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ES2549529T3 - 4-Aril-N-fenil-1,3,5-triazin-2-aminas que contienen un grupo sulfoximina - Google Patents

4-Aril-N-fenil-1,3,5-triazin-2-aminas que contienen un grupo sulfoximina Download PDF

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ES2549529T3
ES2549529T3 ES12721558.0T ES12721558T ES2549529T3 ES 2549529 T3 ES2549529 T3 ES 2549529T3 ES 12721558 T ES12721558 T ES 12721558T ES 2549529 T3 ES2549529 T3 ES 2549529T3
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ES
Spain
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methyl
phenyl
triazin
rac
fluoro
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Active
Application number
ES12721558.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich LÜCKING
Rolf Bohlmann
Arne Scholz
Gerhard Siemeister
Mark Jean Gnoth
Ulf Bömer
Dirk Kosemund
Philip Lienau
Gerd Rühter
Carsten Schulz-Fademrecht
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Intellectual Property GmbH
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Publication date
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Application filed by Bayer Intellectual Property GmbH filed Critical Bayer Intellectual Property GmbH
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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I)**Fórmula** en la que R1 representa un grupo seleccionado de alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C7-, heterociclilo-, fenilo, heterorarilo, fenil-alquilo de C1-C3- o heteroaril-alquilo de C1-C3-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, halo-alquilo de C1-C3-, alcoxi de C1-C6-, fluoroalcoxi de C1-C3-, amino, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas; R2 representa un grupo seleccionado de**Fórmula** R3, R4 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, alquilo de C1-C3-, alcoxi de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3-, fluoroalcoxi de C1- C3-; R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R11, alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C7-, heterociclilo-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7-, heterociclilo-, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C1-C3-, alcoxi de C1-C3-, amino, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquilo de C1-C3-, fluoroalcoxi de C1-C3-; R6, R7 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, alquilo de C1-C3-, alcoxi de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3-, fluoroalcoxi de C1- C3-; R8 representa un grupo seleccionado de a) un grupo alquilo de C1-C10, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquilo de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3-, fluoroalcoxi de C1-C3-, alcoxi de C1-C3-, alquenilo de C2-C3-, alquinilo de C2-C3-, cicloalquilo de C3- C7-, heterociclilo-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo cicloalquilo de C3-C7-, heterociclilo-, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C1-C3-, alcoxi de C1-C3-, amino, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquilo de C1-C3-, fluoroalcoxi de C1-C3-; b) un grupo cicloalquilo de C3-C7-, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquilo de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3-, fluoroalcoxi de C1-C3-, alcoxi de C1-C3-, alquenilo de C2-C3-, alquinilo de C2-C3-; c) un grupo heterociclilo-, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquilo de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3-, fluoroalcoxi de C1-C3-, alcoxi de C1-C3-, alquenilo de C2-C3-, alquinilo de C2-C3-; d) un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquilo de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3-, fluoroalcoxi de C1-C3-, alcoxi de C1-C3-; e) un grupo heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquilo de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3-, fluoroalcoxi de C1-C3-, alcoxi de C1-C3-; f) un grupo fenil-alquilo de C1-C3-, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquilo de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3-, fluoroalcoxi de C1-C3-, alcoxi de C1-C3-; g) un grupo heteroaril-alquilo de C1-C3-, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquilo de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3-, fluoroalcoxi de C1-C3-, alcoxi de C1-C3-; R9 representa un grupo seleccionado de alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C7-, heterociclilo-, fenilo, bencilo o heteroarilo, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo de C1-C3-, alcoxi de C1-C3-, amino, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquilo de C1-C3-, fluoroalcoxi de C1-C3-; R10, R11 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C7-, heterociclilo-, fenilo o heteroarilo, en el que dicho grupo alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7-, heterociclilo-, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo de C1-C3-, alcoxi de C1-C3-, amino, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquilo de C1-C3-, fluoroalcoxi de C1-C3-; o sus sales, solvatos o sales de solvatos.

Description

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07-10-2015
mayor estabilidad metabólica, por ejemplo mayor semivida in vivo o requisitos de dosis reducida, y por tanto pueden ser preferidos en ciertas circunstancias. Las variaciones isotópicas de un compuesto de la invención se pueden preparar generalmente mediante procedimientos convencionales conocidos por una persona experta en la técnica, tales como mediante los métodos ilustrativos o mediante las preparaciones descritas en los ejemplos en lo sucesivo aquí usando variaciones isotópicas adecuadas de reactivos adecuados.
Además, la presente descripción también engloba profármacos de los compuestos según la invención. El término “profármacos” engloba compuestos que en sí mismos pueden ser biológicamente activos o inactivos, pero que se convierten (por ejemplo mediante metabolismo o hidrólisis) en compuestos según la invención durante su tiempo de residencia en el cuerpo.
Para los fines de la presente invención, los sustituyentes tienen los siguientes significados, excepto que se especifique de otro modo:
El término “halógeno”, “átomo de halógeno” o “halo” representa flúor, bromo y yodo, particularmente cloro o flúor, preferiblemente átomos de flúor.
El término “alquilo” representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene el número de átomos de carbono específicamente indicado, por ejemplo C1-C10 uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo-, decilo-, 2-metilbutilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 2-etilbutilo, 1-etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, o 1,2-dimetilbutilo. Si el número de átomos de carbono no está indicado específicamente, el término “alquilo” representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene, como regla, 1 a 9, particularmente 1 a 6, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Particularmente, el grupo alquilo tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono (“alquilo de C1-C6”), por ejemplo metilo, etilo, n-propilo-, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, 2-metilbutilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 2-etilbutilo, 1-etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, o 1,2-dimetilbutilo. Preferiblemente, el grupo alquilo tiene 1, 2 o 3 átomos de carbono (“alquilo de C1-C3”), metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.
El término “alquenilo de C2-C3” se debe de entender que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente, lineal o ramificado, que contiene un doble enlace, y que tiene 2 o 3 átomos de carbono (“alquenilo de C2-C3”). Dicho grupo alquenilo es, por ejemplo, un grupo vinilo, allilo, (E)-2-metilvinilo, (Z)-2-metilvinilo o isopropenilo.
El término “alquinilo de C2-C3” se debe de entender que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente lineal que contiene un triple enlace, y que contiene 2 o 3 átomos de carbono. Dicho grupo alquinilo de C2-C3 es, por ejemplo, un grupo etinilo, prop-1-inilo o prop-2-inilo.
El término “cicloalquilo de C3-C7” se debe de entender que significa preferiblemente un anillo hidrocarbonado monocíclico saturado, monovalente, que contiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono. Dicho grupo cicloalquilo de C3-C7 es, por ejemplo, un anillo hidrocarbonado monocíclico, por ejemplo un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Dicho anillo de cicloalquilo puede contener opcionalmente uno o más doble enlaces, por ejemplo cicloalquenilo, tal como un grupo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo, en el que el enlace entre dicho anillo con el resto de la molécula puede estar en cualquier átomo de carbono de dicho anillo, sea este saturado o insaturado. Preferiblemente, el “cicloalquilo de C3-C7” es un grupo ciclopropilo.
El término “heterociclilo” se debe de entender que significa un anillo hidrocarbonado mono-o bicíclico, saturado o parcialmente saturado, monovalente, que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono y que contiene además 1, 2
o 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre, nitrógeno. Particularmente, el término “heterociclilo” se debe de entender que significa un “anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros”.
El término “anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros” se debe de entender que significa anillo hidrocarbonado mono-o bicíclico, saturado o parcialmente saturado, monovalente, que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono, y que contiene además 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre, nitrógeno. Dicho anillo heterocíclico es, por ejemplo, un anillo heterocíclico monocíclico tal como un grupo oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, 1,4-dioxanilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, 1,3-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, o quinuclidinilo. Opcionalmente, dicho anillo heterocíclico puede contener uno o más doble enlaces, por ejemplo un grupo 4Hpiranilo, 2H-piranilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, 1,3-dioxolilo, 4H-1,3,4-tiadiazinilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrotienilo, 2,3-dihidrotienilo, 4,5-dihidrooxazolilo, 4,5-dihidroisoxazolilo, o 4H-1,4-tiazinilo, o puede estar benzocondensado.
Particularmente, el término “heterociclilo” se debe de entender que es un anillo heterocíclico que contiene 3, 4 o 5 átomos de carbono, y 1, 2 o 3 de los grupos mencionados anteriormente que contienen heteroátomos (“anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros”), más particularmente dicho anillo puede contener 4 o 5 átomos de carbono, y 1, 2
o 3 de los grupos mencionados anteriormente que contienen heteroátomos (“anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros”), más particularmente dicho anillo heterocíclico es un “anillo heterocíclico de 6 miembros”, que se debe
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de entender que contiene 4 átomos de carbono y 2 de los grupos mencionados anteriormente que contienen heteroátomos, o 5 átomos de carbono y uno de los grupos mencionados anteriormente que contienen heteroátomos, preferiblemente 4 átomos de carbono y 2 de los grupos mencionados anteriormente que contienen heteroátomos.
El término “alcoxi de C1-C6-” se debe de entender que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente, saturado, lineal o ramificado, de fórmula -O-alquilo, en la que el término “alquilo” está definido más arriba, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, pentiloxi, iso-pentiloxi, n-hexiloxi, o un isómero de los mismos. Particularmente, el grupo “alcoxi de C1-C6-” es un grupo “alcoxi de C1-C4-”, “alcoxi de C1-C3-”, metoxi, etoxi, o propoxi, preferiblemente un grupo metoxi, etoxi o propoxi.
El término “fluoroalcoxi de C1-C3-” se debe de entender que significa preferiblemente un grupo alcoxi de C1-C3monovalente, saturado, lineal o ramificado, como se definido más arriba, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno están reemplazados, deofmra idéntica o diferente, por uno o más átomos de flúor. Dicho grupo fluoroalcoxi de C1-C3-es, por ejemplo un 1,1-difluorometoxi-, un 1,1,1-trifluorometoxi-, un 2-fluoroetoxi-, un 3fluoropropoxi-, un 2,2,2-trifluoroetoxi-, un 3,3,3-trifluoropropoxi-, particularmente un grupo “fluoroalcoxi de C1-C2-”.
El término “alquilamino-” se debe de entender que significa preferiblemente un grupo alquilamino con un grupo alquilo lineal o ramificado como se define más arriba. alquilamino (C1-C3)-significa, por ejemplo, un grupo monoalquilamino con 1, 2 o 3 átomos de carbono, alquilamino (C1-C6)-con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. El término “alquilamino-” comprende, por ejemplo, metilamino-, etilamino-, n-propilamino-, isopropilamino-, tercbutilamino-, n-pentilamino-o n-hexilamino-.
El término “dialquilamino-” se debe de entender que significa preferiblemente un grupo alquilamino que tiene dos grupos alquilo lineales o ramificados como se define más arriba, que son independientes entre sí. dialquilamino (C1C3)-representa, por ejemplo, un grupo dialquilamino con dos grupos alquilo que tienen cada uno de ellos 1 a 3 átomos de carbono por grupo alquilo. El término “dialquilamino-” comprende, por ejemplo: N,N-Dimetilamino-, N,N-Dietilamino-, N-Etil-N-metilamino-, N-Metil-N-n-propilamino-, N-Isopropil-N-n-propilamino-, N-t-Butil-N-metilamino-, NEtil-N-n-pentilamino-y N-n-Hexil-N-metilamino-.
La expresión “amina cíclica” se debe de entender que significa preferiblemente un grupo amina cíclica. Las aminas cíclicas adecuadas son especialmente azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, 1-metilpiperazina, morfolina, tiomorfolina, que podrían estar opcionalmente sustituidas con uno o dos grupos metilo.
El término “halo-alquilo de C1-C3-” se debe de entender que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente, saturado, lineal o ramificado, en el que el término “alquilo de C1-C3” se define más arriba, y en el que se pueden reemplazar uno o más átomos de hidrógeno por un átomo de halógeno, de forma idéntica o diferente, es decir, siendo un átomo de halógeno independiente de otro. Particularmente, dicho átomo de halógeno es flúor. Se prefiere fluoro-alquilo de C1-C3 tal como, por ejemplo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, o -CH2CF3. Dicho grupo haloalquilo de C1-C3-es, por ejemplo, un grupo halo-alquilo de C1-C2-, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, o -CH2CF3, preferiblemente es -CF3.
El término “fenil-alquilo de C1-C3-” se debe de entender que significa preferiblemente un grupo fenilo, en el que uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado por un grupo alquilo de C1-C3, como se define más arriba, que une el grupo fenil-alquilo de C1-C3-a la molécula. Particularmente, el “fenil-alquilo de C1-C3-” es un fenilalquilo de C1-C2-, preferiblemente un grupo bencilo-.
El término “heteroarilo” se debe de entender que significa preferiblemente un sistema anular aromático mono-o bicíclico, aromático, monovalente, que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos anulares (un grupo “heteroarilo de 5 a 14 miembros”), particularmente 5 (“heteroarilo de 5 miembros”) o 6 (“heteroarilo de 6 miembros”) o 9 (“heteroarilo de 9 miembros”) o 10 átomos anulares (“heteroarilo de 10 miembros”), y que contiene al menos un heteroátomo que puede ser idéntico o diferente, siendo dicho heteroátomo tal como oxígeno, nitrógeno o azufre, y puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico y, además en cada caso, puede estar benzocondensado. Particularmente, heteroarilo se selecciona de tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo etc., y sus benzoderivados, tales como, por ejemplo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, etc.; o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc., y sus benzoderivados, tales como, por ejemplo, quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, etc.; o azocinilo, indolizinilo, purinilo, etc., y y sus benzoderivados; o cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo, u oxepinilo, 1,4-benzodioxanilo, etc. Preferiblemente, heteroarilo se selecciona de heteroarilo monocíclico, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros.
La expresión “heteroarilo de 5 miembros” se entiende preferiblemente que significa un sistema anular monoaromático, monovalente, aromático, que tiene 5 átomos anulares y que contiene al menos un heteroátomo que puede ser idéntico o diferente, siendo dicho heteroátomo tal como oxígeno, nitrógeno o azufre. Particularmente, “heteroarilo de 5 miembros” se selecciona de tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo.
