RS50348B - Farmaceutski oblik dronedarona za parenteralnu upotrebu - Google Patents

Abstract

Farmaceutski oblik za parenteralnu primenu, naznačen time što uključuje: -kao aktivnu supstancu dronedaron ili jednu od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, -fiziološki prihvatljiv puferski rastvor sposoban da održi pH rastvor između 3 i 5, -fiziološki prihvatljiv i u vodi rastvoran β-ciklodekstrinski derivat. Prijava sadrži još 18 patentnih zahteva.

Description

OPIS PRONALASKA

Ovaj pronalazak odnosi se generalno na novi farmaceutski oblik koji uključuje , kao aktivnu supstancu, neki benzoilbenzofuranski derivat.

Specifično, sadašnji pronalazak odnosi se na farmaceutski oblik za parenteralnu upotrebu koji uključuje , kao aktivni princip, 2-butil-3-(4-[[3-(dibutilamino)propoksi]]benzoil)-5-(metansulfonamido)benzofuran, koji je poznat kao dronedaron, ili neku od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, poželjno njegov hidrohlorid.

Ovaj(metansulfonamido)benzofuranski derivat i njegove farmaceutski prihvatljive soli objavljeni su u patentu EP 0 471 609, zajedno sa svojim terapeutskim primenama.

Za ovo jedinjenje je pokazano daje posebno korisno u kardiovaskularnoj oblasti, posebno kao antiaritmičko sredstvo.

Dronedaron je u obliku svog hidrohlorida slabo rastvoran u vodenoj sredini: na sobnoj temperaturi, na pH = 4,85 rastvoran je u količini od 0,5 mg/ml. U opsegu pH 1,5 - 5, njegova rastvorljivost je praktično konstantna, a na pH vrednostima većim od 5,5 postaje praktično zanemarljiva.

Međutim, rastvorljivost dronedaron hidrohlorida povećava se u prisustvu mononatrijum fosfatnog pufera (Nat^PO^: na sobnoj temperaturi varira od 2 mg/ml do 2,25 mg/ml u opsegu pH 1,5 do 5, dok pri pH = 5,5 odjednom opada praktično na nulu. Testovi koji su trajali nekoliko dana izvršeni su na pacovima koristeći vodenu formulaciju, a koja je uključivala 1,065 mg/ml dronedaron hidrohlorida u prisustvu fosfatnog pufera, pokazali su međutim slabu lokalnu toleranciju ovog farmaceutskog oblika, za razliku od identične formulacije bez ovog hidrohlorida.

Štaviše, dronedaron ima jako izražene osobine jonski površinski aktivnog sredstva koje u vodenom rastvoru dovode do značajnog smanjenja površinskog napona. Nadalje, ova osobina da smanjuje provršinski napon snažna je u prisustvu fosfatnog pufera, kao i bez njegovog prisustva, i može se reći daje delimično odgovorna za samo-agregaciju molekula dronedarona u vodenom rastvoru. U stvari, do ove supramolekulske organizacije u rastvoru dolazi usled nastajanja dimera tipa glava-rep i uređivanja u slojeve složene jednog nad drugim. Kada se ovakvi dimeri administriraju injektiranjem dolazi do rupture ćelijskog zida, što za posledicu ima zapaljenje na mestu injektiranja. Opšte govoreći, ovakve osobine dronedarona kao površinski aktivnog sredstva mogu se smatrati uzrokom slabe tolerancije farmaceutskih oblika čije su to karakteristike.

U patentnom spisu US No. 4 727 064 objavljeno je da vodeni rastvori derivata ciklodekstrina, posebno hiroksipropil-(3-ciklođekstrin, mogu povećati rastvorljivost medicinski aktivnih supstanci, pri čemu ovi rastvori derivata ciklodekstrina ne prouzrokuju lokalnu iritaciju. Međutim, u njemu nema indikacija o lokalnoj toleranciji takvih rastvora derivata (3-ciklodekstrina koji uključuju i medicinski aktivne supstance.

