TW536537B

TW536537B - Benzoxazine antimicrobial agents

Info

Publication number: TW536537B
Application number: TW085114485A
Authority: TW
Inventors: Roger Frechette; Michele Ann Weidner-Wells
Original assignee: Ortho Pharma Corp
Priority date: 1995-11-07
Filing date: 1996-11-25
Publication date: 2003-06-11
Also published as: HUP9901184A3; AR004706A1; NO982071D0; US5696117A; DE69625515T2; BR9611400A; IL124337A; EP0869949B1; JP2000500134A; SK285388B6; NO311026B1; IL124337A0; AU720743B2; ES2188795T3; NO982071L; PL326704A1; WO1997017333A1; SK283888B6; NZ321251A; DE69625515D1

Description

536537 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明範圍本發明係有關苯並噁螓及毗啶並噁螓抗細菌化合物，含該化合物之醫藥組合物及其製法與用途。此等化合物可有效抑制細菌之組胺酸蛋白質激S每之作用，因此適用爲對抗許多種細菌性生物之抗感杂劑，包括對已知抗生素呈抗性之生物。發明背景原核生物會因應生物環境之變化而調節其許多基因之轉綠作用（J.B·史托克Stock)，Α·Μ·史托克及J.M·莫頓 (Mottonen), Nature, 344, 395-400 (1990))。若生物本身欲調適以便於變化之環境中生存時，則必需進行此等調節作用，且致病性細菌依賴此等調節系統以便能在其宿主體内生存（J.F.米勒（Miller), J.J·米卡蘭諾斯 (Mekalanos), S·法克（Falkow)，Science, 243, 1059 (1989))。干援調節機轉之化合物由於可防止細菌以基因表現之方式進行必要之調適變化，因此應適用爲抗感染性藥物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 毒力、化學毒性、毒素生產、生成芽孢及再生等爲細菌在調節控制下之過程，且可受到此等化合物之控制。抑制其中一_或多種過程應可降低毒力、減緩或扼止細菌生長與再生，甚至若干擾到生命功能時，並可造成細菌細胞死亡0 例如：已知沙鬥氏菌屬（Salmonella sp.)在調節控制下及因應腸上皮細胞之存在，可表現某些蛋白質，使之得以本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 536537 A7 -------— B7_ 五、發明説明（2 ) 粘附，浸入此等細胞。無法合成此等蛋白質之細菌則無毒性，無法感杂小白鼠（Β·Β·芬列（Finlay)、F.赫弗倫 (Heffron)、s.法克（Falkow)，Science, 243, 940-943 (1989))。若編碼此等蛋白賀之基因完整，但仍未表現時 ’應具有類似效果。細菌爲了因應環境產生適應性，而依賴磷代換機轉，相關技藝中稱爲雙成份開關”。此等開關之淨效應爲自環境傳遞消息至細胞核，其中該消息則由相關基因之開放或關閉轉綠來因應。此磷代換過程之第一個步驟依賴許多種組胺酸蛋白質激5每（HPK)酵素。大多數此等Ηρκ酵素爲感應分子，且將磷酸根由ATP轉移至HPK蛋白質之組胺酸殘基，利用專性環境訊號因應刺激之變化。有些hpk酵素受到受，蛋白質（説明於下）之存在之刺激，其濃度則受環境訊號調節。這二種情況下，繼此自體磷酸化作用之後，均使鱗酸根轉移至一種或多種受體蛋白質之天冬胺醢基（該雙成份開關之第二成份），其係基因表現之調節物（與DNA 上控制區結合，或與RNA聚合酹錯合物結合）或爲其他受體分子之激5每本身。此等次級受體可再度爲調節性蛋白質 ’或爲針對另一種蛋白質之激g每。這種磷酸根由蛋白質逐次下降至蛋白質之層次過程最後造成一種或多種調節性蛋白質磷酸化，然後即可控制基因表現。哺乳動物不會，或至少目前已知不會利用HPK所驅動磷代換系統進行基因調節。因此可選擇性抑制Ηρκ蛋白質之自體_酸化作用或磷轉移步驟或二者之化合物應不會對宿本紙中國國規格) 1 I— I..... 1! 1..... 8-1— 1 ----- 1 I (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 訂 536537 A7 B7 五、發明説明（4 ) 其中Q 部份爲稠合苯基或稠合mt啶基部份； Ζι爲氫、鹵素、Ci_C(5_垸基、Ci-C(i_垸氧基、苯基、m基、胺基、硝基、磺醯胺基、或三氟甲基； Z 2爲氫或由素； X 爲氫或氧； A 爲Ci _C6 _坑基、Ci -C(j _垸芳基或Ci -坑雜環基，其中芳基爲聯苯基、萘基或苯基；且雜環爲含1至4個氮原子、一個氧或硫原子之5或 6員飽和或不飽和雜環基；其中該芳基或雜環基可視需要經下列基團取代： (Cl <6 )炫基、爷基、氧竿基、苯氧基、經基、坑氧基、由素、二由素、硝基、胺基、竣基、 (C 1 -C 4 )烷醋基或甲磺醯胺基； η 爲0至3之整數； Υ 爲選自下列之部份 (a) NHR 1 R 2 > N + R 1 R 2 R 3 ； (b) nr4 11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 HN^nr5 (c) C〇2H, CHO; (d) CH(R6)C〇2H, CH(R6)C〇2CH3, CH-CHR/, CM^C(C02H)2； (e) 如下式之部份 ο

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 536537

、發明説明（5) (f)5-四唑基；其中

Ri R2與R3分别爲氣、Ci -C6 ~境基或第三丁氧後基； R4與R5分别爲第三丁氧羰基或氫，或“ s可共同結合形成咪唑D林、咪唑基或嘧啶環； R6爲氫、羥基或氣； R7 爲co2«c(o)nh(ch2 )p〇H，其中p 爲i 至4 乏整數；及其醫藥上可接受之鹽、g旨及前藥型。本發明另一方面包括治療哺乳動物細菌感染之方法，其係爲罹患此等感杂之哺乳動物投與醫療有效量之可有效抑制細菌組胺酸蛋白質激S每作用之選自式1之化合物。本發明化合物抑制細菌組胺酸激g每之自體嶙酸化作用；其亦抑制磷酸根由磷酸化組胺酸激g每轉移至涉及調節細菌基因表現之磷酸根受體蛋白質之天冬胺醯基殘基。已可利用標準方法發現本發明化合物抑制細菌生長，並測定最小抑制濃度（MIC値）。該等化合物適用爲制菌劑及殺細菌劑，及用爲治療感染性疾病之抗感染劑。其亦可用於提高細菌對傳統抗生素之敏感性。 n細説明有關上述一般説明’以某些式1化合物較佳。較佳具體實施例爲彼等其中Q爲稠合苯基之化合物。 A之較佳基團爲c 1 -C 5垸基、CH 2苯基、CH 2 D塞吩基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） I--------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7 五、發明説明（6 ) 、CH 2此咬基、CH 2技喃基 Y之較佳基圏爲： (a) NHR1R2, N+R1R2R3； (b) nr4 χ HN^Nr5 (C) C〇2H； (d) CH(R6)C〇2H, 或乙基六氫0比咬 (e)如下式之部份〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中

Ri、R2與R3分别爲氫、Ci-Ce垸基或第三丁氧级基經濟部中央標準局員工消費合作社印製尺4與R5分别爲第三丁氧默基或氫； r6爲氫或羥基；及其醫藥上可接受之鹽、酯與前藥型。最佳化合物爲彼等式1化合物，其中： Q部份為稠合苯基； Ζι爲氫、鹵素、Ci-C6垸基、Ci-C6垸氧基、苯基浅基、胺基、硝基、磺醯胺基、或三氟甲基； Z2爲氫，或其中Ζι爲鹵素，Z2亦爲鹵素； X 爲氧； A 爲C 1 _C 5燒基、CH 2苯基、CH 2碟吩基、CH 2 口比本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 536537 A7 B7 五、發明説明（7 ) 啶基、CH 2 〇夫喃基、或乙基六氫毗啶；其中該苯基、噻吩基、蚍啶基、炚喃基或六氫mt啶部份可視需要經（C 1 -C 6 ) 烷基、苄基、氧苄基、苯氧基、羥基、垸氧基、由素、二鹵素、硝基、胺基、竣基或甲_基取代； η 爲0至3之整數； Υ 爲選自下列之部份： (a) NHR1R2, N^RiR2R3； (b) Γ ην^Νπ5 (c) C〇2H; (d) CH(R6)C〇2H, (e) 如下式之部份 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

其中

Ri、R2與R3分别爲氫、Ci-C(j垸基或第三丁氧羰基經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R 4與R 5分别爲第三丁氧默基或氫； r6爲氫或m基；及其醫禁上可接受之鹽、及前藥型。本發明另一方面包括適用於製備終化合物之某些新穎中間物。因此本發明包括如下式中間物： 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 536537 A7 B7 五、發明説明（8 ) ν〇2 其中Q部份爲苯基或〇比啶基且Ζ 1爲氫、由素、C〖C(丨坑基、C ! -C 6垸氧基、苯基、難基、胺基、硝基、磺醯胺基或三氟甲基；且 Z2爲氫或由素。亦包括如下通式中間物：

ORe 其中Q部份爲苯基或〇比啶基且Z 1爲氫、鹵素\Ci-C6坑基、C 1 _C 6垸氧基、苯基、羥基、胺基、硝基、磺链胺基或三氟甲基； Z2爲氫或鹵素，A爲Ci-C6垸芳基或C i _C6垸基雜環基，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中芳基爲聯苯基、萘基或苯基；且雜環基爲含1至 4個氮原子、一個氧或硫原子之5或6員飽和或未飽和雜環基；其中該芳基或雜環基可視需要經（C 1 -C 6 ) 垸基、苄基、氧苄基、苯氧基、m基、烷氧基、鹵素、二鹵素、硝基、胺基、羧基、（Cl -C4 )梡酯基或甲磺醢胺基取代；且 R8爲氫或羥基保護基團。合適之羥基保護基團包括相本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟、那中央檩準局員工消費合作衽印製 536537 、發明説明（9 用於縣部份之任柯-般保護基困，如彼等述 f .葛林（Gl*eene)之，，有機合成法之保護基KPmectUg 77 ln Grganic Synthesis),威利父子公司（J· Wiley an匕〇ns)，1981 〇此等基困包括矽坑基响、脂系晌及芳 r曰，如：三甲石夕校基、第三丁基二甲石夕坑基基、笨甲醯基，等等。本發明化合物係根據下文及下圖説明之方法製備。合成法之第-步涉及圖丁㈣與適當取代之2-硝基或2•胺基苯㈣行新穎之加成環化反應。該反應可分兩步骤進行，自已知之_般市售硝基苯盼商品開始，該硝基苯酚主要如本説明書中ζ之定義。溶劑通常爲dmf ，且需要鹼性試劑如：k2 C03來驅動反應完成。當硝基經任何已知適用於此還原反應之試劑系統還源時，即進行環化步骤，該試劑系統包括鈀催化之氫化作用、鎳與氫硼化鈉，及鐵-乙酸。或者，尤其當2爲硝基或Q爲稠合口比咬基時，加成與環化二個步驟可使用鹼如：K 2 C0 3或NaH ，於DMF中，加熱或不加熱下，於單一步驟中進行。依此方式產生苯並噁嗪雜環系時，中間物醇2可利用三步驟反應程序製備。以已知之保護基團如：第三丁基二甲矽垸基衍生物或其同等物保護醇基後，繼而在4-位置進行反應，其涉及在驗性條件下（例如：含NaH之DMF)進行烷基或芳基由化物之親核性置換極爲有效。或者，4_位置之氮之衍化作用可利用適當取代之醇進行米茲諾（Mi tsunobu) 反應。使用任何常用之氟陰離子試劑或在酸性條件下脱除 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- •丨 536537 A7 B7 五、發明説明（10 ) 醇之反應，產生化合物2。圖1説明苯並噁螓化合物之製法，其中Q部份爲稠合苯基。毗啶並-噁螓化合物，其中nQ"部份爲稠合mt啶基，可根據圖1所示，以適當取代之2 -硝基或2膝基说"定氧基郎份取代苯酚起始物之相同製程製備。下圖2-10所示之其餘合成法中，〇比啶並-噁螓化合物同樣地可依圖中所示之苯並嘌螓化合物經適當取代。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 536537 A7 B7 五、發明説明（11 OH Br Ν〇2

K2C〇3·

Br,

NaH P K2C03 or

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) P=：第三丁基二甲矽烷基 v

X=鹵素經濟部中央標準局員工消費合作社印製

〇H (nBu)4N4F^ ..... Z H0Ac/H20

NaH, A—X 或 PPh^ DEAD, A-OH

2 圖1 合成法之關鍵步驟爲醇2與經取代之苯酚之偶合反應，其係進行米茲諾反應，如圖2所示。米茲諾反應可爲相關 -13 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 36537 A7 B7 五、發明説明（12 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 技藝已知之各種變化項目中之一項，操作者可根據已公開之前例及使用待偶合之特定受質組合之實驗結果，選擇適當之鱗、偶氮二羰基試劑及溶劑。其説明可見於D.L·胡格 (Hughs)，Organic Reactions, 42, 335-656 (1992)之説明，及下文詳細説明之實例。大多數情況下，三苯基鴉 (Ph3 P)輿偶氮二羧酸二乙酯（DEAD)，或三丁基膦（Bu3 P) 及（偶氮二羰基）二六氫mt啶（ADDP)即足夠。進行米茲諾反應時，Y基困大多數情況下必須呈更強效化合物之受保護形式，或（例如••當所需化合物爲雜環時 )，Y則爲可轉化成所需雜環之前體官能基。一旦這兩部份形成鏈結時，Υ基團若必要時可轉化成較佳之官能基，如下圖所示。胍與胺之合適保護基團包括（但不限於）三氟乙瘙基、第三丁氧锬基（Boc)及苄氧羰基。羧酸之合適保護基困包括（但不限於）：低碳數垸基酯或苄酯；合適之前體基團包括··烯烴、騎或噁唑啶。圖中所示之化學方法通常適用於所有Y之定義。經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536537 A7 B7 五、發明説明（13)

H0 +

PPh3,DEAD 或 nBu3P/ ADDP

η = 0,1,2,3 Υ = NHBoc, NHC(NBoc)NHBoc, C02R, CHO

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

圖 2 爲了製得此等化合物，其中X =氫，於化合物2之還原衍生物上進行米茲諾偶合反應。該還原反應最容易在2之受保護前體上進行，如圖3所示，使用市售硼垸試劑如：硼垸-THF錯合物進行。還原後，依圖1所示脱除保護，產生之醇如前述，進行米茲諾反應。

OP

A 圖 3 -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536537 A7 B7 五、發明説明（14 ) 圖4中，説明2_ ( 4-m苯基）乙胺與二碳酸二第三丁絡反應，產生受保護之苯酚偶合成份，用於米茲諾反應。許多種（m苯基）垸胺可自商品取得或爲已知化合物；其<依一般方法合成，如：苯T6务之還原性胺化作州、芳基匕Μ 或芳氧基乙Η之氫化作用、肉桂醢胺或肉桂基胺之遠原作用，等等。其製法可選自（但不限於）下文所示實例。亦如圖4，説明由相應之胺產生受保護之胍，再次產生苯酚成份，用於米茲諾偶合反應。用於此目的之ν，ν’-雙 (第三丁氧默基）甲基異硫脒之用法爲已知之方法（ R.J·柏格隆（Bergeran), J.S·麥克曼尼斯（McManis), J· Org· Chem·, 52, 1700-1703 (1987));有時候在反應混合物中添加乙酸銀進行改良（亦參見M.S·伯納托維茲 (Bernatowicz)，Y.吳（Wu), G.R.馬自達（Matsueda)， Tetrahedron Letters, 34, 3389 (1993))。此等方法通常適用於所有其中Ar, X, W與η之定義不同之胺。或者，可製備Υ=ΝΗ2之1 (參見本發明説明），然後依上述或利用其他已知方法，將胺基轉化成胍基（參見M.S· 柏納托維茲，Υ.吳，G.R.馬自達，J. Org. Chem.，57, 2497-2502 (1992)及其中之參考文獻）。

In I n n I - I I I c请先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T J# 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 - 16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 536537 A7 B7

O-f-Bu

HO

Η N NH-C02-f-Bu T N-C02-f-Bu 五、發明説明（IS ) Ο Ο

X X ΝΗ2 f-Bu-0 Ο O-fBu

HO 製備其中Y爲羧酸（見其定義）之化合物時，經適當取代之起始苯盼爲已知化合物，且可自市售商品取得羧酸或相應之烷酸醋。進行米茲諾偶合反應之前，首先依一般方式保護酸形成烷酸S旨，如圖5所示。偶合後，以NaOH皂化，產生終產物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 17 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 536537 A7 B7 五、發明説明（16 )

:二或R:低碳數坑基 Ζ

ο

ο n C R 2

NaOH

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製圖 5 當η爲0且Y爲CHO時（圖6 )，與溴仿及KOH反應後，粗產物進行甲基化，產生難基酯3。所形成之醋水解，產生相應之羥基酸4。酸4可經如：亞硫醢氣之試劑處理，產生氣衍生物，然後與硫脒反應，產生β塞唑啶二酮，亦示於圖6 〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 536537 A7 B7 五、發明説明（I8 )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖1所示之轉形作用係用於製備醇2，且圖2所述之偶合反應可於硝基取代之起始物上進行，產生圖9所示之產物。以如鐵/乙酸或鈀催化之氫化作用還原硝基之反應可在例如•·來自圖2所示之受保護之胺基或胍基苯酚之化合物上進行。或者，還原作用可在未受保護之化合物上進行，但其限制條件爲不需要其他操作法。使用受保護之物質時，所產生之胺可再經親電子性試劑官能化，產生圖9所示之產物。類似之轉形作用可於衍生自帶有確_基取代基之化合物上進行，如圖10所示。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (536537 A7 B7 五、發明説明（I9 )

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R = S02R,,C0R, η =1,2, 3 R·=垸基，芳基 Υ· = NHBoc, NHC(NBoc)NHBoc 圖 9 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536537 A7 B7 五、發明説明（20 )

(CH2)r Y，

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(〇Η2)Γ Υ· R τζ SO2R1 OOR π = 1,2, 3 R，=垸基，芳基 Υ· = NHBoc，NHC(NBoc)NHBoc 圖10 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536537 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（21 ) 上述反應係於適合所使用試劑與物質及適合所進行之轉形作用之溶劑中進行。有機合成技藝之專家們咸了解，分子上各種不同官能基必須配合所提出之化學轉形作用。此點必須經常判斷合成步驟順序，反應基之保護，及反應條件之選擇。相關技藝專家們咸了解與所使用取代基相容之反應條件，若必要時亦會選擇保護基困。由式1可見，有些本發明化合物之結構可具有一個或多個不對稱碳原子。本發明之範園内包括化合物之純立體化學性異構物型及其消旋物。純立體化學性異構型可採用相關技藝上已知之原則製得。非對映異構物型可利用物理分離法分離，如：部份結晶法及層析技術，且對映異構物可利用非對映異構性鹽與旋光性酸或鹼進行選擇性結晶或利用對掌層析法互相分開。純立體異構物亦可由適當之純立體化學性起始物合成，或利用立體專一性反應合成。合適之醬藥用鹽爲彼等與無機或有機酸，如：鹽酸、知溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、_ = 、蘋果酸、等等形成之鹽。合適之鹽亦爲彼等與無機=古機鹼如：KOH、NaOH、Ca(0H)2、Α1(〇Η)3、六氣口 ^有嗎琳、乙胺、三乙胺、等等形成之鹽。、虱咪啶、本發明範園内亦包括含有不同水量之化合物之水人例如：水合物、半水合物及2 1/2水合物。 ^型，細菌因應環境中之變化迅速反應之能力對要性。細菌可以迅速反應並適應此等不同刺激如n 、孝透性、溫度、光線、或宿主環境等之變化。此度適用硫 ---------衣-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π J·. 23 - 536537 A7 B7 五、發明説明（22 可以爲暫時性，如爲了改變運動性或爲了進入宿主細胞所需者。或者，反應可能需要在基因表現及細胞外形上出現主要變遷，如•·爲了生成芽抱或爲了在噬菌體中生存所需者。細菌藉以感應物理環境中（或細胞賀中）之訊息及處理此等訊號成爲適當反應之機轉經常涉及所謂之"雙成份" 系統。如上已述，本發明之治療法係根據此”雙成份開關，，系統之抑制作用。所有細菌均採用此機轉來控制各種不同適應性/毒性因子，促使細菌在環境中形成族群（例如：在宿主體内之細菌感染）。該系統一定包括一種感應物，其係活化激縣，或爲激科之一部份，且當受刺激時，則進行自體磷酸化。此磷酸化物質爲高活性磷供給者，可將其磷酸根立即傳給π調節”成份，再啓動生物反應如：轉綠或一連串接續之磷轉移，最後在調節細菌基因表現時結束。雖然各激5每與反應調節物各具有獨特之序列（事實上，即使功能上相同之蛋白質，在不同品種之間仍含有些微序列差異 )’但其生化機轉爲同質性且存活性位置上共用顯著之同質性。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---------•衣—丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂如上已述，本發明提供具有抗生素活性之化合物，其係抑制細菌组胺酸激5每之自體磷酸化作用。其亦抑制磷酸根由嶙酸化组胺酸激g每轉移至涉及細菌基因表現之磷酸根受體蛋白質之天冬胺醯基殘基。本發明尚提供一種治療溫血動物之細菌感染，或加強或強效其他抗細菌劑之活性，其包括爲該動物投與本發明化 24 -

536537 A7 B7 五、發明説明P ) 合物單獨一種或併用另一種抗細菌劑，呈根據本發明藥物形式投藥。當該化合物用於上述用途時，可與一種或多種醫藥上可接受之載體混合，例如•·溶劑、稀釋劑，等等，且卟呈如 ••藥片、膠囊、句散性散劑、粒劑或含例如約0.5%至5%懸浮劑之懸浮液、含例如：約10¾至50%糖之糖漿，及含例如 :约20%至50%乙醇之酊劑，等等之形式經口投藥，或呈無菌注射溶液或於等張性介質中含约0.5%至5%懸浮劑之懸浮液形式非經腸式投藥。此等醫藥製劑可包含例如：約0.5% 至約90¾活性成份，與載體組合，更常包含5至60重量％。用於局部施用之組合物可呈液體、乳霜或凝膠形式，其中含醫療有效濃度之本發明化合物與皮廣學上可接受之載體混合。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備口服劑量形式之組合物時，任何常用之醫藥介質均可使用。固體載體包括澱粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖與高嶺土，而液體載體則包括•·無菌水、聚乙二醇、非離子性界面活性劑、及可食用油如：玉米油、花生油與芝麻油，及適合活性成份之性質及所需特定投藥形式之物質。製備醫藥組合物時常用之輔劑宜包括如：香料、著色劑、防腐劑、及抗氧化劑，例如：維生素E、抗壞血酸、BHT與BHA。由容易製備及投藥之觀點而言，較佳醫藥組合物爲固體組合物，特定言之藥片與硬式填裝或液體塡裝之膠囊。以口服投藥化合物較佳。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536537 A7 B7 五、發明説明（24 ) 此等活性化合物亦可非經腸式或經腹膜内投禁。此等呈游離驗或醫藥上可接受之鹽之活性化合物之溶液或懸浮液可於水中製備，適合與界面活性劑如·· m丙基纖維素混合。句散液亦可於甘油、液體聚乙二酵及其於油中之混合物中製備。在一般保存及使用之條件下，此等製劑可包含防腐劑，以防止微生物生長。適合注射用之醫藥形式包括無菌水性溶液或勻散液，及用於當場製備無菌注射液或句散液之無菌粉末。所有情況下，其形式必須爲無菌，且必須呈液體至容易注射之程度。其必須在製造及保存條件下安定，且必須可防止微生物如··細菌與眞菌之污杂作用。載體可爲含例如：水、乙醇、多元醇（例如：甘油、丙二醇及液體聚乙二醇）之溶劑或句散介質，其合適之混合物，及植物油。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 所採用活性成份之有效劑量可依所採用特定化合物、投藥模式、及待治療病症之嚴重性變化。然而，通常當每曰投與約0.1毫克/公斤至約400毫克/公斤動物體重之本發明化合物時，可得到令人滿意之結果，最好每天分開投與 2至4次小劑量，或以持續釋出之形式投藥。對大多數大型哺乳動物之每日總劑量爲約0.07克至7.0克，以約100毫克至1000毫克較佳。適合内服之劑量形式包括約100毫克至500毫克活性成份，與固體或液體之醫藥上可接受之載體形成均勻混合物。此劑量範園可以調整，以產生最佳醫療效應。例如：每天可分開投與數個小劑量，或依醫療情況之危急性依比例減少劑量。 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 536537 A7 --—_____B7^____ 五、發明説明（烈）上述醫藥組合物與藥物之生產係依相關技藝上已知之任何方法進行，例如··混合活性成份（群）與稀釋劑（群），形成醫藥組合物（例如•·粒劑），再由組合物形成藥物（例如··藥片）。由下列試驗測得本發明化合物具有抗細菌活性。首先，測試化合物抑制激骑A之自體磷酸化作用及SpoOF之轉磷酸化作用之活性，這二種蛋白質涉及在細菌中控制基因表現之上述訊號轉導系統之一。然後利用標準MIC方法，測試代表性化合物對抗特定生物之抗細菌活性。結果示於下表。表1出示本發明化合物實例，及其於下文説明之HPK試管内分析法中之IC50値，及對下列明確説明之特定微生物之MIC値範園。此等實例僅供説明本發明，並無意以任何方式限制申請專利範園。表1中，根據下式列出苯並噁嗔化合物： --1 I . I-------II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •丨經濟部中央標準局員工消費合作社印製 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536537 A7 B7 五、發明説明（26

丁 (CH2)n 表1 關鍵字:BZ二苄基 T=NH 2 G=NHC(NH)NH 2 napMe=篆甲基 pyrMe=o比啶甲基Π-Thi二2_氣4-邊吩甲基甲基 BoB:苄氧苄基PBz=苯基苄# 氧二

化合物# A z

X

p〇s.(n)-Y (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 3 4 6 7 8 10 12 13 14 15 16 17 18 19 20 3- CI-Bz 3·α·Βζ 4- CI-Bz 4-CI-Bz 4-CI-Bz 4-CI-Bz 4-CI-Bz 4-CI-Bz 2-CI-Bz 2-CI-Bz 2-CI-Bz 2-CI-Bz 2-CI-Bz 2-CI-Bz 2-CI-Bz 2-CI-Bz 2-CI-Bz

H H H H H H H H H H H H H H H H H

O O O 〇 O O O O O O O O O O O O O

4(1)-T-Boc 4(1 )·Τ 4 ⑴-T-Boc 4(1 )-T 4(2)-T 3(2)-T-Boc 3(2)·Τ 3⑴·Τ 3⑴·Τ 4(1)-T-Boc 4⑴-T 3(2)-T.Boc 3(2)-Τ 4(2)-T-Boc 4(2)·Τ 4(1)-G 4(2)-G 253 55 283 47 ’ 61 308 89 122 140 272 172 165 74 352 264 16 16 8·32/32->128 8*16/8->12θ 1-2/2-64 8-16/8-128 8-16/θ->128 1-4/4·>128 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 536537 A7 B7 五、發明説明（27 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 71 3-CI-Bz H 0 4(2)-G-diBoc 300 72 3-CI-Bz H 0 4(2)-0 30 2-4/4->128 73 3*CI*Bz H 0 3(1)-T-Boc 354 74 3-CI-Bz H 0 3(1 Μ 81 8-16/^16->1； 76 3-CI-Bz H Ο 4(3)-Τ 32 8/θ->128 77 3-CI-Bz H 〇 4(1)-G-diB〇c 51 78 3-CI-Bz H 0 4⑴-G 32 1-4/4->128 79 3-CI-Bz H 0 4(2)-Τ 78 8-16/8->128 80 3-CI-Bz 7-N〇2 0 4(2)-G-diBoc 162 82 3-CI-Bz 7-N〇2 〇 4(2)-Τ 27 84 3-CI-Bz 7-N〇2 〇 4(2)-G 30 87 2-CI-Bz 7·Ν〇2 〇 4(1 )-G 11 89 2-CI-Bz 6·Ν〇2 〇 4(2)-G 17 1-4/2->128 91 3·Ν〇2·Βζ 7-N〇2 Ο 4(2)-G 33 92 3-CI-Bz 6·Α 〇 4(2)-G 34 2·16/4->128 95 3-N〇2*Bz Η 〇 4(2)-G 32 97 4-N〇2-Bz 7·Ν〇2 0 4(2)-G 53 99 3*N〇2*Bz 7-OMe 〇 4(2)-G-diBoc 343 100 3·Ν〇2"Βζ 7-OMe 0 4(2)-G 32 104 4-C〇2Me-B Η 〇 4(2)-T 24 106 3*C〇2Mg*B Η 〇 4(2)_T 166 110 4-C〇2H-Bz Η 〇 4(2)-T 324 111 3*C〇2H-Bz Η 0 4(2)-T-Boc 113 112 3-C02H-Bz Η 0 4(2)-T 254 127 3·α·Βζ Η 〇 3(2)-C〇2H 251 134 3-CI-Bz Η 〇 4(0)-Thia 23 139 4-N〇2*Bz Η ο 4(2)-G 24 140 4-OMe-Bz Η 0 4(2)-G<diBoc 343 141 2,4-diCI-Bz Η 〇 4(2)-G 37 142 4-CI-Bz Η ο 3(3)-T 42 143 2-N〇2*Bz 7· Ν〇2 0 4(2)-G-diBoc 73 144 3-CI-Bz Η 〇 4(2)-T-Boc 348 29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 8?請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋϋ κ —l·— ^ϋ- I m. —ϋ 1.1 —i ^1.1 ϋϋ i^i in n. mi ϋϋ —ϋ - a—Η— I- >in m 536537 A7 B7 12345678913567890235678023457890146890 ^ 2 2 2 2 2 2 2 2 233333334444444555555 5 5 6 6 6 6 6 6 7 、發明説明（28 ) 4-CI-Bz 4-CI-Bz 3-CI-Bz 3- CI-Bz 2-CI-Bz 4- CI-Bz Bz Bz 2- OMe-Bz 3- F-Bz 3-OMe-Bz 3-BoB 3- OH-Bz 4- OMe-Bz 4-PBz 3.5- diCI-Bz 3.5- diCI-Bz 4-pyrMe 1- napMe 2- napMe Thi 4-CI-Thi 4-a-Thi 3- CI-Bz 3-CI-Bz 3-CI-Bz 3-CI-Bz 3-CI-Bz 3-CI-Bz 3- CI-Bz Me Me n-pentyl 3.5- dia-Bz 4- Me-Bz —2;4-diCI-Bz 3-CI-Bz 3-CI-Bz Η 〇 Η Η,Η Η Η,Η 6-Μθ Ο Η Η·Η Η Ο Η 〇 Η Ο Η 〇 Η 〇 Η 〇 Η 〇 Η 〇 Η 〇 Η 〇 Η 〇 Η Ο Η 〇 Η 〇 Η 〇 Η 〇 Η 〇 Η 〇 6-CI 〇 6-Ph 〇 7-CF3 〇 7.CF3 Ο 7-F 〇 6,8-diCI 〇 7-Me 〇 Η 〇 Η 〇 Η 〇 Η 0 Η Η,Η Η Η, Η Η Ο Η Ο 4⑴-G 4(2)-G 4(2)-G 4(2)-G 4(1 )-G 4(2)-G 4(2)-G-diBoc 4(2)-G 4(2)-G 4(2)-G 4(2)-G 4(2)-G 4(2)-G 4(2)-G 4(2)-G 4⑴·Τ 4(2)-G 4(2)-G 4(2)-G 4(2)-G 4(2)-G 4(2)-G-diBoc 4(2)-G 4(2)-G 4(2)-G 4(2)-G-diBoc 4(2)-G 4(2)-G 4(2)-G 4(2)-G 4(2)-G-d 旧 oc 4(2)-G 4(2)-G 3(2)·Τ 4(2)-G 4(2)-G 3(2)-T-Boc 3(2)·Τ 26 41 17 56 23 68 340 44 54 46 145 24 72 51 34 46 24 444 13 17 68 398 26 9 36 84 14 28 17 17 473 55 41 32 19 17 358 65 2-4/8->64 1-2/4->128 1- 2/8->64 2- 4/4->128 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -30 4·16/4·>128 2/8->128 2/4·>128 2/4->128 16-34/16->64 4-8/4-64 4-8/4->128 8·16/8·>128 536537 A7 B7 五、發明説明（29 ) 表2中，列出如下式〇比咬並鳴_化合物之活性，其中Q 爲稠合毗咬基部份：

M1C(G^/G：j ---------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物# A Z：LZ2 —X D〇s.in)-Y iprr. 25 3-CI-Bz mL· ML " 11111" Η·Η 0 4(2)-G 41 62 3·α·Βζ Η·Η 0 4(2)-G 174 上述參考之分析法之方法如下。 1·故H_A之自體磷酸化作用與SpoOF之轉磷酸>1^你用分析訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製爲了探討本發明化合物對細菌中訊號轉導過程之影響，因此研究化合物對生成芽孢作用操縱子蛋白質激g每A與 SpoOF之抑制作用。明確言之，依下列分析法測定對激' A之自體磷酸化作用及SpoOF之轉磷酸化作用之抑制 f

SpoOF反應調節物爲涉及細菌之生成芽抱作用、舊每Kin A之磷酸化作用之一級受質。參見D布貝里質激 (Burbiilys)，K.A.查奇（Trach), J. A 赫豪（H〇ch) ，64, 545-552 (1991)。SpoOF與Kin A係由過度表現 31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（30 ) 質之重組大腸桿菌（E· Coli)製備（J·卡凡那格（Cavnagh) 等人，Amino Acids, 6，13卜140 (1994)及其中之參考文獻）。下列保存試劑係製備後立即使用，或保存在指定溫度下 8X 鹽：2 M KC1(5毫升），1 M MgCl 2 (800毫升），1 Μ CaCl 2 (100毫升），1〇毫克/毫升苯基甲磺酿氟（200毫升），1 Μ —*硫異赤鲜糖醇（50毫升），0.25 M Nag EDTA (32 毫升）與 H 2 0 3·82 毫升（_20°C) 5X承載染料：0·5Μ TRIS-HC卜pH 6·8 (7.5毫升），10% SDS(2毫升）0·1%溴酚藍（0·5毫升），100%甘油（3毫升）與12·5 Μ 2-氫硫基乙醇（0·3毫升） 1-1.3 毫克 / 毫升 KinA: 15 mM TRIS-HC1，pH 8.0，6mM KC1; 4 mM 2-氫硫基乙醇；40%甘油（-20¾) 1毫克/毫升3?〇(^:17.51111«11^3-11(：1，？118.0;0.7碰 KC1; 〇·7 mM MgCl 2 ; 〇·7 應 CaCl 2 ; 5 mM 2-氫硫基乙醇；30%甘油（-20¾) 5%層積凝膠：40% 29:1丙烯醯胺：雙丙烯醯胺（1.25毫升），0·5 M TRIS-HC1，pH 6·8 (2·5毫升），10% SDS (0·1毫升），D-H20 (6·15毫升）10%過硫酸銨（100毫升）與TEMED (25毫升） SDS操作缓衝液：TRIS-BASE (3·02克），甘油（14·4克） SDS (1克），D-H2 〇 (至 1升）由 8Χ鹽（87微升）、1Μ TRIS，pH 8 (118微升）、50%甘本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇'乂297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 536537 A7 B7 五、發明説明（31 ) 油（63微升）、SpoOF ( 14·1微升）與KinA ( 7·0微升）製備反應混合物。在微離心管中添加反應混合物（18.5微升）及l.OmM含試驗化合物之5% DMS0溶液（18·5微升），於冰上培養15分鐘。添加100 mM ΑΤΡ溶液（3.0微升，含625微居禮[32P]ATP)，混合物靜置於室溫下10分鐘。以5X承載杂料（每支管10微升）中止反應，取樣加至已預備好之5% 層積凝膠上，或保存在乾冰上直到使用爲止。以SDS操作缓衝液填充已預備好之凹孔，取樣加至凹孔中，通入80伏特至凝膠，直到染料前端抵達層積凝膠之底部止。然後提高電壓至250伏特，直到電泳完成爲止。取凝膠中相應於鱗酸化KinA與SpoOF之放射活性條帶進行顯像，並以礴顯像器計量。若任一種酵素受到抑制（由展開之凝膠中缺乏標記之蛋白質可證明）時，使用1至500 u Μ範園之抑制劑濃度分析，計算IC5G。反應混合物電泳結束後，以磷顯像器測定放射活性磷之濃度，決定抑制作用百分比，並採用軟體程式 (BioRad Molecular Analyst)計算數値。IC50 値小於500 uM即視之具有活性。 2.MIC抗微生物分析法經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 利用微稀釋營養液法，依國家實驗室標準委員會 (National Committee for Laboratory Standards (NCCLS))之試驗法，測定化合物之試管内抗微生物活性。此方法已説明於NCCLS文獻M7-A2，Vol.10，No.8 "好氧性細菌之稀釋抗微生物敏感性之試驗法（Methods for 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 ___B7 五、明(321 ^ --

Dilution Antimicrobial Susceptibility Test f〇r Bacteria that Grow Aerobically)，第2 版"。本方法中，在微稀釋盤之凹孔中添加以補充陽離子之米勒-亨頓營養液（Muel ler-Hinton broth)連績稀釋藥物2件之禁物稀釋液。試驗生物之製法爲調整活性生長營養液培養物之混濁度，使試驗生物加至凹孔中後之濃度爲約5χ 10 4 CFUs/孔。接種至微稀釋盤後，盤子於35¾下培養16-20小時，然後讀數。MIC爲完全抑制試驗生物生長之試驗化合物之最低濃度。由各盤中含試驗化合物之凹孔中之生長量與生長對照組凹孔（不含試驗化合物）之生長量比較。如表1與 2所示，測試本發明化合物對抗各種不同格蘭陽性與格蘭陰性病原性細菌，產生1〜>128微克/毫升範園之活性，依試驗之生物而異。分析法中採用下列試驗生物：格蘭陽性細菌糞腸球菌（Enterococcus faecalis) ATCC 29212 糞腸球菌（Enterococcus faecalis) oc 3041 腸球菌（Enterococcus faecium) oc 2993 抗二甲氧苯基青黴素之金黄色葡萄球菌（Methicil lin resistant Staphylococcus aureus) oc 2089 抗二甲氧苯基青黴素之金黄色葡萄球菌（Methicil lin resistant Staphylococcus aureus) oc 667 金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus) ATCC 29213 金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus) ATCC 6538 -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^衣. 、1.τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 -----------B7 五、發明説明（） 33 表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis) oc 2603 大腸桿菌（Escherichia coli) 〇c 2605 大腸桿菌（Escherichia coli) 〇c 2530 ss 肺又克氏桿菌（Klebsiella pneumoniae) oc 1943 铜綠假單胞菌（pseud〇m〇nas aeroginosa) oc 161 銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeroginosa) ATCC 27853 下列實例詳細説明本發明代表性化合物之化學合成法。該等製程係供説明，本發明不應受限於其中出示之化學反應與條件。此等反應中並無意取得最佳收量，相關技藝專家們應了解，改變反應時間、溫度、溶劑、及/或試劑，應可提高收量。製備本發明例舉之化合物之方法說明於下。此等實例係説明合成法，並操意以任何方式限制申請專利範園。所採用之縮寫：DEAD ’偶氮一稜酸二乙g旨；p，三苯基鱗 ;B113 P，三正丁基膦；THF，四氫0夫喃；DMF，N，N-二甲基曱釀胺，ADDP ’ 1，1 _ (偶氮二織基）二六氫口比咬。參考實例1 ’ 中間物 9086-181-1 二氫-3- (2-硝苯氧基）-2-(3H)-呋喃酉同方法A :取2-硝基苯酚（20.2克，^當量）溶於DMF ( 250毫升）中，以K 2 C0 3 ( 30克，ι ·3當量）處理，然後於室溫及氮氣下添加α_溴-7 -丁内墙（144毫升，ι·2當量）。攪拌18小時後，再添加K2C〇3 (5克，〇·25當量）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（34 ) 。共反應48小時後，反應於冰浴中冷卻，添加乙酸（13.7 毫升，1·65當量）。粗反應混合物倒入水中，以EtOAc萃取。合併之萃液於眞空下濃縮，自乙醇/水中結晶，產生白色針狀物（22.4克，收率70%)，叩112-113它；11^ (KBr) 2939，1771，16·07，1586，1524，1481，1356， 1275，1221，1194，1019，745 cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 ) δ 7·84 (dd， J二8.1， 1·6 Hz， 1H)， 7·62-7·48 (m， 2H) ，7·16 (m，1H)，5·02 (明顯之t，J=7.4 Hz, 1H)，4·62 -4.52 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 2.83-2.55 (m, 3H)·分析C10H9 N05 :計算値C 53.82，H 4.06，N 6·28· 實測値：C 53.65，H 3.84，N 6.05·

參老實例2 中間物 10353-186-A 二氫-3- ( 4-甲基-2-硝苯氧基）-2-(3H)-o夫喃酮依方法A，由4-甲基_2_硝基苯酚製備，收率33%，白色固體，MS (CI) 238 (MH+ ); IR (KBr) 3523，3072， 3005， 1770， 1623， 1577， 1530， 1496， 1463， 1392， 1357， 1282， 1270， 1225， 1194, 1184， 1095， 1020， 992，804 cm] ; 1 Η 丽R (CDC1 3 )δ 7·66 (s，1H)， 7·35 (讯，2H)，4.93 (明顯之t，J=7.4 Hz，1H)，4·59 (m，1H)，4.39 (明顯之q，J=7.3 Hz，1H)，2.78-2.61 (m，2H)，2·38 (s，3H).分析CuHnNOs :計算値：C 55·70 Η 4·67，N 5·90·實測値·· C 55·62，Η 4·66，N 5.82. -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 536537 經濟部中央檩準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（35 ) 參老實例3 中間物12168-2-1 二氳-3- ( 4-甲氧基-2-硝苯氧基）-2-(3Η)_σ夫喃酮依方法A，由4-甲氧基-2_硝基苯酚製備，收率52%，黄色針狀物，MS (CI) 254 (MH+ ); IR (KBr) 3519，3102， 3023， 2984， 1765， 1726， 1581， 1532， 1496， 1463， 1442， 1274， 1265， 1229， 1218， 1178， 1145， 1092， 1068， 1018, 992, 942, 859, 839, 806, 791， 755cm-i; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 7.52 (d， J二9·1 Hz， 1H)， 7·39, (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=9.1, 3.0 Hz, 1H), 4.87 (明顯之t，J=7.5 Hz, 1H), 4·55 (m，1H), 4·36 (m， 1H)， 3·87 (s， 3H)， 2.82-2.69 (m, 1H)， 2·68_2·53 (m，1H).分析Cu Hu N〇6 :計算値：C 52.18，H 4.38， N 5.53·實測値·· C 52.19，H 4.50，N 5.43. 參考實例4 中間物11653-187 二氫-3- ( 5-甲氧基-2-硝苯氧基）-2-(3H)-o夫喃酮依方法A，由5-甲氧基-2-硝基苯酚製備，收率53%，mp 109-110eC; MS (Cl) MH+ 254; IR (KBr) 3517, 3100, 3075， 2994， 2955， 2931， 2852, 1484， 1258， 1079， 714 cm-i ; 1 H NMR (DMS〇-d 6 )δ 7.98 (d, 1H, J=9.1 Hz), 7.02 (d, 1H, J=2.5 Hz), 6.76 (dd, 1H, J=2.5, 9.2 Hz), 5.62 (t, 1H, J=8.7 Hz), 4.48 (dt, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 4.28 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.89- -37 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 振衣· 訂 - - /

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A4 Vo N 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（36 ) 2.73 (m, 1H), 2.38-2.29 (m，1H)·分析CiiHuNOe : 計算値：C 52.18，Η 4·38，Ν 5·53·實測値：C 51.97, Η 4.18, Ν 5.45. I·考實例5 中間物11578-25 二氫( 3-甲基-2-硝苯氧基）-2(3H)-ο夫喃酮依方法A，由3-甲基靖基苯粉製備’收率41%。取一份此物質自CH2 C1 2 /醚中結晶，產生白色固體，师82-84ec; IR (KBr) 2946，1792，1530，1294，1275，1182, 1118，1014，994，777, 638 cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 2.32 (s, 3H), 2.45-2.57 (m, 1H), 2.63-2.74 (m, 1H) ,4.32-4.40 (m, 1H), 4.48-4.55 (m, 1H), 4.96 (t, J二7·4 Hz， 1H)， 6.97 (dd， J=7.1， 0·6 Hz， 1H)， 7.24-7.36 (m, 2H); MH+ m/z=238;分析C11 Hu NO 5 :計算値 :C，55.70; H，4·67; N，5·90·實測値：C，55.61; H， 4.62; N, 5.87. 參老實例6 中間物11578-61 二氫-3- ( 4-氣-2-硝苯氧基）-2(3H)_蚨喃酮依方法A，由4-氣-2-硝基苯酚製備，收率60%，並單離出黄色固體，mp 136-140°C; IR (KBr) 3110，1786， 1771， 1608， 1527， 1488， 1359， 1276, 1193， 1180， 1020，825，734 cm-1 ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 2·57-2·83 (m, 2Η), 4.35-4.45 (τη, 1Η), 4.54-4.63 (m, 1H), 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（37) 4.98 (t, J=7.4 Hz, 7.48-7.56 (m, 2H), 7.85 (d，J=2.3 Hz, 1H); MH( .m/z=258;分析C10H8C1N05 : 計算値：C，46.62; H，3·13; N，5·44·實測値：c， 46.61; H, 3.11; N, 5.20. 參老實例7 中間物11578-62 二氫-3- ( 4-曱酯基-2-硝苯氧基）_2(3H)_o夫喃酮依方法A，由4-甲酯基-2-硝基苯酚採用等份量之試劑製備，收率30%。此物質直接自水溶液操作中分離，爲米色固體，mp 99-l〇rc; IR (KBr) 2958，1780，1726， 1618， 1531， 1348, 1300， 1270， 1179， 1127， 756cm-i; 1 H 丽R (CDC1 3 )δ 2·62-2·85 (m，2H)，3·95 (s，，3H) ? 4.44 (dt, J=9.3, 7.2 Hz, 1H), 4.58-4.65 (m, 1H)? 5.14 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J=8.8; 2.1 Hz; 1H); 8.52 (d, J=2.1 Hz, 1H); MH+ m/z=282;分析CuHuNOt · 0·3Η2 0 :計算値 :C, 50·29; Η, 4·08; N，4.89·實測値：C, 50.03; Η, 3.85; Ν, 4.68. 參考實例8 中間物11578-32 二氫_3_ (4-苯基-2-硝苯氧基）_2(3Η)_政喃酮依方法A，由4-苄基-2-硝基苯酚製備，收率54%，爲黄色晶體，mp 117-119eC; IR (KBr) 2931，1785，1625， 1535，1346，1334，1279，1261，1156，1022, 756cm-1; -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣.

