TWI745764B - 一種鴉片類物質受體激動劑的結晶形式及製備方法 - Google Patents
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Abstract
本公開提供一種鴉片類物質受體(MOR)激動劑的結晶形式及製備方法。具體地，本公開提供(1S
,4S
)-4-乙氧基-N
-(2-((R
)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺富馬酸鹽(式(I)所示化合物)的II晶型及其製備方法。本公開式(I)化合物的II晶型具備良好的晶型穩定性，可更好地用於臨床治療。
Description
本公開提供了(1S
,4S
)-4-乙氧基-N
-(2-((R
)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺富馬酸鹽的II晶型及製備方法，II晶型在藥物組合物中的應用以及該II晶型、組合物在製備治療和/或預防與鴉片類物質受體(MOR)激動劑有關疾病的藥物中的用途。
本申請要求申請日為2018/10/12的中國專利申請201811186669.9的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
鴉片受體是一類重要的G蛋白偶聯受體(G protein coupled receptor, GPCR)，是內源性鴉片肽及鴉片類藥物結合的靶點，鴉片受體啟動後對神經系統免疫及內分泌系統具有調節作用，鴉片類藥物是目前最強且常用的中樞鎮痛藥。內源性鴉片肽是哺乳動物體內天然生成的鴉片類活性物質，目前已知的內源性鴉片肽大致分為腦啡肽、內啡肽、強啡肽和新啡肽幾類(Pharmacol Rev
2007; 59: 88-123)。中樞神經系統中存在其相應的鴉片受體，即μ(MOR)、δ(DOR)、κ(KOR)受體等。MOR是內源性腦啡肽和嗎啡等鴉片類鎮痛藥物的作用靶點。
鴉片類藥物長期使用會產生耐受以及呼吸抑制、便秘等副作用，而這些副作用被證明與β-arrestin的功能密切相關。為了減小鴉片類藥物的副作用，可基於MOR的負性β-arrestin偏愛性配體設計藥物，使β
-arrestin介導的副作用降低，增強治療效果，對於本公開的氧雜螺環類衍生物在作為MOR選擇性藥物的研究中，TrevenaInc公司研究發現芳基苄位取代時活性較差(J. Med. Chem.
2013, 56, 8019−8031)，但WO2017063509發現了一種芳基苄位成環後卻表現出高活性、Emax顯著提高、hERG明顯改善、單一構型的MOR化合物，結構如式(II)所示：
。
作為藥用活性成分的晶型結構往往影響到該藥物的化學和物理穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶體結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定形的藥物產品沒有規則的晶體結構，往往具有其它缺陷，比如產物穩定性較差，過濾較難，易結塊，流動性差等。因此，改善式(II)所示化合物的各方面性質是很有必要的。
本公開（The disclosure）提供一種式(I)所示化合物的II晶型，以衍射角2θ
角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其衍射角2θ
角在6.07、10.70、13.28、16.22、22.02和24.43處有特徵峰，
。
一些實施方案中提供所述的II晶型，以衍射角2θ
角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在6.07、8.08、10.7、12.15、13.28、14.45、15.03、15.20、15.50、16.22、17.83、18.26、18.87、20.99、21.21、22.02、23.05、24.43、25.02、29.62和31.14處有特徵峰。
一些實施方案中提供所述的II晶型，以衍射角2θ
角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在6.07、8.08、10.7、12.15、13.28、14.45、15.03、15.2、15.5、16.22、17.23、17.83、18.26、18.87、20.99、21.21、22.02、23.05、24.43、25.02、25.95、26.75、27.98、29.62、31.14和35.60處有特徵峰。
另一些實施方案中提供所述的II晶型，以衍射角2θ
角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示。
本公開還提供一種製備II晶型的方法，所述方法選自
(1)將式(I)所示化合物溶解於溶劑（I）中，析晶得II晶型；所述溶劑（I）優選醚類、醇類溶劑，所述醚類溶劑優選乙醚，所述醇類溶劑優選甲醇或異丙醇，所述析晶方法優選室溫析晶、冷卻析晶或加入晶種誘導析晶；
