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ES2306671T3 - Inhibidores de triazina quinasa. - Google Patents

Inhibidores de triazina quinasa. Download PDF

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ES2306671T3
ES2306671T3 ES00972036T ES00972036T ES2306671T3 ES 2306671 T3 ES2306671 T3 ES 2306671T3 ES 00972036 T ES00972036 T ES 00972036T ES 00972036 T ES00972036 T ES 00972036T ES 2306671 T3 ES2306671 T3 ES 2306671T3
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Spain
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ES00972036T
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English (en)
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David M. Armistead
Jean E. Bemis
John L. Buchanan
Lucian V. Dipietro
Daniel Elbaum
Gregory J. Habgood
Joseph L. Kim
Teresa L. Marshall
Stephanie D. Geuns-Meyer
Perry M. Novak
Joseph J. Nunes
Vinod F. Patel
Leticia M. Toledo-Sherman
Xiaotian Zhu
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Original Assignee
Amgen Inc
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula: (Ver fórmula) donde, a) R 1 se selecciona entre (Ver fórmula) y R 2 es NHR 3 ; b) R 1 se selecciona entre (Ver fórmula) y R 2 es NHR 3 o NHR 5 ; o c) R 1 se selecciona entre (Ver fórmula) fenilo sustituido opcionalmente con 1-5 R 4 independientes, y R 2 es NHR 3 ; y Cada uno de R 3 es independientemente arilo; fenilo sustituido opcionalmente con 1-5 R 4 independientes en cada anillo; o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-4 R 4 independientes en cada anillo; Cada uno de n es independientemente 1 o 2; Cada uno de m es independientemente 0, 1, 2, 3, o 4; Cada uno de R 4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C10; alquenilo C2-C10; alquinilo C2-C10; cicloalquilo C3-C10; cicloalquenilo C4-C10; arilo; R 8 ; halo; haloalquilo; SR 5 ; OR 5 ; OC(O)R 5 ; NR 5 R 5 ; NR 5 R 6 ; NR 5 R 16 ; COOR 5 ; NO2; CN; C(O)R 5 ; C(O)C(O)R 5 ; C(O)NR 5 R 5 ; S(O)nR 5 ; S(O)nNR 5 R 5 ; NR 5 C(O)NR 5 R 5 ; NR 5 C(O)C(O)R 5 ; NR 5 C(O)R 5 ; NR 5 (COOR 5 ); NR 5 C(O)R 8 ; NR 5 S(O)nNR 5 R 5 ; NR 5 S(O)nR 5 ; NR 5 S(O)nR 8 ; NR 5 C(O)C(O)NR 5 R 5 ; NR 5 C (O)C(O)NR 5 R 6 ; OC(O)NR 5 R 5 ; OS(O)nNR 5 R 5 ; NR 5 S(O)nOR 5 ; P(O)(OR 5 )2; alquilo C1-C10 sustituido con 1-3 grupos arilo, R 7 o R 8 independientes; o alquenilo C2-C10 sustituido con 1-3 arilo, R 7 o R 8 independientes; Cada uno de R 5 es independientemente H; alquilo C1-C10; alquenilo C2-C10; alquinilo C2-C10; cicloalquilo C3-C10; cicloalquenilo C4-C10; arilo; R 9 ; haloalquilo; alquilo C1-C10 sustituido con 1-3 arilo independientes, grupos R 7 o R 9 ; cicloalquilo C3-C10 sustituido con 1-3 grupos arilo, R 7 o R 9 independientes; o alquenilo C2-C10 sustituido con 1-3 arilo, R 7 o R 9 independientes; Cada uno de R 6 es independientemente C(O)R 5 , COOR 5 , C(O)NR 5 R 5 , C(=NR 5 )NR 5 R 5 , o S(O)n R 5 ; Cada uno de R 7 es independientemente halo, CF3, SR 10 , OR 10 , OC(O)R 10 , NR 10 R 10 , NR 10 R 11 , NR 11 R 11 , COOR 10 , NO2, CN, C(O)R 10 , OC(O)NR 10 R 10 , C(O)NR 10 R 10 , N(R 10 )C(O)R 10 , N(R 10 ) (COOR 10 ), S(O)nNR 10 R 10 ; NR 10 S(O)nNR 10 R 10 ; NR 10 S(O)nR 10 ; o P(O)(OR 5 )2; Cada uno de R 8 es...

Description

Inhibidores de triazina quinasa.
La invención se refiere a inhibidores de enzimas que catalizan la transferencia de fosforilo y/o que se unen a nucleótidos de ATP/GTP, composiciones que comprenden los inhibidores, y métodos para utilizar los inhibidores y las composiciones de inhibidor. Los inhibidores y las composiciones que los comprenden son útiles para tratar o modular una enfermedad en la que pueden estar implicadas fosforil transferasas, incluyendo quinasas, los síntomas de tal enfermedad, o el efecto de otros eventos fisiológicos mediados por fosforil transferasas, incluyendo quinasas. La invención también proporciona métodos para elaborar los compuestos inhibidores y métodos para tratar las enfermedades en las que están implicadas una o más actividades fosforil transferasa, incluyendo quinasa.
Las fosforil transferasas son una gran familia de enzimas que transfieren grupos que contienen fósforo de un sustrato a otro. Mediante los convenios mostrados por el Comité de Nomenclatura de la Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular (IUBMB en sus siglas en Inglés) las enzimas de este tipo tienen números de la Comisión de Enzimas "Enzyme Commission" (EC) que comienzan con 2.7.-.- (Véase, Bairoch A., The ENZYME database in Nucleic Acids Res. 28:304-305(2000)). Las quinasas son una clase de enzimas que funcionan en la catálisis de la transferencia de fosforilo. Las proteína quinasas constituyen la mayor familia de fosforil transferasas relacionadas estructuralmente y son responsables del control de una amplia variedad de procesos de transducción de la señal en la célula. (Véase, Hardie, G. y Hanks, S. (1995) The Protein kinase Facts Book, I y II, Academic Press, San Diego, CA). Se cree que las proteína quinasas han evolucionado de un gen ancestral común debido a la conservación de su estructura y función catalítica. Casi todas las quinasas contienen un dominio catalítico de 250-300 aminoácidos similar. Las proteína quinasas se pueden categorizar en familias por los sustratos que fosforilan (p. ej., proteína-tirosina, proteína-serina/treonina, histidina, etc.). Se han identificado motivos de secuencia de proteínas quinasa que corresponden generalmente a cada una de estas familias de quinasas (Véase, por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz et al., Cell, 73:585-596 (1993); García-Bustos et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)). Las lípido quinasas (p. ej. PI3K) constituyen un grupo separado de quinasas que tienen una similitud estructural con las proteína quinasas.
Puesto que se elucidó la estructura de rayos X de la subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de AMPc (cAPK), se han resuelto aproximadamente dos docenas de estructuras de proteína quinasas adicionales y una estructura de lípido quinasa en forma de apoenzimas o de complejos binarios y ternarios (con ATP, análogos de ATP, iones metálicos, ADP, inhibidores competitivos de ATP en ausencia o presencia de sustrato peptídico o inhibidores peptídicos). Estas proteínas comparten dominios catalíticos conservados estructuralmente (dominios quinasa) que comprenden dos lóbulos que se pueden subdividir adicionalmente en doce subdominios. La porción N-terminal forma el lóbulo pequeño (incluyendo los subdominios I-IV) cuya arquitectura está compuesta de una lámina \beta de cinco hebras antiparalelas y una hélice \alpha, mientras que el dominio C-terminal inferior forma otro lóbulo (incluyendo los subdominios VIA-XI) que contiene la mayor parte de la arquitectura de la hélice \alpha. El subdominio V abarca los dos lóbulos. Se cree que el dominio N-terminal participa en la orientación del nucleótido (u otra entidad de unión), mientras que se cree que el dominio C-terminal es responsable de la unión al sustrato peptídico y de la iniciación de la fosfotransferencia al grupo hidroxilo de un resto serina, treonina, o tirosina.
Los dominios N- y C-terminales están conectados a través de una hebra peptídica sencilla, a la que se une el radical adenina del ATP y/o GTP a través de un ciclo de enlaces hidrógeno de once miembros, que implica al grupo amino N1 y N6, y a las funciones carbonilo y NH de la cadena principal de dos restos no consecutivos. Este conector actúa como una bisagra alrededor de la cual pueden rotar los dominios el uno con respecto del otro sin interrupción de la arquitectura secundaria de la quinasa. Varios cambios en el ángulo de torsión en la cadena principal del conector permiten que ocurra este movimiento. El grupo ribosa del ATP está anclado a la enzima a través de enlaces hidrógeno con restos dentro del bolsillo de unión a ribosa. El grupo trifosfato se mantiene en posición a través de diferentes interacciones polares con algunos restos variables del bucle rico en glicina, el motivo DFG conservado y el bucle catalítico.
El "dominio quinasa" aparece en varios polipéptidos que sirven para una variedad de funciones. Tales polipéptidos incluyen, por ejemplo, receptores transmembrana, receptores intracelulares asociados a polipéptidos, polipéptidos de localización citoplásmica, polipéptidos de localización nuclear y polipéptidos de localización subcelular. La actividad de las proteína quinasas se puede regular mediante una variedad de mecanismos. Se debe observar, no obstante, que una proteína quinasa individual puede estar regulada por más de un mecanismo. Estos mecanismos incluyen, por ejemplo, autofosforilación, transfosforilación por otras quinasas, interacciones proteína-proteína, interacciones proteína-lípido, interacciones proteína-polinucleótido, unión al ligando, y modificaciones post-traduccionales.
Las proteína y lípido-quinasas regulan muchos procesos celulares diferentes incluyendo, pero no limitados a, proliferación, crecimiento, diferenciación, metabolismo, eventos del ciclo celular, apoptosis, movilidad, transcripción, traducción y otros procesos de señalización, añadiendo grupos fosfato a dianas tales como proteínas o lípidos. Los eventos de fosforilación catalizados por quinasas actúan como interruptores moleculares de conexión/desconexión que pueden modular o regular la función biológica de la proteína diana. La fosforilación de proteínas diana ocurre en respuesta a una variedad de señales extracelulares (hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y diferenciación, etc.), eventos del ciclo celular, tensiones medioambientales o nutricionales, etc. Las proteína y lípido-quinasas pueden funcionar en las rutas de señalización para activar o inactivar, o modular la actividad (directamente o indirectamente) de las dianas. Estas dianas pueden incluir, por ejemplo, enzimas metabólicas, proteínas reguladoras, receptores, proteínas citoesqueléticas, canales o bombas iónicos, o factores de transcripción. La señalización incontrolada debida al control defectuoso de la fosforilación de la proteína ha sido implicada en varias enfermedades y afecciones, incluyendo, por ejemplo, inflamación, cáncer, alergia/asma, enfermedades y afecciones del sistema inmunitario, enfermedades y afecciones del sistema nervioso central (SNC), enfermedades cardiovasculares, dermatológicas, y angiogénesis.
El interés inicial en las proteína quinasas como dianas farmacológicas fue estimulado por los descubrimientos de que muchos oncogenes virales codifican proteína quinasas celulares modificadas estructuralmente con actividad enzimática constitutiva. Estos descubrimientos señalaron la implicación potencial de las proteína quinasas relacionadas con oncogenes en trastornos proliferativos humanos. Con posterioridad, la actividad proteína quinasa desrregulada, resultante de una variedad de mecanismos más sutiles, ha sido implicada en la patofisiología de varios trastornos humanos importantes incluyendo, por ejemplo, cáncer, afecciones del SNC, y enfermedades inmunológicamente relacionadas. El desarrollo de inhibidores de proteína quinasas selectivos que puedan bloquear las patologías de las enfermedades y/o los síntomas resultantes de la actividad aberrante de las proteína quinasas ha generado por consiguiente mucho interés.
En el documento GB 1390235 se describen 2-amino-4,6(sustituido)-s-triazinas y métodos para su preparación.
El documento US 2.474.194 trata de guanaminas sustituidas con N heterocíclico.
El documento CH 261812 describe un procedimiento para la preparación de 2,4-diamino-1,3,5-triazinas sustituidas.
El documento US 3.074.943 describe triazinas sustituidas y procedimientos para su preparación.
Se describen diuréticos de guanamina en J. M. Chem. Soc. Vol. 79, págs. 5064-5071.
El documento US 5.215.569 describe piridinas sustituidas y composiciones herbicidas que comprenden tales piridinas.
El documento US 5.869.030 describe composiciones de filtros solares que comprenden absorbentes de UV orgánicos insolubles, micronizados.
El documento US 3.136.,816 describe 1-(alquil(inferior)mercapto-cloro-fenil)biguanidas.
La publicación WO 00/43373 describe derivados de pirimidinona como inhibidores de quinasas.
La publicación WO 99/65909 describe derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina y su uso como inhibidores de la enzima proteína tirosina quinasa tal como Janus quinasa 3.
La publicación WO 97/19065 describe anilinopirimidinas sustituidas en la posición 2 útiles como inhibidores de proteína quinasas.
La publicación WO 99/01136 describe compuestos de imidazol sustituidos en las posiciones 1,4,5 y las composiciones para su uso en terapia como inhibidores de quinasa CSBP/p38.
La publicación WO 99/32121 describe compuestos de imidazol sustituidos con heteroarilo, es decir, compuestos de imidazol sustituidos en la posición 1,4,5, donde uno de los sustituyentes puede ser una pirimidina, piridazina o 1,2,4-triazina sustituida, sus composiciones farmacéuticas y usos.
Compendio de la invención
La invención se refiere a compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
1
donde,
Cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente R^{3}; R^{8}; NHR^{3}; NHR^{5}; NHR^{6}; NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; SR^{5}; SR^{6}; SR^{3}; OR^{5}; OR^{6}; OR^{3}; C(O)R^{3}; heterociclilo sustituido opcionalmente con 1-4 R^{4} independientes en cada anillo; o alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-4 R^{4} independientes;
Cada uno de R^{3} es independientemente arilo; fenilo sustituido opcionalmente con 1-5 R^{4} independientes en cada anillo; o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-4 R^{4} independientes en cada anillo; y los grupos restantes se definen en la presente memoria. La invención también se refiere a las composiciones que comprenden estos compuestos, métodos para elaborar estos compuestos, métodos para inhibir la actividad enzimática, particularmente la actividad quinasa, a través del uso de estos compuestos, y métodos para tratar la enfermedad o los síntomas de enfermedad en un mamífero, particularmente cuando la modulación de la actividad enzimática, y más particularmente la actividad quinasa, puede afectar al resultado de la enfermedad.
Descripción detallada de la invención
La invención proporciona compuestos útiles para inhibir la actividad quinasa e inhibir las quinasas u otros polipéptidos que tienen secuencias o subsecuencias homólogas a secuencias o subsecuencias de las quinasas. En una realización, el compuesto inhibidor tiene la fórmula:
2
donde,
Cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente R^{3}; R^{8}; NHR^{3}; NHR^{5}; NHR^{6}; NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; SR^{5}; SR^{6}; SR^{3}; OR^{5}; OR^{6}; OR^{3}; C(O)R^{3}; heterociclilo sustituido opcionalmente con 1-4 R^{4} independientes en cada anillo; o alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-4 R^{4} independientes;
Cada uno de R^{3} es independientemente arilo; fenilo sustituido opcionalmente con 1-5 R^{4} independientes en cada anillo; o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-4 R^{4} independientes en cada anillo;
Cada uno de n es independientemente 1 o 2;
Cada uno de m es independientemente 0, 1, 2, 3, o 4;
Cada uno de R^{4} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; arilo; R^{8}; halo; haloalquilo; CF_{3}; SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5}; NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; NR^{5}R^{16}; COOR^{5}; NO_{2}; CN; C(O)R^{5}; C(O)C(O)R^{5}; C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}R^{5}; S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)C(O)R^{5}; NR^{5}C(O)R^{5}; NR^{5}(COOR^{5}); NR^{5}C(O)R^{8}; NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}R^{8}; NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{6}; OC(O)NR^{5}R^{5}; OS(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}OR^{5}; P(O)(OR^{5})_{2}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{5} es independientemente H; alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; arilo; R^{9}; haloalquilo; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 grupos arilo, R^{7} o R^{9} independientes; cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido con 1-3 grupos arilo, R^{7} o R^{9} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{9} independientes;
Cada uno de R^{6} es independientemente C(O)R^{5}, COOR^{5}, C(O)NR^{5}R^{5}, C(N R^{5}) NR^{5}R^{5}, o S(O)_{n}R^{5};
Cada uno de R^{7} es independientemente halo, CF_{3}, SR^{10}, OR^{10}, OC(O)R^{10}, NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, NR^{11}R^{11}, COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10}, OC(O)NR^{10}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{10}, N(R^{10})C(O)R^{10}, N(R^{10})(COOR^{10}), S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; NR^{10}S(O)_{n}NR^{10}
R^{10}; NR^{10}S(O)_{n}R^{10}; o P(O)(OR^{5})_{2};
Cada uno de R^{8} es independientemente un sistema anular de 3-8 miembros monocíclico, 7-12 miembros bicíclico, u 11-14 miembros tricíclico que comprende 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S, que puede ser saturado o insaturado, y donde 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; arilo; R^{9}; halo; azufre; oxígeno; CF_{3}; SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5}; NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; NR^{6}R^{6}; COOR^{5}; NO_{2}; CN; C(O)R^{5}; C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)R^{9}; NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}R^{9}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{7}, R^{9} o arilo independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{7}, R^{9} o arilo independientes;
Cada uno de R^{9} es independientemente un sistema anular de 3-8 miembros monocíclico, 7-12 miembros bicíclico, u 11-14 miembros tricíclico que comprende 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S, que puede ser saturado o insaturado, y donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; halo; azufre; oxígeno; CF_{3}; haloalquilo; SR^{10}; OR^{10}; NR^{10}R^{10}; NR^{10}R^{11}; NR^{11}R^{11}; COOR^{10}; NO_{2}; CN; C(O)R^{10}; S(O)_{n}R^{10}; S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; o C(O)NR^{10}R^{10};
Cada uno de R^{10} es independientemente H; alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; haloalquilo; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con 1-3 alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo C_{4}-C_{10}, halo, CF_{3}, OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{12}, COOR^{12}, NO_{2}, CN, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{12}, NR^{12}C(O)R^{12}, N(R^{12})(COOR^{12}), S(O)_{n}NR^{12}R^{12}, o OC(O)R^{12} independientes; o fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo C_{4}-C_{10}, halo, CF_{3}, OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{12}, COOR^{12}, NO_{2}, CN, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{12}, NR^{12}C(O)R^{12}, N(R^{12})(COOR^{12}), S(O)_{n}
NR^{12}R^{12}, o OC(O)R^{12} independientes;
Cada uno de R^{11} es independientemente C(O)R^{10}, COOR^{10}, C(O)NR^{10}R^{10} o S(O)_{n}R^{10};
Cada uno de R^{12} es independientemente H; alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo C_{4}-C_{10}, halo, CF_{3}, OR^{13}, SR^{13}, NR^{13}R^{13}, COOR^{13}, NO_{2}, CN, C(O)R^{13}, C(O)NR^{13}R^{13}, NR^{13}C(O)R^{13}, o OC(O)R^{13} independientes; o fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo C_{4}-C_{10}, halo, CF_{3}, OR^{13}, SR^{13}, NR^{13}R^{13}, COOR^{13}, NO_{2}, CN, C(O)R^{13}, C(O)NR^{13}R^{13}, NR^{13}C(O)R^{13}, o OC(O)R^{13} independientes;
Cada uno de R^{13} es independientemente H; alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con halo, CF_{3}, OR^{14}, SR^{14}, NR^{14}R^{14}, COOR^{14}, NO_{2}, CN; o fenilo sustituido opcionalmente con halo, CF_{3}, OR^{14}, SR^{14}, NR^{14}R^{14}, COOR^{14}, NO_{2}, CN;
Cada uno de R^{14} es independientemente H; alquilo C_{1}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10} o fenilo;
Cada uno de R^{15} es independientemente H; CF_{3}; CN; COOR^{5}; o alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 OR^{5}, SR^{5}, o NR^{5}R^{5} independientes;
Cada uno de R^{16} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; arilo; R^{8}; halo; haloalquilo; CF_{3}; COOR^{5}; C(O)R^{5}; C(O)C(O)R^{5}; C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}R^{5}; S(O)_{n}
NR^{5}R^{5}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7}, R^{8} independientes, o fenilo sustituido opcionalmente con 1-4 R^{23} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{17} es independientemente NR^{5}R^{16}; OR^{5}; SR^{5}; o halo;
Cada uno de R^{18} es independientemente alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; arilo; R^{8}; halo; haloalquilo; CF_{3}; COOR^{5}; C(O)R^{5}; C(O)C(O)R^{5}; C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}R^{5}; S(O)_{n}
NR^{5}R^{5}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{19} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6};
Cada uno de R^{20} es independientemente NR^{5}R^{18}; OR^{5}; SR^{5}; o halo;
Cada uno de R^{21} es independientemente t-butilo, 4-carboxifenilo, 4-carbometoxifenilo, o furilo sustituido con 1-4 R^{4} independientes;
Cada uno de R^{22} es independientemente alquilo C_{2}-C_{9} sustituido con 1-2 arilo, R^{7}, o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{23} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; arilo; R^{8}; halo; haloalquilo; CF_{3}; SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5}; NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; COOR^{5}; NO_{2}; CN; C(O)R^{5}; C(O)C(O)R^{5}; C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}R^{5}; S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)C(O)R^{5}; NR^{5}C(O)R^{5}; NR^{5}(COOR^{5}); NR^{5}C(O)R^{8}; NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}R^{8}; NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{6}; OC(O)NR^{5}R^{5}; OS(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}OR^{5}; P(O)(OR^{5})_{2}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{24} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; arilo; R^{9}; halo; azufre; oxígeno; CF_{3}; SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5}; NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; NR^{6}R^{6}; COOR^{5}; NO_{2}; CN; C(O)R^{5}; C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)R^{9}; NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}R^{9}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{7}, R^{9} o arilo independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{7}, R^{9} o arilo independientes;
Cada uno de X es independientemente O o S;
Cada uno de V, W, Y, y Z es independientemente N o CR^{4};
Cada uno de haloalquilo es independientemente un alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con uno o más átomos de halógeno, seleccionados entre F, Cl, Br, o I, donde el número de átomos de halógeno no puede superar ese número que da como resultado un grupo perhaloalquilo;
Cada uno de arilo es independientemente un sistema anular aromático de 6 carbonos monocíclico, 10 carbonos bicíclico o 14 carbonos tricíclico sustituido opcionalmente con 1-3 alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; R^{9}; halo; haloalquilo; CF_{3}; OR^{10}; SR^{10}; NR^{10}R^{10}; NR^{10}R^{11}; COOR^{10}; NO_{2}; CN; C(O)R^{10}; C(O)C(O)R^{10}; C(O)NR^{10}R^{10}; N(R^{10})C(O)NR^{10}R^{10}; N(R^{10})C(O)R^{10}; N(R^{10})S(O)_{n}R^{10}; N(R^{10})(COOR^{10}); NR^{10}C(O)C(O)R^{10}; NR^{10}C(O)R^{9}; NR^{10}S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; NR^{10}S(O)_{n}R^{9}; NR^{12}C(O)C(O)NR^{12}R^{12}; S(O)_{n}
R^{10}; S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; OC(O)R^{10} independientes; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{9}, halo, CF_{3}, OR^{10}, SR^{10}, OC(O)R^{10}, NR^{11}R^{11}, NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10}, OC(O)NR^{10}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{10}, N(R^{10})C(O)R^{10}, N(R^{10}) (COOR^{10}), S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; R^{10} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{9}, halo, CF_{3}, OR^{10}, SR^{10}, OC(O)R^{10}, NR^{11}R^{11}, NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10}, OC(O)NR^{10}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{10}, N(R^{10})C(O)R^{10}, N(R^{10}) (COOR^{10}), S(O)_{n}NR^{10}R^{10} independientes;
Cada uno de heterociclilo es independientemente un sistema anular de 3-8 miembros no aromático monocíclico, de 8-12 miembros no aromático bicíclico, o de 11-14 miembros no aromático tricíclico que comprende 1-4 heteroátomos si es monocíclico, 1-8 heteroátomos si es bicíclico, o 1-10 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S; y
Cada uno de heteroarilo es independientemente un sistema anular de 5-8 miembros aromático monocíclico, de 8-12 miembros aromático bicíclico, o de 11-14 miembros aromático tricíclico que comprende 1-4 heteroátomos si es monocíclico, 1-8 heteroátomos si es bicíclico, o 1-10 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S. A no ser que se especifique de otro modo, los grupos referidos en las fórmulas descritas en la presente memoria tienen las definiciones esbozadas antes.
En una realización, el compuesto es el de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
Cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente R^{3}; NHR^{3}; NHR^{5}; o NHR^{6};
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
R^{1} es independientemente R^{3}; y
R^{2} es independientemente NHR^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
R^{1} es independientemente heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-4 R^{4} independientes en cada anillo (y alternativamente, donde al menos un R^{4} no es H); y
R^{2} es independientemente NHR^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
R^{1} es independientemente fenilo sustituido opcionalmente con 1-5 R^{4} independientes en cada anillo (y alternativamente, donde al menos un R^{4} no es H); y
R^{2} es independientemente NHR^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
R^{1} es independientemente arilo; y
R^{2} es independientemente NHR^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
R^{1} no es fenilo, 4-bromofenilo o 2-hidroxifenilo.
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En una realización, el compuesto es el de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
Cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente NHR^{3}. Alternativamente, otra realización de esta realización es aquella en la que R^{1} y R^{2}, ambos grupos R^{3} no pueden ser simultáneamente fenilo, 4-clorofenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 4-nitrofenilo, 2-metilfenilo, tiazolilo, piridilo, o 3-metilfenilo; o no pueden ser simultáneamente 4-nitrofenilo y 3-nitrofenilo, o 4-aminofenilo y 3-aminofenilo, o fenilo y 3-nitrofenilo; o no pueden ser simultáneamente 4-cianofenilo y uno cualquiera de los siguientes: 2,4,6-trimetilfenilo, 2,6-dibromo-4-metilfenilo, 2,6-dimetil-4-bromofenilo, 2,6-dibromo-4-isopropilfenilo, 2,6-dimetil-4-t-butilfenilo, o 2,6-dimetil-4-cianofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
Cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente NHR^{3}, donde cada R^{3} no puede ser 4-cianofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
Cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente NHR^{3}, donde cada R^{3} no puede ser fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, o piridazinilo, sustituido o no sustituido con sustituyentes adicionales.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
R^{1} es independientemente NHR^{5}; y
R^{2} es independientemente NHR^{3}.
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Alternativamente, otra realización de esta realización es aquella en la que en R^{1} y R^{2}, los grupos R^{3} y R^{5} no pueden ser simultáneamente fenilo, 4-clorofenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 4-nitrofenilo, 2-metilfenilo, tiazol-2-ilo, pirid-2-ilo, o 3-metilfenilo; o no pueden ser simultáneamente 4-nitrofenilo y 3-nitrofenilo, o 4-aminofenilo y 3-aminofenilo, o fenilo y 3-nitrofenilo; o no pueden ser simultáneamente 4-cianofenilo y uno cualquiera de los siguientes: 2,4,6-trimetilfenilo, 2,6-dibromo-4-metilfenilo, 2,6-dimetil-4-bromofenilo, 2,6-dibromo-4-isopropilfenilo, 2,-6-dimetil-4-t-butilfenilo, o 2,6-dimetil-4-cianofenilo; o no pueden ser simultáneamente.
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3 
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En una realización, el compuesto es el de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
R^{1} es independientemente NHR^{6}; y
R^{2} es independientemente NHR^{3}.
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En otra realización, el compuesto es el de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria que tiene la fórmula:
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4 
\vskip1.000000\baselineskip
donde, R^{4} y R^{6} se definen como antes.
\newpage
En otra realización, el compuesto es el de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria que tiene la fórmula:
5
donde, R^{4} y R^{5} se definen como antes.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el compuesto es el de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria que tiene la fórmula:
6
En otra realización, el compuesto es el de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria que tiene la fórmula:
7
En otra realización, el compuesto es el de cualquiera de las fórmulas anteriores donde,
R^{2} es independientemente NHR^{3}; y
R^{1} es uno de los siguientes grupos:
700 
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8
En otra realización, el compuesto es el de cualquiera de las fórmulas anteriores donde,
R^{2} es independientemente NHR^{3}; y R^{1} es
9 
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En otra realización, el compuesto es el de cualquiera de las fórmulas anteriores donde,
R^{2} es independientemente NHR^{3}; y
R^{1} es uno de los siguientes grupos:
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10 
\vskip1.000000\baselineskip
11 
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12
En otra realización, el compuesto es el de cualquiera de las fórmulas anteriores donde,
R^{2} es independientemente NHR^{3}; y
R^{1} es independientemente heteroarilo sustituido con 1-4 R^{4} independientes en cada anillo donde al menos un R^{4} no es H, y donde ese al menos un R^{4} que no es H es uno cualquiera de NHR^{3}; NHR^{5}; NR^{5}R^{6}; SR^{5}; SR^{6}; SR^{3}; OR^{5}; OR^{6}; o OR^{3}; y está unido al átomo anular alfa al átomo anular unido al grupo triazinilo. Alternativamente, el grupo heteroarilo es monocíclico.
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En otra realización, el compuesto es el de cualquiera de las fórmulas anteriores donde,
R^{2} es independientemente NHR^{3}; y
R^{1} es independientemente heterociclilo sustituido con sustituido con 1-4 R^{4} independientes en cada anillo donde al menos un R^{4} no es H, y donde ese al menos un R^{4} que no es H es uno cualquiera de NHR^{3}; NHR^{5}; NR^{5}R^{6}; SR^{5}; SR^{6}; SR^{3}; OR^{5}; OR^{6}; o OR^{3}; y está unido al átomo anular alfa con respecto al átomo anular unido al grupo triazinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el compuesto es el de cualquiera de las fórmulas anteriores donde,
R^{2} es independientemente NHR^{3}; y
R^{1} es uno de los siguientes grupos: pirazolilo, triazolilo, benzimidazolilo, imidazolilo, o pirrolilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1-4 R^{4} independientes en cada anillo (y alternativamente, donde al menos un R^{4} no es H).
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En otra realización, el compuesto es el de cualquiera de las fórmulas anteriores donde,
R^{2} es independientemente NHR^{3}; y
R^{1} es uno de los siguientes grupos: indolilo o tetrahidroquinolinilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1-4 R^{4} independientes en cada anillo (y alternativamente, donde al menos un R^{4} no es H).
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En otras realizaciones, el compuesto es el de la fórmula esbozada antes en primer lugar donde,
R^{1} es independientemente heterociclilo sustituido opcionalmente con 1-4 R^{4} independientes en cada anillo (y alternativamente, donde al menos un R^{4} no es H), donde dicho heterociclilo no es piperidina no sustituida; y
R^{2} es independientemente NHR^{3};
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alternativamente donde,
Cada uno de R^{1} es independientemente heteroarilo sustituido con 1-4 R^{4} independientes en cada anillo (y alternativamente, donde al menos un R^{4} no es H), donde dicho heteroarilo comprende al menos un heteroátomo de nitrógeno y dicho heteroarilo está unido a dicho heteroátomo de nitrógeno;
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alternativamente donde,
Cada uno de R^{1} es independientemente heteroarilo sustituido con 1-4 R^{4} independientes en cada anillo (y alternativamente, donde al menos un R^{4} no es H), donde dicho heteroarilo comprende al menos un heteroátomo de nitrógeno y dicho heteroarilo está unido a dicho heteroátomo de nitrógeno; y
Cada uno de R^{2} es independientemente NHR^{3};
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alternativamente donde,
Cada uno de R^{1} es independientemente heterociclilo sustituido con 1-4 R^{4} independientes en cada anillo (y alternativamente, donde al menos un R^{4} no es H), donde dicho heterociclilo no es piperidina no sustituida, y dicho heterociclilo comprende al menos un heteroátomo de nitrógeno y dicho heterociclilo está unido a dicho heteroátomo de nitrógeno; alternativamente donde,
\newpage
Cada uno de R^{1} es independientemente heterociclilo sustituido con 1-4 R^{4} independientes en cada anillo (y alternativamente, donde al menos un R^{4} no es H), donde dicho heterociclilo no es piperidina no sustituida, piperazina no sustituida, 4-etoxicarbonilpiperazina, o 4-(4-clorofenil)piperazina, y dicho heterociclilo comprende al menos un heteroátomo de nitrógeno y dicho heterociclilo está unido a dicho heteroátomo de nitrógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
alternativamente donde,
Cada uno de R^{1} es independientemente heterociclilo sustituido con 1-4 R^{4} independientes en cada anillo (y alternativamente, donde al menos un R^{4} no es H), donde dicho heterociclilo no es piperidina no sustituida, y dicho heterociclilo comprende al menos un heteroátomo de nitrógeno y dicho heterociclilo está unido a dicho heteroátomo de nitrógeno; y
Cada uno de R^{2} es independientemente NHR^{3};
\vskip1.000000\baselineskip
alternativamente donde,
Cada uno de R^{2} es independientemente NHR^{3}; y
Cada uno de R^{1} tiene independientemente la fórmula:
13
alternativamente donde,
Cada uno de R^{2} es independientemente NHR^{3}; y
Cada uno de R^{1} tiene independientemente la fórmula:
14
alternativamente donde,
Cada uno de R^{2} es independientemente NHR^{3}; y
Cada uno de R^{1} tiene independientemente la fórmula:
15
alternativamente donde,
Cada uno de R^{2} es independientemente NHR^{3}; y
Cada uno de R^{1} tiene independientemente la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
alternativamente donde,
Cada uno de R^{2} es independientemente NHR^{3}; y
Cada uno de R^{1} tiene independientemente la fórmula:
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17 
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alternativamente donde R^{2} es independientemente NHR^{5};
alternativamente donde R^{2} es independientemente NHR^{5},donde R^{5} no puede ser alquilo C_{2}-C_{4}; alilo; etilo sustituido opcionalmente con amino, dietilamino, morfolinilo, o piperidinilo; C(CH_{3})CH_{2}COOH; CH_{2}CH_{2}COOH; CH_{2}CH(CH_{3})COOH; C(OH)C(Cl)_{3}; o CH(4-clorofenil)CH_{2}CH_{3};
alternativamente donde cada R^{1} es independientemente una cualquiera de las siguientes fórmulas:
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18 
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19
y alternativamente donde R^{1} es independientemente cualquiera de las fórmulas anteriores y R^{2} es independientemente NHR^{5}.
Las realizaciones alternativas de la invención las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria, donde cada R^{1} es independientemente
20
donde cada R^{16} es independientemente alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes; o alternativamente, independientemente alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo o R^{8} independientes.
La realizaciones alternativas de la invención son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria, donde cada R^{1} es independientemente
21
donde cada uno de V, W, Y, y Z es independientemente N o CR^{4}, alternativamente donde al menos uno, y alternativamente al menos dos de V, W, Y, y Z son independientemente N, y alternativamente donde no más de dos cualesquiera de V, W, Y, y Z son independientemente N.
La realizaciones alternativas de la invención son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria, donde cada R^{1} es independientemente uno cualquiera de los siguientes grupos:
22
donde m es 0, 1, 2, 3 o 4; o alternativamente m es 1, 2, 3 o 4.
o alternativamente donde,
Cada uno de R^{1} es independientemente uno cualquiera de los siguientes grupos:
23 
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24
donde m es 0, 1, 2, 3 o 4; o alternativamente m es 1, 2, 3 o 4;
\vskip1.000000\baselineskip
o alternativamente donde,
Cada uno de R^{1} es independientemente
25
donde al menos un R^{4} no es H;
\vskip1.000000\baselineskip
o alternativamente donde,
Cada uno de R^{1} es independientemente
26
donde R^{19} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}; o alternativamente donde R^{19} es H;
\vskip1.000000\baselineskip
o alternativamente donde,
Cada uno de R^{1} es independientemente
27 
\vskip1.000000\baselineskip
o alternativamente donde,
Cada uno de R^{1} es independientemente
28
donde cada R^{19} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}; o alternativamente donde R^{19} es H; y
Cada uno de R^{21} es independientemente t-butilo, 4-carboxifenilo, 4-carbometoxifenilo, o furilo sustituido con 1-4 R^{4} independientes;
\vskip1.000000\baselineskip
o alternativamente donde,
Cada uno de R^{1} es independientemente
29
donde R^{19} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}; o alternativamente donde R^{19} es H;
\vskip1.000000\baselineskip
o alternativamente donde,
Cada uno de R^{1} es independientemente
30
donde cada R^{19} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}; o alternativamente donde R^{19} es H; y
Cada uno de R^{21} es independientemente t-butilo, 4-carboxifenilo, 4-carbometoxifenilo, o furilo sustituido con 1-4 R^{4} independientes;
\vskip1.000000\baselineskip
o alternativamente donde,
Cada uno de R^{1} es independientemente
31 
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o alternativamente donde,
Cada uno de R^{1} es independientemente uno cualquiera de los siguientes grupos:
32 
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33 
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34 
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35 
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36
donde R^{19} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}; o alternativamente donde R^{19} es H; y halo, arilo, m, R^{4} y R^{5} se definen en la presente memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
R^{1} es independientemente SR^{5}; (alternativamente donde R^{5} no es H); y
R^{2} es independientemente NHR^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
R^{1} es independientemente OR^{5}; (alternativamente donde R^{5} no es H); y
R^{2} es independientemente NHR^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
R^{1} es independientemente SR^{3}; y
R^{2} es independientemente NHR^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
R^{1} es independientemente OR^{3}; y
R^{2} es independientemente NHR^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
R^{1} es independientemente SR^{9}; y
R^{2} es independientemente NHR^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
R^{1} es independientemente OR^{9}; y
R^{2} es independientemente NHR^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
R^{1} es independientemente S-arilo; y
R^{2} es independientemente NHR^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
R^{1} es independientemente O-arilo; y
R^{2} es independientemente NHR^{3}.
