TW201837033A

TW201837033A - 一種阿片樣物質受體（mor）激動劑的鹽、其富馬酸鹽i晶型及製備方法

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Publication number: TW201837033A
Application number: TW107112721A
Authority: TW
Inventors: 王林; 王立坤
Original assignee: 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
Priority date: 2017-04-14
Filing date: 2018-04-13
Publication date: 2018-10-16
Also published as: DK3610875T3; PT3610875T; WO2018188643A1; BR112019021447A2; MY196571A; CN110049980B; EP3610875A1; TWI682929B; CN110049980A; MX383989B; MX2019012251A; US20200048229A1; ES2828636T3; CA3057383A1; JP7153030B2; HUE053244T2; RU2019136088A; US20210130332A1; SI3610875T1; UA124400C2

Abstract

本發明涉及一種阿片樣物質受體（MOR）激動劑的鹽、其富馬酸鹽I晶型及製備方法。具體地，本發明涉及(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺的鹽、其富馬酸鹽I晶型及其製備方法。本發明式（I）化合物具備良好的溶解性、其I晶型具備良好的晶型穩定性，可更好地用於臨床治療。

Description

一種阿片樣物質受體（MOR）激動劑的鹽、其富馬酸鹽I晶型及製備方法

本發明涉及(1S ,4S )-4-乙氧基-N -(2-((R )-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺的鹽、其富馬酸鹽I晶型及製備方法，鹽和富馬酸鹽I晶型在藥物組合物中的應用以及該鹽、富馬酸鹽I晶型、組合物在製備治療和/或預防與阿片樣物質受體（MOR）激動劑有關疾病的藥物中的用途。

阿片受體是一類重要的G蛋白偶聯受體（G protein coupled receptor, GPCR），是內源性阿片肽及阿片類藥物結合的靶點，阿片受體活化後對神經系統免疫及內分泌系統具有調節作用，阿片類藥物是目前最強且常用的中樞鎮痛藥。內源性阿片肽是哺乳動物體內天然生成的阿片樣活性物質，目前已知的內源性阿片肽大致分為腦啡肽、內啡肽、強啡肽和新啡肽幾類（Pharmacol Rev 2007; 59: 88-123）。中樞神經系統中存在其相應的阿片受體，即μ（MOR）、δ（DOR）、κ（KOR）受體等。MOR是內源性腦啡肽和嗎啡等阿片類鎮痛藥物的作用靶點。

阿片類藥物長期使用會產生耐受以及呼吸抑制、便秘等副作用，而這些副作用被證明與β-arrestin的功能密切相關。為了減小阿片類藥物的副作用，可基於MOR的負性β-arrestin偏愛性配體設計藥物，使β-arrestin介導的副作用降低，增強治療效果，對於本發明的氧雜螺環類衍生物在作為MOR選擇性藥物的研究中，TrevenaInc公司研究發現芳基苄位取代時活性較差（J.Med.Chem.2013,56,8019−8031），但WO2017063509（專利申請號PCT/CN2016/101064，申請日2016-09-30）公開了一種芳基苄位成環後卻表現出高活性、Emax顯著提高、hERG明顯改善、單一構型的MOR化合物，結構如式（II）所示：。

由於式（II）所示化合物的溶解度較低，為了進一步提高化合物的溶解度，我們對式（II）所示化合物進行了成鹽研究，考察的酸包括富馬酸；目前未見式（II）所示化合物的鹽或其晶型的報道，眾所周知，作為藥用活性成分的晶型結構往往影響到該藥物的化學和物理穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶體結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定形的藥物產品沒有規則的晶體結構，往往具有其它缺陷，比如產物穩定性較差，過濾較難，易結塊，流動性差等。因此，改善上述產物的各方面性質是很有必要的。

本發明要解決的技術問題是提供一種(1S ,4S )-4-乙氧基-N -(2-((R )-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺的富馬酸鹽（如式（I）所示）、其I晶型及製備方法，該鹽具備良好的溶解度、該晶型具備良好的穩定性。

本發明的技術方案如下：

本發明提供一種式（II）所示化合物的(1S ,4S )-4-乙氧基-N -(2-((R )-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺富馬酸鹽，。

在一種實施方案中，(1S ,4S )-4-乙氧基-N -(2-((R )-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺與富馬酸的化學配比為1:1，結構如式（I）所示。