U kontekstu sadašnjeg pronalaska pretpostavlja se đa derivati ciklodesktrina prisutni u vodenom rastvoru formulacije dronedarona, na primer u obliku njegovog hidrohlorida, mogu povećati toleranciju ove aktivne supstance prilikom parenteralne upotrebe.

Imajući ovo u vidu, testovi u trajanju od nekoliko dana izvršeni su na pacovima koristeći vodenu formulaciju, koja je uključivala 1,065 mg/ml dronedaron hidrohlorida u prisustvu derivata ciklodekstrina, u ovom slučaju hidroksipropil-p-ciklodekstrina. Međutim, pokazalo se da prilikom administracije takvog farmaceutskog oblika dolazi do značajne netolerancije na mestu injektiranja, a daje administracija injektiranjem identične formulacije bez dronedaron hidrohlorida dobro tolerisana. Potraga za formulacijom dronedarona koja se može injektirati, pri čemu bi poželjno bilo da se dronedaron nalazi u obliku svoje farmaceutski prihvatljive soli, kao što je hidrohlorid, koji može nagraditi dovoljno koncentrovan rastvor za terapeutsku upotrebu, a istovremeno nema gore navedene nepovoljne osobine, stoga je od nesporne važnosti.

Uistinu, sada se otkriva, iznenađujuće, daje prema sadašnjem pronalasku moguće dobiti vodene rastvore dronedarona, pri čemu je od posebne važnosti što se dronedaron nalazi u obliku svog hidrohlorida, koji se nalaze u koncentrovanom obliku a i poseduju prihvatljivu toleranciju prilikom administracije.

U stvari se može pokazati da su derivati p-ciklodekstrina, kada se upotrebe zajedno sa oodgovarajućim puferskim rastvorom, sposobni da povećaju rastvorljivost dronedarona ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i da sprece njihovu samo-agregaciju.

Iz tog razloga, sadašnji pronalazak odnosi se na farmaceutske oblike za parenteralnu uporebu uključujući: dronedaron ili neku od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli kao aktivne supstance, fiziološki prihvatljivi puferski rastvor koji može održati kiselost farmaceutskog oblika između pH 3 i 5,

fiziološki prihvatljiv P-ciklodekstrinski derivat rastvoran u vodi.

U nastavku detaljnog opisa pronalaska kao i u patentnim zahtevima, ukoliko nije drugačije naznačen o, procenti različitih sastojaka koji čine farmaceutske oblike ovog pronalaska, tj., aktivni princip, puferski rastvor, P-ciklodekstrinski derivat ili bilo koji dodatni sastojak, bice izraženi kroz težinski odnos, naime kao težinski procenti krajnjeg farmaceutskog oblika.

Dronedaron, poželjno u obliku svoje farmaceutski prihvatljive soli, na primer hidrohlorida, prisutan je u farmaceutskim oblicima koji su predmet sadašnjeg pronalaska u proporciji od 0,01% do 4%, na primer u odnosu od 0,01% do 0,8%. Međutim, prioritetni farmaceutski oblici uključuju 0,4% do 0,8% dronedarona ili neke od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

Obično se za puferski rastvor odabiraju vodeni rastvori sposobni da rastvore aktivni princip, kao i da održe pH farmaceutskog oblika između 3 i 5.

Tako, puferski rastvori koji se mogu koristiti u kontekstu sadašnjeg pronalaska mogu biti, na primer, vodeni rastvori koji uključuju puferske sisteme odabrane od:

sirćetna kiselina /alkalna so sirćetne kiseline,

famama kiselina / alkalna so fumarne kiseline,

ćilibarna kiselina / alkalna so ćilibarne kiseline,

- limunska kiselina / alkalna so.Iimunske kiseline,

- vinska kiselina / alkalna so vinske kiseline,

mlečna kiselina / alkalna so mlečne kiseline,

- maleinska kiselina / alkalna so maleinske kiseline,

- metansulfonska kiselina / alkalna so metansulfonske kiseline,

metalna so monoalkalifosfat

gde je u svakoj od gore navedenih soli alkalni metal, na primer, natrij um ili kalij um.

