PL180395B1

PL180395B1 - Doustna farmaceutyczna tabletkowana postac dawkowania oraz sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznej tabletkowanej postaci dawkowania PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL180395B1
Application number: PL95313387A
Authority: PL
Inventors: Pontus John Arvid Bergstrand; Kurt Ingmar Loevgren
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1994-07-08
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 2001-01-31
Also published as: NO314125B3; MY112915A; IS4327A; HK1008300A1; EP0723436B1; CZ289804B6; IL114450A0; EP1078628A3; RU2531553C2; AU2993795A; NO314125B1; CA2170647C; SI0723436T1; ATE206044T1; EP0723436A1; MX9600857A; DK1078628T3; CZ73296A3; SA95160091B1; CN1134666A

Abstract

1. Doustna farmaceutyczna, tabletkowana postac dawkowania z wieloma jednostkami zawierajacymi omeprazol albo jed- nego z jego pojedynczych enancjomerów albo soli alkalicznej omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, znam ienna tym, ze stanowi sprasowana postac zaróbek stosowanych do tabletek oraz jednostek materialu rdzeniowego z osobnymi warstwami powloki rozpuszczajacej sie w jelitach, zawierajacych 1 - 400 mg omeprazolu lub jednego z jego poje- dynczych enancjomerów albo soli alkalicznej omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, ewentualnie w mieszaninie z substancja alkaliczna, przy czym jednostki materialu rdzeniowego sa pokryte jedna lub wiecej warstwami, sposród których co najmniej jedna stanowi warstwa powloki rozpuszczajacej sie w jelitach i zawierajaca material plastyfikujacy w ilosci wiekszej niz 20% wagowych, a mniejszej niz 50% wagowych w stosunku do polimeru/polimerów w warstwie powloki rozpuszczajacej sie w jelitach, tak ze sprasowywanie poszczególnych jednostek wymieszanych z zaróbkami tabletki w tablet- kowana postac dawkowania z wieloma jednostkami nie wplywa znaczaco na odpornosc jednostek z osobnymi warstwami powloki rozpuszczajacej sie w jelitach na dzialanie kwasu. 14. Sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznej tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierajacej zaróbki tabletki oraz jednostki materialu rdzeniowego z osobnymi warstwami powloki rozpuszczajacej sie w jelitach, zawierajace substancje czynna w ilosci 1 - 400 mg, w postaci omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów albo soli alkalicz- nej omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, ewentualnie w mieszaninie z substancja alkaliczna, znam ien- ny tym, ze obejmuje etapy: a) ksztaltowania wielu rdzeni z materialu rdzeniowego ewentualnie zmieszanego ze zwiazkiem alkalicznym, b) ewentualnego powlekania rdzeni z etapu a) warstwa rozdzielajaca, c) pokrywania rdzeni z etapu a) lub b) co najmniej jedna warstwa powloki rozpuszczajacej sie w jelitach, d) mieszania wielu jednostek rdzeniowych zawierajacych osobne warstwy powloki rozpuszczajacej sie w jelitach z eta- pu c) z zaróbkami tabletek, e) sprasowania w tabletki mieszaniny z etapu d), przy czym warstwa powloki rozpuszczajacej sie w jelitach zawiera zwiazek plastyfikujacy w ilosci wiekszej niz 20% wagowych, a mniejszej niz 50% wagowych w stosunku do polimeru/polimerów w warstwie powloki rozpuszczajacej sie w jelitach, zas sprasowywanie poszczegól- nych jednostek wymieszanych z zaróbkami tabletki w tabletkowana postac dawkowania z wieloma jednostkami nie wplywa znaczaco na odpornosc na dzialanie kwasu jednostek z osobnymi warstwami powloki rozpuszczajacej sie w jelitach. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Zakres wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe farmaceutycznie tabletkowane postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierające omeprazol lub jeden z jego pojedynczych enancjomerów albo sól alkaliczną omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów. Nowa tabletkowana postać dawkowania przeznaczona jest do stosowania doustnego. Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania takich preparatów znajdujących zastosowanie w medycynie.

Stan techniki wynalazku

Związek zwany pod nazwą omeprazol, 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1 H-benzimidazol ujawniony jest między innymi w EP-A1-0 005 129. Pewne sole omeprazolu, w tym sole alkaliczne omeprazolu, opisano w EP-A1-0 124 495 i WO 95/01977. Nowe sole pojedynczych enancjomerów omeprazolu opisano w WO 94/27988.

Omeprazol lub jeden z jego pojedynczych enancjomerów, albo jedna z jego soli alkalicznych, poniżej w skrócie określanych jako omeprazol, znajduje zastosowanie do hamowania wydzielania kwasu żołądkowego u ssaków i ludzi. W ogólnym znaczeniu substancje takie stosować można w zapobieganiu i leczeniu chorób u ssaków i ludzi, związanych z kwasem żołądkowym, takich jak zapalenie przełyku z zarzucaniem treści żołądkowej, zapalenie dwunastnicy, wrzód żołądka i wrzód dwunastnicy. Ponadto omeprazol może być wykorzystywany do leczenia innych zaburzeń żołądkowo-jelitowych, w przypadku których pożądane jest hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego, np. u pacjentów poddawanych terapii NSAID, u pacjentów z niestrawnością niewrzodową u pacjentów z objawami zapalenia żołądkowoprzełykowego z zarzucaniem treści żołądkowej oraz u pacjentów z nowotworem wydzielającym gastrynę. Omeprazol może być także przydatny w przypadku pacjentów w warunkach intensywnej opieki lekarskiej, pacjentów z ostrym krwawieniem górnego przewodu żołądkowo-jelitowego, przed lub po operacji, aby zapobiec wdychaniu kwasu żołądkowego, a także w zapobieganiu lub leczeniu owrzodzenia trawiennego wywołanego ostrym stresem. Omeprazol może być również przydatny w leczeniu łuszczycy, a także w leczeniu infekcji Helicobacter i związanych z nimi chorób.

Omeprazol jest jednak podatny na degradację/przemiany w kwaśnych i obojętnych środowiskach. Okres półtrwania omeprazolu w wodnych roztworach o pH poniżej 3 jest krótszy niż 10 minut. Degradację omeprazolu katalizują związki kwasowe, a stabilizuje się go w mieszaninach ze związkami alkalicznymi. Na stabilność omeprazolu wpływa również wilgoć, ciepło, rozpuszczalniki organiczne oraz w pewnym stopniu światło.

W związku z taką stabilnością omeprazolu oczywiste jest, że omeprazol w doustnych stałych dawkach musi być chroniony przed kontaktem z kwaśnym sokiem żołądkowym oraz że substancja czynna musi zostać przeniesiona w postaci nienaruszonej do tej części przewodu żołądkowo-jelitowego, w której pH jest prawie obojętne i w której zajść może szybkie wchłanianie omeprazolu. Doustna farmaceutyczna postać dawkowania omeprazolu najlepiej chroniona jest przed kontaktem z kwaśnym sokiem żołądkowym za pomocą powłoki rozpuszczającej się w jelitach.

W opisie patentowym USA-A-4 786 505 (odpowiednik EP 247983) opisano taki preparat omeprazolu z powłoką rozpuszczającą się w jelitach. Opis ten nie zawiera jednak informacji dotyczących wytwarzania tabletek złożonych z peletek powleczonych warstwą rozpuszczającą się w jelitach, jak również nie zawiera informacji odnośnie odporności na kwas takich tabletek wytworzonych przez prasowanie peletek powleczonych warstwą rozpuszczającą się w jelitach. Preparat omeprazolu według powyższego opisu obejmuje alkaliczny rdzeń zawierający omeprazol, warstwę rozdzielającą i warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach. Aby jeszcze bardziej zwiększyć trwałość otrzymanego preparatu w czasie przechowywania można go ewentualnie pakować ze środkiem osuszającym. Jednakże peletki wytworzone według EP 247983 nie mają odpowiednich właściwości pozwalających na prasowanie ich w tabletki. Tak więc peletki według wskazanego opisu nie spełniają wymagań określonych w zastrzeżeniu 1 obecnego wynalazku.

Opis EP 519144 dotyczy sposobu wytwarzania peletek omeprazolu, którymi są napełnione kapsułki. Opis ten jednak nie omawia szczególnego problemu prasowania małych jednostek pokrytych powłoką rozpuszczającą się w jelitach i zawierających substancje wrażliwe na kwas.

Twarde kapsułki żelatynowe zawierające preparat omeprazolu w postaci grudek z powłoką rozpuszczającą się w jelitach, produkowane obecnie przez zgłaszającego, nie nadają się do stosowania w opakowaniach pękających pod naciskiem. W związku z tym istnieje zapotrzebowanie na opracowanie nowych preparatów omeprazolu z wieloma jednostkami, z powłoką rozpuszczającą się w jelitach,

PL180 395 Β1 ο dobrej stabilności chemicznej oraz o zwiększonej odporności mechanicznej, tak aby można je było produkować w funkcjonalnych i łubianych przez pacjentów opakowaniach. Istnieje ponadto zapotrzebowanie na preparaty omeprazolu bardziej akceptowane przez pacjentów, takie jak tabletki dające się podzielić i/lub tabletki do dyspergowania.

Zwiększoną odporność mechaniczną uzyskać można stosując tabletkę z powłoką rozpuszczającą się w jelitach, np. opisaną w WO 95/01783. Jednakże tylko tabletki z wieloma jednostkami, z powłoką rozpuszczającą się w jelitach, można wytworzyć tak, aby dały się podzielić i ulegały dyspergowaniu. Kolejną zaletą postaci dawkowania z wieloma jednostkami jest to, że po podaniu rozpada się ona na wiele małych jednostek w żołądku.

