TW408127B

TW408127B - Androstenones

Info

Publication number: TW408127B
Application number: TW083108128A
Authority: TW
Inventors: Kenneth William Batchelor; Stephen Vernon Frye
Original assignee: Glaxo Inc
Priority date: 1993-09-17
Filing date: 1994-09-03
Publication date: 2000-10-11
Also published as: FI961232A7; WO1995007926A1; EP0783001A1; FI961232L; ES2140181T3; IL110979A0; ATE186733T1; CA2478971A1; ES2110260T3; GR3025717T3; CA2171329A1; RU2144037C1; DE69407422T2; DK0719277T3; EP0783001B1; CA2171329C; NO961085D0; AU7798094A; CA2449679C; HU9600643D0

Description

第83103 12δ號專利申請案 89. 4·2ί 中文說明書修正頁（89年4月）Α7 Β7 五、發明説明（~

其中R 4及R 3各為氫、.低碳烷基、低碳烷氧基、三氟甲基、氣基、齒原子、笨基（視情況可被1個或Μ上鹵原子取代 )，或者當R 4及R s在相鄰碳上時，可聯合形成稠合5 - 6 或7員環|其視惰況可含有一涸或以上氧或硫原子； W及Z為伸烷基，其與彼等連接之碳原子形成飽和3至 1 2員環糸统，其視情況·- U可取代K 1個或Μ上低碳烷基， 2 )含有氧或硫原子> 3 )該3至12員環之二該伸烷基與一（C i e )伸烷基聯合形成雙環糸统；以及 X為氫或鹵原子；或者為（B ): ——Γ-----；;裝ί {請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) .1 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (B) 其中Rs為三氟甲基、笨基（視情況可被1個或以上鹵原子一 8 - 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）五、發明説明（本發明係卜烯-3-酮及選擇性雙雄激素在素之作用由素受體所媒衍生之黃體。不過在一激素作用，麵（DHT) 〇催化睪固酮 40812 ·Α7 Β7 黼於特殊的衍生物，其重抑制劑。雄性及雔性雄激素反應介。翠固酮激素（LH)剌些標靶組繃需要將睪固如圖A所示以NADPH依 17/3 -苯胺醸-4-氮雑-5α -雄固~ 為1及2型人類5ct-捶原_之強效 I明之费畺動物體內負貴許多生理功能。雄激性细胞中被表規之特異性细胞内激，為主要的循環雄激素，在腦下腺激下，由睪九之Leydig氐细胞分泌諸如前列腺及皮嫌中*為了實施雄萌之4, 5雙鍵堪原，形成二氫睪固，標靶姐織中之類固酵5〇(_堪原_ 賴模式轉變成DHT 。

OH

睪固豳

二氫睪固醑 (請先聞讀背面之注意事項再壤寫本頁> 圖式經濟部中央標準扃員工消費合作社印製經由研究類固醇5〇{-邐原酶缺乏病人（其具退化的前列腺K及不會罹患普通痤瘡或男性型禿髮 > ’現已明白在此等標靶姐織需MDHT做為催動劑（見McGinley，J. et al., The Hew England J. of Medicine, 300, 1233 (1979))。因此，在此等標靶組織中抑制睪固酮轉變成 4- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）第83 108128號專利申請案 ^2/ 中文說明書修正頁U9年4月）Α7 _40^127 五、發明説明（？）子），或分枝（C 4 - 7 )烷基；Μ及R 7與R 3之一為三氟甲基、鹵原子、笨基（視情況可取代Μ 1個或以上鹵原子）或分枝（C4-7)烷基*而另一為氫或鹵原子。在式（I)化合物之再一群中 > 碳1及2藉雙鍵連接。式（1 )化合物之一特殊群為式（U )化合物：經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ：297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 -•-JIB. . I. . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4〇8ΐ2γ A7 B7 五、發明説明（2 ) DHT被預期在治療各種雄激素反應性疾病，例如良性前列腺肥大症、前列腺癌、痤瘡、雄性型禿髮及多毛症上有用 β 此外，最近已發現在人體中5α-遒原酶有二種異構酶，其在姐織分佈*對睪固酮之親和力，由模式及對抑制劑之敏感度上皆不同（見 Russe], D.W. et al·, J. Clin. Invest., 89, 293 (1992)； Russell, D.W. et al.. N a t u r e , 3 5 4，1 5 9 (1 9 91) )。I in p e r a t o - M c G i n 1 e y 所研究之類固醇5α-還原酶缺乏病人為缺乏第2型5ot-遢原_ (Russell, D.W. et al., J. Clin. Invest., 90, 799 (1992); Russell, D.tf. et al., New England J.

Med., 327, 121 6 (1992))，其為前列腺中之主要異構酶，而第1型異構酶主要存在於皮虜中。5ot-遢原_之二型異構薛之特異雙重抑制劑之相對效價視被治療之疾病之類型（良性前列腺肥大，前列腺癌，痤瘡、男性型禿髮或多毛症）K及疾病之階段（預防或治療）及在欲治療病人體内預期會發生之副作用（例如治療青春期男性之普通痤瘡時 )而定。睪固酮5α_遷原酶抑制劑[下文稱為5ct-遨原酶抑制劑 ]由於具有有價值的治療潛力'所以曾為世：界性®極研究的主題。例如見：Hsia， S and Voight> 切·，

Invest. Derm., 62, 224 (1973)； Robaire, B. et al., J. Steroid Biochen., 8, 307 (1977)； Petrow, V. et al., Steroids, 38, 121 (1981)； Liang, T. et ‘ -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

408m 第83108128號專利申請案中文補充說明書(89年4月) 17 /3 -N-1- ( 4 -氯苯基)環戊胺甲醯基-雄固-4 -烯-3 -酮或其水合物之物化數據。

元素分析：計算值 C 75.35 H8.16N2.83 ;實際值 C75.29,H8.23, N2.76

熔點：112-115°C

P:\PTS\MLS\CHINESE\37375R〇2.D〇C\2\LLM 40812Ϊ A7 B7 五、發明説明（3 al., J. Steroid Biochem., 19,385 (1983)； Holt, D. et al.t J. Med. Chein., 33, 937 (1990)； U.S. Patent No. 4,377,584, U.S. Patent No. 4,760,071 M 及 U.S. Patent No. 5,017,568。二種特別有潛力的 5ct-遒原酶抑制劑為MK-906 (默克出品） > 一般名為 finasteride ，商品名為 Prosear ; Μ 及 SKF-1Q..5.657 (S m i t h k 1 i n e B e e c h a m 出品），如圖 Β 所示：

CONH-i-Bu

H02C

SKF105657 CONH-i-Bu 圖牛腎上腺及豬顆粒细胞之3办-羥基-ΔΒ-類固醇去氫酶 /3-酮基-Δ5-類固醇異構酶（3BHSD)會被圖C所示之 4-氮雜類固醇衍生物4-ΜΑ強力抑制·但不會被藥物 finasteride 抑制。 2 經濟部中央樣隼苟員1¾一乍:±,f色

{請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）第八三一〇八一二八號專利申請案 '中文補充説明書(八十六年三月）： '广—— 一 .5W多正

G1074實例L補充I 實例 r--^ w，〜，z R1 FTR3 X C'2 Rb Ra 1 .環戊基： Η Η 4-CI H ch2ch2 - - - 2 環戊基 ch3 Η 4-CI H ch2ch2 - - 3 "環戊基_ Η Η 4-C1 H CH=CH - - 4 ;環戊基 Η Η 4-丁基 1 H CH=CH - - - 5 環己基 Η Η 4,丁基 1 H CH=CH - - 6 環己基 Η Η 4-CI H CH-CH - - 7 環戊基’ Η Η 4-CF3 H CH=CH - 8 '環戊基〃 _ Η Η 甲基) H CH=CH - 9 /環戊基、 Η Η 4-F H CH=CH - - 10 :環己基/ Η Η 4-F H CH=CH - - - 11 每'己基 Η Η 4·(甲基) H CH=CH 12 _:環己基 Η Η -och2〇- H CH=CH - - 13 環庚基 Η Η 4_ 丁基 t H CH=CH 琴 - - 14 t4-四氫_1T比喃基 Η Η 4-Til H CH=CH 15 環丙基 Η Η 2,4-CI2 H CH=CH - - 16 2,2-Et2-辕丙基 Η Η 4-CF3 H CH=CH - - _ 17 4,4-Mer環己基 Η Η 小丁基1 H CH=CH - - - 18 4-丁基-3^-己基 Η Η 冬丁基£ H CH=CH - - 19 _環庚基1 Η Η 3-CF3 H CH=CH -： - 20 ,-S ! ! X Η Η 4-丁基1 H CH=CH 21 2,2-(乙基)2-環丙基 Η Η 4-苯基 H CH=CH - - 22 Η Η ' H CH2CH2 cf3 H cf3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^08127 B7__ 五、發明説明（4,) (Tan, C.H.； Fong, C.Y.； Chan, W.K. Biochem. 8 ί ο P h y s · R e s . C o m m . , 1 4 4 , 1 6 6 (1 9 8 7 ) M 及 B r* a ii d t, M.; Levy, M.A. Biochemistry, 28, 140 (1989))，M 及 3BHSD在類固醇生合成上的重要角色（Potts, G.O. et al., Ste「〇ids, 32, 257 (1978))暗示第 1 及2 型 5α-堪原酶之最佳抑制劑亦應對人類腎上腺3BHSD具選擇性。某些4-氮雜類固醇諸如4-ΜΑ具有肝毒性之報告更加強了 5ot -遨原酶抑制劑具選擇性之重要性（McConnell, J.D. T h e P r 〇 s t a t e S u p p 1 .，3，4 9 (19 9 0 )及 R a s m u s s ο η， G.H. et al. J. Med. Chem., 27, 1690 (1984))。發明之簡要說明本發明之一態樣為提供如式（I)之化合物：

其中碳1及碳2不是藉單鍵就是藉雙鍵連接； R1為氫或甲基； R2為氫或甲基； R3為（A): -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (B) 其中Rs為三氟甲基、笨基（視情況可被1個或以上鹵原子一 8 - 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 408127 A7 B7 五、發明説明（6) 或分枝（C4-7)烷基取代）、或分枝（CU-7)烷基； 1及Re之一為三氟甲基、鹵原子、笨基（視情況可被1 個或以上鹵原子或分枝（C4-7)烷基取代）、或分枝 (c4-7)烷基》而另一為氫或鹵原子；Μ及 X為氫或鹵原子； Μ及其轚藥上可接受之媒合物。本發明之另一方面為： 1. 一種抑制睪固 -5 ct-還原酶之方法，其包含將睪固酮- 5α-邋原酶與式（I)化合物接觸。 2. —種治療雄激素反應性或媒介之瘐病之方法，其包含給予需要此等治療之病人有效量之式（I)化合物。 3. 睡藥組合物，其含有為活性成份之式（I)化合物。 4. 一種治療雄激素反應性或媒介疾病之方法，其包含將有效量之式（I)化合物連帶抗雄激素劑諸如flutamide ，給予需要此等治療之病人。 5. 一種治療良性前列腺肥大之方法，其包含將有效量之式（I)化合物連帶ctl腎上腺素激導性受體封阻劑（例如 terazosin)投給有效量之式（I)化合物。 8. 一種治療良性前列腺肥大的方法，其包含將有效量之式（I)化合物連帶一種抗雌激素劑投給需要此等治療之病人。 7. 用於製備式（I)化合物之某些化學中間物。發.明之..諾熟悉有機化學技術者當明白許多有機化合物會與溶劑反 -9 - 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4規格（210X297公釐） hi ^1^1111 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 408127 a7 ____B7 五、發明説明（7 ) 應形成錯合物或自溶劑中沈澱或結晶出。此等錯合物被稱為「媒合物J 。舉例言之，與水形成之錯合物被稱為「水合物J 。化合物（I)之媒合物在本發明之範圍内。熟悉有機化學技術者亦明白許多有機化合物可Μ—種K 上結晶肜式存在。舉例言之*结晶形式可能陳媒合物之種類而變。因此式（I)化合物之所有結晶形式或其轚籐上可接受之媒合物皆在本發明之範騮。本文中用於描述烷基及烷氧基之術語「低碳J意指1至 6傾碳*尤其是1至4個碳，直鏈或分枝鏈。本文所用之術語「分枝（C4-7)烷基」意指3-6個碳原子經由一四鈒碳原子連接*例如第三丁基、第三戊基等。術語「鹵原子」意指氟、氯、溴及碘。 W及Z所彤成之環系統之例包括（但非限於）環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環十二基等；去甲莰基、雙環[3.3.1]壬基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或四氫硫代哌喃基。以3-8員之環糸统為較佳。 W亞甲基經由（Ci-e)伸烷基被連接至Z亞甲基所形成之雙環糸統之例非限定地包括： ^------ r— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

