JP7153030B6

JP7153030B6 - オピオイド受容体（ｍｏｒ）アゴニスト塩、そのフマレート塩ｉ結晶形態、およびその製造方法

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Publication number: JP7153030B6
Application number: JP2019555801A
Authority: JP
Inventors: 林王; 立坤王
Original assignee: Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-04-14
Filing date: 2018-04-13
Publication date: 2023-07-24
Anticipated expiration: 2038-04-13
Also published as: CN110049980A; WO2018188643A1; DK3610875T3; JP2020516642A; TWI682929B; EP3610875A4; LT3610875T; PT3610875T; AU2018251119A1; RU2019136088A3; ES2828636T3; RS61193B1; MX383989B; BR112019021447A2; KR20190140962A; JP7153030B2; SI3610875T1; CN110049980B; CY1124063T1; UA124400C2

Description

本出願は、２０１７年４月１４日に出願された中国特許出願公開第２０１７１０２４２１１９．３号に対する優先権を主張するものであり、なお、当該中国特許の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。

本発明は、（１Ｓ，４Ｓ）－４－エトキシ－Ｎ－（２－（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカ－９－イル）エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン塩、そのフマレート塩Ｉ結晶形態、およびその調製方法、医薬組成物における当該塩および当該フマレート塩Ｉ結晶形態の使用、ならびにオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニスト関連疾患を治療および／または予防するための医薬品の製造における当該塩、フマレート塩Ｉ結晶形態、および当該組成物の使用に関する。

オピオイド受容体は、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）の重要なクラスであり、これは、内因性オピオイドペプチドおよびオピオイド薬の結合のための標的であり、当該活性化されたオピオイド受容体は、神経系免疫性および内分泌系に対する調整効果を有し、オピオイド薬は、当該最も強力で一般的に使用される中枢性鎮痛薬である。内因性オピオイドペプチドは、哺乳類において自然に発生するオピオイド活性物質であり、現在知られている内因性オピオイドペプチドは、エンケファリン、エンドルフィン、ダイノルフィン、およびネオエンドルフィンに大きく分類される（ＰｈａｒｍａｃｏｌＲｅｖ２００７；５９：８８－１２３）。中枢神経系には、対応するオピオイド受容体、すなわち、μ（ＭＯＲ）、δ（ＤＯＲ）、κ（ＫＯＲ）受容体など、が存在する。ＭＯＲは、内因性エンケファリンおよびオピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネなど、の標的である。

オピオイド薬の長期の使用は、耐性および副作用、例えば、呼吸抑制および便秘など、を生じ得、これらの副作用は、β－アレスチンの当該機能に密接に関連することが分かっている。オピオイドの当該副作用を減じるために、薬は、当該ＭＯＲの負のβ－アレスチンバイアスリガンドに基づいて設計することができ、これは、β－アレスチンによって媒介される当該副作用を減じ、当該治療効果を高めることができ、ＭＯＲ選択的薬物として機能する本発明の当該オキサスピロ誘導体の研究において、Ｔｒｅｖｅｎａｌｎｃ社は、ベンジル位置におけるアリール置換がそれほど活性ではないことを見出したが（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６，８０１９－８０３１）、国際公開第２０１７０６３５０９号（国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１６／１０１０６４号、出願日：２０１６年９月３０日）では、高い活性、著しく増加したＥｍａｘ、著しく向上したｈＥＲＧ、およびベンジル位置でのアリール環化後の単一の立体配置を示すＭＯＲ化合物について開示されており、その当該構造は、式（ＩＩ）によって表される。

式（ＩＩ）によって表される当該化合物の当該溶解性は低いため、当該化合物の当該溶解性をさらに向上させるために、本発明者らは、式（ＩＩ）によって表される当該化合物に対して塩形成研究を実施し、調査した当該酸は、フマル酸を含み、現在のところ、式（ＩＩ）によって表される当該化合物の当該塩またはその結晶形態の報告は存在しておらず、また、薬学的に活性な原料として機能する結晶の当該構造は、多くの場合、当該薬物の当該化学的および物理的安定性に影響を及ぼし、結晶化条件および貯蔵条件における当該違いは、結果として、化合物の結晶構造の変化を生じ得、時に、結晶形態の他の形態の当該形成も伴うことは、周知である。一般的に、非晶質の医薬製品は、規則的な結晶構造を有さず、多くの場合、他の欠陥、例えば、乏しい製品安定性、ろ過の困難、容易な凝塊化、および乏しい流動性など、を有する。したがって、当該上記製品の様々な面を改良する必要がある。

