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TW201910316A - 新穎化合物 - Google Patents

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TW201910316A
TW201910316A TW107128475A TW107128475A TW201910316A TW 201910316 A TW201910316 A TW 201910316A TW 107128475 A TW107128475 A TW 107128475A TW 107128475 A TW107128475 A TW 107128475A TW 201910316 A TW201910316 A TW 201910316A
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TW
Taiwan
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group
disease
compound
alkyl
substituted
Prior art date
Application number
TW107128475A
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English (en)
Inventor
馬修 庫博
大衛 米勒
安格斯 麥克羅德
史蒂芬 索馬
史蒂芬 聖加雷
強納森 夏農
湯瑪斯 阿拉奈恩
史都華 歐尼恩斯
伊恩 史特拉特
約金 卡利羅亞瑞吉
Original Assignee
愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司
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Publication date
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Priority claimed from GBGB1718563.8A external-priority patent/GB201718563D0/en
Priority claimed from GBGB1721731.6A external-priority patent/GB201721731D0/en
Priority claimed from GBGB1721726.6A external-priority patent/GB201721726D0/en
Priority claimed from GBGB1810983.5A external-priority patent/GB201810983D0/en
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Abstract

本發明係關於包含連接於磺醯基之5員含氮雜芳基環之磺醯脲及磺醯硫脲，其中該雜芳基環經含氮基團R1取代，其中R1含有1至7個不為氫或鹵素之原子。本發明進一步係關於該等化合物之鹽、溶劑合物及前藥；包含該等化合物之醫藥組合物；及該等化合物用於治療及預防醫學病症及疾病(最尤其藉由抑制NLRP3)之用途。

Description

新穎化合物
本發明係關於包含連接於磺醯基之5員含氮雜芳基環之磺醯脲及磺醯硫脲，其中雜芳基環經含氮基團R1 取代，其中R1 含有1至7個不為氫或鹵素之原子；且係關於相關鹽、溶劑合物、前藥及醫藥組合物。本發明進一步係關於該等化合物於治療及預防醫學病症及疾病(最尤其藉由NLRP3抑制)之用途。
NOD樣受體(NLR)家族含熱蛋白域之蛋白質3 (NLRP3)發炎體為發炎過程之組分，且其異常活性在遺傳病症(例如cryopyrin相關週期性症候群(CAPS))及複雜疾病(例如多發性硬化、2型糖尿病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及動脈粥樣硬化)中具有致病性。
NLRP3為感測許多病原體衍生、環境及宿主衍生因子之細胞內信號傳導分子。在活化時，NLRP3結合至細胞凋亡相關之含有半胱天冬酶活化及招募域(ASC)之斑點樣蛋白質。ASC隨後聚合形成大聚集體，稱為ASC斑點。聚合之ASC進而與半胱胺酸蛋白酶半胱天冬酶-1相互作用以形成複合物，稱為發炎體。此使得半胱天冬酶-1活化，此使促炎性細胞介素IL-1β及IL-18之前體形式(分別稱為pro-IL-1β及pro-IL-18)裂解，藉此活化該等細胞介素。半胱天冬酶-1亦介導一類發炎性細胞死亡，稱為細胞焦亡。ASC斑點亦可招募並活化半胱天冬酶-8，此可加工pro-IL-1β及pro-IL-18並觸發細胞凋亡性細胞死亡。
半胱天冬酶-1使pro-IL-1β及pro-IL-18裂解成其活性形式，該等活性形式自細胞分泌。活性半胱天冬酶-1亦裂解消皮素-D以觸發細胞焦亡。半胱天冬酶-1經由控制細胞焦亡性細胞死亡路徑亦介導警報素分子(例如IL-33及高遷移率族B1蛋白(HMGB1))之釋放。半胱天冬酶-1亦裂解細胞內IL-1R2，從而引起其降解且容許釋放IL-1α。在人類細胞中，半胱天冬酶-1亦可控制IL-37之加工及分泌。多種其他半胱天冬酶-1受質(例如細胞骨架及醣解路徑之組分)可能導致半胱天冬酶-1依賴性發炎。
NLRP3依賴性ASC斑點釋放至細胞外環境中，其中其可活化半胱天冬酶-1，誘導半胱天冬酶-1受質之加工並使發炎擴散。
衍生自NLRP3發炎體活化之活性細胞介素為發炎之重要驅動劑且與其他細胞介素路徑相互作用以形成針對感染及損傷之免疫反應。舉例而言，IL-1β信號傳導誘導促發炎細胞介素IL-6及TNF之分泌。IL-1β及IL-18與IL-23協同作用以誘導記憶CD4 Th17細胞及γδ T細胞在T細胞受體接合不存在下產生IL-17。IL-18及IL-12亦協同作用以誘導記憶T細胞及NK細胞產生IFN-γ，從而驅動Th1反應。
遺傳性CAPS疾病Muckle-Wells症候群(MWS)、家族性冷因性自體發炎症候群(FCAS)及新生兒發作型多系統發炎性疾病(NOMID)由NLRP3之功能獲得型突變引起，由此將NLRP3定義為發炎過程之關鍵組分。NLRP3亦已參與多種複雜疾病、尤其包括代謝失調(例如2型糖尿病、動脈粥樣硬化、肥胖症及痛風)之發病機制。
NLRP3在中樞神經系統疾病中之作用正在出現，且亦已顯示肺疾病受NLRP3之影響。此外，NLRP3在肝病、腎病及老化之發展中起作用。該等關聯中之許多使用Nlrp3 − / − 小鼠來界定，但亦已理解為NLRP3在該等疾病中特異性活化。在2型糖尿病(T2D)中，胰島類澱粉多肽在胰臟中之沈積活化NLRP3及IL-1β信號傳導，從而引起細胞死亡及發炎。
已顯示若干小分子抑制NLRP3發炎體。格列苯脲(Glyburide)因應NLRP3而非NLRC4或NLRP1之活化在微莫耳濃度下抑制IL-1β產生。其他先前表徵之弱NLRP3抑制劑包括小白菊內酯、3,4-亞甲基二氧基-β-硝基苯乙烯及二甲亞碸(DMSO)，但該等藥劑具有有限的功效且為非特異的。
NLRP3相關疾病之當前治療包括靶向IL-1之生物劑。該等生物劑為重組IL-1受體拮抗劑阿那白滯素(anakinra)、中和IL-1β抗體卡那單抗(canakinumab)及可溶性誘餌IL-1受體利那西普(rilonacept)。該等方法已證實成功地治療CAPS，且該等生物劑已用於其他IL-1β相關疾病之臨床試驗中。
已將一些含二芳基磺醯脲之化合物鑑別為細胞介素釋放抑制性藥物(CRID) (Perregaux等人；J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 187-197, 2001)。CRID為一類含二芳基磺醯脲之化合物，其抑制IL-1β之轉譯後加工。IL-1β之轉譯後加工伴隨著半胱天冬酶-1之活化及細胞死亡。CRID阻止活化之單核球以使得半胱天冬酶-1保持無活性且保持質膜潛伏。
某些含磺醯脲之化合物亦揭示為NLRP3之抑制劑(參見(例如) Baldwin等人，J. Med. Chem., 59(5), 1691-1710, 2016；及WO 2016/131098 A1、WO 2017/129897 A1、WO 2017/140778 A1、WO 2017/184604 A1、WO 2017/184623 A1、WO 2017/184624 A1、WO 2018/136890 A1及WO 2018/015445 A1)。
業內需要提供具有改良之藥理學及/或生理及/或物理化學性質之化合物及/或提供已知化合物之有用替代形式之化合物。
本發明之第一態樣提供式(I)化合物：式(I) 其中： Q係選自O或S； W、X、Y及Z各獨立地為N、O、S、NH或CH，其中W、X、Y及Z中之至少一者為N或NH； R1 為包含至少一個氮原子之單價基團，其中-R1 含有1至7個不為氫或鹵素之原子；或 R1 為包含至少一個氮原子之二價基團，其中-R1 -含有1至7個不為氫或鹵素之原子，且其中-R1 -直接連接於任兩個相鄰W、X、Y或Z； R2 為α位經取代之環狀基團，其中R2 可視情況進一步經取代； m為0、1、2或3； 各R3 獨立地為鹵基、-OH、-NO2 、-NH2 、-N3 、-SH或飽和或不飽和烴基，其中烴基可為直鏈或具支鏈，或為或包括環狀基團，其中烴基可視情況經取代，且其中烴基在其碳骨架中可視情況包括一或多個雜原子N、O或S；且 其中視情況任一R3 及任兩個相鄰W、X、Y或Z可一起形成稠合至環A之3至12員飽和或不飽和環狀基團，其中稠合至環A之環狀基團可視情況經取代。
在本說明書之背景下，「烴基」取代基或取代基中之烴基部分僅包括碳及氫原子，但除非另外陳述，否則在其碳骨架中不包括任何雜原子，例如N、O或S。烴基/部分可為飽和或不飽和的(包括芳族)，且可為直鏈或具支鏈，或為或包括環狀基團，其中除非另外陳述，否則環狀基團在其碳骨架中不包括任何雜原子，例如N、O或S。烴基之實例包括烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基及芳基/部分及所有該等基團/部分之組合。典型地，烴基為C1 -C20 烴基。更典型地，烴基為C1 -C15 烴基。更典型地，烴基為C1 -C10 烴基。「伸烴基」以類似方式定義為二價烴基。
「烷基」取代基或取代基中之烷基部分可為直鏈(linear) (即直鏈(straight-chained))或具支鏈。烷基/部分之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基及正戊基/部分。除非另外陳述，否則術語「烷基」不包括「環烷基」。典型地，烷基為C1 -C12 烷基。更典型地，烷基為C1 -C6 烷基。「伸烷基」以類似方式定義為二價烷基。
「烯基」取代基或取代基中之烯基部分係指具有一或多個碳-碳雙鍵之不飽和烷基或部分。烯基/部分之實例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基及1,4-己二烯基/部分。除非另外陳述，否則術語「烯基」不包括「環烯基」。典型地，烯基為C2 -C12 烯基。更典型地，烯基為C2 -C6 烯基。「伸烯基」以類似方式定義為二價烯基。
「炔基」取代基或取代基中之炔基部分係指具有一或多個碳-碳三鍵之不飽和烷基或部分。炔基/部分之實例包括乙炔基、炔丙基、丁-1-炔基及丁-2-炔基/部分。典型地，炔基為C2 -C12 炔基。更典型地，炔基為C2 -C6 炔基。「伸炔基」以類似方式定義為二價炔基。
「環狀」取代基或取代基中之環狀部分係指任何烴基環，其中烴基環可為飽和或不飽和的(包括芳族)且可在其碳骨架中包括一或多個雜原子，例如N、O或S。環狀基團之實例包括環烷基、環烯基、雜環、芳基及雜芳基，如下文所論述。環狀基團可為單環、二環(例如橋接環、稠合環或螺環)或多環。典型地，環狀基團為3至12員環狀基團，此意指其含有3至12個環原子。更典型地，環狀基團為3至7員單環基團，此意指其含有3至7個環原子。
「雜環」取代基或取代基中之雜環部分係指在環結構中包括一或多個碳原子及一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)雜原子(例如N、O或S)之環狀基團或部分。雜環基之實例包括如下文所論述之雜芳基及非芳族雜環基，例如氮雜環丁烯基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、二氧戊環基、氧硫雜環戊烷基、哌啶基、四氫哌喃基、噻烷基、六氫吡嗪基、二噁烷基、嗎啉基及硫嗎啉基。
「環烷基」取代基或取代基中之環烷基部分係指含有(例如) 3至7個碳原子之飽和烴基環，其實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。除非另外陳述，否則環烷基取代基或部分可包括單環、二環或多環烴基環。
「環烯基」取代基或取代基中之環烯基部分係指具有一或多個碳-碳雙鍵且含有(例如) 3至7個碳原子之非芳族不飽和烴基環，其實例包括環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基及環己-1,3-二烯-1-基。除非另外陳述，否則環烯基取代基或部分可包括單環、二環或多環烴基環。
「芳基」取代基或取代基中之芳基部分係指芳族烴基環。術語「芳基」包括單環芳族烴及其中所有稠合環系統(不包括為可選取代基之一部分或由可選取代基形成之任何環系統)為芳族之多環稠合環芳族烴。芳基/部分之實例包括苯基、萘基、蒽基及菲基。除非另外陳述，否則術語「芳基」不包括「雜芳基」。
「雜芳基」取代基或取代基中之雜芳基部分係指芳族雜環基或部分。術語「雜芳基」包括單環芳族雜環及其中所有稠合環系統(不包括為可選取代基之一部分或由可選取代基形成之任何環系統)為芳族之多環稠合環芳族雜環。雜芳基/部分之實例包括以下各項： 其中G = O、S或NH。
出於本說明書之目的，在將多個部分之組合稱為一個基團時，例如芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、烷基芳基、烯基芳基或炔基芳基，最後提及之部分含有一原子，該基團藉由該原子連接於分子之剩餘部分。芳基烷基之實例為苄基。
出於本說明書之目的，在視情況經取代之基團或部分中： (i) 各氫原子可視情況經獨立地選自以下之基團替代：鹵基；-CN；-NO2 ；-N3 ；-Rβ ；-OH；-ORβ ；-Rα -鹵基；-Rα -CN；-Rα -NO2 ；-Rα -N3 ；-Rα -Rβ ；-Rα -OH；-Rα -ORβ ；-SH；-SRβ ；-SORβ ；-SO2 H；-SO2 Rβ ；-SO2 NH2 ；-SO2 NHRβ ；-SO2 N(Rβ )2 ；-Rα -SH；-Rα -SRβ ；-Rα -SORβ ；-Rα -SO2 H；-Rα -SO2 Rβ ；-Rα -SO2 NH2 ；-Rα -SO2 NHRβ ；-Rα -SO2 N(Rβ )2 ；-Si(Rβ )3 ；-O-Si(Rβ )3 ；-Rα -Si(Rβ )3 ；-Rα -O-Si(Rβ )3 ；-NH2 ；-NHRβ ；-N(Rβ )2 ；-N(O)(Rβ )2 ；-N+ (Rβ )3 ；-Rα -NH2 ；-Rα -NHRβ ；-Rα -N(Rβ )2 ；-Rα -N(O)(Rβ )2 ；-Rα -N+ (Rβ )3 ；-CHO；-CORβ ；-COOH；-COORβ ；-OCORβ ；-Rα -CHO；-Rα -CORβ ；-Rα -COOH；-Rα -COORβ ；-Rα -OCORβ ；-C(=NH)Rβ ；-C(=NH)NH2 ；-C(=NH)NHRβ ；-C(=NH)N(Rβ )2 ；-C(=NRβ )Rβ ；-C(=NRβ )NHRβ ；-C(=NRβ )N(Rβ )2 ；-C(=NOH)Rβ ；-C(N2 )Rβ ；-Rα -C(=NH)Rβ ；-Rα -C(=NH)NH2 ；-Rα -C(=NH)NHRβ ；-Rα -C(=NH)N(Rβ )2 ；-Rα -C(=NRβ )Rβ ；-Rα -C(=NRβ )NHRβ ；-Rα -C(=NRβ )N(Rβ )2 ；-Rα -C(=NOH)Rβ ；-Rα -C(N2 )Rβ ；-NH-CHO；-NRβ -CHO；-NH-CORβ ；-NRβ -CORβ ；-CONH2 ；-CONHRβ ；-CON(Rβ )2 ；-Rα -NH-CHO；-Rα -NRβ -CHO；-Rα -NH-CORβ ；-Rα -NRβ -CORβ ；-Rα -CONH2 ；-Rα -CONHRβ ；-Rα -CON(Rβ )2 ；-O-Rα -OH；-O-Rα -ORβ ；-O-Rα -NH2 ；-O-Rα -NHRβ ；-O-Rα -N(Rβ )2 ；-O-Rα -N(O)(Rβ )2 ；-O-Rα -N+ (Rβ )3 ；-NH-Rα -OH；-NH-Rα -ORβ ；-NH-Rα -NH2 ；-NH-Rα -NHRβ ；-NH-Rα -N(Rβ )2 ；-NH-Rα -N(O)(Rβ )2 ；-NH-Rα -N+ (Rβ )3 ；-NRβ -Rα -OH；-NRβ -Rα -ORβ ；-NRβ -Rα -NH2 ；-NRβ -Rα -NHRβ ；-NRβ -Rα -N(Rβ )2 ；-NRβ -Rα -N(O)(Rβ )2 ；-NRβ -Rα -N+ (Rβ )3 ；-N(O)Rβ -Rα -OH；-N(O)Rβ -Rα -ORβ ；-N(O)Rβ -Rα -NH2 ；-N(O)Rβ -Rα -NHRβ ；-N(O)Rβ -Rα -N(Rβ )2 ；-N(O)Rβ -Rα -N(O)(Rβ )2 ；-N(O)Rβ -Rα -N+ (Rβ )3 ；-N+ (Rβ )2 -Rα -OH；-N+ (Rβ )2 -Rα -ORβ ；-N+ (Rβ )2 -Rα -NH2 ；-N+ (Rβ )2 -Rα -NHRβ ；-N+ (Rβ )2 -Rα -N(Rβ )2 ；或-N+ (Rβ )2 -Rα -N(O)(Rβ )2 ；及/或 (ii) 連接於同一原子之任何兩個氫原子可視情況經獨立地選自以下之π鍵結之取代基替代：側氧基(=O)、=S、=NH或=NRβ ；及/或 (iii) 在同一視情況經取代之基團或部分內連接於相同或不同原子之任何兩個氫原子可視情況經獨立地選自以下之橋接取代基替代：-O-、-S-、-NH-、-N=N-、-N(Rβ )-、-N(O)(Rβ )-、-N+ (Rβ )2 -或-Rα -； 其中各-Rα -係獨立地選自伸烷基、伸烯基或伸炔基，其中伸烷基、伸烯基或伸炔基在其主鏈中含有1至6個原子，其中伸烷基、伸烯基或伸炔基之主鏈中之一或多個碳原子可視情況經一或多個雜原子N、O或S替代，其中伸烷基、伸烯基或伸炔基之主鏈中之一或多個-CH2 -基團可視情況經一或多個-N(O)(Rβ )-或-N+ (Rβ )2 -基團替代，且其中伸烷基、伸烯基或伸炔基可視情況經一或多個鹵基及/或-Rβ 基團取代；且 其中各-Rβ 係獨立地選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或C2 -C6 環狀基團，或其中連接於同一氮原子之任何兩個或三個-Rβ 可與其所連接之氮原子一起形成C2 -C7 環狀基團，且其中任一-Rβ 可視情況經一或多個以下基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 鹵代環烷基、-O(C1 -C4 烷基)、-O(C1 -C4 鹵烷基)、-O(C3 -C7 環烷基)、-O(C3 -C7 鹵代環烷基)、-CO(C1 -C4 烷基)、-CO(C1 -C4 鹵烷基)、-COO(C1 -C4 烷基)、-COO(C1 -C4 鹵烷基)、鹵基、-OH、-NH2 、-CN、-C≡CH、側氧基(=O)或4至6員雜環基。
典型地，本發明之化合物包含至多一個四級銨基團，例如-N+ (Rβ )3 或-N+ (Rβ )2 -。
在提及-Rα -C(N2 )Rβ 基團時，其意欲為：。
典型地，在視情況經取代之基團或部分中： (i) 各氫原子可視情況經獨立地選自以下之基團替代：鹵基；-CN；-NO2 ；-N3 ；-Rβ ；-OH；-ORβ ；-Rα -鹵基；-Rα -CN；-Rα -NO2 ；-Rα -N3 ；-Rα -Rβ ；-Rα -OH；-Rα -ORβ ；-SH；-SRβ ；-SORβ ；-SO2 H；-SO2 Rβ ；-SO2 NH2 ；-SO2 NHRβ ；-SO2 N(Rβ )2 ；-Rα -SH；-Rα -SRβ ；-Rα -SORβ ；-Rα -SO2 H；-Rα -SO2 Rβ ；-Rα -SO2 NH2 ；-Rα -SO2 NHRβ ；-Rα -SO2 N(Rβ )2 ；-NH2 ；-NHRβ ；-N(Rβ )2 ；-Rα -NH2 ；-Rα -NHRβ ；-Rα -N(Rβ )2 ；-CHO；-CORβ ；-COOH；-COORβ ；-OCORβ ；-Rα -CHO；-Rα -CORβ ；-Rα -COOH；-Rα -COORβ ；-Rα -OCORβ ；-NH-CHO；-NRβ -CHO；-NH-CORβ ；-NRβ -CORβ ；-CONH2 ；-CONHRβ ；-CON(Rβ )2 ；-Rα -NH-CHO；-Rα -NRβ -CHO；-Rα -NH-CORβ ；-Rα -NRβ -CORβ ；-Rα -CONH2 ；-Rα -CONHRβ ；-Rα -CON(Rβ )2 ；-O-Rα -OH；-O-Rα -ORβ ；-O-Rα -NH2 ；-O-Rα -NHRβ ；-O-Rα -N(Rβ )2 ；-NH-Rα -OH；-NH-Rα -ORβ ；-NH-Rα -NH2 ；-NH-Rα -NHRβ ；-NH-Rα -N(Rβ )2 ；-NRβ -Rα -OH；-NRβ -Rα -ORβ ；-NRβ -Rα -NH2 ；-NRβ -Rα -NHRβ ；或-NRβ -Rα -N(Rβ )2 ；及/或 (ii) 連接於同一碳原子之任何兩個氫原子可視情況經獨立地選自以下之π鍵結之取代基替代：側氧基(=O)、=S、=NH或=NRβ ；及/或 (iii) 在同一視情況經取代之基團或部分內連接於相同或不同原子之任何兩個氫原子可視情況經獨立地選自以下之橋接取代基替代：-O-、-S-、-NH-、-N(Rβ )-或-Rα -； 其中各-Rα -係獨立地選自伸烷基、伸烯基或伸炔基，其中伸烷基、伸烯基或伸炔基在其主鏈中含有1至6個原子，其中伸烷基、伸烯基或伸炔基之主鏈中之一或多個碳原子可視情況經一或多個雜原子N、O或S替代，且其中伸烷基、伸烯基或伸炔基可視情況經一或多個鹵基及/或-Rβ 基團取代；且 其中各-Rβ 係獨立地選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或C2 -C6 環狀基團，且其中任一-Rβ 可視情況經一或多個以下基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C7 環烷基、-O(C1 -C4 烷基)、-O(C1 -C4 鹵烷基)、-O(C3 -C7 環烷基)、鹵基、-OH、-NH2 、-CN、-C≡CH、側氧基(=O)或4至6員雜環基。
或者，在緊接上文定義之視情況經取代之基團或部分中，各-Rβ 可獨立地選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或C2 -C6 環狀基團，或連接於同一氮原子之任何兩個-Rβ 可與其所連接之氮原子一起形成C2 -C7 環狀基團，其中任一-Rβ 可視情況經一或多個以下基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 鹵代環烷基、-O(C1 -C4 烷基)、-O(C1 -C4 鹵烷基)、-O(C3 -C7 環烷基)、-O(C3 -C7 鹵代環烷基)、鹵基、-OH、-NH2 、-CN、-C≡CH、側氧基(=O)或4至6員雜環基。
更典型地，在視情況經取代之基團或部分中： (i) 各氫原子可視情況經獨立地選自以下之基團替代：鹵基；-CN；-NO2 ；-N3 ；-Rβ ；-OH；-ORβ ；-Rα -鹵基；-Rα -CN；-Rα -NO2 ；-Rα -N3 ；-Rα -Rβ ；-Rα -OH；-Rα -ORβ ；-SH；-SRβ ；-SORβ ；-SO2 H；-SO2 Rβ ；-SO2 NH2 ；-SO2 NHRβ ；-SO2 N(Rβ )2 ；-Rα -SH；-Rα -SRβ ；-Rα -SORβ ；-Rα -SO2 H；-Rα -SO2 Rβ ；-Rα -SO2 NH2 ；-Rα -SO2 NHRβ ；-Rα -SO2 N(Rβ )2 ；-NH2 ；-NHRβ ；-N(Rβ )2 ；-Rα -NH2 ；-Rα -NHRβ ；-Rα -N(Rβ )2 ；-CHO；-CORβ ；-COOH；-COORβ ；-OCORβ ；-Rα -CHO；-Rα -CORβ ；-Rα -COOH；-Rα -COORβ ；或-Rα -OCORβ ；及/或 (ii) 連接於同一碳原子之任何兩個氫原子可視情況經獨立地選自以下之π鍵結之取代基替代：側氧基(=O)、=S、=NH或=NRβ ；及/或 (iii) 在同一視情況經取代之基團或部分內連接於相同或不同原子之任何兩個氫原子可視情況經獨立地選自以下之橋接取代基替代：-O-、-S-、-NH-、-N(Rβ )-或-Rα -； 其中各-Rα -係獨立地選自伸烷基、伸烯基或伸炔基，其中伸烷基、伸烯基或伸炔基在其主鏈中含有1至6個原子，其中伸烷基、伸烯基或伸炔基之主鏈中之一或多個碳原子可視情況經一或多個雜原子N、O或S替代，且其中伸烷基、伸烯基或伸炔基可視情況經一或多個鹵基及/或-Rβ 基團取代；且 其中各-Rβ 係獨立地選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或C2 -C6 環狀基團，且其中任一-Rβ 可視情況經一或多個以下基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C7 環烷基、-O(C1 -C4 烷基)、-O(C1 -C4 鹵烷基)、-O(C3 -C7 環烷基)、鹵基、-OH、-NH2 、-CN、-C≡CH、側氧基(=O)或4至6員雜環基。
或者，在緊接上文定義之視情況經取代之基團或部分中，各-Rβ 可獨立地選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或C2 -C6 環狀基團，或連接於同一氮原子之任何兩個-Rβ 可與其所連接之氮原子一起形成C2 -C7 環狀基團，其中任一-Rβ 可視情況經一或多個以下基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 鹵代環烷基、-O(C1 -C4 烷基)、-O(C1 -C4 鹵烷基)、-O(C3 -C7 環烷基)、-O(C3 -C7 鹵代環烷基)、鹵基、-OH、-NH2 、-CN、-C≡CH、側氧基(=O)或4至6員雜環基。
更典型地，在視情況經取代之基團或部分中： (i) 各氫原子可視情況經獨立地選自以下之基團替代：鹵基；-CN；-Rβ ；-OH；-ORβ ；-Rα -鹵基；-Rα -CN；-Rα -Rβ ；-Rα -OH；-Rα -ORβ ；-SRβ ；-SORβ ；-SO2 H；-SO2 Rβ ；-SO2 NH2 ；-SO2 NHRβ ；-SO2 N(Rβ )2 ；-Rα -SRβ ；-Rα -SORβ ；-Rα -SO2 H；-Rα -SO2 Rβ ；-Rα -SO2 NH2 ；-Rα -SO2 NHRβ ；-Rα -SO2 N(Rβ )2 ；-NH2 ；-NHRβ ；-N(Rβ )2 ；-Rα -NH2 ；-Rα -NHRβ ；-Rα -N(Rβ )2 ；-CHO；-CORβ ；-COOH；-COORβ ；-OCORβ ；-Rα -CHO；-Rα -CORβ ；-Rα -COOH；-Rα -COORβ ；或-Rα -OCORβ ；及/或 (ii) 連接於同一碳原子之任何兩個氫原子可視情況經獨立地選自以下之π鍵結之取代基替代：側氧基(=O)、=S、=NH或=NRβ ；及/或 (iii) 在同一視情況經取代之基團或部分內連接於相同或不同原子之任何兩個氫原子可視情況經獨立地選自以下之橋接取代基替代：-O-、-S-、-NH-、-N(Rβ )-或-Rα -； 其中各-Rα -係獨立地選自伸烷基、伸烯基或伸炔基，其中伸烷基、伸烯基或伸炔基在其主鏈中含有1至6個原子，其中伸烷基、伸烯基或伸炔基之主鏈中之一或多個碳原子可視情況經一或多個雜原子N、O或S替代，且其中伸烷基、伸烯基或伸炔基可視情況經一或多個鹵基及/或-Rβ 基團取代；且 其中各-Rβ 係獨立地選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或C2 -C6 環狀基團，且其中任一-Rβ 可視情況經一或多個C1 -C4 烷基、鹵基、-OH或4至6員雜環基取代。
或者，在緊接上文定義之視情況經取代之基團或部分中，各-Rβ 可獨立地選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或C2 -C6 環狀基團，或連接於同一氮原子之任何兩個-Rβ 可與其所連接之氮原子一起形成C2 -C7 環狀基團，其中任一-Rβ 可視情況經一或多個以下基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、鹵基、-OH或4至6員雜環基。
典型地，經取代基團包含1、2、3或4個取代基，更典型地1、2或3個取代基，更典型地1或2個取代基，且更典型地1個取代基。
除非另外陳述，否則視情況經取代之基團或部分(例如R1 )之任何二價橋接取代基(例如-O-、-S-、-NH-、-N=N-、-N(Rβ )-、-N(O)(Rβ )-、-N+ (Rβ )2 -或-Rα -)必須僅連接於指定基團或部分且不可連接於第二基團或部分(例如R2 )，即使第二基團或部分自身可視情況經取代。
術語「鹵基」包括氟、氯、溴及碘。
除非另外陳述，否則當基團以術語「鹵基」為字首時(例如鹵烷基或鹵代甲基)，應理解，所討論基團經一或多個獨立地選自氟、氯、溴及碘之鹵基取代。典型地，鹵基取代基之最大數量僅受可用於不含鹵基字首之相應基團上之取代之氫原子數的限制。舉例而言，鹵代甲基可含有一個、兩個或三個鹵基取代基。鹵代乙基或鹵代苯基可含有一個、兩個、三個、四個或五個鹵基取代基。類似地，除非另外陳述，否則當基團以特定鹵基為字首時，應理解，所討論基團經一或多個特定鹵基取代。舉例而言，術語「氟甲基」係指經一個、兩個或三個氟基團取代之甲基。
除非另外陳述，否則當稱基團為「經鹵基取代」時，應理解，所討論基團經一或多個獨立地選自氟、氯、溴及碘之鹵基取代。典型地，鹵基取代基之最大數量僅受可用於稱經鹵基取代之基團上之取代之氫原子數的限制。舉例而言，經鹵基取代之甲基可含有一個、兩個或三個鹵基取代基。經鹵基取代之乙基或經鹵基取代之苯基可含有一個、兩個、三個、四個或五個鹵基取代基。
除非另外陳述，否則對元素之任何提及視為提及該元素之所有同位素。因此，例如，除非另外陳述，否則對氫之任何提及視為涵蓋氫之所有同位素，包括氘及氚。
在提及烴基或其他基團在其碳骨架中包括一或多個雜原子N、O或S時，或在提及烴基或其他基團之碳原子經N、O或S原子替代時，其意欲為：經替代； -CH2 -經-NH-、-O-或-S-替代； -CH3 經-NH2 、-OH或-SH替代； -CH=經-N=替代； CH2 =經NH=、O=或S=替代；或 CH≡經N≡替代； 其限制條件為所得基團包含至少一個碳原子。舉例而言，甲氧基、二甲胺基及胺基乙基視為在其碳骨架中包括一或多個雜原子N、O或S之烴基。
在提及烴基或其他基團之主鏈中之-CH2 -基團經-N(O)(Rβ )-或-N+ (Rβ )2 -基團替代時，其意欲為： -CH2 -經替代；或 -CH2 -經替代。
在本說明書之背景下，除非另外陳述，否則Cx -Cy 基團定義為含有x至y個碳原子之基團。舉例而言，C1 -C4 烷基定義為含有1至4個碳原子之烷基。在計算經可選取代基取代及/或含有可選部分之母體基團中之碳原子總數時，並不將可選取代基及部分考慮在內。為免生疑問，在計算Cx -Cy 基團中之碳原子數時，並不將替代雜原子(例如N、O或S)計數為碳原子。舉例而言，嗎啉基視為C4 雜環基而非C6 雜環基。
如將理解，環A為在5員環結構中含有至少一個氮原子之5員雜芳基。
在一實施例中，環A為單環。在此一實施例中，基團R1 及(若存在) R3 為單價，但可為或包括環狀基團。在5員環結構中含有至少一個氮原子之單環5員雜芳基之實例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基及噻二唑基。
如所陳述，W、X、Y及Z各獨立地為N、O、S、NH或CH，其中W、X、Y及Z中之至少一者為N或NH。典型地，W、X、Y及Z中之至少兩者為N或NH。典型地，W、X、Y及Z中之至少一者為CH。出於本說明書之目的，在陳述W、X、Y或Z可為NH或CH時應理解，此係指在慮及使用R1 或R3 進行可能取代之前之W、X、Y及Z。因此，在陳述W、X、Y或Z可為NH時應理解，在慮及取代之後W、X、Y或Z可為NH、N-R3 或N-R1 。類似地，在陳述W、X、Y或Z可為CH時應理解，在慮及取代之後W、X、Y或Z可為CH、C-R3 或C-R1 。
在一實施例中，W、X、Y及Z各獨立地為N、NH或CH。典型地，在此一實施例中，W、X、Y及Z中之至少兩者為N或NH且W、X、Y及Z中之至少一者為CH。該等基團之實例包括咪唑基、吡唑基及三唑基。更典型地，W及Z中之至少一者為CH。最典型地，W、X、Y及Z中之兩者為N或NH且W、X、Y及Z中之兩者為CH。因此，在此最典型實施例中，環A為咪唑基或吡唑基。
如將理解，R1 可直接連接於經W、X、Y或Z替代之任何環原子。最典型地，當R1 為單價基團時，-R1 直接連接於X或Y。典型地，當R1 為二價基團時，-R1 -直接連接於X及Y中之至少一者。最典型地，當R1 為二價基團時，-R1 -直接連接於X及Y。
出於本說明書之目的，在陳述第一原子或基團「直接連接」至第二原子或基團時應理解，第一原子或基團共價鍵結至第二原子或基團且不存在間插原子或基團。因此例如，對於基團-(C=O)N(CH3 )2 ，各甲基之碳原子直接連接於氮原子且羰基之碳原子直接連接於氮原子，但羰基之碳原子並不直接連接於任一甲基之碳原子。
在一實施例中，R1 直接連接於環A之環氮原子。舉例而言，當R1 為單價基團時，-R1 可直接連接於X，其中X為NH，或-R1 可直接連接於Y，其中Y為NH。
在另一實施例中，R1 直接連接於環A之環碳原子。舉例而言，當R1 為單價基團時，-R1 可直接連接於X，其中X為CH，或-R1 可直接連接於Y，其中Y為CH。
在另一實施例中，當R1 為二價基團時，-R1 -直接連接於環A之一個環碳原子及一個環氮原子。舉例而言，-R1 -可直接連接於X及Y，其中X為CH且Y為NH，或-R1 -可直接連接於X及Y，其中X為NH且Y為CH。
典型地，在W、X、Y或Z為NH之任一實施例中，NH經R1 或R3 取代。
在一實施例中，R1 為包含至少一個氮原子之單價基團，其中-R1 含有1至7個不為氫或鹵素之原子。典型地，-R1 含有4至6個不為氫或鹵素之原子。
在另一實施例中，當R1 為包含至少一個氮原子之單價基團時，且典型地當環A為單環時，-R1 含有2至6個不為氫或鹵素之原子。更典型地，在此一實施例中，-R1 含有3至5個不為氫或鹵素之原子。
典型地，當R1 為包含至少一個氮原子之單價基團時，且尤其當環A為單環時，-R1 含有2至6個碳原子。更典型地，-R1 含有2、3或4個碳原子。
在一實施例中，當R1 為單價基團時，-R1 可為飽和或不飽和烴基，其中烴基可為直鏈或具支鏈，或為或包括環狀基團，其中烴基可視情況經取代，其中烴基在其碳骨架中包括至少一個雜原子N，且其中烴基在其碳骨架中可視情況包括一或多個其他雜原子N、O或S。當R1 之烴基視情況經取代時，典型地其經一或多個選自以下之基團取代：鹵基、-CN、-OH、-NH2 、側氧基(=O)及=NH。
更典型地，當R1 為單價基團時，-R1 為飽和烴基，其中烴基為直鏈或具支鏈，或為或包括環狀基團，其中烴基可視情況經一或多個選自以下之基團取代：鹵基、-CN、-OH、-NH2 及側氧基(=O)，其中烴基在其碳骨架中包括至少一個雜原子N，且其中烴基在其碳骨架中可視情況包括另外一個雜原子N或O。視情況，當-R1 為此一飽和烴基時，且尤其當環A為單環時，烴基未經取代或經一或多個鹵基取代。
在一實施例中，當R1 為單價基團時，-R1 為直鏈或具支鏈基團，例如如上文所述之直鏈或具支鏈烴基。在此一實施例之一個態樣中，環A為吡唑基，典型地單環吡唑基。
在一實施例中，當R1 為單價基團時，-R1 具有下式：其中： p為0或1； q為0或1； r為0或1； R10 及R11 各獨立地選自氫或烷基、環烷基或飽和雜環基，或R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成飽和雜環基； 各R13 、R14 及R15 獨立地選自氫或鹵基、-CN、-OH、烷基、-O-烷基、環烷基、-O-環烷基、飽和雜環或-O-(飽和雜環)基團，及/或任何兩個R13 、兩個R14 或兩個R15 可與其所連接之碳原子一起形成C=O基團，及/或任何兩個R13 、R14 或R15 可與其所連接之一或多個碳原子一起形成環烷基或飽和雜環基； 其中視情況，R11 以及任一R13 、R14 或R15 可與其所連接之碳及氮原子一起形成飽和雜環基； 其中任一烷基、環烷基或飽和雜環基可視情況經一或多個鹵基、-CN、-OH、側氧基(=O)、烷基、鹵烷基、-O-烷基及/或-O-鹵烷基取代。
典型地，p為1，q為0或1且r為0，即-R1 具有下式：或其中R10 、R11 、R13 及R14 如上文所定義。
在一實施例中： R10 為氫或C1 -C4 烷基或C3 -C4 環烷基； R11 為C1 -C4 烷基或C3 -C4 環烷基，或R11 與R13 、R14 或R15 中之任一者一起形成C1 -C4 伸烷基；或 R10 及R11 一起形成C2 -C4 伸烷基； 其中任一烷基或伸烷基可視情況經一或多個鹵基、-CN、-OH、側氧基(=O)、-OMe及/或-O-鹵代甲基取代，且其中任一環烷基可視情況經一或多個鹵基、-CN、-OH、側氧基(=O)、甲基、鹵代甲基、-OMe及/或-O-鹵代甲基取代。
更典型地： R10 為C1 -C3 烷基或環丙基； R11 為C1 -C3 烷基或環丙基，或R11 與R13 或R14 中之任一者一起形成C1 -C3 伸烷基；或 R10 及R11 一起形成C2 -C4 伸烷基； 其中任一烷基或伸烷基可視情況經一或多個氟、氯、-CN、-OH、側氧基(=O)及/或-OMe基團取代，其中任一環丙基可視情況經一或多個氟、氯、-CN、-OH、甲基及/或-OMe基團取代，且其中任一甲基可視情況經一或多個氟及/或氯基團取代。
仍更典型地： R10 為甲基或乙基； R11 為甲基、乙基、異丙基或環丙基；或 R10 及R11 一起形成C2 -C4 伸烷基； 其中任一甲基、乙基、異丙基或伸烷基可視情況經一或多個氟、-OH或側氧基(=O)取代，且其中任一環丙基可視情況經一或多個氟或-OH基團取代。
在任一上述實施例之一態樣中，R10 R11 N-為單價。典型地，當R10 R11 N-為單價時，R10 R11 N-含有2至6個不為氫或鹵素之原子。更典型地，當R10 R11 N-為單價時，R10 R11 N-含有3、4或5個不為氫或鹵素之原子。
最典型地，R10 及R11 皆為甲基，或R10 及R11 一起形成-CH2 CH2 -或-CH2 CH2 CH2 -基團。
在另一實施例中，典型地當環A為單環時： R10 為氫或C1 -C3 烷基或環丙基； R11 為C1 -C3 烷基或環丙基，或R11 與R13 或R14 中之任一者一起形成C1 -C3 伸烷基；或 R10 及R11 一起形成C2 -C4 伸烷基； 其中任一烷基或伸烷基可視情況經一或多個氟、氯、-CN、-OH、側氧基(=O)、-OMe及/或-OEt基團取代，其中任一環丙基可視情況經一或多個氟、氯、-CN、-OH、甲基、乙基、-OMe及/或-OEt基團取代，且其中任一甲基(Me)或乙基(Et)可視情況經一或多個氟及/或氯基團取代。
典型地，在此一實施例中，p為1，q為0或1且r為0。
更典型地，在此一實施例中： R10 為氫或甲基或乙基； R11 為甲基、乙基、異丙基或環丙基；或 R10 及R11 一起形成C2 -C4 伸烷基； 其中任一甲基、乙基、異丙基或伸烷基可視情況經一或多個氟、-OH或側氧基(=O)取代，且其中任一環丙基可視情況經一或多個氟或-OH基團取代。
在上述實施例之一態樣中，R10 R11 N-為單價。典型地，在此一實施例中，當R10 R11 N-為單價時，R10 R11 N-含有2至6個不為氫或鹵素之原子。更典型地，在此一實施例中，當R10 R11 N-為單價時，R10 R11 N-含有2、3、4或5個不為氫或鹵素之原子。
最典型地，在此一實施例中，R10 為氫或甲基，且R11 為甲基。
在一實施例中，各R13 、R14 及R15 獨立地選自氫或鹵基、-OH、C1 -C3 烷基或-O-(C1 -C3 烷基)，及/或任何兩個R13 、兩個R14 或兩個R15 可與其所連接之碳原子一起形成C=O基團，及/或任何兩個R13 、R14 或R15 可一起形成C1 -C3 伸烷基，其中C1 -C3 伸烷基在其碳骨架中可視情況包括氧原子，且其中任一烷基或伸烷基可視情況經一或多個鹵基、-OH或側氧基(=O)取代。或者或另外，R11 可與R13 、R14 或R15 中之任一者一起形成C1 -C4 伸烷基，其中C1 -C4 伸烷基可視情況經一或多個鹵基、-CN、-OH、側氧基(=O)、-OMe及/或-O-鹵代甲基取代。
在另一實施例中，p為1，q為0或1且r為0，且各R13 及R14 獨立地選自氫或氟、氯、-CN、-OH、甲基、乙基、-OMe或-OEt基團，及/或任何兩個R13 或兩個R14 可與其所連接之碳原子一起形成C=O基團，及/或任何兩個R13 或R14 可一起形成C1 -C2 伸烷基，其中C1 -C2 伸烷基在其碳骨架中可視情況包括氧原子，且其中任一甲基、乙基或伸烷基可視情況經一或多個氟、氯、-OH或側氧基(=O)取代。或者或另外，R11 可與任一R13 或R14 一起形成C1 -C3 伸烷基，其中C1 -C3 伸烷基可視情況經一或多個氟、氯、-CN、-OH、側氧基(=O)、-OMe及/或-OEt基團取代，其中任一-OMe或-OEt基團可視情況經一或多個氟或氯基團取代。
更典型地，p為1，q為0或1且r為0，R10 R11 N-為單價，且各R13 及R14 獨立地選自氫或氟、甲基、乙基、氟甲基或氟乙基，及/或任何兩個R13 或兩個R14 可與其所連接之碳原子一起形成C=O或環丙基，其中環丙基可視情況經一或多個氟基團取代。
典型地，在任一上述實施例中，R13 、R14 及R15 皆為氫或鹵素或除R13 、R14 及R15 中之任一者或兩者外皆為氫或鹵素。更典型地，R13 、R14 及R15 皆為氫或氟或除R13 、R14 及R15 中之任一者或兩者外皆為氫或氟。最典型地，R13 、R14 及R15 皆為氫或除R13 、R14 及R15 中之任一者或兩者外皆為氫。
典型地，當R10 R11 N-為單價時，基團：含有1至4個不為氫或鹵素之原子。更典型地，基團含有1、2或3個不為氫或鹵素之原子。
在另一實施例中，當R1 為單價基團時，-R1 具有下式：其中p、q、r、R10 、R11 、R13 R14 及R15 如上文所定義，只是R10 及R11 不為氫，且其中R12 選自烷基、環烷基或飽和雜環基，其中烷基、環烷基或飽和雜環基可視情況經一或多個鹵基、-CN、-OH、側氧基(=O)、烷基、鹵烷基、-O-烷基及/或-O-鹵烷基取代。如將理解，與p、q、r、R10 、R11 、R13 R14 及R15 中之任一者之定義相關之任何可選或典型實施例同樣適用於本發明實施例，其限制條件為R10 及R11 不為氫。
或者，在上述實施例中，R10 、R11 及R12 可與其所連接之氮原子一起形成飽和雜環基，例如飽和C5 -C8 雜環基。
在一實施例中，R10 R11 R12 N+ -為單價。典型地，當R10 R11 R12 N+ -為單價時，R10 R11 R12 N+ -含有4至6個不為氫或鹵素之原子。更典型地，當R10 R11 R12 N+ -為單價時，R10 R11 R12 N+ -含有4或5個不為氫或鹵素之原子。
典型地，R12 為C1 -C4 烷基或C3 -C4 環烷基，其中烷基可視情況經一或多個鹵基、-CN、-OH、側氧基(=O)、-OMe及/或-O-鹵代甲基取代，且其中環烷基可視情況經一或多個鹵基、-CN、-OH、側氧基(=O)、甲基、鹵代甲基、-OMe及/或-O-鹵代甲基取代。
在一實施例中，典型地當環A為單環時，R12 為C1 -C3 烷基或環丙基，其中烷基可視情況經一或多個氟、氯、-CN、-OH、側氧基(=O)、-OMe及/或-OEt基團取代，其中環丙基可視情況經一或多個氟、氯、-CN、-OH、甲基、乙基、-OMe及/或-OEt基團取代，且其中任一甲基(Me)或乙基(Et)可視情況經一或多個氟及/或氯基團取代。
更典型地，R12 為C1 -C3 烷基或環丙基，其中烷基可視情況經一或多個氟、氯、-CN、-OH、側氧基(=O)及/或-OMe基團取代，其中環丙基可視情況經一或多個氟、氯、-CN、-OH、甲基及/或-OMe基團取代，且其中任一甲基可視情況經一或多個氟及/或氯基團取代。
仍更典型地，R12 為甲基、氟甲基、乙基或氟乙基。
最典型地，R12 為甲基。最典型地，當R12 為甲基時，R10 及R11 亦為甲基，即R10 R11 R12 N+ -為Me3 N+ -。
在另一實施例中，當R1 為單價基團時，-R1 具有下式：其中p、q、r、R13 R14 及R15 如上文所定義。如將理解，與p、q、r、R13 R14 及R15 中之任一者之定義相關之任何可選或典型實施例同樣適用於本發明實施例。
在另一實施例中，當R1 為單價基團時，-R1 具有下式：其中p、q、r、R13 R14 及R15 如上文所定義，且其中R16 為5-或6員雜芳基，其中雜芳基在5員或6員環結構中含有至少一個氮原子，且其中雜芳基視情況經一或多個鹵基、-CN、-OH、甲基、鹵代甲基、乙基、鹵代乙基、-OMe及/或-O-鹵代甲基取代。典型地，在此一實施例中，p為1或0，q為0且r為0，即-R1 具有下式：， 或-R1 為-R16 。與R13 R14 及R15 中之任一者之定義相關之任何可選或典型實施例同樣適用於本發明實施例。
典型地，R16 為5員或6員雜芳基，其中雜芳基在5員或6員環結構中含有一個氮原子及視情況第二氮、氧或硫原子。舉例而言，R16 可為吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
典型地，當R16 之雜芳基經取代時，其經一或多個氯、氟、甲基及/或-OMe基團取代，其中任一甲基可視情況經一或多個氯及/或氟基團取代。
如將理解，在任一上述實施例中，當R1 為單價基團時，-R1 仍必須含有1至7個不為氫或鹵素之原子。
在一實施例中，當R1 為單價基團時，-R1 選自由以下組成之群：
在另一實施例中，R1 為包含至少一個氮原子之二價基團，其中-R1 -含有1至7個不為氫或鹵素之原子，且其中-R1 -直接連接於任兩個相鄰W、X、Y或Z。典型地，當R1 為二價基團時，-R1 -含有3至7個不為氫或鹵素之原子。更典型地，當R1 為二價基團時，-R1 -含有5至7個不為氫或鹵素之原子。
舉例而言，當R1 為二價基團時，-R1 -可為飽和或不飽和伸烴基，其中伸烴基可為直鏈或具支鏈，或為或包括環狀基團，其中伸烴基可視情況經取代，其中伸烴基在其碳骨架中包括至少一個雜原子N，且其中伸烴基在其碳骨架中可視情況包括一或多個其他雜原子N、O或S。當-R1 -之伸烴基視情況經取代時，典型地其經一或多個選自以下之基團取代：鹵基、-CN、-OH、-NH2 、側氧基(=O)及=NH。
更典型地，當R1 為二價基團時，-R1 -為飽和伸烴基，其中飽和伸烴基為直鏈或具支鏈，其中飽和伸烴基可視情況經一或多個選自以下之基團取代：鹵基、-CN、-OH、-NH2 及側氧基(=O)，其中飽和伸烴基在其碳骨架中包括至少一個雜原子N，且其中飽和伸烴基在其碳骨架中可視情況包括另外一個雜原子N或O。
在一實施例中，當R1 為二價基團時，-R1 -為C2 -C5 伸烷基，其中伸烷基經單價基團-NR10 R11 或單價基團R10 R11 R12 N+ -取代，其中R10 、R11 及R12 如上文所定義，且其中伸烷基可視情況進一步經一或多個鹵基、-CN、-OH、側氧基(=O)、-O-烷基及/或-O-鹵烷基取代。
更典型地，-R1 -為C3 -C4 伸烷基，其中伸烷基經單價基團-NR10 R11 取代，其中： R10 為氫或C1 -C4 烷基或C3 -C4 環烷基； R11 為C1 -C4 烷基或C3 -C4 環烷基；或 R10 及R11 一起形成C2 -C4 伸烷基； 其中任一烷基或伸烷基可視情況經一或多個鹵基、-CN、-OH、側氧基(=O)、-OMe及/或-O-鹵代甲基取代，且其中任一環烷基可視情況經一或多個鹵基、-CN、-OH、側氧基(=O)、甲基、鹵代甲基、-OMe及/或-O-鹵代甲基取代。
仍更典型地，-R1 -為C3 -C4 伸烷基，其中伸烷基經單價基團-NR10 R11 取代，其中： R10 為甲基或乙基； R11 為甲基、乙基、異丙基或環丙基；或 R10 及R11 一起形成C2 -C4 伸烷基； 其中任一甲基、乙基、異丙基或伸烷基可視情況經一或多個氟、-OH或側氧基(=O)取代，且其中任一環丙基可視情況經一或多個氟或-OH基團取代。
在另一實施例中，當R1 為二價基團時，-R1 -具有下式：其中： s為0、1或2； t為0、1或2； s + t ≥ 2； R17 為氫或烷基、環烷基或飽和雜環基； 各R18 及R19 獨立地選自氫或鹵基、-CN、-OH、烷基、-O-烷基、環烷基、-O-環烷基、飽和雜環或-O-(飽和雜環)基團，及/或連接於同一碳原子之任何兩個R18 或兩個R19 可與其所連接之碳原子一起形成C=O基團，及/或任何兩個R18 或兩個R19 可與其所連接之一或多個碳原子一起形成環烷基或飽和雜環基； 其中視情況R17 以及任一R18 或R19 可與其所連接之碳及氮原子一起形成飽和雜環基； 其中任一烷基、環烷基或飽和雜環基可視情況經一或多個鹵基、-CN、-OH、側氧基(=O)、烷基、鹵烷基、-O-烷基及/或-O-鹵烷基取代。
典型地，s為1或2且t為1或2。
在一實施例中： R17 為C1 -C4 烷基或C3 -C4 環烷基，或R17 與任一R18 或R19 一起形成C1 -C4 伸烷基； 各R18 及R19 獨立地選自氫或鹵基、-OH、C1 -C3 烷基或-O-(C1 -C2 烷基)，及/或連接於同一碳原子之任何兩個R18 或兩個R19 可與其所連接之碳原子一起形成C=O基團，及/或連接於同一碳原子之任何兩個R18 或兩個R19 可一起形成C2 -C3 伸烷基；且 其中任一烷基或伸烷基可視情況經一或多個鹵基、-CN、-OH、側氧基(=O)、-OMe及/或-O-鹵代甲基取代，且其中任一環烷基可視情況經一或多個鹵基、-CN、-OH、側氧基(=O)、甲基、鹵代甲基、-OMe及/或-O-鹵代甲基取代。
更典型地： R17 為C1 -C3 烷基或環丙基； 各R18 及R19 獨立地選自氫或氟、氯、-OH、甲基、乙基、-OMe或-OEt基團，及/或連接於同一碳原子之任何兩個R18 或兩個R19 可與其所連接之碳原子一起形成C=O或環丙基； 其中C1 -C3 烷基可視情況經一或多個氟、氯、-OH、側氧基(=O)、-OMe及/或-OEt基團取代； 其中任一環丙基可視情況經一或多個氟、氯、-OH或甲基取代；及 其中任一甲基或乙基可視情況經一或多個氟及/或氯基團取代。
仍更典型地： R17 為甲基、乙基、異丙基或環丙基； 各R18 及R19 獨立地選自氫或氟、甲基或乙基，及/或連接於同一碳原子之任何兩個R18 或兩個R19 可與其所連接之碳原子一起形成C=O或環丙基；且 任一甲基、乙基、異丙基或環丙基可視情況經一或多個氟基團取代。
如將理解，在任一上述實施例中，當R1 為二價基團時，-R1 -仍必須含有1至7個不為氫或鹵素之原子。
在一實施例中，當R1 為二價基團時，-R1 -選自由以下組成之群：、及。
在一實施例中，R1 (無論單價或二價)僅含選自由以下組成之群之原子：碳、氫、氮、氧及鹵素原子。在另一實施例中，R1 僅含選自由以下組成之群之原子：碳、氫、氮及鹵素原子。
在一實施例中，R1 包含至少一個不直接連接於sp2 雜化碳原子之氮原子。典型地，R1 包含至少一個不直接連接於sp2 雜化原子之氮原子。
在另一實施例中，基團R1 內之氮原子不直接連接於sp2 雜化原子。
在另一實施例中，基團R1 內之氮原子不直接連接於sp2 或sp3 雜化原子。
在另一實施例中，基團R1 內之氧或氮原子不直接連接於sp2 或sp3 雜化原子。
在一實施例中，基團R1 不包括芳族基團。
在一實施例中，基團R1 不包括醯胺基團。在另一實施例中，基團R1 不包括羰基。
在另一實施例中，包括任何可選取代基之基團：不含羰基。
不期望受限於理論，目前認為當基團R1 不包括醯胺基團及/或基團R1 內之氮原子不直接連接於sp2 雜化原子時，本發明之化合物因其藥物動力學性質尤其適於經由口服或靜脈內途徑投與。認為此在以下情況中尤其適用： (i) R2 為稠合芳基或稠合雜芳基，其中第一環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環稠合至芳基或雜芳基之α、β位且第二環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環稠合至芳基或雜芳基之α'、β'位，且其中R2 可視情況進一步經取代，如下文所論述；或 (ii) R2 為稠合芳基或稠合雜芳基，其中環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環稠合至芳基或雜芳基之α、β位，其中芳基或雜芳基在α'位進一步經烷基或環烷基取代，且其中R2 可視情況進一步經取代；或 (iii) R2 為芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基在α及α'位經取代，其中α及α'位之取代基獨立地選自烷基及環烷基，且其中R2 可視情況進一步經取代。
典型地，當基團R1 不包括醯胺基團及/或基團R1 內之氮原子不直接連接於sp2 雜化原子時，R1 為飽和烴基，其中烴基為直鏈或具支鏈，或為或包括環狀基團，其中烴基可視情況經一或多個選自鹵基、-CN、-OH、-NH2 及側氧基(=O)之基團取代，其中烴基在其碳骨架中包括至少一個雜原子N，且其中烴基在其碳骨架中可視情況包括一個其他雜原子N或O。舉例而言，在此一實施例中，R1 可為飽和烴基，其中飽和烴基未經取代或視情況經一或多個氟及/或氯基團取代，其中飽和烴基在其碳骨架中包括至少一個雜原子N，且其中飽和烴基在其碳骨架中可視情況包括一或多個其他雜原子N或O。
典型地，當基團R1 不包括醯胺基團及/或基團R1 內之氮原子不直接連接於sp2 雜化原子時，基團R1 內之氧或氮原子不直接連接於sp2 或sp3 雜化原子。
典型地，當基團R1 不包括醯胺基團及/或基團R1 內之氮原子不直接連接於sp2 雜化原子時，環A為單環。
典型地，當基團R1 不包括醯胺基團及/或基團R1 內之氮原子不直接連接於sp2 雜化原子時，各R3 (若存在)含有1至6個不為氫或鹵素之原子，且各R3 為飽和烴基，其中飽和烴基可為直鏈或具支鏈，或為或包括環狀基團，其中飽和烴基可視情況經一或多個鹵基取代，且其中飽和烴基在其碳骨架中可視情況包括一或兩個氧原子。典型地，m為0或1。
相比之下，當基團R1 包括醯胺基團時，目前認為本發明之化合物因其藥物動力學性質尤其適於經由局部途徑投與。
出於本說明書之目的，「醯胺基團」視為包含以下結構之任一基團：。
因此，術語「醯胺基團」包括脲基。
如上文所述，m為0、1、2或3。更典型地，m為0、1或2。最典型地，m為0或1。
在一實施例中，m為0。
典型地，當m為0或1時，環A為單環。
如將理解，各R3 - (若存在)可直接連接於經W、X、Y或Z替代之任何環原子。典型地，各R3 - (若存在)直接連接於X或Y。更典型地，當m為1且R1 為單價時，R1 -直接連接於X或Y中之一者且R3 -直接連接於X或Y中之另一者。
在任一上述實施例中，各R3 可獨立地選自鹵基；-CN；-NO2 ；-N3 ；-Rβ ；-OH；-ORβ ；-Rα -鹵基；-Rα -CN；-Rα -NO2 ；-Rα -N3 ；-Rα -Rβ ；-Rα -OH；-Rα -ORβ ；-SH；-SRβ ；-SORβ ；-SO2 H；-SO2 Rβ ；-SO2 NH2 ；-SO2 NHRβ ；-SO2 N(Rβ )2 ；-Rα -SH；-Rα -SRβ ；-Rα -SORβ ；-Rα -SO2 H；-Rα -SO2 Rβ ；-Rα -SO2 NH2 ；-Rα -SO2 NHRβ ；-Rα -SO2 N(Rβ )2 ；-Si(Rβ )3 ；-O-Si(Rβ )3 ；-Rα -Si(Rβ )3 ；-Rα -O-Si(Rβ )3 ；-NH2 ；-NHRβ ；-N(Rβ )2 ；-N(O)(Rβ )2 ；-N+ (Rβ )3 ；-Rα -NH2 ；-Rα -NHRβ ；-Rα -N(Rβ )2 ；-Rα -N(O)(Rβ )2 ；-Rα -N+ (Rβ )3 ；-CHO；-CORβ ；-COOH；-COORβ ；-OCORβ ；-Rα -CHO；-Rα -CORβ ；-Rα -COOH；-Rα -COORβ ；-Rα -OCORβ ；-C(=NH)Rβ ；-C(=NH)NH2 ；-C(=NH)NHRβ ；-C(=NH)N(Rβ )2 ；-C(=NRβ )Rβ ；-C(=NRβ )NHRβ ；-C(=NRβ )N(Rβ )2 ；-C(=NOH)Rβ ；-C(N2 )Rβ ；-Rα -C(=NH)Rβ ；-Rα -C(=NH)NH2 ；-Rα -C(=NH)NHRβ ；-Rα -C(=NH)N(Rβ )2 ；-Rα -C(=NRβ )Rβ ；-Rα -C(=NRβ )NHRβ ；-Rα -C(=NRβ )N(Rβ )2 ；-Rα -C(=NOH)Rβ ；-Rα -C(N2 )Rβ ；-NH-CHO；-NRβ -CHO；-NH-CORβ ；-NRβ -CORβ ；-CONH2 ；-CONHRβ ；-CON(Rβ )2 ；-Rα -NH-CHO；-Rα -NRβ -CHO；-Rα -NH-CORβ ；-Rα -NRβ -CORβ ；-Rα -CONH2 ；-Rα -CONHRβ ；-Rα -CON(Rβ )2 ；-O-Rα -OH；-O-Rα -ORβ ；-O-Rα -NH2 ；-O-Rα -NHRβ ；-O-Rα -N(Rβ )2 ；-O-Rα -N(O)(Rβ )2 ；-O-Rα -N+ (Rβ )3 ；-NH-Rα -OH；-NH-Rα -ORβ ；-NH-Rα -NH2 ；-NH-Rα -NHRβ ；-NH-Rα -N(Rβ )2 ；-NH-Rα -N(O)(Rβ )2 ；-NH-Rα -N+ (Rβ )3 ；-NRβ -Rα -OH；-NRβ -Rα -ORβ ；-NRβ -Rα -NH2 ；-NRβ -Rα -NHRβ ；-NRβ -Rα -N(Rβ )2 ；-NRβ -Rα -N(O)(Rβ )2 ；-NRβ -Rα -N+ (Rβ )3 ；-N(O)Rβ -Rα -OH；-N(O)Rβ -Rα -ORβ ；-N(O)Rβ -Rα -NH2 ；-N(O)Rβ -Rα -NHRβ ；-N(O)Rβ -Rα -N(Rβ )2 ；-N(O)Rβ -Rα -N(O)(Rβ )2 ；-N(O)Rβ -Rα -N+ (Rβ )3 ；-N+ (Rβ )2 -Rα -OH；-N+ (Rβ )2 -Rα -ORβ ；-N+ (Rβ )2 -Rα -NH2 ；-N+ (Rβ )2 -Rα -NHRβ ；-N+ (Rβ )2 -Rα -N(Rβ )2 ；或-N+ (Rβ )2 -Rα -N(O)(Rβ )2 ； 其中各-Rα -係獨立地選自伸烷基、伸烯基或伸炔基，其中伸烷基、伸烯基或伸炔基在其主鏈中含有1至6個原子，其中伸烷基、伸烯基或伸炔基之主鏈中之一或多個碳原子可視情況經一或多個雜原子N、O或S替代，其中伸烷基、伸烯基或伸炔基之主鏈中之一或多個-CH2 -基團可視情況經一或多個-N(O)(Rβ )-或-N+ (Rβ )2 -基團替代，且其中伸烷基、伸烯基或伸炔基可視情況經一或多個鹵基及/或-Rβ 基團取代；且 其中各-Rβ 係獨立地選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或C2 -C6 環狀基團，或其中連接於同一氮原子之任何兩個或三個-Rβ 可與其所連接之氮原子一起形成C2 -C7 環狀基團，且其中任一-Rβ 可視情況經一或多個以下基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 鹵代環烷基、-O(C1 -C4 烷基)、-O(C1 -C4 鹵烷基)、-O(C3 -C7 環烷基)、-O(C3 -C7 鹵代環烷基)、-CO(C1 -C4 烷基)、-CO(C1 -C4 鹵烷基)、-COO(C1 -C4 烷基)、-COO(C1 -C4 鹵烷基)、鹵基、-OH、-NH2 、-CN、-C≡CH、側氧基(=O)或4至6員雜環基。
在一實施例中，各R3 獨立地選自鹵基；-CN；-NO2 ；-N3 ；-Rβ ；-OH；-ORβ ；-Rα -鹵基；-Rα -CN；-Rα -NO2 ；-Rα -N3 ；-Rα -Rβ ；-Rα -OH；-Rα -ORβ ；-SH；-SRβ ；-SORβ ；-SO2 H；-SO2 Rβ ；-SO2 NH2 ；-SO2 NHRβ ；-SO2 N(Rβ )2 ；-Rα -SH；-Rα -SRβ ；-Rα -SORβ ；-Rα -SO2 H；-Rα -SO2 Rβ ；-Rα -SO2 NH2 ；-Rα -SO2 NHRβ ；-Rα -SO2 N(Rβ )2 ；-NH2 ；-NHRβ ；-N(Rβ )2 ；-Rα -NH2 ；-Rα -NHRβ ；-Rα -N(Rβ )2 ；-CHO；-CORβ ；-COOH；-COORβ ；-OCORβ ；-Rα -CHO；-Rα -CORβ ；-Rα -COOH；-Rα -COORβ ；-Rα -OCORβ ；-NH-CHO；-NRβ -CHO；-NH-CORβ ；-NRβ -CORβ ；-CONH2 ；-CONHRβ ；-CON(Rβ )2 ；-Rα -NH-CHO；-Rα -NRβ -CHO；-Rα -NH-CORβ ；-Rα -NRβ -CORβ ；-Rα -CONH2 ；-Rα -CONHRβ ；-Rα -CON(Rβ )2 ；-O-Rα -OH；-O-Rα -ORβ ；-O-Rα -NH2 ；-O-Rα -NHRβ ；-O-Rα -N(Rβ )2 ；-NH-Rα -OH；-NH-Rα -ORβ ；-NH-Rα -NH2 ；-NH-Rα -NHRβ ；-NH-Rα -N(Rβ )2 ；-NRβ -Rα -OH；-NRβ -Rα -ORβ ；-NRβ -Rα -NH2 ；-NRβ -Rα -NHRβ ；或-NRβ -Rα -N(Rβ )2 ； 其中各-Rα -係獨立地選自伸烷基、伸烯基或伸炔基，其中伸烷基、伸烯基或伸炔基在其主鏈中含有1至6個原子，其中伸烷基、伸烯基或伸炔基之主鏈中之一或多個碳原子可視情況經一或多個雜原子N、O或S替代，且其中伸烷基、伸烯基或伸炔基可視情況經一或多個鹵基及/或-Rβ 基團取代；且 其中各-Rβ 係獨立地選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或C2 -C6 環狀基團，且其中任一-Rβ 可視情況經一或多個以下基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C7 環烷基、-O(C1 -C4 烷基)、-O(C1 -C4 鹵烷基)、-O(C3 -C7 環烷基)、鹵基、-OH、-NH2 、-CN、-C≡CH、側氧基(=O)或4至6員雜環基。
在另一實施例中，各R3 獨立地選自鹵基；-CN；-NO2 ；-N3 ；-Rβ ；-OH；-ORβ ；-Rα -鹵基；-Rα -CN；-Rα -NO2 ；-Rα -N3 ；-Rα -Rβ ；-Rα -OH；-Rα -ORβ ；-SH；-SRβ ；-SORβ ；-SO2 H；-SO2 Rβ ；-SO2 NH2 ；-SO2 NHRβ ；-SO2 N(Rβ )2 ；-Rα -SH；-Rα -SRβ ；-Rα -SORβ ；-Rα -SO2 H；-Rα -SO2 Rβ ；-Rα -SO2 NH2 ；-Rα -SO2 NHRβ ；-Rα -SO2 N(Rβ )2 ；-NH2 ；-NHRβ ；-N(Rβ )2 ；-Rα -NH2 ；-Rα -NHRβ ；-Rα -N(Rβ )2 ；-CHO；-CORβ ；-COOH；-COORβ ；-OCORβ ；-Rα -CHO；-Rα -CORβ ；-Rα -COOH；-Rα -COORβ ；或-Rα -OCORβ ； 其中各-Rα -係獨立地選自伸烷基、伸烯基或伸炔基，其中伸烷基、伸烯基或伸炔基在其主鏈中含有1至6個原子，其中伸烷基、伸烯基或伸炔基之主鏈中之一或多個碳原子可視情況經一或多個雜原子N、O或S替代，且其中伸烷基、伸烯基或伸炔基可視情況經一或多個鹵基及/或-Rβ 基團取代；且 其中各-Rβ 係獨立地選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或C2 -C6 環狀基團，且其中任一-Rβ 可視情況經一或多個以下基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C7 環烷基、-O(C1 -C4 烷基)、-O(C1 -C4 鹵烷基)、-O(C3 -C7 環烷基)、鹵基、-OH、-NH2 、-CN、-C≡CH、側氧基(=O)或4至6員雜環基。
或者，各R3 可獨立地選自鹵基；-CN；-Rβ ；-OH；-ORβ ；-Rα -鹵基；-Rα -CN；-Rα -Rβ ；-Rα -OH；-Rα -ORβ ；-SRβ ；-SORβ ；-SO2 H；-SO2 Rβ ；-SO2 NH2 ；-SO2 NHRβ ；-SO2 N(Rβ )2 ；-Rα -SRβ ；-Rα -SORβ ；-Rα -SO2 H；-Rα -SO2 Rβ ；-Rα -SO2 NH2 ；-Rα -SO2 NHRβ ；-Rα -SO2 N(Rβ )2 ；-NH2 ；-NHRβ ；-N(Rβ )2 ；-Rα -NH2 ；-Rα -NHRβ ；-Rα -N(Rβ )2 ；-CHO；-CORβ ；-COOH；-COORβ ；-OCORβ ；-Rα -CHO；-Rα -CORβ ；-Rα -COOH；-Rα -COORβ ；或-Rα -OCORβ ； 其中各-Rα -係獨立地選自伸烷基、伸烯基或伸炔基，其中伸烷基、伸烯基或伸炔基在其主鏈中含有1至6個原子，其中伸烷基、伸烯基或伸炔基之主鏈中之一或多個碳原子可視情況經一或多個雜原子N、O或S替代，且其中伸烷基、伸烯基或伸炔基可視情況經一或多個鹵基及/或-Rβ 基團取代；且 其中各-Rβ 係獨立地選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或C2 -C6 環狀基團，且其中任一-Rβ 可視情況經一或多個C1 -C4 烷基、鹵基、-OH或4至6員雜環基取代。
在一實施例中，各R3 為單價。或者或另外，任一R3 及任兩個相鄰W、X、Y或Z可一起形成稠合至環A之3至12員飽和或不飽和環狀基團，其中稠合至環A之環狀基團可視情況經取代。因此，應理解，在此一實施例中，基團-R3 -在兩個相鄰W、X、Y及Z之間形成二價橋接取代基。在此一實施例中，R3 之一部分或全部可形成稠合環狀基團。典型地，在此一實施例中，-R3 -及任兩個相鄰W、X、Y或Z一起形成稠合至環A之4至7員飽和或不飽和環狀基團，其中稠合至環A之環狀基團可視情況經取代，使得環A及稠合環狀基團一起形成稠合二環基團。
在任一上述實施例之一態樣中，R3 含有1至12個不為氫或鹵素之原子。更典型地，R3 含有1至7個不為氫或鹵素之原子。仍更典型地，R3 含有1至6個不為氫或鹵素之原子。最典型地，R3 含有1至3個不為氫或鹵素之原子。
在一實施例中，各R3 獨立地為鹵基、-OH、-NO2 、-NH2 、-N3 、-SH、-SO2 H、-SO2 NH2 或飽和或不飽和烴基，其中烴基可為直鏈或具支鏈，或為或包括環狀基團，其中烴基可視情況經取代，且其中烴基在其碳骨架中可視情況包括一或多個雜原子N、O或S。
在一實施例中，各R3 為單價基團且各R3 含有1至7個不為氫或鹵素之原子。典型地，在此一實施例中，各R3 為飽和或不飽和烴基，其中烴基可為直鏈或具支鏈，或為或包括環狀基團，其中烴基可視情況經取代，且其中烴基在其碳骨架中可視情況包括一或多個雜原子N、O或S。當R3 之烴基視情況經取代時，典型地其經一或多個選自以下之基團取代：鹵基、-CN、-OH、-NH2 、側氧基(=O)及=NH。
更典型地，各R3 含有1至6個不為氫或鹵素之原子，各R3 為飽和烴基，其中飽和烴基可為直鏈或具支鏈，或為或包括環狀基團，其中飽和烴基可視情況經一或多個選自以下之基團取代：鹵基、-CN、-OH、-NH2 及側氧基(=O)，且其中飽和烴基在其碳骨架中可視情況包括一或兩個雜原子N或O。
更典型地，各R3 含有1至6個不為氫或鹵素之原子，各R3 為飽和烴基，其中飽和烴基可為直鏈或具支鏈，或為或包括環狀基團，其中飽和烴基可視情況經一或多個鹵基取代，且其中飽和烴基在其碳骨架中可視情況包括一或兩個氧原子。
仍更典型地，各R3 獨立地選自C1 -C4 烷基或C3 -C4 環烷基，其中任一C1 -C4 烷基或C3 -C4 環烷基可視情況經一或多個氟及/或氯基團取代。
最典型地，各R3 獨立地選自甲基、乙基、異丙基或環丙基。
或者或另外，任一基團R3 可為另一基團R1 ，其中R1 如上文所定義。另一基團R1 與第一基團R1 可相同或不同。
R2 為α位經取代之環狀基團，其中R2 可視情況進一步經取代。為免生疑問，應注意，其為直接連接於尿素或硫脲基團之氮原子之R2 環狀基團之環原子而非任何取代基。
在本發明第一態樣之一實施例中，R2 為芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基在α位經取代，且其中R2 可視情況進一步經取代。典型地，R2 為苯基或5員或6員雜芳基，其中苯基或雜芳基在α位經取代，且其中R2 可視情況進一步經取代。典型地，R2 為芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基在α及α'位經取代，且其中R2 可視情況進一步經取代。典型地，R2 為苯基或5員或6員雜芳基，其中苯基或雜芳基在α及α'位經取代，且其中R2 可視情況進一步經取代。舉例而言，R2 可為在2位及6位經取代之苯基或在2位、4位及6位經取代之苯基。
在一實施例中，R2 之母體苯基或5員或6員雜芳基可選自苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基或噁二唑基。典型地，R2 之母體苯基或5員或6員雜芳基可選自苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或三唑基。典型地，R2 之母體苯基或5員或6員雜芳基可選自苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡唑基。
如本文所用之名稱α、β、α'、β'係指環狀基團(例如-R2 )之原子相對於環狀基團與分子剩餘部分之連接點之位置。舉例而言，當-R2 為1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基部分時，α、β、α'及β'位如下：
為免生疑問，當陳述環狀基團(例如芳基或雜芳基)在α及/或α'位經取代時，應理解，α及/或α'位之一或多個氫原子分別經一或多個取代基(例如如上文所定義之任一可選取代基)替代。除非另外陳述，否則術語「經取代」不包括由一或多個環雜原子替代一或多個環碳原子。
在另一實施例中，R2 為在α及α'位經取代之環狀基團，其中R2 可視情況進一步經取代。舉例而言，R2 可為在α及α'位經取代之環烷基、環烯基或非芳族雜環基。
在任一上述實施例中，R2 之母體環狀基團之α及/或α'位之典型取代基包含碳原子。舉例而言，α及/或α'位之典型取代基可獨立地選自-R4 、-OR4 及-COR4 基團，其中各R4 獨立地選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或C2 -C6 環狀基團，且其中各R4 視情況進一步經一或多個鹵基取代。更典型地，α及/或α'位之取代基獨立地選自烷基及環烷基，例如C3 -C6 具支鏈烷基及C3 -C6 環烷基，例如異丙基、環丙基、環己基或第三丁基，其中烷基及環烷基視情況進一步經一或多個氟及/或氯基團取代。
在任一上述實施例之一態樣中，α及α'位之各取代基包含碳原子。
R2 之母體環狀基團之α及/或α'位之其他典型取代基可包括環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環，其分別稠合至母體環狀基團之α、β及/或α'、β'位。該等稠合環狀基團更詳細闡述於下文中。
在一實施例中，R2 為稠合芳基或稠合雜芳基，其中芳基或雜芳基稠合至一或多個環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環，其中R2 可視情況進一步經取代。典型地，環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環稠合至芳基或雜芳基之α、β位。典型地，芳基或雜芳基亦在α'位經例如選自-R4 、-OR4 及-COR4 之取代基取代，其中各R4 獨立地選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或C2 -C6 環狀基團，且其中各R4 視情況進一步經一或多個鹵基取代。典型地，在此一實施例中，R2 為雙環或三環。
更典型地，R2 為稠合苯基或稠合5員或6員雜芳基，其中苯基或5員或6員雜芳基稠合至一或多個環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環，其中R2 可視情況進一步經取代。典型地，環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環稠合至苯基或5員或6員雜芳基之α、β位以形成4至6員稠合環結構。典型地，苯基或5員或6員雜芳基亦在α'位經例如選自-R4 、-OR4 及-COR4 之取代基取代，其中各R4 獨立地選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或C2 -C6 環狀基團，且其中各R4 視情況進一步經一或多個鹵基取代。典型地，在此一實施例中，R2 為雙環或三環。
在另一實施例中，R2 為稠合芳基或稠合雜芳基，其中芳基或雜芳基稠合至兩個或更多個經獨立選擇之環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環，其中R2 可視情況進一步經取代。典型地，兩個或更多個環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環各自鄰位稠合至芳基或雜芳基，即各稠合環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環僅具有與芳基或雜芳基共用之兩個原子及一個鍵。典型地，R2 為三環。
在另一實施例中，R2 為稠合芳基或稠合雜芳基，其中第一環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環稠合至芳基或雜芳基之α、β位且第二環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環稠合至芳基或雜芳基之α'、β'位，其中R2 可視情況進一步經取代。典型地，在此一實施例中，R2 為三環。
更典型地，R2 為稠合苯基或稠合5員或6員雜芳基，其中第一環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環稠合至苯基或5員或6員雜芳基之α、β位以形成第一4至6員稠合環結構，且第二環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環稠合至苯基或5員或6員雜芳基之α'、β'位以形成第二4至6員稠合環結構，其中R2 可視情況進一步經取代。典型地，在此一實施例中，R2 為三環。
在一實施例中，-R2 具有選自以下之式：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或， 其中： A1 及A2 各獨立地選自視情況經取代之伸烷基或伸烯基，其中伸烷基或伸烯基之主鏈中之一或多個碳原子可視情況經一或多個雜原子N、O或S替代； 各Ra 獨立地選自-Raa 、-ORaa 或-CORaa ； 各Rb 獨立地選自氫、鹵基、-NO2 、-CN、-Raa 、-ORaa 或-CORaa ； 其限制條件為直接連接於環氮原子之任一Ra 或Rb 不為鹵基或-ORaa ； 各Rc 獨立地選自氫、鹵基、-OH、-NO2 、-CN、-Rcc 、-ORcc 、-CORcc 、-COORcc 、-CONH2 、-CONHRcc 或-CON(Rcc )2 ； 各Raa 獨立地選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或3至7員環狀基團，其中各Raa 視情況經取代；且 各Rcc 獨立地選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或3至7員環狀基團，或連接於同一氮原子之任何兩個Rcc 可與其所連接之氮原子一起形成3至7員雜環基，其中各Rcc 視情況經取代。
典型地，含有A1 或A2 之任一環為5員或6員環。典型地，A1 及A2 各獨立地選自視情況經取代之直鏈伸烷基或視情況經取代之直鏈伸烯基，其中伸烷基或伸烯基之主鏈中之一或兩個碳原子可視情況經一或兩個獨立地選自氮及氧之雜原子替代。更典型地，A1 及A2 各獨立地選自視情況經取代之直鏈伸烷基，其中伸烷基主鏈中之一個碳原子可視情況經氧原子替代。典型地，A1 或A2 中之雜原子不直接連接於另一環雜原子。典型地，A1 及A2 未經取代或經一或多個獨立地選自鹵基、-OH、-CN、-NO2 、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、-O(C1 -C4 烷基)或-O(C1 -C4 鹵烷基)之取代基取代。更典型地，A1 及A2 未經取代或經一或多個氟及/或氯基團取代。當R2 含有A1 及A2 基團二者時，A1 及A2 可相同或不同。典型地，A1 及A2 相同。
當Raa 為經取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基時，典型地，C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基經一或多個(例如一或兩個)獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-NO2 、-O(C1 -C4 烷基)或-O(C1 -C4 鹵烷基)。
當Raa 為經取代之3至7員環狀基團時，典型地，3至7員環狀基團經一或多個(例如一或兩個)獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-NH2 、-CN、-NO2 、-B1 、-OB1 、-NHB1 、-N(B1 )2 、-CONH2 、-CONHB1 、-CON(B1 )2 、-NHCOB1 、-NB1 COB1 或-B11 -； 其中各B1 獨立地選自C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基、C3 -C6 環烷基或苯基或含有一或兩個環雜原子N及/或O之4至6員雜環基，或兩個B1 可與其所連接之氮原子一起形成含有一或兩個環雜原子N及/或O之4至6員雜環基，其中任一B1 可視情況經鹵基取代及/或經一或兩個獨立地選自-OH、-NH2 、-OB12 、-NHB12 或-N(B12 )2 之取代基取代； 其中各B11 獨立地選自C1 -C8 伸烷基或C2 -C8 伸烯基，其中伸烷基或伸烯基之主鏈中之一或兩個碳原子可視情況經一或兩個雜原子N及/或O替代，且其中伸烷基或伸烯基可視情況經鹵基取代及/或經一或兩個獨立地選自-OH、-NH2 、-OB12 、-NHB12 或-N(B12 )2 之取代基取代；且 其中各B12 獨立地選自C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基。典型地，任一二價基團-B11 -形成4至6員稠合環。
典型地，各Ra 為-Raa 。更典型地，各Ra 獨立地選自C1 -C6 烷基(具體而言C3 -C6 具支鏈烷基)或C3 -C6 環烷基，其中各Ra 視情況進一步經一或多個鹵基取代。更典型地，各Ra 獨立地選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C4 環烷基或C3 -C4 鹵代環烷基。當基團Ra 存在於α位及α'位二者時，各Ra 可相同或不同。典型地，各Ra 相同。
典型地，各Rb 獨立地選自氫或鹵基。更典型地，各Rb 為氫。
典型地，各Rc 獨立地選自氫、鹵基、-OH、-NO2 、-CN、-Rcc 或-ORcc 。更典型地，各Rc 獨立地選自氫、鹵基、-CN、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、環丙基或鹵代環丙基。最典型地，各Rc 獨立地選自氫或鹵基。
典型地，各Rcc 獨立地選自C1 -C4 烷基或C3 -C6 環烷基，或連接於同一氮原子之任何兩個Rcc 可與其所連接之氮原子一起形成3至6員飽和雜環基，其中各Rcc 視情況經取代。當Rcc 經取代時，典型地，Rcc 經一或多個鹵基、-OH、-CN、-NO2 、-O(C1 -C4 烷基)或-O(C1 -C4 鹵烷基)取代。更典型地，各Rcc 獨立地選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C4 環烷基或C3 -C4 鹵代環烷基。
在一實施例中，-R2 具有選自以下之式：， 其中R5 及R6 獨立地選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C4 環烷基及C3 -C4 鹵代環烷基，且Rd 為氫、鹵基、-OH、-NO2 、-CN、-Rdd 、-ORdd 、-CORdd 、-COORdd 、-CONH2 、-CONHRdd 或-CON(Rdd )2 ，其中各-Rdd 獨立地選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C4 環烷基及C3 -C4 鹵代環烷基。典型地，R5 及R6 獨立地選自C1 -C4 烷基，且Rd 為氫、鹵基、-CN、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、環丙基或鹵代環丙基。更典型地，R5 及R6 獨立地選自C1 -C4 烷基，且Rd 為氫或鹵基。在此一實施例之一個態樣中，R5 及R6 獨立地選自C1 -C4 烷基，且Rd 為鹵基。
典型地，-R2 具有選自以下之式：、或。
在一實施例中，-R2 具有選自以下之式：、、、或， 其中A1 及A2 各獨立地選自視情況經取代之伸烷基或伸烯基，其中伸烷基或伸烯基主鏈中之一或多個碳原子可視情況經一或多個雜原子N、O或S替代，且其中Re 為氫或任一可選取代基。連接於A1 或A2 之Re 及任一可選取代基可與其所連接之原子一起形成另一稠合環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環，該等基團自身可視情況經取代。類似地，連接於A1 之任一可選取代基及連接於A2 之任一可選取代基亦可與其所連接之原子一起形成另一稠合環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環，該等基團自身可視情況經取代。
在一實施例中，Re 為氫、鹵基、-OH、-NO2 、-CN、-Ree 、-ORee 、-CORee 、-COORee 、-CONH2 、-CONHRee 或-CON(Ree )2 ，其中各-Ree 獨立地選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C4 環烷基及C3 -C4 鹵代環烷基。典型地，Re 為氫或鹵基、羥基、-CN、-NO2 、-Ree 或-ORee 基團，其中Ree 為可視情況經鹵基取代之C1 -C4 烷基。更典型地，Re 為氫或鹵基、羥基、-CN、-Ree 或-ORee 基團，其中Ree 為可視情況經鹵基取代之C1 -C4 烷基。更典型地，Re 為氫或鹵基。
典型地，含有A1 或A2 之任一環為5員或6員環。
典型地，A1 及A2 各獨立地選自視情況經取代之直鏈伸烷基或視情況經取代之直鏈伸烯基，其中伸烷基或伸烯基主鏈中之一或兩個碳原子可視情況經一或兩個獨立地選自氮及氧之雜原子替代。更典型地，A1 及A2 各獨立地選自視情況經取代之直鏈伸烷基，其中伸烷基主鏈中之一個碳原子可視情況經氧原子替代。典型地，A1 或A2 中之雜原子不直接連接於另一環雜原子。典型地，A1 及A2 未經取代或經一或多個鹵基、羥基、-CN、-NO2 、-B3 或-OB3 基團取代，其中B3 為可視情況經鹵基取代之C1 -C4 烷基。更典型地，A1 及A2 未經取代或經一或多個鹵基、羥基、-CN、-B3 或-OB3 基團取代，其中B3 為可視情況經鹵基取代之C1 -C4 烷基。更典型地，A1 及A2 未經取代或經一或多個氟及/或氯基團取代。當R2 含有A1 及A2 基團二者時，A1 及A2 可相同或不同。典型地，A1 及A2 相同。
在另一實施例中，-R2 具有選自以下之式：、、、、、、、、、、、。、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或， 其中R6 為C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C4 環烷基或C3 -C4 鹵代環烷基，且Rf 為氫、鹵基、-OH、-NO2 、-CN、-Rff 、-ORff 、-CORff 、-COORff 、-CONH2 、-CONHRff 或-CON(Rff )2 ，其中各-Rff 獨立地選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C4 環烷基及C3 -C4 鹵代環烷基。典型地，R6 為C1 -C4 烷基，且Rf 為氫、鹵基、-CN、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、環丙基或鹵代環丙基。典型地，R6 為C1 -C4 烷基，且Rf 為氫或鹵基。
典型地，-R2 具有下式：、、、、、、、、或。
更典型地，-R2 具有下式：。
R2 之母體環狀基團之α位之其他典型取代基可包括單價雜環基及單價芳族基團，其中雜環或芳族基團之環原子經由單鍵直接連接於母體環狀基團之α-環原子，其中雜環或芳族基團可視情況經取代，且其中母體環狀基團可視情況進一步經取代。該等R2 基團更詳細闡述於下文中。
在一實施例中，R2 之α取代之母體環狀基團為5員或6員環狀基團，其中環狀基團可視情況進一步經取代。在一實施例中，R2 之α取代之母體環狀基團為芳基或雜芳基，其皆可視情況進一步經取代。在一實施例中，R2 之α取代之母體環狀基團為苯基或5員或6員雜芳基，其皆可視情況進一步經取代。在一實施例中，R2 之α取代之母體環狀基團為苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基或噁二唑基，其皆可視情況進一步經取代。在一實施例中，R2 之α取代之母體環狀基團為苯基或吡唑基，其皆可視情況進一步經取代。在另一實施例中，R2 之α取代之母體環狀基團為苯基，其可視情況進一步經取代。
在一實施例中，R2 之α取代之母體環狀基團在α及α'位經取代，且可視情況進一步經取代。舉例而言，R2 之α取代之母體環狀基團可為在2位及6位經取代之苯基或在2位、4位及6位經取代之苯基。
在一實施例中，R2 為α位經單價雜環基或單價芳族基團取代之母體環狀基團，其中雜環或芳族基團可視情況經取代，且其中母體環狀基團可視情況進一步經取代。在一實施例中，α位之單價雜環或芳族基團為苯基或5員或6員雜環基，其皆可視情況經取代。在一實施例中，α位之單價雜環或芳族基團為苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、氮雜環丁烯基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、1,3-二氧戊環基、1,2-氧硫戊環基、1,3-氧硫戊環基、哌啶基、四氫哌喃基、六氫吡嗪基、1,4-二噁烷基、噻烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基或1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶基，其皆可視情況經取代。在一實施例中，α位之單價雜環或芳族基團為苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、氮雜環丁烯基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、1,3-二氧戊環基、1,2-氧硫雜環戊烷基、1,3-氧硫雜環戊烷基、哌啶基、四氫哌喃基、噻烷基、六氫吡嗪基、1,4-二噁烷基、嗎啉基或硫嗎啉基，其皆可視情況經取代。在一實施例中，α位之單價雜環或芳族基團為苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、哌啶基或四氫哌喃基，其皆可視情況經取代。在一實施例中，α位之單價雜環或芳族基團為苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、四氫哌喃基或1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶基，其皆可視情況經取代。在一實施例中，α位之單價雜環或芳族基團為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基或四氫哌喃基，其皆可視情況經取代。在一實施例中，α位之單價雜環或芳族基團為苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基，其皆可視情況經取代。在一實施例中，α位之單價雜環或芳族基團為未經取代之苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基。在一實施例中，α位之單價雜環基為吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其皆可視情況經取代。在一實施例中，α位之單價雜環基為未經取代之吡啶-3-基或視情況經取代之吡啶-4-基。
對於緊接上一段落中提及之α位之該等單價雜環或芳族基團中之任一者，單價雜環或芳族基團可視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-NH2 、-CN、-NO2 、-B4 、-OB4 、-NHB4 、-N(B4 )2 、-CONH2 、-CONHB4 、-CON(B4 )2 、-NHCOB4 、-NB4 COB4 或-B44 -； 其中各B4 獨立地選自C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基、C3 -C6 環烷基或苯基或含有一或兩個環雜原子N及/或O之4至6員雜環基，或兩個B4 可與其所連接之氮原子一起形成含有一或兩個環雜原子N及/或O之4至6員雜環基，其中任一B4 可視情況經鹵基取代及/或經一或兩個獨立地選自-OH、-NH2 、-OB45 、-NHB45 或-N(B45 )2 之取代基取代； 其中各B44 獨立地選自C1 -C8 伸烷基或C2 -C8 伸烯基，其中伸烷基或伸烯基主鏈中之一或兩個碳原子可視情況經一或兩個雜原子N及/或O替代，且其中伸烷基或伸烯基可視情況經鹵基取代及/或經一或兩個獨立地選自-OH、-NH2 、-OB45 、-NHB45 或-N(B45 )2 之取代基取代；且 其中各B45 獨立地選自C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基。
典型地，任一二價基團-B44 -形成4至6員稠合環。
在一實施例中，α位之單價雜環或芳族基團為苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基，其皆可視情況經一或兩個獨立地選自鹵基、-OH、-NH2 、-CN、-B4 、-OB4 、-NHB4 或-N(B4 )2 之取代基取代，其中各B4 獨立地選自C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基或C2 -C4 炔基，其皆可視情況經鹵基取代。在一實施例中，α位之單價雜環基為吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其皆可視情況經一或兩個獨立地選自鹵基、-OH、-NH2 、-CN、-B4 、-OB4 、-NHB4 或-N(B4 )2 之取代基取代，其中各B4 獨立地選自C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基或C2 -C4 炔基，其皆可視情況經鹵基取代。在一實施例，α位之單價雜環基為未經取代之吡啶-3-基或視情況經一或兩個獨立地選自鹵基、-OH、-NH2 、-CN、-B4 、-OB4 、-NHB4 或-N(B4 )2 之取代基取代之吡啶-4-基，其中各B4 獨立地選自C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基或C2 -C4 炔基，其皆可視情況經鹵基取代。
在一實施例中，R2 為α位經單價雜環基或單價芳族基團取代之母體環狀基團，其中雜環或芳族基團可視情況經取代，且其中母體環狀基團可視情況進一步經取代。在一實施例中，該等其他取代基處於R2 之α取代之母體環狀基團之α'位。該等其他取代基可獨立地選自鹵基、-Rδ 、-ORδ 或-CORδ 基團，其中各Rδ 獨立地選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或C2 -C6 環狀基團且其中各Rδ 視情況進一步經一或多個鹵基取代。典型地，R2 之α取代之母體環狀基團上之該等其他取代基獨立地選自鹵基、C1 -C6 烷基(尤其C3 -C6 具支鏈烷基)或C3 -C6 環烷基，例如氟、氯、異丙基、環丙基、環己基或第三丁基，其中烷基及環烷基視情況進一步經一或多個氟及/或氯基團取代。
在一實施例中，-R2 具有選自以下之式：， 其中R7 為C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C6 環烷基或C3 -C6 鹵代環烷基，R8 為5員或6員視情況經取代之雜環或芳族基團，且Rg 為氫、鹵基、-OH、-NO2 、-CN、-Rgg 、-ORgg 、-CORgg 、-COORgg 、-CONH2 、-CONHRgg 或-CON(Rgg )2 ，其中各-Rgg 獨立地選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C4 環烷基及C3 -C4 鹵代環烷基。在一實施例中，雜環或芳族基團上之可選取代基獨立地選自鹵基、-OH、-NH2 、-CN、-NO2 、-B5 、-OB5 、-NHB5 、-N(B5 )2 、-CONH2 、-CONHB5 、-CON(B5 )2 、-NHCOB5 、-NB5 COB5 或-B55 -； 其中各B5 獨立地選自C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基、C3 -C6 環烷基或苯基或含有一或兩個環雜原子N及/或O之4至6員雜環基，或兩個B5 可與其所連接之氮原子一起形成含有一或兩個環雜原子N及/或O之4至6員雜環基，其中任一B5 可視情況經鹵基取代及/或經一或兩個獨立地選自-OH、-NH2 、-OB56 、-NHB56 或-N(B56 )2 之取代基取代； 其中各B55 獨立地選自C1 -C8 伸烷基或C2 -C8 伸烯基，其中伸烷基或伸烯基主鏈中之一或兩個碳原子可視情況經一或兩個雜原子N及/或O替代，且其中伸烷基或伸烯基可視情況經鹵基取代及/或經一或兩個獨立地選自-OH、-NH2 、-OB56 、-NHB56 或-N(B56 )2 之取代基取代；且 其中各B56 獨立地選自C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基。
典型地，任一二價基團-B55 -形成4至6員稠合環。典型地，R7 為C1 -C4 烷基，R8 為5員或6員視情況經取代之雜環或芳族基團，且Rg 為氫、鹵基、-CN、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、環丙基或鹵代環丙基。更典型地，R7 為C1 -C4 烷基，R8 為5員或6員視情況經取代之雜環或芳族基團，且Rg 為氫或鹵基。在一實施例中，雜環或芳族基團上之可選取代基獨立地選自鹵基、-OH、-NH2 、-CN、-B5 、-OB5 、-NHB5 或-N(B5 )2 ，其中各B5 獨立地選自C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基或-C2 -C4 炔基，其皆可視情況經鹵基取代。
典型地，-R2 具有選自以下之式：， 其中R8 為5員或6員視情況經取代之雜環或芳族基團。在一實施例中，雜環或芳族基團上之可選取代基獨立地選自鹵基、-OH、-NH2 、-CN、-NO2 、-B6 、-OB6 、-NHB6 、-N(B6 )2 、-CONH2 、-CONHB6 、-CON(B6 )2 、-NHCOB6 、-NB6 COB6 或-B66 -； 其中各B6 獨立地選自C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基、C3 -C6 環烷基或苯基或含有一或兩個環雜原子N及/或O之4至6員雜環基，或兩個B6 可與其所連接之氮原子一起形成含有一或兩個環雜原子N及/或O之4至6員雜環基，其中任一B6 可視情況經鹵基取代及/或經一或兩個獨立地選自-OH、-NH2 、-OB67 、-NHB67 或-N(B67 )2 之取代基取代； 其中各B66 獨立地選自C1 -C8 伸烷基或C2 -C8 伸烯基，其中伸烷基或伸烯基主鏈中之一或兩個碳原子可視情況經一或兩個雜原子N及/或O替代，且其中伸烷基或伸烯基可視情況經鹵基取代及/或經一或兩個獨立地選自-OH、-NH2 、-OB67 、-NHB67 或-N(B67 )2 之取代基取代；且 其中各B67 獨立地選自C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基。
典型地，任一二價基團-B66 -形成4至6員稠合環。典型地，雜環或芳族基團上之可選取代基獨立地選自鹵基、-OH、-NH2 、-CN、-B6 、-OB6 、-NHB6 或-N(B6 )2 ，其中各B6 獨立地選自C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基或C2 -C4 炔基，其皆可視情況經鹵基取代。
在一實施例中，R2 為α位經單價雜環基或單價芳族基團取代之母體環狀基團，其中雜環或芳族基團可視情況經取代，且其中母體環狀基團可視情況進一步經取代。R2 之α取代之母體環狀基團上之其他取代基亦包括環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環，其稠合至R2 之α取代之母體環狀基團。典型地，環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環鄰位稠合至R2 之α取代之母體環狀基團，即各稠合環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環僅具有與R2 之α取代之母體環狀基團共用之兩個原子及一個鍵。典型地，環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環鄰位稠合至R2 之α取代之母體環狀基團之α'、β'位。
在一實施例中，-R2 具有選自以下之式：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或， 其中R8 為5員或6員視情況經取代之雜環或芳族基團，且Rh 為氫、鹵基、-OH、-NO2 、-CN、-Rhh 、-ORhh 、-CORhh 、-COORhh 、-CONH2 、-CONHRhh 或-CON(Rhh )2 ，其中各-Rhh 獨立地選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C4 環烷基及C3 -C4 鹵代環烷基。在一實施例中，雜環或芳族基團上之可選取代基獨立地選自鹵基、-OH、-NH2 、-CN、-NO2 、-B7 、-OB7 、-NHB7 、-N(B7 )2 、-CONH2 、-CONHB7 、-CON(B7 )2 、-NHCOB7 、-NB7 COB7 或-B77 -； 其中各B7 獨立地選自C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基、C3 -C6 環烷基或苯基或含有一或兩個環雜原子N及/或O之4至6員雜環基，或兩個B7 可與其所連接之氮原子一起形成含有一或兩個環雜原子N及/或O之4至6員雜環基，其中任一B7 可視情況經鹵基取代及/或經一或兩個獨立地選自-OH、-NH2 、-OB78 、-NHB78 或-N(B78 )2 之取代基取代； 其中各B77 獨立地選自C1 -C8 伸烷基或C2 -C8 伸烯基，其中伸烷基或伸烯基主鏈中之一或兩個碳原子可視情況經一或兩個雜原子N及/或O替代，且其中伸烷基或伸烯基可視情況經鹵基取代及/或經一或兩個獨立地選自-OH、-NH2 、-OB78 、-NHB78 或-N(B78 )2 之取代基取代；且 其中各B78 獨立地選自C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基。
典型地，任一二價基團-B77 -形成4至6員稠合環。典型地，Rh 為氫、鹵基、-CN、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、環丙基或鹵代環丙基。更典型地，Rh 為氫或鹵基。典型地，雜環或芳族基團上之可選取代基獨立地選自鹵基、-OH、-NH2 、-CN、-B7 、-OB7 、-NHB7 或-N(B7 )2 ，其中各B7 獨立地選自C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基或C2 -C4 炔基，其皆可視情況經鹵基取代。
在一實施例中，-R2 具有選自以下之式：、、、、、、、、、、、、或， 其中R8 為5員或6員視情況經取代之雜環或芳族基團。在一實施例中，雜環或芳族基團上之可選取代基獨立地選自鹵基、-OH、-NH2 、-CN、-NO2 、-B8 、-OB8 、-NHB8 、-N(B8 )2 、-CONH2 、-CONHB8 、-CON(B8 )2 、-NHCOB8 、-NB8 COB8 或-B88 -； 其中各B8 獨立地選自C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基、C3 -C6 環烷基或苯基或含有一或兩個環雜原子N及/或O之4至6員雜環基，或兩個B8 可與其所連接之氮原子一起形成含有一或兩個環雜原子N及/或O之4至6員雜環基，其中任一B8 可視情況經鹵基取代及/或經一或兩個獨立地選自-OH、-NH2 、-OB89 、-NHB89 或-N(B89 )2 之取代基取代； 其中各B88 獨立地選自C1 -C8 伸烷基或C2 -C8 伸烯基，其中伸烷基或伸烯基主鏈中之一或兩個碳原子可視情況經一或兩個雜原子N及/或O替代，且其中伸烷基或伸烯基可視情況經鹵基取代及/或經一或兩個獨立地選自-OH、-NH2 、-OB89 、-NHB89 或-N(B89 )2 之取代基取代；且 其中各B89 獨立地選自C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基。
典型地，任一二價基團-B88 -形成4至6員稠合環。典型地，雜環或芳族基團上之可選取代基獨立地選自鹵基、-OH、-NH2 、-CN、-B8 、-OB8 、-NHB8 或-N(B8 )2 ，其中各B8 獨立地選自C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基或C2 -C4 炔基，其皆可視情況經鹵基取代。
典型地，-R2 具有選自以下之式：、、、、、、、、、或， 其中R8 為5員或6員視情況經取代之雜環或芳族基團，且Ri 為氫、鹵基、-OH、-NO2 、-CN、-Rii 、-ORii 、-CORii 、-COORii 、-CONH2 、-CONHRii 或-CON(Rii )2 ，其中各-Rii 獨立地選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C4 環烷基及C3 -C4 鹵代環烷基。在一實施例中，雜環或芳族基團上之可選取代基獨立地選自鹵基、-OH、-NH2 、-CN、-NO2 、-B9 、-OB9 、-NHB9 、-N(B9 )2 、-CONH2 、-CONHB9 、-CON(B9 )2 、-NHCOB9 、-NB9 COB9 或-B99 -； 其中各B9 獨立地選自C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基、C3 -C6 環烷基或苯基或含有一或兩個環雜原子N及/或O之4至6員雜環基，或兩個B9 可與其所連接之氮原子一起形成含有一或兩個環雜原子N及/或O之4至6員雜環基，其中任一B9 可視情況經鹵基取代及/或經一或兩個獨立地選自-OH、-NH2 、-OB98 、-NHB98 或-N(B98 )2 之取代基取代； 其中各B99 獨立地選自C1 -C8 伸烷基或C2 -C8 伸烯基，其中伸烷基或伸烯基主鏈中之一或兩個碳原子可視情況經一或兩個雜原子N及/或O替代，且其中伸烷基或伸烯基可視情況經鹵基取代及/或經一或兩個獨立地選自-OH、-NH2 、-OB98 、-NHB98 或-N(B98 )2 之取代基取代；且 其中各B98 獨立地選自C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基。
典型地，任一二價基團-B99 -形成4至6員稠合環。典型地，Ri 為氫、鹵基、-CN、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、環丙基或鹵代環丙基。更典型地，Ri 為氫或鹵基。典型地，雜環或芳族基團上之可選取代基獨立地選自鹵基、-OH、-NH2 、-CN、-B9 、-OB9 、-NHB9 或-N(B9 )2 ，其中各B9 獨立地選自C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基或C2 -C4 炔基，其皆可視情況經鹵基取代。
在一實施例中，R2 為苯基或5員或6員雜芳基(例如苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基)；其中 (i) 苯基或5員或6員雜芳基在α位經選自-R4 、-OR4 及-COR4 之取代基取代，其中R4 選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或C2 -C6 環狀基團且其中R4 視情況經一或多個鹵基取代；且 視情況，苯基或5員或6員雜芳基在α'位進一步經選自-R24 、-OR24 及-COR24 之取代基取代，其中R24 選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或C2 -C6 環狀基團且其中R24 視情況經一或多個鹵基取代；且 視情況，苯基或5員或6員雜芳基進一步經取代(典型地經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、-NO2 、-CN、-COOR25 、-CONH2 、-CONHR25 或-CON(R25 )2 之取代基取代，其中各-R25 獨立地選自C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基)；或 (ii) 苯基或5員或6員雜芳基經環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環取代，該環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環稠合至母體苯基或5員或6員雜芳基之α、β位且視情況經一或多個鹵基取代；且 視情況，苯基或5員或6員雜芳基在α'位進一步經選自-R4 、-OR4 及-COR4 之取代基取代，其中R4 選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或C2 -C6 環狀基團且其中R4 視情況經一或多個鹵基取代；且 視情況，苯基或5員或6員雜芳基進一步經取代(典型地經一或兩個獨立地選自鹵基、-NO2 、-CN、-COOR25 、-CONH2 、-CONHR25 或-CON(R25 )2 之取代基取代，其中各-R25 獨立地選自C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基)；或 (iii) 苯基或5員或6員雜芳基經第一環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環取代，該第一環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環稠合至母體苯基或5員或6員雜芳基之α、β位且視情況經一或多個鹵基取代；且 苯基或5員或6員雜芳基經第二環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環取代，該第二環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環稠合至母體苯基或5員或6員雜芳基之α'、β'位且視情況經一或多個鹵基取代；且 視情況，苯基進一步經取代(典型地經選自鹵基、-NO2 、-CN、-COOR25 、-CONH2 、-CONHR25 或-CON(R25 )2 之取代基取代，其中各-R25 獨立地選自C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基)；或 (iv) 苯基或5員或6員雜芳基在α位經選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四氫哌喃基之單價雜環基或單價芳族基團取代，其中單價雜環或芳族基團可視情況經一或兩個獨立地選自鹵基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、-R22 -OR23 、-R22 -N(R23 )2 、-R22 -CN或-R22 -C≡CR23 之取代基取代，且其中單價雜環或芳族基團之環原子直接連接於母體苯基或5員或6員雜芳基之α-環原子；其中R22 獨立地選自鍵或C1 -C3 伸烷基；且R23 獨立地選自氫或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基；且 視情況，苯基或5員或6員雜芳基在α'位進一步經選自-R4 、-OR4 及-COR4 之取代基取代，其中R4 選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或C2 -C6 環狀基團且其中R4 視情況經一或多個鹵基取代；且 視情況，苯基或5員或6員雜芳基進一步經取代(典型地經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、-NO2 、-CN、-COOR25 、-CONH2 、-CONHR25 或-CON(R25 )2 之取代基取代，其中各-R25 獨立地選自C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基)；或 (v) 苯基或5員或6員雜芳基在α位經選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四氫哌喃基之單價雜環基或單價芳族基團取代，其中單價雜環或芳族基團可視情況經一或兩個獨立地選自鹵基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、-R22 -OR23 、-R22 -N(R23 )2 、-R22 -CN或-R22 -C≡CR23 之取代基取代，且其中單價雜環或芳族基團之環原子直接連接於母體苯基或5員或6員雜芳基之α-環原子；其中R22 獨立地選自鍵或C1 -C3 伸烷基；且R23 獨立地選自氫或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基；且 視情況，苯基或5員或6員雜芳基進一步經環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環取代，該環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環稠合至母體苯基或5員或6員雜芳基之α'、β'位且視情況經一或多個鹵基取代；且 視情況，苯基或5員或6員雜芳基進一步經取代(典型地經一或兩個獨立地選自鹵基、-NO2 、-CN、-COOR25 、-CONH2 、-CONHR25 或-CON(R25 )2 之取代基取代，其中各-R25 獨立地選自C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基)。
在緊接上文之本發明實施例中，當基團或部分視情況經一或多個鹵基取代時，其可(例如)經一個、兩個、三個、四個、五個或六個鹵基取代。
在任一上述實施例之一態樣中，R2 含有10至50個不為氫之原子。更典型地，R2 含有10至40個不為氫之原子。更典型地，R2 含有10至35個不為氫之原子。最典型地，R2 含有12至30個不為氫之原子。
在任一上述實施例之一態樣中，R2 含有5至30個不為氫或鹵素之原子。更典型地，R2 含有7至25個不為氫或鹵素之原子。更典型地，R2 含有9至20個不為氫或鹵素之原子。仍更典型地，R2 含有10至20個不為氫或鹵素之原子。最典型地，R2 含有12至18個不為氫或鹵素之原子。
Q係選自O或S。在本發明第一態樣之一實施例中，Q為O。
在任一上述實施例之一態樣中，式(I)化合物具有250至2000 Da之分子量。典型地，式(I)化合物具有300至900 Da之分子量。更典型地，式(I)化合物具有350至600 Da之分子量。
本發明之第二態樣提供選自由以下組成之群之化合物： 及。
本發明之第三態樣提供本發明第一或第二態樣之任一化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本發明之化合物可以其游離鹼形式及其酸加成鹽形式使用。出於本發明之目的，本發明化合物之「鹽」包括酸加成鹽。酸加成鹽較佳為與適宜酸之醫藥學上可接受之無毒加成鹽，該等酸包括(但不限於)無機酸，例如氫鹵酸(例如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或氫碘酸)或其他無機酸(例如硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸)；或有機酸，例如有機羧酸(例如丙酸、丁酸、羥乙酸、乳酸、苦杏仁酸、檸檬酸、乙酸、苯甲酸、柳酸、琥珀酸、蘋果酸或羥基琥珀酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、羥基馬來酸、黏酸或半乳糖二酸、葡萄糖酸、泛酸或撲酸)、有機磺酸(例如甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘-2-磺酸或樟腦磺酸)或胺基酸(例如鳥胺酸、麩胺酸或天冬胺酸)。酸加成鹽可為單酸、二酸、三酸或多酸加成鹽。較佳鹽為氫鹵酸、硫酸、磷酸或有機酸加成鹽。較佳鹽為鹽酸加成鹽。
當本發明之化合物包括四級銨基團時，典型地化合物以其鹽形式使用。四級銨基團之相對離子可為任何醫藥學上可接受之無毒相對離子。適宜相對離子之實例包括上文所論述與酸加成鹽相關之質子酸之共軛鹼。
本發明之化合物亦可以其游離酸形式及其鹽形式使用。出於本發明之目的，本發明化合物之「鹽」包括在本發明化合物之質子酸官能基(例如羧酸基團)與適宜陽離子之間形成之鹽。適宜陽離子包括(但不限於)鋰、鈉、鉀、鎂、鈣及銨。鹽可為單鹽、二鹽、三鹽或多鹽。較佳地，鹽為單-或二-鋰、鈉、鉀、鎂、鈣或銨鹽。更佳地，鹽為單-或二-鈉鹽或單-或二-鉀鹽。
較佳地，任一鹽為醫藥學上可接受之無毒鹽。然而，除醫藥學上可接受之鹽之外，其他鹽亦包括在本發明中，此乃因其可用作純化或製備其他(例如)醫藥學上可接受之鹽之中間物，或可用於鑑別、表徵或純化游離酸或鹼。
本發明之化合物及/或鹽可為無水的或呈水合物(例如半水合物、單水合物、二水合物或三水合物)或其他溶劑合物形式。該等溶劑合物可使用常用有機溶劑形成，該等常用有機溶劑包括(但不限於)醇溶劑，例如甲醇、乙醇或異丙醇。