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7 五、發明説明（38 ) 1 H NMR (CDC1 3 )δ 2.64-2.85 (m，2H)，4·42 (q，J二 7·3 Hz， 1H), 4·57-4·65 (m, 1H)， 5·05 (t， J:7.3 Hz， 1H), 7.40-7.59 (m， 6H)， 7.78 (dd， J=8.7， 2·4 Hz, 1H)，8·07 (d，J二2·4 Hz，1H);分析Ci6Hi3N05 : 計算値：C，64.21; H，4.38; N, 4·68·實測値：C， 64.00； H? 4.20; N, 4.59. 參老實例9 中間物11578-50 二氫-3- ( 4-三氟甲基-2-硝苯氧基）-2(3H)_蚨喃酮依方法A，由4-三氟甲基-2-硝基苯酚使用等份量之試劑製備，收率51%。分離出此物質爲白色固體，mp 128-129eC; IR (KBr) 3100，2995，1782，1626，1537， 1358，1329，1283，1159，Π31，1098，998，822 cm-1; 1 H iiMR (CDC1 3 )δ 2·63-2·86 (m，2H)，4·40-4·48 (m? 1H), 4.58-4.65 (m, 1H), 5.14 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.9 Hz, 1H); MH+ m/z=292;分析Cu H 8 F 3 NO 5 :計算値：C，45.22; H，3· 10; N, 4.79·實測値：C，45·37; H，2.77; N，4.81· 參老實例10 中間物11578-40 二氫-3- ( 5-氟-2_硝苯氧基）-2(3H)_蚨喃酮依方法A，由5-氟-2-硝基苯酚使用等份量之試劑製備，收率65%。此物質自CH 2 C1 2 /醚中結晶後，分離出灰 -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂· 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（39) 白色固體，MP 98-100eC; IR (KBr) 3055，1773，1619, 1591，1508，1350，1284，1024，750 cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 2.62-2.85 (m，2Η)，4.38-4.46 (m，1Η)， 4·57-4.65 (m， 1H)， 5·01 (t， J=7.3 Hz， 1H)， 7·23-7·27 (m， 1H加CHC13 )， 7.96 (dd， J=9.1, 5·8 Hz， 1H) ；MH+ m/z=242;分析Ci〇 H 8 FNO 5 :計算値：49·80; H， 3·34; N，5·81·實測値：C, 49·85; H，3·24; N，5·78· 參考實例11 中間物11578-38 二氫-3- (5-甲基硝苯氧基）-2(3Η)-ο夫喃_ 依方法A，由5-甲基-2-硝基苯酚使用等份量之試劑製備，收率22%。此物質自CH 2 C1 2 /醚中結晶，產生白色固體，mp 68-70eC; IR (KBr) 3003，2950，2928，1774, 1516，1355，1189，1023，947 cm-1 ; 1 H NMR (CDC1 3 ) δ 2.43 (s, 3H), 2.58-2.81 (m, 2H), 4.35-4.43 (m, 1H), 4.55-4.62 (m, 1H), 4.99 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.79 (d, J= 8.3 Hz, 1H); MH+ m/z=238;分析CuHuNOs :計算値 :C，55·70; H，4·67; N，5·90·實測値：C，55·68; H， 4.62; N, 5.85. M實例12 中間物11578-22-前體二氫-3- ( 4,6_二氣-2-硝苯氧基）-2(3H)-蚨喃酮依方法A，由4,6_二氣-2-硝基苯酚製備，收率20%，燈本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 1· 536537 A7 B7 五、發明説明（40 ) 色固體，未再純化即使用；IR (KBr) 3086，1779，1542， 1457， 1353， 1250， 1222， 1152， 1066， 995， 877cm-i; 1 Η 腿（CDC1 3 )δ 2.62-2.81 (m， 2H), 4.35-4.42 (m, 1Η), 4.59^4.66 (m, 1H), 5.02 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J-2.6 Hz, 1H); 7.86 (d, J=2.6 Hz); MH+ m/z 292. 參考實例13 中間物 9086-183-1 3.4- 二氫-2-(2-雞乙基）-3-氧-211-1，4-苯並噁螓方法B :取中間物9086-181-1 ( 11.9克，1當董，參考實例 1 )與50 psi H2，於含 10% Pd/C ( 1·8克，15% w/w )之EtOH (200毫升）溶液之帕爾振盪器中反應13小時。過濾排除觸媒，濾液眞空濃縮。粗產物與熱Et 2 〇研磨，產生苯並噁螓酮，收率87%，白色粉末，mp 65-69eC ; IR (KBr) 3298， 3076， 2993， 2917， 1677， 1613， 1505， 1439， 1410， 1312， 1275， 1231， 1119， 1104， 1059，經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 805，745，689cm_i ; 1 Η 丽R (CDC1 3 )<5 8·29 (br s， 1H)， 7.01-6.95 (m， 3H)， 6·82 (m， 1H), 4.76 (dd， J= 7.6, 5.5 Hz, 1H), 3.91 (m, 2H), 2.35^2.13 (m, 3H). 分析CioHuNOs :計算値：C, 62·17, Η, 5·74, N，7·25· 實測値：C，62.01，H，5·48，N，6.95.

參老實例14 中間物 11653-189A 3.4- 二氫-2-(2-經乙基）_?_甲氧基-3-氧-211-1，4-苯並 -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（41 ) 噁嗔方法C ··缓緩添加NaBH 4 ( 2·7克，6當量）至0 °c下，含中間物11653-187 ( 3.0克，11.8毫莫耳，參考實例4 ) 與NiCl2 ·6Η2〇(11·2克，4當量）之曱醇（75毫升）擾拌混合物中。所得之深色反應使之缓緩回升至室溫。2天後，小心添加2Ν HC1至反應混合物中，直到氣體停止釋出爲止。所得混合物加水稀釋，以EtOAc萃取。合併之EtOAc 層以飽和NaHC〇3洗滌後，眞空濃縮，產生收率66%之淺黄色固體，mp 123-126eC; MS (Cl) MH+ 224; IR (KBr) 3475, 3307， 3188， 3066， 2931， 2892， 2835， 1769， 1664， 1450， 1327， 1258， 1224， 925 cnri ; 1 H NMR (DMSO-de )δ 10.15 (br s, 1H), 6.80 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6·52 (d， 1H， J二2.6 Hz), 6.46 (dd， 1H， J二2.6， 8·5 Hz)， 4·67 (dd， 1H， J二4.6， 8·8 Hz), 4·05 (t， 1H, J=5.4 Hz), 3.79 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.16 (m，1H)，2.01 (m，1H).分析C11H13NO4 :計算値：C， 59.19，H，5.87，N, 6·27·實測値：C，58·87，H， 5.80, N, 6.09.

參者實例15 中間物11653-29A 3,4-二氫-2- ( 2-m乙基）-7-硝基-3-氧-2H-1，4-苯並噁螓方法D :添加2-胺基-5-硝基苯酚（13.5克，87.6毫莫耳，1當量）及α_溴-7 - 丁内酯（8·0毫升，96· 3毫莫耳，1·1當量）至含DMF ( 80毫升）與碳酸鉀（12.1克，87·6 -43 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HI本· 、1.τ 536537 A7 B7 五、發明説明（42 ) 毫莫耳）之攪拌混合物中。回流5小時後，回至室溫，反應倒入等體積冰水中，先攪拌15分鐘後，再過濾。所得褐色固體於65eC眞空乾燥，產生收率45%之產物，1^177-178eC； MS (FAB) MH+ 239; IR (KBr) 3541, 3204, 3095 ，3037， 2929， 2888， 1699， 1599， 1508， 1480， 1417， 1389， 1342， 1299， 1136， 1034， 798， 617， 499 curl; i H NMR (DMSO-d6 )<5 11·32 (br s，1H)，7·91 (dd， 1H, J二2·4， 8·7 Hz)， 7·79 (s， 1H)， 7.05 (d， 1H， J=8.7 Hz), 4.82 (dd, 1H, J=3.8, 9.0 Hz), 4.70 (br s, 1H), 3.59 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.90 (m, 1H). ^^fCi〇Hi〇N2 〇5 ：： C, 50.42, H, 4.23, N, 11·76·實測値：C，50.37，H，4.20，N, 11.43· 參老實例16 中間物12168-6 -1 3，4-二氫-2- ( 2-經乙基）-6-甲氧基-3-氧-2H-1,4-苯並噁螓經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依方法B，由中間物12168-2-1 (參考實例3 )製備，爲淺灰色固體，收率76%，mp 111-113¾ ; MS (CI) 224 (MH+ ); IR (KBr) 3472， 3337， 3196， 3113， 3055, 2996， 2898， 2832， 1684， 1626， 1611， 1520， 1501， 1466， 1403， 1312， 1292， 1264， 1229， 1192， 1162， 1082，796，785 cm-i ; 1 H NMR (CDCU )(5 7.99 (br s, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.70 (dd, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 _______B7 五、發明説明（43) J-7.5, 5.4 Hz, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2·21 (m，2H). HRMS分析CuIh3N04 (MH+ ):計算値： 224.0922·實測値：224.0974. i考實例17 中間物 10353-189-1 3.4- 二氫-2- (2-經乙基）-6 -甲基-3-氧-2H_1，4 -苯並喝嗔依方法B，由中間物10353-186-A (參考實例2 )製備，單離出收率70%之白色固體，MS (CI) 208 (MH+ ); IR (KBr) 3337， 3196， 3099， 2919， 1681， 1609， 1523， 1498, 1409， 1365， 1232， 1058， 806 cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 7.96 (br s, 1H), 6.90 (d, J=9.1 Hz, 1H) ,6.80 (d, 9.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.72 (明顯之t，J=7.3 Hz, 1H)，3·90 (明顯之q，J=5.4 Hz， 2H)，2.32-2.15 (m, 3H)，2.30 (s，3H)·分析 CuH13N0s :計算値：C，63·76, H，6·32, N，6·76·實測値：C， 63.54, H, 6.20, N, 6.76.

參考實例18 中間物 10353-184-B 3.4- 二氫-2-(2-經乙基）-3-氧-6-三氟甲基-211-1，4-苯並噁_ 仿方法B，由中間物Π578-50 (參考實例9 )製備，並單離出收率54%之毛絮狀白色固體，MS (CI) 262 (MH+ ); IR (KBr) 3468， 3202， 3113， 3044， 2962， 2888， 1696, -45 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----------^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 J· 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（44 ) 1622， 1496， 1402， 1336， 1215， 1159， 1124， 1111， 1058， 878， 827， 807 curl ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 8.01 (br s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.86 (dd, J=8.2, 5.2 Hz, 1H), 3.92 (明顯之dd，J=12.7, 5.6 Hz, 2H)，2.38-2.17 (m，1H), 1·92 (t，J=5.6 Hz，1H)·分析Cu H10 F3 N03 :計算値： C，50.58，H，3.86，N，5·36·實測値：C，50.52，H， 3.86，N，5.28. HRMS 分析Cu H1() F3 NO3 (MH+ );計算値：262.0691·實測値：262.0740. 參老實例19 中間物11578-28 3,4-二氫-2-(2-羥乙基）-5-甲基-3-氧-211-1，4-苯並嘴螓依方法C，由中間物11578-25 (參考實例5 )使用3當量NiCl 2 · 6H2 0與6當量NaBH4製備，以急驟層析法分離（醚溶離），收率39%，白色固體mp 147_149t! ; IR (KBr) 3221， 1683， 1502， 1480， 1266， 1225， 1099， 1057，770，723 cm— ; 1 H NMR (CDCU )δ 2·14-2·32 (m， 3H)， 2·27 (s， 3H), 4·71 (q, J二5.3 Hz， 2H)， 4.71 (dd, J=5.5, 7.4 Hz, 1H), 6.82-6.94 (m, 3H), 8.01 (br s, 1H); MH+ m/z=208;分析 Cu H13 NO 3 :計算値：C, 63·76; Η, 6·32; N, 6·76·實測値：C, 63·38 ;Η, 6·24; N， 6·72· 參考實例20 中間物11578-68 一 46 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製發明説明（_ 6-氣-3,4-二氫_2- ( 2-m乙基）_3_氧-2H-1，4-苯並噁螓依方法C，由中間物11578-61 (參考實例6 )使用3當量NiCl 2 · 6H2 0與6當量NaBH4製備。分離出收率66%之白色固體，mp 135_138艺；IR (KBr) 3475，2956，1690, 1498，1385，1059，809 cm-1 ; 1 H NMR (DMS0-d6 )δ 1.95-2.08 (in, 1H), 2.12-2.23 (m, 1H)? 3.33 (br? s, 1H 加 DHO)， 3·77-3·82 (m， 2H)， 4·69 (dd， J=8.9， 4.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 10.5 (br s，1H); MH+m/z=228;分析Ci〇H10C1N03:計算値：c, 52.76; Η, 4·43; N, 6·15·實測値：C, 53.15; H, 4.50 ；N, 6.16. 皇考實例21 中間物11578-72 甲酯基-3,4-二氫-2- ( 2-羥乙基）-3-氧-2H-1，4-苯並噁螓依方法C，由中間物11578-62 (參考實例7 )使用3當量NiCl 2 · 6H2 0與6當量NaBH4製備，並自EtOAc萃取中分離，收率51¾之白色固體，mp 167-169eC; IR (KBr) 3428， 1729， 1688， 1494， 1400， 1305， 1214， 1049， 764 cm-i ; 1 H NMR (DMS〇-d 6 )δ 1.93-2.05 (m, 1H), 2.10-2.16 (m， 1H)， 3.34 (v br s， 1H)， 3.75-3.78 (m 2H)， 3·86 (s， 3H)， 4·77 (dd， J二9·1， 4·1 Hz， 1H)， 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 10.65 (s，1H);分析 Ci2H13N05 ·0·2Η20:計算値：C, 56.56; -47 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（別x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（46 ) H，5.30; N，5·50·實測値：C，56.71; H，5.18; N, 5.35. 參老實例22 中間物11578-36 3.4- 二氫-2-(2_程乙基）-6-苯基-3-氧-211-1，4-苯並噁# 依方法C，由中間物Π578-32 (參考實例8 >製備，收率55%，分離出白色晶體，mp 170_171eC ; IR (KBr) 3428, 1682， 1605， 1489， 1403， 1237， 1030， 863， 762cm-i; 1 H NMR (DMS〇-d6 )δ 1.81-1.90 (m, 1H), 1.92-2.01 (m, 1H), 3.53-3.63 (m, 2H), 4.69 (dd, J=9.2, 3.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.0 Hz ，1H)， 7.21 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H)， 7.31-7·36 (m， 1H)， 7.45 (t， J二7.5 Hz， 2H)， 7·54 (d， J二7·3 Hz， 2H) ，10.78 (s，1H); MH+ m/z二270;分析Ci6H15N03 :計算値：C，71.36; H，5·61; N，5·20·實測値：C，71.06; Η, 5.53; N, 5.16. 參老實例23 中間物11578-42 3.4- 二氫-7-氟-2- ( 2-羥乙基）-3-氧-2H-1,4-苯並噁螓依方法C，由中間物11578-40 (參考實例1〇)製備（反

應時間3天），收率43%，產生白色固體，mp i36-138eCJ ;IR (KBr) 3474， 3199， 3087， 1676， 1514， 1425， 1150，1113，1054，845cnri ; 1 H NMR (DMSO-d6 )5 1.95-2.07 (m， 1H)， 2·12-2·23 (m， 1H)， 3·79 (q， J二本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •振衣· 訂 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（47 ) 5.2 Hz, 2H), 4.01 (t; J=5.4 Hz, 1H), 4.71 (dd, J= 8·8, 4·5 Hz， 1H)， 6.59-6.70 (m， 2H)， 6.85 (dd， J=8‘6， 5·5 Hz， 1H), 10.34 (br s， 1H); MH+ m/z=121; 分析C10H10FN〇3 :計算値：C，56.87; H，4·77; N， 6.63 ·實測値：C，56.75; H，4.74; N，6.56· 參老實例24 中間物11578-45 3,4-二氫-2_ (2-幾乙基）-7 -甲基-3 -氧-2H-1，4-苯並嚼嗔依方法C，由中間物11578-38 (參考實例11 )製備，自 EtOAc中結晶後，產生收率49%之白色晶體，mp 143-1441C ;IR (KBr) 3468， 3069， 1664， 1520， 1421， 1260， 1154， 1135， 1057， 931， 802cm-i ; 1 H NMR (DMS0-d6 ) δ 1.72-1.86 (m， 1H)， 1·87-2·00 (m， 1H)， 2·21 (s， 3H), 3.54-3.60 (m， 2H)， 4·59 (dd， J=9.4， 3.9 Hz， 1H), 4.65 (t, J=5.3 Hz, 1H), 6.72-6.78 (m, 3H), 10.58 (s，1H); ΜΗ+ιη/ζ=208;分析CuH13N03 :計算値 :C，63·76; H，6·32; N，6·76·實測値：（：，63.73;11, 6.30; N, 6.67. 參老實例25 中間物11578-22 6,8-二氣-3,4-二氫-2- (2-經乙基）-3-氧-2H-1，4-苯並噁緣依方法C，由二氳_3_ ( 3,5_二氣-2-硝苯氧基）-2(3H) -口夫喃酮製備，產生白色固體產物，收率72%，mp 174-176 -49 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) M規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --· 、v" 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（48) °C ； IR (KBr) 3056, 1702, 1598, 1478, 1386, 1227, 1055, 853 cm-i ; i H NMR (DMS〇-d6 )8 1.77-1.87 (m, 1H)， 1.89-1.95 (m， 1H)， 3‘55-3.63 (m， 2H)， 4.72 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.82 (dd, J=9.6, 3.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.5 Hz, 1H), 11.00 (br s，1H); MH+ m/z=262;分析C10H9 Cl 2 N03 : 計算値：C，45.83; H，3.46; N，5.34.實測値：C， 45.82; H, 3.49; N, 5.29.

參老實例26 中間物11653-20A 3,4-二氫-2-(2-權乙基）-6-硝基-3-氧_211-1，4-苯並嚼螓依方法D，由2-胺基-4-硝基苯酚製備，收率35%，mp 173.5-175¾ ; MS (fAB) MH+ 239; IR (KBr) 3401，3092 ，2932， 1595， 1536， 1499， 1323， 1213， 1144， 1100， 945, 474 cm-ι ; i H NMR (DMSO-d 6 )δ Π.06 (br s, 1H), 7.85 (dd, 1H, J=2.59, 8.90 Hz), 7.74 (d, 1H, J=2.54 Hz), 7.17 (d, 1H, J=8.90 Hz), 4.88 (dd, 1H, J=3.88, 8.90 Hz), 4.71 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 2.03 (m，1H), 1·90 (m，1H).分析Ci〇H1()N 2 0 5 :計算値： C，50.42, H，4.23，N, 11.76.實測値：C，50.48，H， 4.21, N? 11.44.

參考實例27 中間物 11653-156-A -50 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 53653Ψ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（49 ) 3,4-二氫-6-氟-2-(2-羅乙基）-3-氧-211-1，4-苯並噁嗪依方法D，由2-胺基-4-氟苯酚製備，收率22%，mp 126 -129.5eC; MS (Cl) MH+ 212; IR (KBr) 3349, 3199, 3109， 3054， 2981， 2893， 1621， 1517， 1500， 1364， 1105，1009，946 cm-i ; 1 H NMR (DMSO-d6 )δ 1〇·78 (br s， 1H)， 6·98 (dd， 1H， J二5·1， 8·8 Hz)， 6·77 (d， 0.5H, J=3.0 Hz), 6.74 (d, 0.5H, J=3.0 Hz), 6.70 (m, 0.5H), 6.67 (d, 0.5H, J=3.0 Hz), 4.65 (m, 2H), 3·59 (m, 2H), 1·96 (讯，1H), 1·79 (m，1H)·分析 C10H10FN03 :計算値：C，56.87, Η, 4·77, N, 6.63. 實測値：C，56.55，Η, 4·91, N 6.54. 參考實例28 中間物12168-5-1 3，4-二氫-2- ( 2-第三丁基二甲矽烷氧乙基）-6-甲基-3 — 氧-2H-1，4_苯並喝_ 方法E :取中間物10353-189-1 ( 1.6克，1當量，參考實例17)，溶於DMF ( 4毫升）中，依序以第三丁基二甲石夕燒基氣（1.4克，1.2當量）與咪0坐（1·3克，2.5當量）處理，同時於氮大氣下攪拌。18小時後，反應混合物以 CH2 C1 2稀釋，以水洗滌。有機層濃縮，自MeOH/水中結晶後分離出產物，收率93%，白色粉末，MS (CI) 322 (MH+ ); IR (KBr) 2953， 2927， 2883， 2856， 1698， 1609， 1523， 1496， 1360， 1234， 1119， 1093， 842， 832 ，811，778cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 8·27 (br s，1H) -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 ________B7_____ 五、發明説明（5〇 ) ,6.86 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H)， 6·61 (d， J二1·7 Hz， 1H)， 4·72 (dd， J=9.7， 3.7 Hz, 1H), 3.95-3.78 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (m, 1H)， 2.00 (m， 1H)， 0·90 (s, 9H)， 0·70 (s， 3H)·分析C17H27N03Si:計算値：C，63.51，H，8.47，N，4·36 實測値：C，63.90，Η, 8·44，N，4·28· 灸考實例29 中間物12168-8-1 3，4-二氫-2- ( 2-第三丁基二甲矽烷氧乙基）-3-氧-6-三氟甲基-2H-1，4-苯並噁螓依方法E，由中間物10353-184-B (參考實例18)製備，收率90%，白色固體，MS (CI) 376 (MH+ ); IR (Or) 3027， 3076， 2956， 2931， 2883， 2859， 1698， 1615， 1495， 1390， 1335， 1257， 1222， 1164， 1125， 1095， 1069， 956， 833， 777cnri ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 8·59 (br s, 1H), 7.25, (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 4.85 (dd, J=9.2, 3.8 Hz, 1H), 3.85 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H)·分析Ci7H24F3N03Si:計算値：C，54.38，H， 6·44，N，3.73·實測値：C，54·34，H，6.45，N，3.73· HRMS分析C17H24F3 N03 Si (MH+ ):計算値·· 376.1556· 實測値：376.1570.

參考實例30 中間物 10353-188 - A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（51 ) 3,4-二氫-2- ( 2-第三丁基二甲矽烷氧乙基）-3-氧-2H-口比啶並[2,3-b]_l，4-噁螓依方法E，由3,4_二氫-2- ( 2-難乙基）-3-氧-2Η-σ比啶並[2,3-1)]-1，4-噁螓製備，收率91%，灰白色片狀物， MS (CI) 309 (ΜΗ+ ); IR (KBr) 3053， 2955， 2884， 2857， 1699， 1610， 1510， 1463， 1375， 1357， 1278, 1256， 1092， 836， 775cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 1〇·40 (br s, 1H), 8.04 (dd, J=5.4, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J二7.7 Hz， 1H)， 7·00 (dd， J=7.7， 5·4 Hz， 1H)， 4.83 (dd, J=9.5, 4.1 Hz, 1H), 3.84 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s，3H). HRMS 分析：Cl 5 H24N2 〇3 Si (MH+ ): 計算値：309.1634.實測値：309.1608. 參考實例31 中間物11653-23 2- ( 2-第三丁基二甲矽烷氧乙基）_3,4-二氫-7-硝基-3-氧-2H-1，4-苯並喝_ 依方法E，由中間物11653-29 A (參考實例15)製備，自Et20/己烷中再結晶分離，mp 152-157°C; MS (FAB) MH+ 353; IR (KBr) 3548， 3209， 3094， 2936， 2889， 1702， 1600， 1529， 1509， 1483， 1418， 1390， 1344， 1229，1133，1035 cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 9·45 (br s, 1H), 7.95 (dd, 1H, J=2.4 8.6 Hz), 7.91 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.98 (d, 1H, J=8.6 Hz), 4.93 (dd, 1H, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 d 536537 A7 B7 五、發明説明（52) J=3.9, 9.0 Hz), 3.90 (m, 2H ), 2.28 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 0.93 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.10 (s, 3H).

分析C16H24N2〇5Si:計算値：C, 54·52, Η, 6·86, N， 7.95·實測値：C，54.14，H，6·64，N, 8·18· i考實例32 中間物11653-33A 2-（ 2-第三丁基二甲矽垸氧乙基）_3,4-二氫硝基_3-氧-2H-1,4-苯並噁螓依方法E，由中間物11653-20A (參考實例26 )製備’ 收率92%，mp 121·5-124·5β〇; MS (FAB) MH+ 353; IR (KBr) 3190， 3125， 3055， 2952， 2884， 2426， 1921， 1623， 1446， 1296， 1281， 1209, 1004， 925， 682， 512 cm-ι ； 1 H NMR (CDC1 3 )δ 7.10 (dd, 1H, J=2.65, 8.79 Hz), 7.75 (d, 1H, J=2.56 Hz), 6.96 (dd, 1H, J=4.99, 8.68 Hz), 4.80 (dd, 1H, J=3.88, 9.30 Hz), 3.78 (m， 2H)， 2·18 (讯，1H)， 1.95 (m， 1H)， 0.82 (s， 911).0.01((1，611，』二3.511^).分析(：1611241^ 2 0 5 :計算値：C，54.52，H，6·86，N 7.95·實測値：c，54.18, H, 6.51, N, 8.29. ’ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1.τ 參考實例33 中間物11653-163-A1 2-（ 2-第三丁基二甲矽垸氧乙基）-3,4-二氫-6-氣—氧— 2H-1，4-苯並噁嗔依方法E，由中間物11653-156-A (參考實例27 )製備 -54 - ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）'~' ------- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7 五、發明説明（53 ) ，收率77%，11111184-861〇;1^((：1)1111+ 326;11{(1^1*) 3101， 3066， 2951， 2931， 2893， 2857， 1692， 1622, 1518， 1499， 1469， 1386， 1292， 1248, 1108， 1006， 812cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 8.86 (br s, 1H), 6.92 (dd， 1H， J=4.9， 8·8 Hz)， 6·67 (m， 1H)， 6·60 (dd， 1H, J=2.9, 8.5 Hz), 4.73 (dd, 1H, J=3.7, 9.5 Hz)? 3.91-3.78 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 〇·89 (s, 9H), 0.08 (s，3H), 0·07 (s, 3H)·分析 Ci6H24FN03Si:計算値：C，59·05，Η, 7·43, N, 4·30· 實測値：C，59.01，H，7.54，N 4·16· 垄產實例34 中間物11578-31 2-（ 2-第三丁基二甲矽烷氧乙基）-3,4-二氫-5-甲基-3-氧_2H-1，4-苯並喝_ 依方法E，由11578-28 (參考實例19)製備，反應混合物中加水並收集沉澱，直接分離出產物，收率24%，白色固體，mp 90-92eC; IR (KBr) 2953，2927，2855, 1693, 1502, 1482, 1390, 1360, 1250, 1119, 1093, 959, 837, 780, 769 cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 〇.〇7 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.92-2.03 (m, 1H) ，2.17-2.26 (m， 1H)， 2.26 (s， 3H), 3.78-3.93 (m, 2H), 4.72 (dd, J=3.7, 9.7 Hz, 1H), 6.81-6.92 (m, 3H), 8·04 (br s, 1H);分析C17H27N03 Si :計算値·· C, 63·51; Η, 8·47; N，4·36·實測値：C, 63·50; H，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本. 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7 五、發明説明（54 ) 8.53; N, 4.24. 參者實例35 中間物11578-70 2- (2-第三丁基二曱矽垸氧乙基）-6-氣-3,4-二氫-3-氧-2H_1，4_苯並嘌螓依方法E，由11578-68 (參考實例20)，使用1當量咪唑與第三丁基二甲矽烷基氣製備，與己烷研磨後，分離出收率44%之白色固體，mp 86-89eC; MH+ m/z=342; IR (KBr) 2955， 2928， 2881， 1700， 1496， 1400， 1360， 1231， 1124， 1094， 954， 834 cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 ) δ 0.07 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.96-2.05 (m， 1H)， 2.16-2.24 (m， 1H)， 3.81-3.89 (m， 2H) ，4.76 (dd， J=9.4, 3·7 Hz， 1H)， 6.83 (d， J=2 Hz, 1H)，6.89-6.98 (m，2H)，8.80 (br s，1H).分析 C16H24C1N03 Si:計算値：C，56.21; H, 7.08; N, 4.10. 實測値：C，56·59; H，7·17; N，4·04· 參老實例36 中間物11578-44 2- (2-第三丁基二甲石夕烷氧乙基）_3,4-二氫氟-3-氧-2H-1，4-苯並噁螓依方法E，由11578-42 (參考實例23)製備，加水及收集沉澱，直接自反應混合物中分離出收率80¾之白色固體，mp 100-102eC; IR (KBr) 2958，2928，2888，2854， 1697， 1667， 1517， 1428， 1367， 1252， 1150， 1112， -56 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 536537 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（55 ) 1084，833，779 cnri ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 〇·〇7 (s， 3Η), 0.08 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.96- 2.05(m, 1H)，2·16-2.27 (m, 1H), 3·80-3·91 (τη, 2H), 4.77 (dd, J=9.5, 3.8), 6.64-6.80 (m, 3H), 9.05 (br s, 1H);分析Ci6H24FN〇3 Si:計算値：C, 59.05; H，7.43; N，4·30·實測値：C，58·98; H，7·39; N，4·27· 參考實例37 中間物11578-30 2- （ 2-第三丁基二甲矽垸氧乙基）8-二氣-3,4-二氫- 3- 氧-2H-1，4-苯並噁螓依方法E，由11578-22 (參考實例25)製備，加水及收集沉澱，直接自反應混合物中分離出收率90%之白色固體，mp 118-120eC; IR (KBr) 2954，2931，2885，2857， 1702， 1480， 1404， 1254， 1085， 838， 778 cm-i ; 1 Η NMR (CDC13)5 0.07 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.90 (s， 9H)， 1.94-2.03 (m， 1H)， 2·15-2·21 (m， 1H)， 3.77-3.89 (m, 1H), 3.93 (td, J=9.7, 4.4 Hz, 1H), 4.89 (dd, J=9.8, 3.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.3 Hz, 1H), 9·39 (br s, 1H);分析 C16 H 23 C1 2 NO 3 Si:計算値：C, 51· 06; H，6.16，N， 3.72.實測値：C，50.72; H，5·87; N，3.82. 免考實例38 中間物11578-77-前體 2- ( 2-第三丁基二甲矽烷氧乙基）-6-甲酯基-3，4-二氫_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公襲）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 ______B7_ _____ 五、發明説明（56 ) 3- 氧-2H-1，4-苯並喝漆依方法E，由中間物11578-72 (參考實例21 )製備，收率80%。粗產物未再純化即使用，於仙+ sm/zi=366· 參考實例39 中間物 12168-10 -1 4- （ 3-氣苄基）-3,4-二氫-2- ( 2-難乙基）氧-6-甲基-2H-1,4-苯並場漆由中間物12168-5-1 (參考實例28)開始，分兩步驟製備。方法F :以一次全量NaH ( 60%油句散液，0.27毫克，1 當量）處理含矽垸化醇（2.17克，1當量）之DMF (20毫升）溶液，於室溫及氮大氣下攪拌20分鐘，然後添加3-氣苄基溴（0.89毫升，1當量）。14小時後，粗反應混合物倒入冷水中，以EtOAc萃取。合併之有機萃液以鹽水洗滌，眞空濃縮。粗產物未再純化即進行下一個步驟。方法G :取方法F之產物溶於THF ( 15毫升）中，添加四丁銨化氟（1M THF溶液，13毫升，2當量）。於室溫下攪拌8小時後，反應混合物眞空濃縮。粗產物經急驟層析，以EtOAc溶離，再與熱己烷研磨純化，產生總收率93%之產物，白色固體，mp 75-781C; MS (CI) 332 (MH+ ); IR (Or) 3501，3451，3062，1969，2937，2874，1660， 1610， 1598， 1575， 1513， 1473， 1432， 1387, 1321， 1280， 1258， 1106， 1067， 1061， 934， 775， 698 cm_i; 1 H NMR (CDC1 3 )8 7.27 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), -58 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（57 ) 6.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.17 (d, J=16.3 Hz, 1H), 5.08 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.80 (dd, J=7.6, 5.5 Hz, 1H), 3.92 (明顯之q，J=5.8 Hz，2H)，2.29-2.17 (m，3H), 2·23 (s，3H)，HRMS分析C18H18C1N03(MH+ ):計算値： 332.1053·實測値·· 332.1041. 參老實例40 中間物 10353-191-1 4 (3-氣爷基）-3,4-二氫-2-(2_經乙基）-3-氧-6-甲基-2H-〇比啶並[2,3-b]-l，4-噁螓依方法F與G，由10353-188-A (參考實例40)與3-氣苄基溴烷化製備，總收率69%，灰白色粉末，mp 80-81eC ，MS (Cl) 319 (MH+ ); IR (KBr) 3525， 3446， 2928， 2874， 1667， 1600， 1574， 1465， 1411， 1362， 1325， 1285， 1230， 1205， 1121， 1096， 1064， 797， 750 cm-i; i H NMR (CDC1 3 )δ 8.04 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37-7.18 (m, 4H), 6.96 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.85 (dd, J=7.5, 5.4 Hz, 1H), 3.90 (m, 2H), 2.35-2.16 (m, 2H), 2.04 (t, 5.6 1^，111).冊]^分析(：161115(：^ 2 0 3 (]^+):計算値： 319.0849.實測値：319.0857· 參考實例41 中間物 10353-28-1 4-（4 -氣午基）-3,4_二氫-2- (2-經乙基）_3 -氧- 2H-1，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣.

、tT 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 536537- A7 B7 五、發明説明（58) 4-苯並屬嗔依方法F與G，由2- ( 2-第三丁基二甲矽垸氧乙基）-3 ,4-二氫-3-氧-2H-1，4-苯並噁螓與4-氯苄基氣垸化製備，總收率63%，白色固體，mp 86-88eC ; MS (CI) 300 (MH+ -H2〇); IR (KBr) 3496， 2977， 2890， 1656， 1607， 1501， 1466， 1401， 1297， 1250， 1088， 1061， 1018， 795，747 cm-i ; 1 H 丽R (CDC1 3 )δ 7·28 (d，J=8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.05-6.87 (m, 3H), 6.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.83 (dd, J=7.5, 5.5 Hz, 1H), 3·92 (明顯之t, J=5.7 Hz, 2H), 2.38-2.15 (m, 3H).分析Ci7H16C1N03 :計算値： C, 64·26, H，5.08, N，4·41·實測値：C，64.01，H， 5.08? N? 4.37. 參老實例42 中間物9086-189-1 4-(2-氣苄基）-3,4-二氫-2-(2-羥乙基）-3-氧-211-1， 4-苯並喝_ 依方法F與G，由2- ( 2-第三丁基二甲矽垸氧乙基）-3 ,4-二氫-3-氧-2H-1，4-苯並噁螓與2-氣苄基氣垸化製備，總收率65%，白色粉末，mp 90-91.5¾ ; MS (CI) 318 (MH+ -H20); IR (KBr) 3482，2935，2881，1663，1607 ，1594， 1505， 1466， 1443， 1407， 1320， 1306， 1283， 1252， 1063， 749 curl ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 7·42 (dd， J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.30-7.13 (m, 2H), 7.08-9.88 -60 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 53653^ Μ _ Β7________ 五、發明説明（59 ) (m, 4H), 6·73 (dd， J=7.9， 1·3 Hz， 1H), 5·25 (d， J= 17.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.88 (dd, J二7.5，5·5 Hz, 1H), 3.95(明fMiLq，J=5.9 Hz, 2H)， 2.40-2.20 (m，2H)，2.19 (t，J=5.9 Hz，1H)·分析 C17H16C1N03 :計算値：C，64.26，H，5.08，N，4·41· 實測値：C，64.41，H，5·00，N，4·47· 參考實例43 中間物 12168-25-1 4-（3-氣苄基）-3,4-二氫-2- (2-羥乙基）-3-氧-6-甲氧基-2H-1，4-苯並噁螓依方法F與G，由2- ( 2-第三丁基二甲矽烷氧乙基）一3 ,4-二氫-6-甲氧基-3-氧-2H-1，4-苯並噁螓與3-氣苄基溴烷化製備，總收率80%，自EtOH/水中結晶，分離出白色粉末，MS (CI) 348 (MH+ ); IR (KBr) 3501，3053， 3021， 2959， 2933， 2876， 2838， 1664， 1618， 1600， 1575， 1512， 1466， 1445， 1435， 1390， 1361, 1337， 1313， 1272， 1237， 1201， 1173， 1107， 1078， 1049， 1030 cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 7.27-7.20 (m，3H)， 7·13 (m， 1H), 6·94 (d， J=8.8 Hz， 1H)， 6·52 (dd， J二 9.1， 2·7 Hz， 1H)， 6·41 (d， J二2·7 Hz, 1H)， 5·12 (d， J=16.2 Hz, 1H), 4.79 (dd, J=8.2, 5.4 Hz; 1H), 3.92 (m， 2H)， 3.68 (s， 3H)， 3.39-2·16 (m， 2H)， 2.17 (t，】二5.9 1^，111)，分析(：181118(：1_4. 0.2511 2 0 :計算値： C，61·37，H，5.29，N，3·98·實測値··（：，61·35，H，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T. 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537-- Α7 Β7 五、發明説明（6〇 ) 5.14, N, 3.95. 參老實例44 中間物11578-41 4- (3 -氣辛基）-3,4 -二氫-2_ (2 -經乙暮）""3 -乳豕基-2H-1，4-苯並喝嗓

依方法F與G，由2- ( 2_第三丁基二甲矽垸氧乙基）—3 ，4-二氫-3-氧-6-苯基-2H-1，4_苯並噁螓與3-氯苄基溴垸化製備，產生總收率27¾之白色晶體，mp 11^121°C; K (KBr) 3517， 1659， 1487， 1435， 1387， 1282， 1260， 1060，760 cm-1 ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 2.22-2.38 (m， 3H)， 3·95 (v br s， 2H), 4.90 (dd， J二7·6, 5·5 Hz， 1H)， 5·18 (ABq， JAB=17.1 Hz， 2H)， 7·〇4 (d， J=1.9 Hz, 1H)， 7.08 (d, J二8.3 Hz, 1H), 7·15_7·42 (m， 10H );MH+m/z二394;分析C23H2〇ClN03 :計算値：C，70.14 ;H，5·12; N，3.56·實測値：C，70·10; H，5·11; N， 3.51.

