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TW201829398A - 酪胺酸蛋白激酶調節劑、晶型及其用途 - Google Patents

酪胺酸蛋白激酶調節劑、晶型及其用途 Download PDF

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TW201829398A
TW201829398A TW107104208A TW107104208A TW201829398A TW 201829398 A TW201829398 A TW 201829398A TW 107104208 A TW107104208 A TW 107104208A TW 107104208 A TW107104208 A TW 107104208A TW 201829398 A TW201829398 A TW 201829398A
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cancer
egfr
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purity
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TW107104208A
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邵京 胡
龍偉
劉湘永
李俊明
李宗權
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大陸商貝達藥業股份有限公司
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Abstract

本發明關於N-(5-(5-氯-4-(2-(2-(二甲胺基)-2-氧代乙醯基)苯基胺基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺琥珀酸鹽(式I所示化合物)及其新晶型、製備方法、治療中的用途以及含有其等之藥物組合物。

Description

酪胺酸蛋白激酶調節劑、晶型及其用途
本發明關於N-(5-(5-氯-4-(2-(2-(二甲胺基)-2-氧代乙醯基)苯基胺基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺琥珀酸鹽及其新晶型，化合物、新晶型之製備方法及其藥物組合物，用於調節激酶的化合物、新晶型及藥物組合物，特別是調節選擇性突變表皮生長因子受體(EGFR)激酶之活性。
表皮生長因子受體(EGFR，Erb-Bl)係一個蛋白質家族，參與正常細胞及惡性腫瘤細胞之增殖(Artega,C.L.J.Clin Oncol 19,2001,32-40)。至少70%的人類癌症中存在表皮生長因子受體(EGFR)的過度表現(Seymour,L.K.,Curr Drug Targets 2,2001,117-133)，例如非小細胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、神經膠質瘤、頭頸部鱗狀細胞癌及前列腺癌等(Raymond et al.,Drugs 60 Suppl 1,2000,discussion 41-2；Salomon et al.,Crit Rev Oncol Hematol 19,1995,183-232；Voldborg et al.,Ann Oncol 8,1997,1197-1206)。表皮生長因子受體酪胺酸激酶(EGFR-TK)被廣泛認為是非常有吸引力的靶點，因為設計開發的化合物能夠特異性地與酪胺酸激酶結合並抑制其活性，阻斷其在癌症細胞中的信號轉導路徑，從而 作為診斷劑或治療藥物。例如，厄洛替尼(Erlotinib)及吉非替尼(Gefitinib)。
儘管吉非替尼/厄洛替尼在治療EGFR突變之NSCLC患者時具有初期臨床獲益，然而，厄洛替尼及吉非替尼在治療各種肺癌患者時療效有限。當厄洛替尼或吉非替尼用於治療各種肺癌患者(沒有選擇存在/不存在激活的(突變體)EGFR)時，腫瘤縮小的可能性(反應率)僅為8%-10%，中位腫瘤進展時間約為2個月(Shepherd et al NEJM 2004,Thatcher et al.Lancet 2005)。
另外，大多數患者在接受吉非替尼/厄洛替尼治療時最終發展成晚期癌症。初步研究表明，癌症復發患者發生二次EGFR突變，T790M，導致吉非替尼及厄洛替尼對EGFR激酶活性之抑制無效(Kobayashi et al NEJM 2005 and Pao et al PLOS Medicien 2005)。
Rociletinib(CO-1686)係一種新型的口服給藥激酶抑制劑，特異性標靶於包含T790M在內的EGFR突變型，而對野生型受體表現出很小的活性。在EGFR突變的NSCLC腫瘤異種移植及轉基因模型中，CO-1686單獨口服給藥可使腫瘤消退。然而，高劑量CO-1686單獨給藥可能會對患者產生心臟副作用。
因此，仍然需要開發能夠抑制EGFR T790M之更有效的EGFR標靶藥物。此種藥物於臨床上更有效並且作為治療藥物對癌症患者之順應性更佳。