国際公開第２０１７０６３５０９号

ＰｈａｒｍａｃｏｌＲｅｖ２００７；５９：８８－１２３Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６，８０１９－８０３１

本発明の内容
本発明において解決されるべき当該技術的問題は、（１Ｓ，４Ｓ）－４－エトキシ－Ｎ－（２－（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカ－９－イル）エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミンのフマレート塩（式（Ｉ）によって表される）、そのＩ結晶形態、およびその調製方法を提供することであり、当該塩は、良好な溶解性を有し、当該結晶形態は、良好な安定性を有する。

本発明の当該技術的解決策は以下のとおりである。

本発明は、式（ＩＩ）によって表される当該化合物の（１Ｓ，４Ｓ）－４－エトキシ－Ｎ－（２－（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカ－９－イル）エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミンフマレート塩を提供する。

一実施形態において、（１Ｓ，４Ｓ）－４－エトキシ－Ｎ－（２－（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカ－９－イル）エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミンとフマル酸との間の当該化学比は１：１であり、その当該構造は、式（Ｉ）によって表される。

本発明は、当該塩の当該調製方法も提供し、この場合、当該方法は、（１Ｓ、４Ｓ）－４－エトキシ－Ｎ－（２－（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカ－９－イル）エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミンをフマル酸と反応させる当該ステップを含む。

一実施形態において、当該塩形成は、溶媒中において実施され、当該溶媒は、アルコール、エーテル、またはエステルから選択され、当該アルコール溶媒は、好ましくは、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールであり、当該エーテルは、好ましくは、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサンであり、ならびに当該エステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、および酢酸ブチルから選択される。

別の実施形態において、当該反応温度は、１０～８０℃である。

本発明はさらに、式（Ｉ）によって表される当該化合物のＩ結晶形態も提供し、この場合、Ｃｕ－Ｋα放射線によって得られる回折角２θによって表される当該Ｘ線粉末回折パターンは、５．７６、１０．８２、１１．４７、１２．６９、１３．８６、１４．７７、１５．２７、１５．７４、１７．２６、１７．６１、１８．３４、２２．３９、２３．０６、２３．７５、および２４．２３の回折角２θにおける特徴的ピークを示し、当該特徴的ピークのそれぞれに対する当該誤差範囲は、２θ±０．２である。

一実施形態において、特徴的ピークは、５．７６、１０．８２、１１．４７、１２．６９、１３．８６、１４．７７、１５．２７、１５．７４、１７．２６、１７．６１、１８．３４、１９．２７、１９．９４、２０．３７、２１．４２、２１．７３、２２．０２、２２．３９、２３．０６、２３．７５、２４．２３、および２４．７３の回折角２θにおいて現れ、この場合、当該特徴的ピークのそれぞれに対する当該誤差範囲は、２θ±０．２である。

別の実施形態において、特徴的ピークは、５．７６、７．８６、１０．８２、１１．４７、１２．２８、１２．６９、１３．８６、１４．７７、１５．２７、１５．７４、１６．２６、１７．２６、１７．６１、１８．３４、１９．２７、１９．９４、２０．３７、２１．４２、２１．４２、２１．７３、２２．０２、２２．３９、２３．０６、２３．７５、２４．２３、２４．７３、２５．５４、２６．６８、２８．５９、２９．４８、３１．０４、３２．９０、および３５．７３の回折角２θにおいて現れ、この場合、当該特徴的ピークのそれぞれに対する当該誤差範囲は２θ±０．２である。

本発明は、Ｉ結晶形態を調製する方法も提供し、この場合、当該方法は、以下から選択される。

（ｉ）溶媒に式（Ｉ）によって表される当該化合物を溶解させ、結晶化させ、ろ過し、乾燥させることにより、当該目的のＩ結晶形態を得るステップであって、当該溶媒は、好ましくはエーテル溶媒、より好ましくはテトラヒドロフランである、ステップ。

（ｉｉ）溶媒に式（Ｉ）によって表される当該化合物を加え、トリチュレートし、ろ過し、乾燥させることにより、当該目的のＩ結晶形態を得るステップであって、当該溶媒は、エーテル、ケトン、エステル、またはニトリルから選択され、当該エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、またはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択され、当該ケトン溶媒は、アセトン、アセトフェノン、メチルイソブチルケトン、またはメチルピロリドンから選択され、当該エステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、または酢酸ブチルから選択され、当該ニトリル溶媒は、アセトニトリルまたはプロピオニトリルから選択される、ステップ。

