TW450813B - Oral pharmaceutical multiple unit tableted dosage form and its process for preparation and use - Google Patents

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450813 Α7 Β7 五、發明説明（1 ) 發明範唼 本發明關於一種呈多單位錠劑藥型的新穎醫藥製劑，其 含有歐米吡唑（omeprazole)或其一種單一對掌異構物或歐 米吡唑之鹼性鹽類或其一種單一對掌異構物。此新穎的錠 劑藥型係供口服使用。此外，本發明亦關於一種此製劑之 製法，及此製劑於醫藥上之用途。 發明背景 一般通稱爲歐米吡唑之化合物，5-甲氧基-2[[ (4-甲氧 基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亞磺醯基]·1Η -苯并咪唑 ，揭示於ΕΡ_Α 1-0 005 129。一些歐米ρ比岭之鹽類，包括 歐米吡唑之鹼性鹽類揭示於ΕΡ-Α1-0 124 495和W0 95/01977中。歐米吡唑之單一對掌異構物的新穎鹽類揭示 於 W0 94/27988。 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 歐米吡唑或其一種單一對掌異構物或其鹼性盤類，在下 文中均簡稱爲歐米吡唑，可用於抑制哺乳動物和人類的胃 酸分泌。更廣泛而言，該等物質可用於預防和治療哺乳動 物和人類中的胃酸相關疾病，包括回流食管炎、胃炎、十 二脂腸炎 '胃潰瘍和十二指腸潰瘍。再者，歐米吡唑可用 於治療其他抑制胃酸將有所助益之腸胃失調，如NSAID 治療中之病人，非溃瘍型消化不良之病人，系統胃-食管 回流疾病之病人和促胃液素瘤之病人。歐米吡唑亦可用於 加護狀態中之病人，急性上腸胃道出血的病人，手術前後 預防胃酸吸入及預防及治療壓力性潰瘍。此外，歐米吡唑 可用於治療牛皮癖及治療螺桿菌感染及相關疾病。 -4- '丨-^ (請先聞讀背面之注意事^:寫本頁)

L .本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 450813 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（2 ) 然而，歐米吡唑在酸性和中性介質中易於降解/轉化。歐 米毗唑在pH値小於三的水溶液中的降解半生期短於十分 鐘。歐米吡唑的降解被酸性化合物催化，而可安定於與鹼 性化合物的混合物中。歐米吡唑之穩定性亦受濕度、熱、 有機溶劑影響，及受光一些影響。 關於歐米吡唑之穩定性，顯然呈固體藥型之歐米吡唑必 須被保護以免與酸性胃液接觸，且活性物質必須以完整型 式送入pH値接近中性且歐米吡唑可被快速吸收的胃腸道 部份。 歐米吡唑之醫藥口服藥型最好是以腸溶包衣層方式來避 免與酸性胃液接觸。US-A 4,786,5 05中揭示此種有腸溶包 衣之歐米P比'製劑。該歐米!I比吐製劑含有包括歐米P比唑之 鹼性核心、一分離層及一腸溶包衣層。爲進一步增加此製 得之製劑的穩定性’可視需要於包装中加入乾燥劑β 申請人現今上市之含歐米吡唑腸溶包衣小藥丸製劑之硬 藤·囊不適合作爲壓穿泡袋包裝（preSs-through blister package)。因此，需要發展新穎之有腸溶包衣層的歐米吡 唑多單位製劑，其具有良好的化學穩定性及改良的機械穩 定性’使其得以生產具良好的功能性及病人親和性之包裝 。此外，亦需要具改良的病人接受度之歐米吡唑製劑，如 可分割及/或可分散之錠劑。 可用如W0 95/01783中所描述之有腸溶包衣層之錠片來 達到改良的機械穩定性。然而，只有有腸溶包衣層之多單 位錠片可被製成可分割及可分散的。多單位藥型之進一步 本紙張尺度遑用中國國家樣率（CNS )八4规格（2丨0X297公釐） -ί - Λ/ (請先聞讀背面之注意事項寫本頁} 訂- -5- 450813 A7 B7 五、發明説明（3 ) 優點在於其在投予至胃中時會分舞成多個小單位β 先前技藝揭示許多不同形式之多單位藥型。通常這種製 劑需爲控制釋出製劑，如緩釋配方。典型的多單位製劑爲 一種可在胃中分解成許多經包覆之單位的錠片，或填充於 膠囊中之小藥丸。（參閲如ΕΡ 0 080 341和US-A 4,786,505 )。 US-A 4,927,640中描述一個藉滲透通過薄膜來釋出活性 物質的控制釋出劑量單位的例子，即一種含有細小惰性核 心之多單位系統，該核心包覆有活性物質及釋出控制聚合 膜。此種調配成錠片之多單位的機械性質描述於醫藥研究 (Pharmaceutical Research)，10 (1993)，p.S.-274 中。其他 控制釋放藥型的例子如描述於Aulton Μ. E. (Churchill Livingstone), Pharmaceutics ： The science of dosage form design (1988), p316-321 〇 雖然US-A 4,786,505説明書中次標題爲最終藥型之一節 中述及，所製成之小藥丸可調配成錠片，但是並無實例描 述此種錠片製劑之任何組合物或生產此種製劑之技術。實 際上，當含有對酸性敏感的苯幷咪唑作爲活性物質且有腸 溶包衣層之小藥丸被壓縮成錠片時會出現問題。若腸溶包 衣層無法承受小藥丸壓縮成錠片之過程，則敏感性活性物 質在穿過酸性胃液時將被破瓌，即小藥丸腸溶包衣層的抗 酸性在錠片經壓縮後呈現不足。在下述參考實例中對上述 問題有清楚的説明。 此外，由腸溶包衣顆粒製得之控制釋出錠片描述於 Drugs Made In Cermany, 37 No.2 (19.94)，ρ.53 中。此文獻 (¾先聞讀背面之ii意事項寫本頁_ 訂. 鯉濟部中央梯隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度遑用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） -6 - 4508 1 3 A7 B7 五、發明説明（4 ) 中敎示曱丙缔酸共聚物（L30D-55)和丙練酸乙酯與甲丙 烯酸甲酯的共聚物（NE30D)適合作爲壓縮成鼓片之有腸 溶包衣層顆粒。參考實例III顯示，當調配酸性敏感性物質 歐米吡唑之多單位錠劑藥型時，此建議並不可行。麼稽成 鍵片之小藥丸的抗酸性太低。引據資料Drugs Made In Germany亦述及，若使用聚合物L30D-55而不添加聚合物 NE30D作爲腸溶包衣層物質，將使得經包覆之小藥丸無 法承受錠片加工過程中的壓縮力量。根據此敘述，意外地 發現根據本發明包覆L30D-55的小藥丸，參見下列實例 ，可被壓縮成符合可接受的錠片酸抗性等需要之鍵片。 就申請人所知，先前技藝中無任何含酸性敏感性苯幷咪 唑（如歐米吡峻）之多單位錠劑藥型之實施例。 發明概述 經濟部中央棣準局貝工消費合作社印製 申請人現意外地發現，根據本發明的鍵片，其含有歐米 吡唑或其一種單一對掌異構物或其鹼性蜃類型式之酸性敏 感性物質的有腸溶包衣層之單位，可藉壓縮該單位成錠片 而製得，可不顯著影響腸溶包衣層性質。如前文中所説明 ，若腸溶包衣層在壓縮有腸溶包衣層之單位過程中受損， 所製得之錠片中的腸溶包衣層抗酸性會不夠充分，且所製 得之錠片無法達到有腸溶包衣層的物件之標準條件，如美 國藥典（USP)中所定義者，其全文列爲本案之參考文獻。 在下文中，用”歐米吡唑"一詞代替較完整之活性物質定義 “歐米吡唑、其一種單一對掌異構物、歐米吡唑之驗性鹽 類或其一種單一對掌異構物’’。 