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TW201811760A - 新穎的環丙基衍生物 - Google Patents

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TW201811760A
TW201811760A TW106123417A TW106123417A TW201811760A TW 201811760 A TW201811760 A TW 201811760A TW 106123417 A TW106123417 A TW 106123417A TW 106123417 A TW106123417 A TW 106123417A TW 201811760 A TW201811760 A TW 201811760A
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TW106123417A
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蘭吉特 德賽
桑傑 庫馬爾
弗拉杰舍 潘迪亞
杰佳 德賽
索蘭 拉瓦爾
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印度商卡迪拉保健有限公司
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Abstract

本發明係提供為RORγ調節劑之化合物及其用於治療經RORγ媒介的疾病或病況之用途。此外，本發明關於製備這些化合物之方法，其互變異構形式，其合成涉及的新穎中間物，其醫藥上可接受的鹽，使用這些化合物及含有其等的醫藥組成物之方法。

Description

新穎的環丙基衍生物
本發明係提供作為RORγ調節劑之新穎通式(I)衍生物，其互變異構形式，其光學異構物，其醫藥上可接受的鹽，含有其等的醫藥組成物，其等製備方法，這些化合物用於醫療之用途及其等製備涉及的中間物。
發明背景
視黃酸受體-相關孤兒受體γ(已知為RORγ)係屬於核受體超家族(Hirose,T.；Smith,R.J.；Biochem.Biophys.Res.Commun.1994,205,1976-1983)。ROR`s的三種同功型(isoforms)係分類為RORα、RORβ及RORγ。如大部分其他核受體中所觀察，ROR`s結構係由稱為N-端AB域、DNA結合域、鉸鏈域及配體結合域的四個不同區域所組成。兩種同功型RORγ1及RORγ2(亦稱為RORγt)已被鑑定為僅在N-端序列上有差異性(He,Y.-W.；Deftos,M.L.；Ojala,Immunity 1998,9,797-806)。這兩種同功型之組織分佈係相當不同，雖然RORγ1表現於許多組織包括胸腺、肝臟、腎臟及肌肉中，而RORγt則廣泛表現於免疫系統的細胞中。同功型RORγt在 免疫系統發展及調控中經由其對於T輔助細胞(Th17細胞)的調節作用而扮演重要角色(Ivanov,I.I.；McKenzie,B.S.；Zhou,L.；Cell 2006,126,1121-1133)。
Th17為產生IL-17的CD4+ Th亞群，且為自體免疫疾病中慢性發炎的主要驅動者，該等疾病例如多發性硬化症、類風溼性關節炎、腸躁疾病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎(Jetten(2009)Nucl.RecepL Signal.7：e003；Manel et al.(2008)Nat.Immunol.9：641-649)。小鼠自體免疫疾病模式如實驗性自體免疫腦髓炎(EAE)及膠原誘發的關節炎(CIA)已證實Th17在自體免疫疾病中的角色。RORγ為驅使Th17分化的中樞轉錄因子。
RORγ在自體免疫疾病的致病機轉中之重要角色形成可調節RORγ活性之配體的發展基礎且可導致藉由RORγ所媒介的疾病之特定療法。
WO2012100732係揭示作為RORγ調節劑之下式所代表之噻吩衍生物。
WO2012100734及WO201227965係揭示作為RORγ調節劑之下式化合物。
WO2013029338係揭示具有下式之二芳基RORγ調節劑及其等用於治療RORγ所媒介的疾病之用途。
WO2013171729係揭示具有下式之芳基或雜芳基羧醯胺及其等作為RORγ調節劑之用途。
WO2014125426係揭示作為RORγ調節劑之具有下式的三取代雜環衍生物。
WO2014179564係揭示用於治療RORγ所媒介的疾病之具有下式之噻唑并吡咯衍生物。
WO2015083130及WO2015101928係分別揭示作為RORγ調節劑之具有下式之稠合的吡啶/嘧啶衍生物及稠合的噻吩/噻唑衍生物。
WO2015159233係揭示作為RORγ調節劑之具有下式的芳基及雜芳基醚化合物。
WO2015145371係揭示以下類型的RORγ調節劑及其用於治療RORγ所媒介的疾病之用途。
WO2015116904係揭示具有下式的二氫吡咯并吡啶之RORγ抑制劑。
WO2016193470、WO2016193468、WO2016193461、WO2016193459及WO2016193452係揭示作為RORγ調節劑之經取代的乙醯胺衍生物。
WO2017024018及WO2017087608係揭示具有以下通式之RORγ調節劑。
WO2017010399係揭示具有RORγt抑制作用之具下式的化合物。
雖然一些化合物已作為RORγ調節劑被報導於文獻中，但這些化合物尚未有認一個已達市場化。考慮到對於根據其等潛在有利作用如上所討論之這類化合物之顯著地未滿足的醫療需求，可作為RORγ調節劑及將具有相較於較早已知的化合物一或多種優越益處之其他化合物的鑑定係有理由的。
本案發明人由表1所示分子A及B之合成開始而努力鑑定強力及有功效之RORγ調節劑。在合成後，其等已於螢光素酶分析中評估RORγt抑制活性。此外，其等抑制IL-17(一種自體免疫疾病的主要罪犯)產生之能力已被研究。數據提供如下：
具有於中央苯環上相對於環丙基環鄰位的氫原子之化合物A已被發現以82.3nM之IC50抑制RORγt。當吾人如B中所示以氯原子取代氫之一時，IC50值額外降低至299nM。然而，該等化合物二者皆被發現在IL-17抑制分析上極差，如其等IC50值所反映(A之IC50：>5μM，B之IC50：2.1μM)。
令人意外地，當吾人以以例如鹵素或甲基之基團(如本發明(I)化合物 所代表)取代二者苯環的鄰位時，在生物活性中二者觀察到活性顯著之改良。這些化合物之活性數據係提供於如下表4中。
發明摘述
本發明係揭示如通式(I)所定義的新穎化合物，其調節RORγ活性且提供對於自體免疫及/或發炎疾病(例如由RORγ所媒介之多發性硬化症、類風溼性關節炎、大腸激躁疾病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎及類似者)之治療選擇。本發明之化合物可用於藉由RORγ受體基因表現之調控而治療人類或動物體。本發明之化合物因此適合用於治療/減輕/調控或預防上述一些自體免疫或發炎疾病。
發明具體實例
本發明之主要目的在於提供新穎之通式(I)化合物，其等互變異構形式，涉及其等合成之新穎中間物，其等醫藥上可接受鹽類，其等醫藥上可接受的溶劑化物，及含有其等或其等混合物之醫藥組成物，適合用於治療自體免疫及/或發炎疾病例如多發性硬化症、類風溼性關節炎、大腸激躁疾病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎及類似者。
在一具體實例中，提供一種用於製備新穎的通式(I)化合物、其等互變異構形式，涉及其等合成之新穎中間物，其等醫藥上可接受鹽類，醫藥上可接受的溶劑化物及含有其等之醫藥組成物之方法。
在一具體實例中提供醫藥組成物，其含有通式(I)化合物、其等互變異構物、其等醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物及其混合物，以及合適的醫藥上可接受之載劑、溶劑、稀釋劑、賦形劑和一般使用於其等製備及調配物之其他介質。
在另一具體實例中提供本發明新穎化合物用於治療自體免疫及/或發炎疾病之用途，其藉由投予治療上有效及無毒性的量之式(I)化合物、或其等醫藥可接受的組成物至哺乳動物中。
在另一具體實例中提供一種治療疾病之方法，該疾病係藉由投予治療上有效及無毒性的量之式(I)化合物、或其等醫藥可接受的組成物至哺乳動物而可被治療或其症狀可被逆轉。
發明詳述
在第一具體實例中，本發明係關於通式(I)之化合物，
其中R1及R2各獨立地選自鹵素及(C1-C3)烷基；R3在各情況下係獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)雜芳基、(C3-C6)環烷基、(C4-C6)雜環基；R4係選自(C1-C3)烷基、-NHR6；X及Y各獨立地選自CH或N原子；Z係選自NH或O原子；T及U各獨立地選自C或N原子，其限制條件為T及U二者不可同時為N原子。
在另一具體實例中，當R3為苯基且T及U二者代表碳，則T及U可與苯基環稠合以形成下式基團；
R5在各情況下係獨立地選自包含下列之群組：氫、羥基、氰基、鹵 素、鹵基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基、-O(C1-C6烷基)、(C3-C6)環烷基；R6為(C3-C6)環烷基；在一具體實例中，當R3為經取代時，R3上的取代基係選自包含下列之群組：氫、羥基、氰基、鹵素、-OCF3、鹵基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基、-O(C1-C6烷基)、(C3-C6)環烷基；在一具體實例中，如本文之前使用之(C1-C6)烷基鏈可進一步經氫、羥基、-COOH、氰基、鹵基、側氧基、亞胺基、鹵烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)環烷基、芳基、雜環基、雜芳基所取代；q代表1-2之整數；t代表1-4之整數；其他較佳具體實例係為以下揭示者。
較佳的R1及R2為Cl及CH3；較佳的R3係選自(C6-C10)芳基、(C3-C6)環烷基及(C4-C6)雜環基；在第二具體實例中，式(I)化合物係具有式(I-A)；
或其醫藥上可接受之鹽，其中式(I-A)中的R1至R4、X、Y及Z係如式(I)中所述者。
在第三具體實例中，式(I)化合物係具有式(I-B)；
或其醫藥上可接受之鹽，其中式(I-B)中的R1至R4、X、Y及Z係如式(I)中所述者。
在第四具體實例中，式(I)化合物係具有式(I-C)；
或其醫藥上可接受之鹽，其中式(I-C)中的R1至R4、X、Y及Z係如式(I)中所述者。
在第五具體實例中，式(I)化合物係具有式(I-D)；
或其醫藥上可接受之鹽，其中式(I-D)中的R1至R4、X、Y及Z係如式(I)中所述者。
在其他具體實例中，上述之基團、基可選自：- 使用之“烷基”基團，單獨或與其他基組合，係表示含有一至八個碳之線形或分支的基，其選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、第三戊基、正戊基、正己基及類似者；- 使用之“烯基”基團，單獨或與其他基組合，係選自含有二至八個碳之基，更佳地選自乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基及類似者；該“烯基”基團包括直鏈及支鏈之二烯及三烯；- 使用之“炔基”基團，單獨或與其他基組合，係選自含有二至八個碳之線形或分支的基，更佳為噻吩基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、 2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基及類似者。“炔基”一詞包括二-及三-炔類；- 使用之“環烷基”或“脂環族”基團，單獨或與其他基組合，係選自含有三至六個碳的環狀基，更為較佳係為環丙基、環丁基、環戊基、環己基及類似者；- “鹵烷基”基團係選自適當地經一或多個鹵素取代之如上所述的烷基；例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、單或多鹵基取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基基團；- 使用之“芳基”或“芳族”基團，單獨或與其他基組合，係選自含有一、二或三個環的合適芳族系，其中該等環可以垂懸方式連接在一起或可稠合，更為較佳地，該等基團係選自苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚、聯苯基及類似者；- 使用之“雜環基”或“雜環的”基團，單獨或與其他基組合，係選自含有一或多個選自氮、硫及氧的雜原子之合適的飽和、部分飽和或不飽和的芳族或非芳族單、雙或三環基，其更為較佳選自氮丙碇基(aziridinyl)、吖丁啶基(azetidinyl)、吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、2-側氧基六氫吡啶基、4-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基六氫吡基、3-側氧基六氫吡基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-側氧基嗎啉基、氮呯基(azepinyl)、二氮呯基、呯基(oxapinyl)、噻氮呯基、唑啶基、噻唑啶基、二氫噻吩、二氫哌喃、二氫呋喃、二氫噻唑、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并二氫呋喃基、苯并二氫噻吩基、吡唑并嘧啶酮基、氮雜喹唑啉酮基(azaquinazolinoyl)、噻吩并嘧啶酮基、喹唑酮基、嘧啶酮基、苯并基、苯并酮基、苯并噻基、苯并噻酮基、噻吩并六氫吡啶基、及類似者；在一具體實例中，當合適時，雜環基團可由適當數目的碳原子組成且 包括1-4個選自N、O及S(O)p(p=0-2)所組成群組的雜原子，其中雜環可進一步經1-2個羰基或1-2個亞胺羰基或一或多個選自R7之取代基所取代，其中R7係選自H、羥基、鹵素、氰基、視情況經取代之選自下列的基團：(C1-C6)烷基、烷氧基、胺基、單、二或三取的胺基、羥基烷基、胺基烷基、雜環基烷基、胺基羰基基團；- 使用之“雜芳基”或“雜芳族”基團，單獨或與其他基組合，係選自合適的單一或稠合之含有一或多個選自O、N或S的雜原子之單、二或三環芳族雜環基，更為較佳地該等基團係選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚啉基、吲哚基、氮雜吲哚基、氮雜吲哚啉基、吡唑并嘧啶基、氮雜喹唑啉基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻唑并嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、嗒基、三基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吠基(phthalazynil)、萘啶基、嘌呤基、咔唑基、啡噻基(phenothiazinyl)、啡基(phenoxazinyl)、苯并唑基及類似者；- 使用之“側氧基”及“亞胺基”基團，單獨或與其他基組合，係分別代表式-C=O或-C=NH之基。
式(I)化合物可選擇地經由此技藝中已知的方法轉換為其合適的醫藥上可接受之鹽。本發明之新穎化合物可進一步藉由經已知的技術及方法和濃度與合適的賦形劑組合調配成合適的醫藥上可接受之組成物。
基團上合適的基團及取代基可選自本說明書中任何地方所述者。