本発明はさらに、式（Ｉ）によって表される当該化合物、そのＩ結晶形態、の医薬組成物であって、一種または複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物に関する。

本発明はさらに、オピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニストによって媒介される関連疾患を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）によって表される当該化合物、そのＩ結晶形態、当該医薬組成物の使用に関する。

本発明のＭＯＲ受容体アゴニストによって媒介される当該関連疾患は、疼痛、免疫機能不全、炎症、食道逆流症、神経性および精神科疾患、泌尿器および生殖器疾患、心臓血管疾患、ならびに呼吸器疾患、好ましくは疼痛、からなる群より選択される。

本発明はさらに、疼痛および疼痛関連疾患を予防または治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）によって表される当該化合物、そのＩ結晶形態、式（Ｉ）によって表される当該化合物の当該医薬組成物、Ｉ結晶形態の当該医薬組成物、の使用も提供する。

本発明の当該疼痛は、術後痛、癌によって引き起こされる疼痛、神経因性疼痛、外傷性痛、または炎症によって引き起こされる疼痛から選択される。

本発明の当該癌は、乳癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、卵管腫瘍、卵巣腫瘍、血友病、および白血病からなる群より選択される。

本発明はさらに、ＭＯＲ受容体を刺激するまたはＭＯＲ受容体に拮抗するための医薬品の製造における、式（Ｉ）によって表される当該化合物、そのＩ結晶形態、式（Ｉ）によって表される当該化合物の当該医薬組成物、Ｉ結晶形態の当該医薬組成物の使用も提供する。

式（Ｉ）によって表される当該化合物の当該得られたＩ結晶形態に関する当該構造測定および結晶形態の研究は、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、および熱重量分析測定（ＴＧＡ）を使用することによって行われる。

Ｉ結晶形態のために使用される当該再結晶法は、特に制限されることはなく、一般的な再結晶操作方法を使用して実施することができる。例えば、式（Ｉ）によって表される当該化合物を有機溶媒に溶解させ、次いで、貧溶媒（ａｎｔｉ－ｓｏｌｖｅｎｔ）中に加えることによって結晶化させ、当該結晶化が完了した後、ろ過し、乾燥させることにより、所望の結晶を得る。

本発明の当該結晶化法としては、蒸発結晶化（ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）、自然結晶化（ａｍｂｉｅｎｔｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）、冷却結晶化、種晶誘起結晶化（ｓｅｅｄ－ｉｎｄｕｃｅｄｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）などが挙げられる。

本発明の当該結晶形態の当該調製方法において、式（Ｉ）によって表される当該化合物の任意の形態は、当該出発物質として使用してもよく、特定の形態としては、これらに限定されるわけではないが、非晶形態、任意の結晶形態などが挙げられる。

本出願の当該説明および特許請求の範囲において、特に明記されない限り、本明細書において使用される当該科学用語および技術用語は、当業者によって一般的に理解される当該意味を有する。しかしながら、本発明のより良い理解のため、いくつかの関連用語の定義および説明が以下において提供される。さらに、本発明によって提供される当該用語の定義および説明が、当業者によって一般的に理解される当該意味に一致しない場合、本出願によって提供される当該用語の当該定義および説明が優先される。

本発明における当該用語「Ｃ_１～６アルキル」は、一個から六個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル基を表し、具体例としては、これらに限定されるわけではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、３，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、１，２－ジメチルプロピルなどが挙げられる。

本発明において使用される当該用語「ヒドロキシル基」は、－ＯＨ基などを表す。

本発明において使用される当該用語「シアノ基」は、－ＣＮ基などを表す。

本発明において使用される当該用語「ケトン溶媒」は、カルボニル基（－Ｃ（＝Ｏ）－）が二つのヒドロカルボニル基に結合した化合物を表し、当該ケトンは、当該分子中の当該異なるヒドロカルボニル基に従って、脂肪族ケトン、脂環式ケトン、芳香族ケトン、飽和ケトン、および不飽和ケトンに分類することができ、具体例としては、これらに限定されるわけではないが、アセトン、アセトフェノン、メチルイソブチルケトン、またはメチルピロリドンが挙げられる。

本発明において使用される当該用語「エーテル溶媒」は、エーテル結合－Ｏ－および一個から十個の炭素原子を有する鎖式化合物または環式化合物を表し、具体例としては、これらに限定されるわけではないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、または１，４－ジオキサンが挙げられる。

本発明において使用される当該用語「アルコール溶媒」は、「Ｃ_１～６アルキル」上の一つまたは複数の水素原子を一つまたは複数の「ヒドロキシル基」で置換することから誘導される基を表し、当該「ヒドロキシル基」および「Ｃ_１～６アルキル」は、上記において定義されるとおりであり、具体例としては、これらに限定されるわけではないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、イソペンチルアルコール、またはトリフルオロエタノールが挙げられる。

本発明において使用される当該用語「ニトリル溶媒」は、「Ｃ_１～６アルキル」上の一つまたは複数の水素原子を一つまたは複数の「シアノ基」で置換することから誘導される基を表し、当該「シアノ基」および「Ｃ_１～６アルキル」は、上記において定義されるとおりであり、具体例としては、これらに限定されるわけではないが、アセトニトリルまたはプロピオニトリルが挙げられる。

本発明において使用される当該用語「エステル溶媒」は、一個から四個の炭素原子を有する低級有機酸と一個から六個の炭素原子を有する低級アルコールとの組み合わせを表し、具体例としては、これらに限定されるわけではないが、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、または酢酸ブチルが挙げられる。

本発明において使用される当該用語「混合溶媒」は、一種または複数種の異なる種類の有機溶媒をある特定の比率において混合することによって得られる溶媒、または有機溶媒をある特定の比率において水と混合することによって得られる溶媒を表し、当該混合溶媒は、好ましくは、アルコールおよびエーテルによる混合溶媒であり、当該アルコールおよび当該エーテルによる当該混合溶媒は、好ましくは、メタノールおよびジエチルエーテルによる混合溶媒であり、当該比率は、好ましくは、１：１０である。

本発明における当該「Ｘ線粉末回折パターンまたはＸＲＰＤ」は、Ｂｒａｇｇ式２ｄｓｉｎθ＝ｎλ（この場合、λは、当該Ｘ線の当該波長であり、λ＝１．５４０５６Åであり、回折ｎの当該次数は任意の正の整数であり、一般的に、一次回折ピークが取られ、ｎ＝１である）により、当該Ｘ線が、ｄマトリックス面間隔を有する結晶試料または結晶試料の一部の原子面にスイープ角θ（入射角の当該角度、Ｂｒａｇｇ角とも呼ばれる）において入射する場合、当該Ｂｒａｇｇ方程式を満たすことができ、当該Ｘ線粉末回折パターンが測定されることを意味する。

本発明において使用される当該「示差走査熱量測定またはＤＳＣ」は、熱的効果に関連する全ての物理的および化学的変化を特徴付けるため、ならびに当該試料の当該相変化情報を得るために、当該試料の昇温時または一定温度において試料とリファレンスとの間において測定される当該温度差および熱流量差を意味する。

本発明において使用される当該「２θまたは２θ角」は、回折角を意味し、θはＢｒａｇｇ角であり、当該単位は°または度であり、２θの当該誤差範囲は、±０．１から±０．５、好ましくは±０．１から±０．３、より好ましくは±０．２である。

本発明において使用される当該「面間隔（ｐｌａｎｅｓｐａｃｉｎｇまたはｉｎｔｅｒｐｌａｎａｒｓｐａｃｉｎｇ）（ｄ値）」は、空間格子から選択される当該三つの単位ベクトルａ、ｂ、ｃを意味し、これらは、お互いに平行でなく、隣接する二つの格子点を接続し、これらの点は、当該格子を、面間隔と命名される並置された平行六面体単位に分割する。当該空間格子は、当該決定された平行六面体単位に従って直線状に分割され、直線グリッドのセットが得られ、これは、空間格子または格子と呼ばれる。当該格子は、幾何学的な点および線による当該結晶構造の当該周期性を反映し、異なる格子面の当該面間隔（すなわち、二つの隣接する平行な平面の間の当該距離）は異なっており、当該単位はÅまたはオングストロームである。

本発明はさらに、式（Ｉ）によって表される当該化合物、そのＩ結晶形態、および場合により一つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む当該医薬組成物に関する。当該医薬組成物は、薬学的に許容される剤形のいずれかに製剤化することができる。例えば、本発明の式（Ｉ）によって表される当該化合物、Ｉ結晶形態、または当該製剤用調製物は、錠剤、カプセル剤、丸薬、粒剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ、注射剤（注射剤、注射用滅菌粉末、および注射用濃縮溶液剤を含む）、坐剤、吸入剤、または噴霧剤に製剤化され得る。

