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KR19990067395A - 벤족사진 항미생물제 - Google Patents

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KR19990067395A
KR19990067395A KR1019980703405A KR19980703405A KR19990067395A KR 19990067395 A KR19990067395 A KR 19990067395A KR 1019980703405 A KR1019980703405 A KR 1019980703405A KR 19980703405 A KR19980703405 A KR 19980703405A KR 19990067395 A KR19990067395 A KR 19990067395A
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KR
South Korea
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compound
dihydro
ethyl
phenoxy
oxo
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KR1019980703405A
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로저 프레체트
미첼 에이. 웨이드너-웰즈
Original Assignee
도우 케네스 제이.
오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 벤족사진 및 피리도-옥사진 항균성 화합물(여기에서 Q는 본 명세서에 기술한 바와 같이, 융합된 페닐 또는 융합된 피리딜을 나타낸다), 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 그의 제조방법 및 세균 감염을 치료하는데 대한 그의 용도에 관한 것이다:

Description

벤족사진 항미생물제
원핵생물들은 유기체의 환경변화에 대응하여 많은 유전자의 전사를 조절한다(참조: J.B.Stock, A.M.Stock, and J.M.Mottonen,Nature, 344, 395-400, 1990). 생존을 위하여 변화하는 환경에 그들 자신을 적응시키기 위해서는 이러한 조절이 필수적이며, 병원성 세균은 이러한 조절시스템에 의존하여 그들의 숙주 체내에서 생존한다(참조: J.F.Miller, J.J.Mekalanos, S.Falkow,Science, 243, 1059, 1989). 따라서, 조절 메카니즘을 저해할 수 있는 화합물은 세균이 유전자 발현 패턴을 변화시켜 적절하게 적응하는 것을 방해하기 때문에 항감염제로서 유용할 것이라 생각된다.
조절되는 세균성 과정으로는, 예를들어 발병력(virulence), 화학주성, 독소 생성, 포자형성 및 복제 등을 들 수 있으며, 이들은 상기한 바와 같은 화합물에 의하여 억제될 수 있다. 이러한 과정들중 하나 또는 그이상을 억제하면 발병력의 감소, 세균 성장 및 복제의 저하 또는 중지를 야기시킬 것이며, 생체기능이 중단되면 세균세포의 사멸까지 야기시키리라 생각된다.
예를들어, 살모넬라종은 소장의 상피세포가 존재하는 경우에 조절하에 있는 특정 단백질을 발현시킴으로써 그 세포에 부착하여 세포내로 침입할 수 있게 된다. 이러한 단백질을 합성할 수 없는 세균은 독성이 없으며, 그들은 쥐에 감염을 일으킬 수 없다(참조: B.B.Finlay, J.Heffron, S.Falkow,Science, 243, 940-943, 1989). 이들 단백질을 암호화하는 유전자가 온전하나 발현되지 않고 있어도 유사한 효과가 기대될 수 있다.
세균은 환경에 적응하기 위하여 당업계에서 "이(two)-성분 스위치"로 인용되는 포스포릴레이(phosphorelay) 메카니즘에 의존한다. 이 스위치는 환경으로부터 세포핵에 정보를 전달하는 효과를 가지고 있으며, 세포핵에서는 정보에 대응하여 관련된 유전자의 전사를 개시하거나 종결시키게 된다. 포스포릴레이 방식의 첫 번째 단계에는 많은 히스티딘 프로테인 키나아제(HPK) 효소들이 관여한다. 이들 HPK 효소의 대부분은 센서 분자들이며, ATP로부터 HPK 단백질의 히스티딘 잔기로 포스페이트 그룹을 이동시킴으로써 특정의 환경적 시그날에 의한 자극에 반응한다. 어떤 HPK 효소들은 수용체 단백질(하기에 기술)의 존재에 의해 자극되며, 이 단백질의 농도는 환경적 시그날에 의해 조절된다. 어떤 경우에도, 자동-인산화 이후에 하나 이상의 수용체 단백질(이-성분 스위치의 두 번째 성분)의 아스파틸 잔기로 포스페이트 그룹이 이동되며, 수용체 단백질은 유전자 발현을 조절하거나(DNA상의 조절영역에 결합하거나 RNA 폴리머라제 복합체에 결합함으로써) 그들 자신이 다른 수용체 분자에 대한 키나아제로 작용한다. 이들 제 2의 수용체들은 또다시 조절 단백질로 작용할 수도 있고, 다른 단백질에 대한 키나아제로 작용할 수도 있다. 단백질에서 단백질로의 포스페이트 그룹의 연속적 이동과정은 종국적으로 하나 또는 그이상의 조절단백질의 인산화를 유도하며, 이 조절단백질이 유전자 발현을 조절한다.
적어도 현재까지 알려진 바로는, 포유동물 세포는 유전자 발현에 HPK-포스포릴레이 시스템을 이용하지 않는다. 따라서, HPK 단백질의 자동인산화 또는 포스포전이단계(들) 또는 이들 둘다를 선택적으로 억제하는 화합물이 숙주 유기체에 바람직하지 못한 효과를 나타내리라고는 생각되지 않으므로 항감염제로서 매우 유망하다. 현재 사용되는 하나 이상의 약물에 내성을 나타내는 병원성 유기체의 출현은 현재 사용되는 약물과는 무관한 메카니즘에 의해 작용하는 새로운 항생제를 요구하게되며, HPK의 억제제는 이러한 요구에 부응한다. 세균에는 다중 HPK-의존성 시스템이 존재하고(현재 50개 이상이 알려져 있다) 하나의 HPK 효소의 돌연변이가 유기체에 약물내성을 부여할 수는 없을 것이므로, HPK 억제제는 현재 사용되는 항생제보다 큰 잠재적 유용성을 가지고 있다.
최근에, 이 분야의 종사자들이 세균에 의해 숙주가 감염되었을 때 선택적으로 발현되는 세균 "독성" 유전자를 검출하는 방법에 대해 보고한 바 있다(참조: M.J.Mahan, J.M.Slauch, and J.J.Mekalanos,Science, 259, 686-688, 1993). 여기에는 새로운 항생제를 디자인함에 있어서 이 정보의 잠재적 유용성이 기술되어 있으나, 이들 유전자의 발현을 감소시키는 실제적인 방법에 대해서는 기술되어 있지 않다. 또 다른 그룹 종사자들의 예비 보고서에는 시험관내 시스템의 슈도모나스 에루기노사에서 알기네이트 유전자 활성화를 조절하는 이-성분 스위치의 억제제가 보고되어 있으나(참조: S.Roychoudhuryet al., Proc. Nat. Acad. Sci., 90, 965-969, 1993), 화합물의 항균 활성은 보고되어 있지 않다.
본 발명은 벤족사진 및 피리도-옥사진 항균성 화합물, 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다. 이들 화합물은 세균성 히스티딘 프로테인 키나아제의 작용을 억제하는데 효과적이므로 다른 공지의 항생제에 내성을 갖는 유기체를 포함하여 다양한 세균성 유기체의 항감염제로서 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 프로-드럭에 관한 것이다:
상기식에서
Q 는 융합된 페닐 또는 융합된 피리딜을 나타내고;
Z1은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 설포닐아미노 또는 트리플루오로메틸을 나타내며;
Z2는 수소 또는 할로겐을 나타내고;
X 는 수소 또는 산소를 나타내며;
A 는 C1-C6알킬, C1-C6알킬아릴 또는 C1-C6알킬헤테로사이클릴을 나타내고, 여기에서 아릴은 비페닐, 나프틸 또는 페닐이고 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 질소원자, 산소 또는 황원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹이며, 상기 아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹은 C1-C6알킬, 벤질, 옥시벤질, 페녹시, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 디할로겐, 니트로, 아미노, 카복실, 카보(C1-C4)알콕시 또는 메틸설포닐아미노에 의해 임의로 치환되고;
n 은 0 내지 3의 정수를 나타내며;
Y 는 (a) NHR1R2, N+R1R2R3; (b); (c) CO2H, CHO; (d) CH(R6)CO2H, CH(R6)CO2CH3, CH=CHR7, CH=C(CO2H)2; (e) 구조식; (f) 5-테트라졸릴의 그룹으로부터 선택되고, 여기에서 R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 t-부톡시카보닐이며; R4및 R5는 각각 독립적으로 t-부톡시카보닐 또는 수소이거나 R4및 R5는 함께 이미다졸린, 이미다졸릴 또는 피리미딘환을 형성하고; R6은 수소, 하이드록시 또는 클로로이며; R7은 CO2H 또는 C(O)NH(CH2)pOH 이고, 여기에서 p 는 1 내지 4의 정수이다.
본 발명은 또한 세균 감염으로인해 고통받고 있는 포유동물에 세균의 히스티딘 프로테인 키나아제 작용을 억제하는데 효과적인 상기 화학식 1의 화합물로 부터 선택된 화합물을 치료학적 유효량 투여함으로써 포유동물의 세균 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 세균의 히스티딘 키나아제의 자동인산화를 억제하며; 그들은 또한 인산화된 히스티딘 키나아제로부터 세균성 유전자의 발현조절에 관여하는 포스페이트 수용체 단백질의 아스파틸 잔기로 포스페이트 그룹이 전이되는 것을 억제한다. 본 발명에 따른 화합물은 최소억제농도(MIC 값)를 측정하는 표준방법에 의해 세균의 성장을 억제하는 것으로 확인되었다. 본 화합물은 정균제 및 살균제, 및 감염성 질환의 치료에 항감염제로서 유용하게 사용된다. 이들은 또한 통상의 항생제에 대한 세균의 민감도를 증가시키는데도 유용하다.
상기 포괄적으로 기술된 화합물중에서 특정한 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 프로-드럭이 바람직하다.
바람직한 화합물은 Q 가 융합된 페닐인 화합물이다.
A 로서 바람직한 그룹은 C1-C5알킬, CH2페닐, CH2티에닐, CH2피리딜, CH2푸릴, 또는 에틸피페리딘이다.
Y 로서 바람직한 그룹은 (a) NHR1R2, N+R1R2R3; (b); (c) CO2H; (d) CH(R6)CO2H; (e) 구조식이고, 여기에서 R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 t-부톡시카보닐이며; R4및 R5는 각각 독립적으로 t-부톡시카보닐 또는 수소이고; R6은 수소 또는 하이드록시이다.
가장 바람직한 화합물은
Q 는 융합된 페닐을 나타내고;
Z1은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 설포닐아미노 또는 트리플루오로메틸을 나타내며;
Z2는 수소를 나타내거나, Z1이 할로겐인 경우 Z2도 할로겐을 나타내고;
X 는 산소를 나타내며;
A 는 C1-C5알킬, CH2페닐, CH2티에닐, CH2피리딜, CH2푸릴 또는 에틸피페리딘을 나타내고, 여기에서 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴 또는 피페리딘은 C1-C6알킬, 벤질, 옥시벤질, 페녹시, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 디할로겐, 니트로, 아미노, 카복실 또는 카보메톡시에 의해 임의로 치환되고;
n 은 0 내지 3의 정수를 나타내며;
Y 는 (a) NHR1R2, N+R1R2R3; (b); (c) CO2H; (d) CH(R6)CO2H; (e) 구조식으로부터 선택되고, 여기에서 R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 t-부톡시카보닐이며; R4및 R5는 각각 독립적으로 t-부톡시카보닐 또는 수소이고; R6은 수소 또는 하이드록시인 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 프로-드럭이다.
본 발명은 또한 최종 화합물을 제조하는데 유용한 신규 중간체에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 범위에는 하기 화학식의 중간체가 포함된다:
상기식에서
Q 는 페닐 또는 피리딜을 나타내고,
Z1은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 설포닐아미노 또는 트리플루오로메틸을 나타내며,
Z2는 수소 또는 할로겐을 나타낸다.
또한, 하기 화학식의 중간체가 포함된다:
상기식에서
Q 는 페닐 또는 피리딜을 나타내고,
Z1은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 설포닐아미노 또는 트리플루오로메틸을 나타내며,
Z2는 수소 또는 할로겐을 나타내고,
A 는 C1-C6알킬아릴 또는 C1-C6알킬헤테로사이클릴을 나타내며, 여기에서 아릴은 비페닐, 나프틸 또는 페닐이고 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 질소원자, 산소 또는 황원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹이며, 상기 아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹은 C1-C6알킬, 벤질, 옥시벤질, 페녹시, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 디할로겐, 니트로, 아미노, 카복실, 카보(C1-C4)알콕시 또는 메틸설포닐아미노에 의해 임의로 치환되고,
R8은 수소 또는 하이드록시보호기이다.
적합한 하이드록시보호기는 문헌(참조: T.Greene, "Protecting Groups in Organic Synthesis", J.Wiley and Sons, 1981)에 기술되어 있는 바와 같이 당업자에 의해 통상 사용되는 하이드록시 그룹에 대한 통상적인 보호기를 포함한다. 이들의 예로는 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 아세틸, 벤조일 등과 같은 실릴에스테르, 지방족 에스테르 및 방향족 에스테르를 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 기술된 방법에 따라 제조되며, 이들 방법은 하기 반응식으로 설명된다. 합성의 첫번째 단계는 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 적당히 치환된 2-니트로 또는 2-아미노페놀에 의한 α-브로모-γ-부티로락톤의 신규한 부가반응과 폐환반응을 포함한다. 이 반응은 두 개의 분리된 단계로 수행될 수 있으며, 공지의 시판되는 화합물로서 본 명세서에 언급된 Z에 대한 정의의 대부분을 갖는 니트로페놀로부터 시작된다. 용매는 보통 DMF이며, 반응의 완결을 촉진시키기 위하여 K2CO3와 같은 염기성 제제가 요구된다. 폐환단계는 니트로그룹의 환원반응에 의거하여 수행되며, 이러한 환원반응은 예를들어 팔라듐 촉매의 수소화, 니켈 및 소듐보로하이드리드, 및 철-아세트산과 같이 이러한 환원에 유용하다고 공지된 시약시스템중의 하나를 사용하여 수행된다. 또는, 특히 Z가 니트로그룹이거나 Q가 융합된 피리딜인 경우에, DMF중에서 가열하거나 가열하지 않고 K2CO3또는 NaH와 같은 염기를 사용하여 부가단계와 폐환단계를 단일과정으로 수행할 수도 있다.
이러한 방법으로 제조된 벤족사진 헤테로사이클릭환 시스템으로부터 3 단계 반응을 거쳐서 중간체인 알콜(2)을 제조할 수 있다. t-부틸디메틸실릴 유도체 또는 그의 균등물과 같은 공지의 보호기에 의한 알콜그룹의 보호기화를 수행한 후, 4-위치에서 염기성 조건(예를들어, DMF중의 NaH가 매우 효과적이다)하에 알킬 또는 아릴할라이드의 친핵성 치환반응을 수행한다. 또는, 4-위치 질소의 유도체화는 적당히 치환된 알콜의 미추노부(Mitsunobu) 반응에 의해 수행할 수도 있다. 통상의 불소 음이온 시약을 사용하거나 산성 조건하에서 알콜을 탈보호기화시켜 화합물 2를 수득한다.
반응식 1은 Q 가 융합된 페닐인 벤족사진 화합물의 제조과정을 나타낸다. Q 가 융합된 피리딜인 피리도-옥사진 화합물은 반응식 1에 도시된 페놀 출발물질 대신에 적당히 치환된 2-니트로- 또는 2-아미노 피리독실 그룹을 사용함으로써 동일한 방법에 따라 제조할 수 있다. 반응식 2 내지 10에 나타낸 나머지 합성에서도 피리도-옥사진 화합물은 간편하게 반응식들에 나타낸 벤족사진 화합물 대신 사용될 수 있다.
합성의 주된 단계는, 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 미추노부 반응에 의하여 알콜(2)을 치환된 페놀과 커플링시키는 반응이며, 이 미추노부 반응은 당업계에 공지된 여러 가지 다양한 방법중의 하나이고, 여기에서 적합한 포스핀, 아조디카보닐 시약, 및 용매는 공지된 선행실험들 및 커플링되는 기질의 특정한 조합에 대한 실험적 결과에 의거하여 실험자에 의해 재량껏 선택될 수 있다. 리뷰 논문(참조: D.L. Hughes, inOrganic Reactions, 42, 335-656, 1992)을 참조할 수 있으며, 자세한 실험예는 하기에 예시되어 있다. 대부분의 경우 트리페닐포스핀(Ph3P) 및 디에틸아조디카복실레이트(DEAD), 또는 트리부틸포스핀(Bu3P) 및 (아조디카보닐)디피페리딘(ADDP)을 사용하는 것이 좋다.
미추노부 반응을 수행하는 경우, 그룹 Y는 대부분의 경우 좀더 강력한 화합물의 보호된 형태이거나, (예를들어 바람직한 화합물이 헤테로사이클인 경우) Y는 바람직한 헤테로사이클로 전환될 수 있는 전구체 기능기이어야 할 것이다. 하기 반응식에 나타낸 바와 같이, 일단 두 그룹이 결합되면 필요에 따라 그룹 Y는 바람직한 기능기로 전환된다. 구아니딘 및 아민에 대한 적합한 보호기로는 트리플루오로아세틸, t-부톡시카보닐(Boc) 및 벤질옥시카보닐을 들 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 카복실산에 대한 적합한 보호기로는 저급알킬에스테르 또는 벤질에스테르를 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니고; 적합한 전구체 그룹으로는 올레핀, 니트릴 또는 옥사졸리딘을 들 수 있다. 반응식에 나타낸 화학반응은 모든 Y의 정의에 대해 일반적으로 적용가능하다.
X가 수소인 화합물을 제조하기 위해서는 화합물(2)의 환원된 유도체에 대해 미추노부 커플링반응을 수행한다. 환원은, 반응식 3에 설명한 바와 같이, 보란-THF 복합체와 같이 상업적으로 이용가능한 보란시약을 사용하여 보호된 전구체(2)에 대해 가장 용이하게 수행된다. 환원반응 후, 반응식 1에 나타낸 바와 같은 탈보호기화 반응을 수행하면 전술한 미추노부 반응을 수행할 수 있는 알콜이 수득된다.
반응식 4에 나타낸 바와 같이, 2-(4-하이드록시페닐)에틸아민과 디-t-부틸디카보네이트를 반응시키면 미추노부 반응에 사용되는 보호된 페놀성 커플링 성분이 제조된다. 다양한 (하이드록시페닐)알킬아민류가 상업적으로 이용가능하거나 공지되어 있으며, 이들은 벤즈알데히드의 환원적 아민화, 아릴아세토니트릴류 또는 아릴옥시아세토니트릴류의 수소화, 신나미드류 또는 신나밀아민류의 환원 등과 같은 통상의 방법에 의해 합성될 수도 있다. 이들의 제조방법은 본 명세서에 기술한 실시예로부터 선택될 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
또한, 반응식 4에 나타낸 바와 같이 상응하는 아민으로부터 보호된 구아니딘을 제조함으로써 미추노부 커플링에서의 페놀성 성분을 제공할 수 있다. 이러한 목적에 대한 N,N'-비스(t-부톡시카보닐)-S-메틸이소티오우레아의 용도는 공지되어 있으며(참조: R.J.Bergeron, J.S. McManis,J. Org. Chem., 52, 1700-1703, 1987); 어떤 경우에는 반응혼합물에 은(silver)아세테이트를 첨가함으로써 개선된다(참조: M.S.Bernatowicz, Y.Wu, G.R.Matsueda,Tetrahedron Letters, 34, 3389, 1993). 일반적으로 이들 방법은 다양한 Ar, X, W 및 n 정의를 갖는 모든 아민류에 적용할 수 있다.
또는, Y=NH2인 화합물 1을 제조한 다음, 상기 방법 또는 다른 공지의 방법을 이용하여 아미노 그룹을 구아니디노 그룹으로 전환시킬 수 있다(참조: M.S.Bernatowicz, Y.Wu, G.R.Matsueda,J. Org. Chem., 57, 2497-2502, 1992 및 그 의 참조문헌).
Y가 카복실산(치환기 정의참조)인 화합물의 경우, 출발물질인 적절히 치환된 페놀류는 공지의 화합물이며 카복실산 또는 상응하는 알카노산 에스테르의 형태로 시판되고 있다. 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 미추노부 커플링을 수행하기 전에 산을 먼저 통상의 방법에 따라 알카노산 에스테르 형태로 보호기화한다. 커플링후 NaOH로 비누화하면 최종 목적물이 수득된다.
n이 0이고 Y가 CHO인 경우(반응식 6 참조), 브로모포름 및 KOH와 함께 반응시킨 후 조생성물을 메틸화하면 하이드록시 에스테르(3)가 제조된다. 이렇게 형성된 에스테르를 가수분해하면 상응하는 하이드록시산(4)이 수득된다. 산(4)을 티오닐클로라이드와 같은 시약으로 처리하면 클로로 유도체가 생성되며, 이를 티오우레아와 함께 반응시키면 반응식 6에 나타낸 바와 같이 티아졸리딘디온이 생성된다.
Y가 보호된 아민 또는 구아니딘인 화합물의 경우(반응식 7 참조), 예를들어 이소프로판올중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산을 사용하는 것과 같은 산성 조건하에 반응시키면 아민 및 구아니딘염이 각각 제조된다.
A(발명의 설명 참조)가 벤질그룹으로 치환된 카복실산인 경우, 반응식 8에 나타낸 알콜은 카복실릭 에스테르 치환체를 함유하는 공지의 벤질할라이드를 사용하여 반응식 1에 나타낸 방법에 따라 제조할 수 있다. 앞에 기술된 반응이 적절한 에스테르를 사용하여 수행된 후, 통상 마지막 단계에서 에스테르를 가수분해시켜 산을 생성한다.
알콜화합물(2)를 제조하기 위한 반응식 1의 반응 및 반응식 2의 커플링반응을 니트로 치환된 출발물질에 적용함으로써 반응식 9에 나타낸 목적물을 제조할 수 있다. 예를들어, 반응식 2에 나타낸 보호된 아미노 또는 구아니디노 페놀류 유래의 화합물에 대해 철/아세트산과 같은 시약을 사용하거나 팔라듐 촉매의 수소화반응을 실시하여 니트로 그룹을 환원시킬 수 있다. 보호되지 않은 화합물에 대해서도 환원반응을 수행할 수 있으나, 단지 추가의 조작은 불필요하다. 보호된 화합물을 사용한 경우에, 생성된 아민에 친전자성 시약을 사용하여 추가로 기능기를 도입합으로써 반응식 9에 나타낸 생성물을 수득한다. 반응식 10에 나타낸 바와 같이, 니트로벤질 치환체를 함유하는 화합물(2)로부터 유도된 화합물들에 대해서도 유사한 반응을 수행할 수 있다.
전술한 반응들은 사용된 시약 및 반응물질들에 적합하며 반응을 효과적으로 수행하기에 적당한 용매중에서 수행된다. 유기합성분야의 당업자라면 분자상에 존재하는 다양한 기능기들이 제시된 화학적 변환과 일치해야만 한다는 것을 이해할 것이다. 종종 합성단계의 순서, 반응성 그룹들의 보호 및 반응조건의 선택에 대한 판단이 필요할 것이다. 당업자라면 사용된 치환체와 양립할 수 있는 반응조건 및 필요한 경우 보호기의 선택을 용이하게 할 수 있을 것이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물중 일부 화합물들은 그들의 구조내에 하나 또는 그이상의 비대칭탄소를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위에는 화합물의 입체화학적으로 순수한 이성체 및 그들의 라세미체가 포함된다. 입체화학적으로 순수한 이성체는 공지의 원리를 적용함으로써 수득할 수 있다. 부분입체이성체는 분별결정 및 크로마토그래피법과 같은 물리적 방법에 의해 분리할 수 있고, 에난티오머는 광학활성을 지닌 산 또는 염기를 사용하여 부분입체이성체염을 선택적으로 결정화하거나 키랄 크로마토그래피법을 이용하여 상호간에 분리할 수 있다. 순수한 입체이성체는 또한, 입체화학적으로 순수한 적절한 출발물질로부터 합성하여 제조할 수도 있고, 입체특이적 반응을 사용하여 제조할 수도 있다.
적당한 약제학적 염으로는 무기 또는 유기산, 예를들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 숙신산, 옥살산, 말산 등과의 염을 들 수 있다. 또한, KOH, NaOH, Ca(OH)2, Al(OH)3, 피페리딘, 모폴린, 에틸아민, 트리에틸아민 등과 같은 무기 또는 유기염기와의 염도 적절하다.
또한, 다양한 양의 물을 함유하는 수화물, 예를들어 수화물, 헤미수화물 및 세스퀴수화물도 본 발명의 범위에 포함된다.
환경의 변화에 재빨리 반응하는 세균의 능력은 그들의 생존에 있어서 가장 중요하다. 세균은 영양분, 삼투몰농도(osmolarity), 온도, 빛 또는 숙주환경에 있어서의 변화와 같은 다양한 자극에 대해 신속하게 반응하고 적응할 수 있다. 이러한 반응들은 운동성의 변화 또는 숙주세포로의 이입에 필요한 것과 같이 일시적인 것일 수 있다. 또는, 반응이 포자형성이나 대식세포내에서의 생존에 요구되는 것과 같이 유전자의 발현이나 세포형태에 있어서의 중요한 변화를 요구할 수도 있다. 세균이 물리적 환경(또는 세포질내의 환경)으로부터의 신호를 감지할 수 있는 메카니즘 및 이러한 신호가 적절한 반응으로 연결되는 과정은 종종 소위 "이-성분" 시스템과 관련되어 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 치료방법은 이러한 "이-성분 스위치" 시스템의 억제에 기초하고 있다. 모든 세균은 이 메카니즘을 이용하여 다양한 적응성/독성 인자들을 조절하며, 그 결과 환경내에 세균수를 증가시킨다(예를들어, 숙주의 세균 감염). 이 시스템은 키나아제를 활성화시키거나 키나아제의 일부인 센서로 변함없이 구성되어 있으며, 센서는 자극에 반응하여 자동적으로 인산화된다. 인산화된 물질은 매우 활동적인 포스포주게(phosphodonor)로서 작용하여 즉시 그의 인산기를 "조절"성분으로 전이시키며, 계속하여 이 성분은 전사와 같은 생물학적 반응을 개시하거나, 궁극적으로 세균 유전자 발현을 조절하게 되는 연속적인 포스포전이를 추가로 진행시키게 된다. 각각의 키나아제 및 반응 조절자들이 고유의 서열을 가지고 있기는 하지만(사실상, 기능적으로 동일한 단백질들이라도 서로 다른 종에서는 약간씩 상이한 서열을 가지고 있다), 그들은 동일한 생화학적 메카니즘을 공유하며 활성부위에 있어서도 상당한 동질성을 공유한다.
언급한 바와 같이, 본 발명은 세균성 히스티딘 키나아제의 자동인산화를 억제함으로써 항균활성을 나타내는 화합물을 제공한다. 이들은 또한, 인산화된 히스티딘 키나아제로부터 세균성 유전자 발현의 조절에 관여하는 포스페이트 수용체 단백질의 아스파틸 잔기로 포스페이트가 전이되는 것을 억제한다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 화합물을 단독으로 또는 다른 항균 제제와 혼합하여 본 발명에 따른 의약의 형태로 동물에게 투여함을 특징으로 하여, 온혈동물의 세균 감염을 치료하거나 다른 항균 제제의 활성을 증진시키거나 보강하는 방법을 제공한다.
상기의 용도로 본 발명의 화합물을 사용하는 경우, 그들은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 예를들어 용제, 희석제 등과 함께 배합될 수 있고, 정제, 캅셀제, 분산성 파우더제, 과립제, 예를들어 약 0.5 내지 5%의 현탁제를 함유하는 현탁액, 예를들어 약 10 내지 50%의 설탕을 함유하는 시럽제, 예를들어 약 20 내지 50%의 에탄올을 함유하는 엘릭시르 등과 같은 형태로 경구투여되거나, 멸균 주사용 용액 또는 등장성 매질중에 약 0.5 내지 5%의 현탁제를 함유하는 현탁액의 형태로 비경구투여될 수 있다. 이들 약제학적 제제는 예를들어 약 0.5 내지 약 90중량%, 통상적으로는 5 내지 60중량%의 활성성분을 담체와 배합된 상태로 함유한다.
국소적용을 위한 조성물은 치료학적 유효농도의 화합물을 피부의학적으로 허용되는 담체와 혼합된 상태로 함유하는 액체, 크림 또는 겔의 형태일 수 있다.
경구투여형의 조성물을 제조하기 위하여, 통상의 약제학적 매질들이 사용될 수 있다. 고체담체로는 전분, 락토오스, 디칼슘포스페이트, 미세결정성 셀룰로오스, 수크로오스 및 카올린을 사용할 수 있고, 액체담체로는 멸균수, 폴리에틸렌글리콜, 비이온성 계면활성제 및 옥수수, 땅콩 및 참기름과 같은 식용유를 사용할 수 있으며, 이들은 활성성분의 성질 및 바람직한 특정의 투여형태에 부합되어야 한다. 약제학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 보조제, 예를들어 비타민 E, 아스코르브산, BHT 및 BHA와 같은 향미제, 착색제, 보존제, 항산화제가 바람직하게 사용될 수 있다.
제조 및 투여의 용이성 측면에서 바람직한 약제학적 조성물은 고형 조성물, 특히 정제 및 고체(hard) 또는 액체(liquid)가 충진된 캅셀제이다. 화합물은 경구로 투여하는 것이 바람직하다.
활성 화합물은 또한 비경구 또는 복강내 투여할 수도 있다. 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 염 형태의 활성화합물을 적당히 하이드록시프로필-셀룰로오스와 같은 계면활성제와 물중에서 혼합하여 용액 또는 현탁액을 제조할 수 있다. 글리세롤, 액상 폴리에틸렌글리콜 및 오일중에서의 이들의 혼합물을 사용하여 분산액을 제조할 수도 있다. 저장 및 사용할 때의 통상적인 조건하에 미생물이 성장하는 것을 방지하기 위하여 이들 제제들은 보존제를 함유할 수도 있다.
멸균수용액 또는 분산액 및 멸균주사액 또는 분산액의 즉시제조에 사용하기 위한 멸균파우더는 주사용으로 사용하기에 적합한 약제학적 제형이다. 모든 경우에, 제형은 멸균되어 있어야 하고 주사로 적용하기에 용이할 정도의 유체성을 지니고 있어야 한다. 제조 및 저장조건하에 안정하여야 하며, 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염작용에 대해 보존성을 지니고 있어야 한다. 담체로는 물, 에탄올, 폴리올(예를들어, 글리세롤, 프로필렌글리콜 및 액상 폴리에틸렌글리콜), 이들의 적당한 혼합물 및 식물성유와 같은 용매 또는 분산매질을 들 수 있다.
사용된 활성성분의 효과적인 복용량은 사용된 특정 화합물, 투여방법 및 치료하여야할 증상의 중증도에 따라 변화할 수 있다. 그러나, 일반적으로 본 발명에 따른 화합물을 동물의 체중 ㎏당 하루에 약 0.1 내지 약 400㎎을 투여함으로써 만족스러운 결과를 얻을 수 있으며, 바람직하게는 하루 복용량을 2 내지 4회에 나누어 복용하거나 서방성 형태로 복용한다. 대부분의 몸집이 큰 포유동물의 경우 총 하루투여량은 약 0.07 내지 7.0g이고, 바람직하게는 약 100 내지 1000㎎이다. 내부적(internal) 용도에 적합한 복용형은 고체상 또는 액상의 약제학적으로 허용되는 담체와 완전히 혼합된 약 100 내지 500㎎의 활성화합물을 함유한다. 이러한 복용법은 최상의 치료효과를 얻기 위하여 조절될 수 있다. 예를들어, 하루에 여러번으로 분리된 복용량을 투여할 수도 있고, 치료상황의 위급성에 따라 복용량을 비례적으로 감소시킬 수도 있다.
상기 언급된 약제학적 조성물 및 의약은 공지된 방법, 예를들어 활성성분(들)을 희석제(들)과 혼합하여 약제학적 조성물(예를들어, 과립)을 제조한 다음 조성물을 의약(예를들어, 정제)으로 성형하는 것과 같은 방법에 따라 제조한다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 시험들에 의해 확인되는 바와 같이 항균 활성을 가진다. 먼저 화합물들에 대해, 세균에서 유전자 발현을 조절하는 상기 신호 전달 시스템중의 하나에 관련된 두가지 단백질인 키나아제 A의 자동인산화 및 Spo0F의 트랜스인산화에 대한 억제활성을 시험하였다. 그 후, 대표적인 화합물들에 대해 선택된 유기체에 대한 항균 활성을 표준 MIC 방법을 사용하여 시험하였다. 결과는 하기에 나타내었다.
표 1에는 본 발명에 따른 화합물을 하기 설명한 시험관내 분석에서 HPK에 대한 IC50값 및 선택된 미생물 유기체에 대한 MIC 값 범위와 함께 나타내었다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 어떤 방식으로든 청구범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다. 표 1에서 벤족사진 화합물들은 표 1중에 도시된 화학식에 의거하여 파악된다.
하기 내용에서 Bz=벤질, T=NH2, G=NHC(NH)NH2, napMe=나프틸메틸, pyrMe=피리딜메틸, Cl-Thi=2-클로로-4-티에닐메틸, Thi=티에닐메틸, BoB=벤질옥시벤질, PBz=페닐벤질, Thia=2,4-디옥소디하이드로티아졸을 나타낸다.
Q가 융합된 피리딜인 하기 구조식의 피리도-옥사진 화합물들의 활성은 하기 표 2에 나타내었다.
하기 내용에서 Bz=벤질, T=NH2, G=NHC(NH)NH2, napMe=나프틸메틸, pyrMe=피리딜메틸, Cl-Thi=2-클로로-4-티에닐메틸, Thi=티에닐메틸, BoB=벤질옥시벤질, PBz=페닐벤질, Thia=2,4-디옥소디하이드로티아졸을 나타낸다.
Cpd# A Z1Z2X pos(n)-Y IC50MIC(G±/G=)
25 3-Cl-Bz H,H O 4(2)-G 41 62 3-Cl-Bz H,H O 4(2)-G 174
상기 언급한 분석의 프로토콜은 하기에 나타내었다.
1. 키나아제 A의 자동인산화 및 Spo0F의 트랜스인산화 분석
세균에서의 신호 전달 과정에 대한 본 발명 화합물의 효과를 조사하기 위하여, 포자형성 오페론 단백질들인 키나아제 A 및 Spo0F 에 대한 화합물의 억제효과를 측정하였다. 특히, 하기 분석방법에 따라 키나아제 A의 자동인산화 및 Spo0F의 트랜스인산화에 대한 억제정도를 측정하였다. Spo0F 반응 조절자는 세균의 포자형성과정에 관련된 프로테인 키나아제, KinA에 의한 인산화의 일차적인 기질이다(참조: D.Burbulys, K.A.Trach, J.A.Hoch,Cell, 64, 545-552, 1991). Spo0F 및 KinA는 이들 단백질을 과잉발현시키는 재조합 대장균으로부터 제조하였다(참조: J.Cavanaghet al., Amino Acids, 6, 131-140, 1994 및 그의 참조문헌).
하기 시약들을 제조후 바로 사용하거나, 표시된 온도에서 보관하였다.
8 X Salts : 2M KCl(5㎖), 1M MgCl2(800㎖), 1M CaCl2(100㎖), 10㎎/㎖ 페닐메틸설포닐플루오라이드(200㎖), 1M 디티오레이톨(50㎖), 0.25M Na2EDTA(32㎖) 및 H2O 3.82㎖(-20℃)
5 X 적하염료 : 0.5M Tris-HCl-pH 6.8(7.5㎖), 10% SDS(2㎖), 0.1% 브로모페놀블루(0.5㎖), 100% 글리세롤(3㎖) 및 12.5M 2-머캅토에탄올(0.3㎖)
1-1.3㎎/㎖ KinA : 15mM Tris-HCl, pH 8.0, 6mM KCl; 4mM 2-머캅토에탄올; 40% 글리세롤(-20℃)
1㎎/㎖ Spo0F : 17.5mM Tris-HCl, pH 8.0; 0.7mM KCl; 0.7mM MgCl2; 0.7mM CaCl2; 5mM 2-머캅토에탄올; 30% 글리세롤(-20℃)
5% 스태킹겔 : 40% 29:1 아크릴아미드:비스아크릴아미드(1.25㎖), 0.5M Tris-HCl, pH 6.8(2.5㎖), 10% SDS(0.1㎖), D-H2O(6.15㎖), 10% 암모늄퍼설페이트(100㎖) 및 TEMED(25㎖)
SDS 전개완충액 : Tris-Base(3.02g), 글리신(14.4g), SDS(1g), D-H2O(총 1ℓ가 되도록 하는 양)
8 X Salts(87㎕), 1M Tris, pH 8(118㎕), 50% 글리세롤(63㎕), Spo0F(14.1㎕) 및 KinA(7.0㎕)의 반응혼합물을 제조하였다. 반응혼합물(18.5㎕) 및 5% DMSO중의 1.0mM 시험화합물 용액(18.5㎕)을 마이크로원심분리 튜브에 가한 다음, 얼음위에서 15분간 방치하였다. 여기에 100mM ATP 용액(3.0㎕, 625μCi [32P]ATP 함유)을 가하고 혼합물을 실온에서 10분간 방치하였다. 5 X 적하염료(튜브당 10㎕)를 가하여 반응을 중지시키고 샘플을 준비된 5% 스태킹겔에 적하하거나 사용할 준비가 될 때까지 드라이아이스상에 보관하였다. 준비된 웰을 SDS 전개완충액으로 채우고 샘플을 웰속으로 적하한 다음, 염료선이 스태킹겔의 밑부분에 도달할 때까지 겔에 80볼트의 전압을 걸어주었다. 그 후, 전기영동이 완료될 때까지 전압을 250볼트로 증가시켰다. 인산화된 KinA 및 Spo0F에 상응하는 방사능 밴드를 겔에서 이미지화하고 포스포이미져(phosphoimager)로 정량하였다.
어느 한쪽의 효소라도 억제된 경우(표지된 단백질이 전개된 겔에 부재하는 것으로부터 확인된다)에는, 억제제 농도 1 내지 500μM의 범위에서 분석을 수행함으로써 IC50을 계산하였다. 반응혼합물을 전기영동한 후, 포스포이미져를 이용하여 방사성 인의 농도를 측정하고 소프트웨어 프로그램(BioRad Molecular Analyst)를 이용하여 수치를 계산함으로써 억제율을 측정하였다. 500μM 미만의 IC50값을 갖는 경우에 활성이 있는 것으로 평가하였다.
2. MIC 항균 분석
NCCLS(National Committee for Laboratory Standards)의 시험방법(참조: NCCLS Document M7-A2, Vol.10, No.8, "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically-Second Edition")에 따라 마이크로희석 육즙배지법을 이용하여 화합물들의 시험관내 항균활성을 측정하였다.
이 방법에서는, 양이온이 보강된 뮐러-힌톤 육즙배지를 사용하여 약물을 2배씩 연속적으로 희석한 것을 마이크로희석 트레이중의 웰에 가하였다. 시험유기체를 웰에 가하였을 때,대략 5×104CFU/웰의 최종농도가 되게끔, 활발하게 성장하는 육즙 배양물의 혼탁도(turbidity)를 조정함으로써 시험유기체를 준비하였다.
마이크로희석 트레이에 접종을 완료하고 트레이를 35℃에서 16 내지 20시간동안 배양한 다음, 측정하였다. MIC는 시험유기체의 성장을 완전히 억제하는 시험화합물의 최저 농도이다. 시험화합물을 함유하는 웰중에서 성장하는 양을 각 트레이에서 사용된 성장-조절 웰(시험화합물이 첨가되지 않음)중에서 성장하는 양과 비교하였다. 표 1 및 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물을 다양한 그람양성 및 그람음성의 병원성 세균에 대하여 시험하였으며, 그 결과 시험된 유기체에 따라 1 내지 128㎍/㎖ 범위의 활성을 나타냄을 확인하였다. 하기 시험 유기체를 분석에 이용하였다:
그람양성 세균
엔테로코쿠스 패칼리스(Enterococcus faecalis) ATCC 29212
엔테로코쿠스 패칼리스 oc 3041
엔테로코쿠스 패시움(faecium) oc 2993
메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) oc 2089
메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 oc 667
스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 29213
스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 6538
스타필로코쿠스 에피더미디스 oc 2603
그람음성 세균
에쉐리치아 콜리(Escherichia coli) oc 2605
에쉐리치아 콜리 oc 2530 ss
클레브시엘라 뉴모니에(Klebsiella pneumoniae) oc 1943
슈도모나스 에로기노사(Pseudomonas aeroginosa) oc 161
슈도모나스 에로기노사 ATCC 27853
하기 실시예에는 본 발명에 따른 대표적인 화합물의 화학적 합성과정을 자세히 나타내었다. 그러나, 이들 방법들은 설명을 위한 것일 뿐, 이들 화학반응 및 조건들에 의해 본 발명의 범위가 제한적으로 해석되어서는 안된다. 이들 반응에서는 수율을 향상시키기 위한 어떤 시도도 이루어지지 않았으며, 반응시간, 온도, 용매 및/또는 시약을 변화시킴으로써 수율을 증가시킬 수 있음은 당업자에게 자명한 사실이다.
