TWI246926B - Pharmaceutical dronedarone composition for parenteral administration - Google Patents

Description

1246926 A7 _— —_ B7 五、發明説明（1 ) 一般而言，本發明係關於一種含苯甲醯苯并呋喃衍生物 作為有效成份之新穎醫藥組合物。 特定言之，本發明係關於一種供非經腸投藥之醫藥組合 物，其含2-丁基-3-(4-[[3-(二丁胺基）丙氧基]]苯〒醯基卜 5 -(甲續si胺基）苯并咲喃（亦稱為德隆達隆（dr〇nedar〇ne)) 或一種其醫藥上可接受鹽（較佳為其鹽酸鹽）作為有效成份。 該（甲磺醯胺基）苯并呋喃衍生物及其醫藥上可接受鹽連 同其治療用途已經在歐洲專利EP 〇 471 609中有揭示。 已證明該化合物在心血管治療方面特別有用，尤其可作 為^几心律不整劑。 呈鹽酸鹽型式之德隆達隆（DRONEDARONE)在水性介質中 具有限 >谷解度·於環境溫度下及4.85時，其溶解度為 0.5¾克/毫升。在1.5至5之pH範圍内，該溶解度實質上保持 恒定，而於pH大於5_5之情況下，溶解度變成實質上可忽略 之程度。 然而，在磷酸單鈉緩衝劑（NaHjO4)存在下，該德隆達隆 (DRONEDARONE)鹽酸鹽之溶解度可增加：於環境溫度下， pH在1.5至5範圍内，其溶解度從2毫克/毫升至2 25毫克/毫 升不寺，然而於pH- 5.5 3^τ，其突然會降至實質上等於零之 程度。 _ 然而在磷酸鹽緩衝劑存在下，以含丨〇65亳克/毫升德隆 達隆鹽酸鹽之水性調配物，在鼠身上進行試驗，持續數天 所獲得之結果顯示該組合物之不良局部耐受性，其與不含 該鹽酸鹽之相同調配物大不相同。 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) " ---- I246926 A7 ------------- B7 五、發明説明（2 ) 而且，德隆達隆（DRONEDARONE)在水溶液中具有強離子 表面活化劑性質，因此會使表面張力明顯降低。而且已證 明在磷酸鹽緩衝劑存在或不存在下，該表面活化劑性質同 樣有效，因此可被視為德隆達隆分子在水溶液中產生自我 聚集之部分原因。事實上，在溶液中，該超分子組織係由 於形成頭至尾定位並以疊置層堆積之二聚物所致。當經由 注射方式投予時’這些二聚物會使該細胞膜斷裂，因此， 於該注射位置處出現發炎現象。通常，德隆達隆這些表面 活化劑性質被認為是含該德隆達隆之組合物不良耐受性之 原因。 美國專利第4 727 064號已報告環糊精衍生物（尤其，經丙 基-β -環糊精）之水溶液可增加該醫藥有效成份之溶解度， 這些環糊精衍生物溶液並不會引起局部刺激。然而，其中 對於此種亦含醫藥有效成份之β -環糊精衍生物溶液之局部 耐受性問題並無任何表示。 就本發明而言，已假設存在於水性德隆達隆調配物中之 環糊精衍生物（例如，呈其鹽酸鹽型式）當以非經腸之方式 投予時，可改良該有效成份之耐受性。 根據該觀點，可以環糊精衍生物（在該情況下，意指羥 丙基-β -環糊精）存在下，以含1.065毫克/毫升德隆達隆衍 生物之水性調配物持續幾天在鼠身上進行試驗。然而，投 予此種組合物’於該注射位置處顯示明顯的耐受性缺乏’ 而不含德隆達隆鹽酸鹽之相同調配物已證明具有良好耐受 性。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公董]一 " 一 ' 1246926 A7 __ B7 五、發明説明（~〇 '~~~ 對於具足夠濃縮性以適於治療用途及無上述缺點之可注 射德隆達隆調配物（其中，德隆達隆較佳呈一種其醫藥上可 接受鹽之型式，例如，呈其鹽酸鹽型式）之追尋因此具有不 可置疑之重要性。 就事實觀點而言，根據本發明令人驚訝地現在已發現可 得到有效之德隆達隆水溶液（該德隆達隆尤佳呈其鹽酸鹽型 式），其當投予時，兼具濃縮性及可接受之耐受性。 事實上，已證明當β -環糊精衍生物併用適合緩衝劑介質 時’其可增加德隆達隆或其醫藥上可接受鹽之溶解度，及 避免其自聚集。 因此，本發明係關於一種供非經腸投藥之醫藥組合物， 其含： •德隆達隆或一種其醫藥上可接受鹽作為有效成份， •生理上可接受緩衝劑溶液，其可維持該組合物之阳在3 與5之間， •生理上可接受水溶性β -環糊精衍生物。 在S亥5兒明文之續文及申請寻利範圍中，除非另有說明， 形成本發明該組合物之各組份（亦即該有效成份，該緩衝劑 介質’該β -環糊精衍生物或任何其它額外成份）之百分比 全部表示，該最終組合物之重量比例，亦即重量百分比。 德隆達隆（較佳呈一種其醫藥上可接受鹽之型式，例如 该鹽酸鹽）係以0.01%至4%之比例（例如，〇 1%至〇 8%比例） 存在於本發明該組合物内。然而，較佳組合物含〇 4%至 〇·8%德隆達隆或一種其醫藥上可接受鹽。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公董） 1246926 A7

