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TW201917129A - 含吡唑基的三并環類衍生物、其製備方法和應用 - Google Patents

含吡唑基的三并環類衍生物、其製備方法和應用 Download PDF

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TW201917129A
TW201917129A TW107136999A TW107136999A TW201917129A TW 201917129 A TW201917129 A TW 201917129A TW 107136999 A TW107136999 A TW 107136999A TW 107136999 A TW107136999 A TW 107136999A TW 201917129 A TW201917129 A TW 201917129A
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alkyl
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劉世强
周遠鋒
劉揚
吳雪松
劉磊
包如迪
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大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司
大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司
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Abstract

本發明涉及含吡唑基的三并環類衍生物、其製備方法和應用。特別地，本發明涉及通式(I)所示的化合物、其製備方法及含有該化合物的醫藥組成物，及其作為蛋白酶如ERK(MAPK)抑制劑在治療癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神經系統疾病、代謝性疾病、呼吸性疾病和心臟病的用途，其中通式(I)中的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

含吡唑基的三并環類衍生物、其製備方法和應用
本發明屬於藥物合成領域，具體涉及一種含吡唑基的三并環類衍生物及其製備方法和應用。
ERK信號通路的成員RAS、BRAF等在腫瘤中常常發生突變，大約有1/3人類腫瘤表達持續激活的突變型RAS，8%的腫瘤表達激活型的BRAF。惡性腫瘤中ERK信號通路相關的突變及概率統計見表1。據統計，90%的胰腺癌、50%的結直腸癌和30%肺癌的都存在RAS突變；50%的黑色素瘤、50%的甲狀腺癌和15%的結直腸癌都有BRAF突變。
維羅非尼(Vemurafenib)是被FDA批准上市的第一個BRAF抑制劑，主要用於晚期黑色素瘤的治療，但療效僅可維持8-9個月，易發生耐藥。研究證實重新激活ERK信號通路介導黑色素瘤對維羅非尼的耐藥。而另一個BRAF抑制劑達拉非尼(Dabrafenib)也非常容易產生耐藥。除此之外，維羅非尼在攜帶BRAF突變的結直腸癌病人中亦未能表現出顯著的臨床活性，總體響應率僅為5%。除了BRAF抑制劑以外，目前已經上市的MEK抑制劑在臨床應用中也出現了不同程度的耐藥。MEK抑制劑對RAS突變的腫瘤響應率低，對BRAF突變的黑色瘤響應率也僅為22%。臨床採用BRAF抑制劑與EGFR抑制劑聯用來逆轉耐藥，患者在數月後出現了多藥耐藥。
目前已經有大量的臨床前研究結果證明不同種類的ERK上游靶點抑制劑耐藥可以藉由抑制ERK活性來逆轉BRAF抑制劑和MEK抑制劑的耐藥，已有很多製藥公司在進行研究研究，明確化如：Genentech、Merck、Lilly等，但目前尚未有中國本土研究的BRAF及MEK抑制劑上市。現已公開的選擇性抑制ERK1/2的抑制劑專利申請包括WO2012088314、WO2014134776、WO2014179154、WO2014137728和WO2015051314等。但現有的臨床候選藥物如KO-947，存在溶解性差的問題，臨床採用靜脈給藥，在常規溶劑中只能以混懸狀態存在，不利於成藥，更難以口服給藥。
ERK抑制劑作為藥物在醫藥行業具有良好的應用前景，其一：市場需求大，90%胰腺癌、50%結直腸癌和30%肺癌都有RAS突變；50%黑色素瘤、50%甲狀腺癌和15%結直腸癌都有BRAF突變，ERK抑制劑能用於以上RAS和BRAF突變致癌的病人，特別對BRAF和MEK抑制劑耐藥腫瘤有效；其二：作用機制明確，ERK信號通路是細胞增殖和生長的主要信號通路之一，作用機制研究比較清楚；其三：高選擇性，安全性好，ERK先導抑制劑具有高度的選擇性，對其他激酶選擇性可高達上萬倍。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中通式(I)所示的化合物結構如下：
其中：X和Y各自獨立地選自N或-CR3； M選自鍵、、、、、、 、、、、-(CH2)n-或-CR3R4； 環A選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、酮基、烷基、氘代烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、-(CH2)nC(O)OR3、-(CH2)nS(O)mR3、-(CH2)nNR3R4、-(CH2)nC(O)NR3R4、-(CH2)nNR3C(O)R4和-(CH2)nNR3S(O)mR4中的一個或多個取代基所取代；R1選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、-(CH2)nC(O)OR3、-(CH2)nS(O)mR3、-(CH2)nNR3R4、-(CH2)nC(O)NR3R4、-(CH2)nNR3C(O)R4和-(CH2)nNR3S(O)mR4；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥 基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nR5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR5、-(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nC(O)NR5R6、-(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6中的一個或多個取代基所取代；R2選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、-(CH2)nC(O)OR3、-(CH2)nS(O)mR3、-(CH2)nNR3R4、-(CH2)nC(O)NR3R4、-(CH2)nNR3C(O)R4和-(CH2)nNR3S(O)mR4，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、酮基、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nR5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR5、-(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nC(O)NR5R6、-(CH2)nC(O)NHR5、-(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6中的一個或多個取代基所取代；R3和R4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nR5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR5、-(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、 -(CH2)nC(O)NR5R6、-(CH2)nC(O)NHR5、-(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自選自氘原子、烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、酯基、烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R5和R6相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；m選自0、1和2的整數；且n選自0、1、2、3、4和5的整數。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(II)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中：X和Y各自獨立地選自N或-CR3；較佳為CH；X1和X2各自獨立地選自O、-NR3或-CR3；表示單鍵 或者雙鍵；R2選自-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nNR3R4、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、酮基、烷基、氘代烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nR5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR5、-(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nC(O)NR5R6、-(CH2)nC(O)NHR5、-(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6中的一個或多個取代基所取代；R7選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、-(CH2)nC(O)OR3、-(CH2)nS(O)mR3、-(CH2)nNR3R4、-(CH2)nC(O)NR3R4、-(CH2)nNR3C(O)R4和-(CH2)nNR3S(O)mR4；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nR5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR5、-(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nC(O)NR5R6、-(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6中的一個或多個取代基所取代；R3~R6、m和n如通式(I)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(III)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中：X和Y各自獨立地選自N或-CR3；較佳為CH；X3和X4各自獨立地選自N、NR3或-CR3；表示單鍵或者雙鍵；R2選自-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nNR3R4、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、氘代烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nR5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR5、-(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nC(O)NR5R6、-(CH2)nC(O)NHR5、-(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6中的一個或多個取代基所取代；M、R1、R3~R6、m和n如通式(I)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(II)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(IV)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中： M1選自鍵、O、NR3、、、、 或-(CH2)n-，較佳為鍵、O、NR3、、、或 -(CH2)n-；環B選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、酮基、烷基、氘代烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R8選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；且x選自0、1、2、3和4的整數，X、Y、X1、X2、R3~R7、m、n和x如通式(II)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(V)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中：X3和X4各自獨立地選自N、NR3或-CR3； M1選自鍵、O、NR3、、、、 或-(CH2)n-，較佳為鍵、O、NR3、、、、或 -(CH2)n-；環B選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、酮基、烷基、氘代烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R8選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的 一個或多個取代基所取代；M、X、Y、R1、m、n和x如通式(III)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(V)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(V-A)、(V-B)、(V-C)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中：環B、M、M1、X、Y、R1、R8和x如通式(V)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(V)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(V-D)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中：M2選自鍵、-(CH2)nCR3R4-、-O(CH2)nCR3R4-、-(CH2)nNR3-、-(CH2)nNR3NR4-、-(CH2)nNHCR3R4-或 -CR3R4-；環C選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、酮基、烷基、氘代烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；環C較佳如下結構：
R9選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、-(CH2)nC(O)OR3、-(CH2)nS(O)mR3、-(CH2)nNR3R4、-(CH2)nC(O)NR3R4、-(CH2)nNR3C(O)R4和-(CH2)nNR3S(O)mR4；t為0、1、2、3、4或5的整數；環B、M1、X、Y、R8和x如通式(V)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(IV)和通式(V)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：其中：環B選自如下結構：
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(IV)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(VI)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中：X、Y、X1、X2、R7、R8和x如通式(IV)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(V)所示的化合物，其為通式(VII)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中：M、X、Y、X3、X4、R1、R8和x如通式(V)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(VIII)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受 鹽：
其中：X和Y各自獨立地選自N或-CR3；較佳CH；X1和X2各自獨立地選自O、-NR3或-CR3；R2選自-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nNR3R4、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、氘代烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nR5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR5、-(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nC(O)NR5R6、-(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6中的一個或多個取代基所取代；R7選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、-(CH2)nC(O)OR3、-(CH2)nS(O)mR3、-(CH2)nNR3R4、-(CH2)nC(O)NR3R4、-(CH2)nNR3C(O)R4和-(CH2)nNR3S(O)mR4；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nR5、 -(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR5、-(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nC(O)NR5R6、-(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6中的一個或多個取代基所取代；且y選自0、1、2或3的整數，較佳y為1；R3~R6、m和n如通式(I)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(VII-A)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中：X3和X4各自獨立地選自N、NH或CH；環C選自如下結構： R3選自氫原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8鹵烷基、C1-8烷氧基或C1-8鹵烷氧基；R8選自氫原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8鹵烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、6-10員芳 基或5-12員雜芳基；R9選自氫原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8鹵烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、6-10員芳基或5-12員雜芳基；R10和R11相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8鹵烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、6-10員芳基、5-12員雜芳基、-(CH2)nR5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR5、-(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nC(O)NR5R6、-(CH2)nC(O)NHR5、-(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6-；其中該C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8鹵烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、6-10員芳基和5-12員雜芳基視需要進一步被選自選自氘原子、C1-8烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、酯基、C1-8烷氧基、C1-8羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、6-10員芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R5和R6相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8鹵烷基、羥基、胺基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、6-10員芳基和5-12員雜芳基，其中該C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8鹵烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、6-10員芳基和5-12員雜芳基視 需要進一步被選自氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8鹵烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、C1-8烷氧基、C1-8羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、6-10員芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；m選自0、1和2的整數；n選自0、1、2、3、4和5的整數；x選自0、1、2、3和4的整數；且t選自0、1、2、3、4和5的整數。
在本發明的一個較佳實施例方案中，所示各通式、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，R1選自氫原子、C1-8烷基、5-10員芳基、5-10員雜芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nC(O)R3、-(CH2)nC(O)OR3和-(CH2)nNR3R4，其中該C1-8烷基、5-10員芳基和5-10員雜芳基視需要進一步被選自氫原子、C1-8烷基、鹵素、5-10員芳基、5-10員雜芳基、-(CH2)nR5、-(CHR4)nR5和-(CH2)nOR5中的一個或多個取代基所取代；較佳為氫原子、C1-6烷基、5-6員芳基、5-6員雜芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nC(O)R3和-(CH2)nNR3R4；更佳為氫原子、C1-3烷基、5-6員芳基、5-6員雜芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nC(O)R3和-(CH2)nNR3R4。
在本發明的一個較佳實施例方案中，所示各通式、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，R8選自氫原子、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵素、酮基和C1-8鹵烷基；較佳為C1-6烷基和鹵素；更佳為C1-3烷基、C1-3 烷氧基和鹵素。
本發明還提供一種製備通式(VII-A)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的中間體，其為通式(IX)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中：Pg為胺基保護基，選自苄氧羰基(Cbz)、第三丁氧羰基(Boc)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、苄基(Bn)、對甲氧基苄基(PMB)、烯丙氧羰基(Alloc)、三苯甲基(Trt)或鄰苯二甲醯基(Pht)；較佳為三苯甲基(Trt)；環C、X3、X4、R3、R8-R11、t和x如通式(VII-A)所述。
本發明化合物相比於現有技術公開的ERK化合物具有的溶解性，特別是通式(IX)化合物，尤其是實施例1，2和7，更適合於口服藥物的開發。
本發明還涉及一種製備通式(VII-A)化合物的方法，該方法包括：
通式(IX)化合物在酸性條件下，脫保護，得到通式 (VII-A)化合物；其中：環C、Pg、X3、X4、R3、R8-R11、t和x如通式(IX)所述。
本發明進一步涉及一種藥用組合物，其包括治療有效劑量的任一所示的通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明進一步涉及任一所示的通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物在製備ERK抑制劑藥物中的應用。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物在製備治療癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神經系統疾病、代謝性疾病、呼吸性疾病和心臟病的藥物中的應用，其中該癌症是選自乳腺癌、胰腺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、甲狀腺癌、精原細胞瘤、黑素瘤、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨髓增生異常綜合症(MDS)、急性髓性白血病(AML)和結直腸癌的癌症。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物在製備治療癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神經系統疾病、代謝性疾病、呼吸性疾病和心臟病的方法。
本發明還涉及一種治療預防和/或治療預製備治療癌 症的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的通式(I)所示的化合物其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物。
本發明還提供了使用本發明的化合物或醫藥組成物治療疾病狀況的方法，該疾病狀況包括但不限於與ERK1、ERK2、Ras、Raf和/或MEK激酶功能障礙有關的狀況。
本發明還涉及治療哺乳動物中的過度增生病症的方法，其包括向該哺乳動物施用治療有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、溶劑化物、水合物或衍生物。
在一些實施方案中，本方法涉及諸如癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神經系統疾病、代謝性疾病、呼吸性疾病和心臟病等病症的治療。
在一些實施方案中，本方法涉及癌症如急性髓樣白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、胸腺癌、腦癌、肺癌(NSCLC和SCLC)、鱗狀細胞癌、精原細胞瘤、黑素瘤、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、眼內黑素瘤、口腔和口咽癌、膀胱癌、胃部癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、頭癌、頸癌、腎臟癌、腎癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮內膜癌、結直腸癌、食管癌、睾丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、CNS癌、PNS癌、AIDS相關癌症(例如淋巴瘤和卡波西肉瘤)或病毒誘發的癌症的治療。在一些實施方案中，該方法涉及非癌性過度增生病症如皮膚(例如，銀屑病)、再狹窄或前列腺(例如，良性前列腺肥大(BPH) 的良性增生的治療。在一些實施方案中，該癌症是黑素瘤或結直腸癌。
在一些實施方案中，該方法涉及具有Ras或Raf基因的突變的受試者的疾病或狀況的治療。在一些情況下，該疾病是癌症並且該突變是Ras基因中的突變。例如，該疾病可以是具有N-Ras突變的受試者中的黑素瘤。或者，該疾病可以是具有K-Ras突變的受試者中的肺癌或結腸癌。
在一些實施方案中，該方法涉及對Ras、Raf和/或MEK抑制劑具有抗性的疾病或狀況的治療。例如，該疾病可以是對B-Raf和/或MEK抑制劑具有抗性的黑素瘤。
本文提供的治療方法包括向受試者施用治療有效量的本發明的化合物。在一個實施方案中，本發明提供了治療哺乳動物中包括自身免疫病在內的炎症病症的方法。該方法包括向該哺乳動物施用治療有效量的本發明的化合物，或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、溶劑化物、水合物或衍生物。與一種或更多種類型的ERK的功能障礙相關的疾病包括但不限於急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、艾迪生病、抗磷脂抗體綜合症(APS)、再生障礙性貧血、自身免疫性肝炎、乳糜瀉、克羅恩病、糖尿病(1型)、古德帕斯丘綜合症、格雷夫斯病、格林-巴利綜合症(GBS)、橋本病、紅斑狼瘡、多發性硬化、重症肌無力、視性眼陣攣肌陣攣綜合症(OMS)、視神經炎、奧德氏甲狀腺炎(Ord's thyroiditis)、天皰瘡(oemphigus)、多關節炎、原發性膽汁性肝硬化、銀屑病、類風濕性關節炎、萊特爾綜合症、高安動脈炎、顳動脈炎(也 稱為“巨細胞動脈炎”)、溫型自身免疫性溶血性貧血(warm a utoimm une hemoly ticanemia)、韋格納肉芽腫病、普禿、查加斯病、慢性疲勞綜合症、自主神經功能異常、子宮內膜異位症、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神經性肌強直、結節病、硬皮病、潰瘍性結腸炎、白癜風和外陰痛。其他病症包括骨吸收障礙和血栓病(thromobsis)。
在一些實施方案中，治療炎性或自身免疫病的方法包括向受試者(例如哺乳動物)施用治療有效量的一種或多種本發明的化合物，該化合物相比於Ras/Raf/MEK/ERK途徑中的全部其他激酶選擇性地抑制ERK1和/或ERK2。對ERK1和/或ERK2的這樣的選擇性抑制對於治療本文所述的任何疾病或狀況可能是有利的。例如，對ERK2的選擇性抑制可抑制與炎性疾病、自身免疫病相關的炎症應答或與不期望的免疫應答相關的疾病，包括但不限於哮喘、肺氣腫、變態反應、皮炎、類風濕性關節炎、銀屑病、紅斑狼瘡或移植物抗宿主病。對ERK2的選擇性抑制可進一步導致炎性或不期望的免疫應答的減少，而同時不降低減輕細菌、病毒和/或真菌感染的能力。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳為含有1至8個碳原子的烷基，更佳為1至6個碳原子的烷基，最佳為1至3個 碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以 在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、酮基、羧基或羧酸酯基，本發明較佳為甲基、乙基、異丙基、第三丁基、鹵烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羥基取代的烷基。
術語“亞烷基”是指烷基的一個氫原子進一步被取代，例如：“亞甲基”指-CH2-、“亞乙基”指-(CH2)2-、“亞丙基”指-(CH2)3-、“亞丁基”指-(CH2)4-等。術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基，較佳為環丙基、環丁基、環己基、環戊基和環庚基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括： 也包含單螺環烷基與雜環烷基共用螺原子的螺環烷基，非限制性實例包括： 術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、酮基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴 取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至8個環原子；最佳包含3至8個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基等，較佳為四氫呋喃基、吡唑烷基、嗎啉基、哌嗪基和吡喃基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基；其中涉及到的螺環、稠環和橋環的雜環基視需要與其他基團藉由單鍵相連接，或者藉由環上的任意兩個或者兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步并環連接。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一 個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括： 和等。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、酮基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。更佳為苯基。該芳基環 可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至12員，更佳為5至10員，最較佳為5員或6員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基，更佳為吡啶基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“烯基”指鏈烯基，又稱烯烴基，其中該烯基可以進一 步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中該炔基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氫呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲醯胺。
“DIPEA”指二異丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙醯胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N,N-二異丙基乙胺。
“NBS”指N-溴琥珀醯亞胺。
“NIS”指N-碘丁二醯亞胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亞苄基丙酮)二鈀。
“Dppf”指1,1’-雙二苯基膦二茂鐵。
“HATU”指2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽。
“KHMDS”指六甲基二矽基胺基鉀。
“LiHMDS”指雙三甲基矽基胺基鋰。
“MeLi”指甲基鋰。
“n-BuLi”指正丁基鋰。
“NaBH(OAc)3”指三乙醯氧基硼氫化鈉。
“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
本發明該的氫原子均可被其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代 的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文該化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
實施例
本發明的化合物結構是藉由核磁共振(NMR)或/和液質聯用色譜(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百 萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 1200 Infinity Series質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度。
實施例1 (R)-N-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫吡咯并[3,2-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
第一步：3-(6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)丙烯醯酸甲酯的製備
6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲醛(350mg,0.68mmol)和甲氧甲醯基亞甲基三苯基膦(344mg,1.03mmol)溶於甲苯(20mL)中，加熱至105℃攪拌2小時。反應完，濃縮反應液後管柱層析[沖提劑：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(60：40)]純化得到淡青色固體產物3-(6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)丙烯醯酸甲酯(200mg，產率51%)。
MS m/z(ESI)：567.1[M+H]+.
第二步：3-(6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)丙烯酸製備
3-(6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)丙烯醯酸甲酯(150mg,0.26mmol)和一水合氫氧化鋰(22mg,0.53mmol)溶於四氫呋喃(8mL)和水(2mL)中， 室溫攪拌4小時。反應完加0.5N醋酸水溶液(30mL)淬滅，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，有機相用氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，濃縮得到橘黃色固體產物3-(6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)丙烯酸(150mg，產率100%)。
MS m/z(ESI)：553.1[M+H]+。
第三步：(R)-3-(6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(1-苯基乙基)丙烯醯基醯胺的製備
往3-(6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)丙烯酸(150mg,0.27mmol)，(R)-1-苯基乙烷-1-胺(49mg,0.40mmol)和O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(207mg,0.54mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液裡加三乙胺(816mg,0.81mmol)，加完室溫攪拌16小時。往反應液裡加乙酸乙酯(60mL)，按順序用0.5N醋酸(30mL*2)，碳酸氫鈉水溶液(20mL)，氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，濃縮得到黃色固體產物(R)-3-(6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(1-苯基乙基)丙烯醯基醯胺(150mg，產率84%)。
MS m/z(ESI)：656.2[M+H]+.
第四步：(R)-N-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫吡咯并[3,2-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
(R)-3-(6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(1-苯基乙基)丙烯醯基醯胺(130mg,0.19mmol)在亞磷酸三乙酯(3mL)中140℃微波45分鐘。濃縮反應液後管柱層析純化[沖提劑：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(40：60)]得到黃色油狀物產物(R)-N-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫吡咯并[3,2-f]吲唑-6-甲醯胺(50mg，產率40%)。
MS m/z(ESI)：624.2[M+H]+.