본 발명에서 예시된 화합물의 제조방법을 하기에 나타내었다. 이들 실시예는 합성방법을 설명하기 위한 것이며 어떤 방식으로든 이들에 의해 청구범위가 제한되어서는 안된다. 또한, DEAD(디에틸 아조디카복실레이트), Ph3P(트리페닐포스핀), Bu3P(트리-n-부틸포스핀), THF(테트라하이드로푸란), DMF(N,N-디메틸포름아미드), ADDP(1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘)과 같은 약자들이 사용되었다.
참조 실시예 1
중간체 9086-181-1
디하이드로-3-(2-니트로페녹시)-2-(3H)-퓨라논
방법 A: 2-니트로페놀(20.2g, 1당량)을 DMF(250㎖)에 용해시키고, K2CO3(30g, 1.3당량)으로 처리한 후, 질소하의 실온에서 α-브로모-γ-부티롤락톤(14.4㎖, 1.2당량)을 첨가했다. 18시간 동안 교반한 후, K2CO3(5g, 0.25당량)의 첨가량을 첨가했다. 48시간의 전체 반응 시간 후, 반응물을 빙욕에서 냉각시키고, 아세트산(13.7㎖, 1.65당량)을 첨가했다. 조반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출했다. 결합된 추출물을 진공하에서 농축시키고, 에탄올/물로부터 결정화시켜 mp 112-113℃인 백색 니들(22.4g 70%의 수율)을 만들었다; IR (KBr) 2939, 1771, 1607, 1586, 1524, 1481, 1356, 1275, 1221, 1194, 1019, 745 cm-1;1H NMR (CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.62-7.48 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 5.02 (겉보기 t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.62-4.52 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 2.83-2.55 (m, 3H). C10H9NO5에 대한 분석계산치: C 53.82, H 4.06, N 6.28. 실측치: C 53.65, H 3.84, N 6.05.
참조 실시예 2
중간체 10353-186-A
디하이드로-3-(4-메틸-2-니트로페녹시)-2-(3H)-퓨라논
방법 A에 의해서 4-메틸-2-니트로페놀로부터 백색고체를 33% 수율로 제조했다, MS (Cl) 238 (MH+); IR (KBr) 3523, 3072, 3005, 1770, 1623, 1577, 1530, 1496, 1463, 1392, 1357, 1282, 1270, 1225, 1194, 1184, 1095, 1020, 992, 804 cm-1;1H NMR (CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 4.93 (겉보기 t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.39 (겉보기 q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.78-2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H). C11H11NO5에 대한 분석계산치: C 55.70, H 4.67, N 5.90. 실측치: C 55.62, H 4.66, N 5.82.
참조 실시예 3
중간체 12168-2-1
디하이드로-3-(4-메톡시-2-니트로페녹시)-2-(3H)-퓨라논
방법 A에 의해서 4-메톡시-2-니트로페놀로부터 52% 수율로 황색 니들을 제조했다, MS (Cl) 254 (MH+); IR (KBr) 3519, 3102, 3023, 2984, 1765, 1726, 1581, 1532, 1496, 1463, 1442, 1274, 1265, 1229, 1218, 1178, 1145, 1092, 1068, 1018, 992, 942, 859, 839, 806, 791, 755 cm-1;1H NMR (CDCl3) δ 7.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 4.87 (겉보기 t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.68-2.53 (m, 1H). C11H11NO6에 대한 분석계산치: C 52.18, H 4.38, N 5.53. 실측치: C 52.19, H 4.50, N 5.43.
참조 실시예 4
중간체 11653-187
디하이드로-3-(5-메톡시-2-니트로페녹시)-2-(3H)-퓨라논
방법 A에 의해서, 5-메톡시-2-니트로페놀로부터 mp 109-110℃의 생성물을 53%의 수율로 제조했다; MS (Cl) MH+254; IR (KBr) 3517, 3100, 3075, 2994, 2955, 2931, 2852, 1484, 1258, 1079, 714 cm-1;1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.98 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 2.5, 9.2 Hz), 5.62 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 4.48 (dt, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 4.28 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.89-2.73(m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H). C11H11NO6에 대한 분석계산치: C 52.18, H 4.38, N 5.53. 실측치: C 51.97, H 4.18, N 5.45.
참조 실시예 5
중간체 11578-25
디하이드로-3-(3-메틸-2-니트로페녹시)-2-(3H)-퓨라논
방법 A에 의해서, 3-메틸-2-니트로페놀로부터 41%의 수율로 제조했다. 이 물질 부분을 CH2Cl2/에테르로부터 결정화하여 mp 82-84℃의 백색 고체를 얻었다.; IR (KBr) 2946, 1792, 1530, 1294, 1275, 1182, 1118, 1014, 994, 777, 638 cm-1;1H NMR (CDCl3) δ 2.32 (s, 3H), 2.45-2.57 (m, 1H), 2.63-2.74 (m, 1H), 4.32-4.40 (m, 1H), 4.48-4.55 (m, 1H), 4.96 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.1, 0.6 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 2H); MH+at m/z = 238; C11H11NO5에 대한 분석계산치: C 55.70, H 4.67, N 5.90. 실측치: C 55.61, H 4.62, N 5.87.
참조 실시예 6
중간체 11578-61
디하이드로-3-(4-클로로-2--니트로페녹시)-2-(3H)-퓨라논
방법 A에 의해서, 4-클로로-2-니트로페놀로부터 60%의 수율로 제조했고, mp 136-140℃의 황색 고체로서 분리했다; IR (KBr) 3110, 1786, 1771, 1608, 1527, 1488, 1359, 1276, 1193, 1180, 1020, 825, 734 cm-1;1H NMR (CDCl3) δ 2.57-2.83 (m, 2H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.54-4.63 (m, 1H), 4.98 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H); MH+at m/z = 258; C10H8ClNO5에 대한 분석계산치: C 46.62, H 3.13, N 5.44. 실측치: C 46.61, H 3.11, N 5.20.
참조 실시예 7
중간체 11578-62
디하이드로-3-(4-카르보메톡시-2-니트로페녹시)-2(3H)-퓨라논
방법 A에 의해서 4-카르보메톡시-2-니트로페놀로부터 동등 분량의 시약을 사용하여 30%의 수율로 제조했다. 이 물질을 수성반응물로부터 직접 분리시켜, mp 99-101℃의 베이지색 고체를 얻었다; IR (KBr) 2958, 1780, 1726, 1618, 1531, 1348, 1300, 1270, 1179, 1127, 756 cm-1;1H NMR (CDCl3) δ 2.62-2.85 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.44 (dt, J = 9.3, 7.2 Hz, 1H), 4.58-4.65 (m, 1H), 5.14 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H); MH+at m/z = 282; C12H11NO70.3H2O에 대한 분석계산치: C 50.29, H 4.08, N 4.89. 실측치: C 50.03, H 3.85, N 4.68.
참조 실시예 8
중간체 11578-32
디하이드로-3-(4-페닐-2-니트로페녹시)-2-(3H)-퓨라논
방법 A에 의해서, 4-벤질-2-니트로페놀로부터 황색 결정성 고체로서, mp 117-119℃인 생성물을 제조했다; IR (KBr) 2931, 1785, 1625, 1535, 1346, 1334, 1279, 1261, 1156, 1022, 756 cm-1;1H NMR (CDCl3) δ 2.64-2.85 (m, 2H), 4.42 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.57-4.65 (m, 1H), 5.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40-7.59 (m, 6H), 7.78 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.4Hz, 1H); C16H13NO5에 대한 분석계산치: C 64.21, H 4.38, N 4.68. 실측치: C 64.00, H 4.20, N 4.59.
참조 실시예 9
중간체 11578-50
디하이드로-3-(4-트리플루오로메틸-2-니트로페녹시)-2(3H)-퓨라논
방법 A에 의해서, 4-트리플루오로메틸-2-니트로페놀로부터 동일한 분량의 시약을 사용하여 51%의 수율로 제조했다. 이 물질은 mp 128-129℃의 백색 고체로서 분리되었다; IR (KBr) 3100, 2995, 1782, 1626, 1537, 1358, 1329, 1283, 1159, 1131, 1098, 998, 822 cm-1;1H NMR (CDCl3) δ 2.63-2.86 (m, 2H), 4.40-4.48 (m, 1H), 4.58-4.65 (m, 1H), 5.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H); MH+at m/z = 292; C11H8F8NO5에 대한 분석계산치: C 45.22, H 3.10, N 4.79. 실측치: C 45.37, H 2.77, N 4.81.
참조 실시예 10
중간체 11578-40
디하이드로-3-(5-플루오로-2-니트로페녹시)-2(3H)-퓨라논
방법 A에 의해서, 5-플루오로-2-니트로페놀로부터 동등한 분량의 시약을 사용하여 65% 수율로 제조하였다. 이 물질은 CH2Cl2/에테르로부터 결정화한 후 회색빛을 띠는 백색 고체로서 분리되었다. mp는 98-100℃이고; IR (KBr) 3055, 1773, 1619, 1591, 1508, 1350, 1284, 1024, 750 cm-1;1H NMR (CDCl3) δ 2.62-2.85 (m, 2H), 4.38-4.46 (m, 1H), 4.57-4.65 (m, 1H), 5.01 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H plus CHCl3), 7.96 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz, 1H); MH+at m/z = 242; C10H8FNO5에 대한 분석계산치: C 49.80, H 3.34, N 5.81. 실측치: C 49.85, H 3.24, N 5.78.
참조 실시예 11
중간체 11578-38
디하이드로-3-(5-메틸-2-니트로페녹시)-2(3H)-퓨라논
방법 A에 의해서 5-메틸-2-니트로페놀로부터 동등한 분량의 시약을 사용하여 22% 수율로 제조하였다. 이 물질을 CH2Cl2/에테르로부터 결정화하여 mp 68-70℃의 백색 고체를 얻었다; IR (KBr) 3003, 2950, 2928, 1774, 1516, 1355, 1189, 1023, 947 cm-1;1H NMR (CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 2.58-2.81 (m, 2H), 4.35-4.43 (m, 1H), 4.55-4.62 (m, 1H), 4.99 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H); MH+at m/z = 238; C11H11NO5에 대한 분석계산치: C 55.70, H 4.67, N 5.90. 실측치: C 55.68, H 4.62, N 5.85.
참조 실시예 12
중간체 11578-22-선구물질
디하이드로-3-(4,6-디클로로-2-니트로페녹시)-2(3H)-퓨라논
방법 A에 의해서, 4,6-디클로로-2-니트로페놀로부터 오렌지색 고체를 20% 수율로 제조하였고, 추가적 정제 없이 사용하였다 ; IR (KBr) 3086, 1779, 1542, 1457, 1353, 1250, 1222, 1152, 1066, 995, 877 cm-1;1H NMR (CDCl3) δ 2.62-2.81 (m, 2H), 4.35-4.42 (m, 1H), 4.59-4.66 (m, 1H), 5.02 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.6 Hz); MH+at m/z = 292.
참조 실시예 13
중간체 9086-183-1
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소- 2H-1,4-벤족사진
방법 B:중간체 9086-181-1(11.9g, 1당량, 참조 실시예 1)을 EtOH(200㎖)중의 10% Pd/C(1.8g, 15%w/w)을 함유하는 파르 쉐이커 병( Parr shaker bottle)내에서, 50 psi에서 13시간동안 H2와 반응시켰다. 여과에 의해 촉매를 제거하고, 여액을 진공하에서 농축시켰다. 조생성물을 뜨거운 Et2O로 연마하여 87% 수율로 mp 65-69℃의 백색 분말인 벤족사진온을 얻었다; IR (KBr) 3298, 3076, 2993, 2917, 1677, 1613, 1505, 1439, 1410, 1312, 1275, 1231, 1119, 1104, 1059, 805, 745, 689 cm-1;1H NMR (CDCl3) δ 8.29 (brs, 1H), 7.01-6.95 (m, 3H), 6.82 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 7.6, 5.5 Hz, 1H), 3.91 (m, 2H), 2.35-2.13 (m, 3H). C10H11NO3에 대한 분석계산치: C 62.17, H 5.74, N 7.25. 실측치: C 62.01, H 5.48, N 6.95.
참조 실시예 14
중간체 11653-189A
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 C:NaBH4(2.7g, 6당량)를 0℃에서 메탄올(75㎖)중의 중간체 11653-187(3.0g, 11.8 mmol, 참조 실시예4) 및 NiCl2·6H2O(11.2g, 4당량)의 교반 혼합물에 순차적으로 혼합했다. 그 결과의 어두운 색 반응물을 서서히 실온으로 돌아가게 했다. 2일 후, 2N의 HCl을 기체방출이 멈출때까지 그 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가했다. 그 결과 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 결합된 EtOAc 층을 포화 NaHCO3로 세척하고나서 진공에서 농축시켜서, mp 123-126℃의 옅은 황색 고체를 66%수율로 수득하였다; MS (Cl) MH+224;IR (KBr) 3475, 3307, 3188, 3066, 2931, 2892, 2835, 1769, 1664, 1450, 1327, 1258, 1224, 925 cm-1;1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 10.15 (br s, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.46 (dd, 1H, J = 2.6, 8.5 Hz), 4.67 (dd, 1H, J = 4.6, 8.8 Hz), 4.05 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 3.79 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.16 (m, 1H). C11H13NO4에 대한 분석계산치: C 59.19, H 5.87, N 6.27. 실측치: 58.87, 5.80, N 6.09.
참조 실시예 15
중간체 11653-29A
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-7-니트로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 D:2-아미노-5-니트로페놀(13.5g, 87.6mmol, 1당량) 및 α-브로모-γ-부티롤락톤(8.0㎖, 96.3mmol, 1.1당량)을 DMF(80㎖) 및 포타슘 카르보네이트(12.1g, 87.6mmol)의 교반 혼합물에 첨가했다. 5시간 동안 환류하고, 실온으로 되돌린 후, 그 반응물을 같은 양의 냉수에 부어서, 여과전 15분 동안 교반했다. 그 결과의 갈색 고체를 65℃의 진공하에서 건조시켜서, mp 177-178℃의 생성물을 45%의 수율로 수득했다; MS (FAB) MH+239; IR (KBr) 3541, 3204, 3095, 3037, 2929, 2888, 1699, 1599, 1508, 1408, 1417, 1389, 1342, 1299, 1136, 1034, 798, 617, 499 cm-1;1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 11.32 (br s, 1H), 7.91 (dd, 1H, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.82 (dd, 1H, J = 3.8, 9.0 Hz), 4.70 (br s, 1H), 3.59 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.90 (m, 1H). C10H10N2O5에 대한 분석계산치: C 50.42, H 4.23, N 11.76. 실측치: C 50.37, H 4.20, N 11.43.
참조 실시예 16
중간체 12168-6-1
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-6-메톡시-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 B에 의해서 중간체 12168-2-1(참조 실시예 3)로부터 mp 111-113℃의 밝은 회색 고체로서 76%의 수율로 제조했다; MS (Cl) 224 (MH+); IR (KBr) 3472, 3337, 3196, 3113, 3055, 2996, 2898, 2832, 1684, 1626, 1611, 1520, 1501, 1466, 1403, 1312, 1292, 1264, 1229, 1192, 1162, 1082, 796, 785 cm-1;1H NMR (CDCl3) δ 7.99 (br s, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.21 (m, 2H). HRMS C11H13NO4에 대한 계산치(MH+): 224.0922. 실측치: 224.0974.
참조 실시예 17
중간체 10353-189-1
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-6-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 B에 의해서 중간체 10353-186-A(참조 실시예 2)로부터 제조하고, 백색 고체로서 70%의 수율로 분리했다; MS (Cl) 208 (MH+) ; IR (KBr) 3337, 3196, 3099, 2919, 1681, 1609, 1523, 1498, 1409, 1365, 1232, 1058, 806 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ7.96 (brs, 1H), 6.90 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.80 (d, 9.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.72 (겉보기 t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.90 (겉보기 q, J=5.4 Hz, 2H), 2.32-2.15 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), C11H13NO3에 대한 분석계산치: C 63.76, H 6.32 N 6.76, 실측치 : C 63.54, H 6.20, N 6.76.
참조 실시예 18
중간체 10353-184-B
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-6-트리플루오로메틸-2H-1,4-벤족사진
방법 B에 의해서 중간체 11578-50(참조 실시예 9)로부터 제조하고, 솜털 백색 고체로서 54%의 수율로 분리했다; MS (Cl) 262 (MH+) : IR (KBr) 3468, 3202, 3113, 3044, 2962, 2888, 1696, 1622, 1496, 1402, 1336, 1215, 1159, 1124, 1111, 1058, 878, 827, 807 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ8.01(br s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.86 (dd, J=8.2, 5.2 Hz, 1H), 3.92 (겉보기 dd, J=12.7, 5.6 Hz, 2H), 2.38-2.17 (m, 1H), 1.92 (t, J=5.6 Hz, 1H). C11H10F3NO3의 계산치 : C 50.58, H 3.86, N 5.36. 실측치 : C 50.52, H 3.86, N 5.28, HRMS C11H10F3NO3의 계산치 (MH+) :262.0691.
실측치: 262.0740.
참조 실시예 19
중간체 11578-28
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
NiCl2·6H2O 3당량 및 NaBH46당량을 사용하여 방법 C에 의해서 중간체 11578-50(참조 실시예 5)로부터 제조하고, mp 147-149℃인 백색 고체로서 39%의 수율로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리했다; IR (KBr) 3221, 1683, 1502, 1480, 1266, 1225, 1099, 1057, 770, 723, cm-1;1H NMR (CDCl3)δ2.14-2.32 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.71 (q, J=5.3 Hz, 2H), 4.71 (dd, J=5.5, 7.4 Hz, 1H), 6.82-6.94 (m, 3H), 8.01 (br s, 1H) MH+at m/z=208; C11H13NO3에 대한 분석계산치: C 63.76 ; H, 6.32. 실측치: C, 63.38; H, 6.24;N, 6.72.
참조 실시예 20
중간체 11578-68
6-클로로-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
NiCl2·6H2O 3당량 및 NaBH46당량을 사용하여 방법 C에 의해서 중간체 11578-61(참조 실시예 5)로부터 제조했다. mp 135-138℃의 백색 고체로서 66%의 수율로 분리했다; IR (KBr) 3475, 2956, 1690, 1498, 1385, 1059, 809 cm-1;1H NMR (DMSO-d6)δ1.95-2.08(m, 1H), 2.12-2.23(m, 1H), 3.33(br s, 1H plus DHO), 3.77-3.82 (m, 2H), 4.69(dd, J=8.9, 4.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.92(s, 1H) 10.5 (br s, 1H); MH+ at m/z = 228: C10H10ClNO3에 대한 분석계산치: C 52.76: H, 4.43: N, 6.15. 실측치 : C, 53, 15 : H 4.50:N, 6.16.
참조 실시예 21
중간체 11578-72
6-카르보메톡시-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
NiCl2·6H2O 3당량 및 NaBH46당량을 사용하여 방법 C에 의해서 중간체 11578-62(참조 실시예 7)로부터 제조하고, mp 167-169℃의 백색 고체를 EtOAc 추출하여, 51%의 수율로 분리했다; IR (KBr) 3428, 1729, 1688, 1494, 1400, 1305, 1214, 1049, 764 cm-1;1H NMR (DMSO-d6)δ1.93-2.05(m, 1H), 2.10-2.16 (m, 1H), 3.34 (v br s, 1H), 3.75-3.78 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.77 (dd, J=9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 10.65(s, 1H): C12H13NO50.2H2O 에 대한 분석계산치: C 56.56:H, 5.30:N, 5.50. 실측치 : C, 56.71: H, 5.18: N, 5.35.
참조 실시예 22
중간체 11578-36
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-6-페닐-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 C에 의해서 중간체 11578-32(참조 실시예 8)로부터 55%의 수율로 제조하고, mp 170-171℃의 백색 결정성 고체로서 분리했다; IR (KBr) 3428, 1682, 1605, 1489, 1403, 1237, 1030, 863, 762 cm-1;1H NMR (DMSO-d6)δ1.81-1.90(m, 1H), 1.92-2.01(m, 1H), 3.53-3.63(m, 2H), 4.69(dd, J=9.2 3.9 Hz, 1H), 7.04(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.13(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.31-7.36(m, 1H), 7.45 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.54(d, J=7.3 Hz, 2H), 10.78 (s, 1H): MH+at m/z = 270: C16H15NO3에 대한 분석계산치: C, 71.36; H, 5.61; N, 5.20. 실측치:C, 71.06; H, 5.53: N, 5.16
참조 실시예 23
중간체 11578-42
3,4-디하이드로-7-플루오로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 C에 의해서 중간체 11578-40(참조 실시예 10)로부터 43%의 수율로 mp 136-138℃의 백색 고체를 수득했다; IR (KBr) 3474, 3199, 3087, 1676, 1514, 1425, 1150, 1113, 1054, 845 cm-1;1H NMR (DMSO-d6)δ1.95-2.07(m, 1H), 2.12-2.23(m, 1H), 3.79(q, J=5.2 Hz, 2H), 4.01 (t, J=5.4Hz, 1H), 4.71 (dd, J=8.8, 4.5 Hz, 1H), 6.59-6.70 (m, 2H), 6.85 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 1H), 10.34(br s, 1H): MH+at m/z = 121 : C10H10FNO3에 대한 분석계산치: C, 56.87; H, 4.77;N, 6.63. 실측치:C, 56.75: H, 4.74: N, 6.56.
참조 실시예 24
중간체 11578-45
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-7-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 C에 의해서 중간체 11578-38(참조 실시예 11)로부터 제조하여, EtOAc로부터 결정화한 후 mp 143-144℃의 백색 결정성 고체를 49%의 수율로 수득했다; IR (KBr) 3468, 3069, 1664, 1520, 1421, 1260, 1154, 1135, 1057, 931, 802 cm-1;1H NMR (DMSO-d6)δ1.72-1.86(m, 1H), 1.87-2.00(m, 1H), 2.21 (s, 3H), 3.54-3.60 (m, 2H), 4.59 (dd, J=9.4, 3.9 Hz, 1H), 4.65 (t, J =5.3 Hz, 1H), 6.72-6.78 (m, 3H), 10.58 (s, 1H): MH+ at m/z = 208: C11H13NO3의 분석계산치: C 63.76; H, 6.32; N, 6.76.실측치: C, 63.73; H, 6.30: N, 6.67.
참조 실시예 25
중간체 11578-22
6,8-디클로로-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 C에 의해서 디하이드로-3-(3,5-디클로로-2-니트로페녹시)-2-(3H)-퓨라논으로부터 72%의 수율로 mp 174-176℃의 백색 고체 생성물을 수득했다; IR (KBr) 3056, 1702, 1598, 1478, 1386, 1227, 1055, 853 cm-1;1H NMR (DMSO-d6)δ1.77-1.87(m, 1H), 1.89-1.95 (m, 1H), 3.55-3.63(m, 2H), 4.72(t, J=5.2 Hz, 1H), 4.82 (dd, J=9.6, 3.7 Hz, 1H), 6.86(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.22(d, J=2.5Hz, 1H), 11.00(br s, 1H); MH+ at m/z = 262: C10H9Cl2NO3에 분석계산치: C 45.83: H, 3.46: N, 5.34. 실측치: C, 45.82: H, 3.49: N, 5.29.
참조 실시예 26
중간체 11653-20A
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-6-니트로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 D에 의해서 2-아미노-4-니트로페놀로부터 35%의 수율로 mp 173.5-175℃인 생성물을 제조했다; MS (FAB) MH+239: IR (KBr) 3401, 3092, 2932, 1595, 1536, 1499, 1323, 1213, 1144, 1100, 945, 474, cm-1;1H NMR (DMSO-d6)δ11.06(br s, 1H), 7.85(dd, 1H, J=2.59, 8.90Hz), 7.74(d, 1H, J= 2.54Hz), 7.17(d, 1H, J=8.90Hz), 4.88 (dd, 1H, J=3.88, 8.90Hz), 4.71(m, 1H), 3.56(m, 2H), 2.03(m, 1H), 1.90(m, 1H). C10H10N2O5에 대한 분석계산치 : C 50.42, H 4.23, N 11.76. 실측치: C 50.48, H 4.21, N 11.44.
참조 실시예 27
중간체 11653-156-A
3,4-디하이드로-6-플루오로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 D에 의해서 2-아미노-4-플루오로페놀로부터 22%의 수율로 mp 126-129.5℃인 생성물을 제조했다; MS (Cl) MH+212: IR (KBr) 3349, 3199, 3109, 3054, 2981, 2893, 1621, 1517, 1500, 1364, 1105, 1009, 946 cm-1;1H NMR (DMSO-d6)δ10.78(br s, 1H), 6.98(dd, 1H, J=5.1, 8.8 Hz), 6.77(d, 0.5H, J=3.0Hz), 6.74(d, 0.5H, J=3.0Hz), 6.70 (m, 0.5H), 6.67(d, 0.5H, J=3.0Hz), 4.65(m, 2H), 3.59 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.79 (m, 1H). C10H10FNO3에 대한 분석계산치 : C 56.87, H 4.77, N 6.63. 실측치: C 56.55, H 4.91, N 6.54.
참조 실시예 28
중간체 12168-5-1
3,4-디하이드로-2-(2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-6-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 E:중간체 10353-189-1(1.6g, 1당량, 참조 실시예 17)을 DMF(4㎖)에 용해시키고, 질소 분위기하에서 교반시키면서, 순차적으로 클로로-t-부틸디메틸실란(1.4g, 1.2당량) 및 이미다졸(1.3g, 2.5당량)으로 처리했다. 18시간 후, 그 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 물로 세척했다. 그 유기층을 농축시키고, MeOH/물로부터 결정화된 백색 분말인 생성물을 93%의 수율로 분리했다. MS (Cl) 322 (MH+):IR (KBr) 2953, 2927, 2883, 2856, 1698, 1609, 1523, 1496, 1360, 1234, 1119, 1093, 842, 832, 811, 778 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ8.27 (br s, 1H), 6.86(d, J=8.1Hz, 1H), 6.76(dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.61(d, J= 1.7Hz, 1H), 4.72, (dd, J=9.7, 3.7 Hz, 1H), 3.95-3.78(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.20(m, 1H), 2.00(m, 1H), 0.90(s, 9H), 0.70 (s, 3H). C17H27NO3Si에 대한 분석계산치: C 63.51, H 8.47, N 4.36. 실측치: C 63.90, H 8.44, N 4.28.
참조 실시예 29
중간체 12168-8-1
3,4-디하이드로-2-(2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-3-옥소-6-트리플루오로메틸-2H-1,4-벤족사진
방법 E에 의해서 중간체 10353-184-B(참조 실시예 18)로부터 백색 고체로서 90%의 수율로 제조했다. MS (Cl) 376 (MH+):IR (KBr) 3027, 3076, 2956, 2931, 2883, 2859, 1698, 1615, 1495, 1390, 1335, 1257, 1222, 1164, 1125, 1095, 1069, 956, 833, 777 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ8.59 (br s, 1H), 7.25, (m, 1H), 7.06(m, 2H), 4.85(dd, J=9.2, 3.8 Hz, 1H), 3.85(m, 2H), 2,23(m, 1H), 2.02 (m, 1H), 0.89(s, 9H), 0.07(s, 3H), 0.06 (s, 3H). C17H24F3NO3Si에 대한 계산치 ; C 54.38, H 6.44, N 3.73, 실측치 : C 54.34, H 6.45, N 3.73, HRMS C17H24F3NO3Si에 대한 계산치; (MH+): 376. 1556. 실측치: 376. 1570.
참조 실시예 30
중간체 10353-188-A
3,4-디하이드로-2-(2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-3-옥소-2H-피리도[2,3-b]-1,4-옥사진
방법 E에 의해서 3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2H-피리도[2,3-b]-1,4-옥사진으로부터 회색을 띤 백색 박편으로서 91%의 수율로 제조했다. MS (Cl) 309 (MH+):IR (KBr) 3053, 2955, 2884, 2857, 1699, 1610, 1510, 1463, 1375, 1357, 1278, 1256, 1092, 836, 775 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ10.40 (brs, 1H), 8.04(dd, J=5.4, 1.4 Hz, 1H), 7.26(d, J=7.7Hz, 1H), 7.00(dd, J=7.7, 5.4 Hz, 1H), 4.83(dd, J=9.5, 4.1 Hz, 1H), 3.84(m, 2H), 2.25(m, 1H), 2.03(m, 1H), 0.89(s, 9H), 0.07(s, 3H), 0.06(s, 3H). HRMS Cl5H24N2O3Si에 대한 계산치 (MH+): 309. 1634. 실측치: 309. 1608.
참조 실시예 31
중간체 11653-23
2-(2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-3,4-디하이드로-7-니트로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 E에 의해서 중간체 11653-29A(참조 실시예 15)로부터 Et2O/헥산으로부터의 재결정에 의해 mp 152-157℃인 생성물을 분리했다; MS(FAB) MH+353:IR (KBr) 3548, 3209, 3094, 2936, 2889, 1702, 1600, 1529, 1509, 1483, 1418, 1390, 1344, 1229, 1133, 1035 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ9.45(brs 1H), 7.95 (dd, 1H, J=2.4 8.6 Hz), 7.91(d, 1H, J=2.3Hz), 6.98(d, 1H, J=8.6 Hz), 4.93(dd, 1H, J=3.9, 9.0 Hz), 3.90 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 0.93 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.10 (s, 3H). C16H24N2O5Si에 대한 분석계산치: C 54.52, H 6.86, N 7.95. 실측치: C, 54.14, H 6.64, N 8.18.
참조 실시예 32
중간체 11653-33A
2-(2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-3,4-디하이드로-6-니트로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 E에 의해서 중간체 11653-20A(참조 실시예 26)로부터 mp 121.5-124.5℃의 생성물을 제조했다; MS(FAB) MH+353: IR (KBr) 3190, 3125, 3055, 2952, 2884, 2426, 1921, 1623, 1446, 1296, 1281, 1209, 1004, 925, 682, 512 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ7.10(dd, 1H, J=2.65, 8.79Hz), 7.75 (d, 1H, J=2.56Hz), 6.96(dd, 1H, J=4.99, 8.68Hz), 4.80(dd, 1H, J=3.88, 9.30Hz), 3.78 (m, 2H), 2.18(m, 1H), 1.95(m, 1H), 0.82 (s, 9H), 0.01 (d, 6H, J=3.51Hz). C16H24N2O5에 대한 분석계산치: C 54.52, H 6.86, N 7.95. 실측치:C, 54.18, H 6.51, N 8.29.
참조 실시예 33
중간체 11653-163-A1
2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-6-플루오로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 E에 의해서 중간체 11653-156-A(참조 실시예 27)로부터 mp 84-86℃의 생성물을 77%의 수율로 제조했다; MS (Cl) MH+326: IR (KBr) 3101, 3066, 2951, 2931, 2893, 2857, 1692, 1622, 1518, 1499, 1469, 1386, 1292, 1248, 1108, 1006, 812 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ8.86(brs 1H), 6.92 (dd, 1H, J=4.9, 8.8Hz), 6.67(m, 1H), 6.60 (dd, 1H, J=2.9, 8.5 Hz), 4.73 (dd, 1H, J=3.7, 9.5 Hz), 3.91-3.78 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.98(m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H). C16H24FNO3Si에 대한 분석계산치: C 59.05, H 7.43, N 4.30. 실측치 : C 59.01, H 7.54, N 4.16.
참조 실시예 34
중간체 11578-31
2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-5-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 E에 의해서 중간체 11578-28(참조 실시예 19)로부터 제조하고, 물을 첨가하고 침전물을 모음으로써 mp 90-92℃의 백색 고체를 24%의 수율로 반응 혼합물로 부터 직접 분리했다; IR (KBr) 2953, 2927, 2855, 1693, 1502, 1482, 1390, 1360, 1250, 1119, 1093, 959, 837, 780, 769 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ0.07(s, 3H), 0.08(s, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.92-2.03 (m, 1H), 2.17-2.26 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 3.78-3.93 (m, 2H), 4.72 (dd, J=3.7, 9.7 Hz, 1H), 6.81-6.92 (m, 3H), 8.04 (brs, 1H): C17H27NO3Si에 대한 분석계산치: C, 63.51: H, 8.47: N, 4.36. 실측치: C, 63.50: H, 8.53: N, 4.24.
참조 실시예 35
중간체 11578-70
2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-6-클로로-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 E에 의해서 중간체 11578-68(참조 실시예 20)로부터 1 당량의 이미다졸 및 t-부틸디메틸실릴클로라이드를 사용하여 제조하였고, 헥산으로 연마 후, mp 86-89℃의 백색 고체를 44%의 수율로 분리했다; MH+at m/z=342: IR (KBr) 2955, 2928, 2881, 2857, 1700, 1496, 1400, 1360, 1231, 1124, 1094, 954, 834 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ0.07(s, 3H), 0.08(s, 3H), 0.89(s, 9H), 1.96-2.05 (m, 1H), 2.16-2.24(m, 1H), 3.81-3.89(m, 2H), 4.76(dd, J=9.4, 3.7Hz, 1H), 6.83 (d, J=2Hz, 1H), 6.89-6.98(m, 2H), 8.80(brs, 1H). C16H24ClNO3Si에 대한 분석계산치: C 56.21: H, 7.08: N, 4.10. 실측치: C, 56.59: H, 7.17:N, 4.04.
참조 실시예 36
중간체 11578-44
2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-7-플루오로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 E에 의해서 중간체 11578-42(참조 실시예 23)로부터 제조하였고, 물을 첨가하고, 침전물을 모음에 의해 mp 100-102℃의 백색 고체를 80%의 수율로 반응 혼합물로부터 직접 분리했다; IR (KBr) 2958, 2928, 2888, 2854, 1697, 1667, 1517, 1428, 1367, 1252, 1150, 1112, 1084, 833, 779 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ0.07(s, 3H), 0.08(s, 3H), 0.90(s, 9H), 1.96-2.05 (m, 1H), 2.16-2.27(m, 1H), 3.80-3.91(m, 2H), 4.77(dd, J=9.5, 3.8), 6.64-6.80(m, 3H), 9.05(brs, 1H), C16H24FNO3Si에 대한 분석계산치: C 59.05; H, 7.43; N, 4.30. 실측치: C, 58.98; H, 7.39; N, 4.27.
참조 실시예 37
중간체 11578-30
2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-6,8-디클로로-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 E에 의해서 중간체 11578-22(참조 실시예 25)로부터 제조하였고, 물을 첨가하고, 침전물을 모음에 의해 mp 118-120℃의 백색 고체를 90%의 수율로 반응 혼합물로부터 직접 분리했다; IR (KBr) 2954, 2931, 2885, 2857, 1702, 1480, 1404, 1254, 1085, 838, 778 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ0.07(s, 3H), 0.08(s, 3H), 0.90(s, 9H), 1.94-2.03 (m, 1H), 2.15-2.21(m, 1H), 3.77-3.89(m, 1H), 3.93(td, J=9.7, 4.4Hz, 1H), 4.89(dd, J=9.8, 3.5Hz, 1H), 6.78(d, J=2.3Hz, 1H), 7.05(d, J=2.3Hz, 1H), 9.39(brs, 1H); C16H23Cl2NO3Si에 대한 분석계산치: C, 51.06; H, 6.16; N, 3.72. 실측치: C, 50.72; H, 5.87; N, 3.82.
참조 실시예 38
중간체 11578-77-선구물질
2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-6-카르보메톡시-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 E에 의해서 중간체 11578-72(참조 실시예 21)로부터 80%의 수율로 제조하였다. 조생성물을 정제없이 사용하였다, MH+at m/z=366.
참조 실시예 39
중간체 12168-10-1
4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-6-메틸-2H-1,4-벤족사진
중간체 12168-5-1(참조 실시예 28)로부터 시작하여 두단계로 제조하였다.
방법 F:DMF(20㎖)중의 실릴화된 알콜(2.17g, 1당량)의 용액을 한꺼번에 NaH(60% 오일 분산, 0.27㎎, 1당량)으로 처리하고, 질소 분위기 하의 실온에서 20분간 교반하고나서, 3-클로로벤질 브로마이드(0.89㎖, 1당량)을 첨가했다. 14시간 후, 그 조반응혼합물을 냉수에 붓고, EtOAc로 추출했다. 그 결합된 유기 추출물을 소금물로 세척하고, 진공하에서 농축시켰다. 그 조생성물을 추가적 정제없이 다음 단계로 이행시켰다.
방법 G:방법 F에서의 생성물을 THF(15㎖)에 용해시키고, 플루오르화 테트라부틸암모늄 (THF중의 1M용액, 13㎖, 2당량)을 첨가했다. 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 그 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 그 조생성물을 EtOAc로 용리시켜 플래시 크로마토그래피를 수행하고, 추가로 뜨거운 헥산으로 연마하여 정제하여, mp 75-78℃의 백색 고체인 생성물을 총 93%의 수율로 얻었다: MS (Cl)332 (MH+) : IR (KBr) 3501, 3451, 3062, 1969, 2937,2874, 1660, 1610, 1598, 1575, 1513,1473, 1432, 1387, 1321, 1280, 1258, 1106, 1067, 1061, 934, 774, 698 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ7.27(m, 3H), 7.17(m, 1H), 6.90(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79(d, J=7.0Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 5.17(d, J=16.3 Hz, 1H), 5.08(d, J=16.3Hz, 1H), 4.80(dd, J=7.6, 5.5 Hz, 1H), 3.92(겉보기 q, J=5.8Hz, 2H), 2.29-2.17(m, 3H), 2.23(s, 3H). HRMS C18H18ClNO3(MH+)에 대한 계산치: 332.1053. 실측치: 332.1041.
참조 실시예 40
중간체 10353-191-1
4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-6-메틸 -2H-피리도[2,3-b]-1,4-옥사진
방법 F 및 G에 의해서, 중간체 10353-188-A(참조 실시예 40)으로부터, 3-클로로벤질 브로마이드로 알킬화하여, mp 80-81℃의 회색을 띤 백색 분말을 총 69%의 수율로 제조하였다; MS (Cl) 319 (MH+) : IR (KBr) 3525, 3446, 2928, 2874, 1667, 1600, 1574, 1465, 1411, 1362, 1325, 1285, 1230, 1205, 1121, 1096, 1064, 797, 750 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ8.04(dd, J=4.8, 1.5Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.37-7.18(m, 4H), 6.96(dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 4.85 (dd, J=7.5, 5.4 Hz, 1H), 3.90 (m, 2H), 2.35-2.16 (m, 2H), 2.04 (t, 5.6 Hz, 1H), HRMS C16H15ClN2O3(MH+)에 대한 분석계산치 : 319.0849. 실측치: 319.0857.
참조 실시예 41
중간체 10353-28-1
4-(4-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서, 2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진으로부터, 3-클로로벤질 클로라이드로 알킬화하여, mp 86-88℃의 백색 분말로서 63%의 수율로 제조하였다; MS (Cl) 300 (MH+-H2O) : IR (KBr) 3496, 2977, 2890, 1656, 1607, 1501, 1466, 1401, 1297, 1250, 1088, 1061, 1018, 795, 747 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ7.28(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.18(d, J=8.5Hz, 2H), 7.05-6.87(m, 3H), 6.83(d, J=8.0Hz, 1H), 5.12(s, 2H), 4.83 (dd, J=7.5, 5.5Hz, 1H), 3.92(겉보기 t, J=5.7Hz, 2H), 2.38-2.15 (m, 3H). C17H16ClNO3에 대한 분석계산치: C 64.26, H 5.08, N 4.41. 실측치: C 64.01, H 5.08, N 4.37.
