ES2263478T3

ES2263478T3 - Inhibidores de aspartil proteasa.

Info

Publication number: ES2263478T3
Application number: ES00941279T
Authority: ES
Inventors: Michael Robin Hale; Roger Tung; Stephen Price; Robin David Wilkes; Wayne Carl Schairer; Ashley Nicholas Jarvis; Andrew Spaltenstein; Eric Steven Furfine; Vicente Samano; Istvan Kaldor; John Franklin Miller; Michael Stephen Brieger
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-06-11
Filing date: 2000-06-08
Publication date: 2006-12-16
Anticipated expiration: 2020-06-08
Also published as: CZ20014431A3; TW200804252A; CA2380858C; ZA200110177B; CN100516034C; CN101245058A; TW593248B; TWI318116B; HK1046899A1; PT1686113E; HUP0300385A3; ES2375823T3; DK1194404T3; IL146918A; EP1194404B1; EP1686113B1; MY137777A; TW200425891A; DE60027722D1; CY1112632T1

Abstract

Un compuesto de la fórmula (II): (Ver fórmula) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en el cual: A es R¿-C(O), en donde R¿ se selecciona de R1-alquilo C1-C6, (Ver fórmula) cada R1 es seleccionado independientemente de -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-, -NR2-S (O)2-, NR2C(O)-o NR2C(O)C(O)cada Ht es seleccionado independientemente de cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C5-C7, arilo C6-C14, o un heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R2), O, S y S(O)n; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente fusionado a Q; y en donde cualquier miembro de dicho Ht está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de oxo, -OR2, SR2, -R2, -N(R2)(R2), -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -N(R2)-C(O)OR2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-Q, metilendioxilo-N(R2)-S(O)2(R2), halo, -CF3, -NO2, Q, -OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2)(R7)o -N(R7)2; cada R2 es seleccionado independientemente de H, o alquilo C1-C4 opcionalmente substituido con un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)n o N(R33); en donde cualquiera de dichos sistemas anulares o N(R33) están opcionalmente substituidos con 1 a 4 substituyentes seleccionados independientemente de X¿-Y¿, -O-arilalquilo, -S-arilalquilo, -N(Y¿)2, -N(H)-arilalquilo, -N(alquil C1-C4)-arilalquilo, oxo, -O-(alquilo C1-C4), OH, alquilo C1-C4, -SO2H, -SO2-(alquilo C1-C4), -SO2-NH2, -SO2-NH (alquilo C1-C4), -SO2-N(alquilo C1-C4)2, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH-C(O)H, -N (alquilo C1-C4)-C(O)H, -NH-C(O)-alquilo C1-C4, -alquilo C1-C4-OH, -OH, -CN, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo C1-C4, -C (O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, halo o -CF3; X¿ es -O-, -S-, -NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)O-, -NHSO2-, o -N-alquilo C1-C4Y¿ es alquilo C1-C15, alquenilo o alquinilo C2-C15, en donde de uno a cinco átomos de carbono en Y¿ están substituidos opcionalmente con cicloalquilo C3-C7 o cicloalquenilo C5-C6, arilo C6-C14, o un heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, NH, O, S y S(O)n; cada R33 es seleccionado de H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C5-C6, arilo C6-C14, o un heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, NH, O, S y S(O)n.

Description

Inhibidores de aspartil proteasa.

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a una clase novedosa de sulfonamidas que son inhibidores de aspartil proteasa. En una realización, esta invención se refiere a una clase novedosa de inhibidores de aspartil proteasa de VIH caracterizados por características estructurales y fisicoquímicas específicas. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención se adecuan de manera particularmente satisfactoria para la inhibición de actividad de proteasa de VIH-1 y VIH-2 y consecuentemente, pueden ser utilizados ventajosamente como agentes antivirales contra los virus VIH-1 y VIH-2. Esta invención se refiere también a métodos para la inhibición de la actividad de aspartil proteasa de VIH utilizando los compuestos de esta invención y los métodos para rastrear compuestos que tengan actividad anti-VIH.

Antecedentes de la invención

El virus de la inmunodeficiencia humana ("VIH") es el agente causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA") - una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmune, particularmente de las células T CD4^{+}, con susceptibilidad concomitante a infecciones oportunistas, y su precursor complejo relacionado con
SIDA ("CRS") - un síndrome caracterizado por síntomas tales como linfoadenopatía generalizada persistente, fiebre y pérdida de peso.

Como en el caso de otros diversos retrovirus, el VIH codifica la producción de una proteasa que lleva a cabo la escisión post-transcripcional de polipéptidos precursores en un proceso necesario para la formación de viriones infecciosos (S. Crawford y otro(s) "A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins" ["Una mutación de deleción en la parte de 5' del gen de pol del virus de la leucemia murina de Moloney bloquea el procesamiento proteolitico de las poliproteínas gag y pol"], J. Virol., 53, p. 899 (1985)). Estos productos génicos incluyen pol, que codifica la polimerasa de ADN dependiente de ARN de virión (transcriptasa inversa), una endonucleasa, proteasa de VIH, y gag; que codifica las proteínas de núcleo del virión (H. Toh y otro(s), "Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus" ["Estrecho parecido estructural entre polimerasa putativa de un elemento genético transposable de Drosophila 17.6 y el producto génico pol del virus de la leucemia murina de Moloney"], EMBO J., 4, p. 1267 (1985); L. H. Pearl y otro(s), "A Structural Model for the Retroviral Proteases" ["Un modelo estructural para las proteasa retrovirales"], Nature, pp. 329-351 (1987); M. D. Power y otro(s), "Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus" ["Secuencia de nucleótidos de SRV-1, un retrovirus del síndrome de inmunodeficiencia adquirida de simio de tipo D"], Science, 231, p. 1567 (1986)).

Se han diseñado una variedad de agentes antivirales sintéticos para atacar diversos estadios en el ciclo de replicación del VIH. Estos agentes incluyen compuestos que bloquean la unión viral de linfocitos T CD4^{+} (por ejemplo, CD4 soluble) y compuestos que interfieren con la replicación viral inhibiendo la transcriptasa inversa viral (por ejemplo, didanosine y zidovudine (AZT)) e inhiben la integración del ADN viral en el ADN celular M. S. Hirsh y R. T. D'Aqulia, "Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection" ["Terapia para la infección de virus de inmunodeficiencia humana"], N. Eng. J. Med., 328, p. 1686 (1993)). Sin embargo, tales agentes, que están dirigidos primordialmente a estadios tempranos de la replicación viral, no evitan la producción de viriones infecciosos en células infectadas crónicamente. Además, la administración de algunos de estos agentes en cantidades efectivas ha llevado a toxicidad celular y efectos colaterales no deseados, tales como anemia y supresión de médula ósea.

Más recientemente, el diseño de drogas antivirales se ha concentrado en la creación de compuestos que inhiben la formación de viriones infecciosos que interfieren con el procesamiento de los precursores de poliproteína viral. El procesamiento de estas proteínas de precursor requiere la acción de proteasas codificadas por el virus que son esenciales para la replicación (Kohl, N. E. y otro(s), "Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity" ["Es requerida proteasa de VIH activa para que el virus tenga la capacidad de infectar"], Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, p. 4686 (1988)). El potencial antiviral de la inhibición de proteasa de VIH ha sido demostrado utilizando inhibidores peptidílicos.

Más recientemente, se han hecho accesibles diversos inhibidores de proteasa de molécula pequeña para el tratamiento de infecciones con VIH. Entre éstas se encuentra la molécula que contiene sulfonamida, Agenerase® (amprenavir). El Agenerase® es descripto en la Patente Estadounidense Nº 5,585,397. Otros inhibidores de sulfonamida de la aspartil proteasa se describen en las Patentes Estadounidenses Nos. 5,691,372, 5,510,388, 5,521,219, 5,639,769, 5,714,605, 5,744,481, 5,786,483, 5,830,897 y 5,843,946.

Debido a que los pacientes infectados con VIH desarrollan frecuentemente resistencia a inhibidores de proteasa particulares, existe aún la necesidad de compuestos adicionales que puedan inhibir efectivamente la acción de aspartil proteasas, particularmente proteasa de VIH, para uso como agentes para prevenir y tratar infecciones virales crónicas y agudas. Además, existe también una necesidad de compuestos que puedan inhibir efectivamente la acción de mutantes de VIH que son resistentes a inhibidores de proteasa convencionales.

Síntesis de la invención

La presente invención proporciona una clase novedosa de compuestos, y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como inhibidores de las aspartil proteasas, en particular, aspartil proteasa de VIH. Estos compuestos pueden ser utilizados solos o en combinación con otros agentes terapéuticos y profilácticos, tales como antivirales, antibióticos, inmunomoduladores o vacunas, para el tratamiento o profilaxis de infección viral.

De acuerdo con una realización preferida, los compuestos de esta invención son capaces de inhibir la replicación viral de VIH en células T CD4^{+} humanas. Estos compuestos son útiles como agentes terapéuticos y profilácticos para tratar o prevenir la infección por VIH-1 y virus relacionados que pueden dar como resultado una infección asintomática, complejo relacionado con SIDA ("CRS"), síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA"), o enfermedad similar del sistema inmune.

De acuerdo con otra realización preferida, los compuestos de esta invención son útiles como agentes terapéuticos y profilácticos para tratar o prevenir la infección con mutantes de VIH.

Es un objetivo principal de esta invención proporcionar una clase novedosa de sulfonamidas que son inhibidoras de aspartil proteasa, y particularmente, inhibidoras de aspartil proteasa de VIH. Las sulfonamidas novedosas de esta invención son aquéllas de la fórmula II:

\vskip1.000000\baselineskip

1

y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas; en la cual

A es R'-C(O), en donde R' se selecciona de R^{1}-alquilo C_{1}-C_{6},

\vskip1.000000\baselineskip

2

cada R^{1} es seleccionado independientemente de -C(O)-, -S(O)_{2}-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)_{2}, -NR^{2}-, -NR^{2}-S(O)_{2}-, -NR^{2}-C(O)- o -NR^{2}-C(O)-C(O)-;

cada Ht es seleccionado independientemente de cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo C_{6}-C_{14}, o un heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente fusionado a Q; y en donde cualquier miembro de dicho Ht está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de oxo, -OR^{2}, SR^{2}, -R^{2}, -N(R^{2})(R^{2}), -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -N(R^{2})-C(O)O-R^{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}-Q, metilendioxilo-N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, -NO_{2}, Q, -OQ, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7}, -N(R^{2})(R^{7}) o -N(R^{7})_{2};

cada R^{2} es seleccionado independientemente de H, o alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente substituido con un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{33}); en donde cualquiera de dichos sistemas anulares o N(R^{33}) están opcionalmente substituidos con 1 a 4 substituyentes seleccionados independientemente de X'-Y', -O-arilalquilo, -S-arilalquilo, -N(Y')_{2}, -N(H)-arilalquilo, -N(alquil C_{1}-C_{4})-arilalquilo, oxo, -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), OH, alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}H, -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH (alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -NH-C(O)H, -N(alquilo C_{1}-C_{4})-C(O)H, -NH-C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -alquilo C_{1}-C_{4}-OH, -OH, -CN, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, halo o -CF_{3};

X' es -O-, -S-, -NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)O-, -NHSO_{2}-, o-N-alquilo C_{1}-C_{4}-;

Y' es alquilo C_{1}-C_{15}, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{15}, en donde de uno a cinco átomos de carbono en Y' están substituidos opcionalmente con cicloalquilo C_{3}-C_{7} o cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{14}, o un heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, NH, O, S y S(O)_{n};

cada R^{33} es seleccionado de H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{14}, o un heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, NH, O, S y S(O)_{n};

cada R^{3} es seleccionado independientemente de H, Ht, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquenilo C_{5}-C_{6}; en donde cualquier miembro de dicho R^{3}, excepto H, está substituido opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados de -OR^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, -S(O)_{n}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)O(R^{2}), -N(R^{2})-C(O)N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, Ht, -CN, -SR^{2}, -C(O)OR^{2}, o N(R^{2})-C(O)-R^{2};

cada n es independientemente 1 ó 2:

G; cuando se encuentra presente, se selecciona de H, R^{7} o alquilo C_{1}-C_{4}, o, cuando G es alquilo C_{1}-C_{4}, G y R^{7} están unidos entre sí ya sea directamente o a través de un eslabón de C_{1}-C_{3} para formar un anillo heterocíclico; o

cuando G no está presente (es decir, cuando x en (G)_{x} es 0), entonces el nitrógeno al cual G está acoplado está unido directamente al grupo R^{7} en -OR^{7} con un desplazamiento concomitante de un grupo -ZM de R^{7}, en donde R^{7} es -[CH_{2}-O]_{x}-Y(=X) (ZM)Z(M)_{x};

cada Q se selecciona independientemente de un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}); en donde Q contiene un substituyente seleccionado de -OR^{2}, -OR^{8}, -O-arilalquilo, -SR^{8}, -S-arilalquilo, -N(R^{2})R^{8}, -N(R^{2})-arilalquilo y puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes adicionales seleccionados independientemente de oxo, -OR^{8}, -O-arilalquilo, -SR^{8}, -S-arilalquilo, -N(R^{2})R^{8}, -N(R^{2})-arilalquilo, -OR^{2}, -R^{2}, -SO_{2}R^{2}, -SO_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -OH, (C_{1}-C_{4})-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, halo o -CF_{3};

cada R^{8} es seleccionado de cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo C_{6}-C_{14}, heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o a un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}); alquilo, alquenilo o alquinilo -C_{1}-C_{15} ramificados o de cadena recta, en donde de uno a cinco átomos de carbono en dichos alquilo, alquenilo o alquinilo están independientemente reemplazados por W; o en donde de uno a cinco átomos de carbono en dichos alquilo, alquenilo o alquinilo están substituidos con cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo C_{6}-C_{14}, heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}); y en donde R^{6} está substituido adicional y opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, -OR^{2}, SR^{2}, -R^{2}, -R^{2}-OH, -CO_{2}R^{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -N(R^{2})-C(O)O-R^{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, metilenedioxilo, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), -NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -N(R^{2})(R^{7}), -N(R^{7})_{2}, -S(O)_{n}-[un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2})]; -OH; -S(alquilo C_{1}-C_{6}); -CN; -CF_{3}; -N(R^{2})_{2}; halo; -alquilo C_{1}-C_{4}; -alcoxilo C_{1}-C_{4}; -NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2}; -CO-N(R^{2})_{2}; R^{7}; cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo C_{6}-C_{14}, heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), -O-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -O-cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, -O-arilo C_{6}-C_{14}, -O-heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), o-R^{1}-alquenilo C_{2}-C_{6}, que está opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxilo, -alcoxilo C_{1}-C_{4}, -NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2}, -CO-N(R^{2})_{2}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo C_{6}-C_{14}, heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), -O-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -O-cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, -O-arilo C_{6}-C_{14}, u -O-heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), y cuando el arilo asociado con R^{8} es fenilo y el heterociclo asociado con R^{8} es piridilo, dicho fenilo o piridilo está opcional y adicionalmente substituido con -CH_{2}SO_{2}-fenilo;

W es -O-, -NR^{2}-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(=NR^{2})-, -S(O)_{2}-, -NR^{2}-S(O)_{2}-, -S(O)_{2}-NR^{2}-, -NR^{2}-C(O)O-, -O-C(O)NR^{2}-,
-NR^{2}-C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-C(S)NR^{2}-, -CONR^{2}, -NR^{2}C(O)-, -C(S)NR^{2}, -NR^{2}C(S)-, -NR^{2}-C(=N-CN)-NR^{2}-, -NR^{2}C(=N-CN)O- o -C(O)O-;

D' es seleccionado de alquilo C_{1}-C_{15}, alcoxilo C_{1}-C_{15}, alquenilo C_{2}-C_{15}, alqueniloxilo C_{2}-C_{15}, alquinilo C_{2}-C_{15}, o alquiniloxilo C_{2}-C_{15}, en donde D' comprende opcionalmente uno o más substituyentes seleccionados independientemente de Ht, oxo, halo, CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, azido, -SH, -SR^{3}, -N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-N(R^{3})_{2}, -(R^{3})N-O-(R^{3}),
-N(R^{3})_{2}, -CN, -CO_{2}R^{3}, -C(O)-N(R^{3})_{2}, -S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-R^{3}, -N(R^{3})-C(O)-N(R^{3})_{2}, -C(O)-R^{3}, -S(O)_{n}-R^{3}, -N(R^{3})-S(O)_{n}(R^{3}), -N(R^{3})-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -S-NR^{3}-C(O)R^{3}, -C(S)N(R^{3})_{2}, -C(S)R^{3}, -NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N(R^{3})_{2}, =NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3}, -OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, -N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, o -PO_{3}-R^{3};

E se selecciona de Ht, Ht-Ht, Ht fusionado con Ht, -O-R^{3}; -N(R^{2})(R^{3}), alquilo C_{1}-C_{6}, que está opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de R^{4} o Ht; alquenilo C_{2}-C_{6}, que está opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de R^{4} o Ht; carbociclo saturado C_{3}-C_{6}, que está opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de R^{4} o Ht; o carbociclo insaturado C_{5}-C_{6}, que está opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de R^{4} o Ht;

cada R^{4} se selecciona independientemente de R^{2}, -OR^{2}, -OR^{3}, -SR^{2}, -SOR^{2}, -SO_{2}R^{2}, -CO_{2}R^{2}, -OC(O)-R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, -C(O)-NR^{2}(OR^{2}), -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, halo, -NR^{2}-C(O)-R^{2}, -NR^{2}-OR^{2}, -N(R^{2})_{2} o-CN;

cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno,

\vskip1.000000\baselineskip

3

\vskip1.000000\baselineskip

en las cuales cada M se selecciona independientemente de H, Li, Na, K, Mg; Ca, Ba, -N(R^{2})_{4}, alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; en donde de 1 a 4 radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo, distinto del -CH_{2} que está unido a Z, es reemplazado opcionalmente por un grupo heteroatómico seleccionado de O, S, S(O), S(O_{2}), o N(R^{2}); y en donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R^{6} está opcionalmente reemplazado con un substituyente seleccionado de oxo, -alquilo C_{1}-C_{4}, -N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})_{3}, -OH, -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), -CN, -C(O)OR^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2},
S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R_{2}, C(O)R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}-R^{6}, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, o -NO_{2};

M' es H, alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; en donde de 1 a 4 radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo es reemplazado opcionalmente por un grupo heteroatómico seleccionado de O, S, S(O), S(O_{2}), o N(R^{2}); y en donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R^{6} está opcionalmente reemplazado con un substituyente seleccionado de oxo, -OR^{2}, -alquilo C_{1}-C_{4}, -N(R^{2})_{2}, N(R^{2})_{3}, -OH, -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), -CN, -C(O)OR^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R_{2}, -C(O)R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}-R^{6}, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, o -NO_{2};

x es 0 ó 1;

Z es O, S, N(R^{2})_{2} o, cuando M no está presente, H;

Y es P o S;

X es O o S; y

R^{9} es C(R^{2})_{2}, O o N(R^{2}); y en el caso que Y sea S, Z no es S; y

R^{9} es un sistema anular carbocíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5-6 miembros, o un sistema anular bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 8-10 miembros, en donde cualquiera de dichos sistemas anulares heterocíclicos contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n}, o N(R^{2}); y en donde cualquiera de dichos sistemas anulares contienen opcionalmente de 1 a 4 substituyentes seleccionados independientemente de -OH, -alquilo C_{1}-C_{4}, -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), u -OC(O)-(alquilo C_{1}-C_{4}).

Es también un objetivo de esta invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden las sulfonamidas de la fórmula (II) y su uso para la preparación de una composición farmacéutica como inhibidores de aspartil proteasa de VIH.

Descripción detallada de la invención

Con el propósito de que la invención descripta en la presente pueda ser más plenamente comprendida, se presenta la siguiente descripción detallada, siendo empleados en la presente descripción los siguientes términos:

A menos que se indique expresamente lo contrario, los términos "-SO_{2}-" y "-S(O)_{2}" como se usan aquí se refieren a una sulfona o derivado de sulfona (es decir, ambos grupos acoplados unidos al S), y no un éster de sulfinato.

Para los compuestos de la fórmula (I), e intermediarios de los mismos, la estereoquímica de OR^{7} es definida con relación a D en el átomo de carbono adyacente, cuando la molécula está dibujada en una representación en zigzag extendida (tal como aquélla dibujada para el compuesto de la fórmula (I)). Si ambos OR^{7} y D están ubicados en el mismo lado del plano definido por el armazón extendida del compuesto, se hará referencia a la estereoquímica de OR^{7} como "sin". Si OR^{7} y D se encuentran ubicados en lados opuestos de aquel plano, se hará referencia a la estereoquímica de OR^{7} como "anti".

El término "alquilo", solo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical hidrocarbonato alifático saturado de cadena recta o de cadena ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono, o cuando no se especifica ningún número, preferentemente de 1 a aproximadamente 15 y de modo más preferido de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, n-hexilo y
similares.

El término "alquenilo", solo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical hidrocarbonato alifático mono- o poli-insaturado de cadena recta o de cadena ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono, o cuando no se especifica ningún número, preferentemente de 2 a aproximadamente 18 átomos de carbono y de modo más preferido de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo, isopropenilo, 1,4-butadienilo, pentenilo y similares.

El término "alcoxilo" se refiere a un radical de éter de alquilo, en donde el término "alquilo" es como se ha definido anteriormente. Ejemplos de radicales de éter de alquilo incluyen, pero sin limitarse a, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo y similares.

El término "arilo" solo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical aromático carbocíclico (tal como fenilo o naftilo) que contiene el número especificado de átomos de carbono, preferentemente 8-15 átomos de carbono, y de modo más preferido 8-10 átomos de carbono, substituido opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados de alcoxilo C_{1-6} (por ejemplo, metoxilo), nitro, ciano, -SCH_{3}, halógeno (por ejemplo, cloro), amino, carboxilato e hidroxilo. Ejemplos de radicales arilo incluyen, pero sin limitarse a, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, azulanilo, fluorenilo, antracenilo y similares.

El término "heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico de 3-7 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros estables que es o saturado o insaturado, y que puede estar opcionalmente benzofusionado si es monocíclico. Cada heterociclo consiste en uno o más átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Tal como se lo utiliza aquí, el término "heteroátomos de nitrógeno y azufre" incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. Un radical heterocicliclo puede estar acoplado a cualquier átomo de carbono o heteroátomo endocíclico que de cómo resultado la generación de una estructura estable. Heterociclos preferidos incluyen heterociclos monocíclicos de 5-7 miembros y heterociclos bicíclicos de 8-10 miembros. Ejemplos de tales grupos incluyen imidazolilo, imidazolinoilo, imidazolidinilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, indazolilo, indazolinolilo, perhidropiridazilo, piridazilo, piridilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazinilo, quinoxolilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, furilo, tienilo, triazolilo, tiazolilo, carbolinilo, tetrazolilo, tiazolidinilo, benzofuranoílo, tiamorfolinil sulfona, oxazolilo, benzoxazolilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, isoxozolilo, isotiazolilo, furazanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tiazolilo, tiadiazoilo, dioxolilo, dioxinilo, oxatiolilo, benzodioxolilo, ditiolilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo, sulfolanilo, dioxanilo, dioxolanilo, tetahidrofurodihidrofuranilo, tetrahidropiranodihidrofuranilo, dihidropiranilo, tetrahidrofurofuranilo y tetrahidropiranofuranilo.

El término "cantidad farmacéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva en el tratamiento de una infección viral, por ejemplo, una infección con VIH, en un paciente ya sea como monoterapia o en combinación con otros agentes. El término "tratamiento" como se utiliza en la presente se refiere al alivio de los síntomas de un trastorno en particular en un paciente o la mejoría de una medición que pueda ser establecida asociada con un trastorno particular. El término "cantidad efectiva desde el punto de vista profiláctico" se refiere a una cantidad efectiva en la prevención de una infección viral, por ejemplo, una infección con VIH, en un paciente. Tal como se lo emplea aquí, el término "paciente" se refiere a un mamífero, incluyendo a un humano.

El término "proteasa de VIH" y "aspartil proteasa de VIH" se usan indistintamente y hacen referencia a la aspartil proteasa codificada por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 ó 2 en una realización preferida de esta invención, aludiendo estos términos a la aspartil proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 ó 2.

El término "tiocarbamatos" se refiere a compuestos que contienen un grupo funcional N-SO_{2}-O.

Las combinaciones de substituyentes y variables previstas por esa invención son solamente aquéllas que dan como resultado la formación de compuestos estables. El término "estable", tal como se lo utiliza en la presente, hace referencia a compuestos que poseen estabilidad suficiente como para permitir la fabricación y administración a un mamífero mediante métodos conocidos en la especialidad. Típicamente, tales compuestos son estables a una temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una
semana.

Esta invención prevé también la cuaternización de cualesquiera grupos que contengan nitrógeno básico de los compuestos dados a conocer en la presente. El nitrógeno básico puede ser cuaternizado con cualesquiera agentes conocidos por aquéllos con experiencia corriente en la especialidad, incluyendo, por ejemplo, haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo incluyendo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aralquilo incluyendo bromuros de bencilo y fenetilo. Pueden ser obtenidos por medio de tal cuaternización productos solubles o dispersables en agua o aceite. Las sulfonamidas novedosas de esta invención son aquéllas de la fórmula II:

4

\vskip1.000000\baselineskip

y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas; en la cual

A es R'-C(O), en donde R' se selecciona de R^{1}-alquilo C_{1}-C_{6},

5

cada Ht es seleccionado independientemente de cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo C_{6}-C_{14}, o un heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente fusionado a Q; y en donde cualquier miembro de dicho Ht está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de oxo, -OR^{2}, SR^{2}, -R^{2}, -N(R^{2})(R^{2}), -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -N(R^{2})-C(O)O-R^{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}-Q, metilendioxilo -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, -NO_{2}, Q, -OQ, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7}, -N(R^{2})(R^{7}) o -N(R^{7})_{2};

X' es -O-, -S-, -NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)O-, -NHSO_{2}-, o -N-alquilo C_{1}-C_{4}-;

cada n es independientemente 1 ó 2:

cuando G no está presente (es decir, cuando x en (G)_{x} es 0), entonces el nitrógeno9 al cual G está acoplado está unido directamente al grupo R^{7} en -OR^{7} con un desplazamiento concomitante de un grupo -ZM de R^{7}, en donde R^{7} es -[CH_{2}-O]_{x}-Y(=X) (ZM)Z(M)_{x};

cada R^{4} se selecciona independientemente de R^{2}, -OR^{2}, -OR^{3}, -SR^{2}, -SOR^{2}, -SO_{2}R^{2}, -CO_{2}R^{2}, -OC(O)-R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, -C(O)-NR^{2}(OR^{2}), -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, halo, -NR^{2}-C(O)-R^{2}, -NR^{2}-OR^{2}, -N(R^{2})_{2} o -CN;

cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno,

\vskip1.000000\baselineskip

6

en las cuales cada M se selecciona independientemente de H, Li, Na, K, Mg; Ca, Ba, -N(R^{2})_{4}, alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; en donde de 1 a 4 radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo, distinto del -CH_{2} que está unido a Z, es reemplazado opcionalmente por un grupo heteroatómico seleccionado de O, S, S(O), S(O_{2}), o N(R^{2}); y en donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R^{6} está opcionalmente reemplazado con un substituyente seleccionado de oxo, -alquilo C_{1}-C_{4}, -N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})_{3}, -OH, -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), -CN, -C(O)OR^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, S(O)_{2}-
N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R_{2}, C(O)R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}-R^{6}, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, o -NO_{2};

x es 0 ó 1;

Z es O, S, N(R^{2})_{2} o, cuando M no está presente, H;

Y es P o S;

X es O o S; y

R^{9} es C(R^{2})_{2}, O o N(R^{2}); y en el caso que Y sea S, Z no es S; y

R^{6} es un sistema anular carbocíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5-6 miembros, o un sistema anular bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 8-10 miembros, en donde cualquiera de dichos sistemas anulares heterocíclicos contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n}, o N(R^{2}); y en donde cualquiera de dichos sistemas anulares contienen opcionalmente de 1 a 4 substituyentes seleccionados independientemente de -OH, -alquilo C_{1}-C_{4}, -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), u -OC(O)-(alquilo C_{1}-C_{4}).

De acuerdo con algunas realizaciones R^{8} es alquilo -C_{1}-C_{4} ramificado o de cadena recta, en el cual uno o dos átomos de carbono en dicho alquilo están independientemente reemplazados por W; encontrándose R^{8} substituido adicional y opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de oxo, -OR^{2}, SR^{2}, -R^{2}, -R^{2}-OH, -CO_{2}R^{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -N(R^{2})-C(O)O-R^{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, metilenedioxilo, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), -NO_{2}, -OR^{7},
-SR^{7}, -N(R^{2})(R^{7}), -N(R^{7})_{2}, -S(O)_{n}-[un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2})]; -OH; -alcoxilo C_{1}-C_{4}; -NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2}; -CO-N(R^{2})_{2}; R^{7}; cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo C_{6}-C_{14}, heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), -O-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -O-cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, -O-arilo C_{6}-C_{14}, -O-heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), o-R^{1}-alquenilo C_{2}-C_{6}, que está opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxilo, -alcoxilo C_{1}-C_{4}, -NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2},
-CO-N(R^{2})_{2}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo C_{6}-C_{14}, heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), -O-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -O-cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, -O-arilo C_{6}-C_{14}, u -O-heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), y cuando el arilo asociado con R^{8} es fenilo y el heterociclo asociado con R^{8} es piridilo, dicho fenilo o piridilo está opcional y adicionalmente substituido con -CH_{2}SO_{2}-fenilo; y

W es -O-, -NR^{2}-, -NR^{2}-S(O)_{2}-, -NR^{2}-C(O)O-, -O-C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-C(S)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)-,
-C(=NR^{2})-, -C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-C(=N-CN)-NR^{2}-, -NR^{2}C(=N-CN)O- o -C(O)O-; y donde R^{1}, R^{2} y R^{7} son como se ha definido anteriormente.

De acuerdo con las mismas realizaciones R^{8} es una cadena de alquilo -C_{1}-C_{4} ramificada o recta, en la cual uno o dos átomos de carbono están substituidos con arilo C_{8-14} o heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n} en donde dichos arilo o heterociclo están substituidos opcionalmente con oxo, -OR^{2}, SR^{2}, -R^{2}, -N(R^{2})_{2}, -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -N(R^{2})-C(O)O-R^{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, metilendioxilo, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3},
-NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7}, -N(R^{2})(R^{7}), -N(R^{7})_{2}, -S(O)_{n}-[un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2})]; -O-[un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2})]; un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), y cuando el arilo asociado con R^{8} es fenilo y el heterociclo asociado con R^{8} es piridilo, dicho fenilo o piridilo está opcional y adicionalmente substituido con -CH_{2}SO_{2}-
fenilo.

De acuerdo con algunas realizaciones al menos un R^{7} se selecciona de

\vskip1.000000\baselineskip

7

700

ácido -(L)-glutámico, ácido -(L)-aspártico, ácido -(L)-\gamma-t-butil-aspártico,

8

-(L)-(L)-3-piridilalanina, -(L)-histidina, -CHO,

9

\vskip1.000000\baselineskip

10

11

PO_{3}K_{2}, PO_{3}Ca, PO_{3}-espermina, PO_{3}-(espermidina)_{2} o PO_{3}-(meglamina)_{2}.

De acuerdo con algunas realizaciones D' es-CH_{2}-R'', en donde R'' se selecciona de: isobutilo,

12

13

en las cuales m es de 0 a 3.

De acuerdo con algunas realizaciones E se selecciona de:

14

15

De acuerdo con otra realización preferida, R^{8} se selecciona de:

16

17

18

\vskip1.000000\baselineskip

19

De acuerdo con una realización preferida, R^{8} se selecciona de:

20

21

De acuerdo con otra realización preferida, R^{8} se selecciona de:

22

23

De acuerdo con otra realización más preferida, R^{8} se selecciona de:

24

25

De acuerdo con otra realización preferida, R^{8} se selecciona de:

26

27

\vskip1.000000\baselineskip

28

\vskip1.000000\baselineskip

29

-CONHMe,

30

\vskip1.000000\baselineskip

31

\vskip1.000000\baselineskip

Los compuestos de acuerdo con la invención contienen uno o más átomos de carbono asimétricos y por lo tanto se presentan como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros simples, mezclas diasteroméricas y diasterómeros individuales. Todas tales formas isoméricas de estos compuestos están expresamente incluidas en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede ser de la configuración R o S. Si bien los compuestos específicos ejemplificados en esta solicitud pueden ser representados en una configuración estereoquímica particular, están también previstos los compuestos que tienen ya sea la estereoquímica opuesta en cualquier centro quiral dado o bien mezclas de las
mismas.

Compuestos preferidos específicos de la presente invención se exponen seguidamente en las Tablas 1, 2 y 3. Las flechas en las Tablas 1 y 2, y las líneas de puntos en la Tabla 3 indican donde la porción indicada se une al resto de la molécula.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 1

32

34

35

36

37

\newpage

TABLA 2

38

\vskip1.000000\baselineskip

39

TABLA 3

41

42

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

Compuestos preferidos de la presente invención son los compuestos Nos. 22, 24, 25, 26, 27, 31, 33, 35, 36, 38, 41, 43, 48, 49, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 59, 60, 69, 71, 72, 73, 74, 202-203, 209, 213, 215, 223, 227, 231, 233, 236, 237, 239, 243, 247, 250, 260, 263, 271, 281, 289, 293, 295, 309, 317, 319, 320, 322, 334, 335, 348, 364, 367, 368, 375, 382, 383 y 396.

Son más preferidos los compuestos Nos. 26, 27, 31, 33, 35, 36, 38, 41, 43, 48, 49, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 59, 60, 69, 71, 72, 73, 74, 209, 215, 227, 233, 237, 281, 289, 295, 309, 322, 335, 364, 368, 382 y 383.

Los más preferidos son los compuestos Nos. 54, 209, 237, 281, 295, 309, 367 y 368.

Los compuestos de la presente invención pueden ser fácilmente preparados mediante técnicas conocidas en la especialidad. El Esquema 1 ilustra una vía de síntesis general que lleva a los compuestos de esta invención.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema I

60

\newpage

Esquema II

61

En la Etapa 1 del Esquema I, el aminoácido bis-protegido es homologado a través de conversión inicial en la amida de Weinreb (a), seguida de alquilación con vinil litio (b) y reducción estereoselectiva (c). Los diasterómeros pueden ser separados por cromatografía con gel de sílice (d). En la Etapa 2, el alcohol secundario es protegido como el éter de THP (e), según se encontró necesario para la etapa de oxidación. La olefina se oxidó entonces al aldehído por medio de ozono y el ozónido resultante se redujo al alcohol mediante borohidruro de sodio (etapas f y g). Después de eliminación del grupo THP (h) en condiciones de acidez, se convirtió el diol en el epóxido (i, i' e i'') en un recipiente de acuerdo con el método de Sharpless [[K. B. Sharpless, Tetrahedron 1992, 48 (35), págs. 10515-10530]. El epóxido, 4, fue luego abierto por medio de H_{2}N-D' y posteriormente acilado en presencia de i-Pr_{2}Net mediante E-SO_{2}Cl para generar compuestos de la fórmula representada esquemáticamente como 5. Se pueden introducir en este punto también grupos D' alternativos. La síntesis del D' como se muestra en compuestos ilustrados en la Tabla II se indica en el Esquema II.

Estos compuestos pudieron ser luego manipulados adicionalmente por eliminación del grupo Bn e introducción de una variedad de grupos R^{8} mediante reacción con los correspondientes haluros de alquilo. La elaboración posterior fue posible por eliminación del carbonato de t-butilo (1) y reintroducción de otro grupo o carbamato designado como A, para proporcionar compuestos representados como 6 (fórmula II). Nosotros encontramos que el acoplamiento como en la reacción "m" resultó eficiente bajo las condiciones generales siguientes: haluro de alquilo (R^{8-}Cl, 2,5 EQ. CsCO_{3}, dioxano, 80ºC, 2-4 horas). Condiciones de alquilación semejantes fueron informadas en J. Med. Chem 1992, 1688, conjuntamente con vías representativas para la síntesis de algunos intermediarios de R^{8}-Cl. El acoplamiento tal como se ilustra para la introducción de A, etapa "o", resultó generalmente eficiente bajo las condiciones siguientes: carbonato de p-NO_{2}-fenilo (p-NO_{2}-O-A) activado, i-Pr_{2}NEt, CH_{2}Cl_{2}, TA, 12 horas. El uso del succinato activado proporciona un reactivo de acoplamiento alternativo (succinato-A).

Alternativamente, los compuestos de la presente invención pueden ser también preparados de acuerdo con el Esquema III siguiente:

Esquema III

63

En consecuencia, el planteo de síntesis ilustrado en el Esquema I y el Esquema III puede ser fácilmente ampliado para producir otros compuestos de la presente invención. Los esquemas de síntesis anteriores no pretenden comprender una lista exhaustiva de todos los medios por los cuales pueden ser sintetizados los compuestos descriptos y reivindicados en esta solicitud. Otros métodos serán evidentes para aquéllos con conocimientos corrientes en la especialidad.

Como se ha discutido anteriormente, los compuestos novedosos de la presente invención son excelentes ligandos para aspartil proteasas, particularmente proteasas de VIH-1 y VIH-2. De acuerdo con ello, estos compuestos son capaces de focalizarse en e inhibir los sucesos del último estadio en la replicación de VIH, es decir, el procesamiento de las poliproteínas virales mediante proteasas codificadas de VIH. Tales compuestos inhiben el procesamiento proteolítico de precursores de poliproteína viral mediante la inhibición de la aspartil proteasa. Debido a que la aspartil proteasa es esencial para la producción de viriones maduros, la inhibición de tal procesamiento bloquea efectivamente a la propagación del virus mediante la inhibición de la producción de viriones infecciosos, particularmente a partir de células infectadas crónicamente. Los compuestos de acuerdo con esta invención inhiben ventajosamente la capacidad del virus VIH-1 para infectar células T humanas inmortalizadas a lo largo de un período de días, según se determinó mediante un ensayo de marcador específico extracelular de antígeno de p24 extracelular de replicación viral. Otros ensayos antivirales han confirmado la potencia de estos compuestos.

Los compuestos de esta invención pueden ser empleados de una manera convencional para el tratamiento de virus, tal como VIH o VLTH, que dependen de la aspartil proteasa para sucesos obligatorios en su ciclo vital. Tales métodos de tratamiento, sus niveles de dosis y requerimientos pueden ser elegidos por aquéllos con conocimientos corrientes en la especialidad a partir de métodos y técnicas disponibles. Por ejemplo, un compuesto de esta invención puede ser combinado con un excipiente farmacéuticamente aceptable para administración a un paciente infectado viralmente en una manera farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para reducir la severidad de la infección viral.

Alternativamente, los compuestos de esta invención pueden ser utilizados en vacunas y métodos para la protección de individuos contra la infección viral a lo largo de un extenso período de tiempo. Los compuestos pueden ser empleados en tales vacunas ya sea solos o conjuntamente con otros compuestos de esta invención de una manera consistente con la utilización convencional de inhibidores de proteasa en vacunas. Por ejemplo, un compuesto de esta invención puede ser combinado con excipientes farmacéuticamente aceptables convencionalmente empleados en vacunas y administrado en cantidades efectivas desde un punto de vista profiláctico para proteger individuos a lo largo de un extenso período de tiempo contra la infección con VIH. Como tales, los inhibidores de esa invención pueden ser administrados como agentes para el tratamiento o prevención de infección con VIH en un mamífero.

Los compuestos de la fórmula I, específicamente aquéllos que tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 700 g/mol, pueden ser fácilmente absorbidos por la corriente sanguínea de mamíferos luego de administración oral. Los compuestos de la fórmula I que tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 800 g/mol son los que presentan mayor probabilidad de demostrar disponibilidad oral. Esta disponibilidad oral sorprendentemente extraordinaria convierte a tales compuestos en agentes excelentes para tratamiento con administración oral y regímenes de prevención contra la infección con VIH.

Los compuestos de esta invención pueden ser administrados a un paciente sano o infectado con VIH ya sea como un único agente o en combinación con otros agentes antivirales que interfieran con el ciclo de replicación del VIH. Mediante la administración de los compuestos de esta invención con otros agentes antivirales que tienen como objetivo diferentes sucesos en el ciclo vital viral, se potencia el efecto terapéutico de estos compuestos. Por ejemplo, el agente antiviral co-administrado puede ser uno que tenga como blanco estadios tempranos en el ciclo vital del virus, tales como ingreso a la célula, transcripción inversa e integración de ADN viral en el ADN celular. Los agentes anti-VIH que tienen como objetivo tales sucesos del ciclo vital temprano incluyen didanosine (dd), alcitabine (ddC), d4T, zidovudine (AZT), polisacáridos polisulfatados, sT4 (CD4 soluble), ganiclovir, didesoxicitidina, fosfonoformiato trisódico, eflornithine, ribavirin, acyclovir, alfa interferón y trimenotrexate. Adicionalmente pueden ser utilizados inhibidores no nucleosídicos de transcriptasa inversa, tales como TIBO o nevirapine, para potenciar el efecto de los compuestos de esta invención, del mismo modo pueden ser utilizados inhibidores de liberación de virus, inhibidores de proteínas de transactivación tales como tat o rev, o inhibidores de la integrasa viral.

Las terapias de combinación de acuerdo con esta invención ejercen un efecto sinérgico en la inhibición de la replicación de VIH debido a que cada agente componente de la combinación actúa en un sitio diferente de la replicación de VIH. El uso de tales combinaciones reduce también ventajosamente la dosis de un agente anti-retroviral convencional dado que sería requerida para un efecto terapéutico o profiláctico deseado en comparación con cuando aquel agente es administrado como una monoterapia. Estas combinaciones pueden reducir o eliminar los efectos colaterales de terapias convencionales con un único agente anti-retroviral a la vez que no interfieren con la actividad retroviral de dichos agentes. Estas combinaciones reducen el potencial de resistencia respecto de terapias de agente único, a la vez que minimizan cualquier toxicidad asociada. Estas combinaciones pueden también incrementar la eficacia del agente convencional sin aumentar la toxicidad asociada. En particular, nosotros hemos descubierto que estos compuestos actúan de manera sinérgica en la prevención de la replicación de VIH en células T. Las terapias de combinación preferidas incluyen la administración de un compuesto de esta invención con AZT, ddl, ddC o d4T.

Alternativamente, los compuestos de esta invención pueden también ser co-administrados con otros inhibidores de proteasa de VIH tales como Ro 31-8959 (Roche), L-735,524 (Merck), XM 323 (Du-Pont Merck) y A-80,987 (Abbott) para aumentar el efecto de la terapia o la profilaxis contra varios mutantes virales o miembros de otras cuasi especies de VIH.

Nosotros preferimos administrar los compuestos de esta invención como agentes únicos o en combinación con inhibidores de transcriptasa inversa retroviral, tales como derivados de AZT, u otros inhibidores de aspartil proteasa de VIH. Nosotros creemos que la co-administración de los compuestos de esta invención con inhibidores de transcriptasa inversa retroviral o inhibidores de aspartil proteasa de VIH puede ejercer un efecto sinérgico substancial, previniendo, reduciendo esencialmente, o eliminando completamente de tal modo la infectividad viral y sus síntomas asociados.

Los compuestos de esta invención pueden ser también administrados en combinación con inmunomoduladores (por ejemplo, bropirimine, anticuerpo de alfa interferón anti-humano, IL-2, GM-CSF, metionin encefalina, interferón alfa, ditiocarbamato de dietilo, factor de necrosis tumoral, naltrexone y rEPO); y antibióticos (por ejemplo, isetiorato de pentamidina) para prevenir o combatir la infección o enfermedad asociada con infecciones con VIH, tales como SIDA y CRS.

Cuando los compuestos de esta invención son administrados en terapias de combinación con otros agentes, los mismos pueden ser administrados al paciente en forma consecutiva o concurrente. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas o profilácticas de acuerdo con esta invención pueden estar compuestas por una combinación de un inhibidor de aspartil proteasa de esta invención y otros agentes terapéuticos o profilácticos.

Si bien esta invención está focalizada en el uso de los compuestos dados a conocer en la presente para la prevención y tratamiento de infección con VIH, los compuestos de esta invención pueden ser utilizados también como agentes inhibitorios para otros virus que dependen de aspartil proteasas similares para sucesos obligatorios en su ciclo vital. Estos virus incluyen, así como otras enfermedades similares al SIDA causadas por retrovirus, tales como virus de inmunodeficiencia de simios, pero sin limitarse a, VTLH-I y VTLH-II. Además, los compuestos de esta invención pueden ser utilizados para la inhibición de otras aspartil proteasas, y en particular, otras aspartil proteasas humanas, incluyendo renina y aspartil proteasas que procesan precursores de endotelina. Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden cualquiera de los compuestos de la presente invención, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con cualquier portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Portadores, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser usados en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero sin limitarse a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, substancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetalees saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato monoácido de sodio, fosfato monoácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, substancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas por vía oral, parenteral, por medio de spray de inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un reservorio implantado. Nosotros preferimos la administración oral o la administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualesquiera portadores, excipientes o vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables convencionales. El término parenteral tal como se lo emplea aquí incluye técnicas de inyección o infusión subcutáneas, intracutáneas, intra-
venosas, intramusculares, intraarticulares, intrasinoviales, intraesternales, intratecales, intralesionales e intracraneales.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de preparación inyección estéril, por ejemplo, como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo con técnicas conocidas en la especialidad empleando agentes dispersantes o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación estéril inyectable puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico aceptable para uso parenteral, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser utilizados se encuentran manitol, agua, solución de Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede ser utilizado cualquier aceite fijo anodino incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Son útiles en la preparación de productos inyectables ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicérido, así como lo son también aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones en aceite pueden contener también un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga tal como Ph, Helv o un alcohol similar.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas por vía oral en cualquier forma de dosis aceptable para uso oral incluyendo, pero sin limitarse a, cápsulas, comprimidos, y suspensiones y soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, vehículos que son empleados comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Se agregan también típicamente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para administración oral en una forma de cápsula, diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Ciando son administradas por vía oral suspensiones acuosas, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea pueden adicionarse ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser también administradas en la forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones pueden ser preparadas mediante el mezclado de un compuesto de esta invención con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero sin limitarse a, manteca de caco, cera de abejas y polietilenglicoles.