本發明人已在專利申請WO2015/003658(蛋白酪胺酸激酶調節劑及其應用方法)中揭露一組調節突變型選擇性表皮生長因子受體 (EGFR)及ALK激酶活性之雜環嘧啶化合物，鑑於在調節細胞活性方面，例如增殖、分化、程序性細胞死亡、遷移及化學侵襲，其等係最佳的蛋白酪胺酸激酶調節劑。更具體地，此等雜環嘧啶化合物能選擇性地抑制、調整及/或調節激酶受體，特別是調節與上述提及的細胞活性變化相關之各種EGFR突變體活性。
所提及的雜環嘧啶化合物中，N-(5-(5-氯-4-(2-(2-(二甲胺基)-2-氧代乙醯基)苯基胺基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺的結構揭露在WO2015/003658的實施例74中。
眾所周知，固態藥物活性成分(API)之物理化學特性對藥物產品的開發至關重要，因為其等可能對活性成分及相應藥物形式的生物利用度、穩定性及加工性能有影響。
已知在很多情況下活性成分可在固態中以晶型或無定型形式存在，對於結晶形式，可能以各種溶劑化物及多晶型存在。
因此，多態型物質由能結晶成一種或多種晶型的物質組成，每種晶型之特徵在於晶格中分子的不同排列，而產生溶劑化物的能力包含根據定義之化學計量，在精確位置將水或溶劑分子結合至晶格中。
不同的多晶型及溶劑化物可能具有不同的溶解度，不同的穩定性，不同的吸濕性及不同的機械性能，例如過濾性及流動性。
儘管溶解度對於藥品之生物利用度係重要，但其他物理化學及機械特性對於確定活性成分及藥物形式之穩定性及加工性能係重要，因此，可能對藥品之品質及成本具有重大影響。根據治療用途、給 藥路徑及製劑的類型，可能需要賦予相同活性成分不同的物理化學特性以使其適合於各種製劑要求。
多晶型因此可能是滿足此等要求的有利機會。例如，在口服速放劑型藥品或腸胃外製劑的情況下，活性成分的溶解度的重要性會體現於確定療效甚至是使用該給藥路徑的可能性。
口服藥品的吸收由兩個基本因素決定，滲透性，即跨胃腸壁擴散之能力，及溶解性，即溶解在胃腸液中之能力。
考慮到此兩種因素，N-(5-(5-氯-4-(2-(2-(二甲胺基)-2-氧代乙醯基)苯基胺基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺具有高滲透性及低溶解度，因此溶解度係決定其吸收之基礎。藥學上可接受的鹽的製備通常代表增加微溶產物溶解度的方式，並且在產品具有良好之滲透性之情況下，係提高其生物利用度的合適方式。
然而，獲得具有合適的性質例如溶解性、穩定性及可加工性的鹽並非總是可行的。有機化合物的鹽可以產生多晶型物及溶劑化物，偶爾可能為具有前述性質的合適的鹽或溶劑化物的晶型，此將允許適合用於製備滿足需要的藥物製劑。例如，在製備活性成分及相應藥物製劑的過程中，晶型在各種儲存條件下之穩定性係確保藥品品質，均勻性及一致性的基本條件。
此外大多數情況下，在製備過程中，利用結晶形式的吸濕性或低穩定性而避免使用特定的已知預防措施大大降低製造成本。晶型對機械應力之穩定性在藥學的製備過程中通常使用的常規過程來說係重要，例如研磨，對於獲得適合的粒度以滿足配方(流動性)及溶解之要 求係必要的；混合，對於確保製劑產品中活性成分的均勻性係必要的；以及壓縮，對於製備片劑係必要的。
晶型的確定及表徵通常可能是一個不平常的過程(Giron Danielle,Monitoring polymorphism of drugs,an on-going challenge-part 2.American Pharmaceutical Review(2008),11(3),86-90)。使用許多互補的分析技術，例如X射線衍射法、量熱法及振動光譜學方法，使得在大多數情況下可以明確地確定及表徵給定的晶型。
通常與差示掃描量熱法(DSC)結合之熱重分析(TGA)對於證明水合物或溶劑化物之存在係非常有用。DSC亦是一種重要技術以表徵多晶型物及相關的熱性能。
在水合物的情況下研究化合物之吸濕性，動態蒸氣吸附(DVS)係一項重要的技術。無論是多晶型或溶劑化物，表徵結晶之方法皆可選擇X射線光譜學。X-射線粉末衍射法(XRPD)此種相對簡單的技術在大多數情況下可以明確地確定晶型及相對結晶度(Harry G.Brittain,X-ray powder diffraction of pharmaceutical materials,American Pharmaceutical Review 2002,5(1),74-76)。
在適當校準後，XRPD可以用來確定多晶型的純度並具有非常高的靈敏度(Stephen R.Byrn,Regulatory aspects of X-ray powder diffraction,American Pharmaceutical Review 2005,8(3),55-59)，在識別及表徵多晶型之過程中，該技術能夠以通常約為5-10%的靈敏度檢測其他晶型的存在。
鑑定及表徵晶型最佳的方法係單晶X-射線衍射(SC- XRD)圖譜。其可鑑定晶胞的類型及尺寸，表徵晶型的類型，因此是確定多晶型或溶劑化合物最合適的方式，並且在鹽的情況下，用於明確地闡明其化學計量及了解其等之屬性。
儘管已取得相當大的技術進步，但此種技術的主要限制仍然在於獲得具有適宜尺寸及具有有限數目的缺陷之待分析晶型之可能性，此並非總是容易或甚至是不可行的。
