TWI879771B - 三環類化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及三環類化合物及其用途。更具體地，本發明涉及三環類化合物、包含它們的醫藥組成物、它們的製備方法和醫藥用途。
Description
本發明涉及三環類化合物、包含它們的醫藥組成物、它們的製備方法和醫藥用途。
RAS/RAF/MEK/ERK通路是一種進化上保守的信號級聯，它調控許多過程，包括細胞黏附、細胞週期進展、細胞遷移、細胞的存活、分化、代謝和增殖。已經廣泛認識到的是，該通路的異常活化與各種癌症密切相關。在高比例的腫瘤中，ERK信號通路被過度活化，這主要歸因於KRAS、NRAS和BRAF基因的突變。所有人類癌症的約30%存在RAS突變，其在各種癌症中的突變比例分別如下：胰腺癌90%，結腸癌50%，乳頭狀甲狀腺癌50%，非小細胞肺癌(NSCLC)30%，黑色素瘤25%。在腫瘤中已經廣泛鑒定了BRAF突變，在所有人類癌症中均有顯著的比例(7%)。該突變在以下癌症中非常普遍：多毛細胞白血病(100%)，黑色素瘤(50%-60%)，乳頭狀甲狀腺癌(40%-60%)，結腸癌(CRC)(5%-10%)，纖維性星形細胞瘤(10%-15%)，非小細胞肺癌(NSCLC)(3%-5%)。MEK突變主要發生在黑色素瘤中，也發生在卵巢癌細胞系和神經膠質瘤中。一般而言，所有上游突變都會導致ERK蛋白的過度活化，其負責一系列ERK信號調控受質的活性，並且最終與各種腫瘤相關。
靶向於MAPK/ERK通路已經成為癌症治療中的熱點。BRAF和MEK抑制劑所實現的臨床益處已經證明，靶向於這些下游RAS效應物是治療具有BRAF突變的癌症的非常有前景的方法。但是，現有證據表明，僅抑制BRAF或MEK不足以產生RAS突變的癌症的臨床益處。對BRAF和MEK抑制劑的內源性和獲得性耐藥都經常與在藥物存在下ERK信號的持續存在相關，這意味著需要靶向於ERK。已經能在臨床實驗中觀察到了ERK抑制劑的初步療效。在BVD-523的I期臨床研究中，在具有BRAF和NRAS突變的患者中、甚至在先前使用BRAF和/或MEK抑制劑疾病有進展的患者中也發現了臨床響應。研究了與ERK抑制劑的組合使用方法，臨床前數據支持了在KRAS突變癌症細胞中與其它靶標的抑制劑的組合策略，該其它靶標的抑制劑例如CDK4/6抑制劑、VEGFR2抑制劑、PARP抑制劑、多-ERBB抑制劑和自噬抑制劑。因此，ERK抑制劑有可能在臨床上使更多的患者獲益。
因此，需要用於調節ERK活性和治療包括癌症在內的相關障礙的新化合物和方法。本發明解決了這些需求。
本發明提供了式(I)的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中：
Z1和Z2分別獨立地是N或C，並且
是含有1、2、3或4個選自N、O或S的環雜原子的5員雜芳基；該5員雜芳基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：氘、鹵素、羥基、胺基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CN、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-OH和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；該C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷基各自視需要地被一個或多個氘取代；
L不存在，或者L是-NRc、O或S；
Rc是氫或C1-6烷基；
Ar是雜芳基，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：氘、鹵素、羥基、胺基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CN、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和雜芳基，其中該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和雜芳基各自視需要地被一個或多個氘取代；
R1選自氫、視需要地被一個或多個氘取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-(C3-8環烴基)、-(C1-6烷基)-(3-8員雜環基)、-(C1-6烷基)-苯基、-(C1-6烷基)-雜芳基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和雜芳基，其中該C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：氘、鹵素、-CN、羥基、巰基、胺基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基、雜芳基、視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷基；
R2選自氫、氘、鹵素、羥基、胺基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CN、巰基、視需要地被一個或多個氘取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-(C3-8環烴基)、-(C1-6烷基)-(3-8員雜環基)、-(C1-6烷基)-苯基、-(C1-6烷基)-雜芳基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和雜芳基，其中該C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：氘、鹵素、-CN、羥基、巰基、胺基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和側氧基；
Ra和Rb分別獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、胺基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-CN、巰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷基；或者，Ra、Rb與它們所相連的碳原子一起形成C3-6環烴基或4-6員雜環基，其中該C3-6環烴基或4-6員雜環基視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：氘、鹵素、-CN、羥基、巰基、胺基、-NH(C1-6烷基)、
-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷基；
R3、R4、R5、R6、R7和R8分別獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、-CN、巰基、胺基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-苯基、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷基；或者，R3、R4、R5、R6、R7和R8中的任意兩個與它們相連的碳原子及B環一起形成視需要地含有1-3個獨立地選自N、O或S的環雜原子的8-13員的螺環、並環或橋環；該螺環、并環或橋環視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：氘、鹵素、-CN、羥基、巰基、胺基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷基；或者，R3與R4一起、R5與R6一起或R7與R8一起為側氧基；
n為0、1或2；
m為0、1、2、3、4或5。
上述化合物以及本發明在上下文中所公開的被該範圍涵蓋的活性化合物總稱為“本發明的化合物”。
本發明還提供了用於體內或體外抑制ERK活性的本發明的化合物。
本發明還提供了用作藥物的本發明的化合物，特別是用於治療或預防對抑制ERK有響應的疾病的本發明的化合物。
本發明還提供了一種醫藥組成物，其包含本發明的化合物，並且視需要地包含藥學上可接受的載體。
本發明還提供了一種體內或體外抑制ERK活性的方法，其包括使有效量的本發明的化合物與ERK接觸。
本發明還提供了一種治療或預防對抑制ERK有響應的疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的本發明的化合物。
本發明還提供了本發明的化合物在治療或預防對抑制ERK有響應的疾病中的用途。
本發明還提供了本發明的化合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療或預防對抑制ERK有響應的疾病。
發明詳述
定義
本申請中所用的下列單詞、短語和符號具有如下所述的含義，其所處的上下文中另有說明的除外。
不在兩個字母或符號之間的短橫(“-”)表示取代基的連接點。例如，-O(C1-6烷基)是指藉由氧原子與分子的其餘部分連接的C1-6烷基。
與化學鍵相交的虛線用於表示基團與分子其餘部分的連接位置。例如，Ar可以是
，其中左右兩個虛線分別表示與R1-NH-連接和與A環連接。
本文所用的術語“烷基”是指含有1-18個碳原子(C1-18)、較佳1-10個碳原子(C1-10)、特別佳1-6個碳原子(C1-6)的直鏈或支鏈的飽和烴基。例如，“C1-6烷基”表示該具有1-6個碳原子的烷基。烷基的例子包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基。
本文所用的術語“烯基”是指含有一個或多個、例如1、2或3個碳碳雙鍵(C=C)的、含有2-10個碳原子(C2-10)、較佳2-6個碳原子(C2-6)、更佳2-4個碳原子(C2-4)的直鏈或支鏈的不飽和烴基。例如，“C2-6烯基”表示該具有2-6個碳原子的烯基，其較佳含有1或2個碳碳雙鍵；“C2-4烯基”表示該具有2-4個碳原子的烯基，其較佳含有1個碳碳雙鍵。烯基的例子包括但不限於乙烯基、2-丙烯基和2-丁烯基。烯基的連接點可以在雙鍵上，也可以不在雙鍵上。
本文所用的術語“炔基”是指含有一個或多個、例如1、2或3個碳碳三鍵(C≡C)的、含有2-10個碳原子(C2-10)、較佳2-6個碳原子(C2-6)、更佳2-4個碳原子(C2-4)的直鏈或支鏈的不飽和烴基。例如，“C2-6炔基”表示該具有2-6個碳原子的炔基，其較佳含有1或2個碳碳三鍵；“C2-4炔基”表示該具有2-4個碳原子的炔基，其較佳含有1個碳碳三鍵。炔基的例子包括但不限於乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。炔基的連接點可以在三鍵上，也可以不在三鍵上。
本文所用的術語“鹵素”或“鹵”是指氟、氯、溴和碘，較佳氟、氯和溴，更佳氟和氯。
本文所用的術語“鹵烷基”是指其中一個或多個氫原子、例如1、2、3、4或5個氫原子被鹵素原子替代的本文所定義的烷基，並且當超過一個氫原子被鹵素原子替代時，該鹵素原子可以彼此相同或不同。在一個實施方案中，本文所用的術語“鹵烷基”是指其中兩個或更多個氫原子、例如2、3、4或5個氫原子被鹵素原子替代的本文所定義的烷基，其中該鹵素原子彼此相同。在另一個實施方案中，本文所用的術語“鹵烷基”是指其中兩個或更多個氫原子、例如2、3、4或5個氫原子被鹵素原子替代的本文所定義的烷基，其中該鹵素原子彼此不同。鹵烷基的例子包括但不限於-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CH3等。
本文所用的術語“烷氧基”是指基團-O-烷基，其中烷基如上文所定義。烷氧基的例子包括但不限於C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基和己氧基，包括它們的異構體。
本文所用的術語“環烴基”是指含有3-12個環碳原子(C3-12)、例如含有3-8個環碳原子(C3-8)、3-7個環碳原子(C3-7)或3-6個環碳原子(C3-6)的飽和的或部分不飽和的環狀烴基；其可以具有1個或2個環。環烴基可包括稠合的環、橋連的環或螺環。環烴基的環可以是飽和的，或者其環上也可以含有一個或多個，例如一個或兩個雙鍵(即部分不飽和的)，但是其不是完全共軛的，也不是本發明中所定義的“芳基”。在一個實例中，該環烴基是單環環烴基，較佳單環C3-8環烴基，更佳單環C3-6環烴基。在另一個實施方案中，該環烴基是飽和的單環
環烴基，較佳飽和的單環C3-8環烴基，更佳飽和的單環C3-6環烴基。單環環烴基的例子包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一基、環十二烷基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基(例如，1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基)、環己烯基(例如，1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基)、環己二烯基。在另一個實例中，該環烴基是二環環烴基，較佳二環C5-C12環烴基、更佳二環C7-C12環烴基。二環環烴基的例子包括但不限於二環[4.1.0]庚烷基、二環[3.1.1]庚烷基、二環[2.2.1]庚烷基、二環[2.2.2]辛烷基、二環[3.2.2]壬烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.2]戊烷基、螺[2.3]己烷基、螺[2.4]庚烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[4.5]癸烷基和二環[3.1.1]庚-2-烯基。最佳地，該環烴基是飽和的單環C3-6環烴基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
本文所用的術語“雜環基”或“雜環”是指具有3-12個環原子(3-12員)、例如3-8個環原子(3-8員)、5-7個環原子(5-7員)、3-6個環原子(3-6員)或4-6個環原子(4-6員)的飽和的或部分不飽和的環，該環原子中有1、2或3個、較佳1或2個是獨立地選自N、O和S的雜原子，其餘環原子是碳原子；其可以具有一個或多個環，例如1、2或3個，較佳具有1個或2個環。其中，N和S可視需要地被氧化成各種氧化狀態，雜環基的連接點可以在N雜原子上或碳原子上。雜環基可包括稠合的環、橋連的環或螺環。雜環基的環可以是飽和的，或者其環上也可以含有一個或多個、例如一個或兩個雙鍵(即部分不飽和的)，但是其不是完全共軛的，也不是本發明中所定義的“雜芳基”。例如，“3-8員雜環基”表示該具有3-8個環原子的、包含1、2或3個、較佳1或2個選自N、O和S的環雜原子的雜環基，較佳是飽和的單環3-8員雜環基。又例如，“3-6員雜環基”表示該具有3-6個環原子的、包含1或2個選自N、O和S的環雜原子的雜環
基，較佳是飽和的單環3-6員雜環基，例如飽和的單環3、4、5或6員雜環基。雜環基的例子包括但不限於：環氧乙烷基、氮丙啶基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環基、嗎啉基、硫嗎啉基、呱啶基、呱嗪基、和四氫吡喃基。
本文所用的術語“芳基”是指由一個環或多個稠環組成的含有6-14個碳原子(C6-14)、較佳6-10個碳原子(C6-10)的碳環烴基，其中至少一個環是芳族環。芳基的例子包括但不限於苯基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、菲基、茚基、茚滿基、薁基，較佳苯基和萘基。
本文所用的術語“雜芳基”是指：
單環雜芳基，即，具有5、6或7個環原子(5、6或7員)的單環芳族烴基，該環原子中有一個或多個、例如1、2或3個、更佳1或2個獨立地選自N、O和S(較佳N)的環雜原子，其餘環原子是碳原子；較佳地，具有5或6個環原子(5或6員)的單環芳族烴基，該環原子中有1、2或3個、更較佳1或2個獨立地選自N、O和S、更佳N的環雜原子，
和
二環雜芳基，即，具有8-12個環原子(8-12員)、例如具有8、9或10個環原子(8、9或10員)的二環芳族烴基，該環原子中有一個或多個、例如1、2、3或4個、較佳2、3或4個獨立地選自N、O和S(較佳N)的環雜原子，其餘環原子是碳原子，其中至少一個環是芳族環。當雜芳基中的S和O原子的總數超過1時，這些S和O雜原子彼此不相鄰。例如，二環雜芳基包括與5或6員環烴基環稠合的5或6員雜芳基環。
雜芳基的例子包括但不限於：吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、1,2,5-噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑基)、四唑基、三唑基(例如1,2,4-三唑基)、三嗪基(例如1,3,5-三嗪基)、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、噠嗪基、苯並間二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、四唑并吡啶基、四氫吡唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、吲哚基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基、二氫吲哚基、嘌呤基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑基和5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基。
本文所用的術語“并環”、“稠環”或“稠和的環”在本發明中可以互換使用，是指兩個環共用一個環邊形成的飽和的、部分不飽和的或芳族的環系。在一個實例中，該“並環”、“稠環”或“稠和的環”具有8-13個環原子(8-13員)、例如具有9-12個環原子(9-12員)、具有8-11個環原子(8-11員)或具有8、9或10個環原子(8、9或10員)，在該環原子中視需要地有1、2或3個、較佳1或2個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子。
本文所用的術語“螺環”是指兩個環共用一個碳原子(其稱為“螺結”)的飽和的或部分不飽和的、較佳飽和的環系，其環原子中視需要地有1、2或3個、較佳1或2個是獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子。在一個實例中，該“螺環”具有8-13個環原子(8-13員)、例如具有9-12個環原子(9-12員)、具有8-11個環原子(8-11員)或具有8、9或10個環原子(8、9或10員)，
在該環原子中視需要地有1、2或3個、較佳1或2個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子。
本文所用的術語“橋環”或“橋連的環”在本發明中可以互換使用，是指兩個環共用兩個不直接相連的原子(其稱為“橋頭原子”)形成的飽和的或部分不飽和的、較佳飽和的環系，其環原子中視需要地有1、2或3個、較佳1或2個是獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子。在一個實例中，該的“橋環”或“橋連的環”具有8-13個環原子(8-13員)、例如具有9-12個環原子(9-12員)、具有8-11個環原子(8-11員)或具有8、9或10個環原子(8、9或10員)，在該環原子中視需要地有1、2或3個、較佳1或2個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子。
本文所述的術語“羥基”是指-OH基團。
本文所用的術語“巰基”是指-SH基團。
本文所用的術語“側氧基”或“側氧”是指=O。
本文所用的術語“胺基”是指-NH2。
本文所用的術語“氰基”是指-CN。
如果本文的某個結構式包含星號“*”，則表示該化合物中“*”標記處的手性中心為(R)構型或(S)構型的單一構型；其中該標記“*”的單一構型的化合物的含量至少為90%(例如90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%、100%，或任何在這些列舉的數值之間的數值)。
如果本文的某個結構式中包含”(RS)”，則表示該化合物中”(RS)”標記處的手性中心含有(R)和(S)兩種構型。
本文所用的術語“視需要”、“視需要的”或“視需要地”意指隨後描述的事件或情況可以發生或可以不發生，並且該描述包括該事件或情況發生的情形以及該事件或情況不發生的情形。例如，“視需要被取代的烷基”包括本文定義的“未被取代的烷基”和“被取代的烷基”。本領域技術人員應當理解的是，對於含有一個或多個取代基的任意基團而言，該基團不包括任何在空間上不切實際的、化學上不正確的、合成上不可行的和/或內在不穩定的取代模式。
本文所用的術語“被取代的”或“被......取代”意指給定原子或基團上的一個或多個氫原子被一個或多個選自給定的取代基組的取代基替換，條件是不超過該給定原子的正常化合價。當取代基是側氧基(即=O)時，則單個原子上的兩個氫原子被替換。只有當取代基和/或變量的組合導致化學上正確的且穩定的化合物時，這類組合才是允許的。化學上正確的且穩定的化合物意味著化合物足夠穩定，以至於能從反應混合物中被分離出來。
除非另有說明，取代基被命名入核心結構中。例如，應當理解的是，當(環烴基)烷基被列為一種可能的取代基時，其表示該取代基與核心結構的連接點在烷基部分。
本文所用的術語“被一個或多個取代基取代”意指給定的原子或基團上的一個或多個氫原子獨立地被一個或多個選自給定基團的取代基替換。在一些實施方案中，“被一個或多個取代基取代”意指給定的原子或基團被1、2、3或4個、較佳被1、2或3個、更佳被1或2個獨立地選自給定基團的取代基取代。
“離去基團”是指在反應過程中被置換掉的原子或官能團。離去基團的實例包括但不限於鹵素、烷氧基和磺醯基氧基。磺醯氧基的實例包括但不限
於烷基磺醯基氧基(例如甲基磺醯基氧基(也稱為甲磺酸酯基)和三氟甲基磺醯基氧基(也稱為三氟甲磺酸酯基))和芳基磺醯基氧基(例如對甲苯磺醯基氧基(也稱為對甲苯磺酸酯基)和對-硝基苯磺醯基氧基(也稱為對-硝基苯磺酸酯基))。
本領域技術人員應當理解的是，一些式(I)的化合物可以包含一個或多個手性中心，因此存在兩個或更多個立體異構體。這些異構體的外消旋混合物、單個異構體和一種對映異構體富集的混合物，以及當有兩個手性中心時的非對映異構體和特定的非對映異構體部分富集的混合物均在本發明的範圍內。本領域技術人員還應當理解的是，本發明包括式(I)的化合物的所有單個立體異構體(例如對映異構體)、外消旋混合物或部分拆分的混合物，以及在適當的情況下，包括其單個互變異構體。
換言之，在一些實施方案中，本發明提供了含有多種立體異構體純度的化合物，即以不同“ee”或“de”值表示的對映體或非對映體純度。在一些實施方案中，本文所述的式(I)的化合物或其子式(I-1)、(I-2)、(I-3)的化合物有至少60% ee(例如60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9% ee，或任何在這些列舉的數值之間的數值)的對映體純度。在一些實施方案中，本文所述的式(I)的化合物或其子式(I-1)、(I-2)、(I-3)的化合物有大於99.9% ee的對映體純度。在一些實施方案中，本文所述的式(I)的化合物或其子式(I-1)、(I-2)、(I-3)的化合物有至少60% de(例如60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9% de，或任何在這些列舉的數值之間的數值)的非對映體純度。在一些實施方案中，本文所述的式(I)的化合物或其子式(I-1)、(I-2)、(I-3)的化合物有大於99.9% de的非對映體純度。
術語“對映體過量”或“ee”表示一種對映異構體相對於另一種對映異構體的多少。對於R和S對映異構體的混合物，對映體過量的百分數定義為｜R-S｜*100，其中R和S為混合物中各自對映異構體的莫耳或重量分數，R+S=1。若已知一手性物質的旋光度，則對映體過量的百分數定義為([a]obs/[a]max)*100，其中[a]obs為對映異構體混合物的旋光度，[a]max為純的對映異構體的旋光度。
術語“非對映體過量”或“de”表示一種非對映異構體相對於另一種非對映異構體的多少，並用類推的方法根據對映體過量來定義。因此，對於非對映異構體D1和D2的混合物，非對映體過量的百分數定義為｜D1-D2｜*100，其中D1和D2為混合物中各自非對映異構體的莫耳或重量分數，D1+D2=1。
非對映體和/或對映體過量的測定可採用多種分析技術，包括核磁共振光譜法、手性管柱色譜法和/或光學旋光測定法，並根據本領域技術人員所熟悉的常規方案來完成。
外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者可以被拆分成它們的單個異構體。藉由拆分可以得到立體化學上的純的化合物或者富集一種或多種異構體的混合物。分離異構體的方法是眾所周知的(參見Allinger N.L.和Eliel E.L.,"Topics in Stereochemistry"，第6卷，Wiley Interscience，1971)，包括物理方法，例如使用手性吸附劑的色譜法。可以由手性前體製備得到手性形式的單個異構體。或者，可以藉由以下方法由混合物化學分離得到單個異構體：與手性酸(例如10-樟腦磺酸、樟腦酸、α-溴樟腦酸、酒石酸、二乙醯基酒石酸、蘋果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的單個對映異構體)形成非對映異構體鹽，將該的鹽分級結晶，然後游離出拆分的鹼中的一個或兩個，視需要地重複這一過程，從而得到一個或兩個基本上不包含另一種異構體的異構體，即光學純度>95%的異構體。或