Znane są różne typy form dawkowania z wieloma jednostkami. Zazwyczaj ten typ preparatu wymagany jest w przypadku preparatów zapewniających kontrolowane uwalnianie, takim jak preparaty zapewniające przedłużone uwalnianie. Zazwyczaj preparat z wieloma jednostkami może stanowić tabletka rozpadająca się w żołądku, z uwolnieniem wielu powleczonych jednostek, albo kapsułka wypełniona grudkami. (Patrz np. EP 0 0830 341 i patent USA-A-4 786 505).

Przykład wytwarzania postaci dawkowania zapewniającej kontrolowane uwalnianie, uwalniającej substancję czynną na drodze dyfuzji przez błonę, opisano w patencie USA-A-4 927 640; jest to układ z wieloma jednostkami zawierający drobne obojętne rdzenie powleczone substancją czynną i błoną polimerową kontrolującą uwalnianie. Właściwości mechaniczne takich preparatów w postaci tabletek z wieloma jednostkami opisano w Pharmaceutical Research, 10 (1993), S-274. Inne przykłady postaci dawkowania zapewniających kontrolowane uwalnianie opisał Μ. E. Aulton (Churchill Livingstone), Pharmaceutics: The science of dosage form design (1988), 316-321.

Mimo iż w opisie patentowym USA-A-4 786 505 w podrozdziale „Ostateczna postać dawkowania stwierdzono, że z wytworzonych grudek formować można tabletki, to me podano żadnych przykładów podających składy takich tabletek lub sposób wytwarzania takiego preparatu. W praktyce powstają problemy, gdy grudki pokryte powłoką rozpuszczającą się w jelitach, zawierające benzimidazole wrażliwe na działanie kwasu jako substancję czynną sprasowuje się w tabletki. Jeśli warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach nie wytrzyma sprasowywania tabletki z grudek, wrażliwa substancja czynna będzie rozkładana przez penetrujący kwaśny sok żołądkowy, tak że odporność na kwas warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach na grudkach w tabletce po sprasowaniu nie będzie wystarczająca. Problemy opisane powyżej zostaną zilustrowane poniżej w przykładach porównawczych.

Tabletki zapewniające kontrolowane uwalnianie z cząstek z powłoką rozpuszczającą się w jelitach opisano również w Drugs Madę In Germany, 37, nr 2 (1994), 53. W publikacji tej podano, że kombinacja kopolimeru kwasu metakrylowego (L30D-55) i kopolimeru akrylanu etylu z metakrylanem metylu (NE30D) jest odpowiednia jako polimer powłokowy dla cząstek z powłoką rozpuszczającą się w jelitach, sprasowanych w tabletki. W przykładzie porównawczym III wykazano, że zalecenie takie nie sprawdza się w przypadku wytwarzania tabletki jako postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierającej wrażliwą na działanie kwasu substancję - omeprazol. Odporność na działanie kwasu grudek sprasowanych w tabletki jest zbyt niska. W cytowanej publikacji w Drugs Madę In Germany podano również, ze w wyniku zastosowania kopolimeru L30D-55 bez dodatku kopolimeru NE30D jako materiału do wytwarzania warstw powłoki rozpuszczającej się w jelitach, uzyska się powlekane grudki, które nie wytrzymują sił ściskających występujących w czasie tabletkowania. W świetle tego stwierdzenia nieoczekiwanie okazało się, że można sprasować w tabletki grudki pokryte L30D-55, zgodnie ze sposobem według wynalazku, spełniające wymagania obejmujące dopuszczalną odporność tabletki na działanie kwasu.

Zgłaszającemu nie jest znany jakikolwiek przykład roboczy dotyczący postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierającej wrażliwy na kwas związek benzimidazolowy taki jak omeprazol.

Opis wynalazku

Nieoczekiwanie stwierdzono, że tabletki według wynalazku zawierające jednostki z wrażliwą na działanie kwasu substancją w postaci omeprazolu albo jednego z jego pojedynczych enancjomerów lub jego soli alkalicznych, z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, wytwarzać można przez sprasowanie tych jednostek w tabletki bez spowodowania znaczących zmian we właściwościach warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach. Jak to wyjaśniono powyżej, jeśli warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach zostaje uszkodzona w czasie sprasowywania jednostek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, to odporność na działanie kwasu takiej warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach w wytworzonej tabletce nie będzie wystarczająca, a wytworzone tabletki nie będą spełniać wymagań dla wyrobów z powłoką rozpuszczającą się w jelitach, podanych np. w United Sta

PL180 395 Β1 tes Pharmacopeia (USP), które wprowadza się w całości jako odsyłacz. Poniżej do określania substancji czynnej wyrażenie „omeprazol stosuje się wymiennie z pełniejszym wyrażeniem „omeprazol, jeden z jego pojedynczych enancjomerów, alkaliczna sól omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów.

Celem wynalazku jest dostarczenie farmaceutycznej tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierającej omeprazol lub jeden z jego pojedynczych enancjomerów albo sól alkaliczną omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, w którym substancja czynna jest w postaci jednostek z osobną warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, sprasowanych w tabletkę. Warstwa (warstwy) powłoki rozpuszczającej się w jelitach pokrywające poszczególne jednostki substancji czynnej wykazują takie właściwości, że sprasowanie jednostek w tabletkę zasadniczo nie wpływa na odporność na działanie kwasu poszczególnych jednostek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach. Zapobiega się w ten sposób degradacji substancji czynnej i jej rozpuszczaniu się w kwaśnych ośrodkach, a ponadto substancja czynna wykazuje dobrą stabilność w czasie długotrwałego przechowywania. Warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach pokrywająca poszczególne jednostki szybko rozpada się/rozpuszcza w środowisku zbliżonym do obojętnego lub alkalicznym.

Innym celem wynalazku jest dostarczenie farmaceutycznej tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierającej omeprazol lub jeden z jego pojedynczych enancjomerów albo sól alkaliczną omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, nadającej się do stosowania w opakowaniach pękających pod naciskiem i lepiej akceptowaną przez pacjentów.

Kolejnym celem wynalazku jest dostarczenie farmaceutycznej tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierającej omeprazol lub jeden z jego pojedynczych enancjomerów albo sól alkaliczną omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, dającej się podzielić i łatwej w manipulowaniu. Tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami można dyspergować w cieczy zawierającej wodę do podawania pacjentom z trudnościami w połykaniu oraz dzieciom. Taką zawiesinę zdyspergowanych jednostek omeprazolu o odpowiedniej wielkości stosować można do podawania doustnego lub do wprowadzania przez zagłębnik nosowo-żołądkowy.

Szczegółowy opis wynalazku

Doustna farmaceutyczna, tabletkowana postać dawkowania z wieloma jednostkami zawierającymi omeprazol albo jednego z jego pojedynczych enancjomerów albo soli alkalicznej omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, według wynalazku charakteryzuje się tym, że stanowi sprasowaną postać zarobek stosowanych do tabletek oraz jednostek materiału rdzeniowego z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach, zawierających 1 - 400 mg omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów albo soli alkalicznej omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, ewentualnie w mieszaninie z substancją alkaliczną przy czym jednostki materiału rdzeniowego są pokryte jedną lub więcej warstwami, spośród których co najmniej jedną stanowi warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach i zawierająca materiał plastyfikujący w ilości większej niż 20% wagowych, a mniejszej niż 50% wagowych w stosunku do polimeru/polimerów w warstwie powłoki rozpuszczającej się w jelitach, tak że sprasowywanie poszczególnych jednostek wymieszanych z zarobkami tabletki w tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami nie wpływa znacząco na odporność jednostek z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach na działanie kwasu.

Korzystnie stosowana na rdzeniu warstwa powłoki rozpuszczalnej w jelitach ma twardość Vickersa mniejszą niż 8.

Korzystnie odporność jednostek z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach na działanie kwasu jest zgodna z wymaganiami dla wyrobów z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, określonych w United States Pharmacopeia, edycja 23.

Korzystnie odporność jednostek z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach na działanie kwasu nie obniża się bardziej niż o 10% w czasie sprasowywania poszczególnych jednostek w tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami.

Korzystnie grubość warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach pokrywającej poszczególne jednostki wynosi co najmniej 10 μπι.

Korzystnie każda jednostka pokryta osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach pokryta jest ponadto warstwą zewnętrzną zawierającą farmaceutycznie dopuszczalne zarobki.

Korzystnie tabletkowana postać dawkowania według wynalazku jako substancję czynną zawiera sól magnezową omeprazolu o stopniu krystaliczności oznaczanym metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej ponad 70%.

PL 180 395 Β1

Korzystnie tabletkowana postać dawkowania jako substancję czynną zawiera alkaliczną sól (+)omeprazolu lub (-)-omeprazolu, korzystnie sól magnezową.

Korzystnie tabletkowana postać dawkowania daje się podzielić.

Korzystnie tabletkowana postać dawkowania daje się dyspergować z wytworzeniem zawiesiny poszczególnych jednostek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach w cieczy zawierającej wodę.

Korzystnie warstwa rozdzielająca znajdująca się pod warstwą rozpuszczającą się w jelitach zawiera farmaceutycznie dopuszczalne zarobki, rozpuszczalne lub nierozpuszczalne ale rozpadające się w wodzie, oraz ewentualnie zawiera związki alkaliczne.

Korzystnie materiał rdzenia stanowi ziarenko pokryte warstwą substancji czynnej o wielkości 0,1-2 mm.

