， m)，7·88 (1H，s) ; MS: 734 (M+)。 實例181 步驟1 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (4S，5R)-5-{[(l，3-苯并二噚茂-5-基磺醯基）（環戊曱基）胺基] 甲基}-4-[4-(氰甲氧基）苄基]-2,2-二甲基-1,3-呤唑啶-3-羧 O:\93\93469.DOC -354- 1299000
[1]:氯乙腈；[2] : 20°C ; [3] ·· 12小時；MS: 698 (M+)。 步驟2 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (lS，2R)-3-[(l，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（環戊甲基）胺 基]-1-[4-(氰甲氧基）苄基]-2-羥丙基胺基甲酸酯（397)
Η 〇 [1] : b，EtOAc -己烷（2··1) ; [2] ·· 77%。 O:\93\93469.DOC -355 - 1299000 lH NMR (DMSO): 5 1.10 (1H，m)，1.24 (2H，m)， 1.40-1.70 (7H，m)，2.20-2.26 (1H，m)，2.35-2.43 (1H, m)， 2.78-2.98 (4H，m)，3.11-3.19 (1H，m)，3.48晒3.51 (1H，m)， 3.55-3.65 (3H，m)，3.73-3.78 (1H，m)，3.84 (1H，dd)，4.33 (2H，s)5 4.85 (1H，dd)，5.02 (1H，d)，5.51 (1H，d)，6.16 (2H， s)，6·80 (2H，d)，7.05-7.12 (3H，m)5 7.22-7.25 (1H，m)，7.31 (1H，dd)，7.36 (1H，m)，7.46 (1H，m) ; MS: 658 (M+)。 實例182 步驟1 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3_基 (4S，5R)-5-{[(l，3-苯并二噚茂-5-基磺醯基）（環戊甲基）胺基] 曱基}-2,2-二甲基-4-[4-(2-吡啶基曱氧基）苄基]-1，3-呤唑啶 -3-羧酸酯
[1] : 2-吡啶甲基氯HC1; [2] : 20°C ; [3] : 12小時；MS: 750 (M+)。 步驟2 : O:\93\93469.DOC 356- 1299000 (3R，3aS，6aR)-六氫咬喃并[2,3-b]吱喃-3-基 (1S，2R)_3-[(1，3-苯并二呤茂-5-基磺醯基）（環戊甲基）胺 基]-2_羥基-l-[4-(2-吡啶基甲氧基）苄基]丙基胺基甲酸酯 (398)
[1] : b，EtOAc ; [2] : 47%。 1h NMR (DMSO): δ 1.14 (1Η，m)，1.24 (2H，m)， 1.40-1.70 (7H5 m)? 2.22 (1H5 m)5 2.39 (1H? m)? 2.74-2.96 (4H，m)，3.10-3.15 (1H，m)，3.51-3.59 (4H，m)，3.63-3.70 (1H，m)，3.83 (1H，dd)，4.84 (1H，dd)，5.01 (1H，m)，5·10 (2H， s)，5.27 (1H，d)，6·15 (2H，s)5 6.87 (2H，d)5 7.04-7.12 (3H， m)，7.21-7.25 (2H，m)5 7.30-7.34 (2H，m)，7.48 (1H，d)，7.81 (1H，t)，8.55 (1H，d) ; MS: 710 (M+)。 實例183 抗病毒活性 O:\93\93469.DOC -357 - 1299000 我們使用 Β· Maschera et al·，"Human Immunoodeficiency Virus: Mutations in the Viral Protease the Confer Resistance to Saquinavir Increase the Dissociation Rate Constant for the Protease-Saquinavir Complex’’，J. Biol. Chem·，271，pp. 33231-35 (1996);以及Μ. V· Toth et al·，Int· J· Peptide Protein Res. 36，pp· 544-50 (1990)之方法測量列於表I中之 化合物對抗HIV-1蛋白酶之酶抑制常數。 MT4細胞中之抗病毒活性分析 以基於propidium iodide之流程，在經人類T-細胞嗜琳巴 細胞病毒轉形之細胞系MT4中，平行測量抗HIV活性及化合 物誘發性細胞毒性。在96-孔試驗盤中（Costar 3598)，使用 Cetus Pro/Pette，以培養基（RPMI 1640、10% 胎牛血清 (FCS)、及慶大黴素）系列稀釋小份之試驗化合物。收集指 數生長之MT4細胞，並在Jouan離心基（CR 4 12型）中，以 1000 rpm離心10分鐘。將細胞沈澱物重新懸浮於新鮮之培 養基中（RPMI 1640、20%FCS、20%IL-2、及慶大黴素），成 為5xl〇5細胞/毫升之密度。藉由添加HIV-1 (菌株ΠΙΒ)(其 經稀釋，以產生100 XTCID50之病毒感染複數）而感染細胞 小份。以培養基稀釋一份類似之細胞小份，以作為模擬感 染之控制組。使細胞感染在37°c下，於具有溼潤5%C〇2環 境之組織培養箱中進行1小時。