根據本發明之較佳化合物包括但不限於：N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺； N-(3,5-二氯-4-(1-(5-苯基-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(對甲苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4,6-三氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2-氯-4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,4-二氯苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺； N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氰基苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(噻吩-2-基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(5-氯噻吩-2-基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(5-甲基噻吩-2-基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(吡啶-3-基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯甲基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(4-(1-(1,2,4-二唑-3-基)環丙基)-3,5-二氯苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺； N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氟-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3-氯-5-氟-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3-氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)-5-氟苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3-氯-5-氟-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3-氯-4-(1-(5-(4-氰基苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)-5-氟苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-(4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d]唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-(4-(1-(6-氟苯并[d]唑-2-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺； N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(對甲苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,4,5-三氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2-氯-4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,4-二氯苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3-氯苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氰基苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(5-氯噻吩-2-基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-N-(4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d]唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-N-(4-(1-(6-氟苯并[d]唑-2-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺亞胺醯基(sulfonimidoyl))苯基)乙醯胺； N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺亞胺醯基)苯基)乙醯胺；2-(4-(N-環丙基胺磺醯基)苯基)-N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)乙醯胺；2-(4-(N-環丙基胺磺醯基)苯基)-N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)乙醯胺；2-(4-(N-環丙基胺磺醯基)苯基)-N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d]唑-2-基)環丙基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,4-二氯苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氰基苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)乙醯胺； N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d]唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)乙醯胺；2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)-N-(4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺；2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)-N-(4-(1-(6-氟苯并[d]唑-2-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d]唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-二唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-二唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氰基苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3-氯-4．氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺； N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d]唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(3-(4-氰基苯基)-1,2,4-二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(3-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(3-(對甲苯基)-1,2,4-二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(3-苯基-1,2,4-二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(3-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺； 2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-(4-(1-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺；2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-(4-(1-(5-(4-氟苯基)唑-2-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺亞胺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d]唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺亞胺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氯苯并[d]唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺亞胺醯基)苯基)乙醯胺；N-(4-(1-(苯并[d]唑-2-基)環丙基)-3,5-二氯苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氯苯并[d]唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-(三氟甲基)苯并[d]唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(4-(1-(苯并[d]唑-2-基)環丙基)-3,5-二氯苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氯苯并[d]唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-(三氟甲基)苯并[d]唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(4-(1-(6-氯苯并[d]唑-2-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-二唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-二唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-二唑-2-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；2-(4-(N-環丙基胺磺醯基)苯基)-N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)乙醯胺；2-(4-(N-環丙基胺磺醯基)苯基)-N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氯苯并[d]唑-2-基)環丙基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-環丙基苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)-3,5-二氟苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氟-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(4-(1-(5-(4-氰基苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)-3,5-二氟苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二甲基-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(4-(1-(5-(4-氰基苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺。
本發明的新穎化合物可使用以下流程及此章節所述中所示的反應及技術製備。該等反應係在適合所使用的試劑及物質且適合用於受影響的轉換作用之溶劑中進行。熟習該項技術者係瞭解所示合成步驟之性質及順序可由於使本發明化合物形成最適化之目的而變化，亦將清楚得知一或多個該等反應物可藉由熟習該項技術者已知的技術用於簡單合成而被保護或去保護。亦將得知本發明之一或多個化合物可以立體異構及/或非鏡像異構物形式存在，這類立體異構物及/或非鏡像異構物以及其等光學對映體(optical antipodes)係被解釋為在本發明之範疇內。亦將得知一或多種這些化合物可根據存在於化合物上的特定基團而被轉換為其等之鹽類或其他衍生物，其可為所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的。
化合物(II)可使用例如WO2005034837、WO2015140130對於碳環/雜環的環產生之文獻中所述一般技術而得到。化合物(III)可藉由使用該文獻中所述一般硝基還原技術而使硝基還原而得到。較佳方法涉及使用氯化亞錫之環原作用及於溶劑如甲醇、THF等中之催化性氫化作用。
通式(IV)之化合物可藉由例如Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2011,21(5),1549及WO2015082533中之文獻所述的一些方法得到。通式(I)之化合物可藉由使用如Tetrahedron 2005, 61,10827所述的多種醯胺鍵形成技術將(III)及(IV)或(IV)鈉鹽偶合而得到。
或者，通式(I)之化合物亦可藉由流程2製備。化合物(VI)可藉由依照流程1的方法使(III)及(V)偶合而得到。通式(I)之化合物係接著藉由使用文獻中可得之多種硫氧化作用使(VI)氧化而得到。較佳方法涉及以於水性丙酮中過一硫酸氫鉀(oxone)之氧化作用。
本發明係藉由以下給予的實例而更詳細說明，其係僅以說明方式提供且因此應不被解釋為限制本發明之範疇。
1H NMR譜係於Brucker Avance-400光譜儀(400MHz)上記錄。化學位移(δ)係以相對於四甲基矽烷(TMS)於CDCl3或DMSO-d 6溶液中之百萬分之一部分(ppm)描述。質譜(ESI-MS)係於Shimadzu LC-MS 2010-A光譜儀上得到。
縮寫列表
CH 3 CN：乙腈
CDCl 3 ：氘化氯仿
Cs 2 CO 3 ：碳酸銫
DCE：二氯乙烷
DIPEA：二異丙基乙機胺
DMF：二甲基甲醯胺
DCM：二氯甲烷
DIBAL-H：二異丁基氫化鋁
DMSO：二甲基亞碸
DMSO-d 6 ：氘代二甲基亞碸
EDC.HCl：N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基羰化二亞胺鹽酸鹽
EtOH：乙醇
EtOAc：乙酸乙酯
HOBT：1-羥基苯并三唑
HCl：氫氯酸
K 2 CO 3 ：碳酸鉀
LiOH.H 2 O：氫氧化鋰單水合物
MeOH：甲醇
Na 2 SO 4 ：硫酸鈉
NaH：氫化鈉
NaHCO 3 ：碳酸氫鈉
NaOH：氫氧化鈉
NH 4 Cl：氯化鋁
POCl 3 ：氯化磷醯
SnCl 2 .2H 2 O：氯化亞錫二水合物
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
1 H NMR：質子核磁共振
h：小時
RT：室溫[25-30℃]
min：分鐘
J：以Hz為單位之偶合常數
Hz：赫茲
式(III)中間物之製備
3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯胺(III-1)之製備
步驟1：2-氰基-2-(2,6-二氯-4-硝基苯基)乙酸乙酯
將氰基乙酸乙酯(28.3mL,265mmol)在10-20℃加入1,2,3-三氯-5-硝基苯(50g,221mmol)及Cs2CO3(151g,464mmol)於DMF(200mL)之攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著使其冷卻且倒入200ml稀釋HCl溶液中。將所得到的固體過濾以得到呈棕色固體之標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：8.47(s,2H),6.54(s,1H),4.28(q,J=6.8Hz,2H),1.23(t,J=6.8Hz,3H)。
步驟2：2-(2,6-二氯-4-硝基苯基)乙腈
將氯化鋰(9.46g,223mmol)在室溫下加入步驟1產物(52.0g,172mmol)於DMSO(12ml)及水(4.5ml)之攪拌溶液中。將反應混合物在165℃加熱1小時，接著使其冷卻並倒入冰水中。將所得到的固體過濾，並得到25g標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：8.42(s,2H),4.31(s,2H)。
步驟3：1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)環丙烷-1-甲腈
將溴化乙烯(4.48ml,51.9mmol)、接著四丁基溴化銨(5.58g,17.31mmol)加入步驟2產物(4.0g,17.31mmol)於CH3CN(40ml)之攪拌溶液中。將8ml 50%NaOH溶液在室溫下加入於此，且將反應混合物在70-75℃攪拌12小時，接著將反應混合物倒入稀釋HCl(100mL)中並以EtOAc萃取。將有機層分離、以水洗滌、於Na2SO4上乾燥且蒸餾出，以得到粗產物，其由管柱層析(4%EtOAc於己烷)純化以得到標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：8.42(s,2H),2.06-2.03(m,2H),1.57-1.53(m,2H).
