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TW201811326A - ４－氰基－ｎ－（２－（４，４－二甲基環己－１－烯－１－基）－６－（２，２，６，６－四甲基四氫－２ｈ－哌喃－４－基）吡啶－３－基）－１ｈ－咪唑－２－甲醯胺之鹽形式 - Google Patents

４－氰基－ｎ－（２－（４，４－二甲基環己－１－烯－１－基）－６－（２，２，６，６－四甲基四氫－２ｈ－哌喃－４－基）吡啶－３－基）－１ｈ－咪唑－２－甲醯胺之鹽形式 Download PDF

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TW201811326A
TW201811326A TW106123584A TW106123584A TW201811326A TW 201811326 A TW201811326 A TW 201811326A TW 106123584 A TW106123584 A TW 106123584A TW 106123584 A TW106123584 A TW 106123584A TW 201811326 A TW201811326 A TW 201811326A
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salt form
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cancer
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TW106123584A
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納吉 弗西
大衛 布雷斯林
Original Assignee
比利時商健生藥品公司
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Abstract

本揭露討論4-氰基-N-[2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-甲醯胺之鹽形式。

Description

4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺之鹽形式
本發明係關於4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺之鹽形式。
蛋白質激酶是藉由催化末端磷酸從5'-三磷酸腺苷(ATP)轉移到蛋白質之酪胺酸、絲胺酸及蘇胺酸殘基的羥基而作為訊號傳遞途徑之關鍵成分的酶。因此，蛋白質激酶抑制劑及受質為評估蛋白質激酶活化之生理結果的有用工具。正常或突變蛋白質激酶在哺乳動物中的過度表現或不適當表現已經證明在許多疾病(包括癌症及糖尿病)的發展中扮演重要角色。
蛋白質激酶可以分為兩類：優先磷酸化酪胺酸殘基者(蛋白質酪胺酸激酶)和優先磷酸化絲胺酸及/或蘇胺酸殘基者(蛋白質絲胺酸/蘇胺酸激酶)。蛋白質酪胺酸激酶執行多種不同的功能，從刺激細胞生長和分化到暫停細胞增生均在其範圍內。可將彼等分類為受體蛋白質酪胺酸激酶或胞內蛋白質酪胺酸激酶。受體蛋白質酪胺酸激酶(其具備一細胞外 配體結合域及一具有內在酪胺酸激酶活性的細胞內催化域)分布於20個次家族中。
貓麥克唐納肉瘤(Feline McDonough Sarcoma)(FMS)是負責對群落刺激因子-1(CSF-1)細胞反應的受體-酪胺酸激酶。CSF-1是巨噬細胞/破骨細胞譜系的主要生長因子。FMS激酶抑制劑減少組織中的巨噬細胞存活和骨中的破骨細胞生成。因此，糖尿病、血管生成、牛皮癬、再狹窄(restenosis)、眼部疾病、精神分裂症、類風濕性關節炎、心血管疾病、及癌症是與異常蛋白質酪胺酸激酶活性相關的例示性致病病況。
4-氰基-N-[2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-甲醯胺展現出對FMS的抑制活性，以治療巨噬細胞及破骨細胞為致病性的疾病，即類風濕性關節炎及轉移至骨的癌症。
仍有提供4-氰基-N-[2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-甲醯胺之替代形式的需求。
本揭露提供了4-氰基-N-[2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-甲醯胺之鹽形式。亦描述了包含此等鹽形式的醫藥組成物及使用此等鹽抑制群落刺激因子-1受體的方法。
當結合附圖閱讀時可進一步理解發明內容以及下文之實施方式。為了說明本發明，在圖式中顯示出本發明的例示性實施例；然而，本發明並不 限於所揭示的具體方法、組成物、及裝置。此外，圖式不一定按比例繪製。在圖式中：圖1為化合物A之X射線粉末繞射(XRPD)圖形。
圖2為化合物A之HCl鹽的XRPD圖形。
圖3為化合物A之微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖。
圖4為化合物A之HCl鹽的DSC熱分析圖。
圖5為化合物A之熱重分析(TGA)圖譜。
圖6為化合物A之HCl鹽的TGA圖譜。
圖7為化合物A之動態蒸汽吸著(dynamic vapor sorption,DVS)圖譜，其顯示兩個吸附/脫附循環。
圖8為化合物A在DVS之前(底部)與DVS之後(頂部)之XRPD圖形。
圖9為化合物A之HCl鹽的DVS圖譜。
圖10為化合物A的溶液質子核磁共振(1H-NMR)圖譜。