本紙張尺度適用中圃國家標率（CNS > A4規格（210X297公釐） 450 8 13 A7 B7 五、發明説明（5 ) 本發明之一方面係關於一種醫藥多單位錠劑藥型，其含 有歐米吡唑或其一種單一對掌異構物或歐米吡唑之鹼性鹽 類或其一種單一對掌異構物，其中該活物質係呈壓縮於錠 片中之單一有腸溶包衣層單位。覆蓋各活性物質單位之腸 溶包衣層的性質使得壓縮單位成錠片的過程不會顯著影響 各腸溶包衣層單位的抗酸性。活性物質可避免在酸性介質 中被分解及溶解，且在長期儲存中有良好的穩定性。覆蓋 各單位之腸溶包衣層在接近中性或鹼性的介質中會快速/ 分解溶解。 本發明之另一方面係關於一種醫藥多單位錠劑藥型’其 含有歐米被吐或其一種單一對掌異構物或歐米吡唑之鹼性 盤類或其一種單一對掌異構物’其適合壓穿泡袋包裝，且 具有增進的病人接受性。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本發明之再一方面係關於一種醫藥多單位鍵劑藥型，其 含有歐米比峻或其一種單一對掌異構物或歐米吡唑之鹼性 逢類或其一種單一對掌異構物，其可分割且易於操作。此 多單位錠劑藥型可分散於水性液體中，可投予吞嚥異常及 小兒科的病人。適當大小的分散歐米U比咬單位之懸浮液可 用於口服投藥，亦可用於自鼻胃管餵食。 發明詳述 此新穎多單位鍵劑藥型包括歐米p比吃或其一種單一對掌 異構物或歐米吡唑之鹼性鹽類或其一種單一對掌異構物， 其特徵如下。含有歐米吡唑或其一種單一對掌異構物或歐 米晚崚之鹼性鹽類或其一種單一對掌異構物之有腸溶包衣 -8 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公羞） 450 8 ) j Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消费合作社印策 五、發明説明（6 ) 層個別單位，及選擇性的鹼性物質，與錠片賦形劑混合， 再壓縮成多單位錠劑藥型。"個別單位"一詞是指小珠、粒 子、顆粒或小藥丸，在下文中都稱爲小藥丸。 用於調製多單位錠劑藥型的擠壓過程（壓縮）必須不影響 有腸溶包衣層之小藥丸的抗酸性。換言之，腸溶包衣層單 位的機械性質（如彈性和硬度以及厚度）必須能保證達到美 國藥典中對有腸溶包衣層的物件之要求，且壓縮成錠片的 過程中，抗酸性的減少不超過1 0 %。 腸溶包衣層單位的彈性/硬度可用如席馬素（Shimadzu)微 硬度測試儀HMV 2,000型所測定之維克（Vickers)硬度來 鑑定。 抗酸性的定義爲暴露於經刺激之胃液（USP)或0.1M HCl (aq)後，錠片或小藥丸中活性物質之量分別相對於 未暴露之錠片或小藥丸中活性物質之量。試驗是以下列方 式進行。錠片或小藥丸是在370C下暴露於經刺激之胃液 。錠片被分解且將有腸溶包衣層之小藥丸釋放至介質中。 二小時後，將有腸溶包衣層之小藥丸移出，及用高效液相 層析法（HPLC)分析歐米吡唑之含量。所示出之抗酸性値 爲至少三次個別測定之平均値。 核心物質 個別有腸溶包衣層之小藥丸的核心物質可根據不同之原 則组成 > 有一層性活物質（歐米吡唑或其一種單一對掌異 構物或歐米吡唑之鹼性鹽類或其一種單一對掌異構物等型 式）且選擇地與鹼性反應性化合物混合之種核可用作爲供 本纸張尺度遴用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） -9 - Α7 Β7 45〇813 五、發明説明（7 ) 進一步加工之核心物質。 有一層性活物質之種核可爲水不溶性種核，其單獨或混 合含有不同之氧化物、纖維素、有機聚合物和其他物質， 或爲水溶性種核，其單獨或混合含有不同之無機鹽、糖、 non-pareils和其他物質。此外，種核所含之活性物質可爲 晶體、凝聚體、壓縮塊等。對本發明而言，種核之大小並 不重要’但可於約0.1和2毫米間變動《有一層性活物質之 種核可用如顆粒化或喷霧塗膜/塗層機器以粉末或溶液/懸 浮液塗層方式來製備。 在種核被塗層之前，活性物質可進一步與其他成分混合 。此種成分可爲接合劑、界面活性劑、填充劑、分散劑、 驗性添加劑或其他醫藥上可接受之成份，單獨或其混合。 接合劑如纖維素（如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素及 羧甲基纖維素鈉）、聚乙烯基吡咯啶酮、糖、澱粉及其他 醫藥上可接受且具黏著性質之物質。適當之界面活性劑可 選自醫藥上可接受之非離子性或離子性界面活性劑，如月 桂基硫酸鈉。 或者，歐米吡唑選擇地與鹼性化合物混合，再進一步與 適當成分混合，以調配成核心物質。可用不同加工機器以 擠出/球粒化、球化或擠壓方式來製備該核心物質。經調 配之核心物質的大小大約介於〇 . 1和4毫米，及較佳介於 0.1和2毫米。所製得之核心物質可進一步加一層包括活性 物質之其他物質，及/或用於進一步之加工。 活性物質與醫藥成分混合以得到較佳之操作和加工性質 本紙張適用中國國家揉準（CNS >从狀（21〇><297公兼） ------------ it - Λί/ (請先»讀背面之注意事項|^寫本頁) ΐτ_ 鰱濟部中央棣率局貝工消f合作衽印裂 -10 - 4508 1 3 A7 B7 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 ) 及最終混合物中活性物質之適當濃度。醫藥成分可爲填充 劑、接合劑、潤滑劑、分散劑、界面活性劑或其他醫藥上 可接受之添加劑。 活性物質可與磁·性醫藥上可接受之一種物質（或多種物 質）混合。此種物質可選自下列，但不限於此些，如_酸 、碳酸、檸檬酸或其他適當之有機或無機弱酸酸的鈉、钾 、鈣、鎂和鋁鹽；氫氧化鋁/碳酸氫鈉共沈澱物；常用於 抗酸製劑中之物質，如氫氧化鋁、鈣和鎂；氧化鎂或複合 物質 * 如 Al203.6Mgac〇2.12H20, (Mg6Al2(0H)16C03.4H20), Mg0‘Al203.2Si02.nH20或類似化合物；有機PH-緩衝物質， 如三羥基甲基胺基甲烷、鹼性胺基酸及其鹽或其他類似之 醫藥上可接受之pH-緩衝物質。 或者，前迷核心物質可用喷霧乾燥或噴霧凝結技術來製 備。 活性物質之型式爲歐米吡吃或其一種單一對掌異構物或 歐米吡唑之鹼性鹽類或其一種單一對掌異構物。歐米吡唑 有一在硫原子上之不對稱中心，即以兩種光學異搆物（對 掌異構物）存在。兩種純的對掌異構物、消旋混合物（各 50 %對掌異構物）及兩種對掌異構物之不均等混合物，均 適合用於本發明之醫藥製劑。適合用於本發明新穎多單位 錠劑藥型之歐米吡唑適當型式爲歐米吡唑之鎂螢，其具有 特定程度之結晶度及其他物理性質，如WO 95/01977中所 描述，其列爲本案之參考文獻。該歐米吡唑之鎂鹽產物的 結晶度以X射線粉末繞射測定時，高於7 0 %，較佳高於 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS > M規格（21〇χ297公釐） -11 - 經濟部中央標隼局*：工消費合作社印製 45081 3 A7 B7 五、發明説明（9 ) 75%。其他活性物質之適當螌式爲歐米吡哇單一對掌異構 物之鈉、卸、鎂和转鹽，特別是W0 94/27988中所描述之 其結晶型式，其列爲本案之參考文獻。 腸溶包衣層 在施予腸溶包衣層至個別小藥丸型式之核心物質上前， 該小藥丸可選擇地覆蓋一層或多層分離層，其包括醫藥賦 形劑，選擇地包括驗性化合物，如pH -緩衝化合物。此一 / 此些分離層將核心物質與腸溶包衣層外層分離。 可於遴當之機器中（如包覆鍋、包覆粒化機或於流化床 裝置）中，用包覆過程用之水及/或有機溶劑，將分離層施 予核心物質上。或者可用粉末包覆技術將分離層施予核心 物質上。分離層之物質爲醫藥上可接受之化合物，如糖、 聚乙二醇、聚乙晞基吡咯啶酮、聚乙締基醇、聚乙缔基乙 酸酯、羥丙基織維素、甲基纖維素、乙基纖維素、短丙基 甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉及其他，單獨或混合使用。 添加劑如塑化劑、著色劑、色素、填充劑、抗膠黏劑及抗 靜電劑，例如，硬脂酸錢、二氧化鈦、滑石及其他添加物 亦可加入分離層中。 當施加選擇的分離層於核心物質上時，其可能構成不同 的厚度。選擇性分離層的最大厚度只受加工條件所限制。 分離層可作爲擴散障壁，也可作爲pH -緩衝區。分離屬之 pH -緩衝性質可藉加入一些物質而進一步強化，該等物質 係選自通常用於抗酸製劑中之化合物族群，例如氧化鎂、 氫氧化鎂或碳酸鎂，氫氧化鎂或鈣、碳酸化鎂或鈣或矽酸