者，可以將外消旋物共價連接到手性化合物(輔助物)上，得到非對映異構體，可藉由色譜法或分級結晶法將其分離，之後化學除去手性輔助物，得到純的對映異構體。
術語“藥學上可接受的鹽”包括但不限於：式(I)的化合物或其子式(I-1)、(I-2)、(I-3)的化合物與無機酸形成的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽等；以及式(I)的化合物或其子式(I-1)、(I-2)、(I-3)的化合物與有機酸形成的酸加成鹽，例如甲酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和與式HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0-4)的鏈烷二羧酸形成的鹽等。“藥學上可接受的鹽”也包括帶有酸性基團的式(I)的化合物或其子式(I-1)、(I-2)、(I-3)的化合物與藥學上可接受的陽離子例如鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨形成的鹼加成鹽。
此外，如果本文所述的化合物是以酸加成鹽的形式得到的，其游離鹼形式可以藉由鹼化該酸加成鹽的溶液獲得。相反地，如果產物是游離鹼形式，則其酸加成鹽、特別是藥學上可接受的酸加成鹽可以按照由鹼性化合物製備酸加成鹽的常規操作藉由將游離鹼溶於合適的溶劑並且用酸處理該溶液來得到。本領域技術人員無需過多實驗即可確定各種可用來製備無毒的藥學上可接受的酸加成鹽或鹼加成鹽的合成方法。
術語“溶劑合物”意指包含化學計量的或非化學計量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有在固體狀態中網羅固定莫耳比的溶劑分子的傾向，從而形成溶劑合物。如果溶劑是水，則形成的溶劑合物是水合物，當溶劑是乙醇時，則形成的溶劑合物是乙醇合物。水合物是藉由一個或多個分子的水與一分子該
物質形成的，其中水保留其H2O的分子狀態，這樣的組合能形成一種或多種水合物，例如半水合物、一水合物和二水合物。
術語“氘代化合物”意指化合物中的一個或多個、例如1、2或3個氫原子被其同位素氘替代所形成的化合物。其中，氘元素在其取代位置上的氘同位素的含量(氘代度)至少大於天然氘同位素的含量。在一些實施方案中，式(I)的化合物或其子式(I-1)、(I-2)、(I-3)的化合物中的氘代化合物有至少50%(例如50%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%，或任何在這些列舉的數值之間的數值)的氘代度。在一些實施方案中，式(I)的化合物或其子式(I-1)、(I-2)、(I-3)的化合物有大於99.9%、達到100%的氘代度。
本文所用的術語“基團”和“基”是同義詞，用於表示可與其它分子片段連接的官能團或分子片段。
術語“處置”或“治療”疾病或障礙是指給患有該疾病或障礙、或者具有該疾病或障礙的症狀的個體施用一種或多種藥物物質、特別是本文所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，用以治癒、癒合、緩解、減輕、改變、醫治、改善、改進或影響該疾病或障礙、該疾病或障礙的症狀。在一些實施方案中，該疾病或障礙是對抑制ERK有響應的疾病，較佳癌症。
術語“預防”疾病或障礙是指給具有易患該疾病或障礙的體質的個體或者具有罹患該疾病或障礙的風險的個體施用一種或多種藥物物質、特別是本文所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，用以防止或減慢該個體發生該疾病或障礙。在一些實施方案中，該疾病或障礙是對抑制ERK有響應的疾病，較佳癌症。
當涉及化學反應時，術語“處理”、“接觸”和“反應”意指在適當的條件下加入或混合兩種或更多種試劑，以產生所示的和/或所需的產物。應當理解的是，產生所示的和/或所需的產物的反應可能不一定直接來自最初加入的兩種試劑的組合，即，在混合物中可能存在生成的一個或多個中間體，這些中間體最終導致了所示的和/或所需的產物的形成。
本文所用的術語“有效量”是指能有效地如上文所述“治療”或“預防”對抑制ERK有響應的個體的疾病或障礙的本文所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的量。有效量可引起前面定義的“處置”或“治療”或“預防”中該個體的任何一種可見的或可檢測的變化。例如，在癌症的情況下，有效量能減少癌症或腫瘤細胞的數目；縮小腫瘤的尺寸；抑制或阻止腫瘤細胞向周邊器官的浸潤，例如腫瘤蔓延入軟組織或骨骼中；抑制或阻止腫瘤的轉移；抑制或阻止腫瘤的生長；在一定程度上減輕一種或多種與癌症相關的症狀；減少發病率和死亡率；提高生活質量；或者上述效果的組合。有效量可以是足以減少對抑制ERK有響應的疾病的症狀的量。術語“有效量”還指有效地抑制個體的ERK活性的本文所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的量。
術語“抑制”是指生物活動或過程的基線活性的降低。“抑制ERK”是指相對於不存在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽時的ERK活性，對存在本文所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的直接或間接響應導致的ERK活性的降低。活性的降低可以是由本文所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽與ERK直接相互作用引起的，或者是由本文所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽與一種或多種其它因子相互作用進而影響ERK活性引起的。例如，本文所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的存在可藉由直接與ERK結合而降低
ERK的活性、可藉由直接或間接地影響另一種因子來降低ERK的活性，或者藉由直接或間接地減少存在於細胞或機體中的ERK的量來降低ERK的活性。
本文所用的術語“個體”是指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物是指哺乳類的任何成員，其包括但不限於：人；非人靈長類動物，如黑猩猩及其它猿類和猴類物種；農場動物，如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜，如兔、狗和貓；實驗室動物，包括齧齒類動物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳動物的例子包括但不限於鳥等。術語“個體”並不限定特定的年齡或性別。
術語“藥學上可接受的”是指該術語後面限定的物質可用於製備醫藥組成物，其通常是安全的、無毒的，在生物學上或其它方面沒有不希望的性質，尤其是對於人藥用而言。
本文所用的術語“約”意指近似、在......左右、大致或在......周圍。當術語“約”與數值範圍聯用時，它藉由將界限擴展至高於或低於所給出的數值來調整該範圍。一般而言，術語“約”在本文中用於將所給出的數值調整至高於或低於該數值20%。
本文所用的未具體定義的技術和科學術語具有本發明所屬領域的技術人員通常理解的含義。
圖1提供合成本發明的化合物的路線，其中，X為鹵素；Z1、Z2、
、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、m和n如針對式(I)的化合物及其子式(I-1)、(I-2)、(I-3)的化合物所定義；R9如針對式(II)、(III)的化合物所定義。
實施方案1.式(I)的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中：
Z1和Z2分別獨立地是N或C，並且
是含有1、2、3或4個選自N、O或S的環雜原子的5員雜芳基；該5員雜芳基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：氘、鹵素、羥基、胺基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CN、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-OH和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)，其中該C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷基各自視需要地被一個或多個氘取代；
L不存在，或者L是-NRc、O或S；
Rc是氫或C1-6烷基；
Ar是雜芳基，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：氘、鹵素、羥基、胺基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CN、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和雜芳基，其中該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和雜芳基各自視需要地被一個或多個氘取代；
R1選自氫、視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-(C3-8環烴基)、-(C1-6烷基)-(3-8員雜環基)、-(C1-6烷基)-苯基、-(C1-6烷基)-雜芳基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和雜芳基，其中該C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：氘、鹵素、-CN、羥基、巰基、胺基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基、雜芳基、視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷基；
R2選自氫、氘、鹵素、羥基、胺基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CN、巰基、視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-(C3-8環烴基)、-(C1-6烷基)-(3-8員雜環基)、-(C1-6烷基)-苯基、-(C1-6烷基)-雜芳基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和雜芳基，其中該C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：氘、鹵素、-CN、羥基、巰基、胺基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和側氧基；
Ra和Rb分別獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、胺基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-CN、巰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷基；或者，Ra、Rb與它們所相連的碳原子一起形成C3-6環烴基或4-6員雜環基，該C3-6環烴基或4-6員雜環基各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：氘、鹵素、-CN、羥基、巰基、胺基、-NH(C1-6烷基)、
-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷基；
R3、R4、R5、R6、R7和R8分別獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、-CN、巰基、胺基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-苯基、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷基；或者，R3、R4、R5、R6、R7和R8中的任意兩個與它們相連的碳原子及B環一起形成視需要地含有1-3個獨立地選自N、O或S的環雜原子的8-13員的螺環、并環或橋環；該螺環、并環或橋環視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：氘、鹵素、-CN、羥基、巰基、胺基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷基；或者，R3與R4一起、R5與R6一起或R7與R8一起為側氧基；
n為0、1或2；
m為0、1、2、3、4或5。
實施方案2.根據實施方案1所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中
選自：
實施方案3.根據實施方案1所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中
選自：
實施方案4.根據實施方案3所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中
是
，並且R10和R11獨立地選自氫、鹵素和C1-6烷基。
實施方案5.根據實施方案1-4中任意一項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中Ar是具有5或6個環原子的單環雜芳基，該環原子中有1、2或3個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子；它們各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：氘、鹵素、羥基、胺基、-CN、巰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C3-8環烴基、3-8員雜環基、
苯基和雜芳基，其中該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和雜芳基各自視需要地被一個或多個氘取代。
實施方案6.根據實施方案5所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中Ar選自吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4-三唑基和噻唑基(更佳地，Ar選自吡啶基、嘧啶基和1,3,5-三嗪基)，其各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、-CN、視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷基。
實施方案7.根據實施方案6所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中Ar是：
或
，其中R20、R21、R22、R23和R24各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷基。
實施方案8.根據實施方案1-7中任意一項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中R1選自C1-6烷基、-(C1-6烷基)-OH、飽和的單環C3-8環烴基、含有1或2個獨立地選自N、O和S的環雜原子的飽和的單環3-8員雜環基和雜芳基，其中該雜芳基是具有5或6個環原子的單環芳族烴基，該環原子中有1、2或3個獨立地選自N、O和S的環
雜原子，其餘環原子是碳原子，或者是具有8、9或10個環原子的二環芳族烴基，該環原子中有1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子，其中至少一個環是芳族環，並且當雜芳基中的S和O原子的總數超過1時，這些S和O雜原子彼此不相鄰，其中該C3-8環烴基、3-8員雜環基和雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、3-6員雜環基、視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6鹵烷基。
實施方案9.根據實施方案8所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中R1是雜芳基，其選自吡唑基、吡啶基、異噁唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑基和5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基；其中該雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵素、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和3-6員雜環基。
實施方案10.根據實施方案9所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中R1是吡唑基，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵素、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和氧雜環丁烷基。
實施方案11.根據實施方案1-10中任意一項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中R2選自鹵素、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、飽和的單環C3-8環烴基、苯基和雜芳基，該雜芳基是具有5或6個環原子的單環芳族烴基，其中該環原子中有1、2或3個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子，或者是具有8、9或10個環原子的二環芳族烴基，該環原子中有1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子，其中至少一個環是芳族環，並且當雜芳基中的S和O原子的總數超過1時，這些S和O雜原子彼此不相鄰，其中該C3-8環烴基、苯基或雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和側氧基。
實施方案12.根據實施方案11所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中R2是苯基，其中該苯基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、-CN和C1-6烷氧基。
實施方案13.根據實施方案11所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中R2是雜芳基，其選自1,2,5-噁二唑基、吲哚基、二氫吲哚基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、苯并[d]異噁唑基、噻吩基、吲唑基和吡咯基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C1-6烷基、鹵素、側氧基和-CN。
實施方案14.根據實施方案11所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中R2是飽和的單環C3-8環烴基，其視需要地被一個或多個獨立地選自C1-6鹵烷基的取代基取代。
實施方案15.根據實施方案1-14中任意一項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中m是0、1或2。
實施方案16.根據實施方案1-15中任意一項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中Ra和Rb分別獨立地選自氫、鹵素、羥基和C1-6烷基；或者，Ra、Rb與它們所相連的碳原子一起形成飽和的單環C3-6環烴基或形成3-6員雜環基，其中該3-6員雜環基是具有3-6個環原子的飽和的單環，在該環原子中有1或2個是獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子；其中該飽和的單環C3-6環烴基或3-6員雜環基各自視需要地被一個或多個選自鹵素的取代基取代。
實施方案17.根據實施方案1-16中任意一項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中L不存在，或者L是NH、O或S。
實施方案18.根據實施方案1所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，該式(I)的化合物選自化合物1-322。
實施方案19.根據實施方案1所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中n是0，
表示雙鍵，R3和R5不存在，R4和R6各自獨立地選自氫和C1-6烷基。
實施方案20.根據實施方案19所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中該式(I)的化合物是式(I-1)的化合物：
其中
R1是雜芳基，其視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵素、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和3-6員雜環基；
Ar是雜芳基，其視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、-CN、視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷基；
R2選自鹵素、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、飽和的單環C3-8環烴基、苯基和雜芳基，其中該飽和的單環C3-8環烴基、苯基或雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和側氧基；
R4和R6各自獨立地選自氫和C1-6烷基；
R10和R11獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和-(C1-6烷基)-OH；
m是0、1或2，
Ra和Rb分別獨立地選自氫、鹵素、羥基或C1-6烷基；或者，Ra、Rb與它們所相連的碳原子一起形成飽和的單環C3-6環烴基或形成3-6員雜環基，其中該3-6員雜環基是具有3-6個環原子的飽和的單環，在該環原子中有1或2個是獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子，其中該飽和的單環C3-6環烴基或3-6員雜環基各自視需要地被一個或多個選自鹵素的取代基取代；
L不存在，或者是NH、O或S；
該雜芳基是具有5或6個環原子的單環芳族烴基，該環原子中有1、2或3個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子，或者是具有8、9或10個環原子的二環芳族烴基，該環原子中有1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子，其中至少一個環是芳族環，並且當雜芳基中的S和O原子的總數超過1時，這些S和O雜原子彼此不相鄰。
實施方案21.根據實施方案20所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中
R1是吡唑基，其視需要地被一個或多個獨立地選自C1-6烷基的取代基取代；
Ar是嘧啶基，其視需要被一個或多個獨立地選自視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基和鹵素的取代基取代；
R2選自C1-6鹵烷基或苯基，其中該苯基視需要地被一個或多個獨立地選自鹵素的取代基取代；
R10和R11是氫；
m是0或1；
Ra和Rb分別獨立地選自氫或C1-6烷基；或者，Ra、Rb與它們所相連的碳原子一起形成飽和的單環C3-6環烴基；並且
L不存在，或者是NH或O。
實施方案22.根據實施方案20所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該式(I)的化合物選自：
實施方案23.根據實施方案1所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中n是0，
表示單鍵，R3、R4、R5和R6分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和-(C1-6烷基)-苯基；或者，R3和R4或者R5和R6中的任意一對與它們相連的碳原子一起形成飽和的單環C3-6環烴基或具有1或2個選自N、O和S的環雜原子的飽和的單環3-6員雜環基，從而與B環一起形成螺環。
實施方案24.根據實施方案23所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合
物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中該式(I)的化合物是式(I-2)的化合物：
