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TW201536768A - 作為鈉通道抑制劑的雙環磺醯胺化合物 - Google Patents

作為鈉通道抑制劑的雙環磺醯胺化合物 Download PDF

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TW201536768A
TW201536768A TW103120411A TW103120411A TW201536768A TW 201536768 A TW201536768 A TW 201536768A TW 103120411 A TW103120411 A TW 103120411A TW 103120411 A TW103120411 A TW 103120411A TW 201536768 A TW201536768 A TW 201536768A
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alkyl
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TW103120411A
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English (en)
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Matthew Weiss
Alessandro Boezio
Christiane Boezio
John R Butler
Margaret Yuhua Chu-Moyer
Erin F Dimauro
Thomas Dineen
Russell Graceffa
Angel Guzman-Perez
Hongbing Huang
Charles Kreiman
Daniel La
Isaac E Marx
Benjamin Charles Milgrim
Hanh Nho Nguyen
Emily Peterson
Karina Romero
Brian Sparling
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Amgen Inc
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Abstract

本發明提供式I化合物， □及其醫藥上可接受之鹽，其係電壓門控鈉通道、尤其Nav1.7之抑制劑。該等化合物可用於治療與鈉通道之活性相關之疾病，例如疼痛病症及癢症。本發明亦提供含有本發明化合物之醫藥組合物。

Description

作為鈉通道抑制劑的雙環磺醯胺化合物
本發明提供為電壓門控鈉通道(Nav)、尤其Nav 1.7之抑制劑且可用於治療可藉由抑制鈉通道治療之疾病(例如疼痛病症)之化合物。本發明亦提供含有本發明化合物之醫藥組合物。
醫學研究所之2011年報告估計，在美國1億成年人(約佔人口之30%)遭受慢性疼痛(C & E News,Bethany Halford,「Changing the Channel」，於2014年3月24日公開)。慢性疼痛之定義涉及疼痛途徑中神經元之異常電尖峰：周圍感覺神經元、脊髓神經元、腦疼痛基質(例如體覺皮質、島葉皮質、前扣帶回皮質)中之神經元及/或腦幹中之神經元。儘管該等神經元之放電係由許多不同的受體、酶及生長因子調節及管控，但在大部分神經元中，電尖峰之快速上行程係藉由鈉離子穿過電壓門控鈉通道進入而產生(Hille B,Ion Channels of Excitable Membranes.Sinauer Associates公司：Sunderland MA，第3版2001)。存在9種不同的電壓門控鈉通道亞型(Nav1.1-Nav1.9)，且其在組織(包含神經元及心肌以及骨骼肌)中具有不同的表現模式(Goldin,A.L,「Resurgence of sodium channel research」,Ann Rev Physiol 63：871-894,2001；Wood,J.N.及Boorman,J.「Voltage-gated sodium channel blockers；target validation and therapeutic potential」Curr.Top Med. Chem.5：529-537,2005)。
Nav1.1及Nav1.2在腦中高度表現(Raymond,C.K.等人，J.Biol.Chem.(2004)279(44)：46234-41)且對正常腦功能至關重要。在人類中因Nav 1.1突變所致之一定功能損失已導致癲癇，推測此乃因該等通道係在抑制性神經元中表現(Yu,F.H.等人，Nat.Neuroscience(2006),9(9)1142-1149)。Nav1.1亦在周圍神經系統中表現，且抑制周邊Nav1.1可提供疼痛之緩解。因此，儘管抑制Nav1.1可提供治療疼痛之用途，但亦可能不合意的是其可能導致焦慮及過度興奮性。Nav1.3主要在胎兒中樞神經系統中表現，且在大鼠中發現神經損傷後表現上調(Hains,B.D.等人，J.Neuroscience(2030)23(26)：8881-8892)。Nav1.4主要在骨骼肌中表現。該基因及其產物之突變對肌肉功能具有重要影響，包含麻痺(Tamaoka A.,Internal Medicine(2003),(9)：769-770)。Nav1.5主要在心肌細胞中表現，包含心房、心室、竇房結、房室結及心臟浦肯野纖維(cardiac Purkinje fiber)。心臟動作電位之快速上行程及通過心臟組織之快速脈衝傳導歸因於Nav1.5通道之開放。Nav1.5通道之突變會導致心律不齊症候群，包含QTc延長、布魯格達氏症候群(Brugada syndrome，BS)、非預期夜間猝死症候群(SUNDS)及嬰兒猝死症候群(SIDS)(Liu,H.等人，Am.J.Pharmacogenomics(2003),3(3)：173-179)。Nav1.6係在整個中樞及周圍神經系統中表現之廣泛分佈之電壓門控鈉通道。Nav1.8主要在周圍神經系統之感覺神經節(例如背根神經節)中表現。尚未鑒定出在人類中產生不同疼痛反應之Nav1.8突變。Nav1.8與大部分神經元Nav同型之不同之處在於，其對河豚毒素(tetrodotoxin)之抑制不敏感。Nav1.9與nav1.8類似亦係主要在背根神經節神經元中表現之河豚毒素不敏感鈉通道(Dib-Hajj,S.D.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1998),95(15)：8963-8968)。
來自若干獨立遺傳學研究之最新證據已顯示，需要河豚毒素敏 感性電壓門控鈉離子通道Nav1.7(SCN9A)來感覺疼痛。重度慢性疼痛、原發性紅斑性肢痛症及陣發性劇痛病症之稀有遺傳學形式源自增加Nav1.7活性之突變(Fertleman C.R.、Baker M.D.、Parker K.A.、Moffatt S.等人，「SCN9A mutations in paroxysmal extreme pain disorder：allelic variants underlie distinct channel defects and phenotypes」,Neuron 52：767-774,2006；Yang Y.、Wang Y.、Li S等人，「Mutations in SCN9A,encoding a sodium channel alpha subunit,in patients with primary erythermalgia」,J.Med.Genet.41：171-174,2004；Drenth J.P.H.、te Morsche R.H.M.、Guillet G.、Taieb A.等人，「SCN9A mutations define primary erythermalgia as a neuropathic disorder of voltage gated sodium channels」,J Invest Dermatol 124：1333-1338)。反之，兩項單獨臨床研究已確定，遺傳學病症先天性對疼痛無感症(CIP)之根本原因係經由截短蛋白質且破壞功能之突變導致之Nav1.7功能之損失(Cox J.J.、Reimann F、Nicholas A.K.等人「An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain」,Nature 444：894-898,2006；Goldberg Y.P.、MacFarlane J.、MacDonald M.L.、Thompson J.等人「Loss-of-function mutations in the Nav1.7 gene underlie congenital indifference to pain in multiple human populations」,Clin Genet 71：311-319,2007)。該病症係以孟德爾隱性方式(Mendelian recessive manner)以100%外顯率遺傳。與CIP相關之表型較為極端：受侵襲個體經報導已經歷無痛燒傷、分娩、闌尾炎及骨折，且具有對疼痛之臨床量測(例如針刺或肌腱壓力)之不敏感性。但感覺、運動、自主及其他所量測功能皆正常，且所報告之唯一異常為嗅覺缺失(嗅覺喪失)。該等研究指示，在疼痛途徑中之許多可能靶中，Nav1.7管控一或多個對疼痛感知至關重要之控制點。
非選擇性鈉通道抑制劑(例如利多卡因(lidocaine)、美西律 (mexiletine)及卡巴氮平(carbamazepine))顯示慢性疼痛(包含神經病變疼痛)之臨床功效，但其劑量及用途可能因對疼痛途徑外部之鈉通道之效應而受限。利多卡因係醫生用於小手術之局部麻醉劑。牙科診所主要使用奴佛卡因(novocaine)作為局部麻醉劑。但該等化合物在不同鈉通道亞型之間並無區別，此使其不適於用作全身疼痛殺手。「若給予阻斷Nav1.7且亦阻斷Nav1.5之藥物，患者將死於心臟衰竭」，參見昆士蘭澳大利亞大學(Australia’s University of Queensland)教授Glenn F.King，其研究阻斷離子通道之毒素。「其將係完全無痛之死亡，但無論如何患者將死亡」。因此，期望對Nav1.7、尤其係相對於Nav1.5之選擇性。研究者已調整其努力以發現僅抑制或阻斷Nav1.7活性之分子。為解決此問題，電壓門控鈉通道蛋白之每一亞型之身份、每個位置、每種功能及/或三級結構仍然未知或仍未完全理解。
因此，多個研究者正嘗試鑒定Nav1.7之小分子抑制劑。例如，Chafeev等人在美國專利第8,101,647號中揭示用於治療及/或預防鈉通道介導之疾病(例如疼痛)之螺-羥吲哚化合物。因此，業內需要鑒定出選擇性至少優於Nav1.5之Nav1.7抑制劑來治療疼痛。本發明提供為Nav1.7抑制劑之化合物。
在實施例1中，本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，
其中： A1及A2中之每一者獨立地係CRa或N，前提係A1及A2中之不超過一者為N；其中每一Ra獨立地係H、鹵基、-NRcRc、-OH、羥基C1-6烷基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-OC1-6鹵烷基或-CN，且Ra係H、-C1-6烷基或乙醯基；R1係6員芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：A、鹵基、OH、-NRbRb、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6烷基CF3、-OC1-6烷基CN、-(CReRe)mCN、-C1-6烷基OC1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-(CReRe)mA、-N(Re)(CReRe)mA、-O(CReRe)mA、-O(CReRe)mOA或-C(=O)A，前提係R1上之至少一個取代基為-(CReRe)mA、-N(Re)(CReRe)mA、-O(CReRe)mA、-O(CReRe)mOA或-C(=O)A；A係4至9員芳基、雜芳基或雜環烷基(其中雜芳基或雜環烷基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子)或3至6員環烷基，且芳基、雜芳基、雜環烷基或環烷基可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵基、-NRbRb、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-(CReRe)mOH、羥基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-C(=O)NRbRb、-O(CReRe)mB或-(CReRe)mB；B係可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代之3至5員環烷基：Cl、F、Br、-NHCH3、-N(CH3)2、-C1-4烷基、-OC1-4烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-CN；R2係5至6員芳基或雜芳基，其中雜芳基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子，且芳基及雜芳基可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵基、-NRbRb、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-(CRcRc)nNRbRb、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN或-C(=O)NRbRb； 每一Rb獨立地係H或-C1-6烷基；每一Rc獨立地係H或-C1-6烷基；且每一Rd獨立地係H、鹵基、-CN、-NRcRc、-OH、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-OC1-6鹵烷基或-OC1-6烷基；每一Re獨立地係H、鹵基、-CN、-NRcRc、-OH、-C1-6烷基或-OC1-6烷基；每一n獨立地係0、1、2、3或4；且每一m獨立地係0、1、2、3或4。
在實施例1a中，本發明提供式I-a化合物及其醫藥上可接受之鹽，
其中：每一Ra獨立地係H、鹵基、-NRcRc、-OH、羥基C1-6烷基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-OC1-6鹵烷基或-CN；R1係6員芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：A、鹵基、OH、-NRbRb、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6烷基CF3、-OC1-6烷基CN、-(CReRe)mCN、-C1-6烷基OC1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-(CReRe)mA、-N(Re)(CReRe)mA、-O(CReRe)mA、-O(CReRe)mOA或-C(=O)A，前提係R1上之至少一個取代基為-(CReRe)mA、-N(Re)(CReRe)mA、-O(CReRe)mA、-O(CReRe)mOA或-C(=O)A； A係4至9員芳基、雜芳基或雜環烷基(其中雜芳基或雜環烷基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子)或3至6員環烷基，且芳基、雜芳基、雜環烷基或環烷基可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵基、-NRbRb、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-(CReRe)mOH、羥基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-C(=O)NRbRb、-O(CReRe)mB或-(CReRe)mB；B係可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代之3至5員環烷基：Cl、F、Br、-NHCH3、-N(CH3)2、-C1-4烷基、-OC1-4烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-CN；R2係5至6員芳基或雜芳基，其中雜芳基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子，且芳基及雜芳基可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵基、-NRbRb、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-(CRcRc)nNRbRb、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN或-C(=O)NRbRb；每一Rb獨立地係H或-C1-6烷基；每一Rc獨立地係H或-C1-6烷基；且每一Rd獨立地係H、鹵基、-CN、-NRcRc、-OH、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-OC1-6鹵烷基或-OC1-6烷基；每一Re獨立地係H、鹵基、-CN、-NRcRc、-OH、-C1-6烷基或-OC1-6烷基；每一n獨立地係0、1、2、3或4；每一m獨立地係0、1、2、3或4；在實施例2中，本發明提供根據實施例1及1a中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一Rd獨立地係H、F或Cl。
在實施例2a中，本發明提供根據實施例1及1a中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一Rd獨立地係H或F。
在實施例2b中，本發明提供根據實施例1及1a中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一Rd獨立地係H。
在實施例3中，本發明提供根據實施例1中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A1及A2中之每一者獨立地係CRa。
在實施例3a中，本發明提供根據實施例1及3中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A1及A2中之每一者獨立地係CRa，其中每一Ra獨立地係H或F。
在實施例3b中，本發明提供根據實施例1及3-3a中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A1及A2中之每一者獨立地係CH。
在實施例4中，本發明提供根據實施例1、1a、2、2a-2b中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係選自苯基、吡啶基或嘧啶基之環，其中該環經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CN、-C(=O)NRbRb、-C(=O)ORb、-OA或A，前提係R1上之至少一個取代基為A或-OA；且A係5至6員芳基或雜芳基或4至6員N-鏈接雜環烷基或3至6員環烷基，其中雜芳基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子，N-鏈接雜環烷基可具有1個獨立地選自O、N或S之額外雜原子，且芳基、雜芳基、雜環及環烷基可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN或-C(=O)NRbRb。
在實施例5中，本發明提供根據實施例1、1a、2、2a-2b、3、3a-3b及4中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係苯基環或吡啶基環，其中該環經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、- OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CN、-C(=O)NRbRb-C(=O)ORb、-OA或A，前提係R1上之至少一個取代基為A或-OA。
在實施例6中，本發明提供根據實施例1、1a、2、2a-2b、3、3a-3b及4-5中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係選自以下各項之環：苯基、環丙基、環戊基、環己基、六氫吡啶基、六氫吡基、吡咯啶基、氮雜環丁基、吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，其中該環可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN或-C(=O)NRbRb。
在實施例7中，本發明提供根據實施例1、1a、2、2a-2b、3、3a-3b及4-6中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係苯基環或吡啶基環，其中該環經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CN、-C(=O)NRbRb-C(=O)ORb、-OA或A，前提係R1上之至少一個取代基為A或-OA；且A係選自以下各項之環：苯基、六氫吡啶基、六氫吡基、吡咯啶基、氮雜環丁基、環戊基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基或噠唑基，其中該環可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN或-C(=O)NRbRb。
在實施例8中，本發明提供根據實施例1、1a、2、2a-2b、3、3a-3b及4至7中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代之苯基環：鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CN、-C(=O)NRbRb、-C(=O)ORb、-OA或A，前提係R1上之至少一個取代基為A或-OA；且 A係選自以下各項之環：苯基、六氫吡啶基、吡咯啶基、氮雜環丁基、環戊基、吡啶基或嘧啶基，其中該環可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN或-C(=O)NRbRb。
在實施例9中，本發明提供根據實施例1、1a、2、2a-2b、3、3a-3b及4至7中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代之吡啶基環：鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CN、-C(=O)NRbRb、-C(=O)ORb、-OA或A，前提係R1上之至少一個取代基為A或-OA；且A係選自苯基或吡啶基之環，其中該環可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN或-C(=O)NRbRb。
在實施例10中，本發明提供根據實施例1、1a、2、2a-2b、3、3a-3b及4至7中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係苯基環或吡啶基環，其中該環經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：F、Cl、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CN、-OA或A，前提係R1上之至少一個取代基為A或-OA；且A係選自以下各項之環：苯基、六氫吡啶基、吡咯啶基、氮雜環丁基、環戊基、吡啶基、嘧啶基，其中該環可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN或-C(=O)NRbRb。
在實施例11中，本發明提供根據實施例1、1a、2、2a-2b、3、3a-3b及4至10中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1上之一個取代基為-O(CReRe)mA。
在實施例12中，本發明提供根據實施例1、1a、2、2a-2b、3、3a-3b及4至11中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係5至6員芳基或雜芳基，其中雜芳基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子，且芳基或雜芳基可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵基、-NRbRb、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基、-(CRcRc)nNRbRb、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN或-C(=O)NRbRb。
在實施例13中，本發明提供根據實施例1、1a、2、2a-2b、3、3a-3b及4至12中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係噻二唑基、經取代噻二唑基、噻唑基、經取代噻唑基、噁唑基、經取代噁唑基、噁二唑基、經取代噁二唑基、嘧啶基、經取代嘧啶基、異噁唑基、經取代異噁唑基、吡唑基、經取代吡唑基、吡啶基、經取代吡啶基、嗒基、經取代嗒基、吡基或經取代吡基。
在實施例15中，本發明提供根據實施例1、1a、2、2a-2b、3、3a-3b及4至14中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係選自以下各項之環：嘧啶基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基或嗒基，其中該環可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：F、Cl、-NH(CH3)、-CH3、-CH2CH3、丙基、異丙基、-OCH3、-OCH2CH3、丙氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-CN。
在實施例16中，本發明提供根據實施例1、1a、2、2a-2b、3、3a-3b及4至15中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係選自以下各項之環：3-噁唑基、3-噁二唑基、3-異噁唑基、2-噻唑基、 4-噻唑基、2-噻二唑基、3-異噻唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基或3-嗒基，其中該環可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：F、Cl、-NH(CH3)、-CH3、-CH2CH3、丙基、異丙基、-OCH3、-OCH2CH3、丙氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-CN。
在實施例17中，本發明提供根據實施例1、1a、2、2a-2b、3、3a-3b及4至16中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係經取代或未經取代之2-嘧啶基或4-嘧啶基。
在實施例18中，本發明提供根據實施例1、1a、2、2a-2b、3、3a-3b及4至16中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係經取代或未經取代之異噁唑基。
在實施例19中，本發明提供根據實施例1、1a、2、2a-2b、3、3a-3b、4至16及18中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係經取代或未經取代之3-異噁唑基。
在實施例中20，本發明提供根據實施例1、1a、2、2a-2b、3、3a-3b及4至16中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係經取代或未經取代之噻二唑基。
在實施例中21，本發明提供根據實施例1、1a、2、2a-2b、3、3a-3b及4至16中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係經取代或未經取代之異噻唑基。
在實施例22中，本發明提供根據實施例1、1a、2、2a-2b、3、3a-3b及4至16中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係經取代或未經取代之噁唑基。
在實施例23中，本發明提供根據實施例1、1a-1q、2、2a-2b及3至13中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係經取代或未經取代之噁二唑基。
在實施例24中，本發明提供根據實施例1、1a、2、2a-2b、3、3a-3b及4至16中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係經取代或未經取代之嗒基。
在實施例25中，本發明提供根據實施例1、1a、2、2a-2b、3、3a-3b及4至16中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係經取代或未經取代之3-嗒基。
在實施例26中，本發明提供根據實施例1、1a、2、2a-2b、3、3a-3b及4至16中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係經取代或未經取代之吡基。
在實施例27中，本發明提供根據實施例1、1a、2、2a-2b、3、3a-3b及4至16中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係經取代或未經取代之2-吡基。
在實施例28中，本發明提供根據實施例1、1a、2、2a-2b、3、3a-3b及4至16中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係經取代或未經取代之吡啶基。
在實施例29中，本發明提供根據實施例1、1a、2、2a-2b、3、3a-3b及4至28中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一Rd獨立地係H。
在實施例30中，本發明提供根據實施例1或1a中任一者之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中A1及A2中之每一者獨立地係CRa，其中每一Ra獨立地係H、鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-OC1-6鹵烷基或-CN；R1係選自苯基或吡啶基之環，其中該環經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：F、Cl、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CN、-OA或A，前提係R1上之至少一個取代基係A或-OA； A係選自以下各項之環：苯基、六氫吡啶基、吡咯啶基、氮雜環丁基、環戊基、吡啶基或嘧啶基，其中該環可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN或-C(=O)NRbRb；R2係選自以下各項之環：噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基、嗒基或吡基，其中該環可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵基、-NRbRb、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基、-(CRcRc)nNRbRb、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-CN；每一Rc獨立地係H或C1-6烷基；且每一Rd獨立地係H。
在實施例中31，本發明提供根據實施例1、1a中任一者之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中每一Ra獨立地係H、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-CN；R1係2,4,5-三取代苯基環，其中2-及5-取代基係獨立地選自F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或CN，且4-取代基係A；A係苯基環，其經1至2個獨立地選自以下各項之取代基取代：F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或CN；R2係選自3-異噁唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基或3-嗒基之環，其中該環可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：F、Cl、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3；且 每一Rd獨立地係H。
在實施例32中，本發明提供根據實施例1、1a或30-31中任一者之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中每一Ra獨立地係H或F；R1係2,4,5-三取代苯基環，其中2-及5-取代基係獨立地選自F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3，且4-取代基係A，其中A係經1至2個獨立地選自以下各項之取代基取代之苯基環：F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或CN；R2係選自3-異噁唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基或3-嗒基之環，其中該環可未經取代或經1至2個F取代基或CH3取代；且每一Rd獨立地係H。
在實施例33中，本發明提供根據實施例1、1a或30-32中任一者之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中每一Ra獨立地係H或F；R1係2,4,5-三取代苯基環，其中2-及5-取代基係獨立地選自F、Cl、-OCH3、-OCF3，且4-取代基係經1至2個獨立地選自以下各項之取代基取代之苯基環：F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH3F或CN；R2係選自3-異噁唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基或3-嗒基之環，其中該環未經取代；且每一Rd獨立地係H。
在實施例34中，本發明提供根據實施例1、1a或30-33中任一者之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中每一Ra獨立地係H；R1係2,4,5-三取代苯基環，其中2-取代基係-OCH3，5-取代基係 F，且4-取代基係經1至2個獨立地選自以下各項之取代基取代之苯基環：F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或CN；R2係選自3-異噁唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基或3-嗒基之環，其中該環未經取代；且每一Rd獨立地係H。
在實施例35中，本發明提供根據實施例1、1a或30-34中任一者之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中每一Ra獨立地係H；R1係2,4,5-三取代苯基環，其中2-取代基係-OCH3，5-取代基係F，且4-取代基係經1至2個獨立地選自以下各項之取代基取代之苯基環：F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或CN；R2係未經取代之3-異噁唑；且每一Rd獨立地係H。
在實施例36中，本發明提供根據實施例1、1a或30-34中任一者之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中每一Ra獨立地係H；R1係2,4,5-三取代苯基環，其中2-取代基係-OCH3，5-取代基係F，且4-取代基係經1至2個獨立地選自以下各項之取代基取代之苯基環：F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或CN；R2係未經取代之2-嘧啶；且每一Rd獨立地係H。
在實施例37中，本發明提供根據實施例1、1a或30-34中任一者之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中 每一Ra獨立地係H；R1係2,4,5-三取代苯基環，其中2-取代基係-OCH3，5-取代基係F，且4-取代基係經1至2個獨立地選自以下各項之取代基取代之苯基環：F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或CN；R2係未經取代之3-嗒；且每一Rd獨立地係H。
在實施例38中，本發明提供式I-b化合物及其醫藥上可接受之鹽，
其中：A1及A2中之每一者獨立地係CRa或N，前提係A1及A2中不超過一者為N，其中每一Ra獨立地係H、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-CN；Rf1及Rf2中之一者為A，且Rf1及Rf2中之另一者係選自H、F、Cl及CH3之基團；A係選自以下各項之環：苯基、環丙基、環戊基、環己基、六氫吡啶基、六氫吡基、吡咯啶基、氮雜環丁基、吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，其中該環可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項 之取代基取代：鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN或-C(=O)NRbRb；R2係選自以下各項之環：3-噁唑基、3-噁二唑基、3-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、2-噻二唑基、3-異噻唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基或3-嗒基，其中該環可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：F、Cl、-NH(CH3)、-CH3、-CH2CH3、丙基、異丙基、-OCH3、-OCH2CH3、丙氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-CN；且每一Rd獨立地係H、F或CH3。
在實施例39中，本發明提供實施例38之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Rf1係選自H、F及Cl之基團。
在實施例40中，本發明提供實施例38之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Rf2係選自H、F及Cl之基團。
在實施例41中，本發明提供實施例38-40之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係苯基或吡啶基環，該環經1至2個獨立地選自以下各項之取代基取代：F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或CN；R2係選自3-異噁唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基或3-嗒基之環，其中該環可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：F、Cl、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3；且每一Rd獨立地係H。
在實施例42中，本發明提供式1c化合物或其醫藥上可接受之鹽
其中Rf係選自以下各項之基團：H、F、Cl及CH3；Rg係選自以下各項之基團：F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或CN；R2係選自3-異噁唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基或3-嗒基之環，其中該環未經取代；且p為0、1或2。
應注意，實施例42主張圍繞R1基團與喹啉酮核心之間之鍵的p定向。本發明亦包含圍繞此同一鍵之m定向，如下式Id中所顯示：
在實施例43中，本發明提供實施例42之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Rf係選自H、F及Cl之基團。
在實施例44中，本發明提供實施例42-43之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Rf係選自H及F之基團。
在實施例45中，本發明提供實施例42-43之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Rf係F。
在實施例46中，本發明提供實施例38-45之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係未經取代之3-異噁唑環。
在實施例47中，本發明提供實施例38-45之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係未經取代之2-嘧啶或未經取代之4-嘧啶基環。
在實施例48中，本發明提供實施例38-45之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係未經取代之3-嗒環。
在實施例49中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自：1-(3-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-N-4-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺； 2-側氧基-N-3-嗒基-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-7-氟-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹喔啉磺醯胺；1-(3'-氟-3-甲氧基-5'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；1-(3'-氯-3,5'-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；1-(3',5'-二氟-3-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-4-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-吡基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺； 1-(2-氟-5-甲氧基-4'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；1-(3,3'-二甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；1-(3'-(二氟甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；1-(2-氟-3',5,5'-三甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-(6-甲基-4-嘧啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；N-3-異噁唑基-2-側氧基-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-1,3-噁唑-2-基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；1-(4-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；及1-(3'-(二氟甲氧基)-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。
在實施例49-a中，本發明提供每一個別化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自實施例49中所列舉之化合物。
在實施例50中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自： N-3-異噁唑基-1-(4-甲氧基-3'-(三氟甲基)-3-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；1-(3'-氟-4-甲氧基-3-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氟-4-甲氧基-3-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-N-3-異噁唑基-1-(4-甲氧基-3'-(三氟甲基)-3-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-5'-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-N-3-異噁唑基-1-(5-甲氧基-2-甲基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2-氯-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；1-(2,3'-二氟-5,5'-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-6-異喹啉磺醯胺；(P)-1-(4'-氯-5-甲氧基-2,3'-二甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3',5'-二氟-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-N-3-異噁唑基-1-(3-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺； (P)-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2-氰基-5'-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-4-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-1,2,4-噁二唑-3-基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-吡基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-(5-氟-2-嘧啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-1,3,4-噻二唑-2-基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2-氯-3',5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺； (P)-1-(2,3'-二氯-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2,3'-二氯-5'-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2,4'-二氯-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-7-氟-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；4-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-3-側氧基-2,3-二氫-7-異喹啉磺醯胺；1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-6-異喹啉磺醯胺；1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-3-側氧基-2,3-二氫-6-異喹啉磺醯胺；4-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-3-側氧基-2,3-二氫-7-異喹啉磺醯胺；4-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-3-側氧基-2,3-二氫-7-異喹啉磺醯胺；(P)-N-3-異噁唑基-1-(3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-3-甲氧基-5'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,4'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺； (P)-1-(2,4'-二氯-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-4-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2-氟-5,5'-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(4'-氯-2,3'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(4'-氯-3'-氰基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；及(P)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。
在實施例51中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自：(P)-1-(3'-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-5'-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺； (P)-N-3-異噁唑基-1-(5-甲氧基-2-甲基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2-氯-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-4-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-1,2,4-噁二唑-3-基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2-氯-3',5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2,3'-二氯-5'-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2,4'-二氯-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；4-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-3-側氧基-2,3-二氫-7-異喹啉磺醯胺； (P)-N-3-異噁唑基-1-(3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-3-甲氧基-5'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2,4'-二氯-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-4-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2-氟-5,5'-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(4'-氯-2,3'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(4'-氯-3'-氰基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；及(P)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。
在實施例中52，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其個別或共同地選自本文例示於表1中所揭示之實例42及表2中所揭示之實例312-588中之每一化合物。
在實施例53中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其個別地選自表1中所揭示之化合物實例42及表2中所揭示之實例312-588。
在實施例54中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其個別地選自表2中所揭示之化合物實例312-588。
在實施例55中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其個別地選自表3中所揭示之化合物實例589-1139。
在實施例56中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其個別地選自表4中所揭示之化合物實例1140-1242。
在多個其他實施例中，本發明提供一或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其個別或共同地選自表3中之以下實例：835、841、843、846、849、852、856-858、607-608、610、613、861-863、867、870、614、616、871、874-75、878、880、884、887、611、891、893、904、906、913、698、658、671、915、917、919、921-930、933-935、589、937、939-947、672、953、957、962-963、967、969、970、977、978-982、653、1001、695-697、1013-1018、1027-1032、628、1040、1048、1053-1067、630、682-685、662、691、1070、1072-1075、1079-1080、1095、673、779、781、783、686、790-793、632、687、633、636、795-798、688、804、806、810、820、823、674-675、660、1107-1109、641、645、1137、699-700、703-714、717、723、597、726-728、676、740、742、747、750、752、677、678、760及770。
在實施例57中，本發明提供多種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其個別或共同地選自表4中之以下實例：1148、1172、1179、1142、1194-1196、1151、1198、1200、1215、1218及1219、1156-1157、1160-1162、1149-1150及1164。
在實施例58中，本發明提供一或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自實例312、417、359、533、421、423、430、540-544、325-326、432、455、457、459、461、471、467、545、465、469、 477、549、550、584-585、365、367、369、480、501、504、506、508、510、512、519、522、528、414、379及380。
在實施例59中，本發明提供治療疼痛之方法，該等方法包括向有需要之患者投與治療有效量之實施例1、1a、2、2a-2b、3、3a-3b及4至58中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在實施例60中，本發明提供實施例56之方法，其中治療慢性疼痛、急性疼痛、神經病變疼痛、與類風濕性關節炎相關之疼痛、與骨關節炎相關之疼痛或與癌症相關之疼痛。
在實施例61中，本發明提供醫藥組合物，其包括實施例1、1a、2、2a-2b、3、3a-3b及4至58中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。
在實施例62中，本發明獨立地提供如實施例50及51中所列舉之每一個別化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在實施例63中，本發明提供一或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自實例312、417、533、359、540、542、326、432、475、457、471、469、477、549、550、584-585、365、367、369、480、501、504、506、508、510、512、522及528。
本發明提供如上文所定義之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。本發明亦提供包括式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物及使用式I化合物或其醫藥上可接受之鹽治療疾病及/或病況(例如疼痛)之方法。
術語「烷基」意指直鏈或具支鏈烴。烷基之代表性實例包含甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、戊 基及己基。典型烷基係具有1至8個碳原子之烷基，該等基團通常表示為C1-8烷基。
術語「羥基C1-6烷基」意指具有1至6個碳且經一或多個羥基取代之直鏈或具支鏈烷基鏈。羥基C1-6烷基之代表性實例包含羥基甲基(-CH2OH)、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2,3-二羥基丙基(-CH2CH(OH)CH2OH)、3-羥基異丙基、4-羥基丁基及諸如此類。典型烷基係具有1至8個碳原子之烷基，該等基團通常表示為C1-8烷基。
術語「烷氧基」意指鍵結至氧原子之烷基。烷氧基之代表性實例包含甲氧基、乙氧基、第三丁氧基、丙氧基及異丙氧基。常見烷氧基係C1-8烷氧基。
術語「鹵素」或「鹵基」意指氯、氟、溴或碘。
術語「烯基」意指具有一或多個碳-碳雙鍵之具支鏈或直鏈烴。烯基之代表性實例包含乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基及4-甲基丁烯基。常見烯基係C2-8烯基。
術語「炔基」意指具有一或多個碳-碳三鍵之具支鏈或直鏈烴。炔基之代表性實例包含乙炔基、丙炔基(炔丙基)及丁炔基。常見炔基係C2-8炔基。
術語「環烷基」意指環狀非芳香族烴。環烷基之實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。環烷基可含有一或多個雙鍵。含有雙鍵之環烷基之實例包含環戊烯基、環己烯基、環己二烯基及環丁二烯基。常見環烷基係C3-8環烷基。
術語「全氟烷基」意指其中所有氫原子已經氟原子替代之烷基。常見全氟烷基係C1-8全氟烷基。常見全氟烷基之實例係-CF3。
術語「醯基」意指藉由自有機酸移除羥基(-OH)產生之基團。例如，醯基CH3C(=O)-係藉由自CH3C(=O)OH移除羥基來形成。
術語「芳基」意指環狀芳香族烴。芳基之實例包含苯基及萘 基。常見芳基係6至13員環。
如本文所使用之術語「雜原子」意指氧、氮或硫原子。
術語「雜芳基」意指其中芳基之一或多個碳原子已經雜原子替代之環狀芳香族烴。若雜芳基含有一個以上之雜原子，則該等雜原子可相同或不同。雜芳基之實例包含吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡基、吡咯基、吲哚基、三唑基、嗒基、吲唑基、嘌呤基、喹基、異喹啉基、喹啉基、萘啶基、喹喔啉基、異噻唑基及苯并[b]噻吩基。常見雜芳基係含有1至4個雜原子之5至13員環。為含有1至3個雜原子之5員及6員環之雜芳基尤其常見。
術語「雜環烷基」意指其中一或多個碳原子已經雜原子替代之環烷基。若雜環烷基含有一個以上之雜原子，則該等雜原子可相同或不同。雜環烷基之實例包含四氫呋喃基、嗎啉基、六氫吡基、六氫吡啶基及吡咯啶基。雜環烷基亦可具有一或多個雙鍵，但非芳香族。含有雙鍵之雜環烷基之實例包含二氫呋喃。常見雜環烷基係含有1至4個雜原子之3至10員環。為含有1至2個雜原子之5員及6員環之雜環烷基尤其常見。
亦應注意，環狀環基團(即芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基)可包括一個以上之環。例如，萘基係稠合雙環系統。本發明亦欲包含具有橋接原子之環基團或具有螺定向之環基團。
視情況具有一或兩個雜原子之5至6員芳香族環之代表性實例係苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基及吡基。
視情況具有1至3個雜原子之部分飽和、完全飽和或完全不飽和5至8員環之代表性實例係環戊基、環己基、環庚基、環辛基及苯基。其他例示性5員環係呋喃基、噻吩基、吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯啶基、1,3-二氧戊環基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2H- 咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑啶基、異噁唑基、異噻唑基、1,2-二硫雜環戊二烯基、1,3-二硫雜環戊二烯基、3H-1,2-氧雜硫雜環戊二烯基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、3H-1,2,3-二噁唑基、1,2,4-二噁唑基、1,3,2-二噁唑基、1,3,4-二噁唑基、5H-1,2,5-氧雜噻唑基及1,3-氧雜硫雜環戊二烯基。
其他例示性6員環係2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、六氫吡啶基、1,2-二氧雜環己烯基、1,3-二氧雜環己烯基、1,4-二噁烷基、嗎啉基、1,4-二噻烷基、硫嗎啉基、嗒基、嘧啶基、吡基、六氫吡基、1,3,5-三基、1,2,4-三基、1,2,3-三基、1,3,5-三噻烷基、4H-1,2-噁基、2H-1,3-噁基、6H-1,3-噁基、6H-1,2-噁基、1,4-噁基、2H-1,2-噁基、4H-1,4-噁基、1,2,5-噁噻基、1,4-噁基、鄰-異噁基、對-異噁基、1,2,5-噁噻基、1,2,6-(3噁噻基及1,4,2-噁二基。
其他例示性7員環係氮呯基、氧呯基、噻呯基及1,2,4-三氮呯基。
其他例示性8員環係環辛基、環辛烯基及環辛二烯基。
由兩個視情況具有1至4個雜原子之部分飽和、完全飽和或完全不飽和5員及/或6員稠合環組成之例示性雙環係吲基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、環戊(b)吡啶基、吡喃并(3,4-b)吡咯基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并(b)噻吩基、苯并(c)噻吩基、1H-吲唑基、吲哚并噁基、苯并噁唑基、鄰胺苯甲醯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、啉基、呔基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基、喋啶基、茚基、異茚基、萘基、四氫萘基、十氫萘基、2H-1-苯并吡喃基、吡啶并(3,4-b)吡啶基、吡啶并(3,2-b)吡啶基、吡啶并(4,3-b)-吡啶基、2H-1,3-苯并噁基、2H-1,4-苯并噁基、1H-2,3-苯并噁基、4H-3,1-苯并噁基、2H-1,2-苯并噁基及 4H-1,4-苯并噁基。
環狀環基團可以一種以上之方式鍵結至另一基團。若未指定具體鍵結排列，則意欲涵蓋所有可能的排列。例如，術語「吡啶基」包含2-、3-或4-吡啶基，且術語「噻吩基」包含2-或3-噻吩基。
術語「經取代」意指分子或基團上之氫原子經基團或原子替代。典型取代基包含：鹵素、C1-8烷基、羥基、C1-8烷氧基、-NRxRx、硝基、氰基、鹵基或全鹵基C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-SRx、-S(=O)2Rx、-C(=O)ORx、-C(=O)Rx，其中每一Rx獨立地係氫或C1-C8烷基。應注意，當取代基係-NRxRx時，Rx基團可與氮原子一起形成環。
術語「側氧基」在用作取代基時意指通常附接至碳原子之=O基團。
替代氫原子之基團或原子亦稱為取代基。
任何具體分子或基團可具有一或多個取代基，此端視可替代之氫原子數而定。
符號「-」表示共價鍵且亦可用於基團中來指示與另一基團之附接點。在化學結構中，該符號通常用於表示分子中之甲基。
術語「治療有效量」意指改善、減弱或消除具體疾病或病況之一或多個症狀或預防或延遲具體疾病或病況之一或多個症狀之發作的化合物之量。
術語「患者」意指動物，例如狗、貓、牛、馬、綿羊及人類。具體患者係哺乳動物。術語患者包含雄性及雌性。
術語「醫藥上可接受」意指參考物質(例如本發明化合物或含有本發明化合物或具體賦形劑之調配物)適於投與患者。
術語「治療(treating、treat、treatment)」及諸如此類包含預防(例如預防性)及姑息性治療。
術語「有需要之患者」意指患有或具有罹患可藉由抑制Nav1.7治療之疾病及/或病況(例如慢性疼痛)之風險之患者。
術語「賦形劑」意指調配物通常包含及/或投與患者之除活性醫藥成份(API)外之任何醫藥上可接受之添加劑、載劑、稀釋劑、佐劑或其他成份。
本發明化合物係以治療有效量投與患者。該等化合物可單獨或作為醫藥上可接受之組合物或調配物之部分來投與。此外，該等化合物或組合物皆可以一次(如例如藉由濃注注射)、多次(例如藉助一系列錠劑)投與或在一定時間段內實質上均勻地遞送(如例如使用經皮遞送)。亦應注意，化合物之劑量可隨時間而變化。
此外，本發明化合物可單獨、與本發明之其他化合物組合或與其他醫藥活性化合物組合投與。該等其他醫藥活性化合物可欲與本發明化合物治療相同的疾病或病況或不同的疾病或病況。若患者欲接受或正接受多種醫藥活性化合物，則該等化合物可同時或依序投與。例如，在錠劑之情形下，活性化合物可發現於一種錠劑或可以任何順序一次性或依序投與之單獨錠劑中。此外，應意識到組合物可具有不同形式。例如，可藉助錠劑遞送一或多種化合物，同時藉由注射或經口以糖漿形式投與另一種化合物。本發明涵蓋所有組合、遞送方法及投與序列。
本發明化合物可用於製造用來治療由Nav 1.7介導之疾病及/或病況(例如疼痛、慢性咳嗽或癢症)之藥劑。
疼痛通常基於疼痛之持續時間分為以下主要類型：慢性疼痛及急性疼痛。通常，慢性疼痛持續3個月以上。慢性疼痛之實例包含與類風濕性關節炎相關之疼痛、骨關節炎、皰疹後神經痛或癌症。慢性疼痛亦包含特發性疼痛，該疼痛尚未鑒定出原因。特發性疼痛之實例係纖維肌痛。
另一類型之疼痛係傷害性疼痛。傷害性疼痛係藉由刺激因應高度有毒事件(例如熱、機械或化學刺激)之周圍神經纖維而引起。
另一類型之疼痛係神經病變疼痛。神經病變疼痛係由侵襲神經系統之部分之損害或疾病引起之疼痛。幻肢疼痛係一種類型之神經病變疼痛。在幻肢疼痛中，身體自不再存在之身體部分檢測到疼痛。例如，腿已截肢之個人即使腿已不存在可能仍感覺到腿痛。
在本發明所提供使用式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療方法之一實施例中，疾病係慢性疼痛。在另一態樣中，慢性疼痛與以下(但不限於)疾病相關：帶狀皰疹後神經痛(帶狀皰疹)、類風濕性關節炎、骨關節炎、糖尿病性神經病變、複合性局部疼痛症候群(CRPS)、癌症或化學療法引起之疼痛、慢性背部疼痛、幻肢疼痛、三叉神經痛、HIV引起之神經病變、叢集性頭痛病症及偏頭痛、原發性紅斑性肢痛症以及陣發性劇痛病症。Nav1.7抑制劑之其他適應症包含(但不限於)抑鬱症(Morinville等人，J Comp Neurol.,504：680-689(2007))、雙向情感及其他CNS病症(Ettinger及Argoff,Neurotherapeutics,4：75-83(2007))、癲癇：同上及Gonzalez、Termin、Wilson,Methods and Principles in Medicinal Chemistry,29：168-192(2006))、多發性硬化症(Waxman,Nature Neurosci.7：932-941(2006))、帕金森氏病(Parkinson’s，Do及Bean,Neuron39：109-120(2003)；Puopolo等人，J.Neurosci.27：645-656(2007))、不寧腿症候群、運動失調、震顫、肌無力、緊張不足、破傷風(Hamann M.等人，Exp.Neurol.184(2)：830-838,2003)、焦慮、抑鬱症：McKinney B.C等人，Genes Brain Behav.7(6)：629-638,2008)、學習及記憶、認知(Woodruff-Pak D.S.等人，Behav.Neurosci.120(2)：229-240,2006)、心律不整及纖維化、收縮性、充血性心臟衰竭、心房腔失調症候群(Haufe V.等人，J Mol.Cell Cardiol.42(3)：469-477,2007)、精神分裂症、中風後神經保 護、藥物及酒精濫用(Johannessen L.C.,CNS Drugs 22(1)27-47,2008)、阿茲海默氏病(Alzheimer’s，Kim D.Y.等人，Nat.Cell.Biol.9(7)：755-764,2007)及癌症(Gillet L.等人，J Biol Chem 2009年1月28日(epub))。
本發明之另一態樣係關於治療以下疾病之方法：急性及/或慢性發炎性及神經病變疼痛、牙痛、一般性頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、混合型血管及非血管症候群、緊張性頭痛、全身性發炎、關節炎、風濕性疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎性腸病、發炎性眼病、發炎性或不穩定膀胱病症、牛皮癬、具有發炎組份之皮膚病、慢性發炎病況、發炎性疼痛以及相關感覺過敏及異常疼痛、神經病變疼痛以及相關感覺過敏及異常疼痛、糖尿病性神經病變疼痛、灼痛、交感維持性疼痛、去傳入症候群、氣喘、上皮組織損害或功能障礙、單純皰疹、呼吸道、泌尿道、胃腸或血管區域處之內臟運動紊亂、傷口、燒傷、過敏性皮膚反應、搔癢症、白癜風、一般性胃腸病症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹瀉、由壞死劑引起之胃病灶、毛髮生長、血管運動性或過敏性鼻炎、支氣管病症或膀胱病症，其包括投與本發明化合物之步驟。欲治療之較佳類型之疼痛係慢性神經病變疼痛。欲治療之另一較佳類型之疼痛係慢性發炎性疼痛。
在本發明之另一態樣中，本發明化合物可與用於治療疼痛之其他化合物組合使用。該等其他化合物之實例包含(但不限於)阿司匹林(aspirin)、塞來考昔(celecoxib)、氫可酮(hydrocodone)、氧可酮(oxycodone)、可待因(codeine)、吩坦尼(fentanyl)、布洛芬(ibuprofen)、可多普洛菲(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、乙醯胺基酚(acetaminophen)、加巴噴丁(gabapentin)及培蓋柏林(pregabalin)。含有可與本發明化合物組合使用之化合物之藥劑類別之實例包含非固醇抗發炎化合物(NSAIDS)、類固醇化合物、環氧合酶抑制劑及阿片類 鎮痛藥(opiod analgesics)。
本發明化合物亦可用於治療肥胖症且有助於體重損失。
本發明化合物可與其他醫藥活性化合物組合使用。應注意，術語「醫藥活性化合物」可包含生物製品，例如蛋白質、抗體及肽體。
由於本發明之一態樣涵蓋使用可單獨投與之醫藥活性化合物之組合治療疾病/病況，故本發明進一步係關於將單獨醫藥組合物組合成套組形式。該套組包括兩種單獨醫藥組合物：本發明化合物及另一種醫藥化合物。該套組包括含有單獨組合物之容器，例如分開式瓶子或分開式箔包。容器之其他實例包含注射器、盒及袋。通常，套組包括使用單獨組份之說明書。在單獨組份較佳以不同劑型(例如經口及非經腸)投與時，以不同劑量間隔投與時，或在處方醫師或獸醫期望滴定組合之個別組份時，套組形式尤其有利。
該套組之實例係所謂的泡罩包裝。泡罩包裝為包裝工業所熟知且廣泛用於醫藥單位劑型(錠劑、膠囊及諸如此類)之包裝。泡罩包裝通常係由一片覆蓋有較佳透明塑膠材料箔之相對堅硬的材料組成。在包裝製程期間，在塑膠箔中形成凹陷。該等凹陷具有欲包裝錠劑或膠囊之大小及形狀。隨後，將錠劑或膠囊置於凹陷中並使相對堅硬的材料片在與凹陷形成方向相對之箔表面上緊貼塑膠箔密封。由此，將錠劑或膠囊密封於塑膠箔與片之間之凹陷中。較佳地，片之強度使得藉由在凹陷上人工施加壓力、藉此在凹陷處之片中形成開口而可將錠劑或膠囊自泡罩包裝移除。然後可藉助該開口移除錠劑或膠囊。
可能期望在套組上提供記憶輔助物，例如呈靠近錠劑或膠囊之數字形式，其中數字對應於應攝取如此指定之錠劑或膠囊之方案之天數。該記憶輔助物之另一實例係印刷在卡片上之一覽表，例如如下「第一週、週一、週二......等......第二週、週一、週二......」等。可容易地明瞭記憶輔助物之其他變化形式。「日劑量」可係欲在給定天 數服用之單一錠劑或膠囊或若干丸劑或膠囊。而且，本發明化合物之日劑量可由一種錠劑或膠囊組成，而另一種化合物之日劑量可由若干錠劑或膠囊組成，且反之亦然。記憶輔助物應反映此特徵且幫助正確投與活性劑。
在本發明之另一特定實施例中，提供經設計以按其既定使用順序一次一個地分配日劑量之分配器。較佳地，分配器配備有記憶輔助物，以便進一步有利於順從方案。該記憶輔助物之實例係指示經分配日劑量之數量的機械計數器。該記憶輔助物之另一實例係與液晶讀數器耦合之以電池為動力之微晶片記憶體或可聽信號提醒裝置(其(例如)讀出最後一次服用日劑量之日期及/或在下次應服用劑量時加以提醒)。
本發明化合物及其他醫藥活性化合物(若需要)可以下列方式投與患者：經口、經直腸、非經腸(例如，靜脈內、肌內或皮下)、腦池內、陰道內、腹膜內、膀胱內、局部(例如，粉末、軟膏或滴劑)，或經頰側或鼻噴霧。本發明涵蓋彼等熟習此項技術者所使用投與醫藥活性劑之所有方法。
適於非經腸注射之組合物可包括生理上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液及用於重構成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。適宜水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包含水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油及諸如此類)、其適宜混合物、植物油(例如橄欖油)及可注射有機酯(例如油酸乙酯)。可藉由(例如)以下方式來維持適當流動性：利用諸如卵磷酯等包衣，在分散液之情形下藉由維持所需粒徑，以及利用表面活性劑。
該等組合物亦可含有佐劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。可藉由添加各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及諸如此類)來預防微生物污染。亦可期 望包含等滲劑，例如糖、氯化鈉及諸如此類。可藉由使用延緩吸收劑(例如，單硬脂酸鋁及明膠)來延長可注射醫藥組合物之吸收。
用於經口投與之固體劑型包含膠囊、錠劑、粉末及顆粒。在該等固體劑型中，將活性化合物與至少一種常規惰性賦形劑(或載劑)(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)或以下物質混合：(a)填充劑或增量劑，如例如澱粉、乳糖、蔗糖、甘露醇及矽酸；(b)黏合劑，如例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯樹膠；(c)保濕劑，如例如甘油；(d)崩解劑，如例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些複合矽酸鹽及碳酸鈉；(e)溶液阻滯劑，如例如石蠟；(f)吸收促進劑，如例如四級銨化合物；(g)潤濕劑，如例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；(h)吸附劑，如例如高嶺土(kaolin)及膨潤土(bentonite)；及(i)潤滑劑，如例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉或其混合物。在膠囊及錠劑之情形下，劑型亦可包括緩衝劑。
在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可使用相似類型之固體組合物作為填充劑。
諸如錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒等固體劑型可使用包衣及外殼(例如腸溶包衣及其他業內熟知者)來製備。其可亦含有失透劑，且亦可具有在腸道某一部分中以延遲方式釋放一或多種活性化合物之該組成。可使用之包埋組合物之實例係聚合物質及蠟。若適宜，活性化合物亦可呈含有一或多種上文所提及賦形劑之微囊封形式。
經口投與之液體劑型包含醫藥上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型可含有業內通常使用之惰性稀釋劑(例如水或其他溶劑)、增溶劑及乳化劑，如例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁 二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及去水山梨醇之脂肪酸酯或該等物質之混合物及諸如此類。
除該等惰性稀釋劑外，組合物亦可包含佐劑，例如潤濕劑、乳化及懸浮劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑。除活性化合物外，懸浮液可含有懸浮劑，如例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇及去水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠或該等物質之混合物及諸如此類。
用於直腸投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由混合本發明化合物與適宜無刺激性賦形劑或載劑(例如可可油(cocoa butter)、聚乙二醇或栓劑蠟)來製備，該等賦形劑或載劑在常規室溫下為固體但在體溫下為液體，且因此其可在直腸或陰道腔內融化並釋放活性組份。
用於局部投與本發明化合物之劑型包含軟膏、粉末、噴霧及吸入劑。可在無菌條件下將活性化合物或適宜化合物與可能需要之生理上可接受之載劑及任一防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。亦預期眼用調配物、眼用軟膏、粉末及溶液在本發明之範疇內。
本發明化合物可以介於約0.1mg/天至約3,000mg/天範圍內之劑量值投與患者。對於體重為約70kg之正常人類成人而言，介於約0.01mg至約100mg/公斤體重範圍內之劑量通常足夠。可使用之特定劑量及劑量範圍端視多種因素而定，包含患者之要求、所治療病況或疾病之嚴重程度及所投與化合物之藥理活性。熟習此項技術者可確定用於具體患者之劑量範圍及最佳劑量。
本發明化合物可以醫藥上可接受之鹽、共晶體、酯、醯胺或前藥來投與。術語「鹽」係指本發明化合物之無機及有機鹽。該等鹽可在化合物最後分離及純化期間原位製備，或藉由使呈游離鹼或酸形式之經純化化合物與適宜有機或無機鹼或酸單獨反應並分離由此形成之 鹽來製備。代表性鹽包含氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽及月桂基磺酸鹽及諸如此類。該等鹽可包含基於鹼金屬及鹼土金屬(例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及諸如此類)之陽離子，以及非毒性銨、四級銨及胺陽離子，包含(但不限於)銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺及諸如此類。例如，參見S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」,J Pharm Sci,66：1-19(1977)。
本發明化合物之醫藥上可接受之酯之實例包含C1-C8烷基酯。可接受之酯亦包含C5-C7環烷基酯以及芳基烷基酯(例如苄基酯)。通常使用C1-C4烷基酯。本發明化合物之酯可根據業內熟知之方法製備。
本發明化合物之醫藥上可接受之醯胺之實例包含源自氨、一級C1-C8烷基胺及二級C1-C8二烷基胺之醯胺。在二級胺之情形下，胺亦可呈含有至少一個氮原子之5員或6員雜環烷基形式。通常使用源自氨、C1-C3一級烷基胺及C1-C2二烷基二級胺之醯胺。本發明化合物之醯胺可根據彼等熟習此項技術者所熟知之方法來製備。
術語「前藥」意指在活體內轉化產生本發明化合物之化合物。該轉化可藉由多種機制(例如經由血液中之水解)發生。關於使用前藥之論述提供於T.Higuchi及W.Stella，「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」，A.C.S.Symposium Series之第14卷，及Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche編輯，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中。
為進行說明，若本發明化合物含有羧酸官能基，則前藥可包括藉由使用諸如以下等基團替代該酸基團之氫原子形成之酯：(C1-C8)烷 基、(C2-C12)烷醯基氧基甲基、具有4至9個碳原子之1-(烷醯基氧基)乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯基氧基)乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子之N-(烷氧基羰基)胺基甲基、具有4至10個碳原子之1-(N-(烷氧基羰基)胺基甲基、3-酞基、4-巴豆醯內酯基、γ-丁內酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基胺基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基胺基乙基)、胺甲醯基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基胺甲醯基-(C1-C2)烷基及六氫吡啶并-、吡咯啶并-或嗎啉基(C2-C3)烷基。
類似地，若本發明化合物包括醇官能基，則前藥可藉由使用諸如以下等基團替代醇基團之氫原子來形成：(C1-C6)烷醯基氧基甲基、1-((C1-C6)烷醯基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷醯基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基胺基甲基、琥珀醯基、(C1-C6)烷醯基、α-胺基(C1-C4)烷醯基、芳基醯基及α-胺基醯基或α-胺基醯基-α-胺基醯基，其中每一α-胺基醯基皆獨立地選自天然L-胺基酸、-P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(該基團係自半縮醛形式之碳水化合物移除羥基而產生)。
此外，若本發明化合物包括磺醯胺部分，則前藥可藉由使用諸如-CH2P(O)(O(C1-C6)烷基)2或-CH2OC(O)(C1-C6)烷基等基團替代磺醯胺N(H)來形成。
本發明化合物亦包含前藥之互變異構體形式。
本發明化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同的立體異構體形式存在。預期該等化合物之所有立體異構體形式及其混合物(包含外消旋混合物)形成本發明之部分。此外，本發明涵蓋所有幾何及位置異構體。例如，若化合物含有雙鍵，則涵蓋順式及反式形式(分別稱為S及E)二者以及混合物。
立體異構體之混合物(例如非鏡像異構體混合物)可基於其物理化學差異藉由已知方法(例如層析及/或分段結晶)分離成其個別立體化學組份。亦可藉由以下方式來分離鏡像異構體：與適宜光學活性化合物(例如醇)反應將鏡像異構體混合物轉化成非鏡像異構體混合物，分離非鏡像異構體且將個別非鏡像異構體轉化(例如水解)成相應的純鏡像異構體。而且，一些化合物可為阻轉異構體(例如經取代二芳基)。
本發明化合物可以非溶合形式以及與醫藥上可接受之溶劑(例如水(水合物)、乙醇及諸如此類)的溶合形式存在。本發明預期且涵蓋溶合及非溶合形式二者。
本發明化合物亦可以不同的互變異構體形式存在。本發明涵蓋本發明化合物之所有互變異構體。例如，本發明包含四唑部分之所有互變異構體形式。而且，例如，本發明包含該等化合物之所有酮-烯醇或亞胺-烯胺形式。互變異構現象之其他實例如下：
彼等熟習此項技術者將意識到，含於本文中之化合物名稱及結構可基於化合物之具體互變異構體。儘管該名稱或結構僅可用於具體互變異構體，但除非另有說明，否則本發明意欲涵蓋所有互變異構體。
本發明亦欲涵蓋以下化合物：在活體外使用實驗室技術(例如合 成化學家所熟知之彼等)合成；或使用活體內技術合成，例如經由代謝、發酵、消化及諸如此類。亦預期本發明化合物可使用活體外及活體內技術之組合來合成。
本發明亦包含經同位素標記之化合物，其與彼等本文所列舉者相同，只是一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常發現之原子質量或質量數之原子替代。可納入本發明化合物中之同位素之實例包含氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、16O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。在另一態樣中，本發明化合物含有一或多個氘原子(2H)替代一或多個氫原子。
含有上文所提及同位素及/或其他原子之其他同位素之本發明化合物在本發明之範疇內。某些經同位素標記之本發明化合物(例如彼等納入諸如3H及14C等放射性同位素之化合物)可用於藥物及/或基質組織分佈分析中。含氚(即3H)及碳-14(即14C)同位素因其易於製備及檢測而尤佳。此外，用諸如氘(即2H)等較重同位素進行取代因具有更強之代謝穩定性而可提供某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少，且因此在一些情況下可能較佳。經同位素標記之本發明化合物通常可藉由用容易獲得之經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
本發明化合物可以多種固體狀態(包含結晶狀態)及以非晶型狀態存在。預期本發明化合物之不同結晶狀態(亦稱為多晶型物)及非晶型狀態作為本發明之部分。
在合成本發明化合物中，可期望使用某些離去基團。術語「離去基團」(「LG」)通常係指可由親核劑置換之基團。該等離去基團為業內已知。離去基團之實例包含(但不限於)鹵化物(例如I、Br、F、Cl)、磺酸鹽(例如甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽)、硫化物(例如SCH3)、N-羥基琥珀醯亞胺、N-羥基苯并三唑及諸如此類。親核劑之實例包含(但 不限於)胺、硫醇、醇、格任亞試劑(Grignard reagent)、陰離子物質(例如烷氧化物、醯胺、碳陰離子)及諸如此類。
本文所列舉之所有專利及其他出版物之全文皆以引用方式併入本文中。
下文所呈現之實例說明本發明之特定實施例。該等實例意欲具有代表性且不欲以任何方式限制申請專利範圍之範疇。
應注意，當對液體使用百分數(%)時，其係相對於溶液之體積百分數。當與固體一起使用時，其係相對於固體組合物之百分數。自商業供應商獲得之材料通常未經進一步純化即使用。涉及空氣或水分敏感試劑之反應通常係在氮或氬氣氛下實施。使用高效液相層析(HPLC)系統且在254nm及215nm下進行UV檢測來量測純度(系統A：Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8 4.6×150mm,5μm，含有0.1% TFA之H2O中之5%至100% CH3CN，15min，1.5mL/min；系統B：Zorbax SB-C8,4.6×75mm，含有0.1%甲酸之H2O中之10%至90% CH3CN，12min，1.0mL/min)(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)。通常使用預填充矽膠柱(Biotage,Uppsala,Sweden或Teledyne-Isco,Lincoln,NE)來實施矽膠層析。在Bruker AV-400(400MHz)光譜儀(Bruker公司，Madison,WI)或Varian(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)400MHz光譜儀上在環境溫度下記錄1HNMR光譜。在所指示適宜溶劑中自四甲基矽烷(TMS)或其他內部參考以百萬份數(ppm)低磁場報告所有觀察到之質子。如下報告數據：化學位移、多重性(s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，br=寬峰，m=多重峰)、偶合常數及質子數。在Agilent 1100系列(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)LC/MS上使用254nm及215nm下之UV檢測及低共振電噴霧模式(ESI)來測定低解析度質譜(MS)數據。
在本文中可使用下列縮寫：
實例 中間體 中間體CC：(P)-1-(3-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向RBF中裝填(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(3.081g,5.35mmol)、(3-(三氟甲基)苯基)硼酸(3.05g,16.04mmol)、氯化銅(I)(1.588g,16.04mmol)、碳酸銫(6.97g,21.39mmol)及雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)-二氯鈀(II)(0.036g,0.05mmol)。用Ar(g)沖洗燒瓶且添加DMF(26.7ml)。然後將燒瓶降低至50℃加熱浴中並保持1h。將混合物冷卻且經由矽藻土藉助EtOAc過濾。將濾液分配於EtOAc與飽和EDTA水溶液之間，此使得形成乳液。分離各層，且用EtOAc(2×)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機萃取物。固體留在水層中。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，且濃縮。藉由矽膠上之層析(80-g Redi-Sep Gold管柱，25-g矽膠裝載管柱，0-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以獲得淺黃色固體狀(P)-1-(3-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(2.645g,4.12mmol,77%產率)。m/z(ESI)642.0(M+H)+。
中間體CD：(P)-2-側氧基-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向RBF中裝填(P)-2-側氧基-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯、(3,4-二氟苯基)硼酸(0.813g,5.15mmol)、氯化銅(I)(0.510g,5.15mmol)、碳酸銫(2.238g,6.87mmol)及雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)-二氯鈀(II)(0.036g,0.05mmol)。用Ar(g)沖洗燒瓶且添加DMF(8.59ml)。然後將燒瓶降低至50℃加熱浴中並保持1.5h。將混合物冷卻且經由矽藻土藉助EtOAc過濾。將濾液分配於EtOAc與水之間，此使得形成乳液。分離各層，且用EtOAc(2×)萃取水層。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，且濃縮。藉由矽膠上之層析(50-g SNAP Ultra管柱，25-g矽膠裝載管柱，0-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以獲得淺黃色固體狀(P)-2-側氧基-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(431mg,40%產率)。m/z(ESI)628.1(M+H)+。
中間體CE：(P)-1-(3'-氯-3,5'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向RBF中裝填(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉- 6-磺酸全氟苯基酯(1.475,2.56mmol)、1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(181mg,0.256mmol)及碳酸銫(3336mg,10.24mmol)。用Ar(g)沖洗燒瓶，然後添加DMF(12.4mL)。將燒瓶降低至50℃加熱浴中。3min後，直接添加(3-氯-5-甲氧基苯基)硼酸(1431mg,7.68mmol)及氯化銅(I)(760mg,7.68mmol)之固體混合物。50min後，將混合物冷卻，用EtOAc稀釋，且經由矽藻土過濾。濃縮濾液。藉由矽膠上之層析(50-g SNAP Ultra管柱，25-g矽膠管柱，0-40% EtOAc/庚烷)純化殘餘物。合併含有純產物之部分且濃縮，以獲得粉色泡沫狀(P)-1-(3'-氯-3,5'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(980mg,1.536mmol,60.0%產率)。m/z(ESI)638.0(M+H)+。
中間體CF：(P)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向RBF中裝填(P)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.107g,1.775mmol,90%產率)、(4-氟-3-甲基苯基)硼酸(0.907g,5.89mmol)、氯化銅(I)(0.583g,5.89mmol)、碳酸銫(2.56g,7.85mmol)及雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)-二氯鈀(II)(0.036g,0.05mmol)。用Ar(g)沖洗燒瓶且添加DMF(9.82ml)。然後將燒瓶降低至50℃加熱浴中並保持1h。將混合物冷卻且經由矽藻土藉助EtOAc過濾。將濾液分配於EtOAc與水之 間，此使得形成乳液。分離各層，且用EtOAc(2×)萃取水層。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，且濃縮。藉由矽膠上之層析(50-g SNAP Ultra管柱，25-g矽膠裝載管柱，0-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以獲得灰白色固體狀(P)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.107g,1.775mmol,90%產率)。m/z(ESI)624.0(M+H)+。
中間體CG：2-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
步驟1：2-氯-4-甲氧基-1-甲基苯
將PdCl2(dppf)-DCM加成物(0.922g,1.129mmol)、甲基硼酸(2.70g,45.2mmol)、4-溴-3-氯苯甲醚(6.39ml,45.2mmol)及磷酸鉀(28.8g,135mmol)於150mL二噁烷及50mL水中之溶液加熱至110℃並保持2小時。然後用庚烷稀釋反應混合物，經MgSO4乾燥有機物且濃縮，以提供2-氯-4-甲氧基-1-甲基苯。m/z(ESI)141.0(M-CH3)+。
步驟2：2-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
將先前步驟之殘餘物溶解於100mL二噁烷中，用雙(戊醯)二硼(11.47g,45.2mmol)、磷酸鉀(28.8g,135mmol)、XPhos(0.215g,0.452mmol)及(Xphos)苯乙基胺氯化鈀(II)(0.334g,0.452mmol)處理，且加熱至100℃。攪拌過夜後，濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析(0-20% EtOAc/庚烷)獲得2-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(7.80g,31.4mmol，69.6%產率，經兩步)。m/z(ESI)249.3(M+H)+。
中間體CH：1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
用N2沖洗含有(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.025g,1.725mmol)、4-氯苯基硼酸(0.809g,5.17mmol)、碳酸銫(2.25g,6.90mmol)、1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(0.244g,0.345mmol)及氯化銅(I)(0.512g,5.17mmol)之40-mL瓶，且然後裝填DMF(9mL)。在50℃下將瓶攪拌30min。將棕色漿液冷卻至室溫，用H2O驟冷，且用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用H2O洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成紅色油狀物。藉由管柱層析(50g Snap Ultra管柱，0%至50% EtOAc/庚烷)提供黃褐色非晶型固體狀(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.186g,>99%產率)。m/z(ESI)626.0(M+H)+。
中間體CI：1-(5-氟-2-甲氧基-4-(4-甲基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
步驟1：1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
用N2沖洗含有1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(750mg,1.517mmol)及碳酸銫(1483mg,4.55mmol)之40-mL瓶，且隨後裝填DMF(2.5mL)及4-甲氧基苄基氯(309μl,2.276mmol)。在室溫下將棕色漿液攪拌5d。然後用H2O稀釋反應物，且用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成橙色油性殘餘物。藉由管柱層析(25g Snap Ultra管柱，含有10% DCM之0%至100% EtOAc/庚烷)提供黃色非晶型固體狀1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(697.8mg,1.136mmol,74.8%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.71(d,J=1.76Hz,6 H)4.92(s,2 H)6.74(s,1 H)6.77-6.92(m,4 H)7.22-7.29(m,2 H)7.59-7.72(m,2 H)7.76(d,J=9.02Hz,1 H)8.14-8.20(m,1 H)8.38(d,J=3.45Hz,1 H)8.38(s,1 H)8.82(d,J=3.25Hz,1 H)8.81(s,1 H)。m/z(ESI)614.0(M+H)+。
步驟2：1-(5-氟-2-甲氧基-4-(4-甲基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-N- (異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在40-mL瓶中，對1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.683g,1.11mmol)、2-羥基-4-甲基吡啶(1.21g,11.1mmol)、碳酸銫(0.543g,1.67mmol)、碘化銅(I)(0.212g,1.11mmol)及反式-N,N'-二甲基-1,2-環己烷二胺(0.18mL,1.17mmol)之藍綠二噁烷(2.2mL)漿液充N2 45min。然後將密封燒瓶加熱至110℃。攪拌2h後，然後用H2O驟冷反應物，且用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由管柱層析(25g Snap Ultra管柱，含有10% DCM之0%至80%[3：1 EtOAc/EtOH]/庚烷梯度)、然後藉由其他管柱層析(55g Interchim C18 PuriFlash管柱，0-100% MeCN/含有0.1% NH4OH之H2O)提供1-(5-氟-2-甲氧基-4-(4-甲基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(25mg,0.039mmol,3.5%產率)。m/z(ESI)643.2(M+H)+。
中間體CJ：2-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
步驟1：1-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯
在開放50-mL淚珠燒瓶中，將氫氧化鉀(1469mg,26.2mmol)及3-溴-5-氟苯酚(250mg,1.309mmol)之MeCN(6.5mL)/H2O(6.5mL)混合物冷卻至-78℃，且添加二乙基膦酸溴二氟甲基酯(465μl,2.62mmol)。移除冷卻浴，且將白色漿液升溫至室溫。20min後，用EtOAc稀釋反應物且分離各層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，且在真空中濃縮成無色油狀物。藉由管柱層析(12g Redisep Gold管柱，0- 80% EtOAc/庚烷)提供無色油狀1-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯(189mg,0.784mmol,59.9%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.15-7.59(m,4 H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm-108.47(s,2 F)-83.75(s,1 F)。
步驟2：2-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
用N2沖洗含有1-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯(388.6mg,1.612mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(65.8mg,0.081mmol)、雙(戊醯)二硼(450mg,1.774mmol)及乙酸鉀(475mg,4.84mmol)之40-mL瓶，且隨後裝填二噁烷(4mL)。在90℃下將漿液攪拌3.5h。冷卻至室溫後，用H2O驟冷反應物，且用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成黑色油狀物。藉由管柱層析(25g Snap Ultra，0%至100% EtOAc/庚烷)提供無色油狀2-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(228.9mg,0.795mmol,49.3%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.31(s,12 H)7.13-7.56(m,4 H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm-110.61(s,1 F)-82.87(s,2 F)。
中間體CK：(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
步驟1：(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯
將裝填有xantphos(9.97g,17.23mmol)、pd2(dba)3(5.26g,5.74mmol)、4-溴-1-碘-2-甲氧基苯(74.9g,239mmol)、(E)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)苯基)丙烯酸乙酯(60.000g,191mmol)、碳酸銫(100g,306mmol)及400ml環戊基-甲基醚之RBF加熱至90℃過夜。然後將反應混合物傾倒至水中並用DCM萃取。經MgSO4乾燥有機物並濃縮。將粗殘餘物與IPA一起研磨留下黃色固體，收集且乾燥該固體，以產生(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(86.95g,174mmol,91%產率)。m/z(ESI)500.1(M+H)+。
步驟2：6-(苄基硫)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
將(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(86.95g,174mmol)於350mL MeOH中之懸浮液加熱至70℃，用MeOH中之25wt%甲醇鈉(19.06ml,69.8mmol)處理且攪拌過夜。然後濃縮反應混合物。將粗固體與IPA一起研磨，以產生47.13g潔淨產物。濃縮IPA洗滌物。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化粗殘餘物，以獲得額外10.76g稍微不純之產物。6-(苄基硫)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮(57.89g,128mmol,73.4%產率)。(ESI)451.8(M+H)+。
步驟3：(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯及(M)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
用15mL HOAc及10mL水處理6-(苄基硫)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮(57.89g,128mmol)於400mL DCM中之溶液，且冷卻至0℃。逐份添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(25.2g,128mmol)。攪拌30分鐘後，逐份添加額外0.5當量1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮。再攪拌30分鐘後，然後用五氟苯酚(16.06mL,154mmol)處理反應混合物，且維持在0℃下。經由添加漏斗經30分鐘逐 滴添加三乙胺(71.3mL,512mmol)。用DCM稀釋反應混合物，用水洗滌，且經MgSO4乾燥有機物並濃縮。將粗殘餘物與IPA一起研磨，然後乾燥且收集，以產生呈阻轉異構體之混合物形式之1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(58.7g,102mmol,80%產率)。m/z(ESI)576.0(M+H)+。使用超臨界流體層析(SFC)分離阻轉異構體。所使用管柱係(S,S)Whelk-O,2×15cm。在等梯度條件(CO2與50%異丙醇)下運行流動相；以提供灰白色固體狀產物。第一阻轉異構體(峰1)：(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(26.6g,46.2mmol,36.1%產率)1H NMR(乙腈-d3)δ：8.33(d,J=2.2Hz,1H),8.01(d,J=9.4Hz,1H),7.85(dd,J=9.1,2.2Hz,1H),7.47(d,J=2.1Hz,1H),7.39(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.86(d,J=9.0Hz,1H),6.81(d,J=9.7Hz,1H),3.73(s,3H)。m/z(ESI)576.0(M+H)+。第二阻轉異構體(峰2)：(M)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(26.6g,46.2mmol,36.1%產率)。1H NMR(乙腈-d3)δ：8.33(d,J=2.2Hz,1H),8.00(d,J=9.6Hz,1H),7.85(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.38(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),6.86(d,J=9.0Hz,1H),6.81(d,J=9.6Hz,1H),3.72(s,3H)。m/z(ESI)576.0(M+H)+。
中間體CL：(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
用N2沖洗含有(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.037g,1.799mmol)、4-氯苯基硼酸(0.844g,5.40mmol)、碳酸銫(0.576ml,7.20mmol)、1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(0.255g,0.360mmol)及氯化銅(I)(0.534g,5.40mmol)之40-mL瓶，且然後裝填DMF(9mL)。在50℃下將瓶攪拌15min。將棕色漿液冷卻至室溫，用H2O驟冷，且用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成紅色油狀物。藉由管柱層析(50g Snap Ultra管柱，15%至75% EtOAc/庚烷)提供灰紫色非晶型固體狀(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.080g,1.777mmol,99%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.80(s,3 H)6.90(t,J=8.30Hz,2 H)7.46-7.50(m,2 H)7.55-7.63(m,3 H)7.86-7.89(m,2 H)7.99(dd,J=9.07,2.33Hz,1 H)8.27(d,J=9.54Hz,1 H)8.60(d,J=2.28Hz,1 H)。m/z(ESI)608.0(M+H)+。
中間體CM：1-(6-(3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
步驟1：2-(3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶
用N2沖洗含有2-溴-4-甲氧基吡啶(1.446g,7.69mmol，購自Combi-Blocks公司)、3-氟苯基硼酸(2.152g,15.38mmol，購自Oakwood Products公司)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(0.314g,0.385mmol)之100-mL回收燒瓶，且隨後裝填二噁烷(29mL)及H2O(10mL)中之1.9M Na2CO3。在85℃下將黑紅色混合物攪拌過夜。第二天早上，冷卻至室溫後，用H2O稀釋深紅色混合物，且用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成黑色油狀物。藉由管柱層析(50g Snap Ultra管柱，10%-100% EtOAc/庚烷)提供黃色黏性油狀2-(3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶(2.25g,>99%產率)。m/z(ESI)204.2(M+H)+。
步驟2：5-溴-2-(3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶
將2-(3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶(2.21g,10.88mmol)及N-溴琥珀醯亞胺(2.129g,11.96mmol)於40-mL瓶中之MeCN(22mL)溶液纏繞鋁箔，且在55℃下攪拌過夜。22h後，將反應物冷卻至室溫，用1：1飽和NaHCO3水溶液：飽和Na2S2O3水溶液驟冷，且用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成棕色油狀物。藉由管柱層析(50g Snap Ultra管柱，15%至100% EtOAc/庚烷)提供白色非晶型固體狀5-溴-2-(3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶(0.420g,1.489mmol,13.69%產率)。m/z(ESI)282.0(M+H)+。
步驟3：(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((6-(3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-3-基)胺基) 苯基)丙烯酸乙酯
用N2沖洗含有5-溴-2-(3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶(0.420g,1.489mmol)、(E)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)苯基)丙烯酸乙酯(0.560g,1.787mmol)、Xantphos(0.172g,0.298mmol)、碳酸銫(0.679g,2.084mmol)及pd2(dba)3(0.136g,0.149mmol)之40-mL瓶，且裝填CPME(3mL)。在90℃下攪拌過夜後，添加額外pd2(dba)3(0.136g,0.149mmol)及Xantphos(0.172g,0.298mmol)。再攪拌4h後，將反應物冷卻至室溫，用H2O驟冷，且用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成棕黑色油狀物。藉由管柱層析(50g Snap Ultra管柱，0%至80% EtOAc/庚烷)提供黃色油狀(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((6-(3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-3-基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(0.615g,1.195mmol,80%產率)。m/z(ESI)515.2(M+H)+。
步驟4：6-(苄基硫)-1-(6-(3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮
在70℃下，將(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((6-(3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-3-基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(0.615g,1.195mmol)及三丁基膦(0.060ml,0.239mmol)於40-mL瓶中之MeOH溶液攪拌過夜。然後添加甲醇鈉於甲醇中之25wt%溶液(0.106ml,0.478mmol)。攪拌2h後，在N2流下濃縮反應物且藉由管柱層析(50g Snap Ultra管柱，0%至100% EtOAc/庚烷)純化，以提供黃色非晶型固體狀6-(苄基硫)-1-(6-(3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮(186.7mg,0.398mmol,33.3%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.92(s,3 H)4.26(s,2 H)6.60(d,J=8.81Hz,1 H)6.72(d,J=9.53Hz,1 H)7.20-7.39(m,6 H)7.42(dd,J=8.81,2.18Hz,1 H)7.61(dd,J=8.03,1.92Hz,1 H)7.83(d,J=2.18Hz,1 H)7.90(s,1 H)8.00(d,J=9.43Hz,1 H)8.04-8.09(m,1 H)8.09-8.13(m,1 H)8.45(s,1 H)。m/z(ESI)469.2(M+H)+。
步驟5：1-(6-(3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉- 6-磺酸全氟苯基酯
將6-(苄基硫)-1-(6-(3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮(177.8mg,0.379mmol)之黃色MeCN(5mL)/HOAc(0.18mL)/H2O(0.12mL)漿液對空氣敞開冷卻至0℃，且隨後用1,3-二氯-5,5-甲基乙內醯脲(64.8μl,0.493mmol)處理。在0℃下攪拌20min後，添加額外50mg 1,3-二氯-5,5-甲基乙內醯脲。再攪拌20min後，然後添加全氟苯酚(43.7μl,0.417mmol)及三乙胺(211μl,1.518mmol)，且移除冷卻浴。攪拌20min後，用H2O驟冷反應物，且用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成黃色油狀物。藉由管柱層析(25g Snap Ultra管柱，0%至100% EtOAc/庚烷)提供白色非晶型固體狀1-(6-(3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(140.1mg,0.236mmol,62.3%產率)。m/z(ESI)593.0(M+H)+。
中間體CN：(P)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
用N2沖洗含有(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.050g,1.767mmol)、4-氟苯基硼酸(0.742g,5.30mmol)、碳酸銫(0.565ml,7.07mmol)、1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(0.250g,0.353mmol)及氯化銅(I)(0.149ml,5.30mmol)之40-mL瓶，且然後裝填DMF(9mL)。在50℃下將瓶攪拌1 h。然後將棕色漿液冷卻至室溫，用H2O驟冷，且用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成棕色油狀物。藉由管柱層析(50g Snap Ultra管柱，15%至75% EtOAc/庚烷)提供棕色非晶型固體狀(P)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(560mg,0.919mmol,52.0%產率)。m/z(ESI)610.0(M+H)+。
中間體CO：(P)-1-(4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
用N2沖洗含有(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.438g,2.419mmol)、(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(0.971ml,7.26mmol，購自Combi-Blocks公司)、碳酸銫(0.774ml,9.68mmol)、1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(0.343g,0.484mmol)及氯化銅(I)(0.204ml,7.26mmol)之40-mL瓶，且然後裝填DMF(12mL)。在50℃下將瓶攪拌3h。將棕色漿液冷卻至室溫，用H2O驟冷，用約1：1 EtOAc/庚烷稀釋，且經由矽藻土塞過濾。分離濾液之各層，且用約1：1 EtOAc/庚烷將水層再萃取兩次。合併有機萃取物，用H2O洗滌兩次且用鹽水洗滌一次，經Na2SO4乾燥，過濾，並在N2流下濃縮成棕色油狀物。藉由管柱層析(50g Snap Ultra管柱，15%至85% EtOAc/庚烷)提供灰白色非晶型固體狀(P)-1-(4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(783mg,1.192mmol,49.3%產率)。m/z(ESI)657.0 (M+H)+。
中間體CP：1-(4-溴-5-氟-2-羥基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
在室溫下，向1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(5.0g,8.41mmol)於DCM(56.1ml)中之溶液添加三溴化硼(0.811ml,8.41mmol)。將所得混合物攪拌48hr。將粗混合物轉移至含有飽和bicarb水溶液之分液漏斗，且用DCM將水層洗滌3×。合併有機層，用MgSO4乾燥，過濾，且濃縮成白色固體。將產物濃縮成固體，再溶解於甲苯(100ml)中且加熱至100℃並保持1小時，以使產物外消旋。然後將溶液冷卻至室溫且濃縮成固體(4.4g,89%粗產率)。m/z(ESI)582.0(M+1)+。
中間體CQ：1-(4-溴-5-氟-2-羥基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將N-(4-甲氧基苄基)異噁唑-3-胺(3.37g,16.49mmol)於THF(30.0ml)中之溶液冷卻至-78℃。然後逐滴添加LHMDS(15.74ml,15.74 mmol)，且移除丙酮/乾冰浴保持5分鐘。然後將溶液返回至-78℃，且逐滴添加1-(4-溴-5-氟-2-羥基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(4.35g,7.50mmol)於THF(30.0ml)中之溶液。將所得溶液攪拌4小時，升溫至室溫。將飽和氯化銨添加至反應混合物中。將所得混合物轉移至含有水之分液漏斗，且用EtOAc將水層洗滌3×。合併有機層，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮成油狀物。藉由ISCO MPLC(100%庚烷至60% 3：1 EtOAc：EtOH)純化粗產物。以50% 3：1 EtOAc：EtOH溶析產物。m/z(ESI)602.1(M+1)+。
中間體CR：1-(4-溴-2-(氰基甲氧基)-5-氟苯基)-N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在室溫下，向1-(4-溴-5-氟-2-羥基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.80g,1.332mmol)於DMF(2.66ml)中之溶液添加碳酸鉀(0.184g,1.332mmol)，然後添加溴乙腈(0.102ml,1.466mmol)。將反應混合物攪拌過夜。將所得混合物轉移至含有水之分液漏斗，且用DCM將水層洗滌3×。合併有機層，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮成油狀物。粗材料未經進一步純化即使用。m/z(ESI)642.9(M+1)+。
中間體CS：1-(4-溴-2-(氰基甲氧基)-5-氟苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在室溫下，向1-(4-溴-2-(氰基甲氧基)-5-氟苯基)-N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.80g,1.251mmol)於DCM(12.51ml)中之溶液添加三氟甲烷磺酸(0.333ml,3.75mmol)。將所得溶液攪拌20分鐘，且LCMS指示反應完成。將反應混合物濃縮且直接裝載至二氧化矽管柱上，並藉由ISCO MPLC(100%庚烷至75% 3：1 EtOAc：EtOH)純化。以75% 3：1 EtOAc：EtOH溶析產物。m/z(ESI)522.9(M+1)+。
中間體CT：N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向1-(4-溴-5-氟-2-羥基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.037g,0.062mmol)及(3,5-二氟苯基)硼酸(0.015g,0.092mmol)於DMF(0.246ml)及水(0.062ml)中之溶液添加碳酸鉀(0.026g,0.185mmol)，然後添加PdCl2dppf、DCM加成物(2.255mg,3.08μmol)。將所得混合物加熱至50℃並攪拌2.5小時。然後將溶液冷卻至室溫且轉移至含有水之分液漏斗。用DCM將水層洗滌2×。隨後中和水層且用DCM洗滌3×。合併有機層，用MgSO4乾 燥，過濾且濃縮成油狀物。粗產物未經進一步純化即使用，假設定量產率。m/z(ESI)634.2(M+H)+。
中間體CU：3-(5-溴-4-氟-2-(6-(N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯
將3-碘吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(0.029g,0.097mmol)添加至1-(4-溴-5-氟-2-羥基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.058g,0.097mmol)及碳酸銫(0.063g,0.193mmol)於乙腈(0.242ml)中之溶液中，且攪拌48hr。將反應容器冷卻至室溫。然後將反應混合物轉移至分液漏斗，且用EtOAc將水層洗滌3×。合併有機層，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮成油狀物。將粗混合物用於下一步驟，假設定量產率。m/z(ESI)670.9(M+H)+。
中間體CV：1-(5-(1-氰基乙氧基)-2,3',5'-三氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在室溫下，向N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1- (2,3',5'-三氟-5-羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.066g,0.104mmol)於DMF(0.208ml)中之溶液添加碳酸鉀(0.016g,0.115mmol)，然後添加2-溴丙腈(0.014ml,0.156mmol)。將反應混合物攪拌16hr。將所得混合物轉移至含有水之分液漏斗，且用DCM將水層洗滌3×。合併有機層，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮成油狀物。粗材料未經進一步純化即用於下一步驟，假設定量產率。m/z(ESI)687.1(M+H)+。
中間體CW：(P)-1-(2-氟-3',5,5'-三甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
用N2沖洗含有1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.3g,0.505mmol)、3,5-二甲氧基苯基硼酸(0.14g,0.76mmols)、碳酸銫(0.162ml,2.019mmol)、1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(0.071g,0.101mmol)及氯化銅(I)(0.150g,1.514mmol)之20-mL瓶，且然後裝填N,N-二甲基甲醯胺(2.52ml)。在50℃下將瓶攪拌2小時。將棕色漿液冷卻至室溫，用H2O驟冷，且用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成紅色油狀物。藉由Biotage管柱層析(50g Snap Ultra,15%至75% EtOAc/庚烷)提供橙色非晶型固體狀(P)-1-(2-氟-3',5,5'-三甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺 酸全氟苯基酯(0.2688g,0.413mmol,82%產率)。m/z(ESI)651.9(M+H)+。
中間體CX：(P)-1-(3'-(二氟甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-[-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
用N2沖洗含有1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.3g,0.505mmol)、3-(二氟甲氧基)苯基硼酸(0.17g,0.91mmol)、碳酸銫(0.162ml,2.019mmol)、1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(0.071g,0.101mmol)及氯化銅(I)(0.150g,1.514mmol)之20-mL瓶，且然後裝填N,N-二甲基甲醯胺(2.52ml)。在50℃下將瓶攪拌1.75小時。將棕色漿液冷卻至室溫，用H2O驟冷，且用EtOAc、1N HCl及飽和NH4Cl稀釋。用EtOAc將水層萃取2×。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成紅色油狀物。藉由Biotage管柱層析(25g Snap Ultra,20%至100% EtOAc/庚烷)、然後藉由第二管柱(25g puriFlash,0%至80% EtOAc/庚烷)提供橙色泡沫狀(P)-1-(3'-(二氟甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.202g,0.307mmol,60.9%產率)。m/z(ESI)657.9(M+H)+。
中間體CY：(P)-1-(3,3'-二甲氧基-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
用N2沖洗含有1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.45g,0.781mmol)、3-甲氧基-4-甲基苯基硼酸(0.259g,1.562mmol)、碳酸銫(0.250ml,3.12mmol)、1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(0.111g,0.156mmol)及氯化銅(I)(0.232g,2.343mmol)之20-mL瓶，且然後裝填N,N-二甲基甲醯胺(3.90ml)。在50℃下將瓶攪拌1.75小時。將棕色漿液冷卻至室溫，用H2O驟冷，且用EtOAc及飽和NH4Cl稀釋。用EtOAc將水層萃取2×。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，經1”SiO2墊過濾，且在真空中濃縮成紅色油狀物。藉由Biotage管柱層析(25g Snap Ultra,0%至100% EtOAc/庚烷)、然後藉由第二管柱(25g puriFlash,0%至80% EtOAc/庚烷)提供橙色泡沫狀(p)-1-(3,3'-二甲氧基-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.481g,0.779mmol,100%產率)。m/z(ESI)618.0(M+H)+。
中間體CZ：2-(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
將PdCl2(dppf)-DCM加成物(0.399g,0.489mmol)、雙(戊醯)二硼(2.73g,10.76mmol)、1-溴-3-(二氟甲基)-5-氟苯(Oakwood Chemicals,2.200g,9.78mmol)及乙酸鉀(3.84g,39.1mmol)於35mL DMF中之溶 液加熱至100℃過夜。然後用DCM稀釋將反應混合物並用水洗滌。經MgSO4乾燥有機物並濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-70% EtOAc/庚烷)純化粗殘餘物，獲得黃色油狀2-(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(1.64g,6.03mmol,61.6%產率)。1H NMR(丙酮)δ：7.72-7.78(m,1H),7.44-7.58(m,2H),6.99(s,1H),1.32-1.43(m,12H)。(ESI)273.2(M+H)+。
中間體DA及DB：3-氯-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯及1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯.
