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TW202126652A - 作為免疫調節劑之吡啶并［３，２—ｄ］嘧啶化合物 - Google Patents

作為免疫調節劑之吡啶并［３，２—ｄ］嘧啶化合物 Download PDF

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TW202126652A
TW202126652A TW109133941A TW109133941A TW202126652A TW 202126652 A TW202126652 A TW 202126652A TW 109133941 A TW109133941 A TW 109133941A TW 109133941 A TW109133941 A TW 109133941A TW 202126652 A TW202126652 A TW 202126652A
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carcinoma
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吳亮星
文清 姚
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美商英塞特公司
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Abstract

本揭露係關於調節PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用之式(I)化合物：

Description

作為免疫調節劑之吡啶并[3,2-D]嘧啶化合物
本申請案係關於吡啶并[3,2-d ]嘧啶化合物，該等化合物調節PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用，且可用於治療包括感染性疾病及癌症之各種疾病。
免疫系統在控制及根除疾病諸如癌症中起重要作用。然而，癌細胞經常產生逃避或抑制免疫系統之策略以促進其生長。一種該機制為改變免疫細胞上表現之共刺激及共抑制分子的表現(Postow等人,J. Clinical Oncology 2015, 1-9)。阻斷抑制性免疫檢查點，諸如PD-1之信號傳導已證實為一種有前景且有效之治療方式。
程式化細胞死亡-1 (PD-1)，亦稱為CD279，為在經活化T細胞、自然殺手T細胞、B細胞及巨噬細胞上表現之細胞表面受體(Greenwald等人,Annu. Rev. Immunol. 2005, 23:515-548；Okazaki及Honjo, Trends Immunol 2006, (4):195-201)。其用作內在負回饋系統以阻止T細胞活化，從而又降低自體免疫性且促進自身耐受性。此外，亦已知PD-1在抑制疾病如癌症及病毒感染中之抗原特異性T細胞反應中起關鍵作用(Sharpe等人,Nat. Immunol. 2007 8, 239-245；Postow等人,J. Clinical Oncol. 2015, 1-9)。
PD-1之結構由細胞外免疫球蛋白可變樣域接以跨膜區及細胞內域組成(Parry等人,Mol. Cell Biol. 2005, 9543-9553)。細胞內域含有位於免疫受體酪胺酸基抑制模體及免疫受體酪胺酸基轉換模體中之兩個磷酸化位點，從而表明PD-1負調節T細胞受體介導之信號。PD-1具有兩種配體，PD-L1及PD-L2 (Parry等人,Mol. Cell Biol. 2005, 9543-9553；Latchman等人,Nat. Immunol. 2001, 2, 261-268)，且其表現模式不同。PD-L1蛋白在巨噬細胞及樹突狀細胞上響應於脂多醣及GM-CSF處理經上調，且在T細胞及B細胞上在T細胞受體及B細胞受體信號傳導後經上調。PD-L1亦高度表現於幾乎所有腫瘤細胞中，且在IFN-γ處理後表現進一步增加(Iwai等人,PNAS 2002, 99(19):12293-7；Blank等人,Cancer Res. 2004, 64(3):1140-5)。實際上，已展示腫瘤PD-L1表現狀態在多種腫瘤類型中係預後的(Wang等人,Eur. J. Surg. Oncol. 2015；Huang等人,Oncol. Rep. 2015；Sabatier等人,Oncotarget 2015, 6(7): 5449-5464)。相反，PD-L2表現較受限，且主要由樹突狀細胞表現(Nakae等人,J. Immunol. 2006, 177:566-73)。PD-1與其配體PD-L1及PD-L2在T細胞上之連接可遞送抑制IL-2及IFN-γ產生以及T細胞受體活化後誘導之細胞增殖的信號(Carter等人,Eur. J. Immunol. 2002, 32(3):634-43；Freeman等人,J. Exp. Med. 2000, 192(7):1027-34)。該機制涉及募集SHP-2或SHP-1磷酸酶以抑制T細胞受體信號傳導，諸如Syk及Lck磷酸化(Sharpe等人,Nat. Immunol. 2007, 8, 239-245)。PD-1信號傳導軸之活化亦減弱PKC-θ活化環磷酸化，此為活化NF-κB及AP1路徑以及產生细胞激素諸如IL-2、IFN-γ及TNF所必需(Sharpe等人,Nat. Immunol. 2007, 8, 239-245；Carter等人,Eur. J. Immunol. 2002, 32(3):634-43；Freeman等人,J. Exp. Med. 2000, 192(7):1027-34)。
來自臨床前動物研究之數條證據表明，PD-1及其配體負調節免疫反應。已展示PD-1缺陷型小鼠可產生類狼瘡腎絲球腎炎及擴張性心肌病變 (Nishimura等人,Immunity 1999, 11:141-151；Nishimura等人,Science 2001, 291:319-322)。使用慢性感染之LCMV模型已展示，PD-1/PD-L1相互作用抑制病毒特異性CD8 T細胞之效應子功能的活化、擴展及獲得(Barber等人,Nature 2006, 439, 682-7)。總之，此等資料支持開發治療方法來阻斷PD-1介導之抑制性信號傳導級聯，以增強或「拯救」T細胞反應。因此，需要阻斷PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用之新穎化合物。
本揭露提供一種式(I)化合物：
Figure 02_image001
(I) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中： R1 為CH3 或Cl； R2 為
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
或
Figure 02_image013
； R3 為H或CH3 ； R4 為H或CH3 ；且 R5 為H或CH3 。
本揭露進一步提供一種醫藥組成物，其包含本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
本揭露進一步提供抑制PD-1/PD-L1相互作用之方法，該方法包含投與患者本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭露進一步提供治療與抑制PD-1/PD-L1相互作用相關之疾病或病症的方法，該方法包含投與有需要之患者治療有效量之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭露進一步提供增強、刺激及/或提高患者免疫反應之方法，該方法包含投與有需要之患者治療有效量之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭露提供用於本文所述之任何方法中的本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭露提供本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製備供本文所述之任何方法中使用之藥劑的用途。
優先權主張
本申請案主張2019年9月30日申請之美國臨時申請案第62/908,317號之權益，該案以全文引用之方式併入本文中。I. 化合物
在一些實施例中，本揭露尤其提供式(I)化合物：
Figure 02_image001
(I) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中： R1 為CH3 或Cl； R2 為
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
或
Figure 02_image013
； R3 為H或CH3 ； R4 為H或CH3 ；且 R5 為H或CH3 。
在一些實施例中，R1 為CH3 。
在一些實施例中，R1 為Cl。
在一些實施例中，R2 為
Figure 02_image005
。
在前述實施例中之一些實施例中，R3 為H。替代地，在一些實施例中，R3 為CH3 。
在一些實施例中，R2 為
Figure 02_image007
。
在一些實施例中，R2 為
Figure 02_image009
。
在一些實施例中，R2 為
Figure 02_image011
。
在前述實施例中之一些實施例中，R4 為H。替代地，在一些實施例中，R4 為CH3 。
在前述實施例中之一些實施例中，R2 為
Figure 02_image013
。
在前述實施例中之一些實施例中，R5 為H。替代地，在一些實施例中，R5 為CH3 。
在一些實施例中，R2 為
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
或
Figure 02_image038
。
在一些實施例中： R1 為CH3 或Cl； 當R1 為Cl時，則R2 為
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
或
Figure 02_image038
；且 當R1 為CH3 時，則R2 為
Figure 02_image016
或
Figure 02_image018
。
在一些實施例中，R1 為Cl；且R2 為
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
或
Figure 02_image028
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
或
Figure 02_image038
。
在一些實施例中，R1 為Cl；且R2 為
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
或
Figure 02_image028
。
在一些實施例中，R1 為Cl；且R2 為
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
或
Figure 02_image038
。
在一些實施例中，R1 為CH3 ；且R2 為
Figure 02_image016
或
Figure 02_image018
。
在一些實施例中，R1 為Cl；且R2 為
Figure 02_image026
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
或
Figure 02_image036
。
在一些實施例中，化合物為選自實例1-16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的化合物。
應進一步理解，在單獨實施例之上下文中為清楚起見描述之本揭露的某些特徵亦可在單一實施例中組合提供(當該等實施例意欲組合成如同以多重附屬形式書寫一般)。相反地，為簡潔起見描述於單一實施例之上下文中的各種本揭露特徵亦可分別或以任何適合子組合提供。因此，預期作為式(I)化合物之實施例描述的特徵可以任何適合組合進行組合。
在本說明書之各處，化合物之某些特徵係以群或以範圍來揭露。此揭露尤其意欲包括該等群及範圍之成員的各個及每一個別子組合。
本文所述之化合物可為非對稱的(例如，具有一或多個立構中心)。除非另外指示，否則意指所有立體異構物，諸如鏡像異構物及非鏡像異構物。含有經不對稱取代之碳原子之本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。關於如何由光學非活性起始材料製備光學活性形式之方法為此項技術中已知的，諸如藉由解析外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵及其類似物之許多幾何異構物亦可存在於本文所述化合物中，且所有該等穩定異構物均涵蓋於本發明中。描述本發明化合物之順式及反式幾何異構物且其可以異構物之混合物形式或以經分離異構形式分離。
化合物之外消旋混合物的解析可藉由此項技術中已知之多種方法中的任一種來進行。一種方法包括使用對掌性解析酸來分步再結晶，該對掌性解析酸為一種光學活性成鹽有機酸。用於分步再結晶方法之適合解析劑為例如光學活性酸，諸如D及L形式之酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸，諸如β-樟腦磺酸。適用於分步結晶方法之其他解析劑包括立體異構純形式之α-甲基苯甲胺(例如，S 及R 形式或非對映異構純形式)、2-苯基甘胺醇、去甲麻黃鹼、麻黃鹼、N -甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物。
外消旋混合物之解析亦可藉由在填充有光學活性解析劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶離來進行。適合溶離溶劑組成物可由熟習此項技術者確定。
在一些實施例中，本發明化合物具有(R )-構型。在其他實施例中，該等化合物具有(S )-構型。在具有一個以上對掌性中心之化合物中，除非另外指示，否則該化合物中之各對掌性中心可獨立地為(R )或(S )。本揭露化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵交換並伴隨質子遷移而產生。互變異構形式包括質子轉移互變異構物，其為具有相同經驗式及總電荷之異構物質子化狀態。例示性質子轉移互變異構物包括酮-烯醇對、醯胺-醯亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對，及環狀形式，其中質子可佔據雜環系統之兩個或超過兩個位置，例如1H -咪唑及3H -咪唑、1H -1,2,4-三唑、2H -1,2,4-三唑及4H -1,2,4-三唑、1H -異吲哚及2H -異吲哚及1H -吡唑及2H -吡唑。互變異構形式可處於平衡狀態或藉由適當取代而在空間上鎖定為一種形式。
在一些實施例中，本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有一或多個經氘置換之氫原子。
本揭露化合物亦可包括在中間物或最終化合物中出現之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子數但不同質量數之彼等原子。例如，氫之同位素包括氚及氘。本揭露化合物之一或多個構成原子可以天然或非天然豐度經該等原子之同位素置換或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。舉例而言，本揭露化合物中之一或多個氫原子可經氘置換或取代。在一些實施例中，該化合物包括兩個或超過兩個氘原子。在一些實施例中，該化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個氘原子。用於將同位素納入有機化合物中之合成方法在此項技術中為已知的。
如本文所用之術語「化合物」旨在包括所描繪結構之所有互變異構物及同位素。該術語亦旨在指本揭露化合物，不管其如何製備，例如，經合成、經由生物過程(例如，代謝或酶轉化)或其組合。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽均可連同諸如水及溶劑之其他物質一起存在(例如，水合物及溶劑合物)或可經分離。當處於固態時，本文所述化合物及其鹽可以各種形式存在，且可例如呈溶劑合物(包括水合物)之形式。化合物可處於任何固態形式，諸如多晶型物或溶劑合物，因此除非另外清楚地指示，否則本說明書中提及化合物及其鹽應理解為包涵任何固態形式之化合物。
在一些實施例中，本揭露化合物或其鹽經大體上分離。「大體上分離」意謂化合物至少部分或大體上自其所形成或偵測之環境分離。部分分離可包括例如富含本揭露化合物之組成物。大體上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%之本揭露化合物或其鹽之組成物。
在一些實施例中，術語「約」意謂±10%。在一些實施例中，術語「約」意謂±5%。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及動物組織相接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，符合合理益處/風險比之彼等化合物、材料、組成物及/或劑型。
如本文所用之表述「環境溫度」及「室溫」在此項技術中應理解為且一般指作為進行反應之室的大致溫度(例如，約20ºC至約30ºC之溫度)的溫度，例如反應溫度。
本揭露亦包括本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」指所揭露化合物之衍生物，其中母體化合物藉由將現存酸或鹼部分轉化為其鹽形式來改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括但不限於鹼性殘基諸如胺之無機酸或有機酸鹽；酸性殘基諸如羧酸之鹼或有機鹽；及其類似物。本揭露之醫藥學上可接受之鹽包括母體化合物之例如自非毒性無機酸或有機酸形成之非毒性鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之遊離酸或鹼形式與化學計量量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質如乙醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)為較佳。適合鹽之清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences , 第17版, (Mack Publishing Company, Easton, 1985), 第1418頁, Berge等人,J. Pharm. Sci. , 1977,66 (1), 1-19中及Stahl等人,Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use , (Wiley, 2002)中。在一些實施例中，本文所述化合物包括N-氧化物形式。II. 合成
本揭露化合物，包括其鹽，可藉由以下實例1-16中揭露之合成路線來製備。
用於製備本揭露化合物之反應可在適合溶劑中進行，該等適合溶劑可由熟習有機合成技術者容易地選擇。在進行反應之溫度，例如可在溶劑之冷凍溫度至溶劑之沸騰溫度範圍內之溫度下，合適之溶劑可大體上不與起始材料(反應物)、中間物或產物反應。給定反應可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，用於特定反應步驟之適合溶劑可由熟練技術人員選擇。
製備本揭露化合物可涉及各種化學基團之保護及去保護。對保護及去保護之需要以及對適當保護基之選擇可由熟習此項技術者容易地確定。保護基之化學法描述於如下文獻中，例如：Kocienski,Protecting Groups , (Thieme, 2007)；Robertson,Protecting Group Chemistry , (Oxford University Press, 2000)；Smith等人,March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure , 第6版 (Wiley, 2007)；Peturssion等人, "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry,"J. Chem. Educ ., 1997,74 (11), 1297；及Wuts等人,Protective Groups in Organic Synthesis , 第4版, (Wiley, 2006)。
反應可根據此項技術中已知之任何適合方法監測。舉例而言，產物形成可藉由光譜手段來監測，諸如核磁共振光譜學(例如，1 H或13 C)、紅外線光譜學、分光光度測定法(例如，UV-可見光)、質譜法或藉由層析方法諸如高效能液相層析(HPLC)或薄層層析(TLC)。III. 化合物之用途
本揭露化合物或其醫藥學上可接受之鹽可抑制PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用之活性，因此可用於治療與PD-1之活性相關的疾病及病症以及與PD-L1，包括其與其他蛋白諸如PD-1及B7-1 (CD80)之相互作用相關的疾病及病症。在某些實施例中，本揭露化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療性投與以增強、刺激及/或提高癌症、慢性感染或敗血症中之免疫力，包括增強對疫苗接種之反應。在一些實施例中，本揭露提供一種用於抑制PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用之方法。該方法包括投與個體或患者本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本揭露化合物可以單獨，與其他藥劑或療法組合，或作為佐劑或新佐劑用於治療疾病或病症，包括癌症或感染性疾病。對於本文所述之用途，可使用本揭露之任何化合物，包括其任何實施例。
本揭露化合物抑制PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用，從而引起PD-1路徑阻斷。PD-1之阻斷可增強包括人類之哺乳動物對癌細胞及感染性疾病的免疫反應。在一些實施例中，本揭露提供使用本文所述化合物或其鹽活體內治療個體或患者，從而抑制癌性腫瘤之生長。本文所述化合物或其鹽可用於抑制癌性腫瘤之生長。替代地，如下所述，本文所述化合物或其鹽可與其他藥劑或標準癌症治療結合使用。在一個實施例中，本揭露提供一種用於在活體外抑制腫瘤細胞之生長的方法。該方法包括在活體外使腫瘤細胞與本文所述化合物或其鹽接觸。在另一實施例中，本揭露提供一種用於抑制個體或患者之腫瘤細胞之生長的方法。該方法包括投與有需要之個體或患者治療有效量之本文所述化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文提供用於治療癌症之方法。該方法包括投與有需要之患者治療有效量之本文所述化合物或其鹽。癌症之實例包括生長可使用本揭露化合物抑制之癌症及典型地對免疫療法起反應之癌症。
在一些實施例中，本揭露提供一種增強、刺激及/或提高患者之免疫反應的方法。該方法包括投與有需要之患者治療有效量之本文所述化合物或其鹽。
癌症之實例包括但不限於骨癌、胰腺癌；皮膚癌；頭頸癌；皮膚或眼內惡性黑素瘤；子宮癌；卵巢癌；直腸癌；肛門區域癌；胃癌；睾丸癌；子宮癌；輸卵管癌瘤；子宮內膜癌瘤；子宮內膜癌；子宮頸癌瘤；陰道癌瘤；陰門癌瘤；何傑金氏病(Hodgkin's Disease)；非何傑金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)；食道癌；小腸癌；內分泌系統癌；甲狀腺癌；副甲狀腺癌；腎上腺癌；軟組織肉瘤；尿道癌；陰莖癌；慢性或急性白血病，其包括急性髓系白血病、慢性髓系白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病；兒童實體瘤；淋巴細胞性淋巴瘤；膀胱癌；腎或尿道癌；腎盂癌瘤；中樞神經系統(CNS)贅瘤；原發性CNS淋巴瘤；腫瘤血管生成；脊髓軸腫瘤；腦幹膠質瘤；垂體腺瘤；卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)；表皮樣癌；鱗狀細胞癌；T-細胞淋巴瘤；環境誘發之癌症，包括由石棉誘發之癌症；及該等癌症之組合。本揭露化合物亦可用於治療轉移性癌症，尤其表現PD-L1之轉移性癌症。
在一些實施例中，癌症包括黑素瘤(例如，轉移性惡性黑素瘤、皮膚黑素瘤)、腎癌(例如，透明細胞癌)、前列腺癌(例如，激素難治性前列腺腺癌)、乳癌(例如，侵襲性乳癌)、結腸癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌及小細胞肺癌)、鱗狀細胞頭頸癌(例如，頭頸鱗狀細胞癌)、尿路上皮癌(例如，膀胱癌、非肌肉侵襲性膀胱癌(NMIBC))及具有高微衛星不穩定性之癌症(MSI高 )。另外，本揭露包括生長可使用本揭露化合物抑制之難治性或復發性惡性腫瘤。
在一些實施例中，癌症包括但不限於實體瘤(例如，前列腺癌、結腸癌、食道癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、神經膠質母細胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液學癌症(例如，淋巴瘤，白血病，諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、DLBCL、套細胞淋巴瘤、非何傑金淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及復發濾泡性)、何傑金淋巴瘤或多發性骨髓瘤)及該等癌症之組合。
在一些實施例中，癌症包括但不限於膽管癌(cholangiocarcinoma)、膽管癌(bile duct cancer)、膽道癌、三陰性乳癌、橫紋肌肉瘤、小細胞肺癌、平滑肌肉瘤、肝細胞癌、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、腦癌、腦瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、基底細胞癌、軟骨肉瘤、上皮樣肉瘤、眼癌(eye cancer)、輸卵管癌、胃腸道癌、胃腸道間質瘤、毛細胞白血病、腸癌、胰島細胞癌、口腔癌(oral cancer)、口腔癌(mouth cancer)、咽喉癌、喉頭癌、唇癌、間皮瘤、頸癌、鼻腔癌、眼癌(ocular cancer)、眼黑素瘤、骨盆癌、直腸癌、腎細胞癌、唾液腺癌、鼻竇癌、脊髓癌、舌癌、腎小管癌、尿道癌及輸尿管癌。
在一些實施例中，本揭露化合物可用於治療鐮狀細胞病及鐮狀細胞性貧血。
在一些實施例中，可使用本揭露化合物治療之疾病及適應症包括但不限於血液學癌症、肉瘤、肺癌、胃腸癌、生殖泌尿道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌症、婦科癌症及皮膚癌。
例示性血液學癌症包括淋巴瘤及白血病，諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤、非何傑金淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及復發濾泡性)、何傑金淋巴瘤、脊髓增生性疾病(例如，原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多(PV)及原發性血小板增多(ET))、骨髓異常增生症候群(MDS)、T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤(T-ALL)及多發性骨髓瘤(MM)。
例示性肉瘤包括軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、橫紋肉瘤、纖維瘤、脂瘤、錯構瘤及畸胎瘤。
例示性肺癌包括非小細胞肺癌(NSCLC)(例如，鱗狀細胞NSCLC)、小細胞肺癌、支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、軟骨瘤性錯構瘤及間皮瘤。
例示性胃腸癌包括食道癌(癌瘤、鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤、腺癌)、胰癌(導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、VIP瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)及結腸直腸癌(例如，結腸直腸腺癌)。
例示性生殖泌尿道癌包括腎癌(腺癌、威爾姆斯瘤(Wilm's tumor)[腎母細胞瘤])、膀胱及尿道癌(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)及睾丸癌(精細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸形癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂瘤)。在一些實施例中，癌症為泌尿科癌症(例如，乳頭狀腎癌、睾丸生殖細胞癌、嫌色腎細胞癌、透明細胞腎癌或前列腺腺癌)。
例示性肝癌包括肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤。
例示性骨癌包括例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤索脊瘤、骨軟骨瘤(osteochronfroma)(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤。
例示性神經系統癌症包括頭骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、畸形性骨炎)、腦膜癌(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦癌(星狀細胞瘤、神經管母細胞瘤、神經膠瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤(鬆果腺瘤)、神經膠母細胞瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、寡樹突細胞瘤、許旺氏細胞瘤(schwannoma)、視網膜母細胞瘤、先天瘤)及脊髓癌(神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠瘤、肉瘤)以及神經母細胞瘤及萊杜病(Lhermitte-Duclos disease)。
例示性婦科癌症包括子宮癌(子宮內膜癌)、子宮頸癌(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢癌(卵巢癌(漿液性囊腺癌、漿液性腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、顆粒-濾泡膜細胞腫瘤(granulosa-thecal cell tumor)、塞萊細胞腫瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、陰門癌(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道癌(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤))及輸卵管癌(癌)。
例示性皮膚癌包括黑素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌(例如，皮膚鱗狀細胞癌)、卡波西氏肉瘤、發育不良性痣、脂瘤、血管瘤、皮纖維瘤及瘢瘤。在一些實施例中，可使用本揭露化合物治療之疾病及適應症包括但不限於鐮狀細胞病(例如，鐮狀細胞貧血)、三陰性乳癌(TNBC)、骨髓增生異常症候群、睾丸癌、膽管癌、食道癌及尿路上皮癌。
以本揭露化合物阻斷PD-1路徑亦可用於治療感染，諸如病毒、細菌、真菌及寄生蟲感染。本揭露提供一種用於治療感染諸如病毒感染之方法。該方法包括投與有需要之患者治療有效量之本文所述化合物或其鹽。引起可藉由本揭露方法治療之感染的病毒之實例包括但不限於人類免疫缺陷病毒、人類乳頭瘤病毒、流感病毒、A型、B型、C型或D型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、單純性疱疹病毒、人類細胞巨大病毒、嚴重急性呼吸道症候群病毒、埃博拉病毒(ebola virus)及麻疹病毒。在一些實施例中，引起可藉由本揭露方法治療之感染的病毒包括但不限於肝炎(A型、B型或C型)、疱疹病毒(例如，VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II及CMV、愛巴病毒(Epstein Barr virus))、腺病毒、流感病毒、黃病毒、埃可病毒(echovirus)、鼻病毒、柯薩奇氏病毒(coxsackie virus)、冠狀病毒(cornovirus)、呼吸道融合性病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、德國麻疹病毒、微小病毒、痘瘡病毒、HTLV病毒、登革熱病毒、乳頭瘤病毒、軟疣病毒、脊髓灰白質病毒、狂犬病病毒、JC病毒、結核及蟲媒病毒性腦炎病毒。
本揭露提供一種用於治療細菌感染之方法。該方法包括投與有需要之患者治療有效量之本文所述化合物或其鹽。引起可藉由本揭露方法治療之感染的病原細菌的非限制性實例包括衣原體、立克次體細菌、分枝桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌及淋球菌、克雷伯菌、變形桿菌、鋸齒狀菌、假單胞菌、軍團菌、白喉菌、沙門氏菌、桿菌、霍亂、破傷風、肉毒桿菌中毒、炭疽、瘟疫、鉤端螺旋體病及萊姆氏病(Lyme's disease)細菌。
本揭露提供一種用於治療真菌感染之方法。該方法包括投與有需要之患者治療有效量之本文所述化合物或其鹽。引起可藉由本揭露方法治療之感染的病原性真菌之非限制性實例包括假絲酵母屬(Candida)(白色假絲酵母(albicans)、克魯斯假絲酵母(krusei)、光滑假絲酵母(glabrata)、熱帶假絲酵母(tropicalis)等)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、麯黴屬(Aspergillus)(煙麯黴(fumigatus)、黑麯黴(niger)等)、毛黴目屬(Genus Mucorales)(毛黴屬(mucor)、犁頭黴屬(absidia)、根黴屬(rhizophus))、申克氏孢子絲菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)及莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum)。
本揭露提供一種用於治療寄生蟲感染之方法。該方法包括投與有需要之患者治療有效量之本文所述化合物或其鹽。引起可藉由本揭露方法治療之感染的病原性寄生蟲的非限制性實例包括溶組織性內阿米巴(Entamoeba histolytica)、巴氏桿菌(Balantidium coli)、福氏納格里原蟲(Naegleriafowleri)、棘阿米巴屬(Acanthamoeba sp.)、藍氏賈第蟲(Giardia lambia)，隱孢子蟲屬(Cryptosporidium sp.)、卡氏肺孢子蟲(Pneumocystis carinii)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、細小巴貝氏蟲(Babesia microti)、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)、弓形蟲(Toxoplasma gondi)及巴西鉤蟲(Nippostrongylus brasiliensis)。
本揭露提供一種用於治療神經退化性疾病或病症之方法。該方法包括投與有需要之患者治療有效量之本文所述化合物或其鹽。神經退化性疾病或病症之非限制性實例包括阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、亨廷頓氏病(Huntington’s disease)、朊病毒病(prion disease)、運動神經元疾病、脊髓小腦共濟失調及脊髓性肌萎縮。
據信本文所述化合物可具有令人滿意之藥理學概況及有前景之生物醫藥學特性，諸如毒理學概況、代謝及藥物代謝動力學特性、溶解性及滲透性。應瞭解適當生物醫藥學特性之確定在熟習此項技術者之知識範圍內，例如測定細胞中之細胞毒性或抑制某些靶標或通道以確定潛在毒性。
可互換使用之術語「個體」或「患者」指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
片語「治療有效量」指在組織、系統、動物、個體或人類中引發研究人員、獸醫、醫學醫生或其他臨床醫師所尋求之生物反應或醫學反應的活性化合物或藥劑之量。
如本文所用，術語「治療(treating或treatment)」係指以下中之一或多者：(1)抑制疾病；例如抑制在正經歷或顯示疾病、病狀或病症之病理或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即，遏制病理及/或症狀之進一步發展)；及(2)改善疾病；例如改善正經歷或顯示疾病、病狀或病症之病理或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即，逆轉病理及/或症狀)，諸如降低疾病之嚴重程度。
在一些實施例中，本揭露化合物可用於預防或降低產生本文所提及疾病之風險；例如，預防或降低可易患疾病、病狀或病症但尚未經歷或顯示該疾病之病理或症狀之個體產生該疾病、病狀或病症之風險。組合療法 免疫檢查點療法
本揭露化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種免疫檢查點抑制劑組合使用以用於治療疾病诸如癌症或感染。例示性免疫檢查點抑制劑包括針對免疫檢查點分子諸如CBL-B、CD20、CD122、CD96、CD73、CD47、CSF1R、JAK、PI3K δ、PI3K γ、TAM、精胺酸酶、HPK1、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、TIGIT、CD112R、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2之抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自以下之刺激性檢查點分子：CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及CD137 (4-1BB)。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自以下之抑制性檢查點分子：A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、TIGIT及VISTA。在一些實施例中，本文所提供化合物可與選自KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGF β抑制劑之一或多種劑組合使用。
在一些實施例中，本文所提供化合物可與以下一或多種免疫檢查點分子，例如OX40、CD27、GITR及CD137 (亦稱為4-1BB)之促效劑組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為OX40、CD27、CD28、GITR、ICOS、CD40、TLR7/8及CD137 (亦稱為4-1BB)之促效劑。
在一些實施例中，CD137之促效劑為烏瑞魯單抗(urelumab)。在一些實施例中，CD137之促效劑為烏托米單抗(utomilumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD40之促效劑。在一些實施例中，CD40之促效劑為CP-870893、ADC-1013、CDX-1140、SEA-CD40、RO7009789、JNJ-64457107、APX-005M或Chi Lob 7/4。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為ICOS之促效劑。在一些實施例中，ICOS之促效劑為GSK-3359609、JTX-2011或MEDI-570。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD28之促效劑。在一些實施例中，CD28之促效劑為塞拉利珠單抗(theralizumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD27之促效劑。在一些實施例中，CD27之促效劑為瓦利珠單抗(varlilumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為TLR7/8之促效劑。在一些實施例中，TLR7/8之促效劑為MEDI9197。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為抗PD1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1之抑制劑，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)(亦稱為MK-3475)、匹迪利珠單抗(pidilizumab)、西米普利(cemiplimab)、斯巴利珠單抗(spartalizumab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、卡瑞利珠單抗(cetrelimab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、信迪利單抗(sintilimab)、SHR-1210、PDR001、MGA012、PDR001、AB122、AMP-224、JTX-4014、BGB-108、BCD-100、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10或TSR-042。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為納武單抗或派姆單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體為派姆單抗。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為MGA012。在一些實施例中，抗PD1抗體為SHR-1210。其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如4-1BB (例如烏瑞魯單抗、烏托米單抗)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-L1之抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A (亦稱為 RG7446)、得瓦魯單抗(durvalumab) (Imfinzi®)、阿特珠單抗(atezolizumab)(Tecentriq®)、阿維魯單抗(Avelumab) (Bavencio®)、MSB0010718C、替雷利珠單抗(tislelizumab)、FAZ053、KN035、CS1001、SHR-1316、CBT-502、A167、STI-A101、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20或LY3300054。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為MPDL3280A或MEDI4736。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1及PD-L1之抑制劑，例如抗PD-1/PD-L1雙特異性抗體。在一些實施例中，抗PD-1/PD-L1雙特異性抗體為MCLA-136。
在一些實施例中，抑制劑為MCLA-145。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CTLA-4之抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為易普利單抗(ipilimumab)、替西木單抗(tremelimumab)、AGEN1884或CP-675,206。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1及CTLA-4之抑制劑，例如抗PD-1/CTLA-4雙特異性抗體。在一些實施例中，抗PD-1/CTLA-4抗體為AK104。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為LAG3之抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體為BMS-986016、LAG525、INCAGN2385或艾福拉莫α (eftilagimod alpha) (IMP321)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD73之抑制劑。在一些實施例中，CD73之抑制劑為奧利克魯單抗(oleclumab)。在一些實施例中，CD73之抑制劑為MEDI9447。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIGIT之抑制劑。在一些實施例中，TIGIT之抑制劑為OMP-31M32。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為VISTA之抑制劑。在一些實施例中，VISTA之抑制劑為JNJ-61610588或CA-170。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為B7-H3之抑制劑。在一些實施例中，B7-H3之抑制劑為因博妥珠單抗(enoblituzumab)、MGD009或8H9。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為KIR之抑制劑。在一些實施例中，KIR之抑制劑為利瑞魯單抗(lirilumab)或IPH4102。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為A2aR之抑制劑。在一些實施例中，A2aR之抑制劑為CPI-444。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TGF-β之抑制劑。在一些實施例中，TGF-β之抑制劑為曲貝德生(trabedersen)、加魯替尼(galusertinib)或M7824。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PI3K-γ之抑制劑。在一些實施例中，PI3K-γ之抑制劑為IPI-549。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD47之抑制劑。在一些實施例中，CD47之抑制劑為Hu5F9-G4或TTI-621。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD70之抑制劑。在一些實施例中，CD70之抑制劑為庫薩妥珠單抗(cusatuzumab)或BMS-936561。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIM3之抑制劑，例如抗TIM3抗體。在一些實施例中，抗TIM3抗體為INCAGN2390、MBG453或TSR-022。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為GITR之促效劑，例如抗GITR抗體。在一些實施例中，促效劑為TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323、MEDI1873或MEDI6469。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為OX40之促效劑，例如OX40促效抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，抗OX40抗體為MEDI0562、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998、BMS-986178或9B12。在一些實施例中，OX40L融合蛋白為MEDI6383。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD20之抑制劑，例如抗CD20抗體。在一些實施例中，抗CD20抗體為奧比妥珠單抗(obinutuzumab)或利妥昔單抗(rituximab)。
本揭露化合物可與雙特異性抗體組合使用。在一些實施例中，雙特異性抗體中之一個域靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受體。在一些實施例中，雙特異性抗體結合PD-1及PD-L1。在一些實施例中，結合PD-1及PD-L1之雙特異性抗體為MCLA-136。在一些實施例中，雙特異性抗體結合PD-L1及CTLA-4。在一些實施例中，結合PD-L1及CTLA-4之雙特異性抗體為AK104。
在一些實施例中，本揭露化合物可與一或多種代謝酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，代謝酶抑制劑為IDO1、TDO或精胺酸酶之抑制劑。IDO1抑制劑之實例包括艾卡哚司他(epacadostat)、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099及LY338196。
如通篇所提供，其他化合物、抑制劑、藥劑等可以單一或連續劑型與本發明化合物組合，或者其可作為單獨劑型同時或依次投與。癌症療法
癌細胞之生長及存活可受多個生物路徑之功能障礙影響。因此，組合不同機制之抑制劑，諸如酶抑制劑、信號轉導抑制劑、染色質動力學抑制劑或免疫反應調節劑，以治療此類病狀可為有用的。靶向超過一個信號傳導途徑(或參與給定信號傳導途徑中超過一種生物分子)可降低在細胞群中出現抗藥性之可能性或降低治療之毒性。
本揭露化合物可與一或多種其他療法組合使用以用於治療疾病諸如癌症或感染。可用組合療法治療之疾病及適應症之實例包括如本文所述之彼等疾病及適應症。癌症之實例包括實體瘤及非實體瘤，諸如液體腫瘤、血液癌。感染之實例包括病毒感染、細菌感染、真菌感染或寄生蟲感染。舉例而言，本揭露化合物可與以下激酶之一或多種抑制劑組合以治療癌症：Akt1、Akt2、Akt3、BCL2、CDK、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IDH2、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、PI3K (α、β、γ、δ及多種或選擇性PI3K)、CSF1R、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、PARP、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、TAM激酶(Axl、Mer、Tyro3)、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。在一些實施例中，本揭露化合物可與一種或多種以下抑制劑組合以治療癌症或感染。可與本揭露化合物組合用於治療癌症及感染之抑制劑的非限制性實例包括FGFR抑制劑(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如培美替尼(pemigatinib)(INCY54828)、INCB62079)、EGFR (亦稱為ErB-1或HER-1)抑制劑(例如埃洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、凡德他尼(vandetanib)、奧西替尼(orsimertinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、奈妥珠單抗 (necitumumab)或帕尼單抗(panitumumab))、VEGFR抑制劑或路徑阻斷劑(例如貝伐單抗(bevacizumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、雷戈非尼(regorafenib)、普納替尼(ponatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼、雷莫盧單抗(ramucirumab)、樂伐替尼(lenvatinib)、阿柏西普(ziv-aflibercept))、PARP抑制劑(例如奧拉帕尼(olaparib)、魯卡帕尼(rucaparib)、維利帕尼(veliparib)或尼拉帕尼(niraparib))、JAK抑制劑(JAK1及/或JAK2，例如魯索替尼(ruxolitinib)、巴瑞克替尼(baricitinib)或伊他替尼(itacitinib)(INCB39110))、IDO抑制劑(例如艾卡哚司他、NLG919或BMS-986205、MK7162)、LSD1抑制劑(例如INCB59872及INCB60003)、TDO抑制劑、PI3K-δ抑制劑(例如帕拉西布(Parsaclisib)(INCB50465)及INCB50797)、PI3K-γ抑制劑諸如PI3K-γ選擇性抑制劑、Pim抑制劑(例如INCB53914)、EGFR抑制劑(亦稱為ErB-1或HER-1；例如埃洛替尼、吉非替尼、凡德他尼、奧西替尼、西妥昔單抗、奈妥珠單抗或帕尼單抗)、VEGFR抑制劑或路徑阻斷劑(例如貝伐單抗、帕唑帕尼、舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、雷戈非尼、普納替尼、卡博替尼、凡德他尼、雷莫盧單抗、樂伐替尼、阿柏西普)、PARP抑制劑(例如奧拉帕尼、魯卡帕尼、維利帕尼、他拉唑帕尼(talazoparib)或尼拉帕尼)、CSF1R抑制劑、TAM受體酪胺酸激酶(Tyro-3、Axl及Mer)、腺苷受體拮抗劑(例如A2a/A2b受體拮抗劑)、HPK1抑制劑、趨化因子受體抑制劑(例如CCR2或CCR5抑制劑)、SHP1/2磷酸酶抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶抑制劑(HDAC)諸如HDAC8抑制劑、血管生成抑制劑、白介素受體抑制劑、溴及額外末端家族成員抑制劑(例如溴域抑制劑或BET抑制劑，諸如INCB54329及INCB57643)、精胺酸酶抑制劑(INCB001158)、PARP抑制劑(諸如魯卡帕尼或奧拉帕尼)、西他伐他汀(sitravatinib)、B-Raf抑制劑-MEK抑制劑組合(諸如康奈非尼(encorafenib)加比美替尼(binimetinib)、達拉非尼(dabrafenib)加曲美替尼(trametinib)或考比替尼(cobimetinib)加維莫非尼(vemurafenib))及腺苷受體拮抗劑或其組合。
在一些實施例中，本揭露化合物可與TLR7促效劑(例如咪喹莫特(imiquimod))組合。
本揭露化合物可進一步與治療癌症之以下其他方法組合使用，例如化學療法、放射療法、腫瘤靶向療法、輔助療法、免疫療法或手術。免疫療法之實例包括细胞激素治療(例如干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、癌症疫苗、單株抗體、雙特異性或多特異性抗體、抗體藥物結合物、過繼性T細胞轉移、Toll受體促效劑、STING促效劑、RIG-I促效劑、溶瘤病毒療法及免疫調節小分子，包括沙利度胺(thalidomide)或JAK1/2抑制劑、PI3Kδ抑制劑及其類似物。該等化合物可與一或多種抗癌藥物，諸如化學治療劑組合投與。化學治療劑之實例包括以下中之任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬醯胺酸酶(asparaginase)、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐單抗、貝沙羅汀(bexarotene)、巴瑞克替尼、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、靜脈劑型白消安(busulfan intravenous)、口服劑型白消安(busulfan oral)、卡普睾酮(calusterone)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D (dactinomycin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、柔紅黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-毒素連接物(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他賽(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依庫珠單抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依託泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸組氨瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α 2a (interferon alfa 2a)、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C (mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸南諾龍(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾菲單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗(rituximab)、魯索替尼、索拉非尼(sorafenib)、鏈佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、蘋果酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睾內酯(testolactone)、沙利度胺(thalidomide)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、硫替派(thiotepa)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)及唑來膦酸鹽(zoledronate)。
其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如曲妥珠單抗(Herceptin)、如下共刺激分子之抗體諸如CTLA-4 (例如易普利單抗)、4-1BB (例如烏瑞魯單抗、烏托米單抗)、PD-1及PD-L1之抗體或细胞激素(IL-10、TGF-β等)之抗體。可與本揭露化合物組合以治療癌症或感染諸如病毒、細菌、真菌及寄生蟲感染的PD-1及/或PD-L1之抗體的實例包括但不限於納武單抗、派姆單抗、阿特珠單抗、得瓦魯單抗、阿維魯單抗及SHR-1210。
本揭露化合物可進一步與一或多種消炎劑、類固醇、免疫抑制劑或治療性抗體組合使用。
本文所述化合物或其鹽可與如下另一種免疫原性劑組合，諸如癌細胞、經純化腫瘤抗原(包括重組蛋白、肽及碳水化合物分子)、細胞及以編碼免疫刺激性细胞激素之基因轉染的細胞。可使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑素瘤抗原之肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現细胞激素GM-CSF之腫瘤細胞。
本文所述化合物或其鹽可與疫苗接種方案組合使用以治療癌症。在一些實施例中，腫瘤細胞經轉導以表現GM-CSF。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括來自如下人類癌症中涉及之病毒的蛋白質，諸如：人類乳頭瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV)。在一些實施例中，本揭露化合物可與腫瘤特異性抗原諸如自腫瘤組織本身分離之熱休克蛋白組合使用。在一些實施例中，本文所述化合物或其鹽可與樹突狀細胞免疫組合以活化有效抗腫瘤反應。
本揭露化合物可與使表現Feα或Feγ受體之效應細胞靶向腫瘤細胞的雙特異性大環肽組合使用。本揭露化合物亦可與活化宿主免疫反應之大環肽組合。
本揭露化合物可與骨髓移植組合用於治療多種造血源性腫瘤。
本文所述化合物或其鹽可與疫苗組合使用，以刺激對病原體、毒素及自身抗原之免疫反應。此種治療方法可特別有用之病原體的實例包括目前尚無有效疫苗之病原體，或習知疫苗不完全有效之病原體。其包括但不限於HIV、肝炎(A、B及C型)、流行性感冒、疱疹、賈第蟲、瘧疾、利什曼原蟲、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、銅綠假單胞菌(Pseudomonas Aeruginosa)。
引起可藉由本揭露方法治療之感染的的病毒包括但不限於人類乳頭瘤病毒、流感病毒、A型、B型、C型或D型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、單純性疱疹病毒、人類細胞巨大病毒、嚴重急性呼吸道症候群病毒、埃博拉病毒、麻疹病毒、疱疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II及CMV、愛巴病毒)、黃病毒、埃可病毒、鼻病毒、柯薩奇氏病毒、冠狀病毒、呼吸道融合性病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、德國麻疹病毒、微小病毒、痘瘡病毒、HTLV病毒、登革熱病毒、乳頭瘤病毒、軟疣病毒、脊髓灰白質病毒、狂犬病病毒、JC病毒及蟲媒病毒性腦炎病毒。
引起可藉由本揭露方法治療之感染的病原細菌包括但不限於衣原體、立克次體細菌、分枝桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌及淋球菌、克雷伯菌、變形桿菌、鋸齒狀菌、假單胞菌、軍團菌、白喉菌、沙門氏菌、桿菌、霍亂、破傷風、肉毒桿菌中毒、炭疽、瘟疫、鉤端螺旋體病及萊姆氏病細菌。
引起可藉由本揭露方法治療之感染的病原性真菌包括但不限於假絲酵母屬(白色假絲酵母、克魯斯假絲酵母、光滑假絲酵母、熱帶假絲酵母等)、新型隱球菌、麯黴屬(煙麯黴、黑麯黴等)、毛黴目屬(毛黴屬、犁頭黴屬、根黴屬)、申克氏孢子絲菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌(巴西副球孢子菌)、粗球孢子菌及莢膜組織胞漿菌。
引起可藉由本揭露方法治療之感染的病原性寄生蟲包括但不限於溶組織性內阿米巴、巴氏桿菌、福氏納格里原蟲、棘阿米巴屬、藍氏賈第蟲，隱孢子蟲屬、卡氏肺孢子蟲、間日瘧原蟲、細小巴貝氏蟲、布氏錐蟲、克氏錐蟲、杜氏利什曼原蟲、弓形蟲及巴西鉤蟲。
當投與患者超過一種藥劑時，其可同時、分別、依序或組合(例如，超過兩種藥劑之組合)投與。IV. 調配物、劑型及投藥
當用作藥劑時，本揭露化合物可以醫藥組成物之形式投與。因此，本揭露提供一種組成物，其包含本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或其任何實施例及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。此等組成物可以醫藥技術中熟知之方式製備，且可視指示局部治療抑或全身治療及欲治療之區域而定，藉由多種途徑投與。投與可為外用(包括經皮、經表皮、經眼及經黏膜，包括鼻內遞送、經陰道遞送及經直腸遞送)、經肺(例如藉由吸入或吹入散劑或氣霧劑，包括藉由噴霧器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內肌肉內或注射或輸注；或顱內，例如鞘內或室內投與。非經腸投與可呈單次團注給藥形式，或可例如藉由連續灌注泵。用於外用投與之醫藥組成物及調配物可包括經皮貼片、軟膏劑、洗劑、乳膏劑、凝膠劑、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及散劑。習知醫藥載劑，水性、粉末或油性基質，增稠劑及其類似物可為必需或適宜的。
本揭露亦包括如下醫藥組成物，其含有作為活性成分之本揭露化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的組合。在一些實施例中，組成物適用於外用投與。在製備本揭露組成物時，活性成分通常與賦形劑混合、由賦形劑稀釋或包封在例如膠囊、囊劑、紙或其他容器形式之該載劑內。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，從而用作活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組成物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含錠、囊劑、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質之中)、軟膏劑(其含有例如多達10重量%活性化合物)、軟明膠膠囊及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝之散劑。
在製備調配物時，活性化合物可在與其他成分組合之前進行研磨以提供適當粒徑。若活性化合物大體上不可溶，則其可研磨至小於200目之粒徑。若活性化合物大體上為水溶性，則可藉由研磨調節粒徑以在調配物中提供大體上均勻之分佈，例如約40目。
本揭露化合物可使用已知研磨程序諸如濕磨進行研磨以獲得適於錠劑形成及其他調配物類型之粒徑。本揭露化合物之細粉狀(奈米顆粒)製劑可藉由此項技術中已知之方法來製備，參見例如WO 2002/000196。
適合賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化及懸浮劑；防腐劑，諸如甲基及丙基羥基-苯甲酸酯；甜味劑；及調味劑。本揭露組成物可藉由使用本領域已知之程序調配以在投與患者後提供活性成分之快速、持續或延遲之釋放。
在一些實施例中，醫藥組成物包含矽化微晶纖維素(SMCC)及至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，矽化微晶纖維素包含約98 w/w%微晶纖維素及約2 w/w%二氧化矽。
在一些實施例中，組成物為持續釋放組成物，其包含至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，組成物包含至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種選自微晶纖維素、單水合乳糖、羥丙基甲基纖維素及聚氧化乙烯之組分。在一些實施例中，組成物包含至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及微晶纖維素、單水合乳糖及羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，組成物包含至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及微晶纖維素、單水合乳糖及聚氧化乙烯。在一些實施例中，組成物進一步包含硬脂酸鎂或二氧化矽。在一些實施例中，微晶纖維素為Avicel PH102™。在一些實施例中，單水合乳糖為Fast-flo 316™。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素2208 K4M (例如，Methocel K4 M Premier™)及/或羥丙基甲基纖維素2208 K100LV (例如，Methocel K00LV™)。在一些實施例中，聚氧化乙烯為聚氧化乙烯WSR 1105 (例如，Polyox WSR 1105™)。
在一些實施例中，使用濕式造粒方法產生組成物。在一些實施例中，使用乾式造粒方法產生組成物。
組成物可調配成單位劑型，各劑量含有約5 mg至約1,000 mg (1 g)，更通常約100 mg至約500 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約10 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約50 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約25 mg活性成分。術語「單位劑型」指適合作為用於人類個體及其他哺乳動物之單位劑量之物理個別單元，各單元含有經計算以產生所要治療效果之預定量之活性材料以及適合醫藥賦形劑。
用於調配醫藥組成物之組分具有高純度且大體上不含潛在有害之污染物(例如，至少國家食品級，通常至少分析級且更通常至少醫藥級)。尤其對於人類消耗而言，組成物較佳在如美國食品與藥品管理局(the U.S. Food and Drug Administration)之適用條例中所定義之優良製造規範標準(Good Manufacturing Practice standards)下製造或調配。例如，適合調配物可為無菌及/或大體上等滲及/或完全符合美國食品與藥品管理局之所有優良製造操作條例。
活性化合物可在寬劑量範圍內有效且通常以治療有效量投與。然而應瞭解，化合物之實際投與量通常將由醫師根據相關情況確定，該等相關情況包括欲治療之病狀、所選投藥途徑、投與之實際化合物，個別患者之年齡、體重及反應，患者症狀之嚴重程度，及其類似情況。
本揭露化合物之治療劑量可根據以下而變化，例如：進行治療之特定用途、化合物之投藥方式、患者健康及狀況以及處方醫師之判斷。醫藥組成物中本揭露化合物之比例或濃度可視許多因素而變化，該等因素包括劑量、化學特徵(例如，疏水性)及投藥途徑。舉例而言，本揭露化合物可在含有約0.1 w/v%至約10 w/v%化合物之生理緩衝水溶液中提供以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為每日約1 μg/kg至約1 g/kg體重。在一些實施例中，劑量範圍為每日約0.01 mg/kg至約100 mg/kg體重。劑量可能視變數諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之配方及其投藥途徑而定。有效劑量可自源於活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線外推。
為製備固體組成物，諸如錠劑，使主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均質混合物的固體預調配組成物。當將此等預調配組成物稱作均質時，活性成分通常均勻分散於組成物中，使得該組成物可容易地再分成同等有效單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。隨後將此固體預調配物細分成上述類型之單位劑型，該等單位劑型含有例如約0.1 mg至約1000 mg本揭露活性成分。
本揭露之錠劑或丸劑可包覆包衣或以其他方式混配以提供能提供延長作用之優勢的劑型。例如，該錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈包覆前者之外包體形式。兩種組分可由用於抵抗胃中之崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或延遲釋放之腸溶層分隔。多種材料可用於該等腸溶層或包衣，該等材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠(shellac)、十六醇及乙酸纖維素之材料的混合物。
可併有本揭露化合物及組成物以經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、經適合調味之糖漿、水性或油性懸浮液、及用可食用油諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油調味之乳液、以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組成物包括在醫藥學上可接受之水性或有機溶劑中之溶液及懸浮液，或其混合物，及散劑。液體或固體組成物可含有上述醫藥學上可接受之適合賦形劑。在一些實施例中，該等組成物藉由經口或經鼻呼吸途徑投與以達成局部或全身性作用。組成物可藉由使用惰性氣體霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置呼吸，或霧化裝置可連接於面罩、帷罩或間歇式正壓呼吸機。溶液、懸浮液或散劑組成物可經口或經鼻自以適當方式遞送調配物之裝置投與。
外用調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏劑可含有水及一或多種選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林(white Vaseline)及其類似物之疏水性載劑。乳膏之載劑組成物可基於水與甘油及一或多種其他組分例如甘油單硬脂酸酯、PEG-甘油單硬脂酸酯及十六基硬脂醇之組合。凝膠可使用異丙醇及水與其它組分諸如甘油、羥乙基纖維素及其類似物適當組合來調配。在一些實施例中，外用調配物含有至少約0.1 wt%、至少約0.25 wt%、至少約0.5 wt%、至少約1 wt%、至少約2 wt%或至少約5 wt%本揭露化合物。外用調配物可適合地封裝在例如100 g之管中，該等管視情況結合有用於治療所選適應症，例如牛皮癬或其他皮膚病狀之說明書。
投與患者之化合物或組成物之量視所投與物、投與目的諸如防治或治療、患者狀態、投與方式及其類似因素而變化。在治療應用中，組成物可以足以治癒或至少部分遏制疾病及其倂發症之症狀的量投與已罹患該疾病之患者。有效劑量將取決於所治療之疾病病狀，以及由主治醫師視諸如疾病嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況及其類似因素之因素所作的判斷。
投與患者之組成物可呈上述醫藥組成物形式。此等組成物可藉由習知滅菌技術來滅菌，或可無菌過濾。水溶液可經封裝以原樣使用，或凍乾，經凍乾製劑在投與之前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值通常為3至11，更佳為5至9且最佳為7至8。應瞭解，使用某些前述賦形劑、載劑或穩定劑將引起醫藥鹽之形成。
本揭露化合物之治療劑量可根據以下而變化，例如：進行治療之特定用途、化合物之投藥方式、患者健康及狀況以及處方醫師之判斷。醫藥組成物中本揭露化合物之比例或濃度可視許多因素而變化，該等因素包括劑量、化學特徵(例如，疏水性)及投藥途徑。舉例而言，本揭露化合物可在含有約0.1 w/v%至約10 w/v%化合物之生理緩衝水溶液中提供以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為每日約1 μg/kg至約1 g/kg體重。在一些實施例中，劑量範圍為每日約0.01 mg/kg至約100 mg/kg體重。劑量可能視變數諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之配方及其投藥途徑而定。有效劑量可自源於活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線外推。V. 經標記之化合物及檢定方法
本揭露化合物可進一步用於研究正常及異常組織中之生物過程。因此，本揭露之另一態樣係關於經標記(放射性標記、螢光標記等)之本揭露化合物，其可不僅用於成像技術中，而且可用於活體外與活體內定位及定量組織樣品(包括人類)中之PD-1或PD-L1蛋白及藉由抑制經標記化合物之結合來鑑別PD-L1配體的檢定中。因此，本揭露包括含有該等經標記化合物之PD-1/PD-L1結合檢定。
本揭露進一步包括同位素標記之本揭露化合物。「同位素」或「放射性標記」之化合物為如下本揭露化合物，其中一或多個原子由具有不同於自然界中通常發現(亦即，天然存在)之原子質量或質量數之原子質量或質量數的原子置換或取代。可併入本揭露化合物中之適合放射性核種包括但不限於3 H (對於氚，亦寫作T)、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、18 F、35 S、36 Cl、82 Br、75 Br、76 Br、77 Br、123 I、124 I、125 I及131 I。例如，本揭露化合物中的一或多個氫原子可經氘原子置換。
本文提供之化合物之一或多個構成原子可以天然或非天然豐度經該等原子之同位素置換或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。在一些實施例中，該化合物包括兩個或超過兩個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1-2個、1-3個、1-4個、1-5個或1-6個氘原子。在一些實施例中，化合物中之所有氫原子均可經氘原子置換或取代。
用於將同位素納入有機化合物中之合成方法係此項技術中已知的(Alan F. Thomas之Deuterium Labeling in Organic Chemistry (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971)；Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey及Jochen Zimmermann之The Renaissance of H/D Exchange ,Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765；James R. Hanson之The Organic Chemistry of Isotopic Labelling , Royal Society of Chemistry, 2011)。經同位素標記化合物可用於各種研究諸如NMR光譜學、代謝實驗及/或檢定中。
以較重同位素諸如氘進行之取代可提供由於較大代謝穩定性(例如，活體內半衰期增加或劑量需求減少)所產生之某些治療優勢，因此在一些情況下可為較佳的。(參見例如A. Kerekes等人. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210；R. Xu等人. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312)。詳言之，在一或多個代謝位點處之取代可產生一或多種治療優勢。
併入本發明之經放射性標記化合物中的放射性核素將視經放射性標記化合物之特定應用而定。例如，對於活體外PD-L1蛋白標記及競爭檢定，併有3 H、14 C、82 Br、125 I、131 I、35 S或之化合物通常最有用。對於放射性成像應用，11 C、18 F、125 I、123 I、124 I、131 I、75 Br、76 Br或77 Br可為有用的。
應理解，「經放射性標記」或「經標記化合物」為併有至少一種放射性核素之化合物。在一些實施例中，放射性核素係選自由H、14 C、125 I、35 S及82 Br組成之群。
本揭露可進一步包括用於將放射性同位素併入本揭露化合物中之合成方法。用於將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法為此項技術中所熟知，並且熟習此項技術者將容易識別適用於本揭露化合物之方法。
經標記之本揭露化合物可用於篩選檢定來鑑別及/或評價化合物。例如，經標記之新合成或鑑別之化合物(亦即，測試化合物)可藉由經由追蹤標記監測與PD-L1蛋白接觸時其濃度變化來評價其結合PD-L1蛋白之能力。例如，可評價測試化合物(經標記)減少另一種已知結合PD-L1蛋白之化合物(亦即，標準化合物)之結合的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合PD-L1蛋白之能力與其結合親和力直接相關。相反，在一些其他篩選檢定中，標準化合物經標記且測試化合物未經標記。因此，監測經標記之標準化合物之濃度以評價標準化合物與測試化合物之間的競爭，且由此判明測試化合物之相對結合親和力。VI. 套組
本揭露亦包括可用於例如治療或預防如下疾病或病症之醫藥套組，該等疾病或病症與PD-L1之活性，包括其與其他蛋白諸如PD-1及B7-1 (CD80)之相互作用相關，諸如癌症或感染，該等醫藥套組包括一或多個含有包含治療有效量之本文所述化合物的醫藥組成物之容器。如熟習此項技術者顯而易見，該等套組可進一步包括各種習知醫藥套組組件中之一或多種，諸如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、其他容器等。插頁或標籤形式之說明書亦可包括在套組中，該等說明書指示待投與之組分的量、投與指南及/或混合該等組分之指南。
在本文中可以使用以下縮寫：aq. (水溶液)；br (寬峰)；d (二重峰)；dd (雙二重峰)；DCM (二氯甲烷)；DMF (N ,N -二甲基甲醯胺)；DMSO (二甲亞碸)；Et (乙基)；EtOAc (乙酸乙酯)；g (公克)；h (小時)；HPLC (高效液相層析)；Hz (赫茲)；J (偶合常數)；LCMS (液相層析-質譜)；m (多重峰)；M (莫耳濃度)；MS (質譜)；Me (甲基)；MeCN (乙腈)；MeOH (甲醇)；mg (毫克)；min. (分鐘)；mL (毫升)；mmol (毫莫耳)；nM (奈莫耳濃度)；NMR (核磁共振譜)；Ph (苯基)；r.t. (室溫)，s (單峰)；t (三重峰或四重峰)；TBS (第三丁基二甲基矽基)；tert (第三)；tt (三重峰)；TFA (三氟乙酸)；THF (四氫呋喃)；µg (微克)；µL (微升)；µM (微莫耳濃度)；wt. % (重量百分比)。
本發明將藉助於特定實例更詳細地描述。提供以下實例以達成說明性目的，且不欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者應容易瞭解多種非關鍵性參數，該等參數可經改變或修改以產生基本上相同結果。根據本文所述之至少一種檢定，已發現實例之化合物抑制 PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用之活性。實例
下文提供本發明化合物之實驗程序。在Waters質量引導之分級分離系統上對一些所製備之化合物進行開放獲取製備型(Open Access Preparative) LCMS純化。用於操作此等系統之基本設備配置、方案及控制軟體已詳細描述於文獻中。參見例如Blom, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom,J. Combi. Chem .,2002 ,4 , 295-301；Blom等人, "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification",J. Combi. Chem .,2003 ,5 , 670-83；及Blom等人, "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization",J. Combi. Chem .,2004 ,6 , 874-883。中間物 1. 4-((3- 溴 -2- 甲基苯基 ) 胺基 )-2-( 二氟甲基 ) 吡啶并 [3,2-d ] 嘧啶 -7- 甲醛
Figure 02_image040
步驟 1 ： 3- 胺基 -5- 溴吡啶醯胺
Figure 02_image042
依次向反應器中加入5-溴-3-硝基吡啶腈(3.0 kg，13.2 mol)、甲醇(15.0 L)及FeCl3. 6H2 O (356 g，1.3 mol)。隨後向反應器中逐滴添加肼單水合物(2.0 kg，39.6 mol)。在70℃下加熱反應物3 hr。冷卻至室溫後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，且用甲醇(1.0 L)沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到黑色油狀物，將其再溶解於乙酸乙酯(2.0 L)及水(2.0 L)中，且在室溫下攪拌隔夜。分離混合物，乾燥有機相且過濾。濃縮濾液，得到黑色固體(1.8 kg，63%產率)，將其不進行進一步純化即直接用於步驟 2 中。步驟 2 ： 5- 溴 -3-(2,2- 二氟乙醯胺基 ) 吡啶醯胺
Figure 02_image044
依次向反應器1中加入3-胺基-5-溴吡啶醯胺 (2.0 kg，9.3 mol)、DCM (8.0 L)及三乙胺(2.8 kg，27.8 mol)。冷卻反應器1中之混合物至5-10℃。隨後依次向反應器2中加入二氟乙酸(2.1 kg，21.4 mol)、DCM (2.0 L)及DMF (50 mL)。將反應器1中之混合物緩慢添加至反應器2。在添加期間，控制反應溫度至低於15℃。添加後，在15-20℃下攪拌反應物4 hr。隨後，將反應混合物倒入冰水(5.0 L)中。在室溫下攪拌混合物1 hr。分離有機層，用鹽水(2.0 L)洗滌，隨後在真空中濃縮，得到棕色固體(2.0 kg，75%產率)，將其不進行進一步純化即直接用於步驟 3 中。步驟 3 ： 7- 溴 -2-( 二氟甲基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 醇
Figure 02_image046
依次向反應器中加入5-溴-3-(2,2-二氟乙醯胺基)吡啶醯胺(870 g，3.0 mol)、乙醇(2.0 L)、水(0.5 L)及氫氧化鈉(118 g，3.0 mol)。在50-60℃下攪拌反應物4 hr。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入冰水(2.0 L)中。在室溫下攪拌2 hr後，過濾懸浮液，得到棕色固體(500g，60%產率)，將其在空氣中乾燥，且不進行進一步純化即直接用於步驟 4 中。步驟 4 ： 2-( 二氟甲基 )-7- 乙烯基吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 醇
Figure 02_image048
依次向反應器中加入7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-醇(1.3 kg，4.7 mol)、乙醇(6.0 L)、水(6.0 L)、碳酸鉀(1.9 kg，14.1 mol)、二氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II) (130 g，10 wt. %)及乙烯基硼酸頻哪醇酯(0.9 kg，6.1 mol)。在80-85℃下攪拌混合物60-70 hr。冷卻至室溫後，將反應混合物通過矽藻土墊過濾，並用乙酸乙酯(0.5 L)沖洗。隨後由濃 HCl溶液調節濾液至pH 2-3，接著用乙酸乙酯萃取3次(3x10.0 L)。合併有機層，用鹽水(4.0 L)洗滌且濃縮，得到粗殘餘物。向殘餘物中添加石油醚(2.0 L)。在室溫下攪拌混合物2 hr。隨後過濾懸浮液且收集呈黃色固體狀之固體(500 g，50%產率)。步驟 5 ： 4- 氯 -2-( 二氟甲基 )-7- 乙烯基吡啶并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image050
依次向反應器中緩慢加入甲苯(1.0 L)、2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-醇(200 g，0.9 mol)及磷醯氯(206 g，1.35 mol)。向反應器中逐滴添加N,N-二甲基苯胺(190 g，1.35 mol)。隨後在130℃下攪拌混合物2 hr。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入冰水(1.0 L)中。用乙酸乙酯萃取混合物三次(1.0 L、0.5 L、0.5 L)。合併有機層，隨後用鹽水(0.5 L)洗滌且濃縮，得到粗殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到黃色固體 (170 g，80%產率)。步驟 6 ： N-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-2-( 二氟甲基 )-7- 乙烯基吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image052
依次向反應器中加入第三丁醇(2.5 L)、4-氯-2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d ]嘧啶(250 g，1.04 mol)及3-溴-2-甲基苯胺(188 g，1.25 mol)。在50℃下攪拌混合物隔夜。隨後，冷卻反應物至室溫。過濾懸浮液，收集固體(375 g，92%產率)且不進行進一步純化即使用。步驟 7 ： 4-((3- 溴 -2- 甲基苯基 ) 胺基 )-2-( 二氟甲基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -7- 甲醛
依次在室溫下向反應器中加入THF (7.0 L)及水(2.0 L)，隨後在5-10 ℃下加入過碘酸鈉(620 g，2.8 mol)、2,6-二甲基吡啶(205 g，1.9 mol)，在5-10 ℃下加入四氧化鋨(2.0 g，0.09 mol)，且在5-10 ℃下加入N-(3-溴-2-甲基苯基)-2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(370 g，0.96 mol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後濃縮混合物，接著向殘餘物添加水(2.0 L)。過濾後，收集固體且再溶解於乙酸乙酯(1.5 L)中。在回流下攪拌混合物3 hr。冷卻至室溫後，過濾懸浮液，收集固體，且在空氣中乾燥(325 g，85%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.75 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.35 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.78 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (m,J = 54.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H)。13 C NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 192.5 (s), 159.7 (s), 158.2 (t,J = 96 Hz), 149.0 (s), 144.5 (s), 139.2 (s), 137.9 (s), 135.2 (s), 134.6 (s), 134.3 (s), 131.0 (s), 128.0 (s), 126.9 (s), 125.2 (s), 112.8 (t,J = 960 Hz), 19.0 (s)。實例 1. (R )-4-(2-(2-((2- 氯 -3'-((2-( 二氟甲基 )-7-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶并 [3,2-d ] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
Figure 02_image054
步驟 1 ： (R)-1-((4-((3- 溴 -2- 甲基苯基 ) 胺基 )-2-( 二氟甲基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -7- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
Figure 02_image056
在室溫下攪拌4-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d ]嘧啶-7-甲醛(中間物 1：1027 mg)、(R)-吡咯啶-3-醇(273 mg)及乙酸(220 µL)於DCM (7 mL)中之混合物30 min。隨後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(830 mg)。在室溫下再攪拌混合物1 h。用NH3 H2 O水溶液淬滅反應物，用DCM萃取。合倂有機相且經MgSO4 乾燥。過濾後，將DCM溶液濃縮成殘餘物，藉由急驟層析(0-12% MeOH/DCM)純化。C20 H21 BrF2 N5 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 464.1, 466.1; 實測值464.0, 466.0。步驟 2 ： 1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image058
在室溫下攪拌1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(Accela，目錄號SY032476：2.0 g)、(Boc)2 O (3.38 mL)於二氯甲烷(60 mL)中之溶液1 h。用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 且過濾。在減壓下濃縮濾液。將粗產物不進行進一步純化即用於步驟 3 中。C12 H20 N3 O2 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 238.2; 實測值238.2。步驟 3 ： 1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2,5- 二甲酸 5-( 第三丁基 ) 酯 2- 甲酯
Figure 02_image060
將正丁基鋰之己烷溶液(2.5 M，7.00 mL)添加至來自步驟2之粗產物1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(3.46 g)於四氫呋喃(60.0 mL)中之冷(-78℃)溶液中。在-78℃下攪拌反應混合物10 min，隨後添加氯甲酸甲酯(1.69 mL)。在-78℃下攪拌30 min後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取。經Na2 SO4 乾燥有機層且過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱急驟層析用0至80%乙酸乙酯之己烷溶液溶離來純化殘餘物，得到所要產物。C14 H22 N3 O4 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 296.2; 實測值296.3。步驟 4 ： 2-((2- 氯 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image062
將第三丁醇鉀溶液(1.0 M THF溶液，16.1 mL)添加至1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c ]吡啶-2,5-二甲酸5-(第三丁基)酯2-甲酯(2.38 g)及2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(Ambeed，目錄號A719321：2.04 g)於THF (53.7 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌0.5 h後，用水淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱急驟層析用乙酸乙酯之己烷溶液(0-50%)純化殘餘物，得到產物。C25 H35 BClN4 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 517.2; 實測值517.2。步驟 5 ： (R)-2-((2- 氯 -3'-((2-( 二氟甲基 )-7-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image064
