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TW201815388A - 作為ＲＯＲγ調節劑之新穎化合物 - Google Patents

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TW201815388A
TW201815388A TW106123418A TW106123418A TW201815388A TW 201815388 A TW201815388 A TW 201815388A TW 106123418 A TW106123418 A TW 106123418A TW 106123418 A TW106123418 A TW 106123418A TW 201815388 A TW201815388 A TW 201815388A
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TW106123418A
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蘭吉特 德賽
桑傑 庫馬爾
弗拉杰舍 潘迪亞
杰佳 德賽
索蘭 拉瓦爾
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印度商卡迪拉保健有限公司
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Abstract

本發明係提供為RORγ調節劑之化合物及其用於治療經RORγ媒介的疾病或病況之用途。此外，本發明關於製備這些化合物之方法，其等互變異構形式，其等合成涉及的新穎中間物，其等醫藥上可接受的鹽類，使用這些化合物及含有其等的醫藥組成物之方法。

Description

作為RORγ調節劑之新穎化合物
本發明係提供作為RORγ調節劑之新穎通式(I)衍生物，其互變異構形式，其光學異構物，其醫藥上可接受的鹽，含有其等的醫藥組成物，其等製備方法，這些化合物用於醫療之用途及其等製備涉及的中間物。
發明背景
視黃酸受體-相關孤兒受體γ(已知為RORγ)係屬於核受體超家族(Hirose,T.；Smith,R.J.；Biochem.Biophys.Res.Commun.1994,205,1976-1983)。ROR`s的三種同功型(isoforms)係分類為RORα、RORβ及RORγ。如大部分其他核受體中所觀察，ROR`s結構係由稱為N-端AB域、DNA結合域、鉸鏈域及配體結合域的四個不同區域所組成。兩種同功型RORγ1及RORγ2(亦稱為RORγt)已被鑑定為僅在N-端序列上有差異性(He,Y.-W.；Deftos,M.L.；Ojala,Immunity 1998,9,797-806)。這兩種同功型之組織分佈係相當不同，雖然RORγ1表現於許多組織包括胸腺、肝臟、腎臟 及肌肉中，而RORγt則廣泛表現於免疫系統的細胞中。同功型RORγt在免疫系統發展及調控中經由其對於T輔助細胞(Th17細胞)的調節作用而扮演重要角色(Ivanov,I.I.；McKenzie,B.S.；Zhou,L.；Cell 2006,126,1121-1133)。
Th17為產生IL-17的CD4+Th亞群，且為自體免疫疾病中慢性發炎的主要驅動者，該等疾病例如多發性硬化症、類風溼性關節炎、腸躁疾病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎(Jetten(2009)Nucl.RecepL Signal.7：e003；Manel et al.(2008)Nat.Immunol.9：641-649)。小鼠自體免疫疾病模式如實驗性自體免疫腦髓炎(EAE)及膠原誘發的關節炎(CIA)已證實Th17在自體免疫疾病中的角色。RORγ為驅使Th17分化的中樞轉錄因子。
RORγ在自體免疫疾病的致病機轉中之重要角色形成可調節RORγ活性之配體的發展基礎且可導致藉由RORγ所媒介的疾病之特定療法。
WO2012100732係揭示作為RORγ調節劑之下式所代表之噻吩衍生物。
WO2012100734及WO201227965係揭示作為RORγ調節劑之下式化合物。
WO2013029338係揭示具有下式之二芳基RORγ調節劑及其等用於治療RORγ所媒介的疾病之用途。
WO2013171729係揭示具有下式之芳基或雜芳基羧醯胺及其等作為RORγ調節劑之用途。
WO2014125426係揭示作為RORγ調節劑之具有下式的三取代雜環衍生物。
WO2014179564係揭示用於治療RORγ所媒介的疾病之具有下式之噻唑并吡咯衍生物。
WO2015083130及WO2015101928係分別揭示作為RORγ調節劑之具有下式之稠合的吡啶/嘧啶衍生物及稠合的噻吩/噻唑衍生物。
WO2015159233係揭示作為RORγ調節劑之具有下式的芳基及雜芳基醚化合物。
WO2015145371係揭示以下類型的RORγ調節劑及其用於治療RORγ所媒介的疾病之用途。
WO2015116904係揭示具有下式的二氫吡咯并吡啶之RORγ抑制劑。
WO2016193470、WO2016193468、WO2016193461、WO2016193459及WO2016193452係揭示作為RORγ調節劑之經取代的乙醯胺衍生物。
WO2017024018及WO2017087608係揭示具有下式之RORγ調節劑。
雖然一些化合物已作為RORγ調節劑被報導於文獻中，但這些化合物尚未有認一個已達市場化，且考慮到對於根據其等潛在有利作用如上所討論之這類化合物之顯著地未滿足的醫療需求，存在鑑定可作為RORγ調節劑之其他化合物之需求。吾人於本文中揭示可作為RORγ調節劑之新穎化合物，其在治療自體免疫自體免疫或發炎疾病(例如由RORγ所媒介之多發性硬化症、類風溼性關節炎、大腸激躁疾病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎及類似者)可具有有利作用，以及其等製備之方法。
發明摘述
本發明係揭示如通式(I)所定義的新穎化合物，其調節RORγ活性且提供對於自體免疫或發炎疾病(例如由RORγ所媒介之多發性硬化症、類風溼性關節炎、大腸激躁疾病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎及類似者)之治療選擇。本發明之化合物可用於藉由RORγ受體基因表現之調控而治療人類或動物體。本發明之化合物因此適合用於治療/減輕/調控或預防上述一些自體免疫或發炎疾病。
發明目的
本發明之主要目的在於提供新穎之通式(I)化合物，其等互變異構形式，涉及其等合成之新穎中間物，其等醫藥上可接受鹽類，其等醫藥上可接受的溶劑化物，及含有其等或其等混合物之醫藥組成物，適合用於治療自體免疫或發炎疾病例如多發性硬化症、類風溼性關節炎、大腸激躁疾病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎。
在一具體實例中，提供一種用於製備新穎的通式(I)化合物、其等互變異構形式，涉及其等合成之新穎中間物，其等醫藥上可接受鹽類，醫藥上可接受的溶劑化物及含有其等之醫藥組成物之方法。
在一具體實例中提供醫藥組成物，其含有通式(I)化合物、其等互變異構物、其等醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物及其混合物，以及合適的醫藥上可接受之載劑、溶劑、稀釋劑、賦形劑和一般使用於其等製備及調配物之其他介質。
在另一具體實例中提供本發明新穎化合物用於治療自體免疫及/或發炎疾病之用途，其藉由投予治療上有效及無毒性的量之式(I)化合物、或其等醫藥可接受的組成物至哺乳動物中。
在另一具體實例中提供一種治療疾病之方法，該疾病係藉由投予治療上有效及無毒性的量之式(I)化合物、或其等醫藥可接受的組成物至哺乳動物而可治療或其症狀可被逆轉。
發明詳述
因此，本發明係關於通式(I)之化合物，
其中A代表單環或雙環雜環系；R1及R2各獨立地選自鹵素、(C1-C3)烷基、烷氧基、CF3；Y及Z係獨立地代表-CH-或N原子；R3在各情況下係獨立地選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)雜芳基、(C3-C6)環烷基、(C4-C6)雜環基或-NR7R8；R4係選自氫、鹵素、(C1-C3)烷基；R5係選自(C1-C3)烷基；R6係選自(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、環烷基(cycloalkanyl)烷基、(C4-C6)雜環基、雜環基烷基；在另一個具體實例中，R4及R6與N原子一起可環化形成具有0-1個雙鍵且可另外含有1-2個N原子之五員雜環；R3上之取代基可選自包含下列之群組：氫、羥基、氰基、鹵素、COOH、側氧基、鹵基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基、-O(C1-C6烷基)、-OCF3、(C3-C6)環烷基或-NR7R8，其中R7及R8各自在各情況下獨立地選 自氫或(C1-C6)烷基；在一具體實例中，如本文之前使用之(C1-C6)烷基可進一步經氫、羥基、-COOH、氰基、鹵基、側氧基、亞胺基、鹵烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基所取代；m代表1-4之整數，n代表1-2之整數；其他較佳具體實例已於下討論：較佳的R1及R2可選自鹵素及(C1-C3)烷基；較佳的A係選自二唑及苯并唑；較佳的R3係選自(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C6)環烷基、(C4-C6)雜環基；R3上的較佳取代基係選自氫、羥基、氰基、鹵素、鹵基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基、-O(C1-C6烷基)、-OCF3；當R4及R6與N原子一起形成環時，較佳的雜環為吲哚及吲唑。
在其他具體實例中，上述之基團、基可選自：- 使用之“烷基”基團，單獨或與其他基組合，係表示含有一至八個碳之線形或分支的基，其選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、第三戊基、正戊基、正己基及類似者；- 使用之“烯基”基團，單獨或與其他基組合，係選自含有二至八個碳之基，更佳地選自乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基及類似者；該“烯基”基團包括直鏈及支鏈之二烯及三烯；- 使用之“炔基”基團，單獨或與其他基組合，係選自含有二至八個碳之線形或分支的基，更佳為噻吩基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、 2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基及類似者。“炔基”一詞包括二-及三-炔類；- 使用之“環烷基”或“脂環族”基團，單獨或與其他基組合，係選自含有三至六個碳的環狀基，更為較佳係為環丙基、環丁基、環戊基、環己基及類似者；- 使用之“烷氧基”，單獨或與其他基組合，係選自直接連接至氧原子之含有如上所述烷基的基團，更佳的基團選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、異丁氧基、戊氧基、己氧基及類似者；- “鹵烷基”基團係選自適當地經一或多個鹵素取代之如上所述的烷基；例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、單或多鹵基取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基基團；- 使用之“芳基”或“芳族”基團，單獨或與其他基組合，係選自含有一、二或三個環的合適芳族系，其中該等環可以垂懸方式連接在一起或可稠合，更為較佳地，該等基團係選自苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚、聯苯基及類似者；- 使用之“雜環基”或“雜環的”基團，單獨或與其他基組合，係選自含有一或多個選自氮、硫及氧的雜原子之合適的飽和、部分飽和或不飽和的芳族或非芳族單、雙或三環基，其更為較佳選自氮丙碇基(aziridinyl)、吖丁啶基(azetidinyl)、吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、2-側氧基六氫吡啶基、4-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基六氫吡基、3-側氧基六氫吡基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-側氧基嗎啉基、氮呯基(azepinyl)、二氮呯基、呯基(oxapinyl)、噻氮呯基、唑啶基、噻唑啶基、二氫噻吩、二氫哌喃、二氫呋喃、二氫噻唑、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并二氫 呋喃基、苯并二氫噻吩基、吡唑并嘧啶酮基、氮雜喹唑啉酮基(azaquinazolinoyl)、噻吩并嘧啶酮基、喹唑酮基、嘧啶酮基、苯并基、苯并酮基、苯并噻基、苯并噻酮基、噻吩并六氫吡啶基、及類似者；在一具體實例中，當合適時，雜環基團可由適當數目的碳原子組成且包括1-4個選自N、O及S(O)p(p=0-2)所組成群組的雜原子，其中雜環可進一步經1-2個羰基或1-2個亞胺羰基或一或多個選自R9之取代基所取代，其中R9係選自H、羥基、鹵素、氰基、視情況經取代之選自下列的基團：(C1-C6)烷基、烷氧基、胺基、單、二或三取的胺基、羥基烷基、胺基烷基、雜環基烷基、胺基羰基基團；- 使用之“雜芳基”或“雜芳族”基團，單獨或與其他基組合，係選自合適的單一或稠合之含有一或多個選自O、N或S的雜原子之單、二或三環芳族雜環基，更為較佳地該等基團係選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚啉基、吲哚基、氮雜吲哚基、氮雜吲哚啉基、吡唑并嘧啶基、氮雜喹唑啉基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻唑并嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、嗒基、三基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吠基(phthalazynil)、萘啶基、嘌呤基、咔唑基、啡噻基(phenothiazinyl)、啡基(phenoxazinyl)、苯并唑基及類似者；- 使用之“芳烷基”基團，單獨或與其他基組合，係選自直接連接至如上所述烷基之含有如上所述芳基的基團，更佳地基團選自苯甲基、苯乙基及類似者；- 使用之“雜環基烷基”基團，單獨或與其他基組合，係選自直接連接至如上所述烷基之含有如上所述雜環基之基團； - 使用之“環烷基(cycloalkanyl)烷基”基團，單獨或與其他基組合，係選自直接連接至如上所述烷基之含有如上所述環烷基的基團；- 使用之“雜芳烷基”基團，單獨或與其他基組合，係選自直接連接至如上所述烷基之含有如上所述雜芳基的基團；- 使用之“側氧基”及“亞胺基”基團，單獨或與其他基組合，係分別代表式-C=O或-C=NH之基。
合適的基團及基團上的取代基可選自本說明書中任一處所述者。
式(I)化合物可選擇地經由此技藝中已知的方法轉換為其合適的醫藥上可接受之鹽。本發明之新穎化合物可進一步藉由經已知的技術及方法和濃度與合適的賦形劑組合調配成合適的醫藥上可接受之組成物。
基團上合適的基團及取代基可選自本說明書中任何地方所述者。