步驟1：1-(5-(苄基硫)-2-氟苯基)乙酮
向1-(5-溴-2-氟苯基)乙酮(Matrix Scientific,3g,13.8mmol)、Xantphos(0.800g,1.38mmol)及N,N-二異丙基乙胺(4.83mL,27.6mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之溶液添加pd2(dba)3(0.633g,0.691mmol)。對瓶充氬，密封，且在80℃下攪拌10分鐘。10分鐘後，將反應物冷卻至環境溫度，且添加苄基硫醇(1.70mL,14.5mmol)。用氬沖 洗反應物，密封，且在80℃下攪拌。45分鐘後，將反應混合物濃縮，用二氯甲烷稀釋，且通過矽膠墊，用DCM溶析。將濾液濃縮，並藉由管柱層析純化，用庚烷中之10%-60%乙酸乙酯溶析，以提供黃色油狀1-(5-(苄基硫)-2-氟苯基)乙酮(3.6g，定量產率)。m/z(ESI)261.0(M+H)。
步驟2：(E)-1-(5-(苄基硫)-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮
在微波反應器(Biotage Initiator)中在130℃下，將1-(5-(苄基硫)-2-氟苯基)乙酮(3.6g,13.83mmol)於N,N-二甲基乙醯胺二甲基縮醛(12.13mL,83mmol)中之溶液輻照10分鐘。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間，且濃縮有機層。藉由管柱層析純化粗產物，用庚烷中之20%-100%乙酸乙酯溶析，以提供黃褐色固體狀(E)-1-(5-(苄基硫)-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮(2.9g,8.80mmol,63.7%產率)。m/z(ESI)330.0(M+H)。
步驟3：6-(苄基硫)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-4(1H)-酮
向(E)-1-(5-(苄基硫)-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮(2.9g,8.80mmol)及4-溴-5-氟-2-甲氧基苯胺(2.131g,9.68mmol)於乙醇(16.77mL)中之溶液添加乙酸(0.839mL)，且在90℃下將反應物攪拌過夜。20小時後，將反應混合物冷卻至環境溫度，且分配於飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間。將有機層濃縮，並藉由管柱層析純化，用庚烷中之20%-100%乙酸乙酯溶析，以提供黃色油狀(E)-1-(5-(苄基硫)-2-氟苯基)-3-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)丁-2-烯-1-酮(3.7g,7.34mmol,83%產率)。LC/MS(ESI+)：δ 503.9,505.9(M+H；兩種溴同位素)。
向(E)-1-(5-(苄基硫)-2-氟苯基)-3-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)丁-2-烯-1-酮(3.7g,7.34mmol)於二甲基亞碸(20mL)中之溶液添加碳酸鉀(2.028g,14.67mmol)，且在80℃下攪拌反應物。2小時後，將反 應混合物冷卻至環境溫度，並分配於水與乙酸乙酯之間。將有機層濃縮，並藉由管柱層析純化，用庚烷中之20%-60%(3：1乙醇/乙酸乙酯)溶析，以提供灰白色固體狀6-(苄基硫)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-4(1H)-酮(2.2g,4.54mmol,61.9%產率)。LC/MS(ESI+)：δ m/z(ESI)484.0,486.0(M+H；兩種溴同位素)。
步驟4：6-(苄基硫)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基喹啉-4(1H)-酮
向6-(苄基硫)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-4(1H)-酮(1.0g,2.06mmol)及3-氟苯基硼酸(0.462g,3.30mmol)於1,4-二噁烷(7.74mL)及水(2.58mL)中之懸浮液添加碳酸鉀(0.856g,6.19mmol)及四(三苯基膦)鈀(0.239g,0.206mmol)。對反應物充氬且然後在80℃下攪拌。1小時後，將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間，並濃縮有機層。藉由管柱層析純化粗產物，用庚烷中之10%-50%(3：1乙酸乙酯/乙醇)溶析，以提供黃色油狀6-(苄基硫)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基喹啉-4(1H)-酮(1.0g,2.0mmol,97%產率)。m/z(ESI)500.0(M+H)+。
步驟5：3-氯-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯及1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向6-(苄基硫)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基喹啉-4(1H)-酮(500mg,1.00mmol)於乙腈(3.14mL)中之懸浮液添加乙酸(119μL)及水(78μL)。將溶液冷卻至0℃，且添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(316mg,1.60mmol)。在0℃下攪拌反應物。
30分鐘後，將五氟苯酚(115μL,1.10mmol)及三乙胺(558μL,4.00mmol)添加至反應物中，且將反應物升溫至環境溫度。再20分鐘後，將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間；濃縮有機層。藉由管柱 層析純化粗產物，用庚烷中之20%-80%乙酸乙酯溶析，以提供灰白色粉末狀3-氯-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(350mg,0.532mmol,53.2%產率)及1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯產物(100mg,0.160mmol,16.0%產率)。m/z(ESI)657.8(M+H)+及623.8(M+H)+。
中間體DC：(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯：
向100-mL RBF中裝填1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(3g,5.05mmol)、(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(2.88g,15.14mmol)、氯化銅(I)(0.425ml,15.14mmol)、碳酸銫(1.616ml,20.19mmol)及1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(0.715g,1.010mmol)，然後抽真空且用氮(×3)回填。引入DMF(25.2ml)且將反應混合物升溫至50℃。3h後，將反應混合物冷卻至環境溫度，並傾倒至含有水(50mL)之分液漏斗中，且用EtOAc(50mL)稀釋。分離各層並用EtOAc(3×50mL)萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮以提供黃褐色油狀物，藉由急驟管柱層析(100-g Biotage管柱，溶析劑：庚烷中之0至100% EtOAc梯度，含有10% CH2Cl2作為添加劑)純化該油狀物，以提供白色絮狀固體狀(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(2.55g,3.87mmol,77%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.62(d,J=2.3Hz,1H),8.28(d,J=9.5Hz,1H),8.00(dd,J=2.3,9.1Hz,1H),7.98-7.90(m,4H),7.65(d,J=10.4Hz,1H),7.51(d,J=6.8Hz,1H),6.98(d,J=9.0Hz,1H),6.92(d,J=9.6Hz,1H),3.77(s,3H)。m/z(ESI)660.0(M+H)+。
中間體DD：(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向100-mL RBF中裝填1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(3g,5.05mmol)、(3-(三氟甲基)苯基)硼酸(2.88g,15.14mmol)、氯化銅(I)(0.425ml,15.14mmol)、碳酸銫(1.616ml,20.19mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(0.825g,1.010mmol)，然後抽真空且用氮(×3)回填。經由注射器引入1,4-二噁烷(37.9ml)及碳酸鈉水溶液(12.6mL,1.9M)，且將反應混合物升溫至50℃。3h後，將反應混合物冷卻至環境溫度，並傾倒至含有水之分液漏斗(50mL)中，且用EtOAc(50mL)稀釋。分離各層並用EtOAc(3×50mL)萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮以提供黃褐色油狀物，藉由急驟管柱層析(100-g Biotage管柱，溶析劑：庚烷中之0至100% EtOAc梯度，含有10% CH2Cl2作為添加劑)純化該油狀物，以提供紫色絮狀固體狀(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(2.55g,3.87mmol,77%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.60(d,J=2.3Hz,1H),8.25(d,J=9.4Hz,1H), 7.94(dd,J=2.3,9.1Hz,1H),7.71(d,J=6.3Hz,1H),7.68(d,J=8.6Hz,1H),6.94(d,J=9.0Hz,1H),6.89(d,J=9.6Hz,1H),3.71(s,3H)。m/z(ESI)660.0(M+H)+。
中間體DE：(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向RBF中裝填(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.567g,2.64mmol)、碳酸銫(3.44g,10.55mmol)、間甲苯基硼酸(1.075g,7.91mmol)、氯化銅(I)(0.783g,7.91mmol)及雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)-二氯鈀(II)(0.317g,0.448mmol)。用Ar(g)沖洗燒瓶且添加二噁烷(13.18ml)。然後將燒瓶降低至50℃加熱浴中並保持1.5h。將混合物冷卻且經由矽藻土藉助EtOAc過濾。將濾液分配於EtOAc與水之間，此使得形成乳液。分離各層，且用EtOAc(2×)萃取水層。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，且濃縮。藉由矽膠上之層析(100-g SNAP Ultra管柱，25-g矽膠裝載管柱，10%-60% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以獲得淺黃色固體狀(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.1g,1.82mmol,68.9%產率)。m/z(ESI)605.9(M+H)+。
中間體DF：(P)-1-(3-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向RBF中裝填(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.601g,1.041mmol)、間甲苯基硼酸(0.425g,3.12mmol)、氯化銅(I)(0.088ml,3.12mmol)、碳酸銫(0.333ml,4.16mmol)及1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(0.147g,0.208mmol)。用Ar(g)沖洗燒瓶且添加DMF(5.21ml)。然後將燒瓶降低至50℃加熱浴中並保持1.5h。將混合物冷卻且經由矽藻土藉助EtOAc過濾。將濾液分配於EtOAc與水之間，此使得形成乳液。分離各層，且用EtOAc(2×)萃取水層。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，且濃縮。藉由矽膠上之層析(100-g SNAP Ultra管柱，25-g矽膠裝載管柱，5%-40% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以獲得灰白色固體狀(P)-1-(3-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.33g,0.562mmol,53.9%產率)。m/z(ESI)587.9(M+H)+。
中間體DG：(P)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向RBF中裝填(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.65g,2.78mmol)、(3-氟-4-甲基苯基)硼酸 (1.282g,8.33mmol)、氯化銅(I)(0.234ml,8.33mmol)、碳酸銫(0.889ml,11.11mmol)及1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(0.393g,0.555mmol)。用Ar(g)沖洗燒瓶且添加DMF(13.88ml)。然後將燒瓶降低至50℃加熱浴中並保持1.5h。將混合物冷卻且經由矽藻土藉助EtOAc過濾。將濾液分配於EtOAc與水之間，此使得形成乳液。分離各層，且用EtOAc(2×)萃取水層。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，且濃縮。藉由矽膠上之層析(100-g SNAP Ultra管柱，25-g矽膠裝載管柱，10%-60% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以獲得灰白色固體狀(P)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.22g,1.957mmol,70.5%產率)。m/z(ESI)624.0(M+H)+。
中間體DH：(P)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向RBF中裝填1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(5.00g,8.47mmol)及THF(85ml)。向此混合物添加嘧啶-2-胺(1.208g,12.71mmol)，且將反應物冷卻至0℃。逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰於四氫呋喃中之1.0M溶液(18.63ml,18.63mmol)並在0℃下攪拌。1小時後，用1N HCl水溶液(10mL)及EtOAc稀釋混合物。分離各層，且用EtOAc(2×)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。藉由矽膠上之層析(40-g Redi-Sep Gold管柱，3：1 EtOAc/EtOH於庚烷中之10%-50%溶液)純化殘餘物，以獲得灰白色固體狀1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(3.54g,7.06mmol,83%產率)。m/z(ESI)502.8(M+H)+。
中間體DI：(P)-1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向RBF中裝填1-(4-溴-5-氟-2-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.20g,2.075mmol)、(4-氯-3-甲基苯基)硼酸(1.061g,6.23mmol)、氯化銅(I)(0.616g,6.23mmol)、碳酸銫(2.70g,8.30mmol)及雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)-二氯鈀(ii)(0.036g,0.05mmol)。用Ar(g)沖洗燒瓶，然後添加二噁烷(10.38ml)。將反應物加熱至50℃並攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋反應物，且用含有過量n-(2-羥基乙基)乙二胺三乙酸三鈉鹽水合物之水洗滌三次。用水洗滌有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。經由管柱層析(RediSep Gold 120g，0-30% EtOAc：庚烷梯度溶析)純化材料，以提供灰白色固體狀1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.01g,1.619mmol,78%產率)。m/z(ESI)624.0(M+H)+。
中間體DJ：(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-7-氟-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
此中間體係以與方法96類似之方式製備，只是在步驟3中使用1-溴-2-氟-4-碘-5-甲氧基苯替代1-溴-2-氯-4-碘-5-甲氧基苯作為偶合配偶體。m/z(ESI)513.2(M+H)+。
中間體DK：(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-7-氟-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
此中間體係以與方法96類似之方式製備，只是在步驟3中使用1-溴-4-碘-5-甲氧基苯替代1-溴-2-氯-4-碘-5-甲氧基苯作為偶合配偶體，且在步驟6中使用嘧啶-2-胺替代3-胺基異噁唑。m/z(ESI)595.2(M+H)+。
中間體DL：(P)-1-(3'-氟-3,5'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
用N2沖洗含有1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(2.00g,3.47mmol)、(3-氟-5-甲氧基苯基)硼酸(1.180g,6.94mmol)及Pd觸媒(0.567g,0.694mmol)之40-mL瓶，且隨後裝填二噁烷(26.0ml)及1.9M Na2CO3(8.68ml)。在50℃下劇烈攪拌過夜(18h)後，將反應物冷卻至室溫，用1N HCl驟冷，用EtOAc稀釋，且經由矽藻土塞過濾。分離濾液之各層，且用EtOAc將水性部分萃取兩次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成橙色油狀物。藉由Biotage管柱層析(12g Redisep Gold，含有10% DCM之0-80%[3：1 EtOAc/EtOH]/庚烷梯度)提供白色非晶型固體狀產物7-氟-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(85.2mg,0.148mmol,37.8%產率)。m/z(ESI)622.2(M+H)+。
中間體DM：(P)-1-(2,4'-二氟-3',5-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
用N2沖洗含有1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹 啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.50g,2.52mmol)、(4-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(0.858g,5.05mmol)及Pd觸媒(0.412g,0.505mmol)之40-mL瓶，且隨後裝填二噁烷(18.93ml)及1.9M Na2CO3(6.31ml)。在50℃下劇烈攪拌過夜(18h)後，將反應物冷卻至室溫，用1N HCl驟冷，用EtOAc稀釋，且經由矽藻土塞過濾。分離濾液之各層，且用EtOAc將水性部分萃取兩次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成橙色油狀物。藉由Biotage管柱層析(12g Redisep Gold，含有10% DCM之0-80%[3：1 EtOAc/EtOH]/庚烷梯度)提供白色非晶型固體狀產物7-氟-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(85.2mg,0.148mmol,37.8%產率)。m/z(ESI)640.2(M+H)+。
中間體DN：1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹喔啉-6-磺醯氯
步驟1：4-(苄基硫)-2-硝基苯胺
向螺帽瓶中裝填4-溴-2-硝基苯胺(7.00g,32.3mmol)、xantphos(0.933g,1.613mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.738g,0.806mmol)、1,4-二噁烷(32.3ml)及DIPEA(11.22ml,64.5mmol)。用氬吹掃瓶，密封且加熱至80℃並保持10分鐘。將反應物冷卻至室溫且添加苄基硫醇(4.01ml,33.9mmol)並在80℃下將反應物加熱3小時。將反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用DCM(3×)萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將所得材料濃縮，溶解於最少量DCM中且經由管柱層析(矽膠40g，0至50% EtOAc：庚烷梯度溶析)純化，以提供4-(苄基硫)-2-硝基苯胺(7.43g,28.5mmol,88%產率)。m/z(ESI)261.2(M+H)+。
步驟2：N-(4-(苄基硫)-2-硝基苯基)-4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-胺
向RBF中裝填4-(苄基硫)-2-硝基苯胺(1.80g,6.91mmol)、4'-氯-2-氟-4-碘-5-甲氧基-3'-甲基-1,1'-聯苯(2.86g,7.61mmol)、xantphos(0.200g,0.346mmol)、pd2(dba)3(0.158g,0.173mmol)、CPME(13.83ml)及碳酸銫(3.15g,9.68mmol)。附接回流冷凝器，且將燒瓶降低至110℃加熱浴中並保持3小時。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，且經由矽藻土藉助EtOAc過濾。濃縮濾液。使用Biotage純化油性殘餘物且用0-50% EtOAc/庚烷溶析，以獲得亮黃色固體狀N-(4-(苄基硫)-2-硝基苯基)-4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-胺(2.56g,5.03mmol,72.7%產率)。m/z(ESI)509.1(M+H)+。
步驟3：4-(苄基硫)-N1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯-1,2-二胺
向瓶中添加N-(4-(苄基硫)-2-硝基苯基)-4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-胺(2.56g,5.03mmol)、乙酸(25.9mL,453mmol)及鋅粉(0.463mL,50.3mmol)。蓋住栗色渾濁反應混合物，且在70℃下攪 拌60min。經由矽藻土過濾反應混合物並用MeOH洗滌。在真空中濃縮殘餘濾液，然後分配於EtOAc(2×300ml)與飽和NaHCO3水溶液(350ml)之間。經Na2SO4乾燥合併之有機層並濃縮。使用Biotage純化反應物且用0-50% EtOAc/庚烷溶析。收集部分且在真空中移除溶劑，以獲得標題化合物4-(苄基硫)-N1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯-1,2-二胺(1.87g,3.90mmol,78%產率)。m/z(ESI)480.2(M+H)+。
步驟4：2-((5-(苄基硫)-2-((4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)苯基)胺基)乙酸乙酯
向瓶中添加4-(苄基硫)-N1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯-1,2-二胺(1.87g,3.90mmol)、碳酸鉀(0.647g,4.68mmol)及DMF(19.52ml)。向此瓶中添加溴乙酸乙酯(0.563ml,5.08mmol)，蓋住瓶口且開始加熱至90℃。5小時後，反應完成。用水驟冷且用EtOAc萃取。經MgSO4乾燥且過濾。在真空中移除溶劑且在Biotage上純化，用0-50% EtOAc/庚烷溶析。收集部分且在真空中移除溶劑，以產生2-((5-(苄基硫)-2-((4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)苯基)胺基)乙酸乙酯(1.43g,2.53mmol,65%產率)。m/z(ESI)566.2(M+H)+。
步驟5：6-(苄基硫)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3,4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮
向微波瓶中添加2-((5-(苄基硫)-2-((4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)苯基)胺基)乙酸乙酯(2.00g,3.54mmol)，然後添加DCM(11.80ml)及TFA(2.73ml,35.4mmol)。將瓶於微波中於80℃下放置30min。在真空中移除溶劑且添加碳酸氫鈉溶液。用DCM萃取溶液且經MgSO4乾燥有機物，過濾並在真空中移除溶劑。6-(苄基硫)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3,4-二氫喹喔啉- 2(1H)-酮(1.43g,2.76mmol,78%產率)未經進一步純化即使用。m/z(ESI)520.2(M+H)+。
步驟6：6-(苄基硫)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3,4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮
在室溫下，將6-(苄基硫)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3,4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮(1.43g,2.76mmol)及二氧化錳(0.095ml,5.51mmol)於DMF(13.78ml)中之混合物攪拌4小時。經由矽藻土過濾反應混合物，用甲醇洗滌且移除溶劑。使用Biotage純化殘餘物，用己烷中之0-50%乙酸乙酯梯度溶析，以提供6-(苄基硫)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)喹喔啉-2(1H)-酮(0.897g,1.735mmol,63.0%產率)。m/z(ESI)518.2(M+H)+。
步驟7：1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹喔啉-6-磺醯氯
向RBF中裝填6-(苄基硫)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)喹喔啉-2(1H)-酮(0.400g,0.774mmol)、乙腈(3.64ml)、乙酸(0.137ml)及水(0.091ml)，以獲得懸浮液。在冰水浴中將燒瓶冷卻15min，然後經10min分2份添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.152g,0.774mmol)。將混合物升溫至室溫，然後移除溶劑。使用管柱層析純化，用0-50% EtOAc/庚烷溶析，以獲得1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹喔啉-6-磺醯氯(0.325g,0.507mmol,65.5%產率)。m/z(ESI)493.0(M+H)+。
中間體DO：(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
中間體(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯係根據針對(P)-1-(3-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯闡述之方法自(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯及(4-氯-3-甲基苯基)硼酸開始製備。LCMS m/z(ESI)621.9(M+H)+。
中間體DP：1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
在-78℃下，向1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(15.0g,25.24mmol)及嘧啶-2-胺(4.8g,50.48mmol,Alfa Aesar)於THF(300mL)中之溶液添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1.0M溶液於THF中，50.5mL,50.5mmol,Aldrich)。將反應混合物緩慢升溫至室溫，且攪拌1h。用1.5N HCl(300mL)驟冷反應混合物，並用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。用1.5N HCl(200mL)洗滌合併之有機層。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗產 物，藉由管柱層析(矽膠；60-120目；溶析劑：DCM中之3%-5%甲醇)純化該粗產物，以獲得灰白色固體狀1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(9.6g,75.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.81(s,1H),8.56-8.42(m,3H),8.26(d,J=9.6Hz,1H),7.95(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),7.66(d,J=6.2Hz,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),7.05(s,1H),6.79(dd,J=16.1,9.3Hz,2H),3.68(s,3H)；LCMS(ESI)m/z505.2(M+H)+。
中間體DQ：(四氫-2H-吡喃-4-基)碘化鋅(II)
步驟1：4-碘四氫-2H-吡喃
向RBF中裝填四氫-2H-吡喃-4-醇(2.0g,19.58mmol)、咪唑(1.600g,23.50mmol)、三苯基膦(5.39g,20.56mmol)及四氫呋喃(39.2ml)，且冷卻至0℃。逐滴緩慢添加碘(5.96g,23.50mmol)於四氫呋喃(39.2ml)中之溶液。將反應物升溫至室溫並攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應物且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並濃縮。經由管柱層析(RediSep Gold 80g，0-50% EtOAc：庚烷梯度溶析)純化材料，以提供淺黃色澄清油狀4-碘四氫-2H-吡喃(2.67g,12.59mmol,64.3%產率)。
步驟2：(四氫-2H-吡喃-4-基)碘化鋅(II)
向經烘箱乾燥之配備有磁力攪拌棒及橡膠隔膜之圓底燒瓶中裝填氯化鋰(0.740g,17.45mmol)。在高真空下使用熱風器將容器加熱10min，且在冷卻至室溫後用氮回填。添加鋅(1.141g,17.45mmol)。在高真空下使用熱風器將容器再加熱10分鐘，且在冷卻至室溫後用氮 回填。經由注射器添加THF(17.45ml)及1,2-二溴乙烷(0.038ml,0.436mmol)，且在60℃下加熱反應混合物直至出現鼓泡。冷卻至室溫後，經由注射器添加TMS-Cl(0.033ml,0.262mmol)及碘(0.011g,0.044mmol)於THF(0.2mL)中之溶液。在60℃下將反應混合物加熱20min，且然後冷卻至室溫。添加4-碘四氫-2H-吡喃(1.011ml,8.73mmol)，且在50℃下將反應物攪拌18h。在室溫下將反應物靜置1h，並將溶液吸收於注射器中。為注射器配備0.45μM過濾器，且將溶液過濾至經烘箱乾燥之具有鐵氟龍(teflon)隔膜之螺口瓶中。藉由逐滴添加至氯化鋰中之碘(0.0204g,0.080mmol)於無水四氫呋喃中之0.5m 0℃溶液(1.0ml,0.500mmol)中來滴定溶液，直至橙色消失。使用0.29mL溶液，此對應於0.28M之濃度。
中間體DR：(4-甲氧基環己基)碘化鋅(II)(0.28M於THF中)
標題化合物係以與(四氫-2H-吡喃-4-基)碘化鋅(II)類似之方式製備，只是在步驟1中使用4-甲氧基環己醇替代四氫-2H-吡喃-4-醇，以提供(4-甲氧基環己基)碘化鋅(II)於THF中之0.28M溶液。
中間體DS：(1R,2S,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲醇
步驟1：(1R,2R,4R)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸乙酯
向燒瓶中裝填碘化鋅(1.010ml,14.98mmol)，然後在高真空下使用熱風器加熱5分鐘。向燒瓶中裝填呋喃(5.09ml,69.9mmol)及丙烯酸乙酯(5.43ml,49.9mmol)，然後覆蓋於箔中且在40℃下加熱48小 時。然後用乙酸乙酯稀釋溶液且用10% Na2SO3水溶液洗滌。用Na2SO4乾燥且過濾後，在減壓下移除溶劑，然後藉由矽膠層析(RediSep Gold 80g，0-50% EtOAc：庚烷梯度溶析)純化，以提供無色澄清油狀(1R,2R,4R)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸乙酯(3.91g,23.25mmol,46.5%產率)(內型及外型異構體之2.5：1混合物)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=6.44(dd,J=1.7,5.8Hz,1H),6.41-6.38(m,1H),6.38-6.34(m,1H),6.24(dd,J=1.6,5.8Hz,1H),5.19(dd,J=0.7,1.6Hz,1H),5.18-5.16(m,1H),5.08(dd,J=0.7,4.6Hz,1H),5.02(ddd,J=0.7,1.7,4.7Hz,1H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),4.10(ttd,J=3.6,7.1,10.7Hz,1H),3.11(ddd,J=3.8,4.9,9.1Hz,1H),2.42(dd,J=3.9,8.5Hz,1H),2.17(td,J=4.4,11.2Hz,1H),2.11(ddd,J=4.7,9.3,11.4Hz,1H),1.60(dd,J=3.8,11.5Hz,1H),1.56(dd,J=8.6,11.6Hz,1H),1.29(t,J=7.2Hz,3H),1.25(t,J=7.2Hz,1H)
步驟2：(1R,2R,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯
向燒瓶中裝填(1R,2R,4R)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸乙酯(3.91g,23.25mmol)及乙醇(35mL)。用氮將溶液脫氣5分鐘，然後逐份添加碳載鈀(5wt.%潤濕)(1.0g,0.470mmol)。將燒瓶抽真空且用氮回填三次，然後抽真空且用氫(氣球)回填。在室溫下將反應物攪拌過夜。經由矽藻土塞過濾反應物且用乙醇洗滌若干次，以確保觸媒經溶劑保持潤濕(在第一次洗滌後添加砂層)。濃縮濾液以提供(1R,2R,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯(3.63g,21.33mmol,92%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=4.82(d,J=5.0Hz,1H),4.72(t,J=5.0Hz,1H),4.66(t,J=5.0Hz,1H),4.63-4.59(m,1H),4.22-4.10(m,3H),3.08-2.97(m,1H),2.59(dd,J=4.9,9.1Hz,1H),2.14(dtd,J=2.6,5.0,12.3Hz,1H),1.95-1.87(m,1H),1.83-1.63(m,4H),1.62-1.41(m,3H),1.34-1.21(m,4H)
步驟3：(1R,2S,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲醇
將(1R,2R,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯(3.63g,21.33mmol)溶解於乙醇(107ml)中且冷卻至0℃。逐份添加硼氫化鈉(4.84g,128mmol)，且將反應物升溫至室溫並攪拌過夜。用飽和NH4Cl溶液驟冷反應物，且用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。經由管柱層析(RediSep Gold 40g，0-100% EtOAc：庚烷梯度溶析)純化材料，以提供無色澄清油狀(1R,2S,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲醇(0.973g,7.59mmol,35.6%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=4.57(t,J=5.0Hz,1H),4.49(d,J=5.1Hz,1H),3.78(dd,J=6.8,10.7Hz,1H),3.57(dd,J=9.3,10.6Hz,1H),3.51-3.42(m,2H),2.44-2.31(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.85-1.79(m,1H),1.76-1.69(m,2H),1.60(dd,J=8.6,12.1Hz,1H),1.49-1.43(m,2H),1.39-1.31(m,1H),1.29-1.24(m,1H),0.94(dd,J=5.1,11.9Hz,1H)
中間體DT：((1R,2R,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲基)碘化鋅(II)
標題化合物係以與四氫-2H-吡喃-4-基)碘化鋅(II)類似之方式製備，只是在步驟1中使用(1R,2S,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲醇替代四氫-2H-吡喃-4-醇，以提供((1R,2R,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲基)碘化鋅(II)於THF中之0.15M溶液。
中間體DU：(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)碘化鋅(II)
標題化合物係以與四氫-2H-吡喃-4-基)碘化鋅(II)類似之方式製備，只是在步驟1中使用2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-醇(Combi Blocks) 替代四氫-2H-吡喃-4-醇，以提供(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)碘化鋅(II)於THF中之0.24M溶液。
中間體DV：(4,4-二氟環己基)碘化鋅(II)
標題化合物係以與四氫-2H-吡喃-4-基)碘化鋅(II)類似之方式製備，只是在步驟1中使用4,4-二氟環己醇(Affinity Chemicals)替代四氫-2H-吡喃-4-醇，以提供(4,4-二氟環己基)碘化鋅(II)於THF中之0.26M溶液。
中間體DW：3-((3',5',6-三氟-4-(6-(N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯
將N-boc-3-碘氮雜環丁烷(0.076ml,0.268mmol)添加至N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.085g,0.134mmol)及碳酸銫(0.087g,0.268mmol)於乙腈(0.335ml)中之溶液中，並攪拌過夜。LCMS指示反應完成(質量-Boc基團)。將所得混合物轉移至含有水之分液漏斗，且用DCM將水層洗滌3×。合併有機層，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮成油狀物。假設產率定量且直接用於下一步驟。m/z(ESI)691.0(M+1-Boc)+。
實例42(方法42)：1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-6-(異噁唑-3-基磺醯基)喹啉-2(1H)-酮
步驟1：(E)-3-(2-胺基-5-溴苯基)丙烯酸乙酯
向微波瓶中添加4-溴-2-碘苯胺(1.70g,5.71mmol)、PdOAc2(0.064g,0.285mmol)、碳酸氫鈉(1.198g,14.27mmol)、丙烯酸乙酯(0.651ml,5.99mmol)及DMF(1.902ml)。在微波中在80℃下將反應物加熱1小時。將反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用DCM(3×)萃 取。用水及鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮。將所得材料濃縮，溶解於最少量DCM中且經由管柱層析(矽膠40g，0至50% EtOAc：庚烷梯度溶析)純化，以提供0.860g(E)-3-(2-胺基-5-溴苯基)丙烯酸乙酯。m/z(ESI)270.1(M+H)+。
步驟2：(E)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)苯基)丙烯酸乙酯
向螺帽瓶中裝填(E)-3-(2-胺基-5-溴苯基)丙烯酸乙酯(0.820g,2.086mmol)、xantphos(0.092g,0.159mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0.073g,0.080mmol)、1,4-二噁烷(3.18ml)及DIPEA(1.108ml,6.37mmol)。用氬吹掃瓶，密封且加熱至80℃並保持10分鐘。將反應物冷卻至室溫且添加苄基硫醇(0.395ml,3.34mmol)，並在80℃下將反應物再持續加熱30分鐘。將反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用DCM(3×)萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮。將所得材料濃縮，溶解於最少量DCM中且經由管柱層析(矽膠40g，0至50% EtOAc：庚烷梯度溶析)純化，以提供0.80g(E)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)苯基)丙烯酸乙酯。m/z(ESI)314.1(M+H)+。
步驟3：(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯
向螺帽瓶中裝填(E)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)苯基)丙烯酸乙酯(0.500g,1.595mmol)、xantphos(0.185g,0.319mmol)、pd2(dba)3(0.146g,0.160mmol)、第三丁醇鈉(0.153g,1.595mmol)及甲苯(7.98ml)。用氬吹掃瓶，密封且加熱至130℃並保持10分鐘。將反應物冷卻至室溫且添加1-溴-2-氟-4-碘-5-甲氧基苯(0.581g,1.755mmol)，並在100℃下將反應物再持續加熱30分鐘。將反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用DCM(3×)萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮。將所得材料濃縮，溶解於最少量DCM中且經由管柱層析(矽膠40g，0至50% EtOAc：庚烷梯度溶析)純化，以提供0.40g(E)- 3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯 (0.400g,0.775mmol,48.6%產率)。m/z(ESI)471.0
步驟4：6-(苄基硫)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-喹啉-2(1H)-酮
將(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)-丙烯酸乙酯(0.400g,0.775mmol添加至燒瓶中，然後添加MeOH(10.00mL)及甲醇鈉(1.6mL,1.641mmol)。為燒瓶配備回流冷凝器且加熱至100℃並保持1小時。將反應物冷卻至室溫且傾倒至20mL HCl(1N)中。用EtOAc(3×)萃取，經硫酸鎂乾燥且過濾。將所得材料濃縮且不經進一步純化即使用，以產生0.362g 6-(苄基硫)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮。m/z(ESI)516.0(M+H)+。
步驟5：6-(苄基硫)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)喹啉-2(1H)-酮
向瓶中裝填6-(苄基硫)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮(0.200g,0.425mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.065g,0.468mmol)、磷酸氫二鉀(0.296g,1.701mmol)及PdCl2(dppf)(0.031g,0.043mmol))。用Ar(g)沖洗瓶，然後添加1,4-二噁烷(1.134ml)及水(0.567ml)。將瓶密封且在Biotage Initiator微波反應器中在90℃下加熱1h。LCMS顯示潔淨期望產物。用EtOAc(3×)萃取混合物，然後濃縮合併之有機萃取物。藉由矽膠上之層析(12-g Redi-Sep Gold管柱，0-50%，然後50%-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以獲得6-(苄基硫)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)喹啉-2(1H)-酮(0.154g,0.317mmol,74.6%產率)。m/z(ESI)486.0(M+H)+。
步驟6：1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯氯
將RBF冷卻至0℃，裝填6-(苄基硫)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)喹啉-2(1H)-酮(0.168g,0.346mmol)、DCM(3.30ml)、乙 酸(0.082ml)及水(0.082ml)。在0℃下攪拌5分鐘後，添加硫醯氯(0.028ml,0.346mmol)，且在0℃下再持續攪拌1小時。將反應物濃縮，溶解於最少量DCM中且經由管柱層析(矽膠40g，0至50% EtOAc：庚烷梯度溶析)純化，以提供1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯氯(0.135g,0.292mmol,84%產率)。m/z(ESI)462.0(M+H)+。
步驟7：1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向RBF中裝填異噁唑-3-胺(0.016g,0.191mmol)及THF(1.6mL)，且將容器冷卻至-78℃並保持15分鐘。然後經1分鐘逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1.0M於THF中)(0.208ml,0.208mmol)。將反應物攪拌10分鐘，且然後逐滴添加1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯氯(0.080g,0.173mmol)於THF(1.6mL)中之溶液。移除浴，且將所得混合物攪拌45分鐘。用飽和氯化銨(水)溶液(30mL)稀釋反應物，且用乙酸乙酯(20mL×3)洗滌。合併有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。經由MPLC(ISCO,40g)純化所得材料，用庚烷中之0至100%乙酸乙酯溶析。在減壓下乾燥固體，以提供呈阻轉異構體之混合物形式之1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.012g,0.024mmol,13.60%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.27(d,J=1.76Hz,1 H)8.15(d,J=2.05Hz,1 H)7.97(br.s.,1 H)7.74-7.84(m,2 H)7.43-7.53(m,1 H)7.37-7.42(m,1 H)7.33(d,J=9.98Hz,1 H)7.11-7.18(m,2 H)7.09(d,J=9.49Hz,1 H)6.86(dd,J=14.67,9.29Hz,2 H)6.61(d,J=1.76Hz,1 H)3.72-3.81(m,3 H)。m/z(ESI)510.0(M+H)+。
阻轉異構體之分離：
使用超臨界流體層析(SFC)分離阻轉異構體。所使用管柱係Chiralpak AS-H,2×15cm。在等梯度條件(CO2與30%甲醇)下運行流動相；以提供灰白色固體。第一阻轉異構體：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.64(d,J=1.17Hz,1 H)8.34(d,J=2.05Hz,1 H)8.23(d,J=9.59Hz,1 H)7.85(dd,J=8.90,2.15Hz,1 H)7.66-7.75(m,2 H)7.56-7.62(m,3 H)7.43(d,J=6.85Hz,1 H)7.29-7.38(m,1 H)6.83(dd,J=17.46,9.24Hz,2 H)6.40(d,J=1.76Hz,1 H)3.75(s,3 H)。m/z(ESI)510.0(M+H)+。第二阻轉異構體：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.63(d,J=1.37Hz,1 H)8.34(d,J=2.15Hz,1 H)8.22(d,J=9.68Hz,1 H)7.85(dd,J=8.95,2.20Hz,1 H)7.66-7.75(m,2 H)7.54-7.62(m,3 H)7.43(d,J=6.94Hz,1 H)7.33(d,J=1.56Hz,1 H)6.80-6.89(m,2 H)6.39(d,J=1.66Hz,1 H)3.75(s,3 H)。m/z(ESI)510.0(M+H)+。
表I提供作為本發明代表性化合物之實例之數據如下：化合物名稱(根據ACD軟體12版命名；而本文所呈現書面實例中之化合物名稱係使用ChemDraw Ultra 12版來命名)；所量測分子量(MW)；製備化合物之方法；代表性實例之NMR；及生物學數據(若可得)，包含活體外Nav 1.7 PX數據(IC50，μM)及Nav 1.5 PX數據(IC50，μM)。
實例312及313(方法65)：
(P)-1-(3'-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(實例312)及(M)-1-(3'-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(實例313)之合成
向瓶中裝填1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(298mg,0.608mmol)、(3-氯苯基)硼酸(143mg,0.912mmol)、碳酸鉀(252mg,1.823mmol)及Pd(Ph3P)4(70.2mg,0.061mmol)。用Ar(g)沖洗瓶，然後添加1,4-二噁烷(2279μl)及水(760μl)。將瓶密封且加熱至100℃並保持5h。將混合物冷卻且用EtOAc(5×)萃取，並濃縮合併之有機萃取物。藉由矽膠上之層析(25-g SNAP Ultra管柱，0-10% MeOH/DCM)純化殘餘物，以獲得407mg黃色泡沫。藉由Chiralpak AD-H管柱(40% MeOH/60% CO2)上之對掌性 SFC純化此材料，以獲得呈峰1形式之(P)-1-(3'-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(3'-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺，二者皆呈灰白色固體狀。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.66(s,1 H),8.72(d,J=1.8Hz,1 H),8.37(d,J=2.2Hz,1 H),8.22(d,J=9.6Hz,1 H),7.86(dd,J=2.2,9.0Hz,1 H),7.60-7.40(m,4 H),7.26(s,1 H),7.14(s,1 H),6.87-6.73(m,2 H),6.44(d,J=1.8Hz,1 H),3.68(s,3 H),2.20(s,3 H)。m/z(ESI)522.0(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.66(s,1 H),8.72(d,J=1.8Hz,1 H),8.37(d,J=2.2Hz,1 H),8.22(d,J=9.6Hz,1 H),7.86(dd,J=2.2,9.0Hz,1 H),7.60-7.40(m,4 H),7.26(s,1 H),7.14(s,1 H),6.87-6.73(m,2 H),6.44(d,J=1.8Hz,1 H),3.68(s,3 H),2.20(s,3 H)。m/z(ESI)522.0(M+H)+。
實例319及320(方法70)：(M)-1-(3'-氯-3-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(319)及(P)-1-(3'-氯-3-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(實例320)
步驟1：(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((3'-氯-3-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)胺 基)苯基)丙烯酸乙酯
向壓力容器裝填(E)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)苯基)丙烯酸乙酯(497.91mg,1.589mmol，經由方法42、步驟1-2來製備)、3'-氯-3-氟-4-碘-5-甲氧基-1,1'-聯苯(605mg,1.668mmol)、xantphos(46.0mg,0.079mmol)、pd2(dba)3(36.4mg,0.040mmol)及碳酸銫(1035mg,3.18mmol)。用Ar(g)沖洗容器，然後添加甲苯(3177μl)。將容器密封且降低至110℃加熱浴中並保持4h。關閉加熱浴，並使用該浴將容器冷卻至室溫。在早上，經由矽藻土過濾混合物。用EtOAc(3×)洗滌過濾墊。濃縮濾液。藉由矽膠上之層析(40-g Redi-Sep Gold管柱，含有5% DCM之0-30% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((3'-氯-3-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(468.1mg,0.854mmol,53.8%產率)。m/z(ESI)548.2(M+H)+。
步驟2：6-(苄基硫)-1-(3'-氯-3-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)喹啉-2(1H)-酮
向RBF中裝填(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((3'-氯-3-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(468mg,0.854mmol)及MeOH(4270μl)，以獲得黃色懸浮液。添加甲醇鈉(25wt%，於MeOH中)(36.9μl,0.171mmol)。附接回流冷凝器，且將燒瓶降低至70℃加熱浴中。將混合物加熱過夜。在早上LCMS主要顯示期望產物。用DCM稀釋混合物且濃縮。藉由矽膠上之層析(25-g Ultra SNAP管柱，10%-60% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以獲得澄清油狀6-(苄基硫)-1-(3'-氯-3-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)喹啉-2(1H)-酮(404mg,0.805mmol,94%產率)。m/z(ESI)502.1(M+H)+。
步驟3：1-(3'-氯-3-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向RBF中裝填6-(苄基硫)-1-(3'-氯-3-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基) 喹啉-2(1H)-酮(403mg,0.803mmol)，DCM(6296μl)，乙酸(236μl)，及水(157μl)，以獲得澄清淺棕色。在冰水浴中將燒瓶冷卻10min，然後一次性添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(395mg,2.007mmol)。20min後，添加額外130mg氧化劑。再攪拌10min後，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(222mg,1.204mmol)，然後逐滴添加三乙胺(448μl,3.21mmol)。20min後，添加額外1份三乙胺(0.15mL)及PFP-OH(85mg)。將混合物攪拌5min，然後直接裝載至25-g矽膠管柱上。藉由將真空軟管施加至一端並保持10min來乾燥管柱。然後於25-g SNAP Ultra管柱上使用0-50% EtOAc/庚烷溶析管柱。收集主斑點與略低斑點。濃縮各部分，以獲得408mg白色固體狀1-(3'-氯-3-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯，該產物為約70%純且未經進一步純化即直接用於下一步驟中。m/z(ESI)626.0(M+H)+。
步驟4：(M)-1-(3'-氯-3-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及(P)-1-(3'-氯-3-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
在冰浴中將1-(3'-氯-3-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(408mg,0.652mmol)、異噁唑-3-胺(67.4μl,0.913mmol)及THF(6518μl)之溶液冷卻15min，然後逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1M於THF中)(1630μl,1.630mmol)。10min後，添加額外1份異噁唑-3-胺(67.4μl,0.913mmol)及LHMDS溶液(0.8mL)。將混合物攪拌20min，然後添加額外1份胺(0.04mL)。再保持20min後，用1N HCl水溶液及EtOAc稀釋混合物。分離有機層，且用1N HCl水溶液洗滌有機層。合併水層並用EtOAc(2×)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。藉由矽膠上之層析(40-g Redi-Sep Gold管柱，0-3% MeOH/DCM，然後再在40-g Redi-Sep Gold 管柱上，20%-70% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以獲得140mg灰白色固體。藉由Chiralpak OZ-H管柱上之對掌性SFC使用40% MeOH/60% CO2分離此材料，以獲得呈峰1形式之(M)-1-(3'-氯-3-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及呈峰2形式之(P)-1-(3'-氯-3-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺，二者皆呈淺黃色固體。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.52(d,J=1.2Hz,1 H),8.30(d,J=2.1Hz,1 H),8.24(d,J=9.7Hz,1 H),7.97(t,J=1.7Hz,1 H),7.86-7.82(m,2 H),7.59-7.48(m,3 H),7.45(s,1 H),6.86-6.76(m,2 H),6.31(d,J=1.8Hz,1 H),3.84(s,3 H)。m/z(ESI)526.2(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.52(d,J=1.2Hz,1 H),8.30(d,J=2.1Hz,1 H),8.24(d,J=9.7Hz,1 H),7.97(t,J=1.7Hz,1 H),7.86-7.82(m,2 H),7.59-7.48(m,3 H),7.45(s,1 H),6.86-6.76(m,2 H),6.31(d,J=1.8Hz,1 H),3.84(s,3 H)。m/z(ESI)526.2(M+H)+。
實例321及322(方法71)：(P)-1-(3'-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(實例321)及(M)-1-(3'-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(實例322)
在冰浴中將1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(210.66mg,0.357mmol)、嘧啶-2-胺(37.3mg,0.393mmol)及CPME(1338μl)之溶液冷卻15min，然後逐滴添加雙 (三甲基矽基)醯胺鋰(1M於THF中)(785μl,0.785mmol)(12：25pm)。50min後，用水(446μl)稀釋混合物，然後升溫至室溫。添加(3-氯苯基)硼酸(84mg,0.535mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(41.2mg,0.036mmol)。用Ar(g)沖洗瓶，密封，且於90℃加熱浴中放置2.5h。用EtOAc及2N HCl水溶液稀釋混合物。用EtOAc(2×)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。藉由矽膠上之層析(25-g Ultra SNAP管柱，0-5% MeOH/DCM)純化殘餘物。藉由矽膠上之層析(25-g Ultra SNAP管柱，30%-80% EtOAc/庚烷)再純化所得黃色油狀物，以獲得74mg灰白色固體。藉由Regis Whelk-O(S,S)管柱上之對掌性SFC使用55% MeOH/45% CO2純化此材料，以獲得呈峰1形式之(P)-1-(3'-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(3'-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。獲得淺黃色固體狀二者。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.92(br.s.,1 H),8.48-8.39(m,3 H),8.24(d,J=9.6Hz,1 H),7.97(dd,J=2.2,9.0Hz,1 H),7.59-7.40(m,4 H),7.24(s,1 H),7.14(s,1 H),6.97(t,J=4.4Hz,1 H),6.84-6.72(m,2 H),3.67(s,3 H),2.20(s,3 H)。m/z(ESI)533.2(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.92(br.s.,1 H),8.48-8.39(m,3 H),8.24(d,J=9.6Hz,1 H),7.97(dd,J=2.2,9.0Hz,1 H),7.59-7.40(m,4 H),7.24(s,1 H),7.14(s,1 H),6.97(t,J=4.4Hz,1 H),6.84-6.72(m,2 H),3.67(s,3 H),2.20(s,3 H)。m/z(ESI)533.2(M+H)+。
實例323及324：方法72：(P)-N-3-異噁唑基-1-(3-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(實例323)及(M)-N-3-異噁唑基-1-(3-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(實例324)
向瓶中裝填1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(270.9mg,0.569mmol)、(3-(三氟甲基)苯基)硼酸(140mg,0.739mmol)、碳酸鉀(236mg,1.706mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(32.9mg,0.028mmol)。用Ar(g)沖洗瓶，然後添加1,4-二噁烷(2133μl)及水(711μl)。將瓶密封且加熱至80℃並保持6h。分離(經由移液管)各層，用EtOAc(5×)萃取水層，並濃縮合併之有機萃取物。藉由矽膠上之層析(50-g Redi-Sep管柱，25-g裝載管柱，20%-70% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以獲得126mg灰白色固體。藉由AS-H管柱上之對掌性SFC使用25% MeOH/75% CO2分離此材料，以獲得呈峰1形式之(P)-N-3-異噁唑基-1-(3-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及呈峰2形式之(M)-N-3-異噁唑基-1-(3-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。獲得兩種灰白色固體狀材料。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.65(br.s.,1 H),8.71(d,J=1.8Hz,1 H),8.36(d,J=2.2Hz,1 H),8.23(d,J=9.6Hz,1 H),8.17-8.05(m,2 H),7.91-7.71(m,3 H),7.61(d,J=1.8Hz,1 H),7.56-7.49(m,1 H),7.43(d,J=8.1Hz,1 H),6.80(dd,J=5.5,9.3Hz,2 H),6.43(d,J=1.9Hz,1 H),3.80(s,3 H)。m/z(ESI)542.2(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.65(br.s.,1 H),8.71(d,J=1.8Hz,1 H),8.36(d,J=2.2Hz,1 H),8.23(d,J=9.6Hz,1 H),8.17-8.05(m,2 H),7.91-7.71(m,3 H),7.61(d,J=1.8Hz,1 H),7.56-7.49(m,1 H),7.43(d,J=8.1Hz,1 H),6.80(dd,J=5.5,9.3Hz,2 H),6.43(d,J=1.9Hz,1 H),3.80(s,3 H)。m/z (ESI)542.2(M+H)+。
實例325(方法73)：(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-1,3-噁唑-2-基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向RBF中裝填1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(106.08mg,0.165mmol)、噁唑-2-胺(16.62mg,0.198mmol)及DMSO(412μl)，以獲得澄清溶液。添加THF(1236μl)，在冰水浴中將溶液冷卻5min。逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1M於THF中)(362μl,0.362mmol)。總共15min後，用1N HCl水溶液及EtOAc稀釋混合物。分離各層，且用EtOAc(1×)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。藉由矽膠上之層析(12-g Redi-Sep Gold管柱，庚烷中之10%-60% 3：1 EtOAc/EtOH溶液，含有10% DCM作為添加劑)純化殘餘物，以獲得灰白色固體狀(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-n-1,3-噁唑-2-基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(25mg,0.046mmol,27.9%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.17(br.s.,1 H),8.34(d,J=2.1Hz,1 H),8.20(d,J=9.6Hz,1 H),7.87(dd,J=2.2,8.9Hz,1 H),7.73-7.52(m,5 H),7.48(d,J=6.9Hz,1 H),7.27(d,J=1.7Hz,1 H),6.78(dd,J=3.8,9.2Hz,2 H),3.76(s,3 H)。m/z(ESI)544.1(M+H)+。
實例326(方法74)：(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-1,2,4-噁二唑-3-基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向瓶中裝填1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(111.9mg,0.174mmol)、1,2,4-噁二唑-3-基胺基甲酸第三丁基酯(41.8mg,0.226mmol)及碳酸銫(85mg,0.261mmol)。用Ar(g)沖洗燒瓶，然後添加DMF(869μl)。將混合物攪拌3h，然後按序列添加額外1份胺(60mg)及碳酸銫(120mg)。將所得混合物攪拌過夜。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且濃縮。將殘餘物溶解於DCM(1mL)及TFA(1mL)中。將混合物攪拌3h，然後濃縮，且自DCM濃縮殘餘物。藉由矽膠上之層析(25-g SNAP Ultra管柱，庚烷中之10%-60% 3：1 EtOAc/EtOH，含有10% DCM作為添加劑)純化殘餘物，以獲得22mg白色固體。藉由矽膠上之層析(12-g Redi-Sep Gold管柱，0-8% MeOH/DCM)進一步純化材料，以獲得灰白色固體狀(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-1,2,4-噁二唑-3-基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(12.07mg,0.022mmol,12.75%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.44(br.s.,1 H),9.24(s,1 H),8.40(d,J=2.1Hz,1 H),8.26(d,J=9.6Hz,1 H),7.91(dd,J=2.2,9.0Hz,1 H),7.67(d,J=1.2Hz,1 H),7.63-7.53(m,3 H),7.48(d,J=6.9Hz,1 H),6.82(dd,J=9.3,15.2Hz,2 H),3.76(s,3 H)。m/z(ESI)545.0(M+H)+。
實例327(方法75)：1-(3-((2R)-2,3-二羥基丙基)-3'-氟-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺、1-(3-((2S)-2,3-二羥基丙 基)-3'-氟-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
步驟1：1-(2-烯丙基-4-氯苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向RBF中裝填1-(2-溴-4-氯苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(891mg,1.853mmol)、pd2(dba)3(85mg,0.093mmol)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0)(95mg,0.185mmol)及氟化銫(845mg,5.56mmol)。用Ar(g)沖洗燒瓶，然後按序列添加NMP(7414μl)及烯丙基三丁基錫烷(1724μl,5.56mmol)。將燒瓶置於50℃加熱浴中，且攪拌3hr。將混合物冷卻至室溫，然後分配於1N HCl水溶液與EtOAc之間，然後劇烈攪拌10min。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水層，且經乾燥鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，且濃縮。藉由矽膠上之層析(50-g SNAP Ultra管柱，25-g矽膠管柱)純化殘餘物，以獲得735mg亦含有一些減少的起始材料之灰白色固體狀1-(2-烯丙基-4-氯苯基)-n-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)442.1(M+H)+。
步驟2：1-(4-氯-2-(2,3-二羥基丙基)苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向RBF中裝填1-(2-烯丙基-4-氯苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基- 1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(735mg,1.331mmol)、THF(4436μl)、水(2218μl)及4-甲基嗎啉n-氧化物(312mg,2.66mmol)。添加四氧化鋨於水中之4%溶液(813μl,0.133mmol)，且將所得混合物再攪拌1h。用飽和硫代硫酸鈉水溶液稀釋混合物。將所得兩相混合物劇烈攪拌20min，然後用EtOAc(3×)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。藉由矽膠上之層析(50-g SNAP Ultra管柱，25-g矽膠裝載管柱，3：1 EtOAc/EtOH於庚烷中之含有10% DCM之25%-75%混合物)純化殘餘物，以獲得約60mg灰白色固體狀1-(4-氯-2-(2,3-二羥基丙基)苯基)-n-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)476.2(M+H)+。
步驟3：1-(3-((2R)-2,3-二羥基丙基)-3'-氟-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺、1-(3-((2S)-2,3-二羥基丙基)-3'-氟-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向瓶中裝填1-(4-氯-2-(2,3-二羥基丙基)苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(60mg,0.126mmol)、(3-氟苯基)硼酸(35.3mg,0.252mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(2.59mg,6.30μmol)、S-Phos前觸媒(4.78mg,6.30μmol)及磷酸鉀(134mg,0.630mmol)。用Ar(g)沖洗瓶，然後裝填1,4-二噁烷(573μl)及水(57.3μl)。將瓶密封且在Biotage Initiator微波中加熱至120℃並保持1h。用EtOAc(3×)萃取混合物，然後用1N HCl水溶液酸化，且用EtOAc(2×)萃取。濃縮合併之有機萃取物。藉由矽膠上之層析(25-g SNAP Ultra管柱，3：1 EtOAc/EtOH於庚烷中之含有10% DCM之35%-85%混合物)純化殘餘物，以獲得28mg淺黃色固體。藉由矽膠上之層析(12-g Redi-Sep Gold管柱，0-8% MeOH/DCM)進一步純化材料，以獲得白色固體狀(R)-1-(3-(2,3-二羥基丙基)-3'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺化合物與(S)-1-(3-(2,3- 二羥基丙基)-3'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(1：1)(21.8mg,0.020mmol,16.14%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.73(dd,J=0.8,1.7Hz,1 H),8.40(d,J=4.0Hz,1 H),8.26(dd,J=4.4,9.5Hz,1 H),7.92(dd,J=2.1,8.5Hz,1 H),7.85(ddd,J=2.3,5.7,8.9Hz,1 H),7.76(td,J=2.5,8.2Hz,1 H),7.63(dd,J=1.5,8.0Hz,4 H),7.34(dd,J=1.0,8.2Hz,2 H),6.84(dd,J=4.0,9.6Hz,2 H),6.45(dd,J=1.8,2.9Hz,1 H),5.76(s,1 H),4.53(dd,J=5.5,20.0Hz,1 H),4.42(q,J=5.4Hz,1 H),3.69-3.56(m,1 H),3.47-3.37(m,1 H),3.18(dt,J=4.7,10.4Hz,1 H),3.15-3.03(m,2 H),2.24(ddd,J=8.9,14.3,19.9Hz,1 H)。m/z(ESI)536.1(M+H)+。
實例341(方法84)：1-(5-氯-6-(3-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向微波瓶中裝填1-(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.100g,0.214mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.045g,0.321mmol)、碳酸鉀(0.089g,0.642mmol)及Pd(Ph3P)4(0.025g,0.021mmol)。用Ar(g)沖洗瓶，然後添加二噁烷(0.803ml)及水(0.268ml)。在90℃下將反應物微波加熱30分鐘。自水層吸取出有機層且濃縮。將所得膜溶解於DMSO中且經由針筒過濾器過濾。經由反相HPLC(Xbridge 19×100mm,10μm,40ml/min，乙腈中之25%-85% 0.1% TFA)純化所得溶液，以提供黃褐色固體狀1-(5-氯-6- (3-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.047g,0.089mmol,41.7%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ=11.67(br.s.,1 H),8.73(d,J=1.6Hz,1 H),8.40(d,J=1.9Hz,1 H),8.30(s,1 H),8.27(d,J=9.7Hz,1 H),7.87(dd,J=2.1,9.0Hz,1 H),7.73(d,J=7.7Hz,1 H),7.67(d,J=9.7Hz,1 H),7.64-7.58(m,1 H),7.42-7.33(m,1 H),7.04(d,J=9.0Hz,1 H),6.84(d,J=9.7Hz,1 H),6.46(d,J=1.6Hz,1 H),3.83(s,3 H)。m/z(ESI)527.1(M+H)+。
實例342(方法85)：1-(5-氯-6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向瓶中裝填1-(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.100g,0.214mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.055ml,0.428mmol)及碳酸鉀(0.053g,0.384mmol)。添加DMSO(1.070ml)，且在130℃下將反應物攪拌過夜。經由針筒過濾器過濾反應物。經由反相HPLC(Xbridge 19×100mm,10μm,40ml/min，乙腈中之25%-85% 0.1% TFA)純化所得溶液，以提供棕色油性固體狀1-(5-氯-6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.038g,0.073mmol,33.9%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ=11.65(br.s.,1H),8.73(d,J=1.7Hz,1H),8.35(d,J=2.0Hz,1H),8.20(d,J=9.7Hz,1H),7.92-7.80(m,2H),6.97(d,J=9.0Hz,1H),6.78(d,J=9.6Hz,1H),6.44(d, J=1.7Hz,1H),4.68(t,J=12.6Hz,4H),3.75(s,3H)。m/z(ESI)524.0(M+H)+。
實例(方法86)：1-(5-氟-2-甲氧基-4-新戊基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向瓶中裝填1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.100g,0.202mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.017g,0.020mmol)。用Ar(g)沖洗瓶，然後添加THF(1.012ml)及新戊基溴化鋅於THF中之0.5M(1.5ml,0.750mmol)。將反應物加熱至70℃，且攪拌1小時。經由管柱層析(RediSep Gold 40g，10%-75%[3：1 EtOAc/EtOH]：庚烷梯度溶析)純化反應物，以提供黃褐色固體狀1-(5-氟-2-甲氧基-4-新戊基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.024g,0.049mmol,24.43%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.66(s,1 H),8.72(d,J=1.8Hz,1 H),8.35(d,J=2.2Hz,1 H),8.21(d,J=9.6Hz,1 H),7.85(dd,J=2.2,9.0Hz,1 H),7.29(d,J=9.5Hz,1 H),7.10(d,J=6.6Hz,1 H),6.77(t,J=9.8Hz,2 H),6.44(d,J=1.8Hz,1 H),3.64(s,3 H),2.62(s,2 H),0.99(s,9 H)。m/z(ESI)486.2(M+H)+。
實例346及347(方法90)：P-1-(2-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(346)及M-1-(2-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(347)
步驟1：6-(苄基硫)-1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
將xantphos(0.277g,0.479mmol)、pd2(dba)3(0.146g,0.160mmol)、2-溴-1-碘-4-(三氟甲基)苯(Oakwood Chemical,1.232g,3.51mmol)、(E)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)苯基)丙烯酸乙酯(1.000g,3.19mmol)及磷酸鉀(2.032g,9.57mmol)於10mL二噁烷中之溶液加熱至90℃並保持5小時。用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。經MgSO4乾燥有機物並濃縮。粗殘餘物未經純化即用於下一步驟中。m/z(ESI)536.0(M+H)+。
步驟2：6-(苄基硫)-1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
用THF中之1N第三丁醇鉀(6.38ml,6.38mmol)處理步驟1之粗殘餘物，且加熱至70℃並保持1小時。然後濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化粗殘餘物，獲得含有少量雜質之6-(苄基硫)-1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)喹啉-2(1H)-酮(1.630g,3.32mmol,104%產率)。m/z(ESI)490.1(M+H)+。
步驟3：1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯氯
用3mL AcOH/水(1.5：1)、然後用1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(0.750ml,5.71mmol)處理6-(苄基硫)-1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)喹啉-2(1H)-酮(1.400g,2.86mmol)於30mL DCM中之溶液。攪拌30分鐘 後，用DCM稀釋反應混合物，經MgSO4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化粗殘餘物，獲得1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯氯(1.20g,2.57mmol,90%產率)。m/z(ESI)467.9(M+H)+。
步驟4：1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將3-胺基異噁唑(0.380ml,5.14mmol)及1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯氯(1.200g,2.57mmol)於10mL THF中之溶液冷卻至0℃，且用THF中之1N LHMDS(2.57ml,2.57mmol)處理。攪拌30分鐘後，濃縮反應混合物。藉由反相管柱層析[Puriflash C18,10%-100%(MeOH中之0.1% NH4OH)/(水中之0.1% NH4OH)]純化粗殘餘物，獲得含有少量雜質之1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.438g,0.852mmol,33.1%產率)。m/z(ESI)514.0(M+H)+。
步驟5：1-(2-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在Biotage initiator微波反應器中，將裝填有Pd(Amphos)2Cl2(0.016g,0.023mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(0.136g,0.463mmol)、1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.119g,0.231mmol)、磷酸鉀(0.196g,0.926mmol)、1.5ml二噁烷及0.5ml水之微波瓶中加熱至150℃並保持30分鐘。然後用DCM稀釋反應混合物且用水洗滌。經MgSO4乾燥有機物並濃縮。藉由反相管柱層析[Puriflash C18,10%-100%(MeOH中之0.1% NH4OH)/(水中之0.1% NH4OH)]純化粗殘餘物，獲得140mg產物。藉由對掌性SFC：whelk-O(s,s)40% MeOH分離阻轉異構體，以產生(P)-1-(2-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基) 苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.025g,0.050mmol,21.55%產率)及(M)-1-(2-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.022g,0.044mmol,18.96%產率)。兩種異構體之分析數據相同。m/z(ESI)502.1(M+H)+。1H NMR(乙腈-d3)δ：8.36(d,J=1.8Hz,1H),8.26(d,J=2.2Hz,1H),8.08(d,J=1.6Hz,1H),8.03(d,J=9.6Hz,1H),7.78-7.84(m,1H),7.73(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),7.51(d,J=8.2Hz,1H),7.35(s,2H),6.77(d,J=9.7Hz,1H),6.66(d,J=9.0Hz,1H),6.41(d,J=1.9Hz,1H)
實例348及349(方法91)：P-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-4-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(348)及M-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-4-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(349)
步驟1：(Z)-3-(2-胺基-5-溴苯基)丁-2-烯酸乙酯
將Pd(Amphos)2Cl2(1.188g,1.678mmol)、巴豆酸乙酯(5.01ml,40.3mmol)、4-溴-2-碘苯胺(Spectrum Bioscience,10.000g,33.6mmol)及n,n-二異丙基乙胺(7.03ml,40.3mmol)於6mL DMF中之溶液加熱至90℃並保持6小時。然後將反應混合物傾倒至水中並用DCM萃取。經MgSO4乾燥有機物並濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化粗殘餘物，獲得含有少量雜質之(Z)-3-(2-胺基-5-溴苯基)丁-2-烯酸乙酯(3.817g,13.43mmol,40.0%產率)。m/z(ESI)286.1(M+H)+。
步驟2：(Z)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)苯基)丁-2-烯酸乙酯
將(Z)-3-(2-胺基-5-溴苯基)丁-2-烯酸乙酯(3.3817g,11.90mmol)、xantphos(1.033g,1.785mmol)、pd2(dba)3(0.545g,0.595mmol)及n,n-二異丙基乙胺(6.24ml,35.7mmol)於24mL二噁烷中之溶液加熱至80℃，然後用苄基硫醇(2.252ml,19.04mmol)處理。攪拌36小時後，添加額外1份xantphos(1.033g,1.785mmol)、pd2(dba)3(0.545g,0.595mmol)及n,n-二異丙基乙胺(6.24ml,35.7mmol)，且將反應混合物加熱至90℃過夜。然後將反應混合物傾倒至水中並用DCM萃取。經MgSO4乾燥有機物並濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化粗殘餘物，獲得(Z)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)苯基)丁-2-烯酸乙酯(2.26g,6.90mmol,58.0%產率)。m/z(ESI)328.2(M+H)+。
步驟3：(Z)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丁-2-烯酸乙酯
將xantphos(0.265g,0.458mmol)、pd2(dba)3(0.140g,0.153mmol)、1-溴-2-氯-4-碘-5-甲氧基苯(1.167g,3.36mmol)、(Z)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)苯基)丁-2-烯酸乙酯(1.000g,3.05mmol)及磷酸鉀(1.945g,9.16mmol)於10mL二噁烷中之溶液加熱至100℃並保持2小時。然後將反應混合物傾倒至水中並用DCM萃取。經MgSO4乾燥有機物並濃 縮。粗殘餘物未經純化即用於下一步驟中。m/z(ESI)546.0(M+H)+。
步驟4：6-(苄基硫)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基喹啉-2(1H)-酮
將步驟3之粗殘餘物溶解於6mL THF中，用THF中之1N第三丁醇鉀(3.05ml,3.05mmol)處理，且加熱至回流並保持20分鐘。然後濃縮反應混合物。粗殘餘物未經純化即用於下一步驟中。m/z(ESI)502.0(M+H)+。
步驟5：1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯氯
將步驟4之粗殘餘物溶解於20mL DCM中，用4mL(1.5：1 HOAc/水)、然後用1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(0.802ml,6.11mmol)處理。攪拌30分鐘後，用DCM稀釋反應混合物，經MgSO4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化粗殘餘物，獲得1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯氯(1.120g,2.347mmol,77%產率)。m/z(ESI)477.9(M+H)+。
步驟6：1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-4-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將3-胺基異噁唑(0.867ml,11.74mmol)及1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯氯(1.120g,2.347mmol)於10mL THF中之溶液冷卻至0℃。添加THF中之1N LHMDS(11.74ml,11.74mmol)，且移除冷卻浴。再攪拌1小時後，用二噁烷中之4N HCl(5.87ml,23.47mmol)處理反應混合物且濃縮。藉由反相管柱層析[Redisep Gold C18,10%-100%(MeOH中之0.1% NH4OH)/(水中之0.1% NH4OH)]純化粗殘餘物，獲得1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-4-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.307g,0.585mmol,24.92%產率)。m/z(ESI)525.9(M+H)+。
步驟7：1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-4- 甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在Biotage initiator微波反應器中，將裝填有Pd(Amphos)2Cl2(0.041g,0.059mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.164g,1.170mmol)、1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-4-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.307g,0.585mmol)、磷酸鉀(0.497g,2.340mmol)、3ml二噁烷及1ml水之微波瓶加熱至150℃並保持60分鐘。分離有機物，用二噁烷中之4N HCl(0.585ml,2.340mmol)處理，然後濃縮。藉由反相管柱層析[Puriflash C18,10%-100%(MeOH中之0.1% NH4OH)/(水中之0.1% NH4OH)]純化粗殘餘物，獲得35mg產物。藉由SFC：Chiralcel OJH 20% MeOH實施對掌性分離，以產生(P)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-4-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.008g,0.015mmol,2.88%產率)及(M)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-4-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.008g,0.015mmol,2.88%產率)。兩種異構體之分析數據相同。m/z(ESI)540.0(M+H)+。1H NMR(乙腈-d3)δ：8.36-8.40(m,1H),8.27-8.30(m,1H),7.81-7.87(m,1H),7.50-7.58(m,1H),743-7.45(m,1H),7.38-7.43(m,1H),7.33-7.38(m,1H),7.19-7.27(m,2H),6.85-6.90(m,1H),6.66-6.70(m,1H),6.46-6.50(m,1H),3.70(s,3H),2.56(d,J=1.2Hz,3H)。
實例350及351(方法92)：P-1-(3'-氯-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(350)及M-1-(3'-氯-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(351)
步驟1：(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯
將裝填有xantphos(9.97g,17.23mmol)、pd2(dba)3(5.26g,5.74mmol)、4-溴-1-碘-2-甲氧基苯(74.9g,239mmol)、(E)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)苯基)丙烯酸乙酯(60.000g,191mmol)、碳酸銫(100g,306mmol)及400ml環戊基-甲基醚之RBF加熱至90℃過夜。然後將反應混合物傾倒至水中並用DCM萃取。經MgSO4乾燥有機物並濃縮。將粗殘餘物與IPA一起研磨，留下黃色固體，收集且乾燥該黃色固體，獲得(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(86.95g,174mmol,91%產率)。m/z(ESI)500.1(M+H)+。
步驟2：6-(苄基硫)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
將(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(86.95g,174mmol)於350mL MeOH中之懸浮液加熱至70℃，用MeOH中之25wt%甲醇鈉(19.06ml,69.8mmol)處理且攪拌過夜。然後濃縮反應混合物。將粗固體與一起研磨IPA，以產生47.13g潔淨產物。濃縮IPA洗滌物。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化粗殘餘物，獲得額外10.76g稍微不純之產物。6-(苄基硫)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮(57.89g,128mmol,73.4%產率)。m/z(ESI)451.8(M+H)+。
步驟3：1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
用15mL HOAc 10mL水處理6-(苄基硫)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮(57.89g,128mmol)於400mL DCM中之溶液，且冷卻至0℃。逐份添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(25.2g,128mmol)。攪拌30分鐘後，逐份添加額外0.5當量乙內醯脲。再攪拌30分鐘後，然後用五氟苯酚(16.06mL,154mmol)處理反應混合物，且維持在0℃下。經由添加漏斗經30分鐘逐滴添加三乙胺(71.3mL,512mmol)。然後用DCM稀釋反應混合物，用水洗滌，經MgSO4乾燥有機物並濃縮。將粗殘餘物與IPA一起研磨，然後乾燥且收集，以產生含有少量雜質之1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(58.7g,102mmol,80%產率)。藉由SFC：Whelk-O(S,S)50% IPA實施對掌性分離，以產生(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(26.6g,46.2mmol,36.1%產率)(峰1)以及(M)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(29.1g,50.5mmol,39.5%產率)(峰2)。m/z(ESI)576.0(M+H)+。
步驟4：1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將3-胺基異噁唑(0.664ml,8.98mmol)及外消旋1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(4.705g,8.16mmol)於100mL THF中之溶液冷卻至0℃。逐滴添加THF中之1N LHMDS(17.15ml,17.15mmol)。攪拌1小時後，添加1N HCl水溶液(32.7ml,32.7mmol)，且用DCM萃取反應混合物。經MgSO4乾燥有機物並濃縮。將粗殘餘物與醚一起研磨，並收集所得固體且乾燥，以產生1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(3.20g,6.72mmol,82%產率)。解析此材料之部分。藉由SFC：(S,S) Whelk-O、50%異丙醇實施對掌性分離，以產生(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.150g,0.315mmol,3.86%產率)及(M)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.154g,0.323mmol,3.96%產率)。兩種異構體之分析數據相同。m/z(ESI)476.1(M+H)+。1H NMR(乙腈-d3)δ：8.37(d,J=1.9Hz,1H),8.23(d,J=2.3Hz,1H),7.97(d,J=9.6Hz,1H),7.78(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.43(d,J=2.1Hz,1H),7.34(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.16(d,J=8.3Hz,1H),6.71-6.79(m,2H),6.45(d,J=1.8Hz,1H),3.69(s,3H)。
步驟5：1-(3'-氯-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將Pd(Ph3P)4(0.849g,0.735mmol)、(3-氯苯基)硼酸(0.230g,1.470mmol)、1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.350g,0.735mmol)及碳酸鉀(0.406g,2.94mmol)於2mL二噁烷1mL水中之溶液加熱至90℃並保持1小時。然後用DCM稀釋反應混合物且用1N HCl水溶液(7.35ml,7.35mmol)洗滌。然後濃縮有機物。藉由反相管柱層析[Puriflash C18,10%-100%(MeOH中之0.1% NH4OH)/(水中之0.1% NH4OH)]純化粗殘餘物，獲得產物。藉由SFC：Regis Whelk-O(s,s)50% MeOH實施對掌性分離，以產生(P)-1-(3'-氯-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.065g,0.128mmol,17.41%產率)及(M)-1-(3'-氯-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.060g,0.118mmol,16.07%產率)。兩種異構體之分析數據相同。m/z(ESI)508.1(M+H)+。1H NMR(乙腈-d3)δ：8.23(dd,J=13.2,1.8Hz,2H),7.97(d,J=9.6Hz,1H),7.76-7.83(m,2H),7.66-7.74(m,1H),7.47-7.54(m,1H),7.38-7.47(m,3H),7.32(d,J=8.0Hz, 1H),6.70-6.77(m,2H),6.35(d,J=1.6Hz,1H),3.78(s,3H)
實例353及354(方法94)：(P)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(353)及(M)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(354)
