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TW201636330A - 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺 - Google Patents

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TW201636330A
TW201636330A TW105122136A TW105122136A TW201636330A TW 201636330 A TW201636330 A TW 201636330A TW 105122136 A TW105122136 A TW 105122136A TW 105122136 A TW105122136 A TW 105122136A TW 201636330 A TW201636330 A TW 201636330A
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羅夫 鮑爾曼
阿恩 舒爾茨
傑爾哈德 希梅斯特
馬克 珍 基諾斯
沃夫 波默
德克 科斯蒙德
飛利浦 里恩那
蓋德 魯德
費丹瑞奇 卡斯坦 舒爾茲
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Abstract

本發明係關於如本文所描述且定義之通式(I)或通式(Ia)之含有硫醯亞胺基團之4-芳基-N-苯基-1,3,5-三氮雜苯-2-胺，及其製備方法，其用於治療及/或預防病症、詳言之過度增生性病症及/或病毒誘發之感染性疾病及/或心血管疾病之用途。本發明進一步關於適用於製備該等通式(I)或通式(Ia)之化合物的中間化合物。 □

Description

含有硫醯亞胺基團之4-芳基-N-苯基-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
本發明係關於如本文所描述且定義之通式(I)或通式(Ia)之含有硫醯亞胺基團之4-芳基-N-苯基-1,3,5-三氮雜苯-2-胺，及其製備方法，其用於治療及/或預防病症、詳言之過度增生性病症及/或病毒誘發之感染性疾病及/或心血管疾病之用途。本發明進一步關於適用於製備該等通式(I)或通式(Ia)之化合物的中間化合物。
週期素依賴性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)蛋白質家族由作為細胞分裂週期之關鍵調節劑之成員(細胞週期CDK)、涉及基因轉錄調節之成員(轉錄CDK)及具有其他功能之成員組成。CDK進行活化需要與調節週期素次單元相關聯。細胞週期CDK CDK1/週期素B、CDK2/週期素A、CDK2/週期素E、CDK4/週期素D及CDK6/週期素D以連續次序活化以驅動細胞進入細胞分裂週期且穿過細胞分裂週期。轉錄CDK CDK9/週期素T及CDK7/週期素H經由羧基末端域(carboxy-terminal domain，CTD)磷酸化調節RNA聚合酶II之活性。正性轉錄因子b(Positive transcription factor b，P-TEFb)為CDK9與四種週期素搭配物(週期素T1、週期素K、週期素T2a或T2b)中之一者之雜二聚體。
儘管CDK9(NCBI GenBank基因識別號1025)僅涉及轉錄調節，但另外，CDK7亦作為CDK活化激酶(CDK-activating kinase，CAK)參與 細胞週期調節。
藉由RNA聚合酶II進行之基因轉錄係藉由啟動子區起始前複合物之組合及藉由CDK7/週期素H磷酸化CTD之Ser 5及Ser 7來起始。對於基因之主要部分，RNA聚合酶II在沿DNA模板移動20至40個核苷酸之後終止mRNA轉錄。RNA聚合酶II之此啟動子近端暫停係由負性延伸因子介導且認為是調節快速誘導之基因響應於多種刺激的表現之主要控制機制(Cho等人，Cell Cycle 2010,9,1697)。P-TEFb重要地涉及克服RNA聚合酶II之啟動子近端暫停及藉由CTD之Ser 2之磷酸化以及藉由負性延伸因子之磷酸化及不活化而轉化至生產性延伸狀態。
P-TEFb本身之活性藉由若干種機制調節。約一半細胞P-TEFb以與7SK小核RNA(7SK small nuclear RNA，7SK snRNA)、La相關蛋白質7(LARP7/PIP7S)及六亞甲基雙乙醯胺誘導蛋白1/2之非活性複合物存在(HEXIM1/2，He等人，Mol.Cell 2008,29,588)。剩餘一半P-TEFb以含有溴域蛋白Brd4之活性複合物存在(Yang等人，Mol.Cell 2005,19,535)。Brd4經由與準備基因轉錄之染色質領域之乙醯化組蛋白相互作用募集P-TEFb。或者經由與其正性及負性調節劑相互作用，維持P-TEFb之功能性平衡：結合於7SK snRNA複合物之P-TEFb表示可按細胞轉錄及細胞增殖之需要釋放活性P-TEFb的儲集器(Zhou及Yik,Microbiol.Mol.Biol.Rev.2006,70,646)。此外，P-TEFb之活性藉由包括磷酸化/去磷酸化、泛素化及乙醯化的翻譯後修飾來調節(查閱Cho等人，Cell Cycle 2010,9,1697)。
P-TEFb雜二聚體之CDK9激酶活性之失調活性與諸如過度增生性疾病(例如癌症)、病毒誘發之感染性疾病或心血管疾病之多種人類病理性環境有關。
認為癌症是一種藉由增殖與細胞死亡(細胞凋亡)之不平衡介導之過度增生性病症。各種人類腫瘤中發現高含量之抗細胞凋亡Bcl-2族 蛋白質且該等蛋白質造成腫瘤細胞存活延長及治療抗性。顯示抑制P-TEFb激酶活性會降低RNA聚合酶II之轉錄活性，導致短壽命抗細胞凋亡蛋白質，尤其Mcl-1及XIAP減少，從而重新建立腫瘤細胞經受細胞凋亡之能力。多種與轉型腫瘤表型相關之其他蛋白質(諸如Myc、NF-kB反應性基因轉錄物、有絲分裂激酶)為短壽命蛋白質或藉由對藉由P-TEFb抑制介導之RNA聚合酶II活性降低敏感之短壽命轉錄物編碼(查閱Wang及Fischer,Trends Pharmacol.Sci.2008,29,302)。
許多病毒依賴於宿主細胞之轉錄機構以轉錄其自身基因組。在HIV-1之情況下，將RNA聚合酶II募集於病毒LTR內之啟動子區。病毒轉錄活化劑(Tat)蛋白質結合於初生病毒轉錄物且藉由募集P-TEFb而克服啟動子近側RNA聚合酶II間歇，由此又促進轉錄延伸。此外，Tat蛋白質藉由替換7SK snRNA複合物內之P-TEFb抑制性蛋白質HEXIM1/2使活性P-TEFb部分增加。近來的資料顯示在對宿主細胞無細胞毒性之激酶抑制劑濃度下抑制P-TEFb之激酶活性足以阻斷HIV-1複製(查閱Wang及Fischer,Trends Pharmacol.Sci.2008,29,302)。類似地，已報導其他病毒藉由病毒蛋白募集P-TEFb，該等其他病毒諸如B細胞癌相關之艾伯斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)，其中核抗原EBNA2蛋白與P-TEFb相互作用(Bark-Jones等人，Oncogene 2006,25,1775)；及1型人類T淋巴球病毒(human T-lymphotropic virus type 1，HTLV-1)，其中轉錄活化劑Tax募集P-TEFb(Zhou等人，J.Virol.2006,80,4781)。
心肥大，亦即心臟對機械過載及壓力之適應反應(血液動力學應力，例如高血壓、心肌梗塞)，長期可導致心臟衰竭及死亡。顯示心肥大與心肌細胞中轉錄活性增加及RNA聚合酶II CTD磷酸化相關。發現P-TEFb藉由自非活性7SK snRNA/HEXIM1/2複合物解離來活化。此等發現表明P-TEFb激酶活性之藥理學抑制作為治療性方法來治療心 肥大(查閱Dey等人，Cell Cycle 2007,6,1856)。
總之，眾多證據表明P-TEFb雜二聚體(=CDK9及四種週期素搭配物週期素T1、週期素K、週期素T2a或T2b中之一者)之CDK9激酶活性之選擇性抑制表示一種治療諸如癌症、病毒性疾病及/或心臟疾病之疾病的創新方法。CDK9屬於至少13種緊密相關之激酶之家族，其中細胞週期CDK之子群在調節細胞增殖中發揮多種作用。因此，預期細胞週期CDK(例如CDK1/週期素B、CDK2/週期素A、CDK2/週期素E、CDK4/週期素D、CDK6/週期素D)及CDK9之共同抑制會影響正常增殖之組織，諸如腸黏膜、淋巴及造血器官及生殖器官。為使CDK9激酶抑制劑之治療範圍達到最大，因此需要對CDK9具有高選擇性之分子。
一般CDK抑制劑以及CDK9抑制劑描述於許多不同公開案中：WO2008129070與WO2008129071皆描述經2,4雙取代之胺基嘧啶作為一般CDK抑制劑。亦確證此等化合物中之一些可分別充當選擇性CDK9抑制劑(WO2008129070)及CDK5抑制劑(WO2008129071)，但未提供特定CDK9 IC50(WO2008129070)或CDK5 IC50(WO200812971)資料。
WO2008129080揭示經4,6雙取代之胺基嘧啶且表明此等化合物顯示對各種蛋白激酶(諸如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6及CDK9)之蛋白激酶活性的抑制作用，其中CDK9抑制作用較佳(實例80)。
EP1218360 B1描述三氮雜苯衍生物作為激酶抑制劑，但未揭示有效或選擇性CDK9抑制劑。
WO2008079933揭示胺基吡啶及胺基嘧啶衍生物及其作為CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8或CDK9抑制劑之用途。
WO2011012661描述適用作CDK抑制劑之胺基吡啶衍生物。
Wang等人(Chemistry & Biology 2010,17,1111-1121)描述2-苯胺基-4-(噻唑-5-基)嘧啶轉錄CDK抑制劑，其在動物模型中顯示抗癌活性。
WO2004009562揭示經取代之三氮雜苯激酶抑制劑。對於所選化合物，提供CDK1及CDK 4測試資料，但未提供CDK9資料。
WO2004072063描述作為蛋白激酶(諸如ERK2、GSK3、PKA或CDK2)之抑制劑的經雜芳基(嘧啶、三氮雜苯)取代之吡咯。
WO2010009155揭示作為組蛋白去乙醯基酶及/或週期素依賴性激酶(CDK)之抑制劑的三氮雜苯及嘧啶衍生物。對於所選化合物，描述CDK2測試資料。
WO2003037346(對應於US7618968B2、US7291616B2、US2008064700A1、US2003153570A1)係關於芳基三氮雜苯及其用途，包括抑制溶血磷脂酸醯基轉移酶β(lysophosphatidic acid acyltransferase beta，LPAAT-β)活性及/或諸如腫瘤細胞之細胞的增殖。
WO2008025556描述具有嘧啶核心之胺甲醯基硫草醯亞胺(carbamoyl sulfoximide)，其適用作激酶抑制劑。未提供CDK9資料。
WO2002066481描述作為週期素依賴性激酶抑制劑之嘧啶衍生物，未提及CDK9且未提供CDK9資料。
WO2008109943關注苯基胺基吡啶(苯基胺基嘧啶)化合物及其作為激酶抑制劑，詳言之作為JAK2激酶抑制劑之用途。特定實例集中於具有嘧啶核心之化合物。
WO2009032861描述作為JNK激酶抑制劑之經取代之嘧啶基胺。特定實例集中於具有嘧啶核心之化合物。
WO2011046970關注作為TBKL及/或IKK ε之抑制劑之胺基-嘧啶 化合物。特定實例集中於具有嘧啶核心之化合物。
儘管已知CDK之各種抑制劑，但仍存在對待用於治療諸如過度增生性疾病、病毒性疾病及/或心臟疾病之疾病之選擇性CDK9抑制劑的需要，其提供一或多個優於先前技術已知之化合物的優點，諸如：改良之活性及/或功效，根據各別治療需要之有益激酶選擇性概況，改良之副作用概況，諸如較少之不當副作用，更低強度之副作用或降低之毒性(細胞毒性)，改良之物理化學特性，諸如在水及體液中之溶解度，改良之藥物動力學特性，允許例如劑量減少或更容易之給藥流程。
本發明之特定目標為提供與先前技術已知之化合物相比顯示於水中之溶解度增加之CDK9激酶抑制劑。
本發明之特定目標為提供與先前技術已知之化合物相比顯示對CDK9/週期素T1之選擇性相比於CDK2/週期素E增加之CDK9激酶抑制劑。
本發明之另一目標為提供與先前技術已知之化合物相比顯示抑制CDK9活性之效能增加(藉由關於CDK9/週期素T1之較低IC50值表明)之CDK9激酶抑制劑。
本發明之另一目標為提供與先前技術已知之化合物相比在諸如HeLa或DU145之某些腫瘤細胞株中之一或多者中顯示抗增殖活性改良之CDK9激酶抑制劑。
本發明之另一目標為提供與先前技術已知之化合物相比顯示副作用概況(諸如碳酸酐酶-1及碳酸酐酶-2抑制作用降低)改良之CDK9激酶抑制劑。
此外，本發明之目標亦為提供具有以下特徵之CDK9激酶抑制劑：與先前技術已知之化合物相比，顯示於水中之溶解度增加、及/或對CDK9/週期素T1之選擇性比CDK2/週期素E高、及/或顯示抑制CDK9活性效能增加(藉由對於CDK9/週期素T1之較低IC50值表明)、及/或在諸如HeLa或DU145之某些腫瘤細胞株中之一或多者中顯示抗增殖活性改良。
本發明係關於通式(I)化合物 或通式(Ia)化合物，其中R1 表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基、苯基-C1-C3烷基-或雜芳基-C1-C3烷基-，其中該基團視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：羥基、氰基、鹵素、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C3氟烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺；R2 表示選自以下之基團： R3、R4 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基其中該C1-C6烷基、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個選自以下之相同或不同取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；R6、R7 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、 C1-C3氟烷氧基-；R8 表示選自以下之基團：a)C1-C10烷基，其視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個選自以下之相同或不同取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；b)C3-C7環烷基-，其視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-；c)雜環基-，其視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-；d)苯基，其視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基- 、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；e)雜芳基，其視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；f)苯基-C1-C3烷基-，其視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；g)雜芳基-C1-C3烷基-，其視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；R9 表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、苄基或雜芳基，其中該基團視情況經1、2或3個選自以下之相同或不同取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；R10、R11 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基，其中該C1-C6烷基、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個選 自以下之相同或不同取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明化合物為式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物；由式(I)或式(Ia)或式(Ib)涵蓋之下文中所述式之化合物及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物；及由式(I)或式(Ia)或式(Ib)涵蓋且下文中作為例示性實施例提及之化合物及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物，其中由式(I)或式(Ia)或式(Ib)涵蓋且下文中提及之化合物尚不為鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物。
本發明化合物視其結構而定可以立體異構形式(對映異構體、非對映異構體)存在。因此，本發明係關於對映異構體或非對映異構體及其各別混合物。立體異構純組分可以已知方式自對映異構體及/或非對映異構體之該等混合物分離。
若本發明化合物可呈互變異構形式，則本發明涵蓋所有互變異構形式。
此外，本發明化合物可以游離形式存在，例如呈游離鹼形式、或呈游離酸形式、或呈兩性離子形式，或可以鹽形式存在。該鹽可為通常用於製藥中之任何鹽，亦即有機加成鹽或無機加成鹽，尤其任何生理學上可接受之有機加成鹽或無機加成鹽。
就本發明而言較佳之鹽為生理學上可接受之本發明化合物之鹽。然而，亦包含本身不適用於醫藥應用，但例如可用於分離或純化本發明化合物之鹽。
術語「生理學上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒之無機酸加成鹽或有機酸加成鹽，例如參見S.M.Berge等人， 「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本發明化合物之生理學上可接受之鹽涵蓋無機酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、重硫酸(bisulfuric acid)、磷酸、硝酸之鹽，或與諸如以下之有機酸形成的鹽：甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羥基乙烷磺酸、衣康酸、胺磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、己二酸、褐藻酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、D-葡萄糖酸、杏仁酸、抗壞血酸、葡糖庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸。
本發明化合物之生理學上可接受之鹽亦包含習知鹼之鹽，諸如(例如且較佳)鹼金屬鹽(例如鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽及鎂鹽)及由氨或具有1至16個C原子之有機胺衍生之銨鹽，諸如(例如且較佳)乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、普魯卡因(procaine)、二苄胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基還原葡糖胺、二甲基還原葡糖胺、甲基還原葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、參(羥甲基)胺基甲烷、胺基丙二醇、索瓦克鹼(Sovak base)及1-胺基-2,3,4-丁三醇。另外，含有鹼性氮之基團可由諸如以下試劑四級銨化：低碳烷基鹵化物，諸如甲基氯、甲基溴及甲基碘、乙基氯、乙基溴及乙基碘、丙基氯、丙基溴及丙基碘及丁基氯、丁基溴及丁基碘；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫 酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如癸基氯、癸基溴及癸基碘、十二烷基氯、十二烷基溴及十二烷基碘、十四烷基氯、十四烷基溴及十四烷基碘及十八烷基氯、十八烷基溴及十八烷基碘；芳烷基鹵化物，如苄基溴及苯乙基溴；及其他試劑。
本發明包括呈單鹽形式或呈任何比率之該等鹽之任何混合物形式的所有可能存在之本發明化合物之鹽。
溶劑合物為就本發明而言用於在固體或液體狀態下藉由配位與溶劑分子形成複合物形式之本發明化合物的術語。水合物為由水進行配位之特殊形式之溶劑合物。水合物為本發明範疇內之較佳溶劑合物。
本發明亦包括本發明化合物之所有適當同位素變化形式。本發明化合物之同位素變化形式定義為至少一個原子經具有相同原子數但原子質量不同於自然界中通常或主要存在之原子質量之原子置換的本發明化合物。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，分別諸如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本發明化合物之某些同位素變化形式，例如併有一或多個諸如3H或14C之放射性同位素之彼等化合物，適用於藥物及/或基質組織分佈研究。氚化同位素及碳14同位素(亦即14C)因其易於製備及可偵測性而尤其較佳。此外，經諸如氘之同位素取代可能得到由較大代謝穩定性而引起之某些治療優點，例如活體內半衰期增加或劑量需求降低，且因此在一些情況下可能較佳。本發明化合物之同位素變化形式一般可藉由熟習此項技術者已知之習知程序，諸如藉由說明性方法或藉由下文實例中所述之製備方法使用適當試劑之適當同位素變化形式來製備。
另外，本發明亦涵蓋本發明化合物之前藥。術語「前藥」涵蓋 本身可具有生物學活性或無活性但在體內滯留時間內會(例如藉由代謝或水解)轉化成本發明化合物之化合物。
就本發明而言，除非另作說明，否則取代基以下含義：術語「鹵素」、「鹵素原子」或「鹵基」表示氟、氯、溴及碘，尤其為氯或氟，較佳為氟原子。
術語「烷基」表示明確指出碳原子數(例如C1-C10，亦即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子)之直鏈或分支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、壬基-、癸基-、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。若碳原子數並未明確指出，則術語「烷基」表示一般具有1至9個、尤其1至6個、較佳1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。特定言之，烷基具有1、2、3、4、5或6個碳原子(「C1-C6烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基-、異丙基、正丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。較佳地，烷基具有1、2或3個碳原子(「C1-C3烷基」)，甲基、乙基、正丙基或異丙基。
術語「C2-C3烯基」應理解為較佳意謂含有一個雙鍵且具有2或3個碳原子之直鏈或分支鏈單價烴基(「C2-C3烯基」)。該烯基為例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基或異丙烯基。
術語「C2-C3炔基」應理解為較佳意謂含有一個參鍵且含有2或3個碳原子之直鏈單價烴基。該C2-C3炔基為例如乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
術語「C3-C7環烷基」應理解為較佳意謂含有3、4、5、6或7個碳原子之飽和單價單環烴環。該C3-C7環烷基為例如單環烴環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。該環烷基環可視情況含有一或多個雙鍵，例如環烯基，諸如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基或環庚烯基，其中該環與分子之其餘部分之間的鍵可鍵結至該環之任何碳原子，使其飽和或不飽和。較佳地，「C3-C7環烷基」為環丙基。
術語「雜環基」應理解為意謂含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子且另外含有1、2或3個選自氧、硫、氮之含雜原子基團的飽和或部分不飽和單價單環或雙環烴環。特定言之，術語「雜環基」應理解為意謂「4至10員雜環」。
術語「4至10員雜環」應理解為意謂含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子且另外含有1、2或3個選自氧、硫、氮之含雜原子基團的飽和或部分不飽和單價單環或雙環烴環。該等雜環為例如單環雜環，諸如氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、1,3-二氧戊環基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、1,4-二氧雜環己烷基、吡咯啉基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、1,3-二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基或崔寧啶基(chinuclidinyl)。視情況，該雜環可含有一或多個雙鍵，例如4H-哌喃基、2H-哌喃基、2,5-二氫-1H-吡咯基、1,3-二氧雜環戊烯基、4H-1,3,4-噻二嗪基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫噻吩基、2,3-二氫噻吩基、4，5-二氫噁唑基、4,5-二氫異噁唑基或4H-1,4-噻嗪基，或可苯并稠合。
特定言之，術語「雜環基」應理解為含有3、4或5個碳原子及 1、2或3個以上所提及之含雜原子基團之雜環(「4至7員雜環」)，更特定言之該環可含有4或5個碳原子及1、2或3個以上所提及之含雜原子基團(「5至7員雜環」)，更特定言之該雜環為「6員雜環」，其應理解為含有4個碳原子及2個以上所提及之含雜原子基團或5個碳原子及1個以上所提及之含雜原子基團，較佳4個碳原子及2個以上所提及之含雜原子基團。
術語「C1-C6烷氧基-」應理解為較佳意謂式-O-烷基之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「烷基」係如上文所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、異戊氧基、正己氧基或其異構體。特定言之，「C1-C6烷氧基-」為「C1-C4烷氧基-」、「C1-C3烷氧基-」、甲氧基、乙氧基或丙氧基，較佳為甲氧基、乙氧基或丙氧基。
術語「C1-C3氟烷氧基-」應理解為較佳意謂如上文所定義之直鏈或分支鏈飽和單價C1-C3烷氧基-，其中一或多個氫原子相同或不同地經一或多個氟原子置換。該C1-C3氟烷氧基-為例如1,1-二氟甲氧基-、1,1,1-三氟甲氧基-、2-氟乙氧基-、3-氟丙氧基-、2,2,2-三氟乙氧基-、3,3,3-三氟丙氧基-，尤其為「C1-C2氟烷氧基-」。
術語「烷基胺基-」應理解為較佳意謂具有如上文所定義之直鏈或分支鏈烷基的烷基胺基。舉例而言，(C1-C3)烷基胺基-意謂具有1、2或3個碳原子之單烷基胺基，(C1-C6)烷基胺基-具有1、2、3、4、5或6個碳原子。術語「烷基胺基-」包含例如甲胺基-、乙胺基-、正丙胺基-、異丙胺基-、第三丁胺基-、正戊胺基-或正己胺基-。
術語「二烷基胺基-」應理解為較佳意謂具有兩個彼此獨立之如上文所定義之直鏈或分支鏈烷基之烷基胺基。舉例而言，(C1-C3)二烷基胺基-表示具有兩個烷基之二烷基胺基，每個烷基具有1至3個碳原子。術語「二烷基胺基-」包含例如：N,N-二甲胺基-、N,N-二乙胺基- 、N-乙基-N-甲胺基-、N-甲基-N-正丙胺基-、N-異丙基-N-正丙胺基-、N-第三丁基-N-甲胺基-、N-乙基-N-正戊胺基-及N-正己基-N-甲胺基-。
術語「環胺」應理解為較佳意謂環胺基團。適當環胺尤其為氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉，其可視情況經一或兩個甲基取代。
術語「鹵基-C1-C3烷基-」應理解為較佳意謂直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1-C3烷基」係如上文所定義，且其中一或多個氫原子經相同或不同鹵素原子置換，亦即一個鹵素原子與另一個鹵素原子彼此獨立。特定言之，該鹵素原子為氟。較佳為氟-C1-C3烷基，諸如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。該鹵基-C1-C3烷基-為例如鹵基-C1-C2烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3，其較佳為-CF3。
術語「苯基-C1-C3烷基-」應理解為較佳意謂一個氫原子經如上文所定義之C1-C3烷基置換之苯基，該C1-C3烷基使苯基-C1-C3烷基-連接至分子。特定言之，「苯基-C1-C3烷基-」為苯基-C1-C2烷基-，較佳為苄基-。
術語「雜芳基」應理解為較佳意謂具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子(「5至14員雜芳基」)，尤其5個環原子(「5員雜芳基」)或6個環原子(「6員雜芳基」)或9個環原子(「9員雜芳基」)或10個環原子(「10員雜芳基」)之單價芳族單環或雙環芳環系統，且其含有至少一個可能相同或不同之雜原子(該雜原子為諸如氧、氮或硫)，且可為單環、雙環或三環的，且另外在各情況下可苯并縮合。特定言之，雜芳基係選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基等，及其苯并衍生物，諸如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、 吲唑基、吲哚基、異吲哚基等；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三氮雜苯基等，及其苯并衍生物，諸如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等；或吖辛因基、吲哚嗪基、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或喏啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、基或氧呯基、1,4-苯并二噁烷基等。較佳地，雜芳基係選自單環雜芳基、5員雜芳基或6員雜芳基。
術語「5員雜芳基」應理解為較佳意謂具有5個環原子且含有至少一個可能相同或不同之雜原子的單價芳族單芳環系統，該雜原子為諸如氧、氮或硫。特定言之，「5員雜芳基」係選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基。
術語「6員雜芳基」應理解為較佳意謂具有6個環原子且含有至少一個可能相同或不同之雜原子的單價芳族單芳環系統，該雜原子為諸如氧、氮或硫。特定言之，「6員雜芳基」係選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三氮雜苯基。
術語「雜芳基-C1-C3烷基-」應理解為較佳意謂一個氫原子經如上文所定義之C1-C3烷基置換之各如上文所定義之雜芳基、5員雜芳基或6員雜芳基，該C1-C3烷基使雜芳基-C1-C3烷基-連接至分子。特定言之，「雜芳基-C1-C3烷基-」為雜芳基-C1-C2烷基-、吡啶基-C1-C3烷基-、吡啶基甲基-、吡啶基乙基-、吡啶基丙基-、嘧啶基-C1-C3烷基-、嘧啶基甲基-、嘧啶基乙基-、嘧啶基丙基-，較佳為吡啶基甲基-或吡啶基乙基-或嘧啶基乙基-或嘧啶基丙基-。
如本文通篇，例如在「C1-C10烷基」之定義之情形下所用之術語「C1-C10」應理解為意謂具有1至10個有限數目碳原子，亦即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子之烷基。此外應瞭解，該術語 「C1-C10」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C10、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9、C9-C10。
類似地，如本文所用，如本文通篇，例如在「C1-C6烷基」、「C1-C6烷氧基」之定義之情形下所用之術語「C1-C6」應理解為意謂具有1至6個有限數目碳原子，亦即1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基。此外應瞭解，該術語「C1-C6」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。
類似地，如本文所用，如本文通篇，例如在「C1-C3烷基」、「C1-C3烷氧基」或「C1-C3氟烷氧基」之定義之情形下所用之術語「C1-C3」應理解為意謂具有1至3個有限數目碳原子，亦即1、2或3個碳原子之烷基。此外應瞭解，該術語「C1-C3」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C1-C3、C1-C2、C2-C3。
此外，如本文所用，如本文通篇，例如在「C3-C7環烷基」之定義之情形下所用之術語「C3-C7」應理解為意謂具有3至7個有限數目碳原子，亦即3、4、5、6或7個碳原子，特定言之3、4、5或6個碳原子之環烷基。此外應瞭解，該術語「C3-C7」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C7、C5-C6、C6-C7。
鍵處之符號表示分子中之連接位點。
如本文所用，術語「一或多次」例如在本發明之通式化合物之 取代基的定義中應理解為意謂1、2、3、4或5次；特定言之1、2、3或4次；更特定言之1、2或3次；甚至更特定言之1或2次。
當本文中使用詞語化合物、鹽、水合物、溶劑合物及其類似物之複數形式時，其亦意謂單一化合物、鹽、異構體、水合物、溶劑合物或其類似物。
本發明係關於通式(I)或通式(Ia)之化合物，其中R1 表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-或雜環基-；R2 表示選自以下之基團： R3、R4 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子或C1-C3烷基-；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、C1-C6烷基-；R6、R7 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子；R8 表示選自以下之基團：a)C1-C10烷基，其視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C2-C3烯基-、C2-C3炔 基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個選自以下之相同或不同取代基取代：鹵素、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-；b)苯基；c)苯基-C1-C3烷基-，該苯基視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-；d)雜芳基-C1-C3烷基-，該雜芳基視情況經一個選自由鹵素組成之群的取代基取代；R9 表示C1-C6烷基；R10、R11 彼此獨立地表示選自氫或C1-C6烷基-之基團；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在一個較佳實施例中，本發明係關於通式(I)或通式(Ia)之化合物，其中：R1 表示C1-C6烷基-或C3-C7環烷基-；R2 表示選自以下之基團： R3、R4 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3烷基-；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11； R6、R7 彼此獨立地表示氫原子或氟原子；R8 表示選自以下之基團：a)C1-C10烷基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-、C3-C7環烷基-、苯基、雜芳基，其中該C3-C7環烷基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個選自以下之相同或不同取代基取代：鹵素、氰基、鹵基-C1-C3烷基-；b)苯基-C1-C3烷基-，該苯基視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、氰基、鹵基-C1-C3烷基-；c)雜芳基-C1-C3烷基-，該雜芳基視情況經一個選自由鹵素組成之群的取代基取代；R9 表示C1-C6烷基；R10、R11 彼此獨立地表示選自氫或C1-C6烷基-之基團；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在另一個較佳實施例中，本發明係關於通式(I)或通式(Ia)之化合物，其中：R1 表示C1-C6烷基-；R2 表示選自以下之基團： R3 表示氫原子；R4 表示氫原子； R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基或-C(O)NR10R11；R6、R7 彼此獨立地表示氫原子或氟原子；R8 表示選自以下之基團：a)C1-C10烷基，其視情況經一個選自由C2-C3炔基組成之群的取代基取代；R10、R11 彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在另一個較佳實施例中，本發明係關於通式(Ib)之化合物， (Ib)，其中：R1 表示C1-C6烷基-；R3 表示氫或氟或氯原子；R4 表示氫或氟原子；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11；R8 表示選自以下之基團：a)C1-C10烷基，其視情況經一或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：C2-C3烯基-、C2-C3炔基-、苯基、雜芳基，其中該苯基或雜芳基視情況經1、2或3個選自以下之相同或不同取代基取代：鹵素、氰基、鹵基-C1-C3烷基-；b)苯基；c)苯基-C1-C3烷基-，該苯基視情況經1個或2個或3個選 自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、氰基、鹵基-C1-C3烷基-；d)雜芳基-C1-C3烷基-，該雜芳基視情況經一個選自由鹵素組成之群的取代基取代；R9 表示C1-C6烷基；R10、R11 彼此獨立地表示選自氫或C1-C6烷基-之基團；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明係關於通式(I)或通式(Ia)之化合物，其中：R1 表示選自C1-C6烷基-或雜環基-之基團；R2 表示選自以下之基團： R3、R4 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、C1-C6烷基-；R6、R7 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子；R8 表示選自以下之基團： a)C1-C10烷基，其視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基，其中該C3-C7環烷基-、雜環基-或苯基視情況經一或兩個選自鹵素之相同或不同取代基取代；b)苯基；c)苯基-C1-C3烷基-，其視情況經一或兩個選自由鹵素組成之群的相同或不同取代基取代：R9 表示C1-C6烷基；R10、R11 彼此獨立地表示選自氫或C1-C6烷基-之基團；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明係關於通式(I)或通式(Ia)之化合物，其中：R1 表示C1-C6烷基-；R2 表示選自以下之基團： R3、R4 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11；R6、R7 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子；R8 表示選自以下之基團：a)C1-C10烷基，其視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：C3-C7環烷基-、苯基，其中該C3-C7環烷基-或 苯基視情況經一個鹵素原子取代；b)苯基-C1-C3烷基-，其視情況經一個鹵素原子取代；R9 表示C1-C6烷基；R10、R11 彼此獨立地表示選自氫、C1-C6烷基-之基團；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明係關於通式(I)或通式(Ia)之化合物，其中：R1 表示C1-C6烷基-；R2 表示選自以下之基團： R3、R4 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11；R6、R7 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子；R8 表示選自以下之基團：a)C1-C10烷基，其視情況經一個苯基取代，其中該苯基視情況經一個鹵素原子取代；b)苯基-C1-C3烷基-，其視情況經一個鹵素原子取代；R9 表示C1-C6烷基；R10、R11 彼此獨立地表示選自氫、C1-C6烷基-之基團；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。