Sposób wytwarzania farmaceutycznej, tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierającej zarobki tabletki oraz jednostki materiału rdzeniowego z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach, zawierające substancję czynną w ilości 1 - 400 mg, w postaci omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów albo soli alkalicznej omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, ewentualnie w mieszaninie z substancją alkaliczną według wynalazku charakteryzuje się tym, że obejmuje etapy:

a) kształtowania wielu rdzeni z materiału rdzeniowego ewentualnie zmieszanego ze związkiem alkalicznym,

b) ewentualnego powlekania rdzeni z etapu a) warstwą rozdzielającą

c) pokrywania rdzeni z etapu a) lub b) co najmniej jedną warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach,

d) mieszania wielu jednostek rdzeniowych zawierających osobne warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach z etapu c) z zarobkami tabletek,

e) sprasowania w tabletki mieszaniny z etapu d), przy czym warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach zawiera związek plastyfikujący w ilości większej niż 20% wagowych, a mniejszej niż 50% wagowych w stosunku do polimeru/polimerów w warstwie powłoki rozpuszczającej się w jelitach, zaś sprasowywanie poszczególnych jednostek wymieszanych z zarobkami tabletki w tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami nie wpływa znacząco na odporność na działanie kwasu jednostek z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach.

Korzystnie każdą jednostkę z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach pokrywa się dodatkowo warstwą powłoki zewnętrznej, przed sprasowaniem poszczególnych jednostek w tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami.

Nową tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami, zawierającą omeprazol lub jeden z jego pojedynczych enancjomerów albo sól alkaliczną omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, charakteryzuje się w następujący sposób. Poszczególne jednostki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach zawierające omeprazol lub jeden z jego pojedynczych enancjomerów albo sól alkaliczną omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, oraz ewentualnie substancję alkaliczną miesza się z zarobkami tabletki i sprasowuje się uzyskując tabletkowane postaci dawkowania z wieloma jednostkami. Wyrażenie „poszczególne jednostki oznacza małe perełki, cząsteczki, granulki lub grudki, przy czym poniżej będą one określane jako grudki.

Zagęszczanie (sprasowywanie) przy wytwarzaniu tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami nie może znacząco wpływać na odporność grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach na działanie kwasu. Innymi słowy właściwości mechaniczne, takie jak elastyczność i twardość, a także grubość warstw(y) powłoki rozpuszczającej się w jelitach muszą spełniać wymagania dla wyrobów z powłoką rozpuszczającą się w jelitach, podanych w United States Pharmacopeia (USP), a odporność na działanie kwasu nie może obniżyć się o więcej niż 10% w czasie sprasowywania grudek w tabletki.

Elastyczność/twardość warstw powłoki rozpuszczającej się w jelitach można określić np. oznaczając twardość Vickers'a za pomocą wgłębnikowego miernika mikrotwardości Shimadzu typ HMV 2 000.

Odporność na działanie kwasu określa się jako ilość substancji czynnej w tabletkach lub grudkach po działaniu sztucznego płynu żołądkowego USP lub 0,1 M kwasu solnego w odniesieniu odpowiednio do nieeksponowanych tabletek lub grudek. Test przeprowadza się w następujący sposób. Tabletki lub grudki poddaje się działaniu sztucznego płynu żołądkowego w temperaturze 37°C. Tabletki rozpadają się i uwalniają grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach do ośrodka. Po 2 godzinach grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach oddziela się i oznacza się w nich zawartość omeprazolu metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Podane wielkości odporności na działanie kwasu stanowią wielkości średnie z co najmniej 3 odrębnych oznaczeń.

PL180 395 Β1

Materiał rdzeniowy

Materiał rdzeniowy dla poszczególnych grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach można dobrać według różnych zasad. Jako materiał rdzeniowy do dalszej obróbki zastosować można ziarnka z warstwą substancji czynnej w postaci omeprazolu lub jednego z pojedynczych enancjomerów albo soli alkalicznej omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, ewentualnie wymieszane ze związkami o działaniu alkalicznym.

Ziarenka, na które nanosi się substancję czynną mogą stanowić ziarenka nierozpuszczalne w wodzie takie jak różne tlenki, celulozy, polimery organiczne i inne materiały, same lub w mieszaninach z ziarenkami rozpuszczalnymi w wodzie takimi jak różne sole nieorganiczne, cukry, słodycze i inne materiały, same lub w postaci mieszanin. Ponadto ziarenka może stanowić substancja czynna w postaci kryształów, aglomeratów, sprasowanych proszków itp. Wielkość ziarenek nie jest istotna z punktu widzenia wynalazku, z tym że może ona wynosić 0,1-2 mm. Ziarenka z warstwą substancji czynnej wytwarza się przez powlekanie proszkowe lub roztworem/zawiesiną stosując np. urządzenia do granulowania lub powlekania natryskowego.

Przed naniesieniem na ziarenka substancję czynną można wymieszać z innymi składnikami. Do składników takich należą środki wiążące, środki powierzchniowo czynne, wypełniacze, środki ułatwiające rozpad, dodatki alkaliczne lub inne farmaceutycznie dopuszczalne składniki, same lub w postaci mieszanin. Środki wiążące stanowią np. celulozy takie jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza i sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon, cukry, skrobia oraz inne farmaceutycznie dopuszczalne substancje o właściwościach kohezyjnych. Do odpowiednich środków powierzchniowo czynnych z grup farmaceutycznie dopuszczalnych niejonowych lub jonowych środków powierzchniowo czynnych należy np. laurylosiarczan sodowy.

Materiał rdzenia może również stanowić sam omeprazol, ewentualnie wymieszany ze związkami alkalicznymi oraz dodatkowo wymieszany z odpowiednimi składnikami. Takie materiały rdzeniowe wytwarzać można przez wytłaczanie/sferonizację, zbrylanie lub zagęszczanie, z zastosowaniem różnych urządzeń produkcyjnych. Wielkość formowanych materiałów rdzeniowych wynosi około 0,1-4 mm, korzystnie 0,1-2 mm. Na wytworzony materiał rdzeniowy można nanieść dodatkowe składniki takie jak substancja czynna i/lub można go zastosować do dalszej obróbki.

Substancję czynną miesza się z farmaceutycznymi składnikami, tak aby uzyskać korzystne właściwości przetwórcze, oraz odpowiednie stężenie substancji czynnej w ostatecznej mieszance. Stosować można takie składniki farmaceutyczne jak wypełniacze, środki wiążące, środki smarujące, środki ułatwiające rozpad, środki powierzchniowo czynne i inne farmaceutycznie dopuszczalne dodatki.

Substancję czynną można także wymieszać z jedną lub większą ilością alkalicznych farmaceutycznie dopuszczalnych substancji. Takie substancje można wybrać np., ale nie wyłącznie, spośród związków takich jak sole sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe i glinowe kwasu fosforowego, kwasu węglowego, kwasu cytrynowego lub innych odpowiednich słabych kwasów nieorganicznych lub organicznych; ko-precypitat wodorotlenku glinu z wodorowęglanem sodowym; substancje stosowane zwykle w preparatach zobojętniających kwas takie jak wodorotlenki glinu, wapnia i magnezu; tlenek magnezu, oraz substancje złożone takie jak AI₂O₃ · 6MgO · CO₂ · 12H₂O, (MgeAI₂(OH)₁₆CO3 · 4H₂O), MgO · AI₂O₃ · 2SiO₂ · nH₂O lub inne podobne związki; organiczne substancje buforujące pH takie jak trihydroksymetyloaminometan, zasadowe aminokwasy i ich sole lub inne podobne, farmaceutycznie dopuszczalne substancje buforujące pH.

Wyżej wspomniany materiał rdzeniowy można również wytwarzać z wykorzystaniem techniki suszenia rozpyłowego lub zestalania rozpyłowego.

Substancja czynna jest w postaci omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów albo soli alkalicznej omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów. Omeprazol zawiera centrum asymetrii przy atomie siarki, tak że występuje w postaci dwóch izomerów optycznych (enancjomerów). Do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych według wynalazku nadają się zarówno czyste enancjomery, mieszaniny racemiczne (zawierające po 50% każdego enancjomeru) oraz nierówne mieszaniny dwóch enancjomerów. Odpowiednią postać omeprazolu do wytwarzania nowych tabletkowanych postaci dawkowania z wieloma jednostkami według wynalazku może stanowić sól magnezowa omeprazolu o określonym stopniu krystaliczności i innych właściwościach fizycznych ujawnionych w WO 95/01977, które wprowadza się w całości jako źródło literaturowe. Krystaliczność takiego omeprazolu magnezu oznaczana metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej wynosi ponad 70%, a korzystnie ponad 75%. Do innych odpowiednich form substancji czynnej należą sole sodowe,

PL180 395 Β1 potasowe, magnezowe i wapniowe pojedynczych enancjomerów omeprazolu, zwłaszcza w ich postaci krystalicznej opisanej w WO 94/27988, które wprowadza się w całości jako źródło literaturowe.

Warstwa (warstwy) powłoki rozpuszczającej się w jelitach

Przed naniesieniem warstw(y) powłoki rozpuszczającej się w jelitach na materiał rdzeniowy w postaci pojedynczych grudek, grudki te można ewentualnie pokryć jedną lub więcej warstwami rozdzielającymi zawierającymi farmaceutyczne zarobki, ewentualnie obejmujące związki alkaliczne takie jak np. związki buforujące pH. Taka jedna lub więcej warstw rozdzielających oddziela materiał rdzeniowy od jednej lub więcej warstw zewnętrznych będących warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach.