圖11至19為化合物A的溶液1H-NMR光譜(圖11至19之各者的底部光譜)，以及各別為化合物A之硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、乙酸鹽固體殘餘物、丙二酸鹽固體殘餘物、檸檬酸鹽固體殘餘物、及蘋果酸鹽固體殘餘物的溶液1H-NMR光譜(各圖的頂部光譜)。陰影插件與各圖譜的部分相關。
圖20至28各別為化合物A之硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、乙酸鹽固體殘餘物、丙二酸鹽固體殘餘物、檸檬酸鹽固體殘餘物、及蘋果酸鹽固體殘餘物的XRPD圖形。
圖29至37各別為化合物A之硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、乙酸鹽固體殘餘物、丙二酸鹽固體殘餘物、檸檬酸鹽 固體殘餘物、及蘋果酸鹽固體殘餘物的TGA熱分析圖(從頂部開始)和微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖(從底部開始)。
圖38為化合物A之磷酸鹽的DVS圖譜，其顯示兩個吸附循環。
圖39為化合物A之磷酸鹽在DVS之前(頂部/上方圖譜)與DVS之後(底部/下方圖譜)的XRPD圖形。
圖40為化合物A之甲磺酸鹽的DVS圖譜，其顯示兩個吸附循環。
圖41為化合物A之甲磺酸鹽在DVS之前(頂部/上方圖譜)與DVS之後(底部/下方圖譜)的XRPD圖形。
藉由參照下列描述，包括下列用語彙編及總結實例，可更充分地理解本揭露。應當理解的是，為了清楚起見在本文中於不同態樣的內文中描述的所揭露之組成物及方法的某些特徵亦可於單一態樣中組合提供。相反地，為了簡潔起見於單一態樣的內文中所述之組成物及方法的各種特徵亦可單獨或以任何次組合來提供。
用語「對象(subject)」包括人。用語「人(human)」、「患者(patient)」、及「對象(subject)」在本文中可互換使用。
在一個實施例中，「治療(treating或treatment)」任何疾病或病症係指改善該疾病或病症(即阻止或減少疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一實施例中，「治療(treating或treatment)」係指改善至少一種可能無法由對象辨別的身體參數。在又另一實施例中，「治療(treating或treatment)」係指在身體上(例如可識別症狀的穩定)、生理上(例如身體參數的穩定)、或在上述兩者上調節疾病或病症。在又另一實施例中，「治療(treating或treatment)」係指延緩疾病或病症的發生。
本文給出的一些定量表現不適用用語「約(about)」。應當理解的是，無論是否明確使用用語「約」，本文給出的每一個數量皆是指實際的給定值，且亦意指基於所屬技術領域中之通常知識可合理推斷的此類給定值之近似值，包括由於此類給定值之實驗及/或測量條件所致的近似值。
「醫藥上可接受的(pharmaceutically acceptable)」意指經美國聯邦或州政府的管理機構或美國以外的國家之對應機構核准或可核准的，或在美國藥典(U.S.Pharmacopoeia)或其他一般公認的藥典中列出之用於動物、尤其是用於人類者。
「醫藥上可接受的媒劑(pharmaceutically acceptable vehicle)」係指用以投予本揭露之化合物的稀釋劑、佐劑、賦形劑、或載劑。「醫藥上可接受的賦形劑(pharmaceutically acceptable excipient)」係指無毒、具生物耐受性或生物學上適合用於投予至對象之物質，諸如添加至藥用組成物或用作為媒劑、載劑或稀釋劑以促進藥劑投予且與其相容之惰性物質。賦形劑之實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類及各種類型的澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油、及聚乙二醇。
另外，本文中的一些定量表現係記述為從約量X至約量Y的範圍。應當理解的是，當記述一個範圍時，該範圍不限於所述的上限和下限，而是包括從約量X至約量Y的全部範圍、或其中的任何量或範圍。
本文所述者係4-氰基-N-[2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-甲醯胺之新穎鹽形式，其具有以下結構並且在本文中被識別為「化合物A」。在一些實施例中，化合物A係游離鹼。
在藥品、特別是口服遞送藥物的開發中，往往有利的是具有此類擁有改善之物理性質(例如增加的水溶性及穩定性)的藥物之新穎鹽形式。本文所述之化合物A的鹽形式擁有較先前所述化合物A之固體形式改善的性能。在一些實施方案中，與化合物A相比，鹽形式具有改善的水氣吸收。
化合物A(作為游離鹼)及其鹽酸鹽可以如例如美國專利第8,497,376號及美國專利公開案第2014/0045789號(將該等專利案以引用方式併入本文中)中所述、以及使用實例1所述之程序製備。在一些實施例中，化合物A係由其鹽酸鹽製備。在其他實施例中，化合物A係如實例1所述由其鹽酸鹽製備。
本文描述並表徵了化合物A的各種鹽形式。本文所述化合物A的鹽形式包括硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及苯磺酸鹽。使用乙酸(乙酸鹽)、檸檬酸(檸檬酸鹽)、丙二酸(丙二酸鹽)及蘋果酸(蘋果酸鹽)的篩選實驗分離的固體殘留物表現出特徵，儘管這些殘餘物的確切性質和特性尚未完全確定，這意味著製備了與起始材料(化合物A游離鹼)不同的形式。