本發明還提供該鹽的製備方法，其中所述方法包括(1S ,4S )-4-乙氧基-N -(2-((R )-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺與富馬酸反應的步驟。

在一種實施方案中，所述成鹽反應在溶劑中進行，其中所述溶劑選自醇類、醚類或酯類，所述醇類溶劑優選甲醇、乙醇或異丙醇，所述醚類優選乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃或二氧六環，所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯。

在另一種實施方案中，所述反應溫度選自10-80℃。

本發明進一步提供一種式（I）所示化合物的I晶型，其中：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其衍射角2θ角在5.76 、10.82、11.47、12.69、13.86、14.77、15.27、15.74、17.26、17.61、18.34、22.39、23.06、23.75和24.23處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2。

在一種實施方案中，所述衍射角2θ角在5.76、10.82、11.47、12.69、13.86、14.77、15.27、15.74、17.26、17.61、18.34、19.27、19.94、20.37、21.42、21.73、22.02、22.39、 23.06、23.75、24.23和24.73處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2。

在另一種實施方案中，所述衍射角2θ角在5.76、7.86、10.82、11.47、12.28、12.69、13.86、14.77、15.27、15.74、16.26、17.26、17.61、18.34、19.27、19.94、20.37、21.42 、21.73、22.02、22.39、23.06、23.75、24.23、24.73、25.54、26.68、28.59、29.48、31.04、32.90和35.73處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2。

本發明還提供一種製備I晶型的方法，其中所述方法選自（1）將式（I）所示化合物溶解於溶劑中，析晶、過濾、乾燥後即得目標I晶型；所述溶劑優選醚類溶劑，更優選四氫呋喃；（2）將式（I）所示化合物加入溶劑中，打漿、過濾、乾燥後即得目標I晶型；所述溶劑選自醚類、酮類、酯類或腈類溶劑；所述醚類溶劑選自四氫呋喃、二氧六環、乙醚或甲基叔丁基醚；所述酮類溶劑選自丙酮、苯乙酮、甲基異丁基甲酮或甲基吡咯烷酮；所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯，所述腈類溶劑選自乙腈或丙腈。

本發明還涉及式（I）所示化合物、其I晶型的藥物組合物，其中包含一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

本發明進一步涉及式（I）所示化合物、其I晶型、藥物組合物在製備治療與阿片樣物質受體激動劑介導的相關疾病的藥物中的用途。

本發明所述MOR受體激動劑介導的相關疾病選自疼痛、免疫功能障礙、炎症、食道逆流、神經和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病，優選疼痛。

本發明還提供式（I）所示化合物、其I晶型、式（I）所示化合物的藥物組合物、I晶型的藥物組合物在製備預防或治療疼痛和疼痛相關疾病的藥物中的用途。

本發明所述的疼痛選自術後疼痛、癌症引起的疼痛、神經性疼痛、創傷性疼痛或炎症引起的疼痛。

本發明所述的癌症選自乳腺癌、子宮內膜癌、宮頸癌、皮膚癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、血友病和白血病。

本發明還提供式（I）所示化合物、其I晶型、式（I）所示化合物的藥物組合物、I晶型的藥物組合物在製備激動或拮抗MOR受體的藥物中用途。

通過X-射線粉末衍射圖譜（XRPD）、差示掃描量熱分析（DSC）、熱重分析儀（TGA）對所得到式（I）所示化合物的I晶型進行結構測定、晶型研究。

I晶型重結晶的方法沒有特別限定，可以用通常的重結晶操作方法進行。例如，可以用原料式（I）所示化合物在有機溶劑中溶解後加入反溶劑析晶，結晶完成後，經過濾乾燥，即可得到所需要的結晶。

本發明析晶的方法有揮發析晶、室溫析晶、冷卻析晶、加入晶種誘導析晶等。

本發明晶型製備方法中所用的起始原料可以是任意形式的式（I）所示化合物，具體形式包括但不限於：無定形、任意晶型等。

在本申請的說明書和請求項書中，除非另有說明，否則本文中使用的科學和技術名詞具有本領域技術人員所通常理解的含義。然而，為了更好地理解本發明，下面提供了部分相關術語的定義和解釋。另外，當本申請所提供的術語的定義和解釋與本領域技術人員所通常理解的含義不一致時，以本申請所提供的術語的定義和解釋為準。

本發明所述「C_1-6 烷基」表示直鏈或支鏈的含有1-6個碳原子的烷基，具體實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。

