TW592698B - Remedy with antidepressant effects - Google Patents

Description

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五、發明說明（]) 本發明係關於具有抗憂鬱活性的藥物，其中包括2 _胺基_ 4/5,6,7-四氫_6_丙胺基-苯幷嘧唑，其（+ )或（_)鏡像物或 疋其於藥理上可接受的酸加成鹽及傳統的抗憂鬱劑。特別 是關於普拉明派索及賽替林的組合物。 發明背景 普拉明派索-2-胺基-4,5,6,7-四氫_6_丙胺基苯幷嘧唑_ 二氫氯化物_是多巴胺03/1)2的顯效藥，其合成的方法如歐 洲專利186 087中所描述。已知普拉明派索主要是用來治療 精神分裂症’特別是用來治療巴金森氏症。德國專利申請 案DE 38 43 227中揭露普拉明派索可降低血清中泌乳激素的 里，同時由德國專利申請案DE 39 33 738中已知使用普拉明 派索可降低高量的甲狀腺刺激素。美國專利申請案 51，112,842中揭露其經皮膚吸收的途徑，而w〇專利申請案 PCT/EP93/03389中則描述使用普拉明派索做爲抗憂鬱劑。 為主要化合物製備的詳細内容如Ep_A85 116 016中所描述 ，而其列出的文獻則專一性的做爲本篇的參考文獻。 發明詳述 目前已令人驚訏的發現到，將普拉明派索與他種抗憂鬱 劑共組使用比單獨使用其中任何一種有更佳的抗憂鬱活性 。尤其必須強調活性成份的組合可立即生效。 以老鼠利用所謂”強化泳動試驗”發現到，將普拉明派索 同時與他種抗憂鬱劑共組使用可加強其使用效果。該試驗 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11,--JI,-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592698 A7 B7 ，14> (clomipramine) 五、發明説明（2 ) 方法的詳細内容可於下述文獻中發現，如willner 理學1 - 16( 1984)或Borsini及Meli，心理藥理學^ 160(1988)。 卜 每一種活性成份組合物的試驗方法如下。將實驗動物 成數組，給予每組實驗動物生理食鹽水溶液’具有治療9 果劑量的普拉明派索，除了普拉明派索之外具有治療妹^ 劑量的第二種抗憂鬱劑，或是普拉明派索與他種抗憂參刻 的組合劑，其給予的有效劑量與僅接受雨種活性成份之/ 的劑量相同。 非普拉明派索的抗憂鬱劑係選自下述已知的化合物： 三吐安定 米踏拉平（mirtazapine)三甲丙咪唤 甲氨二氮卓 莫可羅本麥得 色胺酸 (moclobemide) 克羅米普拉明 奈發若同（nefazodone) 凡拉凡克辛 (venlafaxine) 或是維拉赛克辛 (viloxazine) 親皮羅（chinpirol)去甲替林 戴本視平 歐皮帕莫（opipramol) π请先聞讀背面之注意事項存填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (dibenzepin) 三環抗憂營劑 伏羅克沙敏 (fluvoxamine) 帕洛斯廷（paroxetine) 賽替林（sertraline) -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 羅伏普拉明 (lofepramine) 麥普替林 麥亞西林 (mianserin) 592698 A7 B7 五、發明説明（ 梭皮賴得（sulpiride) 反苯環丙胺 氯脈三唑酮 較佳的’以2 -胺基-4,5,6,7 -四氨-6·丙胺基-苯并p塞峻， 其（+ )或（-)-鏡像物，其可接受的酸加成鹽及（IS_順）·4-(3,4·二氯苯基）-l，2,3,4-四氫_N-甲基_l_荅胺（赛替林）及 其酸加成鹽的組合威，特別是以普拉明派索及赛替林的鹽 酸鹽組合為佳。 普拉明派索及他種抗憂鬱劑的組合物可經調劑為類似傳 統的Galen式製劑，一般是與醫藥載體共組。也就是說，將 單一組成分的有效劑量，及選擇性加入的載體經調劑為單 純的或是經塗層的鍵劑，菱形鍵劑，粉末，溶液，懸浮液 ，乳化液，糖漿，栓劑等。每位患者對普拉明派索的藥物 有效劑量是介於0.01及10 mg，較佳是介於0.08至5 mg。 組合物中的第二種抗憂鬱劑的有效劑量如下所述。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (25-100 mg)三唑安定 (5 mg)甲氨二氮卓 (10-25 mg)克羅米普拉明 (clomipramine) (1-5 mg)親皮羅（chinpirol) ( 10-250 mg)戴本視平 (20 mg)帕洛斯廷（paroxetin) (5〇 mg)赛替林（sertraline) (5〇·200 mg)梭皮賴得 (sulpiride) (10 mg)反苯環丙胺 (25-100 mg)氯脈三ττ坐酮 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592698 A7 B7 發明説明（4) (dibenzepin) (5·5〇 mg)三環抗憂鬱劑 (25-250 mg)三甲丙咪嗪 (50-100 mg)伏羅克沙敏 (500 mg-2.5g)色胺酸 (fluvoxamine) (35-75 mg)羅伏普拉明 (3〇·75 mg)凡拉凡克辛 (lofepramine) (venlafaxine) (IO-75 mg)麥普替林 或是（100 mg)維拉赛克辛 (10_3〇 mg)麥亞西林 (mianserin) (3〇 mg)馬特雜菁畢 (mirtazapine) (15〇_3〇0 mg)莫可羅本麥得 (moclobemide) (100-300 mg)奈發若同 (nefazodone) (1〇_25 mg)去甲替林 (5〇 mS)歐皮帕莫（opipramol) (viloxazine) 根據本發明的組合物中所建議的劑量可能會低於單一製 備中所建議的單一劑量。 本發明中所使用的名詞，組合物，係指將兩種活性成份 組合調劑為一種具活性的組合物，同時，在具有療效的測 量下，於特定時間中施用活性成份。 已知以口服方式使用的普拉明派索藥物調劑，而且可以 Sifrol的品名購得。單一的有效成份可以套件方式包裝做為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