Warstwę (warstwy) rozdzielające nanosić można na materiał rdzeniowy metodami powlekania lub nawarstwiania w odpowiednich urządzeniach takich jak panew powlekająca, granulator powlekający lub aparat ze złożem fluidalnym, stosując w procesie powlekania wodę i/lub rozpuszczalniki organiczne. Warstwę (warstwy) rozdzielające nanosić można również na materiał rdzeniowy z wykorzystaniem technik powlekania proszkowego. Materiały stosowane do wytwarzania warstw rozdzielających stanowią farmaceutycznie dopuszczalne związki takie jak np. cukier, glikol polietylenowy, poliwinylopirolidon, polialkohol winylowy, polioctan winylu, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza, etyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i inne substancje, stosowane same lub w postaci mieszanin. Do jednej lub więcej warstw rozdzielających wprowadzać można także dodatki takie jak plastyfikatory, środki barwiące, pigmenty, wypełniacze, środki zapobiegające sklejaniu się i środki antystatyczne, np. stearynian magnezowy, ditlenek tytanu, talk i inne dodatki.

Gdy jedną lub więcej dodatkowych warstw rozdzielających nanosi się na materiał rdzeniowy, to mogą to być warstwy o zmiennej grubości. Maksymalna grubość jednej lub więcej ewentualnych warstw rozdzielających zazwyczaj ograniczona jest jedynie warunkami procesu. Warstwa (warstwy) rozdzielające mogą służyć jako bariery dyfuzyjne i mogą działać jako strefa buforująca pH. Zdolność do buforowania pH jednej lub więcej warstw rozdzielających można dodatkowo wzmocnić wprowadzając do nich substancje wybrane z grupy związków zwykle stosowanych w preparatach zobojętniających kwas, takie jak tlenek, wodorotlenek lub węglan magnezu, wodorotlenek, węglan lub krzemian glinu lub wapnia; złożone związki glinu/magnezu takie jak AI₂O₃ · 6MgO · CO₂ · 12H₂O, (Mg6AI₂(OH)₁₆CO3 · 4H₂O), MgO · AI₂O₃ · 2SiO₂ · nH₂O, ko-precypitat wodorotlenku glinu z wodorowęglanem sodowym lub inne podobne związki; albo inne farmaceutycznie dopuszczalne związki buforujące pH takie jak np. sole sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe i glinowe kwasu fosforowego, węglowego, cytrynowego lub innych odpowiednich, słabych kwasów nieorganicznych lub organicznych; albo odpowiednie zasady organiczne, w tym zasadowe aminokwasy i ich sole. Talk lub inne związki dodawać można w celu zwiększenia grubości warstw(y), a tym samym wzmocnienia działania bariery dyfuzyjnej. Ewentualnie nanoszone, jedna lub więcej warstw rozdzielających, nie odgrywają decydującej roli z punktu widzenia wynalazku. Jednakże warstwa (warstwy) rozdzielające mogą poprawić stabilność chemiczną substancji czynnej i/lub inne właściwości fizyczne nowej tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami.

Jedna lub więcej warstw powłoki rozpuszczającej się w jelitach nanosi się na materiał rdzeniowy lub na materiał rdzeniowy pokryty jedną lub więcej warstwami rozdzielającymi, stosując odpowiedni sposób powlekania. Materiał warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach może być zdyspergowany lub rozpuszczony w wodzie lub w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych. Jako polimery powłokowe do wytwarzania warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach zastosować można jeden lub więcej następujących polimerów, osobno lub w kombinacji: roztwory lub dyspersje kopolimerów kwasu akrylowego, octanoftalanu celulozy, ftalanu hydroksypropylometylocelulozy, octano-bursztyniany hydroksypropylometylocelulozy, poli(octanoftalanu winylu), octanotrimelitanu celulozy, karboksymetylocelulozy, szelaku lub innych odpowiednich polimerów do wytwarzania warstw powłoki rozpuszczającej się w jelitach.

Warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach zawierającą farmaceutycznie dopuszczalne plastyfikatory, co zapewnia uzyskanie pożądanych właściwości mechanicznych takich jak elastyczność i twardość. Do takich plastyfikatorów należy np., ale nie wyłącznie, triacetyna, estry kwasu cytrynowego, estry kwasu ftalowego, sebacynian dibutylu, alkohol cetylowy, glikole polietylenowe, polisorbiniany lub inne plastyfikatory.

Ilość plastyfikatora optymalizuje się dla każdej receptury warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach z uwzględnieniem wybranych polimerów do wytwarzania warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach, wybranych plastyfikatorów oraz nanoszonej ilości polimerów, tak aby osiągnąć takie właściwości mechaniczne, elastyczność i twardość warstw(y) powłoki rozpuszczającej się w jelitach, której miarąjest np. twardość według Vickersa, aby nie nastąpił znaczący spadek odporności na dzia

PL 180 395 Β1 łanie kwasu grudek pokrytych warstwą (warstwami) powłoki rozpuszczającej się w jelitach w czasie sprasowywania grudek w tabletki. Plastyfikator stosuje się zazwyczaj w ilości ponad 10%, korzystnie 15 - 50%, a jeszcze korzystniej 20 - 50% w stosunku do polimeru (polimerów) w warstwie powłoki rozpuszczającej się w jelitach. Do warstw(y) powłoki rozpuszczającej się w jelitach wprowadzać można również dodatki takie jak dyspergatory, środki barwiące, pigmenty, polimery, np. poli(akrylan etylu, metakrylan metylu), środki zapobiegające sklejaniu się i środki przeciwpieniące. Dodawać można inne związki w celu zwiększenia grubości błony i obniżenia dyfuzji kwaśnych soków żołądkowych do materiału wrażliwego na działanie kwasu.

Aby chronić wrażliwą na działanie kwasu substancję czynną w postaci omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów albo soli alkalicznej omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów i uzyskać dopuszczalną odporność na działanie kwasu tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami według wynalazku, grubość warstw(y) powłoki rozpuszczającej się w jelitach powinna wynosić co najmniej około 10 pm, korzystnie ponad 20 μτη. Maksymalna grubość warstw(y) powłoki rozpuszczającej się w jelitach zazwyczaj ograniczona jest jedynie warunkami procesu.

Warstwa powłoki zewnętrznej

Grudki pokryte warstwą (warstwami) powłoki rozpuszczającej się w jelitach można ponadto pokryć jedną lub więcej warstwami powłoki zewnętrznej. Warstwę (warstwy) powłoki zewnętrznej można nanosić na grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach metodami powlekania lub nawarstwiania w odpowiednich urządzeniach takich jak panew powlekająca, granulator powlekający lub aparat ze złożem fluidalnym, stosując w procesie powlekania wodę i/lub rozpuszczalniki organiczne. Materiały do wytwarzania warstw powłoki zewnętrznej wybrane są spośród farmaceutycznie dopuszczalnych związków takich jak np. cukier, glikol polietylenowy, poliwinylopirolidon, polialkohol winylowy, polioctan winylu, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza, etyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i inne substancje, stosowane same lub w postaci mieszanin. Do jednej lub więcej warstw powłoki zewnętrznej wprowadzać można także dodatki takie jak plastyfikatory, środki barwiące, pigmenty, wypełniacze, środki zapobiegające sklejaniu się i środki antystatyczne, np. stearynian magnezowy, ditlenek tytanu, talk i inne dodatki. Taka warstwa powłoki zewnętrznej może również zapobiegać ewentualnemu zbrylaniu się grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, dodatkowo chronić warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach przed pękaniem w czasie sprasowywania oraz ułatwić tabletkowanie. Maksymalna grubość jednej lub więcej nanoszonych warstw powłoki zewnętrznej zazwyczaj ograniczona jest jedynie warunkami procesu.

Tabletki

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach miesza się z zarobkami tabletki i sprasowuje się uzyskując tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami według wynalazku. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach z dodatkiem lub bez jakiejkolwiek warstwy powłoki zewnętrznej miesza się z zarobkami tabletki takimi jak wypełniacze, środki wiążące, środki ułatwiające rozpad, środki smarujące oraz inne farmaceutycznie dopuszczalne dodatki, po czym sprasowuje się w tabletki. Sprasowaną tabletkę ewentualnie pokrywa się jednym lub więcej środkami błonotwórczymi, tak aby uzyskać gładką powierzchnię tabletki i jeszcze bardziej zwiększyć stabilność tabletki w czasie pakowania i transportu. Taka warstwa powłoki na tabletce może ponadto zawierać dodatki takie jak środki zapobiegające sklejaniu się, środki barwiące i pigmenty, albo inne dodatki nadające tabletce przyjemny wygląd.

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach stanowią mniej niż 75%, a korzystnie mniej niż 60% całkowitej wagi tabletki. Dobierając w procesie według wynalazku małe grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach uzyskać można dużą liczbę grudek w tabletce, co z kolei powoduje, że tabletkę można dzielić przy zachowaniu dokładności dawkowania.

Właściwości mechaniczne, elastyczność i twardość warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach w decydujący sposób wpływają na odporność na działanie kwasu tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami. Elastyczność/twardość powierzchni warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach można określić jako podstawowy parametr procesu, twardość Vickersa, oznaczaną na grudkach z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach przed sprasowaniem tych grudek w tabletki. Twardość Vickersa można oznaczyć za pomocą wgłębnikowego miernika mikrotwardości Shimadzu typ HMV 2 000 (Micro Hardness testing Machines for Vickers and Knoop Hardness, JIS B 77341984 i JIS Z 2251-1980). Zdolność warstw(y) powłoki rozpuszczającej się w jelitach do wytrzymywania sprasowywania w tabletki zależy oczywiście zarówno od stopnia naniesienia warstwy powłokowej jak i od właściwości mechanicznych materiału powłokowego. W celu uzyskania grudek z prawidłowo dzia

PL 180 395 Β1 łającą warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, z odpowiednią ilością materiału powłoki rozpuszczającej się w jelitach, które można sprasowywać w tabletki bez znacznej utraty odporności na działanie kwasu, korzystnie stosuje się warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach z powierzchnią o twardości Vickersa poniżej 8.