さらに、本発明の当該医薬組成物はさらに、そのような治療を必要とする患者または対象に、投与の任意の好適な様式、例えば、経口、非経口、経直腸、経肺、または局所投与など、によって投与され得る。経口投与のために使用される場合、当該医薬組成物は、経口用調製物、例えば、経口用固形剤、例えば、錠剤、カプセル剤、丸薬、粒剤など、あるいは経口用液剤、例えば、経口溶液剤、経口懸濁剤、シロップなど、に製剤化することができる。経口用調製物に製剤化される場合、当該医薬組成物はさらに、好適な充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤などを含有し得る。非経口投与のために使用される場合、当該医薬製剤は、注射用調製物、例えば、注射剤、注射用滅菌粉末、注射用濃縮溶液剤など、として調製することができる。注射用調製物として製剤化される場合、当該医薬組成物は、当該既存の製薬分野における従来の方法によって調製することができる。当該注射用調製物が製剤化される場合、当該医薬製剤に加えられるさらなる薬剤はまったく存在していなくてもよく、または好適なさらなる薬剤を当該薬物の当該性質に応じて加えてもよい。直腸投与のために使用される場合、当該医薬製剤は、坐剤などに製剤化することができる。経肺投与の場合、当該医薬製剤は、吸入剤または噴霧剤として製剤化することができる。ある特定の好ましい実施形態において、本発明の式（Ｉ）によって表される当該化合物またはそのＩ結晶形態は、治療有効量および／または予防有効量において、当該医薬組成物または医薬品中に存在する。ある特定の好ましい実施形態において、本発明の式（Ｉ）によって表される当該化合物またはそのＩ結晶形態は、単位剤形において、当該医薬組成物または医薬品中に存在する。

本発明の式（Ｉ）によって表される当該化合物及びそのＩ結晶形態は、オピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニストに関連する疾患を治療するための医薬品を製造するために使用することができる。したがって、本出願は、医薬品を製造するための、本発明の式（Ｉ）によって表される当該化合物及びそのＩ結晶形態の当該使用にも関し、当該医薬品は、オピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニスト関連疾患を治療するために使用される。さらに、本出願は、オピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニスト関連疾患を阻害する方法であって、本発明の式（Ｉ）によって表される当該化合物、そのＩ結晶形態、または本発明の当該医薬組成物の治療有効量および／または予防有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法にも関する。

ある特定の好ましい実施形態において、当該疾患は、オピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニスト関連疾患であり、当該疼痛から選択される。

本発明の有利な効果
当該先行技術と比較して、本発明の当該技術的解決策は、以下の利点を有する。

研究から、本発明によって調製される式（Ｉ）によって表される当該化合物は、優れた溶解性を有することが分かった。

当該Ｉ結晶形態は、高温および高湿条件下において、より高い融点、より良好な溶解性、より高い純度、および（ＸＲＰＤによって検出される）結晶形態の変化がないことを示し、本発明の当該技術的解決策によって得られる式（Ｉ）によって表される当該化合物のＩ結晶形態は、製造、輸送、および貯蔵のための医薬的要件を満たすことができ、当該製造プロセスは、安定で、再現可能で、制御可能であり、工業的製造に適合され得る。

式（Ｉ）によって表される当該化合物のＩ結晶形態のＸＲＰＤスペクトログラム。式（Ｉ）によって表される当該化合物のＩ結晶形態のＤＳＣスペクトログラム。式（Ｉ）によって表される当該化合物のＩ結晶形態のＴＧＡスペクトログラム。

当該好ましい実施形態の詳細な説明
本発明は、さらに、以下の実施形態によってより詳細に説明され、当該実施形態は、本発明の当該技術的解決策を例示することのみを意図するものであって、本発明の当該本質および範囲を制限することを意図しない。

当該実験において使用される当該計器の試験条件：
１．示差走査熱量計（ＤＳＣ）
計器モデル：ＭｅｔｔｌｅｒＴｏｌｅｄｏＤＳＣ３^＋ＳＴＡＲ^eシステム
パージガス：窒素（５０ｍＬ／分）
昇温速度：１０．０℃／分
温度範囲：２０～２５０℃
２．Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
器具モデル：ＲｉｇａｋｕＵｌｔｉｍａｌＶＸ線粉末回折計
光線：モノクロＣｕ－Ｋα光線（λ＝１．５４１８Å）
走査方法：θ／２θ、走査範囲：３～４５°
電圧：４０ｋＶ、電流：４０ｍＡ
３．熱重量分析（ＴＧＡ）
器具モデル：ＭｅｔｔｌｅｒＴｏｌｅｄｏＴＧＡ２ＳＴＡＲ^eシステム
パージガス：窒素
昇温速度：１０．０℃／分
温度範囲：２０～２５０℃