向瓶中裝填1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.140g,0.224mmol)、2-胺基-1,3,4-噻二唑(0.027g,0.268mmol)及碳酸銫(0.219g,0.671mmol)。用Ar(g)沖洗瓶，然後添加乙腈(2.2mL)。在室溫下將反應物攪拌過夜。用EtOAc及NH4Cl(飽和)稀釋混合物。分離各層，且用EtOAc(2×)萃取水層。經硫酸鎂乾燥合併之有機萃取物，過濾，且濃縮。藉由矽膠上之層析(25-g SNAP Ultra管柱，0-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以獲得125mg灰白色固體狀1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。藉由Chiralpak AS-H管柱上之對掌性SFC(40% MeOH/60% CO2)純化此材料，以獲得呈峰1形式之(P)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺，二者皆呈灰白色固體狀。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=14.36(br.s.,1H),8.77(s,1H),8.31(d, J=2.15Hz,1H),8.24(d,J=9.59Hz,1H),7.84(dd,J=2.15,8.90Hz,1H),7.68(s,1H),7.60(dt,J=6.36,8.07Hz,1H),7.41-7.48(m,2H),7.36(s,1H),7.29-7.34(m,1H),6.78-6.85(m,2H),3.74(s,3H)。m/z(ESI)544.0(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=14.36(br.s.,1H),8.77(s,1H),8.31(d,J=2.25Hz,1H),8.24(d,J=9.49Hz,1H),7.84(dd,J=2.20,8.95Hz,1H),7.68(s,1H),7.59(dt,J=6.36,8.07Hz,1H),7.41-7.48(m,2H),7.36(s,1H),7.30-7.35(m,1H),6.81(dd,J=6.80,9.24Hz,2H),3.74(s,3H)。m/z(ESI)544.0(M+H)+。
實例355及356(方法95)：(P)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(355)及(M)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(356)
1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺係以與方法2、步驟1類似之方式製備，只是使用2-胺基嘧啶替代異噁唑-3-胺。經由Whelk-O管柱上之對掌性SFC(40%甲醇/60% CO2)分離外消旋產物，以獲得呈峰1形式之(P)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。獲得兩種白色固體狀材料。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.91(s,1H),8.46-8.55(m,3H),8.27(d,J=9.59Hz,1H),8.01(dd, J=2.15,9.00Hz,1H),7.69(s,1H),7.59(dt,J=6.36,8.07Hz,1H),7.42-7.48(m,2H),7.29-7.38(m,2H),7.03(br.s.,1H),6.77-6.88(m,2H),3.73(s,3H)。m/z(ESI)537.0(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.94(br.s.,1H),8.45-8.53(m,3H),8.27(d,J=9.59Hz,1H),8.00(dd,J=2.20,8.95Hz,1H),7.69(s,1H),7.55-7.63(m,1H),7.41-7.48(m,2H),7.29-7.38(m,2H),7.03(br.s.,1H),6.77-6.87(m,2H),3.73(s,3H)。m/z(ESI)537.0(M+H)+。
實例357及358(方法96)：(M)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氟-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(357)及(P)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氟-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(358)
步驟1：(E)-3-(2-胺基-5-溴-4-氟苯基)丙烯酸乙酯
向瓶中添加4-溴-5-氟-2-碘苯胺(5.67g,17.95mmol)、pdOAc2(0.201g,0.897mmol)、碳酸氫鈉(3.77g,44.9mmol)、丙烯酸乙酯(2.049ml,18.85mmol)及DMF(12.0ml)。在100℃下將反應物加熱3小 時。將反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用DCM(3×)萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將所得材料與庚烷一起研磨過夜且然後過濾，以提供淺黃色固體狀(E)-3-(2-胺基-5-溴-4-氟苯基)丙烯酸乙酯(4.00g,13.88mmol,77%產率)。m/z(ESI)288.0(M+H)+。
步驟2：(E)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)-4-氟苯基)丙烯酸乙酯
向螺帽瓶中裝填(E)-3-(2-胺基-5-溴-4-氟苯基)丙烯酸乙酯(4.00g,13.88mmol)、xantphos(0.402g,0.694mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0.318g,0.347mmol)、1,4-二噁烷(13.9ml)及DIPEA(4.83ml,27.8mmol)。用氬吹掃瓶，密封且加熱至80℃並保持10分鐘。將反應物冷卻至室溫且添加苄基硫醇(1.724ml,14.58mmol)，並在80℃下將反應物再持續加熱90分鐘。將反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用DCM(3×)萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將所得材料濃縮，溶解於最少量DCM中且經由管柱層析(矽膠40g，0至50% EtOAc：庚烷梯度溶析)純化，以提供(E)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)-4-氟苯基)丙烯酸乙酯(2.75g,8.30mmol,59.8%產率)。m/z(ESI)332.1(M+H)+。
步驟3：(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-4-氟苯基)丙烯酸乙酯
向RBF中裝填(E)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)-4-氟苯基)丙烯酸乙酯(1.60g,4.83mmol)、1-溴-2-氯-4-碘-5-甲氧基苯(2.013g,5.79mmol)、xantphos(0.140g,0.241mmol)、pd2(dba)3(0.111g,0.121mmol)、碳酸銫(2.360g,7.24mmol)及甲苯(7.98ml)。將燒瓶保持在氬下，附接回流冷凝器，且將燒瓶降低至110℃加熱浴中並加熱4小時。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，且經由矽藻土藉助EtOAc過濾。濃縮濾液。將油性殘餘物溶解於2-PrOH中(其保持油狀)。然後 濃縮混合物，以獲得存在一些油性固體之黃色固體。將混合物溶解於2-PrOH中以獲得懸浮液，且將懸浮液攪拌過夜，從而打散深色油性固體。將混合物過濾，且用2-PrOH(3×)洗滌所過濾固體。在過濾器上在N2(g)流下將所收集固體乾燥15min，以獲得亮黃色固體狀((E)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-4-氟苯基)丙烯酸乙酯(1.8g,3.27mmol,67.7%產率)。m/z(ESI)548.1
步驟4：6-(苄基硫)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-7-氟喹啉-2(1H)-酮
向RBF中裝填(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-4-氟苯基)丙烯酸乙酯(1.80g,3.27mmol)及MeOH(16.3ml)，以獲得黃色懸浮液。添加甲醇鈉(25wt%，於MeOH中)(0.291ml,1.307mmol)。附接回流冷凝器，且將燒瓶降低至70℃加熱浴中。16h後，將混合物冷卻且在真空下濃縮。將殘餘物與2-PrOH一起研磨且過濾，以獲得黃褐色固體狀6-(苄基硫)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-7-氟喹啉-2(1H)-酮(1.23g,2.44mmol,74.6%產率)。m/z(ESI)504.0(M+H)+。
步驟5：1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向RBF中裝填6-(苄基硫)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-7-氟喹啉-2(1H)-酮(0.680g,1.347mmol)、MeCN(4.22ml)、乙酸(0.161ml)及水(0.106ml)，以獲得澄清淺棕色。在冰水浴中將燒瓶冷卻10min，然後一次性添加1,3-二氯-5,5-甲基乙內醯脲(0.186ml,1.414mmol)。10min後，添加額外1份氧化劑(84mg)。30min後，添加額外1份氧化劑(56mg)。將混合物再攪拌10min，然後按序列添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(0.169ml,1.616mmol)及三乙胺(0.751ml,5.39mmol)(逐滴添加)。20min後，用水稀釋混合物。分離各層，且用EtOAc(1×)萃取水層。經硫酸鎂乾燥合併之有機萃取物，過濾，且濃縮。藉由矽膠上之層析(80- g Redi-Sep Gold管柱，25-g矽膠裝載管柱，0-30% EtOAc/庚烷)純化殘餘物。合併含有主斑點之部分且濃縮，以獲得1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.460g,0.732mmol,54.3%產率)。m/z(ESI)627.6(M+H)+。
步驟6：1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-7-氟-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在冰浴中，將1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.440g,0.700mmol)、3-胺基異噁唑(0.057ml,0.770mmol)及THF(7.0ml)之溶液冷卻15min，然後逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1M於THF中)(1.47ml,1.47mmol)。60min後，用1N HCl水溶液及EtOAc稀釋混合物。用EtOAc(2×)萃取水層。經硫酸鎂乾燥合併之有機萃取物，過濾，且濃縮。將殘餘物濃縮且然後與Et2O一起研磨。對所得懸浮液實施音波處理，然後過濾。用Et2O(2×)洗滌所收集固體，在N2(g)流下乾燥，然後在真空下乾燥，以獲得灰白色固體狀1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-7-氟-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.370g,0.700mmol,100%產率)。m/z(ESI)527.7(M+H)+。
步驟7：1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氟-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺及(P)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氟-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(3102123)及(M)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氟-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向瓶中裝填1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-7-氟-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.370g,0.700mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.147g,1.050mmol)、碳酸鉀(0.290g,2.099mmol)及Pd(Ph3P)4(0.081g,0.88mmol)。用Ar(g)沖洗瓶，然後添加1,4-二噁烷(2.62mL) 及水(0.070mL)。將瓶密封且加熱至90℃並保持30min。將混合物冷卻且用EtOAc(5×)萃取，並濃縮合併之有機萃取物。經由管柱層析(矽膠40g，0至50% EtOAc：庚烷梯度溶析)純化殘餘物，以提供外消旋1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氟-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.02(br.s.,1H),8.74(d,J=1.66Hz,1H),8.49(d,J=7.63Hz,1H),8.26(d,J=9.59Hz,1H),7.69(s,1H),7.59(dt,J=6.36,8.02Hz,1H),7.42-7.48(m,2H),7.29-7.36(m,2H),6.79(d,J=9.68Hz,1H),6.67(d,J=12.03Hz,1H),6.40(d,J=1.76Hz,1H),3.75(s,3H)。m/z(ESI)544.1(M+H)+。藉由Chiralpak AS-H管柱上之對掌性SFC(25% MeOH/75% CO2)純化此材料，以獲得呈峰1形式之(P)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氟-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氟-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺，二者皆呈灰白色固體狀。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.02(br.s.,1H),8.74(d,J=1.76Hz,1H),8.49(d,J=7.77Hz,1H),8.21-8.30(m,1H),7.66-7.71(m,1H),7.54-7.63(m,1H),7.42-7.49(m,2H),7.28-7.37(m,2H),6.79(d,J=9.64Hz,1H),6.67(d,J=11.92Hz,1H),6.40(d,J=1.76Hz,1H),3.75(s,3H)。m/z(ESI)544.1(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.02(br.s.,1H),8.74(d,J=1.76Hz,1H),8.49(d,J=7.77Hz,1H),8.26(d,J=9.64Hz,1H),7.69(s,1H),7.53-7.63(m,1H),7.42-7.49(m,2H),7.29-7.38(m,2H),6.79(d,J=9.64Hz,1H),6.67(d,J=11.92Hz,1H),6.40(d,J=1.87Hz,1H),3.75(s,3H)。m/z(ESI)544.1(M+H)+。
實例(方法97)：N-(異噁唑-3-基)-1-(3-甲氧基萘-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
步驟1：(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((3-甲氧基萘-2-基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯
向螺帽瓶中裝填(E)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)苯基)丙烯酸乙酯(1.00g,3.19mmol)、xantphos(0.092g,0.160mmol)、pd2(dba)3(0.073g,0.080mmol)、碳酸銫(2.079g,6.38mmol)及CPME(6.38ml)。用氬吹掃瓶，密封且加熱至110℃並保持10分鐘。將反應物冷卻至室溫且添加2-溴-3-甲氧基萘(0.832g,3.51mmol)，並在110℃下將反應物再持續加熱90min。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，且經由矽藻土藉助EtOAc過濾。濃縮濾液。將油性殘餘物溶解於2-PrOH中(其並未溶解且保持油狀)。然後濃縮混合物，以獲得存在一些油性固體之黃色固體。將混合物溶解於2-PrOH中以獲得懸浮液，且將懸浮液攪拌過夜，從而打散深色油性固體。然後將混合物過濾，且用2-PrOH(3×)洗滌所過濾固體。在過濾器上在N2(g)流下將所收集固體乾燥15min，以獲得(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((3-甲氧基萘-2-基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(1.35g,2.87mmol,90%產率)。m/z(ESI)470.1
步驟2：6-(苄基硫)-1-(3-甲氧基萘-2-基)喹啉-2(1H)-酮
向RBF中裝填(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((3-甲氧基萘-2-基)胺基)苯基) 丙烯酸乙酯(1.30g,2.77mmol)及MeOH(13.8ml)，以獲得黃色懸浮液。添加甲醇鈉(25wt%，於MeOH中)(0.0.25ml,1.107mmol)。附接回流冷凝器，且將燒瓶降低至70℃加熱浴中。16h後，將混合物冷卻，經由矽藻土墊過濾，且在真空下濃縮。經由管柱層析(矽膠40g，0至50% EtOAc：庚烷梯度溶析)純化殘餘物，以提供黃褐色固體(0.811g,1.915mmol,69.2%產率)。m/z(ESI)423.9(M+H)+。
步驟3：1-(3-甲氧基萘-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向圓底燒瓶中裝填6-(苄基硫)-1-(3-甲氧基萘-2-基)喹啉-2(1H)-酮(0.81g,1.913mmol)、MeCN(6.00ml)、乙酸(0.228ml)及水(0.150ml)，以獲得澄清淺棕色。在冰水浴中將燒瓶冷卻10min，然後一次性添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(0.264ml,2.008mmol)。10min後，添加額外1份氧化劑(118mg)。將混合物再攪拌50min，然後按序列添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(0.240ml,2.295mmol)及三乙胺(1.06ml,7.65mmol)(逐滴添加)。20min後，用水稀釋混合物。分離各層，且用EtOAc(1×)萃取水層。經硫酸鎂乾燥合併之有機萃取物，過濾，且濃縮。藉由矽膠上之層析(80-g Redi-Sep Gold管柱，25-g矽膠裝載管柱，0-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物。合併含有主斑點之部分且濃縮，以獲得1-(3-甲氧基萘-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.659g,1.204mmol,62.9%產率)。m/z(ESI)548.1(M+H)+。
步驟4：N-(異噁唑-3-基)-1-(3-甲氧基萘-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在冰浴中將1-(3-甲氧基萘-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.250g,0.457mmol)、3-胺基異噁唑(0.037ml,0.502mmol)及THF(4.57ml)之溶液冷卻15min，然後逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1M於THF中)(0.959ml,0.959mmol)。60min後，用1N HCl水溶液及EtOAc稀釋混合物。用EtOAc(2×)萃取水層。經硫酸鎂 乾燥合併之有機萃取物，過濾，且濃縮。將殘餘物濃縮且然後與Et2O一起研磨。對所得懸浮液實施音波處理，然後過濾。用Et2O(2×)洗滌所收集固體，在N2(g)流下乾燥，然後在真空下乾燥，以獲得灰白色固體狀N-(異噁唑-3-基)-1-(3-甲氧基萘-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.175g,0.391mmol,86%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.49-11.79(m,1H),8.68-8.78(m,1H),8.38-8.42(m,1H),8.24-8.29(m,1H),7.96-8.01(m,2H),7.86-7.91(m,1H),7.78-7.84(m,1H),7.66(s,1H),7.56-7.64(m,1H),7.42-7.50(m,1H),6.75-6.86(m,2H),6.42-6.47(m,1H),3.72-3.81(m,3H)。m/z(ESI)447.9(M+H)+。
實例359及360(方法99)：(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(359)及(M)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(360)
向燒瓶中裝填1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(257mg,0.520mmol)、3-(三氟甲基)苯硼酸(148mg,0.780mmol)、碳酸鉀(216mg,1.560mmol)及Pd(Ph3P)4(60.1mg,0.052mmol)。用隔膜蓋密封瓶且用N2(g)沖洗，然後經由注射器添加二噁烷(1.950mL)及水(0.650mL)。在90℃下將混合物加熱40min。添加HCl(4mL,1M水溶液)且用EtOAc(2×10mL)萃取混合物。濃縮合併之有機層，且將所得殘餘物吸收於矽膠塞上以供矽膠層析純化。經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(12g)溶析產物，用CH2Cl2中 之0%至3% MeOH梯度溶析，以提供外消旋1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。使外消旋1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺經歷AS-H管柱上之SFC對掌性分離(20% MeOH/80% CO2)，以獲得呈峰1形式之(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。分離兩個灰白色固體狀峰。峰1之數據：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.6(br s,1 H),8.72(d,J=1.71Hz,1H),8.38(d,J=2.03Hz,1H),8.24(d,J=9.72Hz,1H),8.01(br.s.,2H),7.77-7.90(m,3H),7.56(d,J=10.31Hz,1H),7.48(d,J=6.89Hz,1H),6.89(d,J=8.98Hz,1H),6.82(d,J=9.67Hz,1H),6.45(d,J=1.71Hz,1H),3.70-3.80(s,3H)。m/z(ESI)558.0(M-H)-。峰2之數據：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.66(br.s.,1H),8.72(d,J=1.71Hz,1H),8.38(d,J=2.03Hz,1H),8.24(d,J=9.67Hz,1H),8.01(br.s.,2H),7.76-7.90(m,3H),7.56(d,J=10.31Hz,1H),7.48(d,J=6.89Hz,1H),6.89(d,J=8.98Hz,1H),6.82(d,J=9.67Hz,1H),6.45(d,J=1.71Hz,1H),3.75(s,3H)。m/z(ESI)558.0(M-H)-。
實例363及364(方法102)：(P)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(363)及(M)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(364)
向RBF中裝填1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(272mg,0.550mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(130mg,0.825mmol)、碳酸鉀(228mg,1.651mmol)及Pd(Ph3P)4(63.6mg,0.055mmol)。用隔膜蓋密封瓶且用N2(g)沖洗，然後經由注射器添加二噁烷(2064μl)及水(688μl)。在90℃下將混合物加熱40min。用HCl(8mL,1M水溶液)稀釋混合物，然後用EtOAc(2×20mL)萃取。合併有機層並濃縮。將殘餘物吸收於矽膠塞上，並藉由Redi-Sep預填充矽膠管柱(12g)層析來純化，用DCM中之0%-3% MeOH梯度溶析，以提供N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。使外消旋N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺經歷AS-H管柱上之SFC對掌性分離(25% MeOH/75% CO2)，以獲得呈峰1形式之(P)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺及呈峰2形式之(M)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。峰1之數據：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.65(br.s.,1H),8.72(d,J=1.66Hz,1H),8.38(d,J=1.98Hz,1H),8.16-8.31(m,1H),7.86(dd,J=2.08,8.98Hz,1H),7.56(d,J=10.47Hz,1H),7.47(t,J=6.79Hz,3H),7.33-7.43(m,1H),6.84-6.91(m,1H),6.77-6.84(m,1H),6.41-6.49(m,1H),3.70-3.83(s,3H)。m/z(ESI)528.0(M+H)+。 峰2之數據：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.65(br.s.,1H),8.72(d,J=1.66Hz,1H),8.38(d,J=1.98Hz,1H),8.16-8.31(m,1H),7.86(dd,J=2.08,8.98Hz,1H),7.56(d,J=10.47Hz,1H),7.47(t,J=6.79Hz,3H),7.33-7.43(m,1H),6.84-6.91(m,1H),6.77-6.84(m,1H),6.41-6.49(m,1H),3.70-3.83(s,3H)。m/z(ESI)528.0(M+H)+。
實例365及366(方法103)：(P)-1-(3'-氯-2,4'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(365)及(M)-1-(3'-氯-2,4'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(366)
向瓶中裝填1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.310g,0.627mmol)、(3-氯-4-氟苯基)硼酸(0.175g,1.003mmol)、pd(Ph3P)4(0.072g,0.063mmol)。用隔膜蓋密封瓶且用Ar(g)沖洗，然後經由注射器添加CPME(3.14ml)及1.9M碳酸鈉(0.990ml,1.881mmol)。將混合物加熱至100℃並保持1h，且然後分配於水(20mL)與EtOAc(30mL)之間。分離各層並用1NHCl酸化水層。用EtOAc(2×20mL)萃取水層且合併所有有機層，乾燥(Na2SO4)並濃縮，以供MPLC(Biotage Isolera)純化。將粗殘餘物溶解於最少量CH2Cl2中且吸收於5g裝載柱上，並通過Redi-Sep® Gold預填充矽膠管柱(40g)，使用90：10庚烷：EtOAc至100% EtOAc梯度，以提供淺黃色膜狀外消旋1-(3'-氯-2,4'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.325g,0.598mmol, 95%產率)。使外消旋1-(3'-氯-2,4'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺經歷使用Regis Whelk-O(s,s)管柱及CO2中之50% MeOH之SFC對掌性分離。峰1係(P)-1-(3'-氯-2,4'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺，且峰2係(M)-1-(3'-氯-2,4'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。峰1之數據：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.49-11.82(br s,1H),8.71(d,J=1.55Hz,1H),8.37(d,J=1.87Hz,1H),8.17-8.28(m,1H),7.94(d,J=5.88Hz,1H),7.86(dd,J=1.98,8.92Hz,1H),7.69-7.77(m,1H),7.60(t,J=8.98Hz,1H),7.53(d,J=10.31Hz,1H),7.40-7.47(m,1H),6.86(d,J=8.98Hz,1H),6.81(d,J=9.62Hz,1H),6.38-6.52(m,1H),3.75(s,3H)。m/z(ESI)544.0(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.49-11.82(br s,1H),8.71(d,J=1.55Hz,1H),8.37(d,J=1.87Hz,1H),8.17-8.28(m,1H),7.94(d,J=5.88Hz,1H),7.86(dd,J=1.98,8.92Hz,1H),7.69-7.77(m,1H),7.60(t,J=8.98Hz,1H),7.53(d,J=10.31Hz,1H),7.40-7.47(m,1H),6.86(d,J=8.98Hz,1H),6.81(d,J=9.62Hz,1H),6.38-6.52(m,1H),3.75(s,3H)。m/z(ESI)544.0(M+H)+。
實例367及368(方法104)：(P)-1-(2,4'-二氯-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-4-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(367)及(M)-1-(2,4'-二氯-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-4-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(368)
步驟1：1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向燒瓶中裝填1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.256g,0.419mmol)及嘧啶-4-胺(0.048g,0.503mmol)。附接隔膜且在N2流下添加THF(2.096ml)。將混合物冷卻至0℃。逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰之THF溶液(0.880ml,0.880mmol,1M)，以獲得含有黃褐色沈澱之棕色溶液。將溶液於0℃下維持20min，且升溫至室溫並維持2h。將反應混合物分配於1N HCl(10mL)於EtOAc(20mL)之間，分離各層，並用1：1 MeOH：EtOAc(1×20mL)萃取水層。乾燥(Na2SO4)合併之有機層且濃縮，以提供1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.219g,0.419mmol)，其具有足夠純度用於後續步驟。m/z(ESI)521.1(M+H)+。
步驟2：(P)-1-(2,4'-二氯-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-4-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及(M)-1-(2,4'-二氯-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-4-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向瓶中裝填1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.219g,0.419mmol)、(4-氯-3-甲基苯基)硼酸(0.147g,0.865mmol)、pd(Ph3P)4(0.062g,0.054mmol)及碳酸鉀(0.224g,1.621mmol)。用Ar(g)沖洗瓶，然後添加二噁烷(2.027ml)及水(0.676ml)。對瓶充N2 1min且在90℃下加熱2h。將混合物分配於1N HCl(10mL)與EtOAc(20mL)之間，分離各層並用EtOAc萃取水層。乾燥(Na2SO4)合併之有機層且濃縮，以供MPLC(Biotage Isolera)純化。將粗殘餘物溶解於最少量DCM中，且直接吸收於乾燥Biotage SNAP預填充矽膠管柱(50g)上，並使用100%庚烷-100% 3：1 EtOAc：EtOH摻合物梯度溶析，以提供淺黃色泡沫狀1-(2,4'-二氯-5-甲 氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。使外消旋1-(2,4'-二氯-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺經歷使用Chiralpak AD管柱與CO2中之40%異丙醇之SFC對掌性分離，以提供呈峰1形式之(P)-1-(2,4'-二氯-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(2,4'-二氯-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。峰1之數據：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.46-12.80(br.S.,1H),8.61(br.s.,1H),8.43(br.s.,1H),8.27-8.37(m,1H),8.23(d,J=9.72Hz,1H),7.94(d,J=8.82Hz,1H),7.65(s,1H),7.51-7.61(m,2H),7.43(dd,J=1.63,8.04Hz,1H),7.31(s,1H),7.02(br.s.,1H),6.73-6.88(m,2H),3.72(s,3H),2.43(s,3H)。m/z(ESI)567.0(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.61(br.s.,1H),8.43(br.s.,1H),8.30(br.s.,1H),8.23(d,J=9.72Hz,1H),7.94(d,J=8.65Hz,1H),7.65(s,1H),7.57(dd,J=3.29,4.73Hz,2H),7.39-7.48(m,1H),7.31(s,1H),7.02(br.s.,1H),6.75-6.87(m,2H),3.66-3.75(m,3H),2.43(s,3H)(磺醯胺NH因更換水而丟失)。m/z(ESI)567.0(M+H)+。
實例369及370(方法105)：(P)-1-(3-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(369)及(M)-1-(3-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(370)
步驟1：1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯 基酯
1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯係以與針對1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯所闡述類似之方式合成，只是在步驟1中使用5-溴-2-碘苯甲醚(Oakwood)替代1-溴-2-氯-4-碘-5-甲氧基苯。m/z(ESI)575.7(M+H)+。
步驟2：1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向燒瓶中裝填1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(3.33g,5.78mmol)及嗒-3-胺(0.659g,6.93mmol)。附接隔膜且添加THF(28.9ml)。將混合物冷卻至0℃且逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰之THF溶液(12.13ml,12.13mmol,1M)，以獲得棕色溶液。將溶液於0℃下維持20min。將反應混合物分配於1N HCl(200mL)與EtOAc(200mL)之間，分離各層且用DCM(100mL)及EtOAc(200mL)萃取水層。乾燥(Na2SO4)合併之有機層且濃縮，以提供淺黃色泡沫狀1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(3.39g,6.96mmol,120%產率)。儘管污染有溶劑，但該產物具有足夠純度用於下一步驟中。m/z(ESI)485.1(M-H)-。
步驟3：(P)-1-(3-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及(M)-1-(3-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向瓶中裝填1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.406g,0.833mmol)、(3-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.253g,1.333mmol)、pd(Ph3P)4(0.096g,0.083mmol)及碳酸鉀(0.345g,2.499mmol)。附接隔膜蓋且用Ar(g)沖洗瓶，然後經由注射器依序添加二噁烷(3.12ml)及水(1.041ml)。對瓶充N2 1min且加熱至 90℃並保持2h，將溫度增加至105℃並保持1h。將混合物分配於1N HCl(30mL)與EtOAc(50mL)之間，分離各層且用EtOAc(1×20mL)萃取水層。乾燥(Na2SO4)合併之有機層且濃縮，以供MPLC(Biotage Isolera)純化。將粗殘餘物溶解於最少量DCM中，且直接吸收於乾燥Biotage SNAP預填充矽膠管柱(50g)上，並使用DCM中之0.1%-10% MeOH梯度溶析，以提供棕色膜狀1-(2,4'-二氯-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。使外消旋1-(2,4'-二氯-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺經歷使用Chiralpak AD-H管柱與CO2中之45%異丙醇之SFC對掌性分離，以提供呈峰1形式之(P)-1-(2,4'-二氯-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(2,4'-二氯-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。峰1之數據：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.29-8.40(m,2H),8.21(d,J=9.67Hz,1H),8.11-8.17(m,2H),7.83-7.94(m,2H),7.75-7.83(m,2H),7.68(dd,J=4.14,9.54Hz,1H),7.62(d,J=1.60Hz,1H),7.50-7.57(m,1H),7.42(d,J=8.01Hz,1H),6.79(d,J=9.56Hz,1H),6.74(d,J=8.92Hz,1H),3.80(s,3H)，磺醯胺NH因更換水而丟失。m/z(ESI)552.9(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.29-8.40(m,2H),8.21(d,J=9.67Hz,1H),8.11-8.17(m,2H),7.83-7.94(m,2H),7.75-7.83(m,2H),7.68(dd,J=4.14,9.54Hz,1H),7.62(d,J=1.60Hz,1H),7.50-7.57(m,1H),7.42(d,J=8.01Hz,1H),6.79(d,J=9.56Hz,1H),6.74(d,J=8.92Hz,1H),3.80(s,3H)，磺醯胺NH因更換水而丟失。m/z(ESI)552.9(M+H)+。
實例371及372(方法106)：(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(371)及(M)-1-(4'-氯-3-甲氧 基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(372)
向瓶中裝填1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.406g,0.833mmol)、(4-氯-3-甲基苯基)硼酸(0.227g,1.333mmol)、pd(Ph3P)4(0.096g,0.083mmol)及碳酸鉀(0.345g,2.499mmol)。用隔膜蓋密封瓶且用N2(g)沖洗瓶，然後經由注射器依序添加二噁烷(3.12ml)及水(1.041ml)。對瓶充N2(g)1min且在90℃下加熱2h。然後將溫度增加至105℃並維持1h。將混合物分配於1N HCl(10mL)與EtOAc(20mL)之間，分離各層且用EtOAc(2×10mL)萃取水層。乾燥(Na2SO4)合併之有機層且濃縮，以供MPLC(Biotage Isolera)純化。將粗殘餘物溶解於最少量DCM中，且直接吸收於乾燥Biotage SNAP預填充矽膠管柱(50g)上，並使用DCM中之0.5%-10% MeOH梯度溶析，以提供淺黃色泡沫狀1-(2,4'-二氯-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。使外消旋1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺經歷使用Chiralcel OJ管柱與CO2中之40% MeOH之SFC對掌性分離，以提供呈峰1形式之(M)-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺且提供呈峰2形式之(P)-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。峰1之數據：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.33(d,J=1.95Hz,2H),8.18(d,J=9.60Hz,1H),7.76-7.89(m,3H), 7.58-7.72(m,2H),7.49-7.57(m,2H),7.43(dd,J=1.72,8.01Hz,1H),7.36(d,J=8.04Hz,1H),6.77(d,J=9.67Hz,1H),6.71(d,J=8.95Hz,1H),3.77(s,3H),2.37-2.46(m,3H)，磺醯胺NH質子因更換水而不存在。m/z(ESI)532.8(M-H)-。峰2之數據：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.33(d,J=1.95Hz,2H),8.18(d,J=9.60Hz,1H),7.76-7.89(m,3H),7.58-7.72(m,2H),7.49-7.57(m,2H),7.43(dd,J=1.72,8.01Hz,1H),7.36(d,J=8.04Hz,1H),6.77(d,J=9.67Hz,1H),6.71(d,J=8.95Hz,1H),3.77(s,3H),2.37-2.46(m,3H)，磺醯胺NH質子因更換水而不存在。m/z(ESI)532.8(M-H)-。
實例312、381及382(方法115)：N-3-異噁唑基-1-(4-甲氧基-3'-(三氟甲基)-3-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(312)、(P)-N-3-異噁唑基-1-(4-甲氧基-3'-(三氟甲基)-3-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(381)及(M)-N-3-異噁唑基-1-(4-甲氧基-3'-(三氟甲基)-3-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(382)
步驟1：(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((5-溴-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙 酯
將4-溴-2-碘-1-甲氧基苯(6.07g,19.40mmol)、(E)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)苯基)丙烯酸乙酯(5.066g,16.16mmol)、pd2(dba)3(0.370g,0.404mmol)、xantphos(0.468g,0.808mmol)及碳酸銫(7.37g,22.63mmol)合併於CPME(32.3ml)中，且將反應物加熱至90℃過夜。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋並經矽藻土墊過濾(用EtOAc洗滌)。在真空中濃縮濾液，且然後將粗油狀物溶解於DCM中並經由MPLC純化，用庚烷中之0-20%乙酸乙酯溶析，以產生黃色固體狀(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((5-溴-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(6.92g,13.88mmol,86%產率)。MS(ESI，陽離子)m/z：[M+1]498.0
步驟2：6-(苄基硫)-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
向配備有回流冷凝器之RBF中裝填(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((5-溴-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(6.92g,13.88mmol)及MeOH(69.4ml)，以獲得黃色懸浮液。添加甲醇鈉(0.5N溶液，於甲醇中)(11.11ml,5.55mmol)，且在70℃下將反應物加熱過夜。將反應物冷卻至室溫且經釉料過濾固體並用MeOH充分洗滌，以產生黃褐色固體狀6-(苄基硫)-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮(5.48g,12.11mmol,87%產率)。MS(ESI，陽離子)m/z：[M+1]452.0
步驟3：1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
用MeCN(38.0ml)、AcOH(1.444ml)及水(0.950ml)稀釋6-(苄基硫)-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮(5.48g,12.11mmol)，且將混合物冷卻至0℃。逐份添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(3.58g,18.17mmol)，並在冰浴中將反應物攪拌5分鐘直至完全轉化成磺醯氯(添加後，反應物自非均質黃色混合物變成黃色溶液)。在將溶液保持在0℃下的同時，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(2.68g,14.54mmol)，然 後添加TEA(6.75ml,48.5mmol)，且將反應物升溫至室溫並保持20min。添加水且用DCM(×3)萃取有機物，然後經由相分離器乾燥。然後在真空中濃縮有機物，且經由MPLC純化，用庚烷中之0-100%乙酸乙酯(含有10% DCM添加劑)溶析，以產生白色固體狀1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(5.92g,10.27mmol,85%產率)。MS(ESI，陽離子)m/z：[M+1]576.0
步驟4：1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向RBF添加1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(5.92g,10.27mmol)及THF(103ml)。添加異噁唑-3-胺(0.950g,11.30mmol)，且將反應物冷卻至0℃。逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1.0M於THF中)(21.57ml,21.57mmol)(反應物自澄清溶液變成亮黃色懸浮液)，且在冰浴中將反應物攪拌1h。將反應物升溫至室溫，且添加1N HCl。用EtOAc(×3)萃取產物，且用MgSO4乾燥所得有機物並在真空中濃縮。在二乙醚中研磨所得淺黃色固體，且經細釉料過濾，用最少量醚沖洗，以產生灰白色固體狀1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(4.245g,8.91mmol,87%產率)。MS(ESI，陽離子)m/z：[M+1]476.1
步驟5：N-3-異噁唑基-1-(4-甲氧基-3'-(三氟甲基)-3-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
將1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.300g,0.630mmol)、(3-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.179g,0.945mmol)、碳酸鉀(0.261g,1.890mmol)及Pd(PPh3)4(0.073g,0.063mmol)合併於1,4-二噁烷(2.362ml)及水(0.787ml)中。將反應物加熱至90℃並保持3h。將反應物冷卻至室溫且用NH4Cl(飽和水溶液)驟冷，並用DCM(×3)萃取，且然後經由相分離器乾燥有機物，並在真空中 濃縮。經由MPLC純化材料，用庚烷中之0-100%乙酸乙酯溶析，以產生淺黃色固體狀N-(異噁唑-3-基)-1-(4-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.149g,0.275mmol,43.7%產率)。MS(ESI，陽離子)m/z：[M+1]542.2 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.74(s,3 H)6.44(d,J=1.76Hz,1 H)6.82(dd,J=9.24,3.77Hz,2 H)7.42(d,J=8.80Hz,1 H)7.66-7.70(m,2 H)7.84(dd,J=9.05,2.20Hz,1 H)7.89(d,J=2.45Hz,1 H)7.97-8.07(m,3 H)8.23(d,J=9.49Hz,1 H)8.38(d,J=2.35Hz,1 H)8.72(d,J=1.76Hz,1 H)11.65(s,1 H)。藉由Chiralpak AD上之對掌性SFC使用35% MeOH分離N-3-異噁唑基-1-(4-甲氧基-3'-(三氟甲基)-3-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺，以獲得呈峰1形式之(P)-N-3-異噁唑基-1-(4-甲氧基-3'-(三氟甲基)-3-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及呈峰2形式之(M)-N-3-異噁唑基-1-(4-甲氧基-3'-(三氟甲基)-3-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺，二者皆呈白色固體狀。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.73(s,3 H)6.16-6.27(m,1 H)6.66-6.72(m,1 H)6.72-6.77(m,1 H)7.35-7.45(m,1 H)7.64-7.69(m,2 H)7.73-7.79(m,1 H)7.83-7.87(m,1 H)7.96-8.06(m,3 H)8.13-8.20(m,1 H)8.20-8.24(m,1 H)8.35-8.43(m,1 H)。MS(ESI，陽離子)m/z：[M+1]542.2；峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.73(s,3 H)6.08-6.18(m,1 H)6.58-6.67(m,1 H)6.68-6.75(m,1 H)7.36-7.44(m,1 H)7.61-7.74(m,3 H)7.80-7.86(m,1 H)7.96-8.06(m,3 H)8.11-8.18(m,2 H)8.20-8.25(m,1 H)；MS(ESI，陽離子)m/z：[M+1]542.0。
實例383(方法116)：N-3-異噁唑基-1-(2-甲氧基-5-(4-吡啶基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
標題化合物係經由方法115、使用吡啶-4-基硼酸(Maybridge)來製備。反應完成後，經由釉料過濾反應物，用DCM充分洗滌。在Genevac中將溶劑蒸發過夜，且然後經由RP-HPLC純化，使用XBridge 19×100mm管柱，水中之0.1% TFA/乙腈，流速為40ml/min，經10min，梯度為10%-60%。MS(ESI，陽離子)m/z：[M+1]475.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.77(s,3 H)6.45(d,J=1.69Hz,1 H)6.83(d,J=9.60Hz,2 H)7.48(d,J=4.61Hz,1 H)7.84(d,J=8.61Hz,1 H)7.94(br.s.,2 H)8.01(s,1 H)8.17(d,J=8.41Hz,1 H)8.24(d,J=7.29Hz,1 H)8.39(s,J=7.02Hz,1 H)8.67(d,J=5.64Hz,2 H)8.72(d,J=7.98Hz,1 H)11.57-11.72(m,1 H)。
實例384(方法117)：N-3-異噁唑基-1-(2-甲氧基-5-(2-吡啶基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向裝填有THF(1.050ml)中之1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.100g,0.210mmol)及Pd(Ph3P)4(0.024g,0.021mmol)之瓶添加吡啶-2-基溴化鋅(II)(0.5M於THF中)(2.100ml,1.050mmol)。將反應物密封且加熱至60℃並保持6.5h。冷卻至室溫後，添加氯化銨(飽和水溶液)且用DCM萃取產物 (×3)。經由相分離器乾燥有機物並在真空中濃縮。經由MPLC純化粗材料，用庚烷中之20%-100%乙酸乙酯溶析，以產生污染有三苯基氧膦之期望產物。在二乙醚中研磨該材料且過濾，以產生淺黃色固體狀N-(異噁唑-3-基)-1-(2-甲氧基-5-(吡啶-2-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.070g,0.148mmol,70.3%產率)。MS(ESI，陽離子)m/z：[M+1]475.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.74(s,3 H)6.44(d,J=1.76Hz,1 H)6.79-6.85(m,2 H)7.31(t,J=5.85Hz,1 H)7.42(d,J=8.81Hz,1 H)7.52-7.67(m,2 H)7.97(d,J=8.01Hz,1 H)8.06(d,J=2.28Hz,1 H)8.23(d,J=9.64Hz,1 H)8.31-8.41(m,2 H)8.59-8.64(m,1 H)8.72(d,J=1.87Hz,1 H)11.59-11.69(m,1 H)。
實例385(方法118)：N-3-異噁唑基-1-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
標題化合物係經由方法116、使用1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸頻哪醇酯(Frontier Scientific)來製備。經由反相製備型HPLC進一步純化化合物，使用Phenomenex Luna管柱，5微米，C18(2),100Å，150×30mm,CH3CN/H2O中之0.1% TFA，梯度25%至90%，經12min，以提供白色固體狀N-(異噁唑-3-基)-1-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。MS(ESI，陽離子)m/z：[M+1]478.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.73(s,3 H)3.85(s,3 H)6.43(dd,J=17.57,1.81Hz,2 H)6.83(dd,J=15.08,9.28Hz,2 H)7.40-7.46(m,2 H)7.56(d,J=2.28Hz,1 H)7.72(dd,J=8.60,2.38Hz,1 H) 7.85(dd,J=8.91,2.28Hz,1 H)8.22(d,J=9.64Hz,1 H)8.37(d,J=2.18Hz,1 H)8.73(d,J=1.76Hz,1 H)11.65(s,1 H)。
實例387(方法120)：1-(5-(氰基甲氧基)-2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
步驟1：6-(苄基硫)-1-(2,3'-二氟-5-羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)喹啉-2(1H)-酮
將6-(苄基硫)-1-(2,3'-二氟-5-羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)喹啉-2(1H)-酮(528mg,1.120mmol)溶解於DMF(2240μl)中。然後添加碳酸鉀(155mg,1.120mmol)，隨後添加2-溴乙腈(86μl,1.232mmol)。在室溫下將整體攪拌1d。添加水(1mL)。藉助水收集白色沈澱，且乾燥，以提供2-((4-(6-(苄基硫)-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)-3',6-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)乙腈(612mg,107%產率)。m/z(ESI)：[M+H]+=511.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.25(s,2 H)5.14-5.31(m,2 H)6.59(d,J=8.80Hz,1 H)6.71(d,J=9.59Hz,1 H)7.19-7.40(m,6 H)7.44(dd,J=8.80,2.15Hz,1 H)7.53-7.68(m,5 H)7.81(d,J=2.15Hz,1 H)7.95(br.s.,1H)7.99(d,J=9.49Hz,1 H)。
步驟2及3：1-(5-(氰基甲氧基)-2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向RBF添加2-((4-(6-(苄基硫)-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)-3',6-二氟- [1,1'-聯苯]-3-基)氧基)乙腈(512mg,1.003mmol)、乙腈(3145μl)、乙酸(119μl)及水(79μl)。將整體冷卻至0℃。然後，一次性添加固體狀1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(296mg,1.504mmol)，且攪拌30min。在0℃下，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(222mg,1.203mmol)，然後逐滴添加三乙胺(559μl,4.01mmol)。在0℃下保持30min後，將整體升溫至室溫且攪拌20min。用水(15mL)驟冷反應物。用EtOAc(2×25-mL)、然後用DCM(2×20mL)萃取整體。經MgSO4乾燥有機層，過濾並濃縮，以提供黃色殘餘物。與醚一起研磨，提供白色固體狀1-(5-(氰基甲氧基)-2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(450mg,70.7%產率)。m/z(ESI)[M+H]+=635.1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 4.75(d,J=1.97Hz,2 H)6.97(d,J=9.02Hz,1 H)6.95(d,J=9.64Hz,1 H)7.16-7.25(m,2 H)7.33-7.39(m,2 H)7.42(dd,J=7.77,1.04Hz,1 H)7.52(td,J=7.96,5.96Hz,1 H)7.92(d,J=9.64Hz,1 H)7.96(dd,J=9.02,2.18Hz,1 H)8.30(d,J=2.07Hz,1 H)。
步驟4：1-(5-(氰基甲氧基)-2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺之合成
在氮氣氛下在冰浴中，將1-(5-(氰基甲氧基)-2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(250mg,0.394mmol)、異噁唑-3-胺(40.8μl,0.552mmol)及THF(3940μl)之溶液冷卻15min，然後逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1M於THF中，985μl,0.985mmol)。將整體升溫至室溫，且攪拌30min。添加THF中之額外1mL 1M LHMDS，且攪拌30min。用0.2mL TFA驟冷整體並濃縮。藉由酸性Gilson上之RPLC進一步純化產物。合併含有產物之部分且濃縮。藉助水過濾沈澱，乾燥，以提供粉色固體。m/z(ESI),[M+H]+=535.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 5.11-5.33(m,2 H)6.45 (d,J=1.76Hz,1 H)6.77-6.96(m,2 H)7.28-7.46(m,1 H)7.50-7.59(m,2 H)7.59-7.72(m,3 H)7.87(dd,J=8.98,2.08Hz,1 H)8.26(d,J=9.83Hz,1 H)8.40(d,J=2.03Hz,1 H)8.73(d,J=1.76Hz,1 H)11.66(br.s.,1 H)。
實例388及389(方法121)：(P)-1-(5-乙氧基-2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(388)及(M)-1-(5-乙氧基-2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(389)
步驟1：6-(苄基硫)-1-(5-乙氧基-2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)喹啉-2(1H)-酮
將6-(苄基硫)-1-(2,3'-二氟-5-羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)喹啉-2(1H)-酮(510mg,1.082mmol)溶解於DMF(2163μl)中。然後添加碳酸鉀(149mg,1.082mmol)，隨後添加碘乙烷(96μl,1.190mmol)。在室溫下攪拌1d後，添加水。藉助水收集膠質固體，且乾燥。將粗材料吸收於矽膠塞上，並經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(40g)層析來純化，用庚烷中之0%至50% EtOAc梯度溶析，以提供白色固體狀6-(苄基硫)-1-(5- 乙氧基-2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)喹啉-2(1H)-酮(534mg,99%產率)。m/z(ESI)[M+H]+=500.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.00(t,J=6.94Hz,3 H)4.01-4.13(m,2 H)4.24(s,2 H)6.60(d,J=8.80Hz,1 H)6.70(d,J=9.59Hz,1 H)7.18-7.35(m,6 H)7.38-7.48(m,3 H)7.49-7.63(m,3 H)7.79(d,J=2.15Hz,1 H)7.96(d,J=9.59Hz,1 H)。
步驟2及3：1-(5-乙氧基-2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向RBF中裝填6-(苄基硫)-1-(5-乙氧基-2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)喹啉-2(1H)-酮(443mg,0.887mmol)、乙腈(2781μl)、乙酸(106μl)及水(69.5μl)。冷卻至0℃後，一次性添加固體狀1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(175mg,0.887mmol)。將整體於0℃下維持10min。30min後，添加額外1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(88mg,0.5當量)，且攪拌3h。在0℃下，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(196mg,1.064mmol)，然後逐滴添加三乙胺(494μl,3.55mmol)。將反應物於0℃下維持30min，且然後升溫至室溫並攪拌20min。用水(10mL)驟冷反應物。用EtOAc(3×25-mL)萃取整體。分離有機層，合併，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮，以提供白色殘餘物。將粗材料吸收於矽膠塞上，並經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(40g)層析來純化，用庚烷中之0%至30% EtOAc梯度溶析，以提供白色固體狀1-(5-乙氧基-2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(398mg,72.0%產率)。m/z(ESI)[M+H]+=624.0。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.07(t,J=6.94Hz,3 H)3.90-4.01(m,2 H)6.83-6.92(m,2 H)7.03-7.12(m,3 H)7.26(dt,J=9.88,1.17Hz,1 H)7.33(dd,J=7.73,1.17Hz,1 H)7.40(td,J=7.97,5.87Hz,1 H)7.78-7.86(m,2 H)8.18(d,J=2.15Hz,1 H)。
步驟4：1-(5-乙氧基-2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側 氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在冰浴中將1-(5-乙氧基-2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(398mg,0.638mmol)、異噁唑-3-胺(66.0μl,0.894mmol)及THF(6383μl)之溶液冷卻15min，然後逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1M於THF中)(1596μl,1.596mmol)。1.5h後，用1N HCl水溶液及EtOAc稀釋混合物。分離有機層，且用1N HCl水溶液洗滌有機層。合併水層並用EtOAc(2×)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。將粗材料吸收於矽膠塞上，並經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(40g)層析來純化，用庚烷中之0%至70% EtOAc梯度溶析，以提供淺黃色固體狀1-(5-乙氧基-2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(270mg,81%產率)。m/z[M+H]+=524.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97(t,J=6.99Hz,2 H)4.01-4.13(m,2 H)6.42(s,1 H)6.82(d,J=9.68Hz,1 H)6.88(d,J=9.10Hz,1 H)7.27-7.37(m,1 H)7.43(d,J=6.94Hz,1 H)7.50-7.67(m,4 H)7.86(dd,J=8.95,2.20Hz,1 H)8.24(d,J=9.59Hz,1 H)8.37(d,J=2.05Hz,1 H)8.69(s,1 H)11.66(br.s.,1 H)。
步驟5：(P)-1-(5-乙氧基-2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺及(M)-1-(5-乙氧基-2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
藉由對掌性分離獲得兩種阻轉異構體，且ee>99%。藉由SFC：Chiralpak OZ-H、40%甲醇進行對掌性分離。兩種材料皆為灰白色固體。阻轉異構體1，(P)-1-(5-乙氧基-2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(64mg,19%產率)。m/z(ESI)[M+H]+=524.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97(t,J=7.00Hz,3 H)4.00-4.16(m,2 H)6.44(d,J=1.76Hz,1 H)6.83(d, J=9.64Hz,1 H)6.89(d,J=9.02Hz,1 H)7.29-7.35(m,1 H)7.44(d,J=7.15Hz,1 H)7.50-7.65(m,4 H)7.87(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.24(d,J=9.54Hz,1 H)8.38(d,J=2.28Hz,1 H)8.73(d,J=1.76Hz,1 H)11.67(br.s.,1 H)。阻轉異構體2，(M)-1-(5-乙氧基-2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(67mg,20%產率)。m/z(ESI)[M+H]+=524.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97(t,J=6.95Hz,3 H)4.08(qd,J=7.03,4.20Hz,2 H)6.45(d,J=1.87Hz,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.90(d,J=9.02Hz,1 H)7.29-7.38(m,1 H)7.44(d,J=7.05Hz,1 H)7.52-7.65(m,4 H)7.87(dd,J=9.02,2.28Hz,1 H)8.25(d,J=9.54Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.73(d,J=1.76Hz,1 H)11.67(br.s.,1 H)。
實例390及391(方法122)：(P)-1-(2,3'-二氟-5-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺及(M)-1-(2,3'-二氟-5-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
步驟1：(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-5-氟-2-甲基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯
向壓力管中裝填(E)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)苯基)丙烯酸乙酯(2.31g,7.37mmol)、1-溴-2-氟-4-碘-5-甲基苯(2.79g,8.84mmol,Oakwood Chemicals)、XantPhos(0.213g,0.369mmol)、pd2(dba)3(0.169g,0.184mmol)及碳酸銫(6.00g,18.43mmol)。用氬吹掃整體。然後添加甲苯(14.74ml)。將管密封且在加熱組中在110℃下加熱17h。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，並經由矽藻土藉助EtOAc過濾。濃縮濾液。將粗材料吸收於矽膠塞上，並經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(80g)層析來純化，用庚烷中之0%至30% EtOAc梯度溶析，以提供黃色固體狀(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-5-氟-2-甲基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(3.19g,86%產率)。m/z(ESI)[M+H]+=500.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.12(t,J=7.09Hz,3 H)2.04(s,3 H)4.04(q,J=7.11Hz,2 H)4.16(s,2 H)6.27(d,J=11.05Hz,1 H)6.47(d,J=15.94Hz,1 H)6.78(d,J=8.41Hz,1 H)7.09-7.26(m,6 H)7.34(dd,J=8.02,0.68Hz,1 H)7.53-7.66(m,3 H)。
步驟2：6-(苄基硫)-1-(4-溴-5-氟-2-甲基苯基)喹啉-2(1H)-酮
向壓力管中裝填(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-5-氟-2-甲基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(3.19g,6.37mmol)及MeOH(31.9ml)，以獲得黃色懸浮液。添加甲醇鈉(25wt%，於MeOH中)(0.697ml,2.55mmol)。將管密封且加熱至70℃並保持18h。將整體冷卻至室溫，用飽和NH4Cl水溶液驟冷，且濃縮。用EtOAc(3×50-mL)萃取整體。分離有機層，合併，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮，以提供橙色殘餘物。將粗材料吸收於矽膠塞上，並經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(40g)層析來純化，用庚烷中之0%至20% EtOAc梯度溶析，以提供黃色固體狀6-(苄基硫)-1-(4-溴-5-氟-2-甲基苯基)喹啉-2(1H)-酮(2.45g,85%產率)。 m/z(ESI)[M+H]+=454.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.10(s,3 H)3.36(s,2H)5.74(d,J=8.80Hz,1 H)5.93(d,J=9.59Hz,1 H)6.34-6.50(m,6 H)6.62(dd,J=8.85,2.10Hz,1 H)6.89(d,J=2.05Hz,1 H)6.99(m,1H)7.16(d,J=9.39Hz,1 H)。
步驟3及4：1-(4-溴-5-氟-2-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向RBF中裝填6-(苄基硫)-1-(4-溴-5-氟-2-甲基苯基)喹啉-2(1H)-酮(2.45g,5.39mmol)、乙腈(16.91ml)、乙酸(0.643ml)及水(0.423ml)。冷卻至0℃後，一次性添加固體狀1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(1.594g,8.09mmol)。將反應物於0℃下維持40min。在0℃下，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(1.191g,6.47mmol)，然後逐滴添加三乙胺(3.01ml,21.57mmol)。在0℃下維持30min後，將整體升溫至室溫且攪拌20min。用水(15mL)驟冷反應物。用EtOAc(2×25-mL)、然後用DCM(2×20mL)萃取整體。經MgSO4乾燥有機層，過濾並濃縮，以提供黃色殘餘物。將粗材料吸收於矽膠塞上，並經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(40g)層析來純化，用庚烷中之0%至30% EtOAc梯度溶析，以提供灰白色固體狀1-(4-溴-5-氟-2-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(2.65g,85%產率)。m/z(ESI)[M+H]+=578.1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.99(s,3 H)6.80(d,J=9.02Hz,1 H)6.94(d,J=9.64Hz,1 H)7.04(d,J=7.98Hz,1 H)7.71(dd,J=7.15,0.52Hz,1 H)7.86-7.95(m,2 H)8.29(d,J=2.18Hz,1 H)。
步驟5：1-(4-溴-5-氟-2-甲基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在氮氣氛下在冰浴中，將1-(4-溴-5-氟-2-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.50g,2.59mmol)、異噁唑-3-胺(0.268ml,3.63mmol)及THF(25.9ml)之溶液冷卻15min，然後逐滴添 加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1M於THF中)(6.48ml,6.48mmol)。10min後，將整體升溫至室溫，且攪拌30min。添加6.48mL額外LHMDS，並將反應物攪拌1h。用1N HCl水溶液及EtOAc稀釋混合物。分離有機層，且用1N HCl水溶液洗滌有機層。合併水層並用EtOAc(2×)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。將粗材料吸收於矽膠塞上，並經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(40g)層析來純化，用庚烷中之0%至70% EtOAc梯度溶析，以提供棕色固體狀1-(4-溴-5-氟-2-甲基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(873mg,70.4%產率)。m/z(ESI)[M+H]+=477.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.17(t,J=7.15Hz,1 H)1.86(s,2 H)1.99(s,1 H)5.55(br.s.,1 H)5.88(d,J=1.76Hz,1 H)6.44(d,J=1.87Hz,1 H)6.78(d,J=9.02Hz,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)7.55(d,J=9.12Hz,1 H)7.84(dd,J=8.91,2.28Hz,1 H)7.92(dd,J=7.57,0.52Hz,1 H)8.27(d,J=9.54Hz,1 H)8.32(d,J=1.76Hz,1 H)8.40(d,J=2.28Hz,1 H)8.72(d,J=1.76Hz,1 H)11.67(s,1 H)。
步驟6：1-(2,3'-二氟-5-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向瓶中裝填1-(4-溴-5-氟-2-甲基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(307mg,0.642mmol)、(3-氟苯基)硼酸(117mg,0.834mmol)、碳酸鉀(266mg,1.926mmol)及Pd(PPh3)4(37.1mg,0.032mmol)。用Ar(g)沖洗瓶，然後添加1,4-二噁烷(2407μl)及水(802μl)。將瓶密封且加熱至90℃並保持19h。將反應物冷卻至室溫。用EtOAc(3×25-mL)萃取整體。分離有機層，合併，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮，以提供無色殘餘物。將粗材料吸收於矽膠塞上，並經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(40g)層析來純化，用庚烷中之0%至70% EtOAc梯度溶析，以提供灰白色固體狀1-(2,3'-二氟-5-甲基-[1,1'-聯 苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(179mg,56.5%產率)。m/z(ESI)[M+H]+=493.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.91(s,3 H)6.44(d,J=1.87Hz,1 H)6.80(d,J=9.02Hz,1 H)6.85(d,J=9.64Hz,1 H)7.26-7.37(m,1 H)7.44-7.54(m,3 H)7.54-7.64(m,1 H)7.75(d,J=8.40Hz,1 H)7.88(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.28(d,J=9.64Hz,1 H)8.41(d,J=2.18Hz,1 H)8.71(d,J=1.76Hz,1 H)11.68(s,1 H)。
步驟7：(P)-1-(2,3'-二氟-5-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺及(M)-1-(2,3'-二氟-5-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
對掌性分離產生兩種阻轉異構體，二者之ee>99%。藉由SFC：Regis Whelk-O(s,s)、45%甲醇進行對掌性分離。阻轉異構體1，(P)-1-(2,3'-二氟-5-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(35mg,11%產率)。m/z(ESI)[M+H]+=494.1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 2.04(s,3 H)6.63(d,J=1.87Hz,1 H)6.79(d,J=9.02Hz,1 H)6.93(d,J=9.64Hz,1 H)7.04(d,J=9.95Hz,1 H)7.15(tdd,J=8.37,8.37,2.59,1.09Hz,1 H)7.32-7.37(m,1 H)7.38-7.42(m,1 H)7.44-7.56(m,2 H)7.82(dd,J=8.91,2.18Hz,1 H)7.87(d,J=9.54Hz,1 H)8.20(d,J=2.18Hz,1 H)8.29(d,J=1.76Hz,1 H)。阻轉異構體2，(M)-1-(2,3'-二氟-5-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(49mg,15%產率)。m/z(ESI)[M+H]+=494.1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 2.04(s,3 H)6.63(d,J=1.76Hz,1 H)6.79(d,J=8.91Hz,1 H)6.93(d,J=9.64Hz,1 H)7.04(d,J=10.05Hz,1 H)7.15(tdd,J=8.36,8.36,2.57,1.04Hz,1 H)7.32-7.37(m,1 H)7.38-7.43(m,1 H)7.45-7.56(m,2 H)7.82(dd,J=8.91,2.18Hz,1 H)7.87(d,J=9.64Hz,1 H)8.20(d,J=2.18Hz,1 H) 8.29(d,J=1.87Hz,1 H)。
實例404(方法133)：1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
對1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(200mg,0.405mmol)、碳酸鉀(168mg,1.214mmol)、四(三苯基膦)鈀(46.8mg,0.040mmol)及3-吡啶基硼酸(80mg,0.647mmol)於40-ml瓶中之二噁烷(1.5mL)/水(0.5mL)漿液充N215min，且然後在90℃下攪拌1.5h。然後將反應物升溫至室溫，用1N HCl驟冷，且用DCM萃取三次。合併有機萃取物，洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成橙色油狀物。藉由製備型HPLC(含有0.1% TFA之10%至60% MeCN/H2O)提供1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺之白色粉末狀三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.76(s,5 H)6.46(d,J=1.76Hz,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.90(d,J=9.02Hz,1 H)7.53(d,J=6.95Hz,1 H)7.60(d,J=10.26Hz,1 H)7.70(dd,J=7.62,5.34Hz,1 H)7.88(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.23-8.28(m,2 H)8.40(d,J=2.18Hz,1 H)8.73-8.75(m,2 H)8.98(s,1 H)11.67(br.s.,1 H)。m/z(ESI)493.2(M+H)+。
實例405(方法134)：1-(5-氟-2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
在80℃下，將1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(200mg,0.405mmol)、碳酸鉀(168mg,1.214mmol)、四(三苯基膦)鈀(46.8mg,0.040mmol)及1-甲基-1h-吡唑-4-硼酸(82mg,0.647mmol，購自Matrix Scientific)於40-mL瓶中之DMF(1.6mL)/H2O(0.4mL)漿液攪拌1h。然後將反應物升溫至室溫，用1N HCl驟冷，且用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成橙色絮狀固體。藉由製備型HPLC(含有0.1% TFA之10%至60% MeCN/H2O)提供白色非晶型固體狀1-(5-氟-2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(119mg,0.195mmol,48.3%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.73(s,3 H)3.94(s,3 H)6.45(d,J=1.87Hz,1 H)6.80(d,J=9.64Hz,1 H)6.88(d,J=9.02Hz,1 H)7.41(d,J=10.78Hz,1 H)7.54(d,J=6.95Hz,1 H)7.84(d,J=2.18Hz,1 H)8.07(s,1 H)8.22(d,J=9.54Hz,1 H)8.29(d,J=2.07Hz,1 H)8.37(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(d,J=1.87Hz,1 H)11.66(s,1 H)。m/z(ESI)496.1(M+H)+。
實例406(方法135)：1-(4-(3,3-二氟-1-氮雜環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
在80℃下，將1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(200mg,0.405mmol)、第三丁醇鈉(117mg,1.214mmol)、xantphos(70.2mg,0.121mmol)、pd2(dba)3(55.6mg,0.061mmol)及3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(79mg,0.607mmol)於40mL瓶中之二噁烷(2mL)漿液攪拌2h。將所得非均質黃褐色混合物冷卻至室溫，用1N HCl驟冷，且用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成橙色殘餘物。藉由製備型HPLC(含有0.1% TFA之10%-90% MeCN/H2O)提供1-(4-(3,3-二氟-1-氮雜環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺之白色非晶型固體狀三氟乙酸鹽(67.0mg,0.108mmol,26.7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.65(s,3 H)4.45-4.55(m,4 H)6.45(s,1 H)6.52(d,J=8.29Hz,1 H)6.77(d,J=9.58Hz,1 H)6.83(d,J=9.03Hz,1 H)7.24(d,J=12.13Hz,1 H)7.84(d,J=9.02Hz,1 H)8.18(d,J=9.54Hz,1 H)8.34(d,J=2.28Hz,1 H)8.74(s,1 H)11.64(s,1 H)。m/z(ESI)507.1(M+H)+。
實例407、408及409(方法136)：1-(4-(5-氯-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(407)、(P)-1-(4-(5-氯-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(408)及(M)-1-(4-(5-氯-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(409)
用N2沖洗含有1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(200mg,0.405mmol)、碳酸鉀(280mg,2.023mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(33.0mg,0.040mmol)及3-氯吡啶-5-硼酸(96mg,0.607mmol，購自Frontier Scientific)之40-mL瓶。添加DMF(1.6mL)及水(0.4mL)且在80℃下將黑色漿液攪拌30min。然後將反應物升溫至室溫，用1N HCl驟冷，並用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成深棕色油狀物。藉由製備型HPLC(含有0.1% TFA之10%至70% MeCN/H2O)提供1-(4-(5-氯-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺之白色非晶型固體狀三氟乙酸鹽(62.7mg,0.098mmol,24.18%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.77(s,3 H)6.46(d,J=1.95Hz,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.88(d,J=9.02Hz,1 H)7.56(d,J=6.59Hz,1 H)7.61(d,J=10.24Hz,1 H)7.87(d,J=9.04Hz,1 H)8.25(d,J=9.54Hz,1 H)8.33(s,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.73-8.76(m,2 H)8.89(t,J=1.81Hz,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)527.1(M+H)+。經由Chiralpak IA管柱(55% MeOH/45% CO2)分離外消旋產物之部分，以獲得淺黃色結晶固體狀(P)-1-(4-(5-氯-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及(M)-1-(4-(5-氯-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.77(s,3 H)6.46(s,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.88(d,J=9.02Hz,1 H)7.55-7.64(m,2 H)7.87(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.25(d,J=9.64Hz,1 H)8.32(s,J=4.46Hz,1 H)8.39(d,J=2.28Hz,1 H)8.75(dd,J=3.52,2.07Hz,2 H)8.89(s,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)527.2(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.77(s,3 H)6.46(s,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.88(d,J=9.02Hz,1 H)7.55-7.64(m,2 H)7.87(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.25(d,J=9.64Hz,1 H)8.32(s,J=4.46Hz,1 H)8.39(d,J=2.28Hz,1 H)8.75(dd,J=3.52,2.07Hz,2 H)8.89(s,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)527.2(M+H)+。
實例410(方法137)：(P)-1-(4'-氰基-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向20-mL瓶中裝填(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(116.8mg,0.236mmol)、碳酸鉀(163mg,1.181mmol)、4-氰基-3-甲基苯基)硼酸(57.1mg,0.354mmol，購自Combi-blocks)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(19.30mg,0.024mmol)。用N2沖洗瓶，裝填DMF(1.0mL)及水(0.25mL)，且在50℃下加熱50min。此後，將反應物冷卻至室溫，用1N HCl酸化，且用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成棕色油狀物。藉由管柱層析(12g矽膠，40%至100% EtOAc/庚烷梯度)、然後藉由製備型HPLC(含有0.1% TFA之25%至70% MeCN/H2O)提供白色非晶型固 體狀(P)-1-(4'-氰基-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(4.5mg,8.48μmol,3.59%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.60(s,3 H)3.75(s,3 H)6.46(s,1 H)6.83(d,J=9.54Hz,1 H)6.89(d,J=9.12Hz,1 H)7.57(d,J=10.16Hz,1 H)7.71(d,J=7.67Hz,1 H)7.82(br.s.,1 H)7.87(d,J=7.98Hz,1 H)7.95(d,J=7.57Hz,1 H)8.24(d,J=9.85Hz,1 H)8.39(br.s.,1 H)8.74(s,1 H)11.68(br.s.,1 H)。m/z(ESI)531.2(M+H)+。
實例411(方法138)：1-(5-氟-2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向5-mL微波瓶中裝填1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(200mg,0.405mmol)及1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(28.7mg,0.040mmol)，且用N2沖洗。添加二噁烷(2mL)及N-甲基-4-(三丁基錫烷基)咪唑(200μl,0.607mmol)，且在100℃下將瓶微波輻照1h。然後在N2流下移除揮發物過夜，且藉由製備型HPLC(含有0.1% TFA之10%至90% MeCN/H2O)純化金黃色黏性油狀物，以提供1-(5-氟-2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺之白色非晶型固體狀三氟乙酸鹽(10.3mg,0.017mmol,4.18%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.74(s,3 H)3.89(s,3 H)6.46(s,1 H)6.82(d,J=9.64Hz,1 H)6.88(d,J=9.02Hz,1 H)7.57(d,J=10.68Hz,1 H)7.81(d,J=6.63Hz,1 H)7.85(dd,J=9.02,2.18Hz,1 H)7.98(br.s.,1 H)8.24(d,J=9.64Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.69(br.s.,1 H)8.74(d,J=1.76Hz,1 H)11.67(br.s.,1 H)。m/z(ESI)496.1(M+H)+。
實例412(方法139)：(P)-1-(4'-氯-2-氟-2',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
用N2沖洗含有(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(90.7mg,0.183mmol)、(4-氯-2-甲氧基苯基)硼酸(68.4mg,0.367mmol，購自Combi-blocks)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(14.98mg,0.018mmol)之5-mL瓶，且隨後裝填二噁烷(0.70mL)及H2O(0.23mL)中之1.9MNa2CO3。在50℃下將紅色溶液攪拌4h。將深紅色溶液冷卻至室溫後，用1N HCl驟冷，且用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成棕色殘餘物。藉由製備型HPLC(含有0.1% TFA之25%至70% MeCN/H2O)提供白色非晶型固體狀(P)-1-(4'-氯-2-氟-2',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(12.6mg,0.023mmol,12.35%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.68(s,3 H)3.86(s,3 H)6.46(d,J=1.98Hz,1 H)6.84(t,J=8.87Hz,2 H)7.18(dd,J=8.14,2.02Hz,1 H)7.23-7.31(m,2 H)7.43(dd,J=8.81,5.08Hz,2 H)7.89(d,J=9.01Hz,1 H)8.24(d,J=9.54Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(d,J=1.98 Hz,1 H)11.68(s,1 H)。m/z(ESI)556.1(M+H)+。
實例413及414(方法140)：(M)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-3-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(413)及(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-3-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(414)
步驟1：5-溴-2-((4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)苯甲酸甲酯
向可密封瓶中裝填2-胺基-5-溴苯甲酸甲酯(3.63g,15.80mmol)、碳酸銫(8.75g,26.9mmol)、pd2(dba)3(0.362g,0.395mmol)、xantphos(0.457g,0.790mmol)及4'-氯-2-氟-4-碘-5-甲氧基-3'-甲基-1,1'-聯苯(7.14g,18.96mmol)。用隔膜蓋密封瓶且添加CPME(31.6ml)。在100℃下將混合物加熱2h。將混合物冷卻且分配於水(30mL)與EtOAc(50mL)之間。存在懸浮於各層之間之不可溶固體。將有機層與固體收集在一起，且濃縮混合物。將所得黃色固體溶解於DCM(100mL)中，且經由矽藻土塞過濾。濃縮母液，以獲得黃色固體，將 該黃色固體於IPA(100mL)中製成漿液並藉由真空過濾來收集，以提供黃色固體狀5-溴-2-((4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)苯甲酸甲酯(7.15g,14.94mmol,95%產率)。(ESI)476.1(M-H)-。
步驟2：(5-溴-2-((4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)苯基)甲醇
向燒瓶中裝填5-溴-2-((4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)苯甲酸甲酯(7.15g,14.94mmol)。附接隔膜且用N2沖洗燒瓶。向燒瓶添加THF(149ml)，且將溶液冷卻至0℃。經由注射器逐滴添加氫化鋰鋁溶液之乙醚溶液(17.92ml,17.92mmol,1M)以產生橙色溶液。10分鐘後，添加水(0.68mL)及15% NaOH(0.68mL)。將混合物攪拌10分鐘且然後添加額外2.0mL水，以產生白色沈澱。經由二氧化矽塞過濾混合物且濃縮母液，以獲得黃褐色泡沫。此未經進一步純化即用於下一步驟中。(ESI)450.0(M-H)-。
步驟3：5-溴-2-((4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)苯甲醛
向燒瓶中裝填(5-溴-2-((4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)苯基)甲醇(6.56g,14.55mmol)及DCM(72.8ml)。將溶液冷卻至0℃。向溶液一次性添加固體狀戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin Periodinane，8.02g,18.92mmol)，以獲得紅色溶液。移除冷浴且將溶液升溫至室溫。30min後，將溶液分配於DCM(100mL)與飽和硫代亞硫酸鈉水溶液(30mL)及1N NaOH(20mL)之間。分離各層並用DCM(2×50mL)萃取水層。乾燥(Na2SO4)合併之有機層，且經由二氧化矽塞過濾。濃縮紅色母液，然後溶解於最少量DCM(10mL)中。向溶液添加IPA(200mL)且棕色/黃色固體沈澱，藉由真空過濾收集該沈澱，以產生棕色/黃色固體狀5-溴-2-((4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)苯甲醛(2.339g,5.21mmol,35.8%產率)。(ESI) 446.1(M-H)-。
步驟4：5-(苄基硫)-2-((4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)苯甲醛
向小微波瓶中裝填pd2(dba)3(0.064g,0.070mmol)、xantphos(0.081g,0.140mmol)。用隔膜蓋密封瓶且添加0.3mL二噁烷。在90℃下在油浴中將瓶加熱3min。然後將溶液冷卻至室溫。向單獨瓶中裝填5-溴-2-((4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)苯甲醛(1.26g,2.81mmol)，且用隔膜蓋密封。用N2沖洗瓶，且添加1,4-二噁烷(9.36ml)、苯基甲烷硫醇(0.399ml,3.37mmol)及dipea(1.471ml,8.42mmol)。經由注射器將在微波瓶中製備之預活化觸媒溶液轉移至含有反應物之瓶，且在90℃下將所得混合物加熱3h。將反應混合物分配於1N HCl/鹽水(20mL)與EtOAc(30mL)之間。分離各層並用EtOAc(1×20mL)萃取水層。乾燥(Na2SO4)合併之有機層且濃縮，以供MPLC(Biotage Isolera)純化。將粗殘餘物溶解於最少量DCM中，且吸收於25g裝載柱上，並通過Redi-Sep® Gold預填充矽膠管柱(80g)，使用100%庚烷至60：40庚烷：EtOAc梯度，以提供亮黃色泡沫狀5-(苄基硫)-2-((4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)苯甲醛。(ESI)490.2(M-H)-。