在培養1小時後，以新鮮培 養基將該病毒/細胞懸浮液稀釋6倍，並將125微升之細胞 懸浮液加入試驗盤上含有預先經稀釋之化合物之各孔中。 再將試驗盤置於具有溼潤5% C〇2環境之組織培養箱中5 O:\93\93469.DOC -358- 1299000 天。在培養期結束時，在培養試驗盤之各孔中加入27微升 之5% Nonidet_40。在以Costar多吸頭移液吸管徹底混合 後，將60微升之混合物移至濾膜鋪底之96-孔試驗盤中。在 自動分析儀器中（Screen Machin，Idexx Laboratories)分析試 驗盤。該分析使用propidium iodide染劑來估計各孔中之 DNA含量。 參考文獻 1. Averett，D.R. 1989 。以兩種新穎之高容量分析評估抗 HIV化合物 ° L Virol· Methods 23: 263-276 ° 2.Schwartz，0·，et al· 1988。用於抗-HIV 藥劑研究之一種 快速及簡單之比色試驗。AIDS Res. and Human Retroviruses， 4 (6): 441-447 ° 3.Daluge，S.M·，et al· 1994。5-氯-2’，3’-去氧-31-氟尿苷 (935U83)，一種具有改良之代謝及毒性特性之選擇性抗-人 類免疫不全病毒藥劑。Antimicro· Agents and Chemother.， 38 (7): 1590-1603。 使用上述技術測定列於表1及2中之化合物在MT-4細胞 中之抗病毒能力。其結果示於表A。 表A. 本發明化合物之抗病毒活性
Cmpd # ICso . Cmpd If ICso . Cmpd # ICS0 5a ΝΑ 26 A 48 B 5b 1 ΝΑ 27 D 49 B 5c ΝΑ 28 E 50 C O:\93\93469.DOC -359- 1299000 5d NA 29 C 51 B 5e NA 30 C 52 B 5f NA 31 B 53 B 5g MA 32 C 54 3 6e NA 33 C 55 A 10 D 34 D 56 C 11 D 35 C 57 B 12 E 36 C 58 E 13 D 3 7 C 59 NA 14 NA 38 A 60 NA · 15 D 39 NA 61 NA - 16 D 40 NA 67 D - 17 D 41 NA 68 D 18 C 42 D 69 D 19 E 43 C 7 0 D 20 C 44 A 71 B 21 C 46 A *7 2 B 22 c 47 NA 73 C 23 c 74 D 24 c 25 c O:\93\93469.DOC -360- 1299000 在表A中，使用下列之分類： A < 0.001 β Μ 0.010 // Μ〉Β > 0.001 # Μ 0.100 // Μ〉C〉0.010 // Μ D > 0.1 βΜ ’’ΝΑ” =化合物未進行試驗。 對抗抗性病毒之抗病毒活性 使用ΕΡ13及D545 701兩種多蛋白酶抑制劑抗性病毒評估 對抗突變病毒之能力。相對於野生型病毒之共有序列，此 等病毒含有下列突變： D545701-14 :蛋白酶胺基酸序列：L10I、L19Q、K20R、 E35D、Μ36Ι、S37N、Μ46Ι、I50V、I54V、I62V、L63P、 A71V、V82A、L90M ;逆轉錄酶胺基酸序歹丨J : Ε28Κ、Κ32Ε、 V35I、T39S/T、E40D/V/Y/F、M41M/L、Κ43Ε、Y181Y/C。 ΕΡ13 ··蛋白酶胺基酸序列：Μ46Ι、L63P、A71V、 V82F/L、I84V ;無逆轉錄酶突變。 對於下列蛋白酶抑制劑之參考數據為（D545701; ΕΡ13) ··
Amprenavir™: >1 OOOnM; 600nM
Indinavir™: 700nM; 560nM
Nelfinavir™: 690nM; N/A
Ritonavir™: >1000nM; >600nM
Saquinavir™: 900nM; N/A 對於上述突變病毒之分析係如上述對於野生型病毒所進 行者進行，其結果示於下表B。 O:\93\93469.DOC -361 - 1299000
表B
化合物編號 野生型 病毒 -ICs〇 SP13突變株 ICso D545701-14 大·變採-工〔5〇 52 .C B B 53 B B B 54 C B B 55 ΝΑ B B 201 ΝΑ NA NA 202 A A B 203 A B C 204 B B B 205 B C_ C 206 B C C 207 B B B 208 C NA NA 209 B B B 210 B B C 211 B B B ·_ 212 B B C 2Ϊ3 B B B 214 B B B 215 B B B 216 B B B 217 B B B 218 NA NA NA 219 B B B 220 NA NA NA 221 B B B 222 C NA NA ' 223 B B B 224 C NA NA 225 C C C O:\93\93469.DOC -362- 1299000
226 ^ A A B 227 ΝΑ NA NA 228 C NA NA 229 C B B 230 C B B 231 B · B B 232 B B NA 233 B B C 234 B B B _ 235 B B B 236 B B B 23 7 B A' B 238 B B B 239 C B B 240 C B B 241 B B B 242 B B B _ : 243 B B B B 244 B B A 245 B B B 246 B B B 247 B B B 248 B B B 249 B B B 250 B B B 251 C B B 252 B B B ' 253 C B B 254 B B B 255 'c NA NA 256 C NA NA 257 NA NA NA O:\93\93469.DOC -363 - 1299000