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La realizaciones alternativas de la invención son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria, donde cada R^{2} es independientemente NHR^{3}; aquéllas donde R^{2} es independientemente NHR^{3} y dicho R^{3} es fenilo sustituido con 1-4 R^{4} independientes (y alternativamente donde al menos uno, alternativamente al menos dos, y alternativamente al menos tres, de dichos R^{4} no son H); aquéllas donde R^{2} es independientemente NHR^{3} y dicho R^{3} es heteroarilo sustituido con 1-4 independientes (y alternativamente donde al menos uno, alternativamente al menos dos, y alternativamente al menos tres, de dichos R^{4} no son H); aquéllas donde cada R^{2} es independientemente NHR^{3}, donde dicho R^{3} es 3,4,5-trimetoxifenilo; y aquéllas donde cada R^{2} es independientemente NHR^{3}, donde dicho R^{3} es carboximetilfenilo o C(O)NH_{2}-fenilo sustituido; aquéllas donde R^{1} es independientemente SR^{3} y dicho R^{3} es fenilo sustituido con 1-4 R^{4} independientes (y alternativamente donde al menos uno, alternativamente al menos dos, y alternativamente al menos tres, de dichos R^{4} no son H); aquéllas donde R^{1} es independientemente SR^{3} y dicho R^{3} es heteroarilo sustituido con 1-4 independientes (y alternativamente donde al menos uno, alternativamente al menos dos, y alternativamente al menos tres, de dichos R^{4} no son H); aquéllas donde R^{1} es independientemente OR^{3} y dicho R^{3} es fenilo sustituido con 1-4 R^{4} independientes (y alternativamente donde al menos uno, alternativamente al menos dos, y alternativamente al menos tres, de dichos R^{4} no son H); aquéllas donde R^{1} es independientemente OR^{3} y dicho R^{3} es heteroarilo sustituido con 1-4 independientes (y alternativamente donde al menos uno, alternativamente al menos dos, y alternativamente al menos tres, de dichos R^{4} no son H).
La realizaciones alternativas de la invención son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria, donde cada R^{1} y R^{2} es independientemente R^{3}; R^{8}; NHR^{3}; NHR^{5}; NHR^{6}; NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; SR^{5}; SR^{6}; OR^{5}; OR^{6}; C(O)R^{3}; heterociclilo sustituido opcionalmente con 1-4 R^{4} independientes en cada anillo; o alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-4 R^{4} independientes;
La realizaciones alternativas de la invención son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria, donde cada R^{4} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; arilo; R^{8}; halo; haloalquilo; CF_{3}; SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5}; NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; NR^{5}R^{16}; COOR^{5}; NO_{2}; CN; C(O)R^{5}; C(O)C(O)R^{5}; C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}R^{5:} S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)C(O)R^{5}; NR^{5}C(O)R^{5}; NR^{5}(COOR^{5}); NR^{5}C(O)R^{8}; NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}R^{8}; NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{6}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo independientes, R^{7} o R^{8}; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes.
La realizaciones alternativas de la invención son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria, donde cada R^{4} se selecciona independientemente entre halo.
La realizaciones alternativas de la invención son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria, donde cada R^{4} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes.
La realizaciones alternativas de la invención son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria, donde cada R^{4} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; o alquinilo C_{2}-C_{10}.
La realizaciones alternativas de la invención son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria, donde cada R^{4} se selecciona independientemente entre haloalquilo.
La realizaciones alternativas de la invención son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria, donde cada R^{4} se selecciona independientemente entre SR^{5}.
La realizaciones alternativas de la invención son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria, donde cada R^{4} se selecciona independientemente entre OR^{5}.
La realizaciones alternativas de la invención son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria, donde cada R^{4} se selecciona independientemente entre NR^{5}R^{5}.
La realizaciones alternativas de la invención son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria, donde cada R^{4} se selecciona independientemente entre NR^{5}R^{6}.
La realizaciones alternativas de la invención son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria, donde cada R^{4} es independientemente uno cualquiera de COOR^{5}; CN; C(O)R^{5}; o C(O)NR^{5}R^{5}.
La realizaciones alternativas de la invención son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria, donde cada R^{4} es independientemente uno cualquiera de NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)R^{5}; NR^{5}(COOR^{5}); NR^{5}C(O)R^{8}; NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}R^{5}; o NR^{5}S(O)_{n}R^{8}.
La realizaciones alternativas de la invención son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria, donde cada R^{4} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 arilos independientes.
La realizaciones alternativas de la invención son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria, donde cada R^{4} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{7} independientes.
La realizaciones alternativas de la invención son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria, donde cada R^{4} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{8} independientes.
La realizaciones alternativas de la invención son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria, donde cada R^{7} es independientemente halo, CF_{3}, SR^{10}, OR^{10}, OC(O)R^{10}, NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, NR^{11}R^{11}, COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10}, OC(O)NR^{10}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{10}, N(R^{10})C(O)R^{10}, N(R^{10}) (COOR^{10}), S(O)_{n}NR^{10}R^{10}.
La realizaciones alternativas de la invención son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria, donde cada R^{6} es independientemente C(O)R^{5}, COOR^{5}, C(O)NR^{5}R^{5}, o S(O)_{n} R^{5};
La realizaciones alternativas de la invención son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria, donde cualquier grupo (p. ej., fenilo, benzimidazolilo, heteroarilo, heterociclilo, y similares) puede estar sustituido, o estar sustituido opcionalmente, con 1-4 (o alternativamente 1-5) R^{4} independientes, donde al menos uno, o alternativamente al menos dos, o alternativamente al menos tres de los R^{4} independientes, no es H.
La realizaciones alternativas de la invención son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria, donde cada heterociclilo es independientemente un sistema anular de 3-8, o alternativamente 5-8, o alternativamente 5-6, o alternativamente 5, o alternativamente 6, miembros monocíclico no aromático, de 7-12, o alternativamente 8-12, o alternativamente 8-10, miembros bicíclico no aromático, o de 11-14 miembros tricíclico no aromático, que comprende 1-4 heteroátomos si es monocíclico, 1-8 heteroátomos si es bicíclico, o 1-10 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S, y sustituidos como se ha esbozado en la presente memoria.
La realizaciones alternativas de la invención son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria, donde cada R^{8} o R^{9} es independientemente un sistema anular de 3-8, o alternativamente de 5-8, o alternativamente de 5-6, o alternativamente de 5, o alternativamente de 6, miembros monocíclico, de 7-12, o alternativamente de 8-12, o alternativamente de 8-10, miembros bicíclico, o de 10-14, o alternativamente 11-14 miembros tricíclico, que comprende 1-4 heteroátomos si es monocíclico, 1-8 heteroátomos si es bicíclico, o 1-10 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S, y sustituido como se ha esbozado en la presente memoria.
La realizaciones alternativas de la invención son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria, donde adicionalmente, cada grupo R^{1} no puede ser simultáneamente el mismo que cada grupo R^{2}.
La realizaciones alternativas de la invención son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria, donde adicionalmente, cada grupo R^{1} y R^{2} no es NHC(O)R^{5}, y alternativamente, no es NHAc.
La realizaciones alternativas de la invención son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria, donde adicionalmente, cada grupo R^{1} y R^{2} no es NH_{2}.
La realizaciones alternativas de la invención son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria, donde adicionalmente, cada R^{1} y R^{2} grupo no es OH, SH, o NH_{2}.
La realizaciones alternativas de la invención son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria, donde cuando ambos grupos R^{1} y R^{2} son NHR^{3}, y R^{3} es piridilo, o arilo, o fenilo sustituido opcionalmente con 1-5 R^{4}, cada R^{1} grupo no puede ser simultáneamente el mismo que cada grupo R^{2}.
La invención también se refiere a una composición que comprende un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición puede comprender adicionalmente al menos un agente terapéutico adicional. La invención se refiere adicionalmente al uso del compuesto reivindicado para la preparación de un medicamento para inhibir la actividad de la angiogénesis o la vasculogénesis en un mamífero.
La invención también se refiere al uso de un compuesto o una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria para la preparación de un medicamento para inhibir la actividad enzimática o la actividad polipeptídica, particularmente de una enzima o un polipéptido descritos en la presente memoria, tales como una fosforiltransferasa, o alternativamente una quinasa, en un mamífero. En una realización, la invención se refiere al uso de un compuesto o una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria para la preparación de un medicamento para inhibir la actividad fosforiltransferasa, alternativamente quinasa, en un mamífero. Preferiblemente, el mamífero es un ser humano.
En otra realización, la invención se refiere al uso de un compuesto o una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria para la preparación de un medicamento para inhibir la actividad enzimática en un mamífero. Preferiblemente, el mamífero es un ser humano.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria o una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad y/o los síntomas de enfermedad, particularmente aquellos mediados por una enzima o un polipéptido descritos en la presente memoria, tales como las enfermedades o los síntomas de enfermedad mediados por fosforiltransferasas, o mediados por quinasas en un mamífero. Tales enfermedades o síntomas de enfermedad se describen en la presente memoria. Enfermedades o síntomas enfermedad "mediados por quinasas" hacen referencia a enfermedades o síntomas enfermedad en los que está implicada la actividad quinasa. En una realización, esta invención se refiere al uso de un compuesto o una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria para la preparación de un medicamento para tratar enfermedades o síntomas de enfermedad, particularmente enfermedades o síntomas de enfermedad mediados por quinasas, en un mamífero. Preferiblemente, el mamífero es un ser humano.
En una realización alternativa, esta invención se refiere al uso de un compuesto o una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria para la preparación de un medicamento para tratar enfermedades o síntomas de enfermedad en un mamífero.
Preferiblemente, el mamífero es un ser humano.
En los compuestos descritos en la presente memoria, el término "halo" hace referencia a cualquier radical de flúor, cloro, bromo o yodo. Los términos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" hacen referencia a cadenas hidrocarbonadas que pueden ser cadenas lineales o cadenas ramificadas, que contienen el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, C_{1}-C_{10} indica que el grupo puede tener de 1 a 10 (inclusive) átomos de carbono. Los términos "anillo" y "sistema anular" hacen referencia a un anillo que comprende el número de átomos esbozado, siendo dichos átomos de carbono o, cuando se indique, un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. El propio anillo, así como cualquiera de sus sustituyentes, se pueden unir a cualquier átomo que permita que se forme un compuesto estable. El término anillo o sistema anular "no aromático" hace referencia al hecho de que al menos uno, pero no necesariamente todos los anillos en un sistema anular bicíclico o tricíclico son no aromáticos.
Los grupos eliminables son especies que se pueden separar de una molécula durante una reacción y son conocidos en la técnica. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero no están limitados a, grupos halógeno (p. ej., I, Br, F, Cl), grupos sulfonato (p. ej., mesilato, tosilato), grupos sulfuro (p. ej., SCH_{3}), y similares. Los nucleófilos son especies que pueden estar ancladas a una molécula durante la reacción y son conocidos en la técnica. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero no están limitados a, aminas, reactivos de Grignard, especies aniónicas (p. ej., alcóxidos, amidas, carbaniones) y similares.
En los usos descritos en la presente memoria, dicho mamífero es preferiblemente un ser humano. Los inhibidores descritos en la presente memoria, no obstante, son útiles para inhibir la actividad quinasa en células humanas y útiles en roedores (p. ej., murinos) y otras especies utilizadas como sustitutos para investigar la actividad in vitro e in vivo en seres humanos y frente a las quinasas humanas. Los inhibidores descritos en la presente memoria son también útiles para investigar la inhibición y la actividad de las quinasas originadas de especies diferentes de la humana.
Los compuestos y las composiciones descritos en la presente memoria son útiles para la inhibición de la actividad quinasa de una o más enzimas. Las quinasas incluyen, por ejemplo, proteína quinasas (p. ej., tirosina, serina/treonina, histidina), lípido quinasas (p. ej., fosfatidilinositol quinasas PI-3, PI-4) y carbohidrato quinasas. Información adicional referente a la estructura, función de las quinasas, y su papel en las enfermedades o los síntomas de enfermedad está disponible en el sitio de la red Protein Kinase Resource (http://www.sdsc.edu/Kinases/pk home.html). Las quinasas pueden tener origen procariótico, eucariótico, bacteriano, viral, fúngico o arqueal. Específicamente, los compuestos descritos en la presente memoria son útiles como inhibidores de proteína quinasas de tirosina, serina/treonina o histidina, (incluyendo combinaciones o aquéllas de especificidad mixta, esto es por ejemplo, aquéllas que fosforilan ambos restos tirosina y serina/treonina) o lípido quinasas. Los ejemplos de las quinasas que son inhibidas por los compuestos y las composiciones descritos en la presente memoria y contra las que son útiles los métodos descritos en la presente memoria incluyen, pero no están limitados a, LCK, IRK (= INSR = Receptor de insulina), receptor IGF-1, SYK, ZAP-70, IRAK1, BLK, BMX, BTK, FRK, FGR, FYN, HCK, ITK, LYN, TEC, TXK, YES, ABL, SRC, EGF-R (= ErbB-1), ErbB-2 (= NEU = HER2), ErbB-4, FAK, FGF1R (= FGR-1), FGF2R (= FGR-2), IKK-1 (= IKK-ALPHA = CHUK), IKK-2 (= IKK-BETA), MET (= c-MET), NIK, receptor PDGF ALPHA, receptor PDGF BETA, TIE1, TIE2 (= TEK), VEGFR1 (= FLT-1), VEGFR2 (= KDR), FLT-3, FLT-4, KIT, CSK, JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, RIP, RIP-2, LOK, TAK1, RET, ALK, MLK3, COT, TRKA, PYK2, quinasas de tipo Activina (Alk1-7), EPHA(1-8), EPHB(1-6), RON, GSK3(A y B), Ilk, PDK1, SGK, Fes, Fer, MatK, Ark(1-3), Plk(1-3), LimK(1 y 2), RhoK, Pak (1-3), Raf(A, B, y C), PknB, CDK(1-10), Chk(1 y 2), CamK(I-IV), CamKK, CK1, CK2, PKR, Jnk(1-3), EPHB4, UL13, ORF47, ATM, PKA (\alpha, \beta, y \gamma), P38(\alpha, \beta, y \gamma), Erk(1-3), PKB (incluyendo todos los subtipos PKB) (=AKT-1, AKT-2, AKT-3), y PKC (incluyendo todos los subtipos PKC). Los compuestos y las composiciones de la invención por lo tanto son también particularmente adecuados para el tratamiento de enfermedades y síntomas de enfermedad que implican una o más de las proteína quinasas anteriormente mencionadas. En una realización, los compuestos, las composiciones o los métodos de esta invención son particularmente adecuados para la inhibición o el tratamiento de enfermedades o síntomas de enfermedad mediados por cualquiera de LCK, ZAP, LYN, EGFR, ERBB-2, KDR, c-MET, SYK, o IGF-1R. En otra realización, los compuestos, las composiciones o métodos de esta invención son particularmente adecuados para la inhibición o tratamiento de enfermedades o síntomas de enfermedad mediados por quinasas definidas por Hardie & Hanks, ed. supra como en la familia Src (PTK-I), la familia Syk/Zap (PTK-VI), la familia EGFR (PTK-X), la familia HGF (PTK-XXI), la familia del receptor de Insulina (PTK-XVI), la familia Tie/Tek (PTK-XIII), la familia del factor de crecimiento derivado de Plaquetas (PTK-XIV), o la familia del receptor del factor de crecimiento de Fibroblastos (PTK-XV), y más concretamente, KDR, FLT-1, FLT-3 o RET; o EGFR, c-MET, ErbB2, o IGF-IR. Los compuestos y las composiciones también son adecuados para regular o modular la transducción de la señal en rutas de transducción de la señal en las que están implicadas una o más quinasas, afectando de este modo a los eventos en una célula, y por consiguiente son útiles en métodos para regular o modular la transducción de la señal.
Los inhibidores descritos en la presente memoria también son útiles para inhibir la actividad biológica de cualquier enzima que comprende más de 90%, alternativamente más de 85%, o alternativamente más de 70% de homología de secuencia con una secuencia de fosforiltransferasa, o alternativamente una secuencia de quinasa, incluyendo las quinasas mencionadas en la presente memoria. Los inhibidores descritos en la presente memoria también son útiles para inhibir la actividad biológica de cualquier enzima que comprende una subsecuencia, o variante de la misma, de cualquier enzima que comprende más de 90%, alternativamente más de 85%, o alternativamente más de 70% de homología de secuencia con una subsecuencia de fosforiltransferasa, o alternativamente subsecuencia de quinasa, incluyendo subsecuencias de las quinasas mencionadas en la presente memoria. Tal subsecuencia comprende preferiblemente más de 90%, alternativamente más de 85%, o alternativamente más de 70% homología de secuencia con la secuencia de un sitio activo o subdominio de una enzima fosforiltransferasa, o alternativamente quinasa. Las subsecuencias, o variantes de las mismas, comprenden al menos aproximadamente 300, o alternativamente al menos aproximadamente 200, aminoácidos.
Los inhibidores descritos en la presente memoria son útiles para inhibir la actividad biológica de cualquier enzima que se une a ATP y/o GTP y de este modo tratar enfermedades o síntomas de enfermedad mediados por cualquier enzima que se une a ATP y/o GTP. Los inhibidores descritos en la presente memoria también son útiles para inhibir la actividad biológica de cualquier enzima que se une a nucleótidos de adenina o guanina. Los inhibidores descritos en la presente memoria también son útiles para inhibir la actividad biológica de cualquier enzima que esté implicada en la transferencia de fósforo y de este modo tratar enfermedades o síntomas de enfermedad mediados por cualquier enzima que esté implicada en la transferencia de fósforo. Los inhibidores descritos en la presente memoria también son útiles para inhibir la actividad biológica de un polipéptido o una enzima que tenga homología de secuencia con una fosforiltransferasa, o alternativamente quinasa, y de este modo tratar enfermedades o síntomas de enfermedad mediados por tal polipéptido o enzima. Tales polipéptidos o enzimas se pueden identificar mediante comparación de su secuencia con secuencias de fosforiltransferasas, alternativamente quinasas, y secuencias del dominio catalítico de fosforiltransferasas, alternativamente quinasas. Tales secuencias se pueden encontrar, por ejemplo, en bases de datos tales como GENEBANK, EMBO, u otras bases de datos similares conocidas en la técnica. Por ejemplo, un método de comparación implica la base de datos PROSITE (http://expasy.hcuge.ch) (Véase, Hofmann K., Bucher P., Falquet L., Bairoch A., The PROSITE database, su estado en 1999, Nucleic Acids Res. 27:215-219(1999)), que contiene "firmas" o patrones de secuencias (o motivos) o perfiles de familias o dominios de proteínas. De este modo, los inhibidores descritos en la presente memoria son útiles para inhibir la actividad biológica de un polipéptido o una enzima que comprende una secuencia que comprende una "firma" o patrón o perfil de secuencia derivado de, e identificado en PROSITE relacionado con quinasas, y para tratar enfermedades o síntomas de enfermedad mediados por tales polipéptidos o enzimas. Los ejemplos de tales motivos o patrones consenso de PROSITE identificados como relacionados con quinasas incluyen PS00107, PS00108, PS00109, PS00112, PS00583, PS00584, PS50011, PS50290, PS00915, y PS00916.
Los inhibidores descritos en la presente memoria también son útiles para inhibir la actividad biológica de las proteínas de unión a ATP/GTP. Muchas proteínas de unión a ATP/GTP tienen motivos consenso que se pueden utilizar para identificarlas. Por ejemplo, la entrada de PROSITE PDOC00017 titulada "motivo A del sitio de unión a ATP/GTP (bucle P)" describe un patrón consenso (denominado secuencia consenso A o bucle P) para un gran grupo de proteínas de unión a nucleótidos incluyendo ATP- sintasas, DNA- y RNA-helicasas, transportadores ABC, quinesina y proteínas de tipo quinesina, entre muchas otras. Otras proteínas de unión a nucleótidos tienen motivos similares a este bucle P, pero adoptan formas ligeramente diferentes. Los ejemplos de estas incluyen tubulinas, lípido quinasas y proteína quinasas. El motivo de unión a ATP de las proteína quinasas también se ha definido en la entrada de PROSITE PS00107. Otras AGBP más no tienen nada similar al motivo del bucle P. Los ejemplos de estas incluyen las ATPasas E1-E2 y las quinasas glicolíticas.
Los compuestos, las composiciones y los métodos descritos en la presente memoria son útiles para inhibir la actividad quinasa. Como tales, los compuestos, las composiciones y los métodos de esta invención son útiles para tratar las enfermedades o síntomas de enfermedad mediados por quinasas en un mamífero, particularmente un ser humano. Las enfermedades mediadas por quinasas son aquellas en las que está implicada una proteína quinasa en la señalización, mediación, modulación, o regulación del proceso o los síntomas de enfermedad. Las enfermedades mediadas por quinasas están ilustradas por las siguientes clases de enfermedades: cancerosas, autoinmunológicas, metabólicas, inflamatorias, infecciosas (bacterianas, víricas, de levaduras, fúngicas, etc.), enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades degenerativas neuronales, alérgicas/asmáticas, dermatológicas, angiogénicas, neovascularizantes, vasculogénicas, cardiovasculares, y similares.
Los compuestos, las composiciones y los métodos descritos en la presente memoria son útiles para tratar o prevenir enfermedades, incluyendo, rechazo de trasplantes (p. ej., riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas (células de los islotes), médula ósea, córnea, intestino delgado, aloinjertos o xenoinjertos de piel), enfermedades de injerto frente a hospedador, osteoartritis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes, retinopatía diabética, asma, alergia, enfermedades inflamatorias del intestino (enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa), enfermedades renales, caquexia, choque séptico, lupus, diabetes melitus, miastenia grave, psoriasis, dermatitis, eczema, seborrea, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, depresión, protección de células pluripotenciales durante la quimioterapia, selección ex vivo o purgado ex vivo para el transplante de médula ósea autólogo o alogénico, leucemia (mieloide aguda, mieloide crónica, aguda linfoblástica, etc.), cáncer (de mama, de pulmón, colorrectal, de ovario, de próstata, renal, de células escuamosas, de próstata, glioblastoma, melanoma, pancreático, sarcoma de Kaposi, etc.), enfermedades oculares, retinopatías, (p. ej., degeneración macular, retinopatía diabética), enfermedades corneales, glaucoma, infecciones bacterianas, infecciones virales, infecciones fúngicas y enfermedades cardíacas, incluyendo pero no limitadas a, restenosis. En una realización, las composiciones y métodos descritos en la presente memoria son útiles para tratar o prevenir artritis reumatoide, degeneración macular, retinopatía diabética, psoriasis, restenosis, sarcoma de Kaposi, o cáncer. En otra realización, las composiciones y los métodos descritos en la presente memoria son útiles para tratar o prevenir la degeneración macular, las retinopatías, las enfermedades oculares, o el cáncer.
Otra realización prevista por esta invención se refiere al uso de los compuestos inhibidores de quinasas descritos en la presente memoria para su uso como reactivos que se unen eficazmente a las quinasas. En cuanto a los reactivos, los compuestos de esta invención, y sus derivados, se pueden transformar para que se unan a una resina estable como sustrato trabado para aplicaciones mediante cromatografía de afinidad. Tales derivados se pueden utilizar en la purificación de enzimas, incluyendo la transferencia de fosforilasas y quinasas. Los compuestos de esta invención, y sus derivados, se pueden modificar también (p. ej., radiomarcaje o marcaje de afinidad, etc.) con el fin de utilizarlos en la investigación de caracterización, estructura, y/o función de enzimas o polipéptidos. Adicionalmente, los compuestos descritos en la presente memoria son útiles como reactivos para la validación química de dianas para fármacos. Estos y otros usos que caracterizan a los inhibidores de quinasas resultarán evidentes para los expertos normales en la técnica.
En otra realización, los inhibidores descritos en la presente memoria son útiles para la cristalización o co-cristalización con una proteína quinasa. Tales cristales o complejos cristalinos pueden comprender adicionalmente péptidos y/o iones metálicos. Los cristales o complejos cristalinos se pueden utilizar para la investigación y determinación de características enzimáticas incluyendo, por ejemplo, estructura de la enzima quinasa, dominios de los sitios activos de la enzima, e interacciones inhibidor-enzima. Esta información es útil para desarrollar compuestos inhibidores con características modificadas y para entender las relaciones estructura-función de las enzimas y sus interacciones enzima-inhibidor.
En una realización alternativa, los compuestos inhibidores descritos en la presente memoria se pueden utilizar como plataformas o armazones que se pueden usar en técnicas de química combinatoria para la preparación de derivados y/o bibliotecas químicas del compuestos. Tales derivados y bibliotecas del compuestos tienen actividad inhibidora de quinasas y son útiles para identificar y diseñar compuestos que poseen actividad inhibidora de quinasas. Las técnicas combinatorias adecuadas para utilizar los compuestos descritos en la presente memoria son conocidas en la técnica según ilustran Obrecht, D. y Villalgrodo, J.M., en Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries, Pergamon-Elsevier Science Limited (1998), e incluyen aquéllas tales como las técnicas de síntesis por división y combinación "split and pool" o en "paralelo", técnicas en fase sólida y en fase de solución, y técnicas codificantes (véase, por ejemplo, Czamik, A.W., Curr. Opin. Chem. Bio., (1997) 1, 60. De este modo, una realización se refiere a un método para utilizar los compuestos descritos en las fórmulas en la presente memoria para generar derivados o bibliotecas químicas que comprende: 1) proporcionar un cuerpo que comprende una pluralidad de pocillos; 2) proporcionar uno o más compuestos de las fórmulas descritas en la presente memoria a cada pocillo; 3) proporcionar uno o más productos químicos adicionales a cada pocillo; 4) aislar los uno o más productos resultantes de cada pocillo. Una realización alternativa se refiere a un método para utilizar los compuestos descritos en las fórmulas en la presente memoria para generar derivados o bibliotecas químicas que comprende: 1) proporcionar uno o más compuestos de las fórmulas descritas en la presente memoria unidos a un soporte sólido; 2) tratar los uno o más compuestos de las fórmulas descritas en la presente memoria unidos a un soporte sólido con uno o más productos químicos adicionales; 3) aislar los uno o más productos resultantes del soporte sólido. En los métodos descritos antes, se pueden unir "etiquetas" o radicales identificadores o marcadores y/o separar de los compuestos de las fórmulas de la presente memoria o sus derivados, para facilitar el rastreo, la identificación o el aislamiento de los productos deseados o sus intermedios. Tales radicales son conocidos en la técnica. Los productos químicos utilizados en los métodos antedichos pueden incluir, por ejemplo, disolventes, reactivos, catalizadores, reactivos de grupos protectores y grupos desprotectores y similares. Los ejemplos de tales productos químicos son aquellos que aparecen en los diferentes textos y tratados químicos de grupos sintéticos y protectores referenciados en la presente memoria.
Los compuestos de las fórmulas de la presente memoria se pueden utilizar para estudiar el mecanismo y el papel de las enzimas en las rutas biológicas y los procedimientos en los que están implicadas las quinasas. Los compuestos de las fórmulas de la presente memoria también se pueden utilizar como sondas para identificar nuevas enzimas quinasas o polipéptidos con homología de secuencia con las quinasas. Los compuestos inhibidores pueden estar trabados a un soporte o modificados (p. ej., etiquetados, radiomarcados u otro método de detección identificable) de manera que el compuesto se puede detectar y aislar en presencia de la enzima quinasa o el polipéptido. De este modo, otra realización se refiere a un método para identificar y/o aislar una enzima quinasa o un polipéptido con homología de secuencia con una secuencia o subsecuencia de una enzima quinasa, que comprende, poner en contacto un compuesto trabado o modificado de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria con uno o más polipéptidos, aislar un complejo de polipéptido/inhibidor, e identificar o aislar la secuencia del polipéptido en el complejo de polipéptido/inhibidor. La identificación de la secuencia del polipéptido se puede realizar mientras se encuentra en el complejo de polipéptido/inhibidor o después de separar el polipéptido del complejo con el compuesto trabado o modificado de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria.
Los compuestos también son útiles para inhibir enzimas, incluyendo quinasas, que juegan un papel en la regulación del metabolismo vegetal, el crecimiento vegetal o la inhibición del crecimiento. Como tales los compuestos y las composiciones de la invención son útiles como reguladores del crecimiento vegetal, y como herbicidas. Tales composiciones comprenden los compuestos de la invención así como cualquier portador agrícola u otro aceptable para dispersar el compuesto activo.
La Tabla 1 enumera los compuestos individuales representativos de la invención y los compuestos empleados en las composiciones y los métodos de esta invención.
TABLA 1
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Las combinaciones de sustituyentes y variables previstas por esta invención son sólo aquéllas que dan como resultado la formación del compuestos estables. El término "estable", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la fabricación y que mantienen la integridad del compuesto durante un período de tiempo suficiente para que sea útil para los fines detallados en la presente memoria (p. ej., administración terapéutica o profiláctica a un mamífero o para su uso en aplicaciones de cromatografía de afinidad). Típicamente, tales compuestos son estables a una temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad excesiva durante al menos una semana.
Según se utiliza en la presente memoria, los compuestos de esta invención, incluyendo los compuestos de las fórmulas descritas en la presente memoria, se definen para que incluyan sus derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables. Un "derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, sal de un éster, u otro derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar (directamente o indirectamente) un compuesto de esta invención. Los derivados y profármacos particularmente favorables son aquellos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos se administran a un mamífero (p. ej., permitiendo que un compuesto administrado oralmente sea absorbido más fácilmente en la sangre) o aumentan la liberación del compuesto de origen en un compartimento biológico (p. ej., el cerebro o el sistema linfático) con respecto a la especie de origen. Los profármacos preferidos incluyen derivados en los que se añade un grupo que aumenta la solubilidad en agua o el transporte activo a través de la membrana del intestino a la estructura de las fórmulas descritas en la presente memoria.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquéllas derivadas de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de las sales de ácido adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tales como oxálico, mientras que no sean por sí mismos farmacéuticamente aceptables, se pueden emplear en la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de las bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (p. ej., sodio), metales alcalinotérreos (p. ej., magnesio), amonio y N-(alquil)_{4}^{+}. Esta invención también prevé la cuaternarización de grupos cualesquiera que contienen nitrógeno alcalino de los compuestos descritos en la presente memoria. Se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o en aceite mediante tal cuaternarización.
Los compuestos de esta invención se pueden sintetizar utilizando técnicas convencionales. Ventajosamente, estos compuestos se sintetizan convenientemente a partir de sustancias de partida fácilmente disponibles. En general, los compuestos de las fórmulas descritas en la presente memoria se obtienen convenientemente a través de los métodos ilustrados en los Esquemas Sintéticos Generales 1-2 y los Ejemplos en la presente memoria. Estos esquemas generales también son ilustrados por los métodos específicos descritos en la sección de Ejemplos más abajo. Los Esquemas Sintéticos Generales 1-2 y los ejemplos utilizan descriptores de grupos generales (p. ej., X, R^{3}, R^{5}) que se pretende que sean representativos de cualquier grupo adecuado para la síntesis de los compuestos definidos en la presente memoria. Tales grupos son ilustrados por e incluyen, pero no están limitados a, aquellos definidos en las definiciones de los grupos designados R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{16}, R^{17}, y R^{20}, por ejemplo, en las fórmulas en la presente memoria.
De este modo, una realización se refiere a un método de elaboración de un compuesto de las fórmulas descritas en la presente memoria, que comprende sintetizar uno o más intermedios cualesquiera ilustrados en los esquemas sintéticos en la presente memoria y después convertir ese o esos intermedios en un compuesto de las fórmulas descritas en la presente memoria. Otra realización se refiere a un método de elaboración de un compuesto de las fórmulas descritas en la presente memoria, que comprende sintetizar uno o más intermedios cualesquiera ilustrados en los ejemplos en la presente memoria y después convertir ese o esos intermedios en un compuesto de las fórmulas descritas en la presente memoria. Los agentes nucleofílicos son conocidos en la técnica y se describen los textos y tratados de química referidos en la presente memoria. Los productos químicos utilizados en los métodos antedichos pueden incluir, por ejemplo, disolventes, reactivos, catalizadores, reactivos de grupos protectores y desprotectores y similares. Los métodos descritos antes pueden comprender también adicionalmente etapas, antes o después de las etapas descritas específicamente en la presente memoria, para añadir o separar grupos protectores adecuados con el fin de permitir por último la síntesis del compuesto de las fórmulas descritas en la presente memoria.
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Esquema Sintético General
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168 
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a. E. Allenstein, Z. Anorg. Allgem. Chem. 322, 265 (1963).
b. R.L.N. Harris, Synthesis, 11, 907 (1981).
c. Véase también, Chemistry of Heterocyclic Compuestos, 23, 3, 298-304 (1987).
d. Por ejemplo, la reacción de un nucleófilo apropiado (p. ej. ROH, RSH, etc.) con una base adecuada da como resultado el producto deseado (p. ej. éter, tioéter, etc.).
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Esquema Sintético General 2
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En una realización, la invención se refiere a un procedimiento para elaborar un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria, que comprende hacer reaccionar una triazina de una o más de las fórmulas:
171
con uno o varios agentes nucleofílicos apropiados, donde los grupos en dichas fórmulas se definen como en la reivindicación 1.
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En una realización, la invención se refiere a un procedimiento para elaborar un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria, que comprende hacer reaccionar una triazina de una o más de las fórmulas:
172
con uno o varios agentes nucleofílicos apropiados, donde L se define como un grupo eliminable y los grupos en dichas fórmulas se definen como en la reivindicación 1.
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En una realización, la invención se refiere a un procedimiento para elaborar un compuesto de fórmula
173
donde R^{1} y R^{2} se definen como en la reivindicación 1; que comprende las etapas de:
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a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) donde cada L es independientemente un grupo eliminable como se define en la presente memoria, con un nucleófilo de fórmula H-R^{1} (o sal del mismo) para dar un compuesto de fórmula (III); y
b)
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con un nucleófilo de fórmula H-R^{2} (o sal del mismo) para dar un compuesto de fórmula (I).
En otra realización, el procedimiento anterior se lleva a cabo utilizando un nucleófilo H-R^{2} en la etapa (a), utilizando después un nucleófilo H-R^{1} en la etapa (b), según se muestra:
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L se define como un grupo eliminable, y R^{1} y R^{2} se definen como en la reivindicación 1.
Alternativamente, se puede sintetizar un compuesto de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria de acuerdo con cualquiera de los procedimientos definidos en la presente memoria. En los procedimientos esbozados en la presente memoria, las etapas se pueden realizar en orden alternativo y pueden estar precedidas, o seguidas de etapas de protección/desprotección adicionales según sea necesario. Los procedimientos pueden comprender adicionalmente el uso de disolventes inertes de reacción apropiados, reactivos adicionales, tales como bases (p. ej., LDA, diisopropiletilamina, piridina, K_{2}CO_{3}, y similares), catalizadores, y formas salinas de los anteriores. Los intermedios se pueden aislar o transportar in situ, con o sin purificación. Los métodos de purificación son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, cristalización, cromatografía (fase líquida y de gas, lecho móvil simulado ("SMB en sus siglas en Inglés")), extracción, destilación, trituración, HPLC en fase reversa y similares. Las condiciones de reacción tales como la temperatura, la duración, la presión, y la atmósfera (gas inerte, ambiente) son conocidas en la técnica y se pueden ajustar según sea apropiado para la reacción.
Como pueden apreciar los expertos en la técnica, no se pretende que los esquemas sintéticos anteriores comprendan una lista exhaustiva de todos los medios por los cuales se pueden sintetizar los compuestos descritos y reivindicados en esta solicitud. Los métodos adicionales serán evidentes para los expertos normales en la técnica. Adicionalmente, las diferentes etapas sintéticas descritas antes se pueden realizar en una secuencia u orden alternativo para dar los compuestos deseados. Las transformaciones de química sintética y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos inhibidores descritos en la presente memoria son conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquéllas tales como las descritas por R. Larock, en Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^{a}. Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser y Fieser's Reactives for Organic Synthesis, John Wiley y Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reactives for Organic Synthesis, John Wiley y Sons (1995).