本法所述溶劑（I）所用體積（ml）為化合物重量（g）的1~50倍，可以為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50倍。
(2)將式(I)所示化合物加入溶劑（II）中，打漿得II晶型；所述溶劑（II）選自醇類或酯類溶劑；所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯，所述醇類溶劑選自甲醇或異丙醇；
本法所述溶劑（II）所用體積（ml）為化合物重量（g）的1~50倍，可以為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50倍。
(3)將式(I)所示化合物的游離態溶解於溶劑（III）中，加入富馬酸，析出固體或加入晶種，析晶得目標II晶型；所述溶劑（III）優選醇類溶劑或醚類與醇類的混合溶劑，所述醇類溶劑優選甲醇或異丙醇，所述醚類與醇類的混合溶劑優選乙醚與甲醇的混合溶劑；
本法所述溶劑（II）所用體積（ml）為化合物重量（g）的1~50倍，可以為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50倍。
另一方面，在一些實施方案中，本公開中晶型的製備方法中還包括過濾，洗滌或乾燥等步驟。
本公開中提供了一種藥物組合物，由前述式(I)所示化合物II晶型，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑製備而成。例如，本公開的式(I)所示化合物的II晶型或藥物製劑可以配製為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑(包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液)、栓劑、吸入劑或噴霧劑。此外，本公開所述藥物組合物還可以以任何合適的給藥方式，例如口服、腸胃外、直腸、經肺或局部給藥等方式施用於需要這種治療的患者或受試者。當用於口服給藥時，所述藥物組合物可製成口服製劑，例如口服固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；或，口服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。當製成口服製劑時，所述藥物製劑還可包含適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。當用於腸胃外給藥時，所述藥物製劑可製成注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。當製成注射劑時，所述藥物組合物可採用現有製藥領域中的常規方法來進行生產。當配製注射劑時，所述藥物製劑中可以不加入附加劑，也可根據藥物的性質加入適宜的附加劑。當用於直腸給藥時，所述藥物製劑可製成栓劑等。用於經肺給藥時，所述藥物製劑可製成吸入劑或噴霧劑等。在某些優選的實施方案中，本公開的式(I)所示的化合物的II晶型以治療和/或預防有效量存在於藥物組合物或藥物中。在某些優選的實施方案中，本公開式(I)所示的化合物的II晶型以單位劑量的形式存在於藥物組合物或藥物中。
本公開還提供了一種藥物組合物的製備方法，包括將前述II晶型或由前述方法製備獲得的II晶型與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合的步驟。
本公開還提供所述的II晶型、II晶型的藥物組合物在製備治療與鴉片類物質受體(MOR)激動劑介導的相關疾病的藥物中的用途。
本公開所述MOR受體激動劑介導的相關疾病選自疼痛、免疫功能障礙、炎症、食管回流、神經和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病，優選疼痛。
本公開還提供式(I)所示化合物的II晶型、II晶型的藥物組合物在製備預防或治療疼痛和疼痛相關疾病的藥物中的用途。
本公開所述的疼痛選自術後疼痛、癌症引起的疼痛、神經性疼痛、創傷性疼痛或炎症引起的疼痛。
本公開所述的癌症選自乳腺癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、皮膚癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、血友病和白血病。
本公開還提供式(I)所示化合物的II晶型、II晶型的藥物組合物在製備激動或拮抗MOR受體的藥物中用途。
此外，本申請還提供了一種抑制與鴉片類物質受體(MOR)激動劑有關的疾病的方法，其包括給有此需要的受試者施用治療和/或預防有效量的本公開式(I)化合物的II晶型，或者本公開的藥物組合物。
在某些優選的實施方案中，所述疾病為與鴉片類物質受體(MOR)激動劑有關的疾病，選自疼痛。通過X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)、差示掃描量熱分析(DSC)對所得到式(I)所示化合物的II晶型進行結構測定、晶型研究。II晶型重結晶的方法沒有特別限定，可以用通常的重結晶操作方法進行。例如，可以用原料式(I)所示化合物在有機溶劑中溶解後加入反溶劑析晶，結晶完成後，經過濾乾燥，即可得到所需要的結晶。
