[go: up one dir, main page]

RS58650B1 - Ror gama (rory) modulatori - Google Patents

Ror gama (rory) modulatori

Info

Publication number
RS58650B1
RS58650B1 RS20190494A RSP20190494A RS58650B1 RS 58650 B1 RS58650 B1 RS 58650B1 RS 20190494 A RS20190494 A RS 20190494A RS P20190494 A RSP20190494 A RS P20190494A RS 58650 B1 RS58650 B1 RS 58650B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
acetamide
hexafluoro
hydroxypropan
cyclopropylmethyl
Prior art date
Application number
RS20190494A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph Maria Gerardus Barbara Cals
Sander Bernardus Nabuurs
Original Assignee
Lead Pharma Holding Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lead Pharma Holding Bv filed Critical Lead Pharma Holding Bv
Publication of RS58650B1 publication Critical patent/RS58650B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na RORγ modulatore, na farmaceutske kompozicije koje ih obuhvataju i na upotrebu pomenutih jedinjenja za lečenje RORγ-posredovanih bolesti ili stanja, određenije autoimunih bolesti i zapaljenskih bolesti.
[0002] T pomoćne (TH) ćelije igraju klučnu ulogu u prilagodljivom imunološkom sistemu jer one koordinišu odbranu od specifičnih patogena. Interleukin 17 (IL-17) koji proizvodi loze THćelija, među kojima i TH17 ćelije, direktno su imešane u patologiju mnogih autoimunih i zapaljenskih bolesti, uključujući, ne ograničavajući se na, psorijazu, multipla sklerozu, reumatoidni artritis, Kronovu bolest, astmu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, i bolest razdražljivih creva (Harrington et al, Nature Immunology 6, 1123-1132, 2005; Park et al, Nature Immunology 6, 1133-1141, 2005; Weaver et al, Annual Reviews Immunology 25, 821-852, 2007; Littman et al, Cell 140, 845-858, 2010).
[0003] Interleukin 17 i interleukin 23 (IL-23) su dva ključna citokini u TH17 biologiji. IL-17 se luči od strane TH17 ćelija i predstavlja potentan izazivač zapaljenja tkiva; pokazano je da je IL-23 ključni učesnik u pojačavanju i stabilisanju proliferacije TH17 ćelijskog tipa putem IL-23 receptora (IL-23R) (Cua et al, Nature 421, 744-748, 2003; Aggarwal et al, J Biol Chem 278, 1910-1914, 2003). Ova saznanja ističu retapeutski potencijal ciljanja IL-17/IL-23 ose.
[0004] Orfan receptor γt (RORγt) povezan sa receptorom retinoinske kiseline, dejstvuje kao glavni regulator razvoja TH17 ćelija (Ivanov et al, Cell 126, 1121-1133, 2006), ali i kao kritična komponenta u ne-TH17 IL-17 proizvodećim ćelijama, kao što su na primer γδ T-ćelije. ROR genska familija je deo nuklearne hormonske receptor superfamilije, i sastoji se od tri člana (RORα, POPPβ i RORγ). Svaki gen je izražen u različitim izoformama, razlikujući se pre svega u svojoj N-terminalnoj sekvenci (Jetten, Nuclear Receptor Signaling 7, e003, 2009). Identifikovane su dve izoforme RORγ-ja: RORγ1 i RORy2 (takođe poznate kao RORγt). Pojam RORγ ovde se koristi da opiše i RORγ1 i/ili RORγ2.
[0005] Deficijencija u, ili inhibicija, RORγt rezultuje u, na primer, sniženim nivoima IL-17 i IL-23R genske ekspresije i ublažavanju ocene bolesti u ekspreminetalnom mišjem modelu autoimunog encefalomijelitisa (EAE), naglašavajući značajnu ulogu RORγt u IL-17/IL-23 posredovanim patogenim odgovorima (Ivanov et al, Cell 126, 1121-1133, 2006; Solt et al, Nature 472, 491-494, 2011).
[0006] Uzimajući u obzir značajnu ulogu RORγ u imunološkim i zapaljenskim poremećajima, poželjno je da se pripreme modulatori RORγ (kakvi su na primer opisani u WO2011115892A1, WO2013029338A1 i WO2013171729A2), koji se mogu primeniti u lečenju RORγ posredovanih bolesti.
[0007] Ovaj pronalazak obezbeđuje takva nova RORγ modulatorska jedinjenja.
[0008] Ovaj pronalazak odnosi se na nova jedinjenja prema Formuli I
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, u kojoj
A11- A14su N ili CR11, CR12, CR13, CR14, respektivno, pod uslovom da ne više od dva do četiri položaja A jednovremeno mogu biti N;
R1je C(1-6)alkil, C(3-6)cikloalkil, C(3-6)cikloalkilC(1-3)alkil, (di)C(1-6)alkilamino, (di)C(3-6)cikloalkilamino ili (di)(C(3-6)cikloalkilC(1-3)alkil)amino, sa svim atomima ugljenika alkil grupa opciono supstituisanim jednim ili više F i svim atomima ugljenika cikloalkil grupa opciono supstituisanim jednim ili više F ili metilom;
R2i R3su nezavisno H, F, metil, etil, hidroksi, metoksi ili R2i R3zajedno su karbonil, pri čemu su sve alkil grupe, ukoliko su prisutne, opciono supstituisane jednim ili više F;
R4je H ili C(1-6)alkil;
R5je H, hidroksietil, metoksietil, C(1-6)alkil, C(6-10)aril, C(6-10)arilC(1-3)alkil, C(1-9)heteroaril, C(1-9)heteroarilC(1-3)alkil, C(3-6)cikloalkil, C(3-6)cikloalkilC(1-3)alkil, C(2-5)heterocikloalkil ili C(2-5)heterocikloalkil-C(1-3)alkil, pri čemu su sve grupe opciono supstituisane jednim ili više F, Cl, C(1-2)alkil, C(1-2)alkoksi ili cijano;
sulfonil grupa sa R1, predstavljena je jednim od R7, R8ili R9;
preostali R6-R14su nezavisno H, halogen, C(1-3)alkoksi, (di)C(1-3)alkilamino ili C(1-6)alkil, pri čemu su sve alkil grupe opciono supstituisane jednim ili više F; a R15i R16su nezavisno H, C(1-6)alkil, C(3-6)cikloalkil, C(3-6)cikloalkilC(1-3)alkil, C(6-10)aril, C(6-10)arilC(1-3)alkil, C(1-9)heteroaril, C(1-9)heteroarilC(1-3)alkil, C(2-5)heterocikloalkil ili C(2-5)heterocikloalkil-C(1-3)alkil, pri čemu su sve grupe opciono supstituisane jednim ili više F, Cl, C(1-2)alkil, C(1-2)alkoksi ili cijano.
[0009] Pojam C(1-6)alkil kakav se ovde koristi označava razgranatu ili nerazgranatu alkil grupu sa 1-6 atoma ugljenika, na primer metil, etil, propil, izopropil, butil, tert-butil, n-pentil i n-heksil. Svi atomi ugljenika mogu opciono biti supstituisani jednim ili više halogena.
[0010] Pojam C(1-4)alkil kakav se ovde koristi označava alkil grupu sa 1-4 atoma ugljenika, tj. metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, ili tert-butil. Svi atomi ugljenika mogu opciono biti supstituisani jednim ili više halogena.
[0011] Pojam C(1-3)alkil kakav se ovde koristi označava alkil grupu sa 1-3 atoma ugljenika, tj. metil, etil, propil ili izopropil. Svi atomi ugljenika mogu opciono biti supstituisani jednim ili više halogena.
[0012] Pojam C(1-2)alkil kakav se ovde koristi označava alkil grupu sa 1-2 atoma ugljenika tj. metil ili etil. Svi atomi ugljenika mogu opciono biti supstituisani jednim ili više halogena.
[0013] Pojam C(6-10)aril kakav se ovde koristi označava grupu aromatičnih ugljovodonika sa 6-10 atoma ugljenika, na primer fenil ili naftil. Poželjna grupa aromatičnih ugljovodonika je fenil. Svi atomi ugljenika mogu opciono biti supstituisani jednim ili više halogena.
[0014] Pojam C(6-10)arilC(1-3)alkil kakav se ovde koristi označava C(6-10)aril grupu vezanu za C(1-3)alkil grupu, pri čemu su obe istog značenja kakvo je prethodno definisano.
[0015] Pojam C(6)aril kakav se ovde koristi označava grupu aromatičnih ugljovodonika sa 6 atoma ugljenika, tj. fenil. Svi atomi ugljenika mogu opciono biti supstituisani jednim ili više halogena.
[0016] Pojam C(6)arilC(1-3)alkil kakav se ovde koristi označava C(6)aril grupu vezanu za C(1-3)alkil grupu, pri čemu su obe istog značenja kakvo je prethodno definisano.
[0017] Pojam heteroatom kakav se ovde koristi odnosi se na atom azota, sumpora ili kiseonika.
[0018] Pojam C(1-9)heteroaril kakav se ovde koristi označava aromatičnu grupu sa 1-9 atoma ugljenika i 1-4 heteroatoma, koji mogu biti vezani atomom azota ako je izvodljivo, ili atomom ugljenika. Primeri uključuju imidazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, furyl, pirazolil, izoksazolil, tetrazolil i kvinolil. Svi atomi ugljenika mogu opciono biti supstituisani jednim ili više halogena ili metila.
[0019] Pojam C(1-9)heteroarilC(1-3)alkil kakav se ovde koristi označava C(1-9)heteroaril grupu vezanu za C(1-3)alkil grupu, pri čemu su obe istog značenja kakvo je prethodno definisano.
[0020] Pojam C(3-6)cikloalkil kakav se ovde koristi označava zasićeni ciklični ugljovodonik sa 3-6 atoma ugljenika, tj. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil. Svi atomi ugljenika mogu opciono biti supstituisani jednim ili više halogena ili metila.
[0021] Pojam C(3-5)cikloalkil kakav se ovde koristi označava zasićeni ciklični ugljovodonik sa 3-5 atoma ugljenika, tj. ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil. Svi atomi ugljenika mogu opciono biti supstituisani jednim ili više halogena ili metila.
[0022] Pojam C(3-4)cikloalkil kakav se ovde koristi označava zasićeni ciklični ugljovodonik sa 3-4 atoma ugljenika, tj. ciklopropil ili ciklobutil. Svi atomi ugljenika mogu opciono biti supstituisani jednim ili više halogena ili metila.
[0023] Pojam C(3-6)cikloalkilC(1-3)alkil kakav se ovde koristi označava C(3-6)cikloalkil grupu vezanu za C(1-3)alkil grupu, pri čemu su obe istog značenja kakvo je prethodno definisano. Jedan primer je ciklopropilmetil.
[0024] Pojam C(3-5)cikloalkilC(1-3)alkil kakav se ovde koristi označava C(3-5)cikloalkil grupu vezanu za C(1-3)alkil grupu, pri čemu su obe istog značenja kakvo je prethodno definisano.
[0025] Pojam ciklopropilmetil kakav se ovde koristi označava metil grupu supstituisanu ciklopropilom. Svi atomi ugljenika su opciono supstituisani jednim ili više halogena ili metila.
[0026] Pojam C(2-5)heterocikloalkil kakav se ovde koristi označava zasićeni ciklični ugljovodonik sa 2-5 atoma ugljenika i 1-3 heteroatoma, koji mogu biti vezani atomom azota ako je izvodljivo, ili atomom ugljenika. Primeri uključuju piperazinil, pirazolidilil, piperidinil, morfolinil i pirolidinil. Svi atomi ugljenika mogu opciono biti supstituisani jednim ili više halogena ili metila.
[0027] Pojam C(2-5)heterocikloalkilC(1-3)alkil kakav se ovde koristi označava C(2-5)heterocikloalkil grupu vezanu za C(1-3)alkil grupu, pri čemu su obe istog značenja kakvo je prethodno definisano.
[0028] Pojam (di)C(1-6)alkilamino kakav se ovde koristi označava amino grupu, koja je monosupstituisana ili disupstituisana nezavisno sa H ili C(1-6)alkil grupom(ama), imajući isto značenje kakvo je prethodno definisano.
[0029] Podrazumeva se da u (di)C(1-6)alkilamino grupama koje sadrže dve C(1-6)alkil grupe, jedna od C(1-6)alkil grupa može biti zamenjena C(3-6)cikloalkil grupom kakva je prethodno definisana.
[0030] Pojam (di)C(1-2)alkilamino kakav se ovde koristi označava amino grupu, koja je monosupstituisana ili disupstituisana nezavisno sa H ili C(1-2)alkil grupom(ama), imajući isto značenje kakvo je prethodno definisano.
[0031] Pojam (di)C(3-6)cikloalkilamino kakav se ovde koristi označava amino grupu, koja je monosupstituisana ili disupstituisana nezavisno sa H ili C(3-6)cikloalkil grupom(ama), imajući isto značenje kakvo je prethodno definisano. Jedan primer je ciklopropilamino.
[0032] Podrazumeva se da u (di)C(3-6)cikloalkilamino grupama koje sadrže dve C(3-6)cikloalkil grupe, jedna od C(3-6)cikloalkil grupa može biti zamenjena C(1-6)alkil grupom kakva je prethodno definisana.
[0033] Pojam (di)C(3-4)cikloalkilamino kakav se ovde koristi označava amino grupu, koja je monosupstituisana ili disupstituisana nezavisno sa H ili C(3-4)cikloalkil grupom(ama), imajući isto značenje kakvo je prethodno definisano.
[0034] Podrazumeva se da u (di)C(3-4)cikloalkilamino grupama koje sadrže dve C(3-4)cikloalkil grupe, jedna od C(3-4)cikloalkil grupa može biti zamenjena C(1-6)alkil grupom kakva je prethodno definisana.
[0035] Pojam ciklopropilamino označava amino grupu supstituisanu ciklopropilom. Svi atomi ugljenika mogu opciono biti supstituisani jednim ili više halogena ili metila.
[0036] Pojam (di)(C(3-6)cikloalkilC(1-3)alkil)amino kakav se ovde koristi označava amino grupu, koja je monosupstituisana ili disupstituisana nezavisno sa H ili C(3-6)cikloalkilC(1-3)alkil grupom(ama) kakva je prethodno definisana.
[0037] Podrazumeva se da u (di)(C(3-6)cikloalkilC(1-3)alkil)amino grupama koje sadrže dve C(3-6)cikloalkilC(1-3)alkil grupe, jedna od C(3-6)cikloalkilC(1-3)alkil grupa može biti zamenjena C(1-6)alkil ili C(3-6)cikloalkil grupom, pri čemu su obe kakve su prethodno definisane.
[0038] Pojam (di)C(1-3)alkilamino kakav se ovde koristi označava amino grupu, koja je monosupstituisana ili disupstituisana nezavisno sa H ili C(1-3)alkil grupom(ama), imajući isto značenje kakvo je prethodno definisano.