用N2 清洗(R )-1-((4-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d ]嘧啶-7-基)甲基)吡咯啶-3-醇(48 mg)、2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁酯(51.3 mg)、磷酸鉀(54.9 mg)及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (8.1 mg)於水(0.09 mL)與1,4-二噁烷(0.43 mL)之混合物中的混合物，隨後在100℃下攪拌2 h。將反應物冷卻至室溫。用二氯甲烷稀釋反應混合物，隨後用H2 O及鹽水溶液洗滌。經MgSO4 乾燥有機層，過濾，且濃縮濾液，得到粗殘餘物，藉由矽膠管柱急驟層析純化。C39 H43 ClF2 N9 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 774.3; 實測值774.4。步驟 6 ： (R)-4-(2-(2-((2- 氯 -3'-((2-( 二氟甲基 )-7-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image066
向(R )-2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁酯(15 mg)於DCM (130 µL)中之溶液中添加三氟乙酸(130 µL)。在室溫下攪拌混合物0.5 h。隨後，在減壓下蒸發揮發物。將殘餘物再溶解於DCM中，且用飽和NaHCO3 溶液中和。用DCM萃取水層三次。經MgSO4 乾燥經合併之DCM層且過濾。濃縮濾液，得到四氫-5H-咪唑并[4,5-c ]吡啶粗產物。向以上粗物質於DCM (130 µL)中之溶液中依次添加4-(2-側氧基乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(PharmaBlock，目錄號PB96551：7.60 mg)及三乙醯氧基硼氫化鈉(10.3 mg)。在室溫下攪拌混合物0.5 h。隨後，用DCM稀釋反應物且藉由添加氫氧化銨水溶液淬滅。濃縮DCM層，得到粗產物，將其直接用於步驟 7 中。C45 H51 ClF2 N9 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 854.4; 實測值854.5。步驟 7 ： (R)-4-(2-(2-((2- 氯 -3'-((2-( 二氟甲基 )-7-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
向(R )-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(16 mg)於THF (150 µL)、水(150 µL)及MeOH (75 µL)之混合溶劑中的溶液中添加LiOH (2.2 mg)。在40℃下攪拌混合物6 h。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到TFA鹽形式之所要產物。C44 H49 ClF2 N9 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 840.4; 實測值840.4。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.54 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (dd,J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 2H), 7.13 - 7.12 (m, 1H), 6.87 - 6.62 (m, 1H), 4.84 - 4.63 (m, 2H), 4.57 - 4.39 (m, 3H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.37 - 3.21 (m, 3H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 3.10 - 2.93 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 6H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 4H), 1.46 (s, 2H), 1.37 (s, 2H)。實例 2. (R )-4-(2-(2-((2- 氯 -3'-((2-( 二氟甲基 )-7-((3- 羥基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶并 [3,2-d ] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
Figure 02_image068
使用與對於實例 1 所述類似之程序用(R)-3- 甲基吡咯啶 -3- 醇 替換(R)- 吡咯啶 -3- 醇 (步驟 1 )來製備此化合物。用MeOH稀釋上一步驟中之反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到TFA鹽形式之所要產物。C45 H51 ClF2 N9 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 854.4; 實測值854.4。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.54 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.28 (dd,J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 7.14 - 7.12 (m, 1H), 6.88 - 6.62 (m, 1H), 4.81 - 4.60 (m, 2H), 4.57 - 4.46 (m, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 2H), 3.35 - 3.14 (m, 4H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 6H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 4H), 1.47 (s, 3H), 1.41 - 1.37 (m, 2H), 1.35 (s, 3H)。實例 3. (S )-4-(2-(2-((2- 氯 -3'-((2-( 二氟甲基 )-7-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶并 [3,2-d ] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
Figure 02_image070
步驟 1 ： (4-((3- 溴 -2- 甲基苯基 ) 胺基 )-2-( 二氟甲基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -7- 基 ) 甲醇
Figure 02_image072
向4-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d ]嘧啶-7-甲醛(中間物 1 ：1513 mg)於MeOH (19 mL)及CH2 Cl2 (19 mL)中之混合物中添加硼氫化鈉(146 mg)。在室溫下攪拌混合物1 h。隨後，用1N HCl水溶液淬滅反應物，且用DCM萃取三次。合倂有機相且經MgSO4 乾燥。過濾後，濃縮濾液，得到淺黃色產物，將其不進行進一步純化即直接使用。C16 H14 BrF2 N4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 395.0, 397.0; 實測值395.1, 397.1。步驟 2 ： 2-((2- 氯 -3'-((2-( 二氟甲基 )-7-( 羥基甲基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image074
用N2 清洗(4-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d ]嘧啶-7-基)甲醇(767 mg)、2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁酯(1053 mg)、碳酸鉀(671 mg)及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (153 mg)於水 (3.2 mL)與1,4-二噁烷 (16.2 mL)之混合溶劑中的混合物，隨後在110℃下攪拌3 h。將反應物冷卻至室溫。用二氯甲烷稀釋反應混合物，隨後用H2 O及飽和NaCl水溶液洗滌。經MgSO4 乾燥有機層，過濾且濃縮，得到粗殘餘物，藉由矽膠管柱急驟層析純化。C35 H36 ClF2 N8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 705.2; 實測值705.2。步驟 3 ： 4-(2-(2-((2- 氯 -3'-((2-( 二氟甲基 )-7-( 羥基甲基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image076
向2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(羥基甲基)吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁酯(701 mg)於DCM (5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(7 mL)。在室溫下攪拌混合物30 min。隨後在減壓下蒸發混合物。將殘餘物再溶解於DCM中，且用飽和NaHCO3 溶液中和。用DCM萃取水層三次。經MgSO4 乾燥經合併之DCM層且過濾。濃縮濾液，得到粗胺產物，將其直接使用。在室溫下攪拌以上粗胺及4-(2-側氧基乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(PharmaBlock，目錄號PB96551： 217 mg)於DCM (10 mL)中之混合物1 h。隨後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(421 mg)。在室溫下再攪拌混合物1 h。用DCM稀釋反應物且用NH4 OH淬滅。用DCM洗滌水相，將有機相合併且經MgSO4 乾燥。過濾後，濃縮濾液，且藉由管柱層析(0-16% MeOH之DCM溶液)純化相應殘餘物。C41 H44 ClF2 N8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 785.3; 實測值785.3。步驟 4 ： 4-(2-(2-((2- 氯 -3'-((2-( 二氟甲基 )-7- 甲醯基吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image078
向4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(羥基甲基)吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(210 mg)於DCM (2.7 mL)中之溶液中添加二氧化錳(930 mg)。在40℃下攪拌混合物2 h。隨後經由Celite墊過濾反應物以移除固體。蒸發濾液，將殘餘物直接用於步驟 5 中。C41 H42 ClF2 N8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 783.3; 實測值783.4。步驟 5 ： (S)-4-(2-(2-((2- 氯 -3'-((2-( 二氟甲基 )-7-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
向4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲醯基吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(15 mg)及(S )-吡咯啶-3-醇(3.4 mg)於CH2 Cl2 (0.2 mL)中之溶液中添加乙酸(2.2 µL)。在室溫下攪拌混合物30 min後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(8.1 mg)添加至反應物中且持續攪拌反應物1 h。隨後，蒸發反應混合物。將殘餘物直接使用。向以上殘餘物於混合溶劑(150 µL，THF/水/MeOH = 2/2/1)中之溶液中添加LiOH (3 mg)。在40℃下攪拌混合物6 h。完成後，用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到TFA鹽形式之所要產物。C44 H49 ClF2 N9 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 840.4; 實測值840.3。實例 4. (S )-4-(2-(2-((2- 氯 -3'-((2-( 二氟甲基 )-7-((3- 羥基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
Figure 02_image080
使用與對於實例 3 所述類似之程序用(S)-3- 甲基吡咯啶 -3- 醇 替換(S)- 吡咯啶 -3- 醇 (步驟 5 )來製備此化合物。用MeOH稀釋上一步驟中之反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到TFA鹽形式之所要產物。C45 H51 ClF2 N9 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 854.4; 實測值854.3。實例 5. (R )-4-(2-(2-((3'-((2-( 二氟甲基 )-7-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶并 [3,2-d ] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
Figure 02_image082
使用與對於實例 1 所述類似之程序用2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯胺 (Combi-Blocks，目錄號PN-9127)替換2- 氯 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯胺 (步驟 4 )來製備此化合物。用MeOH稀釋上一步驟中之反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到TFA鹽形式之所要產物。C45 H52 F2 N9 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 820.4; 實測值820.4。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.59 (s, 1H), 10.37 (s, b, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.61 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.87 - 6.57 (m, 1H), 4.80 - 4.62 (m, 2H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 4.47 - 4.14 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 1H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 3.36 - 3.23 (m, 3H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 3.08 - 2.93 (m, 2H), 2.37 - 1.91 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.99 - 1.94 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 4H), 1.46 (s, 2H), 1.42 - 1.34 (m, 2H)。實例 6. (R )-4-(2-(2-((3'-((2-( 二氟甲基 )-7-((3- 羥基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶并 [3,2-d ] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
Figure 02_image084
使用與對於實例 1 所述類似之程序用2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯胺 (Combi-Blocks，目錄號PN-9127)替換2- 氯 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯胺 (步驟 4 )且用(R)-3- 甲基吡咯啶 -3- 醇 替換(R)- 吡咯啶 -3- 醇 (步驟 1 )來製備此化合物。用MeOH稀釋上一步驟中之反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到TFA鹽形式之所要產物。C46 H54 F2 N9 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 834.4; 實測值834.4。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.57 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.62 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.58 (m, 1H), 4.79 - 4.60 (m, 2H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.53 - 3.35 (m, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 3.09 - 2.91 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 7H), 1.92 (s, 3H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 4H), 1.47 (s, 2H), 1.41 - 1.36 (m, 2H), 1.35 (s, 3H)。實例 7. 4-(2-(2-((2- 氯 -3'-((2-( 二氟甲基 )-7-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