本發明之目的係提供式I化合物之新晶型，其中該化合物是N-(5-(5-氯-4-(2-(2-(二甲胺基)-2-氧代乙醯基)苯基胺基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺琥珀酸鹽。
本發明提供式I所示化合物之晶型簡稱晶型A，該晶型X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ約為7.5°、13.2°及21.0°±0.2°之特徵峰。
本發明進一步提供晶型A之理想實施方式。
理想地，X射線粉末衍射圖在11.8Å、6.7Å及4.2Å處具 有以晶面間距表示之特徵峰。
理想地，X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ約為4.8°、7.5°、13.2°、19.0°、19.6°及21.0°±0.2°之特徵峰。
理想地，X射線粉末衍射圖在18.6Å、11.8Å、6.7Å、4.7Å、4.5Å及4.2Å處具有以晶面間距表示之特徵峰。
理想地，X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ約為4.8°、7.5°、13.2°、19.0°、19.6°、21.0°、22.5°及26.1°±0.2°之特徵峰。
理想地，X射線粉末衍射圖在18.6Å、11.8Å、6.7Å、4.7Å、4.5Å、4.2Å、3.9Å及3.4Å處具有以晶面間距表示之特徵峰。
表1中總結圖1中描繪的X射線粉末衍射圖。
理想地，晶型A之熔點約為140.0℃-145.0℃。
更理想地，晶型A之熔點約為141.0℃-143.0℃。
更進一步理想地，晶型A之熔點約為142.0℃。
理想地，晶型A之純度75%。
理想地，晶型A之純度80%。
理想地，晶型A之純度85%。
理想地，晶型A之純度90%。
理想地，晶型A之純度95%。
理想地，晶型A之純度99%。
理想地，晶型A之純度99.5%。
理想地，晶型A之X射線粉末衍射圖如圖1所示。
本發明亦提供式I所示化合物之晶型簡稱晶型B，該晶型X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ約為6.4°、17.9°及19.1°±0.2°之特徵峰。
理想地，X射線粉末衍射圖在13.6Å、5.0Å及4.7Å處具有以晶面間距表示之特徵峰。
理想地，X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ約為6.4°、17.9°、19.1°、20.0°、21.5°及23.0°±0.2°之特徵峰。
理想地，X射線粉末衍射圖在13.6Å、5.0Å、4.7Å、4.5Å、4.1Å及3.9Å處具有以晶面間距表示之特徵峰。
理想地，X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ約為6.4°、11.8°、14.5°、15.9°、17.9°、19.1°、20.0°、21.5°、23.0°及24.1°±0.2°之特徵峰。
理想地，X射線粉末衍射圖在13.6Å、7.5Å、6.1Å、5.6Å、5.0Å、4.7Å、4.5Å、4.1Å、3.9Å及3.7Å處具有以晶面間距表示之特徵峰。
表2中總結圖2中描繪的X射線粉末衍射圖。
理想地，晶型B之熔點約為133.0℃-137.0℃。
更理想地，晶型B之熔點約為134.0℃-136.0℃。
更進一步理想地，晶型B之熔點約為135.1℃。
理想地，晶型B之純度75%。
理想地，晶型B之純度80%。
理想地，晶型B之純度85%。
理想地，晶型B之純度90%。
理想地，晶型B之純度95%。
理想地，晶型B之純度99%。
理想地，晶型B之純度99.5%。
理想地，晶型B之X射線粉末衍射圖如圖2所示。
上述晶型A或B係相當穩定之晶型，由平均粒度(D90) 為約1-10μm之均勻分佈之細顆粒組成，並且可以容易地製造成供臨床使用之藥物產品。
另一方面，本發明提供製備式I化合物的晶型之方法，包含以下步驟：N-(5-(5-氯-4-(2-(2-(二甲胺基)-2-氧代乙醯基)苯基胺基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺(以下簡稱自由鹼)及琥鉑酸在溶劑中混合並攪拌8~96小時以形成反應混合物，N-(5-(5-氯-4-(2-(2-(二甲胺基)-2-氧代乙醯基)苯基胺基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺琥珀酸鹽從反應混合物中沉澱出來以獲得晶型。
在部分實施方式中，溶劑係乙酸乙酯或丙酮。
在部分實施方式中，將自由鹼及琥珀酸以莫耳比為1：1之比例混合。
在部分實施方式中，將自由鹼及琥珀酸於室溫(RT)下在乙酸乙酯中或於50℃下在丙酮中混合，並且結晶形式為晶型A。
在其他實施方式中，自由鹼及琥珀酸於約50℃下在丙酮中混合，結晶形式為晶型A。在部分實施方式中，自由鹼及琥珀酸於約50℃下在乙酸乙酯中混合，結晶形式為晶型B。本發明提供之單晶體在特定條件下之生長取決於結晶過程的特定熱力學及平衡性質。因此，所屬技術領域中具有通常知識者皆會知道所形成之晶體係結晶過程的動力學及熱力學性質的結果。在某些條件下(例如溶劑、溫度、壓力及本發明化合物的濃度)，特定的晶型可能比其他晶型更穩定或實際上特定的晶型可能比其他晶型具有更穩定之有利的動力學。諸如時間、雜質分佈、 攪拌及晶種的存在與否等動力學之外的其他因素亦可能影響晶型。