-12 450813 A7 B7 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（10) 化鎂或鈣；複合鋁/鎂化合物，例如，Al203.6MgO.C02.12H2〇, (MgeAl/OHkCOWi^OXMgO.AhOySiC^ni^O，氫氧化鋁/碳 酸氫納共沈澱物或類似化合物；或其他醫藥上可接受之 pH -緩衝化合物，例如，磷酸、碳酸、檸檬酸或其他適合 之無機、有機弱酸之鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽；或適當之有 機鹼，包括鹼性胺基酸或其鹽。可加入滑石或其他化合物 以增加該層之厚度，藉此加強滲透障壁。該選擇性分離層 並非本發明所必要。然而，分離層可改善活性物質之化學 穩定性及/或新穎多單位錠劑藥型之物理性質。 利用適當之包覆技術，可將一或多個腸溶包衣層施加至 核心物質或包覆有分離層之核心物質上。腸溶包衣層物質 可分散或溶解於水或適當之有機溶劑中。下列物質中之一 或多種可分別或合併使用；例如，甲丙埽酸共聚物、纖維 素醋酸酞酸酯、羥丙基曱基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖 維素醋酸琥珀酸酯 '聚乙烯基醋酸酞酸酯、纖維素醋酸偏 苯二甲酸醋、幾甲乙基纖維素、蟲膠或其他適當之腸溶包 衣層聚合物。 腸溶包衣層含有醫藥上可接受之塑化劑以得到所欲之機 械性質，例如腸溶包衣層之彈性及硬度。此種塑化劑如三 乙脂、檸檬酸酯、献酸酯、癸二酸二丁酯、十六醇、聚乙 一醇、多乙氧基鍵或其他塑化劑。 塑化劑之用量需針對各腸溶包衣層配方進行最適化，與 所選擇的腸溶包衣層聚合物、所選擇的塑化劑和所施用之 聚合物量有關，調整包覆層之機械性質（例如彈性和硬度 (請先Μ讀背面之注$項|寫本買) 訂- 本紙張尺度適用中囷國家榡率（CNS ) Α4规格 f 210X297公釐} 4508 1 3 A7 B7 五、發明説明（11 ) ，如以維克硬度例示），使覆有腸溶包衣層之小藥丸在壓 縮成錠片時，其抗酸性不會顯著降低。塑化劑之用量通常 爲腸溶包衣層聚合物重量之10%以上，較佳爲15-50 %， 及更佳爲20-50 %。添加劑如分散劑、著色劑、色素、聚 合物如聚（乙基丙烯酸酯、甲基甲丙晞酸酯）、抗膠黏劑及 消泡劑亦可加入腸溶包衣層中。亦可加入其他物質以增加 薄膜厚度及減少酸性胃液滲透入酸性敏感物質。 爲保護呈歐米吡唑或其一種單一對掌異構物或歐米吡唑 之鹼性鹽類或其一種單一對掌異構物形式之酸性敏感物質 ，及爲獲得本發明多單位錠劑藥型，腸溶包衣層構成厚度 爲約至少10微米，較佳係大於20微米。所施加腸溶包衣 層之最大厚度通常只受限於加工條件。 外覆層 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 ------------ j Λί·. (請先聞讀背面之注$項寫本頁) 覆有腸溶包衣層之小藥丸可進一步包覆一或多個外覆層 。可在適當之機器中（如包覆鍋、包覆粒化機或於流化床 裝置）中，用包覆或塗層過程用之水及/或有機溶劑，將外 覆層施加至覆有腸溶包衣層之小藥丸上。外覆層物質係選 自醫藥上可接受之化合物，例如糖、聚乙二醇、聚乙晞基 吡咯啶酮、聚乙烯基醇、聚乙烯基乙酸酯、羥丙基纖維素 、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及羧甲基 纖維素鈉及其他，單獨或混合使用。添加劑如塑化劑、著 色劑、色素、填充劑、抗膠黏劑及抗靜電劑，例如，硬脂 酸鎂、二氧化鈦、滑石及其他添加物亦可加入外覆層中。 該外覆層可進一步避免覆有腸溶包衣層之小藥丸的可能凝 本紙張尺度適用中躅國家榡牟（CNS ) A4规格（210X 297公釐） -14- 4508 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（12 集’進一步避免腸溶包衣層在壓縮過程中破碎，及增進製 鍵過程。所施加外覆潛之最大厚度通常只受限於加工條件 〇 覆有腸溶包衣層之小藥丸與錠片賦形劑混合及壓縮成本 發明多單位錠劑藥型。覆有腸溶包衣層之小藥丸不論有無 外覆層，係與錠片賦形劑混合及壓縮成錠片，賦形劑如填 充劑、接合劑、分散劑、潤滑劑和其他醫藥上可接受之添 加劑。墼縮鍵片視情況覆蓋有成膜劑，以使趁片具有平滑 之表面’及進一步增進錠片於包装和運送過程中之穩定性 。該錠片包覆層可進一步包括添加劑，如抗膠黏劑、著色 劑和色素或其他添加劑，以使鍵片具有良好的外觀。 覆有腸溶包衣層之小藥丸量爲低於鍵片總重量之75 0/〇， 較佳爲低於6 0 %。在根據本發明之製劑中選用細小的覆有 腸溶包衣層之小藥丸’則每一錠片中小藥丸之數目提高， 因而使分割鍵片時能保持劑量正確性。 腸溶包衣廣之機械性質，例如彈性和硬度.，對多單位鼓 劑藥型之抗酸性是必要的。腸溶包衣層表面之彈性/硬度 可被描述爲一種初級方法參數，以維克硬度之形式呈現， 係在壓縮小藥丸成錠片前，在覆有腸溶包衣層之小藥丸上 所測得。維克硬度可以（Shimadzu)微硬度測定儀型號HMV 2000(供測定維克和諾普（Knoop)硬度之微硬度測定機JIS 8 7734-1984和】15 2 2251-1980)來測定。腸溶包衣層承受 壓縮成錠片之能力當然爲所施加包覆層之量和該包覆物質 (請先W讀背面之注意事項^寫本頁) 訂 本紙張尺度遑用中國國家揉準（CMS ) A4规格（210X297公釐） -15- 450813 Α7 Β7 五、發明説明（13) 之機械性質二者之函數。爲得到一種覆有腸溶包衣層之小 藥丸，其具有合理量之腸溶包衣層物質、具有良好功能且 小藥丸可壓縮成錠片而不顯著影響抗酸性，腸溶包衣層表 面之維克硬度較佳係低於8。若小藥丸覆有外覆層，在施 加外覆層之前需先測定腸溶包衣層之維克硬度。較硬之外 覆層（維克硬度高於8)可施加至有彈性且較軟（維克硬度低 於8)之腸溶包衣層，而保留壓縮期間之抗酸性。 經濟部中央樣率局男工消费合作社印製 因此，本發明製劑係由含活性物質之核心物質所組成， 該活性物質係呈歐米吡唑或其一種單一對掌異構物或歐米 吡唑之鹼性鹽類或其一種單一對掌異構物之形式，視需要 混合有蚣性化合物及賦形劑。鹼性物質之添加並非必要， 但此物質可進一步增進活性物質之穩定性。核心物質視需 要覆蓋有一或多個分離層，其視需要含有鹼性物質。視需 要覆蓋有分離層之小藥丸再覆蓋一或多個腸溶包衣層，使 小藥丸不溶於酸性介質中，但可在近中性至鹼性之介質中 分解/溶解，此種介質如存在於小腸近側中之液體，希望 溶解是在此位置發生。覆蓋有腸溶包衣層之小藥丸可在調 配成多單位錠劑藥型前，再覆蓋一外覆層。 方法 製備藥型之方法爲本發明之另一方面。該醫藥方法較佳 係在水性基質中完成，在下列實例中有不同之處方。 製劑之使用 本發明之製劑特別利於減少胃酸分泌。此種多單位錠劑 藥型每天投予一至數次。典型之活性物質每曰劑量會變動 -16 - 本紙張尺度遑用中鬮國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 450813 Α7 Β7 五、發明説明（14) ，且係視一些因素而定’如病人之個別條件、投藥方式和 疾病狀況。