其中
R1選自C1-6烷基、-(C1-6烷基)-OH、飽和的單環C3-8環烴基、含有1或2個獨立地選自N、O和S的環雜原子的飽和的3-8員雜環基和雜芳基，其中該C3-8環烴基、3-8員雜環基和雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、含有1或2個獨立地選自N、O和S的環雜原子的飽和的3-6員雜環基、視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷基；
Ar是雜芳基，其視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、-CN、視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷基；
R2選自鹵素、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、飽和的單環C3-8環烴基、苯基或雜芳基，其中該C3-8環烴基、苯基或雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和側氧基；
Z3是CR10或N；
R3、R4、R5和R6分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和-(C1-6烷基)-苯基；或者，R3和R4或者R5和R6中的任意一對與它們相連的碳原子一起形成飽和的單環C3-6環烴基或具有1或2個選自N、O和S的環雜原子的飽和的單環3-6員雜環基，從而與B環一起形成螺環；
R10和R11獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和-(C1-6烷基)-OH；
m是0、1或2，
Ra和Rb分別獨立地選自氫、鹵素、羥基或C1-6烷基；或者，Ra、Rb與它們所相連的碳原子一起形成飽和的單環C3-6環烴基或形成3-6員雜環基，其中該3-6員雜環基是具有3-6個環原子的飽和的單環，在該環原子中有1或2個是獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子，其中該飽和的單環C3-6環烴基或3-6員雜環基各自視需要地被一個或多個選自鹵素的取代基取代；
L不存在，或者是NH、O或S；
該雜芳基是具有5或6個環原子的單環芳族烴基，該環原子中有1、2或3個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子，或者是具有8、9或10個環原子的二環芳族烴基，該環原子中有1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子，其中至少一個環是芳族環，並且當雜芳基中的S和O原子的總數超過1時，這些S和O雜原子彼此不相鄰。
實施方案25.根據實施方案24所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中
R1選自含有1或2個獨立地選自N、O和S的環雜原子的飽和的單環3-8員雜環基和雜芳基，其中該雜芳基是具有5或6個環原子的單環芳族烴基，該環原子中有1、2或3個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子，或者是具有8、9或10個環原子的二環芳族烴基，該環原子中有1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子，其中至少一個環是芳
族環，並且當雜芳基中的S和O原子的總數超過1時，這些S和O雜原子彼此不相鄰，其中該3-8員雜環基和雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和含有1或2個獨立地選自N、O和S的環雜原子的飽和的單環3-6員雜環基；
Ar是雜芳基，其中該雜芳基是具有5或6個環原子的單環芳族烴基，在該環原子中有1、2或3個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子，並且當雜芳基中的S和O原子的總數超過1時，這些S和O雜原子彼此不相鄰，其中該雜芳基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基和鹵素；
R2選自鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、苯基和雜芳基，其中該雜芳基是具有5或6個環原子的單環芳族烴基，該環原子中有1、2或3個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子，或者是具有8、9或10個環原子的二環芳族烴基，該環原子中有1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子，其中至少一個環是芳族環，並且當雜芳基中的S和O原子的總數超過1時，這些S和O雜原子彼此不相鄰，其中該苯基和雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和側氧基；
Z3是CR10或N；
R3、R4、R5和R6分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和-(C1-6烷基)-苯基；或者，R3和R4或R5和R6中的任意一對與它們相
連的碳原子一起形成飽和的單環C3-6環烴基或具有1或2個選自N、O和S的環雜原子的飽和的單環3-6員雜環基，從而與B環一起形成螺環；
m是1或2，
Ra和Rb分別獨立地選自氫和鹵素；或者，Ra、Rb與它們所相連的碳原子一起形成飽和的單環C3-6環烴基；
R10和R11是氫；
L不存在，或者L是O。
實施方案26.根據實施方案25所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中R1選自嗎啉基、硫嗎啉基和雜芳基，其中該雜芳基選自吡唑基、2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑基、1,2,4-三唑基、5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、1,3,4-噻二唑基和吡啶基，並且該雜芳基各自視需要地被一個或多個選自以下的基團取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和氧雜環丁烷基。
實施方案27.根據實施方案24所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中Ar是雜芳基，其選自吡啶基、嘧啶基和1,3,5-三嗪基；其中該雜芳基各自視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基和鹵素。
實施方案28.根據實施方案27所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中Ar是：
或
，其中R20、R21、R22、R23和R24各自獨立地選自氫、鹵素和視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基。
實施方案29.根據實施方案24所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中R2選自鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、苯基和雜芳基，其中該雜芳基選自異噁唑基、1,2,5-噁二唑基、吡唑基、噁唑基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基和苯并[d]異噁唑基；其中該苯基和雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和側氧基。
實施方案30.根據實施方案24所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該式(I)的化合物選自：
實施方案31.根據實施方案1所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中n是1，
表示單鍵，R3、R4、R5、R6、R7和R8分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；其中該C1-6烷基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基和C1-6烷氧基；或者，R3、R4、R5、R6、R7和R8中的任意兩個與它們相連的碳原子及B環一起形成視需要地含有1-3個選自N、O或S的環雜原子的9-12員的螺環、並環或橋環；其中該螺環、并環或橋環視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基和-CN。
實施方案32.根據實施方案31所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合
物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中該式(I)的化合物是式(I-3)的化合物：
其中
R1選自C1-6烷基、-(C1-6烷基)-OH、飽和的單環C3-8環烴基、含有1或2個獨立地選自N、O和S的環雜原子的飽和的單環3-8員雜環基和雜芳基；其中該C3-8環烴基、3-8員雜環基和雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷基；
Ar是雜芳基，其視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、-CN、視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷基；
R2選自鹵素、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、飽和的單環C3-8環烴基、苯基或雜芳基，其中該飽和的單環C3-8環烴基、苯基或雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和側氧基；
R3、R4、R5、R6、R7和R8分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；其中該C1-6烷基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基和C1-6烷氧基；或者，R3、R4、R5、R6、R7和R8中的任意兩個與它們相連
的碳原子及B環一起形成
、
、
、
或
，Rd選自氫或鹵素，t為0、1、2或3；
R10和R11獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和-(C1-6烷基)-OH；
m是0、1或2，
Ra和Rb分別獨立地選自氫、鹵素、羥基或C1-6烷基；或者，Ra、Rb與它們所相連的碳原子一起形成飽和的C3-6環烴基或形成4-6員雜環基，其中該4-6員雜環基是具有4-6個環原子的飽和的單環，在該環原子中有1或2個是獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子；其中該飽和的C3-6環烴基或4-6員雜環基視需要地被一個或多個選自鹵素的取代基取代；
L不存在，或者L是NH、O或S；
該雜芳基是具有5或6個環原子的單環芳族烴基，該環原子中有1、2或3個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子，或者是具有8、9或10個環原子的二環芳族烴基，該環原子中有1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子，其中至少一個環是芳族環，並且當雜芳基中的S和O原子的總數超過1時，這些S和O雜原子彼此不相鄰。
實施方案33.根據實施方案32所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中
R1選自C1-6烷基、-(C1-6烷基)-OH、飽和的單環C3-8環烴基、含有1或2個獨立地選自N、O和S的環雜原子的飽和的單環3-8員雜環基和雜芳基；其中該C3-8環烴基、3-8員雜環基和雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基；
Ar是雜芳基，其中該雜芳基是具有5或6個環原子的單環芳族烴基，該環原子中有1、2或3個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子，並且當雜芳基中的S和O原子的總數超過1時，這些S和O雜原子彼此不相鄰，該雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、-CN、視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷基；
R2選自-CN、C1-6鹵烷基、飽和的單環C3-8環烴基、苯基和雜芳基，其中該雜芳基是具有5或6個環原子的單環芳族烴基，該環原子中有1、2或3個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子，或者是具有8、9或10個環原子的二環芳族烴基，該環原子中有1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子，其中至少一個環是芳族環，並且當雜芳基中的S和O原子的總數超過1時，這些S和O雜原子彼此不相鄰，其中該飽和的單環C3-8環烴基、苯基或雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；
R3、R4、R5、R6、R7和R8分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；其中該C1-6烷基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基和C1-6烷氧基；或者，R3、R4、R5、R6、R7和R8中的任意兩個與它們相連的碳原子及B環一起形成
、
、
、
或
，Rd選自氫和鹵素，t為0、1、2或3；
R10和R11獨立地選自氫、鹵素和C1-6烷基；
m是0、1或2，
Ra和Rb分別獨立地選自氫、鹵素、羥基和C1-6烷基；或者，Ra、Rb與它們所相連的碳原子一起形成飽和的單環C3-6環烴基或形成3-6員雜環基，其中該3-6員雜環基是具有3-6個環原子的飽和的單環，在該環原子中有1或2個是獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子；其中該飽和的單環C3-6環烴基或3-6員雜環基各自視需要地被一個或多個選自鹵素的取代基取代；
L不存在，或者L是NH或O。
實施方案34.根據實施方案32所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中R1選自：(1)C1-6烷基，(2)-(C1-6烷基)-OH,(3)飽和的單環C3-8環烴基，其視需要地被一個或多個獨立地選自鹵素和C1-6烷氧基的取代基取代，(4)含有1或2個獨立地選自N、O和S的環雜
原子的飽和的單環6員雜環基，和(5)雜芳基，其選自吡唑基、吡啶基和異噁唑基，該雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基。
實施方案35.根據實施方案32所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中Ar是雜芳基，其選自吡啶基和嘧啶基，該雜芳基各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、-CN、視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷基。
實施方案36.根據實施方案35所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中Ar是：
或
，其中R20、R21、R22、R23和R24各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷基。
實施方案37.根據實施方案32所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中R2選自：(1)-CN,(2)C1-6鹵烷基，(3)飽和的單環C3-8環烴基，其視需要地被一個或多個選自C1-6鹵烷基的取代基取代，(4)苯基，其視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素和-CN，和(5)雜芳基，其選自1,2,5-噁二唑基、二氫吲哚基、1,2,3,4-四氫喹
啉基、吡唑基、吲唑基和吡咯基，該雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、-CN和C1-6烷基。
實施方案38.根據實施方案32所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該式(I)的化合物選自：
實施方案39.醫藥組成物，其包含實施方案1-38中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，並且視需要地包含藥學上可接受的載體。
實施方案40.一種體內或體外抑制ERK活性的方法，其包括使有效量的實施方案1-38中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽與ERK接觸。
實施方案41.實施方案1-38中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途，該藥物用於治療或預防對抑制ERK有響應的疾病。
實施方案42.根據實施方案41所述的用途，其中該藥物用於治療癌症或自身免疫性疾病。
實施方案43.根據實施方案42所述的用途，其中該癌症是實體瘤或血液惡性腫瘤，例如白血病、淋巴瘤、結直腸癌、黑色素瘤、神經膠質瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌(例如非小細胞肺癌)、甲狀腺癌(例如乳頭狀甲狀腺癌)或卵巢癌。
實施方案44.一種治療或預防對抑制ERK有響應的疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的實施方案1-38中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
實施方案45.根據實施方案1-38中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療或預防對抑制ERK有響應的疾病。
實施方案46.根據實施方案1-38中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用作藥物。
實施方案47.根據實施方案46所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用作治療或預防對抑制ERK有響應的疾病的藥物。
實施方案48.根據實施方案47所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用作治療或預防癌症或自身免疫性疾病的藥物。
實施方案49.根據實施方案48所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該癌症是實體瘤或血液惡性腫瘤，例如白血病、淋巴瘤、結直腸癌、黑色素瘤、神經膠質瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌(例如非小細胞肺癌)、甲狀腺癌(例如乳頭狀甲狀腺癌)或卵巢癌。
實施方案50.一種組合產品，其包含實施方案1-38中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種額外的治療劑。
實施方案51.根據實施方案50所述的組合產品，其中該額外的治療劑是抗腫瘤治療劑，例如放療劑、化療劑、免疫療法治療劑、靶向治療劑。
實施方案52.式(II)的化合物：
或者其外消旋混合物或對映異構體，其中：R9為離去基團；R10和R11獨立地選自氫、鹵素和C1-6烷基；R3、R4、R5、R6、R7和R8分別獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6鹵烷基；或者，R3、R4、R5、R6、R7和R8中的
任意兩個與它們相連的碳原子及B環一起形成
、
、
、
或
，Rd選自氫和鹵素，t為0、1、2或3；條件是，當R10和R11同時為氫時，R3、R4、R5、R6、R7和R8不同時為氫，且當R3、R4、R5、R6、R7和R8中有一個是甲基時，其它基團不同時為氫。
實施方案53.根據實施方案52所述的式(II)的化合物，其選自：
實施方案54.式(III)的化合物：
或者其外消旋混合物或對映異構體，其中：
R9為離去基團；R10、R11獨立地選自氫、鹵素和C1-6烷基；
R3、R4、R5和R6分別獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基或視需要被苯基取代的C1-6烷基；或者，R3和R4或者R5和R6中的任意一對與它們相連的碳原子一起形成飽和的C3-6環烴基或具有1或2個選自N、O和S的環雜原子的飽和的3-4員雜環基，從而與B環一起形成螺環；條件是，R3、R4、R5和R6不同時為氫，且當R3、R4、R5和R6中有一個或兩個為C1-6烷基時，其它基團不同時為氫。
實施方案55.根據實施方案54所述的式(III)的化合物，其選自：
化合物的通用合成方法
本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽可以用商業上可獲得的原料、藉由本領域已知的及本專利申請所公開的方法合成得到。圖1中所給出的合成路線舉例說明了本文所公開的一些化合物的製備方法，其中，X為鹵素；Z1、Z2、
、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、m和n如針對式(I)的化合物及其子式(I-1)、(I-2)、(I-3)的化合物所定義；R9如針對式(II)、(III)的化合物所定義。
如圖1中所示，合成這些化合物主要有三類關鍵反應：Ar環上胺基取代基的引入、Ar環片段和三環體系的成鍵反應、以及三環體系中三唑環的構建。所以合成目標化合物可以按照實際情況採用不同的反應優先度來進行。如路線1所示，一些化合物可以藉由先完成成鍵反應再引入胺基最後構建三唑的順序來完成，如實施例8；如路線2所示，一些化合物可以藉由先合成三唑得到三環片段再進行成鍵反應最後再引入胺基的順序來完成，如實施例13和14；如路線3所示，一些化合物可以藉由先引入胺基再進行偶聯反應最後構建三唑的順序來完成，如實施例1和7；如路線4所示，還有一部分化合物可以藉由結合路線2和3的方法完成，在該方法式中成鍵反應在最後進行，如實施例12。
以上述方法獲得的化合物可以藉由其外周位置的進一步修飾來得到所需的化合物。合成化學轉化可參考例如：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette編輯，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其後續版本。
在使用前，本文該的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽可以藉由管柱色譜、高效液相色譜、結晶或其它適當的方法進行純化。
醫藥組成物和用途
包含本文所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的組合物可以以各種已知的方式、例如口服、腸胃外、吸入或植入等方式施用。本文所用的術語“腸胃外”包括皮下、皮內、靜脈內、肌內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、脊椎內、患處內以及顱內注射或輸注。
口服施用的組合物可以是任何口服可接受的劑型，包括但不限於：片劑、膠囊、丸劑、散劑、乳劑以及水性的混懸劑、分散劑和溶液。常用的片劑載體包括乳糖和玉米澱粉。潤滑劑如硬脂酸鎂也常加入到片劑中。以膠囊形式口服施用時，有用的稀釋劑包括乳糖和乾燥的玉米澱粉。當以水性混懸劑或乳劑形式口服施用時，可用乳化劑或助懸劑使活性成分混懸或溶解於油相中。若有需要，還可添加某些甜味劑、矯味劑或色素。
無菌可注射組合物(如水性或油性混懸劑)可按照本領域已知的技術，使用適合的分散劑或潤濕劑(例如，吐溫80)以及助懸劑來配製。無菌可注射
組合物也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。藥學上可接受的載體和溶劑尤其可使用的是甘露醇、水、林格氏液和生理鹽水。此外，無菌的不易揮發的油例如合成的單-或二-甘油酯通常用作溶劑或混懸介質。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物以及天然的藥學上可接受的油例如橄欖油或蓖麻油(尤其是其聚氧乙基化形式)常用於製備可注射組合物。這些油溶液或混懸液也可含有長鏈的醇類稀釋劑或分散劑或羧甲基纖維素或類似的分散劑。
使用苯甲醇或其它適宜的防腐劑、使用提高生物利用度的吸收促進劑、使用碳氟化合物和/或其它本領域已知的增溶劑或分散劑，可以根據藥物製劑領域眾所周知的技術製備製備吸入組合物，也可將其製成在鹽水中的溶液。