Figure 02_image086
使用與對於實例 3 所述類似之程序用吡咯啶 替換(S)- 吡咯啶 -3- 醇 (步驟 5 )來製備此化合物。用MeOH稀釋上一步驟中之反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到TFA鹽形式之所要產物。C44 H49 ClF2 N9 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 824.4; 實測值824.3。實例 8. (R )-4-(2-(2-((2- 氯 -3'-((2-( 二氟甲基 )-7-((2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶并 [3,2-d ] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
Figure 02_image088
使用與對於實例 3 所述類似之程序用吡咯啶 替換(S)- 吡咯啶 -3- 醇 (步驟 5 )來製備此化合物。用MeOH稀釋上一步驟中之反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到TFA鹽形式之所要產物。C45 H51 ClF2 N9 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 838.4; 實測值838.3。實例 9. 4-(2-(2-((2- 氯 -3'-((2-( 二氟甲基 )-7-((((1R ,2S )-2- 羥基環戊基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡啶并 [3,2-d ] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
Figure 02_image090
使用與對於實例 3 所述類似之程序用(1S,2R)-2- 胺基環戊 -1- 醇 替換(S)- 吡咯啶 -3- 醇 (步驟 5 )來製備此化合物。用MeOH稀釋上一步驟中之反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到TFA鹽形式之所要產物。C45 H51 ClF2 N9 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 854.4; 實測值854.5。實例 10. 4-(2-(2-((2- 氯 -3'-((2-( 二氟甲基 )-7-(((2S ,4R )-4- 羥基 -2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶并 [3,2-d ] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
Figure 02_image092
使用與對於實例 3 所述類似之程序用(3R,5S)-5- 甲基吡咯啶 -3- 醇 替換(S)- 吡咯啶 -3- 醇 (步驟 5 )來製備此化合物。用MeOH稀釋上一步驟中之反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到TFA鹽形式之所要產物。C45 H51 ClF2 N9 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 854.4; 實測值854.3。實例 11. 4-(2-(2-((2- 氯 -3'-((2-( 二氟甲基 )-7-(((2R ,4R)-4- 羥基 -2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶并 [3,2-d ] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
Figure 02_image094
使用與對於實例 3 所述類似之程序用(3R,5R)-5- 甲基吡咯啶 -3- 醇 替換(S)- 吡咯啶 -3- 醇 (步驟 5 )來製備此化合物。用MeOH稀釋上一步驟中之反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到TFA鹽形式之所要產物。C45 H51 ClF2 N9 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 854.4; 實測值854.3。實例 12. 4-(2-(2-((2- 氯 -3'-((2-( 二氟甲基 )-7-(((2R ,4S )-4- 羥基 -2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶并 [3,2-d ] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
Figure 02_image096
使用與對於實例 3 所述類似之程序用(3S,5R)-5- 甲基吡咯啶 -3- 醇 替換(S)- 吡咯啶 -3- 醇 (步驟 5 )來製備此化合物。用MeOH稀釋上一步驟中之反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到TFA鹽形式之所要產物。C45 H51 ClF2 N9 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 854.4; 實測值854.3。實例 13. 4-(2-(2-((2- 氯 -3'-((2-( 二氟甲基 )-7-((3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶并 [3,2-d ] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
Figure 02_image098
使用與對於實例 3 所述類似之程序用氮雜環丁烷 -3- 醇 替換(S)- 吡咯啶 -3- 醇 (步驟 5 )來製備此化合物。用MeOH稀釋上一步驟中之反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到TFA鹽形式之所要產物。C43 H47 ClF2 N9 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 826.3; 實測值826.4。實例 14. 4-(2-(2-((2- 氯 -3'-((2-( 二氟甲基 )-7-((3- 羥基 -3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶并 [3,2-d ] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
Figure 02_image100
使用與對於實例 3 所述類似之程序用3- 甲基氮雜環丁烷 -3- 醇 替換(S)- 吡咯啶 -3- 醇 (步驟 5 )來製備此化合物。用MeOH稀釋上一步驟中之反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到TFA鹽形式之所要產物。C44 H49 ClF2 N9 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 840.4; 實測值840.3。實例 15. (S )-4-(2-(2-((3'-((2-( 二氟甲基 )-7-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶并 [3,2-d ] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
Figure 02_image102
使用與對於實例 1 所述類似之程序用2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯胺 (Combi-Blocks，目錄號PN-9127)替換2- 氯 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯胺 (步驟 4 )且用(S)- 吡咯啶 -3- 醇 替換(R)- 吡咯啶 -3- 醇 (步驟 1 )來製備此化合物。用MeOH稀釋上一步驟中之反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到TFA鹽形式之所要產物。C45 H52 F2 N9 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 820.4; 實測值820.4。實例 16. (S )-4-(2-(2-((3'-((2-( 二氟甲基 )-7-((3- 羥基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶并 [3,2-d ] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
Figure 02_image104
使用與對於實例 1 所述類似之程序用2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯胺 (Combi-Blocks，目錄號PN-9127)替換2- 氯 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯胺 (步驟 4 )且用(S)-3- 甲基吡咯啶 -3- 醇 替換(R)- 吡咯啶 -3- 醇 (步驟 1 )來製備此化合物。用MeOH稀釋上一步驟中之反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到TFA鹽形式之所要產物。C46 H54 F2 N9 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 834.4; 實測值834.4。實例 A. 均相時間解析螢光 (HTRF) PD-1/PD-L1 結合檢定
在標準黑色384孔聚苯乙烯板中進行檢定，最終體積為20 μL。首先將抑制劑用DMSO連續稀釋，隨後添加至板孔中，接著添加其他反應組分。DMSO在檢定中之最終濃度為1%。該等檢定在25℃下在具有0.05% Tween-20及0.1% BSA之PBS緩衝液(pH 7.4)中進行。自AcroBiosystems (PD1-H5229)購得C末端具有His標籤之重組人類PD-L1蛋白(19-238)。亦自AcroBiosystems (PD1-H5257)購得C末端具有Fc標籤之重組人類PD-1蛋白(25-167)。將PD-L1及PD-1蛋白用檢定緩衝液稀釋，且將10 μL添加至板孔中。將板離心，且將蛋白質與抑制劑預培育40分鐘。培育後添加10 μL HTRF偵測緩衝液，該緩衝液補充有對Fc具有特異性之銪穴狀化合物標記之抗人類IgG (PerkinElmer-AD0212)及與SureLight®-別藻藍蛋白(APC，PerkinElmer-AD0059H)結合之抗His抗體。離心後，將板在25℃下培育60 min.，隨後在PHERAstar Fs讀板器(比率為665 nm/620 nm)上讀取。檢定中之最終濃度為- 3 nM PD1、10 nM PD-L1、1 nM銪抗人類IgG及20 nM抗His-別藻藍蛋白。藉由使用GraphPad Prism 5.0軟體擬合對照活性百分比對抑制劑濃度之對數的曲線來進行IC50 確定。實例 B. 含 Src 同源區 2 域之磷酸酶 (SHP) 檢定
將U2OS/PD-L1細胞(DiscoveRx Corporation)保存在添加有10% FBS、0.25 μg/mL嘌呤黴素之McCoy之5A培養基中。移除培養基後，將細胞培養基替換為檢定培養基(具有1% FBS之的RPMI1640培養基)。隨後，將U2OS/PD-L1細胞以每孔5000個細胞在20 μL檢定培養基中添加至384孔黑色透明底檢定板(CELLCOAT®組織培養板，Greiner Bio-One)中。藉由用DMSO連續稀釋製備測試化合物，且首先由ECHO液體處理器(Labcyte)將125 nL化合物轉移至384 REMP板孔(Thermofisher)中，繼而添加27.5 μL檢定培養基。在最終檢定中，以0.25 μM將5 μL/孔含化合物之檢定培養基與0.05% DMSO一起轉移至細胞板中。在補充有10% FBS、250 μg/mL潮黴素B、500 μg/mL G418之RPMI1640培養基中培養Jurkat-PD-1-SHP細胞(DiscoveRx Corporation)。用檢定培養基替換培養基後，將20 μL中之5,000個Jurkat-PD-1-SHP細胞分配至各孔中。將檢定板在37℃、5% CO2 下培育2小時，隨後向各孔中添加2.5 μL PathHunter試劑1 (DiscoveRx Corporation)。將檢定板在黑暗中以350 rpm震盪1 min，繼而添加10 μL PathHunter試劑2 (DiscoveRx Corporation)。在室溫下培育1小時後，用TopCount讀取器(Perkin Elmer)記錄化學發光信號。將具有DMSO之孔用作陽性對照，且將不含細胞之孔用作陰性對照。藉由使用GraphPad Prism 6.0軟體擬合對照活性百分比對抑制劑濃度之對數的曲線來進行IC50 確定。實例 C. 經活化 T 細胞核因子 (NFAT) 之檢定
將PD-L1 aAPC/CHO-K1細胞(Promega)保存在添加有10% FBS、200 μg/mL潮黴素B、250 μg/mL遺傳黴素(G418)之F-12培養基中。在補充有10% FBS、100 μg/mL潮黴素B、500 μg/mL G418之RPMI 1640培養基中培養Jurkat-PD-1-NFAT效應細胞(Promega)。首先用檢定培養基(具有1% FBS之RPMI1640培養基)替換PD-L1 aAPC/CHO-K1細胞之培養基。隨後，將PD-L1 aAPC/CHO-K1細胞以每孔8000個在10 μL檢定培養基中添加於白色384孔白色透明底檢測板(CELLCOAT®組織培養板，Greiner Bio-One)中。藉由用DMSO連續稀釋製備測試化合物，且首先由PlateMate Plus (Thermofisher)將0.8 μL含測試化合物之DMSO轉移至384 REMP板孔(Thermofisher)中，繼而添加50 μL鋪板培養基。在最終檢定中，以2 μM將5 μL含化合物之檢定培養基與0.4% DMSO一起轉移至細胞中。移除培養基後，將含10,000個Jurkat-PD-1-NFAT效應細胞之5 μL檢定培養基分配至各孔中。將檢定板在37℃、5% CO2 下培育24小時。將檢定板平衡至室溫維持15分鐘後，添加20 μL/孔Bio-Glo™試劑(Promega)。在室溫下培育8分鐘後，用Pherastar微板讀取器(BMG Labtech)讀取發光。基於各檢定板內正規化至DMSO孔之發光比率計算誘導倍數(FOI)。基於各檢定板內各化合物之最高FOI與對照化合物之最大FOI之比率報告最大誘導百分比。將具有DMSO之孔用作陰性對照，且將含有FOI最高之對照化合物之孔用作陽性對照。藉由使用GraphPad Prism 6.0軟體擬合對照活性百分比對化合物濃度之對數的曲線來進行EC50確定。實例 D. PD-L1 全血內化檢定
為確定人類全血中之PD-L1內化，在37℃下，在存在或不存在某濃度範圍之測試化合物及1 ng/mL人類干擾素γ (R&D Systems Inc. Minn. MN)情況下，於96孔「 2 mL檢定模塊(Assay Block)」(Corning, Corning NY)中培育正常人類血液(Biological Specialty Corp, Colmar. PA) 18-20小時。隨後，在室溫下在黑暗中用PD-L1 (MIH1，eBioscience；或BD Biosciences San Jose, CA)、CD14 (Life Technologies, Carlsbad, CA)將血液染色30分鐘。將全血/紅細胞在黑暗中於37℃下裂解/固定(裂解緩衝液BD Biosciences) 5分鐘，隨後以1600 RPM離心5分鐘。將細胞再懸浮於染色緩衝液(BD Bioscience, San Jose，CA)中，且轉移至96孔圓底板(Corning)中。藉由CD14+ (BD Biosciences)對細胞進行門控，且藉由平均螢光強度(MFI)(BD LSRFortessa™ X-20)確定PD-L1表現。藉由使用GraphPad Prism 7.0軟體擬合化合物抑制百分比對化合物濃度之對數的曲線來進行IC50 確定。實例 E. 大鼠及猴中之活體內藥物動力學
為進行活體內藥物動力學實驗，將測試化合物靜脈內或經由經口管飼法投與雄性Sprague Dawley大鼠或雄性及雌性食蟹猴。為進行靜脈內(IV)給藥，使用10%二甲基乙醯胺(DMAC)於經酸化鹽水中之調配物，將測試化合物以0.5至1 mg/kg經由靜脈內團注向大鼠給藥，且經由5 min或10 min靜脈內輸注向猴給藥。為進行經口(PO)給藥，使用5% DMAC於含0.5%甲基纖維素之檸檬酸鹽緩衝液(pH 3.5)中之溶液，將測試化合物以1.0至3.0 mg/kg給藥。在給藥前及給藥後各時間點至24小時收集血液樣品。使用EDTA作為抗凝劑收集所有血液樣品，且離心以獲得血漿樣品。藉由LC-MS方法測定測試化合物之血漿濃度。藉由使用Phoenix® WinNonlin軟體程式(7.0版，Pharsight Corporation)進行標準非模室方法，將經量測之血漿濃度用於計算PK參數。
在大鼠及猴中進行測試化合物之盒式給藥以獲得初步PK參數。
可在上述條件下進行雄性米格魯犬(beagle dog)之活體內藥物動力學實驗。來自實例 A-E 之實例化合物之結果
在HTRF PD-1/PD-L1結合檢定(實例A)、SHP檢定(實例B)、NFAT檢定(實例C)及24小時全血內化檢定(實例D)中之每一者中評定實例化合物。
實例1、2及9之化合物的結果如表1所示。實例3、4、7及14之化合物的結果如表2所示。實例5及6之化合物的結果如表3所示。實例8、10、11及13之化合物的結果如表4所示。實例12、15及16之化合物的結果如表5所示。「nt」為未測試。表 1
實例 HTRF結合 IC50 (nM) NFAT EC50 (nM) SHP IC50 (nM) 全血 IC50 (nM)
1 2.2 2 3 7.9
2 1.5 4 3.9 8
9 1.7 3 4 6.4
表 2
實例 HTRF結合 IC50 (nM) NFAT EC50 (nM) SHP IC50 (nM) 全血 IC50 (nM)
3 1.5 4 2.5 18
4 1.9 4 3.5 17
7 1.5 4 2.2 16
14 1.7 3 3 20
表 3
實例 HTRF結合 IC50 (nM) NFAT EC50 (nM) SHP IC50 (nM) 全血 IC50 (nM)
5 2.1 9.2 4 60
6 nt 8.2 2.2 31