通常’該緩衝劑溶液係選自可溶解該有效成份及可維持 該組合物pH於3與5之間之生理上可接受水溶液。 口此’可以使用在本發明内之緩衝劑溶液$，例如’含 -種緩衝劑系統之水溶液，該緩衝劑系統由以下各物選出3 •醋酸/鹼金屬醋酸鹽， •反丁烯二酸/鹼金屬反丁烯二酸鹽， •號珀酸/驗金屬號珀酸鹽， •檸檬酸/鹼金屬檸檬酸鹽， •酒石酸/驗金屬酒石酸鹽， •乳酸/鹼金屬乳酸鹽， •順丁烯二酸/鹼金屬順丁烯二酸鹽， •甲磺酸/鹼金屬甲磺酸鹽， •單鹼金屬礙酸鹽， 在上述各鹽中，該鹼金屬為，例如，鈉或鉀。 較佳使用單驗金屬碟酸鹽（例如，碟酸單釣或鱗酸單钟） 作為緩衝劑。該緩衝劑可維持該組合物之pH值於4 5,使气 PH值增加會使德隆達隆(尤其，其鹽酸鹽)之水溶性嚴重降 在大部份情況下’該緩衝劑溶液之離子強度在_莫耳 遭度與0.5莫耳濃度之間’較佳在〇〇1與〇2莫耳濃度之間， ^如，〇.〇5姐15莫耳濃度。超過叫耳濃度時，則其麻煩 為該介^，該鹽漢度會妨礙本發明組合物之安定性，因 =導致該調配物變成高渗性然而，於漢度小於⑽5莫耳 濃度之情況下，該緩衝劑效果失效。