本公開析晶的方法有揮發析晶、室溫析晶、冷卻析晶、加入晶種誘導析晶等。
本公開晶型製備方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(I)所示化合物，具體形式包括但不限於：無定形、任意晶型等。
披露詳述
在本申請的說明書和申請專利範圍中，除非另有說明，否則本文中使用的科學和技術名詞具有本領域技術人員所通常理解的含義。然而，為了更好地理解本公開，下面提供了部分相關術語的定義和解釋。另外，當本申請所提供的術語的定義和解釋與本領域技術人員所通常理解的含義不一致時，以本申請所提供的術語的定義和解釋為準。
本公開所述“C1-6
烷基”表示直鏈或支鏈的含有1-6個碳原子的烷基，具體實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。
本公開所述“羥基”是指-OH等基團。
本公開所述“氰基”是指-CN等基團。
本公開所述的“醚類溶劑”是指含有醚鍵-O-且碳原子數為1至10個的鏈狀化合物或環狀化合物，具體實例包括但不限於：四氫呋喃、乙醚、丙二醇甲醚、甲基第三丁基醚或1,4-二氧六環。
本公開所述的“醇類溶劑”是指一個或多個“羥基”取代“C1-6
烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述“羥基”和“C1-6
烷基”如前文所定義，具體實例包括但不限於：甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異戊醇或三氟乙醇。
本公開所述的“酯類溶劑”是指含碳原子數為1至4個的低級有機酸與含碳原子數為1至6個的低級醇的結合物，具體實例包括但不限於：乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯。
本公開所述的“混合溶劑”是指一種或多種不同種類的有機溶劑按照一定比例混合而成的溶劑，或有機溶劑與水按照一定比例混合而成的溶劑；所述混合溶劑優選為醇類與醚類的混合溶劑；所述醇類與醚類的混合溶劑優選為甲醇與乙醚的混合溶劑，所述比例優選1:10。
本公開中所述的“X-射線粉末衍射圖譜”為使用Cu-Kα輻射測量得到，其中，λ=1.5418 Å。
本公開所述的“X-射線粉末衍射圖譜或XRPD”是指根據布拉格公式2d
sinθ
= nλ(式中，λ為X射線的波長，λ=1.5418Å，衍射的級數n為任何正整數，一般取一級衍射峰，n=1)，當X射線以掠角θ
(入射角的餘角，又稱為布拉格角)入射到晶體或部分晶體樣品的某一具有d點陣平面間距的原子面上時，就能滿足布拉格方程，從而測得了這組X射線粉末衍射圖。本公開所述的“差示掃描量熱分析或DSC”是指在樣品升溫或恆溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變資訊。
本公開所述的“2θ
或2θ
角度”是指衍射角，θ
為布拉格角，單位為°或度，2θ
的誤差範圍為±0.3，可以為-0.30、-0.29、-0.28、-0.27、-0.26、-0.25、-0.24、-0.23、-0.22、-0.21、-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30，更優選±0.2。
本公開所述的“晶面間距或晶面間距(d值)”是指空間點陣選擇3個不相平行的連結相鄰兩個點陣點的單位向量a，b，c，它們將點陣劃分成並置的平行六面體單位，稱為晶面間距。空間點陣按照確定的平行六面體單位連線劃分，獲得一套直線網格，稱為空間格子或晶格。點陣和晶格是分別用幾何的點和線反映晶體結構的週期性，不同的晶面，其面間距(即相鄰的兩個平行晶面之間的距離)各不相同；單位為Å或埃。
本公開中所述乾燥溫度一般為25℃~100℃，優選40℃~70℃，可以常壓乾燥，也可以減壓乾燥。優選的，乾燥在減壓下乾燥。
本公開的有益效果
與現有技術相比，本公開的技術方案具有以下優點：
經研究表明，本公開製備的式(I)所示化合物的II晶型溶解性良好、純度較高，在高溫、高濕、光照的條件下晶型經XRPD檢測均未發生改變、晶型穩定性良好；本公開技術方案得到的式(I)所示化合物的II晶型能夠滿足生產運輸儲存的藥用要求，生產工藝穩定、可重複可控，能夠適應於工業化生產。
以下將結合實施例更詳細地解釋本公開，本公開的實施例僅用於說明本公開的技術方案，並非限定本公開的實質和範圍。
實驗所用儀器的測試條件：
1、差示掃描量熱儀(Differential Scanning Calorimeter, DSC)
儀器型號：Mettler Toledo DSC3+
Staree
System
吹掃氣：氮氣(50mL/min)
升溫速率：10.0℃/min
溫度範圍：20-250℃
2、X-射線粉末衍射譜(X-ray Powder Diffraction, XRPD)
儀器型號：Rigaku UltimaIV X-射線粉末衍射儀
射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.5418 Å)
掃描方式：θ
/2θ