참조 실시예 42
중간체 9086-189-1
4-(2-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서, 2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진으로부터, 2-클로로벤질 클로라이드로 알킬화하여, mp 90-91.5℃의 백색 분말을 65%의 수율로 제조하였다; MS (Cl) 318 (MH+-H2O) : IR (KBr) 3482, 2935, 2881, 1663, 1607, 1594, 1505, 1466, 1443, 1407, 1320, 1306, 1283, 1252, 1063, 749 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ7.42(dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.30-7.13(m, 2H), 7.08-9.88 (m, 4H), 6.73 (dd, J=7.9, 1.3Hz, 1H), 5.25 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.88 (dd, J= 7.5, 5.5 Hz, 1H), 3.95(겉보기 q, J=5.9Hz, 2H), 2.40-2.20(m, 2H), 2.19 (t, J=5.9 Hz, 1H). C17H16ClNO3에 대한 분석계산치: C 64.26, H 5.08, N 4.41. 실측치: C 64.41, H 5.00, N 4.47.
참조 실시예 43
중간체 12168-25-1
4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-6-메톡시-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서, 2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-6-메톡시-3-옥소-2H-1,4-벤족사진으로부터, 3-클로로벤질 브로마이드로 알킬화하여, 총 80%의 수율로 제조하였다. EtOH/물로 결정화하여 분리하여, 백색 분말을 수득하였다. MS (Cl) 348 (MH+) : IR (KBr) 3501, 3053, 3021, 2959, 2933, 2876, 2838, 1664, 1618, 1600, 1575, 1512, 1466, 1445, 1435, 1390, 1361, 1337, 1313, 1272, 1237, 1201, 1173, 1107, 1078, 1049, 1030 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ7.27-7.20(m, 3H), 7.13 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.41 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.12 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.79 (dd, J=8.2, 5.4 Hz, 1H), 3.92(m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.39-2.16(m, 2H), 2.17 (t, J=5.9 Hz, 1H). C18H18ClNO4에 대한 분석계산치 0.25 H2O: C 61.37, H5.29, N 3.98. 실측치: C 61.35, H 5.14, N 3.95.
참조 실시예 44
중간체 11578-41
4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-6-페닐-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서, 2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-3-옥소-6-페닐-2H-1,4-벤족사진으로부터, 3-클로로벤질 브로마이드로 알킬화하여, mp 119-121℃의 백색 결정성 고체를 27%의 수율로 제조하였다; IR (KBr) 3517, 1659, 1487, 1435, 1387, 1282, 1260, 1060, 760 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ2.22-2.38 (m, 3H), 3.95 (vbrs, 2H), 4.90 (dd, J=7.6, 5.5 Hz, 1H), 5.18(ABq, JAB= 17.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.15-7.42 (m, 10H); MH+at m/z=394; C23H20ClNO3에 대한 분석계산치: C 70.14; H, 5.12; N, 3.56. 실측치: C 70.10; H, 5.11; N, 3.51.
참조 실시예 45
중간체 10508-24-A
4-(3-플루오로벤질)-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서, 2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진으로부터, 3-플루오로벤질 클로라이드로 알킬화하여, 49%의 수율로 제조하였고, 점착성 고체로서 분리하였다; IR (KBr) 3425, 1683, 1501, 1401, 1252, 1061, 751 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ2.16-2.38(m, 3H), 3.92(t, J=5.8 Hz, 2H), 4.85(dd, J=7.6, 5.5Hz, 1H), 5.14(s, 2H), 6.82-6.85(m, 1H), 6.90-7.08(m, 6H), 7.26-7.33(m, 1H); MH+at m/z=302; C17H16FNO3에 대한 분석계산치: C 67.76; H, 5.35; N, 4.65. 실측치: C 67.48; H, 5.34; N, 4.57.
참조 실시예 46
중간체 10840-33
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-4-(4-메틸벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서, 2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진으로부터, 4-메틸벤질 클로라이드로 알킬화하여, 총 50%의 수율로 제조하였다. 이 물질을 에테르로부터 결정화하여, mp 92-94℃의 백색 고체를 수득하였다.; IR (KBr) 3496, 1659, 1503, 1405, 1304, 1283, 1248, 1063, 801 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ2.18-2.36(m, 5H), 3.91(q, J=5.7, 2H), 4.83 (dd, J=7.4, 5.7, 1H), 5.12(s, 2H), 6.90-7.00(m, 4H), 7.13(s, 4H); MH+at m/z=298; 실측계산치 C18H19NO3: C 72.71; H, 6.44; N, 4.71. 실측치: C 72.71; H, 6.48; N, 4.65.
참조 실시예 47
중간체 10508-19
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-4-(4-메톡시벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서, 2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진으로부터, 4-메톡시벤질 클로라이드로 알킬화하고 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 48%의 수율로 mp 80-82℃인 생성물을 제조하였다; IR (KBr) 3496, 1660, 1515, 1501, 1412, 1250, 1057, 754 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ2.00(vbrs, 1H), 2.16-2.37(m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.91 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.82 (dd, J=7.5, 5.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.85 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.91-7.00 (m, 4H), 7.18 (d, J=8.7 Hz, 2H); MH+at m/z=314; C18H19NO4에 대한 분석계산치: C 68.99; H, 6.11; N, 4.47. 실측치: C 69.22; H, 6.10; N, 4.35.
참조 실시예 48
중간체 10005-181-1
4-(3,5-디클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2H -1,4-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서, 2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진으로부터, 3,5-디클로로벤질 클로라이드로 알킬화하여, 89%의 수율로 제조하였다. 샘플을 CH2Cl2/헥산/에테르로부터 결정화시켜서, mp 104-106℃인 백색 고체를 얻었다; IR (KBr) 3525, 1680, 1570, 1505, 1398, 1063, 760 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ1.92 (brs, 1H), 2.17-2.37(m, 2H), 3.93 (t, J=5.7 Hz, 2H), 4.87(q, J=5.4 Hz, 1H), 5.13 (ABq, JAB=16.3 Hz, 2H), 6.78 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.93-7.05 (m, 2H), 7.12 (br d, J=1.7 Hz, 2H), 7.26-7.28 (m, 2H); C17H15Cl2NO3에 대한 분석계산치: C 57.97; H, 4.29; N, 3.98. 실측치: C 57.96; H, 4.17; N, 3.87.
참조 실시예 49
중간체 11578-71
6-클로로-4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2H -1,4-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서, 중간체 11578-70(참조 실시예 35)로부터, 3-클로로벤질 브로마이드로 알킬화하여 제조했고, mp 90-92℃인 백색 고체를 총 43%의 수율로 분리했다; IR (KBr) 3499, 1663, 1601, 1497, 1433, 1386, 1324, 1267, 1091, 1050, 933, 783 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ2.05(brs, 1H), 2.18-2.30(m, 2H), 3.89-3.97 (m, 2H), 4.86 (dd, J=7.7, 5.5 Hz, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.96 (d, J=1.4 Hz, 2H), 7.12-7.30 (m, 4H); MH+at m/z=352; C17H15Cl2NO3에 대한 분석계산치: C 57.95; H, 4.29; N, 3.98. 실측치: C 58.26; H, 4.32; N, 3.89.
참조 실시예 50
중간체 11578-56
4-(3-클로로벤질)-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진 0.2 수화물
방법 F 및 G에 의해서, 중간체 12168-8-1(참조 실시예 29)로부터, 3-클로로벤질 브로마이드로 알킬화하여, mp 92-94℃인 백색 결정성 고체로서 96%의 수율로 제조했다; IR (KBr) 3520, 1671, 1454, 1330, 1299, 1269, 1120, 868, 712 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ2.20-2.40(m, 2H), 3.92 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.93 (t, J=7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 7.07-7.16 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 4H); MH+at m/z=386; 실측계산치 C18H15ClF3NO3·0.2 H2O에 대한 분석계산치: C 55.52; H, 3.99; N, 3.60. 실측치: C 55.49; H, 3.77; N, 3.53.
참조 실시예 51
중간체 11578-77
6-카르보메톡시-4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서, 2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-6-카르보메톡시-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진으로부터, 3-클로로벤질 브로마이드로 알킬화하여, 헥산으로 연마한 후, 백색 고체로서 총 70%의 수율로 제조했다, IR (KBr) 3468, 2952, 1688, 1452, 1285, 1260, 765 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ1.61(brs, 1H plus HDO), 2.17-2.39(m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.93(t, J=5.7Hz, 2H), 4.94 (dd, J=7.6, 5.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.04 (d, J=8.4, 1H), 7.15-7.33 (m, 4H), 7.59(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H); MH+at m/z=376; C19H18ClNO5에 대한 분석계산치: 0.1 H2O :c, 60.44; H, 4.86; N, 3.71. 실측치: C 60.26; H, 4.60; N, 3.58.
참조 실시예 52
중간체 11578-47
4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-7-플루오로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서, 중간체 11578-44(참조 실시예 36)로부터, 3-클로로벤질 브로마이드로 알킬화하여 총 76%의 수율로 제조했다. 이 물질을 mp 79-82℃인 회색빛을 띠는 백색 고체로서 분리했다; IR (KBr) 3487, 1662, 1508, 1412, 1320, 1155, 1115, 1053, 854, 799 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ2.10(t, J=4.3 Hz, 1H), 2.18-2.40 (m, 2H), 3.92 (q, J=6.0 Hz, 2H), 4.88 (t, J=5.5 Hz, 1H), 5.10 (ABq, JAB=15.4 Hz, 2H), 6.64(td, J=7.9, 2.7 Hz, 1H), 6.72-6.79 (m, 2H), 7.11 (brs, 1H), 7.22-7.28 (m, 3H plus CHCl3); MH+at m/z=336; C17H15ClFNO3에 대한 분석계산치: C 60.81; H, 4.50; N, 4.17. 실측치: C, 60.74; H, 4.69; N, 4.28.
참조 실시예 53
중간체 11578-113
7-플루오로-3,4-디하이드로-4-(3-플루오로벤질)-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서, 중간체 11578-44(참조 실시예 36)로부터, 3-플루오로벤질 클로라이드로 알킬화하여, mp 78-79℃인 백색 고체를 제조했다; IR (KBr) 3497, 1661, 1509, 1415, 1252, 1159, 1119, 1057, 937, 857, 801 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ2.11(t, J=5.1 Hz, 1H), 2.17-2.39(m, 2H), 3.92 (q, J=5.5 Hz, 2H), 4.87 (dd, J=7.6, 5,5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.64 (td, J=8.0, 2.7 Hz, 1H), 6.73-6.79 (m, 2H), 6.94 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.01 (s, J= 7.7 Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 1H); MH+at m/z=320; C17H15F2NO3에 대한 분석계산치: C, 63.95; H, 4.74; N, 4.39. 실측치: C, 63.91; H, 4.70; N, 4.30.
참조 실시예 54
중간체 11578-114
7-플루오로-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-4-(2-니트로벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서, 중간체 11578-44(참조 실시예 36)로부터, 2-니트로벤질 클로라이드로 알킬화하고 에테르로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 백색 고체를 76%의 수율로 제조하였다. 이 물질을 헥산으로부터 결정화시켜, mp 123-124℃의 생성물을 얻었다; IR (KBr) 3510, 1655, 1527, 1509, 1357, 1157, 1127, 1063, 801 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ2.01(t, J=5.1 Hz, 1H), 2.22-2.38 (m, 2H), 3.93 (q, J=5.6 Hz, 2H), 4.92 (dd, J=7.54, 5.63 Hz, 1H), 5.23 (ABq, JAB=16.5 Hz, 2H), 6.63-6.75(m, 2H), 6.80 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.51-7.60 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.15 (d, J=7.1 Hz, 1H); MH+at m/z=347; C17H15FN2O5에 대한 분석계산치: C, 58.96; H, 4.37; N, 8.09. 실측치: C, 58.81; H, 4.37; N, 8.01.
참조 실시예 55
중간체 11578-52
4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-7-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서, 2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-7-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤족사진으로부터, 3-클로로벤질 브로마이드로 알킬화하고, 에테르/헥산으로부터 결정화한 후, mp 72-74℃인 백색 고체로서 76%의 수율로 제조하였다; IR (KBr) 3418, 1679, 1512, 1402, 1292, 1061, 763 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ2.20-2.36(m, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.92 (q, J=5.6 Hz, 2H), 4.83(dd, J=7.6, 5.5 Hz, 1H), 5.10 (ABq, JAB=17.0Hz, 2H), 6.68-6.75 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 3H); MH+at m/z=332; C18H18ClNO3에 대한 분석계산치: 0.2H2O: C, 64.46; H, 5.53; N, 4.18. 실측치: C, 64.48; H, 5.51; N, 4.06.
참조 실시예 56
중간체 11578-33
4-(3-클로로벤질)-6,8-디클로로-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서, 중간체 11578-30 (참조 실시예 37)로부터 3-클로로벤질 브로마이드로 알킬화하여 80%의 수율로 제조했다. 이 물질을 에테르/CH2Cl2(1/4)를 사용하여 플래시 크로마토그래피후, 백색 거품으로 분리했다; IR (KBr) 3430, 1694, 1592, 1480, 1434, 1380, 1285, 1059, 933, 843, 755 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ2.00(t, J=5.4 Hz, 1H), 2.15-2.40(m, 2H), 3.92-4.03(m, 2H), 4.97(dd, J=8.8, 4.7 Hz, 1H), 5.09(s, 2H), 6.72(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.08(d, J=2.2 Hz, 2H), 7.20(s, 1H), 7.26-7.30(m, 2H+CHCl3); C17H14Cl3NO3에 대한 분석계산치: C, 52.81; H, 3.65; N, 3.62. 실측치: C, 52.90; H, 3.73; N, 3.46.
참조 실시예 57
중간체 10840-18
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-4-(2-피콜릴)-2H-1,4-벤족사진
방법 F에 의해서 2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진을 2-클로로메틸피리딘으로 알킬화하고, 그 조생성물을 정제없이 방법 H에 의해 탈보호시켰다.
방법 H:t-부틸디메틸실록시 중간체를 메탄올 및 6N 초과의 HCl에 용해시켰다. 그 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시키고나서, 진공하에서 농축시켰다. 수성 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하고, 결합된 추출물을 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여, 플래시 크로마토그래피로 정제한 조생성물을 42%의 수율로 얻었고, 에테르/헥산으로부터 결정화시킨후 mp 108-111℃인 백색 고체로서 분리했다; IR (KBr) 2881, 1675, 1505, 1401, 1279, 1115, 1070, 749 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ2.18-2.38(m, 2H), 2.44(brs, 1H), 3.92 (brd, J=3.8Hz, 2H), 4.86 (dd, J=7.2, 5.8 Hz, 1H), 5.27 (ABq, JAB=16.3Hz, 2H), 6.89-7.03(m, 4H), 7.17-7.24(m, 2H), 7.64(td, J=7.7, 1.7Hz, 1H), 8.56(brd, J=4.3Hz, 1H); MH+at m/z=285; C16H16N2O3에 대한 분석계산치: C, 67.59; H, 5.67; N, 9.85. 실측치: C,67.55; H, 5.83; N, 9.83.
참조 실시예 58
중간체 10840-22
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-4-(4-피콜릴)-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 H에 의해서 2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진으로부터 4-클로로메틸피리딘으로 알킬화하여 12%의 수율로 제조했고, mp 153-154℃의 베이지색 고체로서 분리했다; IR (KBr) 3204, 1679, 1505, 1407, 1283, 1256, 1077, 1065, 750 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ2.18-2.38(m, 3H), 3.93(brq, J=3.9Hz, 2H), 4.88 (dd, J=7.7, 5.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.73(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.92 (td, J=6.7, 3.2 Hz, 1H), 6.98-7.06(m, 2H), 7.15 (d, J=5.9 Hz, 2H), 8.56 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 2H); MH+at m/z=285; C16H16N2O3에 대한 분석계산치: C, 67.59; H, 5.67; N, 9.85. 실측치: C, 67.67;H, 5.78; N,9.79.
참조 실시예 59
중간체 11578-99
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-4-(4-페닐벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서 2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진으로부터 4-페닐벤질 클로라이드로 알킬화하여 mp 110-113℃의 황색 결정성 고체를 98%의 수율로 제조했다; IR (KBr) 3350, 1683, 1500, 1400, 1304, 1275, 1247, 1051, 908, 758 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ2.21-2.38(m, 2H), 3.94 (q, J=5.48 Hz, 2H), 4.87 (dd, J=7.5, 5.61 Hz, 1H), 5.20 (ABq, JAB=17.1 Hz, 2H), 6.93-7.04(m, 4H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.43 (t, J=7.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.1 Hz, 4H); MH+at m/z=360; C23H21NO3에 대한 분석계산치: C, 76.86; H, 5.89; N, 3.90. 실측치 : C, 76.61; H, 5.88; N, 3.74.
0℃에서, 대응하는 알콜(1당량)의 CH2Cl2용액을 메탄술포닐 클로라이드(1.1당량) 및 TEA(1.1당량)으로 처리하여, 4-페닐벤질 클로라이드를 제조했다. 이 용액을 16시간 동안 교반하고, 3N의 HCl로 처리하였고, 그 유기층을 분리하였다. 건조후, 용매를 증발시켜, m/z로 나타낸 MH+=202인 4-페닐벤질 클로라이드를 64%의 수율로 수득하였다.
참조 실시예 60
중간체 10840-185
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-4-펜틸-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서 2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진으로부터 1-클로로펜탄으로 알킬화하여 32%의 수율로 제조하였고, 무색의 오일로 분리하였다; IR (KBr) 3424, 2956, 2932, 1680, 1500, 1272, 1062, 749 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ0.91(t, J=6.8Hz, 3H), 1.31-1.38 (m, 4H), 1.66 (brt, J=5.5 Hz, 2H), 2.08-2.29 (m, 2H), 2.59(brs, 1H), 3.87-3.94 (m, 2H), 4.69 (dd, J=7.3, 5.8 Hz, 1H), 6.92-7.08 (m, 4H); C15H21NO3에 대한 분석계산치: C, 68.42; H, 8.04; N, 5.32. 실측치 : C, 68.10; H, 7.88; N, 5.32.
참조 실시예 61
중간체 11653-180
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-4-(3-니트로벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 F에 의해서 2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진으로부터 3-니트로벤질 클로라이드로 알킬화하여 중간체 실릴 보호된 알콜을 제조하였다. 상기 지시된 생성물에 대한 탈보호를 방법 I에의해 수행하였다.
방법 I: TBDMS-보호된 벤족사진(3.1 mmol)을 AcOH(12㎖), THF(2㎖) 및 H2O(5㎖)의 유백색 혼합물내로 교반시켰다. 이 혼합물을 18시간 동안 교반시켜, 깨끗한 용액을 얻었다. 물을 첨가하여, 여과된 백색 고체 침전물을 얻었고, 80℃의 진공상태에서 건조시켰다: mp 103-104℃: MS (Cl) MH+329; IR (KBr) 3490, 3087, 2947, 2879, 1685, 1663, 1607, 1593, 1466, 1280, 1168, 976 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ8.15(s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.79(d, 1H, J=7.6 Hz, 5.28 (d, 1H, J=16.5 Hz), 5.21(d, 1H, J=16.5Hz), 4.90 (dd, 1H, J=5.5, 7.6 Hz), 3.93(m, 2H), 2,29(m, 2H), 2.13 (t, 1H, J=5.6Hz). C17H16N2O5에 대한 분석계산치: C 62.19, H 4.91, N 8.53. 실측치: C, 61.99, H 4.91, N 8.43.
참조 실시예 62
중간체 12279-11
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-7-니트로-4-(4-니트로벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 I에 의해서 중간체 11653-23(참고 실시예31)로부터 제조하여, mp 100-104℃인 노란-오렌지색 고체를 42%의 수율로 분리했다. MS (Cl) MH+374; IR (KBr) 3395, 3113, 3089, 2939, 1683, 1598, 1432, 1395, 1142, 991, 914, 800, 544, 455 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ8.23(d, 2H, J=8.70 Hz), 7.92 (d, 1H, J=2.42Hz), 7.85(dd, 1H, J=8.85, 2.54Hz), 7.41(d, 2H, J=8.60Hz), 6.85(d, 1H, J=8.93), 5.30(d, 2H, J=4.56Hz), 5.01 (dd, 1H, J=7.76, 5.11Hz), 3.96(t, 2H, J=6.45Hz), 2.30(m, 2H), 1.79(brs, 1H). C17H15N3O7·0.7H2O 에 대한 분석계산치: C 52.91, H 4.28, N 10.89. 실측치: C 53.17, H 4.36, N 10.53.
참조 실시예 63
중간체 12279-18-A
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-4-(3-니트로벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 I에 의해서 2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-7-메톡시-3-옥소-2H-1,4-벤족사진으로부터 3-니트로벤질 클로라이드로 알킬화하여, mp 116-118℃인 생성물을 30%의 수율로 제조했다; MS (Cl) MH+359; IR (KBr) 3306, 3086, 2926, 2872, 1628, 1595, 1476, 1309, 1290, 1255, 1087, 999, 713, 458 cm-1;1H NMR (DMSO-d6)δ8.14(s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 6.97 (d, 1H, J=8.93Hz), 6.66 (d, 1H, J=2.42Hz), 6.53(d, 1H, J=8.87Hz), 5.26(s, 2H), 4.87 (dd, 1H, J=8.98, 3.78Hz), 4.72(t, 1H, J=5.23Hz), 3.68(s, 3H), 3.61 (m, 2H), 2.01(m, 1H), 1.90 (m, 1H). C18H18N2O6에 대한 분석계산치: C 60.33 H 5.06, N 7.82. 실측치: C 59.96, H 5.08, N 7.62.
참조 실시예 64
중간체 12279-21
3,4-디하이드로-6-플루오로-2-(2-하이드록시에틸)-4-(3-니트로벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 I에 의해서 중간체 11653-163-A1(참조 실시예 33)로부터 3-니트로벤질 클로라이드로 알킬화하여 mp 110-112℃인 생성물을 35%의 수율로 제조했다; MS (Cl) MH+347; IR (KBr) 3483, 3077, 2945, 2872, 1620, 1603, 1453, 1297, 1210, 1098, 979, 791, 742, 685, 470 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ8.16(d, 1H, J=6.87Hz), 8.10 (s, 1H), 7.54(m, 2H), 6.90 (dd, 1H, J=3.73, 5.12Hz), 6.71(m, 1H), 6.51(dd, 1H, J=9.35, 2.76Hz), 5.20 (d, 2H, J=5.46Hz), 4.87(dd, 1H, J=7.60, 5.41Hz), 3.93 (t, 2H, J=5.78Hz), 2.29 (m, 2H), 2.00 (m, 1H). C17H15FN2O5에 대한 분석계산치: C 58.96, H 4.37, N 8.09. 실측치: C 58.57, H 4.43, N 7.89.
참조 실시예 65
중간체 12279-13-A
4-(3-아미노벤질)-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
실시예 11653-180(1.58g, 참조 실시예 61)로부터의 중간체 t-부틸디메틸실록시 화합물을 에탄올(25㎖)에 용해시켜서 제조했다. Fe분말을 교반하면서 첨가한후 진한 HCl(12㎖)을 첨가했다. 그 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반했다. 그 반응물을 빙욕에서 직접 여과시키고, EtOAc로 추출했다. 그 추출물을 소금물로 세척하고, 진공하에서 농축시켰다. 그 결과의 갈색 오일을 에테르로 헹구었다. 에테르를 가만히 따라낸후, 그 오일을 휘져어서, mp 79℃(암화), 85-90℃(용융)인 밝은 갈색 고체 생성물을 50%의 수율로 얻었다; MS (Cl) MH+299; IR (KBr) 3470, 3373, 3215, 3031, 2930, 2877, 1657, 1605, 1590, 1465, 1441, 1356, 1251, 1183, 1165, 1101, 1016, 995, 898, 688, 560 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ7.10(t, 1H, J=7.70Hz), 7.10-6.20 (v br. s, 2H), 6.98(m, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.63 (d, 1H, J=7.8Hz), 6.56(d, s, 2H, J=8.6 Hz), 5.10(d, 1H, J=16.0Hz), 5.00 (d, 1H, J=16.0Hz), 4.83(dd, 1H, J=5.61, 7.45Hz), 3.91(q, 2H, J=5.4Hz), 3.85-3.20(v br.s, 1H), 2.23(m, 2H). C17H18N2O3·0.1 H2O에 대한 분석계산치: C 68.03, H 6.11, N 9.33. 실측치: C 67.93, H 6.05, N 9.05.
참조 실시예 66
중간체 10488-22
4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서, 3-클로로벤질 브로마이드로 알킬화하여 55%의 수율로 제조했다. 그 생성물을 Et2O/헥산으로부터 결정화될 수 있는 오일로서 분리했다. mp 63-67℃; MS (Cl) MH+318; IR (KBr) 3477, 2927, 2863, 1688, 1599, 1576, 1503, 1466, 1217, 1109, 931, 903 cm-1;1H NMR (CDCl3) 7.26(m, 3H), 7.12 (m, 1H), 7.01(m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.15(d, 1H, J=16.3Hz), 5.08(d, 1H, J=16.2Hz), 4.85(dd, 1H, J=5.5, 7.6Hz), 3.92(d, 2H, J=4.9Hz), 2.39-2.14(br, m, 3H). C17H16ClNO3에 대한 분석계산치: C 64.26, H 5.08, N 4.44. 실측치: C 63.89, H 5.00, N 4.13.
참조 실시예 67
중간체 11653-85-B-1
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-7-니트로-4-(3-니트로벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서, 중간체 11653-23(참조 실시예 31)로부터 3-니트로벤질 클로라이드로 알킬화하여 mp 157-160℃인 생성물을 66%의 수율로 제조했다; MS (Cl) MH+374; IR (KBr) 3592, 3433, 3087, 2926, 2892, 1671, 1598, 1525, 1482, 1433, 1219, 1168, 1097, 838 cm-1;1H NMR (DMSO-d6)δ8.17(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.83 (d, 1H, J=2.5Hz), 7.65(d, 1H, J=7.8Hz), 7.58 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.08 (d, 1H, J=9.2Hz), 5.40(d, 1H, J=16.5Hz), 5.31(d, 1H, J=16.6), 5.07(dd, 1H, J=4.0, 9.0Hz), 4.57 (t, 1H, J=5.2Hz), 3.80 (m, 2H), 2.23(m, 1H), 2.10(m, 1H). C17H15N3O7에 대한 분석계산치: C 54.69, H 4.05, N 11.26. 실측치: C 54.57, H 4.04, N 11.08.
참조 실시예 68
중간체 11653-58C
4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-6-니트로-3-옥소-2H-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서, 중간체 11653-33A(참조 실시예 32)로부터 3-클로로벤질 브로마이드로 알킬화하여 mp 38℃(dec)초과인 생성물을 77%의 수율로 제조했다; MS (Cl) MH+363; IR (KBr) 3855, 3745, 3423, 1686, 1590, 1522, 1448, 1389, 1343, 1267, 1056, 875, 778, 680 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ7.93(dd, 1H, J=2.5, 8.8Hz), 7.78(d, 1H, J=2.5Hz), 7.30(m, 3H), 7.19 (m, 1H), 7.10(d, 1Hm J=8.8Hz), 5.20 (d, 1H, J=16.3Hz, 5.14(d, 1H, J=16.2Hz), 5.03(d, 1H, J=5.3, 7.6Hz), 3.93(t, 2H, J=6.2Hz), 2.41-2.19 (m, 2H), 1.71(brs, 1H). C17H15ClN2O5에 대한 분석계산치: C 56.29, H 4.17, N 7.72. 실측치: C 56.19, H 4.22, N 7.55.
참조 실시예 69
중간체 11653-142
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-7-니트로-4-(2-니트로벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 I에 의해서, 중간체 11653-23(참조 실시예 31)로부터 2-니트로벤질 클로라이드로 알킬화하여 mp 139-143℃인 생성물을 52%의 수율로 제조했다; MS (Cl) MH+374; IR (KBr) 3569, 3122, 3088, 2942, 2892, 1693, 1600, 1530, 1501, 1420, 1390, 1254, 1059, 888, 727 cm-1;1H NMR (DMSO-d6)δ8.24(dd, 1H, J=1.2, 8.0Hz), 7.90 (d, 1H, J=2.5Hz), 7.83(dd, 1H, J=2.6, 8.9Hz), 7.62(m, 2H), 7.20 (d, 2H, J=8.9Hz), 5.59(d, 1H, J=18.2Hz), 5.49(d, 1H, J=18.2Hz), 5.16(dd, 1H, J=4.4, 8.5Hz), 4.79 (t, 1H, J=5.2Hz), 3.66 (m, 2H), 2.05 (m, 2H). C17H15N3O7에 대한 분석계산치: C 54.69, H 4.05, N 11.26. 실측치: C 54.81, H 4.03, N 11.07.
참조 실시예 70
중간체 11653-44A
4-(2-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-6-니트로-3-옥소-2H-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서, 중간체 11653-33A(참조 실시예 32)로부터 2-클로로벤질 클로라이드로 알킬화하여 mp 108-110℃인 생성물을 23%의 수율로 제조했다; MS (Cl) MH+363; IR (KBr) 3520, 3092, 2984, 2938, 2889, 1906, 1775, 1588, 1474, 1446, 1316, 1253, 1185, 1127, 1112, 926, 680 cm-1;1H NMR (DMSO-d6)δ7.94(dd, 1H, J=2.5, 8.8Hz), 7.62(d, 1H, J=2.5Hz), 7.56(d, 1H, J=7.6Hz), 7.31(m, 3H), 7.15(d, 1H, J=7.3Hz), 5.25(s, 2H), 5.16(dd, 1H, J=4.2, 8.5Hz), 4.78(t, 1H, J=5.2Hz), 3.63(m, 2H), 2.09(m, 2H). C17H15ClN2O5에 대한 분석계산치: C 56.29, H 4.17, N 7.72. 실측치: C 56.19, H 4.10, N 7.58.
참조 실시예 71
중간체 11653-173
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-4-(4-니트로벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 I에 의해서, 2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진으로부터 4-니트로벤질 클로라이드로 알킬화하여 mp 124-127℃인 생성물을 89%의 수율로 제조했다; MS (Cl) MH+329; IR (KBr) 3498, 3076, 2930, 2863, 1656, 1605, 1500, 1466, 1302, 1279, 1184, 1126, 982, 613 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ8.20(dd, 2H, J=2.0, 6.9 Hz), 7.40 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.03(m, 2H), 6.93(m, 1H), 6.75(d, 1H, J=7.6Hz), 5.25(s, 2H), 4.88(dd, 1H, J=5.4, 7.6Hz), 3.93(m, 2H), 2.38-2.17(m, 2H), 2.10(m, 1H). C17H16N2O5에 대한 분석계산치: C 62.19, H 4.91, N 8.54. 실측치: C 62.05, H 4.87, N 8.39.
참조 실시예 72
중간체 11653-170-A2
4-벤질-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-7-니트로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서, 중간체 11653-23(참조 실시예 31)로 부터 벤질 브로마이드로 알킬화하여 mp 102-105℃인 생성물을 98%의 수율로 제조했다; MS (Cl) MH+329; IR (KBr) 3561, 3086, 3062, 2970, 2932, 2873, 1698, 1598, 1500, 1452, 1075, 985 cm-1;1NMR (CDCl3)δ7.88(d, 1H, J=2.5Hz), 7.82(dd, 1H, J=2.5, 8.9Hz), 7.34(m, 3H), 7.23(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=8.9Hz), 5.23(d, 1H, J=16.4Hz), 5.17(d, 1H, J=16.4 Hz), 4.80(dd, 1H, J=5.1, 7.9Hz), 3.94(m, 2H), 2.34(m, 1H), 2.28(m, 1H), 1.98(t, 1H, J=5.5Hz). C17H16N2O5에 대한 분석계산치: C 62.19, H 4.91, 8.53. 실측치: C 61.81, H 4.63, N 8.36.
참조 실시예 73
중간체 11653-174-A
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-4-(3-니트로벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 I에 의해서, 2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진으로부터 2-니트로벤질 클로라이드로 알킬화하여 mp 128.5-130℃인 생성물을 43%의 수율로 제조했다; MS (Cl) MH+329; IR (KBr) 3850, 3495, 3074, 2974, 2949, 2896, 1658, 1605, 1576, 1515, 1503, 1468, 1426, 1362, 1218, 1163, 902 cm-1;1H NMR (DMSO-d6)δ8.20(dd, 1H, J=1.3, 8.1Hz), 7.67(t, 1H, J=7.6Hz), 7.56(t, 1H, J=7.0Hz), 7.15(d, 1H, J=7.0Hz), 7.08(d, 1H, J=7.7Hz), 6.99(m, 1H), 6.92(d, 2H, J=3.7Hz), 5.49(d, 1H, J=18.2Hz), 5.42(d, 1H, J=18.1Hz), 4.94(dd, 1H, J=4.1, 9.0Hz), 4.72(t, 1H, J=5.2Hz), 3.63(m, 2H), 2.00(m, 2H). C17H16N2O5에 대한 분석계산치: C 62.19, H 4.91, N 8.53. 실측치: C 61.85, H 4.89, N 8.37.
참조 실시예 74
중간체 10508-23-A
4-벤질-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서, 2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진으로부터 벤질클로라이드로 알킬화하여 49%의 수율로 제조하였고, 에테르/헥산으로부터 결정화하여 mp 83-85.5℃인 백색 고체를 얻었다; IR (KBr) 3213, 1680, 1505, 1399, 1250, 1050, 753 cm-1;1H NMR (CDCL3)δ2.17-2.38(m, 3H), 3.92(q, J=5.7Hz, 2H), 4.84 (dd, J=7.5, 5.6Hz, 1H), 5.16(s, 2H), 6.86-7.03(m, 4H), 7.21-7.37(m, 5H); MH+at m/z=284; 실측계산치 C17H17NO3: C 72.07;H, 6.05; N, 4.94. 실측치: C 72.08; H, 6.20; N, 4.87.
참조 실시예 75
중간체 10508-25-A
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-4-(2-메톡시벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서, 2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진으로부터 2-메톡시벤질 알콜의 메탄술포네이트 에스테르로 알킬화하여, 플래시 크로마토그래피를 통과시켜 EtOAc/헥산으로 용리하여, 밝은 황색의 점성물질을 제조했다; IR (니트) 3436, 2941, 1583, 1683, 1501, 1466, 1403, 1281, 1246, 1113, 1052, 751 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ2.18-2.36(m, 2H), 2.39(br t, J=6.0Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.92(br q, J=5.5Hz, 2H), 4.85(dd, J=7.4, 5.7Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 6.81-7.03(m, 7H), 7.23(td, J=8.3, 1.7Hz, 1H); MH+at m/z=314; C18H19NO40.2H2O에 대한 분석계산치: C, 68.21; H, 6.17; N, 4.42. 실측치: C 68.36; H, 6.18; N, 4.36.
참조 실시예 76
중간체 10508-22-A
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-4-(3-메톡시벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서, 3-메톡시벤질클로라이드로 알킬화하여, 플래시 크로마토그래피를 통과시켜 25-50%의 EtOAc/헥산으로 용리하여, 맑은 점성물질을 49%의 수율로 제조했다; IR (니트) 3433, 2941, 1683, 1583, 1501, 1466, 1403, 1262, 1152, 1052, 753 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ2.17-2.37(m, 3H), 3.77(s, 3H), 3.91(br q, J=5.3Hz, 2H), 4.84(dd, J=7.5, 5.6Hz, 1H), 5.12(ABq, JAB=17Hz, 2H), 6.76-7.03(m, 7H), 7.24(td, J=7.6, 0.98Hz, 1H); MH+at m/z=314 ; C18H19NO4에 대한 분석계산치: C, 68.99; H, 6.11; N, 4.47. 실측치: C, 68.54; H, 6.14; N, 4.33.
참조 실시예 77
중간체 10508-82-A
4-(3-벤질옥시벤질)-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서, 2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진으로부터, 3-벤질옥시벤질알콜의 메탄술포네이트 에스테르로 알킬화하여, 플래시 크로마토그래피를 통과시켜 헥산중의 30-100%의 EtOAc로 용리하여, 점성액체를 67%의 수율로 제조했다; IR (CHCl3) 3434, 2933, 1681, 1500, 1401, 1256, 1054, 751cm-1;1H NMR(CDCl3)δ 1.77(br s, 1H plus HDO), 2.20-2.34(m, 2H), 3.91 (t, J= 5.5Hz, 2H), 4.82(dd,J=7.5, 5.7 Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 5.11(ABq, JAB= 16.0 Hz, 2H), 6.85-7.01(m, 7H), 7.22-7.41( m, 6H);MH+ at m/z=390; C24H23NO4에 대한 분석계산치: C 74.02; H 5.95, N 3.60. 계산치: C 73.61; H, 6.03; N, 3.55
참조 실시예 78
중간체 10508-84-A1
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-4-(1-나프틸메틸)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서, 2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진으로부터, 1-클로로메틸나프탈렌으로 알킬화하여, 42%의 수율로 제조하였다. 그 조생성물을 에테르/EtOAc/헥산으로부터 결정화시켜 mp 100-104℃인 백색 고체를 얻었다; IR (KBr) 3435, 2896, 1668, 1504, 1414, 1253, 1132, 1068, 768, 758cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.92 (br s, 1H + HDO), 2.26-2.44,(m, 2H), 3.96(t, J=5.6 Hz 2H), 4.94(dd, J=7.5, 5.6 Hz 1H), 5.62(ABq, JAB=16.9 Hz, 2H), 6.72(dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 6.84(td, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.96-7.11(m, 3H), 7.36(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.54-7.64(m, 2H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.92(d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.04(d, J=8.1 Hz, 1H); MH+ at m/z =334; C21H19CNO3에 대한 분석계산치: C 75.66, H 5.74; N 4.20. 계산치: C 75.56; H 5.80; N, 4.14
참조 실시예 79
중간체 10508-80-1
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-4-(2-나프틸메틸)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서, 2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진으로부터, 2-클로로메틸나프탈렌으로 알킬화하여, 81%의 수율로 제조하였다. 그 조생성물을 에테르/헥산으로부터 결정화시켜 mp 81-87℃인 백색 고체를 얻었다; IR (KBr) 3459, 2940, 1665, 1500, 1403, 1277, 1242, 1066, 746cm-1;1H NMR(CDCl3)δ 2.23-2.40(m, 3H), 3.95(t, J= 5.4 Hz, 2H), 4.90(dd, J= 7.6, 5.6 Hz, 1H), 5.32(ABq, JAB= 16.1 Hz, 2H), 6.87-7.03(m, 4H), 7.38(d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.43-7.48(m, 2H), 7.67(s, 1H), 7.75-7.84(m, 3H); MH= at m/z 334; C21H19NO3에 대한 분석계산치: C, 75.66; H 5.74; N, 4.20. 계산치: C 75.65; H 5.71; N 4.02
참조 실시예 80
중간체 10508-79
4-(5-클로로-2-티에닐메틸)-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서, 2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진으로부터, 5-클로로-2-(클로로메틸)티오펜으로 알킬화하고, 헥산중의 30-50%의 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피한후, 밝은 황색의 점성 오일을 83%의 수율로 분리했다; IR(CHCl3) 3418, 2943, 1677, 1500, 1400, 1278, 1062, 750㎝-1;1H NMR (CDCl3) δ2.11-2.32(m, 3H), 3.89(q, J=5.4Hz, 2H), 4.78(dd, J=7.6, 5.5Hz, 1H), 5.15(ABq, JAB=16.0Hz, 2H), 6.74(d, J=3.7Hz, 1H), 6.84(d, J=3.7Hz, 1h), 7.01-7.08(m, 4H); MH+at m/z=324; C15H14ClNO3S·0.25H2O에 대한 분석계산치: C, 54.88; H, 4.45; N, 4.27;S,9.77 실측치: C, 54.86; H, 4.41; N, 4.04; S, 9.87
참조 실시예 81
중간체 11758-71-2
메틸 4-[3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-4-일]메틸벤조에이트
방법 F 및 G에 의해서, 2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진으로부터, 4-(메톡시카르보닐)-벤질 클로라이드로 알킬화하여, mp = 94-95℃인 백색 고체를 제조하였다;1H NMR(CDCl3) δ8.00 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.30(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.95-7.04(m, 2H), 6.89(dt, J=2.1, 8.0Hz, 1H), 6.77(dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 4.86(dd, J= 5.4, 7.7Hz, 1H), 3.82-3.96(m, δ 3.89에서 3H singlet을 갖는 5H).2.16-2.37(m, 3H, 이들중의 하나는 교환가능).13C NMR(CDCl3) δ166.8, 166.5, 144.1, 141.1, 130.1(CH) 129.4, 128.4, 126.3(CH), 124.2(CH), 122.8(CH), 117.3(CH), 115.2(CH) 75.1(CH), 58.7(CH2), 52.0(CH3) 45.1(CH2), 33.1(CH2) IR 3450-3500 (br), 1719, 1660cm-1MS 342(MH+) 324(M-OH)+, 310(M-OMe)+. C19H19NO5에 대한 분석계산치: C 66.85; H 5.61, N 4.10. 계산치: C 66.48, H 5.47, N 3.97
참조 실시예 82
중간체 11758-93-2A
메틸 3-[3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-4-일]메틸벤조에이트
방법 F 및 G에 의해서, 2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진으로부터, 3-(메톡시카르보닐)-벤질 클로라이드로 알킬화하여 제조하였고, mp 73-75℃인 백색 분말을 87%의 수율로 분리하였다;1H NMR(CDCl3)δ 7.92-7.95 (m, 2H), 7.38-7.43(m, 2H), 6.96-7.03(m, 2H), 6.91(dt, J= 2.3, 7.3, Hz, 1H), 6.81(dd, J=1.4, 7.7Hz, 1H), 5.23(d, J=16.3 Hz, 1H), 5.16(d, J=16.3 Hz, 1H), 4.87(dd, J=5.7, 7.4 Hz, 1H), 3.92-3.95(m, 2H), 3.91(s, 3H), 2.21-2.37 (m, 하나의 교환가능한 수소를 갖는 3H).13C NMR(CDCl3)δ 166.9, 166.7, 144.2, 136.5, 130.9(CH), 130.7, 129.1(CH), 128.7(CH), 128.5, 127.7(CH), 124.3(CH), 122.9(CH), 117.4(CH), 115.4(CH), 75.3(CH), 58.9(CH2) 52.2(CH2), 45.1(CH2), 33.3(CH2) . IR 3569, 2948, 1709, 1676, 1502cm-1MS 342(MH+). C19H19NO5에 대한 분석계산치: C, 66.85; H 5.61; N, 4.10. 실측치: C 66.37, H 5.62 N 3.97
참조 실시예 83
중간체 11758-82-2
에틸 2-[3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-4-일]메틸벤조에이트
방법 F 및 G에 의해서, 2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진으로부터, 2-(메톡시카르보닐)-벤질 클로라이드로 알킬화하여 제조하였고, mp 114-115.5℃(EtOAc/헥산)인 백색 고체를 38%의 수율로 분리하였다; ;1H NMR(CDCl3)δ 8.08(dd, J=1.4, 7.8Hz, 1H), 7.40(dt, J=1.3, 7.5 Hz, 1H), 7.33,(bt t, J=7.6 Hz, 1H), 6.97-7.06(m, 3H), 6.89(dt, J=1.9, 7.5 Hz, 1H), 6.74(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.63(d, J=18.0 Hz, 1H), 5.54(d, J= 18.0 Hz, 1H) 4.88(dd, J=5.7, 7.4 Hz, 1H), 4.41(q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.90-3.95(m, 2H), 2.23- 2.35(m, 2H), 1.43(t, J=7.1Hz, 3H), IR 3450-3550(br) 1675, 1502 cm-1.MS 356(MH+). C20H21NO5에 대한 분석계산치: C, 67.59; H 5.96; N, 3.94. 계산치 C, 67.29; H 5.97; N, 3.83
참조 실시예 84
중간체 11758-190
4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2H-피리도[4,3-b]-1,4-옥사진
새로이 제조된 4-하이드록시피리딘 니트레이트를 문헌(D. Rasala and R. Gawinecki, Org. Prep. Proc. Int., 1985, 17, 409-428)의 과정에 따라 질화시켰다. 이 니트로피리딘(1당량) 및 NaOAc(1당량)의 EtOH용액을 50psig에서 수소 분위기하에서 4시간 동안 10%의 Pd/C(10% w/w)로 환원시켰다. 상기 조 3-아미노-4-하이드록시피리딘을 DMF(5㎖)에 용해시키고 NaH(1.2당량)으로 처리했다. 그리고나서 이 혼합물을 질소하의 실온에서 α-브로모-γ-부티로락톤(1.2당량)으로 처리했다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, DMF용액을 이미다졸(1.2당량) 및 t-부틸디메틸실릴클로라이드(1.2당량)으로 처리했다. 이 용액을 16시간 동안 교반하고나서, H2O로 중지시켰다. 상기 수성 용액을 EtOAc로 추출하고, 결합된 추출물을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 그 EtOAc 용액을 SiO2를 통해 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, 14%의 수율의 중간체 실릴옥시 화합물을 얻었다. 이 물질을 방법 F에의해 3-클로로벤질 브로마이드로 알킬화하고나서, CHCl3중의 TFA(20% v/v)로 탈보호시켜, 백색 결정성 고체를 41%의 수율로 수득하였다; IR(KBr) 3519, 1664, 1393, 1320, 1192, 1082, 1054, 868 cm-1;1H NMR (DMSO-d6)δ1.97-2.09(m, 2H), 3.58-3.62(m, 2H), 4.75(t, J=5.0, 1H), 5.10(dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 5.21(s, 2H), 7.07(d, J=5.3 Hz, 1H), 7.25(br d, J=6.8 Hz, 1H), 7.35-7.43(m, 3H), 8.13(d, J=5.8 Hz, 1H), 8.20(s, 1H);MH+at m/z=319.
