TWI867817B - 一種二噁烷並喹啉類化合物的鹽、其晶型以及它們的製備方法及用途 - Google Patents

Abstract

本發明提供了一種二噁烷並喹啉類化合物的鹽、其晶型以及它們的製備方法及其用途。具體地，有關於N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二噁烷並[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的鹽、其晶型以及它們的製備方法及其在製備作為酪氨酸激酶（例如VEGFR-2和c-MET等）抑制劑的藥物中的用途。

Description

一種二噁烷並喹啉類化合物的鹽、其晶型以及它們的製備方法及用途

本發明有關於N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二噁烷並[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的鹽、其晶型以及它們的製備方法及其在製備作為酪氨酸激酶（例如VEGFR-2、c-MET、c-KIT、PDGFRa、RET、AXL、NTRK）抑制劑的藥物中的用途。

血管內皮生長因數受體 ( vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR ) 是受體酪氨酸激酶家族中的一種，通過與其配體血管內皮生長因數 ( vascular endothelial growth factor, VEGF ) 結合產生一系列生化和生理過程，最終促使新生血管形成。腫瘤血管的生成和它們的通透性主要通過血管內皮細胞生長因數（VEGF）調節，其通過至少兩種不同的受體（VEGFR-1、VEGFR-2）發揮作用。根據Jakeman、Kolch、Connolly等的研究顯示：VEGF是正常和病理性血管生成和血管滲透性的重要刺激物(Jakeman等，1993，Endocrinology 133：848-859；Kolch等，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36：139-155；Connolly等，1989，J. Biol. Chem. 264：20017-20024)。血管內皮細胞生長因數通過誘導內皮細胞增殖、蛋白酶表達和遷移及隨後形成毛細管的細胞組織來誘發血管芽生表型。因此，通過抗體對VEGF的螯合作用產生的對VEGF的拮抗作用可導致腫瘤生長的抑制(Kim等，1993，Nature 362：841-844)。

由於VEGFR-2主要分佈在血管內皮細胞內，可以與VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E結合。而VEGF刺激內皮細胞的增殖、增加血管的通透性和新血管的生成作用主要是通過結合和啟動VEGFR-2來實現的。如果阻斷VEGFR-2的活性，可以通過直接和間接途徑抑制腫瘤的生長和轉移，進而達到理想的抗腫瘤效果。因此，尋找對VEGFR-2具有高活性、高選擇性的小分子抑制劑成為非常有前景的腫瘤治療策略。

肝細胞生長因數受體（hepatocyte growth factor receptor，c-MET）是酪氨酸激酶受體的一種，其異常活化在多種惡性腫瘤包括肺癌的發生和發展中起著重要的作用。肝細胞生長因數(HGF)為c-MET的特異性配體，c-MET與HGF結合後通過HGF/c-MET信號通路發揮生物學作用。HGF/c-MET信號通路能誘導細胞增殖、分散、遷移、器官形態形成、血管發生等一系列生物效應。c-MET的異常活化可表現為受體過表達、基因突變、擴增、異位、重排等。這些變化可導致下游信號通路失調，如絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT）、胞外信號激酶（ERK）、磷脂醯肌醇-3-羥基激酶、視網膜母細胞瘤抑制蛋白（Rb）通路等，介導腫瘤發生、侵襲和轉移、血管新生、上皮間質轉化等過程。c-MET 在細胞的增殖、代謝以及腫瘤的產生、轉移、血管生成中扮演著重要角色，已成為抗腫瘤治療的重要靶點。以c-MET為靶點的靶向治療已在包括肺癌在內的多種惡性腫瘤的治療中顯現出其重要意義。在使用抗腫瘤藥物的治療過程中，多個信號通路的相互作用會影響抗腫瘤藥物的作用效果，如HFG/c-MET 信號通路與其他通路的相互作用影響了抗腫瘤藥物的治療效果，產生藥物耐藥性。因此，多激酶靶點聯合用藥成為新的抗腫瘤治療手段。

WO2019154133(申請號PCT/CN2019/073260，申請日2019.01.25)中公開了一種能有效抑制VEGFR-2和c-MET酪氨酸激酶的化合物，該化合物也能有效抑制MHCC97H等腫瘤細胞的增殖，其化合物結構如式（I）所示： 式（I）

但是，式（I）所示的化合物在水中的溶解度極低，在模擬腸胃液中的溶解度也不理想，大大影響藥物在腸胃中的溶出並最終影響藥物在人體中的吸收，進而影響藥物的療效，因此，改善式（I）所示化合物的各方面的物化性質（如溶解度、化學穩定性、藥代動力學性能、生物利用度等）是很有必要的。

本發明提供式(I)化合物的可藥用的鹽、其晶型，以及它們的製備方法及其在製備作為酪氨酸激酶（例如VEGFR-2、c-MET、c-KIT、PDGFRa、RET、AXL、NTRK）抑制劑的藥物中的用途，本發明的鹽型和晶型具備良好的物理化學性質和生化活性。

本發明提供一種式(I)所示化合物的可藥用的鹽， 式 (I) 所述可藥用的鹽選自無機鹽或有機鹽，優選對甲苯磺酸鹽、黏酸鹽、磷酸鹽。

具體地，本發明的所述可藥用的鹽可以為N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二噁烷並[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺與對甲苯磺酸以1：1或者1：2的化學配比成的鹽。

本發明提供一種製備式(I)化合物的可藥用鹽的製備方法，包括將N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二噁烷並[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺與無機酸或者有機酸進行成鹽反應的步驟，優選與對甲苯磺酸、黏酸、磷酸進行成鹽反應的步驟。

具體地，所述的成鹽反應在溶劑中進行，所述溶劑選自水、醇類溶劑、鹵代烴類溶劑、酮類溶劑、醚類溶劑、腈類溶劑、酯類溶劑、醯胺類溶劑、脂肪烴類溶劑、脂環烴類溶劑、芳香烴類溶劑、醇類溶劑與水的混合溶劑、酮類溶劑與水的混合溶劑、醇類溶劑與醚類溶劑的混合溶劑、鹵代烴類溶劑與腈類溶劑的混合溶劑、醯胺類溶劑與水的混合溶劑或腈類溶劑與水的混合溶劑；所述酮類溶劑優選丙酮，所述醇類溶劑優選甲醇、乙醇或異丙醇，所述醚類溶劑優選乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或二氧六環，所述鹵代烴類溶劑優選二氯甲烷或三氯甲烷，所述腈類溶劑優選乙腈，所述酯類溶劑優選乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯，所述醯胺類溶劑優選N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺，所述脂肪烴類溶劑優選正庚烷，所述脂環烴類溶劑優選環己烷，所述芳香烴類溶劑優選甲苯、二甲苯或異丙基苯，所述醇類溶劑與醚類溶劑的混合溶劑優選乙醚與甲醇的混合溶劑，所述鹵代烴類溶劑與腈類溶劑的混合溶劑優選二氯甲烷與乙腈的混合溶劑，所述醇類溶劑與水的混合溶劑優選甲醇與水或乙醇與水的混合溶劑，所述酮類溶劑與水的混合溶劑優選丙酮與水的混合溶劑，所述醯胺類溶劑與水的混合溶劑優選N,N-二甲基甲醯胺與水的混合溶劑。

本發明提供一種製備式(I)化合物的對甲苯磺酸鹽的方法，包括將N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二噁烷並[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺與對甲苯磺酸以1：1或者1：2的化學配比成鹽的步驟。本發明進一步提供了製備式(I)化合物的對甲苯磺酸鹽A-II晶型的方法：包括以莫耳比為1:1取一定量式（I）化合物與對甲苯磺酸，在溶劑中混懸攪拌一段時間，然後乾燥。更具體地，所述溶劑可以為丙酮、二氯甲烷或者二氧六環。

本發明提供一種製備式(I)化合物的黏酸鹽的方法，以莫耳比為0.5:1取一定量式（I）化合物與黏酸，在溶劑中混懸攪拌一段時間，然後真空乾燥。更具體地，所述溶劑可以為丙酮。

本發明提供一種製備式(I)化合物的磷酸鹽的方法，以莫耳比為1:1取一定量式（I）化合物與磷酸，在溶劑中混懸攪拌一段時間，然後真空乾燥。更具體地，所述溶劑可以為乙醇/水。