、tT 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

-10 — 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210Χ297公釐）經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 408127 a7 ____B7 _ 五、發明説明（8 ) 1?4及1?6所形成之稠合5 ，6或7員環之例非限定地包括

热悉有機化學技藝者當明瞭取代基（A)之「四级碳」意指上面連接有-NH-，苯基，W及Z之碳原子可為不對稱。四級碳之不對稱產生一對立體異構物（見March, J., Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., Chap. 4, "Stereochemistry" John Wiley and Sons, Hew York (1985))。再者，當W及Z被烷基取代或與伸烷基SI接畤，可能出現其他不對稱碳而造成其他對立'體異構物。本文所教示之新穎化合物之所有立體異構物皆在本發明範圍之内。在本文中彼形線代表將西級碳與W及與Z連接之單鍵，其表示此二鍵茌相對於四級碳之〇£或々位置。術語「α」意指鐽及取代基朝書頁平面之下方延伸；而術語「jQj意 </指鍵及取代基朝書頁平面之上方延伸且μ實心it形踺表示。此等術語之使用與標準化學術語一致。在式（I)化合物之一特殊群中，X為氫。在式（I)化合物之另一特殊群中，R2為氫。在式（I)化合物之又一群中，Re為三氟甲基、苯基（視情況可取代Μ—個或>乂上鹵原 "11™ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） - Γ— n H -- - I f (請先閱讀背面之注意事項再壤；本頁)

，tT hr 第83 108128號專利申請案 ^2/ 中文說明書修正頁U9年4月）Α7 _40^127 五、發明説明（？）子），或分枝（C 4 - 7 )烷基；Μ及R 7與R 3之一為三氟甲基、鹵原子、笨基（視情況可取代Μ 1個或以上鹵原子）或分枝（C4-7)烷基*而另一為氫或鹵原子。在式（I)化合物之再一群中 > 碳1及2藉雙鍵連接。式（1 )化合物之一特殊群為式（U )化合物：經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ：297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 -•-JIB. . I. . 40812? Α7 _ Β7 五、發明説明（10 ) 成雙環系統ί K及 X為氫或鹵原子；在式（ΙΑ)化合物之一特殊群中， R4及各為氫、低碳烷基、低碳焼氧基、三氟甲基、氰基、齒原子或笨基（視情況可被1個或以上鹵原子取代）； Μ及X為氫。 Μ式（ΙΑ)中X ’”及^中至少有一非為氫之化合物為較佳。在笨環之相對（4->位置之取代基為特別較佳。在式（ΙΑ)化合物之一特殊群中，R4及『中至少有一為低碳烷基、低碳烷氧基、三氟甲基、鹵原子或苯基，尤其是分枝烷基’例如第三丁基、三氟甲基或鹵原子。式（IA)化合物之4個其他特殊群為： 1) W及Z為亞甲基，其與其所連接之碳原子共同形成只含碳原子之飽和3至12員環糸統且其可被1個或K上低破烷基取代；或 2) W及Z為亞甲基，其與其所連接之碳原子共同形成含有氧或硫原子之3至12員環糸統且其可被1個或K上低碳烷基取代；或經濟部中央#準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 3) W及Z為亞甲基，其與其所連接之碳原子共同彤成只含碳原子之3至12員環系統，其可被1個或Μ上低碳烷基取代Μ及該二亞甲基與（Ca-e)伸烷基接合彤成雙環糸統；或 4) W及Z為亞甲基，其與其所連接之碳原子共同形成含有氧或碕原子之飽和3至12員環条統，其可被1個或Μ上 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 40812 Α7 Β7 五、發明説明（低碳烷基取代，Μ及該二亞甲基與（(^„β)伸烷基接合，形成雙環系統。式（I)化合物之另一特殊群為式（IB)化合物：

R5

NIR 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝其中碳1及2藉單鍵或雙鍵接合； R1為氫或甲基； Re為三氟甲基、苯基（視情況可被1個或K上鹵原子取代）、或分枝（C4-7)烷基； R7與R8之一為三氟甲基、鹵原子、笨基（視情況可被1 個或Μ上鹵原子取代）、或分枝（C4-7)烷基*而另一為氫或齒原子；Μ及 X為氫或鹵原子。在式（ΙΒ)化合物之一特殊群中，當R7或Ra為分枝 (C4-7)烷基及X為氬時，Re為三氟甲基或笨基（視情況可被一個或以上鹵原子取代）。在式（IB)化合物之另一特殊群中，為三氟甲基或分枝（C4-7)烷基；Μ及 -14- 本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐）上................L . JH1 一和」L------------1Τ------Q (請先聞讀背面之注意事項再填寫本炅) A7 408127 ___B7 五、發明説明（12 ) R7與Rs之一為三氟甲基、鹵原子、或苯基（視情況珂被 1個或K上鹵原子取代），而另一為氮或鹵原子。在式（IB)化合物之另一特殊群中，

Re為三氟甲基或分枝（C4~7)烷基； R7與R8之一為三氟甲基而另一為氫；Μ及 X為氫。在式（ΙΒ)化合物之另一特殊群中* 1^及1^各為三氟甲基或第三丁基，而R7及X為氫。特殊之式（I)化合物為：化合物/實施例號碼化合物名字 1. 17Θ U-(4-氯笨基）環戊胺甲醯基-4-氮雜-5α -雄固-3 - _ 2. 17/9 -N-1-U-氯笨基）環戊胺甲醯基-4-甲基-4-氮雜 -5 a -雄固-3-銅 3. 17Θ -Ν-1-(4-氯笨基）環戊胺甲醢基-4-氮雜-5α -雄固-1-烯-3-酮 4. 17/9 -Η-1-(4-第三丁基笨基）環戊胺甲醯基-4-氮雜 -5α -雄固-1-稀-3-_ 5. 17/3 -Η-1-(4-第三丁基苯基）環己胺甲醯基-4-氮雜 -5α -雄固-1-稀 _3__ 6. 17/S -1-(4-氛苯基）環己胺甲醯基-4-氮雜-5ct -雄固 -1** 烯-3-酮 7. 17/3 -N-1-(4-三氟甲基笨基）環戊胺甲醯基-4-氮雜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .Γ.裝訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 408127 B7 五、發明説明（13 ) -5〇ί〜雄固-1-稀-3 -酮 8. 17/3 -Ν-1-(4-甲氧苯基）環戊胺甲醯基-4-氮雜-5 ot -雄固-1-烯- 3-_ 9. 17/3 氟苯基）環戊胺甲醢基-4-氮雜-5c(-雄固-1 -烯-3-酮 10. 17Θ -M-1-(4-氟苯基）環己基胺甲醢基-4-氮雜-5 ct -雄固-1-烯-3-酮 11. 17/9 -M-1-(4-甲氧笨基）環己胺甲醢基-4-氮雜-5 α -雄固-1-烯-3-酮 12. 17/S -Ν-1-(3, 4-甲二氧苯基）環己胺甲醯基-4-氮雜 -5 α -雄固-卜烯-3-嗣 13. 17/3 -Ν-1Μ4-第三丁基笨基）環庚胺甲醯基-4-氮雜 -5〇(-雄固-1-烯-3-酮 14. 17/0 -第三丁基笨基）四氫哌喃胺甲醯基-4-氮雜-5 α -雄固-1-烯-3-_ 15. 17/? -Ν-1-(2,4-二氯苯基）環丙胺甲醸基-4-氮雜-5oc -雄固-1-稀-3-酮 16. 170 -N-1-(4-三氟甲基笨基）-2,2-二乙環丙胺甲醯 -4-氮雜-5 α -雄固-1-烯-3-酮 17. 17>9 -Ν-1-(4-第三丁基苯基）-4,4-二甲環己胺甲醯基-4-氮雜-5α -雄固-1-稀-3- _ 18. 17>0 -Ν-1-(4-第三丁基苯基）-4-第三丁基環己胺甲醢基-4-氮雜- 5oc -雄固-1-稀-3-酮 19. 17/9 -N-1-(3-三氟甲基苯基）環戊胺甲醯基-4-氮雜 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

A7 408127 B7 五、發明説明（14 ) -5〇ί -雄固-1-鋪-3-銅 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 20. 17β -Ν-4-(4-第三丁基笨基）四氫硫代哌喃胺甲醯基 -4 -氮雜-5α -雄固-1-稀-3- _ 21. 17Θ -N-1-U-聯苯基）-2,2-二乙環丙胺甲醯基-4-氮雜- 5ot-雄固-1-稀-3-酮 22. 17/9 -N-(2,5-贰（三氟甲基））笨胺甲醯基-4-氮雜-5α-雄固-3-酮 23. 17/0 1-(2,5-贰（三氟甲基））苯胺甲醯基-4-甲基-4 -氮雜-5ot -雄固-3-酮 24. 17/S -N-(2-第三丁基-5-三氟甲基）笨胺甲醯基-4-氮雜-5ot -雄固-1-稀-3- _ 25. 17/3 -H-(2-第三丁基-5-三氟甲基）笨肢甲醯基-4-氮雜- 5ot -雄固-3 -酮 26. 17/9 -N-(2-第三丁基-5-三氟甲基）笨胺甲醯基-4-甲基_4 -氮雜-5ot -雄固_3 -嗣 27. 17yQ -N-(2, 5-二第三丁基）笨胺甲釀基-4-氮雜-5 α -雄固-1-烯-3-酮 28. 17/S (2 , 5-二第三丁基）笨胺甲釀基-4-氮雜-5 α -雄固-3 -酮經濟部令央標準局負工消費合作社印製 29. 170 -Ν-(2,5-二第三丁基）笨胺甲醯基-4-甲基-4-氮雜-5α -雄固-3-酮 30 . 17yS -Η-(2,5-貳（三氟甲基）笨胺甲醯基-4-氮雜-7/3 -甲基-雄固-1-稀-3 -嗣 31. 17/8 -N-C2-第三丁基-5-三氟甲基）苯肢甲醯基-4-氮 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 408127 A7 _" _Β7 五、發明説明（15 ) 雜-7点-甲基- 5ot -雄固-1-烯-3-酮 32. 17点-N-1 - (4-氯苯基）環戊胺甲醢基-4-氮雜-7/3 -甲基-5« -雄固-卜烯-3-酮 33. 17存-N-9-(4-第三丁基苯基）環[3.3. 1]壬胺甲醢基 -4-氮雜- 5cf _雄固-1-稀_3_酮特定之式（I)化合物為： 17召-N-l-(4-氯苯基）環戊胺甲酺基-4-氮雜- 5〇c -雄固-卜烯-3-酮。特殊之式（III)、（IV)及（IVa)中間化合物為： 17冷-N_l-(4-氣苯基）環戊胺甲醢基-雄固-4-烯-3-嗣； 17冷氛笨基）環戊胺甲醯基-5-氧基-A-去甲-3, 5-斷雄固烷-3-酸；以及 17/3 -N-l-(4-氯苯基）環戊胺甲醸基-4-氮雜-雄固-5-烯 -3-嗣0 也会物之製備本發明化合物可藉美國專利4,377,58 4(下文稱為 ”584")及4,760,071 (下文稱為”071”）所揭示之方法製備，此二文獻皆被列為本文參考文獻。舉例言之’式（1>中碳1及2藉單鏈連接之化合物可藉圖式ί所示之方法製備 ^ 1 8 - 本紙張尺度適用中國囷家標率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16 )

圖式I 在圖式I中，將式（IVa). 4-氮雜-雄固-5-烯-3-酾藉氫化轉變成式（I)對應4-氮雜-5 a-雄固-3-酮。舉例言之* 氫化可於存在觸媒氧化鉑下，於60-70t：及40-60 psi氫堰下，在乙酸中進行。式（IVa)化合物可按照圖式IA之方法製備：