根據本發明之較佳化合物包括但不限於：N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2-氯-4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺； N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,3-二氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,5-二氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(噻吩-2-基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(5-甲基噻吩-2-基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(吡啶-3-基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)-N-(4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺； N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(噻吩-2-基)-1,2,4-二唑-3-基)環丁基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(5-甲基噻吩-2-基)-1,2,4-二唑-3-基)環丁基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(吡啶-3-基)-1,2,4-二唑-3-基)環丁基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,4-二唑-3-基)環丁基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d]唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(4-(1-(苯并[d]唑-2-基)環丙基)-3,5-二氯苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d]唑-2-基)環丁基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(甲基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(甲基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(甲基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d]唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(甲基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d]唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(乙基(4-(乙基磺醯基)苯基)胺基)乙醯胺； 2-((環丙基甲基)(4-(乙基磺醯基)苯基)胺基)-N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(氧呾-3-基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(氧呾-3-基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d]唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(氧呾-3-基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)(甲基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,3-二氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,5-二氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,6-二氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺； N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d]唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲唑-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(二甲基胺基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(對甲苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯胺；N-(4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯胺； N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氟-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲唑-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲唑-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(對甲苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲唑-1-基)乙醯胺；N-(4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲唑-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲唑-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲唑-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氟-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲唑-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d]唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲唑-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d]唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)(甲基)胺基)乙醯胺； N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)(甲基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)(甲基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)(甲基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二甲基-4-(1-(5-(吡啶-3-基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3-氯-5-氟-4-(1-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)-N-(3-氟-4-(1-(5-(噻吩-2-基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；N-(4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)-3-氟-5-甲氧基苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺； N-(4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(4-(1-(5-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(4-(1-(5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3-氯-4-(1-(5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)-5-氟苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(4-(1-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,3,4-二唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基-1,3,4-二唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺； N-(3,5-二氯-4-(1-(4-環丙基噻唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)-2-甲基苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)-2-氟苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(對甲苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺。
本發明的新穎化合物可使用以下流程及此章節所述中所示的反應及技術製備。該等反應係在適合所使用的試劑及物質且適合用於受影響的轉換作用之溶劑中進行。熟習該項技術者係瞭解所示合成步驟之性質及順序可由於使本發明化合物形成最適化之目的而變化，亦將清楚得知一或多個該等反應物可藉由熟習該項技術者已知的技術用於簡單合成而被保護或去保護。亦將得知本發明之一或多個化合物可以立體異構及/或非鏡像異構物形式存在，這類立體異構物及/或非鏡像異構物以及其等光學對映體(optical antipodes)係被解釋為在本發明之範疇內。亦將得知一或多種這些化合物可根據存在於化合物上的特定基團而被轉換為其等之鹽類或其他衍生物，其可為所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的。這類鹽類及/或其他衍生物如此情況可出現時應亦被解釋為在本發明範疇內。
流程1：通式(I)的化合物之合成
化合物(II)可使用對於碳環/雜環的環產生之文獻(例如WO2005034837、WO2015140130)中所述一般技術而得到。化合物(III)可藉由使用該文獻中所述一般硝基還原技術使硝基還原而得到。較佳方法涉及使用氯化亞錫之還原作用及於溶劑如甲醇、四氫呋喃等中之催化性氫化作用。通式(IV)之化合物可藉由該文獻中所述合成N-取代甘胺酸衍生物之數個方法而得到。通式(I)之化合物可藉由使用例如Tetrahedron 2005,61,10827所述的多種醯胺鍵形成技術將(III)及(IV)偶合而得到。
或者，通式(VI)之化合物可藉由使用例如Tetrahedron 2005,61,10827所述的多種醯胺鍵形成技術將(III)及(V)偶合而得到。通式(I)之化合物係 接著藉由使用文獻中可得之多種硫氧化作用使(VI)氧化而得到。較佳方法涉及以於水性丙酮中過一硫酸氫鉀(oxone)之氧化作用。
PG=保護基團，例如BOC(第三丁氧基羰基)、Cbz(苯甲氧基羰基)等。L=離去基，例如Cl、Br等。
或者，通式(VIII)之化合物可藉由使用例如Tetrahedron 2005,61,10827所述的多種醯胺鍵形成技術將(III)及(VII)偶合、接著使用文獻中所報導的多種去保護方法將PG移除而得到。例如，BOC基團可經由酸處理而移除且Cbz基團可經由催化性氫化作用而移除。通式(VIII)之化合物係接著藉由使用文獻中報導的多種親核性置換技術與(IX)反應而得到化合物(I)。
本發明係藉由以下給予的實例而更詳細說明，其係僅以說明方式提供且因此應不被解釋為限制本發明之範疇。
1H NMR譜係於Brucker Avance-400光譜儀(400MHz)上記錄。化學位移(δ)係以相對於四甲基矽烷(TMS)於CDCl3或DMSO-d 6溶液中百萬分之一部 分(ppm)描述。質譜(ESI-MS)係於Shimadzu LC-MS 2010-A光譜儀上得到。
縮寫列表
BINAP：2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-二萘基
CH 3 CN：乙腈
CDCl 3 ：氘化氯仿
CDI：1,1'-羰基二咪唑
Cs 2 CO 3 ：碳酸銫
DCE：二氯乙烷
DIPEA：二異丙基乙機胺
DMF：二甲基甲醯胺
DCM：二氯甲烷
DIBAL-H：二異丁基氫化鋁
DMSO：二甲基亞碸
DMSO-d 6 ：氘代二甲基亞碸
EDC.HCl：N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基羰化二亞胺鹽酸鹽
EtOH：乙醇
EtOAc：乙酸乙酯
HOBT：1-羥基苯并三唑
HCl：氫氯酸
K 2 CO 3 ：碳酸鉀
LiOH.H 2 O：氫氧化鋰單水合物
MeOH：甲醇
Na 2 SO 4 ：硫酸鈉
NaH：氫化鈉
NaHCO 3 ：碳酸氫鈉
NaOH：氫氧化鈉
SnCl 2 .2H 2 O：氯化亞錫二水合物
TEA：三乙胺
THF：四氫呋喃
1 H NMR：質子核磁共振
h：小時
RT：室溫[25-30℃]
min：分鐘
J：以Hz為單位之偶合常數
Hz：赫茲
通式(III)中間物之製備
3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯胺(III-1)之製備
步驟1：2-氰基-2-(2,6-二氯-4-硝基苯基)乙酸乙酯
將氰基乙酸乙酯(28.3mL,265mmol)在10-20℃加入1,2,3-三氯-5-硝基苯(50g,221mmol)及Cs2CO3(151g,464mmol)於DMF(200mL)之攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著使其冷卻且倒入2N 200ml HCl溶液中。將所得到的固體過濾以得到呈棕色固體之標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：8.47(s,2H),6.54(s,1H),4.28(q,J=6.8Hz,2H),1.23(t,J=6.8Hz,3H)。
步驟2：2-(2,6-二氯-4-硝基苯基)乙腈
將氯化鋰(9.46g,223mmol)在室溫下加入步驟1產物(52.0g,172mmol)於DMSO(12ml)及水(4.5ml)之攪拌溶液中。將反應混合物在165℃加熱1小時，接著使其冷卻並倒入冰水中。將所得到的固體過濾，並得到25g標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：8.42(s,2H),4.31(s,2H)。
步驟3：1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)環丙烷-1-甲腈
將溴化乙烯(4.48ml,51.9mmol)、接著四丁基溴化銨(5.58g,17.31mmol)加入步驟2產物(4.0g,17.31mmol)於CH3CN(40ml)之攪拌溶液中。將8ml 50% NaOH溶液在室溫下加入於此，且將反應混合物在70-75℃攪拌12小時，接著將反應混合物倒入2N100mLHCl中並以EtOAc萃取。將有機層分離、以水洗滌、於Na2SO4上乾燥且蒸餾出，以得到粗產物，其由管柱層析(4% EtOAc於己烷)純化以得到標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：8.42(s,2H),2.06-2.03(m,2H),1.57-1.53(m,2H)。
步驟4：1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-N'-羥基環丙烷-1-甲胺肟(carboximidamide)
將鹽酸羥基胺(3.38g,48.6mmol)及K2CO3(6.72g,48.6mmol)在室溫下加入步驟3產物(5g,19.45mmol)於精餾酒精(rectified spirit)(50ml)之攪拌溶液中。使反應混合物回流16小時，以水稀釋反應混合物，且將沉澱固體濾出以得到標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：9.26(s,1H),8.19(s,2H),5.16(s,2H),1.74-1.70(m,2H),1.08-1.05(m,2H)。