La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos de fácil acceso por aplicación tópica. Para la aplicación tópica a la piel, la composición farmacéutica deberá ser formulada con un ungüento adecuado que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitarse a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica puede ser formulada con una loción o crema adecuadas que contenga al compuesto activo suspendido o disuelto en un portador. Portadores adecuados incluyen, pero sin limitarse a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polysorbate 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden también ser aplicadas tópicamente al tracto intestinal inferior mediante formulación rectal de supositorio o en una formulación de enema adecuada. También están incluidos en esta invención los parches transdermales de uso tópico.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas mediante aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la especialidad de la formulación farmacéutica y pueden ser preparadas como soluciones en solución de cloruro de sodio, empleando alcohol bencílico u otros conservantes, promotores de absorción para intensificar la biodisponibilidad, fluorcarbonos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la especialidad adecuados.

Son útiles niveles de dosificación de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, del compuesto de ingrediente activo en la prevención y tratamiento de infección viral, incluyendo infección con VIH. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención serán administradas de desde aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces por día o alternativamente, como una infusión continua. Tal administración puede ser utilizada como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede ser combinado con los materiales portadores para producir una forma de dosificación unitaria variará en función del huésped tratado y del modo particular de administración. Una preparación típica contendrá de desde aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p). Preferentemente, tales preparaciones contienen de desde aproximadamente 20% a aproximadamente 80% de compuesto activo.

Después de mejoría en el estado de un paciente, puede ser administrada una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención, si es necesario. Acto seguido, puede reducirse la dosificación o frecuencia de administración, o ambas, como una función de los síntomas, a un nivel en el cual se retenga el estado mejorado; cuando los síntomas hayan sido aliviados al nivel deseado, el tratamiento deberá cesar. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir tratamiento intermitente sobre una base de largo plazo después de cualquier recurrencia de los síntomas de enfermedad.

Como apreciará el profesional con experiencia, pueden ser requeridas dosis inferiores o superiores a aquéllas mencionadas anteriormente. La dosificación específica y los regímenes de tratamiento para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, régimen de excreción, combinación de droga, la severidad y curso de la infección, la disposición del paciente respecto de la infección y el criterio del profesional a cargo.

Los compuestos de esta invención son también útiles como reactivos comerciales que se unen efectivamente a aspartil proteasas, particularmente aspartil proteasas de VIH. Como reactivos comerciales, los compuestos de esta invención, y sus derivados, pueden ser utilizados para bloquear la proteolisis de un péptido diana o puede ser derivatizado para unirlo a una resina estable como un substrato anclado para aplicaciones de cromatografía de afinidad. Estos y otros usos que caracterizan a los inhibidores de aspartil proteasa comerciales serán evidentes para aquéllos con conocimientos corrientes en la especialidad.

Tal como se lo utiliza aquí, los compuestos de acuerdo con la invención se definen con inclusión de derivados o prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un "derivado farmacéuticamente aceptable" o "prodroga farmacéuticamente aceptable" significan cualquier sal, éster, sal de un éster, u otro derivado de un compuesto de esta invención que, tras administración a un receptor, sea capaz de proveer (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo activos del mismo. Derivados y prodrogas particularmente favorecidos son aquéllos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos son administrados a un mamífero (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado oralmente sea absorbido más fácilmente en la sangre) o que intensifiquen la transferencia del compuesto principal a un compartimiento biológico (por ejemplo, el cerebro o sistema linfático) respecto de las especies originales.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser utilizados en la formas de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Entre tales sales de ácido, por ejemplo, se incluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanepropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, flucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tales como el oxálico, si bien no son en sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser empleados en la preparación de sales útiles como intermediarios en la obtención de compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

Sales derivadas de bases apropiadas incluyen metal alcalino (por ejemplo, sodio), metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio y ^{+}NW4 (en donde W es alquilo C_{1-4}). Sales fisiológicamente aceptables de un átomo de hidrógeno o de un grupo amino incluyen sales o ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácidos acético, láctico, tartárico, málico, isetiónico, lactobiónico y succínico, ácidos sulfónicos orgánicos tales como metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y p-toluenosulfónico y ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Sales fisiológicamente aceptables de un compuesto con un grupo hidroxilo incluyen el anión de dicho compuesto en combinación con un catión adecuado tal como Na^{+}, NH_{4}^{+}, y NW_{4}^{+} (en donde W es un grupo alquilo C_{1-4}).

Sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácidos ascórbico, acético, cítrico, láctico, tartárico, málico, maleico, isotiónico, lactobiónico, p-aminobenzoico y succínico; ácidos sulfónicos orgánicos tales como ácidos metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y p-toluenosulfónico y ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, sulfámico y pirofosfórico.

Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de acuerdo con la invención serán farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, pueden encontrar también uso sales de ácidos y bases que no sean farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable.

Sales preferidas incluyen sales formadas por los ácidos clorhídrico, sulfúrico, acético, succínico, cítrico y ascórbico.

Ésteres preferidos de los compuestos de acuerdo con la invención se seleccionan independientemente de los siguientes grupos: (1) ésteres de ácidos carboxílico obtenidos por esterificación de los grupos hidroxilo, en los cuales la porción de no carbonilo del radical de ácido carboxílico del agrupamiento de éster se selecciona de alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo, substituido opcionalmente con, por ejemplo, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4} o amino); (2) ésteres de sulfonato, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) ésteres de aminoácido (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato y (5) ésteres de mono-, di- o trifosfato. Los ésteres de fosfato pueden ser esterificados adicionalmente mediante, por ejemplo, un alcohol C_{1-30} o derivado reactivo del mismo, o mediante un 2-3-diacil(C_{8-24})-glicerol.

En tales ésteres, a menos que se indique lo contrario, cualquier porción de alquilo presente contiene ventajosamente de desde 1 a 18 átomos de carbono, particularmente de desde 1 a 6 átomos de carbono, y de modo más particular de desde 1 a 6 átomos de carbono. y de más particularmente de desde 3 a 6 átomos de carbono. Cualquier porción de cicloalquilo presente en tales ésteres contiene ventajosamente de desde 3 a 6 átomos de carbono Cualquier porción de arilo presente en tales ésteres comprende ventajosamente un grupo fenilo.

Cualquier referencia a cualquiera de los compuestos anteriores incluye también una referencia a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de acuerdo con la invención son especialmente útiles para el tratamiento del SIDA y afecciones clínicas relacionadas tales como complejo relacionado con SIDA (CRS), linfoadenopatía generalizada progresiva (LGP), sarcoma de Kaposi, púrpura trombocitopénica, afecciones neurológicas relacionadas con SIDA tales como complejo de demencia de SIDA, esclerosis múltiple o paraperesis tropical, y también afecciones de anticuerpo-positivo anti-VIH y VIH-positivo, incluyendo tales afecciones en pacientes asintomáticos.

En otro aspecto de la invención se proporcionan los compuestos de acuerdo con la invención para uso en terapia médica particularmente para el tratamiento o profilaxis de infecciones virales tales como infecciones con VIH.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, la presente invención proporciona el empleo de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de los síntomas o efectos de una infección viral en un animal infectado, por ejemplo, un mamífero incluyendo un ser humano. De acuerdo con una realización particular de este aspecto de la invención, la infección viral es una infección con VIH. Otro aspecto de la invención incluye el uso para el tratamiento o prevención de los síntomas o efectos de una infección con VHB.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser también útiles en terapia auxiliar en el tratamiento de infecciones con VIH o síntomas o efectos asociados con VIH, por ejemplo, sarcoma de Kaposi.

La presente invención proporciona además el uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un cuadro clínico en un animal, por ejemplo, un mamífero incluyendo un ser humano, cuadro clínico que incluye aquéllos que han sido tratados en la introducción aquí anteriormente. La presente invención incluye también el uso para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de cualquiera de las infecciones o cuadros anteriormente mencionados.

La referencia en la presente a tratamiento se extiende a la profilaxis así como también al tratamiento de afecciones o síntomas establecidos.

Los compuestos anteriores de acuerdo con la presente invención y sus derivados farmacéuticamente aceptables pueden ser utilizados en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las infecciones o afecciones anteriores. Las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden la administración de al menos un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos otro ingrediente farmacéuticamente activo. El/los ingrediente(s) activo(s) y agentes farmacéuticamente activos pueden ser administrados simultáneamente tanto en la misma como en diferentes formulaciones farmacéuticas o en forma consecutiva en cualquier orden. Las cantidades de ingrediente(s) activo(s) y agente(s) farmacéuticamente activos y los momentos relativos de administración se elegirán a fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado. Preferentemente la terapia de combinación implica la administración de un compuesto de acuerdo con la invención y uno de los agentes mencionados aquí más adelante.

Ejemplos de tales otros agentes terapéuticos incluyen agentes que son efectivos para el tratamiento de infecciones virales o afecciones asociadas tales como (1 alfa, 2 beta, 3 alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina [(-)BHCG; SQ-34514], oxetanocin-G (3,4-bis-(hidroximetil)-2-oxetanosil]guanina), nucleósidos acíclicos (por ejemplo, aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir), fosfonatos de nucleósidos acíclicos (por ejemplo, (S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina (HPMPC) y análogos de PMEA de los mismos, inhibidores de reductasa de ribonucleótido tales como 2-acetilpiridino 5-[(2-cloroanilino)tiocarbonil)tiocarbonohidrazona, 3'azido-3'-desoxitimidina, otros 2',3'-di-desoxinucleósidos tales como 2',3'-didesoxicitidina, 2',3'-didesoxiadenosina, 2',3'-didesoxiinosina, 2',3'-dideshidrotimidina, inhibidores de proteasa tales como indinavir, ritonavir, nelfinavir, éster de [3S-[3R*(1R*,2S*)]]-[3[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-tetrahidro-3-furanilo (141W94), análogos de nucleósido de oxatiolano tales como (-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-citosina (lamivudine) o cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorcitosina (FTC), 3'-desoxi-3'-fluortimidina, 5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluoruridina, (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol, ribavirin, 9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-1-il]-guanina (H2G), inhibidores de tat tales como 7-cloro-5-(2-pirril)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)ona (Ro5-3335), 7-cloro-1,3-dihidro-5-(1H-pirrol-2-il)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amina (Ro24-7429), interferones tales como \alpha-interferón, inhibidores de excreción renal tales como probenecid, inhibidores de transporte de nucleósido tales como dipyridamole; pentoxifylline, N-acetilcisteína (NAC), procisteína, \alpha-tricosanthin, ácido fosfonofórmico, así como también inmunomoduladores tales como interleucina II o timosina, factores estimulantes de colonias de macrófagos de granulocito, eritropoyetina, CD_{4} soluble y derivados modificados por manipulación genética de los mismos, o inhibidores de transcriptasa inversa no-nucleosídicos (NNRTIs) tales como nevirapine (BI-RG-587), loviride (\alpha-APA) y delavuridine (BHAP), y ácido fosfonofórmico, y NNRTIs de 1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-onas tales como (-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluormetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona (L-743,726 o DMP-266), y NNRTIs de quinoxalina tales como (2S)-7-fluor-3,4-dihidro-2-etil-3-oxo-1(2H)-quinoxalinocarboxilato de isopropilo (HBY1293).

De modo más preferido, la terapia de combinación implica la administración de uno de los agentes mencionados anteriormente y un compuesto dentro de uno de los subgrupos preferidos o particularmente preferidos comprendidos por la fórmula (I) como se describió anteriormente. Del modo más preferido, la terapia de combinación implica el uso conjunto de uno de los agentes mencionados anteriormente junto con uno de los compuestos de la fórmula (I) específicamente citados en la presente.

La presente invención incluye además el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para administración simultánea o consecutiva con al menos otro agente terapéutico, tal como aquéllos definidos aquí anteriormente.

A fin de que esta invención pueda ser más fácilmente comprendida, se presentan los siguientes ejemplos. Estos ejemplos se brindan solo con propósitos de ilustración y no deben ser interpretados como limitando los alcances de la invención de ninguna manera. Los compuestos para los cuales no se muestran detalles experimentales pueden ser preparados por metodologías similares.

Ejemplo de referencia 1

Síntesis de amida de Weinreb a base de BOC bencil tirosina (Esquema 1, Etapa a)

Se combinó N-t-BOC-O-bencil-L-tirosina (1, Sigma) (25 g; 67,3 mmoles) con DMF anhidra (200 mL) y se enfrió a 0ºC bajo una atmósfera de N_{2} y se agregaron HOBT (15,5 g; 114,4 mmoles, 1,7 eq.) y EDC (15,5 g; 80,8 mmoles, 1,2 eq.) como sólidos y se agitó para que se disolvieran. Se agregaron diisopropiletilamina (17,6 ml, 101 mmoles, 1,5 eq.) y 4-dimetilaminopiridina (0,001 g) y la reacción se agitó durante 50 minutos a 0ºC. Se añadió hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (8,5 g; 87,5 mmoles, 1,3 eq.) como un sólido y la reacción se agitó durante 10 minutos a 0ºC, luego se dejó que se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Después de 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se enfrió a 0ºC y se desactivó con 200 mL de una solución de bicarbonato de sodio al 5%. La reacción se extrajo dos veces con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron cinco veces con agua, y luego salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. El rendimiento fue de 28 g de amida que se utilizó tal cual como se obtuvo. La HPLC (5-100% de CH_{3}CN / agua) mostró un pico a 10,77 min. y la RMN (CDCl_{3}) fue consistente con la estructura esperada.

Ejemplo de referencia 2

Vinil cetona derivada de BOC bencil tirosina (Esquema 1, Etapa b)

Se combinó amida de Weinreb de N-t-BOC-O-bencil-L-tirosina (18,8 g; 45,3 mmoles) con THF anhidro (200 mL) y se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota una solución de vinil litio (2,3 M, 50 mL, 2,5 eq.) por medio de adición por un embudo a lo largo de 20 minutos a -78ºC. Se agregaron diez mL de THF anhidro para enjuagar el embudo. La reacción se agitó a -78ºC bajo una atmósfera de N_{2}. La HPLC a las 1,5 horas mostró que la reacción se había completado en un \sim50%. Se añadió otro equivalente (20 mL) de vinil litio en el transcurso de 10 minutos a -78ºC y se lavó con 15 mL de THF. La reacción se agitó durante toda la noche a -78ºC. Después de 18 horas, la HPLC mostró que quedaba \sim15% de amida de Weinreb. Se agregó nuevamente 0,2 eq. (4 mL) de vinil litio a -78ºC. Después de 26 horas a -78ºC, la reacción se desactivó con una adición lenta de 300 mL de HCl 1 N. La reacción se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron consecutivamente con solución saturada de bicarbonato y salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. El rendimiento fue de 19,9 g de material en bruto.

El material se purificó mediante cromatografía flash (gradiente: CH_{2}Cl_{2} a 10% de EtOAc / CH_{2}Cl_{2}) para dar 13,5 g (78%) de material puro.

La HPLC (5-100% de CH_{3}CN / agua) mostró un pico a 13,37 min. y la CL / EM mostró 1 pico con un M+H = 382,4 para el compuesto deseado.

Ejemplo de referencia 3

Alcohol alílico derivado de BOC bencil tirosina (Esquema 1, Etapa c, compuesto 2)

Se combinó vinil cetona de N-t-BOC-O-bencil tirosina (13,5 g; 35,4 mmoles) con metanol (120 mL) y cloruro de metileno (30 mL) y se enfrió a 0ºC. Se agregó luego cloruro de cerio heptahidrato (14,5 g; 39 mmoles, 1,1 eq.). La reacción se agitó a 0ºC durante 5 minutos y luego se enfrió a -78ºC. Se enfrió una solución de borohidruro de sodio (2,0 g; 53,1 mmoles, 1,5 eq) en 40 mL de MeOH y se introdujo por medio de una cánula gota a gota a lo largo de 40 minutos. La solución se hizo una suspensión blanca espesa y se añadieron 50 mL de MeOH para ayudar la agitación. La reacción se agitó a -78ºC durante 1,5 horas y luego se desactivó a -78ºC con 150 mL de una solución de cloruro de amonio saturada. La reacción se extrajo tres veces con EtOAc, y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato saturada, seguida de salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío para dar 13,6 g de material crudo. La RMN de protones (CDCl_{3}) mostró una relación diasteromérica de 7 : 3. El material se purificó a través de cromatografía (hexanos:CH_{2}Cl_{2}:EtOAc, 4:5:1) para dar 5,4 g del material deseado (relación diasteromérica de 83 : 17) así como también 7,3 g de alcohol alílico como una mezcla de diasterómeros a ser repurificada. La RMN de protones (CDCl_{3}) fue consistente con la estructura para el material deseado.

Ejemplo de referencia 4

Alcohol alílico de BOC bencil tirosina (protegido con THP) (Esquema 1, Etapa e)

Se disolvió alcohol alílico de BOC bencil tirosina (1,59 g; 4,1 mmoles) en 10 mL de CH_{2}Cl_{2}. Se agregaron dihidropirano (500 \muL, 5,4 mmoles, 1,3 eq.) y paratoluenosulfonato de piridinio (210 mg; 0,8 mmoles, 0,2 eq.) y se agitó la reacción a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N_{2}. Después de 19 horas, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y una solución de ácido cítrico al 10%. Se separaron las fracciones orgánicas, se lavaron con salmuera y luego solución saturada de bicarbonato, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío para dar 1,98 g de material crudo como un sólido blanco.

El material se purificó por medio de cromatografía (25% de EtOAc / hexanos, (con 0,5 ml de Net_{3} / L)) para dar 1,85 g (96%) del material deseado. La RMN (CDCl_{3}) fue consistente con la estructura como una mezcla de diasterómeros (1 : 1) en alcohol THP.

Ejemplo de referencia 5

Diol de BOC bencil tirosina (protegido con THP) (Esquema 1, Etapas f y g; compuesto 3)

Se disolvió alcohol alílico de BOC bencil tirosina protegido con THP (1,5 g; 3,2 mmoles) en metanol (5 mL) y cloruro de metileno (20 mL) y se enfrió a -78ºC. Se hizo burbujear ozono a través de la solución agitada durante 1,5 horas a -78ºC. La solución se barrió luego con nitrógeno para eliminar el ozono. Se agregó entonces borohidruro de sodio (920 mg; 25,6 mmoles, 8 eq.) en pequeñas porciones durante 5 minutos a -78ºC. Se adicionó metanol (35 mL) y la reacción se agitó a -78ºC durante 5 minutos y se calentó luego lentamente a 0ºC. Comenzó un burbujeo vigoroso a -20ºC. Después de 1,5 horas a 0ºC la reacción se desactivó con solución de bicarbonato saturada y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío para dar 1,49 g del material en bruto.

El material se purificó por medio de cromatografía (EtOAc/hexanos, 20%-30%-40%, con un contenido de 0,5 ml de NEt_{3} / L) para dar 1,15 g (76%) del material deseado. La HPLC (5-100% de CH_{3}CN / agua) mostró 1 pico a 13,81 min. y la RMN de protones (CDCl_{3}) fue consistente con la estructura como una mezcla de diasterómeros (-1:1) en el alcohol THP.

Ejemplo de referencia 6

Epóxido (4)

El diol protegido con THP (3) (0,40 g; 0,85 mmol) se combinó con una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico (0,004 g) en metanol (20 mL) bajo una atmósfera de N_{2}. Después de agitar a temperatura ambiente por aproximadamente 15 minutos, la suspensión blanca inicial se disolvió completamente. La agitación a temperatura ambiente se continuó por aproximadamente 1 hora, tiempo después del cual se confirmó mediante TLC la completa desaparición del material de partida (3). El solvente se eliminó al vacío para dar el diol como un sólido blanco, combinado con ácido p-toluenosulfónico residual. El diol crudo se disolvió en diclorometano anhidro (15 mL), y se agregó gota a gota ortoacetato de trimetilo (0,130 mL; 1,02 mmol). Tras la adición de ortoacetato de trimetilo, la solución turbia se volvió incolora. Después de agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora, la TLC indicó nuevamente la desaparición completa de material de partida. El solvente se eliminó al vacío para dar el ortoacetato cíclico deseado como un aceite blanco viscoso, que se redisolvió en DCM anhidro (15 mL). Se añadió gota a gota con agitación cloruro de trimetilsililo (0,129 mL; 1,02 mmoles). Después de 1,5 horas a temperatura ambiente no quedaba por lo general más material de partida. El solvente se eliminó al vacío para dar los cloroacetatos deseados como un aceite amarillo, que se disolvieron en metanol (20 mL). Se adicionó carbonato de cesio (0,48 g; 1,48 mmoles) en una porción, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, tiempo después del cual, la TLC confirmó la ausencia de cualquier material de partida. El solvente se eliminó al vacío para dar un aceite amarillo pálido, que se repartió entre solución acuosa de cloruro de amonio saturada (30 mL) y DMC (30 mL). Se recogió la capa orgánica, y se reextrajo la capa acuosa con DCM (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO_{4}, y se eliminó el solvente al vacío para dar el epóxido (4) crudo como un aceite amarillo. Este material se utiliza ya sea en la forma cruda, o puede ser purificado mediante cromatografía flash de columna (acetato de etilo / hexano 3:7 a acetato de etilo / metanol 4:1) para dar epóxido (4) como un sólido blanco: R_{f} = 0,60 (acetato de etilo / hexano 3:7); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 7,49-7,29 (5H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,05 (2H, s), 4,44 (1H, s ancho), 3,64 (1H, s ancho), 2,97-2,86 (2H, m), 2,85-2,72 (3H, m), 1,39 (9H, s); la CLEM acoplada mostró al producto como un pico único principal con m/z 370 [M+H]^{+} o m/z 312 [M+H-^{t}Bu]^{+} a R_{T} 2,84 min.; la HPLC (205 nm) a lo largo de un tiempo de corrida que se extendió por 20 minutos mostró que el material en bruto era una mezcla 9:1 de epóxidos diasteroméricos a R_{T}s de 14,2 min. (diasterómero principal) y 14,3 min. (diasterómero secundario).

Ejemplo de referencia 7

Alcohol isobutilamínico (Esquema 1, Etapas j)

Se combinó epóxido (4) en bruto (0,37 g; 0,85 mmol) con isobutilamina (gran exceso, 4 mL) en etanol (4 mL) bajo una atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción se calentó en reflujo con agitación durante 2,5 horas. El solvente se eliminó al vacío para dar un residuo aceitoso amarillo pálido. La trituración con hexano proporcionó el alcohol isobutilamínico (0,285 g; 75%) como un sólido blanco. R_{f} = 0,05 (acetato de etilo / hexano 3:7); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 7,47-7,29 (5H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,04 (2H, s), 4,69 (1H, d ancho, J = 8,8 Hz), 3,76 (1H, s ancho), 3,49-3,40 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J = 14, 1, 4,7 Hz), 2,87-2,77 (1H, m), 2,67 (2H, d, J = 4,7 Hz), 2,40 (2H, d, J = 6,7 Hz), 1,71 (1H, septeto, J = 6,7 Hz), 1,36 (9H, s), 0,91 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,7 Hz), no se observaron las señales de OH y NH; se observaron señales nítidas de diasterómero secundario: 4,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 2,49 (2H, d, J = 6,6 Hz); la integración de RMN mostró que el producto triturado era una mezcla de 9 : 1 de alcoholes isobutilamínicos diasteroméricos; La CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 443 [M+H]^{+} a R_{T} 2,41 min.

Ejemplo de referencia 8

Éter de Boc metilendioxibencenosulfonamido bencilo (Esquema 1, compuesto 5c)

Se combinó alcohol isobutilamínico (0,170 g; 0,38 mmol) con cloruro de metilendioxibencenosulfonilo (0,085 g; 0,38 mmol) en DCM anhidro (5 mL) bajo una atmósfera de N_{2}. La solución se enfrió a 0ºC utilizando un baño de hielo, y se agregó gota a gota diisopropiletilamina (0,20 mL; 1,20 mmoles), y se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente con agitación durante 4 horas. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite amarillo pálido resultante se purificó mediante cromatografía de columna flash (acetato de etilo / hexano, 3 : 7) para dar éter de Boc metilendioxibencenosulfonamido bencilo (0,185 g; 75%) como una espuma blanca. R_{f} = 0,30 (acetato de etilo / hexano, 3:7); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 7,47-7,29 (6H, m), 7,21-7,11 (3H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,07 (2H, s), 5,04 (2H, s), 4,67-4,58 (1H, m), 3,97-3,85 (1H, m), 3,82-3,56 (2H, m), 3,10-3,02 (2H, m), 2,98-2,72 (4H, m), 1,84 (1H, septeto, J = 6,5 Hz), 1,36 (9H, s), 0,91 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz); la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 627 [M+H]^{+} a R_{T} 3,16 min.

Ejemplo de referencia 9

Éter de Boc m-nitrobencenosulfonamido bencilo (Esquema 1, compuesto 5c)

El alcohol isobutilamínico (0,059 g; 0,13 mmol), tal como se fabricó en el Esquema 1 mediante la adición de i-BuNH_{2} al compuesto 4, se combinó con cloruro de m-nitrobencenosulfonilo (0,044 g; 0,20 mmol) en DCM anhidro (2 mL) bajo una atmósfera de N_{2}. Se agregó gota a gota diisopropiletilamina (0,070 mL; 0,40 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite amarillo resultante se purificó mediante cromatografía flash en columna (acetato de etilo / hexano, 3:7) para dar Boc m-nitrobencenosulfonamido bencilo (5) (0,050 g; 61%) como un aceite incoloro R_{f} = 0,31 (acetato de etilo / hexano, 3:7); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 8,63 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,10 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,72 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,50-7,28 (5H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,00 (2H, s), 4,65-4,55 (1H, m), 3,99-3,84 (1H, m), 3,83-3,74 (1H, m), 3,74-3,64 (1H, m), 3,21 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,01 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,93-2,80 (2H, m), 1,88 (1H, septeto, J = 6,4 Hz), 1,36 (9H, s), 0,91-0,75 (6H, m).

Ejemplo 10

\vskip1.000000\baselineskip

64

\vskip1.000000\baselineskip

Bis-THF del éter de metilendioxibencenosulfonamido bencilo (46)

Se disolvió éter de Boc metilendioxibencenosulfonamido bencilo (0,040 g; 0,064 mmol) en DCM (2 mL). Se agregó gota a gota ácido trifluoracético (1 mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite anaranjado resultante se disolvió en DCM (1,5 mL) y la solución se enfrió a 0ºC utilizando un baño de hielo. Se adicionó gota a gota diisopropiletilamina (0,33 mL; 1,92 mmoles) con agitación, seguida de 4-nitrofenil carbonato de (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo (0,021 g; 0,071 mmol) en una porción como un sólido. Después de 5 minutos, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante toda la noche. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite amarillo resultante se purifico mediante cromatografía flash en columna (acetato de etilo / hexano, 1:1) para dar bis-THF de éter de metilendioxibencenosulfonamido bencilo (46) (0,035 g; 80%) como una espuma blanca: R_{f} = 0,31 (acetato de etilo / hexano, 1:1); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 7,45-7,29 (6H, m), 7,17 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,94-6,86 (1H, m), 6,07 (2H, s), 5,66 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,10-4,98 (1H, m), 5,02 (2H, s), 4,94 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 9,6, 6,4 Hz), 3,89-3,78 (3H, m), 3,76-3,65 (2H, m), 3,18-3,09 (1H, m), 3,04-2,85 (4H, m), 2,82-2,70 (2H, m), 1,90-1,77 (1H, m), 1,73-1,48 (2H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,5 Hz), no se observaron señales de OH y NH; la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 683 [M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró al material como un único pico principal a un R_{T} de 2,73 min.
(pureza = 98%).

\newpage

Ejemplo de referencia 11

65

Bis-THF de metilendioxibencenosulfonamido fenol libre (47)

Una solución de éter de metilendioxibencenosulfonamido bencilo (46) (0,022 g; 0,032 mmol) y paladio al 10% sobre carbón (húmedo, variante Degussa) (0,008 g) en acetato de etilo desgasificado (10 mL) se agitó bajo un globo de hidrógeno. La reacción se monitoreó mediante TLC; y después de 2 horas el material de partida (47) no había sido consumido. Se adicionó una porción fresca de paladio al 10% sobre carbón (húmedo, variante Degussa) (0,008 g) a la mezcla de reacción, y la reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno durante otras 4-5 horas más. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, y el filtrado se secó al vacío para dar un aceite incoloro. La cromatografía flash en columna (acetato de etilo / hexano, 1:1) proporcionó Bis-THF de metilendioxibencenosulfonamida fenol libre (47) (0,008 g; 42%) como un aceite incoloro: R_{f} = 0,44 (acetato de etilo / hexano, 1:1); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 7,33 (1H, dd, J = 8,2, 1,7 Hz), 7,17 (1H, s), 7,07 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,74 (2H, d,
J = 8,1 Hz), 6,09 (2H, s), 5,66 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,10-5,00 (2H, m), 4,05-3,68 (7H, m), 3,18-3,07 (1H, m), 3,06-2,90 (4H, m), 2,87-2,68 (2H, m), 1,89-1,48 (3H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,6 Hz); no se observó señal de OH; la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 593 [M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró al material como un único pico principal a un R_{T} de 1,94 min. (pureza = 98%).

Ejemplo de referencia 12

Boc metilendioxibencenosulfonamido fenol libre (Esquema 1, compuesto 6e)

Una solución de éter de Boc metilendioxibencenosulfonamido bencilo (0,063 g; 0,101 mmol) y paladio al 10% sobre carbón (húmedo, variante Degussa) (0,024 g) en acetato de etilo desgasificado (10 mL) se agitó bajo un globo de hidrógeno. La reacción se monitoreó mediante TLC; y después de 2 horas el material de partida no había sido consumido. Se adicionó una porción fresca de paladio al 10% sobre carbón (húmedo, variante Degussa) (0,024 g) a la mezcla de reacción, y la reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno durante otras 5 horas más. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, y el filtrado se secó al vacío para dar un aceite incoloro. La cromatografía flash en columna (acetato de etilo / hexano, 1:1) proporcionó Boc metilendioxibencenosulfonamido fenol libre (6) (0,036 g; 60%) como una espuma blanca;R_{f} = 0,74 (acetato de etilo / hexano, 1:1); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}); 7,32 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (1H, s), 7,12-7,02 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,78-6,69 (2H, m), 6,08 (2H, s), 4,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,88-3,62 (3H, m), 3,49 (1H, s), 3,09-3,01 (2H, m), 2,97-2,85 (2H, m), 2,84-2,72 (2H, m), 1,84 (1H, septeto, J = 6,6 Hz), 1,37 (9H, s), 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,86 (3H, d, J = 6,6 Hz); la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 537 [M+H]^{+} a R_{T} 2,50 min.

Ejemplo de referencia 13

66

Producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido acetilmorfolina (21)

Una solución de Boc metilendioxibencenosulfonamido fenol libre (0,036 g; 0,067 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se combinó con carbonato de cesio (0,055 g; 0,168 mmol) y 4-(2-cloroacetil)morfolina (0,016 g; 0,100 mmol). La solución se calentó a 85ºC con agitación durante 2 horas, y se enfrió y se secó al vacío para dar un aceite amarillo pálido. La cromatografía flash en columna (acetato de etilo) proporcionó producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido acetilmorfolina (21) (0,032 g; 71%) como una espuma blanca. R_{f} = 0,51 (acetato de etilo); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}); 7,34 (1H, dd, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,22-7,14 (3H, m), 6,93-6,84 (3H, m), 6,09 (2H, s), 4,70-4,59 (1H, m), 4,67 (2H, s), 3,97-3,90 (1H, m), 3,82-3,58 (10H, m), 3,12-3,04 (2H, m), 2,99-2,78 (4H, m), 1,84 (1H, septeto, J = 6,6 Hz), 1,36 (9H, s), 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz); la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 884 [M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró al material como un único pico principal a un R_{T} de 2,38 min. (pureza = 99%).

Ejemplo de referencia 14

67

Producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido etilmorfolina (17)

Una solución de Boc metilendioxibencenosulfonamido fenol libre (0,034 g; 0,063 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se combinó con carbonato de cesio (0,052 g; 0,158 mmol) y N-(2-cloroetil)morfolina (0,014 g; 0,095 mmol). La solución se calentó a 85ºC con agitación durante 5 horas, y se enfrió y se secó al vacío para dar un aceite amarillo pálido. La cromatografía flash en columna (acetato de etilo / hexano, 4 : 1) proporcionó producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido etilmorfolina (17) (0,012 g; 29%) como un aceite amarillo pálido; R_{f} = 0,32 (acetato de etilo / hexano, 4 : 1); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}); 7,32 (1H, dd, J = 8,2, 1,5 Hz), 7,18 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,09 (2H, s), 4,63 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,93 (1H, s ancho), 3,83-3,64 (7H, m), 3,06 (2H, d, J = 4,9 Hz), 2,98-2,76 (6H, m), 2,68-2,55 (4H, m), 2,54-2,48 (1H, m), 1,84 (1H, septeto, J = 6,7 Hz), 1,35 (9H, s), 0,90 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,7 Hz); la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 650 [M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró al material como un único pico principal a un R_{T} de 2,06 min. (pureza = 99%).

Ejemplo de referencia 15

68

Producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido propilmorfolina (20)

Una solución de Boc metilendioxibencenosulfonamido fenol libre (0,038 g; 0,071 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se combinó con carbonato de cesio (0,058 g; 0,177 mmol) y N-(3-cloropropil)morfolina (0,017 g; 0,107 mmol). La solución se calentó a 85ºC con agitación durante 8 horas, y se enfrió y se secó al vacío para dar un aceite amarillo pálido. La cromatografía flash en columna (acetato de etilo / hexano, 4 : 1) proporcionó producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido propilmorfolina (20) (0,006 g; 13%) como un aceite amarillo pálido; R_{f} = 0,15 (acetato de etilo / hexano, 4 : 1); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}); 7,32 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,08 (2H, s), 4,62 (1H, s ancho), 4,00 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,84-3,65 (8H, m), 3,61 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,10-3,03 (2H, m), 3,00-2,77 (3H, m), 2,64-2,35 (4H, m), 2,05-1,91 (2H, m), 1,85 (1H, septeto, J = 6,6 Hz), 1,37 (9H, s), 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz); la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 664 [M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró al material como un único pico principal a un R_{T} de 2,23 min. (pureza = 80%).

Ejemplo de referencia 16

\vskip1.000000\baselineskip

69

\vskip1.000000\baselineskip

Producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido bis-metoxietilamina (18)

Una solución de Boc metilendioxibencenosulfonamido fenol libre (0,034 g; 0,063 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se combinó con carbonato de cesio (0,052 g; 0,158 mmol) y cloruro de 2-[N,N-bis-(2-metoxietil)amino]etilo recientemente preparado (aproximadamente 0,031 g; aproximadamente 0,016 mmol). La solución se calentó a 85º C con agitación durante 3,5 horas, y se enfrió y se secó al vacío para dar un aceite amarillo pálido. La cromatografía flash en columna (acetato de etilo) proporcionó producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido bis-metoxietilamina (18) (0,024 g; 54%) como una espuma blanca; R_{f} = 0,35 (acetato de etilo); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 7,32 (1H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,08 (2H, s), 4,63 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,03 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,92 (1H, s ancho), 3,81-3,73 (1H, m), 3,73-3,63 (1H, m), 3,50 (4H, t, J = 5,8 Hz), 3,34 (6H, s), 3,10-3,03 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,98-2,75 (4H, m), 2,84 (4H, t, J = 5,8 Hz), 1,83 (1H, septeto, J = 6,6 Hz), 1,35 (9H, s), 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz); la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 696 [M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró al material como un único pico principal a un R_{T} de 2,20 min. (pureza = 100%).

Ejemplo 17 Producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido 3-picolilo (intermediario para llegar al compuesto 53)

Una solución de Boc metilendioxibencenosulfonamido fenol libre (0,010 g; 0,020 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se combinó con carbonato de cesio (0,015 g; 0,047 mmol), 3-(clorometil)piridina (aproximadamente 0,004 g; aproximadamente 0,030 mmol; preparado por disolución de 10 mg de hidrocloruro de 3-(clorometil)piridina en hidróxido de sodio (1,5 mL) y éter dietílico (1,5 mL), el extracto orgánico se secó con MgSO_{4} y el solvente se eliminó al vacío) y yoduro de potasio (\sim 1 mg; 0,006 mmol). La solución se calentó a 60ºC con agitación durante 8 horas, y se enfrió y se secó al vacío para dar un aceite amarillo pálido. La cromatografía flash en columna (acetato de etilo / hexano, 3 : 7) proporcionó producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido 3-picolilo (0,004 g; 34%) como un aceite incoloro; R_{f} = 0,05 (acetato de etilo / hexano, 1 : 1); la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 628 [M+H]^{+} a un R_{T} de 2,27 min.

\newpage

Ejemplo 18 Producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido 2-picolilo (intermediario para llegar al compuesto 52)

Una solución de Boc metilendioxibencenosulfonamido fenol libre (0,010 g; 0,020 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se combinó con carbonato de cesio (0,015 g; 0,047 mmol), 2-(clorometil)piridina (aproximadamente 0,004 g; aproximadamente 0,030 mmol; preparado por disolución de 10 mg de hidrocloruro de 2-(clorometil)piridina en hidróxido de sodio (1,5 mL) y éter dietílico (1,5 mL), el extracto orgánico se secó con MgSO_{4} y el solvente se eliminó al vacío) y yoduro de potasio (\sim 1 mg; 0,006 mmol). La solución se calentó a 60ºC con agitación durante 8 horas, y se enfrió y se secó al vacío para dar un aceite amarillo pálido. La cromatografía flash en columna (acetato de etilo / hexano, 3 : 7) proporcionó producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido 2-picolilo (0,004 g; 34%) como un aceite incoloro; R_{f} = 0,3 (acetato de etilo / hexano, 1 : 1); la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 628 [M+H]^{+} a un R_{T} de 2,35 min.

Ejemplo 19 Producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido 4-picolilo (intermediario para llegar al compuesto 54)

Una solución de Boc metilendioxibencenosulfonamido fenol libre (0,010 g; 0,020 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se combinó con carbonato de cesio (0,015 g; 0,047 mmol), 4-(clorometil)piridina (aproximadamente 0,004 g; aproximadamente 0,030 mmol; preparado por disolución de 10 mg de hidrocloruro de 4-(clorometil)piridina en hidróxido de sodio (1,5 mL) y éter dietílico (1,5 mL), el extracto orgánico se secó con MgSO_{4} y el solvente se eliminó al vacío) y yoduro de potasio (\sim 1 mg; 0,006 mmol). La solución se calentó a 60ºC con agitación durante 18 horas, y se enfrió y se secó al vacío para dar un aceite amarillo pálido. La cromatografía flash en columna (acetato de etilo / hexano,
3 : 7) proporcionó producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido 4-picolilo (0,004 g; 34%) como un aceite incoloro; R_{f} = 0,10 (acetato de etilo / hexano, 2 : 3); la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 628 [M+H]^{+} a un R_{T} de 2,24 min.

Ejemplo 20 Producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido 3-metil-5-metilisoxazol (intermediario para llegar al compuesto 55)

Una solución de Boc metilendioxibencenosulfonamido fenol libre (0,010 g; 0,020 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se combinó con carbonato de cesio (0,015 g; 0,047 mmol), 3-clorometil-5-metil isoxazol (0,004 g; 0,028 mmol) y yoduro de potasio (\sim 1 mg; 0,006 mmol). La solución se calentó a 60ºC con agitación durante 16 horas, y se enfrió y se secó al vacío para dar un aceite amarillo pálido. La cromatografía flash en columna (acetato de etilo / hexano, 3 : 7) proporcionó producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido 3-metil-5-metilisoxazol (0,005 g; 42%) como un aceite incoloro; R_{f} = 0,25 (acetato de etilo / hexano, 3 : 7); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 7,34 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,21-7,13 (3H, m), 6,90 (3H, m), 6,11 (1H, s), 6,09 (2H, s), 5,09 (2H, s), 4,65 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,92 (1H, s ancho), 3,82-3,75 (1H, m), 3,73-3,63 (1H, m), 3,09-3,03 (2H, m), 2,98-2,80 (4H, m), 2,43 (3H, s), 1,84 (1H, septeto, J = 6,6 Hz), 1,36 (9H, s), 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz).

Ejemplo 21A Producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido 1-metil-3,5-dimetilpirazol (intermediario para llegar al compuesto 56)

Una solución de Boc metilendioxibencenosulfonamido fenol libre (0,010 g; 0,020 mmol) en DMF (1 mL) se combinó con carbonato de cesio anhidro (0,015 g; 0,047 mmol). Se agregó gota a gota hidrocloruro de 1-clorometil-3,5-dimetilpirazol recientemente preparado (0,006 g; 0,033 mmol) en DMF (0,5 mL).. La solución se calentó a 60ºC con agitación durante 15 minutos, y se enfrió y se secó al vacío para dar un aceite verde. La cromatografía flash de columna (acetato de etilo / hexano, 1 : 1) proporcionó producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido 1-metil-3,5-dimetil-pirazol (0,002 g; 17%) como un aceite incoloro; R_{f} = 0,25 (acetato de etilo / hexano, 1 : 1); la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 645 [M+H]^{+} a un R_{T} de 1,68 min.

Ejemplo 21B Producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido etilpirazol (intermediario para llegar al compuesto 57)

Una solución de Boc metilendioxibencenosulfonamido fenol libre (0,010 g; 0,020 mmol) en acetona (1 mL) se combinó con carbonato de cesio (0,015 g; 0,047 mmol), 1-(2-cloroetil)pirazol (0,004 g; 0,031 mmol) y yoduro de potasio (\sim 1 mg; 0,007 mmol). La solución se calentó a 55ºC con agitación durante 60 horas, y se enfrió y se secó al vacío para dar un aceite amarillo. La cromatografía flash de columna (acetato de etilo / hexano, 1 : 3) proporcionó producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido etilpirazol (0,0015 g; 13%) como un aceite incoloro; R_{f} = 0,20 (acetato de etilo / hexano. 1 : 1); la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 631 [M+H]^{+} a un R_{T} de 1,65 min.

Ejemplo 22 Bis-THF del éter de m-nitrobencenosulfonamido bencilo (intermediario para llegar a los compuestos 25, 34-37)

Se disolvió éter de Boc m-nitrobencenosulfonamido bencilo (0,050 g; 0,08 mmol) en DCM (3,4 mL). Se agregó gota a gota ácido trifluoracético (1,6 mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite anaranjado resultante se disolvió en DCM (1,5 mL) y la solución se enfrió a 0ºC utilizando un baño de hielo. Se adicionó gota a gota diisopropiletilamina (0,42 mL; 2,39 mmoles) con agitación, seguida de 4-nitrofenil carbonato de (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo (0,026 g; 0,088 mmol) en una porción como un sólido. Después de 5 minutos, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante toda la noche. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite amarillo resultante se purifico mediante cromatografía flash en columna (acetato de etilo / hexano, 1:1) para dar bis-THF del éter de m-nitrobencenosulfonamido bencilo (6) (0,036 g; 66%) como una espuma blanca: R_{f} = 0,39 (acetato de etilo / hexano, 1:1); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 8,62 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,42 (1H, dt, J = 8,1, 0,9 Hz), 8,10 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,73 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,45-7,29 (5H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,65 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,10-4,98 (1H, m), 5,02 (2H, s), 4,93 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 9,0, 6,3 Hz), 3,91-3,76 (3H, m), 3,76-3,61 (2H, m), 3,24 (1H, dd, J = 15, 4, 8,1 Hz), 3,16 (1H, dd, 15,2, 3,0 Hz), 3,06-2,96 (3H, m), 2,96-2,88 (1H, m), 2,74 (1H, dd, J = 14,2, 9,3 Hz), 1,88 (1H, septeto, J = 6,7 Hz), 1,73-1,59 (1H, m), 1,59-1,48 (1H, m), 0,90 (6H, t, J = 6,3 Hz), no se observó señal de OH.

Ejemplo 23

\vskip1.000000\baselineskip

70

Bis-THF del éter de m-aminofenilsulfonamido bencilo y bis-THF del éter de m-aminofenilsulfonamido fenol libre (intermediario para llegar a los compuestos 34-37)

Una solución de éter de bis-THF del éter de m-nitrobencenosulfonamido bencilo (0,036 g; 0,053 mmol) y paladio al 10% sobre carbón (húmedo, Degussa) (0,012 g) en acetato de etilo desgasificado (15 mL) se agitó bajo un globo de hidrógeno. La reacción se monitoreó mediante TLC; y después de 2 horas el material de partida había sido consumido. Se retiró una alícuota (5 mL) de la mezcla de reacción y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se secó al vacío para dar bis-THF del éter de m-aminofenilsulfonamido bencilo (compuesto 22) como un sólido aceitoso blancuzco (0,010 g; 29%).

Se agregó una porción fresca de paladio al 10% sobre carbón (húmedo, Degussa) (0,012 g) al resto de la mezcla de reacción y se agitó bajo un globo de hidrógeno durante otras 2 horas. La TLC indicaba que quedaba una cantidad de producto intermedio, de modo que se adicionó otra porción de paladio al 10% sobre carbón (húmedo, Degussa) (0,012 g) a la mezcla de reacción, y la reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se secó al vacío para dar bis-THF del éter de m-aminofenilsulfonamido fenol libre (6: R8 = H, D' = i-Bu, E = m-NH_{2}Ph, A = bis-THF-CO-) como un sólido aceitoso blancuzco (0.016 g; 54%).

Para el bis-THF del éter de m-aminofenilsulfonamido bencilo: R_{f} = 0,47 (acetato de etilo / hexano, 3:1); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 7,45-7,28 (7H, m), 7,28-7,19 (1H, m), 7,17-7,08 (3H, m), 6,89 (2H, d, J = 8,1 Hz), 5,65 (1H, dd, J = 9,3, 5,2 Hz), 5,10-4,95 (4H, m), 4,00-3,60 (6H, m), 3,30-2,80 (6H, m), 2,74 (1H, dd, J = 10,4, 9,0 Hz), 1,92-1,80 (1H, m), 1,75-1,43 (2H, m), 0,95-0,88 (6H, m); no se observaron señales de OH y NH_{2}; la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 654 [M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró que el material estaba dividido en 2 picos a un R_{T} de 2,33 min y 2,38 min. (pureza combinada = 89%).

