RS69204A

RS69204A - Dihdro-tia-fenantren-karbonil-gvanidini, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena u svojstvu leka ili dijagnostičkog reagensa

Info

Publication number: RS69204A
Application number: YU69204A
Authority: RS
Inventors: Heinz-Werner Kleemann; Peter Below
Original assignee: Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.
Priority date: 2002-02-07
Filing date: 2003-01-23
Publication date: 2006-12-15
Also published as: NO20043717L; TWI268927B; HUP0402595A2; ZA200406015B; MXPA04007476A; RU2306311C2; JP2005517015A; PE20030963A1; CO5601008A2; EP1474414A1; NZ534536A; MA27171A1; JP4410564B2; BR0307495A; DE10204989A1; CN1630649A; EP1474414B1; DE50308787D1; HRP20040721A2; AR038393A1

Abstract

Pronalazak se odnosi na dihidro-tia-fenantren-karbonil-gvanidine formule (I); u njoj R1 do R9 imaju značenja koja su navedena u patentnim zahtevima. Ova jedinjenja kao antiaritmijski medikamenti sa kardioprotektivnom komponentom su pogodna za profilaksu od infarkta i lečenje infarkta isto tako i za lečenje angine pektoris. Ona inhibiraju preventivno patofiziološke procese pri nastajanju oboljenja indukovanih ishemijom, naročito pri pojavi ishemijski indukovane srčane aritmije.

Description

DIHIDRO-TIA-FENANTREN-KARBONIL-GVANIDINI,

POSTUPAK ZA NJIHOVU PROIZVODNJU,

NJIHOVA PRIMENA U SVOJSTVU LEKA ILI

DIJAGNOSTIČKOG REAGENSA

Dihidro-tia-fenantren-karbonil-gvanidini, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena u svojstvu leka ili dijagnostičkog reagensa kao i lek koji sadrži ova jedinjenja.

Pronalazak se odnosi na dihidro-tia-fenantren-karbonil-gvanidine formule I

u kojoj označavaju:

R(l)iR(3)

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3, ili 4 C-atoma, F, Cl, Br, J, CN, NR(10)R(11), -Op-(CH2)n-(C<F>2)x-CF3ili -(SOm)p-(CH2)n-(CF2)x-CF3;

R(10)iR(ll)

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, ili -(CH2)n-(CF2)x-CF3;

m nula, 1 ili 2;

n nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;

x i p

nezavisno jedan od drugog nula ili 1;

R(2) vodonik, F, Cl, Br, J, CN, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, cikloalkil

sa 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma,

R(4) i R(5)

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma;

R(6), R(7), R(8) i R(9)

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3, ili 4 C-atoma, F, Cl, Br, J, CN, NR(12)R(13), -Oq-(CH2)r-(CF2)s-CF3 ili -(SOw)r(CH2)u-(CF2)v-CF3;

R(12)iR(13)

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma;

w nula, 1 ili 2;

r i u

nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;

q, s, t i v

nezavisno jedno od drugog nula ili 1;

ili

R(6) i R(7) ili R(7) i R(8) ili R(8) i R(9)

zajedno sa fenilnim prstenom koji ih nosi jedan naftalinski sistem;

A -S-, -SO- ili -S02-

isto tako i na njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Prioritet imaju jedinjenja formule 1, u kojima označavaju:

R(l)iR(3)

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, metil, etil, metoksi, etoksi, F, Cl, CN, NR(10)R(11), -Op-(CH2)n-CF3ili -(SOm)p-(CH2)n-CF3;

R(10)iR(ll)

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, metil, etil ili -CH2-CF3;

m nula, 1 ili 2;

n nula, 1, 2 ili 3;

p nezavisno jedno od drugog nula ili 1;

R(2) vodonik, F, Cl, CN, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, cikloalkil sa 3, 4, 5

ili 6 C-atoma,

R(4) i R(5)

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, metil ili etil;

R(6), R(7), R(8) i R(9)

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma;

metoksi, etoksi, F, Cl, CN, NR(12)R(13), -Oq-(CH2)r-CF3ili -(SOw)t-(CH2)u-CF3;

R(12)iR(13)

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, metil ili etil;

w nula, 1 ili 2;

r i u

nula, 1, 2 ili 3;

qit

nezavisno jedno od drugog nula ili 1;

ili

R(6) i R(7) ili R(7) i R(8) ili R(8) i R(9)

zajedno sa fenilnim prstenom, koji ih nosi, jedan naftalinski sistem; A -S-, -SO- ili -SOr

kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročiti prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima označavaju:

R(l)

vodonik, metil, etil, metoksi, etoksi, F, Cl, NR(10)R(11), -Op-(CH2)n-CF3ili -(SOm)p-(CH2)n-CF3;

R(10)iR(ll)

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, metil, etil ili -CH2-CF3;

m nula, 1 ili 2;

n, p nezavisno jedno od drugog nula ili 1;

R(2) vodonik, F, Cl, metil, cikloalkil sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma,

R(3), R(4) i R(5)

vodonik;

R(6), R(7), R(8) i R(9)

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, metil, metoksi, etoksi, F, Cl, NR(12)R(13), -Cy(CH2)r-CF3 ili -(SOw)t-(CH2)u-C<F>3;

R(12)iR(13)

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, metil ili etil;

w nula, 1 ili 2;

q, r, t i u

nezavisno jedno od drugog nula ili 1;

ili

R(6) i R(7) ili R(7) i R(8) ili R(8) i R(9)

zajedno sa fenilnim prstenom, koji ih nosi, jedan naftalinski sistem; A -S-, -SO- ili -S02-

kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Sasvim naročiti prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima označavaju: R(l)

vodonik, metil, metoksi, etoksi, Cl, NR(10)R(11), -0-CH2-CF3ili -(SOm)p-(CH2)n-CF3;

R(10)iR(ll)

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, metil, etil ili -CH2-CF3;

m nula, 1 ili 2;

p nula ili 1;

R(2) vodonik, F, Cl ili metil;

R(3), R(4) i R(5)

vodonik;

R(6), R(7), R(8) i R(9)

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, metil, metoksi, etoksi, F, Cl, -0-CH2-CF3ili -(SOw)r(CH2)u-CF3;

w nula, 1 ili 2;

tiu

nezavisno jedno od drugog nula ili 1; ili

R(6) i R(7) ili R(7) i R(8) ili R(8) i R(9)

zajedno sa fenilnim prstenom, koji ih nosi, jedan naftalinski sistem;