참조 실시예 85
중간체 11721-108-1
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-[4-(3-티에닐메틸)]-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
트리부틸 포스핀(1.5당량) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(1.5당량)을 실온에서 CH2Cl2중의 2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진(1 당량)에 첨가했다. 3-티오펜메탄올(1.5당량)을 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 헥산을 첨가하고, 이 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 오일형 잔류물을 용리액으로서 1-2%EtOAc/CH2Cl2를 사용하여 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여, 황색 오일인 알킬화된 중간체를 얻었다; MH+ at m/z = 404. 알킬화된 중간체를 방법 G의 과정에 따라 처리하여, 타이틀 화합물을 맑은 오일로서 얻었다. IR(니트) 3427, 3101, 1681, 1500, 1060, 750 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ2.1-2.4 (m, 2H), 3.8-4.0(m, 2H), 4.15(q, 1H), 4.80(t, 1H), 5.21(s, 2H), 7.07(m, 5H), 7.1(m, 1H), 7.25-7.3(m, 1H); MH+at m/z=289.
참조 실시예 86
중간체 11653-24A
4-(2-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-7-니트로-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서 2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진으로부터, 2-클로로벤질 브로마이드로 알킬화하여 황색 고체를 얻었다; mp 106-108℃; MS(Cl) 363 (MH+); IR(KBr) 3268, 3122, 3088, 3068, 2969, 2937, 2881, 1888, 1794, 1571, 1478, 1210, 1148, 1135, 1116, 972, 926, 864, 705, 626, 475 cm-1;1H NMR (CDCl3/TMS)δ7.90(d, 1H, J=2.42Hz), 7.84(dd, 1H, J=2.51, 8.91Hz), 7.45(d, 1H, J=7.77Hz), 7.20(m, 2H), 6.95(d, 1H, J=7.52Hz), 6.81(d, 1H, J=8.90Hz), 5.29(s, 2H), 5.00(dd, 1H, J=5.13, 7.90Hz), 3.95(q, 2H, J=5.51Hz), 2.30(brm, 2H), 1.86(t, 1H, J=5.47); C17H15ClN2O5에 대한 분석계산치: C 56.29, H 4.17, N 7.72. 계산치: C 56.25, H 4.24, N 7.60.
참조 실시예 87
중간체 11653-35B
4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-7-니트로-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서 2-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진으로부터, 3-클로로벤질 브로마이드로 알킬화하여 황색 고체를 얻었다; mp 100-102.5℃; MS(Cl) 363(MH+); IR(KBr) 3512, 3092, 3058, 2980, 2939, 2886, 1888, 1600, 1518, 1498, 1475, 1443, 1431, 1278, 1204, 1107, 1080, 1020, 863, 681, 602, 452 cm-1;1H NMR (CDCl3/TMS)δ7.89(d, 1H, J=2.46Hz), 7.84(dd, 1H, J=2.53, 8.84Hz), 7.27(m, 3H), 7.10(m, 1H), 6.90(d, 1H, J=8.85Hz), 5.17(s, 2H), 4.99(dd, 1H, J=5.13, 7.85Hz), 3.94(m, 2H), 2.35(m, 1H), 2.24(m, 1H), 1.92(t, 1H, J=5.40Hz); C17H15ClN2O5에 대한 분석계산치: C 56.29, H 4.17, N 7.72. 계산치: C 56.25, H 4.09, N 7.63.
참조 실시예 88
중간체 10840-117-1
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-7-니트로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 F 및 G에 의해서 중간체 11653-23(참조 실시예 31)으로부터, 메틸 요다이드로 알킬화하여 오일을 얻었다: C11H13NO3·9/10H2O에 대한 분석계산치: C 62.14, H 6.41, N 6.59, 실측치: C 62.21, H6.27, N 6.42
화합물 1
2-[2-[4-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페녹시]에틸]-4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 J:중간체 10488-22(7.65g, 1당량, 참조 실시예66)를 THF중에 용해시켰다. 트리페닐포스핀(0.5g, 1.1당량) 및 4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸페놀(0.38g, 1당량)을 첨가하고, 디에틸 아조디카르복실레이트(0.303㎖, 1.1당량)를 적가하였다. 그 반응물을 48시간 동안 환류온도에서 교반하고, 진공하에서 농축시켰다. 그 잔류물을 Et20로 연마하고, 침전물을 여과로 제거했다. 그 생성물을 플래시 크로마토그래피를 통과시켜, EtOAc/헥산으로 용리시켜서 여액으로부터 분리시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 EtOAc/헥산으로부터 결정화시켜, mp 99-100℃인 백색 분말을 50%의 수율로 얻었다; IR (KBr) 3386, 2981, 1692, 1613, 1501, 1393, 1366, 1248, 1171, 1053, 862, 752, 388cm-1;1H NMR(CDCl3)δ7.29-7.2 (m, 3H), 7.21(d,J=8.6Hz, 2H), 7.13(m, 1H), 7.04-6.91 (m,3H), 6.88(d,J=8.6 Hz, 2H), 6.82(dd, J=8, 1.4 Hz), 5.17(d, J=16 Hz, 1H), 5.08(d, J=16 Hz, 1H), 4.94(dd, J=9.2, 4.0Hz, 1H), 4.75(br s, 1H) 4.24 (m, 4H), 2.56(m, 1H). 2.34(m, 1H), 1.46(s, 9H) C29H31ClN2O5에 대한 분석계산치: C 66.60, H 5.97, N 5.36. 실측치: C 66.41, H 6.00 N 5.34
화합물 2
2-[2-[4-(아미노메틸)페녹시]에틸]-4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 K:화합물 1을 과량의 HCl(g)(0.2-0.3 g/㎖)을 함유하는 이소프로필 알콜에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 생성물을 반응혼합물로부터 여과시키고, 그 고체를 Et2O로 세척하여, mp194-200(dec)인 백색 고체를 87%의 수율로 수득하였다; MS (Cl) MH+422; IR (KBr) 2930, 1609, 1503, 1404, 1306, 1283, 1248, 1182, 1111, 1051, 833cm-1;1H NMR(DMSO-d6)δ8.45-8.24 (brs, 2H), 7.42(d, 2H, J=8.6 Hz), 7.35(m, 2H), 7.22(d, 1H, J=6.8Hz), 7.05(m, 5H), 5.23(d, 1H, J=16.5Hz,), 5.13(d, 1H, J=16.5 Hz), 5.00(dd, 1H, J=4.2, 8.6Hz), 4.22(m, 2H), 3.94(br t, 2H, J=2.5Hz), 3.39 (br s, 2H), 2.40(m, 1H). 2.25(m, 1H). C24H22ClN2O3· HCl에 대한 분석계산치: ; C 62.89, H 5.06, N 6.11. 실측치: C 62.49, H 5.21 N 6.03
화합물 3
2-[2-[4-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페녹시]에틸]-4-(4-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
중간체 10353-28-1(참조 실시예41)를 사용하여 실온에서 48시간동안 교반하는 것을 제외하고는 방법 J에 따라 제조하여 mp 121-122.5℃인 백색고체를 54%의 수율로 얻었다; IR (KBr) 3400, 2977, 2931, 1690, 1613, 1516, 1503, 1468, 1436, 1395, 1366, 1301, 1277, 1248, 1171, 1094, 1053, 1014, 753, cm-1;1H NMR(CDCl3)δ 7.33-7.22(m, 2H), 7.22-7.15(m, 4H), 7.03-6.8(m, 6H), 5.16(d, J= 16.6 Hz, 1H), 5.08(d, J=16.6Hz, 1H), 4.92(dd, J= 9.4, 4.1 Hz, 1H), 4.76(br s, 1H) 4.25(m, 4H), 2.57(m, 1H), 2.33(m, 1H), 1.47(s, 9H). C29H31ClN2O5에 대한 분석계산치: C 66.60, H 5.97, N 5.36. 실측치: C 66.48, H 5.86 N 5.32
화합물 4
2-[2-[4-(아미노메틸)페녹시]에틸]-4-(4-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
화합물 3을 사용하여 방법 K에 의해서 제조했다. HCl/이소프로판올 용액을 진공하에서 증발시키고, 그 생성물을 CH2Cl2/Et2O로부터 결정화시켜, mp 200-201℃인 백색 고체를 76%의 수율로 분리했다; IR (KBr) 3480, 3360, 3235, 2910, 2878, 1681, 1609, 1519, 1503, 1465, 1401, 1281, 1243, 1183, 1110, 1023, 913, 830, 797, 749, 569, 529, 530 cm-1;1H NMR(DMSO-d6)δ8.18 (br s, 3H), 7.40(m, 4H), 7.30(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.02(m, 6H), 5.21(d, J=16.8 Hz, 1H), 5.12(d, J=16.8Hz 1H), 4.98(dd, J=9.2, 4.4Hz, 1H), 4.23(m, 2H), 3.96(m, 2H), 2.39(m, 1H), 2.25 (m, 1H). C24H23ClN2O3·HCl·0.5 H2O에 대한 분석계산치: C 61.54, H 5.38, N 5.98. 실측치: C 61.30, H 5.33 N 5.90
화합물 5
2-[2-[4-(2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸)페녹시]에틸]-4-(4-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 L: 알콜 중간체 10353-28-1(0.6g, 1당량, 참조 실시예 41)를 무수 벤젠(6㎖)에 용해시키고, 트리부틸포스핀(0.63㎖, 1.5당량) 및 Boc-보호된 4-(2-아미노에틸)페놀(0.66 g, 1.5당량)으로 처리했다. 생성된 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(ADDP, 0.71g, 1.5당량)을 한꺼번에 첨가했다. 10분후에, 그 반응물을 실온으로 되게했다. 20시간후에, Et2O로 희석시켰고, 백색 침전물을 여과해 냈다. 여액을 2N의 NaOH로 세척하고, 농축시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피를 통과시켜 아세톤/헥산으로 용리시켜서 분리했다. EtOAc/ 헥산으로부터 재결정하여, mp 108-109℃인 백색 고체 생성물을 72%의 수율로 얻었다; MS(Cl) 537(MH+);IR (KBr) 3378, 2979, 1798, 1609, 1515, 1500, 1395, 1368, 1246, 1171, 1061, 816, 749cm-1;1H NMR(CDCl3)δ 7.39 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.18(d, J=8.5 Hz, 2H,), 7.11(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.04-6.80(m,4H), 6.86(d, J=8.7Hz, 2H), 5.14(d, J=16.4 Hz, 1H), 5.11(d, J=16.4 Hz, 1H), 4.93(dd, J=9.5, 4.1 Hz, 1H), 4.52(br s, 1H), 4.23(m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.74(겉보기 t, J=7.1 Hz, 2H), 2.56(m, 1H), 2.33(m, 1H), 1.44(s, 9H). C30H33ClN2O5에 대한 분석계산치: C 67.09 H 6.19, N 5.22. 실측치: C 66.88, H 6.07 N 5.22
화합물 6
2-[2-[4-(2-아미노에틸)페녹시]에틸]-4-(4-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
화합물 5를 사용하여 방법 K에 의해서 제조했다. 18시간후, HCl/이소프로판올 용액을 진공하에서 증발시키고, CH2Cl2/Et2O 로부터 결정화하여 생성물을 분리함으로써 mp 174-176℃인 백색 고체를 43%의 수율로 수득했다; IR (KBr) 3415, 2933, 1681, 1609, 1503, 1465, 1401, 1279, 1241, 1065, 824, 789, 488, 428, 415cm-1;1H NMR(DMSO-d6)δ 7.74(br s, 3H) 7.39(d, J=8.5Hz, 2H), 7.30(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.28(d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.1(m, 4H), 6.93(d, J=8.8 Hz, 2H), 5.20(d, J=16.8 Hz, 1H), 5.13(d, J=16.8 Hz, 1H), 4.97(dd, J=9.2, 4.1 Hz, 1H), 4.19(m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.80(m, 2H) 2.38(m, 1H). 2.24(m, 1H). C25H25ClN2O3·HCl에 대한 분석계산치: C 63.43, H 5.54, N 5.92. 실측치: C 63.17, H 5.47 N 5.82
화합물 7
2-{2-[3-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸)페녹시]에틸}-4-(4-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
중간체 10353-28-1(참조 실시예41)을 사용하여 20시간 동안 실온에서 교반하는 것을 제외하고는 방법 J에 따라 제조하여 mp 97-98.5℃인 백색 고체를 30%의 수율로 수득하였다; IR (KBr) 3368, 3066, 3050, 2981, 2940, 1680, 1602, 1594, 1522, 1503, 1466, 1447, 1399, 1364, 1267, 1175, 1113, 1052, 1013 cm-1;1H NMR(CDCl3) δ 7.32-7.16(m, 5H), 7.05-6.89(m, 3H), 6.86-6.73(m, 4H), 5.16(d, J=17.6 Hz), 5.09(d, J=17.6Hz), 4.93(dd, J=6.7, 5.0Hz), 4.55(m, 1H), 4.23(m, 2H), 3.38(m, 2H), 2.78(겉보기 t, J=7.2Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.33(m, 1H), 1.43(s, 9H). C30H33ClN2O5에 대한 분석계산치: C 67.09, H 6.19, N 5.22. 실측치: C 67.14, H 6.21 N 5.16
화합물 8
2-[2-[3-(2-아미노에틸)페녹시]에틸]-4-(4-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
화합물 7을 사용하여 방법 K에 의해 제조했다. 2.5시간후, HCl/이소프로판올 용액을 진공하에서 증발시키고, 그 생성물을 CH2Cl2/Et2O 로부터 결정화하여 분리하여, mp 155-156℃인 백색 고체를 ∼72%의 수율로 수득하였다; IR (KBr) 3400, 3052, 2940, 1683, 1605, 1501, 1399, 1301, 1248, 1162, 1094, 1053, 751cm-1;1H NMR(DMSO-d6)δ 7.40(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35-7.23(m, 3H), 7.02(m, 4H), 6.86(m, 3H), 5.2(d, J=17.0Hz, 1H), 5.14(d, J=17 Hz, 1H), 5.15-3.30(v br s, 4H), 4.22(m, 2H), 3.05(m, 2H), 2.83(m, 2H), 2.40(m, 1H), 2.25 (m, 1H). C25H25ClN2O3·C2H2O4·0.75 H2O에 대한 분석계산치: C 60.00, H 5.32, N 5.18. 실측치: C 60.11, H 5.08 N 5.06
화합물 9
2-[2-[3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페녹시]에틸]-4-(4-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
중간체 10353-28-1(참조 실시예 41)을 사용하여 24시간 동안 실온에서 교반하는 것을 제외하고는 방법 J 에 따라 제조하여 50%의 수율로 수득하였다. 뜨거운 Et2O로 연마하여, mp 114-116℃인 백색 고체를 얻었다; IR (KBr) 3365, 2985, 1686, 1600, 1526, 1503, 1451, 1395, 1366, 1268, 1173, 1129, 1067, 1052, 843, 787, 760cm-1;1H NMR(CDCl3)δ7.29 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.23 (d,J=8.4Hz, 1H), 7.19 (d,J=8.9Hz, 2H), 7.15-6.78 (m, 7H), 5.15(d,J=16.8 Hz, 1H), 5.1(d, J=16.8 Hz, 1H), 4.93(dd, J=9.2, 4.2 Hz, 1H), 4.82(br s, 1H), 4.37-4.13(m,4H), 2.57(m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.46(s, 9H). C29H31ClN2O5에 대한 분석계산치: C 66.60, H 5.97, N 5.36. 실측치: C 66.62, H 5.90 N 5.33
화합물 10
2-[2-[3-(아미노메틸)페녹시]에틸]-4-(4-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
화합물 9를 사용하여 방법 K에의해서 제조했다. 24시간후, HCl/이소프로판올 용액을 진공하에서 증발시키고, 그 생성물을 옥살산 염으로 전환시키고, 뜨거운 CH2Cl2로 연마하여 mp 127-129℃인 생성물을 30%의 수율로 분리했다; IR (KBr) 3446, 3053, 1501, 1466, 1401, 1248, 797, 747, 700, 486, 428cm-1;1H NMR(DMSO-d6)δ8.20 (br s, 1H), 7.40(d,J=8.4Hz, 2H), 7.36(d,J=8.0Hz, 1H), 7.31(d,J=8.4 Hz, 2H), 5.21(d, J=17.2 Hz, 1H), 5.13(d, J=17.2 Hz, 1H), 4.98(dd, J=9.2, 4.2, 1H), 5.15-4.10(v br s, 3H), 4.22(m, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.45(m, 1H), 2.27(m, 1H). C24H23ClN2O3·C2H2O4·1.5 H2O에 대한 분석계산치: C 57.83, H 5.23, N 5.19. 실측치: C 58.06, H 4.85 N 5.20
화합물 11
2-[2-[3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페녹시]에틸]-4-(2-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
크로마토그래피없이, 중간체 9086-189-1(참조 실시예 42)를 사용하여 방법 J 에 의해서 제조했다. 수성 메탄올에서 침전시켜 생성물을 분리하고, 2N의 NaOH를 적가하여 염기성으로 만들고, MeOH/물에서 재결정하여, mp 115-116℃인 생성물을 84%의 수율로 수득하였다; MS (Cl) 523(MH+):IR (KBr) 3357, 2979, 1686, 1611, 1586, 1526, 1505, 1466, 1449, 1395, 1368, 1285, 1252, 1165, 1052, 749cm-1;1H NMR(CDCl3)δ 7.43(dd, J=7.6, 1.7Hz, 1H), 7.27-7.13(m, 4H), 7.16-6.96(m, 3H), 6.95-6.81(m, 3H), 6.73(dd,J=8.4, 1.3Hz, 1H), 5.28(d, J=17.8 Hz, 1H), 5.21(d, J=17.8Hz, 1H), 4.97(dd, J=9.4, 4.2Hz, 1H), 4.82(br s, 1H), 4.35-4.17(m 4H), 2.59(m, 1H), 2.37(m, 1H), 1.47(s, 9H). C29H31ClN2O5에 대한 분석계산치: C 66.60, H 5.97, N 5.36. 실측치: C 66.59, H 5.87 N 5.30
화합물 12
2-[2-[3-(아미노메틸)페녹시]에틸]-4-(2-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
화합물 11을 사용하여 방법 K 에 의해서 제조하였다. 20시간후, HCl/이소프로판올 용액을 진공하에서 증발시키고, 그 생성물을 CH2Cl2로부터 결정ghk하여 mp 191-193℃ 인 백색 분말을 50%의 수율로 분리하였다; MS(Cl) 423(MH+): IR (KBr) 3419, 2889, 2624, 1683, 1605, 1505, 1466, 1443, 1403, 1324, 1279, 1181, 1110, 1086, 1038, 951, 930, 893, 791, 749, 695, 627, 567, 452 cm-1;1H NMR(DMSO-d6)δ8.35 (br s, 3H), 7.53(dd, J=7.7, 1.2Hz, 1H), 7.32(m, 3H), 7.17(s, 1H), 7.13-6.95.(m, 6H), 6.85(dd, J=7.7, 1.2Hz, 1H), 5.22(d, J=17.3 Hz, 1H), 5.13(d, J=17.3 Hz, 1H), 5.04(dd, J=8.8, 4.2 Hz, 1H), 4.25(m, 2H), 4.0 (s, 2H), 2.44(m, 1H) 2.30(m, 1H). C24H23ClN2O3·HCl·0.5 H2O에 대한 분석계산치: C 61.54, H 5.38, N 5.98. 실측치: C 61.35, H 5.08 N 5.87
화합물 13
2-[2-[4-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페녹시]에틸]-4-(2-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
중간체 9086-189-1(참조 실시예 42)를 사용하여 방법 J에 따라 제조함으로써 mp 121-123℃인 백색 고체를 50%의 수율로 제조하였다; IR (KBr) 3345, 2979, 2925, 1683, 1611, 1503, 1466, 1401, 1248, 1171, 749 cm-1;1H NMR(CDCl3)δ7.42(dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.27-7.12(m, 2H), 7.21(d, J=8.4Hz, 2H), 7.05-6.87(m, 4H), 6.88(d, J=8.4Hz, 2H), 6.71(d, J=7.8Hz, 1H), 5.27(d, J=17.6Hz, 1H), 5.21(d, J=17.6Hz, 1H), 4.96(dd, J=9.4, 4.1Hz, 1H), 4.76(brs, 1H), 4.25(m, 4H), 2.58(m, 1H), 2.36(m, 1H), 1.46(s, 9H). C29H31ClN2O5에 대한 분석계산치: C 66.60, H 5.97, N 5.36. 실측치: C 66.35, H 5.82, N 5.72.
화합물 14
2-[2-[4-(아미노메틸)페녹시]에틸]-4-(2-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
화합물 13으로부터 방법 K 에 의해서 제조했다. 이소프로판올을 진공하에서 제거하고, 그 생성물을 CHCl3/EtOAc로부터 결정화하여 분리하여서, mp 200-205℃인 백색 고체를 69%의 수율로 수득하였다; MS(Cl) 423(MH+): IR (KBr) 3430, 2960, 2890, 2600, 1690, 1611, 1517, 1501, 1468, 1401, 1279, 1250, 1183, 1050, 749, 407 cm-1;1H NMR(DMSO-d6)δ8.22 (br s, 3H), 7.53(dd, J=7.6, 1.3Hz, 1H), 7.40(d, J=8.7Hz, 2H), 7.37-7.23(m, 3H), 7.12-6.95(m, 4H), 7.02(d, J=8.7Hz, 2H), 6.83(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H), 5.2(d, J=17.2Hz, 1H), 5.13(d, J=17.2Hz, 1H), 5.04(dd, J=8.4, 4.2Hz, 1H), 4.25(m, 2H), 3.95(s, 2H), 2.42(m, 1H), 2.39(m, 1H). C24H23ClN2O3·HCl·0.3 H2O에 대한 분석계산치: C 62.02, H 5.34, N 6.03. 실측치: C 61.99, H 5.20 N 5.87.
화합물 15
2-[2-[3-(2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸)페녹시]에틸]-4-(2-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
중간체 9086-189-1(참조 실시예 42)를 사용하여 방법 J에 의해서, mp 61-65℃(부드러워짐) 68-70℃인 백색 분말을 48%의 수율로 제조했다; MS(Cl) 537(MH+);IR (KBr) 3365, 2998, 2935, 1690, 1607, 1503, 1447, 1401, 1366, 1254, 1171, 1050, 751cm-1;1H NMR(CDCl3)δ7.42 (dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 7.35-7.13(m, 3H), 7.08-6.87(m,4H), 6.85-6.68(m,4H), 5.28(d, J=17.6 Hz, 1H), 5.21(d, J=1H), 4.97(dd, J=9.2, 4.1 Hz, 1H), 4.54(br s, 1H), 4.25(m, 2H), 3.37(m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.59(m, 1H), 2.38(m, 1H), 1.44(s, 9H). C30H33ClN2O5에 대한 분석계산치: C 67.09, H 6.19, N 5.22. 실측치: C 67.08, H 6.15 N 5.17
화합물 16
2-[2-[3-(2-아미노에틸)페녹시]에틸]-4-(2-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
화합물 15를 사용하여 방법 K에 의해서 제조했다. 3시간후, 이소프로판올을 진공하에서 제거하고, 그 생성물을 CHCl3/EtOAc로부터 결정화시켜, mp 173-175℃인 백색 고체를 91%의 수율로 제조하였다; MS(Cl) 437(MH+); IR (KBr) 3420, 2932, 1687, 1603, 1501, 1466, 1445, 1401, 1326, 1252, 1160, 1050, 748, 695cm-1;1H NMR(DMSO-d6)δ7.94(br s,3H) 7.53(d,J=7.9Hz, 1H), 7.37-7.23(m, 3H), 7.15-6.95 (m, 5H), 6.86(m, 3H), 5.22(d, J=17.5 Hz, 1H), 5.13(d, J=17.5 Hz, 1H), 5.04(dd, J=9.2, 2.2 Hz, 1H), 4.23(m, 2H), 3.04(m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.4(m, 1H) 2.29(m, 1H). C25H25ClN2O3·HCl·0.2 H2O에 대한 분석계산치: C 62.95, H 5.58, N 5.87. 실측치: C 62.83, H 5.29 N 5.62
화합물 17
2-[2-[4-(2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸)페녹시]에틸]-4-(2-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
중간체 9086-189-1(참조 실시예 42)를 사용하여 방법 J에 의해서, mp 108-111℃인 백색 분말을 33%의 수율로 제조했다; IR (KBr) 3378, 2978, 2920, 1692, 1611, 1515, 1503, 1397, 1366, 1248, 1175, 1056, 751cm-1;1H NMR(CDCl3)δ7.43 (dd, J=8.0, 1.3Hz, 1H), 7.26-7.13(m, 2H), 7.11(d, J=8.5Hz, 2H), 7.06-6.88(m, 4H), 6.88(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.71(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.28(d, J=17.8 Hz, 1H), 5.22(d, J=17.9 Hz, 1H), 4.97(dd, J=9.7, 4.2Hz, 1H), 4.52 (br s,1H), 4.25(m, 2H), 3,35(m, 2H), 2.74(겉보기 t, J=7.1Hz, 2H) 2.05(m, 1H), 2.36(m, 1H), 1.44 (s, 9H). C30H33ClN2O5에 대한 분석계산치: C 67.09, H 6.19, N 5.22. 실측치: C 66.71, H 6.00 N 5.58
화합물 18
2-[2-[4-(2-아미노에틸)페녹시]에틸]-4-(2-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
화합물 18을 사용하여 방법 K 에 의해서 제조했다. 1시간후, 이소프로판올을 진공하에서 제거하고, Et2O로 연마하여, mp 143-148℃인 백색 분말을 49%의 수율로 제조하였다; MS(Cl) 437(MH+-H2O); IR (KBr) 3365, 2930, 1686, 1609, 1515, 1503, 1468, 1445, 1401, 1252, 1111, 1050, 826, 747cm-1;1H NMR(DMSO-d6)δ7.97(br s, 3H), 7.54(dd, J=7.7, 1.4Hz 1H), 7.37-7.22(m, 2H), 7.19(d, J=8.6Hz, 2H), 7.12-6.95(m, 4H), 6.94(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.83(dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.20(d, J=17.3Hz, 1H), 5.13(d, J=17.3Hz, 1H), 5.04(dd, J=9.1, 4.0 Hz, 1H), 4.21(m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.82(m, 2H), 2.40(m, 1H), 2.27(m, 1H). C25H25ClN2O3·HCl·0.5 H2O에 대한 분석계산치: C 62.24, H 5.64, N 5.81. 실측치: C 62.17, H 5.31, N 6.13
화합물 19
4-(2-클로로벤질)-2-[2-[4-(구아니디노메틸)페녹시]에틸]-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
중간체 9086-189-1(참조 실시예 42) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-(4-하이드록시페닐)메틸구아니딘을 사용하여 방법 L 및 하기와 같이 변형된 방법 K 에 따라 제조하였다. 수성 메탄올에 조생성잔류물을 용해시키고, 염기성이 될 때까지 2N의 NaOH를 적가하여 처리함으로써 비스-Boc-보호된 미추노부(Mitsunobu) 커플링 생성물을 분리시켰다. 생성물은 용액중에서 오일상태로 형성되고, 용매를 따라내서 제거하여 점성오일을 얻은다음 진공하에 건조시켜 추가적 정제없이 사용했다. 탈보호시켜 생성물을 얻고 CH2Cl2에서 결정화하여 mp 180-182℃인 백색 분말 생성물을 71%의 수율로 얻었다; MS(Cl) 465(MH+);IR (KBr) 3320, 3162, 1685, 1665, 1611, 1515, 1503, 1468, 1447, 1401, 1333, 1302, 1281, 1243, 1181, 1113, 1048, 824, 749, 687, 565, 428, 401cm-1;1H NMR(DMSO-d6)δ8.07(br t, J=5.9Hz, 1H), 7.53(dd, J=8.0 Hz, 1H) 7.8-6.7(v br s, 4H), 7.35-7.15(m, 3H), 7.26(d, J=9.0Hz, 2H), 7.1-6.93(m, 3H), 6.99(d, J=9.0 Hz, 2H), 5.22(d, J=17.9Hz, 1H), 5.11(d, J=17.9Hz, 1H), 5.04(dd, J=8.8, 4.2 Hz, 1H), 4.3(겉보기 d, J=6 Hz, 2H), 4.23(m, 2H), 2.41(m, 1H), 2.28(m, 1H). C25H25ClN4O3·HCl에 대한 분석계산치: C 59.89, H 5.23, N 11.17. 실측치: C 59.57, H 5.13 N 10.99
화합물 20
4-(2-클로로벤질)-2-[2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸]-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
중간체 9086-189-1(참조 실시예 42) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸 구아니딘을 사용하여 방법 L 및 하기와 같이 변형된 방법 K에 의해서 제조하였다. 플래시 크로마토그래피 및 결정화를 수행하여 비스-Boc-보호된 미추노부(Mitsunobu) 커플링 생성물을 36%의 수율로 분리했다. mp 90℃(dec)인 탈보호된 생성물을 88%의 수율로 카르보네이트 염(황갈색 고체)으로서 분리했다; MS(Cl) 479(MH+); IR (KBr) 3600, 3350, 2939, 1688, 1515, 1501, 1401, 1243, 1111, 1050, 834, 749, 522cm-1;1H NMR(DMSO-d6)δ7.53(dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.33(dd, J=7.8, 1.6Hz, 1H), 7.29(m, 1H), 7.25(dd, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.12-6.93(m, 4H), 6.9(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.82(dd, J=7.4, 1.6 Hz, 1H), 5.21(d, J=17.2 Hz, 1H), 5.11(d, J=17.2 Hz, 1H), 5.2 (dd, J=8.5, 4.1 Hz, 1H), 4.2(m, 2H), 3.7-2.8 (br s, 5H), 2.69(m, 2H), 2.4(m, 1H), 2.25(m, 1H). C26H27N4O3Cl·H2CO3·0.3 H2O에 대한 분석계산치 : C 59.35, H 5.46, N 10.25, Cl 6.49, 실측치: C 59.37, H 5.29, N 10.25, Cl 6.86
화합물 21
4-(4-클로로벤질)-2-[2-[4-(구아니디노메틸)페녹시]에틸]-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
중간체 10353-28-1(참조 실시예 41) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-(4-하이드록시페닐)메틸 구아니딘을 사용하여 방법 L 및 하기와 같이 변형된 방법 K에 의해서 제조하였다. 조생성 잔류물을 수성 메탄올에 용해시키고, 염기성이 될 때까지 2N의 NaOH를 적가하여 처리해서, 비스-Boc-보호된 미추노부(Mitsunobu) 커플링 생성물을 분리했다. 생성물을 용액중에 침전시키고 여과하여 수집했다. 생성된 백색 고체를 공기건조시키고, 추가적 정제없이 사용했다. mp 90℃(dec)인 탈보호된 생성물을 24%의 수율로 카르보네이트 염(황갈색 고체)으로서 분리했다; MS(Cl) 465(MH+);IR (KBr) 3330, 2940, 1685, 708, 1650, 1600, 1513, 1501, 1466, 1399, 1302, 1279, 1245, 1177, 1094, 1052, 799, 751 cm-1;1H NMR(DMSO-d6)δ7.5-3.0(v br s, 5H), 7.40(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.8Hz, 2H), 7.1-6.95(m, 4H) 6.91(d, J=8.8 Hz, 2H), 5.21(d, J=17.4 Hz, 1H), 5.13(d, J= 17.4 Hz, 1H), 4.97(dd, J=9.0, 4.2 Hz, 1H), 4.28(m, 2H), 2.37(m, 1H), 2.23(m, 1H). C25H25ClN4O3·CH2O3·0.3 H2O에 대한 분석계산치 : C 58.66, H 5.23, N 10.52. 실측치: C 58.38, H 4.86 N 10.61
참조 실시예 89
중간체 10353-76
4-(2-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-2H-1,4-벤족사진
방법 M: 중간체 9086-189-1(1g, 1당량, 참조 실시예 42)를 THF(5㎖)중에 용해 시키고, 1M의 보란/THF(6.3㎖, 3당량)으로 처리하고, 환류온도로 가열했다. 3시간후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 그 잔류물을 Et2O 및 1N의 HCl사이로 분배시켰다. 그 유기층을 포화된 Na2CO3, 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피를 통과시켜, EtOAc/헥산으로 용리하여 분리시켜서, 무색의 오일을 96%의 수율로 얻었다.
참조 실시예 90
중간체 10353-82
4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-2H-1,4-벤족사진
방법 M에 의해서, 중간체 10488-22(참조 실시예 66)로부터 제조하여 99%의 수율로 분리했다.
참조 실시예 91
중간체 10353-83
4-(4-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-2H-1,4-벤족사진
방법 M에 의해서, 중간체 10353-28-1(참조 실시예 41)로부터 제조하여, 무색의 오일을 정량적 수율로 분리했다.