Los compuestos de esta invención se pueden modificar anclando las funcionalidades apropiadas para potenciar las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen aquéllas que aumentan la penetración biológica en un compartimento biológico dado (p. ej., sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración mediante inyección, alteran el metabolismo y alteran la tasa de excreción.
Los compuestos novedosos de la presente invención son excelentes ligandos para proteína quinasas, sus subsecuencias, y polipéptidos homólogos. Por consiguiente, estos compuestos son capaces de localizar e inhibir enzimas quinasas y subsecuencias de las mismas. La inhibición se puede medir mediante diferentes métodos, incluyendo, por ejemplo, los métodos ilustrados en los ejemplos de más abajo. Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden utilizar en análisis, incluyendo radiomarcaje, detección de anticuerpos, colorimétricos, y fluorométricos, para el aislamiento, la identificación, o la caracterización estructural o funcional de enzimas, péptidos o polipéptidos. Otros análisis adecuados incluyen los análisis de desplazamiento por competencia directa con ATP donde no es necesaria la transferencia de fosforilo. Tales análisis incluyen cualquier análisis donde un nucleósido o un nucleótido son cofactores o sustratos del polipéptido del interés, y particularmente cualquier análisis que implique la transferencia de fósforo en el que los sustratos y/o los cofactores son ATP, GTP, Mg, Mn, péptidos, polipéptidos, lípidos, o aminoácidos poliméricos.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden un compuesto de las fórmulas descritas en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un agente seleccionado entre un agente inhibidor de quinasas (molécula pequeña, polipéptido, anticuerpo, etc.), un inmunosupresor, un agente anticanceroso, un agente antiviral, agente antiinflamatorio, agente antifúngico, antibiótico, o un compuesto anti-hiperproliferación vascular; y cualquier portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones alternativas de esta invención comprenden un compuesto de las fórmulas descritas en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones pueden comprender opcionalmente uno o más agentes, terapéuticos adicionales incluyendo, por ejemplo, agentes inhibidores de quinasas (molécula pequeña, polipéptido, anticuerpo, etc.), inmunosupresores, agentes anticancerosos, agentes anti-virales, agentes antiinflamatorios, agentes antifúngicos, antibióticos, o compuestos anti-hiperproliferación vascular.
El término "portador o coadyuvante farmacéuticamente aceptable" hace referencia a un portador o coadyuvante que se puede administrar a un paciente, junto con un compuesto de esta invención, y que no destruye su actividad farmacológica y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para liberar una cantidad terapéutica del compuesto.
Los portadores, coadyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no están limitados a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas liberadores de fármacos autoemulsionables ("SEDDS en sus siglas en Inglés") tales como succinato de d-\alpha-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos utilizados en las formas de dosificación farmacéutica tales como los Tween u otras matrices poliméricas similares, proteínas del suero, tales como seralbúmina humana, sustancias tamponadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias con una base celulósica, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. También se pueden utilizar ventajosamente ciclodextrinas tales como \alpha-, \beta-, y \gamma-ciclodextrina, o derivados modificados químicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2- y 3-hidroxipropil-\beta-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados para potenciar la liberación de los compuestos de las fórmulas descritas en la presente memoria.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, mediante pulverización para su inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o a través de un reservorio implantado, preferiblemente mediante administración oral o administración mediante inyección. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener portadores, coadyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales cualesquiera. En algunos casos, el pH de la formulación se puede ajustar con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables para aumentar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de liberación. El término parenteral según se utiliza en la presente memoria incluye técnicas de inyección o infusión subcutáneas, intracutáneas, intravenosas, intramusculares, intraarticulares, intraarteriales, intrasinoviales, intraesternales, intratecales, intralesionales e intracraneales.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con mecanismos conocidos en la técnica utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes suspensores. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el manitol, el agua, la solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijados, estériles como disolvente o medio suspensor. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijado blando incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, puesto que son aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas pueden contener también un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, o carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se utilizan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables tales como emulsiones y/o suspensiones. Otros tensioactivos utilizados comúnmente tales como los Tween o Span y/u otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad similares que se utilizan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas, u otras farmacéuticamente aceptables también se pueden utilizar para los fines de la formulación.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable incluyendo, pero no limitadas a, cápsulas, comprimidos, emulsiones y suspensiones, dispersiones y soluciones acuosas. En el caso de los comprimidos para el uso oral, los portadores que se utilizan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones y/o emulsiones acuosas se administran oralmente, el ingrediente activo que se puede suspender o disolver en una fase oleosa se combina con agentes emulsionantes y/o suspensores. Si se desea, se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden comprender formulaciones que utilizan liposomas o mecanismos de microencapsulación. Tales mecanismos son conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar también en forma de supositorios para la administración rectal. Estas composiciones se pueden preparar mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a la temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero no están limitados a, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado implica zonas u órganos fácilmente accesibles mediante la aplicación tópica. Para la aplicación tópicamente a la piel, la composición farmacéutica se debe formular con una pomada adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no están limitados a, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietileno-polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica se puede formular con una loción o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador con agentes emulsionantes adecuados. Los portadores adecuados incluyen, pero no están limitados a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, Polysorbate 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden aplicar tópicamente al tracto intestinal inferior mediante una formulación de supositorios rectal o en una formulación para enema adecuada. Los parches tópicamente transdérmicos también se incluyen en esta
invención.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar mediante aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo con mecanismos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica y se pueden preparar en forma de soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes, promotores de la absorción adecuados para aumentar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica.
Niveles de dosificación de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal por día de los compuestos inhibidores de quinasas descritos en la presente memoria son útiles en monoterapia y/o en la terapia combinada para la prevención y el tratamiento de las enfermedades mediadas por quinasas. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se administrarán durante aproximadamente 1 a aproximadamente 6 veces al día o alternativamente, como una infusión continua. Tal administración se puede utilizar como una terapia aguda o crónica. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con las sustancias portadoras para producir una forma de dosificación sencilla variará dependiendo del hospedador tratado y del modo de administración concreto. Una preparación típica contendrá de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% del compuesto activo (p/p). Preferiblemente, tales preparaciones contienen de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% del compuesto activo.
Cuando las composiciones de esta invención comprenden una combinación de un inhibidor de quinasas de las fórmulas descritas en la presente memoria y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el inhibidor de quinasa como el agente adicional deben estar presentes a niveles de dosificación de entre aproximadamente 10 y 100%, y más preferiblemente entre aproximadamente 10 y 80% de la dosificación administrada normalmente en un régimen de monoterapia. Los agentes adicionales se pueden administrar separadamente, como parte de un régimen de dosificación múltiple, de los compuestos de esta invención. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación sencilla, mezclados con junto con los compuestos de esta invención en una composición sencilla.
De acuerdo con una realización, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden comprender un agente inhibidor de quinasas adicional. Tales agentes inhibidores de quinasas adicionales son los que pueden modular, regular o afectar de otro modo la actividad de la enzima quinasa. Tales efectos pueden conducir a la modulación de la patología y/o los síntomas de enfermedad. Los agentes inhibidores de quinasas incluyen, por ejemplo, moléculas pequeñas, polipéptidos, anticuerpos (incluyendo por ejemplo, monoclonales, quiméricos, humanizados, de cadena sencilla, inmunoquinas, etc.), y similares. Los ejemplos de los agentes de molécula pequeña inhibidores que quinasas adicionales incluyen, pero no están limitados a, SU-6668, SU-5416, ZD-4190, ZD-1839, STI-571, CP-358774, LY-333531 y similares.
De acuerdo con una realización, las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden un agente inmunosupresor adicional. Los ejemplos de los agentes inmunosupresores adicionales incluyen, pero no están limitados a, ciclosporina A, FK506, rapamicina, leflunomida, deoxispergualina, prednisona, azatioprina, micofenolato de mofetilo, OKT3, ATAG, interferón y mizoribina.
De acuerdo con una realización alternativa, las composiciones farmacéutica de esta invención pueden comprender adicionalmente anticuerpos (incluyendo por ejemplo, monoclonales, quiméricos, humanizados, de cadena sencilla, inmunoquinas, etc.), agentes anticancerosos citotóxicos u hormonales o combinaciones de los mismos. Los ejemplos de los agentes anticancerosos incluyen, pero no están limitados a, cis-platino, actinomicina D, doxorrubicina, vincristina, vinblastina, etoposido, amsacrina, mitoxantrona, tenipasida, taxol, taxótero, colchicina, fenotiazinas, interferones, tioxantenos, anti-estrógenos (p. ej., tamoxifeno), inhibidores de aromatasa, antiandrógenos, antagonistas de LHRH, progestinas, y antagonistas de GnRH.
De acuerdo con otra realización alternativa, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden comprender adicionalmente un agente antiviral. Los ejemplos de los agentes antivirales incluyen, pero no están limitados a, Cytovene, Ganciclovir, fosfonoformiato de trisodio, Ribavirin, d4T, ddl, AZT, amprenavir y aciclovir.
Después de la mejoría del estado del paciente, se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención, si fuera necesario. Con posterioridad, la dosificación o frecuencia de administración, o ambas, se pueden reducir, en función de los síntomas, a un nivel al cual se conserva la mejoría del estado; cuando los síntomas han sido aliviados al nivel deseado, el tratamiento debe cesar. Los pacientes pueden, no obstante, requerir tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier recurrencia de los síntomas de enfermedad.
Como apreciará el experto en la técnica, se pueden requerir dosis inferiores o superiores a las mencionadas antes. Los regímenes de dosificación y tratamiento específicos para cualquier paciente concreto dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y el curso de la enfermedad, la condición o los síntomas, la disposición del paciente a la enfermedad, la condición o los síntomas, y el criterio del médico que lleve el tratamiento.
En una realización alternativa, esta invención proporciona métodos para tratar, prevenir, o aliviar los síntomas de enfermedad en un mamífero que comprende la etapa de administrar a dicho mamífero cualquiera de las composiciones farmacéuticas y combinaciones descritas antes. Preferiblemente, el mamífero es un ser humano. Si la composición farmacéutica comprende sólo el inhibidor de esta invención como componente activo, tales métodos pueden comprender adicionalmente la etapa de administrar a dicho mamífero un agente terapéutico adicional, tal como un agente antiinflamatorio, inmunosupresor, un agente anticanceroso, un agente antiviral, o un compuesto anti-hiperproliferación vascular. Tal agente adicional se puede administrar al mamífero antes de, a la vez, o después de la administración de la composición inhibidora.
Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y en ese caso existen en forma de racematos y mezclas racémicas, mezclas escalémicas, enantiómeros sencillos, diastereómeros individuales y mezclas diastereoméricas. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos están incluidas expresamente en la presente invención. Los compuestos de esta invención pueden estar también representados en formas tautoméricas múltiples, por ejemplo, como se ilustra más abajo:
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la invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente memoria. Los compuestos también pueden existir en formas isoméricas de enlace doble cis- o trans- o E- o Z-. Todas estas formas isoméricas de tales compuestos están incluidas expresamente en la presente invención. Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en la presente memoria están incluidas expresamente en la presente invención.
Los sustituyentes en los radicales anulares (p. ej., fenilo, tienilo, etc.) pueden estar unidos a átomos específicos, con lo cual se pretende que estén fijados a ese átomo, o se pueden representar no unidos a un átomo específico (véase más abajo), con lo cual se pretende que estén unidos a cualquier átomo disponible que no esté ya sustituido con un átomo distinto de H (hidrógeno). Por ejemplo, una estructura representada como:
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se pretende que abarque todas las siguientes estructuras:
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Los compuestos de esta invención pueden contener sistemas anulares heterocíclicos unidos a otro sistema anular (p. ej., un núcleo central de triazinililo, un sustituyente R^{8} como se define en la presente memoria, o un grupo heteroarilo). Tales sistemas anulares heterocíclicos pueden estar unidos a través de un átomo de carbono o un heteroátomo en el sistema anular. En los casos en los que se establece que un sistema anular heterocíclico o heteroarílico está unido a un heteroátomo (p. ej., átomo de nitrógeno), esto hace referencia al sistema anular heterocíclico o heteroarílico que está unido al grupo funcional designado en dicho heteroátomo de nitrógeno. Como ilustración, por ejemplo, cuando un sustituyente R^{1} o R^{2} en un núcleo de triazinilo es un heteroarilo definido por estar unido a un átomo de nitrógeno, esta definición incluye, pero no está limitada a, estructuras tales como las ejemplificadas más abajo:
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Con el fin de entender más fácilmente la invención descrita en la presente memoria, se exponen los siguientes ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos tienen únicamente fines ilustrativos. Los espectros de RMN y MS obtenidos para los compuestos descritos en los ejemplos de más abajo y los descritos en la presente memoria coinciden con los de los compuestos de las fórmulas de la presente memoria.
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Métodos Analíticos
A no ser que se indique lo contrario todos los análisis HPLC se organizan en un sistema HP-1050 con una columna de fase reversa HP Zorbax SB-C18 (5 \mu) (4,6 x 150 mm) controlada a 30 grados C con una velocidad de flujo de 1,00 ml/minuto.
En la fase móvil se utilizó disolvente A (agua/ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B (acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1%) con un gradiente de 20 minutos de acetonitrilo de 10% a 90%. El gradiente está seguido de un retorno de 2 minutos a acetonitrilo al 10% y un lavado de 3 minutos.
Los picos del interés eluyeron en los perfiles de LC a los tiempos indicados.
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Método LC-MS para
Método A
1.
Las muestras se hacen circular en un sistema HP-1100 MSD con una columna de fase reversa HP Zorbax SB-C8 (5 \mu) (4,6 x 50 mm) manejada a 30 grados C con una velocidad de flujo de 0,75 ml/minuto.
2.
En la fase móvil se utilizó disolvente A (agua/ácido acético al 0,1%) y disolvente B (acetonitrilo/ácido acético al 0,1%) con un gradiente de 10 minutos de acetonitrilo de 10% a 90%. El gradiente está seguido de un retorno de 1 minuto a acetonitrilo al 10% y un lavado de 2 minutos.
3.
Los picos del interés eluyeron en los perfiles de LC a los tiempos indicados.
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Método B
4.
Las muestras se hacen circular en un sistema HP-1100 MSD con una columna de fase reversa HP Zorbax SB-C8 (5 \mu) (4,6 x 50 mm) manejada a 30 grados C con una velocidad de flujo de 1,5 ml/minuto.
5.
En la fase móvil se utilizó disolvente A (agua/ácido acético al 0,1%) y disolvente B (acetonitrilo/ácido acético al 0,1%) con un gradiente de 5 minutos de acetonitrilo de 10% a 90%. El gradiente está seguido de un retorno de 0,5 minutos a acetonitrilo al 10% y un lavado de 1,5 minutos.
6.
Los picos del interés eluyeron en los perfiles de LC a los tiempos indicados.
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HPLC Preparativa
Cuando se indique, los compuestos del interés se purifican a través de HPLC preparativa utilizando una estación de trabajo Gilson con una columna de 20 x 50 mm a 20 mL/min. En la fase móvil se utilizó disolvente A (agua/ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B (acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1%) con un gradiente de 10 minutos de acetonitrilo del 5% al 100%. El gradiente está seguido de un retorno de 2 minutos a acetonitrilo al 5%.
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Espectros de RMN de Protón
A no ser que se indique lo contrario, todos los espectros de RMN H^{1} se manejan en un aparato Mercury 300 MHz de la serie Varian. Todos los protones observados son referidos como partes por millón (ppm) campo bajo de Tetrametilsilano (TMS) u otra referencia interna en el disolvente apropiado indicado.
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Ejemplo A
El dicianamiduro de sodio (105,9 g, 1,19 mol) casi se disuelve en agua y se añade rápidamente a ácido clorhídrico concentrado (530 ml) enfriado a aproximadamente -18ºC. La suspensión se agita a -18ºC durante aproximadamente 15 minutos y después se templa a 35ºC antes de enfriarla a 10ºC. El producto precipitado de color blanco se filtra después, se lava con pequeñas cantidades de agua, y se seca a vacío durante veinte horas. Se obtienen aproximadamente 50 g de N-cianocloroformamidina: RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 7,59 (s, 1H). Se disuelve dimetilformamida (27,3 ml) en diclorometano a temperatura ambiente. A esta solución se le añade cloruro de fosforilo (27,3 ml) y después, al cabo de aproximadamente 5 minutos, 30 g de N-cianocloroformamidina. La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente y después se lava 3 veces con agua y una vez con salmuera. La capa orgánica se seca después sobre sulfato de sodio, se filtra, y se evapora a presión reducida. El sólido de color blanco (20 g) obtenido de este modo es identificado como 2,4-dicloro-1,3,5-triazina:RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 8,88 (s, 1H).
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Ejemplo B
La 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (1,054 g, 7,028 mmoles) se disuelve en DMF (5 ml) y se enfría a 0ºC. A esta solución se le añade diisopropiletilamina (1,225 ml, 7,028 mmoles) y 3,4,5-trimetoxianilina (1,185 g, 6,47 mmoles). La mezcla de reacción se mantiene a 0ºC durante 15 a 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 15 minutos a 2 horas. La mezcla de reacción se diluye después con acetato de etilo y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se evapora a vacío. El residuo se trata con cloruro de metileno. El producto precipita en forma de un sólido de color blanco que se filtra y se seca a presión reducida, para dar la sustancia identificada como 924 (711 mg, 37%): RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,58 (s, 1 H), 8,59 (s ancho, 1 H), 7,00 (s, 2 H), 3,72 (s, 6 H), 3,60 (s, 3 H); Rt HPLC = 11,19 min; MS m/z = 279 [M-Cl+OH_{2}]^{+}.
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Ejemplo C
A una suspensión del intermedio 924 (75 mg, 0,253 mmoles) en etanol (5 ml) se le añade diisopropiletilamina (44 \mul, 0,253 mmoles) y 4-aminoveratrol (46 mg, 0,253 mmoles). La mezcla se calienta a 100ºC durante 30 minutos. La solución se enfría después a temperatura ambiente y después a 0ºC. Un precipitado de color violeta se desprende de la solución. El precipitado se separa mediante filtración y se seca a presión reducida para dar 69 mg (66%) de 36: MS m/z = 414[M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,48 (s ancho, 2H), 8,24 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,00 (s ancho, 2H), 6,82 (d, 1H), 3,68 (s, 6H), 3,57 (m, 9H); Rt HPLC = 9,47 min.
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 36, sustituyendo los reactivos apropiados.
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A una suspensión del intermedio 924 (79,6 mg, 0,2683 mmoles) en isopropanol (2 ml) se le añade diisopropiletilamina (46,7 \mul, 0,2683 mmoles) y 4-metoxibencilamina (37 mg, 0,2683 mmoles). La mezcla se calienta a 100ºC de 30 minutos a 40 horas. La solución se enfría después a temperatura ambiente y se somete a sonicación. El precipitado se filtra y se seca a presión reducida, produciendo 51,6 mg (48%) del compuesto 80.
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 80, sustituyendo los reactivos apropiados.
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Ejemplo 4 
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Compuesto 428
A una solución de diclorotriazina (75 mg, 0,50 mmoles) en DMF seca (3 mL) se le añade diisopropiletilamina (78 mg, 0,6 mmoles) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante de color amarillo se agita a 0ºC durante 0,5-1 hora. Se añade anilina (0,05 mmoles) y la reacción se agita durante 1-3 horas a temperatura ambiente. Finalmente, se añade una solución de hidrocloruro de amina (85 mg, 0,5 mmoles) y diisopropiletilamina (156 mg, 1,2 mmoles) en DMF seca (1,2 mL) y la mezcla se agita durante 10-24 horas adicionales. La reacción se sofoca en una mezcla de agua/salmuera 1:1 (5 volúmenes) y se extrae con acetato de etilo (4 X 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secan, se concentran a vacío y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (EtOAc/n-Hexanos) para dar el compuesto 428 en forma de un sólido de color blanco (114 mg, 46%). MS m/z = 493; Rt HPLC = 8,40 minutos.
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Ejemplo 1
A una solución de 5 g (27,1 mmoles) de cloruro cianúrico en 50 mL de éter dietílico seco a -20ºC se le añade, mediante lenta adición gota a gota, 26 mL de una solución 1 M (26 mmoles) de bromuro de fenilmagnesio. La reacción se agita durante 1 hora y se templa a 0ºC después de lo cual se sofoca con cloruro de amonio saturado frío y se reparte entre acetato de etilo y solución diluida de cloruro de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora para producir un producto bruto que se podría utilizar directamente, sin purificación adicional, en las reacciones subsiguientes.
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Ejemplo 3a Procedimiento en una vasija
A una solución seca de diclorotriazina (113 mg, 0,50 mmoles) en DMF (1,5 mL) se le añade diisopropiletilamina (0,17 mL, 0,55 mmoles) seguido de o-anisidina pura (68 mg, 0,55 mmoles). La solución resultante se agita a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1-5 h. La reacción se diluye con HCl acuoso 2N (10 mL), salmuera (5 mL) y se extrae con EtOAc (3 x 6 mL). Los extractos orgánicos combinados se diluyen con MeOH (3 mL) y Pd-C al 10% (120 mg) y se añade trietilamina (0,2 mL). Se hace burbujear gas hidrógeno a través de la mezcla durante 1h y la mezcla se deja agitando a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 10-30 h. La mezcla se filtra a través de celite y se lava con MeOH. El producto filtrado se concentra a vacío y la sustancia bruta material se purifica mediante cromatografía en columna (EtOAc/n-Hexanos) para proporcionar el compuesto 12 (90 mg, 65%) en forma de un sólido de color amarillo.
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Ejemplo 3b
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A una solución de 441 mg (2,4 mmoles) de cloruro cianúrico en 5 mL de éter dietílico seco a -20ºC se le añaden, mediante lenta adición gota a gota, 2 mL de una solución 1 M (2 mmoles) de bromuro de fenilmagnesio. La reacción se agita durante 0,55 horas y se templa a 0ºC después de lo cual se añaden 439 mg (2,4 mmoles) de 3,4,5-trimetoxianilina y 416 \muL (2,4 mmoles) de diisopropiletilamina en rápida sucesión. La solución resultante se templa a temperatura ambiente y se agita durante una hora. La reacción se sofoca con cloruro de amonio saturado y se reparte entre acetato de etilo y una solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora para producir un producto bruto que se recristaliza en metanol para dar la sustancia identificada como el compuesto deseado.
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Ejemplo 3c
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A 98 mg (0,37 mmoles) de triazina en 2 mL de dimetilformamida se les añaden 45 mg de paladio sobre carbono al 10%. El matraz se evacua y se lava con hidrógeno cinco veces. Al matraz de reacción sellado se le añaden después 517 \muL (3,8 mmoles) de trietilamina. La reacción se evacua y se lava dos veces más y después se agita rápidamente durante cuatro horas mientras se mantiene en atmósfera de hidrógeno. La reacción completada se diluye con acetato de etilo, se filtra a través de celite, y se reparte entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca con sulfato de magnesio, y se filtra para producir un producto bruto. El producto bruto se tritura con diclorometano para dar un sólido de color blanco que se puede filtrar y secar para proporcionar la sustancia identificada como el compuesto 971 puro.
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con el procedimiento esbozado para el compuesto 971, sustituyendo los reactivos apropiados.
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193
Ejemplo 2
194
Véase: Chakrabarti, J.K.; Tupper, D.E. J. of Heterocyclic Chem., 1974, 11, 417-421.
Se disuelve cloruro cianúrico (7 mmoles) en tolueno (5 mL) en un tubo al aire a temperatura ambiente. Se añade pirrol (7 mmoles), el tubo se sella, y la reacción se calienta a 80ºC durante dos horas, después se enfría a temperatura ambiente. Esto produce un sólido de color rojo-pardo, que produce una serie de manchas mediante TLC (50% EtOAc:hexano, gel de sílice). Esta sustancia es se hacen eluir a través de una columna de gel de sílice con cloruro de metileno al 100% produciendo el compuesto dicloruro intermedio. El desplazamiento del cloruro con una amina apropiada en condiciones normalizadas (descritas en la presente memoria) seguido de reducción del cloruro restante mediante hidrogenación en condiciones normalizadas da como resultado el producto deseado.
Ejemplo 5
195
Los compuestos se pueden preparar de acuerdo con el esquema anterior: Se disuelve 6-cloronicotinonitrilo (650 mg, 4,7 mmoles) en 30 ml EtOH seco a 0ºC. Se hace burbujear gas HCl a través de la solución hasta que el precipitado está presente durante 30 min. El recipiente se sella, se refrigera, se concentra cuidadosamente, y se suspende en 30 mL de isopropanol. Se añade acetato de amonio (700 mg) y se continúa agitando durante aproximadamente 20 horas. La mezcla se concentra, y el residuo se tritura con una pequeña cantidad de isopropanol y se filtra. La amidina resultante se suspende en 10 mL de isopropanol con 500 mg cianamida sólida y los sólidos agitados se disuelven mediante la adición de 30 mL de NaHCO_{3} acuoso al 5%. Después de dos días de agitación, el precipitado de color blanco se recoge y se lava con una pequeña cantidad de isopropanol.
Por extensión de la metodología de Roger Harris [Synthesis 1980, 841-842], la cianamidina resultante 1156 se convierte en 2-cloro-4-(6-cloro-piridin-3-il)-[1,3,5]triazina 1157: a 555 mg del compuesto 1156 suspendido en 20 mL de CH_{2}CN a 0ºC se les añade reactivo preparado mezclando POCl_{3} (340 \mul, 3,6 mmoles) y DMF (280 \mul, 3,6 mmoles) en 7 mL de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. CH_{2}CN adicional (30 ml) permite agitar la mezcla espesa. Al cabo de tres horas, la solución ahora clara se concentra y se filtra a través de un tapón de sílice, utilizando CH_{2}Cl_{2}/isopropanol según sea necesario para disolver, y hexano/tBuOMe para eluir. 2-Cloro-4-(6-cloro-piridin-3-il)-[1,3,5]triazina 1157: MS m/z = 227 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 9,21 (s, 1H), 9,17 (d, J = 2,6, 1H), 8,56 (dd, J = 8,3, 2,5, 1H), 7,63 (d, J = 8,2); Rt HPLC = 13,1 min.
El compuesto 1157 reacciona con un grupo arilo o heterocíclico o heteroarilamina sustituidos opcionalmente (donde R^{3} se define como en las fórmulas en la presente memoria) a temperatura ambiente para producir el aducto deseado. El cloruro restante se puede desplazar después mediante reacción con amina (pura o en una pequeña cantidad de disolvente) a temperatura elevada. El producto se puede aislar mediante filtración, cromatografía de gel de sílice, o HPLC preparativa.
196 
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El compuesto 1157 (550 mg , 2,4 mmoles) y trimetoxianilina (530 mg, 2,9 mmoles) se agitan en 25 mL de isopropanol durante la noche. Se añade Et_{3}N (500 \mul) para permitir que la reacción ahora viscosa prosiga hasta completarse. Al cabo de dos horas, la sustancia se filtra y se enjuaga con isopropanol y t-BuOMe para obtener 870 mg de un sólido de color amarillo 1158. MS m/z = 374 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 10,21 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,50 (m, J = 8,2, acoplamiento más fino, 1H), 7,60 (d, J = 8,2), 7,04 (s, 2H), 3,65 (s, 6H), 3,50 (s, 3H); Rt HPLC = 13,2 min.
El compuesto 1158 (38 mg, 0,10 mmoles) se calienta con 500 \mul de morfolina durante la noche a 70ºC en un tubo sellado. La mezcla se tritura con isopropanol y se filtra para obtener 434. MS m/z = 425 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) \delta (s, 1H), 9,07 (d, J = 2,3, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 9,1, 2,3, 1H), 7,17 (s, 2H), 6,94 (d, J = 9,1, 1H), 3,8-3,5 (m, 8H), 3,82 (s, 6H), 3,60 (s, 3H); Rt HPLC = 8,96 min.
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con el procedimiento esbozado para el compuesto 434, sustituyendo la amina apropiada en la segunda etapa de reacción:
Compuesto 448: MS m/z = 468 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 9,94 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,2, 1H)), 7,35 (m, 1H), 7,18 (s, 2H), 3,76 (s, 6H), 3,60 (s, 3H), 3,32-3,23 (m), 2,45-2,35 (m), 1,66-1,57 (m, 2H), 0,93-0,88 (m, 6H); Rt HPLC = 7,47 min.
Compuesto 449: MS m/z = 383 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 9,97 (s, 1H), 9,06 (d, 2,2, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 9,1, 2,2, 1H), 7,18 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,8, 1H), 3,76 (s, 6H), 3,61 (s, 3H), 3,10 (s, 6H); Rt HPLC = 8,32 min.
Compuesto 497: MS m/z = 413 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 9,94 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,5, 1H), 7,31-7,16 (m, 1H), 7,17 (s, 2H), 6,51 (d, J = 8,8, 1H), 4,48-4,45 (m; 1H), 3,75 (s, 6H), 3,60 (s, 3H), 3,33-3,27 (m, 2H), 3,47-3,41 (m, 2H), 1,70-1,61 (m, 2H); Rt HPLC = 7,86 min.
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con el procedimiento esbozado para el compuesto 434, sustituyendo la amina apropiada en la segunda etapa de reacción:
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197
Ejemplo 6 
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Los compuestos del ejemplo 6 se pueden preparar mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 5: Se disuelven 5,0 g de 2-cloronicotinamida (36 mmoles) en 100 mL EtOH seco a 0ºC. Se hace burbujear HCl a través de la mezcla durante tres horas y la mezcla se sella y se refrigera durante la noche. Después de la concentración, el residuo se agita con 5,5 g de acetato de amonio en 100 mL de isopropanol. Al cabo de 12 horas, el pH se ajusta a 9 (desde 4) utilizando una solución concentrada de hidróxido de amonio, y se continúa agitando dos días más. La mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 10:1:0,1). La trituración en tBuOMe/isopropanol caliente elimina algo de amida subproducto residual para proporcionar 3,6 g amidina sólida de color blanco.
La amidina se convierte en cianamidina como en el ejemplo 5, con la modificación de que el grueso del producto se aísla mediante extracción con EtOAc de la mezcla de reacción acuosa seguido de cromatografía instantánea utilizando CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,5. Cianamidina 1159: MS m/z = 181 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 4,93 min.
Se añaden 3,5 g de la cianamidina 1159 en forma de un sólido a una solución agitada a 0ºC de POCl_{3} (2,3 ml, 25 mmoles) y DMF (1,9 ml, 25 mmoles) en 100 ml CH_{3}CN. La solución clara se agita a temperatura ambiente durante una hora, se concentra, e inmediatamente se filtra a través de un tapón de sílice como en el Ejemplo 5. La concentración proporciona 3,7 g 2-cloro-4-(2-cloro-piridin-3-il)-[1,3,5]triazina sólida de color blanco 1160. MS m/z = 227 [M+H]^{+};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 9,29 (s, 1H), 8,50 (m, J = 4,8, acoplamiento más fino, 1H), 8,20 (m, J = 7,2, acoplamiento más fino, 1H)), 7,54-7,50 (m, 1H); Rt HPLC = 10,69 min.
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199 
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El compuesto 1160 reacciona con un grupo arilo o heterocíclico o heteroarilamina sustituidos opcionalmente (donde R^{3} se define como en las fórmulas en la presente memoria) a temperatura ambiente para producir el aducto deseado. El cloruro restante se puede desplazar después mediante reacción con amina pura (o en algunos casos con una pequeña cantidad de isopropanol como disolvente) a temperatura elevada. El producto se puede aislar mediante filtración o cromatografía de gel de sílice.
El compuesto 1160 (1,7 g, 7,5 mmoles) se agita durante la noche a temperatura ambiente con 3,4,5-trimetoxianilina (1,5 g, 8,3 mmoles) en 200 mL de isopropanol. Después de la adición de 2 ml de Et_{3}N, se continúa agitando durante un día adicional. La mezcla se concentra, se tritura con t-BuOMe y se filtra, enjuagando con una pequeña cantidad de isopropanol. Los 2,5 g del compuesto 1075 obtenido contienen un equivalente de sal de Et_{3}N, pero no obstante es puro; esta sustancia se utiliza tal cual o se filtra a través de un tapón de sílice. MS m/z = 374 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 10,23 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,41-8,38 (m, 1H), 8,7-7,9 (m ancho, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,00 (s, 2H), 3,57 (s, 6H), 3,45 (s, 3H); Rt HPLC = 10,86 min.
El compuesto 1075 (31 mg, 0,083 mmoles) se agita en un tubo sellado con 250 \mul de R-(+)-1-feniletilamina a 88ºC durante 8 horas. La mezcla se diluye con t-BuOMe, y el precipitado de color blanco resultante (sal cloruro del reactivo de amina) se elimina mediante filtración. El producto filtrado se concentra, se tritura con isopropanol, y el sólido de color amarillo 1110 se obtiene mediante filtración. MS m/z = 459 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 10,02 (s, 1H), 9,47 (d ancho, J = 7,6, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,52 (m, J = 7,5, acoplamiento más fino), 8,03-8,01 (m, 1H), 7,30-7,00 (m, 5H), 6,89 (s, 2H), 6,51 (dd, J = 7,6, 4,7, 1H), 5,30-5,20 (m ancho, 1H), 3,62 (s, 6H), 3,43 (s, 3H), 1,50-1,10 (m ancho, 3H); Rt HPLC = 11,42 min.
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200 
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El compuesto 564 se prepara de acuerdo con el procedimiento esbozado para el compuesto 1110, sustituyendo las aminas apropiadas en cada una de las dos etapas de reacción. Compuesto 565: MS m/z = 473 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 8,16 min. Compuesto 564: MS m/z = 562 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 8,82 min.
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201 
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El compuesto 1081 se prepara de acuerdo con el procedimiento esbozado para el compuesto 1110, sustituyendo las aminas apropiadas en cada una de las dos etapas de reacción. Compuesto intermedio 1161: MS m/z = 327 [M+H]^{+};
Rt HPLC = 7,86 min; Compuesto 1081: MS m/z = 348 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 10,38 (s, 1H), 9,24 (s ancho, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,53 (d, J = 6,4), 8,12 (dd, J = 4,5, 1,9, 1H), 7,82-7,55 (m, 5H), 7,14 (s ancho, 1H), 6,56 (dd, J = 7,9, 4,7, 1H), 5,8 (s ancho, 1H), 4,99 (d ancho, J = 17,3, 1H), 4,89 (d ancho, J = 9,7, 1H), 4,02 (s ancho, 2H);Rt HPLC = 7,23 min.
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202 
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El compuesto 1104 anterior se prepara de acuerdo con el procedimiento esbozado para el compuesto 1110, sustituyendo las aminas apropiadas en cada una de las dos etapas de reacción. Compuesto intermedio 1162: MS m/z = 314 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 10,36 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 4,8, 1,9, 1H), 8,08 (s ancho, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,14 (t ap, J = 7,8, 1H), 6,909 (d, J = 7,6, 1H), 5,07-5,03 (m, 1H), 4,33 (d, J = 5,6, 2H); Rt HPLC = 8,84 min. Compuesto 1104: MS m/z = 403 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 9,93 min.
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203 
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El compuesto 1099 se prepara de acuerdo con el procedimiento esbozado para el compuesto 1110, sustituyendo las aminas apropiadas en cada una de las dos etapas de reacción. Compuesto intermedio 1163: MS m/z = 342 [M+H]^{+};
Rt HPLC = 9,48 min. Compuesto 1099: MS m/z = 413 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 10,19 (s ancho, 1H), 9,77-9,53 (m ancho, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,56 (d, J = 7,0, 1H), 8,08-8,05 (m, 1H), 7,55-7,28 (s ancho, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,20-7,03 (m, 7H), 6,84 (d, J = 7,6, 1H), 6,54 (dd, J = 7,6, 4,8, 1H), 4,74-4,48 (m ancho, 2H), 3,62 (s, 2H); Rt HPLC = 10,18 min.
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El compuesto 1102 se prepara de acuerdo con el procedimiento esbozado para el compuesto 1110, sustituyendo las aminas apropiadas en cada una de las dos etapas de reacción. Compuesto intermedio 1164: MS m/z = 365 [M+H]^{+};
Rt HPLC = 9,65 min. Compuesto 1102: MS m/z = 454 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 10,23, (s, 1H), 9,62 (s ancho, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,51 (s ancho, 1H), 8,08 (d ancho, J = 3,4, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,60-7,40 (m ancho, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,29-7,03 (m, 3H), 6,99-6,86 (m, 3H), 6,59 (s ancho, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,59 (s ancho, 2H); Rt HPLC = 10,50 min.
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El compuesto 1113 se prepara de acuerdo con el procedimiento esbozado para el compuesto 1110, sustituyendo las aminas apropiadas en cada una de las dos etapas de reacción. Compuesto intermedio 1165: MS m/z = 369 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 8,35 min. Compuesto 1113: MS m/z = 426 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 11,4-11,3 (m, 1H), 10,1-10,0 (m, 1H), 8,70-8,57 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,26-8,15 (m, 1H), 7,67 (d ancho, J = 7,5, 1H), 7,42-7,00 (m, 5H), 6,91-6,72 (m, 4H), 3,64-3,54 (m, 4H), 2,96-2,86 (m, 4H); Rt HPLC = 9,33 min.