本發明係關於通式(I)或通式(Ia)之化合物，其中： R1 表示C1-C6烷基-；R2 表示選自以下之基團： R3、R4 表示氫原子；R5 表示選自氫原子或-C(O)NR10R11之基團；R6、R7 彼此獨立地表示氫或氟原子；R8 表示C1-C10烷基；R10、R11 彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明係關於通式(I)或通式(Ia)之化合物，其中：R1 表示C1-C6烷基-；R2 表示選自以下之基團： R3、R4 表示氫原子；R5 表示選自氫原子或-C(O)NR10R11之基團；R6、R7 彼此獨立地表示氫原子或氟原子；R8 表示C1-C10烷基；R10、R11 彼此獨立地表示選自氫、C1-C6烷基-之基團； 或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在另一個實施例中，本發明係關於通式(I)或通式(Ia)之化合物，其中：R1 表示C1-C6烷基-，R2 表示選自以下之基團： R3、R4 表示氫原子；R5 表示選自氫原子或-C(O)OR9之基團；R6、R7 彼此獨立地表示選自氫原子或氟原子之基團；R8 表示選自以下之基團：a)C1-C10烷基-或b)苯基-C1-C3烷基-；R9 表示C1-C6烷基-；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明係關於通式(I)或通式(Ia)之化合物，其中：R1 表示選自以下之基團：甲基、乙基、環丙基、四氫-2H-哌喃基；R2 表示選自以下之基團： R3、R4 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子或甲基；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11或C1-C6烷基-；R6、R7 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子；R8 表示選自以下之基團：a)甲基、乙基、丙基或丁基，該基團視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環戊基、環己基、四氫-2H-哌喃基、苯基、吡啶基、噻唑基、噁唑基，其中該苯基或吡啶基視情況經1、2或3個選自以下之相同或不同取代基取代：氟或氯原子、氰基、甲基或三氟甲基；b)經(2H5)苯基取代之(2H2)甲基；c)苯基；d)苄基，該苯環視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：氟原子、氯原子、氰基、甲基或三氟甲基-； e)吡啶-2-基甲基-，該吡啶視情況經一個氟原子取代；f)吡啶-3-基甲基-，該吡啶視情況經一個氟原子取代；g)吡啶-4-基甲基-，該吡啶視情況經一個氟原子取代；h)噻唑基甲基-；i)噁唑基甲基-；R9 表示甲基或乙基；R10、R11 彼此獨立地表示選自氫、甲基之基團；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明係關於通式(I)或通式(Ia)之化合物，其中：R1 表示選自甲基、四氫-2H-哌喃基之基團；R2 表示選自以下之基團： R3、R4 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、甲基；R6、R7 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子； R8 表示選自以下之基團：a)甲基，其視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：環己基、四氫-2H-哌喃基、苯基，其中該苯基視情況經一或兩個選自氟或氯原子之相同或不同取代基取代；b)經(2H5)苯基取代之(2H2)甲基；c)乙基，該基團視情況經一個選自由四氫-2H-哌喃基、環戊基組成之群的取代基取代；d)苯基；e)苯基-C1-C3烷基-，其視情況經一或兩個選自由氟或氯原子組成之群的相同或不同取代基取代；R9 表示甲基或乙基；R10、R11 彼此獨立地表示選自氫、甲基之基團；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明係關於通式(I)或通式(Ia)之化合物，其中：R1 表示甲基或乙基或環丙基；R2 表示選自以下之基團： R3 表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子或甲基；R4 表示選自以下之基團：氫原子或氟原子；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11；R6、R7 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子或氟原子； R8 表示選自以下之基團：甲基、乙基、丙-2-烯-1-基、2-甲基丙-2-烯-1-基、2-(羥甲基)丙-2-烯-1-基、(2Z)-丁-2-烯-1-基、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、環己基甲基、苄基、3-氰基苄基、3-氟苄基、3-氯苄基、4-氟苄基、4-氯苄基、3-氟-5-(三氟甲基)苄基、3-氯-5-氟苄基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-4-基、2,3,5-三氟苄基、3,4,5-三氟苄基；R9 表示甲基或乙基；R10、R11 彼此獨立地表示選自氫、C1-C6烷基-之基團；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明係關於通式(I)或通式(Ia)之化合物，其中：R1 表示選自甲基之基團；R2 表示選自以下之基團： R3 表示氫原子；R4 表示氫原子；R5 表示氫原子、氰基或-C(O)NR10R11；R6、R7 彼此獨立地表示氫原子或氟原子；R8 表示選自以下之基團：a)甲基，其視情況經一個選自由乙炔基、丙炔基組成之群的取代基取代；b)乙基； R10 表示氫原子；R11 表示甲基；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明係關於通式(I)或通式(Ia)之化合物，其中：R1 表示甲基；R2 表示選自以下之基團： R3、R4 彼此獨立地表示氫、氟或氯原子；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11；R6、R7 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子；R8 表示選自以下之基團：a)甲基，其視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：環己基及苯基，其中該苯基視情況經一個氟原子取代；b)苄基，其視情況經一個氟原子取代；R9 表示甲基或乙基；R10、R11 彼此獨立地表示選自氫或甲基之基團；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明係關於通式(I)或通式(Ia)之化合物，其中：R1 表示甲基；R2 表示選自以下之基團： R3、R4 彼此獨立地表示氫、氟或氯原子；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11；R6、R7 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子；R8 表示選自以下之基團：a)甲基，其視情況經一個苯基取代，其中該苯基視情況經一個氟原子取代；b)苄基，其視情況經一個氟原子取代；R9 表示甲基或乙基；R10、R11 彼此獨立地表示選自氫或甲基之基團；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明係關於通式(I)或通式(Ia)之化合物，其中：R1 表示甲基；R2 表示選自以下之基團： R3、R4 各表示氫原子；R5 表示選自以下之基團：氫原子、-C(O)NR10R11； R6、R7 彼此獨立地表示氫或氟原子；R8 表示甲基；R10、R11 彼此獨立地表示選自氫、甲基之基團；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明係關於通式(I)或通式(Ia)之化合物，其中：R1 表示甲基；R2 表示選自以下之基團： R3、R4 表示氫原子；R5 表示氫原子或-C(O)NR10R11基團；R6、R7 彼此獨立地表示氫或氟原子；R8 表示甲基；R10、R11 彼此獨立地表示氫原子或甲基；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在另一個實施例中，本發明係關於通式(I)或通式(Ia)之化合物，其中：R1 表示甲基，R2 表示選自以下之基團： R3、R4 表示氫原子；R5 表示選自氫原子或-C(O)OR9之基團；R6、R7 彼此獨立地表示選自氫原子或氟原子之基團；R8 表示選自甲基或苄基之基團；R9 表示乙基；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在另一個實施例中，本發明係關於通式(I)或通式(Ia)之化合物，其中：R1 表示甲基；R2 表示選自以下之基團： R3 表示氟原子；R4 表示氫原子；R5 表示選自氫原子或氰基之基團；R6、R7 彼此獨立地表示選自氫原子或氟原子之基團；R8 表示選自甲基或苄基之基團；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明係關於通式(Ia)之化合物， ，其中：R1 表示甲基；R2 表示選自以下之基團：2-甲氧苯基-、4-氟-2-甲氧苯基-、5-氟-2-甲氧苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、4,5-二氟-2-甲氧苯基-、4-氯-2-甲氧苯基、2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、2-(環己基甲氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-；2-[(3,4-二氯苄基)氧基]苯基-、2-(1-環戊基乙氧基)-4-氟苯基-、3-氯-2-甲氧苯基-、2-苯氧基苯基-；R3 表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子；R4 表示選自以下之基團：氫原子或氯原子；R5 表示選自以下之基團：氫原子、-C(O)R9、-C(O)OR9、甲基；R9 表示甲基或乙基；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明係關於通式(Ia)之化合物，，其中：R1 表示甲基；R2 表示選自以下之基團：2-甲氧苯基-、4-氟-2-甲氧苯基-、5-氟 -2-甲氧苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、4,5-二氟-2-甲氧苯基-、4-氯-2-甲氧苯基-、2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、2-(環己基甲氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-；2-[(3,4-二氯苄基)氧基]苯基-、2-(1-環戊基乙氧基)-4-氟苯基-；R3 表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子；R4 表示選自以下之基團：氫原子、氯原子；R5 表示氫原子；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明係關於通式(Ia)之化合物， ，其中：R1 表示甲基；R2 表示選自以下之基團：2-甲氧苯基-、4-氟-2-甲氧苯基-、2-(苄基)氧基-4-氟苯基-、4,5-二氟-2-甲氧苯基-、2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、2-(環己基甲氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-；R3 表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子；R4 表示選自以下之基團：氫原子、氯原子；R5 表示選自以下之基團：氫原子；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明係關於通式(Ia)之化合物， ，其中：R1 表示選自甲基之基團；R2 表示選自以下之基團：4-氟-2-甲氧苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、4,5-二氟-2-甲氧苯基-、2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、4-氟-2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-；R3 表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子；R4 表示選自以下之基團：氫原子、氯原子；R5 表示選自以下之基團：氫原子、-C(O)R9、-C(O)OR9；R9 表示甲基或乙基；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明係關於通式(Ia)之化合物，，其中：R1 表示選自甲基之基團；R2 表示選自以下之基團：4-氟-2-甲氧苯基-、5-氟-2-甲氧苯基-、4,5-二氟-2-甲氧苯基-；R3、R4 彼此獨立地表示氫原子；R5 表示氫原子；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明係關於通式(Ia)之化合物， ，其中：R1 表示選自甲基之基團；R2 表示選自4-氟-2-甲氧苯基-、4,5-二氟-2-甲氧苯基-之基團；R3、R4 彼此獨立地表示氫原子；R5 表示氫原子；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在另一個較佳實施例中，本發明係關於通式(Ib)之化合物： (Ib)，其中：R1 表示甲基；R3 表示選自氫原子或氟原子或氯原子之基團；R4 表示選自氫原子或氟原子之基團；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)CH3；-C(O)OCH2CH3-；-C(O)NHCH3；R8 表示選自以下之基團：甲基、乙基、丙-2-烯-1-基、2-甲基丙-2-烯-1-基、(2Z)-丁-2-烯-1-基、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、2-(羥甲基)丙-2-烯-1-基、苯基、苄基、3-氰基苄基、3-氟苄基、3-氯苄基、4-氟苄基、4-氯苄基、3-氟-5-(三氟甲基)苄基、3-氯-5-氟苄基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-4-基、 2,3,5-三氟苄基、3,4,5-三氟苄基；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R1表示C1-C3烷基-、C3-C5環烷基-或雜環基。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R1表示C1-C3烷基-或雜環基。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R1表示C1-C3烷基-。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R1表示甲基。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R1表示甲基。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R1表示C3-C5環烷基，較佳為環丙基。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)之化合物，其中R2表示
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)之化合物，其中R2表示
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)之化合物，其中R2表示
在另一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)之化合物，其中R2表示
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)之化合物，其中R2表示選自以下之基團：2-甲氧苯基-、4-氟-2-甲氧苯基-、5-氟-2-甲氧苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、4,5-二氟-2-甲氧苯基-、4-氯-2-甲氧苯基-、2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、2-(環己基甲氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3,4-二氯苄基)氧基]苯基-、2-(1-環戊基乙氧基)-4-氟苯基-、3-氯-2-甲氧苯基-、2-苯氧基苯基-。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)之化合物，其中R2表示選自以下之基團：4-氟-2-甲氧苯基-、4-氟-2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-；4-氟-2-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基-、2-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基-。
在另一個尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)之化合 物，其中R2表示選自以下之基團：4-氟-2-甲氧苯基-、4-氟-2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-；4-氟-2-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基-、4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基-。
在另一個尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)之化合物，其中R2表示選自以下之基團：4-氟-2-甲氧苯基-。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R3表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R3表示氫原子或氟原子或氯原子。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R3表示氫原子或氟原子。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R3表示氫原子。
在另一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R3表示氟原子。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)之化合物，其中R3表示氟原子且其中R3位於1,3,5-三氮雜苯核心之2位置之N-苯基取代基的間位。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)之化合物，其中R3表示氟原子且其中R3位於1,3,5-三氮雜苯核心之2位置之N-苯基取代基的間位，且其中R4表示氫原子。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R3表示氟原子且其中R3位於1,3,5-三氮雜苯核心之2位置之N-苯基取代基的對位。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R3表示 氟原子且其中R3位於1,3,5-三氮雜苯核心之2位置之N-苯基取代基的對位，且其中R4表示氫原子。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R4表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R4表示選自以下之基團：氫、氟或氯原子。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R4表示選自以下之基團：氫原子或氟原子。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R4表示氫原子。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R4表示氯原子。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R3表示氟原子且R4表示氫原子。
在另一個實施例中，本發明係關於式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R3表示氫原子且R4表示氟原子。
在另一個較佳實施例中，本發明係關於式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R3表示氫原子且R4表示氫原子。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R5表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基、苯基、雜芳基，其中該C1-C6烷基、C3-C7環烷基-、雜環基、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個選自以下之相同或不同取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環胺、鹵基- C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R5表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、甲基。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R5表示選自以下之基團：氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、甲基。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R5表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)OR9、C(O)NR10R11。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R5表示選自以下之基團：氰基、-C(O)OR9、C(O)NR10R11。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R5表示選自以下之基團：氫原子、氰基或-C(O)OR9。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R5表示選自以下之基團：氰基或-C(O)OR9。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R5表示選自以下之基團：氫原子或氰基。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R5表示選自以下之基團：氰基、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R5表示選自以下之基團：氫原子或-C(O)OR9。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R5表示氫原子。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R5表示-C(O)OR9。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R5表示-C(O)NR10R11。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R5表示-S(O)2R9。
在另一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R5表示氰基。
在另一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R5表示氫原子。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)之化合物，其中R6表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)之化合物，其中R6表示選自以下之基團：氫原子或氟原子或氯原子。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)之化合物，其中R6表示選自以下之基團：氫原子或氟原子。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)之化合物，其中R6表示氫原子。
在另一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)之化合物，其中R6位於1,3,5-三氮雜苯核心之4位置之苯基取代基的對位且表示氟原子。
在另一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)之化合物，其中R6 位於1,3,5-三氮雜苯核心之4位置之苯基取代基的對位且表示氟原子； R7 表示氫原子。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)之化合物，其中R7表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)之化合物，其中R7表示選自以下之基團：氫原子或氟或氯原子。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)之化合物，其中R7表示選自以下之基團：氫原子或氟原子。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)之化合物，其中R7表示氟原子。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)之化合物，其中R7表示氯原子。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)之化合物，其中R7為氫原子。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)之化合物，其中R6位於1,3,5-三氮雜苯核心之4位置之苯基取代基的對位且R6表示氟原子且其中R7表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)之化合物，其中R6位於1,3,5-三氮雜苯核心之4位置之苯基取代基的對位且R6表示氟原子且其中R7表示選自氫原子或氟原子之基團。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)之化合物，其中R6位於1,3,5-三氮雜苯核心之4位置之苯基取代基的對位且R6表示氟原子且其中R7表示氫原子。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)之化合物，其中R6位於1,3,5-三氮雜苯核心之4位置之苯基取代基的對位且R6表示氟 原子且其中R7表示氫原子。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R8表示C1-C2烷基，其視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基，其中該C3-C7環烷基-、雜環基-或苯基視情況經一或兩個選自鹵素之相同或不同取代基取代。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R8表示甲基，其視情況經一個選自由苯基組成之群的取代基取代，其中該苯基視情況經一或兩個選自氟或氯原子之相同或不同取代基取代。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R8表示甲基，其視情況經一個選自由雜芳基組成之群的取代基取代，其中該雜芳基視情況經一或兩個選自氟或氯原子之相同或不同取代基取代。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R8表示甲基。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R8表示選自以下之基團：-CH2-CH2CF3、-CH2CH2CF2CF3。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R8表示甲基或(2H3)甲基。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R8表示苯基，其視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環胺、氰基、C1-C2烷基-、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-、C1-C2烷氧基-。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合 物，其中R8表示雜芳基，其視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環胺、氰基、C1-C2烷基-、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-、C1-C2烷氧基-。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R8表示苯基-C1-C3烷基-，其視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：氟原子、氯原子、氰基、甲基-、三氟甲基-。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R8表示苯基-C1-C3烷基-，其視情況經一或兩個選自由鹵素組成之群的相同或不同取代基取代。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R8表示苄基，其視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：氟原子、氯原子、氰基、甲基-、三氟甲基-。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R8表示苄基，其視情況經一或兩個選自由氟或氯原子組成之群的相同或不同取代基取代。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R8表示苄基，其視情況經一個氟原子取代。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R8表示雜芳基-C1-C2烷基-，其視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、鹵基-C1-C2烷基-及C1-C2烷氧基-。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R8表示吡啶基-C1-C2烷基-，其中該吡啶基視情況經1個或2個 或3個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、羥基、NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環胺、氰基、C1-C2烷基-、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-、C1-C2烷氧基-。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R8表示吡啶基-C1-C2烷基-，其中該吡啶基視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、鹵基-C1-C2烷基-及C1-C2烷氧基-。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R8表示噁唑基-C1-C2烷基-或噻唑基-C1-C2烷基-，其中該噁唑基或噻唑基視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、羥基、NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環胺、氰基、C1-C2烷基-、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-、C1-C2烷氧基-。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R8表示噁唑基-C1-C2烷基-或噻唑基-C1-C2烷基-，其中該噁唑基或噻唑基視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R8表示選自以下之基團：甲基、乙基、丙-2-烯-1-基-、2-甲基丙-2-烯-1-基-、2-(羥甲基)丙-2-烯-1-基-、(2Z)-丁-2-烯-1-基-、丙-2-炔-1-基-、丁-2-炔-1-基-、環己基甲基-、苄基-、3-氰基苄基-、4-氰基苄基-、3-氟苄基-、3-氯苄基-、4-氟苄基-、4-氯苄基-、3-氟-5-(三氟甲基)苄基-、3-氯-5-氟苄基-、吡啶-4-基-、2-氟吡啶-4-基-、2,3,5-三氟苄基-、3,4,5-三氟苄基-。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化 合物，其中R8表示選自以下之基團：甲基、乙基、丙-2-烯-1-基-、2-甲基丙-2-烯-1-基-、2-(羥甲基)丙-2-烯-1-基-、(2Z)-丁-2-烯-1-基-、丙-2-炔-1-基-、丁-2-炔-1-基-、苯基、3-氰基苄基-、3-氟苄基-、3-氯苄基-、4-氟苄基-、4-氯苄基-、3-氟-5-(三氟甲基)苄基-、3-氯-5-氟苄基-、吡啶-4-基-、2-氟吡啶-4-基-、2,3,5-三氟苄基-、3,4,5-三氟苄基-。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R8表示選自以下之基團：C1-C3烷基或苄基。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R8表示選自以下之基團：甲基或苄基。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R8表示甲基。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R8表示苄基。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R9表示C1-C6烷基-。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R10表示選自以下之基團：氫原子或C1-C6烷基-。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R10表示氫原子。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R11表示選自以下之基團：氫原子或C1-C6烷基-。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物，其中R11表示甲基。
應瞭解，本發明係關於上述式(I)或式(Ia)或式(Ib)化合物之本發明任何實施例內之任何子組合。
更特定言之，本發明涵蓋下文中本文之實例章節所揭示之式(I) 或式(Ia)或式(Ib)之化合物。
極其較佳為兩種或兩種以上上述較佳範圍之組合。
詳言之，本發明之其他較佳標的為選自以下之化合物：(外消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯、(外消旋)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體1、4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體2、(外消旋)-{[3-({4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-1,3,5-三氮雜苯-2-基}胺基)苄基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基}胺基甲酸乙酯、(外消旋)-4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體1、4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體2、(外消旋)-[(3-{[4-(4,5-二氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯、(外消旋)-4-(4,5-二氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-[(3-{[4-(4-氯-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯、(外消旋)-4-(4-氯-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}- 1,3,5-三氮雜苯-2-胺、4-(4-氯-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體1、4-(4-氯-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體2、(外消旋)-1-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]-3-甲脲、1-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]-3-甲脲；對映異構體1、1-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]-3-甲脲；對映異構體2(外消旋)-[(3-{[4-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯、(外消旋)-4-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-[(3-{[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯、(外消旋)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體1、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體2、(外消旋)-N-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]乙醯胺、(外消旋)-[(3-{[4-(2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基) 氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯、(外消旋)-4-(2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、4-(2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體1、4-(2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體2、(外消旋)-[(3-{[4-(3,4-二氫-2H-烯-8-基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯、(外消旋)-4-(3,4-二氫-2H-烯-8-基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、4-(3,4-二氫-2H-烯-8-基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體1、4-(3,4-二氫-2H-烯-8-基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體2、(外消旋)-[(3-{[4-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯、(外消旋)-4-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、4-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體1、4-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體2、(外消旋)-[(3-{[4-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯、(外消旋)-4-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞 胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、4-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體1、4-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體2、(外消旋)-N-{3-[(N,S-二甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-[{3-[(4-{2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-基)胺基]苄基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯、(外消旋)-4-{2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-N-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]甲烷磺醯胺、(外消旋)-[(3-{[4-(3-氯-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯、(外消旋)-{[3-({4-[5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]-1,3,5-三氮雜苯-2-基}胺基)苄基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基}胺基甲酸乙酯、(外消旋)-[甲基(氧離子基)(3-{[4-(2-苯氧基苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯、(外消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]氰胺、[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]氰胺；對映異構體1、[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]氰胺；對映異構體2、(外消旋)-[(3-氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄 基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯、(外消旋)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺，對映異構體1、4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺，對映異構體2、(外消旋)-4-[2-(環己基甲氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-{4-氟-2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-{4-氟-2-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)-甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-(3-{[S-(四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯亞胺醯基]甲基}-苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-N-{4-氯-3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-[{3-[(4-{2-[(3,4-二氯苄基)氧基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-基)胺基]苄基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯、(外消旋)-4-{2-[(3,4-二氯苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-(4-氟-2-{[(2H5)苯基(2H2)甲基]氧基}苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、4-[2-(1-環戊基乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-N-{3-氯-5-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯 基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-[4-氟-2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-[4-氟-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-[4-氟-2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-[4-氟-2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、4-{4-氟-2-[1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺，4種立體異構體之混合物、(外消旋)-[(3-氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基-λ6-亞硫烷基]氰胺、[(3-氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基-λ6-亞硫烷基]氰胺；對映異構體1、[(3-氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基-λ6-亞硫烷基]氰胺；對映異構體2、(外消旋)-4-[2-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、4-[2-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體1、4-[2-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體2、(外消旋)-4-[2-(2-環丙基乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-[4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯 基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、4-[4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體1、4-[4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體2、(外消旋)-4-{2-[(3,4-二氟苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-[4-氟-2-(1,3-噻唑-5-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-{4-氟-2-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、4-{4-氟-2-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體1、4-{4-氟-2-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體2、(外消旋)-4-[4-氟-2-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-(4-氟-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-{2-[(4-氯苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-(4-氟-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)-甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-{4-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基) 甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-(4-氟-2-丙氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-{2-[(3-氯苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-[4-氟-2-(1,2-噁唑-3-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-{2-[(3-氯-5-氟苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-[2-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-{4-氟-2-[(4-氟-3-甲基苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-{2-[(3-氯-4-氟苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-3-({5-氟-2-[4-({3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}胺基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]-苯氧基}甲基)苯甲腈、(外消旋)-4-{4-氟-2-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-[4-氟-2-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-{4-氟-2-[(2,3,5-三氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-{2-[(2Z)-丁-2-烯-1-基氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-{4-氟-2-[(2,4,5-三氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞 胺醯基)甲基]-苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-{4-氟-2-[(3,4,5-三氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-[(2,3-二氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]氰胺、(外消旋)-N-{3,4-二氟-5-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-[乙基(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]氰胺、(外消旋)-N-{3-[(S-乙磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺N-{3-[(S-乙磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體1、N-{3-[(S-乙磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體2、(外消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}-5-甲基苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]氰胺、(外消旋)-2-({5-氟-2-[4-({3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}胺基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]苯氧基}甲基)丙-2-烯-1-醇、(外消旋)-[環丙基(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]氰胺，或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