本發明進一步提供了製備式(I)化合物的可藥用鹽的晶型的方法，包括以一定的莫耳比取一定量式（I）化合物與所述無機酸或者有機酸，優選對甲苯磺酸、黏酸、磷酸，在溶劑中混懸攪拌一段時間，然後乾燥。所述溶劑如上所描述。本發明中晶型的製備方法還可以包括反溶劑添加、緩慢揮發、緩慢降溫、室溫或高溫懸浮攪拌、循環升降溫、氣固滲透、氣液擴散、高聚物誘導等方法。

本發明提供一種式(I)化合物N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二噁烷並[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的黏酸鹽的A-I晶型，其中，其X-射線粉末衍射圖譜中，在2θ角為3.95、5.54、7.46、10.87、16.58處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2；

優選地，在2θ角為3.47、3.95、5.54、7.46、8.46、10.48、10.87、14.90、15.28、16.16、16.58處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2；

更優選地，在2θ角為3.47、3.95、5.54、7.46、8.46、10.48、10.87、11.72、14.08、14.90、15.28、16.16、16.58、17.90、20.29、21.65、22.35、23.37、24.53、25.45、27.35、32.58處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2。

本發明提供一種式(I)化合物N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二噁烷並[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的對甲苯磺酸鹽的A-II晶型，其中，其X-射線粉末衍射圖譜中，在2θ角為5.30、6.54、7.97、8.78、13.01、15.86、19.70、19.94、20.62處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2；

優選地，在2θ角為5.30、6.54、7.97、8.78、10.52、11.63、11.81、13.01、15.86、17.54、19.34、19.70、19.94、20.62、22.50、25.95處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2；

更優選地，在2θ角為5.30、6.54、7.97、8.78、10.52、11.63、11.81、13.01、13.54、14.33、14.52、15.06、15.86、16.46、17.54、18.02、18.25、18.75、19.34、19.70、19.94、20.62、21.06、21.46、22.50、23.67、24.02、24.35、25.12、25.95、26.45、27.20、27.87、29.20、30.15、30.87、31.83處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2。

本發明提供一種式(I)化合物N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二噁烷並[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的二對甲苯磺酸鹽的A-IV晶型，其中，其X-射線粉末衍射圖譜中，在2θ角為6.36、13.60、19.20處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2；

優選地，在2θ角為6.36、9.87、11.50、13.60、16.00、19.20、20.26、20.86、21.36處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2；

更優選地，在2θ角為6.36、9.45、9.87、11.50、12.88、13.60、14.40、16.00、19.20、20.26、20.86、21.36、22.59、23.76、26.73處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2。

本發明提供一種式(I)化合物N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二噁烷並[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的磷酸鹽的A-V晶型，其中，其X-射線粉末衍射圖譜中，在2θ角為5.68、7.56、16.93處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2；

優選地，在2θ角為4.03、5.68、6.84、7.56、9.36、11.30、11.94、16.93、19.76、23.01處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2；

更優選地，在2θ角為4.03、5.68、6.84、7.56、9.36、11.30、11.94、12.56、13.69、16.17、16.93、19.76、22.02、23.01、23.98、25.19處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2。

本發明的另一方面提供一種藥物組成物，該藥物組成物包含本發明所述式（I）化合物的可藥用鹽，優選對甲苯磺酸鹽、黏酸鹽、磷酸鹽，或者包含所述式（I）化合物的黏酸鹽的A-I晶型、對甲苯磺酸鹽的A-II晶型、二對甲苯磺酸鹽的A-IV晶型或者磷酸鹽的A-V晶型中任一晶型，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。

本發明的藥物組成物還可以包含一種或多種其他治療劑。

本發明還有關於所述式（I）化合物的可藥用鹽、晶型或者藥物組成物在製備治療與酪氨酸激酶VEGFR-2、c-MET、c-KIT、PDGFRa、RET、AXL、NTRK（NTRK包括TRK-A、TRK-B、TRK-C等TRK家族激酶）相關的疾病的藥物中的用途。

所述疾病優選為癌症或者自身免疫疾病，尤其是眼底疾病、乾眼症、銀屑病、白癜風、皮炎、斑禿、類風濕性關節炎、結腸炎、多重硬化、系統性紅斑狼瘡、克羅恩病、動脈粥樣化、肺纖維化、肝纖維化、骨髓纖維化、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、卵巢癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、子宮內膜癌、前列腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃腸間質瘤、甲狀腺癌、慢性粒細胞白血病、急性髓細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、腦瘤、B 細胞和 T 細胞淋巴瘤、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、膽道癌肉瘤、膽管癌。

本發明還有關於一種治療VEGFR-2、c-MET、c-KIT、PDGFRa、RET、AXL、NTRK等激酶介導的疾病或病症的方法，其包括對有需要的患者(人或其他哺乳動物，尤其是人) 給藥治療有效量的本發明所述式（I）化合物的可藥用鹽、晶型或者藥物組成物，所述VEGFR-2、c-MET、c-KIT、PDGFRa、RET、AXL、NTRK等激酶介導的疾病或病症包括前述提及的那些。

除非另有說明，在本發明(包括說明書和申請專利範圍)中使用的以下術語具有下面給出的定義。在本發明中，除非另外說明，使用“或”或“及”意味著“及/或”。此外，術語“包括”以及其它形式的使用，例如“包含”、“含有”和“具有”，不是限制性的。本文使用的章節標題僅僅是為了組織的目的，而不應解釋為對所述的主題的限制。

除非有特殊說明，術語“C ₁-C ₆烷基”表示含有1至6個碳原子的烷基部分，同理C ₁-C ₃烷基表示含有1至3個碳原子的烷基部分，比如，C ₁-C ₆烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、n-戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、n-己基、2-己基和2-甲基戊基等。

術語“醚類溶劑”是指含有醚鍵-O-且碳原子數為1 至10 個的鏈狀化合物或環狀化合物，具體實例包括但不限於：乙醚、二氧六環、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、丙二醇甲醚或甲基叔丁基醚。

術語“醇類溶劑”是指一個或多個羥基取代C ₁-C ₆烷基上的一個或多個氫原子所衍生的基團，具體實例包括但不限於：甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異戊醇或三氟乙醇。

術語“酯類溶劑”是指含1 至4 個碳原子的低級有機酸與含1 至6 個碳原子的低級醇的結合物，具體實例包括但不限於：乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯。

術語“酮類溶劑”是指碳基(-CO-)與兩個烴基相連的化合物，根據分子中烴基的不同，酮可分為脂肪酮、脂環酮、芳香酮、飽和酮和不飽和酮，具體實例包括但不限於：丙酮、苯乙酮、甲基異丁基甲酮或甲基吡咯烷酮。

術語“腈類溶劑”是指一個或多個氰基取代C ₁-C ₆烷基上的一個或多個氫原子所衍生的基團，具體實例包括但不限於：乙腈或丙腈。

術語“脂肪烴類溶劑”是指碳原子數為1-10個的鏈狀碳氫化合物如飽和脂肪烴類，包括烷烴類溶劑，具體實例包括但不限於：正丁烷、正戊烷、正己烷或正庚烷。

術語“脂環烴類溶劑”是指具有環狀碳骨架且環原子數為1-8 個的烴類化合物，具體實例包括但不限於：環戊烷或環己烷。

術語“醯胺類溶劑”是指含有羰基氨基(-CONH-)且碳原子個數為1-10 個的化合物，具體實例包括但不限於：N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺。

術語“芳香烴類溶劑”是指分子中具有閉合環狀的共軛體系，π電子數符合休克爾規則的碳環化合物及其衍生物的總稱，具體實例包括但不限於：甲苯、異丙基苯或二甲苯。

術語“鹵代烴類溶劑”是指一個或多個鹵素原子取代C ₁-C ₆烷基上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述鹵素原子包括氟、氯、溴、碘原子等，所述“鹵代烴類溶劑”具體實例包括但不限於：氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳。

術語“混合溶劑”是指一種或多種不同種類的有機溶劑按照一定比例混合而成的溶劑，或有機溶劑與水按照一定比例混合而成的溶劑；所述混合溶劑優選為一種或多種醇類溶劑的混合溶劑、醇類溶劑與醚類溶劑的混合溶劑、醇類溶劑與脂肪烴類溶劑的混合溶劑、醚類溶劑與脂肪烴類溶劑的混合溶劑、醇類溶劑與水的混合溶劑、酮類溶劑與水的混合溶劑、鹵代烴類溶劑與腈類溶劑的混合溶劑、醯胺類溶劑與水的混合溶劑或醚類溶劑與水的混合溶劑；所述醇類溶劑、醚類溶劑、脂肪烴類溶劑、鹵代烴類溶劑、醯胺類溶劑和腈類溶劑如前文所定義。