在画式IA之步驟1中，將3-氧基-4-雄固烯-17/3-羧酸 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 408127 A7 __B7 _ 五、發明説明（W ) (II)轉變成對應式（III)醸胺。其可藉活化酸及與式 (I la)化合物反應而達成。舉例言之，反應序列可如下述 :將式（II)化合物於存在鹼諸如吡啶以及於-5至10T下* 在質子惰性溶劑諸如甲苯、二氛甲烷或四氫呋喃中，用鹵化劑諸如草醢氛或硫醢氯處理* Μ轉變成對應酸鹵化物。將中間體酸鹵化物，例如酸氣化物，於25β- 7〇υ下，在質子憶性溶劑諸如四氫呋喃中，與式（IIa>胺反應（其中取代基如在式（I)中之定義），視情況可存在觸媒諸如 4-H，N-二甲胺吡啶，Μ得到式（III)醢胺。式（Ila)中R3為（Α)之化合物*亦即環烷苄胺，藉對應酸（可自市面獲得，或藉He, X et al., J. Med. Chem·， 36. 1183 U993)所述之方法製得）行Curtius重排而製備，即藉對應環烷醑與適當芳基葛里纳試劑反應·繼而將生成之醇用《氮化鈉及三氟乙酸處理*然後用氫化鋰鋁還原叠氮化物，而轉變成膜。如式（Ila)之經取代環丙苄胺藉在铑催化下，將適當芳基-α-重氮酯（藉Baura，J.S. e t a 1 . , S y n t h e t i c C 〇 ra m . 1 7，1 7 0 9 Π 9 8 7 )之方法製備 )插入適當烯烴，繼而莓化酯及將酸行Curt i us重排，以得到所欲之胺。式（Ila)中R3為B之化合物|亦即經取代苯胺，可從市面上獲得或易藉本技藝已知之方法製造（見 Blakitnyi et al., J, Org. Chera. USSR (英譯本）’ 10, 512 (1974) abstracted in CA 80 (25)： 14623f and Reetz, H.T. et al., Angew* Chem. Int. Ed. Engl., 19, 900 and 901 (1980))。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） (請先M讀背面之注$項再填寫本頁) rt·'. 、11 40812 7 A7 B7 五、發明説明（18 ) 在步驟2中，式（III)化合物於鹼性條件及在第三丁酵中回流下，藉氧化，例如藉過錳酸納及過缺酸鈉水溶液處理，而被轉變成5-氧基-A-去甲-3,5-斷雄固烷-3-酸衍生物（如式（IV > )。在步驟3中，式（III)化合物藉在質子惰性或非質子惰性溶劑中及於提高溫度下，例如在乙二醇中回流下*用如式NHsR1之化合物例如氨（R、H)或甲胺（R1 =甲基）處理而被轉變成對應式（IVa)化合物。式（I)化合物亦可自其他式（I)化合物交互轉換而製備。舉例言之，圖式IB之方法可被用於自式（la)化合物製備式（1>中碳1及2間為雙鍵且R1為氫之化合物，即式 (I b)化合物。 <請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) Γ、裝.

圖式IB 在圓式IB中，式（la)化合物藉脫氫糸统，例如2, 3-二氯 -5.6-二氰基-1,4-苯并醗（DDQ)及贰（H甲矽烷基）三氟乙醸胺在無水二曙烷中及室溫下處理2-5小時，繼而回流加熱10-20小時而氫化，Μ得到對應之式（Ib> 4-氮雜-5α -雄固-1 -稀-3 -酮（見 B h a 11 a c h a r jr a , A e t a 1 .，J · A m . ^-• 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐）五、發明説明（π ) A7 B7

Chem. Soc., 110, 3318 (1988)) °

步驟1 h2nr Ola) 3

R 圖式II 或者，在圖式II中，式（I)中碳1及2藉雙鍵接合之化合物，可如圖式IA，步驟1所述，藉式（V) 3-氧基-4-氮雜-5α -雄固-1-烯-17冷-羧酸與式（Ila)化合物反應而製備。式（V)中R2為氫之化合物哥藉Rasntusson, G.H. et a 1 . , J . M e d , C h e m .，2 9 , 2 2 9 8 (1 9 8 6 )之方法製備。式 (V)中R2為甲基之化合物可根據圖式Ila製備。 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、裝_ ,ιτ

.4W 經濟部中央標準局舅工消費合作杜印製 22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） 408127 A7 B7 五、發明説明（2〇)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

圖式I la 在步驟1中*式（VI)化合物中J0為被保護之羥基例如三 -23- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局Λ工消費合作社印製 408121 A7 _B7五、發明説明（21 ) 異丙基矽烷氧基，及C02A 1K為羧酸酯基例如甲酯之化合物，與強重金屜氧化錯合物例如鉻酸/ 3,5-二甲基吡唑在質子憧性溶劑例如二氯甲烷中反應，K得到對應之式（VII) 化合物。式（VlMb合物可藉PCT專利申請案W094/14833教示之方法自3乃~羥基氧雄固烯酸酯製備（J. Med. Chea. 27, 1 960)。舉例言之，3/?-羥基氧雄固烯酸甲酯可與羥基保護試劑諸如三異丙矽烷氯化物於存在鹼例如咪哇下，在質子惰性溶劑諸如二甲基甲醢胺中反應，反應溫度為中等溫度，在25至55*C之範圍内。在步驟2中，式（VII)化合物之7-氧基部份被轉變成對應烷基例如甲基，係藉威提格試劑處理，繼而催化氫化及將3-羥基去保護而得到對應之式（VIII)化合物。舉例言之，式（VII)化合物可與甲基三苯瞵碘化物及正-丁基鋰在質子惰性溶劑諸如四氫呋喃中，及於溫度為約-5°至10=0 ，例如0 t：下反應* Μ得到對應7-亞烷基衍生物。環外雙鍵然後藉叁（三苯膦）铑氯化物於氫氛圍下處理而被選擇性遒原，其主要得到經7/9-烷基取代之化合物。然後將3-羥基上之保護移除，以得到式VIII化合物。舉例言之，若保護基為三異丙矽烷基|其可藉四丁銨氟化物在四氫呋喃中處理而移除。在步驟3中，式（VIII)化合物之3-羥基被氧化成對應 3-氧基部份且雙鍵移位，而得到式（IX)化合物。舉例言之，氧化可用瓊斯試劑（Jones' reagent)於約室溫下，在烷酮諸如丙酮中進行。 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) _r裝' 訂 4 -24- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS )六4規<格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 408Ϊ27 Α7 Β7 五、發明説明（22) 在步驟4中，將式（IX)化合物按照圖式IA之步驟2所述者類似之方式，氧化成對應之式（X) 5-氧基-A-去甲-3,5-斷雄固烷-3-酸。在步驟5中|式（X)化合物按照與圖式I所述者類似之方式被轉變成對應式（XI)化合物。在步驟6中，式（XI)化合物按照與圖式IB所述者類似之方式被去氫，得到葑應4-氮雜-5« -雄固-1-烯-3-酮衍生物。17-羧酸酯基然後藉皂化被轉變成對應17-羧酸基，得到式（V)化合物。舉例言之，羧酸醅基可藉中等強度或強鹼在非質子惰性或質子惰性溶劑中處理而被轉變成羧酸例如用金羼氫氧化物諸如氫氧化鋰於約室溫下在二噚烷 /水中處理。熟悉本技藝者當明瞭在製備式（I)化合物或其媒合物之較早階段必須或期望保護分子中之一個或以上敏感性基團 * Μ防止不期望的副反應。製備式（I)化合物所用之保護基可Κ習用方式使用。例如見 P r 〇 t e c t i ν e G r 〇 u p s i η 0 r g a n i c C h e m i s t r y，E d . J.F.W. McOmie, Plenum Press, London (1973) or Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Green, John Wiley and S〇ns_, New York (1981)。移除任何存在的保護基可藉習用方法達成。芳烷基諸如苄基可於存在觸媒例如鈀/碳上藉氫解裂解；醢基諸如 N -苄氧簾基可藉溴化氫在乙酸中水解而移除或者藉催化氫化而遷原Μ達到移除。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公嫠） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)