通用術語中或較佳範圍內所詳述之以上所提及之基團之定義亦適用於式(I)或式(Ia)或式(Ib)之最終產物且類似地適用於在各情況下製備所需之起始物質或中間物。
流程1：
本發明此外係關於一種製備本發明之式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物的方法，其中使式(6)之N上未經保護之硫醯亞胺反應得到式(I)或式(Ia)或式(Ib)之N上經官能化之硫醯亞胺。
因此，本發明係關於一種製備本發明之式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物的方法，其中R5不為氫原子，在該方法中式(6)化合物之硫醯亞胺基團之氮係根據此項技術中已知之方法官能化， 其中R1、R2、R3及R4係如本發明之通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)之化合物所定義，因此得到本發明之通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)之化合物，其中R5不為氫，且若適當，視情況使所得化合物與相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸反應，得到其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。
存在多種藉由官能化硫醯亞胺基團之氮來製備N官能化硫醯亞胺之方法：
-烷基化：參見例如：a)U.Lücking等人，US 2007/0232632；b)C.R.Johnson,J.Org.Chem.1993,58,1922；c)C.Bolm等人，Synthesis 2009,10,1601。
-醯化：參見例如：a)C.Bolm等人，Chem.Europ.J.2004,10,2942；b)C.Bolm等人，Synthesis 2002,7,879；c)C.Bolm等人，Chem.Europ.J.2001,7,1118。
-芳化：參見例如：a)C.Bolm等人，Tet.Lett.1998,39,5731；b)C.Bolm等人，J.Org.Chem.2000,65,169；c)C.Bolm等人，Synthesis 2000,7,911；d)C.Bolm等人，J.Org.Chem.2005,70,2346；e)U.Lücking等人，WO2007/71455。
-與異氰酸酯反應：參見例如：a)V.J.Bauer等人，J.Org.Chem.1966,31,3440；b)C.R.Johnson等人，J.Am.Chem.Soc.1970,92,6594；c)S.Allenmark等人，Acta Chem.Scand.Ser.B 1983,325；d)U.Lücking等人，US2007/0191393。
-與磺醯氯反應：參見例如：a)D.J.Cram等人，J.Am.Chem.Soc.1970,92,7369；b)C.R.Johnson等人，J.Org.Chem.1978,43,4136；c)A.C.Barnes,J.Med.Chem.1979,22,418；d)D.Craig等人，Tet.1995,51,6071；e)U.Lücking等人，US2007/191393。
-與氯甲酸酯反應：參見例如：a)P.B.Kirby等人，DE2129678；b)D.J.Cram等人，J.Am.Chem.Soc.1974,96,2183；c)P.Stoss等人，Chem.Ber.1978,111,1453；d)U.Lücking等人，WO2005/37800。
式(6)之N上未經保護之硫醯亞胺可藉由脫除式(5)之N上經保護之硫醯亞胺之保護基來製備。較佳在60℃下在乙醇中使用乙醇鈉(參見例如：U.Lücking等人，WO2005/37800)。
因此，本發明此外係關於一種製備本發明之式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物的方法，其中根據本發明R5為氫原子(與上文所示之式(6)之N上未經保護之硫醯亞胺相同)，在該方法中式(5)之N上經保護之化合物之-C(O)O-乙基係根據此項技術中已知之方法脫除保護基， 其中R1、R2、R3及R4係如通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)之化合物所定義，因此得到本發明之通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)之化合物，其中R5為氫原子，且若適當，視情況使所得化合物(上文所示之式(6)之N上未經保護之硫醯亞胺)與相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸反應，得到其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。
本發明此外係關於一種製備本發明之式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物的方法，其中R5為-C(O)O-乙基(與上文所示之式(5)之N上經保護之硫醯亞胺相同)，在該方法中使式(3)之中間化合物 其中R1、R3及R4係如通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)之化合物所定義；與式(4)化合物反應 其中R2係如通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)之化合物所定義，且R彼此獨立地表示氫原子或C1-C10烷基，或者兩個R一起形成R-R基團，其為-C(CH3)2-C(CH3)2-，因此得到本發明之通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)之化合物，其中R5為-C(O)O-乙基，且若適當，視情況使所得化合物(參見上文所示之式(5)之N上經保護之硫醯亞胺)與相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸反應，得到其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。
通式(4)之化合物可類似於已知方法來製備(查閱：D.G.Hall,Boronic Acids,2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,ISBN 3-527-30991-8及本文所引用之參考文獻)。此外，多種通式(4)之化合物均可購得。
式(3)化合物與式(4)化合物之偶合反應係藉由Pd催化劑，例如藉由Pd(0)催化劑或藉由Pd(II)催化劑催化。Pd(0)催化劑之實例為肆(三苯基膦)鈀(0)[Pd(PPh3)4]或參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)[Pd2(dba)3]，Pd(II)催化劑之實例為二氯雙(三苯基膦)鈀(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸鈀(II)及三苯基膦或二氯化[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀[Pd(dppf)Cl2](查閱：D.G.Hall,Boronic Acids,2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,ISBN 3-527-30991-8及其中所引用之參考文獻)。
此反應較佳在非質子性或質子性溶劑中，較佳在非質子性溶劑 與質子性溶劑之混合物中，更佳在含有水之如例如1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、二甲基甲醯胺、四氫呋喃或異丙醇之溶劑中進行(查閱；D.G.Hall,Boronic Acids,2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,ISBN 3-527-30991-8及其中所引用之參考文獻)。
較佳地，反應在諸如碳酸鉀水溶液、碳酸氫鈉水溶液或磷酸鉀水溶液之適當鹼存在下進行(查閱：D.G.Hall,Boronic Acids,2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,ISBN 3-527-30991-8及其中所引用之參考文獻)。
反應在室溫(=20℃)至溶劑沸點範圍內之溫度下執行。此外，反應可使用壓力管及微波烘箱在高於沸點之溫度下執行。(查閱：D.G.Hall,Boronic Acids,2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,ISBN 3-527-30991-8及其中所引用之參考文獻)。
反應較佳在1小時至36小時反應時間之後完成。
如下可獲得通式(3)之化合物：
使已知[CAS登記號：2831-66-5]或可類似於已知方法製備之2,4-二氯-1,3,5-三氮雜苯(1)與適當之式(2)之苯胺反應，得到相應式(3)之4-氯-N-苯基-1,3,5-三氮雜苯-2-胺。
此反應可在如例如1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、二甲基甲醯胺、四氫呋喃或醇(如例如異丙醇)或該等溶劑之混合物的惰性溶劑中由1 當量式(2)之苯胺進行。較佳地，在低於0℃之溫度下以使反應混合物保持均勻之方式進行反應。較佳條件使用如例如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺之額外鹼。反應較佳在1至6小時後完成。
式(2)之苯胺可藉由以下方法來製備：適當之式(7)之苄基氯或苄基溴與適當之式(8)之硫醇在鹼性條件下反應，產生相應式(9)之硫醚(參見例如：Sammond等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,3519)。
氧化式(9)之硫醚得到相應式(10)之亞碸。可類似於已知方法進行氧化(參見例如：(a)M.H.Ali等人，Synthesis 1997,764；(b)M.C.Carreno,Chem.Rev.1995,95,1717；(c)I.Patel等人，Org.Proc.Res.Dev.2002,6,225；(d)N.Khiar等人，Chem.Rev.2003,103,3651)。較佳為本文所述使用過碘酸及氯化鐵(III)。
銠催化亞胺化式(10)亞碸，繼之以脫除保護基，得到相應式(11)之N上未經保護之硫醯亞胺(參見例如：Bolm等人，Org.Lett.2004,6,1305)。
引入適當保護基產生式(12)之N上經保護之硫醯亞胺(參見例如：Lücking等人，WO 2005/037800)。
還原硝基最終得到所要之式(2)之苯胺。可類似於已知方法準備還原(參見例如：(a)Sammond等人；Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,3519；(b)R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH,New York,1989,411-415)。
本發明之通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)之化合物之製備可藉由以下合成流程(流程1)圖示：
可類似地製備通式(Ia)、通式(Ib)、通式(2a)、通式(3a)、通式(5a)、通式(6a)之化合物。
流程2：
本發明此外係關於一種製備本發明之式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物的方法，其中R5為氫原子(與上文所示之式(6)之N上未經保護之硫醯亞胺相同)，在該方法中式(15)之化合物 其中R1、R2、R3及R4係如本發明之式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義，在酸存在下與疊氮化鈉反應，因此得到本發明之通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)之化合物，其中R5為氫原子，且若適當，視情況使所得化合物(上文所示之式(6)之N上未經保護之硫醯亞胺)與相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸反應，得到其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。
此反應較佳在硫酸或聚磷酸存在下進行。其較佳在三氯甲烷中在硫酸存在下且在40℃至50℃、較佳43℃至47℃範圍內之溫度下，最佳在約45℃下進行。此反應較佳在12小時至120小時之反應時間之後完成(參見例如：a)H.R.Bentley等人，J.Chem.Soc.1952,1572；b)C.R.Johnson等人，J.Am.Chem.Soc.1970,92,6594；c)Satzinger等人，Angew.Chem.1971,83,83)。
在本發明之另一實施例中，本發明之方法在聚磷酸中在40℃至70℃、較佳55℃至65℃範圍內之溫度下，最佳在約60℃下由疊氮化鈉執行(參見例如：a)M.D.Sindkhedkar等人，WO 2007/023507)。
通式(15)之化合物之製備描述於以下描述合成流程2之上下文中。可類似地製備通式(Ia)或通式(Ib)之化合物。
流程3
本發明此外係關於一種製備本發明之式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物的方法，其中R5為氰基(與式(20)之N-氰基硫醯亞胺相同)，
在該方法中式(19)之化合物 其中R1、R2、R3及R4係如本發明之式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義，係根據此項技術中已知之方法氧化，因此得到本發明之通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)之化合物，其中R5為氰基，且若適當，視情況使所得化合物(如上所示式(20)之N-氰基硫醯亞胺)與相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸反應，得到其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。
存在多種將式(19)之N-氰基硫亞胺氧化成式(20)之N-氰基硫醯亞胺之方法：
a)C.Bolm等人，Org.Lett.2007,9,3809
b)J.E.G.Kemp等人，Tet.Lett.1979,39,3785
c)M.R.Loso等人，美國專利公開案US2007/0203191。
通式(19)之化合物之製備描述於以下描述合成流程3之上下文中。可類似地製備通式(Ia)或通式(Ib)之化合物。
本發明此外係關於一種製備式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物的方法，其中R5為氫原子(與式(6)之硫醯亞胺相同)，
在該方法中，式(20)化合物之N-氰基 其中R1、R2、R3及R4係如通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)之化合物所定義，在用TFAA處理時轉化成相應N-三氟乙醯基硫醯亞胺，該N-三氟乙醯基硫醯亞胺藉由甲醇分解轉化成本發明之通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)之化合物，其中R5為氫基，且若適當，視情況使所得化合物(通式(6)之化合物)與相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸反應，得到其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。
由通式(20)化合物製備通式(6)化合物更詳細描述於以下描述合成流程3之上下文中。
流程4：
本發明此外係關於一種製備本發明之式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物的方法，其中R5為氫原子(與上文所示之式(6)之N上未經保護之硫醯亞胺相同)，在該方法中式(22)之化合物
其中R1、R3、R4、R6及R7係如本發明之通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)之化合物所定義，溶解於醇R8-OH中，其中R8係如本發明之通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)之化合物所定義，且與至少兩當量之鹼金屬氫化物反應，因此得到本發明之通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)之化合物，其中R5為氫原子，且若適當，視情況使所得化合物(式(6)之N上未經保護之硫醯亞胺)與相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸反應，得到其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。
反應可由氫化鉀或氫化鈉執行。較佳地，其由氫化鈉執行。反應在40℃至醇R8-OH之沸點範圍內之溫度下，較佳在50℃至70℃下執行。反應較佳在10小時至100小時反應時間之後完成。
通式(22)之化合物之製備描述於以下描述合成流程4之上下文中。可類似地製備通式(Ia)及通式(Ib)之化合物。
在另一個實施例中，本發明係關於通式(3)中間化合物 或通式(3a)中間化合物，其中R1、R3及R4係如本發明之通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)之化合物所定義。
在另一個實施例中，本發明係關於通式(5)化合物 (5)或通式(5a)化合物，其中 R1、R2、R3及R4係如本發明之通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)之化合物所定義。
在另一個實施例中，本發明係關於通式(2)化合物或通式(2a)化合物，其中R1、R3及R4係如本發明之通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)之化合物所定義。
在另一個實施例中，本發明係關於通式(11)化合物或通式(11a)化合物 ，其中R1、R3及R4係如本發明之通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)之化合物所定義。
在另一個實施例中，本發明係關於通式(12)化合物或通式(12a)化合物，其中R1、R3及R4係如本發明之通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)之化合物所定義。
在另一個實施例中，本發明係關於通式(20)化合物 或通式(20a)化合物 20a，其中R1、R2、R3及R4係如本發明之通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)之化合物所定義。
本發明之化合物顯示不可預測之有價值之藥理學及藥物動力學作用光譜。
因此，其適用作治療及/或預防人類及動物之病症的藥劑。
在本發明之範疇內，術語「治療」包括預防。
本發明化合物之醫藥活性可藉由其作為CDK9抑制劑之作用加以解釋。因此，將通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)之化合物以及其醫藥學上可接受之鹽用作CDK9之抑制劑。
此外，本發明化合物顯示尤其高之抑制CDK9活性之效能(在CDK9/CycT1分析法中由低IC50值表明)。
在本發明之上下文中，關於CDK9之IC50值可藉由下文方法章節所述之方法來測定。較佳地，其根據下文材料及方法章節中所述之方法1(「CDK9/CycT1激酶分析法」)測定。
令人驚奇地，發現與其他週期素依賴性蛋白激酶相比，較佳與CDK2相比，通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)之化合物以及其醫藥學上可接受之鹽選擇性地抑制CDK9。因此，將通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)之化合物以及其醫藥學上可接受之鹽較佳地用作CDK9之選擇性抑制劑。
本發明之通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)之化合物顯示CDK9抑制作用明顯強於CDK2抑制作用。本發明之較佳化合物顯示大於40、較佳大於55且甚至更佳大於70之CDK2 IC50/CDK9 IC50比。CDK9 IC50係根據方法1測定，CDK2 IC50係根據方法2測定，兩種方法皆更詳細描述於以下材料及方法章節中。
在本發明之上下文中，關於CDK2之IC50值可藉由下文方法章節中所述之方法來測定。較佳地，其係根據下文材料及方法章節中所述之方法2(「CDK2/CycE激酶分析法」)測定。
此外，本發明之式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物在諸如HeLa及/或DU145之腫瘤細胞株中介導令人驚奇地強烈之抗增殖活性。在本發明之上下文中，化合物關於此等細胞株之IC50值較佳根據下文材料及方法章節中所述之方法3(「增殖分析法」)測定。
此外，與先前技術所述之化合物相比，較佳之本發明之式(I)或式(Ia)或式(Ib)化合物令人驚奇地顯示pH 6.5下於水中之溶解度增加。
在本發明之上下文中，pH 6.5下於水中之溶解度較佳係根據下文材料及方法章節中所述之方法4(「平衡震盪燒瓶溶解度分析法」)測定。
此外，本發明之式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物顯示無明顯碳酸酐酶-1或碳酸酐酶-2抑制作用(IC50值大於10μM)，且因此顯示相比於抑制碳酸酐酶-1或碳酸酐酶-2之先前技術所述之彼等含有磺醯胺基團之CDK抑制劑改良的副作用概況。在本發明之上下文中，碳酸酐酶-1及碳酸酐酶-2抑制較佳係根據下文材料及方法章節中所述之方法5(「碳酸酐酶分析法」)測定。
本發明之另一標的物為本發明之通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)之化合物之用途，其係用於治療及/或預防病症，較佳為與CDK9活性有關或由CDK9活性介導之病症，詳言之為過度增生性病症、病毒誘發 之感染性疾病及/或心血管疾病，更佳為過度增生性病症。
本發明化合物可用於抑制CDK9之活性或表現。因此，預期式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物為有價值的治療劑。因此，在另一個實施例中，本發明提供一種治療需要該治療之患者的與CDK9活性有關或由CDK9活性介導之病症的方法，其包含向患者投與有效量之如上文所定義之式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物。在某些實施例中，與CDK9活性有關之病症為過度增生性病症、病毒誘發之感染性疾病及/或心血管疾病，更佳為過度增生性病症，尤其為癌症。
如本文通篇所述之術語「治療」係以習知含義使用，例如處理或護理個體以達到對抗、減緩、減少、減輕、改善疾病或病症(諸如癌瘤)之病狀的目的。
術語「個體」或「患者」包括能夠罹患細胞增殖性病症或與漸進式細胞死亡(細胞凋亡)降低或不足相關之病症或可以其他方式受益於本發明化合物之投與的生物體，諸如人類及非人類動物。較佳人類包括罹患或易於罹患如本文所述之細胞增殖性病症或相關病況之人類患者。術語「非人類動物」包括脊椎動物，例如哺乳動物(諸如非人類靈長類動物、綿羊、牛、犬、貓及齧齒動物，例如小鼠)及非哺乳動物(諸如雞、兩棲動物、爬行動物等)。
術語「與CDK9有關或由CDK9介導之病症」應包括與CDK9活性相關或涉及CDK9活性(例如CDK9活性過高)之疾病，及伴有此等疾病之病狀。「與CDK9有關或由CDK9介導之病症」之實例包括由於調節CDK9活性之基因(諸如LARP7、HEXIM1/2或7sk snRNA)突變而發生之CDK9活性增加所引起之病症、或由於病毒蛋白質(諸如HIV-TAT或HTLV-TAX)活化CDK9/週期素T/RNA聚合酶II複合物而使CDK9活性增加所引起之病症、或由於促有絲分裂信號傳導路徑活化而使CDK9活性增加所引起之病症。
術語「CDK9活性過高」係指與正常非致病細胞相比CDK9之酶活性增加，或其係指導致不合需要之細胞增殖或漸進式細胞死亡(細胞凋亡)降低或不足之CDK9活性增加，或導致CDK9組成性活化之突變。
術語「過度增生性病症」包括涉及細胞之不當或無控制增殖之病症，且其包括涉及漸進式細胞死亡(細胞凋亡)降低或不足之病症。本發明化合物可用於阻止、抑制、阻斷、降低、減輕、控制等細胞增殖及/或細胞分裂及/或引起細胞凋亡。此方法包含向有需要之個體(包括哺乳動物，包括人類)投與一定量之可有效治療或預防病症的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
在本發明之上下文中過度增生性病症包括(但不限於)例如牛皮癬、瘢痕瘤及其他影響皮膚之增生、子宮內膜異位症、骨骼病症、血管生成或血管增殖性病症、肺高血壓、纖維變性病症、腎小球膜細胞增殖病症、結腸息肉、多囊腎病、良性前列腺增生(benign prostate hyperplasia，BPH)，及實體腫瘤，諸如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌及其遠處轉移。彼等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌之實例包括(但不限於)侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳腺管原位癌及小葉原位癌。犬科動物或貓科動物乳腺癌瘤。
呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞肺癌及非小細胞肺癌以及支氣管腺瘤、胸膜肺母細胞瘤及間皮瘤。
腦癌之實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、神經膠母細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體瘤。
男性生殖器官腫瘤包括(但不限於)前列腺癌及睪丸癌。女性生殖 器官腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌以及子宮肉瘤。
消化道腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌及唾液腺癌。肛門腺癌、肥大細胞瘤。
泌尿道腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及遺傳性及偶發性乳頭狀腎癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑素瘤及視網膜母細胞瘤。
肝癌之實例包括(但不限於)肝細胞癌(有或無纖維板層變異之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、惡性黑素瘤、默克細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑素瘤皮膚癌。肥大細胞瘤。
頭頸癌包括(但不限於)喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌及鱗狀細胞癌。口腔黑素瘤。
淋巴瘤包括(但不限於)AIDS相關淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)及中樞神經系統淋巴瘤。
肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。惡性組織細胞增多症、纖維肉瘤、血管肉瘤、血管外皮瘤、平滑肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病及毛細胞白血病。
可用本發明之化合物及方法治療之纖維變性增殖性病症(亦即細胞外基質形成異常)包括肺部纖維化、動脈粥樣硬化、再狹窄、肝硬化及腎小球膜細胞增殖病症，包括腎病，諸如絲球體腎炎、糖尿病性 腎病、惡性腎硬化、血栓性微血管病症候群、移植排斥反應及腎小球病。
可藉由投與本發明化合物治療之人類或其他哺乳動物之其他病狀包括腫瘤生長、視網膜病(包括糖尿病性視網膜病、缺血性視網膜靜脈阻塞、早產兒視網膜病及年齡相關之黃斑部變性)、類風濕性關節炎、牛皮癬及與表皮下水皰形成相關之大皰性病症(包括大皰性類天疱瘡、多形性紅斑及疱疹樣皮炎)。
本發明化合物亦可用於預防及治療氣管及肺部疾病、胃腸道疾病以及膀胱及膽管疾病。
以上所提及之病症在人類中已充分表徵，但亦可以類似病因存在於其他動物(包括哺乳動物)中，且可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。
在本發明之另一個態樣中，將本發明化合物用於預防及/或治療感染性疾病，詳言之病毒誘發之感染性疾病的方法中。病毒誘發之感染性疾病(包括機會性疾病(opportunistic disease))係由反轉錄病毒、嗜肝DNA病毒(hepadnavirus)、疱疹病毒、黃病毒及/或腺病毒引起。在此方法之另一個較佳實施例中，反轉錄病毒係選自慢病毒(lentivirus)或致癌反轉錄病毒，其中該慢病毒係選自包含以下之群：HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIV、SHIV、CAEV、VMV或EIAV，較佳為HIV-1或HIV-2，且其中該致癌反轉錄病毒係選自由以下組成之群：HTLV-I、HTLV-II或BLV。在此方法之另一個較佳實施例中，嗜肝DNA病毒係選自HBV、GSHV或WHV，較佳為HBV，該疱疹病毒係選自包含以下之群：HSV I、HSV II、EBV、VZV、HCMV或HHV 8，較佳為HCMV，且該黃病毒係選自HCV、西尼羅(West nile)病毒或黃熱病(Yellow Fever)病毒。
通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)之化合物亦適用於預防及/或治療心 血管疾病，諸如心肥大、成人先天性心臟病、動脈瘤、穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、心絞痛、血管神經病性水腫、主動脈瓣狹窄、主動脈瘤、心律不齊、心律失常性右心室發育不良、動脈硬化症、動靜脈畸形、心房纖維性顫動、白塞氏症候群(Behcet syndrome)、心動徐緩、心包填塞、心臟擴大、充血性心肌病、肥厚性心肌病、限制性心肌病、心血管疾病預防、頸動脈狹窄、腦出血、徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss syndrome)、糖尿病、愛伯斯坦氏異常(Ebstein's Anomaly)、艾森門格氏複合症(Eisenmenger complex)、膽固醇栓塞、細菌性心內膜炎、纖維肌性發育不良、先天性心臟缺損、心臟病、充血性心臟衰竭、心瓣膜病、心臟病發作、硬膜外血腫、硬膜下血腫、希伯-林島氏病(Hippel-Lindau disease)、充血、高血壓、肺高血壓、肥厚性生長、左心室肥大、右心室肥大、左心發育不全症候群、低血壓、間歇性跛行、缺血性心臟病、可立普-崔羅雷-韋伯症候群(Klippel-Trenaunay-Weber syndrome)、側髓症候群、長QT症候群、二尖瓣脫垂、毛毛樣腦血管病(moyamoya disease)、皮膚黏膜淋巴結症候群、心肌梗塞、心肌缺血、心肌炎、心包炎、周邊血管疾病、靜脈炎、結節性多動脈炎、肺動脈閉鎖、雷諾病(Raynaud disease)、再狹窄、史奈頓症候群(Sneddon syndrome)、狹窄、上腔靜脈症候群、X症候群、心動過速、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、遺傳性出血性毛細血管擴張症、毛細血管擴張症、顳動脈炎、法洛氏四合症(tetralogy of fallot)、血栓閉塞性脈管炎、血栓形成、血栓栓塞、三尖瓣閉鎖、靜脈曲張、血管疾病、血管炎、血管痙攣、心室纖維性顫動、威廉姆斯症候群(Williams syndrome)、周邊血管疾病、靜脈曲張伴下肢潰瘍、深靜脈血栓形成、沃爾弗-帕金森-懷特氏症候群(Wolff-Parkinson-White syndrome)。
較佳為心肥大、成人先天性心臟病、動脈瘤、絞痛、心絞痛、 心律不齊、心血管疾病預防、心肌病、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、肺高血壓、肥厚性生長、再狹窄、狹窄、血栓形成及動脈硬化症。
本發明之另一標的物為本發明之通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)之化合物之用途，其係用於治療及/或預防病症，詳言之以上所提及之病症。
本發明之另一標的物為本發明之化合物，其係用於治療及/或預防以上所提及之病症的方法中。
本發明之另一標的物為本發明化合物之用途，其係用於製造用以治療及/或預防病症，詳言之以上所提及之病症的藥劑。
本發明之另一標的物為使用有效量之本發明化合物治療及/或預防病症，詳言之以上所提及之病症的方法。
本發明之另一個態樣係關於醫藥組合，其包含本發明之通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)之化合物與至少一或多種其他活性成分之組合。
如本文所用，術語「醫藥組合」係指作為活性成分之至少一種本發明之通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)化合物連同至少一種其他活性成分在有或無其他成分、載劑、稀釋劑及/或溶劑之情況下的組合。
本發明之另一個態樣係關於醫藥組合物，其包含本發明之通式(I)或通式(Ia)或通式(Ib)之化合物與醫藥學上適當之惰性無毒佐劑之組合。
如本文所用，術語「醫藥組合物」係指至少一種醫藥活性劑連同至少一種其他成分、載劑、稀釋劑及/或溶劑之蓋倫調配物(galenic formulation)。
本發明之另一個態樣係關於本發明之醫藥組合及/或醫藥組合物之用途，其係用於治療及/或預防病症，詳言之以上所提及之病症。
式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物可以單獨醫藥劑投與或與一或多 種其他治療劑組合投與，其中組合不會產生不可接受之不良作用。此醫藥組合包括投與含有式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物及一或多種其他治療劑之單一醫藥劑量調配物，以及投與式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物及其自身之各別醫藥劑量調配物中之各其他治療劑。舉例而言，可將式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物及治療劑一起以單一經口給藥組合物形式(諸如錠劑或膠囊)投與至患者，或各藥劑可以各別劑量調配物形式投與。
在使用各別劑量調配物之情況下，式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物或一或多種其他治療劑可基本上同時(例如並行)或在錯開之時間分別(例如依序)投與。
