TW202509040A - 三環類化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及式(I)的三環類化合物、包含它們的醫藥組成物以及它們的製備方法和用途，其中各變量如說明書中所定義。
Description
本發明涉及三環類化合物、包含它們的醫藥組成物以及它們的製備方法和用途。
RAS(rat sarcoma virus)蛋白是一類膜結合鳥苷三磷酸水解酶(guanosine triphosphate，GTP水解酶)，目前已知的RAS家族共有三個基因：KRAS、NRAS和HRAS。RAS蛋白具有分子開關的作用：當其與GTP結合時被激活，呈“開啟”狀態，而當GTP被水解時RAS失活，呈“關閉”狀態。該過程受鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)或GTP酶激活蛋白(GAP)的調控：GEF刺激鳥苷二磷酸(GDP)與鳥苷三磷酸(GTP)交換，而GAP則促進GTP水解。研究表明，腫瘤中RAS基因的錯義突變頻率較高，其中有三個突變熱點，分別位於G12、G13和Q61。這些突變能使RAS蛋白長期與GTP結合從而持續激活下游的效應信號，驅動腫瘤的發生發展。KRAS是RAS家族的重要成員之一，其主要下游信號通路包括PI3K/AKT、RAF/MEK/ERK等進而調控細胞增殖、凋亡、分化多種生物學功能。
RAS蛋白的異常活化與腫瘤發生密切相關，其中KRAS突變最為常見，約占85%，NRAS和HRAS分別占12%和3%。KRAS突變在胰腺癌、結
直腸癌和肺癌中占絕大多數，NRAS突變多見於黑色素瘤和急性骨髓性白血病，HRAS突變多見於膀胱癌和頭頸癌。KRAS突變又以第12位密碼子的G12突變最為常見，G12C是NSCLC患者中最常見的KRAS突變，而KRAS G12D和KRAS G12V是結直腸癌和胰腺癌中最常見的突變。KRAS基因擴增也在多種腫瘤中被發現，在食管腺癌和染色體不穩定型(Chromosomal instability)胃癌中發生率約為15%。
雖然KRAS與腫瘤的密切關係使得該靶點一直備受關注，但是科學家們經過了三十多年的研究，才將它變成可以靶向的蛋白。2021年5月，安進(Amgen)公司的KRAS G12C抑制劑Lumakras獲得美國FDA的加速批准，標誌著打破KRAS“不可成藥”性的重大突破。但KRAS G12C患者群體只占KRAS突變患者的一小部分，大量患者需要靶向KRAS其它突變的藥物，目前全球尚無針對KRAS G12C突變之外的藥物獲批。因此，開發KRAS靶向藥物，特別是pan-KRAS靶向藥物，具有廣闊的應用前景。
發明簡述
本發明解決了該領域的上述需求。本發明提供了KRAS抑制劑，能夠顯著抑制KRAS突變或KRAS基因擴增。在一些實例中，本發明的化合物是突變KRAS G12C抑制劑。在一些實例中，本發明的化合物是突變KRAS G12D抑制劑。在一些實例中，本發明的化合物是突變KRAS G12V抑制劑。在一些實例中，本發明的化合物是突變KRAS G13D抑制劑。在一些實例中，本發明的化合物是突變KRAS Q61H抑制劑。在一些實例中，本發明的化合物是KRAS基因
擴增抑制劑。在一些實例中，本發明的化合物是pan-KRAS抑制劑(即泛KRAS抑制劑)。本發明的化合物可用於治療或預防包含KRAS突變或KRAS基因擴增的疾病、尤其是癌症。
本發明提供了式(I)化合物：
或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，
X為O、NR11、CR15R16、C(O)、S、S(O)或S(O)2；
R11獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、-CO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、C3-8環烴基和3-8員雜環基；
R15和R16分別獨立地選自氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、C3-8環烴基和3-8員雜環基；或者，R15和R16與它們相連的碳原子一起形成C3-6環烴基或3-6員雜環基；
Y為N，且Z為N；或者Y為C-CN，且Z為N或Z為CR2；
p為0、1或2；
R1為-L1-R18；
L1不存在，或者L1為NR11、O、C(O)、S、S(O)或S(O)2；
R18選自6-14員芳基、5-14員雜芳基、C3-10環烴基和4-14員雜環基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、-SH、-SF5、側氧、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(3-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(3-8員雜環基)、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORc、-NRaC(O)Rd、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、-C(O)Rd、-S(O)2Rf和-S(O)2NRaRb；其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個氘取代，該C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烴基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個鹵素取代；
R2選自氫、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(3-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(3-8員雜環基)、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORc、-NRaC(O)Rd、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、-C(O)Rd、-S(O)2Rf和-S(O)2NRaRb；其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個氘取代，該C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烴基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個鹵素取代；
R3選自氫、-OH、-SH、-NH2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-8環
烴基、4-10員雜環基和-O-L2-R12；其中，該C3-8環烴基和4-10員雜環基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)，其中，該C1-6烷亞基視需要地被一個或多個鹵素取代；
L2不存在，或者L2為C1-6亞(伸)烷基或C3-8亞(伸)環烴基，其中，該C1-6亞(伸)烷基和C3-8亞(伸)環烴基各自視需要地被一個或多個氘或鹵素取代；
R12為C3-10環烴基或4-12員雜環基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(3-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(3-8員雜環基)、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORc、-NRaC(O)Rd、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、-C(O)Rd、-S(O)2Rf和-S(O)2NRaRb；其中，該C1-6烷基、C1-6烷亞基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烴基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個R17取代；
R17選自氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-NRaRb、-NHCO(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2NH(C1-6烷基)和-S(O)2N(C1-6烷基)2；其中，該3-8員雜環基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所
取代：氘、鹵素、-CN、-OH、側氧、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-CO(C1-6烷基)和-S(O)2(C1-6烷基)；
R4選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烴基、4-12員雜環基和5-12員雜芳基，其各自視需要地被一個或多個R13取代；
R13選自氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-NHCO(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2NH(C1-6烷基)和-S(O)2N(C1-6烷基)2；其中，該C3-8環烴基、3-8員雜環基、6-10員芳基和5-10員雜芳基各自視需要地被一個或多個R14取代；
R14獨立地選自氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(3-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(3-8員雜環基)、-NRaC(O)Rd、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、-C(O)Rd、-S(O)2Rf和-S(O)2NRaRb；其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個氘取代，該C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和5-6員雜芳基各自視需要地被一個或多個鹵素取代；
R5、R6、R7、R8、R9和R10分別獨立地選自氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、-NH2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、C3-8環烴基和3-8員雜環基；或者，R5和R6、R7和R8、R9和R10、R5和R7、R7和R9、或R5和R9與它們相連的碳原子一起形成C3-6環烴基或3-6員雜環基；
或者，R4和R5與它們相連的氮原子和碳原子一起形成5-12員雜芳基，其視需要地被一個或多個R14取代；
或者，R4和R5與它們相連的氮原子和碳原子一起形成4-10員雜環基；其中，該4-10員雜環基被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C3-8環烴基、3-8員雜環基、6-10員芳基和5-10員雜芳基；並且，該4-10員雜環基進一步視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-NHCO(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2NH(C1-6烷基)和-S(O)2N(C1-6烷基)2；其中，該C3-8環烴基、3-8員雜環基、6-10員芳基和5-10員雜芳基各自視需要地被一個或多個R14取代；
Ra、Rb、Rc、Rd和Rf分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和5-6員雜芳基；其中，該C1-6烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和5-6員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、-O(C1-6烷基)、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-NRgRh、-C(O)NRgRh
和-NRgC(O)Ri；其中，Rg、Rh和Ri分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和5-6員雜芳基；或者，Ra和Rb與它們相連的氮原子一起形成3-8員雜環基。
上述化合物和本發明在上下文中所公開的活性化合物(包括通式化合物和具體化合物)，以及其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，在本文中被稱為“本發明的化合物”。
本發明還提供了一種醫藥組成物，其包含本發明的化合物，並且視需要地包含藥學上可接受的賦形劑。
本發明還提供了一種體內或體外抑制KRAS突變蛋白活性的方法，其包括使有效量的本發明的化合物與KRAS突變蛋白接觸。
本發明還提供了一種治療或預防包含KRAS突變或KRAS基因擴增的疾病、尤其是癌症的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的本發明的化合物。
本發明還提供了一種治療或預防癌症、尤其是包含KRAS突變或KRAS基因擴增的癌症的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的本發明的化合物。
本發明還提供了本發明的化合物在治療或預防包含KRAS突變或KRAS基因擴增的疾病、尤其是癌症中的用途。
本發明還提供了本發明的化合物在治療或預防癌症、尤其是包含KRAS突變或KRAS基因擴增的癌症中的用途。
本發明還提供了本發明的化合物在製備藥物中的用途，該藥物用於治療或預防包含KRAS突變或KRAS基因擴增的疾病、尤其是癌症。
本發明還提供了本發明的化合物在製備藥物中的用途，該藥物用於治療或預防癌症、尤其是包含KRAS突變或KRAS基因擴增的癌症。
本發明還提供了用於體內或體外抑制KRAS突變蛋白活性的本發明的化合物。
本發明還提供了用作藥物的本發明的化合物。
本發明還提供了用作藥物的本發明的化合物，其用於治療或預防包含KRAS突變或KRAS基因擴增的疾病，尤其是用於治療或預防癌症。
本發明還提供了藥物組合，其包括本發明的化合物以及至少一種另外的治療劑，該另外的治療劑較佳選自：抗腫瘤活性劑、抗炎劑或免疫調節劑，該抗腫瘤活性劑包括化療劑、免疫檢查點抑制劑或激動劑、以及靶向治療劑。
本發明還提供了用於治療或預防包含KRAS突變或KRAS基因擴增的疾病、尤其是癌症的藥盒。該藥盒可以包含本發明的醫藥組成物和使用說明書，該醫藥組成物包含本發明的化合物。
發明詳述
定義
本申請中所用的下列詞語、短語和符號具有如下所述的含義，其所處的上下文中另有說明的除外。
不在兩個字母或符號之間的短橫(“-”)表示取代基的連接點。例如，-O(C1-6烷基)指C1-6烷基藉由氧原子與分子的其餘部分連接。
本文所用的術語“烷基”指具有1-18個碳原子(C1-18)、較佳1-10個碳原子(C1-10)、特別佳1-6個碳原子(C1-6)、更佳1-4個碳原子(C1-4)或1-3個碳原子(C1-3)的直鏈或支鏈飽和烴基。當術語“烷基”帶有前綴“Ca-b”時，該前綴表示烷基中碳原子的個數，其中a為烷基中的最小碳數，b為烷基中的最大碳數。例如，“C1-6烷基”表示具有1-6個碳原子的烷基，“C1-3烷基”表示具有1-3個碳原子的烷基。C1-6烷基的例子包括但不限於甲基、乙基、丙基(例如正丙基、異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、二級丁基和三級丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)、己基等。當位於兩個短橫(“-”)之間時(例如-(C1-6烷基)-OH)，該烷基表示亞(伸)烷基。
本文所用的術語“烷亞基”指以同一個碳原子上的兩個單鍵共同與分子的其餘部分連接的以上所定義的烷基的二價基團、即具有式=CR'R"的直鏈或支鏈二價烴基，其中R'與R"可以相同或不同。在一個實施方案中，烷亞基為1-6個碳原子的烷亞基(C1-6烷亞基)。在另一實施方案中，烷亞基為C1-3烷亞基、C1-2烷亞基或C1烷亞基。C1-6烷亞基的例子包括但不限於甲亞基(=CH2)、乙亞基(=CHCH3)及丙亞基(=CH-CH2-CH3)。
本文所用的術語“亞(伸)烷基”指以同一個碳原子或不同碳原子上的兩個單鍵分別與分子的其餘部分連接的以上所定義的烷基的二價基團。在一個實施方案中，亞(伸)烷基為1-6個碳原子的亞(伸)烷基(C1-6亞(伸)烷基)。在另一實施方案中，亞(伸)烷基為C1-3亞(伸)烷基、C1-2亞(伸)烷基或C1亞烷基。C1-6亞(伸)烷基的例子包括但不限於亞甲基(-CH2-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2-)、1,1-亞乙
基(-CH(CH3)-)、1,3-伸丙基(-CH2-CH2-CH2-)、1,1-亞丙基(-CH(CH2CH3)-)、2,2-亞丙基(-C(CH3)2-)、1,2-伸丙基(-CH(CH3)CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)等。
本文所用的術語“烯基”指含有一條或多條、例如1、2或3條碳碳雙鍵(C=C)的具有2-18個碳原子(C2-18)、較佳2-10個碳原子(C2-10)、更佳2-6個碳原子(C2-6)、更佳2-4個碳原子(C2-4)的直鏈或支鏈的不飽和烴基。當術語“烯基”帶有前綴“Ca-b”時，該前綴表示烯基中碳原子的個數，其中a為烯基中的最小碳數，b為烯基中的最大碳數。例如，“C2-6烯基”表示具有2-6個碳原子的烯基，“C2-4烯基”表示具有2-4個碳原子的烯基。C2-6烯基的例子包括但不限於乙烯基、丙烯基(例如2-丙烯基)和丁烯基(例如2-丁烯基)等。烯基的連接點可以在雙鍵上，也可以不在雙鍵上。
本文所用的術語“炔基”指含有一條或多條、例如1、2或3條碳碳三鍵(C≡C)的具有2-18個碳原子(C2-18)、較佳2-10個碳原子(C2-10)、更佳2-6個碳原子(C2-6)、更佳2-4個碳原子(C2-4)的直鏈或支鏈的不飽和烴基。當術語“炔基”帶有前綴“Ca-b”時，該前綴表示炔基中碳原子的個數，其中a為炔基中的最小碳數，b為炔基中的最大碳數。例如，“C2-6炔基”表示具有2-6個碳原子的炔基，“C2-4炔基”表示具有2-4個碳原子的炔基。C2-6炔基的例子包括但不限於乙炔基、丙炔基(例如2-丙炔基)和丁炔基(例如2-丁炔基)等。炔基的連接點可以在三鍵上，也可以不在三鍵上。
本文所用的術語“鹵素”或“鹵”指氟、氯、溴和碘，較佳氟、氯和溴，更佳氟和氯。
本文所用的術語“鹵烷基”指其中一個或多個氫原子、例如1、2、3、4或5個或全部氫原子被鹵素原子替代的本文所定義的烷基，並且當超過一
個氫原子被鹵素原子替代時，該鹵素原子可以彼此相同或不同。在一個實施方案中，本文所用的術語“鹵烷基”指其中兩個或更多個氫原子、例如2、3、4或5個或全部氫原子被鹵素原子替代的本文所定義的烷基，其中該鹵素原子彼此相同。在另一個實施方案中，本文所用的術語“鹵烷基”指其中兩個或更多個氫原子、例如2、3、4或5個或全部氫原子被鹵素原子替代的本文所定義的烷基，其中該鹵素原子彼此不同。當術語“鹵烷基”帶有前綴“Ca-b”時，該前綴表示鹵烷基中碳原子的個數，其中a為鹵烷基中的最小碳數，b為鹵烷基中的最大碳數。例如“C1-6鹵烷基”表示具有1-6個碳原子的如上文定義的鹵烷基，“C1-4鹵烷基”表示具有1-4個碳原子的如上文定義的鹵烷基。C1-6鹵烷基的例子包括但不限於-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH(CF3)2等。
本文所用的術語“環烴基”指含有3-12個環碳原子(C3-12)(例如3-10個環碳原子(C3-10)、3-8個環碳原子(C3-8)、5-7個環碳原子(C5-7)、4-7個環碳原子(C4-7)或3-6個環碳原子(C3-6))的飽和或部分不飽和的環狀烴基；其可以具有一個或多個環，例如1、2或3個，較佳具有1個或2個環。當術語“環烴基”帶有前綴“Ca-b”時，該前綴表示環烴基中碳原子的個數，其中a為環烴基中的最小碳數，b為環烴基中的最大碳數。例如，“C3-8環烴基”或“3-8員環烴基”表示具有3-8個環碳原子的環烴基；“C3-6環烴基”或“3-6員環烴基”表示具有3-6個環碳原子的環烴基。環烴基可包括稠合的或橋連的環以及螺環。環烴基的環可以是飽和的，其環上也可以含有一條或多條、例如一條或兩條雙鍵(即部分不飽和的)，但是其不是完全共軛的，也不是本發明中所定義的“芳基”。環烴基的例子包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、螺[2.2]戊烷基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基等。
本文所用的術語“亞(伸)環烴基”指以同一個碳原子或不同碳原子上的兩個單鍵分別與分子的其餘部分連接的以上所定義的環烴基的二價基團。亞(伸)環烴基的例子包括但不限於亞(伸)環丙基(例如1,1-亞環丙基、1,2-伸環丙基)、亞(伸)環丁基(例如1,1-亞環丁基、1,3-伸環丁基)、亞(伸)環戊基、亞(伸)環己基、亞(伸)環戊烯基、亞(伸)環戊二烯基、亞(伸)環己烯基等。
本文所用的術語“雜環基”或“雜環”可以互換使用，指：具有3-14個環原子(例如4-14個環原子(4-14員雜環基)、4-12個環原子(4-12員雜環基)、4-10個環原子(4-10員雜環基)、3-8個環原子(3-8員雜環基)、4-8個環原子(4-8員雜環基)、3-6個環原子(3-6員雜環基)或4-5個環原子(4-5員雜環基))的飽和或部分不飽和的環，該環原子包括一個或多個(例如1、2或3個、較佳1或2個)獨立地選自N、O和S的雜原子，其餘環原子是碳原子；其可以具有一個或多個環，例如1、2或3個，較佳具有1個或2個環。其中，N和S可視需要地被氧化成各種氧化狀態。雜環基的連接點可以在N雜原子上或碳原子上。例如，“4-10員雜環基”表示具有4-10個(4、5、6、7、8、9或10個)環原子的雜環基，其包含至少一個、例如1、2、3或4個、較佳1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子；“3-8員雜環基”表示具有3-8個(3、4、5、6、7或8個)環原子的雜環基，其包含至少一個、例如1、2或3個、較佳1或2個獨立地選自N、O和S的雜原子；“3-6員雜環基”表示具有3-6個(3、4、5或6個)環原子的雜環基，其包含至少一個、較佳1或2個獨立地選自N、O和S(較佳N和O)的雜原子，其較佳是單環。雜環基可包括稠合的或橋連的環以及螺環。雜環基的環可以是飽和的，其環上也可以含有一條或多條、例如一條或兩條雙鍵(即部分不飽和的)，但是其不是完全共軛的，也不是本發明中所定義的“雜芳基”。雜環基的例子包括但
不限於：4-10員雜環基、3-8員雜環基、3-6員雜環基和4-5員雜環基，例如氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡嗪基、吡唑烷基、六氫-1H-吡咯嗪基、六氫螺[環丙烷-吡咯嗪基](例如四氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪基]、六氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯嗪基]和六氫螺[環丙烷-1,1'-吡咯嗪基])、八氫環丙烯并[a]吡咯嗪基和氧雜螺[3.3]庚烷基，較佳氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、四氫吡喃基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、六氫-1H-吡咯嗪基、四氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪基]、八氫環丙烯并[a]吡咯嗪基。
本文所用的術語“芳基”或“芳香烴”可以互換使用，指由一個環或多個如兩個稠環組成的具有6-14個碳原子(例如6-14個碳原子(6-14員芳基)、6-12個碳原子(6-12員芳基)、6-10個碳原子(6-10員芳基))的碳環烴基，其中至少一個環是芳族環。芳基的例子包括但不限於苯基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、菲基、茚基、茚滿基、薁基、苯并環丁烯基，較佳苯基和萘基。
本文所用的術語“雜芳基”和“雜芳環”可以互換使用，指具有5-15個環原子(例如5-14個環原子(5-14員雜芳基)、5-13個環原子(5-13員雜芳基)、5-12個環原子(5-12員雜芳基)、5-6個環原子(5-6員雜芳基)、8-13個環原子(8-13員雜芳基)、9-12個環原子(9-12員雜芳基))的單-、二-或三環環系統，該環原子中包括一個或多個、例如1、2、3或4個、較佳1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子，其餘環原子是碳原子，其中至少一個環是芳族環，其中S和N可以視需要被氧化為各種氧化態。當雜芳基中的S和O原子的總數超過1時，這些S和O雜原子彼此不相鄰。較佳地，雜芳基是5-13員雜芳基。例如，該雜芳基包括：
5-6員單環雜芳基，即，具有5或6個環原子的單環芳族雜環基團，該環原子中包括一個或多個、例如1、2或3個獨立地選自N、O和S(較佳N)的雜原子，其餘環原子是碳原子；和
8-13員雙環或三環雜芳基，即，具有8、9、10、11、12或13個環原子的雙環或三環芳族雜環基團，該環原子中包括一個或多個、例如1、2、3或4個、較佳1、2或3個獨立地選自N、O和S(較佳N)的雜原子，其餘環原子是碳原子，其中至少一個環是芳族環。
雜芳基的例子包括但不限於：5-6員單環雜芳基，例如吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基(例如1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基)、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基和1,3,4-噁二唑基)、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、四唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、噠嗪基，較佳三唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、三嗪基(例如1,2,4-三嗪基)、噁唑基、噻二唑基，更佳是吡啶基(例如吡啶-4-基、吡啶-3-基)、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基；以及8-13員雙環或三環雜芳基，例如苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、咪唑并嘧啶基(例如咪唑并[1,2-c]嘧啶基)、咪唑并吡嗪基(例如咪唑并[1,2-a]吡嗪基和咪唑并[1,5-a]吡嗪基)、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1,2-a]吡啶基)、咪唑并噠嗪基(例如咪唑并[1,2-b]噠嗪基)、吡咯并吡嗪基(例如吡咯并[1,2-a]吡嗪基)、吡咯并吡啶基(例如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吡咯并嘧啶基(例如吡咯并[3,4-d]嘧啶基)、吡唑并吡嗪基(例如吡唑并[1,5-a]吡嗪基)、吡唑并吡啶基(例如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基)、吡唑并嘧啶基(例如吡唑并[1,5-a]嘧啶基)、三唑并嘧啶基(例如[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶基和[1,2,4]三唑并
[1,5-c]嘧啶基)、三唑并吡嗪基(例如[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基)、三唑并吡啶基(例如[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基)、四唑并吡啶基(例如四唑并[1,5-a]吡啶基)、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、喹啉酮基(即側氧喹啉基，例如2-側氧喹啉基)、四氫喹啉基(例如1,2,3,4-四氫喹啉基)、異喹啉基、四氫異喹啉基(例如5,6,7,8-四氫異喹啉基)、四氫萘啶基(例如1,2,3,4-四氫-2,7-萘啶基)、二氫-環戊二烯并吡啶基(例如6,7-二氫-5H-環戊二烯并[c]吡啶基)、二氫-吡咯并吡啶基(例如2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基)、6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基、1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶基、苯并吲唑基(例如1H-苯并[f]吲唑基)、四氫苯并吲唑基(例如5,6,7,8-四氫-1H-苯并[f]吲唑基)、吡唑并喹啉基(例如1H-吡唑并[4,3-g]喹啉基)、四氫環戊二烯并吲唑基(例如1,5,6,7-四氫環戊二烯并[f]吲唑基)、二氫環戊二烯并吲唑基(例如1,7-二氫環戊二烯并[f]吲唑基)、二氫茚并噻唑基(例如6,7-二氫-5H-茚并[5,6-d]噻唑基)、六氫茚并噁嗪基(例如2,3,4,6,7,8-六氫茚并[5,6-b][1,4]噁嗪基)、四氫環戊二烯并吲哚基(例如1,5,6,7-四氫環戊二烯并[f]吲哚基)、四氫茚并咪唑基(例如1,5,6,7-四氫茚并[5,6-d]咪唑基)，較佳吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、2-側氧喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、異喹啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫-2,7-萘啶基、6,7-二氫-5H-環戊二烯并[c]吡啶基、2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶基、1H-苯并[f]吲唑基、5,6,7,8-四氫-1H-苯并[f]吲唑基、1H-吡唑并[4,3-g]喹啉基、1,5,6,7-四氫環戊二烯并[f]吲唑基、1,7-二氫環戊二烯并[f]吲唑基、6,7-二氫-5H-茚并[5,6-d]噻唑基、2,3,4,6,7,8-六氫
茚并[5,6-b][1,4]噁嗪基、1,5,6,7-四氫環戊二烯并[f]吲哚基)、1,5,6,7-四氫茚并[5,6-d]咪唑基。
本文所述的術語“-OH”指羥基基團。
本文所用的術語“-CN”指氰基基團。
本文所用的術語“側氧”是指=O。
本文所用的術語“視需要”、“視需要的”或“視需要地”意指隨後描述的事件或情況可以發生或可以不發生，並且該描述包括該事件或情況發生的情形以及該事件或情況不發生的情形。例如，“視需要地被一個或多個......取代”包括未被取代的和被1個或更多個所描述的取代基取代。本領域具有通常知識者應當理解，對於含有一個或多個取代基的任意基團而言，該基團不包括任何在空間上不切實際的、化學上不正確的、合成上不可行的和/或內在不穩定的取代模式。
本文所用的術語“被取代”或“被......取代”意指給定原子或基團上的一個或多個(例如1、2、3或4個)氫原子被一個或多個(例如1、2、3或4個)取代基、較佳選自給定的取代基組或基團組的取代基替換，條件是不超過該給定原子的正常化合價，該取代基可以彼此相同或不同。本文所用的術語“被一個或多個選自......的基團取代”或“被一個或多個......取代”意指給定原子或基團上的一個或多個氫原子獨立地被一個或多個選自給定取代基組或基團組的基團替換，其中該基團可以彼此相同或不同。較佳地，“被一個或多個選自......的基團取代”或“被一個或多個......取代”意指給定原子或基團被1、2、3或4個獨立地選自給定取代基組或基團組的基團取代，其中該基團可以彼此相同或不同。在一些實施方案中，當取代基是側氧(即=O)時，則單個原子上的兩個氫原子被替換。