一般而言’每曰劑量的範園爲1_400毫克活性 物質，即歐米吡唑或其一種單一對掌異構物或其鹼性鹽類 〇 本發明之製劑適合在口服投藥或鼻胃管餵食前，分散於 中性或微酸性p Η値之水性液體中。 本發明之欧米吡唑多單位錠劑藥型已於人體中進行測試 0 以下列實例更詳細地説明本發明。 (請先闖讀背面之注意事項ι寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印裝 實例 f例1 核心物質 歐米吡唑之鎂鹽 600克 甘露糖醇 1000 克 微結晶纖維素 300克 羥丙基纖維素 100克 肉桂基硫酸鈉 6克 純水 802克 分離層 核心物質 400克 羥丙基甲基纖維素 48克 純水 960克 膜溶包衣層 覆蓋有分離層之小藥丸 200克 本紙張尺遑用中菌國家橾準（CNS ) Α4規格U10X297公釐） -17- 訂_ ^50813 A7 B7 五、發明説明（15) 甲丙烯酸共聚物 100克 三乙基檸檬酸鹽 30克 單或二甘油酯 5克 多乙氧基醚80 〇·5克 純水 3 09克 有腸溶.包衣層之小藥丸 200克 微結晶纖維素 299克 硬脂基反丁缔二酸鈉 1.2克 * .' (請先聞讀背面之注意事項一^寫本頁) 肉桂基硫酸鈉係溶於純水中以形成顆粒化液體。歐米吡 吐之鎂鹽、甘露糖酵、微結晶纖維素和經丙基纖維素在乾 燥狀態下混合。將顆粒化液體加入粉末混合物中，及將此 物料在潮濕狀態下混合。 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印装 將此潮濕物料施力通過一附有篩網之擠出器，孔徑大小 爲0.5毫米。將此擠出物於球粒化裝置中之擦盤上加以球 粒化。將核心物質於流化床乾燥器中乾燥及分類。在流化 床裝置中，以羥丙基甲基織維素/水溶液將所製得之核心 物質覆蓋分離層。 由甲丙晞酸共聚物之水性分散液將腸溶包衣層施加至覆 蓋有分離層之小藥丸上，該甲丙缔酸共聚物經三乙基摔樣 酸鹽塑化，且該分散液中已添加有單和二甘油醑/多乙氧 基醚分散液。於流化床乾燥器中乾燥小藥丸。對斫製得之 有腸溶包衣層之小藥丸所測得之維克硬度値爲2。 將有腸溶包衣層之小藥丸、微結晶纖維素和硬腌基反丁 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐Γ -18 五、發明説明（16 ) A7 B7 烯二酸鈉混合，及用附有10毫米圓形打鍵器之單一打錠器 製錠機將其壓縮成錠片’錠片重量相當於20毫克歐米地吐 。製得硬度爲110-120N之錠片（史林格（Schleuniger)硬度 測試儀）。 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 免例2 物質 歐米吡唑之銕鹽 糖球粒種核 羥丙基甲基纖維素 純水 f離層 核心物質 羥丙基甲基纖維素 滑石 硬脂酸鎂 純水 膳溶包衣層 覆蓋有分離層之小藥丸 甲丙烯酸共聚物 三乙基檸檬酸鹽 單或二甘油酯 多乙氧基酸8 〇 純水 1 5.0公斤 1 5.0公斤 2,2 5公斤 40公斤 1 5.0 0公斤 1 . 5 0公斤 2.5 7公斤 0.2 1公斤 3 0公斤 1 8.0 〇公斤 9.0 〇公斤 2.7 0公斤 0.4 5公斤 0.0 4公斤 19公斤 ^^1 n Bn mmmmi 1^1 I ^^1 I - )έΛ^. (旖先W讀背面之注意事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4規格（210x297公釐） -19 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印裝 4508 1 3 A7 ___B7 五、發明説明（17 ) 錠片 有腸溶包衣層之小藥丸 6.00公斤 微結晶纖維素 1 3.9 5公斤 硬脂基反丁晞二酸鈉 0.05公斤 懸浮液塗層係在流化床裝置中用底部噴霧技術來進行。 歐米吡唑之鎂鹽是由含溶解接合劑之水性懸浮液噴灑至糖 球粒上。糖球粒種核之大小在0.25至0.35毫米之範圍内 〇 在流化床裝置中，將所製得之核心物質以含滑石和硬脂 酸鎂之羥丙基纖維素溶液包覆一層分離層。由甲丙烯酸共 聚物、單或二甘油酯、三乙基檸檬酸鹽和多乙氧基醚所组 成之腸溶包衣層係以分散液形式，在流化床裝置中，噴灑 至覆有一層分離層之小藥丸上。對所製得之有腸溶包衣層 之小藥丸所測得之維克硬度値爲2。 將有腸溶包衣層之小藥丸以過篩方式分類。將有腸溶包 衣層之小藥丸、微結晶纖維素和硬脂基反丁烯二酸鈉混合 ，及用配備有36對8毫米圓形打錠器之旋轉製錠機壓縮成 錠片15每錠片中歐米吡崚之含量爲約10毫克，製錠速度爲 每小時110000個錠片，及上打錠力爲10 kN。以史林格硬 度測試儀測得之錠片硬度爲55_65N。 實例3 核心物質 歐米'»比峻之摸鹽 1500克 糖球粒種核（non-pareils) 1 5 00克 (請先Η讀背面之注意事項§寫本頁) 訂 本紙張尺度遥I中圉國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 20- 450813 A7 B7 五、發明説明（18 ) 羥丙基甲基纖維素 420克 膠體二氧化矽 8克 純水 423 0 克 分離層 核心物質 500克 輕丙基纖維素 40克 滑石 67克 硬脂酸鎂 6克 純水 800克 腸溶包衣層 覆蓋有分離層之小藥丸 500克 甲丙烯酸共聚物 200克 三乙基檸檬酸鹽 6 0克 純水 3 92克 錠片 有腸溶包衣層之小藥九 43 0克 微結晶纖維素 871克 硬脂基反丁烯二酸鈉 3克 經濟部中失標率局負工消费合作杜印装 歐米吡唑之鎂鹽、羥丙基甲基纖維素之一部份和膠體二 氧化矽在乾燥狀態下混合，形成粉末混合物。將糖球粒種 核（0.25-0.35毫米）在離心流化包覆粒化機中加一層此粉 末，並同時喷灑羥丙基甲基纖維素溶液（6 %，重量/重量） 〇 將所製得之核心物質乾燥，及在離心流化包覆粒化機中 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -21 - 450813 A7 B7

五、發明説明（19) 包覆一分離層。使用流化床裝置來施加腸溶包衣層。 將有腸溶包衣層之小藥丸、微結晶纖維素和硬脂基反丁 烯二酸鈉加以混合，及用配備有6對10毫米圓形打錠器之 施轉製錠機壓縮成錠片。歐米吡唑之量大約爲20毫克。以 史林格硬度測試儀對所製得錠片測得之硬度爲130-140N 實例4 核心物質 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央標率局貝工消#合作社印装 歐米吡唑之鎂鹽 8.0 0公斤 二氧化矽種核 8.0 0公斤 羥丙基甲基纖維素 1.4 1公斤 肉桂基硫酸鈉 0.08公斤 純水 28公斤 離層 核心物質 1 0.0 0公斤 羥丙基甲基纖維素 0.8 0公斤 純水 10公斤 腸溶包衣@ 覆蓋有分離層之小藥丸 300克 甲丙烯酸共聚物 124克 聚乙二醇40 0 25克 單或二甘油酯 3克 多乙氧基醚80 1克 純水 463克 本紙張尺度璁用中國國家榡芈（) A4规格（2丨〇><297公釐） 訂 -22- 450813 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 5〇〇克 250克 75克 12.5 克 1.2克 490克 600克 五、發明説明（20) 鍵:片 有腸溶包衣層之小藥丸 200克 微結晶纖維素 5 98克 硬脂基反丁烯二酸鈉 2克 懸浮液塗層係在流化床裝置中進行。