表 4
實例 HTRF結合 IC50 (nM) NFAT EC50 (nM) SHP IC50 (nM) 全血 IC50 (nM)
8 1.5 7 4 33
10 1.5 4 4 35
11 1.5 5 3 27
13 1.8 3 3 24
表 5
實例 HTRF結合 IC50 (nM) NFAT EC50 (nM) SHP IC50 (nM) 全血 IC50 (nM)
12 1.5 41 3 30
15 1.5 9 2.9 57
16 1.7 6 2.4 53
亦在實例E中所示之條件下評定某些實例化合物在大鼠或猴中之藥物動力學(參見表6及表7)。表6及表7展示穩態時之表觀分佈體積(Vss )、藥物自血漿之表觀總體清除率(Cl)、消除半衰期(t1/2 )、最大(峰值)血漿濃度(Cmax )、零至無限大之血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-inf )及生物利用度(F)。在表6及表7中，結果來自盒式給藥研究：Vss 、Cl及t1/2 係基於1.0 mg/kg IV，且Cmax 、AUC0-inf 及F係基於3.0 mg/kg PO。表 6 ：大鼠活體內藥物動力學結果
實例 Vss (L/kg) Cl (L/h/kg) t1/2 (h) Cmax (nM) AUC0-inf (nM*h) F (%)
1 1.75 0.369 4.4 166 1400 14
2 2.63 0.471 4.4 111 1070 14
5 1.63 0.416 3.9 241 1650 19
6 2.99 0.764 4.5 182 1430 30
表 7 ：食蟹猴活體內藥物動力學結果
實例 Vss (L/kg) Cl (L/h/kg) t1/2 (h) Cmax (nM) AUC0-inf (nM*h) F (%)
1 1.01 0.255 6.35 794 8240 59
2 1.36 0.287 6.23 579 6840 57
5 1.14 0.296 8.48 1300 11100 89
亦在實例A、B、C及D之檢定中測試來自美國專利公開案第20180179202號('202)之化合物(參見表A1；實例編號參考'202揭露)。亦在實例E中所示之條件下評定某些化合物在大鼠(以3.0 mg/kg PO)中之藥物動力學(參見表A2)。在表A2中，結果來自盒式給藥研究：Vss 、Cl及t1/2 係基於1.0 mg/kg IV，且Cmax 、AUC0-inf 及F係基於3.0 mg/kg PO。
亦在實例A、B、C及D之檢定中測試來自美國專利公開案第20180177870號('870)之化合物(參見表A3；實例編號參考'870揭露)。亦在實例E中所示之條件下評定某些化合物在大鼠(以3.0 mg/kg PO)中之藥物動力學(參見表A4)。在表A4中，結果來自盒式給藥研究：Vss 、Cl及t1/2 係基於1.0 mg/kg IV，且Cmax 、AUC0-inf 及F係基於3.0 mg/kg PO。
亦在實例A、B、C及D之檢定中測試來自美國專利公開案第20180179197號('197)之化合物(參見表A5；實例編號參考'197揭露)。亦在實例E中所示之條件下評定某些化合物在大鼠(以3.0 mg/kg PO)中之藥物動力學(參見表A6)。在表A6中，結果來自盒式給藥研究：Vss、Cl及t1/2 係基於1.0 mg/kg IV，且Cmax 、AUC0-inf 及F係基於3.0 mg/kg PO。
美國專利公開案第20180179202號、第20180177870號及第20180179197號之揭露內容以全文引用之方式併入本文中。表 A1
Figure 02_image106
Ex X R1a R2a R3a R4a HTRF結合 IC50 (nM) NFAT EC50 (nM) SHP IC50 (nM) 全血 IC50 (nM)
47 CH
Figure 02_image108
 Cl Me
Figure 02_image110
 1.7 45 6.2 149
48 CH
Figure 02_image112
 Cl Me
Figure 02_image110
 2 18 5.6 85
49 CH
Figure 02_image112
 Cl Me
Figure 02_image114
 1.5 43 5.5 196
51 CH
Figure 02_image108
 Cl Me
Figure 02_image116
 1.5 138 5.4 471
52 CH
Figure 02_image118
 Cl Me
Figure 02_image110
 2.7 15 5.1 67
53 CH
Figure 02_image120
 Cl Me
Figure 02_image110
 2.5 26 6.9 92
55 CH
Figure 02_image112
 Cl Me
Figure 02_image122
 2.1 35 14 93
56 CH
Figure 02_image112
 Cl Me
Figure 02_image124
 1.8 21 6.7 65
61 CH
Figure 02_image118
 Cl Me
Figure 02_image124
 2.2 24 6 90
63 CH
Figure 02_image118
 Me Me
Figure 02_image110
 2.5 27 5.3 116
65 CH
Figure 02_image118
 Cl Cl
Figure 02_image110
 1.8 18 6.7 98
66 CH
Figure 02_image118
 Me Cl
Figure 02_image110
 ＜1.5 23 5.7 84
69 N
Figure 02_image108
 Cl Me
Figure 02_image110
 2.5 37 2.5 169
表 A2
實例 Vss (L/kg) Cl (L/h/kg) t1/2 (h) Cmax (nM) AUC0-inf (nM*h) F (%)
47 8.99 2.47 5.79 38 309 20
48 3.73 1.39 2.78 61 412 14
52 3.82 1.50 2.55 29 205 7
表 A3
Figure 02_image126
Ex R1a R2a R3a R5a HTRF結合 IC50 (nM) NFAT EC50 (nM) SHP IC50 (nM) 全血 IC50 (nM)
84
Figure 02_image128
 Cl Cl Me 8.3 47 6.9 97
102
Figure 02_image128
 Me Cl Me 2.4 76 4.9 149
119
Figure 02_image128
 Cl Me Me 3.4 82 4.9 178
176
Figure 02_image128
 Cl Cl Et 2.9 122 17 732
177
Figure 02_image128
 Cl Cl iPr 1.5 31 5.7 185
178
Figure 02_image128
 Cl Cl
Figure 02_image130
 1.9 82 13 587
179
Figure 02_image128
 Cl Cl
Figure 02_image132
 18 709 61 nt
180
Figure 02_image128
 Cl Cl -CH2 CH2 OH 1.5 30 4.4 166
181
Figure 02_image128
 Cl Cl
Figure 02_image134
 1.6 41 6.1 161
182
Figure 02_image128
 Cl Cl
Figure 02_image136
 1.7 30 4.4 92
183
Figure 02_image128
 Cl Cl
Figure 02_image138
 1.8 18 5.6 49
表 A4
實例 Vss (L/kg) Cl (L/h/kg) t1/2 (h) Cmax (nM) AUC0-inf (nM*h) F (%)
84 2.45 0.99 3.47 234 1200 28
102 1.96 1.14 1.90 398 1500 39
180 2.48 1.57 2.21 231 956 38
表 A5
Ex 結構 HTRF結合 IC50 (nM) NFAT EC50 (nM) SHP IC50 (nM) 全血 IC50 (nM)
265
Figure 02_image140
 2.3 15 4.9 62
267
Figure 02_image142
 2.3 39 7.8 121
表 A6
實例 Vss (L/kg) Cl (L/h/kg) t1/2 (h) Cmax (nM) AUC0-inf (nM*h) F (%)
265 4.45 3.82 - 57 398 8
267 2.22 - 3.28 108 687 12
除本文所述之外，本發明之各種修改亦將為熟習此項技術者根據以上描述顯而易知。該等修改亦意欲落入隨附申請專利範圍之範圍內。在本申請案中引用之各參考文獻(包括但不限於所有專利、專利申請案及揭露案)係以引用的方式全部併入本文中。
Figure 109133941-A0101-11-0001-4

Claims (22)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image001
    (I) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中： R1 為CH3 或Cl； R2 為
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    或
    Figure 03_image013
    ； R3 為H或CH3 ； R4 為H或CH3 ；且 R5 為H或CH3 。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為CH3 或Cl； 當R1 為Cl時，則R2 為
    Figure 03_image016
    、
    Figure 03_image018
    、
    Figure 03_image028
    、
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image022
    、
    Figure 03_image024
    或
    Figure 03_image038
    ；且 當R1 為CH3 時，則R2 為
    Figure 03_image016
    或
    Figure 03_image018
    。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為Cl；且R2 為
    Figure 03_image016
    、
    Figure 03_image018
    或
    Figure 03_image028
    。
  4. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為Cl；且R2 為
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image022
    、
    Figure 03_image024
    或
    Figure 03_image038
    。
  5. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為CH3 ；且R2 為
    Figure 03_image016
    或
    Figure 03_image018
    。
  6. 如請求項2之化合物，其中該化合物為(R )-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項2之化合物，其中該化合物為(R )-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項2之化合物，其中該化合物為(S )-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項2之化合物，其中該化合物為(S )-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項2之化合物，其中該化合物為(R )-4-(2-(2-((3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項2之化合物，其中該化合物為(R )-4-(2-(2-((3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項2之化合物，其中該化合物為4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(吡咯啶-1-基甲基)吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項2之化合物，其中該化合物為4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((((1R ,2S )-2-羥基環戊基)胺基)甲基)吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項2之化合物，其中該化合物為4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1-14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
  16. 一種抑制PD-1/PD-L1相互作用之方法，該方法包含投與患者如請求項1-14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 一種治療與抑制PD-1/PD-L1相互作用相關之疾病或病症的方法，該方法包含投與有需要之患者治療有效量之如請求項1-14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項17之方法，其中該疾病或病症為感染性疾病、炎症、自體免疫疾病、癌症或神經退化性病症。
  19. 如請求項18之方法，其中該疾病或病症為癌症。
  20. 如請求項19之方法，其中該癌症選自：骨癌；胰腺癌；皮膚癌；頭頸癌；眼內惡性黑素瘤；子宮癌；卵巢癌；直腸癌；肛門區域癌；胃癌；睾丸癌；輸卵管癌瘤；子宮內膜癌瘤；子宮內膜癌；子宮頸癌瘤；陰道癌瘤；陰門癌瘤；何傑金氏病(Hodgkin's Disease)；非何傑金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)；食道癌；小腸癌；內分泌系統癌；甲狀腺癌；副甲狀腺癌；腎上腺癌；軟組織肉瘤；尿道癌；陰莖癌；慢性白血病；急性白血病；兒童實體瘤；淋巴細胞性淋巴瘤；膀胱癌；腎盂癌；中樞神經系統(CNS)贅瘤；原發性CNS淋巴瘤；腫瘤血管生成；脊髓軸腫瘤；腦幹膠質瘤；垂體腺瘤；卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)；表皮樣癌；鱗狀細胞癌；T-細胞淋巴瘤；環境誘發之癌症，包括由石棉誘發之癌症；黑素瘤；轉移性惡性黑素瘤；皮膚黑素瘤；腎癌；前列腺癌；激素難治性前列腺腺癌；乳癌；侵襲性乳癌；結腸癌；肺癌；鱗狀細胞頭頸癌；頭頸鱗狀細胞癌；尿路上皮癌；非肌肉侵襲性膀胱癌(NMIBC)；具有高微衛星不穩定性之癌症(MSI高 )；實體瘤；肝癌；胃癌；甲狀腺癌；神經膠質母細胞瘤；肉瘤；血液學癌症；淋巴瘤；白血病；復發性非何傑金淋巴瘤；難治性非何傑金淋巴瘤；復發濾泡性淋巴瘤；膽管癌(cholangiocarcinoma)；膽管癌(bile duct cancer)；膽道癌；橫紋肌肉瘤；平滑肌肉瘤；肝細胞癌；尤因氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)；腦瘤；星形細胞瘤；神經母細胞瘤；神經纖維瘤；基底細胞癌；軟骨肉瘤；上皮樣肉瘤；眼癌(eye cancer)；輸卵管癌；胃腸道癌；胃腸道間質瘤；毛細胞白血病；腸癌；胰島細胞癌；口腔癌(oral cancer)；口腔癌(mouth cancer)；咽喉癌；喉頭癌；唇癌；間皮瘤；鼻腔癌；眼癌(ocular cancer)；眼黑素瘤；骨盆癌；腎細胞癌；唾液腺癌；鼻竇癌；脊髓癌；舌癌；腎小管癌；輸尿管癌；生殖泌尿道癌；肝癌；神經系統癌症；婦科癌症；急性淋巴母細胞性白血病(ALL)；急性骨髓性白血病(AML)；急性前髓細胞性白血病(APL)；慢性淋巴細胞性白血病(CLL)；慢性骨髓性白血病(CML)；彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)；套細胞淋巴瘤；脊髓增生性疾病；原發性骨髓纖維化(PMF)；真性紅血球增多(PV)；原發性血小板增多(ET)；骨髓異常增生症候群(MDS)；T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤(T-ALL)；多發性骨髓瘤(MM)；骨肉瘤；血管肉瘤；纖維肉瘤；脂肉瘤；黏液瘤；橫紋肌瘤；橫紋肉瘤；纖維瘤；脂瘤；錯構瘤；畸胎瘤；非小細胞肺癌(NSCLC)；鱗狀細胞NSCLC；小細胞肺癌；支氣管癌；未分化小細胞支氣管癌；未分化大細胞支氣管癌；腺癌；肺泡(細支氣管)癌；支氣管腺瘤；軟骨瘤性錯構瘤；鱗狀細胞癌；癌瘤；導管腺癌；胰島素瘤；升糖素瘤；胃泌素瘤；類癌瘤；VIP瘤；小腸癌；平滑肌瘤；血管瘤；大腸癌；管狀腺瘤；絨毛狀腺瘤；結腸直腸癌；結腸直腸腺癌；腎癌；威爾姆斯瘤(Wilm's tumor)[腎母細胞瘤]；移行細胞癌；睾丸癌；精細胞瘤；胚胎性癌；畸形癌；絨毛膜癌；間質細胞癌；纖維腺瘤；腺瘤樣腫瘤；泌尿科癌症；乳頭狀腎癌；睾丸生殖細胞癌；嫌色腎細胞癌；透明細胞腎癌；前列腺腺癌；肝細胞瘤；肝母細胞瘤；肝細胞腺瘤；骨原性肉瘤；惡性纖維性組織細胞瘤；惡性淋巴瘤；網狀細胞肉瘤；惡性巨細胞瘤索脊瘤；骨軟骨瘤(osteochronfroma)；骨軟骨性外生骨疣；良性軟骨瘤；軟骨母細胞瘤；軟骨黏液樣纖維瘤；骨樣骨瘤；巨細胞瘤；頭骨癌；骨瘤；肉芽腫；黃色瘤；畸形性骨炎；腦膜癌；腦膜瘤；腦膜肉瘤；神經膠瘤病；腦癌；神經管母細胞瘤；神經膠瘤；室管膜瘤；胚細胞瘤；鬆果腺瘤；多形性神經膠質母細胞瘤；寡樹突細胞瘤；許旺氏細胞瘤(schwannoma)；視網膜母細胞瘤；先天瘤；脊髓癌；萊杜病(Lhermitte-Duclos disease)；子宮癌；子宮內膜癌；子宮頸癌；腫瘤前子宮頸發育不良；卵巢癌；漿液性囊腺癌；漿液性腺癌；黏液性囊腺癌；未分類癌；顆粒-濾泡膜細胞腫瘤(granulosa-thecal cell tumor)；塞萊細胞腫瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)；無性細胞瘤；惡性畸胎瘤；陰門癌；上皮內癌；陰道癌；透明細胞癌；葡萄樣肉瘤；胚胎性橫紋肌肉瘤；皮膚鱗狀細胞癌；發育不良性痣；血管瘤；皮纖維瘤；瘢瘤；三陰性乳癌(TNBC)；骨髓增生異常症候群及尿路上皮癌。
  21. 如請求項19之方法，其中該癌症為表現PD-L1之轉移性癌症。
  22. 刺激及/或提高患者之免疫反應的方法，該方法包含投與有需要之患者治療有效量之如請求項1-14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
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