步驟5：6-(苄基硫)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
向燒瓶中裝填5-(苄基硫)-2-((4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)苯甲醛(0.809g,1.644mmol)，且添加甲醇鈉之MeOH溶液(16.44ml,8.22mmol)。然後添加甲氧基乙酸甲酯(0.489ml,4.93mmol)，隨後添加甲苯(1.644ml)。附接回流冷凝器且在70℃下將混合物加熱48h。濃縮所得溶液，以供MPLC(Biotage Isolera)純化。將粗殘餘物溶解於最少量DCM中，且吸收於25g裝載柱上，並通過Redi- Sep® Gold預填充矽膠管柱(40g)，使用95：5庚烷：EtOAc至100% EtOAc梯度(含有1% DCM用於溶解)，以提供灰白色非晶型固體狀6-(苄基硫)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(0.410g,0.751mmol,45.7%產率)。(ESI)546.0(M+H)+。
步驟6：1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向燒瓶中裝填6-(苄基硫)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(0.337g,0.617mmol)，然後裝填乙腈(2.90ml)、乙酸(0.110ml)及水(0.073ml)。將溶液冷卻至0℃，且一次性添加固體狀(1.3當量)1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.158g,0.802mmol)。將溶液於0℃下維持10min，且然後添加額外0.3當量1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.036g,0.185mmol)。10min後，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(0.136g,0.741mmol)於最少量MeCN中之溶液。此後，逐滴添加三乙胺(0.344ml,2.469mmol)且將所得混合物於0℃下維持5min。將溶液升溫至室溫並維持20min。將反應混合物分配於1：1鹽水：水(30mL)與EtOAc(30mL)之間。分離各層並用EtOAc(2×20mL)萃取水層。乾燥(Na2SO4)合併之有機層且濃縮，以供MPLC(Biotage Isolera)純化。將粗殘餘物溶解於最少量DCM中，且吸收於25g裝載柱上，並通過Redi-Sep® Gold預填充矽膠管柱(40g)，使用庚烷中之5%-90% EtOAc梯度，以提供白色泡沫狀1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.270g,0.403mmol,65.3%產率)。m/z(ESI)669.9(M+H)+。
步驟7：(M)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-3-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺及(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-3-甲氧基-2-側 氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向燒瓶中裝填1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.2262g,0.338mmol)及異噁唑-3-胺(0.034g,0.405mmol)。附接隔膜且在N2流下添加THF(3.4ml)。將溶液冷卻至0℃且添加LHMDS(0.709ml,0.709mmol)，以獲得亮黃色溶液。10min後，添加5mL 1N HCl，且將混合物分配於1N HCL(10mL)與EtOAc(20mL)之間。分離各層並用EtOAc(1×10mL)萃取水層。乾燥(Na2SO4)合併之有機層且濃縮，以供MPLC(Biotage Isolera)純化。將粗殘餘物溶解於最少量DCM中，且吸收於5g裝載柱上，並通過Interchim 25g球形矽膠管柱，使用庚烷中之5%EtOH及15% EtOAc至EtOAc中之25% EtOH之含有10% DCM恆定添加劑之梯度，以提供無色泡沫狀1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-3-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.187g,0.328mmol,97%產率)。使外消旋產物經歷Chiralcel OJ管柱(45% MeOH/80% CO2)上之SFC對掌性分離，以獲得呈峰1形式之(M)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-3-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺及呈峰2形式之(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-3-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。峰1之數據：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.59(br.s,1H),8.66(d,J=1.62Hz,1H),8.20(d,J=1.88Hz,1H),7.60-7.70(m,2H),7.40-7.58(m,4H),7.25-7.38(m,1H),6.74(d,J=8.89Hz,1H),6.38(d,J=1.56Hz,1H),3.84(s,3H),3.67(s,3H),2.37(s,3H)。m/z(ESI)568.2(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.56(br.s,1H),8.65(d,J=1.56Hz,1H),8.19(d,J=1.95Hz,1H),7.60-7.71(m,2H),7.40-7.57(m,4H),7.32(d,J=6.88Hz,1H),6.73(d,J=8.89Hz,1H),6.37(d,J=1.62Hz,1H),3.83 (s,3H),3.66(s,3H),2.37(s,3H)。m/z(ESI)568.2(M+H)+。
實例415及416(P)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(415)及(M)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(416)
使外消旋1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺經歷Chiralpak AD-H管柱(45% MeOH/55% CO2)上之SFC對掌性分離，以獲得呈峰1形式之(P)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。分離兩個灰白色固體狀峰。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.66(br.s.,1 H),8.72(d,J=1.8Hz,1 H),8.35(d,J=2.2Hz,1 H),8.21(d,J=9.6Hz,1 H),7.83(dd,J=2.2,8.9Hz,1 H),7.52(s,1 H),7.34(d,J=0.4Hz,1 H),6.78(d,J=9.6Hz,2 H),6.43(d,J=1.9Hz,1 H),3.67(s,3 H),2.31(s,3 H)。m/z(ESI)489.9(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.66(br.s.,1 H),8.72(d,J=1.8Hz,1 H),8.35(d,J=2.2Hz,1 H),8.21(d,J=9.6Hz,1 H),7.83(dd,J=2.2,8.9Hz,1 H),7.52(s,1 H),7.34(d,J=0.4Hz,1 H),6.78(d,J=9.6Hz,2 H),6.43(d,J=1.9Hz,1 H),3.67(s,3 H),2.31(s,3 H)。m/z(ESI)489.9(M+H)+。
實例417及418(P)-1-(3'-氯-5'-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(417)及(M)-1-(3'-氯-5'-氟-5-甲 氧基-2-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(418)
該等化合物係經由方法65、使用(3-氯-5-氟苯基)硼酸作為硼酸來製備。經由Chiralpak AD-H管柱(40% MeOH/60% CO2)上之對掌性SFC分離外消旋產物，以獲得呈峰1形式之(P)-1-(3'-氯-5'-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(3'-氯-5'-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。獲得兩種白色固體狀材料。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.66(br.s.,1 H),8.73(d,J=1.9Hz,1 H),8.37(d,J=2.2Hz,1 H),8.22(d,J=9.7Hz,1 H),7.86(dd,J=2.2,8.9Hz,1 H),7.52(td,J=2.1,8.8Hz,1 H),7.46-7.35(m,2 H),7.27(s,1 H),7.17(s,1 H),6.80(t,J=8.8Hz,2 H),6.45(d,J=1.8Hz,1 H),3.69(s,3 H),2.21(s,3 H)。m/z(ESI)540.0(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.66(br.s.,1 H),8.73(d,J=1.9Hz,1 H),8.37(d,J=2.2Hz,1 H),8.22(d,J=9.7Hz,1 H),7.86(dd,J=2.2,8.9Hz,1 H),7.52(td,J=2.1,8.8Hz,1 H),7.46-7.35(m,2 H),7.27(s,1 H),7.17(s,1 H),6.80(t,J=8.8Hz,2 H),6.45(d,J=1.8Hz,1 H),3.69(s,3 H),2.21(s,3 H)。m/z(ESI)540.0(M+H)+。
實例419及420(P)-N-3-異噁唑基-1-(5-甲氧基-2-甲基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(419)及(M)-N-3-異噁唑基-1-(5-甲氧基-2-甲基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(420)
該等化合物係經由方法65、使用3-三氟甲基苯基硼酸作為硼酸來製備。經由Chiralpak AD-H管柱(20% MeOH/80% CO2)上之對掌性SFC分離外消旋產物，以獲得呈峰1形式之(P)-N-3-異噁唑基-1-(5-甲氧基- 2-甲基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及呈峰2形式之(M)-N-3-異噁唑基-1-(5-甲氧基-2-甲基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。獲得兩種白色固體狀材料。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.66(br.s.,1 H),8.73(d,J=1.8Hz,1 H),8.37(d,J=2.2Hz,1 H),8.23(d,J=9.7Hz,1 H),7.90-7.72(m,5 H),7.28(s,1 H),7.18(s,1 H),6.82(dd,J=4.9,9.3Hz,2 H),6.45(d,J=1.8Hz,1 H),3.69(s,3 H),2.19(s,3 H)。m/z(ESI)556.2(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.66(br.s.,1 H),8.73(d,J=1.8Hz,1 H),8.37(d,J=2.2Hz,1 H),8.23(d,J=9.7Hz,1 H),7.90-7.72(m,5 H),7.28(s,1 H),7.18(s,1 H),6.82(dd,J=4.9,9.3Hz,2 H),6.45(d,J=1.8Hz,1 H),3.69(s,3 H),2.19(s,3 H)。m/z(ESI)556.2(M+H)+。
實例421及422(P)-1-(4'-氯-5-甲氧基-2,3'-二甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(421)及(M)-1-(4'-氯-5-甲氧基-2,3'-二甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(422)
該等化合物係經由方法65、使用(4-氯-3-甲基苯基)硼酸作為硼酸來製備。經由Chiralpak AD-H管柱上之對掌性SFC使用40% MeOH/60% CO2分離外消旋產物，以獲得呈峰1形式之(P)-1-(4'-氯-5-甲氧基-2,3'-二甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(4'-氯-5-甲氧基-2,3'-二甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。獲得兩種淺黃色固體狀材料。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.66(br.s.,1 H),8.65(s,1 H),8.33(d,J=2.1Hz,1 H),8.21(d,J=9.6Hz,1 H),7.85(dd,J=2.1,8.9Hz,1 H),7.56-7.44(m,2 H),7.33(dd,J=1.7,8.2Hz,1 H),7.23(s,1 H),7.10(s,1 H),6.83-6.70(m,2 H),6.40 (d,J=1.7Hz,1 H),3.67(s,3 H),2.42(s,3 H),2.20(s,3 H)。m/z(ESI)536.1。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.66(br.s.,1 H),8.65(s,1 H),8.33(d,J=2.1Hz,1 H),8.21(d,J=9.6Hz,1 H),7.85(dd,J=2.1,8.9Hz,1 H),7.56-7.44(m,2 H),7.33(dd,J=1.7,8.2Hz,1 H),7.23(s,1 H),7.10(s,1 H),6.83-6.70(m,2 H),6.40(d,J=1.7Hz,1 H),3.67(s,3 H),2.42(s,3 H),2.20(s,3 H)。m/z(ESI)536.1。
實例423及424(P)-1-(3',5'-二氟-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(423)及(M)-1-(3',5'-二氟-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(424)
該等化合物係經由方法65、使用(3,5-二氟苯基)硼酸作為硼酸來製備。經由Chiralpak AD-H管柱上之對掌性SFC使用35% MeOH/65% CO2分離外消旋產物，以獲得呈峰1形式之(P)-1-(3',5'-二氟-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(3',5'-二氟-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。獲得兩種淺黃色固體狀材料。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.66(br.s.,1 H),8.71(d,J=1.8Hz,1 H),8.36(d,J=2.2Hz,1 H),8.22(d,J=9.6Hz,1 H),7.86(dd,J=2.2,9.0Hz,1 H),7.37-7.23(m,4 H),7.17(s,1 H),6.80(dd,J=7.6,9.2Hz,2 H),6.44(d,J=1.8Hz,1 H),3.69(s,3 H),2.23(s,3 H)。m/z(ESI)524.1(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.66(br.s.,1 H),8.71(d,J=1.8Hz,1 H),8.36(d,J=2.2Hz,1 H),8.22(d,J=9.6Hz,1 H),7.86(dd,J=2.2,9.0Hz,1 H),7.37-7.23(m,4 H),7.17(s,1 H),6.80(dd,J=7.6,9.2Hz,2 H),6.44(d,J=1.8Hz,1 H),3.69(s,3 H),2.23(s,3 H)。m/z(ESI)524.1 (M+H)+。
實例425及426(M)-1-(4-(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(425)及(P)-1-(4-(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(426)
該等化合物係經由方法65、使用(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸作為硼酸來製備。經由Chiralpak OJ-H管柱上之對掌性SFC使用25% MeOH/75% CO2分離外消旋產物，以獲得呈峰1形式之(M)-1-(4-(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及呈峰2形式之(P)-1-(4-(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。獲得兩種淺黃色固體狀材料。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.66(br.s.,1 H),8.71(d,J=1.8Hz,1 H),8.37(d,J=2.2Hz,1 H),8.29-8.16(m,2 H),7.88(dd,J=2.2,9.0Hz,1 H),7.75(dd,J=3.0,8.4Hz,1 H),7.23(s,1 H),7.15(s,1 H),6.81(d,J=9.7Hz,1 H),6.76(d,J=9.0Hz,1 H),6.44(d,J=1.8Hz,1 H),3.90(s,3 H),3.65(s,3 H),2.06(s,3 H)。m/z(ESI)537.2(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.66(br.s.,1 H),8.71(d,J=1.8Hz,1 H),8.37(d,J=2.2Hz,1 H),8.29-8.16(m,2 H),7.88(dd,J=2.2,9.0Hz,1 H),7.75(dd,J=3.0,8.4Hz,1 H),7.23(s,1 H),7.15(s,1 H),6.81(d,J=9.7Hz,1 H),6.76(d,J=9.0Hz,1 H),6.44(d,J=1.8Hz,1 H),3.90(s,3 H),3.65(s,3 H),2.06(s,3 H)。m/z(ESI)537.2(M+H)+。
實例427及428(P)-1-(3'-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(427)及(M)-1-(3'-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(428)
該等化合物係經由修改65來製備。向瓶中裝填1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(302.9mg,0.618mmol)、(3-氟苯基)硼酸(130mg,0.927mmol)、碳酸鉀(256mg,1.853mmol)及Pd(Ph3P)4(71.4mg,0.062mmol)。用Ar(g)沖洗瓶，然後添加1,4-二噁烷(2317μl)及水(772μl)。將瓶密封且加熱至100℃並保持1h。將混合物冷卻，然後用EtOAc(5×)萃取，並濃縮合併之有機萃取物。藉由矽膠上之層析(25-g SNAP Ultra管柱，0-10% MeOH/DCM)純化殘餘物，以獲得362mg黃色泡沫。經由Chiralpak AD-H管柱上之對掌性SFC使用35% MeOH/65% CO2分離外消旋產物，以獲得呈峰1形式之(P)-1-(3'-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(3'-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。獲得兩種淺黃色固體狀材料。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMF)δ=11.66(br.s.,1 H),8.73(d,J=1.9Hz,1 H),8.37(d,J=2.2Hz,1 H),8.22(d,J=9.7Hz,1 H),7.87(dd,J=2.2,9.0Hz,1 H),7.55(dt,J=6.3,8.0Hz,1 H),7.38-7.32(m,2 H),7.30-7.24(m,2 H),7.14(s,1 H),6.84-6.77(m,2 H),6.45(d,J=1.8Hz,1 H),3.68(s,3 H),2.21(s,3 H)。m/z(ESI)506.1(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMF)δ=11.66(br.s.,1 H),8.73(d,J=1.9Hz,1 H),8.37(d,J=2.2Hz,1 H),8.22(d,J=9.7Hz,1 H),7.87(dd,J=2.2,9.0Hz,1 H),7.55(dt,J=6.3,8.0Hz,1 H),7.38-7.32(m,2 H),7.30-7.24(m,2 H),7.14(s,1 H),6.84-6.77(m,2 H),6.45(d,J=1.8Hz,1 H),3.68(s,3 H),2.21(s,3 H)。m/z(ESI)506.1(M+H)+。
實例429及430(M)-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(429)及(P)-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(430)
該等化合物係經由方法72來製備。向瓶中裝填1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(273mg,0.573mmol)、(3-氯-5-氟苯基)硼酸(130mg,0.745mmol)、碳酸鉀(238mg,1.720mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(33.1mg,0.029mmol)。用Ar(g)沖洗瓶，然後添加1,4-二噁烷(2149μl)及水(716μl)。將瓶密封且加熱至90℃並保持4h。分離(經由移液管)各層，用EtOAc(5×)萃取水層，並濃縮合併之有機萃取物。藉由矽膠上之層析(50-g Redi-Sep管柱，25-g裝載管柱，20%-70% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以獲得117mg灰白色固體。使此材料經歷對掌性SFC純化(OJ-H管柱，使用35% MeOH/CO2溶析)，以獲得呈峰1形式之(M)-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及呈峰2形式之(P)-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。分離兩種灰白色固體狀材料。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.55(d,J=1.7Hz,1 H),8.29(d,J=2.1Hz,1 H),8.19(d,J=9.7Hz,1 H),7.83-7.71(m,3 H),7.60(d,J=1.9Hz,1 H),7.55-7.47(m,2 H),7.40(d,J=8.0Hz,1 H),6.81-6.67(m,2 H),6.34(d,J=1.8Hz,1 H),3.79(s,3 H)。m/z(ESI)526.1(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.55(d,J=1.7Hz,1 H),8.29(d,J=2.1Hz,1 H),8.19(d,J=9.7Hz,1 H),7.83-7.71(m,3 H),7.60(d,J=1.9Hz,1 H),7.55-7.47(m,2 H),7.40(d,J=8.0Hz,1 H),6.81-6.67(m,2 H),6.34(d,J=1.8Hz,1 H),3.79(s,3 H)。m/z(ESI)526.1(M+H)+。
實例431及432(M)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(431)及(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(432)
該等化合物係經由方法72來製備。向瓶中裝填1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(293mg,0.615mmol)、(4-氯-3-甲基苯基)硼酸(136mg,0.800mmol)、碳酸鉀(255mg,1.845mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(35.5mg,0.031mmol)。用Ar(g)沖洗瓶，然後添加1,4-二噁烷(2307μl)及水(769μl)。將瓶密封且加熱至90℃過夜。分離(經由移液管)各層，用EtOAc(5×)萃取水層，且濃縮合併之有機萃取物。藉由矽膠上之層析(50-g Redi-Sep管柱，25-g裝載管柱，20%-70% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以獲得107mg白色固體。使此材料經歷對掌性SFC純化(Chiralpak IC管柱，使用60% MeOH/CO2溶析)，以獲得呈峰1形式之(M)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及呈峰2形式之(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺，分離該兩種灰白色固體狀材料。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.47(d,J=1.5Hz,1 H),8.25(d,J=1.9Hz,1 H),8.17(d,J=9.6Hz,1 H),7.83(d,J=1.9Hz,1 H),7.79(dd,J=2.1,8.9Hz,1 H),7.66(dd,J=2.1,8.3Hz,1 H),7.58-7.50(m,2 H),7.46-7.32(m,2 H),6.80-6.64(m,2 H),6.28(d,J=1.6Hz,1 H),3.77(s,3 H),2.44(s,3 H)。m/z(ESI)522.0 (M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.47(d,J=1.5Hz,1 H),8.25(d,J=1.9Hz,1 H),8.17(d,J=9.6Hz,1 H),7.83(d,J=1.9Hz,1 H),7.79(dd,J=2.1,8.9Hz,1 H),7.66(dd,J=2.1,8.3Hz,1 H),7.58-7.50(m,2 H),7.46-7.32(m,2 H),6.80-6.64(m,2 H),6.28(d,J=1.6Hz,1 H),3.77(s,3 H),2.44(s,3 H)。m/z(ESI)522.0(M+H)+。
實例433及434(P)-1-(3'-氯-2-氰基-5'-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(433)及(M)-1-(3'-氯-2-氰基-5'-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(434)
該等化合物係經由方法72來製備。向瓶中裝填1-(4-溴-5-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(178mg,0.320mmol)、(3-氯-5-氟苯基)硼酸(72.4mg,0.415mmol)、碳酸鉀(132mg,0.959mmol)及四(三苯基膦)鈀(0(18.46mg,0.016mmol)。用Ar(g)沖洗瓶，然後添加1,4-二噁烷(1198μl)及水(399μl)。將瓶密封且加熱至90℃並保持4h。分離(經由移液管)各層，用1N HCl水溶液酸化水層，且然後用EtOAc(5×)萃取，並濃縮合併之有機萃取物。藉由矽膠上之層析(40-g Redi-Sep管柱，25%-75% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以獲得76mg灰白色固體。使此材料經歷對掌性SFC純化(Chiralpak AS-H管柱，使用35% MeOH/CO2溶析)，以獲得呈峰1形式之(P)-1-(3'-氯-2-氰基-5'-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(3'-氯-2-氰基-5'-氟-5- 甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺，二者皆呈灰白色固體狀。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.65(d,J=1.5Hz,1H),8.36(d,J=2.0Hz,1H),8.24(d,J=9.7Hz,1 H),8.12(s,1 H),7.83(dd,J=2.1,8.9Hz,1 H),7.71(d,J=1.5Hz,1 H),7.67(dd,J=1.3,8.3Hz,2 H),7.57(s,1 H),6.82(dd,J=4.4,9.3Hz,2 H),6.40(d,J=1.7Hz,1 H),3.85(s,3 H)。m/z(ESI)551.2(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.65(d,J=1.5Hz,1 H),8.36(d,J=2.0Hz,1 H),8.24(d,J=9.7Hz,1 H),8.12(s,1 H),7.83(dd,J=2.1,8.9Hz,1 H),7.71(d,J=1.5Hz,1 H),7.67(dd,J=1.3,8.3Hz,2 H),7.57(s,1 H),6.82(dd,J=4.4,9.3Hz,2 H),6.40(d,J=1.7Hz,1 H),3.85(s,3 H)。m/z(ESI)551.2(M+H)+。
實例447：1-(5-氯-6-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
標題化合物係經由方法84來製備，只是使用(3,5-二氟苯基)硼酸替代(3-氟苯基)硼酸，以提供黃褐色固體狀1-(5-氯-6-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.035g,0.064mmol,30.0%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ=11.67(br.s.,1 H),8.73(d,J=1.6Hz,1 H),8.40(d,J=1.9Hz,1 H),8.33(s,1 H),8.27(d,J=9.7Hz,1 H),7.87(dd,J=2.0,9.0Hz,1 H),7.59(d,J=6.2Hz,2 H),7.45(t,J=9.3Hz,1 H),7.02(d,J=9.0Hz,1 H),6.84(d,J=9.7Hz,1 H),6.46(d,J=1.6Hz,1 H),3.87-3.82(m,3 H)。m/z(ESI)545.0(M+H)+。
實例448：1-(5-氯-6-(4-氯-3-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
標題化合物係經由方法84來製備，只是使用(4-氯-3-甲基苯基)硼酸替代(3-氟苯基)硼酸，以提供黃褐色固體狀1-(5-氯-6-(4-氯-3-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.042g,0.075mmol,35.2%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ=11.67(br.s.,1H),8.73(s,1H),8.40(s,1H),8.30-8.23(m,2H),7.87(d,J=9.1Hz,1H),7.82(s,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.60(d,J=8.2Hz,1H),7.03(d,J=9.0Hz,1H),6.84(d,J=9.7Hz,1H),6.45(s,1H),3.82(s,3H)。m/z(ESI)559.0(M+H)+。
實例449：1-(5-氯-6-(3-氯-5-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
標題化合物係經由方法84來製備，只是使用(3-氯-5-氟苯基)硼酸替代(3-氟苯基)硼酸，以提供黃褐色固體狀1-(5-氯-6-(3-氯-5-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.040g,0.071mmol,33.3%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ =11.65(br.s.,1H),8.73(d,J=1.7Hz,1H),8.35(d,J=2.0Hz,1H),8.20(d,J=9.7Hz,1H),7.92-7.80(m,2H),6.97(d,J=9.0Hz,1H),6.78(d,J=9.6Hz,1H),6.44(d,J=1.7Hz,1H),4.68(t,J=12.6Hz,4H),3.75(s,3H)。m/z(ESI)563.0(M+H)+。
實例450：1-(4-環戊基-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
標題化合物係經由方法86來製備，只是使用環戊基溴化鋅於THF中之0.5M溶液替代新戊基溴化鋅，以提供灰白色固體狀1-(4-環戊基-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.033g,0.068mmol,33.7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.66(s,1 H),8.73(d,J=1.8Hz,1 H),8.35(d,J=2.2Hz,1 H),8.20(d,J=9.6Hz,1 H),7.85(dd,J=2.2,9.0Hz,1 H),7.27(d,J=10.1Hz,1 H),7.19(d,J=6.6Hz,1 H),6.78(dd,J=3.1,9.3Hz,2 H),6.44(d,J=1.8Hz,1 H),3.66(s,3 H),3.30-3.20(m,1 H),2.07(d,J=5.0Hz,2 H),1.85(br.s.,2 H),1.70(br.s.,4 H)。m/z(ESI)484.1(M+H)+。
實例455及456：(P)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(455)及(M)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(456)
該等化合物係經由方法65、使用3-氟苯基硼酸作為硼酸來製備。 經由Chiralpak AS-H管柱(30% MeOH/70% CO2)上之對掌性SFC分離外消旋產物，以獲得呈峰1形式之(P)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。獲得兩種白色固體狀材料。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=11.68(s,1 H),8.74(d,J=1.76Hz,1 H),8.39(d,J=2.25Hz,1 H),8.24(d,J=9.49Hz,1 H),7.88(dd,J=8.95,2.20Hz,1 H),7.70(s,1 H),7.56-7.63(m,1 H),7.42-7.47(m,2 H),7.30-7.38(m,2 H),6.88(d,J=9.00Hz,1 H),6.83(d,J=9.68Hz,1 H)6.46(d,J=1.86Hz,1 H),3.74(s,3 H)。m/z(ESI)526.0(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=11.68(s,1 H),8.73(d,J=1.76Hz,1 H),8.38(d,J=2.15Hz,1 H),8.24(d,J=9.49Hz,1 H),7.88(dd,J=8.95,2.20Hz,1 H),7.70(s,1 H),7.60(td,J=8.09,6.41Hz,1 H),7.43-7.48(m,2 H),7.30-7.37(m,2 H),6.88(d,J=9.00Hz,1 H),6.83(d,J=9.68Hz,1 H),6.45(d,J=1.76Hz,1 H),3.74(s,3 H)。m/z(ESI)526.0(M+H)+。
實例457及458：(P)-1-(2-氯-3',5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(457)及(M)-1-(2-氯-3',5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(458)
該等化合物係經由方法65、使用(3,5-二氟苯基)硼酸作為硼酸來製備。經由Chiralpak AS-H管柱(含有0.2%二乙胺之25% MeOH/75% CO2)上之對掌性SFC分離外消旋產物，以獲得呈峰1形式之(P)-1-(2-氯-3',5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(2-氯-3',5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。 獲得兩種白色固體狀材料。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=11.67(s,1 H),8.74(d,J=1.76Hz,1 H),8.39(d,J=2.15Hz,1 H),8.24(d,J=9.49Hz,1 H),7.88(dd,J=9.00,2.25Hz,1 H),7.72(s,1 H),7.34-7.44(m,4 H),6.85(dd,J=15.06,9.29Hz,2 H),6.46(d,J=1.76Hz,1 H),3.72-3.78(m,3 H)。m/z(ESI)544.1(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=11.67(s,1 H),8.74(d,J=1.66Hz,1 H),8.39(d,J=2.15Hz,1 H),8.24(d,J=9.68Hz,1 H),7.88(dd,J=8.95,2.10Hz,1 H),7.72(s,1 H),7.35-7.41(m,4 H),6.81-6.89(m,2 H),6.46(d,J=1.66Hz,1 H),3.74(s,3 H)。m/z(ESI)544.1(M+H)+。
實例459及460：(P)-1-(2,3'-二氯-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(459)及(M)-1-(2,3'-二氯-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(460)
該等化合物係經由方法65、使用(3-氯苯基)硼酸作為硼酸來製備。經由Chiralpak AS-H管柱(30% MeOH/70% CO2)上之對掌性SFC分離外消旋產物，以獲得呈峰1形式之(P)-1-(2,3'-二氯-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(2,3'-二氯-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。獲得兩種白色固體狀材料。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.68(br.s.,1H),8.73(d,J=1.76Hz,1H),8.38(d,J=2.15Hz,1H),8.24(d,J=9.59Hz,1H),7.87(dd,J=2.20,8.95Hz,1H),7.70(s,1H),7.64-7.67(m,1H),7.55-7.59(m,3H),7.35-7.39(m,1H),6.88(d,J=8.90Hz,1H),6.83(d,J=9.59Hz,1H),6.45(d,J=1.86Hz,1H),3.74(s,3H)。m/z(ESI)542.0(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.69(br.s.,1H),8.72 (d,J=1.76Hz,1H),8.38(d,J=2.25Hz,1H),8.24(d,J=9.59Hz,1H),7.87(dd,J=2.25,9.00Hz,1H),7.70(s,1H),7.64-7.66(m,1H),7.56-7.59(m,3H),7.37(s,1H),6.88(d,J=9.00Hz,1H),6.82(d,J=9.68Hz,1H),6.45(d,J=1.76Hz,1H),3.74(s,3H)。m/z(ESI)542.0(M+H)+。
實例461及462：(P)-1-(2,3'-二氯-5'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(461)及(M)-1-(2,3'-二氯-5'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(462)
該等化合物係經由方法65、使用(3-氯-5-氟苯基)硼酸作為硼酸來製備。經由Chiralpak AS-H管柱(25% MeOH/75% CO2)上之對掌性SFC分離外消旋產物，以獲得呈峰1形式之(P)-1-(2,3'-二氯-5'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(2,3'-二氯-5'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。獲得兩種白色固體狀材料。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.68(br.s.,1H),8.68(d,J=1.57Hz,1H),8.36(d,J=2.15Hz,1H),8.23(d,J=9.59Hz,1H),7.85(dd,J=2.15,8.90Hz,1H),7.72(s,1H),7.59(td,J=2.15,8.80Hz,1H),7.54(t,J=1.52Hz,1H),7.49(ddd,J=1.47,2.40,9.44Hz,1H),7.40(s,1H),6.79-6.86(m,2H),6.42(d,J=1.76Hz,1H),3.74(s,3H)。m/z(ESI)561.0(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.68(br.s.,1H),8.71(d,J=1.76Hz,1H),8.38(d,J=2.25Hz,1H),8.24(d,J=9.59Hz,1H),7.86(dd,J=2.25,9.00Hz,1H),7.71(s,1H),7.59(td,J=2.15,8.80Hz,1H),7.54(t,J=1.52Hz,1H),7.49(ddd,J=1.47,2.37,9.46Hz,1H),7.41(s,1H),6.80-6.87(m,2H),6.44(d,J=1.76Hz,1H),3.72-3.75(m,3H)。m/z(ESI)561.0(M+H)+。
實例463及464：(P)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(463)及(M)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(464)
該等化合物係經由方法42來製備。經由Whelk-O管柱(含有0.2%二乙胺之40%甲醇/60% CO2)上之對掌性SFC分離外消旋產物，以獲得呈峰1形式之(P)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。獲得兩種白色固體狀材料。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.15-8.24(m,2H),7.76(dd,J=1.76,8.90Hz,1H),7.50-7.63(m,3H),7.04(d,J=4.11Hz,1H),6.73(d,J=9.68Hz,1H),6.56-6.63(m,2H),3.77(s,3H)。m/z(ESI)482.2(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.15-8.23(m,2H),7.76(dd,J=1.91,8.85Hz,1H),7.50-7.63(m,3H),7.03(d,J=4.01Hz,1H),6.72(d,J=9.59Hz,1H),6.56-6.60(m,2H),3.77(s,3H)。m/z(ESI)482.2(M+H)+。
實例465及466：(P)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(465)及(M)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(466)
1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺係以與方法2、步驟1類似之方式製備，只是使用嘧啶-4-胺替代異噁唑-3-胺。經由Chiralpak OJ-H管柱(20%甲醇/80% CO2)上之對掌性SFC分離外消旋產物，以獲得呈峰1形式之(M)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺及呈峰2形式之(P)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。獲得兩種 白色固體狀材料。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.50-12.83(br.s.,1H),8.58(br.s.,1H),8.41(br.s.,1H),8.24(d,J=9.68Hz,2H),7.93(d,J=7.43Hz,1H),7.68(s,1H),7.59(dt,J=6.26,8.02Hz,2H),7.42-7.49(m,1H),7.29-7.38(m,2H),6.96(br.s.,1H),6.76-6.85(m,2H),3.73(s,3H)。m/z(ESI)537.0(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ=12.55-12.87(br s,1H),8.61(br.s.,1H),8.43(br.s.,1H),8.30(br.s.,1H),8.24(d,J=9.67Hz,1H),7.94(d,J=7.53Hz,1H),7.67(s,1H),7.53-7.63(m,1H),7.43(d,J=8.04Hz,2H),7.28-7.38(m,2H),7.02(br.s.,1H),6.81(dd,J=9.41,12.72Hz,2H),3.73(s,3H)。m/z(ESI)537.0(M+H)+。
實例467及468：(P)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(467)及(M)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(468)
1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺係以與方法2、步驟1類似之方式製備，只是使用嗒-3-胺替代異噁唑-3-胺。經由Chiralpak OJ-H管柱(20%甲醇/80% CO2)上之對掌性SFC分離外消旋產物，以獲得呈峰1形式之(M)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺及呈峰2形式之(P)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。獲得兩種白色固體狀材料。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.50-12.83(br.s.,1H),8.58(br.s.,1H),8.41(br.s.,1H),8.24(d,J=9.68Hz,2H),7.93(d,J=7.43Hz,1H),7.68(s,1H),7.59(dt,J=6.26,8.02Hz,2H),7.42-7.49(m,1H),7.29-7.38(m,2H),6.96(br.s.,1H),6.76-6.85(m,2H),3.73(s,3H)。m/z(ESI)537.0(M+H)+。峰2之數據：1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ=12.55-12.87(br s,1H),8.61(br.s.,1H),8.43(br.s.,1H),8.30(br.s.,1H),8.24(d,J=9.67Hz,1H),7.94(d,J=7.53Hz,1H),7.67(s,1H),7.53-7.63(m,1H),7.43(d,J=8.04Hz,2H),7.28-7.38(m,2H),7.02(br.s.,1H),6.81(dd,J=9.41,12.72Hz,2H),3.73(s,3H)。m/z(ESI)537.0(M+H)+。
實例469及470：(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(469)及(M)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(470)
該等化合物係經由方法65來製備。向瓶中裝填1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(32.00g,64.7mmol)、(4-氯-3-甲基苯基)硼酸(16.55g,97mmol)、碳酸鉀(26.8g,194mmol)及Pd(Ph3P)4(7.48g,6.47mmol)。用Ar(g)沖洗瓶，然後添加1,4-二噁烷(243mL)及水(81mL)。將瓶密封且加熱至90℃並保持2.5h。將混合物冷卻並用EtOAc(5×)萃取，且濃縮合併之有機萃取物。將殘餘物與二乙醚(600mL)一起研磨過夜，且過濾，以獲得30g淺黃色固體。藉由Chiralpak AS-H管柱(40% MeOH/60% CO2)上之對掌性SFC純化此材料，以獲得呈峰1形式之(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺，二者皆呈灰白色固體狀。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.67(br.s., 1H),8.74(d,J=1.76Hz,1H),8.38(d,J=2.15Hz,1H),8.24(d,J=9.68Hz,1H),7.87(dd,J=2.15,9.00Hz,1H),7.70(s,1H),7.49-7.62(m,3H),7.39(d,J=6.94Hz,1H),6.79-6.92(m,2H),6.46(d,J=1.86Hz,1H),3.74(s,3H),2.45(s,3H)。m/z(ESI)540.0(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.63(br.S.,1H),8.71(d,J=1.60Hz,1H),8.37(d,J=1.92Hz,1H),8.23(d,J=9.67Hz,1H),7.85(dd,J=2.03,8.98Hz,1H),7.66(s,1H),7.52-7.62(m,3H),7.47(d,J=6.89Hz,1H),6.77-6.90(m,2H),6.44(d,J=1.55Hz,1H),3.75(s,3H),2.50(br.s.,3H)。m/z(ESI)540.0(M+H)+。
實例471及472：(P)-1-(2,4'-二氯-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(471)及(M)-1-(2,4'-二氯-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(472)
經由方法65來製備以下化合物。向瓶中裝填1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.300g,0.587mmol)、(4-氯-3-甲基苯基)硼酸(0.150g,0.881mmol)、碳酸鉀(0.244g,1.762mmol)及Pd(Ph3P)4(0.068g,0.059mmol)。用Ar(g)沖洗瓶，然後添加1,4-二噁烷(2.2mL)及水(0.73mL)。將瓶密封且加熱至90℃並保持2h。將混合物冷卻，用NH4Cl驟冷並用EtOAc(5×)萃取。濃縮合併之有機萃取物，經硫酸鎂乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(40-g Ultra SNAP管柱，25-g矽膠裝載管柱，0-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以獲得1-(2,4'-二氯-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。藉由Chiralpak AS-H管柱(25% MeOH/75% CO2)上之對掌性SFC純化此材料，以獲得呈峰1形式之(P)-1-(2,4'-二氯-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(2,4'-二氯 -5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺，二者皆呈灰白色固體狀。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.68(br.s.,1H),8.66(s,1H),8.35(d,J=1.96Hz,1H),8.23(d,J=9.68Hz,1H),7.86(dd,J=2.10,8.95Hz,1H),7.67(s,1H),7.55-7.61(m,2H),7.44(dd,J=1.71,8.27Hz,1H),7.32(s,1H),6.77-6.88(m,2H),6.41(d,J=1.66Hz,1H),3.73(s,3H),2.44(s,3H)。m/z(ESI)557.1(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.68(br.s.,1H),8.63(br.s.,1H),8.33(d,J=1.86Hz,1H),8.22(d,J=9.68Hz,1H),7.82-7.88(m,1H),7.67(s,1H),7.57-7.60(m,2H),7.41-7.47(m,1H),7.32(s,1H),6.77-6.85(m,2H),6.39(s,1H),3.72(s,3H),2.44(s,3H)。m/z(ESI)557.1(M+H)+。
實例473及474：(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(473)及(M)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(474)
該等化合物係經由方法97、在步驟1中使用1-溴-2-氯-4-碘-5-甲氧基苯作為偶合配偶體來製備。使外消旋1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺經歷Chiralpak AS-H管柱(30% MeOH/70% CO2)上之SFC對掌性分離，以獲得呈峰1形式之(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。分離兩個灰白色固體狀 峰。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=11.66(br.s.,1 H),8.69(d,J=1.47Hz,1 H),8.35(d,J=2.15Hz,1 H),8.22(d,J=9.59Hz,1 H),7.83(dd,J=8.95,2.20Hz,1 H),7.77(s,1 H)7.70-7.74(m,1 H),6.85(d,J=8.90Hz,1 H),6.79(d,J=9.59Hz,1 H),6.42(d,J=1.76Hz,1 H),3.72(s,3 H)。m/z(ESI)511.0(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=11.67(br.s.,1 H),8.69(d,J=1.66Hz,1 H),8.35(d,J=2.15Hz,1 H),8.22(d,J=9.59Hz,1 H),7.83(dd,J=8.95,2.20Hz,1 H),7.76(s,1 H),7.73(s,1 H),6.85(d,J=8.90Hz,1 H),6.79(d,J=9.68Hz,1 H),6.42(d,J=1.76Hz,1 H),3.72(s,3 H)。m/z(ESI)511.0(M+H)+。
實例475及476：(P)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(475)及(M)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(476)
(P)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及(M)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺係經由方法99來製備，只是使用3-氯苯基硼酸替代3-(三氟甲基)苯硼酸。使外消旋1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺經歷AS-H管柱(30% MeOH/70% CO2)上之SFC對掌性分離，以獲得呈峰1形式之(P)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基- 4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。峰1之數據：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.60-11.73(br s,1H),8.70(s,1H),8.36(s,1H),8.22(d,J=9.78Hz,1H),7.83-7.92(m,1H),7.77(s,1H),7.67(d,J=7.16Hz,1H),7.49-7.63(m,3H),7.43(d,J=6.79Hz,1H),6.86(d,J=8.92Hz,1H),6.81(d,J=9.56Hz,1H),6.43(s,1H),3.74(s,3H)。m/z(ESI)524.1(M-H)-。峰2之數據：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.53-11.78(br s,1H),8.67(s,1H),8.35(d,J=1.87Hz,1H),8.22(d,J=9.72Hz,1H),7.85(dd,J=2.00,9.00Hz,1H),7.77(s,1H),7.67(d,J=7.00Hz,1H),7.49-7.63(m,3H),7.43(d,J=6.89Hz,1H),6.85(d,J=8.92Hz,1H),6.80(d,J=9.67Hz,1H),6.42(s,1H),3.74(s,3H)。m/z(ESI)524.1(M-H)-。
實例477及478：(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(477)及(M)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(478)
(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及(M)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺係經由方法99來製備，只是使用(3-氯-5-氟苯基)硼酸替代3-(三氟甲基)苯硼酸。使外消旋1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2- 二氫-6-喹啉磺醯胺經歷AS-H管柱(25% MeOH/75% CO2)上之SFC對掌性分離，以獲得呈峰1形式之(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。峰1之數據：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.56-11.84(br s,1H),11.56-11.84(m,1H),8.71(d,J=1.60Hz,1H),8.37(d,J=1.87Hz,1H),8.23(d,J=9.67Hz,1H),7.86(dd,J=2.00,8.95Hz,1H),7.66(s,1H),7.53-7.63(m,3H),7.47(d,J=6.84Hz,1H),6.86(d,J=8.98Hz,1H),6.81(d,J=9.67Hz,1H),3.75(s,3H)。m/z(ESI)542.1(M-H)-。峰2之數據：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.39-11.86(br s,1H),8.71(d,J=1.55Hz,1H),8.37(d,J=1.87Hz,1H),8.23(d,J=9.72Hz,1H),7.85(dd,J=2.06,8.90Hz,1H),7.66(s,1H),7.51-7.63(m,3H),7.47(d,J=6.89Hz,1H),6.85(d,J=9.03Hz,1H),6.81(d,J=9.67Hz,1H),6.44(d,J=1.55Hz,1H),3.75(s,4H)。m/z(ESI)542.1(M-H)-。
實例480及481：(P)-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(480)及(M)-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(481)
1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺係經由方法105、在步驟3中使用(3-氯-5-氟苯基)硼酸 (Accela)替代(3-(三氟甲基)苯基)硼酸自1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺製備。使外消旋1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺經歷使用Regis Whelk-O(S,S)管柱與CO2中之60% MeOH之SFC對掌性分離，以提供呈峰1形式之(P)-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。峰1之數據：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.34(br.s.,2H),8.19(d,J=9.67Hz,1H),7.70-7.91(m,4H),7.61(d,J=1.43Hz,2H),7.47-7.56(m,2H),7.40(d,J=8.04Hz,1H),6.77(d,J=9.60Hz,1H),6.70(d,J=8.89Hz,1H),3.80(s,3H)，磺醯胺NH質子因更換水而不存在。m/z(ESI)537.0(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.34(br.s.,2H),8.19(d,J=9.67Hz,1H),7.70-7.91(m,4H),7.61(d,J=1.43Hz,2H),7.47-7.56(m,2H),7.40(d,J=8.04Hz,1H),6.77(d,J=9.60Hz,1H),6.70(d,J=8.89Hz,1H),3.80(s,3H)，磺醯胺NH質子因更換水而不存在。m/z(ESI)537.0(M+H)+。
實例482：1-(3'-氟-4-甲氧基-3-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
標題化合物係經由方法115、使用(3-氟苯基)硼酸來製備。MS(ESI，陽離子)m/z：[M+1]492.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.73(s,3 H)6.44(d,J=1.76Hz,1 H)6.78-6.85(m,2 H)7.11- 7.18(m,1 H)7.40(d,J=8.80Hz,1 H)7.43-7.50(m,1 H)7.53-7.59(m,2 H)7.78(d,J=2.45Hz,1 H)7.85(dd,J=9.00,2.25Hz,1 H)7.96(dd,J=8.71,2.45Hz,1 H)8.23(d,J=9.49Hz,1 H)8.37(d,J=2.25Hz,1 H)8.72(d,J=1.76Hz,1 H)11.65(s,1 H)。
實例483及484：(P)-1-(3'-氟-4-甲氧基-3-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(483)及(M)-1-(3'-氟-4-甲氧基-3-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(484)
藉由Chiralpak AD上之對掌性SFC使用50% MeOH分離1-(3'-氟-4-甲氧基-3-聯苯基)-n-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺，以獲得呈峰1形式之(P)-1-(3'-氟-4-甲氧基-3-聯苯基)-n-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(3'-氟-4-甲氧基-3-聯苯基)-n-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.73(s,3 H)6.19-6.31(m,1 H)6.67-6.72(m,1 H)6.72-6.78(m,1 H)7.10-7.19(m,1 H)7.36-7.42(m,1 H)7.42-7.51(m,1 H)7.53-7.59(m,2 H)7.73-7.80(m,2 H)7.91-7.98(m,1 H)8.15-8.21(m,1 H)8.22-8.26(m,1 H)8.38-8.45(m,1 H)。MS(ESI，陽離子)m/z：[M+1]492.0。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.72(s,3 H)6.08-6.15(m,1 H)6.58-6.64(m,1 H)6.66-6.72(m,1 H)7.07-7.17(m,1 H)7.34-7.40(m,1 H)7.41-7.49(m,1 H)7.53-7.60(m,2 H)7.68-7.74(m,2 H)7.90-7.96(m,1 H)8.11-8.16(m,2 H)8.18-8.22(m,1 H)。MS(ESI，陽離子)m/z：[M+1]492.0。
實例485：1-(5-(5-氟-3-吡啶基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
標題化合物係經由方法115、使用5-氟吡啶-3-硼酸(Combi-Blocks)來製備。藉由反相製備型HPLC、使用Phenomenex Luna管柱，10微米，C8(2),100Å,150×30mm,CH3CN/H2O中之0.1% TFA，梯度25%至90%，經15min純化該化合物，以提供白色固體狀1-(5-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.020g,0.041mmol,25.8%產率)。MS(ESI，陽離子)m/z：[M+1]493.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.74(s,3 H)6.45(d,J=1.76Hz,1 H)6.83(dd,J=9.28,3.37Hz,2 H)7.44(d,J=8.81Hz,1 H)7.85(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)7.90(d,J=2.38Hz,1 H)8.04-8.13(m,2 H)8.24(d,J=9.43Hz,1 H)8.38(d,J=2.28Hz,1 H)8.52(d,J=2.90Hz,1 H)8.73(d,J=1.76Hz,1 H)8.85(t,J=1.76Hz,1 H)11.66(s,1 H)。
實例486：N-3-異噁唑基-1-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
標題化合物係經由方法115、使用1-甲基-1h-吡唑-4-硼酸(Matrix Scientific)來製備，且係以與1-(5-(5-氟-3-吡啶基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺類似之方式來分離。MS(ESI，陽離子)m/z：[M+1]478.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.67(s,3 H)3.82(s,3 H)6.42-6.47(m,1 H)6.76-6.84(m,2 H)7.24-7.32(m,1 H)7.51-7.55(m,1 H)7.71-7.77(m,1 H)7.81-7.87(m,2 H)8.07-8.11(m,1 H)8.19-8.26(m,1 H)8.35-8.40(m,1 H)8.63-8.81(m,1 H)11.53-11.71(m,1 H)。
實例487：1-(5-(6-氟-3-吡啶基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
標題化合物係經由方法115、使用(6-氟吡啶-3-基)硼酸(Synthonix)來製備，且係以與1-(5-(5-氟-3-吡啶基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺類似之方式來分離。MS(ESI，陽離子)m/z：[M+1]492.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.73(s,3 H)6.44(d,J=1.76Hz,1 H)6.78-6.86(m,2 H)7.21-7.28(m,1 H)7.44(s,1 H)7.80(d,J=2.38Hz,1 H)7.82-7.87(m,1 H)7.93-8.00(m,1 H)8.21-8.26(m,1 H)8.27-8.34(m,1 H)8.35-8.40(m,1 H)8.55-8.60(m,1 H)8.71-8.74(m,1 H)11.61-11.69(m,1 H)。
實例488：1-(5-(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
標題化合物係經由方法115、使用5-氟-2-甲氧基-3-吡啶硼酸(Combi-Blocks)來製備，且係以與N-(異噁唑-3-基)-1-(4-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺類似之方式來分離。MS(ESI，陽離子)m/z：[M+1]523.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.71-3.75(m,3 H)3.84-3.88(m,3 H)6.42-6.46(m,1 H)6.78-6.86(m,2 H)7.35-7.41(m,1 H)7.60-7.63(m,1 H)7.79-7.91(m,3 H)8.11-8.14(m,1 H)8.20-8.25(m,1 H)8.35-8.40(m,1 H)8.67-8.78(m,1 H)11.54-11.73(m,1 H)。
實例489：N-3-異噁唑基-1-(2-甲氧基-5-(5-嘧啶基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
標題化合物係經由方法116、使用嘧啶-5-基硼酸(Frontier Scientifie)來製備。MS(ESI,ncg.ion)m/z：[M-1]474.0。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.75(s,3 H)6.44(d,J=1.69Hz,1 H)6.83(t,J=8.38Hz,2 H)7.47(d,J=8.76Hz,1 H)7.84(d,J=8.64Hz,1 H)7.92(d,J=2.27Hz,1 H)8.07(d,J=8.37Hz,1 H)8.24(d,J=10.18Hz,1 H)8.38(d,J=6.87Hz,1 H)8.72(d,J=1.56Hz,1 H)9.11-9.19(m,3 H)11.65(br.s.,1 H)。
實例490：N-3-異噁唑基-1-(2-甲氧基-5-(3-吡啶基)苯基)-2-側氧基-1,2- 二氫-6-喹啉磺醯胺
標題化合物係經由方法116，、使用吡啶-3-基硼酸(Boron Molecular)來製備。MS(ESI，陽離子)m/z：[M+1]475.0。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.75(s,3 H)6.45(d,J=1.75Hz,1 H)6.83(dd,J=9.28,6.03Hz,2 H)7.46(d,J=8.76Hz,1 H)7.58-7.66(m,1 H)7.83-7.88(m,2 H)8.03(d,J=7.95Hz,1 H)8.22-8.33(m,2 H)8.38(d,J=2.01Hz,1 H)8.60(d,J=4.61Hz,1 H)8.72(d,J=7.54Hz,1 H)9.01(br.s.,1 H)11.65(br.s.,1 H)。
實例491：1-(5-(5-氰基-3-吡啶基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
標題化合物係經由方法118、使用(5-氰基吡啶-3-基)硼酸(Combi-Blocks)來製備。MS(ESI，陽離子)m/z：[M+1]500.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.75(s,3 H)6.45(d,J=1.76Hz,1 H)6.83(dd,J=9.33,2.28Hz,2 H)7.47(d,J=8.91Hz,1 H)7.85(dd,J=9.02,2.28Hz,1 H)7.95(d,J=2.38Hz,1 H)8.11(dd,J=8.76,2.44Hz,1 H)8.25(d,J=9.43Hz,1 H)8.39(d,J=2.28Hz,1 H)8.68(t,J=2.12Hz,1 H)8.73(d,J=1.76Hz,1 H)8.95(d,J=1.87Hz,1 H)9.24(d,J=2.28Hz,1 H)11.66(s,1 H)。
實例492：N-3-異噁唑基-1-(2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-3-吡啶基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
標題化合物係經由方法118、使用(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(Combi-Blocks)來製備。MS(ESI，陽離子)m/z：[M+1]543.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.69(s,3 H)6.38(d,J=1.87Hz,1 H)6.77(dd,J=9.28,5.23Hz,2 H)7.39(d,J=8.91Hz,1 H)7.78(dd,J=9.02,2.28Hz,1 H)7.94(d,J=2.38Hz,1 H)8.08(dd,J=8.71,2.38Hz,1 H)8.18(d,J=9.43Hz,1 H)8.32(d,J=2.18Hz,1 H)8.42-8.45(m,1 H)8.66(d,J=1.87Hz,1 H)8.84(s,1 H)9.20(d,J=2.07Hz,1 H)11.59(s,1 H)。
實例493：1-(3'-氰基-4-甲氧基-3-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
標題化合物係經由方法118、使用(3-氰基苯基)硼酸來製備。MS(ESI，陽離子)m/z：[M+1]499.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.75(s,3 H)6.45(d,J=1.76Hz,1 H)6.83(dd,J=9.33,2.18Hz,2 H)7.43(d,J=8.81Hz,1 H)7.64(t,J=7.49Hz,1 H)7.78(dt,J=7.88,1.24Hz,1 H)7.83-7.89(m,2 H)8.03(dd,J=8.71,2.49Hz,1 H)8.05-8.10(m,1 H)8.21-8.27(m,2 H)8.39(d,J=2.28Hz,1 H)8.74(d, J=1.76Hz,1 H)11.66(s,1 H)。
實例494：1-(5-(5-氯-3-吡啶基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
標題化合物係經由方法118、使用(5-氯吡啶-3-基)硼酸(Frontier Scientific)來製備。MS(ESI，陽離子)m/z：[M+1]509.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.75(s,3 H)6.45(d,J=1.87Hz,1 H)6.83(dd,J=9.28,3.06Hz,2 H)7.44(d,J=8.81Hz,1 H)7.85(dd,J=8.91,2.28Hz,1 H)7.92(d,J=2.38Hz,1 H)8.08(dd,J=8.71,2.38Hz,1 H)8.25(d,J=9.64Hz,1 H)8.28-8.31(m,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.58(d,J=2.18Hz,1 H)8.73(d,J=6.86Hz,1 H)8.93(d,J=28.42Hz,1 H)11.67(s,J=5.97Hz,1 H)。
實例495：1-(5-(2-氟-3-吡啶基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
標題化合物係經由方法118、使用(2-氟吡啶-3-基)硼酸來製備。MS(ESI，陽離子)m/z：[M+1]493.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.74(s,3 H)6.44-6.47(m,1 H)6.83(ddd,J=9.23,4.77,2.49Hz,2 H)7.42-7.49(m,2 H)7.65(s,1 H)7.86(d,J=8.91Hz,2 H)8.11- 8.26(m,3 H)8.36-8.40(m,1 H)8.72-8.75(m,1 H)11.66(s,1 H)。
實例496：1-(5-(2-氟-4-吡啶基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
標題化合物係經由方法118、使用(2-氟吡啶-4-基)硼酸來製備。MS(ESI，陽離子)m/z：[M+1]493.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.77(s,3 H)6.45(d,J=1.87Hz,1 H)6.83(dd,J=9.33,2.70Hz,2 H)7.46(d,J=8.81Hz,1 H)7.58(s,1 H)7.75(d,J=5.52Hz,1 H)7.85(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.01(d,J=2.38Hz,1 H)8.17(dd,J=8.76,2.44Hz,1 H)8.21-8.30(m,2 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(d,J=1.76Hz,1 H)11.67(s,1 H)。
實例497：1-(4-氟-5-(6-氟-3-吡啶基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-6-異喹啉磺醯胺
該化合物係經由方法123、使用(6-氟吡啶-3-基)硼酸來製備。1H NMR(400MHz,MeOH)δ 8.76(s,1H),8.71(d,J=6.06Hz,1H),8.48(d,J=1.86Hz,1H),8.43(d,J=0.78Hz,1H),8.29(dd,J=2.59,6.02Hz,1H),8.18(dddd,J=1.42,2.54,7.48,8.71Hz,1H),8.11(d,J=1.17Hz,2H),7.70(d,J=8.71Hz,1H),7.29(d,J=12.62Hz,1H),7.16-7.22(m,1H),6.54(d,J=1.86Hz,1H),3.82(s,3H)。m/z(ESI)495.0[M+1]。
實例498及499：(P)-1-(3'-氰基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(498)及(M)-1-(3'-氰基-2-氟-5-甲 氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(499)
該等化合物係經由方法133、使用(3-氰基苯基)硼酸作為硼酸來製備。經由Chiralpak AS-H管柱(30% MeOH/70% CO2)分離外消旋產物，以獲得灰白色固體狀(P)-1-(3'-氰基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及(M)-1-(3'-氰基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.76(s,3 H)6.45(d,J=1.87Hz,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.88(d,J=8.91Hz,1 H)7.50(d,J=6.95Hz,1 H)7.58(d,J=10.37Hz,1 H)7.73-7.79(m,1 H)7.87(dd,J=8.97,2.33Hz,1 H)7.95-7.98(m,1 H)8.06(d,J=7.05Hz,1 H)8.19-8.27(m,3 H)8.39(d,J=2.07 Hz,1 H)8.73(d,J=1.76Hz,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)517.1(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.76(s,3 H)6.45(d,J=1.87Hz,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.88(d,J=8.91Hz,1 H)7.50(d,J=6.95Hz,1 H)7.58(d,J=10.37Hz,1 H)7.73-7.79(m,1 H)7.87(dd,J=8.97,2.33Hz,1 H)7.95-7.98(m,1 H)8.06(d,J=7.05Hz,1 H)8.19-8.27(m,3 H)8.39(d,J=2.07Hz,1 H)8.73(d,J=1.76Hz,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)517.1(M+H)+。
實例500：1-(5-氟-2-甲氧基-4-(6-甲基-3-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法133、使用2-甲基吡啶-5-硼酸(購自Combi-Blocks)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.63(s,4 H)3.76(s,4 H)6.46(d,J=1.87Hz,1 H)6.83(d,J=9.74Hz,1 H)6.89(d,J=8.91Hz,1 H)7.50(d,J=6.74Hz,1 H)7.55-7.66(m,2 H)7.87(dd,J=9.02,2.18Hz,1 H)8.15-8.31(m,2 H)8.39(d,J=2.28Hz,1 H)8.75(d,J=1.76Hz,1 H)8.88(s,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)507.2 (M+H)+。
實例501及502：(P)-1-(3'-氯-2-氟-5,5'-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(501)及(M)-1-(3'-氯-2-氟-5,5'-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(502)
該等化合物係經由方法133、使用(3-氯-5-甲氧基苯基)硼酸(購自Aurum Pharmatech)作為硼酸來製備。經由Chiralpak AS-H管柱(40% MeOH/60% CO2)分離外消旋產物，以獲得灰白色固體狀(P)-1-(3'-氯-2-氟-5,5'-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及(M)-1-(3'-氯-2-氟-5,5'-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.75(s,3 H)3.88(s,3 H)6.44(d,J=1.76Hz,1 H)6.82(d,J=9.54Hz,1 H)6.86(d,J=8.81Hz,1 H)7.16-7.17(m,1 H)7.22(s,1 H)7.33(d,J=1.56Hz,1 H)7.42(d,J=7.05Hz,1 H)7.53(d,J=10.37Hz,1 H)7.86(dd,J=9.02,2.28Hz,1 H)8.24(d,J=9.54Hz,1 H)8.37(d,J=2.07Hz,1 H)8.71(s,1 H)11.66(s,1 H)。m/z(ESI)555.9(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.75(s,3 H)3.88(s,3 H)6.44(d,J=1.76Hz,1 H)6.82(d,J=9.54Hz,1 H)6.86(d,J=8.81Hz,1 H)7.16-7.17(m,1 H)7.22(s,1 H)7.33(d,J=1.56Hz,1 H)7.42(d,J=7.05Hz,1 H)7.53(d,J=10.37Hz,1 H)7.86(dd,J=9.02,2.28Hz,1 H)8.24(d,J=9.54Hz,1 H)8.37(d,J=2.07Hz,1 H)8.71(s,1 H)11.66(s,1 H)。m/z(ESI)555.9(M+H)+。
實例503及504：(P)-1-(4'-氯-2,3'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(503)及(M)-1-(4'-氯-2,3'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(504)
該等化合物係經由方法133、使用(4-氯-3-氟苯基)硼酸(購自Aurum Pharmatech)作為硼酸來製備。經由Chiralpak IA管柱(30% MeOH/70% CO2)分離外消旋產物，以獲得白色固體狀(P)-1-(4'-氯-2,3'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及(M)-1-(4'-氯-2,3'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.75(s,3 H)6.42(d,J=1.87Hz,1 H)6.81(d,J=9.74Hz,1 H)6.86(d,J=8.81Hz,1 H)7.46(d,J=6.95Hz,1 H)7.53-7.64(m,2 H)7.75-7.89(m,4 H)8.23(d,J=9.74Hz,1 H)8.36(d,J=1.97Hz,1 H)8.69(s,1 H)11.67(br.s.,1 H)。m/z(ESI)544.1(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.75(s,3 H)6.42(d,J=1.87Hz,1 H)6.81(d,J=9.74Hz,1 H)6.86(d,J=8.81Hz,1 H)7.46(d,J=6.95Hz,1 H)7.53-7.64(m,2 H)7.75-7.89(m,4 H)8.23(d,J=9.74Hz,1 H)8.36(d,J=1.97Hz,1 H)8.69(s,1 H)11.67(br.s.,1 H)。m/z(ESI)544.1(M+H)+。
實例505：1-(5-氟-2-甲氧基-4-(4-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法133、使用吡啶-4-硼酸作為硼酸來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.76(s,3 H)6.45(s,J=7.67Hz,1 H)6.82(d,J=9.08Hz,1 H)6.89(d,J=4.68Hz,1 H)7.52(d,J=6.44Hz,1 H)7.62(d,J=9.41Hz,1 H)7.82-7.88(m,3 H)8.24(d,J=8.84Hz,1 H)8.39(s,1 H)8.73(s,J=5.97Hz,1 H)8.81(br.s.,2 H)11.65(br.s.,1 H)。m/z(ESI)493.0(M+H)+。
實例506及507：(P)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-5'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(506)及(M)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-5'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺 醯胺(507)
該等化合物係經由方法133、使用(3-氯-5-甲基苯基)硼酸(購自Combi-blocks)作為硼酸來製備。經由Whelk-01(R,R)管柱(50% MeOH/50% CO2)分離外消旋產物，以獲得黃色固體狀(P)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-5'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及(M)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-5'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.43(s,3 H)3.32(s,3 H)6.45(d,J=1.76Hz,1 H)6.82(d,J=9.64Hz,1 H)6.87(d,J=9.02Hz,1 H)7.40(s,1 H)7.41(d,J=7.89Hz,1 H)7.49-7.58(m,3 H)7.86(d,J=8.34Hz,1 H)8.24(d,J=9.64Hz,1 H)8.38(d,J=1.97Hz,1 H)8.73(d,J=1.76Hz,1 H)11.67(br.s.,1 H)。m/z(ESI)540.0(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.43(s,3 H)3.32(s,3 H)6.45(d,J=1.76Hz,1 H)6.82(d,J=9.64Hz,1 H)6.87(d,J=9.02Hz,1 H)7.40(s,1 H)7.41(d,J=7.89Hz,1 H)7.49-7.58(m,3 H)7.86(d,J=8.34Hz,1 H)8.24(d,J=9.64Hz,1 H)8.38(d,J=1.97Hz,1 H)8.73(d,J=1.76Hz,1 H)11.67(br.s.,1 H)。m/z(ESI)540.0(M+H)+。
實例508及509：(P)-1-(4'-氯-3'-氰基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(508)及(M)-1-(4'-氯-3'-氰基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(509)
該等化合物係經由方法133、使用(4-氯-3-氰基苯基)硼酸(購自Aurum Pharmatech)作為硼酸來製備。經由Whelk-O(R,R)管柱(40% MeOH/60% CO2)分離外消旋產物，以獲得橙色固體狀(P)-1-(4'-氯-3'-氰基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及(M)-1-(4'-氯-3'-氰基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑 基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.76(s,3 H)6.44(s,1 H)6.82(d,J=9.64Hz,1 H)6.86(d,J=9.02Hz,1 H)7.52(d,J=7.05Hz,1 H)7.59(d,J=10.47Hz,1 H)7.86(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)7.94(d,J=8.50Hz,1 H)8.08(dt,J=8.60,1.97Hz,1 H)8.24(d,J=9.54Hz,1 H)8.38(t,J=2.07Hz,2 H)8.71(d,J=1.76Hz,1 H)11.68(br.s.,1 H)。m/z(ESI)550.8(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.76(s,3 H)6.44(s,1 H)6.82(d,J=9.64Hz,1 H)6.86(d,J=9.02Hz,1 H)7.52(d,J=7.05Hz,1 H)7.59(d,J=10.47Hz,1 H)7.86(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)7.94(d,J=8.50Hz,1 H)8.08(dt,J=8.60,1.97Hz,1 H)8.24(d,J=9.54Hz,1 H)8.38(t,J=2.07Hz,2 H)8.71(d,J=1.76Hz,1 H)11.68(br.s.,1 H)。m/z(ESI)550.8(M+H)+。
實例510及511：(P)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(510)及(M)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(511)
該等化合物係經由方法133、使用(3-氟-4-甲基苯基)硼酸(購自Aurum Pharmatech)作為硼酸來製備。經由Chiralpak AS-H管柱(30% MeOH/70% CO2)分離外消旋產物，以獲得白色結晶固體狀(P)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及(M)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.33(d,J=1.66Hz,3 H)3.74(s,3 H)6.34(s,1 H)6.76-6.83(m,2 H)7.40(d,J=6.95Hz,1 H)7.45-7.57(m,4 H)7.83(d,J=8.60Hz,1 H)8.20(d,J=9.43Hz,1 H)8.30(s,J=4.65Hz,1 H)8.56(br.s.,1 H)11.47-11.85(m,1 H)。m/z(ESI)523.8(M+H)+。 峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.33(d,J=1.66Hz,3 H)3.74(s,3 H)6.34(s,1 H)6.76-6.83(m,2 H)7.40(d,J=6.95Hz,1 H)7.45-7.57(m,4 H)7.83(d,J=8.60Hz,1 H)8.20(d,J=9.43Hz,1 H)8.30(s,J=4.65Hz,1 H)8.56(br.s.,1 H)11.47-11.85(m,1 H)。m/z(ESI)523.8(M+H)+。
實例512及513：(P)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(512)及(M)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(513)
該等化合物係經由方法133、使用(4-氟-3-甲基苯基)硼酸作為硼酸來製備。經由Whelk-O(R,R)管柱(40% MeOH/60% CO2)分離外消旋產物，以獲得淺黃色結晶固體狀(P)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及(M)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.35(d,J=1.55Hz,3 H)3.72-3.76(m,3 H)6.43(d,J=1.76Hz,1 H)6.81(d,J=9.64Hz,1 H)6.86(d,J=8.91Hz,1 H)7.29-7.42(m,2 H)7.49(d,J=10.37Hz,1 H)7.53-7.59(m,1 H)7.64(d,J=7.26Hz,1 H)7.86(dd,J=9.02,2.18Hz,1 H)8.23(d,J=9.64Hz,1 H)8.36(d,J=2.18Hz,1 H)8.69(d,J=1.66Hz,1 H)11.43-11.84(m,1 H)。m/z(ESI)524.1(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.35(d,J=1.55Hz,3 H)3.72-3.76(m,3 H)6.43(d,J=1.76Hz,1 H)6.81(d,J=9.64Hz,1 H)6.86(d,J=8.91Hz,1 H)7.29-7.42(m,2 H)7.49(d,J=10.37Hz,1 H)7.53-7.59(m,1 H)7.64(d,J=7.26Hz,1 H)7.86(dd,J=9.02,2.18Hz,1 H)8.23(d,J=9.64Hz,1 H)8.36(d,J=2.18Hz,1 H)8.69(d,J=1.66Hz,1 H)11.43-11.84(m,1 H)。m/z(ESI)524.1 (M+H)+。
實例514及515：(P)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1-(2,2',3',5'-四氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(514)及(M)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1-(2,2',3',5'-四氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(515)
該等化合物係經由方法133、使用(2,3,5-三氟苯基)硼酸(購自Aurum Pharmatech)作為硼酸來製備。經由Chiralpak AS-H管柱(30% MeOH/70% CO2)分離外消旋產物，以獲得白色結晶固體狀(P)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1-(2,2',3',5'-四氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及(M)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1-(2,2',3',5'-四氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.73(s,3 H)6.45(d,J=5.63Hz,1 H)6.84(t,J=9.12Hz,2 H)7.46(d,J=6.43Hz,2 H)7.61(d,J=9.74Hz,1 H)7.74(d,J=3.21Hz,1 H)7.89(dd,J=8.97,2.02Hz,1 H)8.25(d,J=9.54Hz,1 H)8.39(d,J=1.97Hz,1 H)8.73(d,J=1.76Hz,1 H)11.68(s,J=5.25,5.25Hz,1 H)。m/z(ESI)546.0(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.73(s,3 H)6.45(d,J=5.63Hz,1 H)6.84(t,J=9.12Hz,2 H)7.46(d,J=6.43Hz,2 H)7.61(d,J=9.74Hz,1 H)7.74(d,J=3.21Hz,1 H)7.89(dd,J=8.97,2.02Hz,1 H)8.25(d,J=9.54Hz,1 H)8.39(d,J=1.97Hz,1 H)8.73(d,J=1.76Hz,1 H)11.68(s,J=5.25,5.25Hz,1 H)。m/z(ESI)546.0(M+H)+。
實例516及517：(P)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1-(2,2',4',5'-四氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(516)及(M)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1-(2,2',4',5'-四氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(517)
該等化合物係經由方法133、使用(2,4,5-三氟苯基)硼酸(購自Aurum Pharmatech)作為硼酸來製備。經由Chiralcel OJ-H管柱(30% EtOH/70% CO2)分離外消旋產物，以獲得灰白色結晶固體狀(P)-N-3- 異噁唑基-2-側氧基-1-(2,2',4',5'-四氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及(M)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1-(2,2',4',5'-四氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.72(s,3 H)6.45(d,J=3.71Hz,1 H)6.83(dd,J=9.33,5.70Hz,2 H)7.41(d,J=6.43Hz,1 H)7.57(m,J=9.64Hz,1 H)7.79(d,J=6.32Hz,1 H)7.88(dd,J=8.97,2.23Hz,2 H)8.25(m,J=9.64Hz,1 H)8.39(d,J=2.28Hz,1 H)8.72(d,J=1.76Hz,1 H)11.68(br.s.,1 H)。m/z(ESI)546.9(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.72(s,3 H)6.45(d,J=3.71Hz,1 H)6.83(dd,J=9.33,5.70Hz,2 H)7.41(d,J=6.43Hz,1 H)7.57(m,J=9.64Hz,1 H)7.79(d,J=6.32Hz,1 H)7.88(dd,J=8.97,2.23Hz,2 H)8.25(m,J=9.64Hz,1 H)8.39(d,J=2.28Hz,1 H)8.72(d,J=1.76Hz,1 H)11.68(br.s.,1 H)。m/z(ESI)546.9(M+H)+。
實例518及519：(P)-1-(3'-氯-5'-氰基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(518)及(M)-1-(3'-氯-5'-氰基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(519)
該等化合物係經由方法133、使用(3-氯-5-氰基苯基)硼酸(購自Wonda Science)作為硼酸來製備。經由Chiralpak IA管柱(40% EtOH/60% CO2)分離外消旋產物，以獲得淺黃色結晶固體狀(P)-1-(3'-氯-5'-氰基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及(M)-1-(3'-氯-5'-氰基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.77(s,3 H)6.46(s,1 H)6.83(d,J=9.74Hz,1 H)6.86(d,J=9.80Hz,1 H)7.55(d,J=6.95Hz,1 H)7.60(d,J=10.37Hz,1 H)7.86(d,J=9.02Hz,1 H)8.14-8.27(m,4 H)8.39(d,J=5.31 Hz,1 H)8.74(d,J=4.64Hz,1 H)11.67(s,J=5.48Hz,1 H)。m/z(ESI)551.1(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.77(s,3 H)6.46(s,1 H)6.83(d,J=9.74Hz,1 H)6.86(d,J=9.80Hz,1 H)7.55(d,J=6.95Hz,1 H)7.60(d,J=10.37Hz,1 H)7.86(d,J=9.02Hz,1 H)8.14-8.27(m,4 H)8.39(d,J=5.31Hz,1 H)8.74(d,J=4.64Hz,1 H)11.67(s,J=5.48Hz,1 H)。m/z(ESI)551.1(M+H)+。
實例520及521：(P)-1-(3'-氯-4'-氰基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(520)及(M)-1-(3'-氯-4'-氰基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(521)
該等化合物係經由方法133、使用2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(購自Aurum Pharmatech)作為硼酸酯來製備。經由Chiralpak IA管柱(35% MeOH/65% CO2)分離外消旋產物，以獲得灰白色結晶固體狀(P)-1-(3'-氯-4'-氰基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及(M)-1-(3'-氯-4'-氰基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.76(s,3 H)6.28(d,J=1.66Hz,1 H)6.76(dd,J=9.17,1.92Hz,2 H)7.51(d,J=6.95Hz,1 H)7.58(d,J=10.47Hz,1 H)7.79(dd,J=8.81,2.07Hz,1 H)7.91(d,J=8.39Hz,1 H)8.12-8.22(m,3 H)8.26(d,J=1.97Hz,1 H)8.45(s,1 H)。m/z(ESI)551.2(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.76(s,3 H)6.28(d,J=1.66Hz,1 H)6.76(dd,J=9.17,1.92Hz,2 H)7.51(d,J=6.95Hz,1 H)7.58(d,J=10.47Hz,1 H)7.79(dd,J=8.81,2.07Hz,1 H)7.91(d,J=8.39Hz,1 H)8.12-8.22(m,3 H)8.26(d,J=1.97Hz,1 H)8.45(s,1 H)。m/z(ESI)551.2(M+H)+。