Para el bis-THF del éter de m-aminofenilsulfonamido fenol libre: D' = i-Bu, E = m-NH_{2}Ph, A = bis-THF-CO-,
R8 = H): R_{f} = 0,21 (acetato de etilo / hexano, 3:1); ^{1}H NMR (CDCl_{3}); 7,28 (1H, dd, J = 15,3, 7,2 Hz), 7,13-7,10 (1H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,03-6,99 (1H, m), 6,86 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,66 (1H, d, J =
4,9 Hz), 5,05 (2H, d, J = 7,7 Hz), 4,01-3,59 (7H, m), 3,17-3,04 (1H, m), 3,04-2,89 (4H, m), 2,86-2,74 (2H, m), 1,91-1,50 (3H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz); no se observaron señales de OH y NH_{2}; la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 565 [M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró al material como un pico único principal a un R_{T} de 1,53 min. (pureza = 92%).

Ejemplo 25

71

Producto anclado de bis-THF de metilendioxibencenosulfonamido etilmorfolina (compuesto 48)

Se disolvió en DCM (1 mL) producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido etilmorfolina (compuesto 17; 0,011 g; 0,017 mmol). Se adicionó gota a gota ácido trifluoracético (0,5 mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite anaranjado resultante se disolvió en DCM (0,3 mL) y la solución se enfrió a 0ºC utilizando un baño de hielo. Se adicionó gota a gota diisopropiletilamina (0,088 mL; 0,51 mmol) con agitación, seguida de 4-nitrofenil carbonato de (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo (0,006 g; 0,020 mmol) en una porción como un sólido. Después de 5 minutos, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante toda la noche. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite amarillo resultante se purifico mediante cromatografía flash en columna (de acetato de etilo / hexano 4:1 a DCM / metanol 9:1) para dar el producto anclado de bis-THF de metilendioxibencenosulfonamido etilmorfolina (compuesto 48) (0,0095 g; 79%) como un aceite amarillo pálido: R_{f} = 0,50 (DCM / metanol, 9:1); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 7,40-7,28 (1H, m), 7,23-7,04 (3H, m), 6,97-6,87 (1H, m), 6,87-6,77 (2H, m), 6,12 (2H, s), 5,68 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,11-5,00 (1H, m), 5,00-4,87 (1H, m), 4,03-3,92 (2H, m), 3,92-3,53 (10H, m), 3,21-3,07 (2H, m), 3,07-2,92 (3H, m), 2,92-2,74 (4H, m), 2,74-2,54 (4H, m), 1,96-1,37 (3H, m), 1,02-0,78 (6H, m), no se observó señal de OH; la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 706 [M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró al material como un pico único principal a un R_{T} de 1,83 min. (pureza = 85%).

Ejemplo 26

72

Producto anclado de bis-THF de metilendioxibencenosulfonamido propilmorfolina (compuesto 49)

Se disolvió en DCM (1 mL) producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido propilmorfolina (20) (0,006 g; 0,009 mmol). Se adicionó gota a gota ácido trifluoracético (0,5 mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite anaranjado resultante se disolvió en DCM (0,3 mL) y la solución se enfrió a 0ºC utilizando un baño de hielo. Se adicionó gota a gota diisopropiletilamina (0,047 mL; 0,27 mmol) con agitación, seguida de 4-nitrofenil carbonato de (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo (0,003 g; 0,011 mmol) en una porción como un sólido. Después de 5 minutos, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante toda la noche. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite amarillo resultante se purifico mediante cromatografía flash en columna (de acetato de etilo / hexano 4:1 a DCM / metanol 9:1) para dar el producto anclado de bis-THF de metilendioxibencenosulfonamido propilmorfolina (compuesto 49) (0,0045 g; 69%) como un aceite amarillo: R_{f} = 0,50 (DCM / metanol, 9:1); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 7,36-7,30 (1H, m), 7,19 (1H, s), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,11 (2H, s), 5,67 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,19-5,08 (1H, dd, J = 13,6, 6,1 Hz), 4,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,07-3,92 (4H, m), 3,92-3,65 (8H, m), 3,19-3,08 (1H, m), 3,05-2,85 (4H, m), 2,85-2,71 (2H, m), 2,71-2,43 (6H, m), 2,13-1,94 (2H, m), 1,94-1,77 (1H, m), 1,77-1,49 (2H, m), 0,95 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,7 Hz), no se observó señal de OH; la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 720 [M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró al material como un pico único principal a un R_{T} de 1,90 min. (pureza = 93%).

Ejemplo 27 Éter de Boc benzotiazolsulfonamido bencilo (Compuesto 5g; Esquema 1)

Se combinó el alcohol isobutilamínico (0,50 g; 1,13 mmoles) con cloruro de 2-amino-benzotiazol-6-sulfonilo (0,373 g; 1,50 mmoles) en DCM anhidro (10 mL) bajo una atmósfera de N_{2}. Se agregó gota a gota diisopropiletilamina (0,59 mL; 3,39 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 42 horas. El solvente se eliminó al vacío y el aceite amarillo resultante se purificó mediante cromatografía flash de columna (acetato de etilo / hexano, 4 : 1) para dar éter de Boc benzotiazolsulfonamido bencilo (5: D' = i-Bu, E = 2-aminobenzotiazol) (0,30 g; 42%) como un sólido blanco: R_{f} = 0,60 (acetato de etilo / hexano, 4:1); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 8,05 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,49-7,32 (5H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,67 (2H, s ancho, NH_{2}), 5,07 (2H, s), 4,70 (1H, d ancho, J = 7,7 Hz), 4,00 (1H, s ancho, OH), 3,89-3,80 (1H, m), 3,80-3,66 (1H, m), 3,23-3,06 (2H, m), 3,06-2,77 (4H, m), 1,89 (1H, septeto, J = 7,2 Hz), 1,38 (9H, s), 0,94 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,3 Hz).

Ejemplo 28

\vskip1.000000\baselineskip

73

Éter de bis-THF de benzotiazolsulfonamido bencilo (Compuesto 44)

Se disolvió en DCM (10 mL) éter de Boc benzotiazolsulfonamido bencilo (compuesto 5, esquema 1: D' = i-Bu,
E = 2-aminobenzotiazol) (0,30 g; 0,46 mmol). Se adicionó gota a gota ácido trifluoracético (5 mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite anaranjado resultante se disolvió en DCM (15 mL). Se adicionó gota a gota trietilamina (1,28 mL; 9,20 mmoles) con agitación, seguida de 4-nitro-fenil carbonato de (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo (0,149 g; 0,50 mmol) en una porción como un sólido. La mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite amarillo resultante se purifico mediante cromatografía flash en columna (acetato de etilo) para dar el éter de bis-THF de benzotiazolsulfonamido bencilo (compuesto 44) (0,158 g; 48%) como un sólido blanco: R_{f} = 0,50 (acetato de etilo); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 8,03 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,48-7,32 (5H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,93 (2H, s ancho, NH_{2}), 5,67 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,16 (1H, d,
J = 8,6 Hz), 5,04 (2H, s), 4,05-3,60 (7H, m), 3,27-3,15 (1H, m), 3,12-2,97 (4H, m), 2,97-2,83 (2H, m), 2,78 (1H, dd, J = 14,3, 8,8 Hz), 1,95-1,48 (3H, m), 0,96 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,8 Hz); la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 712 [M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró al material como un pico único principal a un R_{T} de 2,26 min. (pureza = 100%).

\newpage

Ejemplo 29

\vskip1.000000\baselineskip

74

Producto anclado de bis-THF de metilendioxibencenosulfonamido acetilmorfolina (50)

Se disolvió en DCM (2 mL) producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido acetilmorfolina (21) (0,027 g; 0,041 mmol). Se adicionó gota a gota ácido trifluoracético (1 mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite anaranjado resultante se disolvió en DCM (1,5 mL) y la solución se enfrió a 0ºC utilizando un baño de hielo. Se adicionó gota a gota diisopropiletilamina (0,21 mL; 1,22 mmoles) con agitación, seguida de 4-nitrofenil carbonato de (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo (0,013 g; 0,045 mmol) en una porción como un sólido. Después de 5 minutos, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante toda la noche. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite amarillo resultante se purifico mediante cromatografía flash en columna (de acetato de etilo a metanol) para dar el producto anclado de bis-THF de metilendioxibencenosulfonamido acetilmorfolina (50) (0,011 g; 38%) como una espuma amarilla; R_{f} = 0,10 (acetato de etilo); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 7,33 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,20-7,08 (3H, m), 6,94-6,83 (3H, m), 6,09 (2H, s), 5,72-5,61 (1H, m), 5,10-4,97 (2H, m), 4,67 (2H, s), 4,02-3,92 (1H, m), 3,91-3,77 (3H, m), 3,76-3,56 (10H, m), 3,19-3,07 (1H, m), 3,06-2,88 (4H, m), 2,87-2,71 (2H, m), 1,89-1,75 (1H, m), 1,74-1,62 (1H, m), 1,61-1,48 (1H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,6 Hz), no se observó señal de OH; la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 720 [M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró al material como un pico único principal a un R_{T} de 2,02 min. (pureza = 88%).

Ejemplo 32

\vskip1.000000\baselineskip

75

Producto anclado de bis-THF de metilendioxibencenosulfonamido bis-metoxi-etilamina (51)

Se disolvió en DCM (1 mL) producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido bis-metoxi-etilamima (18) (0,023 g; 0,033 mmol). Se adicionó gota a gota ácido trifluoracético (0,5 mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite anaranjado resultante se disolvió en DCM (1 mL) y la solución se enfrió a 0ºC utilizando un baño de hielo. Se adicionó gota a gota diisopropiletilamina (0,173 mL; 0,99 mmol) con agitación, seguida de 4-nitrofenil carbonato de (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo (0,012 g; 0,040 mmol) en una porción como un sólido. Después de 5 minutos, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante toda la noche. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite amarillo resultante se purifico mediante cromatografía flash en columna (de acetato de etilo / hexano 4 : 1 a acetato de etilo a DCM / metanol 9 : 1) para dar el producto anclado de bis-THF de metilendioxibencenosulfonamido bis-metoxi-etilamina (51) (0,022 g; 89%) como una espuma amarilla; R_{f} = 0,50 (DCM / metanol, 9 : 1); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 7,33 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,09 (2H, s), 5,65 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,08-4,98 (2H, m), 4,35-4,24 (2H, m), 4,00-3,90 (1H, m), 3,90-3,63 (6H, m), 3,61-3,49 (2H, m), 3,42-3,31 (2H, m), 3,35 (6H, s), 3,16-3,07 (2H, m), 3,05-2,88 (4H, m), 2,88-2,74 (2H, m), 1,83 (1H, septeto, J = 6,6 Hz), 1,74-1,54 (1H, m), 1,48-1,35 (5H, m), 0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz), no se observó señal de OH; la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 752 [M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró al material como un pico único principal a un R_{T} de 1,92 min.
(pureza = 91%).

Ejemplo 33

\vskip1.000000\baselineskip

76

\vskip1.000000\baselineskip

Producto anclado de bis-THF de metilendioxibencenosulfonamido 2-picolilo (53)

Se disolvió en DCM (0,6 mL) producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido 2-picolilo (0,004g; 0,006 mmol). Se adicionó gota a gota ácido trifluoracético (0,3 mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite anaranjado resultante se disolvió en DCM (1,5 mL). Se adicionó gota a gota diisopropiletilamina (0,060 mL; 0,33 mmol) con agitación a temperatura ambiente, seguida de 4-nitro-fenil carbonato de (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo (0,005 g; 0,017 mmol) en una porción como un sólido. La mezcla de reacción amarilla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite amarillo resultante se purifico mediante cromatografía flash en columna (de acetato de etilo / hexano 2 : 3 a acetato de etilo / metanol 5 : 1) para dar el producto anclado de bis-THF de metilendioxibencenosulfonamido 2-picolilo (53) (0,0013 g; 30%) como un aceite amarillo pálido; R_{f} = 0,35 (acetato de etilo / metanol 5 : 1); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 8,62-8,57 (1H, m), 7,75-7,70 (1H, m), 7,55-7,48 (1H, m), 7,34 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,28-7,20 (1H, m oscurecido), 7,17-7,10 (3H, m), 6,93-6,87 (3H, m), 6,08 (2H, s), 5,65 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,17 (2H, s ancho), 5,07-5,01 (1H, m), 4,95-4,89 (1H, m), 4,01-3,93 (1H, m), 3,89-3,80 (3H, m), 3,76-3,67 (1H, m), 3,62-3,58 (1H, m), 3,18-3,09 (1H, m), 3,04-2,87 (4H, m), 2,83-2,73 (2H, m), 1,88-1,79 (1H, m), 1,70-1,47 (2H, m oscurecido), 0,93 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,3 Hz), no se observó señal de OH; la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 684 [M+H]^{+}; la HPLC integrada (205 nm) mostró al material como un pico único principal a un R_{T} de 2,15 min. (pureza = 93%).

Ejemplo 34

77

Producto anclado de bis-THF de metilendioxibencenosulfonamido 3-picolilo (52)

Se disolvió en DCM (0,6 mL) producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido 3-picolilo (0,004 g; 0,006 mmol). Se adicionó gota a gota ácido trifluoracético (0,3 mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite anaranjado resultante se disolvió en DCM (1 mL). Se adicionó gota a gota diisopropiletilamina (0,030 mL; 0,19 mmol) con agitación a temperatura ambiente, seguida de 4-nitro-fenil carbonato de (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo (0,003 g; 0,009 mmol) en una porción como un sólido. La mezcla de reacción amarilla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite amarillo resultante se purifico mediante cromatografía flash en columna (acetato de etilo / hexano, 2 : 3) para dar el producto anclado de bis-THF de metilendioxibencenosulfonamido 3-picolilo (52) como un aceite amarillo pálido (0,0012 g; una mezcla inseparable con oxazolidinona alquilada); R_{f} = 0,20 (acetato de etilo); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 8,68 (1H, s ancho), 8,63-8,56 (1H, m), 7,81-7,74 (1H, m), 7,39-7,30 (1H, m oscurecido), 7,34 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,22-7,12 (3H, m), 6,94-6,85 (1H, m oscurecido), 6,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,09 (2H, s), 5,67 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,05 (2H, s ancho), 4,95 (1H, d, J = 8,6 Hz,), 4,03-3,92 (1H, m), 3,91-3,79 (3H, m), 3,76-3,67 (2H, m), 3,67-3,63 (1H, m), 3,24-3,07 (2H, m), 3,05-2,85 (4H, m), 2,84-2,76 (1H, m), 1,91-1,78 (1H, m), 1,77-1,46 (2H, m oscurecido), 0,91-0,85 (6H, m), no se observó señal de OH; la CLEM acoplada mostró los productos (derivado de bis-THF alquilado / oxazolidinona alquilada) como un único pico principal con m/z 684 [M+H]^{+}; la HPLC integrada (204,5 nm) mostró los materiales (derivado de bis-THF alquilado / oxazolidinona alquilada) como un pico único principal a un R_{T} de 2,03 min. (pureza combinada = 80%; material deseado y oxazolidinona alquilada).

Ejemplo 35

78

Producto anclado de bis-THF de metilendioxibencenosulfonamido 4-picolilo (54)

Se disolvió en DCM (0,3 mL) producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido 4-picolilo (0,004 g; 0,006 mmol). Se adicionó gota a gota ácido trifluoracético (0,1 mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite anaranjado resultante se disolvió en DCM (1 mL). Se adicionó gota a gota diisopropiletilamina (0,030 mL; 0,19 mmol) con agitación a temperatura ambiente, seguida de 4-nitro-fenil carbonato de (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo (0,003 g; 0,009 mmol) en una porción como un sólido. La mezcla de reacción amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite amarillo resultante se purifico mediante cromatografía flash en columna (de acetato de etilo / hexano 2 : 3 a acetato de etilo / metanol 5 : 1) para dar el producto anclado de bis-THF de metilendioxibencenosulfonamido 4-picolilo (54) como un aceite amarillo pálido (0,0015 g; una mezcla inseparable con oxazolidinona alquilada);
R_{f} = 0,40(acetato de etilo / metanol, 5 : 1); la CLEM acoplada mostró los productos (derivado de bis-THF alquilado /
oxazolidinona alquilada) con m/z 884 [M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró los materiales (derivado de bis-THF alquilado / oxazolidinona alquilada) como un pico a un R_{T} de 1,97 min. (pureza combinada = 80%; material deseado y oxazolidinona alquilada).

Ejemplo 36

\vskip1.000000\baselineskip

79

Producto anclado de bis-THF de metilendioxibencenosulfonamido 3-metil-5-metil-isoxazol (55)

Se disolvió en DCM (0,3 mL) producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido 3-metil-5-metil-isoxazol (0,005 g; 0,008 mmol). Se adicionó gota a gota ácido trifluoracético (0,1 mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite anaranjado resultante se disolvió en DCM (1,5 mL). Se adicionó gota a gota diisopropiletilamina (0,040 mL; 0,24 mmol) con agitación a temperatura ambiente, seguida de 4-nitro-fenil carbonato de (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]-furan-2-ilo (0,004 g; 0,012 mmol) en una porción como un sólido. La mezcla de reacción amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 9 horas. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite amarillo resultante se purifico mediante cromatografía flash en columna (de acetato de etilo a acetato de etilo / metanol 5 : 1) para dar el producto anclado de bis-THF de metilendioxibencenosulfonamido 3-metil-5-metil-isoxazol (55) (0,005 g; 97%) como un aceite amarillo pálido; R_{f} = 0,50 (acetato de etilo / metanol, 5 : 1); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 7,33 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,17-7,10 (3H, m), 6,91-6,86 (3H, m), 6,09 (3H, s ancho), 5,65 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,06 (2H, s), 4,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,00-3,92 (2H, m), 3,88-3,79 (3H, m), 3,74-3,66 (2H, m), 3,64-3,58 (1H, m), 3,17-3,07 (1H, m), 3,03-2,87 (4H, m), 2,82-2,71 (2H, m), 2,42 (3H, s), 1,86-1,76 (1H, m), 1,70-1,49 (2H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz); la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 688 [M+H]^{+}; la HPLC integrada (205 nm) mostró al material como un pico único principal a un R_{T} de 2,38 min. (pureza = 92%).

Ejemplo 37

\vskip1.000000\baselineskip

80

Producto anclado de bis-THF de metilendioxibencenosulfonamido 1-metil-3,5-dimetilpirazol (56)

Se disolvió en DCM (0,15 mL) producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido 1-metil-3,5-dimetilpirazol (0,003 g; 0,005 mmol). Se adicionó gota a gota ácido trifluoracético (0,05 mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite anaranjado resultante se disolvió en DCM (1 mL). Se adicionó gota a gota diisopropiletilamina (0,030 mL; 0,18 mmol) con agitación a temperatura ambiente, seguida de 4-nitro-fenil carbonato de (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]-furan-2-ilo (0,002 g; 0,007 mmol) en una porción como un sólido. La mezcla de reacción amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 9 horas. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite amarillo resultante se purifico mediante cromatografía flash en columna (acetato de etilo /
hexano, 1 : 1) para dar el producto anclado de bis-THF de metilendioxibencenosulfonamido 1-metil-3,5-dimetilpirazol (56) (0,001 g; 31%) como un aceite incoloro; R_{f} = 0,50 (acetato de etilo); la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 701 [M+H]^{+}; la HPLC integrada (204,5 nm) mostró al material como un pico único principal a un R_{T} de 1,52 min. (pureza = 91%).

Ejemplo 38

\vskip1.000000\baselineskip

81

\vskip1.000000\baselineskip

Producto anclado de bis-THF de metilendioxibencenosulfonamido etilpirazol (57)

Se disolvió en DCM (0,15 mL) producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido etilpirazol (0,003 g; 0,005 mmol). Se adicionó gota a gota ácido trifluoracético (0,05 mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite anaranjado resultante se disolvió en DCM (1 mL). Se adicionó gota a gota diisopropiletilamina (0,030 mL; 0,18 mmol) con agitación a temperatura ambiente, seguida de 4-nitro-fenil carbonato de (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]-furan-2-ilo (0,002 g; 0,007 mmol) en una porción como un sólido. La mezcla de reacción amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 9 horas. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite amarillo resultante se purifico mediante cromatografía flash en columna (acetato de etilo / hexano, 1 : 1) para dar el producto anclado de bis-THF de metilendioxibencenosulfonamido etilpirazol (57) (0,001 g; 31%) como un aceite incoloro; R_{f} = 0,30 (acetato de etilo); la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 687 [M+H]^{+}; la HPLC integrada (204,5 nm) mostró al material como un pico único principal a un R_{T} de 1,49 min. (pureza = 914%).

Ejemplo de referencia 39

\vskip1.000000\baselineskip

82

\vskip1.000000\baselineskip

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxi-bencil)-propilcarbamato de (3R, 3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (201)

Una solución de 8,00 g (11,7 mmoles) de (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-(isobutil)amino]-1-[4-(ben-
ciloxi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en 200 mL de THF se sometió a hidrogenación a 50 lb/pulg^{2} en presencia de 8,0 g de paladio al 10% sobre carbón (tipo Degusta). Después de 18 horas se purgó el recipiente de reacción con nitrógeno, se eliminó el catalizador por filtración a través de celite, y el filtrado se concentró a presión reducida hasta un volumen de 30 mL. La solución se agitó rápidamente con adición de 30 mL de EtOAc seguido de 250 mL de hexano. Se formó una suspensión blanca que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se recogió mediante filtración con vacío y se secó al vacío para proporcionar 6,83 g (98%) del compuesto deseado como un polvo blanco. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 9,00 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,52 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,46 (d, 1H), 4,93 (d, 1H), 4,80 (q, 1H), 3,80 (dd, 1H), 3,70 (t, 1H), 3,52 (m, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,01-2,62 (m, 5H), 2,28 (t, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,22 (m, 1H), 0,80 (d, 3H), 0,72 (d, 3H), EM (ESI): 593 (M+H).

Ejemplo 40

\vskip1.000000\baselineskip

83

\vskip1.000000\baselineskip

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(fenetiloxi)-bencil]propilcarbamato de (3R, 3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (202)

A una solución de 66 mg (0,25 mmol) de trifenilfosfina y 30 \muL (0,25 mmol) de alcohol fenetílico en 3 mL de CH_{2}Cl_{2} anhidro se le agregaron 58 mg (0,25 mmol) de azodicarboxilato de di-terc-butilo. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego se trató con una solución de 50 mg (0,084 mmol) de (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxi-bencil)-propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en 2 mL de CH_{2}Cl_{2}. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas la solución se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2}, hexano / EtOAc,
4 : 6) para dar el producto deseado como una espuma blanca con un rendimiento de 72%. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,34-7,17 (m, 6H), 7,15 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,86 (d, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,84-3,56 (m, 6H), 3,17-3,01 (m, 3H), 3,00-2,81 (m, 4H), 2,80-2,64 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,91 (d, 3H), 0,85 (d, 3H). EM (ESI): 697 (M+H).

Ejemplo 41

\vskip1.000000\baselineskip

84

\vskip1.000000\baselineskip

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-([3-fenilpropil]-oxi)bencil]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (203)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 202 con la excepción de que se utilizó 3-fenil-1-propanol en lugar de alcohol fenetílico. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,33-7,11 (m, 7H), 7,07 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,99 (q, 1H), 4,86 (d, 1H), 3,97-3,72 (m, 7H), 3,65 (m, 2H), 3,09 (dd, 1H), 3,01-2,81 (m, 4H), 2,80-2,64 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,85-1,40 (m, 3H), 0,91 (d, 3H), 0,84 (d, 3H). EM (ESI): 711
(M+H).

\newpage

Ejemplo de referencia 42

\vskip1.000000\baselineskip

85

\vskip1.000000\baselineskip

(1S,2R)-3-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(4,4,4-trifluorbutoxi)bencil]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]-furan-3-ilo (204)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 202 con la excepción de que se utilizó 4,4,4-trifluorbutanol en lugar de alcohol fenetílico. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,28-7,16 (m, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,04-4,85 (m, 2H), 4,25 (m, 4H), 3,91 (m, 3H), 3,88-3,51 (m, 9H), 3,07 (m, 1H), 3,10-2,82 (m, 4H), 2,81-2,65 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,84-1,43 (m, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). EM (ESI): 717 (M+H).

Ejemplo 43

\vskip1.000000\baselineskip

86

\vskip1.000000\baselineskip

Procedimiento general para alquilaciones de Mitsunobu del armazón de fenol A con diversos alcoholes (205-215, 218)

Se trató una solución de 2-5 equivalentes cada una de trifenilfosfina y el alcohol apropiado en diclorometano anhidro (típicamente a una concentración de 0,05 M) con azodicarboxilato de di-t-butilo (2-5 equivalentes). Se empleó trifenilfosfina soportada en polímero (Aldrich Chemical) para los Ejemplos 15-18 para facilitar la eliminación del subproducto óxido de trifenilfosfina. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos la solución se trató con 1 equivalente de (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil)amino]2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro-[2,3-b]furan-3-ilo sólido y se continuó la agitación a temperatura ambiente. Cuando se determinó que la reacción se había completado por medio de cromatografía en capa fina (2-18 horas) se concentró la solución al vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, hexano / EtOAc o diclorometano / NH_{3} 2 M en MeOH) para suministrar el producto deseado.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Tabla pasa a página siguiente)

Datos de masa espectrales para los compuestos 205-215 y 218

87

\vskip1.000000\baselineskip

Datos de RMN de protones para compuestos seleccionados de la Tabla anterior

Ejemplo (Compuesto 209) RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,28 (d, 1H), 7,17-7,04 (m, 4H), 6,95-6,76 (m, 5H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,79 (m, 3H), 3,71-3,48 (m, 3H), 3,24 (t, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,01-2,82 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,65-1,42 (m, 2H), 0,90 (d, 3H), 0,84 (d, 3H).

Ejemplo (Compuesto 211) RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 8,53 (s ancho, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,13 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,01-4,85 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,85-3,55 (m, 6H), 3,08 (m, 3H), 3,01-2,81 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,64-1,41 (m, 2H), 0,89 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).

Ejemplo (Compuesto 213) RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 8,60 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,99 (q, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,63 (m, 3H), 3,20 (t, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,01-2,81 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 0,89 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).

Ejemplo (Compuesto 214) RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 8,42 (s ancho, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,34-7,19 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,73 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,10-4,89 (m, 2H), 3,98-3,58 (m, 9H), 3,14-2,65 (m, 9H), 2,08 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0,81 (d, 3H).

Ejemplo (Compuesto 215) RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,56 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,73 (d, 2H), 6,02 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (q, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,12 (t, 2H), 3,97-3,58 (m, 7H), 3,08 (m, 3H), 3,01-2,81 (m, 4H), 2,81-2,63 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,62-1,38 (m, 2H), 0,89 (d, 3H), 0,83 (d, 3H).

Ejemplo 44

88

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-(4-{2-[(terc-butoxicarbonil)-amino]etoxi}bencil)-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (219)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 202 con la excepción de que se utilizó 2-hidroxietilcarbamato de terc-butilo en lugar de alcohol fenetílico. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,30 (dd, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,86 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,03-4,82 (m, 3H), 3,92 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,57 (s, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,08 (dd, 1H), 2,92 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,41 (m, 10H), 0,90 (d, 3H), 0,83 (d, 3H). EM (ESI): 736 (M+H).

Ejemplo 45

89

(1S,2R)-1-[4-(2-aminoetoxi)bencil]-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (220)

Una solución de 0,65 g (0,89 mmol) de (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-(isobutil)amino]-1-(4-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etoxi}bencil)-2-hidroxipropil-carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en 10 mL de CH_{2}Cl_{2} anhidro se trató con 15 mL de TFA y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas la solución se evaporó a presión reducida y el residuo se redisolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución se lavó con NaOH acuoso 0,5 M (1 x), agua (2 x), se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} / NH_{3} 2 M en MeOH, 95 : 5) para suministrar 0,40 g (70%) del compuesto deseado como una espuma blanca. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,39 (dd, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,00-3,60 (m, 8H), 3,16-2,62 (m, 10H), 2,20-1,40 (m, 5H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). EM (ESI): 636(M+H).

Ejemplo 46

90

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-(4-{3-[(terc-butoxicarbonil)-amino]propoxi}bencil)-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (221)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 202 con la excepción de que se utilizó 3-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo en lugar de alcohol fenetílico. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,30 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,06 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,70 (s ancho, 1H), 3,93 (m, 3H), 3,80 (m, 4H), 3,67 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,09 (dd, 1H), 2,92 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,90 (d, 3H), 0,83 (d, 3H). EM (ESI): 750 (M+H).

Ejemplo 47

91

(1S,2R)-1-[4-(3-aminopropoxi)bencil]-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (222)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 202. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,03-3,87 (m, 4H), 3,80 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,14-2,40 (m, 11H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). EM (ESI): 650 (M+H).

Ejemplo 48

92

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-(4-{4-[(terc-butoxicarbonil)-amino]butoxi}bencil)-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (223)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 202 con la excepción de que se utilizó 3-hidroxibutilcarbamato de terc-butilo (preparado por reacción de 4-amino-1-butanol con bicarbonato de di-terc-butilo en CH_{2}Cl_{2}) en lugar de alcohol fenetílico. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,37 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,13 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,08 (q, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,63 (s ancho, 1H), 4,08-3,63 (m, 9H), 3,30-2,72 (m, 9H), 1,96-1,40 (m, 16H), 0,97 (d, 3H), 0,90 (d, 3H). EM (ESI): 764 (M+H).

Ejemplo 49

93

(1S,2R)-1-[4-(4-aminobutoxi)bencil]-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (224)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 202. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,30 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,00 (m, 2H), 3,97-3,71 (m, 7H), 3,66 (m, 2H), 3,22-2,60 (m, 11H), 1,87-1,53 (m, 6H), 1,43 (m, 1H), 0,88 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). EM (ESI): 664 (M+H).

Ejemplo 50

94

(1S,2R)-1-{4-[2-(acetilamino)etoxi]bencil}-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)-amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (225)

Se trató una solución de 21 mg (0,033 mmol) de (1S,2R)-1-[4-(2-aminoetoxi)-bencil]-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en 2 mL de THF/CH_{2}Cl_{2} 1:1 con 9 \muL (0,050 mmol) de N,N-diisopropiletilamina seguida de 2,6 \muL (0,036 mmol) de cloruro de acetilo. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} / MeOH, 95 : 5) para suministrar el compuesto deseado con un rendimiento de 86% como una espuma blanca. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (dd, 1H), 7,16-7,04 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,05 (s, 2H), 5,91 (s ancho, 1H), 5,01 (d, 1H), 5,05-4,89 (m, 2H), 3,94 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,72-3,51 (m, 5H), 3,08 (dd, 1H), 3,01-2,83 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,86-1,45 (m, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,84 (d, 3H). EM (ESI): 678 (M+H).

Ejemplo 51

95

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-{2-[(metoxi-carbonil)amino]etoxi}bencil)propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (226)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 225 con la excepción de que se utilizó cloroformiato de metilo en lugar de cloruro de acetilo. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (dd, 1H), 7,16-7,02 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,18-4,84 (m, 3H), 4,02-3,43 (m, 14H), 3,09 (m, 1H), 2,91 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 1,85-1,43 (m, 3H), 0,89 (d, 3H), 0,92 (d, 3H). EM (ESI): 694 (M+H).

Ejemplo 52

96

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-{2-[(metilsulfonil)-amino]etoxi}bencil)propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (227)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 225 con la excepción de que se utilizó cloruro de metanosulfonilo en lugar de cloruro de acetilo. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (dd, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,86 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 4,09-3,44 (m, 11H), 3,12-2,82 (m, 8H), 2,74 (m, 2H), 1,88-1,43 (m, 3H), 0,89 (d, 3H), 0,81 (d, 3H). EM (ESI): 714 (M+H).

Ejemplo 53

\vskip1.000000\baselineskip

97

\vskip1.000000\baselineskip

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(2-{[(metilamino)-carbonil]amino}etoxi)bencil]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]-furan-3-ilo (228)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 225 con la excepción de que se utilizó isocianato de metilo en lugar de cloruro de acetilo. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,05 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,10-4,90 (m, 2H), 4,04-3,48 (m, 11H), 3,15-2,67 (m, 10H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,85 (m, 6H). EM (ESI): 693 (M+H).

Ejemplo 54

\vskip1.000000\baselineskip

98

\vskip1.000000\baselineskip

Procedimiento general para reacciones de armazones de amina primaria con diversos electrófilos (229-260)

Una solución de la amina primaria (0,02 M) en CH_{2}Cl_{2} anhidro a 0ºC se trató con 1,5 equivalentes de N,N-diisopropiletilamina (omitida para reacciones con isocianatos e isotiocianatos, ejemplos 56-60) seguida de 1,05 equivalentes del electrófilo apropiado (cloruro de ácido, cloroformiato, cloruro de sulfonilo, cloruro de carbamilo, isocianato, isotiocianato). Se dejó que la solución resultante se calentara a temperatura ambiente con agitación. Cuando el análisis de TLC indicó que la reacción se había completado (2-18 horas), la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} / MeOH o hexano / EtOAc) para suministrar el producto
deseado.

Datos de masa espectrales para los compuestos 229-260

\vskip1.000000\baselineskip

99

100

101

Datos de RMN de protones para compuestos seleccionados de la Tabla anterior

Ejemplo (Compuesto 231) RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,80 (s ancho, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 3,92 (m, 3H), 3,79 (m, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,40 (q, 2H), 3,15-2,65 (m, 8H), 2,13-1,90 (m, 5H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,95-0,78 (m, 12H).

Ejemplo (Compuesto 233) RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,72 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,65 (s ancho, 1H), 6,03 (s, 2H), 5,59 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,79 (m, 3H), 3,63 (m, 5H), 3,14-2,66 (m, 7H), 2,07 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0,92 (d, 3H).

Ejemplo (Compuesto 235) RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,41 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,18-7,04 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 6,79 (m, 3H), 6,45 (m, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,73-3,52 (m, 5H), 3,08 (m, 1H), 3,01-2,82 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1, 80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).

Ejemplo (Compuesto 236) RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,38 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,46 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 3,92 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,66 (m, 3H), 3,47 (q, 2H), 3,08 (dd, 1H), 2,92 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 1,80 (m, 5H), 1,62 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).

Ejemplo (Compuesto 237) RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,50 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 7,02 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,43 (s ancho, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,80 (m, 6H), 3,66 (m, 2H), 3,08 (dd, 1H), 3,00-2,81 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).

Ejemplo (Compuesto 238) RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,47 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,11 (m, 3H), 7,03 (t, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,79 (d, 2H), 6,51 (s ancho, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,70-3,52 (m, 4H), 3,08 (m, 1H), 3,00-2,83 (m, 5H), 2,81-2,67 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0,81 (d, 3H).

Ejemplo (Compuesto 241) RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,89 (s ancho, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,99 (q, 1H), 4,91 (d, 1H), 4,01-3,89 (m, 3H), 3,88-3,72 (m, 6H), 3,67 (m, 2H), 3,46 (q, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H), 3,01-2,82 (m, 4H), 2,81-2,67 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).

Ejemplo (Compuesto 243) RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,38 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,16 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,14-4,89 (m, 3H), 4,01 (m, 3H), 3,89 (m, 3H), 3,73 (m, 6H), 3,42 (m, 2H), 3,18 (dd, 1H), 3,11-2,90 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,93-1,52 (m, 3H), 0,98 (d, 3H), 0,92 (d, 3H).

Ejemplo (Compuesto 244) RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,38 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,13 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,12-4,90 (m, 2H), 4,82 (s ancho, 1H), 4,07-3,61 (m, 12H), 3,36-3,10 (m, 3H), 3,09-2,90 (m, 4H), 2,90-2,70 (m, 2H), 1,95-1,62 (m, 6H), 1,56 (m, 1H), 0,98 (d, 3H), 0,91 (d, 3H).

Ejemplo (Compuesto 247) RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,06 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,02-4,84 (m, 2H), 4,71 (s ancho, 1H), 4,08 (q, 2H), 3,97-3,73 (m, 7H), 3,65 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,08 (dd, 1H), 3,00-2,82 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 1,78 (m, 3H), 1,64 (m, 3H), 1,49 (m, 1H), 1,20 (t, 3H), 0,89 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).

Ejemplo (Compuesto 249) RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,06 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,04-4,70 (m, 4H), 3,94 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,07 (dd, 1H), 2,91 (m, 5H), 2,75 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,20 (d, 6H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).

Ejemplo (Compuesto 250) RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,88 (m, 2H), 4,65 (s ancho, 1H), 3,90 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,10 (dd, 1H), 2,91 (m, 5H), 2,73 (m, 2H), 1,78 (m, 3H), 1,62 (m, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,20 (d, 6H), 0,89 (d, 3H), 0,81 (d, 3H).

Ejemplo (Compuesto 252) RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 4,53 (s ancho, 1H), 3,92 (m, 3H), 3,79 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,07 (dd, 1H), 3,04-2,82 (m, 8H), 2,81-2,65 (m, 2H), 1,87-1,54 (m, 6H), 1,49 (m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).

Ejemplo (Compuesto 254) RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,74 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,82 (s ancho, 1H), 4,01-3,88 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,15-2,82 (m, 12H), 2,81-2,65 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).

Ejemplo (Compuesto 260) RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 3,90 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,48 (s ancho, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,02-2,81 (m, 10H), 2,80-2,62 (m, 2H), 1,80 (m, 5H), 1,61 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 0,88 (d, 3H), 0,81 (d, 3H).

Ejemplo 55

\vskip1.000000\baselineskip

102

\vskip1.000000\baselineskip

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-{4-[3-(3-furoilamino)propoxi]-bencil}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (261)

Una solución de 44 mg (0,088 mmol) de (1S,2R)-1-[4-(3-aminopropoxi)bencil]-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, 15 mg (0,14 mmol) de ácido 3-furoico, y 36 \muL (0,20 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 2 mL de DMF anhidra se trató con 52 mg (0,14 mmol) de hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 horas la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} / MeOH, 97 : 3) para suministrar 38 mg (75%) del compuesto deseado como una espuma blanca. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,88 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,34 (s ancho, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,90 (dd, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,55 (q, 2H), 3,17-2,63 (m, 8H), 2,03 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0,83 (d, 3H). EM (ESI): 744 (M+H).

Ejemplo 56

103

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-[4-(2-{[(E y/o Z)-(cianoimino)-(fenoxi)metil]amino}eto- xi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (262)

Una solución de 0,20 g (0,32 mmol) de (1S,2R)-1-[4-(2-aminoetoxi)bencil]-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)
(isobutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, 83 mg (0,35 mmol) de cianocarbonimidato de difenilo, y 66 \muL (0,47 mmol) de trietilamina en 12 mL de i-PrOH / CH_{2}Cl_{2} 1:1 se agitó a temperatura ambiente. Después de 2,5 horas la solución se concentró hasta sequedad a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} / MeOH, 95 : 5) para suministrar 0,24 g (96%) del compuesto deseado como una espuma blanca. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,47-7,21 (m, 4H), 7,20-7,02 (m, 5H), 6,88-6,63 (m, 3H), 6,42 (s ancho, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,99 (m, 2H), 4,20-3,50 (m, 11H), 3,09 (m, 1H), 3,01-2,82 (m, 4H), 2,76 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,72-1,43 (m, 2H), 0,90 (d, 3H), 0,81 (d, 3H). EM (ESI): 780 (M+H).

Ejemplo 57

104

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-[4-(4-{[(E y/o Z)-(cianoimino)(fenoxi)metil]amino}buto- xi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (263)

De acuerdo con el Ejemplo 262, se convirtió (1S,2R)-1-[4-(4-aminobutoxi)bencil]-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en el compuesto deseado que se obtuvo con un rendimiento del 98% como una espuma blanca. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,52-7,26 (m, 4H), 7,25-7,07 (m, 5H), 6,97-6,67 (m, 4H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,06 (m, 2H), 4,10-3,40 (m, 11H), 3,22-2,73 (m, 7H), 2,00-1,55 (m, 7H), 0,96 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). EM ESI): 808 (M+H).

Ejemplo 58

\vskip1.000000\baselineskip

105

Procedimiento general para la síntesis de cianoguanidinas a partir de armazones de imidocarbamato (264-269)

Una mezcla de 0,05 mmol de intermediario de imidocarbamato en 3 mL de isopropanol en un tubo cerrado herméticamente se trató con 10-20 equivalentes de amina (NH_{3} 2 M en MeOH, MeNH_{2} 8 M en EtOH, Me_{2}NH 2 M en THF, morfolina pura). Después de calentar, el material sólido de partida se disuelve para dar una solución transparente. Después de agitar a 80ºC durante 3 horas la solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} / MeOH o CH_{2}Cl_{2} / NH_{3} 2 M en MeOH) para suministrar el producto deseado como una espuma blanca.

Datos de masa espectrales para los compuestos 264-269

106

Datos de RMN de protones para compuestos seleccionados de la Tabla anterior

Ejemplo (Compuesto 265) RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,30 (d, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,86 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,87 (s ancho, 1H), 5,65-5,42 (m, 2H), 5,09 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,79 (m, 3H), 3,71-3,52 (m, 5H), 3,11-2,66 (10H), 1,80 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,86 (m, 6H).

Ejemplo (Compuesto 269) RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,74 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,06-4,87 (m, 3H), 3,91 (m, 3H), 3,79 (m, 3H), 3,64 (m, 3H), 3,49 (q, 2H), 3,15-2,65 (m, 13H), 1,89-1,54 (m, 6H), 1,48 (m, 1H), 0,86 (m, 6H).

Ejemplo 59

107

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-(4-{3-[(5-ciano-2-piridinil)-amino]propoxi}bencil)-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il (270)

Una solución de 35 mg (0,054 mmol) de (1S,2R)-1-[4-(3-aminopropoxi)bencil]-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, 22 mg (0,16 mmol) de 2-cloro-5-cianopiridina, y 38 \muL (0,22 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 0.5 mL de DMF anhidra se calentó a 80ºC con agitación. Después de 6 horas la solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} / MeOH, 95 : 5) para suministrar 33 mg (80%) del compuesto deseado como una espuma blanca. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 8,30 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,37 (d, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,62 (d, 1H), 5,44 (s ancho, 1H), 4,96 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,71-3,49 (m, 5H), 3,18-2,65 (m, 7H), 2,08 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,81 (d, 3H). EM (ESI): 752 (M+H).

Ejemplo 60

108

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-{4-[3-(2-pirimidinil-amino)propoxi]bencil}propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (271)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 270 con la excepción de que se utilizó 2-cloropirimidina en lugar de 2-cloro-5-cianopiridina. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 8,23 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,50 (t, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,50 (s ancho, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,00 (t, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,71-3,52 (m, 5H), 3,09 (m, 1H), 3,00-2,81 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,13-1,71 (m, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,83 (d, 3H). EM (ESI): 728 (M+H).

Ejemplo 61

109

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(3-{[5-(trifluormetil)-2-piridinil]amino}propoxi)bencil]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (272)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 270 con la excepción de que se utilizó 2-bromo-5-(trifluormetil) piridina en lugar de 2-cloro-5-cianopiridina. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 8,34 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,16 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 2H), 5,32 (s ancho, 1H), 5,07 (m, 2H), 4,15-3,66 (m, 9H), 3,60 (m, 2H), 3,22-2,70 (m, 7H), 2,13 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,77-1,48 (m, 2H), 0,98 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). EM (ESI): 795 (M+H).

Ejemplo 62

110

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]-bencil}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (273)

Una solución de 21 mg (0,033 mmol) de (1S,2R)-1-[4-(2-aminoetoxi)bencil]-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)
(isobutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en 3 mL de THF/CH_{2}Cl_{2} 8:2 se trató con 13 \muL (0,17 mmol) de formaldehído acuoso al 37% seguido de 35 mg (0,17 mmol) de NaBH(OAc)_{3} y la solución turbia resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas la solución se filtró para eliminar los sólidos y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} / NH_{3} 2 M
en MeOH, 95 : 5) para dar el producto deseado como una espuma blanca con un rendimiento del 68%. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (q, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,01 (t, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,09 (dd, 1H), 2,92 (m, 5H), 2,74 (m, 4H), 2,32 (s, 6H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,84 (d, 3H). EM (ESI): 664 (M+H).

Ejemplo 63

111

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-{4-[3-(dimetilamino)propoxi]-bencil}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (274)

De acuerdo con el ejemplo 273, se sometió a alquilación con reducción con formaldehído a (1S,2R)-1-[4-(3-aminopropoxi)bencil]-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)-amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo para dar el compuesto deseado como una espuma blanca con un rendimiento del 76%. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,37 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,13 (s, 2H), 5,70 (d, 1H), 5,07 (q, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,08-3,63 (m, 9H), 3,18 (dd, 1H), 3,00 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,10-1,50 (m, 5H), 0,97 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). EM (ESI): 678 (M+H).

Ejemplo 64

112

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-{4-[4-(dimetilamino)butoxi]-bencil}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (275)

De acuerdo con el ejemplo 273, se sometió a alquilación con reducción con formaldehído a (1S,2R)-1-[4-(4-aminobutoxi)bencil]-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)-amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo para dar el compuesto deseado como una espuma blanca con un rendimiento del 74%. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,37 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,07 (q, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,06-3,60 (m, 9H), 3,17 (dd, 1H), 3,00 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,32 (s, 6H), 1,95-1,50 (m, 7H), 0,98 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). EM (ESI): 692 (M+H).

Ejemplo de referencia 65

\vskip1.000000\baselineskip

113

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(3-yodopropoxi)-bencil]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (276)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 202 con la excepción de que se utilizó 3-yodo-1-propanol en lugar de alcohol fenetílico. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,99 (q, 1H), 4,85 (d, 1H), 3,94 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,32 (t, 2H), 3,09 (dd, 1H), 3,92 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,83 (d, 3H). EM (ESI): 761 (M+H).

Ejemplo 66

114

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-{4-[3-(1,3-tiazolidin-3-il)propoxi]bencil} propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (277)

Se calentó con agitación una solución de 35 mg (0,046 mmol) de (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)
(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(3-yodopropoxi)bencil]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, 11 \muL (0,14 mmol) de tiazolidina, y 32 \muL (0,18 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 0,5 mL de DMF anhidra a 80ºC. Después de 1,5 horas, la TLC indicó que la reacción se había completado. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} / MeOH, 95 : 5) para suministrar 22 mg (67%) del compuesto deseado como una espuma blanca. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,01 (s, 2H), 4,00-3,88 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,55 (s ancho, 1H), 3,19-3,01 (m, 4H), 3,00-2,65 (m, 7H), 2,52 (t, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,70-1,42 (m, 2H), 0,89 (d, 3H), 0,83 (d, 3H). EM (ESI): 722 (M+H).