，掃描範圍：3-45o
電壓：40kV，電流：40mA
3、熱重分析儀(Thermogravimetric Analysis, TGA)
儀器型號：Mettler Toledo TGA2 STARe
System
吹掃氣：氮氣
升溫速率：10.0℃/min
溫度範圍：20-250℃
4、動態蒸汽吸附 (Dynamic Vapour Sorption, DVS)
儀器型號：TAQ5000VSA
溫度：25℃
溶劑：水
濕度變化：0-95-0-95-0%RH，步進為10%，判斷標準為10000 min之內品質變化小於0.01%
對比例1、(1S
,4S
)-4-乙氧基-N
-(2-((R
)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺(化合物19的無定形)的製備
第一步、(S
)-1,2,3,4-四氫萘-1-氨基甲酸第三丁酯 (11a)
將(S
)-1,2,3,4-四氫-1-萘胺 (10a)
(3 g，20.41 mmol，採用“Angewandte Chemie-International Edition,
45(28), 4641-4644, 2006”公開的方法製備而得)溶解於100 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(5.7 mL，40.82 mmol)，加入二第三丁基二碳酸酯(4.9 g，22.45 mmol)，攪拌反應12小時。反應液依次用水(100 mL)，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(100 mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物11a
(5.6 g，淡黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下步反應。
MS m/z (ESI): 248.3 [M+1]。
第二步、(S
)-4-羰基-1,2,3,4-四氫萘-1-氨基甲酸第三丁酯 (11b)
將粗品(S
)-1,2,3,4-四氫萘-1-氨基甲酸第三丁酯 (11a) (5.6 g，20.41 mmol)溶解於90 mL丙酮和水(V/V = 2:1)混合溶劑中，加入硫酸鎂(5.5 g，45.66 mmol)，攪拌下緩慢加入高錳酸鉀(7.22 g，45.66 mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以正己烷和乙酸乙酯為洗脫劑純化所得殘餘物，得到標題產物11b (3.1 g，類白色固體)，產率：52%。
MS m/z (ESI): 262.3 [M+1]。
第三步，(1S
,4S
)-4-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-氨基甲酸第三丁酯 (14a)
將(S
)-4-羰基-1,2,3,4-四氫萘-1-氨基甲酸第三丁酯 (11b) (100 mg，0.883 mmol)溶解於5 mL甲苯中，降溫至0℃，加入(R
)-2-甲基-CBS-
唑硼烷(0.1 ml，0.076 mmol)，攪拌5分鐘，加入硼烷甲基硫醚(0.88 ml，0.76 mmol)，攪拌反應2小時。加入50 ml飽和氯化鈉溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以二氯甲烷和甲醇為洗脫劑純化所得殘餘物，得到標題產物14a (60 mg，白色固體)，產率60%。
MS m/z (ESI): 208.3 [M-55]。
第四步，(1S
,4S
)-4-乙氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-氨基甲酸第三丁酯 (19a)
將粗品(1S
)-4-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-氨基甲酸第三丁酯 (14a) (850 mg，3.23 mmol)，氧化銀(76 mg，0.33 mmol)和碘乙烷(1.3 mL，16.15 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)中，攪拌反應48小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物19a (800 mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下步反應。
MS m/z (ESI): 236.1 [M-55]。
第五步，(1S
,4S
)-4-乙氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-胺 (19b)
將粗品化合物19a
(698 mg，2.4 mmol)溶解於4 mL二氯甲烷中，加入8 mL 4M