A -S02-

isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Jedinjenja formule I mogu pri odgovarajućoj supstituciji da budu prisutna u stereoizomernim oblicima. Ako jedinjenja formule I sadrže jedan ili više centara asimetrije onda mogu ona nezavisno jedna od drugih da budu kako u S- tako i u R-konfiguraciji. Ovom pronalasku pripadaju svi mogući stereoizomeri, na primer enantiomeri i/ili diastereomeri, i smeša koju sačinjavaju dva ili više stereoizomerna oblika, na primer enantiomeri i/ili diastereomeri, u bilo kojim odnosima. Enantiomeri, na primer pripadaju dakle ovom pronalasku u čistom enatiomernom obliku, kako kao levo, tako isto i kao desno rotirani antipodi, i isto tako u vidu mešavina oba enantiomera u različitim odnosima ili u obliku recemata. Proizvodnja pojedinih stereoizomera može da se odvija po želji primenom razdvajanja smeše po uobičajenim metodama ili na primer primenom stereoselektivne sinteze. Kada su prisutni pokretljivi atomi vodonika obuhvata ovaj priloženi pronalazak i sve tautomerne oblike jedinjenja formule I.

Naznačeni alkilni ostaci mogu da budu linearni ili razgranati.

Pronalazak se dalje odnosi na postupak za proizvodnju jedinjenja formule I, koji je naznačen time, što neko jedinjenje Formule II

u kojoj R(l) do R(9) kao i A imaju navedeno značenje i L stoji na mestu neke otparljive grupe koja može da se lako nukleofilno supstituiše, reaguje sa gvanidinom.

Aktivirani kiselinski derivati formule II, u kojima L označava neku alkoksi drupu, prvenstveno metoksi grupu, fenoksi grupu, feniltio-, metiltio-, 2-piridiltio- grupu, neki azotov heterocikl, prvenstveno 1-imidazolil, dobijaju se pogodno na poznati način od hlorida karbonskih kiselina, koji se nalaze u njihovoj osnovi (formula II, L = Cl), koji se sa svoje strane opet mogu da proizvedu na poznati način od karbonskih kiselina koje se nalaze u njihovoj osnovi (formula II, L = OH) primera radi sa tionil-hloridom.

Pored hlorida karbonskih kiselina formule II (L = Cl) mogu se i drugi aktivirani kiselinski derivati formule II da proizvedu na poznati način direktno od derivata benzoeve kiseline koji se nalaze u njihovoj osnovi (formula II, L = OH), kao metilestri formule II sa L = OCH3korišćenjem obrade sa gasovitim HC1 u metanolu, imidazolidi formule II korišćenjem obrade sa karbonildiimidazolom [L = 1-imidazolil, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 - 367 (1962)], mešoviti anhidridi II sa Cl-COOC2H5ili sa tosil-hloridom u prisustvu trietilamina u nekom inertnom rastvaraču, kao i aktiviranja benzoevih kiselina sa dicikloheksil-karbodiimidom (DCC) ili sa 0-[(ciano(etoksikarbonil)metilen)amino]-l,1,3,3-tetrametiluronium-tetrafluorboratom ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide Svmposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Jedan niz pogodnih metoda za proizvodnju aktiviranih derivata karbonskih kiselina formule II naveden je pod podacima o izvornoj literaturi u J. March, Advanced Organic Chemistrv, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), s. 350.

Konverzija nekog aktiviranog derivata karbonske kiseline formule II sa gvanidinom odigrava se na poznati način u nekom protonskom ili aprotonskom polarnom ali inertnom organskom rastvaraču. Pri tome su se pri konverziji metilestra benzoeve kiseline (II, L = OMe) sa gvanidinom pokazali pogodnim metanol, izopropanol ili THF pri temperaturi od 20 °C sve do temperature ključanja ovih rastvarača. Pri najvećem broju konverzija jedinjenja II sa gvanidinom, koji ne sadrži soli, radi se povoljno u aprotonskim inertnim rastvaračima kao što su THF, dimetoksietan, dioksan. Ali isto tako može kao rastvarač pri konverziji jedinjenja II sa gvanidinom da se koristi i voda uz upotrebu neke baze, kao primera radi NaOH.

Kada je L = Cl, radi se povoljno uz dodatak neke supstance koja absorbuje kiselinu, na primer u vidu viška gvanidina u cilju vezivanja halogenovodonične kiseline.

U cilju stvaranja konstrukcije dihidro-tia-fenantren-karbonske kiseline polazi se prvenstveno od odgovarajućih supstituisanih benzilsulfanilina, fenilmetansulfinila ili fenilmetansulfonila. Ovi se podvrgavaju jednom intramolekularnom aril-aril-kuplovanju, kakvo je u principu poznato (videti Chem. Rev. 95 (7), 2457 (1995) ili "Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions", Diederich, Francois; Stang, Peter J.; Editors Gerny (1998) Publisher: (Wiley-VCH, Weinheim, Germany), 517) ili Tetrahedron (1998), 54 (3/4), 263). Prioritet ima kuplovanje neke boronske kiseline sa pogodnim aril-halogenidom, kao sa nekim aril-hloridom, aril-bromidom, aril-jodidom ili sa nekim pogodnim arilestrom kao što je sa nekim aril-mesilatom ili aril-trifluormetansulfonatom. Pri tome funkcija boronske kiseline može da bude uvedena kako na benzilu kao reakcionom partneru, tako isto i na benzoevu kiselinu kao reakcionom partneru. Naročitu prednost ima i primena bis(pinakolato)dibora kako je opisano u Tetrahedron Lett. (1997), 38 (22), 3841 - 3844. U formuli II je opisan jedan takav polazni materijal, gde R(l) do R(9) kao i A i L poseduju navedena značenja a X i Y uvek označavaju neki halogen ili -0-S02CH3ili -O-S02CF3. Najpogodniji metalni katalizator je paladijum, naročito je prioritetan u svom kompleksu Pd(dppf)2. Reakcija se odigrava u nekom dipolar-aprotonskom rastvaraču, prvenstvo imaju DMF ili DMA, pri nekoj temperaturi između 0 °C i temperaturi ključanja rastvarača, prioritet imaju temperature između 40 °C i 120 °C. Derivati opšte formule III proizvode se prvenstveno od derivata 3-merkapto-benzoeve kiseline ili od derivata 3-sulfino-benzoeve kiseline opšte formule IV sa aktiviranim benzil-derivatima opšte formule V:

Pri tome se ovde za Z radi o jednoj lako otparljivoj grupi, koja može da se nukleofilno supstituiše, kao na primer što je hlor, brom, jod, mezilat, tosilat ili trifluormetan-sulfonat. Derivati IV i V reaguju u nekom podesnom rastvaraču kao stoje DMF, THF ili acetonitril uz primenu neke pomoćne baze kao što je trietilamin ili DIPEA pri nekoj temperaturi između -20 °C i temperature ključanja rastvarača, prioritet imaju reakcije pri temperaturi između 0 °C i 40 °C.