實例522及523：(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(522)及(M)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(523)
該等化合物係經由方法133、使用(3-甲基苯基)硼酸(購自Lancaster Synthesis)作為硼酸來製備。經由Chiralpak AS-H管柱(40% EtOH/60% CO2)分離外消旋產物，以獲得灰白色結晶固體狀(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及(M)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.42(s,3 H)3.72-3.76(m,3 H)6.46(s,1 H)6.83(d,J=9.67Hz,1 H)6.89(d,J=9.01Hz,1 H)7.28-7.52(m,6 H)7.88(d,J=9.06Hz,1 H)8.24(d,J=9.59Hz,1 H)8.39(s,1 H)8.74(s,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)506.1(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.42(s,3 H)3.72-3.76(m,3 H)6.46(s,1 H)6.83(d,J=9.67Hz,1 H)6.89(d,J=9.01Hz,1 H)7.28-7.52(m,6 H)7.88(d,J=9.06Hz,1 H)8.24(d,J=9.59Hz,1 H)8.39(s,1 H)8.74(s,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)506.1(M+H)+。
實例524及525：(P)-1-(3'-氰基-2-氟-5-甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(524)及(M)-1-(3'-氰基-2-氟-5-甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(525)
該等化合物係經由方法133、使用(3-氰基-4-甲基苯基)硼酸(購自Aurum Pharmatech)作為硼酸來製備。經由Whelk-O(S,S)管柱(45% MeOH/55% CO2)分離外消旋產物，以獲得黃色非晶型固體狀(P)-1-(3'-氰基-2-氟-5-甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及(M)-1-(3'-氰基-2-氟-5-甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)- N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.58(s,3 H)3.76(s,3 H)6.46(s,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.88(d,J=9.02Hz,1 H)7.48(d,J=7.05Hz,1 H)7.55(d,J=10.47Hz,1 H)7.65(d,J=8.09Hz,1 H)7.87(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)7.95(d,J=8.49Hz,1 H)8.14(s,1 H)8.24(d,J=9.74Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(s,1 H)11.67(br.s.,1 H)。m/z(ESI)531.0(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.58(s,3 H)3.76(s,3 H)6.46(s,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.88(d,J=9.02Hz,1 H)7.48(d,J=7.05Hz,1 H)7.55(d,J=10.47Hz,1 H)7.65(d,J=8.09Hz,1 H)7.87(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)7.95(d,J=8.49Hz,1 H)8.14(s,1 H)8.24(d,J=9.74Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(s,1 H)11.67(br.s.,1 H)。m/z(ESI)531.0(M+H)+。
實例526及527：(P)-1-(3'-氰基-2-氟-5-甲氧基-5'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(526)及(M)-1-(3'-氰基-2-氟-5-甲氧基-5'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(527)
該等化合物係經由方法133、使用3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(購自Bepharm Limited)作為硼酸酯來製備。經由Whelk-O(R,R)管柱(50% MeOH/50% CO2)分離外消旋產物，以獲得灰白色結晶固體狀(P)-1-(3'-氰基-2-氟-5-甲氧基-5'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及(M)-1-(3'-氰基-2-氟-5-甲氧基-5'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.47(s,3 H)3.32(s,3 H)6.45(d,J=1.66Hz,1 H)6.82(d,J=9.64Hz,1 H)6.86(d,J=8.91Hz,1 H)7.47(d,J=6.95Hz,1 H)7.56(d,J=10.37Hz,1 H)7.79 (s,1 H)7.82-7.92(m,2 H)7.99(s,1 H)8.24(d,J=9.64Hz,1 H)8.38(d,J=2.28Hz,1 H)8.72(d,J=1.76Hz,1 H)11.67(br.s.,1 H)。m/z(ESI)531.2(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.47(s,3 H)3.32(s,3 H)6.45(d,J=1.66Hz,1 H)6.82(d,J=9.64Hz,1 H)6.86(d,J=8.91Hz,1 H)7.47(d,J=6.95Hz,1 H)7.56(d,J=10.37Hz,1 H)7.79(s,1 H)7.82-7.92(m,2 H)7.99(s,1 H)8.24(d,J=9.64Hz,1 H)8.38(d,J=2.28Hz,1 H)8.72(d,J=1.76Hz,1 H)11.67(br.s.,1 H)。m/z(ESI)531.2(M+H)+。
實例528及529：(P)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(528)及(M)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(529)
該等化合物係經由方法133、使用(3-氯-4-甲基苯基)硼酸作為硼酸來製備。經由Chiralpak AS-H管柱(35% MeOH/65% CO2)分離外消旋產物，以獲得淺黃色結晶固體狀(P)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及(M)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.42(s,3 H)3.32(s,3 H)6.45(s,1 H)6.82(d,J=9.64Hz,1 H)6.88(d,J=9.02Hz,1 H)7.41(d,J=6.84Hz,1 H)7.47-7.57(m,2 H)7.57-7.64(m,1 H)7.76(s,1 H)7.86(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.24(d,J=9.54Hz,1 H)8.38(d,J=2.18Hz,1 H)8.72(d,J=1.87Hz,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)540.2(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.42(s,3 H)3.32(s,3 H)6.45(s,1 H)6.82(d,J=9.64Hz,1 H)6.88(d,J=9.02Hz,1 H)7.41(d,J=6.84Hz,1 H)7.47-7.57(m,2 H)7.57-7.64(m,1 H)7.76(s,1 H)7.86(dd,J=8.97,2.23 Hz,1 H)8.24(d,J=9.54Hz,1 H)8.38(d,J=2.18Hz,1 H)8.72(d,J=1.87Hz,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)540.2(M+H)+。
實例530：1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)-1-氮雜環丁基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法135、使用3-(三氟甲基)氮雜環丁烷鹽酸鹽(購自Enamine)作為胺來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.63(s,3 H)3.77(br.s.,1 H)4.02-4.18(m,2 H)4.29(t,J=8.04Hz,2 H)6.42(dd,J=4.77,3.21Hz,2 H)6.75(d,J=9.60Hz,1 H)6.80(d,J=8.95Hz,1 H)7.16(d,J=12.20Hz,1 H)7.82(dd,J=8.95,2.08Hz,1 H)8.16(d,J=9.73Hz,1 H)8.31(d,J=1.88Hz,1 H)8.69(s,1 H)11.61(br.s.,1 H)。m/z(ESI)539.1(M+H)+。
實例531：1-(5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法136、使用5-氟-2-甲氧基-3-吡啶硼酸(購自Combi-blocks)作為硼酸來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.69(s,3 H)3.92(s,3 H)6.45(s,J=5.95Hz,1 H)6.82(d,J=9.37Hz,2 H)7.39(d,J=6.30Hz,1 H)7.49(d,J=9.08Hz,1 H)7.87-7.95(m,2 H)8.23(d,J=10.08Hz,1 H)8.30(d,J=2.92Hz,1 H)8.38(s,1 H)8.72(s,J=6.96Hz,1 H)11.65(br.s.,1 H)。m/z(ESI)541.1(M+H)+。
實例532：1-(4-(5-氯-6-甲基-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法136、使用3-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.65(s,3 H)3.76(s,3 H)6.46(s,1 H)6.83(d,J=9.65Hz,1 H)6.88(d,J=9.08Hz,1 H)7.53(d,J=9.08Hz,1 H)7.58(d,J=9.65Hz,1 H)7.87(d,J=9.16Hz,1 H)8.21-8.28(m,2 H)8.39 (d,J=6.97Hz,1 H)8.73-8.75(m,1 H)8.76(s,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)541.1(M+H)+。
實例533及534：(P)-1-(2-氯-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(533)及(M)-1-(2-氯-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(534)
該等化合物係經由方法65、使用(3-(三氟甲基)苯基)硼酸作為硼酸來製備。經由Chiralpak AS-H管柱(20% MeOH/80% CO2)上之對掌性SFC分離外消旋產物，以獲得呈峰1形式之(P)-1-(2,3'-二氯-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(2,3'-二氯-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。獲得兩種白色固體狀材料。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.69(br.S.,1H),8.74(d,J=1.76Hz,1H),8.39(d,J=2.25Hz,1H),8.25(d,J=9.49Hz,1H),7.84-7.94(m,4H),7.81(d,J=7.34Hz,1H),7.71-7.74(m,1H),7.41(s,1H),6.90(d,J=9.00Hz,1H),6.83(d,J=9.68Hz,1H),6.46(d,J=1.76Hz,1H),3.74(s,3H)。m/z(ESI)576.0(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.69(br.s.,1H),8.73(d,J=1.76Hz,1H),8.39(d,J=2.25Hz,1H),8.25(d,J=9.59Hz,1H),7.86-7.95(m,4H),7.81(d,J=7.43Hz,1H),7.73(s,1H),7.41(s,1H),6.90(d,J=9.00Hz,1H),6.83(d,J=9.68Hz,1H),6.46(d,J=1.76Hz,1H),3.74(s,3H)。m/z(ESI)576.0(M+H)+。
中間體AK：1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
步驟-1：4-溴-2-碘苯胺
向4-溴-苯胺(500g,2.90mol,2.0當量，Saibain Chem)於環己烷(2.5L)中之溶液添加碘(368g,1.45mol,1.0當量，Qualigens)，且在50℃下加熱混合物。30min後，反應混合物變得均質。將30%過氧化氫水溶液(250mL,Spectrochem)添加至反應混合物中。在50℃下將反應物加熱4h。將反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(5.0L)稀釋，且用亞硫酸鈉(2.5Kg於4.0L中)水溶液洗滌。用水(3.0L)及鹽水(3.0L)洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得粗材料，藉由管柱層析(矽膠；目大小60-120，用0-20%乙酸乙酯及己烷溶析)純化該粗材料，以獲得灰白色固體狀4-溴-2-碘苯胺(650g,75.0%)。TLC溶劑系統：100%己烷。產物Rf：0.6。MS(ESI，陽離子)m/z：297.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.72(d,J=2.5Hz,1H),7.23 (dd,J=8.4,2.1Hz,1H),6.62(d,J=8.3Hz,1H),4.09(s,2H)。
步驟-2：(E)-3-(2-胺基-5-溴苯基)丙烯酸乙酯
向4-溴-2-碘苯胺(750g,2.51mol,1.0當量)於DMF(5.0L)中之溶液添加丙烯酸乙酯(277g,2.76mol,1.1當量，Avra)及碳酸氫鈉(680g,6.29mol,2.5當量)。用氮將反應混合物脫氣20min，然後添加乙酸鈀(28.8g,128.27mmol,0.05當量，Hindustan Platinum)。在70℃下將反應混合物加熱3h。經由矽藻土過濾反應物且使用乙酸乙酯(2×500mL)洗滌矽藻土床。在減壓下濃縮濾液以獲得粗殘餘物，藉由管柱層析(矽膠；目大小60-120，使用己烷中之0-20%乙酸乙酯溶析)純化該粗殘餘物，以獲得黃色固體狀(E)-3-(2-胺基-5-溴苯基)丙烯酸乙酯(620g,77.0%)。TLC溶劑系統：己烷中之20%乙酸乙酯。產物Rf：0.4。MS(ESI，陽離子)m/z；270.2(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.75(d,J=16.1Hz,1H),7.57(d,J=2.0Hz,1H),7.16(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),6.66(d,J=8.6Hz,1H),6.43(d,J=8.6Hz,1H),5.81(s,2H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟-3：(E)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)苯基)丙烯酸乙酯
向(E)-3-(2-胺基-5-溴苯基)丙烯酸乙酯(620g,2.29mol,1.0當量)於1,4-二噁烷(4.0L)中之溶液添加DIPEA(1.26L,8.88mol,3.9當量，GLR)，且用氮脫氣20min。將XantPhos(92.9g,106mmol,0.05當量，GLR)及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(84g,91.0mmol,0.04當量，Hindustan Platinum)添加至反應混合物中。用氮吹掃混合物且加熱至80℃並保持30min。將反應物冷卻至室溫且添加苄基硫醇(455.5g,3.67mol,1.6當量，Alfa Aesar)，並在80℃下將反應物再加熱4h。將反應物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(4.0L)稀釋。經由矽藻土過濾混合物，並用乙酸乙酯(2×1.0L)洗滌矽藻土床。在減壓下濃縮濾液以獲得粗材料，純化藉由層析(矽膠；目大小60-120，使用0-40%乙酸乙酯 及石油醚溶析)純化該粗材料，以獲得黃色固體狀(E)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)苯基)丙烯酸乙酯(520g,72.0%)。TLC溶劑系統：己烷中之30%乙酸乙酯。產物Rf：0.4。MS(ESI，陽離子)m/z；314.1(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.79(d,J=16.1Hz,1H),7.37(d,J=2.0Hz,1H),7.25-7.17(m,5H)7.10(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),6.61(d,J=8.3Hz,1H),6.32(d,J=15.2Hz,1H),5.75(s,2H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),4.01(s,2H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟-4：1-溴-2-氟-4-碘-5-甲氧基苯
向2-溴-1-氟-4-甲氧基苯(500.0g,2.44mol,1.0當量)於DCM(5.0L)中之溶液添加三氟甲烷磺酸銀(686.0g,2.68mol,1.1當量，Angene)，且將反應混合物攪拌20min。將碘(678.0g,2.68mol,1.1當量)添加至反應物中，且在室溫下將混合物攪拌16h。用DCM(3.0L)稀釋混合物且經由矽藻土過濾。用DCM(2×1.0L)洗滌矽藻土床，且用20%硫代硫酸鈉水溶液(3.0L)及飽和碳酸氫鈉水溶液(3.0L)洗滌濾液。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由層析(矽膠；目大小60-120，使用0-5%乙酸乙酯及石油醚溶析)純化該粗材料，以獲得灰白色固體狀1-溴-2-氟-4-碘-5-甲氧基苯(720g,87%)。TLC溶劑系統：100%己烷。產物Rf：0.6。MS(ESI，陽離子)m/z：331.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.55(d,J=7.2Hz,1H),6.95(d,J=5.6Hz,1H),3.89(s,3H)。
步驟-5：(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯
向(E)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)苯基)丙烯酸乙酯(300g,958.1mmol,1.0當量)及1-溴-2-氟-4-碘-5-甲氧基苯(348.0g,1051.6mmol,1.1當量)於甲苯(2.5L)中之溶液添加Cs2CO3(468g,1436.3mmol,1.5當量，Spectrochem)，且用氮將混合物脫氣20min。將pd2(dba)3(35g,38.2 mmol,0.04當量，Hindustan Platinum)及XantPhos(44.6g,76.4mmol,0.08當量，GLR)添加至反應混合物中，且在110℃下將混合物加熱5h。將反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(2.0L)稀釋並經由矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液以獲得粗材料，藉由與己烷中之5%乙酸乙酯(3.0L)一起攪拌30min純化該粗材料且過濾，以獲得黃色固體狀(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(350g,71%)。TLC溶劑系統：己烷中之30%乙酸乙酯。產物Rf：0.5。MS(ESI，陽離子)m/z；516.2(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.73-7.61(m,3H),7.34-7.15(m,6H),7.02(d,J=11.4Hz,1H),6.60(d,J=21.2Hz,1H),6.33(d,J=14.1Hz,1H),4.26(s,2H),4.16-4.09(m,2H),3.81(s,3H),1.22(t,J=7.2Hz,3H)。注意：未觀察到NH質子。
步驟-6：6-(苄基硫)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
向(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(250.0g,484.0mmol,1.0當量)於甲醇(2.5L)中之溶液添加三(正丁基)膦(50%溶液於乙酸乙酯中，48.9mL,96.8mmol,0.2當量，Spectrochem)，且在70℃下將反應混合物加熱5h。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由與己烷中之5%乙酸乙酯(1.0mL)一起攪拌純化該粗材料並過濾，以獲得灰白色固體狀6-(苄基硫)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮(201.0g,88%)。TLC溶劑系統：己烷中之30%乙酸乙酯。產物Rf：0.3。MS(ESI，陽離子)m/z；470.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.92(d,J=9.1Hz,1H),7.79(d,J=1.7Hz,1H),7.65(d,J=6.1Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.40-7.22(m,6H),6.68(d,J=9.6Hz,1H),6.56(d,J=8.8Hz,1H),4.24(s,2H),3.69(s,3H)。
步驟-7及8：1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺 酸全氟苯基酯
向6-(苄基硫)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮(250.0g,531.5mmol,1.0當量)於乙腈(2.5L)中之溶液添加乙酸(200mL)及水(130mL)。將所得混合物冷卻至0℃，且經20min逐份添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(188.5g,956.7mmol,1.8當量，Aldrich)，將內部溫度保持在5℃以下。在0-5℃下在氮下將所得懸浮液攪拌45min。然後經5min添加五氟苯酚(127.2g,690.95mmol,1.3當量，Apollo)於乙腈(200mL)中之溶液，隨後經20min添加NEt3(307.7mL,2.12mol,4.0當量)，將內部溫度保持在5℃以下。在0-5℃下將混合物持續攪拌30min。添加水(4.0L)並用乙酸乙酯(2×2.0L)萃取。用鹽水(1.0L)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗製物，藉由與異丙基醇：己烷(1：1,1.0L)一起攪拌純化該粗製物且過濾，以獲得白色固體狀1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(190g,60%)。TLC溶劑系統：石油醚中之30%乙酸乙酯，產物Rf：0.4。MS(ESI，陽離子)m/z；594.2(M+1)。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ 8.60(d,J=2.0Hz,1H),8.26(d,J=9.8Hz,1H),7.95(dd,J=2.2,9.1Hz,1H),7.70(t,J=8.6Hz,2H),6.95-6.88(m,2H),3.72(s,3H)。
中間體AL：1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺：
步驟1：(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯
向RBF中裝填(E)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)苯基)丙烯酸乙酯(4.729g,15.09mmol，經由方法42、步驟1-2來製備)、1-溴-4-碘-5-甲氧基-2-甲基苯(5.18g,15.84mmol,Oakwood)、Xantphos(0.437g,0.754mmol)、pd2(dba)3(0.345g,0.377mmol)、碳酸銫(9.83g,30.2mmol)及甲苯(30mL)。附接回流冷凝器，且將混合物加熱至回流。4h後，添加額外1份pd2(dba)3(172mg)及Xantphos(213mg)。2h後，添加額外1份碳酸銫(約2g)及1-溴-4-碘-5-甲氧基-2-甲基苯(600mg)。回流30min後，將混合物冷卻且經由矽藻土過濾。用EtOAc(3×)洗滌過濾墊。濃縮濾液。自MeOH濃縮殘餘物，且溶解於MeOH中。將所得懸浮液加熱至沸騰，然後音波處理且冷卻至室溫。將混合物過濾，且用MeOH(3×)洗滌所收集固體並在N2(g)流下乾燥48hr，以獲得亮黃色固體狀(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(5.21g,10.17mmol,67.4%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.75(d,J=15.9Hz,1 H),7.66(d,J=2.1Hz,1 H),7.42(s,1 H),7.37-7.20(m,6 H),7.14(s,1 H),6.85(d,J=8.5Hz,1 H), 6.62(s,1 H),6.51(d,J=15.9Hz,1 H),4.23(s,2 H),4.15(q,J=7.0Hz,2 H),3.78(s,3 H),2.14(s,2 H),1.23(t,J=7.1Hz,3 H)。m/z(ESI)512.2(M+H)+。
步驟2：6-(苄基硫)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)喹啉-2(1H)-酮
向RBF中裝填(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(5.12g,9.99mmol)及MeOH(50.0ml)，以獲得黃色懸浮液。添加甲醇鈉(25wt%，於MeOH中)(0.432ml,1.998mmol)。附接回流冷凝器，且將燒瓶降低至70℃加熱浴中。1h後，按序列添加額外1份MeOH(25mL)及甲醇鈉溶液(約0.85mL)。7h後，將混合物冷卻且在真空下濃縮。藉由矽膠上之層析(80-g Redi-Sep管柱，25-g矽膠裝載管柱，裝載MeOH-DCM中之溶液，然後使用含有10% DCM之25%-75% EtOAc/庚烷溶析)純化殘餘物。合併含有產物之部分且濃縮，以獲得黃褐色固體狀6-(苄基硫)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)喹啉-2(1H)-酮(4.233g,9.08mmol,91%產率)。m/z(ESI)466.1(M+H)+。
步驟3：1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向RBF中裝填6-(苄基硫)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)喹啉-2(1H)-酮(4.23g,9.07mmol)、DCM(71.1ml)、乙酸(2.67ml)及水(1.778ml)，以獲得澄清淺棕色。在冰水浴中將燒瓶冷卻10min，然後一次性添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(3.66g,18.59mmol)。40min後，添加額外1份氧化劑(850mg)。將混合物再攪拌20min，然後按序列添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(2.504g,13.60mmol)及三乙胺(5.06ml,36.3mmol)(逐滴添加)。20min後，用水稀釋混合物。分離各層，且用DCM(1×)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。藉由矽膠上之層析(80-g Redi-Sep Gold管柱，25-g矽 膠裝載管柱，含有10% DCM之10%-60% EtOAc/庚烷)純化殘餘物。合併含有主斑點之部分且濃縮，以獲得灰白色泡沫。LCMS及NMR顯示其污染有30mol%之質量為425之峰。此等於82wt%純度。此意味著產物之產率：1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(3.37g,5.71mmol,62.9%產率)。m/z(ESI)590.0(M+H)+。
步驟4：1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在冰浴中將1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(3.508g,4.87mmol)、異噁唑-3-胺(0.540ml,7.31mmol)及THF(48.7ml)之溶液冷卻15min，然後逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1M於THF中)(12.18ml,12.18mmol)。20min後，添加額外1份3-胺基異噁唑(0.1mL)及LHMDS溶液(2mL)。5min後，用1N HCl水溶液及EtOAc稀釋混合物。分離各層，且用1N HCl水溶液洗滌有機層。合併水層並用EtOAc(2×)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。自DCM濃縮殘餘物，且然後溶解於DCM中。對所得懸浮液實施音波處理且過濾。用DCM(2×)洗滌所收集固體，在N2(g)流下乾燥，然後在真空下乾燥，以獲得白色固體狀1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(2.169g,4.42mmol,91%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.66(br.s.,1 H),8.72(d,J=1.8Hz,1 H),8.35(d,J=2.2Hz,1 H),8.21(d,J=9.6Hz,1 H),7.83(dd,J=2.2,8.9Hz,1 H),7.52(s,1 H),7.34(d,J=0.4Hz,1 H),6.78(d,J=9.6Hz,2 H),6.43(d,J=1.9Hz,1 H),3.67(s,3 H),2.31(s,3 H)。m/z(ESI)489.9(M+H)+。
中間體AN：(3'-氯-3-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)硼酸
步驟1：3'-氯-3-氟-5-甲氧基-1,1'-聯苯
向RBF中裝填1-溴-3-氟-5-甲氧基苯(2.104g,10.26mmol)、(3-氯苯基)硼酸(1.765g,11.29mmol)、碳酸鉀(4.25g,30.8mmol)及Pd(Ph3P)4(0.593g,0.513mmol)。用Ar(g)沖洗燒瓶，然後添加1,4-二噁烷(25.7ml)及水(8.55ml)。附接回流冷凝器，且將燒瓶降低至90℃加熱浴中並保持45min。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，且用EtOAc(2×)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。藉由矽膠上之層析(50-g SNAP Ultra管柱，25-g矽膠管柱，0-5% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以獲得含有約10wt%雜質之澄清油狀3'-氯-3-氟-5-甲氧基-1,1'-聯苯(2.47g,10.44mmol,102%產率)。
步驟2：(3'-氯-3-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)硼酸
向RBF中裝填3'-氯-3-氟-5-甲氧基-1,1'-聯苯(513mg,2.168mmol)及THF(7225μl)，以獲得澄清溶液。在乾冰-丙酮浴中將燒瓶冷卻10min，然後逐滴添加正丁基鋰(1.8M於己烷中)(1445μl,2.60mmol)。30min後，逐滴添加硼酸三異丙基酯(597μl,2.60mmol)，且移除冷卻浴。10min後，用2N NaOH水溶液稀釋混合物，且將所得兩相混合物攪拌40min。用水及醚稀釋混合物。分離各層，且用水(1×)洗滌有機層。用2N HCl水溶液(30mL)酸化合併之水性萃取物。將所得懸浮液攪拌20min，然後過濾。用水(3×)洗滌所收集固體，然後在流N2(g)下乾燥1h，以獲得灰白色固體狀(3'-氯-3-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)硼酸(147mg,0.524mmol,24.18%產率)。m/z(ESI)281.0(M+H)+。
中間體AO：3'-氯-3-氟-4-碘-5-甲氧基-1,1'-聯苯
向RBF中裝填3'-氯-3-氟-5-甲氧基-1,1'-聯苯(577.6mg,2.441mmol)及THF(8135μl)，以獲得澄清溶液。在乾冰-丙酮浴中將燒瓶冷卻10min，然後逐滴添加正丁基鋰(1.8M於己烷中)(1627μl,2.93mmol)。30min後，逐滴添加碘(929mg,3.66mmol)於THF(3mL)中之溶液。TLC在5min後顯示轉化成略低斑點。用飽和硫代硫酸鈉水溶液稀釋混合物且升溫至室溫。用水稀釋混合物且用EtOAc(2×)萃取，並經乾燥鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，且濃縮。藉由矽膠上之層析(25-g Ultra SNAP管柱，0-5% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以獲得灰白色固體狀3'-氯-3-氟-4-碘-5-甲氧基-1,1'-聯苯(687mg,1.895mmol,78%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.87(td,J=1.0,1.8Hz,1 H),7.74(td,J=1.8,7.0Hz,1 H),7.55-7.43(m,2 H),7.25(dd,J=1.8,9.1Hz,1 H),7.14-7.07(m,1 H),3.97(s,3 H)。
中間體AP：1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
步驟1：(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯
向RBF中裝填(E)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)苯基)丙烯酸乙酯(2.39g,7.63mmol，經由方法42、步驟1-2來製備)、4-溴-1-碘-2-甲氧基苯(2.86g,9.15mmol)、xantphos(0.221g,0.381mmol)、pd2(dba)3(0.175g,0.191mmol)及碳酸銫(4.97g,15.25mmol)。附接回流冷凝器，且將燒瓶降低至110℃加熱浴中。2h後，添加額外1份碳酸銫(1.4g)，且將浴溫度升至120℃。將混合物再加熱2h，然後冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，且經由矽藻土藉助EtOAc過濾。濃縮濾液。將油性殘餘物溶解於2-PrOH中。濃縮混合物，以獲得存在一些油性固體之黃色固體。將混合物溶解於2-PrOH中以獲得懸浮液，且將懸浮液攪拌16hr。將混合物過濾，並用2-PrOH(3×)洗滌所過濾固體。在過濾器上在N2(g)流下將所收集固體乾燥15min，以獲得亮黃色固體狀(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(3.136g,6.29mmol,83%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.72(d,J=16.0Hz,1 H),7.68(d,J=2.2Hz,1 H),7.47(s,1 H),7.37-7.19(m,6 H),7.13(d,J=2.2Hz,1 H),6.94(dd,J=2.2,8.4Hz,1 H),6.86(d,J=8.5Hz,1 H),6.55(s,1 H),6.52(d,J=7.7Hz,1 H),4.24(s,2 H),4.15(q,J=7.1Hz,2 H),3.82(s,3 H),1.23(t,J=7.1Hz,3 H)。m/z(ESI)498.0(M+H)+。
步驟2：6-(苄基硫)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
向RBF中裝填(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(3.13g,6.28mmol)及MeOH(31.4ml)，以獲得黃色懸浮液。添加甲醇鈉(25wt%，於MeOH中)(0.271ml,1.256mmol)。附接回流冷凝器，且將燒瓶降低至75℃加熱浴中。將浴快速升溫至約80℃-85℃，但在30min後返回至70℃-75℃。將反應物攪拌16hr，且用DCM稀釋混合物並濃縮。藉由矽膠上之層析(50-g SNAP Ultra管柱，25-g矽膠裝載管柱，10%-60% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以獲得黃色 固體狀6-(苄基硫)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮(1.95g,4.31mmol,68.6%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.94(d,J=9.5Hz,1 H),7.78(d,J=2.2Hz,1 H),7.50(d,J=2.1Hz,1 H),7.43-7.16(m,8 H),6.66(d,J=9.6Hz,1 H),6.47(d,J=8.8Hz,1 H),4.23(s,2 H),3.69(s,3 H)。m/z(ESI)452.0(M+H)+。
步驟3：1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向RBF中裝填6-(苄基硫)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮(1.777g,3.93mmol)、乙腈(18.49ml)、乙酸(0.693ml)及水(0.462ml)，以獲得溶液。在冰水浴中將燒瓶冷卻10min，然後一次性添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.813g,4.12mmol)。20min後，一次性添加額外1份1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.813g,4.12mmol)。再保持20min後，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(1.085g,5.89mmol)，且將混合物攪拌5min。經30s逐滴添加三乙胺(2.190ml,15.71mmol)，然後將混合物攪拌20min。用水稀釋反應混合物且用DCM(3×)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。藉由矽膠上之層析(50-g SNAP Ultra管柱，25-g矽膠裝載管柱，10%-60% EtOAc/庚烷)純化殘餘物。分離白色泡沫狀1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.644g,2.85mmol,72.6%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.59(d,J=2.2Hz,1 H),8.24(d,J=9.6Hz,1 H),7.95(dd,J=2.3,9.1Hz,1 H),7.56(d,J=1.9Hz,1 H),7.44-7.26(m,2 H),6.86(dd,J=9.4,13.7Hz,2 H),3.72(s,3 H)。m/z(ESI)575.9(M+H)+。
步驟4：1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向RBF中裝填1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺 酸全氟苯基酯(1.070g,1.857mmol)、異噁唑-3-胺(0.158ml,2.135mmol)及THF(12.38ml)，以獲得澄清溶液。在冰水浴中將燒瓶冷卻10min，然後逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1M於THF中)(3.90ml,3.90mmol)。10min後，用EtOAc稀釋混合物且用1N HCl水溶液洗滌。用EtOAc洗滌水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。藉由層析(50-g SNAP Ultra管柱，25-g矽膠裝載管柱，0-5% MeOH/DCM)純化殘餘物，以獲得為約90%純之黃褐色泡沫狀1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.867g)。m/z(ESI)476.1(M+H)+。
中間體AQ：2-溴-5-碘-4-甲氧基苯甲腈
向RBF中裝填2-溴-4-甲氧基苯甲腈(891mg,4.20mmol,Matrix Scientific)及DCM(1.68E+04μl)，以獲得澄清溶液。按序列添加三氟甲烷磺酸銀(1188mg,4.62mmol)及碘(1173mg,4.62mmol)。將所得混合物攪拌2d。添加額外1份三氟甲烷磺酸銀(1188mg,4.62mmol)及碘(1173mg,4.62mmol)，且將混合物再攪拌5h。然後經由矽藻土藉助DCM過濾反應混合物。將濾液與飽和硫代硫酸鈉水溶液一起振盪直至顏色消失。用水稀釋兩相混合物，然後分離各層。用DCM(2×)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。藉由矽膠上之層析(40-g Redi-Sep Gold管柱，25-g矽膠管柱，5%-30% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，獲得灰白色固體狀2-溴-5-碘-4-甲氧基苯甲腈(811mg,2.400mmol,57.1%產率)。m/z(ESI)337.8(M+H)+。
中間體AR：1-(4-溴-5-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
步驟1：(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-5-氰基-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯
向RBF中裝填(E)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)苯基)丙烯酸乙酯(625mg,1.994mmol，經由方法42、步驟1-2來製備)、2-溴-5-碘-4-甲氧基苯甲腈(809mg,2.393mmol)、xantphos(57.7mg,0.100mmol)、pd2(dba)3(45.7mg,0.050mmol)及碳酸銫(1624mg,4.99mmol)。附接回流冷凝器，且將燒瓶加熱至110℃過夜。將混合物冷卻，用EtOAc稀釋，且經由矽藻土藉助EtOAc過濾。濃縮濾液。將殘餘物溶解於2-PrOH中，且將混合物簡短加熱至沸騰，然後音波處理30s。當混合物返回至室溫時，將其過濾，並用2-PrOH(3×)洗滌所過濾固體。在過濾器上在N2(g)流下將所收集固體乾燥15min，以獲得亮黃色固體狀(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-5-氰基-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(963mg,1.840mmol,92%產率)。m/z(ESI)545.0(M+Na)+。
步驟2：5-(6-(苄基硫)-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)-2-溴-4-甲氧基苯甲腈
向RBF中裝填(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-5-氰基-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(963mg,1.840mmol)及MeOH(9199μl)，以獲得黃色稠懸浮液。添加甲醇鈉(25wt%，於MeOH中)(80μl,0.368mmol)。附接回流冷凝器，且將燒瓶加熱至80℃過夜。在早上，用 DCM稀釋混合物且濃縮。將殘餘物溶解於2-PrOH中，簡短加熱至沸騰，然後音波處理20s。將混合物冷卻，然後過濾。用2-PrOH洗滌所收集固體，然後在N2(g)流下乾燥。用濾液重複過濾。合併兩批材料，以獲得淺橙色固體狀5-(6-(苄基硫)-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)-2-溴-4-甲氧基苯甲腈(798mg,1.672mmol,91%產率)。m/z(ESI)477.0(M+H)+。
步驟3：1-(4-溴-5-氰基-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向RBF中裝填5-(6-(苄基硫)-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)-2-溴-4-甲氧基苯甲腈(798mg,1.672mmol)、乙腈(7867μl)，乙酸(295μl)及水(197μl)，以獲得溶液。在冰水浴中將燒瓶冷卻10min，然後添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(165mg,0.836mmol)(0.5當量)。10min後，添加額外1份1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(165mg,0.836mmol)。再10min後，將最後1份1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(165mg,0.836mmol)添加至混合物中。添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(385mg,2.090mmol)。再一分鐘後，經15s逐滴添加三乙胺(932μl,6.69mmol)。將混合物攪拌10min，然後用水及EtOAc稀釋，且分離各層。用DCM(2×)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。自EtOAc濃縮殘餘物，然後溶解於EtOAc中且過濾。用EtOAc(3×)洗滌所收集固體，然後在N2(g)流下乾燥14h，以獲得灰白色固體狀1-(4-溴-5-氰基-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(566mg,0.941mmol,56.3%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.61(d,J=2.3Hz,1 H),8.27(d,J=9.6Hz,1 H),8.18(s,1 H),7.93(dd,J=2.3,9.0Hz,1 H),7.88(s,1 H),6.98(d,J=9.0Hz,1 H),6.90(d,J=9.7Hz,1 H),3.83(s,3 H)。m/z(ESI)601.0(M+H)+。
步驟4：1-(4-溴-5-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向RBF中裝填1-(4-溴-5-氰基-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(330.64mg,0.550mmol)、異噁唑-3-胺(46.7μl,0.632mmol)及THF(3666μl)，以獲得澄清溶液。在冰水浴中將燒瓶冷卻10min，然後逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1M於THF中)(1155μl,1.155mmol)。15min後，用EtOAc稀釋混合物且用1N HCl水溶液洗滌。用EtOAc(2×)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。藉由層析(45-g Redi-Sep管柱，25-g矽膠裝載管柱，0-5% MeOH/DCM)純化殘餘物，以獲得淺黃色固體狀1-(4-溴-5-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(185mg,0.369mmol,67.1%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.67(br.s.,1 H),8.73(d,J=1.8Hz,1 H),8.38(d,J=2.2Hz,1 H),8.27-8.21(m,1 H),8.12-8.06(m,1 H),7.90-7.78(m,2 H),6.90(d,J=9.0Hz,1 H),6.85-6.76(m,1 H),6.45(d,J=1.8Hz,1 H),3.81(s,3 H)。m/z(ESI)501.0(M+H)+。
中間體AS：1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向RBF中裝填1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉 -6-磺酸全氟苯基酯、(3-氯-5-氟苯基)硼酸(1.310g,7.52mmol)、pdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.307g,0.376mmol)及碳酸鉀(2.60g,18.79mmol)。用Ar(g)沖洗燒瓶，然後添加1,4-二噁烷(14.09ml)及水(4.70ml)。附接回流冷凝器，且將燒瓶加熱至50℃並保持1.5h。將混合物冷卻，用水稀釋，且用EtOAc(3×)萃取。濃縮合併之有機萃取物。藉由矽膠上之層析(80-g Redi-Sep Gold管柱，25-g矽膠裝載管柱，0-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物。丟棄若干混合部分，且合併含有產物之使得部分並濃縮，以獲得黃褐色固體。自DCM濃縮固體，然後溶解於DCM中且過濾。濃縮濾液，以獲得黃褐色固體狀1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.646g,2.56mmol,68.0%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.62(d,J=2.3Hz,1 H),8.28(d,J=9.6Hz,1 H),8.00(dd,J=2.3,9.1Hz,1 H),7.72-7.57(m,4 H),7.52(d,J=6.8Hz,1 H),6.93(dd,J=9.4,10.4Hz,2 H),3.78(s,3 H)。
中間體AT：1-(2-溴-4-氯苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
步驟1：(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((2-溴-4-氯苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯
向RBF中裝填(E)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)苯基)丙烯酸乙酯(8.25g, 26.3mmol，經由方法42、步驟1-2來製備)、2-溴-4-氯-1-碘苯(10.02g,31.6mmol)、xantphos(0.762g,1.316mmol)、pd2(dba)3(0.603g,0.658mmol)及碳酸銫(21.44g,65.8mmol)。附接回流冷凝器，且將燒瓶降低至110℃加熱浴中並保持1h。將混合物冷卻至室溫，然後經由矽藻土藉助甲苯過濾。濃縮濾液。將殘餘物溶解於2-PrOH中且濃縮，以獲得含有一些黃褐色塊狀物之黃色固體。將混合物溶解於2-PrOH中，且將所得漿液加熱至沸騰並保持5min，以獲得棕色溶液(在用刮勺破壞一些固體後)。在攪拌的同時將所得溶液冷卻至室溫。混合物變成稠漿液，用2-PrOH稀釋且過濾。用2-PrOH(3×)洗滌所收集固體，然後在N2(g)流下乾燥，以獲得亮黃色固體狀(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((2-溴-4-氯苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(10.473g,20.83mmol,79%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.76-7.61(m,4 H),7.38-7.27(m,5 H),7.27-7.20(m,2 H),6.88(d,J=8.4Hz,1 H),6.62-6.52(m,2 H),4.27(s,2 H),4.14(q,J=7.1Hz,2 H),1.22(t,J=7.1Hz,3 H)。m/z(ESI)502.0(M+H)+。
步驟2：6-(苄基硫)-1-(2-溴-4-氯苯基)喹啉-2(1H)-酮
向250-mL RBF中裝填(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((2-溴-4-氯苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(10.4g,20.68mmol)及MeOH(103ml)，以獲得黃色稠懸浮液。添加甲醇鈉(25wt%，於MeOH中)(0.894ml,4.14mmol)。附接回流冷凝器，且將燒瓶加熱至80℃過夜。將混合物冷卻至室溫。添加乙酸(1.776ml,31.0mmol)，且濃縮混合物。將殘餘物溶解於2-PrOH中且加熱至沸騰，以獲得棕色溶液。在攪拌的同時將混合物冷卻至室溫，然後濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且裝載至25-g矽膠裝載管柱上。於預平衡120-g Redi-Sep矽膠管柱上使用0-50% EtOAc/庚烷直接溶析管柱，以獲得固體。將固體溶解於庚烷中且過濾。用庚烷洗滌所過濾固體並在N2(g)流下乾燥，以獲得黃褐色固體狀6-(苄基硫)- 1-(2-溴-4-氯苯基)喹啉-2(1H)-酮(5.816g,12.73mmol,61.6%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.09(d,J=2.3Hz,1 H),8.01(d,J=9.5Hz,1 H),7.83(d,J=2.2Hz,1 H),7.72(dd,J=2.3,8.4Hz,1 H),7.56(d,J=8.4Hz,1 H),7.41(dd,J=2.2,8.8Hz,1 H),7.37-7.17(m,5 H),6.71(d,J=9.6Hz,1 H),6.41(d,J=8.8Hz,1 H),4.25(s,2 H),3.32(s,3 H)。m/z(ESI)456.0(M+H)+。
步驟3：1-(2-溴-4-氯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向RBF中裝填6-(苄基硫)-1-(2-溴-4-氯苯基)喹啉-2(1H)-酮(5.81g,12.72mmol)、乙腈(59.9ml)、乙酸(2.245ml)及水(1.496ml)，以獲得溶液。在冰水浴中將燒瓶冷卻10min，然後經5min分4份添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(2.506g,12.72mmol)。15min後，添加額外1份氧化劑(500mg)。再10min後，添加額外1份氧化劑(750mg)。將混合物攪拌10min，然後添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(3.51g,19.08mmol)。再一分鐘後，經30s逐滴添加TEA(7.09ml,50.9mmol)。將混合物攪拌5min，然後用EtOAc及鹽水稀釋，且升溫至室溫。用水稀釋混合物，且分離各層。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且濃縮。將殘餘物溶解於DCM中。將所得溶液裝載至乾燥100-g SNAP Ultra管柱上。用真空軟管部分乾燥管柱，然後用0-50% EtOAc/庚烷溶析管柱，以獲得7.05g淺黃色固體。LCMS似乎係空白，但NMR顯示1當量5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(來自氧化劑)。此將係約82wt%純。將混合物溶解於庚烷中，且將所得懸浮液攪拌2h。將混合物過濾，並用庚烷(3×)洗滌所收集固體，在N2(g)流下乾燥，然後在真空下乾燥，以獲得6.82g純度為約82wt%之灰白色固體狀1-(2-溴-4-氯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯。m/z(ESI)579.9(M+H)+。
步驟4：1-(2-溴-4-氯苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向RBF中裝填1-(2-溴-4-氯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(3.876g,6.67mmol)、異噁唑-3-胺(0.740ml,10.01mmol)及THF(44.5ml)，以獲得澄清溶液。在冰水浴中將燒瓶冷卻15min，然後逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1M於THF中)(14.02ml,14.02mmol)。30min後，逐滴添加額外1份LHMDS溶液(6mL)。將混合物攪拌15min，然後用EtOAc稀釋，且用1N HCl水溶液洗滌。用EtOAc(2×)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。藉由層析(100-g SNAP Ultra管柱，0-5% MeOH/DCM)純化殘餘物。藉由100-g SNAP Ultra管柱上之層析(使用15%-60% EtOAc/庚烷)進一步純化材料。合併含有產物之部分且濃縮，以獲得灰白色固體狀1-(2-溴-4-氯苯基)-n-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.67(s,1 H),8.74(d,J=1.8Hz,1 H),8.41(d,J=2.2Hz,1 H),8.27(d,J=9.5Hz,1 H),8.11(d,J=2.2Hz,1 H),7.86(dd,J=2.2,8.9Hz,1 H),7.74(dd,J=2.3,8.5Hz,1 H),7.63(d,J=8.4Hz,1 H),6.84(d,J=9.6Hz,1 H),6.74(d,J=9.0Hz,1 H),6.45(d,J=1.9Hz,1 H)。m/z(ESI)479.9(M+H)+。
中間體AW：1-(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
步驟1：2,3-二氯-5-碘-6-甲氧基吡啶
向RBF中裝填2,3-二氯-6-甲氧基吡啶(4.84g,27.2mmol,Accel Pharmtech)、DCM(40.0ml)、AcOH(40.0ml)及硫酸(0.797ml,14.95mmol)，以獲得澄清溶液。一次性添加N-碘琥珀醯亞胺(6.12g,27.2mmol)，以獲得栗色溶液。在室溫下將反應物攪拌3小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，用水洗滌，用10%硫代硫酸鈉水溶液洗滌，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠上之層析(80-g Redi-Sep Gold管柱，0-15% Et2O/庚烷)純化殘餘物，以提供白色固體狀2,3-二氯-5-碘-6-甲氧基吡啶(6.29g,20.70mmol,76%產率)。m/z(ESI)304.0(M+H)+。
步驟2：(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯
向RBF中裝填(E)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)苯基)丙烯酸乙酯(2.0g,6.38mmol)、2,3-二氯-5-碘-6-甲氧基吡啶(2.327g,7.66mmol)、xantphos(0.185g,0.319mmol)、pd2(dba)3(0.146g,0.160mmol)及碳酸銫(2.91g,8.93mmol)。附接回流冷凝器且在90℃下將燒瓶加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，且經由矽藻土藉助EtOAc過濾。濃縮濾液且添加i-PrOH。將混合物加熱至110℃直至所有材料溶解，然後將溶液冷卻至室溫過夜，以使黃色固體自溶液析出。將固體過濾且用i-PrOH洗滌，然後在氮氣層下乾燥，以提供黃色固體狀(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(2.54g,5.19mmol,81%產率)。m/z(ESI)491.1(M+H)+。
步驟3：6-(苄基硫)-1-(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮
向RBF中裝填(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(2.54g,5.19mmol)及MeOH(25.9ml)，以獲得黃色懸浮液。添加甲醇鈉於甲醇中之0.5M溶液(4.15ml,2.076mmol)。附接回流冷凝器，且將反應物加熱至70℃並攪拌過夜。將反應物冷卻至室溫並經由矽藻土墊/矽膠過濾，且然後用MeOH洗滌，並然後用DCM洗滌。將反應物濃縮，溶解於IPA中，且加熱至110℃。將溶液過濾，冷卻至室溫，且濃縮，以提供淺黃色固體狀6-(苄基硫)-1-(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮(2.10g,4.74mmol,91%產率)。m/z(ESI)443.0(M+H)+。
步驟4：1-(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向RBF中裝填6-(苄基硫)-1-(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮(2.10g,4.74mmol)、DCM(44.6ml)、乙酸(1.672ml)及水(1.115ml)，以獲得稀懸浮液。在冰浴中將燒瓶冷卻10min，然後一次性添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(2.333g,11.84mmol)，產 生溶液。將反應物攪拌15分鐘。添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(0.992ml,9.47mmol)，然後逐滴添加三乙胺(1.651ml,11.84mmol)。將反應物攪拌30分鐘。將反應物濃縮且經由管柱層析(RediSep Gold 40g，使用0-50% EtOAc：庚烷梯度溶析)純化，以提供灰白色固體狀1-(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.97g,3.47mmol,73.3%產率)。m/z(ESI)568.0(M+H)+。
步驟5：1-(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向RBF中裝填1-(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.0g,1.763mmol)、異噁唑-3-胺(0.143ml,1.939mmol)及THF(8.81ml)，以獲得澄清溶液。將燒瓶冷卻至0℃並保持10min，然後逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1M於THF中)(3.88ml,3.88mmol)。將反應物攪拌30分鐘。用1N HCl水溶液及EtOAc稀釋反應物。用乙酸乙酯萃取水層，且用1N HCl水溶液洗滌合併之有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，以提供橙色固體狀粗1-(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(1.10g,2.354mmol,100%產率)。m/z(ESI)467.0(M+H)+。
中間體AY：2-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
向RBF中裝填(1,5-環辛二烯)(甲氧基)-銥(i)二聚體(0.049g,0.075mmol)、4,4'-二-第三丁基-2,2'-二吡啶基(0.040g,0.149mmol)及雙(戊醯)二硼(1.339g,5.27mmol)。用Ar(g)沖洗燒瓶，然後添加己烷(15.30ml)。將回流冷凝器附接至燒瓶，且將燒瓶加熱至50℃並保持10分鐘。添加2-溴-4-甲氧基-1-甲基苯(2.0g,9.95mmol)，且在50℃下將反應物攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應物且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並濃縮。經由管柱層析(RediSep Gold 80g，使用0-50% EtOAc：庚烷梯度溶析)純化材料，以提供灰白色油性固體狀2-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(0.694g,2.122mmol,21.33%產率)。m/z(ESI)329.1(M+H)+。
中間體AZ：2-溴-3-甲氧基萘：
向RBF中裝填2-甲氧基萘(2.00g,12.64mmol)及THF(30mL)，以獲得澄清溶液。逐滴添加正丁基鋰(2.5M於己烷中)(5.66mL,14.16mmol)。在乾冰-丙酮浴中將燒瓶冷卻10min，且逐滴添加1,2-二溴乙烷(1.634mL,18.96mmol)。將反應物升溫至室溫並攪拌16小時。添加NaOH(1M,10mL,10mmol)且將反應物加熱至回流並保持1小時。將混合物冷卻至室溫且用DCM(2×)萃取，並經硫酸鎂乾燥合併之有機萃取物，過濾，且濃縮。自庚烷重結晶粗固體，以獲得灰白色固體狀2-溴-3-甲氧基萘(1.75g,7.38mmol,58.4%產率)。m/z(ESI)237.1(M+H)+。
中間體BA：4-溴-5-氟-2-碘苯胺：
將N-碘琥珀醯亞胺(2.90ml,28.9mmol)添加至4-溴-3-氟苯胺(5.00g,26.3mmol)於AcOH(52.6ml)中之溶液中。將反應物於環境溫度下維持1.5h，然後用20mL甲苯稀釋且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且用2N NaOH水溶液洗滌。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠上之層析(40-g Ultra SNAP管柱，25-g矽膠裝載管柱，2%-10% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以獲得4-溴-5-氟-2-碘苯胺(7.23g,22.89mmol,87%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.74-7.78(m,1H),6.53-6.57(m,1H)。m/z(ESI)315.9(M+H)+。
中間體BB：4-(1-溴乙基)-1,2-二氯苯：
在0℃下，向1-(3,4-二氯苯基)乙醇(0.87g,4.55mmol)於正庚烷(5.00mL)及Et2O(0.500mL)中之溶液添加吡啶(1滴)及三溴化磷(0.214mL,2.277mmol)。將反應混合物升溫至室溫，且攪拌2h。用醚稀釋反應物，用水(1×)、飽和NaHCO3(1×)及鹽水(1×)洗滌。經硫酸鎂乾燥有機層，過濾，且濃縮，以獲得4-(1-溴乙基)-1,2-二氯苯(0.985g,3.88mmol,85%產率)。m/z(ESI)249.0(M+H)+。
中間體BC：1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯：
步驟1：6-(苄基硫)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)喹啉-2(1H)-酮
向螺帽瓶中裝填6-(苄基硫)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮(1.22g,2.506mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.526g,3.76mmol)、碳酸鉀(1.039g,7.52mmol)及Pd(Ph3P)4(0.290g,0.251mmol)。用Ar(g)沖洗瓶，然後按序列添加1,4-二噁烷(9.4ml)及水(3.1ml)。將反應物加熱至90℃並保持1小時。用NH4Cl稀釋混合物並用EtOAc(3×)萃取。經硫酸鎂乾燥合併之有機萃取物，過濾，且濃縮。藉由矽膠上之層析(40-g Ultra SNAP管柱，25-g矽膠裝載管柱，0-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以獲得奶油色固體狀6-(苄基硫)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)喹啉-2(1H)-酮(1.02g,2.03mmol,81%產率)。m/z(ESI)502.2(M+H)+。
步驟2：1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向RBF中裝填6-(苄基硫)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)喹啉-2(1H)-酮(1.00g,1.992mmol)、DCM(18.9ml)、乙酸(0.47ml)及水(0.47ml)，以獲得橙色澄清溶液。在冰水浴中將燒瓶冷卻10min，然後一次性添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(0.654ml,4.98mmol)。30min後，按序列添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(0.417ml,3.98mmol)及三乙胺(0.694ml,4.98mmol)(逐滴)。2小時後，用水稀釋混合物，然後用DCM(2×)萃取。經硫酸鎂乾燥合併之有機萃取物，過濾，且濃縮。 藉由矽膠上之層析(40-g Redi-Sep Gold管柱，25-g矽膠裝載管柱，0-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以獲得灰白色固體狀1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.600g,0.959mmol,48.1%產率)。m/z(ESI)626.1(M+H)+。
中間體BD：1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
步驟1：(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯
向燒瓶中裝填(E)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)苯基)丙烯酸乙酯(50.0g,160mmol)、1-溴-2-氯-4-碘-5-甲氧基苯(66.5g,191mmol)、xantphos(4.62g,7.98mmol)、pd2(dba)3(3.65g,3.99mmol)及碳酸銫(72.8g,223mmol)。附接回流冷凝器，且將反應物置於氮氣氛下。添加CPME(319ml)且在90℃下將反應物加熱36h。將混合物冷卻至室溫並分配於1000mL EtOAc與1000mL水之間。分離各層並用200mL EtOAc萃取水層。將合併之有機層取代通過二氧化矽塞，以提供棕色溶液。濃縮溶液直至留下約100mL溶劑，獲得棕色非均質污泥。將異丙醇(500mL)添加至溶液中且黃色固體沈澱。藉由真空過濾(用200mL異丙醇沖洗)收集黃色固體，以提供黃色固體狀期望產物(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(76.4g,143mmol,90%產率)。m/z(ESI)531.9(M-H)-。
步驟2：6-(苄基硫)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
向燒瓶中裝填(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(73.2g,137mmol)及MeOH(687ml)，以獲得黃色懸浮液。添加甲醇鈉(25wt%，於MeOH中)(15.01ml,54.9mmol)且附接回流冷凝器。將燒瓶降低至70℃加熱浴中，並在70℃下攪拌18h。將混合物冷卻至室溫且傾倒通過3英吋二氧化矽塞，以移除黑色顆粒。通過塞用DCM洗滌在二氧化矽塞上析出之產物。將母液濃縮至其一半體積，然後添加IPA(500mL)且再濃縮溶液。添加額外500mL IPA且黃褐色固體沈澱。藉由真空過濾收集黃褐色固體，以獲得深黃褐色粉末固體狀6-(苄基硫)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮(50.34g,103mmol,75%產率)。m/z(ESI)486.0(M+H)+。
步驟3：1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向燒瓶中裝填6-(苄基硫)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮(46.34g,95mmol)、乙腈(298ml)、乙酸(11.34ml)及水(7.46ml)。將溶液冷卻至0℃。向溶液一次性添加固體狀1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(18.75g,95mmol)，且攪拌10min。添加額外0.3當量1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(5.63g,28.6mmol)，然後添加0.2當量1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(3.75g,19.04mmol)直至完全轉化成磺醯氯6-(苄基亞磺醯基)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮。此時添加溫液體狀(在室溫下為膠黏固體)2,3,4,5,6-五氟苯酚(21.03g,114mmol)，使用10mL乙腈幫助自含有2,3,4,5,6-五氟苯酚之預配衡瓶轉移。然後，自添加漏斗添加TEA(53.1ml,381mmol)。在添加期間，產生白色煙霧。將溶液於0℃下維持30min且然後升溫至室溫並攪拌20min。將反應混合物分配於1：1鹽水：水(500mL)與EtOAc(700mL)之間。分離各層且用EtOAc(2×400mL)萃取水層。兩層皆具有懸浮白色固體。過濾合併之有機層以移除懸浮固體且濃縮， 以獲得棕色污泥。所收集固體為潔淨產物1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯，將此產物放在一邊。將剩餘棕色污泥溶解於IPA(500mL)中且黃褐色固體沈澱，藉由真空過濾(用沖洗200mL IPA)收集該沈澱，以獲得額外19.961g 1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯。水層仍具有黃褐色懸浮固體，用DCM(2×500mL)萃取。濃縮合併之有機層，以獲得4.542g黃褐色固體狀1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯。合併三批，以獲得36.21g,59.3mmol(62.3%產率)1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.60(d,J=2.35Hz,1H),8.19-8.31(m,1H),7.96(dd,J=2.30,9.05Hz,1H),7.82-7.89(m,1H),7.74-7.80(m,1H),6.92-6.98(m,1H),6.84-6.91(m,1H),3.71-3.80(s,3H)。m/z(ESI)609.9(M+H)+。
中間體BE：(3'-(二氟甲基)-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)硼酸
步驟1：2',5-二氟-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-甲醛
向RBF添加2-溴-1-氟-4-甲氧基苯(1.850mL,9.02mmol,Oakwood)、3-氟-5-甲醯基苯基硼酸(1667mg,9.93mmol,Combi-blocks)、四(三苯基膦)鈀(521mg,0.451mmol)及碳酸鉀(3741mg,27.1mmol)。附接冷凝器及隔膜且添加1,4-二噁烷(24.100mL)及水(6.03 mL)。在90℃下將混合物加熱2h，此時用水稀釋反應混合物(50mL)且用EtOAc(2×50mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌有機萃取物並經MgSO4乾燥。將溶液過濾並濃縮。將殘餘物吸收於矽膠塞上，並經由50g二氧化矽管柱層析來純化，用庚烷中之0%至30% EtOAc梯度溶析，以提供白色固體狀2',5-二氟-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-甲醛(640mg,2.58mmol,28.6%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.01-10.14(m,1H),8.01(q,J=1.56Hz,1H),7.82(tdd,J=1.41,2.59,9.76Hz,1H),7.67-7.78(m,1H),7.32(dd,J=9.05,10.42Hz,1H),7.18(dd,J=3.23,6.46Hz,1H),7.05(td,J=3.57,9.00Hz,1H),3.83(s,3H)。
步驟2：3'-(二氟甲基)-2,5'-二氟-5-甲氧基-1,1'-聯苯
向250-mL RBF添加2',5-二氟-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-甲醛(640mg,2.58mmol)，然後添加DCM(8.594mL)。將澄清溶液冷卻至-78℃，然後逐滴添加(二乙基胺基)三氟化硫(1.022mL,7.73mmol)。3min後，將反應燒瓶置於冰水浴中。4h後，小心地添加飽和NaHCO3水溶液來驟冷反應物。用EtOAc(2×20mL)萃取反應混合物。合併有機層，乾燥(MgSO4)並濃縮。將殘餘物吸收於矽膠塞上，並經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(12g)矽膠層析來純化，用己烷中之0%至40% EtOAc梯度溶析，以提供無色澄清油狀3'-(二氟甲基)-2,5'-二氟-5-甲氧基-1,1'-聯苯(642mg,2.376mmol,92%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.61-7.69(m,2H),7.47-7.55(m,1H),7.23-7.35(m,1H),6.96-7.16(m,3H),3.82(s,3H)。
步驟3：3'-(二氟甲基)-2,5'-二氟-4-碘-5-甲氧基-1,1'-聯苯
向250-mL RBF添加3'-(二氟甲基)-2,5'-二氟-5-甲氧基-1,1'-聯苯(642mg,2.376mmol)及硫酸(69.7μl,1.307mmol)。添加DCM(3960μl)及AcOH(3960μl)，以獲得無色澄清溶液。向此溶液一次性添加固體狀n-碘琥珀醯亞胺(238μl,2.376mmol)，以獲得栗色溶液。在室溫 下保持3h後，用DCM(30mL)稀釋混合物，用水(10mL)洗滌，用飽和硫代硫酸鈉水溶液(10mL，DCM為上層以供分離)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠上之層析(50-g矽膠管柱，0-5% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以提供白色固體狀3'-(二氟甲基)-2,5'-二氟-4-碘-5-甲氧基-1,1'-聯苯(771mg,1.946mmol,82%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.80-7.87(m,1H),7.67-7.73(m,1H),7.63-7.67(m,1H),7.48-7.57(m,1H),7.08-7.18(m,2H),3.91(d,J=2.54Hz,3H)
步驟4：(3'-(二氟甲基)-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)硼酸
向RBF中裝填3'-(二氟甲基)-2,5'-二氟-4-碘-5-甲氧基-1,1'-聯苯(770mg,1.944mmol)、硼酸三異丙基酯(0.580mL,2.53mmol)及THF(9.719mL)。將燒瓶冷卻至-78℃並保持10min，然後經1min逐滴添加2.5m正丁基鋰於己烷中之溶液(1.011mL,2.53mmol)。無色溶液變成綠色，然後變成黃色。在-78℃下保持30min後，添加2N NaOH水溶液(10mL)。將所得兩相混合物攪拌10min，且分配於水(20mL)與醚(50mL)之間。分離各層，並用水(2×10mL)萃取醚層。用醚(10mL)洗滌合併之水性萃取物，且然後用6N HCl水溶液(10mL)酸化。用DCM(3×20mL)萃取所得水性混合物。經硫酸鈉乾燥合併之DCM層，過濾，且濃縮，以獲得白色固體狀(3'-(二氟甲基)-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)硼酸(111mg,0.353mmol,18.18%產率)。m/z(ESI)315.0(M+H)+。
中間體BH：6-(苄基硫)-1-(2,3'-二氟-5-羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)喹啉-2(1H)-酮
步驟1：(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯之合成
向RBF中裝填(E)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)苯基)丙烯酸乙酯(2.0g,6.38mmol)、2,3'-二氟-4-碘-5-甲氧基-1,1'-聯苯(2.65g,7.66mmol)、xantphos(0.185g,0.319mmol)、pd2(dba)3(0.146g,0.160mmol)及Cs2CO3(4.16g,12.76mmol)。附接回流冷凝器，且將反應物置於氮氣氛下。添加甲苯(12.76mL)，且在110℃下將反應加熱48h。將整體冷卻至室溫，傾倒通過矽藻土，且用EtOAc洗滌。將粗殘餘物溶解於最少量DCM中，且直接吸收於Biotage SNAP預填充矽膠管柱(100g)上，並使用90：10庚烷：EtOAc至100% EtOAc梯度溶析，以提供黃色泡沫狀(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(3.1g,92%產率)。m/z(ESI-)：[M-H]=530.1。
步驟2：6-(苄基硫)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)喹啉-2(1H)-酮之合成
向RBF中裝填(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(6.2g,11.66mmol)及MeOH(58.3mL)，然後裝填甲醇鈉(1.274ml,4.67mmol)。附接回流冷凝器並在70℃下將整體加熱18h。將反應物濃縮至乾燥，且然後與IPA(在加熱的同時)一起研磨，以提供黃褐色固體狀6-(苄基硫)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)喹啉-2(1H)-酮(5.15g,91%產率)。m/z(ESI)：[M+Na]+=508.0。
步驟3：6-(苄基硫)-1-(2,3'-二氟-5-羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)喹啉-2(1H)-酮之合成
在室溫下，向6-(苄基硫)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)喹啉-2(1H)-酮(1.700g,3.50mmol)之溶液添加三溴化硼(1.0M於DCM中)(17.51ml,17.51mmol)，以獲得深色溶液，且攪拌1h。將整體傾 倒至冰水混合物上。用DCM(3×30mL)萃取產物。分離有機層，合併，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮，以提供米黃色固體。將固體與EtOAc/Et2O之混合物一起研磨。藉助Et2O過濾固體。獲得1.32g。自濾液獲得第二批次。濃縮濾液。將粗材料吸收於矽膠塞上，並經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(12g)層析來純化，用庚烷中之0%至50% EtOAc梯度溶析，以提供淺棕色固體狀6-(苄基硫)-1-(2,3'-二氟-5-羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)喹啉-2(1H)-酮(1.42g,80%產率)。m/z(ESI)：[M+H]+=472.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.24(s,2 H)6.63(d,J=8.80Hz,1 H)6.69(d,J=9.59Hz,1 H)7.15(d,J=7.34Hz,1 H)7.18-7.37(m,7 H)7.38-7.48(m,3 H)7.57(dd,J=8.02,6.06Hz,1 H)7.79(d,J=2.15Hz,1 H)7.95(d,J=9.49Hz,1 H)9.97(s,1 H)。
中間體BN：(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
步驟1：(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺 酸全氟苯基酯
經由Chiralcel OJ管柱(40% MeOH/60% CO2)分離外消旋1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(76.90g)，以獲得淡黃色絮狀固體狀(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯及(M)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯。峰1之數據：m/z(ESI)594.0(M+H)+。峰2之數據：m/z(ESI)594.0(M+H)+。
步驟2：(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(6.00g,10.10mmol)及3-胺基異噁唑(0.821ml,11.11mmol)於250-mL圓底燒瓶中之THF(200mL)溶液冷卻至0℃，且逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰於THF中之1.0M溶液(21.20ml,21.20mmol)。在0℃下將黃色溶液攪拌15min後，在0℃下用1N HCl驟冷，且用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮成淺黃褐色殘餘物。添加Et2O，且研磨漿液並實施音波處理。藉由過濾提供灰白色固體，用Et2O將該固體洗滌兩次且在真空中乾燥，以提供3.88g灰白色固體狀產物。在真空中濃縮濾液且經由管柱層析純化(12g矽膠，35%至100% EtOAc/庚烷梯度)，以提供額外1.36g淡黃色絮狀固體狀產物。提供總共5.24g(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)494.1(M+H)+。
中間體BO：3-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶：
用N2沖洗含有5-溴-3-氯-2-甲基吡啶(185mg,0.896mmol，購自Synthonix公司)、乙酸鉀(264mg,2.69mmol)、雙(戊醯)二硼(250mg,0.986mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(36.6mg,0.045mmol)之40-mL瓶。添加二噁烷(4.5mL)，且在90℃下攪拌橙色漿液。2.5h後，將所得黑色漿液冷卻至室溫，用鹽水洗滌兩次，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，以提供黑色油狀3-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶，其經進一步純化後使用。m/z(ESI)254.1(M+H)+。
中間體BP：N-(4-甲氧基苄基)嗒-3-胺
向嗒-3-基胺(105g,1.1mol,1當量)及4-甲氧基苯甲醛(150g,1.1mol,1當量)於DCM(3L)中之溶液添加三異丙醇氯化鈦(IV)(572g,2.2mol,2當量)。在室溫下將反應混合物攪拌8h。將反應混合物冷卻至0℃且添加三乙醯氧基硼氫化鈉(933g,4.4mol,4當量)。在室溫下將反應混合物攪拌5h。完成反應後，將反應混合物冷卻至0℃，用冰水驟冷且經由矽藻土墊過濾固體。分離各層且用DCM(1L)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。將粗團塊溶解於最少量之DCM中，且在1.5N HCl中將產物萃取三次。用飽和NaHCO3溶液鹼化水層；過濾所沈澱產物且乾燥。然後用最少量之二乙醚洗滌所獲得固體並乾燥，以獲得60g淡粉色固體狀標題化合物(0.27mol,25%產率)。MS(ESI陽離子)m/z：(M+2)+=216.7。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.56(dd,J=1.20,4.60Hz,1H),7.31(dd,J= 2.80,11.60Hz,2H),7.15(dd,J=4.40,9.00Hz,1H),6.89(dd,J=2.80,5.80Hz,2H),6.63(dd,J=1.20,9.20Hz,1H),5.15(br.s,1H),4.55(d,J=5.60Hz,2H),3.81(s,3H)。
中間體BQ：N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺
向2-胺基嘧啶(104.7g,1.1mol,1當量)及4-甲氧基苯甲醛(150g,1.1mol,1當量)於DCM(3L)中之混合物添加三異丙醇氯化鈦(IV)(572g,2.2mol,2當量)。在室溫下將反應混合物攪拌8h。將反應混合物冷卻至0℃且逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(933g,4.4mol,4當量)，並在室溫下攪拌過夜。完成反應後，將反應混合物冷卻至0℃，用冰水驟冷且經由矽藻土墊過濾固體。分離各層且在DCM(1L)中萃取水層。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由管柱層析(二氧化矽[60-120目]；用己烷中之20%-35% EtOAc溶析)純化該粗材料，以產生125g(0.58mol,52%產率)白色固體狀標題化合物。MS(ESI陽離子)m/z：(M+2)+=216.2。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.26(d,J=3.68Hz,2H),7.63(t,J=6.16Hz,1H),7.23(d,J=8.48Hz,2H),6.86(d,J=8.56Hz,2H),6.56-6.54(m,1H),4.42(d,J=6.32Hz,2H),3.71(s,3H)。
中間體BU：2,3'-二氯-4-碘-5-甲氧基-1,1'-聯苯
步驟1：2,3'-二氯-5-甲氧基-1,1'-聯苯
用氮將化合物-1(100g,0.45mol,1.0當量，F-Chemicals)、化合物-2(84.72g,0.541mol,1.2當量，Combi-Blocks)及碳酸鉀(186.92g, 1.35mol,3.0當量)於1,4-二噁烷(660mL)及H2O(180mL)中之溶液脫氣15min。添加Pd(PPh3)4(26.08g,0.0226mol,0.05當量)，且用氮將混合物再脫氣5min。在90℃下將反應混合物加熱3h。將反應團塊冷卻至室溫，用乙酸乙酯(1.0L)稀釋且用鹽水(750mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由管柱層析(矽膠60-120目；用1% EtOAc/己烷溶析)純化該粗材料，以獲得純化合物-3(106g,93%)。TLC溶劑系統：庚烷，產物Rf：0.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.51-7.37(m,5H),7.00-6.96(m,2H),3.78(s,3H)。
步驟2：2,3'-二氯-4-碘-5-甲氧基-1,1'-聯苯
向化合物-3(106g,0.418mol,1.0當量)於DCM(208mL)、AcOH(208mL)及硫酸(39mL)中之溶液一次性添加N-碘琥珀醯亞胺(94.26g,0.418mol,1.0當量)。在室溫下將反應團塊攪拌16h。用DCM(800mL)稀釋反應團塊，且用水(800mL)及飽和硫代硫酸鈉水溶液(500mL)洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由管柱層析(矽膠60-120目；用1% EtOAc/己烷溶析)純化該粗材料，以獲得液體化合物-4(89.0g,56%)。TLC溶劑系統：庚烷，產物Rf：0.6。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.94(s,1H),7.54-7.50(m,3H),7.45-7.43(m,1H),7.01(s,1H),3.87(s,3H)。
中間體BU：2,3'-二氟-4-碘-5-甲氧基-1,1'-聯苯
步驟1：2,3'-二氟-5-甲氧基-1,1'-聯苯
用氮將化合物-1(50g,0.24mol,1.0當量，F-Chemicals)、化合物-2(101g,0.26mol,1.1當量，Combi-Blocks)及碳酸鉀(101g,0.73mol, 2.0當量)於1,4-二噁烷(1.0L)及H2O(250mL)中之溶液脫氣15min。添加Pd(PPh3)4(15.2g,0.013mol,0.05當量)，且用氮將混合物再脫氣5min。在90℃下將反應混合物加熱3h。將反應團塊冷卻至室溫，用乙酸乙酯(1.0L)稀釋且用鹽水(750mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由管柱層析(矽膠60-120目；用1% EtOAc/己烷溶析)純化該粗材料，以獲得純化合物-3(50g,93%)。TLC溶劑系統：庚烷，產物Rf：0.5。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.42(td,J=7.9,6.0Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.29(dd,J=2.5,1.4Hz,1H),7.12-7.05(m,2H),6.94(dd,J=6.2,3.1Hz,1H),6.87(dt,J=8.9,3.5Hz,1H),3.84(s,3H)。
步驟2：2,3'-二氟-4-碘-5-甲氧基-1,1'-聯苯
向化合物-3(50g,0.23mol,1.0當量)於DCM(90mL)、AcOH(90mL)及硫酸(16.7mL)中之溶液一次性添加N-碘琥珀醯亞胺(51.11g,0.227mol,1.0當量)。在室溫下將反應團塊攪拌16h。用DCM(500mL)稀釋反應團塊，且用水(500mL)及飽和硫代硫酸鈉水溶液(300mL)洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由管柱層析(矽膠60-120目；用1% EtOAc/己烷溶析)純化該粗材料，以獲得化合物-4(45g,57.28%)。TLC溶劑系統：庚烷，產物Rf：0.6。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.80(d,J=9.7Hz,1H),7.55-7.46(m,3H),7.31-7.26(m,1H),7.11(d,J=6.6Hz,1H),3.89(s,3H)。
中間體BV：(3'-氯-5-甲氧基-2-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)硼酸
步驟1：2-氯-3',5'-二氟-5-甲氧基-1,1'-聯苯
用N2將化合物-1(120g,0.59mol,1.0當量，F-Chemicals)、化合物-2(101.4g,0.65mol,1.1當量，combi blocks)及碳酸鉀(247.1g,1.79mol,3.0當量)於1,4-二噁烷(2.0L)及H2O(500mL)中之溶液脫氣15min。添加Pd(PPh3)4(34.4g,0.029mol,0.05當量)，且用N2氣將混合物再脫氣5min。在90℃下將反應混合物加熱3h。將反應團塊冷卻至室溫，用乙酸乙酯(2.0L)稀釋且用鹽水(1.0L)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由管柱層析(矽膠60-120目；用1% EtOAc/己烷溶析)純化該粗材料，以獲得純化合物-3(110g,79%)。TLC溶劑系統：庚烷，產物Rf：0.5。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.40-7.29(m,3H),7.26-7.14(m,2H),6.85(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),6.77(d,J=2.6Hz,1H),3.81(s,3H),2.19(s,3H)。
步驟2：3'-氯-4-碘-5-甲氧基-2-甲基-1,1'-聯苯
向化合物-3(110g,0.47mol,1.0當量)於DCM(750mL)、AcOH(750mL)及硫酸(15mL)中之溶液一次性添加N-碘琥珀醯亞胺(106g,0.47mol,1.0當量)。在室溫下將反應團塊攪拌16h。用DCM(1.0L)稀釋反應團塊，且用水(1.0L)及飽和硫代硫酸鈉水溶液(500mL)洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由管柱層析(矽膠60-120目；用1% EtOAc/己烷溶析)純化該粗材料， 以獲得化合物-4(110g,65%)。TLC溶劑系統：庚烷，產物Rf：0.6。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.70(s,1H),7.39-7.34(m,2H),7.30(d,J=12.4Hz,1H),7.21(dd,J=5.1,2.1Hz,1H),6.66(d,J=3.0Hz,1H),3.88(d,J=3.1Hz,3H),2.17(d,J=2.9Hz,3H)。
步驟3：(3'-氯-5-甲氧基-2-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)硼酸
在氮氣氛下，將化合物-4(60g,0.167mol,1.0當量)於THF(600mL)中之溶液冷卻至-78℃。經30min逐滴添加異丙基氯化鎂(2.0M於THF中，126mL,0.251mol,1.5當量)。添加後，將反應團塊升溫至-55℃，且攪拌1h。在-55℃下添加硼酸三異丙基酯(58.8mL,0.25mol,1.5當量)。將反應團塊升溫至室溫，且攪拌3h。緩慢添加飽和氯化銨水溶液(500mL)，且用EtOAc(2×750mL)萃取混合物。用鹽水(500mL)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由與EtOAc：己烷(1：9,200mL)一起攪拌30min純化該粗材料並過濾，以獲得白色固體狀化合物-5(25g,54%)。TLC溶劑系統：20%乙酸乙酯/己烷。產物Rf：0.5。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.72(s,2H),7.49-7.44(m,3H),7.43(dd,J=5.2,1.9Hz,1H),7.33(dt,J=7.2,1.5Hz,1H),6.79(s,1H),3.81(s,3H),2.14(s,3H)。
中間體BW：3'-氯-2-氟-4-碘-5-甲氧基-1,1'-聯苯
步驟1：3'-氯-2-氟-5-甲氧基-1,1'-聯苯
用氮將化合物-1(100g,0.487mol,1.0當量，F-Chemical)、化合物-2(91.52g,0.585mol,1.2當量，combi-block)及碳酸鉀(201.92g,1.46mol,3.0當量)於1,4-二噁烷(660mL)及H2O(180mL)中之溶液脫氣 15min。添加Pd(PPh3)4(28.17.0g,0.024mol,0.05當量)，且用氮將混合物再脫氣5min。在90℃下將反應混合物加熱3h。將反應團塊冷卻至室溫，用乙酸乙酯(2.0L)稀釋且用鹽水(1.0L)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由管柱層析(矽膠60-120目；用1% EtOAc/己烷溶析)純化該粗材料，以獲得純化合物-3(92.5g,80%)。TLC溶劑系統：庚烷，產物Rf：0.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.60-7.47(m,4H),7.27-7.21(m,1H),7.06-6.94(m,2H),3.78(s,3H)。
步驟2：3'-氯-2-氟-4-碘-5-甲氧基-1,1'-聯苯
向化合物-3(92.5g,0.39mol,1.0當量)於DCM(167mL)、AcOH(167mL)及硫酸(31mL)中之溶液一次性添加N-碘琥珀醯亞胺(87.93g,0.39mol,1.0當量)。在室溫下將反應團塊攪拌16h。用DCM(1.0L)稀釋反應團塊，且用水(1.0L)及飽和硫代硫酸鈉水溶液(500mL)洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由管柱層析(矽膠60-120目；用1% EtOAc/己烷溶析)純化該粗材料，以獲得化合物-4(53.0g,38.0%)。TLC溶劑系統：庚烷，產物Rf：0.6。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.06(d,J=8.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.57-7.49(m,3H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),3.89(s,3H)。
中間體BX：(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硼酸
步驟1：2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-1,1'-聯苯
用氮將化合物-1(70g,0.348mol,1.0當量，F-Chemicals)、化合物-2(72g,0.372mol,1.09當量，combi-blocks)及碳酸鉀(140g,1.044mol,3.0當量)於1,4-二噁烷(1.3L)及H2O(500mL)中之溶液脫氣15min。添加Pd(PPh3)4(21g,0.017mol,0.05當量)，且用氮將混合物再脫氣5min。在90℃下將反應混合物加熱3h。將反應團塊冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋(1.5L)且用鹽水(1.0L)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由管柱層析(矽膠60-120目；用1% EtOAc/己烷溶析)純化該粗材料，以獲得純化合物-3(76g,91%)。TLC溶劑系統：庚烷，產物Rf：0.5。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.82(s,1H),7.75(d,J=7.6Hz,1H),7.66(d,J=7.8Hz,1H),7.59(t,J=7.8Hz,1H),7.12(t,J=9.4Hz,1H),6.96(dd,J=6.2,3.1Hz,1H),6.90(dt,J=8.9,3.4Hz,1H),3.86(s,3H)。
步驟2：2-氟-4-碘-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-1,1'-聯苯
向化合物-3(75g,0.28mol,1.0當量)於DCM(450mL)、AcOH(450mL)及硫酸(8.0mL)中之溶液一次性添加N-碘琥珀醯亞胺(63g,0.0.28mol,1.0當量)。在室溫下將反應團塊攪拌16h。用DCM(1.0L)稀釋反應團塊，且用水(1.0L)及飽和硫代硫酸鈉水溶液(1L)洗滌有機 層。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由管柱層析(矽膠60-120目；用1% EtOAc/己烷溶析)純化該粗材料，以獲得化合物-4(70g,63%)。TLC溶劑系統：庚烷，產物Rf：0.6。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.79(s,1H),7.74(d,J=7.7Hz,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.62(dd,J=11.1,8.5Hz,2H),6.83(d,J=6.4Hz,1H),3.94(s,3H)。