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El compuesto 1116 se prepara de acuerdo con el procedimiento esbozado para el compuesto 1110, sustituyendo las aminas apropiadas en cada una de las dos etapas de reacción. Compuesto intermedio 1166: MS m/z = 324 [M+H]^{+};
Rt HPLC = 8,75 min. Compuesto 1116: MS m/z = 347 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) [rotámeros] 10,1 (s, 1H), 9,0-8,9 & 8,7-8,4 (m ancho, 2H), 8,6 (s, 1H), 8,1-7,7 (m ancho, 2H), 7,9 (s, 1H), 7,5-7,3 (m ancho, 2H), 6,5-6,4 (m ancho, 1H), 4,3-3,9 (m ancho, 1H), 1,2-1,0 & 0,7-0,5 (m ancho, 6H); Rt HPLC = 8,13 min.
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El compuesto 1093 se prepara esencialmente de acuerdo con el procedimiento esbozado para el compuesto 1110, sustituyendo las aminas apropiadas en cada una de las dos etapas de reacción, y añadiendo una etapa de desprotección final para eliminar el carbamato de t-butilo (1:1 CF_{3}COOH/CH_{2}Cl_{2}, 0ºC, 1 hora,): Compuesto 1093: MS m/z = 540 [M+H]^{+}; Rt = 7,38 min.
La anilina utilizada en la segunda etapa de reacción para preparar el compuesto 1093 se prepara como se muestra más abajo:
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208 
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La 2-metoxi-4-nitroanilina (4,2 g, 25 mmoles) y cloruro de 4-bromobutirilo (5,0 g, 27 mmoles) se agitan durante la noche a temperatura ambiente en 100 mL de CH_{2}Cl_{2}. Después de la adición de 100 mL de NaHCO_{3} acuoso saturado y agitación durante 30 minutos, la mezcla se diluye con 300 mL de CH_{2}Cl_{2}, se lava con HCl 1 N y salmuera, y se seca con Mg_{2}SO_{4}. La concentración, la trituración con t-BuOMe, y filtración proporcionaron 7,0 g de producto 1168 acilado. Una porción de esta sustancia (3,4 g, 11 mmoles) y 3,3 g piperazina (38 mmoles) se calientan juntos en forma de una masa fundida a 100ºC durante 10 minutos. El residuo se tritura con MeOH y se filtra; el producto filtrado se concentra y se purifica mediante cromatografía instantánea en CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 10:1:0,1 para proporcionar 2,1 g de sustancia, que se agita con 1,4 g de dicarbonato di-t-butilo en 40 mL de CH_{2}Cl_{2} de 0ºC a temperatura ambiente durante 40 minutos. La cromatografía en MeOH en CH_{2}Cl_{2} 1-4% seguido de la trituración con t-BuOMe y la filtración proporciona 2,2 g de un sólido blanquecino. Este nitroareno (440 mg, 1,0 mmoles) se agita en 20 mL de MeOH a 46ºC en N_{2} con 380 mg carbonato de amonio y 120 mg Pd/C. Al cabo de 20 minutos, la mezcla se diluye con EtoAC, se filtra, y se concentra. La cromatografía de gel de sílice en EtOAc \rightarrow CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,5 seguido de concentración en t-BuOMe proporcionó 400 mg del compuesto 1169 en forma de un sólido vítreo de color rosáceo.
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209 
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Los compuestos preparados de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 6 en el que se añade alcohol 3-aminobencílico en la segunda etapa de reacción se pueden modificar adicionalmente: el alcohol bencílico se puede convertir en un intermedio que se puede desplazar con un nucleófilo de nitrógeno, oxígeno, azufre, o carbono adecuado.
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210
El compuesto 1104 (50 mg, 0,12 mmoles) se agita en N_{2} con 22 \mul cloruro de tionilo (0,31 mmoles) y 42 mg imidazol (0,61 mmoles) en 4 mL CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}CN 1:1. Al cabo de 12 horas, se añaden 2 ml de DMF, seguido de 120 mg de K_{2}CO_{3} en polvo, 5 mg de t-Bu4N^{+}I^{-}, y 30 mg de imidazol adicional. La mezcla se agita durante cuatro horas a 53ºC. Después de la concentración, la cromatografía sobre gel de sílice en MeOH en CH_{2}Cl_{2} 2% \rightarrow 4%, la trituración con t-BuOMe, y la filtración proporcionó 1109 en forma de un sólido de color blanco. MS m/z = 453 [M+H]^{+}; Rt = 8,71 min.
Los compuestos de más abajo se preparan de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 1110, sustituyendo las aminas apropiadas en cada una de las dos etapas de reacción.
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211
212
213
214
Ejemplo 7
215
Los compuestos del ejemplo 7 se pueden preparar de una manera similar a las descritas en el Ejemplo 5: la tioamida de 2-cloroisonicotinamida [preparada de acuerdo con Libermann, D.; Rist, N.; Grumbach, F.; Cals, S.; Moyeux, M.; Rouaix, A. Memoires Presentes a la Societe Chimique 1958, 694-702] se alquila con yoduro de metilo. La sal tioimidato resultante (4,3 g, 13,5 mmoles) se agita durante la noche en 100 ml de isopropanol con 1,7 g de acetato de amonio. Después de la concentración y la trituración con isopropanol/t-BuOMe, la filtración proporciona la amidina en forma de un sólido (2,3 g). Esta sustancia se agita durante la noche con 3,5 g de NaHCO_{3} sólido, 2,4 ml de una solución acuosa al 50% de H_{2}NCN, 40 ml de isopropanol, y 100 ml de H_{2}O. El precipitado resultante se tritura con una pequeña cantidad de isopropanol para obtener 1,6 g de la cianamidina 1170. Esta sustancia se suspende en CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}CN con 1,3 ml de POCl_{3} y 1 ml de DMF a 0ºC y la mezcla se templa a temperatura ambiente. Al cabo de varias horas, la solución homogénea se vierte en una mezcla 1:1 de tampón de pH 7 y NaHCO_{3} saturado. Después de la extracción con EtOAc y la filtración a través de un tapón de sílice, se obtienen 1,6 g de 2-cloro-4-(2-cloro-piridin-4-il)=[1,3,5]triazina 1171 en forma de un sólido de color blanco. MS m/z = 227 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 13,18 min.
El compuesto 1171 reacciona con un grupo arilo o heterocíclico o heteroarilamina sustituidos opcionalmente (donde R^{3} se define como en las fórmulas en la presente memoria) a temperatura ambiente para producir el aducto deseado. El cloruro restante se puede desplazar después mediante reacción con amina (pura o en una pequeña cantidad de disolvente) a temperatura elevada. El producto se puede aislar mediante filtración, cromatografía de gel de sílice; o HPLC preparativa.
216
El compuesto 1171 (250 mg, 1,1 mmoles) y 3-(1,1,2,2,-tetrafluoroetoxi)anilina (230 \mul, 1,5 mmoles) se agitan en 2 mL de THF durante la noche. La mezcla se diluye con t-BuOMe y se filtra; el producto filtrado se concentra, se tritura con t-BuOMe, se filtra, y se lava con una pequeña cantidad de isopropanol para obtener 320 mg de compuesto 330 en forma de un sólido de color blanco. MS m/z = 400 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 16,50 min.
El compuesto 330 (27 mg, 0,068 mmoles) se agita en N_{2} durante 15 horas en 1 mL de piperidina a 93-104ºC. Después de la concentración y la cromatografía de gel de sílice en CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5 y la trituración con isopropanol, se obtiene el compuesto 346 en forma de un sólido de color amarillo. MS m/z = 449 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 12,53 min.
217 
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El compuesto 180 se prepara de acuerdo con el procedimiento esbozado para el compuesto 346, sustituyendo las aminas apropiadas en cada una de las dos etapas de reacción. Compuesto intermedio 331: MS m/z = 374 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 13,8 min. Compuesto 180: MS m/z = 413 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 8,18 min.
El compuesto 433 se prepara a partir del compuesto331 de acuerdo con el procedimiento esbozado para el compuesto 346, sustituyendo la amina apropiada. Compuesto 443: MS m/z = 468 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 10,22 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,09 (d, J = 5,3, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 5,3, 1,5, 1H), 7,16 (s, 2H), 6,87-6,81 (m, 1H), 3,75 (s, 6H), 3,61 (s, 3H), 3,3-3,2 (m), 2,5-2,3 (m), 1,64-1,58 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,0, 6H); Rt HPLC = 7,64 min.
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con el procedimiento esbozado para el compuesto 346, sustituyendo las aminas apropiadas en cada una de las dos etapas de reacción:
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218 
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Ejemplo 8
220
Mediante un procedimiento similar a los ejemplos 5-7, el hidrocloruro de amidinotiofeno asequible comercialmente se puede convertir en una variedad de tiofenil-[1,3,5]triazin-2-ilaminas.
El hidrocloruro de amidinotiofeno (2,6 g, 16 mmoles) y cianamida (1,3 g, 32 mmoles) se agitan a temperatura ambiente en 20 ml de isopropanol y 80 ml de bicarbonato de sodio acuoso al 5% durante cinco días. El precipitado de color blanco resultante se filtra y se enjuaga con una pequeña cantidad de H_{2}O e isopropanol para proporcionar el intermedio de tiofenocianamidina. MS m/z = 152 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 7,58 min. A una solución a 0ºC de POCl_{3} (550 \mul, 6,0 mmoles) y DMF (460 \mul, 6,0 mmoles) en 15 ml de CH_{2}C_{2} se le añaden 750 mg (5,0 mmoles) de esta sustancia. Se deja que la mezcla en agitación se temple a temperatura ambiente. Al cabo de una hora, se añaden 40 ml de CH_{3}CN para disolver mejor los sólidos suspendidos. Al cabo de cuatro horas adicionales, la mezcla se concentra y se filtra a través de sílice, los sólidos se disuelven con CHCl_{2} y EtOAc y esta solución se hace eluir con hexanos/t-BuOMe 5:1 para proporcionar 860 mg 2-cloro-4-tiofen-2-il-[1,3,5]triazina sólida de color blanco 1172. MS m/z = 198 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 13,16 min.
221 
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El compuesto 1172 (37 mg, 0,19 mmoles) y 4-aminopiridina (21 mg, 0,22 mmoles) se agitan durante la noche en 2,5 ml de isopropanol a temperatura ambiente. Se añaden 50 \mul de Et_{3}N. Después de agitar durante unas pocas horas, la mezcla se filtra y se enjuaga con isopropanol y t-BuOMe para proporcionar el compuesto 363 en forma de un sólido de color blanco. MS m/z = 256 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 9,43 (s ancho, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,24 (d, J = 7,9, 2H), 8,41 (dd, J = 3,7, 1,2, 1H), 8,12 (dd, J = 4,9, 1,2, 1H), 7,36 (dd, J = 4,9, 3,7, 1H), 7,06 (d, J = 7,9, 2H); Rt HPLC = 7,64 min.
El compuesto 217 se prepara a partir del compuesto 1172 de acuerdo con el procedimiento esbozado para el compuesto 363, sustituyendo la amina 3,4,5-trimetoxianilina. Compuesto 217: MS m/z = 345 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 10,15 (s ancho, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 3,7,1,2, 1H), 7,88 (dd, J = 4,9,1,2, 1H), 7,23 (dd, J = 4,9, 3,7, 1H), 7,19 (s ancho, 2H); Rt HPLC = 12,98 min.
Los compuestos de más abajo se preparan a partir del compuesto 1172 de acuerdo con el procedimiento esbozado para el compuesto 363, sustituyendo la amina apropiada:
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222
224
El compuesto 42 se puede obtener mediante un procedimiento similar al descrito en los ejemplos 5-8, y también a través de una ruta que se extiende desde el trabajo de Baldev Singh [Heterocycles, 34, 1992, 929-935]. La 4-cianopiridina se convierte en el imidato 1173 mediante la adición catalizada por base de metanol como describe Singh. Se añade un equivalente de trimetoxifenilguanidine [Davis, P.; Moffat, D. F. C.; Davis, J. M.; Hutchings, M. C. Publicación WO 97/19065, 1997] a la solución metanólica, sin consumo de imidato a 42ºC durante la noche. Se añaden un equivalente de NaOMe y un equivalente de dimetilacetal de dimetilformamida junto con isopropanol y tolueno 1:1, y la mezcla se calienta a 65ºC durante 1-2 días. Después de la concentración, la cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH), y la purificación mediante HPLC en fase reversa, se obtiene compuesto 42 en forma de un sólido de color naranja, sal de ácido trifluoroacético. MS m/z = 340 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 10,37 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,83 (d, J = 6,0, 2H), 8,25 (d, J = 6,0, 2H), 7,16 (s, 2H); Rt HPLC = 9,92 min.
225
Preparación del compuesto 1118: La 2-amino-4-(4-piridinil)-1,3,5-triazina (200 mg, 1,2 mmoles) [preparada de acuerdo con B. Singh Heterocycles, 34, 1992, 929-935] se agita con isocianato de trimetoxifenilo (250 mg, 1,2 mmoles) y NaH 60%/dispersión en aceite (47 mg, 1,2 mmoles) en 20 mL de DMF durante la noche. La mezcla se concentra y se trata con agua; el producto se recoge y se recristaliza en DMSO. Compuesto 1118: MS m/z = 383 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 10,86 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,84-8,82 (m, 2H), 8,21-8,19 (m, 2H), 6,93 (s, 2H); Rt HPLC = 8,26 min.
226
Con el uso del procedimiento general esbozado en los ejemplos 5-8, la 3-Nitroamidina asequible comercialmente proporciona la entrada a una variedad de sustituciones con arilo. La reducción de nitroareno a amina puede estar seguida, por ejemplo, de acilación, aminación reductiva, sulfonilación, o formación de urea para proporcionar los compuestos ilustrados antes con R^{5} R^{16} independientes como se define en las fórmulas en la presente memoria.
227
Mediante el procedimiento esbozado en los ejemplos 5-8, el 6-cloro-piridino-2-carbonitrilo [Elman, B. Tetrahedron, 1985, 41, 4941-4948] se puede funcionalizar para proporcionar las piridinil[1,3,5]triazinilaminas ilustrada antes con R^{5} R^{16} independientes como se define en las fórmulas en la presente memoria.
228
Mediante el procedimiento esbozado en los ejemplos 5-8, los 2-cloro-4-aril-3-piridino-carbonitrilos [Church, R.; Trust, R.; Albright, J. D.; Powell, D. W. J. Org. Chem. 1995, 60, 3750-3758] se pueden funcionalizar para proporcionar las piridinil[1,3,5]-triazinilaminas ilustradas antes con R^{5} R^{16} independientes como se define en las fórmulas en la presente memoria.
229
Mediante el procedimiento esbozado en los ejemplos 5-8, el 6-cloro-2-metil-3-piridino-carbonitrilo [Singh, B.; Lesher, G. Y.; Brundage, R. P. Synthesis, 1991, 894-896] se puede funcionalizar para proporcionar las piridinil[1,3,5]triazinilaminas ilustradas antes con R^{5} R^{16} independientes como se define en las fórmulas en la presente memoria.
230 
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Ejemplo 9
Compuesto 218: El Compuesto 924 (214 mg, 0,72 mmoles) se disuelve en tolueno (25 mL) en aire a temperatura ambiente. Se añade tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) (25 mg, 0,02 mmoles), seguido de la adición de ácido benzo[b]tiofeno-2-borónico (141 mg, 0,79 mmoles) en forma de una solución en etanol (2 mL), y carbonato de sodio (2 M en agua, 0,80 mL, 1,6 mmoles). El recipiente de reacción se purga con argón, se equipa con un condensador de reflujo y se cubre con papel de aluminio para preservarlo de la luz. La reacción se calienta después a reflujo durante 18 horas, después se sofoca enfriándola a temperatura ambiente y añadiendo agua en exceso. Esta mezcla se extrae después con acetato de etilo (3 veces). Los extractos en acetato de etilo se lavan después con salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. La sustancia recuperada se hace eluir después a través de una columna de gel de sílice de 20 x 2,5 cm con un gradiente por etapas de acetato de etilo:hexano al 20%, 40%, y 60%. La sustancia recuperada se aplica después a dos placas de TLC preparativa de 1000 \mu y se desarrolla una vez con un sistema disolvente de CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5. La sustancia que se recupera de estas placas se tritura después con una mezcla 1:1 de tolueno : metanol produciendo 21 mg (7%) de un sólido de color verde: MS m/z = 395 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,31 (s ancho, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,06 (dd, J = 13,2, 7,5 Hz, 2 H), 7,49 (m, 2 H), 7,25 (s ancho, 2 H), 3,87 (s, 6 H), 3,67 (s, 3 H); Rt HPLC = 16,18 min.
Compuesto 219: El Compuesto 924 (256 mg, 0,86 mmoles) se hace reaccionar con ácido 3-piridilborónico (117 mg, 0,95 mmoles) de la manera descrita para el Compuesto 218, pero se mantiene a reflujo en argón durante 72 horas. La reacción se sofoca después enfriándola a temperatura ambiente, diluyéndola con agua en exceso, y extrayéndola con acetato de etilo (3 veces). Los extractos en acetato de etilo se lavan después con salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. La sustancia recuperada se purifica aplicándola a dos placas de TLC preparativa de 1000 \mu y desarrollándola una vez con un sistema disolvente de CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5. La sustancia recuperada de estas placas se aplica después a un grupo de dos placas de TLC preparativa de 500 \mu y se desarrolla una vez con un sistema disolvente MtBE:CH_{2}Cl_{2}:Hexano:MeOH 7:7:7:1. Esto produce 8 mg (2,7%) de un sólido de color verde claro: MS m/z = 340 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,67 (s ancho, 1 H), 8,90 (s ancho, 1 H), 8,80 (s ancho, 2 H), 7,65 (s ancho, 1 H), 7,39 (s ancho, 2 H), 6,94 (s ancho, 2 H), 3,90 (s, 6 H), 3,85 (s, 3 H); Rt HPLC = 8,21 min.
Compuesto 220: El Compuesto 924 (180 mg, 0,61 mmoles) se hace reaccionar con ácido 3-clorofenilborónico (104 mg, 0,67 mmoles) de la manera descrita por el ejemplo 218, pero con una atmósfera de aire en lugar de argón. La reacción se sofoca después enfriándola a temperatura ambiente, diluyéndola con agua en exceso, y extrayéndola con acetato de etilo (3 veces). Los extractos en acetato de etilo se lavan después con salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. La sustancia recuperada se purifica haciéndola eluir a través de una columna de gel de sílice de 17 x 2,5 cm con un gradiente por etapas de acetato de etilo:hexano del 20%, 40%, y 80%. La sustancia de esta columna se purifica después adicionalmente aplicándola a dos placas de TLC preparativa de 1000 \mu y desarrollándola una vez con un sistema disolvente de CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5. La purificación final de la sustancia recuperada se completa con HPLC preparativa produciendo 4 mg (1,7%) de un sólido de color verde: MS m/z 373 = [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,76 (s ancho, 1 H), 8,46 (s ancho, 1 H), 8,33 (d ancho, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,99 (s ancho, 2 H), 3,92 (s, 6 H), 3,84 (s, 3 H); Rt HPLC = 16,23 min.
Compuesto 221: El Compuesto 924 (88 mg, 0,30 mmoles) se hace reaccionar con ácido 4-metilfenilborónico (44 mg, 0,33 mmoles) de la manera descrita por el ejemplo 218, pero con una atmósfera de aire en lugar de argón, y con reflujo durante 36 horas. La reacción se sofoca después enfriándola a temperatura ambiente, diluyéndola con agua en exceso, y extrayendo la mezcla con acetato de etilo (3 veces). Los extractos en acetato de etilo se lavan después con salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. La sustancia recuperada se hace eluir después a través de una columna de gel de sílice de 17 x 2,5 cm con un gradiente por etapas de acetato de etilo:hexano del 20%, 40%, y 80%. La sustancia recuperada se recristaliza en etanol, y los cristales recuperados se aplican a dos placas de 500 \mu de TLC preparativa y se desarrolla una vez con un sistema disolvente de CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5 produciendo 11 mg (10%) de un sólido de color blanco: MS m/z = 353 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,69 (s ancho, 1 H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,22 (s ancho, 2 H), 3,89 (s, 6 H), 3,77 (s, 3 H), 2,43 (s 3 H); Rt HPLC = 14,61 min.
Compuesto 222: El Compuesto 924 (106 mg, 0,36 mmoles) se hace reaccionar con ácido 4-fluorofenilborónico (55 mg, 0,39 mmoles) de la manera descrita por el ejemplo 218, pero con una atmósfera de aire en lugar de argón, y con reflujo durante 60 horas. La reacción se sofoca después enfriándola a temperatura ambiente, diluyéndola con agua en exceso, y extrayendo la mezcla con acetato de etilo (3 veces). Los extractos en acetato de etilo se lavan después con salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. La sustancia recuperada se purifica mediante trituración con éter dietílico, seguido de CH_{2}Cl_{2}, seguido de tolueno, produciendo 28 mg (21%) de un sólido de color gris: MS m/z = 357 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,21 (s ancho, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,45 (dd, J = 8,7, 5,9 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,22 (s ancho, 2 H), 3,80 (s, 6 H), 3,65 (s, 3 H); Rt HPLC = 14,60 min.
Compuesto 226: El Compuesto 924 (212 mg, 0,71 mmoles) se hace reaccionar con ácido 3-tiofenoborónico (101 mg, 0,78 mmoles) de la manera descrita por el ejemplo 218, pero con reflujo durante 36 días. La reacción se sofoca después enfriándola a temperatura ambiente, diluyéndola con agua en exceso, y extrayendo la mezcla con acetato de etilo (3 veces). Los extractos en acetato de etilo se lavan después con salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. La sustancia recuperada se purifica mediante elución a través de una columna de gel de sílice de 20 x 2,5 cm con un gradiente por etapas de acetato de etilo : hexano al 20%, 40%, y 60%, seguido de un eluyente MeOH : CH_{2}Cl_{2} al 2,5%. La sustancia recuperada de esta columna se aplica después a dos placas de 500 \mu de TLC preparativa y se desarrolla una vez con un sistema disolvente de CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5. La sustancia recuperada de estas placas se purifica después finalmente mediante trituración con un sistema disolvente de tolueno : metanol 1:1 produciendo 35 mg (14%) de un sólido de color verde claro: MS m/z = 345 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,14 (s ancho, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,49 (m, 1 H), 7,79 (dd, J = 5,04, 1,01 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 5,04, 3,02 Hz, 1 H), 7,22 (s ancho, 2 H), 3,80 (s, 6 H), 3,65 (s, 3 H); Rt HPLC = 12,66 min.
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con Ejemplo 9 anterior:
231
Ejemplo 10
2310
Compuesto 185: El indol (29 mg, 0,25 mmoles) se disuelve en DMF (2 mL) en N_{2} a temperatura ambiente. Se añade NaH (10 mg de una suspensión al 60% de NaH en aceite mineral, 0,25 mmoles) produciendo un fuerte desprendimiento de gas. Esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añade el Compuesto 924 (74 mg, 0,25 mmoles) en forma de una solución en DMF (1 mL), gota a gota, vía jeringa, durante un período de 5 minutos. La reacción se calienta después a 100ºC durante 7 días en un tubo sellado en N_{2}. La reacción se enfría después a temperatura ambiente y se sofoca con agua, lo que ocasiona que se forme un precipitado. Esta mezcla se extrae después con acetato de etilo (3 veces). Los extractos en acetato de etilo se lavan con salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. La sustancia recuperada se purifica después mediante elución a través de una columna de gel de sílice de 17 x 2,5 cm (gradiente por etapas de EtOAc : Hexano al 15%, 30%, 60%, seguido de MeOH : CH_{2}Cl_{2} al 10%). La sustancia recuperada de la columna se purifica después adicionalmente aplicándola a dos placas de 500 \mu de TLC preparativa y desarrollándola una vez con CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5. Esto produce 50 mg (53%) de un sólido de color tostado: MS m/z = 378 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,26 (s, 1 H), 8,71 (s ancho, 1 H), 8,65 (s ancho, 1 H), 8,20 (s ancho, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 7,24 (m, 3 H), 7,03 (s ancho, 1 H), 6,83 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 3,78 (s, 6 H), 3,68 (s, 3 H); Rt HPLC = 16,34 min.
Compuesto 198: El 5-cloroindol (38 mg, 0,25 mmoles) se disuelve en DMF (2 mL) en aire, a temperatura ambiente, en un tubo sellado. Se añade NaH (10 mg de una suspensión al 60% de NaH en aceite mineral, 0,25 mmoles) produciendo un fuerte desprendimiento de gas, que se purga a la atmósfera. Esta mezcla que se deja reposar durante 15 minutos, después se añade el Compuesto 924 (1 mL de una solución 0,25 M en DMF, 0,25 mmoles). El tubo se sella y se calienta a 100ºC durante 3 días. La reacción se enfría después a temperatura ambiente, y se sofoca con NH_{4}Cl_{(aq)} saturado. La mezcla resultante se diluye con agua y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo se lavan con salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. La sustancia recuperada se purifica después mediante elución a través de una columna de gel de sílice de 25 x 2,5 cm (gradiente por etapas de EtOAc : Hexano al 20%, 40%, 60% y 80%). La sustancia recuperada de esta columna se tritura después con una mezcla 1:1 de metanol : tolueno produciendo 53 mg (52%) de un sólido de color blanco: MS m/z = 412 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,33 (s ancho, 1 H), 8,90 (s ancho, 0,5 H), 8,74 (s ancho, 1 H), 8,65 (s ancho, 0,5 H), 8,26 (s ancho, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,50-7,10 (m ancho, 2 H), 7,02 (s ancho, 1 H), 6,83 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 3,79 (s, 6 H), 3,68 (s, 3 H); Rt HPLC = 14,57 min.
Compuesto 238: El 4-Metoxiindol (37 mg, 0,25 mmoles) se hace reaccionar con el Compuesto 924 (1 mL de una solución 0,25 M en DMF, 0,25 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 198. La reacción se calienta a 100ºC durante 3 días, después se enfría a temperatura ambiente y se sofoca con NH_{4}Cl_{(aq)} saturado. La mezcla resultante se diluye con agua y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo se lavan con agua y salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. La sustancia recuperada se purifica después mediante elución a través de una columna de gel de sílice de 20 x 2,5 cm (gradiente por etapas de EtOAc : Hexano al 20%, 40%, 60% y 80%). La sustancia recuperada de esta columna se tritura después con una mezcla 1:1 de metanol : tolueno produciendo 40 mg (39%) de un sólido de color blanco: MS m/z = 408 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,26 (s ancho, 1 H), 8,71 (s ancho, 1 H), 8,53 (s ancho, 0,5 H), 8,21 (s ancho, 0,5 H), 8,03 (s ancho, 1 H), 7,20 (m an-
cho, 2 H), 7,01 (s ancho, 1 H), 6,80 (m ancho, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,78 (s, 6 H), 3,67 (s, 3 H); Rt HPLC = 16,23 min.
Compuesto 239: El 5,6-dimetoxiindol (44 mg, 0,25 mmoles) se hace reaccionar con el Compuesto 924 (1 mL de una solución 0,25 M en DMF, 0,25 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 198. La reacción se calienta a 100ºC durante 3 días, después se enfría a temperatura ambiente y se sofoca con NH_{4}Cl_{(aq)} saturado. La mezcla resultante se diluye con agua y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo se lavan con agua y salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. La sustancia recuperada se purifica después mediante elución a través de una columna de gel de sílice de 25 x 2,5 cm (gradiente por etapas de EtOAc : Hexano al 20%, 40%, 60% y 80%). La sustancia recuperada de la columna se purifica después adicionalmente aplicándola a dos placas de 500 \mu de TLC preparativa y desarrollándola una vez con CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5. Esto produce 47 mg (43%) de un sólido de color blanco: MS m/z = 438 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,21 (s ancho, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,40 (s ancho, 0,5 H), 8,22 (s ancho, 0,5 H), 8,04 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1H), 7,06 (m ancho, 2 H), 6,70 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,75 (s, 6 H), 3,67 (s, 3 H), 3,56 (s ancho, 3 H); Rt HPLC = 14,05 min.
Compuesto 327: El 7-azaindol (35 mg, 0,30 mmoles) se hace reaccionar con el Compuesto 924 (1 mL de una solución 0,30 M en DMF, 0,30 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 198. La reacción se calienta a 100ºC durante 3 días, después se enfría a temperatura ambiente y se sofoca con NH_{4}Cl_{(aq)} saturado. La mezcla resultante se diluye con agua y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo se lavan con agua y salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. La sustancia recuperada se aplica después a dos placas de TLC preparativa de 1000 \mu y se desarrolla una vez con CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5. Esto produce 39 mg (34%) de un sólido de color amarillo pálido: MS m/z = 379 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,35 (s ancho, 1 H), 8,44 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,47 (s ancho,
2 H), 7,33 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1 H), 6,84 (d. J = 4,0 Hz, 1 H), 3,80 (s, 6 H), 3,66 (s, 3 H); Rt HPLC = 9,26 min.
Compuesto 339: La melatonina (46 mg, 0,2 mmoles) se hace reaccionar con el Compuesto 924 (1 mL de una solución 0,20 M en DMF, 0,20 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 198. La reacción se calienta a 80ºC durante 3 días, después se enfría a temperatura ambiente y se sofoca con NH_{4}Cl_{(aq)} saturado. Se forma un precipitado y se recupera mediante filtración a vacío, se lava con agua fría, se suspende en metanol, se filtra a vacío, y se enjuaga con metanol fría de nueva aportación para dar 25 mg (25%) de un sólido de color blanco: MS m/z = 493 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,20 (s ancho, 1 H), 8,90-8,40 (m ancho, 2 H), 8,02 (m, 2 H), 7,18 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,15-6,70 (m ancho, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 3,79 (s, 6 H), 3,68 (s, 3 H), 3,35 (m ancho, 2 H), 2,82 (br t, J = 6,7 Hz, 2 H), 1,79 (s 3 H); Rt HPLC = 12,61 min.
Compuesto 353: La indol-3-acetamida (35 mg, 0,2 mmoles) se hace reaccionar con 2-cloro-4-(3',4',5'-trimetoxianilino)-1,3,5-triazina (1 mL de una solución 0,20 M en DMF, 0,20 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 198. La reacción se calienta a 100ºC durante 3 días, después se enfría a temperatura ambiente y se sofoca con NH_{4}Cl_{(aq)} saturado. El precipitado resultante se recupera mediante filtración a vacío, se lava con agua fría, después se tritura con una mezcla 1:1 de metanol : CH_{2}Cl_{2} y se seca a alto vacío produciendo 16 mg (18%) de un sólido de color pardo: MS m/z = 435 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,24 (s, 1 H), 9,00-8,50 (m ancho, 2 H), 8,12 (s, 1 H), 7,80-7,45 (m, 2 H), 7,45-6,90 (m, 3 H), 3,79 (s, 6 H), 3,67 (s, 3 H), 3,53 (s, 2 H); Rt HPLC = 11,46 min.
Compuesto 411: El 3-indolacetato de etilo (284 mg, 1,40 mmoles) se hace reaccionar con el Compuesto 924 (166 mg, 0,56 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 198 utilizando 5 mL de DMF, 2,8 mmol de NaH, y añadiendo Compuesto 924 sólido en vez de en forma de una solución en DMF. La reacción se calienta a 80ºC durante 3 días, después se enfría a temperatura ambiente y se sofoca con NH_{4}Cl_{(aq)} saturado. La mezcla resultante se diluye con agua y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo se lavan con agua y salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. La sustancia recuperada se purifica después mediante elución a través de una columna de gel de sílice de 20 x 2,5 cm (gradiente por etapas de EtOAc : Hexano al 20%, 40%, 60% y 80%). La sustancia recuperada de la columna se purifica después adicionalmente aplicándola a dos placas de 500 \mu de TLC preparativa y desarrollándola una vez con CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5. La sustancia recuperada de estas placas se aplica después a un segundo grupo de dos placas de 500 \mu de TLC preparativa y se desarrolla una vez con MtBE : CH_{2}Cl_{2} : Hexano : MeOH 7:7:7:1. Esto produce 12 mg (5%) de un sólido de color pardo: MS m/z = 464 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,26 (s, 1 H), 9,00-8,50 (m ancho, 2 H), 8,18 (s, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,50-6,90 (m, 4 H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,85 (s, 2 H), 3,79 (s, 6 H), 3,68 (s, 3 H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); Rt HPLC = 15,88 min.
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con Ejemplo 9 anterior:
232
Ejemplo 11
233
Referencia: Khan, M.A.; Rocha, E.K. Chem. Pharm. Bull., 1977, 25 (11), 3110-3114.
Compuesto 202: El Compuesto 924 (74 mg, 0,25 mmoles), 5-hidroxiindol (33 mg, 0,25 mmoles), y K_{2}CO_{3} anhidro (35 mg, 0,25 mmoles) se disuelven en DMF (2 mL) en un tubo sellado equipado con un agitador magnético, en N_{2}, a temperatura ambiente. Después se añade una cantidad catalítica de óxido de cobre(II) y la reacción se calienta a 120ºC durante 18 horas. La reacción se enfría después a temperatura ambiente y se sofoca con agua. Esta mezcla se extrae después con acetato de etilo (3 veces). Los extractos en acetato de etilo se lavan con salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. La sustancia recuperada se purifica después mediante elución a través de una columna de gel de sílice de 17 x 2,5 cm (gradiente por etapas de EtOAc : Hexano al 25%, 50% y 100%). La sustancia recuperada de la columna se tritura después con una mezcla 1:1 de metanol : CH_{2}Cl_{2} y se seca a alto vacío produciendo 39 mg (40%) de un sólido de color pardo: MS m/z = 394 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,18 (s ancho, 1 H), 9,29 (s, 1 H), 8,67 (s ancho, 1,5 H), 8,38 (s ancho, 0,5 H), 8,10 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,40-6,69 (m, 4 H), 6,67 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 3,78 (s, 6 H), 3,68 (s, 3 H); Rt HPLC = 12,02 min.
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 11:
234
Ejemplo 12
235
Referencia:
Publicación WO 99/10349
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Compuesto 380
El oxindol (176 mg, 1,32 mmoles) se disuelve en una mezcla 1:1 de THF : DMF (4 mL), en N_{2}, a temperatura ambiente. Se añade NaH (53 mg de una suspensión al 60% en aceite mineral, 1,32 mmoles), lo que produce un vigoroso desprendimiento de gas. Esta mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, después se añade el Compuesto 924 (156 mg, 0,53 mmoles) y la reacción se calienta a 80ºC durante 2 horas. La reacción se enfría después a temperatura ambiente, se concentra parcialmente a presión reducida, se diluye con acetato de etilo, después se extrae con agua. El extracto en agua se vuelve a extraer después dos veces con acetato de etilo de nueva aportación. Todos los extractos en acetato de etilo se lavan con salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. La sustancia recuperada se purifica después mediante HPLC preparativa (CH_{3}CN : H_{2}O del 5 al 100% (tampón TFA al 0,1%) a lo largo de 10 minutos a 20 mL/minuto). Se forman cristales en el eluyente recuperado, que se recuperan mediante filtración a vacío, se lavan con agua, y se secan a alto vacío produciendo 7 mg (7%) de un sólido de color amarillo: MS m/z = 394 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,0 (s ancho, 1 H), 10,34 (s, 1 H), 10,29 (s, 1 H), 8,39 (s ancho, 1 H), 7,77 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 7,08 (s, 2 H), 6,91 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 6,81 (m, 2 H), 3,80 (s, 6 H), 3,69 (s, 3 H); Rt HPLC = 10,89 min.
Compuesto 465
El Compuesto 924 (130 mg, 0,44 mmoles) se hace reaccionar con N-metilindolin-2-ona (162 mg, 1,1 mmol, preparada de acuerdo con el procedimiento de Bordwell, F.G.; Fried, H.E., J. Org. Chem., 1991, 56, 4218-4223, con un rendimiento de 51%) de la manera descrita para el Compuesto 380, y se mantiene a 80ºC durante 3 horas. La reacción se enfría después a temperatura ambiente, se concentra parcialmente a presión reducida, se diluye con acetato de etilo, después se extrae con agua. El extracto en agua se vuelve a extraer después dos veces con acetato de etilo de nueva aportación. Todos los extractos en acetato de etilo se lavan con salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. La sustancia recuperada se purifica después mediante elución a través de una columna de gel de sílice de 17 x 2,5 cm (gradiente por etapas de EtOAc : Hexano al 20%, 40%, 60%, seguido de un gradiente por etapas de MeOH : CH_{2}Cl_{2} al 5% y 10%). La sustancia recuperada de la columna se purifica después adicionalmente aplicándola a dos placas de TLC preparativa de 1000 \mu y desarrollándola una vez con MtBE : CH_{2}Cl_{2} : Hexano : MeOH 7:7:7:1. La sustancia recuperada de estas placas se aplica después a un grupo de dos placas de 500 \mu de TLC preparativa y se desarrolla una vez con CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5. Esto produce 52 mg (29%) de un sólido de color amarillo: MS m/z = 408 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,10 (s ancho, 1 H), 10,33 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,08 (s, 2 H), 6,99 (m, 2 H), 6,88 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 3,80 (s, 6 H), 3,70 (s, 3 H), 3,28 (s, 3 H); Rt HPLC = 15,92 min.