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R8 representa un grupo seleccionado de
a) un grupo alquilo de C1-C10, que está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, en el que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; b) un grupo fenil-alquilo de C1-C3-, que está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno;
5 R9 representa un grupo alquilo de C1-C6; R10, R11 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de C1-C6-;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos. La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) o (Ia), en la que R1 representa un grupo alquilo de C1-C6-;
10 R2 representa un grupo seleccionado de
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R3, R4 representan un átomo de hidrógeno; R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o -C(O)NR10R11; R6, R7 representan, independientemente entre sí, un hidrógeno o un átomo de flúor;
15 R8 representa un grupo alquilo de C1-C10; R10, R11 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6-;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos. La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) o (Ia), en la que R1 representa un grupo alquilo de C1-C6;
20 R2 representa un grupo seleccionado de
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R3, R4 representan un átomo de hidrógeno; R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o -C(O)NR10R10; R6, R7 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
25 R8 representa un grupo alquilo de C1-C10; R10, R11 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de C1-C6-;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) o (Ia), en la que
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ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidro-2H-piranilo, fenilo, piridinilo, tiazolilo, oxazolilo, en el que dicho grupo fenilo
o piridinilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados de un átomo de flúor o un átomo de cloro, ciano, metilo, o trifluorometilo; b) un grupo (2H2)metilo sustituido con un grupo (2H5)fenilo;
5 c) un grupo fenilo; d) un grupo bencilo, cuyo anillo fenílico está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metilo o trifluorometilo-;
e) un grupo piridin-2-ilmetilo-, piridina la cual está opcionalmente sustituida con un átomo de flúor;
10 f) un grupo piridin-3-ilmetilo-, piridina la cual está opcionalmente sustituida con un átomo de flúor; g) un grupo piridin-4-ilmetilo-, piridina la cual está opcionalmente sustituida con un átomo de flúor; h) un grupo tiazolilmetilo-; i) un grupo oxazolilmetilo-
R9 representa un grupo metilo o etilo; 15 R10, R11 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de hidrógeno, metilo;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos. La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) o (Ia), en la que R1 representa un grupo seleccionado de metilo, tetrahidro-2H-piranilo; R2 representa un grupo seleccionado de
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R3, R4 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, 25 -C(O)NR10R11, metilo;
R6, R7 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro;
R8 representa un grupo seleccionado de
a) un grupo metilo, que está opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado del grupo que
30 consiste en ciclohexilo, tetrahidro-2H-piranilo, fenilo, en el que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados de un átomo de flúor o de un átomo de cloro;
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R4 representa un átomo de hidrógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano o -C(O)NR10R11; R6, R7 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; R8 representa un grupo seleccionado de
5 a) un grupo metilo, que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en etinilo, propinilo; b) un grupo etilo; R10
representa un átomo de hidrógeno; R11
representa un grupo metilo;
10 o sus sales, solvatos o sales de solvatos. La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) o (Ia), en la que R1 representa un grupo metilo; R2 representa un grupo seleccionado de
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15 R3, R4 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, de flúor o de cloro; R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R11; R6, R7 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor; 20 R8 representa un grupo seleccionado de a) un grupo metilo, que está opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado del grupo que
consiste en ciclohexilo y fenilo, en el que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con un átomo de flúor; b) un grupo bencilo, que está opcionalmente sustituido con un átomo de flúor;
25 R9 representa un grupo metilo o etilo; R10, R11 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de hidrógeno o metilo;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos. La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) o (Ia), en la que R1 representa un grupo metilo;
30 R2 representa un grupo seleccionado de
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R3, R4 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, de flúor o de cloro; R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11; R6, R7 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de
5 flúor; R8 representa un grupo seleccionado de
a) un grupo metilo, que está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, en el que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con un átomo de flúor; b) un grupo bencilo, que está opcionalmente sustituido con un átomo de flúor;
10 R9 representa un grupo metilo o etilo; R10, R11 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de hidrógeno o metilo;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos. La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) o (Ia), en la que R1 representa un grupo metilo;
15 R2 representa un grupo seleccionado de
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R3, R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno; R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, -C(O)NR10R11; R6, R7 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
20 R8 representa un grupo metilo; R10, R11 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de hidrógeno, metilo;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos. La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) o (Ia), en la que R1 representa un grupo metilo;
25 R2 representa un grupo seleccionado de
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R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o ciano;
R6, R7 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R8 representa un grupo seleccionado de metilo o bencilo;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos. La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (Ia)
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en la que R1 representa un grupo metilo; 10 R2 representa un grupo seleccionado de 2-metoxifenilo-, 4-fluoro-2-metoxifenilo-, 5-fluoro-2-metoxifenilo-, 2(benciloxi)-4-fluorofenilo-, 4,5-difluoro-2-metoxifenilo-, 4-cloro-2-metoxifenilo, 2-[(4-fluorobencil)oxi]fenilo-, 2(ciclohexilmetoxi)-4-fluorofenilo-, 4-fluoro-2-[(4-fluorobencil)oxi]fenilo-; 2-[(3,4-diclorobencil)oxi]fenilo-, 2-(1ciclopentiletoxi)-4-fluorofenilo-, 3-cloro-2-metoxifenilo-, 2-fenoxifenilo-; R3 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro;
15 R4 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro; R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, -C(O)R9, -C(O)OR9, metilo; R9 representa metilo o etilo;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos. La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (Ia)
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20 en la que R1 representa un grupo metilo; R2 representa un grupo seleccionado de 2-metoxifenilo-, 4-fluoro-2-metoxifenilo-, 5-fluoro-2-metoxifenilo-, 2(benciloxi)-4-fluorofenilo-, 4,5-difluoro-2-metoxifenilo-, 4-cloro-2-metoxifenilo-, 2-[(4-fluorobencil)oxi]fenilo-, 225 (ciclohexilmetoxi)-4-fluorofenilo-, 4-fluoro-2-[(4-fluorobencil)oxi]fenilo-; 2-[(3,4-diclorobencil)oxi]fenilo-, 2-(1ciclopentiletoxi)-4-fluorofenilo-; R3 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro; R4 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro; R5 representa un átomo de hidrógeno; 30 o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
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en la que R1 representa un grupo seleccionado de metilo; R2 representa un grupo seleccionado de 4-fluoro-2-metoxifenilo-, 5-fluoro-2-metoxifenilo-, 4,5-difluoro-2
metoxifenilo-; R3, R4 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos. La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (Ia)
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en la que R1 representa un grupo seleccionado de metilo; R2 representa un grupo seleccionado de 4-fluoro-2-metoxifenilo-, 4,5-difluoro-2-metoxifenilo-; R3, R4 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno;
15 R5 representa un átomo de hidrógeno;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos. En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (Ib)
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en la que
20 R1 representa un grupo metilo; R3 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un átomo de cloro; R4 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
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En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o (Ia), en la que R6 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o (Ia), en la que R6 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o (Ia), en la que R6 está en posición para del sustituyente fenílico en la posición 4 del núcleo de 1, 3, 5-triazina y representa un átomo de flúor.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o (Ia), en la que
R6 está en posición para del sustituyente fenílico en la posición 4 del núcleo de 1,3,5-triazina y representa un átomo de flúor;
R7 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o (Ia), en la que R7 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, alquilo de C1-C2-, alcoxi de C1-C2-, halo-alquilo de C1-C2-, fluoroalcoxi de C1-C2-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o (Ia), en la que R7 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o cloro.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o (Ia), en la que R7 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o (Ia), en la que R7 representa un átomo de flúor.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o (Ia), en la que R7 representa un átomo de cloro.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o (Ia), en la que R7 es un átomo de hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o (Ia), en la que R6 está en posición para del sustituyente fenílico en la posición 4 del núcleo de 1,3,5-triazina y R6 representa un átomo de flúor, y en la que R7 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C2-, haloalquilo de C1-C2-, fluoroalcoxi de C1-C2-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o (Ia), en la que R6 está en posición para del sustituyente fenílico en la posición 4 del núcleo de 1,3,5-triazina y R6 representa un átomo de flúor, y en la que R7 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o (Ia), en la que R6 está en posición para del sustituyente fenílico en la posición 4 del núcleo de 1,3,5-triazina y R6 representa un átomo de flúor, y en la que R7 representa un átomo de hidrógeno.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o (Ia), en la que R6 está en posición para del sustituyente fenílico en la posición 4 del núcleo de 1,3,5-triazina y R6 representa un átomo de flúor, y en la que R7 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o (Ia) o (Ib), en la que R8 representa un grupo alquilo de C1-C2, que está opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo de C3-C7-, heterociclilo-, fenilo, en el que dicho grupo cicloalquilo de C3-C7-, heterociclilo-o fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados de halógeno.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o (Ia) o (Ib), en la que R8 representa un grupo metilo, que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fenilo, en el que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados de un átomo de flúor o de un átomo de cloro.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o (Ia) o (Ib), en la que R8 representa un grupo metilo, que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo, en el que dicho grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados de un átomo de flúor o de un átomo de cloro.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o (Ia) o (Ib), en la que R8 representa un grupo metilo.
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(rac)-{[3-({4-[5-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]-1,3,5-triazin-2-il)}amino)bencil](metil)óxido-6sulfaniliden}carbamato de etilo, (rac)-[metil(óxido)(3-{[4-(2-fenoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)-6-sulfaniliden]carbamato de etilo, (rac)-[(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]cianamida, [(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]cianamida; enantiómero 1,
[(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]cianamida; enantiómero 2, (rac)-[(3-fluoro-5-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo,
(rac)-4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-fluoro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina, 4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-fluoro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina, enantiómero 1, 4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-fluoro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina, enantiómero 2, (rac)-4-[2-(Ciclohexilmetoxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina, (rac)-4-{4-Fluoro-2-[(4-fluorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina, (rac)-4-{4-Fluoro-2-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)-metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina, (rac)-4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-(3-{[S-(tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonimidoil)]metil}-fenil)-1,3,5-triazin-2-amina, (rac)-N-4-Cloro-3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-amina, (rac)-[{3-[(4-{2-[(3,4-diclorobencil)oxi]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]bencil}(metil)-óxido-6-sulfaniliden]carbamato de
etilo, (rac)-4-{2-[(3,4-Diclorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina, (rac)-4-(4-Fluoro-2-{[(2H5)fenil(2H2)metil]oxi}fenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-fenil}-1,3,5-triazin-2-amina, 4-[2-(1-ciclopentiletoxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina, (rac)-N-3-Cloro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-amina, (rac)-4-[4-Fluoro-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina, (rac)-4-[4-Fluoro-2-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina, (rac)-4-[4-Fluoro-2-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina, (rac)-4-[4-Fluoro-2-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina, 4-{4-Fluoro-2-[1-(4-fluorofenil)etoxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina, mezcla de 4
estereoisómeros, (rac)-[(3-Fluoro-5-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)(metil-6-sulfaniliden]cianamida, [(3-Fluoro-5-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)(metil-6-sulfaniliden]cianamida; enantiómero
1,
[(3-Fluoro-5-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)(metil-6-sulfaniliden]cianamida; enantiómero 2, (rac)-4-[2-(But-2-in-1-il)oxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina, 4-[2-(But-2-in-1-il)oxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1, 4-[2-(But-2-in-1-il)oxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2, (rac)-4-[2-(2-Ciclopropil)etoxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina, (rac)-4-[4-Fluoro-2-(prop-2-in-1-il)oxi)fenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina, 4-[4-Fluoro-2-(prop-2-in-1-il)oxi)fenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1,
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Las sulfoximinas de fórmula (6) no protegidas en N se pueden preparar mediante desprotección de sulfoximinas Nprotegidas de fórmula (5). Se prefiere el uso de etanolato de sodio en etanol a 60ºC (véase por ejemplo: U. Lucking et al, documento WO2005/37800).
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5 (fórmula I), R5 = C(O)OEt) 6 (fórmula (I), R5 = H)
Por lo tanto, la invención se refiere además a un método para la preparación de los compuestos de fórmula (I) o (Ia)
o (Ib) según la presente invención, en la que R5 es un átomo de hidrógeno (idéntico a las sulfoximinas no protegidas en N de fórmula (6) mostradas anteriormente), según la invención, método en el cual el grupo -C(O)O-etilo de un compuesto N-protegido de fórmula (5)
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en la que R1, R2 R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) o (Ia) o (Ib),
se desprotege según métodos conocidos en la técnica,
proporcionando así un compuesto de fórmula general (I) o (Ia) o (Ib) según la invención, en la que R5 es un átomo de hidrógeno, y
15 los compuestos resultantes (las sulfoximinas no protegidas en N de fórmula (6) mostradas anteriormente) se hacen reaccionar opcionalmente, si es apropiado, con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos hasta los solvatos, sales y/o los solvatos de las sales de los mismos.
La invención se refiere además a un método para la preparación de los compuestos de fórmula (I) o (Ia) o (Ib) según la presente invención, en la que R5 es -C(O)O-etilo (idéntico a las sulfoximinas N-protegidas de fórmula (5)
20 mostradas anteriormente), método en el cual un compuesto intermedio de fórmula (3),
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en la que R1, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) o (Ia) o (Ib), se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (4)
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Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura por debajo de 0ºC de tal manera que la mezcla de reacción se mantiene homogénea. Las condiciones preferidas usan una base adicional como por ejemplo trietilamina
o N,N-diisopropiletilamina. La reacción está terminada preferiblemente después de 1 a 6 horas.
Las anilinas de fórmula (2) se pueden preparar mediante los siguientes procedimientos:
La reacción de cloruros o bromuros de bencilo adecuados de fórmula (7) con tioles adecuados de fórmula (8) en condiciones básicas produce los tioéteres correspondientes de fórmula (9) (véase, por ejemplo: Sammond et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3519).
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La oxidación de tioéteres de fórmula (9) da los sulfóxidos correspondientes de fórmula (10). La oxidación se puede 10 llevar a cabo análogamente a procedimientos conocidos (véanse por ejemplo: (a) M.H. Ali et al, Synthesis 1997, 764;
(b) M.C. Carreno, Chem. Rev. 1995, 95, 1717; (c) I. Patel et al, Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 225; (d) N. Khiar et al, Chem. Rev. 2003, 103, 3651). Refiérase al uso descrito aquí de ácido peryódico y cloruro de hierro(III).
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La iminación catalizada por rodio de los sulfóxidos de fórmula (10), seguido de la desprotección, da las sulfoximinas 15 no protegidas en N correspondientes de fórmula (11) (véase por ejemplo: Bolm et al, Org. Lett. 2004, 6, 1305).
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La introducción de un grupo protector adecuado conduce a sulfoximinas N-protegidas de fórmula (12) (véase por ejemplo: Lucking et al, documento WO 2005/037800).
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20 La reducción del grupo nitro da finalmente las anilinas deseadas de fórmula (2). La reducción se puede preparar análogamente a procedimientos conocidos (véanse por ejemplo: (a) Sammond et al; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3519; (b) R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, Nueva York, 1989, 411-415).
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Se añadió una disolución de cloruro de titanio(III) (alrededor de 15% en alrededor de 10% ácido clorhídrico, 118 ml; Merck Schuchardt OHG) a una disolución agitada de (rac)-[metil(3-nitrobencil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo (5,0 g; 17,5 mmoles) en THF (220 ml) a temperatura ambiente. El lote se agitó durante 18 horas. Añadiendo
5 una disolución 2N de hidróxido de sodio, el valor del pH de la mezcla de reacción, que se enfrió con un baño de hielo, se elevó hasta 8. El lote se saturó con cloruro de sodio sólido, y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron, y se concentraron para dar el producto deseado (4,2 g) que se usó sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO, 300K)  = 7,00 (m, 1H), 6,53 (m, 3H), 5,18 (br, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,08 (s, 10 3H). 1,13 (tr, 3H).
Preparación del Intermedio 1.7:
(rac)-[{3-[(4-Cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino]bencil}(metil)óxido-6-sulfaniliden]-carbamato de etilo:
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Se añadió DIPEA (3,1 ml; 17,8 mmoles) a una disolución agitada de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (1,34 g; 8,9 mmoles)
15 en THF/i-PrOH (1:1; 18 ml) a -40ºC. Después, se añadió una disolución de (rac)-[(3-aminobencil)(metil)óxido-6sulfaniliden]carbamato de etilo (2,29 g; 8,9 mmoles) en THF/i-PrOH (1:1; 9 ml) a esta temperatura. Con agitación, la temperatura de la mezcla de reacción se elevó lentamente durante 3 horas hasta 0ºC. El lote se concentró para dar el producto bruto (4,9 g), que se usó sin purificación adicional.
Sistema:
Waters Acquity UPLC-MS: Manipulador de Disolvente Binario, Manipulador/Organizador de muestras, Manipulador de columna, PDA, ELSD, SQD 3001
Columna:
Acquity UPLC BEH C18 1,7 50 x 2,1mm
Disolvente:
A1 = H2O + 0,1% de HCOOH
B1 = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1,6 min. 1-99% de B, 1,6-2,0 min. 99% de B
Caudal:
0,8 ml/min.
Temperatura:
60ºC
Inyección:
2,0 l
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm  Peaktable
ELSD
Método:
MS ESI+, ESI-Switch
A1 + B1 = C:\MassLynx\Mass_160_1000.flp
Retención:
0,88 min.
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Temperatura:
60ºC
Inyección:
2,0 l
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm  Peaktable
ELSD
Método:
MS ESI+, ESI-Switch
A2 + B1 = C:\MassLynx\NH3_Mass_100_1000.olp
Sistema:
Waters Acquity UPLC-MS: Manipulador de Disolvente Binario, Manipulador/Organizador de muestras, Manipulador de columna, PDA, ELSD, SQD 3001
Retención
1,13 min.
MS(ES-):
m/z = 283 [M+H]
Preparación del Intermedio 2.2: (rac)-4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(metilsulfinil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
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5 El Intermedio 2.2 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 42, usando (rac)-4-cloro-N-{3-[(metilsulfinil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina y ácido (4-fluoro-2-metoxifenil)borónico bruto (Aldrich Chemical Company Inc). El lote se purificó mediante cromatografía en columna (DCM/EtOH 95:5) para dar el producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,82 (s, 1H), 7,95 (br, 1H), 7,74 (br, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,05 (m, 10 1H), 6,77 (m, 2H), 4,07 (d, 1H), 3,95 (m, 4H), 2,49 (s, 3H).
Preparación del producto final
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (2,5 ml) gota a gota a un lote agitado de azida sódica (0,61 g; 9,4 mmoles) y ((rac)-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(metilsulfinil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina (1,75 g; 4,7 mmoles) en triclorometano (8,0 ml) a 0ºC. El lote se agitó durante 18 horas a 45ºC. Mientras se enfriaba en un baño de hielo, el
15 lote se diluyó cautelosamente con agua con hielo. El lote se diluyó adicionalmente con disolución saturada de cloruro de sodio y THF, antes de añadir bicarbonato de sodio sólido con agitación, para neutralizar el ácido. El lote se extrajo con THF (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución saturada de cloruro de sodio, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron para dar el producto deseado (1,79 g; 4,6 mmoles).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,80 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,15 (m, 20 1H), 6,75 (m, 2H), 4,39 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,71 (s, 1H).
Ejemplo 3 y 4:
(-)-4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina (enantiómero 1) y (+)-4-(4fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)-metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina (enantiómero 2)
La (rac)-4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina (véase el ejemplo 2) se 25 separó en los enantiómeros mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Dionex: Bomba P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detektor K-2501
Columna:
Chiralpak IC 5 m 250 x 20 mm
Disolvente:
Hexano/etanol 60:40 + 0,1% de dietilamina
Caudal:
40 ml/min.