第五步：(R)-N-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫吡咯并[3,2-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
往(R)-N-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫吡咯并[3,2-f]吲唑-6-甲醯胺(50mg,0.08mmol)和三乙基矽烷(19mg,0.16mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液裡加三氟乙酸(4mL)，室溫攪拌2小時。旋乾反應液，加甲醇溶解，用氨水調至鹼性，再薄層層析(展開劑：CH2Cl2/MeOH=10/1)純化得到黃色固體產物(R)-N-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫吡咯并[3,2-f]吲唑-6-甲醯胺(6mg，產率20%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.66(d,J=4Hz,2H),8.41(s,1H),8.12(d,J=4Hz,2H),7.53(s,1H),7.44(d,J=8Hz,2H),7.39-7.30(m,3H),7.26-7.22(m,1H),5.29(q,J=8Hz,1H),1.61(d,J=8Hz,3H).
MS m/z(ESI)：382.1[M+H]+.
實施例2 (R)-N-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
第一步：3-溴-5,6-二硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑的製備
3-溴-5,6-二硝基-1H-吲唑(5.0g 17.42mmol)、碳酸銫(8.51g，26.12mmol)、DMF(50mL)攪拌，分批加入三苯基氯甲烷(5.83g，20.91mmol)，室溫攪拌過夜。加水250mL，攪拌1h，過濾，水洗，得固體產物3-溴-5,6-二硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(11.47g，濕重)。不用乾燥，直接用於下一步反應。
第二步：5,6-二硝基-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑的製備
3-溴-5,6-二硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(11.47g，21.66mmol)、4-吡啶硼酸(5.33g，43.36mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.59g，4.33mmol)、碳酸鉀(6.0g，14mmol)、二噁烷/水(125mL/25mL)於氮氣保護下80℃下攪拌5小時，冷卻至室溫，加水，乙酸乙酯提取，管柱層析純化得固體產物5,6-二硝基-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑(7.50g，兩步產率81%)。
MS m/z(ESI)：528.1[M+H]+.
第三步：3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5,6-二胺的製備
5,6-二硝基-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑(2.5g，4.74mmol)、10%Pd/C(200mg)、THF(150mL)室溫氫化過夜，過濾，濃縮至乾得棕色固體產物3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5,6-二胺，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：468.2[M+H]+.
第四步：3-(吡啶-4-基)-6-(三氯甲基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑的製備
3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5,6-二胺(上一步所得)、2,2,2-三氯乙醯亞胺甲酯(920mg，5.22mmol)、醋酸(25mL)室溫攪拌過夜，加水100ml，攪拌1小時，過濾，水洗得棕色固體產物3-(吡啶-4-基)-6-(三氯甲基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑(4.32g，濕重)。直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：594.1 596.1[M+H]+.
第五步：3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯的製備
3-(吡啶-4-基)-6-(三氯甲基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑(4.32g)、甲醇(50mL)回流過夜，濃縮至乾。加異丙醚攪拌30min，過濾，異丙醚洗得棕色固體粗品3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯(2.44g)。
MS m/z(ESI)：536.2[M+H]+.
第六步：(R)-N-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺
將3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯(100mg,0.19mmol)置於微波反應管中，加入(R)-1-苯基乙烷-1-胺(1.0mL)，加熱至150℃反應60min。待冷卻至室溫後，向反應液中加入20mL乙酸乙酯，乙酸乙酯層用飽和氯化銨溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，之後用無水硫酸鈉乾燥後管柱層析，得粗產物(80mg)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：625.1[M+H]+.
第七步：(R)-N-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將上步所得粗品(R)-N-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(80mg)溶於4mL二氯甲烷，同時加入4mL三氟乙酸，室溫反應3小時後，將反應液旋乾。將所得粗品溶於乙酸乙酯和四氫呋喃的混合溶液，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，之後用無水硫酸鈉乾燥。所得有機溶劑旋乾後藉由製備色譜純化，得黃色固體產物(R)-N-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(15mg，兩步產 率21%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：13.45-13.39(m,1H),13.21-13.08(m,1H),9.43-9.33(m,1H),8.72(s,2H),8.44-8.04(m,3H),7.99-7.87(m,1H),7.58(m,2H),7.36-7.32(m,2H),7.26-7.22(m,1H),5.25-5.21(m,1H),1.57(d,J=7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI)：383.1[M+H]+.
實施例3 N-(3,4-二甲氧苄基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(3,4-二甲氧基苯基)甲胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到N-(3,4-二甲氧苄基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.48(s,1H),9.37(d,J=8.6Hz,1H),8.71-8.64(m,2H),8.13(s,1H),7.99(s,1H),7.96-7.89(m,2H),7.72(t,J=10.2Hz,1H),6.93-6.84(m,2H),6.89-6.78(m,1H),4.72(dt,J=10.0,1.0Hz,2H),3.82(d,J=8.5Hz,6H).
MS m/z(ESI)：429.1[M+H]+.
實施例4 N-(3-氯-4-氟苯甲基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(3-氯-4-氟苯基)甲胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到N-(3-氯-4-氟苯甲基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.47(s,1H),9.38(d,J=8.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.99(s,1H),7.96-7.89(m,2H),7.72(t,J=10.2Hz,1H),7.38(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),7.14(ddq,J=9.1,7.9,1.2Hz,2H),4.73(dt,J=10.1,1.0Hz,2H).
MS m/z(ESI)：421.2[M+H]+.
實施例5 (R)-N-甲基-N-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(R)-N-甲基-1-苯基乙烷-1-胺甲胺為 原料參考實施例2步驟六和步驟七得到(R)-N-甲基-N-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.47(s,1H),9.39(d,J=8.6Hz,1H),8.71-8.64(m,2H),8.05(s,1H),7.96-7.89(m,3H),7.37-7.23(m,5H),5.27-5.17(m,1H),3.23(s,3H),1.47(d,J=6.6Hz,3H).
MS m/z(ESI)：397.1[M+H]+.
實施例6 (R)-3-(吡啶-4-基)-N-(1-(p-苯甲基)乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
第一步：(R)-3-(吡啶-4-基)-N-(1-(p-苯甲基)乙基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將甲基3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸酯(100mg,0.19mmol)置於微波反應管中，加入(R)-1-(p-苯甲基)乙烷-1-胺(1.0mL)，加熱至150℃反應60min。待冷卻至室溫後，向反應液中加入20mL 乙酸乙酯，乙酸乙酯層用飽和氯化銨溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，之後用無水硫酸鈉乾燥後管柱層析，得粗產物(80mg，產率67%)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：639.3[M+H]+.
第二步：(R)-3-(吡啶-4-基)-N-(1-(p-苯甲基)乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將(R)-3-(吡啶-4-基)-N-(1-(p-苯甲基)乙基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺粗品(80mg)溶於4mL二氯甲烷，同時加入4mL三氟乙酸，室溫反應3小時後，將反應液旋乾。將所得粗品溶於乙酸乙酯和四氫呋喃的混合溶液，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，之後用無水硫酸鈉乾燥。所得有機溶劑旋乾後藉由製備色譜純化，得黃色固體產物(R)-3-(吡啶-4-基)-N-(1-(p-苯甲基)乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(10mg，產率20%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.57(d,J=4Hz,2H),8.37(s,0.6H),8.15(s,0.4H),8.02(d,J=4Hz,2H),7.79(s,0.4H),7.56(s,0.6H),7.25(d,J=8Hz,2H),7.08(d,J=8Hz,2H),5.12-5.16(m,1H),2.22(s,3H),1.52(d,J=8Hz,3H).
MS m/z(ESI)：397.1[M+H]+.
實施例7 (R)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
第一步：(R)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
甲基3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸酯(1.5g，2.80mmol)、(R)-1-(4-氟苯基)乙烷-1-胺(2.5mL)於150℃微波攪拌1h，冷卻，濃縮至乾，管柱層析純化得黏稠物粗品，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：643.2[M+H]+.
第二步：(R)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將上步產物溶於二氯甲烷(5mL)，加三氟乙酸(5mL)，室溫攪拌2h，濃縮至乾，管柱層析純化得黃色固體(R)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(603mg，二步產率54%)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.89(s,1H),8.55(s,1H),8.18(s,1H),7.85(s,1H),7.28(dd,J=15.0,8.3Hz,1H),6.80(ddd,J=20.8,17.5,10.7Hz,3H),6.28(dd,J=16.7,1.8Hz,1H),5.80(dd,J=10.6,1.7Hz,1H),4.56(m,1H),3.98-3.81(m,3H).
MS m/z(ESI)：401.1[M+H]+.
實施例8 (R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(R)-1-(萘-1-基)乙-1-胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.43-13.41(m,1H),13.18-13.14(m,1H),9.62-9.52(m,1H),8.72-8.70(m,2H),8.43(s,0.6H),8.28(d,J=8Hz,1H),8.12(s,0.4H),8.04(d,J=8Hz,1.3H),7.98-7.96(m,1.7H),7.86(d,J=8Hz, 1H),7.74(d,J=8Hz,1H),7.64-7.48(m,3H),6.03-6.01(m,1H),1.56(d,J=8Hz,3H).
MS m/z(ESI)：433.2[M+H]+.
實施例9 (R)-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(R)-1-(吡啶-2-基)乙-1-胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到(R)-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.47-13.11(m,2H),9.50(d,J=8Hz,1H),8.72(d,J=8Hz,2H),8.51-8.47(m,1H),8.02(d,J=4Hz,2H),7.77-7.73(m,1H),7.42-7.30(m,3H),7.24-7.22(m,1H),5.27-5.19(m,1H),1.56(d,J=8Hz,3H).
MS m/z(ESI)：384.1[M+H]+.
實施例10 (S)-N-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(S)-1-苯基乙烷-1-胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到(S)-N-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.45(s,0.4H),13.39(s,0.6H),13.21(s,0.4H),13.08(s,0.6H),9.44(d,J=7.2Hz,0.4H),9.35(d,J=7.2Hz,0.6H),8.72(s,2H),8.45(s,0.6H),8.13(s,0.4H),8.09-7.93(m,2H),7.88(s,0.4H),7.59(s,0.6H),7.55-7.42(m,2H),7.40-7.29(m,2H),7.29-7.15(m,1H),5.25-5.22(m,1H),1.57(d,J=6.4Hz,3H).
MS m/z(ESI)：383.1[M+H]+.
實施例11 N-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
第一步：N-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
甲基3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸酯(100mg，0.18mmol)、1-苯基乙烷-1-胺(1.5mL)於150℃微波攪拌1h，冷卻，濃縮至乾，管柱層析純化得N-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺粗品(27mg)。
MS m/z(ESI)：625.2[M+H]+.
第二步：N-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將N-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺粗品(27mg)溶於二氯甲烷(2mL)，加三氟乙酸(2mL)，室溫攪拌2h，濃縮至乾，管柱層析純化得黃色固體N-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(5mg，二步產率7%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.48(s,1H),9.37(d,J=8.6Hz,1H),8.71-8.64(m,2H),8.13(s,1H),7.99(s, 1H),7.96-7.89(m,2H),7.36-7.27(m,2H),7.31-7.20(m,3H),6.75(d,J=9.3Hz,1H),5.20(dqt,J=8.7,6.8,0.9Hz,1H),1.57(d,J=6.7Hz,3H).
MS m/z(ESI)：383.1[M+H]+.
實施例12 N-(2-苯基丙烷-2-基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和2-苯基丙-2-胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到N-(2-苯基丙烷-2-基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.51-13.00(m,2H),9.26-9.17(m,1H),8.72(d,J=4Hz,2H),8.50(s,0.6H),8.07-7.91(m,2.7H),7.59(s,0.6H),7.45(d,J=8Hz,2H),7.35(t,J=8Hz,2H),7.28-7.23(m,1H),1.56(s,6H).
MS m/z(ESI)：397.1[M+H]+.
實施例13 (S)-N-(2-甲氧基-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(S)-2-甲氧基-1-苯基乙-1-胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到(S)-N-(2-甲氧基-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.48(s,1H),9.37(d,J=8.6Hz,1H),8.72(d,J=5.2Hz,2H),8.34(s,2H),8.04(d,J=5.1Hz,2H),7.82-7.60(m,1H),7.50(d,J=7.4Hz,2H),7.36(t,J=7.5Hz,2H),7.28(t,J=7.3Hz,1H),5.31(td,J=8.4,4.8Hz,1H),3.87(t,J=9.2Hz,2H),3.64(d,J=5.0Hz,3H).
MS m/z(ESI)：413.1[M+H]+.
實施例14 (R)-N-(1-(4-硝基苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(R)-1-(4-硝基苯基)乙-1-胺為原料 參考實施例2步驟六和步驟七得到(R)-N-(1-(4-硝基苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.44-13.39(m,1H),13.20-13.08(m,1H),9.43-9.33(m,1H),8.68-8.62(m,2H),8.22-8.14(m,2H),8.00-7.94(m,2H),7.70(s,2H),7.62-7.54(m,2H),5.27-5.22(m,1H),1.56(d,J=6.4Hz,3H).
MS m/z(ESI)：428.1[M+H]+.
實施例15 (R)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(R)-1-(4-溴苯基)乙-1-胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到(R)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.47(s,1H),9.48(d,J=7.9Hz,1H),8.71-8.64(m,2H),8.13(s,1H),7.99(s,1H),7.96-7.89(m,2H),7.50-7.42(m,2H),7.26-7.19(m,2H),6.75(d,J=9.3Hz,1H),5.22(dqt,J=8.8,6.8,1.0 Hz,1H),1.57(d,J=6.7Hz,3H).
MS m/z(ESI)：461.1，463.0[M+H]+.
實施例16 (R)-3-(吡啶-4-基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
第一步：(R)-3-(吡啶-4-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將甲基3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸酯(100mg,0.19mmol)置於微波反應管中，加入(R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺(1.0mL)，加熱至150℃反應60min。待冷卻至室溫後，向反應液中加入20mL乙酸乙酯，乙酸乙酯層用飽和氯化銨溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，之後用無水硫酸鈉乾燥後管柱層析，得粗產物(80mg，產率67%)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：693.3[M+H]+.
第二步：(R)-3-(吡啶-4-基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將(R)-3-(吡啶-4-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺粗品(80mg)溶於4mL二氯甲烷，同時加入4mL三氟乙酸，室溫反應3小時後，將反應液旋乾。將所得粗品溶於乙酸乙酯和四氫呋喃的混合溶液，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，之後用無水硫酸鈉乾燥。所得有機溶劑旋乾後藉由製備色譜純化，得黃色固體產物(R)-3-(吡啶-4-基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(10mg，產率19%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.59(d,J=4Hz,2H),8.39(s,0.6H),8.15(s,0.4H),8.06(d,J=4Hz,2H),7.79(s,0.4H),7.56(s,0.6H),7.49(d,J=8Hz,2H),7.21(d,J=8Hz,2H),5.12-5.16(m,1H),1.52(d,J=8Hz,3H).
MS m/z(ESI)：451.1[M+H]+.
實施例17 (R)-N-(1-苯基丙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f] 吲唑-6-羧酸甲酯和(R)-1-苯基丙-1-胺胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到(R)-N-(1-苯基丙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.56-13.03(m,2H),9.25-9.14(m,1H),8.72(d,J=4Hz,2H),8.50(s,0.6H),8.06-7.90(m,2.7H),7.57(s,0.6H),7.45(d,J=8Hz,2H),7.35(t,J=8Hz,2H),7.28-7.23(m,1H),5.14-5.09(m,1H),1.75-1.70(m,2H),0.95-0.88(m,3H).
MS m/z(ESI)：397.1[M+H]+.
實施例18 (R)-N-(1-(3-溴苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
第一步：(R)-N-(1-(3-溴苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
甲基3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸酯(100mg，0.18mmol)、(R)-1-(3-溴苯基)乙烷-1-胺(1mL)於150℃微波攪拌1h，冷卻，濃縮至乾，管 柱層析純化粗品(R)-N-(1-(3-溴苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(120mg)。
MS m/z(ESI)：703.1 705.2[M+H]+.
第二步：(R)-N-(1-(3-溴苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將(R)-N-(1-(3-溴苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(120mg)溶於二氯甲烷(2mL)，加三氟乙酸(2mL)，室溫攪拌2h，濃縮至乾，管柱層析純化得黃色固體產物(R)-N-(1-(3-溴苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(26mg，二步產率30%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.47(s,1H),9.48(d,J=7.9Hz,1H),8.71-8.64(m,2H),8.13(s,1H),7.99(s,1H),7.96-7.89(m,2H),7.56-7.47(m,2H),7.31(dq,J=7.5,1.4Hz,1H),7.16(t,J=7.5Hz,1H),6.97(d,J=9.3Hz,1H),5.20(dqt,J=8.8,6.7,0.9Hz,1H),1.59(d,J=6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI)：461.1，463.0[M+H]+.
實施例19 (R)-N-(1-(3-甲氧苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
第一步：(R)-N-(1-(3-甲氧苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將3-(吡啶-4-基)-6-(三氯甲基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑(100mg，0.17mmol)溶於12mL乙腈和水的混合溶劑中(乙腈：水=3：1)，加入碳酸氫鈉(141mg，1.70mmol)和(R)-(+)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺(28mg，0.19mmol)，氮氣保護下60℃反應2小時。將反應液濃縮後，加入20mL水，水層用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，乙酸乙酯層用飽和氯化鈉溶液洗滌、無水硫酸鈉乾燥後，管柱層析(沖提劑：石油醚：乙酸乙酯=1：1~乙酸乙酯)，得棕色油狀物粗產物(50mg)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：655.1[M+H]+.
第二步：(R)-N-(1-(3-甲氧苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將(R)-N-(1-(3-甲氧苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(50mg)溶於4mL二氯甲烷，同時加入4mL三氟乙酸，室溫反應3小時後，將反應液旋乾。將所得粗品溶於乙酸乙酯和四氫呋喃的混合溶液，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，之後用無水硫酸鈉乾燥。所得有機溶劑旋乾後藉由薄層層析(展開劑：二氯甲烷：甲醇=10：1)純化，得黃色固體產物(R)-N-(1-(3-甲氧苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(7.1mg，產率10%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.45-13.39(m,1H),13.21-13.08(m,1H),9.43-9.33(m,1H),8.68-8.62(m,2H),8.00-7.94(m,2H),7.70(s,2H),7.35-7.27(m,2H),6.90-6.82(m,2H),5.25-5.21(m,1H),3.81(s,3H),1.47(d,J=6.8Hz,3H).
MS m/z(ESI)：413.1[M+H]+.
實施例20 (S)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
第一步：(S)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯(100mg,0.18mmol)和(S)-2-胺基-2-苯基乙烷-1-醇(102mg,0.75mmol)溶於二噁烷(3mL)中，150℃微波反應3小時。濃縮後管柱層析[沖提劑：CH2Cl2~CH2Cl2/MeOH(97：3)]得產品(S)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(80mg，產率67%)。
MS m/z(ESI)：641.2[M+H]+.
第二步：(S)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
往(S)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(80mg,0.13mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液裡加三氟乙酸(2mL)，室溫攪拌3小時。旋乾反應液，加甲醇(5mL)溶解，用氨水調堿，再濃縮後薄層層析[CH2Cl2/MeOH(10：1)~CH2Cl2/MeOH(8：1)]得產品(S)-N-(2-羥基-1-苯基乙 基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(5.4mg，產率11%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.55-13.01(m,2H),9.25-9.14(m,1H),8.72(d,J=4Hz,2H),8.50(s,0.6H),8.07-7.91(m,2.7H),7.59(s,0.6H),7.45(d,J=8Hz,2H),7.35(t,J=8Hz,2H),7.28-7.23(m,1H),5.14-5.09(m,2H),3.84-3.77(m,2H).
MS m/z(ESI)：399.1[M+H]+.
實施例21 (R)-3-(吡啶-4-基)-N-(1-(m-苯甲基)乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
第一步：(S)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯(100mg,0.19mmol)和(R)-1-(m-苯甲基)乙烷-1-胺(101mg,0.75mmol)在N-甲基吡咯烷酮(3mL)中150℃微波攪拌3小時。濃縮後管柱層析(沖提劑：CH2Cl2~CH2Cl2/MeOH(97：3))得產品(R)-3-(吡啶-4-基)-N-(1-(m-苯 甲基)乙基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(80mg，產率67%)。
MS m/z(ESI)：639.4[M+H]+.
第二步：(R)-3-(吡啶-4-基)-N-(1-(m-苯甲基)乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
往(R)-3-(吡啶-4-基)-N-(1-(m-苯甲基)乙基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(80mg,0.13mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液裡加三氟乙酸(2mL)，室溫攪拌3小時。旋乾反應液，加甲醇(5mL)溶解，用氨水調堿，再濃縮後薄層層析(CH2Cl2/MeOH(8：1))得產品(R)-3-(吡啶-4-基)-N-(1-(m-苯甲基)乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(10mg，產率20%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.57(d,J=4Hz,2H),8.37(s,0.6H),8.15(s,0.4H),8.02(d,J=4Hz,2H),7.79(s,0.4H),7.56(s,0.6H),7.42-7.30(m,3H),7.12-08(m,1H),5.12-5.16(m,1H),2.22(s,3H),1.52(d,J=8Hz,3H).
MS m/z(ESI)：397.2[M+H]+.