經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 ^08127 A7 ___B7 ______ 五、發明説明（23 ) 在上述任一方法中，如方才所述可能期望，甚至餺要’ 保護分子中之任何敏感基團。因此在上述任一方法之後* 可能需要進行將通式（I)之經倮護衍生物或其鹽去保護2 反應步驟。因此，根據本發明之再一方面，若需要及/或期望’在任何通則方法之後可K任何適當順序進行下列反應J (Ϊ ) 移除保謅基；K及 (ii )將式（I)化合物或其媒合物轉變成其翳藥上可接f 之媒合物。在製備所需化合物時，上述用於製備本發明化合物夂通則方法除可在製備順序之最後主要步驟中被應用外•亦可在中間階段被用於引進基團。所以應了解在該多段法中’ 反應之順序應選擇反應條件不會影響最終產物中期望存在之基圑。圖式I及II所示之式（I)化合物及中間化合物（Π)-(VI)可藉本技藝習知之方法，例如靥析或結晶，純化。試管向潮丨亩镅固醵s α -摁原猫酶活性用衍生自下列之微粒酶測定：1)得自良性前列腺肥大（ΒΡΗ)病人之前列腺姐縑；2)會表現人類1型5 ct -遯原酶之Μ重姐桿狀病毒感染之SF9细胞；3)會表現人類2 型5a -3S原酶之以重姐稈狀病毒感染之SF9细胞。微粒體藉均質化組織或细胞，繼而差速離心均漿而製備。將微粒體萃取物與各種濃度之[1,2,6,7-3Η]_睪固酮，1 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂，威 A7 B7 408127 五、發明説明（S4 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> NADPH及各種量之式（I)化合物（即試驗化合物），在含有 NADPH再生系统（能維持NADPH漉度歷0.5-240分鐘）之鍰衝液中培育。用不含試驗化合物者進行相同培育K做為研究之對照組。對纯条1 1(：5〇測定而言，睪固酮K外之測定姐份於出值 7.0下預培育10分鐘*繼而加人l〇〇nM睪固酮並讓測定進行10-120分鐘。對純糸2 IC5〇測定而言，睪固嗣Μ外之测定组份於出值6.0下預培育20分鐘，繼而加入8ηΜ睪固酮並進行测定20-40分鐘。用具有放射性化學檢測功能之高效液相曆析術評估於存在試驗化合物下睪固酮轉換成DHT 之百分率，並與在對照研究中之對應轉換率比較。此等測定之结果表示並被報告於表1中。 -筠某- λε -镅固醸关mssm-bs某- λε -額固醇異構豳經濟部中央標準局員工消費合作社印装晦活性用衍生自人類腎上腺姐繃之微粒體測量。微粒髏藉均質化組織或细胞，繼而差速雛心均漿而製備。將微粒體萃取物與各種湄度之去氫表雄固嗣（DHEA)，1 mM NAD + 及各種量之式（I)化合物（即試驗化合物）在出為7·5之緩衝液中培育1至60分鐘。用不含試驗化合物者進行相同培育Κ做為研究之對照姐。用具有放射性化學檢測功能之高效液相餍析術評估於存在試驗化合物下DHE Α轉換成雄固烯二銅之百分率•並與在對照研究中之對應轉換率比率。此等測定之结果表示並被報告於表1中。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐）經濟部中央標率局員工消費合作杜印製 40812? a7 B7 五、發明説明（25 ) 表1 在試管中對5 α -還原酶 (5AR) 及人類腎上腺3卢-羥基- △ 5-類固酵去氫酶/ 3-函基-Δ i類固酵異構酶（3BHSD)之抑制活性化合物/ 實施例 ICs〇人類 1 型 5AR lt5〇人類 2 型 5AR (ii人類腎上腺 3BHSD 1 +++ ++++ + 2 ++++ ++++ 4+ 3 ++++ ++++ + 4 +++ ++++ + 5 +++ ++++ + 6 +++ ++++ + 7 +++ ++++ + 8 +++ ++++ + 9 +++ ++++ + 10 +++ ++++ + 11 +++ nt + 12 ++ nt ++ 13 +++ nt + 14 +++ nt + 15 +++ nt + 16 +++ nt + 17 ++++ nt + 18 +++ nt + 19 . +++ nt + 20 ++++ nt + 21 ++++ nt + 22 +++ 十+++ + 23 ++++ ++ 24 +++ ++++ + 25 +++ + -28- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) \.r. 訂 -A- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 408127 A7 B7 五、發明説明（26) 26 ++++ ++++ ++ 27 +++ ++++ ++ 28 +++ ++++ + 29 ++++ ++++ ++ 30 nt nt nt 31 nt nt nt 32 nt nt nt 33 +++ nt + ++++ <1nM nt - not tested +++ 1-1 OnM ++ 10-1000ΠΜ + >1000nM 鎇固摁原豳柚制_之試®肉铼 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 類固醇5α-退原酶抑制劑之試管内活性可在慢性鼠模型中測定（Brooks, J.R. et al.， Steroids, 47， 1 (1986))。該慢性模型使用去勢的雄鼠*其每日皮下注射睪固豳（20 W g/鼠）及口服試驗化合物（0,0卜10毫克/公斤 )或溶劑歷7日。然後將動物殺死及將其前列腺稱重。睪固萌剌激所造成之前列腺重最増加度之降低顯示試驗化合物具有活性。已知之類固醇5ct-堪原酶抑制劑被K相同方法测定，以確保測定方法之一致性。用本發明之類固酵5ot-邐原酶抑制劑*與其他5ot-遯原酶抑制劑諸如finaster丨de及SKF105657相似，在治療雄激素反應性疾病，例如前列腺之良性及惡性疾病，尤其是良性前列腺肥大。不過，本發明之化合物與f丨nasteride及 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）訂經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝經濟部中央標準局員工消費合作社印製 40812? at Β7 五、發明説明（27 ) SKF105657相較，具有驚人長的半衰期及效價。關於5α-遒原酶抑制劑在試管中、鼠活體内及人類臨床實驗中數據之彼此關.係，見 Stoner，E. et al.，J_ Steroid Biochem. Holec. Biol,, 37, 375 (1990)* Brooks, J.R. et al., Steroids, 47， 1 (1986)及 Rasmusson, G.H. et al·, J. Hed. Chen,, 29，2298 (1986))。本發明之化合物在治療前列腺炎、前列腺癌、皮虜之雄激素媒介之疾病，諸如痤瘡、多毛症及男性型禿髮。其他激素相關疾病，例如多囊卵巢疾病，亦可用該化合物治療 Ο 式（I)化合物做為有效的5α-遝原酶抑制劑所需之量當然依被治療之涸別哺乳動物而定* Κ及最終係由翳師或獸醫斟酌。被考量之因子包括被治療之狀況*投藥途徑，配方之性質，哺乳動物之體重，表面積、年龄及一般狀況。不過，對人類病人而言*適當的5tz-堪原_有效抑制劑量在約0.001至約2毫克/公斤體重/日之範圍内·較好在約0.005至約1毫克/公斤/日之範圍内。每曰總劑量可Μ單劑量或多劑量（例如每日給予2至6 次）給予，或藉靜脈輸注一段選定時間給予。高於或低於上述劑量在本發明之範圍之内，若期望及需要可被投給個別病人。舉例言之，對75公斤哺乳動物而言，劑量範圍為約0.4毫克至約75毫克/日，典型劑量為約10毫克/日。由於本發明化合物具有畏半衰期，所Μ對許多病人而言’ 僅需每隔一日或每3日治療一次。若多劑逢被指示使用’ -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂、：y 408127 Α7 Β7 五、發明説明（28) 通常係每次給予2.5毫克式（I)化合物，每日給予4次。 I方- 供轚療用之本發明化合物配方包含活性化合物，即式 (I)化合物，以及其之可接受載劑及其他視情況可加入之治療活性成份。載劑必須是睡藥上可接受的，亦即可與配方之其他成份相容且對其之接受者無害。所K本發明尚提供一種醫藥配方，其包含式（I)化合物 Μ及其皤藥上可接受之載劑。配方包括適於經口、局部、直腸或腸道外（包括皮下、肌内及靜脈内）投槩者。較好為適於口眼或經腸道外投藥者。配方宜製成單位劑型•旦可藉藥學技藝已知之方法製備。所有方法皆包括將活性成分與載劑（構成一種或Μ上補助成份）混合。一般而言，配方賴將活性成份與液態載劑或细分固態載劑均勻及充分地混合，然後，若需要，將產物製成所需之單位劑型。經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 適於口服之本發明配方可被製成分立的單位，諸如膠囊、小囊、錠劑或含錠，各含有預定量之活性化合物；或者製成散劑或顆粒，或在水性液體或非水性液體中之懋浮液或溶液，例如糖漿、酏劑、乳劑或水藥。綻劑可藉壓製或模製做成，視情況可加入一種或Κ上補肋成份。壓製錠可藉在適當機器中壓製為自由流動形式（例如粉末或顆粒形式）之活性成份而製備，該活性成份視情況可混合以補肋成份，例如粘合劑、潤滑劑、憤性稀釋 -31 - 本紙張尺度適用中困國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 408127 a7 ________B7____ 五、發明説明（四）劑、表面活性劑或分散劑。模製錠可藉在適當機器中模製粉末態活性化合物與任何適當載劑之混合物而製造。耱漿或懸浮液可藉將活性化合物加到糖，例如蔗糖之濃縮水溶液中而製備，視情況亦可加入任何補助成份。該補助成份可包括調味劑、糖結晶延遲劑、或增加任何其他成份之溶解度之劑，例如多元醇如甘油或甜醇。. 供直腸投藥之配方可被製成栓劑，其中使用習知載劑· 例如可可油脂或Witepsol S55 (德國Dynamite Nobel化學公司之商品名）做為栓劑基劑。適於供腸道外投與之配方宜包含活性化合物之無菌水性製劑，其較好與接受者之血液為等張。因此，該配方宜含有蒸餾水，溶於蒸餾水或食鹽水之5 %葡萄糖，以及在此等溶劑中具有適當溶解度之式（I)化合物。也有的配方亦包拮含有式（I)化合物之濃溶液或固體，其用適當溶劑稀釋時得到上述適於供腸道外給予之溶液。局部用配方包括軟菊1、霜劑、凝膠劑及洗劑，其可藉藥學技藝已知之方法製備。除了軟#、霜劑、凝膠或洗劑基劑及活性成份外，該局部用配方亦可含有保存劑、番料及另外的活性藥劑。除了上述成份外，本發明之配方尚包括一種或K上之藥劑配方技藝使用之非必需補助成份，例如稀釋劑、緩衝劑、調味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、助懸劑及保存劑（包括抗氧化劑）等。實施例本纸張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --'------卜裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) fir 訂經濟部中央標準局員工消资合作社印製 A7 408127b7 五、發明説明（30 ) 下列實施例說明本發明之態樣，但其非用於設限。此等實施例所用之符號與現代化學文獻’例如美國化學協會期刊，所用者一致。實掄例1 17/? -氣苯某）摄戊胺申釀基-4-氤雜-雄因-

Uh合物.1丄 A. 17/3-N-1-(4-氣苯基）環戊胺甲醯基-雄固-4-烯-3-醑於Ot!下，在3 -氧基雄画稀-17乃-後酸（Rasmusson, G.H. et al., J. Med. Chem., 27, 1960 ¢1984)) (10.4 4克，32.9毫莫耳）懸浮於甲苯（3 30毫升）及無水吡啶（3.75毫升）之懸浮液中加入硫醢氯（3.6毫升，49毫莫耳 )。將反應混合物於〇t：下攪拌15分鐘，然後於室溫下攪拌 1小畤。將反應混合物冷卻至〇 t，用4-Ν,Ν-二甲肢基吡啶（1·01克，8.28毫箅耳）及1-胺基-1-U-氯苯基）環戊烷 (12.90克，65.9毫箅耳，藉對應酸行Curtius重排而製備 )處理並讓其溫熱至室溫及播拌整夜。繼而將反應混合物用IN HCI，10%Na0H，水及鹽水接續洗滌，經硫酸鈉乾燥及過漶。將滅液濃縮及在矽膠上急速層析（用35-50%乙酸乙酯-己烷梯度溶析），墉縮後得到為灰白色泡沫體之 17/5 -N-1-U-氯笨基）環戊胺甲酸基-雄固-4-烯-3-酮；產量：8 . 44克（52% )。 B. 170 -H-1-(4-氯苯基）環戊胺甲醢基-5-氧基-A-去甲-3, 5-斷雄固烷-3-酸 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） --------C裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕訂 408127 A7 B7 五、發明説明（31 ) 在上述部份A製得之17/?-Ν-1_(4-氯笨基）環戊胺甲醸基雄固-4-烯-3-酮（8. 44克，17.1毫莫耳），第三丁醇 (130毫升），碳酸納（3*18克，25.6毫之回流溶液中*於75¾下經35分鐘加，4.3毫莫耳），過碘酸鈉（25.57克 (190毫升）之溶液。再回流25分鐘後至室溫•經寅式鹽胂過濾*將固體用空中濃縮K移除第三丁醇。將生成之至dH值為2及用CH2CU萃取（4X100毫併及用水洗滌*經硫酸納乾煉、過濾到為灰白色固體之氯苯 -5-氧基-A-去甲-3,5-斷雄固烷-3-酸 83%粗製產物）。該物質被直接用於 C. 17々-N-1-(4-氯笨基）環戊胺甲釀基-4-氮雜-雄固 -5 -稀-3 -酮經濟部中央橾準局員工消費合作社印製莫耳）及水（35毫升）入過錳酸鉀（0.67克 * 120奄莫耳）及水，將異相混合物冷卻水洗濂及將漉液在真水溶液用6ΙΪ HC1酸化升）。將CHaCU靥合及在真空中灞縮，得基）環戊胺甲醯基，產量：7.30克（下述步驟C中。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕在得自步驟B之17/3-Ν-1-(4-氯苯基）環戊胺甲醯基-5-氧基-A-去甲-3,5-斷雄固烷-3-酸（4.78克，9.30毫奠耳 )懸浮於無水乙二醇（2 0毫升）之懸浮液中’於-5C下加入氨（約3.5毫升，0.1 4莫耳）並將該混合物於〇 t下攒拌 30分鐘。將生成之溶液經i小時加熱至170亡，於1701下加熱1小時後，將反應混合物冷卻至30C並加入水。將生成之流漿用IN HC1稀釋，用氛仿萃取（4X100毫升），將萃取液經硫酸鈉乾燥，過滹及濃雜I，得到為黃褐色固體之 17召氛苯基）環戊胺甲釀基-4-氮雜-雄固-5-烯 -34- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）五、發明説明（32 ) 4〇8l27B7 -3-酮；產量：5.08克（粗製產物之1〇〇%>。該物質被直接用於下述步驟D 。 D. 17;S 氛笨基）環戊胺甲醯基-4-氮雜-5ct - 雄固-3-酮在17乃-N-1-U-氯苯基 > 環戊胺甲醯基-4-'氦雜-雄固-5-烯-3-銅（得自上步驟，約9.30毫萁耳）溶於乙酸（120毫升）之溶液中加入氧化鉑（0.32克）。將生成之混合物加入 56 psi篇並於75°C下加熱5小時，然後讓其冷郤至室溫整夜。用氮氣置換氫氛圍後，將反應混合物經寅式鹽過滅並用CH2CU洗滌寅式鹽墊。加入甲苯並將濾液在真空中濃縮成油，將油藉急速層析純化（甲苯/丙酮/乙酸乙酯， 6:3:1至1:3:1)，得到17点-N-1-U-氯苯基）環戊胺甲醸基-4-氮雜-5ct-雄固-3-嗣，其為與對應17/3 —級醯胺之混合物；產量：0.69克（15%)。該物質接下來藉HPLC純化 (BDS Hypersil C8 column，50%CH3CN/水）以及與熱乙酸乙酷一越研磨，得到純樣品：m.p. 261-263Ό ; C3〇H41C1N2〇2* 1/4HZ0之元素分析.理論值：C, 71.83; Η，8.34; H, 5· 58。實測值：C, 71.85; H, 8.23; Η， 5.59。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局負工消费合作社印装 7θ -氣笼某）頊戍防宙随甚-4-申某-4- M雜-5« .嫌固-.V酾丄化合物W 用實腌例1製得之17yS-N-l-(4-氯苯基）環戊胺甲醢基 5-氧基-A-去甲-3,5-斷雄固烷-3-酸（1.73克，3.36毫莫 35 本紙張尺度適用中菌國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）經濟部t央橾準局員工消費合作社印製 408127 at _B7 五、發明説明（33 ) 耳）為原料並遵循實施例1步驟C及D之方法，但在步驟 C中用甲胺聚代氨，製得17yS~N-l-(4-氯苯基）環戊胺甲酿基-4 -甲基-4-氮雜- 5α-雄固焼-3 -嗣，m.p. 125-130¾ 。C31H4SCIN2O2* l/2Ha〇之兀素分析，理論值：C， 71.37; H, 8.38; H, 5.31。實測值：C, 71.58; H, 8.53; N, 5.39。管飽例3 17θ 攢戊胺W瞌甚-4-窟雜- firr -雄固- 酮（化合物3丄在3-氧基-4-氮雜- 5ct -雄固-1-烯-17;8 -羧酸 (Rasmusson, G.H. et al., J. Hed. Chen., 29, 2298 (1 986 ))(0,159克，0.50毫莫耳）懸浮於甲苯（5毫升）、二甲基甲藤胺（0.5毫升）及吡啶（0.06毫升，0.7笔莫耳）之懸浮液中，於0 1C下加入硫豳氯（0.05毫升，0.7奄莫耳）。15分鐘後移走冰浴並諶反應混合物溫熱至室溫。1小時後，將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶於無水 CH2CU及於室溫下加人1-胺基-1- (4-氯笨基）環戊烷 (0.49克· 2.5毫奠耳），藉對應酸之Curtins氏重排製備 )，繼而加人4-Ν,Η-二甲胺吡啶（0.061克，0.50毫莫耳）。4小時後加人IN HC1，將混合物用CHC13 (3X100毫升）萃取，經硫酸鎂乾燥，遇瀘及湄縮。將殘餘物在矽膠上急速層析（甲苯/丙酮/乙酸乙酯，26:3:1至11:3:1)，湄縮後得到白色固體。將該物質與乙酸乙酯一起研磨’得到為白色固體之17/9 -N-l-(4-氛苯基）環戊胺甲釀基-4-氮雜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 訂 408127 A7 B7 五、發明説明（34 ) -5α-雄固-1-烯-3-酮；產率：129 毫克（52%) ; m.p. 307~ 309Ό (分解）°C3〇H39C1Nz〇2之兀素分析’理論值： C，72.78; H，7.94; N，5.66。實測值：C，72.59ί H， 7.93; Ν, 5.54。實施例4-21 此等化合物按照上述實施例3所述之方法製備。市面上無法獲得之胺按照PCT申請案W094/14833所述之方法製備 ί請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 17沒-?<~1-(4-笛三丁某笼某）頊戊勝田醯某-4-氳雜，5^? 雄固-Ί-烯-:¾-醢（化合物4) 熔點：282-2851C C34H4aH2〇2* 1/4Η2〇之元素分析，理論值：C, 78.34; H，9.38; N，5.37。實測值；C, 78·29; H, 9,40; H，5,38。啻确例5 17θ 第三丁基茏基）頊己胺申醮某-4-M嫌-Sa雄因-1-懦- 3-aa f化合物5) 熔點：233-236 C3eHE〇H2〇2· 1/2Η2〇之元素分析，理論值：C, 77.88; Η, 9.52; H，5.19 實测值：C, 77,82; Η, 9.54; Η, 5.21 17β -1-U-M笼某）搦Ρ.腌田醢某- 4- Μ雑-5« -雄固-1-烯 37 本紙張尺度適用中國國家榡率（CNS > Α4規格（21〇Χ：297公釐） 408127 A7 _B7 _ 五、發明説明（巧） -3 -酿I Hh合物6 ) 熔點：270-272 °C C31H47ClN2〇2之元素分析，理論值：C, 73.13; H，8.12; 5.50。實測值：C, 73.06 ; H，8.14; N, 5.47。窗倫例7 -Ν-1-(4-ΗΜ申某笼某）損戊胺田縮某-4-氳雜-5« -雄固-卜懦(化合物7) 熔點：294-2971 C31H39FSN2O2 之 7Π 素分析 * 理論值：C, 70.43; Η, 7·44; Ν， 5.30 。實测值：C, 70_34; Η，7.46; 5.23。管碓例8 17θ -H-W4 -甲氬笼基）捐戊胺甲醢基-4-氳雜~5α -雄固 -1 -烯-3-獅（化合物8 ) 熔點：257-260t C31H42N2O3之兀素分析* 理論值：C, 75.88; H, 8.63; H, 5.71。實測值：C, 75.86; Η, 8.57; N, 5.60。經濟部中央標準局貝工消費合作社印褽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甯餱例9 17θ 蘊栞某）損戊胺甲藤基-4-氮雑-5α -雄固- 1 -铺-3-嗣丄ib合物9.).,.