將歐米吡唑之鎂鹽 由含溶解接合劑和界面活性成份之水中懸浮液嗜漢至二氧 化矽種核（大小範圍爲0.15-0.3毫米）上。 將所製得之核心物質於流化床裝置中用趣丙基甲基纖維 素溶液包覆分離層。腸溶包衣層物質係呈水中分散液形式 在流化床裝置中被噴灑至小藥丸上。有腸溶包衣層之小藥 丸的維克硬經測定爲3。 將有腸溶包衣層之小藥丸和製錠賦形劑混合及壓縮成鍵 片，以如實例1中所描述之方式來進行。 實例5 腸溶包衣層 覆蓋有分離層之小藥丸 (製法及成份如實例1 ) 曱丙烯酸共聚物 聚乙二醇6000 單或二甘油醋 多乙氧基醚80 純水 錠片 有腸溶包衣層之小藥丸 <請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 訂_ 本紙張尺度適用中國國家揉率（〇师）八4规格（210/297公釐} -23- 450813 A7 B7 五、發明説明（21 ) 微結晶纖維素 1 3 9 5克 硬脂基反丁烯二酸鈉 5克 將維克測定値爲2之有腸溶包衣層的小藥丸、微結晶纖 維素和硬脂基反丁晞二酸鈉混合及壓縮成錠片， 3中所描述之方式來進行。 實例6 腸溶包衣層 覆蓋有分離層之小藥丸 500克 (製法及成分如實例2) 羥丙基甲基纖維素酞酸酯 400克 二乙基酞酸酯 80克 乙醇 1 600 克 丙輞 4000 克 錠片 有腸溶包衣層之小藥丸 5 00克 微結晶纖維素 1 5 00 克 硬脂基反丁烯二酸鈉 5克 (請先鬩讀背面之注意事項t寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 藉在流化床中喷灑溶液之方式來施加腸溶包衣層。將有 腸溶包衣層之小藥丸、微結晶纖維素和硬脂酸鎂混合，及 以如實例3之方式壓縮成錠片。 實例7 錠片 有腸溶包衣層之小藥丸 1.00公斤 (製法及成分如實例2) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24- 4i08t3 A7 B7 五、發明説明（22 ) 無水靖酸二檢基約 1.76公斤 微結晶纖維素 0 · 4 4公斤 硬脂酸鎂 0.016公斤 將有腸溶包衣層之小藥丸、顆粒狀無水磷酸二鹼基鈣、 微結晶纖維素和硬脂酸鎂混合，及以如實例3之方式壓縮 成錠片。上打錠力設定爲約30 kN。 實例8 核心物質 (-)-歐米P比咬 600克 糖球粒種核 300克 普凡嗣（Povidone) 1 00克 純水 2000 克 腸溶包衣層 核心物質 600克 甲丙烯酸共聚物 400克 三乙基檸檬酸鹽 1 20克 滑石 120克 錠片 有腸溶包衣層之小藥丸 1 000 克 微結晶纖維素 1 45 0 克 無水乳糖 140克 澱粉 23 0克 普凡酮 1 80克 純水 8 3 6克 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項i寫本頁) 本紙張尺度逋用中菌國家標準（CNS ) A4规格（210X297公羞） _ 〇5 - 450813 A7 B7五、發明説明（23 > 在流化床裝置中，由含溶解接合劑之水中懸浮液將（_) _ 歐米吡唑喷灑至糖球粒種核上。 由甲丙烯酸共聚物、三乙基檸檬酸鹽和滑石所組成之腸 溶包衣層係於流化床裝置中以分散液形式噴灌至核心物質 上。錠片賦形劑普凡酮係溶解於水中。將微結晶纖維素、 無水乳糖和澱粉在乾燥狀態混合。在潮濕狀態下混合時， 加入普凡酮溶液。在烘箱中乾燥此潮濕物質。用振盪粒化 機研磨此粒化物質β 將有腸溶包衣層之小藥丸和所製得之顆粒混合，及用配 備有16對橢圓形8.5x17毫米之打錠器的施轉製錠機壓縮 成有凹痕及有編號之鍵片。 (請先W讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央樣準局負工消費合作社印裝 實例9 外覆層 覆蓋有分離層之小藥丸 400克 (製法及成分如實例2) 羥丙基曱基纖維素 120克 純水 2 280克 鍵片 有外覆層之小藥丸 100克 微結晶纖維素 2 3 3克 在流化床裝置中，將羥丙基甲基緘維素噴灑至有腸溶包 衣層之小藥丸上。對有腸溶包衣層之小藥丸而言，在施加 外覆層前所測得之維克硬度爲2，及對有外覆層之小藥丸 測得之維克硬度爲1 1。將覆有外覆層之小藥丸和微結晶纖 本紙張尺度速用令國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -26- 經濟部中央標率局貝工消费合作社印裝 4508 13 A7 B7 五、發明说明（24 ) 維素混合及壓縮成錠片，係如實例丨之方式來進行。在史 林格鍵片硬度測試儀上測得之錠片硬度爲1 7 〇 _ J 9 〇 N。 實例1 0 核心物質

歐米吡唑 225克 甘露糖醇 1 425 克 羥丙基織維素 60克 微結晶纖維素 40克 無水乳酸 80克 肉桂基硫酸鈉 5克 罐酸二檢基鈉二水合物 8克 純水 3 5 0克 分離層 核心物質 300克 羥丙基纖維素 30克 滑石 5 1克 硬脂酸鎂 4克 水 600克 腸溶包衣層 覆蓋有分離層之小藥丸 279克 甲丙晞酸共聚物 140克 三乙基檸檬酸鹽 42克 單或二甘油酯 7克 多乙氧基醚80 0.7克 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -27- i450 8 1 3 A7 B7 五、發明説明（25) 水 3 00克 錠片 有腸溶包衣層之小藥丸 352克 微結晶纖維素 1 0 5 2克 硬脂基反丁缔二酸鈉 3克 將用以製備核心物質之乾燥成份於混合器中充分混合。 加入粒化液體，及將此混合物揉合和粒化成適當之稠度。 將潮濕物質壓過擠出篩。在球粒化機中將顆粒轉化成球形 。將核心物質在流化床裝置中乾燥及分類成適當顆粒大小 範圍，0.7-1.0毫米。 以如實例2之方式，將所製得之核心物質包覆分離層和 腸溶包衣層。以如實例3之方式，將有腸溶包衣廣之小藥 丸、微結晶纖維素和硬脂基反丁烯二酸納混合及I縮成鍵 片。 實例1 1 腸落包衣層 核心物質 5 0 0克 甲丙烯酸共聚物 500克 三乙基檸檬酸里 150克 單或二甘油酯 25克 多乙氧基醚80 2 5克 純水 9 7 8克 錠片 有腸溶包衣層之小藥丸 800克 本纸張又度適用肀钃钃家揉率（CNS ) A4规格（210X 297公釐） -28- vk-- J - >1 <請先閲讀背面之注意事項t寫本頁) 訂 經濟部中央樣準局員工消费合作社印裝 (4508 1 3 A7 B7 五、發明説明（26 ) 微結晶纖維素 1 8 6 0克 硬脂基反丁烯二酸鈉 7克 以如實例2之方式製備核心物質。 以如實例3之方式，壓縮有腸溶包衣層之小藥丸和錠片 賦形劑。各錠片中歐米吡唑之劑量相當於2 0毫克。所測得 之錠片硬度爲8 0- 1 00N。 實例1 2 核心物質 經 濟 部 ，中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 ---------uk.— W 岭 Λ (請先聞讀背面之注意事項寫本頁) 、\s Λ 歐米吡唑之鈉鹽 326克 糖球粒種核 3 00克 羥丙基纖維素 80克 純水 1 520 克 分離層 核心物質 3 00克 羥丙基纖維素 2 1克 滑石 37克 硬脂酸鎂 5克 純水 400克 腸溶包衣層 覆蓋有分離層之小藥丸 270克 甲丙烯酸共聚物 256克 聚乙二醇400 6 4克 純水 12 17 克 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐） •29- 450 8 1 Α7 Β7 五、發明説明（27) 錠片 有腸溶包衣層之小藥丸 1〇〇克 微結晶纖維素 200克 硬脂基反丁烯二酸鈉 1克 I----------.1^ 丨 . ' ? (請先閎讀背面之注^寫本頁 爲製備核心物質’乃在流化床裝置中進行溶液塗層β由 含溶解接合劑之水溶液將歐米吡唑之鈉鹽噴灑至糖球粒種 核上。 