視需要的取代基可以是各種基團，條件是取代基和/或變量的組合產生化學上正確的且穩定的化合物。化學上正確的且穩定的化合物意味著化合物足夠穩定，以至於能從反應混合物中分離出來。較佳地，取代基是本申請的實施例化合物中所實施的那些。
除非另有說明，取代基被命名入核心結構中。例如，應當理解，當(環烴基)烷基被列為一種可能的取代基時，其表示該取代基與核心結構的連接點在烷基部分。
如果本文的某個結構式包含星號“*”，則表示該化合物中“*”標記處的手性中心為(R)構型或(S)構型的單一構型；其中該標記“*”的單一構型的化合物的含量至少為90%(例如90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%、100%，或任何在這些列舉的數值之間的數值)。例如，本發明的一些化合物，例如下式(a)化合物，其結構式中包含星號“*”，則表示該化合物為單一構型的式(b)化合物或式(c)化合物。
本領域具有通常知識者應當理解，一些式(I)化合物可以包含一個或多個手性中心，因此存在兩個或更多個立體異構體。這些異構體的外消旋混合物、單個異構體和一種對映異構體富集的混合物，以及當有兩個手性中心時的非對映異構體和特定的非對映異構體部分富集的混合物均在本發明的範圍內。本領域具有通常知識者還應當理解，本發明包括式(I)化合物的所有單個立體異構
體(例如對映異構體、非對映異構體)、外消旋混合物或部分拆分的混合物，以及在適當的情況下，包括其單個互變異構體。
本文所用的術語“立體異構體”是指具有相同化學構成、但在原子或基團的空間排列方面不同的化合物。立體異構體包括對映異構體、非對映異構體等。
本文所用的術語“對映異構體”和“對映體”可互換使用，是指化合物的彼此是不可重疊的鏡像的兩種立體異構體。
本文所用的術語“非對映異構體”和“非對映體”可互換使用，是指具有兩個或更多個手性中心並且其分子彼此不是鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同的物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質或生物活性。非對映異構體的混合物可以用高分辨率分析方法例如電泳和色譜例如HPLC分離。
在一些實施方案中，本發明提供了含有多種立體異構體純度的化合物，即以不同“ee”或“de”值表示的對映體或非對映體純度。在一些實施方案中，本文所述的式(I)的化合物有至少60% ee(例如60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%、100% ee，或任何在這些列舉的數值之間的數值)的對映體純度。在一些實施方案中，本文所述的式(I)的化合物有大於99.9% ee的對映體純度。在一些實施方案中，本文所述的式(I)的化合物有至少60% de(例如60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%、100% de，或任何在這些列舉的數值之間的數值)的非對映體純度。在一些實施方案中，本文所述的式(I)的化合物有大於99.9% de的非對映體純度。
術語“對映體過量”或“ee”表示一種對映異構體相對於另一種對映異構體的多少。對於R和S對映異構體的混合物，對映體過量的百分數定義為｜R-S｜*100，其中R和S為混合物中各自對映異構體的莫耳或重量分數，R+S=1。若已知一手性物質的旋光度，則對映體過量的百分數定義為([a]obs/[a]max)*100，其中[a]obs為對映異構體混合物的旋光度，[a]max為純的對映異構體的旋光度。
術語“非對映體過量”或“de”表示一種非對映異構體相對於另一種非對映異構體的多少，並用類推的方法根據對映體過量來定義。因此，對於非對映異構體D1和D2的混合物，非對映體過量的百分數定義為｜D1-D2｜*100，其中D1和D2為混合物中各自非對映異構體的莫耳或重量分數，D1+D2=1。
非對映體過量和對映體過量的測定可採用多種分析技術(包括核磁共振光譜法、手性管柱色譜法和/或光學旋光測定法)並根據本領域具有通常知識者所熟悉的常規方案來完成。
外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者可以被拆分成它們的單個異構體。藉由拆分可以得到立體化學上純的化合物或者富集一種或多種異構體的混合物。分離異構體的方法是眾所周知的(參見Allinger N.L.和Eliel E.L.,"Topics in Stereochemistry"，第6卷，Wiley Interscience，1971)，包括物理方法，例如使用手性吸附劑的色譜法。可以由手性前體製備得到手性形式的單個異構體。或者，可以如下由混合物化學分離得到單個異構體：與手性酸(例如10-樟腦磺酸、樟腦酸、α-溴樟腦酸、酒石酸、二乙醯基酒石酸、蘋果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的單個對映異構體)形成非對映異構體鹽，將該鹽分級結晶，然後游離出拆分的鹼中的一個或兩個，視需要地重複這一過程，從而得到一個或兩個基本上不
包含另一種異構體的異構體，即光學純度>95%的異構體。或者，可以將外消旋物共價連接到手性化合物(輔助物)上，得到非對映異構體，可藉由色譜法或分級結晶法將其分離，之後化學除去手性輔助物，得到純的對映異構體。
術語“互變異構體”指因分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構體。互變異構體之間可以互相轉換，例如烯醇式和酮式是典型的互變異構體。
“藥學上可接受的鹽”，指無毒的、生物學上可耐受的或其他生物學上適合於給予治療或預防個體的式(I)化合物的游離酸或鹼的鹽。例如，酸加成鹽包括例如衍生自無機酸和有機酸的加成鹽。有關藥學上可接受的鹽的一般描述參見例如：S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,1977,66：1-19，以及Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use,Stahl和Wermuth編，Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002。
此外，如果本文所述的化合物是以酸加成鹽的形式得到的，其游離鹼形式可以藉由鹼化該酸加成鹽的溶液獲得。相反地，如果產物是游離鹼形式，則其酸加成鹽、特別是藥學上可接受的酸加成鹽可以按照由鹼性化合物製備酸加成鹽的常規操作藉由將游離鹼溶於合適的溶劑並且用酸處理該溶液來得到。本領域具有通常知識者無需過多實驗即可確定各種可用來製備無毒的藥學上可接受的酸加成鹽或鹼加成鹽的合成方法。
術語“溶劑合物”意指包含化學計量的或非化學計量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有在固體狀態中網羅固定莫耳比的溶劑分子的傾向，從而形成溶劑合物。如果溶劑是水，則形成的溶劑合物是水合物。當溶劑是乙醇時，則形成的溶劑合物是乙醇合物。水合物是藉由一個或多個或少於一個分子的水
與一分子該物質形成的，其中水保留其H2O的分子狀態，這樣的組合能形成一種或多種水合物，例如半水合物、一水合物和二水合物。
本發明的化合物也涵蓋其一個或多個原子被原子質量或質量數不同於自然界中通常存在的原子質量或質量數的原子替代的同位素標記的化合物。本文中涵蓋指定的任何特定原子或元素的所有同位素，及其使用。可以摻入本發明的化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I及125I。某些同位素標記的本發明的化合物(例如，3H和14C標記的那些)可用於化合物和/或基體組織分佈研究。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素對此特別有用，因為它們容易製備且具有可檢測性。此外，用較重的同位素例如氘(即2H)取代可以提供由於代謝穩定性更高(例如，體內半衰期增加或所需劑量減少)而帶來的某些治療優勢，因此在一些情況下是較佳的。應當理解，本文所述的式(I)化合物中存在的氫(1H)原子可由氘(2H)原子替代，得到氘代化合物。在任何給定的式(I)化合物中，任何數量的氫原子可由相同數量的氘原子替代。同位素標記的式(I)化合物通常可以藉由本領域具有通常知識者已知的常規技術或藉由類似於如下所述的實例中描述的那些過程使用適當的同位素標記的試劑代替非標記的試劑來製備。
本文所用的術語“基團”和“基”是同義詞，用於表示可與其它分子片段連接的官能團或分子片段。
術語“活性成分”用來表示具有生物活性的化學物質。在一些實施方案中，“活性成分”是具有製藥用途的化學物質。
本文所用的術語“藥物組合”意指藉由將兩種或更多活性成分混合或合併所得的產品，包括活性成分的固定組合和非固定組合，例如藥盒、醫藥組成物。術語“固定組合”意指兩種或更多活性成分(例如本發明的化合物和另外的治療劑)以單個實體或劑量的形式被同時施用於患者。術語“非固定組合”意指兩種或更多活性成分(例如本發明的化合物和另外的治療劑)以分開的實體被同時、並行或相繼施用於患者，其中該施用在患者體內提供了該化合物的治療有效水平。
術語“處置”或“治療”或“預防”疾病或障礙指給患有該疾病或障礙、或者具有該疾病或障礙的症狀、或者具有易患該疾病或障礙的體質的個體施用一種或多種藥物物質、特別是本發明的化合物，用以治癒、癒合、緩解、減輕、改變、醫治、改善、改進或影響該疾病或障礙、該疾病或障礙的症狀或者易患該疾病或障礙的體質。在一些實施方案中，該疾病或障礙是癌症，例如實體瘤或血液學惡性腫瘤。
當涉及化學反應時，術語“處理”、“接觸”和“反應”意指在適當的條件下加入或混合兩種或更多種試劑，以產生所示的和/或所需的產物。應當理解，產生所示的和/或所需的產物的反應可能不一定直接來自最初加入的兩種試劑的組合，即，在混合物中可能存在生成的一個或多個中間體，這些中間體最終導致了所示的和/或所需的產物的形成。
本文所用的術語“有效量”指通常足以對需要治療或預防包含KRAS突變或KRAS基因擴增的疾病或障礙的患者產生有益效果的KRAS抑制劑的量或劑量。可以藉由常規方法(例如建模、劑量遞增研究或臨床試驗)結合常規影響因素(例如給藥或施藥的方式或途徑、藥物成分的藥物代謝動力學、疾病
或障礙的嚴重程度和病程、個體先前的或正在進行的治療、個體的健康狀況和對藥物的反應、以及主治醫生的判斷)來確定本發明中活性成分的有效量或劑量。
典型的劑量範圍是從約0.0001至約200毫克活性成分每千克個體體重每天，例如約為0.001至100毫克/千克/天，或者約為0.01至35毫克/千克/天，或者約為0.1至10毫克/千克，每日一次或分劑量單位服用(例如，每日兩次、每日三次、每日四次)。對於70千克的人，合適劑量的示例範圍是約0.05至約7克/天，或者約為0.2至約5克/天。一旦患者的疾病或障礙出現改善，可以調整劑量以維持效果。例如，根據症狀的變化可以將給藥劑量或給藥次數或者將給藥劑量和給藥次數減少至維持所期望的治療或預防效果的水平。當然，如果症狀減輕到了適當的水平，可以停止治療。然而，對於症狀的復發，患者可能需要間歇性長期治療。
術語“抑制”指生物活動或過程的基線活性的降低。術語“抑制KRAS突變蛋白活性”是用於本發明目的的實際藥物活性，指相對於不存在本發明的化合物時的KRAS突變蛋白活性，對存在本發明的化合物的直接或間接響應導致的KRAS突變蛋白活性的降低。活性的降低可以是由本發明的化合物與KRAS突變蛋白直接相互作用引起的，或者是由本發明的化合物與一種或多種其它因子相互作用進而影響KRAS突變蛋白活性引起的。例如，本發明的化合物可藉由直接與KRAS突變蛋白結合而降低KRAS突變蛋白的活性，可藉由直接或間接地影響另一種因子來降低KRAS突變蛋白的活性，或者藉由直接或間接地減少存在於細胞或機體中的KRAS突變蛋白的量來降低KRAS突變蛋白的活性。
本文所用的術語“個體”或“患者”指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物指哺乳類的任何成員，其包括但不限於：人；非人靈長類動物，如黑猩猩及其它猿類和猴類物種；農場動物，如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜，如兔、狗和貓；實驗室動物，包括齧齒類動物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳動物的例子包括但不限於鳥等。術語“個體”或“患者”並不限定特定的年齡或性別。在一些實施方案中，個體或患者是人。
一般而言，術語“約”在本文中用於將所給出的數值調整至高於或低於該數值20%。
本文所用的未具體定義的技術和科學術語具有本發明所屬領域的具有通常知識者通常理解的含義。
本文所有的數值範圍應當被理解為揭露了在該範圍內的每個數值和數值子集，而不論其是否被具體另外揭露。例如，提及任何一個數值範圍時，應當視為提及了該數值範圍內的每一個數值，例如該數值範圍內的每一個整數，例如本文中的C1-6表示包括1、2、3、4、5或6個C。本發明涉及落入這些範圍的所有值、所有更小的範圍以及數值範圍的上限或下限。
實施方案1.式(I)化合物：
或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，
X為O、NR11、CR15R16、C(O)、S、S(O)或S(O)2；
R11獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、-CO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、C3-8環烴基和3-8員雜環基；
R15和R16分別獨立地選自氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、C3-8環烴基和3-8員雜環基；或者，R15和R16與它們相連的碳原子一起形成C3-6環烴基或3-6員雜環基；
Y為N，且Z為N；或者Y為C-CN，且Z為N或Z為CR2；
p為0、1或2；
R1為-L1-R18；
L1不存在，或者L1為NR11、O、C(O)、S、S(O)或S(O)2；
R18選自6-14員芳基、5-14員雜芳基、C3-10環烴基和4-14員雜環基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、-SH、-SF5、側氧、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(3-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(3-8員雜環基)、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORc、-NRaC(O)Rd、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、-C(O)Rd、-S(O)2Rf和-S(O)2NRaRb；其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個氘取代，該C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烴基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個鹵素取代；
R2選自氫、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(3-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(3-8員雜環基)、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORc、-NRaC(O)Rd、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、-C(O)Rd、-S(O)2Rf和-S(O)2NRaRb；其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個氘取代，該C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烴基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個鹵素取代；
R3選自氫、-OH、-SH、-NH2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-8環烴基、4-10員雜環基和-O-L2-R12；其中，該C3-8環烴基和4-10員雜環基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴
基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)，其中，該C1-6烷亞基視需要地被一個或多個鹵素取代；
L2不存在，或者L2為C1-6亞(伸)烷基或C3-8亞(伸)環烴基，其中，該C1-6亞(伸)烷基和C3-8亞(伸)環烴基各自視需要地被一個或多個氘或鹵素取代；
R12為C3-10環烴基或4-12員雜環基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(3-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(3-8員雜環基)、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORc、-NRaC(O)Rd、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、-C(O)Rd、-S(O)2Rf和-S(O)2NRaRb；其中，該C1-6烷基、C1-6烷亞基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烴基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個R17取代；
R17選自氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-NRaRb、-NHCO(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2NH(C1-6烷基)和-S(O)2N(C1-6烷基)2；其中，該3-8員雜環基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、-OH、側氧、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-
O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-CO(C1-6烷基)和-S(O)2(C1-6烷基)；
R4選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烴基、4-12員雜環基和5-12員雜芳基，其各自視需要地被一個或多個R13取代；
R13選自氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-NHCO(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2NH(C1-6烷基)和-S(O)2N(C1-6烷基)2；其中，該C3-8環烴基、3-8員雜環基、6-10員芳基和5-10員雜芳基各自視需要地被一個或多個R14取代；
R14獨立地選自氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(3-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(3-8員雜環基)、-NRaC(O)Rd、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、-C(O)Rd、-S(O)2Rf和-S(O)2NRaRb；其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個氘取代，該C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和5-6員雜芳基各自視需要地被一個或多個鹵素取代；
R5、R6、R7、R8、R9和R10分別獨立地選自氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、-NH2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、
-CO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、C3-8環烴基和3-8員雜環基；或者，R5和R6、R7和R8、R9和R10、R5和R7、R7和R9、或R5和R9與它們相連的碳原子一起形成C3-6環烴基或3-6員雜環基；
或者，R4和R5與它們相連的氮原子和碳原子一起形成5-12員雜芳基，其視需要地被一個或多個R14取代；
或者，R4和R5與它們相連的氮原子和碳原子一起形成4-10員雜環基；其中，該4-10員雜環基被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C3-8環烴基、3-8員雜環基、6-10員芳基和5-10員雜芳基；並且，該4-10員雜環基進一步視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-NHCO(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2NH(C1-6烷基)和-S(O)2N(C1-6烷基)2；其中，該C3-8環烴基、3-8員雜環基、6-10員芳基和5-10員雜芳基各自視需要地被一個或多個R14取代；
Ra、Rb、Rc、Rd和Rf分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和5-6員雜芳基；其中，該C1-6烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和5-6員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、-O(C1-6烷基)、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-NRgRh、-C(O)NRgRh和-NRgC(O)Ri；其中，Rg、Rh和Ri分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、C3-8環烴基、3-8員雜環基、
苯基和5-6員雜芳基；或者，Ra和Rb與它們相連的氮原子一起形成3-8員雜環基。
實施方案2.如實施方案1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，
其中：
X為O、NR11、CR15R16、C(O)、S、S(O)或S(O)2；
R11獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、-CO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、C3-8環烴基和3-8員雜環基；
R15和R16分別獨立地選自氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、C3-8環烴基和3-8員雜環基；或者，R15和R16與它們相連的碳原子一起形成C3-6環烴基或3-6員雜環基；
Y為N，且Z為N；或者Y為C-CN，且Z為N或Z為CR2；
p為0、1或2；
R1為-L1-R18；
L1不存在，或者L1為NR11、O、C(O)、S、S(O)或S(O)2；
R18選自6-12員芳基、5-12員雜芳基、C3-10環烴基和4-12員雜環基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(3-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(3-8員雜環基)、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORc、-NRaC(O)Rd、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、-C(O)Rd、-S(O)2Rf和-S(O)2NRaRb；其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個氘取代，該C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烴基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個鹵素取代；
R2選自氫、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(3-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(3-8員雜環基)、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORc、-NRaC(O)Rd、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、-C(O)Rd、-S(O)2Rf和-S(O)2NRaRb；其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個氘取代，該C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烴基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個鹵素取代；
R3選自氫、-OH、-SH、-NH2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-8環烴基、4-10員雜環基和-O-L2-R12；其中，該C3-8環烴基和4-10員雜環基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、
-CN、-OH、-SH、側氧、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)，其中，該C1-6烷亞基視需要地被一個或多個鹵素取代；
L2不存在，或者L2為C1-6亞(伸)烷基或C3-8亞(伸)環烴基，其中，該C1-6亞(伸)烷基和C3-8亞(伸)環烴基各自視需要地被一個或多個氘或鹵素取代；
R12為C3-10環烴基或4-12員雜環基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(3-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(3-8員雜環基)、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORc、-NRaC(O)Rd、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、-C(O)Rd、-S(O)2Rf和-S(O)2NRaRb；其中，該C1-6烷基、C1-6烷亞基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烴基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個R17取代；
R17選自氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-NRaRb、-NHCO(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2NH(C1-6烷基)和-S(O)2N(C1-6烷基)2；
R4選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烴基、4-12員雜環基和5-12員雜芳基，其各自視需要地被一個或多個R13取代；
R13選自氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-NHCO(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2NH(C1-6烷基)和-S(O)2N(C1-6烷基)2；其中，該C3-8環烴基、3-8員雜環基、6-10員芳基和5-10員雜芳基各自視需要地被一個或多個R14取代；
R14獨立地選自氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(3-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(3-8員雜環基)、-NHCO(C1-6烷基)、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、-C(O)Rd、-S(O)2Rf和-S(O)2NRaRb；其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個氘取代，該C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和5-6員雜芳基各自視需要地被一個或多個鹵素取代；
R5、R6、R7、R8、R9和R10分別獨立地選自氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、-NH2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-
6烷基)2、C3-8環烴基和3-8員雜環基；或者，R5和R6、R7和R8、R9和R10、R5和R7、R7和R9、或R5和R9與它們相連的碳原子一起形成C3-6環烴基或3-6員雜環基；
或者，R4和R5與它們相連的氮原子和碳原子一起形成5-12員雜芳基，其視需要地被一個或多個R14取代；
或者，R4和R5與它們相連的氮原子和碳原子一起形成4-10員雜環基；其中，該4-10員雜環基被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C3-8環烴基、3-8員雜環基、6-10員芳基和5-10員雜芳基；並且，該4-10員雜環基進一步視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-NHCO(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2NH(C1-6烷基)和-S(O)2N(C1-6烷基)2；其中，該C3-8環烴基、3-8員雜環基、6-10員芳基和5-10員雜芳基各自視需要地被一個或多個R14取代；
Ra、Rb、Rc、Rd和Rf分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和5-6員雜芳基；其中，該C1-6烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和5-6員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、-O(C1-6烷基)、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-NRgRh和-NRgC(O)Ri；其中，Rg、Rh和Ri分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-
NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和5-6員雜芳基。
實施方案3.如實施方案1或2所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，X為O。