Aroilgvanidini I su uopšteno slabe baze i mogu da vezuju kiseline uz stvaranje soli. Kao kiselinske adicione soli dolaze u obzir soli svih farmakološki prihvatljivih kiselina, primera radi halogenidi, naročito hidrohloridi, laktati, sulfati, citrati, tartarati, acetati, fosfati, metilsulfonati, p-toluolsulfonati.

Jedinjenja I su supstituisani acil-gvanidini.

U odnosu na poznata jedinjenja, jedinjenja koja su definisana u ovom pronalasku odlikuju se izvanredno velikom aktivnošću u inhibiranju Na<+>/H<+->izmene.

Ova jedinjenja, isto kao i poznata, nemaju neželjena i štetna salidiuretska svojstva, ipak pokazuju vrlo dobra antiaritmijska svojstva, kakva su primera radi važna za lečenje oboljenja koja nastaju kod pojave nedostatka kiseonika. Zbog svojih farmakoloških svojstava kao antiaritmijski lek sa kardio protektivnom komponentom ova jedinjenja su izrazito podesna za sprečavanje infarkta i lečenje infarkta, isto tako i za lečenje angine pektoris, pri tome ona takođe preventivno inhibiraju ili jako umanjuju patofiziološke procese pri nastajanjima bolesti koje su indukovane ishemijom, naročito pri pojavi ishemijski indukovane srčane aritmije. Zbog njihovog zaštitnog delovanja u odnosu na patološka hipoksična i ishemijska stanja mogu jedinjenja formule I, koja su definisana ovim pronalaskom, usled inhibiranja ćelijske Na<+>/H<+->izmene da budu primenjena kao lek za lečenje svih akutnih ili hroničnih bolesti nastalih kao posledica ishemije ili time izazvanih primarnih ili sekundarnih bolesti. Ovo se odnosi na njihovu primenu kao leka za operativne zahvate, na primer pri transplantaciji organa, pri čemu se ova jedinjenja mogu da koriste kako za zaštitu organa kod davaoca pre i za vreme uzimanja, za zaštitu uzetog organa primera radi kod njegove obrade sa ili njegovog čuvanja u fiziološkom rastvoru, isto tako i pri prenošenju u organizam primaoca. Ova jedinjenja su isto tako dragoceni lekovi koji deluju zaštitno pri izvođenju angioplastičnih zahvata primera radi na srcu, kao i na perifernim krvnim sudovima. Odgovarajuće njihovom zaštitnom delovanju od ishemijski indukovanih bolesti ova jedinjenja su podesna kao lek za lečenje ishemija nervnog sistema, naročito centralnog nervnog sistema, pri tome ona dolaze u obzir na primer za lečenje moždanog udara ili edema mozga. Nadalje pogodna su jedinjenja formule I, koja su definisana ovim pronalaskom, isto tako za lečenja raznih šokova, kao primera radi alergijskog, kardiogenog, hipovolemijskog i bakterijskog šoka.

Nadalje odlikuju se jedinjenja formule I, koja su definisana ovim pronalaskom, jako inhibirajućim dejstvom na proliferaciju ćelija, primera radi na ćelijsku proliferaciju fibroblasta i proliferaciju ćelija glatke muskulature krvnih sudova. Usled toga dolaze u obzir da se jedinjenja formule I koriste kao dragocena terapeutska sredstva za obolenja kod kojih proliferacija ćelija predstavlja primarni ili sekundarni uzrok i mogu se sledstveno tome da koriste kao antiaterosklerotici, sredstva protiv diabetičnih kasnijih komplikacija, kanceroznih oboljenja, fibroznih oboljenja kao što su fibroze pluća, fibroze jetre ili fibroze bubrega, hipertrofije i hiperplazije organa, naročito kod hiperplazije prostate odnosno kod hipertrofije prostate. Jedinjenja, koja su definisana ovim pronalaskom, su delotvorni inhibitori ćelijskog natrijum-proton-antiporta (NaVH+- izmenjivač ), koji kod mnogobrojnih oboljenja (esencijalna hipertonija, ateroskleroza, diabetes itd.) je povećan i u takvim ćelijama koje su lako dostupne za merenja, kao primera radi u eritrocitima, trombocitima ili leukocitima. Jedinjenja koja su definisana ovim pronalaskom su zbog toga podesna da se koriste kao izvanredno i jednostavno naučno sredstvo, primera radi pri njihovoj primeni kao dijagnostičkog reagensa za određivanje i razlikovanje određenih vrsta hipertonije, ali i ateroskleroze, diabetesa, proliferacionih oboljenja itd.. Nadalje su jedinjenja formule I pogodna za preventivnu terapiju u cilju sprečavanja geneze visokog krvnog pritiska, primera radi sprečavanja esencijalne hipertonije.