步驟3：(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硼酸
在氮氣氛下將化合物-4(70g,0.177mol,1.0當量)於THF(700mL)中之溶液冷卻至-78℃。經30min逐滴添加異丙基氯化鎂(2.0M於THF中，140mL,0.265mol,1.5當量)。添加後，將反應團塊升溫至-55℃，且攪拌1h。在-55℃下添加硼酸三異丙基酯(63.1ml,0.265mol,1.5當量)。將反應團塊升溫至室溫，且攪拌3h。緩慢添加飽和氯化銨水溶液(700mL)且用EtOAc(1.5L)萃取混合物。用鹽水(1.0L)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由與EtOAc：己烷(1：9,200mL)一起攪拌30min純化該粗材料並過濾，以獲得白色固體狀化合物-5(34g,60%)。TLC溶劑系統：20%乙酸乙酯/己烷。產物Rf：0.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.95(s,2H),7.92(d,J=6.5Hz,2H),7.83-7.71(m,2H),7.39(d,J=10.8Hz,1H),7.13(d,J=6.0Hz,1H),3.88(s,3H)。
中間體BY：(5-甲氧基-2-甲基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硼酸
步驟1：5-甲氧基-2-甲基-3'-(三氟甲基)-1,1'-聯苯
用氮將化合物-1(50.0g,0.248mol,1.0當量，F-Chemicals)、化合物-2(51.49g,0.265mol,1.1當量，combi-blocks)及碳酸鉀(100g,0.725mol,3.0當量)於1,4-二噁烷(1.0L)及H2O(250mL)中之溶液脫氣15min。添加Pd(PPh3)4(14.0g,0.0294mol,0.05當量)，且用氮將混合物再脫氣5min。在90℃下將反應混合物加熱3h。將反應團塊冷卻至室溫，用乙酸乙酯(1.0L)稀釋且用鹽水(500mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由管柱層析(矽膠60-120目；用1% EtOAc/己烷溶析)純化該粗材料，以獲得純化合物-3(55g,89%)。TLC溶劑系統：庚烷，產物Rf：0.5。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.62-7.53(m,4H),7.27-7.19(m,1H),6.88-6.78(m,2H),3.82(s,3H),2.19(s,3H)。
步驟2：4-碘-5-甲氧基-2-甲基-3'-(三氟甲基)-1,1'-聯苯
向化合物-3(50.0g,0.188mol,1.0當量)於DCM(300mL)、AcOH(300mL)及硫酸(17mL)中之溶液一次性添加N-碘琥珀醯亞胺(42.25g,0.188mol,1.0當量)。在室溫下將反應團塊攪拌16h。用DCM(1.0L)稀釋反應團塊，且用水(500mL)及飽和硫代硫酸鈉水溶液(500mL)洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由管柱層析(矽膠60-120目；用1% EtOAc/己烷溶析)純化該粗材料，以獲得化合物-4(32g,43.83%)。TLC溶劑系統：庚烷，產物Rf：0.6。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.73-7.67(m,5H),6.83(s,1H),3.82(s,3H),2.09(s,3H)
步驟3：(5-甲氧基-2-甲基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硼酸
在氮氣氛下將化合物-4(36g,0.0918mol,1.0當量)於THF(700mL)中之溶液冷卻至-78℃。經30min逐滴添加異丙基氯化鎂(2.0M於THF中，69mL,0.137mol,1.5當量)。添加後，將反應團塊升溫至-55℃，且攪拌1h。在-55℃下添加硼酸三異丙基酯(32ml,0.137mol,1.5當量)。將反應團塊升溫至室溫，且攪拌3h。緩慢添加飽和氯化銨水溶液(400mL)且用EtOAc(800mL)萃取混合物。用鹽水(500mL)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由與EtOAc：己烷(1：9,200mL)一起攪拌30min純化該粗材料並過濾，以獲得白色固體狀化合物-5(25g,89%)。TLC溶劑系統：20%乙酸乙酯/己烷。產物Rf：0.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.76-7.69(m,6H),7.49(s,1H),6.84(s,1H),3.82(s,3H),2.149(s,3H)
中間體BX：(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)硼酸
步驟1：3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-1,1'-聯苯
用氮將化合物-1(50.0g,0.243mol,1.0當量，F-Chemical)、化合物-2(46.2g,0.265mol,1.1當量，combi-blocks)及碳酸鉀(100g,0.729mol,3.0當量)於1,4-二噁烷(1.0L)及H2O(250mL)中之溶液脫氣15min。添加Pd(PPh3)4(14.0g,0.0294mol,0.05當量)，且用氮將混合物 再脫氣5min。在90℃下將反應混合物加熱3h。將反應團塊冷卻至室溫，用乙酸乙酯(2.0L)稀釋且用鹽水(1.0L)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由管柱層析(矽膠60-120目；用1% EtOAc/己烷溶析)純化該粗材料，以獲得純化合物-2(60g,96%)。TLC溶劑系統：庚烷，產物Rf：0.5。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.34(s,1H),7.22-7.14(m,1H),7.09(t,J=9.6Hz,2H),6.88(dd,J=11.2,3.9Hz,2H),3.83(s,3H)。
步驟2：3'-氯-2,5'-二氟-4-碘-5-甲氧基-1,1'-聯苯
向化合物-2(76.0g,0.299mol,1.0當量)於DCM(750mL)、AcOH(750mL)及硫酸(15mL)中之溶液一次性添加N-碘琥珀醯亞胺(113.4g,0.504mol,1.0當量)。在室溫下將反應團塊攪拌16h。用DCM(1.0L)稀釋反應團塊，且用水(1.0L)及飽和硫代硫酸鈉水溶液(1.0L)洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由管柱層析(矽膠60-120目；用1% EtOAc/己烷溶析)純化該粗材料，以獲得化合物-3(80g,72%)。TLC溶劑系統：庚烷，產物Rf：0.6。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.63(d,J=9.3Hz,1H),7.33(s,1H),7.23-7.11(m,2H),6.79(d,J=6.4Hz,1H),3.93(s,3H)。
步驟3：(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)硼酸
在氮氣氛下將化合物-3(30g,0.078mol,1.0當量)於THF(300mL)中之溶液冷卻至-78℃。經30min逐滴添加異丙基氯化鎂(2.0M於THF中，59.1mL,1.5當量)。添加後，將反應團塊升溫至-55℃，且攪拌1h。在-55℃下添加硼酸三異丙基酯(27.1mL,0.118mol,1.5當量)。將反應團塊升溫至室溫，且攪拌3h。緩慢添加飽和氯化銨水溶液(200mL)且用EtOAc(2×200mL)萃取混合物。用鹽水(200mL)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由與EtOAc：己烷(1：9,200mL)一起攪拌30min純化該粗材 料並過濾，以獲得白色固體狀化合物-4(13.2g,52.8%)。TLC溶劑系統：20%乙酸乙酯/己烷。產物Rf：0.5。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.69(d,J=10.4Hz,1H),7.36(d,J=1.2Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),7.21-7.13(m,1H),6.89(d,J=5.6Hz,1H),5.78(s,2H),3.97(s,3H)。
中間體BY：(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)硼酸
步驟1：4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-1,1'-聯苯
用氮將化合物-1(100g,487.73mmol,1.0當量，F-Chemicals)、化合物-2(91.42g,536.50mmol,1.1當量，F-Chemicals)及碳酸鉀(202.2g,1463.09mmol,3.0當量)於1,4-二噁烷(2.0L)及H2O(500mL)中之溶液脫氣15min。添加Pd(PPh3)4(28.18g,24.38mmol,0.05當量)，且用氮將混合物再脫氣5min。在90℃下將反應混合物加熱3h。將反應團塊冷卻至室溫，用乙酸乙酯(1.0L)稀釋且用鹽水(200mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由管柱層析(矽膠60-120目；用己烷溶析)純化該粗材料，以獲得純化合物-3(105g,86%)。TLC溶劑系統：庚烷，產物Rf：0.5。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.45-7.40(m,2H),7.35-7.31(m,1H),7.12-7.06(m,1H),6.92(dd,J=6.3,3.1Hz,1H),6.85(dt,J=8.9,3.5 Hz,1H),3.85(s,3H),2.45(s,3H)。
步驟2：4'-氯-2-氟-4-碘-5-甲氧基-3'-甲基-1,1'-聯苯
向化合物-3(105g,418.82mmol,1.0當量)於DCM(500mL)、AcOH(500mL)及硫酸(22.59g)中之溶液一次性添加N-碘琥珀醯亞胺(94.23g,418.82mmol,1.0當量)。在室溫下將反應團塊攪拌16h。用DCM(4×600mL)稀釋反應團塊，且用水(3×500mL)及飽和硫代硫酸鈉水溶液(1.0L)洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由管柱層析(矽膠230-400目；用己烷溶析)純化該粗材料，以獲得化合物-4(110g,70%)。TLC溶劑系統：庚烷，產物Rf：0.6。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.77(d,J=9.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.52(d,J=8.3Hz,1H),7.44(t,J=10.0Hz,1H),7.06(t,J=6.6Hz,1H),3.88(s,3H),2.40(s,3H)。
步驟3：(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)硼酸
在氮氣氛下將化合物-4(60g,159.32mmol,1.0當量)於THF(600mL)中之溶液冷卻至-78℃。經30min逐滴添加異丙基氯化鎂(1.3M於THF中，245.1mL,2.0當量)。添加後，將反應團塊升溫至-55℃，且攪拌1h。在-55℃下添加硼酸三異丙基酯(59.93g,318.65mmol,2.0當量)。將反應團塊升溫至室溫，且攪拌3h。緩慢添加飽和氯化銨水溶液(700mL)且用EtOAc(2×750mL)萃取混合物。用鹽水(400mL)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由與己烷一起攪拌純化該粗材料並過濾，以獲得灰白色固體狀化合物-5(36g,76%)。TLC溶劑系統：10%乙酸乙酯/己烷。產物Rf：0.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.90(s,2H),7.59(s,1H),7.51(d,J=8.3Hz,1H),7.43(d,J=8.3Hz,1H),7.35(d,J=10.8Hz,1H),7.03(d,J=6.0Hz,1H),3.85(s,3H),2.39(s,3H)。
中間體BZ：(2,3’,5’-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)硼酸
步驟1：2,3',5'-三氟-5-甲氧基-1,1'-聯苯
用氮將化合物-1(120g,0.588mol,1.0當量，F-Chemicals)、化合物-2(101g,0.641mol,1.1當量，combi-blocks)及碳酸鉀(244g,1.164mol,2.0當量)於1,4-二噁烷(2.0L)及H2O(500mL)中之溶液脫氣15min。添加Pd(PPh3)4(34.0g,0.0294mol,0.05當量)，且用氮將混合物再脫氣5min。在90℃下將反應混合物加熱3h。將反應團塊冷卻至室溫，用乙酸乙酯(2.0L)稀釋且用鹽水(1.0L)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由管柱層析(矽膠60-120目；用1% EtOAc/己烷溶析)純化該粗材料，以獲得純化合物-3(125g,89%)。TLC溶劑系統：庚烷，產物Rf：0.5。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.35-7.27(m,1H),7.12-7.02(m,2H),6.92-6.79(m,3H),3.84(s,3H)。
步驟2：2,3',5'-三氟-4-碘-5-甲氧基-1,1'-聯苯
向化合物-3(120g,0.504mol,1.0當量)於DCM(750mL)、AcOH(750mL)及硫酸(15mL)中之溶液一次性添加N-碘琥珀醯亞胺(113.4g,0.504mol,1.0當量)。在室溫下將反應團塊攪拌16h。用DCM(2.0L)稀釋反應團塊，且用水(2.0L)及飽和硫代硫酸鈉水溶液(500mL)洗滌 有機層。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由管柱層析(矽膠60-120目；用1% EtOAc/己烷溶析)純化該粗材料，以獲得化合物-4(142g,76%)。TLC溶劑系統：庚烷，產物Rf：0.6。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.63(dd,J=9.3,1.0Hz,1H),7.13-7.04(m,2H),6.87(tdd,J=8.8,2.8,1.7Hz,1H),6.80(d,J=6.4Hz,1H),3.93(d,J=0.9Hz,3H)。
步驟3：(2,3’,5’-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)硼酸
在氮氣氛下將化合物-4(75.0g,0.21mol,1.0當量)於THF(750mL)中之溶液冷卻至-78℃。經30min逐滴添加異丙基氯化鎂(2.0M於THF中，241mL,0.31mol,1.5當量)。添加後，將反應團塊升溫至-55℃，且攪拌1h。在-55℃下添加硼酸三異丙基酯(73mL,0.31mol,1.5當量)。將反應團塊升溫至室溫，且攪拌3h。緩慢添加飽和氯化銨水溶液(700mL)且用EtOAc(2×1.0L)萃取混合物。用鹽水(1.0L)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥過濾且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由與EtOAc：己烷(1：9,200mL)一起攪拌30min純化該粗材料並過濾，以獲得白色固體狀化合物-5(30g,50%)。TLC溶劑系統：20%乙酸乙酯/己烷。產物Rf：0.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.97(s,2H),7.58(s,1H),7.36-7.31(m,1H),7.25(d,J=7.1Hz,2H),7.02(s,J=6.0Hz,1H),3.83(s,3H)。
中間體CA：2-氟-4-碘-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-1,1'-聯苯
步驟1：2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-1,1'-聯苯
用氮將化合物-1(50.0g,0.2438mol,1.0當量，Sozhoin sibica chemical)、化合物-2(55.5g,0.29mol,1.2當量，F-Chemicals)及碳酸鉀(100g,0.73mol,3.0當量)於1,4-二噁烷(380.0mL)及H2O(90mL)中之溶液脫氣15min。添加Pd(PPh3)4(14.5g,0.121mol,0.05當量)，且用氮將混合物再脫氣5min。在90℃下將反應混合物加熱3h。將反應團塊冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋(300mL)且用鹽水(200mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由管柱層析(矽膠60-120目；用0.5% EtOAc/己烷溶析)純化該粗材料，以獲得白色固體狀純化合物-3(55g,83.7%)。TLC溶劑系統：庚烷，產物Rf：0.5。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.80(s,1H),7.74(d,J=6.6Hz,1H),7.60(dt,J=14.9,7.7Hz,2H),7.15-7.03(m,1H),6.96-6.85(m,2H),3.84(s,3H)。
步驟2：2-氟-4-碘-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-1,1'-聯苯
向化合物-2(55.0g,0.2037mol,1.0當量)於DCM(330mL)、AcOH(330mL)及硫酸(6.0mL)中之溶液一次性添加N-碘琥珀醯亞胺(45.8g,0.203mol,1.0當量)。在室溫下將反應團塊攪拌16h。用DCM(200mL)稀釋反應團塊，且用水(500mL)及飽和硫代硫酸鈉水溶液(500mL)洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由管柱層析(矽膠60-120目；用100%己烷溶析)純化該粗材料，以獲得無色液體狀化合物-4(45g,55.8%)。TLC溶劑系統：庚烷，產物Rf：0.5。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.78(s,1H),7.73(d,J=7.7Hz,1H),7.67(d,J=7.8Hz,1H),7.63(d,J=9.2Hz,1H),7.60(d,J=7.7Hz,1H),6.82(d,J=6.4Hz,1H),3.93(s,3H)。
中間體CB：2,3',5'-三氟-4-碘-5-甲氧基-1,1'-聯苯
步驟1：5-甲氧基-2-甲基-3'-(三氟甲基)-1,1'-聯苯
用氮將化合物-1(100g,0.49mol,1.0當量，Fchemicals)、化合物-2(103g,0.54mol,1.1當量，combiblock)及碳酸鉀(206g,1.492mol,3.0當量)於1,4-二噁烷(2.0L)及H2O(500mL)中之溶液脫氣15min。添加Pd(PPh3)4(29g,0.029mol,0.05當量)，且用氮將混合物再脫氣5min。在90℃下將反應混合物加熱3h。將反應團塊冷卻至室溫，用乙酸乙酯(2.0L)稀釋且用鹽水(1.0L)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由管柱層析(矽膠60-120目；用1% EtOAc/己烷溶析)純化該粗材料，以獲得純化合物-3(100g,75%)。TLC溶劑系統：庚烷，產物Rf：0.5。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.66-7.59(m,2H),7.59-7.47(m,2H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),6.87(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),6.79(d,J=2.8Hz,1H),3.83(s,3H),2.19(s,3H)。
步驟2：2,3',5'-三氟-4-碘-5-甲氧基-1,1'-聯苯
向化合物-3(75g,0.28mol,1.0當量)於DCM(475mL)、AcOH(475mL)及硫酸(8mL)中之溶液一次性添加N-碘琥珀醯亞胺(63g,0.281mol,1.0當量)。在室溫下將反應團塊攪拌16h。用DCM(1.0L)稀釋反應團塊，且用水(1.0L)及飽和硫代硫酸鈉水溶液(1L)洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由管柱層析(矽膠60-120目；用2% EtOAc/己烷溶析)純化該粗材料，以獲得化合物-4(66g,61%)。TLC溶劑系統：庚烷，產物Rf：0.6。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.72(s,1H),7.66-7.65(m,1H),7.59- 7.50(m,3H),6.67(s,1H),3.89(s,3H),2.16(s,3H)。
表2提供作為本發明代表性化合物之實例312-588之分析特徵及生物學數據。該表中之化合物係藉由ACD軟體12版來命名；而本文所呈現書面實例中之化合物名稱係使用ChemDraw Ultra 12版來命名；所量測分子量(MW)；製備化合物之方法；代表性實例之NMR(用於彼等不具以上詳細書面程序之化合物)；及生物學數據(若可得)，包含活體外Nav 1.7 PX數據(IC50，μM)及Nav 1.5 PX數據(IC50，μM)。
實例589(方法141)：(P)-2-側氧基-N-3-嗒基-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向RBF中裝填(P)-2-側氧基-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(151.1mg,0.241mmol)及嗒-3-胺(34.4mg,0.361mmol)。添加DMSO(602μl)以獲得溶液，然後用THF(1806μl)稀釋該溶液。在冰水浴中將燒瓶冷卻10min，然後逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1M於THF中)(530μl,0.530mmol)。總共15min後，用1N HCl水溶液及EtOAc稀釋混合物。分離各層，且用EtOAc(1×)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中，且經由0.2微米過濾器過濾。藉由反相HPLC(含有0.1% TFA之25%-70% CH3CN/H2O)純化所得溶液。合併含有期望產物之部分且凍乾，以獲得白色固體狀(P)-2-側氧基-N-3-嗒基-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(55mg,0.102mmol,42.4%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=14.5(br.s,1H),8.52-8.06(m,3H),8.01-7.76(m,3H),7.76-7.30(m,5H),6.91-6.62(m,2H),3.73(br.s.,3H)。m/z(ESI)539.0(M+H)+。
實例590(方法142)：1-(4-氯-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫-4-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向瓶中裝填1-(2-溴-4-氯苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(147.5mg,0.233mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(104mg,0.466mmol)、pdCl2(dppf)-CH2Cl2(19.04mg,0.023mmol)及碳酸鉀(161mg,1.166mmol)。用Ar(g)沖洗瓶，然後按序列添加1,4-二噁烷(874μl)及水(291μl)。將瓶密封且於80℃加熱浴中放置30min。用EtOAc(含有少量MeOH)(4×)萃取混合物，且濃縮合併之有機萃取物。將殘餘物溶解於MeOH中，且經由0.2微米過濾器過濾所得混合物。藉由反相HPLC(含有0.1% TFA之5%-50% CH3CN/H2O)純化濾液。合併含有產物之部分且凍乾，以獲得灰白色固體狀1-(4-氯-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫-4-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺2,2,2-三氟乙酸酯(105mg,0.172mmol,73.7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.83-11.21(m,1H),10.04-9.51(m,1H),8.67(d,J=1.8Hz,1H),8.39-8.26(m,1H),8.24-8.11(m,1H),7.84-7.65(m,1H),7.56(s,2H),7.37(s,1H),6.81-6.64(m,2H),6.38(d,J=1.8Hz,1H),5.45-5.30(m,1H),3.71-3.49(m,1H),3.41-3.13(m,2H),3.00-2.72(m,1H),2.64-2.46(m,3H),2.35-2.08(m,2H)。m/z(ESI)496.9(M+H)+。
實例591(方法143)：N-3-異噁唑基-2-側氧基-1-(3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
步驟1：1-(4-氯苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向瓶中裝填1-(2-溴-4-氯苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(202.5mg,0.320mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(37.0mg,0.032mmol)。用Ar(g)沖洗瓶，然後添加DMF(1.6mL)及甲酸(123μl,3.20mmol)。將瓶密封且於80℃加熱浴中放置27hr。將混合物冷卻至室溫並藉助MeOH/DCM裝載至4-g矽膠裝載管柱上，且在真空下乾燥管柱。然後於25-g SNAP Ultra管柱上使用含有10% DCM之庚烷中之0-50% 3：1 EtOAc/EtOH溶析管柱，以獲得166mg污染有一些DMF及起始材料之1-(4-氯苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)402.2(M+H)+。
步驟2：N-3-異噁唑基-2-側氧基-1-(3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向瓶中裝填(3-(三氟甲基)苯基)硼酸(188mg,0.991mmol)、S-Phos前觸媒(25.1mg,0.033mmol)及磷酸鉀(281mg,1.322mmol)。用Ar(g)沖洗瓶，然後添加1-(4-氯苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(166mg,0.330mmol)於1,4-二噁烷(1322μl)中之溶液。然後添加水(330μl)，並將瓶密封且在Biotage Initiator微波反應器中加熱至120℃並保持30min。用EtOAc(3×)萃取混合物。濃縮合併之有機萃取物。將殘餘物溶解於MeOH中，且經由0.2微米過濾器過濾。藉由反相HPLC(含有0.1% TFA之25%-70% CH3CN/H2O)純化所得溶液。合併含有產物之部分且凍乾，以獲得灰白色粉末狀N-3-異噁唑基-2-側氧基-1-(3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(32.5mg,0.064mmol,19.23%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.62(s,1H),8.69(d,J=1.9Hz,1H),8.35(d,J=2.3Hz,1H),8.21(d,J=9.5Hz,1H),8.10-8.01(m,2H),7.99-7.94(m,2H),7.83-7.70(m,3H),7.52-7.41(m,2H),6.78(t,J=9.0Hz,2H),6.40(d,J=1.9Hz,1H)。m/z(ESI)511.9(M+H)+。
實例592(方法144)：1-(4'-氟-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫-4-吡啶基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向瓶中裝填1-(4-氯-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫-4-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺2,2,2-三氟乙酸酯(90.6mg,0.148mmol)、S-Phos前觸媒(11.28mg,0.015mmol)及磷酸鉀(126mg,0.593mmol)。用Ar(g)沖洗瓶，然後按序列添加1,4-二噁烷溶液(593μl)及水(148μl)。將瓶密封，且在Biotage Initiator微波反應器中加熱至120℃並保持30min。用10% MeOH-EtOAc(3×)萃取混合物。濃縮合併之有機萃取物。將殘餘物溶解於MeOH中，且經由0.2微米過濾器過濾。藉由反相HPLC(含有0.1% TFA之25%-70% CH3CN/H2O)純化所得溶液。合併含有產物之部分且凍乾，以獲得灰白色固體狀1-(4'-氟-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫-4-吡啶基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺2,2,2-三氟乙酸酯(48.9mg,0.073mmol,49.2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.60(br.s.,1H),9.59(br.s.,1H),8.68(d,J=2.1Hz,1H),8.33(s,1H),8.20(d,J=9.6Hz,1H),7.84-7.70(m,5H),7.39-7.26(m,3H),6.80-6.69(m,2H),6.38(s,1H),5.41(br.s.,1H),3.31(d,J=19.9Hz,3H),3.05-2.72(m,1H),2.65-2.47(m,3H),2.35(br.s.,1H),2.32-2.22(m,1H)。m/z(ESI)556.9(M+H)+。
實例593(方法145)：((P)-1-(3'-氯-2-氟-4',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向40-mL瓶中裝填(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(175mg,0.354mmol)、(3-氯-4-甲氧基苯基)硼酸(198mg,1.062mmol,Combi-Blocks公司)、碳酸銫(461mg,1.416mmol)、氯化銅(I)(105mg,1.062mmol)及1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(50.1mg,0.071mmol)，用N2沖洗，且隨後裝填DMF(3.5mL)。攪拌30min後，用1N HCl驟冷反應物，且用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用1N HCl洗滌，通過SiO2短塞(用EtOAc沖洗)，且在真空中濃縮成黃色油性固體。藉由管柱層析(12g Redisep Gold管柱，0%至100%[3：1 EtOAc：EtOH]/庚烷梯度，含有10% DCM添加劑)提供黃色結晶固體狀(P)-1-(3'-氯-2-氟-4',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(110.6mg,0.199mmol,56.2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.75(s,3 H)3.95(s,3 H)6.46(s,1 H)6.82(d,J=9.64Hz,1 H)6.88(d,J=9.02Hz,1 H)7.33(d,J=8.81Hz,1 H)7.40(d,J=7.05Hz,1 H)7.50(d,J=10.47Hz,1 H)7.61-7.73(m,1 H)7.79(s,1 H)7.87(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.24(d,J=9.64Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.75(s,1 H)11.68(s,1 H)。m/z(ESI)556.1(M+H)+。
實例594(方法146)：1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
用N2沖洗含有1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(200mg,0.405mmol)及雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(56.8mg,0.081mmol)之40-mL瓶，且隨後裝填2-吡啶基溴化鋅於四氫呋喃中之0.5M溶液(4.0ml,2.023mmol)，並在80℃下將黑色漿液攪拌30min。然後將反應物升溫至室溫，用1N HCl驟冷，且用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成棕黑色殘餘物。藉由管柱層析(12g Redisep gold管柱，0%至100% EtOAc/庚烷)提供淡黃色非晶型固體狀1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(37.1mg,0.075mmol,18.62%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.74(s,3 H)6.46(s,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.91(d,J=9.02Hz,1 H)7.50(ddd,J=7.44,4.79,1.24Hz,1 H)7.57(d,J=10.88Hz,1 H)7.78(d,J=6.95Hz,1 H)7.87(dd,J=8.97,2.12Hz,1 H)7.90-7.96(m,1 H)7.97-8.04(m,1 H)8.25(d,J=9.64Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(s,1 H)8.81(d,J=4.90Hz,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)493.1(M+H)+。
實例595(方法147)：(P)-1-(3'-氰基-2-氟-4',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
用N2沖洗含有(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(175mg,0.354mmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(315mg,1.214mmol,Anichem公司)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(57.8mg,0.071mmol)之40-mL瓶，且隨後裝填二噁烷(4.6mL)及H2O中之1.9M Na2CO3(1.5mL)。在50℃下將反應物攪拌16h後，將其冷卻至室溫，用1N HCl驟冷，且用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，過濾，且在真空中濃縮成棕色油狀物。藉由製備型HPLC(含有0.1% TFA之25%至75% MeCN/H2O)、然後藉由管柱層析(25g Snap Ultra管柱，含有10% DCM之0-80%[3：1 EtOAc/EtOH]/庚烷梯度)提供白色非晶型固體狀(P)-1-(3'-氰基-2-氟-4',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(60mg,0.110mmol,18.09%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.75(s,3 H)4.01(s,3 H)6.46(d,J=1.87Hz,1 H)6.82(d,J=9.64Hz,1 H)6.88(d,J=8.91Hz,1 H)7.41-7.48(m,2 H)7.53(d,J=10.57Hz,1 H)7.87(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.02(dd,J=8.81,1.87Hz,1 H)8.12(d,J=1.76Hz,1 H)8.24(d,J=9.74Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(d,J=1.76Hz,1 H)11.67(s,1H)。m/z(ESI)547.2(M+H)+。
實例596(3141800)(方法148)：(P)-1-(3'-(二氟甲基)-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
用N2沖洗含有(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(200mg,0.405mmol)、碳酸銫(659mg,2.023mmol)、氯化銅(I)(160mg,1.618mmol)及1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(57.3mg,0.081mmol)之40-mL瓶，且隨後裝填2-(3-(二氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(411mg,1.618mmol,Milestone PharmTech USA公司)及二噁烷(2mL)。在50℃下攪拌1h後，添加0.1mL H2O。再1小時後，將反應物冷卻至室溫，用1N HCl驟冷，且用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成棕色油狀物。藉由管柱層析(12g Redisep Gold管柱，含有10% DCM之0-80%[3：1 EtOAc/EtOH]/庚烷梯度)提供黃色非晶型固體狀(P)-1-(3'-(二氟甲基)-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(115mg,0.212mmol,52.5%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.75(s,3 H)6.46(s,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.90(d,J=9.02Hz,1 H)6.99-7.31(m,1 H)7.44(d,J=6.95Hz,1 H)7.55(d,J=10.37Hz,1 H)7.65-7.77(m,2 H)7.85-7.93(m,3 H)8.24(d,J=9.74Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(d,J=4.91Hz,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)542.2(M+H)+。
實例597(方法149)：(P)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-5'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
用N2沖洗含有(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(200mg,0.405mmol)、(3-氟-5-甲基苯基)硼酸(249mg,1.618mmol)、碳酸銫(659mg,2.023mmol)、氯化銅(I)(160mg,1.618mmol)及1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(57.3mg,0.081mmol)之40-mL瓶，且隨後裝填二噁烷(2mL)。攪拌1h後，將反應物冷卻至室溫，用1N HCl驟冷，且用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成橙色油狀物。藉由管柱層析(12g Redisep Gold管柱，含有10% DCM之0-80%[3：1 EtOAc/EtOH]/庚烷梯度)提供白色非晶型固體狀(P)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-5'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(46mg,0.088mmol,21.72%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.44(s,3 H)3.75(s,3 H)6.46(d,J=1.76Hz,1 H)6.82(d,J=9.64Hz,1 H)6.88(d,J=8.91Hz,1 H)7.14-7.21(m,1 H)7.32-7.43(m,3 H)7.53(d,J=10.37Hz,1 H)7.87(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.24(d,J=9.64Hz,1 H)8.39(d,J=2.28Hz,1 H)8.74(d,J=1.76Hz,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)524.2(M+H)+。
實例598(方法150)：(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
用N2沖洗含有(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(150mg,0.240mmol)及2-胺基嘧啶(34.2mg,0.359mmol)之40-mL瓶，且然後依序裝填DMSO(0.6mL)及THF(1.8mL)。攪拌均勻後，將溶液冷卻至0℃，且沿瓶壁添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰於THF中之1.0M溶液(0.53mL,0.527mmol)。在0℃下將所得紅橙色溶液攪拌20min，且隨後在0℃下用1N HCl驟冷，並用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成黃色油狀物。藉由管柱層析(55g Interchim C18 PuriFlash管柱，含有0.1% NH4OH之10%-100% MeCN/H2O)提供灰白色非晶型固體狀1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(45.0mg,0.084mmol,35.0%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.73(s,3 H)6.74(d,J=9.74Hz,3 H)7.39(d,J=6.95Hz,1 H)7.50(d,J=10.47Hz,1 H)7.62(d,J=7.93Hz,2 H)7.75(dd,J=8.45,1.30Hz,2 H)7.92(dd,J=8.86,2.13Hz,1 H)8.21(d,J=9.64Hz,1 H)8.26-8.38(m,3 H)11.53-12.39(m,1 H)。m/z(ESI)537.2(M+H)+。
實例599(方法151)：1-(5-氟-2-甲氧基-4-(4-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
在微波瓶中，將1-(5-氟-2-甲氧基-4-(4-甲基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(18mg,0.028mmol)溶解於TFA(2mL)中，且輻照至70℃並保持1h。在N2流下濃縮，然後藉由管柱層析(5g Redisep gold管柱，含有10% DCM之0-80%[3：1 EtOAc/EtOH]/庚烷梯度)提供呈無色殘餘物形式之1-(5-氟-2-甲氧基-4-(4-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(0.24mg,0.459μmol,1.640%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 2.55(s,3 H)3.72(s,3 H)6.64(d,J=1.76Hz,1 H)6.88(d,J=9.74Hz,1 H)6.98-7.02(m,2 H)7.11(d,J=6.84Hz,1 H)7.32(d,J=1.35Hz,2 H)7.80-7.90(m,2 H)8.15(d,J=2.07Hz,1 H)8.23(d,J=5.39Hz,1 H)8.29(d,J=1.66Hz,1 H)。m/z(ESI)523.0(M+H)+。
實例600(方法152)：(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
用N2沖洗含有(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(150mg,0.247mmol)及2-胺基嘧啶 (35.2mg,0.370mmol)之40-mL瓶，且然後依序裝填DMSO(0.6mL)及THF(1.8mL)。攪拌均勻後，將溶液冷卻至0℃，且沿瓶壁添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰於THF中之1.0M溶液(543μl,0.543mmol)。在0℃下將所得紅橙色溶液攪拌20min，且隨後在0℃下用1N HCl驟冷，並用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用H2O洗滌兩次且用鹽水洗滌一次，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成黃色油狀物。藉由管柱層析(25g Snap Ultra管柱，含有10% DCM之0-100%[3：1 EtOAc/EtOH]/庚烷梯度)提供白色非晶型固體狀(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(62.4mg,0.120mmol,48.7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.77(s,3 H)6.79(dd,J=9.33,6.32Hz,2 H)7.06(t,J=5.43Hz,1 H)7.37-7.42(m,1 H)7.42-7.48(m,1 H)7.52-7.64(m,3 H)7.87(d,J=7.67Hz,2 H)7.98(dd,J=8.97,2.12Hz,1 H)8.26(d,J=9.64Hz,1 H)8.46-8.56(m,3 H)11.61-11.95(m,1 H)。m/z(ESI)519.0(M+H)+。
實例601、602及603(方法153)：1-(6-(3-氟苯基)-4-甲氧基-3-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺、(P)-1-(6-(3-氟苯基)-4-甲氧基-3-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(602)及(M)-1-(6-(3-氟苯基)-4-甲氧基-3-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(603)
將1-(6-(3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(140mg,0.236mmol)及3-胺基異噁唑(19.20μl,0.260 mmol)於40-mL瓶中之THF(2.4mL)溶液冷卻至0℃，且隨後用雙(三甲基矽基)醯胺鋰於THF中之1.0M溶液(496μl,0.496mmol)處理。在0℃下將黃色溶液攪拌20min，在0℃下用1N HCl驟冷反應物，且用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成黃色殘餘物。藉由管柱層析(25g Snap Ultra管柱，含有10% DCM之0-80%[3：1 EtOAc/EtOH]/庚烷梯度)提供白色非晶型固體狀外消旋1-(6-(3-氟苯基)-4-甲氧基-3-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(76.6mg,0.156mmol,65.8%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.92(s,3 H)6.46(d,J=5.48Hz,1 H)6.84(d,J=9.64Hz,1 H)6.92(d,J=9.02Hz,1 H)7.36(d,J=8.22Hz,1 H)7.61(dd,J=7.98,1.76Hz,1 H)7.86(dd,J=8.91,2.28Hz,1 H)7.92(s,1 H)8.05-8.15(m,2 H)8.27(d,J=14.13Hz,1 H)8.40(d,J=2.18Hz,1 H)8.50(s,1 H)8.74(d,J=1.76Hz,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)493.0(M+H)+。經由Chiralpak AS-H(30% MeOH/70% CO2)分離外消旋產物之部分，以提供白色非晶型固體狀(P)-1-(6-(3-氟苯基)-4-甲氧基-3-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(27mg)及(M)-1-(6-(3-氟苯基)-4-甲氧基-3-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(28mg)。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.92(s,3 H)6.40(d,J=1.45Hz,1 H)6.82(d,J=9.64Hz,1 H)6.88(d,J=9.02Hz,1 H)7.36(t,J=8.03Hz,1 H)7.57-7.65(m,1 H)7.84(dd,J=8.97,2.13Hz,1 H)7.92(s,1 H)8.07(dd,J=10.42,2.02Hz,1 H)8.11(d,J=8.09Hz,1 H)8.25(d,J=9.74Hz,1 H)8.36(d,J=1.76Hz,1 H)8.50(s,1 H)8.65(s,1 H)11.50-11.82(m,1 H)。m/z(ESI)493.2(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.92(s,3 H)6.38(d,J=1.35Hz,1 H)6.81(d,J=9.64Hz,1 H)6.86(d,J=8.81Hz,1 H)7.35(t,J=8.20Hz,1 H)7.61(dd,J=7.93,1.81Hz,1 H) 7.83(dd,J=8.97,2.02Hz,1 H)7.92(s,1 H)8.07(dd,J=10.42,2.02Hz,1 H)8.11(d,J=7.98Hz,1 H)8.24(d,J=9.64Hz,1 H)8.34(d,J=1.97Hz,1 H)8.49(s,1 H)8.61(s,1 H)11.50-11.79(m,1 H)。m/z(ESI)493.2(M+H)+。
實例604(方法154)：(P)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
用N2沖洗含有(P)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(95mg,0.156mmol)及2-胺基嘧啶(22.24mg,0.234mmol)之40-mL瓶，且然後依序裝填DMSO(0.6mL)及THF(1.8mL)。攪拌均勻後，將溶液冷卻至0℃，且沿瓶壁添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰於THF中之1.0M溶液(343μl,0.343mmol)。在0℃下將所得紅橙色溶液攪拌30min，且隨後在0℃下用1N HCl驟冷，並用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成黃色殘餘物。使用MeCN及水中之0.1% TFA作為流動相進行純化，以提供白色非晶型固體狀(P)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(26.26mg,0.050mmol,32.4%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.73(s,3 H)6.80(d,J=9.67Hz,1 H)6.85(d,J=8.95Hz,1 H)7.05(t,J=4.64Hz,1 H)7.34-7.42(m,3 H)7.49(d,J=10.38Hz,1 H)7.75(t,J=6.72Hz,2 H)8.00(dd,J=8.92,1.98Hz,1 H)8.26(d,J=9.73Hz,1 H)8.46-8.53(m,3 H)11.47-12.12(m,1 H)。m/z(ESI)521.2(M+H)+。
實例605(方法155)：(P)-1-(4-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
用N2沖洗含有(P)-1-(4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(115mg,0.175mmol)及2-胺基嘧啶(24.97mg,0.263mmol)之40-mL瓶，且然後依序裝填DMSO(0.6mL)及THF(1.8mL)。攪拌均勻後，將溶液冷卻至0℃，且沿瓶壁添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰於THF中之1.0M溶液(385μl,0.385mmol)。在0℃下將所得紅橙色溶液攪拌30min，且隨後在0℃下用1N HCl驟冷，並用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成黃色殘餘物。使用MeCN及水中之0.1% TFA作為流動相進行純化，以提供白色非晶型固體狀(P)-1-(4-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(41.1mg,0.072mmol,41.3%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.74(s,3 H)4.03(s,3 H)6.80(d,J=9.09Hz,1 H)6.84(d,J=8.11Hz,1 H)7.02-7.09(m,1 H)7.39-7.57(m,2 H)7.99(d,J=8.15Hz,1 H)8.23-8.36(m,2 H)8.50(dd,J=8.50,4.35Hz,4 H)11.62-12.08(m,1 H)。m/z(ESI)568.1(M+H)+。
實例606(方法156)：(P)-1-(3'-氟-4-甲氧基-3-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧 啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
步驟1：(P)-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
經由SFC(管柱：(S,S)Whelk-O；溶析劑：50%異丙醇/CO2)使1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(來自方法115之步驟3)經受對掌性分離。返回具有>99% ae之白色固體狀峰1((P)-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯)。m/z(ESI)576.0(M+H)+。
步驟2：(P)-1-(3'-氟-4-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向RBF中裝填(P)-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.100g,0.174mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.073g,0.521mmol)、氯化銅(I)(0.052g,0.521mmol)、碳酸銫(0.226g,0.694mmol)及Pd(AmPhos)Cl2(0.025g,0.035mmol)。用Ar(g)沖洗燒瓶，且 然後添加DMF(0.868ml)。將反應物加熱至50℃並保持30分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應物且用含有過量EDTA之水洗滌(×3)。然後用水、鹽水洗滌有機物且經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。然後經由MPLC純化材料，用庚烷中之0-100%乙酸乙酯溶析，以產生淺橙色固體狀(P)-1-(3'-氟-4-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.051g,0.086mmol,49.7%產率)。m/z(ESI)592.0(M+H)+。
步驟3：(P)-1-(3'-氟-4-甲氧基-3-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向RBF中裝填嘧啶-2-胺(10.66mg,0.112mmol)及(P)-1-(3'-氟-4-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.051g,0.086mmol)，且添加DMF(0.862ml)。在冰浴中冷卻燒瓶，然後逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰於THF中之1.0M(0.198ml,0.198mmol)。10分鐘後，用1N HCl水溶液及乙酸乙酯稀釋反應物。分離有機層，且用乙酸乙酯萃取(×2)水溶液。經硫酸鈉乾燥合併之有機物，過濾並在真空中濃縮。經由MPLC純化粗材料，用庚烷中之0-100%乙酸乙酯溶析，以產生灰白色固體狀(P)-1-(3'-氟-4-甲氧基-3-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.72(s,3 H)6.79(t,J=8.00Hz,2 H)7.05(br.s.,1 H)7.14(t,J=8.71Hz,1 H)7.40(d,J=8.71Hz,1 H)7.42-7.49(m,1 H)7.56(d,J=8.21Hz,2 H)7.77(d,J=2.38Hz,1 H)7.94-7.98(m,2 H)8.26(d,J=9.64Hz,1 H)8.45-8.54(m,3 H)11.84(br.s.,1 H)。m/z(ESI)503.2(M+H)+。
實例607、608及609(方法157)：1-(6-氯-3'-氟-4-甲氧基-3-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺、(P)-1-(6-氯-3'-氟-4-甲氧基-3-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(608) 及(M)-1-(6-氯-3'-氟-4-甲氧基-3-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(609)
步驟1：(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((5-溴-4-氯-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯
將1-溴-2-氯-5-碘-4-甲氧基苯(6.65g,19.14mmol)、(E)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)苯基)丙烯酸乙酯(4.000g,12.76mmol)、pd2(dba)3(0.292g,0.319mmol)、Xantphos(0.369g,0.638mmol)及碳酸銫(5.82g,17.87mmol)合併於CPME(25.5ml)中，且將反應物加熱至90℃過夜。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋並經矽藻土墊過濾(用EtOAc充分洗滌)。在真空中濃縮濾液，且然後將粗油狀物溶解於DCM中並經由MPLC純化，用庚烷中之0-20%乙酸乙酯溶析，以產生黃色固體狀(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((5-溴-4-氯-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯。m/z(ESI)534.0(M+H)+。
步驟2：6-(苄基硫)-1-(5-溴-4-氯-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
向RBF中裝填(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((5-溴-4-氯-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(6.80g,12.76mmol)及MeOH(63.8ml)，以獲得黃色懸浮液。添加甲醇鈉於甲醇中之25wt%溶液(10.21ml,5.10mmol)，為RBF配備回流冷凝器，且在70℃下將反應物加熱過夜。將反應物冷卻至室溫並在真空中濃縮。於矽膠上濃縮粗材料並經由MPLC純化，用庚烷中之50%乙酸乙酯(含有10% DCM添加劑)(等梯度)溶析。將源自管柱層析之不純材料溶解於DCM中，且經由SCX管柱進一步純化(使用甲醇洗液溶析產物)。在真空中濃縮甲醇濾液且然後在IPA中研磨固體，經釉料過濾，用最少量IPA洗滌，以產生米黃色固體狀6-(苄基硫)-1-(5-溴-4-氯-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮(2.71g,5.57mmol,43.6%產率)。m/z(ESI)486.0(M+H)+。
步驟3：1-(5-溴-4-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯氯
用1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.411g,2.087mmol)處理6-(苄基硫)-1-(5-溴-4-氯-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮(0.508g,1.044mmol)於DCM(4.91ml)/AcOH(0.187ml)/水(0.123ml)中之溶液，且攪拌15分鐘。用DCM稀釋反應物且用飽和氯化銨水溶液洗滌。形成乳液，且將所有層濃縮在一起。在IPA中研磨粗固體，將固體過濾且於矽膠上乾燥。經由MPLC純化粗材料，用庚烷中之0-100%乙酸乙酯溶析，以產生白色固體狀1-(5-溴-4-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯氯(0.254g,0.548mmol,52.6%產率)。m/z(ESI)463.8(M+H)+。
步驟4：1-(5-溴-4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將3-胺基異噁唑(0.041ml,0.548mmol)及1-(5-溴-4-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯氯(0.254g,0.548mmol)於THF (5.48ml)中之溶液冷卻至0℃，此時逐滴添加LiHMDS於THF中之1.0M(1.152ml,1.152mmol)。在冰浴中保持40分鐘後，完成反應且添加氯化銨(飽和水溶液)，並用乙酸乙酯(×3)萃取產物。經硫酸鎂乾燥合併之有機物，過濾並在真空中濃縮。經由MPLC純化粗材料，用庚烷中之0-100%乙酸乙酯溶析，以產生淺黃色固體狀1-(5-溴-4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.096g,0.188mmol,34.3%產率)。m/z(ESI)510.0(M+H)+。
步驟5：1-(6-氯-3'-氟-4-甲氧基-3-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
將1-(5-溴-4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.096g,0.188mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.039g,0.282mmol)、碳酸鉀(0.078g,0.564mmol)及Pd(PPh3)4(0.022g,0.019mmol)合併於1,4-二噁烷(0.705ml)及水(0.235ml)中。將反應物加熱至90℃並保持2h。將反應物冷卻至室溫且添加飽和氯化銨水溶液。用DCM萃取(×3)有機物，經由Radley相分離器乾燥，並在真空中濃縮。經由MPLC純化粗材料，用庚烷中之0-100%乙酸乙酯溶析，以產生白色固體狀1-(6-氯-3'-氟-4-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.025g,0.048mmol,25.3%產率)。m/z(ESI)526.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.76(s,3 H)6.44(d,J=1.76Hz,1 H)6.80(d,J=9.54Hz,1 H)6.93(d,J=9.12Hz,1 H)7.21-7.36(m,3 H)7.54(d,J=12.96Hz,2 H)7.85(dd,J=8.97,2.13Hz,1 H)8.22(d,J=9.64Hz,1 H)8.36(d,J=1.97Hz,1 H)8.72(s,1 H)11.49-11.64(m,1 H)11.67(s,1 H)。藉由(S,S)Whelk-O管柱上之對掌性SFC分離1-(6-氯-3'-氟-4-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺，用40%甲醇溶析，以產生呈峰1形式之(P)-1-(6-氯-3'-氟-4-甲氧基-3-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧 基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(6-氯-3'-氟-4-甲氧基-3-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。峰1之數據：m/z(ESI)526.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.75(s,3 H)6.14(d,J=0.93Hz,1 H)6.69(d,J=9.64Hz,1 H)6.73(d,J=8.81Hz,1 H)7.18-7.26(m,1 H)7.29-7.34(m,2 H)7.43-7.55(m,3 H)7.74(dd,J=8.81,1.97Hz,1 H)8.09-8.29(m,4 H)。峰2之數據：m/z(ESI)526.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.75(s,3 H)6.08-6.15(m,1 H)6.68(d,J=9.64Hz,1 H)6.72(d,J=8.71Hz,1 H)7.16-7.26(m,1 H)7.27-7.35(m,2 H)7.41-7.55(m,3 H)7.73(dd,J=8.71,1.97Hz,1 H)8.08-8.25(m,4 H)。
實例610、611及612(方法158)：1-(3'-氯-5'-氟-4-甲氧基-3-聯苯基)-2-側氧基-N-4-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺、(P)-1-(3'-氯-5'-氟-4-甲氧基-3-聯苯基)-2-側氧基-N-4-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(611)及(M)-1-(3'-氯-5'-氟-4-甲氧基-3-聯苯基)-2-側氧基-N-4-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(612)
步驟1：1-(3'-氯-5'-氟-4-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
將1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯 基酯(15.00g,26.0mmol)、(3-氯-5-氟苯基)硼酸(4.99g,28.6mmol)、碳酸鉀(10.79g,78mmol)及Pd(PPh3)4(3.01g,2.60mmol)合併於1,4-二噁烷(98ml)及水(32.5ml)中。將反應物加熱至90℃並保持2.5h。冷卻至室溫後，用DCM稀釋反應物且用水洗滌。經由相分離器乾燥有機物並在真空中濃縮。將粗油狀物乾裝載至矽膠上並經由MPLC純化，用0-100%乙酸乙酯(含有10% DCM添加劑)溶析，以產生米黃色固體狀1-(3'-氯-5'-氟-4-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(6.20g,9.91mmol,38.1%產率)。m/z(ESI)626.0(M+H)+。
步驟2：1-(3'-氯-5'-氟-4-甲氧基-3-聯苯基)-2-側氧基-N-4-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
將4-胺基嘧啶(0.099g,1.038mmol)溶解於二甲基亞碸(1.997ml)中，且添加1-(3'-氯-5'-氟-4-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.500g,0.799mmol)於四氫呋喃(5.99ml)中之溶液。將反應物冷卻至0℃，且逐滴添加LHMDS於THF中之1.0M(1.837ml,1.837mmol)。用EtOAc及1N HCl(水溶液)稀釋反應混合物。分離各層，且用EtOAc(×1)洗滌水溶液。經硫酸鎂乾燥合併之有機物，過濾並在真空中濃縮。經由MPLC純化粗材料，用庚烷中之0-100%乙酸乙酯(含有10% DCM添加劑)溶析，以產生白色固體狀1-(3'-氯-5'-氟-4-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.210g,0.391mmol,49.0%產率)。m/z(ESI)537.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.73(s,3 H)6.75(d,J=8.91Hz,1 H)6.80(d,J=9.64Hz,1 H)7.00(br.s.,1 H)7.34-7.42(m,2 H)7.59-7.64(m,1 H)7.68(t,J=1.61Hz,1 H)7.86(d,J=2.49Hz,1 H)7.89(dd,J=8.97,2.02Hz,1 H)8.02(dd,J=8.76,2.44Hz,1 H)8.24(d,J=9.54Hz,1 H)8.27-8.34(m,1 H)8.43(s,1 H)8.60(s,1 H)。藉由Chiralpak AD上之對掌性SFC使用30%異丙醇分離1-(3'-氯-5'-氟-4-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺，以獲得呈峰1形式之(P)-1-(3'-氯-5'-氟-4-甲氧基-3-聯苯基)-2-側氧基-N-4-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(3'-氯-5'-氟-4-甲氧基-3-聯苯基)-2-側氧基-N-4-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。峰1之數據：m/z(ESI)537.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.73(s,3 H)6.75(d,J=8.81Hz,1 H)6.79(d,J=9.64Hz,1 H)6.98(br.s.,1 H)7.34-7.41(m,2 H)7.62(dt,J=7.63Hz,1 H)7.68(t,J=1.61Hz,1 H)7.86(d,J=2.38Hz,1 H)7.87-7.91(m,1 H)8.02(dd,J=8.76,2.44Hz,1 H)8.23(d,J=9.54Hz,1 H)8.26-8.31(m,1 H)8.40-8.44(m,1 H)8.59(s,1 H)。峰2之數據：m/z(ESI)537.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.73(s,3 H)6.75(d,J=9.02Hz,1 H)6.79(d,J=9.64Hz,1 H)7.00(br.s.,1 H)7.35-7.41(m,2 H)7.61(dt,J=6.43Hz,1 H)7.68(t,J=1.55Hz,1 H)7.86(d,J=2.49Hz,1 H)7.87-7.91(m,1 H)8.02(dd,J=8.71,2.49Hz,1 H)8.24(d,J=9.64Hz,1 H)8.29(br.s.,1 H)8.41-8.44(m,1 H)8.59(s,1 H)。在三種化合物之NMR光譜中未觀察到磺醯胺-NH。
實例613、614及615(方法159)：1-(3',6-二氯-5'-氟-4-甲氧基-3-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺、(P)-1-(3',6-二氯-5'-氟-4-甲氧基-3-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(614)及(M)-1-(3',6-二氯-5'-氟-4-甲氧基-3-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(615)
將1-(5-溴-4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.484g,0.948mmol)、(3-氯-5-氟苯基)硼酸(0.248g,1.421mmol)、碳酸鉀(0.393g,2.84mmol)及Pd(PPh3)4(0.110g,0.095mmol)合併於1,4-二噁烷(3.55ml)及水(1.185ml)中。將反應物加熱至90℃並保持2h。將反應物冷卻至室溫且添加飽和氯化銨水溶液。用DCM萃取(×3)有機物，經由相分離器乾燥，並在真空中濃縮。經由MPLC純化粗材料，用庚烷中之0-100%乙酸乙酯溶析，以產生1-(3',6-二氯-5'-氟-4-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.344g,0.614mmol,64.8%產率)。m/z(ESI)562.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.76(s,3 H)6.45(d,J=1.76Hz,1 H)6.79(d,J=9.64Hz,1 H)6.93(d,J=9.02Hz,1 H)7.35(ddd,J=9.59,2.38,1.50Hz,1 H)7.39-7.41(m,1 H)7.49(dt,J=8.73,2.11Hz,1 H)7.57(d,J=5.08Hz,2 H)7.84(dd,J=9.02,2.28Hz,1 H)8.22(d,J=9.54Hz,1 H)8.37(d,J=2.18Hz,1 H)8.72(d,J=1.76Hz,1 H)11.66(s,1 H)。藉由Chiralpak AD上之對掌性SFC使用45%異丙醇分離材料，以獲得呈峰1形式之(P)-1-(3',6-二氯-5'-氟-4-甲 氧基-3-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(3',6-二氯-5'-氟-4-甲氧基-3-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。峰1之數據：m/z(ESI)560.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.76(s,3 H)6.45(d,J=1.76Hz,1 H)6.79(d,J=9.64Hz,1 H)6.93(d,J=8.91Hz,1 H)7.35(d,J=9.51Hz,1 H)7.40(s,1 H)7.49(dt,J=8.76,2.15Hz,1 H)7.57(d,J=5.18Hz,2 H)7.84(dd,J=9.02,2.28Hz,1 H)8.22(d,J=9.43Hz,1 H)8.37(d,J=2.28Hz,1 H)8.72(d,J=1.76Hz,1 H)11.66(s,1 H)。峰2之數據：m/z(ESI)560.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.76(s,3 H)6.45(d,J=1.76Hz,1 H)6.79(d,J=9.64Hz,1 H)6.93(d,J=8.91Hz,1 H)7.35(ddd,J=9.61,2.36,1.50Hz,1 H)7.39-7.41(m,1 H)7.49(dt,J=8.71Hz,1 H)7.57(d,J=5.18Hz,2 H)7.84(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.22(d,J=9.54Hz,1 H)8.37(d,J=2.18Hz,1H)8.72(d,J=1.76Hz,1 H)11.66(s,1 H)。
實例616(方法160)：(P)-1-(4'-氯-3'-氰基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
步驟1：(P)-1-(4'-氯-3'-氰基-2-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
將(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(5.66g,9.52mmol)、(4-氯-3-氰基苯基)硼酸(1.900g,10.48mmol)、碳酸鉀(3.95g,28.6mmol)及Pd(PPh3)4(1.101g,0.952 mmol)合併於1,4-二噁烷(35.7ml)及水(11.91ml)中。將反應物加熱至50℃過夜，此時將其冷卻至室溫且添加水。用DCM(×3)萃取產物，經由相分離器乾燥並在真空中濃縮。經由MPLC純化粗材料，用庚烷中之0-100%乙酸乙酯(含有10% DCM添加劑)溶析，以產生深棕色油性固體狀產物。為移除一些雜質，將材料溶解於DCM中且裝載至50-g SCX-2管柱上。用甲醇洗液溶析出(P)-1-(4'-氯-3'-氰基-2-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(2.95g,4.53mmol,47.6%產率)，在真空中濃縮後呈淺黃色固體狀。m/z(ESI)651.0(M+H)+。
步驟2：(P)-1-(4'-氯-3'-氰基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
將嗒-3-胺(0.047g,0.499mmol)溶解於二甲基亞碸(0.960ml)中，且添加(P)-1-(4'-氯-3'-氰基-2-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.250g,0.384mmol)於四氫呋喃(2.88ml)中之溶液。將所得反應物冷卻至0℃，且逐滴添加LHMDS於THF中之1.0M(0.883ml,0.883mmol)。15分鐘後，用EtOAc及1N HCl(水溶液)稀釋反應混合物。分離各層，且用EtOAc(×1)洗滌水溶液。經硫酸鎂乾燥合併之有機物，過濾並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC使用XBridge Prep C18管柱(10微米OBD,19×100mm)，CH3CN/H2O中之0.1% TFA，梯度25%至95%，經12分鐘純化粗材料，以提供白色固體狀1-(4'-氯-3'-氰基-2-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。為量化ae%，將少量產物(於DMSO中)加熱至100℃過夜；實施所研發用於外消旋物之方法-Whelk-O(S,S)60%甲醇。樣品含有6.8%次要阻轉異構體(ee>86%)。m/z(ESI)561.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.75(s,3 H)6.75-6.83(m,2 H)7.49-7.58(m,2 H)7.69(dd,J=9.48, 4.20Hz,1 H)7.84-7.98(m,3 H)8.07(dt,J=5.96Hz,1 H)8.21(d,J=9.54Hz,1 H)8.25-8.34(m,1 H)8.34-8.38(m,2 H)14.50(br.s.,1 H)。
實例617及618(方法161)：1-(2-氯-5-甲氧基-4-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(617)及1-(2-(3-氯-5-氟苯基)-5-甲氧基-4-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(618)
步驟1：(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯
(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯係以與方法157中之步驟1類似之方式、使用4-溴-2-氯-5-甲氧基吡啶(Combi-Blocks)替代1-溴-2-氯-5-碘-4-甲氧基苯來合成。m/z(ESI)455.2(M+H)+。
步驟2：6-(苄基硫)-1-(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮
6-(苄基硫)-1-(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮係以與方法157中之步驟2類似之方式合成。m/z(ESI)409.2(M+H)+。
步驟3：1-(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯氯
1-(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯氯係以與方法157中之步驟3類似之方式合成。m/z(ESI)385.0(M+H)+。
步驟4：1-(2-氯-5-甲氧基-4-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
標題化合物係以與方法157中之步驟4類似之方式合成。m/z(ESI)433.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.80-3.83(m,3 H)6.45(d,J=1.76Hz,1 H)6.82(d,J=9.74Hz,1 H)6.90(d,J=9.02Hz,1 H)7.76(s,1 H)7.84(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.25(d,J=9.54Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.53(s,1 H)8.74(d,J=1.76Hz,1 H)11.68(s,1 H)。
步驟5：1-(2-(3-氯-5-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將1-(2-氯-5-甲氧基-4-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(0.100g,0.231mmol)、(3-氯-5-氟苯基)硼酸(0.081g,0.462mmol)、pdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.038g,0.046mmol)及碳酸銫(0.301g,0.924mmol)合併於1,4-二噁烷(0.616ml)及水(0.154ml)之混合物中，且將反應混合物加熱至50℃過夜。用乙酸乙酯稀釋反應物且添加1N HCl。分離有機層，且用乙酸乙酯洗滌(×2)水溶液。經硫酸鎂乾燥合併之有機物，過濾並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC(XBridge Prep C18 OBD管柱，10微米，19×100mm)，CH3CN/H2O中之0.1% TFA，梯度25%至95%，經12min純化粗材料，以提供灰白色固體狀1-(2-(3-氯-5-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.034g,0.065mmol,27.9%產率)。m/z (ESI)527.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.89(s,3 H)6.45(d,J=1.87Hz,1 H)6.85(d,J=9.64Hz,1 H)6.91(d,J=9.02Hz,1 H)7.45-7.50(m,1 H)7.84(dd,J=8.91,2.18Hz,1 H)7.88-7.93(m,1 H)8.02(t,J=1.55Hz,1 H)8.27-8.32(m,2 H)8.42(d,J=2.18Hz,1 H)8.73(d,J=1.76Hz,1 H)8.81(s,1 H)11.68(s,1 H)。
實例619(方法162)：(P)-1-(3',4'-二氟-3-甲氧基-4-聯苯基)-N-(5-氟-2-嘧啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
步驟1：(P)-1-(3',4'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
將(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(5.41g,9.39mmol)、(3,4-二氟苯基)硼酸(1.631g,10.33mmol)、碳酸鉀(3.89g,28.2mmol)及Pd(PPh3)4(1.085g,0.939mmol)合併於1,4-二噁烷(35.2ml)及水(11.73ml)中。將反應物加熱至50℃過夜。藉由LC/MS觀察到約60%轉化，因此添加Pd(AmPhos)Cl2(0.665g,0.939mmol)且持續加熱2h。將反應物冷卻至室溫且添加飽和氯化銨水溶液(至pH中性)。用DCM(×3)萃取產物，經由相分離器乾燥並在真空中濃縮。經由MPLC純化粗材料，用庚烷中之0-100%乙酸乙酯(含有10% DCM添加劑)溶析，以產生深棕色油性固體狀不純產物。然後將材料溶解於DCM中且裝載至70-g SCX管柱上。用甲醇洗液溶析出(P)-1-(3',4'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯，在真空中濃縮後呈淺黃色固體狀。m/z(ESI) 527.0(M+H)+。
步驟2：1-(3',4'-二氟-3-甲氧基-4-聯苯基)-N-(5-氟-2-嘧啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
將5-氟嘧啶-2-胺(0.060g,0.533mmol)溶解於二甲基亞碸(1.025ml)中，且添加(P)-1-(3',4'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.250g,0.410mmol)於四氫呋喃(3.08ml)中之溶液。將所得反應物冷卻至0℃，且逐滴添加LHMDS於THF中之1.0M(0.943ml,0.943mmol)。10分鐘後，用EtOAc及1N HCl(水溶液)稀釋反應混合物。分離各層，且用EtOAc(×1)洗滌水溶液。經硫酸鎂乾燥合併之有機物，過濾並在真空中濃縮。將粗材料裝載至2-g SCX-2管柱上，用甲醇洗液溶析，以產生不純材料。藉由反相製備型HPLC(XBridge Prep C18管柱，10微米OBD,19×100mm)，CH3CN/H2O中之0.1% TFA，梯度25%至95%，經12min進一步純化粗材料，以提供淺黃色固體狀(P)-1-(3',4'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。為量化ae%，將少量產物樣品(於DMSO中)加熱至100℃過夜；實施所研發用於外消旋物之方法-Whelk-O(S,S)40%甲醇。樣品含有7.6%次要阻轉異構體(ee約為85%)。m/z(ESI)539.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.77(s,3 H)6.77(d,J=9.02Hz,1 H)6.80(d,J=9.64Hz,1 H)7.39(d,J=8.09Hz,1 H)7.45-7.49(m,1 H)7.55-7.62(m,2 H)7.68-7.73(m,1 H)7.94-8.01(m,2 H)8.25(d,J=9.43Hz,1 H)8.47(d,J=2.18Hz,1 H)8.62(d,J=0.73Hz,2 H)11.96(s,1 H)
實例620(方法163)：N-3-異噁唑基-1-(2-甲氧基-5-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向瓶中裝填乙酸鈀(ii)(2.83mg,0.013mmol)、CPhos(0.011g,0.025mmol)及1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.100g,0.210mmol)。添加(四氫-2H-吡喃-4-基)碘化鋅(II)(0.26M於THF中)(2.423ml,0.630mmol)，且在50℃下將反應物攪拌1h。用乙酸乙酯稀釋反應物且用1N HCl溶液洗滌(×2)。用鹽水洗滌有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC使用XBridge Prep C18管柱，10微米OBD,19×100mm，CH3CN/H2O中之0.1% TFA，梯度25%至95%，經12min純化粗材料，以提供白色固體狀N-(異噁唑-3-基)-1-(2-甲氧基-5-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.039g,0.081mmol,38.6%產率)。m/z(ESI)482.2(M+H)+。
實例621(方法164)：2-(3-(6-(N-(異噁唑-3-基)胺磺醯基)-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)-4-甲氧基苯基)乙酸第三丁基酯
向1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.075g,0.157mmol)於1,4-二噁烷(0.394ml)及THF(0.394ml)中之非均質溶液添加鈀四(0.018g,0.016mmol)，然後添加(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M溶液於醚中)(0.630ml, 0.315mmol)。將所得溶液加熱至65℃並攪拌過夜。2天後，藉由LCMS觀察到少量轉化成期望產物。添加額外鈀四(0.018g,0.016mmol)及(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M溶液於醚中)(0.630ml,0.315mmol)，且將反應溫度增加至80℃。將此混合物攪拌過夜並冷卻至室溫。然後將溶液溶解於1.5ml DMSO中且通過0.20微米過濾器。使用額外0.5ml沖洗反應瓶，且使溶液通過同一過濾器。藉由反相HPLC(Waters XBridge Prep Shield RP18 10μm OBD 19×100mm)以水中之5%至30% MeCN梯度(含有0.1%三氟乙酸作為添加劑)、40mL/min之流速純化所得DMSO溶液，以產生2-(3-(6-(N-(異噁唑-3-基)胺磺醯基)-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)-4-甲氧基苯基)乙酸第三丁基酯(5.1mg,6.3%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ=ppm 1.32-1.42(m,10 H)3.51-3.60(m,3 H)3.65(s,3 H)3.70(br.s.,2 H)6.41(br.s.,1 H)6.65(d,J=8.10Hz,1 H)6.78(d,J=9.80Hz,1 H)6.97(br.s.,1 H)7.07(br.s.,1 H)7.15(s,2 H)7.24(d,J=8.63Hz,1 H)7.42(d,J=8.26Hz,1 H)7.80(d,J=8.64Hz,1 H)8.19(d,J=9.67Hz,1 H)8.33(br.s.,1 H)8.68(br.s.,1 H)。m/z(ESI)512.2(M+H)+。
實例622(方法165)：1-(4'-氯-5-(氰基甲氧基)-2-氟-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向1-(4-溴-2-(氰基甲氧基)-5-氟苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.020g,0.039mmol)及(4-氯-3-甲基苯基)硼酸 (9.84mg,0.058mmol)於DMF(0.154ml)及水(0.039ml)中之溶液添加碳酸鉀(0.016g,0.116mmol)，然後添加PdCl2dppf、DCM加成物(1.409mg,1.926μmol)。將所得混合物加熱至50℃並攪拌3.5小時。然後將溶液冷卻至室溫，溶解於1.5ml DMSO中且通過0.20微米過濾器。使用額外0.5ml沖洗反應瓶，且使溶液通過同一過濾器。藉由反相HPLC(Waters XBridge Prep Shield RP18 10μm OBD 19×100mm)以水中之30%至95% MeCN梯度(含有0.1%三氟乙酸作為添加劑)、40mL/min之流速純化所得DMSO溶液，以產生1-(4'-氯-5-(氰基甲氧基)-2-氟-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(5.7mg,26%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ=ppm 2.45(s,3 H)5.17-5.27(m,2 H)6.79-6.91(m,1 H)7.00(br.s.,1 H)7.10(br.s.,1 H)7.20(br.s.,1 H)7.54(d,J=8.04Hz,2 H)7.58-7.66(m,2 H)7.69(br.s.,1 H)7.87(d,J=8.89Hz,1 H)8.25(d,J=7.98Hz,1 H)8.39(s,1 H)8.72(s,1 H)。m/z(ESI)565.0(M+H)+。
實例623(方法166)：1-(4-溴-2-(氰基甲氧基)-5-氟苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在室溫下，向1-(4-溴-2-(氰基甲氧基)-5-氟苯基)-N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(53.1mg,0.083mmol)於DCM(830μl)中之溶液添加三氟甲烷磺酸(22.11μl,0.249mmol)。將所得溶液攪拌2.5小時，且LCMS指示反應尚未進行。然後添加額外0.010mL且將所得混合物攪拌16hr。藉由將N2氣流 發送至無蓋反應瓶中來濃縮反應混合物。然後將殘餘物溶解於1ml DMSO中，並添加0.050mL飽和NaHCO3，且將所得混合物攪拌5分鐘。然後使溶液通過0.20微米過濾器。使用額外0.5ml沖洗反應瓶，且使溶液通過同一過濾器。藉由反相HPLC(Waters XBridge Prep Shield RP18 10μm OBD 19×100mm)以水中之5%至30% MeCN梯度(含有0.1%氫氧化銨作為添加劑)、40mL/min之流速純化DMSO溶液，以產生1-(4-溴-2-(氰基甲氧基)-5-氟苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(5.2mg,12%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ=ppm 5.13-5.22(m,2 H)6.22(s,1 H)6.73(dd,J=9.21,4.41Hz,2 H)7.70(d,J=8.56Hz,1 H)7.75(dd,J=8.92,1.85Hz,1 H)7.89(d,J=6.10Hz,1 H)8.18(d,J=9.27Hz,1 H)8.20-8.23(m,1 H)8.37(s,1 H)。m/z(ESI)518.9(M+H)+。
實例624(方法167)：N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在室溫下，向N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(39.3mg,0.062mmol)於DCM(620μl)中之溶液添加三氟甲烷磺酸(16.52μl,0.186mmol)。將所得溶液攪拌1小時。然後將溶液溶解於1.5ml DMSO中且通過0.20微米過濾器。使用額外0.5ml沖洗反應瓶，且使溶液通過同一過濾器。藉由反相HPLC(Waters XBridge Prep Shield RP18 10μm OBD 19×100mm)以水中之5%至50% MeCN梯度(含有0.1%氫氧化 銨作為添加劑)、40mL/min之流速純化所得DMSO溶液，以產生N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(10.2mg,32%產率，經兩步)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ=ppm 6.37(s,1 H)6.78(d,J=9.17Hz,1 H)6.83(d,J=8.45Hz,1 H)7.17(d,J=7.20Hz,1 H)7.30-7.43(m,4 H)7.84(dd,J=8.95,2.01Hz,1 H)8.19(d,J=7.88Hz,1 H)8.31(s,J=8.04Hz,1 H)8.59(s,1 H)10.06(br.s.,1 H)。m/z(ESI)513.9(M+H)+。
實例625(方法168)：1-(4-溴-5-氟-2-(PYRROLIDIN-3-基氧基)苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在室溫下，向3-(5-溴-4-氟-2-(6-(N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(74.7mg,0.097mmol)於DCM(970μl)中之溶液添加三氟甲烷磺酸(25.8μl,0.291mmol)。將所得溶液攪拌過夜。LCMS指示反應不完全。添加0.012mL三氟甲磺酸且將溶液攪拌16hr。LCMS指示產生產物但存在少量PMB受保護之材料。再添加1當量三氟甲磺酸且將所得溶液攪拌48hr。藉由將N2氣流發送至無蓋反應瓶中來濃縮反應混合物。然後將殘餘物溶解於1ml DMSO中，且添加0.050mL飽和NaHCO3，並將混合物攪拌5分鐘。然後使溶液通過0.20微米過濾器。使用額外0.5ml沖洗反應瓶，且使溶液通過同一過濾器。藉由反相HPLC(Waters XBridge Prep Shield RP18 10μm OBD 19×100mm)以 水中之5%至30% MeCN梯度(含有0.1%氫氧化銨作為添加劑)、40mL/min之流速純化DMSO溶液，以產生1-(4-溴-5-氟-2-(pyrrolidin-3-基氧基)苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(5.5mg,10%產率，經兩步)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ=ppm 1.22-1.36(m,1 H)1.82-2.01(m,2 H)2.61-2.81(m,1 H)2.84-3.06(m,2 H)3.30(br.s.,7 H)5.13(br.s.,1 H)6.09(d,J=11.67Hz,1 H)6.61-6.71(m,2 H)7.60(t,J=8.19Hz,1 H)7.71(t,J=8.01Hz,1 H)7.78(t,J=7.13Hz,1 H)8.07-8.18(m,3 H)。m/z(ESI)548.8。
實例626(方法173)：(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
步驟1：(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將3-胺基異噁唑(0.494ml,6.68mmol)及(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(3.500g,6.07mmol)於50mL THF中之溶液冷卻至0℃。逐滴添加THF中之1N LHMDS(12.75ml,12.75mmol)。攪拌1小時後，將反應混合物傾倒至1N HCl中且用DCM萃取。經MgSO4乾燥有機物且濃縮，以產生含有少量雜質之(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(4.30g,9.03mmol,149%產率)。m/z(ESI)476.1(M+H)+。
步驟2：(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
將裝填有Pd(PPh3)4(74.5mg,0.064mmol)、(4-氯苯基)硼酸(198 mg,1.289mmol)、(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(307mg,0.645mmol)、碳酸鉀(356mg,2.58mmol)及3mL二噁烷1mL水之瓶加熱至50℃並保持4小時。將反應混合物冷卻至室溫，且添加二噁烷直至4N HCl(1611μl,6.45mmol)。然後濃縮反應混合物。藉由反相管柱層析[puriflash C18,10%-100%(MeOH中之0.1% NH4OH)/(水中之0.1% NH4OH)]純化粗殘餘物，獲得(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(0.017g,0.033mmol,10.6%)。1H NMR(乙腈-d3)δ：8.37(d,J=1.9Hz,1H),8.26(d,J=2.2Hz,1H),7.99(d,J=9.4Hz,1H),7.73-7.83(m,3H),7.49-7.59(m,2H),7.45(s,1H),7.40-7.43(m,1H),7.31(d,J=8.1Hz,1H),6.70-6.85(m,2H),6.46(d,J=1.9Hz,1H),3.77(s,3H)。m/z(ESI)508.1(M+H)+。
實例627(3142240)(方法174)：(P)-1-(4'-氯-3,3'-二甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
步驟1：(P)-1-(4'-氯-3,3'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
將Pd(Ph3P)4(0.201g,0.174mmol)、(4-氯-3-甲氧基苯基)硼酸(0.356g,1.909mmol)、(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.000g,1.735mmol)及碳酸鉀(0.959g,6.94mmol)於6ml二噁烷2mL水中之溶液加熱至50℃並保持3小時。然後用DCM稀釋反應混合物且用水洗滌。經MgSO4乾燥有機物並濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-70% EtOAc/庚烷)純化粗殘餘物，獲得(P)-1-(4'-氯- 3,3'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.600g,0.941mmol,54.2%產率)。m/z(ESI)638.0(M+H)+。
步驟2：(P)-1-(4'-氯-3,3'-二甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
將嘧啶-2-胺(0.056g,0.588mmol)及(P)-1-(4'-氯-3,3'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.125g,0.196mmol)於3mL THF中之溶液冷卻至0℃，且用THF中之1N LHMDS(0.490ml,0.490mmol)處理。移除冷卻浴，且將反應混合物攪拌1小時。添加TFA(0.151ml,1.959mmol)，且濃縮反應混合物。藉由反相管柱層析[Puriflash C18,10%-100%(MeOH中之0.1% NH4OH)/(水中之0.1% NH4OH)]純化粗殘餘物，獲得1-(4'-氯-3,3'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.067g,0.122mmol,62.3%產率)。1H NMR(乙腈-d3)δ：8.40-8.46(m,3H),7.96-8.05(m,2H),7.42-7.52(m,4H),7.28-7.35(m,2H),6.95(t,J=4.9Hz,1H),6.72-6.80(m,2H),4.00(s,3H),3.77(s,3H)。m/z(ESI)549.0(M+H)+。
實例628(方法175)：(P)-1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
步驟1：(P)-1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
將Pd(Ph3P)4(0.194g,0.168mmol)、(4-氯-3-甲氧基苯基)硼酸(0.345g,1.851mmol)、(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2- 二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.000g,1.683mmol)及碳酸鉀(0.930g,6.73mmol)於6ml二噁烷2mL水中之溶液加熱至50℃並保持3小時。用DCM稀釋反應混合物且用水洗滌。經MgSO4乾燥有機物並濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-70% EtOAc/庚烷)純化粗殘餘物，獲得(P)-1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.468g,0.713mmol,42.4%產率)。m/z(ESI)656.0(M+H)+。