本發明進一步提供晶型A及B的用途。
藥物組合物包含治療有效量之一種或兩種式I所示化合物之晶型A或晶型B及藥學上可接受的非活性組分。
本發明進一步提供藥物組合物的理想實施方式。
理想地，藥物組合物包含治療有效量之本發明之晶型A及/或B以及至少一種其他活性成分。
理想地，藥物組合物用於口服給藥。
理想地，藥物組合物以片劑或膠囊劑使用。
理想地，藥物組合物包含0.1wt%-99.9wt%之本發明之晶型A及/或B。
理想地，藥物組合物包含1wt%-90wt%之本發明之晶型A及/或B。
理想地，藥物組合物包含2wt%-80wt%之本發明之晶型A及/或B。
理想地，藥物組合物包含5wt%-70wt%之本發明之晶型A及/或B。
理想地，藥物組合物包含7.5wt%-60wt%之本發明之晶型A及/或B。
理想地，藥物組合物包含10wt%-50wt%之本發明之晶型A及/或B。
理想地，藥物組合物包含10wt%-30wt%之本發明之晶型A 及/或B。
本發明之此等晶型或上述藥物組合物可用於製造治療受試者疾病之藥物。
本發明亦提供一些關於上述用途之理想技術手段。
在部分實施方式中，如此製備之藥物可用於治療或預防癌症、癌症轉移、心血管疾病、免疫學病症或眼部病症，或用於延緩或預防此等疾病之發作或進展。
在部分實施方式中，如此製備之藥物可用於抑制激酶。
在部分實施方式中，激酶包含EGFR、ALK、ALK融合蛋白、Flt3、Jak3、Blk、Bmx、Btk、HER2(ErbB2)、HER4(ErbB4)、Itk、Tec或Txk。
在部分實施方式中，EGFR係突變型EGFR；前述癌症係EGFR驅動的癌症，並且前述EGFR驅動的癌症的特徵在於存在選自以下的一個或多個突變：(i)L858R、(ii)T790M、(iii)L858R及T790M、(iv)delE746_A750或(v)delE746_A750及T790M。
在部分實施方式中，EGFR驅動的癌症係非小細胞肺癌(NSCLC)、成膠質細胞瘤、胰腺癌、頭頸癌(例如鱗狀細胞癌)、乳腺癌、結直腸癌、上皮癌、卵巢癌、前列腺癌或腺癌。
在部分實施方式中，ALK融合蛋白係MEL4-ALK或NPM-ALK激酶。
在部分實施方式中，受試者係人。
本發明進一步提供抑制受試者激酶之方法，其包含施用式 I所示化合物之晶型A或B或上述藥物組合物。
本發明進一步提供關於上述方法中一些理想技術手段。
在部分實施方式中，激酶包含EGFR、ALK、ALK融合蛋白、Flt3、Jak3、Blk、Bmx、Btk、HER2(ErbB2)、HER4(ErbB4)、Itk、Tec或Txk。
在部分實施方式中，EGFR係突變型EGFR，ALK融合蛋白係MEL4-ALK或NPM-ALK激酶。
本發明進一步提供治療受試者疾病之方法，其包含給受試者施用式I所示化合物之晶型A或B或上述藥物組合物。
本發明進一步提供關於上述方法中一些理想技術手段。
在部分實施方式中，疾病由激酶調節紊亂引起，並且激酶包含EGFR、ALK、ALK融合蛋白、Flt3、Jak3、Blk、Bmx、Btk、HER2(ErbB2)、HER4(ErbB4)、Itk、Tec或Txk。
在部分實施方式中，所記載之疾病係EGFR驅動的癌症，並且前述EGFR驅動的癌症的特徵在於存在選自以下的一個或多個突變：(i)L858R、(ii)T790M、(iii)L858R及T790M、(iv)delE746_A750或(v)delE746_A750及T790M。
在部分實施方式中，EGFR驅動的癌症係非小細胞肺癌(NSCLC)、成膠質細胞瘤、胰腺癌、頭頸癌(例如鱗狀細胞癌)、乳腺癌、結直腸癌、上皮癌、卵巢癌、前列腺癌或腺癌。
在部分實施方式中，ALK融合蛋白係MEL4-ALK或NPM-ALK激酶。
在部分實施方式中，受試者係人。
「EGFR驅動的癌症」係指以改變EGFR核酸分子或多肽的生物學活性之EGFR基因突變為特徵的癌症，包含本說明書提到的特定突變。EGFR驅動的癌症可以出現在任何組織中，包含腦、血液、結締組織、肝臟、口腔、肌肉、脾臟、胃、睪丸或氣管。EGFR驅動的癌症包含非小細胞肺癌(NSCLC)，包含鱗狀細胞癌、腺癌、細支氣管肺泡癌(BAC)、具有局部浸潤的BAC、具有BAC特徵的腺癌及大細胞癌中的一種或多種、神經腫瘤，如成膠質細胞瘤、胰腺癌、頭頸癌(例如鱗狀細胞癌)、乳腺癌、結腸直腸癌、上皮癌、包含鱗狀細胞癌、卵巢癌、前列腺癌、包含EGFR介導的癌症。
「EGFR突變體」或「突變體」在EGFR蛋白質或EGFR編碼序列之胺基酸或核苷酸序列中包含一個或多個缺失、取代或添加。只要突變體與野生型EGFR相比保留或增加酪胺酸激酶活性，EGFR突變體亦可以包含一個或多個缺失、取代或添加，或其片段。在具體的EGFR突變中，激酶或磷酸化活性相對於野生型EGFR可以增加(例如至少5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或甚至100%)。具體的EGFR突變體如本說明書所記載，其中在相對於人EGFR中胺基酸的位置提供突變，如NCBI GenBank Reference Sequence：NP_005219.2中提供的序列中所記載。
本說明書所用的術語「抑制表達EGFR突變體的細胞增殖」係指適度地減緩、停止或逆轉表達EGFR的細胞在體外或在體內之生長速率。理想係，當使用合適的測定細胞生長速率之方法測定時(例 如，本說明書所記載之細胞生長測定法)，生長速率至少減慢10%、20%、30%、50%或甚至70%。EGFR突變體可以是本說明書所記載之任何EGFR突變體。
此外，本發明提供用於治療癌症、預防癌症轉移或治療心血管疾病、免疫學疾病或眼部疾病的式I所示化合物之晶型A或B或上述藥物組合物。
本發明進一步提供治療具有由蛋白激酶活性介導的病症的患者的方法，前述方法包含給予患者治療有效量的如本說明書所記載之晶型。蛋白激酶之實例包含突變體EGFR、KDR、Tie-2、Flt3、FGFR3、AbI、Aurora A、c-Src、IGF-IR、ALK、c-MET、RON、PAK1、PAK2及TAK1。
在部分實施方式中，由蛋白激酶活性介導的病症係癌症。
此外，提供治療哺乳動物癌症的方法，包含向需要此種治療的哺乳動物中施用有效量的式I所示化合物之晶型或上述藥物組合物。
癌症的例子包含但不限於肺癌、乳腺癌、結直腸癌、腎癌、胰腺癌、頭頸癌、遺傳性乳頭狀腎細胞癌、兒童期肝細胞癌、胃癌、肉瘤、纖維肉瘤、骨瘤、黑色素瘤、成視網膜細胞瘤、橫紋肌肉瘤、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、畸胎癌、造血系統惡性腫瘤和惡性腹水。
活性成分或化合物之給藥量根據被治療者的個體需要、給藥路徑、疾病的嚴重程度、給藥時間表以及指定醫生之評價及判斷來確定。惟，以活性化合物為基礎，有效劑量之理想範圍係每千克體重約 0.01-120mg；或更理想地，單一劑量或單獨劑量為每天每公斤體重1-50mg。在部分情況下，應用上述劑量範圍之下限更合適，而在其他情況下，可以使用更高的劑量而不引起有害的副作用。
本發明之另一方面提供式I所示化合物之晶型A或晶型B，上述晶型之劑量可以為25-2100mg/天，給藥頻率為每天1-3次；理想的劑量為75-1200mg/天，給藥頻率為每天1-3次；更理想的劑量為75-1200mg/天，給藥頻率為2-3；進一步更理想地劑量為100-200mg/天，給藥頻率為每天2-3次。
本發明之晶型為近似純。
於此使用之術語「近似純」係指存在於本發明之晶型中的式I所示之化合物至少為85%(重量百分比)，理想為至少為95%(重量百分比)，更理想為至少為99%(重量百分比)。
本發明中，「如圖1所示之X射線粉末衍射圖」係指如圖1中所示之主峰之X射線粉末衍射圖，其中主峰係指相對強度大於相對於圖1中之最高峰(其相對強度指定為100%)的10%，理想為大於30%。同樣地，本發明中，「如圖2所示之X射線粉末衍射圖」係指如圖2中所示之主峰之X射線衍射圖，其中，主峰係指相對強度大於相對於圖2中之最高峰(其相對強度指定為100%)的10%，理想為大於30%。
本說明書使用之術語「治療有效量」係指當向受試者施用以治療疾病或病症之至少一種臨床症狀時足以影響此種治療之化合物的量。「治療有效量」可以隨著化合物、疾病及其嚴重程度，待治療受試 者的年齡，體重等而變化。任何給定情況下之合適量對於所屬技術領域中具有通常知識者來說是顯而易見的，或者可藉由常規實驗來確定。在聯合治療的情況下，「治療有效量」係指用於有效治療疾病，病症或組合對象之總量。
包含本發明化合物之藥物組合物可以藉由口服、吸入、直腸、腸胃外或局部給藥給予需要治療的患者。對於口服給藥，藥物組合物可以是常規的固體製劑，如片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑等；液體製劑如水或油懸浮液或其他液體製劑如糖漿、溶液、懸浮液等；對於腸胃外給藥，藥物組合物可以是溶液、水溶液、油懸浮劑、凍乾粉劑等。理想地，藥物組合物之製劑選自片劑、包衣片劑、膠囊劑、栓劑、鼻噴霧劑或注射劑，更理想為片劑或膠囊劑。藥物組合物可以是精確劑量之單一單位給藥。此外，藥物組合物可以進一步包含其他活性成分。
本發明之藥物組合物之所有製劑可以藉由藥物領域中之常規方法製備。例如，活性成分可以與一種或多種賦形劑混合，接著製成所需的製劑。
「藥學上可接受的非活性成分」係指適用於所需藥物製劑之常規藥物載體，例如稀釋劑；載體如水、各種有機溶劑等；填充劑如澱粉、蔗糖等；黏合劑如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠及聚乙烯吡絡烷酮(PVP)；潤濕劑如甘油；崩解劑如瓊脂、碳酸鈣及碳酸氫鈉；吸收增強劑如季銨化合物；表面活性劑如十六烷醇；吸收載體如高嶺土及肥皂黏土；潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇等。此外，藥物組合物亦包含其他藥學上可接受的賦形劑，例如分散劑、穩定劑、增 稠劑、絡合劑、緩衝劑、滲透促進劑、聚合物、芳香劑、甜味劑及染料。理想地，賦形劑適合於所需之製劑及給藥類型。
術語「疾病」或「病症」或「症狀」係指任何疾病、不適、症狀或適應症。
本發明所提供之晶型為相當穩定之晶型，由平均粒度(D90)為約1-10μm之均勻分佈之細顆粒組成，並且可以容易地製造成供臨床使用之藥物產品。此外，以本發明技術手段所製備之藥物可用於治療或預防癌症、癌症轉移、心血管疾病、免疫學病症或眼部病症，或用於延緩或預防此等疾病之發作或進展。