在本發明之一些實施例中，提供治療上無活性之前藥。前藥為在投與個體(例如人類)時整體或部分轉化成本發明化合物之化合物。在大多數實施例中，前藥為藥理學惰性之化學衍生物，其可活體內轉化成活性藥物分子以發揮治療效應。本文所述之任一化合物可以前藥形式投與以增加化合物之活性、生物可用性或穩定性或以其他方式改變化合物之性質。前藥之典型實例包括在活性化合物之官能部分上具有生物不穩定保護基團之化合物。前藥包括(但不限於)可氧化、還原、胺化、去胺、羥基化、去羥基、水解、脫水、烷基化、去烷基、醯化、去醯化、磷酸化及/或去磷酸化以產生活性化合物之化合物。本發明亦涵蓋如上文所述之該等前藥之鹽及溶劑合物。
本發明之化合物、鹽、溶劑合物及前藥可含有至少一個對掌性中心。因此，該等化合物、鹽、溶劑合物及前藥可以至少兩種異構形式存在。本發明涵蓋本發明之化合物、鹽、溶劑合物及前藥以及鏡像異構富集及實質上鏡像異構純異構物之外消旋混合物。出於本發明之目的，化合物之「實質上鏡像異構純」之異構物包含相同化合物之小於5重量%之其他異構物，更典型地小於2重量%，且最典型地小於0.5重量%。
本發明之化合物、鹽、溶劑合物及前藥可含有任何穩定同位素，包括(但不限於)12 C、13 C、1 H、2 H (D)、14 N、15 N、16 O、17 O、18 O、19 F及127 I；及任何放射性同位素，包括(但不限於)11 C、14 C、3 H (T)、13 N、15 O、18 F、123 I、124 I、125 I及131 I。
本發明之化合物、鹽、溶劑合物及前藥可呈任何多形體或非晶型。
本發明之第四態樣提供醫藥組合物，其包含本發明第一或第二態樣之化合物、或本發明第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，及醫藥學上可接受之賦形劑。
選擇及製備適宜醫藥調配物之習用程序闡述於(例如) 「Aulton's Pharmaceutics - The Design and Manufacture of Medicines」, M. E. Aulton及K. M. G. Taylor, Churchill Livingstone Elsevier，第4版，2013中。
可用於本發明醫藥組合物中之醫藥學上可接受之賦形劑(包括佐劑、稀釋劑或載劑)為常用於醫藥調配領域之彼等，且包括(但不限於)糖、糖醇、澱粉、離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人類血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽、甘油、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質，例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠質二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂)。
在一實施例中，本發明第四態樣之醫藥組合物另外包含一或多種其他活性劑。
在另一實施例中，本發明第四態樣之醫藥組合物可作為多部分套組之一部分提供，其中多部分套組包含本發明第四態樣之醫藥組合物及一或多種其他醫藥組合物，其中一或多種其他醫藥組合物各自包含醫藥學上可接受之賦形劑及一或多種其他活性劑。
本發明之第五態樣提供本發明第一或第二態樣之化合物、或本發明第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或本發明第四態樣之醫藥組合物，其用於藥劑中，及/或用於治療或預防疾病、病症或病狀。典型地，用途包含向個體投與化合物、鹽、溶劑合物、前藥或醫藥組合物。在一實施例中，用途包含共同投與一或多種其他活性劑。
如本文所用之術語「治療」同等地指治癒性療法及改善或姑息性療法。該術語包括獲得有益或期望之生理學結果，該等結果可或可不在臨床上確立。有益或期望之臨床結果包括(但不限於)症狀之緩和、症狀之預防、疾病之程度減輕、病狀穩定(即不加劇)、病狀/症狀之進展/加劇延遲或減慢、病狀/症狀改善或緩解及減退(無論部分抑或全部)，無論可偵測或不可偵測。如本文所用之術語「緩解」及其變化形式意指與不投與本發明之化合物、鹽、溶劑合物、前藥或醫藥組合物相比，減輕生理學病狀或症狀之程度及/或不期望表現及/或減慢或延長進展之時程。如本文所用與疾病、病症或病狀相關之術語「預防」係指預防性(prophylactic)或預防性(preventative)療法以及降低罹患疾病、病症或病狀之風險之療法。術語「預防」包括避免疾病、病症或病狀之發生及延遲疾病、病症或病狀之發作二者。如藉由受控臨床試驗量測之任何統計學顯著(p ≤ 0.05)之發生避免、發作延遲或風險降低可視為疾病、病症或病狀之預防。適合預防之個體包括如藉由遺傳或生物化學標記所鑑別疾病、病症或病狀之風險加重之彼等。典型地，遺傳或生物化學標記適用於所考慮之疾病、病症或病狀且可包括(例如)發炎性生物標記，例如C-反應蛋白(CRP)及單核球化學吸引蛋白1 (MCP-1)，在發炎之情形下；總膽固醇、甘油三酯、胰島素抗性及C-肽，在NAFLD及NASH之情形下；及更通常而言IL1β及IL18，在因應NLRP3抑制之疾病、病症或病狀之情形下。
本發明之第六態樣提供第一或第二態樣之化合物、或第三態樣之醫藥學上有效之鹽、溶劑合物或前藥之用途，其用於製造用來治療或預防疾病、病症或病狀之藥劑。典型地，治療或預防包含向個體投與化合物、鹽、溶劑合物、前藥或藥劑。在一實施例中，治療或預防包含共同投與一或多種其他活性劑。
本發明之第七態樣提供治療或預防疾病、病症或病狀之方法，該方法包含以下步驟：投與有效量之第一或第二態樣之化合物、或第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或第四態樣之醫藥組合物，藉此治療或預防疾病、病症或病狀。在一實施例中，該方法進一步包含共同投與有效量之一或多種其他活性劑之步驟。典型地，投與係針對有需要之個體。
本發明之第八態樣提供本發明第一或第二態樣之化合物、或本發明第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或本發明第四態樣之醫藥組合物，其用於治療或預防個體之疾病、病症或病狀，其中個體具有種系或體細胞非沉默NLRP3突變。突變可為例如功能獲得型突變或使NLRP3活性增加之其他突變。典型地，用途包含向個體投與化合物、鹽、溶劑合物、前藥或醫藥組合物。在一實施例中，用途包含共同投與一或多種其他活性劑。用途亦可包含診斷具有種系或體細胞非沉默NLRP3突變之個體，其中化合物、鹽、溶劑合物、前藥或醫藥組合物基於突變之陽性診斷投與個體。典型地，個體中NLRP3突變之鑑別可藉由任何適宜遺傳或生物化學方法來進行。
本發明之第九態樣提供第一或第二態樣之化合物、或第三態樣之醫藥學上有效之鹽、溶劑合物或前藥之用途，其用於製造用來治療或預防個體之疾病、病症或病狀之藥劑，其中個體具有種系或體細胞非沉默NLRP3突變。突變可為例如功能獲得型突變或使NLRP3活性增加之其他突變。典型地，治療或預防包含向個體投與化合物、鹽、溶劑合物、前藥或藥劑。在一實施例中，治療或預防包含共同投與一或多種其他活性劑。治療或預防亦可包含診斷具有種系或體細胞非沉默NLRP3突變之個體，其中化合物、鹽、溶劑合物、前藥或藥劑基於突變之陽性診斷投與個體。典型地，個體中NLRP3突變之鑑別可藉由任何適宜遺傳或生物化學方法來進行。
本發明之第十態樣提供治療或預防疾病、病症或病狀之方法，該方法包含以下步驟：診斷具有種系或體細胞非沉默NLRP3突變之個體，及向陽性診斷之個體投與有效量之第一或第二態樣之化合物、或第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或第四態樣之醫藥組合物，藉此治療或預防疾病、病症或病狀。在一實施例中，該方法進一步包含共同投與有效量之一或多種其他活性劑之步驟。典型地，投與係針對有需要之個體。
在一般實施例中，疾病、病症或病狀可為免疫系統、心血管系統、內分泌系統、胃腸道、腎系統、肝系統、代謝系統、呼吸系統、中樞神經系統之疾病、病症或病狀，可為癌症或其他惡性病，及/或可由病原體引起或與其相關。
應瞭解，根據廣泛類別之疾病、病症及病狀定義之該等一般實施例並不互斥。就此而言，任何特定疾病、病症或病狀可根據上述一般實施例中之一者以上分類。非限制性實例為I型糖尿病，其為自體免疫疾病及內分泌系統疾病。
在本發明第五、第六、第七、第八、第九或第十態樣之一實施例中，疾病、病症或病狀因應NLRP3抑制。如本文所用之術語「NLRP3抑制」係指完全或部分降低NLRP3之活性程度且包括例如抑制活性NLRP3及/或抑制NLRP3之活化。
有證據表明，NLRP3誘導之IL-1及IL-18在與多種不同病症相關或由多種病症引起之發炎性反應中發揮作用(Menu等人，Clinical and Experimental Immunology, 166: 1-15, 2011；Strowig等人，Nature, 481:278-286, 2012)。
NLRP3已參與多種自體發炎性疾病，包括家族性地中海熱(FMF)、TNF受體相關之週期性症候群(TRAPS)、高免疫球蛋白血症D及週期性發熱症候群(HIDS)、化膿性關節炎、壞疽性膿皮症及痤瘡(PAPA)、史維特症候群(Sweet's syndrome)、慢性非細菌性骨髓炎(CNO)及尋常性痤瘡(Cook等人，Eur. J. Immunol., 40: 595-653, 2010)。具體而言，已發現NLRP3突變負責一組罕見之自體發炎性疾病，稱為CAPS (Ozaki等人，J. Inflammation Research, 8:15-27, 2015；Schroder等人，Cell, 140: 821-832, 2010；及Menu等人，Clinical and Experimental Immunology, 166: 1-15, 2011)。CAPS為特徵在於回歸熱及發炎之可遺傳疾病且包含三種形成臨床連續體之自體發炎性病症。該等疾病按嚴重程度遞增之順序為家族性冷因性自體發炎症候群(FCAS)、Muckle-Wells症候群(MWS)及慢性嬰兒型皮膚神經關節症候群(CINCA；亦稱為新生兒發作型多系統發炎性疾病，NOMID)，且已顯示該等疾病皆由使得IL-1β之分泌增加之NLRP3基因之功能獲得型突變引起。
已顯示多種自體免疫疾病涉及NLRP3，包括尤其多發性硬化、1型糖尿病(T1D)、牛皮癬、類風濕性關節炎(RA)、貝賽特氏症(Behcet's disease)、薛尼茲勒氏症候群(Schnitzler syndrome)、巨噬細胞活化症候群(Masters Clin. Immunol. 2013；Braddock等人，Nat. Rev. Drug Disc. 2004 3: 1-10；Inoue等人，Immunology 139: 11-18；Coll等人，Nat. Med. 2015 21(3):248-55；及Scott等人，Clin. Exp. Rheumatol 2016 34(1): 88-93)、全身性紅斑狼瘡(Lu等人，J Immunol. 2017 198(3): 1119-29)及全身性硬化(Artlett等人，Arthritis Rheum. 2011; 63(11): 3563-74)。亦已顯示NLRP3在多種肺病中起作用，該等肺病包括慢性阻塞性肺病(COPD)、氣喘(包括類固醇抗性氣喘)、石棉肺及矽肺(De Nardo等人，Am. J. Pathol., 184: 42-54, 2014及Kim等人，Am J Respir Crit Care Med. 2017 196(3): 283-97)。亦已表明NLRP3在多種中樞神經系統病狀中起作用，該等病狀包括帕金森氏病(Parkinson's disease，PD)、阿茲海默氏病(AD)、失智症、杭丁頓氏病(Huntington's disease)、大腦瘧疾、來自肺炎球菌腦膜炎之腦損傷(Walsh等人，Nature Reviews, 15: 84-97, 2014及Dempsey等人，Brain. Behav. Immun. 2017 61: 306-316)、顱內動脈瘤(Zhang等人，J. Stroke & Cerebrovascular Dis. 2015 24; 5: 972-979)及創傷性腦損傷(Ismael等人，J Neurotrauma. 2018年1月2日)。亦已顯示NRLP3活性參與多種代謝疾病，包括2型糖尿病(T2D)、動脈粥樣硬化、肥胖症、痛風、假性痛風、代謝症候群(Wen等人，Nature Immunology, 13: 352-357, 2012；Duewell等人，Nature, 464: 1357-1361, 2010；Strowig等人，Nature, 481: 278-286, 2012)及非酒精性脂肪性肝炎(Mridha等人，J Hepatol. 2017 66(5): 1037-46)。NLRP3藉助IL-1β之作用亦已顯露於動脈粥樣硬化、心肌梗塞(van Hout等人，Eur. Heart J 2017 38(11): 828-36)、心臟衰竭(Sano等人，J AM. Coll. Cardiol. 2018 71(8): 875-66)、主動脈瘤及剝離(Wu等人，Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2017 37(4): 694-706)及其他心血管事件(Ridker等人，N Engl J Med., doi: 10.1056/ NEJMoa1707914, 2017)中。已顯示涉及NLRP3之其他疾病包括：眼部疾病，例如濕式及乾式年齡相關性黃斑變性二者(Doyle等人，Nature Medicine, 18: 791-798, 2012及Tarallo等人，Cell 2012 149(4): 847-59)、糖尿病視網膜病變(Loukovaara等人，Acta Ophthalmol. 2017; 95(8): 803-808)及視神經損傷(Puyang等人，Sci Rep. 2016年2月19日;6:20998)；肝病，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (Henao-Meija等人，Nature, 482: 179-185, 2012)；肺及皮膚中之發炎性反應(Primiano等人，J Immunol. 2016 197(6): 2421-33)，包括接觸性過敏(例如大皰性類天疱瘡(Fang等人，J Dermatol Sci. 2016; 83(2): 116-23))、異位性皮膚炎(Niebuhr等人，Allergy 2014 69(8): 1058-67)、化膿性汗腺炎(Alikhan等人，2009 J Am Acad Dermatol 60(4): 539-61)、尋常性痤瘡(Qin等人，J Invest. Dermatol. 2014 134(2): 381-88)及類肉瘤病(Jager等人，Am J Respir Crit Care Med 2015 191: A5816)；關節中之發炎性反應(Braddock等人，Nat. Rev. Drug Disc., 3: 1-10, 2004)；肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(Gugliandolo等人，Inflammation 2018 41(1): 93-103)；囊性纖維化(Iannitti等人，Nat. Commun. 2016 7: 10791)；中風(Walsh等人，Nature Reviews, 15: 84-97, 2014)；慢性腎病(Granata等人，PLoS One 2015 10(3): e0122272)；及發炎性腸病，包括潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病(Crohn's disease) (Braddock等人，Nat. Rev. Drug Disc., 3: 1-10, 2004；Neudecker等人，J Exp. Med. 2017 214(6): 1737-52；及Lazaridis等人，Dig. Dis. Sci. 2017 62(9): 2348-56)。已發現NLRP3發炎體因應氧化壓力及UVB輻射而活化(Schroder等人，Science, 327: 296-300, 2010)。亦已顯示NLRP3參與發炎性痛覺過敏(Dolunay等人，Inflammation, 40: 366-386, 2017)。
亦已提出發炎體及具體而言NLRP3作為多種病原體(包括病毒，例如DNA病毒)之調節靶(Amsler等人，Future Virol. (2013) 8(4), 357-370)。
NLRP3亦已參與許多癌症之發病機制(Menu等人，Clinical and Experimental Immunology 166: 1-15, 2011；及Masters Clin. Immunol. 2013)。舉例而言，若干先前研究已表明IL-1β在癌症侵襲、生長及轉移中之作用，且已顯示在隨機化、雙盲、安慰劑對照試驗中用卡那單抗抑制IL-1β降低肺癌之發病率及總癌症死亡率(Ridker等人，Lancet, S0140-6736(17)32247-X, 2017)。亦已顯示抑制NLRP3發炎體或IL-1β抑制活體外肺癌細胞之增殖及遷移(Wang等人，Oncol Rep. 2016; 35(4): 2053-64)。NLRP3發炎體之作用已顯露於以下疾病中：骨髓發育不良症候群(Basiorka等人，Blood. 2016年12月22日;128(25):2960-2975)亦及多種其他癌症(包括神經膠質瘤)之誘癌作用(Li等人，Am J Cancer Res. 2015; 5(1): 442-449)、發炎誘發之腫瘤(Allen等人，J Exp Med. 2010; 207(5): 1045-56及Hu等人，PNAS. 2010; 107(50): 21635-40)、多發性骨髓瘤(Li等人，Hematology 2016 21(3): 144-51)及頭頸部鱗狀細胞癌(Huang等人，J Exp Clin Cancer Res. 2017 2; 36(1): 116)。亦已顯示活化NLRP3發炎體調介腫瘤細胞對5-氟尿嘧啶之化學抗性(Feng等人，J Exp Clin Cancer Res. 2017 21; 36(1): 81)，且活化周圍神經中之NLRP3發炎體導致化學療法誘發之神經病性疼痛(Jia等人，Mol Pain. 2017; 13: 1-11)。
亦已顯示NLRP3為有效控制病毒、細菌、真菌及蠕蟲病原體感染所必需(Strowig等人，Nature, 481:278-286, 2012)。
因此，可因應NLRP3抑制且可根據本發明之第五、第六、第七、第八、第九或第十態樣治療或預防之疾病、病症或病狀的實例包括： (i) 發炎，包括由發炎性病症(例如自體發炎性疾病)引起之發炎、作為非發炎性病症之症狀出現之發炎、由感染引起之發炎或繼發於創傷、損傷或自體免疫之發炎； (ii) 自體免疫疾病，例如急性播散性腦炎、艾迪森氏病(Addison's disease)、關節黏連性脊椎炎、抗磷脂抗體症候群(APS)、抗合成酶症候群、再生不良性貧血、自體免疫腎上腺炎、自體免疫肝炎、自體免疫卵巢炎、自體免疫多腺體衰竭、自體免疫甲狀腺炎、腹部疾病、克羅恩氏病、1型糖尿病(T1D)、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、格雷氏病(Graves' disease)、格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome，GBS)、橋本氏病(Hashimoto's disease)、特發性血小板減少紫斑症、川崎病(Kawasaki's disease)、紅斑狼瘡(包括全身性紅斑狼瘡(SLE))、多發性硬化(MS) (包括原發進展性多發性硬化(PPMS))、次發進展型多發性硬化(SPMS)及復發緩解型多發性硬化(RRMS)、重症肌無力、僵直性肌陣攣症候群(OMS)、視神經炎、奧德氏甲狀腺炎(Ord's thyroiditis)、天疱瘡、惡性貧血、多發性關節炎、原發性膽汁性肝硬化、類風濕性關節炎(RA)、牛皮癬關節炎、幼年特發性關節炎或史迪爾氏病(Still's disease)、難治性痛風性關節炎、萊特氏症候群(Reiter's syndrome)、薛格連氏症候群(Sjögren's syndrome)、全身性硬化、全身性結締組織病症、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、顳動脈炎、溫抗體型自體免疫溶血性貧血、韋格納肉芽腫(Wegener's granulomatosis)、普禿、貝歇氏病(Behçet's disease)、查加斯氏病(Chagas' disease)、自主神經障礙、子宮內膜異位症、化膿性汗腺炎(HS)、間質性膀胱炎、神經性肌強直、牛皮癬、類肉瘤病、硬皮症、潰瘍性結腸炎、薛尼茲勒氏症候群、巨噬細胞活化症候群、布勞症候群(Blau syndrome)、白斑病或陰唇痛症； (iii) 癌症，包括肺癌、胰臟癌、胃癌、骨髓發育不良症候群、白血病(包括急性淋巴球性白血病(ALL)及急性骨髓性白血病(AML))、腎上腺癌、肛門癌、基底及鱗狀細胞皮膚癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦及脊髓腫瘤、乳癌、子宮頸癌、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食管癌、尤恩氏腫瘤家族(Ewing family of tumours)、眼癌、膽囊癌、胃腸類癌腫瘤、胃腸基質腫瘤(GIST)、妊娠滋養層疾病、神經膠質瘤、霍奇金氏淋巴瘤、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎癌、喉及下咽癌、肝癌、肺類癌腫瘤、淋巴瘤(包括皮膚T細胞淋巴瘤)、惡性間皮瘤、黑色素瘤皮膚癌、默克細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)、多發性骨髓瘤、鼻腔及副鼻竇癌、鼻咽癌、神經胚細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、口腔及口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、陰莖癌、垂體瘤、前列腺癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、胃癌、睪丸癌、胸腺癌、甲狀腺癌(包括甲狀腺未分化癌)、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌、瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)及威爾姆氏瘤(Wilms tumour)； (iv) 感染，包括病毒感染(例如來自流行性感冒病毒、人類免疫缺失病毒(HIV)、阿爾法病毒(例如屈公病病毒(Chikungunya virus)及羅氏河病毒(Ross River virus))、黃病毒(例如登革熱病毒(Dengue virus)及茲卡病毒(Zika virus))、疱疹病毒(例如艾伯斯坦-巴爾病毒(Epstein Barr Virus)、巨細胞病毒、水痘帶狀疱疹病毒及KSHV)、痘病毒(例如牛痘病毒(改良牛痘病毒安卡拉(Ankara))及黏液瘤病毒)、腺病毒(例如腺病毒5)或乳頭瘤病毒)；細菌性感染(例如來自金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus )、幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori )、炭疽桿菌(Bacillus anthracis )、百日咳博德氏菌(Bordatella pertussis )、類鼻疽伯克氏菌(Burkholderia pseudomallei )、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diptheriae )、破傷風梭菌(Clostridium tetani )、肉毒桿菌(Clostridium botulinum )、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae )、釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes )、單核球增多性李氏菌(Listeria monocytogenes )、流行性感冒嗜血桿菌(Hemophilus influenzae )、敗血性巴氏桿菌(Pasteurella multicida )、痢疾志賀桿菌(Shigella dysenteriae )、結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis )、麻瘋分枝桿菌(Mycobacterium leprae )、肺炎黴漿菌(Mycoplasma pneumoniae )、人黴漿菌(Mycoplasma hominis )、腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitidis )、淋病雙球菌(Neisseria gonorrhoeae )、落磯山熱立克次體(Rickettsia rickettsii )、嗜肺軍團菌(Legionella pneumophila )、克雷伯氏肺炎菌(Klebsiella pneumoniae )、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )、痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes )、梅毒密螺旋體(Treponema pallidum )、沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis )、霍亂弧菌(Vibrio cholerae )、鼠傷寒沙門桿菌(Salmonella typhimurium )、傷寒沙門桿菌(Salmonella typhi )、伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi )或鼠疫耶爾辛氏菌(Yersinia pestis ))；真菌感染(例如來自念珠菌(Candida)種或麴菌(Aspergillus)種)；原生動物感染(例如來自瘧原蟲屬(Plasmodium)、焦蟲屬(Babesia)、梨形鞭毛蟲屬(Giardia)、阿米巴屬(Entamoeba)、利什曼原蟲屬(Leishmania)或錐蟲)；蠕蟲感染(例如來自住血吸蟲屬(schistosoma)、蛔蟲、絛蟲或吸蟲)及普里昂蛋白(prion)感染； (v) 中樞神經系統疾病，例如帕金森氏病、阿茲海默氏病、失智症、運動神經元疾病、亨廷頓氏病、大腦瘧疾、來自肺炎球菌腦膜炎之腦損傷、顱內動脈瘤、創傷性腦損傷，及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症； (vi) 代謝疾病，例如2型糖尿病(T2D)、動脈粥樣硬化、肥胖症、痛風及假性痛風； (vii) 心血管疾病，例如高血壓、缺血、再灌注損傷(包括MI後缺血性再灌注損傷)、中風(包括缺血性中風)、暫時性腦缺血發作、心肌梗塞(包括復發性心肌梗塞)、心臟衰竭(包括鬱血性心臟衰竭及射血分數保留型心臟衰竭)、栓塞、動脈瘤(包括腹部主動脈瘤)及心包炎(包括卓斯勒症候群(Dressler's syndrome))； (viii) 呼吸疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、氣喘(例如過敏性氣喘及類固醇抗性氣喘)、石棉肺、矽肺、奈米粒子誘發之發炎、囊性纖維化及特發性肺纖維化； (ix) 肝病，包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (包括F3及F4期晚期纖維化)、酒精性脂肪肝病(AFLD)及酒精性脂肪性肝炎(ASH)； (x) 腎病，包括慢性腎病、草酸性腎病變、腎鈣沈積病、腎小球性腎炎及糖尿病腎病變； (xi) 眼部疾病，包括眼上皮疾病、年齡相關性黃斑變性(AMD) (乾式及濕式)、眼色素層炎、角膜感染、糖尿病視網膜病變、視神經損傷、乾眼及青光眼； (xii) 皮膚病，包括皮膚炎(例如接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎)、接觸性過敏、曬傷、皮膚病灶、化膿性汗腺炎(HS)、其他包囊引起之皮膚病及聚合性痤瘡； (xiii) 淋巴病狀，例如淋巴管炎及卡所門氏病(Castleman's disease)； (xiv) 心理病症，例如抑鬱症及心理壓力； (xv) 移植物抗宿主病； (xvi) 觸感痛，包括機械性觸感痛；及 (xvii) 已確定個體攜帶種系或體細胞非沉默NLRP3突變之任何疾病。
在一實施例中，疾病、病症或病狀係選自： (i) 發炎； (ii) 自體免疫疾病； (iii) 癌症； (iv) 感染； (v) 中樞神經系統疾病； (vi) 代謝疾病； (vii) 心血管疾病； (viii) 呼吸疾病； (ix) 肝病； (x) 腎病； (xi) 眼病； (xii) 皮膚病； (xiii) 淋巴病狀； (xiv) 心理疾病； (xv) 移植物抗宿主病；及 (xvi) 已確定個體攜帶攜帶種系或體細胞非沉默NLRP3突變之任何疾病。
在另一實施例中，疾病、病症或病狀係選自： (i) 發炎； (ii) 感染； (iii) 心血管疾病； (iv) 呼吸疾病； (v) 肝病； (vi) 腎病； (vii) 眼病； (viii) 皮膚病； (ix) 心理病症； (x) 淋巴病狀；及/或 (xi) 已確定個體攜帶種系或體細胞非沉默NLRP3突變之任何疾病、病症或病狀。
在另一實施例中，疾病、病症或病狀係選自： (i) 癌症； (ii) 感染； (iii) 中樞神經系統疾病； (iv) 心血管疾病； (v) 肝病； (vi) 眼病；或 (vii) 皮膚病。
更典型地，疾病、病症或病狀係選自： (i) 癌症； (ii) 感染； (iii) 中樞神經系統疾病；或 (iv) 心血管疾病。
在一實施例中，疾病、病症或病狀係選自： (i) 聚合性痤瘡； (ii) 異位性皮膚炎； (iii) 阿茲海默氏病； (iv) 肌肉萎縮性脊髓側索硬化症； (v) 年齡相關性黃斑變性(AMD)； (vi) 甲狀腺未分化癌； (vii) cryopyrin相關週期性症候群(CAPS)； (viii) 接觸性皮膚炎； (ix) 囊性纖維化； (x) 鬱血性心臟衰竭； (xi) 慢性腎病； (xii) 克羅恩氏病； (xiii) 家族性冷因性自體發炎症候群(FCAS)； (xiv) 亨廷頓氏病； (xv) 心臟衰竭； (xvi) 射血分數保留型心臟衰竭； (xvii) 缺血性再灌注損傷； (xviii) 幼年特發性關節炎； (xix) 心肌梗塞； (xx) 巨噬細胞活化症候群； (xxi) 骨髓發育不良症候群； (xxii) 多發性骨髓瘤； (xxiii) 運動神經元疾病； (xxiv) 多發性硬化； (xxv) Muckle-Wells症候群； (xxvi) 非酒精性脂肪性肝炎(NASH)； (xxvii) 新生兒發作型多系統發炎性疾病(NOMID)； (xxviii) 帕金森氏病； (xxix) 全身性幼年特發性關節炎； (xxx) 全身性紅斑狼瘡； (xxxi) 創傷性腦損傷； (xxxii) 暫時性腦缺血發作；及 (xxxiii) 潰瘍性結腸炎。
在本發明之另一典型實施例中，疾病、病症或病狀為發炎。可根據本發明之第五、第六、第七、第八、第九或第十態樣治療或預防之發炎之實例包括與以下各項相關或由以下各項引起之發炎性反應： (i) 皮膚病狀，例如接觸性過敏、大皰性類天疱瘡、曬傷、牛皮癬、局部皮膚炎、接觸性皮膚炎、過敏性接觸性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、扁平苔蘚、硬皮症、天疱瘡、大皰性表皮鬆解、蕁麻疹、紅斑或脫髮； (ii) 關節病狀，例如骨關節炎、全身性幼年特發性關節炎、成人史迪爾氏症、復發性多發性軟骨炎、類風濕性關節炎、青少年慢性關節炎、痛風或血清陰性脊椎關節病(例如關節黏連性脊椎炎、牛皮癬關節炎或萊特氏病)； (iii) 肌肉病狀，例如多發性肌炎或重症肌無力； (iv) 胃腸道病狀，例如發炎性腸病(包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、胃潰瘍、腹部疾病、直腸炎、胰臟炎、嗜酸細胞性腸胃炎、肥大細胞增多症、抗磷脂質症候群或可影響腸遠端之食物相關之過敏(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)； (v) 呼吸系統病狀，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、氣喘(包括支氣管性、過敏性、內因性、外因性或塵埃性氣喘及尤其慢性或頑固性氣喘，例如遲發型氣喘及氣道高反應性)、支氣管炎、鼻炎(包括急性鼻炎、過敏性鼻炎、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪狀鼻炎、肥厚性鼻炎、玉米粉樣鼻炎、乾性鼻炎、藥物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎(例如花粉熱)及血管舒縮鼻炎)、竇炎、特發性肺纖維化(IPF)、類肉瘤病、農夫肺、矽肺、石棉肺、成人呼吸窘迫症候群、過敏性肺炎或特發性間質性肺炎； (vi) 血管病狀，例如動脈粥樣硬化、貝賽特氏症、血管炎或韋格納肉芽腫； (vii) 自體免疫病狀，例如全身性紅斑狼瘡、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)、全身性硬化、橋本氏甲狀腺炎、I型糖尿病、特發性血小板減少性紫斑或格雷氏病； (viii) 眼部病狀，例如眼色素層炎、過敏性結膜炎或春季結膜炎； (ix) 神經病狀，例如多發性硬化或腦脊髓炎； (x) 感染或感染相關病狀，例如後天性免疫缺失症候群(AIDS)、急性或慢性細菌性感染、急性或慢性寄生蟲感染、急性或慢性病毒感染、急性或慢性真菌感染、腦膜炎、肝炎(A型、B型或C型或其他病毒性肝炎)、腹膜炎、肺炎、會厭炎、瘧疾、登格出血熱(dengue hemorrhagic fever)、利什曼體病、鏈球菌肌炎、結核分枝桿菌、鳥胞內分枝桿菌、卡氏肺囊蟲肺炎、睪丸炎/附睪炎、軍團菌屬(legionella)、萊姆病(Lyme disease)、流行性感冒A、艾司坦-巴爾病毒(epstein-barr virus)、病毒腦炎/無菌性腦膜炎或骨盆發炎性疾病； (xi) 腎病狀，例如系膜增生性腎小球性腎炎、腎病症候群、腎炎、腎小球腎炎、急性腎衰竭、尿毒症或腎症候群； (xii) 淋巴病狀，例如卡所門氏病(Castleman's disease)； (xiii) 免疫系統或涉及免疫系統之病狀，例如高IgE症候群、瘤型麻風、家族性嗜血性淋巴組織球增生症或移植物抗宿主病； (xiv) 肝病狀，例如慢性活性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精誘發之肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病(AFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)或原發性膽汁性肝硬化； (xv) 癌症，包括上文所列示之彼等癌症； (xvi) 燒傷、跌打損傷、創傷、出血或中風； (xvii) 輻射暴露；及/或 (xviii) 肥胖症；及/或 (xix) 疼痛，例如發炎性痛覺過敏。
在本發明第五、第六、第七、第八、第九或第十態樣之一實施例中，疾病、病症或病狀為自體發炎性疾病，例如cryopyrin相關週期性症候群(CAPS)、Muckle-Wells症候群(MWS)、家族性冷因性自體發炎症候群(FCAS)、家族性地中海熱(FMF)、新生兒多重系統發炎疾病(NOMID)、腫瘤壞死因子(TNF)受體相關之週期性症候群(TRAPS)、高免疫球蛋白血症D及週期性發熱症候群(HIDS)、介白素1受體拮抗劑缺失(DIRA)、馬氏症候群(Majeed syndrome)、化膿性關節炎、壞疽性膿皮症及痤瘡症候群(PAPA)、成人史迪爾氏症(AOSD)、A20單倍體不足(HA20)、小兒肉芽腫關節炎(PGA)、PLCG2相關之抗體缺乏及免疫失調(PLAID)、PLCG2相關之自體發炎、抗體缺乏及免疫失調(APLAID)或伴有B細胞免疫缺失之含鐵母細胞性貧血、週期性發熱及發展遲緩(SIFD)。
可因應NLRP3抑制且可根據本發明之第五、第六、第七、第八、第九或第十態樣治療或預防之疾病、病症或病狀之實例列示於上文中。該等疾病、病症或病狀中之一些實質上或完全由NLRP3發炎體活性及NLRP3誘導之IL-1β及/或IL-18介導。因此，該等疾病、病症或病狀可尤其因應NLRP3抑制且可尤其適於根據本發明之第五、第六、第七、第八、第九或第十態樣治療或預防。該等疾病、病症或病狀之實例包括cryopyrin相關週期性症候群(CAPS)、Muckle-Wells症候群(MWS)、家族性冷因性自體發炎症候群(FCAS)、新生兒多重系統發炎疾病(NOMID)、家族性地中海熱(FMF)、化膿性關節炎、壞疽性膿皮症及痤瘡症候群(PAPA)、高免疫球蛋白血症D及週期性發熱症候群(HIDS)、腫瘤壞死因子(TNF)受體相關之週期性症候群(TRAPS)、全身性幼年特發性關節炎、成人史迪爾氏症(AOSD)、復發性多發性軟骨炎、薛尼茲勒氏症候群、史維特症候群、貝賽特氏症、抗合成酶症候群、介白素1受體拮抗劑缺失(DIRA)及A20單倍體不足(HA20)。
此外，上文所提及之一些疾病、病症或病狀因NLRP3突變、具體而言使NLRP3活性增加而出現。因此，該等疾病、病症或病狀可尤其因應NLRP3抑制且可尤其適於根據本發明之第五、第六、第七、第八、第九或第十態樣治療或預防。該等疾病、病症或病狀之實例包括cryopyrin相關週期性症候群(CAPS)、Muckle-Wells症候群(MWS)、家族性冷因性自體發炎症候群(FCAS)及新生兒多重系統發炎疾病(NOMID)。
本發明之第11態樣提供抑制NLRP3之方法，該方法包含使用本發明第一或第二態樣之化合物、或本發明第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或本發明第四態樣之醫藥組合物來抑制NLRP3。
在本發明第11態樣之一實施例中，該方法包含使用本發明第一或第二態樣之化合物、或本發明第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或本發明第四態樣之醫藥組合物與一或多種其他活性劑之組合。
在本發明第11態樣之一實施例中，該方法以離體或在活體外實施，例如以分析NLRP3抑制對細胞之效應。
在本發明第11態樣之另一實施例中，該方法在活體內實施。舉例而言，該方法可包含以下步驟：投與有效量之第一或第二態樣之化合物、或第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或第四態樣之醫藥組合物，藉此抑制NLRP3。在一實施例中，該方法進一步包含共同投與有效量之一或多種其他活性劑之步驟。典型地，投與係針對有需要之個體。
或者，本發明第11態樣之方法可為抑制非人類動物個體之NLRP3之方法，該方法包含以下步驟：向非人類動物個體投與化合物、鹽、溶劑合物、前藥或醫藥組合物，及視情況隨後使非人類動物個體斷殘或將其殺死。典型地，此一方法進一步包含以下步驟：分析一或多個來自視情況斷殘或殺死之非人類動物個體之組織或流體樣品。在一實施例中，該方法進一步包含共同投與有效量之一或多種其他活性劑之步驟。
本發明之第12態樣提供本發明第一或第二態樣之化合物、或本發明第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或本發明第四態樣之醫藥組合物，其用於抑制NLRP3。典型地，用途包含向個體投與化合物、鹽、溶劑合物、前藥或醫藥組合物。在一實施例中，化合物、鹽、溶劑合物、前藥或醫藥組合物係與一或多種其他活性劑共同投與。
本發明之第13態樣提供本發明第一或第二態樣之化合物、或本發明第三態樣之醫藥學上有效之鹽、溶劑合物或前藥之用途，其用於製造用來抑制NLRP3之藥劑。典型地，抑制包含向個體投與化合物、鹽、溶劑合物、前藥或藥劑。在一實施例中，化合物、鹽、溶劑合物、前藥或藥劑係與一或多種其他活性劑共同投與。
在包含使用或共同投與一或多種其他活性劑之本發明第5至第13態樣中任一者之任一實施例中，一或多種其他活性劑可包含例如一種、兩種或三種不同的其他活性劑。
一或多種其他活性劑可在彼此及/或本發明第一或第二態樣之化合物、本發明第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或本發明第四態樣之醫藥組合物之前、與其同時、與其依序或在其之後使用或投與。當一或多種其他活性劑與本發明第一或第二態樣之化合物、或本發明第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥同時投與時，可投與本發明第四態樣之醫藥組合物，其中醫藥組合物另外包含一或多種其他活性劑。
在包含使用或共同投與一或多種其他活性劑之本發明第5至第13態樣中任一者之一實施例中，一或多種其他活性劑選自： (i) 化學治療劑； (ii) 抗體； (iii) 烷基化劑； (iv) 抗代謝物； (v) 抗血管生成劑； (vi) 植物鹼及/或萜類化合物； (vii) 拓樸異構酶抑制劑； (viii) mTOR抑制劑； (ix) 芪類化合物； (x) STING促效劑； (xi) 癌症疫苗； (xii) 免疫調節劑； (xiii) 抗生素； (xiv) 抗真菌劑； (xv) 抗蠕蟲劑；及/或 (xvi) 其他活性劑。
應瞭解，根據廣泛類別之活性劑定義之該等一般實施例並不互斥。就此而言，任何特定活性劑可根據上述一般實施例中之一者以上分類。非限制性實例為烏瑞魯單抗(urelumab)，其為用於治療癌症之免疫調節劑之抗體。
在一些實施例中，一或多種化學治療劑選自乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)、六甲蜜胺(altretamine)、安吖啶(amsacrine)、無水長春鹼(anhydrovinblastine)、奧里斯他汀(auristatin)、硫唑嘌呤(azathioprine)、阿德力黴素(adriamycin)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、BMS 184476、博來黴素(bleomycin)、N,N-二甲基-L-纈胺醯基-L-纈胺醯基-N-甲基-L-纈胺醯基-L-丙基-L-脯胺酸-第三丁基醯胺、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、卡鉑環磷醯胺(carboplatin cyclophosphamide)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、惡液質素(cachectin)、西馬多丁(cemadotin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、卡莫司汀(carmustine)、念珠藻素(cryptophycin)、阿糖胞苷(cytarabine)、多西他賽(docetaxel)、多西紫杉醇(doxetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、達卡巴嗪(dacarbazine，DTIC)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、尾海兔素(dolastatin)、依託泊苷(etoposide)、磷酸依託泊苷、恩雜魯胺(enzalutamide，MDV3100)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、氟達拉濱(fludarabine)、氟他胺(flutamide)、吉西他濱(gemcitabine)、羥基脲及羥基脲紫杉烷(hydroxyureataxanes)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊立替康(irinotecan)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、氯尼達明(lonidamine)、洛莫司汀(lomustine，CCNU)、拉洛他賽(larotaxel，RPR109881)、甲基二氯乙胺(mechlorethamine)、巰嘌呤(mercaptopurine)、胺甲喋呤(methotrexate)、絲裂黴素C (mitomycin C)、米托蒽醌(mitoxantrone)、美法侖(melphalan)、米伏布林(mivobulin)、3',4'-二去氫-4'-去氧-8'-去甲-長春鹼(3',4'-didehydro-4'-deoxy-8'-norvin-caleukoblastine)、尼魯米特(nilutamide)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、奧那司酮(onapristone)、潑尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、含鉑抗癌劑、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺醯胺、潑尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼、利索新(rhizoxin)、色替納弗(sertenef)、鏈脲黴素(streptozocin)、磷酸雌莫司汀(stramustine phosphate)、維A酸(tretinoin)、他索那敏(tasonermin)、紫杉醇(taxol)、托泊替康(topotecan)、他莫昔芬(tamoxifen)、替尼泊苷(teniposide)、紫杉烷(taxane)、替加氟(tegafur)/尿嘧啶、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春地辛(vindesine)、硫酸長春地辛及/或長春氟寧(vinflunine)。
或者或另外，一或多種化學治療劑可選自CD59補體片段、纖連蛋白片段、gro-β (CXCL2)、肝素酶、肝素六醣片段、人類絨毛膜促性腺激素(hCG)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、干擾素誘導蛋白(IP-10)、介白素-12、kringle 5 (纖維蛋白溶酶原片段)、金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)、2-甲氧基雌二醇、胎盤核糖核酸酶抑制劑、纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑、血小板因子-4 (PF4)、泌乳素16 kD片段、增殖素相關蛋白(PRP)、各種類視色素、四氫皮質醇-S、凝血酶敏感蛋白-1 (TSP-1)、轉變生長因子-β (TGF-β)、vasculostatin、vasostatin (鈣網蛋白片段)及/或細胞介素(包括介白素，例如介白素-2 (IL-2)或IL-10)。
在一些實施例中，一或多種抗體可包含一或多種單株抗體。在一些實施例中，一或多種抗體選自阿昔單抗(abciximab)、阿達木單抗(adalimumab)、阿倫單抗(alemtuzumab)、托珠單抗(atlizumab)、巴利昔單抗(basiliximab)、貝利木單抗(belimumab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、本妥昔單抗維多汀(bretuximab vedotin)、卡那單抗(canakinumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、聚乙二醇結合賽妥珠單抗(ceertolizumab pegol)、達克珠單抗(daclizumab)、地諾單抗(denosumab)、依庫珠單抗(eculizumab)、依法利珠單抗(efalizumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、戈利木單抗(golimumab)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、英利昔單抗(infliximab)、伊匹單抗(ipilimumab)、莫羅單抗-CD3 (muromonab-CD3)、那他珠單抗(natalizumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、帕利珠單抗(palivizumab)、帕尼單抗(panitumuab)、蘭尼單抗(ranibizumab)、利妥昔單抗(rituximab)、托珠單抗(tocilizumab)、托西莫單抗(tositumomab)及/或曲妥珠單抗(trastuzumab)。
在一些實施例中，一或多種烷基化劑可包含能夠在細胞(包括例如癌細胞)中所存在之條件下烷基化親核官能基之藥劑。在一些實施例中，一或多種烷基化劑選自順鉑、卡鉑、甲基二氯乙胺、環磷醯胺、氮芥苯丁酸、異環磷醯胺及/或奧沙利鉑。在一些實施例中，烷基化劑可藉由在生物重要分子中與胺基、羧基、硫氫基及/或磷酸基團形成共價鍵損害細胞功能來發揮作用。在一些實施例中，烷基化劑可藉由修飾細胞之DNA發揮作用。
在一些實施例中，一或多種抗代謝物可包含能夠影響或防止RNA或DNA合成之藥劑。在一些實施例中，一或多種抗代謝物選自硫唑嘌呤及/或巰嘌呤。
在一些實施例中，一或多種抗血管生成劑選自內皮抑素、血管生成素抑制劑、血管抑素、血管生成素樣蛋白、血管抑素(纖維蛋白溶酶原片段)、基底膜膠原源抗血管生成因子(腫瘤抑素、血管能抑素或抑制蛋白)、抗血管生成抗凝血酶III及/或軟骨衍生之抑制劑(CDI)。
在一些實施例中，一或多種植物鹼及/或萜類化合物可防止微管功能。在一些實施例中，一或多種植物鹼及/或萜類化合物選自長春花生物鹼(vinca alkaloid)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)及/或紫杉烷。在一些實施例中，一或多種長春花生物鹼可衍生自馬達加斯加長春花(Madagascar periwinkle)、長春花(Catharanthus roseus，之前稱為日日春(Vinca rosea))，且可選自長春新鹼、長春鹼、長春瑞濱及/或長春地辛。在一些實施例中，一或多種紫杉烷選自紫杉醇、太平洋紫杉醇、多西他賽及/或奧他賽。在一些實施例中，一或多種鬼臼毒素選自依託泊苷及/或替尼泊苷。
在一些實施例中，一或多種拓樸異構酶抑制劑選自I型拓樸異構酶抑制劑及/或II型拓樸異構酶抑制劑，且可藉由干擾DNA超旋扭化干擾DNA之轉錄及/或複製。在一些實施例中，一或多種I型拓樸異構酶抑制劑可包含喜樹鹼(camptothecin)，其可選自依沙替康(exatecan)、伊立替康、勒托替康(lurtotecan)、托泊替康、BNP 1350、CKD 602、DB 67 (AR67)及/或ST 1481。在一些實施例中，一或多種II型拓樸異構酶抑制劑可包含表鬼臼毒素，其可選自安吖啶、依託泊苷、磷酸依託泊苷及/或替尼泊苷。
在一些實施例中，一或多種mTOR (雷帕黴素(rapamycin)之哺乳動物靶，亦稱為雷帕黴素之機能靶)抑制劑選自雷帕黴素、依維莫司(everolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)及/或地伏莫司(deforolimus)。
在一些實施例中，一或多種芪類化合物選自白藜蘆醇(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、赤松素(pinosylvin)、紫檀芪(pterostilbene)、α-葡萄素(viniferin)、白蘞素(ampelopsin) A、白蘞素E、白藜蘆醇寡聚體C、白藜蘆醇寡聚體F、ε-葡萄素、香茅醇(flexuosol) A、麻藤素(gnetin) H、崖爬藤醇(hemsleyanol) D、坡壘醇(hopeaphenol)、反式-白藜蘆醇寡聚體B、曲劄芪苷(astringin)、雲杉新苷(piceid)及/或白藜蘆醇寡聚體A。
在一些實施例中，一或多種STING (干擾素基因之刺激物，亦稱為跨膜蛋白(TMEM) 173)促效劑可包含環狀二核苷酸(例如cAMP、cGMP及cGAMP)及/或經修飾之環狀二核苷酸，該等經修飾之環狀二核苷酸可包括一或多種以下修飾特徵中之一或多者：2'-O/3'-O鏈接、硫代磷酸酯鏈接、腺嘌呤及/或鳥嘌呤類似物及/或2'-OH修飾(例如用甲基保護2'-OH或用-F或-N3 替代2'-OH)。
在一些實施例中，一或多種癌症疫苗選自HPV疫苗、B型肝炎疫苗、Oncophage及/或Provenge。
在一些實施例中，一或多種免疫調節劑可包含免疫檢查點抑制劑。免疫檢查點抑制劑可靶向包含例如以下之免疫檢查點受體或受體之組合：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白3 (TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素9、磷酯醯絲胺酸、淋巴球活化基因3蛋白(LAG3)、I類MHC、II類MHC、4-1BB、4-1BBL、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD27、CD70、TNFRSF25、TL1A、CD40、CD40L、HVEM、LIGHT、BTLA、CD160、CD80、CD244、CD48、ICOS、ICOSL、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2、TMIGD2、嗜乳脂蛋白(butyrophilin，包括BTNL2)、唾液酸結合性免疫球蛋白樣凝集素(Siglec)家族成員、TIGIT、PVR、殺手細胞免疫球蛋白樣受體、ILT、白血球免疫球蛋白樣受體、NKG2D、NKG2A、MICA、MICB、CD28、CD86、SIRPA、CD47、VEGF、神經纖毛蛋白、CD30、CD39、CD73、CXCR4及/或CXCL12。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑選自烏瑞魯單抗、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、瓦利珠單抗(varlilumab)、CP-870893、派姆單抗(pembrolizumab (PD1)、尼沃魯單抗(nivolumab (PD1)、阿替珠單抗(atezolizumab，之前稱為MPDL3280A) (PD-L1)、MEDI4736 (PD-L1)、阿維魯單抗(avelumab (PD-L1)、PDR001 (PD1)、BMS-986016、MGA271、利利單抗(lirilumab)、IPH2201、邁克珠單抗(emactuzumab)、INCB024360、蓋倫塞替(galunisertib)、烏魯普單抗(ulocuplumab)、BKT140、巴維昔單抗(bavituximab)、CC-90002、貝伐珠單抗(bevacizumab)及/或MNRP1685A。
在一些實施例中，一或多種抗生素選自阿米卡星(amikacin)、慶大黴素(gentamicin)、康黴素(kanamycin)、新黴素(neomycin)、奈替黴素(netilmicin)、妥布黴素(tobramycin)、巴龍黴素(paromomycin)、鏈黴素(streptomycin)、大觀黴素(spectinomycin)、格爾德黴素(geldanamycin)、除莠黴素(herbimycin)、利福昔明(rifaximin)、洛拉卡比(loracarbef)、厄他培南(ertapenem)、多尼培南(doripenem)、亞胺培南(imipenem)、西司他丁(cilastatin)、美羅培南(meropenem)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢若林(cefazolin)、頭孢噻吩(cefalotin)、頭孢類新(cefalothin)、頭孢胺苄(cefalexin)、頭孢可若(cefaclor)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢丙烯(cefprozil)、頭孢呋辛(cefuroxime)、希複欣敏(cefixime)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢妥侖(cefditoren)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢泊肟(cefpodoxime)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢布烯(ceftibuten)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢洛林酯(ceftaroline fosamil)、頭孢比普(ceftobiprole)、替考拉寧(teicoplanin)、萬古黴素(vancomycin)、替拉萬星(telavancin)、達巴萬星(dalbavancin)、奧利萬星(oritavancin)、克林達黴素(clindamycin)、林可黴素(lincomycin)、達托黴素(daptomycin)、阿奇黴素(azithromycin)、克拉黴素(clarithromycin)、地紅黴素(dirithromycin)、紅黴素(erythromycin)、羅紅黴素(roxithromycin)、醋竹桃黴素(troleandomycin)、泰利黴素(telithromycin)、螺旋黴素(spiramycin)、胺曲南(aztreonam)、呋喃唑酮(furazolidone)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、利奈唑胺(linezolid)、潑斯唑來(posizolid)、雷得唑來(radezolid)、特地唑胺(torezolid)、阿莫西林(amoxicillin)、胺苄青黴素(ampicillin)、阿洛西林(azlocillin)、卡本西林(carbenicillin)、氯噻青黴素(cloxacillin)、二氯噻青黴素(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、甲氧西林(methicillin)、萘夫西林(nafcillin)、扼煞西林(oxacillin)、青黴素G (penicillin G)、青黴素V、必倍西林(piperacillin)、替莫西林(temocillin)、替卡西林(ticarcillin)、克拉維酸(calvulanate)、胺苄青黴素(ampicillin)、舒巴坦(subbactam)、三唑巴坦(tazobactam)、替卡西林(ticarcillin)、克拉維酸、桿菌肽(bacitracin)、黏桿菌素(colistin)、多黏菌素B(polymyxin B)、環丙沙星(ciprofloxacin)、依諾沙星(enoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、萘啶酮酸(nalidixic acid)、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲氟沙星(trovafloxacin)、格帕沙星( grepafloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、替馬沙星(temafloxacin)、每芬耐(mafenide)、乙醯磺胺(sulfacetamide)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺嘧啶銀(silver sulfadiazine)、磺胺二甲氧嘧啶(sulfadimethoxine)、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、磺胺(sulfanamide)、磺胺塞拉金(sulfasalazine)、磺胺異噁唑(sulfisoxazole)、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(trimethoprim-sulfamethoxazole)、磺胺柯衣定(sulfonamideochrysoidine)、地美環素(demeclocycline)、米諾四環素(minocycline)、土黴素(oytetracycline)、四環素(tetracycline)、氯法齊明(clofazimine)、達普頌(dapsone)、卷麯黴素(dapreomycin)、環絲胺酸(cycloserine)、乙胺丁醇(ethambutol)、乙硫菸胺(ethionamide)、異菸酸肼(isoniazid)、吡嗪醯胺(pyrazinamide)、利福平(rifampicin)、利福布汀(rifabutin)、利福噴丁(rifapentine)、鏈黴素(streptomycin)、胂凡納明(arsphenamine)、氯黴素(chloramphenicol)、弗斯黴素(fosfomycin)、夫西地酸(fusidic acid)、甲硝唑(metronidazole)、莫匹羅星(mupirocin)、平板黴素(platensimycin)、奎奴普汀(quinupristin)、達氟普汀(dalopristin)、甲碸黴素(thiamphenicol)、老虎黴素(tigecycyline)、替硝唑(tinidazole)、甲氧苄啶(trimethoprim)及/或泰斯巴汀(teixobactin)。
在一些實施例中，一或多種抗生素可包含一或多種細胞毒性抗生素。在一些實施例中，一或多種細胞毒性抗生素選自放線菌素、蒽二酮、蒽環、沙利竇邁(thalidomide)、二氯乙酸、菸鹼酸、2-去氧葡萄糖及/或氯法齊明(chlofazimine)。在一些實施例中，一或多種放線菌素選自放線菌素D、桿菌肽、黏桿菌素(多黏桿菌素E)及/或多黏桿菌素B。在一些實施例中，一或多種蒽二酮選自米托蒽醌及/或匹杉瓊(pixantrone)。在一些實施例中，一或多種蒽環選自博來黴素、多柔比星(阿德力黴素)、道諾黴素(柔紅黴素(daunomycin))、泛艾黴素(epirubicin)、伊達比星、絲裂黴素、普卡黴素(plicamycin)及/或戊柔比星(valrubicin)。
在一些實施例中，一或多種抗真菌劑選自聯苯苄唑(bifonazole)、布康唑(butoconazole)、克黴唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、酮康唑(ketoconazole)、魯利康唑(luliconazole)、咪康唑(miconazole)、奧莫康唑(omoconazole)、奧昔康唑(oxiconazole)、舍他康唑(sertaconazole)、硫康唑(sulconazole)、噻康唑(tioconazole)、阿巴康唑(albaconazole)、艾氟康唑(efinaconazole)、氟環唑(epoziconazole)、氟康唑(fluconazole)、艾沙康唑(isavuconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、丙環唑(propiconazole)、拉夫康唑(ravusconazole)、特康唑(terconazole)、伏立康唑(voriconazole)、阿巴芬淨(abafungin)、阿莫羅芬(amorolfin)、布替萘芬(butenafine)、萘替芬(naftifine)、特比萘芬(terbinafine)、阿尼芬淨(anidulafungin)、卡泊芬淨(caspofungin)、米卡芬淨(micafungin)、苯甲酸(benzoic acid)、環吡酮(ciclopirox)、氟胞嘧啶(flucytosine)、5-氟胞嘧啶(5-fluorocytosine)、灰黃黴素(griseofulvin)、鹵普羅近(haloprogin)、托奈福特(tolnaflate)、十一烯酸及/或秘魯香精(balsam of Peru)。
在一些實施例中，一或多種抗蠕蟲劑選自苯并咪唑(包括阿苯達唑(albendazole)、甲苯達唑(mebendazole)、噻苯咪唑(thiabendazole)、芬苯達唑(fenbendazole)、三氯苯達唑(triclabendazole)及氟苯達唑(flubendazole))、阿巴汀(abamectin)、二乙基乙胺嗪(diethylcarbamazine)、伊維菌素(ivermectin)、蘇拉明(suramin)、雙羥萘酸噻嘧啶(pyrantel pamoate)、左旋咪唑(levamisole)、柳醯苯胺(包括氯硝柳胺(niclosamide)及羥氯紮胺(oxyclozanide))及/或硝唑尼特(nitazoxanide)。
在一些實施例中，其他活性劑選自生長抑制劑、抗發炎劑(包括非類固醇抗發炎劑)、抗牛皮癬劑(包括蒽酚及其衍生物)、維生素及維生素衍生物(包括視黃醇及VDR受體配體)、皮質類固醇、離子通道阻斷劑(包括鉀通道阻斷劑)、免疫系統調節劑(包括環孢素、FK 506及糖皮質激素)、黃體生成激素釋放激素促效劑(例如亮脯瑞林(leuprolidine)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、組胺瑞林(histrelin)、比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)及/或尼魯米特(nilutamide))及/或激素(包括雌激素)。
除非另外陳述，否則在本發明第5至第13態樣中之任一者中，個體可為任何人類或其他動物。典型地，個體為哺乳動物，更典型地人類或家養哺乳動物，例如牛、豬、羔羊、綿羊、山羊、馬、貓、狗、兔、小鼠等。最典型地，個體為人類。
用於本發明中之任一藥劑可藉由經口、非經腸(包括靜脈內、皮下、肌內、真皮內、氣管內、腹膜內、關節內、顱內及硬膜外)、氣道(氣溶膠)、直腸、陰道、眼部或局部(包括經皮、經頰、黏膜、舌下及局部眼部)投與來投與。
典型地，所選投與模式為最適於欲治療或預防之病症、疾病或病狀者。在投與一或多種其他活性劑時，投與模式可與本發明之化合物、鹽、溶劑合物、前藥或醫藥組合物之投與模式相同或不同。
對於經口投與，本發明之化合物、鹽、溶劑合物或前藥通常將以下列形式提供：錠劑、膠囊、硬或軟明膠膠囊、囊片、糖錠劑或菱形錠劑、粉末或顆粒或水溶液、懸浮液或分散液。
用於經口使用之錠劑可包括與醫藥學上可接受之賦形劑(例如惰性稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑)混合之活性成分。適宜惰性稀釋劑包括碳酸鈉及碳酸鈣、磷酸鈉及磷酸鈣及乳糖。玉米澱粉及海藻酸為適宜崩解劑。黏合劑可包括澱粉及明膠。潤滑劑(若存在)可為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。若期望，錠劑可經材料(例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯)包衣，以延遲胃腸道中之吸收。錠劑亦可為泡騰劑及/或溶解錠劑。
用於經口使用之膠囊包括其中活性成分與固體稀釋劑混合之硬明膠膠囊及其中活性成分與水或油(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合之軟明膠膠囊。
用於經口使用之粉末或顆粒可提供於小藥囊或管中。可藉由將水添加至粉末、顆粒或錠劑來製備水溶液、懸浮液或分散液。
適於經口投與之任一形式可視情況包括甜味劑，例如糖、矯味劑、著色劑及/或防腐劑。
用於直腸投與之調配物可呈現為含有適宜基底(包含例如可可脂或柳酸鹽)之栓劑。
適於陰道投與之調配物可呈現為除活性成分外含有例如業內已知適宜之載劑之子宮托、塞子、乳霜、凝膠、膏糊、泡沫或噴霧調配物。
對於非經腸使用，本發明之化合物、鹽、溶劑合物或前藥通常將以緩衝至適當pH且等滲之無菌水溶液或懸浮液提供。適宜水性媒劑包括林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉或葡萄糖。本發明之水性懸浮液可包括懸浮劑(例如纖維素衍生物、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮及黃蓍膠)及潤濕劑(例如卵磷脂)。適於水性懸浮液之防腐劑包括對羥基苯甲酸乙酯及對羥基苯甲酸正丙基酯。本發明之化合物亦可呈現為脂質體調配物。
對於眼部投與，本發明之化合物、鹽、溶劑合物或前藥通常將以適於局部投與之形式、例如以滴眼劑形式提供。適宜形式可包括眼部溶液、凝膠形成溶液、復原用無菌粉末、眼部懸浮液、眼部軟膏劑、眼部乳液、眼部凝膠及眼部插入物。或者，本發明之化合物、鹽、溶劑合物或前藥可以適用於其他類型之眼部投與之形式、例如以下列形式提供：眼內製劑(包括沖洗溶液、眼內、玻璃體內或鞏膜旁注射調配物或玻璃體內植入物)、濕包或角膜隔離罩、前房內、結膜下或眼球後注射調配物或離子導入調配物。
對於經皮及其他局部投與，本發明之化合物、鹽、溶劑合物或前藥通常將以下列形式提供：軟膏劑、泥敷劑(泥罨劑)、膏糊、粉末、敷料、乳霜、硬膏劑或貼片。
適宜懸浮液及溶液可於吸入器中用於氣道(氣溶膠)投與。
當然，本發明化合物、鹽、溶劑合物或前藥之劑量將隨著欲治療或預防疾病、病症或病狀而變化。通常，適宜劑量將在0.01至500 mg/公斤體重接受者/天範圍內。期望劑量可以適當間隔呈現，例如每隔一天一次、每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次。期望劑量可以例如含有1 mg至50 g活性成分/單位劑型之單位劑型投與。
為免生疑問，在可實踐範圍內，本發明給定態樣之任一實施例可與本發明同一態樣之任何其他實施例組合。另外，在可實踐範圍內應理解，本發明任一態樣之任何較佳、典型或可選實施例亦應視為本發明任何其他態樣之較佳、典型或可選實施例。
舉例而言，本發明典型之態樣及實施例之組合包括以下各項。
在第一組合中，提供本發明第一態樣之化合物，其中R2 為在α及α'位經取代之環狀基團，其中α及α'位之各取代基包含碳原子且其中R2 可視情況進一步經取代。
在第二組合中，提供本發明第一態樣之化合物，其中R1 為單價直鏈或具支鏈基團，且其中R2 為在α及α'位經取代之環狀基團，其中α及α'位之各取代基包含碳原子且其中R2 可視情況進一步經取代。
在第三組合中，提供本發明第一態樣之化合物，其中R1 直接連接於環A之環氮原子，且其中R2 為在α及α'位經取代之環狀基團，其中α及α'位之各取代基包含碳原子且其中R2 可視情況進一步經取代。典型地，在此一組合中，環A為單環。
在第四組合中，提供本發明第一態樣之化合物，其中W、X、Y及Z各獨立地為N、NH或CH，且其中R2 為在α及α'位經取代之環狀基團，其中R2 可視情況進一步經取代。典型地，在此一組合中，環A為單環。
在第五組合中，提供本發明第一態樣之化合物，其中W、X、Y及Z各獨立地為N、NH或CH，其中R1 為單價直鏈或具支鏈基團，且其中R2 為在α及α'位經取代之環狀基團，其中R2 可視情況進一步經取代。典型地，在此一組合中，環A為單環。
在第六組合中，提供本發明第一態樣之化合物，其中W、X、Y及Z各獨立地為N、NH或CH，其中R1 直接連接於環A之環氮原子，且其中R2 為在α及α'位經取代之環狀基團，其中R2 可視情況進一步經取代。典型地，在此一組合中，環A為單環。
在第七組合中，提供本發明第一態樣之化合物，其中R1 直接連接於環A之環氮原子，且其中R2 為在α及α'位經取代之環狀基團，其中R2 可視情況進一步經取代。典型地，在此一組合中，環A為單環。
在第八組合中，提供本發明第一態樣之化合物，其中R1 直接連接於環A之環氮原子，其中R1 為單價直鏈或具支鏈基團，且其中R2 為在α及α'位經取代之環狀基團，其中R2 可視情況進一步經取代。典型地，在此一組合中，環A為單環。
在第九組合中，提供本發明第一態樣之化合物，其中W、X、Y及Z各獨立地為N、NH或CH，R1 為單價直鏈或具支鏈基團且R1 僅含選自由以下組成之群之原子：碳、氫、氮、氧及鹵素原子。典型地，在此一組合中，環A為單環。
在第十組合中，提供本發明第一態樣之化合物，其中R1 為單價直鏈或具支鏈基團且R1 僅含選自由以下組成之群之原子：碳、氫、氮及鹵素原子。典型地，在此一組合中，環A為單環。
在第11組合中，提供本發明第一態樣之化合物，其中R1 不包括醯胺基團，其中R2 為在α及α'位經取代之環狀基團，且其中R2 可視情況進一步經取代。
在第12組合中，提供本發明第一態樣之化合物，其中基團R1 內之氮原子不直接連接於sp2 雜化原子，且其中R2 為在α及α'位經取代之環狀基團，其中R2 可視情況進一步經取代。典型地，在此一組合中，環A為單環。典型地在此一組合中，R2 為稠合芳基或稠合雜芳基，其中第一環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環稠合至芳基或雜芳基之α、β位且第二環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環稠合至芳基或雜芳基之α'、β'位，且其中R2 可視情況進一步經取代。
在第13組合中，提供本發明第一態樣之化合物，其中： R1 為單價飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或為或包括環狀基團，其中飽和烴基未經取代或經一或多個氟及/或氯基團取代，其中飽和烴基在其碳骨架中包括至少一個雜原子N，且其中飽和烴基在其碳骨架中可視情況包括另外一個雜原子N或O；且 R2 為芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基在α及α'位經取代，其中α及α'位之各取代基包含碳原子，且其中R2 可視情況進一步經取代。典型地，在此一組合中，環A為單環。典型地在此一組合中，R2 為稠合芳基或稠合雜芳基，其中第一環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環稠合至芳基或雜芳基之α、β位且第二環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環稠合至芳基或雜芳基之α'、β'位，且其中R2 可視情況進一步經取代。
在第14組合中，提供本發明第一態樣之化合物，其中R1 為單價直鏈或具支鏈基團，其中R1 不包括醯胺基團，且其中R2 為在α及α'位經取代之環狀基團，且其中R2 可視情況進一步經取代。
在第15組合中，提供本發明第一態樣之化合物，其中R1 為單價直鏈或具支鏈基團，其中基團R1 內之氮原子不直接連接於sp2 雜化原子，且其中R2 為在α及α'位經取代之環狀基團，其中α及α'位之各取代基包含碳原子，且其中R2 可視情況進一步經取代。典型地，在此一組合中，環A為單環。典型地在此一組合中，R2 為稠合芳基或稠合雜芳基，其中第一環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環稠合至芳基或雜芳基之α、β位且第二環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環稠合至芳基或雜芳基之α'、β'位，且其中R2 可視情況進一步經取代。
在第16組合中，提供本發明第一態樣之化合物，其中： R1 為單價飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，其中飽和烴基未經取代或經一或多個氟及/或氯基團取代，其中飽和烴基在其碳骨架中包括至少一個雜原子N，且其中飽和烴基在其碳骨架中可視情況包括另外一個雜原子N或O；且 R2 為芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基在α及α'位經取代，其中α及α'位之各取代基包含碳原子，且其中R2 可視情況進一步經取代。典型地，在此一組合中，環A為單環。典型地在此一組合中，R2 為稠合芳基或稠合雜芳基，其中第一環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環稠合至芳基或雜芳基之α、β位且第二環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環稠合至芳基或雜芳基之α'、β'位，且其中R2 可視情況進一步經取代。
第17組合提供本發明第一或第二態樣之化合物、或本發明第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或本發明第四態樣之醫藥組合物，其中： 環A為單環； W、X、Y及Z各獨立地為N、NH或CH，其中W、X、Y及Z中之至少兩者為N或NH且W、X、Y及Z中之至少一者為CH； -R1 具有下式：或R10 為氫或C1 -C3 烷基或環丙基； R11 為C1 -C3 烷基或環丙基，或R11 與R13 或R14 中之任一者一起形成C1 -C3 伸烷基；或 R10 及R11 一起形成C2 -C4 伸烷基； R10 或R11 之任一烷基或伸烷基可視情況經一或多個氟、氯、-CN、-OH、側氧基(=O)、-OMe及/或-OEt基團取代，且任一環丙基可視情況經一或多個氟、氯、-CN、-OH、甲基、乙基、-OMe及/或-OEt基團取代，其中任一甲基(Me)或乙基(Et)可視情況經一或多個氟及/或氯基團取代； 各R13 及R14 獨立地選自氫或氟、氯、-CN、-OH、甲基、乙基、-OMe或-OEt基團，及/或任何兩個R13 或兩個R14 可與其所連接之碳原子一起形成C=O基團，及/或任何兩個R13 或R14 可一起形成C1 -C2 伸烷基，其中C1 -C2 伸烷基在其碳骨架中可視情況包括氧原子，且其中R13 或R14 之任一甲基、乙基或伸烷基可視情況經一或多個氟、氯、-OH或側氧基(=O)取代；及 R2 為苯基或5員或6員雜芳基，其中苯基或雜芳基在α及α'位經取代，其中α及α'位之各取代基包含碳原子，且其中R2 可視情況進一步經取代。
第18組合提供本發明第一或第二態樣之化合物、或本發明第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或本發明第四態樣之醫藥組合物，其中R1 為單價直鏈或具支鏈基團，環A為吡唑基，且R2 為在α及α'位經取代之環狀基團，其中R2 可視情況進一步經取代。典型地，在此一組合中，環A為單環。
第19組合提供本發明第一或第二態樣之化合物、或本發明第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或本發明第四態樣之醫藥組合物，其中W、X、Y及Z各獨立地為N、NH或CH，其用於藥劑。
第20組合提供本發明第一或第二態樣之化合物、或本發明第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或本發明第四態樣之醫藥組合物，其中R1 不包括醯胺基團，其用於藥劑。典型地，在此一組合中，環A為單環。
第21組合提供本發明第一或第二態樣之化合物、或本發明第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或本發明第四態樣之醫藥組合物，其中R1 包含至少一個不直接連接於sp2 雜化原子之氮原子，其用於藥劑。
第22組合提供本發明第一或第二態樣之化合物、或本發明第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或本發明第四態樣之醫藥組合物，其中R1 直接連接於環A之環氮原子，其用於藥劑。
第23組合提供抑制NLRP3之方法，該方法包含使用本發明第一或第二態樣之化合物、或本發明第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或本發明第四態樣之醫藥組合物，其中R1 為單價直鏈或具支鏈基團。典型地，在此一組合中，環A為單環。
第24組合提供本發明第一或第二態樣之化合物、或本發明第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或本發明第四態樣之醫藥組合物，其中R1 為單價直鏈或具支鏈基團(且典型地其中環A為單環)，其用於治療或預防疾病、病症或病狀，其中疾病、病症或病狀係選自： (i) 發炎； (ii) 感染； (iii) 心血管疾病； (iv) 呼吸疾病； (v) 肝病； (vi) 腎病； (vii) 眼病； (viii) 皮膚病； (ix) 心理病症； (x) 淋巴病狀；及/或 (xi) 已確定個體攜帶種系或體細胞非沉默NLRP3突變之任何疾病、病症或病狀。
第25組合提供本發明第一或第二態樣之化合物、或本發明第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或本發明第四態樣之醫藥組合物，其中R1 為單價直鏈或具支鏈基團(且典型地其中環A為單環)，其用於治療或預防疾病、病症或病狀，其中疾病、病症或病狀係選自： (i) cryopyrin相關週期性症候群(CAPS)； (ii) Muckle-Wells症候群(MWS)； (iii) 家族性冷因性自體發炎症候群(FCAS)； (iv) 新生兒多重系統發炎疾病(NOMID)； (v) 家族性地中海熱(FMF)； (vi) 化膿性關節炎、壞疽性膿皮症及痤瘡症候群(PAPA)； (vii) 高免疫球蛋白血症D及週期性發熱症候群(HIDS)； (viii) 腫瘤壞死因子(TNF)受體相關之週期性症候群(TRAPS)； (ix) 全身性幼年特發性關節炎； (x) 成人史迪爾氏症(AOSD)； (xi) 復發性多發性軟骨炎； (xii) 薛尼茲勒氏症候群； (xiii) 史維特症候群； (xiv) 貝賽特氏症； (xv) 抗合成酶症候群； (xvi) 介白素1受體拮抗劑缺失(DIRA)；及 (xvii) A20單倍體不足(HA20)。
典型地，在任一上述例示性組合中，Q為O。
典型地，在任一上述例示性組合中，R2 為芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基在α及α'位經取代，且其中R2 可視情況進一步經取代。典型地，α及α'位之各取代基包含碳原子。典型地，在任一上述例示性組合中，R2 含有9至20個不為氫或鹵素之原子。
典型地，在任一上述例示性組合中，m為0或1且R3 (若存在)獨立地選自C1 -C4 烷基或C3 -C4 環烷基，其中任一C1 -C4 烷基或C3 -C4 環烷基可視情況經一或多個氟及/或氯基團取代。在一實施例中，m為0。
如將瞭解，上述組合僅為例示性的且可容易地設想態樣及實施例之其他組合，包括上述組合之組合。
實例 - 化合物合成 除非另外陳述，否則所有溶劑、試劑及化合物皆為購買的且不經進一步純化即使用。 縮寫 2-MeTHF 2-甲基四氫呋喃 Ac2 O 乙酸酐 AcOH 乙酸 aq 水溶液 Boc 第三丁基氧基羰基 br 寬峰 Cbz 羧基苄基 CDI 1,1-羰基-二咪唑 conc 濃 d 雙峰 DABCO 1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷 DCE 1,2-二氯乙烷，亦稱為二氯化乙烯 DCM 二氯甲烷 DIPEAN ,N -二異丙基乙胺，亦稱為休尼格鹼(Hünig's base) DMA 二甲基乙醯胺 DMAP 4-二甲胺基吡啶，亦稱為N,N -二甲基吡啶-4-胺 DME 二甲氧基乙烷 DMFN ,N -二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞碸 eq或equiv 當量 (ES+) 電噴霧電離，正模式 Et 乙基 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 h 小時 HATU 1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽 HPLC 高效液相層析 LC 液相層析 m 多重峰 m-CPBA 3-氯過氧苯甲酸 Me 甲基 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 (M+H)+ 質子化分子離子 MHz 兆赫 min 分鐘 MS 質譜 Ms 甲磺醯基，亦稱為甲烷磺醯基 MsCl 甲磺醯氯，亦稱為甲烷磺醯氯 MTBE 甲基第三丁基醚，亦稱為第三丁基甲醚 m/z 質荷比 NaOt Bu 第三丁醇鈉 NBS 1-溴吡咯啶-2,5-二酮，亦稱為N -溴琥珀醯亞胺 NCS 1-氯吡咯啶-2,5-二酮，亦稱為N -氯琥珀醯亞胺 NMP N-甲基吡咯啶 NMR 核磁共振(光譜術) Pd(dba)3 三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) Pd(dppf)Cl2 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) PE 石油醚 Ph 苯基 PMB 對甲氧基苄基 prep-HPLC 製備型高效液相層析 prep-TLC 製備型薄層層析 PTSA 對甲苯磺酸 q 四重峰 RP 逆相 RT 室溫 s 單峰 Sept 七重峰 sat 飽和 SCX 固體支撐之陽離子交換(樹脂) t 三重峰 T3P 丙基膦酸酐 TBME 第三丁基甲醚，亦稱為甲基第三丁基醚 TEA 三乙胺 TFA 2,2,2-三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析 wt% 重量% (weight percent或percent by weight) 實驗方法 核磁共振
NMR光譜係在300、400或500 MHz下記錄。除非另有指示，否則光譜係在298 K下量測，且相對於溶劑共振提及。化學位移以百萬分率報告。光譜係使用以下機器中之一者記錄： - 配備有BBO 5mm液體探針之Bruker Avance III 400 MHz光譜儀， - 使用ICON-NMR之在TopSpin程式控制下之Bruker 400 MHz光譜儀， - 配備有Bruker 5mm SmartProbeTM 之Bruker Avance III HD 500 MHz光譜儀， - Agilent VNMRS 300儀器，配備有來自Oxford instruments之7.05特斯拉磁鐵(Tesla magnet)、間接偵測探針及包括PFG模組之直接驅動控制台，或 - Agilent MercuryPlus 300儀器，配備有來自Oxford instruments之7.05特斯拉磁鐵、4個核可自動切換探針及Mercury plus控制台。 LC-MS
LC-MS方法：使用SHIMADZU LCMS-2020、Agilent 1200 LC/G1956A MSD及Agilent 1200\G6110A、Agilent 1200 LC及Agilent 6110 MSD。移動相：A：0.025% NH3 ·H2 O於水(v/v)中；B：乙腈。管柱：Kinetex EVO C18 2.1×30 mm, 5 µm。 LCMS分析方法之逆相HPLC條件
方法 1a 及 1b ： Waters Xselect CSH C18 XP管柱(4.6 × 30 mm, 2.5 µm)，在40℃下；流速2.5-4.5 mL min-1 ，用含有0.1% v/v甲酸(方法 1a )或水中之10 mM NH4 HCO3 (方法 1b )之H2 O-MeCN梯度溶離，經4 min使用254 nm UV偵測。梯度資訊：0-3.00 min，自95%水-5%乙腈斜升至5%水-95%乙腈；3.00-3.01 min，保持在5%水-95%乙腈下，流速增加至4.5 mL min-1 ；3.01-3.50 min，保持在5%水-95%乙腈下；3.50-3.60 min，返回至95%水-5%乙腈，流速減小至3.50 mL min-1 ；3.60-3.90 min，保持在95%水-5%乙腈下；3.90-4.00 min，保持在95%水-5%乙腈下，流速減小至2.5 mL min-1 。
方法 1c ： 具有UV偵測器及HP 6130 MSD質量偵測器之Agilent 1290系列，使用Waters XBridge BEH C18 XP管柱(2.1 × 50 mm, 2.5 μm)，在35℃下；流速0.6 mL/min；移動相A：乙酸銨(10 mM)；水/MeOH/乙腈(900:60:40)；移動相B：乙酸銨(10 mM)；水/MeOH/乙腈(100:540:360)；經4 min使用215及238 nm UV偵測。梯度資訊：0-0.5 min，保持在80% A-20% B下；0.5-2.0 min，自80% A-20% B斜升至100% B。 UPLC分析方法之逆相HPLC條件
方法 2a 及 2b ： Waters BEH C18 (2.1 × 30 mm, 1.7 µm)，在40℃下；流速0.77 mL min-1 ，用含有0.1% v/v甲酸(方法 2a )或水中之10 mM NH4 HCO3 (方法 2b )之H2 O-MeCN梯度溶離，經3 min使用254 nm UV偵測。梯度資訊：0-0.11 min，保持在95%水-5%乙腈下，流速0.77 mL min-1 ；0.11-2.15 min，自95%水-5%乙腈斜升至5%水-95%乙腈；2.15-2.49 min，保持在5%水-95%乙腈下，流速0.77 mL min-1 ；2.49-2.56 min，返回至95%水-5%乙腈；2.56-3.00 min，保持在95%水-5%乙腈下，流速減小至0.77 mL min-1 。 製備型逆相HPLC一般方法
方法 1 ( 酸性製備 ) ： Waters X-Select CSH管柱C18, 5 µm (19 × 50 mm)，流速28 mL min-1 ，用含有0.1% v/v甲酸之H2 O-MeCN梯度溶離，經6.5 min使用254 nm UV偵測。梯度資訊：0.0-0.2 min, 20% MeCN；0.2-5.5 min，自20% MeCN斜升至40% MeCN；5.5-5.6 min，自40% MeCN斜升至95% MeCN；5.6-6.5 min，保持在95% MeCN下。
方法 2 ( 鹼性製備 ) ： Waters X-Bridge製備型管柱C18, 5 µm (19 × 50 mm)，流速28 mL min-1 ，用10 mM NH4 HCO3 -MeCN梯度溶離，經6.5 min使用254 nm UV偵測。梯度資訊：0.0-0.2 min, 10% MeCN；0.2-5.5 min，自10% MeCN斜升至40% MeCN；5.5-5.6 min，自40% MeCN斜升至95% MeCN；5.6-6.5 min，保持在95% MeCN下。
方法 3 ： Phenomenex Gemini管柱，10 µm (150 × 25 mm)，流速= 25 mL/min，用含有0.04% NH3 (pH 10)之水-乙腈梯度溶離，經9分鐘使用220及254 nm UV偵測。梯度資訊：0-9分鐘，自8%斜升至35%乙腈；9-9.2分鐘，自35%斜升至100%乙腈；9.2-15.2分鐘，保持在100%乙腈下。
方法 4 ( 水 - 甲醇製備 ) ： Revelis C18逆相12 g柱[碳負載18%；表面積568 m2 /g；孔徑65埃；pH (5%漿液) 5.1；平均粒徑40 µm]，流速= 30 mL/min，用水-甲醇梯度溶離，經35分鐘使用215、235、254及280 nm UV偵測。梯度資訊：0-5分鐘，保持在0%甲醇下；5-30分鐘，自0%斜升至70%甲醇；30-30.1分鐘，自70%斜升至100%甲醇；30.1-35分鐘，保持在100%甲醇下。 中間物之合成 中間物 P1 ： N,N- 二甲基 -2-(3- 胺磺醯基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺 步驟 A ： 1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 亞磺酸鋰
將n-BuLi之溶液(100 mL, 250 mmol, 2.5M於己烷中)緩慢添加至1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(36.2 g, 238 mmol)於THF (500 mL)中之溶液，使溫度保持在-65℃以下。將混合物攪拌1.5小時，然後使二氧化硫鼓泡通過10分鐘。使混合物升溫至室溫，蒸發溶劑且用TBME (300 mL)濕磨殘餘物且過濾。用TBME及異己烷洗滌固體且乾燥以提供粗標題化合物(54.89 g, 99%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.26 (d, J=1.6Hz, 1H), 6.10 (d, J=1.7Hz, 1H), 5.99 (dd, J=10.0, 2.5Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.66-1.46 (m, 3H)。
LCMS; m/z 215 (M-H)- (ES- )。步驟 B ： N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 磺醯胺
將NCS (12.0 g, 90 mmol)添加至1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-亞磺酸鋰(20 g, 90 mmol)於冰浴中冷卻之DCM (250 mL)中之懸浮液。將混合物攪拌4小時，用水(100 mL)淬滅，且然後分配於DCM (300 mL)與水(200 mL)之間。用水(200 mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發至約50 mL。將溶液添加至雙(4-甲氧基苄基)胺(24 g, 93 mmol)及三乙胺(40 mL, 287 mmol)於冰浴中冷卻之DCM (300 mL)中之混合物。攪拌1小時後，使混合物升溫至室溫，且然後分配於DCM (300 mL)與水(250 mL)之間。用水(250 mL)、1M HCl水溶液(2 × 250 mL)、水(250 mL)洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾，並蒸發以提供棕色油狀之粗標題化合物(41.02 g, 97%)。
LCMS; m/z 494.2 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 C ： N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
將N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-磺醯胺(41 g, 87 mmol)及1M HCl水溶液(30 mL)於THF (300 mL)及MeOH (50 mL)中之混合物在室溫下攪拌18小時。蒸發溶劑且將殘餘物分配於EtOAc (400 mL)與1M HCl水溶液(200 mL)之間。用10%鹽水(200 mL)洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發。用TBME濕磨殘餘物，過濾且乾燥以提供灰白色固體狀之標題化合物(24.87 g, 69%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 4H), 6.79-6.75 (m, 4H), 6.63 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.31 (s, 4H), 3.78 (s, 6H)。未見可交換質子。
LCMS; m/z 388 (M+H)+ (ES+ ); 386 (M-H)- (ES- )。步驟 D ： 2-(3-(N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙醯胺
在氮氣下，將N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(500 mg, 1.290 mmol)及K2 CO3 (350 mg, 2.53 mmol)之混合物懸浮於無水乙腈(10 mL)中。一次性添加2-氯-N,N-二甲基乙醯胺(0.133 mL, 1.290 mmol)且將渾濁混合物加熱至65℃ (浴溫度)並保持3小時。用水(5 mL)稀釋混合物且用DCM (3 × 25 mL)萃取。藉由通過疏水性玻璃料乾燥有機相且在真空中濃縮。藉由矽膠上之層析(40 g管柱，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供淺黃色油狀之標題化合物(420 mg, 65%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09-6.99 (m, 4H), 6.85-6.76 (m, 4H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.32 (s, 4H), 3.80 (s, 6H), 3.10 (s, 3H), 3.04 (s, 3H)。
LCMS; m/z 473 (M+H)+ (ES+ )。步驟 E ： N,N- 二甲基 -2-(3- 胺磺醯基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺
將2-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(440 mg, 0.931 mmol)溶解於DCM (1 mL)及水(0.5 mL)中且添加TFA (2 mL, 26.0 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌15小時。在真空中濃縮混合物並藉由層析(Companion裝置，RP急驟C18，12 g管柱，0-10%乙腈/10 mM碳酸氫銨)純化粗產物以提供白色固體狀之標題化合物(195 mg, 88%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.04(s, 3H), 2.86 (s, 3H)。中間物 P2 ： N- 甲基 -2-(3- 胺磺醯基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺 步驟 A ： 2-(3-(N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-N- 甲基乙醯胺
根據2-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(中間物 P1 、步驟 D )之一般程序自N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P1 、步驟 C )及2-氯-N-甲基乙醯胺製備以提供無色固體狀之標題化合物(449 mg, 72%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 4H), 6.81-6.76 (m, 4H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.32 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 2.75 (d, J = 4.6 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 480 (M+Na)+ (ES+ ), 457 (M-H)+ (ES- )。步驟 B ： N- 甲基 -2-(3- 胺磺醯基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺
根據N,N-二甲基-2-(3-胺磺醯基-1H-吡唑-1-基)乙醯胺(中間物 P1 、步驟 E )之一般程序自2-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺製備以提供無色結晶固體狀之標題化合物(146 mg, 70%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.22-8.11 (br s, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.64 (d, J = 4.6 Hz, 3H)。中間物 P3 ： 1-(2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 1-(2- 羥基乙基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(中間物 P1 、步驟 D )之一般程序自N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P1 、步驟 C )及2-溴乙醇製備以提供黃色油狀之標題化合物(3.50 g, 68%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 4H), 6.84-6.78 (m, 4H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.72 (s, 6H)。
LCMS; m/z 454.5 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 B ： N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1-(2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
將1-(2-羥基乙基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(0.5 g, 1.159 mmol)及DIPEA (0.28 mL, 1.608 mmol)溶解於THF (5 mL)中且在冰浴中冷卻至0℃。添加甲烷磺醯氯(0.10 mL, 1.292 mmol)且將混合物在0℃下攪拌1小時。然後添加吡咯啶(0.29 mL, 3.47 mmol)且將混合物在室溫下攪拌整個週末且然後在50℃下攪拌6小時。用水(10 mL)稀釋反應混合物並傾倒至EtOAc (10 mL)上。分離有機層且用EtOAc (2 × 10 mL)萃取水層。乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾並蒸發以獲得橙色油狀物。藉由矽膠上之層析(24 g管柱，0-100% EtOAc/異己烷，然後0-20% MeOH/DCM)純化粗產物以提供濃稠黃色油狀之標題化合物(395 mg, 68%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07-6.96 (m, 4H), 6.86-6.75 (m, 4H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.18 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 2.83 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 4H), 1.72 - 1.58 (m, 4H)。
LCMS; m/z 486 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 1-(2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據N,N-二甲基-2-(3-胺磺醯基-1H-吡唑-1-基)乙醯胺(中間物 P1 、步驟 E )之一般程序自N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-磺醯胺製備以提供靜置時為黃色固體狀之標題化合物(187 mg, 94%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.49-2.39 (m, 4H), 1.73-1.58 (m, 4H)。
LCMS; m/z 245 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P4 ： 1-(1- 乙醯基氮雜環丁 -3- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 3-(3- 硝基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯
在氮氣下，將3-硝基-1H-吡唑(3 g, 26.5 mmol)及K2 CO3 (11.00 g, 80 mmol)之混合物懸浮於無水DMF (75 mL)中。一次性添加3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(5.52 mL, 31.8 mmol)且將渾濁混合物加熱至100℃並保持4小時。用水(5 mL)稀釋混合物且用DCM (3 × 50 mL)萃取。藉由通過疏水性玻璃料乾燥有機相且在真空中濃縮。藉由矽膠上之層析(40 g管柱，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供無色固體狀之標題化合物(5.3 g, 74%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.43-5.28 (m, 1H), 4.35 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.22-4.03 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
LCMS; m/z 269 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 1-( 氮雜環丁 -3- 基 )-3- 硝基 -1H- 吡唑 HCl
將二噁烷中之4M氯化氫(24.70 mL, 99 mmol)添加至3-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(5.3 g, 19.76 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液且在室溫下攪拌16小時。濃縮反應混合物以提供灰白色固體狀之標題化合物(4.1 g, 96%)。
LCMS; m/z 169 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 1-(3-(3- 硝基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ) 乙酮
用三乙胺(5.26 mL, 38.0 mmol)處理1-(氮雜環丁-3-基)-3-硝基-1H-吡唑鹽酸鹽(2.59 g, 12.66 mmol)於DCM (36 mL)中之懸浮液且在室溫下攪拌10分鐘。然後將混合物在冰上冷卻至0℃並在0℃下逐滴添加乙醯氯(1.084 mL, 15.19 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，然後在攪拌的同時使反應混合物在18小時內升溫至室溫。在減壓下去除溶劑並將殘餘物懸浮於乙腈中且然後過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠上之層析(120 g管柱，0-20% MeOH/DCM)純化粗產物以提供黃色固體狀之標題化合物(1.02 g, 35%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.46-5.34 (m, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 10.3, 5.2 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H)。
LCMS; m/z 211 (M+H)+ (ES+ )。步驟 D ： 1-(3-(3- 胺基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ) 乙酮
將1-(3-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)乙酮(1.02 g, 4.46 mmol)及10%碳載鈀(潤濕型87 L) (0.024 g)懸浮於MeOH (10 mL)及EtOAc (10 mL)中。將反應混合物在室溫下在2巴H2 下攪拌17小時。經由Celite® 墊過濾反應混合物且用EtOAc (2 × 10 mL)洗滌濾餅。將濾液濃縮至乾燥以獲得黏性黃色油狀之標題化合物(0.95 g, 92%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.94 (ddd, J = 8.0, 5.3, 2.7 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.43 (ddd, J = 9.0, 8.0, 1.1 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 4.15 (ddd, J = 9.4, 8.1, 1.1 Hz, 1H), 4.07-3.93 (m, 1H), 1.78 (s, 3H)。
LCMS; m/z 181 (M+H)+ (ES+ )。步驟 E ： 1-(1- 乙醯基氮雜環丁 -3- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯氯
將濃HCl (1.5 mL)於水(1 mL)及乙腈(5.0 mL)中之混合物冷卻至-10℃且用亞硝酸鈉(0.338 g, 4.90 mmol)於水(0.6 mL)中之溶液逐滴處理，使內部溫度維持在0℃以下。在0℃下將溶液攪拌10分鐘且然後用1-(3-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)乙酮(0.95 g, 4.09 mmol)於乙腈(5.1 mL) (將其預冷卻至0℃)中之溶液處理。將所得反應混合物在0℃下攪拌50分鐘。在0℃下將冷AcOH (2 mL)、CuCl2 .2H2 O (0.275 g, 2.043 mmol)及CuCl (0.02 g, 0.204 mmol)依序添加至反應混合物且用SO2 氣體將反應混合物吹掃20分鐘。將反應物再攪拌45分鐘，用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。用水(25 mL)及飽和鹽水(25 mL)洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供棕色油狀物。藉由矽膠上之層析(24 g管柱，0-10% MeOH/DCM)純化粗產物以提供黃色油狀之標題化合物(528 mg, 32%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.25 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.74-4.27 (m, 4H), 1.96 (s, 3H)。步驟 F ： 1-(1- 乙醯基氮雜環丁 -3- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
用二噁烷中之0.5 M氨(7.8 mL, 3.90 mmol)處理THF (8 mL)中之1-(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯氯(0.52 g, 1.301 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌22小時。濃縮反應混合物並藉由矽膠上之層析(24 g管柱，0-10% MeOH/DCM)純化粗產物以提供白色粉末狀之標題化合物(136 mg, 42%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.34 (ddd, J = 8.1, 5.3, 2.9 Hz, 1H), 4.75-4.43 (m, 1H), 4.50-4.12 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 10.0, 5.3 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H)。
LCMS; m/z 245 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P5 ： 5- 甲基 -4- 側氧基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 磺醯胺 步驟 A ： 2- 胺基 -5- 甲基 -6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -4(5H)- 酮
將鋅(167 mg, 2.55 mmol)逐份添加至AcOH (1.0 mL)及THF (1.5 mL)中之5-甲基-2-硝基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(1.4 g, 7.14 mmol)中。將反應混合物在室溫下攪拌2天。經由Celite® 墊過濾反應混合物，用DCM (2 × 15 mL)洗滌且在減壓下濃縮濾液以獲得黃色固體。將固體懸浮於DCM (5 mL)中，過濾並將濾液蒸發至乾燥以獲得黃色固體狀之標題化合物(2.2 g, 74%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 5.80 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.10-3.93 (m, 2H), 3.72-3.55 (m, 2H), 2.97 (s, 3H)。
LCMS; m/z 167 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 5- 甲基 -4- 側氧基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 磺醯氯
將HCl水溶液(2.2 mL)於水(8 mL)及乙腈(8 mL)中之混合物冷卻至-10℃且用NaNO2 (0.50 g,7.25 mmol)於水(0.9 mL)中之溶液逐滴處理，使內部溫度維持在0℃以下。在0℃下將溶液攪拌10分鐘且然後用2-胺基-5-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.997 g, 6 mmol)於乙腈(8 mL) (將其預冷卻至0℃)中之溶液處理。將所得反應混合物在0℃下攪拌50分鐘。在0℃下將冷AcOH (4.8 mL)、CuCl2 二水合物(0.30 g, 2.23 mmol)及CuCl (0.03 g, 0.30 mmol)依序添加至反應混合物且用SO2 氣體將反應混合物吹掃20分鐘。將反應物再攪拌45分鐘，用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。用水(25 mL)及飽和鹽水(25 mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以提供棕色油狀物。藉由矽膠上之層析(40 g管柱，0-100% EtOAc/異己烷)純化棕色油狀物以提供黃色結晶固體狀之標題化合物(577 mg, 30%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.39 (s, 1H), 4.63-4.45 (m, 2H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.19 (s, 3H)。步驟 C ： 5- 甲基 -4- 側氧基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 磺醯胺
用1,4-二噁烷中之0.5 M氨(11.00 mL, 5.50 mmol)處理THF (4 mL)中之5-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-磺醯氯(577 mg, 1.826 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時且濃縮至乾燥。將殘餘物懸浮於水(10 mL)中且過濾。然後用DCM (2 × 5 mL)洗滌所獲得之黃色粉末並在真空下乾燥以提供白色粉末狀之標題化合物(332 mg, 77%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.57 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.59-4.34 (m, 2H), 3.90-3.71 (m, 2H), 3.01 (s, 3H)。