W przypadku grudek pokrytych warstwą powłoki zewnętrznej twardość Vickersa warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach należy określić przed naniesieniem warstwy powłoki zewnętrznej. Twardszą warstwę powłoki zewnętrznej (o twardości Vickersa ponad 8) można nanosić na elastyczną lub miększą (o twardości Vickersa poniżej 8) warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach; dzięki temu zachowana zostaje w czasie sprasowywania odporność na działanie kwasu.

Preparat według wynalazku zawiera materiał rdzeniowy zawierający substancję czynną w postaci omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów albo soli alkalicznej omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, ewentualnie wymieszaną z jednym lub więcej związkami alkalicznymi, oraz zarobki. Dodawanie materiału alkalicznego może nie być konieczne, z tym że substancja taka może zwiększyć stabilność substancji czynnej. Materiał rdzeniowy ewentualnie pokrywa się jedną lub więcej warstwami rozdzielającymi, ewentualnie zawierającymi jedną lub więcej substancji alkalicznych. Grudki ewentualnie pokryte jedną lub więcej warstwami rozdzielającymi pokrywa się następnie jedną lub więcej warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach uzyskując grudki nierozpuszczalne w środowisku kwaśnym, ale rozpadające/rozpuszczające się w środowisku zbliżonym do obojętnego lub alkalicznym, takim jak np. ciecze znajdujące się w bliższej części jelita cienkiego, w miejscu, w którym rozpuszczanie jest pożądane. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach można następnie pokryć warstwą powłoki zewnętrznej przed wytworzeniem z nich tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami.

Sposoby wytwarzania środków farmaceutycznych korzystnie w całości przeprowadza się w obecności wody; opisy różnych sposobów podano poniżej w załączonych przykładach.

Zastosowanie preparatu

Preparat według wynalazku jest szczególnie dogodny w obniżaniu wydzielania kwasu żołądkowego. Taką tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami od jednego do kilku razy dziennie. Typowa dzienna dawka substancji czynnej zmienia się w zależności od różnych czynników takich jak wymagania poszczególnych pacjentów, sposób podawania oraz rodzaj schorzenia. Zazwyczaj dzienna dawka będzie wynosić 1 - 400 mg substancji czynnej, to znaczy omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów albo ich soli alkalicznych.

Preparat według wynalazku nadaje się również do dyspergowania w cieczy zawierającej wodę, o obojętnym lub nieznacznie kwaśnym pH, przed podaniem doustnym lub wprowadzaniem przez zgłębnik nosowo-żołądkowy.

Tabletkowane postaci dawkowania z wieloma jednostkami według wynalazku zbadano na ludziach.

Wynalazek ilustrują dokładniej poniższe przykłady.

Przykład 1

Materiał rdzeniowy

Omeprazol magnezowy	600 g
Mannitol	1000 g
Celuloza mikrokrystaliczna	300 g
Hydroksypropyloceluloza	100 g
Laurylosiarczan sodowy	6g
Woda oczyszczona	802 g
Warstwa rozdzielająca
Materiał rdzeniowy	400 g
Hydroksypropylometyloceluloza	48 g
Woda oczyszczona	960 g
Warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach
Grudki pokryte warstwą rozdzielającą	200 g
Kopolimer kwasu metakrylowego	100 g
Cytrynian trietylu	30 g
Mono- i diglicerydy	5g
Polysorbate 80	0,5 g
Woda oczyszczona	309 g

PL 180 395 Β1

Tabletki

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 200 g

Celuloza mikrokrystaliczna 299 g

Stearylofumaran sodowy 1,2 g

Laurylosiarczan sodowy rozpuszczono w wodzie oczyszczonej uzyskując ciecz granulacyjną. Omeprazol magnezowy, mannitol, celulozę mikrokrystaliczną i hydroksypropylocelulozę wymieszano na sucho. Ciecz granulacyjną dodano do mieszanki proszkowej i masę wymieszano na mokro.

Wilgotną masę przetłoczono przez wytłaczarkę wyposażoną w sita o wielkości otworów 0,5 mm. Produkt wytłaczania poddano sferonizacji na płycie ciernej w aparacie do sferonizacji. Materiał rdzeniowy wysuszono w suszarce ze złożem fluidalnym i przesiano. Uzyskany materiał rdzeniowy pokryto warstwą rozdzielającą w aparacie ze złożem fluidalnym, stosując roztwór hydroksypropylometylocelulozy w wodzie.

Warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach naniesiono na grudki pokryte warstwą rozdzielającą stosując wodną dyspersję kopolimeru kwasu metakrylowego plastyfikowanego cytrynianem trietylu, do której dodano dyspersję mono- i diglicerydów/polisorbinianu. Grudki wysuszono w aparacie ze złożem fluidalnym. Zmierzona twardość Vickersa uzyskanych grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach wynosiła 2.

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, celulozę mikrokrystaliczną i stearylofumaran sodowy wymieszano i sprasowano w tabletki o wadze odpowiadającej zawartości 20 mg omeprazolu, stosując jednouderzeniowątabletkarkę z 10-mm okrągłymi stemplami. Uzyskano tabletki o twardości 110 -120 N (miernik twardości Schleunigera).

Przykład 2

Materiał rdzeniowy

Omeprazol magnezowy 15,0 kg

Ziarenka w postaci kuleczek cukru 15,0 kg

Hydroksypropylometyloceluloza 2,24 kg

Woda oczyszczona 40 kg

Warstwa rozdzielająca

Materiał rdzeniowy 15,0 kg

Hydroksypropyloceluloza 1,50 kg

Talk 2,57 kg

Stearynian magnezu 0,21 kg

Woda oczyszczona 30 kg

Warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach

Grudki pokryte warstwą rozdzielającą 18,00 kg

Kopolimer kwasu metakrylowego 9,00 kg

Cytrynian trietylu 2,70 kg

Mono- i diglicerydy 0,45 kg

Polysorbate 80 0,04 kg

Woda oczyszczona 19 kg

Tabletki

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 6,00 kg

Celuloza mikrokrystaliczna 13,95 kg

Stearylofumaran sodowy 0,05 kg

Warstwę zawiesiny naniesiono w aparacie ze złożem fluidalnym stosując technikę natryskiwania od spodu. Omeprazol magnezowy natryśnięto na ziarenka w postaci kuleczek cukru stosując zawiesinę wodną zawierającą rozpuszczony środek wiążący. Zastosowano ziarenka w postaci kuleczek cukru o wielkości w zakresie 0,25 - 0,35 mm.

Przygotowany materiał rdzeniowy pokryto warstwą rozdzielającą w aparacie ze złożem fluidalnym roztworem hydroksypropylocelulozy zawierającym talk i stearynian magnezu. Warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach zawierającą kopolimer kwasu metakrylowego, mono- i diglicerydy, cytrynian trietylu i polisorbinian natryśnięto jako dyspersję na grudki pokryte warstwą rozdzielającą w aparacie ze złożem fluidalnym. Zmierzona twardość Vickersa uzyskanych grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach wynosiła 2.

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach przesiano. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, celulozę mikrokrystaliczną i stearylofumaran sodowy wymieszano i sprasowano w tabletki w tabletkarce rotacyjnej wyposażonej w 36 par okrągłych 8-mm stempli. Ilość

PL180 395 Β1 omeprazolu w każdej tabletce wynosiła około 10 mg; szybkość tabletkowania wynosiła 110 000 tabletek/godzinę. Zastosowano nacisk górnego stempla 10 kN. Twardość tabletek oznaczona w twardościomierzu Schleunigera wynosiła 55 - 65 N.

Przykład3 Materiał rdzeniowy

Omeprazol magnezowy 1 500 g Ziarenka w postaci kuleczek cukru (non-pareil) 1 500 g Hydroksypropylometyloceluloza 420 g Koloidalny ditlenek krzemu 8 g Woda oczyszczona 4 230 g Warstwa rozdzielająca Materiał rdzeniowy 500 g Hydroksypropyloceluloza 40 g Talk 67 g Stearynian magnezu 6 g Woda oczyszczona 800 g Warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach Grudki pokryte warstwą rozdzielającą 500 g Kopolimer kwasu metakrylowego 200 g Cytrynian trietylu 60 g Woda oczyszczona 392 g Tabletki Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 430 g Celuloza mikrokrystaliczna 871 g Stearylofumaran sodowy 3 g Omeprazol magnezowy, część hydroksypropylometylocelulozy i

koloidalny ditlenek krzemu

wymieszano na sucho uzyskując mieszankę proszkową. Na ziarenka w postaci kuleczek cukru (0,25 0,35 mm) naniesiono warstwę proszku w odśrodkowym granulatorze powłokowym ze złożem fluidalnym stosując natrysk roztworem hydroksypropylometylocelulozy (6% wagowo).

Uzyskany materiał rdzeniowy wysuszono i pokryto warstwą rozdzielającą w odśrodkowym granulatorze powłokowym ze złożem fluidalnym. Aparat ze złożem fluidalnym zastosowano do nanoszenia warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach.

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, celulozę mikrokrystaliczną i stearylofumaran sodowy wymieszano i sprasowano w tabletki w tabletkarce rotacyjnej wyposażonej w 6 par okrągłych 10-mm stempli. Ilość omeprazolu w każdej tabletce wynosiła około 20 mg. Twardość tabletek oznaczona w twardościomierzu Schleunigera wynosiła 130 -140 N.