Compuesto 517
El Compuesto 924 (134 mg, 0,45 mmoles) se hace reaccionar con 5-clorooxindol (189 mg, 1,1 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 380, y se mantiene a 80ºC durante 3 horas. La reacción se enfría después a temperatura ambiente, se concentra parcialmente a presión reducida, se diluye con acetato de etilo, después se extrae con agua. El extracto en agua se vuelve a extraer después dos veces con acetato de etilo de nueva aportación. Todos los extractos en acetato de etilo se lavan con salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. La sustancia recuperada se purifica después mediante elución a través de una columna de gel de sílice de 17 x 2,5 cm (gradiente por etapas de acetona : CH_{2}Cl_{2} al 10%, 20%, y 50%, seguido de un gradiente por etapas de MeOH : CH_{2}Cl_{2} al 10% y 15%). La sustancia recuperada de la columna se purifica después adicionalmente mediante trituración con acetona produciendo 5 mg (2,5%) de un sólido de color amarillo: MS m/z = 428 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,06 (s ancho, 1 H), 10,41 (s ancho, 2 H), 8,41 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 6,93 (s, 2 H), 6,90 (m, 1 H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,76 (s, 6 H), 3,68 (s, 3 H); Rt HPLC = 11,47 min.
236
Compuesto 325
A una solución de 2-hidroxibenzimidazol (788 mg, 6 mmoles) en DMF seca (12 mL) a 0ºC y en atmósfera de nitrógeno se le añade NaH (60% en aceite mineral, 252 mg, 6,30 mmoles). La mezcla se agita a 0ºC durante 1,5 h y después se añade gota a gota una solución de cloruro 924 (890 mg, 3,00 mmoles) en DMF seca (3 mL). La reacción se deja templando a temperatura ambiente y después se calienta a 60-80ºC durante 5-18h. La mezcla se vierte en agua (15 volúmenes) y el precipitado se recoge, se lava con agua, éter y se seca para dar el compuesto 325 en forma de un polvo de color blanco (1,09 g, 92%).
Los compuestos de más abajo se preparan de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 325, sustituyendo los reactivos apropiados. Los métodos de purificación variaron.
237
Ejemplo 14a
238
Una mezcla de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,64, 4,26 mmoles) y K_{2}CO_{3} sólido (0,6 g, 4,34 mmoles) se suspende en acetonitrilo (10 mL) en nitrógeno a temperatura ambiente seguido de la adición de ácido 2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carboxílico, éster 1,1-dimetiletílico [Meanwell, N.A., Yuen, S. S., Gao, Q., St.Laurent, D. R., Balasubramanian, N., J. Org Chem., 60,1565-82 (1995)] (1,0 g, 4,26 mmoles). La mezcla se deja agitando a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se vierte sobre hielo/agua y el sólido de color blanco formado se recoge mediante filtración por succión y se seca a vacío para dar la sustancia identificada como ácido N3-[4-(2-Cloro-1,3,5-triazinil)]-2,3-Dihidro-2-oxo-1H-benzimidazolo-1-carboxílico, éster 1,1-dimetiletílico, Compuesto 1277.
Ejemplo 14B
239
Compuesto 379
El ácido N3-[4-(2-cloro-1,3,5-triazinil)]-2,3-Dihidro-2-oxo-1H-benzimidazolo-1-carboxílico, éster 1,1-dimetiletílico Compuesto 1277 (75 mg, 0,22 mmoles) se suspende en isopropanol (2 mL) en un tubo sellado en aire a temperatura ambiente. Se añade N,N-diisopropiletilamina (0,2 mL, 0, mmoles), seguido de la adición de 4-aminofeniloxazol (15 mg, 0,17 mmoles). La mezcla de reacción se calienta después a 100ºC durante 24 horas, durante las cuales todo pasa a estar en solución. La reacción se enfría después a temperatura ambiente y se forma un precipitado de color blanco, y se recupera mediante filtración a vacío y se lava con isopropanol frío. HPLC (Método A) Rt = 8,49 min.; MS m/z = 372; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) 11,4 (m, 1 H), 10,5 (m, 1 H), 8,8 (m, 2 H), 8,4 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 7,9 (m, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 7,4 (m, 2 H), 7,1 (t, 1 H), 7,0 (d, 2 H);
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo C, los siguientes compuestos de este ejemplo se preparan a partir de la amina apropiadamente sustituida y el cloruro Compuesto 1277.
Compuesto 418: HPLC (Método A) Rt = 8,47 min.; MS m/z = 372; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,3 (s, 1 H), 10,6 (s, 1 H), 8,8 (s, 1 H), 8,4 (s, 1 H), 8,2 (m, 3 H), 8,0 (s ancho, 1 H), 7,6 (m, 3 H), 7,1 (t, 1 H), 7,0 (t, 1 H)
Compuesto 419: Rt HPLC = 8,22 min.; MS m/z = 348; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,3 (s, 1 H), 10,6 (s, 1 H), 8,8 (s, 1 H), 8,1 (d, 3 H), 7,8 (d, 3 H), 7,0-7,2 (m, 4 H)
Compuesto 420: Rt HPLC = 8,54 min.; MS m/z = 348; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,4 (s, 1 H), 10,6 (s, 1 H), 8,8 (s, 1 H), 8,6 (s, 1 H), 8,1 (d, 1 H), 7,9 (s, 2 H), 7,6 (s, 1 H), 7,4 (m, 2 H), 7,0-7,2 (m, 3 H)
Compuesto 422: De una manera similar a la descrita en el Ejemplo C, el compuesto se prepara a partir de la amina que se sintetiza como se describe más abajo. HPLC (Método A) Rt = 9,7 min.; MS m/z = 505; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,2 (s, 1 H), 10,4 (m, 2 H), 8,7 (s, 1 H), 8,3 (d, 2 H), 8,1 (d, 1 H), 7,9 (d, 3 H), 6,9-7,1 (m, 5 H).
A una solución de N-(terc-butoxicarbonil)-fenilen-1,4-diamina (1,5 g, 7,20 mmoles) y trietilamina (5 mL) en cloruro de metileno (50 mL) se le añade cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo. La mezcla se deja agitando a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluye con cloruro de metileno y los extractos orgánicos se lavan con agua. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran a presión reducida. El producto bruto se purifica a través de cromatografía líquida a media presión utilizando cloruro de metileno seguido de metanol/cloruro de metileno 1:99 como sistema disolvente N1-(terc-butoxicarbonil)-N4-(4-nitrofenilsulfonil)-fenilen-1,4-diamina. El compuesto se disuelve en cloruro de metileno (15 mL) seguido de la adición de ácido trifluoroacético (5 mL) y se deja agitando durante 2 horas a temperatura ambiente. Los extractos orgánicos se concentran hasta sequedad y el residuo se recoge en una mezcla de acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. Los extractos orgánicos se separan, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran a presión reducida para dar N-(4-nitrofenilsulfonil)-fenilen-1,4-diamina.
Compuesto 450: Rt HPLC = 5,98 min.; MS m/z = 316
Compuesto 451: Rt HPLC = 8,85 min.; MS m/z = 384
Compuesto 452: Rt HPLC = 9,41 min.; MS m/z = 425
Compuesto 453: De una manera similar a la descrita en el Ejemplo C, el compuesto se prepara a partir de la amina que se sintetiza como se describe más abajo. HPLC (Método A) Rt = 9,91 min.; MS m/z = 505;
A una solución de 1,4-fenilendiamina (3,0 g, 27,7 mmoles) y trietilamina (10 mL) en cloruro de metileno (50 mL) se le añade cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo. La mezcla se deja agitando a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se recoge en una mezcla de acetato de etilo (1 L) y bicarbonato de sodio saturado (100 mL). Los extractos orgánicos separados se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran a presión reducida. Los extractos orgánicos brutos se purifican a través de cromatografía líquida a media presión utilizando cloruro de metileno seguido de metanol/cloruro de metileno 2:98 seguido de NH_{4}OH conc./metanol/cloruro de metileno 0,5:5:995 como sistema disolvente N3-(4-nitrofenilsulfonil)-fenilen-1,3-diamina.
Compuesto 454: De una manera similar a la descrita en el Ejemplo C, el compuesto se prepara a partir de la amina que se sintetiza como se describe más abajo. Rt HPLC = 9,5 min.; MS m/z = 434.
Una mezcla de isocianato de 4-nitrofenilo (1,0 g, 6,09 mmoles) y (S)-(+)-3-Hidroxitetrahidrofurano (1,0 mL, 11,3 mmoles) se suspende en tolueno (20 mL) en nitrógeno. La mezcla se deja agitando a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentra a presión reducida. El compuesto bruto se purifica a través de cromatografía líquida a media presión utilizando cloruro de metileno seguido de metanol/cloruro de metileno 1:99 como sistema disolvente para dar N-(S)-(+)-3-tetrahidrofuranil-oxicarbonil-4-nitroanilina. El compuesto se añade a una suspensión de Pd/C 10% (500 mg) y etanol (20 mL). La mezcla se agita en una atmósfera de gas hidrógeno durante 24 horas. El catalizador se elimina mediante filtración por succión y los extractos orgánicos se concentran a presión reducida. El compuesto bruto se purifica a través de cromatografía líquida a media presión utilizando cloruro de metileno seguido de metanol/cloruro de metileno 1:99 seguido de metanol/cloruro de metileno 5:95 como sistema disolvente para dar N-(S)-(+)-3-tetrahidrofuraniloxicarbonil-1,4-fenilendiamina.
Compuesto 455: De una manera similar a la descrita en el Ejemplo C, el compuesto se prepara a partir de la amina que se sintetiza como se describe más abajo. Rt HPLC = 9,7 min.; MS m/z = 434.
Una mezcla de isocianato de 3-nitrofenilo (1,0 g, 6,09 mmoles) y (S)-(+)-3-hidroxitetrahidrofurano (1,0 mL, 11,3 mmoles) se suspende en tolueno (20 mL) en nitrógeno. La mezcla se deja agitando a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentra a presión reducida. El compuesto bruto se purifica a través de cromatografía líquida a media presión utilizando cloruro de metileno seguido de 1:99 metanol/cloruro de metileno como sistema disolvente para dar N-(S)-(+)-3-tetrahidrofuranil-oxicarbonil-3-nitroanilina. El compuesto se le añade a una suspensión de Pd/C al 10% (500 mg) y etanol (20 mL). La mezcla se agita en una atmósfera de gas hidrógeno durante 24 horas. El catalizador se elimina mediante filtración por succión y los extractos orgánicos se concentran a presión reducida. El compuesto bruto se purifica a través de cromatografía líquida a media presión utilizando cloruro de metileno seguido de metanol/cloruro de metileno 1:99 seguido de metanol/cloruro de metileno 5:95 como sistema disolvente para dar N-(S)-(+)-3-tetrahidrofuranil-oxicarbonil-1,3-fenilendiamina.
Los siguientes compuestos se sintetizan de una manera similar a la descrita en el Ejemplo C, sustituyendo la amina apropiada.
241
242 
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Compuesto 687: HPLC (Método B) Rt = 2,28 min.; MS m/z = 356; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,2 (s, 1 H), 11,0 (s, 1 H), 9,6 (m, 1 H), 9,0 (m, 2 H), 8,7 (s, 1 H), 7,8-8,2 (m, 4 H), 7,0-7,2 (m, 2 H)
Compuesto 688: HPLC (Método B) Rt = 3,54 min.; MS m/z = 356; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,4 (s, 1 H), 10,0 (s, 1 H), 9,0 (m, 3 H), 8,5 (d, 1 H), 8,2 (m, 1 H), 7,7 (m, 3 H), 7,0-7,2 (m, 3 H)
Compuesto 689: HPLC (Método B) Rt = 2,39 min.; MS m/z = 356; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,8 (s, 1 H), 9,2 (s, 1 H), 9,0 (m, 1 H), 8,4 (m, 1 H), 7,7-8,2 (m, 5 H), 7,1-7,3 (m, 3 H)
243 
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Ejemplo 15
A una suspensión de clorotriazina 924 (2,97 g, 10 mmoles) y clorobenzimidazol (1,53 g, 10 mmoles) en acetonitrilo seco (100 mL) se le añade carbonato de potasio molido (1,68 g, 12 mmoles). La mezcla resultante se calienta a 50-90ºC durante 2-12 h, se enfría a temperatura ambiente, se concentra a vacío y se purifica mediante cromatografía en columna (EtOAc/n-Hexanos) para proporcionar el compuesto 378 en forma de un polvo de color blanco (3,66 g, 89%).
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Ejemplo 16
Una mezcla del cloruro 378 (41 mg, 0,10 mmoles), 3-aminobenzamida (14 mg, 0,10 mmoles) y diisopropiletilamina (base de Hunig) (16 mg, 0,12 mmoles) en iPrOH (3,5 mL) se calienta a 100-130ºC durante 10-40 h. Al enfriar se forma un precipitado que se recoge, se lava con iPrOH, éter y se seca para dar el compuesto 377 en forma de un sólido de color amarillo (41 mg, 80%).
Los compuestos de más abajo se sintetizan de acuerdo con el procedimiento esbozado para el Ejemplo 16, sustituyendo los reactivos apropiados.
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Compuesto 558: HPLC (Método A) Rt = 8,43 min.; MS m/z = 514; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,8(m, 1 H), 10,4 (s, 1 H), 8,2-8,7 (m, 2 H), 8,0-8,1 (m, 2 H), 7,2 (d, 1 H), 7,0 (m, 2 H), 6,7 (m, 3 H), 3,5-3,7 (m, 15 H)
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Ejemplo 17
Las aminobenzimidazoltriazinas se pueden preparar de acuerdo con los Ejemplos B y C, sustituyendo las aminas apropiadas, y de acuerdo con el procedimiento mostrado más abajo, que describe la preparación del Compuesto 525.
249
A 1,0 g (6,67 mmoles) de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina en 3 mL de DMF a 0ºC se le añaden 1,16 mL (6,67 mmoles) de DIEA. La solución resultante de color amarillo se agita a 0ºC durante 10 min cuando se le añaden 888 mg (6,67 mmoles) de 2-aminobenzimidazol en porciones sobre 5 min, seguido de 1 mL adicional de DMF. La mezcla resultante se agita a 0ºC durante 1,9 h, después a RT durante 3,25 h. En este momento, la mezcla se vierte en 40 mL de agua fría agitada enjuagando adicionalmente con agua fría hasta un volumen total de 100 mL. El sólido de color amarillo claro se aísla mediante filtración, se enjuaga con agua fría, y se seca a vacío, produciendo 1,36 g (83%) de 1-(4-cloro-[1,3,5]triazin-2-il)-1H-benzimidazol-2-ilamina (Compuesto 1174) en forma de un sólido de color amarillo claro: MS m/z = 246 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 5,79 min.
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250
A una suspensión de 100 mg (0,405 mmoles) de 1-(4-cloro-[1,3,5]triazin-2-il)-1H-benzimidazol-2-ilamina (1174) en 2 mL de i-PrOH a RT en un tubo sellado en aire se le añaden 0,106 mL (0,608 mmoles) de DIEA, seguido de 81,7 mg (0,446 mmoles) de 4-terc-butilanilina. La mezcla resultante se calienta a 110ºC durante 17 h, después se enfría a temperatura ambiente. El precipitado de color amarillento se aísla mediante filtración, se enjuaga una vez con i-PrOH y una vez con Et_{2}O y se seca a vacío, produciendo 61,8 mg (56,5%) del Compuesto 525 en forma de un sólido de color amarillento: MS m/z = 360 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,48 (s, 1 H), 8,85-8,70 (m, 1 H), 8,45 (d, 1 H), 8,15-6,70 (m, 9 H), 1,30 (m, 9 H); Rt HPLC = 12,87 min.
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con el Ejemplo 17, sustituyendo la amina apropiada en la segunda etapa, correspondiente al Ejemplo C:
251
El Compuesto 700 se prepara de acuerdo con el Ejemplo 17, sustituyendo la amina 1175. La amina 1175 se prepara mediante alquilación de 2-metoxi-5-nitrofenol con hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina utilizando K_{2}CO_{3} en acetona/agua a reflujo como se muestra en el esquema siguiente.
252
La elaboración con ácido/base normalizada produce un sólido de color amarillo, que se purifica mediante trituración con Et_{2}O. El sólido de color amarillo resultante se convierte en la amina mediante hidrogenación normalizada utilizando Pd-C al 10% en MeOH y EtOAc a RT. La filtración a través de Celite^{TM} y la concentración del producto filtrado produjeron la amina deseada, que después se hace reaccionar con el Compuesto 1174 en las condiciones del Ejemplo C. El Compuesto 700 se purifica utilizando HPLC preparativa: MS m/z = 463 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 7,65 min.
Compuesto 649 se prepara de acuerdo con el Ejemplo 17, sustituyendo la amina apropiada, que se prepara de acuerdo con el método descrito para el Compuesto 1175, sustituyendo hidrocloruro de cloruro de 2-(dietil amino)etilo en la alquilación: MS m/z = 449 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 7,91 min.
El Compuesto 650 se prepara de acuerdo con el Ejemplo 17, sustituyendo la amina apropiada, que se prepara de acuerdo con el método descrito para el Compuesto 1175, utilizando 4-nitroguayacol e hidrocloruro 4-(2-cloroetil)morfolina. El sólido final se purifica utilizando HPLC preparativa: MS m/z = 463 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 7,48 min.
El Compuesto 652 se prepara de acuerdo con el Ejemplo 17, sustituyendo la amina apropiada, que se prepara de acuerdo con el método descrito para el Compuesto 1175, utilizando 4-nitroguayacol e hidrocloruro de cloruro de 2-(dietil amino)etilo: MS m/z = 449 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 7,88 min.
El Compuesto 653 se prepara de acuerdo con el Ejemplo 17, sustituyendo la adición de ftalimiduro de potasio en PhCH_{3} y DMF a RT durante la segunda etapa. La elaboración acuosa normalizada seguido de cromatografía instantánea (SiO_{2}, elución con EtOAc) produce el Compuesto 653: MS m/z = 358 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 11,14 min.
Ejemplo 19
Los compuestos de aminotriazina se pueden preparar haciendo reaccionar la clorotriazina apropiada con amoníaco, de acuerdo con el procedimiento mostrado más abajo, que describe la preparación del Compuesto 1024.
253
Se calientan a 100ºC durante 22 h 1,0 g (3,37 mmoles) de 2-cloro-4-(3',4',5'-trimetoxianilino)-1,3,5-triazina (Compuesto 924) en 16,8 mL de NH_{3} en EtOH (2,0 M), después se enfrían a 0ºC. El sólido de color blanco se aísla mediante filtración, se enjuaga con EtOH, y se seca a vacío, produciendo 0,46 g (50%) de un sólido de color blanco, que es N-(3,4,5-trimetoxifenil)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina (1024): MS m/z = 278 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 6,75 min.
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con Ejemplo 19, sustituyendo la clorotriazina apropiada:
254
Ejemplo 20
Los compuestos de urea y tiourea se pueden preparar haciendo reaccionar el isocianato o isotiocianato apropiado con una aminotriazina tal como el Compuesto 1024, de acuerdo con el procedimiento mostrado más abajo, que describe la preparación del Compuesto 852.
255
A una suspensión de 300 mg (1,08 mmoles) de N-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina (1024) en 2,5 mL de PhCH_{3} a RT en un tubo sellado en aire se le añaden 0,118 mL (1,08 mmoles) de PhNCO. La mezcla resultante se calienta a 100ºC durante 7 días, después se enfría a temperatura ambiente. El producto precipitado de color blanco se aísla mediante filtración, se enjuaga una vez con PhCH_{3} y una vez con Et_{2}O y se seca a vacío. El sólido de color blanco ligeramente impuro se purifica mediante trituración en i-PrOH a reflujo, se enfría a RT, y se aísla mediante filtración, se enjuaga una vez con i-PrOH y una vez con Et_{2}O y se seca a vacío produciendo 353,9 mg (82,5%) del Compuesto 852 en forma de un sólido de color blanco: MS m/z = 397 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 11,44 min; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,15 (s ancho, 1 H), 10,27 (s ancho, 1 H), 10,10 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 7,75-6,90 (m, 7 H), 3,73 (s ancho, 6 H), 3,64 (s, 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con Ejemplo 20, sustituyendo la aminotriazina apropiada y un isocianato o un isotiocianato:
256 
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Ejemplo 21
Los compuestos de amida y sulfonamida se pueden preparar haciendo reaccionar el ácido carboxílico, cloruro de ácido o cloruro de sulfonilo apropiado con una aminotriazina tal como el Compuesto 1024, de acuerdo con el procedimiento mostrado más abajo, que describe la preparación del Compuesto 679.
257
A una solución de 75 mg (0,27 mmoles) de N-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina (1024) en 2 mL de piridina a RT en un tubo sellado en aire se le añaden 0,89 mL (0,68 mmoles) de PhCH_{2}COCl. La mezcla resultante se calienta a 100ºC durante 2,5 h, después se enfría a temperatura ambiente, y se vierte en una mezcla de NaHCO_{3} aq. dil. y EtOAc con agitación. La capa orgánica se lava con NaHCO_{3} dil., salmuera, HCl 1N, salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. La cromatografía (SiO_{2}, elución con EtOAc-hexanos 3:1) produce 55,8 mg (52,1%) del Compuesto 679 en forma de un sólido de color amarillento: MS m/z = 396 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 11,08 min; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,93 (s ancho, 1 H), 10,01 (s ancho, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 7,40-7,20 (m, 7 H), 3,80-3,70 (m, 8 H), 3,62 (s, 3 H).
Alternativamente, los compuestos amida y sulfonamida se pueden preparar haciendo reaccionar la amida apropiada con una clorotriazina sustituida, de acuerdo con el procedimiento mostrado más abajo, que describe la preparación del Compuesto 680.
258
A una solución de 58,5 mg (0,823 mmoles) de acrilamida en 1 mL de DMF a RT se le añaden 32,9 mg (0,823 mmoles) de NaH (dispersión en aceite al 60%). La espuma resultante se calienta a 60ºC durante 10 min, después se enfría a 0ºC cuando se le añade gota a gota una solución de 70 mg (0,274 mmoles) del Compuesto 701 en 0,75 mL de DMF a través de una jeringa, seguido de un enjuague de 0,25 mL. La mezcla resultante se agita a 0º durante 1 h, después se sofoca con NH_{4}Cl ac satd y se diluye con agua y EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera y la capa acuosa combinada y los lavados se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secan y se concentran. La cromatografía instantánea (SiO_{2}, elución con EtOAc-hexanos 3:1, después EtOAc) produce 2,9 mg (3,6%) de un producto ligeramente impuro que se podría purificar hasta la homogeneidad mediante cromatografía instantánea (SiO_{2}, elución con EtOAc-hexanos 2:1) produciendo el Compuesto 680: MS m/z = 290 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 10,16 min.
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Ejemplo 22
Los compuestos de aminoindazol se pueden preparar de acuerdo con los Ejemplos B y C, sustituyendo las aminas apropiadas, y de acuerdo con el procedimiento mostrado más abajo, que describe la preparación del Compuesto 554.
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Preparación de 1-bencil-1H-indazol-5-il amina
259
A una solución de 10 g (61,3 mmoles) de 5-nitroindazol en 100 mL de DMF se le añaden 12,7 g (91,9 mmoles) de K_{2}CO_{3} y 7,29 mL (61,3 mmoles) de PhCH_{2}Br. La mezcla resultante se agita a RT durante 3,5 días, después se vierte en 400 mL de agua. La suspensión resultante se filtra, se enjuaga una vez con agua y se seca a vacío produciendo un sólido de color beige. Una porción de 2,5 g de de esta sustancia bruta se purifica mediante cromatografía (SiO_{2}, elución con EtOAc-hexanos 1:2) produciendo 906,4 mg rápido y 518,4 mg del isómero sustituido en la posición 2 que eluye más lento.
260
A 906,4 mg (3,58 mmoles) del isómero sustituido en la posición 1 en 20 mL de MeOH y 5 mL de EtOAc a RT se le añade una suspensión de 150 mg de Pd-C al 10% en 5 mL de MeOH. La suspensión resultante se agita después en un balón de H_{2} durante 1,2 h, se filtra a través de Celite^{TM}, y se enjuaga con MeOH y EtOAc. La concentración del producto filtrado produce 790,3 mg (98,9%) de 1-bencil-1H-indazol-5-ilamina en forma de un sólido de color rosáceo: MS m/z = 224 [M+H]^{+}.
Preparación del Compuesto 554
261
A 526,1 mg (3,51 mmoles) de 2,4-dicloro-1,2,5-triazina en 15 mL de DMF a 0ºC se le añaden 0,733 mL (4,21 mmoles) de DIEA. La solución resultante de color amarillo se agita a 0ºC durante 20 min cuando se le añaden de una vez 783,5 mg (3,51 mmoles) de 1-bencil-1H-indazol-5-ilamina, seguido de enjuagues de matraz con 2x2,5 mL de DMF. La mezcla resultante se agita a 0ºC durante 30 min, a RT durante 4,5 h, después se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava después dos veces con agua y una vez con salmuera. La capa acuosa y los lavados se extraen una vez con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secan, se concentran, y se purifican mediante cromatografía (SiO_{2}, elución con EtOAc-hexanos 1:1) para dar un sólido de color rosáceo ligeramente impuro. La trituración con Et_{2}O produce 473 mg (40,1%) del Compuesto 1176 en forma de un sólido de color rosa claro: MS m/z = 337 [M+H]^{+};
Rt HPLC = 13,09 min.
262
El Compuesto 554 se prepara utilizando el Compuesto 1176 y 3-bromoanilina siguiendo el Ejemplo C: MS m/z = 473 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 13,801 min; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,88 (s ancho, 2 H), 8,35 (s, 1H), 8,15-7,90 (m, 4 H), 7,70-7,50 (m, 4 H), 7,35-7,10 (m, 5 H), 5,64 (s ancho, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con el Ejemplo 22, sustituyendo la amina apropiada en la segunda etapa. El método HPLC método para los compuestos de la tabla se analizan utilizando el Método A, excepto para el Compuesto 553.
263
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El Compuesto 676 se prepara de acuerdo con el Ejemplo 22 sustituyendo la amina apropiada, que se puede preparar de acuerdo con Kume, M. et al. J. Antibio. 1993, 46, 177: MS m/z = 475 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 10,72 min.
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Ejemplo 18
Las anilinotriazinas N-alquiladas se pueden preparar a partir de las aminas secundarias asequibles comercialmente de acuerdo con los Ejemplos B y C, o a partir de la alquilación de intermedios de clorotriazina tales como el Compuesto 1176 seguido del Ejemplo C, de acuerdo con el procedimiento mostrado más abajo, que describe la preparación del Compuesto 566.
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265 
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A 473 mg (1,40 mmoles) de 1176 en 7,5 mL de DMF a 0ºC se le añaden 0,262 mL (4,21 mmoles) de MeI, seguido de 67,4 mg (1,69 mmoles) de NaH (dispersión en aceite al 60%). La mezcla resultante se agita a 0ºC durante 4,25 h (10 mg adicionales de NaH añadidos al cabo de 3,1 h a medida que la TLC indicaba que quedaba sustancia de partida). En este momento, la mezcla de reacción se sofoca con NH_{4}Cl ac satd y se diluye con agua y EtOAc. La capa orgánica se lava con agua y salmuera. La capa acuosa y los lavados se extraen una vez con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secan, se concentran y se purifica mediante cromatografía (SiO_{2}, elución con EtOAc-hexanos 1:1) para dar el Compuesto 1177 en forma de un aceite de pálido: MS m/z = 351 [M+H]^{+}.
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El Compuesto 566 se prepara utilizando el Compuesto 1177 y 3,4,5-trimetoxianilina siguiendo el Ejemplo C: MS m/z = 498 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 12,27 min; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,60 (s ancho, 2 H), 8,40-8,00 (m, 2 H), 7,72 (s ancho, 2 H), 7,50-6,60 (m, 7 H), 5,68 (s, 2 H), 4,00-2,80 (m, 12 H).
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con el Ejemplo 18, sustituyendo la amina apropiada y el reactivo alquilante por los utilizados en la preparación de 1177, y la amina apropiada en la segunda etapa, siguiendo el Ejemplo C. La preparación de las aminas utilizadas para los Compuestos 670, 671, 677 se preparan de acuerdo con Kume, M. et al. J. Antibio. 1993, 46, 177 y Koguro, K. et al. Synthesis 1998, 910:
267 
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Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con los Ejemplos B y C, sustituyendo las aminas apropiadas, preparadas a partir de la conversión del derivado de nitrobenceno asequible comercialmente a la anilina correspondiente, como para el Compuesto 1175, o como se describe en los Ejemplos 17,18 y 22:
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268
El Compuesto 539 se aísla durante la preparación del Compuesto 666 resultante de la adición de 2 equivalentes de 3-bromoanilina a 2,4-dicloro-1,2,5-triazina: MS m/z = 422 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 15,69 min.
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Ejemplo 23
269
Los Compuestos 296/297 se preparan haciendo reaccionar el cloruro 924 con 2-amino-5-clorobenzimidazol de acuerdo con Ejemplo C para dar una mezcla 1:1 de 296/297 en forma de un sólido de color pardo claro (39%).
Los siguientes compuestos se sintetizan de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo C. Los métodos de purificación varían. El MS es [M + H]^{+} excepto cuando se indique. El tiempo de retención en la HPLC está en minutos.
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270 
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Ejemplo 24 
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271
Los compuestos del ejemplo 24 de más abajo se sintetizan de la misma manera que en el Ejemplo C. Los métodos de purificación varían. El tiempo de retención está en minutos.
272 
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Compuesto 1178
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo B, se disuelven 5,20 g (33,7 mmoles) de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina en 75 mL de dimetilformamida seca y se enfría a 0ºC. A esta solución se le añade diisopropiletilamina (6,46 mL, 37,1 mmoles) y 3-amino-5-(4-carbometoxifenil)pirazol (7,67 g, 35,3 mmoles; preparado como se describe más abajo). La mezcla resultante se agita a 0ºC durante tres horas, tiempo durante el cual se forma un precipitado espeso. El precipitado se filtra a vacío y se lava con éter dietílico en exceso para proporcionar un producto puro. MS m/z = 331[M+H]^{+}; Rt HPLC = 11,61 min.
\newpage
Los siguientes compuestos se elaboran de una manera similar a la descrita antes:
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274 
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El 3-amino-5-(4-carbometoxifenil)pirazol utilizado en el ejemplo anterior se prepara como sigue: A una solución de 5 gramos (24,6 mmoles) de 4-(cianoacetil)benzoato de metilo en 125 mL de etanol absoluto en un recipiente de vidrio a presión se le añaden 3,8 mL (122 mmoles) de hidrato de hidrazina. El recipiente se sella y se calienta a 100ºC durante 4,5 horas. Después de enfriar el recipiente se abre y se continúa enfriando a 0ºC durante 45 minutos. El precipitado formado de este modo se filtra y se lava con éter dietílico frío y se utiliza sin purificación adicional. Rt = 7,33 min.
Los siguientes compuestos se sintetizan a partir de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina utilizando la aminopirazolotriazina apropiada y haciéndola reaccionar con la amina apropiada en isopropanol en las condiciones del Ejemplo C.
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275
276
277
278
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280 
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Compuesto 1004
A una solución de 6 mL de una mezcla uno a uno de hidróxido de sodio 1N y MeOH se le añaden 100 mg del Compuesto 523. La solución resultante se agita durante una hora, momento en el cual se acidula a aproximadamente pH 7 mediante la adición de 1,5 mL de HCl 2M. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua fría y se seca a alto vacío para proporcionar el compuesto 1004. MS m/z = 464[M+H]^{+}; Rt HPLC = 8,81 min.
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Compuesto 993
A una solución de 82 mg (0,18 mmoles) del Compuesto 1004 en 6 mL de dimetilformamida seca se le añaden 37 mg (0,19 mmoles) de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 97 \muL (0,19 mmoles) de dimetilamina (solución 2M en THF), y 2 mg (0,016 mmoles) de dimetilaminopiridina. La reacción se agita durante 3 horas, se diluye con acetato de etilo y se lava con agua y salmuera diluida. La capa orgánica se seca después sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto bruto se aplica después a una placa de TCL preparativa de 1000\mu y se hace eluir con metanol-diclorometano al 10%. La banda de producto se rasca después de la placa y se lava con metanol-diclorometano al 10%. El lavado con metanol-diclorometano se evapora para producir 993 puro. MS m/z = 491 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 8,86
Los siguientes compuestos se elaboran de una manera similar a la descrita antes:
281 
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Compuesto 642
Referencia: Tet. Lett. 1995, 36, 7115.
El Compuesto 1004 (109 mg, 023 mmoles) se suspende in dioxano (5 mL) y piridina (0,5 mL) en N_{2} a temperatura ambiente. Se añaden dicarbonato de di-terc-butilo y bicarbonato de amonio y la reacción se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 45 horas. La reacción se sofoca con agua, y se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo se lavan con salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran a presión reducida. La sustancia recuperada se disuelve en metanol caliente para la recristalización. Los cristales se recuperan mediante filtración a vacío, se lavan con metanol, y se secan a alto vacío produciendo 26 mg (24%) de un sólido de color blanco: MS m/z = 463 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,98 (s ancho, 1 H), 10,10 (s ancho, 1 H), 9,92 (s ancho, 1 H), 8,35 (s ancho, 1 H), 8,20-7,50 (m ancho, 5 H), 7,40 (s, 1 H), 7,30-6,80 (m ancho, 2 H), 3,79 (s ancho, 6 H), 3,63 (s, 3 H); Rt HPLC = 8,01 min.
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Ejemplo 25 
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282 
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Compuesto 335
A una suspensión del intermedio 924 (95,4 mg, 0,3216 mmoles) en isopropanol (2 ml) se le añaden diisopropiletilamina (56ul, 0,3216 mmoles) y 2-aminofenilbenzimidazol (67,3 mg, 0,3216 mmoles). El (2-aminofenilbenzimidazol se prepara protegiendo el 2-clorobenzimidazol con un grupo Boc y desplazando con posterioridad el cloruro a 100ºC con anilina. El grupo Boc se desprende durante la reacción de desplazamiento). La mezcla se calienta a 100ºC durante 21 horas. La solución se enfría después a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. La sustancia bruta se hace eluir sobre una placa preparativa de gel de sílice con metanol/diclorometano al 5%. La banda inferior (minoritaria) se extrae con metanol/diclorometano al 15% y se concentra a presión reducida, produciendo 30 mg (20%) del compuesto 335.
Los compuestos de más abajo se preparan de acuerdo con el procedimiento esbozado para el compuesto 335, sustituyendo los reactivos apropiados. Los métodos de purificación varían. El tiempo de retención está en minutos.
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(Tabla pasa a página siguiente)
283 
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2830
Ejemplo 26
La 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (89,1 mg, 0,5944 mmoles) se disuelve en DMF (0,5 ml) y se enfría a 0ºC. A esta solución se le añaden diisopropiletilamina (104 \mul,) y una solución de la sal de TFA de la anilina apropiada (264 mg, \sim0,59 mmoles) (La anilina de partida para el intermedio 1134 se prepara a partir de 5-amino-2-metoxifenol utilizando procedimientos conocidos. La amina se protege con Boc, el fenol se alquila con éter 2-bromoetilmetílico, y el grupo Boc se elimina con ácido trifluoroacético, dejando la sal de TFA de la anilina deseada.) y 208 \mul de diisopropiletilamina en 1 ml de DMF. La mezcla de reacción se mantiene a 0ºC durante 15 a 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 15 minutos a 2 horas. La mezcla de reacción se diluye después con acetato de etilo y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se evapora a vacío, para dar la sustancia bruta identificada como 1134. Este intermedio se utiliza tal cual para la siguiente. Los Intermedios 1129, 1131, 1132, 1133, y 1136 se preparan a partir de anilinas asequibles comercialmente o con anilinas sintetizadas de acuerdo con procedimientos de la literatura fácilmente disponibles.
Ejemplo 27
A una solución del intermedio 1134 en isopropanol (2 ml) se le añaden diisopropiletilamina (79 \mul, 0,453 mmoles) y 5-amino-o-cresol (56 mg, 0,453 mmoles): La mezcla se calienta a 120ºC durante 18 horas. La solución se enfría después a temperatura ambiente y se somete a sonicación. El precipitado se filtra y después se seca a presión reducida, produciendo 52,5 mg (22%) de 127.
Los compuestos de más abajo se preparan de acuerdo con el procedimiento esbozado para el compuesto 127. Los métodos de purificación varían. Los tiempos de retención para la HPLC están en minutos.
284 
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285
El Compuesto 1180 se prepara haciendo reaccionar diclorotriazina con 1-Naftilamina de acuerdo con el Ejemplo B. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna (EtOAc/ n-Hexanos) para dar el cloruro 1180 en forma de un sólido blanquecino (86%).