258 C NA NA 259 C B B 260 B 3 B 251 B B B 262 B B B 263 B B B 264 C C NA 265 C C C 266 C NA NA 267 C NA NA 268 C B c 269 C B C 270 B B B 271 B B B 272 B B B 273 NA NA NA 274 c B C 275 C B C - 276 NA NA . NA 277 B B B 278 C B B 27 9 B B B 280 C B B 281 B B B 282 C B C 283 C B C 284 B B B 285 C NA NA 286 C B B 287 B B B 288 B B B 289 B B B O:\93\93469.DOC -364- 1299000 290 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 291 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 一 292 C C C 293 Β Β Β 294 Β Β Β 295 Β Β Β 296 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 297 C C ΝΑ 298 C Β Β 299 Β Β Β 300 Β Β Β 301 Β Β Β 302 Β Β C 303 C C C 304 Β Β Β 305 Β Β Β 306 C ΝΑ ΝΑ 307 C ΝΑ ΝΑ - 308 C Β •Β 3 09 Β Β Β 310 Β Β C 311 Β Β C 312 C Β C 313 C Β Β 314 C C C 315 C Β Β 316 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 317 Β Β Β 31S Β Β Β 319 Β Β Β 320 Β Β Β 321 Β Β Β O:\93\93469.DOC -365 - 1299000
322 B B B 323 B B B 324 B B B 325 C NA NA 326 3 C C 32 7 NA · NA NA 328 C NA NA 329 B C C 330 C NA NA 331 c C C 332 B B C 333 B B B 334 B B B 335 B B B 336 B B B 337 B B B 338 B B B T 33 9 C NA NA 340 C NA NA 341 NA NA NA 342 C C C 343 NA NA NA 344 NA NA NA 345 NA NA NA 346 C NA NA 347 B B B 348 B B B 349 B B B 350 C NA NA 351 NA NA NA 352 A A B 353 A A B O:\93\93469.DOC -366- 1299000
354 C NA NA 355 C C C 356 B B A 357 C B C 358 C C C 359 C C C 360 NA NA NA 361 B C C 362 C NA NA 363 C NA NA 364 NA NA NA 365 B B B 366 B B B 367 A A B 3S8 A A B 369 B NA NA 370 A B B 371 C B C - 372 B B C 373 B B C 374 B B B 375 B B C 376 B C C 377 B B C 378 B B C 379 B B B 380 B B C 381 B B B 382 B B B 383 B B B 384 B B B 385 B B C O:\93\93469.DOC -367- 1299000 386 Β Β C 387 3 Β Β 388 Β Β Β 389 Β Β Β 390 Β Β C 391 Β Β Β 392 Β Β Β 393 C C C 394 Β Β Β ‘ 395 Β Β Β 396 Β Β Β 397 C Β Β 398 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 399 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 400 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 7 在表B中，使用下列之分類： A < 0.001 β Μ 0.010 // Μ〉Β > 0.001 // Μ 0.100 // Μ > C > 0.010 μ, Μ D > 0.1 βΜ ΠΝΑΠ =化合物未進行試驗。 儘管我們在本文中提出諸多本發明之具體實例，本文之 架構顯然可經改變而提供其他使用本發明方法之具體實 例。因此，應可明瞭本發明之範圍係由本文所附之申請專 利範圍定義而非本文中以實例方式提出之具體實例。 O:\93\93469.DOC -368 -