實施例22 (R)-N-(1-(3-氯苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
第一步：(R)-N-(1-(3-氯苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將3-(吡啶-4-基)-6-(三氯甲基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑(2.0g，3.36mmol)溶於40mL四氫呋喃和水的混合溶劑中(四氫呋喃：水=3：1)，加入碳酸氫鈉(2.82g，33.6mmol)和(R)-1-(3-氯苯基)乙胺(476mg，3.70mmol)，氮氣保護下室溫反應4小時。將反應液濃縮後，加入40mL水，水層用乙酸乙酯萃取(40mL*3)，乙酸乙酯層用飽和氯化鈉溶液洗滌、無水硫酸鈉乾燥後，管柱層析(沖提劑：石油醚：乙酸乙酯=1：1~乙酸乙酯)，得棕色固體粗產物(540mg)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：659.1[M+H]+.
第二步：(R)-N-(1-(3-氯苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將(R)-N-(1-(3-氯苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯 甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(540mg)溶於5mL二氯甲烷，同時加入5mL三氟乙酸，室溫反應3小時後，將反應液旋乾。將所得粗品溶於乙酸乙酯和四氫呋喃的混合溶液，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，之後用無水硫酸鈉乾燥。所得有機溶劑旋乾後藉由管柱層析(沖提劑：二氯甲烷：甲醇=10：1)純化，得淡黃色固體產物(R)-N-(1-(3-氯苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(300mg，2步產率21%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.48(s,0.4 H),13.41(s,0.6 H),13.25(s,0.4 H),13.11(s,0.6 H),9.60(d,J=8.5Hz,0.4 H),9.53(d,J=8.5Hz,0.6 H),8.78-8.67(m,2H),8.46(s,0.6 H),8.13(s,0.4 H),8.06(d,J=5.9Hz,1.2 H),7.99(d,J=5.9Hz,0.8 H),7.90(s,0.4 H),7.59(s,1.6 H),7.46-7.31(m,3H),5.24(p,J=7.0Hz,1H),1.57(d,J=7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI)：417.1[M+H]+.
實施例23 N-((1S,2R)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(1S，2R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2- 醇為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到N-((1S,2R)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.42-13.20(m,2H),9.30-9.24(m,1H),8.72(s,2H),8.43(s,0.7H),8.15(s,0.3H),8.04(s,2H),7.85(s,0.3H),7.61(s,0.7H),7.23-7.14(m,4H),5.43(d,J=4Hz,1H),5.35-5.30(m,1H),4.69-4.57(m,1H),3.24-3.18(m,1H),2.79-2.75(m,1H).
MS m/z(ESI)：411.1[M+H]+.
實施例24 N-((1S,2S)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(1S，2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-醇為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到N-((1S,2S)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.41-13.20(m,2H),9.29-9.23(m,1H),8.72(s,2H),8.43(s,0.7H),8.16(s,0.3H),8.04(s,2H),7.86(s,0.3H),7.61(s,0.7H),7.23-7.14(m,4H),5.42(d,J=4Hz,1H),5.35-5.31(m,1H), 4.68-4.57(m,1H),3.24-3.19(m,1H),2.80-2.76(m,1H).
MS m/z(ESI)：411.1[M+H]+.
實施例25 (R)-3-(吡啶-4-基)-N-(1-(噻唑-2-基)乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(R)-1-(噻唑-2-基)乙-1-胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到(R)-3-(吡啶-4-基)-N-(1-(噻唑-2-基)乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75(s,2H),8.12(s,1H),7.89(s,2H),7.63(d,J=15.8Hz,2H),7.36(s,1H),7.20(s,1H),5.36(s,1H),1.47(s,3H).
MS m/z(ESI)：390.1[M+H]+.
實施例26 (R)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f] 吲唑-6-羧酸甲酯和(R)-3,3-二甲基丁-2-胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到(R)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75(s,2H),8.08(s,1H),7.89(s,2H),7.61(s,1H),6.46(s,1H),3.68(s,1H),1.26(s,3H),0.96(s,9H).
MS m/z(ESI)：363.2[M+H]+.
實施例27 (R)-N-(1-環己基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(R)-1-環己基-1-胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到(R)-N-(1-環己基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.21(dd,J=11,4Hz,2H),8.69-8.37(m,3H),8.01-7.51(m,3H),3.81(d,J=8.6Hz,1H),1.67(d,J=2.4Hz,2H),1.57-1.39(m,2H),1.24-1.06(m,9H),0.89(d,J=12.3Hz,1H),0.78(s,1H).
MS m/z(ESI)：389.1[M+H]+.
實施例28 (S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羥基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫 咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
第一步：(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羥基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將甲基3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸酯(100mg,0.19mmol)置於微波反應管中，加入(S)-2-胺基-2-(3-氯苯基)乙醇(2.0mL)，加熱至150℃反應60min。待冷卻至室溫後，向反應液中加入20mL乙酸乙酯，乙酸乙酯層用飽和氯化銨溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，之後用無水硫酸鈉乾燥後管柱層析(沖提劑：二氯甲烷~二氯甲烷：甲醇=20：1)純化，得粗產物(90mg)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：675.1[M+H]+.
第二步：(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羥基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羥基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(90mg)溶於4mL二氯甲烷，同時加入4mL三氟乙酸，室溫反應3小時後，將反應液旋乾。將所得粗品溶於乙酸乙酯和四氫呋喃的混合溶液，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，之後用無水硫酸鈉乾燥。所得有機溶劑旋乾後藉由薄層層析(展開劑：二氯甲烷：甲醇=10：1)純化，得黃色固體產物(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羥基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(22mg，2步產率26%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.49(s,0.4 H),13.41(s,0.6 H),13.27(s,0.4 H),13.14(s,0.6 H),9.36(d,J=8.5Hz,0.4 H),9.27(d,J=8.5Hz,0.6 H),8.74-8.71(m,2H),8.50(s,0.6 H),8.14(s,0.4 H),8.07(d,J=6.1Hz,1.2 H),7.99(d,J=6.1Hz,0.8 H),7.91(s,0.4 H),7.60(s,0.6 H),7.56(s,1H),7.47-7.28(m,3H),5.19-5.07(m,2H),3.89-3.71(m,2H).
MS m/z(ESI)：433.1[M+H]+.
實施例29 (R)-N-(1-(3,5-二甲氧苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(R)-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙-1-胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到(R)-N-(1-(3,5-二甲氧苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75(s,2H),8.27(s,1H),7.90(d,J=8.3Hz,3H),7.65(s,1H),6.65(s,2H),6.36(s,1H),4.97(s,1H),3.79(s,6H),1.48(s,3H).
MS m/z(ESI)：443.1[M+H]+.
實施例30 (S)-N-(2-羥基-1-(m-苯甲基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
第一步：(S)-N-(2-羥基-1-(m-苯甲基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將甲基3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸酯(100mg,0.19mmol)置於微波反應管中，加入(S)-2-胺基-2-(間甲苯基)乙醇(2.0mL)，加熱至150℃反應60min。待冷卻至室溫後，向反應液中加入20mL乙酸乙酯，乙酸乙酯層用飽和氯化銨溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，之後用無水硫酸鈉乾燥後管柱層析(沖提劑：二氯甲烷~二氯甲烷：甲醇=20：1)純化，得粗產物(75mg)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：655.2[M+H]+.
第二步：(S)-N-(2-羥基-1-(m-苯甲基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將(S)-N-(2-羥基-1-(m-苯甲基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(75mg)溶於4mL二氯甲烷，同時加入4mL三氟乙酸，室溫反應3小時後，將反應液旋乾。將所得粗品溶於乙酸乙酯和四氫呋喃的混合溶液，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，之後用無水硫酸鈉乾燥。所得有機溶劑旋乾後藉由薄層層析(展開劑：二氯甲烷：甲醇=10：1)純化，得黃色 固體產物(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羥基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(12mg，2步產率15%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.49(s,0.4 H),13.42(s,0.6 H),13.26(s,0.4 H),13.13(s,0.6 H),9.26-9.08(m,1H),8.73(d,J=5.5Hz,2H),8.57-7.54(m,4H),7.27-7.21(m,3H),7.08(d,J=5.7Hz,1H),5.11-5.06(m,2H),3.88-3.79(m,1H),3.78-3.69(m,1H),2.31(s,3H).
MS m/z(ESI)：413.1[M+H]+.
實施例31 (R)-N-(1-(3-氰基苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(R)-3-(1-胺基乙基)苯甲腈為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到(R)-N-(1-(3-氰基苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.47(s,1H),9.48(d,J=7.9Hz,1H),8.71-8.64(m,2H),8.13(s,1H),7.99(s,1H),7.96-7.89(m,2H),7.78(q,J=1.4Hz,1H),7.58(ddq,J=6.8,3.9,1.5Hz,2H),7.43(t,J=7.5Hz,1H),6.97(d,J =9.3Hz,1H),5.20(dddd,J=9.3,7.9,6.8,5.8Hz,1H),1.59(d,J=6.8Hz,3H).
MS m/z(ESI)：408.2[M+H]+.
實施例32 N-(2-羥基-1-(3-甲氧苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和2-胺基-2-(3-甲氧基苯基)乙-1-醇為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到N-(2-羥基-1-(3-甲氧苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
MS m/z(ESI)：429.1[M+H]+.
實施例33 (S)-N-(2-胺基-2-羰基-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(S)-2-胺基-2-苯基乙醯胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到(S)-N-(2-胺基-2-羰基-1-苯 基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.48(s,1H),12.72(s,1H),8.71-8.64(m,2H),8.13(s,1H),7.99(s,1H),7.96-7.89(m,2H),7.67(d,J=10.8Hz,1H),7.54-7.45(m,2H),7.42-7.32(m,3H),6.97(s,2H),5.67(dt,J=11.0,1.0Hz,1H).
MS m/z(ESI)：412.1[M+H]+.
實施例34 (S)-N-(氰基(苯基)甲基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(S)-2-胺基-2-苯基乙腈為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到(S)-N-(氰基(苯基)甲基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.47-13.11(m,2H),8.85-8.71(m,3H),8.45(s,0.7H),8.15(s,0.3H),8.08-7.98(m,2H),7.85(s,0.3H),7.51(s,0.7H),7.42-7.33(m,5H),5.88(m,1H).
MS m/z(ESI)：394.1[M+H]+.
實施例35 (R)-1-苯基乙基3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸酯的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(R)-1-苯基乙-1-醇為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到(R)-1-苯基乙基3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸酯的製備方法參照實施例2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75(bs,2H),8.30(s,1H),7.89(d,J=2.9Hz,3H),7.32(m,3H),7.25(m,2H),6.05(m,1H),1.78(s,3H).
MS m/z(ESI)：384.1[M+H]+.
實施例36 (R)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
第一步：3-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6-二硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑的製備
3-溴-5,6-二硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(1.0g，1.89mmol)、(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(517mg，3.77mmol)、Pd(dppf)Cl2(138mg，0.19mmol)和碳酸鉀(522mg，3.77mmol)於二噁烷/水(30mL/6mL)中氮氣保護下80℃攪拌5小時。冷卻，加水，乙酸乙酯提取，濃縮至乾，管柱層析純化得黃色固體3-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6-二硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(886mg，產率86.6%)。
MS m/z(ESI)：542.1[M+H]+.
第二步：3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5,6-二胺的製備
3-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6-二硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(886mg，1.63mmol)溶於THF(30mL)，加10%Pd/C，通氫氣過夜。過濾，濃縮至乾得灰色固體3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5,6-二胺(768mg，產率97%)。
MS m/z(ESI)：482.1[M+H]+.
第三步：3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(三氯甲基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑的製備
3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5,6-二胺(768mg，1.63mmol)、2,2,2-三氯乙醯亞胺甲酯(318mg，1.80mmol)、醋酸(10mL)室溫攪拌過夜，加水35ml，攪拌，加水，二氯甲烷提取。乾燥，濃縮至乾，管柱層析純化得3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(三氯甲基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑(560mg，收率57%)。
MS m/z(ESI)：610.1[M+H]+.
第四步：3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯的製備
3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(三氯甲基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑(300mg，0.49mmol)於甲醇(10mL)中回流過夜，濃縮至乾得粗品甲基3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸酯(304mg)。
MS m/z(ESI)：550.2[M+H]+.
第五步：(R)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(1-苯基乙基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸酯甲(100mg，0.18mmol)、(R)-1-苯基乙烷-1-胺(1.5mL)於150℃微波攪拌1h，冷卻，濃縮至乾，管柱層析純化得黏稠物(80mg)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：640.1[M+H]+.
第六步：(R)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將(R)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(1-苯基乙基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(80mg)溶於二氯甲烷(2mL)，加三氟乙酸(2mL)，室溫攪拌2h，濃縮至乾，管柱層析純化得黃色固體(R)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(37mg，二步產率52%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.47(s,1H),9.48(d,J=7.9Hz,1H),8.62(d,J=7.5Hz,1H),8.11(s,1H),8.01(s,1H),7.86(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.61(t,J=1.1Hz, 1H),7.36-7.27(m,2H),7.31-7.20(m,3H),6.75(d,J=9.3Hz,1H),5.20(dqt,J=8.7,6.8,0.9Hz,1H),2.74(s,3H),1.57(d,J=6.7Hz,3H).
MS m/z(ESI)：397.1[M+H]+.
實施例37 (R)-3-(2-氟吡啶-4-基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(2-氟吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(R)-1-苯基乙烷-1-胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到(R)-3-(2-氟吡啶-4-基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.47(s,1H),9.48(d,J=7.9Hz,1H),8.66(d,J=7.5Hz,1H),8.13(s,1H),8.03-7.92(m,3H),7.36-7.20(m,5H),6.75(d,J=9.3Hz,1H),5.20(dqt,J=8.7,6.7,0.9Hz,1H),1.57(d,J=6.7Hz,3H).
MS m/z(ESI)：401.1[M+H]+.
實施例38 (R)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(R)-1-苯基乙烷-1-胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到(R)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.47(s,1H),9.48(d,J=7.9Hz,1H),8.09(s,1H),8.02(s,1H),7.46(s,2H),7.31(ddd,J=7.1,2.1,0.9Hz,2H),7.31-7.20(m,3H),6.75(d,J=9.3Hz,1H),5.20(dqt,J=8.7,6.8,0.9Hz,1H),2.61(s,6H),1.57(d,J=6.7Hz,3H).
MS m/z(ESI)：411.1[M+H]+.
實施例39 (R)-3-(1-甲基-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
第一步：(R)-3-(1-甲基-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N-(1-苯基乙基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將甲基3-(1-甲基-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸酯(100mg,0.19mmol)置於微波反應管中，加入(R)-1-苯基乙烷-1-胺(1mL)，加熱至150℃反應60min。待冷卻至室溫後，向反應液中加入20mL乙酸乙酯，乙酸乙酯層用飽和氯化銨溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，之後用無水硫酸鈉乾燥後管柱層析，得粗產物(80mg，產率68%)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：655.3[M+H]+.
第二步：(R)-3-(1-甲基-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將(R)-3-(1-甲基-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N-(1-苯基乙基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺粗品(80mg)溶於4mL二氯甲烷，同時加入4mL三氟乙酸，室溫反應3小時後，將反應液旋乾。將所得粗品溶於乙酸乙酯和四氫呋喃的混合溶液，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，之後用無水硫酸鈉乾燥。所得有機溶劑旋乾後藉由製備色譜純化，得黃色固體(R)-3-(1-甲基-6- 羰基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(6mg，產率12%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.11-12.90(m,2H),9.41-9.21(m,1H),8.39-8.38(m,1.7H),8.12-7.99(m,1H),7.97(s,0.3H),7.77(s,0.3H),7.48-7.47(m,2.7H),7.37-7.33(m,2H),7.27-7.25(m,1H),6.60-6.57(m,1H),5.24-5.20(m,1H),3.61-3.59(m,3H),1.56(d,J=8Hz,3H).
MS m/z(ESI)：413.2[M+H]+.
實施例40 (R)-3-(6-氰基吡啶-3-基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(6-氰基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(R)-1-苯基乙烷-1-胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到(R)-3-(6-氰基吡啶-3-基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.11-12.90(m,2H),9.41-9.21(m,2H),8.39-8.31(m,1.7H),8.20-8.11(m,1H),8.05(s,0.3H),7.87(s,0.3H),7.53-7.49(m,1.7H), 7.37-7.33(m,2H),7.27-7.23(m,1H),6.60-5.57(m,1H),5.24-5.20(m,1H),1.56(d,J=8Hz,3H).
MS m/z(ESI)：408.1[M+H]+.
實施例41 3-(6-氰基吡啶-3-基)-N-環丙基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(6-氰基吡啶-3-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和環丙胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到3-(6-氰基吡啶-3-基)-N-環丙基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12(s,1H),7.86(s,1H),6.62(d,J=7.3Hz,2H),5.61(s,1H),2.75(s,1H),0.62(dd,J=9,7.7Hz,4H).
MS m/z(ESI)：344.1[M+H]+.
實施例42 (R)-N-(1-(4-胺基苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(R)-4-(1-胺基乙基)苯胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到(R)-N-(1-(4-胺基苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.43-13.37(m,1H),13.18-13.03(m,1H),9.43-9.33(m,1H),8.68-8.62(m,2H),8.00-7.94(m,2H),7.70(s,2H),7.19-7.11(m,2H),6.53-6.48(m,2H),5.25-5.21(m,1H),4.33(s,2H),1.55(d,J=7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI)：398.1[M+H]+.
實施例43 (R)-N-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(R)-1-(3,5-二氯苯基)乙-1-胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到(R)-N-(1-(3,5-二氯苯 基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備方法參照實施例2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75(s,2H),8.29(s,1H),7.89(d,J=0.8Hz,3H),7.56(s,1H),7.34(s,2H),7.28(s,1H),4.97(s,1H),1.48(s,3H).
MS m/z(ESI)：451.1，453.1[M+H]+.
實施例44 N-(1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
第一步：N-(1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺
將3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯(450mg，0.84mmol)，1-(6-甲基吡啶-2-基)乙烷-1-胺(572mg，4.20mmol)和NMP(6.0mL)加入30mL微波中120℃加熱攪拌2h，冷卻，濃縮至乾，管柱層析純化得棕色固體產物N-(1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(348mg，產率65%)。
MS m/z(ESI)：640.3[M+H]+.
第二步：N-(1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將N-(1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(348mg，0.84mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，加入三氟醋酸(5mL)，室溫攪拌2小時。反應結束，濃縮除去溶劑，得到粗品，加入10mL甲醇溶解，後加入胺/甲醇(5mL,7M)，攪拌半小時，旋乾，管柱層析純化得白色固體產物N-(1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備(92mg，產率27%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.30(d,J=8.7Hz,2H),9.22(s,1H),8.73(d,J=4.8Hz,2H),8.53(s,1H),8.06(d,J=3.1Hz,2H),7.67(dd,J=3.2,3.1Hz,2H),7.32(d,J=7.7Hz,1H),7.18(d,J=7.6Hz,1H),5.29-5.17(m,1H),2.53(s,3H),1.55(d,J=6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI)：398.1[M+H]+.
實施例45 (R)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
第一步：(R)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將甲基3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸酯(200mg,0.37mmol)置於微波反應管中，加入(R)-1-(3-氟苯基)乙烷-1-胺(1.0mL)，加熱至150℃反應60min。待冷卻至室溫後，向反應液中加入20mL乙酸乙酯，乙酸乙酯層用飽和氯化銨溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，之後用無水硫酸鈉乾燥後管柱層析，得粗產物(R)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(160mg，產率67%)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：643.3[M+H]+.
第二步：(R)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將(R)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲 基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺粗品(160mg)溶於4mL二氯甲烷，同時加入4mL三氟乙酸，室溫反應3小時後，將反應液旋乾。將所得粗品溶於乙酸乙酯和四氫呋喃的混合溶液，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，之後用無水硫酸鈉乾燥。所得有機溶劑旋乾後藉由製備色譜純化，得黃色固體產物(R)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(30mg，產率27%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.46(s,1H),9.50(d,J=8Hz,1H),8.72(d,J=8Hz,2H),8.36(s,2H),8.02(d,J=4Hz,2H),7.62-7.73(m,1H),7.42-7.30(m,2H),7.14-7.06(m,2H),5.27-5.23(m,1H),1.56(d,J=8Hz,3H).
MS m/z(ESI)：401.2[M+H]+.
實施例46 (R)-8-氯-N-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
(R)-8-氯-N-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備方法參照實施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.56(s,1H),13.32(s,1H),9.39(d,J=7.5Hz,1H),8.71(s,2H),7.75(s,2H), 7.54-7.25(m,6H),5.26-5.22(m,1H),1.58(d,J=6.2Hz,3H).
MS m/z(ESI)：417.1，419.1[M+H]+.
實施例47和實施例48 (R)-N-(1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺和(S)-N-(1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將N-(1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(45mg，0.11mmol)用於手性管柱拆分，得到(R)-N-(1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(8.0mg,0.02mmol)和(S)-N-(1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(6.7mg,0.017mmol)。
實施例47
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.30(d,J=9.7Hz,2H),9.22(s,1H),8.73(d,J=4.8Hz,2H),8.53(s,1H),8.06(d,J=3.3Hz,2H),7.67(dd,J=2.8,2.1Hz,2H),7.32(d,J=7.7Hz,1H),7.18(d,J=7.6Hz,1H),5.29-5.17(m,1H),2.53(s,3H),1.55(d,J=6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI)：398.1[M+H]+.