Disolución:
2600 mg/44 ml de EtOH/DMSO 2:1
Inyección:
55 x 0,8 ml
Temperatura:
RT
Detección:
UV 254 nm
Tiempo de retención en min.
pureza en % Índice de rotación óptica
Ejemplo 3 Enantiómero 1
13,4-15,6 98,3 -5,2º+/-0,31º (c = 1,0000 g/100 ml de CHCl3) 20ºC o 17,9º +/-0,48º (c = 1,0000 g/100 ml de DMSO) 20ºC
Ejemplo 4 Enantiómero 2
15,6-17,8 95,5 2,3º +/-0,06º (c = 1,0000 g/100 ml de CHCl3) 20ºC o -14,0º +/-0,40º (c = 1,0000 g/100 ml de DMSO) 20ºC
Enantiómero 1: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,80 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,39 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,71 (s, 1H).
Enantiómero 2: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,80 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,40 (m, 5 1H), 7,15 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,39 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,71 (s, 1H).
Debido a su índice negativo de rotación óptica en cloroformo, el Enantiómero 1 también se denomina como (-)-4-(4fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina. El Enantiómero 2 también se denomina como (+)-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)-metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina.
Ejemplo 5:
10 (rac)-{[3-({4-[2-(benciloxi)-4-fluorofenil]-1,3,5-triazin-2-il}amino)bencil](metil)óxido-6-sulfaniliden}carbamato de etilo
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El Ejemplo 5 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 1, usando (rac)[{3-[(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino]bencil}(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo bruto y ácido [2-(benciloxi)4-fluorofenil]borónico (ABCR GmbH & Co. KG). El lote se purificó mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 1% de B, 1-8 min. 1-99% de B, 8-10 min. 99% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
Máx. 250 mg/máx. 2,5 ml de DMSO o. DMF
Inyección:
1 x 2,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,82 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,31 (m, 4H), 7,12 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,16 (q, 2H), 2,96 (s, 3H), 1,30 (tr, 3H).
Ejemplo 6:
(rac)-4-[2-(Benciloxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
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El Ejemplo 6 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 2, usando (rac){[3-({4-[2-(benciloxi)-4-fluorofenil]-1,3,5-triazin-2-il}amino)bencil](metil)óxido-6-sulfaniliden}carbamato de etilo. El lote se purificó mediante cromatografía en columna (DCM/EtOH 95:5).
10 RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,82 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,32 (m, 4H), 7,12 (m, 1H), 6,79 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,33 (d, 1H), 4,21 (d, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,69 (s, 1H).
Ejemplo 7 y 8:
(-)-4-[2-(Benciloxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina (enantiómero 1) y (+)-4[2-(benciloxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)-metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina (enantiómero 2)
15 La (rac)-4-[2-(benciloxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina se separó en los enantiómeros mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Dionex: Bomba P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detektor K-2501
Columna:
Chiralpak IC 5 m 250 x 30 mm
Disolvente:
Hexano/etanol 50:50 + 0,1% de dietilamina
Caudal:
30 ml/min.
Disolución:
52 mg/1,5 ml de EtOH/MeOH 1:1
Inyección:
2 x 0,75 ml
Temperatura:
RT
Detección:
UV 254 nm
Tiempo de retención en min.
pureza en % Índice de rotación óptica
imagen71
Inyección:
2 x 1 ml
Temperatura:
RT
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, intervalo de barrido 160-1000 m/z
ELSD
Retención
7,57 -8,00 min.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,81 (s, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,72 (s, 1H).
Ejemplo 11:
(rac)-[(3-{[4-(4-Cloro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo
imagen72
El Ejemplo 11 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 1, usando (rac)[{3-[(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino]bencil}(metil)óxido-6-sulfaniliden]-carbamato de etilo bruto y ácido (4-cloro-2metoxifenil)borónico (ABCR GmbH & Co. KG). El lote se purificó mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 1% de B, 1-8 min. 1-99% de B, 8-10 min. 99% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
Máx. 250 mg/máx. 2,5 ml de DMSO o. DMF
Inyección:
1 x 2,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,82 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,75 (br, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 4,73 (m, 2H), 4,16 (q, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 1,30 (tr, 3H).
Ejemplo 12:
(rac)-4-(4-Cloro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina El Ejemplo 12 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 2, usando (rac)[(3-{[4-(4-cloro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo. El lote se purificó mediante HPLC preparativa.
imagen73
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 1% de B, 1-8 min. 1-99% de B, 8-10 min. 99% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
Máx. 250 mg/máx. 2,5 ml de DMSO o. DMF
Inyección:
1 x 2,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z

Ejemplo 13 y 14:
5
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,80 (s, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,39 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 4,39 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,96 (s, 3H). 2,39 (br, 1H).
Enantiómeros de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
10 La (rac)-4-(4-cloro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina se separó en los enantiómeros mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Agilent: Prep 1200, 2 x Prep Pump, DLA, MWD, Prep FC
Columna:
Chiralpak IC 5 m 250 x 20 mm
Disolvente:
Etanol/metanol 65:35 + 0,1% de DEA
Caudal:
12 ml/min.
Disolución:
34 mg/1,5 ml de MeOH/DMSO 2:1
Inyección:
5 x 0,3 ml
Temperatura:
RT
Detección:
MWD 254 nm
Tiempo de retención en min.
pureza en %
Ejemplo 13 Enantiómero 1
7,8-8,4 > 99,9
Ejemplo 14 Enantiómero 2
8,4-9,4 >95 %
Enantiómero 1: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,80 (s, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,39 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 4,39 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,39 (br, 1H).
Enantiómero 2: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,80 (s, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,39 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 4,39 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,39 (br, 1H).
Ejemplo 15:
(rac)-1-[(3-{[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]-3-metilurea
imagen74
Se añadió isocianatometano (7,6 l; 0,13 mmoles) a una disolución de (rac)-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S
10 metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina (50 mg; 0,13 mmoles) en DMF (2,0 ml) y trietilamina (18,0 l; 0,13 mmoles) a temperatura ambiente. El lote se agitó durante 5 horas antes de añadir más isocianatometano (3,8 l; 0,07 mmoles). Tras 72 horas el lote se diluyó con bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman, y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativapara dar el producto deseado (34 mg; 0,08 mmoles)
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 1% de B, 1-8 min. 1-99% de B, 8-10 min. 99% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
Máx. 250 mg/máx. 2,5 ml de DMSO o. DMF
Inyección:
1 x 2,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,81 (s, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,41 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 5,04 (br, 1H), 4,83 (d, 1H), 4,64 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,78 (d, 3H).
(-)-1-[(3-{[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]-3-metilurea (enantiómero 1) y (+)-1-[(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]-3metilurea (enantiómero 2)
La (rac)-1-[(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il] amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]-3-metilurea se separó en los enantiómeros mediante HPLC preparativa.

Ejemplo 16 y 17:
Sistema:
Dionex: Bomba P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detektor K-2501
Columna:
Chiralpak IA 5 m 250 x 30 mm
Disolvente:
Etanol/metanol 50:50
Caudal:
30 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
26 mg/1,5 ml de EtOH/MeOH 1:1
Inyección:
1 x 1,5 ml
Detección:
UV 254 nm
Tiempo de retención en min.
pureza en % Índice de rotación óptica
Ejemplo 16 Enantiómero 1
27,5-35,5 98,9 -25,1º +/-0,19º (c = 1,0000 g/100 ml de CHCl3) 20ºC
Ejemplo 17 Enantiómero 2
37,0-50,3 99,2 18,7º +/-0,10º (c = 1,0000 g/100 ml de CHCl3) 20ºC
Enantiómero 1: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,81 (s, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,41 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 5,04 (br, 1H), 4,83 (d, 1H), 4,64 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,78 (d, 3H). Enantiómero 2: RMN 1H (400
10 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,81 (s, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,41 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 5,04 (br, 1H), 4,83 (d, 1H), 4,64 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,78 (d, 3H).
Ejemplo 18:
(rac)-[(3-{[4-(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)-óxido-6-sulfaniliden]carbamato
de etilo
imagen75
El Ejemplo 18 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 1, usando (rac)[{3-[(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino]bencil}(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo bruto y ácido (2,2-difluoro1,3-benzodioxol-4-il)borónico (Combi Blocks Inc.). El lote se purificó mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
imagen76
imagen77
Ejemplo 22 Enantiómero 1
6,1 -7,2 >99 %
Ejemplo 23 Enantiómero 2
8,6 -10,2 >99 %
Enantiómero 1: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,84 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,28 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,70 (br, 1H).
Enantiómero 2: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,84 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,28 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,70 (br, 1H).
Ejemplo 24:
(rac)-N-[(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]acetamida
imagen78
Se añadió cloruro de acetilo (10,1 l; 0,14 mmoles) a una disolución de (rac)-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S
10 metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina (50 mg; 0,13 mmoles) en DCM (1,5 ml) y trietilamina (45,0 l; 0,32 mmoles) a 0ºC. Se retiró el baño de hielo, y el lote se agitó durante 23 horas antes de añadir más cloruro de acetilo (4,0 l; 0,06 mmoles). Después de 24 horas se añadió más cloruro de acetilo (5,0 l; 0,07 mmoles), y el lote se agitó durante 3 horas antes de diluirlo con agua, y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman, y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el
15 producto deseado (35 mg; 0,08 mmoles).
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 1% de B, 1-8 min. 1-99% de B, 8-10 min. 99% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
Máx. 250 mg/máx. 2,5 ml de DMSO o. DMF
Inyección:
1 x 2,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
RMN 1H (400 MHz, CDKl3, 300K)  = 8,82 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,79 (m, 2H), 4,78 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
Ejemplo 25:
20 (rac)-[(3-{[4-(2-Metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden] carbamato de etilo El Ejemplo 25 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 1, usando (rac)[{3-[(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino]bencil}(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo bruto y ácido (2metoxifenil)borónico (Aldrich Chemical Company Inc.). El lote se purificó mediante HPLC preparativa.
imagen79
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 1% de B, 1-8 min. 1-99% de B, 8-10 min. 99% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
Máx. 250 mg/máx. 2,5 ml de DMSO o. DMF
Inyección:
1 x 2,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,82 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 1,30 (tr, 3H).
Ejemplo 26:
(rac)-4-(2-Metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen80
10
El Ejemplo 26 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 2, usando (rac)[(3-{[4-(2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]-carbamato de etilo. Tras el tratamiento acuoso no se necesitó purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,83 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,41 (m, 15 1H), 7,16 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,70 (s, 1H).
Ejemplo 27 y 28:
Enantiómeros de 4-(2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
La (rac)-4-(2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina se separó en los enantiómeros mediante HPLC preparativa:
imagen81
Columna:
Chiralcel OJ-H 5 m 250 x 20 mm
Disolvente:
Etanol/metanol 50:50 + 0,1% de DEA
Caudal:
16 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
59 mg/0,6 ml de EtOH
Inyección:
2 x 0,3 ml
Detección:
MWD 254 nm
Tiempo de retención en min.
pureza en %
Ejemplo 27 Enantiómero 1
11,7 -12,2 >99 %
Ejemplo 28 Enantiómero 2
7,5 -7,9 >99 %
Enantiómero 1: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,83 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,70 (s, 1H).
Enantiómero 2: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,83 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,70 (s, 1H).
Ejemplo 29:
(rac)-[(3-{[4-(3,4-dihidro-2H-cromen-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo
imagen82
El Ejemplo 29 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 1, usando (rac)10 [{3-[(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino]bencil}(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo bruto y ácido 3,4-dihidro-2Hcromen-8-ilborónico (Parkway Scientific LLC). El lote se purificó mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 1% de B, 1-8 min. 1-99% de B, 8-10 min. 99% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
Máx. 250 mg/máx. 2,5 ml de DMSO o. DMF
Inyección:
1 x 2,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,84 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,74 (br, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,30 (tr, 2H), 4,17 (q, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,89 (tr, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,31 (tr, 3H).
Ejemplo 30:
(rac)-4-(3,4-Dihidro-2H-cromen-8-il)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen83
El Ejemplo 30 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 2, usando (rac)[(3-{[4-(3,4-dihidro-2H-cromen-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]amino; bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo. Tras el tratamiento acuoso no se necesitó purificación adicional.
10 RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,83 (s, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,49 (br, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 4,30 (m, 4H), 2,94 (s, 3H), 2,88 (tr, 2H), 2,69 (s, 1H), 2,10 (m, 2H).
Enantiómeros de 4-(3,4-dihidro-2H-cromen-8-il)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
La (rac)-4-(3,4-Dihidro-2H-cromen-8-il)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina se separó en los 15 enantiómeros mediante HPLC preparativa.

Ejemplo 31 y 32:
Sistema:
Agilent: Prep 1200, 2 x Prep Pump, DLA, MWD, Prep FC
Columna:
Chiralcel OJ-H 5 m 250 x 20 mm
Disolvente:
Etanol/metanol 50:50 + 0,1% de DEA
Caudal:
16 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
46 mg/0,6 ml de MeOH
Inyección:
2 x 0,3 ml
Detección:
MWD 254 nm
Tiempo de retención en min.
pureza en %
Ejemplo 31 Enantiómero 1
7,0-8,1 >99 %
Ejemplo 32 Enantiómero 2
10,0-11,3 >99 %
Enantiómero 1: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,83 (s, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,49 (br, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 4,30 (m, 4H), 2,94 (s, 3H), 2,88 (tr, 2H), 2,69 (s, 1H), 2,10 (m, 2H). Enantiómero 2: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,83 (s, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,49 (br, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 4,30 (m,
20 4H), 2,94 (s, 3H), 2,88 (tr, 2H), 2,69 (s, 1H), 2,10 (m, 2H).
Ejemplo 33:
(rac)-[(3-{[4-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-7-il)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo
imagen84
El Ejemplo 33 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 1, usando (rac)[{3-[(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino]bencil}(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo bruto y ácido (2,3-dihidro-1benzofuran-7-il)borónico (ChemBridge Corporation). El lote se purificó mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 1% de B, 1-8 min. 1-99% de B, 8-10 min. 99% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
Máx. 250 mg/máx. 2,5 ml de DMSO o. DMF
Inyección:
1 x 2,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,85 (s, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 4,80 (tr, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 3,29 (tr, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,31 (tr, 3H). 10 Ejemplo 34: (rac)-4-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-7-il)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen85
El Ejemplo 34 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 2, usando (rac)[(3-{[4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo. 15 Tras el tratamiento acuoso no se necesitó purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,85 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,76 (br, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 4,81 (tr, 2H), 4,40 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 3,29 (tr, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,72 (s, 1H).
Ejemplo 35 y 36:
Enantiómeros de 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
20 La (rac)-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina se separó en los enantiómeros mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Agilent: Prep 1200, 2 x Prep Pump, DLA, MWD, Prep FC
Columna:
Chiralpak IA 5 m 250 x 20 mm
Disolvente:
Etanol/metanol 50:50 + 0,1% de DEA
Caudal:
15 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
74 mg/0,9 ml de DMSO
Inyección:
3 x 0,3 ml
Detección:
MWD 254 nm
Tiempo de retención en min.
pureza en %
Ejemplo 35 Enantiómero 1
9,1 -10,5 >97 %
Ejemplo 36 Enantiómero 2
10,8-15,8 >95 %
Enantiómero 1: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,85 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,76 (br, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 4,81 (tr, 2H), 4,40 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 3,29 (tr, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,72 (s, 1H).
5 Enantiómero 2: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,85 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,76 (br, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 4,81 (tr, 2H), 4,40 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 3,29 (tr, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,72 (s, 1H).
Ejemplo 37:
(rac)-[(3-{[4-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)-óxido-6-sulfaniliden]carbamato 10 de etilo
imagen86
El Ejemplo 37 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 1, usando (rac)[{3-[(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino]bencil}(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo bruto y ácido 2,3-dihidro1,4-benzodioxin-5-ilborónico (Combi Blocks Inc.). El lote se purificó mediante cromatografía en columna (DCM/EtOH
15 95:5).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,85 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 4,74 (m, 2H), 4,37 (m, 4H), 4,17 (q, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,31 (tr, 3H).
Ejemplo 38:
(rac)-4-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen87
El Ejemplo 38 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 2, usando (rac)[(3-{[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo. Tras el tratamiento acuoso no se necesitó purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,84 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 4,38 (m, 5H), 4,26 (d, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,72 (s, 1H).
Enantiómeros de 4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
La (rac)-4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina se separó en los enantiómeros mediante HPLC preparativa.

Ejemplo 39 y 40:
Sistema:
Agilent: Prep 1200, 2 x Prep Pump, DLA, MWD, Prep FC
Columna:
Chiralcel OJ-H 5 m 250 x 20 mm
Disolvente:
Etanol/metanol 50:50 + 0,1% de DEA
Caudal:
16 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
140 mg/1,5 ml de MeOH
Inyección:
5 x 0,3 ml
Detección:
MWD 254 nm
Tiempo de retención en min.
pureza en %
Ejemplo 39 Enantiómero 1
7,5 -9,0 >99 %
Ejemplo 40 Enantiómero 2
9,4-11,3 >98 %
Enantiómero 1: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,84 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 4,38 (m, 5H), 4,26 (d, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,72 (s, 1H).