步驟4：1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-N'-羥基環丙烷-1-甲胺肟(carboximidamide)
將鹽酸羥基胺(3.38g,48.6mmol)及K2CO3(6.72g,48.6mmol)在室溫下加入步驟3產物(5g,19.45mmol)於精餾酒精(rectified spirit)(50ml)之攪拌溶液中。使反應混合物回流16小時，以水稀釋反應混合物，且將沉澱固體濾出以得到標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：9.26(s,1H),8.19(s,2H),5.16(s,2H),1.74-1.70(m,2H),1.08-1.05(m,2H)。
步驟5：3-(1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)環丙基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑
將EDC.HCl(1.073g,5.60mmol)加入4-氟苯甲酸(0.560g,4mmol)、HOBT(0.756g,5.60mmol)於DMF(30mL)之攪拌溶液中並攪拌15分鐘。將步驟4產物(1.16g,4mmol)加入於此且在110℃攪拌16小時。將反應混合物倒入水中且以EtOAc萃取。以水、接著以NaHCO3溶液洗滌有機層、於Na2SO4上乾燥且蒸餾出，以得到粗產物，其經由管柱純化(3%EtOAc於己烷)以得到標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：8.38(s,2H),8.13(dd,J=5.2 & 8.8Hz,2H),7.46(t,2H),2.01(bd,2H),1.65(bd,2H)。
步驟6：3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯胺
將SnCl2.2H2O(401mg,1.776mmol)加入步驟5產物(140mg,0.355mmol)於EtOAc(5ml)之攪拌溶液中且在室溫下攪拌3小時。以EtOAc稀 釋反應混合物、以氨水溶液鹼化且使其通過Hyflo床。將有機層分離、以水洗滌、於Na2SO4上乾燥且蒸餾出，以得到標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：8.12-8.08(m,2H),7.46-7.42(m,2H),6.63(s,2H),5.72(s,2H),1.82-1.79(m,2H),1.45-1.42(m,2H)。ESI-MS(m/z)：364.20(M+H)+。
經由使用所述用於製備中間物III-1的方法之適當起始物質及合適改良，包括如可能需要時之合適添加及/或刪減步驟，其完全在於熟習該項技術者之範疇內，下列中間物(表2)係以類似方法製備。
3,5-二氯-4-(1-(3-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)環丙基)苯胺(III-38)之製備
步驟1：4-氟-N'-羥基苯甲脒(benzimidamide)
將鹽酸羥基胺(3.01g,43.3mmol)在室溫下加入4-氟苯甲腈(2.1g,17.34mmol)及K2CO3(5.99g,43.3mmol)於20ml精餾酒精知攪拌水溶液中。使反應混合物回流12小時，將反應混合物倒入水中且使所得固體過濾以得到標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：9.62(s,1H),7.72-7.68(m,2H), 7.20(t,2H),5.83(s,2H)。
步驟2：5-(1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)環丙基)-3-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑
製備係使用1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)環丙烷-1-甲酸及步驟1產物，藉由根據步驟5對於中間物III-1所述類似過程進行。1H NMR(DMSO-d 6)：8.43(s,2H),7.97-7.93(m,2H),7.37(t,2H),2.24-2.21(m,2H),1.87-1.83(m,2H)。
步驟3：3,5-二氯-4-(1-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基)環丙基)苯胺
製備係使用步驟2產物，藉由根據步驟6於中間物III-1所述類似過程。1H NMR(DMSO-d 6)：7.98-7.94(m,2H),7.38-7.34(m,2H),6.67(s,2H),5.83(s,2H),2.04-2.00(m,2H),1.67-1.63(m,2H)。ESI-MS(m/z)：364.00(M+H)+。
3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯胺(III-39)之製備
步驟1：1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)環丙烷-1-甲醛
將DIBAL-H(16.34ml,24.51mmol)加入1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)環丙烷-1-甲腈(4.5g,17.50mmol，於步驟3中製備，III-1)於甲苯(20ml)冷卻於-60至-70℃之攪拌溶液中，且反應混合物於-10至-20℃攪拌1小時。以稀釋HCl使反應混合物驟冷且分離甲苯層。以DCM進一步萃取反應混合物，將 合併的有機層蒸餾出以得到粗產物，其經由管柱純化(5%EtOAc於己烷)以得到成紅色固體的標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：8.69(s,1H),8.30(s,2H),2.05-2.02(m,2H),1.62-1.59(m,2H)。
步驟2：1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)環丙烷-1-甲酸
將0.5mL jones試劑加入步驟1產物(500mg,1.92mmol)於丙酮(10ml)冷卻於0℃之攪拌溶液中，且在室溫下攪拌3小時。將反應混合物倒入水中且以EtOAc萃取。將有機層蒸餾出以得到標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：8.29(s,2H),1.77-1.80(m,2H),1.31-1.34(m,2H)。
步驟3：1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-N-(4-氟-2-羥基苯基)環丙烷-1-甲醯胺
將TEA(3.3g,32.6mmol)在5-10℃加入2-胺基-5-氟苯酚(1.03g,8.15mmol)於THF(10mL)之攪拌溶液中。將1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)環丙烷碳醯氯(1.5g,5.43mmol，由步驟2產物及草醯氯於THF中製備)在5-10℃加入於其中，此將反應混合物在10℃攪拌1小時。在起始物質完全轉換之後，以水稀釋反應混合物，以EtOAc萃取混合物。以鹽水洗滌有機層、於Na2SO4上乾燥且過濾。在減壓下除去溶劑，得到呈棕色油之產物，其進一步經由管柱層析(20%EtOAc於己烷)純化，得到呈純產物的白色固體。1H NMR(DMSO-d 6)：10.18(s,1H),8.40(s,2H),8.0(s,1H),7.53-7.49(m,1H),6.60-6.55(dd,J=2.8 & 10Hz,2H),1.87-1.85(m,2H),1.31-1.29(m,2H)。
步驟4：2-(1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)環丙基)-6-氟苯并[d]唑
將對甲苯磺酸單水合物(1.0g,5.84mmol)加入步驟3產物(1.5g,3.89mmol)於甲苯(5 v/w)之攪拌溶液中。將混合物在回流溫度下攪拌10小時，同時藉由使用Dean-Stark裝置持續移除水。在起始物質完全轉換之後，以水稀釋反應混合物，以EtOAc萃取混合物。以NaHCO3飽和溶液洗滌有機層、於Na2SO4上乾燥且過濾。在減壓下除去溶劑，得到呈棕色油之產物，其進一步經由管柱層析(20%EtOAc於己烷)純化，得到呈純產物的米白色固體。1H NMR(CDCl3)：8.28(s,2H),7.54-7.51(m,1H),7.17-7.14(dd,J=2.4 & 8Hz,1H),7.06-7.01(m,1H),2.26-2.248(m,2H),1.68-1.65(m,2H)。
步驟5：3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d]唑-2-基)環丙基)苯胺
將SnCl2.2H2O(1.62,7.22mmol)在室溫下加入步驟4產物(0.530g,1.44mmol)於EtOH(10 v/w)之溶液中。將反應混合物加熱至70-75℃且攪拌2小時。在起始物質完全轉換之後，以EtOAc稀釋反應混合物且以氨溶液鹼化。倒掉有機層、於Na2SO4上乾燥且過濾。在減壓下除去溶劑，得到呈黃色固體之產物。1H NMR(DMSO-d 6)：7.63-7.57(m,2H),7.20-7.15(m,1H)6.66(s,2H),5.78(s,2H),1.99-1.95(m,2H),1.56-1.52(m,2H)。ESI-MS(m/z)：336.85(M+H)+。
4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)-3,5-二甲基苯胺(III-40)之製備
製備係使用如對於III-39所述之類似方法。ESI-MS(m/z)：297.12 (M+H)+。
3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基) 唑-2-基)環丙基)苯胺(III-41)之製備
步驟1：2-胺基-1-(4-氟苯基)乙-1-酮鹽酸鹽
將2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(2.5g,11.52mmol)加入六亞甲基四胺(1.696g,12.09mmol)於氯仿(15ml)之攪拌溶液中且在50℃加熱3小時。將所得產物過濾且溶於25ml MeOH中。將15ml濃縮HCl加入於其中且攪拌16小時，將反應混合物過率且蒸餾出MeOH層，得到淡黃色固體。
步驟2：1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-N-(2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)環丙烷-1-甲醯胺
將含有1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)環丙烷-1-甲酸(350mg,1.268mmol)及亞硫醯氯(1.388ml,19.02mmol)之燒瓶在80℃加熱2小時。將過量亞硫醯氯蒸餾出以得到粗醯基氯。在另一燒瓶中，將步驟1產物(481mg,2.54mmol)溶於THF(5mL)中。將TEA(0.707ml,5.07mmol)加入其中且使反應混合物冷卻於0℃。將溶於DCM(5mL)之上述製備的醯基氯加入其中且在0-10℃攪拌2小時。以DCM稀釋反應混合物且以水洗滌，將有機層於Na2SO4上乾燥且蒸餾出。將粗產物經由管柱純化(15%EtOAc於己烷)，得到標題化合物。1H NMR(DMSO-d 6)：8.34(s,2H),8.03-8.00(m,2H),7.49(t,1H),7.34(t,2H),4.44(d,J=5.6Hz,2H),1.74-1.71(m,2H),1.20-1.17(m,2H)。
步驟3：2-(1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)環丙基)-5-(4-氟苯基)唑
使步驟2產物(330mg,0.803mmol)及POCl3(3ml)之溶液回流16小時。將揮發性團塊由反應混合物中蒸餾出且倒入冰水中。以EtOAc萃取粗產物且使有機層蒸餾出以得到粗產物，其經管柱純化(7%EtOAc於己烷)得到標題化合物。1H NMR(DMSO-d 6)：8.37(s,2H),7.66-7.62(m,2H),7.46(s,1H),7.28(t,2H),2.07-2.03(m,2H),1.61-1.58(m,2H)。
步驟4：3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)唑-2-基)環丙基)苯胺
將SnCl2.2H2O(631mg,2.80mmol)在室溫下加入步驟3產物(220mg,0.560mmol)於EtOAc(10mL)之攪拌溶液中並攪拌12小時。以EtOAc稀釋且以氨溶液鹼化，分離有機層且以水洗滌，將有機層於Na2SO4上乾燥且蒸餾出，得到呈固體的標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：7.60-7.56(m,2H),7.42(s,1H),7.27(t,2H),5.72(s,2H),6.64(s,2H),1.84-1.81(m,2H),1.41-1.38(m,2H)。ESI-MS(m/z)：363.00(M+H)+。
經由使用適當起始物質及所述用於製備中間物III-41的方法之合適改良，包括如可能需要時之合適添加及/或刪減步驟，其完全在於熟習該項技術者之範疇內，下列中間物(表3)係以類似方法製備。
3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,3,4- 二唑-2-基)環丙基)苯胺(III-44)之製備
步驟1：2-(1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)環丙基)-5-(4-氟苯基)-1,3,4-二唑
將4-氟苯甲醯肼(307mg,1.992mmol)在0℃加入1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)環丙烷甲酸(550mg,1.992mmol)於POCl3(0.5mL,59.8mmol)之攪拌溶液。使反應混合物回流16小時，將反應混合物倒入水中且以EtOAc萃取。將有機層蒸餾出以得到粗產物，其經管柱純化(5%EtOAo於己烷)得到標題產物。ESI-MS(m/z)：394.00(M+H)+。
步驟2：3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-二唑-2-基)環丙基)苯胺
製備係使用步驟1產物，藉由根據步驟6對於中間物III-1所述類似過程。1H NMR(DMSO-d 6)：7.96(m,2H),7.43-7.41(m,2H),6.65(s,2H),5.78(s,2H),1.95-1.94(m,2H),1.52-1.51(m,2H)。ESI-MS(m/z)：364.00(M+H)+。
式(IV)及(V)中間物之製備
2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙酸(IV-1)之製備
步驟1：乙基(苯基)硫烷(sulfane)
將硫酸二乙酯(13.96ml,107mmol)在室溫下加入苯硫酚(10ml,97mmol)及K2CO3(20.13g,146mmol)於100ml丙酮之攪拌溶液中，使反應混合物在室溫下攪拌12小時。將反應混合物倒入水中且以EtOAc萃取。將有機層蒸餾出以得到10.2g呈液體的標題產物。1H NMR(CDCl3)：7.35-7.33(m,2H),7.32-7.27(m,2H),7.20-7.16(m,1H),2.97(q,J=7.4Hz,2H),1.33(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟2：1-(4-(乙基硫基)苯基)乙-1-酮
將氯化鋁(57.9g,434mmol)在0℃加入步驟1產物(50g,362mmol)於DCM(500ml)之攪拌溶液中。將乙醯氯(30.9ml,434mmol)在0℃加入於其中且攪拌3小時。將反應混合物緩慢倒入冰稀釋的HCl中且以DCM萃取產物。將有機層蒸餾出以得到36.6g呈液體的標題產物。1H NMR(CDCl3)：7.86(d,J=8.0Hz,2H),7.30(d,J=8.0Hz,2H),3.05(q,J=7.0Hz,2H),2.58(s,3H),1.39(t,J=7.4Hz,3H)。
步驟3：2-(4-(乙基硫基)苯基)乙酸
將步驟2產物(36.6g,203mmol)、嗎啉(19.46ml,223mmol)及硫(7.16g,223mmol)之混合物在130℃攪拌7小時。將濃縮HCl(50ml)加入上述反應混合物中且使其持續回流額外16小時。使反應混合物冷卻至25-30℃，且以NaOH水溶液鹼化並以EtOAc萃取。使用稀釋的HCl使水層酸化，得到固體物質，其經過濾且以水洗滌，得到26.3g呈固體的標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：12.24(bs,1H),7.24(dd,J=2.0 & 6.4Hz,2H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),3.52(s,2H),2.95(q,J=7.4Hz,2H),1.21(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟4：2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙酸
將50%過氧化氫(15ml)在0℃加入步驟3產物(12g,61.1mmol)及五氧化二釩(100mg)於CH3CN(50ml)之攪拌溶液中且在室溫下攪拌2小時。將反應混合物緩慢倒入冰水中且於EtOAc中萃取所得到的產物。將有機層蒸餾出，得到10g呈固體的標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：12.54(bs,1H),7.83(d,J=8.0Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),3.73(s,2H),3.30(q,J=7.2Hz,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。
2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙酸鈉(IV-2)之製備
步驟1：2-氯-5-(乙基硫基)吡啶
將6-氯吡啶-3-胺(8.8g,68.5mmol)於DCE(25ml)之溶液在1小時內加入二乙基二硫(16.91ml,137mmol)、硝基第三丁基酯(12.21ml,103mmol)於DCE(25ml)於40℃之攪拌溶液中。將反應混合物於40℃額外攪拌1小時且在室溫下攪拌3小時。以水稀釋反應混合物且將有機層分離，以稀釋的HCl且接著以水洗滌有機層。將有機層蒸餾出，得到粗產物，其經管柱純化(5%EtOAc於己烷)得到標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：8.34(d,J=2.4Hz,1H),7.84(dd,J=2.8 & 8.4Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),3.06(q,J=7.2Hz,2H),1.22(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟2：2-氯-5-(乙基磺醯基)吡啶
將過氧化氫(2.52ml,41.2mmol)在-10℃加入步驟1產物(6.5g,37.4mmol)、五氧化二釩(100mg)於CH3CN(65ml)之攪拌溶液中，將反應混合物在0℃額外攪拌30分鐘，接著以水及EtOAc稀釋之。將有機層分離且蒸餾出，得到標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：8.88(d,J=2.4Hz,1H),8.33(dd,J=2.8 & 8.4Hz,1H),7.85(d,J=8.4Hz,1H),3.46(q,J=7.2Hz,2H),1.13(t,J=7.6Hz,3H)。
步驟3：2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)丙二酸二乙酯
將丙二酸二乙酯(5.38ml,35.3mmol)在室溫下加入步驟2產物(6.6g,32.1mmol)及Cs2CO3(11.50g,35.3mmol)於DMSO(30ml)之攪拌溶液中，將反應混合物在90℃攪拌4小時。將混合物倒入水中且以EtOAc萃取。以水洗滌有機層且使其蒸餾出以得到粗產物，其經管柱純化(20%EtOAc於己烷)得到標題產物。1H NMR(CDCl3)：9.05(d,J=2.0Hz,1H),8.23(dd,J=2.0 & 8.0Hz,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),5.05(s,1H),4.34-4.22(m,4H),3.20-3.10(m,2H),1.36-1.25(m,9H)。
步驟4：2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙酸鈉
將NaOH(2.60g,65.1mmol)於水(10ml)之溶液加入步驟3產物(7.15g,21.71mmol)於MeOH(30ml)之攪拌溶液中，且在25-30℃攪拌3小時。使用冷凍乾燥器將溶劑混合物完全蒸發，得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。1H NMR(DMSO-d 6)：8.79(d,J=2.4Hz,1H),8.09(dd,J=2.4 & 8.4Hz, 1H),7.57(d,J=8.4Hz,1H),3.51(s,2H),3.31(q 2H),1.11(t,J=7.2Hz,3H)。
2-(4-(N-((苯甲基氧基)羰基)乙基磺亞胺醯基)苯基)乙酸(IV-3)之製備
步驟1：2-(4-(乙基硫基)苯基)乙酸乙酯
將硫酸二乙酯(3.66ml,28.0mmol)在室溫下加入2-(4-(乙基硫基)苯基)乙酸(5.0g,25.5mmol)及NaHCO3(3.21g,38.2mmol)於50ml丙酮之攪拌懸浮液中。使反應混合物回流12小時，將反應混合物倒入水中且以EtOAc萃取產物。將有機層蒸餾出以得到標題產物。1H NMR(CDCl3)：7.32-7.26(m,2H),7.22-7.19(m,2H),4.17(q,J=6.8Hz,2H),1.34-1.23(m,3H+3H)。
步驟2：2-(4-(乙基亞磺醯基)苯基)乙酸乙酯
將50%過氧化氫(2.504ml,24.52mmol)在0℃加入步驟1(5.0g,22.29mmol)及五氧化二釩(50mg)於CH3CN(50ml)之攪拌溶液中。將反應混合物攪拌2小時，接著將其倒入冰水中且以EtOAc萃取。將有機層蒸餾出，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3)：7.59-7.57(m,2H),7.46(d,2H),4.19(q,J=7.2Hz,2H),3.68(s,2H),2.95-2.86(m,1H),2.82-2.73(m,1H),1.31-1.19(m,3H+3H)。
步驟3：2-(4-(乙基磺亞胺醯基)苯基)乙酸乙酯
將疊氮化鈉(5.24g,81mmol)在0℃加入步驟2產物(4.84g,20.14 mmol)於氯仿(20ml)之攪拌溶液中且接著緩慢加入硫酸(8.59ml,161mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將氯仿由反應混合物中除去，且以K2CO3溶液將所得殘留物鹼化，接著以DCM萃取。使有機溶劑於Na2SO4上乾燥且蒸餾出，得到1.2g標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：7.84-7.80(m,2H),7.51-7.43(m,2H),4.2(bs,1H),4.11(q,2H),3.75(s,2H),3.12-3.06(m,2H),1.18(t,3H),1.08(t,3H)。
步驟4：2-(4-(N-((苯甲基氧基)羰基)乙基磺亞胺醯基)苯基)乙酸乙酯
將氯甲酸苯甲基酯(1.534ml,5.17mmol)在0-10℃加入步驟3產物(1.2g,4.70mmol)及吡啶(0.570ml,7.05mmol)於DCM(10mL)之攪拌溶液中，且在此溫度攪拌1小時。以DCM稀釋反應混合物，且以稀釋的HCl洗滌。將粗產物經管柱純化(35%EtOAc於己烷)，得到700mg標題產物。ESI-MS(m/z)：390.35(M+H)+。
步驟5：2-(4-(N-((苯甲基氧基)羰基)乙基磺亞胺醯基)苯基)乙酸
將LiOH.H2O(108mg,4.49mmol)加入步驟4產物(700mg,1.797mmol)於水(5ml)及THF(5ml)之攪拌溶液中，且攪拌5小時。以水稀釋反應混合物、以稀釋的HCl酸化且以EtOAc萃取。以水洗滌有機層且於Na2SO4上乾燥，並蒸餾出以得到500mg標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：12.5(bs,1H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.34-7.28(m,3H),7.23-7.21(m,2H),4.98(q,2H),3.75(s,2H),3.58(q,2H),1.08(t,J=7.2Hz,3H)。
2-(4-(N-環丙基胺磺醯基)苯基)乙酸(IV-4)之製備
步驟1：2-(4-(氯磺醯基)苯基)乙酸
將苯基乙酸(25g,184mmol)及氯磺酸(123ml,1836mmol)之混合物冷卻至0℃。將混合物在0℃攪拌1小時且接著在室溫下攪拌4小時，將反應混合物倒入冰水中，使沉澱固體過濾且以水洗滌。將得到的固體乾燥且純化於氯仿中，得到標題化合物。
步驟2：2-(4-(N-環丙基胺磺醯基)苯基)乙酸
將步驟1產物(2.0g,8.52mmol)加入環丙胺(0.973g,17.05mmol)於MeOH(10ml)之冷卻於0℃的攪拌溶液中。在減壓下使MeOH由反應混合物中蒸發，接著以水(10ml)稀釋。將反應混合物冷卻且以稀釋的HCl酸化，得到固體產物，其於EtOAc(20ml)中萃取。使有機層於Na2SO4上乾燥且蒸餾出，得到標題化合物。1H NMR(DMSO-d 6)：12.49(bs,1H),7.88(d,1H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),3.70(s,2H),2.10-2.04(m,1H),0.61-0.59(m,2H),0.47-0.44(m,2H)。
2-(6-(乙基硫基)吡啶-3-基)乙酸(V-1)之製備
步驟1：1-(6-(乙基硫基)吡啶-3-基)乙-1-酮
將乙硫醇(0.214ml,2.89mmol)、接著1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮(300mg, 1.928mmol)在0℃加入NaH(116mg,2.89mmol)於DMF(2ml)之攪拌懸浮液中，且在室溫下攪拌3小時。將反應混合物倒入冰水中且以EtOAc萃取粗產物，其進一步經管柱層析純化而得到160mg標題產物。1H NMR(CDCl3)：8.98(d,J=2.4Hz,1H),8.02(dd,J=2.4 & 8.4Hz,1H),7.25(dd,J=0.8 & 8,4Hz,1H),3.27(q,J=7.2Hz,2H),2.59(s,3H),1.41(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟2：2-(6-(乙基硫基)吡啶-3-基)乙酸
將得自步驟1的產物(2.5g,13.79mmol)、嗎啉(1.32ml,15.17mmol)及硫(0.486g,15.17mmol)之混合物在130℃攪拌7小時。接著將濃縮的HCl(30ml)加入上述反應混合物中且使其回流16小時。使反應混合物於室溫冷卻，以NaOH水溶液鹼化且以EtOAc洗滌。將水層酸化且使得到的固體過濾並以水洗滌，得到呈固體之1.5g標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：12.5(bs,1H),8.30(d,J=1.6Hz,1H),7.54(dd,J=2.4 & 8.0Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),3.56(s,2H),3.11(q,2H),1.27(t,3H)。
2-(5-(乙基硫基)吡 -2-基)乙酸鈉(V-2)之製備
步驟1：2-(5-溴吡-2-基)丙二酸1-(第三丁基)3-乙基酯
將NaH(0.131g,5.46mmol)在0℃加入丙二酸第三丁基乙基酯(0.879g,5.04mmol)於DMF(5ml)之攪拌溶液中。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘，在0℃逐部份加入2,5-二溴吡(1g,4.20mmol)，且將反應 混合物在室溫下攪拌2小時。在起始物質完全轉換後，以20mlNH4Cl飽和水溶液稀釋反應混合物，且以EtOAc(25ml)萃取產物。以鹽水洗滌有機層、於Na2SO4上乾燥且過濾。在減壓下除去溶劑得到呈棕色油的產物，其進一步經由管柱層析(20%EtOAc於己烷)純化，得到黃色油的純產物。ESI-MS(m/z)：347.(M+H)+。
步驟2：2-(5-溴吡-2-基)乙酸乙酯
將TFA(2.9mL,37.7mmol)在0℃加入步驟1產物(0.5g,1.448mmol)於DCM(5ml)之攪拌溶液中且在0-5℃攪拌1小時。在起始物質完全轉換後，以DCM(20ml)稀釋反應混合物且以水洗滌。在減壓下將有機層蒸發，得到呈黃色油的粗產物，其不需進一步純化而用於下一步驟中。ESI-MS(m/z)：246.95(M+H)+。
步驟3：2-(5-(乙基硫基)吡-2-基)乙酸乙酯
將NaH(0.054g,1.347mmol)在0℃加入步驟2產物(0.300g,1.224mmol)於DMF(3ml)之攪拌溶液中，在0℃添加乙硫醇(0.11mL,1.469mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在起始物質完全轉換後，以10mlNH4Cl飽和溶液稀釋反應混合物，且以EtOAc(15ml)萃取產物。以鹽水洗滌有機層、於Na2SO4上乾燥且過濾。在減壓下除去溶劑得到呈棕色油的產物，其進一步經由管柱層析(5%EtOAc於己烷)純化，得到黃色油的純產物。ESI-MS(m/z)：226.65(M+H)+。
步驟4：2-(5-(乙基硫基)吡-2-基)乙酸鈉
將NaOH(0.093g,2.320mmol)在25℃加入步驟3產物(0.210g,0.928mmol)於THF(2ml)及水(1ml)之攪拌溶液中。將反應混合物在25℃攪拌1小時。在起始物質完全轉換後，將THF自反應混合物中除去且以2ml水稀釋，且將反應混合物冷凍乾燥，得到黃色固體之標題產物。1H NMR(D2O)：8.46(d,J=1.2Hz,1H),8.37(d,J=1.6Hz,1H),3.72(s,2H),3.21(q,J=7.6Hz,2H),1.37(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：198.55(M+H)+。
式(I)化合物之製備
實例1
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
將中間物III-1(150mg,0.412mmol)、接著DIPEA(0.144ml,0.824mmol)及EDC.HCl(118mg,0.618mmol)加入中間物IV-1(94mg,0.412mmol)及HOBT(63mg,0.412mmol)於DCM(5ml)之攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，以DCM稀釋反應混合物，使DCM層分離且蒸餾出以得到粗產物，其經由製備性HPLC純化而得到標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：10.61(s,1H),8.12-8.08(m,2H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.75(s,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.44(t,2H),3.84(s,2H),3.30(q,J=7.6Hz,2H),1.91-1.88(m,2H),1.54-1.51(m,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：574.80(M+H)+。
經由使用實例1所述的方法中之適當起始物質及合適改良，包括如可能需要時之合適添加及/或刪減步驟，其完全在於熟習該項技術者之範 疇內，下列化合物係以類似方法製備。
實例2
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-苯基-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-2。1H NMR(DMSO-d 6)：10.60(s,1H),8.04(d,J=7.6Hz,2H),7.86(d,J=8.0Hz,2H),7.75(s,2H),7.69-7.59(m,5H),3.84(s,2H),3.30(q,J=7.2Hz,2H),1.90(bd,2H),1.54(bd,2H),1.10(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：556.55(M+H)+。
實例3
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-3。1H NMR(DMSO-d 6)：10.63(s,1H),8.26(d,J=8.0Hz,2H),7.99(d,J=8.4Hz,2H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.75(s,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),3.84(s,2H),3.30(q,J=7.2Hz,2H),1.93-1.90(m,2H),1.58-1.55(m,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：624.05(M+H)+。
實例4
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(對甲苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯 基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-4。1H NMR(DMSO-d 6)：10.62(s,1H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.74(s,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.0Hz,2H),3.84(s,2H),3.30(q,J=7.2Hz,2H),2.40(s,3H),1.90-1.87(m,2H),1.53-1.50(m,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：568.05(M-H)。
實例5
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-5。1H NMR(DMSO-d 6)：10.62(s,1H),8.10(m,1H),7.92(m,1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.75(s,2H),7.70-7.68(m,1H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),3.84(s,2H),3.30(q,J=7.2Hz,2H),1.91-1.88(m,2H),1.55-1.52(m,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：592.00(M+H)+。
實例6
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-6。1H NMR(DMSO-d 6)：10.63(s,1H),7.90-7.81(m,4H),7.75(s,2H),7.67-7.57(m,4H),3.84(s,2H),3.28(q, J=7.2Hz,2H),1.90(bd,2H),1.56(bd,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：574.05(M+H)+。
實例7
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-7。1H NMR(DMSO-d 6)：10.63(s,1H),8.15(m,1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.75(s,2H),7.61-7.59(m,3H),7.34(m,1H),3.84(s,2H),3.30(q,J=7.6Hz,2H),1.89-1.87(m,2H),1.56-1.54(m,2H),1.09(t,J=7.6Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：592.00(M+H)+。
實例8
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4,6-三氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-8。1H NMR(DMSO-d 6)：10.62(s,1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.75(s,2H),7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.54(m,2H),3.84(s,2H),3.30(q,J=7.6Hz,2H),1.87(bd,2H),1.56(bd,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：610.05(M+H)+。
實例9
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2-氯-4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-9。1H NMR(DMSO-d 6)：10.61(s,1H),8.12(m,1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.78(d,J=2.8Hz,1H),7.75(s,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.5-7.4(m,1H),3.84(s,2H),3.32(q,J=7.2Hz,2H),1.89(bd,2H),1.55(bd,2H),1.09(t,J=7.6Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：608.50(M+H)+。
實例10
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-10。1H NMR(DMSO-d 6)：10.61(s,1H),8.23(dd,J=2.4 & 7.2Hz,1H),8.1(m,1H),7.86(dd,J=2.0 & 6.4Hz,2H),7.75(s,2H),7.66(t,1H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),3.84(s,2H),3.31(q,J=7.2Hz,2H),1.90(bd,2H),1.54(bd,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：609(M+H)+。
實例11
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,4-二氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-I1。1H NMR(DMSO-d 6)：10.61(s,1H),8.22(d,J=2.0Hz,1H),8.01(dd,J=2.0 & 8.4Hz,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.75(s,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),3.84(s,2H),3.28(q,J=7.6Hz,2H),1.92(m,2H),1.56(m,2H),1.09(t,J= 7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：626.00(M+H)+。
實例12
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-12。1H NMR(DMSO-d 6)：10.61(s,1H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.75(s,2H),7.67(dd,J=2.0 & 8.4Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),3.84(s,2H),3.30(q,J=7.6Hz,2H),1.90(bd,2H),1.56(bd,2H),1.09(t,J=7.6Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：626.00(M+H)+。
實例13
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-13。1H NMR(DMSO-d 6)：10.61(s,1H),8.05(d,J=8.4Hz,2H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.75(s,2H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),3.84(s,2H),3.31(q,J=7.6Hz,2H),1.90(bd,2H),1.54(bd,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：592.00(M+H)+。
實例14
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氰基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-16。1H NMR(DMSO-d 6)：10.63(s,1H),8.21(d,J=8.4Hz,2H),8.08(d,J=8.4Hz,2H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.75(s,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),3.84(s,2H),3.30(q,J=7.2Hz,2H),1.91(bd,2H),1.56(bd,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：581.05(M+H)+。
實例15
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-17。1H NMR(DMSO-d 6)：10.62(s,1H),7.97(t,1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.74(s,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.12(dd,J=2.4 & 8.8Hz,1H),7.00(dd,J=2.4 & 9.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.84(s,2H),3.30(q,J=7.6Hz,2H),1.90-1.86(m,2H),1.53-1.50(m,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：604.05(M+H)+。
實例16
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(噻吩-2-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-18。1H NMR(DMSO-d 6)：10.62(s,1H),8.07-8.05(m,1H),7.96-7.94(m,1H),7.86(d,J=8Hz,2H),7.74(s,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.32-7.30(m,1H),3.83(s,2H),3.30(q,J=7.6Hz,2H),1.87-1.84(m,2H),1.53-1.50(m,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：562.5(M+H)+。