참조 실시예 92
중간체 10840-45
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-4-(4-메틸벤질)-2H-1,4-벤족사진
방법 M에 의해서, 중간체 10840-33(참조 실시예 46)로부터 80%의 수율로 제조하여 녹색의 오일로서 분리했다; IR (니트) 3371, 2921, 1607, 1500, 1247, 1221, 1052, 743cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.77-2.00(m, 3H), 2.33(s, 3H), 3.19(dd, J=11.8, 7.7 Hz, 1H), 3.27(dd, J= 11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.86-3.94(m, 2H), 4.33-4.40(m, 1H), 4.40(s, 2H), 6.60-6.71(m, 2H), 6.76-6.84(m, 2H), 7.15(br q, JAB=8.2 Hz, 4H), C18H21N2O·0.6 H2O에 대한 분석계산치: C 73.49; H 7.61; N 4.76. 실측치: C 73.33; H, 7.22; N, 4.84
참조 실시예 93
중간체 10840-46
3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-4-(3-메톡시벤질)-2H-1,4-벤족사진
방법 M에 의해서, 중간체 10508-22-A(참조 실시예 76)로부터 정량적인 수율로 녹색의 오일을 제조하였다; IR 3350, 2948, 1605, 1505, 1283, 1262, 1050, 743cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.50-2.10(v br s, 1H), 1.78-2.01(m, 2H), 3.20(dd, J=11.7, 7.8 Hz, 1H), 3.28(dd, J=11.7, 2.6 Hz, 1H) 3. 78(s, 3H), 3.88(t, J=5.6 Hz, 2H), 4.34-4.43(m, 1H), 4.40(s, 2H), 6.62-6.79(m, 2H), 6.76-6.89(m, 5H), 7.24(t, J=7.7 Hz, 1H); MH+ at m/z=300; C18H21NO3·0.2 H2O에 대한 분석계산치 C 71.36; H 7.12; N 4.62. 실측치: C 71.25; H 7.00; N 4.62
참조 실시예 94
중간체 10840-8
4-(2,4-디클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-(2-하이드록시에틸)-2H-1,4-벤족사진
방법 M에 의해서, 중간체 10005-181-1(참조 실시예 48)로부터 87%의 수율로 무색의 오일을 제조하였다; IR(니트) 3348, 1607, 1501, 1247, 1221, 1046, 743cm-1;1H NMR(CDCl3)δ 1.80-2.03(m, 3H), 3.27-3.37(m, 2H), 3.85-3.98(m, 2H), 4.38-4.45(m, 1H), 4.45(s, 2H), 6.44(dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 6.65(td, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.77(td, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.83(dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.15-7.25(m, 2H), 7.42(d, J=1.8 Hz,); MH+ at m/z=338; C17H17C2NO2에 대한 분석계산치: C 60.37; H 5.07; N 4.14. 실측치: C 60.04; H 4.98 N 4.05
화합물 22
4-(4-클로로벤질)-2-[2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸]-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진
중간체 10353-83(참조 실시예 91) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸 구아니딘을 사용하여 방법 L 및 하기와 같이 변형된 방법 K에 의해서 제조하였다. 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의하여 만족할만한 순도로 비스-Boc-보호된 미추노부(Mitsunobu) 커플링 생성물을 58%의 수율로 분리했다. 탈보호된 생성물을 55/45 H2O(5% NH4OH, 5% HOAC)/CH3CN으로 용리시키는 HPLC (PDA 검출) 15㎝ C18 칼럼에 의해서 단일한 동일피크를 나타내는 황갈색 고체상 카르보네이트 염으로서 50%의 수율로 분리했다; MS(Cl) 466(MH+);IR (KBr) 3475, 3321, 3064, 2931, 2875, 1698, 1638, 1608, 1581, 1513, 1502, 1467, 1696, 1358, 1303, 1288, 1244, 1178, 1116, 1047, 1013, 833, 743cm-1;1H NMR(DMSO-d6)δ8.30-7.50(br s, 2H), 7.40(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.35(d, J=8.2Hz, 2H), 7.19(d, J=8.2Hz, 2H), 6.90(d, J=8.2Hz, 2H), 6.77-6.60(m, 3H), 6.55(m, 1H), 4.53(d, J=16.8Hz, 1H), 4.45(d, J=16.8Hz, 1H), 4.35(m, 1H), 4.12(br d, J=11.4Hz, 2H), 3.60-3.10(br s, 5H), 3.49(m, 2H), 2.73(m, 2H), 2.05(m, 2H)
화합물 23
4-(3-클로로벤질)-2-[2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸]-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진
중간체 10353-82(참조 실시예 90) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸구아니딘을 사용하여 방법 L 및 하기와 같이 변형된 방법 K에 의해서 제조하였다. 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 94%의 수율로 비스-Boc-보호된 미추노부(Mitsunobu) 커플링 생성물을 분리했다. 탈보호된 생성물을 55/45 H2O(5% NH4OH, 5% HOAC)/CH3CN으로 용리시키는 HPLC (PDA 검출) 15㎝ C18 칼럼에의해서 단일한 동일피크를 나타내는 황갈색 고체상의 카르보네이트 염으로서 59%의 수율로 분리했다; MS(Cl) 466(MH+); IR(KBr) 3473, 3316, 3064, 2931, 2876, 1698, 1638, 1608, 1580, 1512, 1503, 1468, 1431, 1393, 1359, 1303, 1243, 1221, 1178, 833, 742cm-1;1H NMR(DMSO-d6) δ 8.50-7.60(br s, 2H), 7.42-7.20(m, 4H), 7.19(d, J=7.7 Hz, 2H), 6.90(d, J=7.7 Hz, 2H), 6.78-6.70(m, 3H), 6.58(m, 1H), 4.55(d, J=17.3 Hz, 1H), 4.48(d, J=17.3 Hz, 1H), 4.15(m, 2H), 3.80-3.10(br s, 4H), 3.52(br d, J=11.8 Hz, 2H), 3.25(m, 2H), 2.73(m, 2H), 2.08(m, 2H)
화합물 24
4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-[2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸]-6-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
중간체 12168-10-1(참조 실시예 39) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸구아니딘을 사용하여 방법 L 및 하기와 같이 변형된 방법 K에 의해서 제조하였다. 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 ∼70%의 수율로 비스-Boc-보호된 미추노부(Mitsunobu) 커플링 생성물을 분리했다. 탈보호된 생성물을 CH2Cl2에 용해된 Et2O로부터 연마하고, 용매를 진공하에서 제거하여, 미황색 고체상의 생성물을 92%의 수율로 얻었다; MS(Cl) 493(MH+); IR(KBr) 3148, 1666, 1610, 1511, 1433, 1384, 1302, 1244, 1178, 1112, 1052, 817, 772, 680, 527cm-1;1H NMR(DMSO-d6)δ7.50(br t, J=5.7 Hz, 1H), 7.40-6.85(v br s, 5H), 7.35(m, 3H), 7.20(m, 3H), 6.94(m, 4H), 6.81(d, J=8.9 Hz, 1H), 5.20(d, J=17.3 Hz, 1H), 5.12(d, J=17.3 Hz, 1H), 4.94(dd, J=9.1, 4.3 Hz, 1H), 4.18(m, 2H), 3.31(m, 2H), 2.72(겉보기 t, J=7.3 Hz, 2H), 2.37(m, 1H), 2.30-2.13(m, 1H), 2.19(s, 3H); C27H29ClN4O3·HCl·1.0 H2O에 대한 분석계산치: C 59.23, H 5.89, N 10.23. 실측치 C 59.47, H 5.60, N 10.11
화합물 25
4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-[2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸]-3-옥소-2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진
중간체 10353-191-1(참조 실시예 40) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸구아니딘을 사용하여 방법 L 및 하기와 같이 변형된 방법 K에 의해서 제조하였다. 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 77%의 수율로 비스-Boc-보호된 미추노부(Mitsunobu) 커플링 생성물을 분리했다. Et2O로 연마한 후, mp 47-54℃(부드러워 짐) 54-56℃인 탈보호생성물을 50%의 수율로 분리했다; MS(Cl) 480,(MH+); IR (KBr) 3326, 3150, 1666, 1599, 1513, 1459, 1398, 1331, 1278, 1229cm-1;1H NMR(DMSO-d6)δ 8.0 (dd, J=4.9, 1.4Hz 1H), 7.53(br t, J=7.3Hz, 1H), 7.47(dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.35-7.22(m, 2H), 7.17(d, J=8.6 Hz, 2H) , 7.09(dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.87(d, J=8.6 Hz, 2H), 5.24(d, J=16.3 Hz, 1H), 5.23(d, J=16.3 Hz, 1H), 5.12(dd, J=8.2, 4.2 Hz, 1H), 4.15(m, 2H), 6.32(m, 2H), 2.71(m, 2H), 2.39(m, 1H), 2.29(m, 1H). C25H26ClN5O3·2HCl·0.8 H2O에 대한 분석계산치: C 56.57, H 5.43, N 3.19. 실측치 C 56.84, H 5.65, N 13.04
화합물 25
4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-[2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸]-6-메틸-2H-1,4-벤족사진
중간체 10353-191-1(참조 실시예 40) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸구아니딘을 사용하여 방법 L 및 하기와 같이 변형된 방법 K에 의해서 제조하였다. 조생성잔류물 수성 메탄올에 용해시키고, 염기성이 될 때까지 2N의 NaOH를 적가 처리함에 의해 비스-Boc-보호된 미추노부(Mitsunobu) 커플링 생성물을 분리했다. 침전물을 여과하여 모았다. 그 결과 생성물을 에테르에 용해시키고, 순차적으로 1N의 HCl, 포화된 NaHCO3및 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 추가적 정제없이 사용했다. 탈보호된 생성물을 55/45 H2O(5% NH4OH, 5% HOAC)/CH3CN으로 용리시키는 HPLC (PDA 검출) 15㎝ C18 칼럼에 의해서 단일한 동일피크를 나타내는 황갈색 고체상의 카르보네이트 염으로서 22%의 수율로 분리했다; MS(Cl) 451(MH+); IR (KBr) 3314, 3036, 2923, 1682, 1608, 1581, 1511, 14658, 1443, 1392, 1352, 1302, 1244, 1223, 1175, 1046, 742, cm-1
화합물 26
4-(4-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-[2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸]-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
중간체 10353-28-1(참조 실시예 41) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸구아니딘을 사용하여 방법 L에 의해서 제조하고, 방법 K에 의해서 변형시켰다. 조생성잔류물을 수성 메탄올에 용해시키고, 염기성이 될 때까지 2N의 NaOH로 처리함에 의해 비스-Boc-보호된 미츄노부(Mitsunobu) 커플링 생성물을 분리했다. 생성물을 점착성 반-고체로서 용액에 침전시켰다. 용매를 따라내서 제거하고, 생성물을 공기 건조시키고, 추가적 정제없이 사용했다. 탈보호된 생성물을 55/45 H2O(5% NH4OH, 5% HOAC)/CH3CN으로 용리시키는 HPLC (PDA 검출) 15㎝ C18 칼럼에 의해서 단일의 동일피크를 나타내는 황갈색의 고체인 카르보네이트 염으로서 60%의 수율로 분리했다; MS(Cl) 479(MH+); IR(KBr) 3337, 3050, 2930, 2875, 1683, 1609, 1512, 1500, 1466, 1439, 1397, 1327, 1301, 1278, 1242, 1177, 1093, 750 cm-1.
화합물 27
4-벤질-2-{2-[4-[2-(N,N-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노에틸]페녹시]에틸}-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
중간체 10508-23-A(참조 실시예 74)를 사용하여, 방법 L에 의해서 제조하고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중의 10%의 에테르)후에, 28%의 수율로 백색분말로서 분리했다; IR(KBr) 3334, 2978, 1638, 1616, 1330, 1132, 750 cm-1,1H NMR(CDCl3)δ1.48(s, 9H), 1.51(s, 9H), 2.25-2.39(m, 1H), 2.50-2.63(m, 1H), 2.81(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.63(q, J=7.9Hz, 2H), 4.18-4.29(m, 2H), 4.94(dd, J=9.3, 3.8 Hz, 1H), 5.16(s, 2H), 6.84-7.01(m, 6H), 7.13(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23-7.34(m, 5H), 8.38(br t, J=3.8 Hz, 1H), 11.49(br s, 1H). C36H44N4O7에 대한분석계산치: C, 67.06; H, 6.88; N, 8.69. 실측치: C, 66.80; H, 6.90; N, 8.63.
화합물 28
4-벤질-3,4-디하이드로-2-{2-[4-[2-구아니디노에틸]페녹시]에틸}-3-옥소-2H-1,4-벤족사진 하이드로클로라이드 0.7 수화물
방법 K 에 의해서, 화합물 27로부터 제조하고, 9.1%의 수율로 백색분말로서 분리했다; IR(KRr) 3326, 3146, 1664, 1500, 1401, 1243, 827, 751 cm-1; C26H28N4O3·HCl·0.7H2O에 해한 분석계산치: C, 63.27; H, 6.21; N, 11.35. 실측치: C, 63.37; H, 5.98; N, 11.06.
화합물 29
3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-4-(2-메톡시벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 L 및 K에 의해서, 2-{2-[4-[2-(N,N-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)에틸]-페녹시]에틸}-3,4-디하이드로-4-(2-메톡시벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진으로부터 25%의 수율로 회색빛을 띠는 백색분말을 제조했다; IR(KBr) 3164, 1663, 1501,1405, 1245, 751 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ2.20-2.33(m, 1H), 2.37-2.52(m, 1H), 2.76(br s, 2H), 3.33(br s, 2H), 3.87(s, 3H), 4.08-4.21(m, 2H), 4.87(dd, J=8.6, 4.3 Hz, 1H), 5.09(ABq, JAB=18.0 Hz, 2H), 6.73-7.25(v br s, 4H), 6.73-6.99(m, 9H), 7.11(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.21(t, J=7.2 Hz, 1H), 7.67(br s, 1H); MH+at m/z= 475;C27H30N4O4·HCl·0.75H2O에 대한 분석계산치: C, 61.83; H, 6.25; N, 10.68. 실측치: C, 61.82; H, 6.26; N, 10.61.
화합물 30
2-{2-[4-[2-(N,N-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)에틸]페녹시]에틸}-3,4-디하이드로-4-(3-플루오로벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 L에 의해서 중간체 10508-24-A(참조 실시예 45)로부터 제조하고, 헥산중의 20% EtOAc를 사용하는 크로마토그래피후에 17%의 수율로 백색 거품형태로서 분리했다; IR(KBr) 3330, 2979, 1723, 1688, 1638, 1132, 1059, 751 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ1.48(s, 9H), 1.50(s, 9H), 2.27-2.38(m, 1H), 2.53-2.64(M, 1H), 2.81(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.64(q, J=6.8 Hz, 2H), 4.15-4.29(m, 2H), 4.94(dd, J=9.0, 4.0 Hz, 1H), 5.15(ABq, JAB=15.2 Hz, 2H), 6.81-7.04(m, 8H), 7.13(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.28-7.92(m, 2H), 8.36(t, J=4.8 Hz, 1H), 11.47(s, 1H); C36H43FN4O7에 대한 분석계산치: C, 65.24; H 6.54; N 8.45 실측치: C, 65.03; H, 6.43; N, 8.31.
화합물 31
3,4-디하이드로-4-(3-플루오로벤질)-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 K에 의해서, 화합물 30으로부터 제조하고, 97%의 수율로 백색 거품형태로서 분리시켰다; IR(KBr) 3153, 1654, 1501, 753 cm-1;1H NMR (CDCI3)δ2.18-2.33(m,1H), 2.37-2.52(m,1H), 2.78(br s, 2H), 3.34(v br s, 2H), 4.05-4.22(m, 2H), 4.86(dd, J=8.7, 4.2 Hz, 1H), 5.07(s, 2H),6.75-7.25(br s, 4H), 6.80(d, J=7.6 Hz, 2H), 6.84-7.00(m, 6H), 7.12(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.22-7.30(m, 2H), 7.71(br s, 1H);C26H27FN4O3·HCl·H2O·0.1C3H8O에 대한 분석계산치: C, 60.40; H, 5.94; N,10.71. 실측치: C, 60.11; H, 5.86; N, 10.42.
화합물 32
2-{2-[4-[2-(N,N-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)에틸]페녹시]에틸}-3,4-디하이드로-4-(3-메톡시벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 L에 의해서, 중간체 10508-22-A(참조 실시예 76)로부터 제조하고, 30%의 수율로 백색 거품 형태로서 분리시켰다; IR(KBr) 3334, 2979, 1723, 1686, 1645, 1615, 1329, 1246, 1156, 1132, 1059, 751 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ1.48(s, 9H), 1.51(s, 9H), 2.26-2.38(m, 1H), 2.51-2.63(m, 1H), 2.81(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.64(q, J=6.79 HZ, 2H), 3.77(s, 3H), 4.15-4.29(m, 2H), 4.94(dd, J=9.2, 4.0Hz, 1H), 5.13(s, 2H), 6.76-7.02(m, 8H), 7.12(d, J=8.6Hz, 2H), 7.21-7.26(m, 2H), 8.37(t, J=4.8 Hz, 1H), 11.47(s, 1H); C37H46N4O8·0.1H2O에 대한 분석계산치: C, 65.68; H,6.88; N, 8.28. 실측치: C, 65.40; H, 6.83; N, 8.10.
화합물 33
3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-4-(3-메톡시벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 K에 의해서, 화합물 32로부터 제조하고, 21%의 수율로 CHCl3가용성 백색 거품 형태로서 분리시켰다; IR(니트) 3020, 1671, 1513, 1501, 1407, 1217, 758 cm-1;1H NMR (CDCl3) 2.15-2.28(m, 1H), 2.35-2.48(m, 1H), 2.70-2.87(m, 3H), 3.34(br s, 2H), 3.71(s, 3H), 4.02-4.17(m, 2H), 4.85(dd, J=8.8, 4.0 Hz, 1H), 5.03(ABq, JAB=16.8 Hz, 2H), 6.72-7.23(m, 16H), 7.64(br s, 1H); C27H30N4O4·HCl·H2O에 대한 분석계산치: C, 61.30; H, 6.29; N, 10.59. 실측치: C, 61.20; H, 6.04; N, 10.45.
화합물 34
4-(3-벤질옥시벤질)-2-{2-[4-[2-(N,N-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)에틸]페녹시]에틸}-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 L에 의해서, 중간체 10508-82-A(참조 실시예 77)로부터 제조하고, 크로마토그래피(CH2Cl2로 용리함)후, 35%의 수율로 백색 거품 형태로서 분리시켰다; IR(KBr) 3331, 2977, 1722, 1687, 1638, 1613, 1501, 1410, 1329, 1245, 1156, 1131, 749 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ1.48,(s,9H), 1.51(s, 9H), 2.24-2.37(m, 1H), 2.50-2.63(m, 1H), 2.81(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.63(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.15-4.30(m, 2H), 4.92(dd, J=9.4, 3.9 Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 5.12(ABq, JAB=15.4 Hz, 2H), 6.84-7.00(m, 9H), 7.12(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.23-7.27(m, 1H), 7.32-7.42(m, 5H), 8.37(br t, J=4.3 Hz, 1H),11.5(s, 1H);C43H50N4O8에 대한 분석계산치;C, 68.78; H, 6.71; N, 7.46. 실측치: C, 68.50; H, 6.78; N, 7.41.
화합물 35
4-(3-벤질옥시벤질)-3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 K에 의해서, 화합물 34로부터 제조하고, 에테르 연마를 반복한 후, mp 100-105℃인 백색 거품 형태를 53%의 수율로서 분리시켰다; IR(KBr) 3338, 3155, 1676, 1610, 1513, 1500, 1400, 1243, 751 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ2.10-2.23(m, 1H), 2.30-2.44(m, 1H), 2.74(br s, 2H), 3.32(br s, 2H), 3.97-4.15(m, 2H), 4.81(dd, J=8.7, 4.1 Hz, 1H), 4.96(s, 2H), 5.01(s, 2H), 6.75-7.33(m, 23H),7.63(br s, 1H); C33H34N4O4·HCl·H2O에 대한 분석계산치: C,65.50; H,6.16; N 9.26. 실측치: C, 65.77; H, 5.98; N,9.06.
화합물 36
3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-4-(3-하이드록시벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
화합물 35(0.5g, 0.83mmol)을 MeOH중의 10%의 Pd/C(200㎎)을 함유하는 파르 쉐이커(Parr shaker) 용기내에서 50psi에서 H2와 반응시켰다. 2시간후, 촉매를 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 에테르 연마후, 백색 분말인 생성물을 40%의 수율로 분리시켰다; IR(KBr) 3159, 1661, 1613, 1512, 1500, 1242, 752 cm-1;1H NMR (DMSO-d6+ CDCl3)δ2.28-2.38(m, 1H), 2.45-2.58(m, 1H), 2.82(t, J=7.4 Hz, 2H), 3.01(s, HDO), 3.40(q, J=6.8 Hz, 2H), 4.15-4.30(m, 2H), 4.91(dd, J=9.1, 4.3 Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 6.69-6.75(m, 3H), 6.87-7.02(m, 8H), 7.11-7.30(m, 5H), 7.54(br t, J=5.1 Hz, 1H), 9.05(s, 1H); MH+at m/z=461;C26H28N4O4·2HCl·H2O 에 대한 분석계산치 : C, 56.63; H, 5.85; N, 10.16. 실측치: C, 56.46; H, 5.61; N, 9.85.
화합물 37
3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-4-(4-메톡시벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
중간체 10508-19(참조 실시예 47) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸구아니딘을 사용하여 방법 L에 의해서 제조하고, 방법 K에 의해서 53%의 수율의 백색 거품 형태를 얻었다; IR(KBr) 3411, 1654, 1617, 1515, 1501, 1248, 750 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ2.20(m, 1H), 2.31-2.44(m, 1H), 2.72(br t, J=6.4 Hz, 2H), 3.29(br t, J=6.4 Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 3.96-4.12(m, 2H), 4.79(dd, J=8.8, 4.0 Hz, 1H), 4.97(s, 2H), 6.70-7.30(v br s, 4H), 6.71-6.93(m, 8H), 7.05-7.13(m, 4H), 7.70(br s, 1H); MH+at m/z=475; C27H30N4O4·HCl·H2O에 대한 분석계산치: C, 61.30; H, 6.29; N, 10.59. 실측치: C, 61.17; H, 6.10; N, 10.25.
화합물 38
3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-3-옥소-4-(4-페닐벤질)-2H-1,4-벤족사진
중간체 11578-99(참조 실시예 59) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸구아니딘을 사용하여 방법 L에 의해서 제조하고, 방법 K에 의해서 총 18%의 수율의 백색 거품 형태를 얻었다; IR(KBr) 3157, 1681, 1500, 1398, 1243, 759 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ2.20-2.33(m, 1H), 2.38-2.54(m, 1H), 2.73-2.82(m, 2H), 3.27-3.39(m, 2H), 4.05-4.22(m, 2H), 4.88(dd, J=8.9, 4.4 Hz, 1H), 5.12(s, 2H), 6.65-7.57(v br s, 4H), 6.80(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.88-6.97(m, 3H), 7.11(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.25-7.32(m, 4H), 7.39(t, J=7.1 Hz, 2H), 7.51(d, J=8.0 Hz, 4H), 7.71(br s, 1H); MH+at m/z=521; C32H32N4O3·HCl·H2O에 대한 분석계산치: C, 66.83; H, 6.13; N, 9.74. 실측치: C, 67.01; H, 5.99; N, 9.53.
화합물 39
2-{2-[4-(2-아미노메틸)페녹시]에틸}-4-(3,5-디클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
중간체 10005-181-1(참조 실시예 48) 및 N'-t-부톡시카르보닐-(4-하이드록시페닐)벤질아민을 사용하여 방법 L에 의해서 제조하고, 방법 K에 의해서 mp 228.5-230℃인 백색 고체를 73% 수율로 반응물로부터 직접적으로 얻었다; IR(KBr) 2927, 1680, 1517, 1503, 1402, 1254, 752 cm-1;1H NMR (DMSO-d6)δ2.20-2.31(m, 1H), 2.36-2.48(m, 1H), 3.94(s, 2H), 4.20-4.28(m, 2H), 5.05(bb, J=8.5, 3.8 Hz, 1H), 5.18(ABq, JAB=16.7 Hz, 2H), 6.96-7.10(m, 6H), 7.35(d, J=1.8 Hz, 2H), 7.43(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.52(t,J=1.8 Hz, 1H), 8.37(br s, 3H); C24H22Cl2N4O3·HCl·0.5H2O에 해한 분석계산치: C, 57.33; H, 4.81; N, 5.57. 실측치: C, 57.33; H, 4.77; N, 5.37.
화합물 40
4-(3,5-디클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
중간체 10005-181-1(참조 실시예 48) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸구아니딘을 사용하여 방법 L에 의해서 제조하고, 방법 K에 의해서 mp 115.5-117℃인 크림색 고체를 48%의 수율로 얻었다; IR(KBr) 3328, 1665, 1515, 1501, 1399, 1245, 751 cm-1;1H NMR (DMSO-d6)δ2.17-2.30(m, 1H), 2.33-2.47(m, 1H), 2.72(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.28-3.48(m, 3H), 4.15-4.24(m, 2H), 5.02-5.06(m, 1H), 5.18(ABq, JAB=16.7 Hz, 2H), 6.8-7.6(v br s, 4H), 6.91(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.99-7.10(m, 4H), 7.20(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.35(s, 2H), 7.52(s, 1H), 7.66(t,J=5.5 Hz, 1H); C26H26Cl2N2O3·HCl·0.25H2O에 대한 분석계산치: C, 56.33; H, 5.00; N, 10.11. 실측치: C, 56.18; H, 5.26; N, 9.90.
화합물 41
2-{2-[4-[2-(N,N-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)에틸]페녹시]에틸}-3,4-디하이드로-4-(3-메톡시벤질)-3-옥소-4-(4-피콜릴)-2H-1,4-벤족사진
방법 L에 의해서, 중간체 10840-22(참조 실시예 58) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸구아니딘을 사용하여 회백색 분말을 20%의 수율로 얻었다;IR(KBr) 2979, 1723, 1690, 1638, 1501, 1416, 1368, 1333, 1246, 1158, 751 cm-1,1H NMR(CDCl3)δ1.48(s, 9H), 1.50(s, 9H), 2.28-2.40(m, 1H), 2.53-2.64(m, 1H), 2.81(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.63(br q, J=7.2 Hz, 2H), 4.16-4.30(m, 2H), 4.96(dd, J=9.2, 4.0 Hz, 1H), 5.16(ABq, JAB=14 Hz,2H), 6.73(dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.85(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.93(td, J=7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.97-7.06(m, 2H), 7.12-7.17(m, 4H), 8.36(br t, J=4.8 Hz, 1H), 8.56(dd, J=4.5, 1.6 Hz 2H), 11.47(s, 1H). C35H43N5O7에 대한 분석계산치: C, 65.10; H, 6.71; N, 10.85. 실측치: C, 64.73; H, 6.69; N, 10.46.
화합물 42
3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-3-옥소-4-(4-피콜릴)-2H-1,4-벤족사진
방법 K에 의해서, 화합물 41로부터 제조하고, 에테르로 연마한후, mp 244-248℃인 백색 고체를 30%의 수율로 분리했다; IR(KBr) 3184, 1673, 1640, 1499, 1403, 1248, 760 cm-1;1H NMR (DMSO-d6)δ2.20-2.35(m, 1H), 2.35-2.48(m, 1H), 2.72(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.32(q, J=6.6, 2H), 3.50-4.50(v br s, 1H), 4.15-4.26(m, 2H), 5.07(dd, J=8.8, 4.1 Hz, 1H), 5.40(ABq, JAB=18.1 Hz, 2H), 6.80-7.55(v br s, 4H), 6.87-7.13(m, 6H), 7.21(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.66(t, J=5.6 Hz, 1H), 7.78(d, J=6.3 Hz, 2H), 8.78(d,J=6.4 Hz, 2H);MH+at m/z=446; C25H27N5O3·2HCl·0.5H2O에 대한 분석계산치: C, 56.93; H, 5.73; N, 13.28. 실측치: C, 56.87; H, 5.60; N, 13.06.
화합물 43
3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-4-(1-나프틸메틸)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 L에 의해서, 중간체 10508-84-A1(참조 실시예 78) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸구아니딘을 사용하고, 방법 K에 의해서, IPA/HCl대신에 아니솔이 존재하는 트리플루오로아세트산을 사용하여 제조했다. 조물질을 CH2Cl2/에테르로 처리하여, mp 75-80℃인 크림색 고체로서 표제 화합물을 72%의 수율로 얻었다; IR(KBr) 3360, 1671, 1501, 1405, 1204, 1136, 799, 723 cm-1;1H NMR (DMSO-d6)δ2.29-2.37(m, 1H), 2.37-2.50(m, 1H), 2.72(t, J=7.4 Hz, 2H), 3.28-3.48(m, 2H), 3.31-3.39(m, 2H), 3.48(v br s, 1H), 4.16-4.29(m, 2H), 5.08(dd, J=8.8, 4.2 Hz, 1H), 5.62(ABq, JAB=17.4 Hz, 2H), 6.86-7.66(v brs, 4H), 6.86-7.06(m, 4H), 7.11(d, J=8.1Hz, 2H), 7.20(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.40(t J=7.7 Hz, 1H), 7.48-7.55(m, 1H), 7.58-7.68(m, 2H), 7.85(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.00(d, J=9.1 Hz), 8.21(d,J=8.1 Hz);MH+at m/z=495; C30H30N4O3·C2HF3O2에 대한 분석계산치 : C, 62.38; H, 5.06; N, 9.04. 실측치: C, 62.38; H, 5.06; N, 9.04.
화합물 44
2-{2-[4-[2-(N,N-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)에틸]페녹시]에틸}-3,4-디하이드로-4-(2-나프틸메틸)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 L에 의해서, 중간체 10508-80-1(참조 실시예 79) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸구아니딘을 사용하여 제조하였다. 조물질을 EtOAc/헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 24% 수율의 백색 거품형태의 생성물을 얻었다; IR(KBr) 3330, 3053, 2977, 2931, 1722, 1638, 1614, 1512, 1501, 1366, 1330, 1244, 1156, 1131, 748 cm-1,1H NMR(CDCl3)δ1.48(s, 9H), 1.51(s, 9H), 2.31-2.44(m, 1H), 2.55-2.68(m, 1H), 2.82(t, J=7.1 Hz, 2H), 3.65(q, J=6 Hz, 2H), 4.20-4.33(m, 2H), 5.00(dd, J=9.4, 3.4 Hz, 1H), 5.32(ABq, JAB=15.4 Hz,2H), 6.84-6.96(m, 5H), 7.00(t, J=6.8 Hz, 1H), 7.14(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.38(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45-7.48(m, 2H), 7.68(s, 1H), 7.75-7.83(m, 3H), 8.20(br s, 1H), 11.48(s, 1H);C40H46N4O7에 대한 분석계산치: C, 69.14; H, 6.67; N, 8.06. 실측치: C, 69.16; H, 6.88; N, 7.63.
화합물 45
3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아니디닐에틸)페녹시]에틸}-4-(2-나프틸메틸)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 K에 의해서, 화합물 44로부터 제조하고, 에테르로 연마하여, mp 173-178℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 80%의 수율로 얻었다; IR(KBr) 3154, 1680, 1501, 1400, 1241, 752 cm-1;1H NMR (DMSO-d6)δ2.22-2.35(m, 1H), 2.38-2.48(m, 1H), 2.72(t, J=7.3 Hz, 2H), 3.28-3.38(m, 2H), 4.17-4.26(m, 2H), 5.05(dd, J=8.7, 4.0 Hz, 1H), 5.34(ABq, JAB=16.2 Hz, 2H), 6.80-7.80(v br s, 4H), 6.92-7.01(m, 4H), 7.08(t J=7.3 Hz, 2H), 7.20(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48-7.51(m, 2H), 7.59(br t, J=5.1 Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.83-7.91(m, 3H);MH+at m/z=495; C30H30N4O3·HCl·0.7H2O에 대한 분석계산치: C, 66.28; H, 6.01; N, 10.31. 실측치: C, 66.30; H, 5.88; N, 10.06.
화합물 46
3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아니디닐에틸)페녹시]에틸}-3-옥소-2H-4-(3-티에닐메틸)-1,4-벤족사진
방법 L에 의해서, 중간체 11721-108-1(참조 실시예 85) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸구아니딘을 사용하고, 방법 K에 의해서, IPA/HCl대신에 아니솔이 존재하는 트리플루오로아세트산을 사용하여 제조했다. 조생성물을 CH2Cl2중의 1% MeOH 내지 CH2Cl2중의 6% MeOH/1% NH4OH를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, mp 66-71℃인 황갈색 거품을 48%의 수율로 분리했다; IR(KBr) 3364, 1655, 1500, 1246, 1203, 1136, 751 cm-1;1H NMR (DMSO-d6)δ2.11-2.26(m, 1H), 2.3-2.43(m, 1H), 2.73(t, J=6.9 Hz, 2H), 3.28-3.39(m, 1H), 4.13-4.22(m, 2H), 4.93(dd, J=8.8, 4.1 Hz, 1H), 5.12(ABq, JAB=17.2 Hz, 2H), 6.91(d, J=8.6 Hz, 3H), 6.99-7.04(m, 5H), 7.12-7.22(m, 2H), 7.19(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.40(d, d=2.3Hz, 1H), 7.52(dd, J=4.6, 2.3 Hz, 1H), 7.62(t,J=5.75 Hz, 1H);MH+at m/z=451; C24H26N4O3·C2HF3O2에 대한 분석계산치: C, 51.61; H, 4.39; N, 8.85. 실측치: C, 51.34; H, 4.60; N, 8.85.
화합물 47
2-{2-[4-[2-(N,N-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)에틸]페녹시]에틸}-4-(2-클로로-4-티에닐메틸)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 L에 의해서, 중간체 10508-79(참조 실시예 80)으로부터 동일한 당량의 출발물질 시약을 사용하여 제조하고 백색 거품으로서 24%의 수율로 분리하였다; IR(KBr) 3330, 2978, 1722, 1686, 1638, 1615, 1500, 1413, 1331, 1247, 1130, 1058, 748 cm-1,1H NMR(CDCl3)δ1.48(s, 9H), 1.51(s, 9H), 2.20-2.32(m, 1H), 2.81(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.60-3.66(m, 2H), 4.12-4.28(m, 2H), 4.78(dd, J=9.3, 4.0 Hz, 1H), 5.16(ABq, JAB=15.8 Hz,2H), 6.75(d,J=3.8 HZ, 1H)6.82-6.85(m, 3H), 7.00-7.08(m, 4H), 7.12(d, J=8.6 Hz, 2H), 8.37(t, J=3.5 Hz, 1H), 11.47(s, 1H);C34H41ClN4O7S 에 대한 분석계산치: C, 59.60; H, 6.03; N, 8.18. 실측치: C, 59.27; H, 6.02; N, 8.01.
화합물 48
4-(2-클로로-4-티에닐메틸)-3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 K에 의해서, 화합물 47로부터 88% 수율의 조 형태로 제조했다. 이 조물질을 EtOAc로 침출시켜, 불순물을 제거하여 백색 거품으로서 생성물을 얻었다; IR(KBr) 3148, 1667, 1500, 1450, 1399, 1243, 1058, 749 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ2.04-2.23(m, 3H), 2.30-2.41(m, 1H), 2.72-2.83(m, 2H), 3.28-3.40(m, 2H), 3.97-4.15(m, 2H), 4.77(dd, J=7.7, 3.4 Hz, 1H), 5.06(ABq, JAB=14.5 Hz, 2H), 6.69-7.20(v br s, 4H), 6.69-6.80(m, 3H), 6.92-7.06(m, 5H), 7.11(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.64(br s, 1H); C24H25ClN4O3·HCl·H2O에 대한 분석계산치: C, 53.43; H, 5.23; N, 10.39. 실측치: C, 53.08; H, 5.27; N, 10.32.
화합물 49
2-{2-[4-[2-(N,N-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)에틸]페녹시]에틸}-6-클로로-4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 L에 의해서, 중간체 11578-71(참조 실시예 49)으로부터 동일한 당량의 출발물질 시약을 사용하여 제조하고, 크로마토그래피(CH2Cl2로 용리함)후, 무색의 오일로서 34%의 수율로 분리했다; IR(니트) 3332, 2978, 1721, 1694, 1638, 1615, 1498, 1415, 1367, 1132, 811, 777 cm-1,1H NMR(CDCl3)δ1.48(s, 9H), 1.51(s, 9H), 2.25-2.37(m, 1H), 2.54-2.66(m, 1H), 2.82(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.63(q, J=5.6 Hz, 2H), 4.16-4.25(m, 2H), 4.94(dd, J=9.3, 3.9 Hz, 1H), 5.09(ABq, JAB=16.1 Hz,2H), 6.80(s, 1H), 6.85(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.95(s, 2H), 7.13(d, J=8.5 Hz, 3H), 7.23-7.31(m, 3H), 8.37(br t, J=2 Hz, 1H), 11.47(s, 1H);C36H42Cl2N4O7에 대한 분석계산치: C, 60.59; H, 5.93; N, 7.85. 실측치: C, 60.65; H, 6.04; N, 7.65.
화합물 50
6-클로로-4-(3-클로로벤질)-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 K에 의해서 화합물 49로부터 제조하여, CH2Cl2로부터 28%의 수율로 백색거품을 분리시켰다; IR(KBr) 3154, 1684, 1668, 1496, 1376, 1264, 1243, 1092 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ2.13-2.27(m, 1H), 2.35-2.50(m, 1H), 2.74(br s, 2H), 3.31(brs, 2H), 4.00-4.14(m, 2H), 4.84(dd, J=9.0, 4.2 Hz, 1H), 4.98(ABq, JAB=17.5 Hz, 2H), 6.73-7.29(m, 15H), 7.61(br s, 1H);MH+at m/z=513; C26H25Cl2N4O3·HCl·0.7H2O·0.2C3H8O에 대한 분석계산치: C, 55.61; H, 5.26; N, 9.75. 실측치: C, 55.83; H, 5.01; N, 9.51.
화합물 51
2-{2-[4-[2-(N,N-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)에틸]페녹시]에틸}-4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-6-페닐-2H-1,4-벤족사진
방법 L에 의해서 중간체 11578-41(참조 실시예 44)로부터 제조하고, 오일로서 46% 수율로 분리했다. 이 물질을 에테르/헥산으로부터 결정화하여 mp 115-116℃인 백색 결정성 고체를 얻었다; IR(KBr) 2976, 2931, 1724, 1689, 1642, 1614, 1430, 1336, 1135, 766 cm-1,1H NMR(CDCl3)δ1.48(s, 9H), 1.50(s, 9H), 2.30-2.43(m, 1H), 2.35-2.46(m, 1H), 2.81(t, J=7.3 Hz, 2H), 3.63(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.17-4.32(m, 2H), 4.99(dd, J=9.3, 3.9 Hz, 1H), 5.18(ABq, JAB=25.7 Hz,2H), 6.87(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.04-7.40(m, 14H), 8.38(t, J=4.3 Hz, 1H), 11.47(brs, 1H);C42H47ClN4O7에 대한 분석계산치: C, 66.79; H, 6.27; N, 7.42. 실측치: C, 66.49; H, 6.20; N, 7.34.
화합물 52
4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-3-옥소-6-페닐-2H-1,4-벤족사진
방법 K에 의해서 화합물 51로부터 제조하고, 황색 분말로서 20%의 수율로 분리했다; IR(KBr) 3149, 1666, 1609, 1512, 1241, 1076, 1051, 761 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ2.31-2.40(m, 1H), 2.43-2.54(m, 1H), 2.81(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.41(t, J=7.0 Hz, 2H), 4.20-4.31(m, 2H), 4.85(s, 5H + CD3OH), 4.99(dd, J=11.1, 4.5 Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 6.91(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.08(d, J=8.3Hz, 1H), 7.12-7.43(m, 13H);C32H31ClN4O3·HCl·1.4H2O에 대한 분석계산치 : C, 62.32; H, 5.69; N, 9.08. 실측치: C, 61.95; H, 5.51; N, 9.27.
화합물 53
2-{2-[4-[2-(N,N'-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)에틸]페녹시]에틸}-4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-6-트리플루오로메틸-2H-1,4-벤족사진
방법 L에 의해서, 중간체 11578-56(참조 실시예 50)으로부터 동일한 당량의 시약을 사용하여 제조하고, SiO2칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2로 용리함)후, 무색의 오일로서 18%의 수율로 분리했다; IR(KBr) 3333, 2979, 1723, 1696, 1639, 1617, 1453, 1330, 1303, 1165, 1129, 824 cm-1,1H NMR(CDCl3)δ1.48(s, 9H), 1.51(s, 9H), 2.26-2.40(m, 1H), 2.55-2.67(m, 1H), 2.82(t, J=7.1 Hz, 2H), 3.63(q, J=5.4 Hz, 2H), 4.06-4.27(m, 2H), 5.02(dd, J=9.2, 3.9 Hz, 1H), 5.14(ABq, JAB=16.1 Hz, 2H), 6.84(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.05-7.17(m, 3H), 7.13(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.23-7.30(m, 4H), 8.37(br t, J=4.3 Hz, 1H), 11.48(s, 1H);C37H42ClF3N4O3에 대한 분석계산치: C, 59.48; H, 5.67; N, 7.50. 실측치: C, 59.60; H, 5.67; N, 7.39.
화합물 54
4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-3-옥소-6-트리플루오로메틸-2H-1,4-벤족사진
방법 K에 의해서, 화합물 53으로부터 제조하고, 백색 거품으로서 27%의 수율로 분리했다; IR(KBr) 3336, 3159, 1667, 1453, 1304, 827 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ2.20-2.39(m, 1H), 2.48(br s, 3H), 2.77(br s, 2H), 3.35(br s, 2H), 4.08(br s, 2H), 4.93(dd, J=8.6, 4.0 Hz, 1H), 5.06(ABq, JAB=16.8 Hz, 2H), 6.75-7.30(v br s, 4H), 6.77(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.01-7.26(m, 7H), 7.25(d, J=7.1 Hz, 2H), 7.64(v br s, 1H); MH+at m/z=547;C27H26ClF3N4O3·HCl·0.7H2O에 대한 분석계산치 : C, 54.41; H, 4.80; N, 9.40. 실측치: C, 54.49; H, 4.74; N, 9.32.
화합물 55
4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-7-플루오로-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
중간체 11578-47(참조 실시예 52) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸구아니딘으로부터, 동일한 당량의 시약을 사용하는 방법 L 및 방법 K에 의해서 제조했다. 그 생성물을 백색 거품으로서 총 17%의 수율로 분리시켰다; IR(KBr) 2877, 1664, 1509, 1405, 1243, 1154, 852 cm-1;1H NMR (CD3OD) 2.26-2.37(m, 1H), 2.42-2.53(m, 1H), 2.83(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.42(t, J=6.8 Hz, 2H), 4.17-4.29(m, 2H), 4.84(s, 6.4H + CD3OH), δ4.98(dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H), 5.18(s, 2H), 6.73(td, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 6.83(dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.92(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.97(dd, J=8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.17(d, J=8 Hz, 2H), 7.17-7.22(m, 1H), 7.25-7.35(m, 3H); MH+at m/z=497; C26H26ClFN4O3·HCl·0.7H2O에 대한 분석계산치: C, 57.19; H, 5.24; N, 10.26. 실측치: C, 56.81; H, 5.36; N, 10.26.