步驟5：3-(1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)環丙基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑
將EDC.HCl(1.073g,5.60mmol)加入4-氟苯甲酸(0.560g,4mmol)、HOBT(0.756g,5.60mmol)於DMF(30mL)之攪拌溶液中並攪拌15分鐘。將步驟4產物(1.16g,4mmol)加入於此且在110℃攪拌16小時。將反應混合物倒入水中且以EtOAc萃取。以水、接著以NaHCO3溶液洗滌有機層、於Na2SO4上乾燥且蒸餾出，以得到粗產物，其經由管柱純化(3% EtOAc於己烷)以得到標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：8.38(s,2H),8.13(dd,J=5.2 & 8.8Hz,2H),7.46(t,2H),2.01(bd,2H),1.65(bd,2H)。
步驟6：3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯胺
將SnCl2.2H2O(401mg,1.776mmol)加入步驟5產物(140mg,0.355mmol)於EtOAc(5ml)之攪拌溶液中且在室溫下攪拌3小時。以EtOAc稀 釋反應混合物、以氨水溶液鹼化且使其通過Hyflo床。將有機層分離、於Na2SO4上乾燥且蒸餾出，以得到標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：8.12-8.08(m,2H),7.46-7.42(m,2H),6.63(s,2H),5.72(s,2H),1.82-1.79(m,2H),1.45-1.42(m,2H)。ESI-MS(m/z)：364.20(M+H)+。
經由使用所述用於製備中間物III-1的方法之適當起始物質及合適改良，包括如可能需要時之合適添加及/或刪減步驟，其完全在於熟習該項技術者之範疇內，下列中間物(表1)係以類似方法製備。
3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯胺(III-25)之製備
步驟1：1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)環丙烷-1-甲醛
將DIBAL-H(16.34ml,24.51mmol)加入1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)環丙烷-1-甲腈(4.5g,17.50mmol，於步驟3中製備，III-1)於甲苯(20ml)冷卻於-60至-70℃之攪拌溶液中，且反應混合物於-10至-20℃攪拌1小時。以稀釋HCl使反應混合物驟冷且分離甲苯層。以DCM進一步萃取反應混合物，將合併的有機層蒸餾出以得到粗產物，其經由管柱純化(5% EtOAc於己烷)以得到成紅色固體的標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：8.69(s,1H),8.30(s,2H),2.05-2.02(m,2H),1.62-1.59(m,2H)。
步驟2：1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)環丙烷-1-甲酸
將0.5mL jones試劑加入1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)環丙烷-1-甲醛(500mg,1.92mmol)於丙酮(10ml)冷卻於0℃之攪拌溶液中，且在室溫下攪拌3小時。將反應混合物倒入水中且以EtOAc萃取。將有機層蒸餾出以得到標 題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：8.29(s,2H),1.77-1.80(m,2H),1.31-1.34(m,2H)。
步驟3：1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-N-(4-氟-2-羥基苯基)環丙烷-1-甲醯胺
將TEA(3.3g,32.6mmol)在5-10℃加入2-胺基-5-氟苯酚(1.03g,8.15mmol)於THF(10mL)之攪拌溶液中。將1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)環丙烷碳醯氯(1.5g,5.43mmol，由步驟2產物及草醯氯於THF中製備)在5-10℃加入於其中，此將反應混合物在10℃攪拌1小時。在起始物質完全轉換之後，以水稀釋反應混合物，以EtOAc萃取混合物。以鹽水洗滌有機層、於Na2SO4上乾燥且過濾。在減壓下除去溶劑，得到呈棕色油之產物，其進一步經由管柱層析(0-20% EtOAc於己烷)純化，得到呈純產物的白色固體。1H NMR(DMSO-d 6)：10.18(s,1H),8.40(s,2H),8.0(s,1H),7.53-7.49(m,1H),6.60-6.55(dd,J=2.8 &10Hz,2H),1.87-1.85(m,2H),1.31-1.29(m,2H)。
步驟4：2-(1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)環丙基)-6-氟苯并[d]唑
將對甲苯磺酸單水合物(1.0g,5.84mmol)加入步驟3產物(1.5g,3.89mmol)於甲苯(5 v/w)之攪拌溶液中。將混合物在回流溫度下攪拌10小時，同時藉由使用Dean-Stark裝置持續移除水。在起始物質完全轉換之後，以水稀釋反應混合物，以EtOAc萃取混合物。以NaHCO3飽和溶液洗滌有機層、於Na2SO4上乾燥且過濾。在減壓下除去溶劑，得到呈棕色油之產 物，其進一步經由管柱層析(20% EtOAc於己烷)純化，得到呈純產物的米白色固體。1H NMR(CDCl3)：8.28(s,2H),7.54-7.51(m,1H),7.17-7.14(dd,J=2.4 & 8Hz,1H),7.06-7.01(m,1H),2.26-2.248(m,2H),1.68-1.65(m,2H)。
步驟5：3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d]唑-2-基)環丙基)苯胺
將SnCl2.2H2O(1.62,7.22mmol)在室溫下加入步驟4產物(0.530g,1.44mmol)於EtOH(10 v/w)之溶液中。將反應混合物加熱至70-75℃且攪拌2小時。在起始物質完全轉換之後，以EtOAc稀釋反應混合物且以氨溶液鹼化。倒掉有機層、於Na2SO4上乾燥且過濾。在減壓下除去溶劑，得到呈黃色固體之產物。1H NMR(DMSO-d 6)：7.63-7.57(m,2H),7.20-7.15(m,1H)6.66(s,2H),5.78(s,2H),1.99-1.95(m,2H),1.56-1.52(m,2H)。ESI-MS(m/z)：336.85(M+H)+。
4-(1-(苯并[d] 唑-2-基)環丙基)-3,5-二氯苯胺(III-26)之製備
製備係使用如對於III-25所述之類似方法。ESI-MS(m/z)：318.75(M+H)+。
3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丁基)苯胺(III-27)之製備
製備係使用如對於III-25所述之類似方法。ESI-MS(m/z)：351.07(M+H)+。
3-(1-(4-胺基-2,6-二氯苯基)環丙基)-N,N-二甲基-1,2,4- 二唑-5-胺(III-28)之製備
步驟1：3-(1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)環丙基)-1,2,4-二唑-5-醇
將1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-N'羥基環丙烷甲胺肟(1.7g,5.86mmol，於步驟4中製備，III-1)及CDI(1.9g,11.72mmol)於CH3CN(10ml)之溶液在80℃攪拌16小時，以35% HCl將反應混合物酸化至pH=2-3，且以EtOAc萃取產物。以水洗滌有機層且在減壓下蒸發，得到呈固體之1.80g標題產物。ESI-MS(m/z)：313.90(M-H)。
步驟2：5-氯-3-(1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)環丙基)-1,2,4-二唑
將POCl3(5.31ml,56.9mmol)在5℃加入步驟1產物(1.8g,5.69mmol)於吡啶(5.53ml,68.3mmol)之攪拌溶液中且在85℃攪拌6小時。以水稀釋反應混合物且以EtOAc萃取。以鹽水洗滌有機層且使其蒸發以得到粗產物，其進一步經管柱層析純化，得到呈固體之0.640g標題產物。
步驟3：3-(1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)環丙基)-N,N-二甲基-1,2,4-二唑-5-胺
將二甲胺鹽酸鹽(0.409g,5.02mmol)在25℃加入步驟2產物(0.840g,2.51mmol)及DIPEA(0.658ml,3.77mmol)於DMSO(11ml)之攪拌溶液中且攪拌16小時。以水稀釋反應混合物，且將產物過濾及乾燥，得到呈固體之0.550g標題產物。ESI-MS(m/z)：344.70(M+H)+。
步驟4：3-(1-(4-胺基-2,6-二氯苯基)環丙基)-N,N-二甲基-1,2,4-二唑-5-胺
將SnCl2.2H2O(2.13g,9.47mmol)加入步驟3產物(650mg,1.894mmol)於EtOAc(20ml)之攪拌溶液中且在室溫下攪拌16小時。以EtOAc稀釋反應混合物、以氨水溶液鹼化且使其通過Hyflo床。將有機層分離且蒸餾出，以得到呈固體之0.450g標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：6.57(s,2H),5.62(s,2H),2.99(s,6H),1.63-1.60(m,2H),1.24-1.21(m,2H)。ESI-MS(m/z)：314.75(M+H)+。
通式(IV)及(V)中間物之製備
N-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甘胺酸(IV-1)之製備
步驟1：4-(乙基磺醯基)苯胺
將SnCl2.2H2O(26.2g,116mmol)及35% HCl(0.75ml)加入1-(乙基磺醯基)-4-硝基苯(5.0g,23.23mmol)於EtOAc(50ml)之攪拌溶液中，將反應混合 物在80℃攪拌2小時。在起始物質完全轉換後，使反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc(200ml)稀釋反應混合物、以氨水溶液鹼化至pH=9。使有機層於Na2SO4上乾燥且在減壓下蒸發，得到所欲產物。1H NMR(CDCl3)：7.68-7.64(m,2H),6.74-6.70(m,2H),4.20(bs,2H),3.09(q,J=7.2Hz,2H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟2：N-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺
將三氟乙酸酐(5.10g,24.29mmol)在0℃加入步驟1產物(4.5g,24.29mmol)、DIPEA(3.77g,29.2mmol)於DCM(45ml)之攪拌溶液中，將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。在起始物質完全轉換後，以DCM(45ml)稀釋反應混合物，將有機層分離、以水洗滌、於Na2SO4上乾燥且在減壓下蒸發，得到標題產物。1H NMR(CDCl3)：8.12(bs,1H),7.98-7.95(m,2H),7.84-7.81(m,2H),3.17(q,J=7.6Hz,2H),1.32(t,J=7.6Hz,3H)。
步驟3：4-(乙基磺醯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺
將硼烷-二甲基硫醚(2.92g,38.4mmol)在室溫下加入步驟2產物(5.4g,19.2mmol)於THF(25ml)之攪拌溶液中，將反應混合物在80℃攪拌3小時。在起始物質完全轉換後，使反應混合物冷卻至室溫，且以MeOH驟冷直到發泡停止為止。以EtOAc(100ml)稀釋反應混合物，以水洗滌有機層、使其於Na2SO4上乾燥且在減壓下蒸發以得到粗產物，其進一步以管柱層析(0-40% EtOAc於己烷)純化，得到標題產物。1H NMR(CDCl3)：7.71-7.74(m,2H),6.78-6.75(m,2H),4.55(t,1H),3.90-3.82(m,2H), 3.11(q,J=7.6Hz,2H),1.27(t,J=7.6Hz,3H)。
步驟4：N-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甘胺酸乙酯
將NaH(0.599g,14.97mmol)在0℃加入步驟3產物(2.0g,7.48mmol)於DMF(8.0ml)之攪拌溶液中。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘。將2-溴乙酸乙酯(1.5g,8.89mmol)在逐滴加入於此，持續在0℃攪拌額外30分鐘且在25℃攪拌1小時。在起始物質完全轉換後，以EtOAc(30ml)稀釋反應混合物，將有機層分離、以水洗滌、於Na2SO4上乾燥且在減壓下蒸發以得到粗產物，其進一步經由管柱層析(0-20% EtOAc於己烷)純化，得到標題產物。1H NMR(CDCl3)：7.78-7.71(m,2H),6.84-6.76(m,2H),4.29-4.23(m,2H),4.21(s,2H),4.12(q,J=7.6Hz,2H),3.11(q,J=7.2Hz,2H),1.32-1.26(m,6H)。
步驟5：N-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甘胺酸
將溶於水(0.33ml)之NaOH(0.102g,2.55mmol)在室溫下加入步驟4產物(0.600g,1.698mmol)於EtOH(3.3ml)之攪拌溶液中，將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在起始物質完全轉換後，將來自反應混合物之EtOH蒸發、接著以水(5.0ml)稀釋。以稀釋的HCl使水層酸化且以DCM萃取產物。使有機層於Na2SO4上乾燥且在減壓下蒸發，得到所欲產物。1H NMR(CDCl3)：7.80(d,J=9.2Hz,2H),6.83(d,J=9.2Hz,2H),4.27(s,2H),4.09(q,2H),3.12(q,J=7.2Hz,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)。
N-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-甲基甘胺酸(IV-2)之製備
步驟1：(4-(乙基磺醯基)苯基)甘胺酸乙酯
將2-溴乙酸乙酯(1.741ml,15.12mmol)在80℃逐滴加入4-(乙基磺醯基)苯胺(2.8g,15.12mmol)及DIPEA(5.28ml,30.2mmol)於DMF(15ml)之攪拌溶液中1小時，且攪拌16小時。以EtOAc稀釋反應混合物、以水洗滌且在減壓下蒸發，得到呈液體之1.89g標題產物，其直接用於下一步驟中。
步驟2：N-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-甲基甘胺酸乙酯
將K2CO3(2.037g,14.74mmol)、接著甲基碘(1.475ml,23.59mmol)加入步驟1產物(0.800g,2.95mmol)於DMF(5.0ml)之攪拌溶液中，且在85℃攪拌16小時。以EtOAc稀釋反應混合物、以水洗滌且在減壓下蒸發以得到粗產物，其進一步經由管柱層析純化，得到呈液體之0.440g標題產物。ESI-MS(m/z)：285.80(M+H)+.