10 Enantiómero 2: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,84 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 4,38 (m, 5H), 4,26 (d, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,72 (s, 1H).
Ejemplo 41:
(rac)-N-{3-[(N,S-Dimetilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-amina
imagen88
15 Se añadió formaldehído (17,9 l; 0,65 mmoles) a una disolución de (rac)-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina (50 mg; 0,13 mmoles) en ácido fórmico (1,0 ml) a temperatura ambiente. El lote se agitó a 80ºC durante 24 horas. Tras enfriar, el lote se diluyó con disolución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman, y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativapara dar el producto deseado (5
20 mg; 0,01 mmoles).
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 254, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,2% de NH3
B = MeOH
Gradiente:
0-1 min. 15% de B, 1-8 min. 15-60% de B, 8-8,1 min. 60-100% de B, 8,1-10 min. 100% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
59 mg/4,5 ml de DMSO
Inyección:
9x 0,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
ELSD
Retención:
5,6-5,8 min.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,81 (s, 1H), 7,94 (m, 1H),7,71 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,74 (s, 3H).
Ejemplo 42:
(rac)-[{3-[(4-{2-[(4-Fluorobencil)oxi]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]bencil}(metil)óxido-6-sulfaniliden] carbamato de etilo
imagen89
Un lote con (rac)-[{3-[(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino]bencil}(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo bruto (400 mg), ácido {2-[(4-fluorobencil)oxi]fenil}borónico (266 mg; 1,08 mmoles; Aldrich Chemical Company Inc.) y dicloruro de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (132 mg; 0,16 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (2,5 ml) y disolución 2M de 10 carbonato de potasio (1,1 ml) se desgasificó usando argón. El lote se agitó en argón durante 90 minutos a 100ºC. Tras enfriar, el lote se diluyó con DCM. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (DCM/etanol 95:5) para dar el producto deseado (134 mg; 0,25 mmoles).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,84 (s, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,42 (m, 5H), 7,12 (m, 3H), 7,09 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,16 (q, 2H), 2,95 (s, 3H), 1,30 (tr, 3H).
15 Ejemplo 43:
(rac)-4-{2-[(4-Fluorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen90
El Ejemplo 43 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 2 usando (rac)[{3-[(4-{2-[(4-fluorobencil)oxi]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]bencil}(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo. Tras 20 el tratamiento acuoso no se necesitó purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,83 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,42 (m, 5H), 7,04 (m, 5H), 5,16 (s, 2H), 4,34 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,70 (s, 1H).
Ejemplo 44:
(rac)-N-[(3-{[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]metanosulfonamida
imagen91
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (12,0 l; 0,16 mmoles) a una disolución de (rac)-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{3[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina (50,0 mg; 0,13 mmoles), trietilamina (21,6 l; 0,16 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (1,6 mg; 0,01 mmoles) en DCM (2,0 ml) a temperatura ambiente. El lote se agitó durante 23 5 horas antes de añadir más cloruro de metanosulfonilo (8,0 l; 0,10 mmoles). Después de 23 horas, se añadió más cloruro de metanosulfonilo (8,0 l; 0,10 mmoles). Después de 24 horas, se añadió más cloruro de metanosulfonilo (12,0 l; 0,16 mmoles). Finalmente, después de 48 horas, se añadió más cloruro de metanosulfonilo (20,0 l; 0,26 mmoles), y el lote se agitó durante otras 2 horas. El lote se diluyó con agua acuosa, y se extrajo con DCM (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman, y se concentraron. El residuo se purificó
10 mediante HPLC preparativapara dar el producto deseado (21 mg; 0,05 mmoles).
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 1% de B, 1-8 min. 1-99% de B, 8-10 min. 99% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
Máx. 250 mg/máx. 2,5 ml de DMSO o. DMF
Inyección:
1 x 2,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,82 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,06 (s, 3H).
Ejemplo 45:
15 (rac)-[(3-{[4-(3-Cloro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo
imagen92
El Ejemplo 45 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 42, usando (rac)[{3-[(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino]bencil}(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo bruto y ácido (3-cloro-2metoxifenil)borónico (Aalen Chemical Co., Ltd.). El lote se purificó mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 1% de B, 1-8 min. 1-99% de B, 8-10 min. 99% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
Máx. 250 mg/máx. 2,5 ml de DMSO o. DMF
Inyección:
1 x 2,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,85 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 4,75 (m, 2H), 4,17 (q, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 1,30 (tr, 3H).
Ejemplo 46:
(rac)-{[3-({4-[5-Fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]-1,3,5-triazin-2-il}-amino)bencil](metil)óxido-6sulfaniliden}carbamato de etilo
imagen93
El Ejemplo 46 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 42, usando (rac)[{3-[(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino]bencil}(metil)óxido-6-sulfaniliden]-carbamato de etilo bruto y ácido [5-fluoro-210 (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]borónico (FCH Group Company). El lote se purificó mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 1% de B, 1-8 min. 1-99% de B, 8-10 min. 99% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
Máx. 250 mg/máx. 2,5 ml de DMSO o. DMF
Inyección:
1 x 2,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
imagen94
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,83 (s, 1H), 7,89 (br, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 4,74 (m, 2H), 4,18 (q, 2H), 3,96 (m, 4H), 3,41 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,02 (br, 1H), 1,64 (m, 4H). 1,31 (tr, 3H).
Ejemplo 47:
(rac)-[Metil(óxido)(3-{[4-(2-fenoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)-6-sulfaniliden] carbamato de etilo
imagen95
El Ejemplo 47 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 42, usando (rac)[{3-[(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino]bencil}(metil)óxido-6-sulfaniliden]-carbamato de etilo bruto y ácido (2fenoxifenil)borónico (ABCR GmbH & CO. KG). El lote se purificó mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 1% de B, 1-8 min. 1-99% de B, 8-10 min. 99% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
Máx. 250 mg/máx. 2,5 ml de DMSO o. DMF
Inyección:
1 x 2,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO, 300K)  = 10,35 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,65 (br, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,26 (m, 4H), 7,03 (m, 3H), 6,89 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 3,93 (q, 2H), 3,12 (s, 3H), 1,09 (tr, 3H).
Ejemplo 48:
(rac)-[(3-{[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]cianamida
imagen96
Preparación del Intermedio 48.1: 4-Cloro-N-{3-[(metilsulfanil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen97
El Intermedio 48.1 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Intermedio 1.7, usando 3-[(metilsulfanil)metil]anilina (UkrOrgSynthesis Ltd.).
Sistema:
Waters Acquity UPLC-MS: Manipulador de Disolvente Binario, Manipulador/Organizador de muestras, Manipulador de columna, PDA, ELSD, SQD 3001
Columna:
Acquity UPLC BEH C18 1,7 50 x 2,1 mm
Disolvente:
A2 = H2O + 0,2% de NH3
B1 = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1,6 min. 1-99% de B, 1,6-2,0 min. 99% de B
Caudal:
0,8 ml/min.
Temperatura:
60ºC
Inyección:
2,0 l
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm  Peaktable
ELSD
Método:
MS ESI+, ESI-Switch A2 + B1 = C:\MassLynx\Mass_160_1000 BasicReport.flp
Sistema:
Waters Acquity UPLC-MS: Manipulador de Disolvente Binario, Manipulador/Organizador de muestras, Manipulador de columna, PDA, ELSD, SQD 3001
Retención
1,13 min.
MS(ES-):
m/z = 268 [M+H]
Preparación del Intermedio 48.2: 4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(metilsulfanil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen98
El Intermedio 48.2 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 1, usando 4cloro-N-{3-[(metilsulfanil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina bruta y ácido (4-fluoro-2-metoxifenil)borónico (Aldrich
10 Chemical Company Inc). El lote se purificó mediante cromatografía en columna (DCM/EtOH 95:5) para dar el producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,80 (s, 1H), 7,97 (br, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,77 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,02 (s, 3H).
Preparación del Intermedio 48.3:
15 (rac)-[(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)-6-sulfaniliden]cianamida Se añadió 2-bromo-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (150 mg; 0,84 mmoles) a una disolución de 4-(4-fluoro-2-metoxifenil)N-{3-[(metilsulfanil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina (200 mg; 0,56 mmoles), cianamida (31 mg; 0,73 mmoles) y 2metilpropan-2-olato de potasio (76 mg; 0,67 mmoles) en metanol (3,0 ml) a temperatura ambiente. El lote se agitó durante 2 horas antes de diluirlo con disolución acuosa de tiosulfato de sodio, y se extrajo con DCM (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman, y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado.
imagen99
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 1% de B, 1-8 min. 1-99% de B, 8-10 min. 99% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
Máx. 250 mg/máx. 2,5 ml de DMSO o. DMF
Inyección:
1 x 2,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,82 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,77 (m, 10 2H), 4,41 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,74 (s, 3H).
Preparación del producto final:
Se añadieron carbonato de potasio (84 mg; 0,61 mmoles) y ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (75 mg; 0,30 mmoles) a una disolución agitada de (rac)-[(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)-6sulfaniliden]cianamida (80 mg; 0,20 mmoles) en etanol (2,0 ml) a 0ºC. Se retiró el baño de hielo, y el lote se calentó
15 lentamente hasta la temperatura ambiente. El lote se agitó durante 22 horas a temperatura ambiente. El lote se diluyó con disolución acuosa de cloruro de sodio, y se extrajo con acetato de etilo (2x) y DCM (1x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman, y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado (10 mg; 0,03 mmoles).
Sistema:
Dionex: Bomba P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detektor K-2501
Columna:
Chiralpak IA 5 m 250 x 30 mm
Disolvente:
Metanol + 0,1% dietilamina
Caudal:
40 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
55 mg/2 ml de DMSO/MeOH 1:1
Inyección:
4 x 0,5 ml
Detección:
UV 280 nm
Retención:
8,0 -10,3 min.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,84 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 6,79 (m, 2H), 4,63 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,04 (s, 3H).
Enantiómeros de [(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]cianamida
La (rac)-[(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]cianamida se separó en los enantiómeros mediante HPLC preparativa:

Ejemplo 49 y 50:
Sistema:
Dionex: Bomba P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detektor K-2501
Columna:
Chiralpak IA 5 m 250 x 20 mm
Disolvente:
Etanol 100 (v/v)
Caudal:
20 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
48 mg/1,2 ml de DCM/MeOH 1:1
Inyección:
2 x 0,6 ml
Detección:
UV 254 nm
Tiempo de retención en min.
pureza en %
Ejemplo 49 Enantiómero 1
5,9 >99
Ejemplo 50 Enantiómero 2
9,5 >99
Enantiómero 1: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,84 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,19 (m, 10 1H), 6,79 (m, 2H), 4,63 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,04 (s, 3H).
Enantiómero 2: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,84 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 6,79 (m, 2H), 4,63 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,04 (s, 3H).
Ejemplo 51:
(rac)-[(3-Fluoro-5-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)-óxido-6-sulfaniliden]carbamato de 15 etilo
imagen100
Preparación del Intermedio 51.5: (rac)-[(3-Fluoro-5-nitrobencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo
imagen101
El Intermedio 51.5 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Intermedio 1.5,
usando (rac)-1-fluoro-3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-5-nitrobenceno. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,11 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 4,90 (d, 1H), 4,759 (d, 1H), 4,18 (q, 2H), 3,12 (s, 3H), 1,31 (tr, 3H).
Preparación del Intermedio 51.6: (rac)-[(3-Amino-5-fluorobencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo
imagen102
El Intermedio 51.6 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Intermedio 1.6, usando (rac)-[(3-fluoro-5-nitrobencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 6,49 (m, 3H), 4,58 (m, 2H), 4,17 (q, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,31 (tr, 3H). Preparación del Intermedio 51.7:
15 (rac)-[{3-[(4-Cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino]-5-fluorobencil}(metil)óxido-6-sulfaniliden] carbamato de etilo
imagen103
El Intermedio 51.7 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Intermedio 1.7, usando (rac)-[(3-amino-5-fluorobencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo.
Sistema:
Waters Acquity UPLC-MS: Manipulador de Disolvente Binario, Manipulador/Organizador de muestras, Manipulador de columna, PDA, ELSD, SQD 3001
Columna:
Acquity UPLC BEH C18 1,7 50 x 2,1mm
Disolvente:
A1 = H2O + 0,1% de HCOOH
B1 = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1,6 min. 1-99% de B, 1,6-2,0 min. 99% de B
Caudal:
0,8 ml/min.
Temperatura:
60ºC
Inyección:
2,0 l
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm  Peaktable
Sistema:
Waters Acquity UPLC-MS: Manipulador de Disolvente Binario, Manipulador/Organizador de muestras, Manipulador de columna, PDA, ELSD, SQD 3001
ELSD
Método:
MS ESI+, ESI-Switch A1 + B1 = C:\MassLynx\NH3_Mass_100_1000.olp
Retención:
0,94 min.
MS(ES+):
m/z = 388 [M+H]
Preparación del producto final:
El Ejemplo 51 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 42, usando (rac)[{3-[(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino]-5-fluorobencil}(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo bruto y ácido (4fluoro-2-metoxifenil)borónico (Aldrich Chemical Company Inc). El lote se purificó mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 254, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 30% de B, 1-8 min. 30-70% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
664 mg/7 ml de acetona
Inyección:
7 x 1 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
ELSD
Retención:
1,12 min.
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO, 300K)  = 10,65 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,32 (br, 1H), 8,00 (br, 1H), 7,48 (br, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 4,87 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 1,15 (tr, 3H).
Ejemplo 52:
10 (rac)-4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-fluoro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina El Ejemplo 52 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 2, usando (rac)[(3-fluoro-5-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo.
imagen104
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,79 (s, 1H), 8,10 (br, 2H), 7,92 (br, 1H), 7,20 (br, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 4,36 (d, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,01 (s, 3H).
Enantiómeros de 4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-fluoro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
La (rac)-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-fluoro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina se separó en los enantiómeros mediante HPLC preparativa:

Ejemplo 53 y 54:
Sistema:
Dionex: Bomba P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detektor K-2501
Columna:
Chiralpak IC 5 m 250 x 30 mm
Disolvente:
Hexano/etanol 70:30 (v/v)
Caudal:
40 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución
1860 mg/10,8 ml de THF/DMSO 9:1
Inyección
36 x 0,3 ml
Detección:
UV 280 nm
Tiempo de retención en min.
pureza en %
Ejemplo 53 Enantiómero 1
13,7-15,4 99,8
Ejemplo 54 Enantiómero 2
15,4-17,2 95,4
10 Enantiómero 1: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,79 (s, 1H), 8,10 (br, 2H), 7,92 (br, 1H), 7,20 (br, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 4,36 (d, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,01 (s, 3H).
Enantiómero 2: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,79 (s, 1H), 8,10 (br, 2H), 7,92 (br, 1H), 7,20 (br, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 4,36 (d, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,01 (s, 3H).
Ejemplo 55:
15 (rac)-4-[2-(Ciclohexilmetoxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen105
Preparación del Intermedio 55.1: (rac)-[(3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo
imagen106
El Intermedio 55.1 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 42, usando (rac)-[{3-[(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino]-5-fluorobencil}(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo bruto y ácido (2,4-difluorofenil)borónico (Aldrich Chemical Company Inc.). El lote se purificó mediante cromatografía en columna (DCM/EtOH 95:5).
5 RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,82 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,05 (br, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 4,76 (dd, 2H), 4,17 (q, 2H), 3,02 (s, 3H), 1,31 (tr, 3H).
Preparación del producto final:
Se añadió hidruro de sodio (60%; 3,2 mg; 0,08 mmoles) con agitación a una disolución de [(3-{[4-(2,4-difluorofenil)1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo (30,0 mg; 0,07 mmoles) en
10 ciclohexilmetanol (0,5 ml) a temperatura ambiente. El lote se agitó en argón a 50ºC durante 2 horas antes de añadir más hidruro de sodio (60%; 2,7 mg; 0,07 mmoles). Después de 20 horas se añadió más hidruro de sodio (60%; 2,7 mg; 0,07 mmoles), y el lote se agitó durante otras 5 horas. Tras enfriar, el lote se diluyó con acetato de etilo, y disolución diluida de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman, y se concentró. El producto deseado (10 mg; 0,02 mmoles) se aisló mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 1 % de B, 1-8 min. 1-99% de B, 8-10 min. 99% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
Máx. 250 mg/máx. 2,5 ml de DMSO o. DMF
Inyección:
1 x 2,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
15
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,83 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,84 (br, 1H), 7,72 (br, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,77 (m, 2H), 4,43 (d, 1H), 4,28 (d, 1H), 3,85 (d, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,73 (br, 1H), 1,78 (m, 6H), 1,15 (m, 5H).