局部組合物可配製為油、乳膏劑、洗劑、軟膏劑等形式。用於組合物的適合載體包括植物油或礦物油、白凡士林(白軟石蠟)、支鏈脂肪或油、動物脂肪和高分子量的醇(即，碳原子數大於12的醇)。在一些實施方案中，藥學上可接受的載體是活性成分能溶解於其中的載體。如有需要，組合物還可以包含乳化劑、穩定劑、濕潤劑和抗氧化劑，以及賦予其顏色或香味的物質。此外，局部製劑中還可加入透皮滲透促進劑。這類促進劑的例子可見於美國專利No.3,989,816和4,444,762。
乳膏劑可以由礦物油、自乳化蜂蠟和水的混合物配製，將溶解於少量油脂例如杏仁油中的活性成分混合在其中。乳膏劑的一個例子包含以重量計約40份水、約20份蜂蠟、約40份礦物油以及約1份杏仁油。軟膏劑可藉由將活性成分在植物油例如杏仁油中的溶液與溫熱的軟石蠟混合並將混合物冷卻來配製。軟膏劑的一個例子包含以重量計約30%杏仁油和約70%白軟石蠟。
藥學上可接受的載體是指能與組合物中的活性成分相容(在一些實施方案中，能穩定活性成分)並且對所治療的個體無害的載體。例如，增溶劑如環糊精(其能與本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽形成特定的、溶解性更強的複合物)可用作藥物賦形劑來遞送活性成分。其它載體的例子包括膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、十二烷基硫酸鈉以及色素如D&C黃色10號(D&C Yellow # 10)。
合適的體外實驗可用於初步評價本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽抑制ERK活性的效力。例如，可將本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽與ERK激酶或細胞接觸，測定其對ERK活性的抑制率。可進一步藉由體內試驗檢測本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽用於治療或預防癌症或自身免疫性疾病的效力。例如，可將本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽施用給患有癌症或自身免疫性疾病的動物(如小鼠模型)，然後評估其治療效果。根據上述結果，還可以確定其對動物例如人的適合的劑量範圍和施用途徑。
本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽可用來達到有益的治療或預防效果，例如，在患有癌症的個體中達到有益的治療或預防效果。
本文所用的術語“癌症”是指以失控或失調的細胞增殖、減少的細胞分化、不恰當的侵入周圍組織的能力和/或在其它部位建立新生長灶的能力為特徵的細胞障礙。術語“癌症”包括但不限於：實體瘤和血液腫瘤。術語“癌症”包括皮膚、組織、器官、骨骼、軟骨、血液和血管的癌症。術語“癌症”既包括原發性癌症，也包括轉移性癌症。
實體瘤的非限制性例子包括胰腺癌；膀胱癌；結腸直腸癌；乳腺癌，包括轉移性乳腺癌；前列腺癌，包括雄性激素依賴性和非雄性激素依賴性前列腺癌；腎癌，包括例如轉移性腎細胞癌；肝細胞癌；肺癌，包括例如非小細胞肺癌(NSCLC)、細支氣管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如進行性上皮癌或原發性腹膜癌；宮頸癌；胃癌；食道癌；頭頸癌，包括例如頭頸部鱗狀細胞癌；皮膚癌，包括例如黑色素瘤；神經內分泌癌，包括轉移性神經內分泌瘤；腦瘤，包括例如神經膠質瘤、間變性少突神經膠質瘤(anaplastic oligodendroglioma)、成人多形性成膠質細胞瘤和成人間變型星形細胞瘤；骨癌；軟組織肉瘤；和甲狀腺癌，例如甲狀腺乳頭狀癌。
血液惡性腫瘤的非限制性例子包括急性髓性白血病(AML)；慢性髓性白血病(CML)，包括加速期CML和CML急變期(CML-BP)；急性淋巴細胞白血病(ALL)；慢性淋巴細胞白血病(CLL)；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括濾泡型淋巴瘤和套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)；B細胞淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；多發性骨髓瘤(MM)；瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)；骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)，包括頑固性貧血(refractory anemia,RA)、環狀鐵粒幼細胞頑固性貧血(refractory anemia with ringed siderblast,RARS)、過量芽細胞頑固性貧血(refractory anemia with excess blast,RAEB)和過量芽細胞頑固性貧血合併急性轉化(refractory anemia with excess blast in transformation,RAEB-T)；以及骨髓增生綜合征(myeloproliferative syndrome)。
本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽可用來達到有益的治療或預防效果，例如，在患有自身免疫性疾病的個體中達到有益的治療或預防效果。
術語“自身免疫性疾病”是指機體對自身抗原發生免疫反應而導致自身組織或器官損害所引起的疾病或病症。自身免疫性疾病的例子包括但不限於：慢性阻塞性肺病(COPD)、變應性鼻炎、紅斑狼瘡、重症肌無力、多發性硬化(MS)、類風濕性關節炎(RA)、銀屑病、炎性腸病(inflammatory bowel disease)(IBD)、哮喘、特發性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura)以及骨髓增生性疾病(myeloproliferative disease)，例如骨髓纖維化(myelofibrosis)、真性紅細胞增多症/原發性血小板增多症性骨髓纖維化(post-polycythemia vera/essential hrombocytosis myelofibrosis,post-PV/ET myelofibrosis)。
此外，本文所述的式(I)的化合物(例如，子式(I-1)、(I-2)或(I-3)的化合物，以及化合物1-321)和/或其藥學上可接受的鹽可與額外的治療劑聯合用藥，用於治療癌症。額外的治療劑可以與本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽分開給藥，或者可以根據本申請的公開內容將其包含在醫藥組成物中，例如固定劑量的複方藥品。在一些實施方案中，額外的治療劑是那些已知的或已被發現對治療由ERK調節的疾病有效的成分，例如另一種ERK抑制劑或一種能有效拮抗與該特定的疾病相關的另一個靶點的化合物。聯合用藥可用於提高療效(例如，藉由將一種能增強本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的效力或有效性的化合物包含入聯合用藥中)，降低一種或多種副作用，或者減少所需的本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的劑量。
在一些實施方案中，本文所述的式(I)的化合物(例如，子式(I-1)、(I-2)或(I-3)的化合物，以及化合物1-321)和/或其藥學上可接受的鹽可與抗腫瘤藥劑聯合用藥。本文使用的術語“抗腫瘤藥劑”指給予患有癌症的個體的、用於治療癌症目的的任何藥劑，包括但不限於放療劑、化療劑、免疫療法治療劑、靶向治療劑等。
化療劑的非限定性例子包括拓撲異構酶I抑制劑(例如依立替康、托泊替康、喜樹鹼及其類似物或代謝物以及阿黴素)；拓撲異構酶II抑制劑(例如依託泊苷、替尼泊苷、米托蒽醌、去甲氧基柔紅黴素和道諾黴素)；烷化劑(例如美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、噻替派、異環磷醯胺、亞硝基脲氮芥、環己亞硝脲、甲基環己亞硝脲、鏈脲黴素、胺烯咪胺、甲胺喋呤、絲裂黴素C和環磷醯胺)；DNA嵌入劑(例如順鉑、奧沙利鉑和卡波鉑)；DNA嵌入劑和自由基產生劑如博來黴素；以及核苷類似物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、阿糖胞苷、阿紮胞苷(VIDAZA®)、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和羥基脲)；紫杉醇、紫杉萜及有關的類似物；長春新鹼、長春鹼及有關的類似物；沙利度胺及有關的類似物(例如CC-5013和CC-4047)。
免疫療法治療劑或靶向治療劑的非限定性例子包括MEK抑制劑、RAF抑制劑、mTOR抑制劑、PAK抑制劑、CDK抑制劑、VEGFR抑制劑、PARP抑制劑、ERBB抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、細胞自噬抑制劑、免疫檢查點抑制劑如PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑等。例如：曲美替尼(Trametinib)、卡比替尼(Cobimetinib)、維莫非尼(Vemurafenib)、達拉非尼(Dabrafenib)、雷帕黴素(Rapamycin)、替西羅莫司(Temsirolimus)、依維莫司(Everolimus)、呱柏西利(Palbociclib)、瑞博西尼(Ribociclib)、呋喹替尼(Fruquintinib)、奧拉帕尼(Olaparib)、
尼拉帕尼(Niraparib)、來那替尼(Neratinib)、氯喹(Chloroquine)、羥氯喹(Hydroxychloroquine)、LXH254、司美替尼(Selumetinib)、LY3214996、玻瑪西林(Abemaciclib)、P1446A-05(voruciclib)、LGX818(encorafenib)、ARRY-162(binimetinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib)、帕尼單抗(panitumumab)、BYL719(Alpelisib)、貝伐單抗(Bevacizumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、PDR001(Spartalizumab)、度伐單抗(Durvalumab)、納武單抗(Nivolumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、Libtayo(Cemiplimab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、特瑞普利單抗(JS001)、信迪利單抗(Sintilimab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)等。
實施例
下述實施例旨在作為純粹的示例，而不應以任何方式視為對本發明的限制。雖然已經努力確保所用數值(例如量、溫度等)的準確性，但是應當考慮一些實驗誤差和偏差。
除非另有說明，否則份數是重量份數，溫度的單位為攝氏度，壓力為大氣壓或接近大氣壓。所有MS(質譜)數據均由agilent 6120和/或agilent 1100測得。1H-NMR譜用400MHz的核磁共振儀器獲得。NMR譜以氘代氯仿作溶液(以ppm表示)獲得，使用氯仿作為參照標準(7.26ppm)，或在適當條件下以內含的四甲基矽烷作為參照標準(0.00ppm)。其它核磁溶劑在需要時使用。在表示峰的多重性時，採用以下縮寫：s(單峰)，d(雙重峰)，t(三重峰)，m(多重峰)，q(四重峰)，br(寬峰)，dd(雙二重峰)，dt(雙三重峰)。所給出的耦合常數以赫茲(Hz)為單位。
本發明所用的除中間體外的所有試劑均可商購獲得。
除試劑以外的所有化合物的名稱均由Chemdraw生成。如果針對一個化合物同時給出了該化合物的名稱和結構式，在二者不一致的情況下，以化合物的結構為准，除非上下文表明化合物的結構不正確、而名稱正確。
在本申請的任何結構式中，如果任何原子上存在空餘化合價，該空餘化合價實際上是為了簡便而沒有具體描繪的氫原子。
在下面的實施例中，使用了以下縮寫：
中間體1
4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
(A)2-氯-4-((4-甲氧基苄基)氧基)嘧啶
在0℃下向(4-甲氧基苯基)甲醇(40.8g,295.3mmol)在THF(200mL)中的溶液中分批加入NaH(16.1g,402.5mmol,60%分散於液狀石蠟中)。將該混合物繼續在氮氣氛圍下於0℃攪拌30分鐘。然後，將混合物緩慢加入0℃的2,4-二氯嘧啶(40.0g,268.5mmol)的THF(200mL)溶液中。加入後，將混合物在室溫下攪拌過夜，使用冰水(200mL)淬滅反應。分離混合物，水層用THF(200mL)萃取，合併有機層用鹽水洗滌，無水鈉乾燥。過濾後，濃縮濾液，得到灰白色固體(73.0g)，直接用於下一步驟。
(B)4-((4-甲氧基苄基)氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
向2-氯-4-((4-甲氧基苄基)氧基)嘧啶(73.0g，由上一步驟獲得)和1-甲基-1H-吡唑-5-胺(56.6g,582.4mmol)在1,4-二噁烷(730mL)中的溶液中加入Pd(OAc)2(3.27g,14.6mmol))、Xantphos(16.8g,29.1mmol)和KOAc(85.7g,873.6mmol)。將混合物置換氮氣並在氮氣氛圍下於90℃攪拌過夜。冷卻後，過濾混合物，濾餅使用EA(200mL)洗滌。將合併的濾液使用鹽水洗滌。分離後，用無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮。殘餘物使用ISCO純化(用含0%~100%甲醇的水沖提)，得到淡黃色固體(38.5g，收率42.4%)。MS(m/z)：312.1(M+H)+
(C)4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
向三頸圓底燒瓶中加入4-((4-甲氧基苄基)氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(38.5g,123.7mmol)和TFA(150mL)。然後將該混合物在室溫下攪拌3小時。然後濃縮混合物，得到棕色固體，將其混懸在POCl3(150mL)中。將該混合物在100℃下攪拌3小時，然後濃縮。殘餘物倒入冰水中，用飽和NaHCO3溶液調至pH=8~9。然後用EA萃取混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到棕色固體(23.3g，收率89.6%)。MS(m/z)：210.0(M+H)+
以下中間體是按照中間體1的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
中間體3
5-氯-4-碘-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺
在氮氣氛圍下，於0℃，向1-甲基-1H-吡唑-5-胺(39.4g,406mmol)在無水THF(1500mL)中的溶液中加入NaHMDS(406mL,406mmol,1mol/LTHF溶液)，將溶液攪拌30分鐘。然後加入5-氯-2-氟-4-碘吡啶(87g,338mmol)，將所得混合物回流過夜。將反應用甲醇/水(40mL,1：1)淬滅，真空濃縮。殘餘物用矽膠色譜法
(PE：EA=1：1)和ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化，得到淡黃色固體(39.8g，收率35%)。MS(m/z)：334.9(M+H)+
以下中間體是按照中間體3的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
中間體5
5-氟-4-碘-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺
(A)N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醯胺
在室溫下，向1-甲基-1H-吡唑-5-胺(87g,90mmol)和乙酸酐(101g,99mmol)在EA(1000mL)中的溶液中加入NaOAc(81g,99mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜。然後過濾混合物，濾餅用EA洗滌。真空濃縮濾液。殘餘物用矽膠色譜法(DCM：MeOH=25：1)純化，得到淡黃色固體(98g，收率78%)。MS(m/z)：140.1(M+H)+
(B)5-氟-4-碘-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺
在氮氣下於0℃向N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醯胺(53g,380mmol)在無水THF/DMF(800mL,7：1)中的溶液中加入NaHMDS(354mL,354mmol,1M THF溶液)，將溶液在室溫攪拌30分鐘。然後加入2,5-二氟-4-碘吡啶(61g,253mmol)，
將溶液回流。用甲醇/水(200mL,1：1)淬滅反應，真空濃縮。殘餘物溶於甲醇/水(200mL,1：1)。加入氫氧化鋰一水合物(11g，253mmol)，所得溶液在室溫下攪拌1小時。用旋轉蒸發儀除去溶劑，殘餘物用矽膠色譜法(PE：EA=1：1)和ISCO(用含0-100%甲醇的水沖提)純化，得到標題化合物，為粉紅色固體(30g，收率37.5%)。MS(m/z)：319.0(M+H)+
中間體6
4-碘-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
(A)2-溴-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶
在氮氣氛圍下，於-70℃，向二異丙胺(3.1g，30mmol)在無水THF(150mL)中的溶液中加入正丁基鋰(12.5mL,30mmol，2.4mol/L的THF溶液)。將溶液於-10℃攪拌30分鐘。將溶液再次冷卻至-70℃，加入2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(5.6g,25mmol)。將得到的深棕色溶液於-70℃攪拌2小時。分批加入碘(6.4g，25mmol)，將溶液再攪拌1小時。將反應用10% HOAc(50mL)和飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅。混合物用EA萃取。合併有機層，真空乾燥。殘餘物用矽膠色譜法(PE：EA=50：1)純化，得到標題化合物，為黃色固體(6.1g，收率69%)。MS(m/z)：351.7,353.7(M+H)+
(B)4-碘-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在氮氣氛圍下於室溫下向N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醯胺(1.1g，4mmol)在無水THF(50mL)中的溶液中分批加入NaH(320mg，8mmol，60%分散於液狀石
蠟)。將混合物攪拌30分鐘。加入2-溴-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶(556mg，4mmol)，將混合物回流過夜。反應用甲醇淬滅。用旋轉蒸發儀除去溶劑，殘餘物用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)和矽膠色譜法(DCM：MeOH=25：1)純化，得到化合物，為棕色膠狀物(640mg，收率44%)。MS(m/z)：368.9(M+H)+
以下中間體是按照中間體6的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
中間體8
N-環丙基-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
(A)N-環丙基-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
向2-溴-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶(352mg，1mmol)和環丙胺(114mg，2mmol)的無水THF(10mL)溶液中加入DIPEA(390mg，3mmol)。將溶液回流過夜。用旋轉蒸發儀除去溶劑，殘餘物用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化，得到標題化合物，為黃色固體(184mg，收率56%)。MS(m/z)：328.9(M+H)+
以下中間體是按照中間體8的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
中間體11
5-乙基-4-碘-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺
(A)5-乙基-2-氟吡啶
向5-溴-2-氟吡啶(5.5g，31.3mmol)和三乙基硼烷(1M)(63mL,62.6mmol)的DMF(30mL)溶液中加入K2CO3(12.9g，94mmol)和Pd(PPh3)4(1.8g，1.6mmol)。將混合物脫氣並在氮氣氛圍下於80℃攪拌過夜，用水稀釋，用己烷萃取，用水和鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮並用ISCO(用含0%~100% DCM的PE沖提)純化，得到標題化合物，為黃色液體(3g，收率77%)。MS(m/z)：126.0(M+H)+
(B)5-乙基-2-氟-3-碘吡啶
在-78℃氮氣氛圍下，向5-乙基-2-氟吡啶(1g，8mmol)的THF(20mL)溶液中滴加LDA(6mL,12mmol，2M THF溶液)。在-78℃下攪拌1小時後，加入碘(3g，12mmol)。所得混合物在-78℃氮氣氛圍下攪拌2小時，用HOAc和Na2SO3水溶液淬滅，用EA萃取。有機層用水和鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮並
用ISCO(用含0%~100% EA的PE沖提)純化，得到標題化合物，為黃色油狀物(1.1g，55%)。MS(m/z)：251.9(M+H)+
(C)5-乙基-2-氟-4-碘吡啶
在-78℃，在氮氣氛圍下，向5-乙基-2-氟-3-碘吡啶(1.1g，4.4mmol)的THF(20mL)溶液中滴加LDA(3.3mL,6.6mmol，2M的THF溶液)。所得混合物在-78℃氮氣氛圍下攪拌2小時，用飽和氯化銨水溶液淬滅，EA萃取。有機層用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮並用ISCO(含0%-100% EA的PE沖提)純化，得到標題化合物，為黃色油狀物(860mg，收率78%)。
(D)5-乙基-4-碘-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺
在氮氣氛圍下，向1-甲基-1H-吡唑-5-胺(648mg，6.6mmol)的THF(40mL)溶液中加入NaHMDS(6.6mL,6.6mmol，1M THF溶液)。在室溫攪拌1小時後，加入5-乙基-2-氟-4-碘吡啶(830mg，3.3mmol)。所得混合物回流過夜，然後用水和甲醇淬滅，濃縮並用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化，得到標題化合物，為黃色固體(100mg，收率9%)。MS(m/z)：328.9(M+H)+
中間體12
2-溴-4-碘-5-甲氧基吡啶
(A)2-溴-5-甲氧基吡啶
在氮氣氛圍下，於0℃，向6-溴吡啶-3-醇(1.7g，10mmol)在無水DMF(20mL)中的溶液中分批加入NaH(600mg，15mmol，60%分散於液狀石蠟)。將所得混合物攪拌30分鐘。加入碘甲烷(2.1g，15mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌1小
時。用飽和氯化銨溶液淬滅反應。用EA萃取混合物。合併有機相，真空濃縮濃縮濃縮。殘餘物用矽膠色譜法(PE：EA=5：1)純化，得到標題化合物，為黃色固體(1.7g，收率91%)。MS(m/z)：188.0/190.0(M+H)+
(B)2-溴-4-碘-5-甲氧基吡啶
在氮氣氛圍下，於-70℃，向2-溴-5-甲氧基吡啶(1.5g，8mmol)在無水THF(50mL)中的溶液中加入LDA(4mL,8mmol，2M的THF溶液)。將溶液在-70℃攪拌2小時。分批加入碘(2.1g，8mmol)，將溶液再攪拌1小時。用10% HOAc和飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅反應。用DCM萃取混合物。合併有機相，真空濃縮。殘餘物用矽膠色譜法(PE：EA=5：1)純化，得到標題化合物，為淡黃色固體(900mg，收率39%)。MS(m/z)：313.8/315.8(M+H)+
中間體13
8-溴-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-1-酮
(A)4-溴-1-(3-((第三-丁氧基羰基)胺基)丙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