在一些實施例中，提供化合物A的硫酸鹽。在一些態樣中，化合物A的硫酸鹽形式係非晶的。化合物A的硫酸鹽產生DSC熱分析圖， 其包括峰值溫度在約47.4℃、約207.2℃、及約232.8℃的吸熱事件。化合物A的硫酸鹽可進一步藉由圖29的DSC熱分析圖表徵。化合物A的硫酸鹽可進一步藉由實質上如圖11所示的1H-NMR圖譜表徵。化合物A的硫酸鹽之非晶形式可藉由實質上如圖20所示的XRPD圖形表徵。
在其他實施例中，提供化合物A的磷酸鹽。在一態樣中，化合物A的硫酸鹽形式係結晶的。在一較佳態樣中，化合物A的磷酸鹽之結晶形式產生包含在6.3、6.7及20.0度2θ±0.2度2θ處之峰的X射線粉末繞射圖形。化合物A的結晶磷酸鹽之XRPD圖形可進一步包含一或多個以下峰：在13.3、17.0、17.7、18.2、或18.8度2θ±0.2度2θ處。化合物A的結晶磷酸鹽可進一步藉由實質上如圖21所示的XRPD表徵。化合物A的磷酸鹽亦可藉由DSC熱分析圖表徵，其包括峰值溫度在約192.3℃及約222.2℃的吸熱事件。化合物A的磷酸鹽可進一步藉由實質上如圖30所示的DSC熱分析圖表徵。磷酸鹽亦可藉由實質上如圖12所示的1H-NMR圖譜表徵。磷酸鹽亦可額外藉由實質上如圖38所示的DVS表徵。化合物A的磷酸鹽可進一步藉由包含表1中所識別之該等峰的X射線粉末繞射圖形進行表徵，其中該等峰的相對強度大於約2%，更佳大於約5%，更佳大於約10%。
在進一步的實施例中，提供化合物A的甲磺酸鹽。在一些態樣中，化合物A的甲磺酸鹽係結晶的。化合物A的甲磺酸鹽之結晶形式可產生包含在6.0、8.1及18.1度2θ±0.2度2θ處之峰的XRPD圖形。化合物A的甲磺酸鹽之結晶形式可產生進一步包含一或多個以下峰的XRPD圖形：在5.0、6.3、18.9或24.3度2θ±0.2度2θ處。化合物A的結晶甲磺酸鹽亦可藉由實質上如圖22所示的XRPD圖形表徵。化合物A的甲磺鹽亦可進一步藉由DSC熱分析圖表徵，其包括在約256.3℃的吸熱峰值溫度。 化合物A的甲磺酸鹽亦可藉由實質上如圖31所示的DSC熱分析圖表徵。甲磺酸鹽可進一步藉由圖13之溶液1H-NMR圖譜表徵。化合物A的甲磺酸鹽可進一步藉由包含表2中所識別之該等峰的X射線粉末繞射圖形進行表徵，其中該等峰的相對強度大於約2%，較佳大於約5%，更佳大於約10%，更佳大於約25%。
在一些態樣中，化合物A的甲苯磺酸鹽形式係結晶的。化合物A的結晶甲苯磺酸鹽可產生包含在5.1、6.4及6.5度2θ±0.2度2θ處之峰的XRPD圖形。化合物A的結晶甲苯磺酸鹽可產生進一步包含一或多個以下峰的XRPD圖形：在5.8、5.9、16.3、17.2、或19.6度2θ±0.2度2θ處。化合物A的結晶甲苯磺酸鹽亦可藉由實質上如圖23所示的XRPD圖形表徵。甲苯磺酸鹽可進一步藉由DSC熱分析圖表徵，其包括峰值溫度在約155.9℃、約207.4℃、及約255.9℃的吸熱事件。甲苯磺酸鹽亦可藉由實質上如圖32所示的DSC熱分析圖表徵。甲苯磺酸鹽可進一步藉由圖14之溶液1H-NMR圖譜表徵。化合物A的甲苯磺酸鹽可進一步藉由包含表3中所識別之該等峰的X射線粉末繞射圖形進行表徵，其中該等峰的相對強度大於約2%，更佳大於約5%，較佳大於約10%，更佳大於約25%，更佳大於約50%。
在又另外的實施例中，提供化合物A的苯磺酸鹽。在一些態樣中，化合物A的苯磺酸鹽係結晶的。在一些態樣中，化合物A的苯磺酸鹽之結晶形式可產生包含在5.8、6.3、17.1、17.4、及17.6度2θ±0.2度2θ處之峰的XRPD圖形。結晶苯磺酸鹽之XRPD圖形可進一步包含一或多個以下峰：在7.8、8.6、8.9、18.2、18.9、19.6或23.0度2θ±0.2度2θ處。化合物A的結晶苯磺酸鹽可進一步藉由實質上如圖24所示的XRPD圖形表徵。化合物A的苯磺酸鹽亦可藉由DSC熱分析圖表徵，其包括峰值溫 度在約51.5℃、約164.8℃及約212.2℃的吸熱事件。化合物A的苯磺酸鹽可進一步藉由實質上如圖33所示的DSC圖譜表徵。化合物A的苯磺酸鹽亦可藉由圖15之溶液1H-NMR圖譜表徵。化合物A的苯磺酸鹽可進一步藉由包含表4中所識別之該等峰的X射線粉末繞射圖形進行表徵，其中該等峰的相對強度大於約2%，較佳大於約5%，更佳大於約10%，更佳大於約25%。
在一些態樣中，提供化合物A的乙酸鹽固體殘餘物。乙酸鹽固體殘餘物(即從乙酸篩選實驗中分離的固體殘餘物)顯示與化合物A相似的圖形，如圖25所示。在一些態樣中，化合物A的乙酸鹽固體殘餘物係結晶的。化合物A的結晶乙酸鹽固體殘餘物可產生在6.1、6.3、9.2、12.7、15.1、及18.4度2θ±0.2度2θ處具有至少三個峰的XRPD圖形。化合物A的結晶乙酸鹽之XRPD圖形可進一步包含一或多個以下峰：在9.4或14.6度2θ±0.2度2θ處。化合物A的結晶乙酸鹽亦可藉由實質上如圖25所示的XRPD圖形表徵。乙酸鹽實驗固體殘餘物的DSC熱分析圖顯示峰值溫度在約210.9℃的吸熱事件，如圖34所示。乙酸鹽固體殘餘物顯示如圖16所示的溶液1H-NMR圖譜。化合物A的乙酸鹽固體殘餘物可進一步藉由包含表5中所識別之該等峰的x射線粉末繞射圖形進行表徵，其中該等峰的相對強度大於約2%，較佳大於約5%，更佳大於約10%。
在一些態樣中，提供化合物A之丙二酸鹽固體殘餘物。丙二酸鹽固體殘餘物(即從丙二酸篩選實驗中分離的固體殘餘物)顯示與化合物A相似的圖形，如圖26所示。在一些態樣中，化合物A的丙二酸鹽固體殘餘物係結晶的。化合物A的結晶丙二酸鹽固體殘餘物可藉由包含在6.3、6.9及17.0度2θ±0.2度2θ處之峰的XRPD圖形表徵。化合物A的結晶丙二酸鹽之XRPD圖形亦可包含一或多個以下峰：在7.4、12.5、18.8、 或23.0度2θ±0.2度2θ處。化合物A的結晶丙二酸鹽固體殘餘物亦可藉由實質上如圖26所示的XRPD圖形表徵。丙二酸鹽固體殘餘物的DSC熱分析圖顯示峰值溫度在約174.6°、約210.3℃、及約220.7℃的吸熱事件，如圖35所示。丙二酸鹽固體殘餘物顯示如圖17所示的溶液1H-NMR圖譜。化合物A的丙二酸鹽固體殘餘物可進一步藉由包含表6中所識別之該等峰的X射線粉末繞射圖形進行表徵，其中該等峰的相對強度大於約2%，較佳大於約5%，更佳大於約10%。