화합물 56
2-{2-[4-[2-(N,N-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)에틸]페녹시]에틸}-4-(3-클로로벤질)-6,8-디클로로-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
중간체 11578-33(참조 실시예 56) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸구아니딘으로부터, 동일한 당량의 출발물질 시약을 사용하는 방법 L에 의해서 제조하고, CH2Cl2로 용리하는 SiO2컬럼 크로마토그래피 후, mp 115-117℃인 백색 고체로서 27%의 수율로 분리시켰다; IR(KBr) 2977, 1699, 1639, 1615, 1593, 1367, 1131, 1058, 810, 776 cm-1,1H NMR(CDCl3)δ1.48(s, 9H), 1.51(s, 9H), 2.25-2.37(m, 1H), 2.52-2.67(m, 1H), 2.82(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.63(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.13-4.24(m, 1H), 4.27-4.35(m, 1H), 5.05(dd, J=9.7, 3.5 Hz, 1H), 5.10(s, 2H), 6.71(d, J=2.2 Hz, 1H), 6.86(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.05(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.13(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.13(s, 1H), 7.26-7.29(m, 3H), 8.37(t, J=2.6 Hz, 1H), 11.48(s, 1H);C36H41Cl3N4O7에 대한 분석계산치: C, 57.80; H, 5.52; N, 7.49. 실측치: C, 57.64; H, 5.39; N, 7.77.
화합물 57
4-(3-클로로벤질)-6,8-디클로로-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 K에 의해서 화합물 56으로부터 제조하고, 백색 거품으로서 75%의 수율로 분리시켰다; IR(KBr) 3150, 1666, 1591, 1479, 1242, 743 cm-1;1H NMR (DMSO-d6)δ2.23-2.37(m, 1H), 2.50-2.61(m, 1H), 2.84(t, J=7.1 Hz, 2H), 3.39(q, J=5.9 Hz, 2H), 4.15-4.23(m, 1H), 4.25-4.35(m, 1H), 5.04(dd, J=9.8, 3.8 Hz, 1H), 5.11(ABq, JAB=16.3 Hz, 2H), 6.75(d, J=2.2 Hz, 1H), 6.87(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.07-7.21(m, 9H), 7.26-7.35(m, 2H), 7.67(br t, J=5.1 Hz, 1H); MH+at m/z=547; C26H25Cl3N4O3·HCl·0.7H2O에 대한 분석계산치 : C, 52.31; H, 4.63; N, 9.39. 실측치: C, 52.37; H, 4.59; N, 9.37.
화합물 58
4-(3-클로로벤질)-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-3,4-디하이드로-7-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
중간체 11578-52(참조 실시예 55) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸구아니딘을 사용하는 방법 L 및 방법 K 에 의해서, 백색 거품으로서 총 2.5%의 수율로 제조했다; IR(KBr) 3340, 3161, 1668, 1402, 1244, 1178, 1146, 1107, 1056 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ2.15-2.28(m, 1H), 2.20(s, 3H), 2.34-2.47(m, 3H), 2.76(t,J=6.4 Hz, 2H), 3.30-3.40(m, 1H), 4.00-4.18(m, 2H), 4.83(dd, J=8.9, 4.3 Hz, 1H), 5.01(s, 2H), 6.63-7.27(v br s, 4H), 6.63-6.70(m, 2H), 6.75-6.83(m, 2H), 7.03-7.23(m, 7H), 7.63(v br s, 4H); MH+ at m/z=493;C27H29ClN4O3·HCl·H2O에 대한 분석계산치 : C, 59.23; H, 5.89; N, 10.23. 실측치: C, 58.84; H, 5.60; N, 10.07.
화합물 59
2-{2-[4-[2-(N,N'-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노)에틸]페녹시]에틸}-3,4-디하이드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 L에 의해서, 중간체 10840-117-1(참조 실시예 88)로부터 제조하고, 백색거품으로서 13%의 수율로 분리시켰다; IR(KBr) 3334, 2978, 2933, 1722, 1686, 1639, 1614, 1513, 1504, 1417, 1131, 750 cm-1,1H NMR(CDCl3)δ1.48(s, 9H), 1.50(s, 9H), 2.19-2.31(m, 1H), 2.45-2.56(m, 1H), 2.81(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.38(s, 3H), 3.63(q, J=5.3 Hz, 2H), 4.10-4.26(m, 2H), 4.83(dd, J=8.8, 4.0 Hz, 1H), 6.84(d, J=6.84 Hz, 2H), 6.95-7.07(m, 4H), 7.12(d, J=8.6 Hz, 2H), 8.36(br t, J=4.0 Hz, 1H), 11.47(s, 1H); C30H40N4O7·0.2H2O에 대한 분석계산치: C, 62.96; H, 7.12; N, 9.79. 실측치: C, 62.88; H, 7.20; N, 9.71.
화합물 60
3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
CH2Cl2에 화합물 59를 용해시키고, TFA로 처리하여 제조하였다. 용매를 제거하고, SiO2크로마토그래피(CH2Cl2중의 2-6% MeOH)로 정제하고, MeOH/CH2Cl2/에테르로부터 정제하여, mp 80℃(수축), 82-85℃인 크림색 고체를 82%의 수율로 제조했다; IR(KBr) 3339, 3176, 1682, 1515, 1505, 1383, 1249, 1137, 755 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ2.08-2.16(m, 1H), 2.27-2.33(m, 1H), 2.71(t,J=7.5 Hz, 2H), 3.27-3.35(m, 2H), 3.30(s, 3H), 4.10-4.18(m, 2H), 4.81(dd, J=8.8, 4.2 Hz, 1H), 6.83-7.50(v br s, 4H), 6.90(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.00-7.12(m, 4H), 7.18(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.56(br t, J=5.7 Hz, 1H); MH+at m/z=369.
화합물 61
3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-3-옥소-4-펜틸-2H-1,4-벤족사진
방법 K에 의해서 중간체 10840-185(참조 실시예 60)로부터 제조하고, 무색의 유리질을 98%의 수율로 분리시켰다; IR(KBr) 3154, 1661, 1513, 1500, 1244, 751 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ0.88(t, J=6.5 Hz, 3H), 1.19(d, 이소프로판올), 1.25-1.37(m, 4H), 1.52-1.68(m, 2H), 2.09-2.21(m, 1H), 2.30-2.40(m, 1H), 2.79(br s, 2H), 3.38(br s, 2H), 3.84(t, J=6.7 Hz, 2H),4.00-4.15(m, 2H, + 이소프로판올), 4.71(dd, J= 8.7, 4.0 Hz, 1H), 6.70-7.17(v br s, 4H), 6.78(d, J=7.5 Hz, 2H), 6.93-7.07(m, 4H), 7.13(d, J=7.4, 2H),7.67(br d, 1H);MH+at m/z=425; C24H32N4O3·HCl·0.1C3H8O·0.6H2O에 대한 분석계산치: C, 61.00; H, 7.38; N, 11.73. 실측치: C, 61.04; H, 7.27; N, 11.67.
화합물 62
4-(클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-[2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸]-3-옥소-2H-피리도[4,3-b]-1,4-옥사진
중간체 11578-190(참조 실시예 84) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸 구아니딘을 이용하는 방법 L 및 방법 K에 의해 35%로 회백색 거품으로서 제조됨: IR(KBr) 3134, 1701, 1669, 1642, 1508, 1240, 1178, 1161, 1055, 824cm-1;1H NMR (DMSO-d6) δ 2.50(m, 1H 플러스 DMSO-d5), 2.71(t, J=7.5Hz, 2H), 3.28-3.35(m, 3H), 4.17(t, J=5.6Hz, 2H), 5.25(ABq, JAB=16.5Hz, 2H), 5.52(t, J=6.9, 1H), 6.70-7.60(v br s,5H), 6.83(d,J=8.4Hz,2H), 7.18(d,J=8.4Hz,2H), 7.28-7.40(m,3H), 7.48(s,1H), 7.50(s,1H), 7.67(t, J=5.4Hz, 1H), 8.39(s,1H), 8.40(s,1H); m/z로 MH+=480; C25H26ClN5O32HCl1.5H2O: C, 51.78; H, 5.39; N, 12.08. 실험치: C, 51.78, H, 5.39, N, 12.08.
화합물 63
2-{2-[3-[2-(N,N-비스-tert-부톡시카르보닐구아니디노)에틸]페녹시]에틸}-4-(3,5-디클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 L에 의해 10005-181-1로부터 제조되고 CH2Cl2내의 2.5-10% EtOAc를 이용한 플래시 크로마토그래피 용리 및 CH2Cl2/에테르/헥산으로부터 결정화 후 백색 고체로서 84% 수율로 분리됨, mp 116-118℃; IR(KBr) 3359, 1688, 1505, 1256, 1171, 752cm-1;1H NMR(CDCl3) δ1.44(s, 9H), 2.28-2.39(m, 1H), 2.52-2.62(m, 1H), 2.77(t, J=9Hz, 2H), 3.33-3.41(m, 2H), 4.16-4.30(m, 2H), 4.54(br s, 1H), 4.94(dd, J=10.5, 3Hz, 1H), 5.09(ABq, JAB=18Hz, 2H), 6.75-6.83(m, 4H), 6.93-7.06(m, 3H), 7.13(d, J=1.8Hz, 2H), 7.20-7.27(m, 2H); C30H32Cl2N2O5에 대한 분석 계산치:C, 63.05; H, 5.64; N, 4.90. 실측치: C, 63.24; H, 5.60; N, 4.71.
화합물 64
2-{2-[3-(2-아미노에틸)페녹시]에틸}-4-(3,5-디클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 K뿐만 아니라 중간체 10005-181-1(참조 실시예 48) 및4-[2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)에틸]페놀에 의해 제조되어 백색 고체를 생성함, 58% 수율, mp 173.5-176℃; IR(KBr); 2942, 1684, 1592, 1501, 1399, 1265, 752cm-1 1H NMR(DMSO-d6) δ 2.19-2.32(m, 1H), 2.35-2.47(m, 1H), 3.84-3.89(m, 2H), 3.01-3.06(m, 2H), 4.19-4.24(m, 2H), 5.03-5.08(m, 1H), 5.18(ABq, JAB=16.7Hz, 2H), 6.83-6.87(m, 3H), 6.99-7.09(m, 4H), 7.25(t, J=7.6Hz, 1H), 7.35(d, J=1.8Hz, 2H), 7.52(t, J=1.8,Hz, 1H), 8.06(br s, 3H); C25H24Cl2N2O3HCl0.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 58.61; H, 5.02; N, 5.47. 실측치: C, 58.47; H, 4.88; N, 5.33.
화합물 65
2-{2-4-[2-(N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐구아니디노)에틸]페녹시]에틸}-3,4-디하이드로-4-(4-메틸벤질)-2H-1,4-벤족사진
중간체 10840-45(1당량, 참조 실시예 92)를 질소하에 7mL의 CH2Cl2/에테르(3/1)에 용해시키고 트리에틸아민(1.2당량) 이어서 메탄설포닐 클로라이드로 처리하였다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반시키고 여과하였다. 상기 여액을 진공하에서 농축하고 그 잔류물을 에테르에 재용해시키고 H2O로 세척하였고 MgSO4상에서 건조하였다. 에테르 제거가 원하는 메탄설포네이트 산물을 생산하였다. 이 조물질(1당량)을 DMSO에 용해시키고 해당량의 페놀(1당량)과 NaOH 펠렛(3당량)으로 처리하였다. 이 용액을 질소하에서 24시간 동안 50℃에서 교반시키고 그런 다음 H2O로 희석시켰다. 상기 침전물의 CH2Cl2/EtOAc 용액을 H2O로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매 제거가 조물질을 생산하였고 이것은 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 16%의 총 수율로 산물을 생성하고 백색 분말로서 분리되었다; IR(KBr) 2979, 1723, 1650, 1625, 1513, 1246, 1156, 1133, 743cm-1;1H NMR(CDCl3) δ1.47(s, 9H), 1.50(s, 9H), 2.03-2.17(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.81(t, J=7.2Hz, 2H), 3.18(dd, J=11.9, 7.2Hz, 1H), 3.34(dd, J=11.9, 2.5, 1H), 3.63(q, J=6.8Hz, 2H), 4.08-4.23(m, 2H), 4.08-4.23(m, 2H), 4.38-4.45(m, 3H), 6.62(dt, J=7.5, 1.5Hz, 1H), 6.75-6.84(m, 2H), 6.82(d, J=8.7Hz, 2H), 7.12(d, J=8.7Hz, 2H), 7.16(br q, JAB=8.1Hz, 4H), 8.36(br t, J=4.8Hz, 1H), 11.46(s, 1H); C37H48N4O6에 대한 분석 계산치: C, 68.92; H, 7.50; N, 8.69. 실측치: C, 68.65; H, 7.24; N, 8.56.
화합물 66
3,4-디하이드로-2-{2-[4-[2-구아니디노에틸]페녹시]에틸}-4-(4-메틸벤질)-2H-1,4-벤족사진
3% 수율로 방법 K에 의해 화합물 65로부터 제조되고 CHCl3를 이용한 분쇄후 녹색 분말로서 분리됨; IR(KBr) 3157, 1663, 1611, 1513, 1300, 1241, 743cm-1;1H NMR(CD3OD) δ 2.04-2.14(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.81(t, J=7.2Hz, 2H), 3.18(dd, J=12.0, 8.0Hz, 1H), 3.36-3.49(m, 3H), 4.07-4.2(m, 2H), 4.37-4.46(m, 1H), 4.50(s, 2H), 6.70-6.95(m, 7H), 7.05-7.40(m, 9H); C27H32N4O2HCl1.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.37; H, 7.31; N, 11.26. 실측치: C, 63.40; H, 7.14; N, 11.21.
화합물 67
2-{2-[4-[2-N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐구아니디노)에틸]페녹시]에틸}-4-(2,4-디클로로벤질)-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진
20% 수율로 방법 L에 의해 10840-8(참조 실시예 94)로부터 제조되고 백색 거품으로서 분리됨; IR(KBr) 3336, 2979, 2932, 1723, 1640, 1617, 1366, 1133cm-1;1H NMR(CDCl3) δ 1.48(s,9H), 1.50(s,9H), 2.08-2.20(m,2H), 2.81(t,J=7.2Hz,2H), 3.31(dd,J=11.7,7.5Hz,1H), 3.41(dd,J=11.6,2.6Hz,1H), 3.64(q,J=6,5Hz,2H), 4.10-4.27(m,2H), 4.44-4.53(m,1H), 4.46(s,2H), 6.45(dd,J=8.0,1.3Hz,1H), 6.80-6.87(m,3H), 7.10-7.24(m,4H), 7.42(d,J=1.9Hz,1H), 8.35(t,J=4.1Hz,1H), 11.46(s,1H); C36H44Cl2N4O60.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 61.01; H, 6.40; N, 7.91. 실측치: C, 61.14; H, 6.37; N, 7.83.
화합물 68
(2,4-디클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-4-2H-1,4-벤족사진
4.5% 수율로 방법 K에 의해 화합물 67로부터 제조되고 녹색 유리로서 분리됨; IR(니트) 3334, 3166, 1665, 1611, 1513, 1246, 1219, 1046, 830cm-1;1H NMR(CDCl3) δ1.74(br s, 2H), 1.94-2.15(m, 2H), 2.80(br t, J=5.6Hz, 2H), 3.20-3.38(m, 4H), 4.02-4.18(m, 2H), 4.32-4.47(m, 1H), 4.42(s, 2H), 6.35-7.40(v br s, 4H), 6.41(dd, J=8.0, 1.1Hz, 1H), 6.61(td, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 6.73(td, J=7.9, 1.5Hz, 1H), 6.80(d, J=7.9Hz, 2H), 7.10-7.20(m, 5H), 7.39(d, J=1.8Hz, 1H), 7.80(br s, 1H); m/z의 MH+=499; C26H28Cl2N4O2HClH2O에 대한 분석 계산치: C, 56.38; H, 5.64; N, 10.11. 실측치: C, 56.68; H, 5.41; N 9.97.
화합물 69
2-{2-[3-(2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸)페녹시]에틸}-4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
10488-22(참조 실시예 66) 및 3-[2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)에틸]페놀로부터 방법 J에 의해 제조되었다. 상기 산물은 크로마토그래피 후 82% 수율로 분리되어, 오일이 생성되고 방치되어 결정화되었다. mp 107-108℃; MS(Cl) MH+ 피크는 발견되지 않음; IR(KBr) 3319, 2986, 1597, 1532, 1505, 1468, 1445, 1402, 1368, 1323, 1271, 1171, 10161, 787, 752cm-1;1H NMR(CDCl3) δ 7.23(m, 5H), 7.13(m, 1H), 7.00(m, 2H), 6.94(m, 1H), 6.78(m, 3H), 5.18(d, 1H, J=16.0Hz), 4.94(dd, 1H, J=3.9, 9.2Hz), 4.55(br s., 1H), 4.24(m, 2H), 3.38(m, 2H), 2.76(t, 2H, J=6.9Hz), 2.58(m, 1H), 2.34(m, 1H), 1.43(s, 9H). C30H33ClN2O50.4H2O에 대한 분석 계산치: C 66.21, H 6.26, N 5.15. 실측치: C 66.28, H 6.13, N 5.02.
화합물 70
2-{2-[3-(2-아미노에틸)페녹시]에틸}-4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
분량의 수율로 방법 K에 의해 화합물 69로부터 제조됨, mp: 163℃에서 짙어지고, 169-171℃에서 용융됨; MS(Cl) MH+437; IR(KBr) 2948, 1678, 1599, 1503, 1468, 1447, 1402, 1321, 1265, 1171, 1115, 1051, 939, 866cm-1;1H NMR(DMSO-d6) δ 8.80-8.00(v br s, 2H), 7.22(m, 4H), 7.10(m, 1H), 6.95(m, 3H), 6.80(m, 4H), 5.13(d, 1H, J=16.3Hz), 5.05(d, 1H, J=16.3Hz), 4.89(dd, 1H, J=3.8, 8.8Hz), 4.19(m, 2H), 3.28(br s, 2H), 3.08(br s, 2H), 2.49(m, 1H), 2.27(m, 1H), 2.52-1.50(v br s, 1H). C25H25ClN2O3HCl에 대한 분석 계산치: C 63.43, H 5.54, N 5.92. 실측치: C 63.16, H 5.40, N 5.73.
화합물 71
2-{2-[4-[2-(N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐구아니디노)에틸]페녹시]에틸}-4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 J에 의해 31% 수율로 10488-22(참조 실시예 66) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2(4-하이드록시페닐)에틸 구아니딘으로부터 제조됨, mp: 74-78℃; MS(FAB) MH+679; IR(KBr) 3332, 2979, 1723, 1688, 1501, 1414, 1368, 1329, 1246, 1132, 1059, 750cm-1;1H NMR(CDCl3) δ 11.47(br s,1H), 8.36(br t,1H), 7.25(s,2H), 7.14(d,2H,J=3.7Hz), 7.06(m,2H), 6.92(m,4H), 6.84(m,2H), 5.19(d,1H,J=16.0Hz), 5.08(d,1H,J=16.0Hz), 4.94(dd,1H,J=3.9,9.3Hz), 4.22(m,2H), 3.63(m,2H), 2.81(t,2H,J=7.2Hz), 2.58(m,1H), 2.34(m,1H), 1.50(s,9H), 1.48(s,9H). C36H43ClN4O70.4H2O에 대한 분석 계산치: C 62.99, H 6.43, N 8.16. 실측치: C 62.96, H 6.37, N 8.09.
화합물 72
4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아디노에틸)페녹시]에틸}-2H-1,4-벤족사진
방법 K에 의해 수율 34%로 화합물 71로부터 제조됨, mp 90-101℃; IR(KBr) 3355, 1501, 1468, 1402, 1244, 750cm-1;1H NMR(DMSO-d6) δ 7.68(br t, 1H), 7.50-6.80(v br s, 1H), 7.35(d, 1H, J=7.3Hz), 7.20(m, 4H), 7.03(m, 4H), 6.92(d, 2H, J=8.4Hz), 5.22(d, 1H, J=16.5Hz), 5.13(d, 1H, J=16.5Hz), 5.00(dd, 1H, J=4.2, 8.7Hz), 4.21(m, 2H), 2.72(br t, 2H), 2.51(m, 2H), 2.38(br s, 1H), 2.24(br s, 1H). C26H27ClN4O32.5HCl에 대한 분석 계산치: C 54.77, H 5.22, N 9.83. 실측치: C 54.99, H 5.34, N 9.79.
화합물 73
2-{2-[3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페녹시]에틸}-4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 J에 의해 수율 48%로 10488-22(참조 실시예 66)으로부터 제조됨, mp 98-100℃; MS(Cl) M+522, 1개의 Cl 존재; IR(KBr) 3351, 2927, 1599, 1530, 1505, 1447, 1402, 1279, 1175, 1111, 1055, 939, 864cm-1;1H NMR(CDCl3) δ 7.24(m, 5H), 7.13(m, 1H), 7.00(m, 2H), 6.92(m, 1H), 6.83(m, 3H), 5.18(d, 1H, J=16.0Hz), 5.07(d, 1H, J=16.0Hz), 4.93(dd, 1H, J=3.9, 9.2Hz), 4.83(br. s, 1H), 4.37-4.14(brm, 4H), 2.58(m, 1H), 2.34(m, 1H), 1.46(s, 9H). C29H31ClN2O50.3H2O에 대한 분석 계산치: C 65.92, H 6.03, N 5.30. 실측치: C 65.95, H 5.99, N 5.22.
화합물 74
2-{2-[3-(아미노메틸)페녹시]에틸}-4-(3-클로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 K에 의해 분량의 수율로 화합물 73으로부터 제조됨, mp 124-129℃; MS(Cl) MH+423; IR(KBr) 2866, 1599, 1501, 1402, 1265, 1171, 1080, 1051, 885, 470cm-1;1H NMR(DMSO-d6) δ 7.27(m,5H), 7.13(m,1H), 7.00(m,2H), 6.95(m,2H), 6.90(m,2H), 6.83(m,2H), 5.17(d,1H,J=16.2Hz), 5.08(d,1H,J=16.2Hz), 4.94(dd,1H,J=4.0, 9.2Hz), 4.26(m,2H), 3.82(s,2H), 2.59(m,1H), 2.34(m,1H). C24H23ClN2O3HCl0.4H2O에 대한 분석 계산치: C 61.78, H 5.36, N 6.00. 실측치: C 61.78, H 5.36, N 5.83.
화합물 75
2-{2-[4-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로필)페녹시]에틸}-4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 L에 의하여 58% 수율로 10488-22(참조 실시예 66) 및 4-[3-(N-t-부톡시카르보닐아미노)프로필]페놀로부터 제조됨, mp 75-81℃; MS(FAB) MH+551; IR(KBr) 3365, 2979, 2934, 1611, 1512, 1503, 1468, 1398, 1366, 1302, 1279, 1242, 1022, 997, 922cm-1;1H NMR(CDCl3) δ 7.24(d,4H, J=6.4Hz), 7.12(m, 2H), 7.08(d,1H, J=8.6Hz), 7.00(m,2H), 6.92(m,1H), 6.84(m,2H), 5.17(d,1H, J=16.0Hz), 5.08(d,1H, J=16.0Hz), 4.94(dd,1H,J=3.9, 9.2Hz), 4.21(m,2H), 3.14(m,2H), 2.59(m,2H), 2.32(m,1H), 1.78(m,2H), 1.44(s,9H). C30H33ClN2O5에 대한 분석 계산치 C 67.09, H 6.19, N 5.22. 실측치: C 67.46, H 6.54, N 4.93.
화합물 76
2-{2-[4-(3-아미노프로필)페녹시]에틸}-4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 K에 의해 화합물 75로부터 제조됨, mp 109-111℃; MS(Cl) MH+451; IR(KBr) 2936, 1674, 1609, 1514, 1466, 1400, 1302, 1111, 1049, 800, 681cm-1;1H NMR(DMSO-d6) δ 7.95(brs,2H), 7.36(m,4H), 7.21(d,1H, J=6.8Hz), 7.13(d,2H, J=8.5Hz), 7.02(m,4H), 6.90(d,2H, J=8.5Hz), 5.19(d,1H, J=16.2Hz), 5.13(d,1H, J=16.2Hz), 5.00(dd,1H, J=4.2, 8.7Hz), 4.19(m,2H), 2.75(brs, 2H), 2.58(brt, 2H, J=7.4Hz), 2.39(m,1H), 2.23(m,1H), 1.82(m,2H), C26H27ClN2O3HClH2O에 대한 분석 계산치: C 61.78, H 5.98, N 5.54. 실측치: C 61.91, H 6.07, N 5.62.
화합물 77
2-{2-[4-[(N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐)구아니디노메틸]페녹시]에틸}-4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
중간체 10488-22(참조 실시예 66) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)메틸 구아니딘을 사용하여 방법 L에 의해 52% 수율로 제조됨, mp 74℃에서 수축함, 89-95℃에서 용융함; MS(FAB) MH+665; IR(KBr) 3334, 2979, 1723, 1690, 1501, 1396, 1368, 1325, 1248, 1057, 810cm-1;1H NMR(CDCl3) δ 11.52(s,1H), 8.49(br t,1H), 7.24(m,4H), 7.13(m,1H), 6.99(m,3H), 6.92(m,2H), 6.89(d,1H,J=8.5Hz), 6.82(d,1H,J=7.5Hz), 5.18(d,1H,J=16.0Hz), 5.08(d,1H,J=16.0Hz), 4.93(dd,1H,J=3.9, 9.3Hz), 4.54(d,2H,J=4.9Hz), 4.25(m,2H), 2.59(m,1H), 2.34(m,1H), 1.52(s,9H), 1.47(s,9H). C35H41ClN4O7H2O에 대한 분석 계산치: C 61.53, H 6.34, N 8.20. 실측치: C 61.50, H 6.26, N 8.03.
화합물 78
4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-{2-[4-구아니디닐메틸)페녹시]에틸}-2H-1,4-벤족사진
방법 K에 의해 37% 수율로 화합물 77로부터 제조됨, mp >61℃에서 분해; MS(Cl) MH+465; IR(KBr) 3338, 1501, 1398, 1246, 1051, 750cm-1;1H NMR(DMSO-d6) δ 8.03(br t,1H,J=5.9Hz), 7.35(m,5H), 7.23(m,5H), 7.02(m,6H), 5.23(d,1H,J=16.5Hz), 5.12(d,1H,J=16.5Hz), 5.00(dd,1H,J=4.2, 8.7Hz), 4.29(d,2H,J=5.9Hz), 4.22(m,2H), 2.40(m,1H), 2.25(m,1H). C25H25ClN4O3HClH2O0.1C6H14에 대한 분석 계산치: C 58.23, H 5.61, N 10.61. 실측치: C 58.51, H 5.40, N 10.81.
화합물 79
2-{2-[4-(2-아미노에틸)페녹시]에틸}-4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 J와 이어서 방법 K에 의해 분량의 수율로 10488-22(참조 실시예 66) 및 4-[2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)에틸]페놀로부터 제조됨, mp 140.5-143℃; MS(Cl) MH+437; IR(KBr) 2930, 1885, 1591, 1503, 1466, 1437, 1398, 1323, 1182, 1138, 991, 879cm-1;1H NMR(DMSO-d6) δ 8.00(br s,3H), 7.35(m,3H), 7.20(m,3H), 7.03(m,4H), 6.92(d,2H,J=8.6Hz), 5.23(d,1H,J=16.5Hz), 5.13(d,1H,J=16.4Hz), 5.00(dd,1H,J=4.2,8.7Hz), 4.19(m,2H), 2.98(m,2H), 2.82(m,2H), 2.39(m,1H), 2.22(m,1H). C25H25ClN2O3HCl에 대한 분석 계산치: C 63.43, H 5.54, N 5.92. 실측치: C 63.26, H 5.46, N 5.86.
화합물 80
2-{2-[4-(2-(N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐구아니디노)에틸)-페녹시]에틸}-4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-7-니트로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 J에 의해 57% 수율로 중간체 11653-35B(참조 실시예 87) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸 구아니딘으로부터 제조됨, mp(dec)>69℃; MS(FAB) MH+724; IR(KBr)3329, 3119, 3090, 2977, 2933, 2420, 2287, 1575, 1475, 1080, 1057, 927, 855, 701, 576, 490cm-1;1H NMR(CDCl3) δ 11.50(br s,1H), 8.37(br s, 1H), 7.88(d,1H,J=2.4Hz), 7.82(dd,1H,J=2.6,8.8Hz), 7.28(d,2H,J=5.1Hz), 7.22(s,1H), 7.12(m,3H), 6.90(d,1H,J=8.8Hz), 5.06(dd,1H,J=3.4,9.1Hz), 5.23(d,1H,J=16.4Hz), 5.13(d,1H,J=16.3Hz), 5.06(dd,1H,J=3.4,9.1Hz), 4.23(m,2H), 3.63(q,2H,J=5.4Hz), 2.82(t,2H,J=7.2Hz), 2.65(m,1H), 2.37(m,1H), 1.50(s,9H), 1.48(s,9H). C36H42O90.5H2O에 대한 분석 계산치: C 58.97, H 5.91, N 9.55. 실측치: C 58.97, H 6.00, N 9.25.
화합물 81
2-{2-[4-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]페녹시]에틸}-4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-7-니트로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 J에 의해 20% 수율로 중간체 11653-35B(참조 실시예 87) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸 구아니딘으로부터 제조됨, mp 82-85℃; MS(Cl) MH+582; IR(KBr) 3336, 3085, 2975, 2935, 1882, 1695, 1600, 1526, 1512, 1477, 1442, 1389, 1365, 1301, 1114, 999, 853, 665cm-1;1H NMR(CDCl3) δ 7.88(d,1H,J=2.42Hz), 7.84(dd,1H,J=8.82,2.55Hz), 7.28(m,4H), 7.22(s,1H), 7.12(d,2H,J=8.57Hz), 6.90(d,1H,J=8.84Hz), 6.85(d,1H,J=8.60Hz), 5.23(d,1H,J=16.2Hz), 5.13(d,1H,J=16.3Hz), 5.06(dd,1H,J=9.03,3.94Hz), 4.53(br s,1H), 4.24(m,2H), 3.33(m,2H), 2.74(t,2H,J=6.86Hz), 2.62(m,1H), 2.37(m,1H), 1.44(s,9H). C30H34ClN3O7에 대한 분석 계산치: C 61.91, H 5.54, N 7.22. 실측치: C 61.58, H 5.80, N 7.36.
화합물 82
2-{2-[4-(2-아미노에틸)페녹시]에틸}-4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-7-니트로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진 모노하이드로클로라이드
방법 K에 의해 46% 수율로 화합물 81로부터 제조됨, mp 79℃-수축함, 92-96℃-용융함; MS(Cl)MH+482; IR(KBr) 3392, 2933, 2021, 1474, 1441, 1146, 1118, 928, 852, 701, 528cm-1;1H NMR(DMSO-d6) δ 7.95(br s,2H), 7.92(d,1H,J=2.5Hz), 7.87(m,1H), 7.42(s,1H), 7.36(m,2H), 7.24(d,2H,J=8.8Hz), 7.16(d,2H,J=8.5Hz), 6.92(d,2H,J=8.5Hz), 5.30(d,1H,J=16.8Hz), 5.18(m,2H), 4.22(m,2H), 2.98(t,2H,J=8.6Hz), 2.80(t,2H,J=8.6Hz), 2.38(m,1H), 2.26(m,1H). C25H24ClN3O5HClH2O에 대한 분석 계산치: C 55.98, H 5.07, N 7.83. 실측치: C 55.92, H 4.80, N 7.82.
화합물 83
2-{2-[4-(N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐구아니디노메틸)페녹시]에틸}-4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-7-니트로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 J에 의하여 65% 수율로 중간체 11653-35B(참조 실시예 87) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-4-(하이드록시페닐)메틸 구아니딘으로부터 제조됨, mp 67.5℃-수축함, 84-88℃-용융함. MS(FAB) MH+710; IR(KBr) 3730, 3326, 3122, 3089, 2978, 2932, 2413, 1720, 1640, 1615, 1503, 1476, 1081, 931, 558cm-1;1H NMR(CDCl3) δ 11.55(br s, 1H), 8.59((br s, 1H), 7.90(d,1H,J=2.5Hz), 7.84(dd, J=2.5,8.8Hz), 7.25(m,4H), 7.10(m,1H), 6.86(m,4H), 5.22(d,1H,J=16.3Hz), 5.30(d,1H,J=16.3Hz), 5.10(dd,1H,J=3.4,9.1Hz), 4.60(m,2H), 4.23(m,2H), 2.66(m,1H), 2.38(m,1H), 1.51(s,9H), 1.47(s,9H), C35H40ClN5O9에 대한 분석 계산치: C 59.19, H 5.68, N 9.86. 실측치: C 59.10, H 6.07, N 9.74.
화합물 84
3,4-디하이드로-4-(3-클로로벤질)-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-7-니트로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진 모노하이드로클로라이드
방법 K에 의하여 분량의 수율로 화합물 83으로부터 제조됨, mp(dec)>101℃; MS(FAB) MH+524; IR(KBr) 3326, 3156, 2968, 2878, 1695, 1665, 1599, 1513, 1473, 1441, 1389, 1178, 1148, 1022, 852, 472cm-1;1H NMR(DMSO-d6) δ 7.93(d, 0.5H,J=2.6Hz), 7.89(m,1.5H), 7.62(br t,1H), 7.43(s,1H), 7.40-6.65(v br s,3H), 7.35(m,2H), 7.27(d,2H,J=8.6Hz), 7.21(d,2H,J=8.6Hz), 6.92(d,2H,J=8.6HZ), 5.33(d,1H,J=16.7Hz), 5.20(d,m,2H,J=16.5Hz), 4.22(m,2H), 3.32(m,2H), 2.73(t,2H,J=7.3Hz), 2.41(m,1H), 2.32(m,1H), C26H26Cl5O5HClCH2O에 대한 분석 계산치: C 53.99, H 5.05, N 12.11. 실측치: C 54.11, H 4.95, N 12.01.
화합물 85
2-{2-[4-(2-(N,N-비스-tert-부톡시카르보닐)구아니디노에틸)페녹시]에틸}-4-(2-클로로벤질)-3,4-디하이드로-7-니트로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
85% 수율로 중간체 11653-58C(참조 실시예 68) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2(4-하이드록시페닐)에틸구아니딘으로부터 제조됨, mp 69℃-수축함, 90-92℃-용융함; MS(FAB) MH+724; IR(KBr) 3329, 3128, 2978, 2934, 1722, 1697, 1638, 1524, 1474, 1414, 1364, 1021, 933cm-1 1H NMR(CDCl3) δ 11.47(br s,1H), 8.37(br s,1H), 7.91(dd,1H,J=2.4, 8.8Hz), 7.77(d,1H,J=2.5Hz), 7.27(m,2H), 7.19(brs,1H), 7.10(m,4H), 6.83(d,2H,J=8.6HZ), 5.23(d,1H,J=17.9Hz), 5.14(d,1H,J=17.9Hz), 5.09(dd,1H,J=4.1,9.1Hz), 4.20(m,2H), 3.63(m,2H), 2.82(t,2H,J=7.1Hz), 2.62(m,1H), 2.37(m,1H), 1.50(s,9H), 1.48(s.9H). C36H42ClN5O9에 대한 분석 계산치: C 59.71, H 5.85, N 9.67. 실측치: C 59.38, H 6.04, N 9.63.
화합물 86
2-{2-[4-(2-(N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐)구아니디노)에틸)페녹시]에틸}-4-(2-클로로벤질)-3,4-디하이드로-7-니트로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 L에 의해 52% 수율로 황색 거품으로서 중간체 11653-24A(참조 실시예 86) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸 구아니딘으로부터 제조됨, mp(dec)>85℃; MS(FAB) MH+ 724; IR(KBr) 3335, 2979, 1637, 1527, 1390, 1341, 1156, 1059cm-1;1H NMR(CDCl3) δ 11.48(br s,1H), 7.90(d,1H,J=2.50), 7.83(dd,1H,J=2.52,8.85), 7.45(d,1H,J=7.90), 7.26(m,1H), 7.19(m,2H), 7.14(d,1H,J=8.52), 6.94(d,1H,J=7.68), 6.85(d,2H,J=8.50), 6.80(d,1H,J=8.90), 5.30(d,2H,J=5.54), 5.08(dd,1H,J=5.02), 4.23(m,2H), 3.65(m,2H), 2.82(t,2H,J=7.2), 2.65(m,1H), 2.39(m,1H), 1.50(s,9H), 1.48(s,9H). C36H42ClN5O9에 대한 분석 계산치: C 59.71, H 5.85, N 9.67. 실측치: C 59.48, H 5.89, N 9.52.
화합물 87
4-(2-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-7-니트로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진 모노하이드로클로라이드
방법 K에 의하여 79% 수율로 화합물 86으로부터 제조됨, mp 120-125℃; MS(Cl) MH+524; IR(KBr) 3368, 3322, 3168, 2932, 2878, 1694, 1502, 1334, 1234, 1028, 806cm-1 1H NMR(DMSO-d6) δ 7.92(m,1.5H), 7.90(d,0.5H,J=7.9Hz), 7.55(m,2H), 7.40-6.50(v br s.,3H), 7.34(t,1H,J=7.5Hz), 7.26(t,1H,J=7.5Hz), 7.20(d,2H,J=8.6Hz), 7.08(m,2H), 6.92(d,2H,J=8.6Hz), 5.28(d,1H,J=17.4Hz), 5.22(m,1H), 5.16(d,1H,J=17.4Hz), 4.22(m,2H), 3.34(m,2H), 2.71(t,2H,J=7.6Hz), 2.41(m,1H), 2.35(m,1H). C26H26ClN5O5에 대한 분석 계산치: C 53.99, H 5.05, N 12.11. 실측치: C 53.75, H 5.23, N 12.09.
화합물 88
2-{2-[4-(2-(N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐구아니디노)에틸)-페녹시]에틸}-4-(2-클로로벤질)-3,4-디하이드로-6-니트로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 L에 의하여 50% 수율로 중간체 11653-44A(참조 실시예 70) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸 구아니딘으로부터 제조됨, mp 155℃-수축함, 160-163℃-용용함. IR(KBr) 3345, 3108, 2980, 2934, 1723, 1701, 1529, 1338, 1126, 878cm-1;1H NMR(CDCl3) δ 11.48(br s,1H), 8.38(br s,1H), 7.91(dd,1H,J=2.5,8.8Hz), 7.69(d,1H,J=2.5Hz), 7.46(dd,1H,J=1.3,9.1Hz), 7.20(m,1H), 7.12(m,4H), 7.01(d,1H,J=7.6Hz), 6.83(d,2H,J=8.6Hz), 5.31(s,2H), 5.11(dd,1H,J=4.0,8.9Hz), 4.22(m,2H), 3.63(m,2H), 2.82(t,2H,J=7.2Hz), 2.65(m,1H), 2.39(m,1H), 1.50(s,9H), 1.48(s,1H). C36H42ClN5O9에 대한 분석 계산치: C 59.71, H 5.85, N 9.67. 실측치: C 59.89, H 5.84, N 9.61.
화합물 89
3,4-디하이드로-2-{2-4-(2-구아니디노에틸)-페녹시]에틸}-6-니트로-4-(2-클로로벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 K에 의하여 90% 수율로 화합물 88로부터 제조됨, mp(dec)>85℃; MS(Cl) MH+524; IR(KBr) 3335, 3156, 1651, 1524, 1515, 1446, 1343, 1269, 1243, 1108, 746cm-1;1H NMR(DMSO-d6) δ 7.94(dd,1H,J=2.5,8.9Hz), 7.64(d,2H,J=2.6Hz), 7.56(d,1H,J=7.8Hz), 7.50-6.55( v br s., 3H), 7.30(m,4H), 7.19(m,3H), 6.90(d,2H,J=8.6Hz), 5.31(m,2H), 5.21(d,1H,J=17.2Hz), 4.19(m,2H), 3.29(m,2H), 2.71(t,2H,J=7.7HZ), 2.44(m,1H), 2.35(m,1H). C26H26ClN5O5HCl0.5H2O에 대한 분석 계산치: C 54.84, H 4.96, N 12.30. 실측치: C 54.87, H 4.94, N 12.02.