向4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(100g，0.49mol)和(3-溴丙基)胺基甲酸第三丁酯(122g，0.51mol)在DMF(500mL)中的混合物中加入K2CO3(169g，1.23mol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。然後過濾掉K2CO3，濾液用水稀釋並用EA萃取。有機層用鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥，濃縮，得到標題化合物，為黃色固體(166g，收率93.9%)。MS(m/z)：261.0/263.0(M+H)+
(B)1-(3-胺基丙基)-4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
將4-溴-1-(3-((第三-丁氧基羰基)胺基)丙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(166g，0.46mol)在三氟乙酸(200mL)中的混合物在60℃攪拌3小時。將該混合物濃縮，在飽和NaHCO3溶液與EA之間分配。有機層用鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮，得到標題化合物，為黃色固體(114.37g，收率95.2%)。MS(m/z)：261.0/263.0(M+H)+
(C)8-溴-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-1-酮
向1-(3-胺基丙基)-4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(114g，0.44mol)在MeOH(800mL)中的混合物中加入K2CO3(151g，1.10mol)。將混合物在80℃攪拌3小時。然後過濾掉K2CO3，濾液濃縮。殘餘物用水稀釋並用EA萃取。有機層用鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮並再結晶，得到標題化合物，為白色固體(70.0g，收率69.9%)。MS(m/z)：228.9/230.9(M+H)+
中間體14
8-溴-9-氯-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-1-酮
(A)4-溴-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
室溫下，向3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(10g，62.7mmol)的DMF(400mL)溶液中滴加Br2(3.2mL,62.7mmol)。將混合物在室溫下攪拌8小時。然後加入水(2.0L)稀釋混合物，用EA萃取(3×1.5L)。濃縮有機層，然後用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化殘餘物，得到標題化合物，為黃色固體(7.0g，收率46.9%)。MS(m/z)：237.8,239.8(M+H)+
(B)4-溴-1-(3-溴丙基)-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
將4-溴-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(6g，25.2mmol)、1,3-二溴丙烷(50.9g,252mmol)和K2CO3(7.0g,50.4mmol)在CH3CN(150mL)中的混合物在70℃下攪拌3小時。濃縮反應混合物，在水(200mL)與EA(200mL)之間分配。將水層進一步用EA萃取(2×200mL)。將合併的有機層濃縮，用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化，得到標題化合物，為白色固體(4.2g，收率46.3%)。MS(m/z)：359.8(M+H)+
(C)8-溴-9-氯-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-1-酮
將4-溴-1-(3-溴丙基)-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(500mg，1.39mmol)在氫氧化銨(6mL)和MeOH(10mL)中的混合物在微波下於120℃攪拌3小時。濃縮反應混合物，用EA(1mL)洗滌，得到標題化合物粗品，為白色固體(500mg，直接用於下一步)。MS(m/z)：262.9,264.9(M+H)+
以下中間體是按照中間體14的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
中間體16
8-溴-9-氟-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-1-酮
(A)1-(3-(((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-3-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
將3-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(3.14g，20mmol)、(3-溴丙基)胺基甲酸第三丁酯(7.14g，30mmol)和Cs2CO3(9.75g，30mmol)在DMF(20mL)中的混合物在80℃加熱過夜。冷卻到室溫後，用EA萃取混合物，用水和鹽水洗滌有機相，用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化，得到標題化合物，為黃色固體(6.28g)。MS(m/z)：315.1(M+H)+
(B)4-溴-1-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-3-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
在室溫下，向1-(3-(((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-3-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(6.28g,20mmol)在DMF(15mL)中的溶液中分批加入NBS(3.56g,20mmol)。將混合物攪拌4小時，用Na2SO3水溶液淬滅，用EA萃取，濃縮，得到標題化合物粗品。MS(m/z)：414.9，416.9(M+23)+
(C)8-溴-9-氟-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-1-酮
向4-溴-1-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-3-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(6.1g,15.5mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入濃鹽酸(3mL)，將所得混合物在室溫下攪拌3小時。真空濃縮混合物。用碳酸氫鈉水溶液將殘餘物調節到pH=8，用DCM萃取。濃縮有機相，殘餘物溶於MeOH(25mL)和K2CO3(6.42g,46.5mmol)。將混合物在80℃攪拌48小時。然後過濾掉K2CO3，濃縮濾液。殘餘物用ISCO(用含50%-100% EA的PE沖提)純化，得到標題化合物，為白色固體(3g，收率78.7%)。MS(m/z)：247.0，249.0(M+H)+
中間體17
7-溴-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮
(A)4-溴-1-(氰基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
向4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(4g,19.6mmol)的DMF(15mL)溶液中加入K2CO3(5.4g,39.2mmol)和2-溴乙腈(2.4g,19.6mmol)。所得混合物在80℃下攪拌3小時，倒入水中，用EA萃取。有機相用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物，為黃色固體(5.1g)。MS(m/z)：243.0/245.0(M+H)+
(B)1-(2-胺基乙基)-4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
室溫下，向4-溴-1-(氰基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(5.1g,19.6mmol)的THF(20mL)溶液中滴加BH3.Me2S(10mL,19.6mmol，2M THF溶液)。然後將所得混合物在60℃下攪拌過夜，在0℃下用冷的碳酸氫鈉水溶液淬滅，EA萃取。有機相用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物，為黃色固體(4.5g，收率93%)。MS(m/z)：246.9/248.9(M+H)+
(C)7-溴-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮
向1-(2-胺基乙基)-4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(4.5g,18.2mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入氫氧化銨(3mL)。所得混合物在室溫下攪拌過夜，濃縮並用ISCO(用含0%-15% MeOH的DCM沖提)純化，得到標題化合物，為棕色固體(3.2g，收率82%)。MS(m/z)：214.9/216.9(M+H)+
中間體18
8'-溴-2',3'-二氫-1’H-,5’H-螺[環丙烷-1,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
]-1'-酮
(A)((1-(羥基甲基)環丙基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
向(1-(胺基甲基)環丙基)甲醇(5g,49.5mmol)的DCM(40mL)溶液中加入Boc2O(10.8g,49.5mmol)和DIPEA(12.8g,99mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時，濃縮並用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化，得到標題化合物，為黃色固體(9.4g，收率94%)。
(B)4-溴-1-((1-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)環丙基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在0℃下，在氮氣氛圍下，向((1-(羥基甲基)環丙基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(4.9g,24.5mmol)、4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(5g,24.5mmol)和PPh3(9.6g,36.8mmol)的THF(20mL)溶液中滴加DIAD(7.4g,36.8mmol)。混合物在室溫下攪拌過夜，濃縮並用ISCO(用含0%-100% EA的PE沖提)純化，得到標題化合物，為黃色油狀物(9.2g，粗品)。
(C)8'-溴-2',3'-二氫-1’H-,5’H-螺[環丙烷-1,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
]-1'-酮
將4-溴-1-((1-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)環丙基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(9.2g,23.8mmol)的TFA(10mL)溶液在室溫下攪拌2小時。真空濃縮混合物。將殘餘物溶於MeOH(30mL)並加入K2CO3(9.8g,71.3mmol)和Et3N(7.2g,71.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，濃縮並用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化，得到標題化合物，為黃色固體(4.5g，收率74%)。MS(m/z)：255.0/257.0(M+H)+
以下中間體是按照中間體18的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
中間體37
(R)-8-溴-4-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-1-酮
(A)(R)-8-溴-4-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-1-酮
在室溫下，向4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(60.0g,0.294mol)和(S)-2-(氯甲基)環氧乙烷(68.0g,0.735mol)在EtOH(600mL)中的溶液中加入Cs2CO3(115g,0.352mol)。在80℃攪拌2小時後，用水稀釋混合物，用EA萃取。將有機層濃縮，殘餘物溶於EtOH(1000mL)和氫氧化銨(100mL,25~28wt%水溶液)。將混合物在80℃攪拌16小時。濃縮混合物，將殘餘物再結晶(EA和EtOH)，得到標題化合物，為白色固體(25g，兩步收率34.7%)。MS(m/z)：245.1/247.1(M+H)+
(B)(R)-8-溴-4-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-1-酮
向(R)-8-溴-4-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-1-酮(20.0g,0.082mol)的DCM(300mL)溶液中加入CF3SO3Me(20g,0.122mol)。在40℃攪拌16小時後，濃縮混合物。殘餘物溶於DMF(250mL)中並冷卻到0℃。在0℃下加入NaH(10.0g,0.255mol，60%分散於液狀石蠟中)，將混合物在0℃攪拌30分鐘，接著加入碘甲烷(24.0g,0.17mol)。在室溫下攪拌3小時後，用水稀釋混合物，用EA萃取。有機層用鹽水和水洗滌，濃縮，所得黃色油狀物，將其溶於MeOH(300mL)。加入濃鹽酸(60mL)，將混合物在60℃下攪拌3小時。濃縮混
合物，重新溶於MeOH(400mL)中。加入K2CO3(40g,0.289mol)，將混合物在60℃攪拌4小時。將混合物藉由矽藻土過濾。將濾液濃縮並將殘餘物用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化，得到標題化合物，為白色固體(10.0g，四步反應總收率47.7%)。MS(m/z)：259.0/261.0(M+H)+
中間體38
8'-溴-2',3'-二氫-1’H,5'H-螺[環丁烷-1,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
]-1'-酮
(A)環丁烷-1,1-二甲醇
在0℃、氮氣氛圍下，向LiAlH4(2.3g,60mmol)在THF(30mL)的混懸液中滴加環丁烷-1,1-二甲酸二乙酯(8g,40mmol)的THF(40mL)溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜，倒入水中，用2N HCl調節pH值到3，用EA萃取，用水和鹽水滌洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物，為黃色油狀物(2.9g，收率63%)。MS(m/z)：117.1(M+H)+
(B)1,1-二(4-甲基苯磺醯氧基甲基)環丁烷
在0℃下，向環丁烷-1,1-二甲醇(2.9g,25mmol)的DCM(30mL)溶液中加入TsCl(10.5g,55mmol)和Et3N(7.6g,75mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時，倒入水中，用DCM萃取，用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並用ISCO
(含0%-100% EA的PE沖提)純化，得到標題化合物，為白色固體(3.5g，收率33%)。
(C)8'-溴-2',3'-二氫-1’H,5’H-螺[環丁烷-1,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
]-1'-酮
向4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.7g,8.2mmol)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(3.4g,24.7mmol)和1,1-二(4-甲基苯磺醯氧基甲基)環丁烷(3.5g,8.2mmol)。混合物在100℃下攪拌5小時，倒入水中，DCM萃取。有機層用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。將得到的黃色油狀物溶於DMF(10mL)和NaN3(1.1g,16.4mmol)。混合物在100℃下攪拌過夜。倒入水中，用EA萃取。有機層用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘餘物溶於EA(30mL)，加入PPh3(2.2g,8.2mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時，濃縮。殘餘物溶於MeOH(3mL)中，加入濃鹽酸(10mL)。將混合物回流3小時，濃縮，再溶於MeOH(10mL)中、加入K2CO3(3.4g,24.7mmol)和Et3N(4.2g,41.1mmol)。將混合物回流過夜，濃縮並用ISCO(含0%-100%甲醇的水沖提)純化，得到標題化合物，為黃色固體(1.2g，收率54.1%)。MS(m/z)：269.0/271.0(M+H)+
中間體39
(R)-7-溴-3-(氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮
(A)N-(第三丁氧基羰基)-O-(第三丁基二苯基矽基)-L-絲胺酸乙酯
向L-絲胺酸乙酯鹽酸鹽(8.0g,47.2mmol)和Et3N(9.5g,94.3mmol)的DCM(80mL)溶液中加入(Boc)2O(20.6g,94.3mmol)。將所得混合物室溫攪拌過夜，然後用水(100mL)稀釋，用DCM萃取(3×100mL)。將合併的有機層濃縮，再溶於DCM(100mL)。在0℃下，加入1H-咪唑(4.7g,68.6mmol)和TBDPSCl(8.3g,30.2mmol)。將混合物室溫攪拌過夜。用水(100mL)稀釋反應混合物，用DCM萃取(3×100mL)。將合併的有機層濃縮，用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化殘餘物，得到標題化合物，為油狀物(5.8g，收率26.1%)。MS(m/z)：372.1(M+H-100)+
(B)(R)-1-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-3-羥基丙烷-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在-78℃下，向N-(第三丁氧基羰基)-O-(第三丁基二苯基矽基)-L-絲胺酸乙酯(5.4g,11.4mmol)的DCM(40mL)溶液中緩慢加入DIBAL-H(22.9mL,22.9mmol,1M的己烷溶液)。將混合物在-78℃攪拌30分鐘，然後在室溫下攪拌過夜。反應混合物冷卻到0℃，用1mL水、1mL 15% NaOH溶液和3mL水淬滅。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，過濾，濾餅用DCM(100mL)洗滌。將合併的濾液濃縮，用ISCO(用含0%-100% EA的PE沖提)純化，得到標題化合物，為油狀物(3.1g，收率63.3%)。MS(m/z)：330.1(M+H-100)+
(C)(R)-4-溴-1-(2-(第三丁氧基羰基)胺基)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)丙基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在0℃下，向(R)-1-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-3-羥基丙烷-2-基)胺基甲酸第三丁酯(2.5g,5.8mmol)、4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.2g,5.8mmol)和PPh3(2.3g,
8.7mmol)在無水THF(100mL)中的溶液中緩慢加入DIAD(1.8g,8.7mmol)。然後使混合物升溫至室溫並攪拌過夜。將反應混合物濃縮，在水(100mL)與DCM(100mL)之間分配。水層進一步用DCM萃取(2×100mL)。將合併的有機層濃縮，用ISCO(用含0%-100% EA的PE沖提)純化，得到標題化合物，為白色固體(2.0g，收率55.8%)。MS(m/z)：515.1/517.1(M+H-100)+
(D)(R)-7-溴-3-(羥基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮
將(R)-4-溴-1-(2-(第三丁氧基羰基)胺基)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)丙基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2.0g,3.2mmol)的TFA(40mL)溶液室溫下攪拌2小時。減壓除去揮發物。將殘餘物再溶於MeOH(50mL)，加入Et3N(1.6g,16.2mmol)和K2CO3(2.2g,16.2mmol)。將所得混合物回流4小時。將反應混合物濃縮，在水(100mL)與DCM(100mL)之間分配。水層進一步用DCM萃取(2×100mL)。將合併的有機層濃縮，用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化，得到標題化合物，為白色固體(0.35g，收率44.2%)。MS(m/z)：245.0/247.0(M+H)+
(E)(R)-7-溴-3-(氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮
在0℃下，向(R)-7-溴-3-(羥基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(450mg,1.84mmol)的DCM(5mL)溶液中緩慢加入二乙胺基三氟化硫(593mg,3.68mmol)。將混合物升到室溫，在氮氣氛圍下攪拌過夜。然後用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，用EA萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化，得到標題化合物，為黃色固體(228mg，收率50.2%)。MS(m/z)：246.9/248.9(M+H)+
以下中間體是按照中間體39的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
中間體41
7'-溴-4'H-螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-1'(2'H)-酮
(A)(1-(羥基甲基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃，向(1-胺基環丁基)甲醇鹽酸鹽(2g,0.015mol)和Et3N(6.2mL,0.044mol)在DCM(40mL)中的溶液中加入(Boc)2O(3.5g,0.016mol)。將反應在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在DCM(30mL)與飽和氯化銨水溶液(30mL)之間分配。有機層用鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。用PE/EA再結晶，得到標題化合物，為白色固體(2.4g，收率87.8%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 6.57(s,1H),4.64(t,J=5.9Hz,1H),3.39(d,J=5.9Hz,2H),2.17-2.02(m,2H),1.97-1.85(m,2H),1.75-1.52(m,2H),1.35(s,9H).
