TWI286935B - Use of a pyrazole derivative for preparing medicinal products that are useful in the prevention and treatment of dyslipidaemias and of diseases related to dyslipidaemias and-or to obesity - Google Patents

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1286935 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於作為大麻鹼CB!受體拮抗劑的衍生自吡唾 之化合物之用途，其係用於製備有用於預防及治療血脂異 常及與血脂異常及/或肥胖有關之疾病（特定言之，例如代謝 症候群’且亦為心血管風險及肝臟疾病）的藥物。 【先前技術】 血脂異常係定義為甘油三酯及LDL-c(低密度脂蛋白膽固 醇）含量升高、低濃度之HDL_C(高密度脂蛋白膽固醇）、全 部膽固醇/HDL-c之比率增加及存在LDL之小粒子。通常呈 現於肥胖個體中的此血脂異常亦公認為具有導致動脈粥樣 化之分佈’即增加動脈粥樣化疾病之風險之分佈。 肥胖現今公認為一主要公眾健康問題。其與相當多之心 血官疾病（尤其為動脈硬化、糖尿病）、肝臟疾病（尤其為非 酒精性脂性肝炎）、癌症以及呼吸道病症相關，且其與死亡 率之增加有關。據世界衛生組織（WH〇)估計，每年由肥胖 之身體倂發症造成的花費佔世界健康預算三分之一。 代謝症候群不僅係指包括血脂異常（低HDL_c含量，高甘 油三酯含量）、腹圍增加/肥胖之一組風險因素，亦指胰島素 抗性（空腹高血糖症）及動脈高血壓。此症候群影響著遍及世 界的成百萬個體，使他們暴露於較高的發展具有腎臟機能 不王及視網膜病之倂發症的糖尿病之風險，或引起諸如冠 狀動脈疾病、冠狀動脈機能不全、心肌梗塞、心絞痛、動 脈粥樣硬化、動脈硬化、大腦卒中、血栓形成、動脈粥樣 96708.doc 1286935 化血栓形成症或青光眼之心血管疾病、或諸如脂肪變性、 非㈣性脂性肝炎或非酒精性㈣肝錢之肝臟疾病之風 險。藉由改良代謝症候群之各參數、特定言之係藉由預防 及治療組成血脂異常及肥胖之要素，處於風險中的患者之 代謝症候群之該預防及治療可對減少心血管疾病及1型糖 尿病或肝臟疾病之出現有所貢獻。 由美國國家膽固醇教育計劃（NCEp，USA)給出的代謝症 候群沒有全球統一之定義，在ATP m(成人治療第m版）之 上下文中專家組選擇下表中所列之標準。當患者滿足所指 出之5個標準即腹圍增加/肥胖、血脂異常、動脈高血壓、 高血糖症中至少3個時，他們就患有代謝症候群。 表1 ATP III 腹圍 腰： 男性> 102 cm 女性> 88 cm 甘油三酯（TG) 乃曰貝 >150 mg/dl HDL-c(高密度脂蛋白膽固醇） 男性 < 40 mg/dl 女性 < 50 mg/dl 血壓 > 130/85 mm Hg 空腹血糖 >110 mg/dl 根據本發明，”衍生自吡唑之大麻鹼受體拮抗劑”辭句意 謂選自歐洲專利656354中所述之N-六氫吡啶基-5-(4-氯苯 基）-1-(2,4-二氯苯基）-4-甲基。比唑-3-羧醯胺（國際通用名為 利莫那班（rimonabant))及歐洲專利1 150961中所述之N-六氫 96708.doc 1286935 。比啶基-5-(4-溴苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-4-乙基°比唑-3-羧醯 胺的化合物。 以利莫那班進行之臨床研究已表明其自定量與定性觀點 對飲食攝取起作用且減輕肥胖患者之體重（G. Le Fur，2003, 35，First European Workshop on Cannabinoid Research, Madrid，Spain，2003 年 4 月 4-5 日及 Heshmati Η·Μ_ 等人，