Przykład 4 Materiał rdzeniowy
Omeprazol magnezowy	8,00 kg
Ziarenka ditlenku krzemu	8,00 kg
Hydroksypropylometyloceluloza	1,41 kg
Laurylosiarczan sodowy	0,08 kg
Woda oczyszczona Warstwa rozdzielająca	28 kg
Materiał rdzeniowy	10,00 kg
Hydroksypropyloceluloza	0,80 kg
Woda oczyszczona Warstwa powłoki rozpuszczaiacej sie w jelitach	10 kg
Grudki pokryte warstwą rozdzielającą	300 g
Kopolimer kwasu metakrylowego	124 g
Glikol polietylenowy 400	25 g
Mono- i diglicerydy	3g
Polysorbate 80	1 g
Woda oczyszczona Tabletki	463 g

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 200 g

PL180 395 Β1

Celuloza mikrokrystaliczna Stearylofumaran sodowy

598 g 2g

Powlekanie zawiesiną wykonano w aparacie ze złożem fluidalnym. Omeprazol magnezowy natryśnięto na ziarenka ditlenku krzemu (zakres wielkości 0,15 - 0,3 mm) stosując wodną zawiesinę zawierającą rozpuszczony środek wiążący i składnik powierzchniowo czynny.

Uzyskany materiał rdzeniowy pokryto warstwą rozdzielającą w aparacie ze złożem fluidalnym stosując roztwór hydroksypropylometylocelulozy. Na grudki w aparacie ze złożem fluidalnym natryśnięto warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach jako wodną dyspersję. Zmierzona twardość Vickersa uzyskanych grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach wynosiła 3.

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach i zarobki tabletki wymieszano i sprasowano w tabletki w sposób opisany w przykładzie 1.

Przykład 5

Warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach

Grudki pokryte warstwą rozdzielającą (skład i wytwarzanie jak w przykładzie 1) 500g

Kopolimer kwasu metakrylowego 250g

Glikol polietylenowy 6000 75g

Mono- i diglicerydy 5g

Polysorbate 801,2 g

Woda oczyszczona 490g

Tabletki

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 600 g

Celuloza mikrokrystaliczna 1 395 g

Stearylofumaran sodowy5 g

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach o zmierzonej twardości Vickersa 2, celulozę mikrokrystaliczną i stearylofumaran sodowy wymieszano i sprasowano w tabletki w sposób opisany w przykładzie 3.

Przykład 6

Warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach

Grudki pokryte warstwą rozdzielającą (skład i wytwarzanie jak w przykładzie 2)500 g

Ftalan hydroksypropylometylocelulozy400 g

Ftalan dietylu80 g

Etanol 1 600 g

Aceton 4 000 g

Tabletki

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 500 g

Celuloza mikrokrystaliczna 1 500 g

Stearynian magnezu 5 g

Warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach naniesiono natryskując roztwór w złożu fluidalnym. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, celulozę mikrokrystaliczną i stearynian magnezu wymieszano i sprasowano w tabletki w sposób opisany w przykładzie 3.

Przykład 7

Tabletki

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach (skład i wytwarzanie jak w przykładzie 2) 1,00 kg

Bezwodny dizasadowy fosforan wapnia 1,76 kg

Celuloza mikrokrystaliczna 0,44 kg

Stearynian magnezu 0,016 kg

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, bezwodny dizasadowy fosforan wapnia, celulozę mikrokrystaliczną i stearynian magnezu wymieszano i sprasowano w tabletki w sposób opisany w przykładzie 3. Nacisk górnego stempla nastawiono na około 30 kN.

Przykład 8

Materiał rdzeniowy (-)-Omeprazol 600 g

Ziarenka cukru w postaci kuleczek 300 g

PL 180 395 Β1

Povidone (poliwinylopirolidon)100 g

Woda oczyszczona 2000 g

Warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach

Materiał rdzeniowy600 g

Kopolimer kwasu metakrylowego400 g

Cytrynian trietylu120 g

Talk120g

Tabletki

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 1 000 g

Celuloza mikrokrystaliczna 1 450 g

Bezwodna laktoza 140g

Skrobia 230g

Povidone180g

Woda oczyszczona 836g (-)-Omeprazol natryśnięto na ziarenka cukru w postaci kuleczek stosując wodną zawiesinę zawierającą rozpuszczony środek wiążący, w aparacie ze złożem fluidalnym.

Warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach zawierającą kopolimer kwasu metakrylowego, cytrynian trietylu i talk natryśnięto jako dyspersję na materiał rdzeniowy w aparacie ze złożem fluidalnym. Povidone jako zaróbkę tabletki rozpuszczono w wodzie. Celulozę mikrokrystaliczną bezwodną laktozę i skrobię wymieszano na sucho. Dodano roztwór povidone’u. Wilgotną masę wysuszono w suszarce. Granulowaną masę zmielono w granulatorze wibracyjnym.

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach i uzyskany granulat wymieszano i sprasowano w nacięte i oznakowane tabletki stosując obrotową tabletkarkę wyposażoną w 16 par owalnych stempli tabletkowanych 8,5 x 17 mm.

Przykład 9

Warstwa powłoki zewnętrznej

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach (skład i wytwarzanie jak w przykładzie 2)400 g

Hydroksypropylometyloceluloza120 g

Woda oczyszczona 2 280 g

Tabletki

Grudki z warstwą powłoki zewnętrznej100 g

Celuloza mikrokrystaliczna233 g

W aparacie ze złożem fluidalnym roztwór hydroksypropylometylocelulozy natryśnięto na grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach. Zmierzona twardość Vickersa uzyskanych grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach przed naniesieniem warstwy powłoki zewnętrznej wynosiła 2, a twardość Vickersa grudek z warstwą powłoki zewnętrznej wynosiła 11. Grudki pokryte warstwą powłoki zewnętrznej i celulozę mikrokrystaliczną wymieszano i sprasowano w tabletki jak w przykładzie 1. Twardość tabletek oznaczona w twardościomierzu Schleunigera do tabletek wynosiła 170 -190 N.

Przykład 10

Materiał rdzeniowy

Omeprazol 225g

Mannitol 1 425 g

Hydroksypropyloceluloza 60g

Celuloza mikrokrystaliczna 40g

Bezwodna laktoza 80g

Laurylosiarczan sodowy 5g

Dwuhydrat dwuzasadowego fosforanu sodowego 8g

Woda oczyszczona 350g

Warstwa rozdzielająca

Materiał rdzeniowy 300g

Hydroksypropyloceluloza 30g

Talk 51g

Stearynian magnezu 4g

Woda 600g

Warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach

PL180 395 Β1

Grudki pokryte warstwą rozdzielającą279 g

Kopolimer kwasu metakrylowego 140g

Cytrynian trietylu 42g

Mono- i diglicerydy 7g

Polysorbate 80 0,7g

Woda300 g

Tabletki

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 352 g

Celuloza mikrokrystaliczna 1 052 g

Stearylofumaran sodowy3 g

Suche składniki do wytwarzania materiału rdzeniowego dokładnie wymieszano w mieszarce. Dodano ciecz granulacyjną i mieszankę ugniatano i granulowano do uzyskania odpowiedniej konsystencji. Wilgotną masę przetłoczono przez sito wytłaczarki. Granulki przerobiono na kuleczki w sferonizatorze. Materiał rdzeniowy wysuszono w aparacie ze złożem fluidalnym i przesiano w celu oddzielenia ziaren o właściwym zakresie wielkości, 0,7 - 1,0 mm. Uzyskany materiał rdzeniowy pokryto warstwą rozdzielającą warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach w sposób opisany w przykładzie 2. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, celulozę mikrokrystaliczną i stearylofumaran sodowy wymieszano i sprasowano w tabletki w sposób opisany w przykładzie 3.

P rzy kład 11

Warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach

Materiał rdzeniowy (bez warstwy rozdzielającej) 500g

Kopolimer kwasu metakrylowego 500g

Cytrynian trietylu 150g

Mono- i diglicerydy 25g

Polysorbate 80 2,5g

Woda oczyszczona978 g

Tabletki

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 800 g

Celuloza mikrokrystaliczna 1860 g

Stearylofumaran sodowy7 g

Materiał rdzeniowy otrzymano jak w przykładzie 2.

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach i zaróbkę tabletki sprasowano w sposób opisany w przykładzie 3. Dawka omeprazolu w każdej tabletce odpowiadała 20 mg. Zmierzona twardość tabletki wynosiła 80 -100 N.

Przykład 12 Materiał rdzeniowy
Omeprazol sodowy	326 g
Ziarenka w postaci kuleczek cukru	300 g
Hydroksypropyloceluloza	80 g
Woda oczyszczona Warstwa rozdzielająca	350 g
Materiał rdzeniowy	300 g
Hydroksypropyloceluloza	21 g
Talk	37 g
Stearynian magnezu	5g
Woda oczyszczona Warstwa powłoki rozpuszczającej sie w jelitach	400 g
Grudki pokryte warstwą rozdzielającą	270 g
Kopolimer kwasu metakrylowego	256 g
Glikol polietylenowy 400	64 g
Woda oczyszczona 1 217 g Tabletki
Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach	100 g
Celuloza mikrokrystaliczna	200 g
Stearylofumaran sodowy	1 g

PL180 395 Β1

W celu wytworzenia materiału rdzeniowego powlekanie roztworem wykonano w aparacie ze złożem fluidalnym. Omeprazol sodowy natryśnięto na ziarenka w postaci kuleczek cukru stosując roztwór wodny zawierający rozpuszczony środek wiązący.

Uzyskany materiał rdzeniowy pokryto warstwą rozdzielającą w aparacie ze złożem fluidalnym stosując roztwór hydroksypropylocelulozy zawierający talk i stearynian magnezu. Materiał warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach natryśnięto jako dyspersję na grudki pokryte warstwą rozdzielającą w aparacie ze złożem fluidalnym.

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach i zarobki tabletki sprasowano w tabletki w sposób opisany w przykładzie 1. Każda tabletka zawierała około 15 mg omeprazolu sodowego.

