TWI268927B

TWI268927B - Dihydrothiaphenanthrenecarbonylguanidines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them

Info

Publication number: TWI268927B
Application number: TW092102087A
Authority: TW
Inventors: Heinz-Werner Kleemann; Peter Below
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2002-02-07
Filing date: 2003-01-30
Publication date: 2006-12-21
Also published as: TW200404792A; NO20043717L; CO5601008A2; WO2003066620A1; RU2004126854A; RU2306311C2; CN1319963C; KR20040096555A; HUP0402595A2; NZ534536A; ATE380805T1; DE10204989A1; CN1630649A; MXPA04007476A; ZA200406015B; DE50308787D1; PL370271A1; MA27171A1; EP1474414B1; CA2475093A1

Description

A7 B7 [268927 五、發明說明本發明係關於式I之二氩硫雜菲羰基胍類

R7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 R(l)與 R(3) 10 分別獨立地為氫，具1，2，3或4個碳原子之烷基，具1，2，3或4個碳原子之烷氧基，氟，氯，溴，碘，CN，NR(10)R(11)，-C^CHKCFA-CFs 或-(SOm)p-(CH2)n-(CF2)x-CF3 ; R(10)R(11) 15 分別獨立地為氫，具1，2，3或4個碳原子之烷基或-(CH2)n-(CF2)x-CF3 ; m 0，1 或 2; η 0，1，2,3,4,5或6; X與ρ 20 分別獨立地為0或1 ; R(2)氫，氟，氣，溴，碘，CN，具1，2，3或4個碳原子之烷基，甲氧基，具3，4，5，7或8個碳原子之環烧基， R(4)與 R(5) 參計線本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91599-發明說明 1268927 Λ7 __ B7 五、發明說明（2 ) 分別獨立地為氫，具1，2，3或4個碳原子之烷基； R(6)，R(7)，R(8)與 R(9) 分別獨立地為氫，具1，2，3或4個碳原子之烷基，具1，2，3或4個碳原子之烧氧基，氟，氯，溴，碘，CN，NR(12)R(13)，-Oq-(CH2)r-(CF2)s-CF3 或-(S〇w)t-(CH2)u-(CF2)v-CF3 ; R(12)與 R(i3) 10 15 分別獨立地為氫，具1，2，3或4個碳原子之烧基； w 0，1 或 2 ; r與u 0，卜2,3,4,5或6; q，s，t 與 v 分別獨立地為0或1 ; 或 R(6)與 R(7)或 R(7)與 R(8)或 R(8)與 R(9) 一起與攜載它們之苯基環為萘環系；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A _S-，-SO-或-S02_ 20以及其藥學適當的鹽類。較佳的式I化合物其中各基的含義為： R⑴與R(3) 分別獨立地為氫，甲基，乙基，曱氧基，乙氧基 -4- 本紙張尺度翻ϋ财(CNS)A4雜&跑肌 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268927 B7 五、發明說明（3 ) 氟，氯，CN，NR(10)R(11)，-Op-(CH2)n-CF3 或-(SOm)p-(CH2)n-CF3 ； R(10)與 R(ll) 分別獨立地為氫，甲基，乙基或-CH2-CF3 ; 5 m 0 ， 1 或 2; η 0，卜2或3 ; Ρ 分別獨立地為0或1 ; R(2)氫，氟，氯，CN，具1，2,3或4個碳原子之烷基，甲氧基，具3，4，5或6個碳原子之環烷基， 10 R(4)與 R(5) 分別獨立地為氫，甲基或乙基； R(6)，R(7)，R(8)與 R(9) 分別獨立地為氫，具1，2，3或4個碳原子之烷基；甲氧基，乙氧基，氟，氯，CN， 15 NR(12)R(13) ，-(V(CH2)rCF3 或-(SOw)t-(CH2)u- CF3 ； R(12)與 R(13) 分別獨立地為氫，甲基或乙基； W 0，1 或 2 ; 20 Γ與U 0，1，2 或 3 ; q與t 分別獨立地為0或1 ; 或本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1268927 B7 五、發明說明（4 ) R(6)與 R(7)或 R⑺與 R(8)或 R(8)與 R(9) 一起與攜載它們之苯基環為萘環系； A -S- ’ -SO-或-S〇2_ 以及其藥學適當的鹽類。 5 特別佳的式I化合物其中各基的含義為： R⑴ 氫，曱基，乙基，曱氧基，乙氧基，氟，氯， NR(10)R(11) ，-Op-(CH2)n-CF3 或-(SOm)p-(CH2)n-10 CF3 ; R(10)R(11) 分別獨立地為氳，甲基，乙基或-ch2- cf3 ; m 0，1 或 2; 15 η，p 分別獨立地為0或1 ; R(2)氬，氟，氯，甲基，具3,4,5或6個碳原子之環烧基， R(3)，R(4)與 R(5) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製氫； 20 R(6)，R(7)，R(8)與 R(9) 分別獨立地為氫，甲基，甲氧基，乙氧基，氟，氣，NR(12)R(13)，-Oq-(CH2)r-CF3 或-(SOw)r(CH2)u-CF3 ; R(12)與 R(13) -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1268927 B7 五、發明說明（5 ) 分別獨立地為氫，甲基或乙基； w 0，1 或 2 ; q，r，t 與 u 分別獨立地為0或1 ; 5 或 R(6)與 R(7)或 R(7)與 R(8)或 R(8)與 R(9) 一起與攜載它們之苯基環為萘環系； A -S-，-SO-或-S02_ 以及其藥學適當的鹽類。 10 極佳的式I化合物其中各基的含義為： R⑴ 氫，曱基，曱氧基，乙氧基，氣，NR(10)R(11)，-0-CH2-CF3 或-(SOm)p-(CH2)n-CF3 ; 15 R(10)與 R(ll) 分別獨立地為氫，甲基，乙基或-CH2-CF3 ; m 0，1 或 2; p 0 或 1 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R(2)氫，氟，氯或甲基； 20 R(3)，R(4)與 R(5) 氫； R(6)，R(7)，R(8)與 R(9) 分別獨立地為氫，甲基，甲氧基，乙氧基，氟，氯，-0-CH2-CF3 或-(SOwV(CH2)u-CF3 ; -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1268927 A7 B7 五、發明說明（6 w 〇，1 或 2 ; t與u 分別獨立地為0或1 ; 或 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R(6)與R(7)或R⑺與r(8)或r⑻與R(9) 一起與攜載它們之苯基環為萘環系； A -S〇2~ 以及其藥學適當的鹽類。式I的化合物可帶有適當的取代基而呈現立體異構物型’如果式I化合物含有一個或多個不對稱中心，這些可分別獨立地，為S構型或R構型，所有可能的異構物，例如鏡像物或非對映立體異構物，以及兩種或多種立體異構性型式之混合物，例如鏡像物及/或非對映立體異構物以任一比例混合之混合物，均被涵蓋於本發明，故，例如屬於本發明的鏡像物，可為呈鏡像純態物，包括左旋與右旋對映體，以及兩種對映體以各種比例混合之混合物，或是呈消旋異構物存在者，個別的立體異構物有需要時可藉由傳統的方法予以分劃分離而得或是藉由立體選擇性合成法合成，如果出現可移動的氫原子，本發明也涵蓋所有式J 化合物之互變型物。所指稱的烧基可以是直鏈型或支鏈型者，本發明更關於製備式I化合物的方法，其係包括以胍與式π的化合物反應本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）計線 A7 B7 1268927 五、發明說明（〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R(l)至R(9)與Α具有前述的含義，而L是〆種易於進行親核性取代反應之釋離基。 10 其中L為一種烷氧基（宜為甲氧基），笨氧基，笨硫基，甲硫基，2-比啶基硫基，氮雜環（宜為丨_咪唑基)之式 II的經活化的酸衍生物類，宜以已知的方法得自下述的羰基氣化物類（式II，L=C1)，其可藉由已知的方法製自下述的缓酸類（式II，L^OH)，例如與硫醯氣反應。/ 15 除了式11的羰基氯化物(L=C1)外，也可藉由已知的方法’直接由下述的苯甲酸衍生物類（式II，l=〇h)製備其他的經活化的酸衍生物類，例如具L=〇CH3之式II的甲基酯類，以在甲醇中的氣體HC1處理，式π的咪唑化物以羰基二咪唑處理[L=l-咪唑基，Staab，Angew· Chem. 20 Int· Ed· Engl· 1，351-367 (1962)]，混合的酸酐類 n 於三乙基胺存在下，於惰性溶劑中以Cl-COOC2H5或甲苯磺醯基氣處理，以及以二環己基碳二醯胺(DCC)或以〇-[(氰基 (乙氧基羰基）亞甲基)胺基]-1，1，3，3-四甲基鑌四氟硼酸酉旨（“TOTU”）進行苯甲酸之活化[Proceeding of the 21st -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1268927 B7 五、發明說明（Ο