實施例48
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.34(d,J=9.8Hz,2H),9.17(s,1H),8.72(d,J=4.8Hz,2H),8.51(s,1H),8.07(d,J=3.3Hz,2H),7.66(dd,J=2.8,2.1Hz,2H),7.34(d,J=7.8Hz,1H),7.19(d,J=7.6Hz,1H),5.29-5.20(m,1H),2.51(s,3H),1.50(d,J=6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI)：398.1[M+H]+.
實施例49 (R)-N-(1-(2-氯苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(R)-1-(2-氯苯基)乙-1-胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到(R)-N-(1-(2-氯苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.47(s,1H),9.48(d,J=7.9Hz,1H),8.71-8.64(m,2H),8.13(s,1H),7.99(s,1H),7.96-7.89(m,2H),7.44-7.36(m,1H),7.36-7.28(m,1H),7.24-713(m,2H),6.83(d,J=9.5Hz,1H),5.28(dqd,J=9.5,6.8,1.0Hz,1H),1.68(d,J=6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI)：417.1，419.1[M+H]+.
實施例50 (S)-N-(2-(甲基胺基)-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
第一步：(S)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯(50mg，0.93mmol)、(S)-2-胺基-2-苯基乙烷-1-醇(640mg，4.66mmol)和NMP(10mL)加入150mL微波中加熱攪拌2h，冷卻，濃縮至乾，管柱層析純化得棕色固體產物(S)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(340mg，產率56%)。
MS m/z(ESI)：641.2[M-H]+.
第二步：(S)-N-(2-羰基-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
(S)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(220mg，0.34mmol)溶於20mL DMSO，加入IBX(769mg，2.74mmol)，室溫攪拌過夜。濃縮至乾，管柱層析純化得粗品棕色固體產物(S)-N-(2-羰基-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(300mg)。
MS m/z(ESI)：639.2[M-H]+.
第三步：(S)-N-(2-(甲基胺基)-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
(S)-N-(2-羰基-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(100mg)、30%甲胺/甲醇溶液(3mL)和冰醋酸(2mL)溶於二氯甲烷/甲醇(10mL/10mL)中，室溫攪拌30min，加入氰基硼氫化鈉(49mg，0.78mmol)，室溫攪拌過夜。濃縮至乾，加水，二氯甲烷提取，乾燥，過濾，濃縮至乾。管柱層析純化得黏稠物粗品(S)-N-(2-(甲基胺基)-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(100 mg)。
MS m/z(ESI)：654.2[M-H]+.
第四步：(S)-N-(2-(甲基胺基)-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將上述第三步得到的黏稠物(S)-N-(2-(甲基胺基)-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(粗品，100mg)溶於二氯甲烷(1mL)，加入三氟乙酸(2mL)，室溫攪拌2h。濃縮至乾，管柱層析純化得固體產物(S)-N-(2-(甲基胺基)-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(3.6mg，三步收率7.6%)。
MS m/z(ESI)：412.1[M+H]+.
實施例51 N-(1-(吡嗪-2-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和1-(吡嗪-2-基)乙-1-胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到N-(1-(吡嗪-2-基)乙基)-3-(吡 啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75(s,2H),8.58(d,J=2.4Hz,3H),8.30(s,1H),7.89(d,J=1.8Hz,3H),7.19(s,1H),4.86(s,1H),1.49(s,3H).
MS m/z(ESI)：385.1[M+H]+.
實施例52 N-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(2-甲基-吡啶-4-基)甲胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到N-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.47(s,1H),9.48(d,J=7.9Hz,1H),8.71-8.64(m,2H),8.38(d,J=7.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.99(s,1H),7.96-7.89(m,2H),7.72(t,J=10.2Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.18(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),4.93(d,J=10.1Hz,2H),2.50(s,3H).
MS m/z(ESI)：384.1[M+H]+.
實施例53 N-((5-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(5-甲基吡啶-3-基)甲胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到N-((5-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.47-13.10(m,2H),9.28-9.20(m,1H),8.72(d,J=8Hz,2H),8.57(s,1H),8.44(s,1H),8.02(d,J=4Hz,2H),7.82(s,1H),7.77-7.73(m,2H),4.23(s,2H),2.23(s,3H).
MS m/z(ESI)：384.1[M+H]+.
實施例54 (S)-N-(2-(環丙基胺基)-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
第一步：(S)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯(2g，3.73mmol)、(S)-2-胺基-2-苯基乙烷-1-醇(2.56g，18.66mmol)140℃微波攪拌1h，加水，乙酸乙酯提取，乾燥濃縮至乾，管柱分離純化得(S)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(1.46g，產率61%)。
MS m/z(ESI)：641.2[M+H]+.
第二步：(S)-N-(2-羰基-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將(S)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(1.46g，2.28mmol)溶於DMSO(10mL)，加IBX(5.1g，18.21mmol)，氮氣保護下室溫攪拌3h。加二氯甲烷，碳酸鈉溶液洗，乾燥濃縮至乾，管柱分離純化得油狀物粗品(2.52g)。
MS m/z(ESI)：639.2[M+H]+.
第三步：(S)-N-(2-(環丙基胺基)-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
(S)-N-(2-羰基-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(20mg，0.031mmol)、環丙胺(18mg，0.31mmol)於二氯甲烷/甲醇(10mL/10mL)中攪拌，加醋酸1mL，攪拌30min。加氰基硼氫化鈉(10mg，0.16mmol)，攪拌過夜，加水，二氯甲烷提取，乾燥濃縮至乾，管柱分離純化得油狀物，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：704.2[M+H]+.
第四步：(S)-N-(2-((2,2-二氟乙基)胺基)-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
向上步得到的油狀物溶於二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(2mL)，室溫攪拌2h。濃縮至乾，管柱分離純化得類白色固體(S)-N-(2-((2,2-二氟乙基)胺基)-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(3.5mg，兩步產率25%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.47(s,1H),9.48(d,J=7.9Hz,1H),8.71-8.64(m,2H),8.13(s,1H),7.99(s,1H),7.96-7.89(m,2H),7.40-7.23(m,5H),7.10(d,J=10.3Hz,1H),5.12(dtt,J=10.2,6.9,1.0Hz,1H),3.22(dt,J=7.7,6.1Hz,1H),3.11(ddd,J=12.8,7.0,6.0Hz,1H),3.00(ddd,J=12.5,7.0,6.1Hz,1H),2.54-2.41(m,1H),1.05-0.77(m,4H).
MS m/z(ESI)：438.2[M+H]+.
實施例55 N-(2-氟-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和2-氟-1-苯基乙-1-胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到N-(2-氟-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.47(s,1H),9.48(d,J=7.9Hz,1H),8.71-8.64(m,2H),8.13(s,1H),7.99(s,1H),7.96-7.89(m,2H),7.65(d,J=11.0Hz,1H),7.41-7.32(m,4H),7.32-7.23(m,1H),5.55-5.38(m,1H),4.99(d,J=7.0Hz,1H),4.87(d,J=7.1Hz,1H).
MS m/z(ESI)：401.1[M+H]+.
實施例56 N-((2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(2-甲基嘧啶-4-基)甲胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到N-((2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.49(s,1H),9.47(d,J=7.9Hz,1H),9.01(d,J=7.4Hz,1H),8.71-8.64(m,2H),8.13(s,1H),7.99(s,1H),7.97-7.88(m,3H),7.24(d,J=7.5Hz,1H),4.43(d,J=10.1Hz,2H),2.46(s,3H).
MS m/z(ESI)：385.1[M+H]+.
實施例57 (R)-N-(1-苯基乙基)-3-(嘧啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
(R)-N-(1-苯基乙基)-3-(嘧啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備方法參照實施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.67(s,0.6 H),13.59 (s,0.4 H),13.24(s,0.6 H),13.08(s,0.4 H),9.44-9.38(m,1H),9.36-9.31(m,1H),9.00-8.70(m,2H),8.22-8.19(m,1H),7.89(s,0.6 H),7.60(s,0.4 H),7.49(d,J=7.5Hz,2H),7.35(t,J=7.6Hz,2H),7.25(t,J=7.3Hz,1H),5.34-5.14(m,1H),1.58(d,J=7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI)：384.1[M+H]+.
實施例58 3-(吡啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和2,2,2-三氟-1-苯基乙-1-胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到3-(吡啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：13.56(s,1H),13.32(s,1H),9.39(d,J=7.5Hz,1H),8.68-8.62(m,2H),8.00-7.94(m,2H),7.70(s,2H),7.41-7.30(m,4H),7.30-7.26(m,1H),7.05-6.91(m,1H).
MS m/z(ESI)：437.1[M+H]+.
實施例59 (R)-N-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-b]吡唑并[4,3-e]吡啶-6-甲醯胺的製備
第一步：(2,6-二氟吡啶-3-基)(吡啶-4-基)甲醇的製備
將2,6-二氟吡啶(3.45g，30mmol)溶於100mL無水四氫呋喃，冷卻至-78℃，氮氣保護下滴加2.0M LDA的THF/n-heptane溶液(15.8mL，31.5mmol)，之後注射加入4-吡啶甲醛(3.86g，36mmol)。反應由-78℃逐漸升溫至室溫，檢測反應完畢後向反應液中加入1.8mL醋酸，室溫下攪拌30分鐘。向反應液中直接加入矽膠，旋乾後管柱層析，得淡黃色固體(R)-N-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-b]吡唑并[4,3-e]吡啶-6-甲醯胺(5.0g，產率75%)。
MS m/z(ESI)：223.1[M+H]+.
第二步：(2,6-二氟吡啶-3-基)(吡啶-4-基)甲酮的製備
將(2,6-二氟吡啶-3-基)(吡啶-4-基)甲醇(5.0g，22.5mmol)溶於250mL DMF，分批次加入PDC(25.4g，67.5mmol)，於室溫下反應4小時。將反應液濃縮後，加入200mL水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，管柱層析，得白色固體(2,6-二氟 吡啶-3-基)(吡啶-4-基)甲酮(3.6g，產率73%)。
MS m/z(ESI)：221.1[M+H]+.
第三步：6-氟-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的製備
將(2,6-二氟吡啶-3-基)(吡啶-4-基)甲酮(3.6g，16.4mmol)溶於30mL 1,4-二噁烷，加入85%的水合肼溶液(1.2g，19.7mmol)，室溫反應3小時。向反應液中加入矽膠，直接旋乾後管柱層析，得白色固體6-氟-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]1吡啶(2.6g，產率74%)。
MS m/z(ESI)：215.1[M+H]+.
第四步：3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺的製備
將6-氟-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(0.5g，2.33mmol)置於微波反應管中，加入4mL DMSO以及8mL濃氨水。微波加熱至110℃反應2小時。待反應液冷卻後倒入100mL水中攪拌，將析出的固體抽濾，濾餅用水洗滌後真空乾燥得粗產物3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺(450mg)。
MS m/z(ESI)：212.1[M+H]+.
第五步：5-硝基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺的製備
將3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺(450mg，2.13mmol)溶於7.5mL濃硫酸，置於冰浴下，滴加濃硝酸(310mg，3.20mmol)。之後將反應加熱至55℃反應6小時。待反應液冷卻後，將其倒入50mL冰水中攪拌，用4N NaOH溶液調節pH至中性。將析出的固體抽濾，濾餅用水洗滌後真空乾燥，得黃色固體5-硝基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺(200mg，產率36%)。
MS m/z(ESI)：257.1[M+H]+.
第六步：3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5,6-二胺的製備
將5-硝基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺(200mg，0.78mmol)溶於DMF與THF的混合溶劑中(25mL：25mL)，加入50mg 20% Pd(OH)2/C(約含50%水)，用氫氣球置換數次之後，於室溫反應過夜。反應液過濾除去Pd(OH)2/C，旋乾後得粗產物3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5,6-二胺(200mg)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：227.1[M+H]+。
第七步：甲基3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-b]吡唑并[4,3-e]吡啶-6-羧酸酯的製備
將3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5,6-二胺(150mg，0.66mmol)溶於10mL甲醇，置於微波反應管中，加入2mL三乙胺以及1.5mL二氯甲氧基乙酸甲酯，微波加熱至100℃反應1.5小時。反應液冷卻至室溫後加入矽膠旋乾，管柱層析得粗產物甲基3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-b]吡唑并[4,3-e]吡啶-6-羧酸酯(120mg)。
MS m/z(ESI)：295.1[M+H]+.
第八步：(R)-N-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-b]吡唑并[4,3-e]吡啶-6-甲醯胺的製備
將甲基3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-b]吡唑并[4,3-e]吡啶-6-羧酸酯(130mg，0.44mmol)置於微波反應管中，加入2mL(R)-(+)-1-苯基乙胺，微波加熱至140℃反應1小時。待反應液冷卻後加入20mL 2-甲基四氫呋喃，有機層先後用飽和NH4Cl溶液以及飽和NaCl溶液洗 滌，無水硫酸鈉乾燥後，藉由製備HPLC得淡黃色固體(R)-N-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-b]吡唑并[4,3-e]吡啶-6-甲醯胺(6.8mg，產率4%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.35-113.13(m,2H),9.45-9.34(m,1H),8.72(d,J=8Hz,2H),8.02(d,J=8Hz,2H),7.86(s,0.4H),7.57(s,0.6H),7.46-7.23(m,5H),5.24-5.21(m,1H),1.56(d,J=8Hz,3H).
MS m/z(ESI)：384.1[M+H]+.
實施例60 (R)-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(R)-1-甲氧基丙-2-胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到(R)-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.58(d,J=4Hz,2H),8.38(s,0.6H),8.16(s,0.4H),8.03(d,J=4Hz,2H),7.80(s,0.4H),7.58(s,0.6H),4.27-4.22(m,1H),3.52-3.36(m,2H),3.32(s,3H),1.23(d,J=8Hz,3H).
MS m/z(ESI)：351.1[M+H]+.
實施例61 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(1-胺基-2-甲基丙-2-醇為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到N-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.74(s,1H),10.80(s,1H),8.80(d,J=5.5Hz,1H),8.48-8.41(m,2H),8.26(d,J=5.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.35(s,1H),4.04(brs,1H),3.35(d,J=6.0Hz,2H),1.16(s,6H).
MS m/z(ESI)：351.1[M+H]+.
實施例62 (R)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(R)-1-(2-氟苯基)乙-1-胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到(R)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.49(s,1H),9.47(d,J=7.9Hz,1H),8.72(d,J=5.2Hz,2H),8.35(s,4H),8.03(d,J=5.1Hz,2H),7.72(s,1H),7.61(t,J=7.2Hz,1H),7.32(dd,J=13.2,5.8Hz,1H),7.26-7.14(m,2H),5.57-5.43(m,1H),1.56(d,J=7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI)：401.1[M+H]+.
實施例63 (R)-N-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(R)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙-1-胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到(R)-N-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.42(s,1H),9.46(d,J=8.4Hz,1H),8.65(d,J=4.9Hz,2H),8.27(s,5H),7.96(d,J=5.3Hz,2H),7.66(dd,J=7.2,1.9Hz,2H),7.48-7.38(m,1H),7.29(ddd,J=25.1,12.7,7.0Hz,2H),5.23-5.11(m,1H),1.49(d,J=7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI)：435.1，437.1[M+H]+.
實施例64 (S)-(3-苯基嗎啉基)(3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-基)甲酮的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(S)-3-苯基嗎啉為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到(S)-(3-苯基嗎啉基)(3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-基)甲酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.51-13.00(m,2H),9.26-9.17(m,1H),8.72(d,J=4Hz,2H),8.50(s,0.6H),8.07-7.91(m,2.7H),7.59(s,0.6H),7.45(d,J=8Hz,2H),7.35(t,J=8Hz,2H),7.28-7.23(m,1H),5.21-5.16(m,1H),4.62-4.58(m,1H),3.87-3.82(m,1H),3.62-3.40(m,4H).
MS m/z(ESI)：425.1[M+H]+.
實施例65 (S)-(2-苯偶氮基丙啶-1-基)(3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-基)甲酮
第一步：(S)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1- 三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯(200mg，0.37mmol)和(S)-2-胺基-2-苯基乙烷-1-醇(205mg，1.49mmol)在N-甲基吡咯烷酮(2mL)中微波150℃反應1小時。濃縮反應液後管柱層析[沖提劑：二氯甲烷~二氯甲烷/甲醇(97：3)]得到粗品230mg，再薄層層析(展開劑：CH2Cl2/MeOH=12/1)得到黃色固體產物(S)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(120mg，產率50%)。
MS m/z(ESI)：641.2[M+H]+。
第二步：(S)-(2-苯偶氮基丙啶-1-基)(3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-基)甲酮製備
在0℃下，向(S)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(70mg，0.11mmoL)和三苯基磷(57mg，0.22mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液裡加偶氮二甲酸二異丙酯(44mg，0.22mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液，加完室溫攪拌18 小時。用水(20mL)淬滅，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，並有機相，濃縮，濃縮完有機相再薄層層析(展開劑：CH2Cl2/MeOH=10/1)純化得到黃色固體產物(S)-(2-苯偶氮基丙啶-1-基)(3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-基)甲酮(30mg，產率44%)。
MS m/z(ESI)：623.2[M+H]+。
第三步：(S)-(2-苯偶氮基丙啶-1-基)(3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-基)甲酮的製備
向(S)-(2-苯偶氮基丙啶-1-基)(3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-基)甲酮(30mg，0.048mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液裡加三氟乙酸(2mL)，室溫攪拌1小時。把反應液向碳酸氫鈉水溶液(20mL)裡滴加，滴加完畢，用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合併有機相，濃縮，再薄層層析(展開劑：CH2Cl2/MeOH=8/1)純化得到黃色固體產物(S)-(2-苯偶氮基丙啶-1-基)(3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-基)甲酮(6.2mg，產率34%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.50-13.00(m,2H),8.72(d,J=4Hz,2H),8.49(s,0.6H),8.08-7.93(m,2.8H),7.59(s,0.6H),7.44(d,J=8Hz,2H),7.37(t,J=8Hz,2H),7.29-7.23(m,1H),2.96-2.84(m,1H),2.02(d,J=8Hz, 1H),1.75(d,J=8Hz,1H).
MS m/z(ESI)：381.1[M+H]+.
實施例66 (R)-N-(2-苯基丙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
第一步：(R)-N-(2-苯基丙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺
將3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯(240mg，0.45mmol)溶解於(R)-2-苯基丙烷-1-胺(5mL)，加入微波管(30mL)中，微波條件下，150℃加熱攪拌2h，冷卻，濃縮至乾，管柱層析純化得棕色固體產物(R)-N-(2-苯基丙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(234mg，產率81%)。
MS m/z(ESI)：639.2[M+H]+.
第二步：(R)-N-(2-苯基丙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將(R)-N-(2-苯基丙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(234mg，0.37mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，加入三氟醋酸(5mL)，室溫攪拌2小時。反應結束，除去溶劑，得到粗品，加入10mL甲醇溶解，後加入胺/甲醇(5mL,7M)，攪拌半小時，旋乾，管柱層析純化得白色固體產物(R)-N-(2-苯基丙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(38mg，產率26%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.26(d,J=13.4Hz,2H),8.71(d,J=4.6Hz,2H),8.34(d,J=5.5Hz,1H),8.03(s,2H),7.60(s,1H),7.36-7.19(m,5H),3.44-3.40(m,2H),3.16(dt,J=14.0,7.0Hz,1H),1.25(d,J=7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI)：397.2[M+H]+.實施例67
(S)-N-(2-苯基丙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
第一步：(S)-N-(2-苯基丙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺
將3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯(240mg，0.45mmol)溶解於(R)-2-苯基丙烷-1-胺(5mL)，加入微波管(30mL)中，微波條件下，150℃加熱攪拌2h，冷卻，濃縮至乾，管柱層析純化得棕色固體產物(S)-N-(2-苯基丙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(205mg，產率71%)。
MS m/z(ESI)：639.2[M+H]+.
第二步：(S)-N-(2-苯基丙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將(R)-N-(2-苯基丙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(205mg，0.32mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，加入三氟醋酸(5mL)，室溫攪拌2小時。反應結束，除去溶劑，得到粗品，加入10mL甲醇溶解，後加入胺/甲醇(5mL,7M)，攪拌半小時，旋乾，管柱層析純化得白色固體產物(R)-N-(2-苯基丙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(24mg，產率19%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.36(s,2H),8.65(d, J=4.6Hz,2H),8.28(d,J=5.5Hz,1H),7.97(s,2H),7.54(s,1H),7.28-7.20(m,4H),7.17-7.11(m,1H),3.54-3.46(m,2H),3.09(dd,J=14.2,7.0Hz,1H),1.19(d,J=7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI)：397.3[M+H]+.
實施例68 (R)-N-(1-嗎啉基丙烷-2-基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(R)-1-嗎啉基丙烷-2-胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到(R)-N-(1-嗎啉基丙烷-2-基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75(s,2H),8.10(s,1H),7.89(s,2H),7.72(s,1H),6.50(s,1H),4.01(s,1H),3.56(s,3H),2.92-2.43(m,2H),2.58(s,2H),2.58(s,2H),1.31(s,3H).
MS m/z(ESI)：406.2[M+H]+.