1246926 五、發明説明（5 以實例說明，可使用〇〇5 (如丄 #紋σσ 13吴斗展度早鹼金屬磷酸鹽 (例如’㈣早納或錢單鉀）作為緩衝劑水溶液。 就該水溶性卜環糊精衍生物而言，其選自生理上可接受 之4型化合物，該衍生物甬堂 l ".— a ^通*在水_比在β_環糊精本身中 更可浴。而且，由於接去目 —— 、後者具低水溶性及其毒性所以已證明 具並不女定。 了使用在本發明組合物中 g /… 一 甲之卜％糊精何生物實例包括該 β - %：糊精之石黃丁基驗，—甲其 , ^ 一甲基· P — ^糊精，三甲基_ β -環糊 精、，及其混合物。然而，較佳使用㈣基*環糊精。 通常，泫環糊精衍生物係以〇 5%至5〇%(較佳^至丨㈣， 例如，5 % )之比例及5至2〇倍於該德隆達隆或一種其醫藥上 可接受鹽之重量(較佳10至15倍於該重量，更特佳!2至13倍 於該重量）併入該非經腸組合物内。 如上述，在本發明該組合物内，當該上述β -環糊精衍生 物併用適合緩衝劑（例如，磷酸鹽緩衝劑）時，特別可增加 該德隆達隆或其醫藥上可接受鹽之水溶性。就，例如，德 隆達隆鹽酸鹽而言，在100莫耳濃度磷酸鹽緩衝劑及5 %羥 丙基-β -環糊精存在下，於這些條件下可增加該溶解度至 咼約6.5毫克/毫升。 此外’已證明這些β _環糊精衍生物（尤其，羥丙基-卟環 糊精）可經由形成該有效成份之包膠複合物以防止德隆達隆 或其醫藥上可接受鹽之分子自我締合。後來已證明該分子 包膠複合物可通過該細胞膜，同時保持完整無缺，因此可 克服使用含適合緩衝劑或卩_環糊精衍生物之組合物所產生 的局部耐受性缺乏問題。 -8 - 本紙張尺度適財 1246926 五、發明説明（6 ) 若品要’本發明該組合物 — / JL, 初 3有一或多種額外成彳77 €尤 其防腐劑或保護劑，例士 * # 例如，殺囷劑），或可維持該組合物之 等摩性之化合物，例如，甘露醇。 如此形成之本發明該組合物之特徵為高安定性，所以其 可以以持久方法貯存，甘古 从 子亚有效地利用以供注射用藥。 製備本發明該醫藥組合物之習用方法為使由這適合緩衝 劑糸統，該可溶性β_環糊精衍生物及該選用額輔藥形成之 水性介質加熱至50。(：至6(TC，較佳至^ 罕乂住至55 C，然後於該溫度下 ，將該有效成份導入於其内。 根據本發明該組合物之特徵及優 1良點杈知下文說明（藉由 實例說明所予之組合物開始）可清楚明瞭。 I ·動物身上之届j卩耐香忡 ㈣試驗以評估含德隆達隆或只含該對應賦形劑（例如 ，安慰劑）之各種水性組合物之局部耐受性。 為此目&，每天經由靜脈注射投予一劑量之下述該 組合物之一至5隻雄鼠身上，費時5天。 几仕d尾靜脈（转 佳在該末梢區域）進行注射，然後在該正中區域進行、、主射 最後在該近側區域進行注射。接著於第8 、 去止 $，宰殺這些 動為，並移除該尾部以進行顯微鏡檢查。 一 可獲得以下結果： a )全〇. 1 %德隆達隆某劑之組合物 •用藥劑量：5毫升/公斤，亦即，5毫克/公斤/天 .所試一物 -9- f紙張尺度適用中國國家標—準(CNS) A4規格(21GX297公复） 裝 訂 1246926 A7 _ B7 五、發明説明（7 ) 組合物（以毫克表示） 成份 A B C D E F 德隆達隆鹽酸鹽（ 其相當於1毫克德 隆達隆基劑） 1.065 - 1.065 - 1.065 - 羥丙基-β-環糊精 50 50 50 50 無水磷酸單鈉 12 12 12 12 非熱原性甘露醇 8 8 45 45 20 20 添加這些成份至可產生1毫升容積之足量水中。 組合物A，B，E，F之pH值為4.5，而組合物C及D之pH 值在4.5與6.5之間。 1 ) ♦物a (或含β -環糊精衍生物及磷酸鹽緩衝劑之組 合物） 未記錄到局部臨床徵狀。 該調配物之局部耐受性被認為很佳。 2)复一合物Β，D，F(或安慰劑组合物） 未記錄到局部臨床徵狀。 3 ) 合物C (或含β -環糊精衍生物但是不含磷酸鹽緩衝劑 之組合物） 經單一次注射後，全部動物之尾巴皆顯示局部紅斑且摸 起來很硬。自第二次注射開始，已證明接下來的注射很難 進行，因此必需先後在該尾部之正中段及近側段（基部）進 行注射。 由於該尾部之狀態，隨後可不需再進行注射。因此，二 隻動物僅接受3次注射，另外2隻僅接受4次注射，而僅有 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) ----- 1246926 A7 B7 五、發明説明（8 ) 义4隻動物之尾巴變黑（ 一隻能接受注射5天。在第5天時 可能壞死）。 該組合物之局部耐受性缺乏被認為彳艮嚴重。 4 )組舍或含磷酸鹽緩衝劑但是不冬R # , 疋不s β - %糊精衍生物 之組合物） 經1或3次注射後，該動物之尾部整個長度皆顯示紅斑。 在第4天時，2隻動物必需在尾部之正中段處（不需要再於 該末梢段）進行注射。在第5天時，由於該尾部不良狀態所 致之技術困難，妨礙這4隻動物之注射，且全部該動物之 尾部皆很硬。 該調配物之局部耐受性缺乏被認為值得注意。 總之’這些合併結果清楚地顯示在含德隆達隆鹽酸鹽之 組合物中，只有該兼含緩衝劑及β -環糊精衍生物之調配物 顯示可令人滿意的局部耐受性。 b)含0.4%德隆達隆基劑之組合物 •用藥劑量：2毫升/公斤，亦即，2毫克/公斤/天 •所試驗之組合物 組合物(以毫克表示） 成份 G Η I J 德隆達隆鹽酸鹽（其相當於4毫克 德隆達隆基劑） 4.260 0 4.260 - 羥丙基環糊精 50 50 β-環糊精之甲基化衍生物混合物 50 50 無水磷酸單鈉 12 12 12 12 非熱原性甘露醇 8 8 8 8 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1246926 A7 B7