Przykład 13

Materiał rdzeniowy

Omeprazol magnezowy	15,0 kg
Ziarenka w postaci kuleczek cukru (0,25 - 0,35 mm)	15,0 kg
Hydroksypropyloceluloza	2,25 kg
Woda oczyszczona Warstwa rozdzielająca	45 kg
Materiał rdzeniowy	30,0 kg
Hydroksypropyloceluloza	3,00 kg
Talk	5,14 kg
Stearynian magnezu	0,43 kg
Woda oczyszczona Warstwa powłoki rozpuszczającej sie w jelitach	60 kg
Grudki pokryte warstwą rozdzielającą	200 g
Octano-bursztynian hydroksypropylometylocelulozy	100 g
Cytrynian trietylu	30 g
Woda oczyszczona	309 g
Etanol Tabletki	720 g
Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach	100 g
Celuloza mikrokrystaliczna	227 g
Crospovidone (usieciowany poliwinylopirolidon)	5g
Stearylofumaran sodowy	1 g

Grudki pokryte warstwą rozdzielającą wytworzono w sposób podany w przykładzie 2. Warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach naniesiono w złozu fluidalnym stosując roztwór wodno-etanolowy. Zmierzona twardość Vickersa uzyskanych grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach wynosiła 5. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach i zarobki tabletki wymieszano i sprasowano w tabletki w sposób opisany w przykładzie 1.

Przykład 14

Warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach

Grudki pokryte warstwą rozdzielającą	200 g
Kopolimer kwasu metakrylowego	200 g
Cytrynian trietylu	60 g
Mono- i diglicerydy	10g
Polysorbate 80	1 g
Woda oczyszczona	391 g
Warstwa powłoki zewnętrznej
Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach	471 g
Hydroksypropylometyloceluloza	6g
Stearynian magnezu	0,2 g
Woda oczyszczona	120 g
Tabletki
Grudki z warstwą powłoki zewnętrznej	140 g
Celuloza mikrokrystaliczna	114g
Stearylofumaran sodowy	0,4 g

Grudki pokryte warstwą rozdzielającą wytworzono w sposób podany w przykładzie 13. Warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach i warstwę powłoki zewnętrznej natryśnięto na grudki w aparacie

PL 180 395 Β1 ze złożem fluidalnym. Grudki z powłoką zewnętrzną i zarobki tabletki sprasowano stosując tabletkarkę z jednym stemplem (10 mm, okrągły).

Przykład 15

Warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach
Grudki pokryte warstwą rozdzielającą	200 g
Kopolimer kwasu metakrylowego	40 g
Cytrynian trietylu	12g
Mono- i diglicerydy	2g
Polysorbate 80	0,2 g
Woda oczyszczona	78 g
Warstwa powłoki zewnętrznej
Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach	200 g
Hydroksypropylometyloceluloza	4g
Stearynian magnezu	0,1 g
Tabletki
Grudki z warstwą powłoki zewnętrznej	69 g
Celuloza mikrokrystaliczna	230 g
Stearylofumaran sodowy	0,7 g
Grudki pokryte warstwą rozdzielającą wytworzono w sposób podany w przykładzie 13. Warstwę
powłoki rozpuszczającej się w jelitach i warstwę powłoki zewnętrznej natryśnięto na grudki w aparacie
ze złożem fluidalnym. Ilość materiału warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach odpowiadała
warstwie powłoki rozpuszczającej się w jelitach o grubości około 20 μηη. Grudki z powłoką zewnętrzną
i zarobki tabletki sprasowano stosując tabletkarkę z jednym stemplem (10 mm, okrągły). Uzyskano
tabletki o wadze około 332 mg i twardości 70 - 77 N.
Przykład 16
Materiał rdzeniowy
(-)-Omeprazol magnezowy	300 g
Ziarenka w postaci kuleczek cukru	300 g
Hydroksypropylometyloceluloza	75 g
Woda oczyszczona	1425 g
Warstwa rozdzielaiaca
Materiał rdzeniowy	295 g
Hydroksypropyloceluloza	29,5 g
Talk	50,6 g
Stearynian magnezu	4,2 g
Woda oczyszczona	590 g
Warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach
Grudki pokryte warstwą rozdzielającą	300 g
Kopolimer kwasu metakrylowego	120 g
Cytrynian trietylu	36 g
Mono- i diglicerydy	6g
Polysorbate 80	0,6 g
Woda oczyszczona	235 g
Tabletki
Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach	150 g
Celuloza mikrokrystaliczna	342 g
Crospovidone (usieciowany poliwinylopirolidon)	7g
Stearylofumaran sodowy	0,7 g
Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach	wytworzono w aparacie ze złożem fiu-
idalnym. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach i zarobki tabletki wymieszano i spra-
sowano w tabletki w sposób opisany w przykładzie 1.
Przykład 17
Warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach
Grudki pokryte warstwą rozdzielającą	500 g
Octanoftalan celulozy	375 g
Ftalan dietylu	150 g

PL180 395 Β1

Aceton	2 000 g
Etanol	2 000 g
Warstwa powłoki zewnętrznej
Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach	500 g
Povidone	10g
Woda oczyszczona	200 g
Tabletki
Grudki z warstwą powłoki zewnętrznej	100 g
Celuloza mikrokrystaliczna	300 g
Crospovidone	8g
Stearylofumaran sodowy	1 g
Grudki pokryte warstwą rozdzielającą wytworzono w sposób podany w przykładzie 2. Warstwę

powłoki rozpuszczającej się w jelitach natryśnięto w aparacie ze złożem fluidalnym stosując roztwór w acetonie/etanolu. Grudki z warstwą powłoki zewnętrznej i zarobki tabletki wymieszano i sprasowano w tabletki w sposób opisany w przykładzie 1.

Wyniki oznaczania odporności na działanie kwasu grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach i sprasowanych tabletek zamieszczono poniżej w tabeli I.

Tabela I

Przykład nr	Odporność na działanie kwasu, grudki (%)	Odporność na działanie kwasu, tabletki (%)
1	91	90
2	99	96
3	96	90
4	91	90
5	94	96
7	95	97
9	96	95
10	97	88
11	94	93
13	98	95
14	99	95
15	98	94
16	97	94

Uwagi:

Nieoczekiwanie odporność tabletek na działanie kwasu wykazuje, ze warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach według wynalazku wystarczająco wytrzymuje sprasowywame

Przykład 7

Z uwagi na złą zdolność do sprasowania konieczne było nastawienie bardzo wysokiego nacisku stempla. Nieoczekiwanie nie zaobserwowano spadku odporności na działanie kwasu po sprasowaniu.

Przykład porównawczy I

Tabletki

Grudki omeprazolu z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach180 g

Celuloza mikrokrystaliczna219 g

Stearylofumaran sodowy1 g

Grudki omeprazolu z 40-mg kapsułek Losec® wytworzonych według EP 247983, wymieszano z celulozą mikrokrystaliczną i stearylofumaranem sodowym, a następnie sprasowano w tabletki w tabletkarce z jednym stemplem. Zmierzona twardość Vickersa uzyskanych grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach wynosiła 22. Zastosowano okrągły stempel o średnicy 10 mm. Nacisk stempla nastawiono na 3,7 kN.

Przykład porównawczy II

Tabletki

Grudki Lansoprazolu z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach (zawartość 30-mg kapsułek Lanzo®) 276 g

Celuloza mikrokrystaliczna 644 g

PL 180 395 Β1

Grudki lansoprazolu wytworzone według EP 244380 wymieszano z celulozą mikrokrystaliczną i sprasowano w tabletki w tabletkarce z jednym stemplem. Zmierzona twardość Vickersa uzyskanych grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach wynosiła 18. Zastosowano okrągły stempel o średnicy 12 mm. Nacisk stempla nastawiono na 3,6 kN.

Przykład porównawczy III

Materiał rdzeniowy

Omeprazol magnezowy 15,0 kg

Ziarenka w postaci kuleczek cukru 15,0 kg

Hydroksypropylometyloceluloza 2,25 kg

Woda oczyszczona 40 kg

Warstwa rozdzielająca

Materiał rdzeniowy 15,0 kg

Hydoksypropyloceluloza 1,5 kg

Talk 2,57 kg

Stearynian magnezu 0,21 kg

Woda oczyszczona 30 g

Warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach

Grudki pokryte warstwą rozdzielającą 200 g

Materiał warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach zastosowano w sposób opisany w Drugs Madę In Germany 37, nr 2 (1994), 53, tabela I, receptura nr 9. Ilość polimeru powłokowego wyliczona na podstawie powyższej publikacji wynosi 40% wagowych.

Warstwa powłoki zewnętrznej

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 291 g

Hydroksypropylometyloceluloza 4g

Stearynian magnezu 0,2g

Woda oczyszczona 80g

Tabletki

Grudki z warstwą powłoki zewnętrznej 75g

Celuloza mikrokrystaliczna 174g

Stearylofumaran sodowy 0,6g

Warstwę zawiesiny naniesiono w aparacie ze złożem fluidalnym. Omeprazol magnezowy natryśnięto na ziarenka w postaci kuleczek cukru stosując wodną zawiesinę zawierającą rozpuszczony środek wiążący. Warstwę rozdzielającą warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach i warstwę zewnętrzną natryśnięto na grudki w aparacie ze złożem fluidalnym. Warstwę powłoki zewnętrznej naniesiono w tym celu, aby zapobiec sklejaniu się grudek przed tabletkowaniem. Grudki z warstwą powłoki zewnętrznej i zarobki tabletki sprasowano w tabletki w sposób podany w przykładzie 1. Nacisk górnego stempla nastawiono na 5 kN.

Wyniki oznaczania odporności na działanie kwasu grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach i sprasowanych tabletek zamieszczono poniżej w tabeli II.