實施例69 3-(1-苯基乙基)-5-(3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑的製備
第一步：(Z)-N'-羥基-2-苯基丙脒的製備
將2-苯基丙腈(1.0g，7.6mmol)溶於乙醇(15mL)/水(5mL)中，加入碳酸鈉(1.62g，15.28mmol)和鹽酸羥胺(1.06g，15.25mmol)，80℃攪拌4h。冷卻，加50mL水，二氯甲烷萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至乾得白色固體產物(Z)-N'-羥基-2-苯基丙脒(1.10g，產率88%)。
MS m/z(ESI)：165.1[M-H]+.
第二步：3-(1-苯基乙基)-5-(3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑的製備
50mL的單口瓶中依次加入3-(吡啶-4-基)-6-(三氯甲基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑(100mg，0.16mmol)、(Z)-N'-羥基-2-苯基丙脒(28mg，0.17mmol)、碳酸鈉溶液(2mL)和乙腈(10mL)，升溫至60℃攪拌2h。冷卻，加水(50mL)，二氯甲烷萃取，合併有機相，無水 硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至乾。管柱層析純化得到粗品黏稠物(45mg)。
MS m/z(ESI)：650.2[M-H]+.
第三步：3-(1-苯基乙基)-5-(3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑的製備
將上步所得黏稠物3-(1-苯基乙基)-5-(3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑(45mg)溶於二氯甲烷(1mL)，加入三氟乙酸(2mL)，室溫攪拌1h。濃縮至乾，管柱層析純化得固體產物3-(1-苯基乙基)-5-(3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑(4.3mg，兩步產率6.3%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：13.43-13.37(m,1H),13.20-13.05(m,1H),8.72(s,2H),8.45-8.04(m,3H),7.99-7.87(m,1H),7.58(m,2H),7.36-7.32(m,2H),7.26-7.22(m,1H),5.25-5.21(m,1H),1.47(d,J=6.0Hz,3H).
MS m/z(ESI)：408.1[M-H]+.
實施例70 (R)-N-(1-(環丙基胺基)丙烷-2-基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(R)-N1-環丙基丙烷-1,2-二胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到(R)-N-(1-(環丙基胺基)丙烷-2-基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.18(s,1H),8.64-7.12(m,7H),3.94(s,1H),2.52(d,J=3.9Hz,2H),2.27(s,3H),1.89(s,1H),0.96(d,J=4.7Hz,3H).
MS m/z(ESI)：376.1[M+H]+.
實施例71 N-(3-羥基-1-苯基丙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和3-胺基-3-苯基丙-1-醇為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到N-(3-羥基-1-苯基丙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.56-13.03(m,2H),9.25-9.14(m,1H),8.70(d,J=4Hz,2H),8.49(s,0.6H), 8.06-7.90(m,2.7H),7.57(s,0.6H),7.46(d,J=8Hz,2H),7.35(t,J=8Hz,2H),7.28-7.23(m,1H),5.14-5.09(m,1H),4.50(s,1H),3.85-3.80(m,2H),2.14-2.03(m,2H).
MS m/z(ESI)：413.1[M+H]+.
實施例72 N-(2-羰基-2-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和2-胺基-1-苯基乙烷-1-酮為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到N-(2-羰基-2-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75(s,2H),8.33(s,1H),8.09(s,2H),7.90(d,J=7.3Hz,3H),7.68(s,1H),7.57(s,2H),7.34(s,1H),4.36(s,2H).
MS m/z(ESI)：397.1[M+H]+.
實施例73 N'-苯甲基-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯肼的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和苯肼為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到N'-苯甲基-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯肼。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.42-13.22(m,2H),10.09(s,1H),8.74(d,J=4Hz,2H),8.49(s,1H),8.07(s,2H),7.62(s,1H),7.29-7.18(m,2H),6.88(d,J=8.0Hz,2H),6.80(t,J=8Hz,1H),5.09(s,1H),3.91(s,2H).
MS m/z(ESI)：384.1[M+H]+.
實施例74 N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.58(s,1H),9.31(d,J=7.8Hz,1H),8.77(d,J=5.4Hz,2H),8.37(s,1H),8.18(d,J=5.4Hz,2H),7.72(s,1H),7.64(s,1H),7.41(s,1H),4.37(d,J=6.2Hz,2H),3.80(s,3H).
MS m/z(ESI)：373.1[M+H]+.
實施例75 (3-苯基哌嗪-1-基)(3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-基)甲酮的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和2-苯基哌嗪為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(3-苯基哌嗪-1-基)(3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-基)甲酮。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.74(s,2H),8.28(s,1H),7.89(d,J=5.5Hz,3H),7.45-7.14(m,5H),4.04(s,1H),3.86(s,1H),3.58-3.24(m,3H),2.83(d,J=5.0Hz,2H).
MS m/z(ESI)：424.2[M+H]+.
實施例76 N'-苯基-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪 唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯肼製備
第一步：N'-苯基-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯肼的製備
將3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯(400mg，0.74mmol)置於微波反應管中，加入4mL苯肼，微波加熱至140℃反應1小時。反應液中加入50mL乙酸乙酯，乙酸乙酯層先後用飽和NH4Cl溶液、飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，管柱層析，得粗產物N'-苯基-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯肼(290mg)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：612.1[M+H]+.
第二步：N'-苯基-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯肼製備
將上步所得的N'-苯基-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯肼(290mg，0.47mmol)溶於二氯甲烷與三氟乙酸的混合溶劑中(4mL：4mL)，室溫反應2小時。反應液旋乾後加入10mL甲醇，置於冰浴中，用7.0M的NH3的甲醇溶液中和殘餘的三氟乙酸。所得溶液旋乾後管柱層析，粗產物用乙酸乙酯打漿，得黃色固體N'-苯基-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯 肼(80mg，兩步產率29%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.52(s,1H),13.22(s,1H),10.87(s,1H),8.75(d,J=5.7Hz,2H),8.49(s,1H),8.15-8.12(m,2H),7.72(s,1H),7.18(t,J=7.9Hz,2H),6.82-6.73(m,3H),3.41(s,1H).
MS m/z(ESI)：370.1[M+H]+.
實施例77 N'-甲基-N'-苯基-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯肼的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和1-甲基-1-苯基肼為原料參考實施例76得到N'-甲基-N'-苯基-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯肼的。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.42-13.22(m,2H),11.09(s,1H),8.72(d,J=4Hz,2H),8.49(s,1H),8.05(s,2H),7.62(s,1H),7.29-7.17(m,2H),6.87(d,J=8.0Hz,2H),6.79(t,J=8Hz,1H),3.23(s,3H).
MS m/z(ESI)：384.1[M+H]+.
實施例78 N-(2-甲氧基-2-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
第一步：N-(2-甲氧基-2-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將甲基3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸酯(100mg，0.19mmol)置於微波反應管中，加入2-甲氧基-2-苯基乙烷-1-胺(1mL)，加熱至150℃反應60min。待冷卻至室溫後，向反應液中加入20mL乙酸乙酯，乙酸乙酯層用飽和氯化銨溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，之後用無水硫酸鈉乾燥後管柱層析，得粗產物N-(2-甲氧基-2-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(80mg，產率67%)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：655.3[M+H]+.
第二步：N-(2-甲氧基-2-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將N-(2-甲氧基-2-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲 基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺粗品(80mg)溶於4mL二氯甲烷，同時加入4mL三氟乙酸，室溫反應3小時後，將反應液旋乾。將所得粗品溶於乙酸乙酯和四氫呋喃的混合溶液，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，之後用無水硫酸鈉乾燥。所得有機溶劑旋乾後藉由製備色譜純化，得黃色固體產物N-(2-甲氧基-2-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(10mg，產率20%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.47-13.11(m,2H),8.86-8.70(m,3H),8.49(s,0.7H),8.12(s,0.3H),8.08-7.98(m,2H),7.88(s,0.3H),7.58(s,0.7H),7.42-7.33(m,5H),4.54-4.51(m,1H),3.63-3.53(m,2H),3.20(d,J=4Hz,3H).
MS m/z(ESI)：413.2[M+H]+.實施例79
N'-(3-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯肼的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(3-氟苯基)肼為原料參考實施例76得到N'-(3-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯肼。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75(s,2H),8.32(s,1H), 7.90(d,J=11.4Hz,3H),7.38(s,1H),7.22(s,1H),7.00(s,1H),6.83(s,1H),6.55(s,1H),3.17(s,1H).MS m/z(ESI)：388.1[M+H]+.
實施例80 N'-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯肼的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(4-氟苯基)肼為原料參考實施例76得到N'-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯肼。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.40(s,1H),13.10(s,1H),9.48-9.38(m,2H),8.71-8.64(m,2H),8.13(s,1H),7.99(s,1H),7.96-7.89(m,2H),7.09-7.00(m,2H),6.83(ddt,J=6.4,5.0,1.5Hz,2H).
MS m/z(ESI)：388.1[M+H]+.
實施例81 N'-(3-氯-4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯肼的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和(3-氯-4-氟苯基)肼為原料參考實施例76得到N'-(3-氯-4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯肼。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.52(s,1H),13.22(s,1H),10.87(s,1H),8.75(d,J=5.7Hz,2H),8.49(s,1H),8.15-8.12(m,2H),7.72(s,1H),7.25-7.17(m,1H),7.05-6.99(m,1H),6.77-6.69(m,1H).
MS m/z(ESI)：422.1 424.1[M+H]+.
實施例82 (R)-3-嗎啉基-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
第一步：4-(5,6-二硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)嗎啉的製備
將嗎啉(383.8mg，4.1mmol，1.1eq.)，Pd(OAc)2(179.61mg，0.8mmol，0.2eq)和X-antPhos(555mg，0.96mmol，0.24eq)溶解於無水二噁烷(6.0mL)中，氮氣置換2分鐘，置於15mL封管加熱到100℃，攪拌10min；冷卻至室溫，然後加入化合物3-溴-5,6-二硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(2.12g，4.0mmol，1.0eq)和碳酸銫(3.91g，12mmol，3.0eq)，室溫攪拌5min，後加熱到100℃攪拌反應90min(反應過程需要用TLC和LCMS適時監測，以防發生副反應)，反應結束，除去溶劑，乙酸乙酯萃取，乾燥，蒸出溶劑，得粗品，快速管柱層析純化得化合物4-(5,6-二硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)嗎啉(1.2g，產率56%)。
MS m/z(ESI)：536.2[M+H]+.
第二步：3-嗎啉基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5,6-二胺的製備
將化合物4-(5,6-二硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)嗎啉(粗品，1.2g)溶解於四氫呋喃(120mL)中，加入氫氧化鈀(300mg)，氫氣置換三次，在氫氣球的壓力下，攪拌過夜(12小時)。反應結束，將反應液過濾，除去溶劑，得粗品，快速管柱層析純化，得到化合物3-嗎啉基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5,6-二胺(400mg，產率38%)。
MS m/z(ESI)：476.3[M+H]+.
第三步：甲基3-嗎啉基-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸酯的製備
將化合物3-嗎啉基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5,6-二胺(400mg，0.84mmol，1.0eq)溶於二氯甲烷中(40mL)，冷卻到0℃，分別加入DIPEA(2.1mL，12.6mmol，15eq，d=0.782g/mL)和2,2-二氯-2-甲氧基乙酸甲酯(1.45g，8.4mmol，10eq)，室溫攪拌過夜。反應結束，將反應夜緩慢加入100mL飽和NaHCO3溶液中，二氯甲烷萃取，乾燥，管柱層析純化，得目標化合物甲基3-嗎啉基-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸酯(106mg，產率23%).
MS m/z(ESI)：544.23[M+H]+.
第四步：(R)-3-嗎啉基-N-(1-苯基乙基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將化合物甲基3-嗎啉基-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸酯(106mg，0.19mmol)溶解於(R)-1-苯基乙烷-1-胺(2mL)，置於30mL微波管中，150℃反 應3小時。反應結束，溶解於乙酸乙酯(200mL)中，用水洗滌三次，乾燥，旋乾，管柱層析純化，得到化合物(R)-3-嗎啉基-N-(1-苯基乙基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(100mg，產率81%)。
MS m/z(ESI)：633.4[M+H]+。
第五步：(R)-3-嗎啉基-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將化合物(R)-3-嗎啉基-N-(1-苯基乙基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(100mg，0.16mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)中，後加入三氟乙酸(2mL)，室溫攪拌3小時。反應結束，將溶劑旋乾，溶解於NH3/MeOH溶液(10mL)，攪拌30min，旋乾得粗品，製備HPLC純化得到目標化合物(R)-3-嗎啉基-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(11mg，產率18%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(s,1H),7.66(s,1H),7.34-7.25(m,5H),7.17(s,1H),4.97(d,J=12.0Hz,1H),3.70(t,J=9.2Hz,4H),3.22(t,J=9.3Hz,4H),1.48(d,J=11.9Hz,3H).
MS m/z(ESI)：391.2[M+H]+.實施例83
(R)-3-(甲基(吡啶-3-基)胺基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪 唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
(R)-3-(甲基(吡啶-3-基)胺基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備方法參照實施例82。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.93(s,1H),12.48-12.32(m,1H),9.38-9.27(m,1H),8.29-8.06(m,2H),7.72(s,0.3H),7.45-7.40(m,2H),7.35-7.18(m,6.7H),5.26-5.12(m,1H),3.49(d,J=8.0Hz,3H),1.56-1.51(m,3H).
MS m/z(ESI)：412.1[M+H]+.
實施例84 (R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
(R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備方法參照實施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.15-13.00(m,2H),9.43-9.34(m,1H),8.82-8.76(m,1H),8.33-8.26(m,1.6H), 7.96(s,0.4H),7.81(s,0.4H),7.55-7.44(m,2.6H),7.34(t,J=8Hz,2H),7.26-7.24(m,1H),7.07-7.00(m,1H),5.34-5.11(m,1H),3.95(s,3H),1.57(d,J=8Hz,3H).
MS m/z(ESI)：413.1[M+H]+.
實施例85 (R)-3-(6-異丙氧基吡啶-3-基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
(R)-3-(6-異丙氧基吡啶-3-基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備方法參照實施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.14-13.00(m,2H),9.43-9.34(m,1H),8.78-8.74(m,1H),8.33-8.18(m,1.6H),7.96(s,0.4H),7.80(s,0.4H),7.54-7.42(m,2.6H),7.34(t,J=8Hz,2H),7.26-7.24(m,1H),6.98-6.87(m,1H),5.39-5.33(m,1H),5.24-5.21(m,1H),1.56(d,J=8Hz,3H),1.35(d,J=8Hz,6H).
MS m/z(ESI)：441.2[M+H]+.
實施例86 (R)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
(R)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備方法參照實施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.42-13.07(m,2H),9.46-9.34(m,1H),8.35(s,0.5H),8.32(d,J=4Hz,1H),8.07(s,0.4H),7.86(s,0.4H),7.66-7.57(m,1.6H),7.48(d,J=8Hz,2H),7.36-7.33(m,3H),7.26-7.23(m,1H),5.27-5.19(m,1H),3.94(s,3H),1.57(d,J=8Hz,3H).
MS m/z(ESI)：413.2[M+H]+.實施例87
(R)-3-(4-甲氧基哌啶-1-基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
(R)-3-(4-甲氧基哌啶-1-基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備方法參照實施例82。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.65(s,1H),10.80(s,1H),9.41(d,J=9.3Hz,1H),7.70(s,2H),7.36-7.22(m,5H),5.19-5.07(m,1H),3.77-3.64(m,1H),3.44-3.32(m,2H),3.31(s,3H),3.28-3.16(m,2H),2.06-1.92(m, 2H),1.79-1.65(m,2H),1.47(d,J=6.4Hz,3H).
MS m/z(ESI)：419.2[M+H]+.
實施例88 (R)-N-(1-(3-環丙基苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺
第一步：(R)-(1-(3-溴苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯的製備
往(R)-1-(3-溴苯基)乙胺(500mg，2.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液裡加三乙胺(500mg，5mmol)，0℃滴加二第三丁基二碳酸酯(648mg，3mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，加完攪拌3小時。往反應液加二氯甲烷(50mL)，用飽和檸檬酸水溶液(30mL*2)洗滌，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)洗滌，濃縮有機相得到無色透明油狀產物(R)-(1-(3-溴苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(750mg，產率100%)。
第二步：(R)-(1-(3-環丙基苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯的製備
(R)-(1-(3-溴苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(720mg，2.4mmol)，環丙基硼酸(413mg，4.8mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(98mg，0.12mmol)和碳酸鉀(994mg，7.2mmol)在二噁烷(10mL)和水(1mL)中微波120℃反應1.5小時。反應完，濃縮反應液後管柱層析純化[沖提劑：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(95/5)]得到無色油狀產物(R)-(1-(3-環丙基苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(430mg，產率69%)。
第三步：(R)-1-(3-環丙基苯基)乙烷-1-胺鹽酸鹽的製備
(R)-(1-(3-環丙基苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(430mg，1.64mmol)在鹽酸乙酸乙酯(10mL，4mol/L)中攪拌16小時。濃縮反應液得到白色固體產物(R)-1-(3-環丙基苯基)乙烷-1-胺鹽酸鹽(300mg，產率92%)。
MS m/z(ESI)：162.2[M+H]+.
第四步：(R)-N-(1-(3-環丙基苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
3-(吡啶-4-基)-6-(三氯甲基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪 唑并[4,5-f]吲唑(100mg，0.17mmol)，(R)-1-(3-環丙基苯基)乙烷-1-胺鹽酸鹽(37mg，0.18mmol)和碳酸鈉(212mg，2.52mmol)在乙腈(10mL)和水(5mL)中60℃攪拌1小時。往反應液裡加四氫呋喃(10mL)，再60℃攪拌2小時。反應完，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，濃縮有機相後管柱層析純化[沖提劑：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(30：70)]得到粗品(75mg)，再薄層層析純化(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到黃色固體產物(R)-N-(1-(3-環丙基苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(40mg，產率36%)。
MS m/z(ESI)：665.3[M+H]+.
第五步：(R)-N-(1-(3-環丙基苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
往(R)-N-(1-(3-環丙基苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(80mg，0.12mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液裡加三乙基矽烷(28mg，0.24mmol)，三氟乙酸(4mL)，室溫攪拌1小時。旋乾反應液，加甲醇溶解，用氨水調至鹼性，濃縮後薄層層析純化(展開劑：CH2Cl2/MeOH=10/1)得到黃色固體產物(R)-N-(1-(3-環丙基苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(26mg，產率51%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.46-13.39(m,1H),13.12(s,1H),9.40-9.31(m,1H),8.72(s,2H),8.45(s,0.6H),8.12-7.87(m,3H),7.58(s,0.6H),7.23-7.18(m,3H),6.93(d,J=8Hz,1H),5.20-5.16(m,1H),1.90-1.89(m,1H),1.54(d,J=8Hz,3H),0.94-0.93(m,2H),0.67-0.66(m,2H).
MS m/z(ESI)：423.1[M+H]+.實施例89
(S)-N-(2-((2,2-二氟乙基)胺基)-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
第一步：(S)-N-(2-((2,2-二氟乙基)胺基)-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
(S)-N-(2-羰基-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(200mg，0.31mmol)、2,2-二氟乙胺(127mg，1.56mmol)於二氯甲烷/甲醇(10mL/5mL)中攪拌，加醋酸3mL，攪拌30min。加氰基硼氫化鈉(98mg，1.56mmol)，攪拌過夜，加水，二氯甲烷提取，乾燥濃縮至乾，管柱分離純化得粗品 (S)-N-(2-((2,2-二氟乙基)胺基)-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(38mg)。
MS m/z(ESI)：704.2[M+H]+.
第二步：(S)-N-(2-((2,2-二氟乙基)胺基)-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
(S)-N-(2-((2,2-二氟乙基)胺基)-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(38mg)溶於二氯甲烷(2mL)，加三氟乙酸(2mL)，室溫攪拌2h。濃縮至乾，管柱分離純化得類白色固體(S)-N-(2-((2,2-二氟乙基)胺基)-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(9mg，兩步產率6%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.40(s,1H),13.10(s,1H),9.18(s,1H),8.71-8.64(m,2H),8.13(s,1H),7.99(s,1H),7.96-7.89(m,2H),7.40-7.23(m,5H),7.03(d,J=10.1Hz,1H),5.71(t,J=7.0Hz,1H),5.12(dtt,J=10.4,7.1,1.0Hz,1H),3.28(dt,J=12.5,7.3Hz,1H),3.17(dt,J=12.2,7.2Hz,1H),3.12-2.81(m,2H),1.51(p,J=7.2Hz,1H).
MS m/z(ESI)：462.2[M+H]+.
實施例90 (S)-N-(2-(二甲胺基)-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
第一步：(S)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯(2.0g，3.73mmol)、(S)-2-胺基-2-苯基乙烷-1-醇(2.56g，18.66mmol)140℃微波攪拌1h，加水，乙酸乙酯提取，乾燥濃縮至乾，管柱分離純化得(S)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(1.46g，產率61%)。
MS m/z(ESI)：641.2[M+H]+.
第二步：(S)-N-(2-羰基-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將(S)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(1.46g，2.28mmol)溶於DMSO(10mL)，加IBX(5.1g，18.21mmol)，氮氣保護下室溫攪拌3h。加二氯甲烷，碳酸鈉溶液洗滌，乾燥濃縮至乾，管柱分離純化得2.52g油狀物粗品，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：639.2[M+H]+.