LCMS; m/z 231 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P6 ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P3 、步驟 B )之一般程序自1-(2-羥基乙基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P3 、步驟 A )及二甲胺製備以提供淺黃色油狀之標題化合物(208 mg, 62%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 4H), 6.82-6.76 (m, 4H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.32 (s, 4H), 3.81 (s, 6H), 2.84 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H)。
LCMS; m/z 459 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據N,N-二甲基-2-(3-胺磺醯基-1H-吡唑-1-基)乙醯胺(中間物 P1 、步驟 E )之一般程序自1-(2-(二甲胺基)乙基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺製備以提供淺黃色油狀之標題化合物(78 mg, 81%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H)。中間物 P7 ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 亞磺酸鋰
將n-BuLi之溶液(100 mL, 250 mmol, 2.5M於己烷中)緩慢添加至1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(36.2 g, 238 mmol)於THF (500 mL)中之溶液，使溫度保持在-65℃以下。將混合物攪拌1.5小時，然後使二氧化硫鼓泡通過10分鐘。使混合物升溫至室溫，蒸發溶劑且用TBME (300 mL)濕磨殘餘物且過濾。用TBME及異己烷洗滌固體且乾燥以提供粗標題化合物(54.89 g, 99%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.26 (d, J=1.6Hz, 1H), 6.10 (d, J=1.7Hz, 1H), 5.99 (dd, J=10.0, 2.5Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.66-1.46 (m, 3H)。
LCMS; m/z 215 (M-H)- (ES- )。步驟 B ： N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 磺醯胺
將NCS (12.0 g, 90 mmol)添加至1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-亞磺酸鋰(20 g, 90 mmol)於冰浴中冷卻之DCM (250 mL)中之懸浮液。將混合物攪拌4小時，用水(100 mL)淬滅，且然後分配於DCM (300 mL)與水(200 mL)之間。用水(200 mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發至約50 mL。將溶液添加至雙(4-甲氧基苄基)胺(24 g, 93 mmol)及三乙胺(40 mL, 287 mmol)於冰浴中冷卻之DCM (300 mL)中之混合物。攪拌1小時後，使混合物升溫至室溫，且然後分配於DCM (300 mL)與水(250 mL)之間。用水(250 mL)、1M HCl水溶液(2 × 250 mL)、水(250 mL)洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾，並蒸發以提供棕色油狀之粗標題化合物(41.02 g, 97%)。
LCMS; m/z 494.2 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 C ： N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
將N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-磺醯胺(41 g, 87 mmol)及1M HCl水溶液(30 mL)於THF (300 mL)及MeOH (50 mL)中之混合物在室溫下攪拌18小時。蒸發溶劑且將殘餘物分配於EtOAc (400 mL)與1M HCl水溶液(200 mL)之間。用10%鹽水(200 mL)洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發。用TBME濕磨殘餘物，過濾且乾燥以提供灰白色固體狀之標題化合物(24.87 g, 69%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 4H), 6.79-6.75 (m, 4H), 6.63 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.31 (s, 4H), 3.78 (s, 6H)。未見可交換質子。
LCMS; m/z 388 (M+H)+ (ES+ ); 386 (M-H)- (ES- )。步驟 D ： 1-(2- 羥基乙基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
將N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(3.94 g, 10.17 mmol)及碳酸鉀(4.22 g, 30.5 mmol)懸浮於無水乙腈(30 mL)中。添加2-溴乙醇(0.937 mL, 13.22 mmol)，且使混合物升溫至50℃隔夜，然後添加水(20 mL)並收集有機層。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取水層且乾燥(MgSO4 )合併之有機層並在真空中濃縮。藉由二氧化矽上之層析(80 g管柱，0-75% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供透明無色油狀之標題化合物(3 g, 66%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12-7.01 (m, 4H), 6.82-6.74 (m, 4H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.32 (s, 4H), 4.30-4.24 (m, 2H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.78 (s, 6H)。未見OH質子。
LCMS; m/z 454.4 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 E ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
將1-(2-羥基乙基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(2.00 g, 4.63 mmol)及DIPEA (1.4 mL, 8.04 mmol)溶解於THF (20 mL)中且冷卻至0℃。添加甲烷磺醯氯(0.40 mL, 5.17 mmol)且將混合物在0℃下攪拌1小時。添加二甲胺(40%於水中) (3 mL, 23.69 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌整個週末。將混合物濃縮至乾燥且將黃色殘餘物分配於水(30 mL)與EtOAc (70 mL)之間。分離有機層且用EtOAc (2 × 70 mL)萃取水層。乾燥(MgSO4 )合併之有機層並蒸發以獲得黃色油狀物。將粗產物裝載至MeOH中之SCX管柱(7 g)上。用DCM:MeOH (9:1)洗滌管柱且然後用MeOH中之0.7 M氨溶離產物。在真空中濃縮所得混合物以提供濃稠橙色油狀之標題化合物(1.36 g, 61%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14-6.97 (m, 4H), 6.81-6.71 (m, 4H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.35-4.21 (m, 6H), 3.78 (s, 6H), 2.77 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H)。
LCMS; m/z 459.5 (M+H)+ (ES+ )。步驟 F ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
在-78℃下將n-BuLi之溶液(2.5M於己烷中) (0.44 mL, 1.100 mmol)逐滴添加至1-(2-(二甲胺基)乙基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(0.5 g, 1.090 mmol)於THF (14 mL)中之攪拌溶液。將反應物攪拌1小時且添加N-甲基-N-亞甲基碘甲銨(0.403 g, 2.181 mmol)。使反應混合物在-78℃下保持1小時。然後用水(20 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。分離有機層，經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由矽膠上之層析(24 g管柱，0-10% MeOH/DCM)純化粗產物以提供黃色油狀之標題化合物(208 mg, 35%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.09-6.94 (m, 4H), 6.89-6.73 (m, 4H), 6.56 (s, 1H), 4.28 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.20 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.48 (s, 2H), 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.16 (s, 6H)。
LCMS; m/z 517 (M+H)+ (ES+ )。步驟 G ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
將1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((二甲胺基)甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(207 mg, 0.401 mmol)溶解於TFA (3 mL)中且在室溫下攪拌17小時。將混合物蒸發至乾燥，溶解於DCM:MeOH (9:1)中且裝載至SCX (1 g)上。用DCM:MeOH (9:1) (2 × 20 mL)洗滌管柱，然後用DCM:MeOH (9:1) (2 × 10 mL)中之0.7 NH3 溶離產物。在真空中濃縮所得混合物以提供標題白色固體狀之標題化合物(82 mg, 73%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.35 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.25 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.16 (s, 6H)。
LCMS; m/z 276 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P8 ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-5-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-5-(2- 羥基丙 -2- 基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((二甲胺基)甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P7 、步驟 F )之一般程序自1-(2-(二甲胺基)乙基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P6 、步驟 A )及丙酮製備以提供白色固體狀之標題化合物(373 mg, 33%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.10-6.94 (m, 4H), 6.88-6.72 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.54-4.45 (m, 2H), 4.20 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 2.69 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.50 (s, 6H)。
LCMS; m/z 518 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-5-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((二甲胺基)甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P7 、步驟 G )之一般程序自1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-(2-羥基丙-2-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺製備以提供靜置時為淺黃色固體狀之標題化合物(140 mg, 67%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.34 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.64-4.35 (m, 2H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.52 (s, 6H)。
LCMS; m/z 277 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P9 ： 5- 甲基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 磺醯胺
在室溫下將硼烷四氫呋喃複合物(0.87 mL, 0.87 mmol)添加至5-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-磺醯胺(中間物 P5 ) (50 mg, 0.217 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。將混合物攪拌5分鐘且然後加熱至回流隔夜並保持2天。將反應混合物冷卻至室溫，逐滴添加MeOH (10 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在真空中去除溶劑且將粗產物裝載至MeOH中之SCX管柱(2 g)上。用MeOH洗滌管柱且然後用MeOH中之0.7 M氨溶離產物。在真空中濃縮所得混合物以提供無色固體狀之標題化合物(30 mg, 61%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.35 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.14 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H)。中間物 P10 ： 1-((1-( 二甲胺基 ) 環丙基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 1-((1-( 二甲胺基 ) 環丙基 ) 甲基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
在室溫下將乙基溴化鎂(1M於THF) (2.2 mL, 2.200 mmol)經20秒逐滴添加至2-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(中間物 P1 、步驟 D ) (500 mg, 1.058 mmol)及三異丙氧基(甲基)鈦(1.3 mL, 1.300 mmol)於THF (3 mL)中之攪拌溶液。將混合物在室溫下攪拌23小時。用水(5 mL)及碳酸氫鈉水溶液(10 mL)淬滅反應。過濾反應混合物且分離有機層。用EtOAc (2 × 20 mL)萃取水層且乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以獲得黃色油狀物。將粗產物裝載至MeOH中之SCX管柱(3 g)上。用DCM:MeOH (9:1)洗滌管柱且然後用DCM:MeOH (9:1)中之0.7 M氨溶離產物。在真空中濃縮所得混合物以提供淺黃色固體狀之標題化合物(0.37 g, 66%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12-6.99 (m, 4H), 6.85-6.75 (m, 4H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 2.13 (s, 6H), 0.78-0.64 (m, 2H), 0.67-0.52 (m, 2H)。
LCMS; m/z 485 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 1-((1-( 二甲胺基 ) 環丙基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據N,N-二甲基-2-(3-胺磺醯基-1H-吡唑-1-基)乙醯胺(中間物 P1 、步驟 E )之一般程序自1-((1-(二甲胺基)環丙基)甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺製備以提供靜置時為橙色固體狀之標題化合物(169 mg, 82%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 2.14 (s, 6H), 0.74-0.67 (m, 2H), 0.61-0.53 (m, 2H)。
LCMS; m/z 245 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P11 ： 1-(1- 甲基氮雜環丁 -3- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 3-(3-(N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯
根據2-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(中間物 P1 、步驟 D )之一般程序自N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P1 、步驟 C )及3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯製備以提供濃稠無色油狀之標題化合物(2.45 g, 79%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13-6.94 (m, 4H), 6.91-6.78 (m, 4H), 6.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.39-5.18 (m, 1H), 4.33 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.22 (s, 4H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.72 (s, 6H), 1.40 (s, 9H)。
LCMS; m/z 443 (M+H-Boc)+ (ES+ )。步驟 B ： 1-( 氮雜環丁 -3- 基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
在室溫下將THF中之2M氫化鋰鋁(3.04 mL, 6.07 mmol)逐滴添加至3-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(1.22 g, 2.023 mmol)於THF (30 mL)中之攪拌溶液。將混合物在室溫下攪拌18小時。將反應物冷卻至0℃且依序用H2 O (0.6 mL)、2M NaOH (1.5 mL)及H2 O (3 mL)淬滅。添加Na2 SO4 ，將混合物攪拌30分鐘且然後經由Celite® 塞使用EtOAc過濾。蒸發濾液以提供黃色油狀之標題化合物(1.1 g, 100%)。
LCMS; m/z 443 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1-(1- 甲基氮雜環丁 -3- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
將1-(氮雜環丁-3-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(1.1 g, 2.02 mmol)、甲醛(37%於H2 O中，10% MeOH) (1.50 mL, 20.15 mmol)及甲酸(0.78 mL, 20.34 mmol)之混合物在60℃下攪拌隔夜。將混合物濃縮至乾燥以獲得黃色油狀物。將粗產物裝載至MeOH中之SCX管柱(4 g)上。用MeOH (2 × 20 mL)洗滌管柱且然後用DCM:MeOH (9:1) (50 mL)中之0.7 M氨溶離產物並在真空中濃縮以提供黃色油狀物。藉由矽膠上之層析(40 g管柱，0-20% MeOH/DCM)純化粗產物以提供濃稠無色油狀之標題化合物(630 mg, 40%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 4H), 6.84-6.77 (m, 4H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.08-4.99 (m, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)。
LCMS; m/z 457 (M+H)+ (ES+ )。步驟 D ： 1-(1- 甲基氮雜環丁 -3- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據N,N-二甲基-2-(3-胺磺醯基-1H-吡唑-1-基)乙醯胺(中間物 P1 、步驟 E )之一般程序自N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺製備以提供淺黃色固體狀之標題化合物(115 mg, 49%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.96 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 2.43 (s, 3H)。未見兩種可交換質子。
LCMS; m/z 217 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P12 ： 2,2,2- 三氟 -N- 甲基 -N-(2-(3- 胺磺醯基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) 乙醯胺 步驟 A ： N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1-(2-( 甲基胺基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
在室溫下將戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin Periodinane，0.541 g, 1.275 mmol)添加至1-(2-羥基乙基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P3 、步驟 A ) (0.5 g, 1.159 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌1小時且然後添加甲胺(2M於THF) (3 mL, 6.00 mmol)，隨後添加固體三乙醯氧基硼氫化鈉(0.368 g, 1.738 mmol)。然後將混合物在室溫下攪拌16小時。在真空中去除DCM，將殘餘物溶解於MeOH (30 mL)中並添加SCX (8 g)且將混合物在室溫下攪拌2小時。過濾SCX且用水(100 mL)、DCM (100 mL)及MeOH (100 mL)洗滌。然後用MeOH (150 mL)中之0.7 M氨溶離產物。在真空中濃縮溶劑以提供黃色油狀之標題化合物(211 mg, 31%)。
LCMS; m/z 445 (M+H)+ (ES+ ), 443 (M-H)- (ES- )。步驟 B ： N-(2-(3-(N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 )-2,2,2- 三氟 -N- 甲基乙醯胺
將N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(205 mg, 0.346 mmol)溶解於DCM (5 mL)中且添加吡啶(50 µL, 0.621 mmol)，然後添加2,2,2-三氟乙酸酐(75 µL, 0.532 mmol)。攪拌1小時後，用水(2 mL)淬滅混合物。藉由通過疏水性玻璃料分離有機相且然後在真空中濃縮以獲得橙色油狀物。藉由矽膠上之層析(12 g管柱，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供無色油狀之標題化合物(106 mg, 53%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 4H), 6.84-6.77 (m, 4H), 6.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.33 (s, 4H), 3.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 6H), 2.84-2.78 (m, 3H)。
LCMS; m/z 563 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 C ： 2,2,2- 三氟 -N- 甲基 -N-(2-(3- 胺磺醯基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) 乙醯胺
根據N,N-二甲基-2-(3-胺磺醯基-1H-吡唑-1-基)乙醯胺(中間物 P1 、步驟 E )之一般程序自N-(2-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺製備以提供靜置時為黃色固體狀之標題化合物(46 mg, 80%)。
LCMS; m/z 301 (M+H)+ (ES+ )。299 (M-H)- (ES- )。中間物 P13 ： 3-(3- 胺磺醯基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸苄基酯 步驟 A ： 1-( 氮雜環丁 -3- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
將3-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(中間物 P11 、步驟 A ) (1.06 g, 1.953 mmol)溶解於TFA (5 mL)中且在室溫下攪拌19小時。蒸發溶劑且將殘餘物裝載至DCM:MeOH (9:1)中之SCX管柱(3 g)上。用DCM:MeOH (9:1)洗滌管柱且然後用DCM:MeOH (9:1)中之0.7 M氨溶離產物。在真空中濃縮所得混合物以提供無色固體狀之標題化合物(0.38 g, 87%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.25 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 4.06 (br s, 1H), 3.93-3.86 (m, 2H), 3.80-3.72 (m, 2H)。
LCMS; m/z 203.2 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 3-(3- 胺磺醯基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸苄基酯
在0℃下向1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(0.38 g, 1.691 mmol)及DIPEA (0.66 mL, 3.79 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌懸浮液逐滴添加氯甲酸苄基酯(0.35 mL, 2.452 mmol)。然後將反應混合物在室溫下攪拌17小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)淬滅反應混合物且攪拌15分鐘。在減壓下去除溶劑，且用DCM (3 mL)濕磨殘餘物且藉由矽膠上之層析(24 g管柱，0-10% MeOH/DCM)純化以提供棕色焦油狀之標題化合物(283 mg, 17%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.44-7.19 (m, 5H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.41-5.29 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.58-4.28 (m, 2H), 4.32-3.97 (m, 2H)。
LCMS; m/z 337.2 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P14 ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-5- 碘 -N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
在-78℃下將n-BuLi (2.5 M於己烷中) (0.951 mL, 2.377 mmol)逐滴添加至1-(2-(二甲胺基)乙基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P6 、步驟 A ) (1.09 g, 2.377 mmol)於無水THF (15 mL)中之溶液，使溫度維持在-65℃以下。將溶液在-78℃下攪拌1小時，然後添加二碘(0.784 g, 3.09 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。將混合物在此溫度下攪拌5分鐘，然後使溫度升高至室溫且將反應混合物攪拌1小時。用飽和氯化銨水溶液(15 mL)淬滅反應混合物且用DCM (20 mL)稀釋，然後將混合物傾倒至10 wt%硫代硫酸鈉水溶液(30 mL)上。分離有機層且用DCM (2 × 20 mL)萃取水層。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以獲得黃色油狀物。藉由矽膠上之層析(24 g管柱，0-5% MeOH/DCM)純化粗產物以提供黃色蠟狀之標題化合物(0.48 g, 32%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.07-7.00 (m, 4H), 6.84 (s, 1H), 6.83-6.77 (m, 4H), 4.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.20 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 2.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H)。
LCMS; m/z 585.4 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-5-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
使氮鼓泡通過1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-碘-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(0.48 g, 0.772 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.185 mL, 0.984 mmol)、乙酸鈀(0.037 g, 0.164 mmol)、甲苯中之三環己基膦(20 wt%) (0.460 g, 0.328 mmol)及碳酸銫(2.67 g, 8.20 mmol)於甲苯(10 mL)及水(5 mL)中之混合物15分鐘且然後將反應混合物在100℃下加熱18小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並經由Celite® 墊過濾。用DCM (3 × 10 mL)洗滌濾餅且分離有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並蒸發以獲得棕色殘餘物，藉由矽膠上之層析(24 g管柱，0-10% MeOH/DCM)純化該棕色殘餘物以提供橙色油狀之標題化合物(191 mg, 35%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.09-7.01 (m, 4H), 6.84-6.76 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 5.53-5.40 (m, 1H), 5.35-5.21 (m, 1H), 4.26 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.21 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 2.61 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H), 2.07-2.02 (m, 3H)。
LCMS; m/z 499.5 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-5- 異丙基 -N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
將1-(2-(二甲胺基)乙基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(191 mg, 0.287 mmol)及5%碳載鈀(61 mg, 0.014 mmol)懸浮於EtOH (3 mL)中且在5巴下氫化17小時。經由Celite® 墊過濾反應混合物且用EtOH (2 × 5 mL)洗滌。將蒸發濾液至乾燥，再溶解於MeOH (3 mL)中且裝載至MeOH中之SCX管柱(1 g)上。用MeOH洗滌管柱且然後用MeOH中之0.7 M氨溶離產物。在真空中濃縮所得混合物以提供濃稠橙色油狀之標題化合物(174 mg, 92%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.15-6.96 (m, 4H), 6.90-6.77 (m, 4H), 6.44 (s, 1H), 4.29-4.15 (m, 6H), 3.72 (s, 6H), 3.09 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 501.5 (M+H)+ (ES+ )。步驟 D ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((二甲胺基)甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P7 、步驟 G )之一般程序自1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-異丙基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺製備以提供無色玻璃狀之標題化合物(68 mg, 73%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.33 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.08 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 261.3 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P15 ： 1-(1-( 二甲胺基 )-2- 甲基丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 亞磺酸鋰
將n-BuLi之溶液(100 mL, 250 mmol, 2.5M於己烷中)緩慢添加至1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(36.2 g, 238 mmol)於THF (500 mL)中之溶液，使溫度保持在-65℃以下。將混合物攪拌1.5小時，然後使二氧化硫鼓泡通過10分鐘。使混合物升溫至室溫，蒸發溶劑且用TBME (300 mL)濕磨殘餘物且過濾。用TBME及異己烷洗滌固體且乾燥以提供粗標題化合物(54.89 g, 99%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.26 (d, J=1.6Hz, 1H), 6.10 (d, J=1.7Hz, 1H), 5.99 (dd, J=10.0, 2.5Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.66-1.46 (m, 3H)。
LCMS; m/z 215 (M-H)- (ES-)。步驟 B ： N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 磺醯胺
將NCS (12.0 g, 90 mmol)添加至1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-亞磺酸鋰(20 g, 90 mmol)於冰浴中冷卻之DCM (250 mL)中之懸浮液。將混合物攪拌4小時，用水(100 mL)淬滅，且然後分配於DCM (300 mL)與水(200 mL)之間。用水(200 mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發至約50 mL。將溶液添加至雙(4-甲氧基苄基)胺(24 g, 93 mmol)及三乙胺(40 mL, 287 mmol)於冰浴中冷卻之DCM (300 mL)中之混合物。攪拌1小時後，使混合物升溫至室溫，且然後分配於DCM (300 mL)與水(250 mL)之間。用水(250 mL)、1M HCl水溶液(2 × 250 mL)、水(250 mL)洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾，並蒸發以提供棕色油狀之粗標題化合物(41.02 g, 97%)。
LCMS; m/z 494.2 (M+Na)+ (ES+)。步驟 C ： N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
將N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-磺醯胺(41 g, 87 mmol)及1M HCl水溶液(30 mL)於THF (300 mL)及MeOH (50 mL)中之混合物在室溫下攪拌18小時。蒸發溶劑且將殘餘物分配於EtOAc (400 mL)與1M HCl水溶液(200 mL)之間。用10%鹽水(200 mL)洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發。用TBME濕磨殘餘物，過濾且乾燥以提供灰白色固體狀之標題化合物(24.87 g, 69%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 4H), 6.79-6.75 (m, 4H), 6.63 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.31 (s, 4H), 3.78 (s, 6H)。未見可交換質子。
LCMS; m/z 388 (M+H)+ (ES+); 386 (M-H)- (ES-)。步驟 D ： 2-(3-(N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-2- 甲基丙酸甲酯
將N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(2.00 g, 5.16 mmol)及碳酸鉀(2.140 g, 15.49 mmol)懸浮於無色DMF (30 mL)中。添加2-溴-2-甲基丙酸甲酯(1.002 mL, 7.74 mmol)且將混合物加熱至80℃隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，用水(20 mL)稀釋，傾倒至鹽水(200 mL)中且用TBME (2 × 50 mL)萃取。乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾並蒸發至乾燥以獲得黃色油狀物。藉由矽膠上之層析(80 g管柱，0-70% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供透明無色油狀之標題化合物(2.45 g, 94%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.05-6.95 (m, 4H), 6.85-6.78 (m, 4H), 6.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 1.81 (s, 6H)。
LCMS; m/z 511 (M+Na)+ (ES+)。步驟 E ： 2-(3-(N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-2- 甲基丙酸
將2-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(2.4 g, 4.92 mmol)及2M NaOH水溶液(5 mL, 10.00 mmol)於THF (5 mL)及MeOH (3 mL)中之混合物在室溫下攪拌20小時。將混合物分配於EtOAc (100 mL)與1M HCl水溶液(100 mL)之間，用鹽水(50 mL)洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發以提供在靜置時固化之膠狀之標題化合物(2.38 g, 95%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.64 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 4H), 6.80-6.77 (m, 4H), 6.73 (d, J=2.5Hz, 1H), 4.32 (s, 4H), 3.80 (s, 6H), 1.91 (s, 6H)。未見可交換質子。
LCMS; m/z 472 (M-H)- (ES-)。步驟 F ： 2-(3-(N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-N,N,2- 三甲基丙醯胺
將2-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸(2.1 g, 4.43 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(3.1 mL, 17.75 mmol)及HATU (1.9 g, 5.00 mmol)於DMF (30 mL)中之混合物在0-5℃下攪拌10分鐘，且然後添加二甲胺鹽酸鹽(0.723 g, 8.87 mmol)。使混合物升溫至室溫，攪拌20小時，且然後分配於TBME (200 mL)與1M HCl水溶液(200 mL)之間。用水(100 mL)洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾，蒸發至乾燥，且然後藉由矽膠上之層析(40 g濾筒，0-100% EtOAc/庚烷)純化以提供透明膠狀之標題化合物(2.2 g, 98%)。
1 H NMR (CDCl3 ，旋轉異構體) δ 7.48 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 4H), 6.82-6.78 (m, 5H), 4.33 (s, 4H), 3.81 (s, 6H), 2.97 (br s, 3H), 2.37 (br s, 3H), 1.82 (s, 6H)。
LCMS; m/z 501 (M+H)+ (ES+)。步驟 G ： N,N,2- 三甲基 -2-(3- 胺磺醯基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙醯胺
將2-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N,N,2-三甲基丙醯胺(0.8 g, 1.598 mmol)及TFA (6 mL)之混合物攪拌4小時。濃縮反應混合物並藉由矽膠上之層析(12 g管柱，0-10% MeOH/DCM)純化粗產物以提供無色固體狀之標題化合物(360 mg, 86%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ，旋轉異構體) δ 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 2H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.82 (br s, 3H), 2.30 (br s, 3H), 1.71 (s, 6H)。步驟 H ： 1-(1-( 二甲胺基 )-2- 甲基丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
在室溫下將硼烷四氫呋喃複合物(2.3 mL, 2.30 mmol)添加至N,N,2-三甲基-2-(3-胺磺醯基-1H-吡唑-1-基)丙醯胺(200 mg, 0.768 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。將混合物攪拌5分鐘且然後加熱至回流隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且緩慢添加1M HCl水溶液(2 ml)並在50℃下攪拌2小時。蒸發溶劑且將粗產物裝載至MeOH中之SCX管柱(3 g)上。用MeOH洗滌管柱且然後用MeOH中之0.7 M氨溶離產物。濃縮所得混合物以提供無色固體狀之標題化合物(107 mg, 54%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.58 (s, 2H), 1.95 (s, 6H), 1.52 (s, 6H)。
LCMS; m/z 247 (M+H)+ (ES+)。中間物 P16 ： (S)-1-(2-( 二甲胺基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： (R)-1-(2- 羥基丙基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(中間物 P1 、步驟 D )之一般程序自N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P1 、步驟 C )及(R)-2-甲基環氧乙烷製備以提供透明無色油狀之標題化合物(210 mg, 46%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 4H), 6.87-6.75 (m, 4H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.35 (s, 4H), 4.28-3.99 (m, 3H), 3.81 (s, 6H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 446 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： (R)-1-(3-(N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -2- 基甲烷磺酸鹽
在0℃下將甲烷磺醯氯(0.22 mL, 2.80 mmol)添加至(R)-1-(2-羥基丙基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(1.07 g, 2.378 mmol)及DIPEA (0.57 mL, 3.27 mmol)於無水DCM溶液(10 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後使溫度升高至室溫且將反應混合物攪拌17小時。藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)淬滅反應混合物，然後用DCM (40 mL)稀釋，且分離各層。用另外多份DCM (2 × 40 mL)萃取水相，且用飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)、H2 O (20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌合併之有機物，經MgSO4 乾燥，過濾，並在真空中濃縮以獲得橙色油狀物。藉由矽膠上之層析(12 g管柱，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供黃色油狀之標題化合物(1.39 g, 100%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 4H), 6.86-6.78 (m, 4H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.16-4.98 (m, 1H), 4.59-4.40 (m, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 2.95 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。步驟 C ： (S)-1-(2-( 二甲胺基 ) 丙基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
在密封微波小瓶中將(R)-1-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基甲烷磺酸鹽(1.00 g, 1.757 mmol)及DIPEA (0.306 mL, 1.757 mmol)溶解於DMF (10 mL)中。添加THF中之2M二甲胺(2.64 mL, 5.27 mmol)且將混合物在70℃(習用加熱)下攪拌24小時。將反應混合物傾倒至鹽水(100 mL)上且用DCM (2 × 30 mL)萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾並蒸發以獲得黃色油狀物。將粗產物裝載至MeOH中之SCX管柱(4 g)上。用MeOH洗滌管柱且然後用MeOH中之0.7 M氨溶離產物。在真空中濃縮所得混合物以提供褐色膠狀之標題化合物(0.32 g, 36%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15-6.93 (m, 4H), 6.90-6.75 (m, 4H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 13.7, 7.4 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 4.09 (dd, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 473.5 (M+H)+ (ES+ )。步驟 D ： (S)-1-(2-( 二甲胺基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據N,N-二甲基-2-(3-胺磺醯基-1H-吡唑-1-基)乙醯胺(中間物 P1 、步驟 E )之一般程序自(S)-1-(2-(二甲胺基)丙基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺製備以提供橙色膠狀之標題化合物(130 mg, 75%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 13.7, 7.4 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 3.05 (app h, J = 6.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 233.3 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P17 ： 1-((1- 甲基氮雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 3-((3-(N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯
在0℃下向3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(500 mg, 2.67 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加DIPEA (0.6 mL, 3.44 mmol)及甲烷磺醯氯(0.25 mL, 3.21 mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌2小時，用NaHCO3 溶液(20 mL)淬滅且用DCM (2 × 30 mL)萃取。使合併之有機萃取物通過相分離器並在真空中去除溶劑。將殘餘物溶解於THF (10 mL)中，添加N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P1 、步驟 C ) (1 g, 2.58 mmol)及碳酸銫(2.5 g, 7.67 mmol)並將混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，用H2 O (30 mL)稀釋混合物且用EtOAc (3 × 60 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機萃取物，使其通過相分離器並在真空中去除溶劑。將殘餘物裝載至二氧化矽上並藉由矽膠上之層析(40 g管柱，0-100% EtOAc/異己烷)純化以提供淺黃色油狀之標題化合物(1.28 g, 85%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.87 (app t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.04-2.93 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。
LCMS; m/z 579.4 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 B ： N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1-((1- 甲基氮雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
在0℃下向3-((3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(1.28 g, 2.184 mmol)於THF (50 mL)中之溶液添加LiAlH4 (2M於THF中) (4.5 mL, 9.00 mmol)且將混合物在相同溫度下攪拌1小時且然後在室溫下隔夜。依序用H2 O (0.2 mL)、2M NaOH (0.5 mL)及H2 O (1 mL)淬滅反應。添加Na2 SO4 且將混合物攪拌30分鐘且然後經由Celite® 塞使用EtOAc過濾。蒸發濾液且將殘餘物裝載至二氧化矽上並藉由矽膠上之層析(40 g管柱，0-10% MeOH/DCM)純化以提供透明無色油狀之標題化合物(463 mg, 44%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.19 (app t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97-2.87 (m, 2H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.18 (s, 3H)。
LCMS; m/z 471.5 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 1-((1- 甲基氮雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據N,N-二甲基-2-(3-胺磺醯基-1H-吡唑-1-基)乙醯胺(中間物 P1 、步驟 E )之一般程序自N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-((1-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺製備以提供淺黃色膠狀之標題化合物(187 mg, 84%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.42 (app t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.34 (s, 3H)。
LCMS; m/z 231.3 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P18 ： (S)-1-((1- 甲基氮雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： (S)-2-((3-(N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯
根據3-((3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(中間物 P17 、步驟 A )之一般程序自N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P1 、步驟 C )及(S)-2-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯製備以提供淺黃色油狀之標題化合物(1.24 g, 79%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.53-4.42 (m, 3H), 4.26-4.14 (m, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.39 (s, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。
LCMS; m/z 579.1 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 B ： (S)-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1-((1- 甲基氮雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-((1-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P17 、步驟 B )之一般程序自(S)-2-((3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯製備以提供淺黃色油狀之標題化合物(623 mg, 59%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.18 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.73-2.64 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 1H)。
LCMS; m/z 471.2 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： (S)-1-((1- 甲基氮雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據N,N-二甲基-2-(3-胺磺醯基-1H-吡唑-1-基)乙醯胺(中間物 P1 、步驟 E )之一般程序自(S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-((1-甲基氮雜環丁-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺製備以提供淺黃色膠狀之標題化合物(268 mg, 73%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.27-4.13 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 1H)。
LCMS; m/z 231.3 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P19 ： (R)-1-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： (R)-2-((3-(N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯
根據3-((3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(中間物 P17 、步驟 A )之一般程序自N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P1 、步驟 C )及(R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯製備以提供無色油狀之標題化合物(2.40 g, 93%)。
LCMS; m/z 471.5 (M-Boc+H)+ (ES+)。步驟 B ： (R)-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-((1-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P17 、步驟 B )之一般程序自(R)-2-((3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯製備以提供無色油狀之標題化合物(1.78 g, 87%)。
LCMS; m/z 485.5 (M+H)+ (ES+)。步驟 C ： (R)-1-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據N,N-二甲基-2-(3-胺磺醯基-1H-吡唑-1-基)乙醯胺(中間物 P1 、步驟 E )之一般程序自(R)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺製備以提供稍微發黏之白色固體狀之標題化合物(0.48 g, 56%)。
LCMS; m/z 245.3 (M+H)+ (ES+)。中間物 P20 ： 1-( 嘧啶 -2- 基甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 亞磺酸鋰
將n-BuLi之溶液(100 mL, 250 mmol, 2.5M於己烷中)緩慢添加至1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(36.2 g, 238 mmol)於THF (500 mL)中之溶液，使溫度保持在-65℃以下。將混合物攪拌1.5小時，然後使二氧化硫鼓泡通過10分鐘。使混合物升溫至室溫，蒸發溶劑且用TBME (300 mL)濕磨殘餘物且過濾。用TBME及異己烷洗滌固體且乾燥以提供粗標題化合物(54.89 g, 99%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.26 (d, J=1.6Hz, 1H), 6.10 (d, J=1.7Hz, 1H), 5.99 (dd, J=10.0, 2.5Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.66-1.46 (m, 3H)。
LCMS; m/z 215 (M-H)- (ES- )。步驟 B ： N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 磺醯胺
將NCS (12.0 g, 90 mmol)添加至1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-亞磺酸鋰(20 g, 90 mmol)於冰浴中冷卻之DCM (250 mL)中之懸浮液。將混合物攪拌4小時，用水(100 mL)淬滅，且然後分配於DCM (300 mL)與水(200 mL)之間。用水(200 mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發至約50 mL。將溶液添加至雙(4-甲氧基苄基)胺(24 g, 93 mmol)及三乙胺(40 mL, 287 mmol)於冰浴中冷卻之DCM (300 mL)中之混合物。攪拌1小時後，使混合物升溫至室溫，且然後分配於DCM (300 mL)與水(250 mL)之間。用水(250 mL)、1M HCl水溶液(2 × 250 mL)、水(250 mL)洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾，並蒸發以提供棕色油狀之粗標題化合物(41.02 g, 97%)。
LCMS; m/z 494.2 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 C ： N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
將N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-磺醯胺(41 g, 87 mmol)及1M HCl水溶液(30 mL)於THF (300 mL)及MeOH (50 mL)中之混合物在室溫下攪拌18小時。蒸發溶劑且將殘餘物分配於EtOAc (400 mL)與1M HCl水溶液(200 mL)之間。用10%鹽水(200 mL)洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發。用TBME濕磨殘餘物，過濾且乾燥以提供灰白色固體狀之標題化合物(24.87 g, 69%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 4H), 6.79-6.75 (m, 4H), 6.63 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.31 (s, 4H), 3.78 (s, 6H)。未見可交換質子。
LCMS; m/z 388 (M+H)+ (ES+ ); 386 (M-H)- (ES- )。步驟 D ： N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1-( 嘧啶 -2- 基甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
將K2 CO3 (0.535 g, 3.87 mmol)添加至N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(0.5 g, 1.290 mmol)及2-(氯甲基)嘧啶鹽酸鹽(0.213 g, 1.290 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液。將反應混合物加熱至70℃且攪拌16小時。然後用飽和鹽水(3 × 20 mL)洗滌反應混合物，合併洗滌物且用DCM (3 × 20 mL)萃取。合併有機萃取物，經MgSO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠上之層析(24 g管柱，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，然後藉由矽膠上之層析(40 g管柱，0-100% EtOAc/異己烷及0-10% MeOH/DCM)純化以提供黃色油狀之標題化合物(62 mg, 6%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.83 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.02-6.95 (m, 4H), 6.80-6.74 (m, 5H), 5.72 (s, 2H), 4.16 (s, 4H), 3.72 (s, 6H)。
LCMS; m/z 502.4 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 E ： 1-( 嘧啶 -2- 基甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
將N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(60 mg, 0.079 mmol)溶解於DCM (1 mL)且添加TFA (1 mL)。將溶液攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物，懸浮於甲苯(5 mL)中且再濃縮。藉由矽膠上之層析(12 g管柱，0-5% MeOH/DCM)純化粗產物以提供棕色固體狀之標題化合物(16 mg, 84%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H)。
LCMS; m/z 240.2 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P21 ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-1H- 咪唑 -4- 磺醯胺 步驟 A ： N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 咪唑 -4- 磺醯胺
將1H-咪唑-4-磺醯氯(2.5 g, 15.01 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液緩慢添加至雙(4-甲氧基苄基)胺(4 g, 15.54 mmol)及Et3 N (4.5 mL, 32.3 mmol)於冰浴中冷卻之DCM (50 mL)中之溶液。將混合物攪拌30分鐘，升溫至室溫且攪拌2小時。在壓力下去除DCM且置換為二噁烷(50 mL)。然後將反應混合物在回流下加熱48小時，冷卻並分配於EtOAc (200 mL)與水(200 mL)之間。乾燥(MgSO4 )有機層，過濾並蒸發以獲得油狀物，藉由矽膠上之層析(120 g管柱，0-100% EtOAc/異己烷)純化該油狀物。將產物濕磨於TBME/EtOAc中，過濾且乾燥以提供固體狀之標題化合物(2.864 g, 48%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.92 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 4H), 6.79-6.75 (m, 4H), 4.30 (s, 4H), 3.77 (s, 6H)。未見可交換質子。
LCMS; m/z 388 (M+H)+ (ES+ ); 386 (M-H)- (ES- )。步驟 B ： 1-(2- 羥基乙基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 咪唑 -4- 磺醯胺
將N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-磺醯胺(1 g, 2.58 mmol)、環氧乙烷(2.5 M於THF中) (2 mL, 5.00 mmol)及K2 CO3 (1.07 g, 7.74 mmol)於乙腈(20 mL)中之混合物在50℃下攪拌3天。冷卻至室溫後，用H2 O (40 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3 × 80 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機萃取物，使其通過相分離器並在真空中去除溶劑。將殘餘物裝載至二氧化矽上並藉由矽膠上之層析(40 g管柱，0-100% EtOAc/異己烷，以100%溶離)純化以提供透明無色固體狀之標題化合物(679 mg, 61%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.85 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 5.04 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 4.08 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.70-3.66 (m, 2H)。
LCMS; m/z 432.4 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 咪唑 -4- 磺醯胺
在0℃下向1-(2-羥基乙基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-磺醯胺(675 mg, 1.564 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液添加DIPEA (0.41 mL, 2.348 mmol)及甲烷磺醯氯(0.16 mL, 2.053 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時，然後藉由添加NaHCO3 水溶液(10 mL)淬滅。用DCM (15 mL)將反應混合物萃取兩次且使合併之有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮。將橙色殘餘物溶解於THF (8 mL)中，且添加二甲胺(2M於THF中) (2.4 mL, 4.80 mmol)及碘化鉀(130 mg, 0.782 mmol)，並將反應混合物加熱至60℃且攪拌隔夜。再添加二甲胺(2M於THF中) (2.4 mL, 4.80 mmol)且繼續攪拌隔夜。用NaHCO3 水溶液(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3 × 40 mL)萃取。使合併之有機萃取物通過相分離器並在真空中去除溶劑。將殘餘物溶解於MeOH (30 mL)中，添加SCX (約12 g)且將懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。將混合物轉移至濾筒中，依序用DCM/MeOH (9:1)及MeOH洗滌，且用MeOH中之0.7 M NH3 溶離產物以提供黃色油狀之標題化合物(585 mg, 73%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.87 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 4.18 (s, 4H), 4.12 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 2.58 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H)。
LCMS; m/z 459.0 (M+H)+ (ES+ )。步驟 D ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-1H- 咪唑 -4- 磺醯胺
將1-(2-(二甲胺基)乙基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-磺醯胺(585 mg, 1.135 mmol)及TFA (4 mL, 62.8 mmol)之混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發混合物並將殘餘物溶解於MeOH (30 mL)及DCM (10 mL)中。添加SCX (約8 g)且將混合物在室溫下攪拌30分鐘，轉移至濾筒且依序用DCM:MeOH (9:1)及MeOH洗滌固體。用MeOH中之0.7 M NH3 溶離產物以獲得粗產物，藉由矽膠上之層析(24 g管柱，0-10% (0.7 M氨/MeOH/DCM)進一步純化該粗產物以提供淺黃色油狀之標題化合物(180 mg, 72%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 4.09 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H)。
LCMS; m/z 219.3 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P22 ： 1- 環丙基 -5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 1- 環丙基 -3- 硝基 -1H- 吡唑
在25℃下向環丙基硼酸(36.77 g, 428.04 mmol, 1.1 eq)於1,2-二氯乙烷(500 mL)中之溶液添加3-硝基-1H-吡唑(44 g, 389.12 mmol, 1 eq)、2,2-聯吡啶(60.77 g, 389.12 mmol, 1 eq)及Na2 CO3 (64.59 g, 609.44 mmol, 1.57 eq)。將混合物在25℃下攪拌30分鐘。然後添加Cu(OAc)2 (70.68 g, 389.12 mmol, 1 eq)且使反應混合物升溫至70℃並在70℃下攪拌15.5小時。然後在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 30:1至3:1)純化殘餘物以獲得粗產物(26.7 g)。將粗產物溶解於吡咯啶(10 mL)中且將所得混合物在70℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物以去除吡咯啶。用H2 O (33 mL)稀釋殘餘物且用HCl水溶液(1N)將pH調節至5-6。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取混合物。用鹽水(2 × 33 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得黃色油狀之標題化合物(17.7 g, 29.7%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.54 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 3.73-3.67 (m, 1 H), 1.24-1.22 (m, 2 H), 1.13-1.07 (m, 2 H)。步驟 B ： 1- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 胺
向1-環丙基-3-硝基-1H-吡唑(36 g, 235.08 mmol, 1 eq)於EtOH (400 mL)中之溶液添加NH4 Cl (62.87 g, 1.18 mol, 41.09 mL, 5 eq)於H2 O (150 mL)中之溶液。然後使反應混合物升溫至60℃且將鐵粉(39.38 g, 705.24 mmol, 3 eq)逐份添加至反應混合物。將反應混合物在60℃下攪拌16小時且然後在減壓下濃縮。用H2 O (500 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (3 × 500 mL)萃取。用鹽水(2 × 250 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 30:1至1:1)純化殘餘物以獲得黃色油狀之標題化合物(20 g, 69.08%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.14 (d, 1 H), 5.11 (d, 1 H), 3.57 (br s, 2 H), 3.38-3.32 (m, 1 H), 0.99-0.95 (m, 2 H), 0.90-0.87 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 124.2 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 1- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯氯
在0℃下向1-環丙基-1H-吡唑-3-胺(19 g, 154.28 mmol, 1 eq)於乙腈(500 mL)及H2 O (50 mL)中之溶液添加濃HCl溶液(50 mL)。然後緩慢添加NaNO2 (12.77 g, 185.13 mmol, 1.2 eq)於H2 O (50 mL)中之水溶液。將所得溶液在0℃下攪拌40分鐘。將AcOH (50 mL)、CuCl2 (10.37 g, 77.14 mmol, 0.5 eq)及CuCl (763 mg, 7.71 mmol, 0.05 eq)添加至反應混合物中。然後在0℃下使SO2 氣體(15 psi)鼓泡至反應混合物中達20分鐘。將反應混合物在0℃下攪拌1小時且然後在減壓下濃縮。用H2 O (250 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (3 × 250 mL)萃取。用鹽水(2 × 150 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 100:0至1:1)純化殘餘物以獲得黃色油狀之標題化合物(14 g, 43.91%)。
1 H NMR (CDCl3 )δ 7.62 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 3.78-3.72 (m, 1 H), 1.28-1.24 (m, 2 H), 1.16-1.12 (m, 2 H)。步驟 D ： 1- 環丙基 -N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
向1-環丙基-1H-吡唑-3-磺醯氯(28 g, 135.49 mmol, 1 eq)於THF (300 mL)中之溶液添加三乙胺(27.42 g, 270.99 mmol, 37.72 mL, 2 eq)及雙(4-甲氧基苄基)胺(34.87 g, 135.49 mmol,1 eq)。將混合物在25℃下攪拌1小時。然後用H2 O (500 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3 × 500 mL)萃取。用鹽水(2 × 500 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由逆相急速層析(乙腈/NH3 . H2 O (0.5% NH3 . H2 O))純化殘餘物且在減壓下濃縮收集之溶離溶液以去除大部分乙腈。然後用EtOAc (3 × 1000 mL)萃取混合物。用鹽水(2 × 500 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得標題化合物(30 g, 51.69%產率，99.8% HPLC純度)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.49 (d, 1 H), 7.08-7.06 (m, 4 H), 6.79-6.77 (m, 4 H), 6.62 (d, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 3.80 (s, 6 H), 3.68-3.64 (m, 1 H), 1.15-1.13 (m, 2 H), 1.09-1.06 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 428.2 (M+H)+ (ES+ )。步驟 E ： 1- 環丙基 -5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
在-78℃下將n -BuLi之溶液(2.5 M, 8.89 mL, 1 eq)逐滴添加至1-環丙基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(10 g, 22.22 mmol, 1 eq)於THF (250 mL)中之攪拌溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。然後添加N-甲基-N-亞甲基碘甲銨(8.22 g, 44.44 mmol, 2 eq)。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘且升溫至25℃並保持30分鐘。然後用飽和NH4 Cl水溶液(150 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3 × 250 mL)萃取。用鹽水(2 × 100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 10:1至0:1)純化殘餘物以獲得黃色油狀之標題化合物(9 g, 81.82%產率，97.9% LCMS純度)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.03-7.00 (m, 4 H), 6.83-6.78 (m, 4 H), 6.56 (s, 1 H), 4.20 (s, 4 H), 3.82-3.76 (m, 1 H), 3.71 (s, 6 H), 3.57 (s, 2 H), 2.19 (s, 6 H), 1.09-0.99 (m, 4 H)。
LCMS: m/z 485.2 (M+H)+ (ES+ )。步驟 F ： 1- 環丙基 -5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
向1-環丙基-5-((二甲胺基)甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(9 g,18.57 mmol, 1 eq)於DCM (30 mL)中之溶液添加TFA (154.0 g, 1.35 mol, 100 mL, 72.73 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時且然後在減壓下濃縮。用MeOH (300 mL)處理殘餘物且形成固體。過濾混合物且收集濾液。用離子交換樹脂(Amberlyst® A-21)將濾液之pH調節至8-9。過濾混合物且濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini; C18 250mm * 50mm * 10µm；移動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-MeCN]; B%: 1%-45%, 35分鐘)純化殘餘物以獲得白色固體狀之標題化合物(3.97 g, 87.6%產率，100%1 H NMR純度)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.34 (br s, 2 H), 6.48 (s, 1 H), 3.78-3.74 (m, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 2.20 (s, 6 H), 1.11-1.02 (m, 4 H)。
LCMS: m/z 245.2 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P23 ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 磺醯胺 步驟 A ： 1-(2-( 苄氧基 ) 乙基 )-4-( 苄基硫基 )-1H-1,2,3- 三唑
將4-(苄基硫基)-1H-1,2,3-三唑(5.9 g, 30.8 mmol)、K2 CO3 (13 g, 94 mmol)及((2-溴乙氧基)甲基)苯(5.5 mL, 34.8 mmol)於MeCN (100 mL)中之混合物在室溫下攪拌6小時且然後在55℃下加熱24小時。將混合物分配於EtOAc (400 mL)與水(300 mL)之間。用鹽水(300 mL)洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發。藉由矽膠上之層析(120 g管柱，0-50% MTBE/異己烷)純化殘餘物以提供透明油狀之標題化合物(1.71 g, 16%)。
亦分離出透明油狀2-(2-(苄氧基)乙基)-4-(苄基硫基)-2H-1,2,3-三唑(4.99 g, 48%)及1-(2-(苄氧基)乙基)-5-(苄基硫基)-1H-1,2,3-三唑(2.07 g, 16%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.40 (s, 1H), 7.39-7.19 (m, 10H), 4.50 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.79 (t, J = 5.4 Hz, 2H)。
LCMS; m/z 326.2 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 1-(2-( 苄氧基 ) 乙基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 磺醯胺
將NCS (2.80 g, 20.96 mmol)添加至1-(2-(苄氧基)乙基)-4-(苄基硫基)-1H-1,2,3-三唑(1.705 g, 5.24 mmol)於AcOH (20 mL)及水(10 mL)中之溶液。將混合物攪拌1小時且然後分配於EtOAc (100 mL)與水(100 mL)之間。用飽和NaHCO3 水溶液(2 × 60 mL)及鹽水(100 mL)洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發以提供粗1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-磺醯氯。將粗1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-磺醯氯於DCM (5 mL)中之溶液添加至雙(4-甲氧基苄基)胺(1.48 g, 5.75 mmol)及吡啶(5 mL)於DCM (5 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16小時。用0.1 M鹽酸水溶液(2 × 20 mL)洗滌有機相，經MgSO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠上之層析(40 g管柱，0-10% MeOH/DCM)純化粗產物以提供黃色油狀之標題化合物(964 mg, 34%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.75 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 3H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 4H), 6.85 - 6.77 (m, 4H), 4.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.24 (s, 4H), 3.88 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H)。
LCMS; m/z 523.4 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 1-(2- 羥基乙基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 磺醯胺
將1-(2-(苄氧基)乙基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-磺醯胺(964 mg, 1.845 mmol)及5% Pd-C (189 mg, 0.037 mmol) 87L型(58.5%濕度)於EtOH (4 mL)中之混合物在3巴下氫化16小時。經由Celite® 過濾混合物並蒸發。藉由矽膠上之層析(24 g管柱，0-10% MeOH/DCM)純化粗產物以提供無色油狀之標題化合物(717 mg, 78%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.71 (s, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 4H), 6.85 - 6.79 (m, 4H), 5.12 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.26 (s, 4H), 3.83 (app. q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.72 (s, 6H)。
LCMS; m/z 433.3 (M+H)+ (ES+ )。步驟 D ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 磺醯胺
根據2,2,2-三氟-N-甲基-N-(2-(3-胺磺醯基-1H-吡唑-1-基)乙基)乙醯胺(中間物 P12 、步驟 A )之一般程序自1-(2-羥基乙基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-磺醯胺及二甲胺(2 M於THF中)製備以提供黃色油狀之標題化合物(151 mg, 17%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.73 (s, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 4H), 6.86 - 6.78 (m, 4H), 4.52 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.26 (s, 4H), 3.73 (s, 6H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H)。
LCMS; m/z 460.5 (M+H)+ (ES+ )。步驟 E ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 磺醯胺
根據1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P13 、步驟 A )之一般程序自1-(2-(二甲胺基)乙基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-磺醯胺製備以提供無色油狀之標題化合物(53 mg, 71%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.57 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 4.53 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H)。
LCMS; m/z 220.3 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P24 ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 1-(2-( 苄氧基 ) 乙基 )-3-( 苄基硫基 )-1H-1,2,4- 三唑
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-磺醯胺(中間物 P23 、步驟 A )之一般程序自3-(苄基硫基)-1H-1,2,4-三唑製備以提供無色油狀之標題化合物(1.69 g, 43%)。亦分離出無色油狀4-(2-(苄氧基)乙基)-3-(苄基硫基)-4H-1,2,4-三唑(1.08 g, 28%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.51 (s, 1H), 7.43 - 7.16 (m, 10H), 4.46 (s, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 4H), 3.76 (t, J = 5.2 Hz, 2H)。
LCMS; m/z 326.3 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 1-(2-( 苄氧基 ) 乙基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 磺醯胺
將NCS (2.77 g, 20.74 mmol)添加至1-(2-(苄氧基)乙基)-3-(苄基硫基)-1H-1,2,4-三唑(1.687 g, 5.18 mmol)於AcOH (20 mL)及水(10 mL)中之溶液。將混合物攪拌1小時且然後分配於EtOAc (100 mL)與水(100 mL)之間。用飽和NaHCO3 水溶液(2 × 60 mL)及鹽水(100 mL)洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發以提供粗1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-磺醯氯。將粗1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-磺醯氯(1.56 g, 5.17 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加至雙(4-甲氧基苄基)胺(1.46 g, 5.67 mmol)及吡啶(5 mL)於DCM (5 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌48小時。用0.1 M鹽酸水溶液(2 × 20 mL)洗滌有機相，經MgSO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠上之層析(24 g管柱，0-100% EtOAc/異己烷及之後0-10% MeOH/DCM)純化粗產物以提供黃色油狀之標題化合物(725 mg, 24%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.79 (s, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 5H), 7.06 - 6.99 (m, 4H), 6.85 - 6.77 (m, 4H), 4.55 - 4.49 (m, 4H), 4.27 (s, 4H), 3.83 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H)。
LCMS; m/z 523.5 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 1-(2- 羥基乙基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-羥基乙基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-磺醯胺(中間物 P23 、步驟 C )之一般程序自1-(2-(苄氧基)乙基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-磺醯胺製備以提供無色油狀之標題化合物(294 mg, 46%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.72 (s, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 4H), 6.86 - 6.80 (m, 4H), 5.09 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.28 (s, 4H), 3.78 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.73 (s, 6H)。
LCMS; m/z 433.4 (M+H)+ (ES+ )。步驟 D ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 磺醯胺
根據2,2,2-三氟-N-甲基-N-(2-(3-胺磺醯基-1H-吡唑-1-基)乙基)乙醯胺(中間物 P12 、步驟 A )之一般程序自1-(2-羥基乙基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-磺醯胺及二甲胺(2 M於THF中)製備以提供黃色油狀之標題化合物(157 mg, 43%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.74 (s, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 4H), 6.86 - 6.79 (m, 4H), 4.37 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.28 (s, 4H), 3.73 (s, 6H), 2.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H)。
LCMS; m/z 460.3 (M+H)+ (ES+ )。步驟 E ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 磺醯胺
根據1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P13 、步驟 A )之一般程序自1-(2-(二甲胺基)乙基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-磺醯胺製備以提供黏性棕色油狀之標題化合物(57 mg, 79%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.57 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 4.53 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H)。
LCMS; m/z 220.3 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P25 ： 1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
在0℃下向1-甲基哌啶-4-醇(0.156 g, 1.355 mmol)於THF (4 mL)中之溶液添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.293 mL, 1.678 mmol)及甲烷磺醯氯(0.111 mL, 1.420 mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌2小時，然後添加N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P1 、步驟 C )(0.5 g, 1.290 mmol)於THF (4 mL)中之溶液。將Cs2 CO3 (1.261 g, 3.87 mmol)添加至混合物，升溫至60℃且攪拌16小時。用H2 O (20 mL)稀釋混合物且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機萃取物，使其通過相分離器並在真空中去除溶劑。藉由矽膠上之層析(12 g管柱，0-10% MeOH/DCM)純化粗產物以提供區域異構物之混合物(17%區域異構物)。藉由矽膠上之層析(4 g管柱，0-10% (0.7 M氨/MeOH)/DCM)純化粗產物以提供無色油狀之標題化合物(110 mg, 18%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 4H), 6.84 - 6.78 (m, 4H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 2.90 - 2.84 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.10 - 1.94 (m, 6H)。
LCMS; m/z 485.4 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P13 、步驟 A )之一般程序自N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(50 mg, 84%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 2.95 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.22 - 1.97 (m, 6H)。
LCMS; m/z 245.1 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P26 ： 1-(3-( 二甲胺基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 1-(3- 羥基丙基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(中間物 P1 、步驟 D )之一般程序自N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P1 、步驟 C )及3-溴丙-1-醇製備以提供無色油狀之標題化合物(1.13 g, 59%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 4H), 6.86 - 6.77 (m, 4H), 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.20 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H)。
LCMS; m/z 468.4 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 B ： 1-(3-( 二甲胺基 ) 丙基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P3 、步驟 B )之一般程序自1-(3-羥基丙基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺及THF中之2 M二甲胺製備以提供濃稠黃色油狀之標題化合物(383 mg, 33%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 4H), 6.85 - 6.76 (m, 4H), 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 6H), 3.72 (s, 6H), 2.21 - 2.07 (m, 8H), 1.97 - 1.85 (m, 2H)。
LCMS; m/z 473.5 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 1-(3-( 二甲胺基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P13 、步驟 A )之一般程序自1-(3-(二甲胺基)丙基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺製備以提供淺黃色油狀之標題化合物(168 mg, 85%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.17 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.96 - 1.84 (m, 2H)。
LCMS; m/z 233.2 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P27 ： 1-(2- 氰基丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 1-(1- 氰基乙基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(中間物 P1 、步驟 D )之一般程序自N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P1 、步驟 C )及2-溴丙腈製備以提供白色固體狀之標題化合物(1.48 g, 81%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.66 (d, J =2.5Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 4H), 6.84-6.80 (m, 4H), 6.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.35 (q, J = 7.3Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 3.81 (s, 6H), 1.95 (d, J = 7.3Hz, 3H)。
LCMS; m/z 463.4 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 B ： 1-(2- 氰基丙 -2- 基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
將NaH (120 mg, 3.00 mmol) (60%於礦物油中)添加至1-(1-氰基乙基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(1.25 g, 2.84 mmol)於冰浴中冷卻之DMF (20 mL)中之溶液。將混合物攪拌20分鐘且然後添加碘甲烷(230 µL, 3.68 mmol)。將反應混合物攪拌2小時且然後升溫至室溫。用水淬滅反應混合物，然後分配於EtOAc (100 mL)與10%鹽水(100 mL)之間。用水(50 mL)洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發。藉由矽膠上之層析(40 g管柱，0-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供白色固體狀之標題化合物(1.08 g, 80%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.75 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 4H), 6.84-6.80 (m, 4H), 6.76 (d, J = 2.5Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 3.81 (s, 6H), 2.00 (s, 6H)。
LCMS; m/z 477.2 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 C ： 1-(2- 氰基丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