【圖1】表示晶型A之XRPD圖譜。
【圖2】表示晶型B之XRPD圖譜。
【圖3】表示晶型A之動態蒸氣吸附(DVS)圖。
【圖4】表示晶型A在DVS之前及之後之XRPD重疊圖譜。
【圖5】表示晶型A在儲存之前及之後之XRPD重疊圖譜。
藉由但不限於如下實施例來進一步說明本發明。在本發明之實例中，除非另有明確說明，否則所記載之技術或方法為本技術領域 之常規技術或方法。
溫度以攝氏度(℃)度量。除非另有說明，反應或實驗在室溫下進行。室溫約為25±10℃。
縮略語：ACN：乙腈；DMF：二甲基甲醯胺；DSC：差式掃描量熱法；DVS：動態蒸氣吸附；EGFR：表皮生長因子受體；EtOAc：乙酸乙酯；1H-NMR：1H核磁共振；HPLC：高效液相色譜；RT：室溫；RH：相對濕度；TGA：熱解重量分析；XRPD：X射線粉末衍射。
實施例1 晶型A之製備
游離鹼藉由WO2015/003658之實施例74中所記載之方法製備。
將350mg游離鹼及70.1mg琥珀酸加入到20ml玻璃小瓶中，接著將10ml EtOAc加入玻璃小瓶中。將混合物在RT下攪拌約24小時，接著過濾濕濾餅並在50℃下減壓乾燥，得到314mg晶型A。MS：m/z 710.3,mp：約142.0℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ=11.36(s,1H),9.03(s,1H),8.83(s,1H),8.63(s,1H),8.26(s,1H),8.08(s,1H),7.63(d,J=6.7,1H),7.52(d,J=8.2,1H),7.15(t,J=7.5,1H),6.88(s,1H),6.61(dd,J=17.0,10.2,1H),6.17(d,J=17.0,1H),5.71(d,J=10.9,1H),3.78(s,4H),3.01(s,4H),2.90(s,8H),2.61(s,4H),2.41(s,5H),2.30(s,3H),0.85(d,J=6.6,0H)。
實施例2 晶型A之製備
游離鹼藉由WO2015/003658之實施例74中所記載之方法製備。
將350mg游離鹼及70.1mg琥珀酸加入到100ml玻璃小瓶中，接著將20ml EtOAc加入玻璃小瓶中。將混合物在RT下攪拌約96小時，接著過濾濕濾餅並在50℃下減壓乾燥，得到317mg晶型A。MS：m/z 710.3,mp：約141.0℃-143.0℃。
實施例3 晶型A之製備
游離鹼藉由WO2015/003658之實施例74中所記載之方法製備。
將約340.1g游離鹼及71.1g琥珀酸加入到反應器中，接著向反應器中加入27.2L丙酮。將混合物在50℃下攪拌約8小時，冷卻至室溫，接著過濾濕濾餅並在50℃下減壓乾燥，得到285.6g晶型A。MS：m/z 710.3,mp：約141.0℃-143.0℃。
實施例4 晶型B之製備
游離鹼藉由WO2015/003658之實施例74中所記載之方法製備。
將0.1mol游離鹼及0.1mol琥珀酸在500ml EtOAc的懸浮液中50℃下攪拌33小時。過濾後，將固體溶於EtOAc中，用水洗滌，並減壓乾燥，得到53.3g晶型B。晶型B中由1H核磁共振測得游離鹼與琥珀酸之 莫耳比為1：1.5。MS：m/z 769.3,mp：約135.1℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ=11.35(s,1H),9.02(s,1H),8.83(s,1H),8.62(s,1H),8.25(s,1H),8.07(s,1H),7.62(d,J=6.9,1H),7.53(s,1H),7.15(t,J=7.6,1H),6.88(s,1H),6.61(dd,J=17.0,10.2,1H),6.16(d,J=18.6,1H),5.70(d,J=11.6,1H),4.03(q,J=7.2,1H),3.78(s,4H),3.01(s,4H),2.90(s,8H),2.64(d,J=24.6,4H),2.41(s,6H),2.31(s,3H),1.99(s,1H),1.17(t,J=7.1,1H)。
實施例5 XRPD分析結果
式I之化合物由XRPD表徵。對於XRPD分析，使用PANalytical Empyrean X射線粉末衍射儀。表3列出使用之參數。
所有於本發明中描述之其他衍射圖皆以相同的方式獲得。
對於上述晶型，僅總結主峰(如最具特徵的、顯著的、獨特的及/或可再現之峰)；藉由常規方法從衍射光譜可以獲得其他的峰。上述晶型中 描述之主峰係可重現的，並且在誤差範圍內(指定值±0.2°)。
應當理解，本發明提供之晶型A或B不限於提供與圖1或圖2所示之X射線粉末衍射圖譜相同的X射線粉末衍射圖之晶型，並且提供與圖1或圖2所示基本相同的X射線粉末衍射圖之任何晶體皆落在本發明之範圍內。
實施例6 吸濕性測試
晶型A之特徵亦在於圖3中給出的動態蒸氣吸附(DVS)。正如DVS結果顯示，當相對濕度從0%變化到80%時，晶型A之樣品的吸水率為0.782%，表明晶型A具有輕微的吸濕性。在DVS測試之前及測試之後XRPD沒有變化，表明DVS測試後晶型沒有變化(圖4)。
藉由SMS(表面測量系統)DVS Intrinsic動態水蒸氣吸附儀測量DVS。25℃下藉由LiCl、Mg(NO3)2及KCl之潮解點矯正相對濕度。表4列出DVS測試的典型參數。