實施方案4.如實施方案1或2所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，Y為N，且Z為N。
實施方案5.如實施方案1或2所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，該化合物是式(I-1)化合物：
實施方案6.如實施方案1至5中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，p為0或1；較佳地，p為0。
實施方案7.如實施方案1至6中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R1為-L1-R18；L1不存在，或者L1為NR11，其中R11
獨立地選自氫、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；較佳地，L1不存在，或者L1為NH；更佳地，L1不存在。
實施方案8.如實施方案7所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R18選自6-10員芳基、5-14員雜芳基(例如5-10員雜芳基)、C3-8環烴基和4-8員雜環基，較佳選自6-10員芳基和5-13員雜芳基(例如5-10員雜芳基)，更佳為6-10員芳基和8-13員雜芳基，最佳為苯基、萘基、9-10員雜芳基和12-13員雜芳基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、-SH、-SF5、側氧、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORc、-NRaC(O)Rd、-NRaRb和-C(O)NRaRb；其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個氘取代，該C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烴基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個鹵素取代。
實施方案9.如實施方案8所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R18選自苯基、萘基、茚滿基、苯并環丁烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并吲唑基、四氫苯并吲唑基、喹啉基、喹啉酮基、四氫喹啉基、異喹啉基、吡唑并喹啉基、吡咯并吡啶基、三唑并吡啶基、四氫環戊二烯并吲唑基、二氫環戊二烯并吲唑基、二氫茚并噻唑基、六氫茚并噁嗪基、四氫環戊二烯并吲哚基、四氫茚并咪唑基、環己基和環己烯基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取
代：鹵素、-CN、-OH、-SH、-SF5、側氧、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)Rd、-NRaRb和-C(O)NRaRb；其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個氘取代，該C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烴基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個鹵素取代；較佳地，R18選自苯基、萘基、V滿基、苯并環丁烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、環己基和環己烯基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-NRaC(O)Rd和-NRaRb；其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個氘取代，該C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烴基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個鹵素取代。
實施方案10.如實施方案9所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R18選自
其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、-O(C1-6烷基)、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)Rd和-NRaRb；其中，Ra、Rb和Rd分別獨立地選自氫和C1-6烷基；其中，Ra、Rb和Rd中該C1-6烷基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-OH、-NRgRh、-C(O)NRgRh和-NHC(O)Ri；其中，Rg、Rh和Ri分別獨立地選自氫、C1-6烷基和-(C1-6烷基)-NH2；或者，Ra和Rb與它們相連的氮原子一起形成3-6員雜環基；
更佳地，R18選自
，
其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、-O(C1-6烷基)、-NRaC(O)Rd和-NRaRb；其中，Ra、Rb和Rd分別獨立地選自氫和C1-6烷基；其中，Ra、Rb和Rd中該C1-6烷基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-OH、-NRgRh和-NHC(O)Ri；其中，Rg、Rh和Ri分別獨立地選自氫、C1-6烷基和-(C1-6烷基)-NH2；
進一步佳地，R18為
，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基
團所取代：鹵素、-OH、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基和-NH2；
或者，R18為
，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：
鹵素、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基和-NH2；或者，R18為
，
其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、C1-6烷基
和C2-6炔基；或者，R18為
，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的
基團所取代：鹵素、C1-6烷基和C3-8環烴基。
實施方案11.如實施方案1至10中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R2選自氫、鹵素、-CN、-OH、-SH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、-O(C1-6烷基)和-NRaRb；其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個氘取代，該C2-6烯基、C2-6炔基和C3-8環烴基各自視需要地被一個或多個鹵素取代；較佳地，R2選自氫、鹵素、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、-O(C1-6烷基)和-NH2；更佳地，R2為鹵素，例如F。
實施方案12.如實施方案1至11中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R3選自氫、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、C3-8環烴基、4-10員雜環基和-O-L2-R12；其中，該C3-8環烴基和4-10員雜環基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、-OH、側氧、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)，其中，該C1-6烷亞基視需要地被一個或多個鹵素取代；較佳地，R3選自氫、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、4-10員雜環基和-O-L2-R12；其中，
該4-10員雜環基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-(C1-6烷基)-OH；更佳地，R3為-O-L2-R12。
實施方案13.如實施方案12所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，L2為C1-6亞(伸)烷基或C3-8亞(伸)環烴基，其各自視需要地被一個或多個氘或鹵素取代；較佳地，L2為C1-6亞(伸)烷基，其視需要地被一個或多個氘取代；更佳地，L2為CH2，其視需要地被一個或多個氘取代。
實施方案14.如實施方案12或13所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R12為C3-8環烴基或4-10員雜環基，較佳為4-10員雜環基，更佳為4-8員雜環基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、-OH、側氧、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-NRaC(O)Rd、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc和-C(O)Rd；其中，該C1-6烷基、C1-6烷亞基、C3-8環烴基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個R17取代。
實施方案15.如實施方案14所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R12選自環丙基、環丁基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、六氫-1H-吡咯嗪基、四氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪基]和八氫環丙烯并[a]吡咯嗪基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、-OH、側氧、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-NRaC(O)Rd、
-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc和-C(O)Rd；其中，該C1-6烷基、C1-6烷亞基、C3-8環烴基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個R17取代。
實施方案16.如實施方案15所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變
其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、側氧、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C1-6鹵烷基和3-8員雜環基；其中，該C1-6烷基、C1-6烷亞基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個R17取代；
更佳地，R12選自
，
其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、側氧、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C1-6鹵烷基和3-8員雜環基；其中，該C1-6烷基、C1-6烷亞基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個R17取代；
進一步佳地，R12為
，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團
所取代：-CN和C1-6烷基；其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個R17取代；
或者，R12為
，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C1- 6鹵烷基；或者，R12為
，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團
所取代：氘、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基和3-8員雜環基；其中，該C1-6烷基和
3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個R17取代；或者，R12為
，其視需
要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素和C1-6烷亞基；其中，該C1-6烷亞基視需要地被一個或多個R17取代。
實施方案17.如實施方案14至16中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R17選自氘、鹵素、-CN、-OH、側氧、3-8員雜環基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-NRaRb和-NHCO(C1-6烷基)，其中，該3-8員雜環基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、側氧、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-CO(C1-6烷基)和-S(O)2(C1-6烷基)；較佳地，R17選自氘、鹵素、-OH、3-8員雜環基和-NRaRb，其中，該3-8員雜環基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)和-S(O)2(C1-6烷基)；更佳地，R17選自氘、鹵素、-OH、3-8員雜環基、-N(C1-6烷基)2和-N(C1-6烷
基)(C3-8環烴基)，其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個-OH取代，該3-8員雜環基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C3-8環烴基、3-8員雜環基和-(C1-6烷基)-OH；進一步佳地，R17選自氘和鹵素例如F。
實施方案18.如實施方案1至17中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R4選自C1-6烷基、C3-8環烴基、4-8員雜環基和5-10員雜芳基，其各自視需要地被一個或多個R13取代；較佳地，R4選自C1-6烷基、C3-8環烴基和4-8員雜環基，其各自視需要地被一個或多個R13取代；更佳地，R4選自C1-6烷基和C3-8環烴基，其各自視需要地被一個或多個R13取代；進一步佳地，R4為C1-6烷基，其視需要地被一個或多個R13取代；最佳地，R4為C1-6烷基，其被一個或多個R13取代。
實施方案19.如實施方案18所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R13選自氘、鹵素、-OH、側氧、-NH2、C3-8環烴基、3-8員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-O(C1-6烷基)、-NHCO(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；其中，該C3-8環烴基、3-8員雜環基、6-10員芳基和5-10員雜芳基各自視需要地被一個或多個R14取代；較佳地，R13選自氘、側氧、-NH2和5-10員雜芳基；其中，該5-10員雜芳基視需要地被一個或多個R14取代；更佳地，R13選自氘和5-10員雜芳基；其中，該5-10員雜芳基視需要地被一個或多個R14取代；進一步佳地，R13為5-6員雜芳基，其視需要地被一個或多個R14取代。
實施方案20.如實施方案19所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R13選自苯基、吡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和咪唑并吡啶基，其各自視需要地被一個或多個R14取代。
實施方案21.如實施方案20所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變
異構體，其中，R13選自
，其各
自視需要地被一個或多個R14取代；
較佳地，R13選自
，其各自視需要地被一個或多個R14取代；
更佳地，R13為
，其視需要地被一個或多個R14取代；或者，R13為
，
其視需要地被一個或多個R14取代。
實施方案22.如實施方案19至21中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R14獨立地選自氘、鹵素、-CN、-OH、側氧、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-NRaC(O)Rd、-NRaRb和-C(O)NRaRb；其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個氘取代；較佳地，R14獨立地選自鹵素和-NRaRb；更佳地，R14為-NH2。
實施方案23.如實施方案1至22中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映
異構體或互變異構體，其中，R5、R6、R7、R8、R9和R10分別獨立地選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6鹵烷基和C3-8環烴基；或者，R5和R6、R7和R8、R9和R10、R5和R7、R7和R9、或R5和R9與它們相連的碳原子一起形成C3-6環烴基或3-6員雜環基；較佳地，R5、R6、R7、R8、R9和R10分別獨立地選自氫、氘和C1-3烷基；或者，R5和R6與它們相連的碳原子一起形成環丙基；或者，R5和R7與它們相連的碳原子一起形成環丙基、環戊基、四氫呋喃基或四氫吡喃基；更佳地，R5、R6、R7、R8、R9和R10均為氫；或者，R5為C1-3烷基，且R6、R7、R8、R9和R10分別獨立地選自氫和氘；或者，R5和R7與它們相連的碳原子一起形成環戊基、四氫呋喃基或四氫吡喃基。
實施方案24.如實施方案1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中該化合物是式(I-2)化合物：
其中，
R1為-L1-R18；
L1不存在；
R18選自6-10員芳基和5-14員雜芳基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔
基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、-O(C1-6烷基)、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)Rd和-NRaRb；較佳地，R18選自
R2選自氫、鹵素、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、-O(C1-6烷基)和-NH2；較佳地，R2為鹵素；
R3為-O-L2-R12；
L2為C1-6亞(伸)烷基或C3-8亞(伸)環烴基，其各自視需要地被一個或多個氘或鹵素取代；較佳地，L2為C1-6亞(伸)烷基，其視需要地被一個或多個氘取代；更佳地，L2為CH2，其視需要地被一個或多個氘取代；
R12為C3-8環烴基或4-10員雜環基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、側氧、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C1-6鹵烷基和3-8員雜環基；其中，該C1-6烷基、C1-6烷亞基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個R17取代；較佳地，R12選自
，其各自視需要地被
一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、側氧、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C1-6鹵烷基和3-8員雜環基；其中，該C1-6烷基、C1-6烷亞基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個R17取代；更佳地，R12選自
，其各自視需要地被一個或多個獨立地選
自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、側氧、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C1-6鹵烷基和3-8員雜環基；其中，該C1-6烷基、C1-6烷亞基和3-8員雜環基各自視需要
地被一個或多個R17取代；進一步佳地，R12為
，其視需要地被一個或多個
獨立地選自以下的基團所取代：-CN和C1-6烷基；其中，該C1-6烷基視需要地被
一個或多個R17取代；或者，R12為
，其視需要地被一個或多個獨立地選自
以下的基團所取代：C1-6鹵烷基；或者，R12為
，其視需要地被一個或多個
獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基和3-8員雜環基；其中，該C1-6烷基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個R17取代；或
者，R12為
，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、
鹵素和C1-6烷亞基；其中，該C1-6烷亞基視需要地被一個或多個R17取代；
R17選自氘、鹵素、-OH、3-8員雜環基和-NRaRb，其中，該3-8員雜環基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)和-S(O)2(C1-6烷基)；較佳地，R17選自氘、鹵素、-OH、3-8員雜環基、-N(C1-6烷基)2和-N(C1-6烷基)(C3-8環烴基)，其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個-OH取代，該3-8員雜環基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C3-8環烴基、3-8員雜環基和-(C1-6烷基)-OH；更佳地，R17選自氘和鹵素例如F；
R4選自C1-6烷基、C3-8環烴基和4-8員雜環基，其各自視需要地被一個或多個R13取代；較佳地，R4選自C1-6烷基和C3-8環烴基，其各自視需要地被一個或
多個R13取代；更佳地，R4為C1-6烷基，其視需要地被一個或多個R13取代；進一步佳地，R4為C1-6烷基，其被一個或多個R13取代；
R13選自氘和5-10員雜芳基；其中，該5-10員雜芳基視需要地被一個或多
個R14取代；較佳地，R13選自
，其各自視需要地被一個或多個R14
取代；更佳地，R13為
，其視需要地被一個或多個R14取代；或者，R13為
，其視需要地被一個或多個R14取代；
R14選自鹵素和-NRaRb；較佳地，R14為-NH2；
R5、R6、R7和R8分別獨立地選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6鹵烷基和C3-8環烴基；或者，R5和R6、R7和R8、或R5和R7與它們相連的碳原子一起形成C3-6環烴基或3-6員雜環基；較佳地，R5、R6、R7和R8分別獨立地選自氫、氘和C1-3烷基；或者，R5和R6與它們相連的碳原子一起形成環丙基；或者，R5和R7與它們相連的碳原子一起形成環丙基、環戊基、四氫呋喃基或四氫吡喃基；更佳地，R5、R6、R7和R8均為氫；或者，R5為C1-3烷基，且R6、R7和R8分別獨立地選自氫和氘；或者，R5和R7與它們相連的碳原子一起形成環戊基、四氫呋喃基或四氫吡喃基；
Ra、Rb和Rd分別獨立地選自氫、C1-6烷基和C3-8環烴基；其中，該C1-6烷基和C3-8環烴基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-OH、-NRgRh、-C(O)NRgRh和-NHC(O)Ri；其中，Rg、Rh和Ri分別獨立地選自氫、C1-6烷基和-(C1-6烷基)-NH2。
實施方案25.如實施方案24所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中：R4為被R13取代的C1-6烷基；
R13選自
，其各自視需要
地被一個或多個R14取代；較佳地，R13選自
，其各自視需要地被
一個或多個R14取代；
更佳地，R13為
，其視需要地被一個或多個R14取代；或者，R13為
，
其視需要地被一個或多個R14取代；且
R14獨立地選自鹵素和-NH2。
實施方案26.化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其選自：
實施方案27.醫藥組成物，其包含實施方案1至26中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，並且視需要地包含藥學上可接受的賦形劑。
實施方案28.體內或體外抑制KRAS突變蛋白活性的方法，其包括使有效量的實施方案1至26中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽與KRAS突變蛋白接觸。
實施方案29.用於治療或預防個體的疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的實施方案1至26中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，該疾病的特徵在於包含KRAS突變或KRAS基因擴增；該KRAS突變較佳為KRAS G12C突變、KRAS G12D突變、KRAS G12V突變、KRAS G13D突變和/或KRAS Q61H突變；該KRAS基因擴增較佳為野生型KRAS基因擴增；該疾病較佳為癌症；該癌症較佳為實體瘤或血液學惡性腫瘤；該癌症更佳選自肺癌(例如肺腺癌、非小細胞肺癌和小細胞肺癌)、結直腸癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、甲狀腺癌、食管癌(例如食管腺癌)、膽管癌、膽囊癌、頭頸癌、乳腺癌、子宮內膜癌、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌、神經母細胞瘤、黑色素瘤、
腦瘤、胃癌(例如染色體不穩定型胃癌、胃腺癌)、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨癌、肉瘤、腎上腺癌、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤；該癌症進一步佳選自肺癌(例如肺腺癌、非小細胞肺癌和小細胞肺癌)、結直腸癌、胰腺癌、結腸癌、食管癌(例如食管腺癌)和胃癌(例如染色體不穩定型胃癌、胃腺癌)。
實施方案30.實施方案1至26中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途，該藥物用於治療或預防包含KRAS突變或KRAS基因擴增的疾病；該KRAS突變較佳為KRAS G12C突變、KRAS G12D突變、KRAS G12V突變、KRAS G13D突變和/或KRAS Q61H突變；該KRAS基因擴增較佳為野生型KRAS基因擴增；該疾病較佳為癌症；該癌症較佳為實體瘤或血液學惡性腫瘤；該癌症更佳選自肺癌(例如肺腺癌、非小細胞肺癌和小細胞肺癌)、結直腸癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、甲狀腺癌、食管癌(例如食管腺癌)、膽管癌、膽囊癌、頭頸癌、乳腺癌、子宮內膜癌、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌、神經母細胞瘤、黑色素瘤、腦瘤、胃癌(例如染色體不穩定型胃癌、胃腺癌)、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨癌、肉瘤、腎上腺癌、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤；該癌症進一步佳選自肺癌(例如肺腺癌、非小細胞肺癌和小細胞肺癌)、結直腸癌、胰腺癌、結腸癌、食管癌(例如食管腺癌)和胃癌(例如染色體不穩定型胃癌、胃腺癌)。
實施方案31.實施方案1至26中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，其用作藥物。
實施方案32.實施方案1至26中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，其用於治療或預防包含KRAS突變或KRAS基因擴增的疾病，該疾病較佳為癌症；該KRAS突變較佳為KRAS G12C突變、KRAS G12D突變、
KRAS G12V突變、KRAS G13D突變和/或KRAS Q61H突變；該KRAS基因擴增較佳為野生型KRAS基因擴增；該癌症較佳為實體瘤或血液學惡性腫瘤；該癌症更佳選自肺癌(例如肺腺癌、非小細胞肺癌和小細胞肺癌)、結直腸癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、甲狀腺癌、食管癌(例如食管腺癌)、膽管癌、膽囊癌、頭頸癌、乳腺癌、子宮內膜癌、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌、神經母細胞瘤、黑色素瘤、腦瘤、胃癌(例如染色體不穩定型胃癌、胃腺癌)、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨癌、肉瘤、腎上腺癌、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤；該癌症進一步佳選自肺癌(例如肺腺癌、非小細胞肺癌和小細胞肺癌)、結直腸癌、胰腺癌、結腸癌、食管癌(例如食管腺癌)和胃癌(例如染色體不穩定型胃癌、胃腺癌)。
實施方案33.藥物組合，其包括實施方案1至26中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種另外的治療劑，該另外的治療劑較佳選自：抗腫瘤活性劑、抗炎劑或免疫調節劑，該抗腫瘤活性劑包括化療劑、免疫檢查點抑制劑或激動劑、以及靶向治療劑。
實施方案34.式(II)化合物：
或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，
R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X、Y、Z和p如實施方案1至25中任一項所定義；
X1為鹵素；
X2為氫、鹵素、-S(C1-6烷基)或-S(O)(C1-6烷基)。
實施方案35.如實施方案34所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，該化合物是式(II-1)化合物：
其中，
X1為鹵素；較佳地，X1為氯；
X2為氫、鹵素、-S(C1-6烷基)或-S(O)(C1-6烷基)；較佳地，X2為氫、氯、-S(CH3)或-S(O)(CH3)；更佳地，X2為氫、-S(CH3)或-S(O)(CH3)。
實施方案36.如實施方案35所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其選自：
本發明所述的各個實施方案(包括下文的實施例)以及各個實施方案中的特徵應當被理解為可以任意進行相互組合，這些相互組合得到的各個方案均包括在本發明的範圍內，就如同在本文中具體地且逐一地列出了這些相互組合而得到的方案一樣，除非上下文清楚地顯示並非如此。
發明的有益效果
如前文所述，已知RAS蛋白的異常活化與腫瘤發生密切相關，其中KRAS突變最為常見，KRAS基因擴增也在多種腫瘤中被發現。抑制KRAS突變或KRAS基因擴增，可以顯著抑制KRAS相關疾病、例如癌症中細胞的增殖。經研究，我們已令人驚訝地發現，本發明的化合物能夠顯著抑制KRAS突變或KRAS基因擴增。
在一些實施方案中，本發明的化合物在細胞中能夠抑制KRAS活性，特別是突變KRAS的活性，例如一種或多種突變KRAS的活性，包括但不限於KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G13D和/或KRAS Q61H的活性。
在一些實施方案中，本發明的化合物在包含KRAS突變的細胞系中能夠抑制細胞增殖，例如在一種或多種包含KRAS突變的細胞系中具有細胞增殖抑制活性，該KRAS突變包括但不限於KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G13D和/或KRAS Q61H突變。
在一些實施方案中，本發明的化合物在包含KRAS基因擴增的細胞系中能夠抑制細胞增殖，例如在包含野生型KRAS基因擴增的細胞系中具有細胞增殖抑制活性。
本發明的化合物具有上述KRAS抑制活性和細胞增殖抑制活性，從而在預防和/或治療包含KRAS突變或KRAS基因擴增的疾病方面具有潛在的、作為抗增殖和/或促凋亡藥物的價值，例如本文所定義的癌症或腫瘤。
通用合成方法
本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽可以用商業上可獲得的原料、藉由本領域已知的方法或本專利申請所揭露的方法合成。流程1至2中所示的合成路線舉例說明了本發明的化合物的通用合成方法。
流程1：
其中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和p如本文中所定義。
如流程1所示，式I-A的化合物和式I-B的化合物在鹼性條件(例如但不限於氫化鈉等)下反應，得到式I-C的化合物。式I-C的化合物在鹼性條件
(例如但不限於DIEA等)和縮合劑(例如但不限於BOP-Cl等)存在下反應，得到式I-D的化合物。式I-D的化合物在氧化劑(例如但不限於m-CPBA等)存在下氧化，得到式I-E的化合物。式I-E的化合物與相應的醇等在鹼性條件(例如但不限於LiHMDS等)下反應，得到式I-F的化合物。式I-F的化合物與相應的硼酸酯、硼酸或烷基錫等在鹼性條件下進行鈀催化的偶聯反應，所用的鹼可以選自Cs2CO3、K2CO3、K3PO4等，所用的催化劑可以選自Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2、Pd-G3、Pd(PPh3)4等，得到式(I-1)的化合物。
流程2：
其中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和p如本文中所定義。
如流程2所示，式I-A的化合物和式I-B的化合物在鹼性條件(例如但不限於氫化鈉等)下反應，得到式I-C的化合物。式I-C的化合物在鹼性條件(例如但不限於DIEA等)和縮合劑(例如但不限於BOP-Cl等)存在下反應，得到式I-D的化合物。式I-D的化合物與相應的硼酸酯、硼酸或烷基錫等在鹼性條件下進行鈀催化的偶聯反應，所用的鹼可以選自Cs2CO3、K2CO3、K3PO4等，所用
的催化劑可以選自Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2、Pd-G3、Pd(PPh3)4等，得到式I-E'的化合物。式I-E'的化合物在氧化劑(例如但不限於m-CPBA等)存在下氧化，得到式I-F'的化合物。式I-F'的化合物與相應的醇等在鹼性條件(例如但不限於LiHMDS等)下反應，得到式(I-1)的化合物。
可以進一步修飾藉由上述方法獲得的化合物的取代基，從而得到其它的所需化合物。合成化學轉化方法可參考例如：R.Larock,Co m prehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette編，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其後續版本。
在使用前，本發明的化合物可以藉由管柱色譜、高效液相色譜、結晶或其它適當的方法進行純化。
醫藥組成物和用途
本發明的化合物(例如本文中的任何實施例化合物)可單獨或者與一種或多種另外的治療劑聯合配製成醫藥組成物。醫藥組成物包括：(a)有效量的本發明的化合物；(b)藥學上可接受的賦形劑(例如，一種或多種藥學上可接受的載體)；和視需要的(c)至少一種另外的治療劑。
藥學上可接受的賦形劑指能與組成物中的活性成分相容(在一些實施方案中，能穩定活性成分)並且對所治療的個體無害的賦形劑。例如，增溶劑如環糊精(其能與本發明的化合物形成特定的、溶解性更強的複合物)可用作藥物賦形劑來遞送活性成分。其它賦形劑的例子包括膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、十二烷基硫酸鈉以及色素如D&C黃色10號(D&C Yellow # 10)。合適的
藥學上可接受的賦形劑在本領域的標準參考書(Remington's Pharmaceutical Sciences,A.Osol)中揭露。
包含本發明的化合物的醫藥組成物可以以各種已知的方式、例如口服、局部、直腸、腸胃外、吸入或植入等方式施用。本文所用的術語“腸胃外”包括皮下、皮內、靜脈內、肌內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、脊椎內、患處內以及顱內注射或輸注。
本文所述的醫藥組成物被製備成的形式可以是片劑、膠囊、袋裝沖劑、糖衣丸、散劑、顆粒劑、含片、粉針劑、液體製劑或栓劑。在一些實施方案中，包含本發明的化合物的醫藥組成物可被配製成用於靜脈滴注、局部給藥或口服給藥的形式。
口服施用的組成物可以是任何口服可接受的劑型，包括但不限於：片劑、膠囊、乳劑以及水性的混懸劑、分散劑和溶液。常用的片劑載體包括乳糖和玉米澱粉。潤滑劑如硬脂酸鎂也常加入到片劑中。以膠囊形式口服施用時，有用的稀釋劑包括乳糖和乾燥玉米澱粉。當以水性混懸劑或乳劑形式口服施用時，可用乳化劑或助懸劑使活性成分混懸或溶解於油相中。若有需要，還可添加某些甜味劑、矯味劑或色素。
在一些實施方案中，本發明的化合物在片劑中的量可以是1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400和500毫克。在一些實施方案中，本發明的化合物在膠囊中的量可以是1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400和500毫克。
無菌可注射組成物(如水性或油性混懸劑)可按照本領域已知的技術，使用適合的分散劑或潤濕劑(例如吐溫80)以及助懸劑來配製。無菌可注射組成物也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。藥學上可接受的載體和溶劑尤其可使用的是甘露醇、水、林格氏液和生理鹽水。此外，無菌的不易揮發的油例如合成的單或二甘油酯通常用作溶劑或混懸介質。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物以及天然的藥學上可接受的油例如橄欖油或蓖麻油(尤其是其聚氧乙基化形式)常用作可注射介質。這些油溶液或混懸液也可含有長鏈的醇類稀釋劑或分散劑、或羧甲基纖維素或類似的分散劑。
使用苯甲醇或其它適宜的防腐劑、使用提高生物利用度的吸收促進劑、使用碳氟化合物和/或其它本領域已知的增溶劑或分散劑，可以根據藥物製劑領域眾所周知的技術製備吸入組成物，也可將其製成在鹽水中的溶液。
局部組成物可配製為油、乳膏劑、洗劑、軟膏劑等形式。用於組成物的適合載體包括植物油或礦物油、白凡士林(白軟石蠟)、支鏈脂肪或油、動物脂肪和高分子量的醇(即，碳原子數大於12的醇)。在一些實施方案中，藥學上可接受的載體是活性成分能溶解於其中的載體。如有需要，組成物還可以包含乳化劑、穩定劑、濕潤劑和抗氧化劑，以及賦予其顏色或香味的物質。此外，局部製劑中還可加入透皮滲透促進劑。這類促進劑的例子可見於美國專利No.3,989,816和4,444,762。
乳膏劑可以由礦物油、自乳化蜂蠟和水的混合物配製，將溶解於少量油脂例如杏仁油中的活性成分混合在其中。乳膏劑的一個例子包含以重量計約40份水、約20份蜂蠟、約40份礦物油以及約1份杏仁油。軟膏劑可藉由
將活性成分在植物油例如杏仁油中的溶液與溫熱的軟石蠟混合並將混合物冷卻來配製。軟膏劑的一個例子包含以重量計約30%杏仁油和約70%白軟石蠟。
本發明的化合物可用作KRAS抑制劑。在一些實施方案中，本發明的化合物可用作pan-KRAS抑制劑。如本文所用，抑制一種以上(例如2、3、4、5或6種等)突變KRAS的活性被稱為pan-KRAS抑制。在此種情況下，本發明的化合物抑制一種以上(例如2、3、4、5或6種等)突變KRAS蛋白的活性。在一些實施方案中，KRAS突變位點為G12、G13或Q61。在一些實施方案中，KRAS突變對應於G12A、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G13A、G13C、G13D、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61H、Q61K、Q61L、Q61P或Q61R突變。在一些實施方案中，KRAS突變對應於G12A、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G13D或Q61H突變。在一些實施方案中，KRAS突變對應於G12C、G12D、G12V、G13D或Q61H突變。
合適的體外實驗可用於評價本發明的化合物抑制KRAS突變蛋白活性的效果。可進一步藉由體內試驗檢測本發明的化合物在預防或治療癌症中的另外的效果。例如，可將本發明的化合物施用給患有癌症的動物(如小鼠模型)，然後評估其治療效果。如果臨床前試驗的結果是成功的，還可以預測其對動物例如人的劑量範圍和施用途徑。
本發明的化合物顯示有足夠的臨床前的實際用途以值得進行臨床試驗，並預期顯示有益的治療或預防效果，例如，在患有癌症的個體中顯示有益的治療或預防效果。
本文所用的術語“癌症”指以失控或失調的細胞增殖、減少的細胞分化、不恰當的侵入周圍組織的能力和/或在其它部位建立新生長灶的能力為特
徵的細胞障礙。術語“癌症”包括但不限於：實體瘤和血液學惡性腫瘤(例如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤)。術語“癌症”包括皮膚、組織、器官、骨骼、軟骨、血液和血管的癌症。術語“癌症”既包括原發性癌症，也包括轉移性癌症、復發性癌症和頑固性癌症。
實體瘤的非限制性例子包括胰腺癌；膀胱癌；結直腸癌；結腸癌；直腸癌；乳腺癌，包括轉移性乳腺癌；前列腺癌，包括雄性激素依賴性和非雄性激素依賴性前列腺癌；睾丸癌；腎癌，包括例如轉移性腎細胞癌；尿路上皮癌；肝癌；肝細胞癌；肺癌，包括例如非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、細支氣管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如進行性上皮癌或原發性腹膜癌；宮頸癌；子宮內膜癌；胃癌，包括例如染色體不穩定型(Chromosomal instability)胃癌、胃腺癌；食管癌，包括例如食管腺癌；頭頸癌，包括例如頭頸部鱗狀細胞癌；皮膚癌，包括例如黑色素瘤和基底癌；神經內分泌癌，包括轉移性神經內分泌瘤；神經母細胞瘤；腦瘤，包括例如神經膠質瘤、間變性少突神經膠質瘤、成人多形性成膠質細胞瘤和成人間變型星形細胞瘤；骨癌；肉瘤，包括例如卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)；腎上腺癌；間皮瘤；間皮內膜癌；絨毛膜癌；肌肉癌；結締組織癌；和甲狀腺癌。
血液學惡性腫瘤的非限制性例子包括急性髓細胞性白血病(AML)；幼年急性髓細胞白血病；慢性髓細胞性白血病(CML)，包括加速期CML和CML急變期(CML-BP)；急性淋巴細胞白血病(ALL)；B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)；慢性淋巴細胞白血病(CLL)，包括高危型CLL；人急性單核細胞白血病(M(5))；毛細胞白血病；淋巴細胞白血病；慢性淋巴樣白血病；髓細胞性白血病；急性淋巴母細胞性白血病；小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)；淋巴母細胞淋巴
瘤；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤(NHL)；套細胞淋巴瘤(MCL)；B細胞淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)；大B細胞淋巴瘤(LBCL)；濾泡性淋巴瘤；邊緣區淋巴瘤；伯基特淋巴瘤；非伯基特高度惡性B細胞淋巴瘤；結節外邊緣區B細胞淋巴瘤；多發性骨髓瘤(MM)；華氏巨球蛋白血症；骨髓增生異常綜合症(MDS)，包括頑固性貧血(RA)、環狀鐵粒幼細胞頑固性貧血(RARS)、過量芽細胞頑固性貧血(RAEB)和過量芽細胞頑固性貧血合併急性轉化(RAEB-T)；以及骨髓增生綜合症(myeloproliferative syndrome)。
在一些實施方案中，實體瘤是肺癌(例如肺腺癌、非小細胞肺癌和小細胞肺癌)、結直腸癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、甲狀腺癌、食管癌(例如食管腺癌)、膽管癌、膽囊癌、頭頸癌、乳腺癌、子宮內膜癌、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌、神經母細胞瘤、黑色素瘤、腦瘤、胃癌(例如染色體不穩定型胃癌、胃腺癌)、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨癌、肉瘤、腎上腺癌。在一些實施方案中，實體瘤是肺癌(例如肺腺癌、非小細胞肺癌和小細胞肺癌)、結直腸癌、胰腺癌、結腸癌、食管癌(例如食管腺癌)、胃癌(例如染色體不穩定型胃癌、胃腺癌)。
在一些實施方案中，血液學惡性腫瘤是急性髓細胞性白血病(AML)、幼年急性髓細胞白血病、慢性髓細胞性白血病(CML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、大B細胞淋巴瘤(LBCL)、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生異常綜合症、骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)。
本發明的化合物可用來達到有益的治療或預防效果，例如，在患有癌症的個體中達到有益的治療或預防效果。
此外，本發明的化合物(例如本文中的任何實施例化合物)可與另外的治療劑聯合用藥，用於治療本文所述的疾病或病症，例如癌症。另外的治療劑可以與本發明的化合物分開給藥，或者可以根據本揭露內容將其包含在醫藥組成物中，例如固定劑量的複方藥品。在一些實施方案中，另外的治療劑是那些已知的或已被發現對治療包含KRAS突變或KRAS基因擴增的疾病有效的成分，例如其它KRAS抑制劑或能有效拮抗與該特定疾病相關的其它靶點的化合物。聯合用藥可用於提高療效(例如，藉由將能增強本發明的化合物的效力或有效性的化合物包含入聯合用藥中)，降低一種或多種副作用，或者減少所需的本發明的化合物的劑量。
在一些實施方案中，本發明的化合物(例如本文中的任何實施例化合物)可與另外的治療劑聯合用藥，例如抗腫瘤活性劑、抗炎劑或免疫調節劑，該抗腫瘤活性劑包括化療劑、免疫檢查點抑制劑或激動劑、以及靶向治療劑。本文使用的術語“抗腫瘤活性劑”指給予患有癌症的對象的、用於治療癌症目的的任何藥劑，化療劑、免疫檢查點抑制劑或激動劑、以及靶向治療劑等。
化療劑的非限定性例子包括拓撲異構酶I抑制劑(例如依立替康、托泊替康、喜樹鹼及其類似物或代謝物以及阿黴素)；拓撲異構酶II抑制劑(例如依託泊苷、替尼泊苷、米托蒽醌、去甲氧基柔紅黴素和道諾黴素)；烷化劑(例如美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、噻替派、異環磷醯胺、亞硝基脲氮芥、環己亞硝脲、甲基環己亞硝脲、鏈脲黴素、胺烯咪胺、甲胺喋呤、絲裂黴素C和環磷醯胺)；DNA嵌入劑(例如順鉑、奧沙利鉑和卡波鉑)；自由基產生劑如博來黴素；核苷類似物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、阿糖胞苷、阿紮胞苷、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和羥基脲)；紫杉醇、紫杉萜及有關的
類似物；長春新鹼、長春鹼及有關的類似物；鎮靜劑及有關的類似物(例如CC-5013和CC-4047)。
免疫檢查點抑制劑或激動劑的非限定性例子包括PD-1抑制劑，如抗PD-1抗體，例如潘利珠單抗(pembrolizumab)、尼伏單抗(nivolumab)和PDR001(spartalizumab)；PD-L1抑制劑，如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗(atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)和阿維單抗(avelumab)；CTLA-4抑制劑，如抗CTLA-4抗體，例如易普利姆瑪(ipilimumab)；以及BTLA抑制劑、LAG-3抑制劑、TIM3抑制劑、TIGIT抑制劑、VISTA抑制劑、OX-40激動劑等。
靶向治療劑包括各種小分子或大分子靶向治療劑，其非限定性例子包括：蛋白酪胺酸激酶抑制劑(例如甲磺酸伊馬替尼和吉非替尼)；蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)；NF-κB抑制劑，包括IκB激酶抑制劑；EGFR抑制劑；SHP2抑制劑；IGF1R抑制劑；JAK抑制劑；Met抑制劑；SRC抑制劑；ERK抑制劑；CDK4/6抑制劑；PI3K抑制劑；SYK抑制劑；Bcl2抑制劑；IDO抑制劑；A2AR抑制劑；BRAF抑制劑(例如達拉菲尼)；MEK抑制劑(例如曲美替尼)；mTOR抑制劑(例如雷帕黴素)；抗CD40抗體(例如APX005M、RO7009789)；與癌症中過度表達的蛋白結合從而下調細胞複製的抗體，例如抗CD20抗體(如利妥昔單抗、替伊莫單抗、托西莫單抗)，抗Her2單抗(如曲妥單抗)，抗EGFR抗體(如西妥昔單抗)和抗VEGF抗體(如貝伐單抗)；抗血管生成藥物，例如來那度胺等；以及其他的蛋白或酶抑制劑，已知這些蛋白或酶在癌症中會被上調、過度表達或激活，並且對它們的抑制能夠下調細胞複製。
實施例
下述實施例是對本發明的舉例說明，不以任何方式限制本發明。所給出的數據(如，量、溫度等)力爭保證其準確性，但是本領域具有通常知識者應當理解其會有一些實驗誤差和偏差。除非另外說明，否則所有份數均是重量份數，溫度為攝氏溫度，壓力為大氣壓或接近大氣壓。所有質譜數據均由安捷倫(Agilent)6120和1100測得。所有核磁共振數據均由瓦裡安(Varian)400MR測得。除了合成的中間體外，本發明所用的所有試劑和原料均為商業渠道獲得。除試劑外所有化合物的名稱均由Chemdraw 16.0生成。
在本申請的任何結構式中，如果任何原子上存在空餘化合價，該空餘化合價實際上是為了簡便沒有具體描繪的氫原子。
在本申請中，如果針對一個化合物同時給出了該化合物的名稱和結構式，在二者不一致的情況下，以化合物的結構為準，除非上下文表明化合物的結構不正確、而名稱正確。
以下實施例中使用的縮寫列表：
實施例1化合物的合成
中間體I-A1
2-(3-(乙氧基甲氧基)-7,8-二氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟1：8-溴-6-(乙氧基甲氧基)-1,2-二氟萘
將4-溴-5,6-二氟萘-2-醇(3.74g,14.4mmol)和DIEA(5.60g,43.3mmol)溶於二氯甲烷(50mL)中，冷卻至0℃，加入(氯甲氧基)乙烷(1.77g,18.8mmol)。反應液在20℃攪拌1小時，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到紫色固體目標產物(3.43g，收率75%)。
步驟2：2-(3-(乙氧基甲氧基)-7,8-二氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
氮氣保護下，將8-溴-6-(乙氧基甲氧基)-1,2-二氟萘(3.43g,10.8mmol)，B2Pin2(5.49g,12.6mmol)，乙酸鉀(3.19g,32.4mmol)和Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(883mg,1.08mmol)溶於1,4-二噁烷(60mL)中，於70℃攪拌5小時。反應液真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到紫色油狀目標產物(2.37g，收率59%)。[M+H]+ 365.2
參照中間體I-A1的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
中間體I-A3
2-(3-氯-2-環丙基-5-(乙氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
步驟1：1-溴-3-氯-2-環丙基苯
氮氣保護下，將1-溴-3-氯-2-碘苯(11.0g,34mmol)，環丙基硼酸(3.9g,45mmol)，磷酸鉀(26.5g,125mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.3g,0.05mmol)溶於1,4-二噁烷(100mL)和水(25mL)中，於100℃攪拌18小時。反應液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。收集有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到白色油狀目標產物(6.9g，收率86%)。
步驟2：2-(3-溴-5-氯-4-環丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
氮氣保護下，將1-溴-3-氯-2-環丙基苯(2.5g,10.8mmol)，4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(4.1g,32.4mmol)，(Ir(OMe)(cod))2(357mg,0.5mmol)和4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶(173mg,0.6mmol)溶於正庚烷(40mL)中，於60℃攪拌3小時。反應液真空減壓濃縮，所得粗品目標產物直接用於下一步反應。
步驟3：3-溴-5-氯-4-環丙基苯酚
將粗品2-(3-溴-5-氯-4-環丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷溶於四氫呋喃(30mL)和水(15mL)中，冷卻至0℃，加入乙酸(40mL)和30%過氧化氫水溶液(106mL)，並攪拌1小時。反應液用水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。收集有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用反相管柱色譜(甲醇/水，0.1%甲酸)純化得到灰色油狀目標產物(1.5g，兩步收率50%)。[M-H]- 245.0,246.9
步驟4：1-溴-3-氯-2-環丙基-5-(乙氧基甲氧基)苯
將3-溴-5-氯-4-環丙基苯酚(590mg,2.4mmol)和DIEA(925mg,7.2mmol)溶於二氯甲烷(6mL)中，冷卻至0℃，加入(氯甲氧基)乙烷(450mg,4.8mmol)。反應液在20℃攪拌1小時，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到無色油狀目標產物(670mg，收率92%)。
步驟5：2-(3-氯-2-環丙基-5-(乙氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
氮氣保護下，將1-溴-3-氯-2-環丙基-5-(乙氧基甲氧基)苯(674mg,2.2mmol)，B2Pin2(1.1g,4.4mmol)，乙酸鉀(650mg,6.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(925mg,0.02mmol)溶於1,4-二噁烷(100mL)中，於100℃攪拌18小時。反應液真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到無色油狀目標產物(568mg，收率73%)。[M+H]+ 353.1
參照中間體I-A3的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
中間體I-A9
1-(三丁基錫基)異喹啉-3-胺
氮氣保護下，將1-溴異喹啉-3-胺(200mg,0.9mmol)，六正丁基二錫(626mg,1.08mmol)，Pd2(dba)3(83mg,0.09mmol)，PCy3(50mg,0.18mmol)和氯化鋰(190mg,4.5mmol)置於1,4-二噁烷溶液(5mL)中，於115℃攪拌18小時。過濾，濾餅用乙酸乙酯(10mL)洗滌。收集濾液，真空減壓濃縮，得到粗品目標化合物，直接用於下一步反應。[M+H]+ 435.2
中間體I-A10
(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)硼酸
步驟1：2-溴-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯
室溫下，向2-溴-4-(三氟甲基)苯酚(2g,8.3mmol)的DMF(20mL)溶液中加入碳酸鉀(3.8g,27.5mmol)和碘甲烷(0.7mL,11.4mmol)，並攪拌16小時。反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。收集有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到油狀目標產物(1.65g，收率78%)。
步驟2：(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)硼酸
氮氣保護下，於-70℃，向2-溴-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(1.65g,6.5mmol)的乙醚(25mL)溶液滴加2.5M正丁基鋰/正己烷溶液(2.9mL,7.2mmol)，並攪拌30分鐘。於-70℃，向反應液中緩慢滴加硼酸三異丙酯(2.4g,12.8mmol)，逐漸升至室溫，並攪拌16小時。向反應液中加入2M鹽酸水溶液(25mL)，強烈攪拌2小時。反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，收集有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用石油醚打漿，過濾，收集濾餅，乾燥，得到目標產物(450mg，收率32%)。
中間體I-A12
3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
步驟1：3-溴-4-碘-5-甲基苯胺
室溫下，向3-溴-5-甲基苯胺(4.0g,21.5mmol)的DMF(10mL)和乙酸(6mL)溶液中加入NIS(4.8g,21.5mmol)，並攪拌2小時。向反應液加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，收集有機相，真空減壓濃縮，反相管柱色譜(乙腈/水，0.1%甲酸)純化得到黃色固體目標產物(5.4g，收率80%)。[M+H]+ 311.9,313.9
步驟2：3-溴-4-碘-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基苯胺
室溫下，向3-溴-4-碘-5-甲基苯胺(5.4g,17.3mmol)的DMF(20mL)溶液中，加入碳酸鈉(4.6g,43.2mmol)，碘化鉀(1.7g,10.4mmol)和PMB-Cl(6.0g,38.0mmol)。反應液在90℃攪拌6小時，冷卻至室溫，加入水(10mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，收集有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液真空減壓濃縮，所得殘留物用乙醇打漿，過濾。收集濾餅，乾燥，得到白色固體目標產物(7.3g，收率77%)。[M+H]+ 552.0,554.0
步驟3：3-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
室溫下，向3-溴-4-碘-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基苯胺(7.3g,13.2mmol)的DMF(15mL)溶液中加入碘化亞銅(13g,66.0mmol)和2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(5.0g,23.6mmol)。反應液在90℃攪拌18小時，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到黃色固體目標產物(5.1g，收率78%)。[M+H]+ 494.0,496.0
步驟4：3-溴-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
將3-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(5.1g,13.2mmol)溶於三氟乙酸(20mL)中。反應液在50℃攪拌2小時，真空減壓濃縮。所得殘留物用水稀釋，加入碳酸氫鈉調節至pH=7，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。收集有機
相，真空減壓濃縮，所得殘留物用反相管柱色譜(乙腈/水)純化得到黃色固體目標產物(1.3g，收率50%)。[M+H]+ 254.0,256.0
步驟5：3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
氮氣保護下，將3-溴-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(1.3g,5.1mmol)，B2Pin2(1.1g,12.8mmol)，乙酸鉀(1.5g,15.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(372mg,0.05mmol)溶於1,4-二噁烷(100mL)，於100℃攪拌18小時。真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到灰色油狀目標產物(718mg，收率47%)。[M+H]+ 302.2
參照中間體I-A12的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
中間體I-A13
1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)-1H-吲唑
步驟1：3-溴-4-碘-2-甲基苯胺
室溫下，向3-溴-2-甲基苯胺(11.16g,60.0mmol)的DMF(36mL)和乙酸(90mL)溶液中加入NIS(13.90g,61.8mmol)，並攪拌2小時。真空減壓濃縮，所得殘留物溶於乙酸乙酯，加水洗滌。收集有機相，真空減壓濃縮，得到粗品目標產物(18.72g，收率100%)，直接用於下一步反應。[M+H]+ 311.9,313.9
步驟2：4-溴-5-碘-1H-吲唑
於0~5℃，向3-溴-4-碘-2-甲基苯胺(18.0g,57.6mmol)的乙酸(270mL)溶液中滴加亞硝酸鈉(4.74g,71.8mmol)的水(47mL)溶液。反應液在室溫攪拌16小時，倒入水(1L)中。過濾，收集濾餅，乾燥，得到粗品紅色固體目標產物(收率100%)，直接用於下一步反應。[M+H]+ 322.9,324.9
步驟3：4-溴-5-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
室溫下，向4-溴-5-碘-1H-吲唑(57.6mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入DHP(9.69g,115.2mmol)和一水合對甲苯磺酸(1.10g,5.76mmol)，並攪拌2小時。反應液用碳酸氫鈉水溶液洗滌，收集有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(乙腈/水，0.1%甲酸)純化得到棕色固體目標產物(12.1g，收率52%)。[M+H]+ 406.9,408.9
步驟4：4-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)-1H-吲唑
氮氣保護下，將4-溴-5-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(4.73g,11.6mmol)，三甲基矽烷基乙炔(23.2mL)，Pd(PPh3)2Cl2(204mg,0.29mmol)，碘化亞銅(111mg,0.59mmol)和三乙胺(23.2mL)置於四氫呋喃(23.2mL)中，於30℃攪拌2小時，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到棕色油狀目標產物(3.30g，收率75%)。[M+H]+ 377.0,379.0
步驟5：1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)-1H-吲唑
氮氣保護下，將4-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)-1H-吲唑(3.38g,8.94mmol)，B2Pin2(4.54g,17.9mmol)，三水合磷酸鉀(7.15g,26.8mmol)，cataCXium A Pd-G3(0.66g,0.89mmol)和Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(0.73g,0.89mmol)置於1,4-二噁烷(52mL)中，於80℃攪拌16小時。真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到紅色油狀目標產物(560mg，收率15%)。[M+H]+ 425.3
中間體I-A15
3-氯-4-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺
步驟1：3-溴-5-氯-4-環丙基苯胺
氮氣保護下，將3-溴-5-氯-4-碘苯胺(1.30g,3.9mmol)，環丙基硼酸(605mg,7.0mmol)，碳酸銫(2.55g,7.8mmol)和Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(319mg,0.39mmol)溶於1,4-二噁烷(50mL)和水(5mL)中，於110℃攪拌4小時。真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到白色固體目標產物(650mg，收率67%)。
步驟2：3-氯-4-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺
氮氣保護下，將3-溴-5-氯-4-環丙基苯胺(450mg,1.8mmol)，B2Pin2(558mg,2.2mmol)，乙酸鉀(539mg,5.5mmol)和Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(149mg,0.18mmol)溶於1,4-二噁烷(100mL)，於90℃攪拌18小時。真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到紅色油狀目標產物(280mg，收率52%)。[M+H]+ 294.2
參照中間體I-A15的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
中間體I-A72
5-氟-1-((三氟甲基)磺醯基)-1H-苯并[f]吲唑-4-基三氟甲磺酸酯
步驟1：5-((2-溴-3-氟苯基)(羥基)甲基)-N-甲氧基-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
氮氣保護下，於-78℃，向N-甲氧基-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(6.00g,21.0mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液中，滴加2N LDA/四氫呋喃溶液(10.5mL,21.0mmol)並攪拌30分鐘，再滴加2-溴-3-氟苯甲醛(6.40g,31.5mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液。反應液於-78℃攪拌1小時，升至室溫攪拌過夜，用飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取。收集有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到白色固體目標產物(6.00g，收率58%)。[M+H]+ 488.2,490.2
步驟2：5-(2-溴-3-氟苄基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
氮氣保護下，將5-((2-溴-3-氟苯基)(羥基)甲基)-N-甲氧基-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(6.00g,12.3mmol)，三氟乙酸(20mL)，三乙基矽烷(20mL)的二氯甲烷(40mL)溶液，於60℃攪拌16小時。真空減壓濃縮，所得殘留物用乙酸乙酯稀釋，用2N氫氧化鈉水溶液調節pH至8，乙酸乙酯萃取(30mL×3)。收集合併有機相，真空減壓濃縮，用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到黃色固體目標產物(3.50g，收率83%)。[M+H]+ 342.2,344.2
步驟3：5-氟-2,9-二氫-4H-苯并[f]吲唑-4-酮
氮氣保護下，於0℃，向5-(2-溴-3-氟苄基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(3.50g,10.2mmol)的四氫呋喃(35mL)溶液中滴加1.3N異丙基氯化鎂氯化鋰/四氫呋喃(31.5mL,40.9mmol)溶液，並攪拌2小時。反應液用1N鹽酸淬滅，調節pH至5，再用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至8，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。收集合併有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用乙酸乙酯洗滌，得到黃色固體目標產物(1.44g，收率70%)。[M+H]+ 203.2
步驟4：5-氟-1-((三氟甲基)磺醯基)-1H-苯并[f]吲唑-4-基三氟甲磺酸酯
氮氣保護下，於-10℃，向5-氟-2,9-二氫-4H-苯并[f]吲唑-4-酮(700mg,3.5mmol)，DIEA(2.68g,20.8mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，滴加三氟甲磺酸酐(5.86g,20.8mmol)，並攪拌1小時。反應液用二氯甲烷稀釋，用飽和氯化鈉水溶液洗滌。收集有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到黃色固體目標產物(1.20g，收率74%)。[M+H]+ 467.2
參照中間體I-A72的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
中間體I-A73
4-溴-7-氟-6-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑
步驟1：6-溴-3,4-二氟-2-甲基苯胺
室溫下，向3,4-二氟-2-甲基苯胺(78.5g,548mmol)的DMF(780mL)溶液中，分批加入NBS固體(97.61g,548mmol)，並攪拌30分鐘。將反應液倒入水(2.4L)中，用石油醚/乙酸乙酯(400mL/400mL)萃取兩遍。收集合併有機相，真空減壓濃縮，得到紅色油狀目標產物(121g，收率99%)，直接用於下一步反應。
步驟2：1-溴-4,5-二氟-2-碘-3-甲苯
於0℃，向6-溴-3,4-二氟-2-甲基苯胺(51.9g,234mmol)的乙腈(500mL)溶液中，滴加12N鹽酸(65mL,780mmol)。內溫保持在0℃，滴加亞硝酸鈉(19.35g,281mmol)的水(100mL)溶液，攪拌30分鐘後，滴加碘化鉀(46.6g,281mmol)的水(100mL)溶液，升至室溫攪拌3小時。用1N氫氧化鈉水溶液調節pH至8-9，乙酸乙酯(400mL×2)萃取。收集合併有機相，用硫代硫酸鈉水溶液(100mL)洗滌，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到白色固體目標產物(62.7g，收率83%)。[M+H]+ 294.2
步驟3：1-溴-4,5-二氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯
氮氣保護下，將1-溴-4,5-二氟-2-碘-3-甲苯(62.7g,188mmol)，碘化亞銅(305g,1.6mol)，2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(307g,1.6mol)與DMF(750mL)的混合物，於65℃攪拌16小時。過濾，濾液用水(2L)稀釋，乙酸乙酯(600mL×2)
萃取。收集合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到無色油狀目標產物(44g，收率85%)。
步驟4：2-溴-5,6-二氟-4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲醛
氮氣保護下，於-78℃，向1-溴-4,5-二氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯(44g,156mmol)的四氫呋喃(200mL)溶液中，滴加1N LDA/四氫呋喃溶液(176mL,176mmol)，並攪拌30分鐘，再滴加DMF(23.4g,320mmol)，繼續攪拌2小時。將反應液倒入冰的飽和氯化銨水溶液(1L)，乙酸乙酯(300mL×2)萃取。收集合併有機相，真空減壓濃縮，得到黃色油狀目標產物(48.5g，收率100%)，直接用於下一步反應。
步驟5：4-溴-7-氟-6-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑
將2-溴-5,6-二氟-4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲醛(48.5g,156mmol)溶於四氫呋喃(200mL)，加入98%水合肼(24.03g,50.06mmol)，於60℃攪拌2小時。反應液用乙酸乙酯(300mL)稀釋，飽和食鹽水洗滌。收集有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液真空減壓濃縮，所得殘留物用二氯甲烷(50mL)打漿，過濾，收集固體並乾燥，得到黃色固體目標產物(32.7g，收率69%)。[M+H]+ 296.8,298.8。
步驟6：4-溴-7-氟-6-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑
室溫下，向4-溴-7-氟-6-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑(32.4g,109mmol)，二氫吡喃(27.5g,327mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，加入一水合對甲苯磺酸(2.07g,10.9mmol)，並攪拌12小時。反應液用水(50mL)洗滌，二氯甲烷(100mL×2)萃取，收集合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液真空減壓濃縮，所得殘
留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到白色固體目標產物(34.3g，收率83%)。[M+H]+ 381.2,383.2
參照中間體I-A73的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
中間體I-A77
4-溴-5,5-二氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1,5,6,7-四氫環戊二烯并[f]吲唑
步驟1：7-溴-5-氟-2,3-二氫螺[茚-1,2'-[1,3]二硫雜環戊烷]
將7-溴-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(10.0g,43.7mmol)，1,2-乙二硫醇(4.11g,43.7mmol)和一水合對甲苯磺酸(1.66g,8.7mmol)溶於甲苯(200mL)，於120℃攪拌6小時。反應液用乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉水溶液洗滌，收集有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到白色固體目標產物(12.8g，收率96%)。
步驟2：7-溴-1,1,5-三氟-2,3-二氫-1H-茚
氮氣保護下，於-78℃，向7-溴-5-氟-2,3-二氫螺[茚-1,2'-[1,3]二硫雜環戊烷](22.5g,78.6mmol)的二氯甲烷(100mL)混合物中，加入吡啶氟化氫(20mL)並攪拌30分鐘，再滴加1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(6.0g,19.7mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。混合物於-78℃攪拌2小時，升至室溫再攪拌3小時。反應液倒入1N氫氧化鈉水溶液(100mL)，用亞硫酸氫鈉水溶液洗滌。收集有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(甲醇/水)純化得到無色固體目標產物(960mg，收率19%)。
步驟3：4-溴-5,5-二氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1,5,6,7-四氫環戊二烯并[f]吲唑
參照中間體I-A73的製備步驟4-6，用7-溴-1,1,5-三氟-2,3-二氫-1H-茚(950mg)製備得到無色油狀目標產物(630mg，三步收率47%)。[M+H]+ 357.0,359.2
參照中間體I-A77的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
中間體I-A81
4-溴-3,6-二甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑
步驟1：4-溴-3-碘-6-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑
室溫下，向4-溴-6-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑(4.20g,15.0mmol)，氫氧化鉀(2.50g,45.0mmol)的DMF(20mL)溶液中，加入碘(9.50g,37.5mmol)並攪拌16小時。反應液用乙酸乙酯稀釋，飽和亞硫酸鈉水溶液洗滌，收集有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到黃色固體目標產物(4.0g，收率66%)。[M+H]+ 404.4,406.4
步驟2：4-溴-3-碘-6-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑
室溫下，向4-溴-3-碘-6-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑(2.0g,4.94mmol)，二氫吡喃(830mg,9.88mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入一水合對甲苯磺酸(94mg,0.49mmol)，並攪拌16小時。反應液用碳酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌，二氯甲烷(20mL×2)萃取，收集合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到白色固體目標產物(2.0g，收率83%)。
步驟3：4-溴-3,6-二甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑
氮氣保護下，向4-溴-3-碘-6-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑(1.0g,2.04mmol)，Pd(dppf)Cl2(165mg,0.204mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入1N二甲基鋅/甲苯溶液(2.2mL,2.2mmol)。反應液於100℃攪拌1小時，冷卻，用乙酸乙酯稀釋，碳酸氫鈉水溶液洗滌，收集有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到黃色固體目標產物(500mg，收率65%)。[M+H]+ 377.0,379.0
參照中間體I-A81的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
中間體I-A83
4-溴-3-氯-7-氟-6-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑
步驟1：4-溴-3-氯-7-氟-6-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑
氮氣保護下，向4-溴-7-氟-6-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑(620mg,2.09mmol)的DMF(5mL)溶液中加入NCS(279mg,2.09mmol)，於60℃攪拌16小時。反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，收集有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(甲醇/水，0.1%甲酸)純化得到白色固體目標產物(470mg，收率68%)。[M+H]+ 332.0
步驟2：4-溴-3-氯-7-氟-6-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑
參照中間體I-A81的製備步驟2，製備得到目標產物。[M+H]+ 416.0
中間體I-B4
(S)-(1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-2-基)甲醇
於0℃，向(S)-氮雜環丁烷-2-基甲醇(436mg,5.0mmol)和碳酸鉀(1.38g,10.0mmol)的乙腈(15mL)溶液中滴加2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(1.18g,5.5mmol)。反應液在室溫下攪拌5小時。過濾，收集濾液，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(二氯甲烷/甲醇)純化得到無色油狀目標產物(420mg，收率56%)。[M+H]+ 152.1
中間體I-B10
((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇
於-10℃，向1-(三級丁基)2-甲基(2S,4R)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯(1.0g,4.04mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液中分批加入四氫鋁鋰(461mg,12.1mmol)，並攪拌30分鐘。反應液升溫至70℃，攪拌3小時。冷卻至室溫後，緩慢滴加飽和硫酸鈉水溶液，過濾，收集濾液，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(二氯甲烷/甲醇)純化得到油狀目標產物(200mg，收率38%)。[M+H]+ 134.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.20-4.98(m,1H),3.74-3.66(m,1H),3.57-3.30(m,2H),2.86-2.49(m,3H),2.38(s,3H),2.17-1.93(m,2H)
中間體I-B11
(R)-(1-(2-氟乙基)吡咯烷-2-基)甲醇
步驟1：4-甲基苯磺酸2-氟乙酯
於0℃，向2-氟乙醇(500mg,7.8mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(1.86mL,13.3mmol)，Tos-Cl(2.22g,11.7mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液和DMAP(105mg,0.86mmol)。反應液在室溫下攪拌16小時，用二氯甲烷稀釋，依次用1M的鹽酸水溶液和碳酸鉀水溶液洗滌，收集有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到黃色油狀目標產物(1.5g，收率59%)。[M+H]+ 219.1
步驟2：(R)-(1-(2-氟乙基)吡咯烷-2-基)甲醇
室溫下，將4-甲基苯磺酸2-氟乙酯(1.0g,4.58mmol)，D-脯胺醇鹽酸鹽(628mg,4.58mmol)和碳酸鉀(1.6g,11.4mmol)置於乙腈(10mL)中，並攪拌16小時。過濾，收集濾液，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(二氯甲烷/甲醇)純化得到黃色油狀目標產物(120mg，收率18%)。[M+H]+ 148.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.65-4.36(m,2H),3.64-3.58(m,1H),3.44-3.36(m,1H),3.28-3.20(m,1H),3.12-2.97(m,1H),2.75-2.41(m,3H),2.41-2.30(m,1H),1.92-1.65(m,4H)
中間體I-B15
(S)-(1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基-5,5-d2)甲烷-d2-醇
於0℃，向1-(三級丁基)2-甲基(S)-5-側氧吡咯烷-1,2-二甲酸酯(3.02g,12.4mmol)的四氫呋喃(55mL)溶液中分批加入四氘鋁鋰(2.61g,62.1mmol)。反應液
於70℃攪拌3小時。冷卻至0℃，依次緩慢滴加水(2.6mL)，15%氫氧化鈉水溶液(2.6mL)和水(7.8mL)。過濾，用二氯甲烷(100mL)洗滌濾餅。收集濾液，用水洗滌，收集有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液常壓濃縮，得到粗品油狀目標產物(758mg，收率50%)，直接用於下一步反應。[M+H]+ 123.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 2.38-2.29(m,1H),2.02-1.91(m,1H),1.78-1.66(m,2H),1.64-1.53(m,1H)
參照中間體I-B15的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
中間體I-B18
(S)-(1-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)吡咯烷-2-基)甲醇
將(S)-吡咯烷-2-基甲醇(250mg,2.47mmol)，(2-溴乙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(591mg,2.47mmol)和碳酸鉀(681mg,4.94mmol)置於乙腈(15mL)中。反應液於60℃攪拌24小時。真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(水/甲醇)純化得到黃色油狀目標產物(450mg，收率70%)。[M+H]+ 260.2
中間體I-B23
(S)-(1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯烷-2-基)甲醇
室溫下，將(S)-吡咯烷-2-基甲醇(1.62g,16.0mmol)和氧雜環丁烷-3-酮(1.61g,22.4mmol)置於二氯甲烷(64mL)中，並攪拌10分鐘。向反應液中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(6.60g,32.0mmol)，並於室溫攪拌2小時。真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(二氯甲烷/甲醇)純化得到黃色油狀目標產物(1.79g，收率71%)。[M+H]+ 158.2
中間體I-B26
((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基-2,5,5-d3)甲醇
步驟1：(7aS)-2-羥基-5-側氧四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯-2-d
於0℃，向(S)-2,5-二側氧四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(4.7g,22.3mmol)的乙醇溶液(50mL)中分批加入硼氘化鈉(280mg,6.68mmol)，並攪拌10分鐘。反應液用氯化銨水溶液淬滅，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(二氯甲烷/甲醇)純化得到無色油狀目標產物(3.3g，收率69%)。[M+H]+ 215.1
步驟2：(2R,7aS)-2-氟-5-側氧四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯-2-d
氮氣保護下，於-70℃，向(7aS)-2-羥基-5-側氧四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯-2-d(3.0g,14.0mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)中滴加DAST(3.3g,21mmol)。反應液逐漸升至室溫，並攪拌16小時。反應液用甲醇淬滅，加入水，用二氯甲烷萃取。收集有機相，真空減壓濃縮。所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到油狀目標產物(800mg，收率26%)。[M+H]+ 217.1步驟3：(6R,7aS)-6-氟-7a-(羥甲基)六氫-3H-吡咯嗪-3-酮-6-d
於0℃，向(2R,7aS)-2-氟-5-側氧四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯-2-d(800mg,3.68mmol)的無水乙醇(10mL)溶液中加入硼氫化鈉(168mg,4.40mmol)。反應液在室溫下攪拌1小時。反應液用氯化銨水溶液淬滅，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(二氯甲烷/甲醇)純化得到油狀目標產物(650mg，收率101%)。[M+H]+ 175.1
步驟4：((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基-2,5,5-d3)甲醇
參照中間體I-B15的製備步驟，採用相應的中間體及試劑，製備得到目標產物。[M+H]+ 163.2
參照中間體I-B26的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
中間體I-B40
(1-((環丙基(甲基)胺基)甲基)環丙基)甲醇
步驟1：1-(環丙基(甲基)胺基甲醯基)環丙烷-1-甲酸甲酯
室溫下，向1,1-環丙基二甲酸單甲酯(880mg,6.1mmol)、N-甲基環丙基胺(845mg,7.9mmol)和HATU(3.00g,7.9mmol)的DMF溶液(8mL)中加入DIEA(3.15g,24.4mmol)，並攪拌1小時。反應液用矽膠管柱色譜(水/甲醇)純化得到無色油狀目標產物(1.0g，收率83%)。[M+H]+ 184.1
步驟2：(1-((環丙基(甲基)胺基)甲基)環丙基)甲醇
於0℃，向1-(環丙基(甲基)胺基甲醯基)環丙烷-1-甲酸甲酯(1.0g,5.07mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入氫化鋰鋁(475mg,12.5mmol)。反應液於50℃攪拌3小時。冷卻至0℃，用乙酸乙酯淬滅反應，倒入水中。過濾，濾餅用甲醇洗滌，收集濾液，濃縮，殘留物用矽膠管柱色譜(二氯甲烷/甲醇)純化得到無色油狀目標產物(700mg，收率89%)。[M+H]+ 156.1
中間體I-C1
5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
步驟1：2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺
室溫下，向2,6-二氯吡啶-4-胺(60.0g,368mmol)的甲醇/水(500mL/100mL)溶液中加入Select Fluor(146.7g,414mmol)。反應液在50℃攪拌16小時，冷卻至室溫，真空減壓濃縮。所得殘留物溶於乙酸乙酯，用水洗滌，收集有機相，真空減壓濃縮，所得粗品用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到白色固體目標產物(42.0g，收率63%)。[M+H]+ 181.0,183.1
步驟2：(三級丁氧基羰基)(2,6-二氯-3-氟吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
室溫下，向2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺(42.0g,232mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中加入DMAP(1.42g,11.6mmol)和(Boc)2O(126.6g,580mmol)。反應液在70℃攪拌4小時，冷卻至室溫，真空減壓濃縮。所得殘留物用甲醇打漿，過濾。收集濾餅，乾燥，得到白色固體目標產物(73.0g，收率83%)。[M+H]+ 381.1,383.1步驟3：4-((三級丁氧基羰基)胺基)-2,6-二氯-5-氟煙酸三級丁酯
氮氣保護，-70℃下，向(三級丁氧基羰基)(2,6-二氯-3-氟吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(73.0g,191mmol)的四氫呋喃(500mL)溶液中滴加2.0M LDA/四氫呋喃/正己烷溶液(287mL,574mmol)，並在此溫度下攪拌1小時。反應液用乙酸淬滅，乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。收集有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液真空減壓濃縮，所得粗品用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到白色固體目標產物(51.0g，收率70%)。[M+H]+ 381.1,383.1
步驟4：4-胺基-2,6-二氯-5-氟煙酸鹽酸鹽
室溫下，向4-((三級丁氧基羰基)胺基)-2,6-二氯-5-氟煙酸三級丁酯(51.0g,134mmol)的1,4-二噁烷(200mL)溶液中加入濃鹽酸(50mL)。反應液在35℃攪拌
16小時，真空減壓濃縮，得到粗品目標產物(34.9g，收率100%)，直接用於下一步反應。[M+H]+ 225.0,227.0
步驟5：5,7-二氯-8-氟-2-巰基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
室溫下，將4-胺基-2,6-二氯-5-氟煙酸鹽酸鹽粗品(34.9g,134mmol)溶於氯化亞碸(300mL)。反應液在50℃攪拌3小時，冷卻至室溫，真空減壓濃縮。所得殘留物溶於丙酮(200mL)，室溫下，將此溶液滴加至硫氰酸銨(30.7g,403mmol)的丙酮(300mL)溶液中，並攪拌1小時。反應液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，收集有機相，真空減壓濃縮，得到粗品目標產物(35.0g，收率98%)，直接用於下一步反應。[M+H]+ 265.9,267.9
步驟6：5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
室溫下，向5,7-二氯-8-氟-2-巰基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮粗品(35.0g,132mmol)的甲醇(500mL)溶液中加入氫氧化鈉(10.5g,263mmol)的水(500mL)溶液和碘甲烷(37.4g,263mmol)並攪拌2小時。反應液用水(1L)稀釋，用濃鹽酸調節pH=6。過濾，濾餅用水洗滌，乾燥。所得固體用乙腈打漿，過濾，乾燥，得到黃色固體目標產物(33.2g，收率90%)。[M+H]+ 280.0,281.9
中間體I-C2
2-((1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)胺基)乙烷-1-醇
室溫下，向1-(2-胺基吡啶-3-基)乙烷-1-酮(100.0g,734mmol)和2-胺基乙烷-1-醇(134.6g,2.20mol)的乙醇(1L)溶液中加入鈦酸四乙酯(1L)。反應液在90℃攪拌16小時，冷卻至15~20℃，緩慢分批加入硼氫化鈉(38.9g,1.03mol)，加完
後在室溫攪拌2小時。將反應液倒入水(5L)中，過濾，濾餅用乙醇(0.5L)洗滌。收集合併濾液，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(二氯甲烷/甲醇)純化得到黃色固體目標產物(92.0g，收率70%)。[M+H]+ 182.2
中間體I-C3
3-(1-(5-氯-4-氟-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺
步驟1：5-(2-((1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)胺基)乙氧基)-7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酚
於-5~0℃，向中間體I-C2(7.76g,42.8mmol)的四氫呋喃(200mL)溶液中加入60%氫化鈉(2.57g,107.1mmol)，0℃攪拌40分鐘。於-5~0℃，向反應液加入中間體I-C1(10.0g,35.7mmol)，室溫下攪拌1小時。將反應液倒入冰水中，用1.2M鹽酸調節pH=4，用二氯甲烷萃取兩遍。收集水相，用碳酸氫鈉粉末調節pH=7。過濾，收集濾餅，乾燥，得到黃色固體粗品目標產物(12.0g，收率79%)，直接用於下一步反應。[M+H]+ 424.1
步驟2：3-(1-(5-氯-4-氟-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺
室溫下，向5-(2-((1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)胺基)乙氧基)-7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酚(12.0g,28.2mmol)的氯仿(250mL)溶液中加入BOP-Cl(8.63g,33.9mmol)和DIEA(10.95g,84.7mmol)。反應液在65℃攪拌4小時，真
空減壓濃縮，所得殘留物用甲醇打漿，過濾，收集並乾燥濾餅，得到黃色固體粗品目標產物(8.8g，收率76%)，直接用於下一步反應。[M+H]+ 407.1
參照中間體I-C3的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
中間體I-C4
3-(1-(5-氯-4-氟-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺
步驟1：4-胺基-2,6-二氯-5-氟煙醯胺
室溫下，向4-胺基-2,6-二氯-5-氟煙酸(700mg,2.65mmol)的DMF(7mL)溶液中依次加入DIEA(1.3mL,7.95mmol)，HATU(2.0g,5.30mmol)和氯化銨(430mg,7.95mmol)，並攪拌2小時。真空減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱色譜(甲醇/水)純化得到白色固體目標產物(660mg，收率111%)。[M+H]+ 224.0
步驟2：5,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酚
將4-胺基-2,6-二氯-5-氟煙醯胺(660mg,2.95mmol)和原甲酸三乙酯(3mL)的混合物，於140℃攪拌18小時。冷卻至室溫，向反應液中加入乙酸乙酯(20mL)。過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，乾燥，得到黃色固體目標產物(370mg，收率54%)。[M+H]+ 234.0
步驟3：3-(1-(5-氯-4-氟-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺
參照中間體I-C3的製備步驟，採用相應的中間體及試劑，製備得到目標產物。[M+H]+ 361.1
中間體I-C5
5-氯-4-氟-2-(甲硫基)-10-(1-(噠嗪-3-基)乙基)-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘
步驟1：2-((1-(噠嗪-3-基)乙基)胺基)乙烷-1-醇
室溫下，向1-(噠嗪-3-基)乙烷-1-酮(5.0g,41mmol)和2-胺基乙烷-1-醇(7.5g,123mol)的1,4-二噁烷(102mL)溶液中加入4A分子篩(34g)。反應液在100℃攪
拌16小時，冷卻至室溫，過濾，收集濾液，真空減壓濃縮。於0~5℃，向所得殘留物的甲醇(102mL)溶液中，緩慢分批加入硼氫化鈉(2.63g,69mmol)，加完後在室溫攪拌2小時。向反應液中加入水(20mL)，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(二氯甲烷/甲醇)純化得到黃色油狀目標產物(5.45g，收率79%)。[M+H]+ 168.2
步驟2：5-氯-4-氟-2-(甲硫基)-10-(1-(噠嗪-3-基)乙基)-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘
參照中間體I-C3的製備步驟，採用相應的中間體及試劑，製備得到目標產物。[M+H]+ 391.3
中間體I-C6
3-(1-(5-氯-4-氟-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基-8,8-d2)乙基)吡啶-2-胺
步驟1：(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)甘胺酸乙酯
室溫下，向1-(2-胺基吡啶-3-基)乙烷-1-酮(2.6g,19.0mmol)和甘胺酸乙酯鹽酸鹽(4.0g,28.6mmol)的乙醇(12mL)溶液中加入鈦酸四乙酯(12mL)。反應液在90℃攪拌10小時，冷卻至15~20℃，緩慢分批加入硼氫化鈉(2.17g,57.0mmol)，加完後在室溫攪拌2小時。將反應液倒入水(100mL)中，過濾，濾餅用二氯甲烷/甲醇洗滌。收集合併濾液，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(二氯甲烷/甲醇)純化得到黃色油狀目標產物(1.2g，收率28%)。[M+H]+ 224.2
步驟2：2-((1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)胺基)乙烷-1,1-d2-1-醇
參照中間體I-B10的製備步驟，採用四氘鋰鋁和相應的中間體及試劑，製備得到目標產物。[M+H]+ 184.2
步驟3：3-(1-(5-氯-4-氟-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基-8,8-d2)乙基)吡啶-2-胺
參照中間體I-C3的製備步驟，採用相應的中間體及試劑，製備得到目標產物。[M+H]+ 409.1
參照中間體I-C6的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
中間體I-C8和I-C9
3-(1-(5-氯-4-氟-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺對映異構體
步驟1：2-((1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)胺基)乙烷-1-醇對映異構體
2-((1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)胺基)乙烷-1-醇(60.0g)藉由手性HPLC拆分得到一對對映異構體。手性HPLC分析條件：管柱：OD-H(0.46cm I.D.×15cm L)；流動相：二氧化碳/乙醇(0.05%乙二胺)=70：30；流速：2.5mL/分鐘；檢測器：UV 254nm；第一個沖提液(19.0g，RT=2.877分鐘)，ee%=100%，第二個沖提液(17.5g，RT=3.124分鐘)，ee%=100%。
步驟2、步驟3：3-(1-(5-氯-4-氟-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺對映異構體
參照中間體I-C3的製備步驟，採用相應的手性原料及試劑，分別製備得到目標中間體。表中對映異構體的手性HPLC分析條件如下(流速：1mL/分鐘；檢測器：UV 254nm)：
中間體I-C14
3-(1-(5-氯-4-氟-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基)環丙基)-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺
步驟1：1-(2-氯吡啶-3-基)環丙烷-1-甲酸乙酯
於-5~0℃，向2-(2-氯吡啶-3-基)乙酸乙酯(3.99g,20.0mmol)的DMF(80mL)溶液中加入60%氫化鈉(3.26g,81.6mmol)，0℃攪拌1小時。於-5~0℃，向反應液加入1,2-二溴乙烷(5.65g,30.0mmol)，0℃攪拌2小時。將反應液倒入氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取。收集有機相，用飽和食鹽水洗滌，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到黃色油狀目標產物(3.60g，收率80%)。[M+H]+ 226.1
步驟2：1-(2-氯吡啶-3-基)環丙烷-1-甲酸
將1-(2-氯吡啶-3-基)環丙烷-1-甲酸乙酯(3.60g,15.9mmol)和氫氧化鈉(3.18g,79.5mmol)的乙醇(80mL)和水(40mL)溶液，在80℃攪拌24小時。真空減壓濃縮，用1M鹽酸調節pH至7。用乙酸乙酯萃取，收集有機相，用飽和食鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液真空減壓濃縮，得到黃色固體目標產物(2.90g，收率92%)。[M+H]+ 198.1
步驟3：(1-(2-氯吡啶-3-基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯
將1-(2-氯吡啶-3-基)環丙烷-1-甲酸(2.90g,14.7mmol)，DPPA(6.05g,22.0mmol)和三乙胺(4.40g,44mmol)的三級丁醇(50mL)溶液，在85℃攪拌48小時。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。收集有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到黃色固體目標產物(1.0g，收率25%)。[M+H]+ 269.1
步驟4：(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)(1-(2-氯吡啶-3-基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯
於-5~0℃，向(1-(2-氯吡啶-3-基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(1.0g,3.72mmol)的DMF(10mL)溶液中加入60%氫化鈉(446mg,11.2mmol)，室溫下攪拌1小時。向反應液加入(2-溴乙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(1.33g,5.58mmol)，室溫下攪拌4小時。將反應液倒入氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取。收集有機相，用飽和食鹽水洗滌，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到黃色油狀目標產物(1.30g，收率82%)。[M+H]+ 427.3
步驟5：(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)(1-(2-((4-甲氧基苄基)胺基)吡啶-3-基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯
氮氣保護下，將(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)(1-(2-氯吡啶-3-基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(1.30g,3.04mmol)，(4-甲氧基苯基)甲胺(835mg,6.08mmol)，Pd2(dba)3(278mg,0.30mmol)，BINAP(378mg,0.61mmol)和三級丁醇鈉(630mg,9.12mmol)置於甲苯(10mL)中，於100℃攪拌2小時。反應液真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到黃色固體目標產物(1.50g，收率93%)。[M+H]+ 528.4
步驟6：(2-羥乙基)(1-(2-((4-甲氧基苄基)胺基)吡啶-3-基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯
將(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)(1-(2-((4-甲氧基苄基)胺基)吡啶-3-基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(1.50g,2.84mmol)的三氟乙酸(5mL)溶液，在50℃攪拌3小時，真空減壓濃縮。所得殘留物用二氯甲烷溶解，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，收集有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空減壓濃縮得到黃色固體目標產物(0.75g，收率84%)。[M+H]+ 314.2
步驟7：3-(1-(5-氯-4-氟-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基)環丙基)-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺
參照中間體I-C3的製備步驟，採用相應的中間體及試劑，製備得到目標產物。[M+H]+ 539.2
中間體I-C29和I-C30
3-(1-((S)-5-氯-4-氟-9-甲基-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺非對映異構體
參照中間體I-C8和I-C9的製備步驟1，採用相應的手性原料及試劑，分別製備得到中間體I-C29-a和I-C30-a。手性HPLC分析條件如下(流速：1mL/分鐘；檢測器：UV 254nm)：
保持內溫低於40℃，向中間體I-C29-a(80.17g,0.41mol)和中間體I-C1(92.0g,0.33mol)的四氫呋喃(730mL)溶液中分批緩慢加入三級丁醇鈉(126.26g,1.31mol)，並在室溫下攪拌2小時。將反應液倒入水(2.1L)中，用1.2M鹽酸調節pH=7，用二氯甲烷萃取(2.1L×3)。收集合併有機相，真空減壓濃縮，向所得殘留物的DMA溶液中加入BOP-Cl(177.1g,0.42mol)和DMAP(128.5g,1.05mol)，並在室溫下攪拌16小時。反應液在100℃攪拌6小時，倒入水中，過濾，收集濾餅。濾餅真空減壓乾燥，用甲醇(400mL)打漿，過濾，收集固體並減壓乾燥，得到中間體I-C29(83.2g，收率57%)。[M+H]+ 421.1。
參照中間體I-C29的製備步驟，採用中間體I-C30-a及相應的試劑，製備得到中間體I-C30。
參照中間體I-C29和I-C30的製備步驟，採用相應原料和試劑，製備得到中間體I-C38和I-C39：
中間體I-C32
(*)((2S)-1-((3-(1-((S)-5-氯-4-氟-9-甲基-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯
氮氣保護下，向中間體I-C29(1.00g,2.38mmol)和(三級丁氧羰基)-L-丙胺酸(0.90g,4.75mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入NMI(0.98g,11.88mmol)和TCFH(2.0g,7.13mmol)，並在室溫下攪拌16小時。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，收集有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(水/甲醇)純化得到固體目標中間體(1.36g，收率97%)。[M+H]+ 592.1。
化合物1
4-(10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-5-基)-5,6-二氟萘-2-酚
步驟1：3-(1-(5-氯-4-氟-2-(甲基亞磺醯基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺
於0~5℃，向中間體I-C3(700mg,1.72mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入m-CPBA(含量85%,384mg,1.89mmol)，並攪拌30分鐘。向反應液中加入水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)。收集有機相，真空減壓濃縮，得到粗品目標產物(700mg)，直接用於下一步反應。
步驟2：3-(1-(5-氯-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺
於0~5℃，向3-(1-(5-氯-4-氟-2-(甲基亞磺醯基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺(700mg)和((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(中間體I-B1,821mg,5.16mmoL)的無水四氫呋喃(8mL)溶液中，滴加1.3M LiHMDS/THF溶液(3.31mL,4.3mmoL)，並攪拌30分鐘。向反應液中加入水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)。收集有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(二氯甲烷/甲醇)純化得到淺黃色固體目標產物(210mg，兩步收率24%)。[M+H]+ 518.2。
步驟3：3-(1-(5-(3-(乙氧基甲氧基)-7,8-二氟萘-1-基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺
氮氣保護下，將3-(1-(5-氯-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺(47mg,0.09mmol)，中間體I-A1(66mg，0.18mmol)，cataCXium A Pd-G3
(7mg,0.01mmol)和無水磷酸鉀(57mg,0.27mmol)溶於乙腈/水(5mL/1mL)中，於70℃攪拌3小時。反應液真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(水/甲醇)純化得到黃色固體目標產物。
步驟4：4-(10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-5-基)-5,6-二氟萘-2-酚
室溫下，向3-(1-(5-(3-(乙氧基甲氧基)-7,8-二氟萘-1-基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺的甲醇(0.5mL)溶液中加入4M氯化氫/1,4-二噁烷溶液(4mL)，並攪拌30分鐘。真空減壓濃縮，向所得殘留物加入水(1mL)和濃氨水(0.5mL)，用二氯甲烷萃取，收集有機相，真空減壓濃縮。所得殘留物用矽膠管柱色譜(二氯甲烷/甲醇)純化得到淺黃色固體目標產物(37mg，兩步收率62.7%)。[M+H]+ 662.6。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.95(d,J=3.9Hz,1H),7.76(d,J=7.3Hz,1H),7.58(dd,J=9.2,5.1Hz,1H),7.38(dd,J=17.4,9.2Hz,1H),7.29(d,J=2.1Hz,1H),7.19(dd,J=4.5,2.3Hz,1H),6.78(dd,J=7.5,5.1Hz,1H),6.62(d,J=6.8Hz,1H),5.43-5.21(m,1H),4.49-4.29(m,4H),3.84-3.74(m,1H),3.62-3.51(m,1H),3.28-3.17(m,3H),3.02(s,1H),2.40-2.13(m,3H),2.02-1.89(m,3H),1.68-1.64(m,3H).
參照化合物1的製備步驟，採用相應的中間體及試劑，製備了下表中的化合物：
表中非對映異構體的手性HPLC分析條件如下(流速：1mL/分鐘；檢測器：UV254nm)：
化合物2和3
3-(1-(5-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺
和
10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-5-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-氟-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-2-酚
步驟1：3-(1-(5-(5,6-二甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-4-氟-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺
氮氣保護下，將中間體I-C3(186mg,0.46mmol)，中間體I-A2(328mg,0.92mmol)，cataCXium A Pd-G3(67mg,0.092mmol)和無水磷酸鉀(293mg,1.38mmol)溶於四氫呋喃/水(5mL/1mL)中，於70℃攪拌3小時。反應液真空減壓濃縮，所
得殘留物用矽膠管柱色譜(水/甲醇)純化得到黃色固體目標產物(205mg，收率74%)。[M+H]+ 601.4
步驟2：3-(1-(5-(5,6-二甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-4-氟-2-(甲基亞磺醯基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺
於0~5℃，向3-(1-(5-(5,6-二甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-4-氟-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺(95mg,0.16mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入m-CPBA(含量85%,37mg,0.18mmol)，並攪拌30分鐘。向反應液中加入水，用二氯甲烷萃取(5mL×3)。收集有機相，真空減壓濃縮，得到粗品目標產物(99mg)，直接用於下一步反應。[M+H]+ 617.3
步驟3：3-(1-(5-(5,6-二甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺和10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-5-(5,6-二甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-4-氟-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-2-酚
於0~5℃，向3-(1-(5-(5,6-二甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-4-氟-2-(甲基亞磺醯基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺(92mg,0.15mmoL)和中間體I-B1(72mg,0.45mmoL)的無水四氫呋喃(5mL)溶液中，滴加1.3M LiHMDS/THF溶液(0.34mL,0.44mmoL)，並攪拌30分鐘。向反應液中加入水，用二氯甲烷萃取(5mL×3)。收集有機相，
真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(二氯甲烷/甲醇)純化得到淺黃色固體粗品目標產物混合物，直接用於下一步反應。
步驟4：3-(1-(5-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺和10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-5-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-氟-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-2-酚
室溫下，向步驟3所得混合物(15mg)的甲醇(0.5mL)溶液中加入4M氯化氫/1,4-二噁烷溶液(4mL)，並攪拌30分鐘。真空減壓濃縮，向所得殘留物加入水(1mL)和濃氨水(0.5mL)，用二氯甲烷萃取，收集有機相，真空減壓濃縮。所得殘留物用矽膠管柱色譜(二氯甲烷/甲醇)純化得到淺黃色固體化合物2(12mg)和化合物3(15mg)。
化合物2，[M+H]+ 628.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.99-7.94(m,1H),7.78-7.74(m,1H),7.63(s,1H),7.47(s,1H),6.80-6.76(m,1H),6.66-6.58(mz,1H),5.41-5.24(m,1H),4.52-4.46(m,1H),4.40-4.32(m,3H),3.86-3.73(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.24-3.19(m,3H),3.07-3.00(m,1H),2.48(s,3H),2.36-2.26(m,1H),2.22(s,3H),2.20-2.13(m,2H),2.02-1.92(m,3H),1.68-1.64(m,3H)
化合物3，[M+H]+ 487.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.96-7.92(m,1H),7.70-7.63(m,2H),7.44(s,1H),6.78-6.69(m,2H),4.50-4.20(m,3H),3.76-3.50(m,2H),2.44(s,3H),2.22(s,3H),1.63-1.59(m,3H)
參照化合物2和3的製備步驟，採用相應的中間體和試劑，製備了下表中的化合物：
化合物20和21
3-(10-((R或S)-1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-2-(((S)-1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-5-基)-5-氯-4-環丙基苯酚(非對映異構體1和非對映異構體2)
化合物16藉由手性HPLC拆分得到一對非對映異構體。手性HPLC拆分條件：管柱：IC(2×25cm)；流動相：乙醇(0.1%氨水)；流速：15mL/分鐘；檢測器：UV 254nm。
第一個沖提液(化合物20，非對映異構體1，手性HPLC分析條件：管柱：IC(0.46×25cm)；流動相：乙醇(0.1%二乙胺)，RT=4.775分鐘)，de%=100%，[M+H]+ 642.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.99-7.93(m,1H),7.81-7.72(m,1H),6.92(d,J=2.6Hz,1H),6.82-6.76(m,1H),6.73(d,J=2.6Hz,1H),6.66-6.58(m,1H),6.04-5.70(m,1H),4.58-4.28(m,4H),3.83-3.70(m,2H),3.64-3.45(m,2H),3.26-3.09(m,2H),2.92-2.75(m,1H),2.23-2.11(m,2H),1.91-1.79(m,1H),1.72-1.61(m,3H),0.77-0.59(m,2H),0.27-0.05(m,2H).
第二個沖提液(化合物21，非對映異構體2，手性HPLC分析條件：管柱：IC(0.46×25cm)；流動相：乙醇(0.1%二乙胺)，RT=5.926分鐘)，de%=96.36%，[M+H]+ 642.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00-7.92(m,1H),7.80-7.72(m,1H),6.96-6.90(m,1H),6.82-6.76(m,1H),6.75-6.72(m,1H),6.67-6.58(m,
1H),6.04-5.66(m,1H),4.62-4.29(m,4H),3.86-3.67(m,2H),3.61-3.48(m,2H),3.27-3.09(m,2H),2.92-2.71(m,1H),2.21-2.14(m,2H),1.90-1.81(m,1H),1.70-1.61(m,3H),0.74-0.61(m,2H),0.20-0.07(m,2H).
參照化合物20和21的手性拆分條件，製備了下表中的化合物：
表中非對映異構體的手性HPLC分析條件如下(流速：1mL/分鐘；檢測器：UV 254nm)：
表中對映異構體的手性HPLC分析條件如下(流速：1mL/分鐘；檢測器：UV 254nm)：
化合物28
1-(10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-5-基)異喹啉-3-胺
步驟1：1-(10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(甲硫基)-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-5-基)異喹啉-3-胺
氮氣保護下，將粗品中間體I-A9(0.9mmol)，中間體I-C3(200mg,0.5mmol)，Pd(PPh3)4(58mg,0.05mmol)，碘化亞銅(29mg,0.15mmol)和氯化鋰(84mg,2mmol)置於DMA(8mL)中，於120℃攪拌2小時。用矽膠管柱色譜(甲醇/水)和製備薄層層析(二氯甲烷/甲醇)純化得到黃色固體目標產物(80mg，收率31%)。[M+H]+ 515.2
步驟2：1-(10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-5-基)異喹啉-3-胺
參照化合物2的製備步驟2和3，採用相應的中間體和試劑，製備得到目標化合物28。[M+H]+ 582.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.94(d,J=5.0Hz,1H),7.74(d,J=7.5Hz,1H),7.64-7.44(m,3H),7.20-7.10(m,1H),6.92(s,1H),6.82-6.73(m,1H),6.66-6.54(m,1H),4.60-4.41(m,3H),4.40-4.30(m,1H),3.80-3.72(m,1H),3.61-3.46(m,1H),3.15-3.00(m,1H),2.85-2.81(m,1H),2.51(s,3H),2.40-2.32(m,1H),2.15-2.05(m,1H),1.90-1.71(m,3H),1.63(d,J=10.2Hz,3H).
參照化合物28的製備步驟，採用相應的中間體和試劑，製備了下表中的化合物：
化合物326
(*)6-((9S)-10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9-甲基-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-5-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步驟1：(*)3-(1-((S)-5-氯-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9-甲基-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺
參照化合物1的製備步驟1和2，採用相應的中間體和試劑，製備得到目標中間體。[M+H]+ 532.2
步驟2：(*)3-(1-((S)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9-甲基-5-(三丁基錫基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺
氮氣保護下，將(*)3-(1-((S)-5-氯-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9-甲基-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺(500mg,0.94mmol)，六正丁基二錫(1.09g,1.88mmol)和Pd(PPh3)4(217mg,0.188mmol)置於甲苯(6mL)中，於100℃攪拌16小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱色譜(二氯甲烷/甲醇)純化得到黃色固體目標產物(300mg，收率41%)。[M+H]+ 788.4
步驟3：(*)6-((9S)-10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9-甲基-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-5-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
參照化合物28的製備步驟1，採用相應的中間體和試劑，製備得到目標中間體。[M+H]+ 912.4
步驟4：(*)6-((9S)-10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9-甲基-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-5-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
氮氣保護下，將(*)6-((9S)-10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9-甲基-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-5-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(20mg,0.022mmol)置於三氟乙酸(3mL)中，於55℃攪拌2小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱色譜(甲醇/水)和製備薄層層析(二氯甲烷/甲醇)純化得到黃色固體目標產物(10mg，收率68%)。[M+H]+ 672.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.99-7.94(m,1H),7.83-7.76(m,1H),6.81-6.71(m,2H),6.60-6.54(m,1H),5.39-5.18(m,1H),4.64-4.56(m,1H),4.36-4.25(m,3H),4.13-3.99(m,1H),3.26-3.19(m,2H),3.17-3.12(m,1H),3.03-2.95(m,1H),2.45-2.39(m,3H),2.37-2.13(m,3H),2.04-1.88(m,3H),1.66(d,J=6.8Hz,3H),0.67(d,J=6.9Hz,3H).
參照化合物326的製備步驟，採用相應的中間體和試劑，製備了下表中的化合物：
表中非對映異構體由製備薄層層析(二氯甲烷/甲醇/33%氨水=100/8/0.75)分離得到。HPLC分析條件如下(流速：1mL/分鐘；檢測器：UV 254nm)：
化合物336
(*)1-((9S)-10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9-甲基-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-5-基)-1H-吲唑-3-胺
氮氣保護下，將(*)3-(1-((S)-5-氯-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9-甲基-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺(100mg,0.19mmol；為化合物326步驟1中製備得到的目標中間體)，1 H -吲唑-3-胺(32mg,0.24mmol)，Pd2(dba)3(17mg,0.002mmol)，Xantphos(21mg,0.004mmol)和三級丁醇鈉(36mg,0.38mmol)置於甲苯(5mL)中，於100℃攪拌2小時。濃縮反應液，用矽膠管柱色譜(甲醇/水)和製備薄層層析(二氯甲烷/甲醇)純化得到黃色固體目標產物(17mg，收率14%)。[M+H]+ 629.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.26-8.17(m,1H),7.99-7.90(m,1H),7.82-7.72(m,2H),7.52-7.40(m,1H),7.29-7.17(m,1H),6.82-6.67(m,2H),5.45-5.16(m,1H),4.66-4.56(m,1H),4.36-4.22(m,3H),4.08-3.96(m,1H),3.25-3.15(m,2H),3.04-2.95(m,1H),2.40-2.11(m,3H),2.0-1.88(m,3H),1.66-1.58(m,3H),0.72-0.63(m,3H).
參照化合物336的製備步驟，採用相應的中間體和試劑，製備了下表中的化合物：
化合物394
(*)2-(((1-((((9S)-10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-5-(7-氟-6-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-9-甲基-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-2-基)氧基)甲基)環丙基)甲基)(甲基)胺基)乙烷-1-醇
步驟1：(*)(1-((((9S)-10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-5-氯-4-氟-9-甲基-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-2-基)氧基)甲基)環丙基)甲醇
參照化合物1的製備步驟1和2，採用相應的中間體和試劑，製備得到目標中間體。[M+H]+ 475.2
步驟2：(*)(1-((((9S)-10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-5-氯-4-氟-9-甲基-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-2-基)氧基)甲基)環丙基)甲基甲磺酸酯
於0℃，向(*)(1-((((9S)-10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-5-氯-4-氟-9-甲基-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-2-基)氧基)甲基)環丙基)甲醇(320mg,0.67mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入DIEA(261mg,2.02mmol)和甲磺醯氯(154mg,1.35mmol)，並攪拌1.5小時。反應液用二氯甲烷稀釋，飽和食鹽水洗滌，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，得到黃色固體目標產物(440mg，收率118%)，直接用於下一步反應。[M+H]+ 552.6
步驟3：(*)2-(((1-((((9S)-10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-5-氯-4-氟-9-甲基-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-2-基)氧基)甲基)環丙基)甲基)(甲基)胺基)乙烷-1-醇
氮氣保護下，將(*)(1-((((9S)-10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-5-氯-4-氟-9-甲基-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-2-基)氧基)甲基)環丙基)甲基甲磺酸酯(220mg,0.40mmol)、2-(甲基胺基)乙烷-1-醇(90mg,1.19mmol)和DIEA(206mg,1.59mmol)置於DMF(3mL)中，於90℃攪拌4小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱色譜(甲醇/水)純化得到黃色固體目標產物(150mg，收率71%)。[M+H]+ 531.8
步驟4：(*)2-(((1-((((9S)-10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-5-(7-氟-6-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-9-甲基-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-2-基)氧基)甲基)環丙基)甲基)(甲基)胺基)乙烷-1-醇
參照化合物1的製備步驟3和4，採用相應的中間體和試劑，製備得到目標化合物。[M+H]+ 713.7。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.02-7.94(m,1H),7.88-7.69(m,2H),6.83-6.72(m,2H),4.68-4.55(m,1H),4.55-4.29(m,3H),4.14-3.98(m,1H),3.65(t,J=6.0Hz,2H),2.69-2.46(m,7H),2.35(s,3H),1.68(d,J=6.8Hz,3H),0.81-0.62(m,5H),0.61-0.43(m,2H).
化合物169和170
(*)3-(1-(5-(5-胺基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-4-氟-2-(((2S或2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基-2-d)甲氧基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺
(非對映異構體1和非對映異構體2)
由I-A18，I-B31，I-C9參照化合物2的製備步驟，製備得到的化合物藉由高效液相製備HPLC拆分得到一對非對映異構體。製備HPLC條件：管柱：AQ-C18(3×15cm)；流動相：甲醇/水(0.1%甲酸)；流速：30mL/分鐘；檢測器：UV 254nm。
第一個沖提液(化合物169，非對映異構體1，手性HPLC分析條件：管柱：ODH(0.46×25cm)；流動相：正庚烷/乙醇(0.1%二乙胺)=20/80，RT
=5.848分鐘)，de%=100%，[M+H]+ 676.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.96-7.94(m,1H),7.75(d,J=7.4Hz,1H),6.79-6.75(m,1H),6.69-6.48(m,2H),4.52-4.19(m,4H),3.74-3.68(m,1H),3.52-3.32(m,2H),3.10-3.05(m,1H),2.96-2.81(m,1H),2.78-2.68(m,1H),2.55-2.42(m,1H),2.35(s,3H),2.27-2.09(m,1H),2.05-1.77(m,4H),1.63(d,J=6.8Hz,3H).
第二個沖提液(化合物170，非對映異構體2，手性HPLC分析條件：管柱：ODH(0.46×25cm)；流動相：正庚烷/乙醇(0.1%二乙胺)=20/80，RT=6.277分鐘)，de%=100%，[M+H]+ 676.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.95-7.93(m,1H),7.74(d,J=7.5Hz,1H),6.78-6.74(m,1H),6.64-6.48(m,2H),4.50-4.24(m,4H),3.78-3.66(m,1H),3.58-3.48(m,1H),3.33-3.16(m,3H),3.07-2.98(m,1H),2.41-2.12(m,6H),2.05-1.85(m,3H),1.63(d,J=6.9Hz,3H).
參照化合物169和170的製備HPLC條件，製備了下表中的化合物：
表中非對映異構體的手性HPLC分析條件如下(流速：15mL/分鐘；檢測器：UV 254nm)：
化合物293
(*)3-((9S)-10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9-甲基-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-5-基)-5-氯-4-環丙基苯基乙基胺基甲酸酯乙酸鹽
於0~5℃，向化合物268(312mg,0.47mmol)和DIEA(315mg,5.2mmol)的DCM(20mL)溶液中，加入異氰基乙烷(93mg,1.3mmol)，室溫下攪拌1小時。加入飽和氯化銨水溶液(0.2mL)，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱色譜(水/甲醇，0.2%乙酸)純化得到白色固體目標產物(182mg，收率49%)。(游離鹼)[M+H]+ 735.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.02-7.92(m,1H),7.84-7.76(m,1H),7.34-7.29(m,1H),7.21-7.13(m,1H),6.83-6.66(m,2H),5.57-5.27(m,1H),4.67-4.58(m,
1H),4.56-4.45(m,2H),4.34-4.25(m,1H),4.17-4.02(m,1H),3.71-3.42(m,3H),3.25-3.12(m,3H),2.58-2.23(m,3H),2.19-2.01(m,3H),1.97-1.87(m,5H),1.70-1.61(m,3H),1.17-1.11(m,3H),0.79-0.64(m,5H),0.26-0.30(m,2H).
參照化合物293的製備步驟，採用相應的中間體和試劑，製備了下表中的化合物：
化合物310
(*)5,6-二氟-4-((9S)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-10-(1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙基)-9-甲基-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-5-基)萘-2-酚
將化合物275(100mg,0.15mmol)和40%氯乙醛水溶液(0.3mL)溶於正丁醇(2mL)，於100℃攪拌2小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱色譜(水/甲醇)和製備薄層層析(二氯甲烷/甲醇)純化得到白色固體目標產物(45mg，收率43%)。
[M+H]+ 700.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.49(d,J=6.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.60-7.47(m,3H),7.41-7.30(m,1H),7.29-7.08(m,2H),7.05-6.89(m,2H),5.40-5.21(m,1H),4.63-4.56(m,1H),4.47-4.33(m,2H),4.33-4.15(m,2H),3.38-3.30(m,1H),3.25-3.14(m,2H),3.05-2.95(m,1H),2.46-2.06(m,3H),2.03-1.89(m,2H),1.89-1.74(m,4H),0.62-0.45(m,3H).
化合物334
(*)5-氯-3-(1-((9 S)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9-甲基-5-(6-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚三烯并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺
將化合物312(32mg,0.046mmol)和NCS(9.2mg,0.069mmol)溶於DMF(1mL)，室溫攪拌4小時。反應液用矽膠管柱色譜(水/甲醇)和製備薄層層析(二氯甲烷/甲醇)純化得到黃色固體目標產物(8mg，收率24%)。[M+H]+ 730.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.99-7.95(m,1H),7.82-7.78(m,1H),7.74-7.59(m,2H),6.79-6.73(m,1H),5.38-5.21(m,1H),4.66-4.58(m,1H),4.38-4.30(m,3H),4.15-4.08(m,1H),3.25-3.15(m,3H),3.05-2.97(m,1H),2.69-2.66(m,3H),2.37-2.15(m,3H),2.03-1.91(m,3H),1.69-1.66(m,3H),0.80-0.73(m,3H).
下表中的化合物參照上述化合物的製備步驟，採用相應的中間體和試劑，在本領域具有通常知識者認為適宜的條件下製備：
實施例2：細胞內pERK1/2(Thr202/Tyr204)磷酸化測定方法
1.試劑與材料
˙pERK1/2(Thr202/Tyr204)HTRF試劑盒，Cisbio,Cat# 64ERKPEH；
˙OptiPlateTM-384孔板，PerkinElmer,Cat# 6007299；
˙96孔板，Corning,Cat# 353072；
˙儀器：EnVision2104,PerkinElmer；
˙細胞株：NCI-H358(KRAS G12C),ATCC,CRL-5807；PANC-1(KRAS G12D),ATCC,CRL-1469；NCI-H441(KRAS G12V),ATCC,HTB-174。
2.配製反應液
˙將待測化合物溶解於DMSO中並稀釋到200.0μM，進一步按3倍稀釋配製66.7、22.2、7.4、2.5、0.82、0.27、0.09μM等一系列濃度的待測化合物。隨後將10μL不同稀釋濃度的化合物加入190μL DMEM培養基中配製成10X待測化合物；
˙1X細胞裂解液：將4X細胞裂解儲存液(由試劑盒提供)用去離子水稀釋4倍後，再加入1% 100X封閉儲存液(由試劑盒提供)；
˙pERK1/2檢測液(現配)：將pERK1/2 d2抗體(由試劑盒提供)和pERK1/2 Cryptate抗體(由試劑盒提供)用檢測液(由試劑盒提供)按1：1：38比例稀釋。
3.實驗步驟
˙將細胞以10000~12000/孔的密度種到96孔板中，100μL/孔。陰性對照孔中不種細胞僅加入100μL/孔細胞培養基；於5% CO2，37℃的細胞培養箱中過夜培養；
˙將10μL 10X待測化合物加入到100μL細胞培養96孔板中；在陽性對照孔(即無化合物處理的對照孔)及陰性對照孔中均加入10μL 5% DMSO培養液，於5% CO2，37℃的細胞培養箱中培養2小時；
˙去除96孔板中培養基，所有孔均加入50μL 1X細胞裂解液，置於微孔板搖床，室溫900rpm震盪裂解1小時；
˙將96孔板中裂解液取16μL轉移到384孔板中，1000rpm離心30s，隨後每孔加入4μL pERK1/2檢測液，1000rpm離心30s，用封板膜密封384孔板並將其放在低速搖床上25℃，100rpm避光孵育2小時；
˙在EnVision2104上檢測各孔的螢光值(RFU)，發射光波長1為665nm，發射光波長2為615nm。
4.數據分析
螢光比值=螢光值665nm/螢光值615nm
抑制率(%)=100-((化合物孔的螢光比值-陰性對照孔的螢光比值)/(陽性對照孔的螢光比值-陰性對照孔的螢光比值))×100
其中：
˙化合物孔的螢光比值是指含有待測化合物孔的螢光比值；
˙陰性對照孔的螢光比值是指無細胞對照孔的螢光比值；
˙陽性對照孔的螢光比值是指以0.5% DMSO處理細胞孔的螢光比值。
IC 50 值：應用XL-Fit 5.0軟體，計算獲得。
5.測試結果
Claims (37)
- 一種式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中X為O、NR11、CR15R16、C(O)、S、S(O)或S(O)2；R11獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、-CO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、C3-8環烴基和3-8員雜環基；R15和R16分別獨立地選自氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、C3-8環烴基和3-8員雜環基；或者，R15和R16與它們相連的碳原子一起形成C3-6環烴基或3-6員雜環基；Y為N，且Z為N；或者Y為C-CN，且Z為N或Z為CR2；表示雙鍵或單鍵，並且當表示雙鍵時，R6和R8不存在；p為0、1或2；R1為-L1-R18；L1不存在，或者L1為NR11、O、C(O)、S、S(O)或S(O)2；R18選自6-14員芳基、5-14員雜芳基、C3-10環烴基和4-14員雜環基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、-SH、-SF5、側氧、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(3-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(3-8員雜環基)、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORc、-NRaC(O)Rd、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、-C(O)Rd、-S(O)2Rf和-S(O)2NRaRb；其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個氘取代，該C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烴基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個鹵素取代；R2選自氫、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(3-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(3-8員雜環基)、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORc、-NRaC(O)Rd、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、-C(O)Rd、-S(O)2Rf和-S(O)2NRaRb；其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個氘取代，該C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烴基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個鹵素取代；R3選自氫、-OH、-SH、-NH2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-8環烴基、4-10員雜環基和-O-L2-R12；其中，該C3-8環烴基和4-10員雜環基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、 側氧、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)，其中，該C1-6烷亞基視需要地被一個或多個鹵素取代；L2不存在，或者L2為C1-6亞(伸)烷基或C3-8亞(伸)環烴基，其中，該C1-6亞(伸)烷基和C3-8亞(伸)環烴基各自視需要地被一個或多個氘或鹵素取代；R12為C3-10環烴基或4-12員雜環基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(3-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(3-8員雜環基)、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORc、-NRaC(O)Rd、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、-C(O)Rd、-S(O)2Rf和-S(O)2NRaRb；其中，該C1-6烷基、C1-6烷亞基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烴基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個R17取代；R17選自氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-NRaRb、-NHCO(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2NH(C1-6烷基)和-S(O)2N(C1-6烷基)2；其中，該3-8員雜環基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、-OH、側氧、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)- O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-CO(C1-6烷基)和-S(O)2(C1-6烷基)；R4選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烴基、4-12員雜環基和5-12員雜芳基，其各自視需要地被一個或多個R13取代；R13選自氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-NHCO(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2NH(C1-6烷基)和-S(O)2N(C1-6烷基)2；其中，該C3-8環烴基、3-8員雜環基、6-10員芳基和5-10員雜芳基各自視需要地被一個或多個R14取代；R14獨立地選自氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(3-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(3-8員雜環基)、-NRaC(O)Rd、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、-C(O)Rd、-S(O)2Rf和-S(O)2NRaRb；其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個氘取代，該C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和5-6員雜芳基各自視需要地被一個或多個鹵素取代；R5、R6、R7、R8、R9和R10分別獨立地選自氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、-NH2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、 -CO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、C3-8環烴基和3-8員雜環基；或者，R5和R6、R7和R8、R9和R10、R5和R7、R7和R9、或R5和R9與它們相連的碳原子一起形成C3-6環烴基或3-6員雜環基；或者，R4和R5與它們相連的氮原子和碳原子一起形成5-12員雜芳基，其視需要地被一個或多個R14取代；或者，R4和R5與它們相連的氮原子和碳原子一起形成4-10員雜環基；其中，該4-10員雜環基被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C3-8環烴基、3-8員雜環基、6-10員芳基和5-10員雜芳基；並且，該4-10員雜環基進一步視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-NHCO(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2NH(C1-6烷基)和-S(O)2N(C1-6烷基)2；其中，該C3-8環烴基、3-8員雜環基、6-10員芳基和5-10員雜芳基各自視需要地被一個或多個R14取代；Ra、Rb、Rc、Rd和Rf分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和5-6員雜芳基；其中，該C1-6烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和5-6員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、-O(C1-6烷基)、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-NRgRh、-C(O)NRgRh和-NRgC(O)Ri；其中，Rg、Rh和Ri分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、C3-8環烴基、3-8員雜環基、 苯基和5-6員雜芳基；或者，Ra和Rb與它們相連的氮原子一起形成3-8員雜環基。