在室溫下將1-(2-氰基丙-2-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(693 mg, 1.525 mmol)溶解於TFA (5 mL)中且攪拌17小時。將反應混合物濃縮至乾燥並藉由矽膠上之層析(12 g管柱，0-10% MeOH/DCM，以5%溶離)純化粗產物以提供白色固體狀之標題化合物(0.24 g, 66%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 6.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 2.01 (s, 6H)。
LCMS; m/z 215.2 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P28 ： 1-( 氰基甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 1-( 氰基甲基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(中間物 P1 、步驟 D )之一般程序自N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P1 、步驟 C )及2-溴乙腈製備以提供無色結晶固體狀之標題化合物(0.41 g, 72%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 4H), 6.83 - 6.78 (m, 4H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.34 (s, 4H), 3.79 (s, 6H)。
LCMS; m/z 449 (M+Na)+ (ES+ ), 425 (M-H)- (ES- )。步驟 B ： 1-( 氰基甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
將1-(氰基甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(0.41 g, 0.913 mmol)溶解於DCM (2 mL)中且添加TFA (5 mL)。將反應物攪拌隔夜且然後在真空中濃縮。添加DCM (3 mL)，然後添加異己烷(15 mL)，產生淡棕色固體狀之標題化合物沈澱(158 mg, 92%)，將其在真空中乾燥3小時。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H)。
LCMS; m/z 187 (M+H)+ (ES+ ), 185 (M-H)- (ES- )。中間物 P29 ： 1-( 噁唑 -2- 基甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1-( 噁唑 -2- 基甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(中間物 P1 、步驟 D )之一般程序自N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P1 、步驟 C )及2-(氯甲基)噁唑製備以提供無色結晶固體狀之標題化合物(523 mg, 83%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.68 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 4H), 6.79 - 6.72 (m, 4H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.30 (s, 4H), 3.78 (s, 6H)。
LCMS; m/z 491 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 B ： 1-( 噁唑 -2- 基甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-氰基丙-2-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P27 、步驟 C )之一般程序自N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-(噁唑-2-基甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺製備以提供無色結晶固體狀之標題化合物(146 mg, 59%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H)。中間物 P30 ： 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1- 乙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： N,N - 雙 -(4- 甲氧基苄基 )-1- 乙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
向1-乙基-1H-吡唑-3-磺醯氯(41.0 g, 210 mmol)於THF (400 mL)中之溶液添加TEA (63.9 g, 631 mmol)及雙(4-甲氧基苄基)胺(10.8 g, 42.1 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1.5小時。用水(800 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3 × 800 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由逆相急速層析(0.1% NH3 於水/MeCN中)純化殘餘物以獲得黃色油狀之標題化合物(18.7 g, 21%)。
1 H NMR (CDCl3) δ 7.44 (d, 1H), 7.06 (d, 4H), 6.77 (d, 4H), 6.64 (d, 1H), 4.32 (s, 4H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 1.52 (t, 3H)。
LCMS: m/z 416.1 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 乙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
在-78℃下將n -BuLi之溶液(2.5 M於己烷中) (3 mL, 7.50 mmol)逐滴添加至1-乙基-N ,N -雙 (4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(3 g, 7.22 mmol)於THF (45 mL)中之攪拌溶液。將反應物攪拌1小時且然後添加N ,N -二甲基亞甲基碘化亞銨(2.67 g, 14.44 mmol)。使反應混合物在-78℃下保持1小時，用水(20 mL)淬滅且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。經MgSO4 乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由SiO2 上之層析(120 g管柱，0-10% MeOH/DCM)純化粗產物以提供黃色固體狀之標題化合物(1.75 g, 49%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.06 - 6.99 (m, 4H), 6.85 - 6.78 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 6H), 3.72 (s, 6H), 3.47 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 473.5 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1- 乙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
將5-((二甲胺基)甲基)-1-乙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(1.75 g, 3.70 mmol)溶解於DCM (5 mL)中且添加TFA (5 mL)。將溶液攪拌16小時，在真空中濃縮，懸浮於甲苯(5 mL)中且再濃縮。將殘餘物溶解於DCM (10 mL)及MeOH (20 mL)之混合物中。添加SCX (14 g)且將懸浮液在室溫下攪拌1小時。濾出SCX且用MeOH (3 × 10 mL)洗滌且然後用MeOH中之0.7 M氨溶離產物。在真空中濃縮所得混合物以提供白色固體狀之標題化合物(705 mg, 81%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.35 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 233.4 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P31 ： 1-(1- 異丙基 -3- 胺磺醯基 -1H - 吡唑 -5- 基 )-N ,N ,N - 三甲基乙 -1- 銨 2,2,2- 三氟乙酸鹽 步驟 A ： N,N - 雙 -(4- 甲氧基苄基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據N ,N -雙 - (4-甲氧基苄基)-1-乙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P30 、步驟 A )之一般程序自1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯氯製備以提供白色固體狀之標題化合物(16.6 g, 80%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 4H), 6.85 - 6.76 (m, 4H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.61 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 452.2 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-(1- 羥基乙基 )-1- 異丙基 -N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((二甲胺基)甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P7 、步驟 F )之一般程序自N,N -雙-(4-甲氧基苄基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺及乙醛製備以提供白色固體狀之標題化合物(2.14 g, 65%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.07 - 6.99 (m, 4H), 6.84 - 6.78 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 5.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.76 (m, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 6.4 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 496.4 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 C ： 5-(1-( 二甲胺基 ) 乙基 )-1- 異丙基 -N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
將5-(1-羥基乙基)-1-異丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(1 g, 2.112 mmol)及N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(1.103 mL, 6.33 mmol)溶解於THF (20 mL)中且冷卻至0℃。添加MsCl (0.327 mL, 4.22 mmol)且將混合物在0℃下攪拌1小時。添加二甲胺(2 M於THF中) (10 mL, 20.00 mmol)及KI (0.175 g, 1.056 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌整個週末。將混合物濃縮至乾燥且將黃色殘餘物分配於水(20 mL)與EtOAc (30 mL)之間。分離有機層且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取水層。乾燥(MgSO4 )合併之有機層並蒸發以獲得黃色油狀物。藉由SiO2 上之層析(40 g管柱，0-10% MeOH/DCM)純化粗產物以提供棕色油狀不純產物(800 mg)。將不純產物裝載至MeOH中之SCX管柱(4 g)上。用MeOH洗滌管柱且然後用MeOH中之0.7 M氨溶離產物。在真空中濃縮所得混合物以提供黃色油狀之標題化合物(555 mg, 52%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.07 - 6.96 (m, 4H), 6.86 - 6.76 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 4.93 - 4.84 (m, 1H), 4.21 (s, 4H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 2.13 (s, 6H), 1.43 - 1.32 (m, 6H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 501.5 (M+H)+ (ES+ )。步驟 D ： 1-(3-(N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -5- 基 )-N ,N ,N - 三甲基乙 -1- 碘化銨
將MeI (0.139 mL, 2.217 mmol)添加至5-(1-(二甲胺基)乙基)-1-異丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(555 mg, 1.109 mmol)於MeCN (7.5 mL)中之攪拌溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。藉由過濾收集所得無色沈澱，用MeCN (5 mL)洗滌，且在真空中乾燥以提供無色固體狀之標題化合物(241 mg, 34%)。合併濾液及洗滌液且濃縮以提供黃色固體狀額外材料(450 mg, 60%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.26 (s, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 4H), 6.88 - 6.80 (m, 4H), 5.13 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.09 - 4.97 (m, 1H), 4.31 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.02 (s, 9H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 515.5 (M)+ (ES+ )。步驟 E ： 1-(1- 異丙基 -3- 胺磺醯基 -1H - 吡唑 -5- 基 )-N ,N ,N - 三甲基乙 -1- 銨 2,2,2- 三氟乙酸鹽
將1-(3-(N ,N -雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-N ,N ,N -三甲基乙-1-碘化銨(150 mg, 0.233 mmol)溶解於DCM (1.5 mL)中且添加TFA (1.5 mL)。將溶液在室溫下攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物，懸浮於甲苯(5 mL)中且再濃縮。將粗製物溶解於MeOH中，過濾並在真空下乾燥以提供固體狀之標題化合物(100 mg, 99%)固體狀。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.52 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.22 - 5.08 (m, 1H), 5.08 - 4.98 (m, 1H), 3.04 (s, 9H), 1.73 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 275.4 (M)+ (ES+ )。中間物 P32 ： N ,N ,N - 三甲基 -1-(1- 甲基 -3- 胺磺醯基 -1H - 吡唑 -5- 基 ) 乙 -1- 銨 2,2,2- 三氟乙酸鹽 步驟 A ： N,N - 雙 -(4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
將1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯氯(13.0 g, 72.0 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液緩慢添加至雙-(4-甲氧基苄基)胺(20 g, 78 mmol)及三乙胺(20 mL, 143 mmol)於冰浴中冷卻之DCM (250 mL)中之溶液。將混合物攪拌30分鐘，升溫至室溫且攪拌2小時。用水(200 mL)、鹽酸(水溶液，1 M, 200 mL)及水(200 mL)洗滌混合物，然後乾燥(硫酸鎂)，過濾並在真空中濃縮。用TBME (250 mL)濕磨殘餘物，過濾且然後藉由矽膠上之層析(330 g管柱，0-60% EtOAc/異己烷)純化以提供白色固體狀之標題化合物(27.7 g, 93%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.11-7.07 (m, 4 H), 6.81-6.77 (m, 4 H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.33 (s, 4 H), 3.99 (s, 3 H)及3.81 (s, 6 H)。
LCMS; m/z 402 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-(1- 羥基乙基 )-N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((二甲胺基)甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P7 、步驟 F )之一般程序自N,N- 雙 -( 4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺及乙醛製備以提供無色油狀之標題化合物(1.9 g, 38%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.11 - 6.90 (m, 4H), 6.86 - 6.74 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 5.49 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.86 (dt, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。步驟 C ： 5-(1-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-(1-(二甲胺基)乙基)-1-異丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P31 、步驟 C )之一般程序自5-(1-羥基乙基)-N ,N -雙 (4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺及THF中之2 M二甲胺製備以提供極淺黃色黏性油狀之標題化合物(0.39 g, 96%)。
LCMS; m/z 473.5 (M+H)+ (ES+ )。步驟 D ： 1-(3-(N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -5- 基 )-N ,N ,N - 三甲基碘甲銨
根據1-(3-(N ,N -雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-N ,N ,N -三甲基乙-1-碘化銨(中間物 P31 、步驟 D )之一般程序自5-(1-(二甲胺基)乙基)-N ,N -雙 (4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺製備以提供黃色固體狀之標題化合物(435 mg, 82%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.28 (s, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 4H), 6.87 - 6.81 (m, 4H), 5.04 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.02 (s, 9H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 487.4 (M)+ (ES+ )。步驟 E ： N ,N ,N - 三甲基 -1-(1- 甲基 -3- 胺磺醯基 -1H - 吡唑 -5- 基 ) 乙 -1- 銨 2,2,2- 三氟乙酸鹽
根據1-(1-異丙基-3-胺磺醯基-1H -吡唑-5-基)-N ,N ,N -三甲基乙-1-銨2,2,2-三氟乙酸鹽(中間物 P31 、步驟 E )之一般程序自1-(3-(N ,N -雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基)-N ,N ,N -三甲基碘甲銨製備以提供橙色油狀之標題化合物(70 mg, 101%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.51 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 5.04 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.04 (s, 9H), 1.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 247.3 (M)+ (ES+ )。中間物 P33 ： 1- 環丙基 -5-(1-( 二甲胺基 ) 乙基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 1- 環丙基 -5-(1- 羥基乙基 )-N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((二甲胺基)甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P7 、步驟 F )之一般程序自1-環丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P22 、步驟 D )及乙醛製備以提供橙色油狀之標題化合物(0.61 g, 31%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.06 - 7.01 (m, 4H), 6.83 - 6.78 (m, 4H), 6.55 (s, 1H), 5.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.01 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.18 - 0.95 (m, 4H)。
LCMS; m/z 494.4 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 B ： 1- 環丙基 -5-(1-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
在0℃下將MsCl (0.11 mL, 1.47 mmol)添加至1-環丙基-5-(1-羥基乙基)-N ,N -雙 (4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(0.60 g, 1.221 mmol)及DIPEA (0.30 mL, 1.71 mmol)於無水DCM (6 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。然後使溫度升高至室溫且將反應混合物攪拌隔夜。藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)淬滅反應，然後用DCM (40 mL)稀釋，且分離各層。用另外多份DCM (2 × 40 mL)萃取水相，且用飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)、H2 O (20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，並在真空中濃縮以獲得橙色油狀物(0.523 g)。在室溫下將油狀物溶解於無水THF (4 mL)中，用二甲胺(2 M於THF中) (2.27 mL, 4.55 mmol)處理，加熱至50℃且攪拌隔夜。將混合物轉移至微波小瓶中並在60℃下攪拌整個週末。用NaHCO3 水溶液(15 mL)淬滅混合物且用EtOAc (3 × 25 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機萃取物，使其通過相分離器並在真空中去除溶劑。將殘餘物溶解於MeOH (20 mL)中，添加SCX (約8 g)且將懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。將混合物轉移至濾筒，用MeOH洗滌且用MeOH中之0.7 M NH3 溶離產物以提供棕色油狀之標題化合物(217 mg, 81%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.53 (s, 1H), 4.19 (s, 4H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 2.15 (s, 6H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18 - 1.09 (m, 1H), 1.08 - 1.01 (m, 2H), 1.01 - 0.92 (m, 1H)。
LCMS; m/z 499.5 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 1- 環丙基 -5-(1-( 二甲胺基 ) 乙基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P13 、步驟 A )之一般程序自1-環丙基-5-(1-(二甲胺基)乙基)-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺製備以提供棕色油狀之標題化合物(103 mg, 80%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.33 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23 - 1.15 (m, 1H), 1.08 - 0.96 (m, 3H)。
LCMS; m/z 259.3 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P34 ：5-(1-( 氮雜環丁 -1- 基 ) 丙基 )-1- 環丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 1- 環丙基 -5-(1- 羥基丙基 )-N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((二甲胺基)甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P7 、步驟 F )之一般程序自1-環丙基-N ,N -雙 (4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P22 、步驟 D )及丙醛製備以提供橙色油狀之標題化合物(0.50 g, 39%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.04 - 7.00 (m, 4H), 6.83 - 6.78 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 5.48 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.76 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.16 - 0.95 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 508.4 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-(1-( 氮雜環丁 -1- 基 ) 丙基 )-1- 環丙基 -N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-環丙基-5-(1-(二甲胺基)乙基)-N ,N -雙 (4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P33 、步驟 B )之一般程序自1-環丙基-5-(1-羥基丙基)-N ,N -雙 (4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺及氮雜環丁烷製備以提供淺黃色油狀之標題化合物(178 mg, 72%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.47 (s, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 3.10 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), 1.14 - 0.98 (m, 4H), 0.69 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 525.5 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 C ： 5-(1-( 氮雜環丁 -1- 基 ) 丙基 )-1- 環丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P13 、步驟 A )之一般程序自5-(1-(氮雜環丁-1-基)丙基)-1-環丙基-N ,N -雙 (4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺製備以提供白色泡沫狀之標題化合物(70 mg, 78%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.34 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 3.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.93 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 1H), 1.23 - 1.13 (m, 1H), 1.12 - 1.00 (m, 3H), 0.70 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 285.3 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P35 ： 1- 環丙基 -5-(1-( 二甲胺基 ) 丙基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 1- 環丙基 -5-(1-( 二甲胺基 ) 丙基 )-N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-環丙基-5-(1-(二甲胺基)乙基)-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P33 、步驟 B )之一般程序自1-環丙基-5-(1-羥基丙基)-N ,N -雙 (4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P34 、步驟 A )及二甲胺(2 M於THF中)製備以提供棕色油狀之標題化合物(147 mg, 62%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.55 (s, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 2.14 (s, 6H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 1.16 - 0.94 (m, 4H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 513.5 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 1- 環丙基 -5-(1-( 二甲胺基 ) 丙基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P13 、步驟 A )之一般程序自1-環丙基-5-(1-(二甲胺基)丙基)-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺製備以提供褐色固體狀之標題化合物(77 mg, 100%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.35 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.86 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), 1.11 - 0.98 (m, 3H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 273.3 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P36 ： 5-(1-( 氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-1- 環丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 5-(1-( 氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-1- 環丙基 -N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-環丙基-5-(1-(二甲胺基)乙基)-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P33 、步驟 B )之一般程序自1-環丙基-5-(1-羥基乙基)-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P33 、步驟 A )及氮雜環丁烷製備以提供棕色油狀之標題化合物(246 mg, 91%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.44 (s, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.77 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.16 - 3.00 (m, 4H), 1.93 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.15 - 0.95 (m, 4H)。
LCMS; m/z 511.5 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-(1-( 氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-1- 環丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P13 、步驟 A )之一般程序自5-(1-(氮雜環丁-1-基)乙基)-1-環丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺製備以提供米色泡沫狀之標題化合物(108 mg, 86%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.33 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.77 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.16 - 3.02 (m, 4H), 1.93 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.16 - 1.01 (m, 4H)。
LCMS; m/z 271.3 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P37 ： 5-(1-( 氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 , 鏡像異構物 A 及 中間物 P38 ： 5-(1-( 氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 , 鏡像異構物 B
藉由對掌性解析5-(1-(氮雜環丁-1-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P63 )製備：藉由SFC分離外消旋5-(1-(氮雜環丁-1-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P63 ) (16 g)以獲得中間物 P37, 鏡像異構物 A (5.45 g, 98.34% ee)及中間物 P38, 鏡像異構物 B (5.49 g, 99.72% ee)。
SFC分離方法： 儀器：Waters UPC2 分析型SFC (SFC-H) 管柱：ChiralPak AD, 150×4.6mm I.D., 3µm 移動相：A為CO2 且B為MeOH (0.05% DEA) 梯度：B 5-40% 流速：2.5 mL/min 背壓：100巴 管柱溫度：35℃ 波長：220 nm
中間物 P37 ：1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.39 (br s, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.18-2.96 (m, 4H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.10 (s, 3H)。
LCMS; m/z 245.0 (M+H)+ (ES+ )。
SFC：滯留時間：3.026 min。
中間物 P38 ： 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.36 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75-3.61 (m, 1H), 3.10-2.96 (m, 4H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.13 (d, 3H)。
LCMS; m/z 245.0 (M+H)+ (ES+ )。
SFC：滯留時間：3.132 min。中間物 P39 ： 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((二甲胺基)甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P7 、步驟 F )之一般程序自N ,N -雙-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P32 、步驟 A )及N -甲基-N -亞甲基碘甲銨製備以提供無色油狀之標題化合物(1.9 g, 38%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.07 - 7.01 (m, 4H), 6.84 - 6.78 (m, 4H), 6.58 (s, 1H), 4.21 (s, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.47 (s, 2H)及2.16 (s, 6H)。
LCMS; m/z 459.8 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P13 、步驟 A )之一般程序自5-((二甲胺基)甲基)-N ,N -雙 (4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(337 mg, 79%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.36 (br s, 2H), 6.51 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.32 (s, 2H)及2.23 (s, 6H)。
LCMS; m/z 219.3 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P40 ：1- 甲基 -5-(1-(3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -5-(1-(3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-(1-(二甲胺基)乙基)-1-異丙基-N ,N -雙 (4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P31 、步驟 C )之一般程序自5-(1-羥基乙基)-N ,N -雙 (4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P32 、步驟 B )及3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽製備以提供黃色油狀之標題化合物(867 mg, 67%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.43 (s, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.59 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 499.5 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 1- 甲基 -5-(1-(3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P13 、步驟 A )之一般程序自N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-5-(1-(3-甲基氮雜環丁-1-基)乙基)-1H -吡唑-3-磺醯胺製備以提供淡褐色固體狀之標題化合物(283 mg, 66%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.35 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 2.64 (app. q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 259.3 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P41 ：5-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-1- 環丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 1- 環丙基 -5- 甲醯基 -N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((二甲胺基)甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P7 、步驟 F )之一般程序自1-環丙基-N ,N -雙 (4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P22 、步驟 D )及嗎啉-4-甲醛製備以提供緩慢固化之無色油狀之標題化合物(732 mg, 33%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.02 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.24 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 1.14 (s, 2H), 1.13 - 1.11 (m, 2H)。
LCMS; m/z 456.2 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-1- 環丙基 -N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
向1-環丙基-5-甲醯基-N ,N -雙 (4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(730 mg, 1.603 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加氮雜環丁烷鹽酸鹽(300 mg, 3.21 mmol)、三乙胺(0.44 mL, 3.16 mmol)及4Å分子篩。將混合物攪拌1小時，然後添加NaBH(OAc)3 (509 mg, 2.404 mmol)且繼續攪拌隔夜。經Celite® 墊使用EtOAc過濾混合物並在真空中去除溶劑。將殘餘物溶解於MeOH (10 mL)中，添加SCX，且將懸浮液攪拌30分鐘並轉移至濾筒中。用MeOH洗滌固體且用MeOH中之0.7 M NH3 溶離產物。蒸發溶劑以提供淺黃色油狀之標題化合物(691 mg, 84%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.50 (s, 1H), 4.17 (s, 4H), 3.76 - 3.70 (m, 7H), 3.68 (s, 2H), 3.18 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.00 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.04 (s, 2H), 1.02 (s, 2H)。
LCMS; m/z 497.6 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 5-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-1- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P13 、步驟 A )之一般程序自5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-環丙基-N ,N -雙 (4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺製備以提供米色固體狀之標題化合物(345 mg, 95%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.36 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 4H), 3.26 - 3.16 (m, 3H), 2.01 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.11 - 0.97 (m, 4H)。
LCMS; m/z 257.3 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P42 ：5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1- 新戊基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 新戊基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
將N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P1 、步驟 C ) (500 mg, 1.290 mmol)、K2 CO3 (360 mg, 2.60 mmol)、KI (214 mg, 1.290 mmol)及1-溴-2,2-二甲基丙烷(300 mg, 1.986 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物在100℃下加熱24小時。將混合物冷卻且分配於EtOAc (80 mL)與水(60 mL)之間。用水(50 mL)洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發。藉由矽膠上之層析(40 g管柱，0-40% EtOAc/異己烷)純化殘餘物以提供油狀之標題化合物(426 mg, 69%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 4H), 6.80-6.76 (m, 4H), 6.68 (d, J = 2.3Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 3.98 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 0.97 (s, 9H)。步驟 B ： 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 新戊基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((二甲胺基)甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P7 、步驟 F )之一般程序自N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-新戊基-1H -吡唑-3-磺醯胺及 N -甲基-N -亞甲基碘甲銨製備以提供濃稠無色油狀之標題化合物(198 mg, 42%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.14 - 7.06 (m, 4H), 6.83 - 6.75 (m, 4H), 6.68 (s, 1H), 4.36 (s, 4H), 4.13 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.76 (s, 2H), 2.42 (s, 6H), 0.97 (s, 9H)。
LCMS; m/z 515.3 (M+H)+ (ES+ ); 513.5 (M-H)- (ES- )。步驟 C ： 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1- 新戊基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P13 、步驟 A )之一般程序自5-((二甲胺基)甲基)-N ,N -雙 (4-甲氧基苄基)-1-新戊基-1H -吡唑-3-磺醯胺製備以提供無色油狀之標題化合物(94 mg, 90%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 6.60 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 0.99 (s, 9H)。
LCMS; m/z 275.3 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P43 ：5-(1-( 二甲胺基 ) 環丙基 )-1- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 3-(N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 )-1- 異丙基 -N ,N - 二甲基 -1H - 吡唑 -5- 甲醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((二甲胺基)甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P7 、步驟 F )之一般程序自N,N -雙-(4-甲氧基苄基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P31 、步驟 A )及胺甲醯氯製備以提供黃色膠狀之標題化合物(0.6 g, 50%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.09 - 6.98 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 4H), 4.69 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.24 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.01 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 523.4 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-(1-( 二甲胺基 ) 環丙基 )-1- 異丙基 -N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
在室溫下將THF中之1 M乙基溴化鎂(2.0 mL, 2.000 mmol)經20秒逐滴添加至3-(N ,N -雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1-異丙基-N ,N -二甲基-1H -吡唑-5-甲醯胺(0.5 g, 0.999 mmol)及1 M三異丙氧基(甲基)鈦(1.2 mL, 1.200 mmol)於THF (15 mL)中之攪拌溶液。然後將混合物在室溫下攪拌23小時。用水(5 mL)淬滅反應混合物並將反應混合物過濾。將濾液分配於EtOAc (30 mL)與鹽水(50 mL)之間且分離有機層。用EtOAc (2 × 20 mL)萃取水層。乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾並蒸發至乾燥。將粗產物裝載至9:1 DCM:MeOH中之SCX管柱(3 g)上。用MeOH:DCM (1:9)洗滌管柱且然後用MeOH:DCM (1:9)中之0.7 M氨溶離產物。在真空中濃縮所得混合物以提供淺黃色固體狀之標題化合物(0.37 g, 52%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.07 - 6.95 (m, 4H), 6.82 - 6.73 (m, 4H), 6.47 (s, 1H), 4.92 (sept, J = 6.0 Hz, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 2.15 (s, 6H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.06 - 0.97 (m, 2H), 0.86 - 0.77 (m, 2H)。
LCMS; m/z 513.3 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 5-(1-( 二甲胺基 ) 環丙基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
將5-(1-(二甲胺基)環丙基)-1-異丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(0.37 g, 0.520 mmol)溶解於TFA (5 mL)中且在室溫下攪拌17小時。將混合物蒸發至乾燥，溶解於9:1 DCM:MeOH中且裝載至SCX (2 g)上。用9:1 DCM:MeOH (20 mL)洗滌管柱，然後用1:9 MeOH:DCM (20 mL)中之0.7 NH3 溶離產物。在真空中濃縮所得混合物以提供淺黃色固體狀之粗產物。藉由逆相製備型HPLC (一般方法，鹼性製備)純化粗產物以提供白色固體狀之標題化合物(79 mg, 55%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.36 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.92 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.10 - 0.96 (m, 2H), 0.86 - 0.73 (m, 2H)。
LCMS; m/z 273.3 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P44 ： 5-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 5-(2- 羥基乙基 )-1- 異丙基 -N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((二甲胺基)甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P7 、步驟 F )之一般程序自N,N- 雙 -( 4-甲氧基苄基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P31 、步驟 A )及環氧乙烷(2.5 M於THF中)製備以提供黃色油狀之標題化合物(1.33 g, 56%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.06 - 6.97 (m, 4H), 6.85 - 6.78 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 4.87 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.68 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 496.4 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-1- 異丙基 -N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2,2,2-三氟-N-甲基-N-(2-(3-胺磺醯基-1H-吡唑-1-基)乙基)乙醯胺(中間物 P12 、步驟 A )之一般程序自5-(2-羥基乙基)-1-異丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺及二甲胺(2 M於THF中)製備以提供無色油狀之標題化合物(162 mg, 61%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.05 - 6.97 (m, 4H), 6.86 - 6.77 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 4.65 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 501.5 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 5-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P13 、步驟 A )之一般程序自5-(2-(二甲胺基)乙基)-1-異丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺製備以提供無色油狀之標題化合物(55 mg, 84%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.31 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.61 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。DMSO下未觀察到CH2 三重峰。
LCMS; m/z 261.3 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P45 ： 5-(2-( 二甲胺基 ) 丙 -2- 基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 3-(N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -5- 甲酸乙酯
根據N ,N -雙-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P32 、步驟 A )之一般程序自3-(氯磺醯基)-1-甲基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯製備以提供白色固體狀之標題化合物(15.9 g, 91%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.19 - 7.00 (m, 5H), 6.85 - 6.77 (m, 4H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.25 (s, 4H), 4.15 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 496.4 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-(2- 羥基丙 -2- 基 )-N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
在氮氣氛圍下將3-(N ,N -雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1-甲基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯(2 g, 3.67 mmol)溶解於無水THF (70 mL)中且冷卻至-78℃(浴溫度)。經由注射器在5分鐘之時程內添加甲基氯化鎂(3 M於THF中) (6.2 mL, 18.60 mmol)且使混合物升溫至室溫並攪拌整個週末。在冰浴中冷卻黃色反應混合物且藉由小心地添加飽和氯化銨水溶液(20 mL)淬滅。添加水(20 mL)及EtOAc (80 mL)且分離各相。用EtOAc (2 × 80 mL)萃取水層。使合併之有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮以獲得淺黃色油狀物。將粗產物裝載至二氧化矽上並藉由SiO2 上之層析(40 g管柱，0-70% EtOAc/異己烷)純化以在乾燥器中乾燥隔夜後提供透明無色結晶固體狀之標題化合物(1.56 g, 87%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.41 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.21 (s, 4H), 4.03 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 1.49 (s, 6H)。
LCMS; m/z 482.1 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 C ： 5-(2- 胺基丙 -2- 基 )-N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
經由注射器向5-(2-羥基丙-2-基)-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(1 g, 2.176 mmol)及疊氮基三甲基矽烷(0.58 mL, 4.37 mmol)於甲苯(5 mL)中之混合物添加BF3 .OEt2 (4 mL, 15.07 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。用NaHCO3 水溶液(30 mL)淬滅混合物且用DCM (3 × 30 mL)萃取。使合併之有機萃取物通過相分離器並在真空中去除溶劑以獲得棕色油狀物。將殘餘物溶解於EtOH (45 mL)中並使用H-Cube (10% Pd/C，35℃，1個循環)氫化。蒸發溶劑後，將殘餘物裝載至含有MeOH之SCX上，用MeOH洗滌且用MeOH中之0.7 M NH3 溶離產物以提供透明無色油狀之標題化合物(322 mg, 29%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.36 (s, 1H), 4.21 (s, 4H), 4.12 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 2.00 (s, 2H), 1.42 (s, 6H)。
LCMS; m/z 459.2 (M+H)+ (ES+ )。步驟 D ： 5-(2-( 二甲胺基 ) 丙 -2- 基 )-N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
將5-(2-胺基丙-2-基)-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(320 mg, 0.698 mmol)、甲醛(37%於H2 O中，10% MeOH) (1.1 mL, 14.77 mmol)及甲酸(0.54 mL, 14.08 mmol)之混合物在60℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，用EtOAc (15 mL)稀釋混合物，用2 M NaOH水溶液(2 mL)鹼化且用H2 O (5 mL)稀釋。分離各層且用EtOAc (2 × 15 mL)萃取水層。使合併之有機萃取物通過相分離器並在真空中去除溶劑。向殘餘物添加SCX且將混合物攪拌30分鐘，然後轉移至濾筒中。用MeOH洗滌懸浮液且隨後用MeOH中之0.7 M NH3 溶離產物。蒸發溶劑以提供淺黃色油狀之標題化合物(275 mg, 75%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.36 (s, 1H), 4.21 (s, 4H), 4.06 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 2.08 (s, 6H), 1.31 (s, 6H)。
LCMS; m/z 487.6 (M+H)+ (ES+ )。步驟 E ： 5-(2-( 二甲胺基 ) 丙 -2- 基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P13 、步驟 A )之一般程序自5-(2-(二甲胺基)丙-2-基)-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺製備以提供黏性黃色油狀之標題化合物(135 mg, 78%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.32 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.34 (s, 6H)。
LCMS; m/z 247.4 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P46 ： 1-( 第三丁基 )-5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 1-( 第三丁基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
向1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-磺醯氯(40 g, 179.6 mmol)於THF (400 mL)中之溶液添加TEA (54.53 g, 538.9 mmol, 75.00 mL)及雙(4-甲氧基苄基)胺(13.87 g, 53.9 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物傾倒至H2 O (1 L)中且用EtOAc (3 × 1 L)萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(30:1至2:1石油醚/EtOAc)純化殘餘物且然後藉由逆相急速層析(0.1% NH3 .H2 O/CH3 CN)純化以獲得黃色油狀之標題化合物(15 g, 19%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.54 (d, 1 H), 7.07 (d, 4 H), 6.77 (d, 4 H), 6.66 (d, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 3.79 (s, 6 H),及1.60 (s, 9 H)。步驟 B ： 1-( 第三丁基 )-5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((二甲胺基)甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P7 、步驟 F )之一般程序自1-(第三丁基)-N ,N -雙 (4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺及N -甲基-N -亞甲基碘甲銨製備以提供標題化合物(266 mg, 23%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.05 - 7.00 (m, 4H), 6.83 - 6.78 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.52 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.60 (s, 9H)。
LCMS; m/z 501.6 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 1-( 第三丁基 )-5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
將1-(第三丁基)-5-((二甲胺基)甲基)-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(266 mg, 0.531 mmol)溶解於DCM (1.5 mL)中且添加TFA (1.5 mL)。將溶液在室溫下攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物，懸浮於甲苯(5 mL)中且再濃縮。將粗產物裝載至MeOH中之SCX管柱(2 g)上。用MeOH洗滌管柱且然後用MeOH中之0.7 M氨溶離產物。藉由SiO2 上之層析(12 g管柱，0-10% MeOH/DCM)純化粗產物以提供白色固體狀之標題化合物(30 mg, 19%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.42 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.71 (s, 9H)。
LCMS; m/z 261.3 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P47 ：5-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-1-( 第三丁基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 1-( 第三丁基 )-5- 甲醯基 -N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((二甲胺基)甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P7 、步驟 F )之一般程序自1-(第三丁基)-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P46 、步驟 A )及嗎啉-4-甲醛製備以提供無色油狀之標題化合物(713 mg, 31%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 9.97 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 4H), 6.91 - 6.75 (m, 4H), 4.29 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 1.61 (s, 9H)。
LCMS; m/z 494.5 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-1-( 第三丁基 )-N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-環丙基-N ,N -雙 (4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P41 、步驟 B )之一般程序自1-(第三丁基)-5-甲醯基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺及氮雜環丁烷鹽酸鹽製備以提供白色油狀之標題化合物(690 mg, 73%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.05 - 6.99 (m, 4H), 6.84 - 6.78 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.70 (s, 2H), 3.16 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.01 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.59 (s, 9H)。
LCMS; m/z 513.5 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 5-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-1-( 第三丁基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P13 、步驟 A )之一般程序自5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-(第三丁基)-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺製備以提供標題化合物(284 mg, 63%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.31 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.18 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.01 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.60 (s, 9H)。
LCMS; m/z 273.4 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P48 ：5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1- 異丙基 -N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((二甲胺基)甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P7 、步驟 F )之一般程序自N,N -雙-(4-甲氧基苄基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P31 、步驟 A )及N -甲基-N -亞甲基碘甲銨製備以提供白色固體狀之標題化合物(2.43 g, 69%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.13 - 7.04 (m, 4H), 6.83 - 6.76 (m, 4H), 6.58 (s, 1H), 4.86 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 3.81 (s, 6H), 3.51 (s, 2H) 2.38 (s, 6H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 487 (M+H)+ (ES+ ); 485 (M-H)- (ES- )。步驟 B ： 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
將5-((二甲胺基)甲基)-1-異丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(2.43 g, 4.84 mmol)溶解於DCM (20 mL)中且添加TFA (10 mL, 130 mmol)。將混合物在室溫下攪拌整個週末。在真空中去除反應溶劑。與SCX (25 g, 約3 eq)一起添加DCM (50 mL)及MeOH (50 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。過濾SCX且用MeOH (3 × 100 mL)洗滌。然後用MeOH (3 × 100 mL)中之0.7 M氨溶離產物。在真空中濃縮氨性洗滌液，獲得淺黃色半固體。將此殘餘物溶解於少量DCM/MeOH (9:1, 約10 mL)中。然後藉由添加過量異己烷(100 mL)使產物沈澱。過濾後，分離無色固體狀之標題化合物(1.04 g, 86%)，將其在真空中乾燥且不經進一步純化即使用。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.35 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.78 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 247 (M+H)+ (ES+ ); 245 (M-H)- (ES- )。中間物 P49 ： N ,N ,N - 三甲基 -1-(1- 甲基 -3- 胺磺醯基 -1H - 吡唑 -5- 基 ) 甲銨 2,2,2- 三氟乙酸鹽 步驟 A ： 1-(3-(N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -5- 基 )-N ,N ,N - 三甲基碘甲銨
將MeI (0.136 mL, 2.181 mmol)添加至5-((二甲胺基)甲基)-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P39 、步驟 A ) (500 mg, 1.090 mmol)於MTBE (5 mL)中之攪拌溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。再添加MeI (0.136 mL, 2.181 mmol)且將反應混合物攪拌48小時。將沈澱過濾且用MTBE (10 mL)洗滌以提供標題化合物(490 mg, 69%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.12 - 7.03 (m, 5H), 6.87 - 6.78 (m, 4H), 4.74 (s, 2H), 4.26 (s, 4H), 4.04 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.09 (s, 9H)。
LCMS; m/z 473.3 (M)+ (ES+ )。步驟 B ： N ,N ,N - 三甲基 -1-(1- 甲基 -3- 胺磺醯基 -1H - 吡唑 -5- 基 ) 甲銨 2,2,2- 三氟乙酸鹽
根據1-(1-異丙基-3-胺磺醯基-1H -吡唑-5-基)-N ,N ,N -三甲基乙-1-銨2,2,2-三氟乙酸鹽(中間物 P31 、步驟 E )之一般程序自1-(3-(N ,N -雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基)-N ,N ,N -三甲基碘甲銨製備以提供棕色固體狀之標題化合物(182 mg, 47%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.61 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.18 (s, 9H)。
LCMS; m/z 233.0 (M)+ (ES+ )。中間物 P50 ：5-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-1- 乙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 1- 乙基 -5- 甲醯基 -N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((二甲胺基)甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P7 、步驟 F )之一般程序自1-乙基-N ,N -雙 (4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P30 、步驟 A )及嗎啉-4-甲醛製備以提供白色固體狀之標題化合物(960 mg, 45%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 9.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 4H), 6.85 - 6.79 (m, 4H), 4.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.26 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 466.3 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-1- 乙基 -N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-環丙基-N ,N -雙 (4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P41 、步驟 B )之一般程序自1-乙基-5-甲醯基-N ,N -雙 (4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺及氮雜環丁烷鹽酸鹽製備以提供白色油狀之標題化合物(555 mg, 49%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.04 - 6.99 (m, 4H), 6.84 - 6.78 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 6H), 3.72 (s, 6H), 3.60 (s, 2H), 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.99 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 485.3 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 5-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-1- 乙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P13 、步驟 A )之一般程序自5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-乙基-N ,N -雙 (4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺製備以提供標題化合物(255 mg, 98%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.34 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 4H), 2.00 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 245.4 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P51 ：2,2,2- 三氟 -N -((1- 異丙基 -3- 胺磺醯基 -1H - 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )-N - 甲基乙醯胺 步驟 A ： 5- 甲醯基 -1- 異丙基 -N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((二甲胺基)甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P7 、步驟 F )之一般程序自1-異丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P31 、步驟 A )及嗎啉-4-甲醛製備以提供白色固體狀之標題化合物(3.45 g, 80%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 9.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 4H), 6.86 - 6.80 (m, 4H), 5.34 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 480.3 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 B ： 1- 異丙基 -N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-5-(( 甲基胺基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-環丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P41 、步驟 B )之一般程序自5-甲醯基-1-異丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺及甲胺(2 M於THF中)製備以提供黃色油狀之標題化合物(388 mg, 68%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.05 - 6.98 (m, 4H), 6.84 - 6.78 (m, 4H), 6.56 (s, 1H), 4.78 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.32 (br s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 473.3 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： N -((3-(N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )-2,2,2- 三氟 -N - 甲基乙醯胺
向1-異丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-5-((甲基胺基)甲基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(388 mg, 0.739 mmol)於DCM (2.5 mL)中之溶液添加吡啶(0.131 mL, 1.626 mmol)且將混合物冷卻至0℃。逐滴添加三氟乙酸酐(0.157 mL, 1.108 mmol)並將所得混合物在0℃下攪拌15分鐘，然後升溫至室溫並保持2小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)淬滅混合物且分離各層。用DCM (2 × 10 mL)及EtOAc (10 mL)萃取水層且用MgSO4 乾燥合併之有機物。在減壓下去除溶劑。藉由SiO2 上之層析(24 g管柱，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供白色固體狀之標題化合物(366 mg, 86%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.85 - 6.79 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.11 - 3.07 (m, 3H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 591.3 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 D ： 2,2,2- 三氟 -N -((1- 異丙基 -3- 胺磺醯基 -1H - 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )-N - 甲基乙醯胺
根據1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P20 、步驟 E )之一般程序自N -((3-(N ,N -雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)甲基)-2,2,2-三氟-N -甲基乙醯胺製備以提供棕色固體狀之標題化合物(186 mg, 85%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.42 (br s, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.70 - 4.56 (m, 1H), 3.13 - 3.10 (m, 3H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 329.6 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P52 ：5-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 5-( 羥基甲基 )-1- 異丙基 -N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
用NaBH4 (70.3 mg, 1.858 mmol)處理5-甲醯基-1-異丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P51 、步驟 A ) (500 mg, 1.093 mmol)於MeOH (11 mL)中之懸浮液。將溶液在室溫下攪拌3小時且然後在真空中蒸發。將粗產物再溶解於EtOAc (10 mL)中且用鹽水(5 mL)洗滌。乾燥(MgSO4 )有機相並在真空中蒸發以提供標題化合物(514 mg, 98%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.04 - 7.00 (m, 4H), 6.83 - 6.79 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 5.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.73 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 482.3 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-1- 異丙基 -N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
在0℃下將MsCl (62.0 µL, 0.796 mmol)添加至5-(羥基甲基)-1-異丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(305 mg, 0.663 mmol)及DIPEA (151 µL, 0.862 mmol)於無水DCM (3 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌3小時。用DCM (10 mL)稀釋反應混合物且添加飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)。分離各相且用另一份DCM (10 mL)萃取水相。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮以獲得棕色油狀之粗中間物。將粗中間物再溶解於無水THF (3 mL)中且添加氮雜環丁烷(303 mg, 5.30 mmol)。將混合物加熱至60℃且攪拌1小時。在真空中去除溶劑。將粗產物裝載至MeOH中之SCX管柱(2 g)上。用MeOH洗滌管柱且然後用MeOH中之0.7 M氨溶離產物。藉由SiO2 上之層析(12 g管柱，0-10% MeOH/DCM)純化粗產物以提供白色固體狀之標題化合物(212 mg, 55%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.03 - 6.98 (m, 4H), 6.84 - 6.79 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 4.74 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.61 (s, 2H), 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.99 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 499.5 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 5-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P13 、步驟 A )之一般程序自5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-異丙基-N ,N -雙 (4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(91 mg, 94%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.34 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.71 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.99 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 259.4 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P53 ：5-(((2,2- 二氟乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 5-(((2,2- 二氟乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-1- 異丙基 -N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-環丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P41 、步驟 B )之一般程序自5-甲醯基-1-異丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P51 、步驟 A )及2,2-二氟-N -甲基乙胺鹽酸鹽製備以提供無色油狀之標題化合物(374 mg, 60%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.03 - 6.97 (m, 4H), 6.85 - 6.78 (m, 4H), 6.62 (s, 1H), 6.16 (tt, J = 55.6, 4.2 Hz, 1H), 4.80 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.72 (s, 8H), 2.83 (td, J = 15.6, 4.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 537.5 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-(((2,2- 二氟乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P13 、步驟 A )之一般程序自5-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-1-異丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(145 mg, 81%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.37 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.15 (tt, J = 55.7, 4.3 Hz, 1H), 4.76 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.81 (td, J = 15.6, 4.3 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 297.3(M+H)+ (ES+ )。中間物 P54 ：5-(((2- 氟乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 5-(((2- 氟乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-1- 異丙基 -N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-環丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P41 、步驟 B )之一般程序自5-甲醯基-1-異丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P51 、步驟 A )及2-氟-N-甲基乙胺鹽酸鹽製備以提供無色油狀之標題化合物(279 mg, 48%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.06 - 6.97 (m, 4H), 6.86 - 6.77 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 4.83 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.55 (dt, J = 47.8, 4.8 Hz, 2H), 4.20 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.65 (s, 2H), 2.68 (dt, J = 28.4, 4.9 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 519.2 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-(((2- 氟乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P13 、步驟 A )之一般程序自5-(((2-氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-1-異丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺製備以提供標題化合物(129 mg, 100%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.36 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.79 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 47.8, 4.9 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.68 (dt, J = 28.3, 4.9 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 279.4 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P55 ：5-(1-( 二甲胺基 ) 環丙基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 3-(N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 )-N ,N ,1- 三甲基 -1H - 吡唑 -5- 甲醯胺
將3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(中間物 P45 、步驟 A ) (2 g, 4.22 mmol)懸浮於EtOH (20 mL)及THF (5 mL)及2 M NaOH水溶液(4.22 mL, 8.45 mmol)中。將反應物在室溫下攪拌20.5小時。然後在減壓下將反應物蒸發至乾燥以獲得白色固體。將所獲得之固體懸浮於THF (25 mL)中，向其中添加EtOAc中之50 wt% T3P (4.8 mL, 8.06 mmol)、THF中之2 M二甲胺(2.5 mL, 5.00 mmol)及DIPEA (1.4 mL, 8.02 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌90分鐘。獲得凝膠，因此再添加THF (10 mL)且將混合物再攪拌17小時。再添加EtOAc中之50 wt% T3P (4.8 mL, 8.06 mmol)、DIPEA (1.4 mL, 8.02 mmol)及THF中之2 M二甲胺(2.5 mL, 5.00 mmol)且將混合物在室溫下再攪拌24小時。用1 M HCl水溶液(50 mL)淬滅混合物且用EtOAc (50 mL)萃取。用1 M HCl水溶液(50 mL)洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮至乾燥以獲得黃色油狀物。將黃色油狀物溶解於THF (25 mL)中且依序添加THF中之2 M二甲胺(2.5 mL, 5.00 mmol)、DIPEA (1.4 mL, 8.02 mmol)及EtOAc中之50 wt% T3P (4.8 mL, 8.06 mmol)。將混合物在室溫下再攪拌1小時。用1 M HCl水溶液(50 mL)淬滅混合物且用EtOAc (50 mL)萃取。用1 M HCl水溶液(50 mL)、2 M NaOH水溶液洗滌有機層，且然後乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮至乾燥以獲得橙色油狀物。藉由SiO2 上之層析(40 g管柱，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供米色固體狀之標題化合物(1.64 g, 85%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.20 - 7.01 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 6.88 - 6.70 (m, 4H), 4.23 (s, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.01 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)。
LCMS; m/z 495.2 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-(1-( 二甲胺基 ) 環丙基 )-N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據一般程序5-(1-(二甲胺基)環丙基)-1-異丙基-N ,N -雙 (4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P43 、步驟 B )自3-(N ,N -雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-N ,N ,1-三甲基-1H -吡唑-5-甲醯胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(345 mg, 48.3%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.08 - 6.97 (m, 4H), 6.85 - 6.74 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 2.15 (s, 6H), 1.04 - 0.95 (m, 2H), 0.88 - 0.80 (m, 2H)。
LCMS; m/z 485.6 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 5-(1-( 二甲胺基 ) 環丙基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-(1-(二甲胺基)環丙基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P43 、步驟 C )之一般程序自5-(1-(二甲胺基)環丙基)-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(140 mg, 68%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.32 (br s, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 1.07 - 0.95 (m, 2H), 0.93 - 0.71 (m, 2H)。
LCMS; m/z 245.4 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P56 ：5-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 5-(2- 羥基乙基 )-N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((二甲胺基)甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P7 、步驟 F )之一般程序自N,N -雙-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P32 、步驟 A )及環氧乙烷(2.5 M於THF中)製備以提供黃色油狀之標題化合物(0.55 g, 25%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.10 - 7.05 (m, 4H), 6.80 - 6.74 (m, 4H), 6.41 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.30 (s, 4H), 3.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。未觀察到OH信號。
LCMS; m/z 468.4 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
在室溫下將戴斯-馬丁過碘烷(0.540 g, 1.210 mmol)添加至5-(2-羥基乙基)-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(0.50 g, 1.100 mmol)於無水DCM (8 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌2.5小時且然後藉由添加5% NaS2 O3 水溶液(3 mL)，然後添加飽和NaHCO3 水溶液(5 mL)淬滅。然後將此混合物攪拌15分鐘且用EtOAc (3 × 25 mL)萃取。用飽和NaHCO3 水溶液(2 × 10 mL)、H2 O (10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾，並在真空中濃縮以獲得黃色油狀物。在室溫下將NaCNBH3 (0.086 g, 1.299 mmol)添加至此油狀物及二甲胺(2 M於THF中) (2.71 mL, 5.41 mmol)於無水MeOH (5 mL)中之預攪拌溶液(10分鐘，在室溫下)。將混合物在室溫下攪拌整個週末。將混合物在減壓下濃縮，再溶解於MeOH (3 mL)中且裝載至SCX (約5 g)上，然後用MeOH (15 mL)沖洗且用0.7 M NH3 /MeOH (15 mL)溶離。在真空中濃縮溶離液以獲得淺黃色油狀物。將殘餘物再溶解於無水MeOH (5 mL)中，添加NaBH4 (0.082 g, 2.165 mmol)且將混合物在室溫下攪拌20小時。用14% w/v NaOH水溶液(0.928 mL, 3.25 mmol)淬滅反應混合物且在室溫下攪拌20分鐘，然後在減壓下濃縮。將殘餘物分配於EtOAc (30 mL)與鹽水(10 mL)之間，且分離各層。用EtOAc (2 × 30 mL)萃取水相。用鹽水(2 × 10 mL)洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾，並在真空中濃縮以獲得淺黃色油狀物。藉由SiO2 上之層析(12 g管柱，0-10% (0.7 M氨/MeOH)/DCM)純化粗產物以提供極淺黃色油狀之標題化合物(0.24 g, 43%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.06 - 7.00 (m, 4H), 6.84 - 6.77 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 4.18 (s, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H)。2H三重峰直接處於DMSO峰下。
LCMS; m/z 473.5 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 5-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P13 、步驟 A )之一般程序自5-(2-(二甲胺基)乙基)-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺製備以提供無色油狀之標題化合物(0.07 g, 85%)。
LCMS; m/z 233.4 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P57 ：4-( 二甲胺基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a ] 吡啶 -2- 磺醯胺 步驟 A ： 3-(N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 )-1H - 吡唑 -5- 甲酸乙酯