實例17
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(5-氯噻吩-2-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-19。1H NMR(DMSO-d 6)：10.61(s,1H),7.86-7.83(m,3H),7.74(s,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=4.4Hz,1H),3.83(s,2H),3.28(q,J=7.6Hz,2H),1.86-1.83(m,2H),1.53-1.50(m,2H),1.09(t,J=7.6Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：598.00(M+H)+。
實例18
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(5-甲基噻吩-2-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-20。1H NMR(DMSO-d 6)：10.61(s,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.76(d,J=3.6Hz,1H),7.73(s,2H),7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.03(d,J=3.6Hz,1H),3.83(s,2H),3.28(q,J=7.2Hz,2H),2.54(s,3H),1.85-1.82(m,2H),1.51-1.48(m,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：576.00(M+H)+。
實例19
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(吡啶-3-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-21。1H NMR(DMSO-d 6)：10.62(s,1H),9.19-9.18(m,1H),8.85-8.84(m,1H),8.42-8.39(m,1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.75(s,2H),7.65-7.59(m,3H),3.84(s,2H),3.30(q,J=7.2Hz,2H),1.93-1.90(m,2H),1.57-1.54(m,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：557.05(M+H)+。
實例20
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-22。1H NMR(DMSO-d 6)：10.62(s,1H),8.84(d,J=1.6Hz,1H),8.27(dd,J=2.4 & 8.4Hz,1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.75(s,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.03(d,J=9.2Hz,1H),3.95(s,3H),3.84(s,2H),3.31(q,J=7.6Hz,2H),1.91-1.88(m,2H),1.54-1.51(m,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：587.05(M+H)+。
實例21
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯甲基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯 基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-24。1H NMR(DMSO-d 6)：10.59(s,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.71(s,2H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.38-7.35(m,2H),7.20-7.16(m,2H),4.3(s,2H),3.82(s,2H),3.29(q,J=7.2Hz,2H),1.76-1.73(m,2H),1.47-1.44(m,2H),1.08(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：586.05(M-H)。
實例22
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-25。1H NMR(DMSO-d 6)：10.61(s,1H),7.98(dd,J=2.0 & 6.8Hz,2H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.74(s,2H),7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.14(dd,J=2.4 & 7.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.83(s,2H),3.30(q,J=7.2Hz,2H),1.89-1.86(m,2H),1.52-1.49(m,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：586.10(M+H)+。
實例23
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-異丙基-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-26。1H NMR(DMSO-d 6)：10.60(s,1H),7.85(dd,J=2 & 6.8Hz,2H),7.71(s,2H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),3.82(s,2H),3.30(q,J=7.2Hz,2H),3.24-3.17(m,1H),1.78-1.74(m,2H),1.46-1.43(m,2H),1.27(d,6H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：520.90(M-H)。
實例24
N-(4-(1-(1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3,5-二氯苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-27。1H NMR(DMSO-d 6)：10.60(s,1H),9.44(s,1H),7.85(dd,J=1.6 & 6.4Hz,2H),7.73(s,2H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),3.83(s,2H),3.30(q,J=7.2Hz,2H),1.81-1.78(m,2H),1.51-1.48(m,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：478.0(M-H)。
實例25
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-28。1H NMR(DMSO-d 6)：10.59(s,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.71(s,2H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),3.82(s,2H),3.30(q,J=7.6Hz,2H),2.26-2.22(m,1H),1.74-1.71(m,2H),1.43-1.40(m,2H),1.21-1.18(m,2H),1.17-1.10(m,5H)。ESI-MS(m/z)：520.65(M+H)+。
實例26
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-29。1H NMR(DMSO-d 6)：10.60(s,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.72(s,2H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),3.83(s,2H),3.74(m,1H),3.30(q,J=7.2Hz,2H),3.11-3.06(m,2H),2.96-2.90(m,2H),1.80-1.77(m,2H),1.49-1.48(m,2H),1.09(t,3H)。ESI-MS(m/z)：570.05(M+H)+。
實例27
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-30。1H NMR(DMSO-d 6)：10.59(s,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.72(s,2H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),3.86(bd,2H),3.82(s,2H),3.44-3.39(m,2H),3.31-3.24(m,3H),1.92(bd,2H),1.78(m,2H),1.71-1.66(m,2H),1.47-1.44(m,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：565.05(M+H)+。
實例28
N-(3,5-二氟-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-31。1H NMR(DMSO-d 6)：10.65(s,1H),8.11-8.07(m,2H),7.85(t,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.46-7.42(m,2H),7.35-7.32(m,2H),3.84(s,2H),3.30(q,J=7.2Hz,2H),1.73-1.70(m,2H),1.45-1.42(m,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：540.05(M-H)。
實例29
N-(3-氯-5-氟-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-32。1H NMR(DMSO-d 6)：10.65(s,1H),8.12-8.08(m,2H),7.86(d,J=8.0Hz,2H),7.61-7.57(m,3H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.44(t,2H),3.84(s,2H),3.30(q,J=7.2Hz,2H),1.79(bs,2H),1.48(bs,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：558.05(M+H)+。
實例30
N-(3-氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-5-氟苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-33。1H NMR(DMSO-d 6)：10.65(s,1H),8.05(dd,J=2.0 & 6.8Hz,2H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.68(m,2H),7.59(m,3H),7.53(m,1H),3.84(s,2H),3.30(q,J=7.6Hz,2H),1.80(bs,2H),1.48(bs,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：574.05(M+H)+。
實例31
N-(3-氯-5-氟-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-34。1H NMR(DMSO-d 6)：10.65(s,1H),8.25(d,J=8.0Hz,2H),7.98(d,J=8.4Hz,2H),7.86(dd,J=1.6 & 8.4Hz,2H),7.61-7.53(m,3H),7.51(d,1H),3.84(s,2H),3.30(q,J=7.6Hz,2H),1.82(bs,2H),1.51(bs,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：608.45(M+H)+。
實例32
N-(3-氯-4-(1-(5-(4-氰基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-5-氟苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-35。1H NMR(DMSO-d 6)：10.65(s,1H),8.20(d,J=8.4Hz,2H),8.08(d,J=8.4Hz,2H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.61-7.58(m,3H),7.54(m,1H),3.84(s,2H),3.30(q,J=7.2Hz,2H),1.81(bs,2H),1.50(bs,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：565.10(M+H)+。
實例33
2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-(4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-36。1H NMR(DMSO-d 6)：10.15(s,1H),8.12-8.08(m,2H),7.85(d,J=8.0Hz,2H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.46-7.42(m,2H),7.27(s,2H),3.77(s,2H),3.29(q,J=7.2Hz,2H),2.27(s,6H),1.76-1.73(m,2H),1.32-1.30(m,2H),1.10(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：534.15(M+H)+。
實例34
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-37。1H NMR(DMSO-d 6)：10.63(s,1H),8.18(dd,J=2.0 & 6.8Hz,2H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.75(s,2H),7.61-7.58(m,4H),3.84(s,2H),3.30(q,J=7.2Hz,2H),1.91-1.88(m,2H),1.56-1.53(m,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：640.00(M+H)+。
實例35
N-(3,5-二氯-4-(1-(3-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-38。1H NMR(DMSO-d 6)：10.64(s,1H),7.97-7.90(m,2H),7.86(d,J=8.0Hz,2H),7.79(s,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.36(t,2H),3.84(s,2H),3.30(q,J=7.2Hz,2H),2.13-2.09(m,2H),1.76-1.72(m,2H),1.09(t,J=7.6Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：574.00(M+H)+。
實例36
N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-39。1H NMR(DMSO-d 6)：10.64(s,1H),7.86(d,J=8Hz,2H),7.76(s,2H),7.63-7.59(m,4H),7.2-7.1(m,1H),3.84(s,2H),3.30(q,J=7.6Hz,2H),2.06-2.02(m,2H),1.64-1.60(m,2H),1.09(t,J=7.6Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：547.65(M+H)+。
實例37
2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-(4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-40。1H NMR(DMSO-d 6)：10.17(s,1H),7.86(d,J=8.0Hz,2H),7.61-7.57(m,4H),7.29(s,2H),7.19-7.16(m,1H),3.78(s,2H),3.30(q,J=7.2Hz,2H),2.50(s,6H),1.91-1.89(m,2H),1.42-1.39(m,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：507.15(M+H)+。
實例38
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基) 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-41。1H NMR(DMSO-d 6)：10.62(s,1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.75(s,2H),7.61-7.57(m,4H),7.44(s,1H), 7.27(t,2H),3.84(s,2H),3.28(q,J=7.2Hz,2H),1.94-1.91(m,2H),1.50-1.47(m,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：573.05(M+H)+。
實例39
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基) 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-42。1H NMR(DMSO-d 6)：10.66(s,1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.76(s,2H),7.61-7.48(m,4H+3H),3.84(s,2H),3.28(q,J=7.6Hz,2H),1.93(m,2H),1.50(m,2H),1.11(t,3H)。ESI-MS(m/z)：589.95(M+H)+。
實例40
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基) 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-43。1H NMR(DMSO-d 6)：10.62(s,1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.75(s,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.47(dd,J=2.0 & 12.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.22(t,1H),3.847(s,3H),3.840(s,2H),3.30(q,J=7.2Hz,2H),1.94-1.91(m,2H),1.49-1.46(m,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：603.60(M+H)+。
實例41
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯 基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-2及中間物III-1。1H NMR(DMSO-d 6)：10.69(s,1H),8.96(d,J=2Hz,1H),8.28(dd,J=2.4 & 8.0Hz,1H),8.12-8.09(m,2H),7.75(s,2H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.45(t,2H),4.05(s,2H),3.43(q,J=7.2Hz,2H),1.91-1.88(m,2H),1.55-1.52(m,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：575.05(M+H)+。
實例42
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-2及中間物III-3。1H NMR(DMSO-d 6)：10.69(s,1H),8.96(d,J=2Hz,1H),8.28-8.24(m,3H),7.99(d,J=8.4Hz,2H),7.76(s,2H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),4.05(s,2H),3.43(q,J=7.2Hz,2H),1.94-1.90(m,2H),1.58-1.55(m,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：625.60(M+H)+。
實例43
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(對甲苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-2及中間物III-4。1H NMR(DMSO-d 6)：10.69(s,1H),8.96(d,J=2Hz,1H),8.28(dd,J=2.4 & 8.0Hz,1H),7.93(d,J=8.4 Hz,2H),7.75(s,2H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),4.05(s,2H),3.41(q,J=7.6Hz,2H),2.4(s,3H),1.89-1.88(m,2H),1.53-1.52(m,2H),1.13(t,J=7.6Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：571.05(M+H)+。