Tabela II

Przykład nr	Odporność na działanie kwasu, grudki (%)	Odporność na działanie kwasu, tabletki (%)
I	97	6
II	98	25
III	98	82

Uwagi:

Jak to można stwierdzić na podstawie podanych wyników, warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach w badanych produktach, w tym w dwóch produktach rynkowych (przykłady porównawcze I i II) me wykazuje właściwości mechanicznych zapewniających przetrzymanie sprasowywama w tabletki.

Wytwarzanie substancji czynnej

Omeprazol magnezowy zastosowany w pewnych przykładach wytworzono sposobem podanym w cytowanym powyżej opisie WO 95/01977. Omeprazol zastosowany w przykładzie 10 ujawniono w zgłoszeniu EP-A1-0005129, które wprowadza się jako źródło literaturowe. Omeprazol sodowy zastosowany w przykładzie 12 ujawniono w zgłoszeniu EP-A1-0124495, które wprowadza się jako źródło literaturowe. Pojedyncze enancjomery soli omeprazolu stosowane np. w przykładzie 16, wytwarza

PL 180 395 Β1 się sposobem podanym w cytowanym powyżej opisie WO 94/27988, a korzystnie w sposób podany poniżej w przykładach A i B.

Przykład A. Wytwarzanie soli magnezowej (-)-omeprazolu

Magnez (0,11 g, 4,5 mmola) rozpuszczono w metanolu (50 ml) w 40°C prowadząc reakcję z katalityczną ilością chlorku metylenu. Reakcję prowadzono w atmosferze azotu. Reakcja przebiegała do końca po 5 godzinach. Do roztworu metanolanu magnezu dodano w temperaturze pokojowej mieszaninę 2 enancjomerów [90% (-)-izomeru i 10% (+)-izomeru] 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinyio]-1H-benzimidazolu (2,84 g, 8,2 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin, po czym dodano niewielką ilość wody (0,1 ml), aby wytrącić nieorganiczne sole magnezu. Po mieszaniu przez 30 minut sole nieorganiczne odsączono, a roztwór zatężono w wyparce rotacyjnej. Pozostałość stanowił zatężony metanolowy roztwór mieszaniny enancjomerycznej (tytułowego związku zanieczyszczonego (+)-izomerem) o czystości optycznej (nadmiar enancjomeryczny, e.e.) 80%. Mieszaninę rozcieńczono acetonem (100 ml) i po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 15 minut uzyskano biały osad. Po dodatkowym mieszaniu przez 15 minut i przesączeniu otrzymano 1,3 g (50%) tytułowego związku w postaci białych kryształów. Analizę chiralności kryształów i ługu macierzystego przeprowadzono chromatograficznie w analitycznej chiralnej kolumnie. Stwierdzono, że czystość optyczna kryształów i ługu macierzystego wynosi odpowiednio 98,4 e.e. i 64,4 e.e. Tak więc czystość optyczna (e.e.) zwiększyła się z 80 do 98,4% w wyniku prostej krystalizacji soli Mg z mieszaniny acetonu i metanolu. Produkt był krystaliczny, co wykazała proszkowa dyfrakcja rentgenowska oraz zawierał 3,44% magnezu, co wykazała absorpcyjna spektroskopia atomowa. [a]_D ²⁵ = -131,5° (c = 0,5%, metanol).

Przykład B. Wytwarzanie soli magnezowej (+)-omeprazolu

Magnez (0,11 g, 4,5 mmola) rozpuszczono w metanolu (50 ml) w 40°C prowadząc reakcję z katalityczną ilością chlorku metylenu. Reakcję prowadzono w atmosferze azotu. Reakcja przebiegała do końca po 5 godzinach. Do roztworu metanolanu magnezu dodano w temperaturze pokojowej mieszaninę 2 enancjomerów [90% (+)-izomeru i 10% (-)-izomeru] 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu (2,84 g, 8,2 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin, po czym dodano niewielką ilość wody (0,1 ml), aby wytrącić nieorganiczne sole magnezu. Po mieszaniu przez 30 minut sole nieorganiczne odsączono, a roztwór zatężono w wyparce rotacyjnej. Pozostałość stanowił zatężony metanolowy roztwór mieszaniny enancjomerycznej (tytułowego związku zanieczyszczonego (-)-izomerem) o czystości optycznej (nadmiar enancjomeryczny, e.e.) 80%. Mieszaninę rozcieńczono acetonem (100 ml) i po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę uzyskano biały osad. Po dodatkowym mieszaniu przez 30 minut i przesączeniu otrzymano 0,35 g tytułowego związku w postaci białych kryształów. Kontynuując mieszanie ługu macierzystego przez 24 godziny w temperaturze pokojowej uzyskano 1,0 g produktu (wydajność łączna 52%).

Analizę chiralności kryształów i drugiego ługu macierzystego przeprowadzono chromatograficznie w analitycznej chiralnej kolumnie. Czystość optyczna pierwszych kryształów wynosiła odpowiednio 98,8% e.e. i 99,5% e.e. Czystość optyczna ługu macierzystego wynosiła 57% e.e. Tak więc czystość optyczna (e.e.) zwiększyła się z 80 do 99% w wyniku prostej krystalizacji soli Mg z mieszaniny acetonu i metanolu. Pierwszy wytrącony produkt był krystaliczny, co wykazała proszkowa dyfrakcja rentgenowska oraz zawierał 3,49% magnezu, co wykazała absorpcyjna spektroskopia atomowa. [a]_D ²° = +135,6° (c = 0,5%, metanol).

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Doustna farmaceutyczna, tabletkowana postać dawkowania z wieloma jednostkami zawierającymi omeprazol albo jednego z jego pojedynczych enancjomerów albo soli alkalicznej omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, znamienna tym, że stanowi sprasowaną postać zarobek stosowanych do tabletek oraz jednostek materiału rdzeniowego z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach, zawierających 1 - 400 mg omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów albo soli alkalicznej omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, ewentualnie w mieszaninie z substancją alkaliczną przy czym jednostki materiału rdzeniowego są pokryte jedną lub więcej warstwami, spośród których co najmniej jedną stanowi warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach i zawierająca materiał plastyfikujący w ilości większej niż 20% wagowych, a mniejszej niż 50% wagowych w stosunku do polimeru/polimerów w warstwie powłoki rozpusz

PL 180 395 Β1 czającej się w jelitach, tak że sprasowywanie poszczególnych jednostek wymieszanych z zarobkami tabletki w tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami nie wpływa znacząco na odporność jednostek z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach na działanie kwasu.
2. Tabletkowana postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że stosowana na rdzeniu warstwa powłoki rozpuszczalnej w jelitach ma twardość Vickersa mniejszą niż 8.
3. Tabletkowana postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że odporność jednostek z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach na działanie kwasu jest zgodna z wymaganiami dla wyrobów z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, określonych w United States Pharmacopeia, edycja 23.
4. Tabletkowana postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że odporność jednostek z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach na działanie kwasu nie obniża się bardziej niż o 10% w czasie sprasowywania poszczególnych jednostek w tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami.
5. Tabletkowana postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że grubość warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach pokrywającej poszczególne jednostki wynosi co najmniej 10 pm.
6. Tabletkowana postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że każda jednostka pokryta osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach pokryta jest ponadto warstwą zewnętrzną zawierającą farmaceutycznie dopuszczalne zarobki.
7. Tabletkowana postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera sól magnezową omeprazolu o stopniu krystaliczności oznaczanym metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej ponad 70%.
8. Tabletkowana postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera alkaliczną sól (+)-omeprazolu lub (-)-omeprazolu, korzystnie sól magnezową.
9. Tabletkowana postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że daje się podzielić.
10. Tabletkowana postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że daje się dyspergować z wytworzeniem zawiesiny poszczególnych jednostek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach w cieczy zawierającej wodę.
11. Tabletkowana postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że warstwa rozdzielająca znajdująca się pod warstwą rozpuszczającą się w jelitach zawiera farmaceutycznie dopuszczalne zarobki, rozpuszczalne lub nierozpuszczalne ale rozpadające się w wodzie, oraz ewentualnie zawiera związki alkaliczne.
12. Tabletkowana postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że materiał rdzenia stanowi ziarenko pokryte warstwą substancji czynnej.
13. Tabletkowana postać dawkowania według zastrz. 12, znamienna tym, że zawiera ziarenka o wielkości 0,1-2 mm.
14. Sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznej tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierającej zarobki tabletki oraz jednostki materiału rdzeniowego z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach, zawierające substancję czynną w ilości 1 - 400 mg, w postaci omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów albo soli alkalicznej omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, ewentualnie w mieszaninie z substancją alkaliczną znamienny tym, że obejmuje etapy:

a) kształtowania wielu rdzeni z materiału rdzeniowego ewentualnie zmieszanego ze związkiem alkalicznym,

b) ewentualnego powlekania rdzeni z etapu a) warstwą rozdzielającą

c) pokrywania rdzeni z etapu a) lub b) co najmniej jedną warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach,

d) mieszania wielu jednostek rdzeniowych zawierających osobne warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach z etapu c) z zarobkami tabletek,

e) sprasowania w tabletki mieszaniny z etapu d), przy czym warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach zawiera związek plastyfikujący w ilości większej niż 20% wagowych, a mniejszej niż 50% wagowych w stosunku do polimenj/polimerów w warstwie powłoki rozpuszczającej się w jelitach, zaś sprasowywanie poszczególnych jednostek wymieszanych z zarobkami tabletki w tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami nie wpływa znacząco na odporność na działanie kwasu jednostek z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach.
15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że każdą jednostkę z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach pokrywa się dodatkowo warstwą powłoki zewnętrznej, przed sprasowaniem poszczególnych jednostek w tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami.