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TW202313015A - 抗病毒化合物 - Google Patents

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TW202313015A
TW202313015A TW111135088A TW111135088A TW202313015A TW 202313015 A TW202313015 A TW 202313015A TW 111135088 A TW111135088 A TW 111135088A TW 111135088 A TW111135088 A TW 111135088A TW 202313015 A TW202313015 A TW 202313015A
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alkyl
monocyclic
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TW111135088A
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多羅西 愛麗斯 瑪麗 伊芙 巴底特
科恩 梵蒂克
杉卓 保藍德
安蒂薩 迪米特羅娃 斯托切瓦
阿納德 迪迪爾 瑪麗 馬千德
皮耶爾 珍 瑪莉 伯納德 拉博森
里歐尼德 畢戈曼
Original Assignee
美商艾利格斯醫療公司
比利時魯汶大學
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Publication date
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Abstract

在本文中提供了式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、包括本文所述之化合物（包括本文所述之化合物之醫藥上可接受之鹽）的醫藥組成物，及其合成方法。本文亦提供用式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽治療疾病及/或病況的方法。

Description

抗病毒化合物
本申請案關於化學、生物化學及醫學之領域。本文揭示式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、包括本文所述之化合物（包括本文所述之化合物之醫藥上可接受之鹽）的醫藥組成物、及其合成方法。本文亦揭示用式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽治療疾病及/或病況的方法。
說明
正義單股RNA病毒（(+)ssRNA病毒）係使用正義單股RNA作為其遺傳物質之病毒。正義單股RNA病毒可具有套膜或無套膜。冠狀病毒科、小核糖核酸病毒科、及諾羅病毒各自係(+)ssRNA病毒。以上提及之病毒中之各者已知會感染哺乳動物，包括人類。
本文中所揭示之一些實施例係關於一種式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
本文中所揭示之一些實施例係關於一種醫藥組成物，其可含有有效量的式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
本文所述之一些實施例係關於一種治療冠狀病毒感染之方法，其可包括向經識別為罹患冠狀病毒感染之對象投予有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物。本文所述之其他實施例係關於如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，其用於治療冠狀病毒感染。
本文所揭示之一些實施例係關於一種抑制冠狀病毒之複製的方法，其可包括使感染冠狀病毒之細胞與有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，其用於抑制冠狀病毒之複製。
本文所述之一些實施例係關於一種治療小核糖核酸病毒感染之方法，其可包括向經識別為罹患小核糖核酸病毒感染之對象投予有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物。本文所述之其他實施例係關於如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，其用於治療小核糖核酸病毒感染。
本文所揭示之一些實施例係關於一種抑制小核糖核酸病毒之複製的方法，其可包括使感染小核糖核酸病毒之細胞與有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，其用於抑制小核糖核酸病毒之複製。
本文所述之一些實施例係關於一種治療諾羅病毒感染之方法，其可包括向經識別為罹患諾羅病毒感染之對象投予有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物。本文所述之其他實施例係關於如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，其用於治療諾羅病毒感染。
本文所揭示之一些實施例係關於一種抑制諾羅病毒之複製的方法，其可包括使感染諾羅病毒之細胞與有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，其用於抑制諾羅病毒之複製。
此等係其他實施例，係更詳細地描述於下文中。
冠狀病毒科病毒係具有套膜、正股、單股、球形RNA病毒家族。冠狀病毒因其表面上的皇冠狀棘蛋白而得名。冠狀病毒科包括兩個亞科：冠狀病毒及環曲病毒(Torovirus)。冠狀病毒屬具有螺旋核衣殼(nucleocapsid)，且環曲病毒屬具有管狀核衣殼。冠狀病毒科病毒包括中東呼吸症候群冠狀病毒(MERS-CoV)、SARS、及SARS-CoV-2。
冠狀病毒疾病2019 (COVID-19)（亦稱為新型冠狀病毒肺炎或2019-nCoV急性呼吸道疾病）係由病毒嚴重呼吸道症候群冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)（亦稱為新型冠狀病毒2019或2019-nCoV）引起之傳染病。該疾病於2019年12月首次被識別並在全球蔓延，從而造成疫情。COVID-19之症狀包括發燒、咳嗽、呼吸急促、疲勞、頭痛、嗅覺喪失、鼻塞、喉嚨痛、咳痰、肌肉或關節疼痛、發冷、噁心、嘔吐、及腹瀉。在嚴重病例中，症狀可包括難以醒來、混亂、臉或嘴唇發青、咳血、白血球計數降低、及腎衰竭。併發症可包括肺炎、病毒性敗血症、急性呼吸窘迫症候群、及腎衰竭。
COVID-19尤其公共衛生構成威脅。該病毒具有高度傳染性，且目前研究指示，其可由無症狀帶原者或症狀前期(pre-symptomatic)者傳播。同樣地，該疾病之早期階段進展足夠緩慢，使得帶原者通常不會意識到已被感染，導致其使許多其他人暴露於該病毒。COVID-19易於傳播、其受害者之高住院率、及其死亡率之組合使得該病毒成為重大的公共衛生風險，尤其是對於沒有配備醫療保健系統以為大流行級別數量的患者提供支持性照護的國家。尚無針對COVID-19之疫苗或特定抗病毒治療，因此迫切需要治療或治癒方法。
SARS-CoV-2並非唯一引起疾病之冠狀病毒。其係β冠狀病毒，即一種冠狀病毒屬，其包括其他人類病原體，包括SARS-CoV（SARS之致病因子）、MERS-CoV（MERS之致病因子）、及HCoV-OC43（普通感冒之致病因子）。此等病毒之傳染性、及其引起之疾病之嚴重性變化很大。β冠狀病毒亦可表現為人畜共患感染，在人與動物之間傳播。此外，非人類物種（諸如駱駝、蝙蝠、虎、非人類靈長類、及兔）對β冠狀病毒可為易感的(susceptible)。因此，迫切需要多種冠狀病毒之治療或治癒方法。
本揭露提供可用於對抗冠狀病毒、尤其是SARS-CoV-2（人類中COVID-19之致病因子）之分子。因此，本揭露滿足所屬技術領域中對可安全且有效地治療或預防人類之冠狀病毒感染之化合物的需求。
小核糖核酸病毒係正股RNA、無套膜病毒家族。小核糖核酸病毒具有60個相同次單元（頂點(vertex)），其含有五個原聚體(protomer)。各原聚體係由四種蛋白質之一個複本構成，命名為VP1、VP2、VP3、及VP4。小核糖核酸病毒有數個屬，包括腸病毒(Enterovirus)、口蹄疫病毒(Aphthovirus)、心病毒(Cardiovirus)、及肝病毒(Hepatovirus)。已知感染人類之腸病毒包括但不限於鼻病毒A、鼻病毒B、鼻病毒C、克沙奇病毒(Coxsackievirus) A、克沙奇病毒B、及小兒麻痺病毒。沒有針對小核糖核酸病毒感染之特定治療。
諾羅病毒係屬於杯狀病毒科(Caliciviridae)之單股正義RNA無套膜病毒。諾羅病毒通常藉由糞口途徑傳播，且係腸胃炎之常見原因。受感染之對象可經歷噁心、無血性腹瀉、嘔吐、及/或腹痛。罹患諾羅病毒感染者可能會嚴重脫水且需要醫療照顧。與小核糖核酸病毒一樣，沒有針對諾羅病毒感染之特定治療。因此，需要有效治療或預防小核糖核酸病毒及/或諾羅病毒感染之化合物。 定義
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與所屬技術領域中具有通常知識者所共同理解的相同含義。除非另有說明，本文所引用之所有專利、申請案、公開申請案、及其他出版物之全文均以引用之方式併入本文中。若在本文中之用語具有複數個定義，除非另有說明，否則以此節之定義為主。
每當基團經描述為「可選地經取代(optionally substituted)」時，該基團可未經取代或經一或多個指示取代基取代。同樣地，當基團經描述為「未經取代或經取代(unsubstituted or substituted)」時，若經取代，則（多個）取代基可選自一或多個指示取代基。若沒有指示取代基，則意味著所指示之「可選地經取代(optionally substituted)」或「經取代(substituted)」之基團可經一或多個個別地且獨立地選自下列之基團（諸如1、2、或3個）取代：氘、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、(雜環基)烷基、羥基、烷氧基、醯基、氰基、鹵素、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-胺硫甲醯基、N-胺硫甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、C-醯胺基(烷基)、異氰酸基、氰硫基、硝基、疊氮基、矽基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基、三鹵甲磺醯基、三鹵甲烷磺醯胺基、胺基、經單取代之胺、及經二取代之胺。
如本文中所使用，「C a至C b」或「C a-b」（其中「a」及「b」係整數）係指烷基、烯基、或炔基中的碳原子數目，或是環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、或雜環基之環中的碳原子數目。亦即，烷基、烯基、炔基、環烷基之環、環烯基之環、芳基之環、雜芳基之環、或雜環基之環可含有「a」至「b」個（含）碳原子。因此，例如，「C 1至C 4烷基」或「C 1-4烷基」係指所有具有1至4個碳之烷基，亦即CH 3-、CH 3CH 2-、CH 3CH 2CH 2-、(CH 3) 2CH-、CH 3CH 2CH 2CH 2-、CH 3CH 2CH(CH 3)-、及(CH 3) 3C-。若未針對烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、或雜環基指定「a」及「b」，則假定此等定義中所述之最寬廣範圍。
如本文中所使用，「烷基(alkyl)」係指包含完全飽和（無雙鍵或三鍵）烴基的直鏈或支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子（每當其出現於本文中時，諸如「1至20」之數值範圍係指在給定範圍內之各個整數；例如，「1至20個碳原子」意指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等、至多且包括20個碳原子所組成，雖然本定義亦涵蓋未指定數值範圍之情况下出現用語「烷基」）。烷基亦可係具有1至10個碳原子之中等大小烷基。烷基亦可係具有1至6個碳原子之低級烷基。化合物之烷基可指定為「C 1-C 4烷基」或類似名稱。僅舉實例而言，「C 1-C 4烷基」指示，在烷基鏈中有一至四個碳原子，即烷基鏈係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、及三級丁基。一般烷基包括但絕對不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、及己基。烷基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「烯基(alkenyl)」係指在直鏈或支鏈烴鏈中含有一或多個雙鍵的烷基。烯基之長度可有所變化。例如，烯基可係C 2-4烯基、C 2-6烯基、或C 2-8烯基。烯基之實例包括丙二烯基、乙烯甲基、及乙烯基。烯基可係未經取代或經取代的。
如本文中所使用，「炔基(alkynyl)」係指在直鏈或支鏈烴鏈中含有一或多個三鍵的烷基。炔基之長度可有所變化。例如，炔基可係C 2-4炔基、C 2-6炔基、或C 2-8炔基。炔基之實例包括乙炔基及丙炔基。炔基可係未經取代或經取代的。
如本文中所使用，「環烷基(cycloalkyl)」係指完全飽和的（無雙鍵或三鍵）單環或多環烴環系統。當由二或更多個環構成時，環可以稠合或螺合方式連接在一起。環烷基可在（多個）環中含有3至10個原子。在（多個）環中含有3至8個原子，或在（多個）環中含有3至6個原子。環烷基可係未經取代或經取代的。一般環烷基包括但絕不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基。
如本文中所使用，「環烯基(cycloalkenyl)」係指在至少一個環中含有一或多個雙鍵之單環或多環烴環系統；但如果有超過一個雙鍵，雙鍵不可形成遍及所有環之完全非定域π-電子系統（否則基團將為如在本文中定義之「芳基(aryl)」）。當由二或更多個環構成時，環可以稠合或螺合方式連接在一起。環烯基可在（多個）環中含有3至10個原子，或在（多個）環中含有3至8個原子。環烯基可係未經取代或經取代的。
如本文中所使用，「芳基(aryl)」係指碳環（全碳）單環或多環芳環系統（包括兩個碳環共用化學鍵之稠合環系統），其在所有環中具有完全離域的π-電子系統。芳基中的碳原子數目可有所變化。例如，芳基可係C 6-C 14芳基、C 6-C 10芳基、或C 6芳基。芳基的實例包括但不限於苯、萘、及薁。芳基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「雜芳基(heteroaryl)」係指含有一或多個雜原子（例如1至5個雜原子）之單環、雙環、及三環芳環系統（具有完全離域的π電子系統之環系統），雜原子即除碳之外的元素，包括但不限於氮、氧、及硫。雜芳基之（多個）環中的原子數目可有所變化。例如，雜芳基可在（多個）環中含有4至14個原子、在（多個）環中含有5至10個原子、或在（多個）環中含有5至6個原子。此外，用語「雜芳基(heteroaryl)」包括稠合環系統，其中兩個環（諸如至少一個芳基環及至少一個雜芳基環、或至少兩個雜芳基環）共用至少一個化學鍵。雜芳基環之實例包括但不限於呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、呔
Figure 02_image004
、吡咯、
Figure 02_image005
唑、苯并
Figure 02_image005
唑、1,2,3-
Figure 02_image005
二唑、1,2,4-
Figure 02_image005
二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異
Figure 02_image005
唑、苯并異
Figure 02_image005
唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、嗒
Figure 02_image004
、嘧啶、吡
Figure 02_image004
、嘌呤、喋啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹
Figure 02_image005
啉、
Figure 02_image006
啉、及三
Figure 02_image004
。雜芳基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「雜環基(heterocyclyl)」係指單環、雙環、及三環環系統，其中碳原子與1至5個雜原子一起構成該環系統。雜環可以可選地含有一或多個以這種方式定位之不飽和鍵，然而，完全離域的π電子系統不會發生在所有環中。雜環基之（多個）環中的原子數目可有所變化。例如，雜環基可在（多個）環中含有4至14個原子，在（多個）環中含有5至10個原子，或在（多個）環中含有5至6個原子。（多個）雜原子係除碳以外的元素，包括但不限於氧、硫、及氮。雜環可進一步含有一或多個羰基或硫羰基官能性，以使定義包括側氧基系統及硫基系統，諸如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫醯亞胺、及環狀胺甲酸酯。當由二或更多個環構成時，環可以稠合方式連接在一起。此外，雜環基中之任何氮可為四級銨化的。雜環基可係未經取代或經取代的。此類「雜環基(heterocyclyl group)」之實例包括但不限於1,3-戴奧辛、1,3-二
Figure 02_image005
烷、1,4-二
Figure 02_image005
烷、1,2-二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環戊烷、1,3-氧硫雜環己烷(1,3-oxathiane)、1,4-氧硫雜環己二烯(1,4-oxathiin)、1,3-氧硫雜環戊烷(1,3-oxathiolane)、1,3-二硫雜環戊烯(1,3-dithiole)、1,3-二硫雜環戊烷(1,3-dithiolane)、1,4-氧硫雜環己烷、四氫-1,4-噻
Figure 02_image004
、2H-1,2-
Figure 02_image005
Figure 02_image004
、馬來醯亞胺、琥珀醯亞胺、巴比妥酸、硫巴比妥酸、二氧哌
Figure 02_image004
、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三
Figure 02_image005
烷、六氫-1,3,5-三
Figure 02_image004
、咪唑啉、咪唑啶、異
Figure 02_image005
唑啉、異
Figure 02_image005
唑啶、
Figure 02_image005
唑啉、
Figure 02_image005
唑啶、
Figure 02_image005
唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、
Figure 02_image008
啉、環氧乙烷、哌啶 N-氧化物、哌啶、哌
Figure 02_image004
、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯啶二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧吡咯啶、四氫哌喃、4H-哌喃、四氫噻喃、硫
Figure 02_image008
啉、硫
Figure 02_image008
啉亞碸、硫
Figure 02_image008
啉碸、及其苯并稠合類似物（例如苯并咪唑啶酮、四氫喹啉、及3,4-亞甲基二氧基苯基）。
如本文中所使用，「環烷基(烷基) (cycloalkyl(alkyl))」係指經由低級伸烷基連接作為取代基之環烷基。環烷基(烷基)之低級伸烷基及環烷基可係經取代或未經取代的。環烷基(烷基)可係未經取代或經取代的。
如本文中所使用，「芳基(烷基) (aryl(alkyl))」係指經由低級伸烷基連接作為取代基之芳基。芳基(烷基)之低級伸烷基及芳基可係經取代或未經取代的。實例包括但不限於苄基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)、及萘基(烷基)。
如本文中所使用，「雜芳基(烷基) (heteroaryl(alkyl))」係指經由低級伸烷基連接作為取代基之雜芳基。雜芳基(烷基)之低級伸烷基及雜芳基可係經取代或未經取代的。實例包括但不限於2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、異
Figure 02_image005
唑基(烷基)、咪唑基(烷基)、及其苯并稠合類似物。
「雜環基(烷基) (heterocyclyl(alkyl))」係指經由低級伸烷基連接作為取代基之雜環基。雜環基(烷基)之低級伸烷基及雜環基可係經取代或未經取代的。實例包括但不限於四氫-2H-哌喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氫-2H-噻喃-4-基(甲基)及1,3-噻嗪-4-基(甲基)(1,3-thiazinan-4-yl(methyl))。
「低級伸烷基(lower alkylene group)」係形成鍵以經由其末端碳原子連接分子片段之直鏈-CH 2-繫鏈基團(tethering group)。實例包括但不限於亞甲基(-CH 2-)、伸乙基(-CH 2CH 2-)、伸丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、及伸丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)。低級伸烷基可藉由用以「經取代(substituted)」之定義所列出的（多個）取代基，置換該低級伸烷基中之一或多個氫來取代。進一步，當低級伸烷基經取代時，低級伸烷基可藉由用環烷基（例如，
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）置換同一碳上的兩個氫而經取代。
如本文中所使用，「烷氧基(alkoxy)」係指式–OR，其中R係本文中所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。烷氧基之非限制性列表係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基（異丙氧基）、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、苯氧基、及苄氧基。在一些情況下，烷氧基可係–OR，其中R係未經取代的C 1-4烷基。烷氧基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「醯基(acyl)」係指經由羰基連接作為取代基之氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苄醯基、及丙烯醯基。醯基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「鹵烷基(haloalky)」係指其中一或多個氫原子經鹵素置換的烷基（例如，單鹵烷基、二鹵烷基、及三鹵烷基）。此類基團包括但不限於氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基、及2-氟異丁基。鹵烷基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「鹵烷氧基(haloalkoxy)」係指其中一或多個氫原子經鹵素置換的O-烷基及O-單環環烷基（例如，單鹵烷氧基、二鹵烷氧基、及三鹵烷氧基）。此類基團包括但不限於氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基、2-氟異丁氧基、經氯取代之環丙基、經氟取代之環丙基、經氯取代之環丁基、及經氟取代之環丁基。在一些情況下，鹵烷氧基可係–OR，其中R係經1、2、或3個鹵素取代的C 1-4烷基。鹵烷氧基可係經取代或未經取代的。
「次磺醯基(sulfenyl)」係指「–SR」基團，其中R可係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。次磺醯基可係經取代或未經取代的。
「亞磺醯基(sulfinyl)」係指「-S(=O)-R」基團，其中R可與關於次磺醯基所定義者相同。亞磺醯基可係經取代或未經取代的。
「磺醯基(sulfonyl)」係指「SO 2R」基團，其中R可與關於次磺醯基所定義者相同。磺醯基可係經取代或未經取代的。
「O-羧基(O-carboxy)」係指「RC(=O)O–」基團，其中R可係如本文中所定義之氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。O-羧基可係經取代或未經取代的。
用語「酯(ester)」及「C-羧基(C-carboxy)係指「–C(=O)OR」基團，其中R可與關於O-羧基所定義者相同。酯及C-羧基可係經取代或未經取代的。
「硫羰基(thiocarbonyl)」係指「-C(=S)R」基團，其中R可與關於O-羧基所定義者相同。硫羰基可係經取代或未經取代的。
「三鹵甲磺醯基(trihalomethanesulfonyl)」係指「X 3CSO 2–」基團，其中各X係鹵素。
「三鹵甲烷磺醯胺基(trihalomethanesulfonamido)」係指「X 3CS(O) 2N(R A)–」基團，其中各X係鹵素，且R A係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。
如本文中所使用，用語「胺基(amino)」係指–NH 2基團。
如本文中所使用，用語「羥基(hydroxy)」係指–OH基團。
「氰基(cyano)」係指「-CN」基團。
如本文中所使用，用語「疊氮基(azido)」係指–N 3基團。
「異氰酸基(isocyanato)」係指「-NCO」基團。
「氰硫基(thiocyanato)」係指「–SCN」基團。
「異硫氰基(isothiocyanato)」係指「–NCS」基團。
「巰基(mercapto)」係指「-SH」基團。
「羰基(carbonyl)」係指–C(=O)–基團。
「S-磺醯胺基(S-sulfonamido)」係指「–SO 2N(R AR B)」基團，其中R A及R B可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。S-磺醯胺基可係經取代的或未經取代的。
「N-磺醯胺基(N-sulfonamido)」係指「RSO 2N(R A)–」基團，其中R及R A可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-磺醯胺基可係經取代的或未經取代的。
「O-胺甲醯基(O-carbamyl)」係指「–OC(=O)N(R AR B)」基團，其中R A及R B可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。O-胺甲醯基可係經取代的或未經取代的。
「N-胺甲醯基(N-carbamyl)」係指「ROC(=O)N(R A)–」基團，其中R及R A可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-胺甲醯基可係經取代的或未經取代的。
「O-胺硫甲醯基(O-thiocarbamyl)」係指「–OC(=S)-N(R AR B)」基團，其中R A及R B可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。O-胺硫甲醯基可係經取代的或未經取代的。
「N-胺硫甲醯基(N-thiocarbamyl)」係指「ROC(=S)N(R A)–」基團，其中R及R A可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-胺硫甲醯基可係經取代的或未經取代的。
「C-醯胺基(C-amido)」係指「–C(=O)N(R AR B)」基團，其中R A及R B可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。C-醯胺基可係經取代的或未經取代的。
「N-醯胺基(N-amido)」係指「RC(=O)N(R A)–」基團，其中R及R A可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-醯胺基可係經取代的或未經取代的。
「經單取代之胺(mono-substituted amine)」係指「–NHR A」，其中R A可獨立地係烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。經單取代之胺可係經取代或未經取代的。在一些情況下，經單取代之胺可係–NHR A，其中R A可係未經取代之C 1-6烷基或未經取代或經取代之苄基。
「經二取代之胺(di-substituted amine)」係指「–NR AR B」，其中R A及R B可獨立地係烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。經單取代之胺可係經取代或未經取代的。在一些情況下，經單取代之胺可係–NR AR B，其中R A及R B可獨立地係未經取代之C 1-6烷基或未經取代或經取代之苄基。
「酮醯胺(ketoamide)」基團係指‒C(=O)-C(=O)N(R AR B)基團，其中R A及R B可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。酮醯胺可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用之用語「鹵素原子(halogen atom)」或「鹵素(halogen)」意指元素周期表第7欄之任一種放射穩定原子，諸如氟、氯、溴、及碘。
當未指定取代基（例如鹵烷基）之數目時，則可能存在一或多個取代基。例如，「鹵烷基(haloalkyl)」可包括一或多個相同或不同的鹵素。作為另一個實例，「C 1-C 3烷氧基苯基(C 1-C 3alkoxyphenyl)」可包括一或多個相同或不同的含有一、二、或三個原子之烷氧基。
如本文中所使用，除非另有指示，否則用於任何保護基、胺基酸及其他化合物之縮寫係根據其常見使用、公認縮寫、或IUPAC-IUB生物化學命名委員會(IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature)（參見，Biochem.11:942-944 (1972)）。
用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指不會對其所投予至之生物體造成顯著刺激且不會使化合物之生物活性及性質無效化的化合物之鹽。在一些實施例中，鹽係化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸反應而獲得，無機酸諸如氫鹵酸（例如，氫氯酸或氫溴酸）、硫酸、硝酸、及磷酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與有機酸反應而獲得，該有機酸諸如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、或萘磺酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應以形成鹽而獲得，該鹽諸如胺鹽、鹼金屬鹽（諸如鈉鹽或鉀鹽）、鹼土金屬鹽（諸如鈣或鎂鹽）、有機鹼（諸如二環己基胺、N-甲基-D-還原葡萄糖胺、參(羥甲基)甲基胺、C 1-C 7烷基胺、環己基胺、三乙醇胺、乙二胺）之鹽、及與胺基酸（諸如精胺酸及離胺酸）之鹽。
除非另外明確說明，否則本申請案中所使用之用語、及片語、及其變化（尤其在隨附申請專利範圍中）應理解為開放式的而非限制性的。作為前述之實例，用語「包括(including)」應解讀為意指「包括但不限於(including, without limitation/including but not limited to)」或類似者；如本文中所使用之用語「包含(comprising)」與「包括(including)、含有(containing)、或「其特徵為(characterized by)」係同義詞，且係包含式或開放式且不排除額外、未列舉之元件或方法步驟；用語「具有(having)」應解讀為「具有至少(having at least)」；用語「包括(include)」應解讀為「包括但不限於」；用語「實例(example)」係用於提供討論項目之例示性例子而非其詳盡或限制性列表。此外，用語「包含(comprising)」應與片語「至少具有(having at least)」或「至少包括(including at least)」同義地解釋。當用於化合物或組成物之上下文中時，用語「包含(comprising)」意指化合物或組成物至少包括所列舉之特徵或組分，但亦可包括額外特徵或組分。
關於在本文中使用實質上任何複數及/或單數用語，所屬技術領域中具有通常知識者可視適合上下文及/或應用之情況，從複數轉換成單數及/或從單數轉換成複數。各種單數/複數排列組合可在本文中明確闡述以求清晰。不定冠詞「一(a/an)」並不排除複數。
應理解的是，在本文所述之具有一或多個掌性中心之任何化合物中，若未明確指示絕對立體化學，則各中心可獨立地具有(R)-構形、或(S)-構形、或其混合物。因此，本文中所提供之化合物可係鏡像異構地純的、鏡像異構地富集的外消旋混合物、非鏡像異構地純的、非鏡像異構地富集的、或立體異構的混合物。此外，應當理解，在具有一或多個雙鍵產生幾何異構物（可定義為E或Z）之任何本文中所述化合物中，各雙鍵可獨立地係E或Z或其混合。同樣地，應理解，在任何所述化合物中，亦意欲將所有互變異構形式包括在內。
應理解，在本文中揭示之化合物具有未填滿價數時，則價數應以氫或其同位素填滿，例如氫-1（氕）及氫-2（氘）。
應理解，本文所述之化合物可經同位素標示。以諸如氘之同位素取代可得到由較高代謝穩定性帶來的某些治療優點，例如體內半衰期增長或劑量需求降低。在化合物結構中表示之各化學元素可包括該元素之任何同位素。例如，在化合物結構中，氫原子可明確揭示或理解成存在於化合物中。在化合物之可能存在氫原子的任何位置處，氫原子可為氫之任何同位素，包括但不限於氫-1（氕）及氫-2（氘）。因此，在本文中參照之化合物涵蓋所有潛在同位素形式，除非上下文清楚另行表明。
當提供數值之範圍時，應理解範圍之上限及下限以及在上限及下限之間的各介入數值皆涵蓋於實施例之中。 化合物
本文所揭示之一些實施例係關於一種式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 02_image010
(I) 其中：環A 1可選自
Figure 02_image011
及
Figure 02_image012
；環A 2可係未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基；環A 3可係未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基；R 1可選自由下列所組成之群組：氰基、未經取代或經取代之C 2-5炔基、未經取代或經取代之醯基、未經取代或經取代之酮醯胺、–CH(OH)-(S(=O) 2-O -)、–CH(OH)((P=O)(OR 6) 2)、及–C(=O)CH 2-O-((P=O)(OR 7) 2)；R 2可係氫、氘、或鹵素；R 3可係未經取代或經取代之C-醯胺基(C 1-4烷基)、未經取代或經取代之單環含氮雜芳基(C 1-4烷基)、未經取代或經取代之單環含雜環基(C 1-4烷基)、未經取代或經取代之雙環含氮雜芳基(C 1-4烷基)、或未經取代或經取代之雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)；R 4可係氫、氘、或鹵素；R 5可係未經取代或經取代之萘基、未經取代或經取代之
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、未經取代或經取代之
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、未經取代或經取代之
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、未經取代或經取代之
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、未經取代或經取代之
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、未經取代或經取代之
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、未經取代或經取代之
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、未經取代或經取代之
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、未經取代或經取代之吡啶、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、及未經取代或經取代之4至6員單環雜環基；其中B 1係未經取代或經取代之單環5至6員雜芳基；且其中當R 5經取代時，R 5係經一或多個取代基取代，該取代基獨立地選自：氘、鹵素、未經取代或經取代之C 1-6烷基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代之C 1-6烷氧基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之5至6員單環雜芳基、未經取代或經取代之5至6員單環雜環基、未經取代或經取代之雙環環烯基、及未經取代或經取代之雙環雜環基；或者，R 5可係
Figure 02_image035
；R 8a可選自未經取代或經取代之C 2-6烷基、未經取代或經取代之C 2-6烯基、未經取代或經取代之C 2-6炔基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代或經取代之雙環C 5-8環烷基、及未經取代或經取代之單環4至6員雜環基，其中當該C 2-6烷基經取代時，該C 2-6可經獨立地選自下列之取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、氰基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、及未經取代之C 1-4鹵烷氧基，或者該C 2-6烷基經氘取代1至13次；其中當該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該單環C 3-6環烷基、該雙環C 5-8環烷基、及該單環4至6員雜環基經取代時，該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該單環C 3-6環烷基、該雙環C 5-8環烷基、及該單環4至6員雜環基可經獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C2-4烯基、未經取代之C2-4炔基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、及未經取代之C 1-4烷氧基；且R 8b可選自未經取代或經取代之C 1-6烷基、未經取代或經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代或經取代之雙環C5-6環烷基、未經取代或經取代之單環雜芳基、及未經取代或經取代之單環雜環基，其中該經取代之C 1-6烷基經未經取代之C 1-4烷氧基取代1或2次，其中該經取代之單環C 3-6環烷基經獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4烷氧基、未經取代之C 1-4鹵烷基、及未經取代之單環C3-6環烷基，且其中該經取代之C 1-6鹵烷基經未經取代之C 1-4烷氧基取代1或2次；各R 6及各R 7可獨立地係氫、未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 2-6烯基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之芳基、或未經取代或經取代之芳基(C 1-4烷基)；n1、n2、及n3可獨立地係1或2；且n4可係0或1。
取代基R 1可係各種部份。在一些實施例中，R 1可係未經取代之酮醯胺。在一些實施例中，R 1可係經取代之酮醯胺。酮醯胺可具有結構‒C(=O)-C(=O)NR y1R z1。在一些實施例中，R 1可係醯基，例如，R 1可係‒C(=O)H、‒C(=O)(未經取代之C 1-4烷基)、‒C(=O)(未經取代至經取代之苄基)、‒C(=O)(未經取代至經取代之單環雜芳基)、或‒C(=O)(未經取代至經取代之雙環雜芳基)。在一些實施例中，R 1可係經取代之醯基。R 1之醯基可具有結構‒C(=O)R y2。當醯基經取代時，可存在於醯基上之可能基團包括羥基、經取代或未經取代之烷氧基（諸如–O–(未經取代之C 1-4烷基)、–O–(未經取代之C 3-6環烷基)、經取代或未經取代之苯氧基、或經取代或未經取代之苄氧基）、或–O-(C=O)-(未經取代之C 1-6烷基)。在一些實施例中，R 1可係未經取代的可係–C(=O)-N-磺醯胺基。
R y1、R y2、及R z1可係各種基團。在一些實施例中，R y1、R y2、及R z1可獨立地選自氫、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8環烷基（例如單環C 3-8環烷基）、C 3-8環烯基（諸如單環C 3-8環烯基）、芳基（諸如苯基或萘基）、雜芳基（包括單環或雙環雜芳基）、雜環基（例如單環或雙環雜環基）、芳基(烷基)（諸如苄基）、雜芳基(烷基)（包括單環雜芳基(CH 2)–及單環(雜芳基(CH 2CH 2)–）、或雜環基(烷基)（諸如單環雜環基(CH 2)–及單環雜環基(CH 2CH 2)–），其中以上提及之R y1、R y2、及R z1基團中之各者可係未經取代或經取代的。在一些實施例中，R y1、R y2、及R z1可獨立地選自H、C 1-8烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基（包括–CF 3、–CCl 3、–CHF 2、–C(CH 3)F 2、–CHCl 2、–CH 2F、–CH(CH 3)F、–CH 2CF 3、–CH 2Cl、–CH 2CH 2F、–CH 2CH 2Cl、–CH 2CH 2CH 2F、及–CH 2CH 2CH 2Cl）、–C 1-4烷基(OH)（包括–CH 2OH、–CH 2CH 2OH、及–CH(CH 3)OH）、–C 1-4烷基(C 1-4烷氧基)（諸如–CH 2O(未經取代之C 1-4烷基)及–CH 2CH 2O(未經取代之C 1-4烷基)）、–C 1-4烷基-O-(單環C 3-6環烷基)（諸如–CH 2O(單環C 3-6環烷基)、–CH 2CH 2O(單環C 3-6環烷基)）、–C 1-4烷基-O-(苯基)（例如–CH 2O(苯基)及–CH 2CH 2O(苯基)）、–C 1-4烷基-O-(5至6員單環雜芳基)（諸如–CH 2O(5至6員單環雜芳基)及–CH 2CH 2O(5至6員單環雜芳基)）、–C 1-4烷基-O-(5至6員單環雜環基)（例如–CH 2O(5至6員單環雜環基)及–CH 2CH 2O(5至6員單環雜環基)）、–C 1-4烷基-O-(單環C 3-6環烷基(C 1-4烷基)（諸如–C 1-4烷基-O-CH 2-(單環C 3-6環烷基)及–C 1-4烷基-O-CH 2CH 2-(單環C 3-6環烷基)）、–C 1-4烷基-O-(苄基)（例如–CH 2O(苄基)及–CH 2CH 2O(苄基)）、–C 1-4烷基-O-(5至6員單環雜芳基(C 1-4烷基)、–C 1-4烷基-O-(5至6員單環雜環基(C 1-4烷基)、–C 1-4烷基-O(C=O)(未經取代之C 1-6烷基)（例如–CH 2O(C=O)(未經取代之C 1-6烷基)）、單環C 3-8環烷基（諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基）、單環雜芳基（諸如咪唑、1,3,4-
Figure 02_image005
二唑、及吡啶基）、單環雜環基（例如四氫呋喃及四氫哌喃）、雙環雜芳基（例如苯并噻唑、苯并咪唑、及苯并
Figure 02_image005
唑）、雙環雜環基、單環C 3-6環烷基(烷基)、芳基(烷基)（諸如苄基）、雜芳基(烷基)（例如單環雜芳基–(CH 2)–，諸如吡啶基–(CH 2)–）、及雜環基(烷基)（例如單環雜環基–(CH 2)–），其中以上提及之R y1、R y2、及R z1基團中之各者可係未經取代或經取代的。
在一些實施例中，R 1可係‒C(=O)R y2，其中R y2可係–C 1-4烷基(OH)（諸如–CH 2OH）。在一些實施例中，R 1可係‒C(=O)-C(=O)NR y1R z1；其中R y1可係H；且R z1可係先前段落中針對R z1所列之任何部分。在一些實施例中，R 1可係‒C(=O)-C(=O)NR y1R z1；其中R y1可係H；且R z1可係單環C 3-8環烷基（例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基）。
前藥型部份及含磷酸酯部份可存在於R 1。在一些實施例中，R 1可係–CH(OH)-(S(=O) 2-O -)。在其他實施例中，R 1可係–CH(OH)((P=O)(OR 6) 2)，其中各R 6可獨立地係氫、未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 2-6烯基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之芳基、或未經取代或經取代之芳基(C 1-4烷基)。在又其他實施例中，R 1可係–C(=O)CH 2-O-((P=O)(OR 7) 2)，其中各R 7可獨立地係氫、未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 2-6烯基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之芳基、或未經取代或經取代之芳基(C 1-4烷基)。R 6及R 7基團之其他實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基（直鏈及支鏈）、己基（直鏈及支鏈）、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、氯甲基、氟甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、未經取代或經取代之苯基、及未經取代或經取代之苄基。
在一些實施例中，R 1可係氰基。在其他實施例中，R 1可係未經取代之C 2-5炔基。在又其他實施例中，R 1可係經取代之C 2-5炔基。C 2-5炔基可具有各種結構。例如，C 2-5炔基可具有結構–(CH 2) 1-C 2-4炔基或–(CH 2) 2-C 2-3炔基。
如本文所述，環A 1可係
Figure 02_image011
，其中環A 2可係未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基。在一些實施例中，環A 1可係
Figure 02_image011
，其中環A 2可係未經取代之單環C 3-6環烷基。在其他實施例中，環A 1可係
Figure 02_image011
，其中環A 2可係經取代之單環C 3-6環烷基。
亦如本文所述，環A 1可係
Figure 02_image012
，其中環A 3可係未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基。在一些實施例中，環A 1可係
Figure 02_image012
，其中環A 3可係未經取代之單環C 3-6環烷基。在其他實施例中，環A 1可係
Figure 02_image012
，其中環A 3可係經取代之單環C 3-6環烷基。可以螺合方式連接至環A 2及/或環A 3之單環C 3-6環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基（包括其未經取代或經取代版本）。可以螺合方式連接至環A 2及/或環A 3之可存在於單環C 3-6環烷基之合適取代基之實例包括但不限於=O、氘、鹵素（諸如F或Cl）、羥基、未經取代之C 1-4烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、及三級丁基）、未經取代之C 1-4鹵烷基（包括–CF 3、–CCl 3、–CHF 2、–C(CH 3)F 2、–CHCl 2、–CH 2F、–CH(CH 3)F、–CH 2CF 3、–CH 2Cl、–CH 2CH 2F、–CH 2CH 2Cl、–CH 2CH 2CH 2F、及–CH 2CH 2CH 2Cl）、未經取代之C 2-4烯基（諸如乙烯基、丙烯基（支鏈及直鏈）、及丁烯基（支鏈及直鏈））、及未經取代之C 2-4炔基（例如，乙炔基、丙炔基、及丁炔基（支鏈及直鏈））。環A 1之實例包括但不限於下列：
Figure 02_image036
、
Figure 02_image037
、及
Figure 02_image038
，其中此等環之各者可係如本文所述之未經取代或經取代者（包括該段落）。
在一些實施例中，R 4可係氫。在其他實施例中，R 4可係氘。在又其他實施例中，R 4可係鹵素（諸如氟基或氯基）。
如本文所提供，R 3可係非氫取代基。在一些實施例中，R 3可係未經取代之C-醯胺基(C 1-4烷基)。在其他實施例中，R 3可係經取代之C-醯胺基(C 1-4烷基)。例如，R 3可係未經取代或經取代之C-醯胺基-(CH 2)–。
環狀基團亦可存在於R 3，諸如未經取代或經取代之單環含氮雜芳基(C 1-4烷基)、未經取代或經取代之單環含雜環基(C 1-4烷基)、未經取代或經取代之雙環含氮雜芳基(C 1-4烷基)、或未經取代或經取代之雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)。在一些實施例中，R 3可係未經取代之單環含氮雜環基(C 1-4烷基)。在其他實施例中，R 3可係經取代之單環含氮雜環基(C 1-4烷基)。在又其他實施例中，R 3可係未經取代之單環含氮雜芳基(C 1-4烷基)。在又再其他實施例中，R 3可係經取代之單環含氮雜芳基(C 1-4烷基)。在一些實施例中，R 3可係未經取代之雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)。在其他實施例中，R 3可係經取代之雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)。當R 3係雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)時，雙環雜環基之兩個環可以稠合方式（包括架橋方式）或螺合方式連接。
所屬技術領域中具有通常知識者理解，當兩個環係以螺合方式連接時，該兩個環係由單一環原子連接。例如，在結構
Figure 02_image039
中，環C1及環C2係以螺合方式連接。當本文所述之兩個環係以稠合方式連接時，該兩個環係由二或更多個環原子連接。在一些情況下，兩個環可由兩個相鄰環原子連接。作為一實例，環D1及環D1係以稠合方式由兩個相鄰環原子連接
Figure 02_image040
。在一些情況下，本文所述之兩個環可由兩個環之間共有的三或更多個原子連接。下列結構：
Figure 02_image041
係由三或更多個環原子連接的兩個環之實例。當兩個環係由三或更多個環原子連接時，連接兩個環的三或更多個環原子將被所屬技術領域中具有通常知識者稱為「架橋(bridging)」原子。此外，所屬技術領域中具有通常知識者基於本文提供之揭露會理解，以「架橋」方式連接的兩個環係以稠合方式連接的兩個環之實例。
單環及雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)之環原子數目可有所變化。非限制性實例包括未經取代或經取代之5員單環含氮雜環基(C 1-4烷基)、6員單環含氮雜環基(C 1-4烷基)、未經取代或經取代之9員雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)、及10員雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)。合適的R 3基團之實例包括下列：氮
Figure 02_image042
-2-酮(C 1-4烷基)、咪唑啶-2-酮(C 1-4烷基)、四氫嘧啶-2-酮(C 1-4烷基)、吡咯啶-2-酮(C 1-4烷基)、哌啶-2-酮(C 1-4烷基)、吡唑啶-3-酮(C 1-4烷基)、
Figure 02_image005
唑啶-4-酮(C 1-4烷基)、1,4-氧雜氮
Figure 02_image042
-3-酮(C 1-4烷基)、
Figure 02_image008
啉-3-酮(C 1-4烷基)、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image071
、及
Figure 02_image072
，其中各m1可獨立地係1、2、3、或4（包括以上提及之經取代或未經取代版本）。本文提供之R 3基團可經一或多個獨立地選自針對「可選地經取代」所列舉之部份取代。在一些實施例中，本文提供之R 3基團可經一或多個選自下列之部份取代：氘、鹵素、羥基、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4烷氧基、胺基、–(未經取代之C 1-4烷基)-O-P-(OH) 2（諸如–CH 2-O-P-(OH) 2）、及–(未經取代之C 1-4烷基)-O-P-(O(未經取代之C 1-4烷基)) 2（諸如–CH 2-O-P-(OCH 3) 2）。
R 3部份之非限制性實例包括下列：
Figure 02_image073
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image104
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image110
、及
Figure 02_image111
。
在一些實施例中，R 2可係氫。在其他實施例中，R 2可係氘。在又其他實施例中，R 2可係鹵素（例如氟基或氯基）。
如本文所提供，R 5可係各種單環、雙環、三環結構。例如，R 5可係5員單環結構、6員單環結構、6,5-雙環結構、5,6雙環結構或三環結構，其各自可係未經取代的或經取代的。在一些實施例中，R 5可係芳族碳環基。例如，R 5可係未經取代或經取代之萘基或未經取代或經取代之苯基。在其他實施例中，R 5可係非芳族碳環基。非芳族碳環基之實例包括下列：單環C 3-6環烷基（諸如環丙基、環丁基、環戊基、及環己基）、
Figure 02_image112
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image114
、及
Figure 02_image115
，其中各自可係未經取代的或經取代的。
對於R 5，可存在各種雙環及三環結構。在一些實施例中，R 5可係未經取代或經取代之
Figure 02_image014
。在其他實施例中，R 5可係未經取代或經取代之
Figure 02_image015
。在又其他實施例中，R 5可係未經取代或經取代之
Figure 02_image016
。在又再其他實施例中，R 5可係未經取代或經取代之
Figure 02_image017
。在一些實施例中，R 5可係未經取代或經取代之
Figure 02_image018
。在其他實施例中，R 5可係未經取代或經取代之
Figure 02_image019
。在又其他實施例中，R 5可係未經取代或經取代之
Figure 02_image020
。在又再其他實施例中，R 5可係未經取代或經取代之
Figure 02_image021
。在一些實施例中，R 5可係未經取代或經取代之
Figure 02_image022
，在一些實施例中，R 5可係未經取代或經取代之
Figure 02_image023
。在其他實施例中，R 5可係未經取代或經取代之
Figure 02_image025
，其中n2可係1或2。在又其他實施例中，R 5可係未經取代或經取代之
Figure 02_image027
，其中n4可係0或1。在又再其他實施例中，R 5可係
Figure 02_image013
，其中B 1可係未經取代或經取代之單環5至6員雜芳基。可存在於B 1之未經取代或經取代之單環5至6員雜芳基之環中之雜原子包括但不限於N（氮）、O（氧氣）、及S（硫）。
對於R 5，亦可存在各種單環的環。在一些實施例中，R 5可係未經取代或經取代之
Figure 02_image028
。在其他實施例中，R 5可係未經取代或經取代之
Figure 02_image029
。在又其他實施例中，R 5可係未經取代或經取代之
Figure 02_image030
。在又再其他實施例中，R 5可係未經取代或經取代的
Figure 02_image031
。在一些實施例中，R 5可係未經取代或經取代之
Figure 02_image032
。在其他實施例中，R 5可係未經取代或經取代之
Figure 02_image033
。在又其他實施例中，R 5可係未經取代或經取代之
Figure 02_image034
。在又再其他實施例中，R 5可係未經取代或經取代之吡啶。在一些實施例中，R 5可係未經取代或經取代之4至6員單環雜環基。例如，R 5可係未經取代或經取代之4至6員單環雜環基，其包括1、2、或3個選自N（氮）、O（氧）、及S（硫）之雜原子。
在一些實施例中，環A 1可係
Figure 02_image011
，其中R 5可選自未經取代或經取代之萘基、未經取代或經取代之
Figure 02_image013
、未經取代或經取代之
Figure 02_image015
、未經取代或經取代之
Figure 02_image017
、未經取代或經取代之
Figure 02_image020
、未經取代或經取代之
Figure 02_image021
、未經取代或經取代之
Figure 02_image022
、未經取代或經取代之
Figure 02_image023
、未經取代或經取代之
Figure 02_image024
、未經取代或經取代之
Figure 02_image025
、未經取代或經取代之
Figure 02_image026
、未經取代或經取代之
Figure 02_image027
、未經取代或經取代之
Figure 02_image029
、未經取代或經取代之
Figure 02_image030
、未經取代或經取代之
Figure 02_image031
、未經取代或經取代之
Figure 02_image116
、未經取代或經取代之
Figure 02_image033
、未經取代或經取代之
Figure 02_image034
、未經取代或經取代之吡啶、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、及未經取代或經取代之4至6員單環雜環基。
在一些實施例中，環A 1可係
Figure 02_image011
，其中R 5可係未經取代或經取代之
Figure 02_image117
；且其中R 9可選自未經取代之C 4-6烷基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之5至6員單環雜芳基、及未經取代或經取代之5至6員單環雜環基。
在一些實施例中，環A 1可係
Figure 02_image011
，其中R 5可選自未經取代或經取代之
Figure 02_image014
、未經取代或經取代之
Figure 02_image016
、未經取代或經取代之
Figure 02_image019
、及未經取代或經取代之
Figure 02_image028
。在本段落之一些實施例中，環A 2可係未經取代或經取代之單環C 4-6環烷基。
如本文所述，R 5可係未經取代或經各種取代基取代。可存在於R 5之例示性取代基包括下列：氘、鹵素、未經取代或經取代之C 1-6烷基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代之C 1-6烷氧基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之5至6員單環雜芳基、及未經取代或經取代之5至6員單環雜環基。例如，R 5環結構（諸如本文所述者）可經取代基取代，該取代基包括：氯基、氟基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基（直鏈及/或支鏈）、己基（直鏈及/或支鏈）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、–CF 3、–CCl 3、–CHF 2、–C(CH 3)F 2、–CHCl 2、–CH 2F、–CH(CH 3)F、–CH 2CF 3、–CH 2Cl、–CH 2CH 2F、–CH 2CH 2Cl、–CH 2CH 2CH 2F、–CH 2CH 2CH 2Cl、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基（直鏈及/或支鏈）、己氧基（直鏈及/或支鏈）、5至6員單環雜芳基（包括1、2、或3個選自N（氮）、O（氧）、及S（硫）之雜原子）、及5至6員單環雜環基（包括1、2、或3個選自N（氮）、O（氧）、及S（硫）之雜原子）。
當R 5經取代時，可存在一或多個（諸如1、2、或3個）取代基。如本文所提供，C 1-6烷基、單環C 3-6環烷基、苯基、5至6員單環雜芳基、及於R 5上經取代之5至6員單環雜環基可係未經取代或經進一步取代的。舉例而言，存在於R 5環結構之單環C 3-6環烷基、苯基、5至6員單環雜芳基、及5至6員單環雜環基可經選自下列之部分取代例如1、2、或3次：氘、鹵素（諸如氟基及/或氯基）、未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 1-6鹵烷基、及未經取代之C 1-6烷氧基。
此外，當R 5係單環C 3-6環烷基或4至6員單環雜環基時，單環C 3-6環烷基或4至6員單環雜環基可以螺合方式由未經取代或經取代之雙環環烯基、或未經取代或經取代之雙環雜環基取代。雙環環烯基可係未經取代或經取代之8至10員雙環環烯基。未經取代或經取代之雙環雜環基可係未經取代或經取代之8至10員雙環雜環基，例如環中包括1、2、或3個選自N（氮）、O（氧）、及S（硫）之雜原子的未經取代或經取代之8至10員雙環雜環基。在一些實施例中，雙環環烯基及/或雙環雜環基可經獨立地選自下列之部份取代一或多次（諸如1、2、3、或4次）：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-6鹵烷基（諸如–CF 3、–CCl 3、–CHF 2、–C(CH 3)F 2、–CHCl 2、–CH 2F、–CH(CH 3)F、–CH 2CF 3、–CH 2Cl、–CH 2CH 2F、–CH 2CH 2Cl、–CH 2CH 2CH 2F、–CH 2CH 2CH 2Cl）、及未經取代之C 1-4烷氧基。作為以螺合方式由未經取代或經取代之雙環環烯基、或未經取代或經取代之雙環雜環基取代之單環C 3-6環烷基或4至6員單環雜環基的R 5之實例包括下列：
Figure 02_image118
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image124
、及
Figure 02_image125
。
在一些實施例中，R 1可係未經取代或經取代之酮醯胺（諸如本文中所述者）；R 2可係氫；R 3可係未經取代或經取代之單環含氮雜環基(C 1-4烷基)；R 4可係氫；且R 5可選自未經取代或經取代之萘基、未經取代或經取代之
Figure 02_image013
、未經取代或經取代之
Figure 02_image015
、未經取代或經取代之
Figure 02_image017
、未經取代或經取代之
Figure 02_image020
、未經取代或經取代之
Figure 02_image021
、未經取代或經取代之
Figure 02_image022
、未經取代或經取代之
Figure 02_image023
、未經取代或經取代之
Figure 02_image024
、未經取代或經取代之
Figure 02_image025
、未經取代或經取代之
Figure 02_image026
、未經取代或經取代之
Figure 02_image027
、未經取代或經取代之
Figure 02_image029
、未經取代或經取代之
Figure 02_image030
、未經取代或經取代之
Figure 02_image031
、未經取代或經取代之
Figure 02_image116
、未經取代或經取代之
Figure 02_image033
、未經取代或經取代之
Figure 02_image034
、未經取代或經取代之吡啶、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、及未經取代或經取代之4至6員單環雜環基。在一些實施例中，R 1可係未經取代或經取代之酮醯胺（諸如本文中所述者）；R 2可係氫；R 3可係未經取代或經取代之單環含氮雜環基(C 1-4烷基)；R 4可係氫；且R 5可係經取代之
Figure 02_image117
；且其中R 9可選自未經取代之C 4-6烷基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之5至6員單環雜芳基、及未經取代或經取代之5至6員單環雜環基。
如本文所提供，R 5可係
Figure 02_image035
。在一些實施例中，R 8b可係未經取代之C 1-6鹵烷基。例如，R 8b可係–CF 3、–CCl 3、–CHF 2、–C(CH 3)F 2、–CHCl 2、–CH 2F、–CH(CH 3)F、–CH 2CF 3、–CH 2Cl、–CH 2CH 2F、–CH 2CH 2Cl、–CH 2CH 2CH 2F、及–CH 2CH 2CH 2Cl。在一些實施例中，R 8b可係–CF 3。在其他實施例中，R 8b可係經取代之C 1-6鹵烷基，其中該C 1-6鹵烷基可經未經取代之C 1-4烷氧基取代1或2次。當C 1-6鹵烷基經1或2個未經取代之C 1-4烷氧基取代時，C 1-6鹵烷基之一或多個氫可用未經取代之C 1-4烷氧基（諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、及三級丁氧基）置換。經未經取代之C 1-4烷氧基取代的例示性C 1-6鹵烷基包括–C(OCH 3)F 2、–C(OCH 3)Cl 2、–CH(OCH 3)F、–C(OCH 3)(CH 3)F、–CH(OCH 3)CF 3、–C(OCH 3)(CH 3)CF 3、–CH 2CH(OCH 3)CF 3、–CH 2C(OCH 3)(CH 3)CF 3、–CH(OCH 3)Cl、–CH 2CH(OCH 3)F、–CH 2CH(OCH 3)Cl、–CH 2CH 2CH(OCH 3)F、及–CH 2CH 2CH(OCH 3)Cl。在又其他實施例中，R 8b可係未經取代之C 1-6烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基（直鏈或支鏈）、及己基（直鏈或支鏈）。在又再其他實施例中，R 8b可係經未經取代之C 1-4烷氧基取代1或2次的C 1-6烷基。當C 1-6烷基經未經取代之C 1-4烷氧基取代時，C 1-6烷基之氫可用未經取代之C 1-4烷氧基（諸如本文所述者）置換。經未經取代之C 1-4烷氧基取代1或2次的C 1-6烷基之非限制性列表包括–CH 2(OCH 3)、–CH(OCH 3) 2、–CH(CH 3)(OCH 3)、及–C(CH 3) 2(OCH 3)。在一些實施例中，R 8b可係未經取代或經取代之單環雜芳基。對於R 8b，可存在各種未經取代或經取代之單環雜芳基。例如，雜芳基可係包括1、2、或3個選自氮(N)、氧(O)、及硫(S)之雜原子的5或6員雜芳基。未經取代或經取代之單環雜芳基之例示性雜芳基包括但不限於呋喃、異
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唑、異噻唑、吡啶、嗒
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、嘧啶、及吡
Figure 02_image004
。在又再其他實施例中，R 8b可係未經取代或經取代單環雜環基。R 8b之單環雜環基之非限制性列表包括氧呾、四氫呋喃、四氫噻吩、吡咯啶、四氫哌喃、四氫噻喃、哌啶、及
Figure 02_image008
啉。各種取代基可存在於R 8b之經取代之雜芳基及/或經取代之雜環基上。例如，雜芳基可經選自下列之部份取代1、2、或3次：鹵素、未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 1-6鹵烷基、及未經取代之C 1-6烷氧基。合適的鹵素、未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 1-6鹵烷基、及未經取代之C 1-6烷氧基係描述於本文中。
在一些實施例中，R 8b可係未經取代之單環C 3-6環烷基，諸如環丙基、環丁基、環丁基、環戊基、及環己基。在其他實施例中，R 8b可係經鹵素取代之單環C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 8b可係經未經取代之C 1-4烷基取代的單環C 3-6環烷基。在又再其他實施例中，R 8b可係經未經取代之C 1-4烷氧基取代的單環C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 8b可係經未經取代之C 2-4烯基取代的單環C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 8b可係經未經取代之C 1-4鹵烷基取代的單環C 3-6環烷基。在又其他實施例中，R 8b可係經未經取代之單環C 3-6環烷基（諸如環丙基、環丁基、環戊基、或環己基）取代的單環C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 8b可係未經取代之雙環C 5-6環烷基。在其他實施例中，R 8b可係經取代之雙環C 5-6環烷基。雙環C 5-6環烷基之兩個環可以螺合方式或稠合方式連接。在一些實施例中，R 8b可係經鹵素取代之雙環C 5-6環烷基。在又其他實施例中，R 8b可係經未經取代之C 1-4烷基取代的雙環C 5-6環烷基。在又再其他實施例中，R 8b可係經未經取代之C 1-4烷氧基取代的雙環C 5-6環烷基。在一些實施例中，R 8b可係經未經取代之C 2-4烯基取代的雙環C 5-6環烷基。在其他實施例中，R 8b可係經未經取代之C 1-4鹵烷基取代的雙環C 5-6環烷基。在又其他實施例中，R 8b可係經未經取代之單環C 3-6環烷基（包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基）取代的雙環C 5-6環烷基。雙環C 5-6環烷基之非限制性列表包括螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、雙環[1.1.1]戊烷、及雙環[2.1.1]己烷。
合適的經鹵素取代之單環C 3-6環烷基包括經鹵素取代之環丙基、經鹵素取代之環丁基、經鹵素取代之環戊基、及經鹵素取代之環己基。額外的單環C 3-6環烷基包括環丙基，其經未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4鹵烷基、及/或未經取代之單環C 3-6環烷基取代；環丁基，其經未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4鹵烷基、及/或未經取代之單環C 3-6環烷基取代；環戊基，其經未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4鹵烷基、及/或未經取代之單環C 3-6環烷基取代；環己基，其經未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4鹵烷基、及/或未經取代之單環C 3-6環烷基取代。經鹵素取代之單環C 3-6環烷基及/或雙環C 5-6環烷基上的鹵素之數目、單環C 3-6環烷基及/或雙環C 5-6環烷基上的未經取代之C 1-4烷基之數目、單環C 3-6環烷基及/或雙環C 5-6環烷基上的未經取代之C 1-4烷氧基之數目、單環C 3-6環烷基及/或雙環C 5-6環烷基上的未經取代之C 2-4烯基之數目、單環C 3-6環烷基及/或雙環C 5-6環烷基上的未經取代之C 1-4鹵烷基之數目、及單環C 3-6環烷基及/或雙環C 5-6環烷基上的未經取代之單環C 3-6環烷基之數目可有所變化。例如，1、2、3、或4個鹵素可存在於經鹵素取代之單環C 3-6環烷基上，1、2、3、或4個未經取代之C 1-4烷基可存在於經未經取代之C 1-4烷基取代的單環C 3-6環烷基上，1、2、3、或4個未經取代之C 1-4烷氧基可存在於經未經取代之C 1-4烷氧基取代的單環C 3-6環烷基上，1、2、3、或4個未經取代之C 2-4烯基可存在於經未經取代C 2-4烯基取代的單環C 3-6環烷基上，1、2、3、或4個未經取代之C 1-4鹵烷基可存在於經未經取代之C 1-4鹵烷基取代的單環C 3-6環烷基上，1或2個未經取代之單環C 3-6環烷基可存在於經未經取代之單環C 3-6環烷基取代之單環C 3-6環烷基上，1、2、3、或4個鹵素可存在於經鹵素取代之雙環C 5-6環烷基上，1、2、3、或4個未經取代之C 1-4烷基可存在於經未經取代之C 1-4烷基取代的雙環C 5-6環烷基上，1、2、3、或4個未經取代之C 1-4烷氧基可存在於經未經取代之C 2-4烷氧基取代的雙環C 5-6環烷基上，1、2、3、或4個未經取代之C 2-4烯基可存在於經未經取代之C 2-4烯基取代的雙環C 5-6環烷基上，1、2、3、或4個未經取代之C 1-4鹵烷基可存在於經未經取代之C 1-4鹵烷基取代的雙環C 5-6環烷基上，且1或2個未經取代之單環C 3-6環烷基可存在於經未經取代之單環C 3-6環烷基之雙環C 5-6環烷基上。在一些實施例中，單環C 3-6環烷基可經1或多個選自下列之取代基（諸如1、2、3、或4個取代基）取代：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、未經取代之C 2-4烯基、及未經取代之C 1-4鹵烷基。在其他實施例中，雙環C 5-6環烷基可經1或多個選自下列之取代基（諸如1、2、3、或4個取代基）取代：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、未經取代之C 2-4烯基、及未經取代之C 1-4鹵烷基。可存在於經取代之單環C 3-6環烷基上的合適鹵素包括但不限於氟基(F)及氯基(Cl)。未經取代之C 1-4鹵烷基之實例包括但不限於–CF 3、–CCl 3、–CHF 2、–C(CH 3)F 2、–CHCl 2、–CH 2F、–CH(CH 3)F、–CH 2CF 3、–CH 2Cl、–CH 2CH 2F、–CH 2CH 2Cl、–CH 2CH 2CH 2F、及–CH 2CH 2CH 2Cl。例示性未經取代之C 1-4烷氧基包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、及三級丁氧基。
R 8a部分可係C 2-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、單環C 3-6環烷基、雙環C 5-8環烷基、或單環4至6員雜環基之經取代或未經取代版本。在一些實施例中，R 8a可係未經取代之C 2-6烷基。在其他實施例中，R 8a可係經取代之C 2-6烷基。例示性C 2-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基（直鏈及支鏈）、及己基（直鏈及支鏈）。在一些實施例中，R 8a可係未經取代之C 2-6烯基。在其他實施例中，R 8a可係經取代之C 2-6烯基。在又其他實施例中，R 8a可係未經取代之C 2-6炔基。在又其他實施例中，R 8a可係經取代之C 2-6炔基。
對於R 8a，亦可存在環狀部分，包括單環及雙環部分。在一些實施例中，R 8a可係未經取代之單環C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 8a可係經取代之單環C 3-6環烷基。例如，R 8a可係經取代或未經取代之環丙基、經取代或未經取代之環丁基、經取代或未經取代之環戊基、或經取代或未經取代之環己基。在一些實施例中，R 8a可係未經取代之雙環C 5-8環烷基。在其他實施例中，R 8a可係未經取代之雙環C 5-8環烷基。雙環C 5-8環烷基之兩個環可以稠合或螺合方式連接。本文提供以稠合及螺合方式連接的環之實例。在一些實施例中，R 8a可係未經取代或經取代之雙環[1.1.1]戊基。在又其他實施例中，R 8a可係未經取代之單環4至6員雜環基。在又再其他實施例中，R 8a可係未經取代之單環4至6員雜環基。R 8a之單環4至6員雜環基中存在之雜原子數目可有所變化。合適的雜原子包括但不限於O（氧）、S（硫）、及N（氮）。單環4至6員雜環基之實例係氧呾、噻呾、吖呾、吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫哌喃、四氫噻喃、及哌啶（包括以上提及之各者之未經取代或經取代版本）。在一些實施例中，R 8a可係未經取代之單環C 3-6環烷基(CH 2)–。各種單環C 3-6環烷基係描述於本文中。作為實例，R 8a可選自環丙基(CH 2)–、環丁基(CH 2)–、環戊基(CH 2)–、及環己基(CH 2)–。
如本文所述，R 8a可係經取代的。在一些實施例中，當R 8a係經取代之C 2-6烷基時，C 2-6烷基可經獨立地選自下列之取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、氰基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、及未經取代之C 1-4鹵烷氧基。在一些實施例中，R 8a可係經氘取代1至13次之C 2-6烷基。在一些實施例中，R 8a可係經氘取代1至9次、經氘取代1至6次、經氘取代1至5次、或經氘取代1至3次之C 2-6烷基。各鹵素可獨立地係F（氟基）或Cl（氯基）。可存在於R 8a之經取代之C 2-6烷基上的例示性未經取代及經取代之單環C 3-6環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及經鹵素取代之單環C 3-6環烷基。可在R 8a之C 2-6烷基上經取代的合適的未經取代之C 1-4烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、及三級丁氧基。可在R 8a之C 2-6烷基上經取代的未經取代之C 1-4鹵烷氧基之實例包括–OCl 3、–OCF 3、–OCH 2Cl、–OCH 2F、–OCHCl 2、及–OCHF 2。在一些實施例中，當R 8a係經取代之C 2-6烯基、經取代之C 2-6炔基、經取代之單環C 3-6環烷基、經取代之雙環C 5-8環烷基、或經取代之單環4至6員雜環基時，以上提及之各者可經獨立地選自下列之取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 2-4炔基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、及未經取代之C 1-4烷氧基。可在經取代之C 2-6烯基、經取代之C 2-6炔基、經取代之單環C 3-6環烷基、經取代之雙環C 5-8環烷基、或經取代之單環4至6員雜環基上經取代的未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、及未經取代之C 2-4炔基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、及丁炔基。可存在於經取代之C 2-6烯基、經取代之C 2-6炔基、經取代之單環C 3-6環烷基、經取代之雙環C 5-8環烷基、或經取代之單環4至6員雜環基上的合適鹵素及未經取代之C 1-4烷氧基係描述於本文中、諸如本段落中。未經取代及經取代之單環C 3-6環烷基之非限制性列表包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及經鹵素取代之單環C 3-6環烷基。可存在於經取代之C 2-6烯基、經取代之C 2-6炔基、經取代之單環C 3-6環烷基、經取代之雙環C 5-8環烷基、或經取代之單環4至6員雜環基上的未經取代之C 1-6鹵烷基之實例包括但不限於–CF 3、–CCl 3、–CHF 2、–C(CH 3)F 2、–CHCl 2、–CH 2F、–CH(CH 3)F、–CH 2CF 3、–CH 2Cl、–CH 2CH 2F、–CH 2CH 2Cl、–CH 2CH 2CH 2F、及–CH 2CH 2CH 2Cl。
例示性R 5基團包括下列：
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、
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、
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、
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、
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、及
Figure 02_image203
。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可係：其中環A 1可選自
Figure 02_image204
及
Figure 02_image205
；環A 2可係未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基；環A 3可係未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基；R 1可選自由下列所組成之群組：氰基、未經取代或經取代之C 2-5炔基、未經取代或經取代之醯基、未經取代或經取代之酮醯胺、–CH(OH)-(S(=O) 2-O -)、–CH(OH)((P=O)(OR 6) 2)、及–C(=O)CH 2-O-((P=O)(OR 7) 2)；R 2可係氫、氘、或鹵素；R 3可係未經取代或經取代之C-醯胺基(C 1-4烷基)、未經取代或經取代之單環含氮雜芳基(C 1-4烷基)、未經取代或經取代之單環含雜環基(C 1-4烷基)、未經取代或經取代之雙環含氮雜芳基(C 1-4烷基)、或未經取代或經取代之雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)；R 4可係氫、氘、或鹵素；R 5可選自
Figure 02_image206
、未經取代或經取代之萘基、未經取代或經取代之
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、未經取代或經取代之
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、未經取代或經取代之
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、未經取代或經取代之
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、未經取代或經取代之
Figure 02_image034
、未經取代或經取代之吡啶、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、及未經取代或經取代之4至6員單環雜環基；其中B 1係未經取代或經取代之單環5至6員雜芳基；且其中當R 5經取代時，R 5係經一或多個取代基取代，該取代基獨立地選自由下列所組成之群組：氘、鹵素、未經取代或經取代之C 1-6烷基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代之C 1-6烷氧基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之5至6員單環雜芳基、未經取代或經取代之5至6員單環雜環基、未經取代或經取代之雙環環烯基、及未經取代或經取代之雙環雜環基；且各R 6及各R 7可獨立地係氫、未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 2-6烯基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之芳基、或未經取代或經取代之芳基(C 1-4烷基)；R 8a可選自未經取代或經取代之C 2-6烷基、未經取代或經取代之C 2-6烯基、未經取代或經取代之C 2-6炔基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代或經取代之雙環C 5-8環烷基、及未經取代或經取代之單環4至6員雜環基，其中當該C 2-6烷基經取代時，該C 2-6可經獨立地選自由鹵素及未經取代之C 1-4烷氧基所組成之群組之取代基取代1、2、3、或4次；其中當該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該單環C 3-6環烷基、該雙環C 5-8環烷基、及該單環4至6員雜環基經取代時，該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該單環C 3-6環烷基、該雙環C 5-8環烷基、及該單環4至6員雜環基可經獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-6鹵烷基、及未經取代之C 1-4烷氧基；且R 8b可選自未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 1-6鹵烷基、及未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基，其中該經取代之單環C 3-6環烷基經獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、及未經取代之C 1-4鹵烷基；n1、n2、及n3可獨立地係1或2；且n4可係0或1。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可係：其中環A 1可選自
Figure 02_image224
及
Figure 02_image225
；環A 2可係未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基；環A 3可係未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基；R 1可選自由下列所組成之群組：氰基、未經取代或經取代之C 2-5炔基、未經取代或經取代之醯基、未經取代或經取代之酮醯胺、–CH(OH)-(S(=O) 2-O -)、–CH(OH)((P=O)(OR 6) 2)、及–C(=O)CH 2-O-((P=O)(OR 7) 2)；R 2可係氫、氘、或鹵素；R 3可係未經取代或經取代之C-醯胺基(C 1-4烷基)、未經取代或經取代之單環含氮雜芳基(C 1-4烷基)、未經取代或經取代之單環含雜環基(C 1-4烷基)、未經取代或經取代之雙環含氮雜芳基(C 1-4烷基)、或未經取代或經取代之雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)；R 4可係氫、氘、或鹵素；R 5可選自
Figure 02_image035
、未經取代或經取代之萘基、未經取代或經取代之
Figure 02_image226
、未經取代或經取代之
Figure 02_image014
、未經取代或經取代之
Figure 02_image015
、未經取代或經取代之
Figure 02_image016
、未經取代或經取代之
Figure 02_image017
、未經取代或經取代之
Figure 02_image018
、未經取代或經取代之
Figure 02_image019
、未經取代或經取代之
Figure 02_image020
、未經取代或經取代之
Figure 02_image227
、未經取代或經取代之
Figure 02_image022
、未經取代或經取代之
Figure 02_image023
、未經取代或經取代之
Figure 02_image024
、未經取代或經取代之
Figure 02_image025
、未經取代或經取代之
Figure 02_image026
、未經取代或經取代之
Figure 02_image027
、未經取代或經取代之
Figure 02_image228
、未經取代或經取代之
Figure 02_image229
、未經取代或經取代之
Figure 02_image230
、未經取代或經取代之
Figure 02_image231
、未經取代或經取代之
Figure 02_image032
、未經取代或經取代之
Figure 02_image232
、未經取代或經取代之
Figure 02_image233
、未經取代或經取代之吡啶、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、及未經取代或經取代之4至6員單環雜環基；其中B 1係未經取代或經取代之單環5至6員雜芳基；且其中當R 5經取代時，R 5係經一或多個取代基取代，該取代基獨立地選自由下列所組成之群組：氘、鹵素、未經取代或經取代之C 1-6烷基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代之C 1-6烷氧基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之5至6員單環雜芳基、未經取代或經取代之5至6員單環雜環基、未經取代或經取代之雙環環烯基、及未經取代或經取代之雙環雜環基；且各R 6及各R 7可獨立地係氫、未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 2-6烯基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之芳基、或未經取代或經取代之芳基(C 1-4烷基)；R 8a可選自未經取代或經取代之C 2-6烷基、未經取代或經取代之C 2-6烯基、未經取代或經取代之C 2-6炔基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代或經取代之雙環C 5-8環烷基、及未經取代或經取代之單環4至6員雜環基，其中當該C 2-6烷基經取代時，該C 2-6可經獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、氰基、及未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、及未經取代之C 1-4烷氧基；其中當該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該單環C 3-6環烷基、該雙環C 5-8環烷基、及該單環4至6員雜環基經取代時，該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該單環C 3-6環烷基、該雙環C 5-8環烷基、及該單環4至6員雜環基可經獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C2-4烯基、未經取代之C2-4炔基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、及未經取代之C 1-4烷氧基；且R 8b可選自未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代或經取代之雙環C5-6環烷基、未經取代或經取代之單環雜芳基、及未經取代或經取代之單環雜環基，其中該經取代之單環C 3-6環烷基經獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基、及未經取代之單環C3-6環烷基；n1、n2、及n3可獨立地係1或2；且n4可係0或1。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可係：其中環A 1可選自
Figure 02_image011
及
Figure 02_image012
；環A 2可係未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基；環A 3可係未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基；R 1可選自由下列所組成之群組：氰基、未經取代或經取代之C 2-5炔基、未經取代或經取代之醯基、未經取代或經取代之酮醯胺、–CH(OH)-(S(=O) 2-O -)、–CH(OH)((P=O)(OR 6) 2)、及–C(=O)CH 2-O-((P=O)(OR 7) 2)；R 2可係氫、氘、或鹵素；R 3可係未經取代或經取代之C-醯胺基(C 1-4烷基)、未經取代或經取代之單環含氮雜芳基(C 1-4烷基)、未經取代或經取代之單環含雜環基(C 1-4烷基)、未經取代或經取代之雙環含氮雜芳基(C 1-4烷基)、或未經取代或經取代之雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)；R 4可係氫、氘、或鹵素；R 5可係未經取代或經取代之萘基、未經取代或經取代之
Figure 02_image013
、未經取代或經取代之
Figure 02_image014
、未經取代或經取代之
Figure 02_image015
、未經取代或經取代之
Figure 02_image016
、未經取代或經取代之
Figure 02_image017
、未經取代或經取代之
Figure 02_image018
、未經取代或經取代之
Figure 02_image019
、未經取代或經取代之
Figure 02_image020
、未經取代或經取代之
Figure 02_image021
、未經取代或經取代之
Figure 02_image022
、未經取代或經取代之
Figure 02_image023
、未經取代或經取代之
Figure 02_image024
、未經取代或經取代之
Figure 02_image025
、未經取代或經取代之
Figure 02_image026
、未經取代或經取代之
Figure 02_image027
、未經取代或經取代之
Figure 02_image028
、未經取代或經取代之
Figure 02_image029
、未經取代或經取代之
Figure 02_image030
、未經取代或經取代之
Figure 02_image031
、未經取代或經取代之
Figure 02_image032
、未經取代或經取代之
Figure 02_image033
、未經取代或經取代之
Figure 02_image034
、未經取代或經取代之吡啶、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、及未經取代或經取代之4至6員單環雜環基；其中B 1係未經取代或經取代之單環5至6員雜芳基；且其中當R 5經取代時，R 5係經一或多個取代基取代，該取代基獨立地選自由下列所組成之群組：氘、鹵素、未經取代或經取代之C 1-6烷基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代之C 1-6烷氧基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之5至6員單環雜芳基、未經取代或經取代之5至6員單環雜環基、未經取代或經取代之雙環環烯基、及未經取代或經取代之雙環雜環基；或者，R 5可係
Figure 02_image035
；各R 6及各R 7可獨立地係氫、未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 2-6烯基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之芳基、或未經取代或經取代之芳基(C 1-4烷基)；R 8a可選自未經取代或經取代之C 2-6烷基、未經取代或經取代之C 2-6烯基、未經取代或經取代之C 2-6炔基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代或經取代之雙環C 5-8環烷基、及未經取代或經取代之單環4至6員雜環基，其中當該C 2-6烷基經取代時，該C 2-6可經獨立地選自下列之取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、氰基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、及未經取代之C 1-4鹵烷氧基，或者該C 2-6烷基經氘取代1至13次；其中當該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該單環C 3-6環烷基、該雙環C 5-8環烷基、及該單環4至6員雜環基經取代時，該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該單環C 3-6環烷基、該雙環C 5-8環烷基、及該單環4至6員雜環基可經獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C2-4烯基、未經取代之C2-4炔基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、及未經取代之C 1-4烷氧基；且R 8b可選自未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代或經取代之雙環C5-6環烷基、未經取代或經取代之單環雜芳基、及未經取代或經取代之單環雜環基，其中該經取代之單環C 3-6環烷基經獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、未經取代之C 1-4鹵烷基、及未經取代之單環C 3-6環烷基；n1、n2、及n3可獨立地係1或2；且n4可係0或1。
式(I)之化合物之實例包括下列：
Figure 02_image234
、
Figure 02_image235
、
Figure 02_image236
、
Figure 02_image237
、
Figure 02_image238
、
Figure 02_image239
、
Figure 02_image240
、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image242
、
Figure 02_image243
、
Figure 02_image244
、
Figure 02_image245
、
Figure 02_image246
、
Figure 02_image247
、
Figure 02_image248
、
Figure 02_image249
、
Figure 02_image250
、
Figure 02_image251
、
Figure 02_image252
、
Figure 02_image253
、
Figure 02_image254
、
Figure 02_image255
、
Figure 02_image256
、
Figure 02_image257
、
Figure 02_image258
、
Figure 02_image259
、
Figure 02_image260
、
Figure 02_image261
、
Figure 02_image262
、
Figure 02_image263
、
Figure 02_image264
、
Figure 02_image265
、
Figure 02_image266
、
Figure 02_image267
、
Figure 02_image268
、
Figure 02_image269
、
Figure 02_image270
、
Figure 02_image271
、
Figure 02_image272
、
Figure 02_image273
、
Figure 02_image274
、
Figure 02_image275
、
Figure 02_image276
、
Figure 02_image277
、
Figure 02_image278
、
Figure 02_image279
、
Figure 02_image280
、
Figure 02_image281
、
Figure 02_image282
、
Figure 02_image283
、
Figure 02_image284
、及
Figure 02_image285
、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。
式(I)之化合物之額外實例包括下列：
Figure 02_image286
、
Figure 02_image287
、
Figure 02_image288
、
Figure 02_image289
、
Figure 02_image290
、
Figure 02_image291
、
Figure 02_image292
、
Figure 02_image293
、
Figure 02_image294
、
Figure 02_image295
、
Figure 02_image296
、
Figure 02_image297
、
Figure 02_image298
、
Figure 02_image299
、
Figure 02_image300
、
Figure 02_image301
、
Figure 02_image302
、
Figure 02_image303
、
Figure 02_image304
、
Figure 02_image305
、
Figure 02_image306
、
Figure 02_image307
、
Figure 02_image308
、
Figure 02_image309
、
Figure 02_image310
、
Figure 02_image311
、
Figure 02_image312
、
Figure 02_image313
、
Figure 02_image314
、
Figure 02_image315
、
Figure 02_image316
、
Figure 02_image317
、
Figure 02_image318
、
Figure 02_image319
、
Figure 02_image320
、
Figure 02_image321
、
Figure 02_image322
、
Figure 02_image323
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image325
、
Figure 02_image326
、
Figure 02_image327
、
Figure 02_image328
、
Figure 02_image329
、
Figure 02_image330
、
Figure 02_image331
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image333
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image335
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image337
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image339
、
Figure 02_image340
、及
Figure 02_image341
、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，R 5不可係本文所提供之R 5環狀結構中之一或多者。例如，R 5不可係未經取代或經取代之
Figure 02_image014
、未經取代或經取代之
Figure 02_image016
、未經取代或經取代之
Figure 02_image019
、及/或未經取代或經取代之
Figure 02_image028
。在一些實施例中，當R 5係
Figure 02_image117
時，R 9不可係未經取代之C 1-4烷基，諸如甲基。在一些實施例（包括本段落中者）中，環A 2不可係未經取代或經取代之環丙基。在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽不可係在WO 2021/252491中所提供之化合物或鹽。在一些實施例（包括本段落中者）中，環A 2不可係未經取代之環丙基。在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽不可選自
Figure 02_image342
、
Figure 02_image343
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image345
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image347
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image349
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image351
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image353
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image355
、
Figure 02_image356
、及
Figure 02_image357
、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽不可選自
Figure 02_image358
、
Figure 02_image359
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image361
、
Figure 02_image362
、
Figure 02_image363
、
Figure 02_image364
、
Figure 02_image365
、
Figure 02_image366
、
Figure 02_image367
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image369
、
Figure 02_image370
、
Figure 02_image371
、
Figure 02_image372
、
Figure 02_image373
、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。 合成
式(I)之化合物、以及本文所述者可以各種方式製備。用於製備式(I)之化合物的一般合成途徑連同用於合成本文所述之化合物的起始材料之一些實例係顯示並描述於本文中。此外，出於一般合成途徑之目的，所描繪之結構經適當地保護，如所屬技術領域中具有通常知識者已知的，且一般結構意欲包括此等保護基.本文所示及所述之途徑僅為示範，且並非意圖或經解讀為以任何方式限制申請專利範圍之範疇。所屬技術領域中具有通常知識者將可辨識對揭示合成之改良並基於在本文中之揭露來設計替代途徑；所有該等改良及替代途徑係屬申請專利範圍之範圍內。 方案A
Figure 02_image374
方案A描述通式(A-5)之化合物之合成。在偶合劑（諸如EDC/HOAt及HATU）與鹼（諸如DIPEA）存在下可將通式(A-1)（其中PG 1代表氮之合適保護基，例如-Boc）之經保護胺基酸與通式(A-2)之胺偶合，以提供通式(A-3)化合物。例如，當PG 1係Boc時，可將保護基藉由酸處理而移除，接著與羧酸進行偶合。可將所獲得之通式(A-4)之α-羥基醯胺(hydroxyamide)氧化，而提供通式(A-5)之化合物。在方案A中，R z1係本文關於R 1所述之酮醯胺之部分。 方案B
Figure 02_image375
在方案B中，可將通式(A-1)（其中PG 1代表氮之合適保護基，例如-Boc）之經保護胺基酸與通式(B-1)之胺基酮在一般醯胺偶合條件下偶合，以提供通式(B-2)化合物。然後可以移除保護基，例如，當PG 1係Boc時，藉由用酸處理，接著與羧酸進行偶合，從而形成通式(B-3)之化合物。 方案C
Figure 02_image376
方案C描述通式(C-4)之化合物之合成。可將通式(A-1)（其中PG 1代表氮之合適保護基，例如-Boc）之經保護胺基酸與通式(C-1)之胺在標準醯胺偶合條件下偶合，以提供通式(C-2)之化合物。移除保護基PG 1（例如，用於Boc保護基之酸性條件中）後，與羧酸的偶合可提供通式(C-3)之化合物。通式(C-3)之化合物至通式(C-4)之化合物之轉化可例如在於CH 2Cl 2中之三氟乙酸酐(TFAA)及吡啶之影響下、或藉由應用Burgess試劑發生。 方案D
Figure 02_image377
通式(A-2)之化合物可如方案D中所概述製備。可將通式D-1之醛（其中PG 1代表氮之合適保護基，例如-Boc）及通式(D-2)之異腈在羧酸（例如乙酸）存在下在類Passerini反應中縮合而提供通式(D-3)之化合物。在水解之後，可獲得通式(D-4)之化合物。例如，當PG 1係Boc時，可藉由用HCl處理移除PG 1。 方案E
Figure 02_image378
如方案E所提供，可製備通式(B-1)之胺基酮。可將通式(E-1)之經保護胺基酸在一般醯胺偶合條件下轉化成其對應Weinreb醯胺。向Weinreb醯胺添加有機金屬試劑（例如，藉由混合Mg、HgCl 2、及苄基氯甲基醚來製備），接著後處理(work-up)，可產生通式(E-3)之酮。苄基移除（例如，藉由鈀催化氫化）及胺去保護（例如，當PG 1係Boc時，用HCl處理）可提供通式(B-1)之胺基酮。 方案F
Figure 02_image379
通式(C-1)之化合物可如方案F中所概述製備。通式(F-2)之一級醯胺（其中PG 1代表氮之合適保護基，例如-Boc）可藉由通式(F-1)之酯（其中Alk代表烷基）之胺解，例如藉由在室溫下於甲醇氨溶液中攪拌該酯來製備。例如，當PG 1係Boc時，可藉由用HCl處理移除PG 1，以提供通式(C-1)之化合物。 方案G
Figure 02_image380
用於製備通式(G-8)之胺基酸之亞組的方法係描述於方案G中。通式(G-1)之內醯胺可用合適的保護基PG G保護。此類PG G基團之實例係Boc基團。為達方案G之目的，此保護基可在任何相關階段中移除；且因此，PG G可係氫，用於通式(G-4)、(G-5)、(G-6)、(G-7)、(G-8)、及/或(G-9)之任何化合物。可使通式(G-2)之內醯胺與通式(G-3)之醛（S或R-Garner醛）反應。可消除通式(G-4)之醇，以提供通式(G-5)之烯烴化合物（例如，藉由羥基至對應甲磺酸酯之依序轉化，接著在鹼性條件下消除）。可將雙鍵還原（例如，在均質或異質催化劑之影響下，藉由氫化，其可選地係非鏡像選擇性），以提供通式(G-6)之化合物。將通式(G-6)之化合物中之縮丙酮移除成通式(G-7)之化合物之經Boc保護之胺基醇，接著可氧化成通式(G-8)之化合物之羧酸。替代地，可將通式(G-5)之化合物中之縮丙酮化合物去保護，以獲得通式(G-9)之化合物。通式(G-9)之化合物之雙鍵的還原（例如，在均質或異質催化劑之影響下，藉由氫化，其可選地係非鏡像選擇性）可用於獲得通式(G-7)之化合物。可例如藉由Barton型去氧使通式(G-4)之化合物去氧，以提供通式(G-6)之化合物。可從環磺醯胺（而非通式(G-1)化合物之內醯胺）開始，使用類似合成策略。 方案H
Figure 02_image381
如方案H所述，可使用中間物（化合物H1）(J. Chem.Soc., Perkin Trans.1, 1997, 3519-3530)來製備通式(E-1)及(F-1)之胺基酸之數個實例（或前驅物）。 醫藥組成物
本文所述之一些實施例係關於一種醫藥組成物，其可包括有效量的本文所述之化合物（例如，如本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽）及醫藥上可接受之載劑、賦形劑、或其組合。本文所述之醫藥組成物適用於人類及/或獸醫應用。
如本文中所使用，「載劑(carrier)」係指促進化合物併入細胞或組織中之化合物。例如（但不限於），二甲基亞碸(DMSO)係經常利用的載劑，其促進許多有機化合物被攝入對象的細胞或組織中。
如本文中所使用，「稀釋劑(diluent)」係指醫藥組成物中缺乏藥理學活性但可能為醫藥上必需或所欲之成分。例如，稀釋劑可用於增加質量過小而無法用於製造及/或投予之有效藥物的體積。其亦可為用於溶解將藉由注射、攝取或吸入投予之藥物的液體。所屬技術領域中常見的稀釋劑形式係緩衝水溶液，諸如但不限於模擬人類血液組成之磷酸鹽緩衝鹽水。
如本文中所使用，「賦形劑(excipient)」係指惰性物質，其經添加至醫藥組成物中以向該組成物提供（但不限於）體積、稠度、穩定性、結合能力、潤滑、崩解能力等。「稀釋劑(diluent)」係一種類型的賦形劑。
適當配方取決於選擇的投予途徑。用於本文所述之化合物的配方及投予之技術係所屬技術領域中具有通常知識者已知的。所屬技術領域中存在多種投予化合物之技術，包括但不限於口服、直腸、外用、氣溶膠、注射、吸入、及腸胃外遞送，包括肌內、皮下、靜脈內、髓內注射、鞘內、直接室內(direct intraventricular)、腹膜內、鼻內、及眼內注射。醫藥組成物通常將針對特定意圖投予途徑設計。
亦可以外用而非全身方式投予化合物，例如經由將通常呈貯劑或持續釋放配方之化合物直接注射至感染區域中。另外，可以標靶藥物遞送系統（例如塗佈組織特異性抗體之脂質體）投予化合物。脂質體可靶向器官且由器官選擇性吸收。
在本文中揭示之醫藥組成物可以本身已知之方式製造，例如藉由習知之混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研調、乳化、囊封、包封、或製錠程序。如本文所述，醫藥組成物中使用之化合物可以具有醫藥上相容的相對離子之鹽提供。 使用方法
本文所述之一些實施例係關於一種治療冠狀病毒感染之方法，其可包括向經識別為罹患冠狀病毒感染之對象投予有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物。本文所述之其他實施例係關於在製造用於治療冠狀病毒感染的藥劑中，使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於一種如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療冠狀病毒感染的用途。
本文所揭示之一些實施例係關於一種治療冠狀病毒感染之方法，其可包括使感染冠狀病毒之細胞與有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於治療冠狀病毒感染的藥劑中，使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於一種如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療冠狀病毒感染的用途。
本文所揭示之一些實施例係關於一種抑制冠狀病毒之複製的方法，其可包括使感染冠狀病毒之細胞與有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於抑制冠狀病毒之複製的藥劑中，使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於一種如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於抑制冠狀病毒之複製的用途。
在一些實施例中，冠狀病毒可係α冠狀病毒或β冠狀病毒。本文所述之化合物可有效對抗冠狀病毒之一或多種變體。變體之實例包括但不限於α-變體(B.1.1.7)、β-變體(B.1.351)、γ變體(P.1)、δ-變體(B.1.617.2)、及ο變體(B.1.1.529)。在一些實施例中，冠狀病毒可選自CoV 229E、CoV NL63、CoV OC43、CoV HKU1、中東呼吸症候群(MERS)-CoV、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)-CoV、及SARS-CoV-2。
本文所述之一些實施例係關於一種治療小核糖核酸病毒感染之方法，其可包括向經識別為罹患小核糖核酸病毒感染之對象投予有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物。本文所述之其他實施例係關於在製造用於治療小核糖核酸病毒感染的藥劑中，使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於一種如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療小核糖核酸病毒感染的用途。
本文所揭示之一些實施例係關於一種治療小核糖核酸病毒感染之方法，其可包括使感染小核糖核酸病毒之細胞與有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於治療小核糖核酸病毒感染的藥劑中，使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於一種如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療小核糖核酸病毒感染的用途。
本文所揭示之一些實施例係關於一種抑制小核糖核酸病毒之複製的方法，其可包括使感染小核糖核酸病毒之細胞與有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於抑制小核糖核酸病毒之複製的藥劑中，使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於一種如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於抑制小核糖核酸病毒之複製的用途。
在一些實施例中，小核糖核酸病毒可係鼻病毒，其包括鼻病毒A、B、及/或C。在一些實施例中，本文所述之化合物（包括式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽）可用於治療鼻病毒之一或多種血清型。
本文所述之一些實施例係關於一種治療諾羅病毒感染之方法，其可包括向經識別為罹患諾羅病毒感染之對象投予有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物。本文所述之其他實施例係關於在製造用於治療諾羅病毒感染的藥劑中，使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於一種如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療諾羅病毒感染的用途。
本文所揭示之一些實施例係關於一種治療諾羅病毒感染之方法，其可包括使感染諾羅病毒之細胞與有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於治療諾羅病毒感染的藥劑中，使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於一種如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療諾羅病毒感染的用途。
本文所揭示之一些實施例係關於一種抑制諾羅病毒之複製的方法，其可包括使感染諾羅病毒之細胞與有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於抑制諾羅病毒之複製的藥劑中，使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於一種如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於抑制諾羅病毒之複製的用途。
本文所揭示之一些實施例係關於一種治療由於冠狀病毒及/或小核糖核酸病毒感染所發展出之呼吸病況的方法，其可包括向罹患呼吸病況之對象投予有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，及/或使罹患呼吸病況之對象中感染冠狀病毒及/或小核糖核酸病毒之細胞與有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於以有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽治療由冠狀病毒感染及/或小核糖核酸病毒感染所致之呼吸病況的藥劑中，使用該化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於一種如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療由冠狀病毒感染及/或小核糖核酸病毒感染所致之呼吸病況的用途。
感染冠狀病毒之對象可係漸進的(asymptotic)。冠狀病毒感染可經由一或多種症狀表現出來。症狀之實例包括但不限於咳嗽、喉嚨痛、流鼻涕、打噴嚏、頭痛、發燒、呼吸急促、肌痛、腹痛、疲勞、呼吸困難、持續胸痛或胸壓、難以醒來、嗅覺及味覺喪失、肌肉或關節疼痛、發冷、噁心或嘔吐、鼻塞、腹瀉、咳血、結膜充血、有痰、胸悶、及/或心悸。冠狀病毒感染可引起併發症。併發症之非限制性列表包括但不限於鼻竇炎、中耳炎、肺炎、急性呼吸窘迫症候群、瀰漫性血管內凝血、心包膜炎、及/或腎衰竭。
與冠狀病毒一樣，感染小核糖核酸病毒之對象可係漸進的。替代地，對象可展現出一或多種症狀。小核糖核酸病毒感染之症狀之實例包括但不限於無菌性腦膜炎、皮疹、結膜炎、流鼻涕、頭痛、咳嗽、發燒、喉嚨痛、腹痛及/或腹痛、及麻痺。如本文所提供，感染諾羅病毒之對象可展現出一或多種症狀，包括但不限於噁心、無血性腹瀉、嘔吐、及腹痛。可歸因於諾羅病毒感染之併發症之一實例係脫水，包括嚴重脫水。
各種用於判定用於治療冠狀病毒、小核糖核酸病毒、及/或諾羅病毒感染之方法之有效性的指標亦係所屬技術領域中具有通常知識者已知的。合適的指標之實例包括但不限於由冠狀病毒（或負荷）之減少（例如血清中減少＜10 5個複本/mL）指示之病毒負荷之減少、血漿病毒負荷之減少、病毒複製之減少、血清轉換時間之減少（患者血清中偵測不到病毒）、對療法之持續病毒反應率之增加、臨床結果中發病率或死亡率之降低、對呼吸器之需求及/或使用呼吸器之總時間之減少、住院率之降低、及/或在ICU（加護病房）及/或醫院之時間之減少。
如本文中所使用，用語「治療(treat, treating, treatment, therapeutic)」及「療法(therapy)」不必然意指完全治癒或消除疾病或病況。可將疾病或病況之任何非所欲的徵象或症狀有任何程度的任何減輕視為治療及/或療法。另外，治療可包括可使對象對福祉或外觀的整體感覺惡化之行動。
如本文中所使用，「對象(subject)」係指作為治療、觀察、或實驗之目標的動物。「動物(animal)」包括冷血及溫血脊椎動物及無脊椎動物，例如魚、甲殼類動物、爬蟲類及特別是哺乳動物。「哺乳動物(mammal)」包括但不限於小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、狗、貓、綿羊、山羊、牛、馬、駱駝、非人類靈長類（諸如猴、黑猩猩、及猿）、及（特別是）人類。在一些實施例中，對象可係人類，例如60歲或更大之人類對象。
用語「有效量(effective amount)」係用於指示引發指示生物或藥物反應之活性化合物或醫藥製劑的量。例如，化合物之有效量可係減輕或改善疾病之症狀或延長所治療對象之存活所需的量。該反應可發生在組織、系統、動物或人類中，並且包括減輕正在治療的疾病的徵候或症狀。鑒於本文所提供之揭露，有效量之判定完全在所屬技術領域中具有通常知識者之能力範圍內。作為劑量所需的本文中揭示之化合物的有效量將取決於投予途徑、受治的動物（包括人類）之類型、及所考慮的特定動物之身體特徵。可調整劑量以達到所預的效果，但是取決於諸如體重、飲食、併用藥物、及所屬醫學領域中具有通常知識者將認識到的其他因素之因素。
在一些實施例中，對象可係無症狀的，例如，對象可感染冠狀病毒，但不展現出任何病毒感染症狀。在一些實施例中，對象可具有預先存在的病況，諸如氣喘、高血壓、免疫功能低下的對象（諸如患有癌症、HIV、及/或遺傳免疫缺陷之對象、骨髓移植對象、固體器官移植對象、具有用於癌症治療之幹細胞之對象、及/或使用口服或靜脈內皮質類固醇或稱為免疫抑制劑之其他藥物之對象）、肝病、有重大疾病風險之對象、正在用透析治療之慢性腎病、慢性肺病、糖尿病、血紅素病症、嚴重心臟病況（例如心臟衰竭、冠狀動脈疾病、先天性心臟病、心肌病、及肺高壓）、重度肥胖（諸如身體質量指數(BMI)係40或更高之對象）、及居住在護理之家或長期照護機構之人。CDC (https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/need-extra-precautions/groups-at-higher-risk.html)提供額外實例及/或進一步資訊。
可在對象感染冠狀病毒之後投予本文所述之化合物（包括式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽）。此外且/或替代地，本文所述之化合物（包括式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽）可疾病預防性地投予。
已用於治療冠狀病毒感染之劑之實例包括瑞德西韋(Remdesivir)。然而，可能有與用於治療冠狀病毒之化合物相關的缺點，包括但不限於一或多種不良副作用、需要皮下投予、及/或高成本。式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的潛在優點可係較少的不良副作用、延遲不良副作用的發作、及/或不良副作用之嚴重性降低。
冠狀病毒感染可藉由抑制某些機制治療。在一些實施例中，本文所述之化合物（諸如式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽）可對冠狀病毒蛋白酶具有選擇性。例如，相較於宿主蛋白酶（例如一或多種選自下列之宿主蛋白酶：組織蛋白酶L、組織蛋白酶B、組織蛋白酶D、組織蛋白酶K、白血球彈性蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、凝血酶、胃蛋白酶、凋亡蛋白酶2、彈性蛋白酶、及鈣蛋白酶），式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可對冠狀病毒蛋白酶具有選擇性。在一些實施例中，對冠狀病毒蛋白酶之選擇性相對於宿主蛋白酶（諸如本文所述者）可係＞ 2倍。在一些實施例中，對冠狀病毒蛋白酶之選擇性相對於宿主蛋白酶（諸如本文所述者）可係＞ 10倍。在一些實施例中，對冠狀病毒蛋白酶之選擇性相對於宿主蛋白酶（諸如本文所述者）可係＞ 100倍。
研究已顯示，SARS-CoV-2進入目標細胞中係可由多種蛋白酶（包括半胱胺酸組織蛋白酶L及/或跨膜蛋白酶絲胺酸2 (TMPRSS2)）介導之過程（Shang et al., PNAS (2020) 117:11727及Hoffmann et al., Cell (2020) 181:271-280）。缺乏對3CLpro之抑制效應的組織蛋白酶L抑制劑K117777可在VeroE6、A549-ACE2、及/或HeLa-ACE2中產生SARS-CoV-2之強效抑制(Mellott et al., bioRxiv (2020) 2020.2010.2023.347534)。亦已顯示，當TMPRSS2在A549-ACE2中表現時，K117777之強效抗病毒效應被消除(Steuten et al., bioRxiv (2020) 2020.2011.2021.392753)。3CLpro抑制劑例如對組織蛋白酶L之脫靶(off target)活性可造成對化合物之細胞效力之3CLpro組分的評估不準確。作為一實例，本文所述之化合物（諸如式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽）對冠狀病毒蛋白酶之選擇性可大於對宿主蛋白酶（諸如組織蛋白酶L）之選擇性。選擇性可由所屬技術領域中具有通常知識者例如使用IC 50及/或Ki值判定。在一些實施例中，本文所述之化合物不顯著抑制組織蛋白酶L（例如，IC 50≥ 10000 nM或＞3.3 µM），但抑制冠狀病毒蛋白酶（例如SARS-Cov-2 3Clpro）。
抗病毒治療之缺點可係發展出抗性，包括交叉抗性。抗性可係治療失敗的原因。如本文中所使用之用語「抗性(resistance)」係指病毒株對抗病毒劑展現延遲、減輕及/或無反應。在一些實施例中，可將如本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽提供給感染冠狀病毒株之對象，該冠狀病毒株對一或多種其他抗病毒劑具有抗性。在一些實施例中，相較於當用一或多種其他抗病毒劑治療時冠狀病毒抗性株之發展，當對象用如本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽治療時，冠狀病毒抗性株之發展被延遲。 組合療法
在一些實施例中，如本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種額外劑組合以用於治療及/或抑制冠狀病毒之複製。額外劑包括但不限於ACE抑制劑、抗凝血劑、消炎劑、ARB、ASO、Covid-19恢復期血漿、進入抑制劑、H 2幫浦拮抗劑、H傳導通道、HIV蛋白酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、免疫球蛋白、免疫抑制劑、免疫治療劑、單株抗體、神經胺酸酶抑制劑、核苷抑制劑、核苷類似物抑制劑、聚合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、siRNA、史他汀(statin)、組織纖維蛋白溶酶原活化劑、抗生素、抗微生物劑、及疫苗。額外劑之實例包括抗壞血酸、阿那白滯素(Anakin)、阿奇黴素(Azithromycin)、巴洛沙韋(Baloxavir)、巴瑞替尼(Baricitinib)、磷酸氯喹(Chloroquine Phosphate)、秋水仙鹼(Colchicine)、皮質類固醇、依前列醇(Epoprostenol)、啡莫替定(Famotidine)、法匹拉韋(Favipiravir)、IGIV、干擾素（例如重組干擾素α 2b、IFN-α、及/或PEG-IFN-α-2a）、IVIG、伊維菌素(Ivermectin)、γ球蛋白、洛匹那韋(lopinavir)、甲基潑尼松龍(Methylprednisolone)、莫納皮拉韋(Molnupiravir)（MK-4482或EIDD-2801）、氯硝柳胺(Niclosamide)、硝唑尼特(Nitazoxanide)、一氧化氮、奧司他韋(Oseltamivir)、帕拉米韋(Peramivir)、RANTES、利巴韋林(ribavirin)、瑞德西韋(Remdesivir)、魯索替尼(Ruxolitinib)、沙利姆單抗(Sarilumab)、司妥昔單抗(Siltuximab)、西羅莫司(Sirolimus)、史他汀、他克莫司(Tacrolimus)、托珠單抗(Tocilizumab)、烏米諾韋(Umifenovir)、扎那米韋(Zanamivir)、卡西瑞單抗(Casirivimab)、伊德單抗(imdevimab)、巴馬尼單抗(bamlanivimab)、埃特司韋單抗(etesevimab)、帕克洛韋(paxlovid) (PF-07321332)、利托那韋(ritonavir)、及AT-527 (Good et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2021) 65(4):e02479-20)。
在一些實施例中，如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種額外劑一起以單一醫藥組成物投予。在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種額外劑作為二或更多種分開之醫藥組成物來投予。此外，如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種額外劑之投予次序可變化。 實例
額外實施例在下列實例中進一步詳細揭示，其並非以任何方式意圖限制申請專利範圍之範圍。 化合物
式(I)之化合物、連同其醫藥上可接受之鹽可以各種方式製備，包括本文所示及所述之合成方案，提供於下。所屬技術領域中具有通常知識者將可辨識對所揭示合成之修改並基於本文中之揭露設計途徑；所有該等改良及替代途徑係屬申請專利範圍之範圍內。 中間物之合成 (3S)-3-胺基-N-環丙基-2-羥基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁醯胺
Figure 02_image382
在0℃下向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙酸甲酯(3.0 g, 10.5 mmol, 1.0 eq.)於四氫呋喃(50 mL)中之攪拌混合物中，逐滴添加硼氫化鋰(26.2 mL, 52.4 mmol, 5.0 eq.)。在0℃下將混合物攪拌1 h，接著在減壓下濃縮。將混合物用水(20 mL)稀釋，用異丙醇:三氯甲烷(1:5, 4 × 50 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法、用二氯甲烷:甲醇(19:1)洗提純化，以提供呈白色固體之N-[(2S)-1-羥基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙-2-基]胺甲酸三級丁酯（2.6 g，粗製物）。藉由添加PE:EA (4:1, 40 mL)使粗產物沉澱，以提供呈白色固體之N-[(2S)-1-羥基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙-2-基]胺甲酸三級丁酯(2.4 g, 79%)。LC-MS (ESI, m/z): 259 [M+H] +.
在室溫(rt)下向N-[(2S)-1-羥基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙-2-基]胺甲酸三級丁酯(2.4 g, 9.29 mmol, 1.0 eq.)於二甲基亞碸(40 mL)中之攪拌混合物中，分批添加2-二氧碘基苯甲酸(7.80 g, 27.8 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌3 h，接著用飽和碳酸氫鈉（水溶液）鹼化至pH = 8。將混合物用水(20 mL)稀釋，然後用乙酸乙酯(EA) (4 × 200 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之N-[(2S)-1-側氧基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙-2-基]胺甲酸三級丁酯(1.5 g, 63%)。LC-MS (ESI, m/z): 257 [M+H] +.
在0℃下向N-[(2S)-1-側氧基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙-2-基]胺甲酸三級丁酯(900 mg, 3.51 mmol, 1.0 eq.)於二氯甲烷(10 mL)中之攪拌混合物中，逐滴添加異氰基環丙烷(471 mg, 7.02 mmol, 2.0 eq.)及乙酸(633 mg, 10.5 mmol, 3.0 eq.)。在rt下將混合物攪拌5 h，接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法、用二氯甲烷:甲醇(49:1)洗提純化，以提供呈黃色固體之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1-(環丙基胺甲醯基)-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙基乙酸酯(820 mg, 55%)。LC-MS (ESI, m/z): 384 [M+H] +.
在0℃下向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1-(環丙基胺甲醯基)-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙基乙酸酯(810 mg, 2.11 mmol, 1.0 eq.)於四氫呋喃(8 mL)中之攪拌混合物中添加氫氧化鋰（253 mg, 10.5 mmol, 5.0 eq.，於水8 mL中）。將混合物在0℃下攪拌1 h。將混合物用鹽酸(2M)酸化至pH = 6。將混合物用EA (4 × 60 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之N-[(2S)-1-(環丙基胺甲醯基)-1-羥基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙-2-基]胺甲酸三級丁酯(680 mg, 94%)。LCMS (ESI, m/z): 342 [M+H] +.
向在0℃下冷卻之N-[(2S)-1-(環丙基胺甲醯基)-1-羥基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙-2-基]胺甲酸三級丁酯(1.5 g, 4.39 mmol, 1.0 eq.)於DCM (15 mL)中之溶液中，添加於二
Figure 02_image005
烷中之4N HCl (5 mL, 20.0 mmol; 4.6 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(3S)-3-胺基-N-環丙基-2-羥基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁醯胺鹽酸鹽(1 g, 94%)。LC-MS (ESI, m/z): 242 [M+H] +. (S)-3-((S)-2-胺基-4-羥基-3-側氧基丁基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽的合成
Figure 02_image384
向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙酸甲酯(4.00 g, 14.0 mmol, 1.0 eq.)於甲醇(20 mL)中之混合物中，添加氫氧化鈉（19 mL，57.0 mmol，4.0 eq.，3 M，於水中）。將混合物在0℃下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮，以移除甲醇，且將pH用HCl (2 M)調整至6。將混合物用EA (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙酸(3.56 g, 88%)。
在0℃向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙酸(3.56 g, 13.1 mmol, 1.0 eq.)於二氯甲烷(50 mL)中之混合物中，添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.28 g, 13.1 mmol, 1.0 eq.)、N-甲基
Figure 02_image008
啉(3.97 g, 39.0 mmol, 3.0 eq.)、1-羥基苯并三唑(1.77 g, 13.1 mmol, 1.0 eq.)、及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.76 g, 14.4 mmol, 1.1 eq.)。將混合物在0℃下在N 2下攪拌2 h。將反應用水(40 mL)淬熄。將有機層用HCl (2 × 40 mL, 1 M)、水(40 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2 × 40 mL)、及鹽水(40 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮，以提供呈淡黃色固體之N-[(1S)-1-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲酸三級丁酯(3.43 g, 81%)。
在-45℃於N 2下，向鎂(2.36 g, 97.0 mmol, 9.0 eq.)及二氯化汞(1.76 g, 6.47 mmol, 0.6 eq.)於THF (120 mL)中之混合物中，添加苄基氯甲基醚(15.2 g, 97.0 mmol, 9.0 eq.)。將混合物在-45℃至5℃下攪拌5 h。接著將混合物冷卻至-45℃，並添加N-[(1S)-1-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲酸三級丁酯(3.40 g, 10.8 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt於N 2下攪拌整夜。將反應用飽和氯化銨水溶液(200 mL)淬熄。將混合物用EA (3 × 200 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 200 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將殘餘物用二氯甲烷(100 mL)稀釋。用100至200矽膠篩目(10 g)製成漿液，然後在移除二氯甲烷後裝載至管柱上。將樣本用管柱層析法（管柱尺寸5 × 24 cm，管柱容積：600 mL，矽膠尺寸（100至200篩目）份量：330 g）純化，並用甲醇:二氯甲烷洗提（0%至5%，達20 min）。收集流份：3%至4%甲醇:二氯甲烷流份係經選擇作為純流份。將該等流份合併並在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色油狀物之N-[(2S)-4-(苄氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基]胺甲酸三級丁酯(2.15 g, 45%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3- d) δ 7.30-7.42 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 5.82 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.52-4.69 (m, 3H), 4.18-4.37 (m, 2H), 3.23-3.34 (m, 2H), 2.32-2.54 (m, 2H), 1.72-2.06 (m, 3H), 1.44 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z): 277 [M-Boc+H] +.
向N-[(2S)-4-(苄氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基]胺甲酸三級丁酯(500 mg, 1.33 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (5 mL)及EA (5 mL)中之溶液中，添加10% Pd/C (500 mg)。在rt下將混合物於氫氣氛下攪拌24 h。將混合物通過矽藻土過濾，然後將固體用DCM (20 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠（24 g管柱）上使用於DCM中之MeOH梯度（3至5%）純化，以提供呈無色油狀物之((S)-4-羥基-3-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基)胺甲酸三級丁酯(270 mg, 71%)。LC-MS (ESI, m/z): 187 [M-Boc+2H] +.
向在0℃下冷卻之((S)-4-羥基-3-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基)胺甲酸三級丁酯(270 mg, 0.944 mmol, 1.0 eq.)於DCM (3 mL)中之溶液中，添加於二
Figure 02_image005
烷中之4N HCl (1.2 mL, 4.80 mmol; 4.8 eq.)。將混合物在rt下攪拌4 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(S)-3-((S)-2-胺基-4-羥基-3-側氧基丁基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(200 mg, 96%)。LC-MS (ESI, m/z): 187 [M+H] +. (S)-2-胺基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶3-基)丙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image385
將(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸甲酯(500 mg, 1.75 mmol, 1.0 eq.)（於7M NH 3中）於MeOH (5 mL)中之溶液在rt下攪拌48 h，接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠（24 g管柱）上使用於DCM中之10% MeOH作為洗提液純化，以提供呈灰白色固體之((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(350 mg, 73%)。LC-MS (ESI, m/z): 272 [M+H] +.
向在0℃下冷卻之((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(300 mg, 1.11 mmol, 1.0 eq.)於DCM (3 mL)中之溶液中，添加於二
Figure 02_image005
烷中之4N HCl (1.5 mL, 6.00 mmol; 5.4 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(S)-2-胺基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺鹽酸鹽(250 mg, 63%)。LC-MS (ESI, m/z): 172 [M+H] +. (S)-3-((R*)-1-(三級丁氧基羰基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸
Figure 02_image387
以「*」標註之掌性中心係暫時指派的。
向100 mL圓底燒瓶中裝入5,5-二甲基吡咯啶-2-酮(3.5 g, 30.9 mmol, 1.0 eq.)、DCM (50 mL)、二碳酸二-三級丁酯(10.8 g, 49.5 mmol, 1.6 eq.)、三乙胺(6.24 g, 61.8 mmol, 2.0 eq.)、及DMAP (0.38 g, 3.09 mmol, 0.1 eq.)。將溶液在40℃下攪拌整夜，且將反應用水(150 mL)淬熄。將溶液用EA (5 × 300 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上用EA:PE (13:87)進行層析，以提供呈白色固體之2,2-二甲基-5-側氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(4.0 g, 58%)。LC-MS (ESI, m/ z): 214 [M+H] +.
向100 mL圓底燒瓶中裝入2,2-二甲基-5-側氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(3.6 g, 16.9 mmol, 1.00 eq.)及THF (50 mL)。將溶液冷卻至-78℃，且添加LiHMDS（20.2 mL，1M於THF中，20.2 mmol，1.2 eq.）。將混合物在-78℃下攪拌1 h，且在Ar下添加(4R)-4-甲醯基-2,2-二甲基-1,3-
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(5.81 g, 25.3 mmol, 1.5 eq.)於THF (10 mL)中之溶液。在-78℃下繼續攪拌1 h。將反應用飽和氯化銨溶液(50 mL)淬熄。將溶液用二氯甲烷(3 × 150 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上用EA:PE (1:4)進行層析，以提供呈無色油狀物之(4R)-4-{[1-(三級丁氧基羰基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基](羥基)甲基}-2,2-二甲基-1,3-
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(7.2 g, 89%)。LC-MS (ESI, m/ z): 443 [M+H] +.
向100 mL圓底燒瓶中裝入(4R)-4-{[1-(三級丁氧基羰基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基](羥基)甲基}-2,2-二甲基-1,3-
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(1 g, 2.26 mmol, 1.00 eq.)、DCM (10 mL)、三乙胺(1.14 g, 11.3 mmol, 5.0 eq.)、及MsCl (0.31 g, 4.52 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜，且將反應用水(30 mL)淬熄。將溶液用二氯甲烷(4 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(4R)-4-{[1-(三級丁氧基羰基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基](甲磺醯基氧基)甲基}-2,2-二甲基-1,3-
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯（960 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/ z): 521 [M+H] +.
向100 mL圓底燒瓶中裝入(4R)-4-{[1-(三級丁氧基羰基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基](甲磺醯基氧基)甲基}-2,2-二甲基-1,3-
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(900 mg, 1.73 mmol, 1.0 eq.)、DCM (20 mL)、及DBU (1.32 g, 8.64 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜，且將反應用水(30 mL)淬熄。將溶液用二氯甲烷(3 × 80 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上用EA:PE (1:4)進行層析，以提供呈無色油狀物之(4S)-4-{[1-(三級丁氧基羰基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-亞基]甲基}-2,2-二甲基-1,3-
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(635 mg, 82%)。LC-MS (ESI, m/ z): 425 [M+H] +.
向250 mL圓底燒瓶中裝入(4S)-4-{[1-(三級丁氧基羰基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-亞基]甲基}-2,2-二甲基-1,3-
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(4.4 g, 10.4 mmol, 1.0 eq.)、EA (50 mL)、及10%活性碳載鈀(5.51 g)。將燒瓶之內容物置於氫氣氛(3 atm)下。將混合物在rt下攪拌整夜。將固體濾除。將有機層在減壓下濃縮，以提供呈無色油狀物之(4S)-4-{[1-(三級丁氧基羰基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]甲基}-2,2-二甲基-1,3-
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(4.3 g, 78%)。LC-MS (ESI, m/z): 427 [M+H] +.
將(4S)-4-((1-(三級丁氧基羰基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-2,2-二甲基
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(3.6g)藉由製備型SFC使用下列梯度條件純化：Lux 5um Cellulose-2，3*25 cm，5 µm；移動相A：CO 2，移動相B：IPA(0.5% 2M NH 3-MeOH)；流速：60 mL/min；梯度：等度10% B；管柱溫度(℃)：35；背壓（巴）：100；波長：220 nm；RT1 (min): 4.81；RT2 (min): 6.43；樣本溶劑：MeOH--製備型；注射體積：1.5 mL；運行數：27。純化產生呈灰白色固體之(S)-4-(((S*)-1-(三級丁氧基羰基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-2,2-二甲基
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(990 mg)（Lux Celloluse-2 4.6*50 mm, 3 µm, 35℃。共溶劑：IPA (0.1%DEA)，在2.0 min內10%至50%，在50%下保持1.0 min）：Rt: 0.969 min）、及呈灰白色固體之(S)-4-(((R*)-1-(三級丁氧基羰基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-2,2-二甲基
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(1.6 g)（Lux Celloluse-2 4.6*50 mm, 3 µm, 35℃。共溶劑：IPA (0.1%DEA)，在2.0 min內10%至50%，在50%下保持1.0 min）：Rt: 1.411 min）。
向40 mL小瓶中裝入(S)-4-(((R*)-1-(三級丁氧基羰基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-2,2-二甲基
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(1.6 g, 3.75 mmol, 1.0 eq.)、對甲苯磺酸酯(64.6 mg, 0.375 mmol, 0.1 eq.)、及MeOH (20 mL)。將混合物在rt下攪拌整夜。將反應用水(20 mL)淬熄。將溶液用EA (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈灰白色半固體之(S)-4-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-羥基丙基)-2,2-二甲基-5-側氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（1.47 g，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 387 [M+H] +.
向(S)-4-((R*)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-羥基丙基)-2,2-二甲基-5-側氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.7 g, 4.40 mmol, 1.0 eq.)於丙酮(22 mL)中之溶液中，添加5%碳酸氫鈉溶液(22 mL, 13.1 mmol, 3.0 eq.)及2,2,6,6-四甲基哌啶基氧基(0.14 g, 0.88 mmol, 0.2 eq.)。在0℃下逐滴添加亞氯醯鈉(chlorosylsodium)(1.15 g, 15.4 mmol, 3.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜，且將反應用水(20 mL)淬熄。將溶液用Et2O (2 × 20 mL)洗滌。將水溶液之pH值用濃鹽酸(1 mol/L)調整至2。將溶液用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(S)-3-((R*)-1-(三級丁氧基羰基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸(1.2 g, 61%)。
Figure 02_image389
以「*」標註之掌性中心之絕對構形係暫時指派的。
向3-氰基丙酸甲酯(10 g, 88.4 mmol, 1.0 eq.)於Et 2O (100 mL)中之溶液中，添加Ti(O i Pr) 4(5.03 g, 17.7 mmol, 0.2 eq.)。接著在N 2下逐滴添加EtMgBr（194 mL，1M於THF中，194 mmol，2.2 eq.）。將混合物在rt下攪拌2h，且將反應用水(20 mL)淬熄。將混合物用EA (3 × 60 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上用PE:MeOH (12:1)進行層析，以提供呈無色油狀物之4-氮雜螺[2.4]庚-5-酮(8.5 g, 69%)。LC-MS (ESI, m/z): 112 [M+H] +.
向250 mL圓底燒瓶中裝入4-氮雜螺[2.4]庚-5-酮(8.5 g, 76.5 mmol, 1.0 eq.)、DCM (100 mL)、二碳酸二-三級丁酯(26.7 g, 122 mmol, 1.6 eq.)、三乙胺(0.77 g, 7.65 mmol, 0.1 eq.)、及DMAP (0.93 g, 7.65 mmol, 0.1 eq.)。將所得溶液在40℃下攪拌整夜，且將反應用水(70 mL)淬熄。將溶液用DCM (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(80 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上用EA:PE (1:12)進行層析，以提供呈白色固體之5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-甲酸三級丁酯(11 g, 58%)。LC-MS (ESI, m/z): 212 [M+H] +.
向500 mL圓底燒瓶中裝入5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-甲酸三級丁酯(11 g, 52.1 mmol, 1.0 eq.)及THF (150 mL)。將溶液冷卻至-78℃，且添加LiHMDS（62.5 mL，1M於THF中，62.5 mmol，1.2 eq.）。將混合物在-78℃下攪拌1h，且在Ar下添加(4R)-4-甲醯基-2,2-二甲基-1,3-
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(17.9 g, 78.1 mmol, 1.5 eq.)於THF (50 mL)中之溶液。在-78℃下繼續攪拌1h。將反應用飽和氯化銨溶液(100 mL)淬熄。將溶液用EA (3 × 200 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(200 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上用EA:PE (1:8)進行層析，以提供呈無色油狀物之(4R)-4-((4-(三級丁氧基羰基)-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)(羥基)甲基)-2,2-二甲基
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(19.7 g, 69%)。LC-MS (ESI, m/ z): 441 [M+H] +.
向500 mL圓底燒瓶中裝入(4R)-4-((4-(三級丁氧基羰基)-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)(羥基)甲基)-2,2-二甲基
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(19.7 g, 44.7 mmol, 1.0 eq.)、DCM (250 mL)、三乙胺(27.2 g, 268 mmol, 6.0 eq.)、及MsCl (20.5 g, 179 mmol, 4.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜，且將反應用水(100 mL)淬熄。將溶液用DCM (4 × 150 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈橘色油狀物之(4R)-4-((4-(三級丁氧基羰基)-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)((甲磺醯基)氧基)甲基)-2,2-二甲基
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯（22 g，粗製物）。LC-MS (ESI, m/ z): 519 [M+H] +.
向500 mL圓底燒瓶中裝入(4R)-4-((4-(三級丁氧基羰基)-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)((甲磺醯基)氧基)甲基)-2,2-二甲基
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(22 g, 42.4 mmol, 1.0 eq.)、DCM (200 mL)、及DBU (14.2 g, 93.3 mmol, 2.2 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜，且將反應用水(80 mL)淬熄。將溶液用DCM (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(80 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上用EA:PE (1:12)進行層析，以提供呈無色油狀物之6-{[(4S)-3-(三級丁氧基羰基)-2,2-二甲基-1,3-
Figure 02_image005
唑啶-4-基]亞甲基}-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-甲酸三級丁酯(11.3 g,57%)。LC-MS (ESI, m/ z): 423 [M+H] +.
向250 mL小瓶中裝入6-{[(4S)-3-(三級丁氧基羰基)-2,2-二甲基-1,3-
Figure 02_image005
唑啶-4-基]亞甲基}-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-甲酸三級丁酯(11.3 g, 26.7 mmol, 1.0 eq.)、4-甲基苯磺酸(5.53 g, 32.1 mmol, 1.2 eq.)、及MeOH (120 mL)。將混合物在rt下攪拌整夜，接著在減壓下濃縮，以提供呈橘色油狀物之6-[(2S)-2-胺基-3-羥基亞丙基]-4-氮雜螺[2.4]庚-5-酮（5.8 g，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 183 [M+H] +.
向6-[(2S)-2-胺基-3-羥基亞丙基]-4-氮雜螺[2.4]庚-5-酮(5.8 g, 31.829 mmol, 1.00 eq.)於DCM (90 mL)中之溶液中，添加三乙胺(25.8 g, 255 mmol, 8.0 eq.)及二碳酸二-三級丁酯(20.8 g, 95.5 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜，且將反應用水(30 mL)淬熄。將混合物用CDCl 3:異丙醇= 3:1 (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上用MeOH:DCM (1:25)進行層析，以提供呈棕黃色固體之N-[(2S)-1-羥基-3-[(6E)-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-亞基]丙-2-基]胺甲酸三級丁酯(3.9 g, 39%)。LCMS (ESI, m/z): 283 [M+H] +.
向N-[(2S)-1-羥基-3-[5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-亞基]丙-2-基]胺甲酸三級丁酯(3.9 g, 13.8 mmol, 1.0 eq.)於THF (30 mL)及MeOH (90 mL)中之溶液中，添加NiCl 2π6H 2O (23 g, 96.7 mmol, 7.0 eq.)。在0℃下，將NaBH 4(11 g, 290 mmol, 21.0 eq.)分數批添加。將混合物在rt下攪拌整夜，且將反應用水(30 mL)淬熄。將混合物用CDCl 3:異丙醇= 3:1 (3 × 60 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在C18管柱上用MeCN:H 2O (4:1)進行層析，以提供呈棕黃色固體之N-[(2S)-1-羥基-3-{5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基}丙-2-基]胺甲酸三級丁酯(1.7 g, 39%)。LCMS (ESI, m/z): 285 [M+H] +.
將N-[(2S)-1-羥基-3-{5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基}丙-2-基]胺甲酸三級丁酯(1.7 g)藉由SFC使用下列梯度條件純化：管柱：NB-Lux 5um i-Cellulose-5，2.12*25 cm，5 µm;移動相A：CO 2，移動相B：MeOH(0.1% 2M NH 3-MeOH)；流速：100 mL/min；梯度：等度25% B；管柱溫度(℃)：35；背壓（巴）：100；波長：220 nm；RT1 (min): 3.37；RT2 (min): 4.02；樣本溶劑：MeOH--製備型；注射體積：1 mL；運行數：40。純化產生590 mg的首先洗提出之呈棕黃色固體之((S)-1-羥基-3-((R*)-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯、及640 mg的最後洗提出之呈棕黃色固體之((S)-1-羥基-3-((S*)-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯。 實例1 化合物1
Figure 02_image390
向在0℃下冷卻之(S)-6-(三級丁氧基羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-羧酸(1.79 g, 7.03 mmol, 1.0 eq.)於DMF (18 mL)中之溶液中，添加(3S)-3-胺基-N-環丙基-2-羥基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁醯胺鹽酸鹽(2.03 g, 8.44 mmol, 1.2 eq.)、EDC•HCl (2.68 g, 14.1 mmol, 2.0 eq.)、HOAt (956 mg, 7.03 mmol, 1.0 eq.)、及NEt 3(3.3 mL, 21.1 mmol, 3.0 eq.)。將反應在rt下攪拌16 h。將混合物用水(20 mL)稀釋，並用EtOAc (5 × 20 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(30 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠（40 g管柱）上使用於DCM中之10% MeOH作為洗提液純化，以提供呈灰白色固體之(5S)-5-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)胺甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(1.4 g, 38%)。LC-MS (ESI, m/z): 479 [M+H] +.
向(5S)-5-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)胺甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(1.4 g, 2.92 mmol, 1.0 eq.)於DCM (14 mL)中之溶液中，添加於二
Figure 02_image005
烷中之4M HCl (7.0 mL, 28.0 mmol, 9.6 eq.)。將混合物在rt下攪拌5 h。將混合物在減壓下濃縮，並使其與二乙醚共蒸發，以提供呈灰白色固體之(5S)-N-((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺鹽酸鹽（1.35 g，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 379 [M+H] +.
向在0℃下冷卻之(5S)-N-((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺鹽酸鹽(120 mg, 0.289 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1.2 mL)中之溶液中，添加5-苯基噻唑-2-羧酸(71 mg, 0.347 mmol, 1.2 eq.)、EDC•HCl (111 mg, 0.581 mmol, 2.0 eq.)、HOAt (40 mg, 0.290 mmol, 1.0 eq.)、及NEt 3(0.12 mL, 0.871 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌16 h。將混合物用水(5 mL)稀釋並用EA (3 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(3 × 5 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠（12 g管柱）上使用於DCM中之MeOH梯度（1至10%）純化，以提供呈灰白色固體之(S)-N-((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-6-(5-苯基噻唑-2-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺(85 mg, 51%)。LC-MS (ESI, m/z): 566 [M+H] +.
向(S)-N-((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-6-(5-苯基噻唑-2-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺(85 mg, 0.150 mmol, 1.0 eq.)於DMSO (1.7 mL)中之溶液中，添加IBX (84 mg, 0.300 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌16 h。將混合物用EA稀釋，用飽和NaHCO 3(3 × 5 mL)及鹽水(3 × 5 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠（12 g管柱）上使用於DCM中之MeOH梯度（1至10%）純化，並藉由製備型HPLC純化（管柱：X-SELECT-C18，19×250 mm 5um；移動相A：水，移動相B：ACN；流速：17 mL/min；梯度：在8 min內10%B至60%B），以提供呈灰白色固體之(S)-N-((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-6-(5-苯基噻唑-2-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺(40 mg, 47%)。 1H NMR (500 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.34 (m, 2H), 8.19 (brs, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.39-7.50 (m, 3H), 7.34 (brs, 1H), 5.06 (m, 2H), 3.30-3.50 (m, 1H), 3.00-3.20 (m, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 3H), 1.01 (d, 1H), 0.52-0.69 (m, 5H), 0.22-0.34 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 564 [M+H] +. 實例2 化合物2
Figure 02_image392
向在0℃下冷卻之5-苄基6-(三級丁基) (S)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5,6-二甲酸酯(150 mg, 0.434 mmol, 1.0 eq.)於DCM (1.5 mL)中之溶液中，添加於二
Figure 02_image005
烷中之4N HCl (0.54 mL, 2.17 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌4 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈棕色油狀物之5-苄基6-(三級丁基) (S)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5,6-二甲酸鹽酸鹽(126 mg, 98%)。LCMS (ESI, m/z): 246 [M+H] +.
向在0℃下冷卻之1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(75 mg, 0.429 mmol, 1.0 eq.)及5-苄基6-(三級丁基) (S)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5,6-二甲酸鹽酸鹽(126 mg, 0.305 mmol, 1.2 eq.)於DMF (2 mL)中之溶液中，添加EDC•HCl (162 mg, 0.845 mmol, 2.0 eq.)、HOAt (58 mg, 0.426 mmol, 1.0 eq.)、及NEt 3(0.3 mL, 2.15 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌16 h。將混合物用水(10 mL)稀釋並用EA (3 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(20 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠（24 g管柱）上使用於石油醚(PE)中之EA梯度（15至25%）純化，以提供呈灰白色固體之(S)-6-(1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸苄酯(140 mg, 81%)。LCMS (ESI, m/z): 403 [M+H] +.
向(S)-6-(1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸苄酯(180 mg, 0.447 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (10 mL)中之溶液中，添加10% Pd/C (90 mg)。將混合物在rt於氫氛圍下攪拌16 h。將混合物通過矽藻土過濾，並將固體用DCM (20 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(S)-6-(1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-羧酸(130 mg, 93%)。LCMS (ESI, m/z): 313 [M+H] +.
向在0℃下冷卻之(S)-6-(1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-羧酸(110 mg, 0.352 mmol, 1.0 eq.)及(S)-3-((S)-2-胺基-4-羥基-3-側氧基丁基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(79 mg, 0.355 mmol, 1.0 eq.)於DMF (2 mL)中之溶液，添加HATU (198 mg, 0.521 mmol, 1.5 eq.)及DIPEA (0.3 mL, 1.75 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將混合物用水(5 mL)稀釋並用EA (3 × 10 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（管柱：X-SELECT-C18，19×250 mm 5um；移動相A：10 mM NH₄HCO₃（於水中），移動相B：ACN；流速：17 mL/min；梯度：在8 min內10%B至60%B），以提供呈灰白色固體之(S)-N-((S)-4-羥基-3-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-6-(1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺(25 mg, 15%)。LCMS (ESI, m/z): 481 [M+H] +. 實例3 化合物3
Figure 02_image394
化合物3係類似於如針對化合物1所述，使用4-苯基噻唑-2-羧酸代替5-苯基噻唑-2-羧酸來製備。 1H NMR (400 MHz, 362K, DMSO- d 6) δ 8.37-8.46 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.27 (brs, 1H), 5.00-5.17 (m, 2H), 3.25-3.60 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 1.90-2.30 (m, 5H), 1.66-1.77 (m, 3H), 1.04 (d, 1H), 0.55-0.69 (m, 5H), 0.26-0.33 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 564 [M+H] +. 實例4 化合物4
Figure 02_image289
化合物4係類似於如針對化合物1所述，使用1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸代替5-苯基噻唑-2-羧酸來製備。LCMS (ESI, m/z): 533 [M-H] -. 實例5 化合物5
Figure 02_image395
向在0℃下冷卻之(S)-6-(三級丁氧基羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-羧酸(260 mg, 1.02 mmol, 1.0 eq.)於DMF (3 mL)中之溶液中，添加(S)-2-胺基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺鹽酸鹽(209 mg, 1.22 mmol, 1.1 eq.)、EDC•HCl (309 mg, 2.04 mmol, 2.0 eq.)、HOAt (139 mg, 1.02 mmol, 1.0 eq.)、及NEt 3(0.4 mL, 3.06 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌16 h。將混合物用水(10 mL)稀釋並用DCM (3 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(30 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠（24 g管柱）上使用於DCM中之MeOH梯度（1至5%）作為洗提液純化，以提供呈灰白色固體之(S)-5-(((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)胺甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(250 mg, 60%)。LC-MS (ESI, m/z): 409 [M+H] +.
向在0℃下冷卻之(S)-5-(((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)胺甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(200 mg, 0.490 mmol, 1.0 eq.)於DCM (14 mL)中之溶液中，添加於二
Figure 02_image005
烷中之4N HCl (1.0 mL, 4.00 mmol, 8.2 eq.)。將混合物在rt下攪拌16 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(S)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺(200 mg, 75%)。LC-MS (ESI, m/z): 309 [M+H] +.
向在0℃下冷卻之(S)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺鹽酸鹽(200 mg, 0.649 mmol, 1.0 eq.)於DMF (4 mL)中之溶液中，添加1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(136 mg, 1.17 mmol, 1.2 eq.)、EDC•HCl (248 mg, 1.30 mmol, 2.0 eq.)、HOAt (88 mg, 0.649 mmol, 1.0 eq.)、及NEt 3(0.28 mL, 1.95 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌16 h。將混合物用水(10 mL)稀釋並用DCM (3 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(20 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠（24 g管柱）上使用於DCM中之MeOH梯度（1至5%）純化，以提供呈灰白色固體之(S)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-6-(1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺(200 mg, 66%)。LC-MS (ESI, m/z): 466 [M+H] +.
向在0℃下冷卻之(S)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-6-(1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺(150 mg, 0.322 mmol, 1.0 eq.)於DMF (3 mL)中之溶液中，添加吡啶(70 mg, 0.806 mmol, 2.5 eq.)及TFAA (0.02 mL, 0.322 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1 mL)中之溶液。將混合物在rt下攪拌45 min。將混合物用水稀釋，接著用EA (2 × 20 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化（使用於DCM中之5% MeOH），並藉由製備型HPLC純化（管柱：X-SELECT-C18，19×250 mm 5 um；移動相A：10 mM NH₄HCO₃（於水中），移動相B：ACN；流速：17 mL/min；梯度：在8 min內10%B至60%B），以提供呈灰白色固體之(S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺(58 mg, 44%)。 1H NMR (400 MHz, 372K, DMSO- d 6) δ 8.50 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.00 (m, 2H), 4.16 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.46 (t, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.11-2.32 (m, 4H), 1.87 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.63 (d, 1H), 0.98 (d, 1H), 0.31-0.47 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 446 [M-H] -. 實例6 化合物6
Figure 02_image397
向在0℃下冷卻之(S)-6-(三級丁氧基羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-羧酸(1.79 g, 7.03 mmol, 1.0 eq.)於DMF (18 mL)中之溶液中，添加(3S)-3-胺基-N-環丙基-2-羥基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁醯胺鹽酸鹽(2.03 g, 8.44 mmol, 1.2 eq.)、EDC•HCl (2.68 g, 14.1 mmol, 2.0 eq.)、HOAt (956 mg, 7.03 mmol, 1.0 eq.)、及NEt 3(3.3 mL, 21.1 mmol, 3.0 eq.)。將反應在rt下攪拌16 h。將混合物用水(20 mL)稀釋，並用EtOAc (5 × 20 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(30 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠（40 g管柱）上使用於DCM中之10% MeOH作為洗提液純化，以提供呈灰白色固體之(5S)-5-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)胺甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(1.4 g, 38%)。LC-MS (ESI, m/z): 479 [M+H] +.
向(5S)-5-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)胺甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(1.4 g, 2.92 mmol, 1.0 eq.)於DCM (14 mL)中之溶液中，添加於二
Figure 02_image005
烷中之4M HCl (7.0 mL, 28.0 mmol, 9.6 eq.)。將混合物在rt下攪拌5 h。將混合物在減壓下濃縮，並使其與二乙醚共蒸發，以提供呈灰白色固體之(5S)-N-((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺鹽酸鹽（1.35 g，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 379 [M+H] +.
向在0℃下冷卻之(5S)-N-((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺鹽酸鹽(120 mg, 0.289 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1.2 mL)中之溶液中，添加2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸(52 mg, 0.321 mmol, 1.1 eq.)、EDC•HCl (111 mg, 0.581 mmol, 2.0 eq.)、HOAt (39 mg, 0.290 mmol, 1.0 eq.)、及NEt 3(0.12 mL, 0.871 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌16 h。將混合物用水(10 mL)稀釋並用EA (3 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(3 × 5 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠（12 g管柱）上使用於DCM中之MeOH梯度（1至10%）純化，以提供呈灰白色固體之(5S)-N-((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-6-(2,3-二氫-1H-茚-2-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺(76 mg, 50%)。LC-MS (ESI, m/z): 523 [M+H] +.
向(5S)-N-((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-6-(2,3-二氫-1H-茚-2-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺(76 mg, 0.145 mmol, 1.0 eq.)於DMSO (1.5 mL)中之溶液中，添加IBX (82 mg, 0.293 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌24 h。將混合物用EA (10 mL)稀釋，用飽和NaHCO 3(3 × 5 mL)及鹽水(3 × 5 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠（12 g管柱）上使用於DCM中之MeOH梯度（1至10%）純化，以提供呈灰白色固體之(S)-N-((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-6-(2,3-二氫-1H-茚-2-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺(38 mg, 50%)。 1H NMR (400 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.15-8.30 (m, 2H), 7.32 (brs, 1H), 7.05-7.18 (m, 4H), 5.06 (m, 2H), 3.90-4.25 (m, 1H), 3.36-3.70 (m, 2H), 3.02-3.24 (m, 6H), 2.74 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.89-2.04 (m, 2H), 1.61-1.83 (m, 4H), 0.96 (d, 1H), 0.59-0.70 (m, 4H), 0.51 (m, 1H), 0.20-0.30 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 521 [M+H] +. 實例7 化合物7
Figure 02_image292
化合物7係類似於如針對化合物6所述，使用2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸代替2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸來製備。 1H NMR (400 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.40 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.36 (brs, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.89 (brs, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.90 (brs, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.08-3.20 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.10-2.26 (m, 3H), 1.80-1.95 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 3H), 0.93 (d, 1H), 0.50-0.72 (m, 5H), 0.20-0.35 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 535 [M+H] +. 實例8 化合物8
Figure 02_image293
化合物8係類似於如針對化合物6所述，使用1-環丙基-1H-吲哚-2-羧酸代替2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸來製備。 1H NMR (400 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.26-8.39 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.13 (m, 2H), 3.38-3.50 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.10-3.22 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.05-2.31 (m, 3H), 1.58-1.88 (m, 5H), 1.03-1.07 (m, 2H), 0.88-0.98 (m, 3H), 0.42-0.70 (m, 5H), 0.29 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 558 [M-H] -.
1-環丙基-1H-吲哚-2-羧酸：向1H-吲哚-2-甲酸甲酯(250 mg, 1.42 mmol, 1.0 eq.)於DCE (4 mL)中之溶液，添加環丙基硼酸(245 mg, 2.85 mmol, 2.0 eq.)、乙酸銅(II) (257 mg, 1.42 mmol, 1.0 eq.)、2,2’-雙吡啶基(221 mg, 1.42 mmol, 1.0 eq.)、及碳酸鈉(299 mg, 2.85 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在70℃下加熱19 h。添加環丙基硼酸(245 mg, 2.85 mmol, 2.0 eq.)及碳酸鈉(299 mg, 2.85 mmol, 2.0 eq.)，將該混合物在70℃下加熱8 h。添加環丙基硼酸(245 mg, 2.85 mmol, 2.0 eq.)、碳酸鈉(299 mg, 2.85 mmol, 2.0 eq.)、乙酸銅(II) (257 mg, 1.42 mmol, 1.0 eq.)、及2,2’-雙吡啶基(221 mg, 1.42 mmol, 1.0 eq.)，將該混合物在70℃下加熱16 h.。在冷卻至rt之後，將混合物用飽和NH 4Cl稀釋，然後用EA (2 × 25 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠（24 g管柱）上使用於PE中之EA梯度（5至15%）純化，以提供呈灰白色固體之1-環丙基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(220 mg, 72%)。LC-MS (ESI, m/z): 216 [M+H] +.
向1-環丙基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(220 mg, 1.02 mmol, 1.0 eq.)於THF (1.1 mL)及水(1.1 mL)中之溶液中，添加LiOH (82 mg, 2.04 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌16 h，接著在減壓下濃縮。將殘餘物用1N HCl溶解並用EA (2 × 10 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之1-環丙基-1H-吲哚-2-羧酸(168 mg, 82%)。LC-MS (ESI, m/z): 202 [M+H] +. 實例9 化合物9
Figure 02_image296
化合物9係類似於如針對化合物6所述，使用吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸代替2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸來製備。LCMS (ESI, m/z): 521 [M+H] +. 實例10 化合物10
Figure 02_image297
化合物10係類似於如針對化合物6所述，使用1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸代替2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸來製備。LCMS (ESI, m/z): 533 [M-H] -. 實例11 化合物11
Figure 02_image298
化合物11係類似於如針對化合物6所述，使用1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸代替2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸來製備。LCMS (ESI, m/z): 532 [M-H] -. 實例12 化合物12
Figure 02_image399
將8 mL小瓶裝入(5S)-5-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)胺甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(110 mg, 0.230 mmol, 1.0 eq.)（於DCM (3 mL)中）。添加三氟乙酸(1 mL)，且在室溫(rt)下攪拌混合物1 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(5S)-N-((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺（95 mg, 97%）。LC-MS (ESI, m/ z): 379 [M+H] +.
將40 mL小瓶裝入7-氯-1-苯并噻吩-2-羧酸(48.76 mg, 0.229 mmol, 1.1 eq.)（於DMF (5 mL)中）。添加N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(87.2 mg, 0.229 mmol, 1.1 eq.)及N,N-二異丙基乙基胺(0.11 mL, 0.624 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在室溫下攪拌30 min。添加(5S)-N-((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺(78.9 mg, 0.208 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著用水(10 mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上用DCM:MeOH (9:1)進行層析，以提供呈黃色固體之(5S)-6-(7-氯苯并[b]噻吩-2-羰基)-N-((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺（90 mg, 67%）。LC-MS (ESI, m/ z): 573 [M+H] +.
將8 mL小瓶裝入(5S)-6-(7-氯苯并[b]噻吩-2-羰基)-N-((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲醯胺(80 mg, 0.140 mmol, 1.0 eq.)（於DCM (5 mL)中）。在0℃下添加戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane) (118 mg, 0.280 mmol, 2.0 eq.)，將混合物在0℃下攪拌30 min。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用硫代硫酸鈉(1M)及飽和碳酸氫鈉溶液淬熄。將溶液用二氯甲烷(3 × 20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC用DCM:MeOH (9:1)進行純化，以提供呈白色固體之(5S)-6-(7-氯苯并[b]噻吩-2-羰基)-N-(4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺（31.1 mg, 38%）。LC-MS (ESI, m/ z): 571 [M+H] +. 實例13 化合物13
Figure 02_image400
向(3S)-3-[(5S)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基甲醯胺基]-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(79.1 mg, 0.209 mmol, 1.0 eq.)於DMF (2 mL)中之溶液中，添加4-(4-甲基哌
Figure 02_image004
-1-基)苯甲酸(46.0 mg, 0.209 mmol, 1.0 eq.)、o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(95.3 mg, 0.251 mmol, 1.2 eq.)、及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(162 mg, 1.25 mmol, 6.0 eq.)（在0℃下攪拌）。將混合物在rt下攪拌1 h，接著藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% TFA)純化。將流份在減壓下濃縮，以提供(3S)-N-環丙基-2-羥基-3-{[(5S)-6-[4-(4-甲基哌
Figure 02_image004
-1-基)苄醯基]-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲醯胺基}-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(55 mg, 45%)。LCMS (ESI, m/z): 581 [M+H] +.
在rt下向(3S)-N-環丙基-2-羥基-3-{[(5S)-6-[4-(4-甲基哌
Figure 02_image004
-1-基)苄醯基]-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲醯胺基}-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(55.0 mg, 0.095 mmol, 1.0 eq.)於DMSO (2 mL)中之溶液中，添加2-二氧碘基苯甲酸(79.6 mg, 0.285 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌5 h，將反應用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 20 mL)及鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由TLC純化（移動相：EtOAc，Rf = 0.1；偵測：UV），以提供(3S)-N-環丙基-3-{[(5S)-6-[4-(4-甲基哌
Figure 02_image004
-1-基)苄醯基]-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲醯胺基}-2-側氧基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(4.2 mg, 7%)。LCMS (ESI, m/z): 579 [M+H] +. 實例14 化合物14
Figure 02_image401
向(5S)-5-{[(2S)-1-(環丙基胺甲醯基))-1-羥基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙-2-基]胺甲醯基}-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(800 mg, 1.67 mmol, 1.0 eq.)於DCM (4 mL)中之攪拌混合物中，添加鹽酸（8 mL, 2M，於Et 2O中）。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之(3S)-3-[(5S)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基甲醯胺基]-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺（650 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 242 [M+H] +.
向(5S)-6-(三級丁氧基羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-羧酸(690 mg, 2.70 mmol, 1.0 eq.)及(3S)-3-胺基-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(717 mg, 2.97 mmol, 1.1 eq.)於DMF (10 mL)中之攪拌混合物，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(1.23 g, 3.24 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(2.10 g, 16.2 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物用二氯甲烷(20 mL)稀釋並用100至200矽膠篩目(3 g)製成漿液。在移除二氯甲烷之後，將混合物裝載至管柱。將樣本用管柱層析法（管柱尺寸5 × 24 cm，管柱容積：300 mL，矽膠尺寸（100至200篩目）份量：120 g）純化，並用甲醇:二氯甲烷洗提（0%至12%，達30 min）。選擇收集流份(8%-9%)作為純流份，將該等流份合併並在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之(5S)-5-{[(2S)-1-(環丙基胺甲醯基)-1-羥基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙-2-基]胺甲醯基}-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(740 mg, 53%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.09-8.11 (m, 3H), 5.53-5.90 (m, 2H), 4.45-4.69 (m, 1H), 3.77-4.26 (m, 3H), 3.30-3.32 (m,1H), 2.96-3.28 (m, 3H), 2.60-2.79 (m, 1H), 1.85-2.35(m, 4H), 1.56 -1.82 (m, 2H), 1.13-1.55 (m, 10H), 0.06 -1.05 (m, 8H). LC-MS (ESI, m/z): 479 [M+H] +.
向(3S)-3-[(5S)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基甲醯胺基]-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(71.2 mg, 0.188 mmol, 1.0 eq.)於DMF (2 mL)中之溶液，添加1-甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-6-羧酸(33.9 mg, 0.188 mmol, 1.0 eq.)、及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(85.8 mg, 0.226 mmol, 1.2 eq.)、及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(146 mg, 1.13 mmol, 6.0 eq.)（在0℃下攪拌）。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% TFA)純化，將流份在減壓下濃縮，以提供(3S)-N-環丙基-2-羥基-3-{[(5S)-6-(1-甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-6-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲醯胺基}-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(65.0 mg, 63%)。LCMS (ESI, m/z): 541 [M+H] +.
在rt下向(3S)-N-環丙基-2-羥基-3-{[(5S)-6-(1-甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-6-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲醯胺基}-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(65.0 mg, 0.120 mmol, 1.0 eq.)於DMSO (1.5 mL)中之溶液中，添加2-二氧碘基苯甲酸(101 mg, 0.360 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌3 h，將反應用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(5 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XSelect CSH製備型C18 OBD管柱，5um，19*150 mm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內25% B至70% B；254 nm；Rt: 5.30 min），以提供(5S)-N-(4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-6-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺(13.0 mg, 18%)。LCMS (ESI, m/z): 539 [M+H] +. 實例15 化合物15
Figure 02_image402
向(5S)-5-{[(2S)-1-(環丙基胺甲醯基))-1-羥基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙-2-基]胺甲醯基}-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(640 mg, 1.34 mmol, 1.0 eq.)於DCM (15 mL)中之混合物中，添加三氟乙酸(5 mL)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈黃色半固體之(3S)-3-[(5S)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基甲醯胺基]-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺（510 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 379 [M+H] +.
在0℃下向(3S)-3-[(5S)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基甲醯胺基]-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(79.0 mg, 0.209 mmol, 1.0 eq.)、6-甲基-1-苯并噻吩-2-羧酸(40.0 mg, 0.209 mmol, 1.0 eq.)、及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(95.0 mg, 0.251 mmol, 1.2 eq.)於DMF (2 mL)中之混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(108 mg, 0.836 mmol, 4.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h，將反應用水(5 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由TLC純化（移動相：MeOH:DCM (1:12)；Rf = 0.4；偵測：UV），以提供呈淺黃色固體之(3S)-N-環丙基-2-羥基-3-{[(5S)-6-(6-甲基-1-苯并噻吩-2-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲醯胺基}-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(30.0 mg, 21%)。LC-MS (ESI, m/z): 553 [M+H] +.
向(3S)-N-環丙基-2-羥基-3-{[(5S)-6-(6-甲基-1-苯并噻吩-2-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲醯胺基}-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(30.0 mg, 0.054 mmol, 1.0 eq.)於DMSO (1 mL)中之混合物中，添加2-二氧碘基苯甲酸(46.0 mg, 0.162 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌3 h，將反應用飽和碳酸氫鈉水溶液(3 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 3 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 3 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由TLC純化（移動相：甲醇:二氯甲烷(1:11)；Rf = 0.4；偵測：UV），以提供呈白色固體之(3S)-N-環丙基-3-{[(5S)-6-(6-甲基-1-苯并噻吩-2-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲醯胺基}-2-側氧基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(6.5 mg, 21%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.35-8.68 (m, 2H), 7.73-7.90 (m, 2H), 7.20-7.72 (m, 3H), 5.05-5.20 (m, 1H), 4.85-5.04 (m, 1H), 4.10-4.40 (m, 1H), 3.28-3.60 (m, 1H), 3.10-3.27 (m, 2H), 2.70-2.83 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.02-2.40 (m, 3H), 1.40-2.00 (m, 5H), 0.88-1.00 (m, 1H), 0.12-0.75 (m, 8H). LC-MS (ESI, m/z): 551 [M+H] +. 實例16 化合物16
Figure 02_image403
在0℃下向2H-1,3-苯并二
Figure 02_image005
呃-5-羧酸(57.3 mg, 0.345 mmol, 1.0 eq.)於DCM (0.6 mL)中之溶液中，添加草醯氯(oxalyl dichloride) (65.7 mg, 0.517 mmol, 1.5 eq.)及DMF (0.01 mL)。在0℃下將混合物攪拌1 h，並直接用於下一個步驟中。
向(3S)-3-[(5S)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基甲醯胺基]-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(87.0 mg, 0.230 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之溶液中，添加2H-1,3-苯并二
Figure 02_image005
呃-5-羰基氯(63.6 mg, 0.345 mmol, 1.5 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(178 mg, 1.38 mmol, 6.0 eq.)（在0℃下攪拌）。將混合物在rt下攪拌1 h，將反應用水(5 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由TLC純化（移動相：MeOH:DCM (1:15)；Rf = 0.3；偵測：UV），以提供(3S)-3-{[(5S)-6-(2H-1,3-苯并二
Figure 02_image005
呃-5-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲醯胺基}-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(23 mg, 19%)。LCMS (ESI, m/z): 527 [M+H] +.
在rt下向(3S)-3-{[(5S)-6-(2H-1,3-苯并二
Figure 02_image005
呃-5-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲醯胺基}-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(23.0 mg, 0.044 mmol, 1.0 eq.)於DMSO (2 mL)中之溶液中，添加2-二氧碘基苯甲酸(36.7 mg, 0.132 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌7 h，將反應用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 20 mL)及鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由TLC純化（移動相：MeOH:DCM (1:11)；Rf = 0.4；偵測：UV），以提供(3S)-3-{[(5S)-6-(2H-1,3-苯并二
Figure 02_image005
呃-5-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲醯胺基}-N-環丙基-2-側氧基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(6.8 mg, 28%)。LCMS (ESI, m/z): 525 [M+H] +. 實例17 化合物17
Figure 02_image404
在0℃下向(3S)-3-[(5S)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基甲醯胺基]-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(119 mg, 0.313 mmol, 1.0 eq.)於DMF (2 mL)中之溶液，添加1-甲基-5-苯基吡唑-3-羧酸(63.4 mg, 0.313 mmol, 1.0 eq.)、o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(143 mg, 0.376 mmol, 1.2 eq.)、及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(243 mg, 1.88 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h，將反應用水(5 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由TLC純化（移動相：MeOH:DCM (1:15)；Rf = 0.3；偵測：UV），以提供(3S)-N-環丙基-2-羥基-3-{[(5S)-6-(1-甲基-5-苯并噻吩-2-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲醯胺基}-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(70 mg, 39%)。LCMS (ESI, m/z): 563 [M+H] +.
在rt下向(3S)-N-環丙基-2-羥基-3-{[(5S)-6-(1-甲基-5-苯基吡唑-3-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲醯胺基}-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(70.0 mg, 0.124 mmol, 1.0 eq.)於DMSO (1.5 mL)中之溶液中，添加2-二氧碘基苯甲酸(105 mg, 0.372 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜，將反應用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 20 mL)及鹽水(3 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由TLC純化（移動相：MeOH:DCM (1:13)；Rf = 0.3；偵測：UV），以提供(5S)-N-(4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-6-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺(27.0 mg, 37%)。LCMS (ESI, m/z): 561 [M+H] +. 實例18 化合物18
Figure 02_image406
向(5S)-5-{[(2S)-1-(環丙基胺甲醯基))-1-羥基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙-2-基]胺甲醯基}-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(440 mg, 0.920 mmol, 1.0 eq.)於DCM (9 mL)中之混合物中，添加三氟乙酸(3 mL)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈黃色半固體之(3S)-3-[(5S)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基甲醯胺基]-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺（340 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 379 [M+H] +.
在0℃下向(3S)-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-3-{[(5S)-6-(5-苯基-1,2,4-
Figure 02_image005
二唑-3-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲醯胺基}丁醯胺(79.0 mg, 0.143 mmol, 1.0 eq.)、5-苯基-1,2,4-
Figure 02_image005
二唑-3-羧酸(40.0 mg, 0.209 mmol, 1.0 eq.)、及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(95.0 mg, 0.251 mmol, 1.2 eq.)於DMF (2 mL)中之混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(216 mg, 1.67 mmol, 8.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h，將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由TLC純化（移動相：MeOH:DCM (1:11)；Rf = 0.4；偵測：UV），以提供呈灰白色固體之(3S)-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-3-{[(5S)-6-(5-苯基-1,2,4-
Figure 02_image005
二唑-3-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲醯胺基}丁醯胺(40.0 mg, 33%)。LC-MS (ESI, m/z): 551 [M+H] +.
向(3S)-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-3-{[(5S)-6-(5-苯基-1,2,4-
Figure 02_image005
二唑-3-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲醯胺基}丁醯胺(40.0 mg, 0.073 mmol, 1.0 eq.)於DMSO (1 mL)中之混合物中，添加2-二氧碘基苯甲酸(61.0 mg, 0.219 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌3 h，將反應用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由TLC純化（移動相：MeOH:DCM (1:11)；Rf = 0.4；偵測：UV），以提供呈白色固體之N-環丙基-2-側氧基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-3-{[(5S)-6-(5-苯基-1,2,4-
Figure 02_image005
二唑-3-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲醯胺基}丁醯胺(23.7 mg, 58%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.05-8.70 (m, 4H), 7.75-7.90 (m, 1H), 7.60-7.74 (m, 2H), 7.10-7.59 (m, 1H), 5.02-5.35 (m, 1H), 4.45-4.80 (m, 1H), 3.60-3.90 (m, 1H), 3.35-3.59 (m, 1H), 3.15-3.34 (m, 2H), 2.63-2.89 (m, 1H), 1.45-2.50 (m, 8H), 0.95-1.15 (m, 1H), 0.20-0.80 (m, 8H). LC-MS (ESI, m/z): 549 [M+H] +. 實例19 化合物19
Figure 02_image407
向(5S)-5-{[(2S)-1-(環丙基胺甲醯基))-1-羥基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙-2-基]胺甲醯基}-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(100 mg, 0.209 mmol, 1.0 eq.)於DCM (3 mL)中之混合物中，添加三氟乙酸(1 mL)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈黃色半固體之(3S)-3-[(5S)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基甲醯胺基]-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺（79.0 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 379 [M+H] +.
在0℃下向(3S)-3-[(5S)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基甲醯胺基]-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(79.0 mg, 0.209 mmol, 1.0 eq.)、1-氮雜三環[6.3.1.0^{4,12}]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羧酸(42.0 mg, 0.209 mmol, 1.0 eq.)、及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(95.0 mg, 0.251 mmol, 1.2 eq.)於DMF (2 mL)中之混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(108 mg, 0.836 mmol, 4.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h，將反應用水(5 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由TLC純化（移動相：MeOH:DCM (1:12)；Rf = 0.4；偵測：UV），以提供呈黃色固體之(3S)-3-{[(5S)-6-{1-氮雜三環[6.3.1.0^{4,12}]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羰基}-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲醯胺基}-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(50.0 mg, 34%)。LC-MS (ESI, m/z): 562 [M+H] +.
向(3S)-3-{[(5S)-6-{1-氮雜三環[6.3.1.0^{4,12}]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羰基}-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲醯胺基}-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(50.0 mg, 0.089 mmol, 1.0 eq.)於DMSO (1 mL)中之混合物中，添加2-二氧碘基苯甲酸(75.0 mg, 0.267 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌3 h，將反應用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由TLC純化（移動相：甲醇:二氯甲烷(1:11)；Rf = 0.3；偵測：UV），以提供呈灰白色固體之3-{[(5S)-6-{1-氮雜三環[6.3.1.0^{4,12}]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羰基}-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲醯胺基}-N-環丙基-2-側氧基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(20.6 mg, 39%)。LC-MS (ESI, m/z): 560 [M+H] +. 實例20 化合物20
Figure 02_image408
向(3S)-3-[(5S)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基甲醯胺基]-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(79.1 mg, 0.209 mmol, 1.0 eq.)於DMF (2 mL)中之溶液，添加咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(33.9 mg, 0.209 mmol, 1.0 eq.)、o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(95.3 mg, 0.251 mmol, 1.2 eq.)、及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(162 mg, 1.25 mmol, 6.0 eq.)（在0℃下攪拌）。將混合物在rt下攪拌1 h，接著藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% TFA)純化。將流份在減壓下濃縮，以提供(3S)-N-環丙基-2-羥基-3-{[(5S)-6-{咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羰基}-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲醯胺基}-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(40 mg, 36%)。LCMS (ESI, m/z): 523 [M+H] +.
在rt下向(3S)-N-環丙基-2-羥基-3-{[(5S)-6-{咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羰基}-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲醯胺基}-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(40.0 mg, 0.077 mmol, 1.0 eq.)於DMSO (2 mL)中之溶液中，添加2-二氧碘基苯甲酸(64.3 mg, 0.231 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌7 h，將反應用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge製備型苯基OBD管柱，19*150 mm，5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1%NH 3πH 2O)，移動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在10 min內20% B至33% B，33% B；波長：220 nm；RT1(min): 5.33），以提供(3S)-N-環丙基-3-{[(5S)-6-{咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羰基}-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲醯胺基}-2-側氧基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(13.6 mg, 33%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.47-8.53 (m, 1H), 8.36-8.42 (m, 1H), 8.26-8.34 (m, 1H), 8.22-8.25 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 6.86-6.94 (m, 1H), 4.49-5.95 (m, 2H), 3.08-3.52 (m, 4H), 2.65-2.76 (m, 1H), 1.57-2.40 (m, 8H), 0.85-0.95 (m, 1H), 0.17-0.68 (m, 8H). LCMS (ESI, m/z): 521 [M+H] +. 實例21 化合物21
Figure 02_image409
將((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)胺甲酸三級丁酯(500 mg, 1.47 mmol, 1.0 eq.)於氯化氫（10 mL，2M於Et 2O中）中之混合物在rt下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(3S)-3-胺基-N-環丙基-2-羥基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺鹽酸鹽（406 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 243 [M+H] +.
在0℃下向(3S)-3-胺基-N-環丙基-2-羥基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺鹽酸鹽(406 mg, 1.46 mmol, 1.0 eq.)、o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(667 mg, 1.75 mmol, 1.2 eq.)、及(5S)-6-(三級丁氧基羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-羧酸(373 mg, 1.46 mmol, 1.0 eq.)於DMF (8 mL)中之攪拌溶液中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.32 g, 10.2 mmol, 7.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h，將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物用DCM (20 mL)稀釋並用100至200矽膠篩目(2 g)製成漿液。在移除DCM之後，將漿液裝載至管柱。將樣本用管柱層析法（管柱尺寸4 × 24 cm，管柱容積：200 mL，矽膠尺寸（100至200篩目）份量：80 g）純化，並用MeOH:DCM洗提（0%至15%，達30 min）。收集流份：選擇7%-9% MeOH:DCM流份作為純流份，將該等流份合併並在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(5S)-5-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基]胺甲醯基}-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(214 mg, 30%)。
向(5S)-5-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基]胺甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(100 mg, 0.210 mmol, 1.0 eq.)於DCM (3 mL)中之攪拌混合物中，添加三氟乙酸(1 mL)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(5S)-N-((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺（79.0 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 379 [M+H] +.
在0℃下向(5S)-N-((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺(79.0 mg, 0.209 mmol, 1.0 eq.)、β-萘甲酸(35.9 mg, 0.209 mmol, 1.0 eq.)、及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(95.2 mg, 0.251 mmol, 1.2 eq.)於二甲基甲醯胺(2 mL)中之攪拌混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(216 mg, 1.67 mmol, 8.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h，將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由TLC純化（移動相：MeOH:DCM =1:11；Rf = 0.3；偵測：UV），以提供呈白色固體之(5S)-6-(2-萘甲醯基)-N-((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺。LC-MS (ESI, m/z): 533 [M+H] +.
向(5S)-6-(2-萘甲醯基)-N-((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺(80.0 mg, 0.150 mmol, 1.0 eq.)於DMSO (4 mL)中之混合物中，添加2-二氧碘基苯甲酸(126 mg, 0.450 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌3 h，將反應用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由TLC純化（移動相：MeOH:DCM =1:11；Rf = 0.3；偵測：UV），以提供(S)-6-(2-萘甲醯基)-N-((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺(39.7 mg, 49%)。LC-MS (ESI, m/z): 531 [M+H] +. 實例22 化合物22
Figure 02_image410
向1H-吲哚-2-甲酸甲酯(5.00 g, 28.5 mmol, 1.0 eq.)、苯基硼酸(4.52 g, 37.1 mmol, 1.3 eq.)、吡啶(4.52 g, 57.1 mmol, 2.0 eq.)、及三乙胺(5.78 g, 57.0 mmol, 2.0 eq.)於DCM (100 mL)中之攪拌混合物中，添加乙酸銅(10.4 g, 57.1 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt於氮氣下攪拌整夜，將反應用飽和碳酸氫鈉水溶液(150 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 150 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 150 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法用EtOAc:PE (7:93)純化，以提供呈白色固體之1-苯基吲哚-2-甲酸甲酯(1.26 g, 16%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.71-7.80 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 4H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.10-7.25 (m, 2H), 3.77 (s, 1H). LC-MS (ESI, m/z): 252 [M+H] +.
在rt下向1-苯基吲哚-2-甲酸甲酯(300 mg, 1.19 mmol, 1.0 eq.)於四氫呋喃(3 mL)中之混合物中，添加氫氧化鋰（143 mg, 5.97 mmol, 5.0 eq.，於水3 mL中）。將混合物在40℃下攪拌1 h。將混合物用鹽酸(1M)酸化至pH=6。將混合物用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之1-苯基吲哚-2-羧酸（237 mg，71%，粗製物）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.70 - 7.81 (m, 1H), 7.46 - 7.55 (m, 3H), 7.37 - 7.45 (m, 3H), 7.10 - 7.35 (m, 2H), 6.95 - 7.08 (m, 1H). LC-MS (ESI, m/z): 238 [M+H] +.
向1-苯基吲哚-2-羧酸(59.4 mg, 0.251 mmol, 1.2 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(75.4 mg, 0.31 mmol, 1.5 eq.)於二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(216 mg, 1.67 mmol, 8.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌0.5 h。接著添加(3S)-3-[(5S)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基甲醯胺基]-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(79.0 mg, 0.210 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h，將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由TLC純化（移動相：MeOH:DCM（乙酸乙酯:石油醚）=1:11；Rf = 0.3；偵測：UV），以提供呈白色固體之(3S)-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-3-{[(5S)-6-(1-苯基吲哚-2-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲醯胺基}丁醯胺(40.2 mg, 27%)。LC-MS (ESI, m/z): 598 [M+H] +.
向(3S)-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-3-{[(5S)-6-(1-苯基吲哚-2-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲醯胺基}丁醯胺(40.0 mg, 0.067 mmol, 1.0 eq.)於DMSO (2 mL)中之攪拌混合物中，添加2-二氧碘基苯甲酸(56.2 mg, 0.201 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌3 h，將反應用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由TLC純化（移動相：MeOH:DCM =1:11；Rf = 0.3；偵測：UV），以提供呈白色固體之N-環丙基-2-側氧基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-3-{[(5S)-6-(1-苯基吲哚-2-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲醯胺基}丁醯胺(15.5 mg, 37%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.20-8.49 (m, 2H), 6.71-7.77 (m, 11H), 4.65 - 5.18 (m, 2H), 3.91 - 4.29 (m, 1H), 3.30 - 3.47 (m, 1H), 3.19 - 3.22 (m, 2H), 2.71-2.79 (m, 1H), 2.12-2.30 (m, 3H), 1.50-1.95 (m, 5H), 0.79-0.88 (m, 1H), 0.14-0.61 (m, 8H). LC-MS (ESI, m/z): 596 [M+H] +. 實例23 化合物23
Figure 02_image412
在0℃下向3-[(5S)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基甲醯胺基]-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(86.9 mg, 0.230 mmol, 1.0 eq.)、1,3-苯并噻唑-2-羧酸(41.1 mg, 0.230 mmol, 1.0 eq.)、及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(105 mg, 0.276 mmol, 1.2 eq.)於DMF (2 mL)中之攪拌混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(237 mg, 1.84 mmol, 8.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h，將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由TLC純化（移動相：MeOH:DCM =1:11；Rf = 0.3；偵測：UV），以提供呈黃色固體之3-{[(5S)-6-(1,3-苯并噻唑-2-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲醯胺基}-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(53.0 mg, 40%)。LC-MS (ESI, m/z): 540 [M+H] +.
向3-{[(5S)-6-(1,3-苯并噻唑-2-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲醯胺基}-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(50.0 mg, 0.093 mmol, 1.0 eq.)於DMSO (2.5 mL)中之攪拌混合物中，添加2-二氧碘基苯甲酸(77.8 mg, 0.279 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌3 h，將反應用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由TLC純化（移動相：MeOH:DCM =1:11；Rf = 0.4；偵測：UV），以提供呈白色固體之3-{[(5S)-6-(1,3-苯并噻唑-2-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲醯胺基}-N-環丙基-2-側氧基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(25.4 mg, 50%)。LC-MS (ESI, m/z): 538 [M+H] +. 實例24 化合物24
Figure 02_image413
化合物24係類似於如針對化合物23所述，使用2-苯基-1,2,3-三唑-4-羧酸代替1,3-苯并噻唑-2-羧酸來製備。LC-MS (ESI, m/z): 548 [M+H] +. 實例25 化合物25
Figure 02_image414
Figure 02_image416
在0℃下向2-羥基-2-甲氧乙酸甲酯(50.0 g, 416 mmol, 1.0 eq.)於甲苯(200 mL)中之攪拌混合物中，逐滴添加(R)-1-苯基乙-1-胺(50.5 g, 416 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。在rt下將反應用水淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 500 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 200 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(2E)-2-{[(1R)-1-苯乙基]亞胺基}乙酸甲酯（79 g，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 192 [M+H] +.
在-10℃下向(2E)-2-{[(1R)-1-苯乙基]亞胺基}乙酸甲酯(40.0 g, 209 mmol, 1.0 eq.)於2,2,2-三氟乙醇(200 mL)中之攪拌混合物中，逐滴添加三氟乙酸(23.8 g, 209 mmol, 1.0 eq.)。在-10℃下將混合物攪拌1 h，然後添加環戊二烯(15.2 g, 230 mmol, 1.1 eq.)。將混合物在-10℃下攪拌1 h。在0℃下將反應用飽和碳酸鈉(100 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 500 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 300 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚:乙酸乙酯(14:1)洗提，以提供呈黃色油狀物之(1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-苯乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-甲酸甲酯(18 g, 31%)。 1H NMR（400 MHz，氯仿- d）δ 7.19-7.35 (m, 4H), 7.13-7.21 (m, 1H), 6.40-6.45 (m, 1H), 6.25-6.29 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.01-3.06 (m, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.39-1.44 (m, 4H). LC-MS (ESI, m/z): 258 [M+H] +.
在0℃下向(1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-苯乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-甲酸甲酯(30.0 g, 117 mmol, 1.0 eq.)於四氫呋喃(300 mL)中之攪拌混合物中，逐滴添加9-硼雙環[3.3.1]壬烷（466 mL, 175 mmol, 2.0 eq.，0.5M於THF中）。將混合物在rt下攪拌整夜。在0℃下將反應用氫氧化鈉(204 mL, 408 mmol, 3.5 eq.)及過氧化氫（66 g, 583 mmol, 5.0 eq., 30%）淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 500 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 200 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法用石油醚:乙酸乙酯(3:2)純化，以提供呈黃色固體之(1S,3S,4S)-5-羥基-2-[(1R)-1-苯乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲酯。將殘餘物藉由用二乙醚(30 mL)研製來純化，以提供呈白色固體之(1S,3S,4S)-5-羥基-2-[(1R)-1-苯乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲酯(5.0 g, 15%)。 1H NMR（400 MHz，氯仿- d）δ 7.16-7.30 (m, 5H), 3.89-3.94 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.27-3.35 (m, 4H), 2.36-2.47 (m, 2H), 2.25 (s, 1H), 2.02-2.06 (m, 1H), 1.63-1.73 (m, 2H), 1.27-1.36 (m, 4H). LC-MS (ESI, m/z): 276 [M+H] +.
在rt於氫氣下，向(1S,3S,4S)-5-羥基-2-[(1R)-1-苯乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲酯(3.30 g, 11.9 mmol, 1.0 eq.)於乙醇(50 mL)中之攪拌混合物中，添加氫氧化鈀(0.66 g)。將混合物在rt下攪拌5 h。將混合物過濾，並將濾餅用乙醇(3 × 20 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以提供呈無色油狀物之(1S,3S,4S)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲酯（2.0 g，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 172 [M+H] +.
在0℃下向(1S,3S,4S)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲基甲酯(2.10 g, 12.3 mmol, 1.0 eq.)於二
Figure 02_image005
烷(15 mL)及水(3 mL)中之攪拌混合物中，逐滴添加氫氧化鈉(0.490 g, 12.267 mmol, 1.0 eq.)及二碳酸二-三級丁酯(2.68 g, 12.3 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌2 h，接著在0℃下用水(20 mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 60 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法用石油醚:乙酸乙酯(2:3)純化，以提供呈無色油狀物之(1S,3S,4S)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-三級丁基3-甲酯(1.23 g, 35%)。LC-MS (ESI, m/z): 216 [M+H-56] +.
在rt下向(1S,3S,4S)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-三級丁基3-甲酯(1.20 g, 4.42 mmol, 1.0 eq.)於二甲基亞碸(10 mL)中之攪拌混合物中，分批添加2-二氧碘基苯甲酸(3.72 g, 13.3 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜，將反應用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚:乙酸乙酯(8:1)洗提，以提供呈黃色油狀物之(1S,3S,4S)-5-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-三級丁基3-甲酯(1.06 g, 85%)。 1H NMR（400 MHz，氯仿- d）δ 4.57-4.74 (m, 1H), 4.03-4.22 (m, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.00-3.03 (m, 1H), 2.18-2.46 (m, 3H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.37-1.51 (m, 9H). LC-MS (ESI, m/z): 214 [M+H-56] +.
在0℃於氮氣下向甲基三苯基溴化鏻(1.02 g, 2.86 mmol, 1.1 eq.)於甲苯(12 mL)中之攪拌混合物中，逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺（1.43 mL, 2.86 mmol, 1.1 eq.，1M，於THF中）。將混合物在0℃下攪拌1 h，然後添加(1S,3S,4S)-5-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-三級丁基3-甲酯(700 mg, 2.60 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌1 h。在0℃下將反應用飽和氯化銨(20 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚:乙酸乙酯(15:1)洗提，以提供呈黃色油狀物之(1S,3S,4R)-5-亞甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-三級丁基3-甲酯(540 mg, 74%)。 1H NMR（400 MHz，氯仿- d）δ 5.15-5.18 (m, 1H), 4.85-4.89 (m, 1H), 4.32-4.45 (m, 1H), 3.86-3.99 (m, 1H), 3.73-3.75 (m, 3H), 3.09-3.12 (m, 1H), 2.23-2.44 (m, 2H), 2.03-2.08 (m, 1H), 1.38-1.49 (m, 10H). LC-MS (ESI, m/z): 212 [M+H-56] +.
在-30℃下向(1S,3S,4R)-5-亞甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-三級丁基3-甲酯(520 mg, 1.94 mmol, 1.0 eq.)於二乙醚(20 mL)中之攪拌混合物中，添加重氮甲烷(2.45 g, 58.3 mmol, 30.0 eq.)及乙酸鈀(186 mg, 0.389 mmol, 0.2 eq.)。將混合物在-30℃下攪拌1 h。將混合物過濾，並將濾餅用二乙醚(3 × 20 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用石油醚:乙酸乙酯(9:1)純化，以提供呈黃色油狀物之(1R,4S,6S)-5-氮雜螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,1'-環丙烷]-5,6-二甲酸5-三級丁基6-甲酯(420 mg, 66%)。 1H NMR（400 MHz，氯仿- d）δ 4.28-4.42 (m, 1H), 4.01-4.17 (m, 1H), 3.69-3.72 (m, 3H), 1.86-2.02 (m, 2H), 1.69-1.76 (m, 2H), 1.57-1.60 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 9H), 0.41-0.74 (m, 4H). LC-MS (ESI, m/z): 226 [M+H-56] +.
在rt下向(1R,4S,6S)-5-氮雜螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,1'-環丙烷]-5,6-二甲酸5-三級丁基6-甲酯(400 mg, 1.42 mmol, 1.0 eq.)於四氫呋喃(10 mL)及水(2 mL)中之攪拌混合物中，逐滴添加氫氧化鋰(170 mg, 7.11 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜。將混合物用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將層用鹽酸(2M)酸化至pH=3。將混合物用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(1R,4S,6S)-5-(三級丁氧基羰基)-5-氮雜螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,1'-環丙烷]-6-羧酸(380 mg)。LC-MS (ESI, m/z): 212 [M+H-56] +.
在0℃下向(1R,4S,6S)-5-(三級丁氧基羰基)-5-氮雜螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,1'-環丙烷]-6-羧酸(380 mg, 1.42 mmol, 1.0 eq.)及(3S)-3-胺基-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-吡咯啶-3-基]丁醯胺鹽酸鹽(375 mg, 1.42 mmol, 1.0 eq.)於N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)中之攪拌混合物中，逐滴添加O-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(703 mg, 1.85 mmol, 1.3 eq.)及N,N-二異丙基乙基胺(735 mg, 5.68 mmol, 4.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。在rt下將反應用水(15 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 40 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用二氯甲烷:甲醇(16:1)純化，以提供呈白色固體之(1R,4S,6S)-6-{[(2S)-1-(環丙基胺甲醯基)-1-羥基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙-2-基]胺甲醯基}-5-氮雜螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,1'-環丙烷]-5-甲酸三級丁酯(370 mg, 48%)。LC-MS (ESI, m/z): 491 [M+H] +.
在rt下向(1R,4S,6S)-6-{[(2S)-1-(環丙基胺甲醯基)-1-羥基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙-2-基]胺甲醯基}-5-氮雜螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,1'-環丙烷]-5-甲酸三級丁酯(100 mg, 0.204 mmol, 1.0 eq.)於二氯甲烷(1 mL)中之攪拌混合物中，逐滴添加鹽酸(4 mL, 2M)。將混合物在rt下攪拌1.5 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(3S)-3-[(1R,4S,6S)-5-氮雜螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,1'-環丙烷]-6-基甲醯胺基]-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺鹽酸鹽（87 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 391 [M+H] +.
在0℃下向1-苯并噻吩-2-羧酸(36.0 mg, 0.202 mmol, 1.0 eq.)及N,N-二異丙基乙基胺(104 mg, 0.808 mmol, 4.0 eq.)於N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)中之攪拌混合物中，添加O-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(99.8 mg, 0.263 mmol, 1.3 eq.)。將混合物在0℃下攪拌10 min，接著添加(3S)-3-[(1R,4S,6S)-5-氮雜螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,1'-環丙烷]-6-基甲醯胺基]-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺鹽酸鹽(86.3 mg, 0.202 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。在rt下將反應用水(15 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 40 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由TLC（二氯甲烷:甲醇(1:10)）純化，以提供呈白色固體之(3S)-3-[(1R,4S,6S)-5-(1-苯并噻吩-2-羰基)-5-氮雜螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,1'-環丙烷]-6-基甲醯胺基]-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(70.0 mg, 59%)。LC-MS (ESI, m/z): 551 [M+H] +.
在rt下向(3S)-3-[(1R,4S,6S)-5-(1-苯并噻吩-2-羰基)-5-氮雜螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,1'-環丙烷]-6-基甲醯胺基]-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(60.0 mg, 0.109 mmol, 1.0 eq.)於二甲基亞碸(8 mL)中之攪拌混合物中，添加2-二氧碘基苯甲酸(91.5 mg, 0.327 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌5 h。將反應用飽和碳酸氫鈉(15 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 40 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由TLC（二氯甲烷:甲醇(11:1)）純化，以提供呈白色固體之3-[(1R,4S,6S)-5-(1-苯并噻吩-2-羰基)-5-氮雜螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,1'-環丙烷]-6-基甲醯胺基]-N-環丙基-2-側氧基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(15.4 mg, 25%)。LC-MS (ESI, m/z): 549 [M+H] +. 實例26 化合物26
Figure 02_image417
在0℃下向4-苯基-1,3-噻唑-2-羧酸(42.0 mg, 0.205 mmol, 1.0 eq.)及O-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(101 mg, 0.267 mmol, 1.3 eq.)於DMF (8 mL)中之攪拌混合物中，添加N,N-二異丙基乙基胺(132 mg, 1.03 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌10 min，接著添加(3S)-3-[(1R,4S,6S)-5-氮雜螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,1'-環丙烷]-6-基甲醯胺基]-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺鹽酸鹽(87.4 mg, 0.205 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。在rt下將反應用水(15 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 40 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由TLC（二氯甲烷:甲醇(12:1)）純化，以提供呈棕色固體之(3S)-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-3-[(1R,4S,6S)-5-(4-苯基-1,3-噻唑-2-羰基)-5-氮雜螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,1'-環丙烷]-6-基甲醯胺基]丁醯胺(70.0 mg, 58%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.30-8.42 (m, 1H), 7.67-8.05 (m, 3H), 7.14-7.66 (m, 5H), 5.48-5.60 (m, 1H), 4.82-5.31 (m, 1H), 4.03-4.37 (m, 1H), 3.63-3.90 (m, 1H), 3.22-3.44 (m, 1H), 2.96-3.22 (m, 2H), 2.60-2.83 (m, 1H), 2.02-2.42 (m, 3H), 1.50-2.01 (m, 5H), 0.98-1.22 (m, 2H), 0.37-1.01 (m, 8H). LC-MS (ESI, m/z): 578 [M+H] +.
在rt下向(3S)-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-3-[(1R,4S,6S)-5-(4-苯基-1,3-噻唑-2-羰基)-5-氮雜螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,1'-環丙烷]-6-基甲醯胺基]丁醯胺(62.0 mg, 0.107 mmol, 1.0 eq.)於二甲基亞碸(6 mL)中之攪拌混合物中，添加2-二氧碘基苯甲酸(90.2 mg, 0.321 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌5 h。將反應用飽和碳酸氫鈉(15 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 40 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由TLC（二氯甲烷:甲醇(11:1)）純化，以提供呈白色固體之N-環丙基-2-側氧基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-3-[(1R,4S,6S)-5-(4-苯基-1,3-噻唑-2-羰基)-5-氮雜螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,1'-環丙烷]-6-基甲醯胺基]丁醯胺(38.7 mg, 62%)。LC-MS (ESI, m/z): 576 [M+H] +. 實例27 化合物27
Figure 02_image418
化合物27係類似於如針對化合物1所述，使用1-異丙基-1H-吲哚-2-羧酸代替5-苯基噻唑-2-羧酸來製備。 1H NMR (400 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ ppm 8.36 (brs, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.35 (brs, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.90 (brs, 1H), 4.75- (m, 1H), 4.20 (brs, 1H), 3.42 (brs, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.20-2.40 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.68-1.95 (m, 4H), 1.50-1.60 (m, 7H), 0.94 (d, 1H), 0.58-0.70 (m, 4H), 0.52 (m, 1H), 0.20-0.32 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 560 [M-H] -.
1-異丙基-1H-吲哚-2-羧酸：向在0℃下冷卻之NaH (91 mg, 2.28 mmol, 2.0 eq.)於DMF (2.0 mL)之懸浮液，添加1H-吲哚-2-甲酸甲酯(200 mg, 1.14 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌30 min。在冷卻至0℃之後，添加2-碘丙烷(0.17 mL, 1.71 mmol, 1.5 eq.)於DMF (0.5 mL)中之溶液。將混合物在rt下攪拌24 h。將混合物用冰/水(10 mL)稀釋，接著用EA (3 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用水及鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠（12 g管柱）上使用於PE中之EA梯度（0至3%）純化，以提供呈無色液體之1-異丙基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(130 mg, 52%)。LC-MS (ESI, m/z): 218 [M+H] +.
向1-異丙基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(130 mg, 0.598 mmol, 1.0 eq.)於EtOH (3.8 mL)中之溶液中，添加2M NaOH (3.8 mL, 7.60 mmol, 12.7 eq.)。將混合物回流1 h。在冷卻至rt後，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用冰/水溶解並用Et 2O萃取。將水相用濃HCl酸化，然後用EA (3 × 10 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之1-異丙基-1H-吲哚-2-羧酸2 (100 mg, 82%)。LC-MS (ESI, m/z): 204 [M+H] +. 實例28 化合物28
Figure 02_image419
化合物28係類似於如針對化合物1所述，使用苯并[b]噻吩-3-羧酸代替5-苯基噻唑-2-羧酸來製備。 1H NMR (400 MHz, 362K, DMSO- d 6) δ ppm 8.30-8.40 (m, 2H), 7.99 (dd, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.34-7.45 (m, 3H), 5.07 (m, 1H), 4.84 (brs, 1H), 4.00 (brs, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.21-3.10 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.78-1.96 (m, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.61 (d, 1H), 0.89 (d, 1H), 0.58-0.67 (m, 4H), 0.51 (m, 1H), 0.20-0.30 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 535 [M-H] -. 實例29 化合物29
Figure 02_image420
化合物29係類似於如針對化合物1所述，使用6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸代替5-苯基噻唑-2-羧酸來製備。 1H NMR (400 MHz, 362K, DMSO- d 6) δ ppm 8.30-8.40 (m, 2H), 7.34-7.48 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.70-6.75 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.95-5.20 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.32-3.50 (m, 1H), 3.10-3.22 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.04-2.38 (m, 3H), 1.60-1.96 (m, 5H), 0.93 (m, 1H), 0.58-0.70 (m, 4H), 0.43 (m, 1H), 0.22-0.35 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 562 [M-H] -. 實例30 化合物30
Figure 02_image316
化合物30係類似於如針對化合物1所述，使用1,6-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸代替5-苯基噻唑-2-羧酸來製備。 1H NMR (400 MHz, 360K, DMSO- d 6) δ ppm 8.30-8.40 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.36 (brs, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.21 (brs, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 3.07-3.23 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.18-2.35 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 1H), 1.82-1.96 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.63 (d, 1H), 0.94 (d, 1H), 0.56-0.71 (m, 4H), 0.52 (m, 1H), 0.32-0.20 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 546 [M-H] -. 實例31 化合物31
Figure 02_image317
化合物31係類似於如針對化合物1所述，使用6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸代替5-苯基噻唑-2-羧酸來製備。 1H NMR (400 MHz, 360K, DMSO- d 6) δ ppm 8.30-8.40 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.35 (brs, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.94 (brs, 1H), 4.18 (brs, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 3.09-3.19 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.07-2.33 (m, 3H), 1.82-1.96 (m, 2H), 1.60-1.78 (m, 3H), 0.95 (m, 1H), 0.58-0.69 (m, 4H), 0.52 (m, 1H), 0.22-0.36 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 568 [M+H] +. 實例32 化合物32
Figure 02_image318
化合物32係類似於如針對化合物1所述，使用(R)-1,2,3,4-四氫萘-1-羧酸代替5-苯并噻唑-2-羧酸來製備。 1H NMR (400 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ ppm 8.05-8.40 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 6.93-7.10 (m, 4H), 5.07 (m, 2H), 4.13 (brs, 2H), 3.42 (brs, 1H), 3.04-3.19 (m, 2H), 2.63-2.79 (m, 3H), 2.11-2.39 (m, 2H), 1.59-2.03 (m, 10H), 0.97 (d, 1H), 0.56-0.70 (m, 4H), 0.42-0.52 (m, 1H), 0.20-0.35 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 535 [M+H] +. 實例33 化合物33
Figure 02_image319
化合物33係類似於如針對化合物1所述，使用(S)-1,2,3,4-四氫萘-1-羧酸代替5-苯并噻唑-2-羧酸來製備。 1H NMR (400 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ ppm 8.00-8.42 (m, 2H), 7.24-7.43 (m, 1H), 6.93-7.14 (m, 4H), 5.08 (m, 2H), 4.14 (brs, 2H), 3.37 (brs, 1H), 3.00-3.20 (m, 2H), 2.65-2.82 (m, 3H), 2.11-2.37 (m, 2H), 1.58-2.09 (m, 10H), 0.97 (d, 1H), 0.57-0.70 (m, 4H), 0.39-0.55 (m, 1H), 0.21-0.34 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 535 [M+H] +. 實例34 化合物34A及34B
Figure 02_image421
以「*」標註之掌性中心係暫時指派的。
向3,4-二氫萘-1(2H)-酮(4.0 g, 27.4 mmol, 1 eq.)及甲基三苯基溴化鏻(19.6 g, 54.7 mmol, 2 eq.)於THF (104 mL)中之懸浮液中，在2 h之時段內逐滴添加tBuOK (6.1 g, 54.7 mmol, 2 eq.)於THF (54 mL)中之溶液。將混合物在rt下攪拌3 h，接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於己烷中。將混合物通過矽膠塞過濾並用己烷潤洗，以獲得呈淡棕色液體之1-亞甲基-1,2,3,4-四氫萘(3.8 g, 96%)。
向1-亞甲基-1,2,3,4-四氫萘(1 g, 6.93 mmol, 1 eq.)及Rh 2(OAc) 4(31 mg, 0.070 mmol, 0.01 eq.)於DCM (4.2 mL)中之溶液中，在1 h之時段內添加重氮乙酸乙酯(1.46 mL, 3.87 mmol, 2 eq.)於THF (2 mL)中之溶液。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（0至1%）純化，以提供呈無色油狀物之反式乙基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-2-甲酸酯(525 mg, 33%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.06-7.15 (m, 3H), 6.69-6.74 (m, 1H), 4.11-4.20 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 1.92-2.00 (m, 3H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.25 (t, 3H). LC-MS (ESI, m/z): 231 [M+H] +.此外，亦獲得順式乙基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-2-甲酸酯(395 mg)。
向反式乙基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-2-甲酸酯(250 mg, 1.09 mmol, 1 eq.)於EtOH (2.7 mL)中之溶液中，添加10% NaOH水溶液(2.7 mL, 4.50 mmol, 4 eq.)。將反應混合物在rt下攪拌18 h。將反應混合物用冷水(5 mL)稀釋並用1M HCl酸化至pH 2。將沉澱固體藉由過濾收集，並用水及己烷洗滌，以提供呈呈白色固體之反式3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-2-羧酸(180 mg, 82%)。LC-MS (ESI, m/z): 203 [M+H] +.
將反式3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-2-羧酸(250 mg)藉由製備型SFC，使用下列條件純化：管柱：(R, R) Whelk-01，3*25 cm，5 µm；移動相A：CO 2，移動相B：MeOH；流速：60 g/min；梯度：等度15% B；管柱溫度：30℃；背壓：100巴。純化提供(1S*,2S*)-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-2-羧酸(80 mg)及(1R*,2R*)-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-2-羧酸(90 mg)。
(1S*,2S*)-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-2-羧酸： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.07-7.14 (m, 3H), 6.70-6.75 (m, 1H), 2.88 (t, 2H), 1.75-2.08 (m, 5H), 1.65-1.70 (m, 1H), 1.55-1.60 (m, 1H). [α] 25 D: +389.5° (c 0.1, MeOH). SFC: (R, R) Whelk-01, 4.6*250 mm, 5 µm, 30℃，共溶劑：MeOH，在10%下保持6 min，Rt: 1.78 min。
(1R*,2R*)-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-2-羧酸： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.07-7.14 (m, 3H), 6.70-6.75 (m, 1H), 2.88 (t, 2H), 1.75-2.08 (m, 5H), 1.65-1.70 (m, 1H), 1.55-1.60 (m, 1H). [α] 25 D: -375.3° (c 0.1, MeOH). SFC: (R, R) Whelk-01 4.6*250 mm, 5 µm, 30℃.共溶劑：MeOH，在10%下保持6 min；Rt: 2.31 min。
向在0℃下冷卻之(5S)-N-((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺鹽酸鹽(100 mg, 0.242 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1.2 mL)中之溶液中，添加(1S*,2S*)-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-2-羧酸(54 mg, 0.265 mmol, 1.1 eq.)、EDC•HCl (92 mg, 0.480 mmol, 2.0 eq.)、HOAt (33 mg, 0.242 mmol, 1.0 eq.)、及NEt 3(0.10 mL, 0.721 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌16 h。將混合物用水(10 mL)稀釋，並用於DCM (3 × 10 mL)中之10% MeOH萃取。將有機相合併，用鹽水(5 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠（24 g管柱）上使用於DCM中之MeOH梯度（2至4%）純化，以提供呈灰白色固體之(5S)-N-((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-6-((1S*,2S*)-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-2-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺(80 mg, 59%)。LC-MS (ESI, m/z): 563 [M+H] +.
向(5S)-N-((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-6-((1S*,2S*)-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-2-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺(75 mg, 0.133 mmol, 1.0 eq.)於DMSO (1 mL)中之溶液中，添加IBX (75 mg, 0.268 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌24 h。將混合物用於DCM中之10% MeOH稀釋，用飽和NaHCO 3(5 mL)洗滌。將相分離。將有機相用鹽水(5 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠（12 g管柱）上使用於DCM中之MeOH梯度（1至10%）純化，並藉由製備型HPLC純化（管柱：X-BRIDGE-C18，30×150 mm 5um；移動相A：10 mM NH 4HCO 3（於水中），移動相B：ACN；流速：17 mL/min；梯度：在8 min內10%B至70%B），以提供呈白色固體之(S)-N-((S)-4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-6-((1S*,2S*)-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-2-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺(18 mg, 24%)。 1H NMR (400 MHz, 362K, DMSO- d 6) δ 8.33 (m, 1H), 7.80 (brs, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.02-7.12 (m, 3H), 6.87-6.76 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.45 (brs, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.10-3.26 (m, 3H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.40-2.02 (m, 11H), 1.26 (m, 1H), 0.82-0.92 (m, 1H), 0.53-0.69 (m, 4H), 0.34-0.50 (m, 1H), 0.15-0.28 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 561 [M+H] +.
Figure 02_image423
化合物34B係類似於如針對化合物34A所述，使用(1R*,2R*)-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-2-羧酸代替(1S*,2S*)-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-2-羧酸來製備。 1H NMR (400 MHz, 362K, DMSO- d 6) δ 8.28 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.31-7.42 (m, 1H), 7.02-7.12 (m, 3H), 6.84-6.88 (m, 1H), 4.90-5.28 (m, 2H), 3.73 (brs, 1H), 3.30-3.54 (m, 1H), 3.16 (m, 3H), 2.70-2.82 (m, 3H), 2.10-2.40 (m, 3H), 2.00-1.84 (m, 1H), 1.58-1.82 (m, 7H), 1.45 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 0.80-0.88 (m, 1H), 0.58-0.70 (m, 4H), 0.46 (m, 1H), 0.15-0.30 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 561 [M+H] +. 實例35 化合物35
Figure 02_image424
向在0℃下冷卻之(S)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸苄酯鹽酸鹽(300 mg, 1.22 mmol, 1.0 eq.)及(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(424 mg, 1.83 mmol, 1.5 eq.)於DMF (3 mL)中之溶液，添加HATU (697 mg, 1.83 mmol, 1.5 eq.)及DIPEA (0.64 mL, 3.67 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌5 h。將混合物用水(10 mL)稀釋並用EA (2 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2x10 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠（24 g管柱）上使用於PE中之EA梯度（30至60%）純化，以提供呈無色油狀物之(S)-6-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸苄酯(400 mg, 71%)。LCMS (ESI, m/z): 459 [M+H] +.
向(S)-6-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸苄酯(300 mg, 0.655 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (5 mL)中之溶液中，添加10% Pd/C (30 mg)。將混合物在rt於氫氣（膀胱壓力）下攪拌3 h。將混合物通過矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(S)-6-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-羧酸(220 mg, 91%)。LCMS (ESI, m/z): 369 [M+H] +.
向在0℃下冷卻之(S)-6-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-羧酸(100 mg, 0.271 mmol, 1.0 eq.)於DCM (5 mL)中之溶液中，添加TFA (0.51 mL, 6.79 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌3 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈淡棕色液體之((S)-6-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-羧酸三氟乙酸鹽。
向(S)-6-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-羧酸三氟乙酸鹽(70 mg, 0.261 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (1 mL)中之溶液中，添加2,2,2-三氟乙酸乙酯(0.038 mL, 0.522 mmol, 2.0 eq.)及NEt 3(0.100 mL, 0.721 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌16 h，接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在C18管柱上用CH 3CN:水(0.01% TFA)純化。將含有所欲化合物之流份合併，並在減壓下部分濃縮以移除CH 3CN。將殘餘物用EA (2 × 10 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(S)-6-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-羧酸（50 mg，經兩個步驟為51%）。LCMS (ESI, m/z): 365 [M+H] +.
向在0℃下冷卻之(S)-6-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-羧酸(50 mg, 0.137 mmol, 1.0 eq.)於DMF (0.5 mL)中之溶液中，添加(S)-2-胺基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺鹽酸鹽(34 mg, 0.164 mmol, 1.2 eq.)、EDC•HCl (52 mg, 0.274 mmol, 2.0 eq.)、HOAt (18 mg, 0.137 mmol, 1.0 eq.)、及NEt 3(0.050 mL, 0.411 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌16 h。將混合物用水(5 mL)稀釋並用EA (2 × 5 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在C18管柱上用CH 3CN:水(0.01% TFA)純化。將含有所欲化合物之流份合併，並在減壓下部分濃縮以移除CH 3CN。將殘餘物用EA (2 × 10 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(S)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-6-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺(40 mg, 56%)。LCMS (ESI, m/z): 518 [M+H] +.
向(S)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-6-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺(30 mg, 0.058 mmol, 1.0 eq.)於DMF (0.3 mL)中之溶液中，添加吡啶(0.014 mL, 0.174 mmol, 3.0 eq.)及TFAA (0.016 mL, 0.116 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌30 min。將混合物用水(5 mL)稀釋並用EA (2 × 5 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在C18管柱上用CH 3CN:水(0.01% NH 4HCO 3)純化，以提供呈白色固體之(S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-6-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺(17 mg, 61%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, 362K) δ 8.35-8.50 (brs, 2H), 7.20-7.45 (m, 1H), 4.45-5.19 (m, 3H), 3.78-4.08 (m, 1H), 3.63 (brs, 1H), 3.11-3.22 (m, 2H), 2.07-2.29 (m, 3H), 1.55-2.05 (m, 5H), 0.90-1.10 (m, 10H), 0.10-0.50 (m, 4H). LC-MS (ESI, m/z): 498 [M-H] -. 實例36 化合物36
Figure 02_image323
化合物36係類似於如針對化合物1所述，使用4-(3-甲氧苯基)噻唑-2-羧酸代替5-苯并噻唑-2-羧酸來製備。 1H NMR (400 MHz, 362K, DMSO- d 6) δ 8.24-8.50 (m, 3H), 7.44-7.54 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.28 (br. s., 1H), 6.93 (d, 1H), 5.02-5.18 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.25-3.60 (m, 2H), 3.02-3.18 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.05-2.48 (m, 4H), 1.94 (m, 1H), 1.55-1.80 (m, 3H), 1.04 (d, 1H), 0.55-0.68 (m, 5H), 0.27-0.35 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 594 [M+H] +.
4-(3-甲氧苯基)噻唑-2-羧酸：向2-溴-1-(3-甲氧苯基)乙-1-酮(500 mg, 2.18 mmol, 1.0 eq.)於EtOH (5 mL)中之溶液中，添加2-胺基-2-硫基乙酸乙酯(ethyl 2-amino-2-thioxoacetate) (436 mg, 3.27 mmol, 1.5 eq.)。將混合物在70℃下加熱5 h。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（10至20%）純化，以提供呈無色液體之4-(3-甲氧苯基)噻唑-2-甲酸乙酯1 (260 mg, 45%)。LC-MS (ESI, m/z): 264 [M+H] +.
向4-(3-甲氧苯基)噻唑-2-甲酸乙酯(200 mg, 0.760 mmol, 1.0 eq.)於EtOH (2 mL)中之溶液中，添加2M NaOH (0.95 mL, 1.90 mmol, 2.5 eq.)。將混合物攪拌整夜。將混合物用水(3 mL)稀釋並用Et 2O (2 × 2 mL)萃取。將水相用1N HCl酸化並用EA (3 × 5 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於DCM中之MeOH梯度（2至3%）純化，以提供呈灰白色固體之4-(3-甲氧苯基)噻唑-2-羧酸(100 mg, 56%)。LC-MS (ESI, m/z): 236 [M+H] +. 實例37 化合物37
Figure 02_image324
化合物37係類似於如針對化合物1所述，使用4-(4-甲氧苯基)噻唑-2-羧酸代替5-苯并噻唑-2-羧酸來製備。 1H NMR (400 MHz, 362K, DMSO- d 6) δ 8.25-8.49 (m, 2H), 8.07 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.29 (br. s., 1H), 7.00 (m, 2H), 5.02-5.20 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.36-3.56 (m, 2H), 3.04-3.18 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.05-2.39 (m, 4H), 1.93 (m, 1H), 1.56-1.89 (m, 3H), 1.04 (d, 1H), 0.54-0.69 (m, 5H), 0.24-0.39 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 594 [M+H] +. 實例38 化合物38
Figure 02_image325
化合物38係類似於如針對化合物1所述，使用5-甲基-4-苯并噻唑-2-羧酸代替5-苯并噻唑-2-羧酸來製備。 1H NMR (400 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.21-8.45 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.29 (br. s., 1H), 4.99-5.16 (m, 2H), 3.26-3.58 (m, 2H), 3.02-3.21 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.03-2.33 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.56-1.77 (m, 3H), 1.00 (d, 1H), 0.54-0.69 (m, 4H), 0.46 (m, 1H), 0.21-0.36 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 578 [M+H] +.
5-甲基-4-苯基噻唑-2-羧酸：向2-溴-1-苯基丙-1-酮(500 mg, 2.35 mmol, 1.0 eq.)於EtOH (5 mL)中之溶液中，添加2-胺基-2-硫基乙酸乙酯(ethyl 2-amino-2-thioxoacetate) (470 mg, 3.53 mmol, 1.5 eq.)。將混合物回流整夜，接著在減壓下濃縮。將殘餘物分配在EA與水之間。將相分離。用EA萃取水相。將有機相合併，用鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於己烷中之EA梯度（2至3%）純化，以提供5-甲基-4-苯基噻唑-2-甲酸乙酯(350 mg, 60%)。LC-MS (ESI, m/z): 248 [M+H] +.
向5-甲基-4-苯基噻唑-2-甲酸乙酯(350 mg, 1.41 mmol, 1.0 eq.)於EtOH (3.5 mL)中之溶液中，添加2M NaOH (1.7 mL, 3.52 mmol, 2.5 eq.)。將混合物攪拌整夜，然後部分濃縮以移除EtOH。將殘餘物用4N HCl酸化。將沉澱過濾並在高度真空下乾燥，以提供5-甲基-4-苯基噻唑-2-羧酸(250 mg, 81%)。LC-MS (ESI, m/z): 220 [M+H] +. 實例39 化合物39
Figure 02_image326
化合物39係類似於如針對化合物1所述，使用4-(三級丁基)噻唑-2-羧酸代替5-苯并噻唑-2-羧酸來製備。 1H NMR (400 MHz, 362K, DMSO- d 6) δ 8.25-8.42 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.32 (br. s., 1H), 5.00-5.16 (m, 2H), 3.25-3.55 (m, 2H), 3.07-3.23 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.03-2.38 (m, 4H), 1.91 (m, 1H), 1.64-1.78 (m, 3H), 1.30 (s, 9H), 0.99 (d, 1H), 0.55-0.68 (m, 4H), 0.45 (m, 1H), 0.23-0.34 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 544 [M+H] +. 實例40 化合物40
Figure 02_image327
化合物40係類似於如針對化合物1所述，使用2-苯并噻唑-4-羧酸代替5-苯并噻唑-2-羧酸來製備。 1H NMR (500 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.21-8.39 (m, 2H), 8.05 (m, 1H), 7.89-7.95 (m, 2H), 7.46-7.57 (m, 3H), 7.31 (br. s., 1H), 5.03-5.22 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.05-3.22 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.04-2.35 (m, 4H), 1.91 (m, 1H), 1.59-1.98 (m, 3H), 0.96 (d, 1H), 0.51-0.69 (m, 4H), 0.45 (m, 1H), 0.22-0.33 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 564 [M+H] +. 實例41 化合物41
Figure 02_image426
化合物41係類似於如針對化合物1所述，使用6-苯基吡啶甲酸代替5-苯并噻唑-2-羧酸來製備。LCMS (ESI, m/z): 558 [M+H] +. 實例42 化合物42
Figure 02_image329
化合物42係類似於如針對化合物1所述，使用4-(2-甲氧苯基)噻唑-2-羧酸代替5-苯并噻唑-2-羧酸來製備。 1H NMR (400 MHz, 362K, DMSO- d 6) δ 8.19-8.52 (m, 3H), 8.01 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.02-5.18 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.28-3.66 (m, 2H), 3.02-3.20 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.05-2.39 (m, 4H), 1.94 (m, 1H), 1.55-1.82 (m, 3H), 1.04 (d, 1H), 0.42-0.72 (m, 5H), 0.24-0.40 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 594 [M+H] +.
4-(2-甲氧苯基)噻唑-2-羧酸係類似於如針對4-(3-甲氧苯基)噻唑-2-羧酸所述，使用2-溴-1-(2-甲氧苯基)乙-1-酮代替2-溴-1-(3-甲氧苯基)乙-1-酮來製備。LC-MS (ESI, m/z): 236 [M+H] +. 實例43 化合物43
Figure 02_image330
化合物43係類似於如針對化合物1所述，使用4-(2-氯苯基)噻唑-2-羧酸代替5-苯并噻唑-2-羧酸來製備。 1H NMR (400 MHz, 361K, DMSO- d 6) δ 8.27-8.52 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 7.79-7.86 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.36-7.47 (m, 2H), 7.30 (br. s., 1H), 5.00-5.17 (m, 2H), 3.33-3.60 (m, 2H), 3.05-3.22 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.02-2.29 (m, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.50-1.77 (m, 3H), 1.00 (d, 1H), 0.42-0.68 (m, 5H), 0.24-0.37 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 598 [M+H] +. 實例44 化合物44
Figure 02_image331
化合物44係類似於如針對化合物1所述，使用4-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸代替5-苯并噻唑-2-羧酸來製備。 1H NMR (400 MHz, 367K, DMSO- d 6) δ 8.24-8.40 (m, 3H), 7.94 (d, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.27 (br. s., 1H), 5.05 (m, 2H), 3.32-3.64 (m, 2H), 3.00-3.16 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.02-2.36 (m, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.58-1.78 (m, 3H), 1.04 (d, 1H), 0.54-0.69 (m, 5H), 0.24-0.35 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 598 [M+H] +. 實例45 化合物45
Figure 02_image427
化合物45係類似於如針對化合物1所述，使用4-(3-氯苯基)噻唑-2-羧酸代替5-苯并噻唑-2-羧酸來製備。 1H NMR (400 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.24-8.53 (m, 3H), 7.86-7.98 (m, 2H), 7.37-7.48 (m, 2H), 7.28 (br. s., 1H), 5.02-5.18 (m, 2H), 3.32-3.60 (m, 2H), 3.01-3.21 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.02-2.38 (m, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.58-1.78 (m, 3H), 1.04 (d, 1H), 0.54-0.68 (m, 5H), 0.25-0.37 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 598 [M+H] +. 實例46 化合物46
Figure 02_image333
化合物46係類似於如針對化合物1所述，使用4-環己基噻唑-2-羧酸代替5-苯并噻唑-2-羧酸來製備。 1H NMR (400 MHz, 362K, DMSO- d 6) δ ppm 8.24-8.42 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.33 (br. s., 1H), 5.03-5.17 (m, 2H), 3.27-3.60 (m, 2H), 3.07-3.23 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.05-2.38 (m, 4H), 1.83-2.04 (m, 4H), 1.62-1.81 (m, 6H), 1.18-1.52 (m, 5H), 1.00 (d, 1H), 0.55-0.71 (m, 4H), 0.47 (m, 1H), 0.22-0.35 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 570 [M+H] +.
4-環己基噻唑-2-羧酸係類似於如針對4-(3-甲氧苯基)噻唑-2-羧酸所述，使用2-溴-1-環己基乙-1-酮代替2-溴-1-(3-甲氧苯基)乙-1-酮來製備。LC-MS (ESI, m/z): 212 [M+H] +. 實例47 化合物47
Figure 02_image334
化合物47係類似於如針對化合物1所述，使用順式-2-苯基環丙烷羧酸代替5-苯基噻唑-2-羧酸來製備。LCMS (ESI, m/z): 521 [M+H] +. 實例48 化合物48
Figure 02_image335
化合物48係類似於如針對化合物1所述，使用反式-2-苯基環丙烷羧酸代替5-苯基噻唑-2-羧酸來製備。LCMS (ESI, m/z): 521 [M+H] +. 實例49 化合物49
Figure 02_image428
將(1R,4S,6S)-6-{[(2S)-1-(環丙基胺甲醯基)-1-羥基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙-2-基]胺甲醯基}-5-氮雜螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,1'-環丙烷]-5-甲酸三級丁酯(20.0 mg, 0.041 mmol, 1.0 eq.)於氯化氫（2 mL，2 M，於Et 2O中）中之混合物，在rt下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(3S)-3-[(1R,4S,6S)-5-氮雜螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,1'-環丙烷]-6-基甲醯胺基]-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺鹽酸鹽（75 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 391 [M+H] +.
在0℃下向5-苯基-1,3-噻唑-2-羧酸(36.05 mg, 0.176 mmol, 1.0 eq.)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(80.1 mg, 0.211 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(136 mg, 1.05 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌20 min，接著添加(3S)-3-[(1R,4S,6S)-5-氮雜螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,1'-環丙烷]-6-基甲醯胺基]-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺鹽酸鹽(75.0 mg, 0.176 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌2 h。將反應用水(30 mL)淬熄。將混合物用EA (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由TLC（二氯甲烷:甲醇(15:1)）純化，以提供呈黃色固體之(3S)-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-3-[(1R,4S,6S)-5-(5-苯基-1,3-噻唑-2-羰基)-5-氮雜螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,1'-環丙烷]-6-基甲醯胺基]丁醯胺(60.0 mg, 59%)。LC-MS (ESI, m/z): 578 [M+H] +.
向(3S)-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-3-[(1R,4S,6S)-5-(5-苯基-1,3-噻唑-2-羰基)-5-氮雜螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,1'-環丙烷]-6-基甲醯胺基]丁醯胺(60.0 mg, 0.104 mmol, 1.0 eq.)於DMSO (2 mL)中之攪拌混合物中，添加2-二氧碘基苯甲酸(87.2 mg, 0.312 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜。將反應用飽和碳酸氫鈉(10 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由TLC（二氯甲烷:甲醇(16:1)）純化，以提供呈白色固體之N-環丙基-2-側氧基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-3-[(1R,4S,6S)-5-(5-苯基-1,3-噻唑-2-羰基)-5-氮雜螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,1'-環丙烷]-6-基甲醯胺基]丁醯胺(13.2 mg, 21%)。LC-MS (ESI, m/z): 576 [M+H] +. 實例50 化合物50
Figure 02_image429
向(1R,4S,6S)-5-(三級丁氧基羰基)-5-氮雜螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,1'-環丙烷]-6-羧酸(120 mg, 0.449 mmol, 1.0 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(204 mg, 0.539 mmol, 1.2 eq.)於DMF (2 mL)中之攪拌混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(348 mg, 2.69 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌10 min，接著添加(2S)-2-胺基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(102 mg, 0.494 mmol, 1.1 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% FA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(1R,4S,6S)-6-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-5-氮雜螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,1'-環丙烷]-5-甲酸三級丁酯(120 mg, 60%)。LC-MS (ESI, m/z): 421 [M+H] +.
向(1R,4S,6S)-6-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-5-氮雜螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,1'-環丙烷]-5-甲酸三級丁酯(140 mg, 0.333 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之攪拌混合物中，添加氯化氫（3 mL，2M，於Et 2O中）。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(2S)-2-[(1R,4S,6S)-5-氮雜螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,1'-環丙烷]-6-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽（110 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 321 [M+H] +.
向(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁酸(70.7 mg, 0.311 mmol, 1.1 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(129 mg, 0.340 mmol, 1.2 eq.)於DMF (2 mL)中之攪拌混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(219 mg, 1.69 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌10 min，接著添加(2S)-2-[(1R,4S,6S)-5-氮雜螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,1'-環丙烷]-6-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(101 mg, 0.283 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h，並藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% FA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(2S)-2-[(1R,4S,6S)-5-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-5-氮雜螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,1'-環丙烷]-6-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(90.0 mg, 57%)。LC-MS (ESI, m/z): 530 [M+H] +.
向(2S)-2-[(1R,4S,6S)-5-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-5-氮雜螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,1'-環丙烷]-6-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(90.0 mg, 0.170 mmol, 1.0 eq.)及吡啶(53.7 mg, 0.680 mmol, 4.0 eq.)於DCM (2 mL)中之攪拌混合物中，添加三氟乙酸酐(64.2 mg, 0.306 mmol, 1.8 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。使用下列條件，將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*250 mm，10 µm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內38% B至68% B，68% B；波長：254 nm；RT1(min): 5.07），以提供呈白色固體之(1R,4S,6S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-5-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-5-氮雜螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,1'-環丙烷]-6-甲醯胺(18.2 mg, 20%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 9.08-9.65 (m, 1H), 8.45-9.03 (m, 1H), 7.30-7.65 (m, 1H), 4.80-4.98 (m, 1H), 4.42-4.76 (m, 2H), 4.02-4.18 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 2H), 2.30-2.44 (m, 1H), 1.97-2.25 (m, 3H), 1.59-1.97 (m, 5H), 1.40-1.58 (m, 1H), 0.90-1.06 (m, 9H), 0.61-0.83 (m, 2H), 0.21-0.54 (m, 2H). LC-MS (ESI, m/z): 512 [M+H] +. 實例51 化合物51
Figure 02_image431
Figure 02_image433
向在0℃下冷卻之1-(三級丁基) (S)-4-亞甲基哌啶-1,2-二甲酸2-苄酯(3.5 g, 10.6 mmol, 1.0 eq.)於DCM (35 mL)中之溶液中，添加於二
Figure 02_image435
烷中之4M HCl (10.5 mL, 42.0 mmol, 4.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌3 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(S)-4-亞甲基哌啶-2-甲酸苄酯鹽酸鹽(2.6 g, 93%)。LC-MS (ESI, m/z): 232 [M+H] +.
向亞甲基哌啶-2-甲酸苄酯鹽酸鹽(2.4 g, 9.02 mmol, 1.0 eq.)於THF (20 mL)及水(2.5 mL)中之溶液中，添加NaHCO 3(2.27 g, 27.1 mmol, 3.0 eq.)及Cbz-Cl (3.0 mL, 10.8 mmol, 1.2 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜。將混合物用水(20 mL)稀釋並用EA (3 × 20 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（10至30%）純化，以提供呈無色油狀物之(S)-4-亞甲基哌啶-1,2-二甲酸二苄酯(3.0 g, 94%)。LC-MS (ESI, m/z): 366 [M+H] +.
向Zn-Cu (8.0 g, 63.4 mmol, 7.0 eq.)於Et 2O (30 mL)中之溶液中，添加三氯乙醯氯(4.06 g, 36.2 mmol, 4.0 eq.)及(S)-4-亞甲基哌啶-1,2-二甲酸二苄酯(3.0 g, 9.06 mmol, 1.0 eq.)於Et 2O (20 mL)中之溶液。將混合物於40℃下攪拌5 h。在冷卻至rt之後，將混合物用飽和NaHCO 3(30 mL)洗滌，將相分離。將水相用Et 2O (2 × 30 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（10至30%）純化，以提供呈無色液體之(6S)-1,1-二氯-2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6,7-二甲酸二苄酯(3.2 g, 84%)。
向(6S)-1,1-二氯-2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6,7-二甲酸二苄酯(3.0 g, 6.31 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (30 mL)中之溶液中，添加NH 4Cl (3.37 g, 63.1 mmol, 10.0 eq.)及Zn (4.0 g, 63.1 mmol, 10.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h，然後通過矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（10至30%）純化，以提供呈無色液體之(S)-2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6,7-二甲酸二苄酯(2.4 g, 88%)。LC-MS (ESI, m/z): 408 [M+H] +.
向在0℃下冷卻之(S)-2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6,7-二甲酸二苄酯(1.8 g, 4.42 mmol, 1.0 eq.)於DCM (20 mL)中之溶液中，添加DAST (2.92 mL, 22.1 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜。在冷卻至0℃之後，添加冰/水(20 mL)，且將混合物用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。將有機相合併，用飽和NaHCO 3(30 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（10至30%）純化，以提供呈白色固體之(S)-2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6,7-二甲酸二苄酯(1.5 g, 80%)。LC-MS (ESI, m/z): 430 [M+H] +.
向(S)-2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6,7-二甲酸二苄酯(1.5 g, 3.49 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (15 mL)中之溶液中，添加10% Pd/C (700 mg)。將混合物在氫氣下攪拌整夜（膀胱壓力）。將混合物通過矽藻土過濾，並將濾液在減壓下濃縮，以提供呈無色液體之(S)-2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-羧酸(600 mg, 84%)。LC-MS (ESI, m/z): 206 [M+H] +.
向在0℃下冷卻之(S)-2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-羧酸(200 mg, 0.975 mmol, 1.0 eq.)於DCM (5 mL)中之溶液中，在30 min內添加2M重氮甲烷（於Et 2O中）(6.0 mL, 12.0 mmol, 12.3 eq.)。在rt下將混合物攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈淡黃色液體之(S)-2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸甲酯(200 mg, 94%)。LC-MS (ESI, m/z): 220 [M+H] +.
向在0℃下冷卻之(S)-2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸甲酯(200 mg, 0.913 mmol, 1.0 eq.)於DMF (2 mL)中之溶液，添加(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(253 mg, 1.10 mmol, 1.2 eq.)、HATU (416 mg, 1.010 mmol, 1.2 eq.)、及DIPEA (0.398 mL, 2.28 mmol, 2.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌5 h。將混合物用水(10 mL)稀釋並用EA (2 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用飽和NaHCO 3(30 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（30至60%）純化，以提供呈無色油狀物之(S)-7-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸甲酯(350 mg, 88%)。LC-MS (ESI, m/z): 433 [M+H] +.
向(S)-7-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸甲酯(300 mg, 0.694 mmol, 1.0 eq.)於THF (1.5 mL)及水(1.5 mL)中之攪拌溶液中，添加LiOH (43 mg, 1.04 mmol, 1.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h，接著在減壓下部分濃縮以移除THF。將殘餘物用1N HCl酸化，直到達pH 4，並用EA (2 × 10 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(S)-7-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-羧酸(270 mg, 93%)。LC-MS (ESI, m/z): 419 [M+H] +.
向在0℃下冷卻之(S)-7-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-羧酸(270 mg, 0.645 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2.7 mL)中之溶液中，添加TFA (0.24 mL, 3.22 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌3 h，接著在減壓下濃縮，以定量提供呈三氟乙酸鹽之(S)-7-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-羧酸。LC-MS (ESI, m/z): 319 [M+H] +.
向(S)-7-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-羧酸三氟乙酸鹽(200 mg, 0.628 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (2 mL)中之溶液中，添加2,2,2-三氟乙酸乙酯(0.23 mL, 3.14 mmol, 5.0 eq.)及NEt 3(0.44 mL, 3.14 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜，接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在C18凝膠上使用於ACN中之0.01% TFA純化，以提供呈白色固體之(S)-7-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-羧酸(150 mg, 56%)。LC-MS (ESI, m/z): 415 [M+H] +.
向在0℃下冷卻之(S)-7-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-羧酸(100 mg, 0.241 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1 mL)中之溶液中，添加(S)-2-胺基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺鹽酸鹽(59 mg, 0.289 mmol, 1.2 eq.)、EDC•HCl (92 mg, 0.482 mmol, 2.0 eq.)、HOAt (32 mg, 0.241 mmol, 1.0 eq.)、及NEt 3(0.10 mL, 0.723 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜。將混合物用水(5 mL)稀釋並用EA (2 × 5 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在C18凝膠上使用於乙腈中之0.01% FA純化，以提供呈白色固體之(S)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-7-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲醯胺(100 mg, 73%)。LC-MS (ESI, m/z): 568 [M+H] +.
向(S)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-7-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲醯胺(100 mg, 0.176 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1 mL)中之溶液中，添加吡啶(0.042 mL, 0.529 mmol, 3.0 eq.)及TFAA (0.049 mL, 0.352 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌30 min。將混合物用水(5 mL)稀釋並用EA (2 × 5 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（管柱：X-SELECT-C18，19×150 mm 5um；移動相A：0.1% FA（於水中），移動相B：ACN；流速：17 mL/min；梯度：在8 min內20% B至70% B），以提供呈白色固體之(S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-7-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲醯胺(90 mg, 93%)。 1H NMR (500 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.58-8.84 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.75-5.08 (m, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.30-2.42 (m, 5H), 2.19 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 0.98 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z): 548 [M-H] -. 實例52 化合物52
Figure 02_image436
向在0℃下冷卻之(S)-2-胺基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺鹽酸鹽(121 mg, 0.588 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1.5 mL)中之溶液，添加(S)-6-((三級丁氧基羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-羧酸(150 mg, 0.588 mmol, 1.0 eq.)、EDC•HCl (224 mg, 1.18 mmol, 2.0 eq.)、HOAt (80 mg, 0.588 mmol, 1.0 eq.)、及TEA (0.300 mL, 2.35 mmol, 4.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌16 h。將混合物用水(5 ml)稀釋並用EA (3 × 10 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於DCM中之MeOH梯度（1至10%）純化，以提供呈白色固體之(S)-5-(((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)胺甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(150 mg, 62%)。LC-MS (ESI, m/z): 409 [M+H] +.
向(S)-5-(((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)胺甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(150 mg, 0.367 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之溶液中，添加於二
Figure 02_image435
烷中之4N HCl (0.500 mL, 2.00 mmol, 5.4 eq.)。將混合物在rt下攪拌4 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(S)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺鹽酸鹽(0.150 g, 90%)。LC-MS (ESI, m/z): 309 [M+H] +.
向在0℃下冷卻之(S)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺鹽酸鹽(150 mg, 0.436 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1.0 mL)中之溶液中，添加5-苯基噻唑-2-羧酸(89 mg, 0.436 mmol, 1.0 eq.)、EDC•HCl (166 mg, 0.872 mmol, 2.0 eq.)、HOAt (59 mg, 0.436 mmol, 1.0 eq.)、及TEA (0.24 mL, 1.74 mmol, 4.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌16 h。將混合物用水(20 mL)稀釋並用EA (3 × 10 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於DCM中之MeOH梯度（1至10%）純化，以提供呈白色固體之(S)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-6-(5-苯基噻唑-2-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺(150 mg, 69%)。LC-MS (ESI, m/z): 496 [M+H] +.
向(S)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-6-(5-苯基噻唑-2-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺(100 mg, 0.202 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1 mL)中之攪拌溶液中，添加吡啶(0.050 mL, 0.606 mmol, 3.0 eq.)及TFAA (0.056 mL, 0.404 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物用水(10 mL)稀釋並用EA (3 × 10 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（管柱：X-SELECT-C18，19×250 mm，5um；移動相A：10 mM碳酸氫銨（於水中），移動相B：ACN；流速：22 mL/min；梯度：在8 min內35%B至75%B），以提供呈白色固體之(S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-6-(5-苯基噻唑-2-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺(24 mg, 25%)。 1H NMR (500 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.61 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.48-7.37 (m, 4H), 4.99 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.02 (d, 1H), 0.44 (m, 1H), 0.33 (m, 3H). LC-MS (ESI, m/z): 478 [M+H] +. 實例52 LC-MS方法
化合物編號 Rt (min) [M+H] + 或[M-H] - LCMS 方法
1 2.195 [M+H] += 564 A
2 2.037 [M+H] += 481 A
3 2.193 [M+H] += 564 A
4 2.001 [M-H] -= 533 A
5 2.019 [M-H] -= 446 A
6 2.155 [M+H] += 521 A
7 2.022 [M+H] += 535 A
8 2.198 [M-H] -= 558 A
9 1.982 [M+H] += 521 A
10 2.053 [M-H] -= 533 A
11 1.969 [M-H] -= 532 A
12 1.218, 1.299 [M+H] +=571 48
13 1.303, 1.348, 1.365, 1.431 [M+H] +=579 55
14 1.217, 1.263, 1.281, 1.359 [M+H] +=539 53
15 1.210, 1.287 [M+H] +=551 48
16 1.327, 1.342, 1.420 [M+H] +=525 54
17 0.939, 1.028 [M+H] +=561 48
18 1.017, 1.100 [M+H] +=549 48
19 1.133, 1.212 [M+H] +=560 48
20 1.269, 1.354 [M+H] +=521 56
21 1.055, 1.138 [M+H] +=531 48
22 1.310, 1.377 [M+H] +=596 48
23 1.000, 1.123 [M+H] +=538 48
24 1.284, 1.348 [M+H] +=548 47
25 0.909, 1.084 [M+H] +=549 48
26 1.115 [M+H] +=576 48
27 2.157 [M-H] -= 560 A
28 2.046 [M-H] -= 535 A
29 2.069 [M-H] -= 562 A
30 2.145 [M-H] -= 546 A
31 2.170 [M+H] += 568 A
32 2.088 [M+H] += 535 A
33 2.089 [M+H] += 535 A
34A 2.155 [M+H] += 561 A
34B 2.169 [M+H] += 561 A
35 2.077 [M-H] -= 498 A
36 2.118 [M+H] += 594 A
37 2.112 [M+H] += 594 A
38 2.159 [M+H] += 578 A
39 2.163 [M+H] += 544 A
40 2.073 [M+H] += 564 A
41 2.063 [M+H] += 558 A
42 2.143 [M+H] += 594 A
43 2.163 [M+H] += 598 A
44 2.183 [M+H] += 598 A
45 2.145, 2.243 [M+H] += 598 A
46 2.186, 2.284 [M+H] += 570 A
47 1.995 [M+H] += 521 A
48 2.028 [M+H] += 521 A
49 1.020 [M+H]+=576 63
50 0.939 [M+H]+=512 11
51 2.151 [M-H] -= 548 A
52 2.180 [M+H] += 478 A
在一些情況下，最終化合物可作為與對應立體異構物之混合物獲得。主要異構物之滯留時間係描繪於上表中。 LC-MS方法之說明
LC方法 儀器 管柱 移動相 梯度 流量 Col T 運行時間
A Agilent 6150 SQ質譜儀，與Agilent 1290 Infinity LC系統耦合 Acquity UPLC BEH C18 (1.7 µm, 2.1*50 mm) A：0.1% FA（於水中），B：0.1% FA（於乙腈中） 98% A保持0.2 min，在1.3 min內至2% A，保持1.8 min，在0.1 min內至98% A，保持0.4 min 0.6 mL/min 70 3.8 min
11 Shimadzu LCMS-2020 HALO 2.0 µm C18 90A (2.0 µm, 3.0*30 mm) A：水/0.1%FA B：乙腈/0.1%FA 在1.09min內自95% A至0% A，保持0.6min，在0.05 min內至95% A，保持0.10min 1.5 mL/min 40 1.85min
47 Shimadzu LCMS-2020 Shim-pack Scepter SP-C18 (3 µm, 3.0*33 mm) A：水/6.5 mM NH 4HCO 3+氫氧化氨(pH=10) B：乙腈 在1.99min內自80% A至5% A，保持0.7min，在0.05 min內至90% A，保持0.25min 1.2 mL/min 40 3 min
48 Shimadzu LCMS-2020 Shim-pack Scepter SP-C18 (3 µm, 3.0*33 mm) A：水/6.5 m MNH 4HCO 3+氫氧化氨(pH=10) B：乙腈 在1.99min內自70% A至5% A，保持0.7min，在0.05 min內至90% A，保持0.25min 1.2 mL/min 40 3 min
53 Shimadzu LCMS-2020 Shim-Pack C18 (3 µm, 3.0*33 mm) A：水/0.1%FA B:ACN/0.1%FA 在1.69min內自95% A至35% A，在0.6 min內至5% A，保持0.5min，在0.03 min內至90% A，保持0.17min 1.2 mL/min 40 3 min
54 Shimadzu LCMS-2020 Shim-Pack C18 (3 µm, 3.0*33 mm) A：水/6.5 m MNH 4HCO 3+氫氧化氨(pH=10) B：乙腈 在1.69min內自90% A至30% A，在0.6 min內至5% A，保持0.5min，在0.03 min內至90% A，保持0.17min 1.2 mL/min 40 3 min
55 Shimadzu LCMS-2020 Shim-Pack C18 (3 µm, 3.0*33 mm) A：水/6.5 mM NH 4HCO 3+氫氧化氨(pH=10) B：乙腈 在1.69min內自90% A至35% A，在0.6 min內至5% A，保持0.5min，在0.03 min內至90% A，保持0.17min 1.2 mL/min 40 3 min
56 Shimadzu LCMS-2020 Shim-Pack C18 (3 µm, 3.0*33 mm) A：水/6.5 mM NH 4HCO 3+氫氧化氨(pH=10) B：乙腈 在1.69min內自90% A至40% A，在0.6 min內至5% A，保持0.5min，在0.03 min內至90% A，保持0.17min 1.2 mL/min 40 3 min
63 Shimadzu LCMS-2020 Shim-Pack C18 (3 µm, 3.0*33 mm) A：水/6.5 mMNH 4HCO3+氫氧化氨(pH=10) B：乙腈 在1.19min內自90% A至5% A，保持0.6min，在0.02 min內至90% A，保持0.18min 1.5 mL/min 40 2 min
實例53 額外化合物
額外的式(I)之化合物可使用本文所述之類似材料及方法（諸如下文所述者）製備。
Figure 02_image339
及
Figure 02_image438
，包括其醫藥上可接受之鹽。 實例A SARS-Cov-2 3CLpro及HRV3C雙重檢定
蛋白酶檢定係在環境溫度下在384孔低體積聚丙烯微量滴定盤中執行。為了進行雙重檢定，使用Multidrop Combi (Thermo Scientific; Waltham, MA)添加3CLpro及HRV3C，並使其與小分子預培養30 min。藉由添加兩種肽受質起始反應。將反應培養30 min並藉由添加0.5%甲酸（最終）淬熄，隨後使用1%碳酸氫鈉（最終）中和。在20 mM Hepes pH 8.0中添加內部標準肽以用於蛋白酶產物之定量。針對SAMDI-MS分析，使用384通道自動化液體處理器將2 µL的各個反應混合物轉移至SAMDI生物晶片陣列，陣列係用呈現中性親和素之自組裝單層功能化。將SAMDI陣列在加濕室中培養1 h，以允許生物素化肽受質、切割產物、及內部標準品之特異性固定。藉由將SAMDI陣列用去離子超濾水洗滌並用壓縮空氣乾燥將樣本純化。將包含於80%乙腈:20%檸檬酸銨水溶液中之α-氰基肉桂酸的基質藉由將50 nL施配至陣列中之各點，以自動化形式施加。SAMDI-MS係在AB Sciex TOF-TOF 5800系統(AB Sciex, Framingham, MA)上使用反射器正模式執行，其中在隨機光柵取樣中分析400次/點。對於數據分析，使用TOF/TOF Series Explorer (AB Sciex)計算產品及內部標準品之曲線下面積（峰）(AUC)，且使用方程式（AUC產物/AUC內部標準品）計算所形成之產物量。使用產物曲線下面積(AUC)除以內部標準品AUC之比率計算所產生之產物量。將陰性對照用0.5%最終甲酸預淬熄。檢定穩健性係藉由Z-因子判定。藉由使用Graphpad Prism 8中之四參數方程式擬合曲線，判定IC 50。
表1指示所測試化合物之相關IC 50值，其中「A」指示EC 50＜ 20 nM，「B」指示IC 50≥20 nM且＜ 200 nM，「C」指示IC 50≥ 200 nM且＜ 2000 nM，且「D」指示IC 50≥ 2000 nM且＜ 20000 nM。＞10指示IC 50＞10000 nM。如表1中之數據所示，本文所述之化合物（包括其醫藥上可接受之鹽）可有效抑制並用於治療冠狀病毒及鼻病毒。 ［表1］
化合物 SARS-Cov-2 HRV
1 B C
2 B ＞10
3 B D
4 B D
5 C ＞10
6 B C
7 A C
8 A D
9 C D
10 B C
11 B A
12 A B
13 C ＞10
14 B C
15 A D
16 B D
17 C D
18 B C
19 A C
20 C ＞10
21 A C
22 A C
23 B D
24 C C
25 B C
26 C C
27 A C
28 A B
29 A D
30 B ＞10
31 A D
32 B C
33 B C
34A C ＞ 10
34B B D
35 A ＞10
36 C D
37 C C
38 C D
39 C D
40 C C
41 C C
42 C ＞ 10
43 C ＞ 10
44 C ＞ 10
45 B D
46 C ＞ 10
47 D C
48 B C
49 B D
50 A ＞ 10
51 C ＞ 10
52 C ＞10
實例B 冠狀病毒檢定 在HeLa細胞中之OC43冠狀病毒檢定
人類β冠狀病毒OC43係購自ATCC (Manassas, VA)並使用HCT-8人類結腸直腸上皮細胞(ATCC)繁殖。使用HeLa人類子宮頸上皮細胞(ATCC)作為易感宿主細胞系，並將其在37℃下使用EMEM培養基（補充有10%胎牛血清(FBS)、1% (v/v)青黴素/鏈黴素(P/S)、1% (v/v) HEPES、及1% (v/v) cellgro glutagro ™補充劑（皆為Corning, Manassas, VA））來培養。為了進行OC43抗病毒檢定，在37℃下，將每孔1.5 × 10 4個HeLa細胞接種於100 µL完全培養基（在白色96孔盤中，其具有透明底部），持續至多24 h，以促進附接，並允許細胞自接種壓力(seeding stress)恢復。隔天，移除細胞培養基。將連續稀釋於100 µL檢定培養基（EMEM、2% FBS、1% P/S、1% cellgro glutagro ™補充劑、1% HEPES）中之化合物添加至細胞，並在37℃下在加濕5% CO 2培養箱中培養4 H。將100 µL的OC43病毒儲備液稀釋至已知可產生最佳細胞病變效應之濃度，從而誘導細胞活力降低80至90%。在33℃，將96孔盤培養6 (HeLa)天；各個盤含有未感染對照孔以及未用化合物處理之病毒感染孔。平行進行未添加OC43病毒之細胞毒性盤。在培養期結束時，將100 µL細胞培養上清液替換為100 µL cell-titer-glo試劑(Promega, Madison, WI)，並在測量發光前在rt下培養至少10 min。發光係在Perkin Elmer (Waltham, MA) Envision盤讀取儀上測量。抗病毒抑制率%係計算如下：[(經化合物處理之細胞感染樣本) − (無化合物之感染對照)]/[(未感染對照) − (無化合物之感染對照)]*100；使用GraphPad (San Diego, CA) prism軟體8.3.1版，抗病毒劑量反應圖係產生為S形擬合、log(抑制劑)相對於反應可變斜率（四個參數）模型，且計算EC 50，其係對應於病毒細胞病變效應之50%抑制的預測化合物濃度。
表2指示所測試化合物之相關EC 50及CC 50值，「A」指示EC 50＜ 100 nM，「B」指示EC 50≥100 nM且＜ 1000 nM，「C」指示EC 50≥ 1000 nM且＜ 10000 nM，且「D」指示EC 50≥ 10000 nM且＜ 100000 nM。針對CC 50，「A」指示CC 50≥ 100000 nM，「B」指示CC 50≥10000 nM且＜ 100000 nM，及「C」指示CC 50＜ 10000 nM。 ［表2］
化合物 EC 50 CC 50
1 B B
2 C A
3 B B
4 C A
5 C A
6 B A
7 B A
8 B A
9 C A
10 C A
11 C A
12 B B
13 ＞10 A
14 ＞10 A
15 B A
16 C A
17 C A
18 C A
19 C A
20 ＞10 A
21 B A
22 B B
23 B A
24 C A
25 C A
26 C A
27 B A
28 C A
29 B A
30 B A
31 B A
32 C A
33 C A
34A B A
34B B B
35 B A
36 B ＞ 100
37 B ＞ 100
38 B ＞ 100
39 B ＞ 100
40 B ＞ 100
41 B ＞ 100
42 B ＞ 100
43 B ＞ 100
44 B B
45 B B
46 B ＞ 100
47 ＞ 10 ＞ 100
48 B ＞ 100
49 B ＞ 100
50 A ＞ 100
51 C ＞ 100
52 ＞10 ＞100
在VeroE6細胞中之SARS-CoV-2感染模型
SARS-CoV-2抗病毒檢定係衍生自先前建立之SARS-CoV檢定(PMID: 15961169)。在此檢定中，由於病毒之致細胞病變效應，Vero E6-eGFP細胞之螢光在感染SARS-CoV-2之後下降。在抗病毒化合物存在下，致細胞病變性被抑制，且螢光信號得以挽救。在第-1天，將測試化合物連續稀釋於檢定培養基（補充有2% v/v FCS之DMEM）中。將盤培養（37℃、5% CO 2、及95%相對濕度）整夜。在第0天，將稀釋之化合物與Vero E6-eGFP細胞（25,000個細胞/孔）、SARS-CoV-2-GHB-03021/2020（20 TCID 50/孔）、及MDR1抑制劑CP-100356（最終濃度0.5 µM）在96孔黑景盤(Greiner Bio-One, Vilvoorde, Belgium)中混合。將盤在37℃及5% CO 2下在加濕培養箱中培養。在p.i.後4天，使用氬雷射掃描顯微鏡檢查孔之eGFP表現。顯微鏡設定係488 nm激發及510 nm發射，且將孔之螢光影像轉換成信號值。結果係以EC 50值表示，定義為相較於未處理之病毒感染對照細胞，達成自病毒減少之eGFP信號中挽救50%的化合物之濃度。在病毒不存在下之化合物毒性係在如先前所述之標準MTS檢定中評估(PMID: 22575574)。
表3指示所測試化合物之相關EC 50及CC 50值，「A」指示EC 50＜ 1000 nM，「B」指示EC 50≥1000 nM且＜ 10000 nM，「C」指示EC 50≥ 10000 nM且＜ 100000 nM。針對CC 50，「A」指示CC 50≥ 10000 nM，「B」指示CC 50≥1000 nM且＜ 10000 nM，「C」指示CC 50＜ 1000 nM。＞ 100係指＞ 100 µM，＞ 50係指＞ 50 µM。 ［表3］
化合物 VeroE6+CP (EC 50) VeroE6+CP (CC 50)
1 A ＞ 50
2 B ＞ 50
3 B ＞ 50
4 B ＞ 50
5 B ＞ 50
6 A ＞ 100
7 B ＞ 50
8 A ＞ 50
9 B ＞ 50
10 B ＞ 50
11 B ＞ 50
12 A ＞ 100
13 ＞ 50 ＞ 50
14 C ＞ 50
15 A ＞ 50
16 B ＞ 50
17 B ＞ 50
18 B ＞ 50
19 A ＞ 100
20 ＞ 50 ＞ 50
21 A ＞ 50
22 A ＞ 50
23 B ＞ 50
24 B ＞ 50
25 B ＞ 50
26 B ＞ 50
27 A ＞ 50
28 A ＞ 50
29 A ＞ 50
30 A ＞ 50
31 A ＞ 50
32 A ＞ 50
33 A ＞ 50
34A B ＞50
34B A ＞50
35 A ＞ 50
36 B ＞ 50
37 B ＞ 50
38 B ＞ 50
39 B ＞ 50
40 B ＞ 50
41 B ＞ 50
42 B ＞ 50
43 B ＞ 50
44 B ＞ 50
45 A A
46 B ＞ 50
47 ＞ 50 ＞ 50
48 B ＞ 50
49 A ＞ 50
50 A ＞ 50
51 B ＞ 50
52 C ＞50
表2及表3證明本文所述之化合物（包括其醫藥上可接受之鹽）可有效地抑制並治療冠狀病毒。 實例C 小核糖核酸病毒及諾羅病毒檢定
依照規程來測試式(I)化合物（包括其醫藥上可接受之鹽），該規程係類似於下列文獻中之一者所述之規程：Kim et al., Journal of Virology (2012) 86(21):11754-11762；Zhang et al, JACS (2020) (https://dx.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01828)；及美國專利第9,603,864號。
Kim等人及Zhang等人之規程可用於測試針對冠狀病毒之活性。 實例D
針對組織蛋白酶L檢定，將10 pM的人類組織蛋白酶L (R&D Systems; Minneapolis, MN)與測試化合物預培養30 min。藉由添加肽受質Z-FR-AMC（最終濃度2 µM, Anaspec;　Fremont, CA）起始反應。螢光係在Envision盤讀取儀(Perkin Elmer; Waltham, MA)上使用355/460激發/發射濾光片模組以2分鐘間隔測量30 min。藉由使用GraphPad Prism中之四參數方程式擬合曲線，計算各檢定之IC 50值。
表4指示所測試化合物之相關IC 50值，其中「A」指示IC 50≥ 10000 nM，「B」指示IC 50≥1000 nM且＜ 10000 nM，「C」指示IC 50≥ 100 nM且＜ 1000 nM，「D」指示IC 50＜100 nM。 ［表4］
化合物 組織蛋白酶L IC 50
1 A
2 A
3 A
4 A
5 A
6 A
7 B
8 A
9 A
10 A
11 B
12 B
13 B
14 A
15 B
16 A
17 A
18 A
19 B
20 A
21 B
22 A
23 A
24 A
25 A
26 A
27 A
28 A
29 A
30 A
31 A
32 A
33 A
34A B
34B B
35 A
36 A
37 A
38 A
39 B
40 A
41 A
42 A
43 A
44 A
45 A
46 B
47 A
48 B
49 A
50 A
51 A
52 A
雖然前述已藉由說明及示例之方式稍微詳細地描述以達清晰及理解之目的，所屬技術領域中具有通常知識者將理解可進行許多及各種修改而不悖離本揭露之精神。因此，應清楚理解在本文中揭示之形式僅用以說明，且並非意欲限制本揭露之範疇，而是亦涵蓋伴隨本揭露之真實範疇及精神而來的所有修改及替代方案。
無
無
Figure 111135088-A0101-11-0002-1

Claims (91)

  1. 一種式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，該化合物具有以下結構：
    Figure 03_image439
    (I) 其中： 環A 1係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image011
    及
    Figure 03_image012
    ； 環A 2係未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基； 環A 3係未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基； R 1係選自由下列所組成之群組：氰基、未經取代或經取代之C 2-5炔基、未經取代或經取代之醯基、未經取代或經取代之酮醯胺、–CH(OH)-(S(=O) 2-O -)、–CH(OH)((P=O)(OR 6) 2)、及–C(=O)CH 2-O-((P=O)(OR 7) 2)， R 2係氫、氘、或鹵素； R 3係未經取代或經取代之C-醯胺基(C 1-4烷基)、未經取代或經取代之單環含氮雜芳基(C 1-4烷基)、未經取代或經取代之單環含雜環基(C 1-4烷基)、未經取代或經取代之雙環含氮雜芳基(C 1-4烷基)、或未經取代或經取代之雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)； R 4係氫、氘、或鹵素； R 5係未經取代或經取代之萘基、未經取代或經取代之
    Figure 03_image440
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image014
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image015
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image016
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image017
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image018
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image019
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image020
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image021
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image022
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image023
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image024
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image025
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image026
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image027
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image028
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image029
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image030
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image441
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image442
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image033
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image443
    、未經取代或經取代之吡啶、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、及未經取代或經取代之4至6員單環雜環基；其中B 1係未經取代或經取代之單環5至6員雜芳基；且其中當R 5經取代時，R 5係經一或多個取代基取代，該取代基獨立地選自由下列所組成之群組：氘、鹵素、未經取代或經取代之C 1-6烷基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代之C 1-6烷氧基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之5至6員單環雜芳基、未經取代或經取代之5至6員單環雜環基、未經取代或經取代之雙環環烯基、及未經取代或經取代之雙環雜環基；或 R 5係
    Figure 03_image206
    ； R 8a係選自由下列所組成之群組：未經取代或經取代之C 2-6烷基、未經取代或經取代之C 2-6烯基、未經取代或經取代之C 2-6炔基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代或經取代之雙環C 5-8環烷基、及未經取代或經取代之單環4至6員雜環基， 其中當該C 2-6烷基經取代時，該C 2-6烷基經獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、氰基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、及未經取代之C 1-4鹵烷氧基，或該C 2-6烷基經氘取代1至13次； 其中當該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該單環C 3-6環烷基、該雙環C 5-8環烷基、及該單環4至6員雜環基經取代時，該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該單環C 3-6環烷基、該雙環C 5-8環烷基、及該單環4至6員雜環基經獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 2-4炔基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、及未經取代之C 1-4烷氧基；且 R 8b係選自由下列所組成之群組：未經取代或經取代之C 1-6烷基、未經取代或經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代或經取代之雙環C 5-6環烷基、未經取代或經取代之單環雜芳基、及未經取代或經取代之單環雜環基，其中該經取代之C 1-6烷基經未經取代之C 1-4烷氧基取代1或2次，其中該經取代之單環C 3-6環烷基經獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4烷氧基、未經取代之C 1-4鹵烷基、及未經取代之單環C 3-6環烷基，且其中該經取代之C 1-6鹵烷基經未經取代之C 1-4烷氧基取代1或2次； 各R 6及各R 7獨立地係氫、未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 2-6烯基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之芳基、或未經取代或經取代之芳基(C 1-4烷基)； n1、n2、及n3獨立地係1或2； n4係0或1；且 其中該式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽不是選自由以下所組成之群組之化合物：
    Figure 03_image342
    、
    Figure 03_image343
    、
    Figure 03_image444
    、
    Figure 03_image345
    、
    Figure 03_image445
    、
    Figure 03_image347
    、
    Figure 03_image348
    、
    Figure 03_image349
    、
    Figure 03_image350
    、
    Figure 03_image351
    、
    Figure 03_image352
    、
    Figure 03_image446
    、
    Figure 03_image354
    、
    Figure 03_image355
    、
    Figure 03_image447
    、及
    Figure 03_image357
    、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中環A 1係選自由
    Figure 03_image012
    所組成之群組。
  3. 如請求項2之化合物，其中環A 3係未經取代之單環C 3-6環烷基。
  4. 如請求項2之化合物，其中環A 3係經取代之單環C 3-6環烷基。
  5. 如請求項2至4中任一項之化合物，其中R 5係
    Figure 03_image206
    。
  6. 如請求項1之化合物，其中環A 1係
    Figure 03_image011
    ，其中R 5係選自由下列所組成之群組：未經取代或經取代之萘基、未經取代或經取代之
    Figure 03_image440
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image015
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image017
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image020
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image021
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image022
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image023
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image024
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image025
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image026
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image027
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image029
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image030
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image441
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image032
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image033
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image443
    、未經取代或經取代之吡啶、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、及未經取代或經取代之4至6員單環雜環基。
  7. 如請求項6之化合物，其中R 5係經取代之單環C 3-6環烷基或經取代之4至6員單環雜環基，其中該單環C 3-6環烷基或該4至6員單環雜環基係以螺合方式經未經取代或經取代之雙環環烯基、或未經取代或經取代之雙環雜環基取代。
  8. 如請求項1之化合物，其中環A 1係
    Figure 03_image011
    ，其中R 5係經取代之
    Figure 03_image117
    ；且其中R 9係選自由下列所組成之群組：未經取代之C 4-6烷基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之5至6員單環雜芳基、及未經取代或經取代之5至6員單環雜環基。
  9. 如請求項1之化合物，其中環A 1係
    Figure 03_image011
    ，其中R 5係選自由下列所組成之群組：未經取代或經取代之
    Figure 03_image014
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image016
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image019
    、及未經取代或經取代之
    Figure 03_image028
    。
  10. 如請求項1之化合物，其中環A 1係
    Figure 03_image011
    ；且R 5係
    Figure 03_image206
    。
  11. 如請求項6至10中任一項之化合物，其中環A 2係未經取代之單環C 3-6環烷基。
  12. 如請求項6至10中任一項之化合物，其中環A 2係經取代之單環C 3-6環烷基。
  13. 如請求項5或10至12中任一項之化合物，其中R 8a係未經取代之C 2-6烷基。
  14. 如請求項5或10至12中任一項之化合物，其中R 8a係選自由下列所組成之群組：未經取代之C 2-6烯基、未經取代之C 2-6炔基、未經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代之雙環C 5-8環烷基、及未經取代之單環4至6員雜環基。
  15. 如請求項5或10至12中任一項之化合物，其中R 8a係選自由下列所組成之群組：經取代之C 2-6烷基、經取代之C 2-6烯基、經取代之C 2-6炔基、經取代之單環C 3-6環烷基、經取代之雙環C 5-8環烷基、及經取代之單環4至6員雜環基。
  16. 如請求項5或10至15中任一項之化合物，其中R 8b係未經取代之C 1-6烷基。
  17. 如請求項5或10至15中任一項之化合物，其中R 8b係經取代之C 1-6烷基。
  18. 如請求項5或10至15中任一項之化合物，其中R 8b係未經取代之C 1-6鹵烷基。
  19. 如請求項5或10至15中任一項之化合物，其中R 8b係經取代之C 1-6鹵烷基。
  20. 如請求項5或10至15中任一項之化合物，其中R 8b係未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基。
  21. 如請求項5或10至15中任一項之化合物，其中R 8b係未經取代或經取代之雙環C 5-6環烷基。
  22. 如請求項5或10至15中任一項之化合物，其中R 5係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image126
    、
    Figure 03_image448
    、
    Figure 03_image449
    、
    Figure 03_image450
    、
    Figure 03_image451
    、
    Figure 03_image452
    、
    Figure 03_image453
    、
    Figure 03_image454
    、
    Figure 03_image455
    、
    Figure 03_image456
    、
    Figure 03_image457
    、
    Figure 03_image458
    、
    Figure 03_image138
    、
    Figure 03_image459
    、
    Figure 03_image460
    、
    Figure 03_image141
    、
    Figure 03_image461
    、
    Figure 03_image143
    、
    Figure 03_image462
    、
    Figure 03_image145
    、
    Figure 03_image146
    、
    Figure 03_image147
    、
    Figure 03_image463
    、
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image150
    、
    Figure 03_image464
    、
    Figure 03_image465
    、
    Figure 03_image466
    、
    Figure 03_image154
    、
    Figure 03_image155
    、
    Figure 03_image156
    、
    Figure 03_image467
    、
    Figure 03_image468
    、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image160
    、
    Figure 03_image469
    、
    Figure 03_image470
    、
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    、
    Figure 03_image164
    、
    Figure 03_image471
    、
    Figure 03_image472
    、
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    、
    Figure 03_image474
    、
    Figure 03_image169
    、
    Figure 03_image170
    、
    Figure 03_image475
    、
    Figure 03_image476
    、
    Figure 03_image173
    、
    Figure 03_image477
    、
    Figure 03_image478
    、
    Figure 03_image479
    、
    Figure 03_image480
    、
    Figure 03_image481
    、
    Figure 03_image179
    、
    Figure 03_image482
    、
    Figure 03_image483
    、
    Figure 03_image484
    、
    Figure 03_image183
    、
    Figure 03_image485
    、
    Figure 03_image486
    、
    Figure 03_image487
    、
    Figure 03_image187
    、
    Figure 03_image488
    、
    Figure 03_image489
    、
    Figure 03_image490
    、
    Figure 03_image491
    、
    Figure 03_image492
    、
    Figure 03_image193
    、
    Figure 03_image493
    、
    Figure 03_image195
    、及
    Figure 03_image196
    。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中R 1係未經取代或經取代之酮醯胺。
  24. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中R 1係未經取代或經取代之醯基。
  25. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中R 1係–CH(OH)-(S(=O) 2-O -)。
  26. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中R 1係–CH(OH)((P=O)(OR 6) 2)，其中各R 6獨立地係氫、未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 2-6烯基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之芳基、或未經取代或經取代之芳基(C 1-4烷基)。
  27. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中R 1係–C(=O)CH 2-O-((P=O)(OR 7) 2)，其中各R 7獨立地係氫、未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 2-6烯基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之芳基、或未經取代或經取代之芳基(C 1-4烷基)。
  28. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中R 1係氰基。
  29. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中R 1係未經取代或經取代之C 2-5炔基。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中R 3係未經取代之C-醯胺基(C 1-4烷基)。
  31. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中R 3係經取代之C-醯胺基(C 1-4烷基)。
  32. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中R 3係未經取代之單環含氮雜環基(C 1-4烷基)。
  33. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中R 3係經取代之單環含氮雜環基(C 1-4烷基)。
  34. 如請求項32或33之化合物，其中該單環含氮雜環基(C 1-4烷基)係5員單環含氮雜環基(C 1-4烷基)。
  35. 如請求項32或33之化合物，其中該單環含氮雜環基(C 1-4烷基)係6員單環含氮雜環基(C 1-4烷基)。
  36. 如請求項32或33之化合物，其中該單環含氮雜環基(C 1-4烷基)係氮
    Figure 03_image042
    -2-酮(C 1-4烷基)、咪唑啶-2-酮(C 1-4烷基)、四氫嘧啶-2-酮(C 1-4烷基)、吡咯啶-2-酮(C 1-4烷基)、哌啶-2-酮(C 1-4烷基)、吡唑啶-3-酮(C 1-4烷基)、
    Figure 03_image435
    唑啶-4-酮(C 1-4烷基)、1,4-氧雜氮
    Figure 03_image042
    -3-酮(C 1-4烷基)、或
    Figure 03_image494
    啉-3-酮(C1-4烷基)。
  37. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中R 3係未經取代之雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)。
  38. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中R 3係經取代之雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)。
  39. 如請求項37或38之化合物，其中該雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)係9員或10員雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)。
  40. 如請求項37或38之化合物，其中R 3係
    Figure 03_image495
    、
    Figure 03_image496
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image046
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image497
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image498
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image499
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image500
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image501
    、
    Figure 03_image502
    、
    Figure 03_image503
    、
    Figure 03_image504
    、
    Figure 03_image060
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image062
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image505
    、
    Figure 03_image506
    、
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image507
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image071
    、或
    Figure 03_image072
    ，其中各m1獨立地係1、2、3、或4。
  41. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中R 3係未經取代之單環含氮雜芳基(C 1-4烷基)。
  42. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中R 3係經取代之單環含氮雜芳基(C 1-4烷基)。
  43. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中R 3係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image508
    、
    Figure 03_image509
    、
    Figure 03_image510
    、
    Figure 03_image080
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image511
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image512
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image513
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image514
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image515
    、
    Figure 03_image516
    、
    Figure 03_image517
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image094
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image096
    、
    Figure 03_image518
    、
    Figure 03_image519
    、
    Figure 03_image520
    、
    Figure 03_image521
    、
    Figure 03_image522
    、
    Figure 03_image523
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image104
    、
    Figure 03_image524
    、
    Figure 03_image106
    、
    Figure 03_image525
    、
    Figure 03_image526
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image110
    、及
    Figure 03_image527
    。
  44. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中R 3係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image528
    、
    Figure 03_image529
    、
    Figure 03_image524
    、
    Figure 03_image106
    、
    Figure 03_image525
    、
    Figure 03_image526
    、
    Figure 03_image530
    、及
    Figure 03_image531
    。
  45. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中R 3係
    Figure 03_image523
    。
  46. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中R 2係氫。
  47. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中R 2係氘。
  48. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中R 2係鹵素。
  49. 如請求項1至48中任一項之化合物，其中R 4係氫。
  50. 如請求項1至48中任一項之化合物，其中R 4係氘。
  51. 如請求項1至48中任一項之化合物，其中R 4係鹵素。
  52. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image234
    、
    Figure 03_image235
    、
    Figure 03_image236
    、
    Figure 03_image237
    、
    Figure 03_image532
    、
    Figure 03_image239
    、
    Figure 03_image240
    、
    Figure 03_image241
    、
    Figure 03_image242
    、
    Figure 03_image243
    、
    Figure 03_image244
    、
    Figure 03_image245
    、
    Figure 03_image247
    、
    Figure 03_image248
    、
    Figure 03_image533
    、
    Figure 03_image250
    、
    Figure 03_image251
    、
    Figure 03_image252
    、
    Figure 03_image253
    、
    Figure 03_image534
    、
    Figure 03_image535
    、
    Figure 03_image536
    、
    Figure 03_image537
    、
    Figure 03_image538
    、
    Figure 03_image539
    、
    Figure 03_image540
    、
    Figure 03_image260
    、
    Figure 03_image541
    、
    Figure 03_image262
    、
    Figure 03_image263
    、
    Figure 03_image542
    、
    Figure 03_image543
    、
    Figure 03_image544
    、
    Figure 03_image267
    、
    Figure 03_image268
    、
    Figure 03_image269
    、
    Figure 03_image270
    、
    Figure 03_image271
    、
    Figure 03_image272
    、
    Figure 03_image545
    、
    Figure 03_image274
    、
    Figure 03_image275
    、
    Figure 03_image276
    、
    Figure 03_image277
    、
    Figure 03_image278
    、
    Figure 03_image279
    、
    Figure 03_image280
    、
    Figure 03_image281
    、
    Figure 03_image282
    、
    Figure 03_image546
    、
    Figure 03_image284
    、及
    Figure 03_image285
    、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。
  53. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image286
    、
    Figure 03_image547
    、
    Figure 03_image288
    、
    Figure 03_image289
    、
    Figure 03_image548
    、
    Figure 03_image291
    、
    Figure 03_image292
    、
    Figure 03_image293
    、
    Figure 03_image294
    、
    Figure 03_image295
    、
    Figure 03_image296
    、
    Figure 03_image297
    、
    Figure 03_image298
    、
    Figure 03_image549
    、
    Figure 03_image300
    、
    Figure 03_image301
    、
    Figure 03_image302
    、
    Figure 03_image303
    、
    Figure 03_image304
    、
    Figure 03_image305
    、
    Figure 03_image306
    、
    Figure 03_image307
    、
    Figure 03_image308
    、
    Figure 03_image550
    、
    Figure 03_image551
    、
    Figure 03_image552
    、
    Figure 03_image312
    、
    Figure 03_image313
    、
    Figure 03_image314
    、
    Figure 03_image315
    、
    Figure 03_image316
    、
    Figure 03_image317
    、
    Figure 03_image318
    、
    Figure 03_image319
    、
    Figure 03_image553
    、
    Figure 03_image554
    、
    Figure 03_image322
    、
    Figure 03_image323
    、
    Figure 03_image324
    、
    Figure 03_image325
    、
    Figure 03_image326
    、
    Figure 03_image327
    、
    Figure 03_image426
    、
    Figure 03_image329
    、
    Figure 03_image330
    、
    Figure 03_image331
    、
    Figure 03_image427
    、
    Figure 03_image333
    、
    Figure 03_image334
    、
    Figure 03_image335
    、
    Figure 03_image336
    、
    Figure 03_image337
    、
    Figure 03_image338
    、
    Figure 03_image555
    、
    Figure 03_image340
    、及
    Figure 03_image556
    、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。
  54. 一種醫藥組成物，其包含有效量的如請求項1至53中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及賦形劑。