Ejemplo 56:
20 (rac)-4-{4-Fluoro-2-[(4-fluorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen107
El Ejemplo 56 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 55, usando (rac)[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y (4fluorofenil)metanol.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 254, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Metanol
Gradiente:
0-1 min. 50% de B, 1-8 min. 50-90% de B, 8-8,1 min. 90-100% de B, 8,1-10 min. 100% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
620 mg/4,5 ml de DMSO
Inyección:
9 x 0,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
ELSD
Retención:
5,0 -5,6 min.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,81 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,75 (br, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,13 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,36 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,68 (br, 1H).
Ejemplo 56.a y 56.b:
Enantiómeros de 4-{4-fluoro-2-[(4-fluorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
La (rac)-4-{4-fluoro-2-[(4-fluorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina se separó en los enantiómeros mediante HPLC preparativa:
Sistema:
Dionex: Bomba P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detektor K-2501
Columna:
Chiralpak IA 5 m 250 x 30 mm
Disolvente:
Etanol/metanol 50:50 (v/v)
Caudal:
30 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
190 mg/3 ml de EtOH/MeOH
Inyección:
2 x 1,5 ml
Detección:
UV 280 nm
Tiempo de retención en min.
pureza en %
Ejemplo Enantiómero 1
56.a 17,2-23,5 > 99,9
Ejemplo Enantiómero 2
56.b 35,8-52,5 99,3
Enantiómero 1: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,81 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,75 (br, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,13 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,36 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,68 (br, 1H).
Enantiómero 2: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,81 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,75 (br, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,13 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,36 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,68 (br, 1H).
Ejemplo 57:
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)-metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen108
El Ejemplo 57 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 55, usando (rac)10 [(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y 2-(tetrahidro2H-piran-4-il)etanol.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 254, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Metanol
Gradiente:
0-1 min. 50% de B, 1-8 min. 50-90% de B, 8-8,1 min. 90-100% de B, 8,1-10 min. 100% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
603 mg/4,5 ml de DMSO
Inyección:
9 x 0,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
ELSD
Retención:
3,8 -4,2 min.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,80 (s, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 4,39 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,10 (tr, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,71 (br, 1H), 1,75 (m, 3H), 1,33 15 (m, 4H).
Ejemplo 58:
(rac)-4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-(3-{[S-(tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonimidoil]metil}-fenil)-1,3,5-triazin-2-amina
imagen109
Preparación del Intermedio 58.1: (rac)-4-Cloro-N-{3-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfinil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen110
El Intermedio 58.1 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Intermedio 1.7, usando (rac)-3-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfinil)metil]anilina (UkrOrgSynthesis Ltd.).
Sistema:
Waters Acquity UPLC-MS: Manipulador de Disolvente Binario, Manipulador/Organizador de muestras, Manipulador de columna, PDA, ELSD, SQD 3001
Columna:
Acquity UPLC BEH C18 1,7 50 x 2,1 mm
Disolvente:
A2 = H2O + 0,2% de NH3
B1 = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1,6 min. 1-99% de B, 1,6-2,0 min. 99% de B
Caudal:
0,8 ml/min.
Temperatura:
60ºC
Inyección:
2,0 l
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm  Peaktable
ELSD
Método:
MS ESI+, ESI-Switch
A2 + B1 = C:\ MassLynx\NH38Mass_100_1000.olp
Retención
0,81 min.
MS(ES-):
m/z = 351 [M-H]
Preparación del Intermedio 58.2: (rac)-4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfinil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen111
El Intermedio 58.2 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 42, usando (rac)-4-cloro-N-{3-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfinil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina bruta y ácido (4-fluoro-2metoxifenil)borónico (Aldrich Chemical Company Inc). El lote se purificó mediante cromatografía en columna (DCM/EtOH 95:5) para dar el producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,81 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 4,03 (m, 7H), 3,39 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 1,83 (m, 4H).
Preparación y producto final
El Ejemplo 58 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación alternativa del Ejemplo 2, usando (rac)-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfinil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina, azida sódica, ácido sulfúrico y triclorometano.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 254, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% Vol. HCOOH (99%)
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 10% de B, 1-8 min. 10-45% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
200 mg/2 ml de DMSO
Inyección:
2 x 1 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
ELSD
Retención:
6,5 -6,9 min.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,81 (s, 1H), 7,97 (br, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,77 (m, 2H), 4,31 (d, 1H), 4,09 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,61 (s, 1H), 2,01 (m, 4H). 10 Ejemplo 59: (rac)-N-{4-Cloro-3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-amina
imagen112
Preparación del Intermedio 59.1: (rac)-4-Cloro-N-{4-cloro-3-[(metilsulfinil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen113
El Intermedio 59.1 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Intermedio 1.7, usando (rac)-4-cloro-3-[(metilsulfinil)metil]anilina (UkrOrgSynthesis Ltd.).
Sistema:
Waters Acquity UPLC-MS: Manipulador de Disolvente Binario, Manipulador/Organizador de muestras, Manipulador de columna, PDA, ELSD, SQD 3001
Columna:
Acquity UPLC BEH C18 1,7 50 x 2,1 mm
Disolvente:
A2 = H2O + 0,2% de NH3
B1 = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1,6 min. 1-99% de B, 1,6-2,0 min. 99% de B
Caudal:
0,8 ml/min.
Temperatura:
60ºC
Inyección:
2,0 l
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm  Peaktable
ELSD
Método:
MS ESI+, ESI-Switch A2 + B1 = C:\ MassLynx\NH3_Mass_100_1000.olp
Sistema:
Waters Acquity UPLC-MS: Manipulador de Disolvente Binario, Manipulador/Organizador de muestras, Manipulador de columna, PDA, ELSD, SQD 3001
Retención
0,85 min.
MS(ES-):
m/z = 317 [M+H]
Preparación del Intermedio 59.2: (rac)-N-{4-Cloro-3-[(metilsulfinil)metil]fenil}-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-amina
imagen114
5 El Intermedio 59.2 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 42, usando (rac)-4-cloro-N-{4-cloro-3-[(metilsulfinil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina bruta y ácido (4-fluoro-2-metoxifenil)borónico (Aldrich Chemical Company Inc). El lote se purificó mediante cromatografía en columna (DCM/EtOH 95:5) para dar el producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,80 (s, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,64 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 4,19 (d, 10 1H), 4,13 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
Preparación del producto final
El Ejemplo 59 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación alternativa del Ejemplo 2, usando ((rac)-N-{4-cloro-3-[(metilsulfinil)metil]fenil}-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-amina, azida sódica, ácido sulfúrico y triclorometano.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 254, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,2% Vol. NH3 (32%)
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 15% de B, 1-8 min. 15-60% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
55 mg/1 ml de DMSO/MeOH 1:1
Inyección:
1 x 1 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
ELSD
Retención:
6,2 -6,5 min.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,80 (s, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 4,60 (d, 1H), 4,51 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,84 (s, 1H).
Ejemplo 59.a y 59.b:
Enantiómeros de N-{4-Cloro-3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-1,3,5-triazin-2-amina
La (rac)-N-{4-cloro-3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-amina se separó en los enantiómeros mediante HPLC preparativa:
Sistema:
Dionex: Bomba P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detektor K-2501
Columna:
Chiralpak IA 5 m 250 x 20 mm
Disolvente:
Metanol 100 (v/v)
Caudal:
20 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
14 mg/1 ml de DCM/MeOH 1:1
Inyección:
2 x 0,5 ml
Detección:
UV 280 nm
Tiempo de retención en min.
pureza en %
Ejemplo 59.a Enantiómero 1
5,3 98,7
Ejemplo 59.b
7,3 96,8
Tiempo de retención en min.
pureza en %
Enantiómero 2
Enantiómero 1: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,80 (s, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 4,60 (d, 1H), 4,51 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,84 (s, 1H).
Enantiómero 2: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,80 (s, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 4,60 (d, 1H), 4,51 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,84 (s, 1H).
Ejemplo 60:
(rac)-[{3-[(4-{2-[(3,4-Diclorobencil)oxi]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]bencil}(metil)-óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo
imagen115
10 El Ejemplo 60 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 42, usando (rac)[{3-[(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino]bencil}(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo bruto y ácido {2-[(3,4diclorobencil)oxi]fenil}borónico (Combi Blocks Inc.). El lote se purificó mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Agilent: Prep 1200, 2 x Prep Pump, DLA, MWD, ELSD, Prep FC
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,2% de NH3
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-17,5 min. 40-80% de B; 17,5-20 min. 80-100% de B
Caudal:
38 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
120 mg /1,6 ml de DMSO/ACN 1:1
Inyección:
2 x 0,8 ml
Detección:
MWD 210 nm
Retención:
12,2 -13,3 min.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,87 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,38 (m, 15 2H), 7,22 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,16 (q, 2H), 2,97 (s, 3H), 1,30 (tr, 3H).
Ejemplo 61:
(rac)-4-{2-[(3,4-Diclorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina El Ejemplo 61 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 2, usando (rac)[{3-[(4-{2-[(3,4-diclorobencil)oxi]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]bencil}(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo. Tras el tratamiento acuoso no se necesitó purificación adicional.
imagen116
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,87 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,37 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,68 (s, 1H).
Ejemplo 62:
(rac)-4-(4-Fluoro-2-{[(2H5)fenil(2H2)metil]oxi}fenil)-n-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen117
El Ejemplo 62 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 55, usando (rac)10 [(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y (2H5)fenil(2H2)metanol (Aldrich Chemical Company Inc). El lote se purificó mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 1% de B, 1-8 min. 1-99% de B, 8-10 min. 99% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
Máx. 250 mg/máx. 2,5 ml de DMSO o. DMF
Inyección:
1 x 2,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,81 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,32 (br, 1H), 7,11 (m, 1 H), 6,79 (m, 2H), 4,33 (d, 1H), 4,21 (d, 1H), 2,92 (s, 3H).
15 Ejemplo 63:
4-[2-(1-Ciclopentiletoxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina, mezcla de los 4 estereoisómeros
imagen118
El Ejemplo 63 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 55, usando (rac)[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y (rac)-1ciclopentiletanol (ChemSampCo, Inc.).
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 1% de B, 1-8 min. 1-99% de B, 8-10 min. 99% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
Máx. 250 mg/máx. 2,5 ml de DMSO o. DMF
Inyección:
1 x 2,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,78 (s, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,72 (m, 2H), 4,39 (d, 1H), 4,24 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,70 (br, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,47 (m, 11H).
Ejemplo 64:
(rac)-N-{3-Cloro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-amina
imagen119
10 Preparación del Intermedio 64.1: 1-Cloro-3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrobenceno
imagen120
Una suspensión de 3-bromometil-1-cloro-5-nitrobenceno (10,0 g) en etanol (200 ml) a -20ºC se trató con metanotiolato de sodio (3,3 g) en 3 porciones; durante 3 horas la temperatura se aumentó desde -20ºC hasta la
15 temperatura ambiente. Después se añadió salmuera, se extrajo con acetato de etilo (3x), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua hasta neutralidad, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. De este modo se obtuvo el compuesto del título (8,6 g), y se usó sin purificación adicional.
Preparación del Intermedio 64.2:
1-Cloro-3-[(metilsulfinil)metil]-5-nitrobenceno
imagen121
Preparación del producto final: A una disolución de N-{3-cloro-5-[(metilsulfinil)metil]fenil}-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)1,3,5-triazin-2-amina (75 mg) en cloroformo (0,8 ml) se añadió azida sódica (48,4 mg), y se trató a 0ºC gota a gota con ácido sulfúrico conc. (0,35 ml), y se agitó durante 48 horas en un tubo cerrado herméticamente. Después la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se alcalinizó con bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de
5 etilo/THF (9:1), se lavó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre SiO2 con DCM/etanol (0% -5%) para dar el producto deseado (42 mg).
RMN 1H (600 MHz, CDCl3):  = 8,81 (s, 1H), 7,99 (m, 3H), 7,41 (br, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,01 (s, 3H).
10 Ejemplo 65:
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen122
Se añadió hidruro de sodio (60%; 26,8 mg; 0,67 mmoles) con agitación a una disolución de (rac)-[(3-{[4-(2,4difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo (75,0 mg; 0,17 mmoles) en
15 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (0,5 ml; ABCR GmbH & CO. KG) a temperatura ambiente. El lote se agitó en argón a 70ºC durante 19 horas. Después de comprobar mediante UPLC MS, se añadió más hidruro de sodio (60%; 13,4 mg; 0,34 mmoles), y el lote se agitó durante otras 22 horas a 70ºC. Tras enfriar, el lote se diluyó con acetato de etilo y con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman, y se concentró. El producto deseado (12 mg; 0,03 mmoles) se aisló mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 254, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% Vol. HCOOH (99%)
B = metanol
Gradiente:
0-1 min. 20% de B, 1-8 min. 20-90% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
59 mg/2 ml de DMSO/MeOH 1:1
Inyección:
1 x 2 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
Retención:
6,5 -6,9 min.
RMN 1H (400 MHz, CDKl3, 300K)  = 8,78 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,71 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,25 (m, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,60 (m, 3H).
Ejemplo 66:
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen123
El Ejemplo 66 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 65, usando (rac)[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y piridin-3ilmetanol (Aldrich Chemical Company Inc.). El producto deseado se aisló mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 254, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,2% Vol. NH3 (32%)
B = Metanol
Gradiente:
0-1 min. 30% de B, 1-8 min. 30-70% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
233 mg/2,3 ml de DMSO/MeOH 1:1
Inyección:
3 x 0,75 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
ELSD
Retención:
6,3 -6,7 min.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,82 (s, 1H), 8,76 (br, 1H), 8,55 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,37 (d, 1H), 4,23 (d, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,70 (br, 1H).
10 Ejemplo 67:
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen124
El Ejemplo 67 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 65, usando (rac)[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y piridin-215 ilmetanol (Aldrich Chemical Company Inc.). El producto deseado se aisló mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 254, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,2% Vol. NH3 (32%)
B = Metanol
Gradiente:
0-1 min. 30% de B, 1-8 min. 30-70% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
139 mg/1,5 ml de DMSO/MeOH 1:1
Inyección:
2 x 0,75 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
ELSD
Retención:
6,7 -7,0 min.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,85 (s, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,51 (br, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,81 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,37 (d, 1H), 4,23 (d, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,68 (s, 1H).
Ejemplo 68:
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen125
El Ejemplo 68 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 65, usando (rac)[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y piridin-410 ilmetanol (Aldrich Chemical Company Inc.). El producto deseado se aisló mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 254, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,2% Vol. NH3 (32%)
B = Metanol
Gradiente:
0-1 min. 30% de B, 1-8 min. 30-70% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
123 mg/1,5 ml de DMSO/MeOH 1:1
Inyección:
2 x 0,75 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
ELSD
Retención:
6,5 -6,8 min.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,85 (s, 1H), 8,57 (br, 2H), 8,01 (m, 1H), 7,77 (br, 1H), 7,70 (br, 1H), 7,36 (m, 4H), 7,13 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,37 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,70 (br, 1H).
Ejemplo 69:
5 4-{4-Fluoro-2-[1-(4-fluorofenil)etoxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina, mezcla de 4 estereoisómeros
imagen126
El Ejemplo 69 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 65, usando (rac)[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y (rac)-1-(410 fluorofenil)etanol (Aldrich Chemical Company Inc.). El producto deseado se aisló mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 254, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,2% de NH3
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 30% de B, 1-8 min. 30-70% de B, 8-8,1 min. 70-100% de B, 8,1-10 min. 100% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
187 mg /4 ml de DMSO
Inyección:
4 x 1 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
ELSD
Retención:
5,8 -6,2 min.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,83 (s, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,48 (br, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,73 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 5,32 (q, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 2,95 (s, 3H), 1,59 (d, 3H).
Ejemplo 70:
(rac)-[(3-Fluoro-5-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il] amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]cianamida
imagen127
Preparación del Intermedio 70.1: 3-Fluoro-5-[(metilsulfanil)metil]anilina
imagen128
5 El Intermedio 70.1 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Intermedio 1.6, usando 1-fluoro-3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrobenceno. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 6,42 (m, 2H), 6,26 (m, 1H), 3,74 (br, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,01 (s, 3H). Preparación del Intermedio 70.2: 10 4-Cloro-N-{3-fluoro-5-[(metilsulfanil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen129
El Intermedio 70.2 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Intermedio 1.7, usando 3-fluoro-5-[(metilsulfanil)metil]anilina.
Sistema:
Waters Acquity UPLC-MS: Manipulador de Disolvente Binario, Manipulador/Organizador de muestras, Manipulador de columna, PDA, ELSD, SQD 3001
Columna:
Acquity UPLC BEH C18 1,7 50 x 2,1 mm
Disolvente:
A2 = H2O + 0,2% de NH3
B1 = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1,6 min. 1-99% de B, 1,6-2,0 min. 99% de B
Caudal:
0,8 ml/min.
Temperatura:
60ºC
Inyección:
2,0 l
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm  Peaktable
ELSD
Método:
MS ESI+, ESI-Switch A2 + B1 = C:\MassLynx\Mass_100_1000 BasicReport.flp
Retención
1,20 min.