- 如請求項1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，X為O、NR11、CR15R16、C(O)、S、S(O)或S(O)2；R11獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、-CO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、C3-8環烴基和3-8員雜環基；R15和R16分別獨立地選自氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、C3-8環烴基和3-8員雜環基；或者，R15和R16與它們相連的碳原子一起形成C3-6環烴基或3-6員雜環基；Y為N，且Z為N；或者Y為C-CN，且Z為N或Z為CR2；表示雙鍵或單鍵，並且當表示雙鍵時，R6和R8不存在；p為0、1或2；R1為-L1-R18；L1不存在，或者L1為NR11、O、C(O)、S、S(O)或S(O)2；R18選自6-12員芳基、5-12員雜芳基、C3-10環烴基和4-12員雜環基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1- 6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(3-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(3-8員雜環基)、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORc、-NRaC(O)Rd、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、-C(O)Rd、-S(O)2Rf和-S(O)2NRaRb；其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個氘取代，該C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烴基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個鹵素取代；R2選自氫、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(3-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(3-8員雜環基)、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORc、-NRaC(O)Rd、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、-C(O)Rd、-S(O)2Rf和-S(O)2NRaRb；其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個氘取代，該C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烴基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個鹵素取代；R3選自氫、-OH、-SH、-NH2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-8環烴基、4-10員雜環基和-O-L2-R12；其中，該C3-8環烴基和4-10員雜環基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)，其中，該C1-6烷亞基視需要地被一個或多個鹵素取代；L2不存在，或者L2為C1-6亞(伸)烷基或C3-8亞(伸)環烴基，其中，該C1-6亞(伸)烷基和C3-8亞(伸)環烴基各自視需要地被一個或多個氘或鹵素取代；R12為C3-10環烴基或4-12員雜環基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(3-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(3-8員雜環基)、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORc、-NRaC(O)Rd、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、-C(O)Rd、-S(O)2Rf和-S(O)2NRaRb；其中，該C1-6烷基、C1-6烷亞基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烴基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個R17取代；R17選自氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-NRaRb、-NHCO(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2NH(C1-6烷基)和-S(O)2N(C1-6烷基)2；R4選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烴基、4-12員雜環基和5-12員雜芳基，其各自視需要地被一個或多個R13取代；R13選自氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-NHCO(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、- N(C1-6烷基)2、-CO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2NH(C1-6烷基)和-S(O)2N(C1-6烷基)2；其中，該C3-8環烴基、3-8員雜環基、6-10員芳基和5-10員雜芳基各自視需要地被一個或多個R14取代；R14獨立地選自氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(3-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(3-8員雜環基)、-NHCO(C1-6烷基)、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、-C(O)Rd、-S(O)2Rf和-S(O)2NRaRb；其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個氘取代，該C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和5-6員雜芳基各自視需要地被一個或多個鹵素取代；R5、R6、R7、R8、R9和R10分別獨立地選自氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、-NH2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、C3-8環烴基和3-8員雜環基；或者，R5和R6、R7和R8、R9和R10、R5和R7、R7和R9、或R5和R9與它們相連的碳原子一起形成C3-6環烴基或3-6員雜環基；或者，R4和R5與它們相連的氮原子和碳原子一起形成5-12員雜芳基，其視需要地被一個或多個R14取代；或者，R4和R5與它們相連的氮原子和碳原子一起形成4-10員雜環基；其中，該4-10員雜環基被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C3-8環烴基、3-8員雜環基、6-10員芳基和5-10員雜芳基；並且，該4-10員雜環基進一步視 需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、-NHCO(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2NH(C1-6烷基)和-S(O)2N(C1-6烷基)2；其中，該C3-8環烴基、3-8員雜環基、6-10員芳基和5-10員雜芳基各自視需要地被一個或多個R14取代；Ra、Rb、Rc、Rd和Rf分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和5-6員雜芳基；其中，該C1-6烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和5-6員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、-O(C1-6烷基)、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-NRgRh和-NRgC(O)Ri；其中，Rg、Rh和Ri分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和5-6員雜芳基。
- 如請求項1或2所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，X為O。
- 如請求項1或2所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，Y為N，且Z為N。
- 如請求項1或2所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，該化合物是式(I-1)化合物：
- 如請求項1至5中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，p為0或1；較佳地，p為0。
- 如請求項1至6中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R1為-L1-R18；L1不存在，或者L1為NR11，其中R11獨立地選自氫、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；較佳地，L1不存在，或者L1為NH；更佳地，L1不存在。
- 如請求項7所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R18選自6-10員芳基、5-14員雜芳基、C3-8環烴基和4-8員雜環基，較佳選自6-10員芳基和5-13員雜芳基，更佳為6-10員芳基和8-13員雜芳基，最佳為苯基、萘基、9-10員雜芳基和12-13員雜芳基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、-SH、-SF5、側氧、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷 基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORc、-NRaC(O)Rd、-NRaRb和-C(O)NRaRb；其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個氘取代，該C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烴基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個鹵素取代。
- 如請求項7所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R18選自苯基、萘基、茚滿基、苯并環丁烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并吲唑基、四氫苯并吲唑基、喹啉基、喹啉酮基、四氫喹啉基、異喹啉基、吡唑并喹啉基、吡咯并吡啶基、三唑并吡啶基、四氫環戊二烯并吲唑基、二氫環戊二烯并吲唑基、二氫茚并噻唑基、六氫茚并噁嗪基、四氫環戊二烯并吲哚基、四氫茚并咪唑基、環己基和環己烯基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、-SH、-SF5、側氧、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)Rd、-NRaRb和-C(O)NRaRb；其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個氘取代，該C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烴基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個鹵素取代。
- 如請求項7所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R18選自苯基、萘基、茚滿基、苯并環丁烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、環己基和環己烯基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、-SH、側氧、C1-6烷 基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-NRaC(O)Rd和-NRaRb；其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個氘取代，該C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烴基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個鹵素取代。
- 如請求項8至10中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R18選自其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、-O(C1-6烷基)、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)Rd和-NRaRb；其中，Ra、Rb和Rd分別獨立地選自氫和C1-6烷基；其中，Ra、Rb和Rd中該C1-6烷基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-OH、-NRgRh、-C(O)NRgRh和-NHC(O)Ri；其中，Rg、Rh和Ri 分別獨立地選自氫、C1-6烷基和-(C1-6烷基)-NH2；或者，Ra和Rb與它們相連的氮原子一起形成3-6員雜環基；較佳地，R18選自其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、-O(C1-6烷基)、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)Rd和-NRaRb；其中，Ra、Rb和Rd分別獨立地選自氫和C1-6烷基；其中，Ra、Rb和Rd中該C1-6烷基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-OH、-NRgRh、-C(O)NRgRh和-NHC(O)Ri；其中，Rg、Rh和Ri分別獨立地選自氫、C1-6烷基和-(C1-6烷基)-NH2；或者，Ra和Rb與它們相連的氮原子一起形成3-6員雜環基；更佳地，R18選自，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、-O(C1-6烷基)、-NRaC(O)Rd和-NRaRb；其中，Ra、Rb和Rd分別獨立地選自氫和C1-6烷基；其中，Ra、Rb和Rd中該C1-6 烷基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-OH、-NRgRh和-NHC(O)Ri；其中，Rg、Rh和Ri分別獨立地選自氫、C1-6烷基和-(C1-6烷基)-NH2； 進一步佳地，R18為，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所 取代：鹵素、-OH、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基和-NH2；或者， R18為，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、 C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基和-NH2；或者，R18為，其視 需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、C1-6烷基和C2- 6炔基；或者，R18為，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團 所取代：鹵素、C1-6烷基和C3-8環烴基。
- 如請求項1至11中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R2選自氫、鹵素、-CN、-OH、-SH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、-O(C1-6烷基)和-NRaRb；其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個氘取代，該C2-6烯基、C2-6炔基和C3-8環烴基各自視需要地被一個或多個鹵素取代；較佳地，R2選自氫、鹵素、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、-O(C1-6烷基)和-NH2；更佳地，R2為鹵素，例如F。
- 如請求項1至12中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變 異構體，其中，R3選自氫、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(C1-6鹵烷基)、C3-8環烴基、4-10員雜環基和-O-L2-R12；其中，該C3-8環烴基和4-10員雜環基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、-OH、側氧、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)，其中，該C1-6烷亞基視需要地被一個或多個鹵素取代；較佳地，R3選自氫、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、4-10員雜環基和-O-L2-R12；其中，該4-10員雜環基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-(C1-6烷基)-OH；更佳地，R3為-O-L2-R12。
- 如請求項13所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，L2為C1-6亞(伸)烷基或C3-8亞(伸)環烴基，其各自視需要地被一個或多個氘或鹵素取代；較佳地，L2為C1-6亞(伸)烷基，其視需要地被一個或多個氘取代；更佳地，L2為CH2，其視需要地被一個或多個氘取代。
- 如請求項13或14所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R12為C3-8環烴基或4-10員雜環基，較佳為4-10員雜環基，更佳為4-8員雜環基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、-OH、側氧、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-NRaC(O)Rd、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc和-C(O)Rd；其中，該C1-6烷基、C1-6烷亞基、C3-8環烴基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個R17取代。
- 如請求項15所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R12選自環丙基、環丁基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、六氫-1H-吡咯嗪基、四氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪基]和八氫環丙烯并[a]吡咯嗪基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、-OH、側氧、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-NRaC(O)Rd、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc和-C(O)Rd；其中，該C1-6烷基、C1-6烷亞基、C3-8環烴基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個R17取代。
- 如請求項16所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R12選自，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、-OH、側氧、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基和-O(C1-6烷基)；其中，該C1-6烷基、C1-6烷亞基、C3-8環烴基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個R17取代；較佳地，R12選自，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、側氧、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C1-6鹵烷基和3-8員雜環基；其中，該C1-6烷基、C1-6烷亞基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個R17取代；更佳地，R12選自，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、側氧、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C1-6鹵烷基和3-8員雜環基；其中，該C1-6烷基、C1-6烷亞基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個R17取代；進一步佳地，R12為，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取 代：-CN和C1-6烷基；其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個R17取代；或者， R12為，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C1-6鹵烷 基；或者，R12為，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取 代：氘、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基和3-8員雜環基；其中，該C1-6烷基和3-8 員雜環基各自視需要地被一個或多個R17取代；或者，R12為，其視需要地 被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素和C1-6烷亞基；其中，該C1-6烷亞基視需要地被一個或多個R17取代。
- 如請求項15至17中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R17選自氘、鹵素、-CN、-OH、側氧、3-8員雜環基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-NRaRb和-NHCO(C1-6烷基)，其中，該3-8員雜環基視需 要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、側氧、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-CO(C1-6烷基)和-S(O)2(C1-6烷基)；較佳地，R17選自氘、鹵素、-OH、3-8員雜環基和-NRaRb，其中，該3-8員雜環基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)和-S(O)2(C1-6烷基)；更佳地，R17選自氘、鹵素、-OH、3-8員雜環基、-N(C1-6烷基)2和-N(C1-6烷基)(C3-8環烴基)，其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個-OH取代，該3-8員雜環基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C3-8環烴基、3-8員雜環基和-(C1-6烷基)-OH；進一步佳地，R17選自氘和鹵素例如F。
- 如請求項1至18中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R4選自C1-6烷基、C3-8環烴基、4-8員雜環基和5-10員雜芳基，其各自視需要地被一個或多個R13取代；較佳地，R4選自C1-6烷基、C3-8環烴基和4-8員雜環基，其各自視需要地被一個或多個R13取代；更佳地，R4選自C1-6烷基和C3-8環烴基，其各自視需要地被一個或多個R13取代；進一步佳地，R4為C1-6烷基，其視需要地被一個或多個R13取代；最佳地，R4為C1-6烷基，其被一個或多個R13取代。
- 如請求項19所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R13選自氘、鹵素、-OH、側氧、-NH2、C3-8環烴基、3-8員雜環基、6-10員芳基、 5-10員雜芳基、-O(C1-6烷基)、-NHCO(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；其中，該C3-8環烴基、3-8員雜環基、6-10員芳基和5-10員雜芳基各自視需要地被一個或多個R14取代；較佳地，R13選自氘、側氧、-NH2和5-10員雜芳基；其中，該5-10員雜芳基視需要地被一個或多個R14取代；更佳地，R13選自氘和5-10員雜芳基；其中，該5-10員雜芳基視需要地被一個或多個R14取代；進一步佳地，R13為5-6員雜芳基，其視需要地被一個或多個R14取代。
- 如請求項20所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R13選自苯基、吡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和咪唑并吡啶基，其各自視需要地被一個或多個R14取代。
- 如請求項21所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中， R13選自，其各自視需要地被 一個或多個R14取代；較佳地，R13選自，其各自視需要地被一個或多個R14取代；更佳地，R13為，其視需要地被一個或多個R14取代；或者，R13為， 其視需要地被一個或多個R14取代。
- 如請求項20至22中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R14獨立地選自氘、鹵素、-CN、-OH、側氧、C1-6烷基、C1-6鹵烷 基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-NRaC(O)Rd、-NRaRb和-C(O)NRaRb；其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個氘取代；較佳地，R14獨立地選自鹵素和-NRaRb；更佳地，R14為-NH2。
- 如請求項1至23中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R5、R6、R7、R8、R9和R10分別獨立地選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6鹵烷基和C3-8環烴基；或者，R5和R6、R7和R8、R9和R10、R5和R7、R7和R9、或R5和R9與它們相連的碳原子一起形成C3-6環烴基或3-6員雜環基；較佳地，R5、R6、R7、R8、R9和R10分別獨立地選自氫、氘和C1-3烷基；或者，R5和R6與它們相連的碳原子一起形成環丙基；或者，R5和R7與它們相連的碳原子一起形成環丙基、環戊基、四氫呋喃基或四氫吡喃基；更佳地，R5、R6、R7、R8、R9和R10均為氫；或者，R5為C1-3烷基，且R6、R7、R8、R9和R10分別獨立地選自氫和氘；或者，R5和R7與它們相連的碳原子一起形成環戊基、四氫呋喃基或四氫吡喃基。
- 如請求項1或2所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中該化合物是式(I-2)化合物：其中，R1為-L1-R18；L1不存在；R18選自6-10員芳基和5-14員雜芳基，例如5-10員雜芳基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、-O(C1-6烷基)、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)Rd和-NRaRb；較佳地，R18選自，其各自視 需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、-O(C1-6烷基)、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)Rd和- NRaRb；更佳地，R18選自，其各自視需要地被 一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、-O(C1-6烷基)、-NRaC(O)Rd和-NRaRb；進一步佳地，R18為，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、 C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基和-NH2；或者，R18為，其視 需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、C1-6烷基、C2-6炔基、 C1-6鹵烷基、C3-8環烴基和-NH2；或者，R18為，其視需要地被一個或多個 獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、C1-6烷基和C2-6炔基；或者，R18為，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、C1-6烷 基和C3-8環烴基；R2選自氫、鹵素、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、-O(C1-6烷基)和-NH2；較佳地，R2為鹵素；R3為-O-L2-R12；L2為C1-6亞(伸)烷基或C3-8亞(伸)環烴基，其各自視需要地被一個或多個氘或鹵素取代；較佳地，L2為C1-6亞(伸)烷基，其視需要地被一個或多個氘取代；更佳地，L2為CH2，其視需要地被一個或多個氘取代；R12為C3-8環烴基或4-10員雜環基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、側氧、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C1-6鹵烷基和3-8員雜環基；其中，該C1-6烷基、C1-6烷亞基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個R17取代；較佳地，R12選自，其各自視需要地被 一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、側氧、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C1-6鹵烷基和3-8員雜環基；其中，該C1-6烷基、C1-6烷亞基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個R17取代；更佳地，R12選自，其各自視需要地被一個或多個獨立地選 自以下的基團所取代：氘、鹵素、-CN、側氧、C1-6烷基、C1-6烷亞基、C1-6鹵烷基和3-8員雜環基；其中，該C1-6烷基、C1-6烷亞基和3-8員雜環基各自視需要 地被一個或多個R17取代；進一步佳地，R12為，其視需要地被一個或多個 獨立地選自以下的基團所取代：-CN和C1-6烷基；其中，該C1-6烷基視需要地被 一個或多個R17取代；或者，R12為，其視需要地被一個或多個獨立地選自 以下的基團所取代：C1-6鹵烷基；或者，R12為，其視需要地被一個或多個 獨立地選自以下的基團所取代：氘、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基和3-8員雜環基；其中，該C1-6烷基和3-8員雜環基各自視需要地被一個或多個R17取代；或 者，R12為，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：氘、 鹵素和C1-6烷亞基；其中，該C1-6烷亞基視需要地被一個或多個R17取代；R17選自氘、鹵素、-OH、3-8員雜環基和-NRaRb，其中，該3-8員雜環基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)和-S(O)2(C1-6烷基)；較佳地，R17選自氘、鹵素、-OH、3-8員雜環基、-N(C1-6烷基)2和-N(C1-6烷基)(C3-8環烴基)，其中，該C1-6烷基視需要地被一個或多個-OH取代，該3-8員雜環基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C3-8環烴基、3-8員雜環基和-(C1-6烷基)-OH；更佳地，R17選自氘和鹵素例如F；R4選自C1-6烷基、C3-8環烴基和4-8員雜環基，其各自視需要地被一個或多個R13取代；較佳地，R4選自C1-6烷基和C3-8環烴基，其各自視需要地被一個或多個R13取代；更佳地，R4為C1-6烷基，其視需要地被一個或多個R13取代；進一步佳地，R4為C1-6烷基，其被一個或多個R13取代；R13選自氘和5-10員雜芳基；其中，該5-10員雜芳基視需要地被一個或多 個R14取代；較佳地，R13選自，其各自視需要地被一個或多個R14 取代；更佳地，R13為，其視需要地被一個或多個R14取代；或者，R13為，其視需要地被一個或多個R14取代；R14選自鹵素和-NRaRb；較佳地，R14為-NH2；R5、R6、R7和R8分別獨立地選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6鹵烷基和C3-8環烴基；或者，R5和R6、R7和R8、或R5和R7與它們相連的碳原子一起形成C3-6環烴基或3-6員雜環基；較佳地，R5、R6、R7和R8分別獨立地選自氫、氘和C1-3烷基；或者，R5和R6與它們相連的碳原子一起形成環丙基；或者，R5和R7與它們相連的碳原子一起形成環丙基、環戊基、四氫呋喃基或四氫吡喃基；更佳地，R5、R6、R7和R8均為氫；或者，R5為C1-3烷基，且R6、R7和R8分別獨立地選自氫和氘；或者，R5和R7與它們相連的碳原子一起形成環戊基、四氫呋喃基或四氫吡喃基；Ra、Rb和Rd分別獨立地選自氫、C1-6烷基和C3-8環烴基；其中，該C1-6烷基和C3-8環烴基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-OH、-NRgRh、-C(O)NRgRh和-NHC(O)Ri；其中，Rg、Rh和Ri分別獨立地選自氫、C1-6烷基和-(C1-6烷基)-NH2。
- 如請求項25所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R4為被R13取代的C1-6烷基；R13選自，其各自視需要地被 一個或多個R14取代；較佳地，R13選自，其各自視需要地被一個或多個R14取代；更佳地，R13為，其視需要地被一個或多個R14取代；或者，R13為， 其視需要地被一個或多個R14取代；且R14獨立地選自鹵素和-NH2。
- 一種化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其選自：
- 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至27中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，並且視需要地包含藥學上可接受的賦形劑。
- 一種體內或體外抑制KRAS突變蛋白活性的方法，其包括使有效量的如請求項1至27中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體與KRAS突變蛋白接觸。
- 一種用於治療或預防個體的疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的如請求項1至27中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，該疾病的特徵在於包含KRAS突變或KRAS基因擴增；該KRAS突變較佳為KRAS G12C突變、KRAS G12D突變、KRAS G12V突變、KRAS G13D突變和/或KRAS Q61H突變；該KRAS基因擴增較佳為野生型KRAS基因擴增；該疾病較佳為癌症；該癌症較佳為實體瘤或血液學惡性腫瘤；該癌症更佳選自肺癌(例如肺腺癌、非小細胞肺癌和小細胞肺癌)、結直腸癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、甲狀腺癌、食管癌(例如食管腺癌)、膽管癌、膽囊癌、頭頸癌、乳腺癌、子宮內膜癌、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌、神經母細胞瘤、黑色素瘤、腦瘤、胃癌(例如染色體不穩定型胃癌、胃腺癌)、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨癌、肉瘤、腎上腺癌、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤；該癌症進一步佳選自肺癌(例如肺腺癌、非小細胞肺癌和小細胞肺癌)、結直腸癌、胰腺癌、結腸癌、食管癌(例如食管腺癌)和胃癌(例如染色體不穩定型胃癌、胃腺癌)。
- 一種如請求項1至27中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體在製備藥物中的用途，該藥物用於治療或預防包含KRAS突變或KRAS基因擴增的疾病；該KRAS突變較佳為KRAS G12C突變、KRAS G12D突變、KRAS G12V突變、KRAS G13D突變和/或KRAS Q61H突變；該KRAS基因擴增較佳為野生型KRAS基因擴增；該疾病較佳為癌症；該癌症較佳為實體瘤或血液學惡性腫瘤；該癌症更佳選自肺癌(例如肺腺癌、非小細胞肺癌和小細胞肺癌)、結直腸癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、甲狀腺癌、食管癌(例如食管腺癌)、膽管癌、膽囊癌、頭頸癌、乳腺癌、子宮內膜癌、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌、神經母細胞瘤、黑色素瘤、腦瘤、胃癌(例如染色體不穩定型胃癌、胃腺癌)、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨癌、肉瘤、腎上腺癌、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤；該癌症進一步佳選自肺癌(例如肺腺癌、非小細胞肺癌和小細胞肺癌)、結直腸癌、胰腺癌、結腸癌、食管癌(例如食管腺癌)和胃癌(例如染色體不穩定型胃癌、胃腺癌)。
- 如請求項1至27中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其用作藥物。
- 如請求項1至27中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其用於治療或預防包含KRAS突變或KRAS基因擴增的疾病，該疾病較佳為癌症；該KRAS突變較佳為KRAS G12C突變、KRAS G12D突變、KRAS G12V突變、KRAS G13D突變和/或KRAS Q61H突變；該KRAS基因擴增較佳 為野生型KRAS基因擴增；該癌症較佳為實體瘤或血液學惡性腫瘤；該癌症更佳選自肺癌(例如肺腺癌、非小細胞肺癌和小細胞肺癌)、結直腸癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、甲狀腺癌、食管癌(例如食管腺癌)、膽管癌、膽囊癌、頭頸癌、乳腺癌、子宮內膜癌、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌、神經母細胞瘤、黑色素瘤、腦瘤、胃癌(例如染色體不穩定型胃癌、胃腺癌)、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨癌、肉瘤、腎上腺癌、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤；該癌症進一步佳選自肺癌(例如肺腺癌、非小細胞肺癌和小細胞肺癌)、結直腸癌、胰腺癌、結腸癌、食管癌(例如食管腺癌)和胃癌(例如染色體不穩定型胃癌、胃腺癌)。
- 一種藥物組合，其包括如請求項1至27中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，以及至少一種另外的治療劑，該另外的治療劑較佳選自：抗腫瘤活性劑、抗炎劑或免疫調節劑，該抗腫瘤活性劑包括化療劑、免疫檢查點抑制劑或激動劑、以及靶向治療劑。
- 一種式(II)化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X、Y、Z和p如請求項1至26中任一項所定義；X1為鹵素；X2為氫、鹵素、-S(C1-6烷基)或-S(O)(C1-6烷基)。
- 如請求項35所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，該化合物是式(II-1)化合物：其中，X1為鹵素；較佳地，X1為氯；X2為氫、鹵素、-S(C1-6烷基)或-S(O)(C1-6烷基)；較佳地，X2為氫、氯、-S(CH3)或-S(O)(CH3)；更佳地，X2為氫、-S(CH3)或-S(O)(CH3)。
- 如請求項36所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其選自：
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