在本發明中描述的所有其他DVS測試都以相同的方式獲得。
實施例7 固態穩定性測試
將晶型A之樣品在25℃/60%RH及40℃/75%RH之條件下置於敞口盤中一周。收集穩定樣品的XRPD及HPLC資料並與初始樣品進行比較。
結果總結於表5中且XRPD圖譜顯示於圖5中。XRPD或HPLC表明在25℃/60%RH及40℃/75%RH之條件下，晶型A沒有固體形式變化或純度的改變，此表明晶型A具有良好的物理及化學穩定性。
上述結果表明，晶型A具有良好的穩定性、低吸濕性及更佳的溶解性。
實施例8 晶型A及自由鹼之藥物代謝動力學研究
藥物及試劑：將晶型A及游離鹼研磨成細顆粒。樣品含量(純度)不低於99.0%。羥甲基纖維素納為醫用級。
動物實驗：Wistar大鼠，雄性及雌性各150-220g。
藥物製劑：稱量適量之各物質，加入0.5%之羥甲基纖維素鈉。製備最終濃度為3.5mg/ml之懸浮液。
藥及樣品收集：以相當於35mg/kg之游離鹼的劑量，以10ml/kg之劑量體積將每種懸浮液口服給予禁食的Wistar大鼠。在給藥後以1、2、3、6、10及24小時之時間間隔收集大約0.5-1.0ml之血漿於肝素化的試管，離心處理後在-20℃之條件下保存。
純化後，樣品經HPLC分析。色譜條件採用C18矽烷鍵合矽膠作為固定相，乙腈及水(0.1%甲酸)為流動相，檢測波長為254nm。下表顯示每種化合物在濃度-時間曲線下之面積。表6總結結構式I所示化合物之晶型A及自由鹼的PK資料比較。
實施例9 對人類腫瘤裸鼠異種移植的腫瘤抑制作用
此為一種比較本發明晶型A及自由鹼抑制人類H1975(非小細胞肺癌)異種移植腫瘤之初步研究。
方法：從中國醫科院基礎醫學研究細胞培養中心購買人類肺腺癌細胞株H1975。在RPMI-1640培養基(含有10%胎牛血清，100U/ml青黴素及100U/ml鏈黴素)37℃條件下含有5%CO2的潮濕氣氛中培養細胞。
將H1975非小細胞肺癌細胞皮下接種於NALB/C裸小鼠右側腋窩，產生腫瘤結節。收集此等結節，切成6mm3的塊用於常規接種，並植入到每隻小鼠中進行研究。當腫瘤長到大約20mm3(6-7天)時，動物被隨機分成3組，每組6-9隻並監測其體重。各組由對照組(無藥物治療)、晶 型A治療組(30mg/kg)、自由鹼治療組(30mg/kg)組成。每天口服灌胃給藥一次。給藥頻率取決於腫瘤生長的個體情況。腫瘤體積[腫瘤體積(V)=腫瘤尺寸(L)×腫瘤直徑(S)2/2]使用卡尺每3天測量一次。最後一次給藥後24小時處死動物並秤重。回收腫瘤並秤重以準確計算腫瘤的尺寸。利用t檢驗分析每組的資料。如果p值小於0.05，則被認為具有統計學意義。
效果評估：腫瘤抑制率=[1-治療組平均腫瘤的重量/控制組平均腫瘤的重量]×100%
表7總結式I所示化合物之晶型A及自由鹼抑制癌症的療效比較。
上述實驗表明晶型A對人類H1975腫瘤異種抑制的抑制率高於自由鹼。

Claims (38)

  1. 一種化合物的晶型，其特徵係前述化合物如如式I所示
  2. 如申請專利範圍第1項所記載之晶型，其中，前述晶型其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ約為4.8°、7.5°、13.2°、19.0°、19.6°及21.0°±0.2°之特徵峰。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所記載之晶型，其中，前述晶型其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ約為4.8°、7.5°、13.2°、19.0°、19.6°、21.0°、22.5°及26.1°±0.2°之特徵峰。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所記載之晶型，其中，前述晶型其熔點約為140.0℃~145.0℃。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所記載之晶型，其中，前述晶型其熔點約為142.0℃。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所記載之晶型，其中，前述晶型其純度 85%。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所記載之晶型，其中，前述晶型其純度 95%。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所記載之晶型，其中，前述晶型其純度 99%。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所記載之晶型，其中，前述晶型其純度 99.5%。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所記載之晶型，其中，前述晶型其X射線粉末衍射譜圖譜如圖1所示。
  11. 如申請專利範圍第1項所記載之晶型，其中，前述晶型其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ約為6.4°、17.9°、19.1°、20.0°、21.5°及23.0°±0.2°之特徵峰。