European Peptide Symposium，Peptides 1990，Editors E. Giralt and D· Andrew，Escom，Leiden，1991]。許多適當的用於製備式II之活化的羧酸衍生物被指明於J. March，Advanced Organic Chemistry，3rd Edition (John 5 Wiley & Sons， 1985)，page 350，指出了文獻之出處。式II的活化的羧酸衍生物與胍之反應，係以已知的方法，在質子或非質子性但為惰性有機溶劑中進行，經證明適於進行苯甲酸甲酯(II，L=OMe)與胍基曱醇之反應者 10 為異丙醇或THF ’反應溫度為自20 C至這些溶劑的沸點，大部分的式II化合物與無鹽的脈之反應宜於非質子惰性溶劑類(例如THF，二甲氧基乙烷，二噁烷）中進行，然而，如果是使用像是NaOH之鹼時，式II化合物與胍之反應也可使用水做為溶劑。 15 當L為C1時，宜加入酸掃除劑，例如過量的胍，用於結合反應產生的氫鹵酸。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製組合二氫硫雜菲羧酸結構宜從適當的經取代之苯甲基績烧基類、苯基甲烧亞績烧基類或苯基甲烧磺醯基類開始，主要係使之發生所知之分子内的芳基-芳基偶合反應 20 (見 Chem· Rev· 95 (7)，2457 (1995)或，，金屬-催化的交聯偶合反應”，Diederich，Francois; Stang，Peter J.;

Editors Germany (1998) Publisher : (Wiley-VCH，

Weinheim， Germany)， 517)或 Tetrahedron (1998)， 54(3/4) ’ 263)，以適當的芳基鹵化物，例如芳基氯化 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 10 1268927 A7 發明說明（9 物芳基/臭化物’芳基碘化物，或與適當的芳基酯，例如方基甲％酸®旨或芳基三I甲磺酸S旨，與硼酸的偶合為較佳者在這些匱況，硼酸官能被引入苯甲基與苯甲酸反應劑兩者中’也為特佳地是使用雙(頻哪醇基)二硼，如揭露於

Tetrahedron Lett· (1997)，38(22)，3841-3844 中者，式 III代表這樣的起始材料，其中化(1)至R(9)與a及乙具有如所述的含義，且x與Y各為鹵素或-0-S02CH3或-0- SC^CF3之基，較佳的催化性金屬為鈀，特別是其錯合物

Pd(dppf)2，反應是於偶極性非質子溶劑（宜為dmf或 DMA)中’在介於代與溶劑的佛點溫度間（宜為介於4〇。匸與120°C間）進行。 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R7

R8 R9

R7

II 式ΠΙ的何生物宜製自3_氫硫基苯甲酸衍生物或由式 IV的3-亞硫基苯甲酸衍生物與式v的經活化之苯甲基衍生物反應製之：本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

