TW381075B - Process for preparing intermediates to florfenicol - Google Patents
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Description
A7 B7 及製備中間物 表美國專利案 明關於氟颯尼 説明書所敘述 來製備氟颯尼 五、發明説明（1 I備氟颯尼可之中 發明範圍 本發明關於氟砜尼可（florfenicol)的中間物 的新穎方法。 發明背景 氟颯尼可也就是大家所知的[r_(r=k，S*)]_2,2·二氯-N-[l- (氟甲基)-2-輕基-2 _[4-(甲基磺醯基）苯基]乙基]乙醯胺，爲 用來治療革蘭氏陽性菌，革蘭氏陰性菌及列克次屬體 (rickettsial)感染的廣泛抗菌劑，其相關的發 4,361，557號，於此納入作爲參考文獻。本發 可的中間物及製備他們的新穎方法。本專利 的中間物如美國專利案4 876,352號所示可用 可’該專利案在此納入作爲參考文獻。 摘要 在一具體實例中，本發明將指出製備式I化合物的方法：
R 6 ---^---^----^-I 裝------訂-----p 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
H- H2NH •'"N ch2oh 其中 R 爲 Η，N02，CH3S，CH3S〇2或 c4 至 C R"爲芳基，鹵芳基，苄基，k取代苄基，Ci至c6烷基， 娱*基；並且 -4- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4^ ( 21GX297公釐） 五、發明説明（2 A7 B7 C3至C7環烷基，及鹵烷基，並且噁唑琳環 式：其包含 a)由式II化合物： 的組態爲4 R反
R
ΌΗ -Η COOR' H- Η〗Ν· Π 其中R如以上所述’ r，爲Η，Ciic6烷基 基，芊基，經取代的苄基或芳香基； 與如氫棚化奸的還原劑，在適當的反應容 到式III化合物： ，（：3至C7環烷 器中接觸，得 R 0 ----^------^-I装------訂------「<線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Η· ΚΖΝ· OH •Η CH2OH m 其中R如以上所述，並且b)在相同的反應棒器中j使式III 化合物與式IV化合物反應： -5- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〖ox297公釐） 五、發明説明（3 A7 B7 R" - C = N IV 其中R"如以上所敘述以得到式I的化合物， 本發明的優點爲可以有效且經濟的方法 可，其類似物及噁处〃林中間物。 具體事物的詳細敘述 當使用於本專利説明書及待決的申請專利 所列的專有名詞，除非另外説明，則如下所^義： 來製備氟颯尼 範圍時，以下 專有名詞"質子性溶劑"意指氫鍵溶劑，如 克生（James B. Hendrickson)，克仁(Cram)，當 及海默（Hammond)，喬治S .，有機化學，麥格 司（Mcgraw Hill Book Company)，組約，组的 頁所定義。溶劑應較佳地，但不是必須地， 沉澱噁唑啉（I)。這類的溶劑包括了，但不限 C ! 0鏈烷酸如甲酸，乙酸及其相似物，c】至c 詹姆士 B.漢迪 疹 J. (Donald J.) 勞希爾圖書公 (1970) ， 1279 能夠從溶液中 於，水，C 1至 〇醇類如甲醇 及乙醇及其混合物，c 2至c ] Q的二醇類如G二醇及c〗至 ^ 装 訂 一—線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 C 1 0三醇類如丙三醇。另外，可使質子性溶 的共溶劑混合以影響噁唑啉化合物（Z)的沉澱 削與任何適當 這類的共溶
劑可包括其他的質子性溶劑，其可和質子忪溶劑如C 至 C ! 〇烷類，芳香溶劑如苯，甲苯，二甲苯， 及醚如二乙醚，第三丁基甲基醚，異丙基醚 以上;谷劑或共落劑任意的混合物能夠互相混合。 專有名碉烷基"指直鏈或支鏈燒基如甲表，乙基，丙 自苯如氣苯， 及四氫吱喃或 6 A7 五、 發明説明（4 ) 基 或第二丁基。另外，燒基中的碳數可被指定。例如， C 1至C 6燒基,¾、指如上述含有1至6個碳原羊 基"意指.如上述的烷基其中一個或一個以上的氫被画素所取 代。 專有名詞"芳基"意指苯基，或經C ! -c6烷基或鹵素取代的 苯基。 經取代的苄基意指苄基被c i至C 6烷基或鹵 專有名詞"鹵素”意指氟，氯，溴或碘。 專有名詞"芳基”意指經自素取代的苯基 在本專利説明書中， ' 的烷基。”鹵烷 素取代， so2ch3
----^---^----叫—装------訂-----~1線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本\κ ) 經濟.郅中央榡準局員工消費合作社印製 其爲一胺基二醇颯，表爲ADS。 製備本發明化合物的方法如下所表示 分子式圖形： ό Η- Η2Ν- -ΟΗ -Η COOR- π
R
ΠΙ
R
IT 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） Λ7五、發明説明（5 ) 其中R，IT及R"如這裡所敘述。 參考以上的分子式圖形，式I的化合物可 備。式II的化合物： 如以下方法製
COOR’ Π 其中R及R'如以上所敘述，以還原 Ca(BH4)2，LiBH4或更佳地KBH4之質子性溶 醇，乙二醇，或更佳地甲醇在溫度範圍約〇 處理，更佳地爲在室溫下經過約2至約8小昤 小時以得到式III的化合物： 削如NaBH4， 劑溶液，如乙 Ό至約30°C下 更佳地約4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
其中R如以上所述。 假如，例如，在以上所敘述尚反應中，在褒原反應中以 8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I. ^ 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 覆使用於下一 率。 觸式IV的化合 腈。反應於25 溶劑而定。反 時。然後冷卻 去如過濾來完 應的此步驟是 泠需要，因爲 A7 _ B7 五、發明説明（6 ) 甲醇作爲溶劑，則可藉蒸餾使其回復而可重 個反應中，移去甲醇也可改善式I化合物的產 在相同的反應容器中，使式III的化合物接 物，