  12. 如申請專利範圍第11項所記載之晶型，其中，前述晶型其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ約為6.4°、14.5°、17.9°、19.1°、20.0°、21.5°、23.0°及24.1°±0.2°之特徵峰。
  13. 如申請專利範圍第11或12項所記載之晶型，其中，前述晶型其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ約為6.4°、11.8°、14.5°、15.9°、17.9°、19.1°、20.0°、21.5°、23.0°及24.1°±0.2°之特徵峰。
  14. 如申請專利範圍第11至13項中任一項所記載之晶型，其中，前述晶型其熔點約為133.0℃~137.0℃。
  15. 如申請專利範圍第11至14項中任一項所記載之晶型，其中，前述晶型其熔點約為135.1℃。
  16. 如申請專利範圍第11至15項中任一項所記載之晶型，其中，前述晶型其純度 85%。
  17. 如申請專利範圍第11至16項中任一項所記載之晶型，其中，前述晶型其純度 95%。
  18. 如申請專利範圍第11至17項中任一項所記載之晶型，其中，前述晶型 其純度 99%。
  19. 如申請專利範圍第11至18項中任一項所記載之晶型，其中，前述晶型其純度 99.9%。
  20. 如申請專利範圍第11至19項中任一項所記載之晶型，其中，前述晶型其X射線粉末衍射譜圖譜如圖2所示。
  21. 一種製備式I所示化合物之晶型之方法，其特徵係其包含：a)將 N-(5-(5-氯-4-(2-(2-(二甲胺基)-2-氧代乙醯基)苯基胺基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺及琥珀酸溶解於溶劑中，將混合物在室溫(RT)-50℃下攪拌8~96小時，回收如申請專利範圍第2至10項中任一項所記載之晶型；或b)將 N-(5-(5-氯-4-(2-(2-(二甲胺基)-2-氧代乙醯基)苯基胺基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺及琥珀酸溶解於溶劑中，將混合物在50℃下攪拌8~96小時，回收如申請專利範圍第11至20項中任一項所記載之晶型。
  22. 如申請專利範圍第21項所記載之方法，其中，前述步驟a)中的溶劑為乙酸乙酯或丙酮。
  23. 如申請專利範圍第21項所記載之方法，其中，前述步驟b)中的溶劑為乙酸乙酯。
  24. 一種藥物組合物，其特徵係包含治療有效量之申請專利範圍第1至20項中任一項所記載之晶型及藥學上可接受的非活性組分。
  25. 一種藥物組合物，其特徵係包含治療有效量之申請專利範圍第1至20項中任一項所記載之晶型結合至少另一種活性成分。
  26. 如申請專利範圍第24或25項所記載之藥物組合物，其中，該組合物為口服給藥。
  27. 如申請專利範圍第26項所記載之藥物組合物，其中，該組合物為片劑或膠囊劑。
  28. 如申請專利範圍第24至27項中任一項所記載之藥物組合物，其中，前述組合物包含0.01wt%~99wt%之申請專利範圍第1至20項中任一項所記載之晶型。
  29. 如申請專利範圍第28項所記載之藥物組合物，其中，前述組合物包含10wt%~50wt%之申請專利範圍第1至20項中任一項所記載之晶型。
  30. 如申請專利範圍第29項所記載之藥物組合物，其中，前述組合物包含10wt%~30wt%之申請專利範圍第1至20項中任一項所記載之晶型。
  31. 一種用途，其係申請專利範圍第1至20項中任一項所記載之晶型或申請專利範圍第24至30項中任一項所記載之藥物組合物用於製備給治療對象治療疾病的藥物之用途。
  32. 如申請專利範圍第31項所記載之用途，其中，前述藥物用於治療、預防、延遲或阻止癌症、癌轉移、心血管疾病、免疫學疾病或眼部病症之發生或進展。
  33. 如申請專利範圍第32項所記載之用途，其中，前述藥物用作激酶抑制劑。
  34. 如申請專利範圍第33項所記載之用途，其中，前述激酶包含EGFR、ALK、ALK融合蛋白、Flt3、Jak3、Blk、Bmx、Btk、HER2(ErbB2)、HER4(ErbB4)、Itk、Tec或Txk。
  35. 如申請專利範圍第34項所記載之用途，其中，前述EGFR係發生突變的EGFR；前述癌症係EGFR驅動的癌症，前述EGFR驅動的癌症的特徵係選自以下一個或多個突變：(i)L858R、(ii)T790M、(iii)L858R及T790M、(iv)delE746_A750或(v)delE746_A750及T790M。
  36. 如申請專利範圍第35項所記載之用途，其中，前述EGFR驅動的癌症係指非小細胞肺癌、膠質母細胞瘤、胰腺癌、頭頸癌、乳腺癌、大腸癌、上皮癌、卵巢癌、前列腺癌或腺癌。
  37. 如申請專利範圍第34項所記載之用途，其中，前述ALK融合蛋白係EML4-ALK或NPM-ALK激酶。
  38. 如申請專利範圍第31至37項中任一項所記載之用途，其中，前述治療對象為人類。
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