Obesity Research，2001，9(補充 3)，70)。 現已發現選自利莫那班及N-六氫吡。定基-5-(4-溴苯 基）-1-(2,4-二氯苯基）-4-乙基吡唑-3-羧醯胺的衍生自吡唑 之大麻鹼CB〗受體拮抗劑呈現降血脂特性（在血脂異常個體 中）’其可能因此對減少呈現此代謝症候群之患者之代謝症 候群且降低與肥胖及/或血脂異常有關之心血管疾病及肝 臟疾病之風險有貢獻。 【發明内容】 因此’根據本發明，選自利莫那班及N-六氫吡啶基巧_(4_ >臭苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-4-乙基啦唑-3-羧醯胺的作為大 麻驗CB】受體拮抗劑的衍生自吡唑之化合物可用於製備有 用於預防及治療血脂異常及代謝症候群之藥物，更特定言 之’作為大麻鹼CB〗受體拮抗劑之該化合物可用於治療及預 防與肥胖及/或血脂異常有關之心血管疾病及肝臟疾病之 風險。 與金脂異常及/或肥胖有 關之心血管風險”辭句意謂諸汝 冠狀動脈疾病、冠狀動脈機能不全、動脈粥樣硬化、動脈 硬化、大腦卒中、心肌梗塞、心絞痛、血栓形成、動脈粥 96708.doc 1286935 樣化血检形成症或青光眼之心血管疾病。 m異常及/或肥胖錢之肝臟疾病”辭句意謂肝臟脂 夂卜非酒精性脂性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病。 根據本發明之醫藥組合物含有有效劑量的選自利莫那班 及N-六氫吼咬基丄⑷漠苯基）]_(2,4二氯苯基）冰乙基吼 H叛醯胺的作為大麻紅B!受體拮抗劑的衍生自吼唾之 化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 根據醫藥形式及所需之投用模式，該等 習此項技術者所已知之常用賦形劑。 ^自一 ^用於經π、舌了、皮下、肌内、靜脈内、表面、局部、 氣管内、鼻内、經皮或直腸投用的本發明之醫藥組合物中， 活性成分可作為與習知之醫藥賦形劑之混合物以單位投用 形式技與動物或人以用於預防或治療上述病症或疾病。 合適之單位投用形式包含：用於經口投用之形式，例如 叙劑、权貪或硬質明膠膠囊、散劑、顆粒及口服溶液或懸 浮液；用於舌下、口腔、氣管内、眼内或鼻内投用之形式 及用於藉由吸入來投用之形式；用於局部、經皮、皮下、 肌内或靜脈内投用之形式；用於直腸投用及植入之形式。 就局部應用而言，根據本發明之化合物可以乳劑、凝膠、 軟膏或洗劑來使用。 諸如明膠膠囊或錠劑之用於經口投用之形式較佳。 更特定言之，含有劑量在5至50 mg之間、更特定言之劑 量為5至20 mg的利莫那班之明膠膠囊或錠劑較佳。 就根據本發明之用途而言，選自利莫那班及N-六氫吡啶 96708.doc 1286935 基_5-㈣苯基）小(2,4_:氯苯基）_4•乙彻胺的 衍生自吡唑之大麻鹼受體拮抗劑可與另一活性成分併用， T7亥活性成分係述自下列一種治療劑類別· -血管收縮素Η ATl受體拮抗劑，其係單獨使用或與利尿 劑併用； -轉換酶抑制劑，其係單獨使用或與利尿劑或鈣拮抗劑併 用； -鈣拮抗劑； +阻斷劑，其係單獨使用或與利尿劑或㈣抗劑併用； -降血脂劑或降血膽固醇劑； -抗糖尿病劑； -另一抗肥胖劑。 