I 268927 A7 B7 五、發明說明

III

IV

V 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 20 此情況中，Z為易於進行親核性取代反應之釋離基，例如氯，溴，碘，甲磺酸根，甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根。衍生物IV與V是於適當的溶劑(例如DMF，THF或乙）中，使用像是三乙基胺或DIPEA之驗，在介於-20 1與溶劑沸點的溫度間之溫度下（宜為介於〇。(：與4(rc間）反應。芳醯基脈類通常是一種弱鹼類且其能結合酸形成鹽類，適當的酸加成鹽類為與所有藥學可接受的酸類形成之鹽類，例如形成的鹵化物類（特別是氫氯酸化物）、乳酸鹽類、硫酸鹽類、擰檬酸鹽類、酒石酸鹽類、乙酸鹽類、磷酸鹽類、甲磺酸鹽類、對-甲苯磺酸鹽類等。式I化合物為經取代的醯基胍類。 +與已知的化合物類相比較，本發明的化合物在抑制 Na+/H+交換上，明顯地具有預期外的高活性。就像已知的化合物類，它們沒有不想要的與不利的利尿性質但具有極佳的抗節律不整性質，例如供治療因氧氣缺乏而顯賴疾病方φ，祕其藥學的性f，此化合物極碰· 計線 -12- 1268927 A7 B7

適於作為具保護心臟組分的抗 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 及治療梗夷，以律整藥物，供預防梗塞式，抑2 痛，且它們也以預防的方理生理的触m2傷害之發展所造成的病不整症二制缺血·引發的心臟之節律果，太路;^ 、几:丙理的缺氧與缺血狀態之保護效的抑制二：的式i化合物’因其細胞内的Na+/H+交換機制旧抑制作用，可作為藥物供、Λ ^ 性引供/σ療所有因缺血或原發或續發 =引發的疾病所之紐錢_傷害，使其可作為; 物=途，供外科手術使用，例如於器官移植時，此化合用於健予者並於射_，紐摘下的如以生理浴液處理或儲存期間），以及於轉移至受 H糸統期間，當進行▲管造形(例如心灰管與周圍血 =卜科手術時’此化合物同樣為具保護效果的有價值的二根據其對抗缺血引起的傷害之保護效果，此化合物广於作為—種藥物，供治療神經系統(尤其是CNS)之缺症，例如供治射風或腦水腫，此外，本發明、 ^物同，適於供各類型休克的治療，例如過敏性，心臟血谷積性與細菌性休克，此外，本發明的式工化人物 ^細胞的增Μ顯有很強的抑制效果，例如成纖維細^的曰^與血管平滑肌細胞的增Κ!化合物因此適於作為有價值的治療劑供治療因細胞增疫為原發的或繼發的原因之疾病，並可因此被作為抗動脈粥瘤硬化劑，預防糖尿病的晚期併發症、癌症、纖維變性病（例如肺纖維變性、肝硬化或腎纖維變性）、器官肥大與增殖（尤其是前列腺增殖