592698 A7 B7 五、發明說明（ 5 單一藥品的組合包裝，或是加以分別包裝 實驗詳述 普拉明派索的使用劑量是〇 1至〇3111§/^。另外，以〇〇5 mg/kg的普拉明派索進行試驗。如表中所述，赛替林的使用 劑量是5及10 mg/kg。該試驗於老鼠身上（公老鼠，…治沉， 250-270 g)，在室溫下進行，但同時保持日_夜的節奏。將 音拉明派索（HC1)溶於生理食鹽水中，而將赛替林（Ηα)溶於 瘵餾水中，將兩種成份均以2ml/kg的體積注入老鼠體内。 在老鼠中進行強化泳動試驗 在5刀鐘的觀察期間中，依據p〇rs〇it & (1978)的方法訂 定總固足時間。在進行試驗之前，分別於2 4小時，5小時 及1小時的間隔下，給予3次的普拉明派索（〇 〇5，〇」及〇 3 mg/kg)及賽替林（5 或 1〇 mg/kg)。 在另一組的试驗動物中，將普拉明派索與賽替林（5或1〇 mg/kg)根據前述劑量一起施予動物3次。每一組包括隻老 鼠0 IV·--.J-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 結果 普拉明派索-0·1 mg/kg-並無法改變強化泳動試驗中的固定時 間，不過，在咼劑量時（〇·3 mg)，固定時間有明顯的降低。 單獨的5 mg/kg的賽替林劑量並無法降低固定時間。不過 ，將5 mg/kg的賽替林與〇 1 mg/kg的普拉明派索一起使用， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 592698 發明説明（6) 則可明顯的降低固定時間。衿掸 ^ T J绝樣的現象在高劑量的賽替林 中尤其明顯。 僅有10 mg/kg的赛替林，在強化泳動試驗中是不活化的， 但是，若與普拉明派索⑷1.3 mg/kg)-起使用，這樣的 效應在高劑量的普拉明派索中尤其提高。〇 〇5 mg/kg的普拉 明派索對固定時間沒有影響，但是，若與赛替林共用，則 固定時間會降低。 上述的結果證明，當普拉明派索與赛替林一起使用做為 抗憂鬱劑時，有令人意想不到的協同效果。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1 ·單獨使用普拉明派索（〇 · i及0 3 mg/kg)及與赛替林（5 化合物（mg/kg) 固定時間（秒） 平均值土SEM Ρ 1.載體 239·9±3.1 2.赛替林5 257.0±7.0 ns vs 1 3.普拉明派索0.1 223·4±6·2 ns vs 1 4.普拉明派索0.3 171·5±9·2 <0.001 vs 1 5.赛替林5 +普拉明派索0.1 96·1±10·3 <0.001 vs 3 6 .赛替林5 +普拉明派索0.3 18.1±3.5 <0.001 vs 4 良試驗進行之前，分別給予普拉明派索（0.1或0.3 mg/kg s.c·) 久與賽替林（5 mg/kg i.p·) 3次（2 4小時，5小時及1小時）。 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 592698 A7 B7 五、發明説明（7) 表2單獨使用普拉明派索（0 · 1及0.3 mg/kg)及與賽替林（10 mg/kg)共用對於老鼠中進行的強化泳動試驗的效應 化合物（mg/kg) 固定時間（秒） 平均值土SEM Ρ 1 .載體 237.9±2·7 2·赛替林1〇 223·6±9·9 ns vs 1 3 ·普拉明派索〇. 1 212·5±6.9 ns vs 1 4·普拉明派索〇.3 142.9±7.9 <0.001 vs 1 5 ·赛替林10+普拉明派索〇. 1 133·3±6·9 <0.001 vs 3 6 ·赛替林10+普拉明派索〇 3 11·8±2·3 <0.001 vs 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在試驗進行之前，分別給予普拉明派索（〇 1*0.3 mg/kg s c.) 及與賽替林（5 mg/kg i.p·) 3次（2 4小時，5小時及1小時）。 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表3單獨使用普拉明派索（〇 05 mg/kg)及與赛替林（5及1〇 gg/kg)共用對於老鼠中進行的強化泳動試驗的效應 _ 化合物（mg/ kg) ΊΟ /7JV w w ^ m 固定時間（秒） 平均值土SEM Ρ 1 .載體 235·3±4·8 2.普拉明派索0.05 245.5±7.8 ns vs 1 3 .赛替林5 247.5±3.0 ns vs 1 4 .賽替林1 〇 223.7±2.8 ns vs 1 5 .赛替林5 +普拉明派索〇 〇5 187.7±11.2 <0.001 vs 2 6.赛替林1〇+普拉明派赍〇 〇s 163.9±10.0 <0.001 vs 2 -10- 、，’ 又k用宁國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592698 A7 _B7_ 五、發明說明（8 ) 在試驗進行之前，分別給予普拉明派索（0.05 mg/kg s.c.)及 與賽替林（5及10mg/kgi.p.)3次（24小時，5小時及1小時）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1. 第0881Π454號專利申請案 中文申範圍替換本(93年4月)