[0039] Pojam C(1-3)alkoksi označava alkoksi grupu sa 1-3 atoma ugljenika, pri čemu je alkilni ostatak razgranat ili nerazgranat. Svi atomi ugljenika su opciono supstituisani jednim ili više F.
[0040] Pojam C(1-2)alkoksi označava alkoksi grupu sa 1-2 atoma ugljenika. Poželjan je metoksi. Svi atomi ugljenika mogu opciono biti supstituisani jednim ili više F.
[0041] Pojam halogen kakav se ovde koristi označava Cl ili F.
[0042] U prethodnim definicijama sa višefunkcionalnim grupama, tačka vezivanja je na zadnjoj grupi.
[0043] Kada je, u definiciji supstituenta, ukazano da su "sve od alkil grupa" pomenutog supstituenta opciono supstituisane, to takođe uključuje alkilni ostatak alkoksi grupe.
[0044] Pojam "supstituisani" označava da je/su jedan ili više vodonika na određenom atomu/atomima zamenjeni odabirom iz indikovane grupe, pod uslovom da određena normalna valencija atoma pod postojećim uslovima nije prekoračena, i da supstitucija rezultuje stabilnijim jedinjenjem. Kombinacije supstituenata i/ili promenljivih dopustljive su samo ako takve kombinacije rezultuju stabilnim jedinjenjima. "Stabilno jedinjenje" ili "stabilna struktura" definisano je kao jedinjenje ili struktura koja je dovoljno robustna da preživi izdvajanje do korisnog stepena čistoće iz reakcione mešavine, i formulacije u efikasni terapeutski agens.
[0045] Pojam "opciono supstituisani" označava opcionu supstituciju specifičnim grupama, radikalima ili ostacima.
[0046] Pojam farmaceutski prihvatljiva so predstavlja one soli koje su, u obimu medicinske procene, pogodne za upotrebu u dovođenju u kontakt tkiva ljudi i nižih životinja bez neprikladne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, i koji su srazmerni razumnom odnosu dobrobit/rizik. Farmaceutski prihvatljive soli dobro su poznate u struci. One se mogu obezbediti tokom konačnog izdvajanja i prečišćavanja jedinjenja ovog pronalaska, ili odvojeno reagovanjem funckije slobodne baze sa pogodnom mineralnom kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina, fosforna kiselina, ili sumporna kiselina, ili sa organskom kiselinom kao što je na primer askorbinska kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, mlečna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, fumarna kiselina, glikolna kiselina, ćilibarna kiselina, propionska kiselina, sirćetna kiselina, metan sulfonska kiselina, i slično. Funkcija kiseline može se dovesti u reakciju sa organskom ili mineralnom bazom, poput natrijum hidroksidom, kalijum hidroksidom ili litijum hidroksidom.
[0047] U jednom primeru izvođenja ovaj pronalazak takođe se odnosi na jedinjenje prema Formuli I u kojoj R1 je C(1-4)alkil, C(3-5)cikloalkil, C(3-5)cikloalkilC(1-3)alkil, (di)C(1-2)alkilamino ili (di)C(3-4)cikloalkilamino.
[0048] U drugom primeru izvođenja ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje prema Formuli I u kojoj R1 je C(1-2)alkil, C(3-4)cikloalkilC(1-3)alkil, ciklopropil, metilamino ili C(3-4)cikloalkilamino.
[0049] U drugom primeru izvođenja ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje prema Formuli I u kojoj R1 je etil, ciklopropilamino ili ciklopropilmetil.
[0050] U drugom primeru izvođenja ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje prema Formuli I u kojoj R1 je etil.
[0051] U još jednom primeru izvođenja ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje prema Formuli I u kojoj R1je ciklopropilamino.
[0052] U još jednom primeru izvođenja ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje prema Formuli I u kojoj R1je ciklopropilmetil.
[0053] U još jednom primeru izvođenja ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje prema Formuli I u kojoj R2i R3nezavisno su H, metil ili hidroksi, pri čemu je najpoželjniji H.
[0054] Ovaj pronalazak takođe se odnosi na jedinjenje prema Formuli I u kojoj R4je H ili C(1-2)alkil, pri čemu je najpoželjniji H.
[0055] U još jednom primeru izvođenja R5je H, hidroksietil, metoksietil ili C(1-6)alkil, pri čemu su sve alkil grupe opciono supstituisane jednim ili više F.
[0056] U još jednom primeru izvođenja R5u Formuli I je H ili C(1-3)alkil, pri čemu je najpoželjniji H.
[0057] U drugom primeru izvođenja R5u Formuli I je C(6-10)arilC(1-3)alkil ili C(3-6)cikloalkilC(1-3)alkil.
[0058] U još jednom primeru izvođenja R5u Formuli I je C(6)arilC(1-3)alkil ili C(3-6)cikloalkilC(1-3)alkil.
[0059] U još jednom primeru izvođenja R5u Formuli I je benzil.
[0060] U drugom primeru izvođenja ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje prema Formuli I u kojoj R6-R10su H. Međutim, u ovom slučaju, jedna od grupa R7, R8ili R9je sulfonil grupa sa R1vezanim za nju.
[0061] U još jednom primeru izvođenja sulfonil grupa predstavljena je sa R8, tj. sulfonil grupa je vezana na para položaj arilnog prstena.
[0062] U još jednom primeru izvođenja sulfonil grupa predstavljena je sa R8, tj. sulfonil grupa je vezana na para položaj arilnog prstena, R10je metil, a preostali R6-R9su H.
[0063] U još jednom primeru izvođenja sulfonil grupa predstavljena je sa R7ili R9, tj. sulfonil grupa je vezana na meta položaj arilnog prstena.
[0064] U još jednom primeru izvođenja ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje prema Formuli I u kojoj R11-R14su nezavisno H, halogen, metil ili metoksi, pri čemu je H poželjan.
[0065] U još jednom primeru izvođenja ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje prema Formuli I u kojoj A11-A14su atomi ugljenika.
[0066] U još jednom primeru izvođenja ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje prema Formuli I u kojoj A11je azot.
[0067] U još jednom primeru izvođenja ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje prema Formuli I u kojoj A12je azot.
[0068] U jednom primeru izvođenja ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje prema Formule I u kojoj R15i R16su nezavisno C(1-6)alkil, C(3-6)cikloalkil, C(3-6)cikloalkilC(1-3)alkil, C(6-10)aril, C(6-10)arilC(1-3)alkil, C(1-9)heteroaril, C(1-9)heteroarilC(1-3)alkil, C(2-5)heterocikloalkil ili C(2-5)heterocikloalkil-C(1-3)alkil, pri čemu su sve grupe opciono supstituisane jednim ili više F, Cl, C(1-2)alkil, C(1-2)alkoksi ili cijano.
[0069] U jednom primeru izvođenja ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje prema Formuli I u kojoj ili R15ili R16je CF3.
[0070] U drugom primeru izvođenja ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje prema Formuli I u kojoj R15je CF3i R16je C(1-6)alkil, C(3-6)cikloalkil, C(3-6)cikloalkilC(1-3)alkil, C(6)aril ili C(6)arilC(1-3)alkil.
[0071] U drugom primeru izvođenja ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje prema Formuli I u kojoj R15je CF3i R16je H, C(1-6)alkil, C(3-6)cikloalkil ili C(3-6)ciklo-alkilC(1-3)alkil, pri čemu je C(1-6)alkil najpoželjniji.
[0072] U drugom primeru izvođenja ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje prema Formuli I u kojoj R15je CF3, a R16je C(1-6)alkil, C(3-6)cikloalkil ili C(3-6)ciklo-alkilC(1-3)alkil, pri čemu je C(1-6)alkil najpoželjniji.
[0073] U još jednom primeru izvođenja ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje prema Formuli I u kojoj R15je CF3, a R16je ciklopropil, ciklopentil ili cikloheksilmetil.
[0074] U još jednom primeru izvođenja ovaj pronalazak takođe se odnosi na jedinjenje prema Formuli I u kojoj R15je CF3, a R16je CF3, propil, izopropil, 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil.
[0075] U drugom primeru izvođenja ovaj pronalazak takođe se odnosi na jedinjenje prema Formuli I u kojoj i R15i R16predstavljaju CF3.
[0076] U još jednom primeru izvođenja ovaj pronalazak takođe se odnosi na jedinjenje prema Formuli I u kojoj i R15i R16predstavljaju ciklopropil.
[0077] Ovaj pronalazak takođe se odnosi na ona jedinjenja u kojima se sve specifične definicije za A11do A14, R1do R16, i sve grupe supstituenata u raznim aspektima ovde definisanog pronalaska, javljaju u bilo kojoj kombinaciji unutar definicije jedinjenja Formule I.
[0078] U još jednom aspektu ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja Formule I koja imaju pIC50 od 5 ili višu. U još jednom aspektu ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja prema Formuli I sa pIC50 od više od 6. U još jednom aspektu ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja prema Formuli I sa pIC50 od više od 7. U još jednom aspektu ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja prema Formuli I sa pIC50 od više od 8.
[0079] U još jednom aspektu ovaj pronalazak nalazi se u jedinjenjima prema Formuli I odabranim kako je opisano u primerima 1 - 114.
[0080] U još jednom aspektu ovaj pronalazak nalazi se u jedinjenjima prema Formuli I odabranim kako je opisano u primerima 1 - 41 i primeru 112.
[0081] Jedinjenja Formule I mogu obrazovati soli, koje se takođe u obimu ovog pronalaska. Pozivanje na jedinjenje Formule I podrazumeva da uključuje pozivanje na njegove soli, ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0082] Jedinjenja Formule I mogu da sadrže asimetrične ili hiralne centre i, prema tome, postoje u različitim stereoizomernim oblicima. Namenjeno je da svi stereoizomerni oblici jedinjenja Formule I kao i njihove mešavine, uključujući racemske mešavine, čine deo ovog pronalaska.
[0083] Dijastereomerne mešavine mogu se izdvojiti u njihove pojedinačne diastereomere na bazi njihovih fizičko hemijskih razlika postupcima dobro poznatim stručnjacima iz ove oblasti, kao što je, na primer, hromatografija i/ili frakciona kristalizacija. Enantiomeri se mogu izdvojiti onvertovanjem enantiomerine mešavine u dijastereomernu mešavina reagovanjem sa pogodnim optički aktivnim jedinjenjem (npr. hiralno pomoćno sredstvo kao što je hiralni alkohol ili hlorid Mošerove kiseline), odvajajući diastereomere i konvertujući (npr. hidrolizujući) pojedinačne diastereomere u odgovarajuće čiste enantiomere. Enantiomeri se takođe mogu odvojiti upotrebom hiralne HPLC kolone.
[0084] Jedinjenja ovog pronalaska mogu da formiraju hidrate ili solvate. Stručnjaku iz ove oblasti je poznato da naelektrisana jedinjenja formiraju hidratisane vrste kada se liofilizuju sa vodom, ili formiraju solvatirane vrste kada se koncentruju u rastvoru sa pogodnim organskim rastvaračen. Jedinjenja ovog pronalaska uključuju prolekove, hidrate ili solvate jedinjenja.
[0085] Stručnjaku je jasno da poželjne IC50 vrednosti su zavisne od ispitanog jedinjenja. Na primer, jedinjenje sa IC50 vrednošću manjom od 10<-5>M opštano se smatra kandidatom za odabir leka. Poželjno, ova vrednost je niža od 10<-6>M. Međutim, jedinjenje koje ima višu IC50 vrednost, ali je selektivno za određeni receptor, može biti čak i bolji kandidat.
[0086] Jedinjenja ovog pronalaska inhibiraju RORγ aktivnost. Modulacija RORγ aktivnosti može se izmeriti upotrebom na primer ispitivanja izmeštanja biofizičkih (prirodnih) liganda, biohemijskog AlphaScreen ili FRET ogleda, ogleda ćelijskog GAL4 reporter gena, ogleda ćelijskog IL-17 promotor reportera ili ogledima funkcionalnog IL-17 ELISA koji koriste na primer mišje splenocite ili mononuklearne ćelije iz humane periferne krvi (PBMC) uzgajane pod TH17 polarizujućim uslovima (Solt et al, Nature 472, 491-494, 2011).
[0087] U takvim ogledima, interakcija liganda sa RORγ može se odrediti merenjem, na primer, ligandom modulisanom interakcijom peptida izvednih iz tzajedničkog faktora sa RORγ ligand vezujućim domenom, ili merenjem genskih proizvoda liganda modulisanog RORγ posredovanom transkripcijom upotrebom, na primer, luciferaza reporter ogleda ili IL-17 ELISA ogleda.
[0088] Ovaj pronalazak takođe se odnosi na farmaceutske kompozicija koje obuhvataju jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli sa opštom Formulom I u umešavanju sa farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvima i opciono drugim terapeutskim agensima. Pomoćna sredstva moraju biti "prihvatljiva" u smislu da su kompatibilna sa drugim sastojcima kompozicije i da nisu štetna za njihove primaoce.
[0089] Ovaj pronalazak dalje uključuje jedinjenje Formule I u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova(a).
[0090] Kompozicije uključuju npr. one pogodne za oralno, sublingvalno, subkutano, intravenozno, intramuskularno, nazalno, lokalno, ili rektalno davanje, i slično, sve u jediničnim doznim oblicima za davanje.
[0091] Za oralno davanje, aktivni sastojak može biti obezbeđen kao diskretne jedinice, kao što su tablete, kapsule, praškovi, granulati, rastvori, suspenzije, i slično.
[0092] Za parenteralno davanje, farmaceutske kompozicija ovog pronalaska mogu biti obezbeđene u jedinično-doznim ili više-doznim kontejnerima, npr. injekcione tečnosti u prethdono određenim količinama, na primer u zatvorenim bčicama ili ambulama, i takođe se mogu čuvati u zamrzavanjem osušenom (liofilizovanom) stanju nakon čega im je samo potrebno dodati sterilni tečni nosač, npr. vodu, pre upotrebe.
[0093] Umešan sa takvim farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvima, npr. kakva su opisana u standardnim referencama, Gennaro, A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th Edition., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, naročito pogledati Deo 5: Pharmaceutical Manufacturing), aktivni agens može biti sabijen u čvrste dozne jedinice, kao što su pilule, tablete, ili dalje obrađen u kapsule ili supozitorije. Putem farmaceutski prihvatljivih tečnosti, aktivni agens može se primeniti kao tečna kompozicija, npr. kao preparat za injektovanje, u obliku rastvora, suspenzije, emulzije, ili kao sprej, npr. nazalni sprej.
[0094] Za izradu čvrstih doznih jedinica, podrazumeva se upotreba konvencionalnih aditiva kao što su punioci, boje, polimerna veziva i slično. Opštano, može se upotrebiti bilo koji farmaceutski prihvatljiv aditiv koji ne ometa funkciju aktivnih jedinjenja. Pogodni nosači sa kojima se aktivni agens ovog pronalaska može davati kao čvrste kompozicije uključuju laktozu, skrob, derivate celuloze i slično, ili njihove mešavine, upotrebljeni u pogodnim količinama. Za parenteralno davanje, mogu se primeniti vodene suspenzije, izotonični slani rastvori i sterilni injektabilni rastvori, koji sadrže farmaceutski prihvatljive dispergujuće agense i/ili agense vlaženja, kao što su propilen glikol ili butilen glikol.