A7 B7 1268927 五、發明說明。2) 一^' —--- 與前列腺肥大)之藥物。本發明的化合物為細麵鈉_質子對輸物⑽+/h+交換 ^之有效的抑·，销·質子對輸物在無_疾病(原發 =血壓’動脈硬化，糖尿病等）中也會增加於易於取得供測定的細胞中，例如紅金球，血小板或白灰球，本發明的化合物因此適於作為極佳的與簡單的科學工且，例如作為診斷工具供測定與區分特殊的高血壓型，也供鑑別動脈硬化、糖尿病、增生性疾病等等，此外，幻的化合物也適於預防性療法供預防高血壓的發展，你】如特發性高血 10 壓。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製另外也發現，式I的化合對血清賴白有有益的效果，就-般取得的知識所知，血脂質太高，所謂的高脂血症，代表其為動脈粥樣硬化的血管損傷的發展（尤其是冠〜病）之危險因子，因此為了預防以及恢復動脈粥樣硬化 15之損傷，降低升高的血清脂蛋白質就具有格外的重要性，除了減低總血清膽固醇外，尤其重要的是減少此總膽固醇中之特定的致粥瘤的脂質劃分（特別是低密度脂蛋白質 (LDL)與極低密度脂蛋白（VLDL))之比例，乃由於這些脂質劃分代表致粥瘤的危險因子’相對地，對抗冠心病的保 20護的功能是得自高密度脂蛋白’因此，高脂血症不但要降低總膽固醇，也特別要降低血清膽固醇中之VLDL與 LDL劃分，目前發現，式I的化合物對於降低血清脂質值顯現有價值的治療可利用性’故’它們明顯降低升高的血清LDL與VLDL濃度，其為，例如增加攝食高膽固醇與 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1268927 五、發明說明（Π) — 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製高脂質的餐食或病理的代謝改變產生（例如與遺傳相關的高脂血症）中可被觀察到者，它們可因此被用於消除致病危險因子而供預防及恢復動脈硬化的損傷，這些不僅包括原發性的高脂血症，也包括續發性的高脂血症，例如，伴 5隨糖尿病而來者，此外，式I的化合物可明顯減少受代謝異常性所誘發的梗塞，特別是明顯的減少誘發的梗塞大小與嚴重性，式I化合物更導致有效的保護以對抗異常代謝所引起的内皮損害，此對抗内皮障礙症候的血管保護作用使得式I化合物為有價值的藥物，用於預防與治療冠狀血 10管痙攣、動脈粥瘤產生與動脈粥瘤病、左心室肥大與擴張的心肌病變，以及血栓形成的疾病；所述化合物因此有利地被用於製造一種藥物供治療高膽固醇症；供製造一種藥物供預防動脈粥瘤產生；供製造一種藥物供預防與治療粥瘤更化症，供製造一種藥物供治療因升高的膽固醇值誘發 15的疾病；供製造一種藥物供預防與治療因内皮的功能障礙引起的疾病；供製造一種藥物供預防與治療動脈粥瘤硬化-引起的高血壓症；供製造一種藥物供預防與治療動脈粥瘤硬化-引起的血栓形成；供製造一種藥物供預防與治療高膽固醇誘發的與内皮的功能障礙誘發的缺血性傷害與 20缺血後再灌流傷害；供製造一種藥物供預防與治療高膽固醇誘發的與内皮的功能障礙誘發的心臟肥大、心肌病變與充血性心臟衰竭(CHF);供製造一種藥物供預防與治療高膽固醇誘發的與内皮的功能障礙誘發的冠狀動脈痙擎與心肌梗塞，供製造一種藥物，其係配合併用降血壓物質[宜 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1268927 ___B7_ 五、發明說明（14) ^ ^" 〜為血管緊縮素轉換酵素(ACE)抑制劑類與血管緊縮素受體拮抗劑類]用於治療上述的疾病類；併用式J的Nhe二告劑與降脂質活性成分{宜為HMG-COA還原酶抑制劑羅伐斯汀(1〇vastatin)與普伐斯汀(provastatin)]}，後者具有 5降脂質的效果，經證明此為提升式I的NHE抑制劑^降脂質性質並減少活性組成分的使用量之有利組合，本案主張投與式I的鈉/質子交換抑制劑類作為創新的藥物供降低升高的脂質值，與併用鈉/質子交換抑制劑類與降血壓藥物及/或具降脂質活性的藥物。 10 本案也主張投與式I的鈉/質子交換抑制劑類，與併用鈉/質子交換抑制劑類與降A壓藥物，特別是與ACE抑制劑類（例如ramipril)與血管緊縮素受體拮抗劑類（例如 losartan) ’作為一種創新的藥物供治療CHF。包含化合物I之藥物可經由口服、非經消化道、靜脈 15内、直腸内或吸入等途徑投與，較佳的投與法要視疾病的特殊顯現而定，式I化合物可單獨或與藥學的賦型劑一起被使用於獸醫學與人類醫學上。適於所要的藥學配方使用的賦型劑類為精於本技藝者經濟部智慧財產局員工消費合作社印製依其專業知識所習知者，除了溶劑類、凝膠形成劑類、检 20劑基質類、旋劑賦型劑類及其他的活性成分載劑類外，配方中有可能使用，例如，抗氧化劑類，分散劑類，乳化劑類，抑泡劑類，矯味劑類，防腐劑類，助溶劑類或色素類。供口服使用的劑型下，活性化合物被與適於此 -16- A7 B7 1268927 五、發明說明（15) 添加物(例如載劑，助溶劑類或惰性稀釋劑類）混合，並用傳統的方法轉變成適當的劑型，例如錠劑，包衣键劑片的膠囊劑，水性、酒精性或油質溶液類，可被使用的惰性載劑，實例為阿拉伯膠、二氧化鎮、碳酸鎮、鱗酸却、月 5礼糖葡萄糖或;殿粉’尤其是玉米殿粉，製劑可被作或濕的粒劑’適當的油質載劑或溶劑的實例為植物的動物的油質，例如葵花油或魚肝油。供皮下或靜脈内投與時，活性化合物被配製成溶液、懸浮劑或乳劑，有必要時可加入習用於此目的之物質，例 1〇如助溶劑類，乳化劑或其他的賦型劑類，適當的溶劑類之實例為：水，生理食鹽水或醇類，例如，乙醇，丙醇，甘油，糖溶液(例如葡萄糖或甘露糖醇溶液），或是所提各種溶劑類的混合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製適當的藥學配方供氣溶液或喷灑劑型式投與者，例如 15式I化合物之活性成分與藥學可接受的溶劑(例如，特別是乙醇或水，或這類溶劑之混合液）配製成的溶液類，懸浮劑類或乳液類，有需要的話，配方也可包含其他的藥學賦型劑類’例如介面活性劑、乳化劑與安定劑、以及一種喷射氣體，這樣的製劑通常含有活性組成分的濃度為約 20 0·1至10，特別是約〇·3至3。/。重量計，被投與之式！活性組成分的劑量及投與頻率要視所用化合物之潛力與作用持續時間而定，也要看受治療的疾病之本質與嚴重度，與被治療的哺乳類之性別、年齡、體重與個別反應而定，平均而言，對體重約為75公斤的患者，式I化合物的每曰劑 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1268927 B7 五、發明說明（16) 量為至少0.001毫克/公斤，宜為0.01毫克/公斤，至多達 10毫克/公斤，宜為至多達1毫克/公斤體重，對疾病的急性歷程下，例如在遭遇心肌梗塞後之即刻，可能有必要每天使用到更高、特別是更頻繁(例如高達4個單獨的劑量) 5 劑量，特別是i.v.使用時，例如對加強照護的梗塞患者，可能有需要對每公斤體重每天使用高達200毫克之劑量。縮寫字一覽表：二異丙基乙基胺 N，N-二甲基乙醯胺 1，2-二甲氧基乙烷 N，N-二曱基曱醯胺乙酸乙酯（EtOAc) 當量甲醇 [1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)氯/-二氯甲烷錯合物（1 : 1) 室溫熔點四氫呋喃

DIPEA 10 DMA DME DMF EA Eq.

15 MeOH

Pd(dppf)2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 RT m.p.

20 THF 實驗部分合成二氫硫雜菲羰基胍之一般方法階段1) 4-溴-5-氯磺醯基-2-曱基苯甲酸甲基酯 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1268927 五、發明說明（17) 將12克的4-溴-5-氯磺醯基甲基苯甲酸 (J.Med.Chem. 1997，40，2017)與 20 毫升的硫醯氯一起加熱沸騰迴流8小時以除去水分，再於旋轉濃縮器中減壓下除去過量的硫醯氯，殘留物被置入約50毫升的乾甲苯並 5 再次濃縮，將粗製酸氯化物溶解於25毫升的無水甲苯，添加1·7毫升的甲醇後，在50°C下授拌2小時，再添加 1.7毫升的甲醇，再於50°C下攪拌4小時，以200毫升的 EA稀釋反應混合物並以100毫升的飽和礙酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸納乾燥後，在真空下除去溶劑，可得到11·〇 10 克的淡黃色油質物，無需精製而被使用於下一步驟中。階段2) 2-溴-5-甲氧基羰基-4-曱基苯亞磺酸經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將550毫克的NaS03溶解於2毫升的水中，並於7〇 °C下滴入溶解在2毫升DME中的337克之4-溴-5-氯磺醯 15 基-2-甲基苯甲酸甲酯溶液，於滴入期間，溶液變成弱酸性(pH=5)，然後在70°C下攪拌混合物經2.5小時，冷卻後，以HC1水溶液調整至pH==l-2，以50毫升的EA稀釋並以50毫升的飽和氯化納水溶液洗務，經硫酸納乾燥後’在真空下除去溶劑，可得到228毫克的淡黃色油質 20 物，無需精製而被使用於下一步驟中。階段3) 4-溴-5-(2-溴苯基甲磺醯基)-2-甲基苯甲酸曱基酯將150毫克(0.51毫莫耳）的2-溴-5-曱氧基羰基-4-甲基苯亞磺酸(階段2)溶解於1·5毫升的DMF中，對其加入溶 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） A7 B7 1268927 -- 五、發明說明（18 解於0.5毫升DMF中之128毫克(0·51毫莫耳)的2_溴苯甲基溴化物，與〇·1毫升(0.56毫莫耳)之DIPEA，在室溫下攪拌混合物經16小時以排除水分，將反應溶液過濾，以20毫升的ΕΑ稀釋並以20毫升的in鹽酸洗條，再以 2〇毫升的5%強度鹽水洗滌，將有機層加壓通過乾燥筒 (無水硫酸鈉）’筒子再經5毫升ΕΑ洗滌，濾液予以濃縮，粗製品藉製備性HPLC純化。配合下面的一般反應方程式