詳言之，本發明化合物可以與其他抗腫瘤劑之固定或各別組合來使用，該等抗腫瘤劑為諸如烷基化劑、抗代謝物、植物源抗腫瘤劑、激素治療劑、拓撲異構酶抑制劑、喜樹鹼衍生物、激酶抑制劑、目標藥物、抗體、干擾素及/或生物反應調節劑、抗血管生成化合物及其他抗腫瘤藥物。就此而言，以下為可與本發明化合物組合使用之第二藥劑之實例的非限制性清單：●烷基化劑包括(但不限於)氮芥N-氧化物、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、噻替派(thiotepa)、雷莫司汀(ranimustine)、尼莫司汀(nimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、六甲蜜胺(altretamine)、阿帕齊醌(apaziquone)、布斯利辛(brostallicin)、苯達莫司汀(bendamustine)、卡莫司汀(carmustine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、馬磷醯胺(mafosfamide)、苯達莫司汀(bendamustin)及二溴衛矛醇(mitolactol)；鉑配位烷基化化合物，包括(但不限於)順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、依鉑 (eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及賽特鉑(satraplatin)；●抗代謝物包括(但不限於)甲胺喋呤(methotrexate)、6-巰嘌呤核糖苷(6-mercaptopurine riboside)、巰嘌呤、單獨5-氟尿嘧啶或5-氟尿嘧啶與甲醯四氫葉酸(leucovorin)之組合、喃氟啶(tegafur)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、依諾他濱(enocitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、氟達拉濱(fludarabin)、5-阿紮胞苷(5-azacitidine)、卡培他濱(capecitabine)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、地西他濱(decitabine)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、乙炔基胞嘧啶核苷(ethynylcytidine)、胞嘧啶阿拉伯糖(cytosine arabinoside)、羥基脲、美法侖(melphalan)、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲特(nolatrexed)、奧弗菲特(ocfosfite)、培美曲唑二鈉(disodium premetrexed)、噴司他汀(pentostatin)、培利曲索(pelitrexol)、雷替曲賽(raltitrexed)、三安平(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、阿糖腺苷(vidarabine)、長春新鹼(vincristine)及長春瑞濱(vinorelbine)；●激素治療劑包括(但不限於)依西美坦(exemestane)、陸普隆(Lupron)、阿那曲唑(anastrozole)、度骨化醇(doxercalciferol)、法屈唑(fadrozole)、福美司坦(formestane)、11-β羥基類固醇去氫酶1抑制劑、17-α羥化酶/17,20裂解酶抑制劑(諸如乙酸阿比特龍(abiraterone acetate))、5-α還原酶抑制劑(諸如非那雄安(finasteride)及愛普列特(epristeride))、抗雌激素藥(諸如檸檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate)及氟維司群(fulvestrant)、曲司他(Trelstar)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、拉 索昔芬(lasofoxifene)、來曲唑(letrozole))、抗雄激素藥(諸如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、米非司酮(mifepristone)、尼魯米特(nilutamide)、可蘇多(Casodex)及抗孕酮)及其組合；●植物源抗腫瘤物質包括例如選自以下之彼等物質：有絲分裂抑制劑，例如埃博黴素(epothilone)(諸如沙戈匹隆(sagopilone)、伊沙匹隆(ixabepilone)及埃博黴素B)、長春鹼(vinblastine)、長春氟寧(vinflunine)、多烯紫杉醇(docetaxel)及太平洋紫杉醇(paclitaxel)；●細胞毒性拓撲異構酶抑制劑包括(但不限於)阿柔比星(aclarubicin)、小紅莓(doxorubicin)、胺萘非特(amonafide)、貝洛替康(belotecan)、喜樹鹼(camptothecin)、10-羥基喜樹鹼、9-胺基喜樹鹼、二氟替康(diflomotecan)、伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)、艾特咔林(edotecarin)、表阿黴素(epimbicin)、依託泊苷(etoposide)、依喜替康(exatecan)、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、吡柔比星(pirambicin)、匹蒽醌(pixantrone)、魯比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、塔呋泊苷(tafluposide)及其組合；●免疫藥物包括干擾素，諸如干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a及干擾素γ-n1及其他免疫增強劑，諸如L19-IL2及其他IL2衍生物、非格司亭(filgrastim)、香菇多糖(lentinan)、裂皺菌素(sizofilan)、泰斯(TheraCys)、烏苯美司(ubenimex)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、BAM-002、達卡巴嗪(dacarbazine)、達利珠單抗(daclizumab)、地尼白介素(denileukin)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、奧加米星(ozogamicin)、異貝莫單抗 (ibritumomab)、咪喹莫特(imiquimod)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖、黑素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭(molgramostim)、沙格司亭(sargramostim)、他索納明(tasonermin)、替西白介素(tecleukin)、胸腺法新(thymalasin)、托西莫單抗(tositumomab)、維茹利金(Vimlizin)、依帕珠單抗(epratuzumab)、米妥莫單抗(mitumomab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、潘妥莫單抗(pemtumomab)及普魯汶(Provenge)；梅里亞黑素瘤疫苗(Merialmelanoma vaccine)●生物反應調節劑為調節活有機體之防禦機制或組織細胞之生物反應(諸如存活、生長或分化)以引導其具有抗腫瘤活性的藥劑；該等藥劑包括例如雲芝多醣(krestin)、香菇多糖、西佐喃(sizofiran)、畢西巴尼(picibanil)、普魯美(ProMune)及烏苯美司；●抗血管生成化合物包括(但不限於)阿曲汀(acitretin)、阿柏西普(aflibercept)、血管生長抑素、阿普里汀(aplidine)、阿森塔(asentar)、阿西替尼(axitinib)、瑞森汀(recentin)、貝伐單抗(bevacizumab)、丙胺酸布立尼布(brivanib alaninat)、西侖吉肽(cilengtide)、康柏斯達汀(combretastatin)、DAST、內皮生長抑素、芬維A胺(fenretinide)、鹵夫酮(halofuginone)、帕佐泮尼(pazopanib)、蘭尼單抗(ranibizumab)、瑞馬司他(rebimastat)、瑞莫萬布(removab)、瑞復美(revlimid)、索拉非尼(sorafenib)、凡塔藍尼(vatalanib)、角鯊胺(squalamine)、舒尼替尼(sunitinib)、替拉替尼(telatinib)、沙立度胺(thalidomide)、伍克蘭(ukrain)及維他欣(vitaxin)；●抗體包括(但不限於)曲妥珠單抗(trastuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、貝伐單抗、利妥昔單抗(rituximab)、替西單抗 (ticilimumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、魯昔單抗(lumiliximab)、卡妥索單抗(catumaxomab)、阿塞西普(atacicept)、奧戈伏單抗及阿侖單抗；●VEGF抑制劑，諸如索拉非尼、DAST、貝伐單抗、舒尼替尼、瑞森汀、阿西替尼、阿柏西普、替拉替尼、丙胺酸布立尼布、凡塔藍尼、帕佐泮尼及蘭尼單抗；帕拉底奧(Palladia)●EGFR(HER1)抑制劑，諸如西妥昔單抗、盤尼圖單抗(panitumumab)、維克替比(vectibix)、吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)及紮克替馬(Zactima)；●HER2抑制劑，諸如拉帕替尼(lapatinib)、曲司佐單抗(tratuzumab)及帕妥珠單抗(pertuzumab)；●mTOR抑制劑，諸如西羅莫司脂化物(temsirolimus)、西羅莫司(sirolimus)/雷帕黴素(Rapamycin)及依維莫司(everolimus)；●c-Met抑制劑；●PI3K及AKT抑制劑；●CDK抑制劑，諸如羅斯維汀(roscovitine)及夫拉平度(flavopiridol)；●紡錘體組裝檢查點(Spindle assembly checkpoint)抑制劑及目標抗有絲分裂劑，諸如PLK抑制劑、極光抑制劑(Aurora inhibitor)(例如海斯雷定(Hesperadin))、檢查點激酶抑制劑及KSP抑制劑；●HDAC抑制劑，諸如帕比司他(panobinostat)、伏立諾他(vorinostat)、MS275、貝林司他(belinostat)及LBH589；●HSP90及HSP70抑制劑；●蛋白酶體抑制劑，諸如硼替佐米(bortezomib)及卡非佐米(carfilzomib)；●絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，包括MEK抑制劑(諸如RDEA 119)及 Raf抑制劑(諸如索拉非尼)；●法尼基轉移酶抑制劑(Farnesyl transferase inhibitor)，諸如替吡法尼(tipifarnib)；●酪胺酸激酶抑制劑，包括例如達沙替尼(dasatinib)、尼羅替尼(nilotibib)、DAST、博舒替尼(bosutinib)、索拉非尼、貝伐單抗、舒尼替尼、AZD2171、阿西替尼、阿柏西普、替拉替尼、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、丙胺酸布立尼布、帕佐泮尼、蘭尼單抗、凡塔藍尼、西妥昔單抗、盤尼圖單抗、維克替比、吉非替尼、埃羅替尼、拉帕替尼、曲司佐單抗、帕妥珠單抗及c-Kit抑制劑；帕拉底奧、馬賽替尼(masitinib)●維生素D受體促效劑；●Bcl-2蛋白抑制劑，諸如奧巴克拉(obatoclax)、奧利默森鈉(oblimersen sodium)及棉子酚(gossypol)；●分化簇20受體拮抗劑，諸如利妥昔單抗；●核糖核苷酸還原酶抑制劑，諸如吉西他濱；●腫瘤壞死性細胞凋亡誘導之配位體受體1促效劑，諸如馬哌圖單抗(mapatumumab)；●5-羥基色胺受體拮抗劑，諸如rEV598、紮利羅登(xaliprode)、鹽酸帕洛諾司瓊(palonosetron hydrochloride)、格拉司瓊(granisetron)、秦多(Zindol)及AB-1001；●整合素抑制劑，包括α5-β1整合素抑制劑，諸如E7820、JSM 6425、沃洛昔單抗(volociximab)及內皮生長抑素(endostatin)；●雄激素受體拮抗劑，包括例如癸酸諾龍(nandrolone decanoate)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、甲睪酮(Android)、攝護錠(Prost-aid)、雄莫司汀(andromustine)、比卡魯胺、氟他胺、變環丙孕酮(apo-cyproterone)、變氟他胺(apo-flutamide)、乙酸氯地孕酮 (chlormadinone acetate)、色普龍(Androcur)、他比(Tabi)、乙酸環丙孕酮及尼魯米特；●芳香酶抑制劑，諸如阿那曲唑、來曲唑、睪內酯(testolactone)、依西美坦、胺魯米特(aminoglutethimide)及福美司坦；●基質金屬蛋白酶抑制劑；●其他抗癌劑，包括例如亞利崔托寧(alitretinoin)、阿普林津(ampligen)、阿曲生坦(atrasentan)、貝瑟羅汀(bexarotene)、硼替佐米、波生坦(bosentan)、鈣化三醇(calcitriol)、依昔舒林(exisulind)、福莫司汀、伊班膦酸(ibandronic acid)、米替福新(miltefosine)、米托蒽醌、I-天冬醯胺酶、丙卡巴肼(procarbazine)、達卡巴嗪、羥基脲、培門冬酶(pegaspargase)、噴司他汀、他紮羅汀(tazaroten)、萬坷(velcade)、硝酸鎵(gallium nitrate)、堪佛司非米德(canfosfamide)、達雷那新(darinaparsin)及維甲酸(tretinoin)。
本發明化合物亦可聯合放射線療法及/或外科手術用於癌症治療。
在本發明之另一個實施例中，本發明化合物可以與一或多種其他活性成分之固定或各別組合使用：該等其他活性成分諸如：131I-chTNT、阿倍瑞克(abarelix)、阿比特龍、阿柔比星、阿地白介素、阿侖單抗、亞利崔托寧、六甲蜜胺、胺魯米特、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑、阿哥拉濱(arglabin)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷、巴利昔單抗(basiliximab)、BAY 80-6946、BAY 1000394、BAY 86-9766(RDEA 119)、貝洛替康、苯達莫司汀、貝伐單抗、貝瑟羅汀、比卡魯胺、比生群(bisantrene)、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他 濱、卡鉑、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索單抗、塞內昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮、氮芥(chlormethine)、順鉑、克拉屈濱、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉濱、克立他酶(crisantaspase)、環磷醯胺、環丙孕酮、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素D(dactinomycin)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、達沙替尼、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱、地加瑞克(degarelix)、白介素融合毒素(denileukin diftitox)、地諾單抗(denosumab)、德舍瑞林(deslorelin)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、多烯紫杉醇、去氧氟尿苷、小紅莓、小紅莓+雌酮、艾庫組單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、伊屈潑帕(eltrombopag)、內皮生長抑素、依諾他濱、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、倍他依泊汀(epoetin beta)、依鉑、艾日布林(eribulin)、埃羅替尼、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀、依託泊苷、依維莫司、依西美坦、法屈唑、非格司亭、氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟他胺、福美司坦、福莫司汀、氟維司群、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼、吉西他濱、吉妥珠單抗、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林(goserelin)、二鹽酸組織胺、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲、I-125粒子、伊班膦酸、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼、咪喹莫特、英丙舒凡(improsulfan)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、伊匹單抗、伊立替康、伊沙匹隆、蘭瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭、香菇多糖、來曲唑、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥助孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮 (megestrol)、美法侖、美雄烷(mepitiostane)、巰嘌呤、甲胺喋呤、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯、甲睪酮(methyltestosterone)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、丙脒腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌、奈達鉑、奈拉濱、尼羅替尼、尼魯米特、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀、二胺硝吖啶(nitracrine)、奧伐組單抗(ofatumumab)、奧美拉唑(omeprazole)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙利鉑、p53基因療法、太平洋紫杉醇、帕利夫明(palifermin)、鈀103粒子、帕米膦酸(pamidronic acid)、盤尼圖單抗、帕佐泮尼、培門冬酶、PEG-倍他依泊汀(PEG-epoetin beta)(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素α-2b、培美曲塞(pemetrexed)、噴他佐辛(pentazocine)、噴司他汀、培洛黴素(peplomycin)、培磷醯胺(perfosfamide)、畢西巴尼、吡柔比星(pirarubicin)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇、多醣-K、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼、喹高利特(quinagolide)、氯化鐳-223、雷洛昔芬、雷替曲賽、雷莫司汀、雷佐生(razoxane)、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、利妥昔單抗、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、沙格司亭、西普亮塞-T(sipuleucel-T)、西佐喃、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索拉非尼、鏈脲佐菌素(streptozocin)、舒尼替尼、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬、他索納明、替西白介素(teceleukin)、喃氟啶、喃氟啶+吉莫斯特(gimeracil)+奧替拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺、西羅莫司脂化物、替尼泊苷(teniposide)、 睪固酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙立度胺、噻替派、胸腺法新(thymalfasin)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托珠單抗(tocilizumab)、拓朴替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲貝替定(trabectedin)、曲妥珠單抗、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲磷胺(trofosfamide)、色胺酸(tryptophan)、烏苯美司、伐柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、維羅非尼(vemurafenib)、長春鹼、長春新鹼、長春地辛(vindesine)、長春氟甯、長春瑞濱、伏立諾他、伏氯唑(vorozole)、釔90玻璃微球、淨司他汀(zinostatin)、淨司他汀斯酯(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、左柔比星。
一般而言，將細胞毒性劑及/或細胞抑制劑與本發明之化合物或組合物組合使用用以：(1)與單獨投與任一藥劑相比，在減少腫瘤生長或甚至消除腫瘤方面產生較佳之功效；(2)提供投與較少量之所投與之化學治療劑；(3)提供對相比於單一藥劑化學療法及某些其他組合療法所觀測有害藥理學併發症較少之患者良好耐受的化學治療性治療；(4)提供對哺乳動物，尤其人類之多種不同類型癌症之治療；(5)在所治療之患者中提供較高反應率；(6)在所治療之患者中提供比標準化學療法治療長的存活時間；(7)提供較長的腫瘤進展時間，及/或(8)與其他癌症藥劑組合產生拮抗效應的已知情況相比，產生至少與單獨使用之彼等藥劑同樣良好的功效及耐受性結果。
此外，式(I)或式(Ia)或式(Ib)之化合物可以原樣或以組合物形式用於研究及診斷中，或用作分析參考標準及其類似應用，其為此項技術中所熟知。
本發明化合物可具有全身及/或局部作用。為達成此目的，其可依適當方式投與，諸如藉由經口、非經腸、經肺部、經鼻、經舌下、經舌、經頰、經直腸、經皮膚、穿皮式、經結膜或經耳途徑，或作為植入物或血管支架投與。
對於此等投藥途徑，本發明化合物可呈適當施用形式投與。
適用於經口投藥之投藥形式為如先前技術所述發揮作用且快速及/呈改質形式傳遞本發明化合物之投藥形式，其包含呈結晶及/或非晶形及/或溶解形式之本發明化合物，諸如錠劑(包覆包衣或未包覆包衣，例如具有腸溶包衣或延遲溶解或不可溶且控制釋放本發明化合物之包衣的錠劑)、在口腔中快速分解之錠劑、或薄膜/粉片、薄膜/凍乾物、膠囊(例如硬明膠膠囊或軟明膠膠囊)、糖衣錠劑、顆粒劑、丸粒、散劑、乳液、懸浮液、氣霧劑或溶液。
可進行避免吸收步驟之非經腸投藥(例如靜脈內、動脈內、心臟內、脊柱內或腰內)或包括吸收之非經腸投藥(例如肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)。適用於非經腸投藥之投藥形式尤其為用於以溶液、懸浮液、乳液、凍乾物或無菌散劑形式注射及輸注之製劑。
適用於其他投藥途徑之實例為用於吸入(尤其粉末吸入器、噴霧器)之醫藥形式、滴鼻劑/鼻用溶液/鼻噴霧；待經舌、經舌下或經頰投與之錠劑、薄膜/粉片或膠囊、栓劑、眼或耳用製劑、陰道膠囊、水性懸浮液(洗液、震盪混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、乳膏、穿皮式治療系統(諸如膏藥)、乳劑、糊劑、泡沫、敷粉、植入物或血管支架。
本發明化合物可轉化成所述投藥形式。此舉可依本身已知之方式，藉由與醫藥學上適當之惰性無毒佐劑混合進行。此等佐劑尤其包括載劑(例如微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑及分散劑或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧基脫水山 梨糖醇油酸酯)、黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮)、合成及天然聚合物(例如白蛋白)、穩定劑(例如抗氧化劑，諸如抗壞血酸)、著色劑(例如無機顏料，諸如氧化鐵)及香味及/或氣味掩蔽劑。
此外，本發明提供包含至少一種本發明化合物及通常一或多種醫藥學上適當之惰性無毒佐劑的藥劑，及其達成以上所提及之目的之用途。
當向人類或動物投與本發明化合物作為藥物時，其可以本身或以含有例如0.1%至99.5%(更佳0.5%至90%)活性成分及一或多種醫藥學上適當之惰性無毒佐劑之醫藥組合物形式給出。
與所選投藥途徑無關，藉由熟習此項技術者已知之習知方法將本發明之通式(I)或通式(Ia)之化合物及/或本發明之醫藥組合物調配成醫藥學上可接受之劑型。
本發明之醫藥組合物中活性成分之實際劑量濃度及投藥時程可能不同，以便獲得有效實現特定患者之所要治療性反應而對該患者無毒性之活性成分量。
材料及方法：
除非另外指出，否則以下測試及實例中之百分比資料為重量百分比；份數為重量份。在各情況下液體/液體溶液之溶劑比、稀釋比及濃度資料係以體積計。
在所選生物分析法中測試實例一或多次。當測試一次以上時，資料報導為平均值或中值，其中
●平均值(亦稱為算術平均值)表示所獲得之值的總和除以測試次數，及
●中值表示以遞增或遞減次序排列時數值群組之中間數。若資料集中之數值數目為奇數，則中值為中間數值。若資料集中之數值數目為偶數，則中值為兩個中間數值之算術平均值。
●實例經一或多次合成。當進行一次以上合成時，來自生物分析法之資料表示利用由測試一或多個合成批次獲得之資料集所計算之平均值或中值。
化合物之活體外藥理學及物理化學特性可根據以下分析法及方法來測定。
1. CDK9/CycT1激酶分析：
本發明化合物之CDK9/CycT1抑制活性採用如以下段落所述之CDK9/CycT1 TR-FRET分析法來定量：於昆蟲細胞中表現且藉由Ni-NTA親和層析純化之重組全長標記His之人類CDK9及CycT1係購自Invitrogen(目錄編號PV4131)。作為激酶反應之受質，使用生物素標記肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(醯胺形式之C端)，其可購自例如JERINI Peptide Technologies公司(Berlin，德國)。
對於分析而言，將50nl測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液用吸液管移至黑色小容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen，德國)中，添加2μl CDK9/CycT1於水性分析緩衝液[50mM Tris/HCl(pH 8.0)、10mM MgCl2、1.0mM二硫蘇糖醇、0.1mM原釩酸鈉、0.01%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中之溶液且在22℃下培育混合物15分鐘，可使得在激酶反應起始之前使測試化合物預先結合於酶。接著，藉由添加3μl三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>於5μl分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(1.67μM=>於5μl分析體積中之最終濃度為1μM)於分析緩衝液中之溶液起始激酶反應且在22℃下培育所得混合物25分鐘反應時間。CDK9/CycT1之濃度依賴於酶批料之活性來調節且經選擇以適當地在線性範圍內進行分析，典型濃度在1μg/mL之範圍內。藉由添加5μl TR-FRET偵測試劑(0.2μM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及1nM抗RB (pSer807/pSer811)抗體(來自BD Pharmingen[#558389])及1.2nM標記LANCE EU-W1024之抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品編號AD0077])於EDTA水溶液(100mM EDTA，含0.2%(w/v)牛血清白蛋白之100mM HEPES/NaOH(pH 7.0))中之溶液終止反應。
在22℃下培育所得混合物1小時，使得形成磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間的複合物。隨後，藉由量測Eu螯合劑至抗生蛋白鏈菌素-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，以HTRF讀取器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg，德國)或Viewlux(Perkin-Elmer))量測在350nm下激發之後在620nm及665nm下之螢光發射量。在665nm下與在622nm下之發射量之比率被視為關於磷酸化受質之量的量度。將資料歸一化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，除酶外之所有其他分析組分=100%抑制)。測試化合物通常係在相同微量滴定盤上，以20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，該等稀釋系列係在分析之前由100倍濃縮溶液於DMSO中連續1：3.4稀釋而分別製備)測試，各濃度取重複測定值，且藉由4參數擬合法計算IC50值。
2. CDK2/CycE激酶分析法：
本發明化合物之CDK2/CycE抑制活性採用如以下段落所述之CDK2/CycE TR-FRET分析法來定量：於昆蟲細胞(Sf9)中表現且藉由谷胱甘肽-瓊脂糖親和層析純化之GST與人類CDK2及GST與人類CycE之重組融合蛋白係購自ProQinase GmbH(Freiburg，德國)。作為激酶反應受質之經生物素標記之肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(醯胺形式之C端)，其可購自例如JERINI Peptide Technologies公司(德國柏林)。
分析時，將50nl測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液用吸液 管移至黑色小容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,德國)中，添加2μl CDK2/CycE於水性分析緩衝液[50mM Tris/HCl(pH 8.0)、10mM MgCl2、1.0mM二硫蘇糖醇、0.1mM原釩酸鈉、0.01%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中之溶液且在22℃下培育混合物15分鐘，可使使測試化合物在激酶反應開始之前先與酶結合。接著，藉由添加3μl三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>於5μl分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(1.25μM=>於5μl分析體積中之最終濃度為0.75μM)於分析緩衝液中之溶液啟動激酶反應，且在22℃下培育所得混合物25分鐘反應時間。隨酶批料之活性來調整CDK2/CycE之濃度，且經適當選擇以在線性範圍內進行分析，典型濃度在130ng/mL之範圍內。藉由添加5μl TR-FRET偵測試劑(0.2μM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet，法國]及1nM抗RB(pSer807/pSer811)抗體(來自BD Pharmingen[#558389])及1.2nM標記LANCE EU-W1024之抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品編號AD0077])於EDTA水溶液(100mM EDTA，含0.2%(w/v)牛血清白蛋白之100mM HEPES/NaOH(pH 7.0))中之溶液終止反應。
在22℃下培育所得混合物1小時，使磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測Eu螯合劑轉移至抗生蛋白鏈菌素-XL之共振能量來評估磷酸化受質之量。因此，以TR-HTRF讀取器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg，德國)或Viewlux(Perkin-Elmer))量測在350nm下激發之後在620nm及665nm下之螢光發射量。由665nm下與在622nm下之發射量之比率視為磷酸化受質含量的量度。將數據校正(無抑制劑之酶反應=0%抑制，除酶外之所有其他分析組分=100%抑制)。測試化合物通常經相同微量滴定盤以20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM 及0.1nM，該等稀釋系列係在分析之前由100倍濃縮溶液於DMSO中連續1：3.4稀釋而分別製備)測試，對於各濃度取重複測定值，且藉由4參數擬合計算IC50值。
3. 增殖分析法：
將培養之腫瘤細胞(NCI-H460，人類非小細胞肺癌細胞，ATCC HTB-177；DU145，激素非依賴性人類前列腺癌細胞，ATCC HTB-81；HeLa-MaTu，人類子宮頸癌細胞，EPO-GmbH,Berlin；HeLa-MaTu ADR，多重耐藥性人類子宮頸癌細胞，EPO-GmbH,Berlin；HeLa，人類子宮頸腫瘤細胞，ATCC CCL-2；Caco-2人類結腸直腸癌，ATCC HTB-37；B16F10，小鼠黑素瘤細胞，ATCC CRL-6475)於200μL補充有10%胎牛血清之其各別生長培養基中以5000個細胞/孔(DU145、HeLa-MaTu-ADR)、3000個細胞/孔(NCI-H460、HeLa-MaTu、HeLa)、1500個細胞/孔(Caco-2)或1000個細胞/孔(B16F10)之密度接種於96孔多孔滴定盤中。24小時後，一個培養盤(零點培養盤)之細胞用結晶紫(參見下文)染色，同時其他培養盤之培養基用新鮮培養基(200μL)置換，向其中添加各種濃度(0μM，以及0.001μM至10μM範圍內；二甲亞碸溶劑之最終濃度為0.5%)之測試物質。在測試物質存在下培育細胞4天。藉由用結晶紫染色細胞測定細胞增殖：藉由在室溫下每個量測點添加20μL 11%戊二酸醛溶液固定細胞15分鐘。將固定細胞用水洗滌三個循環之後，在室溫下乾燥培養盤。藉由每個量測點添加100μL 0.1%結晶紫溶液(pH 3.0)染色細胞。將染色細胞用水洗滌三個循環之後，在室溫下乾燥培養盤。藉由每個量測點添加100μL 10%乙酸溶液來溶解染料。在595nm波長下藉由光度量測術測定吸光度。藉由將量測值歸一化為零點培養盤之吸光度值(=0%)及未經處理(0μM)細胞之吸光度(=100%)來計算細胞數之變化(以百分比計)。藉助於4參數擬合測定IC50值。
4. 平衡震盪燒瓶溶解度分析法：
藉由平衡震盪燒瓶方法來測定化合物於水中之熱力學溶解度(參見例如：E.H.Kerns,L.Di：Drug-like Properties：Concepts,Structure Design and Methods,276-286,Burlington,MA,Academic Press,2008)。製備藥物之飽和溶液且混合溶液24小時以確保達到平衡。離心溶液以移除不可溶部分且使用標準校正曲線測定化合物於溶液中之濃度。
為製備樣品，稱取2mg固體化合物至4mL玻璃小瓶中。添加1mL磷酸鹽緩衝液(pH 6.5)。在室溫下攪拌懸浮液24小時。隨後離心溶液。為製備用於標準校正之樣品，將2mg固體樣品溶解於30mL乙腈中。音波處理之後，用水稀釋溶液至50mL。藉由HPLC用UV偵測定量樣品及標準物。對於各樣品，製備兩種注射體積(5μl及50μl)，一式三份。對於標準物，製備三種注射體積(5μl、10μl及20μl)。
層析條件：
HPLC管柱：Xterra MS C18 2.5μm 4.6×30mm
注射體積：樣品：3×5μl及3×50μl
標準物：5μl、10μl、20μl
流速：1.5mL/min
移動相：酸性梯度：
A：水/0.01% TFA
B：乙腈/0.01% TFA
0min→95% A 5% B
0-3min→35% A 65% B，線性梯度
3-5min→35% A 65% B，等濃度溶劑
5-6min→95% A 5% B，等濃度溶劑
UV偵測器：接近最大吸收之波長(在200nm與400nm之間)
藉由使用HPLC軟體(Waters Empower 2 FR)測定樣品及標準注射液之面積以及溶解度值(以mg/l計)之計算。
5. 碳酸酐酶分析法
該分析法之原理係基於藉由碳酸酐酶水解乙酸4-硝基苯酯(Pocker及Stone,Biochemistry,1967,6,668)，及隨後藉助於96通道分光光度計在400nm下光度測定染料產物4-硝基苯酚鹽。
2μL溶解於DMSO(100倍最終濃度)中之測試化合物(濃度範圍在0.03μmol/L至10μmol/L(最終))一式四份用吸液管移至96孔微量滴定盤之孔中。將含有溶劑而無測試化合物之孔用作參考值(1.無碳酸酐酶之孔用於校正受質之非酶促水解，且2.具有碳酸酐酶之孔用於測定非抑制性酶之活性)。
將188μL具有或不具有每孔3單位碳酸酐酶-1[=人類碳酸酐酶-1(Sigma，#C4396)](為測定碳酸酐酶-1抑制作用)或每孔3單位碳酸酐酶-2[=人類碳酸酐酶-2(Sigma，#C6165)](為量測碳酸酐酶-2抑制作用)之分析緩衝液(10mmol/L Tris/HCl(pH 7.4)、80mmol/L NaCl)用吸液管移至微量滴定盤之孔中。藉由添加10μL溶解於無水乙腈中之受質溶液(1mmol/L乙酸4-硝基苯酯(Fluka #4602))(最終受質濃度：50μmol/L)起始酶促反應。在室溫下培育培養盤15分鐘。藉由光度量測術量測400nm波長下之吸收。在將量測值歸一化為無酶之孔中反應物之吸收(=100%抑制)及有非抑制性酶之孔中反應物之吸收(=0%抑制)之後計算酶抑制作用。藉助於4參數擬合來測定IC50值。
製備實例 化合物之合成
本發明之經雙取代三氮雜苯之合成較佳根據一種以下流程1、流程2、流程3或流程4中所示之通用合成次序來進行：
流程1：
在第一步驟中，使2,4-二氯-1,3,5-三氮雜苯(1)與適當苯胺(2)反應，得到相應4-氯-N-苯基-1,3,5-三氮雜苯-2-胺(3)。該反應在如DMF、THF、DME、二噁烷或醇(如異丙醇)或該等溶劑之混合物之惰性溶劑中用1當量苯胺(2)進行。較佳地，反應在低於0℃之溫度下以使反應混合物保持均勻之方式進行。較佳條件使用如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺之額外鹼。
在第二步驟中，使中間物4-氯-N-苯基-1,3,5-三氮雜苯-2-胺(3)與酸衍生物R2-B(OR)2(4)反應，得到式(5)化合物。酸衍生物(4)可 為酸(R=-H)或酸酯，例如其異丙酯(R=-CH(CH3)2)，較佳為自四甲基乙二醇衍生之酯，其中酸中間物形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(R-R=-C(CH3)2-C(CH3)2-)。
偶合反應藉由Pd催化劑來催化，例如Pd(0)催化劑，如肆(三苯基膦)鈀(0)[Pd(PPh3)4]、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)[Pd2(dba)3]，或Pd(II)催化劑，如二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸鈀(II)及三苯基膦，或二氯化[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀[Pd(dppf)Cl2]。
反應較佳在如1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、DME、THF或異丙醇之溶劑與水之混合物中且在如碳酸鉀水溶液、碳酸氫鈉水溶液或磷酸鉀之鹼存在下進行。
使式(5)化合物脫除保護基得到相應之式(6)之N上未經保護之硫醯亞胺。脫除保護基較佳在60℃下在乙醇中由乙醇鈉進行。
可使式(6)之N上未經保護之硫醯亞胺反應得到式(I)之N上經官能化之衍生物。
流程2
式(6)之N上未經保護之硫醯亞胺之另一合成途徑示於流程2中。
在第一步驟中，使2,4-二氯-1,3,5-三氮雜苯(1)與適當之式(13)之苯胺反應，得到相應式(14)之4-氯-N-苯基-1,3,5-三氮雜苯-2-胺。該反應在如DMF、THF、DME、二噁烷或醇(如異丙醇)或該等溶劑之混合物之惰性溶劑中用1當量苯胺(13)進行。較佳地，反應在低於0℃之溫度下以使反應混合物保持均勻之方式進行。較佳條件使用如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺之額外鹼。
在第二步驟中，使式(14)之中間物4-氯-N-苯基-1,3,5-三氮雜苯-2-胺與酸衍生物R2-B(OR)2(4)反應，得到式(15)化合物。酸衍生物(4)可為酸(R=-H)或酸酯，例如其異丙酯(R=-CH(CH3)2)，較佳為自四甲基乙二醇衍生之酯，其中酸中間物形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(R-R=-C(CH3)2-C(CH3)2-)。
偶合反應藉由Pd催化劑來催化，例如Pd(0)催化劑，如肆(三苯基膦)鈀(0)[Pd(PPh3)4]、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)[Pd2(dba)3]，或Pd(II) 催化劑，如二氯雙(三苯基膦)鈀(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸鈀(II)及三苯基膦，或二氯化[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀[Pd(dppf)Cl2]。
反應較佳在如1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、DME、THF或異丙醇之溶劑與水之混合物中且在如碳酸鉀水溶液、碳酸氫鈉水溶液或磷酸鉀之鹼存在下進行。
最終，在45℃下在三氯甲烷及硫酸中使式(15)之化合物與疊氮化鈉反應，得到式(6)之N上未經保護之硫醯亞胺(參見例如：a)H.R.Bentley等人，J.Chem.Soc.1952,1572；b)C.R.Johnson等人，J.Am.Chem.Soc.1970,92,6594；c)Satzinger等人，Angew.Chem.1971,83,83)。
流程3
亦可轉化成式(6)之未經保護硫醯亞胺之式(20)之N-氰基硫醯亞胺之另一合成途徑示於流程3中。
在第一步驟中，使2,4-二氯-1,3,5-三氮雜苯(1)與適當之式(16)之苯胺反應，得到相應式(17)之4-氯-N-苯基-1,3,5-三氮雜苯-2-胺。該反應在如DMF、THF、DME、二噁烷或醇(如異丙醇)或該等溶劑之混合物之惰性溶劑中用1當量式(2)之苯胺進行。較佳地，反應在低於0℃之溫度下以使反應混合物保持均勻之方式進行。較佳條件使用如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺之額外鹼。
在第二步驟中，使式(17)之中間物4-氯-N-苯基-1,3,5-三氮雜苯-2-胺與酸衍生物R2-B(OR)2(4)反應，得到式(18)化合物。酸衍生物(4)可為酸(R=-H)或酸酯，例如其異丙酯(R=-CH(CH3)2)，較佳為自四甲基乙二醇衍生之酯，其中酸中間物形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(R-R=-C(CH3)2-C(CH3)2-)。
偶合反應藉由Pd催化劑來催化，例如Pd(0)催化劑，如肆(三苯基膦)鈀(0)[Pd(PPh3)4]、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)[Pd2(dba)3]，或Pd(II)催化劑，如二氯雙(三苯基膦)鈀(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸鈀(II)及三苯基膦，或二氯化[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀[Pd(dppf)Cl2]。
反應較佳在如1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、DME、THF或異丙醇之溶劑與水之混合物中且在如碳酸鉀水溶液、碳酸氫鈉水溶液或磷酸鉀之鹼存在下進行。
在下一步驟中，使式(18)之硫化物與作為氮源之氰胺(cyanogen amine)反應，得到相應式(19)之N-氰基硫亞胺。較佳地，該反應在室溫下在甲醇中使用NBS及第三丁醇鉀進行(參見例如：a)C.Bolm等人，Org.Lett.2007,9,3809)。甚至更佳為在室溫下在DCM中使用二乙酸碘苯(參見例如：a)J.M.Babcock,US 2009/0023782)。
最終，使式(19)之N-氰基硫亞胺氧化成相應式(20)之N-氰基硫醯亞胺。反應較佳在室溫下在乙醇中使用mCPBA及碳酸鉀進行(參見例如：a)C.Bolm等人，Org.Lett.2007,9,3809)。甚至更佳為在50℃下在丙酮中使用高錳酸鉀(參見例如：a)C.Bolm等人，Adv.Synth.Catal.2010,352,309)。
化合物(20)之N-氰基用TFAA處理時裂解，得到相應N-三氟乙醯基硫醯亞胺，其藉由三氟乙醯基部分之甲醇分解轉化成式(6)之無NH之硫醯亞胺(參見例如：C.Bolm等人，Org.Lett.2007,9(19),3809)。
流程4：
式(6)之N上未經保護之硫醯亞胺之另一合成途徑示於流程4中。
在第一步驟中，使中間物4-氯-N-苯基-1,3,5-三氮雜苯-2-胺(3)與適當之式(21)之鄰氟酸衍生物反應，得到式(22)化合物。式(21)之酸衍生物可為酸(R=-H)或酸酯，例如其異丙酯(R=-CH(CH3)2)，或自四甲基乙二醇衍生之酯，其中酸中間物形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(R-R=-C(CH3)2-C(CH3)2-)。
偶合反應藉由Pd催化劑來催化，例如Pd(0)催化劑，如肆(三苯基膦)鈀(0)[Pd(PPh3)4]、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)[Pd2(dba)3]，或Pd(II)催化劑，如二氯雙(三苯基膦)鈀(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸鈀(II)及三苯基膦，或二氯化[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀[Pd(dppf)Cl2]。
反應較佳在如1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、DME、THF或異丙醇之溶劑與水之混合物中且在如碳酸鉀水溶液、碳酸氫鈉水溶液或磷酸鉀之鹼存在下進行。
在第二步驟中，式(22)化合物之4位置取代基之鄰氟經適當烷氧基-OR8置換。該反應較佳藉由將至少2當量氫化鈉添加至化合物(22)於醇(23)中之溶液中進行，得到所要的式(6)之N上未經保護之硫醯亞 胺。反應在60℃之溫度下或在50℃至70℃範圍內之溫度下進行。
化合物之製備： 化學反應之描述及以下實例中所用之縮寫：
CDCl3(氘化氯仿)；cHex(環己烷)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(二異丙基乙胺)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)、DMF(二甲基甲醯胺)；DMSO(二甲亞碸)；eq(當量)；ES(電噴霧)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；iPrOH(異丙醇)；mCPBA(間氯過氧苯甲酸)、MeOH(甲醇)；MS(質譜分析)；NBS(N-溴代丁二醯亞胺)、NMR(核磁共振)；Pd(dppf)Cl2([1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物)；iPrOH(異丙醇)；RT(室溫)；sat.aq.(飽和水溶液)；SiO2(矽膠)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(三氟乙酸酐)、THF(四氫呋喃)。
實例之IUPAC名稱係使用來自ACD LABS之'ACD/Name batch程式12.01版產生。
實例1： (外消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]胺基甲酸乙酯
中間物1.1之製備： 1-[(甲基硫基)甲基]-3-硝基苯
在-15℃下將甲硫醇鈉(13.5g；192mmol)分兩份添加至經攪拌之1-(氯甲基)-3-硝基苯(30.0g；175mmol；Aldrich)於乙醇(360mL)中之溶液中。移除冷浴且在室溫下攪拌批料3小時。用鹽水稀釋批料且用 乙酸乙酯萃取(2次)。用水洗滌合併之有機相，乾燥(硫酸鈉)，過濾且濃縮，得到所要產物(32.2g)，其不經進一步純化即使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.18(m,1H),8.11(m,1H),7.66(m,1H),7.50(m,1H),3.75(s,2H),2.01(s,3H)。
中間物1.2之製備： (外消旋)-1-[(甲亞磺醯基)甲基]-3-硝基苯
將氯化鐵(III)(0.55g；3.4mmol)添加至1-[(甲基硫基)甲基]-3-硝基苯(21.6g；117.9mmol)於乙腈(280mL)中之溶液中且在室溫下攪拌批料10分鐘。在攪拌下整份添加過碘酸(28.8g；126.1mmol)且藉由冷卻保持溫度低於30℃。在室溫下攪拌批料90分鐘，之後添加至經攪拌之五水合硫代硫酸鈉(163g；660mmol)於冰水(1500mL)中之溶液中。用固體氯化鈉使批料飽和，且用THF萃取(2次)。用鹽水洗滌合併之有機相，乾燥(硫酸鈉)，過濾且濃縮。藉由層析(DCM/乙醇95：5)純化殘餘物，得到所要產物(16.6g；83.1mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.21(m,1H),8.17(m,1H),7.67(m,1H),7.58(m,1H),4.10(d,1H),3.97(d,1H),2.53(s,3H)。
中間物1.3之製備： (外消旋)-2,2,2-三氟-N-[甲基(3-硝基苄基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]乙醯胺
在室溫下向(外消旋)-1-[(甲亞磺醯基)甲基]-3-硝基苯(16.6g；83.1mmol)、三氟乙醯胺(18.8g；166.1mmol)、氧化鎂(13.4g；332.3mmol)及乙酸銠(II)二聚體(1.7g；8.3mmol)於DCM(2290mL)中之懸 浮液中添加二乙酸碘苯(40.1g；124.6mmol)。在室溫下攪拌批料16小時，過濾且濃縮。藉由層析(DCM/乙醇97：3)純化殘餘物，得到所要產物(25.6g；82.4mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.36(m,1H),8.31(m,1H),7.80(m,1H),7.69(m,1H),4.91(d,1H),4.79(d,1H),3.28(s,3H)。
中間物1.4之製備： (外消旋)-1-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-3-硝基苯
在室溫下將碳酸鉀(56.9g；411.8mmol)添加至(外消旋)-2,2,2-三氟-N-[甲基(3-硝基苄基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]乙醯胺(25.6g；82.4mmol)於甲醇(1768mL)中之溶液中。在室溫下攪拌批料1小時，之後用乙酸乙酯及鹽水稀釋。用乙酸乙酯萃取(2次)之後，合併之有機相經乾燥(硫酸鈉)，過濾且濃縮，得到所要產物(13.9g；65.1mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.29(m,2H),7.79(m,1H),7.63(m,1H),4.47(d,1H),4.34(d,1H),2.99(s,3H),2.66(br,1H)。
中間物1.5之製備： (外消旋)-[甲基(3-硝基苄基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]胺基甲酸乙酯
在0℃下將氯甲酸乙酯(8.1mL；84.6mmol)逐滴添加至經攪拌之(外消旋)-1-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-3-硝基苯(13.9g；65.1mmol)於吡啶(615mL)中之溶液中。使批料緩慢升溫至室溫。24小時後，濃縮批料且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用鹽水洗滌。使用沃特曼過濾器 (Whatman filter)過濾有機相且濃縮，得到所要產物(19.7g)，其不經進一步純化即使用。
1H NMR(400MHz,d6-CDCl3,300K)δ=8.30(m,2H),7.81(m,1H),7.64(m,1H),4.88(d,1H),4.79(d,1H),4.18(q,2H),3.07(s,3H),1.31(tr,3H)。
中間物1.6之製備： (外消旋)-[(3-胺基苄基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]胺基甲酸乙酯
在室溫下將氯化鈦(III)溶液(在約10%鹽酸中約15%，118mL；Merck Schuchardt OHG)添加至經攪拌之(外消旋)-[甲基(3-硝基苄基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯(5.0g；17.5mmol)於THF(220mL)中之溶液中。攪拌批料18小時。藉由添加2N氫氧化鈉溶液，使利用冰浴冷卻之反應混合物之pH值升高至8。用固體氯化鈉使批料飽和且用乙酸乙酯萃取(3次)。用鹽水洗滌合併之有機相，乾燥(硫酸鈉)，過濾且濃縮，得到所要產物(4.2g)，其不經進一步純化即使用。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=7.00(m,1H),6.53(m,3H),5.18(br,2H),4.62(s,2H),3.95(m,2H),3.08(s,3H),1.13(tr,3H)。
中間物1.7之製備： (外消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三氮雜苯-2-基)胺基]苄基}(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]胺基甲酸乙酯：
在-40℃下將DIPEA(3.1mL；17.8mmol)添加至經攪拌之2,4-二氯-1,3,5-三氮雜苯(1.34g；8.9mmol)於THF/i-PrOH(1：1；18mL)中之溶液中。接著在此溫度下添加(外消旋)-[(3-胺基苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯(2.29g；8.9mmol)於THF/i-PrOH(1：1；9mL)中之溶液。在攪拌下，經3小時使反應混合物之溫度緩慢升高至0℃。濃縮批料得到粗產物(4.9g)，其不經進一步純化即使用。
最終產物之製備：
使用氬氣將含粗物質(外消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三氮雜苯-2-基)胺基]苄基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯(400mg)、(4-氟-2-甲氧苯基)酸(276mg；1.62mmol；Aldrich)及肆(三苯基膦)鈀(0)(187mg；0.16mmol)之1,2-二甲氧基乙烷(5.0mL)及2M碳酸鉀溶液(1.1mL)之批料脫氣。在100℃下在氬氣下攪拌批料80分鐘。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋批料且用鹽水洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相且濃縮。藉由層析(DCM/乙醇95：5)純化殘餘物，得到所要產物(178mg；0.39mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.94(m,1H),7.84 (s,1H),7.74(br,1H),7.53(s,1H),7.42(m,1H),7.16(m,1H),6.77(m,2H),4.74(m,2H),4.17(q,2H),3.93(s,3H),3.00(s,3H),1.30(tr,3H)。
實例2： (外消旋)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
在氬氣下，將新近製備之1.5M乙醇鈉之乙醇溶液(2.9mL；4.35mmol)添加至(外消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯(500mg；1.09mmol)於乙醇(18.5mL)中之溶液中。在60℃下攪拌批料2小時。再添加1.5M乙醇鈉之乙醇溶液(2.9mL；4.35mmol)，且在60℃下再攪拌批料5小時。冷卻之後，用鹽水稀釋批料且用乙酸乙酯萃取(3次)。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮。藉由層析(DCM/乙醇9：1)純化殘餘物，得到所要產物(378mg；0.98mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.95(m,1H),7.77(m,2H),7.55(s,1H),7.40(m,1H),7.15(m,1H),6.75(m,2H),4.39(d,1H),4.26(d,1H),3.92(s,3H),2.96(s,3H),2.71(s,1H)。
實例2((外消旋)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺)之替代性製備： 中間物2.1之製備： (外消旋)-4-氯-N-{3-[(甲亞磺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
中間物2.1係在如中間物1.7之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-3-[(甲亞磺醯基)甲基]苯胺(UkrOrgSynthesis Ltd.)來製備。
中間物2.2之製備： (外消旋)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(甲亞磺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
中間物2.2係在如實例42之製備所述之類似條件下使用粗物質(外消旋)-4-氯-N-{3-[(甲亞磺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺及(4-氟-2-甲氧苯基)酸(Aldrich Chemical Company Inc)來製備。藉由管柱層析(DCM/EtOH 95：5)純化批料，得到所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.95(br,1H),7.74(br,1H),7.65(s,1H),7.40(m,2H),7.05(m,1H),6.77(m,2H),4.07(d,1H),3.95(m,4H),2.49(s,3H)。
最終產物之製備
在0℃下將濃硫酸(2.5mL)逐滴添加至經攪拌之疊氮化鈉(0.61g；9.4mmol)及((外消旋)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(甲亞磺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺(1.75g；4.7mmol)於三氯甲烷(8.0mL)中之批料中。在45℃下攪拌批料18小時。於冰浴中冷卻時，用冰水謹慎地稀釋該批料。進一步用飽和氯化鈉溶液及THF稀釋批料，之後在攪拌下添加固體碳酸氫鈉以中和酸。用THF萃取批料(3次)。用飽和氯化鈉溶液洗滌合併之有機相，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到所要產物(1.79g；4.6mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.95(m,1H),7.77(m,2H),7.55(s,1H),7.40(m,1H),7.15(m,1H),6.75(m,2H),4.39(d,1H),4.26(d,1H),3.92(s,3H),2.96(s,3H),2.71(s,1H)。
實例3及實例4： (-)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺(對映異構體1)及(+)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺(對映異構體2)
藉由製備型HPLC將(外消旋)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺(參見實例2)分離成對映異構體。
對映異構體1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.95(m,1H),7.77(m,2H),7.55(s,1H),7.40(m,1H),7.15(m,1H),6.75(m,2H),4.39(d,1H),4.26(d,1H),3.92(s,3H),2.96(s,3H),2.71(s,1H)。
對映異構體2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.95(m,1H),7.77(m,2H),7.55(s,1H),7.40(m,1H),7.15(m,1H),6.75(m,2H),4.39(d,1H),4.26(d,1H),3.92(s,3H),2.96(s,3H),2.71(s,1H)。
由於對映異構體1在氯仿中之旋光度指數為負，故其亦稱為(-)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺。對映異構體2亦稱為(+)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺。
實例5： (外消旋)-{[3-({4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-1,3,5-三氮雜苯-2-基}胺基)苄基](甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基}胺基甲酸乙酯
實例5係在如實例1之製備所述之類似條件下使用粗物質(外消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三氮雜苯-2-基)胺基]苄基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及[2-(苄氧基)-4-氟苯基]酸(ABCR GmbH & Co.KG)來製備。藉由製備型HPLC純化批料。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.94(m,1H),7.82(s,1H),7.65(m,1H),7.44(m,3H),7.31(m,4H),7.12(m,1H),6.80(m,2H),5.20(s,2H),4.66(s,2H),4.16(q,2H),2.96(s,3H),1.30(tr,3H)。
實例6： (外消旋)-4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例6係在如實例2之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-{[3-({4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-1,3,5-三氮雜苯-2-基}胺基)苄基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基}胺基甲酸乙酯來製備。藉由管柱層析(DCM/EtOH 95：5)純化批料。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.95(m,1H),7.70(m,2H),7.50(s,1H),7.44(m,2H),7.32(m,4H),7.12(m,1H),6.79(m,2H),5.20(s,2H),4.33(d,1H),4.21(d,1H),2.92(s,3H),2.69(s,1H)。
實例7及實例8： (-)-4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺(對映異構體1)及(+)-4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺(對映異構體2)
藉由製備型HPLC將(外消旋)-4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺分離成對映異構體。
對映異構體1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.95(m,1H),7.70(m,2H),7.50(s,1H),7.44(m,2H),7.32(m,4H),7.12(m,1H),6.79(m,2H),5.20(s,2H),4.33(d,1H),4.21(d,1H),2.92(s,3H),2.69(s,1H)。
對映異構體2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.95(m,1H),7.70(m,2H),7.50(s,1H),7.44(m,2H),7.32(m,4H),7.12(m,1H),6.79(m,2H),5.20(s,2H),4.33(d,1H),4.21(d,1H),2.92(s,3H),2.69(s,1H)。
實例9： (外消旋)-[(3-{[4-(4,5-二氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]胺基甲酸乙酯
實例9係在如實例1之製備所述之類似條件下使用粗物質(外消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三氮雜苯-2-基)胺基]苄基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及(4,5-二氟-2-甲氧苯基)酸(Aldrich)來製備。藉由管柱層析(DCM/EtOH 95：5)純化批料。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.82(m,3H),7.46(m,2H),7.18(m,1H),6.87(m,1H),4.74(m,2H),4.17(q,2H),3.92(s,3H),3.01(s,3H),1.31(tr,3H)。
實例10： (外消旋)-4-(4,5-二氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例10係在如實例2之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(4,5-二氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯來製備。藉由製備型HPLC純化批 料。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.78(m,3H),7.54(s,1H),7.42(m,1H),7.17(m,1H),6.86(m,1H),4.40(d,1H),4.27(d,1H),3.91(s,3H),2.96(s,3H),2.72(s,1H)。
實例11： (外消旋)-[(3-{[4-(4-氯-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]胺基甲酸乙酯
實例11係在如實例1之製備所述之類似條件下使用粗物質(外消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三氮雜苯-2-基)胺基]苄基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及(4-氯-2-甲氧苯基)酸(ABCR GmbH & Co.KG)來製備。藉由製備型HPLC純化批料。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.85(m,2H),7.75(br,1H),7.57(m,1H),7.42(m,1H),7.17(m,1H),7.04(m,2H),4.73(m,2H),4.16(q,2H),3.93(s,3H),2.99(s,3H),1.30(tr,3H)。
實例12： (外消旋)-4-(4-氯-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例12係在如實例2之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(4-氯-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基1胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯來製備。藉由製備型HPLC純化批料。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.80(m,4H),7.39(m,1H),7.15(m,1H),7.03(m,2H),4.39(d,1H),4.26(d,1H),3.92(s,3H),2.96(s,3H),2.39(br,1H)。
實例13及實例14： 4-(4-氯-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺之對映異構體
藉由製備型HPLC將(外消旋)-4-(4-氯-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺分離成對映異構體。
對映異構體1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.80(m,4H),7.39(m,1H),7.15(m,1H),7.03(m,2H),4.39(d,1H),4.26(d,1H),3.92(s,3H),2.96(s,3H),2.39(br,1H)。
對映異構體2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.80(m,4H),7.39(m,1H),7.15(m,1H),7.03(m,2H),4.39(d,1H),4.26(d,1H),3.92(s,3H),2.96(s,3H),2.39(br,1H)。
實例15： (外消旋)-1-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]-3-甲脲
在室溫下將異氰醯基甲烷(7.6μl；0.13mmol)添加至(外消旋)-4- (4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺(50mg；0.13mmol)於DMF(2.0ml)及三乙胺(18.0μl；0.13mmol)中之溶液中。攪拌批料5小時，之後再添加異氰醯基甲烷(3.8μl；0.07mmol)。72小時後，用碳酸氫鈉稀釋批料且用乙酸乙酯萃取(2次)。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到所要產物(34mg；0.08mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.80(m,4H),7.41(m,1H),7.17(m,1H),6.78(m,2H),5.04(br,1H),4.83(d,1H),4.64(d,1H),3.94(s,3H),3.00(s,3H),2.78(d,3H)。
實例16及實例17： (-)-1-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]-3-甲脲(對映異構體1)及(+)-1-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]-3-甲脲(對映異構體2)
藉由製備型HPLC將(外消旋)-1-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]-3-甲脲分離成對映異構體。
對映異構體1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.80(m,4H),7.41(m,1H),7.17(m,1H),6.78(m,2H),5.04(br,1H),4.83(d,1H),4.64(d,1H),3.94(s,3H),3.00(s,3H),2.78(d,3H)。
對映異構體2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.80(m,4H),7.41(m,1H),7.17(m,1H),6.78(m,2H),5.04(br,1H),4.83(d,1H),4.64(d,1H),3.94(s,3H),3.00(s,3H),2.78(d,3H)。
實例18： (外消旋)-[(3-{[4-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]胺基甲酸乙酯
實例18係在如實例1之製備所述之類似條件下使用粗物質(外消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三氮雜苯-2-基)胺基]苄基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)酸(Combi Blocks Inc.)來製備。藉由製備型HPLC純化批料。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.86(s,1H),8.12(m,1H),7.82(m,1H),7.48(m,3H),7.24(m,3H),4.76(m,2H),4.17(q,2H),3.02(s,3H),1.31(tr,3H)。
實例19： (外消旋)-4-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例19係在如實例2之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯來製備。藉由管柱層析(DCM/EtOH 95：5)純化批料。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),8.13(m,1H),7.87(m,2H),7.52(br,1H),7.45(m,1H),7.22(m,3H),4.44(d,1H),4.29(d,1H),2.97(s,3H),2.70(s,1H)。
實例20： (外消旋)-[(3-{[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]胺基甲酸乙酯
實例20係在如實例1之製備所述之類似條件下使用粗物質(外消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三氮雜苯-2-基)胺基]苄基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及(5-氟-2-甲氧苯基)酸(Aldrich Chemical Company Inc.)來製備。藉由製備型HPLC純化批料。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),7.84(m,1H),7.73(br,1H),7.60(m,1H),7.51(s,1H),7.43(m,1H),7.19(m,2H),7.00(m,1H),4.74(m,2H),4.18(q,2H),3.91(s,3H),3.00(s,3H),1.30(tr,3H)。
實例21： (外消旋)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例21係在如實例2之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子 基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯來製備。藉由管柱層析(DCM/EtOH 95：5)純化批料。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),7.73(m,2H),7.63(m,1H),7.43(m,2H),7.19(m,2H),7.02(m,1H),4.38(d,1H),4.28(d,1H),3.91(s,3H),2.95(s,3H),2.70(br,1H)。
實例22及實例23： 4-(5-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺之對映異構體
藉由製備型HPLC將(外消旋)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺分離成對映異構體：
對映異構體1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),7.73(m,2H),7.63(m,1H),7.43(m,2H),7.19(m,2H),7.02(m,1H),4.38(d,1H),4.28(d,1H),3.91(s,3H),2.95(s,3H),2.70(br,1H)。
對映異構體2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),7.73(m,2H),7.63(m,1H),7.43(m,2H),7.19(m,2H),7.02(m,1H),4.38(d,1H),4.28(d,1H),3.91(s,3H),2.95(s,3H),2.70(br,1H)。
實例24： (外消旋)-N-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]乙醯胺
在0℃下將乙醯氯(10.1μl；0.14mmol)添加至(外消旋)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺(50mg；0.13mmol)於DCM(1.5ml)及三乙胺(45.0μl；0.32mmol)中之溶液中。移除冰浴且攪拌批料23小時，之後再添加乙醯氯(4.0μl；0.06mmol)。24小時後，再添加乙醯氯(5.0μl；0.07mmol)且攪拌批料3小時，之後用水稀釋且用乙酸乙酯萃取(2次)。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到所要產物(35mg；0.08mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.95(m,1H),7.78(m,2H),7.56(m,1H),7.42(m,1H),7.16(m,1H),6.79(m,2H),4.78(d,1H),4.65(d,1H),3.94(s,3H),3.03(s,3H),2.12(s,3H)。
實例25： (外消旋)-[(3-{[4-(2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基) 氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]胺基甲酸乙酯
實例25係在如實例1之製備所述之類似條件下使用粗物質(外消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三氮雜苯-2-基)胺基]苄基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及(2-甲氧苯基)酸(Aldrich Chemical Company Inc.)來製備。藉由製備型HPLC純化批料。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.85(m,2H),7.71(m,1H),7.56(s,1H),7.48(m,1H),7.42(m,1H),7.17(m,1H),7.07(m,2H),4.73(s,2H),4.17(q,2H),3.93(s,3H),2.98(s,3H),1.30(tr,3H)。
實例26： (外消旋)-4-(2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例26係在如實例2之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3- {[4-(2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯來製備。在水性處理之後，不需要進行進一步純化。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.83(s,1H),7.86(m,1H),7.75(m,2H),7.54(s,1H),7.49(m,1H),7.41(m,1H),7.16(m,1H),7.05(m,2H),4.38(d,1H),4.26(d,1H),3.93(s,3H),2.94(s,3H),2.70(s,1H)。
實例27及實例28： 4-(2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺之對映異構體
藉由製備型HPLC將(外消旋)-4-(2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺分離成對映異構體：
對映異構體1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.83(s,1H),7.86(m,1H),7.75(m,2H),7.54(s,1H),7.49(m,1H),7.41(m,1H),7.16(m,1H),7.05(m,2H),4.38(d,1H),4.26(d,1H),3.93(s,3H),2.94(s,3H),2.70(s,1H)。
對映異構體2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.83(s,1H),7.86 (m,1H),7.75(m,2H),7.54(s,1H),7.49(m,1H),7.41(m,1H),7.16(m,1H),7.05(m,2H),4.38(d,1H),4.26(d,1H),3.93(s,3H),2.94(s,3H),2.70(s,1H)。
實例29： (外消旋)-[(3-{[4-(3,4-二氫-2H- 烯-8-基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]胺基甲酸乙酯
實例29係在如實例1之製備所述之類似條件下使用粗物質(外消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三氮雜苯-2-基)胺基]苄基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及3,4-二氫-2H-烯-8-基酸(Parkway Scientific LLC)來製備。藉由製備型HPLC純化批料。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),7.85(m,1H),7.74(br,1H),7.65(m,1H),7.42(m,2H),7.19(m,2H),6.94(m,1H),4.73(s,2H),4.30(tr,2H),4.17(q,2H),2.98(s,3H),2.89(tr,2H),2.10(m,2H),1.31(tr,3H)。
實例30： (外消旋)-4-(3,4-二氫-2H- 烯-8-基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基] 苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例30係在如實例2之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(3,4-二氫-2H-烯-8-基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯來製備。在水性處理之後，不需要進行進一步純化。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.83(s,1H),7.74(m,3H),7.49(br,1H),7.40(m,1H),7.17(m,2H),6.94(m,1H),4.30(m,4H),2.94(s,3H),2.88(tr,2H),2.69(s,1H),2.10(m,2H)。
實例31及實例32： 4-(3,4-二氫-2H- 烯-8-基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺之對映異構體
藉由製備型HPLC將(外消旋)-4-(3,4-二氫-2H-烯-8-基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺分離成對映異構體。
對映異構體1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.83(s,1H),7.74 (m,3H),7.49(br,1H),7.40(m,1H),7.17(m,2H),6.94(m,1H),4.30(m,4H),2.94(s,3H),2.88(tr,2H),2.69(s,1H),2.10(m,2H)。
對映異構體2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.83(s,1H),7.74(m,3H),7.49(br,1H),7.40(m,1H),7.17(m,2H),6.94(m,1H),4.30(m,4H),2.94(s,3H),2.88(tr,2H),2.69(s,1H),2.10(m,2H)。
實例33： (外消旋)-[(3-{[4-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]胺基甲酸乙酯
實例33係在如實例1之製備所述之類似條件下使用粗物質(外消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三氮雜苯-2-基)胺基]苄基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)酸(ChemBridge Corporation)來製備。藉由製備型HPLC純化批料。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.85(s,1H),8.10(m,1H),7.96(s,1H),7.75(m,1H),7.42(m,3H),7.18(m,1H),6.98(m,1H),4.80(tr,2H),4.76(s,2H),4.17(q,2H),3.29(tr,2H),3.01(s,3H),1.31(tr,3H)。
實例34： (外消旋)-4-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例34係在如實例2之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯來製備。在水性處理之後，不需要進行進一步純化。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.85(s,1H),8.11(m,1H),7.87(s,1H),7.76(br,1H),7.44(m,2H),7.39(m,1H),7.17(m,1H),6.98(m,1H),4.81(tr,2H),4.40(d,1H),4.30(d,1H),3.29(tr,2H),2.95(s,3H),2.72(s,1H)。
實例35及實例36： 4-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺之對映異構體
藉由製備型HPLC將(外消旋)-4-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺分離成對映異構體。
對映異構體1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.85(s,1H),8.11(m,1H),7.87(s,1H),7.76(br,1H),7.44(m,2H),7.39(m,1H),7.17(m,1H),6.98(m,1H),4.81(tr,2H),4.40(d,1H),4.30(d,1H),3.29(tr,2H),2.95(s,3H),2.72(s,1H)。
對映異構體2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.85(s,1H),8.11(m,1H),7.87(s,1H),7.76(br,1H),7.44(m,2H),7.39(m,1H),7.17(m,1H),6.98(m,1H),4.81(tr,2H),4.40(d,1H),4.30(d,1H),3.29(tr,2H),2.95(s,3H),2.72(s,1H)。
實例37： (外消旋)-[(3-{[4-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]胺基甲酸乙酯
實例37係在如實例1之製備所述之類似條件下使用粗物質(外消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三氮雜苯-2-基)胺基]苄基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基酸(Combi Blocks Inc.)來製備。藉由管柱層析(DCM/EtOH 95：5)純化批料。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.85(s,1H),7.87(s,1H),7.71(m,1H),7.48(m,2H),7.42(m,1H),7.17(m,1H),7.04(m,1H),6.95(m,1H),4.74(m,2H),4.37(m,4H),4.17(q,2H),3.00(s,3H),1.31(tr,3H)。
實例38： (外消旋)-4-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例38係在如實例2之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯來製備。在水性處理之後，不需要進行進一步純化。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),7.75(m,2H),7.56(s,1H),7.49(m,1H),7.40(m,1H),7.15(m,1H),7.04(m,1H),6.94(m,1H),4.38(m,5H),4.26(d,1H),2.95(s,3H),2.72(s,1H)。
實例39及實例40： 4-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺之對映異構體
藉由製備型HPLC將(外消旋)-4-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺分離成對映異構體。
對映異構體1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),7.75 (m,2H),7.56(s,1H),7.49(m,1H),7.40(m,1H),7.15(m,1H),7.04(m,1H),6.94(m,1H),4.38(m,5H),4.26(d,1H),2.95(s,3H),2.72(s,1H)。
對映異構體2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),7.75(m,2H),7.56(s,1H),7.49(m,1H),7.40(m,1H),7.15(m,1H),7.04(m,1H),6.94(m,1H),4.38(m,5H),4.26(d,1H),2.95(s,3H),2.72(s,1H)。
實例41： (外消旋)-N-{3-[(N,S-二甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
在室溫下將甲醛(17.9μl；0.65mmol)添加至(外消旋)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺(50mg；0.13mmol)於甲酸(1.0ml)中之溶液中。在80℃下攪拌批料24小時。冷卻之後，用碳酸氫鈉水溶液稀釋批料且用乙酸乙酯萃取(2次)。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到所要產物(5mg；0.01mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.94(m,1H),7.71(m,2H),7.58(m,1H),7.40(m,1H),7.13(m,1H),6.75(m,2H),4.33(s,2H),3.93(s,3H),2.86(s,3H),2.74(s,3H)。
實例42： (外消旋)-[{3-[(4-{2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-基)胺基]苄基}(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]胺基甲酸乙酯
使用氬氣將含粗物質(外消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三氮雜苯-2-基)胺基]苄基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯(400mg)、{2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}酸(266mg；1.08mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)及二氯化[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(132mg；0.16mmol)之1,2-二甲氧基乙烷(2.5mL)及2M碳酸鉀溶液(1.1mL)之批料脫氣。在100℃下在氬氣下攪拌批料90分鐘。冷卻之後，用DCM稀釋批料。使用沃特曼過濾器過濾有機相且濃縮。藉由層析(DCM/乙醇95：5)純化殘餘物，得到所要產物(134mg；0.25mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),7.86(m,2H),7.62(m,1H),7.42(m,5H),7.12(m,3H),7.09(m,2H),5.16(s,2H),4.67(s,2H),4.16(q,2H),2.95(s,3H),1.30(tr,3H)。
實例43： (外消旋)-4-{2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例43係在如實例2之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[{3-[(4-{2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-基)胺基]苄基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯來製備。在水性處理之後，不需要進行進一步純化。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.83(s,1H),7.87(m,1H),7.76(s,1H),7.68(m,1H),7.42(m,5H),7.04(m,5H),5.16(s,2H),4.34(d,1H),4.22(d,1H),2.92(s,3H),2.70(s,1H)。
實例44： (外消旋)-N-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]甲烷磺醯胺
在室溫下將甲烷磺醯氯(12.0μl；0.16mmol)添加至(外消旋)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺(50.0mg；0.13mmol)、三乙胺(21.6μl；0.16mmol)及4-二甲胺基吡啶(1.6mg；0.01mmol)於DCM(2.0ml)中之溶液中。攪拌批料23小時，之後再添加甲烷磺醯氯(8.0μl；0.10mmol)。23小時後，再添加甲烷磺醯氯(8.0μl；0.10mmol)。24小時後，再添加甲烷磺醯氯(12.0μl；0.16mmol)。最終，在48小時後再添加甲烷磺醯氯(20.0μl；0.26mmol)且再攪拌批料2小時。用液態水稀釋批料且用DCM萃取(2次)。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到所要產物(21mg；0.05mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.94(m,1H),7.82(m,3H),7.43(m,1H),7.21(m,1H),6.76(m,2H),4.74(s,2H),3.92(s,3H),3.14(s,3H),3.06(s,3H)。
實例45： (外消旋)-[(3-{[4-(3-氯-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]胺基甲酸乙酯
實例45係在如實例42之製備所述之類似條件下使用粗物質(外消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三氮雜苯-2-基)胺基]苄基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及(3-氯-2-甲氧苯基)酸(Aalen Chemical Co.,Ltd.)來製備。藉由製備型HPLC純化批料。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.85(s,1H),7.97(s,1H),7.81(m,1H),7.58(m,3H),7.43(m,1H),7.18(m,2H),4.75(m,2H),4.17(q,2H),3.87(s,3H),3.02(s,3H),1.30(tr,3H)。
實例46： (外消旋)-{[3-({4-[5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]-1,3,5-三氮雜苯-2-基}胺基)苄基](甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基}胺基甲酸乙酯
實例46係在如實例42之製備所述之類似條件下使用粗物質(外消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三氮雜苯-2-基)胺基]苄基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及[5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]酸(FCH Group Company)來製備。藉由製備型HPLC純化批料。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.83(s,1H),7.89(br,1H),7.70(m,3H),7.43(m,1H),7.15(m,2H),6.93(m,1H),4.74(m,2H),4.18(q,2H),3.96(m,4H),3.41(m,2H),3.01(s,3H),2.02(br,1H),1.64(m, 4H),1.31(tr,3H)。
實例47： (外消旋)-[甲基(氧離子基)(3-{[4-(2-苯氧基苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)-λ 6 -亞硫烷基]胺基甲酸乙酯
實例47係在如實例42之製備所述之類似條件下使用粗物質(外消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三氮雜苯-2-基)胺基]苄基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及(2-苯氧基苯基)酸(ABCR GmbH & CO.KG)來製備。藉由製備型HPLC純化批料。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.35(s,1H),8.72(s,1H),7.89(m,2H),7.65(br,1H),7.52(m,1H),7.26(m,4H),7.03(m,3H),6.89(m,2H),4.78(s,2H),3.93(q,2H),3.12(s,3H),1.09(tr,3H)。
實例48： (外消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]氰胺
中間物48.1之製備： 4-氯-N-{3-[(甲基硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
中間物48.1係在如中間物1.7之製備所述之類似條件下使用3-[(甲基硫基)甲基]苯胺(UkrOrgSynthesis Ltd.)來製備。
中間物48.2之製備： 4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(甲基硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
中間物48.2係在如實例1之製備所述之類似條件下使用粗物質4-氯-N-{3-[(甲基硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺及(4-氟-2-甲氧苯基)酸(Aldrich Chemical Company Inc)來製備。藉由管柱層析 (DCM/EtOH 95：5)純化批料，得到所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.97(br,1H),7.83(m,2H),7.50(s,1H),7.31(m,1H),7.07(m,1H),6.77(m,2H),3.93(s,3H),3.69(s,2H),2.02(s,3H)。
中間物48.3之製備： (外消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)-λ 6 -亞硫烷基]氰胺
在室溫下將2-溴-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(150mg；0.84mmol)添加至4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(甲基硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺(200mg；0.56mmol)、氰胺(31mg；0.73mmol)及2-甲基丙-2-醇鉀(76mg；0.67mmol)於甲醇(3.0ml)中之溶液中。攪拌批料2小時，之後用硫代硫酸鈉水溶液稀釋且用DCM萃取(2次)。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.94(m,2H),7.76 (m,2H),7.40(m,1H),7.08(m,1H),6.77(m,2H),4.41(d,1H),4.20(d,1H),3.92(s,3H),2.74(s,3H)。
最終產物之製備：
在0℃下將碳酸鉀(84mg；0.61mmol)及3-氯過氧苯甲酸(75mg；0.30mmol)添加至經攪拌之(外消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)-λ6-亞硫烷基]氰胺(80mg；0.20mmol)於乙醇(2.0ml)中之溶液中。移除冰浴且使批料緩慢升溫至室溫。在室溫下攪拌批料22小時。用氯化鈉水溶液稀釋批料且用乙酸乙酯(2次)及DCM(1次)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到所要產物(10mg；0.03mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),7.93(m,2H),7.76(m,1H),7.48(m,2H),7.19(m,1H),6.79(m,2H),4.63(m,2H),3.94(s,3H),3.04(s,3H)。
實例49及實例50： [(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]氰胺之對映異構體
藉由製備型HPLC將(外消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]氰胺分離成對映異構體：
對映異構體1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),7.93(m,2H),7.76(m,1H),7.48(m,2H),7.19(m,1H),6.79(m,2H),4.63(m,2H),3.94(s,3H),3.04(s,3H)。
對映異構體2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),7.93(m,2H),7.76(m,1H),7.48(m,2H),7.19(m,1H),6.79(m,2H),4.63(m,2H),3.94(s,3H),3.04(s,3H)。
實例51： (外消旋)-[(3-氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]胺基甲酸乙酯
中間物51.1之製備： 1-氟-3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯
中間物51.1係在如中間物1.1之製備所述之類似條件下使用1-(氯甲基)-3-氟-5-硝基苯(Hansa Fine Chemicals GmbH)來製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.00(m,1H),7.82(m,1H),7.44(m,1H),3.74(s,2H),2.03(s,3H)。
中間物51.2之製備： (外消旋)-1-氟-3-[(甲亞磺醯基)甲基]-5-硝基苯
中間物51.2係在如中間物1.2之製備所述之類似條件下使用1-氟-3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯來製備。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=8.06(m,2H),7.63(m,1H),4,32(d,1H),4.08(d,1H),2.45(s,3H)。
中間物51.3之製備： (外消旋)-2,2,2-三氟-N-[(3-氟-5-硝基苄基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]乙醯胺
中間物51.3係在如中間物1.3之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-1-氟-3-[(甲亞磺醯基)甲基]-5-硝基苯來製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.13(m,1H)8.07(m,1H),7.56(m,1H),4.92(d,1H),4.76(d,1H),3.33(s,3H)。
中間物51.4之製備： (外消旋)-1-氟-3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-5-硝基苯
中間物51.4係在如中間物1.4之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-2,2,2-三氟-N-[(3-氟-5-硝基苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]乙醯胺來製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.19(m,1H),8.08(m,1H),7.76(m,1H),4.60(d,1H),4.49(d,1H),3.85(s,1H),2.79(s,3H)。
中間物51.5之製備： (外消旋)-[(3-氟-5-硝基苄基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]胺基甲酸乙酯
中間物51.5係在如中間物1.5之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-1-氟-3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-5-硝基苯來製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.11(m,1H),8.02(m,1H),7.57(m,1H),4.90(d,1H),4.759(d,1H),4.18(q,2H),3.12(s,3H),1.31(tr,3H)。
中間物51.6之製備： (外消旋)-[(3-胺基-5-氟苄基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]胺基甲酸乙酯
中間物51.6係在如中間物1.6之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-氟-5-硝基苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯來製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=6.49(m,3H),4.58(m,2H),4.17(q,2H),3.91(s,2H),3.00(s,3H),1.31(tr,3H)。
中間物51.7之製備： (外消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三氮雜苯-2-基)胺基]-5-氟苄基}(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]胺基甲酸乙酯
中間物51.7係在如中間物1.7之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-胺基-5-氟苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯來製備。
最終產物之製備：
實例51係在如實例42之製備所述之類似條件下使用粗物質(外消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三氮雜苯-2-基)胺基]-5-氟苄基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及(4-氟-2-甲氧苯基)酸(Aldrich Chemical Company Inc)來製備。藉由製備型HPLC純化批料。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.65(s,1H),8.86(s,1H),8.32(br,1H),8.00(br,1H),7.48(br,1H),7.12(m,1H),6.98(m,1H),6.92(m,1H),4.87(m,2H),3.98(m,2H),3.92(s,3H),3.22(s,3H),1.15(tr,3H)。
實例52： (外消旋)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例52係在如實例2之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯來製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.79(s,1H),8.10(br,2H),7.92(br,1H),7.20(br,1H),6.85(m,1H),6.76(m,2H),4.36(d,1H),4.22(s,1H),3.95(s,3H),3.01(s,3H)。
實例53及實例54： 4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5- 三氮雜苯-2-胺之對映異構體
藉由製備型HPLC將(外消旋)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺分離成對映異構體：
對映異構體1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.79(s,1H),8.10(br,2H),7.92(br,1H),7.20(br,1H),6.85(m,1H),6.76(m,2H),4.36(d,1H),4.22(s,1H),3.95(s,3H),3.01(s,3H)。
對映異構體2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.79(s,1H),8.10(br,2H),7.92(br,1H),7.20(br,1H),6.85(m,1H),6.76(m,2H),4.36(d,1H),4.22(s,1H),3.95(s,3H),3.01(s,3H)。
實例55： (外消旋)-4-[2-(環己基甲氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
中間物55.1之製備： (外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲 基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]胺基甲酸乙酯
實例55.1係在如實例42之製備所述之類似條件下使用粗物質(外消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三氮雜苯-2-基)胺基]-5-氟苄基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及(2,4-二氟苯基)酸(Aldrich Chemical Company Inc.)來製備。藉由管柱層析(DCM/EtOH 95：5)純化批料。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),8.31(m,1H),8.05(br,1H),7.61(m,1H),7.45(m,2H),7.21(m,1H),7.00(m,2H),4.76(dd,2H),4.17(q,2H),3.02(s,3H),1.31(tr,3H)。
最終產物之製備：
在室溫下在攪拌下將氫化鈉(60%；3.2mg；0.08mmol)添加至(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯(30.0mg；0.07mmol)於環己甲醇(0.5ml)中之溶液中。在50℃下在氬氣下攪拌批料2小時，之後再添加氫化鈉(60%；2.7mg；0.07mmol)。20小時後，再添加氫化鈉(60%；2.7mg；0.07mmol)且再攪拌批料5小時。冷卻之後，用乙酸乙酯及稀氯化鈉溶液稀釋批料。使用沃特曼過濾器過濾有機相且濃縮。藉由製備型HPLC分離所要產物(10mg；0.02mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.83(s,1H),7.88(m,1H),7.84(br,1H),7.72(br,1H),7.44(m,1H),7.36(s,1H),7.19(m,1H),6.77(m,2H),4.43(d,1H),4.28(d,1H),3.85(d,2H),2.98(s,3H),2.73(br,1H),1.78(m,6H),1.15(m,5H)。
實例56： (外消旋)-4-{4-氟-2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例56係在如實例55之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及(4-氟苯基)甲醇來製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.95(m,1H),7.75(br,1H),7.68(m,1H),7.38(m,4H),7.13(m,1H),7.01(m,2H),6.80(m,2H),5.15(s,2H),4.36(d,1H),4.22(d,1H),2.93(s,3H),2.68(br, 1H)。
實例56.a及實例56.b： 4-{4-氟-2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺之對映異構體
藉由製備型HPLC將(外消旋)-4-{4-氟-2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺分離成對映異構體：
對映異構體1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.95(m,1H),7.75(br,1H),7.68(m,1H),7.38(m,4H),7.13(m,1H),7.01(m,2H),6.80(m,2H),5.15(s,2H),4.36(d,1H),4.22(d,1H),2.93(s,3H),2.68(br,1H)。
對映異構體2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.95(m,1H),7.75(br,1H),7.68(m,1H),7.38(m,4H),7.13(m,1H),7.01(m,2H),6.80(m,2H),5.15(s,2H),4.36(d,1H),4.22(d,1H),2.93(s,3H),2.68(br,1H)。
實例57： (外消旋)-4-{4-氟-2-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲 磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例57係在如實例55之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇來製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.78(m,3H),7.49(s,1H),7.42(m,1H),7.16(m,1H),6.76(m,2H),4.39(d,1H),4.26(d,1H),4.10(tr,2H),3.91(m,2H),3.32(m,2H),2.95(s,3H),2.71(br,1H),1.75(m,3H),1.33(m,4H)。
實例58： (外消旋)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-(3-{[S-(四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯亞胺醯基]甲基}苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
中間物58.1之製備： (外消旋)-4-氯-N-{3-[(四氫-2H-哌喃-4-基亞磺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
中間物58.1係在如中間物1.7之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-3-[(四氫-2H-哌喃-4-基亞磺醯基)甲基]苯胺(UkrOrgSynthesis Ltd.)來製備。
中間物58.2之製備： (外消旋)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(四氫-2H-哌喃-4-基亞磺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
中間物58.2係在如實例42之製備所述之類似條件下使用粗物質(外消旋)-4-氯-N-{3-[(四氫-2H-哌喃-4-基亞磺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺及(4-氟-2-甲氧苯基)酸(Aldrich Chemical Company Inc)來製備。藉由管柱層析(DCM/EtOH 95：5)純化批料，得到所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.96(m,1H),7.70(m,2H),7.40(m,2H),7.06(m,1H),6.78(m,2H),4.03(m,7H),3.39(m,2H),2.73(m,1H),1.83(m,4H)。
最終產物之製備
實例58係在如實例2之替代性製備所述之類似條件下使用(外消旋)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(四氫-2H-哌喃-4-基亞磺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、疊氮化鈉、硫酸及三氯甲烷來製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.97(br,1H),7.76(m,2H),7.53(s,1H),7.41(m,1H),7.16(m,1H),6.77(m,2H),4.31(d,1H),4.09(m,3H),3.93(s,3H),3.36(m,2H),3.15(m,1H),2.61(s,1H),2.01(m,4H)。
實例59： (外消旋)-N-{4-氯-3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
中間物59.1之製備： (外消旋)-4-氯-N-{4-氯-3-[(甲亞磺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
中間物59.1係在如中間物1.7之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-4-氯-3-[(甲亞磺醯基)甲基]苯胺(UkrOrgSynthesis Ltd.)來製備。
中間物59.2之製備： (外消旋)-N-{4-氯-3-[(甲亞磺醯基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
中間物59.2係在如實例42之製備所述之類似條件下使用粗物質(外消旋)-4-氯-N-{4-氯-3-[(甲亞磺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2- 胺及(4-氟-2-甲氧苯基)酸(Aldrich Chemical Company Inc)來製備。藉由管柱層析(DCM/EtOH 95：5)純化批料，得到所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.85(m,3H),7.64(m,1H),7.39(m,1H),6.76(m,2H),4.19(d,1H),4.13(d,1H),3.93(s,3H),2.57(s,3H)。
最終產物之製備
實例59係在如實例2之替代性製備所述之類似條件下使用((外消旋)-N-{4-氯-3-[(甲亞磺醯基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、疊氮化鈉、硫酸及三氯甲烷來製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.87(m,3H),7.57(s,1H),7.42(m,1H),6.78(m,2H),4.60(d,1H),4.51(d,1H),3.93(s,3H),2.97(s,3H),2.84(s,1H)。
實例59.a及實例59.b： N-{4-氯-3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺之對映異構體
藉由製備型HPLC將(外消旋)-N-{4-氯-3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺分離成對映異構 體：
對映異構體1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.87(m,3H),7.57(s,1H),7.42(m,1H),6.78(m,2H),4.60(d,1H),4.51(d,1H),3.93(s,3H),2.97(s,3H),2.84(s,1H)。
對映異構體2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.87(m,3H),7.57(s,1H),7.42(m,1H),6.78(m,2H),4.60(d,1H),4.51(d,1H),3.93(s,3H),2.97(s,3H),2.84(s,1H)。
實例60： (外消旋)-[{3-[(4-{2-[(3,4-二氯苄基)氧基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-基)胺基]苄基}(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]胺基甲酸乙酯
實例60係在如實例42之製備所述之類似條件下使用粗物質(外消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三氮雜苯-2-基)胺基]苄基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及{2-[(3,4-二氯苄基)氧基]苯基}酸(Combi Blocks Inc.)來製備。藉由製備型HPLC純化批料。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.87(s,1H),7.91(m,1H),7.85(s,1H),7.66(m,2H),7.46(m,2H),7.38(m,2H),7.22(m,1H),7.15(m,2H),7.06(m,1H),5.15(s,2H),4.70(s,2H),4.16(q,2H),2.97(s,3H),1.30(tr,3H)。
實例61： (外消旋)-4-{2-[(3,4-二氯苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例61係在如實例2之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[{3-[(4-{2-[(3,4-二氯苄基)氧基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-基)胺基]苄基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯來製備。在水性處理之後，不需要進行進一步純化。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.87(s,1H),7.93(m,1H),7.78(s,1H),7.70(m,2H),7.48(m,1H),7.36(m,3H),7.24(m,1H),7.14(m,2H),7.06(m,1H),5.15(s,2H),4.37(d,1H),4.25(d,1H),2.93(s,3H),2.68(s,1H)。
實例62： (外消旋)-4-(4-氟-2-{[( 2 H 5 )苯基( 2 H 2 )甲基]氧基}苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例62係在如實例55之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及(2H5)苯基(2H2)甲醇(Aldrich Chemical Company Inc)來製備。藉由製備型HPLC純化批料。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.94(m,1H),7.68(m,3H),7.32(br,1H),7.11(m,1 H),6.79(m,2H),4.33(d,1H),4.21(d,1H),2.92(s,3H)。
實例63： 4-[2-(1-環戊基乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺，所有4種立體異構體之混合物
實例63係在如實例55之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及(外消旋)-1-環戊基乙醇(ChemSampCo,Inc.)來製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.78(s,1H),7.76(m,3H),7.54(s,1H),7.40(m,1H),7.15(m,1H),6.72(m,2H),4.39(d,1H),4.24(m,2H),2.95(s,3H),2.70(br,1H),2.09(m,1H),1.47(m,11H)。
實例64： (外消旋)-N-{3-氯-5-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
中間物64.1之製備： 1-氯-3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯
在-20℃下用甲硫醇鈉(3.3g)分3份處理3-溴甲基-1-氯-5-硝基苯(10.0g)於乙醇(200mL)中之懸浮液，在3小時期間，溫度由-20℃升至室溫。接著，添加鹽水，用乙酸乙酯萃取(3次)，用水洗滌合併之有機相至中性，用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。因此獲得標題化合物(8.6g)，且其不經進一步純化即使用。
中間物64.2之製備： 1-氯-3-[(甲亞磺醯基)甲基]-5-硝基苯
向1-氯-3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯(4.3g)於甲醇(340mL)及水(18.7mL)中之溶液中添加過碘酸鈉(4.4g)，且在室溫下攪拌24小時。接著減壓濃縮反應混合物至體積之30%，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3次)，用硫代硫酸二鈉及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。因此獲得標題化合物(4.5g)且其不經進一步純化即使用。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)：δ=8.23(t,1H),8.08(t,1H),7.67(t,1H),4.07(d,1H),3.92(d,1H),2.57(s,3H)。
中間物64.3之製備： 3-氯-5-[(甲亞磺醯基)甲基]苯胺
用氯化銨(5.1g)處理1-氯-3-[(甲亞磺醯基)甲基]-5-硝基苯(4.4g)於甲醇(40mL)及水(11.6mL)中之溶液，冷卻至0℃，用多份鋅粉(6.2g)處理且在室溫下攪拌5小時。經矽藻土過濾反應混合物，用THF/乙酸乙酯洗滌，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥。
自乙醚結晶粗產物(4.9g)提供純標題化合物(3.4g)。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)：δ=6.63(m,2H),6.49(m,1H),3.90(d,1H),3.80(m,3H),2.48(s,3H)。
中間物64.4之製備： 4-氯-N-{3-氯-5-[(甲亞磺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
在-40℃下用N,N-二異丙基乙胺(0.55mL)及3-氯-5-[(甲亞磺醯基)甲基苯胺(322.6mg)處理2,4-二氯-三氮雜苯(250mg)於THF(2.2mL)及2-丙醇(2.2mL)中之溶液，接著攪拌且由-40℃逐漸升溫至0℃，維持3小時。接著真空濃縮反應混合物，得到粗標題化合物(934mg)，其不經進一步純化即使用。
中間物64.5之製備： N-{3-氯-5-[(甲亞磺醯基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
用4-氟-2-甲氧苯基酸(269mg)及Pd(dppf)Cl2(129mg)處理4-氯-N-{3-氯-5-[(甲亞磺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺(934mg)於1,2-二甲氧基乙烷(5.2mL)及2M碳酸鈉溶液(1.6mL)中之溶液，且接著在100℃下加熱3小時。接著使反應混合物冷卻至室溫，溶解於乙酸乙酯(100mL)及水(50mL)中，用飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到粗產物，其藉由SiO2急驟管柱層析用DCM/丙酮(5%至60%)純化，得到分析純產物(340mg)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ=8.83(s,1H),8.18(br.s.,1H),7.99(br. s.,1H),7.33(br.s.,1H),7.64(s,1H),7.02(s,1H),6.78(m,2H),3.96(m,5H),2.53(s,3H)。
最終產物之製備：
向N-{3-氯-5-[(甲亞磺醯基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺(75mg)於氯仿(0.8mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(48.4mg)，且在0℃下用濃硫酸(0.35mL)逐滴處理，且於密封管中攪拌48小時。接著，將反應混合物傾入冰水中，用碳酸氫鈉鹼化，用乙酸乙酯/THF(9：1)萃取，洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。藉由SiO2急驟管柱層析用DCM/乙醇(0%至5%)純化粗產物，得到所要產物(42mg)。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)：δ=8.81(s,1H),7.99(m,3H),7.41(br,1H),7.10(m,1H),6.76(m,2H),4.35(d,1H),4.20(d,1H),3.94(s,3H),3.01(s,3H)。
實例65： (外消旋)-4-[4-氟-2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
在室溫下在攪拌下將氫化鈉(60%；26.8mg；0.67mmol)添加至(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯(75.0mg；0.17mmol)於3,3,3-三氟丙-1-醇(0.5ml；ABCR GmbH & CO.KG)中之溶液中。在70℃下在氬氣下攪拌批料19小時。UPLC MS檢查之後，再添加氫化鈉(60%；13.4mg；0.34mmol)且在70℃下再攪拌批料22小時。冷卻之 後，用乙酸乙酯及飽和氯化鈉水溶液稀釋批料。使用沃特曼過濾器過濾有機相且濃縮。藉由製備型HPLC分離所要產物(12mg；0.03mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.78(s,1H),7.88(m,1H),7.71(m,3H),7.39(m,1H),7.15(m,1H),6.82(m,1H),6.73(m,1H),4.39(d,1H),4.25(m,3H),2.96(s,3H),2.60(m,3H)。
實例66： (外消旋)-4-[4-氟-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例66係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及吡啶-3-基甲醇(Aldrich Chemical Company Inc.)來製備。藉由製備型HPLC分離所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),8.76(br,1H),8.55(m,1H),7.98(m,1H),7.77(m,2H),7.69(m,1H),7.39(m,2H),7.28(m,1H),7.14(m,1H),6.82(m,2H),5.20(s,2H),4.37(d,1H),4.23(d,1H),2.94(s,3H),2.70(br,1H)。
實例67： (外消旋)-4-[4-氟-2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例67係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及吡啶-2-基甲醇(Aldrich Chemical Company Inc.)來製備。藉由製備型HPLC分離所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.85(s,1H),8.59(m,1H),8.00(m,1H),7.75(m,2H),7.63(m,2H),7.51(br,1H),7.36(m,1H),7.21(m,1H),7.13(m,1H),6.81(m,2H),5.32(s,2H),4.37(d,1H),4.23(d,1H),2.95(s,3H),2.68(s,1H)。