熔點：290°C 〇3〇Η3θΡΝ2〇2之兀素分析' -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X；297公釐）五、發明説明（36 ) 408127 B7 理論值：C， 75.28; Η, 8.21; H， 5.85。實測值：C, 75·09; Η， 8.26; Ν， 5.75。啻确例1. 0 17θ -Ν-1-(4-氤笼某）掼Ρ,瞄申醃基- 4-Μ雑-5α -雄固-1-烯-3-酾Hh合物10) 熔點：283-285 t： C31H41FN2〇2之元素分析· 理論值：C, 75,58; H, 8.39; N, 5.69。實測值：C, ?5·63; H, 8.45; N, 5.67。 Ί7θ -申氬笼基）環己胺甲醯某-4-氳雜-5 isi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -1 -烯-3-麵（彳h合物1 1 ) 熔點：238-2401D C32H44N2O3* 1/4ΗζΟ之兀素分析 * 理論值：C, 75_48; Η, 8.81; Ν， 5.50。實測值：C, 75.42; Η, 8.78; Η, 5.51。管_例12 . -田二氬笼某）頊Η胺用醯基-4-氮雜-5 a -雄固-1-烯-3-酮（化合物12.).. 熔點：255 -257 t： C32H42N204之元素分析，理論值：C, 74.10; H， 8.16; Nt 5.40。實測值：C, 74.07; Η, 8.17; N， 5.37。管施例1 3 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消f合作社印製 408127 A7 B7 五、發明説明（37) 17迕- -第二.丁某笼某）瑱甫胺申醗某-4-親雑-5« ~ 雄固Μ-烯-3-酮（化合物13). 熔點：1 52-1 62¾

CseHsatfaOa* l/2HaC)之 70 素分析 * 理論值：C, 78.07; H, 9.65; K, 5.06。實測值：C, 78.11; H, 9.64; K，5.04。當确例1 4 17θ -H-4-(4-第三丁某笼某）四Μ晒瞄脬审醏某-4-氮雑-5 ^ -嫌因-1-烯-丽（作会物14)

熔點：240-2421C C34H48N203之 HRMS:理論值：533.375143。實測值：533.37512 (-1 . 5 ppm)。啻倫例1 5 Ί73 -11-(2.4-二垣策某）揚丙胺甲瞌某-4-氪雜-5α -雄固-1-烯-晒（化合物15) 熔點：297-298Τ： C28H34CI2N2O2之兀素分析* 理論值：C， 67.06; Η， 6·83; Ν, 5.59。實測值：C, 67.18; Η, 6.86; Ν, 5·53。當瓶例1 ft 17汾-1^-1-(4-二.氩申某笼某）-2.2-二乙擐丙胺甲醯基-4二 Μ雜-5 α -雄固-1 -烯--麵（化合物1 6 ) 熔點：225-228 °C C33H4SF3N2〇2之元素分析， -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > ΑΊ規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· -訂 4081^ Α7 _Β7 _ 五、發明説明（38 ) 理論值：C， 71.20; Η， 7.79; Ν， 5.03。賁測值：C, 70.92; H， 7.77; N, 4.99。當倫例1 7 176-^)-1-(4-筮三丁某笼某）-4.4-二甲瑱闩胺甲醯基-4-M雜-雄固-1-烯-3-ail (伽合物17) 熔點：172-175T； C37HwH2〇2· 1/3H20之元素分析，理論值：C, 78.68; H, 9.76; N, 4.96。實測值：C, 78.58; H, 9.69; N, 4.74。當倫例1 8 17β 箆三丁基茏基）-4-第三丁基損已胺甲醯基二 4-M雑-雄固-1 -烯-:¾-離i (化含物18) 熔點：189-1941 C39H58N2O2 之 τϋ 素分析 ^ 理論值：C, 79.81; Η, 9.96; H, 4.77。實测值：C, 79.65; Η, 9.89; H，4.75。奮_例1 9 17/3 -N-1-( 三氩田某笼某）谓戊胺申縮某-4-氮雜-5α -雄固-1 -烯Ί丽（化合物1 9) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 熔點：258 -260 1 CaiHssjFsHzClE：之 7Π 素分析 * 理論值：C, 70·43; H, 7.44; H, 5.30。賁測值：C, 70.35; Η, 7.39; Η， 5.30。管淪例2 0 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 408127 A7 B7 五、發明説明（39 ) 17召-N-4-f4-m三丁某笼甚）四ggf什嘁_昉田醢基-4-氮雜-5 α -雄固-1-烯-3-酾（化合物20) 熔點：267-268 1 C34H4SN202S‘ H2〇之元素分析，理論值：C, 72.04; H, 8.89; H, 4.94。實測值：C, 72.19; H, 8.54; H, 4.92。 17θ 脯呆某）-?.；1-二镯芮胺田醮某- 4-M雑_ 5or -雄固-1-摘-3-丽（化合物21) 熔點：187-174C C3eH4eN30z· 1/2Η2〇之元素分析，理論值：C, 79.54; H, 8.61; N，4.88。實測值：C, 79.34 ; H, 8.43; N* 4.76。窨掄例2 2 17θ (芦氩申某ΐΐ笼胺甲醯某-4 -氛雜-5〇c - JL 固-3-_ (化合物22) A. 17/3 -H-(2,5-贰（三氟甲基））笨胺甲醯基-雄固- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4-稀-3-酮在 3 -氧基-4 -雄固烯-17/S -羧酸（R a s m u s s ο η，G . Η · e t al.， J. Med. Chem.， 27· 1690 (1984))(17.2克 ’ 54·4 毫莫耳），無水THF (180毫升）及無水吡啶（7毫升）之溶液中，於2 t：下加人硫醯氛（5. 1毫升，8毫莫耳）°將反應混合物在2 C下攪拌20分鐘’然後於室溫下播拌40分鐘。將反應混合物過漶並將固體用甲笨洗淌。將漶液在真空 -42 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210Χ297公嫠） 408127 g 五、發明説明（40 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 中漉縮成油，將其用無水THF (150毫升）及無水吡啶（7毫升）稀釋。在生成之暗色溶液中加入2,5-贰_(三氟甲基）苯胺（9. 4毫升，59.8毫莫耳）並將反應混合物回流5小時，然後用二氛甲烷稀釋，用1H HCI及鹽水接續萃取，經硫酸納乾燿及過濾。將濾液濃縮並將其加到500克矽膠柱中及用15 - 30%乙酸乙酯/己烷梯度溶析該柱，禳縮後得到為灰白色泡沫體之17/9 -N-(2,5-贰（三氟甲基））苯基胺甲醃基-雄固-4-烯-3-萌；產量：18·3克（64%)。 Β. 17乃-Ν-(2,5-贰{三氟甲基））苯胺甲醯基-5-氧基- 去甲-3,5-斷雄固-3 -酸經濟部中央標隼局員工消費合作社印製在上述部份Α製溥之17/? -Η-(2,5-贰（三氟甲基））苯胺甲釀基-雄固-4-烯-3-酮（18.3克，34.9毫莫耳），第三丁醇（275毫升），碳酸納（6.3克，50.8毫莫耳）及水（3 6毫升 )之回流溶液中，於75¾下經45分鐘加入過錳酸鉀（0.38克，2.4毫莫耳），過碘酸鈉（52.2克，245毫莫耳）及水 (311毫升）之溶液。再回流15分鐘後，將異相混合物冷卻至室溫並加入寅式鹽（50克）。將反應混合物經寅式鹽床 (50克）過滤並將固體用水洗滌及將濂液在真空中湄縮Μ移除第三丁醇（約175毫升）。將生成之水溶液用36% HC1酸化至出為2並用氯仿萃取4次。將氯仿層合併及用水，鹽水洗滌，經硫酸納乾煉，過漶及在真空中濃縮，得到為灰白色固體之17jS -Ν-(2,5-贰（三氟甲基））苯胺甲醯基-5-氧基-Α-去甲-3,5-斷雄固-3-酸；產量：20.5克（100%粗製產物）。該物質被直接用於下述步驟C中。 -43- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 40812? 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（似） C. 17/3 -N-(2,5-貳（三氟甲基））苯胺甲醯基-4-氮雜-雄画-5-唏-3-酮在得自步驟B之17j9-N-(2,5-貳（三氟甲基））苯胺甲醯基-5_氧基-A-去甲-3,5 —斷雄固-3-酸（20.5克* 34,8毫莫耳）懋浮於無水乙二醇（100毫升）之懸浮液中，於室溫下經5分鐘加人氨（約8毫升，0.32莫耳）。將生成之溶液經 45分鐘加熱至180TC，保存在120 t：下12分鐘後，將反應混合物冷卻至70°C及經5分鐘加入水（116奄升）。將生成之懸浮液冷郤至7 υ，然後攪拌10分鐘及於真空下過濾。將固體用水（60毫升）洗滌，然後溶於氯仿及用水，鹽水洗滌，經硫酸納乾煉，過濂及滬縮。將殘餘物溶於氯仿並將其加到1〗0克矽膠柱中，用2 - 5%丙酵-氛彷梯度溶析該柱，得到為灰白色固體之17/0-1^-(2,5-貳（三氟甲基））笨胺甲醯基-4-氮雜-雄固-5-烯-3-酮；產量：16.5克（90%) 0 D. 17>S -Ν-(2,5-貳（三氟甲基））苯胺甲醢基-4-氮雜-5cr _雄固-3-酮在17/3 -N-(2,5-贰（三氟甲基）> 苯胺甲醢基-4-氮雜-雄固-5-烯-3-酮（8.9克，16,7毫莫耳）溶於乙酸（120毫升）之溶液中加入氧化鉑（0.9克）。在生成之混合物中加人 ps i氮並於60-701：下加熱6小時。用氮氣置換氫氛圍後’ 將反應混合物經寅式鹽過減並將寅式鹽墊用乙酸（30毫升 )洗滌，然後用氛仿（60毫升）及甲苯（200毫升）接縝洗摘。將漶液在真空中湄縮成油，加入甲苯（200毫升）並將溶 —4 4 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 " ,滅_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 408127 a? B7 五、發明説明（42 ) 液在真空中濃縮成泡沫體。將泡沫體自乙酸乙酯-庚烷中結晶，於85它下在真空中乾燿1小時後，得到17Θ-Ν-(2,5-fC (三氟甲基））苯胺甲釀基-4-M雜-5,α -雄固-3-嗣，•產量： 4.78克（54%); a.Ρ. 245-24710 · C27HasFeN2〇2之元素分析，理論值：C，61.12; Η, 6.08; Ν, 5.28。實測值：C，61.13; Η, 6.12; Ν, 5.21 Ο 啻胞例2 3