+

〇

產物階段3 產物階段2 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製可依類似的方法製備得下面的吝必7 編號苯曱基溴產物 2 1-溴-2-(溴甲基)萘 4-溴-5-(1-漠、萘-2-基甲石黃酿基)_ 2-甲基苯甲酸甲基酯 3 2-溴-4-曱基笨曱基溴化物 4-漠-5-(2-溪-4-甲基苯基甲石黃醯基)-2-曱基苯甲酸甲基酯 4 1-溴溴甲基_‘氣苯 4_漠-5-(2-漠-5-氣苯基甲續醯基)-2-曱基苯甲酸甲基酯 5 4-漠-5-(2-漠-4-氟苯基甲磺醯本紙張尺度適时_家標準(ϋ^^Ι10χ297公爱） ο 2 1268927 A7 B7 五、發明說明（19) 苯基)-2-甲基苯甲酸曱基酯 6 1-溴-2-溴曱基_3_氟苯 4-溴-5-(2-溴-6-氟苯基甲磺醯基)-2-甲基苯甲酸甲基酯 7 2-溴-1-溴曱基-4-氣苯 4-溴-5-(2-溴-4-氯苯基甲磺醯基)-2-曱基苯甲酸甲基酯 8 1-溴-2-溴曱基-4-甲氧基苯 4-溴-5-(2-溴-5-甲氧基苯基甲磺醯基)-2-甲基苯甲酸甲基酯 9 1-溴-2-溴曱基-3_氯苯 4-溴-5-(2-溴-6-氯苯基甲磺醯基)-2-甲基苯甲酸甲基酯 10 2-溴-1-溴甲基-3-曱基苯 4-溴-5-(2-溴-3-甲基苯基甲磺醯基)-2-曱基苯甲酸甲基酯 11 1-溴-2-溴甲基-4-曱基苯 4-溴-5_(2-溴-5-甲基苯基甲磺醯基)-2-甲基苯甲酸甲基酉旨經濟部智慧財產局員工消費合作社印製那些無法購得的所用苯曱基溴化物類可由相關的甲基芳族化合物，藉由與N-溪琥珀亞醯胺進行游離基溴化反應而得，或是由苯甲基醇經由與水性HBr或甲磺醯基氯 5化物/三乙基胺，接著與四丁基銨溴化物的反應而得，粗製品與1毫升的乙腈/水(9 : 1)攪和，可能添加0.2毫升的 DMF，經由筒子吸引過濾，以〇·5毫升的乙腈/水(9 : 1)洗滌，沈澱的固體被置於真空烘箱中，於50°C下乾燥，根據HPLC/MS之分析，純度>80%，由於母液中仍含有大比 10 例的產物，故將其經由製備性HPLC純化。 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1268927

階段4) 6-甲基_9，9-二酮基_9，1〇-二氫冬硫雜菲i竣酸甲基酯將68毫克(0.266毫莫耳）的雙(頻哪醇基)二硼、7丨毫克（0.725耄莫耳）的乙酸鉀與9毫克（〇〇12毫莫耳）的 5 ^(dppf)2 一起置入2毫升的DMA中，對其加入溶解於4 毫升DMA中之112毫克(0.242毫莫耳）的4-溴-5_(2-溴苯基甲磺醯基)-2-甲基苯曱酸甲酯（階段3)，然後在8〇艺下’保護性氣體存在下將混合物攪拌過夜，反應溶液經由矽膠過濾後，以20毫升的£A洗滌，有機層以水與5%強 1〇度鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥後於真空下濃縮，粗製品藉製備性HPLC純化。配合下面的一般反應方程式

R8 R7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製產物階段3) 產物階段4) 可依類似的方法製備得下面的產物： -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 268927 五、發明說明（21 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製編號產物 2 2-甲基-5 ’ 5-二嗣基-5 ’ 6-二鼠-5-硫雜苯並[c]非-3-羧酸甲基酯 3 3，6-二曱基-9，9_二酮基-9，10-二氫-9-硫雜菲-7-羧酸甲基酯 4 2-氯-6-甲基-9，9-二酮基-9，10-二氫-9-硫雜菲-7-羧酸甲基酯 5 3 -氣-6 -甲基-9 ’ 9 -二嗣基-9 ’ 10 -二鼠-9 -硫雜非-7 -讀_ 酸甲基酯 6 1-氣-6-甲基-9 ’ 9-二嗣基-9 ’ 10-二氮-9-硫雜菲-7-魏酸甲基酯 7 3-氣-6-甲基-9 ’ 9-二明基-9 ’ 10-二鼠-9-硫雜非-7-竣酸甲基酯 8 2-甲氧基-6-甲基-9，9-二酮基-9，10-二氫-9-硫雜菲- 7-羧酸曱基酯 9 1-氯-6-曱基-9，9-二酮基-9，10-二氫-9-硫雜菲-7-羧酸甲基酯 10 4，6-二甲基-9，9-二酮基-9，10-二氫-9-硫雜菲-7-羧酸曱基酯 11 2，6-二甲基-9，9-二酮基-9，10-二氫-9-硫雜菲-7-羧酸甲基酯階段5) 二氫硫雜菲羰基胍類，一般方法 -23- 計線本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1268927