根據N ,N -雙-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P32 、步驟 A )之一般程序自3-(氯磺醯基)-1H -吡唑-5-甲酸乙酯製備以提供白色固體狀之標題化合物(5.7 g, 81%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 14.87 (s, 1H), 7.28 - 6.98 (m, 5H), 6.98 - 6.47 (m, 4H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.24 (br s, 4H), 3.71 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 482.1 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 B ： 3-(N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 )-1-(4- 甲氧基 -4- 側氧基丁基 )-1H - 吡唑 -5- 甲酸乙酯
將3-(N ,N -雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-5-甲酸乙酯(1 g, 2.176 mmol)、4-溴酸乙酯(0.509 g, 2.61 mmol)及K2 CO3 (600 mg, 4.34 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物在室溫下攪拌72小時。將混合物分配於EtOAc (100 mL)與水(100 mL)之間，用水(100 mL)洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發以提供油狀之標題化合物(1.09 g, 85%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.14 (s, 1H), 7.13-7.09 (m, 4H), 6.82-6.78 (m, 4H), 4.67 (t, J = 6.9Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.34 (s, 4H), 3.80 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 582 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 C ： 2-(N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 )-4- 側氧基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a ] 吡啶 -5- 甲酸甲酯及 2-(N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 )-4- 側氧基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a ] 吡啶 -5- 甲酸乙酯
將甲苯(15 mL)添加至3-(N ,N -雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1-(4-甲氧基-4-側氧基丁基)-1H -吡唑-5-甲酸乙酯(1.06 g, 1.894 mmol)且在減壓下蒸發溶液。將第三丁醇鈉之溶液(1 mL, 2.000 mmol) (2 M於THF中)添加至3-(N ,N -雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1-(4-甲氧基-4-側氧基丁基)-1H -吡唑-5-甲酸乙酯(1.06 g, 1.894 mmol)於甲苯(15 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘且然後在80℃下加熱3小時。將混合物冷卻，且分配於EtOAc (80 mL)與1 M HCl水溶液(50 mL)之間。用水(40 mL)洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發。藉由矽膠上之層析(40 g管柱，0-50% EtOAc/異己烷)純化殘餘物以提供固體狀2-(N ,N -雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-5-甲酸甲酯(510 mg, 45%)及2-(N ,N -雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-5-甲酸乙酯(264 mg, 24%)。
甲酯：1 H NMR (CDCl3 ) δ 11.93 (s, 1H), 7.13-7.09 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 6.82-6.78 (m, 4H), 4.35 (s, 4H), 4.28 (t, J = 7.5Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 2.93 (t, J = 7.4Hz, 2H)。
LCMS; m/z 514 (M+H)+ (ES+ ); 512 (M-H)- (ES- )。
乙酯：LCMS; m/z 528 (M+H)+ (ES+ ); 526 (M-H)- (ES- )。步驟 D ： N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-4- 側氧基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a ] 吡啶 -2- 磺醯胺
將2-(N ,N -雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-5-甲酸甲酯(450 mg, 0.876 mmol)、2-(N ,N -雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-5-甲酸乙酯(260 mg, 0.493 mmol)及LiCl (120 mg, 2.83 mmol)於DMSO (10 mL)及水(1 mL)中之混合物在120℃下加熱3小時。將混合物分配於EtOAc (80 mL)與10%鹽水(50 mL)之間，分離有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發。藉由矽膠上之層析(40 g管柱，0-70% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供固體狀之標題化合物(525 mg, 80%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.13-7.10 (m, 5H), 6.81-6.77 (m, 4H), 4.42-4.39 (m, 2H), 4.36 (s, 4H), 3.80 (s, 6H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.45-2.39 (m, 2H)。
LCMS; m/z 478 (M+Na)+ (ES+ ); 454.3 (M-H)- (ES- )。步驟 E ： 4-( 二甲胺基 )-N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a ] 吡啶 -2- 磺醯胺
在0℃下經由注射器向N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-2-磺醯胺(200 mg, 0.439 mmol)、二甲胺(2 M於THF中) (280 µL, 0.560 mmol)及三乙胺(200 µL, 1.435 mmol)於DCM (4 mL)中之混合物緩慢添加氯化鈦(IV) (1 M於DCM中) (220 µL, 0.220 mmol)。所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。添加NaBH(OAc)3 (240 mg, 1.132 mmol)及MeOH (1 mL)且繼續攪拌整個週末。用H2 O (5 mL)及鹽水(10 mL)淬滅反應且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取混合物。用鹽水(15 mL)洗滌合併之有機萃取物，使其通過相分離器並在減壓下去除溶劑。將殘餘物裝載至含有MeOH之SCX管柱上且用MeOH中之0.7 M NH3 溶離產物以提供黃色油狀之標題化合物(133 mg, 59%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.44 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.11 (m, 5H), 4.12 - 3.96 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 2.21 (s, 6H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.03 - 1.82 (m, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 1H)。
LCMS; m/z 485.2 (M+H)+ (ES+ )。步驟 F ： 4-( 二甲胺基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a ] 吡啶 -2- 磺醯胺
根據1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P13 、步驟 A )之一般程序自4-(二甲胺基)-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-2-磺醯胺製備以提供米色固體狀之標題化合物(58 mg, 81%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.33 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 1H)。
LCMS; m/z 245.4 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P58 ： 5-(1-( 二甲胺基 ) 丙基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 5-(1- 羥基丙基 )-1- 異丙基 -N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((二甲胺基)甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P7 、步驟 F )之一般程序自N,N -雙-(4-甲氧基苄基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P31 、步驟 A )及丙醛製備以提供極淺黃色油狀之標題化合物(1.79 g, 77%)。
LCMS; m/z 488.3 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-(1-( 二甲胺基 ) 丙基 )-1- 異丙基 -N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
在0℃下將MsCl (0.158 mL, 2.026 mmol)添加至5-(1-羥基丙基)-1-異丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(0.84 g, 1.688 mmol)及DIPEA (0.413 mL, 2.364 mmol)於無水DCM (8 mL)中之溶液。20分鐘後，將溶液升溫至室溫且攪拌隔夜。添加二甲胺(2 M於THF中) (5.06 mL, 10.13 mmol)且將混合物加熱至40℃並保持23小時。將混合物在減壓下濃縮且向燒瓶再裝填二甲胺(2 M於THF中) (5.06 mL, 10.13 mmol)並加熱至50℃隔夜。再24小時後，將反應混合物轉移至微波小瓶，添加二甲胺(2 M於THF中) (1.688 mL, 3.38 mmol)，且將容器密封並在40℃下加熱整個週末。向反應混合物添加飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)及EtOAc (30 mL)。分離各層且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取水層。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機萃取物，通過相分離器並在真空中去除溶劑以獲得棕色油狀物。將殘餘物裝載至含有MeOH之SCX管柱上且用MeOH (15 mL)再洗滌管柱。用MeOH (約20 mL)中之0.7 M NH3 溶離產物並在真空中去除溶劑以提供淺棕色油狀之標題化合物(428 mg, 48%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.53 (s, 1H), 4.89 - 4.80 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 515.5 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 5-(1-( 二甲胺基 ) 丙基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P13 、步驟 A )之一般程序自5-(1-(二甲胺基)丙基)-1-異丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺製備以提供標題化合物(202 mg, 91%)淺褐色固體狀。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.35 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.88 - 4.75 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 4.8, 9.8 Hz, 1H), 2.12 (s, 6H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 275.1 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P59 ：5-(1-( 二甲胺基 ) 丙基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 5-(1- 羥基丙基 )-N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((二甲胺基)甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P7 、步驟 F )之一般程序自N,N -雙-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P32 、步驟 A )及丙醛製備以提供黏性無色油狀之標題化合物(3.4 g, 84%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.08 - 7.02 (m, 4H), 6.84 - 6.80 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 5.50 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 1.73 (td, J = 7.7, 6.5 Hz, 2H), 0.95 - 0.81 (m, 3H)。
LCMS; m/z 460 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-(1-( 二甲胺基 ) 丙基 )-1- 甲基 -N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
在0℃下將MsCl (0.094 mL, 1.200 mmol)添加至5-(1-羥基丙基)-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(0.484 g, 1.000 mmol)及DIPEA (0.245 mL, 1.400 mmol)於無水DCM (5 mL)中之溶液。使混合物升溫至室溫且攪拌2.5小時。然後將淺黃色溶液冷卻至0℃且添加二甲胺(2 M於THF中) (12.50 mL, 25.00 mmol)。使反應混合物升溫至40℃且攪拌17小時。再添加一份二甲胺(2 M於THF中) (1.0 mL, 2.000 mmol)且將反應物在40℃下再攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫並蒸發至乾燥。將殘餘物吸收於EtOAc (50 mL)及飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)中，分離各層，且用另外多份EtOAc (2 × 20 mL)萃取水相。用飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)及鹽水(2 × 10 mL)洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾，並在真空中濃縮以獲得黃色油狀之粗產物。將粗產物再溶解於MeOH (3 mL)中且裝載至SCX (約4 g)上，然後用MeOH (15 mL)洗滌且用0.7 M NH3 /MeOH (15 mL)溶離並在真空中濃縮以提供淺黃色油狀之標題化合物(0.27 g, 48%)。
LCMS; m/z 487.5 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 5-(1-( 二甲胺基 ) 丙基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
在室溫下將TFA (1.412 mL, 18.45 mmol)添加至5-(1-(二甲胺基)丙基)-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(0.630 g, 1.230 mmol)於無水DCM (4 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌19小時。再添加一份TFA (0.471 mL, 6.15 mmol)且將反應物在室溫下再攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物且與多份MeCN (2 × 10 mL)共蒸發。然後將殘餘物再溶解於MeOH (3 mL)中且裝載至SCX (約5 g)上，用MeOH (15 mL)沖洗且用0.7 M NH3 /MeOH (15 mL)溶離以在真空中濃縮後獲得黃色固體。將此材料預吸附至二氧化矽上並藉由SiO2 上之層析(12 g管柱，0-10% (0.7 M氨/MeOH)/DCM)純化以提供灰白色固體狀之標題化合物(0.14 g, 45%)。
LCMS; m/z 247.4 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P60 ：2,2,2- 三氟 -N - 甲基 -N -((1- 甲基 -3- 胺磺醯基 -1H - 吡唑 -5- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺 步驟 A ： 5- 甲醯基 -N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((二甲胺基)甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P7 、步驟 F )之一般程序自N ,N -雙-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P32 、步驟 A )及DMF製備以提供白色固體狀之標題化合物(4 g, 93%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 9.90 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 4H), 6.87 - 6.78 (m, 4H), 4.25 (s, 4H), 4.17 (s, 3H), 3.72 (s, 6H)。
LCMS; m/z 452.4 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 B ： N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -5-(( 甲基胺基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-環丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P41 、步驟 B )之一般程序自5-甲醯基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺及甲胺(2 M於THF中)製備以提供標題化合物(251 mg, 44%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.06 - 7.01 (m, 4H), 6.83 - 6.78 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (s, 8H), 3.34 (br s, 1H), 2.27 (s, 3H)。
LCMS; m/z 445.771 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 1- 甲基 -5-(( 甲基胺基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P13 、步驟 A )之一般程序自N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-5-((甲基胺基)甲基)-1H -吡唑-3-磺醯胺製備以提供褐色固體狀之標題化合物(110 mg, 91%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.33 (br s, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.27 (s, 3H)。未觀察到N-H。
LCMS; m/z 205.3 (M+H)+ (ES+ )。步驟 D ： 2,2,2- 三氟 -N - 甲基 -N -((1- 甲基 -3- 胺磺醯基 -1H - 吡唑 -5- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺
根據N -((3-(N ,N -雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)甲基)-2,2,2-三氟-N -甲基乙醯胺(中間物 P51 、步驟 C )之一般程序自1-甲基-5-((甲基胺基)甲基)-1H -吡唑-3-磺醯胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(27 mg, 21%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.42 (br s, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.18 - 3.07 (m, 3H)。
LCMS; m/z 301.2 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P61 ：5-(1-( 二甲胺基 ) 乙基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
將5-(1-(二甲胺基)乙基)-1-異丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P31 、步驟 C ) (88 mg, 0.176 mmol)溶解於TFA (5 mL)中且攪拌16小時。濃縮反應混合物且將粗產物裝載至MeOH中之SCX管柱(2 g)上。用MeOH洗滌管柱且然後用MeOH中之0.7 M氨溶離產物。在真空中濃縮所得混合物以提供褐色固體狀之標題化合物(38 mg, 76%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.34 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.86 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.38 (app t, J = 6.2 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 261.5 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P62 ：5-(3- 羥基 -1- 甲基氮雜環丁 -3- 基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 3-(3-(N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -5- 基 )-3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 甲酸苄基酯
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((二甲胺基)甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P7 、步驟 F )之一般程序自N,N -雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P32 、步驟 A )及3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯製備以提供淺黃色油狀之標題化合物(4.20 g, 83%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.39 - 7.35 (m, 4H), 7.07 - 7.02 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 6.82 - 6.79 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.42 (br d, J = 9.4 Hz, 2H), 4.22 (s, 4H), 4.15 (br d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.70 (s, 6H)。
LCMS; m/z 607.0 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-(3- 羥基氮雜環丁 -3- 基 )-N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
將Pd/C (J&M型39，含水之50%膏糊) (0.631 g, 2.97 mmol)於EtOH (2 mL)中之漿液添加至3-(3-(N ,N -雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯(2.00 g, 2.97 mmol)於EtOH (18 mL)中之溶液。向容器裝填氫(5巴)且在室溫下攪拌17小時。經由Celite® 塞(約6 g)過濾混合物，用另外多份EtOH (3 × 20 mL)沖洗，並在真空中濃縮以獲得淺黃色油狀物。將殘餘物再溶解於MeOH (5 mL)中且裝載至SCX (約5 g)上，用MeOH (15 mL)洗滌且然後用0.7 M NH3 /MeOH (15 mL)溶離並在真空中濃縮以獲得無色油狀物，使其在靜置時固化以提供白色固體狀之標題化合物(0.61 g, 41%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.18 - 6.97 (m, 4H), 6.84 - 6.78 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.22 (br s, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (br s, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.17 (s, 2H)。
LCMS; m/z 473.0 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 5-(3- 羥基 -1- 甲基氮雜環丁 -3- 基 )-N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
在室溫下將NaCNBH3 (0.160 g, 2.54 mmol)添加至5-(3-羥基氮雜環丁-3-基)-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(0.60 g, 1.270 mmol)及甲醛(37%水溶液) (0.473 mL, 6.35 mmol)於無水DCM (8 mL)中之混合物。將反應混合物在室溫下攪拌4天。用MeOH (約2 mL)稀釋混合物且用DCM (約2 mL)沖洗燒瓶。將產物裝載至SCX (約6 g)上，用MeOH (18 mL)洗滌且用0.7 M NH3 /MeOH (18 mL)溶離且然後在真空中濃縮以獲得不透明黏性油狀物。藉由SiO2 上之層析(24 g管柱，0-10% (0.7 M氨/MeOH)/DCM)純化粗產物以提供黏性無色油狀之標題化合物(0.18 g, 25%)。
LCMS; m/z 487.4 (M+H)+ (ES+ )。步驟 D ： 5-(3- 羥基 -1- 甲基氮雜環丁 -3- 基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P13 、步驟 A )之一般程序自5-(3-羥基-1-甲基氮雜環丁-3-基)-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(0.09 g, 107%)。
LCMS; m/z 247.3 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P63 ： 5-(1-( 氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 5-(1-( 氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-異丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P52 、步驟 B )之一般程序自5-(1-羥基乙基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P32 、步驟 B )及氮雜環丁烷製備以提供黃色油狀之標題化合物(0.58 g, 55%)。
LCMS; m/z 485.1 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-(1-( 氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P13 、步驟 A )之一般程序自5-(1-(氮雜環丁-1-基)乙基)-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺製備以提供奶油色固體狀之標題化合物(0.26 g, 89%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.33 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.18 - 2.98 (m, 4H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 245.1 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P64 ：5-(1-( 二甲胺基 ) 乙基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P13 、步驟 A )之一般程序自5-(1-(二甲胺基)乙基)-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P32 、步驟 C )製備以提供奶油色固體狀之標題化合物(0.17 g, 83%)。
1 H NMR (MeOH-d4 ) δ 6.51 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。未觀察到NH2 信號。
LCMS; m/z 233.1 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P65 ：1- 甲基 -5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-環丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P41 、步驟 B )之一般程序自5-甲醯基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P60 、步驟 A )及吡咯啶製備以提供透明無色膠狀之標題化合物(211 mg, 46%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.10 - 6.95 (m, 4H), 6.87 - 6.73 (m, 4H), 6.56 (s, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.65 (s, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 4H), 1.77 - 1.62 (m, 4H)。
LCMS; m/z 485.2 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 1- 甲基 -5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-(1-(二甲胺基)乙基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P61 )之一般程序自N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-5-(吡咯啶-1-基甲基)-1H -吡唑-3-磺醯胺製備以提供蠟質橙色固體狀之標題化合物(100 mg, 84%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.31 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 4H), 1.73 - 1.64 (m, 4H)。
LCMS; m/z 245.1 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P66 ：5-((3- 氟氮雜環丁 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 5-((3- 氟氮雜環丁 -1- 基 ) 甲基 )-N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-環丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P41 、步驟 B )之一般程序自5-甲醯基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P60 、步驟 A )及3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽製備以提供無色膠狀之標題化合物(0.34 g, 73%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.10 - 6.97 (m, 4H), 6.85 - 6.75 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 5.30 - 5.04 (m, 1H), 4.18 (s, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 8H), 3.65 - 3.49 (m, 2H), 3.25 - 3.11 (m, 2H)。
LCMS; m/z 489.2 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-((3- 氟氮雜環丁 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
將5-((3-氟氮雜環丁-1-基)甲基)-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(0.34 g, 0.696 mmol)溶解於TFA (5 mL, 64.9 mmol)中且攪拌4小時。用甲苯(20 mL)稀釋溶液並在真空中蒸發以提供無色膠狀物。將膠狀物溶解於THF中，吸附至SCX上且用THF/MeOH/DCM (1:1:3)、然後用(1 M NH3 /MeOH)/THF/DCM (1:1:3)溶離。在真空中蒸發溶劑以提供白色固體狀之標題化合物(0.17 g, 95%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.35 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.32 - 5.04 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.21 (m, 2H)。
LCMS; m/z 249.1 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P67 ：5-(( 二乙胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 5-(( 二乙胺基 ) 甲基 )-N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-環丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P41 、步驟 B )之一般程序自5-甲醯基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P60 、步驟 A )及二乙胺製備以提供無色油狀之標題化合物(0.35 g, 72%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.08 - 6.99 (m, 4H), 6.86 - 6.77 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.61 (s, 2H), 2.47 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 487.2 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-(( 二乙胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-((3-氟氮雜環丁-1-基)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P66 、步驟 B )之一般程序自5-((二乙胺基)甲基)-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(0.17 g, 94%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.33 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.47 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 247.1 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P68 ：5-(( 乙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 5-(( 乙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-環丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P41 、步驟 B )之一般程序自5-甲醯基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P60 、步驟 A )及N -甲基乙胺製備以提供無色膠狀之標題化合物(0.42 g, 76%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.03 (m, 4H), 6.81 (m, 4H), 6.58 (s, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.53 (s, 2H), 2.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 473.2 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-(( 乙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-((3-氟氮雜環丁-1-基)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P66 、步驟 B )之一般程序自5-((乙基(甲基)胺基)甲基)-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(0.23 g, 103%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.34 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 233.1 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P69 ：5-(( 環丙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 5-(( 環丙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-環丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P41 、步驟 B )之一般程序自5-甲醯基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P60 、步驟 A )及N -甲基環丙胺鹽酸鹽製備以提供無色膠狀之標題化合物(0.42 g, 72%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.10 - 7.00 (m, 4H), 6.85 - 6.77 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.71 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.72 (tt, J = 3.6, 6.6 Hz, 1H), 0.44 (m, 2H), 0.31 (m, 2H)。
LCMS; m/z 485.2 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-(( 環丙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-((3-氟氮雜環丁-1-基)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P66 、步驟 B )之一般程序自5-((環丙基(甲基)胺基)甲基)-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺製備以提供無色膠狀之標題化合物(200 mg, 94%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.34 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.73 (tt, J = 3.6, 6.7 Hz, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.31 (m, 2H)。
LCMS; m/z 245.1 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P70 ：5-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 5-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-環丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P41 、步驟 B )之一般程序自5-甲醯基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P60 、步驟 A )及氮雜環丁烷鹽酸鹽製備以提供無色膠狀之標題化合物(0.46 g, 84%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.08 - 6.98 (m, 4H), 6.85 - 6.77 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.59 (s, 2H), 3.15 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.99 (p, J = 7.0 Hz, 2H)。
LCMS; m/z 471.2 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-((3-氟氮雜環丁-1-基)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P66 、步驟 B )之一般程序自5-(氮雜環丁-1-基甲基)-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(220 mg, 98%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.33 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.15 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.99 (p, J = 7.0 Hz, 2H)。
LCMS; m/z 231.0 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P71 ：5-(( 異丙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 5-(( 異丙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-N ,N - 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-環丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P41 、步驟 B )之一般程序自5-甲醯基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P60 、步驟 A )及N -甲基丙-2-胺製備以提供無色膠狀之標題化合物(0.46 g, 88%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.03 (m, 4H), 6.81 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.57 (s, 2H), 2.84 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 487.2 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-(( 異丙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-((3-氟氮雜環丁-1-基)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P66 、步驟 B )之一般程序自5-((異丙基(甲基)胺基)甲基)-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(0.24 g, 104%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.33 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.83 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 247.1 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P72 ： 5-(1-( 二甲胺基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -5-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((二甲胺基)甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P7 、步驟 F )之一般程序自N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P32 、步驟 A )及乙基2,2,2-三氟乙酸鹽製備以提供無色固體狀之標題化合物(1.23 g, 53%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.06 - 7.00 (m, 4H), 6.83 - 6.79 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 4.22 (s, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.72 (s, 6H)。
LCMS；未發現m/z，無離子化。步驟 B ： N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -5-(2,2,2- 三氟 -1- 羥基乙基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
在0℃下在氮氣下攪拌N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-5-(2,2,2-三氟乙醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(0.6 g, 1.206 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液。經5分鐘分小份添加NaBH4 (0.046 g, 1.206 mmol)，然後將反應物在0℃下保持1小時。在減壓下濃縮後，用氯化銨水溶液吸收於EtOAc (50 mL)中之濃溶液處理殘餘物，經MgSO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠上之層析(12 g管柱，0-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供黏性無色膠狀之標題化合物(510 mg, 82%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 4H), 6.87 - 6.77 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 5.71 - 5.53 (m, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.72 (s, 6H)。
LCMS; m/z 522.4 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 5-(1-( 二甲胺基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
在0℃下將三氟甲磺酸酐(1 M於DCM中) (2 mL, 2.000 mmol)添加至N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(500 mg, 1.001 mmol)及2,6-二甲基吡啶(0.233 mL, 2.002 mmol)於無水DCM (5 mL)中之溶液。使反應物升溫至室溫，攪拌2小時且然後冷卻至0℃。添加二甲胺之溶液(5 mL, 10.00 mmol)且將混合物在40℃下攪拌18小時。將混合物冷卻至室溫並蒸發至乾燥。將殘餘物吸收於EtOAc (50 mL)及飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)中，分離各層，且用另外多份EtOAc (2 × 20 mL)萃取水相。用飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)及鹽水(2 × 10 mL)洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾，並在真空中濃縮以獲得黃色油狀之粗產物。將粗產物再溶解於MeOH (3 mL)中且裝載至SCX (約4 g)上，然後用MeOH (15 mL)洗滌且用0.7 M NH3 /MeOH (15 mL)溶離並在真空中濃縮以獲得淺黃色固體狀之標題化合物(200 mg, 32%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.10 - 6.99 (m, 4H), 6.86 - 6.77 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 5.15 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 4.24 (s, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 2.36 (s, 6H)。
LCMS; m/z 549.4 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 D ： 5-(1-( 二甲胺基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((二甲胺基)甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P7 、步驟 G )之一般程序自5-(1-(二甲胺基)-2,2,2-三氟乙基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺製備以提供黃色油狀之標題化合物(85 mg, 98%)。
LCMS; m/z 287.5 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P73 ： 1- 異丙基 -5-(( 甲基 (2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 1- 異丙基 -N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-5-(( 甲基 (2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-環丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P41 、步驟 B )之一般程序自5-甲醯基-1-異丙基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P51 、步驟 A )及2,2,2-三氟-N-甲基乙胺(114 mg, 1.005 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉製備以提供無色油狀之標題化合物(170 mg, 60%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) 7.04 - 6.99 (m, 4H), 6.84 - 6.78 (m, 4H), 6.64 (s, 1H), 4.78 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.37 - 3.25 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 577.9 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 B ： 1- 異丙基 -5-(( 甲基 (2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據N,N-二甲基-2-(3-胺磺醯基-1H-吡唑-1-基)乙醯胺(中間物 P1 、步驟 E )之一般程序自1-異丙基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(15 mg, 14%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.38 (bs, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.74 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 315.1 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P74 ： 1- 甲基 -5-(( 甲基 (2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -5-(( 甲基 (2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-環丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P41 、步驟 B )之一般程序自5-甲醯基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P60 、步驟 A )及2,2,2-三氟-N-甲基乙胺製備以提供無色油狀之標題化合物(148 mg, 50%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.06 - 7.00 (m, 4H), 6.84 - 6.78 (m, 4H), 6.66 (s, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.30 (q, J = 10.1 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H)。
LCMS; m/z 549.4 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 B ： 1- 甲基 -5-(( 甲基 (2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據N,N-二甲基-2-(3-胺磺醯基-1H-吡唑-1-基)乙醯胺(中間物 P1 、步驟 E )之一般程序自N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-5-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(74 mg, 39%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.37 (bs, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 2.35 (s, 3H)。
LCMS; m/z 287.2 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P75 ： 1-((1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1-((1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(中間物 P1 、步驟 D )之一般程序自N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P1 、步驟 C )及2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑HCl鹽製備以提供黃色油狀之標題化合物(270 mg, 37%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 4H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 4H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.18 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.68 (s, 3H)。
LCMS; m/z 482.8 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 1-((1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P20 、步驟 E )之一般程序自N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺製備以提供黃色油狀之標題化合物(105 mg, 85%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.68 (s, 3H)。
LCMS; m/z 242.3 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P76 ： 1-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
將N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P1 、步驟 C ) (196 mg, 0.506 mmol)溶解於無水DMF (5 mL)中。添加碳酸鉀(140 mg, 1.012 mmol)及2-溴吡啶(96 mg, 0.607 mmol)且將反應混合物在120℃下加熱40小時。然後使反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc (50 mL)與水(50 mL)之間。經MgSO4 乾燥有機相，過濾並在真空中濃縮。藉由SiO2 上之層析(12 g管柱，0-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供油狀之標題化合物(210 mg, 83%)。
LCMS; m/z 465 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 1-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
將N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(210 mg, 0.452 mmol)溶解於DCM (0.5 mL)中且添加TFA (1 mL)。將溶液攪拌25小時。在真空中濃縮反應混合物，懸浮於甲苯(5 mL)中且再濃縮。用MTBE (2 mL)將殘餘物濕磨16小時且過濾懸浮液。將所收集固體在減壓下乾燥1小時以提供白色固體狀之標題化合物(82 mg, 67%)。
LCMS; m/z 225 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P77 ： 1-( 噻唑 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1-( 噻唑 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P76 、步驟 A )之一般程序自N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P1 、步驟 C )及2-溴噻唑製備以提供油狀之標題化合物(169 mg, 84%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 8.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 4H), 6.85 - 6.77 (m, 5H), 4.40 (s, 4H), 3.79 (s, 6H)。
LCMS; m/z 471 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 1-( 噻唑 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P76 、步驟 B )之一般程序自N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(45 mg, 34%)。
LCMS; m/z 231 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P78 ： 1-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
將3-溴吡啶(130 µL, 1.349 mmol)及N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(15 µL, 0.139 mmol)添加至N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P1 、步驟 C ) (495 mg, 1.278 mmol)、K2 CO3 (350 mg, 2.53 mmol)及CuI (15 mg, 0.079 mmol)於無水DMF (8 mL)中之懸浮液。將所得混合物加熱至140℃(浴溫度)並保持3天。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc (50 mL)稀釋且經由Celite® 過濾。在真空中濃縮溶液以獲得棕色油狀物，藉由矽膠上之層析(40 g管柱，0-50% EtOAc/異己烷)純化該油狀物以提供無色油狀之標題化合物(127 mg, 20%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 9.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 8.17 (ddd, J = 8.4, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 4H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 4H), 4.40 (s, 4H), 3.76 (s, 6H)。
LCMS; m/z 465 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 1-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P13 、步驟 A )之一般程序自N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(51 mg, 86%)。
1 H NMR (MeOH-d4 ) δ 9.12 (dd, J = 2.7, 0.8 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.33 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.4, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H)。未觀察到NH2 信號。中間物 P79 ： 5-(3-( 二甲胺基 ) 氧雜環丁 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 5-(3- 胺基氧雜環丁 -3- 基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
在-78℃下將n -BuLi之溶液(2.5 M於己烷中；0.70 mL, 1.750 mmol)逐滴添加至N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P32 、步驟 A ) (0.70 g, 1.74 mmol)於THF (15 mL)中之攪拌溶液。將反應物攪拌1小時，然後添加2-甲基-N-(氧雜環丁-3-亞基)丙烷-2-亞磺醯胺(0.40 g, 2.28 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。使將反應混合物在-78℃下保持5分鐘且然後升溫至室溫且攪拌1小時。用飽和氯化銨水溶液(15 mL)淬滅反應且用DCM (3 × 20 mL)萃取。乾燥(MgSO4 )有機萃取物，過濾並在真空中濃縮。將所得橙色膠狀物溶解於MeOH (18 mL)中且添加HCl (3.7 M於1,4-二噁烷中，1.7 mL, 6.29 mmol)。將溶液攪拌16小時且然後在真空中濃縮。將粗產物裝載至MeOH中之管柱(SCX; 5 g)上且用MeOH洗滌管柱且然後用MeOH中之0.7 M氨溶離產物。在真空中濃縮所得混合物以提供濃稠棕色膠狀之標題化合物(0.25 g, 41%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.09-7.04 (m, 4H), 6.86-6.80 (m, 4H), 6.79 (s, 1H), 4.87 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.22 (s, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.16 (s, 2H)。
LCMS; m/z 473.5 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-(3-( 二甲胺基 ) 氧雜環丁 -3- 基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-(2-(二甲胺基)丙-2-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P45 、步驟 D )之一般程序自5-(3-胺基氧雜環丁-3-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺製備以提供橙色油狀之標題化合物(0.17 g, 61%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.11-7.03 (m, 4H), 6.86-6.78 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 4.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 2.19 (s, 6H)。
LCMS; m/z 501.4 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 5-(3-( 二甲胺基 ) 氧雜環丁 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
將5-(3-(二甲胺基)氧雜環丁-3-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺(0.17 g, 0.25 mmol)溶解於TFA (3 mL)中且在室溫下攪拌23小時。再添加TFA (3 mL)且將混合物在室溫下再攪拌3小時。然後將混合物蒸發至乾燥並藉由矽膠上之層析(12 g管柱，0-10% MeOH/DCM)純化以提供橙色固體。藉由將異己烷添加至產物於19:1 DCM:MeOH中之溶液時發生沈澱進一步純化產物。藉由過濾收集產物以提供橙色固體狀之標題化合物(65 mg, 84%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.46 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.00 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.38 (br s, 6H)。
LCMS; m/z 261.1 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P80 ： 5-(((2- 羥基乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 5-(((2- 羥基乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
將2-(甲基胺基)乙醇(112 µL, 1.40 mmol)添加至5-甲醯基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P60 、步驟 A ) (0.40 g, 0.93 mmol)於含有4Å分子篩之THF (20 mL)中之溶液且攪拌1小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.30 g, 1.42 mmol)及乙酸(6 µL, 0.1 mmol)並將反應物在室溫下攪拌3天。再添加一份乙酸(54 µL, 0.94 mmol)且將反應混合物在60℃下攪拌20小時。然後添加2-(甲基胺基)乙醇(112 µL, 1.39 mmol)及更多三乙醯氧基硼氫化鈉(0.30 g, 1.42 mmol)且將反應物在60℃下再加熱20小時。用水(1 mL)淬滅反應且裝載至管柱(SCX)上。用DCM中之20% MeOH洗滌管柱且然後用DCM:MeOH (9:1, 50 mL)中之0.7M氨溶離粗產物。在真空中濃縮所得混合物且藉由矽膠上之層析(12 g管柱，0-20% (0.7M氨於MeOH中)/DCM)進一步純化粗產物以提供無色膠狀之標題化合物(0.19 g, 41%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.07-6.99 (m, 4H), 6.86-6.77 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 4.49 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.60 (s, 2H), 3.54 (td, J = 5.2, 6.1 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H)。
LCMS; m/z 489.2 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-(((2- 羥基乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P13 、步驟 A )之一般程序自5-(((2-羥基乙基)(甲基)胺基)甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺製備以提供無色膠狀之標題化合物(95 mg, 95%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.34 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.47 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.56-3.48 (m, 2H), 2.45 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H)。
LCMS; m/z 249.1 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P81 ： 5-(((2- 甲氧基乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-5-(((2- 甲氧基乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-環丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P41 、步驟 B )之一般程序自5-甲醯基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P60 、步驟 A )及2-甲氧基-N-甲基乙胺製備以提供淡無色油狀之標題化合物(0.41 g, 86%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.08-6.99 (m, 4H), 6.86-6.77 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.60 (s, 2H), 3.46 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.55 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H)。
LCMS; m/z 503.4 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-(((2- 甲氧基乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P13 、步驟 A )之一般程序自N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(0.20 g, 91%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.34 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.54 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H)。
LCMS; m/z 263.1 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P82 ： 1- 甲基 -5-( 嗎啉基甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 5-( 羥基甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
在0℃下將LiBH4 之溶液(2 M於THF中；4.3 mL, 8.6 mmol)經5分鐘逐滴添加至1-甲基-3-胺磺醯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.00 g, 4.29 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液。使反應物升溫至室溫，攪拌3小時且然後在40℃下加熱20小時。將反應物冷卻至0℃。添加LiAlH4 (2 M於THF中；0.55 mL, 1.10 mmol)且將反應物在40℃下再攪拌2天。將反應物冷卻至0℃並經10分鐘小心地逐滴添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)。使混合物升溫至室溫且添加EtOAc (30 mL)。將反應混合物劇烈攪拌10分鐘且然後經由Celite® 墊過濾。分離各層且用NaCl飽和水層並進一步用EtOAc (5 × 20 mL)萃取。乾燥(MgSO4 )合併之有機萃取物，過濾並在真空中蒸發以提供白色固體狀之標題化合物(0.67 g, 78%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 5.70 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.02 (s, 3H)。未觀察到三種可交換質子。
LCMS; m/z 192.0 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 5- 甲醯基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
將氧化錳(IV) (1.00 g, 11.5 mmol)添加至5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺(0.55 g, 2.88 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(30 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌20小時且然後在40℃下再攪拌6小時。再添加氧化錳(IV) (0.50 g, 5.75 mmol)並將反應物在40℃下加熱2天。將混合物冷卻至室溫並經由Celite® 墊過濾，用1,2-二甲氧基乙烷洗滌。在真空中濃縮濾液以提供黃色膠狀之標題化合物(0.29 g, 52%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 9.92 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 4.16 (s, 3H)。
LCMS; m/z 189.9 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 1- 甲基 -5-( 嗎啉基甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-環丙基-N ,N -雙(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P41 、步驟 B )之一般程序自5-甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺及嗎啉製備以提供無色膠狀之標題(73 mg, 25%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.36 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 2.37 (m, 4H)。
LCMS; m/z 261.0 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P83 ： N-((1- 異丙基 -3- 胺磺醯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )-N- 甲基乙醯胺 步驟 A ： 1- 異丙基 -N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-5-(( 甲基胺基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺乙酸鹽
將乙酸(10 µL, 0.175 mmol)添加至5-甲醯基-1-異丙基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P51 、步驟 A ) (400 mg, 0.874 mmol)、甲胺(2 M於THF中) (874 µL, 1.748 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(278 mg, 1.311 mmol)於THF (14 mL)中之攪拌懸浮液。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。添加水(1 mL)且蒸發揮發物。藉由SiO2 上之層析(24 g管柱，0-10% MeOH/DCM)純化粗產物以提供無色油狀之標題化合物(130 mg, 24%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.05 - 6.98 (m, 4H), 6.85 - 6.79 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 4.77 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.37 (bs, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。未觀察到OH。
LCMS; m/z 473.5 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： N-((3-(N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 )-1- 異丙基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )-N- 甲基乙醯胺
向1-異丙基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-((甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺乙酸鹽(130 mg, 0.248 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液添加吡啶(45 µL, 0.556 mmol)且將混合物冷卻至0℃。逐滴添加三氟乙酸酐(53 µL, 0.375 mmol)並將所得混合物在0℃下攪拌15分鐘，然後升溫至室溫並保持16小時。再添加吡啶(45 µL, 0.556 mmol)及三氟乙酸酐(53 µL, 0.375 mmol)且將混合物再攪拌16小時。用飽和碳酸氫鈉(5 mL)淬滅混合物且分離各層。用DCM (2 × 10 mL)及EtOAc (10 mL)萃取水層且用硫酸鎂乾燥合併之有機相。在減壓下去除溶劑。藉由SiO2 上之層析(12 g管柱，0-10% MeOH/DCM)純化粗產物以提供棕色油狀之標題化合物(88 mg, 57%)。
1 H NMR (DMSO-d6 )；旋轉異構體：δ 7.05 - 6.99 (m, 4H), 6.85 - 6.79 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.21 (s, 4H), 3.73 (s, 6H), 3.32 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 537.1 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 C ： N-((1- 異丙基 -3- 胺磺醯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )-N- 甲基乙醯胺
根據N,N-二甲基-2-(3-胺磺醯基-1H-吡唑-1-基)乙醯胺(中間物 P1 、步驟 E )之一般程序自N-((3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)甲基)-N-甲基乙醯胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(30 mg, 78%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.37 (bs, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.73 - 4.66 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 275.2 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P84 ： N,N,1- 三甲基 -3- 胺磺醯基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺 步驟 A ： 1- 甲基 -3- 胺磺醯基 -1H - 吡唑 -5- 甲酸鈉鹽
向1-甲基-3-胺磺醯基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯(3 g, 12.86 mmol)於乙醇(60 mL)中之懸浮液添加氫氧化鈉溶液(2.0 M, 13.5 mL)且將混合物在室溫下攪拌2小時。濾出所得沈澱，用乙醇洗滌且乾燥以提供白色固體狀之標題化合物(2.92 g, 99%)。
1 H NMR (D2 O) δ 6.79 (s, 1 H), 4.01 (s, 3 H)。未觀察到NH2 。步驟 B ： N,N ,1- 三甲基 -3- 胺磺醯基 -1H - 吡唑 -5- 甲醯胺
向1-甲基-3-胺磺醯基-1H -吡唑-5-甲酸鈉鹽之混合物(2.38 g, 10.48 mmol)添加T3P (50%於EtOAc中，12.47 mL, 20.95 mmol)及THF (50 mL)中之DIPEA (休尼格鹼, 3.66 mL, 20.95 mmol)。添加2.0 M二甲胺於THF中之溶液(15.71 mL, 31.4 mmol)且將反應物攪拌20小時，然後用飽和氯化銨水溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。乾燥(硫酸鎂)合併之有機萃取物，過濾並在真空中蒸發以提供黃色膠狀物。將粗產物濕磨於DCM (20 mL)中且過濾以獲得白色固體狀之標題化合物(900 mg)。蒸發母液層，使其溶解於DCM/MeOH中並藉由層析(Companion裝置，40 g管柱，0-10% MeOH/ DCM且以約5% MeOH溶離產物)純化以提供另一批白色固體狀之標題化合物(457 mg)。將固體合併以提供標題化合物(1.36 g, 55%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.50 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.03 (s, 3H)及3.01 (s, 3H)。
LCMS; m/z 233.0 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P85 ： 3-(N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸
將三光氣(170 mg, 0.573 mmol)添加至1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-胺(165 mg, 0.952 mmol)及三乙胺(0.36 mL, 2.58 mmol)於THF (8 mL)中之混合物且攪拌15小時。將反應混合物在真空中蒸發且與甲苯(3 × 1 mL)共沸。添加THF (8 mL)且過濾反應混合物。將濾液添加至1-甲基-3-胺磺醯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(200 mg, 0.857 mmol)及氫化鈉(86 mg, 2.150 mmol)於THF (8 mL)中之混合物且攪拌20小時。用Na2 CO3 水溶液(3.5 mL, 1.295 mmol)淬滅反應，並在真空中蒸發以去除THF。用MTBE (2 × 5 mL)洗滌殘餘水溶液。濾出自水溶液沈澱之固體且乾燥以提供固體狀3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯鈉(100 mg)。藉由RP急驟C18上之層析(12 g管柱，5-50% MeCN/10 mM碳酸氫銨)純化濾液以提供白色固體狀之標題化合物(180 mg)。將固體合併且溶解於MeOH (3 mL)中。添加NaOH水溶液(0.25 mL, 0.500 mmol)且將反應混合物攪拌20小時。在真空中蒸發MeOH。用NaH2 PO4 將剩餘水溶液調節至pH 8並藉由RP急驟C18上之層析(12 g管柱，5-50% MeCN/10 mM碳酸氫銨)純化以提供白色固體狀之標題化合物(140 mg, 39%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.65 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.05 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.90 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.24 (五重峰, J = 7.4 Hz, 4H)。未觀察到一種可交換質子。
LCMS; m/z 405.0 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P86 ： 1- 甲基 -5-( 吡咯啶 -1- 羰基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據N,N,1-三甲基-3-胺磺醯基-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間物 P84 、步驟 B )之一般程序自1-甲基-3-胺磺醯基-1H -吡唑-5-甲酸鈉鹽(中間物 P84 、步驟 A )及吡咯啶製備以提供奶油色固體狀之標題化合物(204 mg, 54%)。
LCMS; m/z 259.3 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P87 ： 3-(N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸二鈉鹽 步驟 A ： 3-(N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯鈉鹽
將THF中之2 M第三丁醇鈉(1.005 mL, 2.009 mmol)添加至1-甲基-3-胺磺醯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.5 g, 1.914 mmol)於THF (15 mL)中之溶液且在室溫下攪拌1小時以獲得白色懸浮液。然後添加THF (5 mL)中之4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 ) (0.419 g, 2.105 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。藉由過濾收集所得無色沈澱，用THF (4 mL)洗滌，且在真空中乾燥以提供無色固體狀之標題化合物(930 mg, 91%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.51 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.90 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 433.4 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 3-(N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸二鈉鹽
將3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯鈉鹽(3.15 g, 6.24 mmol)溶解於MeOH (20 mL)中，添加2 M NaOH水溶液(3.12 mL, 6.24 mmol)且攪拌6小時。在減壓下濃縮反應混合物以提供無色固體狀之標題化合物(2.80 g, 99%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.57 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.89 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 405.4 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P88 ： 3-(N-((2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸二鈉鹽 步驟 A ： 3-(N-((2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯鈉鹽
將1-甲基-3-胺磺醯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(2 g, 7.65 mmol)溶解於THF (80 mL, 986 mmol)中。添加氫化鈉(0.367 g, 9.18 mmol)且在室溫下攪拌30分鐘以獲得白色懸浮液。然後添加THF (20 mL)中之2-異氰酸基-1,3-二異丙基苯(中間物 A18 ) (1.712 g, 8.42 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。藉由過濾收集所得無色沈澱，用THF (2 × 20 mL)洗滌，且在真空中乾燥以提供無色固體狀之標題化合物(2.16 g, 60%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.35 (s, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.20 - 3.02 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 437.4 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 3-(N-((2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸二鈉鹽
根據3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二鈉鹽(中間物 P87 、步驟 B )之一般程序自3-(N-((2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯鈉鹽製備以提供無色固體狀之標題化合物(2.0 g, 99%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.44 (s, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.16 - 3.03 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 409.4 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P89 ： 3-(N-((4- 氟 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸二鈉鹽 步驟 A ： 3-(N-((4- 氟 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯鈉鹽
根據3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯鈉鹽(中間物 P87 、步驟 A )之一般程序自1-甲基-3-胺磺醯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯及5-氟-2-異氰酸基-1,3-二異丙基苯(中間物 A2 )製備以提供無色固體狀之標題化合物(1.7 g, 92%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.32 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.79 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.21 - 2.94 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 455.4 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 3-(N-((4- 氟 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸二鈉鹽
根據3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二鈉鹽(中間物 P87 、步驟 B )之一般程序自3-(N-((4-氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯鈉鹽製備以提供無色固體狀之標題化合物(1.65 g, 98%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.41 (s, 1H), 6.77 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 1.10 - 0.93 (m, 12H)。
LCMS; m/z 427.4 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P90 ： 3-(N-((4- 氯 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸二鈉鹽 步驟 A ： 3-(N-((4- 氯 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯鈉鹽
根據3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯鈉鹽(中間物 P87 、步驟 A )之一般程序自1-甲基-3-胺磺醯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯及5-氯-2-異氰酸基-1,3-二異丙基苯(中間物 A22 )製備以提供無色固體狀之標題化合物(1.32 g, 92%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ); δ 7.41 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.13 (br s, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 471.4 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 3-(N-((4- 氯 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸二鈉鹽
根據3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二鈉鹽(中間物 P87 、步驟 B )之一般程序自3-(N-((4-氯-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯鈉鹽(中間物 P90 、步驟 A )製備以提供無色固體狀之標題化合物(1.0 g, 77%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.49 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.09 (br s, 2H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 443.4 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P91 ： 5-( 氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-1- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 3-(N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 )-1- 異丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯
將3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(中間物 P57 、步驟 A ) (1 g, 2.176 mmol)、K2 CO3 (0.391 g, 2.83 mmol)及2-碘丙烷(0.26 mL, 2.61 mmol)在氮氣氛圍下於DMF (10 mL)中攪拌18小時。將反應物傾倒至鹽水(100 mL)及EtOAc (50 mL)上。丟棄水層且用鹽水(2 × 100 mL)洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮至乾燥以獲得黃色油狀物，藉由矽膠上之層析(80 g管柱，0-40% EtOAc/異己烷)純化該油狀物以提供在靜置時固化之透明無色油狀之標題化合物(1.0 g, 85%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.22 - 6.93 (m, 5H), 6.93 - 6.68 (m, 4H), 5.45 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.25 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 524.2 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 B ： 3-(N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 )-1- 異丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸鈉鹽
將3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1 g, 1.994 mmol)懸浮於EtOH (10 mL)及2 M氫氧化鈉水溶液(1.994 ml, 3.99 mmol)中。將反應物在室溫下攪拌17小時，然後在減壓下蒸發至乾燥以提供無色泡沫狀之標題化合物，其不經進一步純化即使用。
LCMS; m/z 496.1 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 C ： 5-( 氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-1- 異丙基 -N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
將T3P (50 wt%於EtOAc中) (2.28 mL, 3.83 mmol)添加至3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸鈉(0.99 g, 1.913 mmol)及氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.215 g, 2.296 mmol)於THF (10 mL)中之混合物。添加DIPEA (0.67 mL, 3.84 mmol)並將反應物在室溫下攪拌5小時。再添加T3P (50 wt%於EtOAc中) (2.28 mL, 3.83 mmol)、DIPEA (0.67 mL, 3.84 mmol)及氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.215 g, 2.296 mmol)且將反應物在室溫下再攪拌2天。用EtOAc (20 mL)稀釋反應混合物且用2 M NaOH水溶液(2 × 20 mL)、然後用1 M HCl水溶液(20 mL)洗滌。乾燥(MgSO4 )有機層，過濾並濃縮至乾燥以獲得仍含有起始酸之粗產物。使混合物經受上述反應程序，攪拌2天，然後用EtOAc (20 mL)稀釋且用水(2 × 30 mL)、然後用1 M HCl水溶液(20 mL)洗滌。乾燥(MgSO4 )有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供橙色油狀之標題化合物(786 mg, 75%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.17 - 6.99 (m, 4H), 6.85 - 6.73 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 5.46 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 6H), 4.20 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 6H), 2.50 - 2.29 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 513.2 (M+H)+ (ES+ )。步驟 D ： 5-( 氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-1- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P20 、步驟 E )之一般程序自5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-異丙基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(0.79 g, 1.54 mmol)製備以提供無色泡沫狀之標題化合物(201 mg, 47%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.51 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.28 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.27 (p, J = 7.8 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 273.1 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P92 ： (4-( 二甲胺基 ) 吡啶 -1- 鎓 -1- 羰基 )((5-( 二甲基胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 基 ) 磺醯基 ) 醯胺
用N,N -二甲基吡啶-4-胺(483 mg, 3.95 mmol)處理N,N ,1-三甲基-3-胺磺醯基-1H -吡唑-5-甲醯胺(中間物 P84 ) (459 mg, 1.976 mmol)於MeCN (2.3 mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物直至磺醯胺已溶解。添加碳酸二苯基酯(466 mg, 2.174 mmol)且將反應混合物在室溫下保持16小時。藉由過濾分離所得沈澱，用MeCN洗滌且乾燥以提供標題化合物(578 mg, 77%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.77 - 8.73 (m, 2H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.26 (s, 6H), 3.05 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)。中間物 P93 ： 2-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 磺醯胺及 中間物 P94 ： 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 磺醯胺 步驟 A ： N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 磺醯胺
根據N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-磺醯胺(中間物 P21 、步驟 A )之一般程序自1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯氯及雙(4-甲氧基苄基)胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(5.1 g, 55%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.09 - 6.99 (m, 4H), 6.91 - 6.73 (m, 4H), 4.19 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.33 (s, 3H)。