本發明所述「羥基」是指-OH等基團。

本發明所述「氰基」是指-CN等基團。

本發明所述的「酮類溶劑」是指羰基（-C(O)-）與兩個烴基相連的化合物，根據分子中烴基的不同，酮可分為脂肪酮、脂環酮、芳香酮、飽和酮和不飽和酮，具體實例包括但不限於：丙酮、苯乙酮、甲基異丁基甲酮或甲基吡咯烷酮。

本發明所述的「醚類溶劑」是指含有醚鍵-O-且碳原子數為1至10個的鏈狀化合物或環狀化合物，具體實例包括但不限於：四氫呋喃、乙醚、丙二醇甲醚、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六環。

本發明所述的「醇類溶劑」是指一個或多個「羥基」取代「C_1-6 烷基」上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述「羥基」和「C_1-6 烷基」如前文所定義，具體實例包括但不限於：甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異戊醇或三氟乙醇。

本發明所述的「腈類溶劑」是指一個或多個「氰基」取代「C_1-6 烷基」上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述「氰基」和「C_1-6 烷基」如前文所定義，具體實例包括但不限於：乙腈或丙腈。

本發明所述的「酯類溶劑」是指含碳原子數為1至4個的低級有機酸與含碳原子數為1至6個的低級醇的結合物，具體實例包括但不限於：乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯。

本發明所述的「混合溶劑」是指一種或多種不同種類的有機溶劑按照一定比例混合而成的溶劑，或有機溶劑與水按照一定比例混合而成的溶劑；所述混合溶劑優選為醇類與醚類的混合溶劑；所述醇類與醚類的混合溶劑優選為甲醇與乙醚的混合溶劑，所述比例優選1:10。

本發明所述的「X-射線粉末衍射圖譜或XRPD」是指根據布拉格公式2d sin θ = nλ（式中，λ為X射線的波長，λ=1.54056Å，衍射的級數n為任何正整數，一般取一級衍射峰，n=1），當X射線以掠角θ（入射角的餘角，又稱為布拉格角）入射到晶體或部分晶體樣品的某一具有d點陣平面間距的原子面上時，就能滿足布拉格方程，從而測得了這組X射線粉末衍射圖。

本發明所述的「差示掃描量熱分析或DSC」是指在樣品升溫或恆溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變訊息。

本發明所述的「2θ或2θ角度」是指衍射角，θ為布拉格角，單位為°或度，2θ的誤差範圍為±0.1~±0.5，優選±0.1~±0.3，更優選±0.2。

本發明所述的「晶面間距或晶面間距（d值）」是指空間點陣選擇3個不相平行的連結相鄰兩個點陣點的單位矢量a、b、c，它們將點陣劃分成並置的平行六面體單位，稱為晶面間距。空間點陣按照確定的平行六面體單位連線劃分，獲得一套直線網格，稱為空間格子或晶格。點陣和晶格是分別用幾何的點和線反映晶體結構的週期性，不同的晶面，其面間距（即相鄰的兩個平行晶面之間的距離）各不相同；單位為Å或埃。

本發明還涉及，包括式（I）所示的化合物、其I晶型，以及任選的一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。所述藥物組合物可以製成藥學上可接受的任一劑型。例如，本發明的式（I）所示的化合物、I晶型或藥物製劑可以配製為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑（包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液）、栓劑、吸入劑或噴霧劑。

此外，本發明所述藥物組合物還可以以任何合適的給藥方式，例如口服、腸胃外、直腸、經肺或局部給藥等方式施用於需要這種治療的患者或受試者。當用於口服給藥時，所述藥物組合物可製成口服製劑，例如口服固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；或，口服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。當製成口服製劑時，所述藥物製劑還可包含適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。當用於腸胃外給藥時，所述藥物製劑可製成注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。當製成注射劑時，所述藥物組合物可採用現有製藥領域中的常規方法來進行生產。當配製注射劑時，所述藥物製劑中可以不加入附加劑，也可根據藥物的性質加入適宜的附加劑。當用於直腸給藥時，所述藥物製劑可製成栓劑等。用於經肺給藥時，所述藥物製劑可製成吸入劑或噴霧劑等。在某些優選的實施方案中，本發明的式（I）所示的化合物、其I晶型以治療和/或預防有效量存在於藥物組合物或藥物中。在某些優選的實施方案中，本發明式（I）所示的化合物、其I晶型以單位劑量的形式存在於藥物組合物或藥物中。