步驟3：N-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-甲基甘胺酸
將溶於水(2mL)之NaOH(93mg,2.313mmol)加入步驟2產物(440mg,1.542mmol)於EtOH(6ml)之攪拌溶液中，且在室溫下攪拌2小時。將EtOH蒸發且接著以水稀釋及以HCl水溶液酸化，得到呈固體之0.245g標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：12.75(bs,1H),7.60-7.57(m,2H),6.81-6.77(m,2H),4.21(s,2H),3.15-3.09(q,2H),3.04(s,3H),1.06(t,3H).ESI-MS(m/z)：258.05(M+H)+。
N-乙基-N-(4-(乙基磺醯基)苯基)甘胺酸(IV-3)之製備
步驟1：N-(4-(乙硫基)苯基)乙醯胺
將乙酸酐(0.616ml,6.53mmol)在0℃加入4-(乙硫基)苯胺(1.0g,6.53mmol)及DIPEA(1.368ml,7.83mmol)於DCM(20ml)之攪拌溶液中，將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。以EtOAc稀釋反應混合物、以水洗滌且在減壓下蒸發，得到呈液體之1.10g標題產物。ESI-MS(m/z)：196.05(M+H)+。
步驟2：N-乙基-4-(乙硫基)苯胺
將步驟1產物(1.0g,5.12mmol)及硼烷-二甲基硫醚複合物(0.973ml,10.24mmol)於THF(7.0ml)之溶液在80℃攪拌3小時，以MeOH且接著EtOAc稀釋反應混合物，並以水洗滌。在減壓下將有機層蒸發以得到粗產物，其進一步經由管柱層析純化，得到呈液體之0.6g標題產物。ESI-MS(m/z)：182.05(M+H)+。
步驟3：N-乙基-N-(4-(乙硫基)苯基)甘胺酸乙酯
使用步驟2產物及用於製備中間物IV-2之(4-(乙基磺醯基)苯基)甘胺酸乙酯的合成所述類似方法製備。ESI-MS(m/z)：268.10(M+H)+。
步驟4：N-乙基-N-(4-(乙基磺醯基)苯基)甘胺酸乙酯
將過一硫酸氫鉀(2.93g,4.77mmol)加入步驟3產物(0.510g,1.907mmol)於丙酮(6.88ml)及水(5.10ml)之攪拌溶液中，且在室溫下攪拌3小時。以EtOAc稀釋反應混合物、以水洗滌且在減壓下蒸發，得到呈固體之0.350g標題產物。ESI-MS(m/z)：300.10(M+H)+。
步驟5：N-乙基-N-(4-(乙基磺醯基)苯基)甘胺酸
使用步驟4產物及用於製備中間物IV-2之N-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-甲基甘胺酸的合成所述類似方法製備。ESI-MS(m/z)：272.05(M+H)+。
N-(環丙基甲基)-N-(4-(乙基磺醯基)苯基)甘胺酸(IV-4)之製備
步驟1：N-(環丙基甲基)-4-(乙硫基)苯胺
將乙酸(0.897ml,15.66mmol)在5℃加入4-(乙硫基)苯胺(0.600g,3.92mmol)及環丙烷甲醛(0.329g,4.70mmol)於DCE(3.00ml)之攪拌溶液中，將反應混合物在室溫下攪拌3小時。使反應混合物冷卻至0℃，且在0-5℃加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.489g,11.75mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，以EtOAc(20ml)稀釋反應混合物，以5% NaHCO3溶液洗滌有機層、於Na2SO4上乾燥且使其過濾。在減壓下除去溶劑，得到呈棕色油之產物，其進一步經由管柱層析(0-20% EtOAc於己烷)純化，得到呈醇產物之白色固體。ESI-MS(m/z)：208.05(M+H)+。
步驟-2：N-(環丙基甲基)-N-(4-(乙硫基)苯基)甘胺酸乙酯
使用步驟1產物及用於製備中間物IV-2之4-(乙基磺醯基)苯基)甘胺酸乙酯的合成所述類似方法製備。ESI-MS(m/z)：294.05(M+H)+。
步驟-3：N-(環丙基甲基)-N-(4-(乙基磺醯基)苯基)甘胺酸乙酯
使用步驟2產物及用於製備中間物IV-3之N-乙基-N-(4-(乙基磺醯基)苯基)甘胺酸乙酯的合成所述類似方法製備。ESI-MS(m/z)：326.10(M+H)+。
步驟-4：N-(環丙基甲基)-N-(4-(乙基磺醯基)苯基)甘胺酸
使用步驟3產物及用於製備中間物IV-2之N-(4-(乙基磺醯基)苯 基)-N-甲基甘胺酸的合成所述類似方法製備。ESI-MS(m/z)：298.05(M+H)+。
N-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-(氧呾-3-基)甘胺酸(IV-5)之製備
步驟1：N-(4-(乙硫基)苯基)氧呾-3-胺
將4-(乙硫基)苯胺(3.00g,19.58mmol)、氧呾-3-酮(2.82g,39.2mmol)及乙酸(4.48ml,78mmol)於DCE(30ml)之溶液攪拌1小時，將反應混合冷卻至0℃。將三乙醯氧基硼氫化鈉(12.45g,58.7mmol)在0℃加入於此，且將其在室溫下攪拌16小時。以EtOAc稀釋反應混合物且以水洗滌。在減壓下使有機層蒸發以得到粗產物，其進一步經由管柱層析純化，得到呈液體之2.74g標題產物。ESI-MS(m/z)：209.05(M+H)+。
步驟2：N-(4-(乙硫基)苯基)-N-(氧呾-3-基)苷胺酸乙酯
使用步驟1產物及用於製備中間物IV-2之(4-(乙基磺醯基)苯基)甘胺酸乙酯的合成所述類似方法製備。ESI-MS(m/z)：295.90(M+H)+。
步驟3：N-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-(氧呾-3-基)甘胺酸乙酯
使用步驟2產物及用於製備中間物IV-3之N-乙基-N-(4-(乙基磺醯基) 苯基)甘胺酸乙酯的合成所述類似方法製備。ESI-MS(m/z)：325.90(M-H)。
步驟4：N-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-(氧呾-3-基)甘胺酸
使用步驟3產物及用於製備中間物IV-2之N-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-甲基甘胺酸的合成所述類似方法製備。ESI-MS(m/z)：299.85(M+H)+。
N-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甘胺酸(IV-6)之製備
步驟1：N-(6-(乙硫基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺
將三氟乙酸酐(1.099ml,7.78mmol)在0℃加入6-(乙硫基)吡啶-3-胺(1.2g,7.78mmol)及DIPEA(1.631ml,9.34mmol)於DCM(20ml)之攪拌溶液中，且在室溫攪拌1.5小時。以DCM稀釋反應混合物且以水洗滌。在減壓下始有機層蒸發，得到呈液體之1.9g標題產物。ESI-MS(m/z)：250.55(M+H)+。
步驟2：6-(乙硫基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-胺
將步驟1產物(1.9g,7.59mmol)及硼烷二甲基硫醚複合物(1.442ml, 15.19mmol)於THF(30ml)之溶液在80℃攪拌3小時。首先以MeOH及接著以EtOAc稀釋反應混合物，然後以水及鹽水洗滌。在減壓下使有機層蒸發以得到粗產物，其進一步經由管柱層析純化，得到呈液體之0.780g標題產物。ESI-MS(m/z)：236.55(M+H)+。
步驟3：N-(6-(乙硫基)吡啶-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甘胺酸乙酯
將2-重氮乙酸乙酯(0.565g,4.95mmol)在室溫下加入步驟2產物(0.780g,3.30mmol)及乙酸銠(II)二聚物(0.044g,0.099mmol)於DCM(5.0ml)之攪拌溶液中，且在40℃攪拌1小時。以DCM稀釋反應混合物，糗以水洗滌。在減壓下使有機層蒸發以得到粗產物，其進一步經由管柱層析純化，得到呈液體之1g標題產物。ESI-MS(m/z)：322.85(M+H)+。
步驟4：N-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甘胺酸乙酯
使用步驟3產物及用於製備中間物IV-3之N-乙基-N-(4-(乙基磺醯基)苯基)甘胺酸乙酯的合成所述類似方法製備。ESI-MS(m/z)：354.90(M+H)+。
步驟5：N-(6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甘胺酸
使用步驟4產物及用於製備中間物IV-2之N-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-甲基甘胺酸的合成所述類似方法製備。ESI-MS(m/z)：326.80(M+H)+。
2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙酸(IV-7)之製備
步驟1：1-(吲哚啉-1-基)乙-1-酮
將TEA(102ml,734mmol)在5-10℃加入吲哚啉(25g,210mmol)於DCM(200ml)之攪拌溶液中，接著緩慢加入乙醯氯(19.69ml,277mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小匙，以水(100ml)稀釋反應混合物，且以DCM萃取水層。將有機層分離，以水及鹽水洗滌。將有機層於Na2SO4上乾燥、過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物，其經管柱純化(0-30% EtOAc於己烷)以得到純產物。
步驟2：1-乙醯基吲哚啉-5-磺醯氯
將1-(吲哚啉-1-基)乙酮(9.4g,58.3mmol)在0-5℃逐滴加入於含有氯磺酸(15.58ml,233mmol之燒瓶中，得到棕色溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且在70℃攪拌40分鐘。將反應混合物在0-5℃冷卻，藉由添加冷水使其驟冷。將所得固體過濾及乾燥，獲得所欲產物。
步驟3：(1-乙醯基吲哚啉-5-基)磺醯基)鋅
將鋅金屬(2.62g,40.0mmol)在室溫下緩慢加入步驟2產物(10.4g,40.0mmol)於THF(138ml)及水(69.0ml)之攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，接著藉由加入冷水使其驟冷。將所得到的固體過濾及乾燥，獲得所欲產物。
步驟4：1-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙-1-酮
將乙基碘(6.63ml,82mmol)在室溫下加入步驟3產物(10.8g,37.3mmol)於THF(96ml)及水(48ml)之攪拌溶液中，將反應混合物在70℃攪拌16小時。使反應混合物在0-5℃冷卻，藉由加入冷水使其驟冷且以EtOAc萃取。將有機層分離、於Na2SO4上乾燥且在減壓下濃縮，獲得所欲產物。
步驟5：5-(乙基磺醯基)吲哚啉
將溶於水(5mL)之NaOH(206mg,5.15mmol)在室溫下加入步驟4產物(870mg,3.43mmol)於THF(30ml)及水(15ml)之攪拌溶液中，將反應混合物在50℃攪拌5小時。使反應混合物在0-5℃冷卻，藉由添加冷水使其驟冷且以EtOAc萃取。將有機層分離、於Na2SO4上乾燥且在減壓下濃縮，獲得所欲產物。
步驟6：2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙酸乙酯
將NaH(0.102g,2.130mmol)在0-5℃緩慢加入步驟5產物(0.3g,1.420mmol)於THF(5mL)之攪拌溶液中，將2-溴乙酸乙酯(0.356g,2.130mmol)逐滴加入於此。將反應混合物在0-25℃攪拌30分鐘，以EtOAc(10mL)稀釋反應混合物並以水(15mL)洗滌，將有機層分離、在Na2SO4上乾燥、過濾且在減壓下濃縮，獲得所欲產物。
步驟7：2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙酸
將LiOH：H2O(2.320g,38.7mmol)在室溫下加入2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙酸乙酯(2.3g,7.73mmol)於THF(20ml)及水(5ml)之攪拌溶液中，將反應混合物在室溫下攪拌16小時，以稀釋的HCl使反應混合物變酸且將MeOH蒸餾出。以EtOAc萃取水層，將有機層分離、在Na2SO4上乾燥、過濾且在減壓下濃縮，獲得所欲產物。ESI-MS(m/z)：269.65(M+H)+。
2-(5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(IV-8)之製備
步驟1：5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚
將甲烷亞磺酸鈉(521mg,5.10mmol)加入5-溴-1H-吲哚(0.200g,1.02mmol)、碘化銅(I)(971mg,5.10mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(5.0ml)之攪拌溶液中，且在150℃攪拌5小時。在起始物質完全轉換後，將反應混合物冷卻至室溫且以50ml EtOAc稀釋。以鹽水洗滌有機層、使其於Na2SO4上乾燥且過濾。在減壓下除去溶劑，得到呈棕色油之產物，其進一步經由 管柱層析(0-30% EtOAc於己烷)純化，得到呈純產物之白色固體。
步驟2：2-(5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯
將NaH(0.084g,3.50mmol)在0℃加入步驟1產物(0.340g,1.741mmol)於DMF(3.5ml)之攪拌溶液中。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘，將2-乙酸乙酯(0.242ml,2.100mmol)在0℃加入於此，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在起始物質完全轉換後，將反應混合物以EtOAc(50ml)稀釋。以鹽水洗滌有機層、使其於Na2SO4上乾燥且過濾。在減壓下除去溶劑，得到呈棕色油之產物，其進一步經由管柱層析(0-20% EtOAc於己烷)純化，得到呈純產物之白色固體。
步驟-3：2-(5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙酸
將LiOH：H2O(0.034g,1.420mmol)在室溫下加入步驟2產物(0.200g,0.711mmol)於THF(0.78ml)、EtOH(0.26ml)及水(0.26ml)之攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在起始物質完全轉換後，由反應混合物中除去THF及EtOH，接著以稀釋的HCl使反應酸化至pH=2。以DCM(25ml)萃取產物、以鹽水洗滌、於Na2SO4上乾燥且過濾。在減壓下除去溶劑，得到呈白色固體之產物。ESI-MS(m/z)：253.45(M+H)+。
2-(5-(乙硫基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(V-1)之製備
步驟1：5-(乙硫基)-1H-吲唑
將乙硫醇鈉(0.427g,5.08mmol)加入5-溴-1H-吲唑(0.500g,2.54mmol)及碘化銅(I)(0.967g,5.08mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(17.0ml)之攪拌溶液中，且使其在開放容器中於微波照射下加熱至150℃。在起始物質之完全轉換後，將反應混合物冷卻至25℃且以50ml EtOAc稀釋。以鹽水洗滌有機層、使其於Na2SO4上乾燥且過濾。在減壓下除去溶劑，得到呈棕色油之產物，其進一步經由管柱層析(0-30% EtOAc於己烷)，得到呈純產物之白色固體。
步驟2：2-(5-(乙硫基)-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯
將NaH(0.031g,1.31mmol)在0℃加入步驟1產物(180mg,1.010mmol)於DMF(3ml)之攪拌溶液中。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘，將2-溴乙酸乙酯(0.140ml,1.21mol)在0℃加入於此，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在起始物質之完全轉換後，將反應混合物以EtOAc(20ml)稀釋。以鹽水洗滌有機層、使其於Na2SO4上乾燥且過濾。在減壓下除去溶劑，得到呈棕色油之產物，其進一步經由管柱層析(0-20% EtOAc於己烷)，得到呈純產物之白色固體。ESI-MS(m/z)：264.75(M+H)+。
步驟3：2-(5-(乙硫基)-1H-吲唑-1-基)乙酸
將NaOH(0.022g,0.545mmol)在25℃加入步驟2產物(0.120g,0.454mmol)於EtOH(1.2ml)及水(0.5ml)之攪拌溶液中，將反應混合物在25℃攪拌1小時。在起始物質完全轉換後，由反應混合物除去EtOH，且接著以稀釋的HCl使反應混合物酸化以得到pH=2。以DCM(10ml)萃取產物、以鹽水洗滌、使其於Na2SO4上乾燥且過濾。在減壓下除去溶劑，得到呈白色固體之產物。ESI-MS(m/z)：236.65(M+H)+。
通式(I)化合物之製備
實例1
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