LCMS; m/z 402.3 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 2-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 磺醯胺及 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((二甲胺基)甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P7 、步驟 F )之一般程序自N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺及N-甲基-N-亞甲基碘甲銨製備以提供呈85:15混合物形式之黃色油狀之標題化合物(374 mg, 28%)。
1 H NMR (主要產物) (DMSO-d6 ) δ 7.83 (s, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 4H), 6.83 - 6.74 (m, 4H), 4.24 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.16 (s, 6H)。
LCMS; m/z 459.4 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 2-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 磺醯胺及 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 磺醯胺
將2-((二甲胺基)甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺及5-((二甲胺基)甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺之85:15混合物(552 mg, 1.204 mmol)溶解於TFA (5 ml, 1.204 mmol)中且攪拌隔夜。再添加TFA (2 mL)且在室溫下再攪拌24小時。在真空中濃縮混合物並將殘餘物懸浮於MeOH (50 mL)及DCM (10 mL)之混合物中。添加SCX (3 eq.)且將懸浮液在室溫下攪拌1小時。過濾SCX且用MeOH (50 mL)洗滌且然後用MeOH (50 mL)中之0.7%氨溶離產物。在真空中濃縮後，分離淺黃色油狀2-((二甲胺基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺及5-((二甲胺基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺之85:15混合物(222 mg, 84%)。
1 H NMR (主要產物) (DMSO-d6 ) δ 7.72 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.15 (s, 6H)。中間物 P95 ： 1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-4-磺醯胺步驟 A ： 4-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
在20℃下向4-碘-1H-吡唑(50 g, 257.77 mmol, 1 eq)及吡啶-1-鎓4-甲基苯磺酸鹽(32.39 g, 128.88 mmol, 0.5 eq)於DCM (500 mL)中之混合物添加3,4-二氫-2H-哌喃(43.4 g, 515.54 mmol, 2 eq)。將反應混合物在20℃下攪拌12小時。在真空中濃縮混合物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯，1:0至20:1)純化殘餘物以獲得無色油狀之標題化合物(65 g, 91%)。
1 H NMR (CDCl3 ): δ 7.67 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 3.8 (q, 1 H), 4.15-4.01 (m, 1 H), 3.72-3.66 (m, 1 H), 2.07-2.04 (m, 2 H)及1.69-1.62 (m, 4 H)。步驟 B ： 硫代苯甲酸S-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)酯
在20℃下在N2 下將CuI (2.05 g, 10.79 mmol, 0.1 eq)添加至4-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(30 g, 107.88 mmol, 1 eq)、硫代苯甲S-酸(17.89 g, 129.45 mmol, 1.2 eq)、1,10-啡啉(3.89 g, 21.58 mmol, 0.2 eq)及DIPEA (27.89 g, 215.76 mmol, 2 eq)於甲苯(300 mL)中之混合物中。將混合物在110℃下在N2 下攪拌12小時。將殘餘物傾倒至1 M HCl溶液(500 mL)中。用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取水相。用鹽水(200 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯，20:1至5:1)純化殘餘物以獲得黃色油狀之標題化合物(28 g, 85%產率，LCMS上之94%純度)。
1 H NMR (CDCl3 ): δ 8.01 (d, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 7.64-7.59 (m, 2 H), 7.49 (t, 2 H), 5.49 (t, 1 H), 4.09-4.05 (m, 1 H), 3.76-3.69 (m, 1 H), 2.16-2.13 (m, 2 H), 1.74-1.62 (m, 4 H)。步驟 C ： 1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-磺醯氯
在20℃下將1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(13.30 g, 57.22 mmol, 1.1 eq)添加至苄基三甲基氯化銨(31.88 g, 171.66 mmol, 29.79 mL, 3.3 eq)於MeCN (300 mL)中之溶液中。將混合物攪拌30分鐘。在0℃下將透明黃色溶液逐滴添加至硫代苯甲酸S-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)酯(15 g, 52.02 mmol, 1 eq)於MeCN (150 mL)中之溶液中。在0℃下將碳酸鈉水溶液(1 M, 52.02 mL, 1 eq)逐滴添加至混合物中。將混合物攪拌30分鐘。用飽和碳酸鈉水溶液(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。在真空中濃縮合併之有機層。藉由矽膠管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯，20:1至5:1)純化殘餘物以獲得無色油狀之標題化合物(3.5 g, 27%)。
1 H NMR (CDCl3 ): δ 8.29 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 5.45 (q, 1 H), 4.16-4.08 (m, 1 H), 3.78-3.74 (m, 1 H), 2.02-1.96 (m, 2 H)及1.71-1.60 (m, 4 H)。步驟 D ： N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺
在0℃下將1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-磺醯氯(2.5 g, 9.97 mmol, 1 eq)添加至雙(4-甲氧基苄基)胺(2.31 g, 8.97 mmol, 0.9 eq)及TEA (3.03 g, 29.92 mmol, 3 eq)於THF (50 mL)中之溶液中。將反應混合物在20℃下攪拌12小時。將殘餘物傾倒至1 M HCl溶液(100 mL)中。用乙酸乙酯(2 × 30 mL)萃取水相。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機相，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。用石油醚及EtOAc之混合物(20 mL, v:v = 5:1)濕磨固體以獲得白色固體狀之標題化合物(3 g, 60%產率，LCMS上之94.4%純度)。
1 H NMR (CDCl3 ): δ 7.76 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.11 (d, 4 H), 6.81 (d, 4 H), 3.36-3.33 (m, 1 H), 4.23 (s, 4 H), 4.05 (d, 1 H), 3.80 (s, 6 H), 3.73-3.64 (m, 1 H), 2.10-1.97 (m, 2 H)及1.76-1.64 (m, 4 H)。
LCMS: m/z 472.1 (M+H)+ (ES+ )。步驟 E ： N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-磺醯胺
在20℃下將HCl (1 M, 8.48 mL, 2 eq)添加至N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺(2 g, 4.24 mmol, 1 eq)於EtOH (20 mL)及THF (20 mL)中之混合物中。將混合物在20℃下攪拌12小時。將反應混合物傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)中。用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取水相。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮以獲得黃色油狀之標題化合物(2 g，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
1 H NMR (CDCl3 ): δ 7.78 (s, 2 H), 7.10 (d, 4 H), 6.81 (d, 4 H), 4.24 (s, 4 H)及3.79 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 388.1 (M+H)+ (ES+ )。步驟 F ： 1-(2-(二甲胺基)乙基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-磺醯胺
向N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-磺醯胺(500 mg, 1.29 mmol, 1 eq)於MeCN (10 mL)中之溶液添加K2 CO3 (535 mg, 3.87 mmol, 3 eq)及2-氯-N,N-二甲基-乙胺(223 mg, 1.55 mmol, 1.2 eq, HCl鹽)。將混合物在80℃下攪拌12小時。經由Celite® 墊過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯，1:1至0:1)純化殘餘物以獲得灰色固體狀之標題化合物(350 mg, 56%產率，LCMS上之95%純度)。
1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.33 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.05 (d, 4 H), 6.81 (d, 4 H), 4.23 (t, 2 H), 4.12 (s, 4 H), 3.76 (s, 6 H), 2.67-2.62 (m, 2 H)及2.16 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 459.0 (M+H)+ (ES+ )。步驟 G ： 1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-4-磺醯胺
將1-(2-(二甲胺基)乙基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-磺醯胺(0.3 g, 654.20 µmol, 1 eq)於TFA (7.70 g, 67.53 mmol, 103.23 eq)中之溶液在25℃下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物。然後將殘餘物再溶解於MeOH (10 mL)中且用樹脂(Amberlyst® A-21，離子交換樹脂)調節至pH = 7-8。過濾混合物且在真空中濃縮濾液。藉由逆相急速層析(0.05% NH3 •H2 O-MeCN)純化殘餘物以獲得黃色油狀之標題化合物(103 mg, 72%產率，LCMS上之100%純度)。
LCMS: m/z 219.1 (M+H)+ (ES+ )。中間物 P96 ： 1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺步驟 A ： 2-(4-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯
向N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-磺醯胺(2.1 g, 5.42 mmol, 1 eq) (中間物 P95 、步驟 E )於DMF (30 mL)中之溶液添加K2 CO3 (1.12 g, 8.13 mmol, 1.5 eq)及2-溴-2-甲基丙酸甲酯(1.28 g, 7.05 mmol, 1.3 eq)。將混合物在90℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至25℃且然後傾倒至水(100 mL)中。用EtOAc (2 × 80 mL)萃取混合物。用鹽水(2 × 60 mL)洗滌合併之有機層，經Nas2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。用石油醚及EtOAc之混合物(50 mL, v:v = 2:1)濕磨殘餘物以獲得灰白色固體狀之標題化合物(2.35 g, 89%)。
1 H NMR (CDCl3 ): δ 7.69 (d, 2 H), 7.15-7.13 (d, 4 H), 6.86-6.82 (m, 4 H), 4.27 (s, 4 H), 3.81 (s, 6 H), 3.74 (s, 3 H)及1.83 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 488.3 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 2-(4-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸
向2-(4-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(1.8 g, 3.69 mmol, 1 eq)於MeOH (20 mL)、H2 O (10 mL)及THF (10 mL)中之溶液添加NaOH (442.98 mg, 11.08 mmol, 3 eq)。將混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物傾倒至水(100 mL)中且用1 N HCl調節至pH = 3。用EtOAc (2 × 100 mL)萃取混合物。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮以獲得白色固體狀之標題化合物(1.7 g, 97%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 13.21 (br s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.08-7.06 (d, 4 H), 6.84-6.82 (d, 4 H), 4.17 (s, 4 H), 3.72 (s, 6 H)及1.76 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 474.1 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 2-(4-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N,N,2-三甲基丙醯胺
向2-(4-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸(2.1 g, 4.43 mmol, 1 eq)於DMF (30 mL)中之溶液添加HATU (2.02 g, 5.32 mmol, 1.2 eq)、TEA (2.24 g, 22.17 mmol, 5 eq)及Me2 NH (1.08 g, 13.30 mmol, 3 eq, HCl鹽)。將反應混合物在25℃下攪拌3小時。將反應混合物傾倒至水(200 mL)中且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。用鹽水(80 mL)洗滌合併之有機層並經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯，10:1至1:1)純化殘餘物以獲得黃色固體狀之標題化合物(1.33 g, 47%產率，LCMS上之78.8%純度)。
1 H NMR (CDCl3 ): δ 7.61 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.07-7.04 (m, 4 H), 6.76-6.73 (m, 4 H), 4.17 (s, 4 H), 3.72 (s, 6 H), 2.90 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H)及1.67 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 501.1 (M+H)+ (ES+ )。步驟 D ： 1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-磺醯胺
向2-(4-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N,N,2-三甲基丙醯胺(0.8 g, 1.60 mmol, 1 eq)於THF (20 mL)中之溶液添加BH3 -Me2 S (10 M, 479.42 µL, 3 eq)。將混合物在80℃下攪拌2小時。用MeOH (30 mL)淬滅反應混合物，用水(100 mL)稀釋，且用EtOAc (3 × 80 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由逆相急速層析(0.1% TFA於H2 O/MeCN中)純化殘餘物以獲得黃色油狀之標題化合物(405 mg, 52%)。
1 H NMR (CDCl3 ): δ 7.70 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.17-7.14 (m, 4 H), 6.86-6.83 (m, 4 H), 4.23 (s, 4 H), 3.80 (s, 6 H), 3.38 (s, 2 H), 2.33 (s, 6 H)及1.17 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 487.1 (M+H)+ (ES+ )。步驟 E ： 1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺
向1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-磺醯胺(640 mg, 1.32 mmol, 1 eq)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (5 mL, 67.53 mmol, 51.35 eq)。將反應混合物在20℃下攪拌12小時且然後在真空中濃縮。藉由逆相急速層析(0.1% NH3 .H2 O/MeCN)純化殘餘物以獲得無色油狀之標題化合物(260 mg, 80%)。
1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.11 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.19 (s, 2 H), 2.58 (s, 2 H), 1.95 (s, 6 H)及1.51 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 247.0 (M+H)+ (ES+ )。中間物 A1 ： 4- 異氰酸基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 二環戊二烯并苯
在周圍溫度下向光氣(4.45 mL, 20重量%於甲苯中，8.4 mmol)於EtOAc (90 mL)中之溶液逐滴添加1,2,3,5,6,7-六氫-s -苯并二茚-4-胺(589 mg, 3.4 mmol)於EtOAc (45 mL)中之溶液。然後將所得反應混合物加熱至回流並保持3小時且在冷卻時過濾並在真空中濃縮以提供棕色油狀之標題化合物(756 mg, 100%)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 6.8 (s, 1 H), 2.89 (m, 8 H)及2.09 (m, 4 H)。中間物 A2 ： 5- 氟 -2- 異氰酸基 -1,3- 二異丙基苯
將4-氟-2,6-二異丙基苯胺(1 g, 5.12 mmol)及三乙胺(0.785 mL, 5.63 mmol)溶解於THF (10 mL)中且冷卻至0℃。將三光氣(0.760 g, 2.56 mmol)逐份添加至混合物且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。在真空中濃縮混合物。添加異己烷(50 mL)且經由二氧化矽(3 g)過濾懸浮液。在減壓下乾燥濾液以提供無色油狀之標題化合物(900 mg, 75%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 6.80 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.27-3.12 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。中間物 A3 ：5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 胺 步驟 A ： N-(5- 溴 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 特戊醯胺
將N-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)特戊醯胺(1 g, 4.60 mmol)、對甲苯磺酸單水合物(0.45 g, 2.366 mmol)、Pd(OAc)2 (0.05 g, 0.223 mmol)及NBS (0.9 g, 5.06 mmol)懸浮於甲苯(20 mL)中且在空氣下攪拌16小時。用EtOAc (20 mL)稀釋深綠色混合物，且然後用飽和NaHCO3 水溶液(2 × 10 mL)、水(2 × 10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。乾燥(Na2 SO4 )有機相，過濾並在真空中濃縮以獲得深綠色非晶形固體。藉由矽膠上之層析(40 g管柱，0-30% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供無色結晶固體狀之標題化合物(1.662 g, 100%)，其污染有少量反應副產物。
LCMS; m/z 296.3/298.3 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 5- 溴 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 胺
將N-(5-溴-2,3-二氫-1H-茚-4-基)特戊醯胺(0.632 g, 2.134 mmol)溶解於乙醇(5 mL)中且在室溫下攪拌。將H2 SO4 (95%水溶液) (5 mL, 89 mmol)緩慢添加至水(5 mL)且然後將此混合物添加至反應混合物。將漿液加熱至100℃(浴溫度)，此時混合物變得均質且將其在此溫度下攪拌整個週末。將混合物冷卻至室溫且然後用2 M NaOH水溶液鹼化。用DCM (3 × 20 mL)萃取混合物。藉由通過疏水性玻璃料乾燥有機相，且然後在真空中濃縮。藉由矽膠上之層析(40 g管柱，0-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供標題化合物(0.14 g, 29%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.15 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。步驟 C ： 5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 胺
將5-溴-2,3-二氫-1H -茚-4-胺(280 mg, 1.320 mmol)溶解於二噁烷(5 mL)中。添加碳酸鉀(600 mg, 4.34 mmol)於水(1 mL)及(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(250 mg, 1.635 mmol)中之溶液。用氮將混合物脫氣15分鐘，然後添加Pd(dppf)Cl2 .DCM(60 mg, 0.073 mmol)。將反應混合物加熱至80℃(浴溫度)並保持2小時。將混合物冷卻至室溫且分配於DCM (30 mL)與水(20 mL)之間。藉由通過疏水性玻璃料乾燥有機相並在真空中濃縮以獲得棕色油狀物。藉由矽膠上之層析(12 g管柱，0-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供淺黃色結晶固體狀之標題化合物(0.29 g, 87%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.19 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。未觀察到NH2 。
LCMS; m/z 241.3 (M+H)+ (ES+ )。中間物 A4 ：7- 氟 -5-( 吡啶 -3- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 胺 步驟 A ： N-(7- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 特戊醯胺
向N-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)特戊醯胺(2.5 g, 11.50 mmol)於無水DCM (50 mL)中之冰冷卻溶液添加氟化氫吡啶(9 mL, 69.9 mmol)。在0℃下將淺黃色混合物攪拌30分鐘。然後經10分鐘緩慢添加雙(第三丁基羰基氧基)碘苯(7.5 g, 17.91 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液。使反應物緩慢達到室溫且攪拌隔夜。然後將其用三乙胺(0.5 mL, 3.58 mmol)淬滅且將混合物吸附至矽膠上並藉由矽膠上之層析(120 g管柱，0-30% EtOAc/異己烷)純化以提供黃色結晶固體狀之標題化合物(0.64 g, 22%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.68 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.87 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H)。
LCMS; m/z 236.3 (M+H)+ (ES+ ); 234.2 (M-H)- (ES- )。步驟 B ： 7- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 胺
將N-(7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)特戊醯胺(0.632 g, 2.69 mmol)溶解於乙醇(5 mL)中且在室溫下攪拌。將H2 SO4 (95%水溶液) (5 mL, 89 mmol)緩慢添加至水(5 mL)且然後將此混合物添加至反應混合物。將漿液加熱至100℃(浴溫度)整個週末。將反應混合物冷卻至室溫，用水(10 mL)稀釋且然後用2 M NaOH水溶液鹼化。用DCM (3 × 100 mL)萃取混合物。洗滌合併之有機相，藉由通過疏水性玻璃料乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠上之層析(24 g管柱，0-30% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供在靜置時固化之淡粉色油狀之標題化合物(350 mg, 82%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 6.71 (dd, J = 9.0, 8.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.5, 3.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.16 (p, J = 7.6 Hz, 2H)。
LCMS; m/z 152.3 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 5- 溴 -7- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 胺
將7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-胺(345 mg, 2.282 mmol)溶解於DCM (10 mL)中。在室溫下一次性添加NBS (450 mg, 2.53 mmol)。混合物立即變成深棕色且在室溫下攪拌15分鐘。將反應混合物分配於DCM (20 mL)與1 M NaOH水溶液(20 mL)之間且攪拌15分鐘。分離有機相且用鹽水(10 mL)洗滌，且然後藉由通過疏水性玻璃料乾燥。在真空中去除溶劑以獲得深棕色油狀物。藉由矽膠上之層析(24 g管柱，0-20% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供深紫色油狀之標題化合物(323 mg, 55%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 (p, J = 7.6 Hz, 2H)。未觀察到NH2 。步驟 D ： 7- 氟 -5-( 吡啶 -3- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 胺
根據5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-胺(中間物 A3 、步驟 C )之一般程序自5-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-胺及吡啶-3-基硼酸製備以提供綠色結晶固體狀之標題化合物(0.32 g, 68%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 8.79 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.24 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。未觀察到NH2 。
LCMS; m/z 229.3 (M+H)+ (ES+ )。中間物 A5 ：7- 氟 -5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 胺
根據5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-胺(中間物 A3 、步驟 C )之一般程序自5-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-胺(中間物 A4 、步驟 C )及(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸製備以提供在靜置時結晶之淡棕色油狀之標題化合物(0.19 g, 49%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 8.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.23 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。未觀察到NH2 。
LCMS; m/z 259.3 (M+H)+ (ES+ )。中間物 A6 ： 4- 氟 -2- 異丙基 -6-( 吡啶 -3- 基 ) 苯胺 步驟 A ： 2- 溴 -4- 氟 -6- 異丙基苯胺
在0℃下將N-溴琥珀醯亞胺(5.64 g, 31.7 mmol)逐份添加至DCM (72 mL)中之4-氟-2-異丙基苯胺(4.62 g, 30.2 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時且然後經21小時升溫至室溫。用氫氧化鈉水溶液(2 M, 2 × 50 mL)洗滌反應混合物，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以獲得棕色殘餘物。然後經由二氧化矽塞(50 g)過濾粗產物且用異己烷(500 mL)中之50% DCM洗滌。將紅色濾液濃縮至乾燥並藉由矽膠上之層析(120 g管柱，0-10% DCM/異己烷)純化粗產物以提供紅色油狀之標題化合物(4.99 g, 70%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.07 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.93 (sept, 1H)及1.25 (d, 6H)。未觀察到NH2 。
LCMS; m/z 232.2/234.3 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 4- 氟 -2- 異丙基 -6-( 吡啶 -3- 基 ) 苯胺
向2-溴-4-氟-6-異丙基苯胺之攪拌氮脫氣混合物(1.00 g, 4.27 mmol)添加1,4-二噁烷:水之10:1混合物(33 mL)中之吡啶-3-基硼酸(0.577 g, 4.69 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (0.156 g, 0.213 mmol)及碳酸鉀(1.769 g, 12.80 mmol)。然後將反應混合物在氮氣氛圍下加熱至80℃並保持2天，冷卻至室溫，經由Celite® 墊(10 g)過濾且用EtOAc (2 × 30 mL)洗滌濾餅。將濾液傾倒至水(50 mL)上並收集有機層。用EtOAc (2 × 20 mL)萃取水層。乾燥(硫酸鎂)合併之有機層，過濾並蒸發至乾燥。藉由矽膠上之層析(80 g管柱，0-60% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供棕色膠狀之標題化合物(273 mg, 27%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 8.70 (dd, 1H), 8.63 (dd, 1H), 7.82 (ddd, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 2.93 (sept, 1H), 3.98 - 2.44 (br s, 2H)及1.29 (d, 6H)。
LCMS; m/z 231.1 (M+H)+ (ES+ )。
以下中間物遵循中間物 A6 之一般程序合成： 中間物 A14 ： 4- 氟 -2- 異丙基 -6-( 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 ) 苯胺 步驟 A ： 2- 溴 -4- 氟 -6-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 苯胺
使氮氣鼓泡通過2,6-二溴-4-氟苯胺(5 g, 18.59 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(4.2 mL, 22.34 mmol)及三磷酸鉀(7.9 g, 37.2 mmol)於二噁烷(50 mL)及水(8 mL)中之混合物15分鐘。然後添加(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲烷磺酸鈀(II) [XPhos G3 Pd催化劑(500 mg, 0.591 mmol)]。將混合物在90℃下加熱8小時且然後分配於己烷(200 mL)與水(100 mL)之間。乾燥(硫酸鎂)有機層，過濾，在真空中蒸發並藉由矽膠上之層析(120 g管柱，0-2% EtOAc/異己烷)純化殘餘物以提供油狀之標題化合物(1.95 g, 43%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.13 (dd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 5.37-5.35 (m, 1 H), 5.12-5.10 (m, 1 H), 3.52 (br s, 2 H)及2.08-2.06 (m, 3 H)。
LCMS; m/z 230.2 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 2-(3,6- 二氫 -2H - 哌喃 -4- 基 )-4- 氟 -6-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 苯胺
將2-(3,6-二氫-2H -哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(457 mg, 2.176 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (251 mg, 0.218 mmol)、碳酸鈉(923 mg, 8.70 mmol)及水(4 mL)添加至含有2-溴-4-氟-6-(丙-1-烯-2-基)苯胺(500 mg, 2.173 mmol)於DMF (22 mL)中之溶液之密封瓶。將反應混合物在氮氣下在100℃下加熱隔夜且然後冷卻。用EtOAc (50 mL)稀釋反應混合物，用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)且在真空中濃縮。藉由二氧化矽上之層析(40 g管柱，0-20% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供淺棕色油狀之標題化合物(355 mg, 65%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 6.71 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.35 - 5.31 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.95 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.82 (br s, 2H), 2.42 (m, 2H)及2.09 - 2.07 (m, 3H)。步驟 C ： 4- 氟 -2- 異丙基 -6-( 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 ) 苯胺
將2-(3,6-二氫-2H -哌喃-4-基)-4-氟-6-(丙-1-烯-2-基)苯胺(355 mg, 1.522 mmol)及5%碳載鈀(156 mg, 0.03 mmol; 87L型(58.5%濕度))於EtOAc (3.8 mL)中之混合物在5巴下氫化1小時。經由Celite® 過濾混合物並蒸發以提供標題化合物(340 mg, 91%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 6.80 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.16 - 4.14 (m, 1H), 4.13 - 4.10 (m, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 4H), 3.01 - 2.89 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 4H)及1.28 (d, 6H)。
LCMS; m/z 238.1 (M+H)+ (ES+ )。中間物 A15 ： 2- 異丙基 -5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯胺
向密封瓶添加DMF (11 mL)中之5-溴-2-異丙基苯胺(250 mg, 1.168 mmol)，然後添加(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(147 mg, 1.168 mmol)、Pd(PPh3 )4 (135 mg, 0.117 mmol)及2 M Na2 CO3 水溶液(2.335 mL, 4.67 mmol)。將反應混合物在氬氣下在100℃下加熱隔夜。用EtOAc (20 mL)稀釋反應混合物，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，且然後藉由矽膠上之層析(40 g管柱，0-60% EtOAc/異己烷)純化以提供白色固體狀之標題化合物(90 mg, 36%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.70 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (bs, 2H), 2.90 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。中間物 A16 ： 2- 異丙基 -5-( 嘧啶 -5- 基 ) 苯胺
根據2-異丙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺(中間物 A15 )之一般程序自5-溴-2-異丙基苯胺及嘧啶-5-基硼酸製備以提供白色固體狀之標題化合物(130 mg, 51%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 9.16 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.84 (bs, 2H), 2.95 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。中間物 A17 ： 2,5- 二異丙基苯胺 步驟 A ： 2- 異丙基 -5-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 苯胺
使氮鼓泡通過5-溴-2-異丙基苯胺(500 mg, 2.335 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.527 mL, 2.80 mmol)及Cs2 CO3 (7609 mg, 23.35 mmol)於甲苯(20 mL)及水(10 mL)中之混合物15分鐘。然後添加乙酸鈀(II) (157 mg, 0.701 mmol)及三環己基膦(327 mg, 1.168 mmol)。將混合物在100℃下加熱4小時且然後分配於己烷(50 mL)與水(20 mL)之間。乾燥(MgSO4 )有機層，過濾並在減壓下蒸發。藉由矽膠上之層析(40 g管柱，0-30% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供油狀之標題化合物(227 mg, 53%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.37 - 5.30 (m, 1H), 5.03 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 3.69 (bs, 2H), 2.93 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.17 - 2.11 (m, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。步驟 B ： 2,5- 二異丙基苯胺
將2-異丙基-5-(丙-1-烯-2-基)苯胺(227 mg, 1.295 mmol)及5% Pd/C (0.133 g, 0.026 mmol) (87L型，58.5%濕度)於EtOAc (3 mL)中之混合物在5巴下氫化16小時。經由Celite® 過濾混合物並蒸發以提供標題化合物(209 mg, 88%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.71 (bs, 2H), 2.88 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.78 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。中間物 A18 ： 2- 異氰酸基 -1,3- 二異丙基苯
將2,6-二異丙基苯胺(3.07 g, 17.14 mmol)溶解於無水THF (40 mL)中且添加Et3 N (3 mL, 21.52 mmol)。經5分鐘添加三光氣(4.26 g, 14.35 mmol)於無水THF (12 mL)中之溶液，形成稠無色沈澱。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中移除THF且添加甲苯(50 mL)。經由二氧化矽短塞過濾混合物，用甲苯(150 mL)溶離。在真空中濃縮濾液以提供無色油狀之標題化合物(2.76 g, 92%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.20 - 7.10 (m, 3H), 3.22 (hept, J = 6.9 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。中間物 A19 ：4-(5- 氟 -2- 異氰酸基 -3- 異丙基苯基 )-2- 異丙氧基吡啶 步驟 A ： 4- 氟 -2-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 苯胺
在N2 氣氛圍下向2-溴-4-氟苯胺(39 g, 205.25 mmol, 1 eq)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼烷(36.21 g, 215.51 mmol, 1.05 eq)及K2 CO3 (70.92 g, 513.12 mmol, 2.5 eq)於二噁烷(200 mL)及H2 O (40 mL)中之混合物添加Pd(dppf)Cl2 (7.51 g, 10.26 mmol, 0.05 eq)。然後將反應混合物在80℃下攪拌5小時。藉由添加H2 O (600 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 500 mL)萃取。用鹽水(2 × 600 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 1:0至100:1)純化殘餘物以獲得黃色油狀之標題化合物(27 g, 77%產率，LCMS上之89%純度)。
1 H NMR (CDCl3 ): δ 6.81-6.76 (m, 2 H), 6.66-6.62 (m, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 3.69 (br s, 2 H)及1.25 (s, 3 H)。
LCMS: m/z 152.2 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 4- 氟 -2- 異丙基苯胺
在N2 氣氛圍下向4-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺(21 g, 138.91 mmol, 1 eq)於MeOH (300 mL)中之溶液添加Pd/C (2.1 g, 178.59 mmol, 10 wt%負載於活性碳上)。將反應混合物在真空中脫氣且用H2 吹掃若干次。將反應混合物在25℃下在H2 (50 psi)下攪拌12小時。過濾反應混合物並在真空中濃縮濾液以獲得黃色油狀之標題化合物(20 g，粗製物)。
1 H NMR (CDCl3 ): δ 6.86 (dd, 1 H), 6.75-6.72 (m, 1 H), 6.63-6.61 (m, 1 H), 3.50 (br s, 2 H), 2.95-2.84 (m, 1 H)及1.25 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 154.2 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： 2- 溴 -4- 氟 -6- 異丙基苯胺
在25℃下向4-氟-2-異丙基苯胺(20 g, 130.55 mmol, 1 eq)於甲苯(250 mL)中之溶液添加NBS (23.24 g, 130.55 mmol, 1 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌10分鐘。然後將反應混合物傾倒至H2 O (300 mL)中且用EtOAc (2 × 250 mL)萃取。用鹽水(2 × 400 mL)洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(僅藉由使用石油醚溶離)純化殘餘物以獲得黑棕色油狀之標題化合物(30 g, 99%)。
1 H NMR (CDCl3 ): δ 6.99 (dd, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 3.91 (br s, 2 H), 2.88-2.71 (m, 1 H)及1.17 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 232.1 (M+H)+ (ES+ )。步驟 D ： 4- 溴 -2- 異丙氧基吡啶
在0℃下向4-溴-2-氯吡啶(20 g, 103.93 mmol, 1 eq)於THF (400 mL)中之溶液添加NaH (6.24 g, 155.89 mmol, 60%純度，1.5 eq)。然後將混合物攪拌0.5小時。添加丙-2-醇(6.87 g, 114.32 mmol, 8.75 mL, 1.1 eq)且將所得混合物升溫至50℃並攪拌12小時。在25℃下用H2 O (1 L)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 200 mL)萃取。用鹽水(200 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 50:1至40:1)純化殘餘物以獲得淺黃色油狀之標題化合物(22 g, 98%)。
1 H NMR (CDCl3 ): δ 7.96 (d, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 5.44-5.24 (m, 1 H)及1.34 (d, 6 H)。步驟 E ： 2- 異丙氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 吡啶
在氮氣下向4-溴-2-異丙氧基吡啶(19 g, 87.93 mmol, 1 eq)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷) (22.33 g, 87.93 mmol, 1 eq)於1,4-二噁烷(300 mL)中之溶液添加KOAc (25.89 g, 263.80 mmol, 3 eq)，然後添加Pd(dppf)Cl2 (1.93 g, 2.64 mmol, 0.03 eq)。然後將反應混合物加熱至80℃並攪拌12小時。在真空中濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 50:1至20:1)純化殘餘物以獲得淺黃色油狀之標題化合物(22 g, 95%)。
1 H NMR (CDCl3 ): δ 8.16 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 5.32-5.24 (m, 1H), 1.34 (s, 12 H)及1.27 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 264.2 (M+H)+ (ES+ )。步驟 F ： 4- 氟 -2-(2- 異丙氧基吡啶 -4- 基 )-6- 異丙基苯胺
在25℃下向2-溴-4-氟-6-異丙基苯胺(10.94 g, 47.12 mmol, 1 eq)及2-異丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶(12.4 g, 47.12 mmol, 1 eq)於1,4-二噁烷(200 mL)及H2 O (20 mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl2 (1.72 g, 2.36 mmol, 0.05 eq)，然後添加K2 CO3 (19.54 g, 141.37 mmol, 3 eq)。然後將反應混合物加熱至80℃並攪拌2小時。過濾混合物並在真空中濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 50:1至20:1)純化殘餘物以獲得棕色油狀之標題化合物(10.3 g, 69%產率，LCMS上之91%純度)。
1 H NMR (CDCl3 ): δ 8.21 (d, 1 H), 6.94-6.91 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 5.38-5.29 (m, 1 H), 3.64 (br s, 2 H), 2.98-2.89 (m, 1 H), 1.38 (d, 6 H)及1.30-1.27 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 289.2 (M+H)+ (ES+ )。步驟 G ： 4-(5- 氟 -2- 異氰酸基 -3- 異丙基苯基 )-2- 異丙氧基吡啶
向4-氟-2-(2-異丙氧基吡啶-4-基)-6-異丙基苯胺(4 g, 13.87 mmol, 1 eq)於THF (80 mL)中之溶液添加TEA (2.81 g, 27.74 mmol, 3.86 mL, 2 eq)。將混合物冷卻至0℃且然後將三光氣(1.65 g, 5.55 mmol, 0.4 eq)添加至混合物。將所得混合物加熱至70℃並攪拌1小時。過濾混合物並在真空中濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 100:1至30:1)純化殘餘物以獲得黃色油狀之標題化合物(1.9 g, 44%產率)，其直接用於下一步驟中。中間物 A20 ： 4-(4- 異氰酸基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 )-2- 甲氧基吡啶 步驟 A ： 4- 硝基 -2,3- 二氫 -1H- 茚
在0℃下經3.5小時之時段向2,3-二氫-1H-茚(60 g, 507.72 mmol, 62.50 mL, 1 eq)於濃H2 SO4 (30 mL)中之混合物逐滴添加HNO3 (50 mL, 69 wt%於水中)及濃H2 SO4 (50 mL)之混合物。將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時。然後將反應混合物傾倒至冰水(600 mL)中且用乙酸乙酯(2 × 400 mL)萃取。用水(500 mL)、飽和NaHCO3 水溶液(500 mL)及鹽水(2 × 500 mL)洗滌合併之有機層。經無水Na2 SO4 乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯，1:0至100:1)純化殘餘物以獲得無色油狀之標題化合物(55 g, 66%)。
1 H NMR (CDCl3 ): δ 7.98 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.30 (t, 1 H), 3.41 (t, 2 H), 302 (t, 2 H)及2.22-2.20 (m, 2 H)。步驟 B ： 2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 胺
在N2 氣氛圍下向4-硝基-2,3-二氫-1H-茚(55 g，含有另一區域異構物)於MeOH (500 mL)中之溶液添加Pd/C (5 g, 10 wt%負載於活性碳上)。將懸浮液在真空下脫氣且用H2 吹掃若干次。將反應混合物在H2 (50 psi)下在20℃下攪拌12小時。過濾反應混合物並在真空中濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯，1:0至100:4)純化殘餘物以獲得棕色油狀之標題化合物(19.82 g, 43%產率，LCMS上之96.39%純度)。
1 H NMR (CDCl3 ): δ 7.01 (t, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 3.57 (br s, 2 H), 2.93 (t, 2 H), 2.75 (t, 2 H)及2.16-2.08 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 134.2 (M+H)+ (ES+ )。步驟 C ： N-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 乙醯胺
在0℃下經6分鐘向2,3-二氫-1H-茚-4-胺(19.8 g, 148.66 mmol, 1 eq)及TEA (19.56 g, 193.26 mmol, 1.3 eq)於DCM (300 mL)中之溶液逐滴添加Ac2 O (17.45 g, 170.96 mmol, 1.15 eq)。然後將反應混合物升溫至16℃並攪拌1.4小時。將混合物傾倒至水(500 mL)中且用DCM (2 × 300 mL)萃取。用鹽水(2 × 500 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮以獲得白色固體狀之標題化合物(25.74 g, 96%產率，LCMS上之96.69%純度)。
1 H NMR (CDCl3 ): δ 7.70 (d, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 2.95 (t, 2 H), 2.81 (t, 2 H), 2.18 (s, 3 H)及2.15-2.08 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 176.2 (M+H)+ (ES+ )步驟 D ： N-(5- 溴 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 乙醯胺
將N-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)乙醯胺(34.6 g, 197.46 mmol, 1 eq)、對甲苯磺酸(18.70 g, 108.60 mmol, 0.55 eq)及Pd(OAc)2 (2.22 g, 9.87 mmol, 0.05eq ) 懸浮於甲苯(400 mL)中並在20℃下在空氣氛圍下攪拌0.5小時。添加NBS (38.66 g, 217.20 mmol, 1.1 eq)。然後將反應混合物在20℃下攪拌2小時。將反應混合物傾倒至水(500 mL)中且用乙酸乙酯(2 × 500 mL)萃取。用鹽水(2 × 500 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯，10: 1至2:1)純化殘餘物以獲得白色固體狀之標題化合物(13.9 g, 27%產率，LCMS上之98.1%純度)。
1 H NMR (CDCl3 ): δ 7.33 (d, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 2.92-2.83 (m, 4 H), 2.21 (s, 3 H)及2.10-2.02 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 254.1 (M+H)+ (ES+ )。步驟 E ： 5- 溴 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 胺
將N-(5-溴-2,3-二氫-1H-茚-4-基)乙醯胺(45.68 g, 179.76 mmol, 1 eq)於EtOH (200 mL)及濃HCl (300 mL, 36 wt%於水中)中之混合物在80℃下攪拌36小時。在冰浴中將反應混合物冷卻至0℃且一些固體發生沈澱。過濾懸浮液。用水(50 mL)洗滌濾餅冰且在真空中乾燥以獲得灰色固體狀之標題化合物(34.1 g, 72%產率，LCMS上之94.08%純度，HCl鹽)。
1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.67 (br s, 2 H), 7.24 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 2.85 (t, 2 H), 2.79 (t, 2 H)及2.04-1.96 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 212.0 (M+H)+ (ES+ )。步驟 F ： 5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 胺
將(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(25.11 g, 164.15 mmol, 1.2 eq)、5-溴-2,3-二氫-1H-茚-4-胺(34 g, 136.80 mmol, 1 eq，HCl鹽)及K2 CO3 (60.50 g, 437.74 mmol, 3.2 eq)於二噁烷(500 mL)及H2 O (100 mL)中之溶液用氮脫氣15分鐘，然後添加Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (6 g, 7.35 mmol, 0.053 eq)。將反應混合物加熱至80℃並保持12小時。將混合物傾倒至水(500 mL)中且用乙酸乙酯(2 × 500 mL)萃取。用鹽水(2 × 700 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯，1:0至10:1)純化殘餘物以獲得白色固體狀之標題化合物(27.4 g, 79%產率，LCMS上之95%純度)。
1 H NMR (CDCl3 ): δ 8.22 (d, 1 H), 7.03-7.00 (m, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.77 (br s, 2 H), 2.97 (t, 2 H), 2.77 (t, 2 H)及2.21-2.13 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 241.2 (M+H)+ (ES+ )。步驟 G ： 4-(4- 異氰酸基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 )-2- 甲氧基吡啶
在0℃下向5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-胺(11 g, 45.78 mmol, 1 eq)及TEA (5.10 g, 50.35 mmol, 1.1 eq)於THF (275 mL)中之溶液逐份添加碳酸雙(三氯甲基)酯(4.93 g, 16.61 mmol, 0.36 eq)。然後將反應混合物在16℃下攪拌0.5小時。過濾反應混合物且用THF (2 L)洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液以獲得淺黃色固體狀之標題化合物(9.04 g, 74%)。
1 H NMR (CDCl3 ): δ 8.28 (d, 1 H), 7.20-7.16 (m, 3 H), 7.02 (s, 1 H), 4.16 (s, 3 H), 3.04-2.99 (m, 4 H)及2.23-2.15 (m, 2 H)。中間物 A21 ： 8- 異氰酸基 -1,2,3,5- 四氫 -s- 苯并二茚 步驟 A ： 1,2,3,7- 四氫 -s- 苯并二茚 -4- 胺
將8-硝基-1,2,3,5-四氫-s-苯并二茚(700 mg, 3.48 mmol)溶解於二噁烷/乙醇/水(10 ml/ 6 mL/ 4 mL)之混合物中。添加鐵粉(1.17 g, 20.9 mmol)及氯化銨(0.93 g, 17.4 mmol)。使混合物回流15分鐘。添加乙酸乙酯(50 mL)且經Celite® 過濾混合物。用乙酸乙酯洗滌固體。蒸發合併之乙酸乙酯層。使用乙酸乙酯作為溶離劑，經二氧化矽過濾粗產物，以提供在靜置時固化之棕色油狀之標題化合物(580 mg, 97%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 6.88 (s, 1 H), 6.85 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 3.68 (s, br, 2H) 3.36 (s, 2 H), 2.93 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.14 (m, 2H)。步驟 B ： 8- 異氰酸基 -1,2,3,5- 四氫 -s- 苯并二茚
在周圍溫度下向光氣(1.4 mL, 20 wt%於甲苯中，2.6 mmol)於甲苯(40 mL)中之溶液逐滴添加1,2,3,7-四氫-s-苯并二茚-4-胺(180 mg, 1.05 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液。然後將所得反應混合物加熱至回流並保持70分鐘且在冷卻時在真空中濃縮以提供棕色油狀之標題化合物(207 mg, 100%)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
1 H NMR (CDCl3 ): 異構物之混合物δ 7.18, 7.12 (m, 1H), 6.94, 6.80 (m, 1H), 6.52, 6.50 (s, 1H), 3.38, 3.34 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.16 (m, 2H)。中間物 A22 ： 5- 氯 -2- 異氰酸基 -1,3- 二異丙基苯
向4-氯-2,6-二異丙基苯胺(0.105 g, 0.496 mmol)於甲苯(1 mL)中之溶液添加光氣溶液(0.65 mL, 20 wt%於甲苯中，1.22 mmol)且使反應混合物回流1小時。在冷卻時，在真空中濃縮混合物以提供橙色油狀之標題化合物(0.111 g, 94%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.07 (d, 2H), 3.17 (h, 2H), 1.24 (d, 12H)。 實例之製備 實例 1 ： 2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙醯胺鈉鹽
將N,N-二甲基-2-(3-胺磺醯基-1H-吡唑-1-基)乙醯胺(中間物 P1 ) (67 mg, 0.287 mmol)溶解於無水THF (2 mL)中且添加第三丁醇鈉(2 M於THF中) (0.151 mL, 0.301 mmol)。攪拌1小時後，添加4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 ) (60 mg, 0.301 mmol)於THF (1 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加EtOAc (6 mL)且將懸浮液攪拌1小時。藉由過濾收集所得無色沈澱，用EtOAc洗滌，且在真空中乾燥以提供白色固體狀之標題化合物(15 mg, 11%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.55-7.54 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.95-1.87 (m, 4H)。
LCMS; m/z 432 (M+H)+ (ES+ )。實例 2 ： 2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-N- 甲基乙醯胺
將N-甲基-2-(3-胺磺醯基-1H-吡唑-1-基)乙醯胺(中間物 P2 ) (58 mg, 0.251 mmol)溶解於無水THF (2 mL)中且添加第三丁醇鈉(2 M於THF中) (0.125 mL, 0.251 mmol)。攪拌1小時後，添加4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 ) (50 mg, 0.251 mmol)於THF (1 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物，溶解於DMSO (2 mL)中並藉由逆相製備型HPLC (一般方法，鹼性製備)純化以提供無色粉末標題化合物(29.6 mg, 27%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.06 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.05-1.82 (m, 4H)。未見一種可交換質子。
LCMS; m/z 418 (M+H)+ (ES+ ), 416 (M-H)- (ES- )。實例 3 ： N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1-(2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺鈉鹽
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺鈉鹽(實例 1 )之一般程序自1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P3 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供無色固體狀之標題化合物(30 mg, 27%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82-2.71 (m, 6H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.47-2.42 (m, 4H), 2.01-1.80 (m, 4H), 1.69-1.61 (m, 4H)。未見一種可交換質子。
LCMS; m/z 444 (M+H)+ (ES+ ), 442 (M-H)- (ES- )。實例 4 ： 1-(1- 乙醯基氮雜環丁 -3- 基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自1-(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P4 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(8 mg, 11%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.95 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.35-5.22 (m, 1H), 4.63-4.54 (m, 1H), 4.41-4.22 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 10.1, 5.5 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.99-1.87 (m, 4H), 1.81 (s, 3H)。未見一種可交換質子。
LCMS; m/z 444 (M+H)+ (ES+ )。實例 5 ： N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 磺醯胺鈉鹽
將5-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-磺醯胺(中間物 P5 ) (59.8 mg, 0.260 mmol)溶解於THF:DMF (1:1) (4 mL)中且添加第三丁醇鈉(2M於THF中) (0.136 mL, 0.273 mmol)。攪拌1小時後，添加4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 ) (54.3 mg, 0.273 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌6小時。添加乙酸乙酯(6 mL)且將懸浮液攪拌15小時。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯(2 mL)洗滌，用乙酸乙酯(5 mL)濕磨1小時，過濾，並在減壓下乾燥以提供白色固體狀之標題化合物(73 mg, 60%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.47 (s, 1H), 6.79-6.74 (m, 2H), 4.38-4.32 (m, 2H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.79-2.71 (m, 4H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.95-1.86 (m, 4H)。
LCMS; m/z 430 (M+H)+ (ES+ )。實例 6 ： 3-(N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-1-(2-( 甲基胺基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸
將5-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-磺醯胺(中間物 P5 ) (80.5 mg, 0.350 mmol)溶解於THF (10 mL)中且添加第三丁醇鈉(2M於THF中) (0.184 ml, 0.367 mmol)。攪拌1小時後，添加4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 ) (69.7 mg, 0.350 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌15小時。藉由過濾收集所得沈澱，用THF (1 mL)洗滌，用乙酸乙酯(5 mL)濕磨1小時，過濾，並藉由層析(Companion裝置，RP急驟C18，13 g管柱，0-50%乙腈/10 mM碳酸氫銨)純化。用TBME (2 mL)將所獲得之化合物濕磨2小時，過濾並在減壓下乾燥以提供白色固體狀之標題化合物(91 mg, 56%)。在純化時出現環開口。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.58 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.72-4.56 (m, 2H), 3.57-3.38 (m, 2H), 2.83-2.58 (m, 11H), 1.98-1.82 (m, 4H)。未見三種可交換質子。
LCMS; m/z 448 (M+H)+ (ES+ )。實例 7 ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P6 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供無色固體狀之標題化合物(20 mg, 27%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.69 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.73 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.21 (s, 6H), 2.03-1.87 (m, 4H)。
LCMS; m/z 418 (M+H)+ (ES+ ), 416 (M-H)- (ES- )。實例 8 ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(實例 6 )之一般程序自1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((二甲胺基)甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P7 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(40.1 mg, 46%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.92 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.83-2.71 (m, 6H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.26 (s, 6H), 2.18 (s, 6H), 1.98-1.85 (m, 4H)。未見一種可交換質子。
LCMS; m/z 475 (M+H)+ (ES+ ); 473 (M-H)- (ES- )。實例 9 ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(實例 6 )之一般程序自1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P8 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(23.7 mg, 27%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.93 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.27 (s, 6H), 2.00-1.83 (m, 4H), 1.51 (s, 6H)。未見兩種可交換質子。
LCMS; m/z 476 (M+H)+ (ES+ ); 474 (M-H)- (ES- )。實例 10 ： N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5- 甲基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 磺醯胺
根據3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(實例 6 )之一般程序自5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-磺醯胺(中間物 P9 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供無色固體狀之標題化合物(16 mg, 26%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.78 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.15 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.88 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.05-1.86 (m, 4H)。
LCMS; m/z 416 (M+H)+ (ES+ )。實例 11 ： 1-((1-( 二甲胺基 ) 環丙基 ) 甲基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自1-((1-(二甲胺基)環丙基)甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P10 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供無色固體狀之標題化合物(16 mg, 78%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.88 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.13 (s, 6H), 1.95-1.85 (m, 4H), 0.69-0.64 (m, 2H), 0.55-0.50 (m, 2H)。
LCMS; m/z 445 (M+H)+ (ES+ )。實例 12 ： N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1-(1- 甲基氮雜環丁 -3- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自1-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P11 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(25 mg, 25%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 11.28-9.98 (br s, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.13 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.99-3.81 (m, 2H), 3.66-3.48 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.07-1.80 (m, 4H)。
LCMS; m/z 416 (M+H)+ (ES+ ); 414 (M-H)- (ES- )。實例 13 ： N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1-(2-( 甲基胺基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自2,2,2-三氟-N-甲基-N-(2-(3-胺磺醯基-1H-吡唑-1-基)乙基)乙醯胺(中間物 P12 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供無色固體狀之標題化合物(5.4 mg, 9%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.91 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。未見兩種可交換質子。
LCMS; m/z 404 (M+H)+ (ES+ ); 402 (M-H)- (ES- )。實例 14 ： 1-( 氮雜環丁 -3- 基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 步驟 A ： 3-(3-(N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸苄基酯鈉鹽
將3-(3-胺磺醯基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯(中間物 P13 ) (283 mg, 0.294 mmol)溶解於THF (5 mL)中且添加THF中之2M第三丁醇鈉(0.368 mL, 0.736 mmol)。1小時後，添加4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 ) (147 mg, 0.736 mmol)且將混合物在室溫下攪拌22小時。然後將混合物濃縮至乾燥以獲得黃色固體，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS; m/z 558.5 (M+Na)+ (ES+ )。步驟 B ： 1-( 氮雜環丁 -3- 基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
將3-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯鈉鹽(162 mg, 0.29 mmol)及5% Pd/C (61.7 mg)懸浮於EtOH (3 mL)中並在5巴H2 下在室溫下氫化17小時。反應顯示約50%轉化，因此經由Celite® 墊過濾混合物且用MeOH (2 × 10 mL)洗滌濾餅。將濾液蒸發至乾燥，再添加5% Pd/C (61.7 mg)且將反應混合物在5巴H2 下在室溫下攪拌67小時。經由Celite® 墊過濾混合物且用MeOH (2 × 10 mL)洗滌濾餅。將濾液蒸發至乾燥並藉由逆相製備型HPLC (一般方法，鹼性製備)純化以提供白色固體狀之標題化合物(5 mg, 4%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.72 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.46 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 4.37-4.21 (m, 4H), 2.75 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.00-1.85 (m, 4H)。未見一種可交換質子。
LCMS; m/z 402.3 (M+H)+ (ES+ ); 400.0 (M-H)- (ES- )。實例 15 ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(實例 6 )之一般程序自1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P14 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(47 mg, 39%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 11.28-9.98 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.09 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.20 (s, 6H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 460.5 (M+H)+ (ES+ ); 458.3 (M-H)- (ES- )。實例 16 ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N-((4- 氟 -2,6- 二異丙基 - 苯基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P6 )及5-氟-2-異氰酸基-1,3-二異丙基苯(中間物 A2 )製備以提供無色固體狀之標題化合物(30 mg, 29%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.90 (br s, 1H)。7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.91 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.05 (br s, 12H)。
LCMS; m/z 440.3 (M+H)+ (ES+ )。實例 17 ： 1-(1-( 二甲胺基 )-2- 甲基丙 -2- 基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
將第三丁醇鈉(2 M於THF中) (0.23 mL, 0.460 mmol)添加至1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P15 ) (107 mg, 0.434 mmol)於THF (6 mL)中之溶液且在室溫下攪拌1小時。然後添加4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 ) (95 mg, 0.478 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物並藉由RP急驟C18上之層析(13 g濾筒，5-50% MeCN/10 mM碳酸氫銨)純化粗產物以提供無色固體狀之標題化合物(117 mg, 59%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.79 (s, 1H), 8.03-7.91 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.66-2.55 (m, 6H), 2.01-1.86 (m, 10H), 1.53 (s, 6H)。
LCMS; m/z 446 (M+H)+ (ES+)。實例 18 ： (S)-1-(2-( 二甲胺基 ) 丙基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自(S)-1-(2-(二甲胺基)丙基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P16 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(57 mg, 48%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.95 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 13.7, 7.1 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.22 (s, 6H), 1.94 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。未見一種可交換質子。
LCMS; m/z 432.4 (M+H)+ (ES+ )。實例 19 ： N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1-((1- 甲基氮雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自1-((1-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P17 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(19 mg, 13%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.83 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.86-3.77 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.91 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。未見一種可交換質子。
LCMS; m/z 430.4 (M+H)+ (ES+ )。實例 20 ： (S)-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1-((1- 甲基氮雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自(S)-1-((1-甲基氮雜環丁-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P18 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(24 mg, 23%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.63 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.51 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.38-3.28 (m, 1H), 2.88 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.01-1.82 (m, 6H)。
LCMS; m/z 430.4 (M+H)+ (ES+ )。實例 21 ： (R)-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自(R)-1-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P19 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(96 mg, 59%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 13.7, 5.0 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 13.7, 6.5 Hz, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.60 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.79-1.66 (m, 1H), 1.65-1.46 (m, 3H)。未見一種可交換質子。
LCMS; m/z 444.4 (M+H)+ (ES+)。實例 22 ： N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1-( 嘧啶 -2- 基甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
將第三丁醇鈉(2M於THF中) (0.033 mL, 0.066 mmol)添加至1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P20 ) (15 mg, 0.063 mmol)於THF (2 mL)中之溶液且在室溫下攪拌1小時。然後添加4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 ) (14 mg, 0.070 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發揮發物並藉由逆相製備型HPLC (一般方法，鹼性製備)純化粗產物以提供白色固體狀之標題化合物(3.5 mg, 13%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.81 (br s, 1H), 8.79 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.48 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.92 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 439.4 (M+H)+ (ES+ )。實例 23 ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H- 咪唑 -4- 磺醯胺
向1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-咪唑-4-磺醯胺(中間物 P21 ) (105 mg, 0.481 mmol)於THF (2.5 mL)中之溶液添加第三丁醇鈉(2M於THF中) (0.3 mL, 0.600 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加THF (2.5 mL)中之4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 ) (105 mg, 0.527 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空中去除揮發物，將殘餘物溶解於DMSO (2 mL)中並藉由製備型HPLC純化以提供白色固體狀之標題化合物(44 mg, 22%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.11 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63-2.55 (m, 6H), 2.17 (s, 6H), 1.94 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。未見一種可交換質子。
LCMS; m/z 418.4 (M+H)+ (ES+ )。實例 24 ： 1- 環丙基 -5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
向1-環丙基-5-((二甲胺基)甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P22 ) (4.5 g, 18.42 mmol, 1 eq)於THF (50 mL)中之溶液添加t -BuONa (1.86 g, 19.34 mmol, 1.05 eq)。然後添加4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 ) (3.67 g, 18.42mmol, 1 eq)。將反應混合物在70℃下攪拌10分鐘且然後在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC (管柱：Synergi Max-RP; 250mm * 50mm * 10µm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-MeCN]; B%: 5%-35%, 20分鐘)純化殘餘物以獲得白色固體狀之標題化合物(5.1 g, 61.8%產率，99% HPLC純度，游離酸)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.00 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 3.82-3.78 (m, 1 H), 3.61 (s, 2 H), 2.80-2.76 (m, 4 H), 2.59-2.55 (m, 4 H), 2.21 (s, 6 H), 1.97-1.89 (m, 4 H)及1.11-1.04 (m, 4 H)。
LCMS: m/z 444.2 (M+H)+ (ES+ )。實例 24B ： 1- 環丙基 -5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺鈉鹽
向1-環丙基-5-((二甲胺基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 24 ) (3.7 g, 8.34 mmol, 1 eq)於THF (50 mL)中之溶液添加t -BuONa (801 mg, 8.34 mmol, 1 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時且然後在真空中濃縮。用TBME (25 mL)濕磨殘餘物。然後過濾混合物以獲得標題化合物。將平行獲得之與另一批(3.7 g)合併之標題化合物再溶解於H2 O (300 mL)中且凍乾以獲得白色固體狀之標題化合物(6.8 g, 87.36%產率，100% HPLC純度，鈉鹽)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.53 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 3.65-3.61 (m, 1 H), 3.49 (s, 2 H), 2.76-2.72 (m, 4 H), 2.65-2.60 (m, 4 H), 2.18 (s, 6 H), 1.92-1.86 (m, 4 H), 1.08-1.05 (m, 2 H), 0.95-0.93 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 444.2 (M+H)+ (ES+ )。實例 25 ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 磺醯胺鈉鹽
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺鈉鹽(實例 1 )之一般程序自1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-磺醯胺(中間物 23 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(53 mg, 49%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.19 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.44 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.69 - 2.62 (m, 6H), 2.18 (s, 6H), 1.90 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。NH 丟失。
LCMS; m/z 419.5 (M+H)+ (ES+ )。實例 26 ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
將5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-胺(中間物 A3 ) (100 mg, 0.416 mmol)溶解於無水THF (5 mL)中。添加三乙胺(70 µL, 0.502 mmol)，然後添加碳酸雙(三氯甲基)酯(123 mg, 0.416 mmol)於THF (1 mL)中之溶液。將漿液在室溫下攪拌2小時，然後過濾。用THF (5 mL)及DCM (5 mL)洗滌固體且然後在真空中濃縮濾液以獲得淺黃色固體狀4-(4-異氰酸基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶，其不經進一步純化即使用。將1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(45 mg, 0.206 mmol) (中間物 P6 )溶解於無水THF (2 mL)中。添加第三丁醇鈉(2 M於THF中) (104 µL, 0.208 mmol)且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加4-(4-異氰酸基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(55 mg, 0.205 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液且將混合物攪拌隔夜。在真空中去除THF。添加DMSO (1 mL)且藉由逆相製備型HPLC (一般方法，鹼性製備)純化所得溶液以提供無色粉末狀之標題化合物(16 mg, 16%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.70 (br s, 1H), 8.12 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.99 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。
LCMS; m/z 485.4 (M+H)+ (ES+ ); 483.3 (M-H)- (ES- )。實例 27 ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-磺醯胺(中間物 P24 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(23 mg, 21%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.73 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.31 (s, 6H), 1.94 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 419.4 (M+H)+ (ES+ )。實例 28 ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N-((7- 氟 -5-( 吡啶 -3- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 26 )之一般程序自1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P6 )及7-氟-5-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-胺(中間物 A4 )製備以提供無色粉末狀之標題化合物(3.1 mg, 4%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.55 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.06 (p, J = 7.4 Hz, 2H)。未觀察到NH。
LCMS; m/z 473.4 (M+H)+ (ES+ ); 471.0 (M-H)- (ES- )。實例 29 ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N-((7- 氟 -5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 26 )之一般程序自1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P6 )及7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-胺(中間物 A5 )製備以提供無色粉末狀之標題化合物(4.1 mg, 6%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.60 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.05 (p, J = 7.6 Hz, 2H)。
LCMS;m/z 503.5 (M+H)+ (ES+ ); 501.2 (M-H)- (ES- )。實例 30 ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N-((4- 氟 -2- 異丙基 -6-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
在5℃下向4-氟-2-異丙基-6-(吡啶-3-基)苯胺(中間物 A6 ) (0.5 g, 2.17 mmol)及TEA (439 mg, 4.34 mmol)於THF (10 mL)中之溶液逐份添加三光氣(257 mg, 868.51 µmol)。然後將反應混合物加熱至70℃且攪拌1小時。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於EtOAc (100 mL)中並過濾所得混合物。在真空中濃縮濾液以獲得黃色油狀中間物3-(5-氟-2-異氰酸基-3-異丙基苯基)吡啶(0.2 g，粗製物)。
向1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P6 ) (100 mg, 458.14 µmol)於THF (10 mL)中之溶液添加MeONa (29 mg, 549.76 µmol)及3-(5-氟-2-異氰酸基-3-異丙基苯基)吡啶(129 mg, 503.95 µmol)。然後將溶液在70℃下攪拌20分鐘。在真空中濃縮反應混合物。藉由逆相製備型HPLC (一般方法，鹼性製備)純化殘餘物以提供黃色固體狀之標題化合物(20 mg, 9%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.51 - 8.48 (m, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 2.8, 10.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 475.2 (M+H)+ (ES+ )。實例 31 ： N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P25 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(22 mg, 25%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.55 (bs, 1H), 7.91 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 3.00 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 4H), 1.93 (t, J = 7.3 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 444.6 (M+H)+ (ES+ )。實例 32 ： 1-(3-( 二甲胺基 ) 丙基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 17 )之一般程序自1-(3-(二甲胺基)丙基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P26 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供無色固體狀之標題化合物(52 mg, 55%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.86 - 7.75 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.35 (s, 6H), 2.13 - 1.83 (m, 6H)。未觀察到NH且CH2處於水信號下。
LCMS; m/z 432.3 (M+H)+ (ES+ )。實例 33 ： 1-(2- 氰基丙 -2- 基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自1-(2-氰基丙-2-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P27 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供無色固體狀之標題化合物(34 mg, 28%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 11.05 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.98 - 1.88 (m, 4H)。
LCMS; m/z 414.3 (M+H)+ (ES+ )。實例 34 ： 1-( 氰基甲基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自1-(氰基甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P28 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供無色粉末狀之標題化合物(33 mg, 33%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。未觀察到NH。
LCMS; m/z 386 (M+H)+ (ES+ ); 384 (M-H)- (ES- )。實例 35 ： N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1-( 噁唑 -2- 基甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自1-(噁唑-2-基甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P29 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(27 mg, 25%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.11 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.24 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。未觀察到NH。