1
[0095] Ovaj pronalazak dalje uključuje farmaceutsku kompozicija, kakva je ovde opisana, u kombinaciji sa materijalom za pakovanje pogodnim za pomenutu kompoziciju, pri čemu pomenuti materijal za pakovanje uključuje uputstva za upotrebu kompozicije koja se koristi kako je prethodno opisano.
[0096] Tačna doza i režim davanja aktivnog sastojka, ili njegove farmaceutske kompozicije, može da varira zavisno od određenoj jedinjenja, puta davanja, starosti i stanja pojedinca kojem je namenjeno davanje ovog leka.
[0097] Uopšteno, parenteralno davanje zahteva niže doze od drugih postupaka davanja koji su zavisniji nakon apsorpcije. Međutim, doza za ljude poželjno sadrži 0.0001-100 mg po kg telesne mase. Poželjna doza može biti obezbeđena kao jedna doza ili kao više podeljenih doza datih u pogodnim intervalima tokom dana.
[0098] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se koristiti u terapiji.
[0099] Dalji aspekat ovog pronalaska ogleda se u upotrebi jedijenja prema ovom pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje RORγ-posredovanih bolesti ili RORγ posredovanih stanja.
[0100] Još jedan aspekat ovog pronalaska ogleda se u jedinjenjima sa opštom Formulom I ili njihovoj farmaceutski prihvatljivoj soli za upotrebu u lečenju autoimunih bolesti, određenije onih bolesti kod kojih Th17 ćelije i ne-Th17 ćelije, koje eksprimiraju Th17 citokine obeležja, igraju istaknutu ulogu. Ona uključuju, ali se ne ograničavaju na, lečenje reumatoidnog artritisa, psorijaze, zapaljenske bolesti creva, Kronove bolesti i multipla skleroze.
[0101] U još jednom aspektu, jedinjenja sa opštom Formulom I ili njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu se primeniti za lečenje zapaljenskih bolesti kod kojih Th17 ćelije i/ili ne-Th17 ćelije, koje eksprimiraju Th17 citokine obeležja, igraju istaknutu ulogu kao što su, ne ograničavajući se na respiratorne bolesti, osteoartritis i astmu. Takođe, jedinjenja ili njihova farmaceutski prihvatljiva so sa opštom Formulom I mogu se primeniti za lečenje zaraznih bolesti u kojima Th17 ćelije i/ili ne-Th17 ćelije, koje eksprimiraju Th17 citokine obeležja, igraju istaknutu ulogu kao što su, ne ograničavajući se na mukozalnu lajšmanijazu.
[0102] Jedinjenja sa opštom Formulom I ili njihova farmaceutski prihvatljiva so takođe se mogu primeniti za lečenje drugih bolesti kod kojih Th17 ćelije i/ili ne-Th17 ćelije, koje eksprimiraju Th17 citokine obeležja, igraju istaknutu ulogu kao što su, ne ograničavajući se na Kavasakijevu bolest i Hašimoto tiroiditis.
[0103] U još jednom aspektu ovaj pronalazak ogleda se u upotrebi jedijenja sa opštom Formulom I za lečenje multipla skleroze, zapaljenske bolesti creva, Kronove bolesti, psorijaze, reumatoidnog artritisa, astme, osteoartritisa, Kavasakijeve bolesti, Hašimoto tiroiditisa, kancera i mukozalne lajšmanijaze.
[0104] U još jednom aspektu, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se primeniti u terapijama za lečenje ili prevenciju multipla skleroze, zapaljenske bolesti creva, Kronove bolesti, psorijaze i reumatoidnog artritisa, astme, osteoartritisa, Kavasakijeve bolesti, Hašimoto tiroiditisa, kancera i mukozalne lajšmanijaze.
[0105] U još jednom aspektu jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se primeniti za lečenje ili prevenciju psorijaze.
[0106] U još jednom aspektu jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se primeniti za lečenje zapaljenske bolesti creva.
[0107] Ovaj pronalazak je ilustrovan sledećim primerima.
Primeri
Opšti postupci pripreme.
[0108] Ovde opisana jedinjenja, uključujući jedinjenja opšte Formule I, gradivni blok II i gradivni blok III pripremljeni su reakcionim šemama prikazanim u nastavku. Dodatno, u šemama koje slede, u kojima su pomenute specifične kiseline, baze, reagensi, kuplujući agensi, rastvarači, itd., podrazumeva se da se mogu koristiti i druge pogodne kiseline, baze, reagensi, kuplujući agensi, rastvarači itd. i uključeni su unutar obima ovog pronalaska. Modifikacije reakcionih uslova, na primer, temperatura, trajanja reakcije ili njihova kombinacija, predviđeni su kao deo ovog pronalaska. Jedinjenja dobijena upotrebom opštih reakcionih sekvenci mogu biti nedovoljne čistoće. Jedinjenja se mogu prečistiti upotrebom bilo kojih postupaka za prečišćavanje organskih jedinjenja, na primer, kristalizacija ili hromatografija na koloni silicijum dioksida ili aluminijum dioksida koja primenjuje različite rastvarače u pogodnim odnosima. Svi pogodni stereoizomeri predviđeni su obimom ovog pronalaska.
[0109] Hemijski nazivi, poželjno su IUPAC nazivi, generisani upotrebom ChemBioDraw, verzija 12.0.
[0110] Ako se hemijsko jedinjenje navodi upotrebom i hemijske strukture i hemijskog naziva, a an postoji dvosmislenost između strukture i imena, prednost ima struktura.
[0111] Ovde korišćene skraćenice su kako slede: HATU: 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat; DMF: Dimetilformamid;
DiPEA: Diizopropiletilamin; DMAP: 4-(dimetilamino)piridin;
DCC: N,N'-Dicikloheksilkarbodiimid; mCPBA: 3-hloroperoksibenzojeva kiselina;
TFA: Trifluorosirćetna kiselina; TFAA: Trifluorosirćetni anhidrid; THF: Tetrahidrofuran; DMSO:
Dimetilsulfoksid; PTSA: p-Toluensulfonska kiselina; PyBOP: (Benzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat; EtOH: Etanol; DIAD: Diizopropil azodikarboksilat; TLC: Takoslojna Hromatografija; Pd(dba)2: Bis(dibenzilidenaceton)paladijum(0); PPh3: Trifenil fosfin; NMP; N-Metil-2-pirolidinon; EDCI: 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid; BuLi: n-Butil litijum; TBAF: Tetra-N-butilamonijum fluorid;
TMS: Trimetilsilil.
Šema 1
Uslovi: i) DCC, DMAP, CH2Cl2.
[0112] Kako je prikazano na Šemi 1, derivati ovog pronalaska koji imaju Formulu I mogu se pripremiti postupcima poznatim u organskoj hemiji. Jedinjenja ovog pronalaska mogu na primer da se dobiju reakcijom amidnog kuplovanja između derivata fenilsirćetne kiseline gradivnog bloka II (X1je OH), u kojima R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9i R10imaju značenje kakvo je prethodno definisano, i derivata anilina gradivnog bloka III, u kojima R4, R5, R15, R16, A11, A12, A13i A14imaju značenje kakvo je prethodno definisano, upotrebom kuplujućeg reagensa kao što su EDCI, HATU, DCC, ili PyBOP ili slično, u prisustvu pogodne baze kao što su DiPEA ili DMAP.
[0113] Alternativno, derivat fenilsirćetne kiseline gradivnog bloka II (X1= OH) može se konvertovati u derivat hloranhidrida gradivnog bloka II (X1= Cl), upotrebom na primer SOCl2ili oksalil hlorida. Dobijeni derivat hloranhidrida gradivnog bloka II (X1= Cl), u kojem R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9i R10imaju značenje kakvo je prethodno definisano, može se kuplovati sa derivatom anilina gradivnog bloka III, u kojem R4, R5, R15, R16, A11, A12, A13i A14imaju značenje kakvo je prethodno definisano u prisustvu pogodne baze kao što su Et3N ili slično.
1
Šema 2
Uslovi: i) H2SO4, EtOH; ii) R1-halogenid, K2CO3; iii) mCPBA; iv) 2N NaOH, EtOH
[0114] Šema 2 prikazuje opšti postupak za pripremu derivata sulfonilfenilsirćetne kiseline gradivnog bloka II u kojem R1, R2, R3, R6, R7, R9i R10imaju značenje kakvo je prethodno definisano.
[0115] Esterifikacija derivata 4-merkatofenilsirćetne kiseline 1 pod kiselim uslovima, upotrebom na primer H2SO4u EtOH obezbeđuje etilestar 4-merkaptofenilsirćetne kiseline 2. Alkilacija sumporne grupe upotrebom alkilhalogenida u prisustvu baze, kao što su K2CO3, daje odgovarajuće derivate sulfanilfenilacetata 3 (R1= npr. Alkil, cikloalkil, cikloalkil alkil). Oksidacija, upotrebom npr. mCPBA, daje derivate sulfonilfenilacetata 4 koja posle saponifikacije estarskog ostatka pod baznim uslovima, npr. NaOH in EtOH, daje odgovarajući derivate fenilsirćetne kiseline gradivnog bloka II u kojima R1, R2, R3, R6, R7, R9i R10imaju značenje kakvo je prethodno definisano.
Šema 3
Uslovi: i) Hlorosulfonska kiselina, CH2Cl2; ii) Tin, 5N HCl u 2-propanolu ili dioksanu.
[0116] Šema 3 prikazuje alternativni put za sintezu derivata merkaptofenil acetata 2 u kojima R2, R3, R6, R7, R9i R10imaju značenje kakvo je prethodno definisano.
[0117] Reakcija derivata etilestra 2-fenilsirćetne kiseline 5 sa hlorosulfonskom kiselinom na 0 °C do sobne temperature, obezbeđuje derivate sulfonilhlorida 6, (J. Med. Chem., 2009, 52, 19, 6142 - 6152). Hlorosulfon ostatak može se smanjiti upotrebom kalaja u prisustvu HCl u pogodnom rastvaraču kao što su dioksan ili 2-propanol da bi se dobio poželjni derivati merkaptofenil acetata 2.
Uslovi: i) NaNO2, HCl (kupa), Kalijum etilksantat, 2N Na2CO3; ii) KOH, EtOH
[0118] Šema 4 prikazuje opšti postupak za sintezu derivata 4-merkatofenilsirćetne kiseline 1 u kojima R2, R3, R6, R7, R9i R10imaju značenje kakvo je prethodno definisano.
[0119] Derivati aminofenilsirćetne kiseline 7 mogu se konvertovati u njihove odgovarajuće diazonijum soli upotrebom postupaka dobro poznatih u organskoj hemiji, koje se zatim, posle tretiranja kalijum etilksantatom u prisustvu baze, npr. Na2CO3, koncertuju in-situ u derivate 2-(4-((etoksimetan tioil)sulfanil)fenil)sirćetne kiseline 8. Tretiranje jedinjenje 8 sa na primer KOH u EtOH daje poželjne derivate 4-merkatofenilsirćetne kiseline 1.
Uslovi: i) SOCl2, H2O2ii) NH2R, Et3N, CH2Cl2iii) 2N NaOH, EtOH.
1
[0120] Šema 5 prikazuje opšti postupak za pripremu derivata sulfamoilfenilsirćetne kiseline gradivnog bloka II u kojima R1, R2, R3, R6, R7, R9i R10imaju značenje kakvo je prethodno definisano.
[0121] Faza i prikazuje alternativni postupak za pripremu derivata etilestra hlorosulfonil fenilsirćetne kiseline 6. Derivati merkaptofenil acetata 2 mogu se konvertovati u derivate etilestra hlorosulfonil fenilsirćetne kiseline 6 oksidativnom hlorinacijom upotrebom mešavine H2O2i SOCl2u pogodnom rastvaraču kao što su CH3CN, (Bahrami et al., J. Org. Chem.2009, 74, 9287-9291).
[0122] Supstitucija hlora pogodnim aminom, gde R je npr. alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil, u prisustvu baze, npr. Et3N, obezbeđuje derivate etil estra sulfamoilfenilsirćetne kiseline 9. Saponifikacija etilestra pod baznim uslovima, npr. NaOH u EtOH, daje poželjne derivate sulfamoilfenilsirćetne kiseline gradivnog bloka II u kojima R1, R2, R3, R6, R7, R9i R10imaju značenje kakvo je prethodno definisano.
Šema 6:
Uslovi: i) R1-halogenid, K2CO3; ii) Dietil malonat, Pd(dba)2, 18-kruna-6, P(tBu)3.xHBF4, K3PO4.
[0123] Šema 6 prikazuje alternativni put za sintezu derivata sulfanil acetata 3 u kojima R1, R2, R3, R6, R7, R9i R10imaju značenje kakvo je prethodno definisano.
[0124] Alkilacija derivata 4-bromobenzetiola 10, upotrebom alkilhalogenida u prisustvu baze, kao što su K2CO3, daje odgovarajuće derivate 4-bromofenilsulfana 11 (R1= npr. alkil, cikloalkil, cikloalkil alkil).
[0125] Derivati 11 mogu se konvertovati u odgovarajuće derivati sulfanil acetata 3 paladijum katalizovanog kuplovanja sa dietil malonatom.
1
Šema 7:
Uslovi: (R2i R3zajedno su karbonil): i) K2CO3, Alkilhalogenid, CH3CN; ii) etil oksalilhlorid, AlCl3, CH2Cl2; iii) mCPBA, CH2Cl2; iv) 2N NaOH, etanol.
[0126] Šema 7 prikazuje put za sintezu derivata sulfonilfenil-2-oksosirćetne kiseline (R2i R3zajedno su karbonil) gradivnog bloka II u kojima R1, R5, R7, R9i R10imaju značenje kakvo je prethodno definisano.
[0127] Alkilacija derivata tiofenola 12, upotrebom alkilhalogenida u prisustvu baze, kao što je K2CO3, daje odgovarajući derivate fenilsulfana 13 (R1= npr. alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil) koji, pod Friedel-Craft acilacionim uslovima, u prisustvu AlCl3i etil oksalilhlorida, se mogu konvertovati u odgovarajuće derivate etil tiofenil-2-oksoacetata 14. Oksidacija, upotrebom npr. mCPBA daje derivate etil sulfonilfenil-2-oksopropanoata 15 koji posle saponifikacije estarskog ostatka pod baznim uslovima, npr. NaOH u EtOH, daju odgovarajuće derivate sulfonilfenil-2-oksopropionske kiseline (R2i R3zajedno su karbonil) gradivnog bloka II u kojima R1, R6, R7, R9i R10imaju značenje kakvo je prethodno definisano.