氯化氫的1, 4-二氧六環溶液，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，乙酸乙酯打漿(30 mL)，過濾，濾餅溶於二氯甲烷和甲醇(20 mL，V:V = 5:1)的混合溶劑中，用飽和碳酸氫鈉溶液調節反應液pH為7~8，反應液減壓濃縮，用二氯甲烷和甲醇(V:V=5:1)的混合溶劑洗滌(30 mL×2)，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物19b(310 mg，黃色液體)，產物不經純化直接進行下步反應。
MS m/z (ESI): 191.1 [M+1]。
第六步，(1S
,4S
)-4-乙氧基-N
-(2-((R
)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺 (19)
將(R
)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙醛 (5a) (500 mg，1.85 mmol，採用專利申請“WO2012129495”公開的方法製備而得)，粗品化合物19b (310 mg，1.85 mmol)溶解於二氯乙烷(30 mL)中，攪拌反應40分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(980 mg，4.63 mmol)，攪拌反應2小時。依次用飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL×3)，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以二氯甲烷和甲醇為洗脫劑純化所得殘餘物，得到標題產物19 (280 mg，黃色粘稠固體)，產率：35%。
對比例2、(1S
,4S
)-4-乙氧基-N
-(2-((R
)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺 富馬酸鹽(I晶型)的製備
將(1S
,4S
)-4-乙氧基-N
-(2-((R
)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺 富馬酸鹽(50 mg，0.09 mmol)和四氫呋喃(0.5 mL)加入反應瓶中，升溫至微沸攪拌溶清。自然冷卻至室溫，攪拌反應16小時。反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗(1 mL×3)，收集濾餅，真空乾燥，得到固體(25 mg，產率50%)，該結晶樣品的XRPD圖譜見圖4，其2θ
特徵峰位置如下表所示：
表1、I晶型特徵峰 
實施例1、(1S
,4S
)-4-乙氧基-N
-(2-((R
)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺 富馬酸鹽(II晶型)的製備。
將(1S
,4S
)-4-乙氧基-N
-(2-((R
)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺(88 mg，0.2 mmol)溶於乙醚(2.5 mL)中，將富馬酸(23.2 mg，0.2 mmol)溶於甲醇(0.25 mL)中，滴加到上述溶液中，滴加過程中析出白色固體，攪拌後澄清，繼續攪拌析出大量白色固體，攪拌反應16小時。反應液過濾，濾餅用乙醚淋洗(2 mL×3)，收集濾餅，真空乾燥得到白色固體產物(70 mg，產率60%)，該結晶樣品的XRPD圖譜見圖1，其DSC譜圖見圖2，起始熔化溫度為161.45℃，峰值約為163.17℃，TGA圖譜如圖3，表明II晶型為無水物；其特徵峰位置如下表所示。
MS m/z (ESI):
435.5 [M+1]。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.43-8.66 (m, 1H), 7.69-7.80 (m, 1H), 7.42-7.52 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.23 (s, 4H), 6.51 (s, 2H), 4.26-4.35 (m, 1H), 3.85-3.97 (m, 1H), 3.60 (m, 3H), 3.39-3.51 (m, 1H), 2.52-2.61 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 2H), 2.07-2.20 (m, 1H), 1.85-2.07 (m, 3H), 1.20-1.84 (m, 12H), 1.11 (t, 3H), 0.93-1.03 (m, 1H), 0.57-0.72 (m, 1H)。
表2、II晶型特徵峰 
實施例2
將(1S
,4S
)-4-乙氧基-N
-(2-((R
)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺(176mg，0.4 mmol)溶於乙醚(5 mL)中，將富馬酸(46.4 mg，0.4 mmol)溶於甲醇(0.5 mL)中，滴加到上述溶液中，滴加過程中析出白色固體，攪拌後澄清，繼續攪拌析出大量白色固體，攪拌反應16小時。反應液過濾，濾餅用乙醚淋洗(5 mL×3)，收集濾餅，真空乾燥得到白色固體產物(160 mg，產率70%)，該結晶樣品經XRPD表徵確認為II晶型。