因此，本發明之目的亦係含有倂用的選自利莫那班及 六氫”比啶基-5-(4-漠苯基卜…-二氯苯基）_4_乙基π比唑_3_ 羧醯胺的衍生自吡唑之大麻鹼CBi受體拮抗劑及另一活性 成分的二組合物，該活性成分係選自下列一種治療劑類別： 血e收細素II AI受體拮抗劑，其係單獨使用或與利尿 劑或鈣拮抗劑併用； -轉換酶抑制劑，其係單獨使用或與利尿劑併用； -鈣拮抗劑； /3阻斷劑，其係單獨使用或與利尿劑或鈣拮抗劑併用； -降A脂劑或降血膽固醇劑； -抗糖尿病劑； -另一抗肥胖劑。 96708.doc 1286935 ”血管收縮素II AT〗受體拮抗劑”辭句意謂諸如坎地沙坦 西利西替（candesartan cilexitil)、依普沙坦（eprosartan)、伊 貝沙坦（irbesartan)、洛沙坦钟（losartan potassium)、奥美沙 坦酯（olmesartan medoxomil)、替米沙坦（telmisartan)或綠沙 坦（valsartan)之化合物，該等化合物每一化合物均可能與諸 如氫氯苯塞（hydrochlorothiazide)之利尿劑併用。 "轉換酶抑制劑’’辭句意謂諸如阿拉普利（alacepril)、貝那 普利（benazepril)、卡托普利（captopril)、西拉普利 (cilazapril)、依拉普利（enalapril)、依那普利拉 (enalaprilat)、福辛普利（fosinopril)、口米達普利（imidapril)、 賴諾普利（lisinopril)、莫昔普利（moexipril)、培σ朵普利 (perindopril)、喧那普利（quinapril)、雷米普利（ramipril)、 螺普利（spirapril)、替莫普利（temocapril)、群多普利 (trandolapril)或佐芬普利（zofenopril)之化合物，該等化合物 每一化合物均可能與諸如氫氯苯塞或吲達帕胺（indapamide) 之利尿劑或與諸如氨氯地平（amlodipine)、地爾硫卓 (diltiazem)、非洛地平（felodipine)或維拉帕米（verapamil)之 鈣拮抗劑併用。 術語”鈣拮抗劑”意謂諸如氨氯地平、阿雷地平 (aranidipine)、貝尼地平（benidipine)、苄普地爾（bepridil)、 西尼地平（cilnidipine)、地爾硫卓、鹽酸依福地平乙醇 (efonidipine hydrochloride ethanol)、法舒地爾（fasudil)、非 洛地平、伊拉地平（isradipine)、拉西地平（lacidipine)、鹽酸 樂卡地平（lercanidipine hydrochloride)、馬尼地平 96708.doc 11 1286935 (manidipine)、鹽酸米貝拉地爾（mibefradil hydrochloride)、 尼卡地平（nicardipine)、琐苯地平（nifedipine)、尼伐地平 (nilvadipine)、尼莫地平（nimodipine)、尼索地平 (nisoldipine)、尼群地平（nitrendipine)、特羅地林（terodiline) 或維拉帕米之化合物。 術語π/5_阻斷劑11意謂諸如醋丁洛爾（acebutolol)、烯丙洛 爾（alprenolol)、氨磺洛爾（ain〇sulalol)、阿羅洛爾 (arotinolol)、阿替洛爾（atenolol)、苯 σ夫洛爾（befunolol)、倍 他洛爾（betaxolol)、貝凡洛爾（bevantolol)、比索洛爾 (bisoprolol)、波，洛爾（bopindolol)、布庫洛爾（bucumolol)、 布非洛爾（bufetolol)、布尼洛爾（bunitrolol)、丁非洛爾 (butofilolol)、卡拉洛爾（caraz〇i〇i)、卡替洛爾（carteolol)、 卡維地洛（carvedilol)、氯拉洛爾（ci〇ran〇i〇i)、依泮洛爾 (epanolol)、艾司洛爾（esm〇l〇l)、茚諾洛爾（indenolol)、拉 