Osim toga je pronađeno, da jedinjenja formule I pokazuju povoljan uticaj na lipoproteine u krvi. Opšte je poznato, da za pojavu arteriosklerotičnih promena u krvnim sudovima, naročito koronarnih srčanih oboljenja, bitan faktor rizika predstavljaju suviše velike vrednosti masti u krvi, takozvana hiperlipoproteinemija. Za predohranu i regresiju aterosklerotičnih promena od izvanrednog značaja je zbog toga sniženje povećanih vrednosti lipoproteina u krvi. Pored smanjenja nivoa ukupnog holesterola u krvi značajno je i smanjenje udela specifičnih aterogenih frakcija lipida ovog ukupnog holesterola, naročito low densitv lipoproteina ( LDL ) i very low densitv lipoproteina (VLDL ), pošto ove frakcije lipida predstavljaju aterogeni faktor rizika. Nasuprot tome pripisuje se high densitv lipoproteinima da imaju zaštitnu funkciju od koronarnih obolenja srca. Odgovarajuće tome treba sredstva za sniženje lipida u krvi da budu u stanju ne samo da smanje ukupan holesterol, nego naročito VLDL i LDL frakcije holesterola u krvi. Sada je pronađeno, da jedinjenja formule I u pogledu uticaja na nivo lipida u krvi pokazuju dragocena terapeutski iskorišćiva svojstva. Tako ona snižavaju znatno povećane koncentracije LDL i VLDL u krvi, kakve se zapažaju primera radi kod povećanog dijetetskog uzimanja neke hrane bogate holesterolom i lipidima ili kod patoloških promena metabolizma materija, primera radi genetski uslovljenih hiperlipidemija. Ona mogu zbog toga da budu korišćena u cilju profilakse i regresije aterosklerotičnih promena, pri čemu odstranjuju jedan uzročni faktor rizika. Ovde se ne ubrajaju samo primarne hiperlipidemije, nego isto tako određene sekundarne hiperlipidemije, kao što se naprimer javljaju kod diabetesa. Nadalje jedinjenja formule I dovode do jasne redukcije infarkta indukovanog anomalijama u metabolizmu i naročito do znatnog smanjenja indukovane veličine infarkta i stepena njegove težine. Nadalje dovode jedinjenja formule I do delotvorne zaštite od oštećenja endotela prouzrokovanih anomalijama metabolizma. Zato što štite krvne sudove od sindroma endotelialne disfunkcije jedinjenja formule I su dragoceni medikamenti za prevenciju i za lečenje koronarnih spazmi krvnih sudova, aterogeneze i ateroskleroze, levoventrikularne hipertrofije i proširene kardiomiopatije, i tromboidnih oboljenja.

Navedena jedinjenja nalaze zbog toga prvenstveno primenu za proizvodnju nekog medikamenta za lečenje hiperholesterinemije; za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju i lečenje aterogeneze; za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju i lečenje ateroskleroze; za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju i lečenje oboljenja koja se javljaju kao posledica povećanog nivoa holesterola, za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju i lečenje oboljenja koja se javljaju kao posledica endotelialne disfunkcije, za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju i lečenje hipertonije koju indukuje ateroskleroza, za proizvodnju medikamenta za prevenciju i lečenje tromboza koje se javljaju kao posledica ateroskleroze, za proizvodnju medikamenta za prevenciju i lečenje ishemijskih oštećenja koja nastaju usled hiperholesterinemije i endotelnih disfunkcija, i postishemijskih reperfuzionih oboljenja, za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju i lečenje kardioloških hipertrofija, kardiomiopatija i kongestivne insuficiencije srca (CHF), nastalih kao posledica hiperholesterinemije i endotelialne disfunkcije, za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju i lečenje spazmi koronarnih krvnih sudova i miokardialnog infarkta koji se javljaju kao posledica hiperholesteronemije i endotelialne disfunkcije, za proizvodnju nekog medikamenta za lečenje navedenih oboljenja u kombinaciji sa supstancama za sniženje krvnog pritiska, prvenstveno sa Angiotensin Converting Enzvme (ACE) - inhibitorima i angiotenzin-receptorskim antagonistima. Kombinacija nekog NHE-inhibitora formule I sa nekom supstancom za sniženje nivoa masti u krvi, prvenstveno sa nekim inhibitorom HMG-CoA-reduktaze (na primer lovastatinom ili prevastatinom), pri čemu poslednji daje svoj doprinos hipolipidemijskom dejstvu i na taj način povećava hipolipidemijska svojstva NHE - inhibitora formule I, pokazuje se kao povoljna kombinacija sa pojačanim dejstvom i smanjenim unosom aktivne supstance.

Zaštićuje se osim toga davanje inhibitora natrijum-protonske-izmene formule I, isto tako i kombinacija inhibitora natrijum-protonske-izmene sa sredstvima koja deluju na sniženje krvnog pritiska, naročito sa ACE - inhibitorima (na primer sa ramipirom) kao i sa angiotenzin-receptorskim antagonistima (na primer sa losartanom) kao nov lek za lečenje CHF.

Medikamenti, koji sadrže jedinjenje I, mogu pri tome da budu primenjivani oralno, parenteralno, intravenozno, rektalno ili putem inhaliranja, pri čemu optimalni način primene zavisi uvek od fenotipa oboljenja. Jedinjenja I mogu pri tome da budu primenjena samostalno ili zajedno sa galenskim pomoćnim supstancama, i to kako u veterinarskoj tako isto i u humanoj medicini.

Koja pomoćna sredstva dolaze u obzir da se koriste za željenu formulaciju leka, treba da odluči stručnjak na osnovu svog prethodno stečenog stručnog znanja. Pored rastvarača, sredstava za geliranje, osnove za supozitorije, pomoćnih sredstava za tablete i drugih nosača aktivne supstance mogu, primera radi, da se koriste antioksidansi, dispergujuća sredstva, emulgatori, antipenušavci, sredstva za korigovanje ukusa, konzervansi, rastvarački posrednici ili boje.

U cilju oralne upotrebe aktivna jedinjenja se zajedno sa podesnim dodacima, kao što su nosači aktivne supstance, stabilizatori ili inertna sredstva za razblaživanje, mešaju i uobičajenim metodama pripremaju se u oblike pogodne za davanje kao što su tablete, dražeje, kapsule, vodeni, alkoholni ili uljni rastvori. U svojstvu inertnog nosača mogu da budu primenjeni gumiarabika, magnezijum-oksid, magnezijum-karbonat, kalijum-fosfat, laktoza, glukoza ili škrob, naročito kukuruzni škrob. Pri tome može preparat da se granulira na suvo ili na mokro. Kao uljni nosači ili rastvarači dolaze u obzir biljna ili životinjska ulja, kao primera radi suncokretovo ili riblje ulje.