將EDC.HCl(180mg,0.941mmol)及HOBT(127mg,0.830mmol)在室溫下加入中間物IV-1(180mg,0.553mmol)於DCM(2mL)之溶液中，將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。將中間物III-1(202mg,0.553mmol)加入於此且攪拌16小時。經16小時後，以DCM(10ml)稀釋反應混合物，以飽和NaHCO3溶液洗滌反應混合物。將有機層分離、於Na2SO4上乾燥且過濾。在減壓下除去溶劑，得到呈黃色油之產物，其進一步經由管柱層析(0-40% EtOAc於己烷)純化，得到標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：10.52(s,1H),8.12-8.09(m,2H),7.72(s,2H),7.66(d,J=9.2Hz,2H),7.47-7.43(m,2H),7.01(d,J=9.2Hz,2H),4.41(s,2H),4.48-4.43(m,2H),3.19(q,J=7.2Hz,2H),1.91-1.89(m,2H),1.55-1.52(m,2H),1.07(t,J=7.2Hz,3H)。
經由使用實例1所述的方法中之適當起始物質及合適改良，包括如 可能需要時之合適添加及/或刪減步驟，其完全在於熟習該項技術者之範疇內，下列化合物係以類似方法製備。
實例2
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-1及中間物III-2製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.52(s,1H),8.12-8.07(m,1H),7.94(bd,1H),7.73(s,2H),7.70-7.64(m,3H),7.01(d,J=9.2Hz,2H),4.48(d,J=8.8Hz,2H),4.41(s,2H),3.19(q,J=7.6Hz,2H),1.92-1.88(m,2H),1.56-1.53(m,2H),1.08(t,3H)。
實例3
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-1及III-3製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.53(s,1H),8.15(m,1H),7.73(s,2H),7.66(d,J=8.8Hz,2H),7.60(m,1H),7.34(m,1H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),4.48(m,2H),4.42(s,2H),3.17(q,J=7.2Hz,2H),1.91-1.88(m,2H),1.56-1.53(m,2H),1.07(t,J=7.6Hz,3H)。
實例4
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2-氯-4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯 基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-1及III-4製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.52(s,1H),8.15-8.11(m,1H),7.78(dd,J=2.4 & 8.8Hz,1H),7.73(s,2H),7.66(d,J=9.2Hz 2H),7.49-7.45(m,1H),7.01(d,J=9.2Hz,2H),4.48(d,J=9.6Hz,2H),4.41(s,2H),3.19(q,J=7.2Hz,2H),1.91-1.88(m,2H),1.57-1.54(m,2H),1.07(t,J=7.2Hz,3H)。
實例5
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-1及III-5製備。1HNMR(DMSO-d 6)：10.53(s,1H),8.26(d,J=8.0Hz,2H),7.99(d,J=8.4Hz,2H),7.73(s,2H),7.66(d,J=9.2Hz,2H),7.01(d,J=9.2Hz,2H),4.48-4.46(m,2H),4.42(s,2H),3.19(q,J=7.2Hz,2H),1.94-1.91(m,2H),1.58-1.55(m,2H),1.07(t,J=7.2Hz,3H)。
實例6
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-1及III-6製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.51(s,1H),8.22(d,J=2 & 6.8Hz,1H),8.15-8.05(m,1H),7.73(s,2H),7.68-7.64(m,3H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),4.48-4.45(m,2H),4.41(s,2H),3.17-3.15(m,2H),1.91-1.90(m,2H),1.55-1.54(m,2H),1.07(t,J=7.6Hz,3H)。
實例7
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,3-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-1及III-7製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.51(s,1H),7.89-7.86(m,1H),7.80(d,J=9.2Hz,1H),7.73(s,2H),7.65(d,J=9.2Hz,2H),7.44-7.43(m,1H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),4.48-4.45(m,1H),4.41(s,2H),3.19-3.12(m,2H),1.92-1.88(m,2H),1.58-1.54(m,2H),1.07(t,J=7.6Hz,3H)。
實例8
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,5-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-1及III-8製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.54(s,1H),7.89-85(m,1H),7.73(s,2H),7.64(d,J=9.2Hz,2H),7.73-7.60(m,2H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),4.48-4.46(m,2H),4.42(s,2H),3.19-3.14(m,2H), 1.92-1.88(m,2H),1.57-1.54(m,2H),1.07(t,J=7.6Hz,3H)。
實例9
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-1及III-9製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.52(s,1H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),7.94(d,J=1.6Hz,1H),7.73(s,2H),7.67-7.64(m,3H),7.01(d,J=9.2Hz,2H),4.48(m,2H),4.42(s,2H),3.19(q,J=7.6Hz,2H),2.01-1.8(m,2H),1.65-1.51(m,2H),1.07(t,J=7.6Hz,3H)。
實例10
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-1及III-10製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.53(s,1H),7.98(t,J=8.8Hz,1H),7.72(s,2H),7.64(t,J=9.2Hz,2H),7.13-7.09(m,1H),6.99(t,J=8.8Hz,3H),4.48-4.46(m,2H),4.41(s,2H),3.87(s,3H),3.19-3.14(m,2H),1.89-1.86(m,2H),1.53-1.50(m,2H),1.07(t,J=7.6Hz,3H)。
實例11
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(噻吩-2-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-1及III-11製備。1H NMR (DMSO-d 6)：10.5(s,1H),8.07-8.05(m,1H),7.96-7.94(m,1H),7.72(s,2H),7.66(d,J=9.2Hz,2H),7.31(d,J=1.2Hz,1H),7.01(d,J=9.2Hz,2H),4.7-4.4(m,4H),4.41(s,2H),3.17-3.15(m,2H),1.87-1.86(bd,2H),1.52-1.51(bd,2H),1.07(t,J=7.6Hz,3H)。
實例12
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(5-甲基噻吩-2-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-1及III-12製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.52(s,1H),7.77(d,J=3.6Hz,1H),7.71(s,2H),7.66(d,J=9.2Hz,2H),7.03-6.98(m,3H),4.41(m,4H),2.55(s,3H),3.17(q,2H),1.84-1.82(bd,2H),1.507-1.501(bd,2H),1.07(t,J=7.2Hz,3H)。
實例13
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(吡啶-3-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-1及III-13製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.47(s,1H),9.24(s,1H),8.87(d,J=4.4Hz,1H),8.45(q,J1=2.0Hz,J2=6.4Hz,1H),7.67-7.63(m,5H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),4.47-4.42(m,2H),4.40(s,2H),3.19-3.13(m,2H),2.97-2.92(m,4H),1.07(t,J=7.6Hz,3H)。
實例14
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-1及III-14製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.52(s,1H),8.85(d,J=2Hz,1H),8.27(dd,J=2.4 & 9.6Hz,1H),7.27(s,2H),7.65(d,J=9.2Hz,2H),7.03-6.98(m,3H),4.48-4.46(m,2H),4.41(s,2H),3.95(s,3H),3.19(q,J=7.2Hz,2H),1.91-1.88(m,2H),1.54-1.51(m,2H),1.07(t,J=7.6Hz,3H)。
實例15
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-異丙基-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-1及III-15製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.49(s,1H),7.69(s,2H),7.65(d,J=9.2Hz,2H),7.00(d,J=9.2Hz,2H),4.47-4.45(m,2H),4.40(s,2H),3.30-3.15(m,3H),1.77-1.75(m,2H),1.46-1.45(m,2H), 1.27(d,J=7.2Hz,6H),1.07(t,J=7.2Hz,3H)。
實例16
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-1及III-16製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.49(s,1H),7.68(s,2H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),6.98(d,J=8.4Hz,2H),4.48-4.45(m,2H),4.41(s,2H),3.28-3.15(m,2H),1.73-1.72(m,2H),1.43-1.42(m,2H),1.20-1.17(m,2H),1.08-1.04(m,6H)。
實例17
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-1及III-17製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.50(s,1H),7.69(s,2H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),4.55-4.42(m,2H),4.40(s,2H),3.86-3.86(m,2H),3.42-3.32(m,3H),3.26-3.17(m,2H),2.02-1.95(m,2H),1.85-1.68(m,4H),1.52-1.46(m,2H),1.07(t,J=7.6Hz,3H)。
實例18
2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)-N-(4-(1-(5-(4-氟苯 基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-1及III-18製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.06(s,1H),8.12-8.09(m,2H),7.66(d,J=8.8Hz,2H),7.45(t,2H),7.27(s,2H),6.99(d,J=9.2Hz,2H),4.47(d,J=9.6Hz,2H),4.36(s,2H),3.19(q,J=7.2Hz,2H),2.27(s,6H),1.77-1.74(m,2H),1.33-1.30(m,2H),1.07(t,J=7.2Hz,3H)。
實例19
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(噻吩-2-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丁基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-1及III-19製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.48(s,1H),8.08-8.06(m,1H),7.99(m,1H),7.658(s,2H),7.654(d,J=7.2Hz,2H),7.33-7.32(m,1H),7.00(d,J=9.2Hz,2H),4.57-4.43(m,2H),4.40(s,2H),3.17(q,J=7.2Hz,2H),2.93-2.89(m,4H),2.42-2.32(m,1H),1.84-1.82(m,1H),1.07(t,J=7.6Hz,3H)。
實例20
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(5-甲基噻吩-2-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丁基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-1及III-20製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.47(s,1H),7.80(d,J=3.6Hz,1H),7.65-63(m,4H),7.04(d,J=3.2Hz,1H),6.99(d,J=9.2Hz,2H),4.49-4.42(m,2H),4.40(s,2H),3.19-3.13(m,2H),2.92-2.87(m,4H),2.65-2.4(m,3H),2.49-2.32(m,1H),1.83-1.81(m,1H)1.07(t,J=7.5Hz,3H)。
實例21
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(吡啶-3-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丁基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-1及III-21製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.47(s,1H),9.24(s,1H),8.87(d,J=4.4Hz,1H),8.46-8.44(m,1H),7.67-7.63(m,5H),4.47-4.42(m,2H),4.40(s,2H),3.19-3.13(m,2H),2.97-2.92(m,4H),2.45-2.49(m,3H),1.95-1.75(m,1H),1.07(t,J=7.6Hz,3H)。
實例22