實例68： (外消旋)-4-[4-氟-2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例68係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及吡啶-4-基甲醇(Aldrich Chemical Company Inc.)來製備。藉由製備型HPLC分離所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.85(s,1H),8.57(br,2H),8.01 (m,1H),7.77(br,1H),7.70(br,1H),7.36(m,4H),7.13(m,1H),6.85(m,1H),6.75(m,1H),5.20(s,2H),4.37(d,1H),4.22(d,1H),2.94(s,3H),2.70(br,1H)。
實例69： 4-{4-氟-2-[1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺，4種立體異構體之混合物
實例69係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及(外消旋)-1-(4-氟苯基)乙醇(Aldrich Chemical Company Inc.)來製備。藉由製備型HPLC分離所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.83(s,1H),7.78(m,3H),7.48(br,1H),7.34(m,3H),7.15(m,1H),6.99(m,2H),6.73(m,1H),6.58(m,1H),5.32(q,1H),4.38(d,1H),4.25(d,1H),2.95(s,3H),1.59(d,3H)。
實例70： (外消旋)-[(3-氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]氰胺
中間物70.1之製備： 3-氟-5-[(甲基硫基)甲基]苯胺
中間物70.1係在如中間物1.6之製備所述之類似條件下使用1-氟-3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯來製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=6.42(m,2H),6.26(m,1H),3.74(br,2H),3.55(s,2H),2.01(s,3H)。
中間物70.2之製備： 4-氯-N-{3-氟-5-[(甲基硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
中間物70.2係在如中間物1.7之製備所述之類似條件下使用3-氟-5-[(甲基硫基)甲基]苯胺來製備。
中間物70.3之製備： 4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-氟-5-[(甲基硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
中間物70.3係在如實例42之製備所述之類似條件下使用粗物質4-氯-N-{3-氟-5-[(甲基硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺及(4-氟-2-甲氧苯基)酸(Aldrich Chemical Company Inc)來製備。藉由層析(己烷/乙酸乙酯6：4)純化批料且最終自乙酸乙酯中再結晶，得到所要產物。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.47(s,1H),8.81(s,1H),7.95(br,2H),7.38(br,1H),7.09(m,1H),6.89(m,1H),6.81(m,1H),3.87(s,3H),3.64(s,2H),1.94(s,3H)。
中間物70.4之製備： (外消旋)-[(3-氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基-λ 4 -亞硫烷基]氰胺
在0至5℃之間的溫度下攪拌4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-氟-5-[(甲基硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺(500mg；1.33mmol)、氰胺 (112mg；2.67mmol)及雙(乙醯氧基)(苯基)-λ3-碘烷(473mg；1.47mmol)於DCM(7.5ml)中之混合物3小時。濃縮批料且藉由層析(DCM/EtOH 92：8)純化殘餘物，得到所要產物(494mg；1.19mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),8.06(br,2H),7.79(s,1H),7.24(m,1H),6.80(m,3H),4.40(d,1H),4.15(d,1H),3.98(s,3H),2.80(s,3H)。
最終產物之製備：
在室溫下，將偏過碘酸鈉(380mg；1.774mmol)溶解於水(4.5ml)中。在攪拌下添加DCM(6.0ml)及氯化釕(III)(2mg；0.009mmol)。逐滴添加(外消旋)-[(3-氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基-λ4-亞硫烷基]氰胺(490mg；1.183mmol)於DCM(8.0ml)中之懸浮液且在室溫下攪拌批料。18小時後，再添加氯化釕(III)(2mg；0.009mmol)且攪拌批料5小時。最終，再添加氯化釕(III)(2mg；0.009mmol)且攪拌批料隔夜。過濾批料且用DCM萃取濾液(3次)。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮。藉由層析(DCM/EtOH 9：1)純化殘餘物，得到所要產物(146mg；0.340mmol)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.66(s,1H),8.83(s,1H),8.27(br,1H),7.93(br,1H),7.47(br,1H),7.09(m,1H),6.97(m,1H),6.89(m,1H),4.99(m,2H),3.87(s,3H),3.38(s,3H)。
實例71及實例72： (外消旋)-[(3-氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]氰胺之對映異構體
藉由製備型HPLC將(外消旋)-[(3-氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]氰胺分離成對映異構體。
對映異構體1：1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.66(s,1H),8.83(s,1H),8.27(br,1H),7.93(br,1H),7.47(br,1H),7.09(m,1H),6.97(m,1H),6.89(m,1H),4.99(m,2H),3.87(s,3H),3.38(s,3H)。
對映異構體2：1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.66(s,1H),8.83(s,1H),8.27(br,1H),7.93(br,1H),7.47(br,1H),7.09(m,1H),6.97(m,1H),6.89(m,1H),4.99(m,2H),3.87(s,3H),3.38(s,3H)。
實例73： (外消旋)-4-[2-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例73係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及丁-2-炔-1-醇(Aldrich Chemical Company Inc.)來製備。藉由層析(DCM/EtOH 97：3)純化化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.79(s,1H),7.96(m,1H),7.80(m,2H),7.60(m,1H),7.41(m,1H),7.15(m,1H),6.96(m,1H),6.80 (m,1H),4.79(d,2H),4.42(d,1H),4.29(d,1H),2.95(s,3H),2.72(br,1H),1.85(tr,3H)。
實例74及實例75： 4-[2-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺之對映異構體
藉由製備型HPLC將(外消旋)-4-[2-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺分離成對映異構體。
對映異構體1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.79(s,1H),7.96(m,1H),7.80(m,2H),7.60(m,1H),7.41(m,1H),7.15(m,1H),6.96(m,1H),6.80(m,1H),4.79(d,2H),4.42(d,1H),4.29(d,1H),2.95(s,3H),2.72(br,1H),1.85(tr,3H)。
對映異構體2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.79(s,1H),7.96(m,1H),7.80(m,2H),7.60(m,1H),7.41(m,1H),7.15(m,1H),6.96(m,1H),6.80(m,1H),4.79(d,2H),4.42(d,1H),4.29(d,1H),2.95(s,3H),2.72(br,1H),1.85(tr,3H)。
實例76： (外消旋)-4-[2-(2-環丙基乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例76係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及2-環丙基乙醇(ABCR GmbH & CO.KG)來製備。藉由製備型HPLC分離所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.79(s,1H),7.85(m,1H),7.73(m,2H),7.50(br,1H),7.40(m,1H),7.16(m,1H),6.75(m,2H),4.39(d,1H),4.25(d,1H),4.11(tr,2H),2.95(s,3H),2.71(s,1H),1.67(m,2H),0.79(m,1H),0.43(m,2H),0.07(m,2H)。
實例77： (外消旋)-4-[4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例77係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及丙-2-炔-1-醇(Aldrich Chemical Company Inc.)來製備。藉由層析(DCM/EtOH 97：3)純化化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.98(m,1H),7.76(m,2H),7.62(br,1H),7.42(m,1H),7.15(m,1H),6.93(m,1H),6.64(m,1H),4.82(d,2H),4.42(d,1H),4.28(d,1H),2.96(s,3H),2.72(s,1H),2.60(br,1H)。
實例78及實例79： 4-[4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺之對映異構體
藉由製備型HPLC將(外消旋)-4-[4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺分離成對映異構體。
對映異構體1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.98 (m,1H),7.76(m,2H),7.62(br,1H),7.42(m,1H),7.15(m,1H),6.93(m,1H),6.64(m,1H),4.82(d,2H),4.42(d,1H),4.28(d,1H),2.96(s,3H),2.72(s,1H),2.60(br,1H)。
對映異構體2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.98(m,1H),7.76(m,2H),7.62(br,1H),7.42(m,1H),7.15(m,1H),6.93(m,1H),6.64(m,1H),4.82(d,2H),4.42(d,1H),4.28(d,1H),2.96(s,3H),2.72(s,1H),2.60(br,1H)。
實例80： (外消旋)-4-{2-[(3,4-二氟苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例80係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及(3,4-二氟苯基)甲醇(ABCR GmbH & CO.KG)來製備。藉由製備型HPLC分離所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.96(m,1H),7.69 (m,3H),7.33(m,2H),7.09(m,3H),6.83(m,2H),5.25(s,2H),4.37(d,1H),4.23(d,1H),2.95(s,3H),2.70(br,1H)。
實例81： (外消旋)-4-[4-氟-2-(1,3-噻唑-5-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例81係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及1,3-噻唑-5-基甲醇(ABCR GmbH & CO.KG)來製備。藉由製備型HPLC分離所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.79(m,2H),7.96(m,1H),7.88(m,1H),7.74(br,1H),7.68(m,1H),7.51(br,1H),7.37(m,1H),7.14(m,1H),6.86(m,2H),5.37(s,2H),4.38(d,1H),4.23(d,1H),2.95(s,3H)。
實例82： (外消旋)-4-{4-氟-2-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞 胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例82係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及(2-氟吡啶-4-基)甲醇(Activate Scientific GmbH)來製備。藉由製備型HPLC分離所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.85(s,1H),8.17(m,1H),8.04(m,1H),7.76(br,1H),7.70(m,1H),7.61(br,1H),7.36(br,1H),7.22(m,2H),7.13(m,1H),6.86(m,1H),6.74(m,1H),5.20(s,2H),4.37(d,1H),4.24(d,1H),2.95(s,3H),2.73(br,1H)。
實例83及實例84： 4-{4-氟-2-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺之對映異構體
藉由製備型HPLC將(外消旋)-4-{4-氟-2-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺分離成對映異構體。
對映異構體1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.85(s,1H),8.17(m,1H),8.04(m,1H),7.76(br,1H),7.70(m,1H),7.61(br,1H),7.36(br,1H),7.22(m,2H),7.13(m,1H),6.86(m,1H),6.74(m,1H),5.20(s,2H),4.37(d,1H),4.24(d,1H),2.95(s,3H),2.73(br,1H)。
對映異構體2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.85(s,1H),8.17(m,1H),8.04(m,1H),7.76(br,1H),7.70(m,1H),7.61(br,1H),7.36(br,1H),7.22(m,2H),7.13(m,1H),6.86(m,1H),6.74(m,1H),5.20(s,2H),4.37(d,1H),4.24(d,1H),2.95(s,3H),2.73(br,1H)。
實例85： (外消旋)-4-[4-氟-2-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例85係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及丙-2-烯-1-醇(Aldrich Chemical Company Inc.)來製備。藉由製備型HPLC分離所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.92(m,1H),7.75(m,2H),7.49(s,1H),7.40(m,1H),7.16(m,1H),6.76(m,2H),6.03(m,1H),5.46(m,1H),5.28(m,1H),4.85(m,2H),4.39(d,1H),4.26(d,1H),2.94(s,3H),2.70(br,1H)。
實例86： (外消旋)-4-(4-氟-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例86係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及[4-(三氟甲基)苯基]甲醇(ABCR GmbH & CO.KG)來製備。藉由製備型HPLC分離所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.99(m,1H),7.90(br,1H),7.60(m,5H),7.45(m,1H),7.34(m,1H),7.13(m,1H),6.81(m,2H),5.22(s,2H),4.36(d,1H),4.23(d,1H),2.94(s,3H),2.73(br,1H)。
實例87： (外消旋)-4-{2-[(4-氯苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例87係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及(4-氯苯基)甲醇(Aldrich Chemical Company Inc)來製備。藉由製備型HPLC分離所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.94(s,1H),7.99(m,1H),7.75(m,2H),7.34(m,6H),7.16(m,1H),6.82(m,2H),5.18(s,2H),4.39(d,1H),4.25(d,1H),2.96(s,3H),2.70(br,1H)。
實例88： (外消旋)-4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例88係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及乙醇來製備。藉由製備型HPLC分離所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.83(s,1H),7.81(m,3H),7.53(s,1H),7.43(m,1H),7.18(m,1H),6.78(m,2H),4.41(d,1H),4.28(d,1H),4.16(q,2H),2.97(s,3H),2.73(s,1H),1.44(tr,3H)。
實例89： (外消旋)-4-(4-氟-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-N-{3-[(S-甲 磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例89係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲醇(ABCR GmbH & CO.KG)來製備。藉由製備型HPLC分離所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),8.04(s,1H),7.77(br,1H),7.67(m,2H),7.42(m,3H),7.26(m,1H),7.15(m,1H),6.83(m,2H),5.21(s,2H),4.38(d,1H),4.25(d,1H),2.95(s,3H)。
實例90： (外消旋)-4-{4-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例90係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基- λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及(3-氟苯基)甲醇(ABCR GmbH & CO.KG)來製備。藉由製備型HPLC分離所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.86(s,1H),8.02(m,1H),7.75(m,2H),7.54(s,1H),7.35(m,3H),7.18(m,2H),7.01(m,1H),6.82(m,2H),5.21(s,2H),4.39(d,1H),4.26(d,1H),2.96(s,3H)。
實例91： (外消旋)-4-(4-氟-2-丙氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例91係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及丙-1-醇來製備。藉由製備型HPLC分離所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.85(m,1H),7.75(m,2H),7.42(m,2H),7.16(m,1H),8.74(m,2H),4.39(d,1H),4.26(d,1H),4.01(tr,2H),2.95(s,3H),2.70(s,1H),1.81(m,2H),1.00(tr,3H)。
實例92： (外消旋)-4-{2-[(3-氯苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例92係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及(3-氯苯基)甲醇(ABCR GmbH & CO.KG)來製備。藉由製備型HPLC分離所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),8.00(m,1H),7.68(m,3H),7.53(s,1H),7.35(m,1H),7.26(m,3H),7.14(m,1H),6.81(m,2H),5.16(s,2H),4.36(d,1H),4.23(d,1H),2.94(s,3H),2.70(br,1H)。
實例93： (外消旋)-4-[4-氟-2-(1,2-噁唑-3-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例93係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及1,2-噁唑-3-基甲醇(UkrOrgSynthesis Ltd.)來製備。藉由製備型HPLC分離所要產物。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.41(s,1H),8.80(m,2H),7.80(m,3H),7.37(m,1H),7.18(m,2H),6.94(m,1H),6.55(br,1H),5.33(s,2H),4.99(m,2H),3.37(s,3H)。
實例94： (外消旋)-4-{2-[(3-氯-5-氟苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例94係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及(3-氯-5-氟苯基)甲醇(Apollo Scientific Ltd.)來製備。藉由製備型HPLC分離所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.85(s,1H),8.03(m,1H),7.77(s,1H),7.69(m,1H),7.46(m,1H),7.37(m,2H),7.16(m,2H),7.01(m,1H),6.85(m,1H),6.76(m,1H),5.14(s,2H),4.38(d,1H),4.24(d,1H),2.95(s,3H)。
實例95： (外消旋)-4-[2-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例95係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及2,2-二氟乙醇(ABCR GmbH & CO.KG)來製備。藉由製備型HPLC分離所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.95(m,1H),7.77(br,1H),7.69(m,1H),7.43(m,1H),7.34(br,1H),7.18(m,1H),6.88(m,1H),6.76(m,1H),6.05(m,1H),4.40(d,1H),4.27(m,3H),2.95(s,3H),2.68(s,1H)。
實例96： (外消旋)-4-{4-氟-2-[(4-氟-3-甲基苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例96係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及(4-氟-3-甲基苯基)甲醇(ABCR GmbH & CO.KG)來製備。藉由製備型HPLC分離所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.94(m,1H),7.70(m,2H),7.51(br,1H),7.32(m,2H),7.20(m,1H),7.13(m,1H),6.94(m,1H),6.79(m,2H),5.11(s,2H),4.35(d,1H),4.33(d,1H),2.93(s,3H),2.61(s,1H),2.23(s,3H)。
實例97： (外消旋)-4-{2-[(3-氯-4-氟苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例97係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及(3-氯-4-氟苯基)甲醇(ABCR GmbH & CO.KG)來製備。藉由製備型HPLC分離所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),8.00(m,1H),7.76(br,1H),7.69(m,2H),7.48(br,1H),7.36(m,1H),7.27(m,1H),7.11(m,2H),6.79(m,2H),5.12(s,2H),4.37(d,1H),4.24(d,1H),2.95(s,3H),2.71(br,1H)。
實例98： (外消旋)-3-({5-氟-2-[4-({3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}胺基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]苯氧基}甲基)苯甲腈
實例98係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及3-(羥甲基)苯甲腈(ABCR GmbH & CO.KG)來製備。藉由製備型HPLC分離所要產物。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.35(s,1H),8.83(s,1H), 7.85(m,6H),7.53(br,1H),7.28(br,1H),7.16(m,1H),7.11(br,1H),6.95(m,1H),5.32(s,2H),4.32(br,2H),3.55(s,1H),2.79(s,3H)。
實例99： (外消旋)-4-{4-氟-2-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例99係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及2-甲基丙-2-烯-1-醇(Aldrich Chemical Company Inc)來製備。藉由製備型HPLC分離所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.83(s,1H),7.94(m,1H),7.76(m,2H),7.55(br,1H),7.42(m,1H),7.18(m,1H),6.78(m,2H),5.18(br,1H),5.01(br,1H),4.55(s,2H),4.41(d,1H),4.28(d,1H),2.97(s,3H),2.70(br,1H),1.82(s,3H)。
實例100： (外消旋)-4-[4-氟-2-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例100係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及4,4,4-三氟丁-1-醇(ABCR GmbH & CO.KG)來製備。藉由製備型HPLC分離所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.95(m,1H),7.80(br,1H),7.70(m,1H),7.46(m,2H),7.19(m,1H),6.82(m,1H),6.73(m,1H),4.42(d,1H),4.29(d,1H),4.12(tr,2H),2.98(s,3H),2.74(br,1H),2.38(m,2H),2.07(m,2H)。
實例101： (外消旋)-4-{4-氟-2-[(2,3,5-三氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例101係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子 基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及(2,3,5-三氟苯基)甲醇(ABCR GmbH & CO.KG)來製備。藉由製備型HPLC分離所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.87(s,1H),8.07(m,1H),7.80(s,1H),7.72(m,1H),7.40(m,3H),7.18(m,1H),6.89(m,3H),5.26(s,2H),4.42(d,1H),4.28(d,1H),2.98(s,3H),2.71(br,1H)。
實例102： (外消旋)-4-{2-[(2Z)-丁-2-烯-1-基氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例102係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及(2Z)-丁-2-烯-1-醇(ChemSampCo,Inc.)來製備。藉由製備型HPLC分離所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.89(m,1H),7.76(m,2H),7.57(br,1H),7.39(m,1H),7.15(m,1H),6.75(m,2H),5.70(m,2H),4.72(m,2H),4.39(d,1H),4.26(d,1H),2.95(s,3H),2.71(br,1H),1.73(d,3H)。
實例103： (外消旋)-4-{4-氟-2-[(2,4,5-三氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例103係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及(2,4,5-三氟苯基)甲醇(ABCR GmbH & CO.KG)來製備。藉由製備型HPLC分離所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),8.03(m,1H),7.77(br,1H),7.65(m,2H),7.48(br,1H),7.39(m,1H),7.15(m,1H),6.94(m,1H),6.83(m,2H),5.17(s,2H),4.39(d,1H),4.25(d,1H),2.96(s,3H),2.70(br,1H)。
實例104： (外消旋)-4-{4-氟-2-[(3,4,5-三氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例104係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及(3,4,5-三氟苯基)甲醇(ABCR GmbH & CO.KG)來製備。藉由製備型HPLC分離所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),8.02(m,1H),7.77(br,1H),7.69(m,1H),7.39(m,2H),7.17(m,3H),6.85(m,1H),6.74(m,1H),5.10(s,2H),4.39(d,1H),4.25(d,1H),2.95(s,3H),2.69(br,1H)。
實例105： (外消旋)-[(2,3-二氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]氰胺
中間物105.1之製備： (2,3-二氟-5-硝基苯基)甲醇
在攪拌下將硼烷-四氫呋喃複合物(1.0M THF溶液；177mL)添加至2,3-二氟-5-硝基苯甲酸(9.0g；44.3mmol；Butt Park Ltd.)於THF(85mL)中之冰冷溶液中。移除冰浴且在室溫下攪拌批料18小時。在0℃下在攪拌下用甲醇謹慎地稀釋批料。添加乙酸乙酯且用1M氫氧化鈉水溶液及半濃縮氯化鈉水溶液洗滌批料。乾燥(Na2SO4)有機相，過濾且濃縮。藉由層析(己烷/乙酸乙酯1：1)純化殘餘物，得到所要產物(8.2g；43.3mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.26(m,1H),8.03(m,1H),4.89(s,2H),2.13(br,1H)。
中間物105.2之製備： (5-胺基-2,3-二氟苯基)甲醇
中間物105.2係在如中間物1.6之製備所述之類似條件下使用(2,3-二氟-5-硝基苯基)甲醇來製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=6.46(m,1H),6.39(m,1H),4.67(s,2H),3.02(br,3H)。
中間物105.3之製備： 3-(氯甲基)-4,5-二氟苯胺
在攪拌下將亞硫醯氯(7.7g；64.9mmol)逐滴添加至(5-胺基-2,3-二氟苯基)甲醇(4.1g；26.0mmol)於DCM(78ml)及1-甲基吡咯啶-2-酮(11ml)中之水冷溶液中。在室溫下攪拌批料18小時，之後用冰水、碳酸氫鈉水溶液及鹽水稀釋。在室溫下攪拌批料2小時，且最終用乙酸乙酯萃取(2次)。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮，得到粗產物(6.5g)，其不經進一步純化即使用。
中間物105.4之製備： 3,4-二氟-5-[(甲基硫基)甲基]苯胺
中間物105.4係在如中間物1.1之製備所述之類似條件下使用粗物質3-(氯甲基)-4,5-二氟苯胺來製備。藉由層析(己烷/乙酸乙酯1：1)純化批料。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=6.35(m,2H),3.62(br,4H),2.99(s,3H)。
中間物105.5之製備： 4-氯-N-{3,4-二氟-5-[(甲基硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
中間物105.5係在如中間物1.7之製備所述之類似條件下使用3,4-二氟-5-[(甲基硫基)甲基]苯胺來製備。
中間物105.6之製備： N-{3,4-二氟-5-[(甲基硫基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
中間物105.6係在如實例42之製備所述之類似條件下使用粗物質4-氯-N-{3,4-二氟-5-[(甲基硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺及(4-氟-2-甲氧苯基)酸(Aldrich Chemical Company Inc)來製備。藉由層析(己烷/乙酸乙酯1：1)純化批料，得到所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),8.15(br,2H),7.35(m,1H),7.08(br,1H),6.78(m,2H),3.98(s,3H),3.73(s,2H),2.08(s,3H)。
中間物105.7之製備： (外消旋)-[(2,3-二氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)-λ 4 -亞硫烷基]氰胺
在0℃下將雙(乙醯氧基)(苯基)-λ3-碘(469mg；1.46mmol)添加至經攪拌之N-{3,4-二氟-5-[(甲基硫基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺(520mg；1.33mmol)及氰胺(111mg；2.65mmol)於DCM(7.5ml)中之溶液中。在此溫度下攪拌批料4小時。濃縮批料且藉由層析(DCM/EtOH 8：2)純化殘餘物，得到所要產物(300mg；0.69mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),8.49(br,1H),8.06(br,1H),7.87(br,1H),7.22(br,1H),6.79(m,2H),4.34(m,2H),3.96(s,3H),2.86(s,3H)。
最終產物之製備：
在室溫下在攪拌下將高錳酸鉀(217mg；1.37mmol)添加至(外消旋)-[(2,3-二氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)-λ4-亞硫烷基]氰胺(297mg；0.69mmol)於丙酮(6.9mL)中之溶液中。在50℃下攪拌批料1小時。濃縮批料且藉由層析(DCM/EtOH 9：1)純化殘餘物，得到所要產物(153mg；0.34mmol)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.62(s,1H),8.81(s,1H),8.55(br,1H),7.96(br,1H),7.43(br,1H),7.08(m,1H),6.89(m,1H),5.06(m,2H),3.87(s,3H),3.50(s,3H)。
實例106： (外消旋)-N-{3,4-二氟-5-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲 氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
在攪拌下將三氟乙酸酐(0.32mL；0.90mmol)添加至(外消旋)-[(2,3-二氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]氰胺(134mg；0.30mmol)於DCM(13mL)中之冰冷懸浮液中。在室溫下攪拌批料2小時，之後真空濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(2.1mL)中，且在室溫下在攪拌下添加碳酸鉀(206mg；1.49mmol)。2小時後，用乙酸乙酯及THF稀釋批料。用氯化鈉水溶液洗滌批料。使用沃特曼過濾器過濾有機相且真空濃縮。藉由層析(DCM/EtOH 9：1)純化殘餘物，得到所要產物(68mg；0.16mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.78(s,1H),8.49(br,1H),8.08(br,1H),7.69(br,1H),7.18(br,1H),6.78(m,2H),4.46(d,1H),4.38(d,1H),3.94(s,3H),3.03(s,3H)。
實例107： (外消旋)-[乙基(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]氰胺
中間物107.1之製備： 1-[(乙基硫基)甲基]-3-硝基苯
中間物107.1係在如中間物1.1之製備所述之類似條件下使用1-(氯甲基)-3-硝基苯及乙硫醇鈉來製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.19(m,1H),8.11(m,1H),7.67(m,1H),7.49(m,1H),3.80(s,2H),2.45(q,2H),1.25(tr,3H)。
中間物107.2之製備： 3-[(乙基硫基)甲基]苯胺
中間物107.2係在如中間物1.6之製備所述之類似條件下使用1-[(乙基硫基)甲基]-3-硝基苯來製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=7.09(m,1H),6.68(m,2H),6.57(m,1H),3.63(s,2H),3.42(br,2H),2.45(q,2H),1.23(tr,3H)。
中間物107.3之製備： 4-氯-N-{3-[(乙基硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
中間物107.3係在如中間物1.7之製備所述之類似條件下使用3-[(乙基硫基)甲基]苯胺來製備。
中間物107.4之製備： N-{3-[(乙基硫基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
中間物107.4係在如實例42之製備所述之類似條件下使用粗4-氯-N-{3-[(乙基硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺及(4-氟-2-甲氧苯基)酸(Aldrich Chemical Company Inc.)來製備。藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯1：1)純化批料，得到所要產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.98(br,1H),7.62(m,2H),7.46(br,1H),7.31(m,1H),7.08(m,1H),6.76(m,2H),3.93(s,3H),3.73(s,2H),2.46(q,2H),1.23(tr,3H)。
中間物107.5之製備： (外消旋)-[乙基(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基-λ 4 -亞硫烷基]氰胺
中間物107.5係在如中間物105.7之製備所述之類似條件下使用N-{3-[(乙基硫基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺來製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.63(s,1H),7.95(m,1H),7.75(m,3H),7.42(m,1H),7.10(m,1H),6.79(m,2H),4.37(d,1H),4.18(d,1H),3.94(s,3H),3.11(m,1H),2.89(m,1H),1.43(tr,3H)。
最終產物之製備：