El Compuesto 1041 se prepara haciendo reaccionar el cloruro 1180 con la anilina apropiada de acuerdo con el Ejemplo C. El producto se aísla mediante filtración, lavando con iPrOH y éter dietílico y finalmente se seca para dar el compuesto 1041 en forma de un polvo de color blanquecino (34%).
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287
El Compuesto 153 se prepara haciendo reaccionar diclorotriazina con 4-benciloxianilina de acuerdo con el Ejemplo B para dar el cloruro 153 en forma de un sólido de color pardo claro (-91%).
El Compuesto 156 se prepara haciendo reaccionar el cloruro 153 con 3,5-dimetoxianilina de acuerdo con el Ejemplo C para dar el compuesto 156 en forma de un sólido de color blanco (51%)
288
289
Ejemplo 28
La anilina utilizada para preparar el intermedio 1141 se prepara haciendo reaccionar ácido 3-aminofenilacético con acetilo cloruro en metanol para proporcionar la sal de HCl del éster metílico correspondiente (3,09 g, 15,324 mmoles) que se disuelve en DMF (5 ml) con diisopropiletilamina (2,67 ml, 15,324 mmoles) y se enfría a 0ºC. A esta solución se le añade gota a gota a 0ºC una solución en DMF (5 ml) que contiene 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (2,297 g, 15,324 mmoles) y diisopropiletilamina (2,67 ml, 15,324 mmoles). La reacción se agita a 0ºC durante 15 a 40 minutos y después a temperatura ambiente durante 15 minutos a 2 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y agua. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan 4 veces con salmuera y se secan sobre sulfato de sodio. La sustancia bruta se concentra después y se seca a presión reducida, produciendo 4,3 g (100%) del intermedio 1141. Rt HPLC = 11,71 min.
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Ejemplo 29
A una mezcla del intermedio 1141 (279 mg, 1,001 mmoles) en isopropanol (3 ml) se le añaden diisopropiletilamina (175 \mul, 1,001 mmoles) y 3-bromoanilina (172 mg, 1,001 mmoles). La mezcla se calienta a 100-120ºC durante 4 a 18 horas. La solución se enfría después a temperatura ambiente y se somete a sonicación. El precipitado se filtra y después se seca a presión reducida, produciendo 254 mg (61%) del compuesto 540.
El Compuesto 540 (142 mg, 0,3425 mmoles) se disuelve en THF (34,5 ml) e hidróxido de litio/agua 1N (6,85 ml). La reacción se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 a 20 horas. El disolvente orgánico se separa mediante evaporación. La solución acuosa se acidula a pH 3, después de lo cual se forma un precipitado de color blanco. El precipitado se filtra y se seca a vacío, produciendo 130 mg (95%) del Compuesto 541.
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Ejemplo 28
La 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (173,7 mg, 1,158 mmoles) se disuelve en DMF (1 ml). A la solución con agitación enfriada a 0ºC se le añade diisopropiletilamina (202 \mul, 1,158 mmoles). Esta solución se añade gota a gota a una mezcla a 0ºC de DMF (1 ml) y 3-aminofenilacetamida (preparada a partir de ácido 3-nitrofenilacético a través de una preparación de la literatura(Pozdnev, V.F., et al.; Tetrahedron Letters; 1995; 36; 7115), seguido de reducción de nitro a amina). La reacción se agita a 0ºC durante 15 minutos a 40 minutos y después a temperatura ambiente durante 20 minutos a 2 horas. La mezcla de reacción se diluye después con acetato de etilo y agua. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae 2 veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava 3 veces con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra a presión reducida, produciendo 175 mg (57%) del compuesto 1143. Rt HPLC = 7,61 min.
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Ejemplo 29
A una mezcla del intermedio 1143 (36,6 mg, 0,1388 mmoles) en isopropanol (1 ml) se le añaden diisopropiletilamina (27 \mul, 0,1527 mmoles) y 3-bromoanilina (26,3 mg, 0,1527 mmoles). La mezcla se calienta a 100-120ºC durante 4 a 18 horas. La solución se enfría después a temperatura ambiente y se somete a sonicación. El precipitado se filtra y después se seca a presión reducida, produciendo 39,1 mg (70%) del compuesto 966.
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Compuesto 1147
La 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (405,8 mg, 2,7065 mmoles) se disuelve en DMF (2 ml). A la solución con agitación enfriada a 0ºC se le añade diisopropiletilamina (471 \mul, 2,7065 mmoles). Esta solución se añade gota a gota a una mezcla 0ºC de DMF (2 ml) y 471,5 mg (2,7065 mmoles) de la anilina apropiada (preparada a partir de bromuro de 3-nitrobencilo y 1H-1,2,3-triazol, seguido de separación de los regioisómeros y reducción de nitro a amina). La reacción se agita a 0ºC durante 15 minutos a 40 minutos y después a temperatura ambiente durante 20 minutos a 2 horas. La mezcla de reacción se diluye después con acetato de etilo y agua. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae 2 veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava 3 veces con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra a presión reducida, produciendo 696,3 mg (89%) de un compuesto denominado 1147 en forma de espuma de color blanco Rt HPLC = 9,34 min.
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Compuesto 961
A una mezcla del intermedio 1147 (64,8 mg, 0,2252 mmoles) en isopropanol (1 ml) se le añaden diisopropiletilamina (39 \mul, 0,225 mmoles) y 3-bromoanilina (38,7 mg, 0,2252 mmoles). La mezcla se calienta a 100-120ºC durante 4 a 18 horas. La solución se enfría después a temperatura ambiente y se somete a sonicación. El precipitado se filtra y después se seca a presión reducida, produciendo 34,3 mg (36%) de 961.
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con el procedimientos de ejemplos 28 y 29.
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290
291 
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Ejemplo 30
La 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (327,5 mg, 2,1845 mmoles) se disuelve en DMF (2 ml) y se enfría a 0ºC. A esta solución se le añaden diisopropiletilamina (381 \mul, 2,184 mmoles) y 2-clorobenzimidazol (333,3 g, 2,1845 mmoles). La mezcla de reacción se mantiene a 0ºC durante 15 a 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 15 minutos a 2 horas. El compuesto bruto 1145 se utiliza tal cual para la siguiente etapa.
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Ejemplo 31
A la mezcla de reacción bruta de 1145 se le añade diisopropiletilamina (381 \mul, 2,184 mmoles) y después una solución de DMF (1 ml) y 382,7 mg (2,1845 mmoles) de la anilina apropiada (preparada a partir de 3-nitrofenilacetonitrilo de acuerdo con Koguro, K., et al. (Synthesis; 1998; 910), seguido de reducción de nitro a amina). La reacción se calienta a 60-75ºC durante 4 a 20 horas. La reacción se enfría después a temperatura ambiente y se concentra hasta un pequeño volumen. La sustancia bruta se hace eluir sobre una columna de gel de sílice con un gradiente de elución de metanol/diclorometano, produciendo 120 mg (14%) del intermedio 1146. Rt HPLC = 11,43 min.
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Ejemplo 32
El intermedio 1146 (40 mg, 0,0988 mmoles), 4-metoxibencilamina (19,4 \mul, 0,148 mmoles), y diisopropiletilamina (17,2 \mul, 0,0988 mmoles) se combinan con isopropanol (1 ml) y se calientan a 100-120ºC durante 30 minutos a 20 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye en agua. La solución acuosa se acidula después a pH 3. El precipitado se filtra y se seca, produciendo 33,5 mg (67%) de 959.
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Ejemplo 33
La 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (204 mg, 1,362 mmoles) se disuelve en DMF (2 mL) y se enfría a 0ºC. A esta solución se le añade diisopropiletilamina (238 \mul, 1,362 mmoles) y la anilina apropiada (360 mg, 1,362 mmoles) (La anilina se prepara de la siguiente manera. El 2,6-dimetoxi-4-nitrofenol se prepara de acuerdo con las fuentes conocidas (Tepe, Jetze J. et al.; J. Med. Chem.; 39; 11; 1996; 2188-2196) y después se hace reaccionar vía Mitsunobu con 2-(1-triazolil)etanol (preparado de acuerdo con Kume, Masaharu et al., Journal de Antibiotics; 1993; 46; 177-195). El producto de Mitsunobu se reduce después a anilina vía paladio sobre carbono.) se disuelve en DMF (2 mL). La mezcla de reacción se mantiene a 0ºC durante 15 a 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 15 minutos a 2 horas. La mezcla de reacción se añade después a agua, después de lo cual el producto precipita de la solución. El precipitado se filtra y se seca a vacío, produciendo 425 mg (83%) de 1139. Rt HPLC = 9,79 min. Los Intermedios 1135 y 1136 se preparan de una manera similar.
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Ejemplo 34
El Intermedio 1139 (407 mg, 1,076 mmoles) se combina con 2-clorobenzimidazol (164 mg, 1,076 mmoles) y carbonato de potasio (179 mg, 1,292 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) y se calienta de 65 a 75ºC durante 4 a 20 horas. La mezcla se concentra a presión reducida y se trata con agua. Se forma un precipitado de color blanco. El precipitado se filtra y se seca a vacío, produciendo 393 mg (74%) del intermedio 1140. Rt HPLC = 12,08 min. Los Intermedios 1137 y 1138 se preparan de una manera similar.
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Ejemplo 35
El Intermedio 1140 (377 mg, 0,763 mmoles) se combina con 2-aminometilpiridina (107 mg, 0,993 mmoles) y diisopropiletilamina (173 \mul, 0,993 mmoles) en isopropanol (3 ml). La mezcla se calienta a 100-120ºC durante 30 minutos a 20 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade a aproximadamente 40 ml de agua. El precipitado se filtra y se seca a vacío, produciendo 376 mg (87%) del compuesto 942.
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con el método esbozado para el compuesto 942.
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294
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Ejemplo 37
El Intermedio 1141 (3,530 g, 12,67 mmoles) se combina con 2-clorobenzimidazol (1,933 g, 12,67 mmoles) y carbonato de potasio (2,101 g, 15,20 mmoles) en acetonitrilo (50 ml) y se calienta a 65-75ºC durante 2 a 20 horas. La mezcla de reacción se enfría después a temperatura ambiente. Las sales inorgánicas se separan mediante filtración. La solución en acetonitrilo se concentra después a presión reducida. La sustancia bruta se purifica después en una columna de gel de sílice con un gradiente de elución de acetato de etilo/hexano, produciendo 530 mg (10%) del intermedio 1142 junto con varios gramos más de producto que requirió purificación adicional. Rt HPLC = 14,52 min.
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Ejemplo 38
El Intermedio 1142 (169,8 mg, 0,4301 mmoles), 4-metoxibencilamina (84 \mul, 0,6451 mmoles), y diisopropiletilamina (150 \mul, 0,8602 mmoles) se combinan con isopropanol (2 ml) y se calientan a 100-120ºC durante 30 minutos a 20 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade a agua. El precipitado se filtra y se seca, produciendo 188 mg (88%) del compuesto 548.
El Compuesto 548 (123 mg, 0,248 mmoles) se disuelve en THF (25,5 ml) e hidróxido de litio/agua 1N (5 ml). La reacción se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 a 20 horas. El disolvente orgánico se separa mediante evaporación. La solución acuosa se acidula a pH 3, después de lo cual se forma un precipitado de color blanco. El precipitado se filtra y se seca a vacío, produciendo 120 mg (100%) del compuesto 534.
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Compuesto 1144
El Intermedio 1143 (136,5 mg, 0,5177 mmoles) se combina con 2-clorobenzimidazol (86,9 mg, 0,5177 mmoles) y carbonato de potasio (93 mg, 0,673 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) y se calienta a 65-75ºC durante 2 a 20 horas. La mezcla de reacción se enfría después a temperatura ambiente. Las sales inorgánicas se separan mediante filtración. La solución en acetonitrilo se concentra después a presión reducida. La sustancia bruta se purifica después en una columna de gel de sílice con un gradiente de elución de acetato de etilo/hexano a metanol/diclorometano, produciendo 29 mg (15%) del Compuesto 1144. Rt HPLC = 10,61 min.
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Compuesto 967
El Intermedio 1144 (27,9 mg, 0,0735 mmoles), bencilamina (11 \mul, 0,103 mmoles), y diisopropiletilamina (20 \mul, 0,110 mmoles) se combinan con isopropanol (1 ml) y se calientan a 100-120ºC durante 30 minutos a 20 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se somete a sonicación. El precipitado se filtra y se seca, produciendo 20,7 mg (62%) del compuesto 967.
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Compuesto 1148
El Intermedio 1147 (552,7 mg, 1,921 mmoles) se combina con 2-clorobenzimidazol (381 mg, 2,497 mmoles) y carbonato de potasio (372 mg, 2,689 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) y se calienta a 65-75ºC durante 2 a 20 horas. La mezcla de reacción se enfría después a temperatura ambiente y se diluye con metanol y diclorometano. Las sales inorgánicas se separan mediante filtración. La solución orgánica se concentra después a presión reducida. La sustancia bruta se trata después con 5-8 ml de acetonitrilo. El precipitado se filtra y se seca, produciendo 330 mg (42%) del intermedio 1148. Rt HPLC = 12,329 min.
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Compuesto 964
El Intermedio 1148 (62,0 mg, 0,1535 mmoles), 3-fluorobencilamina (24,5 \mul, 0,2149 mmoles), y diisopropiletilamina (38 \mul, 0,2149 mmoles) se combinan con isopropanol (1 ml) y se calientan a 100-120ºC durante 30 minutos a 20 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se somete a sonicación. El precipitado se filtra y se seca, produciendo 43,4 mg (57%) del compuesto 964.
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Compuesto 1149
La 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (122,7 mg, 0,8182 mmoles) se disuelve en DMF (1 ml). A la solución con agitación enfriada a 0ºC se le añade diisopropiletilamina (150 \mul, 0,861 mmoles). Esta solución se añade gota a gota a una mezcla a 0ºC de DMF (2 ml), diisopropiletilamina (150 \mul, 0,861 mmoles) y 340 mg (0,8182 mmoles) de la anilina apropiada (preparada a partir de 3-nitrofenilacetonitrilo para producir la imidazolina (Amemiya, Yoshiya et al.; J. Med. Chem.; 1992; 35, 750-755), que después se oxida a imidazol (Amemiya, Yoshiya, et al.; Synthetic Communications; 20(16); 2483-2489), se protege con tritilo y finalmente se reduce de nitro a amina). La reacción se agita a 0ºC durante 15 minutos a 40 minutos y después a temperatura ambiente durante 20 minutos a 2 horas. La mezcla de reacción se diluye después con acetato de etilo y agua. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae 2 veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava 3 veces con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra a presión reducida. La sustancia bruta se hace eluir en una columna de gel de sílice con acetato de etilo : hexano (1:1), produciendo 333 mg (77%) de un sólido de color blanco denominado 1149. Rt HPLC = 13,87 min.
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Compuesto 1150
El Intermedio 1149 (331 mg, 0,6256 mmoles) se combina con 2-clorobenzimidazol (114,6 mg, 0,7508 mmoles) y carbonato de potasio (190 mg, 1,376 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) y se calienta a 65-75ºC durante 2 a 20 horas. La mezcla de reacción se enfría después a temperatura ambiente. El producto precipita aparentemente en acetonitrilo, que se separa mediante filtración. La sustancia bruta sólida se trata después con agua. El precipitado se filtra y se seca, produciendo 264 mg (65%) del intermedio 1150. Rt HPLC = 15,52 min.
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Compuesto 969
El Compuesto 1150 (103,3 mg, 0,1601 mmoles), bencilamina (23 \mul, 0,208 mmoles), y diisopropiletilamina (42 \mul, 0,240 mmoles) se combinan con isopropanol (1 ml) y se calienta a 100-120ºC durante 30 minutos a 20 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se somete a sonicación. El precipitado se filtra y se seca, produciendo 69,5 mg (60%) del Compuesto 1151. Rt HPLC = 13,53 min.
El Compuesto 1151 (68 mg, 0,0950 mmoles) se calienta a 60-75ºC en una mezcla de metanol (3,8 ml), diclorometano (1 ml), y ácido acético (0,20 ml) durante 1 a 6 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra. La sustancia bruta se purifica en una columna de gel de sílice con un gradiente de elución de metanol/diclorometano, produciendo aproximadamente 30 mg (67%) del Compuesto 969.
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296
298
El Compuesto 1186 se prepara haciendo reaccionar clorotriazina con 3-cloroindazol de acuerdo con el Ejemplo 39 para dar un sólido blanquecino (78%). MS m/z = 413[M+H]^{+}; Rt HPLC = 16,07 minutos.
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299 
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El Compuesto 1071 se prepara haciendo reaccionar el cloruro 924 con 2-cloroimidazol (preparado de acuerdo con un procedimiento de la literatura: "Facile Synthesis of 2-Substituted Imidazoles", K. L. Kirk, J. Org. Chem. 43 (22), 1978, 4381-4383) de acuerdo con Ejemplo 15 para dar el compuesto 1071.
El Compuesto 1296 se prepara haciendo reaccionar 1071 con bencilamina de acuerdo con Ejemplo 42 para dar el Compuesto 1296
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300 
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Compuesto 701
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301 
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Una mezcla del compuesto 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (Ejemplo A) (2,5 g, 16,7 mmoles) y K_{2}CO_{3} sólido (6,9 g, 49,9 mmoles) se suspende en acetonitrilo (50 mL) en nitrógeno a 0ºC seguido de la adición de N-metil-3-cloroanilina (2,5 g, 17,7 mmoles). La mezcla se deja agitando a 0ºC durante 2 horas. La reacción se sofoca vertiéndola sobre hielo/agua. El sólido de color blanco formado se recoge mediante filtración por succión y se seca a vacío para dar la sustancia identificada como N-metil-2-cloro-4-(3-cloroanilino)-1,3,5-triazina. HPLC (Método A) Rt = 8,63 min.; MS m/z = 256; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,4 (s ancho, 1 H), 7,1-7,4 (m, 5 H), 3,2 (s, 3 H)
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo C, los siguientes compuestos de este ejemplo se preparan a partir de la amina apropiadamente sustituida y el cloruro descrito en el Compuesto 701.
Ejemplo 43b 
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302 
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Compuesto 702: HPLC (Método A) Rt = 9,60 min.; MS m/z = 361; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,0 (s ancho, 1 H), 7,0-7,3 (m, 8 H), 3,1 (s, 6 H)
Compuesto 703: HPLC (Método A) Rt = 9,7 min.; MS m/z = 365; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,0 (s ancho, 1 H), 8,2 (s, 1 H), 7,0 (s, 1 H), 7,7 (s ancho, 1 H), 7,0-7,2 (m, 5 H), 3,1 (s, 3 H)
Compuesto 705: HPLC (Método A) Rt = 7,33 min; MS m/z = 370; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,0 (s ancho, 1 H), 9,6 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 7,2-7,4 (m, 3 H), 6,8 (m, 1 H), 6,6 (d, 2 H), 6,3 (d, 2 H), 4,8 (s ancho, 1 H), 3,1 (s, 3 H)
Compuesto 706: HPLC (Método A) Rt = 7,5 min.; MS m/z = 370; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,0 (s ancho, 1 H), 9,5 (s, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,0-7,4 (m, 6 H), 6,9 (s, 1 H), 6,8 (s, 1 H), 6,2 (s, 1 H)
Compuesto 707: HPLC (Método A) Rt = 10,1 min.; MS m/z = 391; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,8 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 6,8-7,4 (m, 7 H), 3,1 (s, 3 H)
Compuesto 708: HPLC (Método A) Rt = 10,6 min.; MS m/z = 381; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,9 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 7,0-7,4 (m, 5 H), 3,1 (s, 3 H)
Compuesto 709: HPLC (Método A) Rt = 9,6 min.; MS m/z = 326; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,5 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 7,0-7,4 (m, 6 H), 6,8 (m, 1 H), 6,6 (m, 1 H), 3,1 (s, 3 H), 2,0 (s, 3 H)
Compuesto 711: Rt HPLC = 18,36 min.; MS m/z = 372; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,9 (s, 1 H), 8,2 (s, 1 H), 6,8-7,5 (m, 7 H), 3,2 (s, 3 H)
Compuesto 712: Rt HPLC = 13,86 min.; MS m/z = 372; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,5 (s, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,0-7,4 (m, 4 H), 6,7 (s, 2 H), 5,9 (s, 1 H), 3,5(s, 6 H), 3,0(s, 3 H)
Compuesto 714: HPLC(Método A) Rt = 7,14 min.; MS m/z = 351; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,7 (s, 1 H), 9,4 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 6,9-7,4 (m, 6 H), 6,0 (s, 1 H), 3,1 (s, 3 H)
Compuesto 716: HPLC(Método A) Rt = 6,26 min.; MS m/z = 353; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,6 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 7,0-7,4 (m, 4 H), 3,1 (s, 3 H)
Compuesto 718: HPLC(Método A) Rt = 6,59 min.; MS m/z = 352; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,7 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 7,5 (s, 1 H), 7,0-7,4 (m, 4 H), 6,3 (s, 1 H), 5,0 (s, 1 H), 3,2 (s, 3 H)
Compuesto 720: De una manera similar a la descrita en el Ejemplo C, el compuesto de este ejemplo se prepara a partir de la amina apropiadamente sustituida preparada a partir de 3-nitrofenilacetonitrilo de acuerdo con Koguro, K., et al. (Synthesis; 1998; 910), seguido de reducción de nitro a amina. HPLC (Método A) Rt = 6,28 min.; MS m/z = 394; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,6 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 7,1-7,4 (m, 7 H), 6,9 (m, 1 H), 6,6 (m, 1 H), 4,0 (s, 2 H), 3,2 (s, 3 H)
Compuesto 721: HPLC (Método A) Rt = 8,21 min.; MS m/z = 455; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,6 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 7,5 (m, 1 H), 7,1-7,3 (m, 5 H), 7,0 (m, 1 H), 6,7 (m, 1 H), 6,2 (m, 1 H), 4,9 (m, 2 H), 3,8 (m, 2 H), 3,6 (m, 4 H), 1,6 (m, 1 H)
303 
\newpage
Compuesto 704
305
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo B, el compuesto de este ejemplo se prepara a partir de la amina apropiadamente sustituida y el cloruro descrito en el Ejemplo A para dar la sustancia identificada como 2-Cloro-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-1,3,5-triazina. Rt HPLC = 13,89 min.; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,7 (s, 1 H), 8,5 (s, 1 H), 7,8 (m, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 7,3 (s, 1 H).
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo C, los siguientes compuestos de este ejemplo se preparan a partir de la amina apropiadamente sustituida y el cloruro descrito en el Compuesto 704.
306
Compuesto 715 HPLC (Método A) Rt = 6,91 min.; MS m/z = 355; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,8 (s, 1 H), 9,6 (s, 1 H), 9,4 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 6,9-7,2 (m, 6 H), 6,2 (s, 1 H), 3,1 (s, 3 H)
Compuesto 717 HPLC (Método A) Rt = 6,02 min.; MS m/z = 356; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,6 (m, 2 H), 8,2 (s, 1 H), 7,8 (s, 3 H), 7,3 (m, 2 H), 7,1 (m, 2 H), 3,1 (s, 3 H)
Compuesto 719 HPLC (Método A) Rt = 6,37 min.; MS m/z = 356; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,8 (s, 1 H), 7,8 (m, 2 H), 7,5 (m, 2 H), 7,2 (m, 2 H), 6,3 (m, 2 H), 5,0 (m, 2 H), 3,1 (s, 3 H)
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Compuesto 710
307 
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De una manera similar a la descrita en el Ejemplo C, el compuesto de este ejemplo se prepara a partir de la amina apropiadamente sustituida y el cloruro descrito a continuación. Rt HPLC = 12,9 min.; MS m/z = 420; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,4 (s, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,5 (s, 1 H), 7,2 (m, 2 H), 6,8 (s, 2 H), 3,5 (s, 6H), 3,4 (s, 3H), 3,1 (s, 3H)
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Compuesto 1152
308 
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A una mezcla del compuesto de Compuesto 704 (1,7 g, 6,56 mmoles) y yoduro de metilo (1,5 mL) en DMF (20 mL) en atmósfera de nitrógeno se le añade hidruro de sodio (dispersión al 60%, 0,53 mg, 13,3 mmoles). La mezcla se deja agitando durante 3 horas. La reacción se sofoca mediante la adición de agua y los extractos orgánicos se recogen en acetato de etilo se secan sobre sulfato de magnesio anh. y se concentran a presión reducida. El producto bruto se purifica a través de cromatografía líquida a media presión utilizando cloruro de metileno como sistema disolvente para dar N-metil-2-cloro-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-1,3,5-triazina.
Compuesto 713 Rt HPLC = 16,1 min.; MS m/z = 409; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,7 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 7,7 (s ancho, 1 H), 7,5 (m, 1 H), 7,2 (m, 3 H), 6,9 (m, 2 H), 3,1 (s, 3 H)
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Compuesto 722
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo C, el compuesto de este ejemplo se prepara a partir de la amina apropiadamente sustituida y el cloruro descrito a continuación. HPLC (Método A) Rt = 9,8 min.; MS m/z = 398
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Compuesto 1154
De una manera similar a la descrita en el Compuesto 710, el cloruro de este ejemplo se prepara a partir del bromuro de alilo y la 2-Cloro-4-(3-cloroanilino)-1,3,5-triazina descrita en el Compuesto 1153.
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Compuesto 134
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo C, el compuesto de este ejemplo se prepara a partir de la amina apropiadamente sustituida y el cloruro descrito en el Compuesto 1153. HPLC (Método A) Rt = 6,00 min.; MS m/z = 338; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,8 (s, 1 H), 9,7 (s, 1 H), 8,2 (s, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 7,2 (m, 3 H), 7,1 (m, 1 H), 6,9 (d, 1 H),
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Compuesto 723
309 
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De una manera similar a la descrita en el Ejemplo C, el compuesto de este ejemplo se prepara a partir de la amina apropiadamente sustituida y 2-Cloro-4-(3-cloroanilino)-1,3,5-triazina (Compuesto 1153). HPLC (Método A) Rt = 7,60 min.; MS m/z = 358; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,8 (s, 1 H), 9,6 (s, 1 H), 8,2 (s, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 7,5 (s, 1 H), 7,2 (t, 1 H), 6,9 (d, 1 H), 6,8 (s, 2 H), 6,1 (s, 1 H), 3,6 (s, 6 H)
310 
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Compuesto 1153
De una manera similar a la descrita en el Compuesto 701, el cloruro de este ejemplo se prepara a partir de la amina apropiadamente sustituida y el cloruro descrito en el Ejemplo A para dar la sustancia identificada como 2-Cloro-4-(3-cloroanilino)-1,3,5-triazina
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Compuesto 724
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo B, el compuesto de este ejemplo se prepara a partir de la amina apropiadamente sustituida y el Compuesto 1155. HPLC (Método A) Rt = 8,1 min.; MS m/z = 386; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,5 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 7,1-7,4 (m, 4 H), 6,8 (s, 2 H), 6,0 (s, 1 H), 3,8 (q, 2 H), 3,5 (s,6H), 1,0(t,3H)
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Compuesto 1155
De una manera similar a la descrita en el Compuesto 710, el cloruro de este ejemplo se prepara a partir de yoduro de etilo y 2-Cloro-4-(3-cloroanilino)-1,3,5-triazina descrita en el Compuesto 1153.
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Sales del Compuesto 414
Compuesto 414, Sal de ácido clorhídrico
A una solución del Compuesto 414 (100,0 mg 0,21 mmoles) en etanol absoluto (2 mL) se le añade una solución saturada de HCl en etanol (1 mL). El sólido formado se recoge mediante filtración por succión y se seca a vacío. Rt HPLC = 9,6 min.
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Compuesto 414, Sal de ácido oxálico
A una solución del Compuesto 414 (100,0 mg 0,21 mmoles) en etanol absoluto (2 mL) se le añade ácido oxálico (18,6 mg 0,21 mmoles). La mezcla se calienta a 60ºC durante 3 horas. El sólido formado se recoge mediante filtración por succión y se seca a vacío. Rt HPLC = 9,6 min.
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Compuesto 414, Sal de ácido metanosulfónico
A una solución del Compuesto 414 (100,0 mg 0,21 mmoles) en etanol absoluto (2 mL) se le añade ácido metanosulfónico (19,8 mg 0,21 mmoles). La mezcla se calienta a 60ºC durante 3 horas. El sólido formado se recoge mediante filtración por succión y se seca a vacío. Rt HPLC = 9,6 min.
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Compuesto 414, Sal de ácido fumárico
A una solución del Compuesto 414 (100,0 mg 0,21 mmoles) en etanol absoluto (2 mL) se le añade ácido fumárico (24 mg 0,21 mmoles). La mezcla se calienta a 60ºC durante 3 horas. El sólido formado se recoge mediante filtración por succión y se seca a vacío. Rt HPLC = 9,6 min.
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Compuesto 414, Sal de ácido ascórbico
A una solución del Compuesto 414 (100,0 mg 0,21 mmoles) en etanol absoluto (2 mL) se le añade ácido ascórbico (36,3 mg 0,21 mmoles). La mezcla se calienta a 60ºC durante 3 horas. El sólido formado se recoge mediante filtración por succión y se seca a vacío. Rt HPLC = 9,6 min.
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Compuesto 414, Sal de ácido cítrico
A una solución del Compuesto 414 (100,0 mg 0,21 mmoles) en etanol absoluto (2 mL) se le añade ácido cítrico (40,3 mg 0,21 mmoles). La mezcla se calienta a 60ºC durante 3 horas. El sólido formado se recoge mediante filtración por succión y se seca a vacío. Rt HPLC = 9,6 min.
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Compuesto 414, Sal de ácido acético
A una solución del Compuesto 414 (100,0 mg 0,21 mmoles) en etanol absoluto (2 mL) se le añade ácido acético (18, \muL 0,21 mmoles). La mezcla se calienta a 60ºC durante 3 horas. El sólido formado se recoge mediante filtración por succión y se seca a vacío. Rt HPLC = 9,6 min.
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Compuesto 414, Sal de ácido tartárico
A una solución del Compuesto 414 (100,0 mg 0,21 mmoles) en etanol absoluto (2 mL) se le añade ácido tartárico (31 mg 0,21 mmoles). La mezcla se calienta a 60ºC durante 3 horas. El sólido formado se recoge mediante filtración por succión y se seca a vacío. Rt HPLC = 9,6 min.
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Compuesto 414, Sal de ácido málico
A una solución del Compuesto 414 (100,0 mg 0,21 mmoles) en etanol absoluto (2 mL) se le añade ácido L-málico (28,0 mg 0,21 mmoles). La mezcla se calienta a 60ºC durante 3 horas. El sólido formado se recoge mediante filtración por succión y se seca a vacío. Rt HPLC = 9,6 min.
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311 
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Ejemplo 46a
A una mezcla agitada de 924 (50 mg, 0,169 mmoles) y carbonato de potasio en polvo (51 mg, 0,37 mmoles) en DMF seca (2,0 mL) se le añade p-metoxifenol (46 mg, 0,37 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18-24 h, se diluye con agua (3 volúmenes) y salmuera (3 volúmenes) y se extrae con EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secan, se concentran a vacío y el sólido resultante se purifica mediante cromatografía en columna (EtOAc/n-Hexanos) para proporcionar el compuesto 174 en forma de un sólido de color blanco (37 mg, 57%).
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312 
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Ejemplo 46b 
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313
A una mezcla de 4-benciloxifenol (200 mg, 1,0 mmoles) en DMF en atmósfera de nitrógeno se le añade hidruro de sodio (dispersión al 60%, 40 mg, 1,0 mmoles). La mezcla se deja agitando durante 0,75 horas seguido de la adición de 2-cloro-4-(3',4',5'-trimetoxianilino)-1,3,5-triazina. La reacción se deja agitando durante 18 hrs, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (100 mL), se seca sobre sulfato de magnesio anh. y se concentra a vacío. El producto bruto se purifica a través de cromatografía líquida a media presión utilizando cloruro de metileno seguido de metanol/cloruro de metileno 1:99 como sistema disolvente para proporcionar el compuesto 530. HPLC (Método A) Rt = 9,12 min.; MS m/z = 461; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) 10,0 (s, 1 H), 8,3 (s, 1 H), 6,6-7,4 (m, 13 H), 4,8(s, 2 H), 3,0-3,6
(m, 9 H).
Compuesto 1121: Tiempo de ret. HPLC =13,48 min; MS m/z= 437; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,9-10,1 (d ancho, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,7 (s, 2H), 3,3-3,5 (m, 9H).
Compuesto 1122: Tiempo de ret. HPLC = 11,47 min; MS m/z= 415; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO=d_{6}) \delta 9,83-10,1 (d ancho, 1H), 8,4 (s, 1H), 6,7-6,9 (m, 4H), 6,6 (d, 1H), 3,3-3,7 (m, 15H).
Compuesto 1123: Tiempo de ret. HPLC = 13,05 min; MS m/z= 431; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,8-10,1 (s ancho, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,0 (s, 2H), 6,9 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), 3,34-3,7 (m, 15H).
Compuesto 1124: Tiempo de ret. HPLC = 9,78 min; MS m/z= 398; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,9-10,1 (d ancho, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,94 (s ancho, 1H), 6,78 (s ancho, 1H), 6,4 (d, 2H), 6,3 (s, 1H) 3,3-3,4 (m, 9H), 2,7 (s, 6H).
314 
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Ejemplo 47 
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315 
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Compuesto 522
El Compuesto 924 (300 mg, 1 mmoles) se disuelve en monohidrato de hidrazina (0,630 mL, 20 mmoles) y se calienta a 120ºC durante 25 minutos. El sólido de color blanco resultante se filtra y se seca para proporcionar el intermedio 1179. Este intermedio (40 mg, 14 mmoles) se hace reaccionar después con benzoilacetonitrilo (20 mg, 0,14 mmoles) en etanol absoluto a reflujo (1 mL). El producto resultante se purifica mediante cromatografía de gel de sílice. MS m/z = 442[M+Na]^{+}; Rt HPLC = 12,25.
Compuesto 520, el regioisómero relacionado, se puede preparar como antes utilizando formilfenilacetonitrilo como reactivo condensante. MS m/z = 442[M+Na]^{+}; Rt HPLC = 11,76
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Ejemplo 49 
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316 
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La 7-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (440 mg, 2,2 mmoles) se disuelve en DMF (10 mL) en N_{2} a temperatura ambiente. Se añade N,N-diisopropiletilamina (284 mg, 2,2 mmoles), y la solución de reacción se enfría a 0ºC. Después se añade 2,4-dicloro-1,3,5-triazina, y la reacción se agita templando gradualmente a temperatura ambiente. La reacción se sofoca al cabo de 3 horas con agua, lo que ocasiona que se forme un precipitado fino, que no es filtrable. Esta mezcla se extrae 3 veces con acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo se lavan después salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, se concentran, y se secan a alto vacío produciendo 800 mg (>100%) de un aceite de color amarillo que se utiliza sin purificación adicional.
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Compuesto 1288
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317 
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La 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (1,95 g, 13 mmoles) se disuelve en DMF (50 mL) en N_{2} y se enfría a 0ºC. Se añade N,N-diisopropiletilamina (1,68 g, 13 mmoles), seguido de la adición de 6-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (1,91 g, 13 mmoles). La solución de reacción se agita después templando gradualmente a temperatura ambiente. La reacción se sofoca al cabo de 3 horas con agua, lo que ocasiona la formación de un precipitado pegajoso. La mezcla se extrae 3 veces con acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo se lavan después salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran, después se secan a alto vacío para eliminar las trazas residuales de DMF. La sustancia recuperada se purifica después mediante elución a través de una columna de gel de sílice de 17 x 2,5 cm (gradiente por etapas de EtOAc : Hexano al 5%, 10%, 20% y 40%) produciendo 1,98 g (58%) de un sólido de color blanco: RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,57 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,00 (m, 2 H), 3,93 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 2,71 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 1,92 (m, 2 H).
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo C, los siguientes compuestos de este ejemplo se preparan a partir de la amina apropiadamente sustituida y el cloruro descrito previamente.
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318
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Ejemplo 50
320
321
La 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (12,6 g, 84 mmoles) se disuelve en DMF (100 mL) en N_{2} y se enfría a 0ºC. Se añade N,N-diisopropiletilamina (11,7 g, 90 mmoles), seguido de la adición de 4-aminoveratrol (13,35 g, 87 mmoles). La solución de reacción se agita después templando gradualmente a temperatura ambiente. La reacción se sofoca al cabo de 3,5 horas con agua, lo que hace que se forme un precipitado de color gris. Este precipitado se recupera mediante filtración a vacío, se lava con agua fría, se seca a alto vacío, después se hace eluir a través de una columna de gel de sílice de 28 x 4,5 cm (gradiente por etapas de MeOH : CH_{2}Cl_{2} al 1%, 2%, 3%, 4%, y 5% tamponado con NH_{4}OH_{(aq)} al 0,1%) produciendo 4,16 g (18%) de un sólido de color blanquecino: RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,57 (s, 1 H), 8,57 (s ancho, 1 H), 7,27 (s ancho, 1 H), 7,14 (s ancho, 1 H), 6,95 (s ancho, 1 H), 3,74 (s ancho, 6 H).