本發明式（I）化合物、其I晶型可用於製備治療與阿片樣物質受體（MOR）激動劑有關疾病藥物中的用途。因此，本申請還涉及，本發明式（I）化合物、其I晶型用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療與與阿片樣物質受體激動劑有關的疾病的藥物中的用途。此外，本申請還涉及，一種抑制與與阿片樣物質受體激動劑有關的疾病的方法，其包括給有此需要的受試者施用治療和/或預防有效量的本發明式（I）化合物、其I晶型，或者本發明的藥物組合物。

在某些優選的實施方案中，所述疾病為與與阿片樣物質受體激動劑有關的疾病，選自疼痛。

本發明的有益效果：

與現有技術相比，本發明的技術方案具有以下優點：

經研究表明，本發明製備的式（I）所示化合物的溶解性優； I晶型的熔點較高、溶解性良好、純度較高，在高溫、高濕的條件下晶型經XRPD檢測均未發生改變；本發明技術方案得到的式（I）所示化合物的I晶型能夠滿足生產運輸儲存的藥用要求，生產技術穩定、可重複可控，能夠適應於工業化生產。

以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質和範圍。

實驗所用儀器的測試條件： 1、差示掃描量熱儀（Differential Scanning Calorimeter, DSC）儀器型號：Mettler Toledo DSC3+ STARe System 吹掃氣：氮氣（50mL/min）升溫速率：10.0℃/min 溫度範圍：20-250℃ 2、X-射線粉末衍射譜（X-ray Powder Diffraction, XRPD）儀器型號：Rigaku UltimaIV X-射線粉末衍射儀射線：單色Cu-Ka射線（l=1.5418 Å）掃描方式：q/2q，掃描範圍：3-45^o 電壓：40kV，電流：40mA 3、熱重分析儀（Thermogravimetric Analysis, TGA）儀器型號：Mettler Toledo TGA2 STARe System 吹掃氣：氮氣升溫速率：10.0℃/min 溫度範圍：20-250℃

對比例1、(1S ,4S )-4-乙氧基-N -(2-((R )-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺（化合物19或式（II）所示化合物）的製備第一步 (S )-1,2,3,4-四氫萘-1-氨基甲酸叔丁酯 11a

將(S )-1,2,3,4-四氫-1-萘胺10a （3 g，20.41 mmol，採用「Angewandte Chemie-International Edition, 45（28）, 4641-4644, 2006」公開的方法製備而得）溶解於100 mL二氯甲烷中，加入三乙胺（5.7 mL，40.82 mmol），加入二叔丁基二碳酸酯（4.9 g，22.45 mmol），攪拌反應12小時。反應液依次用水（100 mL），飽和碳酸氫鈉溶液洗滌（100 mL），有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物11a （5.6 g，淡黃色油狀物），產物不經純化直接進行下步反應。 MS m/z （ESI）: 248.3 [M+1] 第二步（S ）-4-羰基-1,2,3,4-四氫萘-1-氨基甲酸叔丁酯 11b

將粗品(S)-1,2,3,4-四氫萘-1-氨基甲酸叔丁酯11a （5.6 g，20.41 mmol）溶解於90 mL丙酮和水（V/V = 2:1）混合溶劑中，加入硫酸鎂（5.5 g，45.66 mmol），攪拌下緩慢加入高錳酸鉀（7.22 g，45.66 mmol），攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以正己烷和乙酸乙酯為洗脫劑純化所得殘餘物，得到標題產物11b （3.1 g，類白色固體），產率：52%。 MS m/z （ESI）: 262.3 [M+1] 第三步 (1S ,4S )-4-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-氨基甲酸叔丁酯 14a

將(S )-4-羰基-1,2,3,4-四氫萘-1-氨基甲酸叔丁酯11b （100 mg，0.883 mmol）溶解於5 mL甲苯中，降溫至0℃，加入(R )-2-甲基-CBS-惡唑硼烷（0.1 ml，0.076 mmol），攪拌5分鐘，加入硼烷甲基硫醚（0.88 ml，0.76 mmol），攪拌反應2小時。加入50 ml飽和氯化鈉溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取（30 mL×3），合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌（30 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以二氯甲烷和甲醇為洗脫劑純化所得殘餘物，得到標題產物14a （60 mg，白色固體），產率60%。 MS m/z （ESI）: 208.3 [M-55] 第四步 (1S ,4S )-4-乙氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-氨基甲酸叔丁酯 19a