(B)4-溴-1-((1-((第三丁氧基羰基)胺基)環丁基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
向(1-(羥基甲基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(2.1g,0.010mol)的DCM溶液中加入Et3N(2.8mL,0.020mol)，然後在0℃下滴加MsCl(0.93mL,0.012mol)。將混合
物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在DCM(30mL)與飽和氯化銨水溶液(30mL)之間分配。將有機層用鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮、殘餘物溶於DMF(40mL)中，加入4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2g,0.0096mol)和Cs2CO3(6.3g,0.0192mol)。將所得混合物在80℃下攪拌8小時。將反應混合物在EA(200mL)與鹽水(300mL)之間分配、將水層再用EA(200mL×2)萃取。將合併的有機層濃縮，用ISCO(PE/EA)純化，得到標題化合物，為油狀物(1.6g，收率41%)。MS(m/z)：287.0/289.0(M+H-100)+
(C)7'-溴-4'H-螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-1'(2'H)-酮
將4-溴-1-((1-((第三丁氧基羰基)胺基)環丁基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.6g,0.0041mol)在TFA(10mL)中的混合物在室溫下攪拌2小時。減壓除去揮發物。殘餘物溶於甲醇(20mL)中，加入Et3N(3mL)和K2CO3(2g,0.0144mol)。將混合物回流6小時，然後濃縮。用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化殘餘物，得到標題化合物，為白色固體(0.7g,66.8%收率)。MS(m/z)：255.9/257.9(M+H)+
以下中間體是按照中間體41的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
中間體45：7'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-1'(2’H)-酮
(A)4-溴-1-(氰基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
將4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(10g,49.0mmol)、2-溴乙腈(6.17g,51.5mmol)和K2CO3(10.1g,73.5mmol)在CH3CN(100mL)中的混合物在80℃下加熱3.5小時。濃縮反應混合物，在水(150mL)與EA(150mL)之間分配。將水層進一步用EA萃取(2×150mL)。將合併的有機層濃縮，得到標題化合物，為白色固體(11.0g，收率92.4%)。MS(m/z)：242.9/244.9(M+H)+
(B)7'-溴-4'氫-螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-1'(2’H)-酮
在室溫下，向4-溴-1-(氰基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(3.0g,12.3mmol)和Ti(OiPr)4(5.2g,18.2mmol)在THF(60mL)中的混合物中滴加乙基溴化鎂(11mL,33mmol,3M的THF溶液)。加入後，將混合物在室溫攪拌1小時。加入鹽酸(1N,
50mL)。減壓除去THF，用DCM(3×50mL)萃取水層。將合併的有機層濃縮，殘餘物用ISCO(PE/EA)純化，得到標題化合物，為白色固體(0.4g，收率10.1%)。MS(m/z)：241.0/243.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.01(brs,1H),7.11(d,J=1.8Hz,1H),6.68(d,J=1.8Hz,1H),4.01(s,2H),0.84-0.79(m,4H)。
以下中間體是按照中間體45的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
中間體47
7-溴-3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮
(A)4-溴-1-(2-側氧丙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在0℃下，向4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2.0g,0.01mol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(0.6g,0.015mol，60%分散於液狀石蠟)。將混合物在0℃攪拌30分鐘，然後加入1-溴丙烷-2-酮(1.4g,0.01mol)。將混合物在室溫下攪拌4小時，用水稀釋，用EA萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，濃縮，得到標題化合物，為黃色油狀物(2.5g)。MS(m/z)：259.9/261.9(M+H)+
(B)7-溴-3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮
向4-溴-1-(2-側氧丙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2.5g,0.001mol)的甲醇(10mL)溶液中加入胺的甲醇溶液(10mL,7M)。將混合物密封在高壓悶罐中，於120℃攪拌16小時。濃縮混合物，殘餘物用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化，得到標題化合物，為黃色固體(0.5g，兩步收率22.0%)。MS(m/z)：227.0/229.0(M+H)+
中間體48
1-(三氟甲基)環丁烷-1-碳醯肼
(A)1-(三氟甲基)環丁烷-1-碳醯肼
向1-(三氟甲基)環丁烷-1-甲酸(20g,119mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入濃硫酸(0.75mL)。將混合物回流過夜。加入水合肼(85%,30mL)。將混合物再回流過夜。將混合物用EA稀釋，用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物，為黃色固體(19g，收率68%)。MS(m/z)：183.0(M+H)+
以下中間體是按照中間體48的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
中間體54
1-(三氟甲基)環丙烷-1-碳醯肼
(A)1-(三氟甲基)環丙烷-1-碳醯肼
向1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸(5.0g,0.033mol)、肼甲酸第三丁酯(5.5g,0.033mol)在DCM(50mL)中的溶液中加入EDCI(6.3g,0.033mol)、HOBT(4.4g,0.033mol)和Et3N(6.6g,0.066mol)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，然後用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌。真空濃縮有機層濃縮。殘餘物溶於THF(80mL)，加入濃鹽酸(10mL)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。然後將混合濃縮，得到標題化合物粗品，為黃色固體(5.0g)。MS(m/z)：169.1(M+H)+
中間體55
1-(二氟甲基)-3,3-二氟環丁烷-1-碳醯肼
(A)1-甲醯基-3,3-二甲氧基環丁烷-1-甲酸異丙酯
在-78℃下，向3,3-二甲氧基環丁烷-1,1-二甲酸二異丙酯(5.0g,17.34mmol)在DCM(50mL)中的混合物中緩慢加入DIBAL-H(35mL,35.0mmol)。將混合物在-78℃下在氮氣氛圍下攪拌0.5小時。然後用2N鹽酸淬滅反應並用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，用ISCO(用含0%-100% EA的PE沖提)純化，得到標題化合物，為無色油狀物(1.83g，收率45.8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.67(s,1H),5.11-5.03(m,1H),3.14(s,3H),3.11(s,3H),2.65-2.58(m,4H),1.24(d,J=6.3Hz,6H)。
(B)1-甲醯基-3-側氧環丁烷-1-甲酸異丙酯
將1-甲醯基-3,3-二甲氧基環丁烷-1-甲酸異丙酯(1.83g,7.95mmol)在6N HCl(10mL,60mmol)中的混合物在室溫下攪拌24小時。然後用DCM萃取該混合物。有機層用鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物，為無色油狀物(950mg)。MS(m/z)：185.1(M+H)+
(C)1-(二氟甲基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸異丙酯
在0℃下，向1-甲醯基-3-側氧環丁烷-1-甲酸異丙酯(0.95g)在DCM(5mL)中的混合物中緩慢加入二乙胺基三氟化硫(4.46g,27.27mmol)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌。用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用DCM萃取。有機層用鹽
水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物，為棕色油狀物(1.2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.15(t,J=56.2Hz,1H),5.15-5.07(m,1H),3.01-2.90(m,4H),1.28(d,J=6.3Hz,6H)。
(D)1-(二氟甲基)-3,3-二氟環丁烷-1-碳醯肼
向1-(二氟甲基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸異丙酯(1.20g)在MeOH(10mL)中的混合物中加入水合肼(85%,3mL)。將該混合物在75℃在氮氣氛圍下攪拌過夜。然後除去甲醇，用EA萃取殘餘物。有機層用鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物，為黃色油狀物(1.0g)。MS(m/z)：201.0(M+H)+
以下中間體是按照中間體55的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
實施例1：化合物1-35的合成
化合物1
4-(3-(2-氟苯乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-10-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
(A)8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-1-酮
將8-溴-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-1-酮(6g,26.19mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(11.97g,47.15mmol)、Pd2(dba)3(2.4g,2.62mmol)、三環己基膦(1.47g,5.24mmol)和KOAc(7.71g,78.58mmol)在1,4-二噁烷(120mL)中的混合物在100℃在氮氣氛圍下攪拌16小時。過濾混合物，用EA(200mL)稀釋濾液，用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌。將收集的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化，得到標題化合物，為白色固體(3.55g，收率49.1%)。MS(m/z)：277.0(M+H)+
(B)8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-1-酮
向8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-1-酮(17.76g,64.32mmol)和4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(13.50g,64.40mmol)在1,4-二噁烷/水(380mL/70mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.63g,3.22mmol)和碳酸銫(52.40g,160.82mmol)。然後將混合物在氮氣氛圍下於90℃攪拌2小時。過濾混合物，濾液用EA稀釋，用水和鹽水
洗滌。用無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾，濃縮。殘餘物用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化，得到標題化合物，為黃色固體(16.6g，收率79.8%)。MS(m/z)：324.1(M+H)+
(C)4-(1-肼基-4,5-二氫-3H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-8-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
將8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-1-酮(8.00g,24.74mmol)在POCl3(80mL)中的混懸液在氮氣氛圍下於100℃攪拌過夜。將混合物濃縮，殘餘物倒入冷的飽和碳酸氫鈉溶液中，用EA萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘餘物溶解到THF(50mL)中，加入水合肼(50mL,85%)。然後將混合物在氮氣氛圍下回流過夜。過濾混合物，濾餅用THF洗滌。用水和鹽水洗滌有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到棕色固體(3.75g，收率44.7%)。MS(m/z)：338.1(M+H)+
(D)4-(3-(2-氟苯乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-10-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
向4-(1-肼基-4,5-二氫-3H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-8-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(100mg,0.30mmol)和3-(2-氟苯基)丙酸(60mg，0.35mmol)在5mL DCM中的溶液中加入HATU(113mg，0.30mmol)和Et3N(58mg，0.58mmol)。將混合物在室溫攪拌1小時。減壓除去揮發物，將殘餘物溶於5mL 1,4-二噁烷，然後在60℃攪拌1小時。濃縮混合物，用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化，得到標題化合物，為白色固體(66.6mg，收率47.1%)。MS(m/z)：470.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.22(s,1H),8.31(d,J=5.2Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.40-7.32(m,3H),7.28-7.23(m,1H),7.18-7.09(m,3H),6.27(d,J=1.9
Hz,1H),4.37-4.23(m,2H),4.17-4.00(m,2H),3.68(s,3H),3.10-2.98(m,4H),2.29-2.13(m,2H)。
以下化合物是按照化合物1的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
實施例2：化合物36-38的合成
化合物36
N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-(苯氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-10-基)嘧啶-2-胺
(A)4-(3-(氯甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-10-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
在0℃下，向4-(1-肼基-4,5-二氫-3H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-8-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(500mg,1.48mmol)在DCM(50mL)中的溶液中緩慢加入DIPEA(287mg,2.22mmol)和2-氯乙醯氯(201mg,1.78mmol)。然後將混合物在室溫條件下攪拌過夜，然後回流3小時。將混合物用THF(100mL)和水(100mL)稀釋。水層用THF萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到棕色油狀物(587mg)，將其直接用於下一步驟。MS(m/z)：454.2(M+H)+
(B)N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-(苯氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-10-基)嘧啶-2-胺
向4-(3-(氯甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-10-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(73.4mg,0.19mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入碳酸銫(151mg,0.46mmol)和苯酚(34.9mg,0.37mmol)。將所得混合物在60℃攪拌1小時。冷卻後，將反應混合物直接用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)和PTLC(DCM：MeOH=12：1)純化，得到標題化合物，為淡黃色固體(19.1mg，收率22.7%)。MS(m/z)：396.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.26(s,1H),8.31(s,1H),7.71(s,1H),7.42(s,1H),7.37-7.24(m,3H),7.15-7.04
(m,3H),7.03-6.92(m,1H),6.28(s,1H),5.30(s,2H),4.45-4.34(m,2H),4.34-4.24(m,2H),3.68(s,3H),2.38-2.27(m,2H).
以下化合物是按照化合物36的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
實施例3：化合物39-40的合成
化合物39
(S)-4-(3-(1-(2-氟苯氧基)乙基)吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c]吡嗪-9-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
(A)7-溴-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮
在0℃下，向7-溴吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(21.3g，100mmol)在無水DMF(100mL)中的溶液中加入NaH(6g，150mmol，60%分散於液狀石蠟)。將混合物在0℃攪拌0.5小時，然後加入2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(21.6g，130mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，倒入冰水中，用EA萃取，濃縮，用ISCO(PE/EA=5：1)純化，得到標題化合物，為黃色固體(16g，收率47%)。MS(m/z)：342.9/344.9(M+H)+
(B)7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮
將7-溴-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(8.5g，24.8mmol)、BPIN(9.44g，37.2mmol)、Pd2(dba)3(0.68g，7.44mmol)、KOAc(4.86g，49.6mmol)和三環己基膦(0.417g，1.488mmol)在1,4-二噁烷(120mL)中的混合物在氮氣氛圍下於100℃攪拌4小時。將混合物用水稀釋，用EA萃取。濃縮有機層，用ISCO(PE/EA=5：1)純化，得到標題化合物，為黃色固體(8.1g，收率84%)。MS(m/z)：391.1(M+H)+
(C)7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮
將4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(627mg,3mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(1170mg，3mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(122mg,0.15mmol)和碳酸鈉(636mg,3mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(2mL)中的混合物在氮氣氛圍下於100℃攪拌3小時。將混合物用水稀釋，用EA萃取。濃縮有機層，用ISCO(DCM：MeOH=20：1)純化，得到標題化合物，為棕色固體(800mg，收率61%)。MS(m/z)：438.2(M+H)+
(D)7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮
將7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(800mg,1.8mmol)在TFA(3mL)中的溶液在室溫下攪拌0.5小時。減壓除去揮發物，加入氫氧化銨。過濾，濾餅用水洗滌，乾燥，得到標題化合物，為黃色固體(500mg)。MS(m/z)：380.0(M+H)+
(E)(S)-4-(3-(1-(2-氟苯氧基)乙基)吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c]吡嗪-9-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5)嘧啶-2-胺
將7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(93mg,0.3mmol)在POCl3(2mL)中的混合物在100℃下攪拌1小時。減壓除去揮發物，用碳酸氫鈉水溶液調到pH=8。用DCM萃取水層。有機層用無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘餘物溶於EtOH(5mL)，加入(S)-2-(2-氟苯氧基)丙基醯肼(59mg,0.3mmol)。將所得混合物回流過夜。減壓除去揮發物，用ISCO(用含0%-100%
甲醇的水沖提)純化殘餘物，得到標題化合物，為黃色固體(85mg，收率60%)。MS(m/z)：470.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.31(d,J=5.2Hz,1H),8.07(s,1H),7.77(d,J=6.0Hz,1H),7.98(d,J=6.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.42(d,J=2.0Hz,1H),7.20-6.97(m,5H),6.35(d,J=2.0Hz,1H),5.97-5.92(m,1H),3.75(s,3H),1.88(d,J=6.8Hz,3H).
以下化合物是按照化合物39的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
實施例4：化合物41-43的合成
化合物41
N-(2-氟苯基)-9-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c]吡嗪-3-胺
向4-(1-氯吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(130mg,0.4mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入水合肼(2mL,85%)，然後將混合物在80℃下加熱4小時。然後用DCM萃取混合物。將合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘餘物溶於DCM(5mL)中，加入1-氟-2-異氰醯基(isocyanato)苯(70mg,0.51mmol)和POCl3(3mL)，將所得混合物在60℃加熱3小時。減壓除去揮發物，用碳酸氫鈉水溶液將殘餘物調至pH=8。用DCM萃取水層。有機層用無水硫酸鈉乾燥，濃縮。用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化殘餘物，得到標題化合物，為黃色固體(15mg，收率10%)。MS(m/z)：441.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.32(s,1H),8.41(d,J=5.2Hz,1H),8.17(d,J=1.2Hz,1H),7.89-7.85(m,1H),7.84(d,J=6.4Hz,1H),7.66(d,J=6.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.34(d,J=2.0Hz,1H),7.31(d,J=5.2Hz,1H),7.21-7.18(m,1H),7.11-7.07(m,1H),6.91-6.86(m,1H),6.30(d,J=2.0Hz,1H),3.69(s,3H).
以下化合物是按照化合物41的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
實施例5：化合物44-52的合成
化合物44
(S)-4-(3-(1-(2-氟苯氧基)乙基)-6,6-二甲基-6,7-二羥基-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-10-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
(A)4-(1-氯-4,4-二甲基-4,5-二氫-3H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-8-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2)胺
標題化合物是按照實施例1的操作使用相應的中間體和試劑製備的。
(B)(S)-4-(3-(1-(2-氟苯氧基)乙基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-10-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
將4-(1-氯-4,4-二甲基-4,5-二氫-3H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜罩-8-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(111mg,0.3mmol)和(S)-2-(2-氟苯氧基)丙烷醯肼(59mg,0.3mmol)在乙醇(10mL)中的混合物回流過夜。濃縮混合物，用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化殘餘物，得到標題化合物，為黃色固體(40mg，收率26%)。MS(m/z)：514.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.26(d,J=5.2Hz,1H),7.70(d,J=1.6Hz,1H),7.42(d,J=2.0Hz,1H),7.38(d,J=1.6Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),7.17-7.09(m,2H),7.07-7.00(m,2H),6.33(d,J=2.0Hz,1H),5.81-5.76(m,1H),4.00(s,2H),3.92(s,2H),3.74(s,3H),1.81(d,J=6.8Hz,3H),1.11(s,3H),1.16(s,3H).
以下化合物是按照化合物44的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
實施例6：化合物53-54的合成
化合物53
5-氯-4-(3-(二氫吲哚-1-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-10-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺
(A)5-氯-4-(1-氯-4,5-二氫-3H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-8-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺
標題化合物是按照實施例1的操作使用相應的中間體和試劑製備的。
(B)二氫吲哚-1-碳醯肼
在0℃下，向二氫吲哚(500mg,4.2mmol)在DMF(5mL)和DIPEA(0.76mL,4.6mmol)中分批加入CDI(750mg,4.6mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時，用水(100mL)稀釋，用EA(200mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物溶於THF(10mL)中，加入水合肼(20mL,85%)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。除去溶劑，將殘餘物在EA(50mL)和鹽水(30mL)之間分配。有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到標題化合物(600mg，粗品)，將其不經進一步純化直接用於下一步。MS(m/z)：178.1(M+H)+
(C)5-氯-4-(3-(二氫吲哚-1-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-10-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺
將5-氯-4-(1-氯-4,5-二氫-3H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-8-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(60mg,0.16mmol)和二氫吲哚-1-碳醯肼(43mg,0.24mmol)在POCl3(5mL)中的混合物在60℃下攪拌3小時，然後在90℃下攪拌4小時。減壓除去揮發物，將殘餘物用2M氫氧化鈉溶液調節至pH=10，用DCM萃取(30mL×2)。合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，濃縮，用PTLC(DCM：MeOH=13：1)純化，得到標題化合物，為黃色固體(12mg，收率15.0%)。MS(m/z)：498.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.83(s,1H),8.13(s,1H),7.64(d,J=2.0Hz,1H),7.32(d,J=1.9Hz,1H),7.25-7.21(m,2H),7.04(t,J=7.7Hz,1H),6.99(s,1H),6.80(t,J=7.4Hz,1H),6.68(d,J=7.9Hz,1H),6.23(d,J=1.9Hz,1H),4.49-4.40
(m,2H),4.14-4.05(m,2H),3.93(t,J=8.3Hz,2H),3.66(s,3H),3.13(t,J=8.2Hz,2H),2.34-2.30(m,2H).
以下化合物是按照化合物53的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
實施例7：化合物55-210的合成
化合物55
5-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3'-(1-(三氟甲基)環丁基)-5'H,7'H-螺[環丁烷-1,6'-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
]-10'-基)吡啶-2-胺
(A)8'-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[環丁烷-1,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
]-1'-酮
標題化合物是按照實施例1的操作使用相應的中間體和試劑製備的。
(B)5-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3'-(1-(三氟甲基)環丁基)-5'H,7'H-螺[環丁烷-1,6'-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
]-10'-基)吡啶-2-胺
將8'-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[環丁烷-1,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
]-1'-酮(55mg,0.14mmol)和1-(三氟甲基)環丁烷-1-碳醯肼(25mg,0.14mmol)在POCl3(3mL)中的混合物在100℃下攪拌30分鐘。減壓除去揮發物，用碳酸氫鈉溶液將殘餘物調節至pH=8，用EA萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘餘物溶於乙醇(3mL)和乙酸(2滴)中，將所得混合物在微波下於100℃攪拌1.5小時。然後濃縮混合物，用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)和PTLC(DCM/MeOH=15：1)純化，得到標題化合物，為黃色固體(20mg，收率27%)。MS(m/z)：543.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.85(s,1H),8.12(s,1H),7.72(d,J=1.6Hz,1H),7.31(d,J=1.6Hz,1H),7.20(d,J=2.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.22(d,J=1.6Hz,1H),4.40(s,2H),4.06(s,2H),3.64(s,3H),2.92-2.85(m,2H),2.80-2.74(m,2H),2.20-2.13(m,1H),2.03-1.96(m,2H),1.89-1.79(m,5H).
以下化合物是按照化合物55的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
實施例8：化合物211-214的合成
化合物211
5-氯-4-(3-((2-氟苯氧基)甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-10-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
(A)8-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-1-酮
將8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-1-酮(2.70g，9.78mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(799mg,0.98mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(1.97g，10.76mmol)和碳酸銫(9.56g，29.33mmol)在1,4-二噁烷/水(120mL/30mL)中的混合物脫氣，然後在氮氣氛圍下於80℃攪拌3小時。將混合物用DCM稀釋，用水及鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，濃縮。將殘餘物混懸在EA中，攪拌30分鐘，然後過濾，濾餅在真空條件下乾燥，得到標題化合物，為黃色固體(2.85g)。MS(m/z)：296.9(M+H)+
(B)8-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-1-酮
將8-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-1-酮(2.80g，9.46mmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-胺(4.59g，47.28mmol)、Pd2(dba)3(0.87g，0.95mmol)、Xantphos(1.09g，1.89mmol)和碳酸銫(9.24g，28.36mmol)在1,4-二噁烷(140mL)中的混合物脫氣，在氮氣氛圍下於100℃攪拌6小時。過濾混合物，將濾液用EA和水萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。用ISCO(用含0%~100%甲醇的水梯度沖提)純化殘餘物，得到標題化合物，為黃色固體(1.52g，收率45.0%)。MS(m/z)：358.0(M+H)+
(C)5-氯-4-(3-((2-氟苯氧基)甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-10-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
標題化合物是按照實施例1的操作使用相應的中間體和試劑製備的。MS(m/z)：506.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.48(s,1H),8.43(s,1H),7.97(d,J=2.0Hz,1H),7.60(d,J=2.0Hz,1H),7.44-7.39(m,1H),7.36(d,J=1.9Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.04-6.96(m,1H),6.26(d,J=1.9Hz,1H),5.40(s,2H),4.50-4.41(m,2H),4.37-4.30(m,2H),3.68(s,3H),2.40-2.30(m,2H).
以下化合物是按照化合物211的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
實施例9：化合物215-216的合成
化合物215
(S)-10-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)環丁基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-6-醇
(A)(R)-乙酸8-溴-1-側氧-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-4-基酯
向(R)-8-溴-4-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-1-酮(1.5g，6mmol)和Ac2O(0.7g，0.006mol)在THF(50mL)中的溶液中加入Et3N(1.3g，0.012mol)和N,N-二甲基吡啶-胺(40mg,0.300mmol)。在50℃攪拌1小時後，濃縮
混合物，殘餘物溶於DCM。然後用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌有機層，濃縮，得到標題化合物，為黃色油狀物(1.5g，收率88.2%)。MS(m/z)：287.0/289.0(M+H)+
(B)(R)-乙酸-1-側氧-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-4-基酯
在氮氣氛圍下，將(R)-乙酸8-溴-1-側氧-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-4-基酯(200mg,0.669mmol)、Pd2(dba)3(32mg,0.035mmol)、三環己基膦(10mg,0.035mmol)、BPIN(178mg,0.669mmol)和KOAc(137mg,1.398mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在100℃下攪拌16小時。過濾混合物，濃縮濾液。用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化殘餘物，得到標題化合物，為白色固體(150mg，收率64.2%)。MS(m/z)：335.1(M+H)+
(C)(R)-8-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-4-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-1-酮
在氮氣氛圍下，將(R)-乙酸1-側氧-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-4-基酯(150mg,0.449mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(16mg,0.023mmol)、Na2CO3(95mg,0.898mmol)和5-氯-4-碘-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(150mg,0.449mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中的混合物在80℃下攪拌2小時。用水稀釋混合物，用DCM萃取。濃縮有機層，殘餘物用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化，得到標題化合物，為白色固體(100mg，收率59.9%)。MS(m/z)：373.1(M+H)+
(D)(S)-10-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)環丁基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-6-醇
將(R)-8-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-4-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-1-酮(100mg,0.269mmol)、1-(三氟甲基)環丁烷-1-碳醯肼(49mg,0.269mmol)在POCl3(5mL)中的混合物在80℃下攪拌2小時。濃縮混合物，殘餘物溶於DCM和MeOH。然後用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌有機層，濃縮，殘餘物溶於NMP(5mL)。加入一滴HOAc，將混合物在微波中於130℃攪拌30分鐘。然後將反應混合物直接用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化，得到標題化合物，為淡黃色固體(20mg，收率14.4%)。MS(m/z)：519.0(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.85(s,1H),8.12(s,1H),7.70(s,1H),7.31(s,1H),7.07(s,1H),6.96(s,1H),6.21(s,1H),4.45-4.28(m,2H),4.14-4.01(m,2H),3.82-3.7(m,1H),3.03-2.86(m,2H),2.73-2.69(m,2H),2.16-2.12(m,1H),2.03-2.00(m,1H).