Ί7/3 (歹氬S某Π笼胺Φ醮某-4 -申基-4- UL -S « -揄固-酾ί仆会物23) A. 17/3 -N-(2,5-甙（三氟甲基））笨胺甲醢基-4-甲基_ 4-氣雜-雄固-5-稀-3-酮在實施例1步驟B得到之17θ-Ν-(2,5-贰（三氟甲基））苯胺甲醯基-5-氧基-Α-去甲_3,5-斷雄固-3-酸（1.7克’ 3.1毫莫耳）懸浮於無水乙二醇（8.5奄升）之懋浮液中* 於室溫下加入甲胺（約1毫升，22.5奄莫耳），並將生成之溶液經1小時加熱至180t：。於180t：下15分鐘後*將反應混合物冷卻至室溫及加入水（10毫升）。將反應混合物於7 X：下攢拌10分鐘及於真空下過滤。將固體用水（5毫升）洗滌，繼而溶於氯仿及用水及鹽水洗滌，經硫酸納乾燥、過濾及濃縮。將殘餘物加到110克矽膠柱上並將該柱用2-5 %甲醇-二氯甲烷梯度溶析，得到為灰白色泡沫體之17/3 -Ν-(2,5-贰（三氟甲基））-苯胺甲醯基-4-甲基-4-氮雜-雄固-5-烯-3-酮；產量：1.11克（66%)。 -45- 本紙榮l尺度適用.中國國家梯準（CNS)A4規格（ 210X297公釐） in ^^1· ^^1 n -i— -I I - J-] (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂

Jl· 408127 A? _B7_ 五、發明説明（43 ) B. 17jS -N-(2,5-甙（三氟甲基））笨胺甲醯基-4-甲基- 4 -氮雜- 5ct -雄固削在17/9 -N-(2,5-贰〔三氟甲基））笨胺甲醢基-4-甲基-4-氮雜-雄固-5-烯-3-酿1(1.0克，1.9毫莫耳）溶於乙酸 (10毫升）之懸浮液中加入氧化鉑（0.10克 >。在生成之混合物中加入50 psi氫並於60 - 70C下加熱45分鐘。將氫氛圍用氮氣置換後，將反應混合物經寅式鹽過漉及將寅式鹽墊用乙酸（10毫升）*氯彷（6 0毫升）及甲笨<30毫井）洗滌。將滤液在真空中濃縮成油，然後加入甲笨（30毫升）及將溶液在真空中濃縮成泡沫體。將該物質在93克矽膠上層析二次並用2-4%甲醇/二氯甲烷梯度溶析，於60Ό下真空乾燥 21小時後，得到17/ϊ-Ν-(2,5-贰（三氟甲基））苯胺甲醢基 -4 -甲基-4-氮雑-5〇f-.雄固-3 -酮，in. ρ· 103-105¾。 C2aH34FeN2〇2之元素分析：理論值：C, 61·76; H, 6,29; Ν, 5.14。實測值：C, 61.60; Η, 6.32; Κ, 5.08 0 奮_例24 兰丁甚三氬申某）¾胺甲醯基-4-氮雜二 5 α -雄固-1-烯-3-酮（化合物24) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在3-氧基-4-氮雜-5ot -雄固-1-稀_17/3 -後酸 (Rasnussoni G.H., et al., J. Med. Chen.. 29, 2298 (1986))(0.021克· 0.063毫奠耳 > 懸浮於無水二氯甲烷 (6毫升）及無水吡啶（8.1毫升，0.1毫莫耳）之懸浮液中’ 於0 °C下加人硫醯氯（6.8毫升* 0.095毫莫耳）。移去冰浴 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 40812? at _B7 _ 五、發明説明（44 ) 並讓反應混合物溫熱至室溫。1小時後，加人甲苯（1毫升 )並將反應混合物真空濃縮。將殘餘物溶於無水二氯甲烷 (1.5毫升）及無水吡啶（8.5毫升，0.11毫奠耳）並於室溫下加入2-第三丁基-5-三氟甲基笨胺（0.023克’ 0.126亳莫耳）。13小時後，加入二氛甲烷（20毫升〉並將反應混合物用1N硫酸*飽和碳酸氫納溶液及鹽水洗滌*然後經硫酸納乾燥，過漶及真空濃縮。將殘餘物在7克矽膠上層析，用 2.5 - 5%甲酵-二氯甲烷梯度溶析，得到〇.〇1克白色抱沫钃。將該物質自乙酸乙醏-己烷中結晶，得到為白色固體之17/8 -H-(2-第三丁基-5-兰氟甲基）笨胺甲醯基-4-氮雜 -5α-雄固-1-烯-3-酮，πι.ρ. 263-264C。質譜（m/z) = 517 ΜΗ* 啻敝例25 笛三丁某-S-三覷田某）笼防田醣某-4-氳雜_ -嫌固酮Hh合物25) 化合物25按照實施例1所逑之方法製備，但用對應量之 2-第三丁基-5-三氟甲基苯胺取代2,5-贰（三氟甲基）苯胺 0 熔點：256-259Ϊ： C3〇H4iF3N2〇2之元素分析，理論值：C, 69.47; H, 7.97; 5.40。實測值：C, 69.49 ; H, 8.00; H, 5.41。管施例2 6 17θ -H-U-第=丁某-5-三氩申某）¾胺甲縮某-4 -甲基 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公簸） --------Γ 裝------訂------r (讀先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 408127 五、發明説明（45 ) 4-氳雜-5 α -雄固-3-酮（化合物26) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物26按照與賁施例3類似之方法製備。熔點：229-232Ό C31H43F3N2O2之兀素分析理論值：C, 69.90; Η, 8.14; Ν, 5.26。實測值：C, 69.79; Η, 8.07; Ν, 5.19。窗倫剜；>7 17θ 二-第三丁某）¾胺田酿某-4-氬雜-雄固-1 -烯Mh 会物？.7) 化合物27按照與實施例3類似之方法製備。熔點：1 6 5 - 1 7 1 t：(分解） C33H4aN2〇2* 2/3H2〇之元素分析，理論值：C, 76.70; H，9.62; H, 5.42。實测值：C, 76.76; H, 9.51; K, 5.43。當倫例 17θ -二-第三丁基）苯胺甲臨基-4-Μ雜- 5α-雄固-3-酮Mh合物經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物28按照實施例1所述之方法製備，但用對應量之 2,5-二第三丁基笨胺取代1-胺基-1-(4-氯苯基）環戊烷。培點：1 62-164¾