在流化床装置中’以含滑石和硬脂酸鎂之羥丙基織維素 溶液將所製得之核心物質包覆分離層。在流化床裝置中， 將腸溶包衣層物質以分散液形式噴灑至有分離層之小藥丸 上。 以如實例1所述之方式，將有腸溶包衣層之小藥丸和錠 片賦形劑壓縮成錠片。各錠片中歐米吡唑之鈉鹽的量爲約 1 5毫克。 實例1 3 核心物質 歐米吡唑之鎂鹽 1 5.0公斤 經濟部中央榇準局貞工消費合作社印聚 糖球粒種核（0.25-0.35毫米） 15.0公斤 羥丙基甲基纖維素 2.25公斤 純水 4 5公斤 分離層 核心物質 3 0.0公斤 經丙基纖維素 3.00公斤 滑石 5 . 1 4公斤 本紙張尺度適用中國國家棣率（CNS ) A4规格（210X297公釐） -30- 4508 1 3 A7 ______ B7 五、發明説明（28) 0 · 4 3公斤 60公斤 2〇〇克 100克 3 〇克 3〇9克 720克 ---------— V J - {諳先閲讀背面之注意事項t寫本頁) 硬脂酸鎂 純水 腸溶包衣層 覆蓋有分離層之小藥丸 輕两基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯 三乙基檸檬酸鹽 純水 乙醇 錠片 有腸溶包衣層之小藥丸 微結晶纖維素 錯普凡輞（Crospovidone) 硬脂基反丁烯二酸鈉 100克 227克 5克 1克 以如實例2之方式製備覆有分離層之小藥丸。 腸溶 經濟部中央標準局負工消费合作社印— 在流化床中，由水/乙醇溶液施加腸溶包衣層。對有 包衣層之小藥丸所測得之維克硬度値爲5 。以如實例1之方 式，將有腸溶包衣層之小藥丸和錠片賦形劑混合，及壓縮 成錠片。 宥例1 4 腸溶包衣層 覆蓋有分離層之小藥丸 200克 甲丙烯酸共聚物 200克 三乙基檸檬酸鹽 60克 單或二甘油酯 1 〇克 本紙張尺度適用中國國家揉準（CMS ) A4規格（210X297公釐） -31 - 8 1 3 A7 B7 五、發明説明（29 ) 多乙氧基醚80 1克 純水 39 1克 外覆層 覆蓋有腸溶包衣層之小藥丸 47 1克 羥丙基甲基纖維素 6克 硬脂酸鎂 〇‘2克 純水 1 20克 鍵片 有腸溶包衣層之小藥九 140克 微結晶纖維素 1 14克 硬脂基反丁烯二酸鈉 0.4克 請先閲讀背面之注意事項一^寫本頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據實例13之方式製備覆有分離層之藥丸。 在流化床裝置中，將腸溶包衣層和外覆層噴灑至小藥丸 上。用單一打錠器（圓形，12毫米）之製錠機壓縮有外覆層 之小藥丸和錠片賦形劑。 實例1 5 腸溶包衣層 覆蓋有分離層之小藥丸 200克 甲丙烯酸共聚物 40克 三乙基檸檬酸鹽 12克 單或二甘油酯 2克 多乙氧基醚8 0 0.2克 純水 78克 -32- 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 450 8 1 3 A7 B7 五、發明説明（30 ) 外覆層 覆蓋有腸溶包衣層之小藥丸 200克 羥丙基甲基纖維素 4克 硬脂酸鎂 〇, 1克 有腸溶包衣層之小藥丸 69克 微結晶纖維素 23 0克 硬脂基反丁締二酸鈉 0.7克 根據實例13製備覆有分離層之小藥丸。 在流化床裝置中，將腸溶包衣層和外覆層喷灑至小藥丸 上。腸溶包衣層物質之量相當於約20微米之腸溶包衣層厚 度。用單一打錠器（圓形，10毫米）製錠機壓縮有外覆層之 小藥丸和錠片賦形劑。錠片重量爲約332毫克，及硬度爲 (請先閲讀背面之注意事項t寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 約70-77N 。 實例1 6 核心物質 (-)-歐米吡唑 3 00克 糖球粒種核 300克 羥丙基甲基纖維素 75克 純水 1 4 2 5克 分離層 核心物質 2 9 5克 經丙基織維素 29.5克 滑石 5 0.6克 本紙張尺度逍用中菌國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -33- 4508 1 3 A7 B7 五、發明説明（31 ) 硬脂酸鎂 4‘2克 純水 5 90克 腸溶包衣層 覆蓋有分離層之小藥丸 3 00克 甲丙烯酸共聚物 120克 三乙基檸檬酸鹽 3 6克 單或二甘油醋 6克 多乙氧基醚80 〇 · 6克 純水 2 3 5克 錠片 有腸溶包衣層之小藥九 150克 微結晶纖維素 342克 錯普凡酮 7克 硬脂基反丁烯二酸鈉 0.7克 在流化床裝置中製備有腸溶包衣層之小藥丸。 以如實例1之方式，將有腸溶包衣層之小藥丸和絞片職 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 形劑混合及壓縮成錠片6 實例1 7 腸溶包衣層 覆蓋有分離層之小藥丸 5 00克 纖維素酞酸酯 3 75克 二乙基酞酸酯 1 50克 丙酮 2000 克 乙醇 2000 克 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -34- 450813 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（32 ) 外覆層 覆蓋有腸溶包衣層之小藥丸 500克 普凡酮 1 0克 純水 2 0 0克 錠片 有腸溶包衣層之小藥丸 100克 微結晶纖維素 3 0 0克 錯普凡酮 8克 硬脂基反丁烯二酸鈉 1克 以如實例2之方式製備覆有分離層之小藥丸。 在流化床中，由丙萌/乙醇溶液施加腸溶包衣層。以如實 例1之方式，將有外覆層之小藥丸和錠片賦形劑混合，及 壓縮成錠片。 對有腸溶包衣層之小藥丸和經壓縮之錠片測定抗酸性， 其結果示於下表I中。 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -35- 4508 1 3 A7 _____B7 五、發明説明（33 )

表I 實例编號 抗酸性，小藥丸(％) 抗酸性，錠片(％) 1 91 90 2 99 96 3 96 90 4 91 90 5 94 96 7 95 97 9 96 95 10 97 88 11 94 93 13 98 95 14 99 95 15 98 94 16 97 94 ----------- - *';} (請先Μ讀背面之注^'項寫本頁> 訂 評論： 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 令人驚奇地，疑片之抗酸性顯示，根據本發明之腸溶包 衣層可充分承受壓縮。 實例7由於可壓縮性低，打錠力需設定爲非常高。令人 驚奇地，在壓縮後，抗酸性並未下降。 本紙張从埴用中國國家標準（CNS )八4麟（2獻297公着） 450813 A7 B7 五、發明説明（34 ) t考實例I 有腸溶包衣層之歐米吡唑小藥丸 1 80克 微結晶纖維素 219克 硬脂基反丁烯二酸鈉 1克 將來自Losec® 40毫克膠囊之歐米吡唑小藥丸與微結晶 纖維素和硬脂基反丁烯二酸鈉混合，及用單一打定器製錠 機壓縮成錠片。對此有腸溶包衣層之小藥丸所測得之維克 硬度値爲22。打錠器是圓形，直徑爲1〇毫米。打錠力設 定爲3.7kN。 參考實例II 錠片 有腸溶包衣層之來舒吡唑 276克 (Lansoprazole)小藥丸 (Lanzo®含量30毫克膠囊） 微結晶纖維素 644克 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印策 來舒吡唑小藥丸和微結晶纖維素混合，及於單一打錠製 錠機中製成錠片。