在一些態樣中，提供化合物A之檸檬酸鹽固體殘餘物。檸檬酸鹽固體殘餘物(即從檸檬酸篩選實驗中分離的固體殘餘物)顯示與化合物A相似的圖形，如圖27所示。在一些態樣中，化合物A的檸檬酸鹽固體殘餘物係結晶形式。化合物A的結晶檸檬酸鹽固體殘餘物可藉由包含在6.3、17.0及18.8度2θ±0.2度2θ處之峰的XRPD圖形表徵。化合物A的結晶檸檬酸鹽之XRPD圖形可進一步包含一或多個以下峰：在12.5、14.0或23.0度2θ±0.2度2θ處。化合物A的結晶檸檬酸鹽亦可藉由實質上如圖27所示的XRPD圖形表徵。檸檬酸鹽固體殘餘物的DSC熱分析圖顯示峰值溫度在約134.3℃、約212.6℃、及約221.5℃的吸熱事件，如圖36所示。丙檸檬酸鹽固體殘餘物顯示如圖18所示的溶液1H-NMR圖譜。化合物A的檸檬酸鹽固體殘餘物可進一步藉由包含表7中所識別之該等峰的X射線粉末繞射圖形進行表徵，其中該等峰的相對強度大於約2%，更佳大於約5%，更佳大於約10%。
在一些態樣中，提供化合物A之蘋果酸鹽固體殘餘物。蘋果酸鹽固體殘餘物(即從蘋果酸篩選實驗中分離的固體殘餘物)顯示與化合物A相似的圖形，如圖28所示。在又進一步的實施例中，提供化合物A的蘋果酸鹽。在一些態樣中，化合物A的蘋果酸鹽係結晶形式。化合物 A的結晶蘋果酸鹽固體殘餘物可藉由包含在6.3、2.6、17.0及18.8度2θ±0.2度2θ處之峰的XRPD圖形表徵。化合物A的結晶蘋果酸鹽之XRPD可進一步包含一或多個以下峰：在14.0、23.0或25.2度2θ±0.2度2θ處。化合物A的結晶蘋果酸鹽可進一步藉由實質上如圖28所示的XRPD圖形表徵。蘋果酸鹽固體殘餘物的DSC熱分析圖顯示峰值溫度在約195℃的吸熱事件，如圖37所示。蘋果酸鹽固體殘餘物顯示如圖19所示的溶液1H-NMR圖譜。化合物A的蘋果酸鹽固體殘餘物可進一步藉由包含表8中所識別之該等峰的X射線粉末繞射圖形進行表徵，其中該等峰的相對強度大於約2%，更佳大於約5%，更佳大於約10%。
在根據本揭露之治療方法中，向患有或經診斷有該疾病、病症、或病況之對象投予有效量的根據本揭露之化合物。「有效量(effective amount)」係指一量或劑量，其足以在需要該指定疾病、病症、或病況的治療之患者身上一般性地得到所欲之治療效益。本揭露之化合物的有效量或劑量可藉由常規方法(諸如模型實驗、劑量遞增研究、或臨床試驗)，以及藉由考量常規因素(例如投予或藥物遞送的模式或途徑、化合物藥物動力學、疾病、病症、或病況的嚴重程度和病程、對象先前或進行中的療法、對象的健康狀況和對藥物的反應、以及主治醫師的判斷)來確認。劑量實例係介於每天每公斤對象體重自約0.001至約200mg化合物之範圍內，較佳地為約0.05至100mg/kg/天，或約1至35mg/kg/天；以單次劑量單位或分次劑量單位(例如BID、TID、QID)。對於70公斤的人來說，合適劑量之例示範圍係自約0.05至約7g/天，或約0.2至約2.5g/天。
此外，化合物可與額外的活性成分組合使用於治療上述病況。額外的活性成分可與本揭露之化合物分開共投，或被包括在根據本揭露之醫藥組成物中。該組合可用於增加功效(例如藉由在組合中包括可增 強化合物效力或有效性的化合物)、減少一或多種副作用、或減少化合物之所需劑量。
化合物係單獨使用或與一或多種額外的活性成分組合使用，以配製本揭露之醫藥組成物。本揭露之醫藥組成物包含：(a)有效量之至少一種根據本揭露的化合物；及(b)醫藥上可接受的賦形劑。
含有一或多個劑量單位的化合物之醫藥組成物的遞送形式可以使用所屬技術領域中具有通常知識者習知或可獲得之合適的醫藥賦形劑及化合技術來製備。在本發明方法中，組成物可藉由合適遞送途徑投予，例如口服、腸胃外、直腸、局部、或眼部途徑，或藉由吸入。遞送途徑包括立即釋放、定時釋放、及持續釋放。
製劑可呈錠劑、囊片(caplet)、膠囊錠(gelcap)、膠囊、滴劑、囊劑(sachet)、糖衣錠(dragee)、粉劑、粒劑、口含錠(lozenge)、重構用粉劑、液體製劑、或栓劑的形式。在一些實施例中，組成物係配製用於靜脈內輸注、局部投予、或口服投予。
針對口服投予，本揭露之化合物可以錠劑或膠囊的形式提供，或作為溶液、酏劑、乳液、或懸浮液提供。每日約5mg至5g、較佳每日約10mg至約1000mg、更佳每日約50mg至約500mg的每日總劑量可以藉由每日給藥一次、兩次、三次、或四次來完成。
口服錠劑可包括與醫藥上可接受的賦形劑混合的一或多種根據本揭露之化合物，醫藥上可接受的賦形劑諸如惰性稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、著色劑、懸浮劑、染料、及防腐劑。合適的惰性填料包括碳酸鈉、碳酸鈣、磷酸鈉、磷酸鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨糖醇、及類似者。液體口服賦形劑可包括乙醇、甘油、水、及類似者。澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、澱 粉羥乙酸鈉(sodium starch glycolate)、微晶纖維素、及藻酸是合適的崩解劑。黏合劑可包括澱粉及明膠。潤滑劑(若存在的話)可為硬脂酸鎂、硬脂酸、或滑石。若有需要，錠劑可經例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之材料塗佈以延遲在胃腸道的吸收，或可經腸溶衣塗佈。