1
Šema 8
Uslovi: i) (R15, R16= CF3, R5= H), Heksafluoroaceton hidrat; ii) BuLi, keton; iii) DIAD, PPh3, DMAP, R5OH.
[0128] Šema 8 prikazuje dva opšta postupka za pripremu derivata (4-aminofenil) metanola gradivnog bloka III, u kojima R4, R5, R15, R16, A11, A12, A13i A14imaju značenje kakvo je prethodno definisano.
[0129] Ako i R15i R16predstavljaju CF3, tada zagrevanje derivata anilina 16 u 1,1,1,3,3,3-heksafluoroaceton hidratu kao rastvaraču u zatvorenoj epruveti u mikrotalasnoj, obezbeđuje u jednoj fazi derivate 2-(4-aminofenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (R5= H) gradivnog bloka III.
[0130] Alternativno, ostatak 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola može se uvesti tretiranjem pogodnih derivata (N-zaštićeni)bromoanilina 17 n-butil litijumom radi formiranja odgovarajućeg litiranog intermedijera, koji se zatim može konvertovati tretiranjem 1,1,1,3,3,3-heksafluoroaceton gasom do poželjnih derivata 2-(4-aminofenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (R5= H) gradivnog bloka III. Ovaj postupak takođe se može primeniti za uvođenje drugih tercijernih alkohola, upotrebom npr. suvog acetona, suvog diciklopropilmetanona ili slično, kao odgovarajućeg ketona.
[0131] Derivati alkohola gradivnog bloka III (R5= H) se mogu, na primer, konvertovati pod Mitsunobu uslovima, upotrebom npr. DIAD, PPh3, DMAP i pogodnog alkohola, do odgovarajućih derivata etra gradivnog bloka III (R5= npr. alkil, cikloalkil).
Šema 9
Uslovi: i) AlCl3, CH2Cl2; ii) TMSCF3, CsF, Toluen/CH2Cl2; iii) NH4OH, Cu2O, NMP, 80°C, mikrotalasna rerna; iv) DIAD, PPh3, DMAP, R5OH.
1
[0132] Šema 9 prikazuje opšti postupak za pripremu derivata 1-(4-aminofenil)-2,2,2-trifluoroetanola gradivnog bloka III, u kojima R5, R15, A11, A12, A13i A14imaju značenje kakvo je prethodno definisano.
[0133] (Hetero)aril bromidi 20 mogu se konvertovati pod Friedel-Crafts acilacionim uslovima, upotrebom AlCl3i pogodnog hloranhidrida u npr. CH2Cl2, do odgovarajućih derivata 1-(4-bromofenil)ketona 21, koji se mogu, npr. putem cezijum fluorida ili TBAF katalizovane trifluorometilacije, konvertovati u odgovarajuće TMS zaštićene derivate 1-(4-aminofenil)-2,2,2-trifluoroetanola 22 (Sing et al., J. Org. Chem., 64, p 2873 (1999). Bakarom katalizovana aminacija, upotrebom Cu2O u prisustvu amonijaka (Wolf i Xu, Chem. Comm., p.3035 (2009), rezultuje u formiranju derivata 1-(4-aminofenil)-2,2,2-trifluoroetanola III (R5= H) . Ovi derivati alkohola gradivnog bloka III mogu se, na primer, konvertovati pod Mitsunobu uslovima, upotrebom npr. DIAD, PPh3, DMAP i pogodnog alkohola, do odgovarajućih derivata etra gradivnog bloka III (R5= npr. alkil, cikloalkil).
Uslovi: (A12= N): i) BuLi, heksafluoroaceton, toluen; ii) NH4OH, Cu2O, NMP, 80°C, mikrotalasna rerna; iii) DIAD, PPh3, DMAP, R5OH.
[0134] Šema 10 prikazuje opšti postupak za pripremu derivata (5-aminopiridin-2-il)metanola gradivnog bloka III (A12= N), u kojima R5, R15, R16, A11, A13i A14imaju značenje kakvo je prethodno definisano.
[0135] R15,R16-alkoholni ostatak može se uvesti tretiranjem pogodnih derivata dibromopiridina 23 nbutil litijumom radi obrazovanja odgovarajućeg litiranog intermedijera, koji se zatim može konvertovati tretiranjem odgovarajućim ketonom, npr.1,1,1,3,3,3-heksafluoroaceton gas, suvi aceton ili slično, do odgovarajućih derivata (5-bromopiridin-2-il)metanola 24. Bakrom katalizovana aminacija, upotrebom Cu2O u prisustvu amonijaka, rezultuje u formiranju derivata (5-aminopiridin-2-il)metanola gradivnog bloka III (A12= N, R5= H). Ovi derivati alkohola gradivnog bloka III mogu se, na primer, konvertovati pod Mitsunobu uslovima, upotrebom npr. DIAD, PPh3, DMAP i pogodnog alkohola, do odgovarajućih derivata etra gradivnog bloka III (A12= N, R5= npr. alkil, cikloalkil).
Sinteza gradivnih blokova II
1
Gradivni blokovi II-1 - II-6
II-1: 2-(4-(izopropilsulfonil)fenil)sirćetna kiselina.
[0136]
i) Rastvoru 2-(4-merkaptofenil)sirćetne kiseline (10.0 g) u etanolu (120 mL) ukapavanjem je dodata koncentrovana sumporna kiselina (3.4 mL). Reakciona mešavina mešana je tokom 3 sata na 60 °C. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona mešavina je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a preostalo ulje je neutralizovano zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom. Proizvod je ekstraktovan u etil acetatu , a kombinovane organske faze oprane su vodom, fiziološkim rastvorom, osušene preko magnezijum sulfata, i posle flitracije, koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na SiO2upotrebom 10% etil acetata u heptanu kao eluentu da bi se dobio etil 2-(4-merkaptofenil)acetat (10.2 g) kao bezbojna tečnost.
ii) Suspenziji proizvoda dobijenog u prethodnoj fazi (5.0 g) i kalijum karbonata (8.6 g) u acetonitrilu (50 mL) dodat je 2-bromopropan (2.8 mL). Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakciona mešavina je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na SiO2upotrebom 10% etil acetata u heptanu kao eluentu da bi se dobio etil 2-(4-(izopropiltio)fenil)acetat (5.34 g) kao bezbojna tečnost.
iii) Ohlađenom (0 °C) rastvoru proizvoda dobijenog u prethodnoj fazi (5.3 g) u CH2Cl2(50 mL), dodat je u porcijama mCPBA (11.5 g). Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakciona mešavina je filtrirana , a organska faza je oprana zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom, vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na SiO2upotrebom 10% etil acetata u heptanu kao eluentu. Da bi se dobio etil 2-(4-(izopropilsulfonil)fenil)acetat (4.4 g) kao bistro ulje.
iv) Rastvoru proizvoda dobijenog u prethodnoj fazi (4.4 g) u etanolu (50 mL), dodat je vodeni 2N NaOH rastvor. Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, etanol je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodato je 100 mL vode. Vodeni rastvor je opran sa CH2Cl2, zakišeljen do pH=1 sa vodenim 6N HCl rastvorom, a proizvod je zatim ekstraktovan u etil acetatu. Kombinovani organski slojevi oprani su vodom, fiziološkim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 2-(4-(izopropilsulfonil)fenil)sirćetna kiselina (3.6 g) kao bela čvrsta materija. MS(ES<+>) m/z 243.2 [M+H]<+>.
[0137] Prateći postupak analogan onom opisanom za jedinjenje II-1, upotrebom pogodnog alkilirajućeg reagensa (faza ii), pripremljena su sledeća jedinjenja.
2
II-2: 2-(4-(metilsulfonil)fenil)sirćetna kiselina.
[0138]
MS(ES<+>) m/z 215.2 [M+H]<+>.
II-3: 2-(4-(etilsulfonil)fenil)sirćetna kiselina.
[0139]
MS(ES<+>) m/z 229.1 [M+H]<+>.
II-4: 2-(4-(propilsulfonil)fenil)sirćetna kiselina.
[0140]
MS(ES<+>) m/z 243.2 [M+H]<+>.
II-5: 2-(4-(izobutilsulfonil)fenil)sirćetna kiselina.
[0141]
MS(ES<+>) m/z 257.2 [M+H]<+>.
II-6: 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)sirćetna kiselina.
[0142]
MS(ES<+>) m/z 255.2 [M+H]<+>.
Gradivni blokovi II-7 i II-8
II-7: 2-(4-(etilsulfonil)fenil)propionska kiselina.
[0143]
i) Prateći postupak opisan za jedinjenje II-1, faza i, 2-fenilpropionska kiselina (5.0 g) konvertovana je u etil 2-fenilpropanoat (4.4 g).
ii) Rastvor proizvoda dobijen u prethodnoj fazi (4.4 g) u CH2Cl2(30 mL) ukapavanjem je dodat na 0 °C hlorosulfonskoj kiselini (21.7 mL). Nakon mešanja tokom 3 sata na sobnoj temperaturi reakciona mešavina je ugašena njenim pažljivim sipanjem na ilomljeni led. Proizvod je ekstraktovan u etil acetatu, a kombinovani organski slojevi oprani su vodom, fiziološkim rastvorom i osušeni preko magnezijum sulfata. Posle flitracije, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil 2-(4-(hlorosulfonil)fenil)propanoat (5.3 g) kao braon čvrsta materija. Sirovi proizvod upotrebljen je u sledećoj fazi bez prečišćavanja.
iii) Suspenziji proizvoda dobijenog u prethodnoj fazi (5.3 g) i praha kalaja (12.0 g) u etanolu (50 mL), dodat je 4N rastvor HCl u dioksanu (27 mL). Reakciona mešavina mešana je na 65°C tokom 3 sata pod atmosferom azota. Reakciona mešavina je ugašena njenim sipanjem na izlomljeni led. Proizvod je ekstraktovan u CH2Cl2, a organski sloj je opran vodom i osušen preko magnezijum sulfata. Posle flitracije, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na SiO2, upotrebom 10% etil acetata u heptanu kao eluentu da bi se dobio etil 2-(4-merkaptofenil)propanoat (2.8 g) kao bezbojna tečnost.
iv) Prateći postupak opisan za jedinjenje II-1, faza ii do iv, proizvod dobijen u prethodnoj fazi (1.0 g), upotrebom jodoetana (0.46 mL) kao alkilirajućeg reagensa, konvertovan je u naslovljeno jedinjenje 2-(4-(etilsulfonil)fenil)propionska kiselina (0.82 g). MS(ES<+>) m/z 243.2 [M+H]<+>.
[0144] Prateći postupak analogan onom opisanom za jedinjenje II-7, upotrebom pogodnog alkilirajućeg reagensa (faza iv), pripremljeno je sledeće jedinjenje.
II-8: 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propionska kiselina.
[0145]
MS(ES<+>) m/z 268.1 [M+H]<+>.
Gradivni blokovi II-9 - II-17
II-9: 2-(4-(N-metilsulfamoil)fenil)sirćetna kiselina.
[0146]
i) Prateći postupak opisan za jedinjenje II-7, faza ii, etil 2-fenilacetat (1.87 g) konvertovan je u etil 2-(4-(hlorosulfonil)fenil)acetat.
ii) Rastvoru proizvoda dobijenog u prethodnoj fazi (1 g) u CH2Cl2dodat je metilamin hidrohlorid (0.31 g mmol). Nakon mešanja tokom 17 sati na sobnoj temperaturi, reakciona mešavina je oprana vodom, osušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na SiO2upotrebom 10% do 20% etil acetata u heptanu kao eluentu da bi se dobio etil 2-(4-(N-metilsulfamoil)fenil)acetat kao čvrsta materija (0.41 g).
iii) Prateći postupak opisan za jedinjenje II-1, faza iv, proizvod dobijen u prethodnoj fazi (0.41 g) konvertovan je u naslovljeno jedinjenje 2-(4-(N-metilsulfamoil)fenil)sirćetne kiseline. (0.35 g). MS(ES<+>) m/z 230.2 [M+H]<+>.
[0147] Prateći postupak analogan onom opisanom za jedinjenje II-9, pripremljena su sledeća jedinjenja.
II-10: 2-(4-(N,Ndimetilsulfamoil)fenil)sirćetna kiselina.
[0148]
MS(ES<+>) m/z 244.1 [M+H]<+>.
II-11: 2-(4-(N-etilsulfamoil)fenil)sirćetna kiselina.
[0149]
MS(ES<+>) m/z 244.1 [M+H]<+>.
II-12: 2-(4-(N-propilsulfamoil)fenil)sirćetna kiselina.
2
MS(ES<+>) m/z 270.2 [M+H]<+>.
II-17: 2-(4-(N-ciklobutilsulfamoil)fenil)sirćetna kiselina.
MS(ES<+>) m/z 270.1 [M+H]<+>.
Gradivni blokovi II-18 - II-22
II-18: 2-(3-(etilsulfonil)fenil)sirćetna kiselina.
[0156]
i) Rastvor natrijum nitrita (0.916 g) u 20 mL vode ukapavanjem je dodat suspenziji 2-(3-aminofenil)sirćetne kiseline (2 g) u 20 mL vode i 2.7 mL koncentrovane hlorovodonične kiseline ohlađena do 0 °C. Kada je dodavanja završeno, reakciona mešavina mešana je na istoj temperaturi tokom dodatnih 45 minuta. Ovaj hladni rastvor diazonijum soli zatim je dodat ukapavanjem mešavini kalijum O-etil karbonoditioata (2.456 g), 20 mL vode i 10 mL 2N Na2CO3rastvora na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina zagrevana je 45 °C dok nije zaustavljeno razvijanje gasa. Mešavina je naknadno ohlađena do sobne temperature, pH je podešena na 1 koncentrovanom HCl. Uljasti proizvod je ekstraktovan u dietil etru, a organski sloj je opran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila 2-(3-((etoksikarbonotioil)tio)fenil) sirćetna kiselina (4.8 g) kao tamno crvena tečnost koja je upotrebljena u sledećoj fazi bez prečišćavanja.
ii) Rastvoru proizvoda dobijenog u prethodnoj fazi (4.8 g) u etanolu (50 mL) dodat je vodeni rastvor KOH (1.05 g). Reakciona mešavina zagrevana je refluksu tokom 20 sati. Organski rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a preostala vodena faza je ohlađena ledom i zakišeljena koncentrovanom HCl. Proizvod je ekstraktovan u dietil etru, a organska faza je oprana vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila 2-(3-merkaptofenil)sirćetna kiselina (3.3 g) kao braon čvrsta materija koja je upotrebljena u sledećoj fazi bez prečišćavanja.
iii) Prateći postupak opisan za jedinjenje II-1, faza i do iv, proizvod dobijen u prethodnoj fazi (0.97 g), upotrebom jodoetana (0.42 mL) kao alkilirajućeg reagensa, konvertovan je u naslovljeno jedinjenje 2-(3-(etilsulfonil)fenil)sirćetne kiseline. MS(ES<+>) m/z 229.2 [M+H]<+>.