MS(ES-):
m/z = 285 [M+H]
imagen130
imagen131
Inyección:
5 x 1,2 ml
Detección:
UV 280 nm
Tiempo de retención en min.
pureza en %
Ejemplo 74 Enantiómero 1
20,4-23,8 99,9
Ejemplo 75 Enantiómero 2
24,1-28,1 98,9
Enantiómero 1: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,79 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,79 (d, 2H), 4,42 (d, 1H), 4,29 (d, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,72 (br, 1H), 1,85 (tr, 3H).
Enantiómero 2: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,79 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,79 (d, 2H), 4,42 (d, 1H), 4,29 (d, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,72 (br, 1H), 1,85 (tr, 3H).
Ejemplo 76:
(rac)-4-[2-(2-Ciclopropiletoxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen132
El Ejemplo 76 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 65, usando (rac)[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y 2ciclopropiletanol (ABCR GmbH & CO. KG). El producto deseado se aisló mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 254, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,2% de NH3
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-8 min. 30 -70% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
87 mg /2 ml de DMSO
Inyección:
4 x 0,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
ELSD
imagen133
Enantiómero 2: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,80 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,62 (br, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 4,82 (d, 2H), 4,42 (d, 1H), 4,28 (d, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,72 (s, 1H), 2,60 (br, 1H).
Ejemplo 80:
(rac)-4-{2-[(3,4-Difluorobencil)oxi]-4-fluorofenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen134
El Ejemplo 80 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 65, usando (rac)[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y (3,4difluorofenil)metanol (ABCR GmbH & CO. KG). El producto deseado se aisló mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 254, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1 % Vol. HCOOH (99%)
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-8 min. 15-60% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
238 mg/3,9 ml de DMSO/MeOH 1:1
Inyección:
3 x 1,3 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
ELSD
Retención:
8,0 -8,5 min.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,80 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,33 (m, 2H), 7,09 (m, 3H), 6,83 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,37 (d, 1H), 4,23 (d, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,70 (br, 1H).
Ejemplo 81:
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)fenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen135
El Ejemplo 81 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 65, usando (rac)[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y 1,3-tiazol-5ilmetanol (ABCR GmbH & CO. KG). El producto deseado se aisló mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 254, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-8 min. 15 -60% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
579 mg /3,5 ml de DMSO
Inyección:
7 x 0,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
ELSD
Retención:
5,0 -5,2 min.
RMN 1H (400 MHz, CDKl3, 300K)  = 8,79 (m, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,74 (br, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,51 (br, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 5,37 (s, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,23 (d, 1H), 2,95 (s, 3H).
Ejemplo 82:
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[(2-fluoropiridin-4-il)metoxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)-metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen136
El Ejemplo 82 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 65, usando (rac)[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y (2fluoropiridin-4-il)metanol (Activate Scientific GmbH). El producto deseado se aisló mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 254, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-8 min. 15 -60% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
312 mg /3 ml de DMSO
Inyección:
6 x 0,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
ELSD
Retención:
5,7 -6,0 min.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,85 (s, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,76 (br, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,61 (br, 1H), 7,36 (br, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,37 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,73 (br, 1H).
Enantiómeros de 4-{4-fluoro-2-[(2-fluoropiridin-4-il)metoxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2amina
La (rac)-4-{4-fluoro-2-[(2-fluoropiridin-4-il)metoxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-fenil}-1,3,5-triazin-2-amina se separó en los enantiómeros mediante HPLC preparativa.

Ejemplo 83 y 84:
Sistema:
Dionex: Bomba P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detektor K-2501
Columna:
Chiralpak IA 5 m 250 x 30 mm
Disolvente:
Etanol 100%
Caudal:
25 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
67 mg/4 ml de EtOH/MeOH
Inyección:
1 x 4,0 ml
Detección:
UV 254 nm
Tiempo de retención en min.
pureza en %
Ejemplo 83 Enantiómero 1
19,0-31,0 99,7
Ejemplo 84 Enantiómero 2
42,0-65,0 99,1
10
Enantiómero 1: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,85 (s, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,76 (br, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,61 (br, 1H), 7,36 (br, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,37 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,73 (br, 1H).
Enantiómero 2: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,85 (s, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,76 (br, 1H), 7,70 (m,
15 1H), 7,61 (br, 1H), 7,36 (br, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,37 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,73 (br, 1H).
Ejemplo 85:
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(prop-2-en-1-iloxi)fenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen137
El Ejemplo 85 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 65, usando (rac)[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y prop-2-en-1-ol (Aldrich Chemical Company Inc.). El producto deseado se aisló mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 254, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-8 min. 30 -70% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
50 mg /2,5 ml de DMSO
Inyección:
5 x 0,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
ELSD
Retención:
3,2 -3,4 min.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,81 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 6,03 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,85 (m, 2H), 4,39 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 2,94 (s, 3H), 10 2,70 (br, 1H).
Ejemplo 86:
(rac)-4-(4-Fluoro-2-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)-metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen138
El Ejemplo 86 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 65, usando (rac)15 [(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y [4(trifluorometil)fenil]metanol (ABCR GmbH & CO. KG). El producto deseado se aisló mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 254, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,2% de NH3
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-8 min. 30-70% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
389 mg/4,5 ml de DMSO
Inyección:
9 x 0,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
ELSD
Retención:
6,2 -6,6 min.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,82 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,90 (br, 1H), 7,60 (m, 5H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,81 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,36 (d, 1H), 4,23 (d, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,73 (br, 1H).
Ejemplo 87:
(rac)-4-{2-[(4-Clorobencil)oxi]-4-fluorofenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen139
El Ejemplo 87 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 65, usando (rac)[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y (4clorofenil)metanol (Aldrich Chemical Company Inc). El producto deseado se aisló mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 1 % de B, 1-8 min. 1-99% de B, 8-10 min. 99% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
Máx. 250 mg/máx. 2,5 ml de DMSO o. DMF
Inyección:
1 x 2,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
RMN 1H (400 MHz, CDKl3, 300K)  = 8,94 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,34 (m, 6H), 7,16 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,39 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,70 (br, 1H).
Ejemplo 88:
(rac)-4-(2-Etoxi-4-fluorofenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen140
El Ejemplo 88 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 65, usando (rac)[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y etanol. El producto deseado se aisló mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 254, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,2% de NH3
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-8 min. 15-60% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
129 mg/3 ml de DMSO
Inyección:
6 x 0,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
ELSD
Retención:
5,8 -6,2 min.
10
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,83 (s, 1H), 7,81 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 4,41 (d, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,16 (q, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,73 (s, 1H), 1,44 (tr, 3H).
Ejemplo 89:
(rac)-4-(4-Fluoro-2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-215 amina
imagen141
El Ejemplo 89 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 65, usando (rac)[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y [3-fluoro-5(trifluorometil)fenil]metanol (ABCR GmbH & CO. KG). El producto deseado se aisló mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 1 % de B, 1-8 min. 1-99% de B, 8-10 min. 99% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
Máx. 250 mg/máx. 2,5 ml de DMSO o. DMF
Inyección:
1 x 2,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,84 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,77 (br, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,26 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 2,95 (s, 3H).
Ejemplo 90:
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen142
El Ejemplo 90 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 65, usando (rac)[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y (3fluorofenil)metanol (ABCR GmbH & CO. KG). El producto deseado se aisló mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 1% de B, 1-8 min. 1-99% de B, 8-10 min. 99% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
Máx. 250 mg/máx. 2,5 ml de DMSO o. DMF
Inyección:
1 x 2,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
RMN 1H (400 MHz, CDKl3, 300K)  = 8,86 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,39 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 2,96 (s, 3H).
Ejemplo 91:
(rac)-4-(4-Fluoro-2-propoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen143
El Ejemplo 91 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 65 usando (rac)[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y propan-1-ol. El producto deseado se aisló mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 254, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,2% de NH3
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-8 min. 30-70% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
126 mg/4 ml de DMSO
Inyección:
8 x 0,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
ELSD
Retención:
6,6 -6,9 min.
RMN 1H (400 MHz, CDKl3, 300K)  = 8,80 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 8,74 (m, 2H), 4,39 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,01 (tr, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,70 (s, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,00 (tr, 3H).
Ejemplo 92:
(rac)-4-{2-[(3-Clorobencil)oxi]-4-fluorofenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen144
El Ejemplo 92 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 65, usando (rac)[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y (3clorofenil)metanol (ABCR GmbH & CO. KG). El producto deseado se aisló mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 254, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,2% de NH3
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-8 min. 30 -70% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
233 mg/3 ml de DMSO
Inyección:
6 x 0,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
ELSD
Retención:
5,9 -6,2 min.
10 RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,84 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 6,81 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,36 (d, 1H), 4,23 (d, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,70 (br, 1H).
Ejemplo 93:
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(1,2-oxazol-3-ilmetoxi)fenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen145
15 El Ejemplo 93 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 65, usando (rac)[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y 1,2-oxazol-3ilmetanol (UkrOrgSynthesis Ltd.). El producto deseado se aisló mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC,
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% TFA
B = Metanol
Gradiente:
0-17,5 min. 25-55% de B, 17,5-20 min. 55-100% de B
Caudal:
38 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
29 mg/0,8 ml de DMSO
Inyección:
1 x 0,8 ml
Detección:
UV 210 nm
Retención:
8,3 -10,2 min.
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO, 300K)  = 10,41 (s, 1H), 8,80 (m, 2H), 7,80 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,55 (br, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,99 (m, 2H), 3,37 (s, 3H).
Ejemplo 94:
(rac)-4-{2-[(3-Cloro-5-fluorobencil)oxi]-4-fluorofenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen146
El Ejemplo 94 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 65, usando (rac)[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y (3-cloro-5fluorofenil)metanol (Apollo Scientific Ltd.). El producto deseado se aisló mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 1 % de B, 1-8 min. 1-99% de B, 8-10 min. 99% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
Máx. 250 mg/máx. 2,5 ml de DMSO o. DMF
Inyección:
1 x 2,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
RMN 1H (400 MHz, CDKl3, 300K)  = 8,85 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 2,95 (s, 3H).
Ejemplo 95:
(rac)-4-[2-(2,2-Difluoroetoxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen147
El Ejemplo 95 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 65, usando (rac)[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y 2,2difluoroetanol (ABCR GmbH & CO. KG). El producto deseado se aisló mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 254, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,2% de NH3
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-8 min. 15-50% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
68 mg/3 ml de DMSO/MeOH 1:1
Inyección:
3 x 1 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
ELSD
Retención:
6,18 -6,54 min.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,80 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,77 (br, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,34 (br, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,27 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,68 (s, 1H).
Ejemplo 96:
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[(4-fluoro-3-metilbencil)oxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-fenil}-1,3,5-triazin-2-amina El Ejemplo 96 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 65, usando (rac)[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y (4-fluoro-3metilfenil)metanol (ABCR GmbH & CO. KG). El producto deseado se aisló mediante HPLC preparativa.
imagen148
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 1 % de B, 1-8 min. 1-99% de B, 8-10 min. 99% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
Máx. 250 mg/máx. 2,5 ml de DMSO o. DMF
Inyección:
1 x 2,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,81 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,51 (br, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,79 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,61 (s, 1H), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 97:
(rac)-4-{2-[(3-Cloro-4-fluorobencil)oxi]-4-fluorofenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen149
El Ejemplo 97 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 65, usando (rac)[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y (3-cloro-4fluorofenil)metanol (ABCR GmbH & CO. KG). El producto deseado se aisló mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 1 % de B, 1-8 min. 1-99% de B, 8-10 min. 99% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
Máx. 250 mg/máx. 2,5 ml de DMSO o. DMF
Inyección:
1 x 2,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,84 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,76 (br, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,48 (br, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,79 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,37 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,71 (br, 1H).
Ejemplo 98:
(rac)-3-({5-Fluoro-2-[4-({3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}amino)-1,3,5-triazin-2-il]-fenoxi}metil)benzonitrilo
imagen150
El Ejemplo 98 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 65, usando (rac)[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y 3(hidroximetil)benzonitrilo (ABCR GmbH & CO. KG). El producto deseado se aisló mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 254, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,2% de NH3
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-8 min. 30 -70% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
473 mg/4,5 ml de DMSO
Inyección:
9 x 0,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
ELSD
Retención:
4,7 -4,9 min.
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO, 300K)  = 10,35 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,85 (m, 6H), 7,53 (br, 1H), 7,28 (br, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,11 (br, 1H), 6,95 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,32 (br, 2H), 3,55 (s, 1H), 2,79 (s, 3H).
Ejemplo 99:
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[(2-metilprop-2-en-1-il)oxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-fenil}-1,3,5-triazin-2-amina El Ejemplo 99 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 65, usando (rac)[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y 2-metilprop-2en-1-ol (Aldrich Chemical Company Inc). El producto deseado se aisló mediante HPLC preparativa.
imagen151
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 1 % de B, 1-8 min. 1-99% de B, 8-10 min. 99% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
Máx. 250 mg/máx. 2,5 ml de DMSO o. DMF
Inyección:
1 x 2,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
5
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,83 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,55 (br, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 5,18 (br, 1H), 5,01 (br, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,41 (d, 1H), 4,28 (d, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,70 (br, 1H),1,82 (s, 3H).
Ejemplo 100:
10 (rac)-4-[4-Fluoro-2-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen152
El Ejemplo 100 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 65, usando (rac)-[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y 4,4,4trifluorobutan-1-ol (ABCR GmbH & CO. KG). El producto deseado se aisló mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 1% de B, 1-8 min. 1-99% de B, 8-10 min. 99% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
Máx. 250 mg/máx. 2,5 ml de DMSO o. DMF
Inyección:
1 x 2,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,82 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,80 (br, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,12 (tr, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,74 (br, 1H), 2,38 (m, 2H), 2,07 (m, 2H).
Ejemplo 101:
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[(2,3,5-trifluorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen153
El Ejemplo 101 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 65, usando (rac)-[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y (2,3,510 trifluorofenil)metanol (ABCR GmbH & CO. KG). El producto deseado se aisló mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 1 % de B, 1-8 min. 1-99% de B, 8-10 min. 99% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
Máx. 250 mg/máx. 2,5 ml de DMSO o. DMF
Inyección:
1 x 2,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,87 (s, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 6,89 (m, 3H), 5,26 (s, 2H), 4,42 (d, 1H), 4,28 (d, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,71 (br, 1H).
Ejemplo 102:
(rac)-4-{2-[(2Z)-But-2-en-1-iloxi]-4-fluorofenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen154
El Ejemplo 102 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 65, usando (rac)-[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y (2Z)-but2-en-1-ol (ChemSampCo, Inc.). El producto deseado se aisló mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 1 % de B, 1-8 min. 1-99% de B, 8-10 min. 99% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
Máx. 250 mg/máx. 2,5 ml de DMSO o. DMF
Inyección:
1 x 2,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,80 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,57 (br, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 5,70 (m, 2H), 4,72 (m, 2H), 4,39 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,71 (br, 1H), 1,73 (d, 3H).
10 Ejemplo 103: (rac)-4-{4-Fluoro-2-[(2,4,5-trifluorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen155
El Ejemplo 103 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 65, usando (rac)-[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y (2,4,515 trifluorofenil)metanol (ABCR GmbH & CO. KG). El producto deseado se aisló mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 1 % de B, 1-8 min. 1-99% de B, 8-10 min. 99% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
Máx. 250 mg/máx. 2,5 ml de DMSO o. DMF
Inyección:
1 x 2,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,84 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,77 (br, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,48 (br, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,39 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,70 (br, 1H).
Ejemplo 104:
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[(3,4,5-trifluorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen156
El Ejemplo 104 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 65, usando (rac)-[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y (3,4,5trifluorofenil)metanol (ABCR GmbH & CO. KG). El producto deseado se aisló mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 254, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-8 min. 30-70% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
431 mg/4 ml de DMSO
Inyección:
8 x 0,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
ELSD
imagen157
Preparación del Intermedio 105.4: 3,4-Difluoro-5-[(metilsulfanil)metil]anilina
imagen158
El Intermedio 105.4 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Intermedio 1.1, usando 3-(clorometil)-4,5-difluoroanilina bruta. El lote se purificó mediante cromatografía (hexano/acetato de etilo 1:1).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 6,35 (m, 2H), 3,62 (br, 4H), 2,99 (s, 3H). Preparación del Intermedio 105.5: 4-Cloro-N-{3,4-difluoro-5-[(metilsulfanil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
imagen159
El Intermedio 105.5 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Intermedio 1.7, usando 3,4-difluoro-5-[(metilsulfanil)metil]anilina.
Sistema:
Waters Acquity UPLC-MS: Manipulador de Disolvente Binario, Manipulador/Organizador de muestras, Manipulador de columna, PDA, ELSD, SQD
Columna:
Acquity UPLC BEH C18 1,7 50 x 2,1 mm
Disolvente:
A1 = H2O + 0,1% Vol. HCOOH (99%) A2 = H2O + 0,2% Vol. NH3 (32%)
B1 = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1,6 min. 1-99% de B, 1,6-2,0 min. 99% de B
Caudal:
0,8 ml/min.