Za subkutanu ili intravenoznu primenu pravi se po želji rastvor, suspenzija ili emulzija od aktivnih jedinjenja sa supstancama, koje su uobičajene za to, kao što su rastvarački posrednici, emulgatori ili druga pomoćna sredstva. Kao rastvarači dolaze u obzir, na primer: voda, fiziološki rastvor natrijum-hlorida ili alkoholi, na primer etanol, propanol, glicerin, pored toga i rastvori šećera kao što su rastvor glukoze ili rastvor manita, ali isto tako mešavine različitih navedenih rastvarača.

Kao farmaceutske formulacije za davanje u obliku aerosola ili spreja pogodni su na primer rastvori, suspenzije ili emulzije aktivne supstance formule I u nekom rastvaraču, čija primena u farmaciji ne izaziva bilo kakvu sumnju, kao što su naročito etanol ili voda, ili smeša takvih rastvarača.

Formulacija prema potrebi može da sadrži i druga farmaceutska pomoćna sredstva kao što su tenzidi, emulgatori, stabilizatori, isto tako i neki potisni gas. Takav preparat sadrži aktivnu supstancu uobičajeno u koncentraciji od oko 0,1 do 10 mas. %, naročito od oko 0,3 do 3 mas. %.

Doziranje aktivne supstance formule I, koja se daje kao lek, i učestalost davanja zavise od jačine dejstva i trajanja dejstva primenjenog jedinjenja; osim toga zavise i od vrste i jačine bolesti, koju treba lečiti, kao i od pola, starosti, težine i individualne reaktivnosti bolesnika kojeg treba lečiti..

U prošeku dnevna doza jedinjenja formule I iznosi kod pecijenta sa masom od oko 75 kg najmanje 0,001 mg/kg telesne mase, prvenstveno 0,01 mg/kg, do najviše 10 mg/kg, prvenstveno do najviše 1 mg/kg telesne mase. Kod akutnih naglih izbijanja bolesti, kao neposredno po doživljenom srčanom ifarktu, mogu da budu potrebna i još veća i pre svega češća doziranja, na primer sve do 4 pojedinačne doze na dan. Naročito kod intravenozne primene, kao kod nekog pacijenta sa infarktom na intenzivnoj nezi, mogu da budu potrebne doze sve do 200 mg na dan.

Lista skraćenica:

Eksperimentalni deo:

Opšte uputstvo za rad u cilju sinteze dihidro-tia-fenantren-karbonil-gvanidina Stupanj 1) 4-brom-5-hlorsulfonil- 2-metil-benzoeve kiseline- metilestar 12 g 4-brom-5-hlorsulfonil-2-metil-benzoeve kiseline (J. Med. Chem. (1997), 40, 2017) kuvano je uz refluks sa 20 mL tionil-hlorida u toku 8 sati bez prisustva vlage. Višak tionil-hlorid odstranjen je na rotacionom otparivaču u vakuumu, ostatak je pomešan sa oko 50 mL suvog toluena i još jedanput je otparen. Sirovi hlorid kiseline je rastvoren u 25 mL bezvodnog toluena, dodato je 1,7 mL MeOH i mešano je još u toku 4 h pri temperaturi od 50 °C. Reakciona smeša je razblažena sa 200 mL EE i oprana je primenom 100 mL zasićenog vodenog rastvora NaHC03. Osušena je tada pomoću Na2S04i tečnost je odstranjena u vakuumu. Dobijeno je 11,0 g nekog bledo žutog ulja, koje je moglo da se koristi bez naknadnog prečišćavanja.

Stupanj 2) 2-brom-5-metoksikarbonil-4-metil-benzolsulsinska kiselina

Rastvoreno je 550 mg Na2S03u 2 mL vode i pri temperaturi od 70 °C ukapan je rastvor koji je sadržavao 337 mg 4-brom-5-hlorsulfonil-2-metil-benzoeve kiseline-metilestra u 2 mL DME. U toku ukapavanja rastvor je postao slabo kiseo (pH = 5). Naknadno je mešan u toku 2,5 h pri temperaturi od 70 °C, ostavljen je da se ohladi i podešen je pomoću vodenog rastvora HC1 na pH = 1 - 2. Razblažen je dodatkom 50 mL EE i opran je primenom 50 mL zasićenog vodenog rastvora NaCl. Osušen je tada pomoću Na2S04i tečnost je odstranjena u vakuumu. Dobijeno je 228 mg nekog bledo žutog ulja, koje je moglo da se koristi bez naknadnog prečišćavanja.

Stupanj 3) 4-brom-5-(2-brom-fenilmetansulfonil) - 2-metil - benzoeve kiseline-metilestar

150 mg (0,51 mmol) 2-brom-5-metoksikarbonil-4-metil-benzolsulfinske kiseline (stupanj 2) je rastvoreno u 1,5 mL DMF. U taj rastvor je dodato 128 mg (0,51 mmol) 2-brombenzil-bromida rastvorenog u 0,5 mL DMF i 0,1 mL (0,56 mmol) DIPEA) i pušteno je da se na sobnoj temperaturi u otsustvu vlage meša u toku 16 sati. Reakcioni rastvor je profiltriran, razblažen je sa 20 mL EE, opran je pomoću 20 mL 1 n sone kiseline i onda sa 20 mL rastvora 5 % kuhinjske soli. Organska faza je protisnuta kro jednu kartuču za sušenje (bezvodni natrijum-sulfat), kartuša je naknadno isprana sa 5 mL EE. Filtrat je odestilisan. Sirovi produkt je prečišćen primenom preparativne HPLC.

Odgovarajuće opštoj reakcionoj jednačini

proizvedeni su slično sledeći produkti:

Upotrebljeni benzil-bromidi su, ukoliko nisu mogli da se kupe, proizvedeni ili iz odgovarajućih metil-aromata primenom radikalnog bromovanja sa N-brom-sukcinimidom ili iz benzil-alkohola preko konverzije sa vodenim rastvorom HBr ili sa hloridom metan-sulfonske kiseline/trietilaminom, u pratnji tetrabutil-amonijum-bromida.

Sirovi produkti su izmešani sa smešom acetonitril/voda = 9:1(1 mL) eventualno uz dodatak od 0,2 mL DMF, preko kartuške su sprovedeni i naknadno su oprani sa smešom acetonitril/voda = 9:1 (0,5 mL). Istaložene čvrste supstance su osušene u vakuumsušnici pri temperaturi od 50 °C i čistoće su bile prema HPLC/MS >80 %. Osnovne lužine su prečišćene pomoću HPLC, pošto su sadržavale još veliki udeo produkta.