實例44
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-2及中間物III-5。1H NMR(DMSO-d 6)：10.69(s,1H),8.96(d,J=2.0Hz,1H),8.28(dd,J=2.4 & 8.0Hz,1H),8.12-8.10(m,1H),7.94(bs,1H),7.75(s,2H),7.72-7.68(m,2H),4.05(s,2H),3.43(q,J=7.6Hz,2H),1.91-1.88(m,2H),1.56-1.53(m,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：593.00(M+H)+。
實例45
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,4,5-三氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-2及中間物III-23。1H NMR(DMSO-d 6)：10.69(s,1H),8.96(d,J=2Hz,1H),8.28(dd,J=2.4 & 8.4Hz,1H),8.03(m,2H),7.76(s,2H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),4.05(s,2H),3.43(q,J=7.6Hz,2H),1.92-1.89(m,2H),1.57-1.54(m,2H),1.15(t,J=7.6Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：611.00(M+H)+。
實例46
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2-氯-4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-2及中間物III-9。1H NMR(DMSO-d 6)：10.70(s,1H),8.96(d,J=2.0Hz,1H),8.28(dd,J=2.4 & 8.4Hz,1H),8.15(dd,J=6&8.8Hz,1H),7.78(d,J=2.4Hz,1H),7.76(s,2H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.49-7.46(m,1H),4.05(s,2H),3.43(q,J=7.2Hz,2H),1.91-1.88(m,2H),1.57-1,54(m,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：610.45(M-H)。
實例47
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-2及中間物III-10。1H NMR(DMSO-d 6)：10.69(s,1H),8.96(d,J=2.0Hz,1H),8.28(dd,J=2.4 & 8.4Hz,1H),8.24(dd,J=2.0 & 6.8Hz,1H),8.2-8.1(m,1H),7.76(s,2H),7.72-7.66(m,2H),4.05(s,2H),3.41(q,J=7.6Hz,2H),1.91(bd,2H),1.55(bd,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：609.00(M+H)+。
實例48
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,4-二氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-2及中間物III-11。1H NMR(DMSO-d 6)：10.69(s,1H),8.96(d,J=2.4Hz,1H),8.28(dd,J=2.4 & 8.4Hz,1H),8.23(d,J=2.0Hz,1H),8.01(dd,J=2.0 & 8.4Hz,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.76(s,2H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),4.05(s,2H),3.41(q,J=7.6Hz,2H),1.91(bd,2H),1.56(bd,2H),1.13(t,J=7.6Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：627.00(M+H)+。
實例49
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-2及中間物III-12。1H NMR(DMSO-d 6)：10.69(s,1H),8.96(d,J=2.0Hz,1H),8.26(d,J=2.4Hz,1H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.76(s,2H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.67(dd,J=2.0 & 8.4Hz,1H),4.05(s,2H),3.41(q,J=7.6Hz,2H),1.90(bd,2H),1.56(bd,2H),1.13(t,J=7.6Hz,3H).ESI-MS(m/z)：626.95(M+H)+。
實例50
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-2及中間物III-13。1H NMR(DMSO-d 6)：10.68(s,1H),8.96(d,J=2.0Hz,1H),8.3-8.2(m,1H),8.06(d,J=8.8Hz,2H),7.75(s,2H),7.72-7.67(m,3H),4.05(s,2H),3.41(q,J=7.2Hz,2H),1.90(bd, 2H),1.55(bd,2H),1.13(t,J=7.6Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：592.95(M+H)+。
實例51
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3-氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-2及中間物III-14。1H NMR(DMSO-d 6)：10.69(s,1H),8.96(d,J=2.4Hz,1H),8.28(dd,J=2.4 & 8.4Hz,1H),8.03(d,J=1.6Hz,1H),8.01(d,J=8.0Hz,1H),7.78(bs,1H),7.76(s,2H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.66-7.62(m,1H),4.05(s,2H),3.43(q,J=7.2Hz,2H),1.92-1.89(m,2H),1.56-1.53(m,2H),1.13(t,J=7.6Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：593.00(M+H)+。
實例52
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-2及中間物III-15。1H NMR(DMSO-d 6)：10.68(s,1H),8.96(d,J=2.4Hz,1H),8.26(d,J=2.4Hz,1H),7.99(d,J=8.8Hz,2H),7.75(s,2H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.14(d,J=8.8Hz,2H),4.05(s,2H),3.85(s,3H),3.41(q,J=7.2Hz,2H),1.88(bd,2H),1.52(bd,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：587.05(M+H)+。
實例53
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氰基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-2及中間物III-16。1H NMR(DMSO-d 6)：10.69(s,1H),8.96(d,J=1.6Hz,1H),8.26(m,1H),8.21(d,J=8.4Hz,2H),8.08(d,J=8.4Hz,2H),7.76(s,2H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),4.05(s,2H),3.41(q,J=7.6Hz,2H),1.91(bd,2H),1.57(bd,2H),1.13(t,J=7.6Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：582.05(M+H)+。
實例54
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(5-氯噻吩-2-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-2及中間物III-19。1H NMR(DMSO-d 6)：10.68(s,1H),8.96(d,J=2.0Hz,1H),8.28(dd,J=2.4 & 8.0Hz,1H),7.87(d,J=4.0Hz,1H),7.75(s,2H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=4.0Hz,1H),4.04(s,2H),3.43(q,J=7.2Hz,2H),1.86-1.83(m,2H),1.54-1.51(m,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：598.95(M+H)+。
實例55
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-2及中間物III-29。1H NMR(DMSO-d 6)：10.67 (s,1H),8.95(d,J=2.0Hz,1H),8.27(dd,J=2.4 & 8.0Hz,1H),7.73(s,2H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),4.04(s,2H),3.73-3.71(m,1H),3.41(q,J=7.2Hz,2H),3.13-3.06(m,2H),3.0-2.90(m,2H),1.80-1.78(m,2H),1.77-1.49(m,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：571.05(M+H)+。
實例56
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-2及中間物III-28。1H NMR(DMSO-d 6)：10.64(s,1H),8.95(d,J=2.4Hz,1H),8.27(dd,J=2.8 & 8.4Hz,1H),7.71(s,2H),7.69(d,1H),4.03(s,2H),3.42(q,J=7.2Hz,2H),2.24(m,1H),1.73-1.72(m,2H),1.43-1.42(m,2H),1.20-1.17(m,2H),1.14(t,J=7.2Hz,3H),1.05-1.04(m,2H)。ESI-MS(m/z)：520.90(M-H)。
實例57
2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-N-(4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-2及中間物III-36。1H NMR(DMSO-d 6)：10.20(s,1H),8.95(d,J=1.6Hz,1H),8.27(dd,J=2.4 & 8.4Hz,1H),8.12-8.08(m,2H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.44(t,2H),7.28(s,2H),3.99(s,2H),3.42(q,J=7.2Hz,2H),2.27(s,6H),1.76-1.73(m,2H),1.33-1.32(m,2H),1.12(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：535.15(M+H)+。
實例58
N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-2及中間物III-39。1H NMR(DMSO-d 6)：10.70(s,1H),8.96(d,J=2.0Hz,1H),8.27(d,J=2.4Hz,1H),7.77(s,2H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.63-7.60(m,2H),7.1-7.2(m,1H),4.06(s,2H),3.41(q,J=7.2Hz,2H),2.05-2.04(bd,2H),1.63(bd,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：548.00(M+H)+。
實例59
2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-N-(4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-2及中間物III-40。1H NMR(DMSO-d 6)：10.22(s,1H),8.96(d,J=2.0Hz,1H),8.28(dd,J=2.4 & 8.4Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.61-7.57(m,2H),7.30(s,2H),7.19-7.14(m,1H),4.01(s,2H),3.43(q,J=7.6Hz,2H),2.28(s,6H),1.92-1.89(m,2H),1.43-1.42(m,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：508.15(M+H)+。
實例60
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基) 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺 醯基)吡啶-2-基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-2及中間物III-41。1H NMR(DMSO-d 6)：10.69(s,1H),8.96(s,1H),8.28(d,J=6.4Hz,1H),7.76(s,2H),7.72(d,J=6.4Hz,1H),7.62-7.58(m,2H),7.44(s,1H),7.28(t,2H),4.05(s,2H),3.43(q,J=6.8Hz,2H),1.93(m,2H),1.50(m,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：574.10(M+H)+。
實例61
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺亞胺醯基)苯基)乙醯胺之製備
步驟1：((4-(2-((3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)(乙基)(側氧基)-γ6-硫亞基(sulfanylidene))胺基甲酸苯甲基酯
製備係使用中間物IV-3及中間物III-1，其使用如實例1所述類似的過程且直接用於下一步驟。
步驟2：N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺亞胺醯基)苯基)乙醯胺
將步驟1產物(250mg,0.353mmol)在0℃緩慢加入硫酸(1mL)中且在室溫下攪拌1小時。以K2CO3溶液鹼化反應混合物且以EtOAc萃取。使有機層於Na2SO4上乾燥且蒸餾出以得到粗產物。將粗產物經由製備性HPLC純化，得到90mg純產物。1H NMR(DMSO-d 6)：10.61(s,1H),8.12-8.09(m,2H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.75(s,2H),7.57(d,J=8.0Hz,2H),7.45(t,2H),3.81(s,2H),3.21(q,J=6.8Hz 2H),1.91-1.88(m,2H),1.54-1.51(m,2H),1.06(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：573.95(M+H)+。
實例62
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺亞胺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-3及中間物III-3，其使用如實例61所述類似的過程。1H NMR(DMSO-d 6)：10.62(s,1H),8.26(d,J=8.0Hz,2H),7.98(d,J=8.4Hz,2H),7.87(d,J=8.4Hz,2H),7.75(s,2H),7.58(d,J=8.0Hz,2H),3.82(s,2H),3.21(q,J=7.2Hz 2H),1.93-1.90(m,2H),1.57-1.50(m,2H),1.06(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：623.00(M+H)+。
實例63
2-(4-(N-環丙基胺磺醯基)苯基)-N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-4及中間物III-1。1H NMR(DMSO-d 6)：10.61(s,1H),8.12-8.09(m,2H),7.90(bd,1H),7.78(s,2H),7.76(d,J=4.4Hz,2H), 7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.45(t,2H),3.81(s,2H),2.08-2.05(m,1H),1.91-1.88(m,2H),1.54-1.51(m,2H),0.49-0.39(m,4H)。ESI-MS(m/z)：599.05(M-H)。
實例64
2-(4-(N-環丙基胺磺醯基)苯基)-N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-4及中間物III-3。1H NMR(DMSO-d 6)：10.62(s,1H),8.26(d,J=8Hz,2H),7.99(d,J=8.4Hz,2H),7.90(bd,1H),7.78(s,2H),7.76(d,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),3.81(s,2H),2.2-2.1(m,1H),1.92(bd,2H),1.56(bd,2H),0.46-0.37(m,4H)。ESI-MS(m/z)：649.05(M-H)。
實例65
2-(4-(N-環丙基胺磺醯基)苯基)-N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-4及中間物III-39。1H NMR(DMSO-d 6)：10.62(s,1H),7.90(d,J=2.4Hz,1H),7.78(d,2H),7.76(s,2H),7.62-7.59(m,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.2-7.1(m,1H),3.81(s,2H),2.06-2.04(m,3H),1.63-1.62(m,2H),0.48(m,2H),0.38(m,2H)。ESI-MS(m/z)：574.50(M+H)+。
實例66
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯 基)-2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)乙醯胺之製備
步驟1：N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(6-(乙基硫基)吡啶-3-基)乙醯胺
製備係使用中間物V-1及中間物III-1，其使用如實例1所述類似的過程。ESI-MS(m/z)：543.05(M+H)+。
步驟2：N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)乙醯胺
將過一硫酸氫鉀(oxone)(0.204g,0.331mmol)加入步驟1產物(60mg,0.110mmol)於丙酮(5ml)及水(2ml)之攪拌溶液中，且在室溫下攪拌3小時。以EtOAc稀釋反應混合物、以水洗滌且在減壓下蒸發，得到呈固體之標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：10.66(s,1H),8.73(d,J=1.2Hz,1H),8.12-8.08(m,4H),7.74(s,2H),7.45(t,2H),3.93(s,2H),3.44(q,J=7.2Hz,2H),1.90-1.89(m,2H),1.54-1.53(m,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：575.50(M+H)+。
經由使用實例66所述的方法中之適當起始物質及合適改良，包括如可能需要時之合適添加及/或刪減步驟，其完全在於熟習該項技術者之範疇內，下列化合物係以類似方法製備。
實例67
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯 基)-2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物V-1及中間物III-3。1H NMR(DMSO-d 6)：10.67(s,1H),8.74(d,J=1.6Hz,1H),8.26(d,J=8.0Hz,2H),8.09(d,J=2.0Hz,1H),8.05(d,J=8.0Hz,1H),7.99(d,J=8.0Hz,2H),7.75(s,2H),3.93(s,2H),3.46(q,J=7.6Hz,2H),1.93-1.90(m,2H),1.58-1.56(m,2H),1.13(t,J=7.6Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：625.05(M+H)+。