如本文所用，術語“可藥用鹽”是指本發明的化合物的有機鹽及無機鹽，此鹽適用於人類和低等動物，無過度毒性、刺激性、過敏反應等，具有合理的利益/風險比。胺，羧酸，膦酸鹽，和其它類型的化合物的藥學上可接受的鹽在所屬領域中是眾所周知的。該鹽可以由本發明的化合物與合適的游離鹼或酸反應而成。包括但不限於，與無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、高氯酸或與有機酸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、丙二酸形成的鹽，或通過使用本領域熟知的方法，例如離子交換法，來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2 - 羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、過3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽等。代表性的鹼或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。其他藥學上可接受的鹽包括適當的無毒的銨、季銨，和使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根，低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽形成的胺基陽離子。

本發明的藥物組成物包含本文所述式（I）化合物的可藥用鹽或其晶型、激酶抑制劑(小分子，多肽，抗體等)、免疫抑制劑、抗癌藥、抗病毒劑、抗炎劑、抗真菌劑、抗生素或抗血管過度增生化合物的另外的活性劑；以及任何藥學上可接受的載體、佐劑或賦形劑。

本發明式（I）化合物的可藥用鹽或其晶型可以作為單獨使用，也可以與一種或多種其它藥劑聯合使用。當聯合給藥時，治療劑可以配製成同時給藥或順序地在不同的時間給藥，或者所述治療劑可以作為單一組成物給藥。所謂“組合療法”，指的是使用本發明的化合物與另一種藥劑一起使用，給藥方式為每種藥劑同時共同給藥或每種藥劑順序給藥，無論哪種情況，目的都是要達到藥物的最佳效果。共同給藥包括同時遞送劑型，以及每種化合物分別的單獨劑型。因此，本發明的化合物的給藥可以與已知的本領域的其他療法同時使用，例如，在癌症治療中使用放射治療或細胞生長抑制劑、細胞毒性劑、其它抗癌劑等附加療法來改善癌症狀。本發明並不限於給藥的順序;本發明的化合物可以先前施用，同時施用，或在其他抗癌劑或細胞毒性劑之後施用。

為了製備這一發明的藥學成分，作為其活性成分的分子式(I)的化合物的可藥用鹽或其晶型可緊密的與藥學載體混合在一起，這是根據傳統的製藥配料技術而進行的，其中的載體可根據按不同的給藥方式(例如，口服或腸外給藥)設計好的製備形式而採用多種多樣的形式。適當的藥學上可接受的載體在技術上是眾所周知的。對一些這類藥學可接受的載體的描述可以在《藥學賦形劑手冊》裡找到，該書由美國藥學會和英國藥學社聯合出版。

本發明藥物組成物可以有以下形式，比如說，適合口服給藥，例如藥片，膠囊，藥丸，藥粉，持續釋放的形式，溶液或懸浮液；用於胃腸外注射如透明液，懸浮液，乳狀液；或者用於局部用藥如膏，霜；亦或作為栓劑用於直腸給藥。藥學成分也可以單位劑量的形式適合用於精確劑量的一次性給藥。該藥學成分將包括一種傳統的藥學載體或賦形劑以及根據目前的發明製成的作為活性成分的化合物的可藥用鹽或其晶型，另外，也可以包括其他的醫學或藥學製劑，載體，輔助劑，等等。

治療性化合物也可給於哺乳動物而非人類。給一個哺乳動物所用的藥物劑量將取決於該動物的種類以及它的疾病狀況或其所處的失調狀態。治療性化合物可以以膠囊，大丸藥，藥片藥水的形式餵給動物。也可以通過注射或灌輸的方式讓治療性化合物進入動物體內。我們根據符合獸醫實踐標準的傳統的方式製備好這些藥物形式。作為一種可選擇的方式，藥學合成藥可以同動物飼料混合在一起餵給動物，因此，濃縮的飼料添加劑或預拌和料可以備以混合普通的動物飼料。

具體實施方式

為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下結合具體實施例，對本發明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅用以解釋本發明，並不用於限定本發明。實施例中未注明具體技術或條件的，按照本領域內的文獻所描述的技術或條件或者按照產品說明書進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可以通過市購獲得的常規產品。本文所使用的術語“及/或”包括一個或多個相關的所列項目的任意的和所有的組合。下面提供的實施例可以更好的說明本發明，除非特別說明，所有的溫度為℃。本發明部分化合物的命名根據chemdraw命名翻譯得到。本發明還提供了製備相應可藥用鹽、晶型的方法，可以使用多種方法來製備本文所述的鹽、晶型，包括下述方法，或者使用化學領域已知的其他方法，本領域技術人員也理解對這些方法的變化，優選方法包括但不限於下述方法。

實驗所用儀器及其測試條件：

X射線粉末衍射(XRPD)：測定使用PANalytacal生產的X' Pert3 X射線粉末衍射分析儀進行，具體採集資訊如下表1所示。 表1、XRPD測試參數

參數	XRPD
型號	X' Pert3
X射線	Cu, Kα, Kα1 (Å):1.540598, Kα2 (Å):1.544426 Kα2/Kα1 intensity ratio:0.50
X射線光管設定	45 kV, 40 mA
發散狹縫	1/8°
掃描模式	Continuous
掃描範圍 (°2Theta)	3-40
每步掃描時間(s)	46.7
掃描步長 (°2Theta)	0.0263
測試時間	~5 min

TGA熱重分析：檢測採用TA Q5000/5500熱重分析儀進行，升溫速率10°C/min，溫度範圍為室溫-設置終點溫度（具體參照相應圖譜）。

DSC差示掃描量熱：檢測採用TA Q200/Q2000/2500差示掃描量熱儀進行，升溫速率10°C/min，溫度範圍為25 °C -設置終點溫度（具體參照相應圖譜）。

動態水分吸附(DVS)：曲線在SMS(Surface Measurement Systems)的DVS Intrinsic上採集。在25 °C，濕度變化範圍為0%RH-95%RH，步進為10%（最後一步為5%），dm/dt：0.002%/min。

高效液相色譜/離子色譜(HPLC/IC)：HPLC採用安捷倫1260/1100高效液相色譜儀（Agilent Eclipse Plus C18, 100×4.6 mm, 3.5 µm，色譜柱）測試，IC採用ThermoFisher ICS-1100離子色譜儀（IonPac AS18 Analytical Column, 250*4 mm，色譜柱）測試。

生物溶媒的配置

1.模擬胃液的配製(SGF)：稱取0.1 g NaCl和0.05 g曲納通X-100至50-mL容量瓶中，加入純化水溶清。加入67.5 μL濃鹽酸(12M)，用1M的鹽酸或1M的NaOH溶液調節pH至1.8。加純化水定容。

2.類比禁食狀態腸液的配製(FaSSIF)：稱取0.17 g無水NaH ₂PO ₄, 0.021 g NaOH和0.31 g NaCl至50-mL容量瓶中。加入約48 mL純化水溶清，用1M的鹽酸或1M的NaOH溶液調節pH至6.5。加純化水定容，並稱入0.11 g SIF粉末溶清。

3.類比餵食狀態腸液的配製(FeSSIF)：取0.41 mL冰醋酸，0.20 g NaOH和0.59 g NaCl至50-mL容量瓶中。加入約48 mL純化水溶清，用1M的鹽酸或1M的NaOH溶液調節pH至5.0。加純化水定容，並稱入0.56 g SIF粉末溶清。

游離態式（ I ）的合成

N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二噁烷並[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的製備 式（I）

其製備參見專利申請號WO2019154133的文件。

步驟1)：將10-氯-5-甲氧基-2,3-二氫-[1,4]二噁烷並[2,3-f]喹啉（251 mg, 1 mmol）溶於二氯甲烷中，滴入1莫耳每升的三溴化硼的二氯甲烷溶液（3 mL, 3 mmol），攪拌至反應完畢。濃縮得淺黃色固體產品（5-羥基-10-氯-2,3-二氫-[1,4]二噁烷並[2,3-f]喹啉）236mg，產率99%。MS: 238[M+H] ⁺。

步驟2)：將步驟1）所得產品（236 mg, 1 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺，加入4-(3-氯丙基)嗎啉（163 mg, 1 mmol）和碳酸鉀（414 mg, 3 mmol），加熱攪拌至反應完畢。加入水和乙酸乙酯萃取，有機相濃縮後柱層析得類白色固體（10-氯-5-(3-嗎啉丙氧基)- 2,3-二氫-[1,4]二噁烷並[2,3-f]-喹啉）291mg，產率80%。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.47 – 4.30 (m, 4H), 4.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.45 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 1.97-1.95 (m, 2H). MS: 365[M+H] ⁺。