貝洛爾（labetalol)、蘭地洛爾（iandi〇l〇l)、左布諾洛爾 (levobunolol)、左莫普洛爾（lev〇moprolol)、甲吲洛爾 (mepindolol)、美替洛爾（metipranolol)、美托洛爾 (metoprolol)、納多洛爾（nad〇l〇l)、奈必洛爾（nebivolol)、硝 苯洛爾（nifenalol)、尼普洛爾（nipradilol)、氧烯洛爾 (oxprenolol)、喷布洛爾（penbut〇l〇l)、吲哚洛爾（pindolol)、 普萘洛爾（propanolol)、沙美特羅（saimeterol)、索他洛爾 (sotalol)、他林洛爾（talinolol)、特他洛爾（tertatolol)、替利 洛爾（tilisolol)、替莫洛爾（timolol)、σ塞嗎洛爾（xamoterol) 或希苯洛爾（xibenolol)之化合物。 96708.doc -12- 1286935 π降血脂劑n或π降血膽固醇劑”辭句意謂選自以下藥物之 化合物：貝特類（fibrate)，例如氯貝丁酸|呂（alufibrate)、苄 氯貝特（beclobrate)、苯紮貝特（bezafibrate)、環丙貝特 (ciprofibrate)、克利貝特（clinofibrate)、氯貝特（clofibrate)、 依就貝特（etofibrate)、非諾貝特（fenofibrate);斯達汀類 (statin)(HMG-CoA還原酶抑制劑），例如阿托伐他汀 (atorvastatin)、氟伐他丁納（fluvastatin sodium)、洛伐他汀 (lovastatin)、普伐他汀（pravastatin)、羅素他汀（rosuvastatin) 或辛伐他汀（simvastatin);或者其意謂諸如阿西莫司 (acipimox)、於酸銘、阿紮膽醇（azacosterol)、考來稀胺 (cholestyramine)、右旋曱狀腺素（dextrothyroxine)、美格魯 托（meglutol)、戊四終醋（niceritrol)、尼可氣酯 (nicoclonate)、於酸、斯托特林（sitosterine)或硫地醇 (tiadenol)之化合物。更特定言之，本發明之目的係含有倂 用的利莫那班及阿托伐他汀或普伐他汀、或較佳為利莫那 班及辛伐他汀之醫藥組合物。 術語n抗糖尿病劑”意謂屬於下列一種類別中之化合物： 石黃醯尿素類（sulphonylurea);雙脈類（biguanidine) ; ce-葡萄 糖苷酶抑制劑類；噻唑烷二酮類；美替列萘類 (metiglinide)，例如阿卡波糠（acarbose)、醋石黃己脈 (acetohexamide)、胺石黃丁腺（carbutamide)、氯績丙脲 (chlorpropamide)、格列苯脲（glibenclamide)、格列波脲 (glibornuride)、格列齊特（gliclazide)、格列美腺 (glimepiride)、格列 σ比嗅（glipizide)、格列喹顚1 (gliquidone)、 96708.doc -13- 1286935 格列派特（glisoxepide)、格列丁 χ7坐（glybuzole)、格列嘴。定 (glymidine)、美他己脲（metahexamide)、二甲雙脈 (metformin)、米格列醇（migiitol)、那格列萘（nateglinide)、 吡格列酮（pioglitazone)、瑞格列萘（repagiinide)、羅格列酮 (rosiglitazone)、安拉石黃腺（t〇iazarnide)、曱苯石黃丁脲 (tolbutamide)、曲格列g同（tr〇gHtaz〇ne)或伏格列波糖 (voglibose) 〇 術5吾另抗肥胖劑’意謂諸如安非拉酮（amfepramone)、 苯氟雷司（benfluorex)、苄非他明（benzphetamine)、茚達雷 司（indanorex)、馬嗪哚（mazind〇le)、美芬雷司（111也讀叫、 甲基安非他明（methamphetamine)、右旋去曱基偽麻黃鹼 (D-n—phedrine)或其它大麻鹼CBi受體拮抗劑之化 合物。 更特定言之’本發明之目的係含有倂用的利莫那班及血 管收縮素II ATi受體拮抗劑之醫藥組合物，該血管收縮素Η 洛沙坦或顯沙坦。更特定