比較例１．当該（１Ｓ，４Ｓ）－４－エトキシ－Ｎ－（２－（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカ－９－イル）エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン（化合物１９または式（ＩＩ）によって表される化合物）の調製

ステップ１
（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート１１ａ

（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１－ナフチルアミン１０ａ（３ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ、「ＡｎｇｅｗａｎｄｔｅＣｈｅｍｉｅ－ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＥｄｉｔｉｏｎ，４５（２８），４６４１－４６４４，２００６」において開示される当該方法によって調製）を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、次いで、トリエチルアミン（５．７ｍＬ、４０．８２ｍｍｏｌ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４．９ｇ、２２．４５ｍｍｏｌ）を当該溶液に加え、反応させるために１２時間撹拌し、当該反応混合物を、水（１００ｍＬ）および飽和重炭酸塩溶液（１００ｍＬ）で連続して洗浄し、当該有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでろ過し、当該ろ液を減圧下において濃縮することにより、当該表題の化合物１１ａの当該粗生成物（５．６ｇ、淡黄色オイル）を得て、それを、さらなる精製なしに、次のステップにおいて直接使用した。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４８．３［Ｍ＋１］

ステップ２
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバメート１１ｂ

（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート１１ａの当該粗生成物（５．６ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ）を、アセトンと水の混合物（Ｖ／Ｖ＝２：１）の９０ｍＬに溶解させ、硫酸マグネシウム（５．５ｇ、４５．６６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、撹拌しながら過マンガン酸カリウム（７．２２ｇ、４５．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応させるために当該混合物を１２時間撹拌した。当該反応混合物を減圧下において濃縮し、当該残留物を、溶離液としてｎ－ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製することにより、当該表題の生成物１１ｂ（３．１ｇ、オフホワイトの固体）を収率：５２％において得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６２．３［Ｍ＋１］

ステップ３
（１Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート１４ａ

（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバメート１１ｂ（１００ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのトルエンに溶解させ、当該温度を０℃に冷却し、次いで、（Ｒ）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサゾールボラン（０．１ｍＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌し、次いで、ボランメチルスルフィド（０．８８ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応させるために２時間撹拌した。当該反応をクエンチするために、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液を加え、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し（３０ｍＬ×３）、当該有機相を収集して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（３０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、当該ろ液を、減圧下で濃縮し、当該残留物を、溶離液としてジクロロメタンおよびメタノールを使用して薄層クロマトグラフィによって精製して、当該表題の生成物１４ａ（６０ｍｇ、白色固体）を収率６０％において得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０８．３［Ｍ－５５］

ステップ４
（１Ｓ，４Ｓ）－４－エトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート１９ａ

（１Ｓ）－４－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート１４ａの当該粗生成物（８５０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、酸化銀（７６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化エチル（１．３ｍＬ、１６．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、当該反応物を４８時間撹拌し、次いでろ過し、当該ろ液を減圧下において濃縮することにより、当該表題の化合物１９ａの当該粗生成物（８００ｍｇ、黄色オイル）を得て、これを、さらなる精製なしに当該次のステップにおいて直接使用した。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３６．１［Ｍ－５５］

ステップ５
（１Ｓ；４Ｓ）－４－エトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン１９ｂ

化合物１９ａの当該粗生成物（６９８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１，４－ジオキサン中における４Ｍの塩化水素の８ｍＬを加え、当該反応物を２時間撹拌した。当該反応混合物を減圧下において濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中においてトリチュレートし、ろ過し、当該フィルターケーキを、ジクロロメタンとメタノールの当該混合溶液（２０ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝５：１）に溶解させ、当該反応混合物の当該ｐＨを、飽和重炭酸塩溶液によって７～８に調節し、当該反応混合物を減圧下において濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノールによる当該混合溶液（Ｖ：Ｖ＝５：１）によって洗浄し（３０ｍＬ×２）、ろ過し、当該ろ液を減圧下において濃縮することにより、当該表題の化合物１９ｂの当該粗生成物（３１０ｍｇ、黄色液体）を得て、これを、さらなる精製なしに当該次のステップにおいて直接使用した。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９１．１［Ｍ＋１］