화합물 90
3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-(N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐구아니디노)에틸)-페녹시]에틸}-4-(3-니트로벤질)-7-니트로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 L에 의하여 41% 수율로 중간체 11653-85-B-1(참조 실시예 67) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2(4-하이드록시페닐)에틸 구아니딘으로부터 제조됨, mp(dec)>84℃; MS(Cl) MH+735, IR(KBr) 3331, 2979, 2934, 1719, 1638, 1533, 1512, 1477, 1343, 1132, 812cm-1;1H NMR(CDCl3) δ 11.48(s,1H0, 8.37(br t,1H), 8.16(m,1H), 8.12(s,1H), 7.91(d,1H,J=2.4Hz), 7.85(dd,1H,J=2.5,8.9Hz), 7.54(m,2H), 7.13(d,2H,J=8.5Hz), 6.89(d,1H,J=8.9Hz), 6.83(d,1H,J=8.6Hz), 5.34(d,1H,J=16.6Hz), 5.27(d,1H,J=16.7Hz), 5.10(dd,1H,J=8.9Hz), 4.24(m,2H), 3.63(q,2H,J=7.0Hz), 2.82(t,2H,J=7.2Hz), 2.63(m,1H), 2.38(m,1H), 1.62(br s,1H), 1.50(s,9H), 1.48(s,9H). C36H42N6O11에 대한 분석 계산치: C 58.85, H 5.76, N 11.44. 실측치: C 58.73, H 5.77, N 11.34.
화합물 91
3,4-디하이드로-2-{2-4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-7-니트로-4-(3-니트로벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 K에 의하여 화합물 90으로부터 제조됨, mp(dec)>90℃; MS(Cl) MH+535; IR(KBr) 3336, 3155, 1696, 1602, 1528, 1390, 1343, 1244, 1179, 927, 743cm-1 1H NMR(DMSO-d6) δ 8.23(s,1H), 8.15(d,1H,J=8.1Hz), 7.89(m,2H), 7.72(d,1H,J=7.7Hz), 7.63(t,1H,J=7.9Hz), 7.55(br t,1H), 7.51-6.65(v br s.,3H), 7.31(d,1H,J=7.31Hz), 7.20(d,2H,J=8.6Hz), 6.91(d,2H,J=8.6Hz), 5.43(d,1H,J=16.6Hz), 5.34(d,1H,J=17.3Hz), 5.23(dd,1H,J=4.1,8.7Hz), 4.21(m,2H), 3.30(m,2H), 2.71(t,2H,J=7.3Hz), 2.41(m,1H), 2.30(m,1H). C26H26N6O7HCl0.7H2O에 대한 분석 계산치: C 53.51, H 4.91, N 14.40. 실측치: C 53.87, H 4.77, N 14.72.
화합물 92
6-아미노-4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-6-니트로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진(0.3g)을 완전한 용액상이 될 때가지 에탄올(5ml) 및 H2O(4ml)내에서 가온시켰다. 철 분말(0.19g, 6.8당량)과 NH4Cl을 교반시키고 그 반응을 5시간 동안 역류시키면서 계속하였다. 여전히 고온인 동안, 상기 혼합물을 셀라이트(celite)를 통하여 여과시키고 그 황색 여액을 농축시켜 황색 오일이 되게 하였다. 80℃에서 진공하에서 건조한 후, 상기 산물을 85% 수율로 황색 고체로 수확하였다. mp(dec)>94℃; MS(Cl)MH+494; IR(KBr) 3332, 1667, 1614, 1512, 1467, 1396, 1243, 830, 774, 680cm-1 1H NMR(DMSO-d6/CDCl3) δ 7.66(br s,1H), 7.58-6.50(v br s,3H), 7.36(m,4H), 7.20(m,3H), 6.91(d,2H,J=8.6HZ), 6.74(d,1H,J=8.4Hz), 6.26(d,1H,J=2.2Hz), 6.21(dd,1H,J=2.2,8.4Hz), 5.08(d,1H,J=16.7Hz), 4.99(d,1H,J=16.5Hz), 5.12-4.78(v br s.,1H), 4.79(dd,1H,J=4.0,8.9Hz), 4.15(m,2H), 3.33(m,2H), 2.71(t,2H,J=7.5Hz), 2.30(m,1H), 2.18(m,1H). C26H28ClN5O3HCl0.5H2O에 대한 분석 계산치: C 57.89, H 5.61, N 12.98. 실측치: C 57.24, H 5.48, N 12.63.
화합물 93
2-{2-[4-(2-(N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐구아니디노)에틸)페녹시]에틸}-4-(4-니트로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 L에 의하여 61% 수율로 중간체 11653-173(참조 실시예 71) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸 구아니딘으로부터 제조됨, mp(dec)>78℃; IR(KBr) 3331, 2977, 1722, 1689, 1638, 1513, 1500, 1467, 1278, 922, 859cm-1 1H NMR(CDCl3) δ 11.48(br s,1H), 8.37(br t,1H), 8.19(d,2H,J=8.8Hz), 7.41(d,2H,J=8.8Hz), 7.13(d,2H,J=8.6Hz), 7.03(m,2H), 6.92(m,1H), 6.85(d,2H,J=8.6Hz), 6.75(d,1H,J=7.9HZ), 5.29(d,1H,J=16.7Hz), 5.18(d,1H,J=16.7Hz), 4.95(dd,1H,J=3.9,9.3Hz), 4.22(m,2H), 3.64(m,2H), 2.81(t,2H,J=7.3Hz), 2.58(m,1H), 2.35(m,1H), 1.50(s,9H), 1.48(s,9H). C36H43N5O90.5H2O 에 대한 분석 계산치: C 61.88, H 6.35, N 10.02. 실측치: C 62.07, H 6.32, N 9.85.
화합물 94
2-{2-[4-(2-(N,N'-부톡시카르보닐구아니디노)에틸)페녹시]에틸}-3,4-디하이드로-4-(3-니트로벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 L에 의하여 64% 수율로 중간체 11653-180(참조 실시예 61) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸 구아니딘으로부터 제조됨, mp(dec)>144℃; MS(FAB)MH+690; IR(KBr) 3333, 2979, 1769, 1720, 1684, 1641, 1613, 1582, 1526, 1512, 1501, 1467, 1403, 1303, 1279, 1208, 1020cm-1 1H NMR(CDCl3) δ 11.50(br s,1H), 8.37(br t,1H), 8.15(s,1H), 7.58(d,1H,J=7.7Hz), 7.54(m,1H), 7.12(d,2H,J=8.6Hz), 7.02(m,2H), 6.91(m,2H), 6.85(d,1H,J=8.6Hz), 6.79(d,1H,J=7.7Hz), 5.25(s,2H), 4.98(dd,1H,J=3.9,9.4Hz), 4.22(m,2H), 3.63(m,2H), 2.81(t,2H,J=7.3Hz), 2.58(m,1H), 2.34(m,1H), 1.50(s,9H), 1.48(s,9H). C36H43N5O9H2O에 대한 분석 계산치: C 61.09, 6.41, N 9.89. 실측치: C 61.40, H 6.47, N 9.55.
화합물 95
3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-4-(3-니트로벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 K에 의하여 58% 수율로 화합물 94로부터 제조됨, mp(dec)>79℃; MS(FAB) MH+490; IR(KBr) 3321, 3146, 1665, 1529, 1500, 1466, 1399, 1349, 1322, 1279, 1249, 1154, 1097, 1063, 1022, 924, 810, 687, 468cm-1 1H NMR(DMSO-d6) δ 8.18(s,1H), 8.13(d,1H,J=7.9Hz), 7.68(m,1H), 7.60-6.40(v br s,3H), 7.39(s,1H), 7.20(m,2H), 7.08(m,3H), 6.98(m,3H), 6.92(d,1H,J=8.4Hz), 5.36(d,1H,J=18.7Hz), 5.28(d,1H,J=17.0Hz), 5.02(m,1H), 4.28(t,1H,J=6.6Hz), 4.18(m,1H), 3.35(m,3H), 2.72(t,2H,J=6.3Hz), 2.40(m,1H), 2.27(m,1H). C26H27N5O5에 대한 분석 계산치: C 55.16, H 5.18, N 12.37. 실측치: C 55.08, H 5.23, N 12.21.
화합물 96
2-{2-[4-(2-N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐구아니디노)에틸)페녹시]에틸}-7-니트로-4-(4-니트로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 L에 의하여 43% 수율로 12279-11(참조 실시예 62)로부터 제조되고 황색 고체로서 분리됨, mp(dec)>77℃; MS(FAB) MH+735; IR(KBr) 3329, 3087, 2976, 2932, 2871, 1720, 1639, 1610, 1474, 1390, 1155, 1022, 882, 577, 461cm-1 1H NMR(CDCl3) δ 11.49(br s,1H), 8.37(br t,1H), 8.21(d,2H,J=8.7Hz), 7.91(d,1H,J=2.5Hz), 7.84(dd,1H,J=2.5,8.9), 7.40(d,2H,J=8.6Hz), 7.14(d,2H,J=8.6Hz), 6.83(dd,3H,J=2.5,9.0Hz), 5.35(d,1H,J=15.4Hz), 5.25(d,1H,J=15.4Hz), 5.08(dd,1H,J=4.0,8.9Hz), 4.22(m,2H), 3.63(m,2H), 2.82(t,2H,J=7.4Hz), 2.63(m,1H), 2.38(m,1H), 1.50(s,9H), 1.48(s,9H). C36H42N6O11C3H6O에 대한 분석 계산치: C 59.03, H 6.10, N 10.60. 실측치: C 58.96, H 6.17, N 10.54.
화합물 97
3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-7-니트로-4-(4-니트로벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 K에 의하여 분량의 수율로 화합물 96으로부터 제조됨, mp(dec)>141℃; MS(FAB) MH+535; IR(KBr) 3323, 3158, 2948, 1702, 1667, 1598, 1470, 1434, 1396, 1182, 1144, 1107, 1012, 995, 898, 860, 826cm-1 1H NMR(DMSO-d6) δ 8.22(d,2H,J=8.8Hz), 7.92(s,1H), 7.89(d,1H,J=2.6Hz), 7.61(m,3H), 7.60-6.65(v br s,2H), 7.23(m,4H), 6.94(d,2H,J=8.6Hz), 5.47(d,1H,J=17.3Hz), 5.36(d,1H,J=17.3Hz), 5.27(dd,1H,J=8.8,4.2Hz), 4.23(m,2H), 3.35(m,2H), 2.74(t,2H,J=7.4Hz), 2.45(m,1H), 2.38(m,1H). C26H26N6O7HCl0.9H2O0.2IPA에 대한 분석 계산치: C 53.32, H 5.11, N 14.02. 실측치: C 53.07, H 4.84, N 13.74.
화합물 98
2-{2-[4-(2-(N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐구아니디노)에틸)페녹시]에틸}-4-(2-니트로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
40% 수율로 황색 고체로서 중간체 11653-174-A(참조 실시예 73) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸 구아니딘으로부터 제조됨, mp(dec)>65℃; MS(Cl) MH+690; IR(KBr) 3330, 3151, 2978, 2934, 1723, 1694, 1616, 1528, 1502, 1302, 1277, 1228, 1087, 1022, 933, 880, 562, 464cm-1 1H NMR(CDCl3) δ 11.40(br s,1H), 8.36(br s,1H), 8.18(d,1H,J=8.12Hz), 7.42(m,2H), 7.10(m,2H), 6.96(m,4H), 6.85(m,1H), 6.73(d,2H,J=8.27Hz), 5.50(d,2H,J=17.95Hz), 4.95(dd,1H,J=9.59,4.21Hz), 4.16(m,2H) 3.56(m,2H), 2.77(m,2H), 2.57(m,1H), 2.35(m,1H), 1.46(s,9H), 1.45(s,9H). C36H43N5O90.9H2O에 대한 분석 계산치: C 61.25, H 6.40, N 9.92. 실측치: C 60.79, H 6.76, N 10.39.
화합물 99
2-{2-[4-(2-N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐구아니디노에틸)페녹시]에틸}-3,4-디하이드로-7-메톡시-4-(3-니트로벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
중간체 12279-18-A(참조 실시예 63) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸 구아니딘을 사용하여 방법 L에 의하여 83% 수율로 제조됨, mp(dec)>71℃; MS(FAB) MH+720; IR(KBr) 3329, 2977, 2934, 1722, 1683, 1639, 1532, 1413, 1350, 1330, 1247, 1164, 1057, 916, 729, 529cm-1 1H NMR(CDCl3) δ 11.48(s,1H), 8.37(br s,1H), 8.15(s,1H), 8.12(s,1H), 7.53(m,2H), 7.13(d,2H,J=8.62Hz), 6.86(d,2H,J=8.62Hz), 6.68(d,1H, J=8.88Hz), 6.61(d,1H,J=2.72Hz), 6.47(dd,1H,J=8.85,2.70Hz), 5.21(s,2H), 4.96(dd,1H,J=2.72Hz), 4.23(m,2H), 3.74(s,3H), 3.63(m,2H), 2.81(t,2H,J=7.22Hz), 2.57(m,1H), 2.33(m,1H), 1.50(s,9H), 1.48(s,9H), 1,48(s,9H). C37H45N5O10에 대한 분석 계산치: C 61.74, H 6.30, N 9.73. 실측치: C 61,24, H 6.43, N 9.76.
화합물 100
3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-7-메톡시-4-(3-니트로벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 K에 의하여 87% 수율로 제조됨, mp(dec)>68℃; MS(Cl) MH+520; IR(KBr) 3317, 3147, 2930, 1466, 1407, 1357, 1324, 1309, 1163, 1135, 922, 798, 669, 530cm-1 1H NMR(DMSO-d6) δ 8.16(s,1H), 8.13(d,1H,J=8.28Hz), 7.66(m,2H), 7.60(t,2H,J=7.30Hz), 7.53-6.70(v br s,2H), 7.20(d,2H,J=8.48Hz), 7.01(d,1H,J=8.92Hz), 6.92(d,2H,J=8.48Hz), 6.69(d,1H,J=2.79Hz), 6.55(dd,1H,J=2.70,8.88Hz), 5.28(d,2H,J=2.72Hz), 4.98(dd,1H,J=4.05,8.81Hz), 4.20(m,2H), 3.68(s,3H), 3.32(m,2H), 2.71(t,2H,J=7.16Hz), 2.37(m,1H), 2.23(m,1H). C27H29N5O6HCl0.5H2O에 대한 분석 계산치: C 57.39, H 5.53, N 12.39. 실측치: C 57.71, H 5.90, N 11.99.
화합물 101
4-(3-아미노벤질)-2-{2-[4-(2-(N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐구이니디노)에틸)-페녹시]에틸}-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
중간체 12279-13-A(참조 실시예 65) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸 구아니딘을 이용하여 방법 L에 의해 제조되고, 아세톤/헥산으로 용리시키는, 플래시 크로마토그래피에 의해 55% 수율로 분리됨, mp(dec)>68℃; MS(FAB) MH+660; IR(KBr) 3335, 2977, 1722, 1685, 1638, 1512, 1500, 1466, 1408, 1366, 1329, 1244, 1155, 1131, 1057, 809, 749, 688cm-1 1H NMR(CDCl3) δ 11.48(s,1H), 8.37(br t,1H), 7.12(m,3H), 6.95(m,2H), 6.87(m,4H), 6.85(d,1H,J=8.48Hz), 6.64(d,1H,J=7.54Hz), 6.56(d,1H,J=11.1Hz), 5.07(dd,2H,J=15.97,24.50Hz), 4.93(dd,1H,J=3.83,5.49Hz), 4.23(m,2H), 3.62(m,4H), 2.81(t,2H,J=7.16Hz), 2.56(m,1H), 2.33(m,1H), 1.50(s,9H), 1.48(s,9H). C36H45N5O7에 대한 분석 계산치: C 65.54, H 6.87, N 10.61. 실측치: C 65.43, H 6.92, N 10.38.
화합물 102
2-{2-[4-(2-N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐구아니디노)에틸)페녹시]에틸}-3,4-디하이드로-6-플루오로-4-(3-니트로벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
중간체 12279-21(참조 실시예 64) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸 구아니딘을 사용하여 방법 L에 의하여 77% 수율로 제조됨, mp(dec)>69℃; MS(FAB) MH+708; IR(KBr) 3330, 2978, 1696, 1638, 1533, 1507, 1453, 1415, 1350, 1249, 1155, 948, 670cm-1 1H NMR(CDCl3) δ 11.47(br s,1H), 8.37(br t,1H), 8.16(d,1H,J=7.1Hz), 8.11(br s,1H), 7.53(m,2H), 7.14(d,2H,J=8.6Hz), 6.98(dd,1H,J=5.1,8.9Hz), 6.85(d,2H,J=8.6Hz), 6.70(m,1H), 6.51(dd,1H,J=2.8,9.4Hz), 5.21(d,1H,J=16.4Hz), 5.20(d,1H,J=16.4Hz), 4.95(dd,1H,J=4.0,9.3Hz), 4.22(m,2H), 1.48(s,9H). C36H42FN5O91.5H2O에 대한 분석 계산치: C 60.41, H 6.34, N 9.78. 실측치: C 60.36, H 6.17, N 10.06.
화합물 103
2-[2-{4-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸]페녹시}에틸]-4-(4-카르보메톡시벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 L에 의하여 중간체 11758-71-2(참조 실시예 81) 및 4-[2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-에틸]페놀로부터 제조되어 69% 수율로 백색 고체로서의 산물을 얻음, mp 110-112℃;1H NMR(CDCl3) δ 8.00(d,J=8.2Hz,2H), 7.30(d,J=8.2Hz,2H), 7.10(d,J=8.4Hz,2H), 6.98-7.04(m,2H), 6.89-6.95(m,3H), 6.78(dd,J=1.3,8.5Hz,1H), 5.21(br s,2H), 4.96(dd,J=4.0,9.5Hz,1H), 4.54(쇼울더를 갖는 br s, 1H), 4.15-4.30(m,2H), 3.90(s,3H), 3.31-3.36(m,2H), 2.74(t,J=6.7Hz,2H), 2.53-2.63(m,1H), 2.33(ddt,J=14.1,9.5,4.8Hz,1H), 1.44(s,9H),13C NMR(CDCl3) δ 166.7, 166.4, 157.3, 155.9, 144.2, 141.3, 131.3, 130.2,(CH), 129.8(CH), 129.5, 128.7, 126.5(CH), 124.3(CH), 122.9(CH), 117.5(CH), 115.3(CH), 114.7(CH), 76.6, 73.9(CH), 63.1(CH2), 52.1(CH3), 45.2(CH2), 41.9(CH2), 35.3(CH2), 30.4(CH2), 28.4(CH3), IR 3376, 1713, 1684cm-1. MS(FAB) 561(MH+), 461, 324(베이스). C32H36N2O7에 대한 분석 계산치: C 68.56, H 6.47, N 5.00. 실측치: C 68.16, H 6.45, N 4.90.
화합물 104
2-{2-[4-(2-아미노에틸)페녹시]에틸}-4-(4-카르보메톡시벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
IPA/HCl 대신, 안티졸(antisole) 존재하에 트리플루오로아세트산을 사용하여 방법 K에 의하여 제조됨. 그 결과 고체는 에테르로 분쇄하여 백색 분말로서의 산물을 얻게 하였다(182mg; 88% 수율; mp=164-165℃).1H NMR(DMSO-d6) δ 8.40(br s,3H), 7.98(d,J=8.2Hz,2H), 7.32(d,J=8.2Hz,2H), 7.13(d,J=8.5Hz,2H), 6.77-7.01(m,6H), 5.21(s,2H), 4.94(dd,J=4.0,9.3Hz,1H), 4.19-4.27(m,2H), 3.90(s,3H), 3.06-3.12(m,2H), 2.90-2.96(m,2H), 2.51-2.60(m,1H), 2.29-2.37(m,1H).13C NMR(DMSO-d6) δ 165.9, 165.6, 157.0, 143.4, 140.7, 129.5(CH) 129.2(CH), 129.2(CH), 128.8, 128.5, 127.9, 125.8,(CH), 123.7(CH), 122.3(CH), 116.8(CH), 114.7(CH), 114.2(CH), 73.1(CH), 62.5(CH2), 51.5(CH3), 44.4(CH2), 40.4(CH2), 32.2(CH2), 29.6(CH2). IR 2700-3200(br), 1722, 1705, 1680cm-1. MS 461(MH+). C27H28N2O5/C2HF3O2에 대한 분석 계산치.: C 60.62, H 5.09, N 4.88. 실측치: C 60.31, H 5.07, N 4.78.
화합물 105
2-[2-{4-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸]페녹시}에틸]-4-(3-카르보메톡시벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 L에 의하여, 중간체 11758-93-2A(참조 실시예 82) 및 4-[2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)에틸]페놀로부터 제조되고 백색 고체로서 분리됨, 66.2% 수율, mp 112-113℃;1H NMR(CDCl3) δ 7.93-7.95(m,2H), 7.38-7.41(m,2H), 7.10(d,J=8.5Hz,2H), 6.88-7.02(m,3H), 6.86(d,J=8.5Hz,2H), 6.81(dd,J=1.5,7.7Hz,1H), 5.20(s,2H), 4.96(dd,J=4.0,9.4Hz,1H), 4.51(br s,1H), 4.18-4.26(m,2H), 3.90(s,3H), 3.32-3.35(br m,2H), 2.73(t,J=6.5Hz,2H), 2.55-2.60(m,1H), 2.32-2.38(m,1H), 1.43(s,9H), IR 3370, 1724, 1688cm-1. MS(FAB) 561(MH+), 324. C32H36N2O7에 대한 분석 계산치.: C 68.56, H 6.47, N 5.00. 실측치: C 68.37, H 6.63, N 4.88.
화합물 106
2-{2-[4-(2-아미노에틸)페녹시]에틸}-4-(3-카르보메톡시벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
IPA/HCl 대신, 안티졸 존재하에 트리플루오로아세트산을 사용하여 방법 K에 의하여 화합물 105로부터 제조되고 크림색 고체로서 분리됨, 92% 수율, mp=112-114.5℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 7.90(br s,1H), 7.86(d,J=7.5Hz,1H), 7.77(br s, 3H), 7.47-7.54(m, 2H), 7.19(d,J=8.5Hz,2H), 7.00-7.08(m,4H), 6.95(d,J=8.5Hz,2H), 5.26(s,2H), 5.00(dd,J=4.0,8.9Hz,1H), 4.19-4.23(m,2H), 3.84(s,3H), 3.02(t,J=7.8Hz,2H), 2.79(t,J=7.8Hz,2H), 2.35-2.40(m,1H), 2.23-2.28(m,1H). IR 2900-3100(br), 1717, 1683cm-1. MS 461(MH+). C27H28N2O5/C2HF3O2에 대한 분석 계산치: C, 60.62; H, 5.09; N, 4.88. 실측치: C, 60.27; H, 5.31; N, 4.68.
화합물 107
2-[2-{4-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸]페녹시}에틸]-4-(2-카르보에톡시벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 L에 의하여, 중간체 11758-82-2(참조 실시예 83) 및 4-[2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)에틸]페놀로부터 제조되고 76.9% 수율로 백색 고체로서 분리됨, mp 103-105℃;1H NMR(CDCl3) δ 8.07(dd, J=1.5, 7.6Hz, 1H), 7.41(dt, J=1.5, 7.6Hz, 1H), 7.32(dt, J=0.9, 7.6Hz, 1H), 7.10(d, J=8.6Hz, 2H), 6.95-7.07(m, 3H), 6.85-6.92(m, δ 6.87에서 2H 더블렛(J=8.6Hz)을 갖는 3H), 6.72(dd, J=1.4, 8.0Hz, 1H), 5.63(d, J=17.9Hz, 1H), 5.54(d, J=17.9Hz, 1H), 4.97(dd, J=3.9, 9.4Hz, 1H), 4.52(br s, 1H), 4.41(q, J=7.1Hz, 2H), 4.20-4.28(m, 2H), 3.32-3.36(br m, 2H), 2.74(t, J=6.8Hz, 2H), 2.56-2.69(m, 1H), 2.36(ddt, J=14.4, 9.3, 4.8Hz, 1H), 1.43(t, J=7.1Hz, 3H), 1.42(s, 9H).13C NMR δ 166.9, 166.4, 157.4, 155.9, 144.2, 137.7, 132.8(CH), 131.5(CH), 131.3, 129.8(CH), 129.0, 128.5, 127.1(CH), 125.6(CH), 124.1(CH), 122.9(CH), 117.3(CH), 115.6(CH), 114.7(CH), 73.7(CH), 63.3(CH2), 61.2(CH2), 50.9, 44.5(CH2), 41.9(CH2), 35.3(CH2), 30.4(CH2), 28.4(CH3), 14.4(CH3).
화합물 108
2-{2-[4-(2-아미노에틸)페녹시]에틸}-4-(2-카르보에톡시벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
IPA/HCl 대신에, 안티졸 존재하에 트리플루오로아세트산을 사용하여 방법 K에 의하여 화합물 107로부터 제조되고 94.5% 수율로 백색 분말로서 분리됨, mp 107.5-109℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 7.99(dd, J=1.5, 6.2Hz, 1H), 7.75(br s, 3H), 7.39-7.53(m, 2H), 7.18(d, J=8.6Hz, 2H), 7.02-7.10(m, 3H), 6.92-6.99(m, δ 6.94에서 2H 더블렛을 갖는 3H), 6.81(d, J=8.0Hz, 1H), 5.51(d, J=17.5, 1H), 5.39(d, J=17.5Hz, 1H), 5.04(dd, J=4.1, 8.7Hz, 1H), 4.36(q, J=7.1Hz, 2H), 4.18-4.23(m, 2H), 2.90-3.02(m, 2H), 2.75-2.81(m, 2H), 2.28-2.45(m, 2H), 1.37(t, J=7.1Hz, 3H). IR 2975-3100(br), 1690(sh), 1680cm-1. MS 475 (MH+). C28H30N2O5/1.0C2HF3O2/1.5H2O에 대한 분석 계산치.: C, 58.53; H, 5.57; N, 4.55. 실측치: C, 58.48; H,5.44; N, 4.55.
화합물 109
4-{2-[2-(4-(2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸)페녹시)]에틸-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-4-일}메틸벤조산
방법 O: 메탄올내에 화합물 103(150mg, 1당량) 및 1N NaOH(2.5당량)를 50℃에서 26시간 동안 오일조에서 가열하였다. 메탄올의 증류 후, 그 잔류물을 물(20mL)로 희석시키고, 0℃까지 냉각시키고, 1N 시트르산(1mL)로 산성화하였다. 그 침전물을 수집하여, 물로 세척하고 건조시켜 89% 수율로 백색 고체로서 산물을 얻었다, mp=147-148℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 8.04(d, J=8.1Hz, 2H), 7.34(d, J=8.3Hz, 2H), 7.10(d, J=8.3Hz, 2H), 6.75-7.04(m, 6H), 5.22(br s, 2H), 4.96(dd, J=3.8, 9.0Hz, 1H), 4.55(br s, 1H), 4.10-4.28(m, 2H), 3.31-3.36(m, 2H), 2.73(t, J=6.3Hz, 2H), 2.55-2.61(m, 1H), 2.34(ddt, J=14.1, 9.8, 5.1Hz, 1H), 1.43(s, 9H). IR 3300-3350(br), 1688(br)cm-1. MS(FAB) 547(MH+), 447(M-Boc)+, 310(베이스). C31H34N2O7에 대한 분석 계산치.: C, 68.12; H, 6.27; N, 5.12. 실측치: C, 67.71; H, 6.47; N, 5.00.
화합물 110
4-{3,4-디하이드로-2-[2-(4-(2-아미노에틸)페녹시)]에틸-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-4-일}메틸벤조산
IPA/HCl 대신에, 안티졸 존재하에 트리플루오로아세트산을 사용하여 방법 K에 의하여 화합물 109로부터 제조됨, mp 195-197℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 12.97(br s, 1H), 7.90(d, J=8.2Hz, 2H), 7.77(br s, 3H), 7.38(d, J=8.2Hz, 2H), 7.19(d, J=8.3Hz, 2H), 6.97-7.05(m, 4H), 6.95(d, J=8.3Hz, 2H), 5.28(d, J=16.3Hz, 1H), 5.20(d, J=16.3Hz, 1H), 5.00(dd, J=4.0, 8.7Hz, 1H),4.18-4.22(m, 2H), 2.98-3.02(m, 2H), 2.78(t, J=7.8Hz, 2H), 2.35-2.40(m, 1H), 2.23-2.28(m, 1H).13C NMR δ 166.9, 165.8, 157.2, 143.6, 141.6, 129.8(CH), 129.7(CH), 129.3, 128.3, 126.6(CH), 123.9(CH), 122.8(CH), 117.0(CH), 115.7(CH), 114.7(CH), 73.0(CH), 63.1(CH2), 43.7(CH2), 39.9(CH2), 31.9(CH2), 29.4(CH2). IR 3000-3200 (br), 1681, 1503cm-1. MS 447(MH+), 429(M-OH)+. C26H26N2O5/C2HF3O2/0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 59.05; H, 4.96; N, 4.92. 실측치: C, 58.96; H, 4.71; N, 4.76.
화합물 111
3-{3,4-디하이드로-2-[2-(4-(2-t-부톡시카르보닐아미노)에틸)페녹시)]에틸-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-4-일}메틸벤조산
방법 O에 의하여 화합물 105로부터 제조되고 92% 수율로 백색 유리질로서 분리됨, mp 76-78℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 7.87(br s, 1H), 7.82(d, J=7.3Hz, 1H), 7.51(d, J=8.8Hz, 1H), 7.47(q, J=7.4Hz, 1H), 7.10(d, J=8.5Hz, 2H), 6.97-7.07(m, 4H), 6.87(d, J=8.5Hz, 2H), 6.85(br s, 1H), 5.24(s, 2H), 4.98(dd, J=4.1, 8.8Hz, 1H), 4.15-4.19(m, 2H), 3.06-3.10(br q, J=7.6Hz, 2H), 2.61(t, J=7.6Hz, 2H), 2.32-2.37(m, 1H), 2.20-2.25(m, 1H), 1.36(s, 9H). IR 2800-3100(br), 1704, 1700(sh)cm-1. MS 547(MH+), 473(base). C31H34N2O7/0.5H2O에 대한 분석 계산치.: C, 67.01; H, 6.35; N, 5.04. 실측치: C, 67.03; H, 6.44; N. 4.95.
화합물 112
3-{3,4-디하이드로-2-[2-(4-(2-아미노에틸)페녹시)]에틸-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-4-일}메틸벤조산
IPA/HCl 대신에, 안티졸 존재하에 트리플루오로아세트산을 사용하여 방법 K에 의하여 92% 수율로 화합물 111로부터 제조됨, mp 193-195℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 13.03(br s, 1H), 7.87(br s, 1H), 7.83(d, J=7.4Hz, 1H), 7.77(br s, 3H), 7.51(d, J=7.9Hz, 1H), 7.47(q, J=7.5Hz, 1H), 7.18(d, J=8.5Hz, 2H), 7.04-7.07(m, 2H), 6.98-7.01(m, 2H), 6.94(d, J=8.5Hz, 2H), 5.24(s, 2H), 4.98(dd, J=4.2, 8.8Hz, 1H), 4.17-4.20(m, 2H), 2.98-3.03(m, 2H), 2.78(t, J=7.8Hz, 2H), 2.36-2.43(m, 1H), 2.21-2.34(m, 1H). IR 2800-3200(br), 1677, 1636cm-1. MS 447(MH+), 429, 194(베이스). C26H26N2O5/C2HF3O2/0.5H2O에 대한 분석 계산치.: C, 59.05; H, 4.96; N, 4.92. 실측치: C, 58.74; H, 4.87; N, 4.69.
화합물 113
2-{2-[2-(4-(2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸)페녹시)]에틸-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-4-일}메틸벤조산
방법 O에 의하여 화합물 107로부터 제조되고 93.5% 수율로 백색 분말로서 분리됨, mp 156-159℃;1H NMR(CDCl3/DMSO-d6) δ 8.13(d, J=7.4Hz, 1H), 7.32-7.40(m, 교환가능한 1H를 갖는 3H), 7.11(d, J=8.0Hz, 2H), 6.97-7.05(m, 3H), 6.86(d, J=8.0Hz, 2H), 6.72-6.85(m, 2H), 5.61(d, J=18.1Hz, 1H), 5.53(d, J=18.1Hz, 1H), 4.91(dd, J=3.7, 9.3Hz, 1H), 4.65(br s, 1H), 4.14-4.22(m, 2H), 3.23-3.28(br m, 2H), 2.68(t, J=7.0Hz, 2H), 2.47-2.51(m, 1H), 2.25-2.33(m, 1H), 1.38(s, 9H). IR 3350-3500(br), 2950, 1687, 1512 cm-1. MS(FAB) 547(MH+), 447(베이스), 310. C31H34N2O7/0.50H2O에 대한 분석 계산치.: C, 67.01; H, 6.35; N, 5.04. 실측치: C, 67.24; H, 6.56; N, 5.02.
화합물 114
2-{2-[2-(4-(2-아미노에틸)페녹시)]에틸-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-4-일}메틸벤조산
IPA/HCl 대신에, 안티졸 존재하에 트리플루오로아세트산을 사용하여 방법 K에 의하여 화합물 113으로부터 제조되고 76.8% 수율로 백색 고체로서 분리됨, mp 132-133℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 8.00(d, J=6.4Hz, 1H), 7.74(br s, 3H), 7.47(t, J=6.5Hz, 1H), 7.39(t, J=7.7Hz, 1H), 7.18(d, J=8.5Hz, 2H), 6.91-7.09(m, δ 6.95에서 2H 더블렛(J=8.5Hz)을 갖는 6H), 6.79(d, J=7.3Hz, 1H), 5.53(d, J=18.4Hz, 1H), 5.42(d, J=18.4Hz, 1H), 5.04(dd, J=4.0, 8.5Hz, 1H), 4.18-4.24(m, 2H), 2.95-3.09(m, 2H), 2.75-2.81(m, 2H), 2.23-2.42(m, 2H). IR 2950-3200(br), 1683, 1514 cm-1. MS 447(MH+), 138(베이스). C26H26N2O5/1.0C2HF3O2/0.25H2O에 대한 분석 계산치.: C, 59.52; H, 4.91; N. 4.96. 실측치: C, 59.43; H, 4.91; N. 4.80.
화합물 115
2-{2-[4-[2-(N,N-비스-tert-부톡시카르보닐구아니디노)에틸]페녹시]에틸}-4-(4-카르보메톡시벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
중간체 11758-71-2(참조 실시예 81) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2(4-하이드록시페닐)에틸 구아니딘을 사용하여 방법 L에 의하여 제조되고 크로마토그래피 후(EtOAc/헥산으로 용리) 백색 유리질로서 분리됨, mp 68-71℃;1H NMR(CDCl3) δ 11.45(br s, 1H), 8.37(br s, 1H), 7.99(d, J=8.4Hz, 2H), 7.30(d, J=8.4Hz, 2H), 7.13(d, J=8.6Hz, 2H), 6.74-7.01(m, δ 6.85에서 2H 더블렛(J=8.6Hz)을 갖는 6H), 5.23(d, J=16.1Hz, 1H), 5.16(d, J=16.1Hz, 1H), 4.95(dd, J=3.8, 9.5Hz, 1H), 4.19-4.28(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.61-3.65(m, 2H), 2.81(t, J=7.2Hz, 2H), 2.55-2.63(m, 1H), 2.31-2.38(m, 1H), 1.50(s, 9H), 1.48(s, 9H). IR 2950-3300(br), 1724, 1688, 1639cm-1. MS (FAB) 703(MH+), 503(베이스). C38H46N4O9/0.5H2O에 대한 분석 계산치.: C, 64.12; H, 6.66; N, 7.87. 실측치: C, 63.73; H, 6.87; N, 8.31.
화합물 116
2-{2-[4-[2-(t-부톡시카르보닐구아니디노)에틸]페녹시]에틸}-4-(4-카르복시벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 O에 의하여 화합물 115로부터 제조됨. 그 결과 백색 반고체를 수확하였고, 물로 세척하고 건조하였다. NMR은 ∼10% 메틸 에스테르가 존재하는 것으로 나타났다.1H NMR(DMSO-d6) δ 7.89(d, J=8.2Hz, 2H), 7.37(d, J=8.2Hz, 2H), 6.88-7.08(m, 8H), 5.27(d, J=16.6Hz, 1H), 5.19(d, J=16.6Hz, 1H), 5.00(dd, J=4.0, 8.7Hz, 1H), 3.50-3.61(m, 2H), 2.65-2.69(m, 2H), 2.35-2.45(m, 1H), 2.21-2.30(m, 1H), 1.37(s, 9H), MS(FAB) 589(MH+), 489(베이스).
화합물 117
4-(4-카르복시벤질)-2-{2-[4-[2-(구아니디노)에틸]페녹시]에틸}-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
IPA/HCl 대신에, 안티졸 존재하에 트리플루오로아세트산을 사용하여 방법 K에 의해 화합물 116으로부터 제조되고 분리되어 67% 수율로 회백색 고체를 얻게 됨, mp 197-199℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 7.91(d, J=8.3Hz, 2H), 7.76(br s, 1H), 7.51(br t, J=5Hz, 1H), 7.40(d, J=8.3Hz, 2H), 7.19(d, J=8.5Hz, 2H), 6.92-7.09(m, 9H), 5.29(d, J=17.0Hz, 1H), 5.23(d, J=17.0Hz, 1H), 5.01(dd, J=4.1, 8.6Hz, 1H), 4.18-4,23(m, 2H), 3.30-3.39(m, 2H), 3.01(br s, 1H), 2.62-2.81(m, 2H), 2.35-2.43(m, 1H), 2.20-2.31(m, 1H). IR 3000-3400(br), 1676, 1501cm-1MS(FAB) 489(MH+) C27H28N4O5/1.0C2HF3O2/0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 56.95; H, 4.94; N, 9.16. 실측치: C, 57.32; H, 4.96; N, 8.78.
화합물 118
메틸 4-{2-[4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-2-일]에톡시}페닐 아세테이트
방법 L로부터 제조되고, 밤새 역류시키며 메틸-4-하이드록시페닐아세테이트와 중간체 10488-22(참조 실시예 66)를 커플링함으로써 변형되고, 38% 수율, mp 94-95℃의 백색 고체로서 분리됨;1H NMR(CDCl3) δ 7.13-7.25(m, 5H), 7.03-7.11(m, 1H), 6.81-7.01(m, 6H), 5.17(d, J=16.2Hz, 1H), 5.08(d, J=16.2Hz, 1H), 4.94(dd, J=3.9, 9.4Hz, 1H), 4.16-4.30(m, 2H), 3.67(s, 3H), 3.57(s, 2H), 2.53-2.64(m, 1H), 2.33(ddt, J=9.6, 14.5, 4.8Hz, 1H) IR 1736, 1673, 1502cm-1MS 466(MH+), 300(베이스). C26H24ClNO5에 대한 분석 계산치: C 67.02, H 5.19, N 3.01. 실측치: C 66.78, H 5.20, N 2.94.
화합물 119
4-{2-[4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-2-일]에톡시}페닐 아세트산
방법 O에 의하여 화합물 118호부터 제조되지만 농축된 HCl로 산성화되어 95% 수율로, mp 144-145℃로서 산을 얻었다;1H NMR(DMSO-d6) δ 7.19-7.24(m, 5H), 7.11-7.13(m, 1H), 6.88-7.01(m, 5H), 6.83(d, J=7.3Hz, 1H), 5.16(d, J=16.3Hz, 1H), 5.07(d, J=16.3Hz, 1H), 4.93(dd, J=5.4, 9.4Hz,1H), 4.19-4.23(m, 2H), 3.61(s, 2H), 2.51-2.58(m, 1H), 2.31-2.34(m, 1H). IR 3000-3200(br), 1714, 1609cm-1MS 452(MH+) C25H22ClNO5에 대한 분석 계산치: C 66.45, H 4.91, N 3.10. 실측치: C 66.15, H 4.66, N 3.03.
화합물 120
메틸 3-{4-{2-[4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-2일]에톡시}페닐}프로피오네이트
방법 L로부터 제조되어, 메틸-3-(4-하이드록시페닐)프로피오네이트와 함께 밤새 역류시면서 중간체 10488-22(참조 실시예 66)를 커플링함으로써 변형되고, 45% 수율, mp 88-89℃의 백색 고체로서 분리되었다;1H NMR(CDCl3) δ 7.14-7.25(m, 3H), 7.10(d, J=8.6Hz, 2H), 6.93-7.00(m, 4H), 6.80-6.86(m, 3H), 5.15(d, J=16.3Hz, 1H), 5.09(d, J=16.3Hz, 1H), 4.94(dd, J=4.0, 9.8Hz, 1H), 4.18-4.23(m, 2H), 3.67(s, 3H), 2.89(t, J=7.8Hz, 2H), 2.52-2.62(m, 3H), 2.21-2.28(m, 1H). IR 1734, 1677, 1502cm-1MS 480(MH+). C27H26ClNO5/0.25H2O에 대한 분석 계산치: C 66.94, H 5.51, N 2.89. 실측치: C 66.75, H 5.36, N 2.82.