用於口服投予之膠囊包括硬明膠膠囊及軟明膠膠囊。為製備硬明膠膠囊，本揭露之化合物可與固體、半固體、或液體稀釋劑混合。軟明膠膠囊可藉由將本揭露之化合物與水、油(例如花生油或橄欖油)、液體石蠟、短鏈脂肪酸之單甘油酯與雙甘油酯之混合物、聚乙二醇400、或丙二醇混合來製備。
用於口服投予之液體可為懸浮液、溶液、乳液、或糖漿之形式，或可經凍乾或呈現為使用前用於以水或其他合適媒劑重構之乾燥產物。此類液體組成物可以可選地含有醫藥上可接受的賦形劑，諸如懸浮劑(例如山梨糖醇、甲基纖維素、藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、及類似者)；非水性媒劑，例如油(例如杏仁油、或分餾椰子油)、丙二醇、乙醇、或水；防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、或山梨酸)；潤溼劑，例如卵磷脂；以及(若需要的話)調味劑、或著色劑。
化合物亦可以藉由非口服途徑投予。例如，組成物可經配製為用於直腸投予之栓劑。針對非經腸用途(包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、或皮下途徑)，本揭露之化合物可被提供於經緩衝至適當pH值及等滲性的無菌水性溶液或懸浮液中，或被提供於非經腸可接受的油中。合適水性媒劑包括林格氏液及等滲氯化鈉。此類形式將以單位劑量形式(諸如安瓿、自動注射器、或一次性注射裝置)、以多劑量形式(諸如可自其中抽取適當劑量的小瓶)、或以可用於製備可注射製劑的固體形式或預濃縮 物呈現。說明性之輸液劑量範圍可為約1至1000μg/kg/分鐘的化合物，並在數分鐘至數天之期間內與醫藥載劑調合。其他投予途徑包括、但不限於大腦內、室內、腦室內、鞘內、腦池內、脊椎內、及/或脊椎周圍的途徑。
針對局部投予，化合物可與醫藥載劑混合為約0.1%至約10%之藥物對媒劑的濃度。另一投予本揭露之化合物之模式可利用貼片配方來達成經皮遞送。
或者在本揭露之方法中，本揭露之化合物可經由鼻或口服途徑藉由吸入投予，例如在亦含有合適載劑(諸如氣霧劑或液體噴劑)的噴霧製劑中。
化合物A的硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及苯磺酸鹽單獨、或彼此組合、或與化合物A組合因此可用於抑制群落刺激因子-1受體。在一些實施例中，化合物A的硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及苯磺酸鹽可用於治療為骨質疏鬆症、佩吉特氏病(Paget’s disease)、類風濕性關節炎及其他形式的炎症性關節炎、骨關節炎、假體失效(prosthesis failure)、溶骨性肉瘤、骨髓瘤、或轉移至骨的腫瘤中之至少一者之疾病的方法。在一些實施例中，該疾病為類風濕性關節炎或癌症，癌症諸如轉移至骨的癌症。在其他實施例中，化合物A的硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及苯磺酸鹽可用於治療為腎小球性腎炎、炎症性腸病、類肉瘤病、充血性阻塞性肺病、特發性肺纖維化、氣喘、胰臟炎、HIV感染、牛皮癬、糖尿病、腫瘤相關血管生成、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、再狹窄(restenosis)、精神分裂症、或阿茲海默失智症的疾病。在進一步實施例中，化合物A的硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及苯磺酸鹽可用於治療疼痛，包括由腫瘤轉移或骨關節炎所引起之骨骼疼痛、或內臟性疼痛、發炎性疼痛、或神經性疼痛。在仍有其他 實施例中，化合物A的硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及苯磺酸鹽可用於治療為卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌、或毛細胞白血病的疾病。在又進一步的實施例中，化合物A的硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及苯磺酸鹽可用於治療或預防卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌、或毛細胞白血病的轉移。在其他實施例中，化合物A的硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及苯磺酸鹽可用於治療為全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎及其他形式的炎症性關節炎、牛皮癬、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)、多發性硬化症、或眼色素層炎中之至少一者的自體免疫疾病。
下列實例係提出用以協助了解本發明，並非意圖且不應理解為以任何方式限制後述請求項所載發明。
實例 實例1：化合物A之合成
如美國專利第8,497,376號中所述製備化合物A的鹽酸鹽。將水(150mL)加到化合物A的鹽酸鹽(約10g)中。使用攪拌板攪拌所形成之溶液。幾天後，在真空下使用布赫納(Buchner)玻璃過濾器過濾溶液直到移除大部分的水。然後將N2氣流施加到沉澱物的表面上約1小時以確保溶劑完全移除。在過濾前後將玻璃過濾器稱重，並記錄淨重。