R" - C = N IV 其中R"如以上所敘述，用量約1_1至約2.5當量，較佳地 約1.7當量（相較於式III的化合物）。 式IV的化合物可爲，例如，苄腈或二氯乙 °C及115°C之間的溫度進行，依所使用的腈及 應進行自約6小時至約3 0小時。較佳地1 8小 反應混合物，例如藉加入冷水並以傳統方 成，然後洗滌以得到式I化合物。較佳地，反 在ρ Η範圍約6至約7下進行。 本發明的一個優點在於它可免去分離ADS 兩個反應步驟在同一個容器中進行。 較佳地形成二氣甲基噁唑啉，形成苯基噠唑啉是最佳 f 0 如以下所示，絲胺酸乙基酯爲式U較佳的起始物質。 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ ^ ^ 裝 訂-----'線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 的 381015 A7 B7 五、發明説明（7 so2ch3
H—|—OH c〇〇ch2ch3 以下的幾個實例可以一種方式來説明本發 並不是用來限制本發明的範圍 實例1 明之應用，但 s〇2ch3
COOCH2CH3 S〇2CH3 so2ch3
ch2oh ^ ^ 裝 訂 「，線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁>) 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 KBH4(1克）放在約40毫升的甲醇内，在攪_中加入5克的 D -蘇-鄰-甲基磺醯基苯基絲胺酸乙基酯。幾】、時内完全還 原爲ADS並以高效液相層析儀分析。當反應全時，加入 2 0毫升的甘油以破壞過多的還原劑，並以蒸#除去甲醇。 移去甲醇之後，將所得到的混合物加熱至105°b，加久苄腈 (3.1毫升）並持續加熱約1 8小時。可以HPLC+分析是否形 成所要的噁唑琳。將反應冷卻k室溫並加入；^水，過濾所 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 381075 A7 B7 五、發明説明（8 ) 得到的固體，以甲醇洗滌固體然後在眞空 約4.7克（81%)的物質，其與苯基噁唑啉的眞 實例2 t乾燥，產率爲 實例子相同。 S〇2CH3
η2ν· •OH -•Η COOCH2CH3 S02CH3
s〇2ch3
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 攪拌中加入D-數小時後，還 反應完全時， 藉由蒸餾除去 $合物至pH約 攪拌反應物約 將KBH4( 1克）放在约40毫升的甲醇中，在 蘇-鄰-甲基磺醯基苯基絲胺酸乙基酯（5克）， 原至ADS的反應完全，可以HPLC來分析。當 加入2 0毫升的丙三醇以破壞過多的還原劑並 甲醇。移去甲醇以後，以硫酸酸化所得到的 6至7，並加入2.4克的二氯乙腈。在50°C卞 1 8小時。可以HPLC得知所需的噁峻林是否形成。將反應 物冷卻至室溫並過濾固體，以異丙醇及2% N aHC〇3洗滌固 體：然後在眞空下乾燥。產率爲約3.8克（65%)的物質，其 與二氣噁吐p林眞正實例相同。 起始材料 式（II)及IV的起始材料爲熟此技術者所知 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（〇阳）八4^格（210';<297公董） 、11 τ -綉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Claims (1)
- 381❶75 益 C8 D8 六、申請專利範圍 L 一種製備式（I)化合物的方法： R 0 μ. — ΗζΝ— >-R” ch2oh I 其中 R 爲 H，N〇2 ’ CH3S，CH3S〇2 ’ 或 C 及尺••爲芳基，鹵芳基，苄基，經取代¥基 基，C：3至c7環烷基，及齒.烷基及噁唑啉環 反式： 其包括 a)由式II化合物·· 至C6燒基； ，（^至<：6烷 的组態爲4 R --------*^------ΐτ------1 & (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H- H2N- --0H -Η COOR| II 其中R如上述，且R’爲Η，（^至(：6烷基，^：3至(：7環烷 基，芊基，經取代的芊基或芳基； -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ^^1Q75中請專利範圍與還原劑，在適當的反應容器中接觸，以 物： f寻到式III化合 ό H~f~〇H H2N— 一 η ch2〇h 冚 其中R如上述及b)然後再於相同的容器 合物與式IV化合物反應： R"-C IV 以得到式I化合物。 2 根據申請專利範圍第1項的方法，其中還刀 Sf 0 3.根據申請專利範圍第1項的方法，其中·所形 物爲： 7，使式III化 p、劑爲氫棚化 f 戈的式I化合 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央檫準局員工消費合作衽印製 Η- η2ν- SO2CH3 ^-CHCI2 4 ch2oh -13 本紙張尺度逋用中國國家操準（CNS〉A4規格（21()x297公逢） A8 B8 C8 D8 381075 六、申請專利範圍 4.根據申請專利範圍第1項的方法，其中所命成的式I化合 物爲： --------1 裝-------訂------i ‘ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁」 經濟部中央標準局員工消費合作社印製-14 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐〉
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