步驟2：(P)-1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
將3-胺基嗒(0.017g,0.175mmol)及(P)-1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.115g,0.175mmol)於3mL THF中之溶液冷卻至0℃，且用THF中之1N LHMDS(0.351ml,0.351mmol)處理。移除冷卻浴，且將反應混合物攪拌1小時。添加TFA(0.068ml,0.877mmol)，且濃縮反應混合物。藉由反相管柱層析[Puriflash C18,10%-100%(MeOH中之0.1% NH4OH)/(水中之0.1% NH4OH)]純化粗殘餘物，獲得(P)-1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.065g,0.115mmol,65.4%產率)。1H NMR(乙腈-d3)δ：8.27(d,J=2.2Hz,1H),8.18(dd,J=4.1,1.5Hz,1H),8.00(d,J=9.6Hz,1H),7.85(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),7.71(dd,J=9.6,1.5Hz,1H),7.45-7.55(m,2H),7.30-7.37(m,2H),7.18-7.27(m,2H),6.83(d,J=8.8Hz,1H),6.75(d,J=9.6Hz,1H),3.97(s,3H),3.74(s,3H)。m/z(ESI)567.0(M+H)+。
實例629(方法176)：(P)-1-(3-環丙基-3',5'-二氟-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
步驟1：1-溴-4-氯-2-環丙基苯
將環丙基硼酸(2.104g,24.49mmol)、1-溴-4-氯-2-碘苯(5.700g,17.96mmol)、磷酸鉀(13.86g,65.3mmol)及PdCl2(dppf)-DCM加成物(0.667g,0.816mmol)於18mL二噁烷及6mL水中之溶液加熱至100℃過夜。然後用DCM稀釋反應混合物且用水洗滌。經MgSO4乾燥有機物並濃縮。粗殘餘物未經純化即用於下一步驟中。m/z(ESI)不以H+模式電離。
步驟2：(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((4-氯-2-環丙基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯
將來自先前步驟之粗殘餘物溶解於18mL二噁烷中，且用xantphos(0.945g,1.633mmol)、pd2(dba)3(0.374g,0.408mmol)、磷酸鉀(13.86g,65.3mmol)及(E)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)苯基)丙烯酸乙酯(5.12g,16.33mmol)處理，並加熱至100℃過夜。然後用DCM稀釋反應混合物，且用飽和NH4Cl溶液洗滌。經MgSO4乾燥有機物並濃縮。粗殘餘物未經純化即用於下一步驟中。m/z(ESI)464.2(M+H)+。
步驟3：6-(苄基硫)-1-(4-氯-2-環丙基苯基)喹啉-2(1H)-酮
將粗殘餘物溶解於18mL MeOH中，且冷卻至0℃。添加60%氫化鈉(1.306g,32.7mmol)，且將反應混合物攪拌30分鐘。然後將反應混合物加熱至回流過夜。將反應混合物傾倒至飽和NH4Cl溶液中且用 DCM萃取。經MgSO4乾燥有機物並濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-70% EtOAc/庚烷)純化粗殘餘物，獲得6-(苄基硫)-1-(4-氯-2-環丙基苯基)喹啉-2(1H)-酮(3.03g,7.25mmol,44.4%產率)。m/z(ESI)418.2(M+H)+。
步驟4：6-(苄基硫)-1-(3-環丙基-3',5'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)喹啉-2(1H)-酮
在Biotage initiator微波反應器中將裝填有1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(0.254g,0.359mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(1.133g,7.18mmol)、6-(苄基硫)-1-(4-氯-2-環丙基苯基)喹啉-2(1H)-酮(1.500g,3.59mmol)、磷酸鉀(2.285g,10.77mmol)及10ml及二噁烷3ml水之微波瓶加熱至150℃並保持30分鐘。移除有機層並濃縮。粗殘餘物未經純化即用於下一步驟中。m/z(ESI)496.2(M+H)+。
步驟5：1-(3-環丙基-3',5'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯氯
將來自先前步驟之粗殘餘物溶解於10mL DCM中，用2mL(1.5：1 HOAc/水)處理，且冷卻至0℃。添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(0.943ml,7.18mmol)且移除冷卻浴。攪拌30分鐘後，用DCM稀釋反應混合物且經MgSO4乾燥。然後濃縮有機物。藉由矽膠管柱層析(0-70% EtOAc/庚烷)純化粗殘餘物，以產生含有少量雜質之1-(3-環丙基-3',5'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯氯(1.58g,3.35mmol,93%產率)。m/z(ESI)472.0(M+H)+。
步驟6：1-(3-環丙基-3',5'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將3-胺基異噁唑(0.070ml,0.954mmol)及1-(3-環丙基-3',5'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯氯(0.150g,0.318mmol)於3mL THF中之溶液冷卻至0℃，且用THF中之1N LiHMDS (0.636ml,0.636mmol)處理。移除冷卻浴，且將反應混合物攪拌1小時。然後添加TFA(0.122ml,1.589mmol)，且濃縮反應混合物。藉由反相管柱層析[Puriflash C18,10%-100%(MeOH中之0.1% NH4OH)/(水中之0.1% NH4OH)]純化粗殘餘物，獲得1-(3-環丙基-3',5'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.06,0.115mmol,36.3%產率)。m/z(ESI)520.1(M+H)+。使用超臨界流體層析(SFC)分離阻轉異構體。所使用管柱係Chiralpak OJ-H。在等梯度條件(CO2與25%甲醇)下運行流動相；以提供灰白色固體狀產物。第一阻轉異構體(峰1)：(M)-1-(3-環丙基-3',5'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.015g,0.029mmol,9.08%產率)。1H NMR(乙腈-d3)δ：8.22(d,J=2.1Hz,1H),8.17(d,J=1.8Hz,1H),8.01(d,J=9.6Hz,1H),7.80(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),7.65(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.35-7.42(m,3H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),6.95-7.04(m,1H),6.76(d,J=9.6Hz,1H),6.66(d,J=8.9Hz,1H),6.30(d,J=1.8Hz,1H),1.42-1.53(m,1H),0.69-0.88(m,2H),0.51-0.65(m,2H)。m/z(ESI)472.0(M+H)+。第二阻轉異構體(峰2)：(P)-1-(3-環丙基-3',5'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.016g,0.031mmol,9.69%產率)。1H NMR(乙腈-d3)δ：8.22(d,J=2.1Hz,1H),8.17(d,J=1.8Hz,1H),8.01(d,J=9.6Hz,1H),7.80(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),7.65(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.35-7.42(m,3H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),6.95-7.04(m,1H),6.76(d,J=9.6Hz,1H),6.66(d,J=8.9Hz,1H),6.30(d,J=1.8Hz,1H),1.42-1.53(m,1H),0.69-0.88(m,2H),0.51-0.65(m,2H)。m/z(ESI)520.2(M+H)+。
實例630(方法177)：(P)-1-(5'-氯-3-甲氧基-2'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
步驟1：(P)-1-(5'-氯-3-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(全氟苯基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將磷酸鉀(0.243ml,4.51mmol)、pd(Ph3P)4(0.130g,0.113mmol)、(5-氯-2-甲基苯基)硼酸(0.384g,2.256mmol)及(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.650g,1.128mmol)於3mL二噁烷及1mL水中之溶液加熱至50℃並保持30分鐘。然後將反應混合物傾倒至水中並用DCM萃取。經MgSO4乾燥有機物並濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-70% EtOAc/庚烷)純化粗殘餘物，獲得(P)-1-(5'-氯-3-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(全氟苯基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.345g,0.556mmol,49.3%產率)。m/z(ESI)622.0(M+H)+。
步驟2：(P)-1-(5'-氯-3-甲氧基-2'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
用(P)-1-(5'-氯-3-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.115g,0.185mmol)於4mL THF中之溶液處理嘧啶-2-胺(0.026g,0.277mmol)於1mL DMF中之溶液，且冷卻至0℃。添加THF中之1N LiHMDS(0.407ml,0.407mmol)，並將反應混合物攪拌20分鐘。然後用TFA(0.085ml,1.109mmol)處理反應混合物且濃縮。藉由反相管柱層析[Puriflash C18,10%-100%(MeOH中之0.1% NH4OH)/(水中之0.1% NH4OH)]純化粗殘餘物，獲得(P)-1-(5'-氯-3-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.080g,0.150mmol,81%產率)。1H NMR(乙腈-d3)δ： 8.40-8.44(m,3H),7.95-8.06(m,2H),7.38-7.42(m,1H),7.34(d,J=1.5Hz,2H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.19(d,J=1.8Hz,1H),7.13(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),6.95(t,J=4.9Hz,1H),6.72-6.81(m,2H),3.70(s,3H),2.34(s,3H)。m/z(ESI)533.2(M+H)+。
實例631(方法179)：(P)-1-(3'-乙氧基-3-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向20-mL瓶中裝填(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(300mg,0.630mmol)、(3-乙氧基苯基)硼酸(314mg,1.890mmol)及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)(92mg,0.126mmol)，然後用氮吹掃。然後經由注射器向反應容器中依序裝填二噁烷(4.7mL)及碳酸鈉水溶液(1.6mL,1.9M)。用PTFE線蓋密封瓶，且將所得紅色反應混合物加熱至50℃。14h後，將反應混合物冷卻至環境溫度，並添加1.0N HCL水溶液(5mL)，且用EtOAc(5mL)稀釋混合物。分離各層並用EtOAc(3×5mL)萃取水層。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮以提供黃褐色油狀物，藉由急驟管柱層析(25-g Biotage管柱，溶析劑：庚烷中之0至100% EtOAc梯度，含有10% CH2Cl2作為添加劑)純化該油狀物，以提供白色非晶型固體狀(P)-1-(3'-乙氧基-3-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(123mg,0.238mmol,37.7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.70(br.s.,1H),8.78(d,J=1.8Hz,1H),8.42(d,J=2.2Hz,1H),8.27(d,J=9.6Hz,1H),7.91(dd,J=2.2,9.0Hz,1H),7.56(d,J=1.3Hz,1H),7.50- 7.35(m,5H),7.03(dd,J=1.6,8,0Hz,1H),6.86(d,J=9.6Hz,2H),6.51(d,J=1.8Hz,1H),4.18(q,J=6.9Hz,2H),3.82(s,3H),2.59-2.50(m,1H),1.42(t,J=7.0Hz,3H)。m/z(ESI)518.2(M+H)+。
實例632(方法180)：(P)-1-(3'-(二氟甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向20-mL瓶中裝填(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(250mg,0.506mmol)、3-(二氟甲氧基)苯基硼酸(285mg,1.517mmol)(購自Combi-Blocks公司)及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)(83mg,0.101mmol)，然後用氮吹掃。然後經由注射器向反應容器中依序裝填二噁烷(3.8mL)及碳酸鈉水溶液(1.3mL,1.9M)。用PTFE線蓋密封瓶，且將所得紅色反應混合物加熱至50℃。16h後，將反應混合物冷卻至環境溫度，並添加1.0N HCL水溶液(5mL)，且用EtOAc(5mL)稀釋混合物。分離各層並用EtOAc(3×5mL)萃取水層。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮以提供黃褐色油狀物，藉由急驟管柱層析(25-g Biotage管柱，溶析劑：庚烷中之0至100% EtOAc梯度，含有10% CH2Cl2作為添加劑)純化該油狀物，以提供白色非晶型固體狀(P)-1-(3'-(二氟甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(128mg,0.230mmol,45.4%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.67(br.s.,1H),8.73(d,J=1.7Hz,1H),8.38(d,J=2.0Hz,1H),8.24(d,J=9.6Hz,1H),7.87(dd,J=2.1,9.0Hz,1H),7.69-7.48(m,5H),7.42(d,J=6.8Hz,1H),7.30(d,J=7.4Hz, 1H),6.89(d,J=9.0Hz,1H),6.82(d,J=9.6Hz,1H),6.45(d,J=1.7Hz,1H),3.75(s,3H)。m/z(ESI)558.0(M+H)+。
實例633及634(方法181)：(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(633)及(P)-1-(4"-氯-2-氟-5-甲氧基-1,1'：4',1"-聯三苯-4-基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(634)
向100-mL RBF中裝填(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(1.5g,3.03mmol)、4-氯苯基硼酸(1.424g,9.10mmol)、氯化銅(I)(0.255ml,9.10mmol)、碳酸銫(0.971ml,12.14mmol)及1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(0.430g,0.607mmol)，然後用氮吹掃。引入DMF(30.3ml)且將所得綠色反應混合物加熱至50℃。4h後，將棕色反應混合物冷卻至環境溫度並傾倒至含有1.0N HCl(50mL)之分液漏斗中，且用EtOAc(50mL)稀釋。分離各層並用EtOAc(3×50mL)萃取水層。用飽和乙二胺四乙酸水溶液(3×50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮以提供黃褐色油狀物，藉由急驟管柱層析(100-g Biotage管柱，溶析劑：庚烷中之0至100% EtOAc梯度，含有10% CH2Cl2作為添加劑)純化該油狀物，以提供(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及(P)-1-(4"-氯-2-氟-5-甲氧基-1,1'：4',1"-聯三苯-4-基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺之黃褐色固體狀混合物，對其實施進一步 純化。將殘餘物溶解於MeCN(約2.0mL)中，並藉由反相管柱層析(120-g Biotage Snap Cartridge,KP-C18-HS，溶析劑：水中之30%至100% MeCN梯度(含有0.1%甲酸作為添加劑)來純化。合併含有產物之部分且經由在500-mL圓底燒瓶中凍乾來濃縮，以提供白色非晶型固體狀(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(304mg,0.580,19.1%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.67(s,1H),8.74(d,J=1.8Hz,1H),8.39(d,J=2.2Hz,1H),8.24(d,J=9.4Hz,1H),7.91-7.78(m,8H),7.59-7.57(m,1H),7.57-7.55(m,1H),7.53(d,J=10.5Hz,1H),7.44(d,J=7.0Hz,1H),6.91(d,J=9.0Hz,1H),6.83(d,J=9.6Hz,1H),6.46(d,J=1.9Hz,1H),3.75(s,3H)。m/z(ESI)526.1(M+H)+。亦分離白色非晶型固體狀(P)-1-(4"-氯-2-氟-5-甲氧基-1,1'：4',1"-聯三苯-4-基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(68.6mg,0.114mmol,3.8%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.67(s,1H),8.74(d,J=1.8Hz,1H),8.39(d,J=2.2Hz,1H),8.24(d,J=9.5Hz,1H),7.90-7.78(m,7H),7.61-7.50(m,3H),7.44(d,J=6.9Hz,1H),6.91(d,J=8.9Hz,1H),6.83(d,J=9.6Hz,1H),6.46(d,J=1.9Hz,1H),3.75(s,3H)。m/z(ESI)603.2(M+H)+。
實例635(方法182)：(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向20-mL瓶中依序裝填(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(250mg,0.506mmol)、2-(三 丁基錫烷基)吡啶(328μl,1.012mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(3.4mL)、氯化鋰(193mg,1.012mmol)，然後充氮15min。然後在氮流下引入氯化銅(I)(100mg,1.012mmol)及四(三苯基膦)鈀(29.3mg,0.101mmol)，並用PTFE線蓋密封反應容器。然後將所攪拌反應混合物升溫至50℃。12h後，將反應混合物冷卻至環境溫度並經由矽藻土墊過濾，用EtOAc(3×25mL)洗滌。濃縮濾液，且藉由反相HPLC(Waters XBridge Prep Shield RP18 10μm OBD 19×100mm)以水中之35%至85% MeCN梯度(含有0.1%甲酸作為添加劑)純化殘餘物。合併含有產物之部分且經由凍乾濃縮，以提供綠色非晶型固體狀(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(101mg,0.205mmol,40.5%產率)。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ ppm 8.95(br.s.,1 H)8.38(d,J=1.45Hz,1 H)8.27(d,J=1.66Hz,1 H)8.01(d,J=9.74Hz,1 H)7.82(d,J=7.46Hz,1 H)7.31(d,J=10.05Hz,1 H)6.89(d,J=8.60Hz,1 H)6.78(d,J=9.64Hz,1 H)6.46(d,J=1.24Hz,1 H)3.78(br.s.,3 H)。m/z(ESI)493.0(M+H)+。
實例636(方法183)：(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-4'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-1,3-噁唑-2-基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向10-mL RBF中裝填(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(200mg,0.303mmol)及1,3-噁唑-2-胺(38.2mg,0.455mmol)，然後用氮吹掃。引入四氫呋喃(3.17mL)及二甲基亞碸(1.056mL)，且將所得棕色溶液冷卻至 0℃。經由注射器經3min將雙(三甲基矽基)醯胺鋰於四氫呋喃中之溶液(1.0M,0.667mL,0.667mmol)逐滴添加至攪拌反應混合物中。15min後，引入1.0N HCl(5mL)，並將所得反應混合物升溫至環境溫度。用EtOAc(10mL)稀釋混合物且分離有機層，並用EtOAc(3×10mL)進一步萃取水層。然後用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮以提供黃色油狀物，將該油狀物溶解於DMSO(2mL)中，經由0.2微米過濾器過濾，並藉由反相HPLC(Waters XBridge Prep Shield RP18 10μm OBD 19×100mm)以水中之35%至95% MeCN梯度(含有0.1%甲酸作為添加劑)純化。合併含有產物之部分且經由凍乾濃縮，以產生白色非晶型固體狀(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(噁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(50.1mg,0.090mmol,29.5%產率)。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ=8.23(d,J=2.07Hz,1 H)8.00(d,J=9.64Hz,1 H)7.80-7.92(m,5 H)7.34(d,J=6.84Hz,1 H)7.24(d,J=10.16Hz,1 H)7.19(d,J=1.76Hz,1 H)6.94(d,J=1.76Hz,1 H)6.83(d,J=8.91Hz,1 H)6.75(d,J=9.64Hz,1 H)3.74(s,3 H)。m/z(ESI)559.8(M+H)+。
實例637(方法184)：(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(5-(三氟甲基)-2-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
步驟1：(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向250-mL圓底燒瓶中裝填(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(11.34g,19.08mmol)及N-(4-甲氧基苄基)異噁唑-3-胺(4.09g,20.04mmol)，然後用氮吹掃。引入四氫呋喃(191mL)，且將所得棕色溶液冷卻至0℃。經由注射器經10min將雙(三甲基矽基)醯胺鋰於THF中之溶液(1.0M,21.0mL,21.0mmol)逐滴添加至攪拌反應混合物中。15min後，引入1.0N HCl(100mL)並將所得反應混合物升溫至室溫。用EtOAc(100mL)稀釋混合物且分離有機層，並用EtOAc(2×100mL)進一步萃取水層。然後用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。然後藉由急驟管柱層析(100-g Biotage管柱，溶析劑：庚烷中之0至100% EtOAc梯度，含有10% CH2Cl2作為添加劑)純化殘餘物，以提供白色非晶型固體狀(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(9.54g,15.53mmol,81%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.82(d,J=2.0Hz,1H),8.38(d,J=2.3Hz,1H),8.17(d,J=9.4Hz,1H),7.76(t,J=5.1Hz,1H),7.68(d,J=6.1Hz,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.26(d,J=7.9Hz,2H),6.91-6.78(m,4H),6.74(d,J=2.0Hz,1H),4.92(s,2H),3.73-3.69(m,6H),3.32(s,1H)。m/z(ESI)615.1(M+H)+。
步驟2：(P)-(2-氟-4-(6-(N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)-5-甲氧基苯基)硼酸及(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向100-mL RBF中裝填(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(3g,4.88 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1'1'-聯苯(0.251g,0.610mmol)、磷酸鉀(3.11g,14.65mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,3,2-二氧硼(3.72g,14.65mmol)及1,4-二噁烷(45.0ml)。對所得溶液充氮15min。引入乙酸鈀(ii)(0.055g,0.244mmol)，且將反應混合物升溫至50℃。20h後，將綠色漿液冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾，並用EtOAc(2×50mL)洗滌。用水(100mL)稀釋濾液並分離各層。在100-mL圓底燒瓶中，用EtOAc(3×50mL)進一步萃取水層且用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。依序引入丙酮(45ml)及乙酸銨水溶液(22.5ml,22.5mmol,1.0M)，且在環境溫度下劇烈攪拌所得乳白色懸浮液。24h後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物再溶解於水(250mL)及二氯甲烷(250mL)中。分離各層且用二氯甲烷(2×150mL)萃取水層。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供3g綠色泡沫，其未經進一步純化即使用。產物含有基於1H NMR為2：1比率之(P)-(2-氟-4-(6-(N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)-5-甲氧基苯基)硼酸(m/z(ESI)580.0(M+H)+)及(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(m/z(ESI)662.3(M+H)+)二者。基於此比率之產率為定量的。
步驟3：(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向20-mL瓶中裝填(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺及(P)-(2-氟-4-(6-(N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)-5-甲氧基苯基)硼酸(300 mg)、2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(351mg,1.553mmol)及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)(85mg,0.104mmol)之混合物，然後用氮吹掃。然後經由注射器向反應容器中依序裝填二噁烷(3.9mL)及碳酸鈉水溶液(1.3mL,1.9M)。用PTFE線蓋密封瓶，且將所得紅色反應混合物加熱至50℃。16h後，將反應混合物冷卻至室溫並添加1.0N HCL水溶液(5mL)，且用EtOAc(5mL)稀釋混合物。分離各層並用EtOAc(3×5mL)萃取水層。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮以提供棕色油狀物，將該油狀物溶解於DMSO(2mL)中，經由0.2微米過濾器過濾，並藉由反相HPLC(Waters XBridge Prep Shield RP18 10μm OBD 19×100mm)以水中之50%至95% MeCN梯度(含有0.1%甲酸作為添加劑)純化。合併含有產物之部分且經由凍乾濃縮，以產生黃褐色固體狀(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(91mg,0.134mmol,25.8%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.24-9.16(m,1H),8.81(d,J=1.8Hz,1H),8.42(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),8.39(d,J=2.3Hz,1H),8.19(d,J=9.6Hz,1H),8.15(d,J=7.8Hz,1H),7.82(d,J=6.7Hz,1H),7.80(dd,J=2.2,8.9Hz,1H),7.65(d,J=10.7Hz,1H),7.32-7.22(m,2H),6.91-6.82(m,4H),6.74(d,J=1.9Hz,1H),4.92(s,2H),3.76(s,2H),3.71(s,3H)。m/z(ESI)681.1(M+H)+。
步驟4：(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(5-(三氟甲基)-2-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向5-mL瓶中裝填(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(91mg,0.134mmol)，抽真空且用氮(×3)回填。引入CH2Cl2(1.3mL)，且在環境溫度下經由注射器將三氟甲磺酸(35.6μL,0.401mmol) 逐滴添加至黃色反應混合物中。反應物立變成紫色。34min後，添加水(2.5mL)，且攪拌混合物直至紫色消散。分離各層且用CH2Cl2(2×5mL)萃取水層。經硫酸鎂乾燥合併之有機層，過濾，濃縮且藉由急驟管柱層析(12-g Biotage管柱，溶析劑：庚烷中之35%→100% EtOAc梯度，含有10% CH2Cl2作為添加劑)純化，以產生白色非晶型固體狀(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(5-(三氟甲基)-2-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(61mg,0.109mmol,81%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.67(br.s.,1H),9.20(br.s.,1H),8.74(br.s.,1H),8.47-8.34(m,2H),8.25(d,J=9.2Hz,1H),8.15(d,J=7.3Hz,1H),7.94-7.76(m,2H),7.64(d,J=10.3Hz,1H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),6.83(d,J=9.3Hz,1H),6.45(br.s.,1H),3.75(br.s.,3H)。m/z(ESI)560.8(M+H)+。
實例638(方法185)：1-(5-氯-6-(環丙基甲氧基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
步驟1：1-(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向100-mL RBF中裝填1-(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(3.0g,5.29mmol)，然後用氮吹掃。引入THF(191mL)及3-胺基異噁唑(4.89g,5.82mmol)且將所得黃褐色溶液冷卻至0℃。經由注射器經5min將雙(三甲基矽基)醯胺鋰於四氫呋喃中之溶液(1.0M,11.1mL,11.1mmol)逐滴添加至攪拌反應混合物 中。15min後，引入1.0N HCl(25mL)並將所得反應混合物升溫至室溫。用EtOAc(25mL)稀釋混合物且分離有機層，並用EtOAc(3×25mL)進一步萃取水層。然後用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。然後藉由急驟管柱層析(100-g Biotage管柱，溶析劑：庚烷中之0至100% EtOAc梯度，含有10% CH2Cl2作為添加劑)純化殘餘物，以提供白色非晶型固體狀1-(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(1.97g,4.22mmol,80%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.62(d,J=2.3Hz,1H),8.47(s,1H),8.28(d,J=9.6Hz,1H),7.94(dd,J=2.3,9.1Hz,1H),7.19(d,J=9.0Hz,1H),6.91(d,J=9.7Hz,1H),3.82(s,3H)。m/z(ESI)468.9(M+H)+。
步驟2：1-(5-氯-6-(環丙基甲氧基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向5-mL瓶中依序裝填1-(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(300mg,0.642mmol)、碳酸銫(154μl,1.926mmol)、二甲基亞碸(2.1mL)及(羥基甲基)環丙烷(130μL,1.605mmol)。用PTFE線蓋密封瓶且加熱至90℃。16h後，將棕色反應混合物冷卻至室溫，然後用IPA(3mL)稀釋且經由矽藻土墊過濾。用IPA(2×5mL)沖洗墊且在減壓下濃縮濾液，以提供棕色油狀物，將該油狀物溶解於DMSO(2mL)中，經由0.2微米過濾器過濾，並藉由反相HPLC(Waters XBridge Prep Shield RP18 10μm OBD 19×100mm)以水中之20%至75% MeCN梯度(含有0.1%三氟乙酸作為添加劑)、40mL/min之流速純化，以提供黃褐色非晶型固體狀1-(5-氯-6-(環丙基甲氧基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(180mg,0.358mmol,55.7%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ=11.65(br.s.,1 H)8.72(s,1 H)8.36(s,1 H)8.21(d, J=9.67Hz,1 H)8.04(s,1 H)7.85(dd,J=8.95,1.75Hz,1 H)7.00(d,J=9.02Hz,1 H)6.79(d,J=9.67Hz,1 H)6.45(d,J=1.10Hz,1 H)4.23-4.40(m,2 H)3.78(s,3 H)1.30-1.43(m,1 H)0.62(d,J=7.66Hz,2 H)0.41(br.s.,2 H)。m/z(ESI)503.3(M+H)+。
實例639(方法186)：1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(4,5-二甲基-3-異噁唑基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向10-mL RBF中裝填(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(58mg,0.098mmol)及4,5-二甲基異噁唑-3-胺(16.4mg,0.146mmol)，然後用氮吹掃。引入四氫呋喃(732μL)及二甲基亞碸(244μL)，且將所得棕色溶液冷卻至0℃。經由注射器經3min將雙(三甲基矽基)醯胺鋰於四氫呋喃中之溶液(1.0M,215μL,0.215mmol)逐滴添加至攪拌反應混合物中。15min後，引入1.0N HCl(5mL)，並將所得反應混合物升溫至環境溫度。用EtOAc(10mL)稀釋混合物且分離有機層，並用EtOAc(3×10mL)進一步萃取水層。然後用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮以提供黃色油狀物，將該油狀物溶解於DMSO(2mL)中，經由0.2微米過濾器過濾，並藉由反相HPLC(Waters XBridge Prep Shield RP18 10μm OBD 19×100mm)以水中之20%至75% MeCN梯度(含有0.1%三氟乙酸作為添加劑)、40mL/min之流速純化，以提供白色非晶型固體狀(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(4,5-二甲基-3-異噁唑基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(29.0mg,0.056mmol,56.9%產 率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.79(br.s.,1 H)8.32(d,J=2.01Hz,1 H)8.23(d,J=9.67Hz,1 H)7.85(dd,J=8.99,2.04Hz,1 H)7.67(d,J=6.23Hz,1 H)7.62(d,J=8.56Hz,1 H)6.86(d,J=8.95Hz,1H)6.79(d,J=9.67Hz,1 H)3.70(s,3 H)2.21(s,3 H)1.80(s,3 H)。m/z(ESI)522.0(M+H)+。
實例640(方法187)：1-(5-氯-6-環丙基-2-甲氧基-3-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向20-mL瓶中裝填1-(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(200mg,0.428mmol)、環丙基硼酸(66.2μl,0.856mmol)及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)(62.6mg,0.086mmol)，然後用氮吹掃。然後經由注射器向反應容器中依序裝填二噁烷(3.2mL)及碳酸鈉水溶液(1.1mL,1.9M)。用PTFE線蓋密封瓶，且將所得紅色反應混合物加熱至50℃。12h後，將反應混合物冷卻至環境溫度並添加1.0N HCL水溶液(5mL)，且用EtOAc(5mL)稀釋混合物。分離各層並用EtOAc(3×5mL)萃取水層。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮以提供棕色油狀物，將該油狀物溶解於DMSO(2mL)中，經由0.2微米過濾器過濾，並藉由反相HPLC(Waters XBridge Prep Shield RP18 10μm OBD 19×100mm)以水中之20%至75% MeCN梯度(含有0.1%三氟乙酸作為添加劑)、40mL/min之流速純化，以提供白色非晶型固體狀1-(5-氯-6-環丙基-2-甲氧基-3-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(85mg,0.180mmol,42.0%產率)。1H NMR (400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.23(d,J=1.76Hz,1 H)8.13(d,J=1.97Hz,1 H)7.74-7.80(m,2 H)7.46(s,1 H)6.82(d,J=9.64Hz,1 H)6.75(d,J=9.02Hz,1 H)6.56(d,J=1.66Hz,1 H)3.76(s,3 H)2.41-2.61(m,1 H)1.14-1.23(m,2 H)1.09(dd,J=8.09,3.21Hz,2 H)。m/z(ESI)473.0(M+H)+。
實例641(方法188)：(P)-1-(4-(環己基甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
步驟1：(P)-1-(4-(環己基甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向RBF中裝填(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(2.017g,3.39mmol)、(環己基甲基)溴化鋅(II)(21.04ml,10.52mmol)及雙(三-第三丁基膦)鈀(0)(0.260g,0.509mmol)。用Ar(g)沖洗瓶，然後添加THF(16.97ml)。將反應混合物加熱至50℃並攪拌1小時。將反應物升溫至室溫，且然後用乙酸乙酯及1N HCl水溶液稀釋。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。經由管柱層析(RediSep Gold 80g，使用10%-75%[3：1 EtOAc/EtOH]：庚烷梯度溶析)純化材料，以獲得淺黃色固體狀1-(4-(環己基甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.1g,1.799mmol,53.0%產率)。m/z(ESI)611.9(M+H)+。
步驟2：(P)-1-(4-(環己基甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向RBF中裝填(P)-1-(4-(環己基甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.130g,0.213mmol)及嘧啶-2-胺(0.026g,0.276mmol)。添加DMSO(0.55ml)以獲得溶液，然後用THF(1.66ml)稀釋該溶液。在冰水浴中將燒瓶冷卻15min，然後經2min逐滴緩慢添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1M於THF中)(0.489ml,0.489mmol)。15min後，用1N HCl水溶液及EtOAc稀釋混合物。分離各層，且用EtOAc(2×)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。藉由矽膠上之層析(50-g SNAP Ultra管柱，3：1 EtOAc/EtOH於庚烷中之10%-70%溶液，含有10% DCM作為添加劑)純化殘餘物。合併含有純產物之部分且濃縮，以獲得灰白色固體狀(P)-1-(4-(環己基甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(60mg,0.115mmol,54.0%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.56(s,1 H)8.44-8.52(m,3 H)8.23(d,J=9.73Hz,1 H)7.97(dd,J=8.99,2.04Hz,1 H)7.24(d,J=9.47Hz,1 H)7.12-7.20(m,1 H)6.97-7.10(m,1 H)6.70-6.80(m,2 H)3.63(s,3 H)2.54-2.74(m,2 H)1.58-1.85(m,7 H)1.12-1.30(m,4 H)。m/z(ESI)523.2(M+H)+。
實例642(方法189)：(P)-1-(4-(環己基甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-1,2,4-噁二唑-3-基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
步驟1：(P)-1-(4-(環己基甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向RBF中裝填(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(2.017g,3.39mmol)、(環己基甲基)溴化鋅(II)(21.04ml,10.52mmol)及雙(三-第三丁基膦)鈀(0)(0.260g,0.509mmol)。用Ar(g)沖洗瓶，然後添加THF(16.97ml)。將反應混合物加熱至50℃並攪拌1小時。將反應物升溫至室溫，且然後用乙酸乙酯及1N HCl水溶液稀釋。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。經由管柱層析(RediSep Gold 80g，使用10%-75%[3：1 EtOAc/EtOH]：庚烷梯度溶析)純化材料，以獲得淺黃色固體狀1-(4-(環己基甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.1g,1.799mmol,53.0%產率)。m/z(ESI)611.9(M+H)+。
步驟2：(P)-(1-(4-(環己基甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)磺醯基(1,2,4-噁二唑-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
向RBF中裝填(P)-1-(4-(環己基甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.19g,0.311mmol)、1,2,4-噁二唑-3-基胺基甲酸第三丁基酯(0.115g,0.621mmol)及碳酸銫(0.152g, 0.466mmol)。用Ar(g)沖洗瓶且然後添加DMF(1.553ml)。在室溫下將反應物攪拌24小時。用水稀釋混合物並用EtOAc(3×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。經由管柱層析(RediSep Gold 40g，使用0-100% EtOAc：庚烷梯度溶析)純化材料，以提供(P)-(1-(4-(環己基甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)磺醯基(1,2,4-噁二唑-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(48mg,0.078mmol,25.2%產率)。m/z(ESI)613.2(M+H)+。
步驟3：(P)-1-(4-(環己基甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-1,2,4-噁二唑-3-基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
將(P)-(1-(4-(環己基甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)磺醯基(1,2,4-噁二唑-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(48mg,0.078mmol)懸浮於TFA(1mL)中，且在室溫下攪拌1小時。然後將混合物濃縮且分配於水與DCM之間。濃縮有機部分且經由矽膠(40-g Redi-Sep Gold管柱，3：1 EtOAc/EtOH於庚烷中之10%-50%溶液，含有10% DCM作為添加劑)純化，以獲得(P)-1-(4-(環己基甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-1,2,4-噁二唑-3-基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(39mg,0.076mmol,97.4%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.41(br.s.,1 H)9.19(s.,1 H)8.35(s,1 H)8.21(d,J=9.60Hz,1 H)7.89(d,J=8.64Hz,1 H)7.24(d,J=9.54Hz,1 H)7.16(d,J=6.55Hz,1 H)6.74(m,2 H)3.65(s,3 H)2.59(m,2 H)1.53-1.80(m,7 H)1.12-1.32(m,4 H)。m/z(ESI)513.2(M+H)+。
實例643(方法190)：(P)-1-(4-(環戊基乙炔基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向RBF中裝填(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(234mg,0.272mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(31.5mg,0.027mmol)、碘化銅(I)(1.384μl,0.041mmol)、二異丙胺(582μl,4.08mmol)、3,3-二甲基丁-1-炔(112mg,1.361mmol)及DMF(1.36ml)。在50℃下將反應物攪拌3hr。用水及乙酸乙酯稀釋混合物。收集有機部分，用硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。經由管柱層析(RediSep Gold 40g，使用10%-75%[3：1 EtOAc/EtOH]：庚烷梯度溶析)純化粗材料，以獲得灰白色固體狀(P)-1-(4-(環戊基乙炔基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(45mg,0.089mmol,32.6%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.60(br.s,1 H)8.67(d,J=1.81Hz,1 H)8.30-8.38(m,1 H)8.15(d,J=9.69Hz,1 H)7.76(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)7.39(d,J=9.17Hz,1 H)7.26(d,J=6.38Hz,1 H)6.70-6.79(m,2 H)6.39(d,J=1.76Hz,1 H)3.60(s,3 H)2.85-2.89(m,1 H)1.91-1.99(m,2 H)1.51-1.73(m,6 H)。m/z(ESI)508.0(M+H)+。
實例644(方法191)：1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-1-PROPYN-1-基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向微波瓶中裝填(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(83mg,0.168mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(38.8mg,0.034mmol)、三丁基(3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基)錫烷(129mg,0.336mmol)及1,4-二噁烷。將瓶密封，且在Biotage Initiator微波反應器中加熱至130℃並保持2hr。將反應混合物升溫至環境溫度，且然後用1N HCl及乙酸乙酯稀釋。濃縮有機部分且在10%-100% EtOAc/庚烷中純化，以獲得黃褐色固體狀(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-1-丙炔-1-基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(10mg,0.020mmol,11.74%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.67(br.s,1 H)8.64-8.72(m,1 H)8.34-8.38(m,1 H)8.24(d,J=9.74Hz,1 H)7.77-7.83(m,2 H)7.72(d,J=9.23Hz,1 H)6.77-6.87(m,2 H)6.38-6.44(m,1 H)3.71(s,3 H)。m/z(ESI)507.8(M+H)+。
實例645(方法192)：(P)-1-(4-(環戊基乙炔基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
步驟1：(P)-1-(4-(環戊基乙炔基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二 氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向RBF中裝填(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(2g,3.37mmol)、乙炔基環戊烷(1.584g,16.83mmol)、二異丙胺(2.398ml,16.83mmol)、碘化銅(I)(0.064g,0.337mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.389g,0.337mmol)及DMF(16.83ml)。在50℃下將反應物攪拌3hr。用水及乙酸乙酯稀釋混合物。收集有機部分，用硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。經由管柱層析(RediSep Gold 40g，使用10%-75%[3：1 EtOAc/EtOH]：庚烷梯度溶析)純化粗材料，以獲得灰白色固體狀(P)-1-(4-(環戊基乙炔基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.25g,2.058mmol,61.1%產率)。m/z(ESI)608.0(M+H)+。
步驟2：(P)-1-(4-(環戊基乙炔基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向RBF中裝填(P)-1-(4-(環戊基乙炔基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(179mg,0.295mmol)及嗒-3-胺(36.4mg,0.383mmol)。添加DMSO(0.76ml)以獲得溶液，然後用THF(2.21ml)稀釋該溶液。在冰水浴中將燒瓶冷卻15min，然後經2min逐滴緩慢添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1M於THF中)(678μl,0.678mmol)。15min後，用1N HCl水溶液及EtOAc稀釋混合物。分離各層，且用EtOAc(2×)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。藉由矽膠上之層析(50-g SNAP Ultra管柱，3：1 EtOAc/EtOH於庚烷中之10%-70%溶液，含有10% DCM作為添加劑)純化殘餘物。合併含有純產物之部分且濃縮，以獲得灰白色固體狀(P)-1-(4-(環戊基乙炔基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(60mg,0.116mmol,39.3%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.46(br.s.,1 H)8.25-8.38(m,2 H)8.19(d, J=9.64Hz,1 H)7.90-7.97(m,1 H)7.82(dd,J=8.81,1.76Hz,1 H)7.69(dd,J=9.54,4.25Hz,1 H)7.43(d,J=9.23Hz,1 H)7.32(d,J=6.43Hz,1 H)6.70-6.77(m,2 H)3.66(s,3 H)2.95-3.01(m,1 H)1.98-2.08(m,2 H)1.58-1.79(m,6 H)。m/z(ESI)519.0(M+H)+。
實例646(方法193)：1-(5-氯-6-(環戊基乙炔基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
步驟1：1-(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-N-(嗒-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向RBF中裝填1-(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.68g,1.199mmol)及嗒-3-胺(0.137g,1.438mmol)。添加DMSO(2.2ml)以獲得溶液，然後用THF(7.14ml)稀釋該溶液。在冰水浴中將燒瓶冷卻15min，然後經2min逐滴緩慢添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1M於THF中)(2.64ml,2.64mmol)。15min後，用1N HCl水溶液及EtOAc稀釋混合物。分離各層，且用EtOAc(2×)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。藉由矽膠上之層析(100-g SNAP Ultra管柱，3：1 EtOAc/EtOH於庚烷中之10%-70%溶液，含有10% DCM作為添加劑)純化殘餘物。合併含有純產物之部分且濃縮，以獲得灰白色固體狀1-(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-N-(嗒-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.25g,0.523mmol,43.6%產率)。m/z(ESI)478.0(M+H)+。
步驟2：1-(5-氯-6-(環戊基乙炔基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-N-3- 嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向RBF中裝填1-(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-N-(嗒-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.075g,0.157mmol)、乙炔基環戊烷(0.074ml,0.784mmol)、二異丙胺(0.134ml,0.941mmol)、碘化銅(I)(2.66μl,0.078mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.018g,0.016mmol)及DMF(0.784ml)。在100℃下將反應物攪拌18hr。用水及乙酸乙酯稀釋混合物。收集有機部分，用硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。經由管柱層析(RediSep Gold 40g，使用10%-75%[3：1 EtOAc/EtOH]：庚烷梯度溶析)純化粗材料，以獲得灰白色固體狀1-(5-氯-6-(環戊基乙炔基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(55mg,0.103mmol,65.4%產率)。m/z(ESI)536.0(M+H)+。
實例647(方法194)：(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
步驟1：(P)-1-(5-氟-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向RBF中裝填(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(204mg,0.413mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(139mg,1.651mmol)、二異丙胺(294μl,2.064mmol)、碘化銅(I)(7.86mg,0.041mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(47.7mg,0.041mmol)及DMF(2.06ml)。在50℃下將反應物攪拌3hr。用水及乙酸乙酯稀釋混合物。收集有機部分，用硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。經由管柱層析 (RediSep Gold 40g，使用10%-75%[3：1 EtOAc/EtOH]：庚烷梯度溶析)純化粗材料，以獲得黃色固體狀(P)-1-(5-氟-4-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(150mg,0.302mmol,73.1%產率)。m/z(ESI)498.0(M+H)+。
步驟2：(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向抗壓容器中裝填(P)-1-(5-氟-4-(3-經基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(135mg,0.271mmol)、甲烷磺酸(132μl,2.035mmol)及甲醇(2196μl,54.3mmol)。在55℃下將所得混合物攪拌48hr。然後濃縮反應物且將殘餘物分配於1N HCl水溶液與EtOAc之間。分離各層，且用EtOAc(2×)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。藉由矽膠上之層析(100-g SNAP Ultra管柱，3：1 EtOAc/EtOH於庚烷中之10%-70%溶液，含有10% DCM作為添加劑)純化殘餘物。合併含有純產物之部分且濃縮，以獲得灰白色固體狀1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(80mg,0.156mmol,57.6%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.66(br.s,1 H)8.74(d,J=1.81Hz,1 H)8.37(d,J=2.13Hz,1 H)8.23(d,J=9.69Hz,1 H)7.83(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)7.52(d,J=9.17Hz,1 H)7.40(d,J=6.27Hz,1 H)6.85(d,J=8.97Hz,1 H)6.80(d,J=9.64Hz,1 H)6.46(d,J=1.76Hz,1 H)3.69(s,3 H)3.37(s,3 H)1.54(s,6 H)。m/z(ESI)511.8(M+H)+。
實例648(方法195)：1-(5-氯-6-(環戊基胺基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向微波容器中裝填1-(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(50mg,0.107mmol)、環戊胺(456μl,5.35mmol)、胡寧氏鹼(93μl,0.535mmol)及DMSO(1070μl)。將瓶密封，且在Biotage Initiator微波反應器中加熱至130℃並保持2hr。將反應混合物升溫至環境溫度，且然後用1N HCl及乙酸乙酯稀釋。分離各層，且用EtOAc(2×)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。藉由矽膠上之層析(100-g SNAP Ultra管柱，10%-100% EtOAc/庚烷)純化粗殘餘物，以獲得淺黃色固體狀1-(5-氯-6-(環戊基胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(30mg,0.058mmol,54.3%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.66(br.s,1 H)8.72(d,J=1.71Hz,1 H)8.32-8.35(m,1 H)8.18(d,J=9.59Hz,1 H)7.86(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)7.66(s,1 H)7.00(d,J=9.02Hz,1 H)6.77(d,J=9.64Hz,1 H)6.46(d,J=6.79Hz,1 H)5.57(br.s.,1 H)4.30-4.37(m,1 H)3.72(s,3 H)1.99-2.03(m,2 H)1.47-1.85(m,6 H)。m/z(ESI)516.0(M+H)+。
實例649及650(方法196)：(P)-1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及(M)-1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向RBF添加1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.250g,0.401mmol)及THF(4.01ml)。向此混合物中添加嘧啶-2-胺(0.057g,0.601mmol)，且將反應物冷卻至0℃。逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰於THF中之1.0M溶液(0.881ml,0.881mmol)並在0℃下攪拌。1小時後，用1N HCl水溶液及EtOAc稀釋混合物。分離各層，且用EtOAc(2×)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。藉由矽膠上之層析(40-g Redi-Sep Gold管柱，3：1 EtOAc/EtOH於庚烷中之10%-50%溶液)純化殘餘物，獲得灰白色固體狀1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.059g,0.110mmol,27.5%產率)。使用SFC對掌性層析(S,S)Whelk-O管柱，CO2中之55%甲醇分離外消旋混合物。峰1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.92(br.s.,1H),8.47-8.55(m,3H),8.32(d,J=9.64Hz,1H),8.02(dd,J=2.12,8.97Hz,1H),7.62-7.74(m,2H),7.54-7.60(m,1H),7.49-7.52(m,1H),7.45(d,J=11.05Hz,1H),7.03(t,J=4.87Hz,1H),6.84(d,J=9.64Hz,1H),6.76(d,J=9.02Hz,1H),2.43(s,3H),1.91(s,3H)。m/z(ESI)536.2(M+H)+。峰2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.92(br.s.,1H),8.48-8.55(m,3H),8.32(d,J=9.64Hz,1H),8.02(d,J=8.89Hz,1H),7.62-7.75(m,2H),7.54-7.60(m,1H),7.37-7.54(m,2H),7.04(t,J=5.08Hz,1H),6.84(d,J=9.64Hz,1H),6.76(d,J=8.91Hz,1H),2.43(s,3H),1.89-1.94(m,3H)。m/z(ESI)536.2(M+H)+。
實例651(方法197)：(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
此化合物係經由方法186、使用以下純化技術合成：使用管柱層析(RediSep Gold 40g，使用10%-75%[3：1 EtOAc/EtOH]：庚烷梯度溶析)純化該化合物，以提供灰白色固體狀1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.043g,0.083mmol,49.2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.24(d,J=2.18Hz,1H),8.08(d,J=9.54Hz,1H),7.98(d,J=6.63Hz,1H),7.72(dd,J=2.12,8.97Hz,1H),7.52(d,J=6.22Hz,1H),7.45(d,J=8.60Hz,1H),6.74(s,1H),6.63(dd,J=5.08,9.33Hz,2H),3.54(s,3H),2.23(s,3H)。m/z(ESI)520.0(M+H)+。
實例652、653及654(方法198)：1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹喔啉-6-磺醯胺(652)、(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹喔啉-6-磺醯胺(653)及(M)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹喔啉-6-磺醯胺(654)
向RBF添加3-胺基異噁唑(0.037ml,0.507mmol)及吡啶(2.53 ml)。將此混合物冷卻至0℃，且逐滴添加1mL DCM中之1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹喔啉-6-磺醯氯(0.250g,0.507mmol)。移除冰浴且升溫至室溫。攪拌過夜。在真空中移除溶劑，且將殘餘物溶解於少量DCM中並在Biotage上純化，用0-50% EtOAc/庚烷溶析。收集部分且在真空中移除溶劑，以產生灰白色固體狀1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹喔啉-6-磺醯胺(0.182g,0.336mmol,66%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.81(s,1H),8.81(d,J=1.87Hz,1H),8.55(s,1H),8.38(d,J=2.18Hz,1H),8.01(dd,J=2.18,8.81Hz,1H),7.76(s,J=5.42Hz,1H),7.57-7.68(m,3H),7.49(t,J=6.97Hz,1H),7.05(d,J=8.91Hz,1H),6.55(d,J=1.76Hz,1H),3.82-3.87(m,3H),2.50(s,3H)。m/z(ESI)542.0(M+H)+。使用SFC對掌性層析使用Regis Whelk-O(s,s)管柱及CO2中之45%甲醇純化剩餘固體。峰1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.76(br.s.,1H),8.75(d,J=1.76Hz,1H),8.50(s,1H),8.32(d,J=2.18Hz,1H),7.95(dd,J=2.12,8.86Hz,1H),7.71(s,1H),7.52-7.62(m,3H),7.44(d,J=6.84Hz,1H),7.00(d,J=8.91Hz,1H),6.49(d,J=1.87Hz,1H),3.78(s,3H),2.45(s,3H)。m/z(ESI)542.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)位移11.76(br.s.,1H),8.75(d,J=1.76Hz,1H),8.50(s,1H),8.32(d,J=2.18Hz,1H),7.95(dd,J=2.18,8.91Hz,1H),7.71(s,1H),7.52-7.62(m,3H),7.44(d,J=6.84Hz,1H),7.00(d,J=8.91Hz,1H),6.49(d,J=1.76Hz,1H),3.78(s,3H),2.45(s,3H)。m/z(ESI)542.0(M+H)+
實例655(方法199)：1-(5-氯-6-(3-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸酯
將1-(5-氯-6-(3-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(20.00mg,0.038mmol)溶解於DCM(380μl)中並冷卻至0℃，且攪拌10分鐘。逐滴添加三溴化硼(114μl,0.114mmol)且將反應物攪拌30分鐘。將反應混合物升溫至室溫並攪拌2天。過濾反應混合物。藉由反相製備型HPLC使用CH3CN/H2O中之0.1% TFA、10%至90%梯度，經20min純化粗材料，以提供白色固體狀1-(5-氯-6-(3-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸酯(4.48mg,0.007mmol,19%產率)。m/z(ESI)513.9[M+1]。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.65(br.s.,1H),8.72(d,J=1.69Hz,1H),8.38(d,J=1.75Hz,1H),8.23(d,J=9.73Hz,1H),7.89(dd,J=2.08,9.02Hz,1H),7.45-7.67(m,4H),7.39(br.s.,1H),6.82(d,J=9.73Hz,1H),6.45(d,J=1.69Hz,1H)。
實例656及657(方法200)：(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(656)及(M)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(657)
步驟1：1-氯-5-碘-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯
向燒瓶中裝填DCM(95mL)及1-氯-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(5g,23.74mmol)以形成澄清溶液。添加碘(6.63g,26.1mmol)，然後添加三氟甲烷磺酸銀(7.32g,28.5mmol)。在室溫下在氮氣氛下攪拌反應物。在1.5h時終止反應且經由矽藻土過濾，用DCM溶析，直至溶析劑不再呈紫色。用飽和硫代硫酸鈉水溶液(50mL)萃取紫色濾液，直至混合物皆為淺黃色。用水(100mL)稀釋兩相混合物並分離各層。用DCM(2×50mL)萃取水層。用硫酸鈉乾燥合併之有機物，過濾且藉由旋轉蒸發器濃縮，以獲得9.01g含有細針狀晶體之棕色粗液體。藉由Biotage,100g SNAP Ultra二氧化矽管柱純化混合物，於最少量DCM中直接裝載至乾燥管柱上，並用0-3% EtOAc/庚烷溶析。濃縮含有期望產物之部分，以提供白色結晶固體狀1-氯-5-碘-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(6.6687g,19.82mmol,83%產率)，藉由LCMS顯示單峰但並未顯示出母離子。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93(s,1H),7.06(s,1H),3.94(s,3H)。
步驟2：(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯
向燒瓶中裝填(E)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)苯基)丙烯酸乙酯(Bellen Chemistry公司，3.2g,10.21mmol)、1-氯-5-碘-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(4.12g,12.25mmol)、碳酸銫(4.66g,14.29mmol)、pd2(dba)3(0.234g,0.255mmol)及(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)(0.295g,0.511mmol)(XANTPHOS)。用氮沖洗燒瓶且添加回流冷凝器。添加CPME(20.42mL)，且在劇烈攪拌的同時將燒瓶加熱至100℃。在24h時終止反應且冷卻至室溫。添加水及EtOAc(各自30mL)，且分離各層。用EtOAc(50mL)再萃取水層。使合併之有機物通過矽藻土塞/二氧化矽以移除Pd，且濃縮橙色濾液。將殘餘物與異丙醇一起研磨，經由中等玻璃釉料過濾，且在高真空下乾燥固體，以提供(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(5.48g,10.50mmol,103%產率)。m/z(ESI)520.2(M-H)-。
步驟3：6-(苄基硫)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
在氮氣氛下，向燒瓶中裝填(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(5.33g,10.21mmol)及MeOH(102mL)，然後裝填甲醇鈉(8.17ml,4.08mmol)。添加回流冷凝器，且將燒瓶降低至75℃油浴中。18h時將反應物冷卻至室溫，並經由二氧化矽塞過濾以移除黑色顆粒。用MeOH溶析產物且濃縮至約50mL，然後經由中等玻璃釉料過濾，用MeOH洗滌固體。在高真空下乾燥固體沈澱，以提供6-(苄基硫)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)喹啉-2(1H)-酮(3.257g,6.84mmol,67.0%產率)。m/z(ESI)475.8(M+H)+。
步驟4：1-(5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向燒瓶中裝填6-(苄基硫)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)喹啉-2(1H)-酮(1.63g,3.43mmol)、MeCN(16.11mL)、AcOH(0.612ml) 及水(0.403ml)。將非均質混合物冷卻至0℃並保持10min。逐份添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.675g,3.43mmol)(5份，每份0.135g，每份經5min添加，間隔20-30min)。3.5h後，LCMS顯示反應不完全，因此再添加0.25當量(0.1688g)乙內醯脲，然後在4h時再添加0.25當量乙內醯脲。將反應物仍保持在0℃下，將2,3,4,5,6-五氟苯酚(0.757g,4.11mmol)與MeCN(2mL)一起添加至反應燒瓶中。10分鐘後，經1min逐滴添加三乙胺(1.910ml,13.70mmol)。在0℃下攪拌反應物。30min後，添加1：1鹽水：水(20mL)，然後添加EtOAc(20mL)。分離各層並用20 mLEtOAc再萃取水層。用硫酸鈉乾燥合併之有機物，過濾且濃縮，以獲得棕色黏性固體，將該固體溶解於75mL iPrOH(音波處理10min)中，然後靜置20min。析出白色粉末狀固體且藉由中等玻璃釉料過濾來收集，用iPrOH洗滌固體並在高真空下乾燥。亦將濾液濃縮至乾燥，並藉由Biotage,100g SNAP Ultra二氧化矽管柱純化，於最少量DCM中裝載至乾燥管柱上，並用2%-50% EtOAc/庚烷梯度純化。合併含有產物之部分與所過濾晶體且在高真空下濃縮，以提供1-(5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.7957g,2.99mmol,87%產率)。m/z(ESI)600.0(M+H)+。
步驟5：(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺及(M)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向燒瓶中裝填1-(5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.7957g,2.99mmol)及嘧啶-4-胺(0.342g,3.59mmol)。用氮沖洗燒瓶，且添加THF(29.9mL)。將溶液冷卻至0℃並保持10min，然後經5min逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(6.29ml,6.29mmol)。在1h時終止反應。在保持冷的同時，添加1N HCl (30mL)及EtOAc(25mL)且分離各層。用1N HCl(20mL)再洗滌有機層。用EtOAc(2×30mL)萃取合併之水層。用硫酸鈉乾燥所有合併之有機層，過濾且濃縮，以獲得3g淺黃色黏性固體，藉由裝載固體之Biotage,120g Redi-Sep二氧化矽管柱、含有5% DCM之40%-100% EtOAc/庚烷純化該固體。濃縮含有產物之部分，以提供0.557g白色固體(36%)，使該固體經歷對掌性分離(SFC、Chiralpak AD、30%乙醇)，以獲得呈峰1形式之(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(234.3mg,15%產率)及呈峰2形式之(M)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(242.0mg,16%產率)。峰1之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.61(s,1H),8.45(br.s,1H),8.30(br.s,1H),8.26(d,J=8.0Hz,1H),7.92(m,2H),7.69(s,1H),7.02(br.s,1H),6.80(m,2H),3.80(s,3H)。m/z(ESI)510.9(M+H)+。峰2之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.62(s,1H),8.45(s,1H),8.30(br.s,1H),8.26(d,J=8.0Hz,1H),7.92(m,2H),7.69(s,1H),7.02(br.s,1H),6.80(m,2H),3.80(s,3H)。m/z(ESI)510.9(M+H)+。
實例658(方法201)：(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-吡基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向燒瓶中裝填嘧啶-4-胺(0.071g,0.744mmol)及(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯 基酯(0.356g,0.572mmol)。用隔膜密封燒瓶且添加DMF(2.86ml)，以產生均質溶液。在冰浴中將燒瓶冷卻5min，然後逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰之THF溶液(1.316ml,1.316mmol,1M)。總共10min後，用1N HCl水溶液(15mL)及EtOAc(20mL)稀釋混合物。分離各層，燒瓶中存在一些剩餘未溶解固體。將燒瓶中之材料及水層溶解於分液漏斗中之含有約1mL MeOH之DCM(20mL)中。分離各層(所有固體皆溶解)且用DCM(10mL)再次萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。藉由矽膠上之層析(40-g Redi-Sep管柱)純化殘餘物，以獲得白色非晶型固體狀(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-4-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(0.125g,0.235mmol,41.0%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.61(s,1H),8.42(d,J=2.07Hz,1H),8.30(d,J=5.91Hz,1H),8.23(d,J=9.54Hz,1H),7.92(dd,J=2.18,8.91Hz,1H),7.84(d,J=1.97Hz,1H),7.61-7.72(m,1H),7.51-7.59(m,2H),7.41-7.48(m,1H),7.34-7.40(m,1H),7.01(d,J=6.01Hz,1H),6.77-6.82(m,1H),6.73-6.77(m,1H),3.78(s,3H),2.45(s,3H)；LCMS m/z(ESI)532.8(M+H)+。
實例659(方法202)：1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-吡基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向燒瓶中裝填吡-2-胺(0.041g,0.431mmol)及(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯 基酯(0.206g,0.331mmol)。用隔膜密封燒瓶且添加THF(2.84ml)及DMSO(0.473ml)，以產生均質溶液。在冰浴中將燒瓶冷卻5min，然後逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰之THF溶液(0.762ml,0.762mmol,1M)。10min後，用1N HCl水溶液(10mL)及EtOAc(20mL)稀釋混合物。分離各層，並用EtOAc(2×20mL)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。藉由矽膠上之層析(40-g Redi-Sep管柱與3：1 EtOAc/EtOH於庚烷中之10%-70%溶液)純化殘餘物，以獲得白色非晶型固體狀(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-吡基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(0.063g,0.118mmol,35.7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.63(br.s.,1H),8.47(d,J=2.18Hz,1H),8.31-8.41(m,1H),8.19-8.27(m,3H),7.95(dd,J=2.23,8.97Hz,1H),7.83(s,1H),7.60-7.72(m,1H),7.51-7.57(m,2H),7.41-7.46(m,1H),7.35-7.40(m,1H),6.80(d,J=7.67Hz,1H),6.78(d,J=7.15Hz,1H),3.76(s,3H),2.44(s,3H)；LCMS m/z(ESI)532.8(M+H)+。
實例660(方法203)：(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-1,3-噁唑-2-基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向燒瓶中裝填噁唑-2-胺(0.036g,0.428mmol,Astatech)及(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.205g,0.330mmol)。用隔膜密封燒瓶，用N2沖洗，且添加THF(2.83ml)，然後添加DMSO(0.471ml)，以產生均質溶 液。在冰浴中將燒瓶冷卻5min，然後逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰之THF溶液(0.758ml,0.758mmol.1M)。10min後，用1N HCl水溶液(10mL)及EtOAc(20mL)稀釋混合物。分離各層，並用EtOAc(2×20mL)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。藉由矽膠上之層析(40-g Redi-Sep管柱與3：1 EtOAc/EtOH於庚烷中之10%-70%溶液)純化殘餘物，以獲得白色非晶型固體狀(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-1,3-噁唑-2-基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(0.042g,0.080mmol,24.41%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.15(br.s.,1H),8.32(d,J=2.18Hz,1H),8.14-8.23(m,1H),7.81-7.88(m,2H),7.63-7.71(m,1H),7.57-7.62(m,1H),7.50-7.57(m,2H),7.41-7.47(m,1H),7.34-7.40(m,1H),7.25(d,J=1.66Hz,1H),6.75-6.81(m,1H),6.72(d,J=8.91Hz,1H),3.74-3.81(m,3H),2.44(s,3H)；LCMS m/z(ESI)522.0(M+H)+。
實例661(方法204)：(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-1,2,4-噁二唑-3-基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
步驟1：(P)-(1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)磺醯基(1,2,4-噁二唑-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
向燒瓶中裝填(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.356g,0.572mmol)、1,2,4-噁二唑-3-基胺基甲酸第三丁基酯(0.159g,0.859mmol)及碳酸銫(0.410g,1.259mmol)。添加DMF(2.86ml)，且在室溫下將混合物攪拌18 h。添加額外1,2,4-噁二唑-3-基胺基甲酸第三丁基酯(0.159g,0.859mmol)及(1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)磺醯基(1,2,4-噁二唑-3-基)胺基甲酸第三丁基酯，並將混合物於室溫下再維持48h。用1N HCl(10mL)稀釋混合物且用EtOAc(3×10mL)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，且濃縮，以提供呈粗殘餘物形式之(P)-(1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)磺醯基(1,2,4-噁二唑-3-基)胺基甲酸第三丁基酯，其未經純化即用於下一步驟。LCMS m/z(ESI)623.1(M+H)+。
步驟2：(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-1,2,4-噁二唑-3-基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
將步驟1之粗殘餘物(P)-(1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)磺醯基(1,2,4-噁二唑-3-基)胺基甲酸第三丁基酯溶解於DCM(5mL)中，且添加TFA(5mL)。5分鐘後，濃縮溶液，以供MPLC(Biotage Isolera)純化。將粗殘餘物溶解於最少量DCM中，且吸收於5g裝載柱上，並通過Redi-Sep® Gold預填充矽膠管柱(40g)，使用90：10庚烷/3：1 EtOAc：EtOH至20：80庚烷/3：1 EtOAc：EtOH之含有10% DCM恆定添加劑之梯度，以提供白色非晶型固體狀(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-1,2,4-噁二唑-3-基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(0.020g,0.038mmol,6.68%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.06-12.68(br.s,1H),9.35(s,1H),8.43(d,J=1.95Hz,1H),8.26(d,J=9.67Hz,1H),7.88-8.02(m,1H),7.83(s,1H),7.67(dd,J=1.85,8.27Hz,1H),7.50-7.59(m,2H),7.42-7.48(m,1H),7.33-7.42(m,1H),6.82(dd,J=4.77,9.31Hz,2H),3.78(s,3H),2.45(s,3H)；LCMS m/z(ESI)522.9(M+H)+。
實例662(方法205)：(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2- 側氧基-N-4-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
步驟1：1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向RBF中裝填(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(2.26g,3.53mmol,70.0%產率)、(4-氯-3-甲基苯基)硼酸(2.58g,15.14mmol)、氯化銅(I)(1.499g,15.14mmol)、碳酸銫(6.58g,20.19mmol)及雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)-二氯鈀(ii)(0.036g,0.05mmol)。用Ar(g)沖洗燒瓶，然後添加DMF(25.2ml)。將反應物加熱至50℃並攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋反應物，且用含有過量n-(2-羥基乙基)乙二胺三乙酸三鈉鹽水合物之水洗滌三次。用水洗滌有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。經由管柱層析(RediSep Gold 120g，使用0-35% EtOAc：庚烷梯度溶析)純化材料，以提供灰白色固體狀(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(2.26g,3.53mmol,70.0%產率)。m/z(ESI)640.8(M+H)+。
步驟2：1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-4-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向RBF中裝填嘧啶-4-胺(0.039g,0.406mmol)及DMSO(0.781ml)，以獲得溶液。添加(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯 苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.200g,0.313mmol)及1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.200g,0.313mmol)，且混合物保持溶液形式。在冰浴中將燒瓶冷卻5min，然後逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1M於THF中)(0.719ml,0.719mmol)。將反應物攪拌15分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應物，且用1N HCl溶液洗滌兩次。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。經由管柱層析(RediSep Gold 40g，使用10%-75%[3：1 EtOAc/EtOH]：庚烷梯度溶析)純化材料。經由反相MPLC(10%-100% MeOH：H2O，含有0.1% NH4OH改質劑)再純化材料。將產物部分濃縮至最小體積，且分配於乙酸乙酯與1N HCl水溶液之間。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，以提供白色固體狀(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.070g,0.127mmol,40.7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.62(br.s.,1H),8.43(br.s.,1H),8.37-8.18(m,2H),7.93(d,J=8.9Hz,1H),7.70(br.s.,1H),7.63-7.45(m,3H),7.38(d,J=6.8Hz,1H),7.03(br.s.,1H),6.81(t,J=9.1Hz,2H),3.73(s,3H),2.44(s,3H)。m/z(ESI)551.2(M+H)+。
實例663(方法206)：(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-1,2,4-噁二唑-3-基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向瓶中裝填(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.400g,0.625mmol)(如方 法205、步驟1中所闡述)、1,2,4-噁二唑-3-基胺基甲酸第三丁基酯(0.231g,1.250mmol)及碳酸銫(0.305g,0.938mmol)。用Ar(g)沖洗瓶，然後添加DMF(3.13ml)。在室溫下將反應物攪拌24小時。用水稀釋混合物並用EtOAc(3×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。經由管柱層析(RediSep Gold 40g，使用0-100% EtOAc：庚烷梯度溶析)純化材料，以提供(P)-(1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)磺醯基(1,2,4-噁二唑-3-基)胺基甲酸第三丁基酯。將該材料溶解於TFA(1mL)中，且在室溫下攪拌1小時。濃縮混合物且經由管柱層析(RediSep Gold 40g，使用10%-75%[3：1 EtOAc/EtOH]：庚烷梯度溶析)純化，以提供白色固體狀(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,2,4-噁二唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.124g,0.229mmol,36.7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.32(s,1H),8.43(d,J=2.3Hz,1H),8.27(d,J=9.5Hz,1H),7.94(dd,J=2.2,9.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.60-7.49(m,3H),7.39(d,J=6.9Hz,1H),6.89(d,J=8.9Hz,1H),6.82(d,J=9.6Hz,1H),3.74(s,3H),2.44(s,3H)。m/z(ESI)541.1(M+H)+。
實例664(方法207)：(P)-1-(4-環戊基-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向瓶中裝填(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.100g,0.202mmol)及雙(三-第三丁基膦)鈀(0)(0.016g,0.030mmol)(使用4.14mg)。用Ar(g)沖洗瓶，然後 添加THF(1.012ml)及環戊基溴化鋅於THF中之0.5M溶液(1.618ml,0.809mmol)。將反應物加熱至50℃，且攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋反應物並用1N HCl溶液洗滌兩次。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。經由管柱層析(RediSep Gold 40g，使用10%-75%[3：1 EtOAc/EtOH]：庚烷梯度溶析)純化材料，以提供白色固體狀(P)-1-(4-環戊基-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.037g,0.077mmol,37.8%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.65(s,1H),8.73(d,J=1.8Hz,1H),8.35(d,J=2.1Hz,1H),8.20(d,J=9.6Hz,1H),7.85(dd,J=2.2,9.0Hz,1H),7.27(d,J=10.2Hz,1H),7.19(d,J=6.6Hz,1H),6.78(dd,J=2.7,9.3Hz,2H),6.44(d,J=1.8Hz,1H),3.66(s,3H),3.29-3.20(m,1H),2.07(d,J=4.2Hz,2H),1.85(br.s.,2H),1.71(br.s.,4H)。m/z(ESI)484.1(M+H)+。
實例665及666(方法208)：(P)-1-(5-氯-6-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(665)及(M)-1-(5-氯-6-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(666)
標題化合物係經由方法84來製備，只是使用(3,5-二氟苯基)硼酸替代(3-氟苯基)硼酸，以提供外消旋1-(5-氯-6-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。藉由對掌性SFC：whelk-O(s,s)50% MeOH/CO2分離阻轉異構體，以產生灰白色固體狀(P)-1-(5-氯-6-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-N-3- 異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(峰1)及(M)-1-(5-氯-6-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(峰2)。P：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.68(br.s.,1H),8.74(d,J=1.5Hz,1H),8.41(d,J=1.7Hz,1H),8.33(s,1H),8.27(d,J=9.7Hz,1H),7.87(dd,J=2.0,8.9Hz,1H),7.59(d,J=6.3Hz,2H),7.45(t,J=9.3Hz,1H),7.03(d,J=9.0Hz,1H),6.85(d,J=9.7Hz,1H),6.46(d,J=1.5Hz,1H),3.84(s,3H)。m/z(ESI)545.2(M+H)+。M：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.67(br.s.,1H),8.72(s,1H),8.40(br.s.,1H),8.33(s,1H),8.27(d,J=9.7Hz,1H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.59(d,J=6.4Hz,2H),7.45(t,J=9.0Hz,1H),7.02(d,J=8.9Hz,1H),6.84(d,J=9.7Hz,1H),6.45(s,1H),3.84(s,3H)。m/z(ESI)545.2(M+H)+。
實例667(方法209)：(P)-1-(4-(環戊基甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向瓶中裝填(溴甲基)環戊烷(0.152ml,1.214mmol)及THF(0.607ml)。添加活化鋅(Rieke zinc)(2.383ml,1.821mmol)，且在室溫下將反應物攪拌過夜。添加雙(三-第三丁基膦)鈀(0)(0.023g,0.046mmol)及(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.150g,0.303mmol)，且在50℃下將反應物攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋反應物並用1N HCl溶液洗滌兩次。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。經由管柱層析(RediSep Gold 40g，使用0-50%[3：1 EtOAc：EtOH]：庚烷梯度溶析)純化材料，以提供 白色固體狀(P)-1-(4-(環戊基甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.059g,0.119mmol,39.1%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.65(s,1H),8.72(d,J=1.8Hz,1H),8.35(d,J=2.1Hz,1H),8.20(d,J=9.7Hz,1H),7.84(dd,J=2.2,9.0Hz,1H),7.27(d,J=9.6Hz,1H),7.20(d,J=6.6Hz,1H),6.77(dd,J=9.4,10.9Hz,2H),6.44(d,J=1.8Hz,1H),3.64(s,3H),2.70(d,J=6.6Hz,2H),2.19(td,J=7.6,15.1Hz,1H),1.80-1.62(m,4H),1.54(dd,J=4.6,7.0Hz,2H),1.32-1.21(m,5H)。m/z(ESI)498.2(M+H)+。