實例68
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物V-1及中間物III-5。1H NMR(DMSO-d 6)：10.66(s,1H),8.73(d,J=1.2Hz,1H),8.12-8.08(m,2H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.74(s,2H),7.72-7.65(m,1H),3.93(s,2H),3.46(q,J=7.2Hz,2H),1.91-1.88(m,2H),1.56-1.53(m,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：593.65(M+H)+。
實例69
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物V-1及中間物III-7。1H NMR(DMSO-d 6)：10.65(s,1H),8.73(d,J=1.6Hz,1H),8.15-8.10(m,1H),8.09(d,J=2.4Hz,1H),8.05(d,J=8.0Hz,1H),7.74(s,2H),7.62-7.56(m,1H),7.34-7.33(m,1H),3.93(s,2H),3.46(q,J=7.2Hz,2H),1.90-1.87(m,2H),1.56-1.53(m,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：593.00(M+H)+。
實例70
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物V-1及中間物III-10。1H NMR(DMSO-d 6)：10.67(s,1H),8.73(d,J=1.6Hz,1H),8.24(dd,J=2.0 & 6.8Hz,1H),8.11-8.03(m,3H),7.74(s,2H),7.68-7.64(m,1H),3.93(s,2H),3.46(q,J=7.6Hz,2H),1.92-1.89(m,2H),1.56-1.53(m,2H),1.12(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：609.00(M+H)+。
實例71
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,4-二氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物V-1及中間物III-11。1H NMR(DMSO-d 6)：10.67(s,1H),8.73(bs,1H),8.23(d,J=2.0Hz,1H),8.11-7.99(m,3H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.74(s,2H),3.93(s,2H),3.46(q,J=7.6Hz,2H),1.92-1.89(m,2H),1.56-1.53(m,2H),1.12(t,J=7.2Hz,3H).ESI-MS(m/z)：626.95 (M+H)+。
實例72
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物V-1及中間物III-13。1H NMR(CDCl3)：8.74(s,1H),8.63(d,J=1.6Hz,1H),8.08-8.04(m,3H),7.97(dd,J=2.0 & 8Hz,1H),7.56-7.52(m,2H),7.49(s,2H),3.76(s,2H),3.44(q,J=7.6Hz,2H),2.09-2.06(m,2H),1.60-1.55(m,2H),1.32(t,J=7.6Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：593.00(M+H)+。
實例73
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氰基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物V-1及中間物III-16。1H NMR(DMSO-d 6)：10.67(s,1H),8.73(d,J=1.6Hz,1H),8.21(dd,J=2.0 & 6.8Hz,2H),8.11-8.03(m,4H),7.74(s,2H),3.93(s,2H),3.46(q,J=7.2Hz,2H),1.93-1.90(m,2H),1.58-1.55(m,2H),1.12(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：582.05(M+H)+。
實例74
N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物V-1及中間物III-39。1H NMR(CDCl3)：9.62(s,1H),8.53(d,J=2.0Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.91(dd,J=2.0 & 8.0Hz,1H),7.56(s,2H),7.48(dd,J=4.8 & 8.8Hz,1H),7.28-7.26(m,1H),7.12-7.08(m,1H),3.68(s,2H),3.43(q,J=7.6Hz,2H),2.23-2.20(m,2H),1.70-1.67(m,2H),1.32(t,J=7.6Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：548.00(M+H)+。
實例75
2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)-N-(4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物V-1及中間物III-36。1H NMR(DMSO-d 6)：10.19(s,1H),8.73(d,J=1.2Hz,1H),8.12-8.07(m,3H),8.04(d,J=8.0Hz,1H),7.46-7.42(m,2H),7.27(s,2H),3.86(s,2H),3.46(q,J=7.2Hz,2H),2.27(s,6H),1.76-1.73(m,2H),1.33-1.30(m,2H),1.12(t,J=7.2Hz,3H).ESI-MS(m/z)：535.15(M+H)+。
實例76
2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)-N-(4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物V-1及中間物III-40。1H NMR(DMSO-d 6)：10.22(s,1H),8.73(s,1H),8.10-8.03(m,2H),7.60(dd,J=3.6 & 8.4Hz,2H),7.29(s,2H),7.18-7.16(m,1H),3.87(s,2H),3.46(q,J=7.6Hz,2H),2.28(s,6H),1.92-1.89(m,2H),1.43-1.40(m,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)： 508.15(M+H)+。
實例77
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡 -2-基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物V-2及中間物III-1。1H NMR(DMSO-d 6)：10.72(s,1H),9.17(d,J=1.6Hz,1H),8.93(d,J=1.2Hz,1H),8.12-8.09(m,2H),7.74(s,2H),7.47-7.42(m,2H),4.17(s,2H),3.51(q,J=7.6Hz,2H),1.90(bd,2H),1.54(bd,2H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：576.95(M+H)+。
實例78
N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡 -2-基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物V-2及中間物III-39。1H NMR(CDCl3)：9.61(s,1H),9.23(d,J=1.2Hz,1H),8.78(d,J=1.2Hz,1H),7.60(s,2H),7.56-7.53(m,1H),7.21(dd,J=2.4 & 8.0Hz,1H),7.08-7.03(m,1H),4.00(s,2H),3.47(q,J=7.2Hz,2H),2.19-2.16(m,2H),1.67-1.63(m,2H),1.37(t,J=7.6Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：549.55(M+H)+。
實例79
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,3,4- 二唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-1及中間物III-44。1H NMR(DMSO-d 6)：10.65(s,1H),7.99-7.95(m,2H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.77(s,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.43-7.39(m,2H),3.84(s,2H),3.30(q,J=7.2Hz,2H),2.06-2.03(m,2H),1.62-1.59(m,2H),1.09(t,J=7.6Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：574.05(M+H)+。
實例80
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,3,4- 二唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺之製備
製備係使用中間物IV-2及中間物III-44。1H NMR(DMSO-d 6)：10.71(s,1H),8.96(d,J=2.4Hz,1H),8.28(dd,J=2.0 & 8.0Hz,1H),7.99-7.95(m,2H),7.78(s,2H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.41(t,2H),4.05(s,2H),3.41(q,J=7.2Hz,2H),2.06-2.03(m,2H),1.63-1.60(m,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z)：575.45(M+H)+。
下列化合物可經由如上所述類似之過程製備，其反應、反應條件、試劑及試劑的量之適當變化係在熟習該項技術者之範疇內。
實例81
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例82
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例83
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例84
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氰基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例85
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例86
N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例87
N-(3,5-二氯-4-(1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例88
N-(3,5-二氯-4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例89
N-(3,5-二氯-4-(1-(3-(4-氰基苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例90
N-(3,5-二氯-4-(1-(3-(3,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例91
N-(3,5-二氯-4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例92
N-(3,5-二氯-4-(1-(3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例93
N-(3,5-二氯-4-(1-(3-(對甲苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例94
N-(3,5-二氯-4-(1-(3-苯基-1,2,4- 二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例95
N-(3,5-二氯-4-(1-(3-環丙基-1,2,4- 二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例96
N-(3,5-二氯-4-(1-(3-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4- 二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例97
N-(3,5-二氯-4-(1-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例98
2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-(4-(1-(3-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺之製備
實例99
2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-(4-(1-(5-(4-氟苯基) 唑-2-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺之製備
實例100
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺亞胺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例101
N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺亞胺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例102
N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氯苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺亞胺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例103
N-(4-(1-(苯并[d] 唑-2-基)環丙基)-3,5-二氯苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例104
N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氯苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例105
N-(3,5-二氯-4-(1-(6-(三氟甲基)苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例106
N-(4-(1-(苯并[d] 唑-2-基)環丙基)-3,5-二氯苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺之製備
實例107
N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氯苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺之製備
實例108
N-(3,5-二氯-4-(1-(6-(三氟甲基)苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺之製備
實例109
N-(4-(1-(6-氯苯并[d] 唑-2-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺之製備
實例110
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,3,4- 二唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例111
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,4- 二唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例112
N-(4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,3,4- 二唑-2-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例113
2-(4-(N-環丙基胺磺醯基)苯基)-N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)乙醯胺之製備
實例114
2-(4-(N-環丙基胺磺醯基)苯基)-N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氯苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)乙醯胺之製備
實例115
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-環丙基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例116
N-(4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3,5-二氟苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例117
N-(3,5-二氟-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例118
N-(4-(1-(5-(4-氰基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3,5-二氟苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例119
N-(4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例120
N-(3,5-二甲基-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
實例121
N-(4-(1-(5-(4-氰基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之製備
體外活性：
5XRORE為主的螢光素酶分析：
人類RORγt(hRORγt)抑制劑係於RORE(RORγt反應元件)為主的螢光素酶分析中篩選，其藉由5X RORE(RORγt反應元件的5個銜接重複本(tandem repeats)及全長人類RORγt一起於COS-7細胞中之瞬時轉染。COS-7細胞係在2mM麩醯胺酸及1X丙酮酸鈉之存在下維持呈單層於完全DMEM(高葡萄糖)培養基中。轉染之前一天，15000個細胞係接種於100μl不含抗生素的培養基之96凹槽細胞培養盤中，且在37℃於含5%CO2之潮濕箱O/N中培養。在轉染之前，以新鮮的完全生長培養基餵養細胞且使其培養直到添加轉染複合物為止。用於必要數目凹槽之轉染複合物係製備自pGL2-啟動子-5XRORE-Luc質體、pcDNA3.1(+)-hRORγt表現質體、pβ-GAL質體(轉染對照組)及Lipofectamine 3000(Invitrogen)。將50μl轉染複合物加入100μl完全培養基於各自凹槽中、溫和混合且使平盤在37℃於含5%CO2之潮濕箱中培養5-6小時。在5小時轉染後，將凹槽內容物通風，且在37℃於含5%CO2之潮濕箱中於不含血清、具有最終DMSO濃度0.2%之培養基中以增加濃度的RORγt反向激動劑處理細胞18-20小時。次日，將細胞溶解且分別使用Promega’s螢光素酶分析系統及內部製得的β-GAL分析緩衝液分析溶解物之螢光素酶及β-GAL活性。以β-GAL使螢光素酶訊號常態化且以相關於10nM對照組配體之活性測定%活性。
本發明化合物所顯現之以在100nM濃度時的%抑制形式的RORγt抑制活性被發現非常良好。所選擇的化合物之IC50接著係藉由%活性之非線性回歸分析而測定，針對化合物濃度作圖(表4)。
人類IL-17抑制分析：
將周邊血液單核細胞(PBMCs)自健康志願者中分離出來且進行T細胞極化分析。將兩百萬個PBMCs置於塗覆抗-CD3(Biolegend,US)的96-凹槽平盤中，且將1μg/mL抗-CD28(Biolegend,US)以及RORγt抑制劑或媒劑對照組一起加入，並在37℃及5%CO2下培養72小時。在培養時間最終時，將上清液收集並使用三明治效速免疫分析法(Mabtech AB,Sweden)分析分泌的IL-17。使用Graphpad Prism分析結果，且取得測試化合物之最大抑制一半的濃度(IC50)(表4)。
上述結果顯示當與表1中所示的化合物A及B比較時，本發明之化合物於螢光素酶及IL-17分析二者中已顯現極大增進的活性。此活性之進一步確認係藉由評估所選擇化合物於動物模式中其等體內活性而達成。
體內活性：
在EAE小鼠模型中之效果：