Poželjno je da se kao pufer koristi mononatrijum fosfat ili monokalijum fosfat. Navedeni pufer može održati pH farmaceutskog oblika na 4,5, a povećanje pH u odnosu na ovu vrednost dovodi do značajnog opadanja rastvorijivosti dronedarona u vodi, a posebno njegovog hidrohlorida.

U većini slučajeva jonska jačina puferovanog rastvora bice između 0,005 molarne i 0,5 molarne, poželjno između 0,01 i 0,2 molarne, na primer od 0,05 do 0,15 molarne. Preko 0.5 molarne postoji rizik od koncentrisanja soli u medij um u pri čemu može doci do narušavanja stabilnosti farmaceutskih oblika sadašnjeg pronalaska i dovesti do toga da formulacije postanu hipertonične, dok, pri koncentracijama manjim od 0,005 molarnih, puferski efekat prestaje da postoji.

Može se spomenuti i navesti primer. 0,05 do 0,15 molarnih rastvora monoaikalnog fosfata, na primer

mononatrijum fosfata ili monokalijum fosfata.

Kada je u pitanju derivat p-ciklodekstrina, on se odabira od fiziološki prihvatljivih jedinjenja ovog tipa, pri čemu je uobičajeno daje ovaj derivat rastvorljiviji u vodi od samog P-ciklodekstrina. Štaviše, za ovaj poslednji pokazano je daje nekoristan zbog svoje male rastvorljivosti u vodi, kao i zbog svoje toksičnosti.

Kao primeri p-ciklodekstrinskih derivata koji se mogu upotrebiti u farmaceutskim oblicima sadašnjeg pronalaska mogu se spomenuti sulfobutil etarski derivat P-ciklodekstrina, dimetil-P-ciklodekstrin, trimetil-<p->ciklodekstrin, kao i njihove smese. Međutim, najpoželjnije je koristiti hidroksipropil-P-ciklodekstrin.

P-Ciklodekstrinski derivat se obično dodaje parenteralnim farmaceutskim oblicima u odnosu od 0,5% do 50%, poželjno od 1% do 10%, na primer 5%, i od 5 do 20 puta težine dronedarona ili neke od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, poželjno

10 do 15 puta ove težine, a najpoželjnije 12 do 13 puta ove težine.

Kako je gore naznačen o, kada se gore navedeni P-ciklodekstrinski derivati koriste u farmaceutskim oblicima sadašnjeg pronalaska u kombinaciji sa pogodnim puferom, na primer fosfatnim puferom, u stanju su da povećaju rastvorljivost dronedarona ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli u vodi. Na primer, u slučaju dronedaron hidrohlorida rastvorljivost se može povećati pod datim uslovima i do 6,5 mg/ml u prisustvu 100 mmolarnog fosfatnog pufera i 5% hidroksipropil-P-ciklodekstrina.

Uz to, za navedene P-ciklodekstrinske derivate, posebno hidroksipropil-P-ciklodekstrin, pokazano da mogu spreciti samo-asocijaciju molekula dronedarona, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, formiranjem enkapsuliranog kompleksa ove aktivne supstance. Za tako enkapsulirani kompleks potom je pokazano da može prolaziti kroz ćelijsku membranu ne oštećujući je, i shodno tome, da se time prevazilazi problem lokalne netolerancije demonstriran farmaceutskim oblicima što sadrže samo oodgovarajući pufer ili P-ciklodekstrinski derivat.

Ukoliko je neophodno, farmaceutski oblici sadašnjeg pronalaska mogu uključiti jedan ili više dodatnih sastojaka, posebno neko zaštitno sredstvo, kao što je to neki baktericid, ili neko jedinjenje koje može da održi izotoničnost farmaceutskog oblika, kao što je to manitol.