參老實例45 中間物 10508-24 - A 4-（3-氟苄基）-3,4-二氫-2-(2-經乙基）-3-氧-211-1， 4-苯並噁嗔依方法F與G，由2- ( 2-第三丁基二甲矽烷氧乙基）-3 ，4-二氫-3-氧-2H-1，4-苯並噁螓與3-氟苄基氣垸化製備，總收率49%，分離出膠狀固體；IR (KBr) 3425，1683， 1501，1401，1252，1061，751 cm-1 ; 1 H NMR (CDC1 3 ) -62 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 罐衣. 訂 536537 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（61) δ 2.16-2.38 (m， 3H)， 3.92 (t， J二5·8 Hz, 2H)， 4·85 (dd, J=7.6, 5.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.82-6.85 (m， 1H)， 6.90-7.08 (m， 6H)， 7·26_7·33 (m， 1H); MH+ m/z=302;分析C17H16FNO3 :計算値：C，67·?6; H， 5·35; N，4·65·實測値：C，67.48; Η, 5·34; N，4·57· 參老實例46 中間物10840-33 3.4- 二氫-2- ( 2-羥乙基）-4- ( 4-甲苄基）氧-2Η一I 4-苯並療嗔依方法F與G，由2- ( 2-第三丁基二f矽垸氧乙基），4-二氫-3-氧-2H_1，4-苯並喝嗓與甲爷基氯製備’總收率50%。此物質自醚中結晶，產生白色固體，ΒΦ 92 —94°C; IR (KBr) 3496， 1659， 1503， 1405， 1304， 1283， 1248, 1063, 801 cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 2.18-2.36 (m, 5H)， 3·91 (q， J=5.7， 2H)， 4·83 (dd， J:7·4， 5·7， 1H)， 5·12 (s， 2H)， 6.90-7.00 (m， 4H)， 7·13 (s， 4H) ;MH+ m/z二298;分析C18H19N03 :計算値：C，72·71; H，6·44; N, 4·71·實測値：C，72.71; 6·48; N， 4.65. 參者實例47 中間物10508-19 3.4- 二氫-2_ ( 2-m 乙基）_4- ( 4-甲氧苄基）—3_氧_2H一 1，4-苯並嚼畴依方法F與G，由2- ( 2-第三丁基二f矽炫氧乙基）一3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）衣-------tT------Aw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（62 ) ，4-二氫-3-氧-2H-1，4_苯並噁螓與4-甲氧苄基氣烷化製備，經急驟層析，以EtoAc/己垸溶離，總收率48%，mp 80-82eC; IR (KBr) 3496, 1660，1515，1501, 1412，1250, 1057, 754cm-i ; i H NMR (CDC1 3 )δ 2.00 (v br s, 1H) ，2.16-2.37 (m， 2H)， 3.77 (s， 3H)， 3.91 (t， J二6·1 Hz ， 2H)， 4·82 (dd， J=7.5， 5·6 Hz， 1H)， 5.09 (s， 2H), 6.85 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.91-7.00 (m, 4H), 7‘18 (d, J=8.7 Hz, 2H); MH+ m/z=314;分析 Ci8Hi9 NO 4 :計算値：C, 68·99; Η, 6·11; N, 4.47. 實測値：C, 69.22; H，6.10; N，4.35· 參考實例48 中間物 10005-181-1 4-(3,5-二氣苄基）-3,4-二氫-2-(2-_乙基）-3-氧-211-1，4-苯並噁嗔依方法F與G，由2- ( 2_第三丁基二甲矽烷氧乙基）-3 ,4-二氫-3-氧-2H-1，4-苯並噁螓與3,5-二氣苄基氣烷化製備，總收率89%。取樣自CH 2 C1 2 /己烷/醚中結晶，產生白色固體，mp 104-106°C; IR (KBr) 3525，1680， 1570，1505，1398，1063, 760 cm-i ; 1 H NMR (CDC13 ) δ 1.92 (br s, 1H), 2.17-2.37 (m, 2H), 3.93 (t, J=5.7 Hz， 2H)， 4.87 (q， J=5.4 Hz, 1H), 5.13 (ABq， Jab=16.3 Hz， 2H)， 6.78 (d， J=7.3 Hz， 1H)， 6·93-7·05 (m, 2H), 7.12 (br d, J=1.7 Hz, 2H), 7.26-7.28 (m, 2H);分析C17H15Cl2N〇3 ··計算値：C，57.97; H，4.29 -64 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) |^衣·

-、tT d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537^—— A7 -________Β7___ 五、發明説明（63 ) ;Ν，3·98·實測値：C, 57·96; Η，4·17; Ν，3·87· 垄考實例49 中間物11578-71 6-氣-4- ( 3-氣苄基）-3,4-二氫-2_ ( 2-羥乙基）_3_氧-2Η~1，4_苯並噁_ 依方法F與G，由中間物Π578-70 (參考實例35 >與3-氣苄基溴烷化製備，分離出總收率43%，白色固體，mp 90

~92eC; IR (KBr) 3499，1663，1601，1497，1433，1386 ，1324， 1267， 1091， 1〇5〇， 933， 783 cm-i ; 1 H JMR (CDC1 3 )δ 2.05 (br s, 1H), 2.18-2.30 (m, 2H), 3.89 -3.97 (m, 2H), 4.86 (dd, J=7.7, 5.5 Hz, 1H), 5.1 (s， 2H)， 6·81 (s， 1H)， 6·96 (d， J=1.4 Hz, 2H)， 7.12 一7.30(111，411);11〇1+111/2=352;分析(：171115(：12_3: 计算値：C，57·95; H，4·29; N，3·98·實測値：C， 58.26; H, 4.32; N, 3.89. 參考實例50 中間物11578-56 4一（ 3-氣苄基）-6-三氟甲基-3,4-二氳( 21虽乙基> -〇氧Hl，4 -苯並喝畴〇·2水合物依方法F與G，由中間物12168-8-1 (參考實例29)與 3-氣苄基溴烷化製備，收率96%，白色晶體，mp 92-94¾ ; IR (KBr) 3520， 1671， 1454， 1330， 1299， 1269， 1120, 868, 712 cm-ι ; i H NMR (CDC1 3 )8 2.20-2.40 (m, 2H) ，3.92 (t， J=6.3 Hz, 2H), 4·93 (t， J二7·6 Hz， 1H)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T. 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 — 一五、發明説明（64 ) 5·14 (s， 2H), 7.07-7.16 (m， 3H)， 7.23-7·30 (m， 4H) ;MH+ m/z=386;分析Ci8H15C1F3 N〇3 · 〇·2Η2 〇 :計算値：C，55·52; H，3·99; N, 3·60·實測値：C，55·49; Η, 3.77; Ν, 3.53. 參考實例51 中間物11578-77 6-甲酯基-4_ (3-氣苄基）_3，4-二氳-2- (2_鋒乙基）一 3- 氧-2H_1，4_苯並喝_ 仿方法F與G，由2- ( 2-第三丁基二甲矽燒氧乙基）_ 6-甲酯基-3，4-二氫-3-氧-2H-1,4-苯並囔螓與3_氣苄基溴烷化製備，與己烷研磨後，產生總收率70%之白色固體，IR (Or) 3468，2952，1688，1452，1285，1260，765 curl ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 1.61 (br s，1H加HD0)， 2·17-2·39 (m， 2H)， 3·86 (s， 3H)， 3·93 (t， J=5.7 Hz, 2H), 4.94 (dd, J=7.6, 5.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.04 (d, J=8.4, 1H), 7.15-7.33 (m, 4H), 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H); MH+m/z二376;分析CwI^ClNOs ·〇·1Η20:計算値： C, 60·44; H，4·86; N，3.71·實測値：C，60.26; Η, 4.60; Ν, 3.58. 參考實例52 中間物11578-47 4- (3-氣辛基）-3，4-二氫-7-氟-2- (2-羥乙基）-3-氧-2H-1，4-苯並噁螓 -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 ______ _B7 五、發明説明（65 ) 依方法F與G，由中間物11578-44 (參考實例36)與3-氣苄基溴垸化製備，總收率76%。此物質呈灰白色固體分離出，mp 79-82eC; IR (KBr) 3487, 1662, 1508，1412, 1320， 1155， 1115， 1053， 854， 799cm-i ; 1 H NMR (CDC13 )δ 2.10 (t, J-4.3 Hz, 1H), 2.18-2.40 (m, 2H), 3.92 (q, J=6.0 Hz, 2H), 4.88 {t } J=5.5 Hz, 1H), 5.10 (ABq, Jab=15.4 Hz, 2H), 6.64 (td, J=7.9, 2.7 Hz, 1H), 6.72-6.79 (m, 2H), 7.11 (br s, 1H), 7·22-7·28 (m，3H加CHC13 ); MH+ m/z=336;分析 C17H15C1FN03 :計算値：C，60·81; Η, 4·50; N，4.17· 實測値：C, 60.74; H, 4.69; N，4.28. 參考實例53 中間物11578-13 7-氟-3,4-二氫-4- ( 3-氟苄基）-2_ ( 2-羥乙基）-3-氧-2H-1,4-苯並噁螓依方法F與G，由中間物11578-44 (參考實例36)與3-氟苄基氣垸化製備，產生收率67%之白色固體，mp 78_79 °C； IR (KBr) 3497, 1661, 1509, 1415, 1252, 1159, 1119，1057，937，857，801 cm-1 ; 1 H NMR (CDC1 3 )占 2.11 (t, J二5.1 Hz， 1H)， 2·17-2·39 (m， 2H)， 3·92 (q, J=5.5 Hz, 2H), 4.87 (dd, J-7.6, 5.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H)， 6·64 (td， J=8·0，2,7Ηζ，1Η)，6·73-6.79 (m, 2H), 6.94 (t, J=8.5 Hz, 2H), 7.01 (s, J= 7·7 Hz, 1H)，7·27-7·35 (m，1H); MH+ m/z=320;分析 -67 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（66)

Ci7H15F2 N03 ··計算値·· C，63·95; H，4.74; N，4·39. 實測値：C，63.91; Η，4.70; Ν，4.30. 鲞考實例54 中間物11578-114 7-氟-3,4-二氫-2-(2-羥乙基）_4-(2-硝苄基）_3-氧_ 2Η-1,4-苯並噁嗔依方法F與G，由中間物11578-44 (參考實例36)與2-硝苄基氣垸化製備，經管拄層析，以醚溶離後，產生白色固體，收率76%。取一份此物質自己烷中結晶，mp 123-124eC; IR (RBr) 3510, 1655, 1527, 1509, 1357, 1157 ，1127，1063，801 cm_i ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 2·01 (t, J=5.1 Hz, 1H), 2.22-2.38 (m, 2H), 3.93 (q, J^5.6 Hz, 2H), 4.92 (dd, J=7.54; 5.63 Hz, 1H), 5.23 (ABq，JAB=16.5 Hz，2H)，6·63-6.75 (m，2H)， 6.80 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.51^7.60 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.15 (d, J=7.1 Hz, 1H)； MH+ m/z=347; 分析Crz H15 FN 2 0 5 :計算値：C，58.96; H，4·37; N， 8·〇9·實測値：C, 58.81; H，4.37; N，8·〇1· 皇I實例55 中間物11578-52 4一（3 -氣_基）-3,4 -二氳-2- (2 -經乙基）]甲基氧 2H-1，4-苯並喝嗔依方法F與G，由2- ( 2-第三丁基二甲矽燒氧乙基）一 3,[二氫-7-甲基-3-氧-2H-1,4-苯並噁漆與1氣苄基溴垸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 j· 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 536537 Α7 __ Β7 五、發明説明（67) 化製備，自醚/己垸中結晶後，產生收率76%之白色固體 mp 72-74eC; IR UBr) 3418，1679，1512，1402，1292, 1061，763cm-1 ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 2·20-2.36 (m， 3H)， 2.27 (s， 3H)， 3·92 (q， J=5.6 Hz, 2H)， 4.83 (dd? J=7.6? 5.5 Hz, 1H), 5.10 (ABq, Jab-17.0 Hz, 2H), 6.68-6.75 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.10-7.14 (m，1H)，7·22-7·29 (m，3H); MH+ m/z二332;分析 Ci8H18ClN〇3 ·〇·2Η2〇:計算値：c，64·46; H，5.53; N, 4·18·實測値：C, 64·48; H，5.51; N，4.06. 參老實例56 中間物11578-33 4一（ 3-氣苄基）-6,8-二氣-3,4-二氫-2- ( 2-羥乙基）-3-氧-2H-1，4-苯並噁螓依方法F與G，由中間物11578-30 (參考實例37)與3-氯苄基溴垸化製備，收率80%。此物質使用醚/CH2 C1 2 (1/4)急驟層析後，分離出白色泡沫物；ir (KBr) 3430， 1694, 1592， 1480， 1434， 1380， 1285， 1059, 933， 843，755 cm-1 ; 1 H NMR (CDC1 3 )<5 2.00 (t，J=5.4 Hz, 1H), 2.15-2.40 (m, 2H), 3.92-4.03 (m, 2H), 4.97 (dd, J=8.8, 4.7 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.72 (d, J=2.3 z, 1H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H)，7·26-7·30 (m，2H加CHCU);分析Ci7H14CUN〇3 ••計算値：C，52·81; H，3·65; N，3·62·實測値··（：， 52.90; Η, 3.73; Ν, 3.46. -69 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7 五、發明説明（68) 參考實例57 中間物10840-18 3,4-二氫-2- ( 2-麟乙基）-3-氧-4_ ( 2-〇比啶甲基）-2H-1，4-苯並噁螓依方法F，以2-氣甲基〇比啶烷化2- ( 2-第三丁基二甲矽燒氧乙基）-3,4-二氫-3-氧-2Η_1，4-苯並喝嗔，粗產物未再純化即依方法Η脱除保護。方法Η:取第二丁基二甲梦燒氧基中間物溶於甲醇及過量6Ν HC1中。溶液於室溫下攪拌1小時後，眞空濃縮。水性殘質以二氣甲垸萃取，合併之萃液以鹽水洗滌，以 Na 2 S0 4脱水。排除溶劑產生之粗產物以急驟層析法純化，收率42%，自醚/己烷中結晶後，分離出白色固體，mp 108-llleC ; IR (KBr) 2881， 1675， 1505， 1401， 1279， 1115，1070，749cm-1 ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 2.18-2.38 (m, 2H), 2.44 (br s, 1H), 3.92 (br d, J=3.8 Hz, 2H), 4.86 (dd, J=7.2, 5.8 Hz, 1H), 5.27 (ABq, JAb= 16·3 Hz， 2H)， 6.89-7.03 (m， 4H), 7.17-7.24 (m， 2H) ,7.64 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 8.56 (br d, J=4.3 Hz，1H); MH+m/z二285;分析C16H16N 2 0 3 :計算値： C，67·59; H，5.67; N，9.85·實測値：C，67.55; Η, 5.83; N, 9.83. 參考實例58 中間物10840-22 3，[二氫-2-(2-程乙基）-3-氧-4-(2-〇比啶甲基）-2肜 _ 70 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) μ規格（210X297公釐） I--------曠衣一I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 J· 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（69) 1，4_苯並噁螓依方法F與Η，由2- ( 2-第三丁基二甲矽垸氧乙基> - 3.4- 二氫-3-氧-2Η-1，4-苯並噁螓與4-氣甲基mt啶烷化製備，收率12%，並分離出米色固體，MP 153-154TC; IR (KBr) 3204， 1679， 1505， 1407， 1283， 1256， 1077， 1065, 750 cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 2.18-2.38 (m, 3H)， 3.93 (br q， J:3.9 Hz, 2H)， 4·88 (dd， J=7.7， 5.4 Hz, 1H)， 5·15 (s， 2H)， 6·73 (d， J二7.6 Hz, 1H)， 6.92 (td， J=6.7, 3.2 Hz， 1H)， 6·98_7·06 (m， 2H)， 7.15 (d, J=5.9 Hz, 2H), 8.56 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 2H); MH+ m/z二285 ;分析C i6 Hi6 N 2 〇 3 :計算値：C， 67.59; H，5·67; N，9.85·實測値：C，67.67; H，5.78; N, 9.79. 參考實例59 中間物11578-99 3.4- 二氫-2-(2-雞乙基）-4-(4-苯苄基）_3-氧-211-1，4 -苯並噁蜂依方法F與G，由2- ( 2-第三丁基二甲矽垸氧乙基）一 3.4- 二氫-3-氧-2H-1,4-苯並噁螓與4-苯苄基氣垸化製備，收率98%，黄色晶體，mp 110-113¾ ; IR (KBr) 3350， 1683, 1500， 1400， 1304, 1275， 1247， 1〇51， 908， 758 cm-1 ; 1 H NMR (CDC1 3 2·21-2·38 (m，2H)，3·94 (q， J=5.48 Hz， 2H)， 4·87 (dd， J二7·5， 5·61 Hz， 1H)， 5.20 (ABq, JAb=17.1 Hz, 2H), 6.93-7.04 (m, 4H), -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） I---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂_ 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（70) 7.30-7.40 (m, 3H), 7.43 (t, J=7.0 Hz, 2H), 7.55 (d，J=8.1 Hz，4H); MH+ m/z二360;分析C23H2iN03 : 計算値：C，76·86; H，5·89; N，3.90·實測値··（：， 76.61; H, 5.88; N, 3.74. 於0eC下，以甲磺醯氣（1·1當量）及TEA ( 1.1當量）處理含相應醇（1當量）之CH 2 Cl 2溶液，製備4-苯苄基氣。攪拌此溶液16小時，以3N HC1處理，分離有機層。脱水後，蒸發溶劑，產生4-苯華基氣，收率64%，MH+於m/z = 202 〇 t考實例60 中間物10840-185 3.4- 二氫-2-(2-程乙基）-3-氧-4-戊基-211-1，4-苯並11夸螓依方法F與G，由2_ ( 2-第三丁基二甲矽垸氧乙基）- 3.4- 二氫-3-氧-2H-1，4-苯並噁螓與1-氣戊烷烷化製備，產生收率32¾之無色油；IR (KBr) 3424，2956，2932， 1680， 1500， 1272， 1062， 749 cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 ) δ 0.91 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.31-1.38 (m, 4H), 1.66 (br t, J=5.5 Hz, 2H), 2.08-2.29 (m, 2H), 2.59 (br s, 1H), 3.87-3.94 (m, 2H), 4.69 (dd, J=7.3, 5.8 Hz ，1H)，6·92-7.08 (m，4H);分析Ci5H21N03 :計算値： C，68.42; H，8.04; N，5,32·實測値：C，68J0; H， 7.88; N, 5.32. 例 61 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1#. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 _______B7 _ 五、發明説明（Π ) 中間物11653-180 3.4- 二氫-2-(2-雞乙基）-4-(3-硝苄基）_3-氧-211-1，4 -苯並噁# 依方法F，由2- ( 2-第三丁基二甲矽垸氧乙基）-3,4-二氫-3-氧-2H-1，4-苯並噁螓與3-硝苄基氣烷化，製備矽垸基受保護之醇中間物。依方法I脱除保護，產生標題之化合物。方法I :取TBDMS保護之苯並噁螓（3·1毫莫耳）攪摔加至含AcOH (12毫升）、THF(2毫升）與Η2〇(5毫升）之乳狀混合物中。攪拌此混合物18小時，產生澄清溶液。加水，產生白色固體沉澱，過濾及於80eC眞空乾燥：mp 103 - 104eC; MS (Cl) MH+ 329; IR (KBr) 3490，3087，2947 ，2879， 1685， 1663， 1607， 1593， 1466, 1280， Π68， 976 cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 8.15 (s, 1H), 8.13 (s, 1H)， 7·54 (m， 2H)， 7.04 (m， 2H)， 6·95 (m， 1H)， 6.79 (d, 1H, J=7.6 Hz), 5.28 (d, 1H, J=16.5 Hz), 5·21 (d， 1H， J=16.5 Hz), 4.90 (dd， 1H, J=5.5， 7·6 Hz), 3·93 (m, 2H), 2.29 (m， 2H)， 2.13 (t， 1H， J二 5·6 Hz)·分析C17Hi6N2 〇5 :計算値：C, 62.19，H， 4.91，N，8.53·實測値：C，61.99, Η, 4·91, N，8·43· 參考實例62 中間物12279-11 3.4- 二氫-2- ( 2-m乙基）-7-硝基-4- ( 4_硝苄基）-3-氧-2H-1，4-苯並喝嗓本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· -、1.τ 536537 A7

五、發明説明（72 ) 依方法F與I，由中間物11653-23 (參考實例31)製備，分離出黄橙色固體，收率42%，nip 100-104eC; MS (CI) ϋ· n n n n n - n -n I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) MH+ 374; IR (Or) 3395, 3113，3089，2939，1683， 1598， 1432， 1395， 1142， 991， 914， 800， 544， 455 cm-i ; l H NMR (CDC1 3 )δ 8.23 (d，2H，J=8.70 Hz)， 7.92 (d, 1H, J=2.42 Hz), 7.85 (dd, 1H, J-8.85, 2.54 Hz), 7.41 (d, 2H, J=8.60 Hz), 6.85 (d, 1H, J=8.93) ,5.30 (d， 2H， J二4.56 Hz), 5.01 (dd， 1H， J二7.76， 5.11 Hz), 3.96 (t, 2H, J=6.45 Hz), 2.30 (m, 2H), 1.79 (br· s，1H)·分析 Ci7H15N 3 07 ·0·7Η20:計算値：C，52.91，H，4·28，N，10·89·實測値：C，53.17, Η, 4.36, N, 10.53.

參考實例63 中間物 12279-18 - A 3,4-二氫-2- (2-經乙基）-7-甲氧基-4- ( 3-硝苄基）-3-氧-2H-1，4-苯並噁螓 # 依方法F與I，由2- ( 2-第三丁基二甲矽垸氧乙基）一3 ，4-二氫-7-甲氧基-3-氧-2H-1,4-苯並噁嗪與硝苄基氣垸化製備，收率30%，mp 116-118eC ; MS (Cl) MH+ 359; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 IR (KBr) 3306， 3086， 2926， 2872， 1628， 1595， 1476,

1309， 1290， 1255， 1087， 999， 713， 458 cur1; iH NMR (DM0S-d6 )δ 8·14 (s，1H)，8·11 (s，1H)，7·63 (m， 2H)， 6·97 (d， 1H， J=8.93 Hz)， 6·66 (d， 1H， J= 2.42 Hz), 6.53 (d, 1H, J=8.87 Hz), 5.26 (s, 2H), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（73 ) — 4·87 (dd, 1H， J=8.98， 3·78 Ηζ)， 4·72 (t， 1H， J二 5·23 Hz), 3·68 (s， 3H)， 3·61 (m， 2H)， 2·01 (m， in) ，1·90 (m，1H)·分析C18H18N 2 0 6 :計算値··（：，60.33 H，5·06，N，7·82·實測値：c，59.96，H，5·08，N， 7.62. 免考實例64 中間物12279-21 3，4-二氫-6_氟-2- ( 2-羥乙基）-4- ( 3-硝苄基）-3-氧-2H_1,4-苯並噁嗔依方法F與I，由中間物11653-163-A1 (參考實例33) 與3-硝苄基氣烷化製備，收率35%，mp 110-112eC; MS (Cl) MH+ 347; IR (KBr) 3483， 3077， 2945， 2872, 1620， 1603， 1453， 1297， 1210， 1098， 979， 791， 742, 685，470 cm-1 ; 1 H NMR (CDC1 3 )5 8·16 (d，1H， J二6·87 Hz)， 8·10 (s， 1H)， 7.54 (m， 2H)， 6·90 (dd， 1H, J=3.73, 5.12 Hz), 6.71 (m, 1H), 6.51 (dd, 1H, J二9·35， 2.76 Hz), 5.20 (d， 2H， J=5.46 Hz)， 4.87 (dd, 1H, J=7.60, 5.41 Hz), 3.93 (t, 2H, J-5.78 Hz) ，2.29 (m，2H)，2.00 (m，1H)·分析Ci7H15FN2〇5 : 計算値：C，58.96，H，4.37，N，8·09·實測値：C， 58.57, H, 4.43, N, 7.89.

參考實例65 中間物 12279_13_A 4-（3-胺苄基）-3,4-二氫-2-(2-鲽乙基）-3-氧-211-1， -75 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7 ----~~--- ----------- 五、發明説明（74 ) 4-苯並噁螓取來自實例11653-180之中間物第三丁基二甲石夕燒氧化合物（1.58克，參考實例61)溶於乙醇（25毫升）中。依序攪拌添加鐵粉（1.3克）及濃HC1(12毫升）。反應於室溫下挽拌16小時。反應直接過滅至冰水中，以EtOAc萃取。萃液以鹽水洗滌，眞空濃縮。殘留之褐色油以醚潤洗。傾析醚後，刮下油，產生淺褐色固體產物，收率50% , mp 79eC-變黑，85-90eC-熔化；MS (Cl) MH+ 299; IR (KBr) 3470， 3373， 3215， 3031， 2930， 2877， 1657, 1605， 1590， 1465， 1441， 1356， 1251， 1183， 1165， 1101， 1016，995，898，688，560，cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 )a 7.10 (t, 1H, J=7.70 Hz), 7.10-6.20 (v br.s, 2H), 6.98(m，2H)，6.93(in，2H)，6.63(d，lH，J=7,8 Hz), 6.56 (d, s， 2H， J=8.6 Hz), 5·10 (d, 1H， J= 16.0 Hz), 5.00 (d, 1H, J=16.0 Hz), 4.83 (dd, 1H, J=5.61, 7.45 Hz), 3.91 (q, 2H, J=5.4 Hz), 3.85-3.20 (v br. s, 1H), 2.23 (m, 2H), 分析Ci7H18N 2 0 3 · 0·1 H2 〇 :計算値：C，68·03，H， 6·11，N，9.33·實測値：C，67.93，H，6.05，N，9·05· 參考實例66 中間物10488-22 4一（3-氣苄基）-3,4-二氫-2-(2-麟乙基）_3-氧-211-1， 4-苯並噁螓依方法F與G，與3-氣苄基溴烷化製備，收率55%。分 -76 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 036537 A7 B7 五、發明説明（75) 離之油產物可自Et 2 〇/己垸中結晶，mp 63-67ec ; MS (Cl) MH+ 318; IR (KBr) 3477， 2927， 2863， 1688， 1599， 1576， 1503， 1466， 1217， 1109， 931， 903 curl; 1 H miR (CDC1 3 )5 7.26 (m，3H)，7·12 (m，1H)， 7.01 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.15 (d, 1H， J=16.3 Hz)， 5·08 (d， 1H， J二16·2 Hz)， 4·85 (dd， 1H, J=5.5, 7.6 Hz), 3.92 (d, 2H, J=4.9 Hz), 2.39-2.14 (br· m, 3H)·分析Ci7H16C1N03 :計算値：C， 64.26，H，5.08，N，4.44·實測値：C，63.89，H，5.00, N 4.13. 參考實例67 中間物 11653-85-B-l 3,4-二氫-2- ( 2-m乙基）-7-硝基-4- ( 3-硝苄基> -3-氧-2H-1，4_苯並喝嗔經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依方法F與G，由中間物11653-23 (參考實例31 )與3-硝苄基氯垸化製備，收率66%，mp 157-1601C ; mp 157-160°C; MS (Cl) MH+ 374; IR (KBr) 3592，3433，3087， 2926， 2892， 1671， 1598， 1525， 1482， 1433， 1219， 1168，1097, 838 cm_i ; 1 H NMR (DMOS-d6 )5 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J二2·5 Hz), 7·65 (d， 1H, J=7.8 Hz), 7.58 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7·08 (d， 1H， J=9.2 Hz)， 5·40 (d， 1H， J= 16.5 Hz), 5.31 (d, 1H, J=16.6), 5.07 (dd, 1H, J= 4.0, 9.0 Hz), 4.57 (t, 1H, J=5.2 Hz), 3.80 (m, 2H) -77 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 - »_一 _ B7 _ 五、發明説明（76 ) ~ ，2.23 (m，1H)，2·1〇 (m，1H)·分析Ci7Hi5N 3 0 7 :計算値：C, 54.69，Η，4·05，N，11.26.實測値：C， 54.57, Η, 4.04, Ν, 11.08.

兔考實例68 中間物11653-58C 4_ ( 3-氣苄基）-3,4-二氫-2- ( 2-羥乙基）-6-硝基-3-氧-2Η-苯並噁嗔依方法F與G，由中間物11653-33Α (參考實例32)與 3-氣苄基溴垸化製備，收率77%，mp >38eC (分解）；MS (Cl) MH+ 363; IR (KBr) 3855, 3745, 3423, 1686, 1590， 1522， 1448， 1389， 1343, 1267, 1056， 875， 778 ，680 cm-i ; i H mtR (CDC1 3 )δ 7.93 (dd，1H，J=2.5 ，8.8 Hz), 7·78 (d， 1H， J=2.5 Hz)， 7.30 (m， 3H)， 7·19 (m， 1H)， 7·10 (d， 1H， J=8.8 Hz)， 5.20 (d， 1H， J二16·3 Hz)， 5.14 (d， 1H， J=16.2 Hz)， 5.03 (dd， 1H， J=5.3, 7.6 Hz), 3.93 (t, 2H, J=6.2 Hz), 2.41-2.19 (m，2H)，1.71 (br s, 1H)·分析C17H15CIN2O5 ··計算値：C，56·29, Η, 4.17, N，7·72·實測値：C, 56.19， Η, 4.22, N, 7.55. 參考實例69 中間物11653-142 3,4-二氫-2_(2-羥乙基）_7-硝基-4_(2-硝苄基）_3-氧- 2H-1,4-苯並噁螓依方法F與I，由中間物11653-23 (參考實例31〉與2_ -78 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7 五、發明説明（77) 硝苄基氯烷化製備，收率52%，mp 139-143eC; MS (CI) MH+ 374; IR (KBr) 3569， 3122， 3088， 2942， 2892， 1693， 1600， 1530， 1501， 1420， 1390， 1254， 1059， 888，727 cm-1 ; i H NMR (DMOS-d 6 )8 8.24 (dd, 1H, J二1.2， 8.0 Hz)， 7.90 (d， 1H， J=2.5 Hz)， 7.83 (dd， 1H， J=2.6， 8.9 Hz)， 7.62 (m， 2H)， 7.20 (d， 2H， J二 8.9 Hz), 5.59 (d, 1H, J=18.2 Hz), 5.49 (d, 1H, J= 18.2 Hz), 5.16 (dd, 1H, J=4.4, 8.5 Hz), 4.79 (t, 1H，J=5.2 Hz)，3.66 (m，2H)，2·05 (m，2H)·分析 C17H15N3 〇7 :計算値：C，54.69, H，4.05，N，11.26· 實測値：C，54.81，H，4.03，N，11.07.

參考實例70 中間物11653-44A 4-（2 -氯苹基）-3,4 -二氫-2- (2-經乙基）-6 -硝基-3-氧-2H-苯並喝嗔依方法F與G，由中間物11653-33A (參考實例32)與 2-氣苄基氣烷化製備，收率23%，mp 108-110eC ; MS (CI) MH+ 363; IR (Or) 3520，3092，2984，2938，2889， 1906， 1775， 1588， 1474， 1446， 1316， 1253， 1185， 1127，1112, 926，680 cm-i ; 1 H NMR (DMOS-d 6 )5 7.94 (dd, 1H, J=2.5, 8.8 Hz), 7.62 (d, 1H, J=2.5 Hz)， 7·56 (d， 1H， J=7.6 Hz)， 7·31 (m， 3H)， 7·15 (d， 1H， J=7.3 Hz), 5.25 (s， 2H)， 5·16 (dd， 1H， J= 4.2， 8·5 Hz)， 4·78 (t， 1H， J=5.2 Hz), 3·63 (m， 2H) -79 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 536537 A7 —ϋ__^__ -_ 五、發明説明（78 ) ，2.09 (m，2Η).分析Ci7H15C1N2〇5 :計算値：C， 56.29，H，4.17，N，7.72.實測値：C，56.19，Η，4·1〇 ,Ν, 7.58. θ實例71 中間物11653-173 3,4-二氫-2- ( 2-m 乙基）-4- ( 4-硝苄基）-3_氧-2Η-1， 4-苯並嘌螓依方法F與I，由2- ( 2-第三丁基二甲矽垸氧乙基）-3 ，4-二氫-3-氧-2Η-1,4-苯並噁螓與4-硝苄基氯垸化製備，收率89%，mp 124-127eC; MS (Cl) ΜΗ+ 329; IR (KBr) 3498， 3076， 2930， 2863， 1656， 1605， 1500， 1466， 1302， 1279， 1184， 1126， 982， 613 cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 8.20 (dd, 2H, J=2.0, 6.9 Hz), 7.40 (d? 2H, J=8.8 Hz), 7.03 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.75 (d, 1H, J=7.6 Hz), 5.25 (s, 2H), 4.88 (dd, 1H, J=5.4, 7.6 Hz), 3.93 (m, 2H), 2.38-2.17 (m, 2H), 2·10 (m，1H)·分析C17H16N2O5 :計算値：C, 62.19， H，4·91，N，8·54·實測値：C，62.05，H，4.87，N， 8.39. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製參考實例72 中間物 11653-170-A2 4-苄基-3,4-二氫-2-(2_羥乙基）-7-硝基-3-氧-211-1，4- 苯並噁_ 依方法F與G，由中間物11653-23 (參考實例31 )與苄 -80 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公董）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7 五、發明説明（79) 苄基溴烷化製備，收率98%，mp 102-105eC ; MS (CI) MH+ 329; IR (KBr) 3561， 3086， 3062， 2970， 2932, 2873, 1698, 1598, 1500, 1452, 1075, 985 cm-i ; i H NMR (CDC1 3 )S 7.88 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.82 (dd, 1H, J二2.5， 8.9 Hz), 7.34 (m, 3H), 7·23 (m， 2H), 6.96 (d, 1H, J=8.9 Hz), 5.23 (d, 1H? J=16.4 Hz), 5.17 (d, 1H, J=16.4 Hz), 4.80 (dd, 1H, J=5.1, 7.9 Hz), 3.94 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.98 (t，1H, J=5.5 Hz) ·分析C17 N 2 〇 5 ··計算値： C，62·19，H，4.91，N，8.53.實測値：C，61.81，H， 4.63, N, 8.36.

參老實例73 中間物 11653-174-A 3，4-二氫-2- ( 2-難乙基）-4- ( 3-硝苄基）-3-氧-2H-1， 4-苯並嚼嗔依方法F與I，由2- ( 2-第三丁基二甲矽垸氧乙基）-3 ，4-二氫-3-氧-2H-1，4-苯並噁螓與2-硝苄基氣烷化製備，收率43%，mp 128.5_130eC; MS (Cl) MH+ 329; IR (Or) 3850， 3495， 3074， 2974， 2949， 2896， 1658， 1605, 1576, 1515, 1503, 1468, 1426,1362, 1218, 1163, 902 cm-ι ; 1 H iiMR (D0MS-d6 )δ 8.20 (dd, 1H, J = 1.3，8·1 Hz)， 7.67 (t， 1H， J=7.6 Hz), 7·56 (t， 1H， J=7.0 Hz) ,7.15 (d, 1H, J=7.0 Hz), 7.08 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.99 (m, 1H), 6.92 (d, 2H, J=3.7 Hz), 5.49 (d, 1H, 衣訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536537 A7 B7 五、發明説明（80) J=18.2 Hz), 5.42 (d, 1H, J=18.1 Hz), 4.94 (dd, 1H, J二4.1， 9.0 Hz), 4.72 (t, 1H, J二5.2 Hz), 3·63 (m， 2H)，2.00 (m, 2H)·分析C17H16N 2 0 5 :計算値：C, 62·19, H，4.91，N 8·53·實測値·· C，61·85, H，4.89, N, 8.37.

鲞考實例74 中間物 10508-23-A 4-苄基-3,4-二氫-2-(2-鲽乙基）-3-氧-211-1，4-苯並噁螓依方法F與G，由2- ( 2-第三丁基二甲矽垸氧乙基）-3 ，4_二氫-3-氧-2H-1，4-苯並噁碟與苄基氣烷化製備，總收率49%，自醚/己烷中結晶，產生白色固體，mp 83-85.5 eC; IR (KBr) 3213，1680，1505，1399，1250，1050， 753 cm] ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 2·17-2·38 (m, 3H)， 3.92 (q, J=5.7 Hz, 2H), 4.84 (dd, J=7.5, 5.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.86^7.03 (m, 4H), 7.21^7.37 (m, 5H); MH+ m/z=284;分析Ci7Hi7N〇3 :計算値：C， 72.07; H，6·05; N，4.94.實測値：C，72·〇8; H， 6.20; N, 4.87.

參考實例75 中間物 10508-25-A 3,4-二氳-2-(2-鲽乙基）-4-(2-甲氧笮基）-3_氧_211_ 1，4-苯並噁螓依方法F與G，由2- ( 2-第三丁基二甲矽燒氧乙基）一3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、言經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______ B7 ___ 五、發明説明（81 ) ，4-二氫-3-氧-2H-1，4_苯並噁螓與2-甲氧苄基醇之甲磺酸酯垸化製備，經急驟層析，以EtOAc/己垸溶離，產生總收率47%之淺黄色膠狀物，IR (無溶劑）3436，2941， 1583， 1683， 1501， 1466， 1403， 1281， 1246， 1113， 1052， 751cnri ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 2.18-2.36 (m， 2H) ，2.39 (br t， J=6.0 Hz， 1H)， 3·90 (s， 3H), 3.92 (br q, J=5.5 Hz, 2H), 4.85 (dd, J=7.4, 5.7 Hz, 1H) ,5.15 (s, 2H), 6.81-7.03 (m, 7H), 7.23 (td, J=8.3 ，1·7 Hz, 1H); MH+ m/z=314;分析Ci8Hi9N04 · 〇·2 H2〇:計算値：C, 68.21; H, 6.17; N, 4.42.實測値： C, 68.36; H, 6.18; N, 4.36.

參考實例76 中間物 10508-22-A 3，4-二氫-2- ( 2-羥乙基）-4- ( 3-甲氧苄基）-3-氧-2H-1，4_苯並療嗔依方法F與G，由3-甲氧苄基氣垸化，經急驟層析，使用25-50% EtOAc之己垸溶液溶離後，產生總收率49%之澄清粘稠膠狀物，IR (無溶劑）3433，2941，1683，1583， 1501， 1466， 1403， 1262， 1152, 1052， 753 cnri; 1 Η NMR (CDC13)5 2.17-2.37 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.91 (br q, J=5.3 Hz, 2H), 4.84 (dd, J=7.5, 5.6 Hz， 1H)， 5.12 (ABq， JAB=17 Hz， 2H)， 6·76-7·03 (m， 7H), 7.24 (td, J=7.6, 0.98 Hz, 1H); MH+ m/z=314; 分析Ci8H19N04 :C，68·99; Η, 6·11; N，4·47·實測値 -83 - G氏張尺度適财關家辟（CNS ) A4規格（210X297公釐) 一 ---------•水-------1T------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（82) ：C, 68.54; H, 6.14; N, 4.33.

垄1考實例77 中間物 10508-82-A 4-（ 3_苄氧苄基）-3,4-二氫-2- ( 2-羥乙基）-3-氧-2H-1，[苯並噁螓依方法F與G，由2- ( 2-第三丁基二甲矽垸氧乙基）-3 ，4-二氫-3-氧-2H-1,4-苯並噁螓與3-苄氧苄基醇之甲磺酸酯垸化製備，經急驟層析，以30-100% EtOAc之己垸溶液溶離後，產生總收率67%之粘稠液體，IR (CHC1 3 ) 3434, 2933， 1681， 1500， 1401， 1256， 1054， 751 cm-ι; 1 Η NMR (CDC13)3 1·77 (br s， 1Η加HD0)， 2·20-2·34 (m， 2H), 3·91 (t， J=5.5 Hz， 2H)， 4·82 (dd， J二7.5， 5·7 Hz, 1H), 5.02 (s? 2H), 5.11 (ABq, Jab=16.〇 Hz, 2H) ，6·85-7·01 (m， 7H), 7·22-7·41 (m, 6H); MH+ m/z二 390;分析C24H23N〇4 :計算値：C, 74.02; H，5·95; N，3·60·實測値：C，73.61; H，6·03; N，3·55· 參老實例78 中間物 10508-84-A1 3,4-二氫-2-(2-羥乙基）-4-(卜蓁曱基）-3-氧-211-1， 4-苯並噁畴依方法F與G，由2- ( 2-第三丁基二甲矽垸氧乙基）一3 ，4-二氫-3-氧-2H-1,4-苯並噁螓與卜氣甲基萘垸化製備，總收率42%。粗產物自醚/EtOAc/己垸中結晶，產生白色固體，mp 100-104eC; IR (KBr) 3435，2896，1668，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 536537 A7 B7 五、發明説明（83) 1504, 1414， 1253, 1132， 1068， 768， 758 cm-i; 1 Η NMR (CDC13)5 1·92 (br s，1Η加HDO), 2.26-2.44 (m， 2H), 3.96 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.94 (dd, J=7.5, 5.6 Hz, 1H), 5.62 (ABq, Jab=16.9 Hz, 2H), 6.72 (dd, J=8.0， 1.1 Hz， 1H)， 6.84 (td， J=8.1， 1·5 Hz， 1H)， 6.96-7.11 (m， 3H)， 7·36 (t， J=7.4 Hz, 1H)， 7.54-7.64 (m, 2H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.1 Hz, 1H); MH+ m/z =334;分析C2iH19N03 :計算値：c，75·66; H, 5.74; N，4·20·實測値：C, 75·56; H，5.80; N，4·14· 參考實例79 中間物 10508-80-1 3,4-二氫-2- (2-經乙基）-4- (2_萘甲基）-3-氧-2Η-1， 4-苯並噁螓經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---------衣-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 依方法F與G，由2- ( 2-第三丁基二甲矽烷氧乙基）-3 ,4-二氫-3-氧-2Η-1,4-苯並噁螓與2-氣甲基萘烷化製備，總收率81%。粗產物自醚/己烷中結晶，產生白色固體， mp 81-87¾ ; IR (KBr) 3459， 2940， 1665， 1500， 1403, 1277， 1242， 1066， 746， curl ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 2·23-2·40 (m， 3H)， 3·95 (t， J=5.4 Hz， 2H)， 4.90 (dd， J二7.6， 5·6 Hz， 1H)， 5.32 (ABq， Jab=16.1 Hz, 2H), 6.87-7.03 (m, 4H), 7.38 (d, J-8.5 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.75-7.84 (m, 3H) ;ΜΗ+ιη/ζ=334;分析C2iH19N03 :計算値：C，75·66; -85 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536537 A7 B7 五、發明説明（以） Η, 5·74; N, 4.20·實測値：c，75·65; Η, 5·71; N， 4.02. 务I實例80 中間物10508-79 （ 5-氣-2-d塞吩甲基）-3，4-二氫-2- ( 2-難乙基）-3_ 氧-2H-1，4_苯並噁螓依方法F與G，由2- ( 2-第三丁基二甲矽垸氧乙基）-3 ，[二氫-3-氧-2H-1,4-苯並噁螓與5-氣-2-(氣甲基）噻吩垸化製備，經急驟層析，使用30-50% EtOAc之己垸溶液溶離後，分離出總收率83%之淺黄色粘稠油；IR (CHC1 3 ) 3418， 2943， 1677， 1500， 1400， 1278， 1〇62， 750cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 2.11-2.32 (m, 3H), 3.89 (q, >5.4 Hz, 2H)， 4.78 (dd， J=7.6， 5·5 Hz， 1H)， 5·15 (ABq, Jab=16.0 Hz, 2H), 6.74 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.84 (d， J=3.7 Hz， 1H)， 7.01-7.08 (m， 4H); MH+ m/z=324;分析C15H14 C1N03 S · 0.25 H2 〇 :計算値：C， 54·88; H，4·45; N，4.27; S，9.77·實測値：54·86; H, 4.41; N, 4.04; S, 9.87. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ----------^^衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 參考1例81 中間物 11758-71-2 4一〔3,4-二氫-2-(2-羥乙基）-3-氧-211_1，4一苯並療_-4一基〕甲基苯曱酸甲酯依方法F與G，由2- (2-第三丁基二甲矽垸氧乙基）一3 ，4-二氫-3-氧-2H-1，4-苯並噁螓與4-(甲氧黢基）苄基氣 -86 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（85) 燒化製備，產生收率65%之醇，白色固體，—94爾； H 歷（CDC1 3 )ό 8·00 (d，J=8.4 Hz, 2H)，7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.95-7.04 (m, 2H), 6.89 (dt, J=2.1, 8.0 Hz, lH)/6.77 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.86 (dd， J=5.4， 7.7 Hz， 1H)， 3·82 —3·96 (m，5H 並於 δ 3·89 出現 3H 單峰），2.16-2.37 (m，3H，其中一個可以交換）13CNmr(CDC1 3)3 166.8 ,166.5, 144.1, 141.1^ 13〇.i (CH), 129.4, 128.4, 126.3 (CH), 124.2 (CH), 122.8 (CH), 117.3 (CH), 115.2 (CH)， 7·51 (CH), 58.7 (CH2 )， 52.0 (CH3 )， 45.1 (CH2 )， 33·1 (CH2 )· IR 3450-3500 (br)， 1719， 1660 cm-1 · MS 342 (MH+ )，324 (M-〇H)+，310 (M-〇Me)+ ·分析C19H19N05 ··計算値：C，66.85; H，5·61; N, 4.10.實測値：c，66.48; H，5.47; N, 3·97·