Temperatura:
60ºC
Inyección:
2,0 l
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm  Peaktable
ELSD
Método:
MS ESI+, ESI-Switch A2 + B1 = C:\MassLynx\NH3_Mass_100_1000.olp
Retención
1,19 min.
MS(ES-):
m/z = 303 [M+H]
Preparación del Intermedio 105.6: 15 N-{3,4-Difluoro-5-[(metilsulfanil)metil]fenil}-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-amina
130
imagen160
imagen161
imagen162
imagen163
El Ejemplo 108 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 106, usando (rac)-[etil(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)óxido-6-sulfaniliden]cianamida.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,81 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 4,33 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,04 (q, 2H), 1,43 (tr, 3H).
Enantiómeros de N-{3-[(S-etilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-amina
La (rac)-N-3-[(S-etilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-amina se separó en los enantiómeros mediante HPLC preparativa:

Ejemplo 109 y 110:
Sistema:
Dionex: Bomba P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detektor K-2501
Columna:
Chiralpak IC 5 m 250 x 30 mm
Disolvente:
Hexano/etanol 70:30 (v/v)
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
205 mg/4,9 ml de DCM/MeOH
Inyección:
7 x 0,7 ml
Detección:
UV 280 nm
Tiempo de retención en min.
pureza en %
Ejemplo 109 Enantiómero 1
17,8-19,2 > 99,9
Ejemplo 110 Enantiómero 2
19,2-21,6 96,5
10
Enantiómero 1: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,81 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 4,33 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,04 (q, 2H), 1,43 (tr, 3H). Enantiómero 2: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K)  = 8,81 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,16 (m,
1H), 6,78 (m, 2H), 4,33 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,04 (q, 2H), 1,43 (tr, 3H).
15 Ejemplo 111: (rac)-[(3-{[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}-5-metilbencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]cianamida
imagen164
Preparación del Intermedio 111.1:
imagen165
imagen166
El Intermedio 111.5 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 105,7, usando 4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-metil-5-[(metilsulfanil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina. El lote se purificó mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 1% de B, 1-8 min. 1-99% de B, 8-10 min. 99% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
Máx. 250 mg/máx. 2,5 ml de DMSO o. DMF
Inyección:
1 x 2,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
5
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO, 300K)  = 10,32 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 6,87 (m, 2H), 4,39 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Preparación del producto final:
El Ejemplo 111 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 105, usando 10 (rac)-[(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}-5-metilbencil)(metil)-4-sulfaniliden]cianamida. El lote se purificó mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% de HCOOH
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min. 1% de B, 1-8 min. 1-99% de B, 8-10 min. 99% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
Máx. 250 mg/máx. 2,5 ml de DMSO o. DMF
Inyección:
1 x 2,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO, 300K)  = 10,34 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,76 (br, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 4,89 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 112:
(rac)-2-({5-Fluoro-2-[4-({3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}amino)-1,3,5-triazin-2-il]fenoxi}metil)prop-2-en-1-ol
imagen167
El Ejemplo 112 se preparó en condiciones similares como se describe en la preparación del Ejemplo 65, usando (rac)-[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo y 2metilidenpropano-1,3-diol (Aldrich Chemical Company Inc.).
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 254, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100
Columna:
XBrigde C18 5 m 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,2% Vol. NH3 (32%)
B = Acetonitrilo
Gradiente:
0-8 min. 20-30% de B
Caudal:
50 ml/min.
Temperatura:
RT
Disolución:
40 mg/1,5 ml de DMSO/MeOH 1:1
Inyección:
3 x 0,5 ml
Detección:
Intervalo de barrido de DAD 210-400 nm
MS ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
ELSD
Retención:
7,2 -7,8 min.
imagen168
imagen169
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura
3
(-)-4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1
4
(+)-4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2
5
(rac)-{[3-({4-[2-(benciloxi)-4-fluorofenil]-1,3,5-triazin-2il)}amino)bencil](metil)óxido-6-sulfaniliden}carbamato de etilo
6
(rac)-4-[2-(Benciloxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
7
(-)-4-[2-(Benciloxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1
8
(+)-4-[2-(Benciloxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2
9
(rac)-[(3-{[4-(4,5-difluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo
10
(rac)-4-(4,5-Difluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
11
(rac)-[(3-{[4-(4-cloro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo
12
(rac)-4-(4-Cloro-2-metoxifenil)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
13
4-(4-Cloro-2-metoxifenil)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura
14
4-(4-Cloro-2-metoxifenil)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2
15
(rac)-1-[(3-{[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]-3-metilurea
16
(-)-1-[(3-{[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]-3metilurea; enantiómero 1
17
(+)-1-[(3-{[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]-3metilurea; enantiómero 2
18
(rac)-[(3-{[4-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)-1,3,5triazin-2-il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo
19
(rac)-4-(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
20
(rac)-[(3-[4-(5-fluor-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo
21
(rac)-4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
22
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1
23
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura
24
(rac)-N-[(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]acetamida
25
(rac)-[(3-{[4-(2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo
26
(rac)-4-(2-Metoxifenil)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
27
4-(2-Metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1
28
4-(2-Metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2
29
(rac)-[(3-{[4-(3,4-dihidro-2H-cromen-8-il)-1,3,5-triazin2-il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo
30
(rac)-4-(3,4-Dihidro-2H-cromen-8-il)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
31
4-(3,4-Dihidro-2H-cromen-8-il)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1
32
4-(3,4-Dihidro-2H-cromen-8-il)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2
33
(rac)-[(3-{[4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-1,3,5triazin-2-il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo
34
(rac)-4-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-7-il)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]pheni}-1,3,5-triazin-2-amina
35
4-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-7-il)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura
36
4-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-7-il)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2
37
(rac)-[(3-{[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-1,3,5triazin-2-il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo
38
(rac)-4-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
39
4-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1
40
4-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2
41
(rac)-N-{3-[(N,S-Dimetilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(4fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-amina
42
(rac)-[{3-[(4-{2-[(4-fluorobencil)oxi]fenil}-1,3,5-triazin-2il)amino]bencil}(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo
43
(rac)-4-{2-[(4-Fluorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
44
(rac)-N-[(3-{[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]metanosulfonamida
45
(rac)-[(3-{[4-(3-cloro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura
46
(rac)-{[3-({4-[5-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)fenil]-1,3,5-triazin-2il)}amino)bencil](metil)óxido-6-sulfaniliden}carbamato de etilo
47
(rac)-[metil(óxido)(3-{[4-(2-fenoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)-6-sulfaniliden]carbamato de etilo
48
(rac)-[(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]cianamida
49
[(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]cianamida; enantiómero 1
50
[(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]cianamida; enantiómero 2
51
(rac)-[(3-fluoro-5-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5triazin-2-il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo
52
(rac)-4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-fluoro-5-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
53
4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-fluoro-5-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1
54
imagen170 4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-fluoro-5-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura
55
(rac)-4-[2-(Ciclohexilmetoxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
56
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[(4-fluorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
56.a
4-{4-Fluoro-2-[(4-fluorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1
56.b
4-{4-Fluoro-2-[(4-fluorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2
57
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[2-(tetrahidro-2H-piran-4il)etoxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}1,3,5-triazin-2-amina
58
(rac)-4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-(3-{[S-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)sulfonimidoil)]metil}fenil)-1,3,5-triazin-2-amina
59
(rac)-N-{4-Cloro-3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-amina
59.a
N-{4-Cloro-3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(4fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1
59.b
N-{4-Cloro-3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(4fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2
60
(rac)-[{3-[(4-{2-[(3,4-diclorobencil)oxi]fenil}-1,3,5-triazin2-il)amino]bencil}(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura
61
(rac)-4-{2-[(3,4-Diclorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
62
(rac)-4-(4-Fluoro-2-{[2H5)fenil(2H2)metil]oxi}fenil)-N-{3[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
63
4-[2-(1-ciclopentiletoxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina, mezcla de los 4 estereoisómeros
64
(rac)-N-{3-Cloro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-amina
65
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenil]-N-{3[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
66
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
67
imagen171 (rac)-4-[4-Fluoro-2-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
68
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
69
4-{4-Fluoro-2-[1-(4-fluorofenil)etoxi]fenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina, mezcla de 4 estereoisómeros
70
(rac)-[(3-Fluoro-5-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5triazin-2-il)]amino}bencil)(metil-6-sulfaniliden]cianamida
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura
71
[(3-Fluoro-5-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil-6-sulfaniliden]cianamida; enantiómero 1
72
[(3-Fluoro-5-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil-6-sulfaniliden]cianamida; enantiómero 2
73
(rac)-4-[2-(But-2-in-1-il)oxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
74
4-[2-(But-2-in-1-il)oxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1
75
4-[2-(But-2-in-1-il)oxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2
76
(rac)-4-[2-(2-Ciclopropil)etoxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
77
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(prop-2-in-1-il)oxi)fenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
78
4-[4-Fluoro-2-(prop-2-in-1-il)oxi)fenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1
79
4-[4-Fluoro-2-(prop-2-in-1-il)oxi)fenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2
80
(rac)-4-{2-[(3,4-Difluorobencil)oxi]-4-fluorofenil}-N-{3[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
81
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)fenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura
82
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[(2-fluoropiridin-4-il)metoxi]fenil}-N{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2amina
83
4-{4-Fluoro-2-[(2-fluoropiridin-4-il)metoxi]fenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1
84
4-{4-Fluoro-2-[(2-fluoropiridin-4-il)metoxi]fenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2
85
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(prop-2-en-1-il)oxi)fenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
86
(rac)-4-(4-Fluoro-2-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-N{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2amina
87
(rac)-4-{2-[(4-Clorobencil)oxi]-4-fluorofenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
88
(rac)-4-(2-Etoxi-4-fluorofenil)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
89
(rac)-4-(4-Fluoro-2-{[3-fluoro-5(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
90
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[(3-f[uorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
91
(rac)-4-(4-Fluoro-2-propoxifenil)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
92
(rac)-4-{2-[(3-Clorobencil)oxi]-4-fluorofenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
93
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(1,2-oxazol-3-ilmetoxi)fenil]-N-{3[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura
94
(rac)-4-{2-[(3-Cloro-5-fluorobencil)oxi]-4-fluorofenil}-N{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2amina
95
(rac)-4-[2-(2,2-Difluoroetoxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
96
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[(4-fluoro-3-metilbencil)oxi]fenil}-N{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2amina
97
(rac)-4-{2-[(3-Cloro-4-fluorobencil)oxi]-4-fluorofenil}-N{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2amina
98
(rac)-3-({5-Fluoro-2-[4-({3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}amino)-1,3,5-triazin-2il)]fenoxi}metil)benzonitrilo
99
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[(2-metilprop-2-en-1-il)oxi]fenil}-N3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2amina
100
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
101
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[(2,3,5-trifluorobencil)oxi]fenil}-N-{3[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
102
(rac)-4-{2-[(2Z)-But-2-en-1-il)oxi]-4-fluorofenil}-N-3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
103
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[(2,4,5-trifluorobencil)oxi]fenil}-N-{3[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
104
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[(3,4,5-trifluorobencil)oxi]fenil}-N-{3[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura
105
(rac)-[(2,3-Difluoro-5-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5triazin-2-il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]cianamida
106
(rac)-N-{3,4-Difluoro-5-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)1,3,5-triazin-2-amina
107
(rac)-[Etil(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)óxido-6-sulfaniliden]cianamida
108
imagen172 (rac)-N-{3-[(S-etilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(4-fluoro-2metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-amina
109
N-{3-[(S-etilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(4-fluoro-2metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1
110
N-{3-[(S-etilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(4-fluoro-2metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2
111
(rac)-[(3-{[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}-5-metilbencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]cianamida
112
(rac)-2-({5-Fluoro-2-[4-({3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}amino)-1,3,5-triazin-2il)]fenoxi}metil)prop-2-en-1-ol
113
(rac)-[Ciclopropil)(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5triazin-2-il)]amino}bencil)óxido-6-sulfaniliden]cianamida
Resultados: Tabla 2: Inhibición de CDK9 y CDK2 de compuestos según la presente invención
150 Los valores de IC50 (concentración inhibidora a 50% de efecto máximo) se indican en nM o M, “n.t.” significa que los compuestos no se han ensayado en este ensayo.
:
Número de compuesto
:
Ensayo de cinasa CDK9 CDK9/CycT1 como se describe bajo Método 1. de Materiales y Métodos
:
Ensayo de cinasa CDK2 CDK2/CycE como se describe bajo Método 2. de Materiales y Métodos
•
Nomenclatura
•
•
1
(rac)-[(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo 16 nM 2200 nM
2
(rac)-4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2amina 25 nM 2100 nM
3
(-)-4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2amina; enantiómero 1 16 nM 1700 nM
4
(+)-4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2amina; enantiómero 2 13 nM 1300 nM
5
{[3-({4-[2-(benciloxi)-4-fluorofenil]-1,3,5-triazin-2-il)}amino)bencil](metil)óxido-6-sulfaniliden}carbamato de etilo 4 nM 250 nM
6
4-[2-(Benciloxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2amina 3 nM 220 nM
9
(rac)-[(3-{[4-(4,5-difluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo 8 nM 690 nM
10
(rac)-4-(4,5-Difluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5triazin-2-amina 28 nM 1300 nM
11
(rac)-[(3-{[4-(4-cloro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo 23 nM 5500 nM
12
(rac)-4-(4-Cloro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2amina 74 nM 6800 nM
13
4-(4-Cloro-2-metoxifenil)-N-3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1 93 nM 9500 nM
14
4-(4-Cloro-2-metoxifenil)-N-3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2 160 nM 13000 nM
15
(rac)-1-[(3-{[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)(metil)óxido-6sulfaniliden]-3-metilurea 7 nM 930 nM
16
1-[(3-{[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]-3-metilurea; enantiómero 1 19 nM 1100 nM
17
1-[(3-{[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]-3-metilurea; enantiómero 2 14 nM 1200 nM
18
(rac)-[(3-{[4-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo 33 nM 3900 nM
19
(rac)-4-(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}1,3,5-triazin-2-amina 59 nM 2100 nM
20
(rac)-[(3-{[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo 22 nM 2000 nM
21
(rac)-4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2amina 56 nM 3500 nM
•
Nomenclatura
•
•
22
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2amina; enantiómero 1 91 nM 2800 nM
23
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2amina; enantiómero 2 110 nM 5600 nM
24
(rac)-N-[(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]acetamida 11 nM 1800 nM
25
(rac)-[(3-{[4-(2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo 28 nM 6300 nM
26
(rac)-4-(2-Metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 35 nM 4600 nM
27
4-(2-Metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1 100 nM 7600 nM
28
4-(2-Metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2 89 nM 5900 nM
29
(rac)-[(3-{[4-(3,4-dihidro-2H-cromen-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)(metil)óxido6-sulfaniliden]carbamato de etilo 13 nM 1200 nM
30
(rac)-4-(3,4-Dihidro-2H-cromen-8-il)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5triazin-2-amina 21 nM 940 nM
31
4-(3,4-Dihidro-2H-cromen-8-il)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2amina; enantiómero 1 22 nM 670 nM
32
4-(3,4-Dihidro-2H-cromen-8-il)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2amina; enantiómero 2 40 nM 1600 nM
33
(rac)-[(3-{[4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo 21 nM 3100 nM
34
(rac)-4-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-7-il)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5triazin-2-amina 68 nM 2200 nM
35
4-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-7-il)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin2-amina; enantiómero 1 64 nM 3100 nM
36
4-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-7-il)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin2-amina; enantiómero 2 50 nM 2900 nM
37
(rac)-[(3-{[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo 9 nM 2300 nM
38
(rac)-4-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5triazin-2-amina 14 nM 1600 nM
39
4-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5triazin-2-amina; enantiómero 1 29 nM 1500 nM
40
4-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5triazin-2-amina; enantiómero 2 25 nM 1800 nM
41
(rac)-N-{3-[(N,S-Dimetilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5triazin-2-amina 36 nM 2600 nM
42
(rac)-[{3-[(4-{2-[(4-fluorobencil)oxi]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]bencil}(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo 5 nM 1600 nM
43
(rac)-4-{2-[(4-Fluorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5triazin-2-amina 9 nM 1900 nM
44
(rac)-N-[(3-{[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)(metil)óxido-6- 20 nM 1800 nM
•
Nomenclatura
•
•
sulfaniliden]metanosulfonamida
45
(rac)-[(3-{[4-(3-cloro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo 820 nM 9000 nM
46
(rac)-{[3-({4-[5-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]-1,3,5-triazin-2il)}amino)bencil](metil)óxido-6-sulfaniliden} carbamato de etilo 120 nM 11000 nM
47
(rac)-[metil(óxido)(3-{[4-(2-fenoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)-6-sulfaniliden]carbamato de etilo 35 nM 6500 nM
48
(rac)-[(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]cianamida 13 nM 630 nM
49
[(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]cianamida; enantiómero 1 7 nM 650 nM
50
[(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]cianamida; enantiómero 2 7 nM 430 nM
51
(rac)-[(3-fluoro-5-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo 10 nM 430 nM
52
(rac)-4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-fluoro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5triazin-2-amina 17 nM 1000 nM
53
4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-fluoro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin2-amina; enantiómero 1 16 nM 540 nM
54
4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-fluoro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin2-amina; enantiómero 2 16 nM 850 nM
55
(rac)-4-[2-(Ciclohexilmetoxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}1,3,5-triazin-2-amina 10 nM 2200 nM
56
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[(4-fluorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}1,3,5-triazin-2-amina 6 nM 410 nM
56.a
4-{4-Fluoro-2-[(4-fluorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5triazin-2-amina; enantiómero 1 4 nM 560 nM
56.b
4-{4-Fluoro-2-[(4-fluorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5triazin-2-amina; enantiómero 2 5 nM 560 nM
57
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoxi]fenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 370 nM 8300 nM
58
(rac)-4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-(3-{[S-(tetrahidro-2H-piran-4il)sulfonimidoil)]metil}fenil)-1,3,5-triazin-2-amina 89 nM 5200 nM
59
(rac)-N-{4-Cloro-3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5triazin-2-amina 26 nM 1400 nM
59.a
N-{4-Cloro-3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin2-amina; enantiómero 1 25 nM 2900 nM
59.b
N-{4-Cloro-3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin2-amina; enantiómero 2 33 nM 1800 nM
60
(rac)-[{3-[(4-{2-[(3,4-diclorobencil)oxi]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]bencil}(metil)óxido6-sulfaniliden]carbamato de etilo 13 nM 3300 nM
61
(rac)-4-{2-[(3,4-Diclorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5triazin-2-amina 15 nM 1200 nM
62
(rac)-4-(4-Fluoro-2-{[(2H5)fenil(2H2)metil]oxi}fenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil) 7 nM 220 nM
•
Nomenclatura
•
•
metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
63
4-[2-(1-ciclopentiletoxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5triazin-2-amina, mezcla de los 4 estereoisómeros 99 nM n.t.