Ejemplo 67

115

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-{4-[3-(1H-imidazol-1-il)propoxi]bencil} propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (278)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 66, con la excepción de que se reemplazó la tiazolidina por imidazol. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,54 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,13 (s, 2H), 5,70 (d, 1H), 5,09 (m, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,07-3,68 (m, 8H), 3,22-2,73 (m, 8H), 2,25 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,77-1,55 (m, 2H), 0,93 (m, 6H). EM (ESI): 701 (M+H).

Ejemplo 68

116

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-{4-[3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propoxi]bencil}propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-{4-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)propoxi]bencil}propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (279)

De acuerdo con el Ejemplo 66, se hizo reaccionar (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(3-yodopropoxi)bencil]propilcarbamato de (3R,3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo con 1,2,3-triazol para proporcionar una mezcla aproximadamente 1 : 1 de isómeros de triazol (según se determinó mediante RMN de ^{1}H y HPLC). EM (ESI): 702 (M+H).

Ejemplo 69

\vskip1.000000\baselineskip

117

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-{4-[3-(1-pirrolidinil)propoxi]bencil}pro- pilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (280)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 66, con la excepción de que se reemplazó la tiazolidina por pirrolidina. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,36 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,68 (d, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,00 (m, 3H), 3,93-3,62 (m, 6H), 3,15 (dd, 1H), 3,00 (m, 4H), 2,88-2,61 (m, 8H), 2,10 (m, 2H), 1,88 (m, 5H), 1,78-1,50 (m, 2H), 0,96 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). EM (ESI): 704 (M+H).

Ejemplo 70

\vskip1.000000\baselineskip

118

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-{4-[3-(1H-pirazol-3-ilamino)propoxi]bencil}propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (281)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 66, con la excepción de que se reemplazó la tiazolidina por 3-aminopirazol. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,28 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,58 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 4,99 (q, 1H), 4,80-4,20 (s ancho, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,90 (dd, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,31 (t, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,01-2,63 (m, 7H), 2,01 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,88 (d, 3H), 0,81 (d, 3H). EM (ESI): 716(M+H)

Ejemplo 71

\vskip1.000000\baselineskip

119

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-{4-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]bencil}propilcarbamato de ((3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (282)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 66, con la excepción de que se reemplazó la tiazolidina por 1-metilpiperazina. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,37 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,68 (d, 1H), 5,14-4,92 (m, 2H), 4,00 (m, 3H), 3,86 (m, 3H), 3,72 (m, 3H), 3,16 (dd, 1H), 3,08-2,90 (m, 4H), 2,89-2,39 (m, 12H), 2,33 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 0,98 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). EM (ESI): 733 (M+H).

Ejemplo 72

120

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-{3-[(2-metoxi-etil)amino]propoxi}bencil)propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (283)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 66, con la excepción de que se reemplazó la tiazolidina por 2-metoxietilamina. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,38 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,13-4,90 (m, 2H), 4,01 (m, 3H), 3,87 (m, 3H), 3,74 (m, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,18 (dd, 1H), 3,00 (m, 4H), 2,81 (m, 7H), 2,08-1,50 (m, 5H), 0,98 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). EM (ESI): 708 (M+H).

Ejemplo 73

121

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-{4-[3-(1H-pirazol-1-il)propoxi]bencil} propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (284)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 66, con la excepción de que se reemplazó la tiazolidina por pirazol. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,50 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,20 (s, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,33 (t, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,80 (m, 5H), 3,68 (m, 2H), 3,58 (s ancho, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,90 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,85-1,43 (m, 3H), 0,89 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). EM (ESI): 701 (M+H).

Ejemplo 74

122

(1S,2R)-1-[4-(4-amino-4-oxobutoxi)bencil]-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)-amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (285)

Se trató una solución de 25 mg (0,037 mmol) de ácido 4-(4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-il-sulfonil)(isobutil)amino]-3-hidroxibutil}fenoxi)butanoico y 19 \muL (0,11 mmol) de N,N-diiso-propiletilamina en 1 mL de DMF anhidra con 28 mg (0,074 mmol) de hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se trató con 0,5 mL de NH_{3} 2 M en MeOH. Después de 20 minutos, la TLC indicó que la reacción se había completado. La solución se concentró hasta sequedad a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} / NH_{3} 2 M en MeOH, 95 : 5) para suministrar 11 mg (44%) del compuesto deseado como un polvo blanco. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,30 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,05 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,56-5,34 (m, 2H), 4,97 (m, 2H), 3,94 (m, 3H), 3,78 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 3,00-2,64 (m, 7H), 2,40 (t, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). EM (ESI): 678 (M+H).

Ejemplo 75

123

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-{4-[4-(metilamino)-4-oxobutoxi]bencil}pro- pilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (286)

Se trató una solución de 35 mg (0,052 mmol) de ácido 4-(4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-il-sulfonil)(isobutil)amino]-3-hidroxibutil}fenoxi)butanoico y 27 \muL (0,16 mmol) de N,N-diiso-propiletilamina en 1 mL de DMF anhidra con 49 mg (0,13 mmol) de hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se trató con 0,5 mL de MeNH_{2} 8 M en EtOH. Después de 18 horas, la TLC indicó que la reacción se había completado. La solución se concentró hasta sequedad a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} / MeOH, 95 : 5) para suministrar 22 mg (61%) del compuesto deseado como un polvo blanco. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,37 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,13 (s, 2H), 5,67 (m, 2H), 5,05 (m, 2H), 4,00 (m, 3H), 3,88 (m, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,24-2,71 (m, 11H), 2,40 (t, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 0,94 (m, 6H). EM (ESI): 692 (M+H).

Ejemplo 76

124

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-{4-[4-(dimetilamino)-4-oxo-butoxi]bencil}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (287)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 286 con la excepción de que el MeNH_{2} / EtOH se reemplazó por 1 mL de Me_{2}NH 2M / THF. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,36 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 0,92 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,01 (m, 3H), 3,87 (m, 3H), 3,73 (m, 2H), 3,16 (dd, 1H), 3,10-2,88 (m, 11H), 2,81 (m, 2H), 2,54 (t, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,79-1,50 (m, 2H), 0,98 (d, 3H), 0,90 (d, 3H). EM (ESI): 706 (M+H).

Ejemplo 77

\vskip1.000000\baselineskip

125

\vskip1.000000\baselineskip

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-{4-[4-(butilamino)-4-oxo-butoxi]bencil}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (288)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 286 con la excepción de que el MeNH_{2} / EtOH se reemplazó por 60 \muL de n-butilamina. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,38 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,60 (s ancho, 1H), 5,03 (m, 2H), 4,00 (m, 3H), 3,87 (m, 3H), 3,73 (m, 2H), 3,39-2,72 (m, 10H), 2,39 (t, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,60-1,27 (m, 5H), 0,93 (m, 9H). EM (ESI): 734 (M+H).

Ejemplo 78

Etapa 1

(1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-3-i-butilamino-2-hidroxipropil-carbamato de t-butilo

\vskip1.000000\baselineskip

126

\vskip1.000000\baselineskip

Se agregó i-butilamina (7,0 g; 94,7 mmoles) a una solución de (1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-2,3-epoxido-propil-carbamato de t-butilo (5,0 g; 13,5 mmoles) (preparada de acuerdo con la referencia por Chen, P. y otro(s), Tetrahedron Letters 1997, 38, 3175-3178), en i-propanol (70 mL). La mezcla se agitó a 85ºC durante 2 horas, luego se enfrió a 5ºC. Se añadió agua (400 mL) gota a gota. La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos a 5ºC, luego se filtró. El sólido se lavó con agua (3 x 100 mL), y se secó al vacío para producir el compuesto del titulo (5,5 g;
92%).

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,88 (6H, d), 1,34 (9H, s), 1,68 (1H, m), 2,38 (2H, d), 2,64 (2H, d), 2,80 (1H, m), 2,86 (1H, dd), 3,40 (1H, m), 3,70 (2H, s ancho), 4,63 (1H, d), 5,01 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,40 (5H, m).

\newpage

Etapa 2

N((1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-3-i-butil-[(3-nitrobenceno)sulfonil]-amino-2-hidroxi-propil-carbamato de t-Bu- tylo

127

Se agitó a 20ºC durante 4 horas una solución en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) del producto de la etapa 1 (1,7 g; 3,8 mmoles), cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (1,1 g; 4,8 mmoles), y diisopropiletilamina (1,0 g; 7,8 mmoles). Se agregó entonces agua (70 mL) a la mezcla de reacción y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO_{4} y se concentraron. El residuo se disolvió en éter (300 mL), y se adicionó gel de sílice a la solución (50 g). Luego se filtró la mezcla. El filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo se le adicionó hexano (300 mL), se agitó durante 3 horas a 20ºC, y luego se filtró y secó el sólido blanco para proporcionar el compuesto del título (1,9 g; 80%).

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,88 (6H, d), 1,35 (9H, s), 1,86 (1H, m), 2,85 (2H, m), 2,99 (2H, d), 3,19 (2H, d), 3,77 (2H, m), 4,57 (1H, d), 5,03 (2H, s), 6,90 (1H, d), 7,12 (1H, d), 7,40 (5H, m), 7,69 (1H, t), 8,08 (1H, d), 8,39 (1H, d), 8,62 (1H, s).

Etapa 3

N((1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-3-i-butil-[(3-nitrobenceno)sulfonil]-amino-2-hidroxi-propil-carbamato de (3R, 3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

128

Se agregó gota a gota ácido trifluoracético (15 mL) a una solución del producto de la Etapa 2 (1,5 g; 5 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (40 mL). La mezcla se agitó una hora a 20ºC, luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (200 mL) y se adicionó solución acuosa al 10% de Na_{2}CO_{3} (100 mL). La mezcla se agitó a 20ºC durante 15 minutos. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con más CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron luego con Na_{2}CO_{3} y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (40 mL). Se agregaron diisopropiletilamina (2,0 g; 15,3 mmoles) y 4-nitrofenil carbonato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (2,0 g; 6,7 mmoles), y la solución se agitó durante 12 horas a 20ºC. Luego se añadió solución de hidróxido de amonio acuosa al 25% (6 mL), y la mezcla se agitó durante 0,5 hora adicional. Los solventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (100 mL), y la solución se extrajo con solución acuosa al 5% de Na_{2}CO_{3} (10 x 75 mL), y se lavó con salmuera (1 x 75 mL). La fase orgánica se secó con Na_{2}CO_{3} y se concentró al vacío. Se agregó hexano (30 mL) al residuo y se agitó la mezcla durante 1 hora a 20ºC. Se filtró entonces el sólido blanco y se secó con aire para producir el compuesto del título (1,5 g; 60%).

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,86 (3H, d), 0,88 (3H, d), 1,54 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,85 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,97 (4H, m), 3,14 (2H, m), 3,37 (1H, m), 3,68 (2H, m), 3,82 (2H, m), 3,94 (2H, m), 4,85 (1H, d), 5,00 (3H, s), 5,60 (1H, d), 6,88 (2H, d), 7,09 (2H, d), 7,35 (5H, m), 7,72 (1H, t), 8,07 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,61 (1H, s); EM: 684 (M^{+}).

Etapa 4

N-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-oxicarbonil-(4S,5R)-4-(4-benciloxi-bencil)-5-i-butil-[(3-nitrobenceno)sulfonil]-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidina

129

A una solución en CH_{2}Cl_{2} (8 mL) del producto de la Etapa 3 (0,5 g; 0,7 mmoles) se le agregó 2,2-dimetoxi-propano (0,8 mL, 6,5 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico (40 mg; 0,2 mmol). La mezcla se calentó en reflujo durante 4 horas, se enfrió a 20ºC, y se lavó con solución acuosa al 5% de Na_{2}CO_{3} (10 mL). La fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre SiO_{2} empleando hexano-EtOAc (1 : 1) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (0,5 g; 95%).

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,83 (3H, d), 0,91 (3H, d), 1,33, 1,40 (3H, s)*, 1,50, 1,57 (3H, s)*, 1,85 (2H, m), 1,97 (1H, m), 2,70 (3H, m), 3,10 (3H, m), 3,22 (1H, d), 3,36 (1H, d), 3,43 (1H, m), 3,80 (2H, m), 3,94 (1H, m), 4,21 (2H, m), 5,03 (2H, s), 5,65, 5,68 (1H, d)*, 6,87 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,38 (5H, m), 7,62 (1H, t), 7,85 (1H, d), 8,35 (1H, t), 8,54 (1H, s); EM: 724 (M^{+}).

* indicación posible de rotámeros.

Etapa 5

N-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-oxicarbonil-(4S,-SR)-4-(4-hidroxi-bencil)-5-i-butil-[(3-aminobenceno)sulfonil]-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidina

130

Se agregó Pd/C (10% de Pd, tipo Degussa) (0,5 g) a una solución en THF (10 mL) del producto de la Etapa 4 (0,5 g; 0,7 mmol). La mezcla se hidrogenó con H_{2} a presión atmosférica durante 12 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite, y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se trituró en hexano. El sólido blanco se filtró entonces y se lavó con hexano (2 x 20 mL) para suministrar el compuesto del título (210 mg; 50%).

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,80 (6H, m), 1,22, 1,35 (3H, s)*, 1,45, 1,53 (3H, s)*, 1,75 (2H, m), 1,95 (1H, m), 2,50-3,30 (10H, m), 3,60 (2H, d), 3,80 (1H, m), 4,06 (1H, m), 4,74 (1H, dd), 5,52 (2H, d), 6,65 (3H, m), 6,90 (3H, m), 7,12 (1H, t), 9,22 (1H, s); EM: 604 (M^{+}).

* indicación posible de rotámeros.

Etapa 6

N((1S,2R)-1-[4-(3-cianobenciloxi)-bencil]-3-i-butil-[(3-aminobenceno)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (289)

\vskip1.000000\baselineskip

131

\vskip1.000000\baselineskip

Se agregaron Cs_{2}CO_{3} (134,4 mg; 0,4 mmol) y 3-(bromometil)benzonitrilo (65 mg; 0,3 mmol) al producto de la Etapa 5 (200 mg; 0,3 mmol) en DMF (2 mL). La mezcla se agitó a 20ºC durante 4 horas, se diluyó con Et_{2}O (50 mL) y se filtró. El filtrado se lavó con agua (1 x 35 mL), se secó con MgSO_{4}, y se concentró a presión reducida. Al residuo, disuelto en 1,4-dioxano (6 mL), se le agregó HCl 4 M en dioxano (7,5 mL) y agua (0,2 g). La solución se agitó a 20ºC durante 2 horas y luego se diluyó con agua (50 mL). Se agregó una solución acuosa al 5% de Na_{2}CO_{3} hasta pH 12-14, y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre SiO_{2} empleando EtOAc - hexano (4 : 1) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (85 mg; 45%).

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,83 (3H, d), 1,25 (2H, m), 1,34 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,36 (1H, t), 2,71 (3H, m), 2,93 (2H, m), 3,54 (4H, m), 3,66 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,95 (1H, d), 5,08 (2H, s), 5,47 (1H, d), 5,53 (2H, s), 6,73 (1H, d), 6,80 (1H, d), 6,84 (2H, d), 6,92 (1H, s), 7,10 (2H, d), 7,15 (2H, t), 7,57 (1H, t), 7,75 (2H, t), 7,85 (1H, s); EM: 679 (M^{+}).

Ejemplo 79 N((1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-3-i-butil-[(3-aminobenceno)sulfonil]-amino-2-hidroxi-propil-carbamato de (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (290)

\vskip1.000000\baselineskip

132

Se le adicionó a (N((1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-3-i-butil-[(3-nitrobenceno)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de 3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (100 mg; 0,15 mmol) en THF (3 mL) Pt/C (3% de Pt) (30 mg). La mezcla se hidrogenó con H_{2} a presión atmosférica durante 12 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite, y el solvente se evaporó al vacío para producir el compuesto del título (60 mg; 65%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 0,82 (3H, d), 0,89 (3H, d), 1,22 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,81 (2H, m), 2,77 (2H, m), 2,97 (4H, m), 3,15 (1H, m), 3,64 (3H, m), 3,82 (3H, m), 3,95 (1H, m), 4,96 (1H, d), 5,02 (3H, d), 5,63 (1H, d), 6,80 (1H, d), 6,88 (2H, d), 6,96 (3H, m), 7,08 (3H, m), 7,12 (1H, m), 7,35 (4H, m); EM: 654 (M^{+}).

Ejemplo de referencia 80

N((1S,2R)-1-(4-hidroxibencil)-3-i-butil-[(3-aminobenceno)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de (3R,3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (291)

\vskip1.000000\baselineskip

133

Se le agregó a N((1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-3-i-butil-[(3-nitrobenceno)sulfonil]-amino-2-hidroxi-propil-carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (300 mg; 0,44 mmol) en THF (8 mL) Pd/C (10% de Pd, tipo Degussa) (300 mg). La mezcla se hidrogenó con H_{2} a presión atmosférica durante 12 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite, y el solvente se evaporó al vacío para producir el compuesto del título (95 mg; 50%). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,25 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,93 (1H, m), 2,32 (1H, t), 2,72 (3H, m), 2,85 (1H, d), 2,95 (1H, m), 3,55 (4H, m), 3,71 (1H, t), 3,81 (1H, dd), 4,82 (1H, dd), 4,92 (1H, m), 5,48 (1H, d), 5,53 (2H, s), 6,56 (2H, d), 6,73 (1H, d), 6,79 (1H, d), 6,94 (3H, m), 7,14 (2H, m), 9,00 (1H, s).

Ejemplo 81 N((1S,2R)-1-(4-(butilamino)bencil)-3-i-butil-[(3-aminobenceno)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de (3R, 3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (292)

134

Se mezclaron N-(4-hidroxibutil)carbamato de t-butilo (75,7 mg; 0,40 mmol) y trifenilfosfina (105 mg; 0,40 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) y se agitaron a 0ºC durante 30 minutos. Se agregó luego azodicarboxilato de di-t-butilo (92,1 mg; 0,40 mmol), seguido de N((1S, 2R)-1-(4-hidroxibencil)-3-i-butil-[(3-aminobenceno)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (90 mg; 0,16 mmol). La mezcla se agitó a 20ºC durante 12 horas. Se evaporó entonces el solvente, y se cromatografió el residuo sobre SiO_{2} empleando EtOAc - hexano (4 : 1) como eluyente. El intermediario aislado se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (16 mL). Se agregó TFA (4 mL). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y se concentró para proporcionar el compuesto del título (65 mg; 50%) como una sal de TFA.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) : \delta 0,75 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,20 (2H, m), 1,38 (1H, m), 1,60 (6H, m), 1,90 (1H, m), 2,38 (1H, t), 2,75 (3H, m), 2,92 (1H, m), 3,37 (2H, m), 3,72 (1H, t), 3,82 (1H, dd), 3,90 (1H, m), 4,37 (1H, t), 4,80 (1H, dd), 5,48 (1H, d), 6,77 (3H, m), 6,85 (1H, d), 6,97 (1H, s), 7,09 (2H, d), 7,16 (2H, dd), 7,65 (2H, s ancho); EM: 635 (M^{+}).

Ejemplo 82

Etapa 1

(1S,2R)-1-(4-hidroxibencil)-2,3-epoxido-propilcarbamato de t-butilo

135

Se agregó Pd(OH)_{2} / C (20% de Pd, tipo Degussa) (70 mg) a una solución de (1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-2,3-epoxido-propil-carbamato de t-butilo (700 mg; 1,9 mmoles) (preparado de acuerdo con la referencia por Chen, P. y otro(s), Tetrahedron Letters 1997, 38, 3175-3178) en EtOH (12 mL) y EtOAc (3 mL). La mezcla se hidrogenó con H_{2} a presión atmosférica durante 2 horas, se filtró a través de Celite, y se concentró para producir el compuesto del título (530 mg; 100%).

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,25 (9H, s), 2,55 (4H, m), 2,82 (1H, m), 3,36 (1H, m), 6,60 (2H, d), 6,75 (1H, d), 6,95 (2H, d), 9,09 (1H, s).

Etapa 2

(1S,2R)-1-(4-(2-piridilmetiloxi)bencil)-2,3-epoxido-propil-carbamato de t-butilo

136

Se agregó Cs_{2}CO_{3} (1,60 g; 5,05 mmoles) en DMF (10 mL) a hidrocloruro de cloruro de 2-picolilo (400 mg; 2,44 mmoles). Después de agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente, se adicionó (1S,2R)-1-(4-hidroxibencil)-2,3-epoxido-propil-carbamato de t-butilo (450 mg; 1,61 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 horas más a 20ºC, se diluyó con Et_{2}O (50 mL), y se filtró. El filtrado se lavó con agua, se secó con MgSO_{4}, y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice empleando EtOAc - hexano (3 : 2) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (505 mg; 85%).

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,22 (9H, s), 2,45 (1H, s), 2,62 (1H, m), 2,74 (1H, dd), 2,84 (1H, m), 3,42 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,87 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,28 (1H, dd), 7,44 (1H, d), 7,78 (1H, t), 8,52 (1H, d); EM: 371 (M^{+}).

Etapa 3

(1S,2R)-1-(4-(2-piridilmetiloxi)bencil)-3-i-butilamino-2-hidroxipropil-carbamato de t-butilo

137

Se agregó i-butilamina (610 mg; 8,33 mmoles) a una solución de (1S,2R)-1-(4-(2-piridilmetiloxi)bencil)-2,3-epoxido-propil-carbamato de t-butilo (440 mg; 1,20 mmol) en i-propanol (10 mL). La mezcla se agitó luego a 85ºC durante 2 horas, se enfrió a 5ºC, se diluyó con agua (75 mL), y se extrajo con CHCl_{3} (4 x 70 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el producto del título (320 mg; 60%).

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) : \delta 0,87 (6H, d), 1,33 (9H, s), 1,67 (1H, m), 2,37 (2H, d), 2,65 (2H, d), 2,77 (1H, m), 2,85 (1H, dd), 3,41 (1H, m), 3,72 (2H, m), 4,63 (1H, d), 5,15 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,19 (1H, dd), 7,49 (1H, d), 7,67 (1H, t), 8,57 (1H, d).

\newpage

Etapa 4

N((1S,2R)-1-(4-(2-piridilmetiloxi)bencil)-3-i-butil-[(3-nitrobenceno)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de t-butilo

138

Una solución en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) de (1S,2R)-1-(4-(2-piridilmetiloxi)bencil)-3-i-butil-amino-2-hidroxipropil-carbamato de t-butilo (320 mg; 0,72 mmol), cloruro de 3-nitrobenceno-sulfonilo (200 mg; 0,90 mmol), y diisopropiletilamina (186 mg; 1,44 mmoles) se agitó a 20ºC durante 12 horas. Se agregó entonces agua (20 mL) a la mezcla de reacción y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO_{4} y se concentraron. El residuo se filtró entonces a través de SiO_{2} empleando CH_{2}Cl_{2} - acetona (3 : 2) como eluyente. El filtrado se concentró a presión reducida para producir el producto del título (330 mg; 75%).

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (6H, d), 1,20 (9H, s), 1,93 (1H, m), 2,37 (1H, dd), 2,85 (1H, dd), 3,10 (2H, m), 3,42 (1H, d), 4,88 (1H, d), 5,08 (2H, s), 6,61 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,29 (1H, m), 7,44 (1H, d), 7,82 (2H, m), 8,19 (1H, d), 8,43 (2H, s), 8,53 (1H, d).

Etapa 5

N((1S,2R)-1-(4-(2-piridilmetiloxi)bencil)-3-i-butil-[(3-nitrobenceno)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

139

Se agregó gota a gota ácido trifluoracético (4 mL) a una solución de N((1S,2R)-1-(4-(2-piridilmetiloxi)bencil)-3-i-butil-[(3-nitrobenceno)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de t-butilo (330 mg; 0,52 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8 mL). La mezcla se agitó a 20ºC durante 1,5 horas, luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y se añadió solución acuosa al 10% de Na_{2}CO_{3} (50 mL). La mezcla se agitó a 20ºC durante 15 minutos. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con más CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron entonces con Na_{2}CO_{3} y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (7 mL). Se agregaron diisopropiletilamina (269 mg; 2,08 mmoles) y 4-nitrofenil carbonato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (272 mg; 0,92 mmol), y la solución se agito a 20ºC durante 12 horas. Luego, se adicionó solución acuosa de hidróxido de amonio al 25% (2 mL), y la mezcla se agitó durante otra 0,5 hora. Los solventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (50 mL), y la solución se extrajo con solución acuosa al 5% de Na_{2}CO_{3} (10 x 25 mL), y se lavó con salmuera (1 x 75 mL). La fase orgánica se secó con Na_{2}CO_{3}, y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre SiO_{2} empleando EtOAc como eluyente para proporcionar el compuesto del título (175 mg; 50%).

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,21 (1H, m), 1,33 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (1H, dd), 2,73 (1H, m), 2,85 (2H, m), 3,05 (1H, m), 3,12 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,52 (1H, m), 3,64 (1H, t), 3,78 (1H, dd), 4,81 (1H, q), 4,97 (1H, d), 5,06 (2H, s), 5,46 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,05 (2H, d), 7,17 (1H, d), 7,29 (1H, dd), 7,44 (1H, d), 7,78 (1H, t), 7,84 (1H, t), 8,19 (1H, d), 8,42 (2H, m), 8,53 (1H, d); MS: 685 (M^{+}).

Etapa 6

N((1S,2R)-1-(4-(2-piridilmetiloxi)bencil)-3-i-butil-[(3-aminobenceno)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (293)

\vskip1.000000\baselineskip

140

Se adicionó Pt / C (3% de Pt) (100 mg), a N((1S,2R)-1-(4-(2-piridilmetiloxi)bencil)-3-i-butil-[(3-nitrobenceno)-sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (170 mg; 0,25 mmol) en THF (7 mL). La mezcla se hidrogenó con H_{2} a presión atmosférica durante 12 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite, y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de SiO_{2} empleando EtOAc como eluyente para producir el compuesto del título (75 mg; 46%).

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,21 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,93 (1H, m), 2,36 (1H, t), 2,72 (3H, m), 2,97 (2H, m), 3,55 (4H, m), 3,65 (1H, t), 3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, m), 4,95 (1H, d), 5,06 (2H, s), 5,45 (1H, d), 5,53 (2H, s ancho), 6,72 (1H, d), 6,79 (1H, d), 6,83 (2H, d), 6,91 (1H, s), 7,08 (2H, d), 7,13 (1H, t), 7,17 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,77 (1H, t), 8,53 (1H, d); EM: 655 (M^{+}).

Ejemplo 83

Etapa 1

N((1S,2R)-1-(4-(2-piridilmetiloxi)bencil)-3-i-butil-[(3-metil-4-acetoxi)bencenosulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de t-butilo

\vskip1.000000\baselineskip

141

A una solución en CH_{2}Cl_{2} (15 mL) de (1S,2R)-1-(4-(2-piridilmetiloxi)bencil)-3-i-butilamino-2-hidroxipropil-carbamato de t-butilo (630 mg; 1,42 mmoles) se le agregó cloruro de (3-metil-4-acetoxi)bencenosulfonilo (442 mg; 1,78 mmoles), y diisopropiletilamina (367 mg; 2,84 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se concentró. Al residuo se le adicionó agua (50 mL), y se agitó a 20ºC durante 30 minutos para suministrar el compuesto del título (675 mg; 75%).

Etapa 2

N((1S,2R)-1-(4-(2-piridilmetiloxi)bencil)-3-i-butil-[(3-metil-4-acetoxi)bencenosulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (294)

\vskip1.000000\baselineskip

142

\vskip1.000000\baselineskip

Se agitó a 20ºC durante 1 hora una solución en CH_{2}Cl_{2} (15 mL) y TFA (7,5 mL) N((1S,2R)-1-(4-(2-piridilmetiloxi)bencil)-3-i-butil-[(3-metil-4-acetoxi)bencenosulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de t-butilo (650 mg; 1 mmol) y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (50 mL), y se lavó con solución acuosa al 2% de NaHCO_{3} (3 x 25 mL). La fase orgánica se secó con MgSO_{4}, y se filtró. Luego se adicionaron diisopropiletilamina (517 mg; 4 mmoles) y 4-nitrofenil carbonato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (517 mg; 1,75 mmoles), y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en CH_{3}CN (20 mL), y se añadió más diisopropiletilamina (517 mg; 4 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (150 mL), luego se lavó con agua (1 x 100 mL), solución acuosa al 5% de Na_{2}CO_{3} (10 x 100 mL), y salmuera (1 x 100 mL). La fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y concentró. El residuo se cromatografió entonces sobre gel de SiO_{2} empleando EtOAc como eluyente para producir el compuesto del título (385 mg;
55%).

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,35 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,37 (1H, t), 2,76 (3H, m), 2,91 (1H, d), 3,04 (1H, dd), 3,56 (4H, m), 3,66 (1H, t), 3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 5,01 (1H, d), 5,07 (2H, s), 5,46 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,09 (2H, d), 7,19 (1H, d), 7,26 (1H, d), 7,30 (2H, t), 7,46 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,70 (1H, s), 7,78 (1H, t), 8,53 (1H, d); EM: 712 (M^{+}).

Ejemplo 84 N((1S,2R)-1-(4-(2-piridilmetiloxi)bencil)-3-i-butil-[(3-metil-4-hidroxi)bencenosulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (295)

\vskip1.000000\baselineskip

143

Se disolvió N((1S,2R)-1-(4-(2-piridilmetiloxi)bencil)-3-i-butil-[(3-metil-4-acetoxi)-bencenosulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (180 mg; 0,25 mmol) en MeOH (3 mL), y se añadió K_{2}CO_{3} (30 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con EtOAc (50 mL), y se lavó con agua (3 x 50 mL). La fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se concentró, y se secó al vacío para producir el compuesto del título (115 mg; 70%).

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,18 (1H, m), 1,27 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,37 (1H, t), 2,65 (3H, m), 2,91 (2H, m), 3,52 (4H, m), 3,65 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,79 (1H, dd), 5,06 (2H, s), 5,46 (1H, d), 6,84 (3H, m), 7,07 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,30 (1H, dd), 7,38 (1H, d), 7,45 (2H, d), 7,78 (1H, d), 8,52 (1H, d), 10,31 (1H, s); EM: 670 (M^{+}).

Ejemplo 85 (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-[4-(benciloxi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (296)

144

A una solución agitada de (1S,2R)-1-[4-(benciloxi)bencil]-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-nitrofenil)sulfonil]amino}
propilcarbamato de (3S,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (0,20 g; 0,29 mmol) en 3 mL de etanol se le adicionaron 64 mg de platino (sobre carbón activado, 3% de Pt). La mezcla se agitó bajo hidrógeno a presión atmosférica durante 12 horas. El catalizador se filtró, y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice empleando acetato de etilo - hexanos (4 : 1) como eluyente para proporcionar 0,10 g (52%) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,74 (3H, d), 0,81(3H, d), 1,19 (1H, m), 1,29 (1H, m), 1,89 (1H, m), 2,34 (1H, t), 2,54-2,62 (2H, m), 2,71 (1H, m), 2,90 (2H, m), 3,22 (1H, d), 3,46 (1H, m), 3,52-3,59 (3H, m), 3,66 (1H, t) 3,83 (1H, dd), 4,80 (1H, q), 4,92 (1H, d,b), 4,99 (2H, s), 5,47 (1H, d), 5,94 (2H, s), 6,54 (2H, d), 6,81 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,19 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,35 (5H, m), MS: 655 (M^{+}).

Ejemplo 86

Etapa 1

(4S,5R)-4-[4-(benciloxi)bencil]-5-({isobutil[(4-nitrofenil)sulfonil]amino}metil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3S,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

\vskip1.000000\baselineskip

145

A una solución de (1S,2R)-1-[4-(benciloxi)bencil]-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-nitrofenil)-sulfonil]amino}propil-
carbamato de (3S,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (1,00 g; 1,5 mmoles) en 20 mL de diclorometano se le agregó 2,2-dimetoxipropano (1,5 g; 14,6 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico (0,09 g; 0,5 mmol). La solución se calentó en reflujo durante 12 horas, y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó en gel de sílice empleando acetato de etilo - hexanos (3,5 : 6,5) como eluyente para proporcionar 0,70 g (70%) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,85 (3H, d), 0,90 (3H, d), 1,35, 1,44 (3H, s)*,1,55,1,61 (3H, s)*, 1,84-2,00 (3H, m,b), 2,61-2,91 (4H, m), 2,91-3,08 (3H, m), 3,17, 3,33 (1H, d)*, 3,56 (1H, t), 3,80-3,86 (2H, m), 3,91-3,98(1H, m), 4,23-4,27 (2H, m), 5,02-5,16 (2H, s), 5,67 (1H, d), 6,91 (2H, d), 7,03 (1H, d), 7,14 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,38 (2H, m), 7,45 (2H, d), 7,67 (2H, d), 8,25 (2H, d).

* indicación posible de rotámeros.

Etapa 2

(4S,5R)-5-{[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]metil}-4-(4-hidroxibencil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3S,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

\vskip1.000000\baselineskip

146

A una solución agitada de (4S,5R)-4-[4-(benciloxi)bencil]-5-({isobutil[(4-nitrofenil)-sulfonil]amino}metil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3S,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (0,18 g; 0,25 mmol) en 6 mL de una solución 2 M de amoníaco en metanol se le agregó 0,18 g de paladio (sobre carbón vegetal, 10% de Pd, tipo Degussa). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 12 horas. El catalizador se filtró, y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice empleando acetato de etilo - hexanos (7 : 3) como eluyente para proporcionar 81 mg (54%) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,76 (3H, d), 0,80 (3H, d), 1,19, 1,33 (3H, s)*, 1,44, 1,50 (3H, s)*, 1,74 (2H, m), 1,89 (1H, m), 2,49-2,75 (6H, m), 2,89-2,99 (2H, m), 3,19 (1H, m), 3,61 (2H, m), 3,80 (1H, m), 4,07 (1H, m), 4,74 (1H, q), 5,50, 5,54 (1H, d)*, 5,94 (2H, s,b), 6,54 (2H, d), 6,64 (2H, d), 6,93, 6,99 (2H, d)*, 7,13, 7,20 (2H, d)*, 9,20, 9,22 (1H, s)*. MS: 605 (M^{+}).

* indicación posible de rotámeros.

Etapa 3

(4S,5R)-5-{[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]metil}-4-{4-[(3-cianobencil)oxi]-bencil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3S,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

\vskip1.000000\baselineskip

147

\vskip1.000000\baselineskip

A una solución agitada de (4S,5R)-5-{[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]metil}-4-(4-hidroxibencil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3S,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ilo (40 mg; 0,07 mmol) y carbonato de cesio (22 mg; 0,07 mmol) en 1,5 mL de N,N-dimetilformamida se le agregó 3-bromometilbenzonitrilo (13 mg; 0,07 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas a lo que le siguió dilución con 25 mL de éter. El éter se extrajo con agua (5 x 15 mL). La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice empleando acetato de etilo - hexanos (8,5 : 1,5) como eluyente para proporcionar 41 mg (85%) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,80-0,86 (6H, dd), 1,37 (3H, s), 1,48, 1,55 (3H, s)*, 1,75 (2H, m), 1,94 (1H, m), 2,58-2,78 (6H, m), 2,92-3,09 (2H, m), 3,15-3,21 (1H, m), 3,61 (2H, m), 3,81 (1H, m), 4,14 (1H, m), 4,74 (1H, q), 5,17 (2H, s), 5,53, 5,57 (1H, d)*, 5,99 (2H, s,b), 6,58 (2H, d), 6,95 (2H, d), 7,11, 7,14 (2H, d)*, 7,22, 7,28 (2H, d)*, 7,60 (1H, t), 7,80 (2H, m,b), 7,91 (1H, s).

* indicación posible de rotámeros.

\newpage

Etapa 4

(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-{4-[(3-cianobenfil)oxi]bencil}-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (301)

148

A una solución agitada de (4S,5R)-5-{[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]metil}-4-{4-[(3-cianobencil)oxi]bencil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3S,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en 3 mL de dioxano se le agregó ácido clorhídrico 4 M en dioxano (1,5 mL) y agua (0,05 mL). La solución se agitó durante 1 hora, a lo que le siguió neutralización con Na_{2}CO_{3} acuoso al 10%. La solución se extrajo con diclorometano (3 x 15 mL). La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice empleando acetato de etilo - hexanos (8 : 2) como eluyente para proporcionar 17 mg (61%) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,74 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,18 (1H, m), 1,28 (1H, m), 1,89 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,54-2,60 (2H, m), 2,71 (1H, m), 2,86-2,93 (2H, m), 3,22-3,29 (1H, dd), 3,42-3,48 (1H, m), 3,53-3,59 (3H, m), 3,65 (1H, t), 3,82 (1H, q), 4,80 (1H, q), 4,93 (1H, d,b), 5,07 (2H, s), 5,47 (1H, d), 5,94 (2H, s,b), 6,54 (2H, d), 6,83 (2H, d), 7,08 (2H, d), 7,19 (1H, d), 7,33 (2H, d), 7,56 (1H, t), 7,74 (2H, t), 7,85 (1H, s). EM: 680 (M^{+}).

Ejemplo 81

Etapa 1

(1S,2R)-1-[4-(benciloxi)bencil]-2-hidroxi-3-(isobutilamino)propilcarbamato de terc-butilo

149

A una solución de (1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-2,3-epoxido-propil-carbamato de t-butilo (3,2 g; 8,7 mmoles) en 50 mL de i-propanol se le adicionó i-butilamina (4,6 g; 62,4 mmoles). La mezcla se agitó a 85ºC durante 2 horas, y luego se enfrió a 5ºC, después de lo cual se agregó gota a gota a 250 mL de agua. La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos a 5ºC y luego fue filtrada. El sólido se lavó con agua (3 x 150 mL) y se secó a presión reducida para producir 2,4 g (61%) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,91 (6H, d), 1,34 (9H, s), 1,77 (1H, m), 2,37-2,48 (2H, m), 2,66-2,75 (2H, m), 2,82-2,93 (2H, m), 3,42 (1H, m), 3,77 (1H, m), 4,64 (1H, d), 5,01 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,27-7,31 (1H, m), 7,34-7,41 (4H, m).

Etapa 2

(1S,2R)-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)-3-(isobutilamino)propilcarbamato de terc-butilo

150

A una solución agitada de (1S,2R)-1-[4-(benciloxi)bencil]-2-hidroxi-3-(isobutil-amino)propilcarbamato de terc-butilo (0,5 g; 1,1 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (12 mL) se le agregó 0,5 g de paladio (sobre carbón vegetal, 10% de Pd, tipo Degussa). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 12 horas. El catalizador se filtró, y el solvente se eliminó a presión reducida dando como resultado 0,4 g (98%) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,92 (6H, dd), 1,35 (9H, s), 1,83 (1H, m), 2,44-2,55 (2H, m), 2,73-2,85 (4H, m), 3,49 (1H, m), 3,70-3,79 (1H, m,b), 4,66 (1H, d), 6,72 (2H, d), 7,05 (2H, d).

Etapa 3

4-nitrobencenosulfonato de 4-((2S,3R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-hidroxi-4-{isobutil[(4-nitrofenil)sulfonil]-amino}butil)fenilo

151

A una solución de (1S,2R)-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)-3-(isobutilamino)propil-carbamato de terc-butilo (50 mg; 0,14 mmol) en 3 mL de diclorometano anhidro se le adicionó cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (38 mg; 0,17 mmol) y N-etildiisopropilamina (74 mg; 0,57 mmol). Después de 2 horas, el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice empleando acetato de etilo - hexanos (2 : 3) como eluyente para proporcionar 86 mg (87%) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,77; 0,79 (6H, dd), 1,17 (9H, s), 1,91 (1H, m), 2,36-2,43 (1H, m), 2,84-2,95 (2H, m), 2,97-3,01 (2H, m), 3,07-3,12 (2H, m), 3,39-3,47 (1H, m), 4,95 (1H, d), 6,67 (1H, d), 6,91 (2H, d), 7,13 (2H, d), 8,00 (2H, d), 8,07 (2H, d), 8,32 (2H, d), 8,38 (2H, d).

Etapa 4

4-nitrobencenosulfonato de 4-((2S,3R)-2-({[(3S,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}amino)-3-hidroxi-4-{isobutil[(4-nitrofenil)sulfonil]amino}butil)fenilo (297)

\vskip1.000000\baselineskip

152

A una solución de 4-nitrobencenesulfonato de 4-((2S,3R)-2-[(terc-butoxicarbonil)-amino]-3-hidroxi-4-{isobu-
til[(4-nitrofenil)sulfonil]-amino}butil)fenil (0,21 mg; 0,29 mmol) en 10 mL de diclorometano se le adicionó gota a gota ácido trifluoracético (2 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los solventes se eliminaron a presión reducida, el residuo se redisolvió en 50 mL de diclorometano y se añadieron 20 mL de solución de carbonato de sodio al 5%. La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (2 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con carbonato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión residuo. El residuo se redisolvió en 10 mL de acetonitrilo. Se adicionaron N-etildiisopropilamina (80 uL; 0,05 mmol) y 4-nitrofenil-carbonato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (0,11 g; 0,37 mmol), y la solución se agitó durante 12 horas. Los solventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se redisolvió en acetato de etilo (30 mL), y la fase orgánica se extrajo con agua (20 mL), seguida de solución de carbonato de sodio acuosa al 5% (5 x 20 mL). La fase orgánica se secó con carbonato de sodio, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice empleando acetato de etilo - hexanos como eluyente para proporcionar 0,12 g (55%) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): 0,84 (3H, d), 0,90 (3H, d), 1,46 (1H, m), 1,58 (1H, m), 1,99 (1H, m), 2,47 (1H, t), 2,87-2,97 (2H, m), 3,04-3,10 (2H, m), 3,18 (1H, m), 3,44-3,47 (1H, dd), 3,62-3,68 (4H, m), 3,79 (1H, m), 3,89 (1H, q), 4,91 (1H, q), 5,57 (1H, d), 6,91 (2H, d), 7,20 (2H, d), 8,02-8,05 (4H, d+d), 8,36-8,42 (4H, d+d). EM: 778 (M^{-}).

Ejemplo 82 (1S,2R)-3-[(4-aminobencil)(isobutil)amino]-1-{4-[(4-aminobencil)oxi]bencil}-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (298)

153

A una solución agitada de 4-nitrobencenosulfonato de 4-((2S,3R)-2-({[(3S,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}amino)-3-hidroxi-4-{isobutil[(4-nitrofenil)sulfonil] amino}butil)fenilo (0,12 g; 0,15 mmol) en 2 mL de tetrahidrofurano anhidro se le adicionaron 36 mg de platino (sobre carbón activado, 3% de Pt). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El catalizador se filtró, y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice empleando acetato de etilo - hexanos (9 : 1) como eluyente para proporcionar 39 mg (35%) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): 0,84 (3H, d), 0,90 (3H, d), 1,38-1,43 (1H, m), 1,53-1,59 (1H, m), 1,96 (1H, m), 2,47 (1H, t), 2,70-2,88 (4H, m), 2,98 (1H, m), 3,13, 3,21 (1H, dd), 3,31, 3,35 (1H, dd), 3,64-3,71 (4H, m), 3,73-3,82 (3H, m), 3,85-3,92 (1H, m), 4,91 (1H, q), 5,57 (1H, d), 6,62, 6,66 (4H, d+d), 6,82 (2H, d), 7,16 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,45 (2H, d). EM: 720 (M^{+}).

Ejemplo 83

Etapa 1

(1S)-2-(4-hidroxifenil)-1-[(2S)-oxiranil]etilcarbamato de terc-butilo

\vskip1.000000\baselineskip

154

\vskip1.000000\baselineskip

A una solución agitada de (1S,2R)-1-(4-benciloxibencil)-2,3-epoxido-propil- carbamato de t-butilo en una mezcla de etanol - acetato de etilo (4 : 1) se le agregó hidróxido de paladio (sobre carbón, 20% de paladio). La mezcla se agitó bajo hidrógeno a presión atmosférica durante 2 horas. El catalizador se filtró y se lavó una vez en cada ocasión con etanol, metanol, y acetato de etilo. El solvente se eliminó a presión reducida proporcionando 0,5 g (cuantitativo) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,30 (9H, s), 2,59-2,75 (4H, m), 2,85 (1H, m), 3,35-3,46 (1H, m), 6,63 (2H, d), 6,78 (1H, d), 6,98 (2H, d), 9,03, 9,12 (1H, s)*.

* indicación posible de rotámeros.

Etapa 2

Procedimiento general para la alquilación de producto del Procedimiento 11

A una solución agitada de(1S)-2-(4-hidroxifenil)-1-[(2S)-oxiranil]etilcarbamato de terc-butilo (0,25 g; 0,90 mmol) y carbonato de cesio (0,73 g, 2,2 mmoles) en 5 mL de N,N-dimetilformamida se le agregó el haluro de alquilo deseado [1] (0,90 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, después de lo cual se diluyó con 125 mL de éter. El éter se extrajo con agua (5 x 75 mL). La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice empleando acetato de etilo - hexanos [2] como eluyente para proporcionar los siguientes compuestos [R: (3)]:

1. (1S)-1-[(2S)-oxiranil]-2-[4-(2-piridinilmetoxi)fenil]etilcarbamato de terc-butilo

155

[[1]: hidrocloruro de cloruro de 2-picolilo; [2]: sin purificación; [3]: 91%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,23 (9H, s), 2,56-2,63 (3H, m), 2,71-2,76 (1H, m), 2,85 (1H, m), 3,40 (1H, m), 5,08 (2H, s); 6,79 (1H, d), 6,87 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,29 (1H, m), 7,44 (1H, d), 7,77 (1H, t), 8,52 (1H, d).

Ejemplo 84

Etapa 1

2. (1S)-2-{4-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metoxi]fenil}-1-[(2S)-oxiranil]-etilcarbamato de terc-butilo

156

[1]: Hidrocloruro de 4-clorometil-2-metiltiazol *; [2]: (6:4); [3]: 35%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,24 (9H, s), 2,57-2,63 (6H, m+s), 2,72, 2,76 (1H, dd), 2,84 (1H, m), 3,41 (1H, m), 5,00 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,87 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,46 (1H, s).