氯苯塞之醫藥組合物。 ΑΤ】受體拮抗劑尤其為伊貝沙坦 言之，本發明之目的徭全古说〖

那珙汉宁伐他汀之醫藥組合物。 96708.doc •14- 1286935 根據本^明之另—您樣，選自利莫那班及N_六氫吼咬基 5 (4 /臭苯基）-；μ(2,心二氯苯基乙基吼唾小魏酿胺的衍 生自匕坐之大麻驗文體拮抗劑可與另一併用之活性成分同 時地、獨立地或以在時間上隔開之方式投用。 術扣獨立使用”意謂同時投用根據本發明之組合物之兩 種化合物，每一種均包括於不同之醫藥形式中。 ’’在時間上隔開使用”辭句意謂相繼投用包括於醫藥形式 :的根據本發明之組合物之第_種化合物及包括於不同醫 藥形式中的根據本發明之組合物之第二種化合物。 在此在時間上隔開使用”之狀況下，投用根據本發明之 $合物之第一種化合物與投用根據本發明之相同組合物之 第二種化合物之間所經過之週期一般不超過24小時；若一 種或另一種化合物以允許之醫藥形式提供，則該週期可較 長，例如，每週投用一次。 包含構成根據本發明之組合物之化合物中之一種或該等 兩種化合物或（若適當）三種化合物之組合的醫藥形式可（例 如）適用於經口、經鼻、非經腸或經皮投用，其可以上述之 各種使用類型來使用。 因此，在，，獨立使用，，及”在時間上隔開使用，，之狀況下，兩 種不同之醫藥形式意欲可用於相同投用路徑或不同投用路 徑（經口及經皮、或經口及經鼻、或非經腸及經皮、等）。 因此本發明亦關於含有選自利莫那班及Ν•六氫吡唆基 (漠本基）-1 -(2,4- 一氣本基）-4-乙基吼ϋ坐_3-魏醯胺的衍 生自比吐之大麻驗CB!受體拮抗劑及另一活性成分或（若適 96708.doc -15- 1286935 -)兩種組合之活性成分的套組，在該套組中該衍生自吡唑 =麻驗CBA體拮抗劑及該活性成分或（若適當之）兩種 口之’舌性成分係處於不同隔室及類似或不同之封穿中， =意欲用於同時地、獨立地或以在時間上隔開之方：來投 用〇 【實施方式】 貫例1 ··利莫那班對肥胖小鼠中血脂含量之作用 在具有已確定之肥胖的小鼠中研究以利莫那班長期（兩 個月）治療所引起之效應。 研九在接文正常飲食或脂肪飲食之小鼠中進行。肥胖在 接叉脂肪飲食之小鼠中發展並在五個月後穩定。接著將小 鼠分成三組： 組1 :維持脂肪飲食且以具有〇·1%吐溫（Tween)8〇的水（媒 劑）中之1 〇 mg/kg/日之利莫那班經口治療2個月，· 組2 ··維持脂肪飲食且投用媒劑（水+〇1%吐溫8〇)，· 組3 ··恢復正常飲食且投用媒劑（水+〇1%吐溫8〇); 組4係由開始就接受正常飲食及媒劑之大鼠組成。 在接受脂肪飲食5個月後，小鼠顯示重量增加扑％且血液 痩體素、胰島素、葡萄糖及全部膽固醇含量顯著增加。 量測該等肥胖小鼠之HDLc(高密度脂蛋白膽固醇）及 LDLc(低密度脂膽固醇）含量，且觀察到該等含量均增加， 同時伴有HDLc/LDLc比率之減小。 經利莫那班治療2個月後，組1之小鼠之重量減少了 34 5± 0.8 g，意即與恢復至正常飲食的組3之小鼠之比例相同 96708.doc -16- 1286935 ±0.6 g) 〇 同樣地，經利莫那班治療2個月後，組1之小鼠顯示了血 液瘦體素、胰島素及葡萄糖血液含量之減少；類似地，組3 之小鼠之該等含量亦有所減少。 