2
[0157] Prateći postupak analogan onom opisanom za jedinjenje II-18, pripremljena su sledeća jedinjenja.
II-19: 2-(3-(izopropilsulfonil)fenil)sirćetna kiselina.
[0158]
MS(ES<+>) m/z 243.2 [M+H]<+>.
II-20: 2-(3-(propilsulfonil)fenil)sirćetna kiselina.
[0159]
MS(ES<+>) m/z 243.1 [M+H]<+>.
II-21: 2-(3-(izobutilsulfonil)fenil)sirćetna kiselina.
[0160]
MS(ES<+>) m/z 257.2 [M+H]<+>.
II-22: 2-(3-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)sirćetna kiselina.
[0161]
MS(ES<+>) m/z 255.2 [M+H]<+>.
Gradivni blokovi II-23 - II-29
II-23: 2-(3-(N-metilsulfamoil)fenil)sirćetna kiselina.
[0162]
2
i) Mešavina etil 2-(3-merkaptofenil)acetata (jedinjenje II-18, faza ii, 0.1 g), 30% H2O2u vodi (155 uL) i SOCl2(61 uL) mešana je u CH3CN na 25 °C tokom 10 minuta. Kada je putem TLC indikovan završetak, rastvor metilamin hidrohlorida (0.04 g) piridinu (0.5 ml) dodat je reakcionoj mešavini. Nakon mešanja tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi, reakciona mešavina je zakišeljena vodenim 2N HCl rastvorom, a proizvod je ekstraktovan u etil acetatu. Organski sloj je opran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil 2-(3-(N-metilsulfamoil)fenil) acetat (0.21 g) kao žuto ulje koje je upotrebljeno u sledećoj fazi bez prečišćavanja.
ii) Prateći postupak opisan za jedinjenje II-1, faza iv, proizvod dobijen u prethodnoj fazi (0.2 g) konvertovan je u naslovljeno jedinjenje 2-(3-(N-metilsulfamoil)fenil)sirćetne kiseline (0.083 g).
MS(ES<+>) m/z 230.2 [M+H]<+>.
[0163] Prateći postupak analogan onom opisanom za jedinjenje 11-23, pripremljena su sledeća jedinjenja.
II-24: 2-(3-(N,Ndimetilsulfamoil)fenil)sirćetna kiselina.
[0164]
MS(ES<+>) m/z 244.2 [M+H]<+>.
II-25: 2-(3-(N-etilsulfamoil)fenil)sirćetna kiselina.
[0165]
MS(ES<+>) m/z 244.2 [M+H]<+>.
II-26: 2-(3-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)sirćetna kiselina.
[0166]
MS(ES<+>) m/z 256.1 [M+H]<+>.
II-27: 2-(3-(N-(ciklopropilmetil)sulfamoil)fenil)sirćetna kiselina.
2
i) Prateći postupak analogan onom opisanom za jedinjenje II-1, faza ii, benzentiol (4.0 g) konvertovan je u (ciklopropilmetil)(fenil)sulfan (5.68 g).
ii) Hladnoj (0 °C) suspenziji AlCl3(6.44 g) u CH2Cl2ukapavanjem je dodat, pod atmosferom azota, etil oksalil hlorid (4.25 mL). Nakon mešanja tokom 30 minuta na 0 °C, proizvod dobijen u prethodnoj fazi (5.68 g), ukapavanjem je dodat. Purpuran rastvor ostavljen je da se zagreje do sobne temperature. Nakon mešanja tokom dodatna 2 sata na sobnoj temperaturi, reakciona mešavina je ugašena njenim sipanjem u hladnu vodu. CH2Cl2dodat je, a slojevi su odvojeni. Vodena faza je oprana dvaputa sa CH2Cl2, a kombinovane organske faze oprane su fiziološkim rastvorom, osušene preko magnezijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na SiO2,
2
upotrebom 0% do 100% etil acetata u heptanu kao eluentu da bi se dobio etil 2-(4-((ciklopropilmetil)tio)fenil)-2-oksoacetat (5.57 g) kao žuto ulje.
iii) Hladnom rastvoru (0 °C) proizvoda dobijenog u prethodnoj fazi (1.0 g) u CH2Cl2(25 mL) dodat je u porcijama mCPBA (1.95 g). Nakon mešanja tokom 17 sati na sobnoj temperaturi reakciona mešavina je filtrirana. Filtrat je opran zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom, vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na SiO2, upotrebom 0% do 90% etil acetata u heptanu kao eluentu da bi se dobio etil 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-2-oksoacetat (0.3 g).
iv) Rastvoru proizvoda dobijenog u prethodnoj fazi (0.3 g) u etanolu (10 mL) dodat je vodeni 2N NaOH rastvor (1.80 mL) i reakciona mešavina mešana je tokom 17 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i voda je dodata (100 mL). Vodeni rastvor je opran sa CH2Cl2, a zatim zakišeljen sa vodenim 6N HCl rastvorom do pH = 1. Ova vodena faza je oprana etil acetatom, a organska faza je oprana fiziološkim rastvorom, osušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-2-oksosirćetna kiselina (0.25 g) kao bistro ulje.
MS(ES<+>) m/z 268.2 [M+H]<+>.
II-31: 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)-2-metilfenil)sirćetna kiselina.
[0171]
i) (Bromometil)ciklopropan (170 uL) dodat je mešavini 4-bromo-3-metilbenzentiola (300 mg) i K2CO3(511 mg) u CH3CN (15 mL), a reakciona mešavina mešana je na sobnoj temperaturi tokom 3.5 sata. Reakciona mešavina je filtrirana, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na SiO2, upotrebom 5% etil acetata u heptanu kao eluentu da bi se dobio (4-bromo-3-metilfenil)(ciklopropilmetil)sulfan (95 mg).
ii) Mešavina proizvoda dobijena u prethodnoj fazi (95 mg), dietilmalonat (390 mg), K3PO4(220 mg) i 18-kruna-6 (49 mg) u mikrotalasnoj epruveti, prečišćavana je azotom 10 minuta. Pd(dba)2(1 mg) i P(tBu)3.xHBF4(1 mg) su dodati, a reakcija je zagrejana, u zatvorenoj epruveti, u mikrotalasnoj rerni tokom 3 sata na 160 °C. Nakon hlađenja do sobne temperature reakciona mešavina je razblažena etil acetatom, a rastvor je opran vodom. Organska faza je oprana vodom, a kombinovani organski slojevi oprani su fiziološkim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na SiO2, upotrebom 10% etil acetata u heptanu kao eluentu da bi se dobio etil 2-(4-((ciklopropilmetil)tio)-2-metilfenil)acetat (60 mg).
2
iii) Prateći postupak opisan za jedinjenje II-1, faza iii do iv, proizvod dobijen u prethodnoj fazi (60 mg), konvertovan je u naslovljeno jedinjenje 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)-2-metilfenil)sirćetna kiselina (28 mg) kao bela čvrsta materija. MS(ES<+>) m/z 296.4 [M+H]<+>.
Sinteza gradivnih blokova III
Gradivni blokovi III-1 - III-8
III-1: 2-(4-aminofenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol.
[0173] i) Mešavina anilina (392 uL) i heksafluoroaceton trihidrata (600 uL) zagrevana je ,u zatvorenoj epruveti, u mikrotalasnoj rerni na 150 °C tokom 2 sata. Sirovi proizvod je kristalizovan iz heptana sa 20% etil acetatom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 2-(4-aminofenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol (490 mg) kao bela čvrsta materija. MS(ES<+>) m/z 260.2 [M+H]<+>.
[0174] Prateći postupak analogan onom opisanom za jedinjenje III-1, pripremljena su sledeća jedinjenja.
III-2: 1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-(4-(metilamino)fenil)propan-2-ol.
MS(ES<+>) m/z 274.2 [M+H]<+>,
III-3: 2-(4-amino-2-fluoro-3-metilfenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol.
MS(ES<+>) m/z 292.1 [M+H]<+>.
III-4: 2-(4-amino-2-fluoro-5-metoksifenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol.
H]<+>.
ro-5-metoksifenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol.
H]<+>.
nil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol.
H]<+>.
imetilfenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol.
H]<+>.
-3-il)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol.
MS(ES<+>) m/z 261.2 [M+H]<+>.
Gradivni blokovi III-9 - III-12
[0182] Sledeća jedinjenja kupljena su od Parkway Scientific:
1
III-9: 2-(4-amino-2-metilfenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol.
[0183]
uorofenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol.
etilfenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol.
uorofenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol.
- III-19
eksafluoro-2-metoksipropan-2-il)anilin.
[0188] i) Rastvor DIAD (141 uL) u THF (1mL) ukapavanjem je dodat rastvoru 2-(4-aminofenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (III-1) (100 mg), PPh3 (152 mg) i metanola (32 uL) u THF (1 mL) na 0 °C. Nakon mešanja tokom 2 sata na sobnoj temperaturi rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i preostalo žuto ulje je prečišćeno preparativnom HPLC upotrebom 5 do 90 % CH3CN u vodi kao eluentu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-metoksipropan-2-il)anilin (50 mg) kao bela čvrsta materija. MS(ES<+>) m/z 274.1 [M+H]<+>.
2
[0189] Prateći postupak analogan onom opisanom za jedinjenje III-13, pripremljena su sledeća jedinjenja.
III-14: 4-(2-etoksi-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il)anilin.
[0190]
MS(ES<+>) m/z 328.1 [M+H]<+>.
III-19: 4-(2-(benziloksi)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il)anilin.
i) Suspenziji AlCl3(4.06 g) u bromobenzenu (2.72 mL) ukapavanjem je dodata butirilhlorid (2.66 mL). Kada je dodavanje završeno, reakciona mešavina je mešana na 50 °C tokom 2 sata pod atmosferom azota. Reakciona mešavina je ugašena njenim sipanjem u hladnu vodu, a proizvod je ekstraktovan u etil acetatu. Organska faza je oprana vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na SiO2, upotrebom 0% do 20% etil acetata u heptanu kao eluentu da bi se dobio 1-(4-bromofenil)butan-1-on (5.6 g) kao čvrsta materija.
ii) Rastvoru proizvoda dobijenog u prethodnoj fazi (1.0 g) u mešavini toluena i CH2Cl2(2 ml, 9 : 10) dodat je (trifluorometil)trimetilsilan (0.65 mL). Ovoj suspenziji CsF (67 mg) je dodat. Kroz nekoliko minuta započinje egzotermna reakcija i reakciona mešavina meša se tokom dodatnih 30 minuta do završetka. Reakciona mešavina je ugašena dodavanjem vode. Organski sloj je opran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na SiO2, upotrebom 0% do 40% etil acetata u heptanu kao eluentu da bi se dobio ((2-(4-bromofenil)-1,1,1-trifluoropentan-2-il)oksi)trimetilsilan (1.5 g) kao čvrsta materija. iii) Rastvoru proizvoda dobijenog u prethodnoj fazi (1.5 g) u NMP (4 mL) dodati du Cu2O (30 mg) i vodeni NH4OH rastvor (4 mL). Reakciona mešavina mešana je tokom 15 sati na 80 °C u mikrotalasnoj rerni. Plava reakciona mešavina sipana je u vodu, a proizvod je ekstraktovan u etil acetatu. Organski sloj je opran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 2-(4-aminofenil)-1,1,1-trifluoropentan-2-ol kao braon ulje. Sirovi proizvod upotrebljen je bez daljeg prečišćavanja. MS(ES<+>) m/z 234.1 [M+H]<+>.
[0197] Prateći postupak analogan onom opisanom za primer III-20, pripremljena su sledeća jedinjenja.
III-21: 2-(4-aminofenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol.
4
MS(ES<+>) m/z 206.1 [M+H]<+>.
III-22: 2-(4-aminofenil)-1,1,1-trifluorobutan-2-ol.
[0199]
MS(ES<+>) m/z 2120.1 [M+H]<+>.
III-23: 2-(4-aminofenil)-1,1,1-trifluoroheksan-2-ol.
[0200]
MS(ES<+>) m/z 248.1 [M+H]<+>.
III-24: 2-(4-aminofenil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol.
[0201]
MS(ES<+>) m/z 248.1 [M+H]<+>.
111-25: 2-(4-aminofenil)-1,1,1-trifluoro-3-metilbutan-2-ol.
[0202]
MS(ES<+>) m/z 234.1 [M+H]<+>.
III-26: 2-(4-aminofenil)-1,1,1-trifluoro-3-fenilpropan-2-ol.
<+>.
-ciklopentil-1,1,1-trifluoropropan-2-ol.
<+>,
-cikloheksil-1,1,1-trifluoropropan-2-ol.
<+>.
-ciklopropil-2,2,2-trifluoroetanol.
<+>.
-ciklopentil-2,2,2-trifluoroetanol.
MS(ES<+>) m/z 260.1 [M+H]<+>.
III-31: 2-(4-aminofenil)-1,1,1-trifluoro-4,4-dimetilpentan-2-ol.
i) Rastvor 4-bromoanilina (12.46 g) i di-tert-butil dikarbonata (18.97 g) u THF (500 mL) mešan je na 80 °C tokom 24 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i preostala čvrsta materija transferovana je u filter i oprana heptanom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a preostale čvrste materije su oprane heptanima još jednom. Kombinovane čvrste materije osušene su pod sniženim pritiskom na 40 °C da bi se dobio tert-butil (4-bromofenil)karbamat (16.73 g) kao bela čvrsta materija.
ii) Proizvod dobijen u prethodnoj fazi (1 g) rastvoren je u suvom THF (20 mL) u soušenoj 3-grloj boci pod atmosferom azota. Reakciona mešavina ohlađena je do - 78 °C i BuLi (5.7 mL, 2.5 N u heptanu) je dodat ukapavanjem. Nakon mešanja tokom 1.5 sata na -78 °C, suvi aceton (296 uL) je dodat ukapavanjem. Reakciona mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i umešavana dodatnih 17 sati. Reakciona mešavina je ugašena dodavanjem zasićeneog vodenog NH4Cl rastvora. Proizvod je ekstraktovan u etil acetatu, a kombinovani organski slojevi oprani su fiziološkim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na SiO2, upotrebom 0% do 40% etil acetata u heptanu kao eluentu da bi se dobio tert-butil (4-(2-hidroksipropan-2-il)fenil)karbamat (210 mg).
iii) Rastvoru proizvoda dobijenog u prethodnoj fazi (124 mg) u THF (2.5 mL) dodat je na sobnoj temperaturi 1 M rastvor TBAF u THF (987 uL). Reakciona mešavina mešana je na 80 °C tokom 17 sati. Reakciona mešavina je ugašena dodavanjem vode, a proizvod je ekstraktovan u etil acetatu. Kombinovani organski slojevi oprani su zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom, fiziološkim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na SiO2, upotrebom 0% do 45% etil acetata u heptanu kao eluentu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 2-(4-aminofenil)propan-2-ol (44 mg). MS(ES<+>) m/z 134.1 [(M-18)+H]<+>.