*se agregó un exceso de yoduro de sodio a la reacción.

\newpage

Ejemplo 85

Etapa 1

3. (1S)-2-{4-[(3-cianobencil)oxi]fenil}-1-[(2S)-oxiranil]etilcarbamato de terc-butilo

\vskip1.000000\baselineskip

157

[1]: 3-(bromometil)benzonitrilo; [2]: (1:1); [3]: 75%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,23 (9H, s), 2,55-2,63 (3H, m), 2,72, 2,75 (1H, dd), 2,84 (1H, m), 3,41 (1H, m), 5,09 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,88 (2H, d), 7,08 (2H, d), 7,56 (1H, t), 7,74 (2H, t), 7,84 (1H, s).

Ejemplo 83

Etapa 3

Procedimiento general para la apertura de anillo

A una solución del producto de la etapa anterior (0,4 g; 1,2 mmoles) en i-propanol se le agregó i-butilamina (0,4 g; 5,8 mmoles). Esta mezcla se agitó a 85ºC durante 2 horas, y luego se enfrió a 5ºC después de lo cual se vertió gota a gota en 50 mL de agua. La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos a 5ºC y luego se filtró. El sólido se lavó con agua (3 x 25 mL) y se secó a presión reducida para proporcionar los siguientes compuestos [R: (1)]:

1. (1S,2R)-2-hidroxi-3-(isobutilamino)-1-[4-(2-piridinilmetoxi)bencil]-propilcarbamato de terc-butilo

\vskip1.000000\baselineskip

158

[1]: 82%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,82 (6H, dd), 1,21 (9H, s), 1,59 (1H, m), 2,25 (2H, d), 2,39-2,42 (2H, m), 2,51 (1H, m), 2,85 (1H, dd), 3,34-3,43 (3H, m), 4,71 (1H, s,b), 5,08 (2H, s), 6,65 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,29 (1H, m), 7,43 (1H, d), 7,77 (1H, t), 8,52 (1H, d).

Ejemplo 84

Etapa 2

(1S,2R)-2-hidroxi-3-(isobutilamino)-1-{4-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metoxi]bencil}propil-carbamato de terc-butilo

\vskip1.000000\baselineskip

159

\vskip1.000000\baselineskip

[1]: 66%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,81 (6H, d), 1,22 (9H, s), 1,60 (1H, m), 2,27 (2H, m), 2,40-2,55 (2H, m,b), 2,60 (3H, s), 2,86 (1H, d,b), 3,35-3,42 (3H, m), 4,73 (1H, s,b), 4,99 (2H, s), 6,65 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,03 (2H, d), 7,45
(1H, s).

Ejemplo 85

Etapa 2

(1S,2R)-1-{4-[(3-cianobencil)oxibencil}-2-hidroxi-3-(isobutilamino)-propilcarbamato de terc-butilo

\vskip1.000000\baselineskip

160

\vskip1.000000\baselineskip

[1]: 88%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,80 (6H, d), 1,21 (9H, s), 1,59 (1H, m), 2,25 (2H, d), 2,43 (2H, m), 2,51 (1H, m), 2,86 (1H, dd), 3,34 (1H, m), 3,41 (1H, m), 4,70 (1H, s,b), 5,07 (2H, s), 6,64 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,55 (1H, t), 7,74 (2H, t), 7,84 (1H, s).

Ejemplo 83

Etapa 4

Procedimiento general para la sulfonación

A una solución agitada del producto de la etapa previa (0,42 g; 0,96 mmol) en 20 mL de diclorometano anhidro se le adicionaron cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (0,25 g; 1,1 mmoles) y N-etildiisopropilamina (0,15 g; 1,7 mmoles). Se dejó que la mezcla reaccionara durante el número establecido de horas [1], momento en el cual se eliminó el solvente a presión reducida. El residuo se redisolvió en diclorometano y se extrajo con agua (3 x 50 mL). La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice empleando acetato de etilo - hexanos [2] como eluyente para proporcionar los siguientes compuestos
[R: (3)]:

1. (1S,2R)-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-nitrofenil)sulfonil]amino}-1-[4-(2-piridinilmetoxi)-bencil]-propilcarbamato de terc-butilo

\vskip1.000000\baselineskip

161

\vskip1.000000\baselineskip

[1]: 6 horas; [2]: (7:3); [3]: 87%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,77, 0,80 (6H, dd), 1,20 (9H, s), 1,92 (1H, m), 2,36 (2H, d), 2,80-2,91 (2H, m), 2,98-3,13 (2H, m), 3,42-3,46 (2H, m), 4,89 (1H, d), 5,07 (2H, s), 6,61 (1H, d), 6,84 (2H, d), 7,03 (2H, d), 7,29 (1H, m), 7,43 (1H, d), 7,76 (1H, m), 8,00 (2H, d), 8,32 (2H, d), 8,52 (1H, d).

\newpage

Ejemplo 84

Etapa 3

(1S,2R)-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-nitrofenil)sulfonil]amino}-1-{4-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metoxi]bencil} propilcarbamato de terc-butilo

162

[1]: 12 horas; [2]: (1:1); [3]: 83%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,79 (6H, dd), 1,21 (9H, s), 1,93 (1H, m), 2,34-2,40 (2H, m), 2,60 (3H, s), 2,80-2,91 (2H, m), 2,99-3,13 (2H, m), 3,33 (1H, m), 3,44 (1H, m), 4,89 (1H, d), 4,99 (2H, s), 6,63 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,45 (1H, s), 8,01 (2H, d), 8,33 (2H, d).

Ejemplo 85

Etapa 3

(1S,2R)-1-{4-[(3-cianobencil)oxi]bencil}-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-nitrofenil)sulfonil]-amino}propilcarbamato de terc-butilo

163

[1]: 12 horas; [2]: (1:1); [3]: 95%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (6H, d+d), 1,19 (9H, s), 1,92 (1H, m), 2,36 (2H, m), 2,80-2,91 (2H, m), 2,98-3,13 (2H, m), 3,32 (1H, m), 3,42 (1H, m), 4,89 (1H, d), 5,07 (2H, s), 6,61 (1H, d), 6,84 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,55 (1H, t), 7,74 (2H, t), 7,83 (1H, s), 8,00 (2H, d), 8,31 (2H, d).

Ejemplo 83

Etapa 5

Procedimiento general para la adición de unidades de bis-THF

A una solución del producto de la etapa anterior (0,36 g; 0,57 mmol) en 20 mL de diclorometano anhidro se le agregó gota a gota ácido trifluoracético (5 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los solventes se eliminaron a presión reducida; el residuo se redisolvió en 50 mL de diclorometano y 30 mL de solución acuosa de carbonato de sodio al 10%. La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (2 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con carbonato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se redisolvió en 10 mL de acetonitrilo. Se agregaron N-etildiisopropilamina (0,15 g; 1,1 mmoles) y 4-nitrofenilcarbonato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (0,20 g; 0,68 mmol), y la solución se agitó durante 12 horas. Los solventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se redisolvió en acetato de etilo (50 mL), y la fase orgánica se extrajo con agua (30 mL), a lo que le siguió solución acuosa de carbonato de sodio al 5% (5 x 50 mL). La fase orgánica se secó con carbonato de sodio, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice empleando acetato de etilo - hexanos [1] como eluyente para proporcionar los siguientes compuestos
[R: (2)]:

1. (1S,2R)-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-nitrofenil)sulfonil]amino}-1-[4-(2-piridinilmetoxi)-bencil]propilcarbamato de (3S,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

\vskip1.000000\baselineskip

164

\vskip1.000000\baselineskip

[1]: (9:1\rightarrow100%); [2]: R: 77%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,77 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,32 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,32 (1H, t), 2,72 (1H, m), 2,84-2,89 (2H, dd,b), 2,95-3,00 (1H, m), 3,08-3,14 (1H, m), 3,33 (1H, d), 3,45 (2H, m,b), 3,50-3,57 (2H, m), 3,65 (1H, t), 3,80 (1H, q), 4,80 (1H, q), 4,98 (1H, d), 5,06 (2H, s), 5,46 (1H, d), 6,83 (2H, d), 7,05 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,29 (1H, m), 7,44 (1H, d), 7,78 (1H, m), 8,01 (2H, d), 8,34 (2H, d), 8,52 (1H, d).

\newpage

Ejemplo 84

Etapa 4

(1S,2R)-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-nitrofenil)sulfonil]amino}-1-{4-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metoxi]bencil} propilcarbamato de (3S,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

165

[1]: (8:2); [2]: 59%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,77 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,29-1,36 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,29-2,35 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,71-2,76 (1H, m), 2,85-2,89 (2H, dd), 2,95-3,01 (1H, m), 3,08-3,14 (1H, m), 3,33 (1H, d), 3,45 (2H, m,b), 3,50-3,58 (2H, m), 3,67 (1H, t), 3,80 (1H, q), 4,80 (1H, q), 4,98 (3H, s,b), 5,47 (1H, d), 6,83 (2H, d), 7,05 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,47 (1H, s), 8,01 (2H, d), 8,34 (2H, d).

Ejemplo 85

Etapa 4

(1S,2R)-1-{4-[(3-cianobencil)oxi]bencil}-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-nitrofenil)sulfonil]-amino}propilcarbamato de (3S,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

166

[1]: (2:8); [2]: 74%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,76 (3H, d), 0,80 (3H, d), 1,16-1,20 (1H, m), 1,27-1,37 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,32 (1H, t), 2,72 (1H, m), 2,86 (2H, dd), 2,94-3,00 (1H, m), 3,08-3,14 (1H, m), 3,33 (1H, d), 3,45 (2H, m,b), 3,50-3,58 (2H, m), 3,65 (1H, t), 3,80 (1H, q), 4,80 (1H, q), 4,98 (1H, d), 5,06 (2H, s), 5,46 (1H, d), 6,83 (2H, d), 7,06 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,56 (1H, t), 7,74 (2H, t), 7,84 (1H, s), 8,00 (2H, d), 8,33 (2H, d).

Ejemplo 83

Etapa 6

Procedimiento general para la reducción del grupo nitro

A una solución agitada del producto obtenido de la etapa previa (0,23 g; 0,34 mmol) en 4 mL de tetrahidrofurano anhidro se le agregaron 70 mg de platino (sobre carbón activado, 3% de Pt). La mezcla se agitó bajo hidrógeno a presión atmosférica durante la cantidad de horas indicada [1]. El catalizador se filtró, y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice empleando acetato de etilo - hexanos [2] como eluyente para proporcionar los siguientes compuestos [R: (3)]:

(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil]-(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(2-piridinilmetoxi)-bencil]propilcarbamato de (3S,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2.3-b]furan-3-ilo (299)

\vskip1.000000\baselineskip

167

\vskip1.000000\baselineskip

[1]: 12 horas; [2]: (9:1); [3]: 90%*.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,74 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,20-1,16 (1H, m), 1,29 (1H, m), 1,89 (1H, m), 2,34 (1H, t), 2,54-2,66 (2H, m), 2,71 (1H, m), 2,86-2,96 (2H, m), 3,22, 3,25 (1H, dd), 3,40-3,59 (4H, m,b), 3,65 (1H, t), 3,82 (1H, m), 4,80 (1H, q), 4,92, 4,95 (1H, dd), 5,06, 5,08 (2H, s), 5,46 (1H, d), 5,94 (1H, s), 6,54 (1H, d), 6,82 (3H, m), 7,08 (2H, d), 7,20 (1H, m), 7,31 (2H, m), 7,44 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,78 (1H, t), 8,52 (2H, d), 8,64 (s)*, 8,94 (s)*, EM: 657 (M^{+}), 673 (M^{+})*.

*Nota: Esto se obtuvo como una mezcla 3:1 con respecto al derivado de hidroxilamina (por RMN de ^{1}H).

\newpage

Ejemplo 84

Etapa 5

(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil]-(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-{4-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metoxi]bencil}propilcarbamato de (3S,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (300)

168

[1]: 77 horas; [2]: (9:1); [3]: 53%

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,19 (1H, m), 1,32 (1H, m), 1,89 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,54-2,69 (5H, dd+s), 2,72 (1H, m), 2,87-2,93 (2H, m), 3,22 (1H, d), 3,47 (1H, m), 3,53-3,60 (3H, m), 3,68 (1H, t), 3,82 (1H, dd) 4,80 (1H, q), 4,93 (1H, m), 4,98 (2H, s,b), 5,47 (1H, d), 5,94 (2H, s,b), 6,55 (2H, d), 6,83 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,19 (1H, d), 7,33 (2H, d), 7,47 (1H, s), EM: 676 (M^{+}).

Ejemplo 85

Etapa 5

(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil]-(isobutil)amino]-1-{4-[(3-cianobencil)oxi]bencil}-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (301)

169

Ver los datos analíticos en el Ejemplo 301 (vía 1) más atrás.

\newpage

Ejemplo de referencia 86

(1S,2R)-2-hidroxi-3-[[4-(hidroxiamino)bencil](isobutil)amino]-1-{4-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metoxi]bencil} propilcarbamato de (3S,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (302)

170

[1]: 3 horas; [2]: sin purificación; [3]: cuantitativo.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,74 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,15-1,20 (1H, m), 1,34 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,60-2,75 (7H, m+s), 2,87-2,96 (1H, m), 3,29 (1H, d,b), 3,42-3,56 (4H, m), 3,68 (1H, t), 3,82 (1H, dd), 4,80 (1H, q), 4,98, 4,95 (3H, s+d), 5,47 (1H, d), 6,82, 6,84 (4H, d+d), 7,07 (2H, d), 7,20 (1H, d), 7,48, 7,51 (3H, sd), 8,64 (1H, s), 8,94 (1H, s), EM: 676 (M^{+}).

Ejemplo 87

Etapa 1

(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-4-[4-(benciloxi)bencil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de t-butilo

\vskip1.000000\baselineskip

171

La reacción se llevó a cabo como se indicó para transformaciones análogas anteriores, partiendo del (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-[4-(benciloxi)-bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo descripto previamente.

El residuo se purificó sobre gel de sílice con hexano - acetato de etilo (3 : 1) como eluyente para proporcionar 2,88 g (88%) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}): \delta 0,86 (3H, d), 0,98 (3H, d), 1,40, 1,45 (3H, s)*, 1,50, 1,55 (3H, s)*, 1,64 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,99 (1H, m), 2,65-3,09 (5H, m), 3,24-3,32 (1H, m), 4,17-4,28 (2H, m), 5,09 (2H, s), 6,05 (2H, s), 6,82 (1H, d), 6,96 (2H, d), 7,05-7,18 (4H, m), 7,29-7,50 (5H, m). EM: 667 (M^{+}). C_{36}H_{46}N_{2}O_{8}S.

*: Posible indicación de rotámeros.

Etapa 2

(4S,5R)-5-{[1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-4-(4-hidroxibencil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de t-butilo

172

La reacción se llevó a cabo como se describió previamente partiendo de (4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-4-[4-(benciloxi)bencil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de t-butilo para proporcionar 2,31 g (100%) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}): \delta 0,86 (3H, d), 0,98 (3H, d), 1,40, 1,45 (3H, s)*, 1,50, 1,55 (3H, s)*, 1,66 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,70 (3H, s), 1,99 (1H, m), 2,63-3,09 (5H, m), 3,23-3,31 (1H, m), 3,80 (1H, m), 4,14-4,27 (2H, m), 6,11 (2H, s), 6,77-6,87 (3H, m), 7,02-7,19 (4H, m). EM: 576 (M^{+}). C_{29}H_{40}N_{2}O_{8}S.

*: Posible indicación de rotámeros.

Etapa 3

(4S,5R)-5-{[1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-4-{4-(4-metoxi-4-oxo-butoxi)bencil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de t-butilo

173

La reacción se llevó a cabo como se describió anteriormente para transformaciones análogas, partiendo de 1,83 g (3,17 mmoles) de (4S,5R)-5-{[1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-4-(4-hidroxibencil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de t-butilo excepto que se utilizó 4-yodobutirato de metilo como reactivo de alquilación.

[2]: temperatura ambiente; [3]: 5 horas.

El residuo se purificó sobre gel de sílice con hexano - acetato de etilo (2 : 1 / 1 : 1) como eluyente para proporcionar 2,1 g (98%) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}): \delta 0,86 (3H, d), 0,98 (3H, d), 1,36, 1,38 (3H, s)*, 1,44, 1,49 (3H, s)*, 1,56 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,99 (1H, m) 2,14-2,19 (1H, m), 2,47-3,08 (7H, m), 3,23-3,30 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,03-4,27 (4H, m), 6,10 (2H, s), 6,80-6,87 (3H, m), 7,06-7,19 (4H, m). EM: 677 (M^{+}). C_{34}H_{48}N_{2}O_{10}S.

*: Posible indicación de rotámeros.

Etapa 4

4-(4-{(2S,3R)-2-amino-4-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-3-hidroxibutil}-fenoxi)butanoato de metilo

174

La reacción se llevó a cabo como se describió anteriormente para transformaciones similares, partiendo de (4S,SR)-5-{[1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-metil}-4-{4-(4-metoxi-4-oxobutoxi)bencil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de t-butilo para proporcionar 1,6 g (96%) del compuesto del título.

Utilizado en la etapa siguiente sin más purificación.

RMN de ^{1}H: (metanol-d_{4}): \delta 0,86 (3H, d), 0,98 (3H, d), 1,99 (1H, m), 2,02-2,92 (3H, m), 2,45-2,60 (2H, m), 2,67-3,17 (6H, m), 3,28-3,47 (2H, m), 3,57-3,62 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,75-3,82 (1H, m), 3,92-4,18 (2H, m), 6,14 (2H, s), 6,81-7,03 (4H, m), 7,13-7,22 (2H, m), 7,39 (1H, d), EM: 537 (M^{+}). C_{26}H_{36}N_{2}O_{8}S.

Etapa 5

4-(4-{(2S,3R)-2-({[3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}amino)-4-[(1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-3-hidroxibutil}fenoxi)butanoato de metilo (303)

175

La reacción se llevó a cabo como se describió anteriormente para transformaciones análogas, partiendo de 4-(4-{(2S,3R)-2-amino-4-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(iso-butil)-amino]-3-hidroxibutil}fenoxi)butanoato de metilo. El residuo se purificó sobre gel de sílice con hexano - acetato de etilo (2 : 1 / 1 : 1 / 1 : 2) como eluyente para proporcionar 0,91 g (44%) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}): \delta 0,94 (3H, d), 1,00 (3H, d), 1,25-1,35 (1H, m), 1,56-1,69 (2H, m), 1,89 (1H, m), 2,08-2,18 (3H, m), 2,53-2,58 (2H, m), 2,75-2,82 (2H, m), 2,84-3,13 (4H, m), 3,18-3,21 (2H, m), 3,61 (1H, s), 3,72 (3H, s), 3,78-3,97 (2H, m), 4,01-4,17 (3H, m), 4,90 (1H, d), 5,06 (1H, q), 5,70 (1H, d), 6,13 (2H, s), 6,83 (2H, d), 6,93 (1H, d), 7,13-7,19 (3H, m), 7,37 (1H, d), EM: 693 (M^{+}). C_{33}H_{44}N_{2}O_{12}S.

\newpage

Ejemplo de referencia 88

Etapa 1

(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-2,2-dimetil-4-[4-(2,2,2-trifluoretoxi)bencil]-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de t-butilo

176

A una solución de (4S,5R)-5-{[1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-4-(4-hidroxibencil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de t-butilo (0,25 g; 0,433 mmol) en 6 ml de diclorometano-THF (2:1) se le agregó sulfato ácido de tetrabutilamonio (8,9 mg; 0,026 mmol), hidróxido de sodio acuoso al 40% (0,136 mL) y 2,2,2-trifluormetano-sulfonato de trifluoretilo (100 mg: 0,433 mmol). La mezcla se calentó en reflujo durante 2,5 horas. Se diluyó con 10 mL de diclorometano y 10 mL de agua y se separó la fase orgánica, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida.

El residuo se purificó sobre gel de sílice con hexano - acetato de etilo (2 : 1 ) como eluyente para proporcionar 90 mg (32%) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}): \delta 0,87 (3H, d), 0,96 (3H, d), 1,45, 1,48 (3H, s)*, 1,51, 1,57 (3H, s)*, 1,60 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,99 (1H, m), 2,68-3,19 (5H, m), 3,25-3,30 (1H, m), 4,26-4,40 ((4H, m), 6,09 (2H, s), 6,81-7,01 (4H, m), 7,17-7,29 (3H, m), EM: 659 (M^{+}), C_{31}H_{41}F_{3}N_{2}O_{8}S.

*: Posible indicación de rotámeros.

Etapa 2

N-{(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-[4-(2,2,2-trifluoretoxi)fenil]butil}-N-isobutil-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida

177

\vskip1.000000\baselineskip

La reacción se llevó a cabo como se describió anteriormente para transformaciones similares, partiendo de
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-2,2-dimetil-4-[4-(2,2,2-trifluoretoxi)bencil]-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de t-butilo para proporcionar 70 mg (99%) del compuesto del título.

Utilizado en la etapa siguiente sin más purificación

RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,84 (3H, d), 1,99 (1H,m), 2,60-3,58 (11H,m), 4,72-4-84 (2H, m), 6,16 (2H, s), 6,93-7,18 (4H, m), 7,21-7,34 (3H, m), MS: 519 (M^{+}), C_{23}H_{29}F_{3}N_{2}O_{6}S.

Etapa 3

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(2,2,2-trifluoretoxi)bencil]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (304)

\vskip1.000000\baselineskip

178

\vskip1.000000\baselineskip

La reacción se llevó a cabo como se describió anteriormente para transformaciones similares, partiendo de N-{(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-[4-(2,2,2-trifluoretoxi)fenil]butil}-N-isobutil-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida.

El residuo se purificó sobre gel de sílice con hexano - acetato de etilo (1 : 1 ) como eluyente para proporcionar 43 mg (47%) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}): \delta 0,86 (3H, d), 0,95 (3H, d), 1,31-1,39 (1H, m), 1,59-1,88 (4H, m), 2,79-2,86 (2H, m), 2,97-3,08 (2H, m), 3,12-3,20 (2H, m), 3,64-4,06 (6H, m), 4,32-4,40 (2H, m), 4,75 (1H, d), 5,05 (1H, q), 5,70 (1H, d), 6,13 (2H, s), 6,89-6,99 (3H, m), 7,15-7,29 (3H, m), 7,36 (1H, d), MS: 675 (M^{+}), C_{30}H_{37}F_{3}N_{2}O_{10}S.

Ejemplo 89

Etapa 1

N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benciloxi)fenil]-2-hidroxibutil}-N-(5-ciano-2,2-dimetilpentil)-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida

\vskip1.000000\baselineskip

179

\vskip1.000000\baselineskip

El tratamiento de (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(5-ciano-2,2-dimetilpentil)-amino]-1-[4-(benciloxi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo con ácido trifluoracético / diclorometano como se ha descripto previamente proporcionó el compuesto del título como una espuma sólida. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,95 (6H, s), 1,15 (1H, d ancho), 1,2-1,6 (5H, m), 2,2 (1H, t), 2,42 (2H, s ancho), 2,6 (2H, d ancho), 2,9 (1H, d), 3,05 (1H, dd), 3,3 (1H, s ancho), 3,45 (2H, d ancho), 4,62 (1H, s), 5,0 (2H, s), 6,15 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,0 (1H, d), 7,06 (2H, d), 7,22-7,42 (7H, m); EM: 594 (MH^{+}).

\newpage

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-1-[4-(benciloxi)-bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (305)

\vskip1.000000\baselineskip

180

\vskip1.000000\baselineskip

Se trató N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benciloxi)fenil]-2-hidroxibutil}-N-(5-ciano-2,2-di-metilpentil)-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida con [4-nitrofenil]carbonato de [(3R,3aS,6aR) hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo], diisopropiletilamina y acetonitrilo como se ha descripto previamente para proporcionar el compuesto del título como una espuma sólida. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,87 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,10-1,13 (1H, m), 1,32-1,38 (3H, m), 1,5-1,6 (2H, m), 2,33 (1H, t), 2,4 (2H, t), 2,65-2,75 (2H, m), 2,7-2,9 (2H, m), 3,3-3,4 (3H, m), 3,5-3,6 (2H, m), 3,65 (1H, t), 3,7 (1H, dd), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, dd), 5,0 (2H, s), 5,03 (1H, d), 5,45 (1H, d), 6,15 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,03 (1H d), 7,04 (2H, d), 7,16 (1H, d), 7,22 (1H, s), 7,26-7,40 (6H, m); EM: 750 (MH^{+}).

Ejemplo 90 (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-1-[4-(benciloxi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de 1,3-dioxan-5-ilo (306)

\vskip1.000000\baselineskip

181

\vskip1.000000\baselineskip

Se trató N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benciloxi)fenil]-2-hidroxibutil}-N-(5-ciano-2,2-di-metilpentil)-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida con 4-nitrofenil carbamato de 1,3-dioxan-5-ilo / diisopropilamina / acetonitrilo como se ha descripto previamente para suministrar el compuesto del título como una espuma sólida. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,88 (3H, s), 0,89 (3H, s), 1,3-1,4 (2H, m), 1,5-1,6 (2H, m), 2,4-2,5 (3H, m), 2,70-2,82 (2H, m), 2,95 (1H, dd), 3,3-3,4 (3H, m), 3,5 (1H, d), 3,65-3,75 (2H, m), 3,79 (1H, d), 3,89 (1H, d), 4,25 (1H, s), 4,65 (1H, d), 4,8 (1H, d), 4,97 (1H, d), 5,0 (2H, s), 6,15 (2H, s), 6,84 (2H, d), 7,0 (1H, d), 7,15 (2H, d), 7,2 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,26-7,40 (6H, m); EM: 724 (MH^{+}).

Ejemplo 91 (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-1-[4-(benciloxi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo (307)

\vskip1.000000\baselineskip

182

\vskip1.000000\baselineskip

Se trató N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benciloxi)fenil]-2-hidroxibutil}-N-(5-ciano-2,2-di-metilpentil)-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida con 1-({[(3S)-tetrahidro-3-furaniloxi]carbonil}oxi)-2,5-pirrolidindiona / diisopropilamina / acetonitrilo como se ha descripto previamente para proporcionar el compuesto del título como una espuma sólida. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,88 (3H, s), 0,90 (3H, s), 1,3 (2H, dd), 1,5-1,6 (2H, m), 1,7-1,8 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 2,37 (1H, t), 2,4 (2H, t), 2,75-2,85 (3H, m), 2,9 (1H, dd), 3,30-3,45 (3H, m), 3,55 (1H, dd), 3,65 (1H, dd), 3,7 (2H, dd), 4,9 (1H, s), 4,98 (1H, d), 5,0 (2H, s), 6,15 (2H, s), 6,8 (2H, d), 7,0 (2H, d), 7,06 (2H, d), 7,24 (1H, s), 7,25-7,42 (6H, m); EM: 708 (MH^{+}).

Ejemplo de referencia 92

Etapa 1

N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benciloxi)fenil]-2-hidroxibutil}-N-isobutil-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida (308)

183

El tratamiento de(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-il)(isobutil)amino]-1-[4-(benciloxi)-bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo con ácido trifluoracético como se ha descripto previamente proporcionó el compuesto del título como una espuma sólida. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,90 (3H, d), 0,94 (3H, d), 1,8-2,0 (2H, m), 2,3 (1H, dd), 2,70-2,85 (3H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,2-3,3 (2H, m), 3,4-3,5 (2H, m), 4,7 (1H, d), 5,03 (2H, s), 6,18 (2H, s), 6,9 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,1 (2H, d), 7,24 (1H, s), 7,25-7,43 (5H, m); EM: 527 (MH^{+}).

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-[4-(benciloxi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de hexahidro-4H-furo[2,3-b]piran-3-ilo

184

Se trató N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benciloxi)fenil]-2-hidroxibutil}-N-isobutil-1,3-benzo-dioxol-5-sulfonamida con 4-nitrofenil carbonato de hexahidro-4H-furo[2,3-b]piran-3-ilo / diisopropiletilamina / acetonitrilo como se ha descripto previamente para proporcionar, después de cromatografía con gel de sílice (diclorometano / metanol, 49 : 1), los diasterómeros del título como unas espumas sólidas. Diasterómero A: RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,76 (3H, d), 0,80 (3H, d), 1,2 (1H, s ancho), 1,6 (2H, s ancho), 1,9 (1H, s ancho), 2,1 (1H, s ancho), 2,4 (1H, s ancho), 2,75 (1H, dd), 2,8-3,0 (3H, m), 3,2-3,3 (3H, m), 3,4-3,6 (3H, m), 3,7 (1H, d), 4,0 (1H, t), 4,8-4,9 (2H, m), 5,0 (3H, s ancho), 6,15 (2H, s), 6,8 (2H, d), 7,0-7,2 (4H, m), 7,21-7,42 (7H, m); EM: 719 (M+23); diasterómero B: RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,76 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,0 (1H, s ancho), 1,3 (1H, s ancho), 1,5 (1H, s ancho), 1,95 (2H, s ancho), 2,4 (1H, t), 2,7 (2H, td), 2,9 (1H, d), 2,97 (1H, dd), 3,2-3,3 (3H, m), 3,5 (1H, s ancho), 3,55 (1H, s ancho), 3,64 (2H, s ancho), 4,0 (1H, dd), 4,9 (1H, s), 4,95-5,05 (4H, m), 6,15 (2H, s), 6,8 (2H, d), 7,0-7,2 (4H, m), 7,22 (1H, s), 7,25-7,40 (6H, m); EM: 719 (M+23).

Ejemplo 93 (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-{[(metilamino)-carbonil]oxi}bencil)propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]-furan-3-ilo (309)

185

Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora una mezcla de (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (80 mg), isocianato de metilo (0,5 mL), diclorometano (3 mL) y diisopropilamina (0,05 mL). El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos / acetato de etilo, 3 : 1 ) para proporcionar el compuesto del título como una espuma sólida (57 mg). RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,17 (1H, dd), 1,30-1,45 (1H, m), 1,9-2,0 (1H, m), 2,42 (1H, t), 2,6 (3H, d), 2,62-2,80 (3H, m), 2,99 (2H, dd), 3,15-3,20 (1H, m), 3,50-3,63 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, dd), 5,04 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,95 (2H, d), 7,05 (1H, d), 7,15 (2H, d), 7,2 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,5 (1H, cuarteto), 8,08 (1H, d); EM: 650 (MH^{+}).

Ejemplo 94 (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-{[(isopropilamino)-carbonil]oxi}bencil)propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (310)

186

Se trató (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxi-bencil)propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo con isocianato de isopropilo / trietilamina / diclorometano como se ha descripto en el Ejemplo 93 para proporcionar el compuesto del título como una espuma sólida. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,76 (3H, d), 0,82 (3H, d), 0,98 (3H, d), 1,1 (3H, d), 1,35-1,42 (1H, m), 1,90-1,95 (1H, m), 2,4 (1H, t), 2,65-2,80 (3H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,3-3,4 (1H, m), 3,50-3,63 (6H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, dt), 5,05 (1H, d ancho), 5,45 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,92 (2H, d), 7,0 (1H, d), 7,18 (2H, d), 7,22 (1H, s), 7,3 (2H, d), 7,58 (1H, d); EM: 678 (MH^{+}); C_{32}H_{43}N_{3}O_{11}S.

Ejemplo 95

Etapa 1

4-nitrofenil carbonato de 4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-3-hidroxibutil}-fenilo

\vskip1.000000\baselineskip

187

A una solución de (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (0,5 g; 0,84 mmol) en diclorometano (4 mL) a 0ºC se le adicionó piridina (0,16 mL; 0,158 g; 2,0 mmoles) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,22 g; 1,09 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó diclorometano y la mezcla se lavó con ácido cítrico al 5% / agua (2 x), bicarbonato de sodio saturado / agua, se secó (sulfato de sodio), se evaporó, y se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, diclorometano / metanol, 49 : 1 ) para proporcionar el compuesto del título como una espuma sólida (0,5 g, 79% de rendimiento). RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,16 (1H, dd), 1,3-1,4 (1H, m), 1,9-2,0 (1H, m), 2,42 (1H, t), 2,65-2,80 (3H, m), 3,0 (2H, dd), 3,3-3,4 (1H, m), 3,5-3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, dt), 5,1 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 7,05 (1H, d), 7,2-7,4 (7H, m), 7,7 (2H, d), 8,35
(2H, d).

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-(4-{[(dimetilamino)carbonil]-oxi}bencil)-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (311)

188

A una solución de 4-nitrofenil carbonato de 4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)-amino]-3-hidroxibutil}fenilo (60 mg) en tetrahidrofurano (0,5 mL) se le agregó dimetilamina 2 M / tetrahidrofurano (0,5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se adicionó acetato de etilo y la mezcla se lavó con bicarbonato de sodio saturado / agua (4 x), se secó (sulfato de sodio), se evaporó, y se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos / acetato de etilo, 3 : 7 ) para proporcionar el compuesto del título como una espuma sólida. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,76 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,1-1,2 (1H, m), 1,2 (1H, quintuplete ancho), 1,9-2,0 (1H, m), 2,2 (1H, t), 2,6-2,8 (3H, m), 2,81 (3H, s), 2,9 (3H, s), 3,0 (1H, s ancho), 3,2-3,3 (2H, m), 3,4-3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, s ancho), 5,5 (1H, d), 6,1 (2H, s), 6,9 (2H, d), 7,0 (1H, d), 7,15 (2H, d), 7,19 (1H, s), 7,22 (2H, d ancho); EM: 664 (MH^{+}); C_{31}H_{41}N_{3}O_{11}S.

Ejemplo 96A (1S,2R)-1-{4-[(aminocarbonil)oxi]bencil}-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)-amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (312)

189

Se trató 4-nitrofenil carbonato de 4-{{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-3-hidroxibutil}-fenilo con hidróxido de amonio concentrado como se ha descripto en el Ejemplo 311 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,86 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,4 (1H, quintuplete ancho), 1,85-1,95 (1H, m), 2,2 (1H, t), 2,65-2,80 (3H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,25-3,30 (1H, m), 3,5-3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,4 (1H, d), 6,18 (2H, d), 6,8 (2H, d ancho), 6,9 (2H, d), 7,0 (1H, d), 7,15 (2H, d), 7,2 (1H, s), 7,25-7,30 (2H, m); EM: 636 (MH^{+}).

Ejemplo 96B (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-{4-[({[2-(1H-imidazol-1-il)etil]amino} carbonil)oxi]bencil}propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro-[2,3-b]furan-3-ilo (313)

\vskip1.000000\baselineskip

190

\vskip1.000000\baselineskip

A una solución de 4-nitrofenil carbonato de 4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)-amino] 3-hidroxibutil}fenilo (50 mg; 0,07 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se le agregó 2-(1H-imidazol-1-il)etanamina (50 mg; 0,45 mmol, Sinthetic Communications 1991, 21, 535-544) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado / agua (4 x), se secó (sulfato de sodio), se evaporó y se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, diclorometano / amoníaco 2 M etanólico, 93 : 7 ) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (25 mg). RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,4 (1H, quintuplete), 1,9-2,0 (1H, m), 2,4 (1H, t), 2,55-2,80 (3H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,3-3,4 (3H, m), 3,5-3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,03-4,07 (2H, m), 4,8 (1H, dt), 5,05 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,87 (1H, s), 6,9 (2H, d), 7,05 (1H, d), 7,15 (1H, s), 7,2 (2H, d), 7,23 (1H, s), 7,25-7,30 (2H, m), 7,6 (1H, s), 7,8 (1H, t); EM: 730 (MH^{+}).

Ejemplo 97 (1S,2R)-1-[4-(2-amino-2-oxoetoxi)bencil]-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)-amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (314)

\vskip1.000000\baselineskip

191

\vskip1.000000\baselineskip

A una solución de (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (47 mg; 0,08 mmol) en dimetilformamida anhidra (2 mL) se le agregó carbonato de cesio (78 mg; 0.24 mmol) y 2-bromoacetamida (22 mg; 0,16 mmol). Después de una hora a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (3 x), salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, diclorometano / metanol, 97 : 3 ) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (45 mg). RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,4 (1H, quintuplete), 1,9-2,0 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,6-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,95 (1H, dd), 3,25-3,30 (1H, m), 3,45 (1H, s ancho), 3,5-3,6 (3H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,3 (2H, s), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,8 (2H, d), 7,0-7,15 (3H, m), 7,22 (1H, s), 7,24 (1H, d), 7,26 (1H, d), 7,32 (1H, s), 7,42 (1H, s); EM: 650 (MH^{+}).

Ejemplo 98 (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-{4-[2-(metilamino)-2-oxoetoxi]bencil} propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (315)

\vskip1.000000\baselineskip

192

\vskip1.000000\baselineskip

A una solución de (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (60 mg; 0,1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1,5 mL) se le agregó dispersión de hidruro de sodio al 60% / aceite mineral (4 mg; 0,1 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min. a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno y se adicionó una solución de N-metil-2-bromoacetamida (17 mg; 0,11 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (0,5 mL). Después de 2 h, se añadió una porción adicional de dispersión de hidruro de sodio al 60% / aceite mineral (4 mg; 0,1 mmol). Después de 15 min., se agregó ácido acético (0,1 mL) y la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado / agua, se secó (sulfato de sodio), se evaporó y se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (10 mg). RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,15-1,22 9 (1H, m), 1,2 (1H, quintuplete), 1,9-2,0 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,6 (3H, d), 2,65-2,80 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,95 (1H, dd), 3,2-3,3 (1H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,5-3,6 (3H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,4 (2H, s), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,2 (2H, s), 6,8 (2H, d), 7,0-7,2 (3H, m), 7,22 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,3 (1H, d), 8,0 (1H, s ancho); EM: 664
(MH^{+}).

Ejemplo 99 Sal de potasio de (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-{4-[3-(sulfoxi)propoxi]bencil}propilcarbamato de 3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (316)

\vskip1.000000\baselineskip

193

\vskip1.000000\baselineskip

Se calentó a 82ºC bajo atmósfera de nitrógeno una mezcla de (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato de (3R, 3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (35 mg; 0,06 mmol), carbonato de potasio (8,1 mg; 0,06 mmol), 2,2-dióxido de 1,3,2-dioxatiano (8,9 mg; 0,065 mmol, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7538-7539) y acetonitrilo durante 36 horas y se filtró mientras estaba caliente. Se dejó que el filtrado se enfriara a temperatura ambiente durante 18 horas y el sólido resultante se lavó con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (25 mg). RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,25 (1H, dd), 1,4 (1H, quintuplete), 1,9-2,0 (3H, m), 2,2 (1H, t), 2,7-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 3,0 (1H, dd), 3,25-3,00 (1H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,50-3,65 (3H, m), 3,7 (1H, t), 3,75-3,82 (3H, m), 3,9 (1H, t), 4,08 (1H, dd), 4,8 (1H, dt), 4,97 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,19 (1H, d), 7,20 (1H, s), 7,30 (1H, d); EM: 730 (MH^{+}).

\newpage

Ejemplo 100

Etapa 1

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-[4-(4-{[terc-butil(dimetil) silil]oxi}butoxi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

\vskip1.000000\baselineskip

194

\vskip1.000000\baselineskip

A una solución de (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (0,6 g; 1,01 mmoles), trifenilfosfina (0,4 g; 1,52 mmoles), y 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-butanol (0,31 g; 1,52 mmoles J. Org. Chem. 1986, 51, 3388-3390) en diclorometano anhidro (9 mL) a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno se le adicionó lentamente una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (0,29 mL; 0,3 g; 1,52 mmoles) en diclorometano anhidro (2 mL) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos / acetato de etilo, 1 : 1) para proporcionar el compuesto del título como una espuma sólida (0,39 g). RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,0 (6H, s), 0,78 (3H, d), 0,80 (3H, d), 0,82 (9H, s), 1,22 (1H, dd), 1,4 (1H, quintuplete), 1,55 (2H, quintuplete), 1,7 (2H, quintuplete), 1,8-1,9 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,65-2,80 (3H, m), 2,9 (1H, d), 3,0 (1H, dd), 3,2-3,3 (2H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,52-3,62 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 3,9 (2H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, s ancho), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,77 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,19 (1H, d), 7,21 (1H, s), 7,3 (1H, d); EM: 801 (M+23); C_{38}H_{58}N_{2}O_{11}SSi.

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(4-hidroxibutoxi)-bencil]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (317)

\vskip1.000000\baselineskip

195

\vskip1.000000\baselineskip

A una solución de (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil)amino]-1-[4-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butoxi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (0,38 g; 0,48 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) a 0ºC se le adicionó una mezcla 1:1 de fluoruro de tetra-n-butil amonio 1M / tetrahidrofurano y ácido acético (1,2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (4 x), se secó (sulfato de sodio) y se evaporó. El sólido resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,24 g). RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,38 (1H, quintuplete), 1,5 (2H, quintuplete), 1,65 (2H, quintuplete), 1,9-2,0 (1H, m), 2,18 (1H, t), 2,7-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,97 (1H, dd), 3,20-3,25 (1H, m), 3,38 (2H, t), 3,4-3,5 (1H, m), 3,52-3,62 (3H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 3,93 (2H, t), 4,2 (1H, s ancho), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,2 (1H, d), 7,26 (1H, s), 7,3 (1H, d); EM: 665 (MH^{+}).

Ejemplo 101 (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(4-{[(metilamino)-carbonil]oxi}butoxi) bencil]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]-furan-3-ilo (318)

196

Se trató (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(4-hidroxibutoxi)bencil]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo se trató con isocianato de metilo / diclorometano como se describió anteriormente para proporcionar el compuesto del título como una espuma sólida. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,4 (1H, quintuplete), 1,6-1,8 (4H, m), 1,9-2,0 (1H, m), 2,38 (1H, t), 2,5 (3H, d), 2,7-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,98 (1H, dd), 3,3-3,4 (1H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,5-3,6 (3H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 3,9 (2H, t), 3,95 (2H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, s ancho), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d), 6,9 (1H, s ancho), 7,0-7,1 (3H, m), 7,2 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,3 (1H, d); EM: 744 (M+23); C_{34}H_{47}N_{3}O_{12}S.

Ejemplo 102

Etapa 1

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-[4-(3-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}propoxi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

197

Se trató (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxi-bencil)propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo con 3-{[terc-butil-(dimetil)silil]oxi}-1-propanol (J. Org. Chem. 1986, 51, 3388-3390) / trifenilfosfina / azodicarboxilato de diisopropilo según se describió en la etapa a (Ejemplo 213) para proporcionar el compuesto del título como una espuma sólida. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,0 (6H, s), 0,78 (3H, d), 0,8 (9H, s), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,4 (1H, quintuplete), 1,8 (2H, quintuplete), 1,9-2,0 (1H, m), 2,38 (1H, dd), 2,6-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,98 (1H, dd), 3,2-3,3 (2H, m), 3,35-3,45 (1H, m), 3,5-3,6 (3H, m), 3,7 (2H, t), 3,8 (1H, dd), 3,9 (2H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,75 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,18 (1H, d), 7,2 (1H, s), 7,28 (1H, d); EM: 765 (MH^{+}).

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(3-hidroxipropoxi)-bencil]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (319)

198

Se trató (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-[4-(3-{[terc-butil-(dimetil)silil]oxi}propoxi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo con fluoruro de tetra-n-butil amonio 1 M / tetrahidrofurano / ácido acético según se describió en la etapa b (Ejemplo 213) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,38 (1H, quintuplete), 1,8 (2H, quintuplete), 1,9-2,0 (1H, m), 2,38 (1H, t), 2,6-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,96 (1H, dd), 3,3 (1H, s ancho), 3,4-3,6 (6H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 3,9 (2H, t), 4,5 (1H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,2 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,3 (1H, d); EM: 651 (MH^{+}).

Ejemplo 103

Etapa 1

4-nitrofenil carbonato de 3-(4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-3-hidroxibutil}-fenoxi)propilo

199

Se trató (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(3-hidroxipropoxi)bencil]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo con cloroformiato de 4-nitrofenilo según se describió anteriormente para proporcionar el compuesto del título como una espuma sólida. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,86 (3H, d), 0,92 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,38 (1H, quintuplete), 1,9-2,0 (1H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 2,2 (1H, t), 2,6-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,96 (1H, dd), 3,2-3,3 (2H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,5-3,6 (2H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,0 (2H, t), 4,37 (2H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,45 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,20-7,25 (2H, m), 7,3 (1H, dd), 7,56 (2H, d), 8,25 (2H, d); EM: 816 (MH^{+}).

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(3-{[(metilamino)-carbonil]oxi}pro- poxi)bencil]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]-furan-3-ilo (320)

200

Se trató 4-nitrofenil carbonato de 3-(4-{(2S,3R)-2-(1{(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro-[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-3-hidroxi-butil}fenoxi)propilo con metilamina 2 M / tetrahidrofurano según se describió anteriormente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,84 (3H, d), 1,1-1,2 (1H, m), 1,2 (1H, quintuplete ancho), 1,9-2,0 (3H, m), 2,17 (1H, t), 2,45 (3H, d), 2,6-2,8 (3H, m), 2,83-3,00 (2H, m), 3,4-3,6 (5H, m), 3,7 (1H, s ancho), 3,8 (1H, s ancho), 3,9 (2H, s ancho), 4,0 (2H, s ancho), 4,8-4,9 (1H, m), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,17 (2H, s), 6,7-6,8 (2H, m), 6,9 (1H, s ancho), 7,0-7,1 (3H, m), 7,2-7,4 (3H, m); EM: 708 (MH^{+}).

Ejemplo 104 (1S,2R)-1-(4-{3-[(aminocarbonil)oxi]propoxi}bencil)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-(isobutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (321)

\vskip1.000000\baselineskip

201

\vskip1.000000\baselineskip

Se trató 4-nitrofenil carbonato de 3-(4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil} amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)-amino]-3-hidroxi-butil}fenoxi)propilo con hidróxido de amonio concentrado según se describió anteriormente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}):: \delta 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2-1,3 (1H, m), 1,4 (1H, quintuplete), 1,9-2,0 (3H, m), 2,2 (1H, t), 2,6-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,97 (1H, dd), 3,2-3,3 (1H, m), 3,4-3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 3,9 (2H, t), 4,0 (2H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,17 (2H, s), 6,4 (2H, s ancho), 6,78 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,2-7,3 (3H, m); EM: 694 (MH^{+}).