五、發明説明（9 添加這些成份至可產生1毫升容積之足量水中。 這4種組合物之pH值為4.5。 1 )組合激及1(或含β -環糊精衍生物及磷酸鹽緩 組合物） 未記錄到局部臨床徵狀。 2 )組合物Η及J (或安慰劑組合物） 未記錄到局部臨床徵狀。 這些调配物之局部耐受性被認為很佳並相等。 這些結果再顯示當含德隆達隆鹽酸鹽之組合物兼含緩衝 劑及β -環糊精衍生物時，可顯示優良的局部耐受性。 II·人身上之局部射夸料 進行比較試驗以評估兩種德隆達隆鹽酸鹽調配物之局部 耐受性，其中一種含磷酸鹽緩衝劑但不含β _環糊精衍生物 (在本實例中，稱為組合物Ε )’而另一種含這兩種化合物 該調配物之名稱及成份如下： 成份 組合物（以毫克表示） 德隆達隆鹽酸鹽（其相當於4毫i 克德隆達隆基劑） 4.26 非熱原性甘露醇 8.0 羥丙基-β-環糊精 50.0 碌酸單鈉二水合物 15.6 ' 添加這些成份至可產生1毫升容積之足量水中。 A )在第一系列之試驗中，使用28隻健康的雄性實驗動物 ，將其分成7組（每組4隻）： •使各組中3隻實驗動物接受（經由灌注入該肘前靜脈内以 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝

線 1246926 A7 B7 _ 五、發明説明（1Q ) 投予組合物E ) —劑量德隆達隆鹽酸鹽（其相當於5 ’ 10， 20或40毫克德隆達隆基劑），其費時30分鐘，或一劑量德 隆達隆鹽酸鹽（其相當於40，60或80毫克德隆達隆基劑）， 其費時60分鐘，每一組一隻實驗動物接受該安慰劑（亦經 由灌注法）。 就各該試驗而言，該組合物E係先在5 %右旋糖溶液中稀 釋後才使用以獲得0.333毫克/毫升之有效成份濃度。因此， 每一次試驗劑量之該灌注量及每分鐘用藥速率可改變。 在這些灌注法之後，2隻已經以30分鐘接受其劑量之實 驗動物顯現靜脈炎，8天後，靜脈炎消失，留下該靜脈硬 塊仍在存在。 同樣，3隻已經以60分鐘接受其劑量之實驗動物顯現化 學性誘發之靜脈炎。8天後該靜脈炎消失，但是會留下該 靜脈硬塊仍然存在。 已接受該安慰劑之該實驗動物中一隻也沒有在該灌注位 置上產生反應。 B )在第二系列試驗中’使用32隻健康的雄性實驗動物， 將其分成5組： •使2組中之3隻實驗動物接受（經由灌注入該肘前靜脈内 以投予組合物K) 一劑量德隆達隆鹽酸鹽·（其相當於1〇或 20毫克德隆達隆基劑），其費時3〇分鐘，每一組一隻實驗 動物接受該安慰劑（亦經由灌注法）。 •使3組中共6隻貫驗動物接受（經由灌注於該肘前靜脈内 以投予組合物κ) 一劑量德隆達隆鹽酸鹽（其相當於4〇， -13- I紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐) ~ ------ 1246926 A7 -—— ------- B? _ —j 五、發明説明（”） '^^ 6〇或80毫克德隆達隆基劑），其費時3〇分鐘，每一組2隻 貫驗動物接受該安慰劑（亦經由灌注法）。 垓、、且a物K你先在5 %右旋糠溶液中稀釋後才使用。此外 ，忒灌注罝被設定於12〇亳升，而該用藥速率被設定於4毫 毫升/分鐘。 因此’根據計劃投予之該有效成份劑量，該灌注流體中 所增加之德隆達隆濃度可以從1〇毫克劑量之〇 〇83毫克/毫升 變至80亳克劑量之〇·666毫克/毫升。 在心些灌注法之後，該局部耐受性似乎比使用組合物Ε 之局部耐受性還佳，因為使用所試驗之任何劑量，並未顯 示靜脈炎或化學性誘發之靜脈炎。 與組合物E比較，使用該4〇，6〇及8〇毫克劑量之組合物& 所顯不之結果特別顯著，因為該灌注持續時間較短（3〇分鐘 ，而組合物E之灌注持續時間為6〇分鐘）自所投予該灌注流 體濃度較高。 /& 事實上，於使用80毫克劑量時，該所灌注組合物κ中該 德隆達隆鹽酸鹽之濃度為0.666毫克/毫升，但是就組合物^ 而言，該德隆達隆鹽酸鹽之濃度為0.333亳克/毫升。 與不含緩衝劑之類似組合物比較，就人類而言，這些結 果確認該含德隆達隆鹽酸鹽，適合緩衝劑及卜環糊精衍生 物之組合物具有很好的耐受性。 以下非限制貫例說明本發明。 實例1 可注射德隆達隆鹽酸鹽組合物 -14- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公H " 一--- 1246926

禋可注射醫藥組合 《晏於以下調配物 4·26毫克 50.00毫克 15.60毫克 8·〇〇毫克 其含量足夠1毫升 德隆達隆鹽酸鹽（相當於4毫克 德隆達隆基劑） 羥丙基-β -環糊精 礙酸單鈉二水合物 甘露醇 水（供注射液用） 其製法如下述。 水合物 。使所 克德隆 用之水 溶液經 性，該 使5〇毫克羥丙基-β-環糊精，15.6毫克磷酸單鈉 及8毫克甘露醇溶解在75%該供注射液用之全部水 獲得溶液加熱至55。(：，然後以磁攪拌，導入4·% 達隆鹽酸鹽。持續磁攪拌30分鐘’然後以供注射 補充該溶液至100%最終體積。使該德隆達隆鹽酸 由0.22耄米孔隙之薄膜過濾，並檢查該溶液之清; pH及滲透壓濃度。 獲得以下結果： 濁度；1.1NTU(比濁度單位） pH ： 4.5 滲透壓濃度：311毫滲/公斤 内加熱 定6個 如此獲得之溶液清澈並具等滲性。使其在壓熱器 至12 1°C，費時3 5分鐘。其於5 °C，25 °C及40°C下可3 月’且可以在5 %葡萄糖及0.9%氯化納溶液中經稀釋 實例2至4 經由遵照貫例1之相同方法，製成以下組合物： -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1246926

AT B7 五、發明説明（13) 實例2德隆達隆鹽酸鹽（相當於4毫克 德隆達隆基劑） 4.26 毫克 經丙基-β -壞糊精 50.00 毫克 無水填酸單鈉 12.00 毫克 甘露醇 8.00 毫克 水（供注射液用） 其含量足夠1 毫升 實例3 德隆達隆鹽酸鹽（相當於1亳克 德隆達隆基劑） 1.065 毫克 沒丙基-β - ί哀糊精 50.00 毫克 無水碟酸單納 12.00 毫克 甘露醇 8.00 毫克 水（供注射液用） 其含量足夠1 毫升 實例4 德隆達隆鹽酸鹽（相當於4毫克 德隆達隆基劑） 4.26毫克 β -環糊精之甲基化 衍生物混合物 50.00毫克 甘露醇 8.00 毫克 水（供注射液用） 其含量足夠1 - 毫升 德隆達隆鹽酸鹽可注射用 實例5 藥之劑量單位 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1246926 A7 B7 五、發明説明（14 ) 於12 1°C下使含1毫升如實例1製成之德隆達隆鹽酸鹽組 合物之玻璃小瓶（其總容量為3毫升）在壓熱器内經滅菌3 5分 鐘。 然後於無菌條件下，密封該小玻瓶以構成一種含4.26毫 克德隆達隆鹽酸鹽（其等於0.4%德隆達隆基劑）之劑量單位。 -17 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