   一種用以治療憂鬱或憂鬱狀態之醫藥組合物，^包厶2 胺基-4,5,6,7—四氫丙胺基-苯并嘍唑，或其鏡^物 或其酸加成鹽，以及併用絲胺替林（sertraline)或其醫藥 上可接雙鹽類。 _ 2 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包含胺 基~4,5,6,7-四氫-6_n-丙胺基-苯并噻唑的（ + )-鏡像物 或其醫藥上可接受酸加成鹽。 3 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包含2_胺 基· 4，5，6，7 -四氫-6 - η -丙胺基-苯并嘍唑的^ ^鏡像物 或其醫藥上可接受酸加成鹽。 4·根據申請專利範圍第1、2或3項之醫藥組合物，其包含 2_胺基- 4,5,6,7·四氫- 6- η_丙胺基_苯并噻唑-二氫氯化 物0 5 .根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其包含2 _胺 基-4,5,6,7 -四氫-6-η -丙胺基-苯并ρ塞嗤-二氫氯化物單 水合物。 6·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包含〇.〇5-1〇 mg的2-胺基-4,5,6,7-四氫-6-11-丙胺基-苯并嘍唑，或 其知像物，或其酸加成鹽。 7·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包含〇.〇5-10 mg的晋拉明派索（pramipexole)或是普拉明派索-二氫氯 化物-單水合物。 8 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其特徵在於該 組合物包含0.088- 1.5 mg的2 -胺基-4,5，6,7 -四氫- 6-n- W698

   丙胺基-苯并噻唑，或其鏡像物，或其酸加成鹽。 9·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其特徵在於組 合物包含0.088-1.5 1^的普拉明派索（1^11111)以〇]^)或是普 拉明派索-二氫氯化物-單水合物。 1 0 .根據申請專利範圍第i、2或3項之醫藥組合物，其特徵 在於其包括介於0.088及1·1 mg間之普拉明派索 (pramlpex〇le)或是介於〇.丨25及丨·5 間之普拉明派索-二 氫氯化物-單水合物。 1 1 ·根據申請專利範圍第i、2或3項之醫藥組合物，其特徵 在於其包括介於友200 mg間的賽替林。 1 2 ·根據申請專利範圍第1、2或3項之醫藥組合物，其特徵 在於其包括50 mg的赛替林。 1 3 .根據申請專利範圍第i、2或3項的用以治療憂鬱或憂鬱 狀態之醫藥組合物，其特徵在於該活性物質係以個別化 合物之方式經時依序服用。 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）