將粗品(1S )-4-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-氨基甲酸叔丁酯14a （850 mg，3.23 mmol），氧化銀（76 mg，0.33 mmol）和碘乙烷（1.3 mL，16.15 mmol）溶解於二氯甲烷（30 mL）中，攪拌反應48小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物19a （800 mg，黃色油狀物），產物不經純化直接進行下步反應。 MS m/z （ESI）: 236.1 [M-55] 第五步 (1S ,4S )-4-乙氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-胺 19b

將粗品化合物19a （698 mg，2.4 mmol）溶解於4 mL二氯甲烷中，加入8 mL 4 M氯化氫的1, 4-二氧六環溶液，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，乙酸乙酯打漿（30 mL），過濾，濾餅溶於二氯甲烷和甲醇（20 mL，V:V = 5:1）的混合溶劑中，用飽和碳酸氫鈉溶液調節反應液pH為7~8，反應液減壓濃縮，用二氯甲烷和甲醇（V:V=5:1）的混合溶劑洗滌（30 mL×2），過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物19b（310 mg，黃色液體），產物不經純化直接進行下步反應。 MS m/z （ESI）: 191.1 [M+1] 第六步 (1S ,4S )-4-乙氧基-N -(2-((R )-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺 19

將(R )-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙醛5a （500 mg，1.85 mmol，採用專利申請「WO2012129495」公開的方法製備而得），粗品化合物19b （310 mg，1.85 mmol）溶解於二氯乙烷（30 mL）中，攪拌反應40分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉（980 mg，4.63 mmol），攪拌反應2小時。依次用飽和碳酸氫鈉溶液（30 mL×3），用飽和氯化鈉溶液洗滌（30 mL×3），有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以二氯甲烷和甲醇為洗脫劑純化所得殘餘物，得到標題產物19 （280 mg，黃色粘稠固體），產率：35%。

對比例2、(1S ,4S )-4-乙氧基-N -(2-((R )-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺（式（II）所示化合物）的純化。

將對比例1所得產物（100mg）置於反應瓶中，加入乙醇（0.1mL），加熱回流溶解後，冷卻至室溫，析出固體，過濾、乾燥，產率55%。

實施例1、I晶型的製備

(1S ,4S )-4-乙氧基-N -(2-((R )-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺富馬酸鹽 I晶型的製備

將(1S ,4S )-4-乙氧基-N -(2-((R )-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺富馬酸鹽（50 mg，0.09 mmol）溶於四氫呋喃（2.5 mL）中，將富馬酸（23.2 mg，0.2 mmol）溶於四氫呋喃（0.25 mL）中，滴加到上述溶液中，攪拌後澄清，升溫至微沸攪拌溶清。自然冷卻至室溫，攪拌反應16小時。反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗（1 mL×3），收集濾餅，真空乾燥，得到固體（25 mg，產率50%），該結晶樣品的XRPD圖譜見圖1，其DSC譜圖見圖2，有2個吸熱峰，1個放熱峰，具體數據見下表：

可見，最大吸熱峰起始點在162.48℃附近，峰值約為163.49℃，其2θ特徵峰位置如下表所示：表1、I晶型特徵峰， TGA譜圖如圖3，表明I晶型為無水物； MS m/z （ESI）: 435.5 [M+1]¹ H-NMR （400 MHz, DMSO-d ₆ ） d 8.43-8.66 （m, 1H）, 7.69-7.80 （m, 1H）, 7.42-7.52 （m, 1H）, 7.28-7.36 （m, 1H）, 7.23 （s, 4H）, 6.51 （s, 2H）, 4.26-4.35 （m, 1H）, 3.85-3.97 （m, 1H）, 3.60 （m, 3H）, 3.39-3.51 （m, 1H）, 2.52-2.61 （m, 1H）, 2.30-2.45 （m, 2H）, 2.07-2.20 （m, 1H）, 1.85-2.07 （m, 3H）, 1.20-1.84 （m, 12H）, 1.11 （t, 3H）, 0.93-1.03 （m, 1H）, 0.57-0.72 （m, 1H）.