使用XRD分析一部分沉澱物，結果證實鹽轉化為游離鹼，化合物A。將玻璃過濾器置於60℃的真空烘箱中過夜以確保完全乾燥直到獲得不變的重量。藉由XRD(如圖1)，藉由比較經分離固體的XRD與化合物A的HCl鹽的樣品(例如圖2)的XRD，對固體進行最終檢測，證實游離鹼，化合物A的形成。化合物A與HCl鹽的DSC(如圖3及圖4)及TGA(如圖5及6)的分析提供了由HCl鹽形成化合物A的進一步證據。
實例2：化合物A鹽之合成
使用九種不同的酸性相對離子(其中酸性相對離子由相應的酸，即硫酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、丙二酸、檸檬酸、l-蘋果酸和乙酸)，使用以下合成程序製備化合物A的鹽和固體殘餘物。
將如實例1所述製備的化合物A(約20mg)的9個樣品添加到9個分開的4mL小瓶中。將約1.1莫耳當量的酸(即硫酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、丙二酸、檸檬酸、l-蘋果酸和乙酸)溶液(0.1M在丙酮中，新鮮製備)獨立地添加到每個小瓶中。將小瓶在500rpm下攪拌並根據需要加熱。在將酸溶液添加到化合物A中時所有溶液形成懸浮液，除了乙酸溶液保持澄清的混合物。然後將懸浮液在攪拌下加熱至40℃約30分鐘，但沒有觀察到額外的澄清溶液。由於化合物A在丙酮中的溶解度為約130mg/mL，因此將懸浮液的形成解讀為形成鹽或其它非游離鹼物質(例如，溶劑合物、共晶體等)的指示。
藉由保持小瓶封蓋24小時使所有溶液緩慢結晶，然後將小瓶開蓋並允許蒸發至完全乾燥。然後如下所述使用溶液1H-NMR、XRPD、DSC及TGA分析所有殘餘固體。
實例3：XRPD分析
使用配備有X'Celerator檢測器和分級多層拋物線X射線鏡的X射線繞射儀(Philips型號X'Pert PRO PW3040)執行X射線粉末繞射(XRPD)。從3至40° 2θ掃描樣本，步距為0.0165° 2θ，且每步時間為48.260秒。X射線管電壓及電流設定分別為45KV及40mA。將樣本填充在零背景夾座上，並在環境溫度和濕度條件下掃描。所屬技術領域中具有通常知識者將認可的是，繞射圖形和峰值位置通常與所使用的繞射儀、及是否利用特定的校準方法無關。通常，峰值位置可以變化約±0.2° 2θ或更 小。各個特定繞射峰的強度(及相對強度)亦可以隨各種因素而變動，該等因素包括、但不限於粒徑、位向、樣本純度等。然而，具有通常知識之人士將能夠區分製備的形式，包括硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、乙酸鹽固體殘餘物、丙二酸鹽固體殘餘物、檸檬酸鹽固體殘渣及蘋果酸鹽固體殘餘物。
獲得化合物A(如上述實例1所述製備)之XRPD圖譜及化合物A的HCl鹽之XRPD圖譜(參見圖1及圖2)。在完全蒸發之前取出實例1之不同懸浮液之各者的小部分，並將其置於零背景X射線樣本夾座上進行分析。從懸浮液中取出的等分試樣分離的殘餘物的XRPD分析顯示繞射圖形，其指示形成除了化合物A游離鹼以外的形式，指示可能鹽形成。
從磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及苯磺酸鹽溶液中分離的固體殘餘物的XRPD圖譜顯示出不同於化合物A的結晶圖形，指示鹽形成。從硫酸鹽溶液中分離的固體殘餘物的XRPD圖譜係無特徵的，指示為非晶形固體(參見圖20)。
表1提供磷酸鹽的XRPD之峰值列表(亦可參見圖21)。
表2提供甲磺酸鹽的XRPD之峰值列表(亦可參見圖22)。
表3提供甲苯磺酸鹽的XRPD之峰值列表(亦可參見圖23)。
表4提供苯磺酸鹽的XRPD之峰值列表(亦可參見圖24)。
表5提供乙酸鹽固體殘餘物的XRPD之峰值列表(亦可參見圖25)。
表6提供丙二酸鹽固體殘餘物的XRPD之峰值列表(亦可參見圖26)。
表6
表7提供檸檬酸鹽固體殘餘物的XRPD之峰值列表(亦可參見圖27)。
表8提供蘋果酸鹽固體殘餘物的XRPD之峰值列表(亦可參見圖28)。
實例4：溶液 1 H-NMR分析
進行化合物A的溶液1H-NMR分析並用作參考(參見圖10)。從殘餘物中獲得溶液1H-NMR圖譜，該等殘餘物從實例1中獲得， 參見圖11(硫酸鹽)、圖12(磷酸鹽)、圖13(甲磺酸鹽)、圖14(甲苯磺酸鹽)、圖15(苯磺酸鹽)、圖16(乙酸鹽固體殘餘物)、圖17(丙二酸鹽固體殘餘物)、圖18(檸檬酸鹽固體殘餘物)、及圖19(蘋果酸鹽固體殘餘物)。來自鹽溶液的殘餘物在歸屬於化合物A的吡啶環部分中的氫原子的7.2及8.2ppm峰中的一處或兩處顯示出質子的化學位移，指示可能形成化合物A的鹽。
實例5：熱分析
使用TA儀器型號Q1000 DSC執行熱分析。使樣本在開放鋁盤中運行。所使用之參考物係空鋁盤。從25°至300℃以10℃/min的程式化加熱速率掃描樣本。使用TA儀器型號Q5000 TGA獲得樣本的總重量損失。將樣本放在塗瀝青的鋁盤中、自動稱重、並插入TGA爐中。在25mL/min氮氣樣本吹掃及10mL/min氮氣平衡吹掃下，從25°至300℃以10℃/min的加熱速率掃描樣本。
對上述實例1中製備的化合物A(參見圖3及5)、化合物A的HCl鹽(參見圖4及6)及實例2中獲得的殘餘物(參見，圖29至37)進行微差掃描熱量法和熱重分析。
硫酸鹽的DSC熱分析圖(參見圖29)分別在峰值溫度為47.4℃(61.0J/g的熔化熱)、207.2℃(8.93J/g的熔化熱)及232.8℃(2.06J/g的熔化熱)顯示三種吸熱事件。硫酸鹽的TGA顯示由於可能的脫水/脫溶劑而在室溫至109℃之間有2.3%的二步重量損失，及由於熔融/分解而在109℃與243℃之間為7.9%。