ステップ６
（１Ｓ，４Ｓ）－４－エトキシ－Ｎ－（２－（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカン－９－イル）エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン１９

（Ｒ）－２－（９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカン－９－イル）エタナール５ａ（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、当該特許出願番号「ＷＯ２０１２１２９４９５」において開示される当該方法によって調製）、当該化合物１９ｂの当該粗生成物（３１０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（３０ｍＬ）に溶解させ、４０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９８０ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を加え、当該反応物を２時間撹拌した。当該混合物を、飽和重炭酸塩溶液（３０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液剤（３０ｍＬ×３）によって連続して洗浄し、当該有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、当該ろ液を減圧下において濃縮し、当該残留物を、溶離液としてジクロロメタンおよびメタノールを使用して薄層クロマトグラフィによって精製することにより、当該表題の生成物１９（２８０ｍｇ、黄色粘性固体）を収率：３５％において得た。

比較例２：（１Ｓ，４Ｓ）－４－エトキシ－Ｎ－（２（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカ－９－イル）エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン（式（ＩＩ）によって表される化合物）の精製

比較実験１の当該生成物（１００ｍｇ）を反応フラスコに入れ、次いで、エタノール（０．１ｍＬ）を加え、当該混合物を加熱して還流させることにより溶解させ、次いで室温まで冷却して沈殿させ、ろ過し、乾燥させた、収率５５％。

実施形態１：Ｉ結晶形態の調製
（１Ｓ，４Ｓ）－４－エトキシ－Ｎ－（２（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカ－９－イル）エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミンフマレート塩のＩ結晶形態の調製

（１Ｓ，４Ｓ）－４－エトキシ－Ｎ－（２（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカ－９－イル）エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミンフマレート塩（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解させ、次いで、フマル酸（２３．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．２５ｍＬ）に溶解させ、上記の当該溶液に滴加し、当該溶液は撹拌後に透明であり、加熱してわずかに沸騰させ、溶解するまで撹拌した。次いで、当該溶液を室温まで自然に冷まし、１６時間撹拌した。次いで、当該反応混合物をろ過し、当該フィルターケーキをＥｔＯＡｃで滴下洗浄し（１ｍＬ×３）、収集して、真空において乾燥させることにより、当該固体（２５ｍｇ、収率５０％）を得、当該結晶試料の当該ＸＲＰＤスペクトルグラムが図１に示されており、二つの吸熱ピークと一つの発熱ピークを有するその当該ＤＳＣスペクトルグラムが、図２に示されており、詳細なデータは、下記の表に示される。

当該最大吸熱ピークの当該開始点は、約１６２．４８℃であり、ピーク値は約１６３．１９℃であることが分かり、その当該２θの特徴的ピークは以下の当該表に示されるとおりである。

ＴＧＡスペクトルグラムが図３に示されており、Ｉ結晶形態が無水物であることを示している。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３５．５［Ｍ＋１］
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４３－８．６６（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，４Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），４．２６－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，３Ｈ），３．３９－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８５－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．８４（ｍ，１２Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ），０．９３－１．０３（ｍ，１Ｈ），０．５７－０．７２（ｍ，１Ｈ）．

実施形態２：水中における本発明の当該塩および遊離塩基の溶解度比較

試験試料：比較実験２によって調製した式（ＩＩ）によって表される化合物（遊離塩基）と実施形態１によって調製した生成物（式（Ｉ）によって表される化合物）
溶媒：純水

実験方法
当該試験した試料を秤量し、純水に加え、次いで、マグネティックスターラーによって一晩撹拌し、次いでろ過し、試料注入のためにある特定の量に希釈した。

ＨＰＬＣクロマトグラフ条件：アセトニトリル－０．１％のトリフルオロ酢酸水溶液（５０：５０）を移動相として使用し、検出波長２６４ｎｍ、注入量１０μＬ、流速１．０ｍＬ／分であった。

実験結果

実験の結論
表２により、本発明の当該フマレート塩は、水に対して、遊離塩基よりも良好な溶解性を有する。

実施形態３．Ｉ結晶形態の安定性調査
実施形態２によって調製した当該Ｉ結晶形態試料を暗所に置いて、密封して平坦な場所に置き、当該試料の安定性を長期間において調査し（２５℃、６０％ＲＨ）、サンプリング期間は５日であり、当該結晶形態が変化するかどうかを検出するために、ＸＲＰＤを使用した。