<1>H NMR(500 MHz, DMSO-d6) : δ 7.12-7.05 (m, 2H), 6.52-6.44 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 1.35 (s, 6H).
[0211] Prateći postupak analogan onom opisanom za jedinjenje III-33, pripremljeno je sledeće jedinjenje.
III-34: (4-aminofenil)diciklopropilmetanol.
[0212]
MS(ES<+>) m/z 186.1 [(M-18)+H]<+>.
<1>H NMR(500 MHz, CDCl3) : δ 7.40-7.34 (m, 2H), 6.67-6.62 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.39 (s, 1H), 1.26-1.11 (m, 2H), 0.57-0.45 (m, 4H), 0.39-0.32 (m, 4H).
III-35: 2-(5-aminopiridin-2-il)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol.
[0213]
i) Rastvoru 2,5-dibromopiridina (500 mg) u suvom toluenu (11 mL) dodat je ukapavanjem na -78 °C rastvor n-BuLi u heksanu (1.45 mL, 1.6 M). Reakciona mešavina mešana je na -78°C tokom 30 minuta. Heksafluoroaceton gas je uduvava se tokom oko 30 sekundi, a reakciona mešavina je mešana tokom dodatnih 40 minuta na -78°C. Posle zagrevanja do sobne temperature, reakciona mešavina je oprana sa vodenim 5% NH4Cl rastvorom, vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko magnezijum sulfata, a rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-(5-bromopiridin-2-il)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol kao žuto ulje (532 mg).
ii) Rastvoru proizvoda dobijenog u prethodnoj fazi (532 mg) u NMP (2 mL) dodat je vodeni 28% NH4OH rastvor (2 mL) i Cu2O (12 mg). Reakciona mešavina mešana je tokom 15 sati na 80 °C u zatvorenoj epruveti. Nakon hlađenja do sobne temperature, plava reakciona mešavina sipana je u vodu i ekstraktovana etil acetatom. Kombinovane organske faze oprane su vodom, fiziološkim rastvorom, osušene preko magnezijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 2-(5-aminopiridin-2-il)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol (95 mg) kao braon čvrsta materija. MS(ES<+>) m/z 261.1 [M+H]<+>.
Primeri 1 - 27:
1: N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(4-(metilsulfonil) fenil)acetamid.
[0214]
[0215] i) Rastvoru kiseline II-2 (47 mg) i HATU (84 mg) u DMF (2 ml), sekvencijalno su dadati DIPEA (79 uL) i anilin III-1 (57 mg) na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina mešana je na 40 °C tokom 3 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, voda je dodata, a proizvod je ekstraktovan u etil acetatu.
Kombinovani organski slojevi oprani su vodom, fiziološkim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na SiO2, upotrebom 1% do 10% metanola u dihlorometanu kao eluentu, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetamid (70 mg) kao bela čvrsta materija. MS(ES<+>) m/z 243.2 [M+H]<+>.
<1>H NMR(500 MHz, DMSO-d6) : δ 10.46 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.17 (s, 3H).
[0216] Prateći postupak analogan onom opisanom za primer 1, upotrebom pogodnih gradivnih blokova II i III, pripremljena su sledeća jedinjenja.
2: 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il) fenil)acetamid.
[0217]
MS(ES<+>) m/z 470.2 [M+H]<+>.
3: N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(4-(izopropilsulfonil)fenil)acetamid.
MS(ES<+>) m/z 499.2 [M+H]<+>.
4
8: 2-(4-(N-(ciklopropilmetil)sulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid.
[0223]
MS(ES<+>) m/z 485.1 [M+H]<+>.
12: 2-(3-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid.
MS(ES<+>) m/z 502.2 [M+H]<+>.
16: 2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-N-metilacetamid.
MS(ES<+>) m/z 471.2 [M+H]<+>.
20: 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(5-fluoro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metoksifenil)acetamid.
4
MS(ES<+>) m/z 488.2 [M+H]<+>.
24: 2-(3-(N-ciklobutilsulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid.
MS(ES<+>) m/z 498.1 [M+H]<+>.
Primeri 28 - 41:
28: 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(2-fluoro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid.
4
[0244] Rastvoru 2-(4-amino-3-fluorofenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola, (III-12, 50 mg), 2-(4-(etan sulfonil)fenil)sirćetne kiseline, II-3 (41.7 mg) i DMAP (4.9 mg) u CH2Cl2(2 ml) ukapavanjem je dodat na 0°C rastvor DCC (45,4 mg) u CH2Cl2(2 ml). Nakon mešanja tokom 17 sati na sobnoj temperaturi, reakciona mešavina je filtrirana, a rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na SiO2, upotrebom 20% etil acetata u heptanu kao eluentu, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(2-fluoro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il) fenil)acetamida (62 mg) kao bela čvrsta materija. MS(ES<+>) m/z 488 [M+H]<+>.
<1>H NMR(500 MHz, DMSO-d6) : δ 10.30 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.46-7.52 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.28 (q, 2H), 1.11 (t, 3H).
[0245] Prateći postupak analogan onom opisanom za primer 28, pripremljena su sledeća jedinjenja.
29: 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-3-metilfenil)acetamid.
[0246]
MS(ES<+>) m/z 484.2 [M+H]<+>.
30: 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(3-fluoro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid.
[0247]
MS(ES<+>) m/z 488.2 [M+H]<+>.
31: 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)acetamid.
4
MS(ES<+>) m/z 511.1 [M+H]<+>,
35: 2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(2-fluoro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid.
4
MS(ES<+>) m/z 515.2 [M+H]<+>.
39: 2-(3-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)acetamid.
4
MS(ES<+>) m/z 511.2 [M+H]<+>.
40: 2-(3-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(2-fluoro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid.
[0257]
MS(ES<+>) m/z 515.2 [M+H]<+>.
41: 2-(3-(N-(ciklopropilmetil)sulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid.
[0258]
MS(ES<+>) m/z 511.2 [M+H]<+>,
Primeri 42 - 111:
[0259] Prateći postupak analogan onom opisanom za primer 28, upotrebom EDCI umesto DCC, pripremljena su sledeća jedinjenja.
42: 2-(4-(etilsulfonil)-3-fluorofenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid.
[0260]
MS(ES<+>) m/z 488.2 [M+H]<+>.
4
43: 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)acetamid.
MS(ES<+>) m/z 510.2 [M+H]<+>.
44: 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-3-metilfenil)acetamid.
[0262]
MS(ES<+>) m/z 510.2 [M+H]<+>.
45: 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(3-fluoro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid.
[0263]
MS(ES<+>) m/z 514.2 [M+H]<+>.
46: 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(2-fluoro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid.
[0264]
MS(ES<+>) m/z 514.2 [M+H]<+>.
47: 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-metoksipropan-2-il)fenil)acetamid.
MS(ES<+>) m/z 560.2 [M+H]<+>.
51: 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-izopropoksipropan-2-il)fenil)acetamid.
1
MS(ES<+>) m/z 510.2 [M+H]<+>.
55: 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metoksifenil)acetamid.
2
MS(ES<+>) m/z 526.2 [M+H]<+>.
56: 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-3-metoksifenil)acetamid.
MS(ES<+>) m/z 511.2 [M+H]<+>.
58: N-(4-(2-(2-ciklopropiletoksi)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il)fenil)-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)acetamid.
[0276]
MS(ES<+>) m/z 564.2 [M+H]<+>.
59: N-(4-(2-(benziloksi)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il)fenil)-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)acetamid.
MS(ES<+>) m/z 530.2 [M+H]<+>.
63: 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipentan-2-il)fenil)acetamid.
4
MS(ES<+>) m/z 444.2 [M+H]<+>.
64: 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksiheksan-2-il)fenil)acetamid.
[0282]
MS(ES<+>) m/z 484.2 [M+H]<+>.
65: 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-metilbutan-2-il)fenil)acetamid.
[0283]
MS(ES<+>) m/z 444.2 [M+H]<+>.
66: 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-4-metilpentan-2-il)fenil)acetamid.
[0284]
MS(ES<+>) m/z 458.2 [M+H]<+>.
67: N-(4-(1-ciklopropil-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)fenil)-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)acetamid.
[0285]
MS(ES<+>) m/z 468.2 [M+H]<+>.
68: N-(4-(3-ciklopentil-1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(4-((ciklo propilmetil)sulfonil)fenil)acetamid.
[0286]
MS(ES<+>) m/z 473.2 [M+H]<+>.
72: 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksiheksan-2-il)fenil)acetamid.
MS(ES<+>) m/z 496.2 [M+H]<+>.
76: 2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-4-metilpentan-2-il)fenil)acetamid.
MS(ES<+>) m/z 471.2 [M+H]<+>,
81: 2-(3-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipentan-2-il)fenil)acetamid.
[0299]
MS(ES<+>) m/z 504.2 [M+H]<+>.
85: N-(4-(1-ciklopentil-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)fenil)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamid.
MS(ES<+>) m/z 504.2 [M+H]<+>.
89: N-(3-hloro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)acetamid.
MS(ES<+>) m/z 497.2 [M+H]<+>.
93: 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)-2-metilfenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid.
1
MS(ES<+>) m/z 478.2 [M+H]<+>,
2
98: N-(2-hloro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)acetamid.
[0316]
MS(ES<+>) m/z 530.2 [M+H]<+>.
99: N-(4-(3-ciklopentil-1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)acetamid.
[0317]
MS(ES<+>) m/z 511.2 [M+H]<+>.
100: N-(4-(3-cikloheksil-1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)acetamid.
[0318]
MS(ES<+>) m/z 525.3 [M+H]<+>.
101: 2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1-feniletil)fenil)acetamid.
[0319]
MS(ES<+>) m/z 505.2 [M+H]<+>.
102: 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-oksoacetamid.
[0320]
MS(ES<+>) m/z 370.2 [(M-18)+H]<+>.
<1>H NMR(500 MHz, DMSO-d6) : δ 10.18 (s, 1H), 7.90-7.81 (m, 2H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.24 (d, 2H), 1.39 (s, 6H), 0.86-0.78 (m, 1H), 0.48-0.40 (m, 2H), 0.14-0.08 (m, 2H).
104: 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-5-metilheksan-2-il)fenil)acetamid.
MS(ES<+>) m/z 498.3 [M+H]<+>.
105: 2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(5-fluoro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metoksifenil)acetamid.
4
MS(ES<+>) m/z 422.2 [(M-18)+H]<+>.
<1>H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.18 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 4H), 4.32 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.24 (d, 2H), 1.20-1.09 (m, 2H), 0.86-0.78 (m, 1H), 0.55-0.47 (m, 2H), 0.46-0.41 (m, 2H), 0.38-0.30 (m, 2H), 0.29-0.21 (m, 2H), 0.20-0.14 (m, 2H), 0.13-0.09 (m, 2H).
107: 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(5-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-il)acetamid.
[0325]
MS(ES<+>) m/z 497.2 [M+H]<+>.
108: 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-6-metilheptan-2-il)fenil)acetamid.
[0326]
MS(ES<+>) m/z 512.3 [M+H]<+>,
109: 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)propanamid.
[0327]
MS(ES<+>) m/z 471.2 [M+H]<+>.
Primeri 112 i 113:
112: 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)propan-2-il)fenil)acetamid.
[0330]
[0331] Suspenziji 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamida, (primer 2) (20 mg) i K2CO3(9 mg) u CH3CN (1 ml) dodat je na sobnoj temperaturi 2,2,2-trifluoroetiltrifluoro metan sulfonat (10 mg). Nakon mešanja tokom 17 sati na 80 °C, reakciona mešavina ohlađena je do sobne temperature, a rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na SiO2, upotrebom 20% etil acetata u heptanu kao eluentu, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)propan-2-il)fenil)acetamid (11 mg) kao bela čvrsta materija. MS(ES<+>) m/z 552.2 [M+H]<+>.
<1>H NMR(500 MHz, DMSO-d6) : δ 10.62 (s, 1H), 7,88-7,86 (m, 2H), 7.84-7,82 (m, 2H), 7.63-7,61 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 2H), 4,27 (q, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,28 (q, 2H), 1.10 (t, 3H).
[0332] Prateći postupak analogan onom opisanom za primer 112, pripremljeno je sledeće jedinjenje.
113: 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)propan-2-il)fenil)acetamid.
[0333]
MS(ES<+>) m/z 578.2 [M+H]<+>.
114: 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-hidroksiacetamid.
[0334]
[0335] Rastvoru 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-oksoacetamida, (primer 101) (25 mg) u metanolu (2 mL) dodat je NaBH44(4 mg). Nakon mešanja tokom 1 sata na sobnoj temperaturi, reakciona mešavina je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat vodeni 1N HCl rastvor, a proizvod je ekstraktovan u etil acetatu.
Kombinovani organski slojevi oprani su vodom, fiziološkim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na reverzno faznoj polu-prep. HPLC, upotrebom 20% do 80% CH3CN u vodi, kao eluentu, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-hidroksiacetamid (6 mg) kao bela čvrsta materija. MS(ES<+>) m/z 512.1 [M+H]<+>.
Primer 115
RORγ GAL4 reporter gene ogled
[0336] Primerni inhibitori 1-114 ispitani su na sposobnost da inhibiraju RORγ aktivnost u ogledu RORγ GAL4 reporter gena. Postupak i rezultati tog ogleda opisani su u nastavku.
Opis ogleda RORγ GAL4 reporter gen
[0337] GAL4 jedno-hibridni reporter sistem koji koristi čitanje luciferaze, utvrđen je za određivanje inhibicije RORγ u 293FT ćelijama. RORγ ligand-vezujući domen (LBD) fuzionisan je GAL4 DNK vezujući domen (DBD) kvasca i smešten pod kontrolu neposrednog ranog promotera humanog citomegalovirusa (CMV), upotrebom ekspresionog vektora pFN26A (Promega) i standardnih postupaka kloniranja rekombinantne DNK. U službu kontrole u ovom ogledu, generisan je sličan vektor u koji je GAL4-DBD fuzionisan sa proteinom 16 Herpes simpleks virusa (VP16), konstitutivni transkripcioni aktivator.
[0338] Da bi se pratio inhibitorni efekat jedijenja na RORγ, upotrebljen je konstrukt transkripcionog reportera. pGL4.35 vektor (Promega) sadrži devet kopija GAL4 uzvodne aktivator sekvence (UAS). Ova sekvenca vodi transkripciju luciferaza reporter gena luc2P kao odgovor na vezivanje fuzionog proteina koji sadrži GAL4 DNK vezujući domen, kakav je na primer izražen od strane prethodno pomenutih GAL4-RORγ-LBD i GAL4-VP16 ekspresionih vektora. Da bi se omogućilo da GAL4 fuzioni protein vodi ekspresiju luciferaza reportera, pGL4.35 ekspresioni vektor i pogodni ekspresioni vektor GAL4 fuzionog proteina zajedno su transferovani u 293FT ćelije upotrebom standardnih tehnika transfekcije.