步驟3)：將氯苯（5mL）、10-氯-5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二噁烷並[2,3-f]喹啉（291 mg, 0.8 mmol）、2-氟-4-硝基苯酚(125 mg, 0.8 mmol)和三乙胺（0.3 mL）加入反應瓶中回流反應15-20小時。冷卻，濃縮，所得固體用碳酸鉀水溶液洗滌得到黃色固體產物(10-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二噁烷並[2,3-f]喹啉)370mg, 96%收率, MS: 486[M+H] ⁺。

步驟4)：將步驟3)所得產品（370 mg, 0.76 mmol）加入Pd/C的甲醇（10 mL）溶液中，氫氣置換後在氫氣環境下室溫攪拌反應10小時，過濾，濃縮得白色固體產物(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二噁烷並[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺)340 mg, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.37 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.08 – 6.88 (m, 2H), 6.60 – 6.49 (m, 1H), 6.48 – 6.40 (m, 1H), 6.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.37 – 4.39 (m, 4H), 4.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.46 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 4H), 1.95 – 1.97 (m, 2H); MS: 456[M+H] ⁺。

步驟5)：1-(4-氟苯基氨基甲醯基)環丙烷-1-羧酸(170 mg, 0.76 mmol)的二氯亞碸（5 mL）溶液加熱回流反應，澄清後繼續回流反應1小時，冷卻，濃縮得到黃色固體產物(1-(4-氟苯基氨基甲醯基)環丙烷1-甲醯氯)180 mg直接用於下一步；

步驟6)：向3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二噁烷並[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺（340 mg, 0.75mmol）的NMP（2 mL）溶液中分別加入1-(4-氟苯基氨基甲醯基)環丙烷1-甲醯氯（180 mg, 0.75 mmol）的二氯甲烷溶液(1 mL)和三乙胺（0.2 mL），室溫攪拌反應5小時，加水淬滅，飽和碳酸鈉洗滌，二氯甲烷萃取，乾燥，濃縮，柱層析純化得到產物(N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二噁烷並[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺)260 mg, ¹HNMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.32 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 – 7.79 (m, 1H), 7.67 – 7.59 (m, 2H), 7.53 – 7.39 (m, 1H), 7.24 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 – 7.11 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.43 – 6.34 (m, 1H), 4.37-4.34 (m, 4H), 4.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.46 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 2.08 – 1.79 (m, 2H), 1.47 (d, J = 2.3 Hz, 4H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 168.7, 168.4, 160.9, 151.8, 149.6, 146.6, 138.2, 133.8, 129.8, 127.7, 123.4, 122.9, 115.6, 115.4, 107.9, 102.2, 67.1, 66.7, 64.4, 63.97, 55.2, 53.8, 32.3, 26.2, 15.7;MS: 661[M+H] ⁺。

實施例1. 式（I）化合物的黏酸鹽的晶型A-I的製備

表2、黏酸鹽晶型A-I的特徵峰

序號	2θ[°]	晶面間距[Å]	相對強度[%]
峰1	3.47	25.45	37.18
峰2	3.95	22.36	74.19
峰3	5.54	15.95	100.00
峰4	7.46	11.85	84.04
峰5	8.46	10.45	30.77
峰6	10.48	8.44	26.41
峰7	10.87	8.14	40.65
峰8	11.72	7.55	11.22
峰9	14.08	6.29	19.10
峰10	14.90	5.95	20.52
峰11	15.28	5.80	22.05
峰12	16.16	5.49	20.40
峰13	16.58	5.35	97.69
峰14	17.90	4.96	7.35
峰15	20.29	4.38	9.82
峰16	21.65	4.10	19.07
峰17	22.35	3.98	14.52
峰18	23.37	3.81	11.14
峰19	24.53	3.63	5.51
峰20	25.45	3.50	3.36
峰21	27.35	3.26	7.94
峰22	32.58	2.75	2.68

將式（I）化合物300 mg與黏酸(酸鹼莫耳比為0.5:1)在丙酮中室溫下混懸攪拌4天后，再添加15 mg式（I）化合物繼續室溫攪拌2天，然後室溫真空乾燥，制得產物。

¹H NMR結果顯示，樣品中酸鹼莫耳比為0.5:1。

¹HNMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.34 (s, 1H),10.02 (s, 1H), 8.42-8.41 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.88– 7.84(m, 1H), 7.66 – 7.62 (m, 2H), 7.47 – 7.44 (m, 1H), 7.26-7.13 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.40 – 6.39 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.35 (s, 4H), 4.21 (s, 1H)，4.19-4.16 (t, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.61-3.59(m, 4H), 2.43-2.41(m,6H) , 2.01-1.95 (m, 2H), 1.49-1.44 (m, 4H)。

經X-射線粉末衍射檢測，將該晶型定義為晶型A-I，XRPD圖如圖1所示，其特徵峰位置如上表2所示，TGA和DSC譜圖如圖2和圖3所示。TGA/DSC結果顯示樣品加熱至150 ºC後失重1.1%，並在207.3 ºC (峰值溫度)有1個吸熱峰。

實施例2. 式（I）化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A-II的製備

將式（I）化合物300 mg與對甲苯磺酸(酸鹼莫耳比為1:1)在丙酮中室溫下混懸攪拌1天后，室溫真空乾燥，制得產物。

¹H NMR結果顯示，樣品中酸鹼莫耳比為1.0:1。

¹HNMR (400 MHz, MeOD) δ 8.43-8.42 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.86 – 7.82 (m, 1H), 7.70 – 7.68 (m, 2H), 7.60 – 7.56 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.25 – 7.20 (m, 3H), 7.12 – 7.07 (m, 3H), 6.57 – 6.56 (m, 1H), 4.44 (s, 4H), 4.37-4.34 (m, 2H), 3.97 (m, 4H), 3.44-3.38(m, 6H),2.42-2.39 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.66 (s, 4H)。（醯胺上的活潑氫不顯示）

經X-射線粉末衍射檢測，將該晶型定義為晶型A-II，XRPD圖如圖4所示，其特徵峰位置如下表3所示， TGA和DSC譜圖如圖5和圖6所示。TGA/DSC結果顯示樣品加熱至150 ºC後失重1.0%，並在156.2 ºC (峰值溫度)有1個吸熱峰。

表3、對甲苯磺酸鹽晶型A-II的特徵峰

序號	2θ[°]	晶面間距[Å]	相對強度[%]
峰1	5.30	16.67	87.09
峰2	6.54	13.52	59.56
峰3	7.97	11.10	97.83
峰4	8.78	10.07	47.11
峰5	10.52	8.41	35.27
峰6	11.63	7.61	22.35
峰7	11.81	7.50	27.69
峰8	13.01	6.80	41.53
峰9	13.54	6.54	14.07
峰10	14.33	6.18	16.50
峰11	14.52	6.10	16.95
峰12	15.06	5.88	2.86
峰13	15.86	5.59	56.25
峰14	16.46	5.39	14.24
峰15	17.54	5.06	25.01
峰16	18.02	4.92	19.98
峰17	18.25	4.86	15.41
峰18	18.75	4.73	6.35
峰19	19.34	4.59	24.35
峰20	19.70	4.51	100.00
峰21	19.94	4.45	44.94
峰22	20.62	4.31	49.17
峰23	21.06	4.22	17.90
峰24	21.46	4.14	12.32
峰25	22.50	3.95	32.24
峰26	23.67	3.76	13.62
峰27	24.02	3.71	13.38
峰28	24.35	3.66	9.15
峰29	25.12	3.54	5.86
峰30	25.95	3.43	21.42
峰31	26.45	3.37	7.80
峰32	27.20	3.28	10.86
峰33	27.87	3.20	5.01
峰34	29.20	3.06	8.29
峰35	30.15	2.96	5.93
峰36	30.87	2.90	3.88
峰37	31.83	2.81	3.19

實施例3. 式（I）化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型B-III的製備

表4、對甲苯磺酸鹽的晶型B-III的特徵峰

序號	2θ[°]	晶面間距[Å]	相對強度[%]
峰1	5.65	15.65	60.80
峰2	6.79	13.02	20.54
峰3	7.61	11.62	7.90
峰4	9.41	9.39	8.32
峰5	11.22	7.89	24.41
峰6	11.84	7.48	45.97
峰7	16.23	5.46	24.72
峰8	16.84	5.27	100.00
峰9	18.51	4.79	15.33
峰10	18.96	4.68	13.43
峰11	19.87	4.47	22.65
峰12	22.83	3.90	27.62
峰13	25.61	3.48	8.14

將約50 mg對甲苯磺酸鹽晶型A-II產品在水中50 ºC下懸浮攪拌1天，過濾後室溫乾燥制得。

¹H NMR結果顯示，樣品中酸鹼莫耳比為0.9:1。

¹HNMR (400 MHz, MeOD) δ 8.43-8.42 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.86 – 7.82 (m, 1H), 7.70 – 7.68 (m, 2H), 7.60 – 7.56 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.25 – 7.20 (m, 3H), 7.12 – 7.07 (m, 3H), 6.57 – 6.56 (m, 1H), 4.44 (s, 4H), 4.37-4.34 (m, 2H), 3.97 (m, 4H), 3.44-3.38(m, 6H),2.42-2.39 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.66 (s, 4H)。（醯胺上的活潑氫不顯示）

經X-射線粉末衍射檢測，將該晶型定義為晶型B-III，XRPD圖如圖7所示，其特徵峰位置如上表4所示， TGA和DSC譜圖如圖8和圖9所示。TGA/DSC結果顯示樣品加熱至150 ºC後失重3.4%，並在124.4和139.3 ºC (峰值溫度)有2個吸熱峰。

實施例4. 式（I）化合物的二對甲苯磺酸鹽的晶型A-IV製備

將式（I）化合物300 mg與對甲苯磺酸(酸鹼莫耳比為2:1)在丙酮中室溫下混懸攪拌1天后，室溫真空乾燥，制得產物。

¹H NMR結果顯示，樣品中酸鹼莫耳比為2.0:1。

¹HNMR (400 MHz, MeOD) δ 8.60-8.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.97 – 7.93(m, 1H), 7.66 – 7.64 (m, 4H), 7.60 – 7.55 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.42 – 7.38 (m, 1H), 7.19 – 7.17 (m, 4H), 7.13 – 7.01 (m, 3H), 6.86 – 6.84 (m, 1H), 4.56-4.49 (m, 4H), 4.45-4.42 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.91(m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.53-3.49 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.61 (s, 4H)。（醯胺上的活潑氫不顯示）

經X-射線粉末衍射檢測，將該晶型定義為晶型A-IV，XRPD圖如圖10所示，其特徵峰位置如下表5所示，TGA和DSC譜圖如圖11和圖12所示。TGA/DSC結果顯示樣品加熱至150 ºC後失重1.3%，並在228.8 ºC (峰值溫度)有1個吸熱峰。

表5、二對甲苯磺酸鹽的晶型A-IV的特徵峰

序號	2θ[°]	晶面間距[Å]	相對強度[%]
峰1	6.36	13.89	100.00
峰2	9.45	9.36	6.32
峰3	9.87	8.96	8.29
峰4	11.50	7.70	6.97
峰5	12.88	6.87	6.56
峰6	13.60	6.51	16.30
峰7	14.40	6.15	4.01
峰8	16.00	5.54	8.55
峰9	19.20	4.62	18.69
峰10	20.26	4.38	8.29
峰11	20.86	4.26	10.16
峰12	21.36	4.16	7.46
峰13	22.59	3.94	6.51
峰14	23.76	3.75	5.59
峰15	26.73	3.34	5.07

實施例5. 式（I）化合物的磷酸鹽的晶型A-V的製備

將式（I）化合物300 mg與磷酸(酸鹼莫耳比為1:1)在EtOH/H ₂O (19:1, v/v)中混合並添加25 mg晶種（以50 mg游離態式（I）化合物與等莫耳比的磷酸在EtOH/H ₂O (19:1, v/v)中室溫攪拌5天，過濾室溫乾燥制得），室溫下混懸攪拌2天，後室溫真空乾燥，制得產物。HPLC/IC結果顯示樣品酸鹼莫耳比為0.8:1。

¹HNMR (400 MHz, MeOD) δ 8.40-8.39 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.84– 7.83(d, J = 4 Hz, 1H), 7.60 – 7.56 (m, 2H), 7.41 – 7.38 (m, 1H), 7.23-7.18 (t, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.52 – 6.50 (m, 2H), 4.42 (s, 4H), 4.32-4.29 (t, 2H), 3.89-3.87(m,4H), 3.09-3.02 (m, 6H), 2.32-2.25 (m,2H),1.66 (s, 4H)。（醯胺上的活潑氫不顯示）

經X-射線粉末衍射檢測，將該晶型定義為晶型A-V，XRPD圖如圖13所示，其特徵峰位置如下表6所示，TGA和DSC譜圖如圖14和圖15所示。TGA/DSC結果顯示樣品加熱至150 ºC後失重7.1%，並在90.5和148.2 ºC (峰值溫度)有2個吸熱峰。

表6、磷酸鹽的晶型A-V的特徵峰

序號	2θ[°]	晶面間距[Å]	相對強度[%]
峰1	4.03	21.90	45.90
峰2	5.68	15.57	89.31
峰3	6.84	12.93	45.36
峰4	7.56	11.70	100.00
峰5	9.36	9.45	51.15
峰6	11.30	7.83	36.19
峰7	11.94	7.41	48.96
峰8	12.56	7.05	25.32
峰9	13.69	6.47	8.50
峰10	16.17	5.48	29.73
峰11	16.93	5.24	94.64
峰12	19.76	4.49	32.86
峰13	22.02	4.04	16.17
峰14	23.01	3.87	32.49
峰15	23.98	3.71	15.62
峰16	25.19	3.54	9.08

實驗例 1.本發明鹽和晶型在水中的溶解度測定

對游離態式（I）化合物、黏酸鹽晶型A-I、對甲苯磺酸鹽晶型A-II、二對甲苯磺酸鹽晶型A-IV和磷酸鹽晶型A-V在水和三種生物溶媒中的動態溶解度進行了評估。

以10 mg/mL的投料濃度(40 mg物料投入4 mL溶劑中)在37 ºC條件下利用旋轉混合的方式(25 rpm)測定各樣品在水、SGF、FaSSIF和FeSSIF (1, 2, 4和24小時)四種溶劑體系的溶解度。每個時間點的樣品經離心過濾後(0.45 μm PTFE過濾頭)，測定濾液的HPLC濃度和pH值。溶解度試驗結果總結於表7中。結果顯示在H ₂O和FaSSIF中，對甲苯磺酸鹽晶型A-II、二對甲苯磺酸鹽晶型A-IV和磷酸鹽晶型A-V溶解度相比游離態提升明顯；在SGF中，溶解度均較接近；在FeSSIF中，其餘四種晶型均較游離態溶解度有較大提升。

表7 動態溶解度測試結果總結

原料	溶劑	1 小時	2 小時	4 小時	24 小時
S	pH	S	pH	S	pH	S	pH
游離態	H 2O	＜LOQ	6.7	＜LOQ	5.5	ND	6.7	ND	7.8
SGF	5.7	3.6	5.8	3.7	5.7	3.7	5.7	3.8
FaSSIF	0.0018	6.4	0.0019	6.4	0.0021	6.4	0.0025	6.4
FeSSIF	0.64	4.9	0.71	5.0	0.71	5.0	0.76	5.0
黏酸鹽晶型A-I	H 2O	0.11	4.5	0.11	4.4	0.13	4.8	0.11	4.7
SGF	5.4	3.1	5.2	3.1	5.1	3.1	5.3	3.2
FaSSIF	0.0036	6.3	0.0048	6.2	0.0042	6.2	0.0070	5.5
FeSSIF	1.3	4.9	1.6	4.9	1.8	4.9	1.8	4.9
對甲苯磺酸鹽晶型A-II	H 2O	2.7	4.8	2.7	4.9	2.8	4.7	2.5	4.2
SGF	6.8	2.3	溶清	6.3	2.3
FaSSIF	0.073	6.1	0.066	6.1	0.059	6.1	0.072	5.1
FeSSIF	1.8	5.0	2.0	5.0	1.5	5.0	0.84	5.0
二對甲苯磺酸鹽晶型A-IV	H 2O	2.9	3.7	2.9	3.9	2.8	3.8	2.7	3.8
SGF	4.5	1.9	4.6	1.9	4.3	1.9	4.2	1.9
FaSSIF	0.035	5.6	0.080	5.2	0.16	5.0	0.20	5.0
FeSSIF	1.6	4.9	1.8	4.8	1.4	4.8	1.0	4.9
磷酸鹽晶型 A-V	H 2O	2.5	4.5	2.6	4.5	2.4	4.5	2.5	4.4
SGF	6.9	2.7	溶清	6.4	2.7
FaSSIF	0.028	5.8	0.030	5.8	0.024	5.8	0.080	5.3
FeSSIF	1.5	4.9	1.4	5.0	1.3	5.0	0.20	5.0