對有腸溶包衣層之小藥丸所測得之維克 硬度値爲18。打錠器是圓形，直徑爲12毫米。打錠力設 定爲3.6kN。 春考實例III 核心物質 歐米吡唑之鎂鹽 1 5 · 0公斤 糖球粒種核 1 5 · 0公斤 -37- (請先W讀背面之注意事項寫本育) 本紙張尺度逋用中國國家揉率（CNS ) A4規格（210X297公簸） 4 50313 A7 B7 五、發明説明（35 ) 羥丙基甲基纖維素 2.2 5公斤 純水 40公斤 分離層 核心物質 1 5 . 〇公斤 羥丙基纖維素 1.5公斤 滑石 2.5 7公斤 硬脂酸鎂 0.2 1公斤 純水 3 0公斤 腸溶包衣層 覆蓋有分離層之小藥丸 2〇〇克 以如 Drugs Made In Germany 37, No,2 (I994)，P 53 ’ 表 1，第9號配方所描述之方式使用腸溶包衣層物質。 以上述參考文獻中之方式計算得包覆聚合物之量爲40% (請先聞讀背面之注意事項一^:寫本頁) 經濟部中央梂準局員工消費合作社印装 (重量/重量）。 外覆層 覆蓋有腸溶包衣層之小藥丸 291克 羥丙基甲基纖維素 4克 硬脂酸鎂 0 · 2克 純水 80克 錠片 有外覆層之小藥丸 7 5克 微結晶纖維素 174克 硬脂基反丁烯二酸鈉 0.6克 懸浮液塗層係在流化床裝置中進行。歐米峨咕之鎂鹽係 本紙張尺度適用中國國家標隼（) M规格< 210x297公* > -38- 4508 彳 3 Α7 ________Β7___ 五、發明説明（36〉 由含溶解接合劑之水中懸浮液噴灑至糖球粒種核上。分離 層、腸溶包衣層和外覆層係於流化床裝置中喷灑至小藥丸 上。施加外覆層係爲避免小藥丸在製錠前黏集。以如實例 1之方式將有外覆層之小藥丸和錠片賦形劑製成錠片。上 打錠力設定爲5kN。 對有腸溶包衣層之小藥丸和經壓縮之錠片測定抗酸性， 其結果示於下表II中。

表II 參考實例编號 抗酸性，小藥丸(％) 抗酸性，錠片(％) I 97 6 II 98 25 III 98 82 評論： 由上列數據可知，所研究之產物的腸溶包衣層，該產物 經濟部中央標準爲員工消費合作社印装 包括二種市售之產物（參考實例丨），並不具有承受壓 縮成錠片所需之機械性質。 活性物質之製備 一些實例中所用之歐米吡峰之鎂鹽是根據W〇95/〇i977 (前文中引用）中所述之方法所製備。實例l〇中所用之歐米 说啥係揭示於ΕΡ-Α1-0005129中’其全文列爲本案之參考 文獻。實例12中所用之歐米吡唑之鈉逢係揭示於Ερ_Αι _95中，其全文列爲本案之參考文獻。如於實例“中 39 -裝I * Ψ 、 ί請先閎讀背面之注意事項寫本頁 本纸張尺度適用中國國家揉準{ CNS ) Α4规格（210X297公着 450813 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（37 ) 所用之歐米吡唑鹽之單一對掌異構物係根據WO 94/27988( 前文中引用）中所迷之方法來製備，較佳係以下列實例A和 B中所描述之方法來製備。 實例A ·(-)-歐米吡吱鎂鹽之塑備 在4 0°C下，在催化量之氣化甲烷存在下，將鎂（0.11克 ，4.5毫莫耳）溶解於甲醇（50毫升）中並與之反應。反應係 在氮氣下進行，且在5小時後結束。在室溫下，將5 -甲氧 基- 2- [[(4 -甲氧基-3, 5 -二甲基-2-吡啶基）甲基]亞磺醯基] -11-苯幷咪唑（2.84克，8.2毫莫耳）二種對掌異構物 [90%(-)-異構物和1〇%( + )_異構物]之混合物加入平氧化 鎂溶液中。將此混合物攪拌1 2小時，到時候加入小量之水 (0.1毫升）以沈澱無機鎂鹽。攪拌30分鐘後，過濾掉該等 無機鹽’及在蒸發器上濃縮此溶液^現在此殘餘物爲對掌 異構混合物（摻雜有（ + )·異構物之標題化合物）之濃縮甲醇 i液’光學純度（對掌異構物過量，enantiomeric excess, 爲80%。以丙酮（loo毫升）稀釋此混合物，在室溫下 攪拌15分鐘後，得到白色沈澱物β再攪拌15分鐘後，過 濾得到1. 3克（5 0 % )呈白色結晶狀之標題化合物β晶體和 母液係於分析式對掌性管柱上作層析來進行對掌性分析。 測得晶體和母液之光學純度分別爲9 8.4 e.e.及64.4% £_：_?二。因此，單純地藉由將Mg鹽自丙酮和甲醇之混合物 中結晶出來，可將光學純度（e.e.)由8 0 %增進到9 8 · 4 %。 由粉末X-射線繞射顯示，產物爲結晶型，及由原子吸收光 譜顯示’鎂含量爲 3‘44%。[a]20D=-131,5。（d.5%，f ----------*裝— ' ► (請先Η讀背面之注意事項Ϊ 寫本I) 訂 本紙張ΑΑϋ用中目Η嫌^ ( CNS ) Α4ΪΪ* ( 21flx297公釐> -40- 45〇813 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（38 ) 醇）。 實例B，（ + )-歐米吡崚鎂鹽之製備 在4 0X下，在催化量之氣化曱烷存在下，將鎂（0.11克 ，4.5毫莫耳）溶解於甲醇（50毫升）中並與之反應。反應係 在氮氣下進行，且在5小時後結束。在室溫下，將5 -甲氧 基-2-[[(4 -甲氧基-3,5_二甲基-2-吡啶基）甲基]亞磺醯基] -1H-苯并咪唑（2J4克，8.2毫莫耳）二種對掌異構物 [90%( + )_異構物和10%(·)·異構物]之混合物加入甲氧化 鎂溶液中。將此混合物攪拌1 2小時，到時候加入小量之水 (0.1毫升）以沈澱無機鎂鹽。攪拌30分鐘後，過濾掉該等 無機鹽’及在蒸發器上濃縮此溶液，現在此殘餘物爲對掌 異構混合物（摻雜有（_)-異構物之標題化合物）之濃縮甲醇 溶液，光學純度（對掌異構物過量，enantiomeric excess, 爲8 0%。以丙酮（loo毫升）稀釋此混合物，在室溫下 攪拌1小時後，得到白色沈澱物β再挽拌3 〇分鐘後，過濾 得到0.35克呈白色結晶狀之標題化合物。母液再在室溫下 攪拌24小時，又得到1.〇克（總產量=52〇/〇)。晶體和母液 係於分析式對掌性管柱上作層析來進行對掌性分析。測得 第一晶體之光學純度分別爲98.8 % 及9 9.5 % e.e.。 母液之光學純度爲5 7 % e.e.。因此，單純地藉由將Mg鹽 自丙辆和甲醇之混合物中結晶出來，可將光學純度(e e ) 由80%增進到大約99〇/。。由粉末χ_射線繞射顯示，產物 爲結晶型’及由原子吸收光譜顯示，鎂含量爲3 49〇/〇。 〇]20D=+135.6° (c = 0.5%，甲醇）。 ----------*衣— * - ¥ (請先聞讀背面之注項寫本頁) 本紙張财關家樣準（CNS〉(21GX297公兼） -41 -

Claims (1)