以下化合物是按照化合物215的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
實施例10：化合物217-219的合成
化合物217
1-((10-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-6,6-二氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲腈
(A)8-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-4,4-二氟-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-1-酮
標題化合物是按照實施例1的操作使用相應的中間體和試劑製備的。
(B)2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙醯肼
在氮氣氛圍下，在5℃下，向2-羥基乙酸乙酯(3.1g，30mmol)在無水DMF(50mL)中的溶液中分批加入NaH(1.5g，36mmol，60%分散於液狀石蠟)。將
混合物攪拌1小時。滴加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(5.6g，36mmol)，將混合物在室溫下攪拌12小時。用飽和氯化銨溶液淬滅反應，然後真空濃縮。殘餘物用矽膠色譜法(PE：EA=4：1)純化，得到黃色油狀物。將該油狀物溶於乙醇(100mL)，加入水合肼(4.5g，85%)。將溶液回流2小時。用旋轉蒸發儀除去溶劑，用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化殘餘物，得到標題化合物，為黃色油狀物(3.7g，收率59%)。MS(m/z)：121.1(M+H)+
(C)5-氯-4-(3-(氯甲基)-6,6-二氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-10-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺
在氮氣氛圍下，將8-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-4,4-二氟-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-1-酮(784mg,2mmol)和2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙醯肼(841mg,4mmol)在POCl3(10mL)中的混合物在100℃攪拌2小時。用旋轉蒸發儀除去溶劑，殘餘物溶於DCM，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水層用DCM萃取。合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，然後真空濃縮。將殘餘物溶於乙酸(2滴)的正丁醇(20mL)溶液。將溶液在130℃下攪拌2小時，然後真空濃縮。用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化殘餘物，得到標題化合物，為黃色固體(380mg，收率41%)。MS(m/z)：465.1(M+H)+
(D)1-((10-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-6,6-二氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲腈
在氮氣氛圍下，將5-氯-4-(3-(氯甲基)-6,6-二氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-10-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(80mg,0.17mmol)、1H-吡咯-2-甲腈(19mg,0.21mmol)和碳酸銫(166mg,0.51mmol)
在乙腈(10mL)中的混合物在室溫攪拌過夜。用稀鹽酸水溶液淬滅反應，再用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至pH=8。用DCM/MeOH(10：1)萃取混合物。合併有機相，然後真空濃縮。殘餘物用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)和PTLC(DCM/MeOH=10：1)純化，得到標題化合物，為淡黃色固體(19.1mg，收率22%)。MS(m/z)：521.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.87(s,1H),8.14(s,1H),7.87(d,J=1.9Hz,1H),7.31(d,J=1.9Hz,1H),7.25(dd,J=2.7,1.6Hz,1H),7.13(d,J=1.9Hz,1H),6.98(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.23(dd,J=4.0,2.7Hz,1H),6.21(d,J=1.9Hz,1H),5.60(s,2H),4.80-4.69(m,4H),3.64(s,3H).
以下化合物是按照化合物217的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
實施例11：化合物220-228的合成
化合物220
(R)-4-(3-((2-氯苯基)二氟甲基)-5-(甲氧基甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c]吡嗪-9-基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
(A)1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸甲酯
向1H-咪唑-2-甲酸甲酯(10g,79.3mmol)和K2CO3在丙酮(300mL)中的溶液中加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(14.3g，85.6mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。過濾反應混合物，濃縮濾液。殘餘物用矽膠色譜法(PE：EA=2：1)純化，得到標題化合物，為黃色油狀物(11.9g，收率58.5%)。MS(m/z)：257.0(M+H)+。
(B)4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-甲酸甲酯
向1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸甲酯(16.6g,64.7mmol)、BPIN(32.8g,129.2mmol)、(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚體(2.2g,3.3mmol)和3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(1.5g,6.5mmol)的混合物中加入無水THF(110mL)，將所得混合物抽換氮氣3次。然後將混合物在氮氣氛圍下回流過液。過濾混合物，濃縮濾液。殘餘物溶於DMF(400mL)，加入Pd(PPh3)4(3.8g,3.3mmol)、CuI(1.3g,6.5mmol)、Cs2CO3(15.8g,97.0mmol)和2,4-二氯-5-甲基嘧啶(15.8g,97.0mmol)。所得混合物抽換氮氣3次。然後將混合物在氮氣氛圍下於90℃攪拌過夜。過濾混合物，濃縮濾液。將殘餘物溶於TFA(100mL)，回流2小時。除去揮發物，殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液中和，然後用DCM/MeOH(10：1)萃取。濃縮合併的有機層，殘餘物用矽膠色譜法(DCM：MeOH=10：1)純化，得到標題化合物，為灰白色固體(15.2g，收率92.9%)。MS(m/z)：253.0(M+H)+。
(C)(R)-1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲氧基丙基)-4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-甲酸甲酯
在0℃下，向4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-甲酸甲酯(2.5g,9.9mmol)、(R)-(1-羥基-3-甲氧基丙烷-2-基)胺基甲酸第三丁酯(2.3g,12.0mmol)和PPh3(5.3g,20.0mmol)在無水THF(100mL)中的溶液中滴加DIAD(4.6g,20.0mmol)。所得溶液在氮氣氛圍下在室溫攪拌過夜。濃縮混合物，殘餘物用矽膠色譜法(PE：EA=2：1)純化，得到標題化合物，為黃色膠狀物(2.5g，收率57.4%)。MS(m/z)：440.0(M+H)+。
(D)(R)-2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-6-(甲氧基甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8(5H)-酮
將(R)-1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲氧基丙基)-4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-甲酸甲酯(2.5g,5.7mmol)和TFA(15mL)在DCM(20mL)中的混合物在室溫下攪拌3小時。濃縮混合物，殘餘物溶於MeOH(10mL)，加入胺的甲醇溶液(30mL,7M)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物，殘餘物用矽膠色譜法(DCM：MeOH=20：1)純化，得到標題化合物，為黃色化合物(1.21g，收率69.2%)。MS(m/z)：308.0(M+H)+。
(E)(R)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8(5H)-酮
在室溫下，向1-甲基-1H-吡唑-5-胺(0.12g,1.24mmol)的THF(10mL)溶液中加入NaHMDS(0.5mL,1.0mmol,2M的THF溶液)，將所得混合物在氮氣氛圍下再攪拌20分鐘。加入(R)-2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-6-(甲氧基甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8(5H)-酮(0.12g,0.39mmol)，將混合物回流過夜。用4N HCl淬滅反應。除去揮發物，用飽和碳酸氫鈉溶液中和殘餘物。除去溶劑，殘餘物用矽膠色譜法(DCM：MeOH=10：1)純化，得到標題化合物，為黃色固體(0.118g，收率82.1%)。MS(m/z)：369.2(M+H)+。
(F)(R)-4-(3-((2-氯苯基)二氟甲基)-5-(甲氧基甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c]吡嗪-9-基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
標題化合物是按照實施例7的操作使用相應的中間體和試劑製備的。MS(m/z)：553.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.22(s,1H),8.32(s,1H),8.12(s,1H),7.89(d,J=7.5Hz,1H),7.70-7.64(m,2H),7.62-7.54(m,1H),7.32(d,J=1.8Hz,1H),6.30
(d,J=1.8Hz,1H),5.38-5.32(m,1H),4.87(d,J=14.0Hz,1H),4.69(dd,J=14.0,5.1Hz,1H),3.69(s,3H),3.62-3.51(m,2H),3.13(s,3H),2.52(s,3H).
以下化合物按照化合物220的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
實施例12：化合物229-274、322的合成
化合物229
(S)-2-((5-氯-4-(3-(1-(三氟甲基)環丁基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-10-基)吡啶-2-基)胺基)丙烷-1-醇
(A)10-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3-(1-(三氟甲基)環丁基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
標題化合物是按照實施例1的操作使用相應的中間體和試劑製備的。MS(m/z)：423.1(M+H)+.
(B)(S)-2-((5-氯-4-(3-(1-(三氟甲基)環丁基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-10-基)吡啶-2-基)胺基)丙烷-1-醇
將10-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3-(1-(三氟甲基)環丁基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
(85mg,0.2mmol)、(S)-2-((5-氯-4-碘吡啶-2-基)胺基)丙烷-1-醇(94mg,0.3mmol)、Pd(PPh3)4(23mg,0.02mmol)和Na2CO3(63mg,0.6mmol)在1,4-二噁烷/水(10mL,4：1)中的混合物在氮氣氛圍下於80℃攪拌2小時。用旋轉蒸發儀除去溶劑，殘餘物用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)和PTLC(DCM：MeOH=10：1)純化，得到標題化合物，為淡黃色固體(39mg，收率441%).MS(m/z)：481.1(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.95(s,1H),7.61(d,J=2.0Hz,1H),7.18(d,J=2.0Hz,1H),6.71(s,1H),6.32(d,J=7.8Hz,1H),4.69(t,J=5.5Hz,1H),4.32(t,J=6.0Hz,2H),4.05(t,J=6.0Hz,2H),3.92-3.86(m,1H),3.49-3.43(m,1H),3.30-3.24(m,1H),2.95-2.87(m,2H),2.79-2.68(m,2H),2.35-2.26(m,2H),2.23-2.10(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.11(d,J=6.6Hz,3H).
以下化合物是按照化合物229的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
實施例13：化合物275-280的合成
化合物275
(S)-2-((5-甲基-4-(3-(1-(三氟甲基)環丁基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-10-基)嘧啶-2-基)胺基)丙烷-1-醇
(A)10-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)環丁基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
將10-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3-(1-(三氟甲基)環丁基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
(2.0g,4.7mmol)、2,4-二氯-5-甲基嘧啶(620mg,3.8mmol)、Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(300mg,0.40mmol)和
碳酸鈉(1.0g,9.4mmol)在1,4-二噁烷(40mL)和水(8mL)中的混合物於90℃下攪拌4小時。濃縮所得混合物，用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化，得到標題化合物，為白色固體(500mg，收率25.0%)。MS(m/z)：423.0(M+H)+
(B)(S)-2-((5-甲基-4-(3-(1-(三氟甲基)環丁基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-10-基)嘧啶-2-基)胺基)丙烷-1-醇
將10-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)環丁基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
(50mg,0.12mmol)、(S)-2-胺基丙烷-1-醇(44mg,0.59mmol)和DIPEA(76mg,0.59mmol)在NMP(2mL)中的混合物在微波下於180℃攪拌2.5小時。將所得混合物直接用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)和PTLC(DCM：MeOH=15：1)純化，得到標題化合物，為白色固體(8.0mg，收率14.7%)。MS(m/z)：462.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.03(s,1H),7.62(d,J=1.7Hz,1H),7.40(d,J=1.7Hz,1H),6.15(d,J=8.1Hz,1H),4.58(s,1H),4.37-4.29(m,2H),4.09-3.95(m,3H),3.53-3.45(m,1H),3.40-3.32(m,2H),2.97-2.86(m,2H),2.74-2.71(m,2H),2.35-2.28(m,2H),2.25(s,3H),2.21-2.11(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.14(d,J=6.6Hz,3H).
以下化合物是按照化合物275的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
實施例14：化合物281-298的合成
化合物281
5-甲基-N-(2-甲基吡啶-4-基)-4-(3-(1-(三氟甲基)環丁基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-10-基)嘧啶-2-胺
將10-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)環丁基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
(30mg,0.07mmol)、2-甲基吡啶-4-胺(15mg,0.14mmol)、Pd2(dba)3(16mg,0.007mmol)、Xantphos(4.1mg,0.007mmol)和Cs2CO3(69mg,0.21mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的混合在微波下於
50℃攪拌30分鐘。濃縮混合物，在水(10mL)與DCM(10mL)之間分配。水層用DCM萃取(10mL×2)。濃縮合併的有機層，用PTLC(DCM：MeOH=15：1)純化，得到標題化合物，為白色固體(8.5mg，收率24.2%)。MS(m/z)：495.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.63(s,1H),8.34(s,1H),8.19(d,J=5.7Hz,1H),7.73(d,J=6.0Hz,2H),7.59-7.54(m,1H),7.55-7.52(m,1H),4.42-4.35(m,2H),4.11-4.05(m,2H),2.98-2.89(m,2H),2.76-2.72(m,2H),2.41(s,3H),2.38(s,3H),2.34-2.30(m,2H),2.23-2.12(m,1H),2.05-1.95(m,1H).
以下化合物是按照化合物281的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
實施例15：化合物299的合成
化合物299
(10-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)環丁基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-6-基)甲醇
(A)8-溴-1-側氧-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-4-甲酸
在0℃下，向4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(5.0g,24.5mmol)的DMF(100mL)溶液中緩慢加入NaH(3.43g,85.7mmol，60%分散於液狀石蠟)。將反應混合物攪拌0.5小時，然後加入3-溴-2-(溴甲基)丙酸。將反應在氮氣氛圍下在室溫攪拌2小時。然後用飽和氯化銨溶液淬滅反應，用稀HCl調節至pH<4，用EA萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥，濃縮。向殘餘物中加入氫氧化銨(50mL)，將所得混合物在100℃攪拌過夜。濃縮混合物，用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化，得到標題化合物，為黃色固體(1.30g，收率16.1%)。MS(m/z)：273.0/275.0(M+H)+
(B)8-溴-4-(羥基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-1-酮
在0℃下，向8-溴-1-側氧-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-4-甲酸(800mg,2.93mmol)在THF(10mL)中的混合物中加入BH3．Me2S(4.5mL,9.0mmol)。將反應於50℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時。然後用甲醇淬滅反應，濃縮，用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化，得到標題化合物，為黃色固體(250mg，收率32.8%)。MS(m/z)：259.0/261.0(M+H)+
(C)乙酸(10-溴-3-(1-(三氟甲基)環丁基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-6-基)甲基酯
在0℃下，向8-溴-4-(羥基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
-1-酮(250mg,0.96mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入Et3N(194.3mg,1.92mmol)、AC2O(148mg,1.44mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(12mg,0.096mmol)。將反應在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。然後用水淬滅反應，用DCM萃取。用鹽水洗滌有機層，乾燥、濃縮。將殘餘物與1-(三氟甲基)環丁烷-1-碳醯肼(210mg,1.15mmol)和POCl3(5mL)混合。將所得混合物在70℃攪拌2小時。除去揮發物，殘餘物溶解在DCM和MeOH中。然後用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。將殘餘物溶於NMP(5mL)和兩滴HOAc。將所得混合物在微波條件於130℃攪拌0.5小時。然後將反應混合物直接用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化，得到標題化合物，為黃色固體(220mg，收率51.0%)。MS(m/z)：447.0/449.0(M+H)+
(D)乙酸(10-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3-(1-(三氟甲基)環丁基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-6-基)甲基酯
在氮氣氛圍下，將乙酸(10-溴-3-(1-(三氟甲基)環丁基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-6-基)甲基酯(80mg,0.18mmol)和BPIN(91mg,0.36mmol)、Pd2(dba)3(16mg,0.018mmol)、三環己基膦(10mg,0.036mmol)和乙酸鉀(53mg,0.54mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的混合物在100℃下攪拌5小時。用水稀釋反應，用DCM萃取。乾燥有機層，真空濃縮，用ISCO(用含0%-
100%甲醇的水沖提)純化，得到標題化合物，為白色固體(10mg，收率11.1%)。MS(m/z)：495.1(M+H)+
(E)(10-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)環丁基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-6-基)甲醇
在氮氣氛圍下，將乙酸(10-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3-(1-(三氟甲基)環丁基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-6-基)甲基酯(10mg,0.02mmol)、5-氯-4-碘-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(9mg,0.024mmol)、Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(2mg,0.002mmol)和碳酸鈉(6.4mg,0.06mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和水(2mL)中的混合物脫氣並於80℃下攪拌1小時。然後濃縮混合物，殘餘物用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化，得到標題化合物，為淡黃色固體(3.0mg，收率28.0%)。MS(m/z)：533.0(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.86(s,1H),8.14(s,1H),7.70(s,1H),7.33(s,1H),7.14(s,1H),6.98(s,1H),6.24(s,1H),5.06(t,J=5.0Hz,1H),4.32-4.17(m,2H),4.14-4.09(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.67(s,3H),3.50-3.36(m,3H),2.97-2.89(m,2H),2.77-2.72(m,2H),2.19-2.14(m,1H),2.08-1.94(m,1H).
實施例16：化合物300-303的合成
化合物300
5-氯-4-(6-(甲氧基甲基)-3-(1-(三氟甲基)環丁基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-10-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺
(A)10-溴-6-(甲氧基甲基)-3-(1-(三氟甲基)環丁基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
將乙酸(10-溴-3-(1-(三氟甲基)環丁基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-6-基)甲基酯(140mg,0.31mmol)和碳酸鈉(99mg,0.93mmol)在THF(3mL)和水(3mL)中的混合物於室溫攪拌0.5小時。然後用水稀釋混合物，用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥，濃縮。殘餘物溶於THF(10mL)，冷卻到0℃。加入NaH(20mg,0.50mmol，60%分散於液狀石蠟)，將混合物再攪拌20分鐘。加入碘甲烷，將反應在室溫下攪拌0.5小時。用飽和氯化銨溶液淬滅反應，用DCM萃取。濃縮有機層，用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化，得到標題化合物，為白色固體(110mg，收率83.8%)。MS(m/z)：419.0/421.0(M+H)+
(B)5-氯-4-(6-(甲氧基甲基)-3-(1-三氟甲基)環丁基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
-10-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺
標題化合物是按照實施例15的操作使用相應的中間體和試劑製備的。MS(m/z)：547.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.83(s,1H),8.12(s,1H),7.67(s,1H),7.31(s,1H),7.12(s,1H),6.96(s,1H),6.21(s,1H),4.23(d,J=4.3Hz,2H),4.08-4.05(m,1H),3.82-3.72(m,1H),3.64(s,3H),3.36-3.30(m,2H),3.24(s,3H),2.93-2.85(m,2H),2.75-2.68(m,3H),2.18-2.13(m,1H),2.03-1.97(m,1H).