64
(rac)-N-{3-Cloro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5triazin-2-amina 15 nM 250 nM
65
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}1,3,5-triazin-2-amina 79 nM 6000 nM
66
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}1,3,5-triazin-2-amina 24 nM 1600 nM
67
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}1,3,5-triazin-2-amina 97 nM 6900 nM
68
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}1,3,5-triazin-2-amina 14 nM 1500 nM
69
4-{4-Fluoro-2-[1-(4-fluorofenil)etoxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5triazin-2-amina, mezcla de 4 estereoisómeros 22 nM 3500 nM
70
(rac)-[(3-Fluoro-5-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]cianamida 6 nM 180 nM
71
[(3-Fluoro-5-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)(metil)óxido6-sulfaniliden]cianamida; enantiómero 1 6 nM 230 nM
72
[(3-Fluoro-5-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)(metil)óxido6-sulfaniliden]cianamida; enantiómero 2 5 nM 240 nM
73
(rac)-4-[2-(But-2-in-1-il)oxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5triazin-2-amina 8 nM 820 nM
74
4-[2-(But-2-in-1-il)oxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5triazin-2-amina; enantiómero 1 3 nM 590 nM
75
4-[2-(But-2-in-1-il)oxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5triazin-2-amina; enantiómero 2 4 nM 450 nM
76
(rac)-4-[2-(2-Ciclopropil)etoxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}1,3,5-triazin-2-amina 30 nM 3200 nM
77
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(prop-2-in-1-il)oxi)fenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}1,3,5-triazin-2-amina 15 nM 1600 nM
78
4-[4-Fluoro-2-(prop-2-in-1-il)oxi)fenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5triazin-2-amina; enantiómero 1 9 nM 580 nM
79
4-[4-Fluoro-2-(prop-2-in-1-il)oxi)fenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5triazin-2-amina; enantiómero 2 5 nM 440 nM
80
(rac)-4-{2-[(3,4-Difluorobencil)oxi]-4-fluorofenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 13 nM 1000 nM
81
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)fenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}1,3,5-triazin-2-amina 23 nM 1500 nM
82
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[(2-fluoropiridin-4-il)metoxi]fenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 7 nM 360 nM
83
4-{4-Fluoro-2-[(2-fluoropiridin-4-il)metoxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1 2 nM 270 nM
84
4-{4-Fluoro-2-[(2-fluoropiridin-4-il)metoxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2 3 nM 220 nM
•
Nomenclatura
•
•
85
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(prop-2-en-1-il)oxi)fenil]-N-3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}1,3,5-triazin-2-amina 9 nM 380 nM
86
(rac)-4-(4-Fluoro-2-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 8 nM 1400 nM
87
(rac)-4-{2-[(4-Clorobencil)oxi]-4-fluorofenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}1,3,5-triazin-2-amina 3 nM 680 nM
88
(rac)-4-(2-Etoxi-4-fluorofenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2amina 11 nM 1300 nM
89
(rac)-4-(4-Fluoro-2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 4 nM 280 nM
90
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}1,3,5-triazin-2-amina 2 nM 260 nM
91
(rac)-4-(4-Fluoro-2-propoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2amina 29 nM 2300 nM
92
(rac)-4-{2-[(3-Clorobencil)oxi]-4-fluorofenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}1,3,5-triazin-2-amina 4 nM 250 nM
93
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(1,2-oxazol-3-ilmetoxi)fenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}1,3,5-triazin-2-amina 7 nM 2000 nM
94
(rac)-4-{2-[(3-Cloro-5-fluorobencil)oxi]-4-fluorofenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 3 nM 230 nM
95
(rac)-4-[2-(2,2-Difluoroetoxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}1,3,5-triazin-2-amina 21 nM 1800 nM
96
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[(4-fluoro-3-metilbencil)oxi]fenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 3 nM 350 nM
97
(rac)-4-{2-[(3-Cloro-4-fluorobencil)oxi]-4-fluorofenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 3 nM 200 nM
98
(rac)-3-({5-Fluoro-2-[4-({3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}amino)-1,3,5-triazin-2il)]fenoxi}metil)benzonitrilo 3 nM 180 nM
99
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[(2-metilprop-2-en-1-il)oxi]fenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 2 nM 250 nM
100
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}1,3,5-triazin-2-amina 6 nM 1300 nM
101
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[(2,3,5-trifluorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 4 nM 500 nM
102
(rac)-4-{2-[(2Z)-But-2-en-1-il)oxi]-4-fluorofenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}1,3,5-triazin-2-amina 7 nM 800 nM
103
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[(2,4,5-trifluorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 7 nM 1200 nM
104
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[(3,4,5-trifluorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 2 nM 54 nM
105
(rac)-[(2,3-Difluoro-5-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]cianamida 3 nM 140 nM
106
(rac)-N-{3,4-Difluoro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)1,3,5-triazin-2-amina 7 nM 400 nM
107
(rac)-[Etil(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)óxido-6- 4 nM 360 nM
•
Nomenclatura
•
•
sulfaniliden]cianamida
108
(rac)-N-{3-[(S-etilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2amina 8 nM 1000 nM
109
N-{3-[(S-etilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(4-fluor-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1 24 780
110
N-{3-[(S-etilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(4-fluor-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2 9 1100
111
(rac)-[(3-{[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}-5metilbencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]cianamida 3 nM 250 nM
112
(rac)-2-({5-Fluoro-2-[4-({3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}amino)-1,3,5-triazin-2il)]fenoxi}metil)prop-2-en-1-ol 4 nM 730 nM
113
(rac)-[Ciclopropil)(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)óxido6-sulfaniliden]cianamida 2nM 300nM
Table 3: Inhibición de la proliferación de células HeLa, HeLa/MaTu/ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2 y B16F10 por compuestos según la presente invención. Determinada como se describe anteriormente (Método 3. de la sección de Materiales y Métodos). Todos los valores de IC50 (concentración inhibidora a 50% de efecto máximo) se indican en
5 nM o M, “n.t.” significa que los compuestos no se han ensayado en este ensayo.
:
Número de compuesto
:
Inhibición de la proliferación de células HeLa
:
Inhibición de la proliferación de células HeLa/MaTu/ADR
: Inhibición de la proliferación de células NCI-H460 10 : Inhibición de la proliferación de células DU145
:
Inhibición de la proliferación de células Caco-2
:
Inhibición de la proliferación de células B16F10
•
Nomenclatura
•
•
•
•
•
•
1
(rac)-[(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo 1000 380 360 390 390 360
2
(rac)-4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 1100 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
3
(-)-4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1 1100 400 1300 740 1300 1000
4
(+)-4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2 970 440 1200 670 1300 1000
5
{[3-({4-[2-(benciloxi)-4-fluorofenil]-1,3,5-triazin-2il)}amino)bencil](metil)óxido-6-sulfaniliden}carbamato de etilo 100 270 210 260 250 270
6
4-[2-(Benciloxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina <100 200 160 180 270 250
9
(rac)-[(3-{[4-(4,5-difluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo 400 960 980 900 800 1000
10
(rac)-4-(4,5-Difluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S 1100 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
•
Nomenclatura
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•
•
metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
15
(rac)-1-[(3-{[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]-3-metilurea 390 940 1000 370 1000 620
16
1-[(3-{[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]-3-metilurea; enantiómero 1 950 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
17
1-[(3-{[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]-3-metilurea; enantiómero 2 580 600 540 580 800 410
24
(rac)-N-[(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]acetamida 490 520 760 680 710 940
25
(rac)-[(3-{[4-(2-metoxifenil)-1,3,6-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo 1100 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
29
(rac)-[(3-{[4-(3,4-dihidro-2H-cromen-8-il)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo 510 760 720 540 760 960
30
(rac)-4-(3,4-Dihidro-2H-cromen-8-il)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 1200 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
37
(rac)-[(3-{[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo 630 750 920 500 810 720
39
4-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1 1100 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
40
4-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2 1100 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
42
(rac)-[{3-[(4-{2-[(4-fluorobencil)oxi]fenil}-1,3,5-triazin-2il)amino]bencil}(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo 610 520 370 590 680 680
43
(rac)-4-{2-[(4-Fluorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 590 1100 530 800 1100 800
44
(rac)-N-[(3-{[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]metanosulfonamida 1000 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
48
(rac)-[(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]cianamida 330 400 410 280 420 320
50
[(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]cianamida; enantiómero 2 260 190 310 140 350 250
51
(rac)-[(3-fluoro-5-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]carbamato de etilo 300 240 230 240 290 340
52
(rac)-4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-fluoro-5-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 410 140 650 340 690 550
55
(rac)-4-[2-(Ciclohexilmetoxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 1000 850 980 990 890 n.t.
56
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[(4-fluorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 370 780 350 370 860 470
56.a
4-{4-Fluoro-2-[(4-fluorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 350 270 340 340 430 340
•
Nomenclatura
•
•
•
•
•
•
1
56.b
4-{4-Fluoro-2-[(4-fluorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina}; enantiómero 2 540 540 470 400 540 390
59
(rac)-N-{4-Cloro-3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(4-fluoro-2metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-amina 860 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
59.a
N-{4-Cloro-3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(4-fluoro-2metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1 1100 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
59.b
N-{4-Cloro-3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(4-fluoro-2metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2 1100 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
64
(rac)-N-{3-Cloro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(4-fluoro-2metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-amina 400 280 360 290 350 320
66
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 1700 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
68
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 410 3000 1100 460 1300 740
70
(rac)-[(3-Fluoro-5-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil-6-sulfaniliden]cianamida 150 120 230 79 170 130
71
[(3-Fluoro-5-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil-6-sulfaniliden]cianamida; enantiómero 1 100 120 160 120 130 110
72
[(3-Fluoro-5-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil-6-sulfaniliden]cianamida; enantiómero 2 71 120 160 110 190 160
73
(rac)-4-[2-(But-2-in-1-il)oxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 240 280 260 200 300 150
74
4-[2-(But-2-in-1-il)oxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1 310 340 330 360 390 340
75
4-[2-(But-2-in-1-il)oxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2 260 210 220 170 310 240
76
(rac)-4-[2-(2-Ciclopropil)etoxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 1100 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
77
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(prop-2-in-1-il)oxi)fenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 470 630 560 480 300 520
78
4-[4-Fluoro-2-(prop-2-in-1-il)oxi)fenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1 650 260 390 370 760 500
79
4-[4-Fluoro-2-(prop-2-in-1-il)oxi)fenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2 440 350 420 380 390 370
80
(rac)-4-{2-[(3,4-Difluorobencil)oxi]-4-fluorofenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 730 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
81
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)fenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 860 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
82
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[(2-fluoropiridin-4-il)metoxi]fenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 180 190 180 130 180 150
•
Nomenclatura
•
•
•
•
•
•
83
4-{4-Fluoro-2-[(2-fluoropiridin-4-il)metoxi]fenil} -N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1 110 640 180 180 210 220
84
4-{4-Fluoro-2-[(2-fluoropiridin-4-il)metoxi]fenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2 120 340 180 180 180 210
85
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(prop-2-en-1-il)oxi)fenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 330 560 230 190 51 280
86
(rac)-4-(4-Fluoro-2-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 1100 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
87
(rac)-4-{2-[(4-Clorobencil)oxi]-4-fluorofenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 560 450 570 610 800 590
88
(rac)-4-(2-Etoxi-4-fluorofenil)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 380 700 890 730 780 810
89
(rac)-4-(4-Fluoro-2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-N{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 470 450 370 420 520 470
90
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 170 100 110 110 80 100
91
(rac)-4-(4-Fluoro-2-propoxifenil)-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 1100 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
92
(rac)-4-{2-[(3-Clorobencil)oxi]-4-fluorofenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 470 360 170 380 430 390
93
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(1,2-oxazol-3-ilmetoxi)fenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil} -1,3,5-triazin-2-amina 680 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
94
(rac)-4-{2-[(3-Cloro-5-fluorobencil)oxi]-4-fluorofenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 110 190 200 140 220 180
95
(rac)-4-[2-(2,2-Difluoroetoxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 1100 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
96
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[(4-fluoro-3-metilbencil)oxi]fenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 1000 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
97
(rac)-4-{2-[(3-Cloro-4-fluorobencil)oxi]-4-fluorofenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 940 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
98
(rac)-3-({5-Fluoro-2-[4-({3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}amino)-1,3,5-triazin-2il)]fenoxi}metil)benzonitrilo 140 260 120 120 150 130
99
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[(2-metilprop-2-en-1-il)oxi]fenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 120 180 150 120 230 200
100
(rac)-4-[4-Fluoro-2-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil]-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 920 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
101
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[(2,3,5-trifluorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 330 350 360 340 240 340
102
(rac)-4-{2-[(2Z)-But-2-en-1-il)oxi]-4-fluorofenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil) metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 340 140 150 95 160 140
103
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[(2,4,5-trifluorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 1100 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
104
(rac)-4-{4-Fluoro-2-[(3,4,5-trifluorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(S 110 240 110 120 150 120
•
Nomenclatura
•
•
•
•
•
•
metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
105
(rac)-[(2,3-Difluoro-5-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]cianamida 110 71 130 120 81 140
107
(rac)-[Etil(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2il)]amino}bencil)óxido-6-sulfaniliden]cianamida 230 340 450 280 500 300
108
(rac)-N-{3-[(S-etilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(4-fluoro-2metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-amina 1000 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
111
(rac)-[(3-{[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}-5metilbencil) (metil)óxido-6-sulfaniliden]cianamida 100 170 270 110 220 130
112
(rac)-2-({5-Fluoro-2-[4-({3-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}amino)-1,3,5-triazin-2il)]fenoxi}metil)prop-2-en-1-ol 330 390 320 300 350 320
Tabla 4: Solubilidad termodinámica de compuestos según la presente invención en agua a pH 6,5 según se determina mediante el método de matraz de agitación en equilibrio descrito bajo Método 4. de Materiales y Métodos.
:
Número de compuesto
:
Solubilidad en mg/l.
•
Nomenclatura
•
3
(-)-4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1 601
4
(+)-4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2 479
10
(rac)-4-(4,5-Difluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 130
16
1-[(3-{[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]-3-metilurea; enantiómero 1 323
17
1-[(3-{[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]-3-metilurea; enantiómero 2 429
22
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1 787
23
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2 888
31
4-(3,4-Dihidro-2H-cromen-8-il)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1 1000
32
4-(3,4-Dihidro-2H-cromen-8-il)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2 1000
39
4-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 1 819
40
4-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2 865
49
[(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]cianamida; enantiómero 1 88
50
[(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il)]amino}bencil)(metil)óxido-6-sulfaniliden]cianamida; enantiómero 2 126
54
4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-fluoro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina; enantiómero 2 120
73
(rac)-4-[2-(But-2-in-1-il)oxi)-4-fluorofenil]-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina 1220
imagen173

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
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    imagen11
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