Stupanj 4) 6-metil-9,9-diokso-9,10-dihidro-9-tia-fenantren-7-karboksilne kiseline-metil- estar

U 2 mL DMA stavljeno je 68 mg (0,266 mmol) bis(pinakolato)dibora, 71 mg (0,725 mmol) kalijum-acetata i 9 mg (0,012 mmol) Pd(dppf)2. U tu smešu je dodato 112 mg (0,242 mmol) 4-brom-5-(2-brom-fenilmetansulfonil) - 2-metil - benzoeve kiseline-metilestar (stupanj 3) koji je bio rastvoren u 4 mL DMA i mešano je pri temperaturi od 80 °C u zaštitnoj atmosferi preko noći. Reakcioni rastvor je profiltriran preko silika gela i opran je sa 20 mL EE. Organska faza je oprana sa vodom i rastvorom 5 % kuhinjske soli i u vakuumu je otpareno. Sirovi produkt je prečišćen pomoću preparativne HPLC.

Odgovarajuće opštoj reakcionoj jednačini

proizvedeni su slično sledeći produkti:

Stupanj 5) Dihidro-tia-fenantren-karbonil-gvanidin, opšte uputstvo

Napravljena je suspenzija od 53 mg (0,5 mmol) kalijum-t.-butilata u 2 mL osušenog DMF. U nju je dodato 50 mg (0,55 mmol) gvanidin-hidrohlorida i suspenzija je mešana u odsustvu vlage u toku 30 min pri sobnoj temperaturi. Na kraju je dodato 0,1 mmol metil-estra iz stupnja 4 rastvorenog u 1 mL DMF i ostavljeno je da se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Istaložene soli su otfiltrirane i filtrat je direktno prečišćen pomoću preparativne HPLC (materijal za punjenje kolone Merck Supersphere RP18e, acetonitril/voda gradijent sa 0,1 % mravljom kiselinom kao puferom). Dobijeni produkti su okarakterisani primenom analitičke HPLC/MS na jednom uređaju Agilent Serie 1100.

Detekcija mase je izvedena sa pozitivnom jonizacijom.

Metoda A:

Metoda B:

Prema opštem uputstvu za rad u cilju sinteze dihidro-tia-fenantren-karbonil-gvanidina sintetizovana su jedinjenja koja su navedena u naslovima primera 1-11: Primer 1: N-(6-metil-9,9-diokso-9,10-dihidro-9-tia-fenantren-7- karbonil)-gvanidin-formiat

MS (ES): 330 (M + 1)<+>Retenciono vreme 2,384 min (220 nm, metoda A)

Primer 2: N-(2-metil-5,5-diokso -5,6-dihidro-5 -tia-benzo[c]fenantren-3-karbonil)-gvanidin-formiat

MS (ES): 380 (M + 1)<+>Retenciono vreme 1,793 min (220 nm, metoda B) Primer 3: N-(3,6-dimetil-9,9- diokso-9,10-dihidro-9-tia-fenantren-7- karbonil)-gvanidin-formiat MS (ES): 344 (M + 1)<+>Retenciono vreme 2,411 min (220 nm, metoda A) Primer 4: N-(2-hlor- 6-metil- 9,9-diokso-9,10-dihidro-9-tia-fenantren-7-karbonil)-gvanidin-formiat

MS (ES): 364 (M + 1)<+>Retenciono vreme 2,390 min (220 nm, metoda A)

Primer 5: N-(3-fluor- 6-metil-9,9-diokso-9,10-dihidro-9-tia-fenantren-7-karbonil)-gvanidin-formiat

MS (ES): 348 (M + 1)<+>Retenciono vreme 2,215 min (220 nm, metoda A) Primer 6: N-(l-fluor- 6-metil-9,9-diokso-9,10-dihidro-9-tia-fenantren-7-karbonil)-gvanidin-formiat MS (ES): 348 (M + 1)<+>Retenciono vreme 2,218 min (220 nm, metoda A) Primer 7: N-(3-hlor- 6-metil-9,9-diokso-9,10-dihidro-9-tia-fenantren-7-karbonil)-gvanidin-formiat

MS (ES): 364 (M + 1)<+>Retenciono vreme 2,394 min (220 nm, metoda A)

Primer 8: N-(2-metoksi- 6-metil-9,9-diokso-9,10-dihidro-9-tia-fenantren-7-karbonil)- gvanidin-formiat

MS (ES): 360 (M + 1)<+>Retenciono vreme 2,271 min (220 nm, metoda A) Primer 9: N-( 1 -hlor- 6-metil-9,9-diokso-9,10-dihidro-9-tia-fenantren-7-karbonil)-gvanidin-formiat MS (ES): 364 (M + 1)<+>Retenciono vreme 2,358 min (220 nm, metoda A) Primer 10: N-(4, 6- dimetil-9,9-diokso-9,10-dihidro-9-tia-fenantren-7- karbonil)-gvanidin-formiat

MS (ES): 344 (M + 1)<+>Retenciono vreme 2,302 min (220 nm, metoda A)

Primer 11: N-(2, 6- dimetil- 9,9-diokso-9,10-dihidro-9-tia-fenantren-7- karbonil)-gvanidin-formiat

MS (ES): 344 (M + 1)<+>Retenciono vreme 2,671 min (220 nm, metoda A)

Metoda NHE-inhibicije Jansen

NHE-1 inhibicija IC5o[nM] određivana je na sledeći način:

FLIPR - istraživanje u cilju određivanja NHE-1 inhibitora pomoću merenja oporovka pH; u transficiranim ćelijama, koje eksprimiraju humani NHE-1

Istraživanje se izvodi u FLIPR (Fluorescent imaging plate reader) primenom mikrotitarskih ploča sa 96 udubljenja, crnih zidova i sa providnim dnom. Transficirane ćelije, koje eksprimiraju različite NHE - subtipove (parentalne ćelije LAP-1 [dobijene od Prof. Pouvssegur, Nizza] kao posledica mutageneze i zatim selekcije nisu imale endogenu NHE-aktivnost) nastaju predhodnog dana sa nekom gustinom od «25000 ćelija / udubljenju.

[Medijum u kojem rastu transficirane ćelije (Iscove + 10 % fetalni serum teleta) sadrži dodatno G418 u svojstvu selekcionog antibiotika, kako bi se osiguralo postojanje transficiranih sekvenci.]