LCMS; m/z 428 (M+H)+ (ES+ ); 426 (M-H)- (ES- )。實例 36 ： N-((5- 溴 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1- 乙基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 26 )之一般程序自5-((二甲胺基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P30 )及5-溴-2,3-二氫-1H -茚-4-胺(中間物 A3 、步驟 B )製備以提供無色粉末狀之標題化合物(24 mg, 24%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 11.00 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.92 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 470.3/472.3 (M+H)+ (ES+ ); 468.4/470.2 (M-H)- (ES- )。實例 37 ： 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1- 乙基 -N -((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 26 )之一般程序自5-((二甲胺基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P30 )及5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺(中間物 A3 )製備以提供無色粉末狀之標題化合物(29 mg, 28%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.81 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.96 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 499.4 (M+H)+ (ES+ ); 497.3 (M-H)- (ES- )。實例 38 ： ((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )((1- 異丙基 -5-(1-( 三甲基銨基 ) 乙基 )-1H - 吡唑 -3- 基 ) 磺醯基 ) 醯胺
將第三丁醇鈉(2 M於THF中) (0.24 mL, 0.480 mmol)添加至1-(1-異丙基-3-胺磺醯基-1H -吡唑-5-基)-N ,N ,N -三甲基乙銨三氟乙酸鹽(中間物 P31 ) (90 mg, 0.233 mmol)於THF (2 mL)中之溶液且在室溫下攪拌1小時。然後添加4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 ) (51.1 mg, 0.256 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。再添加4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 ) (51.1 mg, 0.256 mmol)且將混合物攪拌24小時。蒸發揮發物並將殘餘物溶解於DMSO (2 mL)中，過濾並藉由逆相製備型HPLC (一般方法，鹼性製備)純化以提供白色固體狀之標題化合物(35 mg, 31%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.44 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.07 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.97 - 4.85 (m, 1H), 3.01 (s, 9H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.67 - 2.57 (m, 4H), 1.96 - 1.81 (m, 4H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 474.5 (M+H)+ (ES+ )。實例 39 ： ((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )((1- 甲基 -5-(1-( 三甲基銨基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 磺醯基 ) 醯胺
根據((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)((1-異丙基-5-(1-(三甲基銨基)乙基)-1H -吡唑-3-基)磺醯基)醯胺(實例 38 )之一般程序自N ,N ,N -三甲基-1-(1-甲基-3-胺磺醯基-1H -吡唑-5-基)乙-1-銨2,2,2-三氟乙酸鹽(中間物 P32 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(27 mg, 37%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.45 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.01 (s, 9H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.72 - 2.57 (m, 4H), 1.98 - 1.80 (m, 4H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 446.5 (M+H)+ (ES+ )。實例 40 ： 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1- 乙基 -N -((7- 氟 -5-( 吡啶 -3- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 26 )之一般程序自5-((二甲胺基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P30 )及7-氟-5-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺(中間物 A4 )製備以提供無色粉末狀之標題化合物(5 mg,6%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.83 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.03 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 487.5 (M+H)+ (ES+ ); 485.3 (M-H)- (ES- )。實例 41 ： 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1- 乙基 -N-((7- 氟 -5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 26 )之一般程序自5-((二甲胺基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P30 )及7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺(中間物 A5 )製備以提供無色粉末狀之標題化合物(5 mg, 7%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.85 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.02 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 517.4 (M+H)+ (ES+ ); 515.3 (M-H)- (ES- )。實例 42 ： 1- 環丙基 -5-(1-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自1-環丙基-5-(1-(二甲胺基)乙基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P33 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(83 mg, 52%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.76 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.56 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.17 (s, 6H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 - 1.14 (m, 1H), 1.08 - 0.97 (m, 3H)。
LCMS; m/z 458.5 (M+H)+ (ES+ )。實例 43 ： 5-(1-( 氮雜環丁 -1- 基 ) 丙基 )-1- 環丙基 -N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自5-(1-(氮雜環丁-1-基)丙基)-1-環丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P34 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(42 mg, 36%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.77 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.16 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.56 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.00 - 1.87 (m, 6H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 1H), 1.20 - 1.12 (m, 1H), 1.12 - 1.01 (m, 3H), 0.69 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 484.5 (M+H)+ (ES+ )。實例 44 ： 1- 環丙基 -5-(1-( 二甲胺基 ) 丙基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s - 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自1-環丙基-5-(1-(二甲胺基)丙基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P35 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(40 mg, 31%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.77 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 9.3, 5.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.55 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.16 (s, 6H), 1.92 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 1.20 - 0.98 (m, 4H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 472.4 (M+H)+ (ES+ )。實例 45 ： 5-(1-( 氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-1- 環丙基 -N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自5-(1-(氮雜環丁-1-基)乙基)-1-環丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P36 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(11 mg, 12%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.80 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 3.24 - 3.05 (m, 4H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.01 - 1.87 (m, 6H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.15 - 1.02 (m, 4H)。
LCMS; m/z 470.4 (M+H)+ (ES+ )。實例 46 ： 5-(1-( 氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺鈉鹽 ( 鏡像異構物 1) 步驟 A ： 5-(1-( 氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 ( 鏡像異構物 1)
向5-(1-(氮雜環丁-1-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺, 鏡像異構物B (中間物 P38 ) (3.4 g, 13.92 mmol, 1 eq.)於THF (100 ml)及DMF (13 mL)中之溶液添加t -BuONa (2 M, 6.96 mL, 1 eq)且將反應混合物攪拌20分鐘。然後添加4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 ) (2.77 g, 13.92 mmol, 1 eq)於THF (20 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌20分鐘。LCMS顯示起始材料完全耗盡且偵測到期望質量。在真空中濃縮反應混合物。用MTBE (150 mL)濕磨殘餘物且形成固體。過濾混合物。藉由逆相製備型HPLC (一般方法，鹼性製備)純化濾餅以提供白色固體狀之標題化合物(2.77 g, 43%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.03 (s, 1H), 6.93 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.78-3.74 (m, 1 H), 3.23-3.13 (m, 4 H), 2.81-2.77 (t, 4 H), 2.61-2.57 (m, 4 H), 1.98-1.92 (m, 6 H), 1.16 (d, 3 H)。
LCMS m/z 444.2 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-(1-( 氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺鈉鹽 ( 鏡像異構物 1)
向5-(1-(氮雜環丁-1-基)乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺(鏡像異構物1) (3.5 g, 7.89 mmol, 1 eq，游離酸)於THF (20 mL)中之溶液添加t -BuONa於THF中之溶液(2 M, 3.95 mL, 1 eq)。將混合物在25℃下攪拌1小時。在真空中濃縮反應混合物。用MBTE (100 mL)濕磨殘餘物。過濾混合物並在真空中濃縮濾液。將殘餘物與另一批產物(350 mg，粗製物)合併且再溶解於H2 O中並凍乾以獲得淺黃色固體狀之標題化合物(2.96 g, 69%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.58 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 4H), 2.75 - 2.71 (m, 4H), 2.63 - 2.60 (m, 4H), 1.91 - 1.86 (m, 6H), 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 444.2 (M+H)+ (ES+ )。實例 47 ： 5-(1-( 氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺鈉鹽 ( 鏡像異構物 2) 步驟 A ： 5-(1-( 氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 ( 鏡像異構物 2)
在20℃下將第三丁醇鈉於THF中之溶液(2 M, 3.27 mL)添加至5-(1-(氮雜環丁-1-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺, 鏡像異構物A (中間物 P37 ) (1.6 g, 6.55 mmol)於THF (20 mL)及DMF (20 mL)中之溶液。將反應物在20℃下攪拌10分鐘，然後逐滴添加4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 ) (913 mg, 4.58 mmol, 0.7 eq)於THF (12 mL)中之溶液。將所得混合物在20℃下攪拌1小時。用MTBE (96 mL)稀釋反應混合物且過濾固體並藉由逆相製備型HPLC (一般方法，鹼性製備)純化以提供白色固體狀之標題化合物(581 mg, 20%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.03 (s, 1H), 6.93 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.78-3.74 (m, 1 H), 3.23-3.13 (m, 4 H), 2.81-2.77 (t, 4 H), 2.61-2.57 (m, 4 H), 1.98-1.92 (m, 6 H), 1.16 (d, 3 H)。
LCMS: m/z 444.2 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 5-(1-( 氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺鈉鹽 ( 鏡像異構物 2)
向5-(1-(氮雜環丁-1-基)乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺(鏡像異構物2) (950 mg, 2.10 mmol)於THF (20 mL)中之溶液添加t -BuONa於THF中之溶液(2 M, 1.05 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時且然後在真空中濃縮。用MTBE (30 mL)濕磨殘餘物且過濾固體。將濾餅再溶解於THF (20 mL)中並將所得溶液逐滴添加至60 mL MTBE中。同時形成一些沈澱。將懸浮液過濾以獲得灰白色固體狀之標題化合物(760 mg)。將與另一批產物(200 mg)合併之產物再溶解於去離子水(40 mL)中且然後凍乾以獲得標題化合物(841 mg, 78%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.57 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.55 - 3.52 (m, 1), 3.11- 3.01 (m, 4 H), 2.76 - 2.73 (m, 4 H), 2.64 - 2.61 (m, 4 H), 1.93 -1.86 (m, 6 H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
LCMS m/z 444.2 (M+H)+ (ES+ )。實例 48 ： 4-(2-(3-((5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 基 ) 磺醯基 ) 脲基 )-5- 氟 -3- 異丙基苯基 ) 吡啶醯胺
將4-(2-胺基-5-氟-3-異丙基苯基)吡啶甲腈(中間物 A12 ) (0.05 g, 0.196 mmol)溶解於無水THF (2 mL)中。添加三乙胺(0.030 mL, 0.215 mmol)及碳酸雙(三氯甲基)酯(0.058 g, 0.196 mmol)於THF (1 mL)中之溶液。將濃稠不透明混合物攪拌2小時。在真空中去除THF且將混合物懸浮於甲苯(10 mL)中並經由相分離器濾筒過濾，用甲苯(10 mL)洗滌。在真空中濃縮後，分離黃色油狀4-(5-氟-2-異氰酸基-3-異丙基苯基)吡啶甲腈，其不經進一步純化即使用。將異氰酸酯溶解於無水THF (2 mL)中。
用氫化鈉(10 mg, 0.250 mmol)處理5-((二甲胺基)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P39 ) (0.043 g, 0.196 mmol)於無水THF (2 mL)中之懸浮液，其先前已用異己烷(5 mL)洗滌以去除聚矽氧油狀物。將懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，然後一次性添加先前製備之4-(5-氟-2-異氰酸基-3-異丙基苯基)吡啶甲腈溶液。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空中去除THF並將殘餘物溶解於DMSO (2 mL)中且然後藉由逆相製備型HPLC (一般方法，鹼性製備)純化。濃縮含有產物之溶離份後，分離出無色粉末狀之標題化合物(16 mg, 15%)。在反應期間發生腈之水解。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.86 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.17 - 2.96 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.11 (br s, 6H)。
LCMS; m/z 518.4 (M+H)+ (ES+ ); 516.3 (M-H)- (ES- )。實例 49 ： N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -5-(1-(3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
向1-甲基-5-(1-(3-甲基氮雜環丁-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P40 ) (75 mg, 0.290 mmol)於THF (2 mL)中之溶液添加第三丁醇鈉(2 M於THF中) (0.15 mL, 0.300 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。添加THF (2 mL)中之4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 ) (58 mg, 0.291 mmol)且繼續攪拌隔夜。用EtOAc (6 mL)稀釋混合物且用含有幾滴2 M NaOH之H2 O (2 mL)萃取兩次。將合併之水性萃取物裝載至逆相管柱上並藉由RP急驟C18上之層析(13 g管柱，5-75% MeCN/10 mM碳酸氫銨)純化以提供透明無色固體。藉由製備型HPLC進一步純化產物以提供透明無色固體狀之標題化合物(72 mg, 54%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.71 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75 - 3.62 (m, 1H), 3.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 1.93 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 458.5 (M+H)+ (ES+ )。實例 50 ： 5-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-1- 環丙基 -N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 17 )之一般程序自5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-環丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P41 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供透明無色固體狀之標題化合物(72 mg, 49%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.78 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.28 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.03 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.10 - 0.98 (m, 4H)。
LCMS; m/z 456.4 (M+H)+ (ES+ )。實例 51 ： 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 新戊基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自5-((二甲胺基)甲基)-1-新戊基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P42 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供無色粉末狀之標題化合物(16 mg, 28%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.81 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.17 (s, 6H), 1.92 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 0.92 (s, 9H)。
LCMS; m/z 474.2 (M+H)+ (ES+ ); 472.4 (M-H)- (ES- )。實例 52 ： 5-(1-( 二甲胺基 ) 環丙基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自5-(1-(二甲胺基)環丙基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P43 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(22 mg, 25%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.84 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.96 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 2.16 (s, 6H), 1.91 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 0.85 - 0.78 (m, 2H)。
LCMS; m/z 472.5 (M+H)+ (ES+ ); 470.3 (M-H)- (ES- )。實例 53 ： 5-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺鈉鹽
將第三丁醇鈉(2 M於THF中) (0.103 mL, 0.206 mmol)添加至5-(2-(二甲胺基)乙基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P44 ) (51 mg, 0.196 mmol)於THF (2 mL)中之溶液且在室溫下攪拌1小時。然後添加4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 ) (43 mg, 0.216 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。過濾懸浮液且用THF (2 mL)及MTBE (4 mL)洗滌收集之固體。將固體溶解於MeCN中並蒸發在真空下以提供標題化合物(63 mg, 64%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.58 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.51 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 6H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.89 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 460.6 (M+H)+ (ES+ )。實例 54 ： 5-(2-( 二甲胺基 ) 丙 -2- 基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 17 )之一般程序自5-(2-(二甲胺基)丙-2-基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P45 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供透明無色固體狀之標題化合物(4.8 mg, 4%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.60 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.10 (s, 6H), 1.89 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.32 (s, 6H)。未解析到NH。
LCMS; m/z 446.5 (M+H)+ (ES+ )。實例 55 ： N -((2-(2- 氰基吡啶 -4- 基 )-4- 氟 -6- 異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1- 乙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 26 )之一般程序自5-((二甲胺基)甲基)-1-乙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P30 )及4-(2-胺基-5-氟-3-異丙基苯基)吡啶甲腈(中間物 A12 )製備以提供無色粉末狀之標題化合物(7 mg, 6%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 11.02 (br s, 1H), 8.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.21 - 3.02 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 514.6 (M+H)+ (ES+ ); 512.4 (M-H)- (ES- )。實例 56 ： N -((2-(2- 氰基吡啶 -4- 基 )-4- 氟 -6- 異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 26 )之一般程序自5-((二甲胺基)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P39 )及4-(2-胺基-5-氟-3-異丙基苯基)吡啶甲腈(中間物 A12 )製備以提供無色粉末狀之標題化合物(8 mg, 7%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.91 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 2H), 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.12 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 500.5 (M+H)+ (ES+ ); 498.4 (M-H)- (ES- )。實例 57 ： 1-( 第三丁基 )-5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自1-(第三丁基)-5-((二甲胺基)甲基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P46 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(15 mg, 28%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.78 (bs, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.17 (s, 6H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.62 (s, 9H)。
LCMS; m/z 460.5 (M+H)+ (ES+ )。實例 58 ： 5-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-1-( 第三丁基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 17 )之一般程序自5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-(第三丁基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P47 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(45 mg, 31%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.78 (bs, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.22 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.02 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.60 (s, 9H)。
LCMS; m/z 472.8 (M+H)+ (ES+ )。實例 59 ： 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N -((5- 氟 -3- 異丙基 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 26 )之一般程序自5-((二甲胺基)甲基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P48 )及5-氟-3-異丙基-[1,1'-聯苯]-2-胺(中間物 A7 )製備以提供無色粉末狀之標題化合物(36 mg, 32%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 7.16 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.83 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.95 (sept, J = 7.9 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 502 (M+H)+ (ES+ ); 500 (M-H)- (ES- )。實例 60 ： N -((2-(1,3- 二甲基 -1H - 吡唑 -5- 基 )-4- 氟 -6- 異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 26 )之一般程序自5-((二甲胺基)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P39 )及2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-5-基)-4-氟-6-異丙基苯胺(中間物 A9 )製備以提供無色粉末狀之標題化合物(16 mg, 22%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.84 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.08 - 2.92 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 492 (M+H)+ (ES+ ); 490 (M-H)- (ES- )。實例 61 ： 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N -((4- 氟 -2- 異丙基 -6-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 26 )之一般程序自5-((二甲胺基)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P39 )及4-氟-2-異丙基-6-(吡啶-3-基)苯胺(中間物 A6 )製備以提供無色粉末狀之標題化合物(36 mg, 34%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.84 (s, 1H), 8.57 - 8.52 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.04 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 475 (M+H)+ (ES+); 473 (M-H)- (ES- )。實例 62 ： 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N -((4- 氟 -2- 異丙基 -6-( 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 26 )之一般程序自5-((二甲胺基)甲基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P48 )及4-氟-2-異丙基-6-(嘧啶-5-基)苯胺(中間物 A11 )製備以提供無色粉末狀之標題化合物(17 mg, 12%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 11.02 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.81 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.03 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 504 (M+H)+ (ES+ ); 502 (M-H)- (ES- )。實例 63 ： 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N -((4- 氟 -2- 異丙基 -6-( 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 26 )之一般程序自5-((二甲胺基)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P39 )及4-氟-2-異丙基-6-(嘧啶-5-基)苯胺(中間物 A11 )製備以提供無色粉末狀之標題化合物(14 mg, 10%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.93 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.06 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 476 (M+H)+ (ES+); 474 (M-H)- (ES- )。實例 64 ： ((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )((1- 甲基 -5-(( 三甲基銨基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -3- 基 ) 磺醯基 ) 醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自N ,N ,N -三甲基-1-(1-甲基-3-胺磺醯基-1H -吡唑-5-基)甲銨2,2,2-三氟乙酸鹽(中間物 P49 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色粉末狀之標題化合物(22 mg, 25%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.45 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.05 (s, 9H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.90 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。LCMS; m/z 432.5 (M)+ (ES+ )。實例 65 ： N -((3'- 氰基 -5- 氟 -3- 異丙基 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 26 )之一般程序自5-((二甲胺基)甲基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P48 )及2'-胺基-5'-氟-3'-異丙基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈(中間物 A8 )製備以提供無色粉末狀之標題化合物(28 mg, 24%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.92 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.79 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.00 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.09 (s, 6H)。
LCMS; m/z 527 (M+H)+ (ES+ ); 525 (M-H)- (ES- )。實例 66 ： N -((3'- 氰基 -5- 氟 -3- 異丙基 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 26 )之一般程序自5-((二甲胺基)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P39 )及2'-胺基-5'-氟-3'-異丙基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈(中間物 A8 )製備以提供無色粉末狀之標題化合物(37 mg, 34%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.86 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.04 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.10 (br s, 6H)。
LCMS; m/z 499 (M+H)+ (ES+ ); 497 (M-H)- (ES- )。實例 67 ： 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N -((4- 氟 -2- 異丙基 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 26 )之一般程序自5-((二甲胺基)甲基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P48 )及4-氟-2-異丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺(中間物 A10 )製備以提供無色粉末狀之標題化合物(44 mg, 43%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.92 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.81 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.98 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 533 (M+H)+ (ES+ ); 531 (M-H)- (ES- )。實例 68 ： 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N-((4- 氟 -2- 異丙基 -6-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 26 )之一般程序自5-((二甲胺基)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P39 )及4-氟-2-異丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺(中間物 A10 )製備以提供無色粉末狀之標題化合物(15 mg, 16%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.87 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.49 (s, 2H), 3.02 (sept, J = 7.2 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 505 (M+H)+ (ES+ ); 503 (M-H)- (ES- )。實例 69 ： 5-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-1- 乙基 -N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 17 )之一般程序自5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-乙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P50 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(52 mg, 40%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.85 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.22 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.01 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.94 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 444.4 (M+H)+ (ES+ )。實例 70 ： N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 異丙基 -5-(( 甲基胺基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
將第三丁醇鈉(2 M於THF中) (0.152 mL, 0.305 mmol)添加至2,2,2-三氟-N -((1-異丙基-3-胺磺醯基-1H -吡唑-5-基)甲基)-N -甲基乙醯胺(中間物 P51 ) (100 mg, 0.305 mmol)於THF (6 mL)中之溶液且在室溫下攪拌1小時。然後添加4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 ) (67 mg, 0.336 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。蒸發揮發物。添加MeOH (0.3 mL)及K2 CO3 (44 mg, 0.318 mmol)且攪拌16小時。再添加一當量K2 CO3 (44 mg, 0.318 mmol)且再攪拌16小時。蒸發揮發物並藉由逆相製備型HPLC (一般方法，鹼性製備)純化粗產物以提供白色固體狀之標題化合物(23 mg, 17%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.83 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.70 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.33 (bs, 1H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.92 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。丟失一種可交換質子。
LCMS; m/z 432.5 (M+H)+ (ES+ )。實例 71 ： 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1- 乙基 -N -((4- 氟 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((二甲胺基)甲基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P30 )及5-氟-2-異氰酸基-1,3-二異丙基苯(中間物 A2 )製備以提供標題化合物(53 mg, 45%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.96 (br s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.91 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 - 0.93 (m, 12H)。
LCMS; m/z 454.5 (M+H)+ (ES+ )。實例 72 ： 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1- 乙基 -N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((二甲胺基)甲基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P30 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供標題化合物(44 mg, 39%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.79 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.16 (s, 6H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 432.4 (M+H)+ (ES+ )。實例 73 ： 5-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P52 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(88 mg, 54%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.78 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.74 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.18 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 4H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。LCMS; m/z 458.4 (M+H)+ (ES+ )。實例 74 ： 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N -((4- 氟 -2- 異丙基 -6-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
在室溫下將5-((二甲胺基)甲基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P48 ; 0.020 g, 0.081 mmol)及N,N -二甲胺基吡啶(0.030 g, 0.244 mmol)溶解於無水MeCN (1 mL)中且攪拌10分鐘，此時混合物已變得均質。然後添加固體狀碳酸二苯基酯(0.019 g, 0.089 mmol)且將稍混濁反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將此在不同溫度下重複4次。將粗反應混合物合併且添加至4-氟-2-異丙基-6-(吡啶-3-基)苯胺(中間物 A6 ) (36.4 mg, 0.158 mmol)。然後將混合物加熱至70℃並保持2小時，在真空中蒸發至乾燥且用1:4 EtOAc:DCM (4 mL)濕磨所獲得之棕色殘餘物。然後藉由逆相製備型HPLC (一般方法，鹼性製備)純化濾液以提供白色固體狀之標題化合物(26 mg, 30%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.91 (br s, 1 H), 8.60 - 8.39 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 7.73 (dt, 1 H), 7.36 (ddd, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.80 (sept, 1 H), 3.48 (s, 2 H), 3.04 - 2.93 (m, 1 H), 2.15 (s, 6 H), 1.38 (d, 6 H)及1.09 (d, 6 H)。
LCMS; m/z 503.6 (M+H)+ (ES+ ); 501.4 (M-H)- (ES- )。實例 75 ： N -((4- 氯 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 17 )之一般程序自5-((二甲胺基)甲基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P48 )及5-氯-2-異氰酸基-1,3-二異丙基苯(中間物 A22 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(11 mg, 11%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 11.06 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.82 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.95 (sept, J = 6.9 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.05 (br s, 12H)。
LCMS; m/z 484/486 (M+H)+ (ES+ ); 482/484 (M-H)- (ES- )。實例 76 ： 5-(((2,2- 二氟乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺鈉鹽
根據5-(2-(二甲胺基)乙基)-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s- 苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺鈉鹽(實例 53 )之一般程序自5-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P53 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供標題化合物(70 mg, 55%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.55 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.12 (tt, J = 55.7, 4.3 Hz, 1H), 4.67 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 6H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.88 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 496.5 (M+H)+ (ES+ )。實例 77 ： 5-(((2- 氟乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺鈉鹽
根據5-(2-(二甲胺基)乙基)-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s- 苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺鈉鹽(實例 53 )之一般程序自5-(((2-氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P54 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供標題化合物(42 mg, 33%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.57 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.52 (dt, J = 47.8, 4.8 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.71 - 2.60 (m, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.89 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 478.5 (M+H)+ (ES+ )。實例 78 ： 5-(1-( 二甲胺基 ) 環丙基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺鈉鹽
根據5-(2-(二甲胺基)乙基)-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s- 苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺鈉鹽(實例 53 )之一般程序自5-(1-(二甲胺基)環丙基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P55 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(64 mg, 65%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.55 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.16 (s, 6H), 1.88 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.01 - 0.92 (m, 2H), 0.88 - 0.71 (m, 2H)。
LCMS; m/z 444.5 (M+H)+ (ES+ ); 442.1 (M-H)- (ES- )。實例 79 ： 5-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 17 )之一般程序自5-(2-(二甲胺基)乙基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P56 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供透明玻璃狀之標題化合物(70 mg, 57%)，將其擦除後獲得白色固體。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.94 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.36 (s, 6H), 1.95 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。未觀察到NH。
LCMS; m/z 432.5 (M+H)+ (ES+ )。實例 80 ： 4-( 二甲胺基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 磺醯胺
根據1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 17 )之一般程序自4-(二甲胺基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-2-磺醯胺(中間物 P57 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供淡褐色固體狀之標題化合物(57 mg, 64%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.75 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 9.9, 5.3 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7.5, 4H), 2.24 (s, 6H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.02 - 1.82 (m, 6H), 1.74 - 1.61 (m, 1H)。
LCMS; m/z 444.5 (M+H)+ (ES+ )。實例 81 ： 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N -((4- 氟 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自5-((二甲胺基)甲基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P48 )及5-氟-2-異氰酸基-1,3-二異丙基苯(中間物 A2 )製備以提供無色粉末狀之標題化合物(35 mg, 36%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 11.01 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.92 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.83 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.95 (sept, J = 7.1 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.05 (br s, 12H)。
LCMS; m/z 468 (M+H)+ (ES+ ); 466 (M-H)- (ES- )。實例 82 ： 5-(1-( 二甲胺基 ) 丙基 )-N -((4- 氟 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 17 )之一般程序自5-(1-(二甲胺基)丙基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P58 )及5-氟-2-異氰酸基-1,3-二異丙基苯(中間物 A2 )製備以提供透明無色結晶固體狀之標題化合物(17 mg, 19%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 11.00 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.91 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.91 - 4.80 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 10.0, 4.7 Hz, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.04 (br s, 12H), 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 496.6 (M+H)+ (ES+ )。實例 83 ： 5-(1-( 二甲胺基 ) 丙基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 17 )之一般程序自5-(1-(二甲胺基)丙基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P58 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供透明無色結晶固體狀之標題化合物(11 mg, 13%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.84 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 9.8, 4.7 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.11 (s, 6H), 1.94 - 1.78 (m, 5H), 1.71 - 1.56 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 474.5 (M+H)+ (ES+ )。實例 84 ： N -((4- 氯 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-5-(1-( 二甲胺基 ) 丙基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 17 )之一般程序自5-(1-(二甲胺基)丙基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P59 )及5-氯-2-異氰酸基-1,3-二異丙基苯(中間物 A22 )製備以提供無色玻璃狀之標題化合物(15 mg, 25%)，將其擦除後獲得白色固體。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.99 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 9.5, 5.1 Hz, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 12H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 484.5/486.5 (M+H)+ (ES+ )。實例 85 ： 5-(1-( 二甲胺基 ) 丙基 )-N -((4- 氟 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 17 )之一般程序自5-(1-(二甲胺基)丙基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P59 )及5-氟-2-異氰酸基-1,3-二異丙基苯(中間物 A2 )製備以提供無色玻璃狀之標題化合物(18 mg, 32%)，將其擦除後獲得白色固體。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.95 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.91 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 9.5, 5.1 Hz, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 1H), 1.04 (app. br s, 12H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 468.5 (M+H)+ (ES+ )。實例 86 ： 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N -((5- 氟 -3- 異丙基 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(2-(二甲胺基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 26 )之一般程序自5-((二甲胺基)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P39 )及4-氟-2-異丙基-6-(吡啶-3-基)苯胺(中間物 A7 )製備以提供無色固體狀之標題化合物(14 mg, 14%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.73 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.99 (sept, J = 7.6 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 474 (M+H)+ (ES+ ); 472 (M-H)- (ES- )。實例 87 ： N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -5-(( 甲基胺基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
將THF中之2 M第三丁醇鈉(47.2 µL, 0.094 mmol)添加至2,2,2-三氟-N -甲基-N -((1-甲基-3-胺磺醯基-1H -吡唑-5-基)甲基)乙醯胺(中間物 P60 ) (27 mg, 0.090 mmol)於THF (2 mL)中之溶液且在室溫下攪拌1小時。然後添加4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 ) (20 mg, 0.100 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。蒸發揮發物。添加MeOH (0.1 mL)及K2 CO3 (13 mg, 0.094 mmol)且攪拌16小時。蒸發揮發物並藉由RP急驟C18上之層析(12 g管柱，5-50% MeCN/10 mM碳酸氫銨)純化粗產物以提供白色固體狀之標題化合物(15 mg, 39%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.74 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.92 (p, J = 7.3 Hz, 4H)。未觀察到兩種可交換質子。
LCMS; m/z 404.5 (M+H)+ (ES+ )。實例 88 ： 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 17 )之一般程序自5-((二甲胺基)甲基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P48 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(5 mg, 7%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.90 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.15 (s, 6H), 1.92 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 446.4 (M+H)+ (ES+ )。實例 89 ： 5-(1-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 , 鏡像異構物 1
藉由SFC (AmyC (20mm × 250mm, 5µm)管柱，40℃, 50 mL/min流速，100 BarG等梯度20:80 MeOH:CO2 及90.2 v/v NH3 ，在210 nm處監測)對掌性分離5-(1-(二甲胺基)乙基)-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s- 苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(實例 97 ) (142.3 mg, 0.330 mmol)製備以獲得標題化合物(35 mg, 24%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.77 (br s, 1H), δ 8.00 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.94 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.13 (s, 6H), 2.01 - 1.85 (m, 4H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 432.5 (M+H)+ (ES+ ); 430.4 (M-H)- (ES- )。實例 90 ： 5-(1-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 , 鏡像異構物 2
藉由SFC (AmyC (20mm × 250mm, 5µm)管柱，40℃, 50 mL/min流速，100 BarG等梯度20:80 MeOH:CO2 及90.2 v/v NH3 ，在210 nm處監測)對掌性分離5-(1-(二甲胺基)乙基)-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s- 苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(實例 97 ) (142.3 mg, 0.330 mmol)製備以獲得標題化合物(29 mg, 20%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.73 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.95 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.13 (s, 6H), 2.05 - 1.83 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 432.4 (M+H)+ (ES+ ); 430.4 (M-H)- (ES- )。實例 91 ： 5-(1-( 二甲胺基 ) 丙基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 , 鏡像異構物 1
藉由SFC (AmyC (20mm × 250mm, 5µm)管柱，40℃, 50 mL/min流速，100 BarG等梯度20:80 MeOH:CO2 及90.2 v/v NH3 ，在210 nm處監測)對掌性分離5-(1-(二甲胺基)丙基)-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s- 苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(實例 94 ) (68.8 mg, 0.330 mmol)製備以獲得標題化合物(20 mg, 29%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.73 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 9.5, 5.1 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.56 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.13 (s, 6H), 2.00 - 1.87 (m, 4H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.75 - 1.53 (m, 1H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 446.4 (M+H)+ (ES+ ); 444.4 (M-H)- (ES- )。實例 92 ： 5-(1-( 二甲胺基 ) 丙基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 , 鏡像異構物 2
藉由SFC (AmyC (20mm × 250mm, 5µm)管柱，40℃, 50 mL/min流速，100 BarG等梯度20:80 MeOH:CO2 及90.2 v/v NH3 ，在210 nm處監測)對掌性分離5-(1-(二甲胺基)丙基)-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s- 苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(實例 94 ) (68.8 mg, 0.330 mmol)製備以獲得標題化合物(20 mg, 29%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.73 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 9.4, 5.1 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.12 (s, 6H), 1.99 - 1.87 (m, 4H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 1H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 446.4 (M+H)+ (ES+ ); 444.4 (M-H)- (ES- )。實例 93 ： 5-(1-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 17 )之一般程序自5-(1-(二甲胺基)乙基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P61 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供無色固體狀之標題化合物(34 mg, 50%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.79 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.97 - 4.82 (m, 1H), 3.99 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.14 (s, 6H), 1.98 - 1.85 (m, 4H), 1.43 - 1.33 (m, 6H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 460.5 (M+H)+ (ES+ )。實例 94 ： 5-(1-( 二甲胺基 ) 丙基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 17 )之一般程序自5-(1-(二甲胺基)丙基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P59 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(77 mg, 62%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.73 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 9.5, 5.1 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.13 (s, 6H), 1.98 - 1.88 (m, 4H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 446.5 (M+H)+ (ES+ )。實例 95 ： N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5-(3- 羥基 -1- 甲基氮雜環丁 -3- 基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 17 )之一般程序自5-(3-羥基-1-甲基氮雜環丁-3-基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P62 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(66 mg, 40%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.75 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 4H)。
LCMS; m/z 446.4 (M+H)+ (ES+ )。實例 96 ： 5-(1-( 氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 17 )之一般程序自5-(1-(氮雜環丁-1-基)乙基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P63 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(40 mg, 10%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.76 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.22 - 3.05 (m, 6H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.98 - 1.89 (m, 4H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 444.5 (M+H)+ (ES+ )。實例 97 ： 5-(1-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 17 )之一般程序自5-(1-(二甲胺基)乙基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P64 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(222 mg, 77%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.73 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.96 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.14 (s, 6H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 432.5 (M+H)+ (ES+ )。實例 98 ： N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺鈉鹽
將1-甲基-5-(吡咯啶-1-基甲基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P65 ) (35 mg, 0.143 mmol)溶解於2-MeTHF (0.5 mL)及DMF (0.5 mL)中，且添加THF中之2 M第三丁醇鈉(0.079 mL, 0.158 mmol)。1小時後，添加4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 ) (31.4 mg, 0.158 mmol)，然後添加2-MeTHF (1 mL)且將混合物在室溫下攪拌2天。添加EtOAc (3 mL)且將混合物攪拌1小時。在減壓下去除溶劑且藉由RP急驟C18上之層析(13 g管柱，5-50% MeCN/10 mM碳酸氫銨)純化所獲得之殘餘物以提供白色固體(30 mg)。將所獲得之白色固體懸浮於EtOAc (1 mL)中且添加1莫耳當量之於THF中之2 M第三丁醇鈉。在減壓下去除溶劑以獲得淺黃色玻璃。添加MTBE: MeCN之1:1混合物(2 mL)且使反應混合物沈降2小時。傾析出可溶性部分且濃縮至乾燥以獲得白色固體狀之標題化合物(23 mg, 32%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.50 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.44 - 2.37 (m, 4H), 2.02 - 1.76 (m, 4H), 1.76 - 1.58 (m, 4H)。
LCMS; m/z 444.5 (M+H)+ (ES+ ); 442.3 (M-H)- (ES- )。實例 99 ： N -((4- 氟 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-5-((3- 氟氮雜環丁 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 17 )之一般程序自5-((3-氟氮雜環丁-1-基)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P66 )及5-氟-2-異氰酸基-1,3-二異丙基苯(中間物 A2 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(28 mg, 40%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.96 (br s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.92 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.16 (dp, J = 5.0, 57.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 1.06 (d, J = 12.0 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 470.5 (M+H)+ (ES+ ); 468.4 (M-H)- (ES- )。實例 100 ： 5-((3- 氟氮雜環丁 -1- 基 ) 甲基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 17 )之一般程序自5-((3-氟氮雜環丁-1-基)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P66 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(25 mg, 38%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.77 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.17 (dp, J = 5.0, 57.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.95 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 448.5 (M+H)+ (ES+ ); 446.3 (M-H)- (ES- )。實例 101 ： N -((4- 氟 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 )-1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 17 )之一般程序自1-甲基-5-(吡咯啶-1-基甲基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P65 )及5-氟-2-異氰酸基-1,3-二異丙基苯(中間物 A2 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(18 mg, 26%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.91 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.44 (br s, 4H), 1.68 (br s, 4H), 1.04 (br s, 12H)。
LCMS; m/z 466.5 (M+H)+ (ES+ ); 464.4 (M-H)- (ES- )。實例 102 ： 5-(( 二乙胺基 ) 甲基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺鈉鹽
將THF中之2 M第三丁醇鈉(78 µL, 0.156 mmol)添加至5-((二乙胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P67 ) (35 mg, 0.142 mmol)於2-MeTHF (2 mL)中之溶液且攪拌30分鐘。然後添加4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 ) (31 mg, 0.156 mmol)且將反應物再攪拌2天。濾出所得固體，用EtOAc洗滌且乾燥以提供白色固體狀之標題化合物(26 mg, 38%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.52 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.45 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.89 (p, J = 7.3 Hz, 4H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 446.5 (M+H)+ (ES+ ); 444.4 (M-H)- (ES- )。實例 103 ： 5-(( 二乙胺基 ) 甲基 )-N -((4- 氟 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺鈉鹽
根據5-((二乙胺基)甲基)-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s- 苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺鈉鹽(實例 102 )之一般程序自5-((二乙胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P67 )及5-氟-2-異氰酸基-1,3-二異丙基苯(中間物 A2 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(53 mg, 75%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.39 (s, 1H), 6.79 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.45 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 12H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
LCMS; m/z m/z 468.5 (M+H)+ (ES+ ); 466.3 (M-H)- (ES- )。實例 104 ： 5-(( 乙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自5-((乙基(甲基)胺基)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P68 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色粉末狀之標題化合物(32 mg, 48%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.75 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.94 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 432.5 (M+H)+ (ES+ ); 430.4 (M-H)- (ES- )。實例 105 ： 5-(( 環丙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺鈉鹽
將THF中之2 M第三丁醇鈉(79 µL, 0.158 mmol)添加至5-((環丙基(甲基)胺基)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P69 ) (35 mg, 0.143 mmol)於THF (2 mL)中之溶液且攪拌30分鐘。然後添加4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 ) (32 mg, 0.161 mmol)且將反應物再攪拌2天。在真空中蒸發THF，將殘餘物溶解於DMF/水/THF之混合物並藉由RP急驟C18上之層析(12 g管柱，5-50% MeCN/10 mM碳酸氫銨)純化以提供白色固體。將此固體(32 mg)溶解於THF (1 mL)中，用THF中之2 M第三丁醇鈉(38 µL, 0.076 mmol)處理且攪拌1小時。濾出所得固體，用EtOAc洗滌且乾燥以提供白色固體狀之標題化合物(17 mg, 25%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.52 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.89 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.74-1.68 (m, 1H), 0.44 (m, 2H), 0.32 (m, 2H)。
LCMS; m/z 444.4 (M+H)+ (ES+ ); 442.1 (M-H)- (ES- )。實例 106 ： 5-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺鈉鹽
根據5-((環丙基(甲基)胺基)甲基)-N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s- 苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺鈉鹽(實例 105 )之一般程序自5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P70 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色粉末狀之標題化合物(15 mg, 21%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.52 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.12 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.75 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.90 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 430.5 (M+H)+ (ES+ ); 428.0 (M-H)- (ES- )。實例 107 ： 5-(( 環丙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-N -((4- 氟 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺鈉鹽
將THF中之2 M第三丁醇鈉(79 µL, 0.158 mmol)添加至5-((環丙基(甲基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P69 ) (35 mg, 0.143 mmol)於THF (2 mL)中之溶液且攪拌30分鐘。然後添加5-氟-2-異氰酸基-1,3-二異丙基苯(中間物 A2 ) (35 mg, 0.158 mmol)且將反應物再攪拌2天。濾出所得固體，用EtOAc洗滌且乾燥以提供白色固體狀之標題化合物(47 mg, 67%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.38 (s, 1H), 6.79 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 12H), 0.45 (m, 2H), 0.33 (m, 2H)。
LCMS; m/z m/z 466.5 (M+H)+ (ES+ ); 464.4 (M-H)- (ES- )。實例 108 ： 5-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-N-((4- 氟 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺鈉鹽
根據5-((環丙基(甲基)胺基)甲基)-N -((4-氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺鈉鹽(實例 107 )之一般程序自5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P70 )及5-氟-2-異氰酸基-1,3-二異丙基苯(中間物 A2 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(46 mg, 63%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.38 (s, 1H), 6.79 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.12 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 452.5 (M+H)+ (ES+ ); 450.4 (M-H)- (ES- )。實例 109 ： 5-(( 乙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-N -((4- 氟 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺鈉鹽
根據5-((環丙基(甲基)胺基)甲基)-N -((4-氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺鈉鹽(實例 107 )之一般程序自5-((乙基(甲基)胺基)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P68 )及5-氟-2-異氰酸基-1,3-二異丙基苯(中間物 A2 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(39 mg, 54%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.39 (s, 1H), 6.79 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.11 - 0.95 (m, 15H)。
LCMS; m/z 454.5 (M+H)+ (ES+ ); 452.4 (M-H)- (ES- )。實例 110 ： N -((4- 氟 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-5-(( 異丙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺鈉鹽
根據5-((環丙基(甲基)胺基)甲基)-N -((4-氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺鈉鹽(實例 107 )之一般程序自5-((異丙基(甲基)胺基)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P71 )及5-氟-2-異氰酸基-1,3-二異丙基苯(中間物 A2 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(45 mg, 64%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.39 (s, 1H), 6.79 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.83 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 12H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 468.5 (M+H)+ (ES+ ); 466.4 (M-H)- (ES- )。實例 111 ： N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5-(( 異丙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自5-((異丙基(甲基)胺基)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P71 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(33 mg, 51%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.65 (bs, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.94 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 446.5 (M+H)+ (ES+ ); 444.4 (M-H)- (ES- )。實例 112 ： 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N -((4- 氟 -2,6- 二異丙基 - 苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺鈉鹽
根據5-((環丙基(甲基)胺基)甲基)-N -((4-氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺鈉鹽(實例 107 )之一般程序自5-((二甲胺基)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P39 )及5-氟-2-異氰酸基-1,3-二異丙基苯(中間物 A2 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(41 mg, 55%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.37 (s, 1H), 6.78 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 440.4 (M+H)+ (ES+ ); 438.4 (M-H)- (ES- )。實例 113 ： N -((4- 氯 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺鈉鹽
根據5-((環丙基(甲基)胺基)甲基)-N -((4-氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺鈉鹽(實例 107 )之一般程序自5-((二甲胺基)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P39 )及5-氯-2-異氰酸基-1,3-二異丙基苯(中間物 A22 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(43 mg, 64%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.46 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 456.4/458.4 (M+H)+ (ES+ ); 454.3/456.3 (M-H)- (ES- )。實例 114 ： 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 17 )之一般程序自5-((二甲胺基)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P39 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(38 mg, 66%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.74 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.17 (s, 6H), 1.94 (五重峰, J = 7.4 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 418.45 (M+H)+ (ES+ ); 416.36 (M-H)- (ES- )。實例 115 ： 5-(1-( 二甲胺基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
將THF中之2 M第三丁醇鈉(0.147 mL, 0.293 mmol)添加至5-(1-(二甲胺基)-2,2,2-三氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P72 ) (80 mg, 0.279 mmol)於THF (1 mL)中之溶液且在室溫下攪拌1小時。然後添加THF (1 mL)中之4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 ) (61.2 mg, 0.307 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物並藉由RP急驟C18上之層析(12 g管柱，5-50% MeCN/10 mM碳酸氫銨)、然後藉由逆相製備型HPLC (一般方法，鹼性製備)純化粗產物以提供無色固體狀之標題化合物(9 mg, 7%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.87 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.14 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.55 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.34 (s, 6H), 1.99 - 1.83 (m, 4H)。
LCMS; m/z 486.3 (M+H)+ (ES+ )。實例 116 ： N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 異丙基 -5-(( 甲基 (2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 17 )之一般程序自1-異丙基-5-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P73 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(17 mg, 76%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.86 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.92 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 514.4 (M+H)+ (ES+ )。實例 117 ： N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -5-(( 甲基 (2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺鈉鹽
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺鈉鹽(實例 1 )之一般程序自1-甲基-5-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P74 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供標題化合物(110 mg, 83%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.54 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.25 (q, J = 10.1 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.89 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 486.5 (M+H)+ (ES+ )。實例 118 ： N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1-((1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P75 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(34 mg, 21%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.85 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.95 (p, J = 7.5 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 441.4 (M+H)+ (ES+ )。實例 119 ： N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺鈉鹽