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丁基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-1及III-22製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.47(s,1H),8.89(d,J=1.6Hz,1H),8.31(q,1H),7.65-7.63(m,4H),7.04(d,J=11.6Hz,2H),6.99(d,J=9.2Hz,2H),4.47-4.44(m,2H),4.40(s,2H),3.96(s,3H),3.19-3.13 (m,2H),2.95-2.90(m,2H),1.91-1.85(m,2H),1.07(t,J=7.2Hz,3H)。
實例23
N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-1及III-25製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.54(s,1H),7.74(s,2H),7.66-7.59(m,4H),7.21-7.15(m,1H),7.01(d,J=9.2Hz,2H),4.48-4.42(m,2H),4.42(s,2H),3.19(q,J=7.6Hz,2H),2.06-2.03(m,2H),1.64-1.61(m,2H),1.07(t,J=7.2Hz,3H)。
實例24
N-(4-(1-(苯并[d] 唑-2-基)環丙基)-3,5-二氯苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-1及III-26製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.56(s,1H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.76(s,2H),7.62-7.58(m,2H),7.33-7.29(m,2H),7.02(d,J=9.2Hz,2H),4.52-4.45(m,2H),4.44(s,2H),3.21(q,J=7.6Hz,2H),2.08-2.05(m,2H),1.65-1.61(m,2H),1.08(t,J=7.2Hz,3H)。
實例25
N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丁基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-1及III-27製備。1H NMR(CDCl3)：8.29(s,1H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),7.64-7.60(m,1H),7.55(s,2H),7.23(dd,J=2.4 and 8.0Hz,1H),7.08-7.01(m,1H),6.87(d,J=9.2Hz,2H),4.24(s,2H),4.19-4.11(m,2H),3.22-3.17(m,2H),3.13-3.07(q,J=7.2Hz,2H),3.02-2.94(m,2H),2.53-2.46(m,1H),1.93-1.89(m,1H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)。
實例26
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(甲基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-2及III-1製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.45(s,1H),8.12(m,2H),7.75(s,2H),7.62(d,J=8.8Hz,2H),7.45(t,2H),6.89-6.77(m,2H),4.33(s,2H),3.05-3.23(m,5H),1.91-1.88(m,2H),1.54-1.51(m,2H),1.06(t,3H)。
實例27
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(甲基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-2及III-5製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.46(s,1H),8.26(d,J=8.0Hz,2H),7.99(d,J=8.4Hz,2H),7.76(s,2H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),6.84(d,J=9.2Hz,2H),4.33(s,2H),3.15(q,J=7.2Hz,2H),3.12(s,3H),1.93-1.90(m,2H),1.58-1.54(m,2H),1.07(t,J=7.6Hz,3H)。
實例28
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-異丙基-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(甲基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-2及III-15製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.43(s,1H),7.72(s,2H),7.61(d,J=9.2Hz,2H),6.83(d,J=9.2Hz,2H),4.31(s,2H),3.13-3.11(m,6H),1.77-1.76(m,2H),1.45-1.44(m,2H),1.27(d,J=6.8Hz,6H),1.06(t,J=7.2Hz,3H)。
實例29
N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(甲基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-2及III-25製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.48(s,1H),7.77(s,2H),7.63-7.59(m,4H),7.21-7.15(m,1H),6.84(d,J=9.2Hz,2H),4.33(s,2H),3.13-3.10(m,3H+2H),2.06-2.02(m,2H),1.64-1.62(m,2H),1.07(t,J=7.2Hz,3H)。
實例30
N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(乙基(4-(乙基磺醯基)苯基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-3及III-25製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.46(s,1H),7.78(s,2H),7.62-7.58(m,4H),7.21-7.15(m,1H),6.80(d,J=9.2Hz,2H),4.27(s,2H),3.57-3.52(m,2H),3.14(q,2H),2.06-2.03(m,2H),1.64-1.61(m,2H),1.16(t,J=7.2Hz,3H),1.07(t,J=7.2Hz,3H)。
實例31
2-((環丙基甲基)(4-(乙基磺醯基)苯基)胺基)-N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-4及III-1製備。1H NMR(CDCl3)：8.14(s,1H),8.10-8.07(m,2H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),7.58(s,2H),7.21-7.16(m,2H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),4.19(s,2H),3.44(d,J=6.8Hz,2H),3.13-3.08(q,J=7.2Hz,2H),2.01-1.98(m,2H),1.54-1.51(m,2H),1.25(t,3H),0.86-0.83(m,1H),0.74-0.71(m,2H),0.4-0.3(m,2H)。
實例32
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(氧呾-3-基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-5及III-1製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.54(s,1H),8.12-8.09(m,2H),7.76(s,2H),7.64(d,J=9.2Hz,2H),7.45(t,J=9.2Hz,2H),6.79(d,J=9.2Hz,2H),5.12-5.07(m,1H),4.83(t,J=6.8Hz,2H),4.65(t,J=6.8Hz,2H),4.38(s,2H),3.15(q,J=7.2Hz,2H),1.90-1.89(m,2H),1.54-1.53(m,2H),1.06(t,J=7.6Hz,3H)。
實例33
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-異丙基-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(氧呾-3-基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-5及III-15製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.52(s,1H),7.72(s,2H),7.63(d,J=9.2Hz,2H),6.78(d,J=8.8Hz,2H),5.12-5.06(m,1H),4.82(t,J=6.8Hz,2H),4.64(t,J=6.8Hz,2H),4.37(s,2H),3.24-3.13(m,3H),1.77-1.76(m,2H),1.456-1.450(m,2H),1.28(d,J=7.2Hz,6H),1.06(t,J=7.2Hz,3H)。
實例34
N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(氧呾-3-基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-5及III-25製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.57(s,1H),7.77(s,2H),7.64-7.59(m,4H),7.19-7.18(m,1H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),5.1(m,1H),4.83(t,J=7.2Hz,2H),4.65(t,J=6.8Hz,2H),4.39(s,2H),3.15(q,J=7.2Hz,2H),2.06-2.03(m,2H),1.64-1.61(m,2H),1.06(t,J=7.2Hz,3H)。
實例35
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)(甲基)胺基)乙醯胺之製備
步驟1：(2-((3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺甲酸第三丁酯
將中間物III-1(0.500g,1.374mmol)、接著DIPEA(1.108ml,6.34mmol)加入2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙酸(0.4g,2.114mmol)、EDC.HCl(0.689g,3.59mmol)及HOBT(0.486g,3.17mmol)於30ml DCM之攪拌溶液且使其在室溫下攪拌16小時。以DCM稀釋反應混合物、以水洗滌且在減壓下蒸發以得到粗產物，其進一步經由管柱層析純化，得到呈固體之0.350g標題產物。
步驟2：N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(甲基胺基)乙醯胺鹽酸鹽
將步驟1產物(0.350g,0.654mmol)及二烷：HCl(3.5ml)之混合物在25℃下攪拌2小時。將溶劑蒸發，得到呈固體之0.224g標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：11.12(s,1H),8.94(bs,2H),8.12-8.09(m,2H),7.75(s,2H),7.48-7.43(m,2H),3.98(s,2H),2.66(bs,3H),1.93-1.90(m,2H),1.57-1.54(m,2H)。
步驟3：N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)(甲基)胺基)乙醯胺
將乙酸鈀(II)(10.92mg,0.049mmol)及BINAP(0.061g,0.097mmol)加入步驟2產物(0.229g,0.486mmol)、2-氯-5-(乙基磺醯基)吡啶(0.100g,0.486mmol)、Cs2CO3(0.396g,1.216mmol)於二烷(2.6ml)之攪拌溶液中，且在100℃攪拌3小時。以EtOAc稀釋反應混合物且以水洗滌，在減壓下使有機層蒸發以得到粗產物，其進一步經由管柱層析純化，得到呈固體之0.016g標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：10.46(s,1H),8.43(d,J=2.4Hz,1H),8.12-8.09(m,2H),7.89(dd,J=2.4 & 9.2Hz,1H),7.74(s,2H),7.47-7.42(m,2H),6.87(d,J=9.2Hz,1H),3.29-3.19(m,3H+2H),1.99-1.88(m,2H),1.55-1.52(m,2H),1.01(t,J=7.2Hz,3H)。
實例36
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-6及中間物III-1製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.54(s,1H),8.4(s,1H),8.11(d,J=3.6Hz,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.71(s,2H),7.45-7.43(m,3H),4.49(s,2H),4.7-4.5(m,2H),3.29-3.32(m,2H),1.90(bd,2H),1.54(bd,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。
實例37
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-7及中間物III-1製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.43(s,1H),8.12-8.09(m,2H),7.77(s,2H),7.47-7.43(m,4H),6.59(d,J=8.4Hz,2H),4.15(s,2H),3.67(t,J=7.2Hz,2H),3.14-3.05(m,4H),1.89(t,J=6.8Hz,2H),1.53(t,J=7.2Hz,2H),1.07(t,J=7.2Hz 3H)。
實例38
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,3-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-7及中間物III-7製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.43(s,1H),8.19-7.86(m,1H),7.84-7.65(m,4H),7.52-7.45(m,3H),6.59(d,J=8.4Hz, 1H)4.15(m,1H),3.85-3.79(m,2H),3.12-3.07(m,4H),1.91-1.90(m,2H),1.56-1.54(m,2H),1.08(t,J=7.2Hz,3H)。
實例39
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-7及中間物III-2製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.45(s,1H),8.15(m,1H),8.10(m,1H),7.77(s,2H)7.71-7.68(m,1H),7.43(d,J=5.2Hz,2H),6.59(d,J=8Hz 1H),4.15(s,2H),3.67(t,J=8.8Hz,2H),3.14-3.05(m,4H),1.98-1.91(m,2H),1.55(t,J=5.2Hz,2H),1.07(t,J=7.2Hz,3H)。
實例40
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-7及中間物III-3製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.43(s,1H),8.17-8.11(m,1H),7.77(s,2H),7.62-7.57(m,1H),7.46-7.43(m,2H),7.36-7.31(m,1H),6.59(d,J=8.4Hz,1H),4.15(s,2H),3.67(t,J=8.8Hz 2H),3.25-3.05(m,4H),1.95-1.85(m,2H),1.59-1.52(m,2H),1.15-1.07(m,3H)。
實例41