參考實例82 中間物 11758-93-2A 3- 〔 3,4-二氫-2_ ( 2-羥乙基）-3-氧-2Η-1，4 —苯並噁螓一 4- 基〕甲基苯甲酸甲酯依方法F與G，由2- (2-第三丁基二甲矽垸氧乙基）一3 ，4-二氫-3-氧-2H-1，4-苯並噁螓與3-(甲氧淡基）窄基氯烷化製備，分離出收率87%之白色粉末，抑73^5°C ; 1 H NMR (CDC13)5 7.92-7.95 (m, 2H), 7.38^.43 (m, 2H) ，6.96-7.03 (m, 2H)， 6.91 (dt， J=2.3， 7·3 Hz， 1H)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 __B7_ 五、發明説明（86 ) 6.81 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 5.23 (d, J=16.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.87 (dd, J=5.7, 7.4 Hz, 1H), 3.92-3.95 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.21-2.37 U, 3H含有一個可交換之氫）· i3C NMR (CDC1 3 166.9, 166.7, 144.2, 136.5, 130.9 (CH), 130.7, 129.1 (CH), 128.7 (CH), 128.5, 127.7 (CH), 124.3 (CH), 122.9 (CH), 117.4 (CH), 115.4 (CH), 75.3 (CH), 58.9 (CH2 ), 52.2 (CH2 ), 45.1 (CH2 ), 33.3 (CH2 )· IR 3569，2948, 1709, 1676, 1502 cm-i · MS 342 (MH+ )·分析Ci9H19N05 :計算値：C, 66·85; H, 5·61; N, 4.10.實測値：C, 66·37; Η, 5·62; N, 3·97· i考實例83 中間物 11758-82-2 2-〔3,4_二氫-2- (2-m 乙基）-3-氧苯並喝_-4-基〕甲基苯甲酸乙酯依方法F與G，由2- ( 2-第三丁基二甲矽炫氧乙基）一3 ,4-二氫-3-氧-2H-1，4-苯並噁螓與2-(甲氧默基）亨基氯烷化製備，分離出總收率38%之白色固體，MP 114_115·5 °C ( EtOAc/己烷）。1 H NMR (CDC1 3 )5 8·08 (dd，J== 1·4， 7·8 Hz， 1H), 7·40 (dt， J=1.3, 7·5 Hz， 1H)， 7·33 (br t， J=7.6 Hz， 1H)， 6.97-7.06 (m， 3H)， 6·89

Ut， J=1.9， 7.5 Hz, 1H)， 6·74 (d， Hz， 1H)， 5·63 (d， J:18.0 Hz， 1H)， 5·54 (d, J二l8·0 Hz， 1H)， 4·88 (dd， J=5.7, 7·4 Hz, 1H)， 4·41 U， J:7·1 Hz，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

536537 A7 B7 五、發明説明（87 ) 2H)， 3.90-3.95 (m， 2H)， 2·23-2·35 (m， 2H)， 1·43 (t， J二7·1Ηζ， 3Η). IR 3450-3550 (br)， 1675， 1502 cm-ι · MS 356 (MH+ )·分析C2〇H2iN05 :計算値：c， 67·59; H，5.96; N, 3·94·實測値·· C，67·29; H，5·97 ；N, 3.83. 參考實中間物11578-190 4一（ 3-氣苄基）-3,4-二氫-2- ( 2-羥乙基）-3-氧~2H-口比咬並[4,3_b]-l，4-喝_ 依D ·拉薩拉（Rasala)與R ·加文尼克（Gawinecki)，〇rg. Prep· Proc· int·，1985，17，409-423之方法硝化新鮮製備之4-羥基毗啶硝酸鹽。於50 psig氫大氣下，以IQ% Pd/C ( 10% w/w)還原含此硝基啶（1當量）與NaOAc ( 1當量）之EtOH溶液4小時。取粗3-胺基-4-m基眯啶溶於DMF ( 5毫升）中，以NaH (1.2當量）處理。再以〇(-溴 -7 -丁内酯（1.2當量）於室溫及氮下處理此混合物。於室溫下攪拌24小時後，以咪唑（1·2當量）及第三丁基二甲矽垸基氣（1.2當量）處理DMF溶液。溶液攪拌16小時，然後以Η2 0中止反應。水溶液以EtOAc萃取，合併之萃液以H2 0洗滌，以MgS〇4脱水。EtOAc溶液經Si〇2過濾，眞空濃縮，產生收率14%之中間物矽垸氧化合物。依方法F，此物質與3-氣苄基溴垸化後，以含TFA (20%，v/v)之 CHC1 3溶液脱除保護，產生醇，收率41%，白色晶體；IR (KBr) 3519， 1664， 1393， 1320， 1192， 1082， 1054， -89 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 經濟'部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（88) 868 cm-i ; 1 H NMR (DOMS-d 6 )δ 1.97-2.09 (m, 2H), 3·58-3.62 (m， 2H)， 4·75 (t， J=5.0， 1H)， 5·1〇 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 7.07 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.25 (br d, J-6.8 Hz, 1H), 7.35-7.43 (in, 3H), 8.13 (d; J=5.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H); MH+ m/z =319· i考實例85 中間物 11721-108-1 3,[二氫-2- ( 2-m 乙基）-〔4_ ( 3-噻吩甲基）〕-3-氧-2H-1，4-苯並噁螓添加三丁基膦（1·5當量）與1，1，-(偶氮二绞基）二六氫mt啶（1·5當量）至室溫下含2- ( 2_第三丁基二甲矽烷氧乙基）-3,4-二氫-3-氧-211-1，4-苯並噁_(1當量）之 CH 2 C1 2溶液中。滴加3-D塞吩曱醇（1.5當量），於室溫下攪拌混合物16小時。添加己烷，過濾此混合物及眞空濃縮。油狀殘質使用1-2% EtOAc/CH2 C1 2爲溶離液進行管柱層析純化，產生垸化中間物之黄色油；MH+ m/z=404。依方法G之製程處理此垸化中間物，產生標題化合物之澄清油。IR (無溶劑）3427，3101，1681，1500，1060， 750 cm-1 ; 1 Η 丽R (CDC1 3 )5 2.1-2.4 (m，2H)， 3.8-4.0 (m, 2H)? 4.15 (q, 1H), 4.80 (t, 1H), 5.21 (s, 2H)， 7.07 (m， 5H)， 7.1 (m， 1H)， 7·25-7·3 (m， 1H); MH+ m/z=289. i考實例86 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 536537 A7 B7____ 五、發明説明（89 )

中間物11653-24A 4一（ 2-氣苄基）-3,4-二氫-2- ( 2-羥乙基）-3-氧-7-硝基_ 2H-1，4-苯並噁嗔依方法F與G，由2- ( 2-第三丁基二甲矽烷氧乙基）-3 ，4_二氫-3-氧-2H-1，4-苯並噁螓與2-氣苄基溴烷化製備，產生黄色固體，mp 106-108¾ ; MS (CI) 363 (MH+ ); IR (KBr) 3268， 3122， 3088， 3068， 2969， 2937， 2881， 1888，1794，157—1，1478，1210，1148，1135，1116， 972， 926， 864， 705， 626， 475 cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 /TMS)^ 7.90 (d, 1H, J=2.42 Hz), 7.84 (dd, 1H, J= 2.51， 8.91 Hz)， 7.45 (d， 1H， J=7.77 Hz), 7.20 (m， 2H), 6.95 (d, 1H, J-7.52 Hz), 6.81 (d, 1H, J=8.90 Hz), 5.29 (s? 2H), 5.00 (dd, 1H? J=5.13, 7.90 Hz) 3·95 (q， 2H， J=5.51 Hz)， 2·30 (brm， 2H)， 1·86 (t， 1H，J=5.47);分析Ci7H15C1N2〇5 :計算値：c，56·29， H，4·17，N，7·72·實測値：C, 56.25，Η, 4·24，N， 7.60. 例 87

中間物11653-35B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4一（ 3-氣苄基）-3,4-二氫-2- ( 2-m乙基）_3-氧-7-硝基-，4-苯並嘆喊依方法F與G，由2- ( 2-第三丁基二甲矽垸氧乙基）一3 ，4 —二氫-3-氡-2H-1，4-苯並噁螓與3-氣苄基溴垸化製備，產生黄色固體，mp 100-102.5eC; MS (CI) 363 (MH+ ); -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΙΟΧ 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製

536537 Α7 Β7 五、發明説明（90 ) IR (KBr) 3512, 3092, 3058, 2980, 2939, 2886, 1888, 1600, 1518, 1498, 1475, 1443, 1431, 1278, 1204, Π07, 1080, 1020, 863, 681, 602, 452 cm-i ; 1 H NMR (CDC13/TMS)0 7.89 (cl, 111, J-2.4G Hz), 7.84 (dd, 1H, J=2.53; 8.84 Hz); 7.27 (m; 3H), 7.10 (in, HI), 6.90 (d, 1H, J-8.85 Hz), 5.17 (s, 2H), 4.99 (dd, 1H, 7·85 Hz), 3.94 (m, 2H), 2.35 (m, III), 2.24 (m, 1H), 1.92 (t, 1H, J=5.40 Hz);分析 Ci7H15ClN2〇5 :計算値：C, 56·29, Η, 4·17, N, 7.72 ，實測値：C, 56.25, H, 4.90, N, 7.63. 支支實例88 中間物 10840-117-1 3,4-二氫-2- ( 2-g 乙基）-4-甲基-7-硝基-3-氧-21卜 1,4-苯並噁嗔依方法F與G，由中間物11653-23 (參考實例31 )與曱基琪境化製備，產生油：分析C 11 Η13 N0 3 · 9/10 Η 2 〇 : 計算値：C, 62.14, Η，6.41，Ν，6·59;實測値：c， 62.21, Η, 6.27, Ν, 6.42. 化合物1 2- 〔2-〔4-(第三丁氧羰胺甲基）苯氧基〕乙基〕_4_ ( 3- 氣苄基）-3,4-二氫-3-氧-21卜1,4-苯並嗔嗔 Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ^^裝訂 A__w (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（91 方法J :取中間物10488-22 (7· 65克，1當量，參考實例66)，溶於THF中。添加三苯基膦（〇·5克，1.1當量）及4- ( N-第三丁氧羰基）胺甲基苯酚（0.38克，1當量），然後滴加偶氮二竣酸二乙_( 0.303毫升，1」當蚩）。反應於回流溫度下攪拌48小時，並眞空濃縮。殘質與Et 2 ( 研磨，過濾排除沉澱。濾液經急驟層析，以EtOAc/己稼溶離，分離產物。取含產物之溶離份，自Et〇Ac/己坑中結晶，產生收率50%之白色粉末，mp 99_10〇t! ; IR (KBr) 3386, 2981, 1692, 1613, 1501, 1393, 1366, 1248, 1171, 1053，862，752，388 cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 )占 7.29-7.2 (m， 3H), 7·21 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7·13 (m 1H), 7.04-6.91 (m, 3H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.82 (dd，J二8, 1.4 Hz), 5.17 (d, J = 16 llz, 111)， 5.08 (d， J=16 Hz, 1H)， 4.94 (dd， J:9.2, 4·〇 Hz, iH ),4·75 (br s, 1H), 4·24 (m, 4H), 2.56 (m, 1H), 2.34 (m，1H), 1.46 (s，9H).分析C29H31C1N2 〇5 :計算値：C, 66.60, Η, 5·97, N, 5·36·實測値：c, 66 ^ ,H, 6.00, N, 5.34. 化合物2 2-〔2- (4-胺甲基）苯氧基〕乙基〕-4- (3-氣节基）〜3 4-二氫-3-氧-2H-1，4-苯並噁螓 ’ 93 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------瞀衣------訂------0 (請先閱讀背面之：)1土思事項再填寫本頁) 536537 A7 B7 五、發明説明（92

NHc 方法K :取化合物1溶於含過量HC1 (氣體）之異丙醇中 (0.2-0.3克/毫升），於室溫下攪拌2小時。產物自反應混合物中過濾，以Et 2 〇洗滌固體，產生收率87%之白色固體，mp 194-200 (分解）；MS (Cl) MH+ 422; IR (KBr) 2930， 1609， 1503， 1404， 1306， 1283， 1248， 1182， 1111, 1051, 833 cm-i ; i H NMR (DMS〇-d 6 )δ 8.45-8.24 (brs, 2H), 7.42 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.35 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J=6.8 Hz), 7.05 (m, 5H), 5.23 (d, 1H, J=16.5 Hz), 5.13 (d, 1H, J=16.5 Hz), 5.00 (dd, 1H, J-4.2, 8.6 Hz), 4.22 (m, 2H), 3.94 (br t, 2H, J=2.5 Hz), 3.39 (br s, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.25 (m，1H)·分析C24H22ClN2〇3· HC1:計算値：C，62.89, H，5·06，N，6·11·實測値：C，62.49，H，5.21，N， 6.03. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物3 2-〔2-〔4-(第三丁氧羰胺甲基）苯氧基〕乙基〕-4-（ 4-氣苄基）-3,4-二氫-3-氧-2H-1，4-苯並噁螓 -94 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536537 A7 B7 五、發明説明（93 )

經濟部中央標準局員工消費合作社印製依方法J，使用中間物10353-28-1 (參考實例41)，但改在室溫下攪拌48小時製備，收率54%，白色固體，mp 121-122.5eC ； IR (KBr) 3400, 2977, 2931, 1690, 1613, 1516, 1503, 1468, 1436, 1395, 1366, 1301, 1277, 1248, 1171, 1094, 1053, 1014, 753 cm-i ; 1 Η NMR (CDC1 3 )δ 7.33-7.22 (m, 2H), 7·22-7.15 (m, 4H), 7.03-6.8 (m, 6H), 5.16 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.08 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.92 (dd, J-9.4, 4.1 Hz, 1H), 4.76 (br s, 1H)， 4.25 (m, 4H), 2.57 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1·47 (s，9H)·分析C29H31C1N 2 0 5 : 計算値：C, 66.60, Η, 5·97, N, 5·36·實測値：C, 66.48, H, 5.86, N, 5.32. 化合物4 2-〔2-〔4-(胺甲基）苯氧基〕乙基〕-4一（4-氣苄基）-3,4-二氫-3-氧-2H-1,4-苯並噁螓

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ：297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 536537 Α7 Β7 五、發明説明（94) 依方法K，使用化合物3製備。眞空蒸發HC1/異丙醇溶液，產物自CH2CI2 /Et 2 〇中結晶分離，收率76%，白色固體，mp 200-201eC ; IR (KBr) 3480，3360，3235, 2910， 2878， 1681, 1609， 1519， 1503， 1465， 1401， 1281， 1243， 1183， 1110， 1023， 913， 830， 797， 749， 569，529，530 cm-i ; 1 H NMR (DMS〇-d6 )δ 8·18 (br， s， 3H)， 7·40 (m， 4H)， 7·30 (d， J二8·6 Hz, 2H)， 7·02 (m, 6H), 5.21 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.12 (d, J=16.8 Hz， 1H), 4.98 (dd， J=9.2, 4·4 Hz， 1H), 4.23 (m， 2H)， 3.96 (m， 2H)， 2·39 (m， 1H), 2.25 (m， 1H)·分析C24H23C1N 2 0 3 · HC卜 0.5 H2 0 :計算値：C, 61.54, H，5·38，N，5.98·實測値：C, 61.30，H，5.33，N， 5.90. 化合物5 2-〔2-〔4- (2-第三丁氧羰胺基）乙基〕苯氧基〕乙基〕 -( 4-氣苄基）-3,4-二氫-3-氧-211-1，4-苯並噁螓 I--------鮝衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

實例41 )溶於無水苯（6毫升）中，以三丁基鱗（0·63毫升，1.5當量）及boc保護之4- ( 2-胺乙基）苯酚（〇·66克 -96 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公董） 536537 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明（95) ，1·5當量）處理。所得溶液於冰浴中冷卻，一次添加全量1，Γ-(偶氮二羰基）二六氫mfc啶（ADDP，0·71克，1·5 當量）。10分鐘後，反應已回升至室溫。20小時後，以 Et 2 0稀釋，濾除白色沉澱。濾液以2Ν NaOH洗滌，及濃縮。產物經急騍層析，以丙酮/己烷溶液溶離，分離產物。自EtOAc/己烷中再結晶，產生收率72%之白色固體產物， 108-109eC； MS (Cl) 537 (MH+ ); IR (KBr) 3378, 2979 ，1798， 1609， 1515， 1500， 1395， 1368， 1246， 1171， 1061，816，749 cm-l ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 7.39 (d， J=8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.04-6.80 (m, 4H), 6.86 (d, J^8.7 Hz, 2H)， 5.14 (d， J=16.4 Hz， 1H)， 5.11 (d, J二16·4 Hz, 1H)， 4·93 (dd， J=9.5， 4·1 Hz, 1H), 4·52 (br s， 1H)，4.23 (m，2H)，3.34 (m，2H)，2·74 (明顯之t，J二 7.1 Hz, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)·分析C30H33C1N 2 0 5 :計算値：C，67.09，H， 6·19，N，5·22·實測値：C，66.88，H，6·07，N 5.22· 化合物6 2-〔2-〔4- ( 2-胺乙基）苯氧基〕乙基〕(J-氣苄基 )-3,4-二氫-3-氧-2H-1，4-苯並噁螓 NHfc^l 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）衣------1T------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（96) 依方法K使用化合物5製備。HC1/異丙醇溶液於眞空下18小時後蒸發，產物自CH 2 Cl 2 /Et 2 0中結晶分離，收率 43%,白色固體，mp 174-176¾ ; IR (KBr) 3415，2933, 1681, 1609， 1503, 1465， 1401, 1279, 1241， 1065, 824，789，488，428，415 cm-i ; 1 H NMR (DMS〇-d6 )5 7·74 (br s， 3H)， 7·39 (d， J=8.5 Hz， 2H)， 7·30 (d， J=8.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.1 (m, 4H) ,6.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.20 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.13 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.97 (dd, J=9.2, 4.1 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.38 (m，1H), 2.24 (m, 1H)·分析C25H25CIN2O3 · HC1 :計算値：C，63.43，H，5.54，N，5·92·實測値： C, 63.17, H, 5.47, N, 5.82. 化合物7 2- {2-〔3- ( 2-第三丁氧羰胺基乙基〕苯氧基〕乙基} -

’但改在室溫下挽拌20小時，收率30%，白色固體，mp 97 -98.5¾ ； IR (KBr) 3368, 3066, 3050, 2981, 2940, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------衣------訂------9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 A7 B7 五、發明説明（97 ) 1680， 1602， 1594， 1522， 1503， 1466， 1447， 1399， 1364， 1267， 1175， 1113， 1052， 1013 cm] ; 1 H NMR (CDC13)5 7.32-7.16 (m, 5H), 7.05-6.89 (m, 3H), 6.86-6.73 (m, 4H), 5.16 (d, J=17.6 Hz), 5.09 (d, J二17.6 Hz), 4.93 (dd， J=6.7， 5.0 Hz)， 4.55 (m， 1H) ，4·23 (m，2H)，3.38 (m，2H)，2·78 (明顯之t，J=7.2 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 分析C30H33C1N 2 0 5 :計算値：C，67.09，H，6·19，N， 5.22·實測値：C，67.14，H，6.21，N，5·16· 化合物8 I--------.^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 2-〔2-〔3- (2-胺乙基）苯氧基〕乙基〕^J 4-氣苄基中' t )-3,4-二氫-3-氧-2H-1，4-苯並噁螓 ,0、八 >0

•訂- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製依方法K，使用化合物7製備。HC1/異丙醇溶液於眞空下2.5小時後蒸發，產物自CH 2 Cl 2 /Et 2 〇中結晶分離，收率約72%，白色固體，mp 155-156eC ; IR (KBr) 3400 ，3052， 2940， 1683， 1605， 1501， 1399， 1301， 1248， 1162，1094，1053，751 curl ; 1 H NMR (D0MS-d6 )5 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35-7.23 (m, 3H), 7.02 (m, 4H), 6.86 (m, 3H), 5.2 (d, J=17.0 Hz, 1H), -99 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（98) 5.14 (d, J=17 Hz, 1H), 5.15-3.30 (v br s, 4H), 4.22 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.25 (m, 1H).分析C25H25CIN2O3 ·〇2Η2〇4 · 〇·75 H2 〇 ··計算値·· C, 60·00, Η, 5·32，N, 5.18·實測値：C, 60.11，Η, 5.08，Ν，5.06. 也合物9 2-〔2-〔3-(第三丁氧默胺甲基）苯氧基〕乙基〕-4-（

依方法J，使用中間物10353-28-1 (參考實例41 )製備，但改在室溫下攪拌24小時，收率50%。與熱Et 2 〇研磨，產生白色固體，mp 114-116°C ; IR (KBr) 3365，2985， 1686， 1600， 1526, 1503， 1451， 1395， 1366， 1268， 1173， 1129， 1067， 1052， 843， 787， 760 cm-i ;1 H NMR (CDC1 3)5 7.29 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.15-6.78 (m, 7H) ，5.15 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5·1 (d， J=16.8 Hz， 1H)， 4.93 (dd， J=9.2， 4·2 Hz， 1H)， 4.82 (br s， 1H)， 4.37-4.13 (m, 4H), 2.57 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1·46 (s，9H)·分析C29H3iC1N 2 0 5 :計算値：C，66.60 -100 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -----；-----— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 536537 A7 B7 五、發明説明（99 ) ，Η，5·97，Ν，5·36·實測値：C，66.62，H，5.90，N， 5.33. 2一〔2-〔3-(胺甲基）苯氧基〕乙基〕(4-氣苄基）-

經濟部中央標準局員工消費合作社印製依方法K，使用化合物9製備。HC1/異丙醇溶液於眞空下24小時後蒸發，轉化成草酸鹽後，與熱CH2 C1 2研磨，分離出收率30%之產物。mp 127-129¾ ; IR (KBr) 3446 ，3053， 1501， 1466， 1401， 1248, 797, 747, 700， 486 ,428, cm-i ; 1 H NMR (DMS〇-d 6 )(5 8.20 (br s, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.21 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.98 (dd, J=9.2, 4.2, 1H) ，5.15-4.10 (v br s, 3H), 4.22 (m， 2H), 4·〇1 (s, 2H)，2.45 (m，1H), 2·27 (m，1H)·分析C24H23ClN2〇3 • C2 H 2 0 4 · 1.5 H2 0 :計算値：C，57·83，H，5.23， N，5·19·實測値：C, 58.06，H 4.85，N 5·20. 化合物11 2-〔2-〔3-(第三丁氧羰胺甲基）苯氧基〕乙基〕( -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536537 A7 _________ B7_五、發明説明（1〇°) 2-氯爷基）-3,4-二氫-3-氧-2H_1,4-苯並喝蜂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製依方法J，使用中間物9086-189-1 (參考實例42)製備，未層析。產物自甲醇水溶液中沉澱，滴加2N NaOH使呈鹼性，然後自MeOH/水中再結晶分離，收率84%，1^115-116eC ； MS (Cl) 523 (MH+ )； IR (KBr) 3357, 2979, 1686, 1611， 1586, 1526, 1505, 1466, 1449, 1395, 1368, 1285, 1252, 1165, 1052, 749 cnH ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 7.43 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, III), 7.27-7.13 (m, 4H), 7.16-6.96 (m; 3H), 6.95-6.81 (m, 3H), 6.73 (dd, J二8·4, 1·3 Hz, 1H), 5·28 (d, J=17.8 Hz, 1H), 5.21 (d, J-17.8 Hz, 1H), 4.97 (dd, J=9.4, 4.2 Hz, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.35-4.17 (m, 4H), 2.59 (m, 1H)，2·37 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).分析 C29H31C1N 2 0 5 :計算値：c, 66.60, Η, 5·97, N, 5.36. 實測値：C, 66.59, H, 5.87, N, 5.30. 化合物12〔2-〔3-(胺甲基）苯氧基〕乙基〕-4- (2-氣苄基）-3,4-二氫-3-氧-2H-1,4 -苯並喝蛛 -102 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝. -訂 Φ 536537 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（ιοί)

依方法κ，使用化合物11製備。HC1/異丙醇溶液於眞空下20小時後蒸發，產物自CH 2 C1 2中結晶分離，收率50

%，白色粉末；mp 191-193¾ ; MS (CI) 423 (MH+ ); IR (KBr) 3419, 2889, 2624， 1683, 1605， 1505, 1466, 1443, 1403, 1324, 1279, 1181， 1110, 1〇86, 1〇38: 951, 930, 893, 791，749, 695, 627, 567, 452 cm-1 ; 1 H NMR (DMSO-de )δ 8.35 (br s, 3H), 7.53 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.13 -6.95 (m, 6H), 6.85 (dd, J^7.7, 1.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J=17.3 Hz, 1H), 5.13 (d, J=17.3 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=8.8, 4.2 Hz, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.0 (s, 2H)，2.44 (m，1H), 2·30 (m，1H).分析C24H23CIN2O3 • ΗΠ· 0.5 H2 0 :計算値：C, 61.54, H, 5.38, N, 5.98·實測値：C, 61.35, Η, 5·08, N, 5.87. 化合物13 2-〔2-〔4-(第三丁氧羰胺甲基）苯氧基〕乙基〕-4-( 2-氣苄基）-3,4-二氫-3-氧-2H-1,4-苯並嘌螓本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）衣IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 A7 B7

依方法J，使用中間物9086-189-1 (參考實例42)製備，收率50%，白色固體，mp 121-123¾ ; IR (KBr) 3345, 2979, 2925, 1683, 1611, 1503, 1466, 1401 1248, Π71, 749 cm^i ; i H NMR (CDC1 3 )δ 7.42 (dd, J-7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.27-7.12 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.05-6.87 (m, 4H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.27 (cl, J = 17.6 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 17.6 Iiz, III), 4.96 (dd, J=9.4, 4.1 Hz, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.25 (m, 4H), 2.58 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1·46 (s，9H)·分析C29H3iC1N2〇5 :計算値：C, 66.60，H, 5.97，N, 5.36.實測値：C，66.35 ,H, 5.82, N, 5.72. 化合物14 2-〔2-〔4-(胺甲基）苯氧基〕乙基〕_4_ (2-氣苄基）-3,4-二氫-3-氧-211-1,4-苯並噁螓 -104 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

It m/r / n —ϋ —ϋ —ϋ 1· m ϋϋ、一S心 —ϋ ϋϋ II--I— I ϋϋ 2f先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（1G3)

依方法K，由化合物13製備。眞空排除異丙醇，產物自 CHC1 3 /EtOAc中結晶分離，收率69%，爲白色固體；mp 200-205-C ； MS (Cl) 423 (MH+ ); IR (KBr) 3430, 2960 ,2890, 2600, 1690, 1611, 1517, 1501, 1468, 1401, 1279, 1250, 1183, 1050, 749, 407 cm-i ； i H NMR (DMso-de )8 8.22 (br s, 3H), 7.53 (dd, J-7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J-8.7 Hz, 211), 7.37-7.23 (m, 3H), 7.12-6.95 (m, 4H), 7.02 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.83 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 5.2 (d, J-17.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J二17.2 Hz， 1H), 5.04 (dd, 8.4， 4.2 Hz, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.39 (m, 1H)·分析C24H23C1N 2 0 3 · HC1 · 0·3 H2 0 : 計算値：C, 62.02, Η, 5·34, N, 6.03·實測値：C, 61.99, H, 5.20, N, 5.87. 化合物15 2-〔 2-〔 3- ( 2-俤三丁氧羰胺基）已基)苯氧基〕乙基〕—4_ ( 2-氣苄基）-3,4-二氫-3-氧-2H-1,4-苯並噁螓 -105 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） MHBW amBW ΜΗ···· -y imBm ϋ··— -1_§1 0ammmmei§ .ϋϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 A7 B7

五、發明説明（104 〇依方法J，使用中間物9086_189-1 (參考實例42)製備，收率48%，白色粉末，mp 61-65eC (軟化），68-7(TC ; MS (Cl) 537 (MH+ ); IR (KBr) 3365, 2998, 2935, 1690, 1607， 1503, 1447, 1401, 1366, 1254， 1171, 1050, 751 cm-i ; i H NMR (CDC1 3 )δ 7.42 (dd, J=7.6 ,1.2 Hz, 1H), 7.35-7.13 (m, 3H), 7·08-6·87 (m, 4H), 6.85-6.68 (m, 4H), 5.28 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.21 (d, J-1H), 4.97 (dd, J-9.2, 4.1 Hz, III), 4.54 (br s, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.44 (s, 9H). 分析C30H33C1N 2 0 5 :計算値：C, 67·09, H, 6.19, N, 5·22·實測値：c, 67.08', H, 6.15, N, 5.17· 2_〔2-〔3- (2-胺乙基）苯氧基〕乙基〕-4- (2-氣苄基 )-3,4-二氫-3-氧-2H_1,4-苯並嚼_ ~ 106 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I-------^裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 536537 A7 B7

五、發明説明（105 )

依方法K，使用化合物15製備。異丙醇於眞空下3小時後排除，產物自CHC1 3 /EtOAc中結晶分離，收率91%，產生白色固體，mp 173:175tJ; MS (CI) 437 (MH+ ); 1R (KBr) 3420, 2932, 1687, 1603, 1501, 1466, 1445, 1401， 1326, 1252, 1160, 1050, 748, 695 cm] ; 1 Η NMR (DMso-de )δ 7.94 (br s, 3H), 7.53 (d, J^7.9 Hz, 1H), 7.37-7.23 (m, 3H), 7.15-6.95 (m, 5H), 6.86 (m, 3H), 5.22 (d, J=17.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J-17.5 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=9.2, 2.2 Hz, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.29 (m, 1H)·分析C25H25C1N 2 0 3 · HC卜 0.2 H2 0 : 計算値：C, 62.95, Η, 5·58, N, 5.87·實測値：C, 62.83, H, 5.29, N, 5.62. 化合物17 2-〔2-〔4- (2-(第三丁氧羰胺基）乙基）苯氧基〕乙基〕-4- ( 2-氣苄基）_3,4-二氫-3-氧-211-1，4-苯並噁螓本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） •%衣------、訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7

依方法J，使用中間物9086-189-1 (參考實例42)製備，收率33%，白色粉末，mp l〇8-llleC ; IR (ΚΒ〇 3378, 2978, 2920, 1692, 1611, 1515, 1503, 1397, 1366, 1248，1175, 1056, 751 cm-1 ; 1 H NMR (DOMS-dU )5 7.43 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.26-7.13 (m, 2H), 7.H (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.06-6.88 (m, 4H), 6.88 (d, J-8.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.28 (d, J=17.8 Hz, 1H), 5,22 (d, J=17.9 Hz, 1«), 4.97 (dd, J=9.7, 4.2 Hz, 1H), 4.52(br s, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2·74 (明顯之t, J=7.1 Hz, 2H), 2·〇5 (m, 1H), 2·36 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)·分析 C3〇H33C1N 2 0 5 :計算値：C, 67.09, Η, 6·19, N, 5.22. 實測値·· C, 66.71, H, 6.00, N, 5.58. 化合物lg_ 2-〔2-〔4- ( 2-胺乙基）苯氧基〕乙基〕-4- ( 2-氣苄基 )_3,4-二氫氧-2H-1，4-苯並噁螓 -108 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ϋϋ I HI n n m —ϋ —ϋ -ϊ_ι In mi-·J, mi mi -^n Bn n-n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（1G7)

依方法K，使用化合物18製備。異丙醇於眞空下1小時後排除，產物與Et 2 0研磨分離，收率49%，灰白色粉末， mp 143-148eC ； MS (Cl) 437 (ΜΗ+ -H2 0); IR (KBr) 3365, 2930, 1686, 1609, 1515, 1503, 1468， 1445, 1401, 1252, 1111, 1050, 826, 747 cm] ; 1 H NMR (DMS〇-d6 )δ 7.97 (br s> 3H), 7.54 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.37-7.22 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.6 Hz, 2H) ,7.12-6.95 (m, 4H), 6.94 (d, J=8.6 Hz, 211), 6.83 (dd， J二7·6, 1.5 Hz, 1H), 5.20 (d, J二17·3 Hz, 1H), 5.13 (d, J-17.3 Hz, 1H), 5.04 (dd, J-9.1, 4.0 Hz, 1H), 4.21 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2·40 (m，1H)，2.27 (m，1H)·分析C25H25C1N203 · ΗΠ· 0.5 H2 0 :計算値：C, 62.24, H, 5.64, N, 5.81· 實測値：C, 62.17, H, 5.31, N, 6.13. 化合物19 4_ (2-氣苄基）-2-〔2-〔4-(胍甲基）苯氧基〕乙基〕-3,4-二氫-3-氧-211-1，4-苯並噁螓 -109 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 A7 B7 五、發明説明（1G8

經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 Η Ν 丫 ΝΗ2 NH m 依方法L，使用中間物9086-189-1(參考實令g及N，N，-二-第三丁氧羰基-（4-羥苯基）甲基胍及方法κ，_並進行下列修正製備。粗產物殘質係溶於甲醇水溶液中，滴加2N NaOH處理，直到驗性爲止分離出雙-Boc保護之米茲諾偶合產物。產物自溶液中呈油狀析出，傾析排除溶劑，產生之粘铜油眞空乾燥，未再純化即使用。脱除保護之步驟產生之產物於ClhCl2中結晶後，總收率71%，白色粉末，fflp 180-182 °C ； MS (CI)465 (MH+ )； IR (KBr) 3320, 3162, 1685, 1665， 1611， 1515， i5〇3， 1468， 1447， 1401， 1333， 1302， 1281， 1243， 1181， 1113， 1048， 824， 749， 687， 565，428，401cm-i ; l h NMR(DMS〇-d6 )δ 8·07 (br t， J=5.9 Hz, 1H); 7.53 (dd; J=8.〇 Hz, 1H); 7.8-6.7 (v br s, 4H), 7.35^7.15 (m, 3H), 7.26 (d, J=9.0 Hz, 2H ),7.1-6.93 (m, 3H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.22 (d, J=17.9 Hz, 1H), 5.11 (d, J-17.9 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=8.8, 4.2 Hz, 1H)，4·3 (明顯之d，J=6 Hz，2H), 4·23 (m，2H)，2.41 (m，1H)，2.28 (m，1H)，分析 C25H25C1N 4 0 3 .HC1:計算値：C，59.89，H，5·23，N， 11·17·實測値：c，59.57，H，5.13，N，10.99· - 110 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項\^寫本頁) -裝· 訂 536537

A7 B7 五、發明説明（109) 化合物20 [(2-氣苄基）-2-〔2-〔4- ( 2-胍乙基）苯氧基〕乙基〕-3,4-二氫-3-氧-2H-1，4-苯並嗔蛛

NH

X N NH2 Η 2 依方法L，使用中間物9086-189-1 (參考實例42 )及Ν, Ν’-二-第三丁氧羰基-2- ( 4-m苯基）乙基胍及方法κ，並進行下列修正製備。經急驟層析及結晶後，分離出雙一 Boc保護之米茲諾偶合產物，收率36%。脱除保護之產物呈碳酸鹽（黄褐色固體）分離出，收率88%，nip 9(TC (分解） MS (Cl) 479 (MH+ ); IR (RBr) 3600, 3350, 2939, 1688, 1515, 1501, 1401, 1243, 1111, 1050, 834, 749，522 cm-i ; 1 H NMR (DMS〇-d6 )δ 7·53 (dd, J: 7.8; 1.6 Hz; 1H); 7.33 (dd; J=7.8; 1.6 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.25 (dd, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.12-6.93 (m, 4H), 6.9 (d, J=8.2 Hz ,2H), 6.82 (dd, J:7.4, 1.6 Hz, 1H), 5.2I(d, J: 17·2 Hz， 1H)， 5.11 (d， J二17.2 Hz, 1H), 5.2 (dd, J: 8.5， 4·1 Hz, 1H)， 4.2 (m， 2H)， 3·7-2·8 (br s， 5H)， 2·69 (m，2H), 2.4 (m, 1H), 2.25 (m，1H)·分析 C26 H27N 4 〇 3 Cl · H 2 CO 3 · 〇·3 H 2 0 ;計算値：C, -Ill - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------------1T------Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（110 ) 59·35, Η，5·46, Ν，1〇·25, C1, 6肩實測値：c, 59.37, Η, 5.29, Ν, 10.25, Cl, 6.86. ’ 化合物21 4- ( 4-氣辛基> -2-〔2-〔4-(狐甲基）笨氧基〕乙基〕 3，4-二氫-3-氧-2H-1，4-苯並喝時

Η Ν 丫 ΝΗ2 ΝΗ 依方法L，使用中間物10353-28-1 (參考實例4i )及Ν， Ν’-二-第三丁氧羰基-(4-羥苯基）甲基胍及方法κ，並進行下列修正製備。粗產物殘質係溶於甲醇水溶液中，滴加2Ν NaOH處理，直到檢性爲止，分離出雙保護之米茲諾偶合產物。產物自溶液中沉澱析出，過濾收集。產生之白色固體風乾，未再純化即使用。脱除保護之產物呈碳酸鹽（黄褐色固體）分離出，總收率24%，黄褐色固體， nip 90¾ (分解）；MS (CI) 465 (MH+ ); IR (〇r) 3330, 2940, 1685, 708, 1650, 1600, 1513, 1501, 1466, 1399, 1302, 1279, 1245, 1177, 1094, 1052, 799, 751 cm-i ; 1 H NMR (DOMS-d 6 )δ 7.5-3.0 (v br s, 511), 7.40 (d, J-8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J-8.8 Hz, 2H), 7.1-6.95 (m, 4H), 6.91 (d, J二8.8 Hz, 2H)， 5.21 (d, J=17.4 Hz, 1H), 5.13 (d, -112 - 衣訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536537 A7 B7 __ 五、發明説明（111 ) ~~ J=17.4 Hz, lH), 4.97 (dd, J=9.0, 4.2 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H)，2.37 (m, ih), 2.23 (m, 1H)·分析 C25H25C1N4 〇3 · CH 2 0 3 · 0.3 H2 0 :計算値：C, 58.66，H，5·23, N, 1〇·52·實測値：C, 58·3«, ii, 4·86, N, 10.61. 堯兔實例89 中間物10353-76 4一（ 2-氣苄基）二氫_2_ ( 2-m 乙基）-2H-1,4-笨並噁螓方法Μ :取中間物9086-189-1 ( 1克，1當量，參考實例 42)溶於THF ( 5毫升）中，以1Μ硼垸/THF ( 6·3毫升，3 當量）處理，加熱至回流。3小時後，反應混合物眞空濃縮，殘質分佈在Et 2 0與IN HC1之間。有機層以飽和如2 C〇3、鹽水洗滌，以Naz S〇4脱水，眞空濃縮。經急驟層析，以EtOAc/己烷溶離，分離產物，產生收率96%之無色油。兔查JT例90 中間物10353-82 4— ( 3-氣苄基）_3,4~二氫( 2-m 乙基）—2H-1,4-苯並經濟部中央標準局員工消費合作社印製噁螓依方法Μ，由中間物10488-22 (參考實例⑼）製備，並以收率99%分離出。垦直货例91 中間物10353-83 -113 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 536537 Α7 五、發明説明（112 ) 4 ( 4氣苄基）-3,4-二氫-2_ ( 2-羥乙基）-2H-1,4-苯並噁嗪依方法Μ ,由中間物10353-28-1 (參考實例41)製備，分離出全收量之無色油。垄ijJT 例 92 ，中間物10840-45 3.4- 二氫-2-(2-經乙基）_4-(4-甲苄基）_211_1，4_苯並噁螓依方法Μ ,由中間物10840-33 (參考實例46)製備，收率80%，分離出綠色油，ir (無溶劑）3371, 2921, 16〇7, 1500, 1247, 1221, 1052, 743 cnn ; i H,NMR (⑶cl3 ; δ 1.77-2.00 (m, 3Η), 2.33 (s, 3H), 3.19 (dd, J= 11.8, 7·7 Hz, III)，3.27 (dd, 2·6 Hz,’1H), 3.86-3.94 (τη, 2H), 4.33-4.40 (m, ]H), 4.40 (s, 2H) ，6.60-6.71 (m, 2H), 6.76-6.84 (m, 2H), 7.15 (br q，Jab=8 · 2 Hz，4H);分析C i8 H21 NO 2 · 〇 6 H 2 〇 ··計算値·· 73.49; H，7·61; N，4·76·實測値：c，73 33; H， 7.22; N, 4.84. 參老實例93 中間物10840-46 3.4- 二氫-2- (2-麟乙基）_4- (3-甲氧苄基）-2^14 —苯並噁嗔依方法Μ，由10508-22-A (參考實例76)製備，全收量，呈綠色油分離出，IR 3350，2948, 1605, 1505, 1283, 114 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I 1— I I ........ : -1- I - -- I I— m I ............、1T- - 1 I -- -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（叫 1262, 1050, 743 cm^l ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 1.50^2.10 (ν br s, 1Η), 1.78-2.01 (m, 2Η), 3.20 (dd, J二11·7, 7.8 Hz, 1H), 3.28 (dd, J=11.7, 2.6 Hz, 1H), 3·78 (s, 3H), 3.88 (t, J=5.6 Hz, 211), 4.34-4.43 (m, HI) ,4.40 (s; 2H), 6.62-6.79 (m, 2\[)} 6.76-6.89 (m, 5H), 7.24 (t, J=7.7 Hz, 1H); MH+ m/z二300;分析 Ci8H2iN03 ·0·2Η20:計算値：C, 71·36; Η, 7·12; N, 4.62.實測値：C, 71.25; Η, 7·00; Ν, 4.62. 參老實例94 中間物10840-8 4-(2,4_二氣苄基）-3,4-二氬-2-(2-羥乙基）-2!1-1,4- 苯並噁嗔依方法Μ，由10005-181-1 (參考實例48)製備，收率 87%，呈無色油單離出。IR (無溶劑）3348，1607，1501 ，1247, 1221, 1046，743 cm] ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 1.80-2.03 (m, 3Η), 3.27-3.37 (m， 2Η), 3·85-3·98 (m, 2H), 4.38-4.45 (m, 1H), 4.45 (s; 2H), 6.44 (dd ,J二8·0·, 1·4 Hz, 1H), 6.65 (td, J二7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.77 (td, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=7.8 ,1.6 Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 211), 7.42 (d, J-1.8 Ik); MH+ m/z 338;分析Ci7 H17 Cl 2 NO 2 ;計算値：C, 60.37; Η, 5·07; N, 4·14·實測値：C, 60.04; H， 4.98; N, 4.05. 化合物22 -115 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^裝------訂------Aw (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（114 ) 4_ ( 4-氣苄基）-2-〔 2-〔 4- ( 2-胍乙基）苯氧基〕乙基〕-3,4-二氫-2H-1，4-苯並嗔蜂

依方法L，使用中間物10353-83 (參考實例91)及N,N，~ 二-第三丁氧羰基( 4-m苯基）乙基胍及方法κ ,並進行下列修正製備。經急驟層析法（以EtOAc/己垸溶離），分離出純度令人滿意之雙-Boc保護之米茲諾偶合產物，收率58%，脱除保護之產物呈碳酸鹽分離出，收率50%，黄褐色固體，經HPLC (PDA檢測法）15公分C18管柱，以55/45 H2 0 ( 5% NH4 OH，5¾ HOAC) /CH3 CN溶離，測得單一均質尖峰；MS (CI) 466 (MH+ ); IR (KBr) 3475, 3321, 3064, 2931, 2875, 1698, 1638, 1608, 1581, 1513, 1502, 1467， 1696， 1358， 1303， 1288, 1244, 1178， 1 116, 1047，1013, 833, 743 cm-i ; 1 H NMR (DMS0-d6 ) δ 8.30-7.50 (br s, 2H), 7.40 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J^=8.2 Hz, 211), 7.19 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.2 Hz? 2H), 6.77-6.60 (m, 311), 6.55 (m, 1H), 4.53 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.12 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 3.60-3.10 (br s; 5H), 3.49 (in, 2H), 2.73 (m, 2H), - 116 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Φ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536537 A7 B7 五、發明説明（115) 2.05 (m, 2H). 化合物23 4-（3-氣苄基）〔2-〔4- (2-胍乙基）苯氧基〕乙基〕-3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁4

NH Λ ΝΗ 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製依方法L，使用中間物10353-82 (參考實例90)及Ν,Ν，-二-第三丁氧羰基-2- ( 4-g苯基）乙基胍及方法κ，並進行下列修正製備。經急驟層析（以EtOAc/己垸溶離）分離出雙Boc保護之米茲諾偶合產物，收率94%。脱除保護之產物呈碳酸鹽分離出，收率59%，黄褐色固體，以HPLC ( PDA檢測法）15公分C18管柱，以55/45 Η 2 〇 ( 5% NH 4 0H ，5¾ HOAC) /CH3 CN溶離，測得單一均質尖峰；MS (CI) 466 (MH+ ); IR (〇r) 3473，3316, 3064, 2931, 2876, 1698, 1638, 1608, 1580, 1512, 1503, 1468, 1431, 1393, 1359, 1303, 1243, 1221, 1178, 833, 742 cm~i ； 1 H NMR (DMSO-de )δ 8.50-7.60 (br s, 2H), 7.42-7.20 (m, 4H), 7.19 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.78-6.70 (m, 3H), 6.58 (m, 1H), 4.55 (d, J=17.3 Hz, 1H0, 4.48 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.80^3.10 (br s, 4H), 3.52 (br d, J- -117 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）衣IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（116 ) 11.8 Hz, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.08 (m, 2H). 化合物2 4 4-（ 3-氣苄基）-3,4-二氫-2-〔 2-〔 4- ( 2-胍乙基）苯氡基〕乙基〕-6-甲基氧-21卜1，4-苯並喝蛛