實施例3
將(1S
,4S
)-4-乙氧基-N
-(2-((R
)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺富馬酸鹽(50 mg，0.09 mmol)和異丙醇(0.5 mL)加入反應瓶中，升溫至60℃攪拌溶清。自然冷卻至室溫，攪拌反應16小時。反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗(1 mL×3)，收集濾餅，真空乾燥，得到白色固體化合物(II晶型)(30 mg，產率60%)，經XRPD表徵確認為II晶型；
DVS表徵，樣品在25℃的條件下，在0%RH~80%RH之間隨著濕度的增加吸水量也在增加，重量變化為0.033%，小於0.2%，該樣品無或幾乎無引濕性；對比DVS檢測前後的XRPD譜圖，該樣品在測定DVS前後晶型未發生轉變；
DVS譜圖見圖5，DVS前後X-粉末衍射對比圖顯示DVS前後晶型未發生轉變(見圖6)。
實施例4
將實施例1產物(50mg)置於反應瓶中，加入乙酸異丙酯(0.5mL)，室溫打漿48h，過濾、乾燥，產率為62%。樣品經X-射線粉末衍射表徵，確定產物為II晶型。
實施例5
將實施例1產物(50mg)置於反應瓶中，加入異丙醇(0.5mL)，室溫打漿48h，過濾、乾燥，產率為65%。樣品經X-射線粉末衍射表徵，確定產物為II晶型。
實施例6
將實施例1產物(50mg)置於反應瓶中，加入異丙醇(0.5mL)，40℃打漿48h，過濾、乾燥，產率為70%。樣品經X-射線粉末衍射表徵，確定產物為II晶型。
實施例7
將(1S
,4S
)-4-乙氧基-N
-(2-((R
)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺(88 mg，0.2 mmol)溶於異丙醇(2.5 mL)中，將富馬酸(23.2 mg，0.2 mmol)加入異丙醇(0.25 mL)中，滴加到上述溶液中，加熱至80℃反應2h，冷卻至40℃無沉澱產生，繼續冷卻至25℃加入晶種析出白色固體，過濾，濾餅用乙醚淋洗(5 mL×3)，收集濾餅，真空乾燥得到白色固體產物(68 mg，產率78.1%)，該結晶樣品經XRPD表徵確認為II晶型。
實施例8
將(1S
,4S
)-4-乙氧基-N
-(2-((R
)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺(88 mg，0.2 mmol)溶於異丙醇(2.5 mL)中，將富馬酸(23.2 mg，0.2 mmol)加入異丙醇(0.25 mL)中，滴加到上述溶液中，加熱至80℃反應2h，冷卻至室溫析出固體，過濾，濾餅用乙醚淋洗(5 mL×3)，收集濾餅，真空乾燥得到白色固體產物(67 mg，產率76.9%)，該結晶樣品經XRPD表徵確認為II晶型。
實施例9
將(1S
,4S
)-4-乙氧基-N
-(2-((R
)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺(88 mg，0.2 mmol)溶於異丙醇(2.5 mL)中，將富馬酸(23.2 mg，0.2 mmol)加入異丙醇(0.25 mL)中，滴加到上述溶液中，室溫反應4h，析出固體，過濾，濾餅用乙醚淋洗(5 mL×3)，收集濾餅，真空乾燥得到白色固體產物(65 mg，產率74.6%)，該結晶樣品經XRPD表徵確認為II晶型。
實施例10
將對比例2所得產物I晶型(50mg)置於反應瓶中，加入異丙醇(0.5mL)，室溫打漿48h，過濾、乾燥，產率為63%。樣品經X-射線粉末衍射表徵，確定產物為II晶型，由此說明II晶型比I晶型穩定。
實施例11、II晶型與式(II)所示化合物的溶解度比較
供試品：對比例1所得的式(II)所示化合物(游離態)、II晶型；
溶劑：純水；
實驗方法：
II晶型樣品溶解度檢測：精密稱取樣品53.55mg於西林瓶中，加入1.5mL水溶液，加入攪拌子，磁力攪拌24 hr後，樣品未完全溶解，在12000rpm離心40min。上清液稀釋1000倍轉移至HPLC分析。
式(II)所示化合物(游離態)溶解度檢測：精密稱取樣品1.29mg於西林瓶中，加入1.0mL水溶液，加入攪拌子，磁力攪拌24 hr後，樣品未完全溶解，在12000rpm離心40min，上清液轉移至HPLC分析。
HPLC色譜條件：流動性為乙腈-0.1%TFA水溶液(50:50)、檢測波長264nm、進樣量10μL、流速1.0 mL/min。
試驗結果：
表3、II晶型與游離態溶解性比較 
試驗結論：
II晶型在水中的溶解性優於游離態。
實施例12、II晶型影響因素穩定性考察
將實施例1所得的II晶型樣品敞口平攤放置，考察在光照(4500Lux)、高溫(40℃，60℃)、高濕(RH75%，RH90%)條件下樣品的化學穩定性，考察取樣時間為5天、10天，考察樣品化學純度和手性純度，HPLC檢測純度見下表。
試驗結果：
表4、II晶型樣品的影響因素穩定性(HPLC純度) 