EAE係於C57BL/6野生型小鼠中經由在背上四個部位以200μg/小鼠之於含補充5mg/ml結核分枝桿菌(菌株H37Ra)的IFA乳劑之MOG胜肽皮下(s.c.)注射而誘發。溶解於PBS之百日咳毒素係以200ng/小鼠在免疫接種(第0天)之時及48小時之後經腹膜內(i.p.)注射。以0-5等級將小鼠每日評分。0，無臨床疾病；1，跛行/鬆弛尾巴；2，中等後肢虛弱；3，後肢完全癱瘓；4，完全後肢癱瘓，帶有部份前肢癱瘓；5，死亡。當實驗進行時，所有小鼠為6-10週年齡，測試化合物或其媒劑係由第0天至第20天經口投予。
當口服給予50mg/kg BID時，所選擇的化合物已顯示臨床分數>90%之抑制。
在膠原誘發的關節炎模型中之效果
以天然牛第II型膠原(Chondrex,Redmond,WA)與佛氏(Freund’s)完全佐劑以2：1的比例混合在第0及21天時於尾巴基部皮下注射雄性DBA1j(8至12-週大)的小鼠。觀察動物臨床分數且將類似分數分派為不同群組，接著投藥給小鼠且測定臨床分數3週。關節炎程度係根據每腳掌0-4之臨床分數而測定且對所有四隻腳掌總結。
當口服給予30mg/kg BID時，所選擇的化合物已顯示臨床分數75%之降低。
在咪喹莫特(imiquimod)誘發的牛皮癬模型之效果
以咪喹莫特(IMQ)乳霜(5%)或油(petroleum)(非發炎性惰性乳霜)處理C57BL/6j雄性小鼠(在試驗起始時8-10週大)。在施用IMQ乳霜於皮膚上之前將小鼠麻醉，測試化合物或其媒劑係在IMQ施用之前一小時經口投予。處理在第0天開始且每天兩次持續6天，針對皮膚紅斑及剝落將小鼠每日評分，在施用IMQ之前使用工程師測徑器(Incyte)每日測量耳朵厚度。
當口服給予3mg/kg BID時，所選擇的化合物已顯示耳朵厚度40%之降低。
應用習用技術提供醫藥組成物。較佳地，組成物係呈含有有效量的活性成分(亦即根據本發明的式(I)化合物)之單位劑型。
在醫藥組成物及其單位劑型中活性成分(亦即根據本發明的式(I)化合物)之量可視特別施用方法、特別化合物之效力及所欲濃度而改變及廣泛調整。通常，活性成分之量將介於組成物重量計之0.5%至90%範圍間。
在具體實例之一中，本發明之式(I)可與一或多種合適的醫藥活性劑共同投予。在一特別具體實例中，本發明之醫藥組成物可與一或多種其他治療化合物或佐劑共同投予或可包括一或多種其他治療化合物或佐劑，例如但不限於其他(1)TNF-a抑制劑；(2)非選擇性COX-1/COX-2抑制劑；(3)COX-2抑制劑；(4)用於發炎性疾病及自體免疫疾病之其他藥劑，包括葡萄糖皮質素、胺甲喋呤、來氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、環孢黴素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、青黴胺(penicillamine)、布西拉明(bucillamine)、阿克他利(actarit)、咪唑立濱(mizoribine)、氯苯札利(lobenzarit)、環索奈德(ciclesonide)、羥氯喹(hydroxychloroquin)、d-青黴胺、硫代蘋果酸(aurothiomalate)、金諾芬(auranofin)或非經腸胃或經口之金、環磷醯胺、Lymphostate-B、BAFF/APRIL抑制劑及CTLA-4-Ig或其模擬物，(5)白三烯生物合成抑制劑、5-脂肪加氫酶抑制劑或5-脂肪加氫酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑；(6)LTD4受體拮抗劑；(7)PDE4抑制劑；(8)抗組織胺HI受體拮抗劑；(9)a1及a2-腎上腺素受體激動劑；(10)抗膽鹼劑；(11)β-腎上腺素受體激動劑；(12)類胰島素生長因子第I型(IGF-I)模擬物；(13)醣皮質類固醇；(14)激酶抑制劑，例如Janus激酶抑制劑(JAK 1及/或JAK2及/或JAK3及/或TYK2)、p38 MAPK及IKK2；(15)B-細胞標靶生物劑，例如利妥昔單抗(rituximab)；(16)選擇性共同刺激調節劑，例如阿巴西普(abatacept)；(17)介白素抑制劑，例如IL-1抑制劑，阿那白滯素(anakinra)，IL-6抑制劑，托珠單抗(tocilizumab)，及IL12/IL23抑制劑，優特克單抗(ustekinumab)。本發明之化合物也可與抗-IL17抗體組合以得到對於治療發炎性及自體免疫疾病之加成/協乘性反應。

Claims (13)

  1. 一種具有通式(I)結構之化合物， 其中R 1及R 2各獨立地選自鹵素及(C 1-C 3)烷基；R 3係選自氫、(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基、(C 6-C 10)芳基、(C 6-C 10)雜芳基、(C 3-C 6)環烷基、(C 4-C 6)雜環基；R 4係選自(C 1-C 3)烷基、-NHR 6；X及Y各獨立地選自CH或N原子；Z係選自NH或O原子；T及U各獨立地選自C或N原子，其限制條件為T及U二者不可同時為N原子，當R 3為苯基且T及U二者代表碳，則T及U可與苯基環稠合以形成下式基團； R 5係選自氫、羥基、氰基、鹵素、鹵基(C 1-C 6)烷基、視情況經(C 1-C 6)烷基、-O(C 1-C 6烷基)、(C 3-C 6)環烷基取代；R 6為(C 3-C 6)環烷基；當R 3為經取代時，R 3上的取代基係選自包含下列之群組：氫、羥基、氰基、鹵素、-OCF 3、鹵基(C 1-C 6)烷基、視情況經取代之(C 1-C 6)烷基、-O(C 1-C 6烷基)、(C 3-C 6)環烷基； q代表1-2之整數；t代表1-4之整數。
  2. 如請求項1之化合物，其中N、O、T及U所形成之環係選自1,2,4- 二唑、1,3,4- 二唑、 唑及苯甲 唑。
  3. 如請求項1之化合物，其中烷基上的取代基係獨立地選自羥基，-COOH、氰基、鹵烷基、芳基、雜芳基及環烷基。
  4. 如請求項1之化合物，其中R 3所使用之烷基為異丙基，R 3所使用之芳基為苯基，R 3所使用之雜芳基為吡啶，R 3所使用之環烷基為環丙基，R 3所使用之雜環基為四氫哌喃。
  5. 如請求項1之化合物，其中該化合物係具有式(I-A)： 或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3、R 4、X、Y及Z係如請求項1中所請求者。
  6. 如請求項1之化合物，其中該化合物係具有式(I-B)： 或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3、R 4、X、Y及Z係如請求項1中所請求者。
  7. 如請求項1之化合物，其中該化合物係具有式(I-C)： 或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3、R 4、X、Y及Z係如請求項1中所請求者。
  8. 如請求項1之化合物，其中該化合物係具有式(I-D)： 或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3、R 4、X、Y及Z係如請求項1中所請求者。
  9. 如請求項1之化合物，其係選自下列組成之群組：N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-苯基-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(對甲苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4,6-三氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯 基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2-氯-4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,4-二氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氰基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(噻吩-2-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(5-氯噻吩-2-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(5-甲基噻吩-2-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(吡啶-3-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯 基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯甲基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-異丙基-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(4-(1-(1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3,5-二氯苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氟-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3-氯-5-氟-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3-氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-5-氟苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3-氯-5-氟-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3-氯-4-(1-(5-(4-氰基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-5-氟苯 基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-(4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(3-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-(4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基) 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基) 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基) 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(對甲苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯 基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,4,5-三氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2-氯-4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,4-二氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3-氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氰基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(5-氯噻吩-2-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺 醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-N-(4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-N-(4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基) 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺亞胺醯基(sulfonimidoyl))苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺亞胺醯基)苯基)乙醯胺；2-(4-(N-環丙基胺磺醯基)苯基)-N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)乙醯胺；2-(4-(N-環丙基胺磺醯基)苯基)-N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)乙醯胺；2-(4-(N-環丙基胺磺醯基)苯基)-N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯 基)-2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,4-二氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氰基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)乙醯胺；2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)-N-(4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺；2-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)-N-(4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡 -2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡 -2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,3,4- 二唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,3,4- 二唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基 磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氰基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(3-(4-氰基苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(3-(3,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)環丙基)苯 基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(3-(對甲苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(3-苯基-1,2,4- 二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(3-環丙基-1,2,4- 二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(3-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4- 二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-(4-(1-(3-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺；2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-(4-(1-(5-(4-氟苯基) 唑-2-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺亞胺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺亞胺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氯苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺亞胺醯基)苯基)乙醯胺；N-(4-(1-(苯并[d] 唑-2-基)環丙基)-3,5-二氯苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氯苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基) 苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-(三氟甲基)苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(4-(1-(苯并[d] 唑-2-基)環丙基)-3,5-二氯苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氯苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-(三氟甲基)苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(4-(1-(6-氯苯并[d] 唑-2-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,3,4- 二唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,4- 二唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,3,4- 二唑-2-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；2-(4-(N-環丙基胺磺醯基)苯基)-N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)乙醯胺；2-(4-(N-環丙基胺磺醯基)苯基)-N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氯苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-環丙基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3,5-二氟苯基)-2-(4-(乙基 磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氟-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(4-(1-(5-(4-氰基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3,5-二氟苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二甲基-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(4-(1-(5-(4-氰基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺。
  10. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量之如前述請求項中任一項之式(I)化合物，及選擇地一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  11. 一種如請求項1至9中任一項之式(I)化合物或如請求項10之醫藥組成物之用途，其係用於製造供治療RORγ所媒介的疾病之藥物。
  12. 一種如請求項1至9中任一項之式(I)化合物或如請求項10之醫藥組成物之用途，其係用於製造供治療其中RORγ具有病理生理功能的疾病之藥物。
  13. 如請求項10之醫藥組成物，其係與合適之下列組合：(1)TNF-a抑制劑；(2)非選擇性COX-1/COX-2抑制劑；(3)COX-2抑制劑；(4)用於發炎性疾病及自體免疫疾病之其他藥劑，包括葡萄糖皮質素、胺甲喋呤、來氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、環孢黴素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、青黴胺(penicillamine)、布西拉明(bucillamine)、阿克他利(actarit)、咪唑立濱 (mizoribine)、氯苯札利(lobenzarit)、環索奈德(ciclesonide)、羥氯喹(hydroxychloroquin)、d-青黴胺、硫代蘋果酸(aurothiomalate)、金諾芬(auranofin)或非經腸胃或經口之金、環磷醯胺、Lymphostate-B、BAFF/APRIL抑制劑及CTLA-4-Ig或其模擬物，(5)白三烯生物合成抑制劑、5-脂肪加氫酶抑制劑或5-脂肪加氫酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑；(6)LTD4受體拮抗劑；(7)PDE4抑制劑；(8)抗組織胺HI受體拮抗劑；(9)a1及a2-腎上腺素受體激動劑；(10)抗膽鹼劑；(11)β-腎上腺素受體激動劑；(12)類胰島素生長因子第I型(IGF-I)模擬物；(13)醣皮質類固醇；(14)激酶抑制劑，例如Janus激酶抑制劑(JAK 1及/或JAK2及/或JAK3及/或TYK2)、p38 MAPK及IKK2；(15)B-細胞標靶生物劑，例如利妥昔單抗(rituximab)；(16)選擇性共同刺激調節劑，例如阿巴西普(abatacept)；(17)介白素抑制劑，例如IL-1抑制劑，阿那白滯素(anakinra)，IL-6抑制劑，托珠單抗(tocilizumab)，及IL12/IL23抑制劑，優特克單抗(ustekinumab)。
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