依方法L，使用中間物12168-1(M (參考實例39)及N, N’_二-第三丁氧羰基-2_ ( 苯基）乙基胍及方法κ , 並進行下列修正製備。經急驟層析法（以EtOAc/己坑溶離），分離出雙Boc保護之米茲諸偶合產物，收率〜7〇%。脱除保護之產物以溶於CH 2 Ck中之Et 2 〇研磨，眞空排除溶劑，產生收率92%之淺黄色固體，MS (CI) 493 (MH+ ); IR (KBr) 3148, 1666, 1610, 1511, 1433, 1384, 1302, 1244, 1178, 1112, 1052, 817, 772, 780, 527 cm-i ; 1 H NMR (DMS0-d6 )δ 7.50 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 7.40-6.85 (v br s, 5H), 7.35 (m, 3H), 7.20 (m, 3H) ,6.94 (m, 4H), 6.81 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.20 (d, J=17.3 Hz, 1H), 5.12 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.94 (dd, J二9·1, 4.3 Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.31 (m, 2H)， 2·72 (明顯之t, J=7.3 Hz, 2H), 2.37 (m, 1H), 2·30- -118 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ---------，•裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ Φ

536537 A7 B7 五、發明説明（117) 2.13(111，111),2.19(5,311).分析〇27 1129〔1^〇3· HC1 · ι·〇 H2 〇 :計算値：C, 59.23, Η, 5·89, Ν, 10·23· 實測値：C, 59.47, Η, 5.60, Ν, 10.11. 也金物25 4一（3 -氣爷基）-3,4 -二氫-2-〔2-〔4- (2 -胍乙基）苯氧基〕乙基〕-3*•氧-2Η-〇比咬並[3,2-b]-1,4-鳴峰

NH

U N NH2 Η 依方法L，使用中間物1〇353_19卜1 (參考實例40)及 N，N’-二-第三丁氧绞基-2-(4_m苯基）乙基胍及方法κ ，並進行下列修正製備β經急驟層析法（以EtOAc/己垸溶離），分離出雙-Boc保護之米茲諾偶合產物，收率77¾ 。與Et 2 0研磨後，分離出脱除保護之產物，收率 50%，rap 47-54eC (軟化），54-56¾ ; MS (CI) 480 (MH+ ); IR (KBr) 3326, 3150, 1666, 1599, 1513, 1459, 1398, 1331, 1278, 1229 cm-1 ; 1 H NMR (DMSO-d6 )0 8·0 (dd, J二4.9, 1.4 Hz, 1H), 7·53 (br t, J二 7.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J-7.9; 1.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.35-7.22 (m, 2H), 7.17 (d, J-8.6 Hz, 2H) ,7.09 (dd, J-7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.24 (d, J-16.3, Hz, 1H), 5.23 (d, J=16.3 Hz, -119 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7五、發明説明（118) 1H), 5.12 (dd, J-8.2, 4.2 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H), 6·32 (m, 2H), 2.71 (m， 2H), 2·39 (m, 1H), 2.29 (m, 11〇.分析〇25^26〇1^〇3*2此卜0.8 112〇:計算値： C，56 · 57，II，5 · 43 , N，13 · 19 ·實測値：c ,「)(;. 84 , II, 5.65, N, 13.04. 化合物25 4-（3-氣苄基）-3,4-二氫-2-〔2-〔4-（2-胍乙基）苯氧基〕乙基〕-6-甲基-2H-1,4-苯並噁螓

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製依方法L，使用中間物10353-19卜1 (參考實例4〇)及 N，N’-二-第三丁氧羰基-2- (4-雞苯基）乙基胍及方法κ ，並進行下列修正製備。粗產物殘質係溶於甲醇水溶液中，滴加2N NaOH處理，直到鹼性爲止，分離出雙-B〇c保護之米茲諾偶合產物。過濾收集沉澱。所得產物溶於醚中，依序以IN HC1，飽和NaHCOa及鹽水洗滌，以Na2 S04脱水及眞空濃縮，未再純化即使用。脱除保護之產物呈碳酸鹽分離出，收率22%，爲黄褐色固體，經HPLC ( PDA檢測法 )15公分，C18管柱，以 55/45 H2 0 ( 5% 丽 4 OH，5% H0AC )/CH3 CN溶離，測得單一均質尖峰；MS (CI) 451 (MH+ )； IR (KBr) 3314, 3036, 2923, 1682, 1608, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I# 536537 經濟部中央檩準局員工消費合作衽印製 A7 B7 五、發明説明（119 ) 1581， 1511, 1465 , 1443, 1392, 1352, 1302, 1244, 1223, 1175, 1046, 742 cm-1 · 化合％26 4- ( 4-氣苄基）-3,4-二氫-2-〔 2-〔 4- ( 2-胍乙基）苯氧基〕乙基〕-3-氧-2H-1，4-苯並喝蜂

依方法L，使用中間物10353-28-1 (參考實例41 )及N, Ν’-二-第三丁氧狭基-2- (4-m苯基）乙基胍及方法κ，並進行下列修正製備0粗產物殘質係溶於甲醇水溶液中，，滴如2N NaOH處理，直到檢性爲止，分離出雙-Boc保護之米茲諾偶合產物。產物自溶液中呈半固體膠狀物析出。傾析棑除溶劑，產物風乾，未再純化即使用。脱除保護之產物呈碳酸鹽（黄褐色固體）分離出，收率60%，異褐色固體，經HPLC ( PDA檢測法）15公分C18管柱，以55/45 〇 ( 5¾ NH4 OH，5% HOAC) /CH3 CN 溶離，測得單一均質尖峰；MS (CI) 479 (MH+ ); IR (KBr) 3337, 3050, 2930, 2875, 1683, 1609, 1512, 1500, 1466, 1439, 1397， 1327, 1301, 1278, 1242, 1177, 1093, 750 cm-i

化合物H -121 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0'乂297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T I# 536537 A7 B7 五、發明説明（120) 4-苄基-2- { 2-〔 4-〔 2- ( N，N-雙-第三丁氧羰基胍乙基〕苯氧基〕乙基} -3,4_二氫-3-氧-2H-1,4-苯並噁_

-L

經濟部中央標準局員工消費合作社印製依方法L，使用中間物10508-23-A (參考化合物74 )製備，經管柱層析（10%醚之己垸溶液）後，分離出收率28% 之白色粉末；IR (KBr) 3334, 2978, 1638, 1616, 1330, 1132, 750 cnH ; 1 H NMR (CDC1 3 1.48 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 2.25-2.39 (m, 1H), 2.50-2.63 (m, 1H) ,2.81 (t, J-7.2 Hz, 2H), 3.63 (q, J=7.9 Hz, 2H), 4.18-4.29 (m, 2H), 4.94 (dd, J=9.3, 3.8 Hz, 1H), 5·16 (s, 2H), 6.84-7·01 (m, 6H), 7·13 (d, J二8.4 Hz, 2H), 7.23-7.34 (m, 5H), 8.38 (br t， J=3.8 Hz, 1H), 11.49 (br s, 1H)·分析C36H44N 4 0 7 :計算値： C, 67·06; H, 6.88; N, 8·69·實測値：C, 66·80; H, 6.90; N, 8.63. 化合物28 4-苄基-3,4_二氫-2- {2-〔4-〔2_胍乙基〕苯氧基〕乙基 } -3-氧-2H_1，4-苯並療嗔鹽酸鹽0.7水合物 ~ 122 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢) 、τ

I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 536537 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（121 )

依方法K，由化合物27製備，呈白色扮末分離出，收率 9.1%； IR (KBr) 3326, 3146, 1664, 1500, 1401, 1243, 827，751 cm-1 ;分析C26 H28 N 4 〇 3 · HC1 · 0 · 7H 2 0 :計算値：C, 63.27; Η, 6·21; N，11.35·實測値：c, 63.37; Η, 5.98; Ν, 11.06. 化合 3，4 -二氫-2- {2-〔4- (2 -胍乙基）苯氧基〕乙基} -4-( 2-甲氧苄基）-3-氧-2Η-1,4-苯並噁螓

依方法L與Κ，由2- {2-〔4-〔2- (Ν,[雙-第三丁氧羰胍基）乙基〕苯氧基〕乙基} -3,4-二氫-4- (2-平氧节基）-3-氧-2Η-1,4-苯並噁螓製備，產生灰白色粉末，收率25¾ ; IR (KBr) 3164, 1663, 1501, 1405， 1245, 751 cm^i ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 2.20^2.33 (m, 1H), 2.37-2.52 (m, 1Ή), 2.76 (br s, 2H), 3.33 (br s, 2H), -123 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^裝訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 ^^----- 五、發明説明（l22) 3*87 (S, 3Η), 4.08-4.21 (m, 2H), 4.87 (dd, J-8.6, 4*3 Hz, 1H), 5.09 (ABq, Jab-18.0 Hz, 2H), 6.73- 7·25 (v br s, 4H), 6.73-6.99 (m, 9H), 7.11 (d, J二 7·7 Hz, 2H), 7.21 (t, J^7/2 Hz, HI), 7.()7 (br 1H)； MH+ m/z二475;分析C27H3〇N4 〇4 · HC1 · H2〇:計算値：C, 61.83; Η, 6·25; N, 10·68·實測値： C, 61.82; H, 6.26; N, 10.61. 值金物30 2- { 2-〔 4-〔 2- ( N,N-雙-第三丁氧羰胍基）乙基〕苯氧基l 基}-3,4-二氫-4-(3-氟苄基）_3-氧-211-1,4-苯並喝螓

依方法L，由10508-24-A (參考實例45 )，經急骤層析，使用20% EtOAc之己炫溶液溶離，分離出收率17%之白色泡沫物；IR (KBr) 3330，2979, 1723, 1688, 1638, 1132, 1059，751 cm-1 ; 1 H NMR (CDC1 )δ 1.48 (s, 9Η), 1.50 (s, 9Η), 2.27-2.38 (m, 1Η), 2.53-2.64 (m ，1H), 2.81 (t， J=7.2 Hz, 2H), 3·64 (q， J=6.8 Hz, 2H), 4.15-4.29 (m, 2H), 4.94 (dd, J=9.0, 4.0 Hz, 1H)，5.15 (ABq, Jab11 15· 2 Hz, 2H), 6.81 -7.04 (in, -124 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^裝訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 A7 B7 五、發明説明沧3 8H)> 7.13 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.28-7.92 (m, 2H), 8·36 (t, J=4.8 Hz, 1H), 11.47 (s, 1H);分析 C36H43FN 4 0 7 :計算値：C, 65.24; H, 6.54; N, 8.45. 實測値：C, 65.03; H, 6.43; N, 8.31. 3,4〜二氳-4- (3-氟苄基）-2- {2-〔4- (2-胍乙基）苯氧基〕乙基} -3-氧-2H-1，4-苯並噁螓

NH 11 N NH2 Η 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製依方法Κ，由化合物30製備，並分離出收率97%之白色泡沫物；IR (KBr) 3153, 1654, 1501, 753 cm-i ; 1 Η M (CDC13)5 2.18-2.33 (m, 1H), 2.37-2.52 (m, 1H), 2.78 (br s, 2H), 3.34 (v br s, 2H), 4.05-4.22 (">，2H), 4.86 (dd, J=8.7, 4.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.75-7.25 (br s, 4H), 6.80 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6*84-7.00 (m, 6H), 7.12 (d, J Hz, 2H), 7.22- 7.30 (m, 2H), 7.71 (br s, 1H);分析〇261卜7厂“〇:}· HC1 · H2 0 · 〇·1 C3 H8 0 :計算値：C, 60.40; H, 5.94; N，10·71·實測値：C, 60·11; H, 5.86; N，10.42. 化合物32 2- {2_〔4-〔2- (N，N-雙-第三丁氧羰胍基）乙基〕苯氧 -125 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）裝訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 A7 B7 五、發明説明（124 ) 基〕乙基} -3,4-二氫-4- (3-甲氧苄基）_3_氧_2H〜l 4 苯並噁螓

經濟部中央標準局員工消費合作社印製依方法L，由10508-22A (參考實例76)製備，分離出白色泡沫物，收率30% ; IR (KBr) 3334, 2979, 1723， 1686, 1645, 1615, 1329, 1246, 1156, 1132, 1059, 751 cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 )8 1.48 (s, 9H), 1.51 (s， 9H), 2.26-2.38 (m, 1H), 2.51-2.63 (m, 1H), 2·81 (t, J=7.2 Hz, 2H)， 3.64 (q, J=6.79 Hz, 2H)， 3.77 (s, 3H), 4.15-4.29 (m, 2H), 4.94 (dd, J-9.2, 4.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H); 6.76-7.02 (m, 8H), 7.12 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H), 8.37 (t, J二4.8 Hz, 1H), 11.47 (s, 1H);分析C37H46N4 〇8 · 〇·1 H2 0 :計算値：c, 65·68; H, 6.88; N, 8.28.實測値：C, 65·40; H, 6.83; N, 8·10· 化合物33 3,4-二氫-2- {2-〔4-〔2-胍乙基〕苯氧基〕乙基} -4 -（ 3-甲氧苄基）-3-氧-2H-1,4-苯並噁螓 -126 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536537 A7 B7 五、發明説明（125)

NH

X N 八 NH, Η 依方法Κ，由化合物32製備，分離出收率可溶性白色泡沫物；IR (無溶劑）3020，1671, 1513, 1501，1407, 1217，758，cnH ; 1 Η 腿（CDC1 3 )<3 2.15-2.28 (m, 1H), 2.35-2.48 (m, 1H), 2.70-2.87 (m, 3H), 3.34 (br s, 2H), 3·71 (s, 3H), 4.02-4.17 (m， 2H), 4·85 (dd, J:8.8, 4.0 Hz, 1H), 5.03 (ABq, Jab^IG.S Hz, 2H), 6.72-7.23 (m, I6H), 7.64 (br s, 1H);分析C27H3〇N 4 0 4 -HC卜 H20:計算値：C, 61.30 ;H, 6.29; N, 10.59·實測値：c, 61.20; Η, 6·04; N, 10.45. 化合物34 4-（ 3-苄氧苄基）-2- { 2-〔 4-〔 2- ( N, N-雙-第三丁氧羰胍基）乙基〕苯氧基〕乙基} -3,4-二氫-3-氧-2H-1,4-苯並噁嗔 ---------·$------1T------AW (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7 五、發明説明（I26)

〇 Λ 依方法L，由10508-82-Α (參考實例77 )製備，經急骤層析，使用CH2CI2溶離後，分離出收率35%之白色泡沫物；IR (KBr) 3331, 2977, 1722, 1687, 1638, 1613, 1501, 1410, 1329, 1245, 1156, 1131, 749 cm-i ； 1 Η NMR (CDC13)5 1.48 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 2.24-2·37 (m, 1H), 2.50-2.63 (m, 1H), 2·81 (t, J二7.2 Hz ,2H), 3·63 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.15-4.30 (m, 2H), 4.92 (dd, J二9.4， 3.9 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H)， 5·12 (ABq, Jab-15.4 Hz, 2H), 6.84-7.00 (m, 9H), 7.12 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.32-7.42 (m, 5H), 8.37 (br t, J=4.3 Hz, 1H), 11.5 (s, 1H); 分析 C43H5gN4 〇8 :計算値：C, 68·78; Η, 6·71; N, 7·46·實測値：C, 68·50; H, 6.78; N, 7.41. 化合物35 4-（3-苄氧苄基）-3,4-二氫-2- {2-〔4- (2-胍乙基）苯氧基〕乙基} 氧苯並喝蛛 128 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------•裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 A7 B7 五、發明説明（127)

依方法K，由化合物34製備，與醚重覆研磨後，分離出收率53%之白色泡沫物，mp l〇〇-l〇5eC ; IR (KBr) 3338, 3155, 1676, 1610, 1513, 1500, 1400, 1243, 751 cm-ι ；1 H NMR (CDC1 3 )δ 2.10-2.23 (m, 1H), 2.30^2.44 (m, 1H), 2.74 (br s, 2H), 3.32 (br s, 2H), 3.97-4.15 (m, 2H), 4.81 (dd, J=8.7, 4.1 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.75-7.33 (m, 23H), 7.63 (br s, 1H);分析 C33H34N 4 0 4 · HC1 · H2 0 :計算値：C, 65.50; Η, 6·16; N, 9·26·實測値：C, 65.77; H, 5.98; N, 9.06. 化合物36 3,4-二氫-2- {2-〔4- ( 2_胍乙基）苯氧基〕乙基} -4-( 3-m苄基）-3-氧_2ίΜ,4-苯並噁螓 ---------#衣------訂------— C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（128) 由化合物35 ( 0.5克，0.83毫莫耳）與50psi H2於含1〇 % Pd/C ( 200毫克）之MeOH溶液之帕爾振盪器中反應。2小時後，排除觸媒，眞空濃縮濾液。與醚研磨後，分離出收率40%之白色粉末產物；丨R (KBr) Iftfil, 1GU, 1512, 1500, 1242, 752 cnri ; 1 H NMR (I)MS0-d6 加 CDC13)5 2.28-2.38 (m, 1H), 2.45^2.58 (m, 1H), 2.82 (t, J二7.4 Hz, 2H)，3.01 (s, _)，3·40 (q, J:6.8 Hz, 2H), 4·15-4.30 (m, 2H), 4.91 (dd, J:9.l， 4.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.69-6.75 (m, 3H), 6.87-7.02 (m, 8H), 7.11-7.30 (m, 5H), 7.54 (br t, J-5·1 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H); MH+ m/z=461;分析 C26H28N 4 0 4 · 2 HC1 · H2 0:計算値：C, 56·63; II, 5·85; N, 10.16.實測値：c，56.46; H, 5.61; N, 9.85. 化合物37 3,4-二氫-2- {2-〔4- ( 2-胍乙基）苯氧基〕乙基} -4-( 甲氧苄基）-3-氧-2H-1，4-苯並噁螓

依方法L，使用中間物10508-19 (參考實例47)及N，N， -二-第三丁氡获基-2- ( 4-羥苯基）乙基胍與方法κ製備 -130 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---------鲁拍衣------1T------ C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 A7 __B7 五、發明説明（I2导，產生收率53%之白色泡沫物；IR (KBr) 3411, 1654, 1617, 1515, 1501, 1248, 750 cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 ) δ 2·20 (m, 1Η), 2.3卜2.44 (m, 1Η〉，2·72 (br t, J二 6.4 Hz, 211), 3.29 (br t, J-6.4 11/, 211), 3.(58 (s, 3H), 3.96-4.12 (m, 2H), 4.79 (dd, J=8.8, 4.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 6.70-7.30 (v br s, 4H), 6.71-6.93 (m, 8H), 7.05-7.13 (m, 4H), 7.70 (br s, 1H); MH+ m/z二475;分析C27H3〇N4 〇4 · HC1 · H2 0 :計算値 :C, 61·30; Η, 6·29; N, 10·59·實測値··（：，61.17; Η, 6.10; N, 10.25. 化合物38 3.4 -二氫-2- {2-〔4- (2 -脈乙基）苯氧基〕乙基} -3 -氧-4- ( 4-苯苄基）苯並噁螓 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製依方法L，使用中間物11578-99 (參考實例59)與Ν,Ν’-二··第三丁氧获基-2- (4-羥苯基）乙基脈及方法κ製備，產生總收率18%之白色泡沫物；IR (KBr) 3157，1681， 1500，1398，1243, 759 cnri ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 2·20 -2·33 (πι, ΙΗ), 2.38-2.54 (m, 1Η), 2.73-2.82 (m, -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 536537 A7 B7 五、發明説明（13G ) 2H), 3.27^3.39 (m, 2H), 4.05-4.22 (m, 2H), 4.88 (dd, J=8.9, 4.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.65-7.57 (v br s, 4H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6·88-6·97 (m, 3H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 211), 7.2Γ) 7.32 (in, 411) ,7.39 (t, J=7.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.0 llz, 411), 7.71 (br s, 1H); MH+ m/z二521;分析C32 H32 N 4 0 · HC1 · H2 〇：計算値：C, 66.83; Η, 6·13; N, 9·74·實測値：C, 67·01; Η, 5·99; N, 9·53· 化合物39 2_ {2-〔4- ( 2-胺甲基）苯氧基〕乙基} -4- ( 3,5-二氣苄基）3,4-二氫-3-氧-2H-1,4-苯並嘌螓 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製依方法L，使用中間物10005-181-1 (參考實例48)與 N-第三丁氧羰基-(4-m苯基）苄基胺及方法κ製備，直接自反應中產生白色固體，收率73%，mp 228.5-230*G ; IR (Or) 2927, 1680，1517, 1503, 1402，1254，752 cm-i ; 1 H NMR (DMS〇-d 6 )δ 2.20-2.31 (m, 1H), 2.36-2.48 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 4.20-4.28 (m, 2H) ,5.05 (dd, J=8.5, 3.8 Hz, 1H), 5.18 (ABq, Jab= -132 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " ~ 536537 A7 B7 五、發明説明（131 ) 16·7 Hz, 2H), 6·96-7·10 (m, 6H), 7·35 (d, >ι·8 Hz ，2H), 7.43 (d，Hz， 2H), 7.52 (t, j:i 8 Hz 1H), 8.37 (br s , 3H);分析C24 H22 Cl 2 N 2 〇 3 · hci · 0·5Η20:計算値：C，Γ)7·33; H，4·81; N, Γ)·Π7·貧測値：C, 57.33; Η, 4.77; N, 5·37· 化合物40 4 -（3,5-二氣苄基）-3,4-二氫-2- {2_〔4- (2-胍乙基）苯氧基〕乙基} _3_氧_211-1,4-苯並噁4

Cl ---------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製依方法L，使用中間物10005 -181-1 (參考實例48 )及 N，N’-二-第三丁氧羰基-2-(4-糗苯基）乙基胍及方法κ 製備，產生收率48%之乳色固體，mp 115.5-117eC ; IR (KBr) 3328, 1665, 1515, 1501, 1399, 1245, 751 cm-1 ; 1 H NMR (DMS〇-d6 )δ 2.17-2.30 (m, 1H), 2.33 -2.47 (m, 1H), 2.72 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.28-3.48 (m, 3H), 4.15-4.24 (m, 2H), 5.02-5.06 (m, 1H), 5·18 (ABq, Jab二16.7 Hz, 2H), 6.8-7.6 (v br s，4H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.99-7.10 (m, 4H), 7.20 (d, J:8.5 Hz, 2H), 7.35 (s, 2H)， 7.52 (s, 1H), -133 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） J·. 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _______B7 五、發明説明（132 ) 7.66 (t, J=5.5 Hz, 1H);分析C26H26CI 2 N4 〇3 · HC1 • 〇·25 H2 0 :計算値：C, 56.33; Η, 5·00; Ν, 1〇·11· 實測値：C, 56.18; Η, 5.26; N, 9.90. 化合物41 2- {2-〔4-〔2- (Ν,Ν-雙-第三丁氧羰胍基）乙基〕苯氧基〕乙基} -3,4 -二氫-4- (3 -甲氧窄基）_3 -氧(4 - 口比啶甲基）-2H-1,4-苯並噁螓

依方法L，使用中間物10840-22 (參考實例58)及Ν,Ν，-二-第三丁氧羰基-2- ( 4-m苯基）乙基胍製備，產生收率 20%之灰白色粉末；ir (KBr) 2979，1723，1690，1638， 1501, 1416, 1368，1333，1246, 1158，751 cm-1; 1 Η 腿（CDC1 3 )δ 1.48 (s, 9Η), 1.50 (s, 9Η), 2.28。 2.40 (m, 1Η), 2.53-2.64 (m, 1H), 2.81 (t, J=7.2 Hz ,2H), 3.63 (br q, J=7.2 Hz, 2H), 4.16-4.30 (m, 2H) 4.96 (dd, J=9.2, 4.0 Hz, 1H), 5.16 (ABq, JAB=14

Hz, 2H), 6·73 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H)， 6·85 (d， J: 8.6 Hz, 2H), 6.93 (td, J-7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.97- 7.06 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 4H), 8.36 (br t, J=4.8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^裝訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 Α7 Β7 五、發明説明（133 )

Hz, 1H), 8.56 (dd, J=4.5, 1.6 Hz, 2H), 11.47 (s, 1H);分析C35H43N 5 0 7 :計算値：C, 65.10; H, 6.71; N, 10.85·實測値：C, 64.73; H, 6.69; N, 10.46. 化合物42 3,4-二氫-2- {2-〔4- (2-胍乙基）苯氧基〕乙基} -3-氧-4_ ( 4-〇比啶甲基）-2H-1,4-苯並噁螓

依方法K ’由化合物41製備，與醚研磨後，分離出收率 30%之白色固體，mp 244-248eC ; IR (KBr) 3184, 1673, 1640, 1499, 1403, 1248, 760 cm] ; 1 H NMR (DMS0-d6 ) δ 2.20-2.35 (m, 1H), 2.35-2.48 (m, 1H), 2.72 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.32 (q, J=6.6 Hz, 2H), 3.50-4.50 (v br s, 1H), 4.15-4.26 (m, 2H), 5.07 (dd, J=8.8, 4.1 Hz, 1H), 5.40 (ABq, JAB=18.1 Hz, 2H), 6.80-7.55 (v br s, 4H), 6.87-7.13 (m, 6H), 7.21 (d, J= 8·6 Hz, 2H), 7.66 (t, J二5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J二6.3 Hz, 2H), 8·78 (d, J=6.4 Hz, 2H); MH+ m/z二 446;分析C25H27N5〇3 ·2Η(：1·0·5Η20:計算値：C, 56·93; Η, 5·73; N, 13·28·實測値：C，56·87; H， 5·60; Ν， ί3·06· _ 135 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T J· 536537 化合物43 3,4-二氫-2- {2-〔4- ( 2-胍乙基）苯氧基〕乙基} -4-（卜萘甲基）-3-氧-2H-1,4-苯並噁螓

A7 B7 五、發明説明（134)

NH 11 N NH2 依方法L，使用中間物10508-84-A1 (參考實例78)及 Ν,Ν’-二-第三丁氧羰基-2- (4_羥苯基）乙基胍及方法κ 製備，但改用含苯甲醚之三氟乙酸替代IPA/HC1。粗物質經CH2 C1 2 /醚處理，產生收率72%之乳色固體標題化合物；mp 75-80eC; IR UBr) 3360，1671, 1501，1405， 1204, 1136, 799, 723 cm-i ; 1 H NMR (DMS〇-d6 )5 2·29-2·37 (m, 1H), 2·37-2·50 (m, 1H), 2·72 (t， J二 7.4 Hz, 2H), 3.28^3.48 (m, 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.48 (v br s, 1H), 4.16-4.29 (m, 2H), 5·08 (dd, J二 8.8, 4.2 Hz, 1H), 5.62 (ABq, Jab=17.4 Hz, 2H), 6.86-7.66 (v br s, 4H), 6.86-7.06 (m, 4H), 7.11 (d, J二8.1 Hz, 2H)， 7.20 (d, J=8.6 Hz， 2H), 7.40 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.58-7.68 (m, 2H), 7·85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J二9.1

Hz), 8·21 (d, J=8.1 Hz); MH+ m/z=495;分析 -136 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------------IT------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（135) C30H30N4 〇3 · C2 HF 3 0 2 :計算値：C, 62·38; H, 5.06; Ν, 9·04·實測値：C, 62·38; Η, 5·06; N, 9.04· 化合物44 2- {2-〔4-〔2- (Ν,Ν-雙-第三丁氧炔觚基）乙基〕蓼乳基〕乙基} -3,4-二氫-4- ( 2-蕃甲基）-3-氧-21卜1,扣苯並嚙螓

依方法L，使用中間物10508-80-1 (參考實例79)及Ν, Ν’-二-第三丁氧获基_2_(4_羥苯基）乙基胍製備。粗物質經急驟層析，使用EtOAc/己垸溶離純化後，產生收率 24%之白色泡沫物產物；IR (KBr) 3330，3053，2977， 2931, 1722, 1638, 1614, 1512, 1501, 1366, 1330， 1244, 1156, 1131, 748 cm」；1 H NMR (CDC1 3 )δ 1·48 (s, 9Η), 1·51 (s, 9Η), 2·31 -2.44 (m, 1Η), 2.55-2.68 (m, 1H), 2·82 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3·65 (q, J=6 Hz, 2H), 4·20-4·33 (m， 2H), 5·00 (dd, J二 9·4, 3.4 Hz, 1H), 5.32 (ABq, JAB二15·4 Hz, 2H), 6.84-6.96 (m, 5H), 7.00 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J-8.4 Hz, 1H), 7.45- -137 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 A7 B7

五、發明説明（ 7.48 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.75-7.83 (m, 3H), 8·20 (br s，1H)，11.48 (s，1H);分析C4〇H46N4〇7 ••計算値：C，69·14; H，6.67; N，8·06·實測値：C， 69.16; H, 6.88; N, 7.63. 化合物45 3,4-二氫-2- {2-〔4- (2-胍乙基）苯氧基〕乙基）_4_ ( 萘甲基）-3-氧-2H_1，4-苯並嚼嗔八 ---------II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

依方法K，由化合物44製備，與醚研磨，產生收率80% 之白色固體標題化合物，mp 173-178eC ; IR (KBr) 3154, 1680，1501，1400，1241，752 cm-i ; 1 H NMR (DMS0-d6 ) 5 2.22-2.35 (m，1H)，2·38-2·48 (m，1H), 2.72 (t，J二 7·3 Hz, 2H), 3.28-3.38 (m， 2H)， 4.17-4.26 (m， 2H)， 5.05 (dd, J=8.7, 4.0 Hz, 1H), 5.34 (ABq, Jab=16.2 Hz, 2H), 6.80-7.80 (v br s, 4H), 6.92-7.01 (m, 4H), 7.08 (t， J=7.3 Hz， 2H)， 7·20 (d， J二8.4 Hz， 2H)， 7.43 (d， J=8.4 Hz， 1H)， 7.48-7.51 (m， 2H)， 7.59 (br t， J=5.1 Hz， 1H)， 7·78 (s， 1H)， 7·83-7·91 (m， 3H);MH+m/z=495;分析C3〇H30N4〇3 -HC卜 0·7Η2〇: 計算値：C，66.28; H，6·01; N，10·31·實測値：C，. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐）訂- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7 五、發明説明（137 ) 66.30; H, 5.88; N, 10.06. 化合物46 3,4 -二氫{2~〔4_ (2 -脈乙基）苯氧基〕乙基）3氧 2H_4- ( 塞吩甲基）叫,[苯並嘌口秦

S 依方法L，使用中間物1172卜108-1 (參考中間物85) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及Ν,Ν’-二-第二丁氧锬基-2- (4-羥苯基）乙基胍及方法 Κ製備，但改用含苯甲醚之三氟乙酸替代丨PA/HC1。粗產物經急驟層析，使用1% MeOH之CH2 C1 2溶液至6% MeOfi/ 1% NH 4 0H之CH 2 Cl 2溶液溶離，分離出收率48%之黄褐色泡沫物，mp 66-71它；IR (KBr) 3364, 1655，1500, 1246, 1203, 1136, 751 cm-i ; ; 1 H NMR (DMS〇-d6 )δ 2·η-2·26 (m, 1H), 2.3-2.43 (m, 1H), 2·73 (t, J二 6.9 Hz, 2H), 3.28-3.39 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 2H), 4.93 (dd, J=8.8, 4.1 Hz, 1H), 5.12 (ABq, Jab=17.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 3H), 6.99-7.04 (m, 511) ,7.12-7.22 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J-2.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J-4.6, 2.3 Hz, 1H)? 7.62 (t, J=5.75 Hz, 1H); MH+ m/z=451;分析 C24H26N 4 0 3 S· C2 HF 3 0 2 ··計算値：C, 51.61; H, _ 139 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7 五、發明説明（138) 4·39; N, 8·85·實測値：C, 51.34; H, 4.60; Ν, 8·85· 化合物47 2- {2-〔4-〔2- (Ν,Ν-雙-第三丁氧羰胍基）乙基〕苯氧基〕乙基} -4- ( 2-氣M-fl塞吩τ基）：丨，4二氪：丨氧Μ 1,4-苯並喝缚

依方法L，由10508-79 (參考實例80)，使用與起始物等當量之試劑製備，分離出收率24%之白色泡沫物；IR (Or) 3330, 2978, 1722，1686, 1638，1615，1500, 1413, 1331, 1247, 1130，1058, 748 cm-i ; 1 H NMR (CDC13)5 1.48 (S, 9H), 1.51 (s, 9H), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.81 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3·60-3·66 (m, 2H) ,4.12-4.28 (m, 2H), 4.78 (dd, J=9.3, 4.0 Hz, 1H), 5.16 (ABq, Jab:15.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.82-6.85 (m, 3H), 7.00-7.08 (m, 4H), 7.12 (d, J二8.6 Hz, 2H), 8.37 (t, J二3.5 Hz, 1H), 11.47 (s, 1H);分析C34H4iClN 4 0 7 S:計算値：C, 59.60; H, 6.03; N, 8.18·實測値：C, 59·27; H, 6.02; N, 8.01· 化合物48 -140 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）裝訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 Α7 __ Β7 五、發明説明（39 ) 4一（ 2-氣 _41塞吩甲基）-3,4-二氫-2- {2-〔4- (2-胍乙基）苯氧基〕乙基} -3-氧-2H-1,4-苯並噁螓

NH

X n^nh2 Η 2

S

依方法K，由化合物47製備，粗收率88%。此粗物質經 EtOAc溶解，以排除雜質，產生白色泡沫狀產物；IR (KBr) 3148, 1667， 1500, 1450, 1399, 1243, 1058, 749 cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 2.04-2.23 (m, 3H), 2.30-2.41 (m, 1H), 2.72-2.83 (m, 211), 3.28-3.40 (m， 2H), 3.97-4.15 (m, 2H), 4.77 (dd, J=7.7, 3.4 Hz， 1H), 5.06 (ABq, JAB=14.5 Hz, 2H), 6.69-7.20 (v br s, 4H), 6.69-6.80 (m, 3H), 6.92-7.06 (m, 5H), 7·11 (d，J=8.1 Hz，2H), 7.64 (br s, 1H);分析 C24H25C1N 4 0 3 S*HC 卜 H20:計算値：C, 53.43; H, 5.23; N, 10.39·實測値：C, 53.08; H, 5.27; N, 10.32. 化合物49 2- {2-〔4-〔2- (Ν,Ν-雙-第三丁氧羰胍基）乙基〕苯氧基〕乙基} -6-氣-4- (3-氣苄基）-3,4-二氫-3-氧-211-1: 4-苯並噁螓 -141 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^辦衣IT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7

依方法L，由11578-71 (參考實例49),使用與起始物等當量之試劑製備，經層析（以CH 2 C1 2溶離）後，分離出收率34%之無色油；IR (無溶劑）3332, 2978, 1721， !694, 1638, 1615, 1498, 1415, 1367, 1132, 811, 777 cm-i ； 1 H NMR (CDC1 3 )δ 1.48 (s, 9Η), 1.51 (s, 9H) )2.25-2.37 (m, 1H), 2.54-2.66 (m, HI), 2.82 (t, J二7·2 Hz, 2H), 3.63 (q, J=5.6 Hz, 2H), 4.16-4.25 (w, 2H)? 4.94 (dd, J=9.3, 3.9 Hz, 1H), 5.09 (ABq, Jab-16.1 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.85 (d, J-8.5 Hz, 2H), 6.95 (s, 2H), 7.13 (d, J=8.5 Hz, 3H), 7.23-7.31 (m, 3H), 8.37 (br t, J=2 Hz, 1H), 11.47 (s, W);分析C36H42C1 2 N 4 0 7 :計算値：C, 60·59; H, 5·93; N, 7·85·實測値：C, 60.65; H, 6.04; N, 7.65. 6_氣-4- (3-氣苄基）-2- {2-〔4- (2-胍乙基）苯氧基〕乙基} -3,[二氫-3-氧-2H-1,4-苯並噁螓本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）裝訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 A7 B7 五、發明説明（141

NH

X N ΝΗο Η 2 依方法Κ，由化合物49製備，其中自CH2Cl2中分離出收率28%之白色泡沫物；IR (KBr) 3154, 1684, 1668, 1496, 1376, 1264, 1243, 1092 cm-l ; 1 H NMR (CDC1 3 ) δ 2.13-2.27 (m, 1Η), 2.35-2.50 (m, 1H), 2.74 (br s, 2H), 3.31 (br s, 2H), 4.00-4.14 (m, 2H), 4.84 (dd, J=9.0, 4.2 Hz, 1H), 4.98 (ABq, Jab=17.5 Hz, 2H), 6.73-7.29 (m, 15H), 7·61 (br s, 111); MH + m/z二513;分析C26 H26 C1 2 N 4 0 3 · I1C1 · 0 · 7H 2 〇 · 〇 · 2 C3H80:計算値：C, 55.61; H, 5.26; N, 9.75.實測値 :C, 55.83; H, 5.01; N, 9.51. 化合物51 2- {2-〔4-〔2- (N,N-雙-第三丁氧琰胍基）乙基〕苯氧基〕乙基} -4- (3-氣苄基）-3,4-二氫-3-氧_6-苯基-2H_ l，4-苯並噁螓 emmammtm ΙΗΒ—ϋ ·ΒΙ_1^ 1_1_1 111> Hu— 一心 t§m— —Bi·— ίβ9 ϋ·^— ϋ-ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐） 536537 A7 B7 五、發明説明（142) 依方法L，由11578-41 (參考實例44 )製備，並分離出收率46%之油。此物質自醚/己垸中結晶，產生白色晶體，mp 115-116eC; 1R (KBr) 2976, 2931, 1724, 1689, 1642, 1614, 1430, 1336, 1 135, 7GG cur ι ; ' II NMR (CDC13)5 1.48 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 2.30^2.43 (m, 1H); 2.35-2.46 (m, 1H), 2.81 (t, J=7.3 Hz, 2H) ，3.63 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4·17-4·32 (m, 2H), 4·99 (dd, J=9.3, 3.9 Hz, 1H), 5.18 (ABq, Jab=25.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.04-7.40 (m, 14H), 8.38 (t, J=4.3 Hz, 1H), 11.47 (br s, 1H);分析 C42H47C1N 4 0 7 :計算値·· C, 66.79; H, 6.27; N, 7.42. 實測値：C, 66.49; H, 6.20; N, 7.34. 化合物52 4-（3-氣苄基）-3,4-二氫-2- {2-〔4- (2-胍乙基）苯氧基〕乙基} -3-氧-6-苯基-2H-1，4-苯並喝蜂 nh2

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T i* 經濟部中央標準局員工消費合作社印製依方法K，由化合物51製備，分離出收率20%之黄色粉末；IR (KBr) 3149， 1666, 1609, 1512, 1241， 1076, 1051, 761 cm-i ; 1 H NMR (CD3 〇D)^ 2.31-2.40 (m, 1H), 2.43-2.54 (m, 1H), 2.81 (t, J:7.2 Hz, 2H), -144 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536537 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（143) 3.41 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.20^4.31 (ra, 2H), 4.85 (s, 5H加CD30H), 4.99 (dd, 4·5 Hz, ih), 5.28 (s， 2H), 6.91 (d， J:8.6 Hz, 2H), 7 〇8 (d, J二 8·3 Ik, 1H)，7·12-7·43 (m, 1:U1);分析C32ll:uC1N4 〇3 • HC1 · 1.4 H2 0:計算値：62.32; 11, 5.69; N，9.08· 實測値：C, 61 ·95; Η, 5·51; N, 9.27· 化合物53 2_ { 2-〔 4-〔 2- ( N，N’_雙-第三丁氧黢胍基）乙基〕苯氧基〕乙基} _4~ (3-氣苄基）-3,4-二氫-3-氧-6-三氟甲基 2H-1,4-苯並噁螓

Η Η 依方法L，由11578-56 (參考實例50 ),使用等當量之試劑製備，經Si〇2管柱層析（CH 2 C1 2 )後，分離出收率 18%之無色油；IR (KBr) 3333, 2979, 1723, 1696, 1639 ，1617， 1453, 1330， 1303, 1165, 1129, 824 cm〜i ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 1.48 (s, 9H), 1.51 (s, 9H); 2.26-2.40 (m, 1H), 2.55-2.67 (m, 1H), 2.82 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.63 (q, J=5.4 Hz, 2H), 4.06-4.27 (m, 2H), 5.02 (dd, J=9.2, 3·9 Hz, 1H), 5.14 (ABq, jAB= -145 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------IT------Aw (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7___ 五、發明説明（l4今 16.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.05-7.17 (m, 3H), 7.13 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.23-7.30 (m, 4H) ,8.37 (br t, J=4.3 Hz, 1H), 11.48 (s, 1H);分析 C37H42C1F3 N 4 0 3 :計算値：C, 59.48; 11，N, 7.50.實測値：C, 59.60; Η, 5·67; N, 7.39. 化合物54 4-（ 3-氣苄基）-3,4-二氫{ 2-〔 4- ( 2-胍乙基）苯氧基〕乙基} -3_氧三氣甲基-2H-1，4-苯並喝蜂

依方法K，由化合物53製備，分離出收率27¾之白色泡沫物；IR (KBr) 3336，3159, 1667, 1453，1304，827 cm-1 ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 2.20-2.39 (m, 1H), 2·48 (br s, 3H), 2.77 (br s, 2H), 3.35 (br s, 2H), 4.08 (br s, 2H), 4.93 (dd, J=8.6, 4.0 Hz, 1H), 5.06 (ABq, Jab=16.8 Hz, 2H), 6·75_7·30 (v br s, 4H), 6.77 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.01^7.26 (m, 7H), 7.25 (d ,J-7.1 Hz, 2H), 7.64 (v br s, III); MH+ m/z=547; 分析C27H26C1F3 N 4 0 3 · HC1 · 0.7 H2 0:計算値：C, 54.41; H, 4.80; N, 9·40·實測値：C, 54.49; H, 4.74 ;N, 9.32. -146 - 裝訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（145) 化I合物55 4_ (3-氣苄基）-3,4-二氫m {2_〔4_ (2 —胍乙基 )苯氧基〕乙基} -3-氧-2H-1,4-苯並唉嗔

依方法L ,由11578-47 (參考實例52 )與N，N，_二-第三丁氧获基-2- (4-經苯基）乙基胍使用等當量試劑及方法 K裝備。分離出總收率17%之白色泡沫物；ir (κβΓ) 2877

1664， 1509， 1405, 1243, 1154, 852 cnM ; 1 Π NMR (CD 3 〇D) 2.26-2.37 (m, 1H), 2.42-2.53 (m, 1H), 2 83 (t, J-6.8 Hz, 2H), 3.42 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.17-4.29 (m, 2H), 4·84 (s, 6·4Η加CD3 〇H), δ 4·98 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.73 (td, J= 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H) ,6.92 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.97 (dd, J=8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8 Hz, 2H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.25 -7.35 (in, 3H); MH+ m/z=497;分析 C26 H26 C1FN 4 〇 3 • HC1 · 0·7 H2 〇:計算値·· C, 57.19; H, 5.24; N, 10.26·實測値：c, 56.81; H, 5.36; N, 10.26. 化合物56 2_ {2-〔4-〔2- (N,Ν’-雙-第三丁氧羰胍基）乙基〕苯氧 -147 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 536537 A7 B7 五、發明説明（146) 基〕乙基} (3-氣午基）-6,8-二氣-3,4~二氫〜3-氧 2H-1,4-苯並屬嗔