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo C, los siguientes compuestos de este ejemplo se preparan a partir de la amina apropiadamente sustituida y el cloruro descrito previamente.
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324
Ejemplo 51
325
326
La 2,4-Dicloro-1,3,5-triazina (3 g, 20 mmoles) se disuelve en DMF (20 mL) en N_{2} y se enfría a 0ºC. Se añade N,N-diisopropiletilamina (2,58 g, 20 mmoles), seguido de la adición de 3-cloro-6-metilanilina (2,83 g, 20 mmoles). La solución de reacción se agita después templando gradualmente a temperatura ambiente. La reacción se sofoca al cabo de 3 horas con agua, después se extrae 3 veces con acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo se lavan después salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran, después se hacen eluir a través de una columna de gel de sílice de 17 x 2,5 cm (gradiente por etapas de EtOAc : Hexano al 25%, 40%, 60%) produciendo 169 mg (3,3%) del compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco: RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,34 (s, 1 H), 8,55 (s ancho, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,29 (, 2 H), 2,18 (s; 3 H). Un subproducto de la reacción recuperado de la columna de gel de sílice es el producto de bis-adición, Ejemplo 638, produciendo 601 mg (11%) de un sólido de color blanco: MS m/z 360 = [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,12 (s, 2 H), 8,24 (s, 1 H), 7,45 (s, 2 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,19 (s, 6 H); Rt HPLC = 14,32 min.
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Compuesto 1291
327
El 2-(4-nitrofenoxi)etanol (1,83 g, 10 mmoles) se disuelve en etanol (100 mL) en aire a temperatura ambiente. Se añade una cantidad catalítica de Paladio sobre carbono al 10%. El aire se remplaza después por una atmósfera de H_{2(g)} y la reacción se agita vigorosamente durante 18 horas. La reacción se sofoca filtrándola a través de celite con etanol. El producto filtrado se concentra a presión reducida y la sustancia recuperada se purifica haciéndola eluir a través de una columna de gel de sílice de 17 x 2,5 cm (gradiente por etapas de MeOH : CH_{2}Cl_{2} al 5% y 10%) produciendo 1,18 g (77%) de un sólido de color negro: MS m/z 154 = [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,64 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,49 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 4,76 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,58 (s ancho, 2 H), 3,81 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,63 (q, J = 5,4 Hz, 2 H).
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Compuesto 1292
328
Referencia: Gribble, G.W.; Heald, P.W. Synthesis, 1975, 650-652.
La 6-metoxiquinolina (1,26 g, 7,9 mmoles) se disuelve en ácido acético glacial (20 mL) en N_{2} a temperatura ambiente. Después se añade cianoborohidruro de sodio sólido (2 g, 32 mmoles) en pequeñas porciones a lo largo de un período de 45 minutos. La reacción se calienta después a 50ºC durante 8 horas, después se enfría a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La reacción se sofoca después enfriándola a 0ºC, y ajustando el pH de la solución a 14 con NaOH_{(aq)} 2 N. Esta solución se extrae después 3 veces con acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo se lavan después con salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran, después se hacen eluir a través de una columna de gel de sílice de 17 x 2,5 cm (gradiente por etapas de EtOAc : Hexano al 5% y 10%) produciendo 750 mg (58%) de un aceite de color rojo. Esta sustancia se utiliza después son purificación adicional.
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Compuesto 1293
Referencia: Rauckman, B.S.; Tidwell, M.Y.; Johnson, J.V.; Roth, B. J. Med. Chem., 1989, 32, 1927-1935.
La 5-cloroquinolina (1,01 g, 6,2 mmoles) se disuelve en etanol anhidro (30 mL) en N_{2} a temperatura ambiente. Se añade ácido clorhídrico concentrado (2,14 mL, 24,8 mmoles), seguido de la adición del cianoborohidruro de sodio sólido (1,56 g, 24,8 mmoles). Esto produce un desprendimiento vigoroso de gas y calor. La reacción se calienta después a 60ºC durante 2 horas, después se enfría y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas adicionales. La reacción se sofoca después ajustando el pH a aproximadamente 9 con NaOH_{(aq)} 2 N. Esta mezcla se extrae después 3 veces con acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo se lavan después salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran, después se hacen eluir a través de una columna de gel de sílice de 17 x 2,5 cm (gradiente por etapas de EtOAc : Hexano al 5%, 10%, 15%, 40% y 50%) produciendo 725 mg (69%) de un aceite de color verde: MS m/z 168 = [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,83 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,39 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,99 (s ancho, 1 H), 3,13 (m, 2 H), 2,64 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,81 (m, 2 H).
Compuesto 1294
Referencia: Rauckman, B.S.; Tidwell, M.Y.; Johnson, J.V.; Roth, B. J. Med Chem., 1989, 32, 1927-1935
La 4,7-Dicloroquinolina (1,02 g, 5,1 mmoles) se disuelve en etanol anhidro (30 mL) en N_{2} a temperatura ambiente. Se añade ácido clorhídrico concentrado (1,76 mL, 20,4 mmoles), seguido de la adición de the cianoborohidruro de sodio (1,28 g, 20,4 mmoles). Esto produce un desprendimiento vigoroso de gas y calor. La reacción se calienta después a 60ºC durante 2 horas, después se enfría y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas adicionales. La reacción se sofoca después ajustando el pH a aproximadamente 9 con NaOH_{(aq)} 2 N. Esta mezcla se extrae después 3 veces con acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo se lavan después con salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran, después se hacen eluir a través de una columna de gel de sílice de 30 x 2,5 cm (EtOAc : Hexano al 3,75%) produciendo 134 mg (13%) de un sólido de color naranja: MS m/z 168 = [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,36 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 5,95 (s ancho, 1 H), 3,15 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 2,60 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 1,75 (m, 2 H).
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Compuesto 1295
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329 
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Referencia: Nagata, R.; Tanno, N.; Kodo, T.; Ae, N.; Yamaguchi, H.; Nishimura, T.; Antoku, F.; Tatsuno, T.; Kato, T.; Tanaka, Y.; Nakamura, M.; Ogita, K.; Yoneda, Y. J. Med. Chem., 1994, 37, 3956-3968.
La 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (1,33 g, 10 mmoles) se disuelve en DMF (15 mL) en N_{2} y se enfría a 0ºC. Se disuelve N-clorosuccinimida (1,35 g, 10 mmoles) en DMF (10 mL) en N_{2} y después se añade a la solución de tetrahidroquinolina gota a gota, vía embudo de goteo con presión equilibrada, durante un período de 45 minutos. La reacción se agita después a 0ºC durante 3 horas, después se sofoca vertiéndola agua (100 mL). Esta mezcla se extrae después una vez con una mezcla 5:1 de acetato de etilo : tolueno, después dos más veces con acetato de etilo. Todos los extractos orgánicos se lavan después con salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran, después se hacen eluir a través de una columna de gel de sílice de 17 x 2,5 cm (gradiente por etapas de EtOAc : Hexano al 5%, 10% y 15%) produciendo 830 mg (49%) de un aceite de color verde: RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,83 (m, 1 H), 6,40 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,81 (s ancho, 1 H), 3,14 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 2,63 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,74 (m, 2 H).
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Ejemplo 36 
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330 
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Compuesto 207: La 2-cloro-4-(3',4',5'-trimetoxianilino)-1,3,5-triazina (51 mg, 0,17 mmoles) se suspende en etanol (2 mL) en un tubo sellado en aire a temperatura ambiente. Se añade N,N-diisopropiletilamina (22 mg, 0,17 mmoles), seguido de la adición de piperidina (15 mg, 0,17 mmoles). La mezcla de reacción se calienta después a 100ºC durante 30 minutos, durante los cuales todo pasa estar en solución. La reacción se enfría después a temperatura ambiente y se forma un precipitado de color blanco, y se recupera mediante filtración a vacío y se lava con etanol frío. El sólido recuperado se disuelve después en etanol caliente para su recristalización. Los cristales recuperados se aplican después a dos placas de 500 \mu de TLC preparativa y se desarrollan una vez con EtOAc : Hexanos al 40% produciendo 12 mg (20%) de un sólido de color blanco: MS m/z = 346 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,48 (s ancho, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,14 (s, 2 H), 3,76 (s ancho, 4 H), 3,74 (s, 6 H), 3,61 (s, 3 H), 1,63 (s ancho, 2 H), 1,52 (s ancho, 4 H); Rt HPLC = 10,44 min.
Compuesto 208: La 2-cloro-4-(3',4',5'-trimetoxianilino)-1,3,5-triazina (43 mg, 0,14 mmoles) se hace reaccionar con 4-hidroxipiperidina (15 mg, 0,14 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 207, y se mantiene a 100ºC durante 4 días. Se forma un sólido cuando la reacción se enfría a temperatura ambiente, y se deja sedimentar en el fondo del recipiente de reacción y se recupera mediante la decantación del disolvente. Este sólido se lava después con metanol y se seca a alto vacío produciendo 36 mg (72%) de un sólido de color blanco: MS m/z = 362 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,49 (s ancho, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,12 (s, 2 H), 4,78 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 4,20 (d ancho, J = 13,8 Hz, 2 H), 3,74 (s, 6 H), 3,61 (s, 3 H), 3,39 (m ancho, 2 H), 1,75 (m ancho, 2 H), 1,35 (s ancho, 1 H); Rt HPLC = 7,50 min.
Compuesto 209: La 2-cloro-4-(3',4',5'-trimetoxianilino)-1,3,5-triazina (56 mg, 0,19 mmoles) se hace reaccionar con morfolina (16 mg, 0,19 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 207, y se mantiene a 100ºC durante 30 minutos. Se forma un precipitado de color blanco cuando la reacción se enfría a temperatura ambiente y se recupera mediante filtración a vacío, después se lava con etanol frío. La sustancia recuperada se disolvió después en etanol caliente para su recristalización. Los cristales recuperados are después se aplica a dos placas de 500 \mu de TLC preparativa y se desarrolla una vez con CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5 produciendo 31 mg (46%) de un sólido de color blanco: MS m/z = 348 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,55 (s ancho, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 7,11 (s, 2 H), 3,76 (s, 4 H), 3,73 (s, 6 H), 3,64 (s, 4 H), 3,61 (s, 4 H); Rt HPLC = 8,59 min.
Compuesto 211: La 2-cloro-4-(3',4',5'-trimetoxianilino)-1,3,5-triazina (110 mg, 0,37 mmoles) se hace reaccionar con carboxilato de terc-butil-1-piperazina (69 mg, 0,37 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 207, y se mantiene a 100ºC durante 3 horas. Se forma un precipitado de color blanco cuando la reacción se enfría a temperatura ambiente y se recupera mediante filtración a vacío, después se lava con etanol frío y se seca a alto vacío produciendo 43 mg (26%) de un sólido de color blanco: MS m/z = 447 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,57 (s ancho, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 7,11 (s, 2 H), 3,75 (s ancho, 10 H), 3,61 (s, 3 H), 3,40 (s ancho, 4 H), 1,42 (s 9 H); Rt HPLC =
11,99 min.
Compuesto 212: La 2-cloro-4-(3',4',5'-trimetoxianilino)-1,3,5-triazina (53 mg, 0,18 mmoles) se hace reaccionar con 1-metilpiperazina (18 mg, 0,18 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 207, y se mantiene a 100ºC durante 18 horas. Se forma un precipitado de color blanco cuando la reacción se enfría a temperatura ambiente y se recupera mediante filtración a vacío, después se lava con etanol frío. El sólido recuperado se aplica después a dos 500 \mu placas de TLC preparativa y se desarrolla una vez con CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5 produciendo 16 mg (25%) de un sólido de color blanco: MS m/z = 361 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,55 (s ancho, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,12 (s, 2 H), 3,77 (s ancho, 4 H), 3,74 (s, 6 H), 3,61 (s, 3 H), 2,36 (s ancho, 4 H), 2,21 (s 3 H); Rt HPLC = 6,62 min.
Compuesto 213: La 2-cloro-4-(3',4',5'-trimetoxianilino)-1,3,5-triazina (62 mg, 0,21 mmoles) se hace reaccionar con 1-(2-piridil)piperazina (34 mg, 0,21 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 207, y se mantiene a 100ºC durante 1 hora. Se forma un precipitado de color blanco cuando la reacción se enfría a temperatura ambiente y se recupera mediante filtración a vacío, se lava con etanol frío, después se seca a alto vacío produciendo 61 mg (68%) de un sólido de color blanco: MS m/z = 424 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,56 (s ancho, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,13 (dd, J = 5,0, 1,9 Hz, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 7,15 (s, 2 H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,67 (dd, J = 7,0, 5,0 Hz, 1 H), 3,90 (s ancho, 4 H), 3,78 (s, 6 H), 3,62 (s, 3 H), 3,61 (s ancho, 4 H); Rt HPLC = 7,48 min.
Compuesto 298: La 2-cloro-4-(3',4',5'-trimetoxianilino)-1,3,5-triazina (56 mg, 0,19 mmoles) se hace reaccionar con 6-fluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (31 mg, 0,19 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 207, y se mantiene a 100ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfría después a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. La sustancia recuperada se aplica después a dos placas de TLC preparativa de 1000 \mu y se desarrolla una vez con CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5. La sustancia recuperada se aplica después a dos placas de 500 \mu de TLC preparativa y se desarrolla una vez con CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5 produciendo 38 mg (47%) de un sólido vítreo de color blanco: MS m/z = 426 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,64 (s ancho, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,59 (dd, J = 9,1, 5,4 Hz, 1 H), 7,05 (m, 3 H), 6,99 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,13 (q, J = 6,7 Hz, 1 H), 3,68 (s, 6 H), 3,61 (s, 3 H), 2,73 (m, 1 H), 2,65 (m, 1 H), 2,27 (m, 1 H); 1,48 (m, 1 H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3 H); Rt HPLC = 13,41 min.
Compuesto 326: La 2-cloro-4-(3',4',5'-trimetoxianilino)-1,3,5-triazina (54 mg, 0,18 mmoles) se hace reaccionar con 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (24 mg, 0,18 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 207, y se mantiene a 100ºC durante 3 días. Se forma un precipitado cuando la reacción se enfría a temperatura ambiente y se recupera mediante filtración a vacío, después se lava con metanol frío y se seca a alto vacío produciendo 54 mg (76%) de agujas de color amarillo: MS m/z = 394 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,60 (s ancho, 1 H), 8,26 (s ancho, 1 H), 7,30-7,10 (m, 6 H), 4,90 (d ancho, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,00 (d ancho, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,63 (s, 3 H), 2,89 (m, 2 H); Rt HPLC =12,16 min.
Compuesto 498: La 2-cloro-4-(3',4',5'-trimetoxianilino)-1,3,5-triazina (74 mg, 0,25 mmoles) se hace reaccionar con 6-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (44 mg, 0,3 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 207, excepto porque se utilizan 1,5 equivalentes de N,N-diisopropiletilamina, y se mantiene a 100ºC durante 3 días. Se forma un precipitado de color blanco cuando la reacción se enfría a 0ºC, y se recupera mediante filtración a vacío, después se lava con isopropanol frío. El sólido recuperado se aplica después a dos placas de TLC preparativa de 1000 \mu y se desarrolla una vez con CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5. La sustancia recuperada se aplica después a un grupo de dos placas de 500 \mu de TLC preparativa y se desarrolla una vez con MtBE : CH_{2}Cl_{2} : Hexano : MeOH 7:7:7:1 produciendo 20 mg (20%) de un sólido de color blanco: MS m/z = 408 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,64 (s ancho, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,10 (s, 2 H), 6,97 (s, 1 H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,98 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,66 (s, 6 H), 3,61 (s, 3 H), 2,71 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 1,90 (m, 2 H); Rt HPLC = 12,77 min.
Compuesto 518: La 2-cloro-4-(3',4',5'-trimetoxianilino)-1,3,5-triazina (74 mg, 0,25 mmoles) se hace reaccionar con 7-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (60 mg, 0,3 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 207, excepto porque se utilizan 1,5 equivalentes de N,N-diisopropiletilamina, y se mantiene a 100ºC durante 3 días. Se forma un precipitado de color blanco cuando la reacción se enfría a 0ºC, y se recupera mediante filtración a vacío, después se lava con isopropanol frío. El sólido recuperado se aplica después a dos placas de TLC preparativa de 1000 \mu y se desarrolla una vez con MtBE : CH_{2}Cl_{2} : Hexano : MeOH 7:7:7:1. La sustancia recuperada se aplica después a un grupo de dos placas de 500 \mu de TLC preparativa y se desarrolla una vez con CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5 produciendo 36 mg (31%) de un sólido de color blanco: MS m/z = 462 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,81 (s ancho, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,38 (m, 2 H), 7,09 (s, 2 H), 4,04 (m, 2 H), 3,65 (s, 6 H), 3,61 (s, 3 H), 2,83 (m, 2 H), 1,90 (m, 2 H); Rt HPLC = 14,40 min.
Compuesto 535: La 2-cloro-4-(3',4'-dimetoxianilino)-1,3,5-triazina (130 mg, 0,49 mmoles) se hace reaccionar con 7-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (98 mg, 0,49 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 207, excepto porque se utiliza isopropanol (4 mL) como disolvente, después se mantiene a 100ºC durante 18 horas. Se forma un precipitado de color blanco cuando la reacción se enfría a temperatura ambiente, y se elimina mediante filtración a vacío. El producto filtrado se concentra después a presión reducida, y se hace eluir a través de una columna de gel de sílice de 17 x 2,5 cm con un gradiente por etapas de EtOAc : Hexano al 10%, 20%, 40%, 60%, y 80%, produciendo un sólido de color blanco que se tritura después con metanol produciendo 58 mg (27%) de un sólido de color blanco: MS m/z = 432 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,73 (s ancho, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,45-7,20 (m, 3 H), 7,14 (s ancho, 1 H), 6,81 (s ancho, 1 H), 4,02 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 2,84 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,94 (m, 2 H); Rt HPLC = 14,27 min.
Compuesto 567: La 2-cloro-4-(6'-metil-1',2',3',4'-tetrahidroquinolino)-1,3,5-triazina (108 mg, 0,41 mmoles) se hace reaccionar con 4-aminoveratrol (63 mg, 0,41 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 207, excepto porque se utiliza isopropanol (4 mL) como disolvente, después se mantiene a 100ºC durante 18 horas. Se forma un precipitado de color blanco cuando la reacción se enfría a temperatura ambiente, y se recupera mediante filtración a vacío, se lava con isopropanol frío, y se seca a alto vacío produciendo 147 mg (94%) de un sólido de color blanco: MS m/z = 378 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,62 (s ancho, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,14 (m, 1 H), 6,96 (m, 3 H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,98 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 3,65 (s, 3H), 2,72 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 1,91 (m, 2 H); Rt HPLC = 12,19 min.
Compuesto 582: La 2-cloro-4-(7'-(trifluorometil)-1',2',3',4'-tetrahidroquinolino)-1,3,5-triazina (168 mg, 0,53
mmoles) se hace reaccionar con 3-metilanilina (57 mg, 0,53 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 207, excepto porque se utiliza isopropanol (5 mL) como disolvente, después se mantiene a 100ºC durante 18 horas. La reacción se concentra después a presión reducida, y se aplica a dos placas de TLC preparativa de 1000 \mu y se desarrolla una vez con MtBE : CH_{2}Cl_{2} : Hexano : MeOH 7:7:7:1. La sustancia recuperada se aplica después a un segundo grupo de dos placas de TLC preparativa de 1000 \mu y se desarrolla una vez con EtOAc : Hexanos al 30% produciendo 53 mg (25%) de un sólido vítreo claro: MS m/z = 386 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,82 (s ancho, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,5-7,3 (m, 4 H), 7,09 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,01 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,84 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,95 (m, 2 H); Rt HPLC = 16,02 min.
Compuesto 609: La 2-cloro-4-(3',4',5'-trimetoxianilino)-1,3,5-triazina (56 mg, 0,19 mmoles) se hace reaccionar con 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (25 mg, 0,19 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 207, después se mantiene a 100ºC 15 horas. Se forma un precipitado de color blanco cuando la reacción se enfría a temperatura ambiente, y se recupera mediante filtración a vacío, se lava con etanol frío, y se seca a alto vacío produciendo 49 mg (65%) de un sólido de color blanco: MS m/z = 394 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,66 (s ancho, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,18-7,00 (m, 5 H), 4,00 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,67 (s, 6 H), 3,61 (s, 3 H), 2,75 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 1,92 (m, 2 H); Rt HPLC = 12,50 min.
Compuesto 610: La 2-cloro-4-(3',4'-dimetoxianilino)-1,3,5-triazina (73 mg, 0,25 mmoles) se hace reaccionar con 2-metilindolina (33 mg, 0,25 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 207, excepto porque se utiliza isopropanol (4 mL) como disolvente, después se mantiene a 100ºC 3 días. La reacción se enfría a temperatura ambiente, y después se concentra a presión reducida. La sustancia recuperada se hace eluir después a través de una columna de gel de sílice de 17 x 2,5 cm con un gradiente por etapas de EtOAc : Hexano al 20%, 40%, 60%, y 80%. La sustancia recuperada de la columna se aplica después a dos placas de TLC preparativa de 1000 \mu y se desarrolla una vez con CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5 produciendo 42 mg (42%) de un sólido de color blanco: MS m/z = 394 [M+H]^{+};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,69 (s ancho, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,31 (s ancho, 1 H), 7,27 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,15 (m, 3 H), 7,00 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,96 (s ancho, 1 H), 3,76 (s, 6 H), 3,64 (s, 3 H), 3,39 (m, 1 H), 2,70 (d, J = 16 Hz, 1 H), 1,27 (d, J = 6,0 Hz, 3 H); Rt HPLC = 12,77 min.
Compuesto 621: La 2-cloro-4-(3',4',-dimetoxianilino)-1,3,5-triazina (97 mg, 0,36 mmoles) se hace reaccionar con 3-cloro-N-metilanilina (51 mg, 0,36 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 207, excepto porque se utiliza isopropanol (4 mL) como disolvente, después se mantiene a 100ºC durante 18 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente, y después se concentra a presión reducida. La sustancia recuperada se aplica después a dos placas de TLC preparativa de 1000 \mu y se desarrolla una vez con CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5. La sustancia recuperada de estas placas se aplica después a un segundo grupo de dos placas de TLC preparativa de 1000 \mu y se desarrolla una vez con MtBE : CH_{2}Cl_{2} : Hexano : MeOH 7:7:7:1 produciendo 80 mg (59%) de un sólido de color blanco: MS m/z = 372 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,62 (s ancho, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,55-7,30 (m, 5 H), 7,10 (s ancho, 1 H), 6,78 (s ancho, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,62 (s, 3H), 3,46 (s, 3 H); Rt HPLC = 11,49 min.
Compuesto 631: La 2-cloro-4-(3',4',5'-trimetoxianilino)-1,3,5-triazina (120 mg, 0,40 mmoles) se hace reaccionar con 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (65 mg, 0,40 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 207, excepto porque se utiliza isopropanol (6 mL) como disolvente, después se mantiene a 100ºC durante 3 días. La reacción se enfría a temperatura ambiente, y después se concentra a presión reducida. La sustancia recuperada se aplica después a dos placas de TLC preparativa de 1000 \mu y se desarrolla una vez con CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5. La sustancia recuperada de estas placas se aplica después a dos placas de 500 \mu de TLC preparativa y se desarrolla una vez con MtBE : CH_{2}Cl_{2} : Hexano : MeOH 7:7:7:1 produciendo 15 mg (8%) de un sólido de color blanco: MS m/z = 424 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,65 (s ancho, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,10 (s, 2 H), 6,74 (m, 2 H), 3,98 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,74 (s, 6 H), 3,67 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 2,73 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,91 (m, 2 H); Rt HPLC = 12,16 min.
Compuesto 640: La 2-cloro-4-(3'-cloro-N-metil anilino)-1,3,5-triazina (175 mg, 0,68 mmoles) se hace reaccionar con hidrocloruro de 3,4-dietoxianilina (149 mg, 0,68 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 207, excepto porque se utiliza isopropanol (4 mL) como disolvente, dos equivalentes de N,N-diisopropiletilamina, y después se calienta a 100ºC durante 3 días. La reacción se enfría a temperatura ambiente, y después se concentra a presión reducida. La sustancia recuperada se aplica después a dos placas de TLC preparativa de 1000 \mu y se desarrolla una vez con CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5. La sustancia recuperada de estas placas se aplica después a un segundo grupo de dos placas de TLC preparativa de 1000 \mu y se desarrolla una vez con MtBE : CH_{2}Cl_{2} : Hexano : MeOH 7:7:7:1. La sustancia aislada de estas placas se aplica después a un tercer grupos de placas de TLC preparativa de 1000 \mu y se desarrolla una vez más con CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5. La sustancia de este grupo de placas se tritura después con éter dietílico produciendo 25 mg (9%) de un sólido vítreo, claro: MS m/z = 432 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,60 (s ancho, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,55-7,30 (m, 5 H), 7,07 (s ancho, 1 H), 6,78 (s ancho, 1 H), 3,94 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,80 (s ancho, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 1,28 (m, 6 H); Rt HPLC =14,27 min.
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con Ejemplos B y C de acuerdo con los procedimientos mostrados antes:
331
Ejemplo 48 
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333 
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Compuesto 690
A una mezcla de 2-piridilcarbinol (79 mg, 0,72 mmoles) en DMF en atmósfera de nitrógeno se le añade hidruro de sodio (dispersión al 60%, 30 mg, 0,75 mmoles). La mezcla se deja agitando durante 0,75 horas seguido de la adición del compuesto del Compuesto 378. La reacción se sofoca mediante la adición de agua y los extractos orgánicos se recogen en acetato de etilo (100 mL) se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran a presión reducida. El producto bruto se purifica a través de cromatografía líquida a media presión utilizando cloruro de metileno seguido de metanol/cloruro de metileno 1:99 como sistema disolvente. HPLC (Método A) Rt = 6,36 min., MS m/z = 486.
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Ejemplo 52
Los compuestos inhibidores descritos en la presente memoria se escrutan de la siguiente manera. Las quinasas adecuadas para su uso en el siguiente protocolo para determinar la actividad quinasa de los compuestos descritos en la presente memoria incluyen, pero no están limitados a: Lck, Lyn, Src, Fyn, Syk, Zap-70, Itk, Tec, Btk, EGFR, ErbB2, Kdr, Flt-1, Flt-3, Tek, c-Met, InsR, y AKT.
Las quinasas son expresadas como dominios quinasa o constructos completos fusionados a glutatión S-transferasa (GST) o a proteínas de fusión etiquetadas con poliHistidina en sistemas de expresión High Five en E. coli o Baculovirus. Se purifican casi hasta la homogeneidad mediante cromatografía de afinidad esencialmente como se ha descrito previamente (Lehr et al., 1996; Gish et al., 1995). En algunos casos, las quinasas se expresan simultáneamente con polipéptidos reguladores purificados o parcialmente purificados antes de la medición de la actividad.
La actividad y la inhibición de las quinasas se miden esencialmente mediante protocolos establecidos (Braunwalder et al., 1996). Brevemente, la transferencia de PO_{4}^{33} de ATP a los sustratos sintéticos poli(Glu, Tyr) 4:1 o poli(Arg, Ser) 3:1 unidos a la superficie bioactiva de las placas de microtitulación sirve como base para evaluar la actividad enzimática. Después de un período de incubación, la cantidad de fosfato transferido se mide lavando primero la placa con ácido fosfórico al 0,5%, añadiendo un líquido de centelleo, y después contando en un detector de centelleo líquido. La CI_{50} se determina mediante la concentración de compuesto que ocasiona una reducción de 50% en la cantidad de P^{33} incorporado al sustrato unido a la placa.
También son útiles otros métodos similares por medio de los cuales el fosfato es transferido al sustrato peptídico o polipeptídico que contiene tirosina, serina, treonina, o histidina, solos, combinados, o combinados con otros aminoácidos, en solución o inmovilizados (es decir, fase sólida). Por ejemplo, la transferencia de fosfato a un péptido o polipéptido también se puede detectar utilizando proximidad por centelleo (Wu et al., 2000), ELISA (Cleaveland et al., 1990), Polarización de Fluorescencia (Seethala y Menzel, 1998), y fluorescencia resuelta en el tiempo homogénea (HTRF, Kolb et al., 1998). Alternativamente, la actividad quinasa se puede medir utilizando métodos basados en anticuerpos en los que se utiliza un anticuerpo o polipéptido en forma de un reactivo para detectar polipéptidos diana fosforilados. Los compuestos de la invención descritos en la presente memoria son inhibidores de quinasas potentes y selectivos como se demuestra mediante los compuestos representativos descritos en la presente memoria que inhiben quinasas con valores de CI_{50} de entre aproximadamente 10 nM y aproximadamente 5 \muM o superiores.
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Referencias
Braunwalder AF, Yarwood DR, Hall T, Missbach M, Lipson KE, Sills MA. (1996). A solid-phase assay for the determination of protein tyrosine kinase activity of c-src using scintillating microtitration plates. Anal. Biochem. 234(1):23-26.
Cleaveland JS, Kiener PA, Hammond DJ, Schacter BZ. (1990). A microtiter-based assay for the detection of protein tyrosin kinase activity. Anal Biochem. 190(2):249-53.
Gish G, McGlone ML, Pawson T, Adams JA. (1995). Bacterial expression, purification and preliminary kinetic description of the kinase domain of v-fps. Protein Eng. 8(6):609-614.
Kolb, A.J., Kaplita, P.V., Hayes, D.J., Park, Y.-W., Pernell, C., Major, J.S., Mathis, G. (1998). Tyrosine kinase assays adapted to homogeneous time-resolved fluorescence. Drug Discov. Today. 3:333-342.
Lehr RV, Ma YG, Kratz D, Brake PG, Wang S, Faltynek CR, Wang XM, Stevis PE (1996). Production, purification and characterization of non-myristilated human T-cell protein tyrosine kinase in a baculovirus expression system. Gene 169(2):27527-9.
Seethala R, Menzel R. (1998). A fluorescence polarization competition immunoassay for tyrosine kinases. Anal Biochem. 255(2):257-62.
Wu JJ, Yarwood DR, Sills MA, Chaudhuri B, Muller L, Zurini M, Sills MA. (2000). Measurement of cdk4 kinase activity using an affinity peptide-tagging technology. Comb Chem High Throughput Screen. 3(1):27-36.
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Ejemplo 53
Las actividades celulares de los compuestos inhibidores descritos en la presente memoria se pueden evaluar en varios análisis conocidos por los expertos en la técnica, algunos de los cuales son ilustrados como se describe más abajo. Las fuentes típicas para las células incluyen, pero no están limitadas a, linfocitos de médula ósea humana o de sangre periférica, fibroblastos, tumores, líneas celulares inmortalizadas, líneas celulares transformadas in-vitro, células de bazo de roedores, o sus equivalentes. Las células tumorales y las líneas celulares transformadas que han sido referidas como células dependientes de citoquinas y del factor de crecimiento son asequibles de bancos de células normalizados tales como La Colección de Cultivos Tipo Americana "The American Type Culture Collection" (Bethesda, MD). Las células manipuladas genéticamente para expresar una quinasa o quinasas concretas también son adecuadas para su uso en el análisis de la actividad celular y se pueden elaborar utilizando métodos de biología molecular normalizados. Estas células se desarrollan en diferentes medios para el cultivo de tejidos normalizados asequibles de proveedores tales como GIBCO/BRL (Grand Island, NY) con un suplemento de suero bovino fetal. La actividad celular se puede medir también utilizando células bacterianas, de levadura, o células de mamífero infectadas viralmente. Los inhibidores normalizados (o compuestos de Referencia) de las actividades celulares medidas en análisis celulares, incluyen ácido micofenólico (SIGMA, St. Louis, MO), estaurosporina (Calbiochem, San Diego, CA), wortmanina (Calbiochem), ciclosporina, FK-506, y esteroides (p. ej., corticosteroides).
El compuesto o los compuestos se someten a ensayo en cuanto a la actividad en análisis celulares de activación de células T o B. Por ejemplo, la producción de citoquinas y/o la proliferación celular inducida por el receptor es una medida útil. Este análisis se realiza de una manera similar a las técnicas descritas en la literatura (1,2), e implica entrecruzamiento mediado por anticuerpos, antígenos, mitógenos, o células presentadoras de antígenos de los receptores de células T o células B con o sin acoplamiento de receptores co-estimuladores.
El compuesto o los compuestos se someten a ensayo en cuanto a la actividad en análisis celulares de liberación de mediadores alérgicos. Por ejemplo, la desgranulación inducida por receptores en mastocitos o basófilos que conduce a la liberación de histamina y a la producción de citoquinas es una medida útil. Este análisis se realiza de una manera similar a la técnicas descritas en la literatura (3), e implica la señalización a través de receptores específicos de la superficie celular para la inmunoglobulina I, E, u otras (p. ej., IgG) seguido del entrecruzamiento de IgE específica del antígeno en células o la unión del complejo inmunitario conduciendo a la desgranulación y/o a la producción de citoquinas.
El compuesto o los compuestos se someten a ensayo en cuanto a la actividad en análisis celulares de los efectos del factor de crecimiento. Por ejemplo, la señalización inducida por el receptor del factor de crecimiento en una célula que conduce a eventos de señalización intracelular tales como autofosforilación de quinasas, fosforilación de sustratos de quinasa relevantes, fosforilación de quinasas MAP, inducción de la expresión génica, o de la expresión de proteínas. Asimismo, por ejemplo, eventos funcionales inducidos por el factor de crecimiento en las células tales como la síntesis de ADN, la proliferación, la migración, o la apoptosis. Estos análisis se realizan de una manera similar a las técnicas descritas en la literatura (4-7), e implican la adición de factor de crecimiento a células sensibles seguido de vigilancia de la señalización o de eventos funcionales.
El compuesto o los compuestos se someten a ensayo en cuanto a la actividad en análisis celulares de activación de linfoquinas, quimioquinas, citoquinas, factores de crecimiento, u hormonas. Por ejemplo, los eventos de señalización intracelular inducidos por citoquinas y/o la síntesis de ADN y/o la proliferación celular y/o la producción de citoquinas o quimioquinas son una medida útil. Estos análisis se realizan de una manera similar a las técnicas descritas en la literatura (8), e implican la adición de citoquinas a células sensibles seguido de vigilancia de los eventos de señalización intracelular, y/o la proliferación celular y/o la producción de citoquinas.
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Referencias
1. Shuji, K., et al. Activation of p21-CDC_{4}2/Rac-activated kinases by CD28 signaling: p21-activated kinase (PAK) and MEK kinase 1 (MEKK1) may mediate the interplay between CD3 y CD28 signals. J. Immunol. 160: 4182-4189 (1998).
2. Satterthwaite, A.B., et al., Independent and opposing roles for Btk and Lyn in B cell and myeloid signaling pathways. J. Exp. Med. 188: 833-844 (1998).
3. Stephan, V., et al. Fc\varepsilonR1-induced protein tyrosine phosphorylation of pp72 in rat basophilic leukemia cells (RBL-2H3). J. Biol. Chem. 267 (8): 5434-5441 (1992).
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Los compuestos representativos sometidos a ensayo bajo los siguientes protocolos de ejemplos muestran actividades celulares coincidentes con sus actividades de inhibición enzimática observadas.
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Ejemplo 54 Autofosforilación de Kdr inducida por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
Se cultivan en placa células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) en placas de pocillos planos en medio completo y se dejan que se adhieran durante la noche. Las células son después privadas de alimento en medio que contiene suero fetal de ternera (FCS) al 0,1%, se pre-incuban con o sin diluciones del compuesto, después se activan durante 15 minutos con 50 ng/ml de VEGF. Las células se lisan y Kdr es inmunoprecipitada utilizando un anticuerpo anti-Kdr. La proteína Kdr inmunoprecipitada se separa mediante electroforesis en gel de poliacrilamida-dodecilsulfato de sodio (SDS-PAGE) y el nivel de fosfotirosina se determina mediante transferencia western con un anticuerpo específico anti-fosfotirosina. Las CI_{50} se determinan comparando el nivel de fosfotirosina encontrado en presencia del compuesto en comparación con los controles.
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Ejemplo 55 Fosforilación de la quinasa (Erk) 1/2 regulada por la señal extracelular inducida por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
Se cultivan en placa células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) en placas de pocillos planos en medio completo y se dejan que se adhieran durante la noche. Las células son después privadas de alimento en medio que contiene suero fetal de ternera (FCS) al 0,1%, se pre-incuban con o sin diluciones del compuesto, después se activan durante 15 minutos con 50 ng/ml de VEGF. Las células se lisan y proteínas se separan mediante SDS-PAGE. El nivel de fosfotirosina en Erk 1/2 se determina mediante transferencia western con un anticuerpo específico anti-fosfo-Erk1/2. Las CI_{50} se determinan comparando el nivel de fosfotirosina encontrado en presencia del compuesto en comparación con los controles.