實例107係在如實例105之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[乙基(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基-λ4-亞硫烷基]氰胺來製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.85(s,1H),7.95(m,2H),7.75(br,1H),7.66(m,1H),7.45(m,1H),7.18(m,1H),6.79(m,2H),4.60(m,2H),3.94(s,3H),3.16(q,2H),1.44(tr,3H)。
實例108： (外消旋)-N-{3-[(S-乙磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
實例108係在如實例106之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[乙基(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]氰胺來製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.96(m,1H),7.78(m,2H),7.41(m,2H),7.16(m,1H),6.78(m,2H),4.33(d,1H),4.18(d,1H),3.94(s,3H),3.04(q,2H),1.43(tr,3H)。
實例109及實例110： N-{3-[(S-乙磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺之對映異構體
藉由製備型HPLC將(外消旋)-N-{3-[(S-乙磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺分離成對映異構體：
對映異構體1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.96(m,1H),7.78(m,2H),7.41(m,2H),7.16(m,1H),6.78(m,2H),4.33(d,1H),4.18(d,1H),3.94(s,3H),3.04(q,2H),1.43(tr,3H)。
對映異構體2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.96(m,1H),7.78(m,2H),7.41(m,2H),7.16(m,1H),6.78(m,2H),4.33(d,1H),4.18(d,1H),3.94(s,3H),3.04(q,2H),1.43(tr,3H)。
實例111： (外消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}-5-甲基苄基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]氰胺
中間物111.1之製備： 3-(氯甲基)-5-甲基苯胺
在攪拌下將亞硫醯氯(15.3g；128.5mmol)逐滴添加至(3-胺基-5-甲基苯基)甲醇(6.3g；42.8mmol；GLSyntech,LLC)於DCM(140ml)中之冰冷溶液中。在室溫下攪拌批料18小時，之後真空濃縮。將殘餘 物溶解於DCM中且再一次真空濃縮，得到粗產物，其不經進一步純化即使用。
中間物111.2之製備： 3-甲基-5-[(甲基硫基)甲基]苯胺
中間物111.2係在如中間物1.1之製備所述之類似條件下使用粗物質3-(氯甲基)-5-甲基苯胺來製備。藉由層析(己烷/乙酸乙酯6：4)純化批料。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=6.26(m,1H),6.21(m,2H),3.43(s,2H),2.07(s,3H),1.89(s,3H)。
中間物111.3之製備： 4-氯-N-{3-甲基-5-[(甲基硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
中間物111.3係在如中間物1.7之製備所述之類似條件下使用3-甲基-5-[(甲基硫基)甲基]苯胺來製備。藉由層析(己烷/乙酸乙酯2：1)純化粗產物得到所要產物。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.63(s,1H),8.59(br,1H),7.37(br,1H),7.30(m,1H),6.87(br,1H),3.60(s,2H),2.25(s,3H),1.95(s,3H)。
中間物111.4之製備： 4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-甲基-5-[(甲基硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
中間物111.4係在如實例42之製備所述之類似條件下使用4-氯-N-{3-甲基-5-[(甲基硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺及(4-氟-2-甲氧苯基)酸(Aldrich Chemical Company Inc)來製備。藉由層析(己烷/乙酸乙酯1：1)純化批料，得到所要產物。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.17(s,1H),8.75(s,1H),7.78(br,1H),7.52(m,2H),7.05(m,1H),6.87(m,1H),6.79(m,1H),3.84(s,3H),3.59(s,2H),2.25(s,3H),1.93(s,3H)。
中間物111.5之製備： (外消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}-5-甲基苄基)(甲基)-λ 4 -亞硫烷基]氰胺
實例111.5係在如實例105.7之製備所述之類似條件下使用4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-甲基-5-[(甲基硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺來製備。藉由製備型HPLC純化批料。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.32(s,1H),8.77(s,1H),7.68(m,3H),7.07(m,1H),6.87(m,2H),4.39(d,1H),4.20(d,1H),3.84(s,3H),2.81(s,3H),2.29(s,3H)。
最終產物之製備：
實例111係在如實例105之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}-5-甲基苄基)(甲基)-λ4-亞硫烷基]氰胺來製備。藉由製備型HPLC純化批料。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.34(s,1H),8.77(s,1H),7.76(br,2H),7.62(m,1H),7.07(m,1H),6.96(m,1H),6.87(m,1H),4.89(m,2H),3.83(s,3H),3.34(s,3H),2.30(s,3H)。
實例112： (外消旋)-2-({5-氟-2-[4-({3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}胺基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]苯氧基}甲基)丙-2-烯-1-醇
實例112係在如實例65之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯及2-亞甲基丙-1,3-二醇(Aldrich Chemical Company Inc.)來製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.77(s,1H),8.53(br,1H),8.36(br,1H),7.81(s,1H),7.64(m,1H),7.42(m,1H),7.18(m,1H),6.83(m,1H),6.76(m,1H),5.29(m,2H),4.78(s,2H),4.40(m,3H),4.28(m,1H),2.97(s,3H)。
實例113： (外消旋)-[環丙基(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]氰胺
中間物113.1之製備： 1-[(環丙基硫基)甲基]-3-硝基苯
將硫(3.63g；25.0mmol)逐滴添加至經攪拌之0.5M溴基(環丙基)鎂於THF中之溶液(50.0ml；25.0mmol)中。在50℃下攪拌批料1小時且接著冷卻至0℃。在攪拌下謹慎地添加四氫化鋁酸鋰(1-)(522mg；13.8mmol)。在50℃下攪拌批料30分鐘且再冷卻至0℃。在攪拌下謹慎地添加水(2ml)。最終，謹慎地添加硫酸(5%；100ml)且攪拌批料10分鐘。分離有機相且用乙醚萃取水相(2次)。用飽和氯化銨水溶液(2次)、碳酸氫鈉水溶液(5%，2次)、水(2次)及飽和氯化鈉水溶液(2次)洗滌合併之有機相。乾燥(Na2SO4)有機相且過濾，之後緩慢添加至經攪拌之1-(氯甲基)-3-硝基苯(2.15g；12.5mmol)及碳酸鉀(2.59g；18.8mmol)於DMF(40ml)中之批料中。在85℃下攪拌批料隔夜。冷卻之後，經矽藻土過濾批料且真空濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用水(2次)及飽和氯化鈉水溶液(2次)洗滌。乾燥(Na2SO4)有機相，過濾且濃縮。藉由層析(己烷/乙酸乙酯8：2)純化殘餘物，得到所要產物(2.38g；11.4mmol)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=8.16(m,1H),8.06(m,1H),7.75(m,1H),7.56(m,1H),3.90(s,2H),1.72(m,1H),0.77(m,2H),0.39(m,2H)。
中間物113.2之製備： 3-[(環丙基硫基)甲基]苯胺
中間物113.2係在如中間物1.6之製備所述之類似條件下使用1-[(環丙基硫基)甲基]-3-硝基苯來製備。藉由層析純化批料。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=6.89(m,1H),6.49(m,1H), 6.38(m,2H),4.96(s,2H),3.56(s,2H),1.75(m,1H),0.78(m,2H),0.42(m,2H)。
中間物113.3之製備： 4-氯-N-{3-[(環丙基硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
中間物113.3係在如中間物1.7之製備所述之類似條件下使用3-[(環丙基硫基)甲基]苯胺來製備。藉由層析(己烷/乙酸乙酯4：1)純化粗產物得到所要產物。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.69(s,1H),8.59(br,1H),7.59(br,1H),7.48(m,1H),7.27(m,1H),7.05(m,1H),3.72(s,2H),1.76(m,1H),0.80(m,2H),0.44(m,2H)。
中間物113.4之製備： N-{3-[(環丙基硫基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
中間物113.4係在如實例42之製備所述之類似條件下使用4-氯-N-{3-[(環丙基硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺及(4-氟-2-甲氧苯基)酸(Aldrich Chemical Company Inc)來製備。藉由層析(己烷/乙酸乙酯2：1)純化批料，得到所要產物。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.24(s,1H),8.75(s,1H),7.75(m,3H),7.25(m,1H),7.07(m,1H),6.99(m,1H),6.86(m,1H),3.84(s,3H),3.72(s,2H),1.74(m,1H),0.75(m,2H),0.42(m,2H)。
中間物113.5之製備： (外消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}-5-甲基 苄基)(甲基)-λ 4 -亞硫烷基]氰胺
實例113.5係在如實例105.7之製備所述之類似條件下使用N-{3-[(環丙基硫基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺來製備。藉由層析(乙酸乙酯/甲醇9：1)純化批料。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.38(s,1H),8.78(s,1H),7.63(m,3H),7.37(m,1H),7.14(m,1H),7.06(m 1H),6.88(m,1H),4.53(d,1H),4.38(d,1H),3.85(s,3H),2.70(m,1H),1.07(m,3H),0.84(m,1H)。
最終產物之製備：
實例113係在如實例105之製備所述之類似條件下使用(外消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}-5-甲基苄基)(甲基)-λ4-亞硫烷基]氰胺來製備。藉由層析(梯度：乙酸乙酯/己烷4：1→乙酸乙酯)純化批料。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.44(s,1H),8.81(s,1H),7.93(m,3H),7.43(m,1H),7.20(m,1H),7.10(m,1H),6.91(m,1H),5.01(m,2H),3.88(br,3H),2.97(m,1H),1.18(m,3H),0.90(m,1H)。
以下表1提供關於本發明化合物之概述：
結果：
表3：藉由本發明化合物抑制HeLa、HeLa/MaTu/ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2及B16F10細胞之增殖。如上所述(材料及方法章節之方法3)測定。所有IC50(50%最大效應下之抑制濃度)值以nM計，「n.t.」意謂化合物在此分析法中未加以測試。①：化合物編號②：HeLa細胞增殖之抑制③：HeLa/MaTu/ADR細胞增殖之抑制④：NCI-H460細胞增殖之抑制⑤：DU145細胞增殖之抑制 ⑥：Caco-2細胞增殖之抑制⑦：B16F10細胞增殖之抑制
表4：如材料及方法之方法4下所述之平衡震盪燒瓶方法所測定的本發 明化合物在pH 6.5下於水中之熱力學溶解度。①：化合物編號②：溶解度(以mg/l計)。

Claims (18)

  1. 一種通式(I)之化合物，，其中R1 表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基、苯基-C1-C3烷基-或雜芳基-C1-C3烷基-，其中該基團視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：羥基、氰基、鹵素、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C3氟烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺；R2 表示選自以下之基團： R3、R4 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個選自以下之相同或不同取代基取代：鹵素、氰基、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；R6、R7 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R8 表示選自以下之基團：a)C1-C10烷基，其視情況經1個或2個或3個選自由以下 組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個選自以下之相同或不同取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；b)C3-C7環烷基-，其視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-；c)雜環基-，其視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-；d)苯基，其視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、羥基、胺基、烷 基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；e)雜芳基，其視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；f)苯基-C1-C3烷基-，其視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；g)雜芳基-C1-C3烷基-，其視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；R9 表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、苄基或雜芳基，其中該基團視情況經1、2或3個選自以下之相同或不同取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；R10、R11 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基，其中該C1-C6 烷基、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個選自以下之相同或不同取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中：R1 表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-或雜環基-；R2 表示選自以下之基團： R3、R4 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子或C1-C3烷基-；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、C1-C6烷基-；R6、R7 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子；R8 表示選自以下之基團： a)C1-C10烷基，其視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個選自以下之相同或不同取代基取代：鹵素、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-；b)苯基；c)苯基-C1-C3烷基-，該苯基視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-；d)雜芳基-C1-C3烷基-，該雜芳基視情況經一個選自由鹵素組成之群的取代基取代；R9 表示C1-C6烷基；R10、R11 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫或C1-C6烷基-；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物，其具有通式(Ia)：，其中R1 表示C1-C6烷基-或C3-C7環烷基-；R2 表示選自以下之基團： R3、R4 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3烷基-；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11；R6、R7 彼此獨立地表示氫原子或氟原子；R8 表示選自以下之基團：a)C1-C10烷基，其視情況經一或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-、C3-C7環烷基-、苯基、雜芳基，其中該C3-C7環烷基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個選自以下之相同或不同取代基取代：鹵素、氰基、鹵基-C1-C3烷基-；b)苯基-C1-C3烷基-，該苯基視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、氰基、鹵基-C1-C3烷基-；c)雜芳基-C1-C3烷基-，該雜芳基視情況經一個選自由鹵素組成之群的取代基取代；R9 表示C1-C6烷基；R10、R11 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1-C6烷基-；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  4. 如請求項1或2之化合物，其具有通式(Ia)： ，其中R1 表示選自甲基之基團；R2 表示選自以下之基團：4-氟-2-甲氧苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、4,5-二氟-2-甲氧苯基-、2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、4-氟-2-[(4-氟苄基)氧基]苯基；R3 表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子；R4 表示選自以下之基團：氫原子、氯原子；R5 表示選自以下之基團：氫原子、-C(O)R9、-C(O)OR9；R9 表示選自以下之基團：甲基或乙基；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  5. 如請求項1或2之化合物，其具有通式(Ia)：，其中R1 表示選自甲基之基團；R2 表示選自4-氟-2-甲氧苯基-或4,5-二氟-2-甲氧苯基-之基團；R3、R4 彼此獨立地表示氫原子；R5 表示氫原子；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中：R1 表示選自以下之基團：甲基、乙基、環丙基、四氫-2H-哌喃基-；R2 表示選自以下之基團： R3、R4 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子或甲基；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11或C1-C6烷基-；R6、R7 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子；R8 表示選自以下之基團：a)甲基、乙基、丙基或丁基，該基團視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、乙烯基、丙烯基、乙炔基-、丙炔基-、環戊基-、環己基、四氫-2H-哌喃基-、苯基、吡啶基-、噻唑基-、噁唑基，其中該苯基或吡啶基-視情況經1、2或3個選自以下之相同或不同取代基取代：氟或氯原子、 氰基、甲基或三氟甲基；b)經(2H5)苯基取代之(2H2)甲基；c)苯基；d)苄基，該苯環視情況經1個或2個或3個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：氟原子、氯原子、氰基、甲基或三氟甲基-；e)吡啶-2-基甲基-，該吡啶視情況經一個氟原子取代；f)吡啶-3-基甲基-，該吡啶視情況經一個氟原子取代；g)吡啶-4-基甲基-，該吡啶視情況經一個氟原子取代；h)噻唑基甲基-；i)噁唑基甲基-；R9 表示甲基或乙基；R10、R11 彼此獨立地表示選自氫、甲基之基團；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  7. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中：R1 表示甲基或乙基或環丙基；R2 表示選自以下之基團： R3 表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子或甲基；R4 表示選自以下之基團：氫原子或氟原子；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9 、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11；R6、R7 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子或氟原子；R8 表示選自以下之基團：甲基、乙基、丙-2-烯-1-基-、2-甲基丙-2-烯-1-基-、2-(羥甲基)丙-2-烯-1-基-、(2Z)-丁-2-烯-1-基-、丙-2-炔-1-基-、丁-2-炔-1-基-、環己基甲基-、苄基-、3-氰基苄基-、3-氟苄基-、3-氯苄基-、4-氟苄基-、4-氯苄基-、3-氟-5-(三氟甲基)苄基-、3-氯-5-氟苄基-、吡啶-4-基-、2-氟吡啶-4-基-、2,3,5-三氟苄基-、3,4,5-三氟苄基-；R9 表示甲基或乙基；R10、R11 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1-C6烷基-；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  8. 如請求項1之化合物，其係選自：(外消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯、(外消旋)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體1、4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體2、(外消旋)-{[3-({4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-1,3,5-三氮雜苯-2-基}胺基)苄基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基}胺基甲酸乙酯、(外消旋)-4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、 4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體1、4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體2、(外消旋)-[(3-{[4-(4,5-二氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯、(外消旋)-4-(4,5-二氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-[(3-{[4-(4-氯-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯、(外消旋)-4-(4-氯-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、4-(4-氯-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體1、4-(4-氯-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體2、(外消旋)-1-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]-3-甲脲、1-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]-3-甲脲；對映異構體1、1-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]-3-甲脲；對映異構體2、(外消旋)-[(3-{[4-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯、(外消旋)-4-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-N-{3-[(S- 甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-[(3-{[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯、(外消旋)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體1、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體2、(外消旋)-N-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]乙醯胺、(外消旋)-[(3-{[4-(2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯、(外消旋)-4-(2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、4-(2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體1、4-(2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體2、(外消旋)-[(3-{[4-(3,4-二氫-2H-烯-8-基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯、(外消旋)-4-(3,4-二氫-2H-烯-8-基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、4-(3,4-二氫-2H-烯-8-基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體1、4-(3,4-二氫-2H-烯-8-基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯 基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體2、(外消旋)-[(3-{[4-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯、(外消旋)-4-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、4-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體1、4-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體2、(外消旋)-[(3-{[4-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯、(外消旋)-4-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、4-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體1、4-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體2、(外消旋)-N-{3-[(N,S-二甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-[{3-[(4-{2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-基)胺基]苄基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯、(外消旋)-4-{2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-N-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]甲烷磺醯胺、 (外消旋)-[(3-{[4-(3-氯-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯、(外消旋)-{[3-({4-[5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]-1,3,5-三氮雜苯-2-基}胺基)苄基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基}胺基甲酸乙酯、(外消旋)-[甲基(氧離子基)(3-{[4-(2-苯氧基苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯、(外消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]氰胺、[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]氰胺；對映異構體1、[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]氰胺；對映異構體2、(外消旋)-[(3-氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯、(外消旋)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺，對映異構體1、4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺，對映異構體2、(外消旋)-4-[2-(環己基甲氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-{4-氟-2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-{4-氟-2-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基]苯基}-N- {3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-(3-{[S-(四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯亞胺醯基]甲基}苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-N-{4-氯-3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-[{3-[(4-{2-[(3,4-二氯苄基)氧基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-基)胺基]苄基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]胺基甲酸乙酯、(外消旋)-4-{2-[(3,4-二氯苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-(4-氟-2-{[(2H5)苯基(2H2)甲基]氧基}苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、4-[2-(1-環戊基乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-N-{3-氯-5-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-[4-氟-2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-[4-氟-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-[4-氟-2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-[4-氟-2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、4-{4-氟-2-[1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺，4種立體異構體之混合物， (外消旋)-[(3-氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基-λ6-亞硫烷基]氰胺、[(3-氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基-λ6-亞硫烷基]氰胺；對映異構體1、[(3-氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基-λ6-亞硫烷基]氰胺；對映異構體2、(外消旋)-4-[2-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、4-[2-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體1、4-[2-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體2、(外消旋)-4-[2-(2-環丙基乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-[4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、4-[4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體1、4-[4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體2、(外消旋)-4-{2-[(3,4-二氟苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-[4-氟-2-(1,3-噻唑-5-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-{4-氟-2-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、 4-{4-氟-2-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體1、4-{4-氟-2-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體2、(外消旋)-4-[4-氟-2-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-(4-氟-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-{2-[(4-氯苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-(4-氟-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-{4-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-(4-氟-2-丙氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-{2-[(3-氯苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-[4-氟-2-(1,2-噁唑-3-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-{2-[(3-氯-5-氟苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-[2-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、 (外消旋)-4-{4-氟-2-[(4-氟-3-甲基苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-{2-[(3-氯-4-氟苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-3-({5-氟-2-[4-({3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}胺基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]苯氧基}甲基)苯甲腈、(外消旋)-4-{4-氟-2-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-[4-氟-2-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-{4-氟-2-[(2,3,5-三氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-{2-[(2Z)-丁-2-烯-1-基氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-{4-氟-2-[(2,4,5-三氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-4-{4-氟-2-[(3,4,5-三氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-[(2,3-二氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]氰胺、(外消旋)-N-{3,4-二氟-5-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺、(外消旋)-[乙基(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]氰胺、(外消旋)-N-{3-[(S-乙磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺 N-{3-[(S-乙磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體1、N-{3-[(S-乙磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-胺；對映異構體2、(外消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}-5-甲基苄基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]氰胺、(外消旋)-2-({5-氟-2-[4-({3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}胺基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]苯氧基}甲基)丙-2-烯-1-醇、(外消旋)-[環丙基(3-{[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1,3,5-三氮雜苯-2-基]胺基}苄基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]氰胺、或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  9. 如請求項1、2或8之通式(I)或通式(Ia)之化合物，其係用於治療及/或預防過度增生性病症、病毒誘發之感染性疾病及/或心血管疾病。
  10. 一種醫藥組合，其包含如請求項1至8中任一項之化合物與至少一或多種其他活性成分組合。
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項之化合物與醫藥學上適當之惰性無毒佐劑組合。
  12. 如請求項10之醫藥組合，其係用於治療及/或預防過度增生性病症、病毒誘發之感染性疾病及/或心血管疾病。
  13. 如請求項11之醫藥組合物，其係用於治療及/或預防過度增生性病症、病毒誘發之感染性疾病及/或心血管疾病。
  14. 一種通式(3)之化合物， ，其中R1、R3及R4係如請求項1至7中任一項之通式(I)或通式(Ia)之化合物所定義。
  15. 一種通式(2)之化合物，，其中R1、R3及R4係如請求項1至7中任一項之通式(I)或通式(Ia)之化合物所定義。
  16. 一種通式(11)之化合物，，其中R1、R3及R4係如請求項1至7中任一項之通式(I)或通式(Ia)之化合物所定義。
  17. 一種通式(12)之化合物， ，其中R1、R3及R4係如請求項1至7中任一項之通式(I)或通式(Ia)之化合物所定義。
  18. 一種如請求項1至8中任一項之化合物之用途，其係用於製造用以治療及/或預防過度增生性病症、病毒誘發之感染性疾病及/或心血管疾病之藥劑。
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