LOQ：0.60 μg/mL；ND：未檢出

同時對對甲苯磺酸鹽晶型A-II和晶型B-III在水中的平衡溶解度進行了評估。稱取~10/8 mg物料於HPLC小瓶中，加入1.0/0.8 mL水，在室溫下懸浮攪拌24小時。對樣品離心過濾，濾液測試HPLC。溶解度結果示於表8，結果顯示對甲苯磺酸鹽晶型A-II溶解度高於晶型B-III。

表8. 平衡溶解度結果總結

原料	溶劑	溶解度 (mg/mL)
對甲苯磺酸鹽晶型A-II	H 2O	5.1
對甲苯磺酸鹽晶型B-III	H 2O	1.3

實驗例 2.本發明鹽和晶型的引濕性研究

通過動態水分吸附儀(DVS)對游離態式（I）化合物、黏酸鹽晶型A-I、對甲苯磺酸鹽晶型A-II和B-III、二對甲苯磺酸鹽晶型A-IV和磷酸鹽晶型A-V進行引濕性評估。以0%相對濕度(0%RH)為起始，測試收集了25 °C恒溫條件下，隨濕度變化(0%RH-95%RH-0%RH)時，樣品的品質變化百分比。6種測試樣品在25 ºC/80%RH時的水分吸附分別如下表9所示。結果顯示式（I）化合物的游離態幾乎無引濕性，其對甲苯磺酸鹽晶型A-II略有引濕性，對甲苯磺酸鹽晶型B-III、黏酸鹽晶型A-I，二對甲苯磺酸鹽晶型A-IV和磷酸鹽晶型A-V有引濕性，各樣品在DVS測試前後晶型均不變。

表9 引濕性評估結果

鹽型	水分吸附 (25 ºC/80%RH)	引濕性	DVS 測試後 晶型是否變化
游離態	0.11%	幾乎無引濕性	否
黏酸鹽晶型A-I	2.09%	有引濕性	否
對甲苯磺酸鹽晶型A-II	0.52%	略有引濕性	否
對甲苯磺酸鹽晶型B-III	3.13%	有引濕性	否
二對甲苯磺酸鹽晶型A-IV	3.70%	有引濕性	否
磷酸鹽晶型A-V	6.43%	有引濕性	否

實驗例 3.本發明鹽和晶型的穩定性研究

將如下6種測試樣品分別在25 °C/60%RH和40 °C/75%RH條件下放置1周後，通過XRPD和HPLC檢測樣品的物理和化學穩定性。測試資料列於下表10中。結果顯示6種樣品在25 °C/60%RH和40 °C/75%RH條件下放置1周後均未發生明顯降解，化學穩定性良好，且晶型均未發生改變。

同時對對甲苯磺酸鹽晶型A-II和晶型B-III固體分別在80 ºC下放置24小時後，通過XRPD和HPLC檢測樣品的物理和化學穩定性，結果顯示對甲苯磺酸鹽晶型A-II和晶型B-III在該高溫條件下也未發生晶型變化或化學降解。

表10. 固態穩定性評估總結

起始樣品	條件	時間點	純度 ( 面積 %)	純度 / 起始純度 (%)	晶型變化
游離態	起始	-	99.44	-	否
25 ºC/60%RH	1周	99.36	99.9	否
40 ºC/75%RH	1周	99.39	99.9	否
黏酸鹽晶型A-I	起始	-	99.56	-	否
25 ºC/60%RH	1周	99.54	100.0	否
40 ºC/75%RH	1周	99.56	100.0	否
對甲苯磺酸鹽晶型A-II	起始	-	99.44	-	否
80 ºC	24小時	99.42	99.9	否
25 ºC/60%RH	1周	99.52	100.1	否
40 ºC/75%RH	1周	99.44	100.0	否

對甲苯磺酸鹽 晶型B-III	起始	-	99.79	-	-
80 ºC	24小時	99.56	99.8	否
25 ºC/60%RH	1周	99.68	99.9	否
40 ºC/75%RH	1周	99.63	99.8	否

二對甲苯磺酸鹽晶型A-IV	起始	-	99.18	-	否
25 ºC/60%RH	1周	99.19	100.0	否
40 ºC/75%RH	1周	99.25	100.1	否
磷酸鹽晶型 A-V	起始	-	99.23	-	否
25 ºC/60%RH	1周	99.13	99.9	否
40 ºC/75%RH	1周	99.13	99.9	否

長期穩定性研究

將式(I)化合物的對甲苯磺酸鹽晶型A-II在25 °C/60%RH下放置6個月，考察其長期穩定性。測試資料列於下表11中。結果顯示式(I)化合物的對甲苯磺酸鹽晶型A-II在25 °C/60%RH條件下放置6個月後均未發生明顯降解，物理化學穩定性良好，且晶型未發生改變。

表11. 式(I)化合物的對甲苯磺酸鹽晶型A-II的長期穩定性評估總結

試驗條件	取樣時間	外觀	含量	總雜質	水分	晶型
-	0天	類白色粉末	100.2%	0.37%	0.53%	無變化
25 °C/60%RH， 模擬出廠包裝	3月	類白色粉末	100.0%	0.38%	0.31%	無變化
6月	類白色粉末	100.5%	0.36%	0.59%	無變化

實驗例 4.本發明鹽和晶型的激酶活性研究

本發明對實施例2製備的游離態化合物的對甲苯磺酸鹽晶型A-II的生物激酶活性進行了研究，研究發現其除VEGFR-2和c-MET外，還能有效抑制PDGFRa、RET、c-KIT、TRK-A、TRK-B、AXL等酪氨酸激酶的活性。

實驗採用Mobility Shift Assay方法，待測物的測試起始濃度為2.5 μM，3倍稀釋，共10個濃度，複孔測試。

表12. 激酶活性測試試劑信息

名稱	品牌	目錄號	批號
AXL	Carna	08-107	06CBS-3408
KDR(VEGFR2)	Carna	08-191	07CBS-0540
cKIT	eurofins	14-559M	1980267-C
TRK-A	Carna	08-186	08CBS-0292
TRK-B	Carna	08-187	12CBS-0461Q
PDGFRa	BPS	40260	1001
MET	Carna	08-151	10CBS-1118P
RET	Carna	08-159	13CBS-0134E
P2	GL Biochem	112394	P131014-XP112394
P22	GL Biochem	112393	P180116-MJ112393
ATP	Sigma	A7699-1G	987-65-5
DMSO	Sigma	D2650	474382
Staurosporine	MCE	HY-15141	21226
Fluorescein-Poly GAT	Invitrogen	PV3611	No 374293B
LanthaScreen® Tb-PY20 Antibody Kit	Invitrogen	PV3552	1508164B
HEPES, pH7.5	Gibco	11344-041	1653630
Brij-35 solution	Sigma	B4184	018K61251
EDTA	Gibco	15575-038	846901
MgCl2	Sigma	M2670-500g	BCBM7703V
DTT	Sigma	D0632-10G	SLBK4951V
EGTA	Sigma	E3889-25G	129K54001V
96 well plate	Corning	3365	22008026
384 well plate	Corning	3573	19714026
384 well Echo plate	Labcyte	PP-0200	0006386422
384 well plate	Corning	4512	13315017

表13. 激酶活性測試儀器資訊

中文名稱	英文名稱	型號	廠家	儀器編號
激酶檢測儀/微流控系統	Caliper EZ Reader（No.2）	EZ Reader Ⅱ	Perkin Elmer	DS1152N0107
激酶檢測儀/微流控系統	Caliper EZ Reader（No.5）	EZ Reader Ⅱ	Perkin Elmer	DS1652N0163
自動微孔移液器	Precision	PRC384U	BioTek	214145
生化培養箱	Biochemical incubator	SPX-100B-Z	上海博迅	/
離心機	Centrifuge	5810R	Eppendorf	5811L941179
多標記檢測分析儀	Envision	2104 Multilabel Reader	Perkin Elmer	1041604
超聲波納升液體處理系統	Echo	Echo550	Labcyte	/

實驗方法

1. 配製1倍的激酶緩衝液和終止液

1.1 1倍激酶緩衝液 50 mM HEPES, pH 7.5 0.0015% Brij-35 1.2  終止液 100 mM HEPES, pH 7.5 0.015% Brij-35 0.2% Coating Reagent #3 50 mM EDTA