  55. 一種如請求項1至53中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽於製備用於治療冠狀病毒感染之藥劑的用途。
  56. 如請求項55之用途，其中該用途進一步包含使用選自由下列所組成之群組的額外劑：ACE抑制劑、抗凝血劑、消炎劑、ARB、ASO、Covid-19恢復期血漿、進入抑制劑、H 2幫浦拮抗劑、H傳導通道、HIV蛋白酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、免疫球蛋白、免疫抑制劑、免疫治療劑、神經胺酸酶抑制劑、核苷抑制劑、核苷類似物抑制劑、聚合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、siRNA、史他汀(statin)、組織纖維蛋白溶酶原活化劑、抗生素、抗微生物劑、及疫苗。
  57. 如請求項56之用途，其中該額外劑係選自由下列所組成之群組：抗壞血酸、阿那白滯素(Anakinra)、阿奇黴素(Azithromycin)、巴洛沙韋(Baloxavir)、巴瑞替尼(Baricitinib)、磷酸氯喹(Chloroquine Phosphate)、秋水仙鹼(Colchicine)、皮質類固醇、依前列醇(Epoprostenol)、啡莫替定(Famotidine)、法匹拉韋(Favipiravir)、IGIV、干擾素、IVIG、伊維菌素(Ivermectin)、γ球蛋白、洛匹那韋(lopinavir)、甲基潑尼松龍(Methylprednisolone)、氯硝柳胺(Niclosamide)、莫納皮拉韋(Molnupiravir)（MK-4482或EIDD-2801）、硝唑尼特(Nitazoxanide)、一氧化氮、奧司他韋(Oseltamivir)、帕拉米韋(Peramivir)、RANTES、利巴韋林(ribavirin)、瑞德西韋(Remdesivir)、魯索替尼(Ruxolitinib)、沙利姆單抗(Sarilumab)、司妥昔單抗(Siltuximab)、西羅莫司(Sirolimus)、史他汀、他克莫司(Tacrolimus)、托珠單抗(Tocilizumab)、烏米諾韋(Umifenovir)、及扎那米韋(Zanamivir)。
  58. 如請求項55至57中任一項之用途，其中該冠狀病毒係β冠狀病毒。
  59. 如請求項55至57中任一項之用途，其中該冠狀病毒係選自由下列所組成之群組的冠狀病毒：CoV 229E、CoV NL63、CoV OC43、CoV HKU1、中東呼吸症候群(MERS)-CoV、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)-CoV、及SARS-CoV-2。
  60. 一種如請求項1至53中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽於製備用於治療小核糖核酸病毒感染之藥劑的用途。
  61. 如請求項60之用途，其中該小核糖核酸病毒感染係鼻病毒感染。
  62. 一種如請求項1至53中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽於製備用於治療諾羅病毒感染之藥劑的用途。
  63. 如請求項1至53中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療冠狀病毒感染。
  64. 如請求項63之化合物，其中該化合物係與選自由下列所組成之群組的額外劑組合使用：ACE抑制劑、抗凝血劑、消炎劑、ARB、ASO、Covid-19恢復期血漿、進入抑制劑、H 2幫浦拮抗劑、H傳導通道、HIV蛋白酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、免疫球蛋白、免疫抑制劑、免疫治療劑、神經胺酸酶抑制劑、核苷抑制劑、核苷類似物抑制劑、聚合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、siRNA、史他汀、組織纖維蛋白溶酶原活化劑、抗生素、抗微生物劑、及疫苗。
  65. 如請求項64之化合物，其中該額外劑係選自由下列所組成之群組：抗壞血酸、阿那白滯素、阿奇黴素、巴洛沙韋、巴瑞替尼、磷酸氯喹、秋水仙鹼、皮質類固醇、依前列醇、啡莫替定、法匹拉韋、IGIV、干擾素、IVIG、伊維菌素、γ球蛋白、洛匹那韋、甲基潑尼松龍、莫納皮拉韋（MK-4482或EIDD-2801）、氯硝柳胺、硝唑尼特、一氧化氮、奧司他韋、帕拉米韋、RANTES、利巴韋林、瑞德西韋、魯索替尼、沙利姆單抗、司妥昔單抗、西羅莫司、史他汀、他克莫司、托珠單抗、烏米諾韋、及扎那米韋。
  66. 如請求項63至65中任一項之化合物，其中該冠狀病毒係β冠狀病毒。
  67. 如請求項63至65中任一項之化合物，其中該冠狀病毒係選自由下列所組成之群組的冠狀病毒：CoV 229E、CoV NL63、CoV OC43、CoV HKU1、中東呼吸症候群(MERS)-CoV、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)-CoV、及SARS-CoV-2。
  68. 如請求項1至53中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療小核糖核酸病毒感染。
  69. 如請求項68之化合物，其中該小核糖核酸病毒感染係鼻病毒感染。
  70. 如請求項1至53中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療諾羅病毒感染。
  71. 一種用於治療對象之冠狀病毒感染的方法，其包含向有需要之該對象投予有效量的如請求項1至53中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
  72. 如請求項71之方法，其進一步包含投予選自由下列所組成之群組的額外劑：ACE抑制劑、抗凝血劑、消炎劑、ARB、ASO、Covid-19恢復期血漿、進入抑制劑、H 2幫浦拮抗劑、H傳導通道、HIV蛋白酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、免疫球蛋白、免疫抑制劑、免疫治療劑、神經胺酸酶抑制劑、核苷抑制劑、核苷類似物抑制劑、聚合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、siRNA、史他汀、組織纖維蛋白溶酶原活化劑、抗生素、抗微生物劑、及疫苗。
  73. 如請求項72之方法，其中該額外劑係選自由下列所組成之群組：抗壞血酸、阿那白滯素、阿奇黴素、巴洛沙韋、巴瑞替尼、磷酸氯喹、秋水仙鹼、皮質類固醇、依前列醇、啡莫替定、法匹拉韋、IGIV、干擾素、IVIG、伊維菌素、γ球蛋白、洛匹那韋、甲基潑尼松龍、莫納皮拉韋（MK-4482或EIDD-2801）、氯硝柳胺、硝唑尼特、一氧化氮、奧司他韋、帕拉米韋、RANTES、利巴韋林、瑞德西韋、魯索替尼、沙利姆單抗、司妥昔單抗、西羅莫司、史他汀、他克莫司、托珠單抗、烏米諾韋、及扎那米韋。
  74. 如請求項71至73中任一項之方法，其中該冠狀病毒係β冠狀病毒。
  75. 如請求項71至73中任一項之方法，其中該冠狀病毒係選自由下列所組成之群組的冠狀病毒：CoV 229E、CoV NL63、CoV OC43、CoV HKU1、中東呼吸症候群(MERS)-CoV、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)-CoV、及SARS-CoV-2。
  76. 一種用於治療對象之小核糖核酸病毒感染的方法，其包含向有需要之該對象投予有效量的如請求項1至53中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
  77. 如請求項76之方法，其中該小核糖核酸病毒感染係鼻病毒感染。
  78. 一種用於治療對象之諾羅病毒感染的方法，其包含向有需要之該對象投予有效量的如請求項1至53中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
  79. 如請求項55至62中任一項之用途、如請求項63至64中任一項之化合物、或如請求項65至72中任一項之方法，其中該對象係人類。
  80. 如請求項79之用途、化合物、或方法，其中該對象係60歲或更大。
  81. 如請求項79之用途、化合物、或方法，其中該對象係非人類靈長類。
  82. 如請求項79之用途、化合物、或方法，其中該對象係貓。
  83. 如請求項79之用途、化合物、或方法，其中該對象係駱駝。
  84. 如請求項55至62中任一項之用途、如請求項63至70中任一項之化合物、或如請求項71至78中任一項之方法，其中該冠狀病毒引起一或多種選自由下列所組成之群組的症狀：咳嗽、喉嚨痛、流鼻涕、打噴嚏、頭痛、發燒、呼吸急促、肌痛、腹痛、疲勞、呼吸困難、持續胸痛或胸壓、難以醒來、嗅覺及味覺喪失、肌肉或關節疼痛、發冷、噁心或嘔吐、鼻塞、腹瀉、咳血、結膜充血、有痰、胸悶、及心悸。
  85. 如請求項55至62中任一項之用途、如請求項63至70中任一項之化合物、或如請求項71至78中任一項之方法，其中該冠狀病毒引起選自由下列所組成之群組的併發症：鼻竇炎、中耳炎、肺炎、急性呼吸窘迫症候群、瀰漫性血管內凝血、心包膜炎、及腎衰竭。
  86. 如請求項55至62中任一項之用途、如請求項6至70中任一項之化合物、或如請求項71至78中任一項之方法，其中該化合物經靜脈內、皮下、口服、或經由吸入投予。
  87. 如請求項57之用途、如請求項65之化合物、或如請求項73之方法，其中該干擾素係選自由重組干擾素α 2b、IFN-α、及PEG-IFN-α-2a所組成之群組。
  88. 一種用於抑制冠狀病毒蛋白酶之方法，其包含使感染冠狀病毒之細胞與有效量的如請求項1至53中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽接觸，其中相較於宿主蛋白酶，如請求項1至53中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽選擇性抑制該冠狀病毒蛋白酶。
  89. 如請求項88之方法，其中相對於選自由下列所組成之群組的該宿主蛋白酶，該式(I)之化合物選擇性抑制該冠狀病毒蛋白酶：組織蛋白酶L、組織蛋白酶B、組織蛋白酶D、組織蛋白酶K、白血球彈性蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、凝血酶、胃蛋白酶、凋亡蛋白酶2、彈性蛋白酶、及鈣蛋白酶。
  90. 如請求項88或89之方法，其中該宿主蛋白酶係選自組織蛋白酶L及組織蛋白酶B。
  91. 如請求項88至90中任一項之方法，其中該選擇性係＞ 2倍。
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WO (1) WO2023043816A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL4200301T3 (pl) 2020-08-24 2025-06-09 Gilead Sciences, Inc. Związki fosfolipidowe i ich zastosowania
TWI811812B (zh) 2020-10-16 2023-08-11 美商基利科學股份有限公司 磷脂化合物及其用途
AU2022258377B2 (en) * 2021-04-16 2024-01-04 Fujian Akeylink Biotechnology Co., Ltd. Ring-modified proline short peptide compound and use thereof
CA3224494A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Koen Vandyck Anti-viral compounds
WO2023043816A1 (en) 2021-09-17 2023-03-23 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds for treating coronavirus, picornavirus, and norovirus infections
WO2024078618A1 (zh) * 2022-10-14 2024-04-18 福建广生中霖生物科技有限公司 一种含氰基取代的多肽类化合物的晶型及其制备方法
WO2024083099A1 (zh) * 2022-10-18 2024-04-25 福建广生中霖生物科技有限公司 药物中间体及其制备方法
WO2025218702A1 (zh) * 2024-04-17 2025-10-23 福建广生中霖生物科技有限公司 一种药物中间体的盐、晶型及其制备方法和应用

Family Cites Families (206)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US5874424A (en) 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5142056A (en) 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US4639456A (en) 1980-06-10 1987-01-27 Omnichem S.A. Vinblastin-23-oyl amino acid derivatives
OA06421A (fr) 1980-06-10 1981-09-30 Omnium Chimique Sa Procédé de préparation de dérivés N-(vinblastinoyl-23) d'acides aminés et de peptides.
JPS63144084A (ja) 1986-12-08 1988-06-16 Fuji Photo Film Co Ltd 感熱転写記録方法
US4970297A (en) 1987-03-13 1990-11-13 Syntex (U.S.A.) Inc. Transglutaminase inhibitors
WO1989004833A1 (en) 1987-11-16 1989-06-01 The Upjohn Company Renin inhibiting peptides that contain amino and hydroxy dicarboxylic acids
DE3912829A1 (de) 1989-04-19 1990-10-25 Bayer Ag Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren
DE4016994A1 (de) 1990-05-26 1991-11-28 Bayer Ag Neue anhydro-statin-phosphonopyrrolidine und -piperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel gegen retroviren
EP0538374A4 (en) 1990-07-06 1993-05-19 Smith-Kline Beecham Corporation Aspartic protease inhibitors
DE4026614A1 (de) 1990-08-23 1992-02-27 Bayer Ag Phosphonopyrrolidin- und piperidin-haltige pseudopeptide vom statintyp, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel gegen retroviren
EP0472077A3 (en) 1990-08-24 1993-03-31 Bayer Ag Phosphonate containing hydroxyethylamin- and norstatin-type pseudopeptides
GB9024129D0 (en) 1990-11-06 1990-12-19 Thrombosis Research Trust Inhibitors and substrates of thrombin
JPH04334357A (ja) 1991-05-02 1992-11-20 Fujirebio Inc 酵素阻害作用を有するアシル誘導体
EP0587799B1 (en) 1991-05-23 1999-07-07 Merrell Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of cathepsin g and elastase for preventing connective tissue degradation
CA2071621C (en) 1991-06-19 1996-08-06 Ahihiko Hosoda Aldehyde derivatives
JP3190431B2 (ja) 1991-07-01 2001-07-23 三菱化学株式会社 ケトン誘導体
IE922316A1 (en) 1991-07-17 1993-01-27 Smithkline Beecham Corp Retroviral protease inhibitors
EP0530537B1 (en) 1991-08-12 1997-01-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed pyrimidine derivatives, their production and use as antitumor agents
GB9127041D0 (en) 1991-12-20 1992-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
WO1993017003A1 (en) 1992-02-26 1993-09-02 Smithkline Beecham Corporation Retroviral protease inhibitors
WO1994000421A1 (en) 1992-06-19 1994-01-06 James Black Foundation Limited Bicyclooctane and bicycloheptane derivatives
US5514694A (en) 1992-09-21 1996-05-07 Georgia Tech Research Corp Peptidyl ketoamides
US5817777A (en) 1992-11-13 1998-10-06 Amersham International Plc Substituted cyclopentane compounds for use as chelating agents
JPH06192199A (ja) 1992-12-25 1994-07-12 Mitsubishi Kasei Corp ケトン誘導体
JPH0789951A (ja) 1993-06-03 1995-04-04 Sterling Winthrop Inc インターロイキン−１β転換酵素阻害剤
NO943210L (no) 1993-09-03 1995-03-06 Takeda Chemical Industries Ltd Laktolderivater, deres fremstilling og anvendelse
WO1995007294A1 (en) 1993-09-09 1995-03-16 Scios Nova Inc. Pseudo- and non-peptide bradykinin receptor antagonists
IL111176A0 (en) 1993-10-07 1994-12-29 Du Pont Merck Pharma Dipeptide boronic acid inhibitors of trypsin-like enzymes and pharmaceutical compositions containing them
JPH09504302A (ja) 1993-11-01 1997-04-28 日本チバガイギー株式会社 エンドセリン・レセプター・アンタゴニスト
US5741812A (en) 1993-12-28 1998-04-21 Allergan Thromboxane ligands without blood clotting side effects
JP3201146B2 (ja) 1994-05-20 2001-08-20 富士レビオ株式会社 アミド誘導体
US5716929A (en) 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5856309A (en) 1994-10-14 1999-01-05 Boehringer Mannheim Gmbh Amidinopyrroline derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds
AU3993795A (en) 1994-12-02 1996-06-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds for prevention and/or treatment of no-mediated diseases
US6017887A (en) 1995-01-06 2000-01-25 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide, peptide analog and amino acid analog protease inhibitors
US5804560A (en) 1995-01-06 1998-09-08 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide and peptide analog protease inhibitors
US5756528A (en) 1995-06-06 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU5987696A (en) 1995-06-07 1996-12-30 Zymogenetics Inc. Combinatorial non-peptide libraries
US5955616A (en) 1995-07-31 1999-09-21 Shionogi & Co., Ltd. Pyrrolidine derivatives having phospholipase A2 inhibitory activity
EP1304322A3 (en) 1995-08-22 2003-11-19 Japan Tobacco Inc. Carboxylic acid compound and use thereof
JPH09124571A (ja) 1995-11-01 1997-05-13 Japan Tobacco Inc アミド化合物及びその用途
IL120311A (en) 1996-03-01 2001-10-31 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitors and pharmaceuticals containing them
CA2204082A1 (en) 1996-05-03 1997-11-03 Michael William John Urquhart Pharmaceutical compounds
AU3359697A (en) 1996-07-08 1998-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Bone resorption inhibitors
AU726585B2 (en) 1997-05-29 2000-11-09 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
EP1001764A4 (en) 1997-05-29 2005-08-24 Merck & Co Inc HETEROCYCLIC AMIDE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF CELL ADHESION
US6159984A (en) 1997-06-17 2000-12-12 Schering Corporation Farnesyl protein transferase inhibitors
ATE218137T1 (de) 1997-06-17 2002-06-15 Schering Corp Benzo(5,6)cyclohepta(1,2-b)pyridin derivate als farnesyl protein transferase inhibitoren
US6645939B1 (en) 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
US6162791A (en) 1998-03-02 2000-12-19 Apotex Inc. Thiadiazole compounds useful as inhibitors of cysteine activity dependent enzymes
TW591026B (en) 1998-06-23 2004-06-11 Upjohn Co Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion
DE19842894A1 (de) 1998-09-18 2000-03-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Synergistische Wirkstoffkombinationen zur Bekämpfung von Schadpflanzen in Nutzpflanzenkulturen
WO2000051974A1 (en) 1999-03-01 2000-09-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Alpha-aminoacetic acid derivatives useful as alpha 4 beta 7 - receptor antagonists
HK1039108A1 (zh) 1999-03-15 2002-04-12 Axys Pharmaceuticals, Inc. 以n-氰甲基酰胺作为蛋白酶抑制剂
RS50470B (sr) 1999-08-13 2010-03-02 Biogen Idec Ma Inc. Inhibitori ćelijske adhezije
PE20011277A1 (es) 2000-04-14 2002-01-07 Agouron Pharma Compuestos y composiciones antipicornavirales, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
WO2002002546A1 (en) 2000-06-30 2002-01-10 Seikagaku Corporation EPOXYCARBOXYLIC ACID AMIDES, AZIDES AND AMINO ALCOHOLS AND PROCESSES FOR PREPARATION OF α-KETO AMIDES BY USING THEM
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
RU2355700C9 (ru) 2000-07-21 2010-03-20 Шеринг Корпорейшн Новые пептиды как ингибиторы ns3-серинпротеазы вируса гепатита с
JP2002145848A (ja) 2000-11-10 2002-05-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd アルケニルアミノ酸誘導体及びその製造法
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
RU2290403C2 (ru) 2000-12-28 2006-12-27 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Ингибиторы vla-4
MXPA03009647A (es) 2001-04-19 2004-01-29 Vertex Pharma Heterociclildicarbamidas como inhibidores de caspasa.
FI20011466A0 (fi) 2001-07-04 2001-07-04 Orion Corp Prolyylioligopeptidaasia inhiboivaa aktiivisuutta omaavia yhdisteitä, niiden valmistusmenetelmiä ja käyttö
JP2005022976A (ja) 2001-07-18 2005-01-27 Ajinomoto Co Inc カルボン酸誘導体
WO2003029284A1 (en) 2001-09-27 2003-04-10 Nobutaka Fujii Anti-hiv agent
EP1441720B8 (en) 2001-10-24 2012-03-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis c virus ns3-ns4a protease, incorporating a fused ring system
WO2003039529A1 (en) 2001-11-07 2003-05-15 4Sc A.G. Selective antibacterial agents
KR100838333B1 (ko) 2002-04-25 2008-06-13 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 디케토히드라진 유도체 화합물 및 그 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제
AU2003284001A1 (en) 2002-10-07 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Triazolone and triazolethione derivatives
PE20040837A1 (es) 2002-11-19 2004-12-24 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos de amina
KR101076018B1 (ko) 2003-01-08 2011-10-21 유니버시티 오브 워싱톤 항균제
US7459472B2 (en) 2003-08-08 2008-12-02 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
KR20060130123A (ko) 2003-12-22 2006-12-18 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 프로스타글란딘 ｅ2 작용제 또는 길항제로서의 오르니틴유도체
JP2005336172A (ja) 2004-04-26 2005-12-08 Japan Tobacco Inc 腎虚血再灌流障害治療又は予防薬
EP1741441A4 (en) 2004-04-26 2010-03-03 Ono Pharmaceutical Co BONE-ENHANCING AGENT CHARACTERIZED BY USING CATHEPSIN K INHIBITOR WITH PTH
WO2006061714A2 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Pfizer Inc. Anticoronaviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
JP2006232707A (ja) 2005-02-23 2006-09-07 Japan Tobacco Inc 癌転移抑制剤
PT1934179E (pt) 2005-08-19 2010-07-12 Vertex Pharma PROCESSOS E INTERMEDIáRIOS
US8399615B2 (en) 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
WO2007067836A2 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyrazole compounds useful as soluble epoxide hydrolase inhibitors
US20070208001A1 (en) 2006-03-03 2007-09-06 Jincong Zhuo Modulators of 11- beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
EP2194039A1 (en) 2006-03-16 2010-06-09 Vertex Pharmceuticals Incorporated Process for preparing optically enriched compounds
EP1881001A1 (en) 2006-07-20 2008-01-23 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. HCV NS-3 serine protease inhibitors
EP1881002A1 (en) 2006-07-20 2008-01-23 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. HCV NS-3 serine protease inhibitors
WO2008074035A1 (en) 2006-12-27 2008-06-19 Abbott Laboratories Hcv protease inhibitors and uses thereof
US20080227823A1 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Hassan Pajouhesh Amide derivatives as calcium channel blockers
WO2008121065A1 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Astrazeneca Ab Novel pyrrolidine derivatives as antagonists of the chemokine receptor
WO2008141227A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Intermune, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
CA2691987C (en) 2007-06-12 2016-08-16 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
CA2696863C (en) 2007-10-04 2016-10-18 Anna Quattropani Oxadiazole derivatives
CA2752851A1 (en) 2008-02-19 2009-08-27 Universite De Montreal Treatment and prevention of dry age-related macular degeneration by activating cd36
WO2009105782A1 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Hiv protease inhibitor and cytochrome p450 inhibitor combinations
US8629157B2 (en) 2009-01-05 2014-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidine compounds which modulate the CB2 receptor
HUE036906T2 (hu) 2009-05-13 2018-08-28 Antivirális vegyületek
EP2270025A1 (en) 2009-06-29 2011-01-05 Centre National pour la Recherche Scientifique (CNRS) Solid phase peptide synthesis of peptide alcohols
US8759357B2 (en) 2009-10-08 2014-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of fatty acid binding protein (FABP)
WO2011047287A1 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Immuneregen Biosciences, Inc. Methods of treating inflammatory and fibrotic lung diseases with substance p analogs
WO2011050160A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Biogen Idec Ma Inc. Pharmaceuticals, compositions and methods of making and using the same
GB0918579D0 (en) 2009-10-22 2009-12-09 Imp Innovations Ltd Gadd45beta targeting agents
AR079814A1 (es) 2009-12-31 2012-02-22 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y sus usos
WO2011094426A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 The United State Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Caspase inhibitors
MX2012009926A (es) 2010-02-25 2012-10-05 Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg Un proceso para la preparacion de peptidos prolil sustituidos y peptidomimeticos similares.
EP2558104A4 (en) 2010-04-12 2013-12-11 R Tech Ueno Ltd METHOD AND OPHTHALMIC COMPOSITION FOR TREATING RETINAL DISEASE
JP5591623B2 (ja) 2010-08-13 2014-09-17 ＡｚエレクトロニックマテリアルズＩｐ株式会社 リソグラフィー用リンス液およびそれを用いたパターン形成方法
US9273028B2 (en) 2010-10-29 2016-03-01 Biogen Ma Inc. Heterocyclic tyrosine kinase inhibitors
BR112013011737A2 (pt) 2010-11-15 2016-08-09 Univ Leuven Kath composto, uso de um composto composição farmacêutica, e, método de tratamento ou prevenção de uma infecção por hiv
WO2012083048A2 (en) 2010-12-15 2012-06-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US8685916B2 (en) 2011-03-09 2014-04-01 Signature Therapeutics, Inc. Opioid prodrugs with heterocyclic linkers
BR112013022946A2 (pt) 2011-03-09 2017-07-18 Signature Therapeutics Inc pró-fármacos de agentes ativos com ligantes heterocíclocos
CN103533934B (zh) 2011-03-17 2016-03-30 特尔汗什莫尔医学基础设施研究和服务公司 用于治疗自身免疫性疾病的喹诺酮类似物
WO2012140500A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 New World Laboratories, Inc. Selective cysteine protease inhibitors and uses thereof
WO2012163724A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazolopyridine compounds
AU2012275181B2 (en) 2011-06-29 2016-04-07 Alkermes, Inc. Peripherally acting opioid compounds
JP6121658B2 (ja) 2011-06-29 2017-04-26 大塚製薬株式会社 治療用化合物、及び関連する使用の方法
RU2662443C2 (ru) 2011-11-01 2018-07-26 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Имидазопиридазины
WO2013104573A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridazine amide compounds and their use as syk inhibitors
CN103254129A (zh) 2012-02-20 2013-08-21 世方药业（杭州）有限公司 整合酶抑制剂
CN103288832A (zh) 2012-03-01 2013-09-11 世方药业（杭州）有限公司 具有抗病毒特性的吡咯并哒嗪类化合物
JP5797132B2 (ja) 2012-03-07 2015-10-21 富士フイルム株式会社 化合物、液晶組成物、高分子材料およびフィルム
US9013997B2 (en) 2012-06-01 2015-04-21 Broadcom Corporation System for performing distributed data cut-through
MX374185B (es) 2012-06-13 2025-03-05 Novozymes As Barras de jabon para ropa.
WO2014110442A1 (en) 2013-01-10 2014-07-17 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
EP2970340B1 (en) 2013-03-14 2020-02-12 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
GB201305376D0 (en) * 2013-03-25 2013-05-08 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
HRP20220898T1 (hr) 2013-05-22 2022-10-14 Spero Therapeutics, Inc. Derivati polimiksina i njihova upotreba u kombinacijskoj terapiji zajedno s različitim antibioticima
JP2015174929A (ja) 2014-03-17 2015-10-05 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 反応性モノマー、およびそれを用いた重合性組成物
WO2015200219A1 (en) 2014-06-24 2015-12-30 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
DE102014116613B4 (de) 2014-11-13 2023-05-04 Osram Oled Gmbh Optoelektronische Vorrichtung, Verwendung eines dualen Emitters als Wellenlängenkonversionsstoff
US10519239B2 (en) 2015-05-28 2019-12-31 Institut National De La Recherche Scientifique Inhibitors of prototypic galectin dimerization and uses thereof
US10392412B2 (en) 2015-11-25 2019-08-27 The Regents Of The University Of California Platinum anticancer agents
US11155531B2 (en) 2016-03-14 2021-10-26 Neostrata Company, Inc. N-lipoic-amino acid or peptide, derivatives and their uses
CA3024120A1 (en) 2016-05-13 2017-11-16 Emory University Peptidomimetics for the treatment of norovirus infection
JP2019522014A (ja) 2016-07-25 2019-08-08 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー リミテッド インドリン誘導体
CN110167560B (zh) 2016-08-30 2023-08-18 四相制药公司 四环素化合物和治疗方法
UY37381A (es) 2016-08-30 2018-03-23 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Compuestos que inhiben proteasas 3c y 3cl y métodos de uso de los mismos
WO2018064119A1 (en) 2016-09-28 2018-04-05 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
ES2950100T3 (es) 2016-12-23 2023-10-05 Casp Aid Inc Inhibición de la caspasa-1 y usos de esta para la prevención y el tratamiento de afecciones neurológicas
AU2018225825A1 (en) 2017-02-22 2019-09-12 Université de Montréal Novel minor histocompatibility antigens and uses thereof
GB201704327D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
CN107540726A (zh) 2017-08-22 2018-01-05 河北科技大学 一类肽基塞来昔布衍生物及其应用
CA3093749A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Blade Therapeutics, Inc. Method of treating fibrotic disease
US20210009564A1 (en) 2018-03-28 2021-01-14 Blade Therapertics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
CN112703188A (zh) 2018-06-28 2021-04-23 布莱德治疗公司 用钙蛋白酶抑制剂治疗肝纤维化的方法
CN110818691A (zh) 2018-08-09 2020-02-21 中国科学院上海药物研究所 酮酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
EP3894392A4 (en) 2018-12-11 2022-08-24 Duke University COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER
ES2769975B2 (es) 2018-12-27 2020-12-04 Univ Murcia Inhibidores de caspasa 1 para el tratamiento de anemia
WO2020160707A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. Alkylboronic acids as arginase inhibitors
IL286172B1 (en) 2019-03-11 2025-10-01 Nocion Therapeutics Inc Charged ion channel blockers and methods of use
WO2021146211A1 (en) 2020-01-13 2021-07-22 January Therapeutics, Inc. Nanoparticle compositions
CN113181339B (zh) 2020-01-29 2022-02-22 中国科学院上海药物研究所 一种醛基类化合物的药物用途
EP4098258A4 (en) 2020-01-31 2024-02-28 Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences PHARMACEUTICAL USE OF A CETOAMIDE COMPOUND
WO2021207632A1 (en) 2020-04-10 2021-10-14 The Regents Of The University Of California Small molecule therapeutics for the treatment of viral infections
US11124497B1 (en) * 2020-04-17 2021-09-21 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
WO2021221043A1 (ja) 2020-04-30 2021-11-04 富士フイルム富山化学株式会社 ピラジン誘導体と他のコロナウイルス感染症治療薬とを組み合わせてなるコロナウイルス感染症治療剤
US20230192660A1 (en) 2020-05-08 2023-06-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Protease Inhibitors for Treatment or Prevention of Coronavirus Disease
AU2021271806A1 (en) 2020-05-15 2022-12-15 Tonix Pharma Limited. Compositions and methods for increasing efficacy of a drug
CN116033894A (zh) 2020-05-22 2023-04-28 卡洛斯·阿尔贝托·里维罗斯 用于减少气道粘膜中的病毒复制的系统、方法和药物使用
AU2021275118A1 (en) 2020-05-22 2022-12-01 Aligos Therapeutics, Inc. Methods and compositions for targeting PD-L1
BR112021023814A2 (pt) * 2020-06-09 2022-12-20 Pardes Biosciences Inc Inibidores de proteases de cisteína e métodos de uso das mesmas
US11174231B1 (en) 2020-06-09 2021-11-16 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
AU2021289665A1 (en) * 2020-06-10 2022-12-15 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds for treating coronavirus, picornavirus, and norovirus infections
WO2022020242A1 (en) 2020-07-20 2022-01-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized peptides as antiviral agents
WO2022020711A1 (en) 2020-07-24 2022-01-27 The Texas A&M University System Sars-cov-2 main protease inhibitors
JP2023539463A (ja) 2020-08-17 2023-09-14 アリゴス セラピューティクス インコーポレイテッド Ｐｄ－ｌ１を標的とするための方法及び組成物
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
US20240043417A1 (en) 2020-12-01 2024-02-08 Purdue Research Foundation Compounds for the treatment of sars
US20240317801A1 (en) 2020-12-17 2024-09-26 Disc Medicine, Inc. Peptidomimetic matriptase 2 inhibitors and uses thereof
US20240150396A1 (en) 2021-03-03 2024-05-09 The Texas A&M University System Inhibitors of cysteine proteases
US20250304559A1 (en) * 2021-03-30 2025-10-02 Pfizer Inc. Ether-Linked Antiviral Compounds
WO2022208113A1 (en) 2021-04-01 2022-10-06 Heptares Therapeutics Limited Sars-cov-2 mpro inhibitor compounds
AU2022258377B2 (en) 2021-04-16 2024-01-04 Fujian Akeylink Biotechnology Co., Ltd. Ring-modified proline short peptide compound and use thereof
US11795159B2 (en) 2021-05-26 2023-10-24 Purdue Research Foundation Compounds for the treatment of SARS
US11834408B2 (en) 2021-05-28 2023-12-05 Purdue Research Foundation Compounds for the treatment of SARS
US11608331B2 (en) 2021-06-04 2023-03-21 University Of Sharjah Anti-SARS CoV-2 inhibitors by dual viral-host targeting
IL309182A (en) 2021-06-11 2024-02-01 Scripps Research Inst Protease inhibitors for the treatment of corona virus infections
US20240293380A1 (en) 2021-06-16 2024-09-05 The Cleveland Clinic Foundation Protease inhibitors and methods of use
WO2022266363A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 The Scripps Research Institute Protease inhibitors for the treatment of coronavirus infections
WO2022266236A1 (en) 2021-06-18 2022-12-22 Aligos Therapeutics, Inc. Methods and compositions for targeting pd-l1
JP2023000996A (ja) 2021-06-18 2023-01-04 ラクオリア創薬株式会社 プロテアーゼ阻害剤としてのケトアミド誘導体
CN113444144A (zh) 2021-06-23 2021-09-28 周龙兴 一种蛋白酶抑制剂及其药物组合物和用途
CA3224494A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Koen Vandyck Anti-viral compounds
CN114149415A (zh) 2021-07-26 2022-03-08 中国药科大学 一种拟肽类化合物及其衍生物、制备方法、药物组合物和应用
CN115745960B (zh) 2021-09-02 2024-08-30 中国科学院上海药物研究所 一类含喹啉酮酰胺的化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CA3230859A1 (en) 2021-09-07 2023-03-16 Junfei Wang 3clpro protease inhibitor
CN116375795A (zh) 2021-09-09 2023-07-04 广东众生睿创生物科技有限公司 酮酰胺衍生物及其应用
WO2023043816A1 (en) 2021-09-17 2023-03-23 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds for treating coronavirus, picornavirus, and norovirus infections
WO2023044171A1 (en) 2021-09-20 2023-03-23 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
EP4159721A1 (en) 2021-09-30 2023-04-05 Qubit Pharmaceuticals Condensed 3,3-difluoro-piperidine derivatives as inhibitors of coronaviruses 3-chymotrypsin-like protease
WO2023088418A1 (en) 2021-11-20 2023-05-25 Fochon Biosciences, Ltd. Compounds as sars-cov-2 inhibitors
US12428427B2 (en) 2021-12-16 2025-09-30 Aligos Therapeutics, Inc. Methods and compositions for targeting PD-L1
WO2023122260A2 (en) 2021-12-22 2023-06-29 The Texas A&M University System Inhibitors of sars-cov-2
TW202334123A (zh) 2021-12-31 2023-09-01 大陸商蘇州愛科百發生物醫藥技術有限公司 用於預防和治療冠狀病毒感染的化合物及其偶聯物和方法
WO2023133174A1 (en) 2022-01-07 2023-07-13 Merck Sharp & Dohme Llc Protease inhibitors for treating or preventing coronavirus infection
CN115583984A (zh) 2022-01-11 2023-01-10 嘉兴安谛康生物科技有限公司 氮杂螺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
WO2023149982A1 (en) 2022-02-07 2023-08-10 Purdue Research Foundation Compounds for the treatment of sars
WO2023180189A1 (en) 2022-03-23 2023-09-28 Exscientia Ai Limited Mpro targeting antiviral compounds
WO2023194840A1 (en) 2022-04-05 2023-10-12 Unichem Laboratories Limited Substituted tricyclic compounds and their use in covid-19
US12145942B2 (en) 2022-04-05 2024-11-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Spiropyrrolidine derived antiviral agents
EP4551569A1 (en) 2022-07-06 2025-05-14 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds
WO2024010585A1 (en) 2022-07-07 2024-01-11 Yale University Non-covalent inhibitors of the main protease of sars-cov-2 and methods of use
CN117402156A (zh) 2022-07-08 2024-01-16 中国科学院上海药物研究所 一类酰胺化合物及其制备方法、药物组合物和用途

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