實施例2、本發明的鹽與游離鹼在水中的溶解度比較

供試品：對比例2所得產物式（II）所示化合物（游離堿）、實施例1所得產物（式（I）所示化合物）；溶劑：純水；

實驗方法稱取供試品，加入純水中，置於磁力攪拌器上攪拌過夜，過濾後稀釋一定體積後進樣；

HPLC色譜條件：流動相為乙腈-0.1%三氟乙酸水溶液（50:50）、檢測波長264nm、進樣量10μL、流速1.0 mL/min。

試驗結果表2、本發明的富馬酸鹽與游離鹼在水中的溶解度比較

試驗結論

由表2數據可知，本發明的富馬酸鹽在水中的溶解度優於游離鹼。

實施例3、I晶型穩定性考察

將實施例2所得的I晶型樣品避光、密封平攤放置，考察在長期（25℃、60%RH）下樣品的穩定性，考察取樣時間為5天，XRPD檢測晶型是否發生轉變。

試驗結果：

I晶型樣品在長期（25℃、60%RH）放置的條件下，XRPD峰型未發生改變。

雖然以上描述了本發明的具體實施方式，但是本領域的技術人員應當理解，這些僅是舉例說明，在不背離本發明的原理和實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此，本發明的保護範圍由所附申請專利範圍限定。

圖1為式（I）所示化合物I晶型的XRPD圖譜。圖2為式（I）所示化合物I晶型的DSC圖譜。圖3為式（I）所示化合物I晶型的TGA圖譜。

Claims

一種式（II）所示化合物的富馬酸鹽，。
如請求項1所述的鹽，其中式（II）所示化合物與富馬酸的化學配比為1:1，結構如式（I）所示。
一種製備如請求項1-2中任一項所述鹽的方法，其中所述方法包括(1S ,4S )-4-乙氧基-N -(2-((R )-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺與富馬酸反應的步驟。
如請求項3所述的方法，其中成鹽反應在溶劑中進行，其中所述溶劑選自醇類、醚類或酯類，所述醇類溶劑優選甲醇、乙醇或異丙醇，所述醚類優選乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃或二氧六環，所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯。
如請求項4所述的方法，其中所述反應溫度選自10-80℃。
一種如請求項2所述式（I）所示化合物的I晶型，其中：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其衍射角2θ角在5.76、10.82、11.47、12.69、13.86、14.77、15.27、15.74、17.26、17.61、18.34、22.39、23.06、23.75和24.23處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2。
如請求項6所述的I晶型，其中所述衍射角2θ角在5.76、10.82、11.47、12.69、13.86、14.77、15.27、15.74、17.26、17.61、18.34、19.27、19.94、20.37、21.42、21.73、22.02、22.39、23.06、23.75、24.23和24.73處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2。
如請求項7所述的I晶型，其中所述衍射角2θ角在5.76、7.86、10.82、11.47、12.28、12.69、13.86、14.77、15.27、15.74、16.26、17.26、17.61、18.34、19.27、19.94、20.37、21.42、21.73、22.02、22.39、23.06、23.75、24.23、24.73、25.54、26.68、28.59、29.48、31.04、32.90和35.73處有特徵峰，其中每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2。
一種製備如請求項6-8中任一項所述I晶型的方法，其中所述方法選自（1）將式（I）所示化合物溶解於溶劑中，析晶、過濾、乾燥後即得目標I晶型；所述溶劑優選醚類溶劑，更優選四氫呋喃；（2）將式（I）所示化合物加入溶劑中，打漿、過濾、乾燥後即得目標I晶型；所述溶劑選自醚類、酮類、酯類或腈類溶劑；所述醚類溶劑選自四氫呋喃、二氧六環、乙醚或甲基叔丁基醚；所述酮類溶劑選自丙酮、苯乙酮、甲基異丁基甲酮或甲基吡咯烷酮；所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯，所述腈類溶劑選自乙腈或丙腈。
一種含有請求項1-2中任一項所述鹽、請求項6-8中任一項所述I晶型的藥物組合物，其中包含一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
一種含有請求項1-2中任一項所述鹽、請求項6-8中任一項所述I晶型、請求項10所述藥物組合物在製備治療與阿片樣物質受體激動劑介導的相關疾病的藥物中的用途。
如請求項11所述的用途，其中所述阿片樣物質受體激動劑介導的相關疾病選自疼痛、免疫功能障礙、炎症、食道逆流、神經和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病，優選疼痛。