2. 化合物配製

1) 化合物稀釋

實施例2製備的游離態化合物的對甲苯磺酸鹽為測試化合物，測試起始濃度 為2.5 μM，配製成50倍濃度，即125 μM。在96孔板上第二個孔中加入158 µl的100% DMSO，再加入2 µl 10 mM化合物溶液，即配製成125 μM化合物溶液。其他孔加入60 µl的100% DMSO。從第二孔中取30 µl 化合物加入第三孔中，依次往下做3倍稀釋，共稀釋10個濃度。稀釋儀器：自動微孔移液器（Precision PRC384U）

2)  轉移5倍化合物到反應板

① 從50倍濃度化合物96孔板的每一孔取10 µl 到另一塊96孔板中，加入90 µl 激酶緩衝液，配製成5倍濃度化合物。

② 從5倍濃度化合物96孔板中取出5 μl到一塊384孔反應板。例如，96孔板的A1孔轉移到384孔板的A1和A2孔中，96孔板的A2孔轉移到384孔板的A3和A4孔中，以此類推。

3.  激酶反應

1)  配製2.5倍酶溶液

將激酶加入1倍激酶緩衝液，形成2.5倍酶溶液。

2)  向384孔板中加入酶溶液

1. 384孔反應板中已有5 µl 的10% DMSO溶解的5倍化合物。

2. 在384孔反應板中加入10 µl 的2.5倍酶溶液，陰性對照孔加入10 µl激酶緩衝液。

3. 室溫下孵育10分鐘。

3)  配製2.5倍的基質溶液

將FAM標記的多肽和ATP（ATP濃度見附件）加入1倍激酶緩衝液，形成2.5倍基質溶液。

4)  向384孔板中加入基質溶液，

在384孔反應板中加入10 µl 的2.5倍基質溶液，1000rpm離心1分鐘。

5)  激酶反應和終止

1. 28℃下孵育60分鐘   生化培養箱型號：SPX-100B-Z

2.  向384孔反應板中加30 µl 終止液終止反應，1000 rpm離心1分鐘。

4. Caliper EZ Reader Ⅱ讀取數據

Caliper EZ Reader Ⅱ 上讀取轉化率數據。

5. 抑制率計算

1) 從Caliper EZ Reader Ⅱ 上複製轉化率資料。

2) 把轉化率轉化成抑制率資料。其中max是指DMSO對照的轉化率，min是指無酶活對照的轉化率。

Percent inhibition = (max-conversion)/(max-min)*100.

3) 用XLFit excel add-in version 5.4.0.8 擬合 IC50 值.

擬合公式: Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)

表14. 激酶測試條件

激酶	基質	ATP 濃度(uM)
KDR	P22	92
PDGFRa	P22	134
AXL	P22	81
TRK-A	P22	415
TRK-B	P22	90
MET	P2	26
RET	P2	23
KIT	P22	6

研究發現，被測物對以上各酪氨酸激酶抑制的 IC ₅₀均小於或等於10.0 nM。

實驗例 5.本發明不同鹽和游離態化合物的小鼠荷瘤藥效研究

本試驗通過對人肺癌細胞EBC-1裸鼠荷瘤模型口服給予本發明游離態式（I）化合物、以及實施例1、2和5製備的該化合物的不同鹽，研究它們對腫瘤生長的影響。

表 15. 小鼠荷瘤藥效實驗用儀器 :

儀器名稱	品牌	型號
電子天平（小鼠）	奧豪斯儀器（常州）有限公司	Scout SE-SE202F
單道移液器	Mettler Toled	L-200XLS+
離心機	eppendort	Cantnfuge 5424 R
超淨台	ESCO	ACB-6A1
旋渦混合器	北方同正	HQ-60W
傳遞窗	淩雲博際（北京）科技有限公司	unknown
IVC獨立通氣動物籠具	淩雲博際（北京）科技有限公司	LYBJ-IVCS
電子天平（小鼠）	常熟市雙傑測試儀器廠	T1000

表 16. 實驗動物和細胞 :

種屬	品系	性別	數量	周齡	體重	來源	動物合格證號
小鼠	Balb/c nude	雌性	55	6-8周	18-20g	維通利華	110011211100936675
EBC-1	-	-	-	-	-	南京科百	-

試劑：RPMI1640(ThermoFisher，目錄號 C11875500BT)；胎牛血清(Hyclone，目錄號SV30087.03)；0.25%胰蛋白酶-EDTA(ThermoFisher，目錄號25200072)；青黴素-鏈黴素(Hyclone，目錄號SV30010)；DSMO(Life Science，目錄號0231-500ML)；Solutol(Sigma，70142-34-6 -1kg)

受試化合物配製：稱取適當重量的待測 化合物（包括游離態式（I）化合物、以及實施例1、2和5製備的該化合物的不同鹽），分別完全混懸/溶解於適當體積的0.1%羧甲基纖維素鈉, 攪拌、渦旋混勻，得到均一溶液或混懸液。

方法：所有試驗均經過動物福利委員會授權同意，取對數生長期的EBC-1接種免疫缺陷裸小鼠（BALB/c nude，雌性，6-8周齡，體重18±2g），右側背部皮下，細胞接種量為5×10 ⁶/只，待腫瘤生長至150-200mm ³後將動物隨機分組，6只/組。各受試物劑量均設為15mg/kg、7.5 mg/kg（都以有效式（I）化合物濃度計），每天給藥一次，共3周左右，受試化合物均每天現用現配。實驗過程中，每週2次測量荷瘤直徑，同時稱量小鼠體重。腫瘤體積(tumor volume, TV)的計算公式為：TV  = 1/2×a×b ²，其中a、b分別表示長、寬。根據測量的結果計算出相對腫瘤體積（relative tumor volume，RTV），計算公式為： RTV = Vt/V0。其中V0為分籠給藥時(即d0)測量所得腫瘤體積，Vt為每一次測量時的腫瘤體積。抗腫瘤活性的評價指標為相對腫瘤增殖率T/C（%），計算公式如下：T/C（%）=（TRTV / CRTV）×100 %，TRTV：治療組RTV；CRTV：陰性對照組RTV。T和C分別表示給藥組和對照組的某一時間點的平均瘤體積。

結果：實驗結果如表17及圖16- 19所示。不同鹽的式（I）化合物以及其游離態化合物在15 mg/kg、7.5 mg/kg劑量時都表現出一定的抑瘤作用，15 mg/kg劑量時效果明顯增強，同時，三種不同的鹽相比於游離態化合物，都表現出更好的抑瘤藥效，尤其以式（I）化合物的對甲苯磺酸鹽效果更為顯著。

表17 ：本發明實施例化合物在人肺癌EBC-1裸鼠荷瘤模型中T/C(%)

	劑量	3 （ d ）	7 （ d ）	10 （ d ）	14 （ d ）	18 （ d ）	21 （ d ）
游離態化合物	15mg/kg 10ul/g	88.8	76.9	80.4	66.4	72.2	64.60
7.5mg/kg 10ul/g	80.2	68.3	77.9	69.3	81.3	70.68
實施例1	15mg/kg 10ul/g	66.3	40.4	30.9	25.3	25.4	19.41
7.5mg/kg 10ul/g	71.1	60.2	49.9	46.9	47.4	43.73
實施例2	15mg/kg 10ul/g	67.9	37.3	25.4	17.5	16.0	12.09
7.5mg/kg 10ul/g	68.3	61.3	47.4	40.3	37.7	33.1
實施例5	15mg/kg 10ul/g	76.0	49.9	43.8	37.1	33.0	26.2
7.5mg/kg 10ul/g	97.1	80.6	76.3	68.2	66.5	58.8

以上所述是本發明的優選實施方式，應當指出，對於本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明所述原則的前提下，本發明的實施方式還可以作出若干改進和修飾，這些改進和修飾也應視為本發明的保護範圍。