經濟部中央標準局員工消費合作社印製依方法L，由11578-33 (參考實例56)及N，N、二—第二丁氧羰基-2- (4-鲽苯基）乙基胍使用與起始物等當量之試劑製備，經Si〇2管柱層析法，以CH2 C1 2溶離後，產生收率27%之白色固體，mp 115_117eC ; IR (ΚΒι.) 2977, 1699, 1639, 1615, 1593, 1367, 1131, 1058, 810, 776 cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 1.48 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 2.25-2.37 (m, 1H), 2.52-2.67 (m, 1H), 2.82 (t, J:7.2 Hz， 2H), 3·63 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.13-4.24 (m, 1H), 4.27-4.35 (m, 1H), 5.05 (dd, J=9.7, 3.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 6·71 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J-8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J-2.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.26-7.29 (m, 3H), 8.37 (t, J=2.6 Hz, III), 11.48 (s, III); 分析C36H4iCl 3 N 4 0 7 :計算値：C，57.80; H, 5.52; N, 7·49·實測値：C, 57·64; H, 5.39; N, 7.77. 化合物57 -148 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂- 536537 A7 B7 五、發明説明（I47 ) 心（3-氣爷基）-6’二氫—2— {2_〔4_ (2胍乙基）苯氧基〕乙基}3,4_二氫-3〜氧-2H—14_苯並噁螓

依方法Κ，由化合物56製備，分離出收率75%之白色泡； IR (KBr) 3150, 1666, 1591, 1479, 1242, 743 ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 cm-Μ 1 H NMR (DMS0-d6 )<5 2·23-2·37 (m, 1H), 2.50-2.61 (m, 1H), 2·84 (t, J:7」Hz, 2H), 3·39 (q, J-5.9 Hz, 2H), 4·15-4 23 (m, ih), 4.25-4.35 (m, 1H), 5.04 (dd, J=9.8, 3.8 Hz, 1H), 5.11 (ABq, Jab=16.3 Hz, 2H), 6.75 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.07-7.21 (m， 9H), 7.26-7.35 (m, 2H)，7·67 (br t，J-5· 1 Hz , 1H); MH. m/z:547;分析C26H25CI 3 N4 〇3 · HC1 · 〇·7 H2 〇:計算値：52.31; Η, 4·63; N，9·39·實測値：c，52.37; H, 4.59; N, 9.37. 化合物58 4-（3-氣苄基）-2- {2-〔4- (2-胍乙基）苯氧基〕乙基 } -3,4-二氫-7-甲基-3-氧-2H-1，4-苯並噁嗓 -149 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）訂 J· 536537 A7 B7 五、發明説明（148) ΝΗ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製依方法L ’使用中間物11578-52 (參考實例π )及ν，ν， -第三丁氧默基-2- (41 里苯基）乙基脈及方法κ製備，產生總收率2.5%之白色泡沐物；IR (KBr) 3340，3161， 1668, 1402, 1244, 1178, 1146, 1107, 1056 cm-i ; 1 Η NMR (CDC13)5 2.15-2.28 (ra, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.34-2.47 (m, 3H), 2.76 (t, J:6.4 Hz, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 4.00-4.18 (m, 2H), 4.83 (dd, J=8.9, 4.3 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.63-7.27 (v br s, 4H)； 6.63-6.70 (m, 2H), 6.75-6.83 (m, 2H), 7.03-7.23 (m, 7H), 7.63 (br s, 1H); MH+ m/z=493;分析 C27H29C1N 4 0 3 -HC卜 H20:計算値：c, 59·23; H, 5.89; N，10.23.實測値：C, 58.84; H, 5.60; N, 10.07. 化合物59 2_ {2-〔4-〔2- (N,N，_雙-第三丁氧緩胍基）乙基〕苯氧基〕乙基} -3,4-二氫-4-甲基-3-氧-21卜1,4-苯並嘌碡二 150 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 536537 Α7 Β7 五、發明説明（l49) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 cc；m)人七依方法L，由10840-117-1 (參考實例88)製備，分離出收率13%之白色泡沫物；IR (KBr) 3334, 2978, 2933, 1722, 1686, 1639, 1614, 1513, 1504， 1417, 1131， 750 cm>i ; 1 H NMR (CDC1 3 ) <5 1.48 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 2.19~2.31 (m, 1H), 2.45-2.56 (m, 1H), 2·81 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.63 (q, J二 5.3 Hz, 2H), 4.10-4.26 (m, 2H), 4.83 (dd, J=8.8, 4.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J=6.84 Hz, 2H), 6.95-7.07 (m, 4H), 7.12 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.36 (br t, J=4.0 Hz, 1H), 11.47 (s，1H);分析C30H40N 4 0 7 · 0·2 H2 0 計算値：C，62·96; H，7·12; N, 9.79.實測値：C, 62.88; H, 7.20; N, 9.71. 化合物60 3,4-二氫-2- { 2-〔 4- ( 2-胍乙基）苯氧基〕乙基} -4-甲基-3-氧-2H-1,4-苯並噁螓

NH Λ ΝΗ2 151 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 J· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7 五、發明説明（150) 取化合物59溶於CH2 C1 2中，以TFA處理。排除溶劑，以Si02層析法（2-6% MeOH之CH2 C1 2溶液）純化，然後自MeOH/CH2 C1 2 /醚中結晶，產生收率82%之乳色固體， mp 80° (收縮）82-85¾ ; (〇ι·):】:⑶)，317(i, 1515, 1505, 1383, 1249, 1137, 755 cm-i ; 1 11 NMR (DMS0-d6)5 2·08-2·16 (m, 1H), 2.27-2.33 (m, 1H), 2.71 (t, J-7.5 Hz, 2H), 3.27-3.35 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 4.10-4.18 (m, 2H), 4.81 (dd, J=8.8, 4.2

Hz, 1H), 6.83-7.50 (v br s, 4H), 6.90 (d, J=8.6

Hz, 2H), 7.00-7.12 (m, 4H), 7.18 (d, J-8.7 Hz, 2H), 7.56 (br t, J-5.7 Hz, 1H); MH+ m/z二369· 化合物61 3,4-二氫-2-{2-〔4-(2-胍乙基）苯氧基〕乙基}_3_氧_ 4-戊基-2H-1,4-苯並噁螓

依方法K，由中間物10840-185 (參考實例60)製備，分離出收率98%之無色玻璃狀物；ir (KBr) 3154, 1661, 1513，1500，1244，751 cm-1 ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 〇·88 (t，J:6.5 Ηζ，3Η)，1·19 (d,異丙醇），1.25-1.37 (m, 4H), 1.52-1.68 (m, 2H), 2.09^2.21 (m, 1H) ,2.30-2.40 (m, 1H), 2.79 (br s, 2H), 3.38 (br s, -152 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^衣------、訂------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 A7 --—-_B7 — 五、發日；月?51了 --- 3.38 (br s, 2H), 3.84 (t, J-6.7 Hz, 2H), 4.00 / (m, 2H加異丙醇），4 71⑽，㈣7, 4』Hz，ih) ㈣〇~7.17 (V br S， 4H)， 6·78 (d,切‘5 Hz, 2H), •93'7.〇7 (m, 411), 7.13 (d, J=7.4, ^li), y (；y 〇)Γ d，m); MH+ m/z:425;分析C24 H32 N 4 0 3 · uci · (J 1 C3 H8 0· 0·6Η2 0 ··計算値：C, 61.00; h 7 3 U·73·實測値：C，61.04; H，7·27; N, u 67 ’ ’ i^A62 , · · ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基〕乙基} -3-氡-2H-〇比啶並[4,3-b]-l,4〜嘌嗪

、1T J·. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製依方法L ,使用中間物11578-190(參考實例84)及以， N’~二-第三丁氡羰基-2-(4-雞苯基）乙基胍及方法仄製備，產生收率35%之灰白色泡沫物；1R (KBr) 3134, 1701 ,1669, 1642, 1508, 1240, 1178, 1161, 1055, 824, cnH ; 1 H NMR (DMS0_d6 )δ 2.50 (m, 1H加DMS0-d5 ), 2·71 (t, J二7·5 Hz, 2H), 3·28-3.35 (m, 3H), 4·17 (t, J=5.6 Hz, 2H), 5.25 (ABq, Jab^16.5 Hz, 2H), 5.52 (t， J:6.9, 1H), 6·70_7·60 (v br s, 5H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J-8.4 Hz, 2H), 7.28- -153 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（152 ) 7·40 (m, 3H), 7.48 (s, 1Η), 7·50 (s, 1H), 7.67 (t, J=5.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.40 (s, 1H); MH+ m/z=480;分析C25H26C1N 5 0 3 . 2HC卜 1·5Η2〇:計算値 :C, 51·78; Η, 5:39; N, 12.08.賞測値：c, [)1·78; Η, 5.39; N, 12.08. 化合物63 2- {2-〔3-〔2- (N,N-雙-第三丁氧羰脈基）乙基〕苯氧基〕乙基}-4-(3,5-二氣苄基）_3,4-二氫-3-氧-211-1, 4-苯並噁嗔

騍層析，使用2.5-10¾ EtOAc之CH 2 C1 2溶液溶離後，自 CH2 C1 2 /醚/己垸中結晶，產生收率84%之白色固體， mp 116-118°C； IR (KBr) 3359, 1688, 1505, 1256, 1171，752 cm-1 ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 1·44 (s, 9H), 2.28-2.39 (m， 1H), 2.52-2.62 (m, 1H)， 2.77 (t， J二 9 Hz, 2H), 3.33-3.41 (m, 2H), 4.16-4.30 (m, 2H), 4.54 (br s, 1H), 4.94 (dd, J=10.5, 3 Hz, 1H), 5.09 (ABq, Jab=18 Hz, 2H), 6.75-6.83 (m, 4H), 6.93-7.06 -154 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T J·. 536537 A7 B7 五、發明説明（153 ) (m, 3H), 7.13 (d, J=1.8 Hz, 2H), 7.20-7.27 (m, 2H);分析C30H32C1 2 N 2 0 5 :計算値：C, 63·05; H, 5·64; N, 4·90·實測値：C, 63.24; H, 5.60; N, 4.71. 化合物64 2- {2-〔3- (2-胺乙基）苯氧基〕乙基} -4- 二氣辛基）-3,4-二氫-3-氧-2H_1，4-苯並嗔_

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依方法J，使用中間物10005-18卜1 (參考實例48)及 4-〔2- (N-第三丁氧羰胺基）乙基〕苯酚及方法K製備，產生白色固體，收率58%。mp 173.5-176eC; IR (KBr) 2942， 1684， 1592， 1501， 1399， 1265， 752 cm-i ; 1 Η NMR (DMSO-de )δ 2.19-2.32 (m, 1H), 2.35-2.47 (m, 1H), 3.84^3.89 (m, 2H), 3.01-3.06 (m, 2H), 4.19-4.24 (m, 2H), 5.03^5.08 (m, 1H), 5.18 (ABq, Jab= 16.7 Hz, 2H), 6.83-6.87 (m, 3H), 6.99-7.09 (m, 4H) ,7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7·35 (d, J=1.8 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06 (br s, 3H);分析 C25H24CI 2 N2 〇3 · HC1 · 0.25H2 〇：計算値：C，58.61; H，5·02; N, 5·47·實測値：C，58·47; Η，4·88; N, 5.33. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536537 A7 B7 五、發明説明（15今化合物65 2- {2-〔4-〔2- (N，N’_雙-第三丁氧羰胍基）乙基〕苯氧

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取中間物10840-45 ( 1當量，參考實例92)溶於氮氣下，7毫升CH2 C1 2 /醚（3/1)中，以三乙胺（1·2當量）及曱磺醯氣（1.2當量）依序處理。混合物攪拌0.5小時，過濾。濾液眞空濃縮，殘質再溶於醚中，以水洗滌，以 MgSO 4脱水。排除醚後，產生所需之甲磺酸鹽產物。取此粗產物（1當量）溶於DMS0(1.7毫升）中，以相應之苯酚（1當量）加NaOH顆粒（3當量）處理。此溶液於50eC及氮氣下攪拌24小時，然後加水稀釋。取含沉澱物之CH2 Cl 2 /EtOAc 溶液以Η 2 〇洗滌，以MgS〇4脱。排除溶劑，產生之粗物質經急騍層析純化，產生總收率16%之產物，分離出白色粉末；IR (KBr) 2979， 1723， 1650， 1625， 1513， 1246， 1156，1133，743 cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 1.47 (s， 9Η), 1.50 (s, 9Η), 2.03-2.17 (m, 2H), 2.33 (s, 3H) ,2.81 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.18 (dd, J=11.9, 7.2 Hz ,1H), 3.34 (dd, J=11.9, 2.5, 1H), 3.63 (q, J=6.8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 536537

A 7 B7 五、發明説明（）

Hz, 2H), 4.08-4.23 (m, 2H), 4.38-4.45 (m, 3H), 6.62 (dt, J-7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.75-6.84 (m, 2H), 6.82 (d, J=8.7 Hz, 2H) ,7.12 (d, J=8.7 Hz, 211), 7.16 (hr q, Jab 8.1 11/, 4Ii), 8.36 (br t, J=4.8 Hz, 1H), 11.4G (s，111);分析 C37H48N4 〇6 :計算値：C，68·92, H，7·50, N，8·69· 實測値：C, 68·65; Η, 7.24; N，8.56. 化合物66 3,4 -二氫-2- {2-〔4-〔2 -脈乙基〕苯氧基〕乙基} -（ 4-甲苄基）-2H-1,4-苯並噁螓 NH2 依方法K，由化合物65製備，與CHC1 3研磨後，分離出收率3¾之綠色粉末；1R (KBr) 3157，1663，1611，1513, 1300, 1241, 743 cm-1 ; 1 H NMR (CD3 OD)5 2.04-2·14 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.81 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.18 (dd, J=12.0， 8·0 Hz, 1H), 3.36-3.49 (m, 3H), 4.07-4.2 (m, 2H), 4.37-4.46 (m, III), 4.50 (s, 2H), 6.70-6.95 (m, 7H), 7·05_7·40 (m, 9H);分析 C27H32N 4 0 2 ·Η(：1·1·75Η20:計算値：C, 63.37; H, 7·31; N, 11.26·實測値：C, 63·40; H, 7.14; N, -157 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) M規格（210X297公釐） IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 ___B7 五説明（@ ' Π.21. 也金物67 2Μ24 4-〔2_(Ν，ΪΓ-雙·第三丁氧铁脈基）乙基〕苯氧基〕乙基}+(2,4-二氣节基）乂丨，4_二氣21|14零並噁螓 c^ac, 依方法L，由10840-8 (參考實例94)製備，收率20¾，分白色泡沫狀物；IR (KBr) 3336, 2979，2932, 1723， 1640, 1617，1366，1133 cm-1 ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 1.48 (S, 9H), 1.50 (s, 9H), 2.08-2.20 (m, 2H), 2.81 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3·31 (dd, J = 1L7, 7.5 Hz, 1H), 3.41 (dd, J=11.6, 2.6 Hz, 1H), 3.64 (q, J=6.5 Hz, 2H), 4.10~4.27 (m, 2H), 4.44-4.53 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 6.45 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.65 (td, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.76 (td, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.80-6.87 (m, 3H), 7.10-7.24 (m, 4H), 7.42 (d, J=1.9 Hz， 1H), 8.35 (t， J=4.1 Hz, 1H), 11.46 (s, 1H);分析C36H44C12N 4 0 6 ·0.5Η2〇:計算値： C, 61·01; Ή, 6·40; N, 7·91·實測値：C, 61.14; Η, -158 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） ---------^^抽衣訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 536537 A7 B7 五、發明説明ψ ) 6.37; N, 7.83. 化合物68 (2,4-二氣苄基）_3,4-二氫-2- { 2-〔 4-〔 2-胍乙基〕苯氧基〕乙基} -4-2H-l,4-苯並鳴峰

NH

U nh2 cr^^^ci 經濟部中央標準局員工消費合作社印製依方法K，由化合物67製備’收率4.5%’分離出綠色玻璃狀物；IR (無溶劑）3334, 3166, 1665, 1611, 1513, 1246, 1219, 1046，830, cm-1 ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 1.74 (br s, 2H), 1.94-2.15 (m, 2H), 2.80 (br t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.20-3.38 (m, 4H), 4.02-4.18 (m, 2H), 4.32-4.47 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 6.35-7.40 (v br s, 4H), 6·41 (dd, J二8.0, 1.1 Hz, 1H), 6.61 (td, J二 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (td, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.10-7.20 (m, 5H), 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (br s, 1H); MH4* m/z = 499; 分析C26 H28 C1 2 N 4 0 2 · HC1 · H 2 〇:計算値：C，56 · 38; H，5·64; N，10.11.實測値：C, 56.68; Η, 5·41; N, 9.97. 化合物69 -159 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536537 A7 B7 五、發明説明（l58) 2- {2-〔3- (#2-(第三丁氧羰胺基）乙基）苯氧基〕乙基 } -4_ (3-氣苄基）-3,4-二氫氧-2H-1,4-苯並噁螓

依方法J，由10488-22 (參考實例66)及3-〔 2- ( N-第三丁氧羰胺基）乙基〕苯酚製備。經層析後，分離出收率 82¾之油產物，靜置時會結晶，mp 107-108eC; MS (CI) MH+ 未出現尖峰；1R (KBr) 3319, 2986, 1597, 1532, 1505, 1468, 1445, 1402, 1368, 1323, 1271, 1171, 1061, 787, 752 curl ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 7.23 (m, 5H), 7.13 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.78 (m, 3H), 5.18 (d, 1H, J-16.0 Hz), 5.08 (d, 1H, 16.0 Hz), 4.94 (dd, 1H, J=3.9, 9.2 Hz), 4.55 (br. s·， 1H), 4.24 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2·76 (t, 2H, J二6·9 Hz), 2.58 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1·43 (s, 9H)·分析C3〇H33ClN 2 0 5 · 0.4H2 〇:計算値：C，66.21 ,Η, 6·26, N, 5.15.實測値：C, 66.28, H, 6.13, N, 5.02. 化合物70 2_ {2-〔3- ( 2-胺乙基）苯氧基〕乙基} ( 3-氣苄基 )-3,4-二氫-3-氧-2H_1,4-苯並喝读 -160 - ——— 裝訂 AW (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 536537 A7 B7 五、發明説明（159)

NK 經濟部中央標準局員工消費合作社印製依方法K，由化合物69製備，全收量，mp 163eC，變暗色，169-171·〇熔化；MS (Cl) MH+ 437; IR (KBr) 2948, 1678, 1599; 1503, 1468, 1447, 1402, 1321, 1265, 1171, 1115, 1051, 939, 866 cm-i ; 1 H NMR (DMS〇-d6 ) δ 8.80-8.00 (ν br s, 2Η), 7.22 (m, 4H), 7.10 (m, 1H), 6·95 (m, 3H), 6.80 (m, 4H), 5·13 (d, 1H, J二 16·3 Hz), 5·05 (d, 1H，J=16.3 Hz), 4·89 (dd, lli, J二3·8, 8·8 Hz), 4.19 (m, 2H), 3.28 (br s, 2H), 3.08 (br s, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.52-1_50 (v br s, 1H)·分析C25H25C1N 2 0 3 ·Η(：1:計算値 :C, 63.43, Η, 5·54, Ν, 5.92，實測値：c, 63.16, Η, 5.40, Ν;5.73. 化合物71 2_ {2-〔4-〔2- (Ν,Ν’-雙-第三丁氧碳胍基）乙基〕苯氧基〕乙基} -4- (3-氣苄基）_3,4-二氫-3-氧-21卜1，4_苯並噁嗔 161 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐） ---------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 J·. ^36537 A7

經濟部中央標準局員工消費合作衽印製依方法J，由10488-22 (參考實例⑽）及n，n，-二-第三丁。氧羰基-2_ (4-m苯基）乙基胍製備，收率31%;1111)74一 78C , MS (FAB) MH+ 679; IR (KBr) 3332，2979，1723, 1β88, 1501, 1414, 1368, 1329, 1246, 1132, 1059, 750 cm-ι ； 1 η NMR (CDC1 3 )δ 11.47 (br s, 1H), 8.36 (br t， 1H), 7.25 (s， 2H), 7.14 (d, 2H, J:3.7 Hz), 7·06 U， 2H)， 6.92 (m， 4H)， 6.84 (m， 2H)， 5.19 (d， 1H， J=16.〇 Hz), 5·08 (d， 1H， J=16.0 Hz), 4·94 (dd， 1H? ^3.9, 9.3 Hz), 4.22 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 2*81 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.58 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), L5〇 (s, 9H), 1.48 (s, 9H),分析C36H43ClN4〇7 ·〇·4 H2〇:計算値：C，62.99，H, 6.43，N, 8.16.實測値： C, 62.96, H, 6.37, N, 8.09. 化合物I 4一（3-氣苄基）-3,4-二氫-2- {2-〔4- (2-胍乙基）苯氧基〕乙基} -2H-1，4-苯並噁螓 -162 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 536537 A7 B7 五、發明説明（π)

NH

X N NH2 Η 依方法Κ ,由化合物71製備，收率34%, mp 9〇_1〇1勺； IR (KBr) 3355， 1501， 1468, 1402, 1244, 750cm-i ; 1 H 腿（DMS〇-d6 )δ 7.68 (br t, 1H), 7.50-6.80 (v br s, 1H)， 7.35 (d, 1H, j=7 3 Hz), 7 2〇 (m， 4H), 7.03 (m, 4H), 6.92 (d， 2H, J:8.4 Hz), 5·22 (d, 1H, J=16.5 Hz), 5.13 (d, 1H, j=16 5 Hz), 5 〇〇 (dd, 1H, J=4.2， 8.7 Hz)， 4.21 (m， 2H), 2.72 (br t, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.38 (br s, 1H); 2.24 (br s, 111). 分析C26H27CIN4 〇3 · 2.5 HC1:計算値：c, 54.77, H， 5.22, N，9·83·實測値·· c, 54.99，H, 5 34, N，9 79 化合物73 2- {2-〔3-(第三丁氧绽胺甲基）苯氧基〕乙基）_4一（ 3- 氣 + 基）_3,4-二風-3-氧~211-1，4-苯並鳴〇|： .•批衣------1T------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-163 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536537

A7 B7 五、發明説明（162 ) ，mp 98-100eC; MS (CI) M+ 522,含有一個CI; IR (KBr) 3351, 2927, 1599, 1530, 1505, 1447, 1402, 1279, 1175, 1111, 1055, 939, 864 cm-1 ; 1 H NMR (CDC13)5 7.24 (m, 5H), 7.13 (m, 111), 7.00 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.83 (m, 3Ιί), 5·18 (d, 1H, J二 16.0 Hz), 5.07 (d, 1H, J=16.0 Hz), 4.93 (dd, 1H, J=3.9, 9.2 Hz), 4.83 (br. s, 1H), 4.37-4.14 (brm, 4H), 2.58 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.46 (s, 9H). 分析C29H31C1N2 〇5 · 〇·3 H2 0:計算値：C, 65.92, H, 6.03, N, 5.30·實測値：C, 65.95, H, 5.99, N, 5.22. 化合物74 2_ {2-〔3-(胺甲基 > 苯氧基〕乙基} -4- (3-氣苄基）-3,4-二氫-3-氧-21卜1,4-苯並噁螓依方法Κ，由化合物73製備，全收量，mp 124-129¾ ; MS (CI) ΜΗ+ 423; IR (KBr) 2886, 1599, 1501, 1402, 1265 , ini, 1080, 1051，885，470 cm-i ; 1 H NMR (DMSO-dg )8 7.27 (m, 5H), 7.13 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 5.17 (d, 1H, J=16.2 Hz), 5.08 (d, 1H, J=16.2 Hz), -164 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） ---------喷------IT------# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（163) 4.94 (dd, 1H, J=4.0, 9.2 Hz), 4.26 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.59 (m, 1H), 2·34 (m, 1H).分析 C24H23C1N 2 0 3 · HC1 0·4 H2 0;計算値：C, 61.78, H, 5.36, N, 6·00·實測値：C, (Η·78, Π, Γ).:川，N, 化合物75 2- {2-〔4- ( 3-(第三丁氧羰胺基）丙基）苯氧基〕乙基 } -4- ( 3-氣苄基）-3,4-二氫-3-氧-21卜1，4-苯並噁螓

CI 依方法L，由10488-22 (參考實例66)與4-〔3- ( N-第三丁氧羰胺基）丙基〕苯酚製備，收率58%，mp 75-81^; MS (FAB) ΜΗ+ 551; IR (KBr) 3365, 2979, 2934, 1611, 1512, 1503, 1468, 1398, 1366, 1302, 1279, 1242, 1022, 997，922 cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 )0 7/24 (d, 4H， J=6.4 Hz), 7.12 (m, 2H), 7.08 (d, 1H, J二8·6 Hz ),7.00 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 5.17 (d, 1H, J=16.0 Hz), 5.08 (d, 1H, J=16.0 Hz), 4.94 (dd, 1H, J=3.9, 9.2 Hz), 4.21 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)·分析C30H33C1N 2 0 5 :計算値：C, 67.09 -165 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •Φ 536537 A7 B7 五、發明説明（164) ,Η, 6·19, Ν, 5·22·實測値：C, 67.46, H, 6.54，N， 4.93. 化合物76 2- {2-〔4- (3-胺丙基）苯氡基〕乙基）4 (:丨氱Υ基 )-3,4-二氫-3-氧-2Η-1,4-苯並噁螓

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製依方法Κ，由化合物75製備，mp 109-llleC; MS (CI) MH+ 451; IR (KBr) 2936, 1674, 1609, 1514, 1466, 1400, 1302, 1111， 1049， 800, 681 cm-i ; 1 H NMR (DMSO-de )δ 7.95 (brs, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.21 (d, 1H, J=6.8 Hz), 7.13 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.02 (m, 4H), 6.90 (d, 2H, J=8.5 Hz), 5.19 (d, 1H, J= 16.2 Hz), 5.13 (d, 1H, J=16.2 Hz), 5.00 (dd, 1H, J=4.2, 8.7 Hz), 4.19 (m, 2H), 2.75 (brs, 2H), 2.58 (brt , 2H, J=7.4 Hz), 2.39 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.82 (m，2H)·分析C26H27C1N 2 0 3 · HC1 · H2 0:計算値：C，61.78，H, 5.98，N，5·54·實測値：C, 61·91, Η, 6.07, N, 5.62. 化合物77 _ 166 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536537 A7 — B7 五、發明説明妒） {2〜〔4-〔（Ν,Ν-雙-第三丁氧默基）胍甲基〕苯氧基〕乙基} -4- (3-氣午基）-3,4-二氫氧-2Η-1，4-苯並噁嗪

依方法L，使用中間物10488-22 (參考實例66)及Ν，Ν’ 二-第三丁氧羰基-2- ( 4-m苯基）甲基胍製備，收率52% ，mP 74·〇收縮，89-95eC熔化；MS (FAB) MH+ 665; IR (KBr) 3334, 2979， 1723, 1690, 1501, 1396, 1368, 1325, 1248, 1057, 810 curl ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 11.52 (s, 1H); 8.49 (br t; 1H), 7.24 (m, 4H), 7.13 (m, 1H), 6.99 (m, 3H), 6.92 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J二8.5 Hz), 6·82 (d， 1H, J=7.5Hz), 5.18 (d, 1H, J二 16.0 Hz), 5.08 (d, 1H, J-16.0 Hz), 4.93 (dd, 1H, J=3.9, 9.3 Hz), 4.54 (d, 2H, J二4.9 Hz), 4.25 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1,52 (s, 911), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1.47 (s, 9H)·分析C35H4iClN4C7 ·Η20:計算値： C, 61.53，Η, 6·34, N, 8·20·實測値：C, 61.50，H， 6.26, N, 8.03, 化合物7 8 4- (3-氣苄基）-3,4-二氫-2- {2-〔4-(胍甲基）苯氡基 -167 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7 五、發明説明ί66 ) 〕乙基} -2H-1,4-苯並噁螓

依方法K，由化合物77製備，收率37%，mp >6TC分解 ;MS (Cl) MH+ 465; IR (KBr) 3338, 1501, 1398， 1246 ，1051, 750 cm-1 ; 1 H NMR (DMSO-d6 )δ 8·〇3 (br t， 1H, J=5.9 Hz), 7.35 (m, 5H), 7.23 (m, 5H), 7.02 (m, 6H), 5.23 (d, 1H, J=16.5 Hz), 5.12 (d, 1H, J=16.5 Hz), 5.00 (dd, 1H, J-4.2, 8.7 Hz), 4.29 (d, 2H, J=5.9 Hz), 4.22 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.25 (m, 1H)·分析C25H25CIN4O3 ·Η(：卜 H20.0.1C6IU4: 計算値：C, 58.23，Η, 5·61, N, 10.61·實測値：C, 58.51， Η, 5.40， N, 10.81. 化合物79 2- {2-〔4- (2-胺乙基）苯氧基〕乙基} -4- (3-氣苄基 )-3,4-二氫-3-氧-211-1，4-苯並噁螓

先後依方法J及K，由10488-22 (參考實例66)及4- 一 168 - ------IT------^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536537 Α7 Β7 五、發明説明（抓） 2-（ N_第三丁氧羰胺基）乙基〕苯酚製備，全收量，mP 140.5-143eC; MS (Cl) MH+ 437; 1R (KBr) 2930, 1885, 1591, 1503, 1466, 1437, 1398, 1323, 1182, 1138, 991, 879 cm^i ； 1 H NMR (DMS〇-d 6 )0' 8.()() (hr s, 3H), 7.35 (m, 3H), 7.20 (m, 3H), 7.03 (in, 4H), 6.92 (d, 2H, J=8.6 Hz), 5.23 (d, 1H, J=16.5 Hz), 5.13 (d, 1H, J二16·4 Hz), 5.00 (dd， 1H, J=4.2, 8.7 Hz), 4.19 (m; 2H), 2.98 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2·22 (m, 1H)·分析C25H25ClN2〇3 ·Η(：1 計算値：C, 63·43, Η, 5·54, N, 5.92.實測値：C, 63.26, H, 5.46, N, 5.86. 化合物80 2- {2-〔4- (2- (N,N-雙-第三丁氧羰胍基）乙基〕苯氧基〕乙基} -4- (3_氣卞基）_3,4_二氮-硝基-3-氧_2丨丨-1, 4-苯並嚼喊 I----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

依方法J ’由中間物Π653-35Β (參考實例87 )及Ν ,Ν，- 二-第三丁氧默基-2- (4ϋ苯基）乙基胍製備，收率57% ，mp (分解）>69eC ; MS (FAB) ΜΗ+ 724; IR (KBr) 3329 ~ 169 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 --—--- B7___ 五、發明説明《68 ) ,3119, 3090, 2977, 2933, 2420, 2287, 1575, 1475, 1080, 1057, 927, 855, 701, 576, 490 cnH ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 11.50 (br s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 7.88 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.82 (dd, HI, 8.8 llz), 7.28 (d, 2H, J-5.1 Hz), 7.22 (s, HI), 7.12 (m, 311) ,6.90 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.84 (d, 2H, J=8.5 Hz), 5.23 (d, 1H, J=16.4 Hz), 5.13 (d, 1H, J=16.3 Hz), 5.06 (dd, 1H, J=3.4, 9.1 Hz), 4.23 (m, 2H), 3.63 (q, 2H, J=5.4 Hz), 2.82 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.65 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.48 (s, 9H). 分析C36H42CIN 5 〇 9 · 〇·5 h 2 0··計算値·· 58.97, H, 5.91，N，9.55·實測値：c, 58.97, H, 6.00, N, 9.25. 化合物81 2- {2-〔4-〔2-(第三丁氧级胺基）乙基〕苯氧基〕乙基 } _4_ ( 3-氣苄基）_3,4_二氫-7-硝基-3-氡-2H-1,4-苯並

依方法J，由中間物11653-35B (參考實例87)及N，N，- 二-第二丁氧鉍基-2- (4-裡苯基）乙基胍製備，收率2〇%, mp 82-85 C; MS (Cl) MH+ 582; IR (KBr) 3366, 3085 -170 - ----------Φ------1T------·1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明1f9 ) 2975, 2935, 1882， 1695， 1600, 1526, 1512, 1477， 1442, 1389, 1365, 1301, 1114, 999, 853 665 cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 7.88 (d, 1H, J=2.42 Hz), 7.84 (dd, 1H, J=8.82, 2.55 Hz), 7.28 (m, 411), 1 (s, 1H), 7.12 (d, 2H, J=8.57 Hz), 6·90 (d, lli, J=8.84

Hz), 6.85 (d, 1H, J-8.60 Hz), 5.23 (d, 1H, J-16.2

Hz), 5·13 (d, 1H， J=16.3 Hz), 5.06 (dd, 1H, J=9.03 ,3.94 Hz), 4.53 (br s, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.74 (t, 2H, J:6.86 Hz), 2.62 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)·分析C30H34ClN3〇7 :計算値：C, 61.91, Η, 5·54, N, 7.22·實測値：C, 61.58, H, 5.80, N, 7.36. 化合物82 2- {2-〔4- ( 2-胺乙基）苯氧基〕乙基} -4- ( 3-氣苄基 )-3,4-二氫-7-硝基-3-氧-2H-1,4-苯並噁螓單鹽酸鹽

依方法K，由化合物81製備，收率46%，mp 79eC (收縮) ，92-96·〇(熔化）；MS (Cl) MH+ 482; IR (Or) 3392， 2933, 2021, 1474, 11441, 1146, 1118, 928, 852, 701, 528 cm-1 ; 1 H NMR (DMSO-dg )S 7.95 (br s, 2H), -171 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董）裝訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

依方法J，由中間物11653-35B (參考貧例87 )及Ν,Ν’- 二-第三丁氧羰基-(4-羥苯基）甲基脈製備，收率65%， mp 67·5·〇 (收縮），84-88eC (熔化）。MS (FAB) ΜΗ+ 710; IR (KBr) 3730, 3326, 3122, 3089, 2978, 2932, 2413, 1720, 1640, 1615, 1503, 1476, 1081, 931， 558 cm-ι ; 1 H NMR (CDC1 ：] ) δ H.55 (br s, 1H), 8.59 (br 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7 五、發明説明（179 7.92 (d, 1H, J-2.5 Hz), 7.87 (m, 1H), 7.42 (s, 1H) 7.36 (in, 2H), 7.24 (d, 211, J-8.8 Hz), 7.16 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.92 (d, 2H, J=8.5 Hz), 5.30 (d; 1H, J-16.8 Hz), 5.18 (m, 211), 4.22 (in, 2H), 2.98 (t, 2H^ J=8.6 Hz), 2.80 (t, 211, J=8.6 Hz), 2·38 (m, 1H), 2.26 (m, 1H)·分析C25H24ClN3〇5 •HC卜 H2〇:計算値：C, 55.98, Η, 5·07, N, 7.83. 實測値：C, 55.92，H, 4· 80，N, 7· 82· 化合物83 2- {2-〔4- (N, N’_雙-第三丁氧羰胍甲基）苯氧基〕乙基 } -4- ( 3-氣苄基）-3,4-二氫-7-硝基-3-氧-2丨卜1,4-苯並

rVY N 〇 1 -172 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------'·$------1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537

A7 B7 五、發明説明（171) S, 1H), 7.90 (d, 1H, J^2.5 Hz), 7.84 (dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.25 (m, 4H), 7.10 (m, 1H), 6.86 (m, 4H), 5.22 (d, 1H，J = 16.3Hz), 5.30 (d, 1H, J二 16.3 Hz), 5.10 (dd, 1H, J-3.4, 9.1 Hz), 4.60 (m, 211), 4. (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.38 (m, III), 1.51 (s, 911), 1·47 (s, 9H).分析C35H40C1N 5 0 9 :計算値：C 59·19, H, 5.68, N, 9·86·實測値：c, 59.10, H, 6.07, N, 9.74. 化合身84 3,[二氫-4- (3-氣苄基）-2- {2-〔4- (2-胍乙基）苯氧基〕乙基} -7-硝基-3_氧-211-1,4-苯並穩蜂單盤酸斑

NH 人叫依方法K，由化合物83製備，全收量，mp (分解）>1〇1 •C ; MS (FAB) MH+ 524; IR (KBr) 3326, 3156, 2968, 2878, 1695, 1665, 1599, 1513, 1473, 1441, 1389, 1178, 1148， 1022, 852, 472 cm] ; 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.93 (d, 0.5H, J二2.6 Hz), 7·89 (m, 1·5Η), 7·62 (br t, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40-6.65 (v br s, 3H), 7.35 (m， 2H), 7.27 (d， 2H, J=8.6 Hz), 7.21 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.92 (d, 2H, J=8.6 Hz), 5.33 (d, 1H, -173 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7 五、發明説明（1作 J=16.7 Hz), 5.20 (d, m, 2H, J二16·5 Ηζ), 4·22 (m, 2Η), 3.32 (m, 2H), 2.73 (t, 2H, J-7.3 Hz), 2.41 (m ，1H), 2.32 (m, 1H)·分析C26H26C1N 5 0 5 ·Η(Μ·Η2〇 :計算値：C, 53.99, H, 5.05，N, 12.11·賞測値：C， 54.11， H， 4.95， N, 12.01· 物 85 2一 {2-〔4- ( 2- ( N，N -雙-第三丁氧羰基）胍乙基）苯氧基〕乙基} -4- (2-氣苄基）-3,4-二氫-7-硝基-3_氧一 2H-1,4-苯並噁螓

由中間物11653-58C (參考實例68)及Ν,Ν’-二-第三丁氧缓基-2- ( 4-m苯基）乙基胍製備，收率85%，mp 69ec (收缩），90-92¾ (熔化）；MS (FAB) MH+ 724; IR (KBr) 3329, 3128, 2978, 2934, 1722, 1697, 1638, 1524, 1474, 1414, 1364, 1021, 933 cm-1 ; 1 H NMR (CDC1 3 )5 n.47 (br s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 7.91 (dd， 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.77 (d, 1H， J=2.5 Hz), 7.27 (m, 2H), 7.19 (brs, 1H), 7.10 (m, 4H), 6.83 (d， 2H, J=8.6 Hz), 5·23 (d, 1H, J=17.9 Hz), 5.14 -174 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） IT~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（173 ) (d, 1H, J=17.9 Hz), 5.09 (dd, 1H, J-4.1, 9.1 Hz), 4.20 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.82 (t, 2H, J-7.1 Hz) ,2.62 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.48 (s, 9H) ·分析C36 H42CIN 5 0 9 :計算値：c, , II, 5·85, N, 9.67·實測値：c, 59·38, H, 6.04, N，9.63. 化合物86 2- {2-〔4- (2- (N,Ν’-雙-第三丁氧绽基）胍基）乙基）苯氧基〕乙基} -4- (2-氣苄基）-3,4-二氫-7-硝基- 3- 氧-2Η-1,4-苯並噁螓

依方法L，由中間物11653-24Α (參考實例86)及Ν,Ν，-二-第三丁氧羰基-2_ (4-m苯基）乙基胍製備，收率52% ，黄色泡沫物，mp (分解）>85tJ ; MS: FAB MH+ 724; IR (KBr) 3335, 2979, 1637, 1527, 1390, 1341, 1156, 1059 cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ Π.48 (br s, 1H), 7.90 (d, 1H, J=2.50); 7.83 (dd, 1H, J=2.52, 8.85), 7.45 (d, 1H, J=7.90), 7.26 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J-8.52 ), 6.94 (d, 1H, J=7.68), 6.85 (d, 2H, J=8.50), 6.80 (d, 1H, J=8.90), 5.30 (d, 2H -175 - 本纸張尺度適财關家標準（CNS)八4規格（2iGX297公釐） — ^^衣訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ；36537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（I7今 ,J-5.54), 5.08 (dd, 1H, J.5.02), 4.23 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.82 (t, 2H, J=7.2), 2.65 (τη, 1H), 2.39 (m，1H)，1.50 (s，9H)，1·48 (s，9H).分析 C36H42C1N5 〇9 :計算値：C，59.71，H，5.85，N，9·67· 實測値：C，59.48, H，5.89，N，9.52. 化合物87 4-（2-氣苄基）-3,4-二氫2-〔4- (2-胍乙基）苯氧

依方法K，由化合物86製備，收率79%，fflp 12〇_125艺； MS (Cl) MH+ 524; IR (KBr) 3368, 3322, 3168, 2932, 2878， 1694， 1502， 1334， 1234， 1028， 806 cm-ι i H 腿（DMSO-d6 )5 7·92 (m，1·5Η)，7.90 (d，0.5H，J二 7.9 Hz), 7.55 (m, 2H), 7.40-6.50 (v br s., 3H), 7·34 (t， 1H， J=7.5 Hz), 7·26 (t, 1H, J二7·5 Hz), 7.20 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.08 (m, 2H), 6.92 (d, 2H, J=8.6 Hz), 5.28 (d, 1H, J=17.4 Hz), 5.22 (m, 1H), 5.16 (d, 1H, J=17.4 Hz), 4.22 (m, 2H), 3.34 (m, 2H) ,2.71 (t, 2H, J-7.6 Hz), 2.41 (m, 1H), 2.35 (m, 1H)·分析C26H26C1N 5 0 5 ·Η(：1·Η20:計算値：C, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Ψ 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（175 ) 53.99; H, 5.05; N, 12.11·實測値：C, 53.75, H, 5.23, N, 12.09, 化合物88 2- {2-〔4- (2- (Ν,Ν 雙-第三丁氡啖觚基）乙基 > 幕氡基〕乙基} -4- (2-氣苄基）-3,4-二氫-6-硝基-3-氧-21卜 1,4-苯並噁螓

依方法L，由中間物11653-44Α (參考實例70)及Ν,Ν’-二-第三丁氧羰基-2- ( 4-羥苯基）_乙基胍製備，收率50% ，mp 155eC (收縮），160-163TC (熔化）。丨R (KBr) 3345, 3108, 2980, 2934, 1723, 1701, 1529, 1338, 1126, 878 cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 11.48 (br s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 7.91 (dd, 1H, J=2.5, 8.8 Hz), 7.69 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.46 (dd, 1H, J=1.3, 9.1 Hz), 7.20 (m, 1H), 7·12 (m, 4H), 7.01 (d, 1H, J二 7.6 Hz), 6·83 (d, 2H, J二8.6 Hz), 5.31 (s, 2H)， 5.11 (dd, 1H, J-4.0, 8.9 Hz), 4.22 (τη, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.82 (t, 2H, J二7·2 Hz), 2.65 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1·50 (s, 9H), 1.48 (s, 1H)·分析本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------•裝------訂------Aw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 536537 A7 B7 五、發明説明（176 ) C36H42C1N 5 0 9 :計算値·· C, 59.71，H，5.85，N，9.67 •實測値：C, 59.89, Η, 5·84, Ν，9·61· 化合％^ 3,4-二氫-2-{2-〔4-(2-胍乙基）苯氧基〕乙基}(;峭基—4- ( 2-氣苄基）-3-氧-2Η_1,4-苯並噁嗪

ΝΗ 人…，依方法Κ，由化合物88製備，收率90%, mp (分解）>85 eC ； MS (Cl) MH+ 524; IR (KBr) 3335, 3156, 1651, 1524, 1515, 1446, 1343, 1269, 1243, 1108, 746cm-i ; 1 H NMR (DMSO-de )δ 7.94 (dd, 1H, J=2.5, 8.9 Hz), 7.64 (d, 2H, J=2.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.50-6.55 (v. br. s., 3H), 7.30 (m, 4H), 7.19 (m, 3H), 6.90 (d, 2H, J=8.6 Hz), 5.31 (m, 2H), 5.21 (d， 1H, J=17.2 Hz), 4.19 (m, 2H), 3·29 (m, 2H), 2.71 (t, 2H, i-Ί .1 Hz), 2.44 (m, 1H), 2.35 (m, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1H)·分析C26H26CIN5O5 ·Η(Μ·0·5Η2〇:計算値：c, 54.84; Η, 4.96，N, 12.30·實測値：C, 54.87，II， 4.94 N, 12.02. 化合物90 3,4-二氫-2- { 2-〔 4- ( 2- ( N，N’_雙-第三丁氧羰胍基） -178 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（m) 乙基）苯氧基〕乙基} -4- (3-靖节基）硝基_3_氧-2H_1,4-苯並喝嗔