五、發明說明〇

H2N 丫 NH NH0 HCI

15 將53毫克(0·5毫莫耳）的第三丁氧化鉀懸浮於2毫升的乾DMF中，對其加入50毫克(〇·55毫莫耳）的胍鹽酸 ⑺鹽:在室溫下_ 3〇分鐘以除去水分，然後加入溶解於 1笔升DMF的得自階段4之酯，在室溫下將混合物攪拌過夜，濾下沈澱的鹽類，濾液立即以製備性HpLC純化 (柱層物質Merck Supersphere RP18e，帶〇·1%甲酸緩衝液之乙腈/水梯度流洗），所得產物經分析的HPLC/MS於

Agilent系列ι100系統上鑑定，以正離子化進行質量檢出0 ▲ 計線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 20 方法A : 柱層 MERCK LiChroCart 55-2 充填 PuroSpher STAR RP18 流速〇·75毫升/分鐘溫度 40°C 梯度

溶劑A 溶劑B 乙腈/水(90 ·· 10)+0.5%曱酸乙腈/水(10 : 90)+0.5%曱酸 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1268927 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（23 )

時間 [分鐘] 溶劑B [%] 0.00 95.0 0.50 95.0 1.75 5.0 4.25 5.0 4.50 95.0 5.00 95.0 6.25 STOP 方法B : 柱層 YMC J，Sphere ODS H80 充填流速 1.0毫升/分鐘溫度 30°C 梯度溶劑A 水+0.05%三氟乙酸溶劑B 乙腈時間溶劑B [分鐘] [%] 0.00 10.0 2.50 95.0 3.30 95.0 3.35 10.0 3.60 STOP -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 [268927 五、發明說明（24 實例1-11中標題化合物是由合成二氫硫雜菲羰基胍類的一般方法被合成： 5 實例1 : N-(6-甲基-9，9-二酮基-9，10-二氫-9-硫雜菲-7- 羰基)-胍鏽甲酸酯 10 V HVn HO^O H.N )

〇〇 V MS (ES) : 330 (M+l)+ 滯留時間 2.384 分鐘(220 nm，方法 A) 15 實例2 : N-(2-甲基-5，5-二酮基-5，6-二氫-5-硫雜苯並[c] 非-3-罗炭基)-脈錯甲酸酉旨〇、、◊〇裝- 計線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

HN HO^O H9N

MS (ES) : 380 (M+l)+ 滯留時間 1.793 分鐘(220 nm，方法 B) -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1268927 B7 五、發明說明（25 ) 實例3 : N-(3，6-二曱基-9，9-二酮基-9，10-二氫-9-硫雜非-7-罗炭基脈鎖甲酸酉旨〇 η

MS (ES) : 344 (M+l)+滯留時間 2.411 分鐘(220 nm，方法 10 A) 實例4 : N_(2-氯-6-甲基-9，9-二酮基-9，10-二氳-9-硫雜菲-7-羰基)胍鑌甲酸酯

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 MS (ES) : 364 (M+l)+滯留時間 2.390 分鐘(220 nm，方法 A) 實例5 : N-(3-氟-6-甲基-9，9-二酮基-9，10-二氫-9-硫雜弊-7·夢炭基)脈錄曱酸酉旨 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1268927 at Β7 五、發明說明（26 Η Λ

F MS (ES) : 348(M+1)+滯留時間 2.215 分鐘(220 nm，方法 A) 實例6 : N-(l-氟-6-甲基-9，9-二酮基-9，10-二氩-9-硫雜菲-7-羰基)胍錆甲酸酯 10 v hn>-n H〇八〇H2N 》〇

°vA F 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 MS (ES) : 348 (M+l)+滯留時間 2.218 分鐘(220 nm，方法 A) 實例7 : N-(3_氯-6-曱基-9，9-二酮基-9，10-二氫-9-硫雜菲-7-羰基)胍鑌甲酸酯 20 Η ΗΝ Η ϊΗ〇々〇Η2Ν》〇

V

Cl •28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1268927 五、發明說明（27 ) MS (ES) : 364 (M+l)+滯留時間 2.394 分鐘(220 nm，方法 A) 實例8 : N-(2-曱氧基-6-甲基-9，9-二酮基-9，10-二氫j 5 硫雜菲-7-羰基)胍鑌甲酸酯

MS (ES) ·· 364 (M+l)+滯留時間 2.358 分鐘(220 nm，方法 A) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 MS (ES) : 360 (M+l)+ 滯留時間 2.271 分鐘(220 nm，方法 A) 實例9 : N-(l-氯-6-曱基-9，9-二酮基-9，10-二氫-9_硫雜 15 菲-7-羰基)胍錆甲酸酯 20 實例10 : N-(4，6-二曱基-9，9-二酮基-9，10-二氫-9-硫雜 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1268927 五、發明說明（28) 菲-7-羰基)胍錆曱酸酯 .◊〇 Λ