CssHsoNaOz * 1/4ΗζΟ之兀素分析 * 理論值：C, 77.52; H, 9.96; N, 5.48。實測值：C, 77.58; H, 9.97; K, 5.48。實倫例本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X 297公釐） 40812? A7 B7 五、發明説明（46 ) - ~ 11冷.-{^-(2^_5_二二~第三丁基）笼腌甲酼甚-4-宙某-4-氤雜二二雄固-3-ai ί仆合物29) 化合物29按照類似實腌例2之方法製備。熔點：150-152^ C S 4 H s 2 Ν 2 0 2之元素分析，理論值：C, 78.41; Η, 10.06; Η, 5.38〇實測值：C, 78.17; Η, 10.01; Ν, 5.33。管_例30 17/3 -Ν-(2,5-5Γ (三氩申某）笼甲藤基-4-氳雜- (7β-宙基）二_5 ct -雄固-1 -烯- f化合物30) A. 3/3-三異丙矽烷氧基氧雄固烯酸申酯將3召-羥基氧雄固烯酸甲酯（J. Hed. Chem. 27, 1690M516克，1.55毫萁耳）懸浮於DMF (800毫升）之懸浮液加熱至55¾，於刺烈機械攪拌下加人咪唑（26 4克，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.88莫耳），繼而逐滴加人三異丙矽烷基氯化物（360克* K 87莫耳）。在約一半的三異丙矽烷基氯化物被加入後反應混合物變成均質且反應溫度上升至約70 °C。1.5小時後，藉TLC (35%乙酸乙酯/己烷）證明反應已達完全且形成稠厚流漿。將反應混合物冷卻至0 C，於播拌下加入1升冰水，濉集固體並用水（500毫升）及甲酵（500毫升）洗滌。將生成之黃褐色固體懸浮於甲醇（1升）中，並讓其攪拌整夜，遇滤後得到3/3-三異丙矽烷氧基氧雄固烯酸甲酯》其為具有足夠純度之黃褐色固體*可被用於下列步驟。三異丙矽烷氧基-7-氧基·'斷雄固酸甲酯 -49- 本紙張尺度適用中國國家棵準（CMS ) Α4規格（210X297公釐） 40812? A7 ____B7__ 五、發明説明（町）在鉻酸（50.7克，507毫莫耳）懸浮於二氛甲烷（175毫升 )之懸浮液中，於0¾下加人3,5-二甲基吡唑（48.7克， 507毫莫耳）並將反應混合物攪拌30分鐘。繼而加入在二氯甲烷（120毫升）中之3-；9 -三異丙基砂烷氧基斷雄固酸甲酯（部份Α所製備，31克，63.4毫莫耳）並謅反應混合物於室溫下攪拌21小時。然後加人NaOH之水瘠液（2N，100毫升 )，繼而加入寅式鹽（約200 cc) *將反應混合物經玻璃棉過滤，將瘠劑在真空中移除及將生成之殘餘物在乙酸乙酸與水間分溶。將有機相用2H HaOH ，水及飽和氯化納溶液洗滌*然後經硫酸鎂乾燥及藉旋轉蒸發移除溶劑。將殘餘物在矽膠上急速層析（5 - 15%乙酸乙酯/己烷），得到為白色固體之3jS-三異丙矽烷氧基-7-氧基斷雄固酸甲酯；產量：13.8克（43%);(：3〇115〇045丨之元素分析，理論值： C，71.66; H, 10.02;實測值：C，71.43; H，10.10。 C. 3冷-三異丙矽烷氧基-7/3-甲基斷雄固酸甲酯在甲基三苯辚碘化物（14克，34.6毫莫耳 > 於四氫呋喃 (THF 60奄升）之硫漿中*於〇υ下加入正-丁基鋰（21.7毫升，1.6Μ在己烷中，34.7奄莫耳）。攪拌20分鐘後，加入 3/?-三異丙矽烷氧基-7-氧基-斷雄固酸甲醅（8· 72克，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) '飨 17,3毫莫耳）溶於25毫升THF之瘩液，10分鐘後加入水 (120毫升），繼而加入飽和HaHSfU水溶液（15毫升）。然後將該產物用乙酸乙酯（2 00毫升）萃取，經Mg S〇4乾燥，濃縮至約50毫升，用叁（三苯膦）鍩氯化物（460毫克，0.51毫莫耳）處理及於氫氛圔下播拌整夜。將觸媒經矽膠栓過濾 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 408127 at __B7 五、發明説明（4δ ) 並將濾液濃縮及在矽膠上急速曆析（35%乙酸乙酯/己烷 )，得到為白色泡沫體之3/3-三異丙矽烷氧基- 7/3 -甲基斷雄固酸甲酯；產最：4.29克，7召：7〇(表異構物之3:1 混合物（86%) ; C31H54〇3Si之元素分析*理論值：C, 74.04; H, 10.82;實測值：C，74.15; H, 10.88。 D. 3/3-羥基-7/3-甲基氧雄固烯酸甲酯在3/9-三異丙基矽烷氧基-7 >3-甲基氧雄固烯酸甲酯 (4.25克，8.45毫莫耳）溶於25毫升THP之溶液中加入四丁鞍氟化物（17毫升，1M/在THF中* 17毫莫耳）> 繼而於室溫下攪拌6小時。加入水（1〇〇毫升）及乙酸乙酯（150毫升 )，並將有機相用水及飽和氯化納水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥及澹縮。將生成之濃縮液在矽膠上急速層析（25-40% 乙酸乙酯/己烷）。得到3>S-羥基-7)8 -甲基氧雄固烯酸甲酯；產量：2,65克（90%); C^H34〇3· 1/4Η2〇之元素分析 * 理論值：C，75.28; H, 9.91 ;實測值：C, 75.67; H, 9.98 〇 E. 17/3 -羰甲氧基-7/9 -甲基-雄固-4-烯-3-嗣經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在3 jS -羥基-7/3 -甲基氧雄固烯酸甲酯（6.6克，19毫莫耳）溶於220毫升丙_之溶液中加入7.5毫升Jones'試劑 (3.1 Μ，23.3毫莫耳）*然後將反應混合物攪拌1小時及濃縮至約40毫升。將生成之殘餘物溶混於乙酸乙酯中，用 2Ν NaOH ，水及飽和NaCl水溶液洗滌，經MsSfU乾燥•湄縮及在矽膠上急速層析（35涔乙酸乙酯/己烷），得到為黃色油之17/S-羰甲氧基- 7/3-甲基-雄固-4-烯-3-酮；產量本紙張尺度遥用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 408127 at _B7 五、發明説明（49) :2 · 73克（42% ) ; [MH*]C22H33〇3之高解析質譜，計算值 :345.2430 ;實測值：。 F . 17^8 -羰甲氧基-7/3 -甲基-5-氧基-A-去甲-3,5-斷雄固-3 -酸在17/5 -羰甲氧基-7卢-甲基·"雄固-4-烯-3-_ (2.9克， 8. 4奄莫耳）溶於60毫升第三丁醇之溶液中加人在6毫升水中之碳酸鈉（1.0 4克，8.4毫莫耳 >，過碘酸納（9克， 42毫獒耳）及過錳酸鉀（134毫克，850毫奠耳）在約35毫升之流漿中，然後將反應混合物回流加熱48小時。冷郤至室溫後，將固體濾除，用水洗滌及濃縮，留下水性殘餘物，將其用飽和NaHSiU水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，用水及飽和NaCl水溶液洗滌，經MgS(U乾燥，濃縮及在矽膠上急速靥析（5-10%甲酵/二氯甲烷），得到17/3 -羰甲氧基 -7/5-甲基-5-氧基-A-去甲-3,5-斷雄固-3-酸；產里： 1. 2克（39% ) ; [MH + ]C21H3S〇s之高解析質譜，理論值： 365.2328;實测值：365.2328。 G . 17/3 -羰甲氧基-7/3 -甲基-4-氮雜-5α -雄固-3-酮經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 在17点-羰甲氧基-7yS -甲基-5-氧基-Α-去甲-3,5-斷雄固-3-酸（1.2克，3.29毫莫耳）懸浮於8毫升無水乙二醇之懋浮液中於-40 t：下加入氨（約15毫升，4.2毫萁耳），將該混合物攪拌30分鐘，然後加熱至170 t歷45分鐘。繼而將該反應混合物冷卻至室溫並加入水。將生成之流漿用乙酸乙酯萃取，將萃取液用飽和氛化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥及濃縮。將生成之濃縮液在矽膠上急速層析（3-5% -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 408127 A7 _二__B7 _ 五、發明説明（5〇 ) 甲醇/二氛甲焼.），得到17/3 -擬甲氧基-7/3 -甲基-4-氮雜 -雄固-5-烯-3-酮；產量：590毫克，（52%); C 2 1 Η 3 1 Η 0 3 之元素分析，理論值：c , 7 3.01 ; Η , 9.0 4 ; Ν, 4.05;實測值：C, 72.97 ; Η, 8.98; Η, 4.04。 Η. 17/3 -羰甲氧基-7/9 -甲基-4-氮雜-5 α -雄固-3-酮在17/3 -裁甲氧基-7j3 -甲基-4-氮雜-5α -雄固-5-稀_ 3-_ (5 90毫克，1.71毫莫耳）溶於20毫升乙酸中之溶液中，加入氧化鉑（60毫克，0.26毫奠耳）。在生成之混合物中加入40 psi氫氣，然後振搖16小時及用氮氣洗氣。將觸媒過濾並澹縮濾液。將生成之油在矽膠上急速廢析（3-5%甲醇/二氛甲烷），得到17/3-羰甲氧基-7乃-甲基-4-氮雜 -5ct-雄固-3-嗣；產量：485 毫克（78%); [MH*] C21H34N03之高解析質譜，理諭值：348.2539，實測值： 348.2537。 I. 17/3 -羰甲氧基-7/3 -甲基-4-氮雜-5 α -雄固-1-烯 -3，經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 在17Θ -羰甲氧基-7/3 -甲基-4-氮雑-Sot -雄固-3-酮 (182毫克，0.52毫莫耳）溶於4毫升二嘮烷之溶液中，加入2,3-二氯-5,6-二氰基苯并醑（120毫克，0.52毫莫耳）及贰（三甲基矽烷基）三氟乙醯胺（0,56毫升，2.1毫莫耳）並將該混合物於室溫下攪拌整夜。將反應混合物濃縮並將生成的油溶混於二氛甲烷（75毫升）中，然後用2Ν HaOH ’水及飽和NaCl水溶液洗滌，經MgS04乾燥及濃縮。將生成之濃縮液在矽膠上急速層析（50%乙酸乙酯/己烷）> 得到為 -53- ϋ張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（ 210X297公釐） 408127 A7 B7 五、發明説明（5工） {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 黃裼色泡沫體之17々-羰甲氧基- 7/3 -甲基-4-氮雜-5α -雄固-1-烯-3-嗣；產量：150 毫克（83%)，[ΜΗ + ] C21H32N〇3之高解析質譜，理論值：346.2382;實測值： 346.2382 ° J. 3-氧基-4 -氛雜- 7j3 -甲基-5ot _雄固-1-稀_17/3 -接酸在17/9 -羰甲氧基-7β -甲基-4-氮雜-5α -雄固-1-烯_ 3-酮（180毫克，0.52毫莫耳）懸浮於5毫升二噚烷之懸浮液中，於55°C下，加入在水（2毫升）中之氫氧化鋰（43毫克，：1.02毫莫耳）及將反應混合物播拌24小時。加入水（25毫升），繼而加入飽和NaHS〇4水溶液，用乙酸乙酯萃取，繼而用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgS(U乾燥及灌!縮成殘餘物，將殘餘物在矽膠上急速層析（50%乙酸乙酯/己烷），得到白色固體；產量：94毫克（55% ) * [MH*] C2〇H3〇N03 之髙解析質譜，理論值：332.2226,實測值：332.2225。 K. 17/3 -N-(2,5-贰（三氟甲基））笨胺甲醢基-4-氮雜-7卢-甲基-5α -雄固-1-稀-3-嗣經濟部中央標準局員工消費合作社印製在3-氧基-4-氮雑-7甲基-5α -雄固-1-烯-17/8 -羧酸 (50毫克，0.15毫莫耳 > 懸浮於1.5毫升含0.03%DMF之甲笨之懸浮液中*於0力下加入吡啶（0.0 3 0毫升* 0. 37奄箅耳）及硫醯氯（0.01 3毫升，0.18奄莫耳）。15分鐘後，將反應混合物溫熱至室溫歷1.5小時，然後經由共沸移除過多試劑及將生成之固體與1.5毫升甲笨相琨形成流漿。將反應混合物用二甲胺基）吡啶（約1毫克）處理，然本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部t央標準局員工消費合作社印製 408127 B7 五、發明説明（52) 後加熱至100 t：並加入2,5-贰（三氟甲基）苯胺（0.035奄升，0.22毫莫耳）。3.5小時後將反應混合物濃縮，在乙酸乙酯/飽和NaHS04水溶液間分溶，然後將有機相用2N NaOH及飽和NaCl水溶液洗滌，經MsSiU乾燥及溏縮。濃縮物經急速曆析（10%乙酸乙酯/二氯甲烷），繼而經HPLC (BDS Hypersil C8柱，40-70%CH3CN/水）純化，然後凍乾，得到白色固體；產量：12毫克（15% ) ; [M1T ] C28H33FeNa〇2之高解析質譜，理論值：543.2456;實測值 :543.2446 〇窗胞例_31 7θ -N-(2-筚三丁某-5-三蘊_某）¾胺甲醃某-4-氳雒-7/? -申某-Hnf -雄固-1-攝-3-獅（4h会物31.) 於01下，在3-氧基-4-氮雜-7谷-甲基-5ct-雄固-1-烯 -17/3-羧酸（實施例31之部分J所製得者）（38毫克，0. 12 毫莫耳）懸浮於1.5毫升含0.03% DMF之甲笨之懸浮液中加人吡啶（0.023毫升，0.29毫莫耳）及硫醯氯（0.010毫升，0.14毫奠耳）。15分鐘後*將反應混合物溫熱至室溫歷 1.5小時，過多的試劑經由共沸移除，將生成的固體溶於二氯甲烷（1毫升）中，然後用吡啶（〇.〇25毫升* 0.3 0毫莫耳）及2-第三丁基-5-三氟甲基苯胺（50毫克，0.23毫莫耳 )處理。24小時後*將反應混合物用二氮甲烷稀釋（20毫升），用飽和NaHSD4A溶液，2N HaOH及飽和HaCl水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燦，濃縮及在矽膠上經急速層析純化 (40%乙酸乙酯/己烷）；產量：15毫克（25%);[1<11 + ] -55- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --：------------tr------r.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 408127 五、發明説明（53) (：311142「3«2〇2之高解析質譜，理論值：531.3198及實測值：531.3206° 管施例32 17θ -N-1-U-氮笨基）掼戌胺申醏某-4-氳雜- 7/?-申某-^^-雄固-卜烯-3-_(也会物：^) 本化合物按照實施例3之方法製備，不過用實施例31之部份J製得之對應量之3-氧基-4-氮雜-7/5-甲基-5ot-雄固-1-烯-17/0 -羧酸取代3-氧基-4-氮雜-5α -雄固-1-烯-17召-菝酸。窗倫柳3 3 17召u-(4-第三丁甚呆甚）雙擐fmi千胺电礙某- 4-M 嫌-5α -雄固-嗣化合物33按照實施例3之方法製備，用9-胺基-雙環 [3.3.1]壬烷取代卜胺基-1-(4-氯苯基）環戊烷。熔點：277-280Ϊ!。當倫俐34-57 此等化合物按照實施例所述之方法製備。無法從市面上獲得之胺按照W094/14833所述製備。 34. 170 -N-(5-氯-2-第三丁基）苯胺甲醢基-4-氮雜-5α -雄固-1 -烯-3-_ 35. 17/S -Ν-(4-溴-2-第三丁基）苯胺甲醢基-4-氮雜-5α -雄固-1_稀_3 -嗣 36. 17/S -Η-(2-第三丁基-5-苯基）笨胺甲釀基-4-氮雜-5σ -雄固-1-稀-3-酮 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、裝. 訂經濟部中央標準局員工消费合作社印製 408127 .. A7 * B7 五、發明説明（Μ ) 37. 17/Ϊ -N-(4-第三丁基-2-三氟甲基）苯胺甲醯基-4-氮雜-5α -雄固-1-稀-3-酮 38. 17办-Ν-(2-笨基-5-三氟甲基）笨胺甲醯基-4-氮雜-5ot-雄固-1-烯-3- _ 39. 17/3 -N-(2-第三丁基- 5-(4-氯苯基）笨胺甲醯基- 4-氮雜-5α -雄固-1-婦-3-國 40. 17 θ -Ν-(2-(4-第三丁基）苯基-5-三氟甲基）笨胺甲醯基-4 -氮雑- 5ct -雄固-I-稀-3-酮 41. 17Θ -N-(2-第三丁基-5-(4-第三丁基）苯基）笨胺甲醯基-4-氣雜- 5oc -雄固-1-稀-3-嗣 42. 17/?-^-(4-氯-2,5-贰（三_甲基））苯肢甲醯基-4-氮雜- 5ot -雄固-1-婦-3 -酮 43. 17/3 -N-(2-(2,4-二氯苯基）-5-三氟甲基）笨胺甲醯基-4-氮雜-5ot -雄固-1-嫌-3-銅 44. 17Θ -H-(4-溴-2-三氟甲基）苯胺甲醯基-4-氮雜-5α -雄固-1-稀- 3- _ 45. 17/ϊ -Ν-(5-溴-2-三氟甲基）苯胺甲醯基-4-氮雜-5α -雄固-1-烯-3-酮經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 46. 17办-N-U,5-二溴-2-三氟甲基）苯胺甲醯基-4-氮雜 -5ot -雄固-1-輝-3 -酮 47. 17/3 -N-(5-第三丁基-4-氯-2-三氟甲基）苯胺甲醯基 -4-氮雜_5α -雄固-1-婦-3-嗣 48. 17/3 -H-(5-第三丁基-6-氯-2-三氟甲基）笨胺甲醯基 -4 -氮雜-5〇(-雄固-1-稀-3-酮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 408127 a? _;_B7_ 五、發明説明（％ ) 49. 17/3 -N-(2,4-贰（三氟甲基）笨胺甲醯基-4-氮雜- 5ct -雄固-1-烯-3-酮 50. 17/3 -N-(2-第三丁基-4-三氟甲基）苯胺甲醯基-4-氮雜- 5oc -雄固-1-烯-3-銅 51. 17/? -N-(4-第三丁基-2-三氟甲基苯基）環戊胺甲醯基-4-氮雜-5α -雄固-1-稀-3-_ 52. 17>3 -Ν-1- (4-氟笨基）環己胺甲醯基-4-氮雜-5 α -雄固-1-烯-3-_ 53. 17/3 -Ν-1-(3-(3-氟苯基）苯基）環戊胺甲醯基-4-氮雜-5 α -雄固-1 -烯-3 - _ 54. 170 -N-l-(5-筘基）環己胺甲醯基-4-氮雜-5α -雄固 -1-婦-3-酮 55. 17乃-^-1-(5-氯-2,4-二甲基苯基>環戊胺甲醯基-4 -氮雜- 5α-雄固-1-婦_3-酿1 56. 17/S -N-2-(4-三氟甲苯基）雙環[3. 2. 1]辛胺甲醯基 -4 -氦雜-5α -雄固-1-稀-3-_ 57. 17/5 -Ν-(5-溴-2-第三丁基）笨胺甲醯基-4-氮雜-5α -雄固-1-烯-3-铜窨施例58 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) (Α)穿皮系統-對1000個貼片而言成份 fi_ 活性化合物 40克矽酮液體 450克膠體二氧化矽 2 5克 -58- 本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 408127 五、發明説明（5δ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將矽嗣流體及活性化合物矽Μ增加黏度。然後將該物層合物中，該層合物由下列或丙烯酸系聚合物姐成之皮乙婦、聚乙酸乙烯酯或聚胺及由聚酯多曆層合物姐成之合Η切成10 cm2貼片。 (B) 口服綻劑-對1000粒成份活性化合物殺粉硬腊酸鎂將活性化合物及澱粉用水乾燥顆粒中並將溫合物充分錠。 (C) 栓劑-對1 000粒栓劑成份活性化合物可可脂水楊酸納 Witepsol S55 將活性成份混合及融化。混合物中，繼而倒入模中並 (D) 注射劑，對100支安混合在一起及加入膠體二氧化質加到繼而會被熱封之聚合物姐成：聚酯釋放内襯，由矽_ 膚粘著劑*由聚烯烴（例如聚基甲酸酯）姐成之控制膜，以不透性背膜。然後將生成之層錠而言 20克 20克 1克製粒及乾燥。將硬脂酸鎂加到摻合。將摻合之混合物壓製成而言 25克 250克 1725 克然後將活性化合物分散於熔融讓其冷卻。瓿而言 --------Γ.裝------訂-----卜線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公麓） A7 _408127_ϋ 五、發明説明..（57) 成份 s_ 活性化合物 5克媛衝劑適童丙二酵 400毫克注射用水 800毫升將活性化合物及緩衝劑於約5〇 υ下溶於丙二醇。然後於拌下加入注射用水，並將生成密封及藉高壓加熱滅菌。 (Ε)膠囊-對1000個膠囊而言之溶液過澳，充填人安瓿成份量— 活性化合物 20克乳糖 450克硬脂酸鎂 5克將细磨之活性化合物與乳糖及硬脂酸鹽涓合* 然後裝人