在用於甘油三酯及膽固醇脂蛋白之檢定中所量測之資料 給出於下表中： 表2 治療2個月後或恢復正常飲食後肥胖小鼠中甘油三酯及膽 固醇之分佈 組 η 甘油三酯 全部膽固醇 mmol/L g/L 1 28 0.74 土 0.04 1.73 士 0.07# 2 74 0.93± 0.03 * 2.04士0.04 * 3 9 0.72 土 0.03 1.21±〇.〇5 4 31 0·78 土 0.03 1.15±〇.〇2 * :相對於其它組，ρ<〇.〇〇1 * ··相對於其它組，ρ<〇·〇〇1 # :相對於組3及4，ρ<0.01 表3 治療2個月後或恢復正常飲食後肥胖小鼠中膽固醇部分之 分佈 組 Ν HDLc mg/dL LDLc mg/dL HDLc/全部 膽固醇％ LDLc/全部 膽固醇％ HDLc/ LDLc% 1 28 107.8 士 4·5* 9.3 士 0·5 62.2 土 0.5# 5.5 士 0.3* 12.4 士 0.8# 2 74 115.7 土 2.0* 16.2±0.8 * 57.1 土 0.4* 7.7 士 0.2 7.9 土 0·2* 3 9 78.2 ±4.5 7.3 ±0.6 64.3 土 2.0# 6.1 士 0.6* 11.5 士 1.3 4 31 77.7±1.8 8·1±0·4 67·5±0·8 7.1±0.3 10.3 士 0.6 * :相對於 組3及4， ρ<0.001 * :相對於 其它組， ρ<0.001 *:相對於其 它組， pO.OOl # :相對於組 4，p<0.05 *:相對於組 2，ρ<0·05 *:相對於其它 組，ρ<0·001 # :相對於組4， ρ<0.05 nl動物數目。 根據表2及3，可以看出以如組1動物所投予之利莫那班治 96708.doc -17- 1286935 療矯正了餵予脂肪飲食之動物（組2)中所觀察到之高甘油三 酉旨血症。 根據表2及3，可以看出利莫那班之治療可能降低全部膽 固醇含量，但未必使其正常化；此相同治療可能使LDLc含 量正常化，其結果係增加HDLc/LDLc比率。 雖然全部膽固醇含量之降低係適中的，但是該治療使甘 油三酯及LDLc含量正常化，同時保持HDLci”保護性π含量 很高，且因此遵循利莫那班治療的肥胖動物中之 HDLc/LDLc比率較以媒劑單獨治療的肥胖動物中之 HDLc/LDLc比率要高，無論其經受脂肪飲食或是正常飲食。 實例2 :治療4週後，利莫那班對於脂質參數之臨床作用。 對287位肥胖患者進行為期4週之臨床試驗，其中該等肥 胖患者之身體質量指數（BMI)在30與40之間。在接受空白對 照劑2週後，讓患者隨機接受劑量為5、10或20 mg/曰的利 莫那班或該空白對照劑。 治療結束後4週，進行檢查出診。 研究期間，要求患者遵循低卡路里飲食（小於500 kcal / 曰）。 治療結束時所觀察之結果給出於下表中： 表4 治療組 重量損失 甘油三酯之 HDLc之增 血液葡萄糖 代謝症候 (kg) 減少210% 加 >10% 含量mmol/1 群之改良 空白對照劑 1.1 34% 34% + 0.26 19% 5 mg/d 3.4* 36% 43% -0.09 ** 42% 10mg/d 3.7* 34% 45% -〇·〇2 *** 39% 20 mg/d 4.5* 51 % 44% + 0.03 21 % 96708.doc -18- 1286935 Ρ<0·005。 ’ Ρ<0·01。 *相對於空白對照劑組 **相對於空白對照劑組 二相對於空白對照劑组，ρ<0.05。 :。、、工利莫那班治療的個體之重量減少伴隨有甘、、由三 ==二加，。平行地，經利莫那班治療二 Μ萄糖合1保持穩定或個別減少，而空 照劑組中患者之血液葡萄糖含量增加。 ， 如此觀察到肥胖患者中利莫那班之治療對於在評估由 m定義之代謝錢群中所考慮的各種生物學參數之影 曰。