Ejemplo 105

Etapa 1

(1S,2H)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-[4-(2-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}etoxi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

\vskip1.000000\baselineskip

202

\vskip1.000000\baselineskip

Se trató (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxi-bencil)propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo con 2-{[terc-butil-(dimetil)silil]oxi}-1-etanol (J, Org, Chem, 1986, 51, 3388-3390) / trifenilfosfina / azodicarboxilato de diisopropilo según se describió anteriormente para proporcionar el compuesto del título como una espuma sólida. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): 0,0 (6H, s), 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 0,84 (9H, s), 1,2 (1H, dd), 1,37 (1H, quintuplete), 1,9-2,0 (1H, m), 2,37 (1H, dd), 2,6-2,8 (2H, m), 2,9 (1H, d), 2,98 (1H, dd), 3,2-3,3 (1H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,5-3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 3,88 (2H, dd), 3,93 (2H, dd), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,45 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,18 (1H, d), 7,2 (1H, s), 7,28 (1H, d); EM: 751 (MH^{+}).

\newpage

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(2-hidroxi-etoxi)bencil]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (322)

203

A una solución agitada de (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-[4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etoxi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (160 mg; 0,21 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) a 5ºC se le agregó una mezcla de fluoruro de tetrabutilamonio (0,3 mL; 1M en tetrahidrofurano) y ácido acético glacial (0,3 mL) en el curso de 2 minutos, Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó con agua (25 mL), seguida de bicarbonato de sodio saturado (20 mL) y luego salmuera (20 mL), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró al vacío para suministrar el compuesto del título (135 mg, cuant.) como un sólido blanco, RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (6H, dd), 1,17-1,42 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,33 (1H, t), 2,64-2,78 (3H, m), 2,89-3,02 (2H, m), 3,24-3,29 (1H, m), 3,52-3,73 (7H, m), 3,78-3,82 (1H, m), 3,86 (2H, t), 4,78-4,82 (2H, m), 4,99 (1H, d), 5,46 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,73 (2H, d), 7,02-7,28 (6H, m); EM: 637 (MH^{+}).

Ejemplo 106 ((1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(2-{[(metilamino)-carbonil]oxi}etoxi)bencil]propilcarbamato de 3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (323)

204

El tratamiento de (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(2-hidroxietoxi)bencil]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo con isocianato de metilo en diclorometano según se describió anteriormente proporcionó el compuesto del título como una espuma blanca con un rendimiento del 52%. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (6H, dd), 1,17-1,42 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,33 (1H, t), 2,60 (3H, d), 2,64-2,78 (3H, m), 2,88-2,98 (2H, m), 3,24-3,29 (1H, m), 3,40-3,60 (4H, m), 3,70 (1H, t), 3,78-3,82 (1H, m), 3,97-4,04 (2H, m), 4,19 (2H, t), 4,80 (1H, q), 4,99 (1H, d), 5,46 (1H, d), 6,12 (2H, d), 6,74 (2H, d), 7,02-7,28 (6H, m), 8,07 (1H, m); EM: 694 (MH^{+}).

Ejemplo 107

Etapa 1

4-metilbencenosulfonato de 2-(4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}ami- no)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-3-hidroxibutil}-fenoxi)etilo

205

A una solución de (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(2-hidroxietoxi)bencil]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]-furan-3-ilo (0,11 g; 0,18 mmol), trietil amina (0,055 mL; 40 mg; 0,39 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (2 mg) en diclorometano a 0ºC se le agregó cloruro de p-tolueno-sulfonilo (38 mg; 0,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, diclorometano / metanol, 98 : 2) para proporcionar el compuesto del título como una espuma sólida (0,105 g). RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,37 (1H, quintuplete), 1,9-2,0 (1H, m), 2,3 (1H, dd), 2,38 (3H, s), 2,6-2,8 (2H, m), 2,9 (1H, d), 2,97 (1H, dd), 3,2-3,3 (1H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,5-3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,0 (2H, d), 4,3 (2H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,7 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,2 (1H, d), 7,22 (1H, s), 7,29 (1H, d), 7,4 (2H, d), 7,8 (2H, d); EM: 791 (MH^{+}).

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-{4-[2-(1,3-tiazolidin-3-il)etoxi]bencil}propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (324)

\vskip1.000000\baselineskip

206

\vskip1.000000\baselineskip

Se calentó una mezcla de 4-metilbencenosulfonato de 2-(4-{(2S,3R)-2-({[(3R, 3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-il-sulfonil)-(isobutil)amino]-3-hidroxibutil}fenoxi)etilo (50 mg; 0,06 mmol), tiazolidina (0,02 mL; 0,02 g; 0,25 mmol) y dimetilsulfóxido (1 mL) a 70ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La mezcla se diluyó y se extrajo con éter etílico (2 x). La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se evaporó y se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, diclorometano / metanol, 98 : 2) para proporcionar el compuesto del título (25 mg) como una espuma sólida. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,4 (1H, quintuplete), 1,9-2,0 (1H, m), 2,3 (1H, dd), 2,6-2,8 (7H, m), 2,8-3,0 (5H, m), 3,4-3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,0 (2H, s ancho), 4,05 (2H, s ancho), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,8 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, d), 7,18 (1H, d), 7,2 (1H, s), 7,3 (1H, d); EM: 708 (MH^{+}).

Ejemplo de referencia 108

Etapa 1

2',6'-dimetilfenoxiacetato de etilo

\vskip1.000000\baselineskip

207

\vskip1.000000\baselineskip

Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de 2,6-dimetilfenol (5,18 g; 42,4 mmoles), carbonato de potasio (7,33 g;, 53,0 mmoles) y bromoacetato de etilo (5,17 mL; 46,6 mmoles) en acetona (40 mL) durante 24 horas. La reacción se filtró y el sólido filtrado se enjuagó con acetona. El filtrado se concentró al vacío, se recogió en acetato de etilo (100 mL), se lavó con hidróxido de sodio 0,1 N (3 x 60 mL), se secó (sulfato de sodio) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en bruto (8,79 g, cuant.) como un líquido de color amarillo pálido. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): 1,17 (3H, t), 2,18 (6H, s), 4,14 (2H, q), 4,40 (2H, s), 6,86-6,98 (3H, m).

\newpage

Etapa 2

Ácido 2',6'-dimetilfenoxiacético

208

A una solución helada de 2',6'-dimetilfenoxiacetato de etilo (8,79 g,; 42,4 mmoles) en tetrahidrofurano / agua (120 mL; 3:1) se le agregó hidróxido de litio monohidrato (3,55 g; 84,8 mmoles). Después de agitar 3 horas a 5ºC, se eliminó el tetrahidrofurano al vacío y el residuo acuoso se diluyó con agua (70 mL) y se extrajo con éter (80 mL). La fracción acuosa se enfrió entonces en un baño con hielo y se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico 1 N. El precipitado resultante se extrajo en acetato de etilo (150 mL), se lavó con agua (50 mL), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (6,76 g, 88%) como un sólido blanco. RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}): \delta 2,28 (6H, s), 4,46 (2H, s), 6,93-7,01 (3H, m), 10,25 (1H, ancho).

Etapa 3

N-{(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-[4-(benciloxi)-bencil]-2-hidroxipropil}-2-(2,6-dimetilfenoxi)acetamida (325)

209

A una solución agitada de N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benciloxi)fenil]-2-hidroxibutil}-N-isobutil-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida (360 mg; 0,68 mmol), ácido 2',6'-dimetilfenoxi-acético (160 mg; 0,89 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,47 mL; 2,7 mmoles) en acetonitrilo (7 mL) se le agregó hexafluorfosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetra-metil-uronio (390 mg; 1,0 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 1,5 horas, la reacción se concentró al vacío, se recogió en acetato de etilo (60 mL), se lavó con hidróxido de sodio 0,1 N (3 x 50 mL) seguido de salmuera (40 mL), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano / acetato de etilo, 60 : 40) para proporcionar el compuesto del título (450 mg, 95%) como una espuma blanca. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (6H, dd), 1,94 (1H, m), 2,09 (6H, s), 2,63 (1H, dd), 2,72 (1H, dd), 2,83 (1H, dd), 2,93-3,02 (2H, m), 3,28-3,35 (1H, m), 3,64-3,72 (1H, m), 3,88 (1H, d), 3,89-3,96 (1H, m), 4,06 (1H, d), 5,01 (2H, s), 5,07 (1H, d), 6,11 (2H, s), 6,82-7,12 (8H, m), 7,25-7,40 (7H, m), 7,86 (1H, d); MS: 689 (MH^{+}); C_{38}H_{44}N_{2}O_{8}S.

Ejemplo 109 (4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}-amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-3-hidroxibutil}fenoxi)acetato de etilo (326)

210

A una mezcla agitada de (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)-amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato de 3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (200 mg; 0,34 mmoles) y carbonato de cesio (330 mg; 1,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL se le agregó bromoacetato de etilo (75 \muL; 0,67 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó con agua (3 x 40 mL), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo / hexano, 60 : 40) para proporcionar el compuesto del título (162 mg, 71%) como una espuma blanca. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (6H, dd), 1,16 (3H, t), 1,17-1,43 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,64-2,78 (3H, m), 2,88-3,01 (2H, m), 3,24-3,29 (1H, m), 3,40-3,60 (4H, m), 3,70 (1H, t), 3,78-3,82 (1H, m), 4,10 (2H, q), 4,65 (2H, s), 4,81 (1H, q), 5,00 (1H, d), 5,46 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,73 (2H, d), 7,02-7,07 (3H, m), 7,20-7,28 (3H, m); EM: 679 (MH^{+}).

Ejemplo 110 Ácido (4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}-amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-3-hidroxibutil}fenoxi)-acético (327)

\vskip1.000000\baselineskip

211

A una solución helada de (4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-3-hidroxibutil}fenoxi)-acetato de etilo (107 mg; 0,16 mmol) en tetrahidrofurano / agua (4 mL; 3:1) se le agregó hidróxido de litio monohidrato (21 mg; 0,48 mmol). Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. EL tetrahidrofurano se evaporó y el residuo se diluyó con agua (30 mL). La fracción acuosa se extrajo entonces con éter (30 mL), se enfrió en un baño de hielo y se acidificó a pH \sim2 con ácido clorhídrico 1,0 N. El precipitado resultante se extrajo en acetato de etilo (30 mL), se lavó con agua (20 mL), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró al vacío hasta que quedó un sólido blanco. Se trituró con éter al 10% en hexano y se filtró para suministrar el compuesto del título (77 mg) como una mezcla 2 : 1 con el compuesto derivado de la pérdida del alcohol de bis-tetrahidrofurano y el subsiguiente cierre del anillo en la posición de 2-hidroxi. La mezcla de confirmó por RMN, HPLC y espectros de masa. Datos para el producto principal: RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (6H, dd), 1,17-1,45 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,64-2,78 (3H, m), 2,88-3,02 (2H, m), 3,24-3,30 (1H, m), 3,40-3,60 (4H, m), 3,70 (1H, t), 3,78-3,82 (1H, m), 4,54 (2H, s), 4,82 (1H, q), 5,00 (1H, d), 5,46 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,71 (2H, d), 7,00-7,30 (6H, m), 12,85 (1H, ancho); EM: 651 (MH^{+}); C_{30}H_{38}N_{2}O_{12}S (subproducto EM: 521 (MH^{+}); C_{24}H_{28}N_{2}O_{9}S).

Ejemplo de referencia 328

Etapa 1

Carbonato de 3,3-dietoxipropan-1-il-4'-nitrofenilo

\vskip1.000000\baselineskip

212

A una solución helada de 3,3-dietoxi-1-propanol (1,5 g; 10,1 mmoles) y piridina (1,0 mL; 12,2 mmoles) en diclorometano (30 mL) se le agregó cloroformiato de 4-nitrofenilo (2,24 g; 11,1 mmol). ). Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente. Después de agitar por 18 horas, la reacción se concentró al vacío, se recogió en acetato de etilo (80 mL), se lavó con solución acuosa al 5% de ácido cítrico (2 x 40 mL), seguida de carbonato de sodio saturado (3 x 40 mL)=, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 20% en hexano) para proporcionar el compuesto del título (1,05 g, 33%) como un aceite. RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}): \delta 1,19 (6H, t), 2,05 (2H, q), 3,50 (2H, dq), 3,66 (2H, dq), 4,36 (2H, t), 4,66 (1H, t), 7,35 (2H, d), 8,25 (2H, d)

\newpage

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-[4-(benciloxi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de 3,3-dietoxipropilo (328)

\vskip1.000000\baselineskip

213

\vskip1.000000\baselineskip

El tratamiento de N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benciloxi)fenil]-2-hidroxibutil}-N-isobutil-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida con carbonato de 3,3-dietoxipropan-1-il-4'-nitrofenilo según se describió anteriormente proporcionó el compuesto del título como una espuma blanca con un rendimiento del 51%. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (6H, dd), 1,33 (6H, dt), 1,65 (2H,q), 1,92 (1H, m), 2,46 (1H, t), 2,69-3,02 (4H, m), 3,27-3,58 (7H, m), 3,80 (2H, t), 4,43 (1H, t), 4,94 (1H, d), 4,99 (2H, s), 6,12 (2H, s), 6,83 (2H, d), 6,97 (1H, d), 7,03 (1H, d), 7,07 (2H, d), 7,23-7,39 (7H, m); EM: 701 (MH^{+}).

Ejemplo 112

Etapa 1

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(1-etilpropoxi)amino]-1-[4-(benciloxi)-bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo

\vskip1.000000\baselineskip

214

\vskip1.000000\baselineskip

A una solución de(1S)-2-[4-(benciloxi)fenil]-1-[(2S)-oxiranil]etilcarbamato de terc-butilo (2,66 g; 7,2 mmoles) y la N-(1-etilpropoxi)-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida (2,30 g; 9,0 mmoles) en tetrahidrofurano (12 mL) se le agrega solución en terc-butilo de base P4 de fosfazeno (1,44 mL; 1,44 mmol; 1 M en hexano). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la reacción se concentró al vacío, se recogió en acetato de etilo (100 mL), se lavó con ácido clorhídrico 0,5 N (2 x 40 mL) seguido de agua (40 mL), carbonato de sodio saturado (40 mL) y salmuera (40 mL), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 20% en hexano) para proporcionar el compuesto del título (4,25 g, 90%) como una espuma blanca. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,79 (6H, dt), 1,11-1,74 (4H, m), 1,17 (9H, s), 2,37 (1H, t), 2,60-3,02 (3H, m), 3,38-3,49 (1H, m), 3,50-3,61 (1H, m), 4,03 (1H, m), 5,00 (2H, s), 5,04 (1H, d), 6,15 (2H, s), 6,60 (1H, d), 7,03 (2H, d), 7,10 (1H, d), 7,17-7,38 (9H, m).

\newpage

Etapa 2

N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benciloxi)fenil]-2-hidroxibutil}-N-(1-etilpropoxi)-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida

215

A una solución helada de (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(1-etilpropoxi)-amino]-1-[4-(benciloxi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (1,5 g; 2,3 mmoles) en diclorometano (15 mL) se le agregó ácido trifluoracético (10 mL). Después de agitar a 5ºC durante 3 horas, la reacción se concentró al vacío, se recogió en acetato de etilo (80 mL), se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 50 mL), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,27 g, cuant.) como una espuma blancuzca. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,77 (6H, dt), 1,07-1,72 (4H, m), 1,82 (2H, ancho), 2,28 (1H, t), 2,58-3,05 (4H, m), 3,43-3,53 (1H, m), 3,95-4,03 (1H, m), 4,86 (1H, s ancho), 5,01 (2H, s), 6,16 (2H, s), 6,86 (2H, d), 7,03 (2H, d), 7,12-7,40 (8H, m).

Etapa 3

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(1-etilpropoxi)amino]-1-[4-(benciloxi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (329)

216

El tratamiento de N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benciloxi)fenil]-2-hidroxibutil}-N-(1-etil-propoxi)-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida con [4-nitrofenil]carbonato de [(3R,3aS,6aR) hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ílo] según se describió anteriormente proporcionó el compuesto del título como una espuma blanca con un rendimiento del 66%. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,82 (6H, t), 1,11-1,74 (6H, m), 2,32 (1H, t), 2,69-2,94 (4H, m), 3,45-3,66 (5H, m), 3,75-3,79 (1H, m), 3,99-4,03 (1H, m), 4,78 (1H, q), 5,00 (2H, s), 5,16 (1H, d), 5,46 (1H, d), 6,16 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,03 (2H, d), 7,11-7,38 (9H, m); EM: 713 (MH^{+}); C_{36}H_{44}N_{2}O_{11}S.

Ejemplo 113 (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(1-etilpropoxi)amino]-1-[4-(benciloxi)-bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de 1,3-dioxan-5-ilo (330)

217

El tratamiento de N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benciloxi)fenil]-2-hidroxibutil}-N-(1-etilpropoxi)-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida con 4'-nitrofenil carbonato de 1,3-dioxan-5-ilo según se describió anteriormente proporcionó el compuesto del título como una espuma blanca con un rendimiento del 65%. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0,79 (6H, dt), 1,11-1,74 (4H, m), 2,39 (1H, t), 2,60-3,00 (3H, m), 3,45-3,63 (4H, m), 3,76-3,85 (2H, m), 4,02-4,04 (1H, m), 4,25 (1H, s ancho), 4,66 (1H, d), 4,74 (1H, d), 4,99 (2H, s), 5,09 (1H, d), 6,16 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,12 (1H, d), 7,26-7,39 (7H, m); EM: 687 (MH^{+}).

Ejemplo 114 (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-{4-[(dimetilamino)(imino)-metoxi]bencil}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (331)

218

A una solución helada de (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (100 mg; 0,17 mmol) y bromuro de cianógeno (36 mg; 0,34 mmol) en acetona (2 mL) se le agregó una solución de trietilamina (30 \muL; 0,21 mmol) en acetona (1 mL) en el transcurso de una hora. Después de agitar a 5ºC durante 2 horas más, la reacción se concentró al vacío, se recogió en acetato de etilo (40 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL) seguida de salmuera (25 mL), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró para proporcionar el cianato en bruto (100 mg) como un aceite. El cianato se disolvió en acetona fresca (3 mL) y se enfrió a 5ºC. Se agregó dimetilamina (3 gotas, 2 M en tetrahidrofurano) y la reacción se agitó durante 30 minutos. La acetona se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cloroformo : metanol :
hidróxido de amonio, 90 : 10 : 12) para proporcionar el compuesto del título (45 mg, 40%) como un sólido blanco. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}) : \delta 0,78 (6H, dd), 1,18-1,45 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,44 (1H, t), 2,65-2,78 (3H, m), 2,86-3,02 (3H, m), 2,88 (6H, s), 3,24-3,29 (1H, m), 3,47-3,61 (4H, m), 3,69 (1H, t), 3,77-3,82 (1H, m), 4,82 (1H, q), 5,05 (1H, d), 5,47 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,95 (2H, d), 7,03 (1H, d), 7,17-7,31 (5H, m); EM: 663 (MH^{+}).

Ejemplo 115

219

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-{4-[(3,4,5,6-tetra-fluor-2-piridinil)oxi]bencil}propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (332)

Una mezcla de 59 mg (0,1 mmol) de (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, 51 mg (0,3 mmol) de penrtafluorpiridina y 65 mg (0,2 mmol) de carbonato de cesio en 0,5 mL de dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua. La evaporación del solvente y la cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo / hexano 1 : 1) proporcionaron el compuesto del título (32 mg) como una espuma blanca. RMN de ^{1}H: 0,85 (6H, dd), 1,55 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,8 (1H, m), 2,78 (2H, m), 2,9-3,2 (5H, m), 3,7 (3H, m), 3,8 (3H, m), 3,95 (1H, m), 4,95 (2H, m), 5,62 (1H, d), 6,04 (2H, s), 6,85 (1H, d), 6,95 (2H, d), 7,17 (1H, s), 7,2 (2H, d), 7,34 (1H, d). EM: 742 (M+H).

Ejemplo 116

\vskip1.000000\baselineskip

220

\vskip1.000000\baselineskip

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-{4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]bencil}propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (333)

Una mezcla de 59 mg (0,1 mmol) de (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, 42 mg (0,3 mmol) de 2-cloro-5-nitropiridina y 65 mg (0,2 mmol) de carbonate de cesio en 0,5 mL de dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua. La evaporación del solvente y la cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo / hexano 1 : 1) proporcionaron el compuesto del título (38 mg) como una espuma blanca. RMN de ^{1}H: 0,83 (6H, dd), 1,7 (2H, m),1,8 (2H, m), 2,8-3,2 (7H, m), 3,7 (3H, m), 3,8-4 (4H, m), 5,0 (2H, m), 5,62 (1H, d), 6,03 (2H, s), 6,85 (1H, d), 6,97 (1H, d), 7,02 (2H, d), 7,18 (1H, s), 7,35 (2H, d), 7,4 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,90 (1H, d). EM: 715.

Ejemplo 117

\vskip1.000000\baselineskip

221

\vskip1.000000\baselineskip

Ácido 2-(4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-3-hidroxibutil}fenoxi)-3,5-dinitro-benzoico (334)

Una mezcla de 59 mg (0,1 mmol) de (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, 50 de ácido 2-fluor-3,5-dinitronitrobenzoico y 65 mg (0,2 mmol) de carbonato de cesio en 0,5 mL de dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con ácido clorhídrico 1 N. La evaporación del solvente y la cromatografía en gel de sílice (5% de amoníaco metanólico en diclorometano) proporcionaron el compuesto del título (25 mg) como una espuma amarilla. RMN de ^{1}H: 0,82 (6H, dd), 1,42 (1H, m), 1,63 (1H, m), 1,90 (2H, m), 2,46 (1H, dd), 2,8 (1H, dd), 2,82-3,02 (5H, m), 3,2 (1H, m), 3,6-3,95 (6H, m), 4,94 (1H, q), 5,58 (1H, d), 6,02 (2H, s), 6,61 (1H, d), 6,75 (2H, d), 6,82 (1H, d), 7,05 (2H, d), 7,3 (1H, d), 7,45 (1H, s), 8,6 (2H, ss).

Ejemplo 118

\vskip1.000000\baselineskip

222

\vskip1.000000\baselineskip

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-{4-[(5-ciano-2-piridinil)oxi]-bencil}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (335)

Una mezcla de 59 mg (0,1 mmol) de (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, 120 mg de 2-cloro-5-cianopiridina y 65 mg (0,2 mmol) de carbonato de cesio en 0.5 mL de dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua. La evaporación del solvente y la cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo - hexanos, 1 : 1) proporcionaron el compuesto del título (16 mg). RMN de ^{1}H: 0,88 (6H, dd), 1,55-1,8 (3H, m), 2,8-3,2 (7H, m), 3,65 (2H, m), 3,8 (2H, m), 3,95 (1H, m), 5,0 (2H, m), 5,6 (1H, d), 6,05 (2H, s), 6,82 (1H, d), 6,95 (1H, d), 7,0 (2H, d), 7,1-7,4 (4H, m), 7,9 (1H, d), 8,4 (1H, s ancho). EM: 695
(M+H).

Ejemplo 119

\vskip1.000000\baselineskip

223

\vskip1.000000\baselineskip

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-[4-(2,4-dinitrofenoxi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (336)

Una mezcla de 100 mg (0,17 mmol) de (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, 24 mg de 2-cloro-5-cianopiridina y 27 mg de trietilamina en 0,5 mL de dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con HCl 1 N y agua. La evaporación del solvente y la cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo - hexanos, 1 : 1) proporcionaron el compuesto del título (140 mg) como un sólido amarillo. RMN de ^{1}H: 0,9 (6H, dd), 1,6-1,8 (3H, m), 2,8-3,2 (9H, m), 3,7 (3H, m), 3,8-4 (4H, m), 5,0 (2H, m), 5,6 (1H, d), 6,05 (2H, s), 6,85 (1H, d), 6,99 (1H, d), 7,05 (2H, d), 7,25 (1H, s), 7,3 (3H, m), 8,3 (1H, dd), 9,0 (1H, d). EM: 759
(M+H).

\newpage

Ejemplo 120

Etapa 1

(4S,5R)-5-{[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-4-(4-hidroxi-bencil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

\vskip1.000000\baselineskip

224

\vskip1.000000\baselineskip

Se calientan en reflujo 250 mg de (1S,2R)-3-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il-sulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-benciloxibencil)propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, 2 mL de 2,2-dimetoxipropano, 0,5 g de ácido p-tolueno-sulfónico en 50 mL de diclorometano durante 3 horas y luego se extrajo con solución de bicarbonato de sodio. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo - hexanos, 1 : 1) proporcionó 220 mg del compuesto deseado como un aceite que se disolvió en metanol y se hidrogenó (a 50 lb/pulg^{2}) con paladio al 5% sobre carbón. La filtración y evaporación proporcionaron el compuesto deseado como un aceite.

Etapa 2

(4S,5R)-5-{[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-2,2-dimetil-4-[4-(2-piridinilmetoxi)bencil]-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de 3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

\vskip1.000000\baselineskip

225

\vskip1.000000\baselineskip

Se suspendieron 0,1 g de (4S,5R)-5-{[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)-(isobutil)amino]metil}-4-(4-hidroxibencil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3'-carboxilato de (3R, 3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, 0,03 g de hidrocloruro de cloruro de o-picolilo y 0.,15 g de carbonato de cesio en 0,5 mL de dimetilformamida y se calentó a 60 grados durante 3 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo - hexanos, 1 : 1) proporcionó 72 mg del material deseado.

\newpage

Etapa 3

(1S,2R)-3-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(2-piridinilmetoxi)bencil]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (337)

\vskip1.000000\baselineskip

226

\vskip1.000000\baselineskip

Se disolvieron 70 mg de (4S,5R)-5-{[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)-(isobutil)amino]metil}-2,2-dimetil-4-[4-(2-piridinilmetoxi)bencil]-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofura[2,3-b]furan-3-ilo en 15 mL de isopropanol y 5 mL de ácido clorhídrico concentrado. Después de 2 horas, la reacción se trató con hidróxido de sodio 3 N en exceso y se extrajo con acetato de etilo. La evaporación del solvente proporcionó 67 mg del producto deseado. RMN de ^{1}H: 0,83 (6H, dd), 1,4-1,8 (4H, m), 2,6-3,2 (7H, m), 3,6 (2H, m), 3,75 (2H, m), 3,9 (2H, m), 4,25 (4H, s ancho), 4,95 (1H, d) 5,0 (1H, m), 5,6 (1H, d), 6,9 (2H, d), 6,95 (2H, d), 7,1 (2H, d), 7,2 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,7 (1H, t), 8,58 (1H, d).

Ejemplo 121 (1S,2R)-1-{4-[(3-cianobencil)oxi]bencil}-3-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (338)

\vskip1.000000\baselineskip

227

\vskip1.000000\baselineskip

Se agitaron a temperatura ambiente durante 5 horas 49 mg de (1S,2R)-3-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, 20 mg de cloruro de m-cianobencilo, 20 mg de carbonato de cesio y 0,5 mL de dimetilformamida. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo - hexano, 1 : 1) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (28 mg). RMN de ^{1}H: 0,87 (6H, dd), 1,58 (2H, m), 1,8 (1H, m), 2,75 (2H, m), 2,9 (4H, m), 3,1 (1H, m), 3,62 (3H, m), 3,8 (3H, m), 3,95 (1H, m), 4,25 (4H, m), 4,95 (2H, m), 5,0 (2H, s), 5,62 (1H, d), 6,82 (2H, d), 6,92 (1H, d), 7,1 (2H, d), 7,2 (2H, m), 7,45 (1H, t), 7,6 (2H, m), 7,75 (1H, s). EM: 722 (M+H).

Ejemplo 122 Ácido 4-(4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-3-hidroxibutil}fenoxi)butanoico (339)

\vskip1.000000\baselineskip

228

\vskip1.000000\baselineskip

A una solución a 0ºC de 4-(4-{(2S,3R)-2-({[3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-3-hidroxibutil}fenoxi)-butanoato de metilo (0,9 g; 0,144 mmol) en 8 mL de THF-H_{2}O (3:1) se le adicionó hidróxido de litio monohidrato (30 mg; 0,715 mmol). Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se acidificó cuidadosamente a pH 2 con HCl 1 N y se diluyó con 50 mL de diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y luego se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico y se filtró para suministrar 85 mg (87%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,79 (3H, d), 0,83 (3H, d), 1,20-1,31 (2H, m), 1,35-1,45 (2H, m) 1,80-1,98 (3H, m), 2,30-2,41 (2H, m), 2,65-2,82 (3H, m), 2,85-3,06 (3H, m), 3,34-3,61 (4H, m), 3,70-3,76 (1H, m), 3,82-3,98 (3H, m), 4,84 (1H, q), 5,01 (1H, d), 5,51 (1H, d), 6,17 (2H, s), 6,77 (2H, d), 6,88 (1H, d), 7,01-7,18 (3H, m), 7,23 (1H, d), 12,06 (1H, s ancho), EM: 679 (M^{+}). C_{32}H_{42}N_{2}O_{12}S.

Ejemplo 123

Etapa 1

Cloruro de 2,2-difluor-1,3-benzodioxol-5-sulfonilo

\vskip1.000000\baselineskip

229

\vskip1.000000\baselineskip

A una solución de 2,37 g (10 mmoles) de 5-bromo-2,2-difluor-1,3-benzodioxol en 25 mL de éter anhidro enfriada a -30ºC, se le agregaron 4 mL (10 mmoles) de n-butillitio (2,5 M en hexanos) a -30ºC a lo largo de 10 minutos. La mezcla se agitó a -30ºC durante 1 hora, luego se hizo pasar a través de la mezcla dióxido de azufre gaseoso a -20ºC durante 5 minutos. La mezcla se dejó calentar luego a 20ºC, y el precipitado se filtró y se lavó con 20 mL de hexano. El sólido se suspendió en 20 mL de hexanos, se agregó 1,35 g (10 mmoles) de cloruro de sulfurilo, la mezcla se agitó a 20ºC durante 48 horas. La mezcla se filtró entonces y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 1,6 g (62%) del compuesto del título. El producto se empleó en la siguiente etapa sin más purificación.

RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}): \delta 7,27 (1H, d), 7,74 (1H, s), 7,88 (1H, d).

\newpage

Etapa 2

(1S,2R)-1-[4-(benciloxi)bencil]-3-[[(2,2-difluor-1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil](isobutil)-amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo

\vskip1.000000\baselineskip

230

La formación de sulfonamida se llevó a cabo como se describió para N((1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-3-i-butil-[(3,4-metilenedioxifenil)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de t-butilo, (R = 73%).

RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}) : \delta 0,86 (3H, d), 0,88 (3H, d), 1,34 (9H, s), 1,84 (1H, m), 2,85 (4H, m), 3,09 (2H, d), 3,68 (1H, s (ancho)), 3,78 (2H, m)), 4,57 (1H, d (ancho)), 5,02 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,13 (2H, d), 7,15-60 (8H, m).

Etapa 3

(1S,2R)-1-[4-(benciloxi)bencil]-3-[[(2,2-difluor-1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil](isobutil)-amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (340)

\vskip1.000000\baselineskip

231

La formación de carbamato se llevó a cabo como se describió para N((1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-3-i-butil-[(3,4-metilenedioxifenil)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, (R = 48%).

RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,77 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,35 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,70-3,00 (5H, m), 3,04 (1H, dd), 3,40-3,60 (4H, m), 3,66 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 4,98 (1H, d), 4,99 (2H, s), 5,47 (1H, d), 6,82 (2H, d), 7,06 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,20-7,45 (5H, m), 7,56 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,81 (1H, s), EM: 719 (M+1)^{+},

\newpage

Ejemplo de referencia 124

(1S,2R)-3-[[(2,2-difluor-1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil](isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (341)

\vskip1.000000\baselineskip

232

\vskip1.000000\baselineskip

La desbencilación se llevó a cabo como se describió para N-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-oxicarbonil-, (4S,5R)-4-(4-hidroxibencil)-5-i-butil-[(3,4-metilen-dioxifenil)sulfonil]-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidina, (R = 100%).

RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,77 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,25 (1H, m), 1,40 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,30 (1H, t), 2,70-3,00 (5H, m), 3,02 (1H, dd), 3,40-3,60 (4H, m), 3,70 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,82 (1H, dd), 4,95 (1H, d), 5,47 (1H, d), 6,56 (2H, d), 6,92 (2H, d), 7,13 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,81 (1H, s), 9,00 (1H, s).

Ejemplo 125 (1S,2R)-1-{4-[(3-cianobencil)oxi]bencil}-3-[[(2,2-difluor-1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil](isobutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (342)

\vskip1.000000\baselineskip

233

\vskip1.000000\baselineskip

La etapa de alquilación se llevó a cabo como se describió para N-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-oxicarbonil-, (4S,5R)-4-[4-(3-cianobenciloxi)-bencil]-5-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidina, (R = 84%).

RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,77 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,21 (1H, m), 1,32 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,65-3,00 (5H, m), 3,05 (1H, t), 3,40-3,60 (4H, m), 3,65 (1H, t (ancho)), 3,80 (1H, t (ancho)), 4,81 (1H, d (ancho)), 4,99 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,47 (1H, d), 6,84 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,19 (1H, d), 7,50-7,90 (7H, m). EM: 744
(M+1)^{+}.

\newpage

Ejemplo 126

Etapa 1

Acetato de 4-(clorosulfonil)-2-metilfenilo

\vskip1.000000\baselineskip

234

\vskip1.000000\baselineskip

Se agregaron 21 g (205 mmoles) de anhídrido acético a una mezcla agitada de 18,8 g (100 mmoles) de ácido 3-metil, 4-hidroxisulfúnico en 100 mL de diclorometano. La mezcla se agitó durante 12 horas, luego, el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en 100 mL de éter, y se añadieron 75 g (364 mmoles) de pentacloruro de fósforo a la solución agitada en pequeñas porciones. Tras la adición, la mezcla se agitó durante 15 minutos a 20ºC, luego se virtió en 500 g de hielo molido. Se agregaron 200 mL más de éter, y se separó la fase orgánica, se extrajo con agua fría, luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida, se adicionaron 150 mL de éter y 150 mL de hexano, y se filtró el sólido. El filtrado se concentró a presión reducida nuevamente, luego se agregó hexano (puro), y la mezcla se enfrió a 0ºC. El sólido se filtró, se lavó con hexano frío, y se secó a presión reducida, para producir 6,8 g (R = 27%) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}): \delta 2,29 (3H, s), 2,36 (3H, s), 7,27 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,91 (1H, s).

Etapa 2

Acetato de 4-{[{(2R,3S)-4-[4-(benciloxi)fenil]-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-hidroxi-butil}(isobutil)amino]sulfonil}-2-metilfenilo

\vskip1.000000\baselineskip

235

\vskip1.000000\baselineskip

La formación de sulfonamida se llevó a cabo como se describió para N((1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-3-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de t-butilo, (R = 74%).

RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}): \delta 0,85 (3H, d), 0,89 (3H, d), 1,33 (9H, s), 1,84 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,80-3,15 (6H, m), 3,86 (1H, s (ancho)), 3,77 (1H, s (ancho)), 3,90 (1H, s), 4,59 (1H, d), 5,02 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,10-7,25 (8H, m), 7,59 (1H, d), 7, 64 (1H, s).

\newpage

Etapa 3

Acetato de 4-{[{(2R,3S)-3-({[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}-amino)-4-[4-(benciloxi)fenil]-2-hidroxibutil}(isobutil)amino]sulfonil}-2-metilfenilo (343)

236

La formación de carbamato se llevó a cabo como se describió para N((1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-3-i-butil-[(3,4-metilenedioxifenil)sulfonil]-amino-2-hidroxi-propil-carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, (R = 29%).

RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,76 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,21 (2H, m), 1,32 (1H, m), 1,93 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,36 (1H, t), 2,70-2,90 (3H, m), 2,93 (1H, d), 3,03 (1H, dd), 3,35 (1H, m), 3,45-3-60 (4H, m), 3,66 (1H, dd), 3,80 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,99 (3H, s), 5,46 (1H, d), 6,82 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,22-7,42 (5H, m), 7,61 (1H, d), 7,70 (1H, s).

Ejemplo 127 (1S,2R)-1-[4-(benciloxi)bencil]-2-hidroxi-3-[[(4-hidroxi-3-metilfenil)sulfonil](isobutil)-amino]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (344)

237

Se disolvieron 100 mg (0,14 mmol) del producto de la etapa precedente en 10 mL de metanol, y se le agregaron 12 mg de carbonato de potasio a la solución, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 20ºC. El solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se disolvió en dioxano. El pH se ajustó a pH = 4 con ácido clorhídrico (4 M en dioxano), la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto cristalizado a partir de hexano - acetato de etilo (1 : 1) a -20ºC produjo 75 mg del compuesto del título, (R = 79%).

RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,12 (3H, s), 2,35 (1H, t), 2,60-2,80 (3H, m), 2,85-3,00 (2H, m), 3,40-3,60 (4H, m), 3,66 (1H, dd), 3,81 (1H, dd)), 4,80 (1H, dd), 4,94 (1H, d), 5,00 (2H, s), 5,47 (1H, d), 6,85 (3H, m), 7,06 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,30-7,50 (6H, m), 10,3 (1H, s). EM: 669 (M+1)^{+}.

\newpage

Ejemplo de referencia 128

Acetato de 4-{[[(2R,3S)-3-({[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}-amino)-2-hidroxi-4-(4-hidroxifenil)butil](isobutil)amino]sulfonil}-2-metilfenilo (345)

\vskip1.000000\baselineskip

238

La desbencilación se llevó a cabo según se describió para N-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-oxicarbonil-, (4S,5R)-4-(4-hidroxibenzil)-5-i-butil-[(3,4-metilen-dioxifenil)sulfonil]-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidina, (R = cuant,).

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,85 (3H, d), 0,88 (3H, d), 1,45 (1H, m), 1,62 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,65 (1H, dd), 2,80-3,15 (6H, m), 3,060-3,70 (3H, m), 3,75-3,95 (3H, m), 5,00 (1H, m), 5,21 (1H, d), 5,60 (1H, d), 6,65 (2H, d), 6,90-7,00 (3H, m), 7,15 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,62 (1H, s).

Ejemplo 129 (1S,2R)-1-{4-[(3-cianobencil)oxi]bencil}-2-hidroxi-3-[[(4-hidroxi-3-metilfenil)-sulfonil](isobutil)amino]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (346)

\vskip1.000000\baselineskip

239

La etapa de alquilación se llevó a cabo según se describió para N-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-oxicarbonil-, (4S,5R)-4-[4-(3-cianobenciloxi)-bencil]-5-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidina. La etapa de desacetilación se llevó a cabo según se describió anteriormente para (1S,2R)-1-[4-(benciloxi)-bencil]-2-hidroxi-3-[[(4-hidroxi-3-metilfenil)sulfonil](isobutil)amino]propilcarbamato de (3R, 3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo. El producto final se aisló por HPLC preparativa: (Columna: Luna C18, solvente; 75% a 100% de MeOH / 0,1% de ácido fórmico, T_{ret} = 4,08 min.) (R = 6%, 2 etapas, general).

\newpage

Ejemplo 130

Etapa 1

(1S)-2-{4-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metoxi]fenil}-1-[(2S)-oxiranil]etilcarbamato de terc-butilo

\vskip1.000000\baselineskip

240

Se agregó 0,6 g (3,26 mmoles) de hidrocloruro de 4-clorometil-2-metil-tiazol a una solución agitada de 0,76 g (2,71 mmoles) de (1S)-2-(4-hidroxifenil)-1-[(2S)-oxiranil]-etilcarbamato de terc-butilo en 15 mL de N,N-dimetilformamida. 3,25 g (10 mmoles) de carbonato de cesio y 550 mg (3,66 mmoles) de yoduro de sodio, y la mezcla se agitó a 20ºC durante 24 horas. Se agregaron 200 mL de acetato de etilo, y la mezcla se filtró. El filtrado se extrajo con agua (5 x 50 mL), y la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en cromatografía de columna con gel de sílice utilizando hexano - acetato de etilo (1 : 1) como solvente para producir 820 mg (R = 78% del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,36 (9H, s), 2,71 (3H, s), 2,75-2,95 (4H, m), 3,61 (1H, s (ancho)), 4,39 (1H, s (ancho)), 5,11 (2H, s), 6,91 (2H, d), 7,11 (2H, d), 7,12 (1H, s).

Etapa 2

\vskip1.000000\baselineskip

241

La etapa de apertura del anillo se llevó a cabo como se describió previamente para (1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-3-i-butilamino-2-hidroxipropil-carbamato de t-butilo, (R = 90%).

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,94 (6H, d), 1,39 (9H, s), 1,74 (1H, m), 2,43 (2H, d), 2,70 (2H, m), 2,76 (3H, s), 2,80-3,00 (2H, m), 3,46 (1H, m), 3,79 (1H, m), 4,68 (1H, d), 5,16 (2H, s), 6,94 (2H, d), 7,17 (1H, s), 7,18 (2H, d).

\newpage

Etapa 3

Acetato de 4-{[((2R,3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-hidroxi-4-{4-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metoxi]fenil}bu- til)(isobutil)amino]aulfonil}-2-metilfenilo

242

La formación de sulfonamida se llevó a cabo según se describió para N((1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-3-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de t-butilo, (R = 65%).

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,85 (3H, d), 0,87 (3H, d), 1,33 (9H, s), 1,82 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,71 (3H, s), 2,80-3,00 (4H, m), 3,10 (2H, m), 3,68 (1H, s (ancho)), 3,77 (1H, s (ancho)), 3,91 (1H, s), 4,57 (1H, d), 5,10 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,12 (1H, s), 7,13 (2H, d), 7,59 (1H, d), 7,64 (1H, s).

Etapa 4

Acetato de 4-{[((2R,3S)-3-({[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}-amino)-2-hidroxi-4-{4-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metoxifenil}butil)(isobutil)amino]sulfonil}-2-metilfenilo (347)

243

La formación de carbamato se llevó a cabo según se describió para N((1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-3-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, (R = 44%).

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,76 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,34 (1H, m), 1,94 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,36 (1H, t), 2,61 (3H, s), 2,70-3,10 (5H, m), 3,45-3,60 (3,m), 3,68 (1H, t), 3,79 (1H, t), 4,81 (1H, m), 4,99 (3H, sm), 5,46 (1H, d), 6,84 (2H, d), 7,08 (2H, d), 7,20 (1H, d), 7,26 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,70 (1H, s), EM: 732
(M+1)^{+}.

Ejemplo 131 (1S,2R)-2-hidroxi-3-[[(4-hidroxi-3-metilfenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-{4-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metoxi]bencil}propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (348)

244

Procedimiento

La desacetilación se llevó a cabo como se describió previamente para (1S,2R)-1-[4-(benciloxi)bencil]-2-hidroxi-3-[[(4-hidroxi-3-metilfenil)sulfonil](isobutil)amino]propil-carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, (R = 94%).

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, s (ancho)), 0,81 (3H, s (ancho)), 1,20 (1H, m), 1,32 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,12 (3H, s), 2,36 (1H, t), 2,61 (3H, s), 2,65-3,00 (5H, m), 3,40-3,60 (4H, m), 3,68 (1H, s (ancho)), 3,81 (1H, s (ancho)), 4,80 (1H, m), 4,99 (3H, s+m), 5,40 (1H, s (ancho)), 6,85 (4H, m), 7,07 (2H, m), 7,17 (1H, d), 7,35-7,50 (3H, m), 10,30 (1H, s), EM: 690 (M+1)^{+}.

Ejemplo 132

Etapa 1

1,3-benzodioxol-5-aulfonato de 4-{(2S,3R)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)-amino]-2-[(terc-butoxicar- bonil)amino]-3-hidroxibutil}fenilo

245

La reacción se llevó a cabo según se describió previamente para la síntesis de 4-nitrobencenosulfonato de 4-((2S,3R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-hidroxi-4-{isobutil[(4-nitrofenil)sulfonil]amino}butil)fenilo. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,86 (3H, d), 0,89 (3H, d), 1,33 (9H, s), 1,81 (1H, m), 2,75-3,10 (6H, m), 3,68 (-1H, s (ancho)), 3,76 (1H, s (ancho), 3,95 (1H, s), 4,60 (1H, d), 6,07 (2H, s), 6,09 (2H, s), 6,80-6,95 (4H, m), 7,10-7,35 (6H, m).

\newpage

Etapa 2

1,3-benzodioxol-5-sulfonato de 4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}ami- no]-3-hidroxibutil}fenilo

246

La reacción se llevó a cabo según se describió para la síntesis de 4-nitrobencenosulfonato de 4-((2S, 3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]-carbonil}amino)-3-hidroxi-4-{isobutil[(4-nitrofenil)sulfonil]amino}butil)fenilo.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,35 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,41 (1H, t), 2,60-2,80 (3H, m), 2,98 (2H, m), 3,20-3,40 (2H, m), 3,40-3,60 (4H, m), 3,66 (1H, t), 3,80 (1H, t), 4,80 (1H, dd), 5,04 (1H, s), 5,47 (1H, d), 6,13 (2H, s), 6,19 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,04 (2H, m), 7,10-7,40 (6H, m), EM: 777 (M+1)^{+}.

Ejemplo de referencia 133

1,3-benzodioxol-5-sulfonato de 4-((2S,3R)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil) amino]-2-{[(2,6-dimetilfenoxi)acetil]amino}-3-hidroxibutil)fenilo (350)

247

La reacción de acoplamiento se llevó a cabo como se describió para la síntesis de N-{(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-[4-(benciloxi)bencil]-2-hidroxi-propil}-2-(2,6-dimetilfenoxi)acetamida.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,77 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,94 (1H, m), 2,07 (6H, s), 2,60-2,90 (3H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 3,68 (1H, m), 3,81 (1H, d), 3,96 (1H, m), 4,05 (1H, d), 5,10 (1H, d), 6,12 (4H, m), 6,85-7,05 (7H, m), 7,15-7,35 (6H, m), 7,93 (1H, d), EM: 783 (M+1)^{+}.

\newpage

Ejemplo de referencia 134

\vskip1.000000\baselineskip

248

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)-propilcarbamato de (3R, 3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (351)

Se trató una solución de 0,60 g (0,95 mmol) de (4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-4-(4-hidroxibencil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en 5 mL de 1,4-dioxano con 0,25 mL de agua seguida de 5 mL de HCl 4 N en 1,4-dioxano y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, la solución se diluyó con 25 mL de CH_{2}Cl_{2} y se ajustó el pH a aproximadamente 12 mediante la adición de NaOH acuoso 1 N. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Los extractos de CH_{2}Cl_{2} combinados se lavaron con salmuera acuosa (3 x), se secaron con MgSO_{4}, y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía flash (SiO_{2}, EtOAc / hexano, 8:2) para suministrar el compuesto deseado como un sólido blanco con un rendimiento del 81%. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,05 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,01 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,68 (m, 2H), 3,08 (dd, 1H), 2,91 (m, 5H), 2,81-2,62 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H), EM (ESI): 593 (M+H).