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,5-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯 基)-2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-7及中間物III-8製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.44(s,1H),7.87(m,1H),7.78(s,2H),7.64-7.57(m,2H),7.46-7.43(m,2H),6.60(d,J=8Hz,1H),4.15(s,2H),3.67(t,2H),3.14-3.05(m,4H),1.90-1.88(m,2H),1.58-1.52(m,2H),1.07(t,J=7.6Hz,3H)。
實例42
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,6-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-7及中間物III-24製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.45(s,1H),7.80-7.78(m,3H),7.46-7.37(m,4H),6.59(d,J=8.8Hz,1H),4.15(s,2H),3.67-3.65(m,2H),3.12-3.07(m,4H),1.88-1.86(m,2H),1.57-1.56(m,2H),1.07(t,J=7.6Hz,3H)。
實例43
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-7及中間物III-23製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.44(s,1H),8.08-8.04(m,1H),7.78(s,2H),7.76-7.73(m,2H),7.51-7.41(m,3H), 6.59(d,J=8.8Hz,1H),4.15(m,2H),3.69-3.65(m,2H),3.12-3.07(m,4H),1.90-1.88(m,2H),1.56-1.54(m,2H),1.07(t,J=7.6Hz,3H)。
實例44
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-7及中間物III-10製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.43(s,1H),7.97(t,J=8.8Hz,1H),7.77(s,2H),7.46-7.43(m,2H),7.13-7,09(m,1H),7.00-6.98(m,1H),6.60(d,J=8.4Hz,1H),4.15(s,2H),3.87(s,3H),3.69-3.39(m,2H),3.14-3.05(m,4H),2.08-1.87(m,2H),1.86-1.52(m,2H),1.07(t,J=7.6Hz,3H)。
實例45
N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-7及中間物III-25製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.45(s,1H),7.79(s,2H),7.63-7.59(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.21-7.15(m,1H),6.60(d,J=8.4Hz,1H),4.15(s,2H),3.67(t,J=7.2Hz,2H),3.26-3.05(m,4H),2.32(t,J=1.6Hz,2H),1.63(t,J=4.8Hz,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。
實例46
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-8及中間物III-1製備。1H NMR(DMSO-d 6)：10.78(s,1H),8.18(s,1H),8.11-8.10(m,2H),7.73(s,2H),7.66(d,J=1.6Hz,2H),7.62(d,J=3.6Hz,1H),7.45(t,2H),6.72(d,J=2.8Hz,1H),5.22(s,2H),3.16(s,3H),1.90(bd,2H),1.54(bd,2H)。
實例47
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲唑-1-基)乙醯胺之製備
步驟1：N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙硫基)-1H-吲唑-1-基)乙醯胺
使用中間物V-1及中間物III-1製備，且使用在用於氧化之下一步驟中。
步驟2：N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲唑-1-基)乙醯胺
將過一硫酸氫鉀(0.294g,0.479mmol)加入步驟1產物(90mg,0.155mmol)於丙酮(3ml)及水(1ml)之攪拌溶液中，且使其在室溫下攪拌3小時。以EtOAc稀釋反應混合物、以水洗滌且在減壓下蒸發，得到呈固體之標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)：10.82(s,1H),8.41-8.39(m,2H),8.12-8.08(m,2H),7.94(d,J=9.2Hz,1H),7.87(dd,J=1.6 & 8.8Hz,1H),7.72(s,2H),7.47-7.42(m,2H),5.47(s,2H),3.34-3.28(m,2H),1.91-1.88(m,2H),1.55-1.52(m,2H),1.11(t,J=7.2Hz,3H)。
實例48
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(二甲基胺基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
使用中間物IV-1及中間物III-28製備。1HNMR(DMSO-d 6)：10.46(s,1H),7.66(s,2H),7.65(d,J=9.2Hz,2H),6.99(d,J=9.2Hz,2H),4.49-4.27(m,2H),4.39(s,2H),3.18(q,J=7.2Hz,2H),2.99(s,6H),1.72-1.69(m,2H),1.33-1.30(m,2H),1.07(t,J=7.2Hz,3H)。
下列化合物可經上述類似方法、以在熟習該項技術者之範疇內反應、反應條件、試劑及試劑量之適當變化而製備。
實例49
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯胺之製備
實例50
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯胺之製備
實例51
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯胺之製備
實例52
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(對甲苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯胺之製備
實例53
N-(4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯胺之製備
實例54
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯胺之製備
實例55
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯胺之製備
實例56
N-(3,5-二氟-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯胺之製備
實例57
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲唑-1-基)乙醯胺之製備
實例58
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲唑-1-基)乙醯胺之製備
實例59
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(對甲苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲唑-1-基)乙醯胺之製備
實例60
N-(4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲唑-1-基)乙醯胺之製備
實例61
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲唑-1-基)乙醯胺之製備
實例62
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲唑-1-基)乙醯胺之製備
實例63
N-(3,5-二氟-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯 基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲唑-1-基)乙醯胺之製備
實例64
N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲唑-1-基)乙醯胺之製備
實例65
N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯胺之製備
實例66
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)(甲基)胺基)乙醯胺之製備
實例67
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)(甲基)胺基)乙醯胺之製備
實例68
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
實例69
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
實例70
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
實例71
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
實例72
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
實例73
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)(甲基)胺基)乙醯胺之製備
實例74
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)(甲基)胺基)乙醯胺之製備
實例75
N-(3,5-二甲基-4-(1-(5-(吡啶-3-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
實例76
N-(3-氯-5-氟-4-(1-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
實例77
2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)-N-(3-氟-4-(1-(5-(噻吩-2-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺之製備
實例78
N-(4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3-氟-5-甲氧基苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
實例79
N-(4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
實例80
N-(4-(1-(5-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
實例81
N-(4-(1-(5-環丙基-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
實例82
N-(3-氯-4-(1-(5-環丙基-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-5-氟苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
實例83
N-(4-(1-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
實例84
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,3,4- 二唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
實例85
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基-1,3,4- 二唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
實例86
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
實例87
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
實例88
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基) 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
實例89
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
實例90
N-(3,5-二氯-4-(1-(4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
實例91
N-(3,5-二氯-4-(1-(4-環丙基噻唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
實例92
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)-2-甲基苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
實例93
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)-2-氟苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
實例94
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
實例95
N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(對甲苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺之製備
活性數據：
5XRORE為主的螢光素酶分析：
人類RORγt(hRORγt)抑制劑係於RORE(RORγt反應元件)為主的螢光素酶分析中篩選，其藉由5X RORE(RORγt反應元件的5個銜接重複本(tandem repeats)及全長人類RORγt一起於COS-7細胞中之瞬時轉染。COS-7細胞係在2mM麩醯胺酸及1X丙酮酸鈉之存在下維持呈單層於完全DMEM(高葡萄糖)培養基中。轉染之前一天，15000個細胞係接種於100μl不含抗生素的培養基之96凹槽細胞培養盤中，且在37℃於含5% CO2之潮濕箱O/N中培養。在轉染之前，以新鮮的完全生長培養基餵養細胞且使其培養直到添加轉染複合物為止。必要數目凹槽之轉染複合物係製備自pGL2-啟動子-5XRORE-Luc質體、pcDNA3.1(+)-hRORγt表現質體、pβ-GAL質體(轉染對照組)及Lipofectamine 3000(Invitrogen)。將50μl轉染複合物加入100μl完全培養基於各自凹槽中、溫和混合且使平盤在37℃於含5% CO2之潮濕箱中培養5-6小時。在5小時轉染後，將凹槽內容物通風，且在37℃於含5% CO2之潮濕箱中於不含血清、具有最終DMSO濃度0.2%之培養基中以增加濃度的RORγt反向激動劑處理細胞18-20小時。次日，將細胞溶解且分別使用Promega’s螢光素酶分析系統及內部製得的β-GAL分析緩衝液分析溶解物之螢光素酶及β-GAL活性。以β-GAL使螢光素酶訊號常態化且以相關於10nM對照組配體之活性測定%活性。IC50係藉由%活性之非線性回歸分析而測定，針對化合物濃度作圖。
本發明之化合物與合適的賦形劑組合經由已知的技術及方法與濃度可調配成為適當的醫藥上可接受之組成物。
式(I)化合物或含有其等之組成物係可用作為適合人類及其他溫血動物之RORγ調節劑，且可由口部、局部或非經腸胃投予而被投予，用於治療與自體免疫疾病相關之多種疾病狀況。
應用習用技術提供醫藥組成物。較佳地，組成物係呈含有有效量的活性成分(亦即根據本發明的式(I)化合物)之單位劑型。
在醫藥組成物及其單位劑型中活性成分(亦即根據本發明的式(I)化合物)之量可視特別施用方法、特別化合物之效力及所欲濃度而改變及廣泛調整。通常，活性成分之量將介於組成物重量計之0.5%至90%範圍間。