第三步：(S)-N-(2-(二甲胺基)-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
(S)-N-(2-羰基-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(200mg，0.31mmol)，2M的二甲胺甲醇溶液(1.57mL，3.13mmol)於二氯甲烷/甲醇(10mL/5mL)中攪拌，加醋酸0.5mL，攪拌30min。加氰基硼氫化鈉(98mg，1.56mmol)，攪拌過夜，加水，二氯甲烷提取，乾燥濃縮至乾，管柱分離純化得油 狀物(66mg)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：668.3[M+H]+.
第四步：(S)-N-(2-(二甲胺基)-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將(S)-N-(2-(二甲胺基)-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(66mg)溶於二氯甲烷(5mL)，加三氟乙酸(2mL)，室溫攪拌1h。濃縮至乾，管柱分離純化得類白色固體(10mg，兩步收率8%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.40(s,1H),13.10(s,1H),9.18(s,1H),8.72(d,J=5.7Hz,2H),8.50(s,0.5H),8.29-7.81(m,3H),7.58(s,0.5H),7.48(d,J=7.4Hz,2H),7.34(t,J=7.5Hz,2H),7.26(t,J=7.3Hz,1H),5.17(s,1H),2.96(s,1H),2.43(dd,J=12.6,5.2Hz,1H),2.24(s,6H).
MS m/z(ESI)：426.2[M+H]+.
實施例91 (R)-3-(4-甲氧基環己基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
(R)-3-(4-甲氧基環己基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪 唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備方法參照實施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.74(s,1H),10.80(s,1H),9.41(d,J=9.3Hz,1H),7.70(s,2H),7.36-7.22(m,5H),5.13(dq,J=9.3,6.2Hz,1H),3.57-3.43(m,1H),3.31(s,2H),2.72(p,J=8.0Hz,1H),2.35-2.21(m,2H),1.83-1.69(m,2H),1.58-1.48(m,2H),1.47(d,J=6.4Hz,3H),1.21-1.07(m,2H).
MS m/z(ESI)：418.1[M+H]+.
實施例92 3-(4-甲氧基環己-1-烯-1-基)-N-((R)-1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
3-(4-甲氧基環己-1-烯-1-基)-N-((R)-1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備方法參照實施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.07(s,0.4 H),12.95(s,0.6 H),12.75(s,0.4 H),12.69(s,0.6 H),9.40(d,J=8.5Hz,0.4 H),9.30(d,J=8.5Hz,0.6 H),8.21(s,0.6 H),7.93(s,0.4 H),7.72(s,0.4 H),7.48-7.44(m,2.6 H),7.36-7.32(m,2H),7.26-7.22(m,1H),6.51(s,0.6 H),6.40(s,0.4 H),5.22(p,J=7.0Hz,1H).,3.64-3.53(m,1H),3.33(s,3H),2.82-2.80(m,1H),2.69-2.63(m,2H),2.26- 2.22(m,1H),2.06-2.03(m,1H),1.79-1.64(m,1H),1.56(d,J=7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI)：416.1[M+H]+.
實施例93 (R)-3-(4-羰基環己基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
第一步：3-溴-1-三苯甲基-1H-吲唑-5,6-二胺的製備
將3-溴-5,6-二硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(7.0g，13.2mmol)溶於100mL四氫呋喃，加入25mL NH4Cl飽和溶液以及鋅粉(17.2g，264.7mmol)，氮氣保護下加熱至70℃反應過夜。檢測反應完畢後過濾除去不溶固體，濾液旋乾後管柱層析得粗產物3-溴-1-三苯甲基-1H-吲唑-5,6-二胺(4.3g)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：469.1[M+H]+.
第二步：3-溴-6-(三氯甲基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑的製備
將3-溴-1-三苯甲基-1H-吲唑-5,6-二胺(4.3g，9.2mmol)溶於20mL冰醋酸，滴加2,2,2-三氯乙醯亞胺酸甲酯(2.1g，12.0mmol)，於室溫反應2小時。將反應液滴入200mL水中，室溫攪拌30分鐘。將析出的固體抽濾，濾餅用水洗滌後，真空乾燥得褐色固體3-溴-6-(三氯甲基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑(4.9g)，直接用於下一步反應。
第三步：3-溴-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯的製備
將3-溴-6-(三氯甲基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑(4.9g，9.26mmol)溶於200mL甲醇，加熱回流24小時。反應液中加入矽膠，旋乾後管柱層析，得粗產物3-溴-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯(2.4g)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：537.1[M+H]+.
第四步：(R)-3-溴-N-(1-苯基乙基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將3-溴-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯(1.5g，2.79mmol)置於微波反應管中，加入7mL(R)-(+)-1-苯基乙胺，微波加熱至140℃反應1小時。待反應液冷卻後加入50mL乙酸乙酯，乙酸乙酯層先後用飽和NH4Cl溶液以及飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，管柱層析，得固體(R)-3-溴-N-(1-苯基乙基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(1.05g，4步產率20%)。
MS m/z(ESI)：626.1[M+H]+.
第五步：(R)-N-(1-苯基乙基)-3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將(R)-3-溴-N-(1-苯基乙基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(100mg，0.16mmol)、1,4-二氧雜-螺[4,5]癸-7-烯-8-硼酸頻哪醇酯(85mg，0.32mmol)、碳酸鉀(66mg，0.48mmol)以及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(12mg，0.016mmol)置於微波反應管中， 加入5mL 1,4-二噁烷和1mL水，氮氣鼓泡5分鐘後，微波加熱至120℃反應1小時。將反應液倒入20mL水中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用飽和NaCl溶液洗滌、無水硫酸鈉乾燥後管柱層析，得固體(R)-N-(1-苯基乙基)-3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(110mg，產率100%)。
MS m/z(ESI)：686.1[M+H]+。
第六步：(R)-N-(1-苯基乙基)-3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將(R)-N-(1-苯基乙基)-3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(80mg，0.12mmol)溶於5mL乙酸乙酯中，加入催化量20%Pd(OH)2/C(約含50%水)，用氫氣球置換空氣後，室溫反應5小時。將反應液濾去Pd(OH)2/C後，旋乾得白色固體(R)-N-(1-苯基乙基)-3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(70mg，產率85%)。
MS m/z(ESI)：688.1[M+H]+。
第七步：(R)-3-(4-羰基環己基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將(R)-N-(1-苯基乙基)-3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(70mg，0.10mmol)溶於5mL三氟乙酸中，室溫反應1小時後，升溫至50℃反應1小時。將反應液旋乾後，加入20mL 2-甲基四氫呋喃，有機層用飽和NaHCO3溶液洗滌至中性，用無水硫酸鈉乾燥，旋乾後管柱層析，得淡黃色固體(R)-3-(4-羰基環己基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(18mg，產率45%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.14-12.90(m,1H),12.90-12.75(m,1H),9.44-9.19(m,1H),7.70(s,2H),7.36-7.25(m,5H),5.22(p,J=7.0Hz,1H),3.15-3.02(m,1H),2.38-2.14(m,6H),2.03-1.88(m,2H),1.56(d,J=7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI)：402.1[M+H]+.
實施例94 (R)-3-(4-羰基環己-1-烯-1-基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
(R)-3-(4-羰基環己-1-烯-1-基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備方法參照實施例93。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.17-12.92(m,1H),12.92-12.78(m,1H),9.44-9.19(m,1H),8.31-7.65(m,1H),7.53-7.43(m,2H),7.39-7.29(m,2H),7.28-7.16(m,1H),6.71-6.49(m,1H),5.22(p,J=7.0Hz,1H),3.93(s,1H),3.25-3.05(m,3H),2.69-2.55(m,2H),1.56(d,J=7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI)：400.1[M+H]+.
實施例95 (R)-3-(4-甲氧苯基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
(R)-3-(4-甲氧苯基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備方法參照實施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.26-12.76(m,2H),9.48-9.21(m,1H),8.28(s,0.6H),7.99(s,0.4H),7.96(d,J=8.1Hz,1H),7.90(d,J=8.2Hz,1H),7.79(s,0.4H),7.57-7.43(m,2.6H),7.34(t,J=7.5Hz,2H),7.26-7.18(m,1H),7.20-7.03(m,2H),5.23(p,J=7.0Hz,1H),3.84 (s,3H),1.57(d,J=7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI)：412.1[M+H]+.
實施例96 (R)-3-(4-異丙氧基苯基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
(R)-3-(4-異丙氧基苯基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備方法參照實施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.04-12.85(m,2H),9.41-9.31(m,1H),8.26(s,0.6H),8.02-7.70(m,2.8H),7.48-7.48(m,2.6H),7.34(t,J=8Hz,2H),7.24-7.22(m,1H),7.11-7.08(m,2H),5.29-5.15(m,1H),4.73-4.67(m,1H),1.56(d,J=8Hz,3H),1.32(d,J=4Hz,6H).
MS m/z(ESI)：440.1[M+H]+.
實施例97 (R)-4-(6-((1-苯基乙基)胺基甲醯)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-3-基)吡啶-N-氧化物的製備
第一步：(R)-4-(6-((1-苯基乙基)胺基甲醯)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-3-基)吡啶-N-氧化物的製備
將(R)-N-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(50mg，0.13mmol)分散於5mL四氫呋喃中，加入mCPBA(85%，53mg，0.26mmol)，室溫反應2小時。將反應液旋乾後管柱層析，得固體(R)-4-(6-((1-苯基乙基)胺基甲醯)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-3-基)吡啶-N-氧化物(33mg，產率63%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.40(s,1H),13.11(s,1H),9.37(s,1H),8.43(s,1H),8.38-8.34(m,2H),8.12-8.08(m,2H),7.59(s,1H),7.50-7.24(m,5H),5.31-5.18(m,1H),1.58(d,J=7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI)：399.1[M+H]+.
實施例98 (R)-N-(1-(3-異丙基苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺
第一步：(R)-N-(1-(3-溴苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1- 三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
3-(吡啶-4-基)-6-(三氯甲基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑(2g，3.35mmol)，(R)-1-(3-溴苯基)乙胺(737mg，3.69mmol)和碳酸氫鈉(4.22g，50.25mmol)在乙腈(50mL)和水(25mL)中60℃攪拌1小時。往反應液裡加四氫呋喃(50mL)，再60℃攪拌2小時。反應完，加水(60mL)，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，濃縮有機相後管柱層析[沖提劑：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(30：70)]得到棕色固體產物(R)-N-(1-(3-溴苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(700mg，產率30%)。
MS m/z(ESI)：703.1[M+H]+.
第二步：(R)-N-(1-(3-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
(R)-N-(1-(3-溴苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(200mg，0.28mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷 (191mg，1.14mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(23mg，0.028mmol)和碳酸鉀(118mg，0.85mmol)在二噁烷(6mL)和水(0.6mL)中微波130℃反應1.5小時。濃縮反應液後管柱層析純化[沖提劑：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(30：70)]得到棕色油狀產物(R)-N-(1-(3-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(100mg，53%)。
MS m/z(ESI)：665.2[M+H]+.
第三步：(R)-N-(1-(3-異丙基苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺製備
(R)-N-(1-(3-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(100mg，0.15mmol)和Pd(OH)2/C(100mg)在四氫呋喃(6mL)中，氫氣球下室溫攪拌16小時。過濾反應液，濃縮濾液得到黃黑色固體產物(R)-N-(1-(3-異丙基苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(100mg，產率100%)。
MS m/z(ESI)：667.3[M+H]+.
第四步：(R)-N-(1-(3-異丙基苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
往(R)-N-(1-(3-異丙基苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(100mg，0.15mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液裡加三乙基矽烷(35mg，0.30mmol)，三氟乙酸(4mL)，室溫攪拌1小時。旋乾反應液後，加甲醇溶解，用氨水調至鹼性，濃縮後薄層層析(展開劑：CH2Cl2/MeOH=10/1)得到黃色固體產物(R)-N-(1-(3-異丙基苯基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(28mg，產率44%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.41(d,J=28Hz,1H),13.21-13.07(m,1H),9.40-9.29(m,1H),8.73-8.70(m,2H),8.44(s,0.6H),8.12(s,0.4H),8.05-7.97(m,2H),7.87(s,0.4H),7.58(s,0.6H),7.35(s,1H),7.30-7.24(m,2H),7.14-7.12(m,1H),5.23-5.20(m,1H),2.91-2.84(m,1H),1.56(d,J=8Hz,3H),1.20(d,J=4Hz,6H).
MS m/z(ESI)：425.2[M+H]+.
實施例99 (R)-8-氯-3-(4-甲氧基哌啶-1-基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
第一步：(R)-8-氯-3-(4-甲氧基哌啶-1-基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將(R)-3-(4-甲氧基哌啶-1-基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(28mg，0.067mmol)溶於5mL DMF中，加入N-氯丁二醯亞胺(8.9mg，0.067mmol)，升溫至60℃反應2小時。向反應液中加入10mL水，用20mL 2-甲基四氫呋喃萃取，有機層用飽和NaCl溶液洗滌後，無水硫酸鈉乾燥，旋乾後管柱層析，得淡黃色固體(R)-8-氯-3-(4-甲氧基哌啶-1-基)-N-(1-苯基乙基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(17mg，產率57%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.32(s,1H),12.17(s,1H),9.32(d,J=8.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.52-7.42(m,2H),7.39-7.30(m,2H),7.29-7.20(m,1H),5.28-5.14(m,1H),3.68-3.61(m,2H),3.39-3.36(m,1H),3.29(s,3H),3.14-2.98(m,2H),2.10-1.93(m,2H),1.73-1.61(m,2H),1.57(d,J=7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI)：453.1[M+H]+.
實施例100和實施例101 6-((1-苯基乙基)亞硫醯基<亞磺醯>)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑的製備和6-((1-苯基乙基)硫基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑的製備
第一步：3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-硫醇的製備
將3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5,6-二胺(1.0g，2.14mmol)溶於25mL乙醇，加入二硫化碳(163mg，2.14mmol)、氫氧化鉀(120mg，2.14mmol)，加熱至60℃反應6小時。待反應液冷卻後加入10mL水，用4N HCl溶液調節pH至4-5。將析出的固體抽濾，所得固體水洗後，真空乾燥後得灰白色固體產物3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-硫醇(1.1g，產率100%)。
MS m/z(ESI)：510.1[M+H]+.
第二步：6-((1-苯基乙基)硫基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑的製備
將3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-硫醇(600mg，1.2mmol)、碳酸鉀(326mg，2.4mmol)以及(1-溴乙基)苯(218mg，1.2mmol)溶於丙酮、四氫呋喃以及水的混合溶劑中(10mL：10mL：4mL)，加熱至50℃反應2小時。將反應液濃縮，用二氯甲烷萃取(50ml*3)，所得二氯甲烷溶液用飽和NaCl溶液洗滌，無水MgSO4乾燥後，管柱層析，得黃色固體6-((1-苯基乙基)硫代)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑(270mg，產率37%)。
MS m/z(ESI)：614.1[M+H]+.
第三步：6-((1-苯基乙基)硫基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑的製備
將6-((1-苯基乙基)硫代)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑(150mg，0.16mmol)溶於二氯甲烷與三氟乙酸的混合溶劑中(4mL：4mL)，室溫反應2小時。將反應液旋乾後加入10mL甲醇，置於冰浴中，用7.0M的NH3的甲醇溶液中和殘餘的三氟乙酸。所得溶 液旋乾後管柱層析，得黃色固體6-((1-苯基乙基)硫基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑(90mg，產率99%)。
MS m/z(ESI)：372.1[M+H]+.
第四步：6-((1-苯基乙基)亞硫醯基<亞磺醯>)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑和6-((1-苯基乙基)硫代)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑的製備
將6-((1-苯基乙基)硫基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑(90mg，0.24mmol)溶於氯仿與甲醇的混合溶劑中(15mL：1mL)，置於冰浴下，加入mCPBA(42mg，0.21mmol)，於0℃反應30分鐘。反應液旋乾後管柱層析，所得粗產物經製備HPLC純化得淡黃色固體6-((1-苯基乙基)亞硫醯基<亞磺醯>)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑(5.0mg，產率7%)和6-((1-苯基乙基)硫基)-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑(4.8mg，產率6%)。
實施例100：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.38(s,1H),8.65(d,J=5.9Hz,2H),8.42(s,1H),8.00(d,J=5.6Hz,2H),7.64(s,1H),7.27(d,J=5.8Hz,5H),4.98(q,J=6.7Hz,1H),1.65(d,J=7.1Hz,3H).
MS m/z(ESI)：388.1[M+H]+.
實施例101：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.38(s,1H),8.65(d,J=5.9Hz,2H),8.42(s,1H),8.00(d,J=5.8Hz,2H),7.64(s,1H),7.27(d,J=5.8Hz,5H),4.98(q,J=7.1Hz,1H),1.65(d,J=7.1Hz,3H).
MS m/z(ESI)：404.1[M+H]+.
實施例102 6-苯甲基-3-(吡啶-4-基)-5,6-二氫-[1,3]氧雜聯氮基[5,6-f]吲唑-7(1H)-酮的製備
第一步：5-((苯甲基胺基)甲基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-6-醇的製備
將化合物5-((苯甲基胺基)甲基)-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-6-胺(60mg，0.105mmol，1.0eq)溶於硫酸/水中(3mL/3mL)，冷卻到0℃，滴加亞硝酸鈉(8.0mg，0.116mmol,1.1eq)溶於0.5mL水的溶液，0℃反應2小時後，加入1mL水，升溫至120℃反應2小時。反應結束，向反應夜中緩慢滴加飽和碳酸氫鈉溶液，調pH至7，二氯 甲烷萃取(20mL*3)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得5-((苯甲基胺基)甲基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-6-醇粗品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：331.2[M+H]+.
第二步：6-苯甲基-3-(吡啶-4-基)-5,6-二氫-[1,3]氧雜聯氮基[5,6-f]吲唑-7(1H)-酮的製備
將化合物5-((苯甲基胺基)甲基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-6-醇(34.6mg，0.105mmol，1.0eq)，N,N'-羰基二咪唑(25.5mg，0.158mmol，1.5eq)，N,N-二異丙基乙胺(27.1mg，0.21mmol，2.0eq)溶於二氯甲烷(10mL)中，室溫反應1小時。反應結束，濃縮，製備HPLC純化得目標化合物6-苯甲基-3-(吡啶-4-基)-5,6-二氫-[1,3]氧雜聯氮基[5,6-f]吲唑-7(1H)-酮(7.2mg，19%)。
MS m/z(ESI)：357.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,MeOD-d 6)δ 8.65(d,J=5.1Hz,2H),8.07(d,J=6.2Hz,2H),7.98(s,1H),7.44-7.38(m,4H),7.36-7.30(m,1H),7.27(s,1H),4.75(s,2H),4.60(s,2H).
實施例103 3-(吡啶-4-基)-5,8-二氫-[1,3]氧雜聯氮基[5,4-f]吲唑-7(1H)-酮的製備
第一步：3-溴-5-甲基-6-硝基-1H-吲唑的製備
將5-甲基-6-硝基-1H-吲唑(10.0g，56.44mmol)溶於60mL DMF中，加入NBS(12.1g，67.98mmol)，然後加入KOH(6.3g，0.11mol)，室溫攪拌3h。加200mL水，攪拌30min，過濾，水洗，烘乾得固體(7.79g)。濾液二氯甲烷提取，乾燥，一起烘乾得固體3-溴-5-甲基-6-硝基-1H-吲唑(8.33g，產率57%)。
MS m/z(ESI)：253.9255.9[M-H]+.
第二步：3-溴-5-甲基-6-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑的製備
3-溴-5-甲基-6-硝基-1H-吲唑(16.0g，62.48mmol)、THF(120mL)攪拌，冷至0℃，緩慢加入60%NaH(5.0g，0.12mol)，攪拌30min。分批加入三苯基氯甲烷(26.1g，93.62mmol)，室溫攪拌6h。冰水浴冷卻下加水，乙酸乙酯提取，乾燥，濃縮至乾。加30mL甲醇，攪拌1h，過濾，甲醇洗，烘乾得固體3-溴-5-甲基-6-硝基-1-三苯甲基-1H- 吲唑(35.72g，產率100%)
MS m/z(ESI)：243[Trt]+.
第三步：5-甲基-6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑的製備
3-溴-5-甲基-6-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(35.7g，71.67mmol)、4-吡啶硼酸(13.2g，0.11mol)、Pd(dppf)Cl2(2.6g，3.55mmol)、碳酸鉀(19.8g，0.14mol)、二噁烷/水(150mL/30mL)於氮氣保護下80℃下攪拌過夜，冷卻至室溫，加水、乙酸乙酯，過濾，烘乾得類白色固體20.22g。濾液水洗，濃縮至乾，加甲醇30mL攪拌，過濾，甲醇洗，烘乾得固體5-甲基-6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑(11.57g，產率32%)。
MS m/z(ESI)：497.2[M+H]+.
第四步：5-(二溴甲基)-6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑的製備
在室溫下往5-甲基-6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑(1.0g，2mmol)的四氯化碳(100mL)溶液裡 加入NBS(1.78g，10mmol)和AIBN(164mg，1mmol)，80℃攪拌11小時，冷卻至室溫，過濾反應液，濾餅用四氯化碳(20mL)洗兩次，濃縮濾液得到粗品5-(二溴甲基)-6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑(1.3g，產率99%)。
MS m/z(ESI)：653.0，655.0，657.0[M+H]+.