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺鈉鹽(實例 1 )之一般程序自1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P76 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(15 mg, 16%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.47 (ddd, J = 4.9, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.3, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.87 (p, J = 7.5 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 424 (M+H)+ (ES+ )。實例 120 ： N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1-( 噻唑 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺鈉鹽
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺鈉鹽(實例 1 )之一般程序自1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P77 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(16 mg, 24%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 8H), 1.93 - 1.87 (m, 4H)。
LCMS; m/z 430 (M+H)+ (ES+ )。實例 121 ： N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P78 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(16 mg, 17%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 11.12 (br s, 1H), 9.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.25 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.3, 4.7, 0.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.88 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 424 (M+H)+ (ES+ ); 422 (M-H)- (ES- )。實例 122 ： 5-(3-( 二甲胺基 ) 氧雜環丁 -3- 基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
將5-(3-(二甲胺基)氧雜環丁-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P79 ) (65 mg, 0.21 mmol)溶解於4:1 THF:DMF (2.5 mL)中且添加第三丁醇鈉(2 M於THF中；0.117 mL, 0.233 mmol)。1小時後，添加4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 ) (46.5 mg, 0.233 mmol)且將混合物在室溫下攪拌18小時。在真空中濃縮反應混合物並藉由逆相急速層析C18上之層析(12 g管柱，10-40% MeCN/10 mM碳酸氫銨)純化粗產物以提供白色固體狀之標題化合物(20 mg, 20%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.82 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.21 (s, 6H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 460.3 (M+H)+ (ES+ ); 458.2 (M-H)- (ES- )。實例 123 ： N-((4- 氟 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-5-(((2- 羥基乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 17 )之一般程序自5-(((2-羥基乙基)(甲基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P80 )及5-氟-2-異氰酸基-1,3-二異丙基苯(中間物 A2 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(28 mg, 32%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.97 (br s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.93 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.48 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.52 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.06 (br s, 12H)。
LCMS; m/z 470.5 (M+H)+ (ES+ ); 468.2 (M-H)- (ES- )。實例 124 ： N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5-(((2- 羥基乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 17 )之一般程序自5-(((2-羥基乙基)(甲基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P80 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(22 mg, 27%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.71 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.47 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.52 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.94 (p, J = 7.5 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 448.5 (M+H)+ (ES+ ); 446.1 (M-H)- (ES- )。實例 125 ： N-((4- 氟 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-5-(((2- 甲氧基乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺鈉鹽
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺鈉鹽(實例 1 )之一般程序自5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P81 )及5-氟-2-異氰酸基-1,3-二異丙基苯(中間物 A2 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(22 mg, 39%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.37 (s, 1H), 6.79 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.51 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 484.5 (M+H)+ (ES+ ); 482.3 (M-H)- (ES- )。實例 126 ： N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-5-(((2- 甲氧基乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺鈉鹽
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺鈉鹽(實例 1 )之一般程序自5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P81 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(32 mg, 47%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.59 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.44 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.51 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.90 (p, J = 7.5 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 462.4 (M+H)+ (ES+ ); 460.4 (M-H)- (ES- )。實例 127 ： N-((4- 氯 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -5-( 嗎啉基甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺鈉鹽
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺鈉鹽(實例 1 )之一般程序自1-甲基-5-(嗎啉基甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P82 )及5-氯-2-異氰酸基-1,3-二異丙基苯(中間物 A22 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(38 mg, 53%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.45 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.36 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 498.4/500.5 (M+H)+ (ES+ ); 496.3/498.4 (M-H)- (ES- )。實例 128 ： N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -5-( 嗎啉基甲基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 17 )之一般程序自1-甲基-5-(嗎啉基甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P82 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(12 mg, 18%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.81 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.56 (m, 4H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.36 (m, 4H), 1.93 (p, J = 7.5 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 460.4 (M+H)+ (ES+ ); 458.4 (M-H)- (ES- )。實例 129 ： N-((3-(N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-1- 異丙基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )-N- 甲基乙醯胺
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺(實例 2 )之一般程序自N-((1-異丙基-3-胺磺醯基-1H-吡唑-5-基)甲基)-N-甲基乙醯胺(中間物 P83 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(20 mg, 38%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.77 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.75 - 4.61 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.56 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.90 (p, J = 7.6 Hz, 4H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 474.5 (M+H)+ (ES+ )實例 130 ： 5-( 氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-N-((4- 氟 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺鈉鹽
根據2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺鈉鹽(實例 1 )之一般程序自5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P91 )及 5-氟-2-異氰酸基-1,3-二異丙基苯(中間物 A2 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(46 mg, 48% )。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.33 (s, 1H), 6.79 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.26 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.22 - 2.93 (m, 2H), 2.26 (明顯五重峰, J = 7.7 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 494.4 (M+H)+ (ES+); 492.3 (M-H)- (ES- )實例 131 ： 5-( 氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺部分銨鹽
根據1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 17 )之一般程序自5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P91 )及 4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(47 mg, 53%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.77 (s, 1H), 6.92 - 6.68 (m, 2H), 5.28 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 1.90 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 472.5 (M+H)+ (ES+ ); 470.3 (M-H)- (ES- )。實例 132 ： 3-(N-((4- 氯 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N,1- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
將HATU (68.8 mg, 0.181 mmol)添加至3-(N-((4-氯-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二鈉鹽(中間物 P90 ) (73.4 mg, 0.151 mmol)及甲胺(83 µL, 0.166 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液。添加TEA (21 µL, 0.151 mmol)且將混合物在室溫下攪拌20小時。緩慢添加水(1 mL)且將混合物攪拌1小時，過濾，並將所收集固體於水(3 mL)中濕磨0.5小時。過濾懸浮液，用水(0.5 mL)及MTBE (1 mL)洗滌固體，且然後藉由RP急驟C18上之層析(13 g管柱，0-50% MeCN/10 mM碳酸氫銨)純化。用MTBE (2 mL)將產物濕磨1小時，過濾並在真空下乾燥15小時以提供白色固體狀之標題化合物(7 mg, 10%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 11.21 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.74 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.05 - 1.01 (m, 12H)。
LCMS; m/z 456.4及458.4 (M+H)+ (ES+ )。實例 133 ： 3-(N-((4- 氟 -2- 異丙基 -6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N,N,1- 三甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺鈉鹽
將(4-(二甲胺基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((5-(二甲基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)醯胺(中間物 P92 ) (70 mg, 0.184 mmol)及4-氟-2-異丙基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯胺(中間物 A14 ) (40 mg, 0.167 mmol)於MeCN (1 mL)中之混合物在50℃下攪拌1小時。藉由逆相製備型HPLC (一般方法，鹼性製備)純化粗產物以提供白色固體狀期望甲醯胺(21 mg)。向甲醯胺(21 mg)於THF (0.5 mL)中之溶液添加2.0 M NaOt Bu於THF中之溶液(1.0 eq)。將混合物攪拌1小時，蒸發溶劑且用THF/MTBE濕磨固體。藉由過濾收集沈澱，用醚洗滌，且在真空中乾燥以提供白色固體狀之標題化合物(5 mg, 6%)。
1 H NMR (DMSO-d6 )，旋轉異構體；δ 7.39 (s, 1H), 6.81 (td, J = 10.6, 2.9 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 5H), 3.28 - 3.11 (m, 3H), 3.04 - 2.97 (m, 7H), 1.57 - 1.43 (m, 4H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 496.5 (M+H)+ (ES+ ); 494.3 (M-H)- (ES- )。實例 134 ： 3-(N-((2- 異丙基 -5-( 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N,N,1- 三甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺鈉鹽
根據3-(N-((4-氟-2-異丙基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺鈉鹽(實例 133 )之一般程序自(4-(二甲胺基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((5-(二甲基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)醯胺(中間物 P92 )及2-異丙基-5-(嘧啶-5-基)苯胺(中間物 A16 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(27 mg, 23%)。
1 H NMR (DMSO-d6 )，旋轉異構體；δ 9.15 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.19 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 472.4 (M+H)+ (ES+ ); 470.4 (M-H)- (ES- )。實例 135 ： 3-(N-((4- 氟 -2- 異丙基 -6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N,N,1- 三甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺鈉鹽
根據3-(N-((4-氟-2-異丙基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺鈉鹽(實例 133 )之一般程序自(4-(二甲胺基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((5-(二甲基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)醯胺(中間物 P92 )及4-氟-2-異丙基-6-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)苯胺(中間物 A13 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(40 mg, 20%)。
1 H NMR (DMSO-d6 )，旋轉異構體；δ 7.95 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9.8, 2.9 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.99 (s, 6H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 492.4 (M+H)+ (ES+); 490.3 (M-H)- (ES- )實例 136 ： 3-(N-((2- 異丙基 -5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N,N,1- 三甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺鈉鹽
根據3-(N-((4-氟-2-異丙基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺鈉鹽(實例 133 )之一般程序自(4-(二甲胺基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((5-(二甲基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)醯胺(中間物 P92 )及2-異丙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺(中間物 A15 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(6 mg, 5%)。
1 H NMR (DMSO-d6 )，旋轉異構體；δ 7.94 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.09 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 474.5 (M+H)+ (ES+); 472.3 (M-H)- (ES- )。實例 137 ： 3-(N-((4- 氯 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N-( 氰基甲基 )-N,1- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
根據3-(N-((4-氯-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(實例 132 )之一般程序自3-(N-((4-氯-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二鈉鹽(中間物 P90 )及2-(甲基胺基)乙腈HCl製備以提供標題化合物(26 mg, 42%)。
1 H NMR (DMSO-d6 )，旋轉異構體；δ 11.25 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.14 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 1.05 (br s, 12H),
LCMS; m/z 495.5及497.5 (M+H)+ (ES+ )。實例 138 ： 3-(N-((2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N- 異丙基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
根據3-(N-((4-氯-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(實例 132 )之一般程序自3-(N-((2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二鈉鹽(中間物 P88 )及異丙胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(28 mg, 45%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 11.06 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 2.90 - 2.86 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.05 - 1.03 (m, 12H)。
LCMS; m/z 450 (M+H)+ (ES+ )。實例 139 ： N-((2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-5-(3- 氟氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺鈉鹽
根據3-(N-((4-氯-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(實例 132 )之一般程序自3-(N-((2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二鈉鹽(中間物 P88 )及3-氟氮雜環丁烷HCl製備。藉由將游離酸(19 mg, 0.041 mmol)溶解於THF (1 mL)中並添加第三丁醇鈉(20.50 µL, 0.041 mmol)於THF中之2 M溶液來產生鈉鹽。將懸浮液攪拌2小時且過濾。用EtOAc (2 mL)洗滌所收集固體並在減壓下乾燥6小時以提供白色固體狀之標題化合物(6 mg, 8%)。
1 H NMR (DMSO-d6 )，旋轉異構體；δ 7.32 (s, 1H), 7.11 - 7.10 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.51 - 5.33 (m, 1H), 4.63 - 4.59 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.16 - 3.12 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 466 (M+H)+ (ES+ )實例 140 ： N-( 氰基甲基 )-3-(N-((2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N,1- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
根據3-(N-((4-氯-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(實例 132 )之一般程序自3-(N-((2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二鈉鹽(中間物 P88 )及2-(甲基胺基)乙腈HCl製備以提供白色固體狀之標題化合物(25 mg, 33%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.59 (s, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.08 - 3.05 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 12H)。未觀察到酸性NH。
LCMS; m/z 461 (M+H)+ (ES+ )。實例 141 ： 3-(N-((4- 氟 -2- 異丙基 -6-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N,N,1- 三甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺鈉鹽
根據3-(N-((4-氟-2-異丙基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺鈉鹽(實例 133 )之一般程序自(4-(二甲胺基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((5-(二甲基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)醯胺(中間物 P92 )及4-氟-2-異丙基-6-(吡啶-3-基)苯胺(中間物 A6 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(23 mg, 9%)。
1 H NMR (DMSO-d6 , 70 ºC) δ 8.55 (m, 1H), 8.45 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 7.9, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.04 (s, 6H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。未觀察到NH。
LCMS; m/z 489.4 (M+H)+ (ES+ )。實例 142 ： 3-(N-((4- 氟 -2- 異丙基 -6-( 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N,N,1- 三甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺鈉鹽
根據3-(N-((4-氟-2-異丙基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺鈉鹽(實例 133 )之一般程序自(4-(二甲胺基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((5-(二甲基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)醯胺(中間物 P92 )及4-氟-2-異丙基-6-(嘧啶-5-基)苯胺(中間物 A11 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(44 mg, 16%)。
1 H NMR (DMSO-d6 , 70 ºC) δ 9.03 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 7.30 (bs, 1H), 7.11 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.26 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.04 (s, 6H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 490.4 (M+H)+ (ES+ )。實例 143 ： N- 環丙基 -3-(N-((2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N,1- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
根據3-(N-((4-氯-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(實例 132 )之一般程序自3-(N-((2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二鈉鹽(中間物 P88 )及N-甲基環丙胺HCl製備以提供白色固體狀之標題化合物(45 mg, 55%)。
1 H NMR (DMSO-d6 )，旋轉異構體；δ 11.04 (s, 1H), 7.96 - 7.86 (2 × s, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.09 - 2.84 (m, 6H), 1.18 - 1.14 (m, 12H), 0.55 - 0.52 (m, 4H)。
LCMS; m/z 462 (M+H)+ (ES+ )。實例 144 ： 3-(N-((2,5- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N,N,1- 三甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺鈉鹽
根據3-(N-((4-氟-2-異丙基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺鈉鹽(實例 133 )之一般程序自(4-(二甲胺基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((5-(二甲基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)醯胺(中間物 P92 )及2,5-二異丙基苯胺(中間物 A17 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(8 mg, 7%)。
1 H NMR (DMSO-d6 )，旋轉異構體；δ 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.04 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.75 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 436.5 (M+H)+ (ES+ )。實例 145 ： 5-( 氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-N-((4- 氟 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺鈉鹽
將氮雜環丁烷鹽酸鹽(17 mg, 0.182 mmol)、NaHCO3 (30 mg, 0.357 mmol)及HATU (68 mg, 0.179 mmol)相繼添加至3-(N-((4-氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二鈉鹽(中間物 P89 ) (70 mg, 0.149 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液且攪拌20小時。用水(1 mL)淬滅反應並藉由RP急驟C18上之層析(12 g管柱，5-50% MeCN/10 mM碳酸氫銨)純化以提供白色固體狀游離酸(59 mg, 84%)。藉由將游離酸(55 mg, 0.12 mmol)溶解於THF (3 mL)中並添加第三丁醇鈉(63 µL, 0.126 mmol)於THF中之2 M溶液來產生鈉鹽。將懸浮液攪拌30分鐘且過濾。用EtOAc (2 mL)洗滌所收集固體，於MeCN (3 mL)中製成漿液，過濾並在真空下乾燥以提供白色固體狀之標題化合物(29 mg, 40%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.33 (s, 1H), 6.79 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.29 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.27 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.02 (d, J = 7.7 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 466.4 (M+H)+ (ES+ ); 464.3 (M-H)- (ES- )。實例 146 ： 3-(N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N- 異丙基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
根據3-(N-((4-氯-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(實例 132 )之一般程序自3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二鈉鹽(中間物 P87 )及異丙胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(14 mg, 24%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.94 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.98 - 1.91 (m, 4H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 446 (M+H)+ (ES+ )。實例 147 ： 3-(N-((4- 氟 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N- 異丙基 -N,1- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
根據5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-((4-氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺鈉鹽(實例 145 )之一般程序自3-(N-((4-氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二鈉鹽(中間物 P89 )及N-甲基丙-2-胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(33 mg, 45%)。
1 H NMR (DMSO-d6 )，旋轉異構體；δ 11.18 (bs, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.92及6.80 (2 × s, 1H), 6.90 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.67及3.96 (2 × m, 1H), 3.89及3.87 (2 × s, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.85及2.82 (2 × s, 3H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.04 (bs, 12H)。
LCMS; m/z 482.4 (M+H)+ (ES+ ); 480.3 (M-H)- (ES- )。實例 148 ： N,N- 二乙基 -3-(N-((4- 氟 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺鈉鹽
根據5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-((4-氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺鈉鹽(實例 145 )之一般程序自3-(N-((4-氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二鈉鹽(中間物 P89 )及二乙胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(26 mg, 34%)。
1 H NMR (DMSO-d6 )，旋轉異構體；δ 7.35 (s, 1H), 6.79 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.50 - 3.28 (m, 4H), 3.14 (m, 2H), 1.12 (bs, 6H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 482.4 (M+H)+ (ES+ ); 480.4 (M-H)- (ES- )。實例 149 ： N- 乙基 -3-(N-((4- 氟 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N,1- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺鈉鹽
根據5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-((4-氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺鈉鹽(實例 145 )之一般程序自3-(N-((4-氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二鈉鹽(中間物 P89 )及N-甲基乙胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(24 mg, 33%)。
1 H NMR (DMSO-d6 )，旋轉異構體；δ 7.34 (s, 1H), 6.79 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.58及6.52 (2 × s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.52 - 3.35 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.0及2.96 (2 × s, 3H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 468.4 (M+H)+ (ES+ ); 466.3 (M-H)- (ES- )。實例 150 ： 3-(N-((4- 氟 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N,1- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
根據5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-((4-氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺鈉鹽(實例 145 )之一般程序自3-(N-((4-氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二鈉鹽(中間物 P89 )及甲胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(26 mg, 39%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 11.16 (bs, 1H), 8.62 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.89 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.95 (sept, J = 6.4 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.02 (bs, 12H)。
LCMS; m/z 440.4 (M+H)+ (ES+ ); 438.4 (M-H)- (ES- )。實例 151 ： 5-( 氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-N-((2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據3-(N-((4-氯-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(實例 132 )之一般程序自3-(N-((2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二鈉鹽(中間物 P88 )及氮雜環丁烷HCl製備以提供白色固體狀之標題化合物(6 mg, 8%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.38 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.29 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.07 - 3.97 (m, 5H), 3.12 - 3.08 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。未觀察到酸性NH。
LCMS; m/z 448 (M+H)+ (ES+ )。實例 152 ： N- 環丙基 -3-(N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N,1- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
根據3-(N-((4-氯-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(實例 132 )之一般程序自3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二鈉鹽(中間物 P87 )及N-甲基環丙胺HCl製備以提供白色固體狀之標題化合物(28 mg, 34%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.90 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.16 (br s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.99 - 1.91 (m, 4H), 0.60 - 0.50 (m, 4H)。未觀察到一種可交換質子。
LCMS; m/z 458 (M+H)+ (ES+ )。實例 153 ： N-( 氰基甲基 )-3-(N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N,1- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺部分銨鹽
根據5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-((4-氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺鈉鹽(實例 145 )之一般程序自3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二鈉鹽(中間物 P87 )及2-(甲基胺基)乙腈HCl製備以提供白色固體狀之標題化合物(33 mg, 46%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.75 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.92 (五重峰, J = 7.4 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 457.4 (M+H)+ (ES+ ); 455.3 (M-H)- (ES- )。實例 154 ： 5-( 氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-((4-氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺鈉鹽(實例 145 )之一般程序自3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二鈉鹽(中間物 P87 )及氮雜環丁烷HCl製備以提供白色固體狀之標題化合物(40 mg, 55%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.93 (bs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.34 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.05 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.33 - 2.20 (m, 2H), 1.95 (五重峰, J = 7.4 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 444.5 (M+H)+ (ES+ ); 442.3 (M-H)- (ES- )。實例 155 ： 3-(N-((2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N,1- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
將THF中之甲胺(108 µL, 0.217 mmol)及HATU (82 mg, 0.217 mmol)相繼添加至3-(N-((2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二鈉鹽(中間物 P88 ) (70 mg, 0.155 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液且攪拌20小時。用水(0.1 mL)淬滅反應並藉由逆相製備型HPLC (一般方法，鹼性製備)純化以提供白色固體狀之標題化合物(26 mg, 40%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 11.07 (bs, 1H), 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.73 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.06 - 1.00 (m, 12H)。
LCMS; m/z 422.4 (M+H)+ (ES+ ); 420.4 (M-H)- (ES- )。實例 156 ： 3-(N-((2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N- 乙基 -N,1- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
根據3-(N-((2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(實例 155 )之一般程序自3-(N-((2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二鈉鹽(中間物 P88 )及N-甲基乙胺製備以提供白色固體狀之標題(10 mg, 14%)。
1 H NMR (DMSO-d6 )，旋轉異構體；δ 11.09 (bs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.96及6.87 (2 × s, 1H), 3.92及3.90 (2 × s, 3H), 3.46及3.31 (2 × q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.98 (br s, 5H), 1.16 - 1.0 (m, 15H)。
LCMS; m/z 450.5 (M+H)+ (ES+ ); 448.4 (M-H)- (ES- )。實例 157 ： 3-(N-((2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N,N- 二乙基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
根據3-(N-((2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(實例 155 )之一般程序自3-(N-((2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二鈉鹽(中間物 P88 )及二乙胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(33 mg, 45%)。
1 H NMR (DMSO-d6 )，旋轉異構體；δ 11.09 (bs, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.98 (sept, J = 6.8 Hz, 2H), 1.20 - 0.95 (m, 18H)。
LCMS; m/z 464.5 (M+H)+ (ES+ ); 462.4 (M-H)- (ES- )。實例 158 ： 3-(N-((2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N- 異丙基 -N,1- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
根據3-(N-((2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(實例 155 )之一般程序自3-(N-((2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二鈉鹽(中間物 P88 )及N-甲基丙-2-胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(47 mg, 58%)。
1 H NMR (DMSO-d6 )，旋轉異構體；δ 11.13 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.02 (s, 0.5H), 6.90 (s, 0.5H), 4.74 - 4.57 (m, 1H), 3.92 -3.78 (m, 3H), 2.95 -2.93 (m, 2H), 2.85 -2.82 (m, 3H), 1.11 - 1.08 (m, 18H)。
LCMS; m/z 464 (M+H)+ (ES+ )。實例 159 ： N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -5-( 吡咯啶 -1- 羰基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-((4-氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 130 )之一般程序自1-甲基-5-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P86 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備。藉由RP急驟C18上之層析(13 g管柱，0-50% MeCN/10 mM碳酸氫銨)純化粗產物以提供白色固體狀之標題化合物(25 mg, 28%)。
1 H NMR (DMSO-d6 )，旋轉異構體；δ 10.9 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.52及3.47 (2 × t, J = 6.2 Hz, 4H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.02 - 1.75 (m, 8H)。
LCMS; m/z 458 (M+H)+ (ES+ )。實例 160 ： 3-(N-((4- 氟 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N,N,1- 三甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺鈉鹽
根據5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-((4-氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 130 )之一般程序自N,N,1-三甲基-3-胺磺醯基-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間物 P84 )及 5-氟-2-異氰酸基-1,3-二異丙基苯(中間物 A2 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(55 mg, 67%)。
1 H NMR (DMSO-d6 )，旋轉異構體；δ 7.35 (s, 1H), 6.79 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 454 (M+H)+ (ES+ )。實例 161 ： 5-(3- 氟氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺部分銨鹽
根據5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-((4-氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺鈉鹽(實例 145 )之一般程序自3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二鈉鹽(中間物 P87 )及3-氟氮雜環丁烷HCl製備以提供白色固體狀之標題化合物(36 mg, 50%)。
1 H NMR (DMSO-d6 )，旋轉異構體；δ 7.74 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.45-5.26 (m, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 1H), 4.44 - 4.22 (m, 2H), 4.08 - 3.95 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.70 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.55 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.85 (五重峰, J = 7.5 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 462.4 (M+H)+ (ES+ ); 460.4 (M-H)- (ES- )。實例 162 ： N- 乙基 -3-(N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N,1- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
根據5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-((4-氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺鈉鹽(實例 145 )之一般程序自3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二鈉鹽(中間物 P87 )及N-甲基乙胺製備以提供白色固體狀之標題(31 mg, 44%)。
1 H NMR (DMSO-d6 )，旋轉異構體；δ 10.98 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.96-6.87 (m, 2H), 3.90及3.88 (2 × s, 3H), 3.47及3.33 (2 × q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.00及2.97 (2 × s, 3H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.94 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.15-1.08 (m, 3H)。
LCMS; m/z 446.4 (M+H)+ (ES+ ); 444.4 (M-H)- (ES- )。實例 163 ： N-((2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -5-( 吡咯啶 -1- 羰基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺
根據5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-((4-氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 130 )之一般程序自1-甲基-5-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間物 P86 )及2-異氰酸基-1,3-二異丙基苯(中間物 A18 )製備。藉由RP急驟C18上之層析(12 g管柱，5-50% MeCN/10 mM碳酸氫銨)純化粗產物以提供無色固體狀之標題化合物(40 mg, 43%)。
1 H NMR (DMSO-d6 )，旋轉異構體；δ 11.11 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.57 - 3.40 (m, 4H), 3.03 - 2.85 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 4H), 1.04 (br s, 12H)。
LCMS; m/z 462.5 (M+H)+ (ES+ )。實例 164 ： 3-(N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N- 異丙基 -N,1- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
根據3-(N-((4-氯-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(實例 132 )之一般程序自3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(中間物 P85 )及N-甲基丙-2-胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(25 mg, 42%)。
1 H NMR (DMSO-d6 )，旋轉異構體；δ 7.74 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.78及6.67 (2 × s, 1H), 4.68及4.03 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.92 (五重峰, J = 7.4 Hz, 4H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。未觀察到酸性質子。
LCMS; m/z 460.5 (M+H)+ (ES+ ); 458.3 (M-H)- (ES- )。實例 165 ： N,N- 二乙基 -3-(N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
根據3-(N-((4-氯-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(實例 132 )之一般程序自3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(中間物 P85 )及二乙胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(35 mg, 58%)。
1 H NMR (DMSO-d6 )，旋轉異構體；δ 10.96 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.45及3.30 (2 × m, 4H), 2.78 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.94 (五重峰, J = 7.4 Hz, 4H), 1.18 - 1.05 (m, 6H)。
LCMS; m/z 460.5 (M+H)+ (ES+ ); 458.4 (M-H)- (ES- )。實例 166 ： 3-(N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N,1- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
根據3-(N-((4-氯-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(實例 132 )之一般程序自3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(中間物 P85 )及甲胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(18 mg, 35%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.88 (s, 1H), 8.61 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.67 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.87 (五重峰, J = 7.5 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 418.4 (M+H)+ (ES+ ); 416.3 (M-H)- (ES- )。實例 167 ： 3-(N-((2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N,N,1- 三甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺鈉鹽
將N,N,1-三甲基-3-胺磺醯基-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間物 P84 )(105 mg, 0.452 mmol)溶解於THF (5 mL)中且添加THF中之2 M第三丁醇鈉(0.237 mL, 0.475 mmol)。1小時後，添加2-異氰酸基-1,3-二異丙基苯(中間物 A18 ) (92 mg, 0.452 mmol)且將混合物在室溫下攪拌15小時。過濾懸浮液且用THF (1 mL)洗滌。用EtOAc (5 mL)將所收集固體濕磨1小時，過濾，並在真空下乾燥以提供白色固體狀之標題化合物(137 mg, 64%)。
1 H NMR (DMSO-d6 )，旋轉異構體；δ 7.37 (br s, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.15 - 3.13 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 436 (M+H)+ (ES+ )。實例 168 ： 3-(N-((4- 氯 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N,N,1- 三甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
將4-氯-2,6-二異丙基苯胺HCl (51.9 mg, 0.209 mmol)及三乙胺(0.064 ml, 0.460 mmol)溶解於無水THF (5 mL)中。將三光氣(49.6 mg, 0.167 mmol)在室溫下添加至混合物且攪拌5小時。在真空中濃縮混合物且與甲苯(1 mL × 3)共沸乾燥。將無水THF (2 mL)添加至殘餘物並將N,N,1-三甲基-3-胺磺醯基-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間物 P84 ) (48.6 mg, 0.209 mmol)添加至混合物。30分鐘後，添加60%氫化鈉(20.91 mg, 0.523 mmol)且將混合物在60℃下加熱15小時。冷卻至室溫後，添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)且用EtOAc (10 mL × 3)萃取混合物。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，在真空中濃縮並藉由矽膠上之層析(25 g管柱，5-100% EtOAc/異己烷)純化殘餘物以提供白色固體狀之標題化合物(17 mg, 17%)。
1 H NMR (DMSO-d6 )，旋轉異構體；δ 11.24 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.98 - 2.91 (m, 2H), 1.17 - 0.93 (br d, 12H)。
LCMS; m/z 469及471 (M+H)+ (ES+ )。實例 169 ： 3-(N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N,N,1- 三甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺鈉鹽
根據3-(N-((2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺鈉鹽(實例 167 )之一般程序自N,N,1-三甲基-3-胺磺醯基-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間物 P84 )及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 )製備以提供白色固體狀之標題化合物(235 mg, 64%)。
1 H NMR (DMSO-d6 )，旋轉異構體；δ 7.51 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.93 - 1.86 (m, 4H)。
LCMS; m/z 432 (M+H)+ (ES+ )。實例 170 ： 2-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 磺醯胺及 實例 171 ： 5-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 磺醯胺
將THF中之2 M第三丁醇鈉(0.120 mL, 0.241 mmol)添加至2-((二甲胺基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺及5-((二甲胺基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺(中間物 P93 及 P94 )之混合物(50 mg, 0.229 mmol)於THF (1 mL)中之溶液且在室溫下攪拌1小時。然後添加THF (1 mL)中之4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(中間物 A1 ) (47.9 mg, 0.241 mmol)並將反應物在室溫下攪拌整個週末。濃縮反應混合物並藉由層析(Companion裝置，RP急驟C18，12 g管柱，5-50% MeCN/10 mM碳酸氫銨)純化粗產物以提供無色固體狀2-((二甲胺基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺(實例 170 ) (44 mg, 46%)及無色固體狀5-((二甲胺基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺(實例 171 ) (3 mg, 3%)。
實例 170 ： 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.66 - 2.53 (m, 10H), 1.96 - 1.84 (m, 4H) (未觀察到1種可交換NH)。
LCMS; m/z 418.3 (M+H)+ (ES+ )。
實例 171 ： 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.70 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.14 (s, 6H), 1.99 - 1.86 (m, 4H)。
LCMS; m/z 418.3 (M+H)+ (ES+ )。實例 172 ： 3-(N-((4- 氯 -2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N-(2- 羥基乙基 )-N,1- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
根據3-(N-((4-氯-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(實例 132 )之一般程序自3-(N-((4-氯-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二鈉鹽(中間物 P90 )及2-(甲基胺基)乙醇製備以提供白色固體狀之標題化合物(10 mg, 18%)。
1 H NMR (DMSO-d6 )，旋轉異構體；δ 11.18 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.96 - 4.79 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 3H), 3.64 - 3.41 (m, 4H), 3.06 - 2.88 (m, 5H), 1.08 (br s, 12H)。
LCMS; m/z 500.4/502.4(M+H)+ (ES+ )。實例 173 ： 3-(N-((2,6- 二異丙基苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N-(2- 羥基乙基 )-N,1- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
根據3-(N-((2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(實例 155 )之一般程序自3-(N-((2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二鈉鹽(中間物 P88 )及2-(甲基胺基)乙醇製備以提供白色固體狀之標題化合物(8 mg, 11%)。
1 H NMR (DMSO-d6 )，旋轉異構體；δ 11.07 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.02及7.0 (2 × s, 1H), 4.96及4.81 (t, J = 5.0及5.7 Hz, 1H), 3.94及3.89 (2 × s, 3H), 3.59及3.40 (2 × t, J = 5.6及5.1 Hz, 2H), 3.50 (2 × t, J = 5.6及5.2 Hz, 2H), 3.03及2.98 (2 × s, 3H), 2.95 (m, 2H), 1.06 (br s, 12H)。
LCMS;m/z 466.5 (M+H)+ (ES+ ); 464.4 (M-H)- (ES- )。實例 174 ： 3-(N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N-(2- 羥基乙基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺部分銨鹽
根據3-(N-((2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(實例 155 )之一般程序自3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二鈉鹽(中間物 P87 )及乙醇胺製備以提供白色固體狀之標題化合物(18 mg, 25%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.61 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.73 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.48 (app q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.27 (app q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。未見一種可交換質子。
LCMS; m/z 448.4 (M+H)+ (ES+ ); 446.4 (M-H)- (ES- )。實例 175 ： 3-(N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N-(2- 甲氧基乙基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺部分銨鹽
根據3-(N-((2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(實例 155 )之一般程序自3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二鈉鹽(中間物 P87 )及2-甲氧基乙-1-胺製備以提供無色固體狀之標題化合物(37 mg, 51%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.93 (br s, 1H), 8.74 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.44 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.94 (p, J = 7.5 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 462.4 (M+H)+ (ES+ ); 460.3 (M-H)- (ES- )。實例 176 ： 3-(N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N-(2- 羥基乙基 )-N,1- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺部分銨鹽
根據N-((2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-5-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(實例 163 )之一般程序自3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚-4-基)胺甲醯基)胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二鈉鹽(中間物 P87 )及2-(甲基胺基)乙醇製備以提供白色固體狀之標題化合物(39 mg, 54%)。
1 H NMR (DMSO-d6 )，旋轉異構體；δ 7.69 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.10及6.74 (2 × s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.96及4.84 (2 × t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.84及3.80 (2 × s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 3H), 3.06及2.97 (2 × s, 3H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.92 (p, J = 7.5 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 462.42 (M+H)+ (ES+ ); 460.30 (M-H)- (ES- )。
實例177-178之化合物藉由與上文及下文所概述之方法類似之方法合成。 表 1 ： 1 H NMR及MS資料實例 179 ： 3-(N-((4- 氟 -2-(2- 異丙氧基吡啶 -4- 基 )-6- 異丙基 - 苯基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N,N,1- 三甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺鈉鹽 步驟 A ： 3-(N-((4-氟-2-(2-異丙氧基吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
在25℃下向N,N,1-三甲基-3-胺磺醯基-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間物 P84 ) (1.7 g, 7.32 mmol, 1 eq)於THF (20 mL)中之溶液添加t -BuONa (703 mg, 7.32 mmol, 1 eq)且攪拌0.5小時。然後添加4-(5-氟-2-異氰酸基-3-異丙基苯基)-2-異丙氧基吡啶(中間物 A19 ) (2.30 g, 7.32 mmol, 1 eq)且將所得混合物攪拌0.5小時。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB_C18, 41 mm*235 mm*20/40 µm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]; B%: 0%-30%, 35 min)純化殘餘物以獲得白色固體狀之標題化合物(2.34 g, 59%產率，HPLC上之98%純度)。
1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.03 (d, 1 H), 7.65 (br s, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 5.30-5.21 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.09-3.03 (m, 1 H), 3.00 (s, 6 H), 1.30 (d, 6 H)及1.07 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 547.4 (M+H)+ (ES+ )。步驟 B ： 3-(N-((4-氟-2-(2-異丙氧基吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺鈉鹽
在25℃下向3-(N-((4-氟-2-(2-異丙氧基吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)胺甲醯基)胺磺醯基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(1.71 g, 3.13 mmol, 1 eq，游離形式)於THF (40 mL)中之溶液添加t -BuONa (300 mg, 3.13 mmol, 1 eq)。然後將混合物攪拌1小時。在真空中濃縮混合物。用MTBE (100 mL)濕磨殘餘物。將固體溶解於水(100 mL)中且然後凍乾以獲得白色固體狀之標題化合物(1.60 g, 90%產率，HPLC上之99.9%純度)。
1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.95 (d, 1 H), 7.37 (br s, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.93-6.90 (m, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 5.29-5.22 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.15- 3.09 (m, 1 H), 3.01 (d, 6 H), 1.29 (d, 6 H) 及1.05 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 547.3 (M+H)+ (ES+ )。實例 180 ： 3-(N-((5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 胺磺醯基 )-N,N,1- 三甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺鈉鹽
將N,N,1-三甲基-3-胺磺醯基-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間物 P84 ) (6.59 g, 28.39 mmol, 0.9 eq)及t -BuONa (3.33 g, 34.70 mmol, 1.1 eq)於THF (200 mL)中之溶液在16℃下攪拌0.5小時。然後添加4-(4-異氰酸基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中間物 A20 ) (8.4 g, 31.54 mmol, 1 eq)。將反應混合物在16℃下攪拌0.5小時且然後過濾。用MeCN (125 mL)洗滌濾餅。然後將固體溶解於H2 O (100 mL)中並過濾。將濾液凍乾以獲得白色固體狀之標題化合物(8.02 g, 49%產率，LCMS上之99.54%純度，Na鹽)。
1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.02 (d, 1 H), 7.42 (br s, 1 H), 7.10-7.02 (m, 2 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 3.84 (d, 6 H), 3.02 (d, 6 H), 2.87 (t, 2 H), 2.72 (t, 2 H)及1.97-1.90 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 499.3 (M+H)+ (ES+ )。實例 181 ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N -((1,2,3,7- 四氫 -s - 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -3- 磺醯胺鉀鹽
向1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間物 P6 ) (130 mg, 0.52 mmol)於THF (5 mL)中之溶液添加第三丁醇鉀(68 mg, 0.6 mmol)。將混合物在室溫下攪拌45分鐘。添加8-異氰酸基-1,2,3,5-四氫-s -苯并二茚(中間物 A21 ) (110 mg, 0.52 mmol)且將混合物在室溫下攪拌4小時。在真空中濃縮反應混合物並添加DMSO (0.75 mL)。藉由逆相製備型HPLC (一般方法，水-甲醇製備)純化混合物(當存在固體時經脫脂棉過濾)以提供白色固體狀之標題化合物(65 mg, 27%)。
1 H NMR (甲醇-d 4 ): 異構物之混合物δ 7.67 (d, 1H), 7.11, 7.04 (s, 1H), 6.81, 6.75 (d, 1H), 6.66, 6.43 (d, 1H), 6.37 (dt, 1H), 4.32 (td, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 4H), 2.80 (td, 2H), 2.31 (d, 6H), 2.13 - 1.92 (m, 2H)。
LCMS: m/z 416 (M+H)+ (ES+ ); 414 (M-H)- (ES- )。實例 182 ： 1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -4- 磺醯胺
向1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-4-磺醯胺(中間物 P95) (103 mg, 471.88 µmol, 1 eq)及4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚(中間物 A1) (94 mg, 471.88 µmol, 1 eq)於THF (1 mL)中之溶液添加MeONa (25 mg, 471.88 µmol, 1 eq)。將混合物在70℃下攪拌0.5小時且然後在減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini C18, 150 mm * 25 mm * 10 µm；移動相：[A：水(0.05%氫氧化銨v/v); B: MeCN]; B%: 10%-40%, 11.5 min)純化殘餘物以獲得白色固體狀之標題化合物(71.14 mg, 34%產率，LCMS上之100%純度)。
1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.16 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 4.20 (t, 2 H), 2.77 (t, 4 H), 2.65-2.60 (m, 6 H), 2.16 (s, 6 H), 1.96-1.88 (m, 4 H)。
LCMS: m/z 418.2 (M+H)+ (ES+)。實例 183 ： 1-(1-( 二甲胺基 )-2- 甲基丙 -2- 基 )-N-((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 苯并二茚 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -4- 磺醯胺
向1-(1-(二甲胺基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺(中間物 P96) (50 mg, 202.98 µmol, 1 eq)於THF (2 mL)中之溶液添加t -BuONa (19.51 mg, 202.98 µmol, 1 eq)。將混合物在20℃下攪拌10分鐘。然後添加4-異氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-苯并二茚(中間物 A1) (40.44 mg, 202.98 µmol, 1 eq)。將反應混合物在20℃下攪拌20分鐘且然後在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge C18, 150 mm * 25 mm * 5µm；移動相：[A：水(0.05%氫氧化銨v/v), B: MeCN]; B%: 10%-40%, 10 min)純化殘餘物以獲得白色固體狀之標題化合物(32.72 mg, 35%產率，LCMS上之98%純度)。
1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.14 (s, 1 H), 7.85 (br s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 2.77 (t, 4 H), 2.61-2.56 (m, 6 H), 1.94-1.89 (m, 10 H)及1.49 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 446.3 (M+H)+ (ES+ )。
實例184-210之化合物係藉由與上文所概述之彼等類似之方法合成。 表 2 ： 1 H NMR及MS資料實例 - 生物學研究 NLRP3及細胞焦亡
業內已充分確認，NLRP3之活化導致細胞焦亡且此特徵在臨床疾病之表現方面起重要作用(Yan-gang Liu等人，Cell Death & Disease, 2017, 8(2), e2579；Alexander Wree等人，Hepatology, 2014, 59(3), 898-910；Alex Baldwin等人，Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59(5), 1691-1710；Ema Ozaki等人，Journal of Inflammation Research, 2015, 8, 15-27；Zhen Xie及Gang Zhao, Neuroimmunology Neuroinflammation, 2014, 1(2), 60-65；Mattia Cocco等人，Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(24), 10366-10382；T. Satoh等人，Cell Death & Disease, 2013, 4, e644)。因此，預期NLRP3之抑制劑可阻斷細胞焦亡且自細胞釋放促發炎細胞介素(例如IL-1β)。 THP-1細胞：培養及製備
使THP-1細胞(ATCC編號TIB-202)生長於含有L-麩醯胺酸之RPMI (Gibco編號11835)中，其中補充有1mM丙酮酸鈉(Sigma編號S8636)及青黴素(100單位/ml) /鏈黴素(0.1mg/ml) (Sigma編號P4333)於10%胎牛血清(FBS) (Sigma編號F0804)中。使細胞以常規方式傳代且生長至鋪滿(約106 個細胞/ml)。在實驗當天，收穫THP-1細胞且再懸浮於RPMI培養基(不含FBS)中。然後對細胞計數且藉由台盼藍(Trypan blue) (Sigma編號T8154)檢查存活率(＞90%)。製備適當稀釋物以獲得625,000個細胞/ml之濃度。向此經稀釋細胞溶液添加LPS (Sigma編號L4524)以獲得1µg/ml最終分析濃度(FAC)。將40µl最終製劑等分至96孔盤之每一孔中。將由此製備之板用於化合物篩選。 THP-1細胞焦亡分析
化合物篩選遵循以下逐步分析方法。 1. 種子THP-1細胞(25,000個細胞/孔)含有1.0µg/ml LPS於經聚D-離胺酸(VWR編號734-0317)塗覆之96孔黑壁透明底細胞培養板中之40µl RPMI培養基(不含FBS)中 2. 將5µl化合物(8點半對數稀釋，使用10µM最高劑量)或媒劑(DMSO 0.1% FAC)添加至適當孔中 3. 在37℃下在5% CO2 中培育3hr 4. 將5µl尼日利亞菌素(nigericin) (Sigma編號N7143) (FAC 5µM)添加至所有孔 5. 在37℃及5% CO2 下培育1hr 6. 在培育時段結束時，使板在300×g下旋轉3min且去除上清液 7. 然後添加50µl刃天青(resazurin) (Sigma編號R7017) (FAC 100 µM刃天青於不含FBS之RPMI培養基中)且將板在37℃及5% CO2 下再培育1-2hr 8. 在Envision讀數器中在Ex 560nm及Em 590nm下讀取板 9. 將IC50 資料擬合至非線性回歸方程(log抑制劑對反應-可變斜率4-參數) 96孔盤圖譜
所實施細胞焦亡分析之結果以THP IC50 彙總於下表3中。 人類全血IL1β釋放分析
對於全身性遞送，當化合物存在於血流內時抑制NLRP3之能力至關重要。為此，根據以下方案研究多種化合物在人類全血中之NLRP3抑制活性。
自志願者供體組之健康供體獲得肝素鋰管中之人類全血。 1. 使含有1µg/ml LPS之80µl全血在96孔透明底細胞培養板(Corning編號3585)中析出 2. 將10µl化合物(8點半對數稀釋，使用10µM最高劑量)或媒劑(DMSO 0.1% FAC)添加至適當孔中 3. 在37℃、5% CO2 下培育3hr 4. 將10µl尼日利亞菌素(Sigma編號N7143) (10µM FAC)添加至所有孔 5. 在37℃、5% CO2 下培育1hr 6. 在培育時段結束時，使板在300×g下旋轉5min以使細胞沈澱且去除20µl上清液並添加至96孔v底板用於IL-1β分析(注意：含有上清液之該等板可儲存在-80℃下以供後期分析) 7. 根據製造商之方案(Perkin Elmer-AlphaLisa IL-1套組AL220F-5000)量測IL-1β 8. 將IC50 資料擬合至非線性回歸方程(log抑制劑對反應-可變斜率4-參數)
人類全血分析之結果以HWB IC50 彙總於下表3中。 表3：NLRP3抑制活性[THP IC50 (≤0.04 µM = +++++，≤0.16 µM = ++++，≤0.64 µM = +++，≤2.56 µM = ++，≤10 µM = +，未測定= ND)] [HWB IC50 (≤0.4 µM = *****，≤0.8 µM = ****，≤1.6 µM = ***，≤3.2 µM = **，≤10 µM = *，未測定= ND)] PK方案
在雄性史-道二氏大鼠(Sprague Dawley rat) (Charles River, UK, 250-350g；或Vital River Laboratory Animal Technology Co Ltd, Beijing, China, 7-9週齡)中測定藥物動力學參數。將動物在研究期間個別地圈養且維持在12 h光照/黑暗循環下。動物可自由獲得食物及水，只是一些經口給藥之動物在研究之前禁食隔夜。
對於靜脈內投與，將化合物調配為呈2 mL/kg給藥體積之水或DMSO:PBS [10:90]中之溶液且經由尾靜脈投與。對於經口投與，將化合物調配為呈5 mL/kg給藥體積之水或DMSO:水[10:90]中之溶液且經口投與。
在給藥後8個時間點中之每一者(0.083 h、0.25 h、0.5 h、1 h、2 h、4 h、8 h及24 h)或在給藥後12個時間點中之每一者(0.03 h、0.1 h、0.17 h、0.25 h、0.5 h、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、12 h及24 h)或給藥前及在給藥後9個時間點中之每一者(0.25 h、0.5 h、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、12 h及24 h)自每一動物採集連續血液樣品(約120-300 μL)。使樣品保持在冰上不長於30分鐘，然後離心(10,000 rpm (8,385g) 3分鐘；或離心5,696 rpm (3,000g) 15分鐘)以產生血漿。在生物分析之前將血漿冷凍於乾冰上。使用Dotmatics或Phoenix WinNonlin 6.3軟體根據LC-MS/MS資料產生PK參數。 表 4 ： PK資料(靜脈內投與) 表 5 ： PK資料(經口投與) (ND =未測定)
如根據表3中所呈現之結果可明瞭，令人驚奇地，儘管本發明之化合物相對於先前技術化合物具有結構差異，但本發明之化合物在細胞焦亡分析及人類全血分析中顯示較高程度之NLRP3抑制活性。
如根據表4及5中所呈現之結果可明瞭，與先前技術化合物相比，本發明之化合物顯示有利的藥物動力學性質，例如半衰期T½ 、曲線下面積AUC、清除率Cl及/或生物可用性。
應理解，上文僅藉助實例闡述本發明。該等實例並不意欲限制本發明之範圍。可在不背離本發明之範圍及精神的情況下製得各種修改及實施例，本發明之範圍及精神僅由隨附申請專利範圍界定。

Claims (29)

  1. 一種式(I)化合物：式(I) 其中： Q係選自O或S； W、X、Y及Z各獨立地為N、O、S、NH或CH，其中W、X、Y及Z中之至少一者為N或NH； R1 為包含至少一個氮原子之單價基團，其中-R1 含有1至7個不為氫或鹵素之原子；或 R1 為包含至少一個氮原子之二價基團，其中-R1 -含有1至7個不為氫或鹵素之原子，且其中-R1 -直接連接於任兩個相鄰W、X、Y或Z； R2 為α位經取代之環狀基團，其中R2 可視情況進一步經取代； m為0、1、2或3； 各R3 獨立地為鹵基、-OH、-NO2 、-NH2 、-N3 、-SH或飽和或不飽和烴基，其中該烴基可為直鏈或具支鏈，或為或包括環狀基團，其中該烴基可視情況經取代，且其中該烴基在其碳骨架中可視情況包括一或多個雜原子N、O或S；且 其中視情況任一R3 及任兩個相鄰W、X、Y或Z可一起形成稠合至環A之3至12員飽和或不飽和環狀基團，其中該稠合至環A之環狀基團可視情況經取代。
  2. 如申請專利範圍第1項所主張之化合物，其中環A為單環。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所主張之化合物，其中W、X、Y及Z各獨立地為N、NH或CH。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中之任一項所主張之化合物，其中W、X、Y及Z中之至少兩者為N或NH。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中之任一項所主張之化合物，其中R1 直接連接於環A之環氮原子。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中之任一項所主張之化合物，其中R1 為包含至少一個氮原子之單價基團，其中-R1 含有1至7個不為氫或鹵素之原子。
  7. 如申請專利範圍第6項所主張之化合物，其中-R1 為直鏈或具支鏈基團。
  8. 如申請專利範圍第6項或第7項所主張之化合物，其中-R1 具有下式：其中： p為0或1； q為0或1； r為0或1； R10 及R11 各獨立地選自氫或烷基、環烷基或飽和雜環基，或R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成飽和雜環基； 各R13 、R14 及R15 獨立地選自氫或鹵基、-CN、-OH、烷基、-O-烷基、環烷基、-O-環烷基、飽和雜環或-O-(飽和雜環)基團，及/或任何兩個R13 、兩個R14 或兩個R15 可與其所連接之碳原子一起形成C=O基團，及/或任何兩個R13 、R14 或R15 可與其所連接之一或多個碳原子一起形成環烷基或飽和雜環基； 其中視情況R11 以及任一R13 、R14 或R15 可與其所連接之碳及氮原子一起形成飽和雜環基； 其中任一烷基、環烷基或飽和雜環基可視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、-CN、-OH、側氧基(=O)、烷基、鹵烷基、-O-烷基及/或-O-鹵烷基。
  9. 如申請專利範圍第6項或第7項所主張之化合物，其中-R1 具有下式：其中： p為0或1； q為0或1； r為0或1； R10 、R11 及R12 各獨立地選自烷基、環烷基或飽和雜環基，或R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成飽和雜環基，或R10 、R11 及R12 與其所連接之氮原子一起形成飽和雜環基； 各R13 、R14 及R15 獨立地選自氫或鹵基、-CN、-OH、烷基、-O-烷基、環烷基、-O-環烷基、飽和雜環或-O-(飽和雜環)基團，及/或任何兩個R13 、兩個R14 或兩個R15 可與其所連接之碳原子一起形成C=O基團，及/或任何兩個R13 、R14 或R15 可與其所連接之一或多個碳原子一起形成環烷基或飽和雜環基； 其中視情況R11 以及任一R13 、R14 或R15 可與其所連接之碳及氮原子一起形成飽和雜環基； 其中任一烷基、環烷基或飽和雜環基可視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、-CN、-OH、側氧基(=O)、烷基、鹵烷基、-O-烷基及/或-O-鹵烷基。
  10. 如申請專利範圍第1項所主張之化合物，其中R1 為包含至少一個氮原子之二價基團，其中-R1 -為飽和或不飽和伸烴基，其中該伸烴基可為直鏈或具支鏈，或為或包括環狀基團，其中該伸烴基可視情況經取代，其中該伸烴基在其碳骨架中包括至少一個雜原子N，且其中該伸烴基在其碳骨架中可視情況包括一或多個其他雜原子N、O或S。
  11. 如申請專利範圍第1項至第10項中之任一項所主張之化合物，其中R1 僅含選自由碳、氫、氮及鹵素原子組成之群之原子。
  12. 如申請專利範圍第1項至第11項中之任一項所主張之化合物，其中R1 包含至少一個不直接連接於sp2 雜化原子之氮原子。
  13. 如申請專利範圍第1項至第12項中之任一項所主張之化合物，其中各R3 獨立地選自鹵基；-CN；-NO2 ；-N3 ；-Rβ ；-OH；-ORβ ；-Rα -鹵基；-Rα -CN；-Rα -NO2 ；-Rα -N3 ；-Rα -Rβ ；-Rα -OH；-Rα -ORβ ；-SH；-SRβ ；-SORβ ；-SO2 H；-SO2 Rβ ；-SO2 NH2 ；-SO2 NHRβ ；-SO2 N(Rβ )2 ；-Rα -SH；-Rα -SRβ ；-Rα -SORβ ；-Rα -SO2 H；-Rα -SO2 Rβ ；-Rα -SO2 NH2 ；-Rα -SO2 NHRβ ；-Rα -SO2 N(Rβ )2 ；-NH2 ；-NHRβ ；-N(Rβ )2 ；-Rα -NH2 ；-Rα -NHRβ ；-Rα -N(Rβ )2 ；-CHO；-CORβ ；-COOH；-COORβ ；-OCORβ ；-Rα -CHO；-Rα -CORβ ；-Rα -COOH；-Rα -COORβ ；或-Rα -OCORβ ； 其中各-Rα -係獨立地選自伸烷基、伸烯基或伸炔基，其中該伸烷基、伸烯基或伸炔基在其主鏈中含有1至6個原子，其中該伸烷基、伸烯基或伸炔基之該主鏈中之一或多個碳原子可視情況經一或多個雜原子N、O或S替代，且其中該伸烷基、伸烯基或伸炔基可視情況經一或多個鹵基及/或-Rβ 基團取代；且 其中各-Rβ 係獨立地選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或C2 -C6 環狀基團，且其中任一-Rβ 可視情況經一或多個C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C7 環烷基、-O(C1 -C4 烷基)、-O(C1 -C4 鹵烷基)、-O(C3 -C7 環烷基)、鹵基、-OH、-NH2 、-CN、-C≡CH、側氧基(=O)或4至6員雜環基取代。
  14. 如申請專利範圍第1項至第13項中之任一項所主張之化合物，其中R2 為芳基或雜芳基，其中該芳基或該雜芳基在α位經取代，且其中R2 可視情況進一步經取代。
  15. 如申請專利範圍第14項所主張之化合物，其中R2 為芳基或雜芳基，其中該芳基或該雜芳基在α及α'位經取代，且其中R2 可視情況進一步經取代。
  16. 如申請專利範圍第15項所主張之化合物，其中R2 為稠合芳基或稠合雜芳基，其中第一環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環稠合至該芳基或雜芳基之α、β位且第二環烷基、環烯基、非芳族雜環、芳基或雜芳基環稠合至該芳基或雜芳基之α'、β'位，且其中R2 可視情況進一步經取代。
  17. 如申請專利範圍第1項至第13項中之任一項所主張之化合物，其中R2 為α位經單價雜環基或單價芳族基團取代之環狀基團，其中該雜環或芳族基團之環原子直接連接於該環狀基團之α-環原子，其中該雜環或芳族基團可視情況經取代，且其中該環狀基團可視情況進一步經取代。
  18. 如申請專利範圍第1項至第13項中之任一項所主張之化合物，其中R2 為該α及α'位經取代之環狀基團，其中R2 可視情況進一步經取代。
  19. 如申請專利範圍第18項所主張之化合物，其中該α及α'位之各取代基包含碳原子。
  20. 如申請專利範圍第1項至第19項中之任一項所主張之化合物，其中Q為O。
  21. 一種化合物，其選自由以下組成之群： 及。
  22. 一種如申請專利範圍第1項至第21項中之任一項所主張之化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
  23. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第21項中之任一項所主張之化合物、或如申請專利範圍第22項所主張之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  24. 如申請專利範圍第1項至第21項中之任一項所主張之化合物、或如申請專利範圍第22項所主張之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或如申請專利範圍第23項所主張之醫藥組合物，其用於藥劑中。
  25. 如申請專利範圍第24項所主張之化合物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥或醫藥組合物，其用於治療或預防疾病、病症或病狀，其中該疾病、病症或病狀因應NLRP3抑制。
  26. 如申請專利範圍第24項或第25項所主張之化合物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥或醫藥組合物，其用於治療或預防疾病、病症或病狀，其中該疾病、病症或病狀係選自： (i) 發炎； (ii) 自體免疫疾病； (iii) 癌症； (iv) 感染； (v) 中樞神經系統疾病； (vi) 代謝疾病； (vii) 心血管疾病； (viii) 呼吸疾病； (ix) 肝病； (x) 腎病； (xi) 眼病； (xii) 皮膚病； (xiii) 淋巴病狀； (xiv) 心理病症； (xv) 移植物抗宿主病； (xvi) 觸感痛；及 (xvii) 已確定個體攜帶種系或體細胞非沉默NLRP3突變之任何疾病。
  27. 如申請專利範圍第26項所主張之化合物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥或醫藥組合物，其中該疾病、病症或病狀係選自： (i) 發炎； (ii) 感染； (iii) 心血管疾病； (iv) 呼吸疾病； (v) 肝病； (vi) 腎病； (vii) 眼病； (viii) 皮膚病； (ix) 心理病症； (x) 淋巴病狀；及/或 (xi) 已確定個體攜帶種系或體細胞非沉默NLRP3突變之任何疾病、病症或病狀。
  28. 如申請專利範圍第24項或第25項所主張之化合物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥或醫藥組合物，其用於治療或預防疾病、病症或病狀，其中該疾病、病症或病狀係選自： (i) cryopyrin相關週期性症候群(CAPS)； (ii) Muckle-Wells症候群(MWS)； (iii) 家族性冷因性自體發炎症候群(FCAS)； (iv) 新生兒多重系統發炎疾病(NOMID)； (v) 家族性地中海熱(FMF)； (vi) 化膿性關節炎、壞疽性膿皮症及痤瘡症候群(PAPA)； (vii) 高免疫球蛋白血症D及週期性發熱症候群(HIDS)； (viii) 腫瘤壞死因子(TNF)受體相關之週期性症候群(TRAPS)； (ix) 全身性幼年特發性關節炎； (x) 成人史迪爾氏症(adult-onset Still's disease，AOSD)； (xi) 復發性多發性軟骨炎； (xii) 薛尼茲勒氏症候群(Schnitzler's syndrome)； (xiii) 史維特症候群(Sweet's syndrome)； (xiv) 貝賽特氏症(Behcet's disease)； (xv) 抗合成酶症候群； (xvi) 介白素1受體拮抗劑缺失(DIRA)；及 (xvii) A20單倍體不足(HA20)。
  29. 一種抑制NLRP3之方法，該方法包含使用如申請專利範圍第1項至第21項中之任一項所主張之化合物、或如申請專利範圍第22項所主張之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或如申請專利範圍第23項所主張之醫藥組合物來抑制NLRP3。
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