Za tako nastale farmaceutske oblike sadašnjeg pronalaska karakteirstična je visoka stabilnost, što omogućava njihovo dugotrajno skladištenje kao i efikasnu upotrebu injektiranjem.

Farmaceutski oblici sadašnjeg pronalaska mogu se dobiti konvencionalnim putem, zagrevajući na 50 °C do 60 °C, poželjno na 55 °C, vodeni rastvor oodgovarajućeg puferskog sistema, rastvornog P-ciklodekstrinskog derivata kao i dodatog punioca, i zatim na toj temperaturi uvodeći aktivnu supstancu. Karakteristike i preimućstva farmaceutskih oblika prema sadašnjem pronalasku postaće očigledna u svetlu opisa dole datih u formi primera.

I. Lokalna tolerancija kod životinja

Testovi su izvedeni u naineri da se evaluira lokalna tolerancija različitih vodenih rastvora farmaceutskih oblika uključujući dronedaron hidrohlorid ili samo oodgovarajuće sredstvo kao placebo.

U tu svrhu, doza jednog od vodenih rastvora dolenavedenih farmaceutskih oblika intravenozno je administrirana dnevno grupama od po 5 mužjaka pacova. Injektiranje je vršeno u kaudalnu venu, poželjno u distalni region, zatim u medialni region, a na kraju u proksimami region. Životinje su zatim osmog dana žrtvovane, a njihovi repovi klonjeni u cilju mogućeg mikroskopskog pregleda.

Dobiveni su sledeći rezultati:

a) Farmaceutski oblici koji sadrže 0, 1% baze dronedarona

- primenjena doza: 5 ml/kg, tj., 5 mg/kg/dan

- testirani farmaceutski oblici

Navedem dodaci dodati su količini vode dovoljnoj da se dobije zapremina od 1 ml.

Farmaceutski oblici A, B, E i F imaju pH 4,5, a farmaceutski oblici C i D pH između 4,5 i 6,5.

1) Farmaceutski oblik A (ili oblik koji uključuje<p->ciklodekstrinski derivat i fosfatni pufer)

Nema lokalnih kliničkih znakova.

Lokalna tolerancija ove formulacije može se smatrati veoma dobrom.

2) Farmaceutski oblici B, D i F (ili placebo oblici)

Nema lokalnih kliničkih znakova.

3) Farmaceutski oblik C (ili oblik što uključuje derivat P-ciklodekstrina ali ne i fosfatni pufer).

Posle jednog injektiranja repovi svih životinja imali su lokalne crvene mrlje, a postali su i tvrdi. Od drugog injektiranja pa nadalje, injekcije su izazivale uznemirenost i morale su biti davane u medialni segment, a zatim u proksimalni segment repa (koren repa).

Zbog stanja repa, nije više bilo moguće sukcesivno davati injekcije. Tako su 2 životinje bile sposobne da prime samo 3 injekcije, druge dve primile su samo 4 injekcije, dok je samo jedna bila sposobna da bude tretirana 5 dana. Petog dana repovi 4 životinje postali su crni (verovatno nekroza).

Lokalna netolerancija ovog farmaceutskog oblika smatra se ozbiljnim.

4) Farmaceutski oblik E (ili oblik što uključuje fosfatnu pufer, ali ne i neki derivat p-ciklodekstrina) Posle 1 do 3 injekcije, ćelom dužinom repa životinja pokazale su se lokalne crvene mrlje. Četvrtog dana kod 2 životinje injekcije su morale biti davane u medialni segment (a ne više u distalni segment). Petog dana tehničke poteškoće vezane za loše stanje repova sprečile su tretman 4 životinje, a repovi svih životinja bili su tvrdi.

Lokalna netolerantnost navedene formulacije smatra se značajnom.