実験結果：
Ｉ結晶形態試料の当該ＸＲＰＤピークパターンは、長期間の静置条件（２５℃、６０％ＲＨ）において変化しないままである。

上記において本発明の特定の実施形態について説明されるが、これらは、実践のための例に過ぎず、本発明の当該原理および物質から逸脱することなく、当該実施形態に対して様々な変更および変化を為してもよいことは、当業者は理解すべきである。したがって、本発明の当該範囲は、本明細書に添付される特許請求の範囲において定義されるとおりである。

Claims

下記の式（ＩＩ）：

によって表される化合物のフマレート塩。
式（ＩＩ）によって表される前記化合物とフマル酸との間の化学比が１：１であり、その構造が、下記の式（Ｉ）：

によって表される、請求項１に記載の塩。
（１Ｓ，４Ｓ）－４－エトキシ－Ｎ－（２（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカ－９－イル）エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミンをフマル酸と反応させるステップを含む、請求項１または２に記載の塩を製造する方法。
前記塩の形成が、溶媒中において実施され、前記溶媒は、アルコール、エーテル、またはエステルから選択される、請求項３に記載の方法。
前記アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールであり、前記エーテルは、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサンであり、前記エステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、および酢酸ブチルから選択される、請求項４に記載の方法。
前記反応の温度が、１０～８０℃である、請求項５に記載の方法。
Ｃｕ－Ｋα放射線によって得られる回折角２θによって表されるＸ線粉末回折パターンが、５．７６、１０．８２、１１．４７、１２．６９、１３．８６、１４．７７、１５．２７、１５．７４、１７．２６、１７．６１、１８．３４、２２．３９、２３．０６、２３．７５、および２４．２３の回折角２θにおける特徴的ピークを示し、この場合、前記特徴的ピークのそれぞれに対する誤差範囲は２θ±０．２である、請求項２に記載の式（Ｉ）によって表される化合物のＩ結晶形態。
その特徴的ピークが、５．７６、１０．８２、１１．４７、１２．６９、１３．８６、１４．７７、１５．２７、１５．７４、１７．２６、１７．６１、１８．３４、１９．２７、１９．９４、２０．３７、２１．４２、２１．７３、２２．０２、２２．３９、２３．０６、２３．７５、２４．２３、および２４．７３の回折角２θにおいて現れ、この場合、前記特徴的ピークのそれぞれに対する誤差範囲は２θ±０．２である、請求項７に記載のＩ結晶形態。
その特徴的ピークが、５．７６、７．８６、１０．８２、１１．４７、１２．２８、１２．６９、１３．８６、１４．７７、１５．２７、１５．７４、１６．２６、１７．２６、１７．６１、１８．３４、１９．２７、１９．９４、２０．３７、２１．４２、２１．４２、２１．７３、２２．０２、２２．３９、２３．０６、２３．７５、２４．２３、２４．７３、２５．５４、２６．６８、２８．５９、２９．４８、３１．０４、３２．９０、および３５．７３の回折角２θにおいて現れ、この場合、前記特徴的ピークのそれぞれに対する誤差範囲は２θ±０．２である、請求項８に記載のＩ結晶形態。
請求項７～９のいずれか一項に記載のＩ結晶形態を製造する方法であって、前記方法は、
（ｉ）溶媒に式（Ｉ）によって表される前記化合物を溶解させ、結晶化させ、ろ過し、乾燥させることにより、前記目的のＩ結晶形態を得るステップであって、前記溶媒は、テトラヒドロフランである、方法。
請求項１または２に記載の塩、または、請求項７～９のいずれか一項に記載のＩ結晶形態、を含む医薬組成物であって、一種または複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
オピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニストによって媒介される関連疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項１または２に記載の式（ＩＩ）：

によって示される化合物の塩、の使用方法。
オピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニストによって媒介される関連疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項７～９のいずれか一項に記載のＩ結晶形態、の使用方法。
オピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニストによって媒介される関連疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項１１に記載の医薬組成物、の使用方法。
ＭＯＲ受容体アゴニストによって媒介される前記関連疾患が、疼痛、免疫機能不全、炎症、食道逆流症、神経性および精神科疾患、泌尿器および生殖器疾患、心臓血管疾患、ならびに呼吸器疾患からなる群より選択される、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の使用方法。
前記ＭＯＲ受容体アゴニストによって媒介される前記関連疾患が、疼痛である請求項１５に記載の使用方法。