Ejemplo 135

\vskip1.000000\baselineskip

249

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(fenetiloxi)-bencil]propilcarbamato de (3R, 3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (352)

A una solución de 66 mg (0,25 mmol) de trifenilfosfina y 30 \muL (0,25 mmol) de alcohol fenetílico en 3 mL de CH_{2}Cl_{2} anhidro se le agregaron 58 mg (0,25 mmol) de azodicarboxilato de di-terc-butilo. La solución resultante se agitó a temperature ambiente durante 5 minutos y luego se trató con una solución de 50 mg (0,084 mmol) de (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en 2 mL de CH_{2}Cl_{2}. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas la solución se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2}, hexano / EtOAc, 4:6) para dar el producto deseado como una espuma blanca con un rendimiento del 72%. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,34-7,17 (m, 6H), 7,15 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,86 (d, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,84-3,56 (m, 6H), 3,17-3,01 (m, 3H), 3,00-2,81 (m, 4H), 2,80-2,64 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,91 (d, 3H), 0,85 (d, 3H). EM (ESI): 697(M+H).

Ejemplo 136

250

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-([3-fenil-propil]-oxi)bencil]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (353)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 135 con la excepción de que se empleó 3-fenil-1-propanol en lugar de alcohol fenetílico. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,33-7,11 (m, 7H), 7,07 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,99 (q, 1H), 4,86 (d, 1H), 3,97-3,72 (m, 7H), 3,65 (m, 2H), 3,09 (dd, 1H), 3,01-2,81 (m, 4H), 2,80-2,64 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,85-1,40 (m, 3H), 0,91 (d, 3H), 0,84 (d, 3H). EM (ESI): 711(M+H).

Ejemplo 137

Etapa 1

251

(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-4-(4-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]bencil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3R,3aS,6aR) hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

De acuerdo con el Ejemplo 135 (con la excepción de que se utilizó N-(terc-butoxicarbonil)etanolamina en lugar de alcohol fenetílico), se convirtió (4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-4-(4-hidroxibencil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxolato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en el compuesto deseado. EM (ESI): 798 (M+Na).

Etapa 2

252

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(2-aminoetoxi)-bencil]propilcarbamato de 3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (354)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 134. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,39 (dd, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,00-3,60 (m, 8H), 3,16-2,62 (m, 10H), 2,20-1,40 (m, 5H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). EM (ESI): 636 (M+H).

Ejemplo 138

\vskip1.000000\baselineskip

253

\vskip1.000000\baselineskip

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(2-[acetilamino]-etoxi)bencil]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (355)

Una solución de 21 mg (0,033 mmol) de (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(2-aminoetoxi)bencil]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en 2 mL de THF/CH_{2}Cl_{2} 1:1 se trató con 9 \muL (0,050 mmol) de N,N-diisopropiletilamina seguidos de 2,6 \muL (0,036 mmol) de cloruro de acetilo. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía flash (SIO_{2}, CH_{2}Cl_{2} / MeOH, 95 : 5) para suministrar el compuesto deseado con un rendimiento de 86% como una espuma blanca. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (dd, 1H), 7,16-7,04 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,05 (s, 2H), 5,91 (s ancho, 1H), 5,01 (d, 1H), 5,05-4,89 (m, 2H), 3,94 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,72-3,51 (m, 5H), 3,08 (dd, 1H), 3,01-2,83 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,86-1,45 (m, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,84 (d, 3H). EM (ESI): 678 (M+H).

Ejemplo 139

\vskip1.000000\baselineskip

254

\vskip1.000000\baselineskip

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(2-[(metoxicarbonil)amino]etoxi)bencil]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (356)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 138 con la excepción que se utilizó cloroformiato de metilo en lugar de cloruro de acetilo. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (dd, 1H), 7,16-7,02 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,18-4,84 (m, 3H), 4,02-3,43 (m, 14H), 3,09 (m, 1H), 2,91 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 1,85-1,43 (m, 3H), 0,89 (d, 3H), 0,92 (d, 3H), EM (ESI): 694 (M+H).

Ejemplo 140

255

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(2-[(metilsulfonil)-amino]etoxi)bencil]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (357)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 138 con la excepción que se utilizó cloruro de metanosulfonilo en lugar de cloruro de acetilo. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (dd, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,86 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 4,09-3,44 (m, 11H), 3,12-2,82 (m, 8H), 2,74 (m, 2H), 1,88-1,43 (m, 3H), 0,89 (d, 3H), 0,81 (d, 3H). EM (ESI): 714 (M+H).

Ejemplo 141

256

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(2-[([metilamino]-carbonil)amino]etoxi)bencil]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (358)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 138 con la excepción que se utilizó isocianato de metilo en lugar de cloruro de acetilo. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,05 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,10-4,90 (m, 2H), 4,04-3,48 (m, 11H), 3,15-2,67 (m, 10H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,85 (m, 6H). EM (ESI): 693 (M+H).

Ejemplo 142

257

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(2-[dimetilamino]-etoxi)bencil]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (359)

Una solución de 21 mg (0,033 mmol) de (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-il-sulfonil)-(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(2-aminoetoxi)bencil]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR) hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en 3 mL de THF/CH_{2}Cl_{2} 8:2 se trató con 13 \muL (0,17 mmol) de formaldehído acuoso al 37% seguidos de 35 mg (0,17 mmol) de NaBH(OAc)_{3} y la solución turbia resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la solución se filtró para eliminar sólidos y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (SIO_{2}, CH_{2}Cl_{2} / NH_{3} 2 M en MeOH, 95 : 5) para dar el compuesto deseado como una espuma blanca con un rendimiento de 68%. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (q, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,01 (t, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,09 (dd, 1H), 2,92 (m, 5H), 2,74 (m, 4H), 2,32 (s, 6H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,84 (d, 3H). EM (ESI): 664 (M+H).

Ejemplo 143 N-((1S,2R)-1-bencil-3-[6-(N'-carbonilimidazol-1-il)amino-2,2-dimetilhexil][(3,4-metilen-dioxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidro[2,3-b]furan-3-ilo (360)

\vskip1.000000\baselineskip

258

\vskip1.000000\baselineskip

A una solución de N-((1S,2R)-1-bencil-3-[6-amino-2,2-dimetilhexil][(3,4-metilen-di-oxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de 3R,3aS,6aR)-hexahidro[2,3-b]furan-3-ilo (0,12 g; 0,19 mmol) en diclorometano (1,5 mL) se le agregó 1,1'-carbonildiimidazol (0,06 g;0,37 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con ácido cítrico al 5% / agua (2 x), bicarbonato de sodio saturado / agua, se secó (sulfato de sodio), se evaporó, y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,14 g) como una espuma sólida. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,90 (6H, s), 1,12 (1H, dd), 1,20-1,35 (4H, m), 1,5 (2H, s ancho), 2,4 (1H, t), 2,7-2,8 (2H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,2 (2H, dd), 3,25-3,35 (3H, m), 3,4 (1H, cuarteto), 3,5-3,6 (2H, m), 3,65 (1H, t), 3,75 (1H, cuarteto), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, cuarteto), 5,1 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,15 (2H, s), 6,98 (1H, s), 7,0 (1H, d), 7,10-7,25 (7H, m), 7,3 (1H, d), 7,6 (1H, s), 8,2 (1H, s), 8,4 (1H, t); EM: 742 (MH+); C_{36}H_{47}N_{5}O_{10}S.

Ejemplo 144

Etapa 1

N-(1S,2R)-1-bencil-3-amino-1-[(4-benciloxi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo

\vskip1.000000\baselineskip

259

\vskip1.000000\baselineskip

A una solución saturada de amoníaco en metanol (100 mL) a 5ºC se le agregó epóxido (1,0 g; 2,8 mmoles). Se hizo burbujear amoníaco gaseoso de forma continua a través de la solución durante una hora más. Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. El metanol se eliminó al vacío y el sólido resultante se trituró con éter (50 mL), se filtró y se secó para suministrar el compuesto del título (910 mg, 85%) como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,22 (9H, s), 1,58 (2H, ancho), 2,41-2,53 (3H, m), 2,89 (1H, dd), 3,15-3,19 (1H, m), 3,33-3,45 (1H, m), 4,70 (1H, ancho), 5,00 (2H, s), 6,58 (1H, d), 6,83 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,25-7,39 (5H, m).

\newpage

Etapa 2

N-(1S,2R)-1-[(4-benciloxi)bencil]-3-[(5-terc-butildimetilsililoxi-2,2-dimetil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo

260

A una suspensión de la amina anterior (5,04 g; 13,0 mmoles) en N,N-dimetil-formamida (35 mL), 1,2-dicloroetano (35 mL) y ácido acétic glacial (.5 mL) se le agregó una solución de 5-terc-butildimetilsililoxi-2,2-dimetilpentanal (2,66 g, 10,9 mmoles) en tetrahidrofurano (35 mL) en el curso de 15 minutos. Se adicionó triacetoxiborohidruro de sodio (2,76 g, 13,0 mmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 18 horas. La reacción se concentró al vacío hasta aproximadamente 1/3 del volumen, se agregó hidróxido de sodio al 2,5% frío (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua (2 x 50 mL), se secó (sulfato de magnesio) y se concentraron. El residuo se trituró con éter y el sólido resultante (material de partida de amina) se separó por filtración. El filtrado se concentró al vacío para suministrar el producto en bruto deseado (6,80 g; 6,54 teórico) como una pasta espesa. El material se utilizó sin más purificación.

Etapa 3

N-((1S,2R)-1-[(4-benciloxi)bencil]-3-(5-terc-butildimetilsililoxi-2,2-dimetilpentil)[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo

261

A una solución agitada de la amina cruda de la etapa 2, (6,80 g), y N,N-diisopropiletilamina (3,7 mL; 21,8 mmoles) en diclorometano anhidro (70 mL) a 5ºC se le agregó una solución de cloruro de 3,4-metilendioxifenilsulfonilo (2,88 g, 13,0 mmoles) en diclorometano (30 mL) en el transcurso de 15 minutos. Se dejó que la mezcla se calentara a la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se concentró al vacío, se recogió en acetato de etilo (100 mL), se lavó con agua (50 mL), ácido clorhídrico 1 N (2 x 50 mL), agua (50 mL), bicarbonato de sodio saturado (2 x 50 mL), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró al vacío para suministrar el producto en bruto deseado (8,55 g) como una espuma blanca. El material se utilizó sin purificación ulterior.

Etapa 4

N-((1S,2R)-1-[(4-benciloxi)bencil]-3-(2,2-dimetil-5-hidroxipentil)[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo

262

A una solución agitada del producto en bruto de la etapa 3 (8,5 g; 10,6 mmoles) en tetrahidrofurano (85 mL) se le agregó fluoruro de tetrabutilamonio (13,8 mL; 1 M en tetrahidrofurano) en el transcurso de 15 minutos. Después de agitar durante 18 horas, la reacción se concentró al vacío, se agregó éter (100 mL) y se lavó con agua (3 x 50 mL). El éter se secó (sulfato de magnesio) y se concentró hasta que quedó una espuma. Se recogió en éter freso (40 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 120 horas. El precipitado resultante se filtró, se lavó con éter / hexano (1 : 1, 25 mL) y se secó para proporcionar el compuesto del título (3,2 g; 44%) como un sólido blanco. El filtrado se concentró hasta que quedó una espuma (2,95 g). El análisis de HPLC mostró aproximadamente 65% de producto (no aislado). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,86 (6H, s), 1,11-1,23 (2H, m), 1,19 (9H, s), 1,30-1,35 (2H, m), 2,37 (1H, dd), 2,77-2,82 (2H, m), 2,91-2,97 (1H, m), 3,25-3,33 (5H, m), 3,61-3,67 (1H, m), 4,33 (1H, t), 4,89 (1H, d), 5,00 (2H, s), 6,11 (2H, s), 6,52 (1H, d), 6,82 (2H, d), 6,98-7,04 (3H, m), 7,22-7,38 (7H, m).

Etapa 5

N-((1S,2R)-1-[(4-benciloxi)bencil]-3-(2,2-dimetil-5-N'-metilcarbamoiloxipentil)[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo

\vskip1.000000\baselineskip

263

\vskip1.000000\baselineskip

A una solución agitada del alcohol de la etapa 4 (600 mg; 0,88 mmol) en dicloroemtano (8 mL) se le agregó isocianato de metilo (1,0 mL; 17,50 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 48 horas, la reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo / hexano, 1 : 1) para suministrar el compuesto del título (570 mg; 88%) como una espuma blanca. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,86 (6H, d), 1,18-1,23 (2H, m), 1,19 (9H, s), 1,43-1,49 (2H, m), 2,37 (1H, dd), 2,50 (3H, d), 2,77-2,82 (2H, m), 2,90-2,96 (1H, m), 3,28-3,31 (3H, m), 3,61-3,67 (1H, m), 3,84 (2H, t), 4,91 (1H, d), 5,00 (2H, s), 6,11 (1H, d), 6,52 (1H, d), 6,81-6,86 (3H, m), 6,98-7,04 (3H, m), 7,23-7,38 (7H, m).

Etapa 6

N1-[(2R,3S)-3-amino-4-[(4-benciloxi)fenil]butil]-N1-[2,2-dimetil-5-(N2-metilcarbamoiloxi)pentil]-3,4-metilendioxi-1-bencenesulfonamida

\vskip1.000000\baselineskip

264

\vskip1.000000\baselineskip

El tratamiento del producto de la etapa 5 con ácido trifluoracético / diclorometano como se describió previamente proporcionó el compuesto del título como una espuma sólida. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,8 (6H, d), 1,2-1,3 (2H, m), 1,4-1,5 (2H, m), 2,2 (1H, dd), 2,55 (3H, d), 2,6-2,7 (2H, m), 2,9 (1H, d), 3,1 (1H, dd), 3,2-3,3 (3H, m), 3,5 (2H, d ancho), 3,85 (2H, t), 4,6 (1H, d), 5,05 (2H, s), 6,1 (2H, s), 6,9 (3H, d ancho), 7,0 (1H, d), 7,08 (2H, d ancho), 7,2-7,4 (7H, m); EM: 642 (MH+).

\newpage

Etapa 7

N-((1S,2R)-1-[(4-benciloxi)bencil-3-[2,2-dimetil-5-(N'-metilcarbamoiloxi)-pentil][(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (361)

265

A una solución del producto de la etapa 6 (0,11 g; 0,17 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se le agregó diisopropiletilamina (0,076 mL; 0,057 g; 0,44 mmol) y [4-nitrofenil] carbonato de [(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo] (0,065 g; 0,22 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se evaporó el solvente y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado / agua (4 x), se secó (sulfato de sodio), se concentró, y se cromatografió (gel de sílice, hexanos / acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como una espuma sólida. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,9 (6H, d), 1,1-1,3 (4H, m), 1,5 (2H, s ancho), 2,3 (1H, dd), 2,55 (3H, d), 2,7-2,8 (2H, m), 2,85 (2H, dd), 3,2-3,4 (4H, m), 3,5-3,6 (2H, m), 3,6-3,8 (2H, m), 3,82-3,90 (3H, m), 4,8 (1H, cuarteto), 5,0 (2H, s), 5,05 (1H, d ancho), 5,5 (1H, d), 6,1 (2H, s), 6,8-6,9 (3H, m), 7,0-7,1 (3H, m), 7,15-7,40 (7H, m); EM: 798 (MH+).

Ejemplo 145 N-((1S,2R)-1-[(4-benciloxi)bencil-3-[2,2-dimetil-5-(N'-metilcarbamoiloxi)-pentil][(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo (362)

266

El tratamiento del producto de la etapa 6 (Ejemplo 361) con N-succinimidil carbonato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo como se describió en la etapa g (ejemplo 801) proporcionó el compuesto del título como una espuma sólida; RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,8 (6H, d), 1,05-1,10 (2H, m), 1,4-1,5 (2H, m), 1,7 (1H, s ancho), 1,95-2,05 (1H, m), 2,4 (1H, t), 2,55 (3H, d), 2,8 (2H, t), 2,9 (1H, dd), 3,2-3,35 (3H, m), 3,5-3,5 (4H, m), 3,8 (2H, s ancho), 4,9-5,0 (4H, m), 5,7 (1H, s), 6,2 (2H, s), 6,8-6,9 (3H, m), 7,00-7,15 (4H, m), 7,2-7,4 (7H, m); EM: 756 (MH+).

Ejemplo 146 N-((1S,2R)-1-[(4-benciloxi)bencil-3-[2,2-dimetil-5-(N'-metilcarbamoiloxi)-pentil][(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de 1,3-dioxan-5-ilo (363)

267

El tratamiento del producto de la etapa 6 (361) con p-nitrofenil carbonato de 1,3-dioxan-5-ilo como se describió en la etapa 7 (ejemplo 627) proporcionó el compuesto del título como una espuma sólida; RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,8 (6H, s), 1,1-1,3 (2H, m), 1,4-1,5 (2H, m), 2,4 (1H, t), 2,55 (3H, d), 2,75-2,85 (2H, m), 2,9 (1H, dd), 3,20-3,35 (2H, m), 3,45 (1H, d), 3,6-3,9 (6H, m), 4,3 (1H, s ancho), 4,65 (1H, d ancho), 4,75 (1H, d ancho), 4,9-5,0 (3H, m), 5,7 (1H, s), 6,1 (2H, s), 6,75-6,85 (3H, m), 6,95-7,05 (3H, m), 7,2-7,4 (8H, m); EM: 772 (MH+).

Ejemplo 147

Etapa 1

268

Se agregó i-butilamina (10,0 g; 137 mmoles) a una solución de (1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-2,3-epoxido-propil-carbamato de t-butilo (7,0 g; 18,9 mmoles) (preparado de acuerdo con la referencia por Chen, P. y otro(s), Tetrahedron Letters, Vol 38. pags. 3175-8, 1997), en 100 mL de i-propanol. La mezcla se agitó a 85ºC durante 2 horas, luego se enfrió a 5ºC y se adicionaron gota a gota 500 mL de agua. La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos a 5ºC, luego se filtró. El sólido se lavó con agua (3 x 100 mL), luego se secó a presión reducida para obtener 8,3 g (99%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 0,88 (6H, d), 1,34 (9H, s), 1,68 (1H, m), 2,38 (2H, d), 2,64 (2H, d), 2,80 (1H, m), 2,86 (1H, dd), 3,40 (1H, m), 3,70 (2H, s (ancho)), 4,63 (1H, d), 5,01 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,40 (5H, m).

Etapa 2

N((1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-3-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de t-butilo

269

Se agitó una solución del producto de la Etapa 1 (8,3 g; 18,8 mmoles), cloruro de 3,4-metilendioxisulfonilo (5,0 g; 22,7 mmoles) y diisopropiletilamina (5,0 g; 38,7 mmoles) a 20ºC durante 4 horas. Se agregaron entonces 200 mL de agua a la mezcla de reacción y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL), luego se combinaron las fases orgánicas, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. El residuo se disolvió en 300 mL de éter, se adicionaron 50 g de gel de sílice a la solución, siendo la mezcla filtrada entonces. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se mezcló con 300 mL de hexano. Se agitó la mezcla durante tres horas a 20ºC, después de lo cual se filtró el sólido y se secó para suministrar 10,9 g (93%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 0,85 (3H, d), 0,88 (3H, d), 1,34 (9H, s), 1,82 (1H, m), 3,04 (2H, m), 3,68 (1H, s (ancho)), 3,75 (1H, s (ancho)), 3,86 (1H, s), 4,60 (1H, d), 5,02 (2H, s), 6,04 (2H, s), 6,88 (3H, m), 7,15 (3H, m), 7,35 (6H, m).

\newpage

Etapa 3

N((1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-3-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (364)

270

Se adicionaron gota a gota 100 mL de ácido trifluoracético a una solución del producto de la etapa 2 (10,2 g; 16,3 mmoles) en 200 mL de diclorometano. La mezcla se agitó durante 1 hora a 20ºC, entonces se evaporaron los solventes a presión reducida. El residuo se disolvió en 200 mL de diclorometano y se agregaron 300 mL de solución de carbonato de sodio acuosa al 5%, luego la mezcla se agitó a 20ºC durante 15 minutos. Se separaron las fases, después se extrajo la fase acuosa con diclorometano adicional (2 x 100 mL). Las fases orgánicas se combinaron y se concentaron entonces a presión reducida. El residuo se disolvió en 150 mL de acetonitrilo. Se agregaron diisopropiletilamina (8,0 g; 62 mmoles) y 4-nitrofenil carbonato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (8,0 g; 27,1 mmoles), y la solución se agitó durante 12 horas a 20ºC. Se añadieron 10 mL de solución de hidróxido de amonio acuoso al 25%, la mezcla se agitó entonces durante una hora más. Los solventes se eliminaron a presión reducida, el residuo se disolvió en 500 mL de éter, y la solución se extrajo con solución de carbonato de sodio al 5% (10 x 100 mL). La fase orgánica se secó con carbonato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, se adicionaron al residuo 20 mL de éter, tras la formación de una pequeña cantidad de sólido, se adicionaron entonces 200 mL de hexano, y la mezcla se agitó a 20ºC durante 1 hora, siendo filtrada posteriormente y secada para obtener 11,3 g (cuant.) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,76 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, m), 1,35 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,70 (3H, m), 2,85-3,05 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,55 (3H, m), 3,66 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,81 (1H, m), 5,00 (3H, s (ancho)), 5,47 (1H, d), 6,13 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,06 (3H, m), 7,20-7,40 (7H, m); EM: 682 (M+).

Ejemplo 148

Etapa 1

N((1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-3-i-butil-[(3,4-etilendioxifenil)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de t-butilo

271

La reacción se llevó a cabo como se describió en la Etapa 2, ejemplo 147, excepto que se utilizó cloruro de 3,4-etilendioxifenil sulfonilo en la reacción (83%).

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 0,86 (3H, d), 0,89 (3H, d), 1,34 (9H,s), 1,82 (1H, m), 2,85 (4H, m), 3,04 (2H,m), 3,69 (1H, s (ancho)), 3,76 (1H, s (ancho)), 3,91 (1H, s), 4,27 (4H, m), 4,61 (1H, d), 5,03 (2H, s), 6,89 (2H, d), 6,93 (1H, d), 7,14 (2H, d), 7,20-7,45 (7H, m).

Etapa 2

N((1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-3-i-butil-[(3,4-etilendioxifenil)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (365)

272

La reacción se llevó a cabo como se describió en la Etapa 3, ejemplo 147, excepto que se utilizó el producto de la Etapa 1, Ejemplo 144, en la reacción (43%). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,78 (3H, d), 0,84 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,35 (1H, m), 1,95 (1H, m), 2,37 (1H, t), 2,70 (3H, m), 2,95 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,58 (3H, m), 3,68 (1H, t), 3,82 (1H, m), 4,28 (4H, d), 4,82 (1H, m), 5,01 (3H, s+m), 5,48 (1H, d), 6,84 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,20-7,40 (7H, m); EM: 696 (M+).

Ejemplo 149

Etapa 1

N-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-oxicarbonil-, (4S,5R)-4-(4-benciloxi-bencil)-5-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidina

273

Se agregó 2,2-dimetoxi-propano (20 g; 192 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico (1,0 g; 5,8 mmoles) a la solución del producto del Ejemplo 630 (11,3 g; 16,5 mmoles) en 200 mL de diclorometano. La solución se calentó en reflujo durante 4 horas, luego se enfrió a 20ºC. La mezcla se extrajo con solución de carbonato de sodio al 5%, luego se secó la fase orgánica con sulfato de magnesio, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice empleando hexano - acetato de etilo (1 : 1) como eluyente, para proporcionar 7,78 g (60%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 0,83 (3H, d), 0,91 (3H, d), 1,40, 1,48 (3H, s)*, 1,56, 1,64 (3H, s)*, 1,85 (2H, m), 2,0 (1H, m), 2,70 (3H, m), 2,80 (1H, m), 3,00 (3H, m), 3,40 (2H, m), 3,80 (2H, m), 3,95 (1H, m), 4,20 (1H, m), 4,30 (1H, m), 4,89 (1H, dd), 5,03 (2H, s), 5,65, 5,68 (1H, d)*, 6,00 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,89 (2H, d), 7,02 (2H, d), 7,10 (1H, m), 7,30-7,45 (6H, m).

*: posible indicación de rotámeros.

Etapa 2

N-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-oxicarbonil-, (4S,5R)-4-(4-hidroxibencil)-5-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidina (366)

274

Se adicionaron 8 g de paladio (sobre carbón vegetal; 10% de Pd; tipo Degussa) a una solución agitada del producto de la Etapa 1 (7,7 g; 10,6 mmoles) en 400 mL de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó bajo hidrógeno a presión atmosférica durante 12 horas. El catalizador se filtró, y el solvente se eliminó a presión reducida.

El residuo se agitó durante 2 horas en 200 mL de hexano, luego se filtró el sólido, se lavó con hexano (2 x 20 mL) para obtener 6,4 g (95%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 0,83 (3H, d), 0,91 (3H, d), 1,41, 1,48 (3H, s)*, 1,56, 1,65 (3H, s)*, 1,85 (2H, m), 2,00 (1H, m), 2,60-3,10 (6H, m), 3,40 (2H, m), 3,70-4,35 (6H, m), 4,90 (1H, dd), 5,05-5,30 (2H, m), 5,66, 5,69 (1H, d)*, 6,06 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,83 (1H, d), 6,97 (2H, d), 7,00-7,15 (2H, m); EM: 632 (M+)

*: posible indicación de rotámeros.

Ejemplo 150

Etapa 1

Procedimiento general para la aralquilación de N-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-oxicarbonil-, (4S,5R)-4-(4-hidroxibencil)-5-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)-sulfonil]-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidina

Se agregó 0,5 mmol de haluro de aralquilo [1] a una mezcla agitada de N-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-oxicarbonil-, (4S,5R)-4-(4-hidroxibencil)-5-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidina (126 mg; 0,2 mmol) y carbonato de cesio (250 mg; 0,76 mmol) en 2 mL de N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó a la temperatura indicada [2] durante el número indicado de horas [3], luego se diluyó con 100 mL de éter a 20ºC. La mezcla se filtró y el filtrado se extrajo con agua (10 x 20 mL). La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener los siguientes compuestos:

N-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-oxicarbonil-, (4S,5R)-4-{4-[3-(4-fluorfenil)-1-propiloxi]-bencil}-5-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-aminometil-2,2-dimetiloxazolidina

[1]: 1-cloro-3-(4-fluorfenil)-propano; [2]: 60ºC; [3]: 6 horas; EM: 768 (M+).

Etapa 2

Procedimiento general para la desprotección de N-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-oxicarbonil-, (4S,5R)-4-(4-aralquiloxibencil)-5-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)-sulfonil]-aminometil-2,2-dimetiloxazolidina (el producto de la Etapa 1)

Se agregó HCl 4 M en dioxano (7,5 mL) y agua (0,2 g) a una solución agitada del producto de la etapa 1 en 15 mL de dioxano. La solución es agitada durante 5 horas, luego los solventes son eliminados a presión reducida. El residuo se disolvió en 100 mL de acetato de etilo, se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuosa al 5%, luego la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio. Los solventes se eliminaron y el residuo se purificó o bien con filtración a partir de una suspensión de gel de sílice y cristalización (a) o bien cromatografía con gel de msílice (b), utilizando el/los eluyente(s) como se indica en [1] para obtener los siguientes compuestos (rendimiento: [2]):

N((1S,2R)-1-{4-[3-(4-fluorfenil)-1-propiloxi]-bencil}-3-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)-sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (366)

\vskip1.000000\baselineskip

275

\vskip1.000000\baselineskip

[1]: b, hexano-EtOAc (1:1) después hexano-EtOAc (1:2); [2]: 36%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,76 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,15 (1H, m), 1,31 (1H, m), 1,93 (3H, m), 2,34 (1H, t), 2,68 (5H, m), 2,85-3,00 (3H, m), 3,40-3,90 (8H, m), 4,81 (1H, dd), 4,98 (1H, d), 5,47 (1H, d), 6,13 (2H, s), 6,74 (2H, d), 7,04 (4H, m), 7,20 (4H, m), 7,27 (1H, d); EM: 728 (M+).

Ejemplo 151

Etapa 1

N-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-oxicarbonil-, (4S,5R)-4-[4-(3-cianobenciloxi)-bencil]-5-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-aminometil-2,2-dimetiloxazolidina

\vskip1.000000\baselineskip

276

\vskip1.000000\baselineskip

[1]: bromuro de 3-cianobencilo; [2]: 20ºC; [3]: 1 hora; EM: 747 (M+).

\newpage

Etapa 2

N((1S,2R)-1-[4-(3-cianobenciloxi)-bencil]-3-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (367)

\vskip1.000000\baselineskip

277

[1]: b, hexano-EtOAc (1:1) luego hexano-EtOAc (1:2); [2]: 46%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,19 (1H, m), 1,31 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,41 (3H, m), 2,85-3,00 (3H, m), 3,40-3,60 (5H, m), 3,65 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 4,99 (1H, d), 5,07 (2H, s), 5,47 (1H, d), 6,13 (2H, s), 6,83 (2H, d), 7,04 (3H, m), 7,20 (2H, m), 7,27 (1H, d), 7,56 (1H, t), 7,75 (2H, t), 7,85 (1H, s); EM: 707 (M+).

Ejemplo 152

Etapa 1

N-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-oxicarbonil-, (4S,5R)-4-[4-(Z-metiltiazolo-4-metiloxi)-bencil]-5-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-aminometil-2,2-dimetiloxazolidina

\vskip1.000000\baselineskip

278

[1]: hidrocloruro de 4-clorometil-2-metiltiazol; [2]: 70ºC; [3]: 5 horas; EM: 743 (M+).

\newpage

Etapa 2

N((1S,2R)-1-[4-(2-metiltiazolo-4-metiloxi)-bencil]-3-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)-sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (368)

279

[1]: b, EtOAc (puro); [2]: 36%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,76 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,33 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,61 (3H, s), 2,65 (3H, m), 2,85-3,00 (3H, m), 3,40-3,60 (5H, m), 3,68 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 4,99 (3H, s (ancho)), 5,47 (1H, d), 6,13 (2H, s), 6,83 (2H, d), 7,06 (3H, m), 7,20 (2H, m), 7,27 (1H, d), 7,47 (1H, s); EM: 703 (M+).

Ejemplo 153

Etapa 1

N-(3R.3aS,6aR)-hexahidrofuro[2.3-b]furan-3-il-oxicarbonil-, (4S,5R)-4-[4-(4-metiltio-benciloxi)-bencil]-5-i-bu- til-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidina

\vskip1.000000\baselineskip

280

\vskip1.000000\baselineskip

[1]: cloruro de 4-metiltiobencilo; [2]: 40ºC; [3]: 4 horas; EM: 768 (M+).

\newpage

Etapa 2

N((1S,2R)-1-[4-(4-metiltio-benciloxi)-bencil]-3-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2.3-b]furan-3-ilo (369)

\vskip1.000000\baselineskip

281

[1]: b, hexano-EtOAc (1:1) luego hexano-EtOAc (1:2); [2]: 17%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,42 (3H, s), 2,70 (3H, m), 2,85-3,00 (3H, m), 3,45 (1H, m), 3,55 (3H, m), 3,66 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 4,98 (3H, s+m), 5,47 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,80 (2H, d), 7,05 (3H, m), 7,15-7,35 (6H, m); EM: 728 (M+).

Ejemplo 154

Etapa 1

N-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-oxicarbonil-, (4S,SR)-4-[4-(5-t-butil-1,2,4-oxadiazolo-3-metiloxi)-bencil]-5-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidina

\vskip1.000000\baselineskip

282

[1]: 5-t-butil-3-clorometil-1,2,4-oxadiazol; [2]: 20ºC; [3]: 12 horas; EM: 770 (M+).

\newpage

Etapa 2

N((1S,2R)-1-[4-(5-t-butil-1,2,4-oxadiazolo-3-metiloxi)-bencil]-3-i-butil-[(3,4-metilendi-oxifenil)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (370)

\vskip1.000000\baselineskip

283

[1]: b, hexano-EtOAc (1:1) luego hexano-EtOAc (1:2); [2]: 56%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,76 (3H, d), 0,83 (3H, d), 1,19 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,36 (9H, s) 1,93 (1H, m), 2,37 (1H, t), 2,72 (3H, m), 2,90-3,02 (3H, m), 3,42-3,60 (4H, m), 3,68 (1H, t), 3,82 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 5,0 (1H, s (ancho)), 5,12 (2H, s), 5,47 (1H, d), 6,13 (2H, s), 6,85 (2H, d), 7,03 (1H, d), 7,10 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,28 (1H, d); EM: 730 (M+).

Ejemplo 155

Etapa 1

N-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-oxicarbonil-, (4S,5R)-4-[4-(4-fluorbenciloxi)-bencil]-5-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidina (371)

\vskip1.000000\baselineskip

284

[1]: bromuro de 4-fluorbencilo; [2]: 20ºC; [3]: 1 hora; EM: 741 (M+).

\newpage

Etapa 2

N((1S,2R)-1-[4-(4-fluorbenciloxi)-bencil]-3-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (371)

\vskip1.000000\baselineskip

285

[1]: a, hexano-EtOAc (1:1); [2]:41%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,18 (1H, m), 1,31 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,34 (1H, t), 2,62-2,74 (3H, m), 2,89-3,02 (2H, m), 3,40-3,49 (1H, m), 3,50-3,60 (3H, m), 3,65 (1H, m), 3,80 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,97 (2H, s (ancho)), 4,99 (1H, d), 5,46 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,81 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,06 (2H, d), 7,15 (1H, d), 7,18-7,23 (3H, m), 7,27 (1H, dd), 7,43 (2H, dd); EM: 701 (M+).

Ejemplo 156

Etapa 1

N-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-oxicarbonil-, (4S,5R)-4-[4-(4-trifluormetil-benciloxi)-bencil]-5-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidina

\vskip1.000000\baselineskip

286

[1]: bromuro de 4-trifluormetilbencilo; [2]: 20ºC; [3]: 1 hora; EM: 791 (M+).

\newpage

Etapa 2

N((1S,2R)-1-[4-(4-trifluormetilbenciloxi)-bencil]-3-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (372)

287

[1]: a, hexano-EtOAc (1:1); [2]: 47%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,16 (1H, m), 1,26 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,34 (1H, t), 2,65-2,76 (3H, m), 2,89-3,00 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,54 (3H, m), 3,63 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,99 (1H, d), 5,12 (2H, s (ancho)), 5,44 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,83 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,07 (2H, d), 7,21 (2H, d), 7,27 (1H, d), 7,60 (2H, d), 7,70 (2H, d); EM: 751 (M+).

Ejemplo 157

Etapa 1

N-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-oxicarbonil-, (4S,5R)-4-[4-(3-trifluormetil-benciloxi)-bencil]-5-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidina

288

[1]: bromuro de 3-trifluormetilbencilo; [2]: 20ºC; [3]: 1 hora; EM: 791 (M+).

\newpage

Etapa 2

N((1S,2R)-1-[4-(3-trifluormetilbenciloxi)-bencil]-3-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (373)

289

[1]: a, hexano-EtOAc (1:1); [2]: 47%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,15-1,22 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,34 (1H, t), 2,65-2,75 (3H, m), 2,89-3,01 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,52-3,59 (3H, m), 3,64 (1H, m), 3,80 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,99 (1H, d), 5,11 (2H, s (ancho)), 5,45 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,84 (2H, d), 7,03 (1H, d), 7,07 (2H, d), 7,21 (2H, m), 7,27 (1H, dd), 7,58 (1H, t), 7,65 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,74 (1H, s); EM: 751 (M+).

Ejemplo 158

Etapa 1

N-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-oxicarbonil-, (4S,5R)-4-[4-(1,2,3-tiadiazol-4-benciloxi)-bencil]-5-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidina

290

[1]: 4-[4-(bromometil)fenil]-1,2,3-tiadiazol; [2]: 20ºC; [3]: 1 hora; EM: 807 (M+).

\newpage

Etapa 2

N((1S,2R)-1-[4-(1,2,3-tiadiazol-4-benciloxi)-bencil]-3-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-amino-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (374)

291

[1]: a, hexano-EtOAc (1:3); [2]: 54%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,77 (3H, d), 0,83 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,31 (1H, m), 1,93 (1H, m), 2,37 (1H, t), 2,67-2,77 (3H, m), 2,91-3,03 (2H, m), 3,48 (1H, m), 3,53-3,61 (3H, m), 3,67 (1H, m), 3,81 (1H, dd), 4,82 (1H, dd), 5,00 (1H, m), 5,11 (2H, s (ancho)), 5,43 (1H, d), 6,14 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,04 (1H, d), 7,10 (2H, d), 7,22 (2H, m), 7,29 (1H, d), 7,58 (2H, d), 8,13 (2H, d), 9,59 (1H, s); EM: 767 (M+).

Ejemplo 159

Etapa 1

N-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-oxicarbonil-, (4S,5R)-4-[4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-metiloxi)-bencil]-5-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidina

292

[1]: 3-clorometil-5-fenil-1,2,4-oxadiazol; [2]: 20ºC; [3]: 24 horas; EM: 791 (M+).

\newpage

Etapa 2

N((1S,2R)-1-[4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-metiloxi)-bencil]-3-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (375)

293

[1]: a, hexano-EtOAc (1:3); [2]: 53%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,77 (3H, d), 0,84 (3H, d), 1,18 (1H, m), 1,32 (1H, m), 1,94 (1H, m), 2,38 (1H, t), 2,68-2,78 (3H, m), 2,93-3,04 (2H, m), 3,46-3,60 (4H, m), 3,69 (1H, m), 3,81 (1H, dd), 4,82 (1H, dd), 5,01 (1H, m), 5,27 (2H, s (ancho)), 5,42 (1H, d), 6,14 (2H, s), 6,91 (2H, d), 7,05 (1H, d), 7,12 (2H, d), 7,23 (2H, d), 7,29 (1H, d), 7,62 (2H, m), 7,71 (1H, m), 8,10 (2H, d); EM: 751 (M+).

Ejemplo 160

Etapa 1

(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-2,2-dimetil-4-[4-(2-naftilmetoxi)bencil]-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

294

[1]: 2-(bromometil)naftaleno; [2]: 20ºC; [3]: 12 horas; EM: 773 (M+).

\newpage

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(2-naftilmetoxi)-bencil]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (376)

295

[1]: c, Et_{2}O; [2] (calculado a partir del producto del procedimiento 7): 92%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,74 (3H, d), 0,80 (3H, d), 1,16 (1H, m), 1,25 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,33 (1H, t), 2,64-2,73 (3H, m), 2,88-2,99 (2H, m), 3,44 (1H, m), 3,50-3,56 (3H, m), 3,62 (1H, m), 3,77 (1H, dd), 4,78 (1H, dd), 4,97 (1H, s (ancho)) 5,16 (2H, s), 5,40 (1H, d), 6,11 (2H, s), 6,86 (2H, d), 7,01 (1H, d), 7,06 (2H, d), 7,19 (2H, m), 7,26 (1H, d), 7,46 (2H, m), 7,50 (1H, d), 7,88 (3H, m); EM: 733 (M+).

Ejemplo 161

Etapa 1

(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-2,2-dimetil-4-{4-[(3-metilbencil)oxi]bencil}-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ilo

296

[1]: 3-bromometiltolueno; [2]: 20ºC; [3]: 12 horas; EM: 737 (M+).

\newpage

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-{4-[(3-metilbencil)-oxi]bencil}pro- pilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (377)

\vskip1.000000\baselineskip

297

[1]: c, Et_{2}O; [2]: 72%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,74 (3H, d), 0,80 (3H, d), 1,16 (1H, m), 1,28 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,33 (1H, t), 2,64-2,73 (3H, m), 2,88-2,99 (2H, m), 3,44 (1H, m), 3,51-3,57 (3H, m), 3,64 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,93 (2H, s), 4,97 (1H, s (ancho)), 5,45 (1H, d), 6,11 (2H, s), 6,79 (2H, d), 7,00-7,08 (4H, m), 7,14-7,22 (4H, m), 7,25-7,27 (1H, m); EM: 697 (M+).

Ejemplo 162

Etapa 1

(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-4-{4-[(3-fluorbencil)-oxi]bencil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ilo

\vskip1.000000\baselineskip

298

[1]: bromuro de 3-fluorbencilo; [2]: 20ºC; [3]: 12 horas; EM: 741 (M+).

\newpage

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-{4-[(3-fluorbencil)oxi]bencil}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (378)

299

[1]: c, Et_{2}O; [2]: 67%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,74 (3H, d), 0,80 (3H, d), 1,19 (1H, m), 1,25-1,33 (1H, m), 1,81-1,92 (1H, m), 2,33 (1H, t), 2,64-2,73 (3H, m), 2,88-3,00 (2H, m), 3,44 (1H, m), 3,51-3,58 (3H, m), 3,64 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,98 (1H, d) 5,01 (2H, s), 5,45 (1H, d), 6,11 (2H, s), 6,81 (2H, d), 7,01-7,11 (4H, m), 7,19-7,27 (4H, m), 7,34-7,40 (1H, m); EM: 701 (M+).

Ejemplo 163

Etapa 1

(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-4-{4-[(3,4-difluorbencil)-oxi]bencil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ilo

300

[1]: \alpha-bromo-3,4-difluortolueno; [2]: 20ºC; [3]: 12 horas; EM: 759 (M+).

\newpage

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-{4-[(3,4-difluorbencil)oxi]-bencil}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (379)

\vskip1.000000\baselineskip

301

[1]: c, Et_{2}O; [2]: 65%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,74 (3H, d), 0,80 (3H, d), 1,17 (1H, m), 1,27-1,32 (1H, m), 1,88-1,92 (1H, m), 2,33 (1H, t), 2,64-2,73 (3H, m), 2,88-2,99 (2H, m), 3,42-3,46 (1H, m), 3,53 (3H, m), 3,63 (1H, m), 3,78 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,97 (3H, s (ancho)), 5,45 (1H, d), 6,11 (2H, s), 6,80 (2H, d), 7,00-7,07 (3H, m), 7,19-7,27 (3H, m), 7,35-7,46 (2H, m); EM: 719 (M+).

Ejemplo 164

Etapa 1

(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-4-{4-[(3,5-difluorbencil)-oxi]bencil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ilo

\vskip1.000000\baselineskip

302

[1]: bromuro de 3,5-difluorbencilo; [2]: 20ºC; [3]: 12 horas; EM: 759 (M+).

\newpage

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-{4-[(3,5-difluorbencil)oxi]-bencil}-2-hidroxipropilcarbamateo de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (380)

\vskip1.000000\baselineskip

303

[1]: c, Et_{2}O; [2]: 40%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,74 (3H, d), 0,80 (3H, d), 1,16-1,19 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,89-1,92 (1H, m), 2,34 (1H, t), 2,64-2,73 (3H, m), 2,88-2,99 (2H, m), 3,42-3,46 (1H, m), 3,51-3,58 (3H, m), 3,64 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,98 (1H, d) 5,03 (2H, s), 5,45 (1H, d), 6,11 (2H, s), 6,81 (2H, d), 7,01-7,15 (6H, m), 7,19-7,27 (2H, m); EM: 719 (M+).

Ejemplo 165

Etapa 1

(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-4-{4-[(4-cianobencil)-oxi]bencil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ilo

\vskip1.000000\baselineskip

304

[1]: bromuro de p-cianobencilo; [2]: 20ºC; [3]: 12 horas; EM: 748 (M+).

\newpage

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-{4-[(4-cianobencil)oxi]bencil}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (381)

\vskip1.000000\baselineskip

305

\vskip1.000000\baselineskip

[1]: b, hexano-EtOAc (1:3); [2]: 47%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,13-1,30 (2H, m), 1,87-1,94 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,62-2,73 (3H, m), 2,89-3,00 (2H, m), 3,43-3,48 (1H, m), 3,51-3,57 (3H, m), 3,61-3,64 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,99 (1H, d) 5,11 (2H, s), 5,45 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,01-7,08 (3H, m), 7,19-7,28 (2H, m), 7,52 (2H, d), 7,81 (2H, d); EM: 708 (M+).

Ejemplo 166

Etapa 1

(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-4-{4-[(2-cianobencil)oxi]-bencil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

\vskip1.000000\baselineskip

306

\vskip1.000000\baselineskip

[1]: bromuro de o-cianobencilo; [2]: 20ºC; [3]: 12 horas; EM: 748 (M+).

\newpage

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-{4-[(2-cianobencil)oxi]bencil}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (382)

\vskip1.000000\baselineskip

307

[1]: b, hexano-EtOAc (1:3); [2]: 47%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,19 (1H, m), 1,31-1,37 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,65-2,74 (3H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,44-3,49 (1H, m), 3,54 (3H, m), 3,66-3,70 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 5,00 (1H, d), 5,12 (2H, s), 5,45 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,85 (2H, d), 7,01-7,28 (5H, m), 7,51 (1H, m), 7,62-7,71 (2H, m), 7,85 (1H, d); EM: 708 (M+).

Ejemplo 167

Etapa 1

(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-2,2-dimetil-4-{4-[(4-nitrobencil)oxi]bencil}-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ilo

\vskip1.000000\baselineskip

308

[1]: bromuro de 4-nitrobencilo; [2]: 20ºC; [3]: 3 horas; EM: 768 (M+).

\newpage

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilaulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-{4-[(4-nitrobencil)-oxi]bencil}propil- carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (383)

\vskip1.000000\baselineskip

309

[1]: b, hexano-EtOAc (1:2); [2]: 50%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,79 (3H, d), 0,85 (3H, d), 1,24-1,34 (1H, m), 1,95 (1H, m), 2,39 (1H, t), 2,75 (3H, m), 2,93-3,05 (2H, m), 3,34 (1H, m), 3,50-3,68 (5H, m), 3,83 (1H, dd), 4,83 (1H, dd), 5,02 (1H, d), 5,22 (2H, s), 5,48 (1H, d), 6,16 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,05-7,13 (3H, m), 7,24 (2H, m), 7,31 (1H, d), 7,70 (2H, d), 8,24 (2H, d); EM: 728 (M+).