Claims (1)

  1. I299d0^114799號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(96年i〇月） 厂_ 拾、申請專利範圍·· 香正拜充j ' 1 · -種用於治療病毒感染之醫藥:GT其包含 之化合物 種如 下
    其中該化合物之定義如下：
    或其醫藥上可接受之鹽，其量足以抑制 酶，以及醫藥可接受之載體及至少—種其他抗病毒劑、 其中該抗病毒劑係選自以下所組成之群： (1 α，2沒，3 α )-9-[2,3-雙（羥甲基）環丁基]鳥嘌呤 [(-)BHCG，SQ_34514]、歐他洛西（〇xetan〇cin)_G (3本雙 _〇里甲基）-2-歐他洛西基（oxetan〇syl))鳥嘌呤）、無環核甞 (如，阿昔洛維（aCyCl〇vir)、法拉昔洛維（valacicl〇vir)、 法昔洛維（famciclovir)、鳥嘌異甘醚（gancicl〇vir)、噴昔 洛維（penciclovir))、無環核苷磷酸鹽（如，羥基 -2-膦醯基-甲氧丙基）胞嘧啶（hpmPC)、核糖核苷酸還原 酶抑制劑（諸如，2-乙醯基吡啶5_Κ2-氣苯胺基）硫代羰基] 流代羰基腙、3’-疊氮基-去氧胸苷）、其他2，，3，-雙去氧核 93469-961015.doc 1299000 菩（諸如，2，，3’_雙去氧胞甞、2，，3，_雙去氧腺甞、2，，3，_雙 去氧肌誓、或2’，3，-雙去氫甞胸:y：)、其他天冬胺醯基蛋白 酶抑制劑（諸如，印地那維（indinavir)、利托那維 (ritonavir)、納分那維（nelfinavi〇)、或 [3 8-[311*(111*，28*)]]_[3[[4-胺基笨基]石黃醯基](2_甲基丙 基）胺基]-2-羥基-1-(苯甲基）丙基）_四氫_3_呋喃基酯（安 潘那維（amprenavir)))、嘮嘧戊環核苷類似物（諸如，（_) _ 順-1-(2-羥甲基）-1，3-嘮嘧戊環基)_胞嘧啶（拉密夫啶 (lamivudine))或順羥甲基号噻戊環士基）_氟 胞嘧啶（卩1^))、3’-去氧-3’-氟尿甞、5-氣-2，，3，-雙去氧-3，_ 氟尿甞、㈠_順-4-[2-胺基-6-(環丙胺基）_9H_嘌呤_9_ 基]-2-環丙烯-1-甲醇、三氮唑核甞、9·[4_羥基_2_(羥甲基） 丁-1-基l·鳥嘌呤（H2G)、tat抑制劑（諸如，'氣_5_(2-吡咯 基）_3H_1，4_ 笨并二吖庚因-2_(H)酮（R〇5_3335)、或 7-氯 -1，3-二氫-5_(1H-吡咯_2_基）-3Η_1，4-苯并二吖庚因_2_胺 (R〇24-74290))、干擾素（諸如，α_干擾素）、腎排泄抑制 劑（諸如，丙磺舒（probenecid))、核荅運輸抑制劑（諸如， 潘米丁（dipyridamole))、己酮可可鹼（pent〇xifyUin)、N_ 乙醯基半胱胺酸（NAC)、半胱胺酸原、天花粉蛋白、 膦醯甲酸、免疫調控劑（諸如，間白素„或胸腺素）、粒細 胞巨噬細胞集落刺激因子、紅血球生成素、可溶性CD# 及/、遺傳工私衍生物、非核甞逆轉錄酶抑制劑 (NNRTIs)(諸如，那夫拉潘（nevirapine)(BiRG587)、洛 夫那（loviride) ( α -APA)、及德拉夫利啶 O:\93\93469-961015.DOC 1299000 (delavuridineXBHAP))、膦醯甲酸、14 二氫·2H 3 i 苯 并十井-2-酮NNRTIS (諸如，（·）+氣·4·環丙乙炔基三 氟曱基-1,4- 一氫-2Η-3,1-苯并噚畊_2_酮（L_743,726或 DMP-266)、或喹喔啉NNRTIs (諸如，異丙基（2s)_7-氟 -3,4-一氫-2-乙基-3-氧-1(211)-峻喔11林曱酯（1^¥1293)。 2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係以口服可獲 性之劑型存在。 3. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係用於治療經 依賴天冬胺醯基蛋白酶進行其生活史中必要事件之病毒 所感染之病患。 4·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係用於治療經 HIV-1或HIV-2所感染之病患。 5·根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中該抗病毒劑 係以分離劑型或是單一劑型連同該化合物對該病患投 藥。 6.根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中該抗病毒劑 係以分離劑型或是單一劑型連同該化合物對該病患投 藥。 7 ·根據申明專利範圍第1項之醫藥組合物，其係用於治療經 診斷患有AIDS、AIDS-相關性複徵（ARC)、進行性一般性 啉巴病（PGL)、Kopsi氏肉瘤、血小板減少性紫斑症、aiDS_ 相關性神經性病況（諸如AIDS癡呆複徵、多重硬化症、或 局部下身輕癱）、抗-HIV抗體陽性病況、或HIV陽性病況 之病患。 O:\93\93469-961015.DOC 1299000 8.根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中該抗病毒劑 係以分離劑型或是單一劑型連同化合物對該病患投藥。 O:\93\93469-961015.DOC
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