第五步：6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-甲醛的製備
在室溫下往5-(二溴甲基)-6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑(1.3g，2mmol)的二噁烷(10mL)溶液裡加入H2SO4(20mL，5N)，100℃攪拌1小時，補加H2SO4(2.5mL，5N)，100℃攪拌1小時。冷卻至室溫，加水(100mL)，用乙酸乙酯(30mL)洗兩次，水相用固體Na2CO3調堿至pH~9，有固體析出，用乙酸乙酯(60mL)萃取兩次，大部分固體分散在有機相中，濃縮有機相得到粗品6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-甲醛(400mg，產率75%)。
MS m/z(ESI)：269.0[M+H]+.
第六步：(6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)甲醇的製備
往粗品6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-甲醛(50mg，0.187mmol)的乙醇(20mL)和四氫呋喃(5mL)溶液裡加NaBH4(21mg，0.56mmol)，室溫攪拌2小時，旋乾反應液，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取兩次，合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到(6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)甲醇(28mg，產率56%)。
MS m/z(ESI)：271.1[M+H]+.
第七步：(6-胺基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)甲醇的製備
(6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)甲醇(28mg，0.1mmol)和乾Pd/C(20mg)在四氫呋喃(20mL)中氫氣球下室溫攪拌2小時，過濾反應液，濃縮濾液得到(6-胺基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)甲醇(20mg，產率80%)。
MS m/z(ESI)：241.1[M+H]+。
第八步：3-(吡啶-4-基)-5,8-二氫-[1,3]氧雜聯氮基[5,4-f]吲唑-7(1H)-酮的製備
往(6-胺基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)甲醇(20mg，0.083mmol)的二氯甲烷(10mL)和四氫呋喃(10mL)溶液裡加三光氣(40mg，0.135mmol)，室溫攪拌5分鐘，再慢慢滴加DIPEA(75mg，0.581mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液，滴加完畢，室溫攪拌16小時，加甲醇(5mL)攪拌10分鐘，再加甲胺的甲醇溶液(2M，3mL)，攪拌2小時，濃縮後薄層層析(展開劑：CH2Cl2/MeOH=8/1)得到3-(吡啶-4-基)-5,8-二氫-[1,3]氧雜聯氮基[5,4-f]吲唑-7(1H)-酮(2mg，產率9%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.44(s,1H),13.05(s,1H),8.68-8.62(m,2H),8.02-7.94(m,3H),7.90(s,1H),5.34(s,2H).
MS m/z(ESI)：267.1[M+H]+.
實施例104 2-(7-羰基-3-(吡啶-4-基)-1,5,7,8-四氫-[1,3]氧雜聯氮基[5,4-f]吲唑-5-基)乙酸乙酯的製備
2-(7-羰基-3-(吡啶-4-基)-1,5,7,8-四氫-[1,3]氧雜聯氮基[5,4-f]吲唑-5-基)乙酸乙酯的製備方法參照實施例 103。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.51(d,J=4Hz,2H),7.83(d,J=4Hz,2H),7.66(s,1H),7.33(s,1H),6.59-6.50(m,1H),6.43-6.39(m,1H),4.06-4.01(q,J=8Hz,2H),2.94(d,J=4Hz,1H),2.69(d,J=4Hz,1H),1.07(t,J=8Hz,3H).
MS m/z(ESI)：353.1[M+H]+.
實施例105 2-苯基-1-(3-(吡啶-4-基))-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-基)乙烷-1-酮的製備
第一步：3-溴-5,6-二硝基-1氫-吲唑的製備
將3-溴-6-硝基-1氫-吲唑(3.0g，12.4mmol)溶於30mL濃硫酸中，後冷卻至0℃，滴加到冷卻至0℃的硝酸鉀(1.38g，13.64mmol)的濃硫酸(30mL)溶液中，後在0℃攪拌30分鐘，移除冰水浴，室溫攪拌過夜。將反應液滴加到360g冰水中，將沉澱過濾，水洗，抽乾，得到目標產物3-溴-5,6-二硝基-1氫-吲唑(3.2g，產率90%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ：14.72(s,1H),8.59(s, 1H),8.54(s,1H).
第二步：3-溴-1氫-吲唑-5,6-二胺的製備
將3-溴-5,6-二硝基-1氫-吲唑(3.2g，11.15mmol)溶於150mL四氫呋喃和100mL飽和氯化銨水溶液中，攪拌下，0℃加入鋅粉(7.25g，111.5mmol)，後室溫攪拌，直到還原反應完全。用矽藻土過濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，將四氫呋喃旋乾，加水，乙酸乙酯萃取，水洗，乾燥，濃縮得產物3-溴-1氫-吲唑-5,6-二胺(2.203g，產率80%)，直接用於下步反應。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：12.31(s,1H),6.54(s,1H),6.52(s,1H),5.05(s,2H),4.55(s,2H).
MS m/z(ESI)：227[M+H]+,229[M+2H]+.
第三步：1-(3-溴-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-基)-2-苯乙烷-1-酮的製備
將3-溴-1氫-吲唑-5,6-二胺(700mg，3.08mmol)和苯丙酮酸(1.01g，6.16mmol)溶於100mL二噁烷中，室溫攪拌10小時。將溶劑旋乾，溶於水中，用飽和碳酸鈉水溶液調節至鹼性，乙酸乙酯萃取，乾燥，濃縮得粗品，純化得到目標產物1-(3-溴-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-基)-2-苯乙烷-1-酮(875mg，產率80%)，直接用於下一步 反應。
MS m/z(ESI)：355[M+H]+ and 357[M+2H]+.
第四步：二-第三-丁基3-溴-6-(2-苯乙醯)咪唑并[4,5-f]吲唑-1,7-二羧酸酯的製備
將1-(3-溴-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-基)-2-苯乙烷-1-酮(875mg，2.46mmol)溶於100mL二氯甲烷中，向反應液中加入三乙胺(3.4mL)，DMAP(30mg，0.25mmol)和Boc2O(2.68g，12.3mmol)，室溫攪拌過夜。將反應液濃縮，純化得產物二-第三-丁基3-溴-6-(2-苯乙醯)咪唑并[4,5-f]吲唑-1,7-二羧酸酯(128mg，產率15%)。
MS m/z(ESI)：555[M+H]+,357[M+2H]+.
第五步：二-第三-丁基6-(2-苯乙醯)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[4,5-f]吲唑-1,7-二羧酸酯的製備
將二-第三-丁基3-溴-6-(2-苯乙醯)咪唑并[4,5-f]吲唑-1,7-二羧酸酯(300mg，0.54mmol)，4-吡啶硼酸(132mg，1.08mmol)和碳酸鉀(224mg,1.62mmol)溶於10ml四氫呋喃和2mL水中，在氮氣條件下，將反應中的空氣排出，加入Pd(dppf)Cl2(80mg，0.108mmol)。90℃，微波 條件攪拌120分鐘。反應完成，除去溶劑，萃取，得粗品，製備TLC純化得到目標產物二-第三-丁基6-(2-苯乙醯)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[4,5-f]吲唑-1,7-二羧酸酯(30mg，產率10%)。
MS m/z(ESI)：554[M+H]+.
第六步：2-苯基-1-(3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑[4,5-f]吲唑-6-基)乙烷-1-酮的製備
將二-第三-丁基6-(2-苯乙醯)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[4,5-f]吲唑-1,7-二羧酸酯(30mg，0.05mmol)溶於TFA/DCM(0.5mL/2.0mL)中，室溫攪拌2小時，濃縮得粗品，用製備HPLC純化，得到目標產物2-苯基-1-(3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑[4,5-f]吲唑-6-基)乙烷-1-酮(3.2mg，產率16.8%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.58-8.48(m,2.5H),8.14-7.91(m,2.7H),7.54(s,0.8H),7.30-7.15(m,4.6H),6.94-6.88(m,0.4H),4.46-4.42(m,2H).
MS m/z(ESI)：354.1[M+H]+.
實施例107 2-甲基-2-苯基-1-(3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-基)丙烷-1-酮的製備
2-甲基-2-苯基-1-(3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-基)丙烷-1-酮的製備方法參照實施例105。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75(s,2H),8.22(s,1H),7.88(d,J=5.8Hz,3H),7.50(s,2H),7.31(d,J=15.0Hz,3H),1.76(s,6H).
MS m/z(ESI)：382.1[M+H]+.
實施例108 (S)-3-羥基-2-苯基-1-(3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-基)丙烷-1-酮的製備
(S)-3-羥基-2-苯基-1-(3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-基)丙烷-1-酮的製備方法參照實施例105。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75(s,2H),8.31(s,1H),7.89(d,J=0.5Hz,3H),7.35(s,4H),7.29(s,1H),4.85(s,1H),4.40(s,1H),4.13(s,1H).
MS m/z(ESI)：384.1[M+H]+.
實施例109 (R)-2-苯基-1-(3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-基)丙烷-1-酮的製備
(R)-2-苯基-1-(3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-基)丙烷-1-酮的製備方法參照實施例105。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75(s,2H),8.32(s,1H),7.89(d,J=2.3Hz,3H),7.35(s,4H),7.29(s,1H),5.00(s,1H),1.55(s,3H).
MS m/z(ESI)：368.1[M+H]+.
實施例110 1-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-基)-2-苯基乙烷-1-酮的製備
1-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-基)-2-苯基乙烷-1-酮的製備方法參照實施例105。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.96(s,1H),10.80(s,1H),8.50(d,J=5.9Hz,1H),8.00(dd,J=6.0,2.3Hz,1H),7.70(s,1H),7.51(d,J=2.3Hz,1H),7.34-7.16(m,5H),4.46-4.41(m,2H),2.69(s,3H).
MS m/z(ESI)：368.1[M+H]+.
實施例111 3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯的製 備
3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯的製備方法參照實施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.96(s,1H),10.80(s,1H),8.68-8.62(m,2H),8.00-7.94(m,2H),7.70(s,2H),3.98(s,3H).
MS m/z(ESI)：294.1[M+H]+.
實施例112 2-甲基-2-苯基-1-(3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-基)丙烷-1-酮的製備
2-甲基-2-苯基-1-(3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-基)丙烷-1-酮的製備方法參照實施例105。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.40-13.35(m,1H),13.20-13.08(m,1H),8.71-8.64(m,2H),8.07(s,1H),7.96-7.89(m,3H),7.41-7.24(m,5H),5.53(d,J=1.0Hz,2H).
MS m/z(ESI)：382.1[M+H]+.
實施例113 N-苯基-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
以3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸甲酯和苯胺為原料參考實施例2步驟六和步驟七得到N-苯基-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.40-13.35(m,1H),13.20-13.08(m,1H),8.71-8.64(m,2H),8.33(s,1H),8.13(s,1H),7.99(s,1H),7.96-7.89(m,2H),7.72-7.64(m,2H),7.38-7.28(m,2H),7.04(tt,J=7.5,1.5Hz,1H).
MS m/z(ESI)：355.1[M+H]+.
實施例114 N-苯甲基-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺的製備
將甲基3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-羧酸酯(7.0mg，0.0239mmol)、苄胺(1mL)於100℃微波攪拌1h，濃縮至乾，管柱分離純化得N-苯甲基-3-(吡啶-4-基)-1,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6-甲醯胺(0.8mg，產率9 %)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.40-13.35(m,1H),13.20-13.08(m,1H),8.71-8.64(m,2H),8.13(s,1H),7.99(s,1H),7.96-7.89(m,2H),7.51(s,1H),7.37-7.23(m,5H),4.64(dd,J=10.0,1.0Hz,2H).
MS m/z(ESI)：369.1[M+H]+.
實施例115 3-(吡啶-4-基)-1,5,6,9-四氫-8H-[1,3]噁吖庚英并[5,4-f]吲唑-8-酮的製備
第一步：6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲醛的製備
在室溫下往5-(二溴甲基)-6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑(1.5g，2.29mmol)的二噁烷(80mL)溶液裡加K2CO3(3.16g，22.9mmol)和H2O(50mL)，100℃攪拌18小時，冷卻至室溫，反應液用水泵旋走二噁烷，然後用乙酸乙酯(80mL)萃取兩次，濃縮有機相後管柱層析得到產物6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲醛(360mg，產率31%)。
MS m/z(ESI)：511.1[M+H]+。
第二步：5-(2-甲氧基乙烯基)-6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑的製備
磷葉立德Ph3PCH2OMeCl(3.45g，10mmol)在室溫下加入100mL無水THF中，氮氣保護下降低溫度至0℃，滴加入LiHMDS(10mL，10mmol)，攪拌半小時。滴加入6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲醛(1.0g，2mmol)的THF溶液(50mL)。繼續攪拌2小時，並逐漸升至室溫。加入NH4Cl水溶液(100mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，有機相用無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮有機相得到粗品，管柱層析得到產物5-(2-甲氧基乙烯基)-6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑(650mg，產率61%)。
MS m/z(ESI)：539.2[M+H]+。
第三步：2-(6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)乙醛的製備
5-(2-甲氧基乙烯基)-6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑(600mg，1.1mmol)溶於50mL無水THF中， 加入1.5N HCl(8mL，12mmol)，加熱至60℃攪拌過夜。加NaHCO3水溶液中和至pH=7，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，有機相用無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮有機相得到粗品，管柱層析得到產物2-(6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)乙醛(180mg，產率58%)。
MS m/z(ESI)：283.2[M+H]+。
第四步：2-(6-胺基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)乙烷-1-醇的製備
2-(6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)乙醛(160mg，0.56mmol)和濕Pd/C(50mg)加入四氫呋喃(30mL)中，氫氣球下室溫攪拌2小時，過濾反應液，濃縮濾液得到產物2-(6-胺基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)乙烷-1-醇(130mg，產率90%)。
MS m/z(ESI)：255.2[M+H]+。
第五步：3-(吡啶-4-基)-1,5,6,9-四氫-8H-[1,3]噁吖庚英并[5,4-f]吲唑-8-酮的製備
在冰浴下，往2-(6-胺基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)乙烷-1-醇(120mg，0.47mmol)的二氯甲烷(20mL)和 四氫呋喃(20mL)溶液裡加入三光氣(45mg，0.15mmol)，室溫攪拌5分鐘，再慢慢滴加DIPEA(97mg，0.75mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，滴加完畢，室溫攪拌16小時，加甲醇(5mL)攪拌10分鐘，再加甲胺的甲醇溶液(2M，3mL)，攪拌2小時，濃縮後管柱層析純化得到產物3-(吡啶-4-基)-1,5,6,9-四氫-8H-[1,3]噁吖庚英并[5,4-f]吲唑-8-酮(15mg，產率11%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.73(d,J=8Hz,2H),8.51(d,J=8Hz,2H),8.15(s,1H),7.79(s,1H),4.54(t,J=6.8Hz,2H),2.88(t,J=6.8Hz,2H).
MS m/z(ESI)：281.2[M+H]+.
生物學測試評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例不限制本發明的保護範圍。
一、測試酶學實驗 1.1 本發明化合物對ERK-1激酶活性抑制作用的測定
該測試例的目的是測量化合物對ERK-1激酶活性的抑制能力。使用LANCE Ultra(Perkin Elmer)方法進行體外ERK-1激酶分析。藉由在384孔板(Perkin Elmer OPTIPLATETM)中添加2.5μL的測試化合物/DMSO(最終4%，V/V，使用1：3稀釋方案稀釋至10個濃度(400nM至0.02nM))，加入用激酶緩衝液(50mM Hepes pH 7.4，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.01% Triton X-100，2mM DTT) 製備的ERK1酶(Invitrogen，#PV3311，最終濃度：0.4nM)和受質Ulight-MBP peptide(Perkin Elmer，#TRF0109-M，最終濃度：0.5μM)混合液5μL，再加入用上述相同緩衝液製備的2.5μL的ATP(Invitrogen，#PV3227，最終濃度38.15μM)溶液混勻後開始反應(反應體系10μL)。在室溫下孵育該反應混合物60分鐘。藉由加10μL/孔用超純水稀釋的終止緩衝液(1X LANCE Detection buffer(PerkinElmer#CR97-100)，10mM EDTA(Invitrogen#15575038)，1nM Eu-anti-p-MBP(PerkinElmer#TRF0201-M)抗體終止反應。在室溫下孵育該板60分鐘，在Synergy H1 Hybird Reader，H1MFD(Biotek)酶標儀上用激發波長320nm進行激發讀數。藉由用受體發射信號(在665nM信號值)除以Eu供體發射信號(在615nM信號值)計算TR-FRET比率。相對於板上Max signal(DMSO對照物)和Min signal(不添加酶)對照物孔計算使用化合物處理的孔的百分比抑制TR-FRET比率數據{%抑制率=100-[(測試化合物-Min平均值)]/(Max平均值-Min平均值)×100}。化合物的濃度經過反應體系稀釋4倍後的10個濃度為100nM至0.005nM。使用GraphPad prism擬合百分比抑制率和十點濃度數據至4參數非線性邏輯公式計算出Abs_IC50值。
1.2 本發明化合物對ERK2激酶活性抑制作用的測定
該測試例的目的是測量化合物對ERK-2激酶活性的抑制能力。使用LANCE Ultra(Perkin Elmer)方法進行體 外ERK-2激酶分析。藉由在384孔板(Perkin Elmer OPTIPLATETM)中添加2.5μL的測試化合物/DMSO(最終4%,V/V，使用1：3稀釋方案稀釋至10個濃度(400nM至0.02nM))，加入用激酶緩衝液(50mM Hepes pH 7.4，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.01% Triton X-100，2mM DTT)製備的ERK-2酶(Invitrogen，#PV3313，最終濃度：0.08nM)和受質Ulight-MBP peptide(Perkin Elmer,#TRF0109-M，最終濃度：0.5μM)混合液5μL，再加入用上述相同緩衝液製備的2.5μL的ATP(Invitrogen，#PV3227，最終濃度38.15μM)溶液混勻後開始反應(反應體系10μL)。在室溫下孵育該反應混合物60分鐘。藉由加10μL/孔用超純水稀釋的終止緩衝液(1X LANCE Detection buffer(PerkinElmer#CR97-100)，10mM EDTA(Invitrogen#15575038)，1nM Eu-anti-p-MBP(PerkinElmer#TRF0201-M)抗體終止反應。在室溫下孵育該板60分鐘。在Synergy H1 Hybird Reader，H1MFD(Biotek)酶標儀上用激發波長320nm進行激發讀數。藉由用受體發射信號(在665nM信號值)除以Eu供體發射信號(在615nM信號值)計算TR-FRET比率。相對於板上Max signal(DMSO對照物)和Min signal(不添加酶)對照物孔計算使用化合物處理的孔的百分比抑制TR-FRET比率數據{%抑制率=100-[(測試化合物-Min平均值)]/(Max平均值-Min平均值)×100}。化合物的濃度經過反應體系稀釋4倍後的10個濃度為100nM至0.005nM。使用GraphPad prism擬 合百分比抑制率和十點濃度數據至4參數非線性邏輯公式計算出Abs_IC50值。
藉由以上方案得出：本發明所示的化合物在ERK抑制試驗中顯示出約0.01nM至100nM(IC50)的生物活性。
在一些實施方案中，本發明的化合物對於ERK-1和/或ERK-2的IC50小於約100nM、較佳化合物小於約10nM、進一步較佳小於約5nM、更佳小於約1nM、本發明所列示的化合物中最佳小於0.1nM。在一些實施方案中，本發明的化合物對於ERK的IC50小於約100nM、較佳小於約10nM、進一步較佳小於約5nM、更佳小於約1nM、列示化合物中最佳小於0.1nM。在一些其他實施方案中，本發明列示化合物中較佳化合物顯示出雙結合特異性，並且能夠以小於約100nM、小於約10nM、小於約5nM、小於約1nM、小於0.1nM的IC50值抑制ERK激酶(例如，ERK-1激酶、ERK-2激酶等)以及蛋白激酶(例如，Ras、Raf、Her-2、MEK1等)。
藉由上述測試方法，得到具體實施例測試數據見表1：
1.3 本發明化合物對腫瘤細胞增殖抑制活性的測定
該測試例的目的是為了測定本發明中的化合物對腫瘤細胞增殖活性的抑制作用。化合物對腫瘤細胞增殖抑制活性藉由CellTiter-Glo的方法進行測定，並得出化合物抑制細胞增殖活性的半數抑制濃度IC50。在96孔細胞培養板中接種50~100μL的腫瘤細胞懸液，密度為1~5*104細胞/ml，將培養板於培養箱培養16~24小時(37℃，5% CO2)。向培養板細胞中加入梯度稀釋的不同濃度的待測化合物溶液，將培養板在培養箱孵育3-7天(37℃，5% CO2)。每孔加入50~100μL CellTiter-Glo試劑，並振盪10分鐘，室溫靜置10分鐘。酶標儀測定化學發光信號值。藉由化學發光信號值計算抑制率。根據不同濃度的抑制率藉由曲線擬合得出化合物的IC50。
本發明中化合物對胰腺癌腫瘤細胞Mia Paca 2增殖活性的試驗進行測定，測得的IC50值見表2。
結論：本發明化合物對腫瘤細胞增殖活性具有明顯的抑制作用。
二、小鼠藥物代謝動力學測定 2.1. 研究目的：
以Balb/c Mouse為受試動物，研究化合物實施例1，實施例2和實施例7，口服給藥在Mouse體內(血漿)的藥物代謝動力學行為。
2.2. 試驗方案 2.2.1 試驗藥品：
本發明實施例1，實施例2和實施例7，自製；
2.2.2 試驗動物：
Balb/c Mouse，雄性，購自上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號(SCXK(滬)2013-0006 N0.311620400001794)。
2.2.3 藥物配製：
稱取170g PEG400和20g Solutol HS-15加入250mL玻璃瓶，再加入10mL of NMP。超聲10分鐘，混合均勻成澄清溶液。
稱取11.2mg實施例1，10.8mg實施例2，9.8mg實施例7，分別加入4mL玻璃瓶，加入1.940mL，2.160mL和1.525mL該溶液，超聲10分鐘，得到無色澄清溶液，濃度為5mg/mL。
2.2.4 給藥：
Balb/c Mouse，雄性；禁食一夜後分別PO，劑量為50mg/kg，給藥體積10mL/kg。
2.2.5 樣品採集：
於給藥前和給藥後0.25、0.5、1、2、4、6、8、24採血，血液置於EDTA-2K試管中，4管中，-2K後分別離心6min分離血漿，於-80血漿保存；給藥後4h進食。
2.2.5 測定結果：
應用LCMS/MS方法得到最後測定結果見表3
50mg/kg劑量下，實施例1，實施例2和實施例7在小鼠血漿中的暴露量良好。
三、MiaPaca 2移植瘤模型上對腫瘤的抑制實驗 3.1 實驗目的：
以BALB/c裸小鼠為受試動物，採用人胰腺癌細胞MiaPaca 2異種移植瘤(CDX)模型進行體內藥效實驗，評價受試化合物抗腫瘤作用。
3.2 實驗儀器與試劑： 3.2.1 儀器：