In m E^i ^^^1 ,,、、^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂明膠膠囊中。 "_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐）

元素分析：計算值 C 75.35 H8.16N2.83 ;實際值 C75.29,H8.23, N2.76

熔點：112-115°C

P:\PTS\MLS\CHINESE\37375R〇2.D〇C\2\LLM 第八三一〇八一二八號專利申請案 '中文補充説明書(八十六年三月）： '广—— 一 .5W多正

G1074實例L補充I 實例 r--^ w，〜，z R1 FTR3 X C'2 Rb Ra 1 .環戊基： Η Η 4-CI H ch2ch2 - - - 2 環戊基 ch3 Η 4-CI H ch2ch2 - - 3 "環戊基_ Η Η 4-C1 H CH=CH - - 4 ;環戊基 Η Η 4-丁基 1 H CH=CH - - - 5 環己基 Η Η 4,丁基 1 H CH=CH - - 6 環己基 Η Η 4-CI H CH-CH - - 7 環戊基’ Η Η 4-CF3 H CH=CH - 8 '環戊基〃 _ Η Η 甲基) H CH=CH - 9 /環戊基、 Η Η 4-F H CH=CH - - 10 :環己基/ Η Η 4-F H CH=CH - - - 11 每'己基 Η Η 4·(甲基) H CH=CH 12 _:環己基 Η Η -och2〇- H CH=CH - - 13 環庚基 Η Η 4_ 丁基 t H CH=CH 琴 - - 14 t4-四氫_1T比喃基 Η Η 4-Til H CH=CH 15 環丙基 Η Η 2,4-CI2 H CH=CH - - 16 2,2-Et2-辕丙基 Η Η 4-CF3 H CH=CH - - _ 17 4,4-Mer環己基 Η Η 小丁基1 H CH=CH - - - 18 4-丁基-3^-己基 Η Η 冬丁基£ H CH=CH - - 19 _環庚基1 Η Η 3-CF3 H CH=CH -： - 20 ,-S ! ! X Η Η 4-丁基1 H CH=CH 21 2,2-(乙基)2-環丙基 Η Η 4-苯基 H CH=CH - - 22 Η Η ' H CH2CH2 cf3 H cf3 408127 實例 r-- W v r'1 R2 X 。1-2 Rb Ry 23 ch3 Η - Η ch2ch2 cf3 H cf3 24 - Η Η - Η CH=CH 丁基1 H cf3 25 - Η Η Η ch2chs 丁基1 H cf3 26 ch3 Η - Η ch2ch2 丁基1 H cf3 27 - Η Η Η CH=CH T基. H Bul 28 - Η Η - Η ch2ch2 丁‘1 H Bul 29 CH3 Η - Η ch2ch2 丁基t H Bul 30 - Η ch3 - Η CH=CH cf3 H cf3 31 Η ch3 - Η CH=CH 丁基1 H cf3 32 環戊基 Η ch3 4-CI Η CH=CH - 33 雙環[3.3.11壬基 Η Η 4-丁基1 Η CH=CH - -

Claims

第申請案中文申請專利範囡修正本(89年1 公告每太. w D8 ί i 89:7:2}修正補充申請專利範圍種如式（I)之化合物：〇

NHR 3 (I) R1 其中碳1及碳2是藉單鍵或雙鍵連接 R 1為氫或甲基； R2為氫或甲基； — R3為 U):

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈. J·. '?τ 經濟部中央標隼局男工消費合作社印裝 1 -3 其中R4及R5各為氫、直鐽或支鏈Ci-s垸基、直鏈或支鏈 (^^烷氧基、三氟甲基、卤原子、苯基； V及Z為伸烷基，其與彼等連接之碳原子形成： ) 飽和之3員至δ員環.¾统_*其視情況分別為1或多個“烷基所取代， 2) 四氫哌喃環或四氫硫代哌喃環， )C 7 - i Ο雙（飽和碳環）；本紙浪尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4见格（210X297公釐）第申請案中文申請專利範囡修正本(89年1 公告每太. w D8 ί i 89:7:2}修正補充申請專利範圍種如式（I)之化合物：〇

NHR 3 (I) R1 其中碳1及碳2是藉單鍵或雙鍵連接 R 1為氫或甲基； R2為氫或甲基； — R3為 U):

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈. J·. '?τ 經濟部中央標隼局男工消費合作社印裝 1 -3 其中R4及R5各為氫、直鐽或支鏈Ci-s垸基、直鏈或支鏈 (^^烷氧基、三氟甲基、卤原子、苯基； V及Z為伸烷基，其與彼等連接之碳原子形成： ) 飽和之3員至δ員環.¾统_*其視情況分別為1或多個“烷基所取代， 2) 四氫哌喃環或四氫硫代哌喃環， )C 7 - i Ο雙（飽和碳環）；本紙浪尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4见格（210X297公釐） 408127 Λ8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 X為氫；或者為（B): R'

R1 2 . 3 . 其中Ra為三氟甲基、或為分枝（Cvx-v)烷基； R8為三氟甲基、或為分"稷（C4-7)垸基Γ K及 R7係氫； — X為氫； ‘ 或其醫藥上可接受之水合物。根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R 2為氫。拫據申請專利範圍第1項之化合物，其中碳1及2係藉雙鍵連接。根據申請專利範圍第1項之化合物，其為如式（I A)之化合物： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) M. 11T 經濟部中央標準局負工消費合作社印製

N丨 R 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4〇Sl27 λ8 B8 C8 D8々、申請專利範圍經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中碳1及2藉單鍵或雙鍵連接在一起； R1為氫或甲基；其中及R5各為氫、直鏈或支鏈Ci-e烷基、直鏈或支鏈^^烷氧基、三氟甲基、鹵原子、苯基；及Z為伸烷基，其與彼等連接之碳原子形成：. 1) 飽和之3員至8員環糸統，其視情況分別為1或多個Ci-4烷基所取代， 2) 四氫哌喃環或四氫硫代哌喃環> 3) C 7 - i。雙（飽和碳環）厂· X為氯。 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R 4及R 5中至少 —者不為氫。 6. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其在笨環之對 U-)位上含有取代基。 7. 根據申請專利範圍第4項之化合物* R 4及R 5中至少一者為Cl-6烷基、直鏈或分支hi烷氧基、三氟甲基、鹵原子或笨基。 8 . 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中R 4及R 5中至少 -者為分枝匕-^烷基、三氟甲基或鹵原子。 9 . 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為如式（I B )之化合物： . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝1 、1T " 本紙張尺度適用中國囯家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 408121 AB,CD 六、申請專利範圍

(旧） R. r!

R* --------厂裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) IJ 10 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 \ 11 12 其中碳1及2藉單鏠或雙鍵接合； R1為氬或甲基； Re為三氟甲基、或為分枝（C4-7)烷基；為三氟甲基、或為分枝（C4-7)垸基； R7係氫， .X為氫。根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R s為分枝 (C4-7)烷基及Re為三氟甲基。根據申請專利範圍第9項之化合物，其中ReSRs各為三氟甲基或第三丁基。 _ 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為1 7召 -氛笨基）環戊胺甲_基-4-氣雜- 5ct-雄固烯-3-酸或其醫藥上可接受之水合物。訂 i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） 408127 .A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 13. —種甩於治療或預防雄激素反應性或媒介之疾病之e藥姐合物*其包含申請專利範圍第1項之化合物及其醫藥上可接受之載劑。 1 4 . 一種製蔺根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，其包含： (A)對式（I)中碳1及2藉單鍵連接之化合物而言，氫化式（I V a )化合物： η

NHR3 R1 (IVa) (B)對式（I)中碳1及2藉雙鐽連接之化合物而言令式（V )化合物： CO，H 經濟，部中央標準局貝工消費合作社印策

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 與式（I I a )化合物反應 H2NR3 (I la) 从及若需要及/或期望，可將如此得到之化合物進行 -5-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )入4说格（210X297公釐） 4〇⑽六、申請專利範圍一或多種下列反應： (i ) 交互轉換成其他式（I)化合物； (ϋ ) 移除保護基；及/或 · (iii ) 將式（I)化合物或其媒合物轉變成其醫藥上可接受之水合物。 1 5 .根據申請專利範圍第1 4項之方法，其中在方法（B )中，式（V )化合物與式（11 a )化合物反應之前，先於存在鹼下用鹵化劑處理。 1S .根據申請專利範圍第1 4項飞方法，其中在步驟（i )中，式（I)中碳1及2間為雙鐽且I?1為氫之化合物係藉將式（la)化合物脫氫而製備： 0 - ^-NHR3

N丨Η (la) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 7 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其爲1 7万 -N-1-U-氛笨基）環戊胺甲醯基-雄固-4-烯-3- _或其水合物。 ._ -6- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2?7公嫠）