U zaključku, navedeni kombinovani rezultati jasno ukazuju na to da među farmaceutskim oblicima koji uključuju dronedaron hiđrohlorid, jedino formulacija koju čine i pufer i p-ciklodekstrinski derivat pokazuje zadovoljavajuću lokalnu toleranciju,

b) Farmaceutski oblici koji sadrže 0, 4% baze dronedarona

- primenjena doza: 2 ml/kg, tj., 2 mg/kg/dan

- testirani farmaceutski oblici

Navedeni dodaci dodati su količini vode dovoljnoj da se dobije zapremina od 1 ml.

Četiri farmaceutska oblika imaju pH 4,5.

1) Farmaceutski oblici G i i (ili oblici koji uključuju<p->ciklodekstrinski derivat i fosfatni pufer)

Nema lokalnih kliničkih znakova.

2) Farmaceutski oblici H i J (ili placebo oblici)

Nema lokalnih kliničkih znakova.

Lokalna tolerancija ovih formulacija može se smatrati vrlo dobrom i ekvivalentnom. Navedeni podaci ponovo ukazuju na odličnu lokalnu toleranciju farmaceutskih oblika koji uključuju dronedaron hidrohlorid kada sadrže oba, oodgovarajući pufer i derivat P-ciklodekstrina.

II. Lokalna tolerancija u čoveku

Uporedni testovi izvršeni su u nameri da se evaluira lokalna tolerancija dve formulacije dronedaron hidrohlorida, jedna koja uključuje fosfatni pufer, ali ne i derivat P-ciklodekstrina, u ovom slučaju farmaceutski oblik E, a druga uključuje ova dva jedinjenja, naime:

Navedem dodaci dodati su količini vode dovoljnoj da se dobije zapremina od 1 mi. A) U prvoj seriji testova učestvovalo je 28 zdravih muških subjekata podeljenih u 7 grupa po 4 subjekta: - u svakoj grupi po 3 subjekta primilo je farmaceutski oblik E, administriran perfuzijom u antekubitalnu venu, dozu dronedaron hidrohlorida koja odgovara 5,10, 20 ili 40 mg dronedarona baze, u toku 30 minuta, ili dozu dronedaron hidrohlorida koja odgovara 40, 60 ili 80 mg dronedarona baze, u toku 60 minuta, a 1 subjekt u grupi primao je placebo, takode perfuzijom.

Ovakav farmaceutski oblik E, upotrebljen je posle razblaživanja 5% rastvorom dekstroze, tako da se dobije, za svaki od testova, koncentracija aktivne supstance od 0.333 mg/ml. Prema tome, menjala se perfaziona zapremina kao i brzina administracije u minutu svake testirane doze.

Posle navedenih perfuzija, 2 subjekta koji su primili dozu u toku 30 minuta dobili su flebitis, koji je nestao ostavljajući ocvrslinu na veni prisutnu i posle 8 dana.

Isto tako, 3 subjekta koji su primili dozu u toku 60 minuta dobili su hemikalijama indukovani flebitis. Flebitis je nestao ostavljajući ocvrslinu na veni prisutnu i posle 8 dana.

Nijedan od subjekata koji je primio placebo nije imao reakciju na mestu perfuzije. B) U drugoj seriji testova učestvovalo je 32 zdrava muška subjekta podeljenih u 5 grupa: - 3 subjekta u 2 grupe primilo je farmaceutski oblik K administriran perfuzijom u antekubitalnu venu, dozu dronedaron hidrohlorida koja odgovara 10 ili 20 mg dronedarona baze, u toku 30 minuta, a 1 subjektu grupi primao je placebo, takođe perfuzijom.

- 6 subjekata u 3 grupe primilo je farmaceutski oblik K administriran perfuzijom u antekubitalnu venu, dozu dronedaron hidrohlorida koja odgovara 40,60 ili 80 mg dronedarona baze, u toku 30 minuta, a 2 subjekta u grupi primalo je placebo, takode perfuzijom.

Ovakav farmaceutski oblik K, upotrebljen je posle razblaživanja 5% rastvorom dekstroze. Perfuziona zapremina postavljena je na 120 ml, a brzina administracije na 4 ml /minut.

Stoga, koncentracija dronedaron hidrohlorida se povećala u perfuzionom restvoru shodno dozi aktivne supstance koji se administrira, menjajuci se od 0,083 mg/ml za dozu od 10 mg, do 0,666 mg/ml za dozu od 80 mg.

Posle navedenih perfuzija, nađeno je daje lokalna tolerancija bolja nego sa farmaceutskim oblikom E jer prilikom primene bilo koje testirane doze nije primecen flebitis niti hemijski indukovani flebitis.

U poređenju sa farmaceutskim oblikom E, rezultati zabeleženi sa farmaceutskim oblikom K pri dozama od 40, 60 i 80 mg, su od posebne važnosti jer je vreme perfuzije kraće (30 minuta umesto 60 minuta u slučaju farmaceutskog oblika E), a i koncentracija perfuzione tečnosti bila je viša.

U stvari. t»ri dozama od 80 me koncentracija dronedaron hidrohlorida n perfuzionom rastvoru farmaceutskog oblika K bila je 0,666 mg/ml, umesto 0,333 mg/ml u slučaju farmaceutskog oblika E.

Imajući u vidu humanu primenu, ovi rezultati potvrđuju veoma dobru toleranciju farmaceutskih oblika koji uključuju dronedaron hidrohlorid, oodgovarajući pufer i p-ciklodekstrinski derivat, u poređenju sa analognim oblicima bez prisustva pufera.

Primeri koji slede ilustruju sadašnji pronalazak, ali ga na bilo koji način ne ograničavaju.

PRIMER 1

Injektabilni farmaceutski oblik dronedaron hidrohlorida

Injektabilni farmaceutski oblik koji odgovara sledecoj formulaciji:

pripravlja se primenom dole opisanog postupka.

50 mg hidroksipropil-p-ciklodekstrina, 15,6 mg mononatrijum fosfat dihidrata i 8 mg manitola rastvori se u 75% ukupne količine vode za injekcije. Dobijeni rastvor se zagreje na 55 °C, a zatim se, uz mešanje na magnetnoj mešalici, doda 4,26 mg dronedaron hidrohlorida. Mešanje se nastavi u toku sledećih 30 minuta, a zatim se rastvor razblaži vodom do 100% krajnje zapremine injekcije. Rastvor dronedaron hidrohlorida se filtruje kroz membranu poroznosti 0,22 mm, i proveri se bistrina, pH i osmolalnost rastvora.

Dobiveni su sledeći rezultati:

Tako dobiveni rastvor je bistar i izotoničan. Može se zagrevati u autoklavu na 121 °C tokom 35 minuta. Stabilan je 6 meseci na 5 °C, 25 °C i 40 °C, a može se razblažiti 5% rastvorom glukoze i 0,9% rastvorom natrijum hlorida.

PRIMERI 2 DO 4

Sledeći isti postupak kao u Primeru 1, pripremljeni su sledeći farmaceutski oblici:

Prim. 2 Dronedaron hidrohlorid

Prim. 3 Dronedaron hidrohlorid Prim. 4 Dronedaron hidrohlorid

PRIMER 5

Jedinična doza dronedaron hidrohlorida za injektabilnu primenu

Staklena ampula ukupne zapremine 3 ml, uključujući 1 ml farmaceutskog oblika dronedaron hidrohlorida pripravljenog prema Primeru 1, steriliše se u autoklavu na 121°C tokom 35 minuta.

Ampula se zatim zatopi pod aseptičkim uslovima, tako da čini jediničnu dozu koja uključuje 4,26 mg dronedaron hidrohlorida, ekvivalentnoj količini 0,4% dronedaron baze.

Claims (19)

1. Farmaceutski oblik za parenteralnu primenu, naznačen time što uključuje: - kao aktivnu supstancu dronedaron ili jednu od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, - fiziološki prihvatljiv puferski rastvor sposoban da održi pH rastvora izmežu 3 i 5, - fiziološki prihvatljiv i u vodi rastvoran (3- ciklođekstrinski derivat.