依方法L，由中間物11653-85-B-1 (參考實例67)及N, Ν’-二-第三丁氧羰基-2- ( 4-羥苯基）乙基胍製備，收率 41%，mp (分解）>84t； ; MS (Cl) ΜΙΙ+ 735; 1R (Or) 3331, 2979, 2934, 1719, 1638, 1533, 1512, 1477, 1343, 1 1 32, 812 curl ; 1 H NMR (CDC1 3 )<5 11·48 (s, 1H)，8.37 (br. t·, 1H), 8.16 (m, III), 8.12 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7·85 (dd, 1H, J=2.5, 8·9 Hz), 7·54 (m, 2H), 7.13 (d, 2H, J二8.5 Hz), 6.89 (d, 1H, J^8.9 Hz), 6.83 (d, 1H, J=8.6 Hz), 5.34 (d, 1H, J=16.6 Hz), 5.27 (d, 1H, J=16.7 Hz), 5.10 (dd, 1H, J=4.0, 8.9 Hz), 4.24 (m, 2H), 3.63 (q, 2H, J=7.0 Hz), 2.82 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.63 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.50 (s, 9H)，1.48 (s, 9H),分析C36H42N6 0U :計算値：C, 58,85，Η, 5·76，N, 11.44·實測値：C, 58.73，H, 5.77 , N, 11.34. -179 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^装------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7 ___ 五、發明説明（178 ) 化合物91 3,4-二氫-2_ {2-〔4- ( 2-胍乙基）苯氧基〕乙基）_7一硝基-4- ( 3-硝苄基）-3-氧-2H-M-苯並噁嗪

依方法K，由化合物90製備，即（分解）>9〇eC ; MS (Cl) MH+ 535; IR (KBr) 3336, 3155， 1696， 1602, 1528, 1390, 1343, 1244, 1179, 927, 743 cm]; i H NMR (DMSO"d6 )δ 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.89 (m, 2H), 7.72 (d, 1H, J二7·7 Hz), 7.63 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.55 (br t, 1H), 7.51-6.65 (v br s., 3H), 7.31 (d, 1H, J^7.31 Hz), 7.20 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.91 (d, 2H, J=8.6 Hz), 5.43 (d, 1H, J=16.6 Hz), 5.34 (d, 1H, J^17.3 Hz), 5.23 (dd, 1H, J二4.1, 8.7 Hz), 4.21 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2·71 (t, 2H, J-7.3 Hz), 2.41 (m, 1H), 2.30 (m, 1H). 分析C26H26N 6 0 7 · HC1 · 0·7 H2 0:計算値：C, 53.51， Η, 4·91, N, 14.40.實測値：C, 53.87, H, 4.77，N, 14.72. 化合物92 6-胺基-4- ( 3-氣苄基）-3,4-二氫-2- {2-〔4- ( 2-胍乙 ---------------訂------Aw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536537 A7 B7 五、發明説明（79 )

基）苯氧基〕乙基} 氧-2H~1，4-苯並喝嗔 CL

經濟部中央標準局員工消費合作社印製取4- (3-氣苄基）-3,4-二氫K 2-〔4- (2-胍乙基）表乳基〕乙基} 硝基氧-2H-1,4-苯並罐嗔（〇.3克）於乙醇（5毫升）與Η 2〇(4毫升）中加溫，直到完全溶解爲止。依序攪拌添加鐵粉（0.19克，6.8當量）及ΝΗ 4 C1 (0.02克，0.7當量），反應續回流5小時。混合物趁熱經寅式鹽過濾，黄色濾液濃縮成黄色油。於801；眞空乾燥後，收集產物，黄色固體，收率85%，mp (分解）>94°C ; MS (Cl) MH+ 494; IR (KBr) 3332, 1667, 1614, 1512, 1467, 1396，1243, 830，774, 680 cm-1 ; 1 H NMR (DMS0-d6 /CDC1 3 )δ 7.66 (br s, 1H), 7.58^6.50 (v br s, 3H), 7.36 (m, 4H), 7.20 (m, 3H), 6.91 (d, 2H, J二8.6 Hz), 6.74 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6·26 (d, 1H ,J=2.2 Hz), 6.21 (dd, 1H, J=2.2, 8.4 Hz), 5.08 (d, 1H, J^16.7 Hz), 4.99 (d, 1H, J=16.5 Hz), 5.12-4.78 (v br s·, 1H), 4.79 (dd, 1H, J二4·0, 8·9 Hz), 4.15 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.71 (t, 2H, J-7.5 Hz), 2·30 (m, 1H), 2.18 (m, 1H).分析 C26H28C1N503 • HC1 · 0.5 H2 〇：計算値：C, 57.89, Η, 5·61, N, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝訂 it -181 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7_____ 五、發明説明（180 ) 12.98,實測値：C, 57·64, Η, 5·48，N，12.63· 化合物93 L { 2-〔 4- ( 2- ( N,N，_雙-第三丁氧羰胍基）乙基）苯氧基〕乙基} -4- ( 4-硝苄基）-3,4-二氫3-氧211 1，4幕並噁螓

依方法L，由中間物11653-173 (參考實例71 >及Ν,Ν，-二第三丁氧羰基-2- ( 4-m苯基）乙基胍製備，收率61¾ ，mp (分解）>78*C ; IR UBr) 3331，2977，1722， 1689，1638, 1513，1500, 1467，1278, 922, 859 cm-1 ; 1 H NMR (CDC1 3 )5 11.48 (br s., 1H), 8.37 (br t, 1H), 8.19 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.41 (d, 2H, J=8.8 Hz ),7.13 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.03 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.85 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.75 (d, III, J = 7.9 Hz ),5.29 (d, 1H, J-16.7 Hz), 5.18 (d, 1H, J=16.7 Hz )，4.95 (dd, 1H, J二3·9, 9.3 Hz), 4.22 (m, 2H)， 3.64 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J=7.3 Hz), 2.58 (m, 1H) ，2.35 (m，1H)，1.50 (s, 9H), 1·48 (s, 9H).分析 C36H43N 5 0 9 ·〇·5Η 2 〇:計算値：C, 61.88，H, 6.35, -182 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） m. - - li·-· - ----- I- - - in - I—- 1 ....... i - - _ - 二-In - - - - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 __ B7 五、發明説明（181 ) N, 10.02.實測値：C, 62.07, H, 6.32, N, 9.85. 化合物94 2- {2-〔4- (2- (Ν,Ν’-雙-第三丁氧羰胍基）乙基）苯氧基〕乙基}-3,4-二氫-4-(、硝苄基>3氡2丨11,4苯並噁嗔

依方法L，由中間物11653-180 (參考實例61 )及Ν,Ν，-二-第三丁氧获基-2- ( 4-羥苯基）乙基胍製備，收率64% ，nip (分解）>144eC ; MS (FAB) MH+ 690; IR (KBr) 3333, 2979, 1769, 1720, 1684, 1641, 1613， 1582, 1526, 1512, 1501, 1467, 1403, 1303, 1279, 1208, 1020 cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 11.50 (br s, 1H), 8.37 (br t, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.54 (m, 1H), 7·12 (d, 211, J二 8.6 Hz), 7.02 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.85 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.79 (d, 1H, J-7.7 Hz), 5.25 (s, 2H), 4.98 (dd, 1H, J=3；9, 9.4 Hz), 4.22 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J=7.3 Hz), 2.58 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1·48 (s, 9H).分析 -183 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ---------^裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 536537 A7 B7 五、發明説明（182) C36H43N5〇9 ·Η2〇:計算値：c，61·〇9, H, 6.41, N， 9·89·實測値：C, 61.40，Η, 6·47，Ν, 9·55· i^Jy95 3,4-二氫-2-{2-〔[(^胍乙基）苯氡基〕乙基}4( 3一硝苄基）-3-氧-21卜1,4-苯並噁唤

NH X N NH2 Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依方法Κ，由化合物94製備，收率58%，mp (分解）>79 •C ; MS (FAB) MH+ 490; IR (KBr) 3321, 3146, 1665, 1529, 1500, 1466， 1399, 1349, 1322, 1279, 1249, 1154， 1097, 1063, 1022, 924， 810， 687, 468 cnri ; 1 H NMR (DMSO-de )δ 8.18 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 7,9 ttz), 7.68 (m, 1H), 7.60-6.40 (v br s, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.08 (m, 3H), 6.98 (m, 3H), 6.92 (d, 1H, J=8.4 Hz), 5.36 (d, 1H, J=18.7 Hz), 5.28 (d, 1H, J=17.0 Hz), 5.02 (m, 1H), 4.28 (t, 1H, J=6.6 Hz), 4.18 (m, 1H), 3.35 (m, 3H), 2.72 (t, 2H, J二6.3 Hz), 2.40 (m, III), 2.27 (m, 1H) 分析C26H27N 5 0 5 ·2·1 HC1:計算値：C, 55.16，H, 5.18，N, 12,37.實測値：C, 55.08, H, 5.23, N, 12.21. 184 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐）

、1T J· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7 五、發明説明（183 ) 化合物962- { 2-〔 4- ( 2- ( Ν,Ν，-雙-第三丁氧黢胍基）乙基）苯氧基〕乙基} -7 -硝基-4_(4_硝辛基）〜3,4 -一亂3氧2Η 1,4-苯並嘌蜂

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製依方法L，由12279-11 (參考實例62)製備，收率43¾ ，分離出黄色固體，mp (分解）>77tJ ; MS (FAB) MH+ 735; IR (KBr) 3329, 3087, 2976, 2932, 2871, 1720, 1639, 1610, 1474, 1390, 1155, 1022, 882, 577, 461 cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 11.49 (br s, 1H), 8.37 (br t, 1H), 8.21 (d, 2H, J-8.7 Hz), 7.91 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.84 (dd, 1H, J=2.5, 8.9), 7.40 (d, 2H, J二8·6 Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.83 (dd, 3H, J=:2.5, 9.0 Hz), 5.35 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 5.25 (d, 1H, J二15.4 Hz), 5·08 (dd, 1H, J二4.0, 8·9 Hz), 4.22 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 2·82 (t，211, J二7·4 Hz)， 2·63 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1·50 (s, 9H), 1·48 (s， 9H)·分析C36H42N6 0U ·ί：3Η6〇:計算値：C, 59.03， H，6.10, N, 10·60·實測値：C, 58.96, H，6.17, N， -185 -

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3，私二氫-2- {2-〔4- ( 2-胍乙基）苯氧基〕乙基} -7-硝基—( 4-硝苄基）-3-氡~2丨卜1,4-苯並嘌唼

536537 A7 --- B7 五、發明説明？84 ) 10.54.

NH

X N ΝΗο Η 2 依方法Κ，由化合物96製備，全收量，mp (分解）>141 °C； MS (FAB) MH+ 535; IR (KBr) 3323, 3158, 2948, 1702, 1667, 1598, 1470, 1434, 1396, 1182, 1144, 1107, 1012, 995, 898, 860, 826 cm-i ; 1 H NMR (DMSO-de )δ 8.22 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.92 (s, 1H), 7·89 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7·61 (m, 3H), 7.60-6.65 (v br s, 2H), 7.23 (m, 4H), 6.94 (d, 2H, J=8.6 Hz), 5.47 (d, 1H, J-17.3 Hz), 5.36 (d, 1H, J=17.3 Hz), 5.27 (dd, 1H, J=8.8, 4.2 Hz), 4.23 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.74 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.45 (m, III), 2.38 (m, 1H).分析C26H26N 6 0 7 · HC卜 0.9 H2 〇 · 〇·2 IPA:計算値：C, 53.32, H, 5.11, N, 14.02，實測値： C, 53.07, H, 4.84, N, 13.74. 化合物98 2- { 2-〔4- (2- (N，N’_雙-第三丁氧默胍基）乙基）苯氧 186 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）裝訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 Α7 Β7 五、發明説明（185) 基〕乙基} -4- ( 2-硝苄基）-3,4-二氫-3-氧-2肜1,4-苯並噁螓

依方法L，使用中間物11653-174-A (參考實例73 )及 Ν,Ν’-二-第三丁氧羰基-2- ( 4-羥苯基）乙基胍製備，收率40¾，黄色固體，mp (分解）>65tJ; MS (Cl) ΜΗ+ 690 ；IR (KBr) 3330, 3151, 2978, 2934, 1723, 1694, 1616, 1528, 1502, 1302, 1277, 1228, 1087, 1022, 933, 880，562, 464 cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 11.40, (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.18 (d, 1H, J=8.12 Hz), 7.42 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.96 (m, 4H), 6.85 (m, 1H), 6.73 (d, 2H, J=8.27 Hz), 5.50 (d, 2H ,J二17.95 Hz), 4·95 (dd, 1H, J=9.59, 4.21 Hz), 4.16 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H). 分析C36H43N 5 0 9 · 0.9 H2 0:計算値：C, 61.25，li, 6·40，N, 9·92·實測値：C, 60·79, Η, 6·76，N，10·39· 化合物99 2- { 2-〔 4- ( 2- ( N,N，_雙-第三丁氧级胍基）乙基）苯氧 -187 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ---------0^------1Τ------# (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7 五、發明説明（186 ) 基〕乙基} -3,4-二氫-7_甲氧基Μ- ( 3-硝苄基）氧一抓―1，4-苯並嘌读

依方法L，使用中間物12279_18_A (參考實例63)及N， N 一 ''第三丁氧默基(4雖表基）乙基脈製備，收率 83%，mp (分解）>7rC ; MS (FAB) MH+ 720; 1R (KBr) 3329, 2977, 2934, 1722, 1683, 1639, 1532, 14]3, 1350, 1330, 1247, 1164，1057, 916, 729, 529 cm-1 ; 1 H NMR (CDC1 3 )0 11·48 (s, 1H), 8·37 (br s, 1H), B.15 (S, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.13 (d, 2H, J-8.62 Hz), 6.86 (d, 2H, J=8.62 Hz), 6.68 (d, 1H, J-8.88 Hz), 6.61 (d, 1H, J-2.72 Hz), 6.47 (dd, 1H, J=8.85, 2.70 Hz), 5.21 (s, 2H), 4.96 (dd, 1H, i=9.36, 3.95 Hz), 4.23 (m, 2H), 3.74 (s, 311), 3.63 (m, 2H), 2·81 (t, 2H, J二7.22 Hz), 2.57 (m, 1H), 2·33 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1·48 (s, 9H).分析 C37H45N5010:計算値：C, 61.74, Η, 6·30, N, 9·73· 實測値·· C，61.24, Η, 6· 43, N, 9.76· 化合物100 -188 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ·装------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（187) 3,4-二氫_2_ {2-〔4- ( 2-胍乙基）苯氧基〕乙基} —7-甲氧基-4- ( 3-硝苄基）-3-氧-2H-1,4-苯並嘌螓

依方法K ,由化合物99製備，收率87%，mp (分解）>68 C ; MS (Cl) MH+ 520; IR (KBr) 3317, 3147， 2930, 1466, 1407, 1357, 1324, 1309, 1163, 1135, 922, 798 ,669, 530 cm-i ; 1 H NMR (DMSO^d 6 ) 5 8.16 (s, 111) ,8.13 (d, 1H, J=8.28 Hz), 7.66 (m, 2H), 7.60 (t, 2H, J=7.30 Hz), 7.53-6.70 (v br s, 2H), 7.20 (d, 2H, J:8.48 Hz), 7.01 (d, 1H, J=8.92 Hz), 6·92 (d, 2H, J-8.48 Hz), 6.69 (d, 1H, J=2.79 Hz), 6.55 (dd, 1H, J二2.70, 8.88 Hz), 5·28 (d， 2H, J=2.72 Hz), 4.98 (dd, 1H, J=4.05, 8.81 Hz), 4.20 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 2.71 (t, 2H, J=7.16 Hz), 2.37 (ro, 1H), 2.23 (m, III),分析C27h9N5〇6 ·Η〔:1 • 0·5 H 2 0:計算値：C, 57.39, H, 5.53, N, 12.39. 實測値：C, 57.71，H, 5.90, N，11.99. 化合物101 4_ (3-胺苄基）-2- {2-〔4- (2- (N,Ν’-雙'第三丁氧羰胍基）乙基）苯氧基〕乙基} -3,4-二氫_3-氧-211-1，4-苯 -189 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^IT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（188 並噁嗔

依方法L，使用中間物12279-13-A (參考實例65) #N, Ν’-二-第三丁氧羰基-2_ (4-羥苯基）乙基胍製備，經急驟層析法，以丙_ /己燒溶離，分離出收率55%之白色固體，mp (分解）>681〇 ; MS (FAB) MH+ 660; 1R (KBr) 3335, 2977, 1722, 1685, 1638, 1512, 1500, 1466, 1408， 1366, 1329, 1244， 1155, Π31, 1057, 809, 749，688 cm-i ; 1 H NMR (CDC1 3 11·48 (s, 1H), 8.37 (br t, 1H), 7.12 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 6.87 (m, 4H), 6.85 (d, 1H, J=8.48 Hz), 6·64 (d, 1H, J=7.54 Hz), 6.56 (d, 1H, J=ll.l Hz), 5.07 (dd, 2H, J=15.97, 24.50 Hz), 4.93 (dd, 1H, J-3.83, 5.49 Hz) ,4.23 (m, 2H), 3.62 (m, 4H), 2.81 (t, 2H, J=7.16 Hz), 2.56 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.48 (s, 9H).分析C36H45N 5 0 7 :計算値：C, 65.54， Η, 6·87 N，10.61·實測値：C, 65.43, H，6.92，N, 10.38. 化合物102 190 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^裝訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1的） 2- {2-〔4_ (2- (N,N，_雙-第三丁氧羰胍基）乙基）苯氧基〕乙基} _3,4_二氫-6-氟-4- ( 3-硝苄基）氧-2Η-1, 4-苯並喝嗔依方法L，使用中間物12279-21 (參考實例64 )及Ν, Ν’-二-第三丁氧碳基-2- ( 4-m苯基）乙基胍製備，收率 77%，mp (分解）>69eC; MS (FAB) MH+ 708; IR (KBr) 3330, 2978， 1696, 1638, 1533, 1507, 1453, 1415, 1350， 1249， 1155, 948, 670 curl ; 1 H NMR (CDC1 3 ) δ 11.47 (br s, 1H), 8.37 (br t, 1H), 8.16 (d, 1H, J二7.1 Hz), 8.11 (br s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.14 (d, 2H, J-8.6 Hz), 6.98 (dd, 1H, J-5.1, 8.9 Hz), 6.85 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.70 (m, 1H), 6.51 (dd, 1H, 2.8, 9.4 Hz), 5.21 (d, 1H, J=16.4 Hz), 5.20 (d, 1H, J=16.4 Hz), 4.95 (dd, 1H, J=4.0, 9.3 Hz), 4.22 (m, 2H), 3.64 (τη, 2H), 2.81 (t, 2H, J二7.1 Hz), 2.63 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.48 (s> 9H)·分析C36H42FN5 〇9 · 1·5 H2 0:計算値：C，60.41 ,Η, 6·34, N，9.78.實測値：C, 60.36, Η, 6·17，N， -191 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I-------•裂------訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 536537 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（190 ) 10.06. 化合物103 2-〔2- {4-〔2-(第三丁氧羰胺基）乙基）苯氧基}乙基〕-4-(4_甲醋苄基）-3,4-二氫_3-氧-21卜1，4苯並鳴咏

依方法L，由中間物11758-71-2 (參考實例81)及4-〔 2-（ N-第三丁氧默胺基）乙基〕苯酚製備，產生收率69% 之白色固體產物 mp 110 -112·〇; 1 H NMR (CDC1 3 )5 8.00 (d，J=8.2 Hz, 2Η), 7.30 (d, J二8.2 Hz, 21”， 7.10 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.98-7.04 (m, 2H)， 6.89-6.95 (m, 3H), 6·78 (dd, J=1.3, 8·5 Hz, 1H)， 5.21 (br s, 2H), 4.96 (dd, J=4.0, 9.5 Hz, 1H), 4.54 (br s出現肩形圖，1H), 4.15-4.30 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.31-3.36 (m, 2H), 2.74 (t, J=6.7 Hz, 2H) ,2.53-2.63 (m, 1H), 2.33 (ddt, J=14.1, 9.5, 4.8 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H)· 13C NMR (CDC1 ·〇δ 166.7, 166.4, 157.3, 155.9, 144.2, 141.3, 131.3, 130.2 (CH), 129.8 (CH), 129.5, 128.7, 126.5 (CH), 124.3 (CH), 122.9 (CH), 117.5 (CH), 115.3 (CH), 114.7 (CH), 76.6, 73.9 (CH), 63.1 (CH2 ), 52.1 (CH3 ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 j·. 536537 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（191) 45.2 (CH2 )，41·9 (CH2 ), 35.3 (CH2 )，30.4 (CH2 ,28·4 (CH3 ), IR 3376, 1713, 1684 cm] · MS (FAB) 561 (MH+ ), 461, 324 (驗）·分析C32H36N2 〇7 :計算値：C32H36N 2 0 7 :計算値：C, (3«·ί)6; Η, (3·47; N, 5·〇〇·實測値：C，68·16; Η, 6·45; N, 4.90· 化合物104 2- {2-〔4- ( 2-胺乙基）苯氧基〕乙基} -4- ( 4-甲酯节基）_3,4-二氫-3-氧-211-1,4-苯並噁螓

NH 2 co2ch3 依方法K，由化合物103改用含苯甲醚之三氟乙酸替代 IPA/HC1製備•所得固體與醚研磨，產生白色固體產物（ 182毫克；收率88% ; mp d6 )δ 8.40 (br s, 3H), 7.98 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.77-7.01 (m, 6H), 5.21 (s, 2H), 4.94 (dd, J=4.0, 9.3 Hz, 1H), 4.19-4.27 (m, 2H), 3.90 (s, 311), 3.06 -3.12 (m, 2H), 2.90-2.96 (τη, 2H), 2.51-2.60 (m, 1H )，2.29-2.37 (m, 1H)· 13C NMR (DMS〇-d6 )δ 165·9, 165.6, 157.0, 143.4, 140.7, 129.5 (CH), 129.2 (CH) -193 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）衣訂 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 536537 A7 B7 五、發明説明（192 ) ,128.8, 128.5, 127.9, 125.8 (CH), 123.7 (CH), 122.3 (CH), 116.8 (CH), 114.7 (CH), 114.2 (CH), 73.1 (CH), 62.5 (CH 2 ), 51.5 (CH：t ), 44.4 (CH 2 ), 40.4 (CH2 ), 32.2 (CH2 ), 29.6 (CH 2 ). 1R 270U- 3200 (br), 1722, 1705, 1680 cm-i · MS 461 (MU+ )· 分析C27 H28 N 2 〇 5 /C 2 HF 3 0 2 :計算値：C, 60.62; H, 5.09; N，4.88·實測値：C, 60·31; Η, 5·07; N, 4.78. * 化合物105 2-〔2- {4-〔2-(第三丁氧羰胺基）乙基〕苯氧基}乙基〕-4-(3-甲醋苄基）-3,4-二氫-3-氧-211-1，4-苯並鳴峰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

又訂依方法L，由中間物11758-93-2A (參考實例82 )及4-〔2- (N-第三丁氧锬胺基）乙基〕苯酚製備，並分離出白色固體，收率66.2%，mp 112-1131C ; 1 H NMR (CDC1 3 ) δ 7.93-7.95 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.88-7.02 (m, 3H), 6.86 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.81 (dd, J=1.5, 7.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.96 (dd, J^4.0, 9.4 Hz, 1H), 4.51 (br s, 1H), 4.18-4.26 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.32-3.35 (br m, 2H), 2.73 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.55-2.60 (m, 194 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） •Φ' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7 五、發明説明（193)1H), 2.32-2.38 (m, 1H), 1·43 (s, 9H)· IR 3370， 1724, 1688 cm-i · MS (FAB) 561 (ΜΗ+ )，324.分析 C32H36N2 〇7 :計算値：c, 68·56; H，6·47; N, 5.00. 實測値：C, 68.37; 11, N，4·8«·也金物1062 - {2-〔4- (2 -胺乙基）苯氧基〕乙基} 4- (3~甲g旨辛基）-3,4-二氫-3-氧-2H-1,4-苯並噁螓

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製依方法K，由化合物1〇5改用含苯甲醚之三氟乙酸替代 IPA/HC1製備，分離出乳色固體，收率92¾，mpqdUJ •C; 1 H NMR (DMS〇-d6 )5 7·90 (br s, 1H), 7.86 (d， J二7.5 Hz, 1H), 7.77 (br s, 3H), 7·47-7.54 (m， 2H), 7.l9(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.00-7.08 (ηι, 4H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.00 (dd, J=4.0, 8.9 Hz, 1H), 4.19-4.23 (m, 2H), 3.84 (s, 311), 3.02 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2·79 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2·35-2.40 (m, 1H), 2.23-2.28 (m, 1H). IR 2900-3100 (br) ，1717，1683 cm-i · MS 461 (MH+ )·分析C27H28N2 〇5 C2 HF 3 0 2 :計算値·· C, 60.62; H, 5.09; N, 4.88. 實測値：C, 60.27; Η, 5·31; N, 4.68. -195 - i· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 _______ B7__—__ 五、發明説明（I94 ) 化合物107 2_〔2- {4·〔2-(第三丁氧羰胺基）乙基〕苯氧基}乙基〕-4- (2-乙酯苄基）-3,4_二氫-3-氧_2丨M,4-苯並嚙碡

依方法L ’由中間物11758-82-2 (參考實例83)及4-〔 2- (N-第三丁氧级胺基）乙基〕苯盼製備，分離出收率 76.9¾之白色固體，mp 103一105艺；1 η NMR (CDC1 3 )(5 8.07 (dd, J=1.5, 7·6 Hz, 1H), 7·41 (dt， J=1.5, 7.6 Hz, 1H), 7.32 (dt, J=〇.9, 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.6 Hz, 2H); 6.95-7.07 (m, 3H), 6.85-6.92 (m, 3H，出現一個 2H 雙峰（J=8.6 Hz)於 0 6.87), 6.72 (dd, J=1.4, 8·0 Hz, 1H), 5·63 (d, J=17.9 Hz, 1H), 5·54 (d, J-17.9 Hz, 1H), 4.97 (dd, J=3.9, 9.4 Hz, 1H), 4.52 (br s, 1H), 4.41 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.20-4.28 (m, 2H), 3.32-3.36 (br m, 2H), 2.74 (t, J-6.8 Hz, 2H), 2.56-2.69 (m, 1H), 2.36 (ddt， J二14·4, 9·3, 4.8 Hz, 1H), 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H). 13C NMR 8 166.9, 166.4, 157.4, 155.9, 144.2, 137.7, 132.8 (CH), 131.5 (CH), 131.3, 129.8 (CH), 129.0, -196 - ---------------灯------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7 五、發明説明（挪） 128.5, 127.1 (CH), 125.6 (CH), 124.1 (CH), 122.9 (CH), 117.3 (CH), 115.6 (CH), 114.7 (CH), 73.7 (CH) ,63.3 (CH2 ), 61.2 (CH 2 ), 50.9, 44.5 (CH2 ), 41.9 (CII2 ), 35.3 (CII2 ), 30.4 (Oil 2 ), 28.4 (Cll 3 ), 14.4 (CH3 ). 化合物108 2- {2-〔4- (2-胺乙基）苯氧基〕乙基} -4- (2 -乙醋苄基）-3,4-二氫-3-氧-211-1,4-苯並噁螓

依方法K，由化合物107改用含苯甲醚之三氟乙酸替代 1?八/此1製備’分離出白色粉末，收率94.5%;111卩1〇7.5- 109·。； 1 H NMR (DMSO-d6 )δ 7·99 (dd, J二 1·5, 6.2

Hz, 1Η), 7.75 (br s, 3H), 7.39-7.53 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.02-7.10 (in, 3!I), 6.92~G. 99 (m, 3H 出現一個 2H 雙峰於 δ 6.94), 6.81 (d, 8.0 Hz, 1H), 5.51 (d, J=17.5 Hz, 1H), 5.39 (d; J-17.5 Hz, 1H), 5.04 (dd, J-4.1, 8.7 Hz, 1H), 4.36 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.18-4.23 (m, 2H), 2.90-3.02 (m, 2H), 2.75 -2.81 (m, 2H), 2·28~2·45 (m, 2H), 1.37 (t, J:7.1 -197 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）衣訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（196)

Hz, 3H). IR 2975-3100 (br), 1690 (sh), 1680 cm-i . MS 475 (MH+ )·分析C28H30N 2 0 5 /1.0C2 HF3 〇2 /1.5 H2〇:計算値：C, 58·53; H, 5.57; N, 4.55.實測値： C, 58.48; H, 5.44; N, 4.55. 化合物109 4- {2-〔2- (4- (2-(第三丁氧羰胺基）乙基）苯氧基）〕乙基-3,4-二氫-3-氧-2H-1,4-苯並噁嗪_4-基}甲基苯甲酸

方法Ο :取含化合物103 ( 150毫克，1當量）及IN NaOH (2.5當量）之甲醇（1〇毫升）於5〇ec油浴中加熱26小時。蒸發甲酵後，殘質加水（20毫升）稀釋，冷卻至, 以IN檸檬酸（1毫升）酸化。收集沉殿物，以水洗務，乾燥’產生收率89%之白色固體產物，mp：=i47-148eC; 1 Η NMR (DMSO-de )δ 8.04 (d, J=8.1 Hz, 211), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.75-7.04 (ui，6H), 5·22 (br s, 2H), 4.96 (dd, Jj』，9.0 Hz, 1H), 4.55 (br s, 1H), 4.10-4.28 (m, 2H), 3.31-3.36 (m， 2H)， 2.73 (t， J二6.3 Hz, 2H), 2·55-2·61 (m, 1H)

，2·34 (ddt, J二14·ι， 9·8, 5i Hz, 1H), ! 43 (s, 9H -198 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 ___ B7_ 五、發明説明（1听） ).IR 3300-3350 (br), 1688 (br) cra-i . MS (FAB) 547 (MH+ ), 447 (M-Boc)+ , 310 (鹼）·分析C3iH34N 2 0 7 : 計算値：C, 68.12; H, 6.27; N, 5.12.實測値：C, 67.71; II, 6.47; N, 5.00. 化合物110 4-{3,4-二氫-2-〔2-(4-(2-胺乙基）苯氧基）〕乙基-3-氧-2H-1，4-苯並噁螓-4-基}甲基苯甲酸

依方法K，由化合物109，改用含苯甲醚之三氟乙酸替代IPA/HC1製備，分離出收率98%之白色粉末，mp 195-197 °C； 1 H NMR (DMS〇-d6 )δ 12.97 (br s, 1H), 7.90 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.77 (br s, 3H), 7.38 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.97-7.05 (m, 4H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.28 (d, J=16.3 Hz, 1H), 5.20 (d, J=16.3 Hz, 1H), 5.00 (dd, J=4.0, 8.7

Hz, 1H), 4.18-4·22 (m, 2H), 2·98_3·02 (m, 211)， 2.78 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.35-2.40 (m, 1H), 2.23-2.28 (m, 1H). 13C NMR δ 166.9, 165.8, 157.2, 143.6, 141.6, 129.8 (CH), 129.7 (CH), 129.3, 128.3 -199 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------«批衣------1T------0， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（198) ，126.6 (CH), 123.9 (CH), 122.8 (CH), 117.0 (CH), 115.7 (CH), 114.7 (CH), 73.0 (CH), 63.1 (CH2 ), 43.7 (CH2 ), 39.9 (CH2 ), 31.9 (CH2 ), 29·4 (CH2 )· IR 3000-3200 (br), 1681, 1503 cm-ι . MS (Mil» ), 429 (M_0H)+ ·分析C26H26N 2 0 5 /C2HF 3 0 2 /0.5H20: 計算値：C, 59.05; Η, 4·96; N, 4·92·實測値：C， 58.96; H, 4.71; N, 4.76. 化合物111 3- { 3,4-二氫-2-〔 2_ ( 4- ( 2-(第三丁氧羰胺基）乙基 )苯氧基）〕乙基-3-氧-2H-1，4-苯並噁_-4-基}甲基苯甲酸

依方法Ο，由化合物105製備，分離出收率92%之白色玻璃狀物，mp 76-78^; 1 H NMR (DMS〇-d6 )δ 7.87 (br s, 1H), 7.82 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (q, J-7.4 Hz, 1H), 7.10 ( d, J=8.5 Hz, 2H), 6·97-7·07 (m, 4H), 6.87 (d, J=8.5 IIz, 2H)， 6.85 (br s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.98 (dd, J=4.1, 8.8 Hz, 1H), 4.15-4.19 (m, 2H), 3.06-3.10 (br q, J-7.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J-7.6 Hz, 2H), 2.32^2.37 _ 200 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------—-----1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 A7 B7 五、發明説明（199) (m, 1H), 2.20-2·25 (m, 1H), 1·36 (s, 9H)· IR 2800-3100 (br), 1704, 1700 (sh) cm-i · MS 547 (ΜΗ+ ), 473 (驗）·分析C3iH34N 2 0 7 /0.5 H2 0:計算値：C, 67.01; Η, 6·35; N, 5·04·實測値··（：，（Γ/.03;丨丨，（·).44 ;N, 4.95. 化合物112 3- {3，4-二氫-2-〔2- ( 4- ( 2-胺乙基）苯氧基）〕乙基-3-氧-2H-1,4-苯並嘌螓-4-基}甲基苯甲酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

1· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製依方法K，由化合物111，改用含苯甲醚之三氟乙酸替代IPA/HC1製備，分離出收率92¾之白色晶體，mp 193-195 eC； 1 H NMR (DMSO-de )δ 13.03 (br s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.83 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.77 (br s, 3H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.47 (q, J=：7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.04-7.07 (m, 2H), 6.98-7.01 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.98 (dd, J=4.2, 8.8 Hz, 1H), 4.17-4·20 (m，2H), 2·98-3·03 (m，2H), 2.78 (t, Jr：7.8 Hz, 2H), 2.36-2.43 (m, 1H), 2·21-2·34 (m， 1H), IR 2800-3200 (br), 1677, 1636 cm-i . MS 447 (MH+ ), -201 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 536537 A7 B7 五經濟部中央標準局員工消費合作社印製

發明説明（ 429, 194 (驗）·分析c26H26N2〇5/C2HF3〇2/〇.5H2( :計算値：59·〇5; Η，4·96; Ν, 4·92·實測値：C, 58.74; Η, 4.87; Ν, 4.69. 化合物113 2- {2_〔2- ( 4- ( 2-(第三丁氧羰胺基）乙基）苯氧基）〕乙基-3,4-二氫-3-氧-2H-1，4-苯並噁嗔_4_基）甲基苯甲酸

依方法Ο，由化合物107製備，分離出收率93.5%之白色粉末，mp 156-159¾ ; 1 H NMR (CDC1 3 /DMSO-d 6 ) 5 8·13 (d，J二7.4 Ηζ，1Η)，7.32-7.40 (m, 3Η出現 1Η 可交換），7·11 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6·97-7·05 (m, 3H) ,6.86 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.72-6.85 (m, 2H), 5.61 (d, J=18.1 Hz, 1H), 5.53 (d, J=18.1 Hz, 1H), 4.91 (dd, J=3.7, 9.3 Hz, 1H), 4.65 (br s, 1H), 4.14-4.22 (m, 2H), 3.23-3.28 (br m, 2H), 2.68 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.47-2.51 (m, 1H), 2.25U3 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)· IR 3350-3500 (br), 2950, 1687, 1512 cm-1 · MS (FAB) 547 (MH+ ), 447 (驗），310·分析C31H34N2〇7/ 0·50Η20··計算値：C, 67·01; Η, 6·35; N, 5.04·實測 202 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7 五、發明説明（値：C, 67.24; Η, 6·56; Ν, 5·02· 也合物114 2- {2-〔2- (4- (2-胺乙基）苯氧基）〕乙基〕乙基一3 4-二氫-3-氧-2Η-1,4_苯並噁唼-4-基} γ基苯γ酸

依方法Κ，由化合物113改用含苯甲醚之三氟乙酸替代 1?八/此1製備，分離出收率76.8%之白色固體，1111)132—133 °C； 1 H NMR (DMSO~d6 )δ 8.00 (d, J^6.4 Hz, 1H), 7·74 (br s, 3H), 7.47 (t, J=6.5 Hz, III), 7.39 J二7·7 Hz， 1H), 7.18 (d， J=8.5 Hz, 2H), 6.9卜7.09’ (m, 6H 出現一個 2H 雙峰（J 二 8.5 Hz)於 δ 6·95), 6·79 (d, J=7.3 Hz, 1Η), 5.53 (d, J=18.4 Hz, 1H), 5.42 (d, J二18.4 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=4.0, 8·5 Hz, 1H), 4 18 -4.24 (m, 2H), 2.95-3.09 (m, 2H), 2.75-2.81 (m, 2H) ,2.23-2.42 (m, 2H). IR 2950^3200 (hr), 1683, 1514 cm-1 · MS 447 (MH+ ), 138(鹼）·分析C26H26N 2 0 5 /1.0 C2 HF 3 0 2 /0.25 Ii2 0:計算値：C, 59·52; H, 4.91; N, 4·96·實測値：C, 59·43; Η, 4·91; N, 4.80· 化合物115 2- {2-〔4-〔2- (N,N-雙-第三丁氧级胍基）乙基〕苯氧 -203 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）衣------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明f2 ) 基〕乙基} -4- (4-甲酯苄基）-3,4-二氫-3-氧-2H-1,4 苯並噁螓人

依方法L，使用中間物11758_71-2 (參考實例81 )及N, Ν’-二-第三丁氧羰基-2- ( 4-m苯基）乙基胍製備，經層析（以EtOAc/己垸溶離）後，產生白色玻璃狀物，〇u) 6« -71ec ； 1 H NMR (CDC1 3 ) δ 11.45 (br s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 7·99 (d, J二8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.13 (d; J^8.6 Hz, 2H), 6.74-7.01 (m, 6H 出現一個 2H 雙峰（J 二 8.6 Hz)於 δ 6·85), 5·23 (d, J 二 16·1 Hz, 1H), 5.16 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.95 (dd, J=3.8, 9·5 Hz, 1H), 4.19-4·28 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.61 -3.65 (m, 2H), 2.81 (t, J-7.2 Hz, 2H), 2.55-2.63 (m, 1H), 2.31-2.38 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.48 (s, 9H). IR 2950-3300 (br), 1724, 1688, 1639 cm-i . MS (FAB) 703 (MH+ )，5.03 (檢）·分析C38II46N 4 0 9 /0.5 H20:計算値：C, 64·12; Η, 6·66; N，7·87·實測値： C, 63.73; H, 6.87; N, 8.31. 化合物116 _ 204 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 536537 A7 B7 五、發明説明细3 ) 2- {2-〔4-〔2-(第三丁氧羰胍基）乙基〕苯氧基〕乙基 }-4-(4-苄醋基）_3,4-二氫-3-氧-211-1，4-苯並噁螓人

依方法〇,由化合物115製備。收禁所得之白色半固體，以水洗滌及乾燥。NMR顯示含有〜10%甲酯。1 H NMR (DMS〇-d6 )δ 7.89 (d, J=8.2 Hz, 211), 7.37 (cl, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88-7.08 (m, 8H), 5.27 (d, J=16.6 Hz ，1H), 5.19 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.00 (dd, J=4.0, 8.7 Hz, 1H), 3.50-3.61 (m, 2H), 2.65-2.69 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.21-2,30 (m， 1H), 1.37 (s, 9H). MS (FAB) 589 (MH+ ), 489 (鹼）· 化合物117 4-（ 4-苄醋基）-2- {2-〔4- ( 2-(胍基）乙基〕苯氧基〕乙基}-3,4_二氫-3-氧_2H-1,4-苯並噁皞· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

_ 205 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（2()4) 依方法K，由化合物116,改用含苯甲醚之三氟乙酸替代IPA/HC1製備，分離出收率67%之灰白色固體，叩197_ 199-C； 1 H NMR (DMS〇-d 6 )δ 7.91 (d, J-8.3 Hz, 2H) ,7.76 (br s, III), 7.51 (hr t, J-Γ) Hz, 111), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.19 (d, J-8.5 Iiz, 211), 6.92-7.09 (m, 9H)， 5.29 (d, J=17.0 Hz, 1H)， 5.23 (d， J二 17.0 Hz, 1H), 5.01 (dd, J=4.1, 8.6 Hz, 1H), 4.18^ 4.23 (m, 2H), 3.30-3.39 (m, 2H), 3.01 (br s, 1H), 2.62-2.81 (m, 2H), 2·35-2.43 (m, 1H), 2·20-2.31 (m, 1H). IR 3000-3400 (br), 1676, 1501 cnri· MS (FAB) 489 (MH+ )·分析C27H28N4 05 /1.0 〇2 /0.5 H 2 0:計算値：C, 56.95; H, 4·94; N, 9· 16· 實測値：C, 57·32; H, 4.96; N, 8.78. 化合物118 4_ { 2-〔 4- ( 3-氣苄基）-3,4-二氫-3-氧-211-1,4-苯並噁螓-2-基〕乙氧基}苯基乙酸甲醏

依方法L，但改由中間物10488-22 (參考實例66)與4-羥苯基乙酸甲醋回流一夜進行偶合製備，分離出收率38¾ 之白色固體，mp 94-95*C ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 7· 13- -206 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ------訂------Αν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537

五、發明説明纠5 )

7.25 (m, 5H), 7.03-7.11 (m, 1H), 6·8Η·01 (m, 6H) ,5·17 (d, J = 16.2 Hz, 1H)，5·08 (d，J：=16·2 Hz，1H) ,4.94 (dd, J=3.9, 9.4 Hz, 1H), 4.16-4.30 (m， 2H)， 3.67 (s, 3H), 3·57 (s, 2H), 2·53(丨n，11丨)， 2.33 (ddt, J=9.6, 14.5, 4.8 Hz, 1H)· IR 1736^ 1673 ,1502 curl · MS 466 (MH+ )，300 (鹼）·分析 C26H24C1N05 ··計算値：C, 67.02; H，5·19; N，3·01· 實測値：C, 66.78; Η, 5·20; N, 2·94· 化合物119 4- {2-〔4- (3-氣苄基）_3,4-二氫-3-氧-211-1，4-苯並噁螓-2-基〕乙氧基}苯基乙酸依方法Ο由化合物118製備，但改用濃HC1酸化，產生收率95%之白色固體之酸，mp 144-145¾ ; 1 H NMR (DMSO-άβ)δ 7.19-7.24 (m, 5H), 7.11-7.13 (m, 1H), 6.88-7.01 (m, 5H), 6.83 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J二 16.3 Hz, 1H), 5.07 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.93 (dd, J〒5.4， 9·4 Hz, 1H), 4.19-4.23 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.31-2.34 (m, 1H). IR 3000-3200 (br), 1714, 1609 cm^ . MS 452 (ΜΗ+ ). 分析C25H22C1N05 :計算値：c, 66.45; H, 4.91; N, -207 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）裝訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7 五、發明説明（2〇今 3.10.實測値：C, 6.15; H, 4.66; Ν，3·03· 化合物120 3-{4-{2-〔4-(3-氣苄基）_3,4-二氫-3-氧-2【卜1，4-苯並嘌嗪-2-基〕乙氧基}苯基}丙酸

依方法L，但改由中間物10488-22 (參考實例66)與3-(%苯基）丙酸甲醏回流一夜進行偶合製備，分離出收率 45¾之白色固體；mp 88-89eC; 7.14 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -7.25 (m, 3H)， 7.10 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.93-7.00 (m, 4H), 6.80-6.86 (m, 3H), 5.15 (d, J=16.3 Hz, 1H), 5.09 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.94 (dd, J=4.0, 9.8 Hz, 1H), 4.18-4.23 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.89 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.52-2.62 (m, 3H), 2.21-2.28 (m, 1H). IR 1734, 1677，1502 cnri · MS 480 (MH+ )·分析 C27H26CINO5 /〇·25 H2 0:計算値：C, 66.94; Η, 5·51; N, 2.89·實測値：C, 66·75; Η, 5· 36; N, 2· 82· 化合物121 3- {4- {2-〔4- ( 3-氣苄基）-3,4-二氫-3-氧-2H-1,4-苯並噁螓-2-基〕乙氧基}苯基}丙酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 536537 A7 _ B7五、發明説明（2〇7 )