〇"〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (ES) : 344 (M+l)+滯留時間 2·3〇2 分鐘(22〇 nm，方法 A) 10 實例 11 : N-(2，6-二甲基-9，9-二酮基-9，10-二氫_9_硫雜菲-7-羰基)胍鑌甲酸酯 15 MS (ES) : 344 (M+l)+ 滯留時間 2.671 分鐘(220 nm，方法 A) 20 傑生(Jansen)NHE抑制作用法 NHE-1抑制作用IC50 [nM]的測定方式如下：於表現人類NHE-1的經轉殖感染之細胞株中藉測量回復的pHi以FLIPR分析供測定NHE-1抑制劑類。此分析是於附有黑-壁(black-walled)與清楚底座的96 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1268927 五、發明說明（29 ) 槽微價板之FLIPR(螢光影像板讀取機）中進行，表現各種 NHE亞型（親代細胞株LAP-1 [得自Prof. PouyssSgur， Nice]顯現無内生的NHE活性作為突變與接續的選擇結果），在前一天以每槽約25000細胞的濃度種入。[供經轉 5 殖感染的細胞之生長培養基(Iscove+10%胎兒牛血清）中，額外地包含G418，作為選擇抗生素以確保經轉殖感染之序列之存在。] 實際的分析時，除去生長培養基並對每槽添加100微升的載入緩衝液(5微莫耳BCECF-AM [2,，7，-雙(羧基乙 10 基）-5-(與6-)-魏基榮光體，乙酸基曱基酉旨]於20 mM NH4Q，115 mM NaQ，1 mM MgCl2，1 mM CaCl2，5 mM KC1，20 mM HEPES，5 mM 葡萄糖；pH 7.4 [以 KOH 調整]，然後將細胞置於37°C下培育20分鐘，此培育下導致螢光染料被載入細胞，其中螢光的強度視pHi而定，且 15 ΝΗβΙ使得細胞微帶鹼性。[非螢光的染料先驅物BCECF-AM是一種可穿透細胞膜的酯，真正的染料bcECF不能穿透細胞膜但被酯酶釋放於細胞内部。] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經此培育20分鐘後，其含有NH4C1且不帶有 BCECF-AM者，在細胞洗滌器（Tecan Columbus)中洗滌三 20遍，每次使用400微升的洗滌緩衝液（133.8 mM膽鹼氯化物，4·7 mM Κα，1.25 mM MgCl2，1.25 mM CaCl2，0.97 mM K2HP04，0.23 mM KH2P04，5 mM HEPES，5 mM 葡萄糖；pH 7·4 [以KOH調整]，殘留於每槽的體積為90微升(可能為50-125微升），此洗滌步驟除去游離的BCECF- -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1268927 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) AM並導致，除去了外部的ΝΗ^離子之故，細胞内的酸化作用（約 pHi6.3 -6.4)。由於細胞内的NH4與NH3之平衡與受到細胞外的 NH/被移除之干擾與接續同時的ΝΉ3穿越細胞膜，洗滌 5過程導致Η+殘留於細胞内，使得細胞内酸化，持續夠久的話，最後可能導致細胞死亡。很重要的一點為’洗滌的緩衝液是不含鈉的（<1 mM)，乃由於細胞外的鈉離子將導致pHi經由選殖的 NHE等型物的活性得到立即的復元。 10 就所有所使用的缓衝液（載入緩衝液、洗滌缓衝液、復元缓衝液）同樣重要的是不能含有任何的HCCV離子，乃由於碳酸氫根的存在將導致存在於親代LAP-1細胞株中與干擾性碳酸氩根相關的pHi調節系統之活化反應。帶酸化的細胞的微價板，再(於酸化後至多達20分鐘) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 被轉移至FLIPR，於FLIPR中，細胞内的螢光染料以由氬氣雷射光產生之波長為488 nm的光激發，選定測定參數（雷射功率，照射時間與附於FLIPR上之CCD照像機的鏡徑)使得每槽的螢光訊號為介於30 000與35 000螢光單位間。 20 在FLIPR中的真正測量是經由軟體控制，每兩秒以 CCD照像機拍照一次，十秒後，藉附在FLIPR中的96-槽吸管（pipettor)，添加90微升的復元缓衝液（133·8 mM NaCl，4·7 mM KQ，1·25 mM MgCl2，1.25 mM CaCl2， 0·97 mM K2HP〇4，0.23 mM KH2P04，10 mM HEPES，5 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

發明說明（31) 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 11 Μ葡萄糖’ pH 7·4 [以KOH調整])，引發細胞内的pH 之復元。一 ☆正對照組各槽（100% NHE活性）為那些被添加純的復、一緩衝液者而負對照組(0% NHE活性）為接受洗務缓衝液者，所有其他的試驗槽被加入具兩倍於試驗物質濃度的復疋緩衝液，FLIPR中之測量終止於6〇個測量後(2分鐘）。將原始數據輸入至活性基本程式（Activity Base program)，程式首先計算各試驗物質濃度的活性，並攸延些计异出各物質之IC5〇，由於實驗全程中，復元的進展並非全為線型變化，但由於在較高的_值下減弱的NHE >錄於最彳&會歧，故鄉其正娜組的營光增加為線型變化的部分測量進行評估相當重要。實例 NHE-1抑制作』^ [ 1 15.6 2 24.2 3 8.6 __4 10.8 5 15.6 6 16.5 7 11.7 8 10.2 9 13.9 10 67.7 11 19.5 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

日修(更)正本六、申請專利範圍 5 ο 1A 5 ix A8 B8 C8 D8 專利申請案第92102087號 ROC Patent Application No.92102087 修正之申請專利範圍中文本替換頁-附件( — Ampnded Claims in Chinese - End ./m 一種式I之二氫硫雜菲羰基胍

(民國95年5月丨丨日送呈） (Submitted on May (/ ,2006) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中 R(l)與 r(3) 分別獨立地為氫，具1，2，3或4個碳原子之烷基，具1，2，3或4個碳原子之烷氧基，氟，氯，溴，碘，CN，NR(10)R(11)，-〇p-(CH2)n-(CF2)x.CF3 ^-(SOm)p-(CH2)n-(CF2)x-CF3 ； R(10)與 R(ll) 分別獨立地為氫，具1，2，3或4個碳原子之烷基或-(CH2)n-(CF2)X-CF3 ; m Ο，1 或 2; η 0,卜 2, 3, 4, 5或6; x與ρ 分別獨立地為0或1 ; R(2)為氫，氟，氯，溴，峨，CN，具1，2，3或4 個碳原子之烷基，甲氧基，具3, 4, 5,7或8 個碳原子之環烷基， R(4)與 R(5> -34 -