[0339] Dan nakon transfekcije, ćelije su položene u ploče sa 96 bazenčića, test jedinjenje je dodato, a ploče su inkubisane preko noći. Naknadno, aktivnost luciferaze svica je kvanitifikovana upotrebom reagenasa za detekciju luciferaze i očitavanje luminescencije.
Detaljan opis ogleda
[0340] 293FT ćelije (Invitrogen) transfektovane su ekspresionim vektorom GAL4 fuzionog proteina (kako je prethodno opisano) i konstruktom transkripcionog reportera (pGL4.35, Promega).60 µL TransIT-293 transfekcionog reagensa (Mirus Bio) ukapavanjem je dodata u 1500 µl Opti-MEM I redukovani sreumski medijum (Invitrogen) i inkubisano na sobnoj temperaturi (RT) tokom 5 to 20 minuta.1500 µL ove mešavine reagenasa dodato je u 5 µg ekspresionog vektora GAL4 fuzionog proteina i 5 µg konstrukta transkripcionog reportera, i inkubisano na RT tokom 20 minuta.
[0341] Da bi se sakupile 293FT ćelije iz T75 bočice, prvo je medijum kulture izvađen iz ćelija. Naknadno, ćelije su oprane fosfatnim puferovanim slanim rastvorom (PBS) (Lonza), nakon čega je PBS uklonjen. Da bi se odvojile ćelije, u bočicu je dodat 1 ml TrypLE Express (Invitrogen), praćeno inkubacijom na RT dok nije primećeno odvajanje. Ćelije su sakpljene u 5 mL ispitnog medijuma (DMEM medijum kulture (Lonza), 10% dijalizovani FBS (Invitrogen) i Pen/Strep (Lonza)) da bi se postigle jedna ćelijska suspenzija.
10x10<6>ćelije su usporene i re-suspendovane u 10 mL oglednog medijuma. Naknadno, ćelijska suspenzija dodata u transfekcionu epruvetu za mešanje, a zatim transferovana u celini u T75 bočicu (Greiner), praćeno inkubacijom na 37°C i 5% CO2preko noći (16-24 sata).
[0342] Za skrining jedinjenja, ćelije su sakupljene (kako je prethodno opisano) i izbrojane.13x10<6>ćelije su usporene, supernatant je aspiriran, a ćelije re-suspendovane u 17.3 mL oglednog medijuma da bi se dobila ćelijska suspenzija od 0.75x10<6>ćelije/mL.80 µL ćelijske suspenzije (60,000 ćelije) zasejano je po bazenčiću u bele, sa ravnim dnom, tretirane za uzgajanje tkiva, skrining ploče sa 96 bazenčića (Greiner).
[0343] Test jedinjenja su razblažena, počevši from 10 mM dimetilsulfoksid (DMSO) štok rastvora, do serijskih razblaženja u DMSO do 500x konačne test koncentracije. Naknadno, ovi rastvori su razblaženi do 5x konačne test koncentracije u dve faze 10-strukog-razblaženja u oglednom medijumu. Konačna DMSO koncentracija 5x rastvora test jedinjenja bila je 1%.20 µL 5x rastvora test jedinjenja, dodato je u svaki ispitni bazenčić ploče sa 96 bazenčića prethodno obloženih sa 80 µl ćelijske suspenzije, što daje konačnu test koncentraciju sa 0.2% DMSO.
[0344] Ploče su inkubisane preko noći (16-24 sata) na 37°C i 5% CO2.
[0345] Za očitavanje luciferaze, luciferaza reagens (Britelite Plus, Perkin Elmer) doveden je na RT. U svaki ispitni bazenčić skrining ploča, dodato je 100 µL 2.5-struko razblaženog reagensa Britelite Plus, praćeno inkubacijom na RT tokom 10 minuta. Signal luminescencije luciferaze izmeren je upotrebom Wallac Victor čitača mikroploča (Perkin Elmer).
[0346] Vrednosti polovine maksimuna inhibitorne koncentracije (IC50) za test jedinjenja, izračunate su iz signala luciferaze upotrebom GraphPad Prism softvera (GraphPad Software).
[0347] Pronađeno je da sva primerna jedinjenja Formule I (Primeri 1 - 114) imaju srednje pIC50vrednosti iznad 5.
[0348] Pronađeno je da Primeri 2, 4, 5, 6, 9, 10, 12, 15, 19, 21, 22, 23, 26, 28, 29, 31 - 38, 40, 42 - 76, 78 - 80, 82 - 90, 93 - 99, 102, 104, 106 - 110, i 112 - 114 imaju srednje pIC50vrednosti iznad ili jednake 6.
[0349] Pronađeno je da Primeri 2, 9, 29, 32, 33, 35, 37, 43, 44, 45, 46, 49, 51, 52, 53, 54, 55, 59, 60, 61, 62, 64, 66, 67, 68, 69, 71, 75, 76, 82, 83, 87, 88, 93, 94, 96, 98, 104, 106, 107, 108, 109, 113, 114 imaju srednje pIC50 vrednosti iznad ili jednake 7.
[0350] Pronađeno je da Primeri 37, 44, 45, 46, 60, 64, 75, 82, 83 imaju srednje pIC50vrednosti iznad ili jednake 8.
Primer 116
IL-17 mononuklearnih ćelija periferne krvi (PBMC) ogled
[0351] Primerni inhibitori 2, 9, 32, 33, 35, 37, 43, 44, 45, 46, 51, 53, 54, 59, 60, 67, 71, 83, 107, 113, 114 ispitani su na sposobnost da inhibiraju proizvodnju IL-17A u anti-CD3/anti-CD28 stimulisanim mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC) izolovanim iz ljudske krvi. Postupak i rezultati ogleda opisani su u nastavku.
Opis PBMC IL-17 ogleda
[0352] Ovaj ogled konstruisan je za merenje nivoa IL-17A izlučenog iz anti-CD3/anti-CD28 stimulisanih PBMC sa ciljem da se izmeri RORγ posredovana inhibicija IL-17A proizvodnje.
[0353] Ogledni medijum sastoji se od 90% RPMI 1640 (Lonza), 10% termički inaktivirani fetalni goveđi serum (FBS, Lonza) i 100 U/mL penicilin/streptomicin rastvor.
Opis ogleda
[0354] Anti-CD3 antitelo (BD Pharmingen) razblaženo je do 10 µg/ml u PBS (Lonza).30 µL 10 µg/ml anti-CD3 rastvora dodato je u unutrašnjost 60 bazenčića, isključujući bilo koji bazenčić negativne kontrole, ploče sa 96 bazenčića U-dna tretiranih ćelijskom kulturom (Greiner). Ploče su inkubisane preko noći (16-24 sata) na 37°C i 5% CO2.
[0355] Mononuklearne ćelije periferne krvi odvojene su iz leukocitno-trombocitnih međuslojeva krvi (Sanquin) upotrebom Ficoll-Paque PREMIUM medijuma za odvajanje (GE Healthcare Life Sciences) prema protokolu proizvođača i re-suspendovane u oglednom medijumu na 37°C.
[0356] Test jedinjenja su razblažena, počevši od 10 mM dimetilsulfoksid (DMSO) štok rastvora, do serijskih razblaženja u DMSO pri 200x konačne test koncentracije. Naknadno, ovi rastvori su razblaženi u dve faze razblaživanja u oglednom medijumu do 10x konačne test koncentracije. DMSO koncentracija 10x rastvora test jedinjenja iznosila je 5%.
[0357] Anti-CD28 antitelo (BD Pharmingen) razblaženo je do 20 µg/mL u PBS. PBMC su razblažene do koncentracije od 2.5x10<6>ćelije/mL u oglednom medijumu na 37°C.
[0358] Za skrining jedinjenja, anti-CD3 obložene ploče oprane su tri puta sa PBS, pri čemu su bazenčići naknadno aspirirani upotrebom vakuuma. U svaki skrining bazenčić, dodato je 80 µL PBMC suspenzije, 10 µL anti-CD28 rastvora i 10 µL 10x rastvora test jedinjenja, što rezultuje u konačnoj test koncentraciji sa 0.5% DMSO. Svi spoljni bazenčići ispunjeni su oglednim medijumom kako bi se sprečilo isparavanje. Ploče su inkubisane tokom 5 dana na 37°C i 5% CO2.
[0359] Nakon inkubacije, ploče su usporene na 1500 o/min tokom 4 minuta i sakupljen je supernatant. Naknadno, određeni su IL-17A nivoi u supernatantima upotrebom IL-17 ELISA kompleta (human IL-17 DuoSet, R&D Systems) prema protokolu proizvođača.
[0360] Vrednosti polovine maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50) za test jedinjenja, izračunate su iz IL-17A signala upotrebom GraphPad Prism softvera (GraphPad Software).
[0361] Pronađeno je da svi ispitani primeri 2, 9, 32, 33, 35, 37, 43, 44, 45, 46, 51, 53, 54, 59, 60, 67, 71, 83, 107, 113, 114 imaju srednje pIC50vrednosti iznad ili jednake 6.
[0362] Pronađeno je da primeri 9, 32, 37, 43, 44, 45, 46, 51, 53, 54, 59, 60, 67, 71, 83, 113, 114 imaju srednje pIC50vrednosti iznad ili jednake 7.
1

Claims (28)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje prema Formuli I
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u kojoj A11- A14su N ili CR11,CR12, CR13, CR14, respektivno, pod uslovom da ne više od dva do četiri položaja A jednovremeno mogu biti N; R1je C(1-6)alkil, C(3-6)cikloalkil, C(3-6)cikloalkilC(1-3)alkil, (di)C(1-6)alkilamino, gde (di)C(1-6)alkilamino kakav se ovde koristi označava amino grupu, koja je monosupstituisana ili disupstituisana nezavisno sa H ili C(1-6)alkil grupom(ama) i, kada (di)C(1-6)alkilamino grupe sadrže dve C(1-6)alkil grupe, jedna od C(1-6)alkil grupa može biti zamenjena C(3-6)cikloalkil grupom, sa (di)C(3-6)cikloalkilamino, gde (di)C(3-6)cikloalkilamino kakav se ovde koristi označava amino grupu, koja je monosupstituisana ili disupstituisana nezavisno sa H ili C(3-6)cikloalkil grupom(ama), a kada (di)C(3-6)cikloalkilamino grupe sadrže dve C(3-6)cikloalkil grupe, jedna od C(3-6)cikloalkil grupa može biti zamenjena C(1-6)alkil grupom, ili sa (di)(C(3-6)cikloalkilC(1-3)alkil)amino, gde (di) (C(3-6)cikloalkilC(1-3)alkil)amino kakav se ovde koristi označava amino grupu, koja je monosupstituisana ili disupstituisana nezavisno sa H ili C(3-6)cikloalkilC(1-3)alkil grupom(ama), sa svim atomima ugljenika alkil grupa opciono supstituisanim jednim ili više F i svim atomima ugljenika cikloalkil grupa opciono supstituisanim jednim ili više F ili metilom; R2i R3su nezavisno H, F, metil, etil, hidroksi, metoksi ili R2i R3zajedno su karbonil, pri čemu su sve alkil grupe, ukoliko su prisutne, opciono supstituisane jednim ili više F; R4je H ili C(1-6)alkil; R5je H, hidroksietil, metoksietil, C(1-6)alkil, C(6-10)aril, C(6-10)arilC(1-3)alkil, C(1-9)heteroaril, C(1-9)heteroarilC(1-3)alkil, C(3-6)cikloalkil, C(3-6)cikloalkilC(1-3)alkil, C(2-5)heterocikloalkil ili C(2- 2 5)heterocikloalkilC(1-3)alkil, pri čemu su sve grupe opciono supstituisane jednim ili više F, Cl, C(1-2)alkil, C(1-2)alkoksi ili cijano; sulfonil grupa sa R1, predstavljena je jednim od R7, R8ili R9; preostali R6-R14su nezavisno H, halogen, C(1-3)alkoksi, (di)C(1-3)alkilamino, gde (di)C(1-3)alkilamino kakav se ovde koristi označava amino grupu, koja je monosupstituisana ili disupstituisana nezavisno sa H ili C(1-3)alkil grupom(ama), ili C(1-6)alkil, pri čemu su sve alkil grupe opciono supstituisane jednim ili više F; i R15i R16su nezavisno H, C(1-6)alkil, C(3-6)cikloalkil, C(3-6)cikloalkilC(1-3)alkil, C(6-10)aril, C(6-10)arilC(1-3)alkil, C(1-9)heteroaril, C(1-9)heteroarilC(1-3)alkil, C(2-5)heterocikloalkil ili C(2-5)heterocikloalkilC(1-3)alkil, pri čemu su sve grupe opciono supstituisane jednim ili više F, Cl, C(1-2)alkil, C(1-2)alkoksi ili cijano.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kojem R1je C(1-2)alkil, ciklopropil, C(3-4)cikloalkilC(1-3)alkil, metilamino ili C(3-4)cikloalkilamino.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 2, u kojem R1je etil, ciklopropilamino ili ciklopropilmetil.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 3, u kojem R1je ciklopropilamino ili ciklopropilmetil.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 4, u kojem R1je ciklopropilmetil.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevima 1-5, u kojem R2i R3su nezavisno H, metil ili hidroksi.
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 6, u kojem R2i R3su nezavisno H ili metil.
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevima 1-7, u kojem R4je H ili C(1-2)alkil.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevima 1-8, u kojem R5je H, hidroksietil, metoksietil ili C(1-6)alkil, pri čemu su sve alkil grupe opciono supstituisane jednim ili više F.
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 9, u kojem R5je H ili C(1-3)alkil.
  11. 11. Jedinjenje prema zahtevima 1-8, u kojem R5je C(6)arilC(1-3)alkil ili C(3-6)cikloalkilC(1-3)alkil.
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 11, u kojem R5je benzil.
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevima 1-12, u kojem R6-R10su H pod uslovom da jedna od grupe R7, R8ili R9predstavlja sulfonil grupu sa R1.
  14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 13, u kojem R8je sulfonil grupa sa R1.
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevima 1-12, u kojem R8je sulfonil grupa sa R1, i u kojoj R10je metil, a preostali R6, R7i R9su H.
  16. 16. Jedinjenje prema zahtevima 1-15, u kojem svi od A11-A14predstavljaju ugljenik.
  17. 17. Jedinjenje prema zahtevima 1-15, u kojem ili A11ili A12predstavlja azot, a preostali A11-A14su ugljenik.
  18. 18. Jedinjenje prema zahtevima 1-17, u kojem R11-R14su nezavisno H, halogen, metil ili metoksi.
  19. 19. Jedinjenje prema zahtevu 18, kojem R11-R14je H.
  20. 20. Jedinjenje prema zahtevima 1-19, u kojem R15je CF3, a R16je H, C(1-6)alkil, C(3-6)cikloalkil ili C(3-6)cikloalkilC(1-3)alkil.