1. ^50813 A8 B8 ^ 84106117號專利申請案 文申請專利範圍條正太㈧〇年3月）S5 A '申請專利範圍 --- (請先閲讀背面之注意事項再1*^本頁) 1· 一種口服醫藥多單位錠劑藥型，其包括錠片賦形劑和個 別有腸溶包衣層之核心物質單位，該核心物質含有呈歐 米吡唑（omeprazole)或其一種單一對掌異構物或歐米吡 唑之鹼性鹽類或其一種單一對掌異構物形式之活性物 質，選擇地混合有鹼性化合物，覆蓋有—或多個層膜， 其中至少有一個為腸溶包衣層，腸溶包衣層含有含量多 於腸溶包衣層聚合物20重量％且少於50重量％之塑化 劑且所具有之機械性質使個別單位與錠片賦形劑混合壓 縮成多單位錠劑藥型時，不會顯著影響個別有腸溶包衣 層的單位之抗酸性， 2_根據申請專利範圍第i項之錠劑藥型，其中個別有勝溶 包衣層的單位的抗酸性符合美國藥典中所界定對有腸溶 包衣的物件之要求。 3‘根據申請專利範園第1項之鍵劑藥型，其中個別有腸溶 包衣層的單位在壓縮成多單位錠劑藥型之過程中，其抗 酸性減少不超過1 0 % β 經濟部中央揉率局貞工消费合作社印氧 4_根據申請專利範圍第1項之錠劑藥型，其中塗覆至核心 物質之腸溶包衣層具有少於8之維克硬度。 5. 根據申請專利範圍第1項之錠劑藥型，其中包覆個別單 位之腸溶包衣層之厚度至少為10微米。 6. 根據申請專利範圍第1項之錠劑藥型，其中每一個別有 腸溶包衣層的單位進一步覆蓋有外覆層，該外覆層包括 醫藥上可接受之賦形劑。 7. 根據申請專利範圍第1項之錠劑藥型，其中該活性物質 本紙張尺度逍用中國《家搮率（CNS > A4规格（210X297公釐） 45〇8 1 3 A8 B8 C8 ---- D8 經濟部t央梯率為貝工消费合作社印策 i、申請專利範圍 為歐米吡唑之鎂鹽，以X ·射線粉末繞射測定時，其結 晶度高於7 0 %。 8. 根據申請專利範團第1項之錠劑藥型，其中該活性物質 為（+ )-歐米吡唑或（-)-歐米吡唑之鹼性鹽類，較隹為姨 鹽。 9. 根據申請專利範圍第1項之錠劑藥型，其中該藥型為可 分割的β 10·根據申請專利範圍第1項之錠劑藥型，其中該藥型可分 散於個別有腸溶包衣層之單位於水性液體中之懸浮液 中。 Η ‘根據申請專利範圍第1項之鍵劑藥型，其中位於腸溶包 衣層下之分離層包括醫藥上可接受之賦形劑，該賦形劑 為可溶’或不可溶但可於水中分解，且該分離層選擇地 包含餘性化合物a 12. 根據申請專利範園第1項之錠劑藥型，其中該核心物質 為加有一層活性物質之種核。 13. 根據申請專利範圍第1 2項之錠劑藥型，其中該種核之 大小為0 . 1 - 2毫米。 14. 一種製備醫藥多單位藥型之方法，該多單位錠劑藥型包 括錠片賦形劑和個別有腸溶包衣層之核心物質單位，該 核心物質含有呈歐米tr比吐（omeprazole)或其一種單一對 掌異構物或歐米吡唑之鹼性鹽類或其一種單一對掌異構 物形式之活性物質，選擇地混合有鹼性化合物，其中該 方法包括下列步驟： <請先《讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 釘 本紙張尺度逋用十國國家揉率（CNS ) A4規《格（210X297公釐) Α8 Β8 C8 m 經濟部争央橾车局Λ工消费合作社印簟 450613 申請專利範圍 (a) 使許多含有视情況與鹼性化合物混合之活性物質之核 心物質成形， (b) 視情況以一分離層覆蓋步騾⑻之核心物質， (c) 以至少一腸溶包衣層包覆自步騾⑻或步驟㈦之核心物 質， (d) 令許多步驟（c)之包覆有腸溶包衣層之單位與錠片賊形 劑混合，及 (句令步驟(d)之混合物壓縮成_錠片， 其中該具有一塑化劑且腸溶包衣層所具有之機械性質可 使個別單位與錠片賦形劑混合壓縮成多單位錠劑藥型 時’不會顆著影響個別有腸溶包衣層的單位之抗酸性。 15.根據申請專利範圍第1 *項之方法，其中每一自步騾⑹ 之個別有腸溶包衣層的單位在步驊⑻之前進一步包覆一 外覆層’其中個別單位與錠片賦形劑壓縮成多單位錠劑 藥型》 16·根據申請專利範国第1至丨3項中任一項之錠劑藥型，其 係用於治療。 17, 根據申請專利範圍第1至13項中任一項之錠劑藥型，其 係用於抑制哺乳動物和人類的胃酸分泌β 18. 根據申請專利範圍第1至13項中任一項之鍵劑藥型，其 係用於治療哺乳動物和人類之胃腸發炎性疾病„ 本紙張尺度遑用中两a家捸丰（CNS ) A4规格（210X297公釐） π婧先喊饋背希之項鼻填寫本育)

   一———...Ί 公告I] .------------^ ' =•4 申請日期 84. 6. 15. 中文說明書修正頁(86年I月) 案 號 84106H7 A4 C4 λ KC\Q Λ 0 類 別 以上各楣由本局填註） 經濟部中•央揲率局負工消费合作社印1t 霧I專利説明書 發明* β 一、新型名稱 中 文 口服醫藥多單位錠劑藥型及其製備方法與用途 英文 'ORAL PHARMACEUTICAL MULTIPLE UNIT TABLETED DOSAGE FORM AND ITS PROCESS FOR PREPARATION AND USE” 姓 名 1. 波吐斯·約輪·亞維德.伯格斯朗德 2. 柯特·般格瑪·洛格林 一發明 國 籍 均瑞典 住、居所 1. 端典高提伯格市華勒史加坦4號 2. 瑞典莫林力克市威林瓦根2D號 姓 名 (名稱） 瑞典商亞斯托股份有限公司 囷 籍 瑞典 三I申請人 住 '居所 ί事務所） 瑞典赛得特來S-15185 代表人 姓 名 ，二- I 克菜斯*威赫姆森 訂 線 本紙法尺度遑財國固家樓準（CNS) A4^ (2l()x297公釐）

   口服醫藥彡私挪謎及絲備科與用途) ._ II 84106117號專利申請案修&本^7 4 5 0 8 1 ?文説明書修正買(86年1滅充L 四、中文發明摘要（發明之名稱 (請先《讀背面之注f項再填寫本頁各襴} 本發明關於一種新穎的醫藥多單位錠劑藥型，其含有歐 米吡唑（omeprazole)或其一種單一對掌異構物或歐米吡 唑之鹼性鹽類或其一種單一對掌異構物，—種此製劑之製 法，及此製劑於翟藥上之用途》 英文發明摘要（發明之《稱：“ORAL PHARMACEUTICAL MULTIPLE UNIT ) TABLETED DOSAGE FORM AND ITS PROCESS FOR PREPARATION AND USE” A new pharmaceuticai multiple unit tableted dosage form containing omeprazole or one of its single enantiomers or an alkaline salt of omeprazole or one of its single enantiomers, a method for the manufacture of such a formulation/ and the use of such a formulation in medicine. 經濟部中央標準局工消费合作社印装 本紙涑尺度遑用中國國家棣牟（CNS ) A4洗格（210X297公董）_ 2 · ^50813 A8 B8 ^ 84106117號專利申請案 文申請專利範圍條正太㈧〇年3月）S5 A '申請專利範圍 --- (請先閲讀背面之注意事項再1*^本頁) 1· 一種口服醫藥多單位錠劑藥型，其包括錠片賦形劑和個 別有腸溶包衣層之核心物質單位，該核心物質含有呈歐 米吡唑（omeprazole)或其一種單一對掌異構物或歐米吡 唑之鹼性鹽類或其一種單一對掌異構物形式之活性物 質，選擇地混合有鹼性化合物，覆蓋有—或多個層膜， 其中至少有一個為腸溶包衣層，腸溶包衣層含有含量多 於腸溶包衣層聚合物20重量％且少於50重量％之塑化 劑且所具有之機械性質使個別單位與錠片賦形劑混合壓 縮成多單位錠劑藥型時，不會顯著影響個別有腸溶包衣 層的單位之抗酸性， 2_根據申請專利範圍第i項之錠劑藥型，其中個別有勝溶 包衣層的單位的抗酸性符合美國藥典中所界定對有腸溶 包衣的物件之要求。 3‘根據申請專利範園第1項之鍵劑藥型，其中個別有腸溶 包衣層的單位在壓縮成多單位錠劑藥型之過程中，其抗 酸性減少不超過1 0 % β 經濟部中央揉率局貞工消费合作社印氧 4_根據申請專利範圍第1項之錠劑藥型，其中塗覆至核心 物質之腸溶包衣層具有少於8之維克硬度。 5. 根據申請專利範圍第1項之錠劑藥型，其中包覆個別單 位之腸溶包衣層之厚度至少為10微米。 6. 根據申請專利範圍第1項之錠劑藥型，其中每一個別有 腸溶包衣層的單位進一步覆蓋有外覆層，該外覆層包括 醫藥上可接受之賦形劑。 7. 根據申請專利範圍第1項之錠劑藥型，其中該活性物質 本紙張尺度逍用中國《家搮率（CNS > A4规格（210X297公釐）