依方法0，由化合物120製備，但改用濃HC1酸化，分離出收率90%之白色固體，1^141-1431〇;111關{((01^0-d6 )δ 7.30-7.41 (m, 3H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J:8.1 Hz, 2H), 6·93-7·10 (m, 4H), 6·87 (d, J二 8.1 Hz, 2H), 5·23 (d, J二16·0 Hz, 1H), 5·15 (d, J二 16.0 Hz, 1H), 5.00 (dd, J-4.2, 8.9 Hz, 111), 4.10-4.21 (m, 2H), 2.68-2.75 (m, 3H), 2.30-2.52 (m, 3H) ,2.12-2.27 (m, 1H). IR 2900-3100 (br), 1721, 1686 ,1502 cm-i · MS 466 (MH+ ), 300 (驗）·分析 C26H24C1N05 /0.5 H2 0:計算値：C, 65.75; H, 5.31; N, 2·95·實測値：C, 65.97; Η, 5·05; N, 2·89· 化合物122 3- {2-〔4- (3-氣苄基）-3,4-二氫-3-氧-2H-1,4-苯並噁 4- 2-基〕乙氧基}苯基乙酸甲醋 (請先閱讀背面之注意事 J0 ▼項再填. 裝— :寫本頁) 訂 Φ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-209 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7_________ 五、發明説明（2〇8 ) 依方法L· ,但改由中間物10488_22 (參考實例66)與3一羥苯基乙酸甲醋回流一夜進行偶合製備，產生收率48无之白色固體，mp 80-82.C ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 7·Π-7·24 (m, 6H), 6.81-7.01 (m, 611), 5.17 (d, Hz, 1H), 5.08 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.94 (dd, J=3.8, 9.3 Hz, 1H), 4·20,4·28 (m， 2H), 3.70 (s, 3H)， 3·60 (s， 2H), 2.57-2.61 (in, 1H), 2.29-2.37 (m, 1H). IR 1735 ,1680，1503 cm-i · MS 466 (MH+ )·分析C26H24C1N05 :計算値：C, 67·02; Η, 5·19; N, 3.01·實測値：C, 66.66; H, 5.31; N, 2.90. i合物123 3-{2-〔4-(3-氣苄基）-3,4-二氫-3-氧_211-1，4-苯並噁唼基〕乙氧基}苯基乙酸

依方法Ο，由化合物122製備，但改用濃HC1酸化，分離出收率87¾之淺粉紅色不定形固體。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.22-7.29 (m, 4H), 7.10-7.13 (m, 1H), 6.80-7.03 (m， 7H), 5·17 (d, J=16.3 Hz, 1H), 5·07 (d, J=16.3 Hz， 1H), 4·94 (dd, J=3.9 9.3 Hz, 1H), 4.20-4.28 (Tn，2H), 3·63 (s, 2H), 2.53-2.59 (m, 1H), 2.33 -210 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公董）訂 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7 五、發明説明¢09 ) (ddt, J=：14.5, 9.5, 4.8 Hz, 1H). IE 2950-3100 (br), 1728, 1659, 1502 cm-i · MS 452 (MH+ )·分析 C25H22C1N0 5 /0.6 H 2 0:計算値·· C, 64.89; Η, Γ)·05; N, 3.03.實测値：C, Η, N, m 化合物124 4- {4- {2-〔4- ( 3-氣苄基）-3,4-二氫-3-氧-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基〕乙氧基}苯基} 丁酸甲酯

ci 依方法L，但改由中間物10488-22 (參考實例66)與3-(4-羥苯基）丁酸甲醋回流一夜進行偶合製備，分離出收率46%之透明不定形固體；1HNMR(CDCl3)δ7.1(^ 7.20 (m, 3H), 6.99-7.08 (m, 3H 出現一個 2H 雙峰（J 二 8·5 Hz)於 δ7·03), 6.83-6.94 (m, 3H), 6.75-6.80 (m, 3H 出現一個 2H 雙峰（J=8.5 Hz)於 δ 6·78), 5.09 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J=16.4 Hz, 1H), 4.94 (dd, J=3.9, 9.2 Hz, 1H), 4.10-4.25 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.41-2.52 (m, 3H), 2.20-2.35 (m, 3H), 1.89 ( 四峰，J:7.5 Hz, 2H). IR 1732, 1681，1502 cm-ι . MS 494 (MH+ )· 化合物125 裝訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -211 - 536537 A7 B7 五、發明説明（210) 4- {4- {2-〔4- ( 3-氣苄基）-3,4-二氫-3-氧-2H-1,4-苯並噁螓-2-基〕乙氧基}苯基} 丁酸

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

OH 依方法0，由化合物124製備，但改用濃HC1酸化，分離出收率 83¾ 之白色固體，mp 129_130eC; 1 H NMR (DMSO -d6 )δ 6.99-7.25 (m, 7Η 出現一個 2Η 雙峰（J=8.5 Hz)於 5 7·10), 6·91-6·96 (m, 3H), 6.8卜(3.87 (m, 3H出現一個 2H 雙峰（J=8.5 Hz)於 δ 6·84), 5.16 (d, J 二 16·3 Hz, 1Η), 5.08 (d, J=16.3 Hz, 1Η), 4.94 (dd, J=3.8 ,9.4 Hz, 1H), 4.18-4.26 (m, 2), 2.58-2.64 (m, 3H ),2.25-2.39 (m, 3H), 1.94 (四峰，J=7.5 Hz, 2H ).IR 2900-3050 (br), 1697, 1678, 1503 cm-ι . MS 480 (MH+ ), 422 (鹼）·分析C27H26C1N05 :計算値：C, 67.57; H, 5.46; N, 2.92·實測値：C, 67.19; H， 5.39; N, 2.78. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物126 3-〔3-〔2- {4- ( 3-氣苄基）-3,4-二氫氧-2H-1,4-苯並噁嗪-2-基}乙氧基〕苯基〕丙酸甲醋 -212 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 536537 A7 B7 *93 •53、 W)· •92 五、發明説明（211 )

CI 依方法L ,但改由ίο488-22 (參考實例66)與3_ ( 3U 苯基）丙酸甲醋回流一夜，進行偶合製備，分離出 % 之白色固體，mp 92_94eC; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 、率Μ 7.24 (m, 8Η), 6.76-6.83 (m, 4H), 5.18 (d,

Hz, 1H), 5.08 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.94 (dd /1 9.4 Hz, 1H), 4.2卜4.28 (m, 2H), 3.68 (s,仙）、3·9 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2·63 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2’ 2·59 (m, 1H), 2·33 (ddt, J二9.4, 14.2, 4·7’βζ IR 1724，1677, 1503 curl · MS 480 (MH+ )·分才斤 C 27 H 26 Cl NO 5 :計算値·· C, 67·57; H, 5.46; n ^ 實測値：C, 67.38; H, 5.51; N, 2.71. ’ 化合物127 笨 -------------------訂------，·· (請先閱讀背面之土思事項、再填寫本頁』經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3-〔 3-〔 2- { 4- ( 3-氣苄基）-3,4-二氫-3-氧、2η、] 並噁螓_2_基}乙氧基〕苯基〕丙酸

ci 213 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明奶2 ) 依方法0，由化合物126製備，但改用濃HC1酸化，分離出收率93%之白色固體，111卩118-119<〇;111題尺（01«30-de)0 7.18^7.24 (m, 4H), 7.10^7.12 (m, 111), 6.90-7·〇4 (m, 3H), 6·77-6·83 (m, 411), Γ)·16 (〔1，J二 16·() Ηζ， 1Η), 5·07 (d, J=16.0 Hz, 1Η), 4·95 (dd, J:3.8, 9.6 Hz, 1H), 4.21-4.29 (m, 2H), 2.94 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2·67 (t, J二7.5 Hz, 2H), 2.53-2·57 (m, 1H), 2.32 (ddt, J=9.8, 14.5, 4.7 Hz, 1H). IR 3000-3200 (br), 1691, 1679, 1501 cm-l · MS 466 (MH+ )·分析 C26H24C1N05 :計算値：C, 67·02; Η, 5·19; N, 3.01· 實測値：C, 66.63; H, 5.17; N, 2.87· 化合物128 2- { 2-〔 4- ( 3-氣苄基）-3,4-二氫-3-氧_21卜1,4-苯並噁啳—2-基〕乙氧基}苯基乙酸甲醋

依方法L，但改由中間物10488-22 (參考實例66)與2-m苯基乙酸甲S旨回流一夜，進行偶合製備，分離出黄色油〇ΐΗΝΜίί(0ϋ(：13)δ7·09-7·39(ιη,6Η)，6.8Ρ7·04 -214 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）衣------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 A7 B7 五、發明説明如3 ) (m, 6H), 5.18 (d, J=16.3 Hz, 1H), 5.07 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.92 (dd, J=3.8, 9.6 Hz, 1H), 4.21-4.32 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.54-2.62 (m, 2H), 2.33 (ddt, J = 14.4, 9.6, 4.9 Hz, 111). 化合物129 L {2-〔4- ( 3-氣苄基）-3,4-二氫-3-氧-2H-1,4-苯並嘌螓-2-基〕乙氧基}苯基乙酸

依方法Ο，由化合物128製備，但改用濃HC1酸化，分離出收率89%之白色經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d6 )δ 7.07-7.25 (m, 6H), 6.84-7.00 (m, 6H), 5.13 (s, 2H), 5.01 (dd, J=4.0, 9.2 Hz, 1H), 4.20-4.34 (m, 2H), 3.68 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.59 (d, J=16.0 Hz, 1H), 2.40-2.59 (m, 1H), 2.28^2.38 (m, III). IR 3000-3200 (br), 1722, 1677, 1498 cm-i · MS 452 (MH+ ), 300(鹼）·分析C25H22C1N05/0.2 H20··計算値 :C，65.92; Η, 4·96; N, 3.07 ·實測値：C, 65.75; H, 4.99; N, 2.88. 化合物130 -215 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 536537

五、發明説明（2U) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4- { 2-〔 4- ( 3-氣苄基）-3,4-二氫-3-氧-211-1,4-苯並噁螓-2-基〕乙氧基}苯甲醛

依方法L，但改由中間物10488-22 (參考實例66)與4-羥基苯甲醛回流一夜，進行偶合製備。經層析後，分離出白色固醴產物’收率30%，mp 130-131¾ ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 9.89 (s, 1Η), 7.85 (d, J=8.8 llz, 2H), 7.23-7.30 (m, 3H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.92-7.05 (m， 5H)， 6·83 (dd, J=1.4, 8.7 Hz, 1H), 5·20 (d,

J=16.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=4.1, 9.1 Hz, 1H), 4.25-4.42 (m, 2H), 2.58-2.70 (in, 1H), 2.40 (ddt, J = 10.0, 14.2, 5.0 Hz, 1H). IR 1700, 1674, 1598 cnri · MS 422 (MH+ )·分析 C24H2〇ClN04 :計算値：C, 68.33; H, 4.78; N, 3.32. 實測値：C, 68.01; Η, 4·82; N, 3.27. 化合物131 2-〔4- {2-〔4- ( 3-氣苄基）-3,4-二氫-3-氧4-苯並噁嗔-2-基〕乙氧基}苯基〕羥基乙酸甲醏 -216 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I-------^裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（215)

〇〆於氮大氣下，滴加溴仿（0·31毫升，3·54毫莫耳）至含化合物130(1.15克，2.73毫莫耳）、氣化鋰（〇231克， 5.45毫莫耳）、氫氧化鉀（〇.611克，10.9毫莫耳）及水 (4毫升）之二氧陸圜（4毫升）中。於401〇油浴中加熱一夜後，反應以HC1 (1N)酸化至pH=l後，以乙酸乙醋（2 X 100毫升）萃取。合併之有機層以水（2X 50毫升）洗滌，脱水（MgS04 )，過濾及蒸發，產生不純之羥基酸，爲黄色油。添加含乙醢氣（〇·4毫升）之甲醇（10毫升）溶液至酸粗產物中，於室溫及氮大氣下攪拌反應一夜。蒸發甲醇，殘質溶於謎（200毫升）中。以飽和NaHCO 3 ( 2Χ 50 毫升）洗滌，脱水（MgS04 )，過濾，及蒸發。經矽膠層析 (以EtOAc/CH2 C1 2溶離）後，得到α_雖基酯，總收率 52%，1 H NMR (CDC1 3 )δ 7·32 (d, J:8.7 Πζ，211), 7.23^7.26 (m, 3H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.93-7.03 (m, 3H), 6.91 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.81-6.89 (m, 1H) ,5.18 (d, J = 16.2 Hz, lli), 5.13 (d, J=5.6 Hz，1H)， 5.07 (d, J-16.2 Hz, 1H), 4.93 (dd, J^3.9, 9.4 Hz, 1H), 4·17-4·32 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3·40 (d， J二 5·6 Hz, 1H,可交換），2·53-2·64 (m, 1H)，2·33 (ddt, -217 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） m_i· «ι_ϋ 1_11 ml m^i ^ϋϋ ΒΙ-ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂· Φ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 A7 B7 五、發明説明（216) J=14.4, 9.4, 4.8 Hz, 1H). 化合物132 2-〔4-{2-〔4-(3-氣苄基）-3,4-二氫-3-氧_別-1，4-苯並噁螓-2-基〕乙氧基}苯基〕m基乙酸

依方法0，由化合物131製備，但改以濃HC1酸化，分離出淺黄色固體，收率85%，叩54-56<〇;1丨丨隨1^(1)1^0-d6 )δ 7.36 (d, J-8.6 Hz, 2H), 7.23-7.26 (m, 4H), 7.09-7.12 (m, 1H), 6.81-7.01 (m, 5H), 5.20 (s, 1H), 5.16 (d, J-16.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J-16.6 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=4.0, 9.2 Hz, 1H), 4.20-4.27 (m, 2H), 3·20 (br s, 1H,可交換），2·53_2·62 (m, 1H)， 2.30-2.38 (m, 1H). IR 3300-3400 (br), 2800-3150 (br), 1731, 1671, 1512 cm-1 . MS (FAB) 468 (MH+ ), 300 (狯）·分析C25H22C1N06 /0.5 H2 0:計算値：C, 62.96; H, 4.86; N, 2.94.實測値：C, 62·80; H, 4.99 ;N, 2.92. 化合物133 2-氣-2-〔4- {2-〔4- (3_氣午基）-3,4_二氫-3-氧-2H-1,4-苯並噁螓-2-基〕乙氧基}苯基〕乙酸甲酯 -218 - I--------·裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536537 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（217)

OCHn 於室溫及氮氣下，添加亞硫醯氣（0.091毫升，1.24毫莫耳）至含化合物130 ( 0.460克，0.95毫莫耳）之苯（10 毫升）溶液中，然後添加mt啶（0.093毫升，1.15毫莫耳）。攪拌一夜後，蒸發溶劑，殘質倒入水（50毫升）中。以乙酸乙醋（2X50毫升）萃取此混合物。合併之有機層以水（3x50毫升）洗滌，脱水（MgS〇4 )，過濾及蒸發，產生相應之氣化物，爲透明膠狀物，收率82%; 1 HNMR (DMSO-de )δ 7.42 (d, J=8.7 Hz, 211), 7.23-7.29 (m 3H), 7·11-7·15 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 2H)， 6·9〇- ’ 6.97 (m, 3H出現一個2H雙峰（J=8.7 11〇於(5 6.92), 6.82 (d, J-7.4 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.18 (d, 16.2 Hz, 1H), 5.08 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.93 (dd j =4.0, 9.4 Hz, 1H), 4.19-4.33 (m, 211), 3.78 (vS, ajj) ,2·54-2·65 (m, 1H), 2·34 (ddt, J=14.3, 9.4, 4 8 Hz, 1H). 化合物134 5-〔4-{2-〔4-(3-氣竿基）-3,4-二氫-3-氧-21{-1，4~苯並噁螓-2-基〕乙氧基}苯基〕b塞唑啶〜2,4-二酮 219 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Φ1T------0— (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)

536537 A7 _______B7 五、發明説明（218 )

添加硫脒（56毫克，〇·74毫莫耳）至含化合物133 ( 0.185克，0·37毫莫耳）之2-甲氧乙醇（3毫升）中。反應於111TC油浴中加熱3小時。冷卻後，添加HCl ( 1Ν , 2.5 毫升）’反應於l〇〇tJ下加熱一夜。冷卻之反應加水（50 毫升〉稀釋，以乙酸乙醋（2x50毫升）萃取。有機層以水（3X 50毫升）洗滌，脱水（MgSO 4 )，過濾及蒸發，產生fl塞唑啶二酮之淺黄色泡沫物，收率64%，mp 70-72*C ; 1 H NMR (DMSO-d6 )δ 8.05 (br s, 1H), 7.35 (d， J二8·7 Hz， 2H), 7.23-7.25 (m, 3H), 7·11-7.15 (m, 1H), 6.81-7.02 (m, 5H 出現一個 2H 雙峰（J=8.7 Hz)於 5 6.96), 6·83 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5·36 (s, 1H), 5·19 (d, J=16.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.94 (dd, J=4.0, 9.1 Hz, 1H), 4.22-4.30 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H). IR 1756, 1698, 1500 cm-i · MS 509 (MH+ )· 化合物135 3,4-二氫-2- {2-〔4- ( 2-胍乙基）苯氧基〕乙基} H 磺醢胺基-4- ( 3-氣苄基）-3-氧-2H-1,4-苯並噁螓 -220 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ITAw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____ B7 __ 五、發明説明（219)

NH X N NH2 方法P :取化合物92與甲磺醯氣（1·1當量）、DMAP (〇·1當量）於CH 2 CH 2 ( 10毫升）中回流加熱10小時。所得混合物加水稀釋，過濾分離標題化合物；mp (分解） >12Γ〇； IR (KBr) 3240, 1667, 1613, 1512, 1475, 1349, 1245, 1178, 865 cm-i ; l H NMR (DMS〇-d 6 )δ 9.63 (br s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.43 (br s, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.20 (m, 3H), 7.01 (d, 1H, J=8.6 Hz) ,6·89 (m, 2H), 6.82 (dd, 2H, J=2.2, 8.5 Hz ), 5.16 (d, 1H, J=16.5 Hz), 5.03 (d, 1H, J-16.5 Hz), 4.97 (dd, 1H, J=4.2, 8.8 Hz), 4.16 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.70 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.35 (m, 1H), 2.22 (m, 1H).分析C27H30C1N 5 0 5 S· 1.7 HC1 :計算値：C, 51 .15,丨丨，5.04, N, 11 ·0「)· 實測値：51.47, H, 5.14, N, 10.78. 化合物136 2- {2-〔4- (2- (N,N-雙-第三丁氧羰胍基）乙基）苯氧基〕乙基} -3,4-二氫-4- ( 3-甲磺醢胺苄基）-3-氧-2H-1,4-苯並噁螓 -221 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 536537 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（22〇 )

依方法P，由化合物101製備，產生黄褐色固體（分解） >79eC ; MS (FAB) MH+ 738; IR (KBr) 3325, 2977， 1723 ,1687, 1612, 1501, 1410, 1330, 1245, 1151, 1057, 971, 688 cnH ; 1 H NMR (CDC1 3 )δ 11.47 (br s, 1H), 8.37 (br t, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.11 (m, 4H), 7.05-6.89 (m, 3H), 6.83 (m, 3H), 6.45 (br s, 1H), 5.14 (d, 2H, J=7.2 Hz), 4.94 (dd, 1H, J=4.0, 9.3 Hz), 4.20 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.81 (t, 2H, J^7.2 Hz), 2.55 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.60 (br s, 1H), 1·50 (s, 9H), 1.48 (s, 9H).分析 C37H47N 5 09S.0.9H20:計算値：C, 58.93, Η, 6·52, N, 9·29·實測値：C, 59.19, II, 6·58, N, 9·00· 化合物137 2- {2-〔4- (2-胍乙基）苯氧基〕乙基} -3,4-二氫_4-（ 3- 曱磺醯胺苄基）-3-氧-2H-1，4-苯並噁螓 -222 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -----------------訂------^― (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（221 )

依方法K，由化合物136製備，收率94%，mp(分解）>95 •C ; MS (FAB) MH+ 538; IR (Or) 3156, 1664, 1500， 1468， 1402, 1327, 1243, 1147, 1052, 978， 751， 690, 514 cm-i ; 1 H NMR (DMS〇-d 6 )δ 9.82 (br s, 1H), 7.64 (br t, 1H), 7.55^6.85 (br s, 3H), 7.28 (t, IH, J=7.8 Hz), 7.20 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7·09 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 6·99 (m, 4H), 6.92 (d, 2H, J二 8.5 Hz), 5.19 (d, 1H, J=16.6 Hz), 5·09 (d, 1H, J二 16·6 Hz), 4·94 (dd, 1H, J=4.11, 9·0 Hz), 4.19 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2·72 (t, 2H, J二7.4 Hz), 2.32 (m, 1H), 2.22 (m, 1H)·分析 C27H31N 5 0 5 S:計算値：C, 55·32, H, 5.93, N, II. 32.實測値：C, 55·34, Η, 5·86, N, 11.34· 化合物138 2- {2-〔4-〔2- (N,N-雙-第三丁氧羰胍基）乙基）苯氧基〕乙基}-3,4-二氫_3-氧_4-戊基）_211-1,4-苯並嚼嗔 -223 - I-------^裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 536537 A7 B7 發明説明（222 )

依方法L，由10840-185 (參考實例6〇)使用等劑製備，經Si02層析後（己垸/CH2 C1 , 1/3> ,田分離出經濟部中央標準局員工消費合作社印製收率42%之白色泡沫物，IR (KBr) 3334, 2977 2932 2872, 1685, 1639, 1615, 1501, 1409, l366j 1331: 1131, 1058, 748 cm-i ; i H NMR (CDCl 3 )§ 〇 91J:6.8 Hz, 3H), 1.32-1.40 (m, 4H), 1·48 (s, 9H)， 1.51 (s, 9H), 1.61-1.72 (m; 2H), 2.17-2.30 (m, 1H) ,2.43-2.55 (m, 1H), 2.81 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.63 (q, Λ Hz, 2H), 3.92 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.13-4.25 (m, 2H), 4.79 (dd, J-9.20, 4.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J:8.5 Hz, 2H), 6·96-7·06 (m, 4H), 7·12 (d, J二 8.6 Hz, 2H), 8.37 (br t, J=4.3 Hz, 1H), 11.48 (br s, 1H);分析c34H48N 4 0 7 :計算値：C, 65.36; H, N，8·97·實測値：C, 65·23; H, 7.70; N, 8·98· 化合物139 3,4-二氫-2- {2-〔4- ( 2-胍乙基）苯氧基〕乙基} _4—( 4-硝苄基»氧-2H-1,4-苯並噁螓 224 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)八4規格（21〇χ297公羞） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J# 項再填· 裝· Φ -56537 A7 B7 五、發明説明（223)

nh2 依方法K，由化合物93製備，產生固體，收率68% ; mp (分解）>l〇rC ; MS FAB MH+ 524; IR (KBr) 3433, 1671, 1600, 1525, 1501, 1468, 1398, 1344, 1253, 1065, 894, 810 cm-i ; 1 H NMR (DMS〇-d6 /TMS)5 8·20 (d, 2H, J二8.2 Hz), 7.54 (d, 2H, J =8·5Ηζ),7·45-6.60 (v. br. s., 4H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.97 (m, 3H), 5.36 (d, 1H, J=18.0 Hz), 5.22 (1H, J=18.0 Hz), 4.99 (m, 1H) ，4.26 (m, 2H), 3·35 (m, 2H), 2.68 (t, 2H, J=6.3 Hz), 2·40 (m， 1H), 2.28 (m, 1H)· 化合物140 2_ { 2-〔 4-〔 2- ( N,N-雙-第三丁氧羰胍基）6基〕苯氧基〕乙基}-3,4-二氫-4-(4-甲氧苄基）-3_氧_2丨卜1，4-苯並噁螓 ---------------—訂------AWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 5 2 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536537 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（224 )

依方法L，使用中間物10508-19 (參考實例47)及^ Ν’-二-第三丁氧锬基-2- (41 里苯基）乙基胍製備，產生標題化合物之白色泡沫物；分析C27H46N4 〇8 :計算値： C, 65·86; H, 6.87; N, 8.3 ·實測値：c, 65.5卜 li 7.02; N, 8.27. 化合物141 3,4-二氫-4- (2,4-二氣苄基）-2- {2-〔4- (2-胍乙基）苯氧基〕乙基} -3-氧-2H-1,4-苯並喝嗔

依方法L，使用中間物10005-181-1 (參考實例48)及 N，N’-二-第三丁氧羰基_2-(4-鲽苯基）乙基胍及方法κ 製備，產生固體··分析C26H26CI 2 Ν 4 0 3 · HC1 H Η2Ο:計算値：C，55.43; Η，5.10; Ν，9·94·實測値： -226 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） I---------------1Τ------AWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 A7 B7 五、發明説明（225 ) C, 55.43; H, 5.05; N, 9.75. 化合物142 2-〔2-〔4- (3-胺丙基）苯氧基〕乙基} -4- (4_氣苄基 )-3,4-二氫-3-氧-21卜1,4-苯並噁螓

依方法J與K，由中間物10353-28-1 (參考實例41)及 4-〔3- ( N-第三丁氧羰胺基）丙基〕苯酚製備，產生標題化合物之黄色固體（收率11%)。mp=95-97t! ; MS (FAB) MH+ 451; IR (KBr) 1250, 1400, 1500, 1590, 1680, 2040, 2950, 3400 cm-i ; 1 H NMR 7·40 (d, J=8.47 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.48 Hz, 2H), 2.62 (t, J=7.54 Hz, 2H), 2.76 (t, J二7.52 Hz, 2H), 7.23 (t, J=8.12 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.37 Hz, 3H), 7.91 (br s, 2H), 6.99-7.08 (m, 4H), 4.19-4.20 (m, 2H), 2.33-2.49 (m, 1H), 2.19-2.30 (m, 1H), 1.82-1.87 (m, 211), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5.18 (dd, J=16.48 與23.23 Hz, 2H), 4·98 (dd, J=4.15 及8.75以，111).分析〇261128。〇3(：12:計算値：（：， 62.68, Η, 5·91, N, 5.62·實測値：C，62·97, H， 5.78, N, 5.37. 化合物143 -227 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 536537 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明科6 ) 2一〔4- (2- (N，N-雙-第三丁氧锬胍基）乙基）苯氧基〕乙基}-3,4-二氫-7-硝基-4-(2-硝苄基）-3-氧_211-14〜笨並噁唼

依方法L，使用中間物11653-142 (參考實例69)及N, N’〜二-第三丁氧羰基-2- ( 4-麟苯基）乙基胍及方法κ製備，產生標題化合物固體，收率13¾ ; mp:分解>128·〇 ; MS (FAB) MH+ 735; IR (KBr) 3323, 3087, 2977, 1723, 1690， 1641, 1613, 1530， 1513, 1476， 1418, 1395， 1240，1154, 941 cm-i; 1HNMR (CDC1 3 /TMS)(5 11.43 (s, 1H), 8.37 (br, t., 1H), 8.24 (dd, 1H, J-2.1, 7·4 Hz), 7.94 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.84 (dd, 1H, J二 2.5, 8.9 Hz), 7.52 (m, 2H), 7.14 (d, 2H, J-8.6 Hz) ,7.08 (d, 1H, J-9.1 Hz), 6.84 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.77 (d, 1H, J=8.9 Hz), 5.68 (d, 1H, J-18.1 Hz), 5.56 (d, 1H， J=18.1 Hz), 5_10 (dd, 1H, J:4.0, 8.9

Hz), 4.23 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.82 (t, 2H, J-7.3 Hz), 2.63 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.48 (s, 9H). -228 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------^^衣------訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 A7 B7 五、發明説明（227) 化合物144 2-〔2-〔4- ( 三丁氧锬胺基 > 乙基）苯氧基〕乙基〕- 4-（ 3-氣苄基）-3,4-二氫-3-氧-2H-1,4-苯並噁砵

一次添加全量甲磺醯氣（0·8毫升，1·5當量）至含中間物 10353-191-1 ( 2.0克，1 當量，參考實例 40)、DMAP ( 0.33克，0·4當量）及三乙胺（1.2毫升，1.5當量）之30 毫升CH 2 C1 2溶液中。攪拌此混合物15分鐘，加等量水稀釋。所得有機層以鹽水洗滌，脱水（MgSO 4 )及眞空濃縮，產生甲磺酸鹽。依方法J之方法，以[〔2- (N-第三丁氧获胺基）乙基〕苯酚處理此甲磺酸鹽，產生標題化合物之固體：mp 91-92¾。化合物145 2-〔2-〔4- (2-胍乙基）苯氧基〕乙基〕-4- (2-氣苄基 )-6-甲基-3,4_二氫苯並噁4 ---------^裝------訂------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-229 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536537 A7 B7 五、發明説明（228 ) 依方法L ,使用中間物10353-76 (參考實例89)及Ν,Ν，二-第三丁氧羰基-2_ ( 4-m苯基）乙基胍及方法κ，並進行下列修正製備。粗產物殘質溶於甲醇水溶液中，滴加⑽ NaOH直到驗性爲止，分離出雙_B〇c保護之米茲諾偶合產物。過濾收集沉澱。所得產物溶於醚中，依序以⑶HC1、飽和NaHC03及鹽水洗滌，以以2 s〇4脱水，及眞空濃縮，未再純化即使用。脱除保護之產物呈碳酸氫鹽（淺褐色固體）分離出，收韦22%，黄褐色固體，由HPLC 15公分C18 管柱，以55/45 H2 0 (5¾ NH4 OH, 5% H0Ac)/CH3 CN溶離 ’測得單一均質尖峰（PDA檢測法）；MS (Cl) 451 (MH+ ) ;1R (KBr) 3314, 3036, 2923, 1682, 1608, 1581, 1511， 1465 ， 1443, 1392, 1352, 1302, 1244, 1223, 1175, 1046, 742 cm-1 〇化合物146 2- { ( 2· ( Ν,Ν-雙-第三丁氧默胍基）乙基）苯氧基〕乙基} -4- ( 3-氣苄基）-3,4-二氫-6-甲氧基-3-氧-2Η-1，4-苯並噁嗔 —^1- ^—ϋ ϋ·- v^n I·— —ϋ m·— —Km— —^ϋ ϋϋ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本

IT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

依方法L，由中間物12168-25-1 (參考實例43)及Ν,Ν -230 本紙張尺度適财_家標準（CNS) Α4規格（21GX297公羡） 536537 A7 B7 五、發明説明辟9 ) 二-第三丁氧羰基-2- ( 4-m苯基）乙基胍製備，收率92% 。自EtOH/H2 0中結晶，產生純產物之白色固體。NMR (CDC1 3 )δ 11.28 (s, 1H), 7.23 (in, 3H), 7.12 (m, 1H), 7.12 (d, J=9.0 Hz, 211), 6.94 (d, J=8.9 Hz, 1H ),6.86 (d, J=9.〇 Hz, 2H), 6.51 (dd, J-8.4, 2.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.15 (d, J=16.9 Hz, 1H), 5.05 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.89 (dd, J=10.0 ，4·1 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 3·64 (m, 2H), 2·82 ( 明顯之t, J=7.3 Hz, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.32 (m, 1H) ,152 (s, 9H), 1.50 (s, 9H). 化合物147 4-（3-氣苄基）-3,4-二氫-2- {2-〔4- (2-胍乙基）苯氧基〕乙基}-6_甲氧基-3-氧-2H-1,4-苯並嘌嗪、訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

nh2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製依方法K，由化合物146製備，與Et 2 0研磨，分離出吸濕性黄褐色固體，收率76%，NMR (DMS〇-d6 )δ 7·43 (br s, 1H), 7.4-6.5 (v br s, 4H), 7.35 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 7.19 (d, J二8·5 Hz, 2H), 6.98 (d,

Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.61 (d, J=2.5 Hz ,1H), 2·58 (dd， J=9.0, 3.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J二 231 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536537 A7 B7 五、發明説明（2叫 17.0 Hz, 1H), 5.18 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=8.8, 4.1 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3·30 (m, 2H), 2·40 (明顯之t, J=6.8 Hz, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.23 (m, 1H). 化合物14 8 2- {2-〔4- (2-胍乙基）苯氧基〕乙基} 3,4-二氫-6-氟-4-（ 3-硝苄基）-3-氧-2H-1，4-苯並噁螓

NH Λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NH#當代綠漣

J 依方法Κ，由化合物102製備，產生標題化合物之固體 :mp:分解>76eC ; MS (FAB) ΜΗ+ 508; IR (KBr) 3349， 3180， 2932， 2872， 1621， 1531， 1506， 1469， 1296， 948，838 cm-i ; 1 H NMR5 8.20 (s, 1H)，8.13 (d， 1H, J=7.9 Hz), 7.66 (m, 2H), 7.53 (br. s., 1H), 7.50-6.60 (v. br. s., 3H), 7.19 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.09 (m, 2H), 6.90 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.85 (m, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1H), 5.32 (s, 2H), 5.01 (dd, 1H, J=4.3, 8.7 Hz), 4.18 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.71 (t, 2H, J=7.2 Hz) ,2.39 (m, 1H), 2.25 (m, 1H). -232 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims

536537 A8 B8 C8 D8 |ί 六、申請專利範圍公 CI 專利申請案第85114485號 ROC Patent Appln. No. 85114485 修正之申請專利範圍中文本-附件(一） Amended Claims in Chinese - Enel. (I) (民國90年10月砘日送呈） (Submitted on October ? 2001) 1. 一種如下式I之化合物 ^諍委員明示，本案修正後是否變更原實質内Α 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(〇Η2)γ 其中Q部份為稠合苯基或稠合吡啶基部份； Ίλ為氫、函素、CrC6-烷基、CrC6-烷氧基、苯基、胺基、石肖基、石黃酸胺基、或三氟甲基； Z2為氮或鹵素； X為氫或氧； A 為CrC6烷基、苯基CrC6烷基、萘基CrC6烷基或雜環基CrC6烷基；其中苯基烷基係任經鹵素、石肖基、經基、緩基、C1-C4烧基、C1-C4烧乳基羰基、crc4烷氧基、苄氧基或苯基所取代，且其中雜環基係任經i素所取代之吡啶基或噻吩基； η 為0至3之整數； Υ 為選自下列之部份 (a)NHR!R2 ^ N+R!R2R3 ； •233· 85491-CLAIM/CH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 536537 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣六、申請專利範圍 (b)

HN NRs (c) C〇2H，CHO; (d) CH(R6)C02H，CH(R6)C02CH3; (e) 如下式之部份

σ坐基；其中 Ri、R2與R3分別為氫、CrC6-烷基或第三丁氧羰基； FU與R5分別為第三丁氧羰基或氫； R6為氫、經基或氯； R7 為 C〇2H 或 C(0)NH(CH2)p OH，其中 p 為 1 至 4 之整數；及其醫藥上可接受之鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Q為稠合苯基。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A部份係選自： C「C5烷基、CH2苯基、CH2噻吩基及CH2吡啶基。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Y部份係選自： -234- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂·--------^ IAWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (a) NHRiR2, N，R2R3: (b) Γ HN^Nr5 (c) C02H; (d) CH(R6)C〇2Hf (e)如下式之部份

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 Ri、R2與R3分别爲氫、Ci-CG.垸基或第三丁氧疢基； R 4與R 5分别爲第三丁氧绽基或氫； R G爲鼠或拽基；及其醫蔡上可接受之笪。 5·根據申請專利範園第1項之化合物，其中： Q 部份爲稠合苯基； Zl爲氫、鹵素、Cl-C(5炫基、Ci_C(5沒氧基、苯基、徑基、胺基、硝基、磺銥胺基、或三氟甲基； z2為氫，或其中Ζα為卤素，Z2亦為鹵素； X 爲氧； A 為CrC5烷基、苯基Q烷基、噻吩基Q烷基、或吡啶基Q烷基；其中該苯基部份係任經(CrC4)烷基、羥基、（Cf • 235 - k. — — — — — — — — — I I I I 1 I I--I 1 i - ---- - - I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 536537 A8 B8 C8 D8 V NFU •A HRs 六、申請專利範圍 -c〇烷氧基、鹵素、二鹵素、硝基、敲基或绽甲氧基取代，且該嘧吩基或此啶基部份係任經函素取代； η 爲0至3之整數； Υ 爲選自下列之部份： (a) NHR1R2, N+R1R2R3； (b) H(T (c) C〇2H； (d) CH(R6)C〇2H, (〇如下式之部份 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

其中基； 2與R3分别爲氫、C 1 _CG垸基或第三丁氧绞 --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印？农 R 4與R 5分别爲第三丁氧莰基或氮； R 6爲氫或浅基；及其醫藥上可接受之鹽a 6:根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為4-(2-氣苄基)-2-〔2-〔4-(胍曱基）苯氧基〕乙基〕-3,4-二氫-3-氧 -2H-1, 4-苯並受难。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為4-(2-氣苄基)- -236 · : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 536537 A8 g ___ D8 六、申請專利範圍厂〔2n ( 2-胍乙基）苯氧基〕乙基〕-3,4-二 3一氧-2Η-1,4〜笨並噶螓。 8.根據申清專利範圍第1項之化合物，其係為4-(3-氣辛基)一〔 2_〔 [ ( 2-胍乙基）苯氧基〕乙基〕_3,4_二氫_2}卜 1.4- 苯並嘌略。 9·根據申清專利範圍第1項之化合物，其係為4-(3-氣辛基)_ 3.4- 二氛〔2-〔[ (2-胍乙基）苯氧基〕乙基〕一3一氧_2H-地吱並[3,2-b]-l,4-噶螓。 10·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為2·{2_[4-(2-胺曱基）笨氧基〕乙基}_[ (3,5-二氣苄基）—3，[二虬-3-氧-2Η-1,4-苯並噶嗔。 11·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為4-(3,5-二氯爷基）-3,4-二氫-2- {2-〔4- (2-胍乙基）苯氡基〕乙基 } -3-氧-2H-1，[苯並噶蝽。 12.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為&氣_4_(3_氣平基H { 2-〔 4- ( 2-胍乙基）苯氧基〕乙基} -3,4-一'氣3氣2H-1,4-苯並福繞。 13·根據申請專利範圍苐i項之化备物.，.其係為氣苄基)_ 8-二氣-2- (2-〔4- (2-胍乙基）苯氧基〕乙基} -3, 4-二氫-3-氧-2H-1,4-苯並嗞螓。 H·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為4-斤氣苄基> 2- {2-〔4- ( 2-胍乙基）象氧基〕乙基} -3,4-二氫-7-甲基-3-氧苯並噶略。 15·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為2_{2_[3_(孓 -237 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 536537 C8 .....— D8 六、申請專利範圍胺乙基）尽氧基〕乙基} -[ ( 3-氣苄基）_3,4_二氫-3-氧-2H-1,4-苯並嘌螓。 16·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係為‘(孓氣苄基)— 3.4- 二氫-2- {2-〔4- (2-胍乙基）苯氧基〕乙基）-2η·. 1.4- 苯並噶蜷。 17·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係為2_{2-[4-(3一胺丙基）苯氧基〕乙基）-4-(3-氣苄基）-3,4-二氫-3-氧-2H-1,4-苯並噶螓。 18·根據申請專利範圍第！項之化合物，其係為4_(3-氣苄基> 3.4- 二氫-2~{2-〔4-(胍曱基）苯氧基〕乙基}-2[ 1, 4 -苯並受畴。 19.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為4-(2-氯苄基)- 3.4- 二氫-2-{2-〔4-(2_胍乙基）苯氧基〕乙基}-7一確基-3-氧-2H-1，4-苯並噶蝽單鹽酸鹽。 20·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為3,4-二氫 2-〔 4- ( 2-版乙基）苯氧基〕乙基} -6_硝基( 2一硝苄基）-3-氧-2H-1,4-苯並噶螓。 21. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為5-[4-{2-[4- (3 -氣午基）-3,4-二氫-3-氧-2H-1,4 -苯並喝嗔-2-基〕乙氧基}笨基〕卩塞咬淀-2,4-二酮。 22. 根據申請專利範圍第i項之化合物，其係為3,‘二氫·心（ 2,[二氣苄基）-2- {2-〔4- (2-胍乙基）苯氧基〕乙基}-3-氡-2[1-1,4-苯並嘌略。 23·根據申請專利範園第！項之化合物，其係為2-[2-[4-〔3- -238 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 536537

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍胺丙基）苯氧基〕乙基〕〜[(4 -氣苄基）-3,4 -二Ιι_ 3-氧-2H-1，4-苯並兔略。 24· —種用於治療細菌感染之醫察姐合物，其包含有效量之選自根據中請牟利範固第丄項之化合物，及醫藥上可接受之載體。 25. —種纪備式1化合物之方法：

其中Q 部份為稠合苯基或稠合吡啶基部份； Ζι為氫、鹵素、CrC6-烧基、CrC6-烧氧基、苯基、胺基、硝基、磺醯胺基、或三氟甲基； Z2為氫或鹵素； -239 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） d--------^---------線 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536537 __ 六、申請專利範圍 X為氫或氧； A為CrC6烷基、笨基CrC6烷基、萘基Ci_Q烷基或雜環基CrC0烷基；其中苯基烷基係任經鹵素、硝基、羥基、魏基、Cl-C4烧基、Ci-C4烷氧基M基、CrC4烷氧基、苄氧基或苯基所取代，且其中雜環基係任經齒素所取代之吡啶基或噻吩基； π 爲0至3之整數； Y 爲選自下列之部份 (a) NHR , R 2 ^ N^R t R 2 R 3 ； (b) ' NFU u NRs (c) C〇2H. CH〇； (d) CH(R6)C〇2HfCH(R6)C02CH3 ; (e) 如下式之部份 ,Λ NH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (f )5-四唑基；其中 Ri、R2與R：j分别爲氫、Ci-C6-垸基或第三丁氧莰基； -240- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 536537

申請專利範圍整數； R4與R5分別為第三丁氧羰基或氫；為氫、經基或氣；R7 為 co2H 或 C(〇)NH(CH2)p 0H，其中 p 為 i 至 4 之及其醫藥上可接受之鹽，其包括由如下式化合物：

OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 嗾訂---------線J 與如下式化合物

T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 /、中Y部份爲受保護或未保護，於合適溶劑中’於適當骑及偶氛試劑之存在下反應，受保護時，脱除保護基，並㈣式1化合物。 26.—種製備如下式化合物之方法：

0Η ' 241 - 1 X 297公釐） 536537 A8 B8 C8 D8

螓六、申請專利範圍其包括由如下式化合物 ζ-4Ύ〇Η 與如下式化合物 Br 於合適狯之存在下反應，產生如下式化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Η 訂---------線II 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 27. —種製備如下式化合物之方法 _〇、八 .ΟΗ

其包括由如下式化合物 -242 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 536537 A8 B8 C8 D8

.於合逍鹼中反應。 28·—種如下式化合物 -------------鼇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

其中Q部伶爲表基或⑽淀基且Ζι爲氮、鹵素、c i 垸基、c 1 -C 6垸氧基、笨基、羥基、胺基、硝基、續兹胺基或三款曱基；且乙2爲氫或面素。 29. 一種如下式化合物：〇r8 其中Q部份爲苯基或毗啶基且Z〖爲氫、自素、c 1 -cG 垸基、C! -C6垸氧基、苯基、粗基、胺基、硝基， -243 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） I ‘ I ^1 ^1 ϋ n ϋ I I n l mmm§ l 1 n βϋ ϋ ι_ϋ VI n -_ϋ ϋ ϋ· n n 11 n ϋ 536537 A8 B8 C8 D8

六、申請專利範圍、磺醯胺基或三氟曱基； 4為氫或鹵素，X為氫或氧，A為c r卜生^ ^ 1<：6烷基、Crc6烷基笨基、CpC：6烷基萘基或crc0烷基雜環基；其中烷基苯基係任經i素、硝基、羥基、羧基、C「C4烷基、羰⑷厂 C4)烷氧基、CrC4烷氧基、苄氧基或苯基所取代，且其中雜環基係任經函素所取代之吡啶基或噻吩基；且 %為氫或羥基保護基團。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j % 訂---------線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -244 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）