其導致、_莫那心療之患者巾代謝症候群之改良傾 向0 實例3··治療12月後’利莫那料於脂質參數及代謝症候群 之發病率之臨床作用 在患有血脂異常之刪個肥胖個料進行的為期η個月 的—Lipids臨床研究將2〇 mg劑量之利莫那*在重量減 少、脂質參數之改良及代謝症候群之發病率上之效應與空 白對照劑產品進行比較。治療組及空白對照劑組均經受低 卡路里飲食。 ~ 以20 mg劑量之利莫那班治療12個月的個體顯示重量損 失，該重量損失較空白對照劑組中所觀察到之重量減少高 6.3土0.5 kg(p<〇.〇〇i) 〇 在此相同人群中，H D L c含量之增加超過空白對照劑組中 所觀察到的HDLc含量之增加11·3±1.7%。 治療組中甘油三醋含量之減少_空白冑照劑組中甘油 96708.doc -19- 1286935 三酯含量之減少12.2±3.7(p<0.001)。 在以20 mg劑量之利莫那班治療之年末，亦注意到脂聯素 自 5·8士2.7 /xg/ml增加至 8·2士4.2 /xg/m卜 脂聯素反映胰島素-抵抗狀態··其含量之變化與胰島素抗 性之變化成反比。因此，在該狀況下，脂聯素含量之增加 表示胰島素抗性含量之減少。 最後，在以利莫那班治療的組中，6〇·2%之患者停止顯示 代謝症候群之特徵，而在空白對照劑組中，該比例為4〇.4% (ρ<0·001) 〇 由於空白對照劑組如同治療組一樣亦經受相同低卡路里 飲食，因此看來利莫那班在減少代謝症候群上具有特定效 應。 因此，在持續一年之臨床試驗中，觀察利莫那班對於血 脂異常參數、組成代謝症候群之若干要素及代謝症候群本 身之作用。 貫例4 :利莫那班對於肥胖大鼠之脂肪變性及脂性肝炎之 效應 在肥胖fa/fa Zucker大鼠中研究了利莫那班對於脂肪變性 及脂性肝炎之效應 其中瘦體素受體在功能上具有缺陷的肥胖祕zuck^ 鼠顯示與高瘦體素血症、高胰島素血症及血脂異常有關之 肥胖且呈現脂性肝炎。 形成3組以用於此研究： _痩大鼠/媒劑組··以媒劑（水與0.1%吐溫80)治療之瘦 96708.doc -20- 1286935

Zucker大鼠; -肥胖大鼠/媒劑組··以媒劑（水與〇·丨％吐溫8〇)治療之肥胖 之 fa/fa Zucker大鼠； -肥胖大鼠/利莫那班組··以媒劑（水與〇1%吐溫8〇)中之3〇 mg/kg/日之利莫那班經口治療2個月的肥胖fa/fa仏仏以大 鼠0 治療2個月後，量測每只大鼠之體重及肝臟重量，並進行 肝臟内脂肪負荷之組織病理學分析。 結果顯示··與瘦大鼠/媒劑組相比，肥胖大鼠/媒劑組中肝 臟重量/體重之比率要高出41 %。 與肥胖/媒劑組中所觀察到之增量相比，以利莫那班治療 肥胖fa/fa大鼠使肝臟重量/體重之比率之增量減少8〇%，以 達到值與痩大鼠/媒劑組中所觀察到之值相當的比率（表5)。 表5 經利莫那班治療2個月後，肥胖fa/fa以心以大鼠中肝臟重量 /體重之比率之減少 動物數目肝臟重

12 TY -21 - 1286935 該等大鼠引起此脂肪超負荷消失。得自肥胖大鼠/利莫那班 組之肝臟切片顯示與得自痩大鼠/媒劑組之肝臟切片之組 織學分佈相當的組織學分佈。該等資料顯示以利莫那班進 行治療大大減少肥胖fa/fa大鼠之肝臟中之脂肪超負荷，即 肝臟脂肪變性。 實例5 :利莫那班及伊貝沙坦對於肥胖大鼠中之血漿脂質含 量之作用 在肥胖fa/fa Zucker大鼠中研究了利莫那班單獨使用或與 伊貝沙坦併用之效應。