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Ejemplo 56 Proliferación inducida por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
Se cultivan en placa células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) en placas de pocillos planos en medio completo y se dejan que se adhieran durante la noche. Las células son después privadas de alimento en medio que contiene suero fetal de ternera al (FCS) 0,1%, se pre-incuban con o sin diluciones del compuesto, después se activan durante 72 horas con 50 ng/ml de VEGF. La proliferación se determina mediante el nivel de incorporación de timidina-H^{3} al ADN. Las CI_{50} se determinan comparando el nivel de incorporación de timidina encontrado en presencia del compuesto en comparación con los controles.
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Ejemplo 57 Síntesis de ADN inducida por el factor de crecimiento
Se cultiva en placa una línea celular de fibroblastos de rata en placas de pocillos planos en medio completo y se deja que se adhiera durante la noche. Las células son después privadas de alimento en medio que contiene seralbúmina bovina (BSA) al 0,1%, se pre-incuban con o sin diluciones del compuesto, después se activan durante la noche con 50 ng/ml de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), 1 ng/ml de factor de crecimiento epidérmico (EGF), 3 ng/ml de factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), o 10 ng/ml de factor de crecimiento insulínico de tipo 1 (IGF-1). La proliferación se determina mediante el nivel de incorporación de timidina-H^{3} al ADN. Las CI_{50} se determinan comparando el nivel de incorporación de timidina encontrado en presencia del compuesto en comparación con los controles.
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Ejemplo 58 Autofosforilación del receptor de PDGF (PDGF-R) inducida por el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)
Se cultiva en placa una línea celular de fibroblastos de ratón en placas de pocillos planos en medio completo y se deja que se adhiera durante la noche. Las células son después privadas de alimento en medio que contiene seralbúmina bovina (BSA) al 0,1%, se pre-incuban con o sin diluciones del compuesto, después se activan con 50 ng/ml de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) durante 5 minutos. Las células se lisan y proteínas se separan mediante SDS-PAGE. El nivel de fosfotirosina en PDGF-R se determina mediante transferencia western con un anticuerpo específico anti-fosfotirosina. Las CI_{50} se determinan comparando el nivel de fosfotirosina encontrado en presencia del compuesto en comparación con los controles.
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Ejemplo 59 Autofosforilación del receptor de EGF (EGF-R) inducida por el factor de crecimiento epidérmico (EGF)
Se cultivan en placa células de carcinoma epidermoide humano (A431) en placas de pocillos planos en medio completo y se dejan que se adhieran durante la noche. Las células son después privadas de alimento en medio que contiene suero de ternera fetal (FCS) al 0,5%, se pre-incuban con o sin diluciones del compuesto, después se activan durante 3 minutos con 50 ng/ml de EGF. Las células se lisan y proteínas se separan mediante SDS-PAGE. El nivel de fosfotirosina en EGF-R se determina mediante transferencia western con un anticuerpo específico anti-fosfo-EGF-R. Las CI_{50} se determinan comparando el nivel de fosfotirosina encontrado en presencia del compuesto en comparación con los controles.
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Ejemplo 60 Autofosforilación de ErbB2 inducida por Herregulina-\beta1 (HRG)
Se cultivan en placa células de carcinoma mamario humano (ZR-75) en placas de pocillos planos en medio completo y se dejan que se adhieran durante la noche. Las células son después privadas de alimento en medio que contiene suero de ternera fetal (FCS) al 0,5%, se pre-incuban con o sin diluciones del compuesto, después se activan durante 5 minutos con 50 ng/ml de HRG. Las células se lisan y las proteínas se separan mediante SDS-PAGE. El nivel de fosfotirosina en ErbB2 se determina mediante transferencia western con un anticuerpo específico anti-fosfo-ErbB2. Las CI_{50} se determinan comparando el nivel de fosfotirosina encontrado en presencia del compuesto en comparación con los controles.
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Ejemplo 61 Autofosforilación (Met) del receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF)
Se cultivan en placa células de carcinoma gástrico humano (MKN-45), que expresan en exceso y autofosforilan constitutivamente Met en placas de pocillos planos en medio completo y se dejan que se adhieran durante la noche. Las células se incuban después con o sin diluciones del compuesto durante 1 hora. Las células se lisan y las proteínas se separan mediante SDS-PAGE. El nivel de fosfotirosina en Met se determina mediante transferencia western con un anticuerpo específico anti-fosfotirosina. Las CI_{50} se determinan comparando el nivel de fosfotirosina encontrado en presencia del compuesto en comparación con los controles.
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Ejemplo 62 Secreción de IL-2 y proliferación inducida por Anti-CD3/CD28
Las células T purificadas se obtienen de linfocitos de sangre periférica humana. Las células T se pre-incuban, se incuban con o sin diluciones del compuesto durante 30 minutos. Las células T y los compuestos se transfieren después a una placa que contiene anticuerpo específico anti-CD3 capturado. Después se añade el anticuerpo específico anti-CD28 y las células se incuban durante 20 horas. Los sobrenadantes de las células T se miden en cuanto a la presencia de interleuquina-2 mediante un ELISA asequible comercialmente. Las CI_{50} se determinan comparando el nivel de secreción de IL-2 encontrado en presencia del compuesto en comparación con los controles. A las células se les aplican después pulsos de timidina-H^{3} y se incuban durante 24 horas adicionales para determinar la proliferación celular. Las CI_{50} se determinan comparando el nivel de incorporación de timidina encontrado en presencia del compuesto en comparación con los controles.
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Ejemplo 63 Forforilación de la cadena \zeta (TCR\zeta) del receptor de células T inducida por Anti-CD3
La línea de células T humana, Jurkat, se pre-incuba con o sin los compuestos, después se incuba con anticuerpo específico anti-CD3 a 4ºC. Las células se lavan, después se incuban a 4ºC con un anticuerpo anti-inmunoglobulina secundario para el entrecruzamiento. Las células se activan mediante transferencia a un baño de agua a 37ºC durante 1 minuto. Las células se lisan y las proteínas se separan mediante SDS-PAGE. El nivel de fosfotirosina en TCR\zeta se determina mediante transferencia western con un anticuerpo específico anti-fosfotirosina. Las CI_{50} se determinan comparando el nivel de fosfotirosina encontrado en presencia del compuesto en comparación con los controles.
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TABLA 2 
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334
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TABLA 3
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TABLA 4
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TABLA 5
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TABLA 6
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463
464 
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Las Tablas en la presente memoria utilizan las siguientes denominaciones:
A < 0,4 \mug/mL
B > 0,4 y < 2,4 \mug/mL
C > 2,4 y < 3,5 \mug/mL
D > 3,5 y < 4,5 \mug/mL
E > 4,5 \mug/mL
ND-No Determinado
Si bien los autores de la presente invención han descrito algunas realizaciones de esta invención, resulta evidente que sus ejemplos básicos pueden ser alterados para proporcionar otras realizaciones que utilizan los productos y procedimientos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención está definido por las reivindicaciones en lugar de por las realizaciones específicas que han sido representadas a modo de ejemplo.

Claims (17)

1. Un compuesto que tiene la fórmula:
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465
donde,
a) R^{1} se selecciona entre
466 
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467
y R^{2} es NHR^{3};
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b) R^{1} se selecciona entre
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468
y R^{2} es NHR^{3} o NHR^{5}; o
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c) R^{1} se selecciona entre
469 
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470 
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473 
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476
fenilo sustituido opcionalmente con 1-5 R^{4} independientes,
y R^{2} es NHR^{3}; y
Cada uno de R^{3} es independientemente arilo; fenilo sustituido opcionalmente con 1-5 R^{4} independientes en cada anillo; o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-4 R^{4} independientes en cada anillo;
Cada uno de n es independientemente 1 o 2;
Cada uno de m es independientemente 0, 1, 2, 3, o 4;
Cada uno de R^{4} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; arilo; R^{8}; halo; haloalquilo; SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5}; NR^{5}R ^{5}; NR^{5}R^{6}; NR^{5}R^{16}; COOR^{5}; NO_{2}; CN; C(O)R^{5}; C(O)C(O)R^{5}; C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}R^{5}; S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)C(O)R^{5}; NR^{5}C(O)R^{5}; NR^{5}(COOR^{5}); NR^{5}C(O)R^{8}; NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}R^{8}; NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{6}; OC(O)NR^{5}R^{5}; OS(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}OR^{5}; P(O)(OR^{5})_{2}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 grupos arilo, R^{7} o R^{8} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{5} es independientemente H; alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; arilo; R^{9}; haloalquilo; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo independientes, grupos R^{7} o R^{9}; cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido con 1-3 grupos arilo, R^{7} o R^{9} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{9} independientes;
Cada uno de R^{6} es independientemente C(O)R^{5}, COOR^{5}, C(O)NR^{5}R^{5}, C(=NR^{5})NR^{5}R^{5}, o S(O)_{n} R^{5};
Cada uno de R^{7} es independientemente halo, CF_{3}, SR^{10}, OR^{10}, OC(O)R^{10}, NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, NR^{11}R^{11}, COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10}, OC(O)NR^{10}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{10}, N(R^{10})C(O)R^{10}, N(R^{10}) (COOR^{10}), S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; NR^{10}S(O)_{n}NR^{10}
R^{10}; NR^{10}S(O)_{n}R^{10}; o P(O)(OR^{5})_{2};
Cada uno de R^{8} es independientemente un sistema anular de 3-8 miembros monocíclico, 7-12 miembros bicíclico, u 11-14 miembros tricíclico que comprende 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S, que puede ser saturado o insaturado, y donde 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; arilo; R^{9}; halo; azufre; oxígeno; CF_{3}; SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5}; NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; NR^{6}R^{6}; COOR^{5}; NO_{2}; CN; C(O)R^{5}; C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)R^{9}; NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}R^{9}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{7}, R^{9} o arilo independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{7}, R^{9} o arilo independientes;
Cada uno de R^{9} es independientemente un sistema anular de 3-8 miembros monocíclico, 7-12 miembros bicíclico, u 11-14 miembros tricíclico que comprende 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S, que puede ser saturado o insaturado, y donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; halo; azufre, oxígeno; CF_{3}; haloalquilo; SR^{10}; OR^{10}; NR^{10}R^{10}; NR^{10}R^{11}; NR^{11}R^{11}; COOR^{10}; NO_{2}; CN; C(O)R^{10}; S(O)_{n}R^{10}; S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; o C(O)NR^{10}R^{10};
Cada uno de R^{10} es independientemente H; alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; haloalquilo; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con 1-3 alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo C_{4}-C_{10}, halo, OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{12}, COOR^{12}, NO_{2}, CN, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{12}, NR^{12}C(O)R^{12}, N(R^{12})(COOR^{12}), S(O)_{n}NR^{12}R^{12}, o OC(O)R^{12} independientes; o fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo C_{4}-C_{10}, halo, CF_{3}, OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{12}, COOR^{12}, NO_{2}, CN, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{12}, NR^{12}C(O)R^{12}, N(R^{12})(COOR^{12}), S(O)_{n}
NR^{12}R^{12}, o OC(O)R^{12} independientes;
Cada uno de R^{11} es independientemente C(O)R^{10}, COOR^{10}, C(O)NR^{10}R^{10} o S(O)_{n}R^{10};
Cada uno de R^{12} es independientemente H; alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo C_{4}-C_{10}, halo, CF_{3}, OR^{13}, SR^{13}, NR^{13}R^{13}, COOR^{13}, NO_{2}, CN, C(O)R^{13}, C(O)NR^{13}R^{13}, NR^{13}C(O)R^{13}, o OC(O)R^{13} independientes; o fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo C_{4}-C_{10}, halo, CF_{3}, OR^{13}, SR^{13}, NR^{13}R^{13}, COOR^{13}, NO_{2}, CN, C(O)R^{13}, C(O)NR^{13}R^{13}, NR^{13}C(O)R^{13}, o OC(O)R^{13} independientes;
Cada uno de R^{13} es independientemente H; alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con halo, OR^{14}, SR^{14}, NR^{14}R^{14}, COOR^{14}, NO_{2}, CN; o fenilo sustituido opcionalmente con halo, CF_{3}, OR^{14}, SR^{14}, NR^{14}R^{14}, COOR^{14}, NO_{2}, CN;
Cada uno de R^{14} es independientemente H; alquilo C_{1}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10} o fenilo;
Cada uno de R^{16} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; arilo; R^{8}; halo; haloalquilo; CF_{3}; COOR^{5}; C(O)R^{5}; C(O)C(O)R^{5}; C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}R^{5}; S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7}, R^{8} independientes, o fenilo sustituido opcionalmente con sustituido con 1-4 R^{23} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{17} es independientemente NR^{5}R^{16}; OR^{5}; SR^{5}; o halo;
Cada uno de R^{19} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6};
Cada uno de R^{22} es independientemente alquilo C_{2}-C_{9} sustituido con 1-2 arilo, R^{7}, o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{23} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; arilo; R^{8}; halo; haloalquilo; CF_{3}; SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5}; NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; COOR^{5}; NO_{2}; CN; C(O)R^{5}; C(O)C(O)R^{5}; C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}R^{5}; S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)C(O)R^{5}; NR^{5}C(O)R^{5}; NR^{5}(COOR^{5}); NR^{5}C(O)R^{8}; NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}R^{8}; NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{6}; OC(O)NR^{5}R^{5}; OS(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}OR^{5}; P(O)(OR^{5})_{2}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{24} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; arilo; R^{g}; halo; azufre; oxígeno; CF_{3}; SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5}; NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; NR^{6}R^{6}; COOR^{5}; NO_{2}; CN; C(O)R^{5}; C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)R^{9}; NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}R^{9}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{7}, R^{9} o arilo independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{7}, R^{9} o arilo independientes;
Cada uno de X es independientemente O o S;
Cada uno de haloalquilo es independientemente un alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con uno o más átomos de halógeno, seleccionados entre F, Cl, Br, o I;
Cada uno de arilo es independientemente un sistema anular aromático de 6 carbonos monocíclico, 10 carbonos bicíclico o 14 carbonos tricíclico sustituido opcionalmente con 1-3 alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; R^{9}; halo; haloalquilo; CF_{3}; OR^{10}; SR^{10}; NR^{10}R^{10}; NR^{10}R^{11}; COOR^{10}; NO_{2}; CN; C(O)R^{10}; C(O)C(O)R^{10}; C(O)NR^{10}R^{10}; N(R^{10})C(O)NR^{10}R^{10}; N(R^{10})C(O)R^{10}; N(R^{10})S(O)_{n}R^{10}; N(R^{10})(COOR^{10}); NR^{10}C(O)C(O)R^{10}; NR^{10}C(O)R^{9}; NR^{10}S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; NR^{10}S(O)_{n}R^{9}; NR^{12}C(O)C(O)NR^{12}R^{12}; S(O)_{n}
R^{10}; S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; OC(O)R^{10} independientes; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{9}, halo, CF_{3}, OR^{10}, SR^{10}, OC(O)R^{10}, NR^{11}R^{11}, NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10}, OC(O)NR^{10}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{10}, N(R^{10})C(O)R^{10}, N(R^{10}) (COOR^{10}), S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; R^{10} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{9}, halo, CF_{3}, OR^{10}, SR^{10}, OC(O)R^{10}, NR^{11}R^{11}, NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10}, OC(O)NR^{10}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{10}, N(R^{10})C(O)R^{10}, N(R^{10}) (COOR^{10}), S(O)_{n}NR^{10}R^{10} independientes;
Cada uno de heterociclilo es independientemente un sistema anular de 3-8 miembros no aromático monocíclico, de 8-12 miembros no aromático bicíclico, o de 11-14 miembros no aromático tricíclico que comprende 1-4 heteroátomos si es monocíclico, 1-8 heteroátomos si es bicíclico, o 1-10 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S; y
Cada uno de heteroarilo es independientemente un sistema anular de 5-8 miembros aromático monocíclico, de 8-12 miembros aromático bicíclico, o de 11-14 miembros aromático tricíclico que comprende 1-4 heteroátomos si es monocíclico, 1-8 heteroátomos si es bicíclico, o 1-10 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S.
2. El compuesto de la reivindicación 1 donde:
R^{2} es independientemente NHR^{3}; y
R^{1} es uno de los siguientes grupos:
477
3. El compuesto de la reivindicación 1 donde,
R^{2} es independientemente NHR^{3}; y
R^{1} tiene independientemente la fórmula:
478
4. El compuesto de la reivindicación 1 donde,
R^{2} es independientemente NHR^{3}; y
R^{1} tiene independientemente la fórmula:
479
5. El compuesto de la reivindicación 1 donde,
R^{2} es independientemente NHR^{3}; y
R^{1} tiene independientemente la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
480 
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de la reivindicación 1 donde,
R^{2} es independientemente NHR^{3}; y
R^{1} tiene independientemente la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
481 
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de la reivindicación 1 donde,
Cada uno de R^{1} es independientemente uno de los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
482 
\vskip1.000000\baselineskip
donde m es 0, 1, 2, 3 o 4.
\newpage
8. El compuesto de la reivindicación 1 donde,
Cada uno de R^{1} es independientemente
\vskip1.000000\baselineskip
483 
\vskip1.000000\baselineskip
donde m es 0, 1, 2, 3 o 4.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de la reivindicación 1 donde,
R^{1} es independientemente uno de los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
485 
\vskip1.000000\baselineskip
486 
\vskip1.000000\baselineskip
487 
\vskip1.000000\baselineskip
488
o
489 
\vskip1.000000\baselineskip
donde los grupos se definen como en la reivindicación 1.
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10. El compuesto de la reivindicación 1 donde,
R^{1} es independientemente
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490 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{19} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un portador farmacéuticamente aceptable.
12. La composición de la reivindicación 11, que comprende adicionalmente al menos un agente terapéutico adicional.
13. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un medicamento para inhibir la actividad de la angiogénesis o la vasculogénesis en un mamífero.
14. Un método para elaborar una composición farmacéuticamente útil que comprende combinar un compuesto de la reivindicación 1 con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
15. El método de la reivindicación 14, que comprende adicionalmente combinar un agente terapéutico adicional.
16. Un método para elaborar un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
491 
\newpage
donde
a) R^{1} se selecciona entre
492 
\vskip1.000000\baselineskip
493
y R^{2} es NHR^{3};
b) R^{1} se selecciona entre
494
y R^{2} es NHR^{3} o NHR^{5}; o
c) R^{1} se selecciona entre
495 
\vskip1.000000\baselineskip
496 
\vskip1.000000\baselineskip
497 
\vskip1.000000\baselineskip
498 
\vskip1.000000\baselineskip
499 
\vskip1.000000\baselineskip
500 
\vskip1.000000\baselineskip
501
o
502
fenilo sustituido opcionalmente con 1-5 R^{4} independientes,
y R^{2} es NHR^{3}; y
Cada uno de R^{3} es independientemente arilo; fenilo sustituido opcionalmente con 1-5 R^{4} independientes en cada anillo; o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-4 R^{4} independientes en cada anillo;
Cada uno de n es independientemente 1 o 2;
Cada uno de m es independientemente 0, 1, 2, 3, o 4;
Cada uno de R^{4} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; arilo; R^{8}; halo; haloalquilo; SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5}; NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; NR^{5}R^{16}; COOR^{5}; NO_{2}; CN; C(O)R^{5}; C(O)C(O)R^{5}; C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}R^{5}; S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)C(O)R^{5}; NR^{5}C(O)R^{5}; NR^{5}(COOR^{5}); NR^{5}C(O)R^{8}; NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}R^{8}; NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{6}; OC(O)NR^{5}R^{5}; OS(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}OR^{5}; P(O)(OR^{5})_{2}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{5} es independientemente H; alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; arilo; R^{9}; haloalquilo; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 grupos arilo, R^{7} o R^{9} independientes; cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido con 1-3 grupos arilo, R^{7} o R^{9} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{9} independientes;
Cada uno de R^{6} es independientemente C(O)R^{5}, COOR^{5}, C(O)NR^{5}R^{5}, C(=NR^{5})NR^{5}R^{5}, o S(O)_{n}R^{5};
Cada uno de R^{7} es independientemente halo, CF_{3}, SR^{10}, OR^{10}, OC(O)R^{10}, NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, NR^{11}R^{11}, COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10}, OC(O)NR^{10}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{10}, N(R^{10})C(O)R^{10}, N(R^{10}) (COOR^{10}), S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; NR^{10}S(O)_{n}NR^{10}
R^{10}; NR^{10}S(O)_{n}R^{10}; o P(O)(OR^{5})_{2};
Cada uno de R^{8} es independientemente un sistema anular de 3-8 miembros monocíclico, 7-12 miembros bicíclico, u 11-14 miembros tricíclico que comprende 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S, que puede ser saturado o insaturado, y donde 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; arilo; R^{9}; halo; azufre, oxígeno; CF_{3}; SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5}; NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; NR^{6}R^{6}; COOR^{5}; NO_{2}; CN; C(O)R^{5}; C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)R^{9}; NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}R^{9}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{7}, R^{9} o arilo independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{7}, R^{9} o arilo independientes;
Cada uno de R^{9} es independientemente un sistema anular de 3-8 miembros monocíclico, 7-12 miembros bicíclico, u 11-14 miembros tricíclico que comprende 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S, que puede ser saturado o insaturado, y donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; halo; azufre; oxígeno; CF_{3}; haloalquilo; SR^{10}; OR^{10}; NR^{10}R^{10}; NR^{10}R^{11}; NR^{11}R^{11}; COOR^{10}; NO_{2}; CN; C(O)R^{10}; S(O)_{n}R^{10}; S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; o C(O)NR^{10}R^{10};
Cada uno de R^{10} es independientemente H; alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; haloalquilo; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con 1-3 alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo C_{4}-C_{10}, halo, OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{12}, COOR^{12}, NO_{2}, CN, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{12}, NR^{12}C(O)R^{12}, N(R^{12})(COOR^{12}), S(O)_{n}NR^{12}R^{12}, o OC(O)R^{12} independientes; o fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo C_{4}-C_{10}, halo, CF_{3}, OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{12}, COOR^{12}, NO_{2}, CN, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{12}, NR^{12}C(O)R^{12}, N(R^{12})(COOR^{12}), S(O)_{n}
NR^{12}R^{12}, o OC(O)R^{12} independientes;
Cada uno de R^{11} es independientemente C(O)R^{10}, COOR^{10}, C(O)NR^{10}R^{10} o S(O)_{n}R^{10};
Cada uno de R^{12} es independientemente H; alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo C_{4}-C_{10}, halo, CF_{3}, OR^{13}, SR^{13}, NR^{13}R^{13}, COOR^{13}, NO_{2}, CN, C(O)R^{13}, C(O)NR^{13}R^{13}, NR^{13}C(O)R^{13}, o OC(O)R^{13} independientes; o fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo C_{4}-C_{10}, halo, CF_{3}, OR^{13}, SR^{13}, NR^{13}R^{13}, COOR^{13}, NO_{2}, CN, C(O)R^{13}, C(O)NR^{13}R^{13}, NR^{13}C(O)R^{13}, o OC(O)R^{13} independientes;
Cada uno de R^{13} es independientemente H; alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con halo, OR^{14}, SR^{14}, NR^{14}R^{14}, COOR^{14}, NO_{2}, CN; o fenilo sustituido opcionalmente con halo, CF_{3}, OR^{14}, SR^{14}, NR^{14}R^{14}, COOR^{14}, NO_{2}, CN;
Cada uno de R^{14} es independientemente H; alquilo C_{1}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10} o fenilo;
Cada uno de R^{16} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; arilo; R^{8}; halo; haloalquilo; CF_{3}; COOR^{5}; C(O)R^{5}; C(O)C(O)R^{5}; C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}R^{5}; S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7}, R^{8} independientes, o fenilo sustituido opcionalmente con sustituido con 1-4 R^{23} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{17} es independientemente NR^{5}R^{16}; OR^{5}; SR^{5}; o halo;
Cada uno de R^{19} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6};
Cada uno de R^{22} es independientemente alquilo C_{2}-C_{9} sustituido con 1-2 arilo, R^{7}, o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{23} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; arilo; R^{8}; halo; haloalquilo; CF_{3}; SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5}; NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; COOR^{5}; NO_{2}; CN; C(O)R^{5}; C(O)C(O)R^{5}; C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}R^{5}; S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)C(O)R^{5}; NR^{5}C(O)R^{5}; NR^{5}(COOR^{5}); NR^{5}C(O)R^{8}; NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}R^{8}; NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{6}; OC(O)NR^{5}R^{5}; OS(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}OR^{5}; P(O)(OR^{5})_{2}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{24} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; arilo; R^{9}; halo; azufre; oxígeno; CF_{3}; SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5}; NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; NR^{6}R^{6}; COOR^{5}; NO_{2}; CN; C(O)R^{5}; C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)R^{9}; NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}R^{9}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{7}, R^{9} o arilo independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{7}, R^{9} o arilo independientes;
Cada uno de X es independientemente O o S;
Cada uno de haloalquilo es independientemente a alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con uno o más átomos de halógeno, seleccionados entre F, Cl, Br, o I;
Cada uno de arilo es independientemente un sistema anular aromático de 6 carbonos monocíclico, 10 carbonos bicíclico o 14 carbonos tricíclico sustituido opcionalmente con 1-3 alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; R^{9}; halo; haloalquilo; CF_{3}; OR^{10}; SR^{10}; NR^{10}R^{10}; NR^{10}R^{11}; COOR^{10}; NO_{2}; CN; C(O)R^{10}; C(O)C(O)R^{10}; C(O)NR^{10}R^{10}; N(R^{10})C(O)NR^{10}R^{10;} N(R^{10})C(O)R^{10}; N(R^{10})S(O)_{n}R^{10}; N(R^{10})(COOR^{10}); NR^{10}C(O)C(O)R^{10}; NR^{10}C(O)R^{9}; NR^{10}S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; NR^{10}S(O)_{n}R^{9}; NR^{12}C(O)C(O)NR^{12}R^{12}; S(O)_{n}
R^{10}; S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; OC(O)R^{10} independientes; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{9}, halo, CF_{3}, OR^{10}, SR^{10}, OC(O)R^{10}, NR^{11}R^{11}, NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10}, OC(O)NR^{10}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{10}, N(R^{10})C(O)R^{10}, N(R^{10}) (COOR^{10}), S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; R^{10} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{9}, halo, CF_{3}, OR^{10}, SR^{10}, OC(O)R^{10}, NR^{11}R^{11}, NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10}, OC(O)NR^{10}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{10}, N(R^{10})C(O)R^{10}, N(R^{10}) (COOR^{10}), S(O)_{n}NR^{10}R^{10} independientes;
Cada uno de heterociclilo es independientemente un sistema anular de 3-8 miembros no aromático monocíclico, de 8-12 miembros no aromático bicíclico, o de 11-14 miembros no aromático tricíclico que comprende 1-4 heteroátomos si es monocíclico, 1-8 heteroátomos si es bicíclico, o 1-10 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S; y
Cada uno de heteroarilo es independientemente un sistema anular de 5-8 miembros aromático monocíclico, de 8-12 miembros aromático bicíclico, o de 11-14 miembros aromático tricíclico que comprende 1-4 heteroátomos si es monocíclico, 1-8 heteroátomos si es bicíclico, o 1-10 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S;
\newpage
que comprende las etapas de:
\vskip1.000000\baselineskip
503 
\vskip1.000000\baselineskip
a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) donde cada L es independientemente un grupo eliminable como se define en la presente memoria, con un nucleófilo de fórmula H-R^{1} (o sal del mismo) para dar un compuesto de fórmula (III); y
b)
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con un nucleófilo de fórmula H-R^{2} (o sal del mismo) para dar un compuesto de fórmula (I).
17. Un método para elaborar un compuesto de la reivindicación 1 que comprende hacer reaccionar una triazina de una o más de las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
504 
\vskip1.000000\baselineskip
con uno o varios agentes nucleofílicos apropiados, donde L es un grupo eliminable y
a) R^{1} se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
505 
\vskip1.000000\baselineskip
506 
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{2} es NHR^{3};
\newpage
b) R^{1} se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
507 
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{2} es NHR^{3} o NHR^{5}; o
\vskip1.000000\baselineskip
c) R^{1} se selecciona entre
508 
\vskip1.000000\baselineskip
509 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
510 
\vskip1.000000\baselineskip
511 
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512 
\vskip1.000000\baselineskip
513 
\vskip1.000000\baselineskip
514
o
515
y fenilo sustituido opcionalmente con 1-5 R^{4} independientes,
y R^{2} es NHR^{3}; y
Cada uno de R^{3} es independientemente arilo; fenilo sustituido opcionalmente con 1-5 R^{4} independientes en cada anillo; o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-4 R^{4} independientes en cada anillo;
Cada uno de n es independientemente 1 o 2;
Cada uno de m es independientemente 0, 1, 2, 3, o 4;
Cada uno de R^{4} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; arilo; R^{8}; halo; haloalquilo; SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5}; NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; NR^{5}R^{16}; COOR^{5}; NO_{2}; CN; C(O)R^{5}; C(O)C(O)R^{5}; C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}R^{5}; S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)C(O)R^{5}; NR^{5}C(O)R^{5}; NR^{5}(COOR^{5}); NR^{5}C(O)R^{8}; NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}R^{8}; NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{6}; OC(O)NR^{5}R^{5}; OS(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}OR^{5}; P(O)(OR^{5})_{2}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{5} es independientemente H; alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; arilo; R^{9}; haloalquilo; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 grupos arilo, R^{7} o R^{9} independientes; cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido con 1-3 grupos arilo, R7 o R9 independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{9} independientes;
Cada uno de R^{6} es independientemente C(O)R^{5}, COOR^{5}, C(O)NR^{5}R^{5}, C(=NR^{5})NR^{5}R^{5}, o S(O)_{n} R^{5};
Cada uno de R^{7} es independientemente halo, CF_{3}, SR^{10}, OR^{10}, OC(O)R^{10}, NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, NR^{11}R^{11}, COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10}, OC(O)NR^{10}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{10}, N(R^{10})C(O)R^{10}, N(R^{10}) (COOR^{10}), S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; NR^{10}S(O)_{n}NR^{10}
R^{10}; NR^{10}S(O)_{n}R^{10}; o P(O)(OR^{5})_{2};
Cada uno de R^{8} es independientemente un sistema anular de 3-8 miembros monocíclico, 7-12 miembros bicíclico, u 11-14 miembros tricíclico que comprende 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S, que puede ser saturado o insaturado, y donde 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; arilo; R^{9}; halo; azufre; oxígeno; CF_{3}; SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5}; NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; NR^{6}R^{6}; COOR^{5}; NO_{2}; CN; C(O)R^{5}; C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)R^{9}; NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}R^{9}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{7}, R^{9} o arilo independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{7}, R^{9} o arilo independientes;
Cada uno de R^{9} es independientemente un sistema anular de 3-8 miembros monocíclico, 7-12 miembros bicíclico, u 11-14 miembros tricíclico que comprende 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o 5, que puede ser saturado o insaturado, y donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; halo; azufre; oxígeno; CF_{3}; haloalquilo; SR^{10}; OR^{10}; NR^{10}R^{10}; NR^{10}R^{11}; NR^{11}R^{11}; COOR^{10}; NO_{2}; CN; C(O)R^{10}; S(O)_{n}R^{10}; S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; o C(O)NR^{10}R^{10};
Cada uno de R^{10} es independientemente H; alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; haloalquilo; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con 1-3 alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo C_{4}-C_{10}, halo, OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{12}, COOR^{12}, NO_{2}, CN, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{12}, NR^{12}C(O)R^{12}, N(R^{12})(COOR^{12}), S(O)_{n}NR^{12}R^{12}, o OC(O)R^{12} independientes; o fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo C_{4}-C_{10}, halo, CF_{3}, OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{12}, COOR^{12}, NO_{2}, CN, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{12}, NR^{12}C(O)R^{12}, N(R^{12})(COOR^{12}), S(O)_{n}
NR^{12}R^{12}, o OC(Q)R^{12} independientes;
Cada uno de R^{11} es independientemente C(O)R^{10}, COOR^{10}, C(O)NR^{10}R^{10} o S(O)_{n}R^{10};
Cada uno de R^{12} es independientemente H; alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo C_{4}-C_{10}, halo, CF_{3}, OR^{13}, SR^{13}, NR^{13}R^{13}, COOR^{13}, NO_{2}, CN, C(O)R^{13}, C(O)NR^{13}R^{13}, NR^{13}C(O)R^{13}, o OC(O)R^{13} independientes; o fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo C_{4}-C_{10}, halo, CF_{3}, OR^{13}, SR^{13}, NR^{13}R^{13}, COOR^{13}, NO_{2}, CN, C(O)R^{13}, C(O)NR^{13}R^{13}, NR^{13}C(O)R^{13}, o OC(O)R^{13} independientes;
Cada uno de R^{13} es independientemente H; alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con halo, OR^{14}, SR^{14}, NR^{14}R^{14}, COOR^{14}, NO_{2}, CN; o fenilo sustituido opcionalmente con halo, CF_{3}, OR^{14}, SR^{14}, NR^{14}R^{14}, COOR^{14}, NO_{2}, CN;
Cada uno de R^{14} es independientemente H; alquilo C_{1}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10} o fenilo;
Cada uno de R^{16} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; arilo; R^{8}; halo; haloalquilo; CF_{3}; COOR^{5}; C(O)R^{5}; C(O)C(O)R^{5}; C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}R^{5}; S(O)_{n}
NR^{5}R^{5}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7}, R^{8} independientes, o fenilo sustituido opcionalmente con 1-4 R^{23} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{17} es independientemente NR^{5}R^{16}; OR^{5}; SR^{5}; o halo;
Cada uno de R^{19} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6};
Cada uno de R^{22} es independientemente alquilo C_{2}-C_{9} sustituido con 1-2 arilo, R^{7}, o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{23} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; arilo; R^{8}; halo; haloalquilo; CF_{3}; SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5}; NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; COOR^{5}; NO_{2}; CN; C(O)R^{5}; C(O)C(O)R^{5}; C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}R^{5}; S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)C(O)R^{5}; NR^{5}C(O)R^{5}; NR^{5}(COOR^{5}); NR^{5}C(O)R^{8}; NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}R^{8}; NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{6}; OC(O)NR^{5}R^{5}; OS(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}OR^{5}; P(O)(OR^{5})_{2}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{24} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; arilo; R^{9}; halo; azufre; oxígeno; CF_{3}; SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5}; NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; NR^{6}R^{6}; COOR^{5}; NO_{2}; CN; C(O)R^{5}; C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5}; NR^{5}C(O)R^{9}; NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; NR^{5}S(O)_{n}R^{9}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{7}, R^{9} o arilo independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{7}, R^{9} o arilo independientes;
Cada uno de X es independientemente O o S;
Cada uno de haloalquilo es independientemente a alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con uno o más átomos de halógeno, seleccionados entre F, Cl, Br, o I;
Cada uno de arilo es independientemente un sistema anular aromático de 6 carbonos monocíclico, 10 carbonos bicíclico o 14 carbonos tricíclico sustituido opcionalmente con 1-3 alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo C_{4}-C_{10}; R^{9}; halo; haloalquilo; CF_{3}; OR^{10}; SR^{10}; NR^{10}R^{10}; NR^{10}R^{11}; COOR^{10}; NO_{2}; CN; C(O)R^{10}; C(O)C(O)R^{10}; C(O)NR^{10}R^{10}; N(R^{10})C(O)NR^{10}R^{10;} N(R^{10})C(O)R^{10}; N(R^{10})S(O)_{n}R^{10}; N(R^{10})(COOR^{10}); NR^{10}C(O)C(O)R^{10}; NR^{10}C(O)R^{9}; NR^{10}S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; NR^{10}S(O)_{n}R^{9}; NR^{12}C(O)C(O)NR^{12}R^{12}; S(O)_{n}
R^{10}; S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; OC(O)R^{10} independientes; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{9}, halo, CF_{3}, OR^{10}, SR^{10}, OC(O)R^{10}, NR^{11}R^{11}, NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10}, OC(O)NR^{10}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{10}, N(R^{10})C(O)R^{10}, N(R^{10}) (COOR^{10}), S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; R^{10} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{9}, halo, CF_{3}, OR^{10}, SR^{10}, OC(O)R^{10}, NR^{11}R^{11}, NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10}, OC(O)NR^{10}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{10}, N(R^{10})C(O)R^{10}, N(R^{10}) (COOR^{10}), S(O)_{n}NR^{10}R^{10} independientes;
Cada uno de heterociclilo es independientemente un sistema anular de 3-8 miembros no aromático monocíclico, de 8-12 miembros no aromático bicíclico, o de 11-14 miembros no aromático tricíclico que comprende 1-4 heteroátomos si es monocíclico, 1-8 heteroátomos si es bicíclico, o 1-10 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S; y
Cada uno de heteroarilo es independientemente un sistema anular de 5-8 miembros aromático monocíclico, de 8-12 miembros aromático bicíclico, o de 11-14 miembros aromático tricíclico que comprende 1-4 heteroátomos si es monocíclico, 1-8 heteroátomos si es bicíclico, o 1-10 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S.
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