Pravo istraživanje počinje sa udaljavanjem medijuma za rast i dodavanjem pufera za punjenje (5 uM BCECF-AM [2',7'-bis-(karboksietil)-5-(i-6> karboksifluorescein, acetoksimetil -estar] u 20 mM NH4C1, 115 mM holin-hlorida, 1 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 5 mM KC1, 20 mM HEPES, 5 mM glukoze; pH 7,4 [podešen sa KOH] u količini od 100 uL/ udubljenju. Ćelije su tada inkubirane 20 min pri temperauri od 37 °C. Ova inkubacija dovodi do punjenja ćelija sa fluorescentnom bojom, čiji intenzitet fluoresciranja zavisi od pHi;i punjenja ćelija sa NH4CI, što dovodi do njihovog blagog alkalizovanja.

[Boja koja ne fluorescira - predhodni stupanj BCFCF-AM kao estar prolazi kroz membrane. Preko esteraze oslobađa se stvarna boja BCECF, koja ne prolazi kroz membranu.]

Posle inkubacije koja je trajala 20 min pufer za punjenje, koji sadrži NH4CL i slobodnu BCECF-AM, se odstrani primenom trostrukog pranja u uređaju za pranje ćelija (Tečan Columbus) uvek pranjem sa 400 uL pufera za pranje (133,8 mM holin-hlorida, 4,7 mM Kcl, 1,25 mM MgCl2, 1,25 mM CaCl2, 0,97 mM K2HP04, ),23 mM KH2P04, 5 mM HEPES, 5 mM glukoze; pH 7,4 [podešen sa KOH], Zapremina ostatka preostalog u udubljenju iznosi 90 uL (moguće je 50 - 125 uL). Ovaj korak pranja odstranjuje BCECF-AM i kao posledicu udaljavanja eksternih NH4<+>-jona dovodi do inraćelijskog zakišeljavanja (» pHj6,3 - 6,4).

Pošto ravnoteža od unutarćelijskog NH4<+>sa NH3i H<+>se narušava udaljavanjem izvanćelijskog NH4<+>i preko prolaza NH3koji se zatim trenutno odvija kroz ćelijske membrane, proces pranja dovodi do toga da unutarćelijski H<+>ostaje, što je uzrok za unutarćelijsko zakišeljavanje. Ovo može da na kraju dovede do smrti ćelija, ako se dovoljno dugo zadržava. Na ovom mestu je važno, da pufer za pranje ne sadrži natrijum (<1 mM), pošto izvanćelijski natrij umovi j oni bi doveli do trenutnog oporavka pHjpreko aktivnosti kloniranih NHE-izoformi.

Isto tako je važno, da svi korišćeni puferi (pufer za napajanje, pufer za pranje, pufer za regenerisanje) ne sadrže HC03-jone, pošto prisustvo bikarbonata bi moglo da vodi ka aktiviranju štetnih zavisnih od bikarbonata pHj- regulacionih sistema, koji postoje u parentalnim LAP-1 ćelijama.

Mikrotitaske ploče sa zakišeljenim ćelijama prenose se tada ( do 20 minuta posle zakišeljavanja) u FLIPR. U FLIPR se pobuđuje unutarćelijska fluorescentna boja pomoću svetlosti sa talasnom dužinom od 488 nm, koju proizvodi jedan argonski laser, i parametri merenja (kapacitet lasera, vreme osvetljavanja i blenda CCD-kamere ugrađene u FLIPR) izaberu se tako, da prosečnai fluorescentni signal po udubljenju iznosi između 30000 i 35000 relativnih jedinica fluorescentnosti.

Stvarno merenje u FLIPR počinje time, što softverom upraljano se svake dve sekunde pravi snimak sa CCD - kamerom. Posle deset sekundi sprovodi se obnavljanje unutarćeliskog pHsdodavanjem 90 uL pufera za regenerisanje (133,8 mM NaCl, 4,7 mM KC1, 1,25 mM MgCl2, 1,25 mM CaCl2, 0,97 mM K2HP04, 0,23 mM KH2P04, 10 mM HEPES, 5 mM glukoze; pH 7,4 (podešen sa NaOH) pomoću uređaja za pipetiranje za 96-udubljenja, koji je ugrađen u FLIPR.

Kao kontrola pozitivnog dejstva (100 % NHE -aktivnost) služila su udubljenja, kojima je dodat čist pufer za regenerisanje, kontrole negativnosti (0 % NHE - aktivnost) dobile su pufer za pranje. U sva ostala udubljenja dodat je pufer za regenerisanje sa dvostruko koncentrisanom supstancom za testiranje. Merenje u FLIPR završava se posle 60 mernih tačaka (2 minuta).

Sirovi podaci se šalju u program ActivitvBase. Pomoću ovog programa

izračunavaju se najpre NHE-aktivnosti za svaku testiranu koncentraciju supstance i iz toga vrednosti IC5oza supstance. Pošto tok oporavka pHjza vreme čitavog opita nije linearan, već na kraju usled smanjujuće NHE-aktivnosti se zakošava pri većim pHj-vrednostima, važno je, za izačunavanje merenja da se izabere deo u kojem je linearno povećanje fluorescentnosti kontrole pozitivnog dejstva.

Claims

1. Dihidro-tia-fenantren-karbonil-gvanidini formule I naznačeni time, što u njoj označavaju: R(l)iR(3) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3, ili 4 C-atoma, F, Cl, Br, J, CN, NR(10)R(11), -Op-(CH2)n-(CF2)x-CF3 ili -(SOm)p-(CH2)n-(CF2)x-CF3; R(10)iR(ll) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C- atoma, ili -(CH2)n-(CF2)x-CF3; m nula, 1 ili 2; n nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; x i p nezavisno jedno od drugog nula ili 1;

R(2) vodonik, F, Cl, Br, J, CN, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, cikloalkil sa 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma,

R(4) i R(5) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma;

R(6), R(7), R(8) i R(9) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3, ili 4 C-atoma, F, Cl, Br, J, CN, NR(12)R(13), -Oq-(CH2)r-(CF2)s-CF3 ili -(SOvv)t-(CH2)u-(CF2)v-CF3; R(12)i R(13) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma; w nula, 1 ili 2; r i u nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; q, s, t i v nezavisno jedno od drugog nula ili 1; ili