Claims (1)

1. :12469¾&0130522號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(94年8月）g A8 B8

   申請專利範圍 1· 一種用於非經腸投藥之醫藥組合物， 八将徵為其包含： •德隆達隆（dronedarone)或一種苴騐齡， /、谱樂上可接受鹽作 活性成份， β馬 •生理上可接受緩衡劑溶液，其可維 維持該組合物之pH在 3與5之間， P ^ •以0.5至50%比例存在之生理上可接參 丧又水洛性β -環糊精 衍生物。 2 ·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物 4 具特徵為其包 含0_01%至4%活性成份。 3·根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其特徵為其包 含0.4%至0.8%之活性成份。 ’、 4·根據申請專利範圍第丨至3項中任一項之醫藥組合物，其 特徵為該緩衝劑溶液為一種含緩衝劑系統之水溶液，該 緩衝劑系統由下列各物選自： •醋酸/鹼金屬醋酸鹽， •反丁烯二酸/鹼金屬反丁烯二酸鹽， •琥ίό酸/驗金屬琥轴酸鹽， •檸檬酸/驗金屬檸檬酸鹽， •酒石酸/驗金屬酒石酸鹽， •乳酸/驗金屬乳酸鹽， •順丁婦二酸/鹼金屬順丁稀二酸鹽， •甲續酸/驗金屬曱磺酸鹽， •單鹼金屬磷酸鹽。 其特徵為該緩 5 .根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物 75267-940808.doc 本紙張尺度適财國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ297公爱）:1〜 -—--- 1246926

   、申請專利範 商劑系統是 _ 裡早驗：堂屬，，吹置〇 14專利範圍第4項之醫藥組合物’其特徵為該單 双金屬磷酸鹽緩衝劑溶液可維持該p Η於4.5。 7·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其特徵為該線 =劑溶液之離子強度在〇.〇〇5莫耳濃度與〇 5莫耳濃度之 •根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其特徵為 衝劑溶液之離子強度在㈣莫耳濃度與〇2莫耳濃产之門 9:!二請專利範圍第1項之醫藥組合物，其特：為：緩 別办液之離子強度在〇.05莫耳濃度與〇15莫耳濃度之 1〇·根據中請專利範圍第W之醫藥組合物，其特徵為該緩 衝劑溶液為-種請至G.15料單鹼金屬魏鹽之水溶液。 11.根據中請專利範圍第4項之醫藥組合物，其特徵為▲驗 金屬為納或卸。 A根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其特徵為該水 浴性β -環糊精衍生物係選自羥丙基_卩_環糊精，該卩-環 糊精之磺基丁醚衍生物，二甲基邻·環糊精，三甲美邛_ 環糊精，及其混合物。 13.根據申睛專利範圍第}項之醫藥組合物，其特徵為嗲水 溶性β -環糊精衍生物為羥丙基-β _環糊精。 14·根據申請專利範圍第}項之醫藥組合物，其特徵為該水 溶性β -環糊精衍生物係以5至2〇倍於該德隆達隆咬一種 其醫藥上可接受鹽之重量之比例存在。 75267-940808.doc 々· 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) Α4規格(210 X 297公董） A8 B8 C8

   1246926 -〖生β，糊精衍生物係以_倍於該德隆達隆或一種 其醫藥上可接受鹽之重量之比例存在。 一 Α根據中請專利範圍第w之醫藥組合物，其特徵為額外 含一種防腐劑或保護劑。 17 ·根據申晴專利範圍第1項之鑿龜 罕固乐貝心邊樂組合物，其特徵為額外 含一種可維持該等滲性之化合物。 18.根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其特徵為該有 效成份為德隆達隆鹽酸鹽。 -3 - 75267-940808.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)