超淨工作臺(BSC-1300II A2，上海博訊實業有限公司醫療設備廠)
CO2培養箱(Thermo-311，Thermo)
離心機(Centrifuge 5720R，Eppendorf)
全自動細胞計數儀(Countess II，Life Technologies)
移液器(10-20μL，Eppendorf)
顯微鏡(Ts 2，尼康)
遊標卡尺(CD-6”AX，日本三豐)
細胞培養瓶(T25/T75/T225，Corning)
恆溫水槽(HWS12，上海一恆科學)
3.2.2 試劑：
DMEM(11995-065，Gibco)
胎牛血清(FBS)(10091-148，Gibco)
0.25%胰蛋白酶(25200-056，Gibco)
青鏈黴素雙抗(P/S)(SV30010，GE)
磷酸鹽緩衝液(PBS)(10010-023，Gibco)
Matrigel(356234，Corning)
Gln(25030-081，Gibco)
3.3 實驗操作：
從細胞庫中取出MiaPaca 2細胞，復蘇後加入DMEM培養基(含10%FBS、1%Glu、1% P/S)置於CO2培養箱中培養(培養箱溫度為37℃，CO2濃度為5%)。待細胞鋪滿培養瓶底部80-90%後繼代，傳代後細胞繼續置於CO2培養箱中培養。重複該過程直到細胞數滿足體內藥效接種需求量，開始收集對數生長期的細胞，用全自動細胞計數儀計數，根據計數結果用PBS和Matrigel(體積比為1：1)重新懸浮細胞，製成細胞懸液(密度8懸細胞7/ml)，置於冰盒中待用。
使用動物為BALB/c裸小鼠，雌性，6-8週齡，體重約為18-22克。將小鼠保持在一個無特殊病原體的環境中，且在單個通風籠中，每籠5隻小鼠。所有的籠子、墊料和水在使用前進行消毒，所有動物可以自由獲取標準認證的 商業實驗室飲食。實驗開始前用一次性大小鼠通用耳標標記裸鼠，接種前用75%醫用酒精消毒接種部位皮膚，每隻小鼠在右後背皮下接種0.1ml(含8*106個細胞)MiaPaca 2腫瘤細胞。當平均腫瘤體積達到100-200mm3時開始分組給藥。受試化合物每日經口灌胃給藥，給藥劑量、給藥頻次及實驗結束時各組藥效情況見表4和表5。每週兩次用遊標卡尺測量腫瘤體積(mm3)，計算公式為：V=0.5*D*d*d，其中D和d分別是腫瘤的長徑和短徑。抗腫瘤藥效是藉由化合物處理過的動物的平均腫瘤增加體積除以未處理過動物的平均腫瘤增加體積來確定。抑瘤率計算公式為：TGI(%)=1-[(Vt-V0)給藥組/(Vt-V0)溶劑對照組]*100%。實驗結束後將所有動物安樂死。
口服連續給藥21天後，實施例2在100mg/kg QD和50mg/kg BID兩種給藥條件下都能顯著抑制MiaPaca 2裸小鼠移植瘤生長，藥效良好；實施例7在100mg/kg QD給藥條件下也能明顯抑制腫瘤生長。
口服連續給藥16天後，實施例1在50mg/kg QD給藥條件下能顯著抑制MiaPaca 2裸小鼠移植瘤生長，藥效良好。
四、hERG鉀離子通道抑制活性測試 4.1 細胞準備
4.1.1 CHO-hERG細胞培養於175cm2培養瓶中，待細胞密度生長到60~80%，移走培養液，用7mL PBS洗一遍，然後加入3mL Detachin消化。
4.1.2 待消化完全後加入7mL培養液中和，然後離心，吸走上清液，再加入5mL培養液重新懸浮，以確保細胞密度為2~5重新懸浮，以確保細胞。
4.2 溶液配製
4.3 電生理記錄過程
單細胞高阻抗封接和全細胞模式形成過程全部由Qpatch儀器自動完成，在獲得全細胞記錄模式後，細胞鉗制在-80毫伏，在給予一個5秒的+40毫伏去極化刺激前，先給予一個50毫秒的-50毫伏前置電壓，然後複極化到-50毫伏維持5秒，再回到-80毫伏。每15秒施加此電壓刺激，記錄2分鐘後給予細胞外液記錄5分鐘，然後開始給藥過程，化合物濃度從最低測試濃度開始，每個測試濃度給予2.5分鐘。每個濃度至少測試3個細胞。
4.4 化合物準備
4.4.1 將20mM的化合物母液用細胞外液進行稀釋，取5uL 20mM的化合物母液加入2495uL細胞外液，500倍稀釋至40uM，然後在含0.2% DMSO的細胞外液中依次進行3倍連續稀釋得到需要測試的最終濃度。
4.4.2 最高測試濃度為40uM，依次分別為40、13.33、4.44、1.48、0.49、0.16uM共6個濃度。
4.4.3 最終測試濃度中的DMSO含量不超過0.2%，此濃度的DMSO對hERG鉀通道沒有影響。
4.5 數據分析
實驗數據由XLFit軟件進行分析。
4.6 質量控制
環境：濕度20~50%，溫度22~25%。要測
試劑：所用實驗試劑購買於Sigma公司，純度>98%
報告中的實驗數據必須滿足以下標準：
全細胞封接阻抗>100M必須滿
尾電流幅度>400pA
藥理學參數：
多濃度Cisapride對hERG通道的抑制效應設為陽性對照。
4.7 實驗結果
實施例在多濃度對hERG電流的抑制結果：
藥物對於心臟hERG鉀離子通道的抑制是藥物導致QT延長綜合症的主要原因。從實驗結果可以看出，實施例2，實施例105對於心臟hERG鉀離子通道沒有抑制作用。可以避免高劑量時的心臟毒副作用。
總之，本發明提供了一系列具有新穎結構的高活性， 高選擇性ERK1/2激酶抑制劑。在大鼠和小鼠上都顯示出很好的藥物代謝動力學性質，在Miapaca荷瘤小鼠模型上也體現出了良好的藥效。有很大的潛力被開發成針對腫瘤類疾病的藥物。

Claims (32)

  1. 一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽， 其中：X和Y各自獨立地選自N或-CR 3； M選自鍵、 、 、 、 、 、 、 、 、 、-(CH 2) n-或-CR 3R 4； 環A選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、酮基、烷基、氘代烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH 2) nR 3、-(CH 2) nOR 3、-(CH 2) nSR 3、-(CH 2) nC(O)R 3、-(CH 2) nC(O)OR 3、-(CH 2) nS(O) mR 3、-(CH 2) nNR 3R 4、-(CH 2) nC(O)NR 3R 4、-(CH 2) nNR 3C(O)R 4和-(CH 2) nNR 3S(O) mR 4中的一個或多個取代基所取代；R 1選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH 2) nR 3、-(CH 2) nOR 3、-(CH 2) nSR 3、-(CH 2) nC(O)R 3、-(CH 2) nC(O)OR 3、 -(CH 2) nS(O) mR 3、-(CH 2) nNR 3R 4、-(CH 2) nC(O)NR 3R 4、-(CH 2) nNR 3C(O)R 4和-(CH 2) nNR 3S(O) mR 4；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH 2) nR 5、-(CH 2) nOR 5、-(CH 2) nSR 5、-(CH 2) nC(O)R 5、-(CH 2) nC(O)OR 5、-(CH 2) nS(O) mR 5、-(CH 2) nNR 5R 6、-(CH 2) nC(O)NR 5R 6、-(CH 2) nNR 5C(O)R 6和-(CH 2) nNR 5S(O) mR 6中的一個或多個取代基所取代；R 2選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH 2) nR 3、-(CH 2) nOR 3、-(CH 2) nSR 3、-(CH 2) nC(O)R 3、-(CH 2) nC(O)OR 3、-(CH 2) nS(O) mR 3、-(CH 2) nNR 3R 4、-(CH 2) nC(O)NR 3R 4、-(CH 2) nNR 3C(O)R 4和-(CH 2) nNR 3S(O) mR 4，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、酮基、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH 2) nR 5、-(CH 2) nOR 5、-(CH 2) nSR 5、-(CH 2) nC(O)R 5、-(CH 2) nC(O)OR 5、-(CH 2) nS(O) mR 5、-(CH 2) nNR 5R 6、-(CH 2) nC(O)NR 5R 6、-(CH 2) nC(O)NHR 5、-(CH 2) nNR 5C(O)R 6和-(CH 2) nNR 5S(O) mR 6中的一個或多個取代基所取代；R 3和R 4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、 氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH 2) nR 5、-(CH 2) nOR 5、-(CH 2) nSR 5、-(CH 2) nC(O)R 5、-(CH 2) nC(O)OR 5、-(CH 2) nS(O) mR 5、-(CH 2) nNR 5R 6、-(CH 2) nC(O)NR 5R 6、-(CH 2) nC(O)NHR 5、-(CH 2) nNR 5C(O)R 6和-(CH 2) nNR 5S(O) mR 6；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自選自氘原子、烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、酯基、烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R 5和R 6相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；m選自0、1和2的整數；且n選自0、1、2、3、4和5的整數。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(II)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中：X和Y各自獨立地選自N或-CR 3；X 1和X 2各自獨立地選自O、-NR 3或-CR 3；R 2選自-(CH 2) nR 3、-(CH 2) nOR 3、-(CH 2) nNR 3R 4、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、酮基、烷基、氘代烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH 2) nR 5、-(CH 2) nOR 5、-(CH 2) nSR 5、-(CH 2) nC(O)R 5、-(CH 2) nC(O)OR 5、-(CH 2) nS(O) mR 5、-(CH 2) nNR 5R 6、-(CH 2) nC(O)NR 5R 6、-(CH 2) nC(O)NHR 5、-(CH 2) nNR 5C(O)R 6和-(CH 2) nNR 5S(O) mR 6中的一個或多個取代基所取代；R 7選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH 2) nR 3、-(CH 2) nOR 3、-(CH 2) nSR 3、-(CH 2) nC(O)R 3、-(CH 2) nC(O)OR 3、-(CH 2) nS(O) mR 3、-(CH 2) nNR 3R 4、-(CH 2) nC(O)NR 3R 4、-(CH 2) nNR 3C(O)R 4和-(CH 2) nNR 3S(O) mR 4；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環 基、芳基、雜芳基、-(CH 2) nR 5、-(CH 2) nOR 5、-(CH 2) nSR 5、-(CH 2) nC(O)R 5、-(CH 2) nC(O)OR 5、-(CH 2) nS(O) mR 5、-(CH 2) nNR 5R 6、-(CH 2) nC(O)NR 5R 6、-(CH 2) nNR 5C(O)R 6和-(CH 2) nNR 5S(O) mR 6中的一個或多個取代基所取代；R 3~R 6、m和n如申請專利範圍第1項所述。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，X和Y各自獨立地選自CH。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(III)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中：X和Y各自獨立地選自N或-CR 3；X 3和X 4各自獨立地選自N、NR 3或-CR 3；R 2選自-(CH 2) nR 3、-(CH 2) nOR 3、-(CH 2) nNR 3R 4、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、酮基、烷基、氘代烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH 2) nR 5、-(CH 2) nOR 5、-(CH 2) nSR 5、-(CH 2) nC(O)R 5、-(CH 2) nC(O)OR 5、-(CH 2) nS(O) mR 5、-(CH 2) nNR 5R 6、-(CH 2) nC(O)NR 5R 6、 -(CH 2) nC(O)NHR 5、-(CH 2) nNR 5C(O)R 6和-(CH 2) nNR 5S(O) mR 6的一個或多個取代基所取代；M、R 1、R 3~R 6、m和n如申請專利範圍第1項所述。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，X和Y各自獨立地選自CH。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(IV)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中： M 1選自鍵、O、NR 3、 、 、 、 或-(CH 2) n-； 環B選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、酮基、烷基、氘代烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R 8選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代；且x為0、1、2、3或4的整數；X、Y、X 1、X 2、R 3~R 7、m和n如申請專利範圍第2項所述。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，M 1選自鍵、 O、NR 3、 、 、 或-(CH 2) n-。
  8. 如申請專利範圍第4項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(V)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中：X 3和X 4各自獨立地選自N、NR 3或-CR 3； M 1選自鍵、O、NR 3、 、 、 、 或-(CH 2) n-； 環B選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、酮基、烷基、氘代烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R 8選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；M、X、Y、R 1、m、n和x如申請專利範圍第4項所述。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，M 1選自鍵、 O、NR 3、 、 、 、或-(CH 2) n-。
  10. 如申請專利範圍第8項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(V-A)、(V-B)、(V-C)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中：環B、M、M 1、X、Y、R 1、R 8和x如申請專利範圍第8項所述。
  11. 如申請專利範圍第8項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(V-D)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中：M 2選自鍵、-(CH 2) nCR 3R 4-、-O(CH 2) nCR 3R 4-、-(CH 2) nNR 3-、-(CH 2) nN(R 3)NR 4-、-(CH 2) nNHCR 3R 4-或-CR 3R 4-；環C選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、酮基、烷基、氘代烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R 9選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH 2) nR 3、-(CH 2) nOR 3、-(CH 2) nSR 3、-(CH 2) nC(O)R 3、-(CH 2) nC(O)OR 3、-(CH 2) nS(O) mR 3、-(CH 2) nNR 3R 4、-(CH 2) nC(O)NR 3R 4、-(CH 2) nNR 3C(O)R 4和-(CH 2) nNR 3S(O) mR 4；t為0、1、2、3、4或5的整數；環B、M 1、X、Y、R 8和x如申請專利範圍第8項所述。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，環C選自如下結構：
  13. 如申請專利範圍第6至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中：環B選自如下結構：
  14. 如申請專利範圍第6項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(VI)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中：X、Y、X 1、X 2、R 7、R 8和x如如申請專利範圍第6項所述。
  15. 如申請專利範圍第8項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(VII)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中：M、X、Y、X 3、X 4、R 1、R 8和x如申請專利範圍第8項所述。
  16. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(VIII)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中：X和Y各自獨立地選自N或-CR 3；X 1和X 2各自獨立地選自O、-NR 3或-CR 3； R 2選自-(CH 2) nR 3、-(CH 2) nOR 3、-(CH 2) nNR 3R 4、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、氘代烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH 2) nR 5、-(CH 2) nOR 5、-(CH 2) nSR 5、-(CH 2) nC(O)R 5、-(CH 2) nC(O)OR 5、-(CH 2) nS(O) mR 5、-(CH 2) nNR 5R 6、-(CH 2) nC(O)NR 5R 6、-(CH 2) nNR 5C(O)R 6和-(CH 2) nNR 5S(O) mR 6中的一個或多個取代基所取代；R 7選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH 2) nR 3、-(CH 2) nOR 3、-(CH 2) nSR 3、-(CH 2) nC(O)R 3、-(CH 2) nC(O)OR 3、-(CH 2) nS(O) mR 3、-(CH 2) nNR 3R 4、-(CH 2) nC(O)NR 3R 4、-(CH 2) nNR 3C(O)R 4和-(CH 2) nNR 3S(O) mR 4；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH 2) nR 5、-(CH 2) nOR 5、-(CH 2) nSR 5、-(CH 2) nC(O)R 5、-(CH 2) nC(O)OR 5、-(CH 2) nS(O) mR 5、-(CH 2) nNR 5R 6、-(CH 2) nC(O)NR 5R 6、-(CH 2) nNR 5C(O)R 6和-(CH 2) nNR 5S(O) mR 6中的一個或多個取代基所取代；且y選自0、1、2和3的整數； R 3~R 6、m和n如申請專利範圍第1項所述。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，X和Y各自獨立地選自CH。
  18. 如申請專利範圍第16項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，y為1。
  19. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(VII-A)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中：X 3和X 4各自獨立地選自N、NH或CH；環C選自如下結構： R 3選自氫原子、氘原子、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8鹵烷氧基；R 8選自氫原子、氘原子、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、6-10員芳基或5-12員雜芳基； R 9選自氫原子、氘原子、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、6-10員芳基或5-12員雜芳基；R 10和R 11相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、6-10員芳基、5-12員雜芳基、-(CH 2) nR 5、-(CH 2) nOR 5、-(CH 2) nSR 5、-(CH 2) nC(O)R 5、-(CH 2) nC(O)OR 5、-(CH 2) nS(O) mR 5、-(CH 2) nNR 5R 6、-(CH 2) nC(O)NR 5R 6、-(CH 2) nC(O)NHR 5、-(CH 2) nNR 5C(O)R 6和-(CH 2) nNR 5S(O) mR 6；其中該C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8鹵烷氧基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、6-10員芳基和5-12員雜芳基視需要進一步被選自選自氘原子、C 1-8烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、酯基、C 1-8烷氧基、C 1-8羥烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、6-10員芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R 5和R 6相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8鹵烷基、羥基、胺基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、6-10員芳基和5-12員雜芳基，其中該C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8鹵烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、6-10員芳基和5-12 員雜芳基視需要進一步被選自氘原子、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、C 1-8烷氧基、C 1-8羥烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、6-10員芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；m選自0、1和2的整數；n選自0、1、2、3、4和5的整數；x選自0、1、2、3和4的整數；且t選自0、1、2、3、4和5的整數。
  20. 如申請專利範圍第1、4、8、10、13或15項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R 1選自氫原子、C 1-8烷基、5-10員芳基、5-10員雜芳基、-(CH 2) nR 3、-(CH 2) nOR 3、-(CH 2) nC(O)R 3、-(CH 2) nC(O)OR 3和-(CH 2) nNR 3R 4，其中該C 1-8烷基、5-10員芳基和5-10員雜芳基視需要進一步被選自C 1-8烷基、鹵素、5-10員芳基、5-10員雜芳基、-(CH 2) nR 5、-(CHR 4) nR 5和-(CH 2) nOR 5中的一個或多個取代基所取代。
  21. 如申請專利範圍第20項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R 1選自氫原子、C 1-6烷基、5-6員芳基、5-6員雜芳基、-(CH 2) nR 3、-(CH 2) nOR 3、-(CH 2) nC(O)R 3和-(CH 2) nNR 3R 4。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R 1選自 氫原子、C 1-3烷基、5-6員芳基、5-6員雜芳基、-(CH 2) nR 3、-(CH 2) nOR 3、-(CH 2) nC(O)R 3和-(CH 2) nNR 3R 4。
  23. 如申請專利範圍第6至15或19至22項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R 8選自氫原子、氰基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、鹵素、酮基和C 1-8鹵烷基。
  24. 如申請專利範圍第23項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R 8選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵素。
  25. 如申請專利範圍第24項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R 8選自C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素。
  26. 如申請專利範圍第1至25項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，選自如下化合物：
  27. 一種製備通式(VII-A)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的中間體，其為通式(IX)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中：Pg為胺基保護基，選自苄氧羰基、第三丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、苄基、對甲氧基苄基、烯丙氧羰基、三苯甲基或鄰苯二甲醯基；環C、X 3、X 4、R 3、R 8-R 11、t和x如申請專利範圍第19項所述。
  28. 如申請專利範圍第27項所述的中間體，其中，Pg為三苯甲基。
  29. 一種製備通式(VII-A)化合物的方法，該方法包括： 通式(IX)化合物在酸性條件下，脫保護，得到通式(VII-A)化合物；其中：環C、Pg、X 3、X 4、R 3、R 8-R 11、t和x如申請專利範圍第27項所述。
  30. 一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的申請專利範圍第126項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學 上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  31. 一種申請專利範圍第1至26項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或申請專利範圍第30項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備ERK抑制劑藥物。
  32. 一種申請專利範圍第1至26項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或申請專利範圍地30項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備治療癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神經系統疾病、代謝性疾病、呼吸性疾病和心臟病的藥物；其中該癌症是選自乳腺癌、胰腺癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、精原細胞瘤、黑素瘤、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨髓增生異常綜合症、急性髓性白血病和結直腸癌的癌症。
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