無。

從下面結合附圖的詳細描述中，將會更加清楚地理解本發明的上述及其他目的、特徵和其他優點，其中， 圖1為式（I）化合物的黏酸鹽晶型A-I的XRPD圖； 圖2為式（I）化合物的黏酸鹽晶型A-I的TGA圖； 圖3為式（I）化合物的黏酸鹽晶型A-I的DSC圖； 圖4為式（I）化合物的對甲苯磺酸鹽晶型A-II的XRPD圖； 圖5為式（I）化合物的對甲苯磺酸鹽晶型A-II的TGA圖； 圖6為式（I）化合物的對甲苯磺酸鹽晶型A-II的DSC圖； 圖7為式（I）化合物的對甲苯磺酸鹽晶型B-III的XRPD圖； 圖8為式（I）化合物的對甲苯磺酸鹽晶型B-III的TGA圖； 圖9為式（I）化合物的對甲苯磺酸鹽晶型B-III的DSC圖； 圖10為式（I）化合物的二對甲苯磺酸鹽晶型A-IV的XRPD圖； 圖11為式（I）化合物的二對甲苯磺酸鹽晶型A-IV的TGA圖； 圖12為式（I）化合物的二對甲苯磺酸鹽晶型A-IV的DSC圖； 圖13為式（I）化合物的磷酸鹽晶型A-V的XRPD圖； 圖14為式（I）化合物的磷酸鹽晶型A-V的TGA圖； 圖15為式（I）化合物的磷酸鹽晶型A-V的DSC圖； 圖16為式（I）化合物的游離態給藥與陰性對照組的腫瘤體積的變化圖； 圖17為實施例1的式（I）化合物的黏酸鹽A-I晶型給藥與陰性對照組的腫瘤體積的變化圖； 圖18為實施例2的式（I）化合物的對甲苯磺酸鹽A-II晶型給藥與陰性對照組的腫瘤體積的變化圖； 圖19為實施例5的式（I）化合物的磷酸鹽A-V晶型給藥與陰性對照組的腫瘤體積的變化圖。

Claims (24)

1. 一種式(I)所示化合物N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二噁烷並[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的可藥用的鹽，

   

   所述可藥用的鹽選自對甲苯磺酸鹽、黏酸鹽、磷酸鹽。
2. 如請求項1所述的可藥用鹽，其中，所述可藥用的鹽為N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二噁烷並[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺與對甲苯磺酸以1：1或者1：2的化學配比成的鹽。
3. 一種如請求項1所述的可藥用鹽的製備方法，包括將N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二噁烷並[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺與對甲苯磺酸、黏酸、磷酸進行成鹽反應的步驟。
4. 如請求項3所述的可藥用鹽的製備方法，其中，所述成鹽反應在溶劑中進行，所述溶劑選自水、醇類溶劑、鹵代烴類溶劑、酮類溶劑、醚類溶劑、腈類溶劑、酯類溶劑、醯胺類溶劑、脂肪烴類溶劑、脂環烴類溶劑、芳香烴類溶劑、醇類溶劑與水的混合溶劑、酮類溶劑與水的混合溶劑、醇類溶劑與醚類溶劑 的混合溶劑、鹵代烴類溶劑與腈類溶劑的混合溶劑、醯胺類溶劑與水的混合溶劑或腈類溶劑與水的混合溶劑；所述酮類溶劑為丙酮，所述醇類溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇，所述醚類溶劑為乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或二氧六環，所述鹵代烴類溶劑為二氯甲烷或三氯甲烷，所述腈類溶劑為乙腈，所述酯類溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯，所述醯胺類溶劑為N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺，所述脂肪烴類溶劑為正庚烷，所述脂環烴類溶劑為環己烷，所述芳香烴類溶劑為甲苯、二甲苯或異丙基苯，所述醇類溶劑與醚類溶劑的混合溶劑為乙醚與甲醇的混合溶劑，所述鹵代烴類溶劑與腈類溶劑的混合溶劑為二氯甲烷與乙腈的混合溶劑，所述醇類溶劑與水的混合溶劑為甲醇與水或乙醇與水的混合溶劑，所述酮類溶劑與水的混合溶劑為丙酮與水的混合溶劑，所述醯胺類溶劑與水的混合溶劑為N,N-二甲基甲醯胺與水的混合溶劑。
5. 如請求項3所述的可藥用鹽的製備方法，其中，包括將N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二噁烷並[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺與對甲苯磺酸以1：1或者1：2的化學配比成鹽的步驟。
6. 一種式(I)化合物N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二噁烷並[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的黏酸鹽的A-I晶型，其中，其X-射線粉末衍 射圖譜中，在2θ角為3.95、5.54、7.46、10.87、16.58處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2。
7. 如請求項6所述的黏酸鹽的A-I晶型，其中，其X-射線粉末衍射圖譜中，在2θ角為3.47、3.95、5.54、7.46、8.46、10.48、10.87、14.90、15.28、16.16、16.58處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2。
8. 如請求項6所述的黏酸鹽的A-I晶型，其中，其X-射線粉末衍射圖譜中，在2θ角為3.47、3.95、5.54、7.46、8.46、10.48、10.87、11.72、14.08、14.90、15.28、16.16、16.58、17.90、20.29、21.65、22.35、23.37、24.53、25.45、27.35、32.58處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2。
9. 一種式(I)化合物N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二噁烷並[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的對甲苯磺酸鹽的A-II晶型，其中，其X-射線粉末衍射圖譜中，在2θ角為5.30、6.54、7.97、8.78、13.01、15.86、19.70、19.94、20.62處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2。
10. 如請求項9所述的對甲苯磺酸鹽的A-II晶型，其中，其X-射線粉末衍射圖譜中，在2θ角為5.30、6.54、7.97、8.78、10.52、11.63、11.81、13.01、15.86、17.54、19.34、19.70、19.94、20.62、22.50、25.95處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2。
11. 如請求項9所述的對甲苯磺酸鹽的A-II晶型，其中，其X-射線粉末衍射圖譜中，在2θ角為5.30、6.54、7.97、8.78、10.52、11.63、11.81、13.01、13.54、14.33、14.52、15.06、15.86、16.46、17.54、18.02、18.25、18.75、19.34、19.70、19.94、20.62、21.06、21.46、22.50、23.67、24.02、24.35、25.12、25.95、26.45、27.20、27.87、29.20、30.15、30.87、31.83處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2。
12. 一種式(I)化合物N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二噁烷並[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的二對甲苯磺酸鹽的A-IV晶型，其中，其X-射線粉末衍射圖譜中，在2θ角為6.36、13.60、19.20處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2。
13. 如請求項12所述的二對甲苯磺酸鹽的A-IV晶型，其中，其X-射線粉末衍射圖譜中，在2θ角為6.36、9.87、11.50、13.60、16.00、19.20、20.26、20.86、21.36處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2。
14. 如請求項12所述的二對甲苯磺酸鹽的A-IV晶型，其中，其X-射線粉末衍射圖譜中，在2θ角為6.36、9.45、9.87、11.50、12.88、13.60、14.40、16.00、19.20、20.26、20.86、21.36、22.59、23.76、26.73處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2。
15. 一種式(I)化合物N-(3-氟-4-((5-(3-嗎啉丙氧基)-2,3-二氫-[1,4]二噁烷並[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的磷酸鹽的A-V晶型，其中，其X-射線粉末衍射圖譜中，在2θ角為5.68、7.56、16.93處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2。
16. 如請求項15所述的磷酸鹽的A-V晶型，其中，其X-射線粉末衍射圖譜中，在2θ角為4.03、5.68、6.84、7.56、9.36、11.30、11.94、16.93、19.76、23.01處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2。
17. 如請求項15所述的磷酸鹽的A-V晶型，其中，其X-射線粉末衍射圖譜中，在2θ角為4.03、5.68、6.84、7.56、9.36、11.30、11.94、12.56、13.69、16.17、16.93、19.76、22.02、23.01、23.98、25.19處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2。
18. 一種藥物組成物，其包含請求項1或2所述的可藥用鹽或請求項6-17中任一項所述的晶型，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
19. 如請求項18所述的藥物組成物，其中，所述藥物組成物更包含一種或多種其他治療劑。
20. 一種請求項1或2所述的可藥用鹽、請求項6-17中任一項所述的晶型或請求項18-19所述的藥物組成物在製備治 療與酪氨酸激酶VEGFR-2、c-MET、c-KIT、PDGFRa、RET、AXL、NTRK相關的疾病的藥物中的用途。
21. 如請求項20所述的用途，所述疾病為癌症或者自身免疫疾病。
22. 如請求項20所述的用途，所述疾病為癌症或者自身免疫疾病是眼底疾病、乾眼症、銀屑病、白癜風、皮炎、斑禿、類風濕性關節炎、結腸炎、多重硬化、系統性紅斑狼瘡、克羅恩病、動脈粥樣化、肺纖維化、肝纖維化、骨髓纖維化、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、卵巢癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、子宮內膜癌、前列腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃腸間質瘤、甲狀腺癌、鼻咽癌、食道癌、腦瘤、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、膽道癌肉瘤、膽管癌。
23. 如請求項20所述的用途，所述疾病為癌症或者自身免疫疾病是慢性粒細胞白血病、急性髓細胞性白血病。
24. 如請求項20所述的用途，所述疾病為癌症或者自身免疫疾病是B細胞和T細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。