2. Farmaceutski oblik prema zahtevu 1, naznačen time što uključuje 0,01% do 4% aktivne supstance.

3. Farmaceutski oblik prema zahtevu 2, naznačen time što uključuje 0.4% do 0,8% aktivne supstance.

4. Farmaceutski oblik prema nekom od zahteva I do 3. naznačen time što je puferski rastvor neki vodeni rastvor koji uključuje puferski sistem odabran od sleđećih: sirćetna kiselina /alkalna so sirćetne kiseline, fumarna kiselina / alkalna so fumarne kiseline, - ćilibarna kiselina / alkalna so ćilibarne kiseline, limunska kiselina / alkalna so limunske kiseline, vinska kiselina / alkalna so vinske kiseline, mlečna kiselina / alkalna so mlečne kiseline, - maleinska kiselina / alkalna so maleinske kiseline, metansulfonska kiselina / alkalna so metansulfonske kiseline, - metalna so monoalkalifosfat.

5. Farmaceutski oblik prema zahtevu 4, naznačen time što puferski sistem čini metalna so monoalkalifosfata.

6. Farmaceutski oblik prema zahtevu 4, naznačen time što puferski rastvor monofosfatne alkalne soli održava pH rastvora na 4,5.

7. Farmaceutski oblik prema nekom od zahteva 1 do 6, naznačen time što je molarna vrednost jačine jonskog puferovanog rastvora između 0,005 i 0,5.

8. Farmaceutski oblik prema zahtevu 7, naznačen je time što je molarna vrednost jačine jonskog puferovanog rastvora između 0,01 i 0,2.

9. Farmaceutski oblik prema zahtevima 7 ili 8, naznačen time što je molarna vrednost jačine jonskog puferovanog rastvora između 0,05 i 0.15.

10. Farmaceutski oblik prema zahtevima 1 do 9, naznačen time što je puferovani rastvor 0,05 do 0,15 molarni vodeni rastvor metalne soli monoalkalifosfata.

11. Farmaceutski oblik prema zahtevu 4, 5, 6 ili 10, naznačen time što je alkalni metal, natrijum ili kalijum.

12. Farmaceutski oblik prema nekom od zahteva 1 do 11. naznačen time što je u vodi rastvorni p-ciklodekstrinski derivat odabran između hidroksipropil-P-ciklodekstrina, suifobutil etarskog derivata P-ciklodekstrina, dimetil-P-ciklodekstrina, trimetil-P-ciklodekstrina, kao i njihovih smeša.

13. Farmaceutski oblik prema nekom od zahteva 1 do 12, naznačen time što je u vodi rastvoran P-ciklodekstrinski derivat hidroksipropil-P-ciklodekstrin.

14. Farmaceutski oblik prema nekom od zahteva 1 do 13, naznačen time što je u vodi rastvoran P-ciklodekstrinski derivat prisutan u odnosu od 0,5 do 50%.

15. Farmaceutski oblik prema nekom od zahteva 1 do 14, naznačen time što je u vodi rastvoran p-ciklodekstrinski derivat prisutan u odnosu od 5 do 20 puta u odnosu na masu dronedarona ili neke od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

16. Farmaceutski oblik prema zahtevu 15, naznačen time što je u vodi rastvoran p-ciklodekstrinski derivat prisutan u odnosu od 12 do 13 puta u odnosu na masu dronedarona ili neke od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

17. Farmaceutski oblik prema nekom od zahteva 1 do 16, naznačen time što dodatno uključuje konzervans ili zaštitno sredstvo.

18. Farmaceutski oblik prema nekom od zahteva 1 do 17, naznačen time što dodatno uključuje neko jedinjenje koje omogućava održavanje izotoničnosti.

19. Farmaceutski oblik prema nekom od zahteva 1 do 18, naznačen time što je aktivna supstanca dronedaron hidrohlorid.