磷酸鹽的DSC分析(參見圖30)分別在峰值溫度為192.3℃(4.7J/g的熔化熱)、及222.2℃(55.7J/g的熔化熱)顯示兩種吸熱事 件。磷酸鹽的TGA顯示由於可能的脫水/脫溶劑而在室溫至203℃之間有1.7%的二步重量損失，及由於熔融/分解而在203°與240℃之間為1.7%。
由於熔融峰值溫度為256.3℃(205.2J/g熔化熱)，甲磺酸鹽的DSC(參見圖31)顯示一種吸熱事件。甲磺酸鹽的TGA顯示由於可能的脫水/脫溶劑而在室溫至222℃之間有1.1%的二步重量損失，及由於熔融/分解而在222℃與264℃之間為5.7%。
甲苯磺酸鹽的DSC(參見圖32)分別在峰值溫度為155.9℃(2.2J/g的熔化熱)、207.4℃(31.5J/g的熔化熱)及255.9℃(2.9J/g的熔化熱)顯示兩種吸熱事件。甲苯磺酸鹽的TGA顯示由於可能的脫水/脫溶劑而在室溫至168℃之間有2.7%的二步重量損失，及由於熔融/分解而在168℃與244℃之間為3.4%。
苯磺酸鹽的DSC(參見圖33)分別在峰值溫度為51.5℃(39.1J/g的熔化熱)、164.8℃(11.1J/g的熔化熱)及212.2℃(21.0J/g的熔化熱)顯示三種吸熱事件。苯磺酸鹽的TGA顯示由於可能的脫水/脫溶劑而在室溫至76℃之間有1.7%的三步重量損失，及由於熔融/分解而在76℃與183℃之間為0.6%、及在183℃與256℃之間為3.5%。
由於熔融峰值溫度為210.9℃(45.8J/g熔化熱)，乙酸鹽固體殘餘物的DSC(參見圖34)顯示一種吸熱事件。乙酸鹽固體殘餘物的TGA顯示由於可能的脫水/脫溶劑而在室溫至157℃之間有0.3%的二步重量損失，及由於熔融/分解而在157℃與232℃之間為3.9%。
丙二酸鹽固體殘餘物的DSC(參見圖35)分別在峰值溫度為174.6℃(117.4J/g的熔化熱)、210.3℃(6.8J/g的熔化熱)及220.7℃(37.2J/g的熔化熱)顯示三種吸熱事件。丙二酸鹽固體殘餘物的TGA顯示由於熔融/分解而在128℃與189℃之間有16.8%的一步重量損失。
檸檬酸鹽固體殘餘物的DSC(參見圖36)分別在峰值溫度為134.3℃(6.1J/g的熔化熱)、212.6℃(23.1J/g的熔化熱)及221.5℃(9.61J/g的熔化熱)顯示三種吸熱事件。檸檬酸鹽固體殘餘物的TGA顯示由於可能的脫水/脫溶劑而在室溫至120℃之間有0.5%的二步重量損失，及由於熔融/分解而在120℃與194℃之間為21.9%。
由於熔融峰值溫度為195℃(108.3J/g熔化熱)，蘋果酸鹽固體殘餘物的DSC(參見圖37)顯示一種吸熱事件。蘋果酸鹽固體殘餘物的TGA顯示由於可能的脫水/脫溶劑而在室溫至146℃之間有0.9%的二步重量損失，及由於熔融/分解而在146℃與237℃之間為16.3%。
實例6：水氣吸附分析
使用Hiden Isochema系統型號IGAsorp執行水氣吸著分析。使樣本在不銹鋼嚙合坩堝(stainless-steel mesh crucible)中運行。最初使樣本在60℃下乾燥30分鐘，然後藉由在25℃下在0至90%的相對濕度範圍內監測蒸汽吸附/脫附來評估分佈。水氣分佈由2個蒸汽吸附/脫附循環組成。
對化合物A(如上述實例1中所述製備)，化合物A之HCl鹽，化合物A之磷酸鹽、及化合物A之甲磺酸鹽進行動態蒸汽吸著，並獲得水氣吸著光譜(各別參見圖7、9、38及40)。在DVS之後，將化合物A、化合物A的磷酸鹽及化合物A的甲磺酸鹽之樣品進行XRPD(分別參見圖8、39及41)。
磷酸鹽之DVS(參見圖38)顯示其具有吸濕性，水氣吸附為13%至多90%相對濕度。沒有觀察到滯後現象，並且在第二個循環結束時保留了0.6%的水氣。DVS後剩餘的固體殘餘物之XRPD顯示結晶形式沒有變化。
甲磺酸鹽的DVS顯示其具有吸濕性，水氣吸附為0.2%至多60%相對濕度，及總共為17%至多90%相對濕度。觀察到極小的滯後現象，並且在第二個循環結束時保留了0.2%的水氣，而在脫附循環期間介於80%至60%相對濕度之間存在強滯後現象。相對於在DVS之前測量的甲磺酸鹽樣品之XRPD，在甲磺酸鹽之DVS後殘留的固體殘餘物之的XRPD分析不變(參見圖41，其中頂部/上部圖譜表示DVS之前的甲磺酸鹽樣品之XRPD，底部/下方圖譜表示DVS後的甲磺酸鹽樣品之XRPD)。
本文件中所引用或描述之各個專利、專利申請案、及公開案之揭露內容其全文皆以引用方式併入本文中。
所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解到可以對本發明的較佳實施例做出許多變化及修改且可在不背離本發明精神的情況下做出該等變化及修改。因此，文後所附申請專利範圍是要含括所有此類相等變異，其係屬於本發明的真實精神及範疇。

Claims (38)

  1. 一種4-氰基-N-[2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-甲醯胺(化合物A)之醫藥上可接受的鹽形式， 其中該醫藥上可接受的鹽係選自由以下所組成之群組：化合物A，硫酸鹽；化合物A，磷酸鹽；化合物A，甲磺酸鹽；化合物A，甲苯磺酸鹽；及化合物A，苯磺酸鹽。
  2. 如請求項1所述之鹽形式，其為化合物A，硫酸鹽。
  3. 如請求項2所述之鹽形式，其為非晶形式。
  4. 如請求項2或3所述之鹽形式，其特徵在於微差掃描熱量法熱分析圖包含峰值溫度在約47.4℃、約207.2℃、及約232.8℃的吸熱事件。
  5. 如請求項1所述之鹽形式，其為化合物A，磷酸鹽。
  6. 如請求項5所述之鹽形式，其為結晶形式。