Ejemplo 168

Etapa 1

(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-2,2-dimetil-4-{4-[(3-nitro-bencil)oxi]bencil}-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

\vskip1.000000\baselineskip

310

\vskip1.000000\baselineskip

[1]: bromuro de 3-nitrobencilo; [2]: 20ºC; [3]: 3 horas; EM: 768 (M+).

\newpage

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-{4-[(3-nitrobencil)-oxi]bencil}propil- carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (384)

\vskip1.000000\baselineskip

311

\vskip1.000000\baselineskip

[1]: b, hexano-EtOAc (1:2); [2]: 44%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,12-1,17 (1H, m), 1,24-1,30 (1H, m), 1,80-1,94 (1H, m), 2,34 (1H, t), 2,65-2,74 (3H, m), 2,89-3,00 (2H, m), 3,26 (1H, m), 3,43-3,48 (1H, m), 3,51-3,57 (3H, m), 3,61-3,64 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,99 (1H, d), 5,17 (2H, s), 5,44 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,85 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,20-7,22 (2H, m), 7,26 (1H, dd), 7,64 (1H, t), 7,85 (1H, d), 8,14 (1H, dd), 8,25 (1H, s); EM: 728 (M+).

Ejemplo 169

Etapa 1

(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-4-{4-[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)metoxi]bencil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

\vskip1.000000\baselineskip

312

\vskip1.000000\baselineskip

[1]: 4-(clorometil)-3,5-dimetilisoxazol; [2]: 20ºC; [3]: 12 horas; EM: 742 (M+).

\newpage

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-{4-[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-metoxi]bencil}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (385)

\vskip1.000000\baselineskip

313

\vskip1.000000\baselineskip

[1]: b, hexano-EtOAc (1:3); [2]: 49%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,19 (1H, m), 1,34 (1H, m), 1,94 (1H, m), 2,14 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,65-2,74 (3H, m), 2,93 (2H, m), 3,44 (1H, m), 3,52-3,57 (3H, m), 3,69 (1H, m), 3,78-3,82 (1H, m), 4,78-4,83 (3H, m), 4,99-5,00 (1H, m), 5,48 (1H, m), 6,12 (2H, s), 6,81 (2H, d), 7,03 (1H, d), 7,07 (2H, d), 7,20-7,28 (3H, m); EM: 702 (M+).

Ejemplo 170

Etapa 1

(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-4-{4-[(5-cloro-1,2,3-tiadiazol-4-il)metoxi]bencil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

\vskip1.000000\baselineskip

314

\vskip1.000000\baselineskip

[1]: 5-cloro-4-(clorometil)1,2,3-tiadiazol; [2]: 20ºC; [3]: 12 horas; EM: 765 (M+).

\newpage

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-{4-[(5-cloro-1,2,3-tiadiazol-4-il)metoxi]bencil}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (386)

\vskip1.000000\baselineskip

315

\vskip1.000000\baselineskip

[1]: b, hexano-EtOAc (1:3); [2]: 38%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,19 (1H, m), 1,32 (1H, m), 1,94 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,67-2,74 (3H, m), 2,91-3,01 (2H, m), 3,46 (1H, m), 3,52-3,56 (3H, m), 3,66-3,70 (1H, m), 3,80 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 5,00 (1H, d), 5,35 (2H, s), 5,46 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,03 (1H, d), 7,10 (2H, d), 7,20-7,22 (2H, m), 7,26-7,31 (1H, m); EM: 725 (M+).

Ejemplo 171

Etapa 1

(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-4-[4-(1-benzotien-3-ilmetoxi)bencil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3R,3aS,6aR)-hexahidro furo[2,3-b]furan-3-ilo

\vskip1.000000\baselineskip

316

\vskip1.000000\baselineskip

[1]: 3-(clorometil)-1-benzotiofeno; [2]: 20ºC; [3]: 12 horas.

\newpage

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-[4-(1-benzotien-3-ilmetoxi)-bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (387)

\vskip1.000000\baselineskip

317

\vskip1.000000\baselineskip

[1]: b, hexano-EtOAc (1:3); [2]): 8.9%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,15-1,19 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,90-1,93 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,65-2,74 (3H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,27 (1H, m), 3,44-3,49 (1H, m), 3,52-3,58 (3H, m), 3,63-3,67 (1H, m), 3,80 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 5,00 (1H, d), 5,24 (2H, a), 5,45 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,20-7,22 (2H, m), 7,26-7,28 (1H, m), 7,33-7,39 (2H, m), 7,80-7,83 (2H, m), 7,95-7,97 (1H, m); EM: 739 (M+).

Ejemplo 172

Etapa 1

(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-2,2-dimetil-4-[4-({2-[(fenilsulfonil)metil]bencil}oxi)bencil]-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

318

[1]: 1-(bromometil)-2-[(fenilsulfonil)metil]benceno; [2]: 20ºC; [3]: 12 horas.

\newpage

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-({2-[(fenilsulfonil)-metil]bencil}oxi)bencil]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (388)

319

[1]: b, hexano-EtOAc (1:1); [2]:16%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,19 (1H, m), 1,31 (1H, m), 1,90-1,94 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,61-2,74 (3H, m), 2,90-3,01 (2H, m), 3,46 (1H, m), 3,52-3,56 (3H, m), 3,66 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,75 (2H, s), 4,79-4,84 (1H, m), 4,99-5,02 (3H, m), 5,45 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,79 (2H, d), 7,01-7,08 (4H, m), 7,02 (2H, m), 7,23-7,32 (3H, m), 7,40 (1H, d), 7,54-7,61 (2H, m), 7,68-7,76 (3H, m); EM: 837 (M+).

Ejemplo 173

Etapa 1

(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-4-(4-{[5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi}bencil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

320

[1]: 3-(clorometil)-5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol; [2]: 20ºC; [3]: 1 hora.

\newpage

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-(4-{[5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi}bencil)-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (389)

321

[1]: b, hexano-EtOAc (1:3); [2]: 4%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,74 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,13-1,28 (2H, m), 1,90 (1H, m), 2,31-2,37 (2H, m), 2,71 (6H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,46-3,53 (4H, m), 3,64 (1H, m), 3,78 (1H, m), 4,80 (1H, m), 5,01 (1H, m), 5,23 (2H, m), 6,11 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,02 (1H, dd), 7,09 (1H, d), 7,19-7,22 (2H, m), 7,26 (1H, d); EM: 770 (M+).

Ejemplo 174

Etapa 1

(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-4-(4-{[5-(2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi}bencil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

322

[1]: 3-(clorometil)-5-(2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol; [2]: 20ºC; [3]: 1 hora

\newpage

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-{[5-(2-metoxi-fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi}bencil)propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (390)

323

[1]: b, hexano-EtOAc (1:2); [2]:24%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,12-1,19 (1H, m), 1,26-1,37 (1H, m), 1,90-1,93 (1H, m), 2,28-2,38 (1H, m), 2,62-2,74 (3H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,51-3,55 (3H, m), 3,64-3,69 (1H, m), 3,78 (1H, dd), 3,88 (3H, s), 4,79 (1H, dd), 5,00 (1H, d), 5,22 (2H, s), 5,40 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,08-7,12 (3H, m), 7,20-7,23 (2H, m), 7,26 (2H, d), 7,63 (1H, t), 7,94 (1H, d); EM: 781 (M+).

Ejemplo 175

Etapa 1

(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-4-(4-{[5-(4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi}bencil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

324

[1]: 3-(clorometil)-5-(4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol; [2]: 20ºC; [3]: 1 hora.

\newpage

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-{[5-(4-metoxi-fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi}bencil)propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hoxahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (391)

325

[1]: a, hexano-EtOAc (1:5); [2]: 44%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,12-1,19 (1H, m), 1,24-1,36 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,32-2,38 (1H, m), 2,62-2,74 (3H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,46 (1H, m), 3,51-3,55 (3H, m), 3,66 (1H, m), 3,76-3,79 (1H, m), 3,82 (3H, m), 4,79 (1H, dd), 5,00 (1H, d), 5,20 (2H, s), 5,40 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,08-7,13 (3H, m), 7,20-7,23 (2H, m), 7,26 (1H, d), 8,02 (2H, d); EM: 781 (M+).

Ejemplo 176

Etapa 1

(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-4-{4-[(2'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)metoxi]ben- cil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

326

[1]: 4'-(bromometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo; [2]: 20ºC; [3]: 3 horas; EM: 824 (M+).

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-{4-[(2'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)metoxi]bencil}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (392)

\vskip1.000000\baselineskip

327

[1]: b, hexano-EtOAc (1:2); [2]: 54%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,19 (1H, m), 1,26-1,38 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,32-2,38 (1H, m), 2,65-2,75 (3H, m), 2,90-3,01 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,46 (1H, m), 3,52-3,56 (3H, m), 3,66 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 4,99 (1H, d), 5,08 (2H, s), 5,44 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,86 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,20-7,22 (2H, m), 7,27 (1H, dd), 7,52-7,60 (6H, m), 7,75 (1H, t), 7,91 (1H, d); EM: 784 (M+).

Ejemplo de referencia 177

Etapa 1

(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-4-[4-(cianometoxi)-bencil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

\vskip1.000000\baselineskip

328

[1]: cloroacetonitrilo; [2]:20ºC; [3]: 3 hora; EM: 672 (M+).

\newpage

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-[4-(cianometoxi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (393)

\vskip1.000000\baselineskip

329

[1]: c, hexano-EtOAc (50:1); [2]: 48%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,36-1,41 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,31-2,37 (1H, m), 2,65-2,74 (3H, m), 2,89-3,00 (2H, m), 3,43 (1H, m), 3,52-3,60 (2H, m), 3,71 (1H, m), 3,78-3,82 (1H, m), 4,29-4,34 (2H, m), 4,79-4,84 (1H, m), 5,00 (1H, d), 5,46 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,76 (2H, d), 7,01-7,07 (3H, m), 7,20-7,28 (1H, m), 7,26 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,45 (1H, m); EM: 632 (M+).

Ejemplo 178

Etapa 1

(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-4-{4-[(1-bencil-1H-imidazol-2-il)metoxi]bencil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

\vskip1.000000\baselineskip

330

[1]: hidrocloruro de 1-bencil-2-(clorometil)-1H-imidazol; [2]: 20ºC; [3]: 3 horas; EM: 803 (M+).

\newpage

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-{4-[(1-bencil-1H-imidazol-2-il)metoxi]bencil}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (394)

331

[1]: b, EtOAc-EtOH (1:1); [2]: 29%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,11-1,32 (2H, m), 1,88-1,94 (1H, m), 2,28-2,40 (1H, m), 2,65-2,74 (3H, m), 2,86-3,01 (2H, m), 3,26 (1H, m), 3,43-3,48 (1H, m), 3,52-3,57 (2H, m), 3,62-3,66 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 4,95-5,05 (3H, m), 5,19 (2H, s), 5,45 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,80 (2H, d), 6,88 (1H, m), 7,02-7,06 (3H, m), 7,11-7,15 (2H, m), 7,20-7,30 (6H, m); EM: 763 (M+).

Ejemplo 179

Etapa 1

(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(ciclopentilmetil)amino]metil}-4-[4-(benciloxi)-bencil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

332

La reacción se llevó a cabo como se describió para N-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-oxicarbonil-,
(4S,5R)-4-(4-benciloxi-bencil)-5-i-butil-[(3,4-metilen-dioxifenil)sulfonil]-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidina, (R = 67%).

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,08 (1H, m), 1,25 (2H, m), 1,45-1,80 (5H, m), 1,48 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,85 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2,65-3,45 (7H, m), 3,80 (3H, m), 3,95 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,28 (1H, m), 4,88 (1H, dd), 5,03 (2H, s), 5,65 (1H, d), 6,01 (2H, s), 6,80-7,50 (12H, m).

\newpage

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(ciclopentilmetil)amino]-1-[4-(benciloxi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (395)

\vskip1.000000\baselineskip

333

La formación de carbamato se llevó a cabo como se describió para N((1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-3-i-butil-[(3,4-metilenedioxifenil)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, (R = 79%).

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,05 (1H, m), 1,20 (1H, m), 1,30-1,70 (8H, m), 2,19 (1H, m), 2,36 (1H, t), 2,70-2,95 (4H, m), 3,10 (1H, dd), 3,40-3,60 (4H, m), 3,65 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 5,00 (3H, s+d), 5,46 (1H, d), 6,13 (2H, s), 6,83 (2H, d), 7,00-7,41 (11H, m), EM: 708 (M)+.

Ejemplo 180

Etapa 1

(1S,2R)-1-[4-(benciloxi)bencil]-3-[(ciclopentilmetil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo

\vskip1.000000\baselineskip

334

La reacción se llevó a cabo como se describió anteriormente excepto que se utilizó ciclopentilmetilamina en la reacción. (R: 91%).

RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}): \delta 1,08-1,23 (2H, m), 1,34 (9H, s), 1,48-1,59 (4H, m), 1,72-1,77 (2H, m), 1,91-2,02 (1H, m), 2,45-2,54 (2H, m), 2,67 (2H, m), 2,77-2,82 (1H, m), 2,88 (1H, dd), 3,41 (1H, m), 3,73 (1H, m), 4,64 (1H, d), 5,01 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,28-7,41 (4H, m).

\newpage

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(ciclopentilmetil)amino]-1-[4-(benciloxi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo

335

La reacción se llevó a cabo como se describió anteriormente excepto que se utilizó (1S,2R)-1-[4-(benciloxi)bencil]-3-[(ciclopentilmetil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (R: 88%)

Este compuesto se utilizó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 3

(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(ciclopentilmetil)amino]metil}-4-(4-hidroxibencil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

336

Esta reacción se llevó a cabo como se describió anteriormente excepto que se utilizó (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(ciclopentilmetil)amino]-1-[4-(benciloxi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo en la reacción. (R: 59%).

RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}): \delta 1,02-1,12 (1H, m), 1,20-1,33 (1H, m), 1,45-1,76 (5H, m), 1,47 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,87 (2H, m), 2,16-2,30 (1H, m), 2,66-2,70 (2H, m), 2,78-2,88 (2H, m), 2,98-3,04 (1H, m), 3,11-3,20 (1H, m), 3,37-3,41 (2H, m), 3,75-3,85 (2H, m), 3,91-3,96 (1H, m), 4,17-4,21 (1H, m), 4,26-4,28 (1H, m), 4,87 (1H, dd), 5,66 (1H, dd), 6,04 (2H, s), 6,74 (2H, d), 6,82 (1H, d), 6,96 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,04-7,07 (1H, m), 7,11 (1H, dd).

Etapa 4

Procedimiento general para la aralquilación de (4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-il-sulfonil)(ciclopentilmetil)amino]metil}-4-(4-hidroxibencil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

Este procedimiento se llevó a cabo como se describió anteriormente utilizando haluro de aralquilo [1], agitando a la temperatura indicada [2] durante el núimero de horas indicado [3].

(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(ciclopentilmetil)amino]metil}-4-{4-[(3-ciano-bencil)oxi]bencil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

\vskip1.000000\baselineskip

337

\vskip1.000000\baselineskip

[1]: bromuro de 3-cianobencilo; [2]: 20ºC; [3]: 12 horas; EM: 774 (M+).

Etapa 5

Procedimiento general para la desprotección

Esta reacción se llevó a cabo utilizando HCl / dioxano.

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(ciclopentilmetil)amino]-1-{4-[(3-cianobencil)-oxi]bencil}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (396)

\vskip1.000000\baselineskip

338

\vskip1.000000\baselineskip

[1]: c, EtOAc-hexano; [2]: 60%.

RMN de ^{1}H: (DMSO): \delta 1,10 (1H, m), 1,17-1,32 (2H, m), 1,35-1,72 (5H, m), 2,21 (1H, m), 2,39 (1H, m), 2,74-3,00 (4H, m), 3,11-3,18 (1H, m), 3,46-3,62 (4H, m), 3,64-3,70 (1H, m), 3,84 (1H, dd), 4,85 (1H, dd), 5,03 (1H, m), 5,11 (2H, s), 5,50 (1H, d) 6,16 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,05-7,13 (3H, m), 7,25 (2H, d), 7,31 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,76-7,80 (2H, m), 7,88 (1H, s); EM: 734 (M+).

\newpage

Ejemplo 181

Etapa 1

(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(ciclopentilmetil)amino]metil}-4-[4-(cianometoxi)-bencil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

\vskip1.000000\baselineskip

339

\vskip1.000000\baselineskip

[1]: cloroacetonitrilo; [2]: 20ºC; [3]: 12 horas; EM: 698 (M+).

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(ciclopentilmetil)amino]-1-[4-(cianometoxi)-bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (397)

\vskip1.000000\baselineskip

340

\vskip1.000000\baselineskip

[1]: b, EtOAc-hexano (2:1); [2]: 77%.

RMN de ^{1}H: (DMSO): \delta 1,10 (1H, m), 1,24 (2H, m), 1,40-1,70 (7H, m), 2,20-2,26 (1H, m), 2,35-2,43 (1H, m), 2,78-2,98 (4H, m), 3,11-3,19 (1H, m), 3,48-3,51 (1H, m), 3,55-3,65 (3H, m), 3,73-3,78 (1H, m), 3,84 (1H, dd), 4,33 (2H, s), 4,85 (1H, dd), 5,02 (1H, d), 5,51 (1H, d), 6,16 (2H, s), 6,80 (2H, d), 7,05-7,12 (3H, m), 7,22-7,25 (1H, m), 7,31 (1H, dd), 7,36 (1H, m), 7,46 (1H, m); EM: 658 (M+).

\newpage

Ejemplo 182

Etapa 1

(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(ciclopentilmetil)amino]metil}-2,2-dimetil-4-[4-(2-piridinilmetoxi)bencil]-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

341

[1]: cloruro de 2-picolilo \cdot HCl; [2]: 20ºC; [3]: 12 horas; EM: 750 (M+).

Etapa 2

(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(ciclopentilmetil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(2-piridinilmetoxi)bencil]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (398)

342

[1]: b, EtOAc; [2]: 47%.

RMN de ^{1}H: (DMSO): \delta 1,14 (1H, m), 1,24 (2H, m), 1,40-1,70 (7H, m), 2,22 (1H, m), 2,39 (1H, m), 2,74-2,96 (4H, m), 3,10-3,15 (1H, m), 3,51-3,59 (4H, m), 3,63-3,70 (1H, m), 3,83 (1H, dd), 4,84 (1H, dd), 5,01 (1H, m), 5,10 (2H, s), 5,27 (1H, d) 6,15 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,04-7,12 (3H, m), 7,21-7,25 (2H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 7,48 (1H, d), 7,81 (1H, t), 8,55 (1H, d); EM: 710 (M+).

Ejemplo 183 Actividad antiviral

Nosotros medimos las constantes de inhibición enzimática de los compuestos enumkerados en la Tabla I contra proteasa de VIH-1 utilizando los métodos de: B. Maschera y otro(s), "Human Immunodeficiency Virus: Mutations in the Viral Protease that Confer Resistance to Saquinavir Increase the Dissociation Rate Constant for the Protease-Saquinavir Complex" ["Virus de la inmunodeficiencia humana: mutaciones en la proteasa virtal que confieren resistencia al Saquinavir aumentan la constante de tasa de disociación para el complejo proteasa-Saquinavir"], J. Biol. Chem., 271, págs. 33231-35 (1996); y M. V. Toth y otro(s), Int. J. Peptide Protein Res. 36, págs. 544-50 (1990).

Ensayo de actividad antiviral en células MT4

La actividad antiviral contra VIH y la citotoxicidad inducida por el compuesto se midió en paralelo por medio de un procedimiento a base de yoduro de propidio en la línea de célula MT4 humana transformada por virus linfotrófico de célula T. Se diluyeron serialmente alícuotas de los compuestos de ensayo en medio (RPMI 1640, 10% de suero de terneto fetal (STF), y getamicina) en placas de 96 receptáculos (Costar 3598) utilizando un CETUR Pro/Pette. Se recolectaron las células MT4 que crecían exponencialmente y se centrifugaron a 1000 rpm durante 10 minutos en una centrífuga Jouan (modelo CR 4 12). Los pellets de células se resuspendieron en medio fresco (RPMI 1640, 20% de IL-2, y gentamicina) a una densidad de 5 x 10^{6} células / mL. Se infectaron alícuotas de células mediante la adición de VIH-1 (cepa IIIB) diluidas para dar una multiplicidad viral de infección de 100 x TCID_{50}. Se diluyó una alícuota similar con medio para proporcionar un control infectado de simulación. Se dejó que la infección de las células progresara durante 1 hora a 37ºC en un incubador de cultivo tisular con atmófera humidificada de 5% de CO_{2}. Después de una hora de incubación las suspensiones de virus / células se diluyeron 6 veces con medio fresco, y se agregaron a cada receptáculo de la placa 125 \muL de la suspensión celular que contenía compuesto prediluido. Las placas se colocaron entonces en un incubador de cultivo tisular con atmósfera humidificada de 5% de CO_{2} durante 5 días. Al terminar el período de incubación, se agregaron 27 \muL de Nonidet-40 al 5% a cada receptáculo de la placa de incubación. Después de un mezclado a fondo con un pipeteador de puntas múltiples de Costar, se transfirieron 60 \muL de la mezcla a placas de 96 receptáculos provistas con filtros en el fondo. Las placas se analizaron en un instrumento de ensayo automatizado (Screen Machine, Indexx Laboratories). El ensayo utiliza un colorante de yoduro de propidio para estimar el contenido de ADN de cada receptáculo.

Referencias

1. Averett, D.R. 1989. Anti-HIV compound assessment by two novel high capacity assays ["Evaluación de compuestos anti-VIH mediante dos ensayos novedosos de alta capacidad"]. J. virol. Methods 23: 263-276.

2. Schwartz, O. y otro(s), 1988. A rapid and simple colorimetric test for the study of anti-HIV agents ["Un ensayo colorimétrico rápido y simple para el studio de agentes anti-VIH"], AIDS Res. and Human Retroviruses, 4(6):441-447.

3. Daluge, S.M., y otro(s), 1994. 5-chloro-2'3'-deoxy-3'fluorouridine (935U83), a selective anti-human immuno-deficiency virus agent with an improved metabolic and toxicological profile ["5-cloro-2'3'-desoxy-3'fluoruridina (935U83), un agente selectivo anti virus de la inmuno deficiencia humana con un perfil metabólico y toxicológico mejorado"]. Antimicro. Agents and Chemother., 38 (7):1590-1603.

La potencia antiviral en células MT-4 de los compuestos presentados en las Tablas 1 y 2 se determinó empleando la técnica anterior. Los resultados se muestran en la Tabla A.

\vskip1.000000\baselineskip

Nº de Compuesto	CI_{50}	Nº de Compuesto	CI_{50}	Nº de Compuesto	CI_{50}
5a *	NA	26	A	48	B
5b *	NA	27	D	49	B
5c *	NA	28	E	50	C
5d *	NA	29	C	51	B
5e *	NA	30	C	52	B
5f *	NA	31	B	53	B
5g *	NA	32	C	54	B
6e *	NA	33	C	55	A
10 *	D	34	D	56	C
11 *	D	35	C	57	B
12 *	E	36	C	58 *	E
13 *	D	37	C	59	NA
14 *	NA	38	A	60	NA

(Continuación)

Nº de Compuesto	CI_{50}	Nº de Compuesto	CI_{50}	Nº de Compuesto	CI_{50}
15 *	D	39 *	NA	61	NA
16 *	D	40	NA	67 *	D
17 *	D	41	NA	68 *	D
18 *	C	42	D	69	D
19 *	E	43	C	70	D
20 *	C	44	A	71	B
21 *	C	46	A	72	B
22	C	47 *	NA	73	C
23	C			74	D
24	C
25	C
* No comprendidos en la presente invención

En la Tabla A se han empleado las siguientes clasificaciones

: A < 0,001 \muM

: 0,010 > B > 0,001 \muM

: 0,100 > C > 0,010 \muM

: D > 0,1 \muM

: "NA" = el compuesto no fue ensayado.

Virus resistentes contra actividad antiviral

Se utilizaron EP13 y D545701, dos virus resistentes contra inhibidor de multi proteasas, para evaluar la potencia contra virus mutantes. Estos virus contienen las siguientes mutaciones respecto de la secuencia de consenso del virus de tipo silvestre:

D545701-14: secuencia de aminoácido de proteasa: L10I, L19Q, K20R, E35D, M36I, S37N, M46I, I50V, I54V, I62V, L63P, A71V, V82A, L90M; secuencia de aminoácido de transcriptasa inversa: E28K, K32E, V35I, T39S/T, E40D/V/Y/F, M41M/L, K43E, Y181Y/C

EP13: secuencia de aminoácido de proteasa: M46I, L63P, A71V, V82F/L, I84V; no habia mutaciones de transcriptasa inversa.

Datos de referencia para los siguientes inhibidores de proteasa son (D545701-14; EP13):

: Amprenavir™: >1000 nM; 600 nM

: Indinavir™: 700 nM; 560 nM

: Nelfinavir™: 690 nM; N/A

: Ritonavir™: >1000 nM; >600 nM

: Saquinavir™: 900 nM; N/A.

Los ensayos de los virus mutantes anteriores se llevaron a cabo como se describió anteriormente para el virus de tipo silvestre y los resultados se muestran a continuación en la tabla B.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA B

Nº de compuesto	Virus de tipo silvestre - CI_{50}	mutante EP13 CI_{50}	mutante D545701-14- CI_{50}
52	C	B	B
53	B	B	B
54	C	B	B
55	NA	B	B
201 *	NA	NA	NA
202	A	A	B
203	A	B	C
204 *	B	B	B
205	B	C	C
206	B	C	C
207	B	B	B
208	C	NA	NA
209	B	B	B
210	B	B	C
211	B	B	B
212	B	B	C
213	B	B	B
214	B	B	B
215	B	B	B
216 *	B	B	B
217 *	B	B	B
218	NA	NA	NA
219	B	B	B
220	NA	NA	NA
221	B	B	B
222	C	NA	NA
223	B	B	B
224	C	NA	NA
225	C	C	C

TABLA B (continuación)

Nº de compuesto	Virus de tipo silvestre - CI_{50}	mutante EP13 CI_{50}	mutante D545701-14- CI_{50}
226	A	A	B
227	NA	NA	NA
228	C	NA	NA
229	C	B	B
230	C	B	B
231	B	B	B
232	B	B	NA
233	B	B	C
234	B	B	B
235	B	B	B
236	B	B	B
237	B	A	B
238	B	B	B
239	C	B	B
240	C	B	B
241	B	B	B
242	B	B	B
243	B	B	B
244	B	B	A
245	B	B	B
246	B	B	B
247	B	B	B
248	B	B	B
249	B	B	B
250	B	B	B
251	C	B	B
252	B	B	B
253	C	B	B
254	B	B	B
255	C	NA	NA
256	C	NA	NA

TABLA B (continuación)

Nº de compuesto	Virus de tipo silvestre - CI_{50}	mutante EP13 CI_{50}	mutante D545701-14- CI_{50}
257	NA	NA	NA
258	C	NA	NA
259	C	B	B
260	B	B	B
261	B	B	B
262	B	B	B
263	B	B	B
264	C	C	NA
265	C	C	C
266	C	NA	NA
267	C	NA	NA
268	C	B	C
269	C	B	C
270	B	B	B
271	B	B	B
272	B	B	B
273	NA	NA	NA
274	C	B	C
275	C	B	C
276	NA	NA	NA
277	B	B	B
278	C	B	B
279	B	B	B
280	C	B	B
281	B	B	B
282	C	B	C
283	C	B	C
284	B	B	B
285	C	NA	NA
286	G	B	B
287	B	B	B
288	B	B	B

TABLA B (continuación)

Nº de compuesto	Virus de tipo silvestre - CI_{50}	mutante EP13 CI_{50}	mutante D545701-14- CI_{50}
289	B	B	B
290	NA	NA	NA
291 *	NA	NA	NA
292	C	C	C
293	B	B	B
294	B	B	B
295	B	B	B
296	NA	NA	NA
297	C	C	NA
298	C	B	B
299	B	B	B
300	B	B	B
301	B	B	B
302 *	B	B	C
303	C	C	C
304 *	B	B	B
305	B	B	B
306	C	NA	NA
307	C	NA	NA
308 *	C	B	B
309	B	B	B
310	B	B	C
311	B	B	C
312	C	B	C
313	C	B	B
314	C	C	C
315	C	B	B
316	NA	NA	NA
317	B	B	B
318	B	B	B
319	B	B	B

TABLA B (continuación)

Nº de compuesto	Virus de tipo silvestre - CI_{50}	mutante EP13 CI_{50}	mutante D545701-14- CI_{50}
320	B	B	B
321	B	B	B
322	B	B	B
323	B	B	B
324	B	B	B
325 *	C	NA	NA
326	B	C	C
327	NA	NA	NA
328 *	C	NA	NA
329	B	C	C
330	C	NA	NA
331	C	C	C
332	B	B	C
333	B	B	B
334	B	B	B
335	B	B	B
336	B	B	B
337	B	B	B
338	B	B	B
339	C	NA	NA
340	C	NA	NA
341 *	NA	NA	NA
342	C	C	C
343	NA	NA	NA
344	NA	NA	NA
345 *	NA	NA	NA
346	C	NA	NA
347	B	B	B
348	B	B	B
349	B	B	B
350 *	C	NA	NA

TABLA B (continuación)

Nº de compuesto	Virus de tipo silvestre - CI_{50}	mutante EP13 CI_{50}	mutante D545701-14- CI_{50}
351 *	NA	NA	NA
352	A	A	B
353	A	A	B
354	C	NA	NA
355	C	C	C
356	B	B	A
357	C	B	C
358	C	C	C
359	C	C	C
360 *	NA	NA	NA
361	B	C	C
362	C	NA	NA
363	C	NA	NA
364	NA	NA	NA
365	B	B	B
366	B	B	B
367	A	A	B
368	A	A	B
369	B	NA	NA
370	A	B	B
371	C	B	C
372	B	B	C
373	B	B	C
374	B	B	B
375	B	B	C
376	B	C	C
377	B	B	C
378	B	B	C
379	B	B	B
380	B	B	C
381	B	B	B

TABLA B (continuación)

Nº de compuesto	Virus de tipo silvestre - CI_{50}	mutante EP13 CI_{50}	mutante D545701-14- CI_{50}
382	B	B	B
383	B	B	B
384	B	B	B
385	B	B	C
386	B	B	C
387	B	B	B
388	B	B	B
389	B	B	B
390	B	B	C
391	B	B	B
392	B	B	B
393*	C	C	C
394	B	B	B
395	B	B	B
396	B	B	B
397 *	C	B	B
398 *	NA	NA	NA
399 *	NA	NA	NA
400 *	NA	NA	NA
* No comprendidos en la presente invención

En la Tabla B, se emplearon las siguientes clasificaciones:

: A < 0,001 \muM

: 0,010 > B > 0,001 \muM

: 0,100 > C > 0,010 \muM

: D > 0,1 \muM

: "NA" = no se ensayó el compuesto.

Si bien hemos presentado aquí anteriormente un número de realizaciones de esta invención, es evidente que nuestra construcción básica puede ser alterada para proporcionar otras realizaciones que utilizan esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención habrá de ser definido por las reivindicaciones anexas a la presente y no por las realizaciones específicas que han sido presentadas aquí anteriormente a título de ejemplo.

Claims

1. Un compuesto de la fórmula (II):

\vskip1.000000\baselineskip

343

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo;

en el cual:

A es R'-C(O), en donde R' se selecciona de R^{1}-alquilo C_{1}-C_{6},

344

cada n es independientemente 1 ó 2:

cada Q se selecciona independientemente de un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}); en donde Q contiene un substituyente seleccionado de -OR^{2}, -OR^{8}, -O-arilalquilo, -SR^{8}, -S-arilalquilo, -N(R^{2})R^{8}, -N(R^{2})-arilalquilo y puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes adicionales seleccionados independientemente de oxo, -OR^{8}, -O-arilalquilo, -SR^{8}, -S-arilalquilo, -N(R^{2})R^{8}, -N(R^{2})-arilalquilo, -OR^{2}, -R^{2}, -SO_{2}R^{2}, -SO_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -OH, (C_{1}-C_{4})-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, halo o-CF_{3};

W es -O-, -NR^{2}-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(=NR^{2})-, -S(O)_{2}-, -NR^{2}-S(O)_{2}-, -S(O)_{2}-NR^{2}-, -NR^{2}-C(O)O-, -O-C(O)NR^{2}-,
-NR^{2}-C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-C(S)NR^{2}-, -CONR^{2}, -NR^{2}C(O)-, -C(S)NR^{2}, -NR^{2}C(S)-, -NR^{2}-C(=N-CN)-NR^{2}-, -NR^{2}C(=N-CN)O- o-C(O)O-;

D' es seleccionado de alquilo C_{1}-C_{15}, alcoxilo C_{1}-C_{15}, alquenilo C_{2}-C_{15}, alqueniloxilo C_{2}-C_{15}, alquinilo C_{2}-C_{15}, o alquiniloxilo C_{2}-C_{15}, en donde D' comprende opcionalmente uno o más substituyentes seleccionados independientemente de Ht, oxo, halo, CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, azido, -SH, -SR^{3}, -N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-N(R^{3})_{2}, -(R^{3})N-O-(R^{3}),
-N(R^{3})_{2}, -CN, -CO_{2}R^{3}, -C(O)-N(R^{3})_{2}, -S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-R^{3}, -N(R^{3})-C(O)-N(R^{3})_{2}, -C(O)-R^{3}, -S(O)_{n}-R^{3}, -N(R^{3})-S(O)_{n}(R^{3}), -N(R^{3})-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -S-NR^{3}-C(O)R^{3}, -C(S)N(R^{3})_{2}, -C(S)R^{3}, -NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N(R^{3})_{2}, =NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3}, -OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, -N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, o-PO_{3}-R^{3};

cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno,

345

x es 0 ó 1;

Z es O, S, N(R^{2})_{2} o, cuando M no está presente, H;

Y es P o S;

X es O o S; y

R^{9} es C(R^{2})_{2}, O o N(R^{2}); y en el caso que Y sea S, Z no es S; y

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{8} es alquilo -C_{1}-C_{4} ramificado o de cadena recta, en el cual uno o dos átomos de carbono en dicho alquilo están independientemente reemplazados por W; encontrándose R^{8} substituido adicional y opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de oxo, -OR^{2}, SR^{2}, -R^{2}, -R^{2}-OH,
-CO_{2}R^{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -N(R^{2})-C(O)O-R^{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, metilenedioxilo, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), -NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -N(R^{2})(R^{7}), -N(R^{7})_{2}, -S(O)_{n}-[un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2})]; -OH; -alcoxilo C_{1}-C_{4}; -NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2}; -CO-N(R^{2})_{2}; R^{7}; cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo C_{6}-C_{14}, heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), -O-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -O-cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, -O-arilo C_{6}-C_{14}, -O-heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), o-R^{1}-alquenilo C_{2}-C_{6}, que está opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxilo, -alcoxilo C_{1}-C_{4}, -NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2}, -CO-N(R^{2})_{2}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo C_{6}-C_{14}, heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), -O-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -O-cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, -O-arilo C_{6}-C_{14}, u -O-heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), y cuando el arilo asociado con R^{8} es fenilo y el heterociclo asociado con R^{8} es piridilo, dicho fenilo o piridilo está opcional y adicionalmente substituido con -CH_{2}SO_{2}-fenilo; y

W es -O-, -NR^{2}-, -NR^{2}-S(O)_{2}-, -NR^{2}-C(O)O-, -O-C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-C(S)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)-,
-C(=NR^{2})-, -C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-C(=N-CN)-NR^{2}-, -NR^{2}C(=N-CN)O- o -C(O)O-; y donde R^{1}, R^{2} y R^{7} son como se ha definido en la reivindicación 1.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{8} es una cadena de alquilo -C_{1}-C_{4} ramificada o recta, en la cual uno o dos átomos de carbono están substituidos con arilo C_{8-14} o heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n} en donde dichos arilo o heterociclo están substituidos opcionalmente con oxo, -OR^{2}, SR^{2}, -R^{2}, -N(R^{2})_{2}, -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -N(R^{2})-C(O)O-R^{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, metilendioxilo, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7}, -N(R^{2})(R^{7}), -N(R^{7})_{2}, -S(O)_{n}-[un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2})]; -O-[un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2})]; un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), y cuando el arilo asociado con R^{8} es fenilo y el heterociclo asociado con R^{8} es piridilo, dicho fenilo o piridilo está opcional y adicionalmente substituido con -CH_{2}SO_{2}-fenilo.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual al menos uno de R^{7} se selecciona de:

346

3460

ácido -(L)-glutárico, ácido -(L)-aspártico, ácido -(L)-\gamma-t-butil-aspártico,

347

-(L)-(L)-3-piridilalanina, -(L)-histidina, -CHO,

348

\vskip1.000000\baselineskip

349

\vskip1.000000\baselineskip

350

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual:

D' es -CH_{2}-R'', en donde R'' se selcciona de: isobutilo,

351

352

en donde m es de 0 a 3.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual

E se selecciona de:

353

354

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{8} se selecciona de:

355

356

357

358

359

360

361

362

363

364

365

366

367

368

369

370

371

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual dicho compuesto se selecciona de:

372

373

374

375

376

377

\newpage

378

379

380

381

382

383

384

385

386

387

388

389

390

391

392

393

394

395

396

397

398

3980

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho compuesto se selecciona de los números de compuestos: 22, 24, 25, 26, 27, 31, 33, 35, 36, 38, 41, 43, 48, 49, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 59, 60, 69, 71, 72, 73, 74, 202-203, 209, 213, 215, 223, 227, 231, 233, 236, 237, 239, 243, 247, 250, 260, 263, 271, 281, 289, 293, 295, 309, 317, 319, 320, 322, 334, 335, 348, 364, 367, 368, 375, 382, 383 y 396, siendo dichos compuestos como se definen seguidamente:

399

\vskip1.000000\baselineskip

400

401

402

\newpage

403

404

4040

405

406

407

408

409

410

10. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en una cantidad suficiente para inhibir una aspartil proteasa, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. La composición de acuerdo con la reivindicación 10, en donde dicha composición se encuentra en una forma farmacéuticamente aceptable para la administración a un ser humano.

12. La composición de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en donde dicha composición comprende un agente antiviral adicional.

13. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-12, en donde dicha composición comprende al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de (1 alfa, 2 beta, 3 alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina [(-)BHCG; SQ-34514]; oxetanocin-G (3,4-bis-(hidroximetil)-2-oxetanosil]guanina); nucleósidos acíclicos, tales como aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir o penciclovir; fosfonatos de nucleósidos acíclicos, tales como (S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina (HPMPC); inhibidores de reductasa de ribonucleótido, tales como 2-acetilpiridino 5-[(2-cloroanilino)-tiocarbonil)tiocarbonohidrazona, 3'azido-3'-desoxitimidina; otros 2',3'-didesoxinucleósidos tales como 2',3'-didesoxicitidina, 2',3'-didesoxiadenosina, 2',3'-didesoxiinosina, o 2',3'-di-deshidrotimidina; otros inhibidores de aspartil proteasa, tales como indinavir, ritonavir, nelfinavir, o éster de [3S-[3R*(1R*,2S*)]]-[3[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metil-propil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-tetrahidro-3-furanilo (amprenavir); análogos de nucleósido de oxatiolano, tales como (-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-citosina (lamivudine) o cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorcitosina (FTC), 3'-desoxi-3'-fluortimidina; 5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluoruridina; (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclo-penteno-1-metanol; ribavirin; 9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-1-il]-guanina (H2G); inhibidores de tat, tales como 7-cloro-5-(2-pirril)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)ona (Ro5-3335) o 7-cloro-1,3-dihidro-5-(1H-pirrol-2-il)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amina (Ro24-7429); interferones, tales como \alpha-interferón; inhibidores de excreción renal tales como probenecid; inhibidores de transporte de nucleósido tales como dipyridamole; pentoxifylline; N-acetilcisteína (NAC), procisteína; \alpha-trichosanthin; ácido fosfonofórmico; inmunomoduladores, tales como interleucina II o limosina; factores estimulantes de colonias de macrófagos de granulocito; eritropoyetina; CD_{4} soluble y derivados modificados por manipulación genética de los mismos; inhibidores de transcriptasa inversa no-nucleosídicos (NNRTIs), tales como nevirapine (BI-RG-587), loviride (\alpha-APA) o delavuridine (BHAP); ácido fosfonofórmico; NNRTIs de 1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-onas, tales como (-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluormetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona (L-743,726 o DMP-266); o NNRTIs de quinoxalina, tales como (2S)-7-fluor-3,4-dihidro-2-etil-3-oxo-1(2H)-quinoxalinocarboxilato de isopropilo (HBY1293).

14. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-13, en donde dicha composición se encuentra en una forma de dosificación disponible por vía oral.

15. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un paciente infectado con un virus que depende de una aspartil proteasa para un suceso obligatorio en su ciclo vital.

16. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un paciente infectado con VIH-I o VIH-II.

17. El uso de acuerdo con la reivindicación 15 ó 16, en donde se ha de administrar, ya sea como una forma de dosificación separada o como una forma de dosificación única, conjuntamente con dicho compuesto, un agente terapéutico adicional seleccionado de (1 alfa, 2 beta, 3 alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina [(-)BHCG; SQ-34514]; oxetanocin-G (3,4-bis-(hidroximetil)-2-oxetanosil]guanina); nucleósidos acíclicos, tales como aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir o penciclovir; fosfonatos de nucleósidos acíclicos, tales como (S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina (HPMPC); inhibidores de reductasa de ribonucleótido, tales como 2-acetilpiridino 5-[(2-cloroanilino)-tiocarbonil)-tiocarbonohidrazona, 3'azido-3'-desoxitimidina; otros 2',3'-didesoxinucleósidos tales como 2',3'-didesoxicitidina, 2',3'-didesoxiadenosina, 2',3'-didesoxiinosina, o 2',3'-di-deshidrotimidina; otros inhibidores de aspartil proteasa, tales como indinavir, ritonavir, nelfinavir, o éster de [3S-[3R*(1R*,2S*)]]-[3[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metil-propil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-tetrahidro-3-furanilo (amprenavir); análogos de nucleósido de oxatiolano, tales como (-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-citosina (lamivudine) o cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorcitosina (FTC), 3'-desoxi-3'-fluortimidina; 5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluor-uridina; (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclo-penteno-1-metanol; ribavirin; 9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-1-il]-guanina (H2G); inhibidores de tat, tales como 7-cloro-5-(2-pirril)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)ona (Ro5-3335) o 7-cloro-1,3-dihidro-5-(1H-pirrol-2-il)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amina (Ro24-7429); interferones, tales como \alpha-interferón; inhibidores de excreción renal tales como probenecid; inhibidores de transporte de nucleósido tales como dipyridamole; pentoxifylline; N-acetilcisteína (NAC), procisteína; \alpha-trichosanthin; ácido fosfonofórmico; inmunomoduladores, tales como interleucina II o limosina; factores estimulantes de colonias de macrófagos de granulocito; eritropoyetina; CD_{4} soluble y derivados modificados por manipulación genética de los mismos; inhibidores de transcriptasa inversa no-nucleosídicos (NNRTIs), tales como nevirapine (BI-RG-587), loviride (\alpha-APA) o delavuridine (BHAP); ácido fosfonofórmico; NNRTIs de 1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-onas, tales como (-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluormetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona (L-743,726 o DMP-266); o NNRTIs de quinoxalina, tales como (2S)-7-fluor-3,4-dihidro-2-etil-3-oxo-1(2H)-quinoxalinocarboxilato de isopropilo (HBY1293).

18. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un paciente con diagnóstico de SIDA; complejo relacionado con SIDA (CRS): linfoadenopatía generalizada progresiva (LGP); sarcoma de Kaposi; púrpura trombocitopénica; afecciones neurológicas relacionadas con SIDA tales como complejo demencial de SIDA, esclerosis múltiple o paraperesis tropical; afecciones de anticuerpo positivo anti-VIH; o afecciones de VIH positivo.

19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde se ha de administrar, ya sea como una forma de dosificación separada o como una forma de dosificación única, conjuntamente con dicho compuesto, un agente terapéutico adicional seleccionado de (1 alfa, 2 beta, 3 alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina [(-)BHCG; SQ-34514]; oxetanocin-G (3,4-bis-(hidroximetil)-2-oxetanosil]guanina); nucleósidos acíclicos, tales como aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir o penciclovir; fosfonatos de nucleósidos acíclicos, tales como (S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina (HPMPC); inhibidores de reductasa de ribonucleótido, tales como 2-acetilpiridino 5-[(2-cloroanilino)-tiocarbonil)-tiocarbonohidrazona, 3'azido-3'-desoxitimidina; otros 2',3'-didesoxinucleósidos tales como 2',3'-didesoxicitidina, 2',3'-didesoxiadenosina, 2',3'-didesoxiinosina, o 2',3'-dideshidrotimidina; otros inhibidores de aspartil proteasa, tales como indinavir, ritonavir, nelfinavir, o éster de [3S-[3R*(1R*,2S*)]]-[3[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metil-propil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-tetrahidro-3-furanilo (amprenavir); análogos de nucleósido de oxatiolano, tales como (-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-citosina (lamivudine) o cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorcitosina (FTC), 3'-desoxi-3'-fluortimidina; 5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluor-uridina; (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclo-penteno-1-metanol; ribavirin; 9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-1-il]-guanina (H2G); inhibidores de tat, tales como 7-cloro-5-(2-pirril)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)ona (Ro5-3335) o 7-cloro-1,3-dihidro-5-(1H-pirrol-2-il)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amina (Ro24-7429); interferones, tales como \alpha-interferón; inhibidores de excreción renal tales como probenecid; inhibidores de transporte de nucleósido tales como dipyridamole; pentoxifylline; N-acetilcisteína (NAC), procisteína; \alpha-trichosanthin; ácido fosfonofórmico; inmunomoduladores, tales como interleucina II o limosina; factores estimulantes de colonias de macrófagos de granulocito; eritropoyetina; CD_{4} soluble y derivados modificados por manipulación genética de los mismos; inhibidores de transcriptasa inversa no-nucleosídicos (NNRTIs), tales como nevirapine (BI-RG-587), loviride (\alpha-APA) o delavuridine (BHAP); ácido fosfonofórmico; NNRTIs de 1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-onas, tales como (-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluormetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona (L-743,726 o DMP-266); o NNRTIs de quinoxalina, tales como (2S)-7-fluor-3,4-dihidro-2-etil-3-oxo-1(2H)-quinoxalinocarboxilato de isopropilo (HBY1293).