以下化合物是按照化合物300的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
實施例17：化合物304-321的合成
化合物304
5-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3'-(1,1,2,2-四氟乙基)-5’H,7'H-螺[氧雜環丁烷-3,6'-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
]-10'-基)吡啶-2-胺
(A)10'-溴-3'-(1,1,2,2-四氟乙基)-5’H,7'H-螺[氧雜環丁烷-3,6'-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
]
向8'-溴-2',3'-二氫-1’H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜
]-1'-酮(400mg,1.48mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入CF3SO3Me(291mg,1.77mmol)，然後將混合物在氮氣氛圍下在回流溫度下攪拌過夜。用水淬滅反應，用DCM萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘餘物溶於異烷-2-醇(20mL)，加入2,2,3,3-四氟丙醯肼(283mg,1.77mmol)和HOAc(2滴)。然後將混合物置換氮氣，在70℃下攪拌3小時，然後在90℃下攪拌3小時。濃縮混合物，用ISCO(用含0%-100%甲醇的水沖提)純化殘餘物，得到灰白色固體(203mg，收率34.7%)。MS(m/z)：394.9/396.9(M+H)+
(B)5-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3'-(1,1,2,2-四氟乙基)-5’H,7'H-螺[氧雜環丁烷-3,6'-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮雜
]-10'-基)吡啶-2-胺
標題化合物是按照實施例15的操作使用相應的中間體和試劑製備的。MS(m/z)：523.0(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.83(s,1H),8.15(s,1H),7.89(s,1H),7.62-7.14(m,3H),6.98(s,1H),6.23(s,1H),4.73(s,2H),4.66(s,2H),4.51-4.42(m,2H),4.41-4.31(m,2H),3.64(s,3H).
以下化合物是按照化合物304的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
下列化合物是按照上述實施例的操作採用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的：
實施例18：ERK2的Z-lyte激酶測定法
1.材料與試劑：
2.反應步驟：
孔板排布圖
3.溶液製備
1)1.33X激酶緩衝液：用ddH2O將5X激酶緩衝液稀釋至1.33X。
2)4X供試化合物稀釋：將待測化合物系列稀釋到4倍於所需的濃度並保持DMSO的濃度為8%。終濃度為1、0.33、0.11、0.037、0.012、0.004、0.0014、0.00046μM，DMSO的終濃度為2%。
3)激酶/肽混合物(P/K溶液)：藉由在1.33X激酶緩衝液中將激酶和Z-LYTETM Ser/Thr3肽分別稀釋到0.6μg/mL和4μM製得激酶/肽混合物。用移液方式輕輕混合。
4)磷酸-肽溶液(PP溶液)：將0.4μl Z-LYTETM Ser/Thr3磷酸-肽加入到99.6μl 1.33X激酶緩衝液中。
5)ATP溶液：藉由將10mM ATP用1.33X激酶緩衝液稀釋至100μM製得ATP溶液。
6)顯影溶液：將顯影試劑A用顯影緩衝液按1：1024的比例稀釋。
4.反應
1)激酶反應(10μl體積)
a.在384板中，除了C1、C2、C3孔以外，向每個孔中加入2.5μl 4X供試化合物。向C1、C2、C3孔中加入2.5μl 8% DMSO
b.將板置於冰上
c.向每個供試化合物孔和C1、C2孔中加入5μL P/K混合物
d.向C3孔中加入5μl PP溶液
e.向C1和C3孔中加入2.5μl 1.33X激酶緩衝液
f.向每個供試化合物孔和C2孔中分別加入2.5μl 4X ATP溶液。將板震盪30秒並離心(1500rpm,1分鐘)
g.將板避光密封並於室溫(25-30℃)下孵育1小時
2)顯影反應
a.向所有孔中加入5μl顯影溶液
b.將板震盪30秒並離心(1500rpm,1分鐘)
c.將板避光密封並於室溫(25-30℃)下孵育1小時
3)終止和讀板
a.向所有孔中加入5μl終止試劑
b.將板震盪30秒並離心(1500rpm,1分鐘)
c.分別測量香豆素值(激發波長400nm，發射波長445nm)和螢光素值(激發波長400nm，發射波長520nm)。
5.數據分析
發射比(ER)=香豆素發射光讀值(445nm)/螢光素發射光讀值(520nm)
%磷酸化=1-[ER x C3520nm-C3445nm]/[(C1445nm-C3445nm)+ER x(C3520nm-C1520nm)]
抑制率(IR)=1-%磷酸化供試化合物/%磷酸化C2
6. IC50值：用ID Business Solutions(Guildford,UK)的為微軟Excel附加的軟體XL-FitTM(2.0版)確定IC50
實施例19：在colo205中的p-RSK(Thr359)Acumen測定法
1.細胞系
colo205(SIBS)
2.材料與試劑
●Phospho-p90RSK(Thr359)(D1E9)兔單抗：cell signal,# 8753
●Alexa Fluor® 488驢抗兔IgG：invitrogen,#A-21206
●碘化丙啶：Sigma,# p4170
●4%多聚甲醛：SCRC,#DF021
●10% Triton X-100：PIERCE,#28314
●96孔板(黑色，透明底)：BD,#354640
●Acumen® eX3(A Multilaser Microplate Cytometer For Enhanced High Content Screening)：TTP LabTech
3. Acumen測定方案
●將細胞在100μl 10%FBS中以4000個細胞/孔的密度接種到96孔板中，於37℃、5% CO2下孵育過夜。
●將化合物稀釋至3、1、0.33、0.11、0.037、0.012、0.004、0.001μM，保持DMSO濃度為5%。每個孔中加入10μL稀釋的化合物，於37℃、5% CO2下孵育1小時。
●加入100μL 4%預溫熱的多聚甲醛(終濃度為2%)，在室溫下孵育45分鐘。
●除去多聚甲醛溶液。加入100μL冰冷的0.1% Triton以在室溫下固定細胞30分鐘。
●用150μL PBS洗滌兩次，與100μL封閉液(1% BSA的PBS溶液)一起在室溫下孵育2-3小時，封板。
●用150μL PBS洗滌一次，與35μl p-RSK(Thr359)(1：1000稀釋)一起在4℃孵育過夜，封板。
●用PBS洗滌兩次，與1：1000稀釋在抗體稀釋緩衝液(1% BSA的PBS溶液)中的35μl Alexa Fluor® 488驢抗兔IgG一起在室溫下孵育1.5小時。用錫箔紙蓋上板以避光。
●用150μL PBS洗滌兩次。向每個孔中加入35μl 1.5μM碘化丙啶儲備液，以測定細胞數，封板。
●在室溫下孵育30分鐘。將板放入Acumen Explorer，用適宜的儀器設定進行掃描。
4.數據分析
●Percentage化合物孔表示用化合物處理的細胞的陽性百分比
●Percentage最小孔表示用3μM GDC0994處理的細胞的陽性百分比
●Percentage最大孔表示未用化合物處理的細胞的陽性百分比
5. IC50值：用ID Business Solutions(Guildford,UK)的為微軟Excel附加的軟體XL-FitTM(2.0版)確定IC50
結果：
Claims (52)
- 一種式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，
- 如請求項1所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中是，並且R10和R11獨立地選自氫、鹵素和C1-6烷基。
- 如請求項1所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中Ar是具有5或6個環原子的單環雜芳基，該環原子中有1、 2或3個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子；它們各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：氘、鹵素、羥基、胺基、-CN、巰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和雜芳基，其中該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、3-8員雜環基、苯基和雜芳基各自視需要地被一個或多個氘取代。
- 如請求項3所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中Ar選自吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4-三唑基和噻唑基，其各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、-CN、視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷基。
- 如請求項4所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中Ar是：或，其中R20、R21、R22、R23和R24各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷基。
- 如請求項1所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體 或互變異構體，其中R1是雜芳基，其選自吡唑基、吡啶基、異噁唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑基和5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基；其中該雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵素、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和3-6員雜環基。
- 如請求項6所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中R1是吡唑基，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵素、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和氧雜環丁烷基。
- 如請求項1所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中R2是苯基，其中該苯基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、-CN和C1-6烷氧基。
- 如請求項1所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中R2是雜芳基，其選自1,2,5-噁二唑基、吲哚基、二氫吲哚基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、苯并[d]異噁唑基、噻吩基、吲唑基和吡咯基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C1-6烷基、鹵素、側氧基和-CN。
- 如請求項1所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中R2是飽和的單環C3-8環烴基，其視需要地被一個或多個獨立地選自C1-6鹵烷基的取代基取代。
- 如請求項1所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中m是0、1或2。
- 如請求項1所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中Ra和Rb分別獨立地選自氫、鹵素、羥基和C1-6烷基；或者，Ra、Rb與它們所相連的碳原子一起形成飽和的單環C3-6環烴基或形成3-6員雜環基，其中該3-6員雜環基是具有3-6個環原子的飽和的單環，在該環原子中有1或2個是獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子；其中該飽和的單環C3-6環烴基或3-6員雜環基各自視需要地被一個或多個選自鹵素的取代基取代。
- 如請求項1所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中L不存在，或者L是NH、O或S。
- 一種化合物或其藥學上可接受的鹽或者該化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，該化合物選自化合物1-322：
- 如請求項1所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中n是0，表示雙鍵，R3和R5不存在，R4和R6各自獨立地選自氫和C1-6烷基。
- 如請求項15所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中該式(I)的化合物是式(I-1)的化合物：
- 如請求項16所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中R1是吡唑基，其視需要地被一個或多個獨立地選自C1-6烷基的取代基取代；Ar是嘧啶基，其視需要被一個或多個獨立地選自視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基和鹵素的取代基取代；R2選自C1-6鹵烷基或苯基，其中該苯基視需要地被一個或多個獨立地選自鹵素的取代基取代；R10和R11是氫；m是0或1；Ra和Rb分別獨立地選自氫或C1-6烷基；或者，Ra、Rb與它們所相連的碳原子一起形成飽和的單環C3-6環烴基；並且L不存在，或者是NH或O。
- 如請求項16所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中該式(I)的化合物選自：
- 如請求項1所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中n是0，表示單鍵，R3、R4、R5和R6分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和-(C1-6烷基)-苯基；或者，R3和R4或者R5和R6中的任意一對與它們相連的碳原子一起形成飽和的單環C3-6環烴基或具有1或2個選自N、O和S的環雜原子的飽和的單環3-6員雜環基，從而與B環一起形成螺環。
- 如請求項19所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中該式(I)的化合物是式(I-2)的化合物：
- 如請求項20所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中R1選自含有1或2個獨立地選自N、O和S的環雜原子的飽和的單環3-8員雜環基和雜芳基，其中該雜芳基是具有5或6個環原子的單環芳族烴基，該環原子中有1、2或3個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子，或者是具有8、9或10個環原子的二環芳族烴基，該環原子中有1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子，其中至少一個環是芳族環，並且當雜芳基中的S和O原子的總數超過1時，這些S和O雜原子彼此不相鄰，其中該的3-8員雜環基和雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和含有1或2個獨立地選自N、O和S的環雜原子的飽和的單環3-6員雜環基；Ar是雜芳基，其中該雜芳基是具有5或6個環原子的單環芳族烴基，在該環原子中有1、2或3個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子，並且當雜芳基中的S和O原子的總數超過1時，這些S和O雜原子彼此不 相鄰，其中該雜芳基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基和鹵素；R2選自鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、苯基和雜芳基，其中該雜芳基是具有5或6個環原子的單環芳族烴基，該環原子中有1、2或3個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子，或者是具有8、9或10個環原子的二環芳族烴基，該環原子中有1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子，其中至少一個環是芳族環，並且當雜芳基中的S和O原子的總數超過1時，這些S和O雜原子彼此不相鄰，其中該苯基和雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和側氧基；Z3是CR10或N；R3、R4、R5和R6分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和-(C1-6烷基)-苯基；或者，R3和R4或R5和R6中的任意一對與它們相連的碳原子一起形成飽和的單環C3-6環烴基或具有1或2個選自N、O和S的環雜原子的飽和的單環3-6員雜環基，從而與B環一起形成螺環；m是1或2，Ra和Rb分別獨立地選自氫和鹵素；或者，Ra、Rb與它們所相連的碳原子一起形成飽和的單環C3-6環烴基；R10和R11是氫；L不存在，或者L是O。
- 如請求項21所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構 體或互變異構體，其中R1選自嗎啉基、硫嗎啉基和雜芳基，其中該雜芳基選自吡唑基、2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑基、1,2,4-三唑基、5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、1,3,4-噻二唑基和吡啶基，並且該雜芳基各自視需要地被一個或多個選自以下的基團取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和氧雜環丁烷基。
- 如請求項20所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中Ar是雜芳基，其選自吡啶基、嘧啶基和1,3,5-三嗪基；其中該雜芳基各自視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基和鹵素。
- 如請求項23所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中Ar是：或，其中R20、R21、R22、R23和R24各自獨立地選自氫、鹵素和視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基。
- 如請求項20所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中R2選自鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、苯基和雜芳基，其中該雜芳基選自異噁唑基、1,2,5-噁二唑基、吡唑基、噁唑基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基和苯并[d]異噁唑基；其中該的苯基和雜芳基各自視需要地被 一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和側氧基。
- 如請求項20所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中該式(I)的化合物選自：
- 如請求項1所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中n是1，表示單鍵，R3、R4、R5、R6、R7和R8分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；其中該C1-6烷基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基和C1-6烷氧基；或者，R3、R4、R5、R6、R7和R8中的任意兩個與它們相連的碳原子及B環一起形成視需要地含有1-3個選自N、O或S的環雜原子的9-12員的螺環、並環或橋環；其中該螺環、并環或橋環視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基和-CN。
- 如請求項27所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中該的式(I)的化合物是式(I-3)的化合物：
- 如請求項28所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中R1選自C1-6烷基、-(C1-6烷基)-OH、飽和的單環C3-8環烴基、含有1或2個獨立地選自N、O和S的環雜原子的飽和的單環3-8員雜環基和雜芳基；其中該C3-8環烴基、3-8員雜環基和雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基；Ar是雜芳基，其中該雜芳基是具有5或6個環原子的單環芳族烴基，該環原子中有1、2或3個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子，並且當雜芳基中的S和O原子的總數超過1時，這些S和O雜原子彼此不相鄰，該雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、-CN、視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷基； R2選自-CN、C1-6鹵烷基、飽和的單環C3-8環烴基、苯基和雜芳基，其中該雜芳基是具有5或6個環原子的單環芳族烴基，該環原子中有1、2或3個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子，或者是具有8、9或10個環原子的二環芳族羥基，該環原子中有1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子，其中至少一個環是芳族環，並且當雜芳基中的S和O原子的總數超過1時，這些S和O雜原子彼此不相鄰，其中該飽和的單環C3-8環烴基、苯基或雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；R3、R4、R5、R6、R7和R8分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；其中該C1-6烷基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基和C1-6烷氧基；或者，R3、R4、R5、R6、R7和R8中的任意兩個與它們相連的碳原子及B環一起形成、、、或，Rd選自氫和鹵素，t為0、1、2或3；R10和R11獨立地選自氫、鹵素和C1-6烷基；m是0、1或2，Ra和Rb分別獨立地選自氫、鹵素、羥基和C1-6烷基；或者，Ra、Rb與它們所相連的碳原子一起形成飽和的單環C3-6環烴基或形成3-6員雜環基，其中該3-6員雜環基是具有3-6個環原子的飽和的單環，在該環原子中有1或2個是獨立 地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子；其中該的飽和的單環C3-6環烴基或3-6員雜環基各自視需要地被一個或多個選自鹵素的取代基取代；L不存在，或者L是NH或O。
- 如請求項28所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中R1選自：(1)C1-6烷基，(2)-(C1-6烷基)-OH,(3)飽和的單環C3-8環羥基，其視需要地被一個或多個獨立地選自鹵素和C1-6烷氧基的取代基取代，(4)含有1或2個獨立地選自N、O和S的環雜原子的飽和的單環6員雜環基，和(5)雜芳基，其選自吡唑基、吡啶基和異噁唑基，該雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基。
- 如請求項28所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中Ar是雜芳基，其選自吡啶基和嘧啶基，該雜芳基各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、-CN、視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷基。
- 如請求項31所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中Ar是：或，其中R20、R21、R22、R23和R24各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、視需要被一個或多個氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷基。
- 如請求項28所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中R2選自：(1)-CN,(2)C1-6鹵烷基，(3)飽和的單環C3-8環羥基，其視需要地被一個或多個選自C1-6鹵烷基的取代基取代，(4)苯基，其視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素和-CN，和(5)雜芳基，其選自1,2,5-噁二唑基、二氫吲哚基、1,2,3,4-四氫喹啉基、吡唑基、吲唑基和吡咯基，該雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、-CN和C1-6烷基。
- 如請求項28所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中該式(I)的化合物選自：
- 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至34中任意一項所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，並且視需要地包含藥學上可接受的載體。
- 一種體外抑制ERK活性的方法，其包括使有效量的如請求項1至34中任意一項所述之式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體與ERK接觸。
- 一種如請求項1至34中任意一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體在製備藥物中的用途，該藥物用於治療或預防對抑制ERK有響應的疾病。
- 如請求項37所述之用途，其中該藥物用於治療癌症或自身免疫性疾病。
- 如請求項38所述之用途，其中該癌症是實體瘤或血液惡性腫瘤。
- 如請求項38所述之用途，其中該癌症是白血病、淋巴瘤、結直腸癌、黑色素瘤、神經膠質瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、甲狀腺癌或卵巢癌。
- 如請求項40所述之用途，其中該肺癌是非小細胞肺癌。
- 如請求項40所述之用途，其中該甲狀腺癌是乳頭狀甲狀腺癌。
- 如請求項1至34中任意一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或者該化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其用於治療或預防對抑制ERK有響應的疾病。
- 如請求項1至34中任意一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或者該化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其用作藥物。
- 如請求項44所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或者該化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其用作治療或預防對抑制ERK有響應的疾病的藥物。
- 如請求項45所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或者該化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其用作治療或預防癌症或自身免疫性疾病的藥物。
- 如請求項46所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或者該化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中該癌症是實體瘤或血液惡性腫瘤。
- 如請求項47所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或者該化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中該癌症是白血病、淋巴瘤、結直腸癌、黑色素瘤、神經膠質瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、甲狀腺癌或卵巢癌。
- 如請求項48所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或者該化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中該肺癌是非小細胞肺癌。
- 如請求項48所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或者該化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中該甲狀腺癌是乳頭狀甲狀腺癌。
- 一種組合產品，其包含如請求項1至34中任意一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或者該化合物或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，以及至少一種額外的治療劑。
- 如請求項51所述之組合產品，其中該額外的治療劑選自放療劑、化療劑、免疫療法治療劑、靶向治療劑。
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