화합물 121
3-{4-{2-[4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-2-일]에톡시}페닐}피로피온산
방법 O에 의하여 화합물 120으로부터 제조되지만 농축된 HCl로 산성화되어 90% 수율, mp 141-143℃의 백색 고체로서 분리되었다;1H NMR(DMSO-d6) δ 7.30-7.41(m, 3H), 7.20-7.23(m, 1H), 7.16(d, J=8.1Hz, 2H), 6.93-7.10(m, 4H), 6.87(d, J=8.1Hz, 2H), 5.23(d, J=16.0Hz, 1H), 5.15(d, J=16.0Hz, 1H), 5.00(dd, J=4.2, 8.9Hz, 1H), 4.10-4.21(m, 2H), 2.68-2.75(m, 3H), 2.30-2.52(m, 3H), 2.12-2.27(m, 1H). IR 2900-3100(br), 1721, 1686, 1502cm-1MS 466(MH+), 300(베이스). C26H24ClNO5/0.5H2O에 대한 분석 계산치: C 65.75, H 5.31, N 2.95. 실측치: C 65.97, H 5.05, N 2.89.
화합물 122
메틸 3-{2-[4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-2-일]에톡시}페닐 아세테이트
방법 L로부터 제조되어, 밤새 역류시키면서 3-하이드로페닐아세테이트와 중간체 10488-22(참조 실시예 66)를 커플링시킴으로써 변형되어, 48% 수율, mp 80-82℃의 백색 고체로서 얻었다;1H NMR(CDCl3) δ 7.13-7.24(m, 6H), 6.81-7.01(m, 6H), 5.17(d, J=16.2Hz, 1H), 5.08(d, J=16.2Hz, 1H), 4.94(dd, J=3.8, 9.3Hz, 1H), 4.20-4.28(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.60(s, 2H), 2.57-2.61(m, 1H), 2.29-2.37(m, 1H). IR 1735, 1680, 1503cm-1MS 466(MH+). C26H24ClNO5에 대한 분석 계산치: C 67.02, H 5.19, N 3.01. 실측치: C 66.66, H 5.31, N 2.90.
화합물 123
3-{2-[4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-2-일]에톡시}페닐 아세트산
방법 O에 의하여 화합물 112로부터 제조되지만 농축된 HCl로 산성화되어 87% 수율로 밝은 분홍색의 무정형 고체로서 분리되었다.1H NMR(DMSO-d6) δ 7.22-7.29(m, 4H), 7.10-7.13(m, 1H), 6.80-7.03(m, 7H), 5.17(d, J=16.3Hz, 1H), 5.07(d, J=16.3Hz, 1H), 4.94(dd, J=3.9, 9.3Hz, 1H), 4.20-4.28(m, 2H), 3.63(s, 2H), 2.53-2.59(m, 1H), 2.33(ddt, J=14.5, 9.5, 4.8Hz, 1H). IR 2950-3100(br), 1728, 1659, 1502cm-1MS 452(MH+). C25H22ClNO5/0.6H2O에 대한 분석 계산치: C 64.89, H 5.05, N 3.03. 실측치: C 64.62, H 4.91, N 2.95.
화합물 124
메틸 4-{4-{2-[4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-2-일]에톡시}페닐}부티레이트
방법 L로부터 제조되어, 밤새 역류시키면서 메틸 3-(4-하이드록시페닐)부티레이트와 중간체 10488-22(참조 실시예 66)을 커플링시킴으로써 변형되었고, 46% 수율로 맑은, 무정형의 고체로서 분리되었다;1H NMR(CDCl3) δ 7.10-7.20(m, 3H), 6.99-7.08(m, δ 7.03에서 2H 더블렛(J=8.5Hz)을 갖는 3H), 6.83-6.94(m, 3H), 6.75-6.80(m, δ 6.78에서 2H 더블렛(J=8.5Hz)를 갖는 3H), 5.09(d, J=16.4Hz, 1H), 5.00(d, J=16.4Hz, 1H), 4.94(dd, J=3.9, 9.2Hz, 1H), 4.10-4.25(m, 2H), 3.60(s, 3H), 2.41-2.52(m, 3H), 2.20-2.35(m, 3H), 1.89(퀸텟, J=7.5Hz, 2H). IR 1732, 1681, 1502cm-1MS 494(MH+).
화합물 125
4-{4-{2-[4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-2-일]에톡시}페닐}부틸산
방법 O에 의하여 화합물 124로부터 농축 HCl로 산성화되어 83% 수율, mp 129-130℃의 백색 고체로서 분리되었다;1H NMR(DMSO-d6) δ 6.99-7.25(m, δ 7.10에서 2H 더블렛(J=8.5Hz)를 갖는 7H), 6.91-6.96(m, 3H), 6.81-6.87(m, δ 6.84에서 2H 더블렛(J=8.5Hz)를 갖는 3H), 5.16(d, J=16.3Hz, 1H), 5.08(d, J=16.3Hz, 1H), 4.94(dd, J=3.8, 9.4Hz, 1H), 4.18-4.26(m, 2H), 2.58-2.64(m, 3H), 2.25-2.39(m, 3H), 1.94(퀸텟, J=7.5Hz, 2H). IR 2900-3050(br), 1697, 1678, 1503cm-1MS 480(MH+), 422(베이스). C27H26ClNO5에 대한 분석 계산치: C 67.57, H 5.46, N 2.92. 실측치: C 67.19, H 5.39, N 2.78.
화합물 126
메틸 3-{3-[2-{4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-2-일}에톡시]페닐]프로피오네이트
방법 L로부터 제조되어, 밤새 역류시키면서 메틸 3-(3-하이드록시페닐)프로피오네이트와 중간체 10488-22(참조 실시예 66)을 커플링시킴으로써 변형되었고, 51% 수율, mp 92-94℃의 백색 고체로서 분리되었다;1H NMR(CDCl3) δ 6.91-7.24(m, 8H), 6.76-6.83(m, 4H), 5.18(d, J=16.1Hz, 1H), 5.08(d, J=16.1Hz, 1H), 4.94(dd, J=3.9, 9.4Hz, 1H), 4.21-4.28(m, 2H), 3.68(s, 3H), 2.93(t, J=7.8Hz, 2H), 2.63(t, J=7.8Hz, 2H), 2.53-2.59(m, 1H), 2.33(ddt, J=9.4, 14.2, 4.7Hz, 1H). IR 1724, 1677, 1503cm-1MS 480(MH+). C27H26ClNO5에 대한 분석 계산치: C 67.57, H 5.46, N 2.92. 실측치: C 67.38, H 5.51, N 2.71.
화합물 127
3-[3-[2-{4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-2-일}에톡시]페닐]프로피온산
방법 O에 의하여 화합물 126으로부터 제조되지만 농축 HCl로 산성화되어 93% 수율, mp 118-119℃의 백색 고체로서 분리되었다;1H NMR(DMSO-d6) δ 7.18-7.24(m, 4H), 7.10-7.12(m, 1H), 6.90-7.04(m, 3H), 6.77-6.83(m, 4H), 5.16(d, J=16.0Hz, 1H), 5.07(d, J=16.0Hz, 1H), 4.95(dd, J=3.8, 9.6Hz, 1H), 4.21-4.29(m, 2H), 2.94(t, J=7.5Hz, 2H), 2.67(t, J=7.5Hz, 2H), 2.53-2.57(m, 1H), 2.32(ddt, J=9.8, 14.5, 4.7Hz, 1H). IR 3000-3200(br), 1691, 1679, 1501cm-1MS 466(MH+). C26H24ClNO5에 대한 분석 계산치: C 67.02, H 5.19, N 3.01. 실측치: C 66.63, H 5.17, N 2.87.
화합물 128
메틸 2-{2-[4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-2-일]에톡시}페닐아세테이트
방법 L로부터 제조되고, 밤새 역류시키면서 메틸 2-하이드록시페닐아세테이트와 중간체 10488-22(참조 실시예 66)을 커플링시킴으로써 변형되었고, 황색 오일을 분리하였다.1H NMR(CDCl3) δ 7.09-7.39(m, 6H), 6.81-7.04(m, 6H), 5.18(d, J=16.3Hz, 1H), 5.07(d, J=16.3Hz, 1H), 4.92(dd, J=3.8, 9.6Hz, 1H), 4.21-4.32(m, 2H), 3.60(s, 2H), 2.54-2.62(m, 2H), 2.33(ddt, J=14.4, 9.6, 4.9Hz, 1H).
화합물 129
2-{2-[4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-2-일]에톡시}페닐아세트산
방법 O에 의하여 화합물 128로부터 제조되지만 농축 HCl로 산성화되고 89% 수율, mp 140-142℃의 백색 고체로서 분리되었다;1H NMR(DMSO-d6) δ 7.07-7.25(m, 6H), 6.84-7.00(m, 6H), 5.13(s, 2H), 5.01(dd, J=4.0, 9.2Hz, 1H), 4.20-4.34(m, 2H), 3.68(d, J=16.0Hz, 1H), 3.59(d, J=16.0Hz, 1H), 2.40-2.59(m, 1H), 2.28-2.38(m, 1H). IR 3000-3200(br), 1722, 1677, 1498cm-1MS 452(MH+), 300(베이스). C25H22ClNO5/0.2H2O에 대한 분석 계산치: C 65.92, H 4.96, N 3.07. 실측치: C 65.75, H 4.99, N 2.88.
화합물 130
4-{2-[4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-2-일]에톡시}벤즈알데히드
방법 L로부터 제조되어, 밤새 역류시키면서 4-하이드록시벤즈알데히드와 중간체 10488-22(참조 실시예 66)을 커플링시킴으로써 변형되었다. 그 산물은 크로마토그래피 후 30% 수율, mp 130-131℃의 백색 고체로서 분리되었다;1H NMR(CDCl3) δ 9.89(s, 1H), 7.85(d, J=8.8Hz, 2H), 7.23-7.30(m, 3H), 7.10-7.15(m, 1H), 6.92-7.05(m, 5H), 6.83(dd, J=1.4,8.7Hz, 1H), 5.20(d, J=16.2Hz, 1H), 5.07(d, J=16.2Hz, 1H), 4.93(dd, J=4.1, 9.1Hz, 1H), 4.25-4.42(m, 2H), 2.58-2.70(m, 1H), 2.40(ddt, J=10.0, 14.2, 5.0Hz, 1H). IR 1700, 1674, 1598cm-1MS 422(MH+). C24H20ClNO4에 대한 분석 계산치: C 68.33, H 4.78, N 3.32. 실측치: C 68.01, H 4.82, N 3.27.
화합물 131
메틸 2-[4-{2-[4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-2-일]에톡시}페닐]글리콜레이트
브로모포름(0.31mL, 3.54mmol)을 디옥산(4mL)내의 화합물 130(1.15g, 2.73mmol), 리튬 클로라이드(0.231g, 5.45mmol), 수산화칼륨(0.611g, 10.9mmol) 및 물(4mL)에 대해 질소 분위기에서 적가하였다. 40℃ 밤새 오일조에서 가열한 후, 상기 반응을 HCl(1N)로 pH=1까지 산성화시키고 에틸 아세테이트(2×100mL)로 추출하였다. 그 복합 유기층을 물(2×100mL)로 세척하고, 여과하고, 증류하여 황색 오일로서 비순수 하이드록시산을 얻었다. 메탄올(10mL)내 아세틸 클로라이드(0.4mL)의 용액을 상기 조 산에 첨가하였고 그 반응을 밤새 질소 분위기에서 상온에서 교반시켰다. 그 메탄올을 증류시키고 그 잔류물을 에테르(200mL)에 용해시켰다. 이것을 포화 NaHCO3(2×50mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 증류시켰다. 그 α-하이드록시에스테르를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/CH2Cl2)로 용리)후 52% 총 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 7.32(d, J=8.7Hz, 2H), 7.23-7.26(m, 3H), 7.10-7.15(m, 1H), 6.93-7.03(m, 3H), 6.91(d, J=8.7Hz, 2H), 6.81-6.89(m, 1H), 5.18(d, J=16.2Hz, 1H), 5.13(d, J=5.6Hz, 1H), 5.07(d, J=16.2Hz, 1H), 4.93(dd, J=3.9, 9.4Hz, 1H), 4.17-4.32(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.40(d, J=5.6Hz, 1H, 교환가능), 2.53-2.64(m, 1H), 2.33(ddt, J=14.4, 9.4, 4.8Hz, 1H).
화합물 132
2-[4-{2-[4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-2-일]에톡시}페닐]글리콜산
방법 O에 의하여 화합물 131로부터 제조되지만 농축 HCl로 산성화되고 85% 수율, mp 54-56℃의 담황색 고체로서 분리되었다;1H NMR(DMSO-d6) δ 7.36(d, J=8.6Hz, 2H), 7.23-7.26(m, 4H), 7.09-7.12(m, 1H), 6.81-7.01(m, 5H), 5.20(s, 1H), 5.16(d, J=16.6Hz, 1H), 5.07(d, J=16.6Hz, 1H), 4.93(dd, J=4.0, 9.2Hz, 1H), 4.20-4.27(m, 2H), 3.20(br s, 1H, 교환가능), 2.53-2.62(m, 1H), 2.30-2.38(m, 1H). IR 3300-3400(br), 2800-3150(br), 1731, 1671, 1512cm-1. MS(FAB) 468(MH+), 300(베이스). C25H22ClNO6/0.5H2O에 대한 분석 계산치: C 62.96, H 4.86, N 2.94. 실측치: C 62.80, H 4.99, N 2.92.
화합물 133
메틸 2-클로로-2-[4-{2-[4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-2-일]에톡시}페닐]아세테이트
티오닐 클로라이드(0.091mL, 1.24mmol)을 상온에서 질소 분위기에서 벤젠내(10mL)의 화합물 130(0.460g, 0.95mmol)과, 이어서 피리딘(0.093mL, 1.15mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 그 용매를 증류시키고 그 잔류물을 물(50mL)에 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2×50mL)로 추출하였다. 그 복합 유기층을 물(3×50mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 증류시켜 82% 수율로 투명한 젤로서 해당 클로라이드를 수득하였다;1H NMR(DMSO-d6) δ 7.42(d, J=8.7Hz, 2H), 7.23-7.29(m, 3H), 7.11-7.15(m, 1H), 6.99-7.03(m, 2H), 6.90-6.97(m, δ 6.92에서 2H 더블렛(J=8.7Hz)을 갖는 3H), 6.82(d, J=7.4Hz, 1H), 5.34(s, 1H), 5.18(d, J=16.2Hz, 1H), 5.08(d, J=16.2Hz, 1H), 4.93(dd, J=4.0, 9.4Hz, 1H), 4.19-4.33(m, 2H), 3.78(s, 3H), 2.54-2.65(m, 1H), 2.34(ddt, J=14.3, 9.4, 4.8Hz, 1H).
화합물 134
5-[4-{2-[4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-2-일]에톡시}페닐]티아졸리딘-2,4-디온
티오우레아(56mg, 0.74mol)을 2-메톡시에탄올(3mL)내의 화합물 133(0.185g, 0.37mmol)에 첨가하였다. 상기 반응을 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, HCl(1N, 2.5mL)을 밤새 100℃까지 가열시킨 반응에 첨가하였다. 그 냉각된 반응을 물(50mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2×50mL)로 추출하였다. 그 유기층을 물(3×50mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 증류시켜 64% 수율로, mp 70-72℃의 담황색 거품으로서의 티아졸리딘디온을 수득하였다;1H NMR(DMSO-d6) δ 8.05(br s, 1H), 7.35(d, J=8.7Hz, 2H), 7.23-7.25(m, 3H), 7.11-7.15(m, 1H), 6.81-7.02(m, δ 6.96에서 2H 더블렛(J=8.7Hz)를 갖는 5H), 6.83(d, J=8.6Hz, 1H), 5.36(s, 1H), 5.19(d, J=16.2Hz, 1H), 5.07(d, J=16.2Hz, 1H), 4.94(dd, J=4.0, 9.1Hz, 1H), 4.22-4.30(m, 2H), 2.54-2.62(m, 1H), 2.32-2.40(m, 1H). IR 1756, 1698, 1500cm-1MS 509(MH+).
화합물 135
3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-6-메틸설폰아미도-4-(3-클로로벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 P: 화합물 92를 CH2Cl2(10mL)내 메탄설포닐 클로라이드(1.1당량) DMAP(0.1당량)과 10시간 동안 역류시키면서 가열하였다. 그 결과 혼합물을 물로 희석시키고 상기 표제의 화합물을 여과에 의해 분리하였다. mp(dec)>121℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 9.63(br s, 1H), 8.07(br s, 1H), 7.43(br s, 2H), 7.35(m, 4H), 7.20(m, 3H), 7.01(d, 1H, J=8.6Hz), 6.89(m, 2H), 6.82(dd, 2H, J=2.2, 8.5Hz), 5.16(d, 1H, J=16.5Hz), 5.03(d, 1H, J=16.5Hz), 4.97(dd, 1H, J=4.2, 8.8Hz), 4.16(m, 2H), 3.25(m, 2H), 2.79(s, 3H), 2.70(t, 2H, J=7.2Hz), 2.35(m, 1H), 2.22(m, 1H), C27H30ClN5O5S1.7HCl에 대한 분석 계산치: C 51.15, H 5.04, N 11.05. 실측치: C 51.47, H 5.14, N 10.78.
화합물 136
2-{2-[4-(2-(N,N-비스-tert-부톡시카르보닐구아니디노)에틸)-페녹시]에틸}-3,4-디하이드로-4-(3-메틸설폰아미도벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 P에 의하여 화합물 101로부터 제조되어 황갈색 고체를 수득하였다. mp(dec)>79℃; MS(FAB) MH+738; IR(KBr) 3325, 2977, 1723, 1687, 1612, 1501, 1410, 1330, 1245, 1151, 1057, 971, 688cm-1;1H NMR(CDCl3) δ 11.47(br s,1H), 8.37(br t,1H), 7.31(m,1H), 7.11(m,4H), 7.05-6.89(m,3H), 6.83(m,3H), 6.45(br s,1H), 5.14(d,2H,J=7.2Hz), 4.94(dd,1H,J=4.0,9.3Hz), 4.20(m,2H), 3.62(m,2H), 2.94(s,3H), 2.81(t,2H,J=7.2Hz), 2.55(m,1H), 2.34(m,1H), 1.60(br s,1H), 1.50(s,9H), 1.48(s,9H). C37H47N5O9S0.9H2O에 대한 분석 계산치: C 58.93, H 6.52, N 9.29. 실측치: C 59.19, H 6.58, N 9.00.
화합물 137
2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)-페녹시]에틸}-3,4-디하이드로-4-(3-메틸설폰아미도벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 K에 의하여 94% 수율로 화합물 136으로부터 제조됨, mp(dec)>95℃; MS(FAB) MH+538; IR(KBr) 3156, 1664, 1500, 1468, 1402, 1327, 1243, 1147, 1052, 978, 751, 690, 514cm-1;1H NMR(DMSO-d6) δ 9.82(br s,1H), 7.64(br t,1H), 7.55-6.85(br s,3H), 7.28(t,1H,J=7.8Hz), 7.20(d,2H,J=8.5Hz), 7.09(s,1H), 7.05(m,2H), 6.99(m,4H), 6.92(d,2H,J=8.5Hz), 5.19(d,1H,J=16.6Hz), 5.09(d,1H,J=16.6Hz), 4.94(dd,1H,J=4.11,9.0Hz), 4.19(m,2H), 3.33(m,2H), 2.93(s,3H), 2.72(t,2H,J=7.4Hz), 2.32(m,1H), 2.22(m,1H). C27H31N5O5S에 대한 분석 계산치: C 55.32, H 5.93, N 11.32. 실측치: C 55.34, H 5.86, N 11.34.
화합물 138
2-{2-[4-[2-(N,N-비스-tert-부톡시카르보닐구아니디노)에틸]페녹시]에틸}-3,4-디하이드로-3-옥소-4-펜틸-2H-1,4-벤족사진
동일 당량의 시약을 사용하여 방법 L에 의하여 10840-185(참조 실시예 60)으로부터 제조되고 SiO2크로마토그래피(헥산/CH2Cl2, 1/3) 후 백색 거품으로서 42% 수율로 분리되었다; IR(KBr) 3334, 2977, 2932, 2872, 1685, 1639, 1615, 1501, 1409, 1366, 1331, 1131, 1058, 748cm-1;1H NMR(CDCl3) δ 0.91(t, J=6.8Hz, 3H), 1.32-1.40(m, 4H), 1.48(s, 9H), 1.51(s, 9H), 1.61-1.72(m, 2H), 2.17-2.30(m, 1H), 2.43-2.55(m, 1H), 2.81(t, J=7.2Hz, 2H), 3.63(q, J=7.1Hz, 2H), 3.92(t, J=6.8Hz, 2H), 4.13-4.25(m, 2H), 4.79(dd, J=9.20, 4.0Hz, 1H), 6.84(d, J=8.5Hz, 2H), 6.96-7.07(m, 4H), 7.12(d, J=8.6Hz, 2H), 8.37(br t, J=4.3Hz, 1H), 11.48(br s, 1H). C34H48N4O7에 대한 분석 계산치: C 65.36, H 7.74, N 8.97. 실측치: C 65.23, H 7.70, N 8.98.
화합물 139
3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)-페녹시]에틸}-4-(4-니트로벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 K에 의하여 화합물 93으로부터 제조: 68% 수율: mp: dec.>101℃; MS:FAB MH+ 524; IR(KBr) 3433, 1671, 1600, 1525, 1501, 1468, 1398, 1344, 1253, 1065, 894, 810cm-1;1H NMR(DMSO-d6/TMS) δ 8.20(d, 2H, J=8.2Hz), 7.54(d, 2H, J=8.5Hz), 7.45-6.60(v. br.s., 4H), 7.38(s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.18(m, 2H), 7.05(m, 2H), 6.97(m, 3H), 5.36(d, 1H, J=18.0Hz), 4.99(m, 2H), 3.35(m, 2H), 2.68(t, 2H, J=6.3Hz), 2.40(m, 1H), 2.28(m, 1H).
화합물 140
2-{2-[4-[2-(N,N-비스-tert-부톡시카르보닐구아니디노)에틸]페녹시]에틸}-3,4-디하이드로-4(4-메톡시벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
중간체 10508-19(참조 실시예 47) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2(4-하이드록시페닐)에틸 구아니딘을 사용하여 방법 L에 의하여 제조되어 백색 거품의 상기 표제의 화합물을 수득하였다: C27H46N4O8에 대한 분석 계산치: C 65.86, H 6.87, N 8.3. 실측치: C 65.51, H 7.02, N 8.27.
화합물 141
3,4-디하이드로-4-(2,4-디클로로벤질)-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)-페녹시]에틸}-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
중간체 10005-181-1(참조 실시예 48) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2(4-하이드록시페닐)에틸 구아니딘을 사용하여 방법 L 및 방법 K에 의하여 제조되어 고체를 수득하였다: C26H426Cl2N4O3HCl0.75H2O에 대한 분석 계산치: C 55.43, H 5.10, N 9.94. 실측치: C 55.43, H 5.05, N 9.75.
화합물 142
2-[2-[4-(3-아미노프로필)페녹시]에틸]-4-(4-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 J 및 K에 의하여 중간체 10353-28-1(참조 실시예 41) 및 4-[3-(N-t-부톡시카르보닐아미노)프로필]페놀로부터 제조되어 황색 고체(11% 수율)로서 상기 화합물을 수득하였다. mp=95-97℃; MS(FAB) MH+451; IR(KBr) 1250, 1400, 1500, 1590, 1680, 2040, 2950, 3400cm-1;1H NMR 7.40(d, J=8.47Hz, 2H), 7.30(d, J=8.48Hz, 2H), 2.62(t, J=7.54Hz, 2H), 2.76(t, J=7.52Hz, 2H), 7.23(t, J=8.12Hz, 1H), 6.81(d, J=7.37Hz, 3H), 7.91(br. s, 2H), 6.99-7.08(m, 4H), 4.19-4.20(m, 2H), 2.33-2.49(m, 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 1.82-1.87(m, 2H), 5.18(dd, J=16.48 및 23.23Hz, 2H), 4.98(dd, J=4.15 및 8.75Hz, 1H). C26H28N2O3Cl2에 대한 분석 계산치: C 62.68, H 5.91, N 5.62. 실측치: C 62.97, H 5.78, N 5.37.
화합물 143
2-{2-[4-(2-(N,N-비스-tert-부톡시카르보닐구아니디노)에틸)-페녹시]에틸}-3,4-디하이드로-7-니트로-4-(2-니트로벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
11653-142(참조 실시예 69) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2(4-하이드록시페닐)에틸 구아니딘을 사용하여 방법 L 및 방법 K에 의하여 제조되어 상기 화합물을 13% 수율로 고체로 수득하였다; mp: dec.>128℃; MS(FAB) MH+735; IR(KBr) 3323, 3087, 2977, 1723, 1690, 1641, 1613, 1530, 1513, 1476, 1418, 1395, 1240, 1154, 941cm-1;1H NMR(CDCl3/TMS) δ 11.43(s, 1H), 8.37(br t., 1H), 8.24(dd, 1H, J=2.1, 7.4Hz), 7.94(d, 1H, J=2.5Hz), 7.84(dd, 1H, J=2.5, 8.9Hz), 7.52(m, 2H), 7.14(d, 2H, J=8.6Hz), 7.08(d, 1H, J=9.1Hz), 6.84(d, 2H, J=8.6Hz), 6.77(d, 1H, J=8.9Hz), 5.68(d, 1H, J=18.1Hz), 5.56(d, 1H, J=18.1Hz), 5.10(dd, 1H, J=4.0, 8.9Hz), 4.23(m, 2H), 3.64(m, 2H), 2.82(t, 2H, J=7.3Hz), 2.63(m, 1H), 2.40(m, 1H), 1.50(s, 9H), 1.48(s, 9H).
화합물 144
2-[2-[4-(2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸)페녹시]에틸]-4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
메탄설포닐 클로라이드(0.8ml, 1.5당량)을 30ml CH2Cl2내 중간체 10353-191-1(2.0g, 1당량, 참조 실시예 40), DMAP(0.33g, 0.4당량) 및 트리에틸아민(1.2ml, 1.5당량)에 대해 일부분으로 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고 동일 부의 물로 희석하였다. 그 결과의 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 진공하에서 농축하여 메실레이트를 수득하였다. 그 메실레이트를 4-[2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)에틸]페놀로 처리하여 상기 표제의 화합물을 고체로 수득하였다: mp 91-92℃.
화합물 145
2-[2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸]-4-(2-클로로벤질)-6-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진
중간체 10353-76(참조 실시예 89) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸 구아니딘을 사용하는 방법 L 및 하기 변형과 함께 방법 K에 의해 제조되었다. 비스-Boc-보호 미쯔노부(Mitsunobu) 커플링제를 수성 메탄올내의 조 산물 성분을 용해시키고 염기성으로 되기까지 적가되는 2N NaOH로 처리함으로써 분리하였다. 그 침전물을 여과로 수집하였다. 그 결과 산물을 에테르에 용해시키고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시키고 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 그 비보호 산물을 황갈색 고체, 15cm C18 칼럼, 55/45 H2O(5% NH4OH, 5% HOAC)/CH3CN로 용리하는 HPLC(PDA 감지)에 의한 단일의 균질한 피크로서 22% 수율로 바이카보네이트 염(명갈색 고체)를 분리하였다; MS(Cl) 451(MH+); IR(KBr) 3314, 3036, 2923, 1682, 1608, 1581, 1511, 14658, 1443, 1392, 1352, 1302, 1244, 1223, 1175, 1046, 742cm-1.
화합물 146
2-{2-[4-(2-(N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐구아니디노)에틸)-페녹시]에틸}-4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-6-메톡시-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 L에 의하여 92% 수율로 중간체 12168-25-1(참조 실시예 43) 및 N,N'-디-t-부톡시카르보닐-2(4-하이드록시-페닐)에틸 구아니딘으로부터 제조되었다. EtOH/H2O로부터의 결정화가 순수 산물을 백색 고체로 형성시켰다. NMR(CDCl3) δ 11.28(s, 1H), 7.23(m, 3H), 7.12(m, 1H), 7.12(d, J=9.0Hz, 2H), 6.94(d, J=8.9Hz, 1H), 6.86(d, J=9.0Hz, 2H), 6.51(dd, J=8.4, 2.9Hz, 1H), 6.41(d, J=2.1Hz, 1H), 5.15(d, J=16.9Hz, 1H), 5.05(d, J=16.9Hz, 1H), 4.89(dd, J=10.0, 4.1Hz, 1H), 4.20(m, 2H), 3.64(m, 2H), 2.82(겉보기 t, J=7.3Hz, 2H), 2.55(m, 1H), 2.32(m, 1H), 1.52(s, 9H), 1,50(s, 9H).
화합물 147
4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)-페녹시]에틸}-6-메톡시-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 K에 의하여 화합물 146으로부터 제조되고 Et2O로 분쇄하여 흡습성 황갈색의 고체를 76% 수율로 수득하였다. NMR(DMSO-d6) δ 7.43(br s,1H), 7.4-6.5(v br s, 4H), 7.35(m, 3H), 7.22(m, 1H), 7.19(d, J=8.5Hz, 2H), 6.98(d, J=8.6Hz, 1H), 6.96(d, J=8.5Hz, 2H), 6.61(d, J=2.5Hz, 1H), 2.58(dd, J=9.0, 3.1Hz, 1H), 5.21(d, J=17.0Hz, 1H), 5.18(d, J=17.0Hz, 1H), 4.96(dd, J=8.8, 4.1Hz, 1H), 4.19(m, 2H), 3.64(s, 3H), 3.30(m, 2H), 2.40(겉보기 t, J=6.8Hz, 2H), 2.39(m, 1H), 2.23(m, 1H).
화합물 148
2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)-페녹시]에틸}-3,4-디하이드로-6-플루오로-4-(3-니트로벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진
방법 K에 의하여 화합물 102로부터 제조되어 상기 표제의 화합물을 고체로 수득하였다: mp: dec>76℃; MS(FAB) MH+508; IR(KBr) 3349, 3180, 2932, 2872, 1621, 1531, 1506, 1469, 1296, 948, 838cm-1;1H(NMR) δ 8.20(s, 1H), 8.13(d, 1H, J=7.9Hz), 7.66(m, 2H), 7.53(br s, 1H), 7.50-6.60(v br s, 3H), 7.19(d, 2H, J=8.4Hz), 7.09(m, 2H), 6.90(d, 2H, J=8.4Hz), 6.85(m, 1H), 5.32(s, 2H), 5.01(dd, 1H, J=4.3,8.7Hz), 4.18(m, 2H), 3.28(m, 2H), 2.71(t, 2H, J=7.2Hz), 2.39(m, 1H), 2.25(m, 1H).

Claims (32)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 프로-드럭:
    상기식에서
    Q 는 융합된 페닐 또는 융합된 피리딜을 나타내고;
    Z1은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 설포닐아미노 또는 트리플루오로메틸을 나타내며;
    Z2는 수소 또는 할로겐을 나타내고;
    X 는 수소 또는 산소를 나타내며;
    A 는 C1-C6알킬, C1-C6알킬아릴 또는 C1-C6알킬헤테로사이클릴을 나타내고, 여기에서 아릴은 비페닐, 나프틸 또는 페닐이고 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 질소원자, 산소 또는 황원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹이며, 상기 아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹은 C1-C6알킬, 벤질, 옥시벤질, 페녹시, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 디할로겐, 니트로, 아미노, 카복실, 카보(C1-C4)알콕시 또는 메틸설포닐아미노에 의해 임의로 치환되고;
    n 은 0 내지 3의 정수를 나타내며;
    Y 는 (a) NHR1R2, N+R1R2R3; (b); (c) CO2H, CHO; (d) CH(R6)CO2H, CH(R6)CO2CH3, CH=CHR7, CH=C(CO2H)2; (e) 구조식; (f) 5-테트라졸릴의 그룹으로부터 선택되고, 여기에서 R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 t-부톡시카보닐이며; R4및 R5는 각각 독립적으로 t-부톡시카보닐 또는 수소이거나 R4및 R5는 함께 이미다졸린, 이미다졸릴 또는 피리미딘환을 형성하고; R6은 수소, 하이드록시 또는 클로로이며; R7은 CO2H 또는 C(O)NH(CH2)pOH 이고, 여기에서 p 는 1 내지 4의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서, Q 가 융합된 페닐인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, A 가 C1-C5알킬, CH2페닐, CH2티에닐, CH2피리딜, CH2푸릴 및 에틸피페리딘 중에서 선택된 것인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, Y 가
    (a) NHR1R2, N+R1R2R3;
    (b);
    (c) CO2H;
    (d) CH(R6)CO2H;
    (e) 구조식중에서 선택되고
    여기에서 R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 t-부톡시카보닐이며; R4및 R5는 각각 독립적으로 t-부톡시카보닐 또는 수소이고; R6은 수소 또는 하이드록시인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 프로-드럭.
  5. 제 1 항에 있어서,
    Q 는 융합된 페닐을 나타내고;
    Z1은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 설포닐아미노 또는 트리플루오로메틸을 나타내며;
    Z2는 수소를 나타내거나, Z1이 할로겐인 경우 Z2도 할로겐을 나타내고;
    X 는 산소를 나타내며;
    A 는 C1-C5알킬, CH2페닐, CH2티에닐, CH2피리딜, CH2푸릴 또는 에틸피페리딘을 나타내고, 여기에서 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴 또는 피페리딘은 C1-C6알킬, 벤질, 옥시벤질, 페녹시, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 디할로겐, 니트로, 아미노, 카복실 또는 카보메톡시에 의해 임의로 치환되고;
    n 은 0 내지 3의 정수를 나타내며;
    Y 는 (a) NHR1R2, N+R1R2R3; (b); (c) CO2H; (d) CH(R6)CO2H; (e) 구조식으로부터 선택되고, 여기에서 R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 t-부톡시카보닐이며; R4및 R5는 각각 독립적으로 t-부톡시카보닐 또는 수소이고; R6은 수소 또는 하이드록시인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 프로-드럭.
  6. 제 1 항에 있어서, 4-(2-클로로벤질)-2-[2-[4-(구아니디노메틸)페녹시]에틸] -3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 4-(2-클로로벤질)-2-[2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸]-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 4-(3-클로로벤질)-2-[2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸]-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-[2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸]-3-옥소-2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, 2-{2-[4-(2-아미노메틸)페녹시]에틸}-4-(3,5-디클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, 4-(3,5-디클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-3-옥소-2H-1,4-벤족사진인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, 6-클로로-4-(3-클로로벤질)-2-{2-[4-(2-구아니디닐에틸)페녹시]에틸}-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, 4-(3-클로로벤질)-6,8-디클로로-2-{2-[4-(2-구아니디닐에틸)페녹시]에틸}-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, 4-(3-클로로벤질)-2-{2-[4-(2-구아니디닐에틸)페녹시]에틸}-3,4-디하이드로-7-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤족사진인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, 2-{2-[3-(2-아미노에틸)페녹시]에틸}-4-(3-클로로벤질)- 3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, 4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아니디닐에틸)페녹시]에틸}-2H-1,4-벤족사진인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, 2-{2-[4-(3-아미노프로필)페녹시]에틸}-4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, 4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-{2-[4-(구아니디닐메틸)페녹시]에틸}-2H-1,4-벤족사진인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서, 4-(2-클로로벤질)-3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-7-니트로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진 모노하이드로클로라이드인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서, 3,4-디하이드로-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸} -6-니트로-4-(2-니트로벤질)-3-옥소-2H-1,4-벤족사진인 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서, 5-[4-{2-[4-(3-클로로벤질)-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1, 4-벤족사진-2-일]에톡시}페닐]티아졸리딘-2,4-디온인 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서, 3,4-디하이드로-4-(2,4-디클로로벤질)-2-{2-[4-(2-구아니디노에틸)페녹시]에틸}-3-옥소-2H-1,4-벤족사진인 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서, 2-[2-[4-(3-아미노프로필)페녹시]에틸]-4-(4-클로로벤질) -3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진인 화합물.
  24. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제 1 항에 정의된 화합물의 유효량을 함유하는 세균 감염 치료용 약제학적 조성물.
  25. 세균 감염으로 인하여 고통받고 있는 포유동물에 제 1 항에 정의된 화합물의 치료학적 유효량을 투여함으로써 포유동물에서의 세균 감염을 치료하는 방법.
  26. 항균 제제와 함께 제 1 항에 정의된 화합물을 투여함으로써 포유동물에서 항균 제제의 활성을 보강하는 방법.
  27. 항균 제제 및 치료학적 유효량의 제 1 항에 정의된 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 세균 감염 치료용 약제학적 조성물.
  28. 하기 화학식 2의 화합물을 적합한 용매중에서 적합한 포스핀 및 아조디카보닐 시약의 존재하에 Y가 보호되거나 보호되지 않은 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키고, Y가 보호된 경우에는 보호기를 제거하여 하기 화학식 1의 화합물을 회수함을 특징으로 하여 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 프로-드럭을 제조하는 방법:
    상기식에서
    Q 는 융합된 페닐 또는 융합된 피리딜을 나타내고;
    Z1은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 설포닐아미노 또는 트리플루오로메틸을 나타내며;
    Z2는 수소 또는 할로겐을 나타내고;
    X 는 수소 또는 산소를 나타내며;
    A 는 C1-C6알킬, C1-C6알킬아릴 또는 C1-C6알킬헤테로사이클릴을 나타내고, 여기에서 아릴은 비페닐, 나프틸 또는 페닐이고 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 질소원자, 산소 또는 황원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹이며, 상기 아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹은 C1-C6알킬, 벤질, 옥시벤질, 페녹시, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 디할로겐, 니트로, 아미노, 카복실, 카보(C1-C4)알콕시 또는 메틸설포닐아미노에 의해 임의로 치환되고;
    n 은 0 내지 3의 정수를 나타내며;
    Y 는 (a) NHR1R2, N+R1R2R3; (b); (c) CO2H, CHO; (d) CH(R6)CO2H, CH(R6)CO2CH3, CH=CHR7, CH=C(CO2H)2; (e) 구조식; (f) 5-테트라졸릴의 그룹으로부터 선택되고, 여기에서 R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 t-부톡시카보닐이며; R4및 R5는 각각 독립적으로 t-부톡시카보닐 또는 수소이거나 R4및 R5는 함께 이미다졸린, 이미다졸릴 또는 피리미딘환을 형성하고; R6은 수소, 하이드록시 또는 클로로이며; R7은 CO2H 또는 C(O)NH(CH2)pOH 이고, 여기에서 p 는 1 내지 4의 정수이다.
  29. 하기 화학식 5의 화합물을 적합한 염기의 존재하에 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조한 다음, 적합한 환원제를 사용하여 화학식 7의 화합물을 폐환시킴을 특징으로 하여 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법:
  30. 하기 화학식 8의 화합물을 적합한 염기의 존재하에 하기 화학식 6의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법:
  31. 하기 화학식의 화합물:
    상기식에서
    Q 는 페닐 또는 피리딜을 나타내고,
    Z1은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 설포닐아미노 또는 트리플루오로메틸을 나타내며,
    Z2는 수소 또는 할로겐을 나타낸다.
  32. 하기 화학식의 화합물:
    상기식에서
    Q 는 페닐 또는 피리딜을 나타내고,
    Z1은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 설포닐아미노 또는 트리플루오로메틸을 나타내며,
    Z2는 수소 또는 할로겐을 나타내고,
    A 는 C1-C6알킬아릴 또는 C1-C6알킬헤테로사이클릴을 나타내며, 여기에서 아릴은 비페닐, 나프틸 또는 페닐이고 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 질소원자, 산소 또는 황원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹이며, 상기 아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹은 C1-C6알킬, 벤질, 옥시벤질, 페녹시, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 디할로겐, 니트로, 아미노, 카복실, 카보(C1-C4)알콕시 또는 메틸설포닐아미노에 의해 임의로 치환되고,
    R8은 수소 또는 하이드록시보호기이다.
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