  21. 21. Jedinjenje prema zahtevu 20, u kojem R15je CF3, a R16je CF3, propil, izopropil, 2-metilpropil, 2,2-dimetilpropil, ciklopropil, ciklopentil ili cikloheksilmetil.
  22. 22. Jedinjenje prema zahtevu 21, u kojem i R15i R16predstavljaju CF3.
  23. 23. Jedinjenje odabrano iz zahteva 1, koje je odabrano iz grupe: N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetamid; 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il) fenil)acetamid; N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(4-(izopropil sulfonil)fenil)acetamid; N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(4-(propilsulfonil) fenil)acetamid; 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il) fenil)propanamid; N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(4-(N-metil sulfamoil)fenil)acetamid; N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(4-(N-izopropil sulfamoil)fenil)acetamid; 2-(4-(N-(ciklopropilmetil)sulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid; 4 2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-(N-etilsulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid; 2-(3-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid; 2-(3-(N-etilsulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid; 2-(3-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(3-fluoro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)acetamid; 2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-N-metilacetamid; 2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-etil-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid; 2-(3-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-N-metilacetamid; N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(3-(N-metilsulfamoil)fenil)acetamid; 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(5-fluoro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metoksifenil)acetamid; 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(5-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-il)acetamid; N-(5-hloro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metoksifenil)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamid; 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2,6-dimetilfenil)acetamid; 2-(3-(N-ciklobutilsulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-(N-ciklobutilsulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksi propan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(3-fluoro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)acetamid; N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(4-(izobutilsulfonil)fenil)acetamid; 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(2-fluoro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-3-metilfenil)acetamid; 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(3-fluoro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)acetamid; 2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-3-metilfenil)acetamid; 2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(3-fluoro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)acetamid; 2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(2-fluoro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid; 2-(3-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-3-metilfenil)acetamid; 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid; 2-(3-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(3-fluoro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid; 2-(3-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)acetamid; 2-(3-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(2-fluoro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid; 2-(3-(N-(ciklopropilmetil)sulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-(etilsulfonil)-3-fluorofenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)acetamid; 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-3-metilfenil)acetamid; 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(3-fluoro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(2-fluoro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-metoksipropan-2-il)fenil)acetamid; N-(4-(2-etoksi-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il)fenil)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamid; 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-propoksipropan-2-il)fenil)acetamid; N-(4-(2-(benziloksi)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il)fenil)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamid; 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-izopropoksipropan-2-il)fenil)acetamid; N-(4-(2-butoksi-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il)fenil)-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)acetamid; 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(2-etoksi-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-metoksipropan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metoksifenil)acetamid; 2-(4-(ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-3-metoksifenil)acetamid; N-(2-amino-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)acetamid; N-(4-(2-(2-ciklopropiletoksi)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il)fenil)-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)acetamid; N-(4-(2-(benziloksi)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il)fenil)-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)acetamid; 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-propoksipropan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-propoksipropan-2-il)fenil)acetamid; N-(3-hloro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)acetamid; 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipentan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksiheksan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-metilbutan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-4-metilpentan-2-il)fenil)acetamid; N-(4-(1-ciklopropil-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)fenil)-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)acetamid; N-(4-(3-ciklopentil-1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)acetamid; N-(4-(3-cikloheksil-1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)acetamid; 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)fenil)acetamid; 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksiheksan-2-il)fenil)acetamid; N-(4-(1-ciklopropil-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)fenil)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamid; N-(4-(3-cikloheksil-1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamid; N-(4-(1-ciklopentil-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)fenil)-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)acetamid; 2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-4-metilpentan-2-il)fenil)acetamid; 2-(3-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-4-metilpentan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksibutan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipentan-2-il)fenil)acetamid; 2-(3-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipentan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-(ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-4,4-dimetilpentan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksibutan-2-il)fenil)acetamid; N-(3-hloro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamid; N-(4-(1-ciklopentil-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)fenil)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamid; N-(4-(3-ciklopentil-1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamid; 2-(4-ciklopropilmetan sulfonilfenil)-N-[4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-fenilpropan-2-il)fenil]acetamid; 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1-feniletil)fenil)acetamid; N-(3-hloro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)acetamid; N-(4-(1-ciklopentil-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)fenil)-2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)acetamid; N-(3-hloro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(3-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)acetamid; N-(4-(1-ciklopentil-2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)fenil)-2-(3-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)acetamid; 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)-2-metilfenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-4,4-di metilpentan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-metilbutan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-4,4-dimetilpentan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1-feniletil)fenil)acetamid; N-(2-hloro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)acetamid; N-(4-(3-ciklopentil-1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)acetamid; N-(4-(3-cikloheksil-1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)acetamid; 2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1-feniletil)fenil)acetamid; 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-oksoacetamid; 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-(ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-5-metilheksan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)-N-(5-fluoro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metoksifenil)acetamid; 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(diciklopropil(hidroksi) metil)fenil)acetamid; 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(5-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-il)acetamid; 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-6-metilheptan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)propanamid; 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(6-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)piridin-3-il)acetamid; 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il) piridin-3-il)acetamid; 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)propan-2-il)fenil)acetamid; 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)propan-2-il)fenil)acetamid i 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-hidroksiacetamid.
  24. 24. Jedinjenje prema zahtevu 23, koje je 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksi propan-2-il)fenil)acetamid.
  25. 25. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 24 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u terapiji.
  26. 26. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 24 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju RORγ-posredovane bolesti ili stanja.
  27. 27. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje Formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 24 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
  28. 28. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 27, koja dalje obuhvata najmanje jedan dodatni terapeutski aktivan agens. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20190494A 2013-12-05 2014-12-03 Ror gama (rory) modulatori RS58650B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13195813 2013-12-05
EP14183274 2014-09-02
EP14809794.2A EP3077372B8 (en) 2013-12-05 2014-12-03 Ror gamma (rory) modulators
PCT/EP2014/076390 WO2015082533A1 (en) 2013-12-05 2014-12-03 Ror gamma (rory) modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58650B1 true RS58650B1 (sr) 2019-05-31

Family

ID=52021176

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190494A RS58650B1 (sr) 2013-12-05 2014-12-03 Ror gama (rory) modulatori

Country Status (29)

Country Link
US (1) US9738600B2 (sr)
EP (1) EP3077372B8 (sr)
JP (1) JP6461960B2 (sr)
KR (1) KR102251128B1 (sr)
CN (1) CN105980353B (sr)
AU (1) AU2014359324B2 (sr)
CA (1) CA2932483C (sr)
CL (1) CL2016001364A1 (sr)
CR (1) CR20160303A (sr)
DK (1) DK3077372T3 (sr)
DO (1) DOP2016000125A (sr)
EA (1) EA030393B1 (sr)
ES (1) ES2722409T3 (sr)
HR (1) HRP20190483T1 (sr)
HU (1) HUE043258T2 (sr)
IL (1) IL246018B (sr)
LT (1) LT3077372T (sr)
MX (1) MX368721B (sr)
MY (1) MY179106A (sr)
PE (1) PE20160891A1 (sr)
PH (1) PH12016501066A1 (sr)
PL (1) PL3077372T3 (sr)
PT (1) PT3077372T (sr)
RS (1) RS58650B1 (sr)
SI (1) SI3077372T1 (sr)
TN (1) TN2016000224A1 (sr)
UA (1) UA117941C2 (sr)
WO (1) WO2015082533A1 (sr)
ZA (1) ZA201604043B (sr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2942871A1 (en) * 2014-03-27 2015-10-01 Piramal Enterprises Limited Ror-gamma modulators and uses thereof
SG11201607518RA (en) * 2014-04-16 2016-10-28 Glenmark Pharmaceuticals Sa Aryl and heteroaryl ether compounds as ror gamma modulators
DK3212642T3 (da) 2014-10-30 2019-11-25 Janssen Pharmaceutica Nv Amid-substituerede thiazoler som modulatorer af rorgammat
JOP20200117A1 (ar) 2014-10-30 2017-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv كحولات ثلاثي فلوروميثيل كمُعدلات للمستقبل النووي جاما تي المرتبط بحمض الريتيونَويك ROR?t
PL3212641T3 (pl) 2014-10-30 2019-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Tiazole jako modulatory RORYT
JP2018513123A (ja) 2015-03-12 2018-05-24 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｒｏｒガンマ阻害剤を用いてがんを治療するための方法
HRP20210745T1 (hr) 2015-05-15 2021-06-25 Aurigene Discovery Technologies Limited Supstituirani spojevi tetrahidrokinolinona kao ror gama modulatori
WO2016193894A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Treatment of respiratory disorders using ror- gamma inhibitors
EP3101008A1 (en) * 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
EP3101005A1 (en) 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
WO2017010399A1 (ja) * 2015-07-10 2017-01-19 塩野義製薬株式会社 ＲＯＲγｔ阻害作用を有する化合物およびそれらを含有する医薬組成物
KR101947976B1 (ko) 2015-12-15 2019-02-13 아스트라제네카 아베 이소인돌 화합물
TW201803869A (zh) 2016-04-27 2018-02-01 健生藥品公司 作為ＲＯＲγＴ調節劑之６－胺基吡啶－３－基噻唑
AR109042A1 (es) * 2016-07-14 2018-10-24 Cadila Healthcare Ltd COMPUESTOS MODULARES DE RORg
TW201811760A (zh) 2016-07-14 2018-04-01 印度商卡迪拉保健有限公司 新穎的環丙基衍生物
AR110481A1 (es) * 2016-12-05 2019-04-03 Lead Pharma Holding Bv MODULADORES DE ROR g (RORg)
WO2018116285A1 (en) * 2016-12-23 2018-06-28 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Substituted morpholine derivatives as ror gamma modulators
WO2018229155A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Astrazeneca Ab 2,3-dihydroisoindole-1-carboxamides useful as ror-gamma modulators
EP3807261B1 (en) 2018-06-18 2022-07-13 Janssen Pharmaceutica NV Pyridinyl pyrazoles as modulators of roryt
US11345666B2 (en) 2018-06-18 2022-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl and pyridinyl substituted imidazoles as modulators of RORγT
JP2021528405A (ja) 2018-06-18 2021-10-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲγｔのモジュレータとしてのアミド置換チアゾール
EP3806958B1 (en) 2018-06-18 2022-09-07 Janssen Pharmaceutica NV 6-aminopyridin-3-yl pyrazoles as modulators of roryt
EP3921038A1 (en) 2019-02-06 2021-12-15 Dice Alpha, Inc. Il-17a modulators and uses thereof
JP7566889B2 (ja) * 2019-09-16 2024-10-15 ダイス・アルファ・インコーポレイテッド Ｉｌ－１７ａモジュレーターおよびその使用
CN112759541B (zh) * 2019-10-21 2023-03-17 复旦大学 类吲哚衍生物及其用途
TW202136238A (zh) * 2020-01-06 2021-10-01 大陸商廣東東陽光藥業有限公司 RORγt抑制劑及其製備方法和用途
CN113072521B (zh) * 2020-01-06 2024-04-05 广东东阳光药业股份有限公司 RORγt抑制剂及其在药物中的应用
CN114075139B (zh) * 2020-08-14 2025-09-26 广东东阳光药业股份有限公司 五元杂芳环类化合物及其在药物中的应用
CN120383557A (zh) * 2024-01-26 2025-07-29 上海医药集团股份有限公司 一种乙磺酰苯基乙酰胺类化合物的晶型、其制备方法及应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011115892A1 (en) * 2010-03-15 2011-09-22 Griffin Patrick R Modulators of the retinoic acid receptor-related orphan receptors
WO2012027965A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2013029338A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
HK1213250A1 (zh) * 2012-10-16 2016-06-30 Janssen Pharmaceutica, N.V. RORγT的雜芳基連接的喹啉基調節劑
WO2013171729A2 (en) 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator
MX2015011180A (es) * 2013-03-15 2015-11-11 Hoffmann La Roche Derivados de aril sulfamida y sulfamato como moduladores del receptor huerfano relacionado con el receptor del retinoide (porc).
EP2781217A1 (en) * 2013-03-18 2014-09-24 ETH Zurich ROR gamma modulators

Also Published As

Publication number Publication date
CA2932483A1 (en) 2015-06-11
CN105980353B (zh) 2019-06-14
CN105980353A (zh) 2016-09-28
EA201691173A1 (ru) 2016-11-30
UA117941C2 (uk) 2018-10-25
MX2016007275A (es) 2017-01-05
CL2016001364A1 (es) 2016-12-02
EA030393B1 (ru) 2018-07-31
AU2014359324A1 (en) 2016-07-14
PT3077372T (pt) 2019-03-21
ES2722409T3 (es) 2019-08-09
US20160304448A1 (en) 2016-10-20
MY179106A (en) 2020-10-28
CR20160303A (es) 2016-11-10
HRP20190483T1 (hr) 2019-05-17
IL246018B (en) 2020-01-30
DOP2016000125A (es) 2016-08-31
EP3077372B8 (en) 2019-04-10
US9738600B2 (en) 2017-08-22
PH12016501066A1 (en) 2016-07-11
AU2014359324B2 (en) 2019-02-21
PL3077372T3 (pl) 2019-09-30
PE20160891A1 (es) 2016-09-24
EP3077372A1 (en) 2016-10-12
NZ721511A (en) 2020-10-30
BR112016012663A2 (pt) 2017-08-08
TN2016000224A1 (en) 2017-10-06
CA2932483C (en) 2022-05-17
MX368721B (es) 2019-10-14
KR20160105413A (ko) 2016-09-06
WO2015082533A1 (en) 2015-06-11
IL246018A0 (en) 2016-08-02
LT3077372T (lt) 2019-03-25
KR102251128B1 (ko) 2021-05-12
SI3077372T1 (sl) 2019-07-31
EP3077372B1 (en) 2019-02-06
HUE043258T2 (hu) 2019-08-28
ZA201604043B (en) 2017-08-30
DK3077372T3 (en) 2019-04-23
JP6461960B2 (ja) 2019-01-30
JP2017504576A (ja) 2017-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS58650B1 (sr) Ror gama (rory) modulatori
NZ714821A (en) Processes of making and crystalline forms of a mdm2 inhibitor
EP3303290B1 (en) Ror-gamma modulators
EP3303293B1 (en) Ror-gamma modulators
EP3303291B1 (en) Ror-gamma modulators
CA2988009C (en) Ror gamma (rory) modulators
NZ721511B2 (en) Ror gamma (rory) modulators
NZ714821B2 (en) Ror gamma (rory) modulators
HK1230160B (en) ROR GAMMA (RORγ) MODULATORS
HK1230160A1 (en) ROR GAMMA (RORγ) MODULATORS
BR112016012663B1 (pt) Compostos do modulador ror gama (ror?), uso para a preparação de um medicamento para tratamento de doenças auto-imunes, doenças inflamatórias ou doenças infecciosas mediadas por ror? e composição farmacêutica compreendendo esses compostos