在具體實例之一中，本發明之式(I)可與一或多種合適的醫藥活性劑共同投予。在一特別具體實例中，本發明之醫藥組成物可與一或多種其他治療化合物或佐劑共同投予或可包括一或多種其他治療化合物或佐劑，例如但不限於其他(1)TNF-a抑制劑；(2)非選擇性COX-1/COX-2抑制劑；(3)COX-2抑制劑；(4)用於發炎性疾病及自體免疫疾病之其他藥劑，包括葡 萄糖皮質素、胺甲喋呤、來氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、環孢黴素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、青黴胺(penicillamine)、布西拉明(bucillamine)、阿克他利(actarit)、咪唑立濱(mizoribine)、氯苯札利(lobenzarit)、環索奈德(ciclesonide)、羥氯喹(hydroxychloroquin)、d-青黴胺、硫代蘋果酸(aurothiomalate)、金諾芬(auranofin)或非經腸胃或經口之金、環磷醯胺、Lymphostate-B、BAFF/APRIL抑制劑及CTLA-4-Ig或其模擬物，(5)白三烯生物合成抑制劑、5-脂肪加氫酶抑制劑或5-脂肪加氫酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑；(6)LTD4受體拮抗劑；(7)PDE4抑制劑；(8)抗組織胺HI受體拮抗劑；(9)a1及a2-腎上腺素受體激動劑；(10)抗膽鹼劑；(11)β-腎上腺素受體激動劑；(12)類胰島素生長因子第I型(IGF-I)模擬物；(13)醣皮質類固醇；(14)激酶抑制劑，例如Janus激酶抑制劑(JAK 1及/或JAK2及/或JAK3及/或TYK2)、p38 MAPK及IKK2；(15)B-細胞標靶生物劑，例如利妥昔單抗(rituximab)；(16)選擇性共同刺激調節劑，例如阿巴西普(abatacept)；(17)介白素抑制劑，例如IL-1抑制劑，阿那白滯素(anakinra)，IL-6抑制劑，托珠單抗(tocilizumab)，及IL12/IL23抑制劑，優特克單抗(ustekinumab)。本發明之化合物也可與抗-IL17抗體組合以得到對於治療發炎性及自體免疫疾病之加成/協乘性反應。

Claims (10)

  1. 一種具有通式( I)結構之化合物， 其中A代表單環或雙環雜環系；R 1及R 2各獨立地選自鹵素、(C 1-C 3)烷基、烷氧基、CF 3；Y及Z係獨立地代表-CH-或N原子；R 3在各情況下係獨立地選自氫、鹵素、(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基、(C 6-C 10)芳基、(C 6-C 10)雜芳基、(C 3-C 6)環烷基、(C 4-C 6)雜環基或-NR 7R 8；R 4係選自氫、鹵素、(C 1-C 3)烷基；R 5係選自(C 1-C 3)烷基；R 6係選自(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基、環烷基烷基、(C 4-C 6)雜環基、雜環基烷基；R 4及R 6與N原子一起可環化形成具有0-1個雙鍵及1-2個N原子之五員雜環；R 3上之取代基係選自下列組成之群組：氫、羥基、氰基、鹵素、COOH、側氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基、視情況經取代之(C 1-C 6)烷基、-O(C 1-C 6烷基)、-OCF 3、(C 3-C 6)環烷基或-NR 7R 8，其中R 7及R 8各自在各情況下獨立地選自氫或(C 1-C 6)烷基；前述所使用之烷基係視情況經氫、羥基、-COOH、氰基、鹵基、側氧基、亞胺基、鹵烷基、(C 1-C 6)烷基、(C 2-C 6)烯基、(C 2-C 6)炔基、(C 3-C 6) 環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基所取代；m代表1-4之整數；n代表1-2之整數。
  2. 如請求項1之化合物，其中A係選自 二唑及苯并 唑。
  3. 如請求項1之化合物，其中烷基上之取代基係獨立地選自羥基、-COOH、氰基、鹵基、鹵烷基、(C 2-C 6)炔基、(C 3-C 6)環烷基、芳基、雜環基、雜芳基。
  4. 如請求項1之化合物，其中用於R 3之烷基為異丙基，用於R 3之芳基為苯基，用於R 3之雜芳基為噻吩，用於R 3之環烷基為環丙基，用於R 3之雜環基為四氫哌喃。
  5. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自下列組成之群組：N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2-氯-4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,3-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯 基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,5-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(噻吩-2-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(5-甲基噻吩-2-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(吡啶-3-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-異丙基-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)-N-(4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(噻吩-2-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丁基)苯 基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(5-甲基噻吩-2-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丁基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(吡啶-3-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丁基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丁基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(4-(1-(苯并[d] 唑-2-基)環丙基)-3,5-二氯苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丁基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(甲基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(甲基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-異丙基-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(甲基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(甲基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(乙基(4-(乙基磺醯基)苯基)胺基)乙醯胺；2-((環丙基甲基)(4-(乙基磺醯基)苯基)胺基)-N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4- 氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(氧呾-3-基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-異丙基-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(氧呾-3-基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(氧呾-3-基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)(甲基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,3-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,5-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,6-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯 基)-2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲唑-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(二甲基胺基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(對甲苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯胺；N-(4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯 基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氟-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲唑-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲唑-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(對甲苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲唑-1-基)乙醯胺；N-(4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲唑-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲唑-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲唑-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氟-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲唑-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲唑-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(6-氟苯并[d] 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-(5-(乙基磺醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)(甲基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯 基)-2-((5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)(甲基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)(甲基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((6-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)(甲基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二甲基-4-(1-(5-(吡啶-3-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3-氯-5-氟-4-(1-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)-N-(3-氟-4-(1-(5-(噻吩-2-基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；N-(4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3-氟-5-甲氧基苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯 基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(4-(1-(5-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(4-(1-(5-環丙基-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3-氯-4-(1-(5-環丙基-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-5-氟苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(4-(1-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-3,5-二甲基苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,3,4- 二唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基-1,3,4- 二唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基) 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-環丙基 唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(4-環丙基噻唑-2-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯 基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)-2-甲基苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)-2-氟苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺；N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺。
  6. N-(3,5-二氯-4-(1-(5-(對甲苯基)-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)苯基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺。
  7. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量之如前述請求項中任一項之式(I)化合物，及選擇地一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  8. 一種如請求項1至6中任一項之式(I)化合物或如請求項7之醫藥組成物之用途，其係用於製造供治療RORγ所媒介的疾病之藥物。
  9. 一種如請求項1至6中任一項之式(I)化合物或如請求項7之醫藥組成物之用途，其係用於製造供治療其中RORγ具有病理生理功能的疾病之藥物。
  10. 如請求項7之醫藥組成物，其係與合適之下列組合：(1)TNF-a抑制劑；(2)非選擇性COX-1/COX-2抑制劑；(3)COX-2抑制劑；(4)用於發炎性疾病及自體免疫疾病之其他藥劑，包括葡萄糖皮質素、胺甲喋呤、來氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、環孢黴素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、青黴胺(penicillamine)、布西拉明(bucillamine)、阿克他利(actarit)、咪唑立濱(mizoribine)、氯苯札利(lobenzarit)、環索奈德(ciclesonide)、羥氯喹(hydroxychloroquin)、d-青黴胺、硫代蘋果酸(aurothiomalate)、金諾芬 (auranofin)或非經腸胃或經口之金、環磷醯胺、Lymphostate-B、BAFF/APRIL抑制劑及CTLA-4-Ig或其模擬物，(5)白三烯生物合成抑制劑、5-脂肪加氫酶抑制劑或5-脂肪加氫酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑；(6)LTD4受體拮抗劑；(7)PDE4抑制劑；(8)抗組織胺HI受體拮抗劑；(9)a1及a2-腎上腺素受體激動劑；(10)抗膽鹼劑；(11)β-腎上腺素受體激動劑；(12)類胰島素生長因子第I型(IGF-I)模擬物；(13)醣皮質類固醇；(14)激酶抑制劑，例如Janus激酶抑制劑(JAK 1及/或JAK2及/或JAK3及/或TYK2)、p38 MAPK及IKK2；(15)B-細胞標靶生物劑，例如利妥昔單抗(rituximab)；(16)選擇性共同刺激調節劑，例如阿巴西普(abatacept)；(17)介白素抑制劑，例如IL-1抑制劑，阿那白滯素(anakinra)，IL-6抑制劑，托珠單抗(tocilizumab)，及IL12/IL23抑制劑，優特克單抗(ustekinumab)；本發明之化合物也可與抗-IL17抗體組合以得到對於治療發炎性及自體免疫疾病之加成/協乘性反應。
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