  7. 如請求項5或6所述之鹽形式，其特徵在於X射線粉末繞射圖形包含在6.3、6.7及20.0度2θ±0.2度2θ處之峰。
  8. 如請求項7所述之鹽形式，其中該X射線粉末繞射圖形進一步包含一或多個以下峰：在13.3、17.0、17.7、18.2或18.8度2θ±0.2度2θ處。
  9. 如請求項5至8中任一項所述之鹽形式，其特徵進一步在於X射線粉末繞射圖形實質上如圖1所描繪。
  10. 如請求項5或6中任一項所述之鹽形式，其特徵在於微差掃描熱量法熱分析圖包含峰值溫度在約192.3℃及約222.2℃的吸熱事件。
  11. 如請求項1所述之鹽形式，其為化合物A，甲磺酸鹽。
  12. 如請求項11所述之鹽形式，其為結晶形式。
  13. 如請求項11或12所述之鹽形式，其特徵在於X射線粉末繞射圖形包含在6.0、8.1及18.1度2θ±0.2度2θ處之峰。
  14. 如請求項13所述之鹽形式，其中該X射線粉末繞射圖形進一步包含一或多個以下峰：在5.0、6.3、18.9或24.3度2θ±0.2度2θ處。
  15. 如請求項11至14中任一項所述之鹽形式，其特徵進一步在於X射線粉末繞射圖形實質上如圖2所描繪。
  16. 如請求項11或12中任一項所述之鹽形式，其特徵在於微差掃描熱量法熱分析圖包含在約256.3℃的吸熱峰值溫度。
  17. 如請求項1所述之鹽形式，其為化合物A，甲苯磺酸鹽。
  18. 如請求項22所述之鹽形式，其為結晶形式。
  19. 如請求項22或23所述之鹽形式，其特徵在於X射線粉末繞射圖形包含在5.1、6.4及6.5度2θ±0.2度2θ處之峰。
  20. 如請求項24所述之鹽形式，其中該X射線粉末繞射圖形進一步包含一或多個以下峰：在5.8、5.9、16.3、17.2或19.6度2θ±0.2度2θ處。
  21. 如請求項22至25中任一項所述之鹽形式，其特徵進一步在於X射線粉末繞射圖形實質上如圖3所描繪。
  22. 如請求項22或23中任一項所述之鹽形式，其特徵在於微差掃描熱量法熱分析圖包含在約155.9℃、在約207.4℃及約255.9℃的吸熱事件。
  23. 如請求項1所述之鹽形式，其為化合物A，苯磺酸鹽。
  24. 如請求項28所述之鹽形式，其為結晶形式。
  25. 如請求項28或29所述之鹽形式，其特徵在於X射線粉末繞射圖形包含在5.8、6.3、17.1、17.4及17.6度2θ±0.2度2θ處之峰。
  26. 如請求項30所述之鹽形式，其中該X射線粉末繞射圖形進一步包含一或多個以下峰：在7.8、8.6、8.9、18.2、18.9、19.6或23.0度2θ±0.2度2θ處。
  27. 如請求項28至31中任一項所述之鹽形式，其特徵進一步在於X射線粉末繞射圖形實質上如圖4所描繪。
  28. 如請求項28或29中任一項所述之鹽形式，其特徵在於微差掃描熱量法熱分析圖包含峰值溫度在約51.5℃、約164.8℃及約212.2℃的吸熱事件。
  29. 一種醫藥組成物，其包含前述請求項中任一項所述之鹽形式及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
  30. 一種抑制對象中之群落刺激因子-1受體的方法，該方法包含向該對象投予至少一如請求項1至33中任一項所述之鹽形式。
  31. 一種至少一種如請求項1至28中任一項所述之鹽形式之用途，其係用於製造治療對象中之骨質疏鬆症、佩吉特氏病(Paget’s disease)、類風濕性關節炎及其他形式的炎症性關節炎、骨關節炎、假體失效(prosthesis failure)、溶骨性肉瘤、骨髓瘤、或轉移至骨的腫瘤中至少一者之疾病 的藥物。
  32. 如請求項36所述之用途，其中該疾病為類風濕性關節炎或癌症。
  33. 如請求項37或38所述之用途，其中該疾病為轉移至骨的癌症。
  34. 一種至少一種如請求項1至33中任一項所述之鹽形式之用途，其係用於製造治療對象中之腎小球性腎炎、炎症性腸病、類肉瘤病、充血性阻塞性肺病、特發性肺纖維化、氣喘、胰臟炎、HIV感染、牛皮癬、糖尿病、腫瘤相關血管生成、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、再狹窄(restenosis)、精神分裂症、或阿茲海默失智症中至少一者之疾病的藥物。
  35. 一種至少一種如請求項1至33中任一項所述之鹽形式用於製造治療對象中之疼痛的藥物之用途，該疼痛包括由腫瘤轉移或骨關節炎所引起之骨骼疼痛、或內臟性疼痛、發炎性疼痛、或神經性疼痛。
  36. 一種至少一種如請求項1至33中任一項所述之鹽形式用於製造治療對象中之疾病的藥物之用途，該疾病為卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌、或毛細胞白血病中至少一者。
  37. 一種至少一種如請求項1至33中任一項所述之鹽形式之用途，其係用於製造治療或預防對象中自卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌、或毛細胞白血病之轉移的藥物。
  38. 一種至少一種如請求項1至33中任一項所述之鹽形式之用途，其係用於製造治療對象中全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎及其他形式的炎症性關節炎、牛皮癬、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)、多發性硬化症、或眼色素層炎中至少一者之自體免疫疾病的藥物。
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