試驗結論：
II晶型在光照、高溫(40℃，60℃)條件下敞口放置10天，化學純度和手性純度下降明顯，在高濕(RH75%，RH90%)條件下敞口放置10天，化學純度和手性純度變化較小；XRPD檢測II晶型在光照(4500Lux)、高溫(40℃，60℃)、高濕(RH75%，RH90%)條件下放置10天，晶型均未發生改變，說明II晶型穩定性較好。
實施例13、II晶型長期、加速穩定性考察
將實施例1所得的II晶型樣品避光、密封平攤放置，考察在長期(25℃、60%RH) 和加速(40℃、75%RH)下樣品的穩定性，考察取樣時間為0.5個月、1個月、2個月、3個月，XRPD檢測晶型是否發生轉變。
試驗結果：
表5、II晶型樣品的穩定性(HPLC純度) 
試驗結論：
實施例1所得的II晶型在避光、密封情況下，長期(25℃、60%RH)、加速(40℃、75%RH)放置3個月穩定性良好，同時II晶型的XRPD峰型未發生變化，晶型穩定。
無
圖1為式(I)所示化合物II晶型的XRPD圖譜。
圖2為式(I)所示化合物II晶型的DSC圖譜。
圖3為式(I)所示化合物II晶型的TGA圖譜。
圖4為式(I)所示化合物I晶型的XRPD圖譜。
圖5為式(I)所示化合物II晶型的DVS圖譜。
圖6為式(I)所示化合物II晶型的DVS前後XRPD圖譜(上圖為引濕性實驗後的XRPD圖，下圖為引濕性實驗前的XRPD圖)。
Claims (12)
- 一種式(I)所示化合物的II晶型，其中，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在6.07、10.70、13.28、16.22、22.02和24.43處有特徵峰，
- 根據請求項1所述的II晶型，其中，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在6.07、8.08、10.70、12.15、13.28、14.45、15.03、15.20、15.50、16.22、17.83、18.26、18.87、20.99、21.21、22.02、23.05、24.43、25.02、29.62和31.14處有特徵峰；其中，所述2θ角誤差範圍為±0.30。
- 根據請求項2所述的II晶型，其中，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在6.07、8.08、10.70、12.15、13.28、14.45、15.03、15.20、15.50、16.22、17.23、17.83、18.26、18.87、20.99、21.21、22.02、23.05、24.43、25.02、25.95、26.75、27.98、29.62、31.14和35.60處有特徵峰；其中，所述2θ角誤差範圍為±0.30。
- 根據請求項1-3中任一項所述的II晶型，其中，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示；其中，所述2θ角誤差範圍為±0.30。
- 一種製備如請求項1-4中任一項所述的II晶型的方法，其中，所述方法選自 (1)將式(I)所示化合物溶解於溶劑(I)中，析晶得II晶型，所述溶劑(I)選自醚類、醇類溶劑；(2)將式(I)所示化合物加入溶劑(II)中，打漿得II晶型；所述溶劑(II)選自醇類或酯類溶劑；所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯，所述醇類溶劑選自甲醇或異丙醇；或(3)將式(I)所示化合物的游離態溶解於溶劑(III)中，加入富馬酸，析出固體或加入晶種，析晶得II晶型，所述溶劑(III)為醇類溶劑或醚類與醇類的混合溶劑。
- 根據請求項5所述的製備II晶型的方法，其中，所述溶劑(I)的醚類溶劑為乙醚，所述醇類溶劑為甲醇或異丙醇，所述溶劑(III)的醚類與醇類的混合溶劑為乙醚與甲醇的混合溶劑。
- 根據請求項5所述的製備II晶型的方法，其中，所述析晶方法為室溫析晶、冷卻析晶或加入晶種誘導析晶。
- 一種藥物組合物，由請求項1-4中任一項所述的II晶型，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑製備而成。
- 一種藥物組合物的製備方法，包括將請求項1-4中任一項所述的II晶型或由請求項5-7任一項所述的方法製備的II晶型與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合的步驟。
- 一種根據請求項1-4中任一項所述的II晶型、或根據請求項8所述的藥物組合物在製備治療與鴉片類物質受體(MOR)激動劑介導的相關疾病的藥物的用途。
- 根據請求項10所述的用途，其中所述MOR受體激動劑介導的相關疾病選自疼痛、免疫功能障礙、炎症、食管回流、神經和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病。
- 根據請求項11所述的用途，其中所述MOR受體激動劑介導的相關疾病為疼痛。
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