本紙張尺度適用中國國家標準(cns)a4規格（2胸297公爱） 91599B-接六、申請專利範圍分別獨立地為氳，具1，2，3或4個碳原子之烷基； R(6) ’ R(7)，R⑻與尺⑼ 分別獨立地為氩，具1，2，3或4個碳原子之烷基；具1，2，3或4個碳原子之烷氧基，氟，氯，溴，碘，CN，NR(12)R(13)，-〇q_(CH2)r (CF2)S-CF3 或-(S〇w)r(CH2)u-(CF2)v-CF3 ; R(12)與 R(i3) 分別獨立地為氫，具1，2，3或4個碳原子之烷基； w 〇，1 或 2 ; r與u 〇，1，2,3,4,5或6; q，s，t 與 v 分別獨立地為〇或1 ; 或 R⑹與R(7)或R(7)與R⑻或叫8)與R⑼ 一起與攜載它們之苯基環為萘環系； A ，-SO-或-S〇2_ 以及其藥學適當的鹽類。 2·根據申請專利範圍第1項的式I化合物，其中的含義為· R(l)與 R(3) 分別獨立地為氫，曱基，乙基，曱氧基，乙氧 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268927 六、申請專利範圍基，氟，氯，CN，NR(10)R(11)，-〇V(CH2)n_CF3 或-(SOm)p-(CH2)n-CF3 ; R(10)與 R(ll) 分別獨立地為氫，甲基，乙基或-ch2-5 CF3 ； m Ο，1 或 2; η Ο，1，2 或 3 ; ρ 分別獨立地為Ο或1 ; R(2)為氫，氟，氣，CN，具1，2，3或4個碳原子 10 之烷基，甲氧基，具3，4，5或6個碳原子之環烧基， R(4)與 R(5) 分別獨立地為氫，曱基或乙基； R(6)，R(7)，R(8)與 R(9) 15 分別獨立地為氫，具1，2，3或4個碳原子之烷基；甲氧基，乙氧基，氟，氯，CN， NR(12)R(13)，-Oq-(CH2)rCF3 或-(SOw)t-(CH2)u-CF3 ； R(12)與 R(13) 20 分別獨立地為氫，甲基或乙基； w 0，1 或 2 ; r與u 0小2或3 ; q與t -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1268927 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍分別獨立地為0或1 ; 或 R(6)與 R(7)或 R(7)與 R(8)或 R(8)與 R(9) 一起與攜載它們之苯基環為萘環系； 5 A -S_，-SOISCV 以及其藥學適當的鹽類。 3.根據申請專利範圍第1或2項的式I化合物，其中的含義為： R⑴ 10 氫，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟，氣， NR(10)R(11)，-Op-(CH2)n-CF3 或-(SOm)p-(CH2)n-CF3 ; R(10)與 R(ll) 分別獨立地為氫，曱基，乙基或-ch2-15 CF3 ; m 0，1 或 2; η，p分別獨立地為0或1 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R(2)為氫，氟，氯，甲基，具3,4,5或6個碳原子之環烷基， 20 R(3)，R(4)與 R(5) 氫； R(6)，R(7)，R(8)與 R(9) 分別獨立地為氫，曱基，曱氧基，乙氧基，氟，氯，NR(12)R(13)，-Oq-(CH2)r_CF3 或-(SOw)r -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A8 B8 C8 D8 1268927 六、申請專利範圍 (CH2)U-CF3 ; R(12)與 R(13) 分別獨立地為氫，甲基或乙基； w 0，1 或 2 ; 5 q，r，t 與 u 分別獨立地為0或1 ; 或 R(6)與 R(7)或 R(7)與 R(8)或 R(8)與 R(9) 一起與攜載它們之苯基環為萘環系； 10 A -S- 5 -SO-或-S〇2_ 以及其藥學適當的鹽類。 4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項的式I化合物，其中的含義為： R⑴ 15 氫，曱基，曱氧基，乙氧基，氯， NR(10)R(11)，-0-CH2-CF3 或-(SOmVCCHOn-CF3 ； R(10)與 R(ll) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製分別獨立地為氫，甲基，乙基或-ch2-20 CF3 ; m 0，1 或 2; p 0 或 1 ;. R(2)為氫，氟，氯或甲基； R(3)，R(4)與 R(5) -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 1268927 六、申請專利範圍氫； R(6)，R(7)，R(8)與 R(9) 分別獨立地為氫，曱基，曱氧基，乙氧基，氟，氯，-〇CH2_CF3 或-(SOw)r(CH2)u-CF3 ; 5 w 0，1 或 2 ; t與u 分別獨立地為0或1 ; 或 R(6)與 R(7)或 R⑺與 R(8)或 R(8)與 R(9) 10 —起與攜載它們之苯基環為萘環系； A -S〇2· 以及其藥學適當的鹽類。 5. 一種根據申請專利範圍第1項的式I化合物於製造一種供治療或預防因缺血狀態引起的疾病之藥物的用 15 途。 6. 一種根據申請專利範圍第1項的式I化合物於製造一種供治療或預防心肌梗塞與節律不整的藥物之用途。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7. 一種根據申請專利範圍第1項的式I化合物於製造一種供治療或預防心絞痛的藥物之用途。 20 8. 一種根據申請專利範圍第1項的式I化合物於製造一種供治療或預防心臟的缺血狀態之藥物的用途。 9. 一種根據申請專利範圍第1項的式I化合物於製造一種供治療或預防周圍與中樞神經系統以及因中風造成的缺血狀態之藥物的用途。 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1268927 bs C8 _D8_ 六、申請專利範圍 10. —種根據申請專利範圍第1項的式I化合物於製造一種供治療或預防周圍器官與四肢缺血的狀態之藥物的用途。 11. 一種根據申請專利範圍第1項的式I化合物於製造一 5 種供治療中風狀態之藥物的用途。 12. —種根據申請專利範圍第1項的式I化合物於製造一種供外科手術及器官移植期間使用之藥物的用途。 13. —種根據申請專利範圍第1項的式I化合物於製造一種供外科手術時保存與儲存移植體之藥物的用途。 10 14. 一種根據申請專利範圍第1項的式I化合物於製造一種供治療因細胞增殖為主要的或續發的原因之疾病的藥物之用途。 15. —種根據申請專利範圍第1項的式I化合物於製造一種供治療或預防脂質代謝疾病之藥物的用途。 15 16. —種醫藥品，其係包含有效量的根據申請專利範圍第 1至4項中一或多項的式I化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）