形成7組以用於此研究： 組1 ··以媒劑治療之瘦Zucker大鼠， 組2 ··以媒劑治療之肥胖fa/fa Zucker大鼠， 組3 :以1 mgAg/曰之利莫那班治療之肥胖fa/fa Zucker大 鼠， 組4 :以口服之3 mg/kg/日之利莫那班治療的肥胖fa/fa Zucker大鼠, 組5 :以口服之3 mg/kg/日之伊貝沙坦治療的肥胖fa/fa Zucker大鼠， 組6 :以口服之1 mg/kg/曰之利莫那班及口服之3 mg/kg/ 日之伊貝沙坦治療的肥胖fa/fa Zucker大鼠， 組7 :以口服之3 mg/kg/曰之利莫那班及口服之3 mg/kg/ 日之伊貝沙坦治療的肥胖fa/fa Zucker大鼠。 治療3個月後，利莫那班與伊貝沙坦之倂用顯著減少肥胖 fa/fa Zucker大鼠中血漿膽固醇及甘油三酯之含量。 注意到利莫那班與伊貝沙坦之間的協同效應。投用併用 96708.doc -22- 1286935 之4等兩種化合物改善經治療動物之HDLc/LDLc比率。 κ例6用於投與患者之醫藥組合物，將利莫那班調適入以 濕式製粒法製備之醫藥組合物中

如 * I乙刘ί 0比洛S同在歐洲藥典中定義 呢咯咬基）乙烯），且係由丨_乙烯吡嚷嘴 組成。 下：聚（1-(2-氧基-1- •2-酮之線性聚合物 該等鍵劑較佳用合適之賦形劑塗覆 96708.doc 23-

Claims (1)

1. ^32275號專利申請案 請專利範園替換本(96年5月） 、申請專利範圍： Γ--------- 1. 一種利莫那班（rimonabant)K製備有用於以治療及預防與 肥胖及/或血脂異常有關之疾病的藥物之用途，該等疾病 係選自代謝症候群及脂肪變性（steatosis)。 2·如明求項丨之用途，其中該藥物係用於預防及治療代謝症 候群。 3·如凊求項1之用途，其中該藥物係用於預防及治療脂肪變 性。 4·如凊求項1之用途，其中該利莫那班係與另一活性成分併參 用’該活性成分係選自一種下列治療劑類別： ， -血官收縮素II AT!受體拮抗劑，其係單獨使用或與利尿劑 或鈣拮抗劑併用； -轉換酶抑制劑，其係單獨使用或與利尿劑併用； -鈣拮抗劑； _β-阻斷劑，其係單獨使用或與利尿劑或鈣拮抗劑併用； -降血脂劑或降血膽固醇劑； -抗糖尿病劑； _ -另一抗肥胖劑。 5 ·如請求項1至4中任一項之用途，其中該利莫那班係以介 於5 mg與5 0 mg之間的劑量使用。 6· —種用於治療及預防與肥胖及/或血脂異常有關之疾病之 醫藥组合物’該等疾病係選自代謝症候群及脂肪變性， 其含有組合方式之利莫那班及單獨使用或與利尿劑併用 之血管收縮素II ATi受體拮抗劑。 96708-960517.doc 1286935 7. 如請求項6之醫藥組合物’其含有組合方式之利莫那班及 伊貝沙坦（irbesartan)。 8. 如請求項6之醫藥組合物，其含有組合方式之利莫那班、 伊貝沙坦及氫氯苯塞（hydr〇chl〇r〇thiazide)。 9. -種用於治療及預防與肥胖及/或灰脂異常㈣之疾病之 商^組合物’該等疾病係選自代謝症候群及脂肪變性， 八-、、、δ方式之利莫那班及單獨使用或與利尿劑併用 之轉換酶抑制劑。 10. -種詩治療㈣防與肥胖及/或血料常㈣之疾病之 醫藥組合物’該等疾病係選自代謝症候群及脂肪變性， 其含有組合方式之利莫那班及鈣拮抗劑。 11. -種用於治療及預防與肥胖及/或血脂異常有關之疾病之 醫藥組合物，該等疾病係選自代謝症候群及脂肪變性， 其Τ有組合方式之利莫那班及單獨使用或與利尿劑或鈣 括抗劑併用之β-阻斷劑。 12· ^種用於治療及預防與肥胖及/或血脂異常有關之疾病之 商蕖、、且ΰ物，該等疾病係選自代謝症候群及脂肪變性， 其含有組合方式之利莫那班及降血脂劑或降血膽固醇 劑。 13· —種用於治療及預防與肥胖及/或血脂異常有關之疾病之 醫藥組合物’該等疾病係選自代謝症候群及脂肪變性， 其合有組合方式之利莫那班及抗糖尿病劑。 14.如#求項13之醫藥組合物，其含有組合方式之利莫那班 及辛伐他汀（simvastatin)。 、 96708-960517.doc