R(6) i R(7) ili R(7) i R(8) ili R(8) i R(9) zajedno sa fenilnim prstenom, koji ih nosi, jedan naftalinski sistem; A -S-, -SO- ili -S02- isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

2. Jedinjenja formule I, definisana prema zahtevu 1, naznačena time što u njima označavaju: R(l)iR(3) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, metil, etil, metoksi, etoksi, F, Cl, CN, NR(10)R(11), -Op-(CH2)n-CF3ili -(SOm)p-(CH2)n-CF3; R(10)iR(ll) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, metil, etil ili -CH2-CF3; m nula, 1 ili 2; n nula, 1, 2 ili 3; p nezavisno jedno od drugog nula ili 1;

R(2) vodonik, F, Cl, Br, J, CN, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, cikloalkil sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma,

R(4) i R(5) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, metil ili etil;

R(6), R(7), R(8) i R(9) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma; metoksi, etoksi, F, Cl, CN, NR(12)R(13), -Oq-(CH2)r-CF3ili -(Sow)t-(CH2)U-CF3; R(12)iR(13) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, metil ili etil; w nula, 1 ili 2; r i u nula, 1, 2 ili 3; qit nezavisno jedno od drugog nula ili 1; ili R(6) i R(7) ili R(7) i R(8) ili R(8) i R(9) zajedno sa fenilnim prstenom, koji ih nosi, jedan naftalinski sistem; A -S-, -SO- ili -SOr kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

3. Jedinjenja formule I, definisana prema zahtevima 1 ili 2, naznačena time što u njima označavaju: R(l) vodonik, metil, etil, metoksi, etoksi, F, Cl, NR(10)R(11), -Op-(CH2)n-CF3ili -(SOm)p-(CH2)n-CF3; R(10)iR(ll) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, metil, etil ili -CH2-CF3; m nula, 1 ili 2; n, p nezavisno jedno od drugog nula ili 1; R(2) vodonik, F, Cl, metil, cikloalkil sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, R(3), R(4)iR(5) vodonik; R(6), R(7), R(8) i R(9) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, metil, metoksi, etoksi, F, Cl, NR(12)R(13), -Oq-(CH2)r-CF3ili -(SOw)r(CH2)u-CF3; R(12)iR(13) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, metil ili etil; w nula, 1 ili 2; q, r, t i u nezavisno jedno od drugog nula ili 1; ili R(6) i R(7) ili R(7) i R(8) ili R(8) i R(9) zajedno sa fenilnim prstenom, koji ih nosi, jedan naftalinski sistem; A -S-, -SO- ili -S02- kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

4. Jedinjenja formule I, definisana prema zahtevima 1 do 3, naznačena time što u njima označavaju: R(l) vodonik, metil, metoksi, etoksi, Cl, NR(10)R(11), -0-CH2-CF3ili -(SOm)p-(CH2)n-CF3; R(10)iR(ll) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, metil, etil ili -CH2-CF3; m nula, 1 ili 2; p nula ili 1;

R(2) vodonik, F, Cl ili metil;

R(3), R(4) i R(5) vodonik;

R(6), R(7), R(8) i R(9) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, metil, metoksi, etoksi, F, Cl, -0-CH2-CF3ili -(SOw)t-(CH2)u-CF3; w nula, 1 ili 2; t i u nezavisno jedno od drugog nula ili 1; ili

R(6) i R(7) ili R(7) i R(8) ili R(8) i R(9) zajedno sa fenilnim prstenom, koji ih nosi, jedan naftalinski sistem; A -S02- isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

5. Primena nekog jedinjenja I, koje je definisano prema Zahtevu 1, za proizvodnju medikamenta, naznačenog time, što služi za lečenje ili profilaksu oboljenja koja su prouzrokovana ishemijskim stanjima.

6. Metode za lečenje i za profilaksu oboljenja prouzrokovanih ishemijskim stanjima, naznačene time, što se delotvorna količina nekog jedinjenja I, definisanog prema Zahtevu 1, pomeša sa uobičajenim dodacima i u obliku pogodnom za davanje leka se dozira..

7. Primena nekog jedinjenja I, definisanog prema zahtevu 1, za proizvodnju medikamenta, naznačenog time, što služi za lečenje ili profilaksu srčanog infarkta i aritmija.

8. Primena nekog jedinjenja I, definisanog prema zahtevu 1, za proizvodnju medikamenta, naznačenog time, što služi za lečenje ili profilaksu angine pektoris.

9. Primena nekog jedinjenja I, koje je definisano prema zahtevu 1, za proizvodnju medikamenta, naznačenog time, što služi za lečenje ili profilaksu ishemijskih stanja srca.

10. Primena nekog jedinjenja I, definisanog prema zahtevu 1, za proizvodnju medikamenta, naznačenog time, što služi za lečenje ili profilaksu ishemijskih stanja perifernog i centralnog nervnog sistema i moždanog udara.

11. Primena nekog jedinjenja I, definisanog prema zahtevu 1, za proizvodnju medikamenta, naznačenog time, što služi za lečenje ili profilaksu ishemijskih stanja perifernih organa i ekstremiteta..

12. Primena nekog jedinjenja I, definisanog prema zahtevu 1, za proizvodnju medikamenta, naznačenog time, što služi za lečenje stanja šoka.

13. Primena nekog jedinjenja I, definisanog prema zahtevu 1, za proizvodnju medikamenta, naznačenog time, što je namenjen za korišćenje pri hirurškim operacijama i transplantaciji organa.

14. Primena nekog jedinjenja I, definisanog prema zahtevu 1, za proizvodnju medikamenta, naznačenog time, što služi za konzerviranje i čuvanje transplantanata za hiruške namere.

15. Primena nekog jedinjenja I, definisanog prema zahtevu 1, za proizvodnju medikamenta, naznačenog time, što služi za lečenje oboljenja, kod kojih proliferacija ćelija predstavlja primarni ili sekundarni uzrok.

16. Primena nekog jedinjenja I, definisanog prema zahtevu 1, za proizvodnju medikamenta, naznačenog time, što služi za lečenje ili profilaksu poremećaja metabolizma.

17. Lekovi, naznačeni time, što sadrže delotvornu količinu nekog jedinjenja I, koje je definisano po jednom ili više zahteva 1 do 4.