實例668(方法210)：(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向瓶中裝填乙酸鈀(ii)(4.09mg,0.018mmol)、2'-(二環己基膦基)-N2,N2,N6,N6-四甲基-[1,1'-聯苯]-2,6-二胺(CPhos)(0.016g,0.036mmol)及(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.150g,0.303mmol)。添加(四氫-2H-吡喃-4-基)碘化鋅(II)(0.26M於THF中)(3.25ml,0.910mmol)，且在50℃下將反應物攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋反應物並用1N HCl溶液洗滌兩次。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。經由管柱層析(RediSep Gold 40g，使用0-50%[3：1 EtOAc：EtOH]：庚烷梯度溶析)純化材料，但所分離材料並不潔淨。經由Gilson HPLC(45%-70% MeCN：H2O，含有0.1% TFA改質劑)再純化材料。合併產物部分，冷凍於乾冰/丙酮浴中，且凍乾三天，以提供白色固體狀(P)-1-(5-氟-2- 甲氧基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.067g,0.134mmol,44.2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.65(s,1H),8.73(d,J=1.8Hz,1H),8.36(d,J=2.2Hz,1H),8.21(d,J=9.6Hz,1H),7.85(dd,J=2.2,9.0Hz,1H),7.31(d,J=10.2Hz,1H),7.22(d,J=6.6Hz,1H),6.77(dd,J=9.3,11.4Hz,2H),6.44(d,J=1.8Hz,1H),4.06-3.94(m,2H),3.68(s,3H),3.51(t,J=11.1Hz,2H),3.23-3.11(m,1H),2.00-1.82(m,2H),1.74(d,J=12.9Hz,2H)。m/z(ESI)500.2(M+H)+。
實例669(3140531)(方法211)：(P)-1-(3'-氟-3-甲氧基-5'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-吡基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
步驟1：1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向RBF中裝填(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(2.26g,3.53mmol,70.0%產率)、(4-氯-3-甲基苯基)硼酸(2.58g,15.14mmol)、氯化銅(I)(1.499g,15.14mmol)、碳酸銫(6.58g,20.19mmol)及雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)-二氯鈀(ii)(0.036g,0.05mmol)。用Ar(g)沖洗燒瓶，然後添加DMF(25.2ml)。將反應物加熱至50℃並攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋反應物，且用含有過量n-(2-羥基乙基)乙二胺三乙酸三鈉鹽水合物之水洗滌三次。用水洗滌有機層，用鹽水洗滌，用硫酸 鈉乾燥，過濾，且濃縮。經由管柱層析(RediSep Gold 120g，使用0-35% EtOAc：庚烷梯度溶析)純化材料，以提供灰白色固體狀(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(2.26g,3.53mmol,70.0%產率)。m/z(ESI)640.8(M+H)+。
步驟2：1-(3'-氟-3-甲氧基-5'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-吡基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向RBF中裝填吡-2-胺(0.047g,0.493mmol)及DMSO(0.948ml)，以獲得溶液。添加1-(3'-氟-3-甲氧基-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.250g,0.379mmol)及THF(2.84ml)，且混合物保持溶液形式。在冰浴中將燒瓶冷卻5min，然後逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1M於THF中)(0.872ml,0.872mmol)。將反應物攪拌15分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應物並用1N HCl溶液洗滌兩次。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。經由管柱層析(RediSep Gold 40g，使用0-50%[3：1 EtOAc/EtOH]：庚烷梯度溶析)純化材料，以提供灰白色固體狀1-(3'-氟-3-甲氧基-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(吡-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.153g,0.268mmol,70.7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.62(br.s.,1H),8.47(d,J=2.2Hz,1H),8.36(d,J=1.1Hz,1H),8.29-8.19(m,3H),8.09(d,J=9.9Hz,1H),8.03(s,1H),7.94(dd,J=2.2,9.0Hz,1H),7.75(d,J=8.6Hz,1H),7.66(d,J=1.8Hz,1H),7.58(dd,J=1.9,8.1Hz,1H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),6.79(dd,J=9.3,13.7Hz,2H),3.80(s,3H)。m/z(ESI)571.1(M+H)+。
實例670(方法212)：1-(5-(氮雜環丁-3-基氧基)-2,3',5'-三氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸酯
然後將3-((3',5',6-三氟-4-(6-(N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(34.7mg,0.044mmol)溶解於DCM(440μl)中，且逐滴極緩慢添加三氟甲烷磺酸(23.44μl,0.264mmol)。然後將所得混合物攪拌45分鐘。LCMS指示起始材料完全轉化。然後將溶液溶解於1.5ml DMSO中且通過0.20微米過濾器。使用額外0.5ml沖洗反應瓶，且使溶液通過同一過濾器。藉由反相HPLC(Waters XBridge Prep Shield RP18 10μm OBD 19×100mm)以水中之15%→75% MeCN梯度(含有0.1%三氟乙酸作為添加劑)、40mL/min之流速純化DMSO溶液，以產生1-(5-(氮雜環丁-3-基氧基)-2,3',5'-三氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸酯(5.7mg,19%產率，經兩步)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ=ppm 3.64-3.77(m,2 H)4.23-4.31(m,1 H)4.32-4.38(m,1 H)5.19-5.26(m,1 H)6.46(s,1 H)6.85(d,J=8.28Hz,1 H)6.94(d,J=9.08Hz,1 H)7.31(d,J=6.62Hz,1 H)7.37-7.48(m,3 H)7.66(d,J=9.60Hz,1 H)7.87(d,J=8.74Hz,1 H)8.29(d,J=9.67Hz,1 H)8.42(s,1 H)8.73(s,1 H)8.79(br.s.,1 H)。m/z(ESI)568.9。
實例671：(P)-1-(3-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-N-4-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法73合成。向圓底燒瓶中裝填(P)-1-(3-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(194.2mg,0.303mmol)及嘧啶-4-胺(43.2mg,0.454mmol)。添加DMSO(757μl)以獲得溶液，然後用THF(2271μl)稀釋該溶液。在冰水浴中將燒瓶冷卻15min，然後經2min逐滴緩慢添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1M於THF中)(666μl,0.666mmol)。15min後，用1N HCl水溶液及EtOAc稀釋混合物。分離各層，且用EtOAc(2×)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。藉由矽膠上之層析(25-g SNAP Ultra管柱，3：1 EtOAc/EtOH於庚烷中之20%-70%溶液，含有10% DCM作為添加劑)純化殘餘物。合併含有純產物之部分且濃縮，以獲得淺黃色固體狀(P)-1-(3-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-N-4-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(61.08mg,0.111mmol,36.5%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.62-8.51(m,1 H),8.42-8.33(m,1 H),8.32-8.14(m,2 H),8.08(s,2 H),7.91-7.81(m,1 H),7.78-7.67(m,2 H),7.56(d,J=1.8Hz,1 H),7.50-7.43(m,1 H),7.38(s,1 H),7.02-6.91(m,1 H),6.77-6.66(m,2 H),3.74(s,3 H)。m/z(ESI)553.1(M+H)+。
實例672：(P)-1-(3-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法73合成。向圓底燒瓶中裝填(P)-1-(3-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(154.5mg,0.241mmol)及嘧啶-2-胺(34.4mg,0.361mmol)。添加DMSO(602μl)以獲得溶液，然後用THF(1806μl)稀釋該溶液。在冰水浴中將燒瓶冷卻10min，然後逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1M於THF中)(530μl,0.530mmol)。15min後，用1N HCl水溶液及EtOAc稀釋混合物。分離各層，且用EtOAc(1×)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。藉由矽膠上之層析(40-g Redi-Sep Gold管柱，3：1 EtOAc/EtOH於庚烷中之10%-50%溶液，含有10% DCM作為添加劑)純化殘餘物，以獲得灰白色泡沫狀(P)-1-(3-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(49.61mg,0.090mmol,37.3%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.04-11.74(br s,1 H),8.53-8.46(m,3 H),8.26(d,J=9.5Hz,1 H),8.15-8.11(m,2 H),7.97(dd,J=2.2,9.0Hz,1 H),7.83-7.74(m,2 H),7.61(d,J=1.9Hz,1 H),7.51(d,J=7.8Hz,1 H),7.42(d,J=8.1Hz,1 H),7.05(t,J=4.8Hz,1 H),6.78(t,J=8.9Hz,2 H),3.79(s,3 H),2.52-2.47(m,8 H),1.17(s,1 H)。m/z(ESI)553.1(M+H)+。
實例673：(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-4'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139合成。用N2沖洗含有(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(175mg,0.354mmol)、4-(三氟甲基)苯硼酸(231mg,1.214mmol，購自Frontier Scientific公司)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(57.8mg,0.071mmol)之40-mL瓶，且隨後裝填二噁烷(2.7mL)及H2O中之1.9M Na2CO3(0.9mL)。在50℃下將反應物攪拌16h後，將其冷卻至室溫，用1N HCl驟冷，且用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經由SiO2塞過濾，用EtOAc沖洗，且在真空中濃縮成棕色油狀物。藉由管柱層析(12g矽膠，40%至100% EtOAc/庚烷梯度)提供淡黃色結晶固體狀(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-4'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(138.3mg,0.247mmol,40.7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.75(s,3 H)6.46(s,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.91(d,J=9.02Hz,1 H)7.47(d,J=6.95Hz,1 H)7.58(d,J=10.37Hz,1 H)7.88(dd,J=8.91,2.18Hz,1 H)7.90-7.98(m,4 H)8.25(d,J=9.54Hz,1 H)8.39(d,J=2.07Hz,1 H)8.74(s,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)560.2(M+H)+。
實例674：(P)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法145合成。向40-mL瓶中裝填(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(175mg,0.354mmol)、(3,4-二氟苯基)硼酸(168mg,1.062mmol)、碳酸銫(461mg,1.416mmol)、氯化銅(I)(105mg,1.062mmol)及1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(50.1mg,0.071mmol)，用N2沖洗，且隨後裝填DMF(3.5mL)。攪拌2.5h後，用1N HCl驟冷反應物，且用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用1N HCl洗滌，通過SiO2短塞(用EtOAc沖洗)，且在真空中濃縮成黃色油性固體。藉由管柱層析(12g Redisep Gold管柱，0%至100%[3：1 EtOAc：EtOH]/庚烷梯度，含有10% DCM添加劑)提供灰白色非晶型固體狀(P)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(93mg,0.176mmol,49.8%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.75(s,3 H)6.46(s,1 H)6.82(d,J=9.64Hz,1 H)6.88(d,J=8.91Hz,1 H)7.43(d,J=7.15Hz,1 H)7.52-7.67(m,3 H)7.81-7.89(m,2 H)8.24(d,J=9.54Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(s,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)528.2(M+H)+。
實例675：(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法145合成。向40-mL瓶中裝填(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(175mg,0.354mmol)、碳酸銫(461mg,1.416mmol)、氯化銅(I)(105mg,1.062mmol)及1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(50.1mg,0.071mmol)，用N2沖洗，且隨後裝填DMF(3.5mL)。攪拌30min後，用1N HCl驟冷反應物，且用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用H2O洗滌，通過SiO2短塞(用EtOAc沖洗)，且在真空中濃縮成黃色油性固體。藉由管柱層析(12g Redisep Gold管柱，0%至100%[3：1 EtOAc：EtOH]/庚烷梯度，含有10% DCM添加劑)提供淡黃色非晶型固體狀1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(92.3mg,0.175mmol,49.6%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.73(s,3 H)6.45(s,1 H)6.82(d,J=9.33Hz,1 H)6.88(d,J=9.02Hz,1 H)7.40(d,J=6.84Hz,1 H)7.53(d,J=10.26Hz,1 H)7.62(m,J=8.19Hz,2 H)7.74(m,J=8.29Hz,2 H)7.86(d,J=8.60Hz,1 H)8.24(d,J=9.64Hz,1 H)8.38(s,1 H)8.73(s,1 H)11.68(s,1 H)。m/z(ESI)526.1(M+H)+。
實例676：(P)-1-(4-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139合成。用N2沖洗含有(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(200mg,0.405mmol)、(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(152mg,0.809mmol，購自Combi-Blocks公司)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(66.1mg,0.081mmol)之40-mL瓶，且隨後裝填二噁烷(1.5mL)及H2O中之1.9M Na2CO3(0.5mL)。在50℃下劇烈攪拌過夜(18h)後，將反應物冷卻至室溫，用1N HCl驟冷，用EtOAc稀釋，且經由矽藻土塞過濾。分離濾液之各層，且用EtOAc將水性部分萃取兩次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成橙色油狀物。藉由管柱層析(12g Redisep Gold管柱，含有10% DCM之0-80%[3：1 EtOAc/EtOH]/庚烷梯度)、然後藉由製備型HPLC(含有0.1% TFA之50%至100% MeCN/H2O)提供白色非晶型固體狀(P)-1-(4-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(52.1mg,0.094mmol,23.12%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.75(s,3 H)4.04(s,3 H)6.08(d,J=1.90Hz,1 H)6.63(d,J=8.81Hz,1 H)6.69(d,J=9.54Hz,1 H)7.44-7.52(m,2 H)7.72(d,J=8.84Hz,1 H)8.09-8.17(m,3 H)8.29(s,1 H)8.50(t,J=1.92Hz,1 H)。m/z(ESI)557.0(M+H)+。
實例677：(P)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139合成。用N2沖洗含有(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(200mg,0.405mmol)、4-氟苯硼酸(113mg,0.809mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(66.1mg,0.081mmol)之40-mL瓶，且隨後裝填二噁烷(3mL)及H2O中之1,9M Na2CO3(1mL)。在50℃下將反應物攪拌過夜(18h)後，將反應物冷卻至室溫，用1N HCl驟冷，且用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成黑色油狀物。藉由管柱層析(25g Snap Ultra管柱，含有10% DCM之0-80%[3：1 EtOAc/EtOH]/庚烷梯度)、然後藉由管柱層析(55g Interchim C18 PuriFlash管柱，含有0.1% NH4OH之10%-100% MeCN/H2O)提供白色非晶型固體狀1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(63.0mg,0.124mmol,30.6%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.74(s,3 H)6.46(d,J=1.66Hz,1 H)6.82(d,J=9.64Hz,1 H)6.89(d,J=9.02Hz,1 H)7.34-7.45(m,3 H)7.52(d,J=10.47Hz,1 H)7.76(dd,J=7.26,5.49Hz,2 H)7.87(dd,J=8.97,2.12Hz,1 H)8.24(d,J=9.64Hz,1 H)8.38(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(d,J=1.66Hz,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)510.2(M+H)+。
實例678：(P)-1-(3'-(二氟甲氧基)-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由3140525合成。用N2沖洗含有(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(192mg,0.389mmol)、2-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(224.3mg,0.779mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(63.6mg,0.078mmol)之40-mL瓶，且隨後裝填二噁烷(3mL)及H2O中之1.9M Na2CO3(1mL)。在50℃下攪拌(18h)過夜後，將黑色漿液冷卻至室溫，用1N HCl驟冷，且用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成黑色油狀物。藉由管柱層析(55g Interchim C18 PuriFlash管柱，含有0.1% NH4OH之0-100% MeCN/H2O)、然後藉由管柱層析(25g Snap Ultra管柱，含有10% DCM之0-80%[3：1 EtOAc/EtOH]/庚烷梯度)提供白色非晶型固體狀1-(3'-(二氟甲氧基)-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(34.5mg,0.060mmol,15.40%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.76(s,3 H)6.46(d,J=1.76Hz,1 H)6.85(dd,J=19.02,9.28Hz,2 H)7.21-7.64(m,6 H)7.87(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.24(d,J=9.74Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(d,J=1.66Hz,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)576.0(M+H)+。
實例679：(M)-1-(3'-氟-4-甲氧基-3-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
標題化合物係根據方法156、在步驟1中使用(M)-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(來自對掌性分離之峰2)來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.72(s,3 H)6.79(dd,J=9.33,6.63Hz,2 H)7.05(t,J=5.48Hz,1 H)7.14(t,J=8.23Hz,1 H)7.40(d,J=8.81Hz,1 H)7.43-7.49(m,1 H)7.52-7.59(m,2 H)7.77(d,J=2.38Hz,1 H)7.94-7.98(m,2 H)8.27(d,J=9.54Hz,1 H)8.47-8.52(m,3 H)11.83(br.s.,1 H)。m/z(ESI)503.0(M+H)+。
實例680：1-(4-溴-2-(1-氰基乙氧基)-5-氟苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
此化合物係以與1-(4-溴-2-(氰基甲氧基)-5-氟苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺類似之方式經由方法166來製備，只是在第一步驟中採用2-溴丙腈來烷基化苯酚。HPLC純化後期望產物之產量係5.3mg(14%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ=ppm 1.36(d,J=6.62Hz,2 H)3.02-3.11(m,1 H)3.17(s,1 H)5.43-5.51(m,1 H)6.16-6.22(m,1 H)6.72(d,J=9.73Hz,2 H)7.67-7.78 (m,2 H)7.84-7.94(m,1 H)8.15-8.24(m,2 H)8.35(br.s.,1 H)。m/z(ESI)530.9(M-H)。
實例681：1-(5-(1-氰基乙氧基)-2,3',5'-三氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
此化合物係使用方法166來製備。藉由反相HPLC(Waters XBridge Prep Shield RP18 10μm OBD 19×100mm)以水中之25%至85% MeCN梯度(含有0.1%三氟乙酸作為添加劑)、40mL/min之流速純化該化合物，以產生1-(5-(1-氰基乙氧基)-2,3',5'-三氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(5.7mg,9.7%產率，經兩步)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ=ppm 1.29(d,J=6.68Hz,1 H)1.33-1.46(m,2 H)5.54-5.64(m,1H)6.40-6.46(m,1 H)6.84(d,J=9.17Hz,1 H)6.88(d,J=8.86Hz,1 H)7.39-7.53(m,3 H)7.69(d,J=9.17Hz,1 H)7.70-7.75(m,1 H)7.78-7.93(m,1 H)8.22-8.31(m,1 H)8.34-8.45(m,1 H)8.71(s,1 H)11.65(br.s.,1 H)。m/z(ESI)567.1(M+H)+。
實例682：(P)-1-(3'-氯-3,5'-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法173合成。
步驟1：(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將3-胺基異噁唑(0.494ml,6.68mmol)及(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(3.500g,6.07mmol)於50mL THF中之溶液冷卻至0℃。逐滴添加THF中之1N LiHMDS(12.75ml,12.75mmol)。攪拌1小時後，將反應混合物傾倒至1N HCl中且用DCM萃取。經MgSO4乾燥有機物且濃縮，以產生含有少量雜質之(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(4.30g,9.03mmol,149%產率)。m/z(ESI)476.1(M+H)+。
步驟2：(P)-1-(3'-氯-3,5'-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
將裝填有Pd(PPh3)4(74.5mg,0.064mmol)、(3-氯-5-甲氧基苯基)硼酸(235mg,1.26mmol)、(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(307mg,0.645mmol)、碳酸鉀(356mg,2.58mmol)及3mL二噁烷及1mL水之瓶加熱至50℃並保持4小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加二噁烷中之4N HCl(1611μl,6.45mmol)。然後濃縮反應混合物。藉由反相管柱層析[puriflash C18,10%-100%(MeOH中之0.1% NH4OH)/(水中之0.1% NH4OH)]純化粗殘餘物，獲得(P)-1-(3'-氯-3,5'-二甲氧基-4-聯苯基)-n-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(0.092g,0.17mmol,54.4%)。1H NMR(乙腈-d3)δ：8.35(d,J=1.8Hz,1H),8.25(d,J=2.2Hz,1H),7.98(d,J=9.5Hz,1H),7.80(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),7.36-7.47(m,3H),7.30(d,J=8.1Hz,1H),7.23(dd,J=2.4,1.6Hz,1H),7.01-7.07(m,1H),6.73-6.81(m,2H),6.42-6.46(m,1H),3.88(s,3H),3.77(s,3H)。m/z(ESI)538.2(M+H)+。
實例683：(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法174合成。
步驟1：(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向RBF中裝填(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(3.14g,5.45mmol)、(4-氯-3-甲基苯基)硼酸(2.79g,16.35mmol)、氯化銅(I)(1.618g,16.35mmol)、碳酸銫(7.10g,21.79mmol)及雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)-二氯鈀(ii)(0.772g,1.090mmol)。附接隔膜且添加DMF(27.2ml)。對溶液充N2 3min，然後附接回流冷凝器，且在50℃下將溶液加熱1小時。將反應混合物傾析至含有飽和n-(2-羥基乙基)乙二胺三乙酸三鈉鹽水合物水溶液及EtOAc之分液漏斗中，留下黑色固體，用EtOAc將該黑色固體沖洗幾次。經由矽藻土塞過濾整個溶液，用EtOAc沖洗。用飽和n-(2-羥基乙基)乙二胺三乙酸三鈉鹽水合物水溶液(200mL)萃取有機層，且然後用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(98：2庚烷/EtOAc至40：60庚烷/EtOAc)純化粗殘餘物，獲得白色非晶型固體狀(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(3.80g,6.11mmol,112%產率)。m/z(ESI)621.9(M+H)+。
步驟2：(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
用15mL THF稀釋嘧啶-2-胺(0.287g,3.01mmol)及(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.250g,2.010mmol)於5mL DMF中之溶液，且冷卻至0℃。藉由逐滴添加THF中之1N LiHMDS(4.42ml,4.42mmol)來處理反應混合物。攪拌20分鐘後，用1N HCl水溶液處理反應混合物，然後傾倒至水中。用DCM萃取水溶液，經MgSO4乾燥有機物並濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-97% EtOAc/庚烷3% MeOH)純化粗殘餘物，以產生(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.672g,1.261mmol,62.7%產率)。1H NMR(乙腈-d3)δ：8.43-8.50(m,3H),7.96-8.08(m,2H),7.73(d,J=1.8Hz,1H),7.56-7.62(m,1H),7.49-7.54(m,1H),7.39-7.47(m,2H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.01(t,J=4.9Hz,1H),6.74-6.82(m,2H),3.77(s,3H),2.48(s,3H)。m/z(ESI)533.2(M+H)+。
實例684：(P)-1-(3',5'-二氟-3-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法173合成。
步驟1：(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將3-胺基異噁唑(0.494ml,6.68mmol)及(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(3.500g,6.07mmol)於50mL THF中之溶液冷卻至0℃。逐滴添加THF中之1N LiHMDS(12.75ml,12.75mmol)。攪拌1小時後，將反應混合物傾倒至1N HCl中且用 DCM萃取。經MgSO4乾燥有機物且濃縮，以產生含有少量雜質之(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(4.30g,9.03mmol,149%產率)。m/z(ESI)476.1(M+H)+。
步驟2：(P)-1-(3'-氯-3,5'-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
將裝填有Pd(PPh3)4(74.5mg,0.064mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(199mg,1.26mmol)、(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(307mg,0.645mmol)、碳酸鉀(356mg,2.58mmol)及3mL二噁烷及1mL水之瓶加熱至50℃並保持4小時。將反應混合物冷卻至室溫，且添加二噁烷中之4N HCl(1611μl,6.45mmol)。然後濃縮反應混合物。藉由反相管柱層析[puriflash C18,10%-100%(MeOH中之0.1% NH4OH)/(水中之0.1% NH4OH)]純化粗殘餘物，獲得(P)-1-(3',5'-二氟-3-甲氧基-4-聯苯基)-n-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(0.043g,0.08mmol,26.8%)。1H NMR(乙腈-d3)δ：8.35(d,J=1.8Hz,1H),8.25(d,J=2.2Hz,1H),7.99(d,J=9.6Hz,1H),7.80(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),7.38-7.49(m,4H),7.33(d,J=8.1Hz,1H),6.97-7.06(m,1H),6.77(t,J=9.2Hz,2H),6.44(d,J=1.8Hz,1H),3.78(s,3H)。m/z(ESI)510.1(M+H)+。
實例685：(P)-1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法175合成。
步驟1：(P)-1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基- 1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
將Pd(Ph3P)4(0.194g,0.168mmol)、(4-氯-3-甲氧基苯基)硼酸(0.345g,1.851mmol)、(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.000g,1.683mmol)及碳酸鉀(0.930g,6.73mmol)於6ml二噁烷2mL水中之溶液加熱至50℃並保持3小時。用DCM稀釋反應混合物且用水洗滌。經MgSO4乾燥有機物並濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-70% EtOAc/庚烷)純化粗殘餘物，獲得(P)-1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.468g,0.713mmol,42.4%產率)。m/z(ESI)656.0(M+H)+。
步驟2：(P)-1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
將嘧啶-2-胺(0.033g,0.351mmol)及(P)-1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.115g,0.175mmol)於3mL THF中之溶液冷卻至0℃，且用THF中之1N LiHMDS(0.351ml,0.351mmol)處理。移除冷卻浴，且將反應混合物攪拌1小時。添加TFA(0.068ml,0.877mmol)，且濃縮反應混合物。藉由反相管柱層析[Puriflash C18,10%-100%(MeOH中之0.1% NH4OH)/(水中之0.1% NH4OH)]純化粗殘餘物，獲得1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.062g,0.109mmol,62.4%產率)。1H NMR(乙腈-d3)δ：8.41-8.47(m,3H),7.97-8.07(m,2H),7.52(d,J=8.2Hz,1H),7.29-7.36(m,2H),7.18-7.26(m,2H),7.00(t,J=4.9Hz,1H),6.84(d,J=9.0Hz,1H),6.75(d,J=9.7Hz,1H),3.96(s,3H),3.72(s,3H)。m/z(ESI)567.0(M+H)+。
實例686：(P)-1-(3,3'-二甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法179合成。向20-mL瓶中裝填(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(250mg,0.525mmol)、(3-異丙基苯基)硼酸(258mg,1.575mmol)及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)(77mg,0.105mmol)，且用氮吹掃。然後經由注射器向反應容器中依序裝填二噁烷(3.7mL)及碳酸鈉水溶液(1.3mL,1.9M)。用PTFE線蓋密封瓶，且將所得棕色反應混合物加熱至50℃。14h後，將反應混合物冷卻至環境溫度並添加1.0N HCL水溶液(5mL)，且用EtOAc(5mL)稀釋混合物。分離各層並用EtOAc(3×5mL)萃取水層。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮以提供黃褐色油狀物，藉由急驟管柱層析(25-g Biotage管柱，溶析劑：庚烷中之0至100% EtOAc梯度，含有10% CH2Cl2作為添加劑)純化該油狀物，以提供白色非晶型固體狀(P)-1-(3,3'-二甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(122mg,0.237mmol,45.1%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.70(br.s.,1H),8.78(d,J=1.8Hz,1H),8.42(d,J=2.2Hz,1H),8.27(d,J=9.6Hz,1H),7.91(dd,J=2.2,9.0Hz,1H),7.56(d,J=1.3Hz,1H),7.50-7.35(m,5H),7.03(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),6.86(d,J=9.6Hz,2H),6.51(d,J=1.8Hz,1H),4.18(q,J=6.9Hz,2H),3.82(s,3H),2.59-2.50(m,1H),1.42(t,J=7.0Hz,3H)。m/z(ESI)516.2(M+H)+。
實例687：(P)-1-(2-氟-3',5,5'-三甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法180合成。向20-mL瓶中裝填(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(250mg,0.506mmol)、3,5-二甲氧基苯基硼酸(276mg,1.517mmol)(購自Combi-Blocks公司)及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)(83mg,0.101mmol)，然後用氮吹掃。然後經由注射器向反應容器中依序裝填二噁烷(3.8mL)及碳酸鈉水溶液(1.3mL,1.9M)。用PTFE線蓋密封瓶，且將所得棕色反應混合物加熱至50℃。16h後，將反應混合物冷卻至環境溫度並添加1.0N HCL水溶液(5mL)，且用EtOAc(5mL)稀釋混合物。分離各層並用EtOAc(3×5mL)萃取水層。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮以提供黃褐色油狀物，藉由急驟管柱層析(25-g Biotage管柱，溶析劑：庚烷中之0至100% EtOAc梯度，含有10% CH2Cl2作為添加劑)純化該油狀物，以提供白色非晶型固體狀(P)-1-(2-氟-3',5,5'-三甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(143mg,0.259mmol,51.3%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.66(s,1H),8.74(d,J=1.8Hz,1H),8.38(d,J=2.2Hz,1H),8.23(d,J=9.5Hz,1H),7.87(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),7.49(d,J=10.3Hz,1H),7.37(d,J=6.8Hz,1H),6.88(d,J=8.9Hz,1H),6.85-6.79(m,3H),6.62(t,J=2.2Hz,1H),6.46(d,J=1.8Hz,1H),3.83(s,7H),3.73(s,3H)。m/z(ESI)516.0(M+H)+。
實例688：(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-(6-甲基-4- 嘧啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法183合成。向10-mL圓底燒瓶中裝填(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(250mg,0.379mmol)及6-甲基嘧啶-4-胺(62.1mg,0.569mmol)，然後用氮吹掃。引入四氫呋喃(2.8mL)及二甲基亞碸(0.95mL)，且將所得棕色溶液冷卻至0℃。經由注射器經3min將雙(三甲基矽基)醯胺鋰於四氫呋喃中之溶液(1.0M,0.834mL,0.834mmol)逐滴添加至攪拌反應混合物中。15min後，引入1.0N HCl(5mL)，並將所得反應混合物升溫至環境溫度。用EtOAc(10mL)稀釋混合物且分離有機層，且用EtOAc(3×10mL)進一步萃取水層。然後用鹽水(20mL)洗滌台併之有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮以提供黃色油狀物，將該油狀物溶解於DMSO(2mL)中，經由0.2微米過濾器過濾，並藉由反相HPLC(Waters XBridge Prep Shield RP18 10μm OBD 19×100mm)以水中之35%至95% MeCN梯度(含有0.1%甲酸作為添加劑)純化。合併含有產物之部分且經由凍乾濃縮，以產生白色非晶型固體狀1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-(6-甲基-4-嘧啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(69.0mg,0.118mmol,31.1%產率)。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ ppm 8.54(d,J=0.93Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.03(d,J=9.54Hz,1 H)7.95-8.01(m,1 H)7.93(dd,J=8.97,2.12Hz,1 H)7.77-7.82(m,1 H)7.70-7.76(m,1 H)7.35(d,J=6.84Hz,1 H)7.23(d,J=10.16Hz,1 H)6.99 (s,1 H)6.86(d,J=9.02Hz,1 H)6.78(d,J=9.64Hz,1 H)6.13(br.s.,1 H)3.73(s,3 H)2.41(s,3 H)。m/z(ESI)585.0(M+H)+。
實例689：(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-(5-氟-2-吡啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-(5-氟-2-吡啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺係根據方法202中所闡述之方法自(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯及5-氟吡啶-2-胺製備。(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-(5-氟-2-吡啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.17(br.s.,1H),8.40(d,J=2.18Hz,1H),8.22(d,J=9.54Hz,1H),8.17(d,J=3.11Hz,1H),7.89(dd,J=2.18,9.02Hz,1H),7.83(d,J=1.97Hz,1H),7.62-7.70(m,2H),7.51-7.57(m,2H),7.41-7.46(m,1H),7.35-7.40(m,1H),7.11(dd,J=3.73,9.12Hz,1H),6.79(d,J=9.64Hz,1H),6.74-6.77(m,1H),3.77(s,3H),2.44(s,3H)；LCMSm/z(ESI)549.9(M+H)+。
實例690：(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-(5-氟-2-嘧啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-(5-氟-2-嘧啶基)-2-側 氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺係根據方法202中所闡述之方法自(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯及5-氟嘧啶-2-胺(Oakwood)製備。(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-(5-氟-2-嘧啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.96(br.s.,1H),8.62(s,2H),8.47(d,J=2.07Hz,1H),8.25(d,J=9.64Hz,1H),7.97(dd,J=2.18,8.91Hz,1H),7.81-7.87(m,1H),7.63-7.70(m,1H),7.51-7.57(m,2H),7.42-7.48(m,1H),7.34-7.40(m,1H),6.79(t,J=9.28Hz,2H),3.73-3.83(m,3H),2.44(s,3H)；LCMS m/z(ESI)550.8(M+H)+。
實例691：(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-吡基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法205合成。向圓底燒瓶中裝填吡-2-胺(0.039g,0.406mmol)及DMSO(0.781ml)，以獲得溶液。添加(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.200g,0.313mmol)及THF(2.344ml)，且混合物保持溶液形式。在冰浴中將燒瓶冷卻5min，然後逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1M於THF中)(0.719ml,0.719mmol)。將反應物攪拌15分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應物並用1N HCl溶液洗滌兩次。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。經由管柱層析(RediSep Gold 40g，使用10%-75%[3：1 EtOAc/EtOH]：庚烷梯度溶析)純化材料，以提供淺粉色固體狀(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯 苯]-4-基)-2-側氧基-N-(吡-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.109g,0.198mmol,63.3%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.64(br.s.,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.36(d,J=1.0Hz,1H),8.29-8.19(m,3H),7.96(dd,J=2.2,9.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.61-7.47(m,3H),7.38(d,J=6.9Hz,1H),6.83(dd,J=9.3,18.1Hz,2H),3.72(s,3H),2.44(s,3H)。m/z(ESI)551.2(M+H)+。
實例692：(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-(5-氟-2-嘧啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
標題化合物係經由方法205來製備，只是在步驟2中使用5-氟嘧啶-2-胺替代嘧啶-4-胺，以提供灰白色固體狀(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.137g,0.241mmol,51.4%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.98(s,1H),8.62(s,2H),8.48(d,J=2.1Hz,1H),8.26(d,J=9.7Hz,1H),7.98(dd,J=2.2,9.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.61-7.47(m,3H),7.39(d,J=6.9Hz,1H),6.83(dd,J=9.3,15.9Hz,2H),3.73(s,3H),2.44(s,3H)。m/z(ESI)569.2(M+H)+。
實例693：(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-(5-氟-2-吡啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
標題化合物係經由方法205來製備，只是在步驟2中使用5-氟吡啶-2-胺替代嘧啶-4-胺，以提供淺黃色固體狀(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.173g,0.305mmol,65.0%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.18(br.s.,1H),8.41(d,J=2.1Hz,1H),8.23(d,J=9.6Hz,1H),8.18(d,J=3.1Hz,1H),7.90(dd,J=2.2,9.0Hz,1H),7.72-7.63(m,2H),7.61-7.47(m,3H),7.38(d,J=6.9Hz,1H),7.11(dd,J=3.7,9.1Hz,1H),6.82(dd,J=9.3,13.8Hz,2H),3.73(s,3H),2.44(s,3H)。m/z(ESI)568.1(M+H)+。
實例694：(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-1,3-噁唑-2-基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
標題化合物係經由方法205來製備，只是在步驟2中使用噁唑-2-胺替代嘧啶-4-胺，以提供淺黃色固體狀(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(噁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.138g,0.256mmol,40.9%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.17(br.s.,1H),8.33(d,J=2.1Hz,1H),8.20(d,J=9.5Hz,1H),7.87(dd,J=2.2,8.9Hz,1H),7.70(s,1H),7.61-7.52(m,3H),7.50(d, J=10.5Hz,1H),7.39(d,J=7.0Hz,1H),7.25(d,J=1.7Hz,1H),6.78(dd,J=1.5,9.2Hz,2H),3.74(s,3H),2.44(s,3H)。m/z(ESI)540.0(M+H)+。
實例695：(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法205合成。向RBF中裝填嗒-3-胺(0.039g,0.406mmol)及DMSO(0.781ml)，以獲得溶液。添加(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.200g,0.313mmol)及THF(2.344ml)，且混合物保持溶液形式。在冰浴中將燒瓶冷卻5min，然後逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1M於THF中)(0.719ml,0.719mmol)。將反應物攪拌15分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應物並用1N HCl溶液洗滌兩次。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。經由管柱層析(RediSep Gold 40g，使用10%-75%[3：1 EtOAc/EtOH]：庚烷梯度溶析)純化材料，以提供灰白色固體狀(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.108g,0.196mmol,62.7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=14.52(br.s.,1H),8.51-8.19(m,3H),7.93(d,J=8.6Hz,2H),7.76(br.s.,2H),7.69-7.51(m,3H),7.45(d,J=5.7Hz,1H),6.86(d,J=7.6Hz,2H),3.80(br.s.,3H),2.50(br.s.,3H)。m/z(ESI)551.2(M+H)+。
實例696：(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N- 2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法205合成。向RBF中裝填嗒-3-胺(0.039g,0.406mmol)及DMSO(0.781ml)，以獲得溶液。添加(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(0.200g,0.313mmol)及THF(2.344ml)，且混合物保持溶液形式。在冰浴中將燒瓶冷卻5min，然後逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1M於THF中)(0.719ml,0.719mmol)。將反應物攪拌15分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應物並用1N HCl溶液洗滌兩次。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。經由管柱層析(RediSep Gold 40g，使用10%-75%[3：1 EtOAc/EtOH]：庚烷梯度溶析)純化材料，以提供灰白色固體狀(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.108g,0.196mmol,62.7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=14.52(br.s.,1H),8.51-8.19(m,3H),7.93(d,J=8.6Hz,2H),7.76(br.s.,2H),7.69-7.51(m,3H),7.45(d,J=5.7Hz,1H),6.86(d,J=7.6Hz,2H),3.80(br.s.,3H),2.50(br.s.,3H)。m/z(ESI)551.2(M+H)+。
實例697：(P)-1-(3'-氟-3-甲氧基-5'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法173來製備。
步驟1：(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將3-胺基異噁唑(0.494ml,6.68mmol)及(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(3.500g,6.07mmol)於50mL THF中之溶液冷卻至0℃。逐滴添加THF中之1N LHMDS(12.75ml,12.75mmol)。攪拌1小時後，將反應混合物傾倒至1N HCl中且用DCM萃取。經MgSO4乾燥有機物且濃縮，以產生含有少量雜質之(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(4.30g,9.03mmol,149%產率)。m/z(ESI)476.1(M+H)+。
步驟2：(P)-1-(3'-氟-3-甲氧基-5'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
將Pd(Ph3P)4(63mg,0.054mmol)、(3-氟-5-三氟甲基苯基)硼酸(226mg,1.09mmol)、(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(288mg,0.605mmol)及碳酸鉀(301mg,2.18mmol)於3mL二噁烷1mL水中之溶液加熱至50℃並保持3小時。然後用1mL TFA處理反應混合物且濃縮。藉由反相管柱層析[Puriflash C18,10%-100%(MeOH中之0.1% NH4OH)/(水中之0.1% NH4OH)]純化粗殘餘物，獲得(P)-1-(3'-氟-3-甲氧基-5'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(0.090g,0.161mmol,29.6%)。1H NMR(乙腈-d3)δ：8.34-8.38(m,1H),8.23-8.28(m,1H),8.00(dd,J=9.7,2.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.78-7.85(m,2H),7.44-7.57(m,3H),7.33-7.39(m,1H),6.73-6.82(m,2H),6.42-6.47(m,1H),3.79(d,J=2.5Hz,3H)。m/z(ESI)560.2(M+H)+。
實例698(3140704)：(P)-1-(2-氟-3',5-二甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用3-甲氧基-4-甲基苯基硼酸(購自Cuschem公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.23(s,3 H)3.74(s,3 H)3.89(s,3 H)6.46(d,J=4.68Hz,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.90(d,J=9.12Hz,1 H)7.13-7.24(m,2 H)7.30(d,J=7.77Hz,1 H)7.38(d,J=6.95Hz,1 H)7.49(d,J=10.37Hz,1 H)7.88(dd,J=8.91,2.28Hz,1 H)8.24(d,J=9.74Hz,1 H)8.39(d,J=2.07Hz,1 H)8.75(d,J=4.71Hz,1 H)11.68(s,1 H)。m/z(ESI)536.2(M+H)+。
實例699(3137256)：(P)-1-(2'-氯-2-氟-4',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用2-氯-4-甲氧基苯基硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.69(s,3 H)3.86(s,3 H)6.46(s,1 H)6.83(dd,J=9.23,1.87Hz,2 H)7.10(d,J=7.97Hz,1 H)7.22-7.27(m,2 H)7.49(d,J=9.23Hz,2 H)7.90(dd,J=8.91,2.18Hz,1 H)8.24(d,J=9.64Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(d,J=4.97Hz,1 H)11.68(s,1 H)。m/z(ESI)556.1(M+H)+。
實例700(3140310)：(P)-1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用4-氯-3-甲氧基苯基硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.75(s,3 H)3.97(s,3 H)6.46(s,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.89(d,J=9.02Hz,1 H)7.28(d,J=7.75Hz,1 H)7.41(d,J=9.73Hz,1 H)7.43(d,J=6.38Hz,1 H)7.53(d,J=10.37Hz,1 H)7.60(d,J=8.19Hz,1 H)7.87(dd,J=8.91,2.28Hz,1 H)8.24(d,J=9.64Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(d,J=1.76Hz,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI) 556.1(M+H)+。
實例701(3140524)：(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用苯硼酸作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.74(s,3 H)6.46(d,J=1.76Hz,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.90(d,J=8.91Hz,1 H)7.39(d,J=6.95Hz,1 H)7.46-7.61(m,4 H)7.70(d,J=6.97Hz,1 H)7.72(d,J=6.97Hz,1 H)7.88(dd,J=8.91,2.18Hz,1 H)8.24(d,J=9.74Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(s,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)492.2(M+H)+。
實例702(3140526)：(P)-1-(2,2'-二氟-4',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用2-氟-5-甲氧基苯基硼酸作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.72(s,3 H)3.84(s,3 H)6.46(s,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.87(d,J=9.02Hz,1 H)7.05-7.12(m,1 H)7.15(dd,J=5.86,3.16Hz,1 H)7.32(t,J=9.23Hz,1 H)7.38(d,J=6.43Hz,1 H)7.53(d,J=9.54Hz,1 H)7.89(dd,J=9.02,2.18Hz,1 H)8.25(d,J=9.74Hz,1 H)8.39(d,J=2.07Hz,1 H)8.74(s,1 H)11.68(s,1 H)。m/z(ESI)540.2(M+H)+。
實例703(3140527)：(P)-1-(3'-氯-2,2'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用3-氯-2-氟苯硼酸作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.72(s,3 H)6.46(d,J=5.40Hz,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.88(d,J=8.91Hz,1 H)7.37-7.48(m,2 H)7.56-7.68(m,2 H)7.76(t,J=7.07Hz,1 H)7.89(dd,J=8.91,2.28Hz,1 H)8.25(d,J=9.64Hz,1 H)8.40(d,J=10.50Hz,1 H)8.74(s,1 H)11.68(s,1 H)。m/z(ESI)544.0(M+H)+。
實例704(3140703)：(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3',4'-二甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用3,4-二甲基苯硼酸(購自Lancaster Synthesis有限公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.31(s,3 H)2.33(s,3 H)3.73(s,3 H)6.46(s,1 H)6.82(d,J=9.64Hz,1 H)6.89(d,J=8.91Hz,1 H)7.32(dd,J=13.22,7.52Hz,2 H)7.41(d,J=7.77Hz,1 H)7.44-7.50(m,2 H)7.87(dd,J=9.07,2.23Hz,1 H)8.24(d,J=9.54Hz,1 H)8.38(d,J=2.28Hz,1 H)8.74(s,1 H)11.68(s,1 H)。m/z(ESI)520.3(M+H)+。
實例705(3140705)：(P)-1-(2,3'-二氟-4',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法145、使用3-氟-4-甲氧基苯基硼酸作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.74(s,3 H)3.93(s,3 H)6.46(d,J=2.04Hz,1 H)6.82(d,J=9.64Hz,1 H)6.88(d,J=9.02Hz,1 H)7.34(d,J=8.92Hz,1 H)7.39(d,J=9.60Hz,1 H)7.48-7.55(m,2 H)7.61(d,J=12.41Hz,1 H)7.87(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.24(d,J=9.54Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(s,1 H)11.68(s,1 H)。m/z(ESI)540.2(M+H)+。
實例706(3140706)：(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3',5'-二甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用3,5-二甲基苯硼酸作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.38(s,6 H)3.73(s,3 H)6.46(s,1 H)6.82(d,J=9.54Hz,1 H)6.88(d,J=9.02Hz,1 H)7.11(s,1 H)7.29(s,2 H)7.34(d,J=6.95Hz,1 H)7.48(d,J=10.26Hz,1 H)7.88(dd,J=6.72Hz,1 H)8.24(d,J=9.64Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.75(d,J=4.34Hz,1 H)11.68(s,1 H)。m/z(ESI)520.3(M+H)+。
實例707(3140707)：(P)-1-(5'-氯-2,2'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法145、使用5-氯-2-氟苯基硼酸作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.73(s,3 H)6.46(s,1 H)6.85(t,J=9.43Hz,2 H)7.42-7.52(m,2 H)7.57(d,J=9.64Hz,1 H)7.64(ddd,J=8.84,4.33,2.70Hz,1 H)7.75(dd,J=6.27,2.75Hz,1 H)7.88(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.25(d,J=9.64Hz,1 H)8.40(d,J=2.18Hz,1 H)8.75(s,1 H)11.69(s,1 H)。m/z(ESI)544.0(M+H)+。
實例708(3140708)：(P)-1-(2-氟-3',5-二甲氧基-5'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用3-甲氧基-5-甲基苯基硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.73(s,3 H)3.82(s,3 H)6.46(s,1 H)6.82(d,J=9.64Hz,1 H)6.86-6.92(m,2 H)7.02(s,1 H)7.07(s,1 H)7.36(d,J=6.95Hz,1 H)7.49(d,J=10.37Hz,1 H)7.87(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.24(d,J=9.64Hz,1 H)8.39(d,J=2.07Hz,1 H)8.75(d,J=1.76Hz,1 H)11.69(s,1 H)。m/z(ESI)536.3(M+H)+。
實例709(3140767)：(P)-1-(2-氟-3',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用3-甲氧基苯基硼酸作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.74(s,3 H)3.85(s,3 H)6.46(d,J=2.07Hz,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.90(d,J=8.91Hz,1 H)7.05(d,J=8.40Hz,1 H)7.23(d,J=9.58Hz,1 H)7.26(d,J=8.52Hz,1 H)7.39(d,J=6.84Hz,1 H)7.46(d,J=7.98Hz,1 H)7.50(d,J=10.37Hz,1 H)7.88(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.24(d,J=9.64Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.75(s,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)522.0 (M+H)+。
實例710(3140768)：(P)-1-(2,3'-二氟-5,5'-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用(3-氟-5-甲氧基苯基)硼酸(購自Synthonix公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.75(s,3 H)3.87(s,3 H)6.46(d,J=1.96Hz,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.88(d,J=9.02Hz,1 H)6.94-7.00(m,1 H)7.11(d,J=9.52Hz,1 H)7.11-7.15(m,1 H)7.42(d,J=6.84Hz,1 H)7.53(d,J=10.47Hz,1 H)7.87(d,J=9.02Hz,1 H)8.24(d,J=9.54Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.75(d,J=2.08Hz,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)540.0(M+H)+。
實例711(3140779)：(P)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-5'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用3-氟-5-三氟甲基苯基硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.77(s,3 H)6.46(s,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.88(d,J=9.02Hz,1 H)7.53(d,J=6.95Hz,1 H)7.60(d,J=10.47Hz,1 H)7.83-7.88(m,2 H)7.94-7.99(m,2 H)8.25(d,J=9.64Hz,1 H)8.39(d,J=2.28Hz,1 H)8.74(d,J=1.87Hz,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)578.2(M+H)+。
實例712(3140781)：(P)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-2'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用(3-氯-2-甲基苯基)硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.69(s,3 H)6.45(d,J=1.76Hz,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.90(d,J=8.71Hz,1 H)7.26(d,J=6.63Hz,1 H)7.35-7.42(m,2 H)7.52 (d,J=9.43Hz,1 H)7.55-7.60(m,1 H)7.88(dd,J=8.91,2.18Hz,1 H)8.24(d,J=9.54Hz,1 H)8.38(d,J=2.18Hz,1 H)8.72(d,J=1.66Hz,1 H)11.68(br.s.,1 H)。m/z(ESI)540.0(M+H)+。
實例713(3140787)：(P)-1-(2,4'-二氟-3',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用(4-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm3.75(s,3 H)3.95(s,3 H)6.46(d,J=1.76Hz,1 H)6.83(d,J=9.74Hz,1 H)6.89(d,J=8.91Hz,1 H)7.21-7.30(m,1 H)7.35-7.48(m,3 H)7.52(d,J=10.37Hz,1 H)7.85-7.91(m,1 H)8.24(d,J=9.64Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.75(d,J=1.76Hz,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)540.0(M+H)+。
實例714(3140845)：(P)-1-(2-氟-2',5-二甲氧基-5'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用2-甲氧基-5-甲基苯基硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.33(s,3 H)3.68(s,3 H)3.79(s,3 H)6.45(s,1 H)6.83(dd,J=9.33,5.91Hz,2 H)7.07(d,J=8.40Hz,1 H)7.17-7.29(m,3 H)7.39(d,J=9.54Hz,1 H)7.89(dd,J=9.02,2.18Hz,1 H)8.24(d,J=9.64Hz,1H)8.38(d,J=2.18Hz,1 H)8.73(d,J=1.76Hz,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)536.2(M+H)+。
實例715(3140846)：(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2-甲氧基-5-甲基-3-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.32(s,3 H)3.69(s,3 H)3.89(s,3 H)6.46(d,J=1.76Hz,1 H) 6.84(dd,J=9.23,5.49Hz,2 H)7.32(d,J=6.43Hz,1 H)7.45(d,J=9.54Hz,1 H)7.69(d,J=2.28Hz,1 H)7.90(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.11(d,J=1.56Hz,1 H)8.24(d,J=9.74Hz,1 H)8.39(d,J=2.07Hz,1 H)8.74(d,J=1.76Hz,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)537.2(M+H)+。
實例716(3141084)：(P)-1-(2'-氯-2-氟-5-甲氧基-5'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用(2-氯-5-甲基)苯硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.39(s,3 H)3.69(s,3 H)6.47(s,1 H)6.82(s,1 H)6.85(s,1 H)7.28(d,J=6.43Hz,1 H)7.31-7.36(m,1 H)7.37-7.42(m,1 H)7.51(dd,J=8.76,6.38Hz,2 H)7.90(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.25(d,J=9.64Hz,1 H)8.40(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(s,1 H)11.68(s,1 H)。m/z(ESI)540.0(M+H)+。
實例717(3141085)：(P)-1-(5'-氰基-2-氟-5-甲氧基-2'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用(5-氰基-2-甲基苯基)硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.36(s,3 H)3.70(s,3 H)6.46(s,1 H)6.84(d,J=9.64Hz,1 H)6.88(d,J=8.81Hz,1 H)7.31(d,J=6.41Hz,1 H)7.54(d,J=9.23Hz,1 H)7.62(d,J=7.98Hz,1 H)7.84-7.91(m,3 H)8.25(d,J=9.74Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(d,J=5.32Hz,1 H)11.68(s,1 H)。m/z(ESI)531.0(M+H)+。
實例718(3141086)：(P)-1-(5'-氰基-2-氟-2',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.69(s,3 H)3.93(s,3 H)6.46(d,J=1.55Hz,1 H)6.83(d,J=9.43Hz,2 H)7.33(d,J=6.43Hz,1 H)7.38(d,J=8.81Hz,1 H)7.46(d,J=9.43Hz,1 H)7.85-7.93(m,2 H)7.98(dd,J=8.55,2.13Hz,1 H)8.24(d,J=9.64Hz,1 H)8.39(d,J=1.97Hz,1 H)8.74(d,J=1.55Hz,1 H)11.68(s,1 H)。m/z(ESI)547.1(M+H)+。
實例719(3141087)：(P)-1-(2,2'-二氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用2-氟-3-甲基苯基硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.35(d,J=1.76Hz,3 H)3.71(s,3 H)6.46(d,J=1.76Hz,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.87(d,J=9.02Hz,1 H)7.24-7.31(m,1 H)7.34(d,J=6.43Hz,1 H)7.43(t,J=7.00Hz,2 H)7.53(d,J=9.54Hz,1 H)7.90(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.25(d,J=9.54Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(d,J=1.87Hz,1 H)11.68(s,1 H)。m/z(ESI)524.2(M+H)+。
實例720(3141088)：(P)-1-(4'-氰基-2-氟-3',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用(4-氰基-3-甲氧基苯基)硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.71-3.82(m,3 H)4.00-4.07(m,3 H)6.46(s,1 H)6.83(dd,J=9.64,1.97Hz,1 H)6.89(d,J=9.02Hz,1 H)7.42(d,J=7.77Hz,1 H)7.46-7.53(m,2 H)7.59(dd,J=10.31,1.92Hz,1 H)7.84-7.94(m,2 H)8.25(d,J=9.59Hz,1 H)8.40(s,1 H)8.74(s,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)547.1(M+H)+。
實例721(3141090)：(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(5-(三氟甲基)-3-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用(5-三氟甲基吡啶-3-基)硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.78(s,3 H)6.47(d,J=1.76Hz,1 H)6.84(d,J=9.64Hz,1 H)6.89(d,J=9.02Hz,1 H)7.60-7.66(m,2 H)7.87(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.25(d,J=9.54Hz,1 H)8.40(d,J=2.18Hz,1 H)8.54(s,1 H)8.75(d,J=1.87Hz,1 H)9.10(d,J=1.24Hz,1 H)9.23(s,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)561.2(M+H)+。
實例722(3141091)：(P)-1-(5-氟-4-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.37(s,3 H)3.75(s,3 H)6.46(d,J=1.76Hz,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.88(d,J=9.02Hz,1 H)7.48(d,J=6.95Hz,1 H)7.56(s,1 H)7.59(s,1 H)7.87(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.20(d,J=9.54Hz,1 H)8.25(d,J=9.54Hz,1 H)8.39(d,J=2.07Hz,2 H)8.75(d,J=1.87Hz,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)525.0(M+H)+。
實例723(3141709)：(P)-1-(3"-氯-2-氟-5,5',5"-三甲氧基-1,1'：3',1"-聯三苯-4-基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用(3-氯-5-甲氧基苯基)硼酸(購自Aurum Pharmatech公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.76(s,3 H)3.88(s,3 H)3.93(s,3 H)6.47(s,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.90(d,J=9.02Hz,1 H)7.08(s,1 H)7.24-7.36(m,3 H)7.43(t,J=1.61Hz,1 H)7.46-7.56(m,3 H)7.88(dd,J=8.91,2.18Hz,1 H)8.25(d,J=9.64Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.75(d,J=6.17Hz,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)662.2(M+H)+。
實例724(3141822)：(P)-1-(2-氟-5,5'-二甲氧基-2'-甲基-4-聯苯基)-N-3- 異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法148、使用2-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為硼酸酯來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.19(s,3 H)3.69(s,3 H)3.80(s,3 H)6.46(s,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.89(d,J=9.02Hz,1 H)6.92-7.00(m,2 H)7.21(d,J=6.63Hz,1 H)7.29(d,J=8.60Hz,1 H)7.47(d,J=9.54Hz,1 H)7.89(dd,J=8.91,2.18Hz,1 H)8.24(d,J=9.64Hz,1 H)8.39(d,J=2.07Hz,1 H)8.74(d,J=1.76Hz,1 H)11.68(s,1 H)。m/z(ESI)536.0(M+H)+。
實例725(3141823)：(P)-1-(2'-氯-2-氟-5-甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用2-氯-4-甲基苯基硼酸作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.40(s,3 H)3.68(s,3 H)6.46(s,1 H)6.84(dd,J=9.33,1.87Hz,2 H)7.26(d,J=6.63Hz,1 H)7.33(d,J=7.36Hz,1 H)7.45(d,J=7.88Hz,1 H)7.48-7.54(m,2 H)7.90(dd,J=9.02,2.28Hz,1 H)8.25(d,J=9.64Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(s,1 H)11.68(s,1 H)。m/z(ESI)540.2(M+H)+。
實例726(3141868)：(P)-1-(2'-氯-2-氟-5,5'-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法149、使用2-氯-5-甲氧基苯基硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.70(s,3 H)3.84(s,3 H)6.45(d,J=5.04Hz,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,2 H)7.09(d,J=8.93Hz,1 H)7.13-7.15(m,1 H)7.30(d,J=6.53Hz,1 H)7.51(d,J=9.43Hz,1 H)7.54(d,J=8.81Hz,1 H)7.89(dd,J=8.91,2.07Hz,1 H)8.25(d,J=9.54Hz,1 H)8.39(d,J=2.07Hz,1 H)8.72(d,J=1.66Hz,1 H)11.68(s,1 H)。m/z(ESI)556.0(M+H)+。
實例727(3142065)：(P)-1-(3'-乙氧基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用3-乙氧基苯基硼酸作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.33-1.43(m,3 H)3.74(s,3 H)4.13(q,J=6.81Hz,2 H)6.44-6.47(m,1 H)6.82(dd,J=9.64,1.66Hz,1 H)6.89(d,J=8.71Hz,1 H)7.04(d,J=8.09Hz,1 H)7.20-7.27(m,2 H)7.37-7.52(m,3 H)7.87(d,J=9.12Hz,1 H)8.24(d,J=9.64Hz,1 H)8.38(s,1 H)8.73(s,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)536.0(M+H)+。
實例728(3142077)：(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲氧基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用3-(三氟甲氧基)苯基硼酸(購自Matrix Scientific)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.76(s,3 H)6.46(d,J=1.76Hz,1 H)6.83(d,J=9.54Hz,1 H)6.90(d,J=8.81Hz,1 H)7.45(d,J=6.84Hz,1 H)7.51(d,J=7.77Hz,1 H)7.56(d,J=10.37Hz,1 H)7.67-7.79(m,3 H)7.87(dd,J=8.91,2.18Hz,1 H)8.25(d,J=9.54Hz,1 H)8.39(d,J=1.97Hz,1 H)8.75(d,J=1.76Hz,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)576.0(M+H)+。
實例729(3142078)：(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(6-甲氧基-3-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用2-甲氧基-5-吡啶硼酸作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.74(s,3 H)3.94(s,3 H)6.46(d,J=1.76Hz,1 H)6.82(d,J=9.64Hz,1 H)6.89(d,J=9.02Hz,1 H)7.01(d,J=8.71Hz,1 H)7.44(d,J=6.84Hz,1 H)7.53(d,J=10.37Hz,1 H)7.87(dd,J=8.91,2.28Hz,1 H)8.06(d,J=8.60Hz,1 H)8.24(d,J=9.74Hz,1 H)8.38(d,J=2.18Hz,1 H)8.53(s,1 H)8.74(d, J=1.76Hz,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)523.0(M+H)+。
實例730(3142104)：(P)-1-(5-氟-4-(5-氟-3-吡啶基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用5-氟吡啶-3-硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.77(s,3 H)6.46(d,J=1.76Hz,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.89(d,J=9.02Hz,1 H)7.56(d,J=6.43Hz,1 H)7.62(d,J=10.47Hz,1 H)7.78-7.94(m,1 H)8.15(d,J=9.74Hz,1 H)8.25(d,J=9.64Hz,1 H)8.40(d,J=2.07Hz,1 H)8.71(d,J=2.49Hz,1 H)8.75(d,J=1.97Hz,1 H)8.82(br.s.,1 H)11.67(br.s.,1 H)。m/z(ESI)511.0(M+H)+。
實例731(3142106)：(P)-1-(2'-氯-2-氟-3',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法149、使用2-氯-3-甲氧基苯基硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.68(s,3 H)3.94(s,3 H)6.46(s,1 H)6.79-6.89(m,2 H)7.13(dd,J=7.67,1.35Hz,1 H)7.23-7.31(m,2 H)7.44-7.54(m,2 H)7.91(dd,J=8.91,1.97Hz,1 H)8.25(d,J=9.64Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(s,1 H)11.68(s,1 H)。m/z(ESI)556.0(M+H)+。
實例732(3142107)：(P)-1-(2,2'-二氟-5,5'-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用2-氟-5-甲氧基苯基硼酸作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.72(s,3 H)3.84(s,3 H)6.46(d,J=4.72Hz,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.87(d,J=9.02Hz,1 H)7.05-7.12(m,1 H)7.15(dd,J=5.91,3.21Hz,1 H)7.32(t,J=9.23Hz,1 H)7.38(d,J=6.43Hz,1 H)7.53(m,J=9.64Hz,1 H)7.89(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.25(m,J=9.74Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H) 8.74(d,J=4.32Hz,1 H)11.68(s,1 H)。m/z(ESI)540.0(M+H)+。
實例733(3142274)：(P)-1-(4'-氯-2,2'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用4-氯-2-氟苯基硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.63(s,3 H)6.16(s,1 H)6.62-6.71(m,2 H)7.29(d,J=6.53Hz,1 H)7.38-7.50(m,2 H)7.54-7.67(m,2 H)7.72(dd,J=8.81,2.07Hz,1 H)8.11(d,J=9.74Hz,1 H)8.15(s,1 H)8.32(br.s.,1 H)11.59(br.s.,1 H)。m/z(ESI)544.0(M+H)+。
實例734(3142373)：(P)-1-(2,2'-二氟-3',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用2-氟-3-甲氧基苯基硼酸作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.71(s,3 H)3.92(s,3 H)6.46(d,J=1.76Hz,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.88(d,J=8.91Hz,1 H)7.10-7.18(m,1 H)7.28-7.39(m,3 H)7.53(d,J=9.54Hz,1 H)7.90(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.25(d,J=9.64Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(d,J=1.76Hz,1 H)11.68(s,1 H)。m/z(ESI)540.0(M+H)+。
實例735(3142375)：(P)-1-(2-氟-3',5-二甲氧基-2'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用(3-甲氧基-2-甲基苯基)硼酸(購自SynQuest Laboratories)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.09(s,3 H)3.68(s,3 H)3.87(s,3 H)6.46(d,J=4.29Hz,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.89(d,J=8.91Hz,1 H)6.97(d,J=7.46Hz,1H)7.08(d,J=8.09Hz,1 H)7.18(d,J=6.02Hz,1 H)7.26-7.40(m,1 H)7.47(d,J=9.43Hz,1 H)7.89(dd,J=9.07,2.23Hz,1 H)8.24(d, J=9.64Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(s,1 H)11.68(s,1 H)。m/z(ESI)536.2(M+H)+。
實例736(3142790)：(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.51(s,3 H)3.68(s,3 H)6.24(s,1 H)6.67-6.74(m,2 H)7.38(d,J=6.84Hz,1 H)7.45(d,J=5.08Hz,1 H)7.48(d,J=10.47Hz,1 H)7.53(s,1 H)7.74(dd,J=8.81,2.07Hz,1 H)8.13(d,J=9.85Hz,1 H)8.20(s,1 H)8.44(br.s.,1 H)8.53(d,J=5.18Hz,1 H)。m/z(ESI)507.0(M+H)+。
實例737(3142826)：(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2-甲基-3-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用2-甲基吡啶-3-硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.53(s,3 H)3.63(s,3 H)6.39(d,J=2.03Hz,1 H)6.77(d,J=9.64Hz,1 H)6.85(d,J=9.02Hz,1 H)7.32(d,J=6.53Hz,1 H)7.54(d,J=9.54Hz,1 H)7.66(dd,J=7.67,5.39Hz,1 H)7.81(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.13(d,J=6.84Hz,1 H)8.18(d,J=9.64Hz,1 H)8.33(d,J=2.18Hz,1 H)8.67(d,J=7.27Hz,1 H)8.68-8.71(m,1 H)11.42-11.85(m,1 H)。m/z(ESI)507.0(M+H)+。
實例738(3142857)：(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(5-甲氧基-3-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用5-甲氧基吡啶-3-硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.76(s,3 H)3.94-3.97(m,3 H)6.46(d,J=4.74Hz,1 H)6.83(d, J=9.64Hz,1 H)6.89(d,J=9.02Hz,1 H)7.51(d,J=6.95Hz,1 H)7.59(d,J=10.37Hz,1 H)7.75(br.s.,1 H)7.88(dd,J=8.91,2.28Hz,1 H)8.25(d,J=9.54Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.44(d,J=6.18Hz,1 H)8.53(s,1 H)8.75(d,J=6.70Hz,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)523.0(M+H)+。
實例739(3142859)：(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用2-甲氧基吡啶-4-硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.75(s,3 H)3.94(s,3 H)6.46(d,J=2.03Hz,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.89(d,J=9.02Hz,1 H)7.16(s,1 H)7.33(d,J=5.31Hz,1 H)7.48(d,J=6.84Hz,1 H)7.58(d,J=10.47Hz,1 H)7.87(dd,J=8.58Hz,1 H)8.25(d,J=9.54Hz,1 H)8.33(dd,J=5.34,0.67Hz,1 H)8.39(d,J=2.28Hz,1 H)8.74(d,J=2.08Hz,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)523.0(M+H)+。
實例740(3143093)：(P)-1-(4-(5-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法145、使用3-氯-2-甲氧基吡啶-5-硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.70(s,3 H)3.94(s,3 H)6.46(d,J=1.76Hz,1 H)6.77-6.90(m,2 H)7.41(d,J=6.43Hz,1 H)7.50(d,J=9.54Hz,1 H)7.89(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.02(d,J=2.58Hz,1 H)8.25(d,J=9.64Hz,1 H)8.37(d,J=2.59Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(s,1 H)11.68(br.s.,1 H)。m/z(ESI)557.0(M+H)+。
實例741(3143548)：(P)-1-(2,4'-二氟-2',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法145、使用4-氟-2-甲氧基苯基硼酸作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.67(s,3 H)3.85(s,3 H)6.38(s,1 H)6.80(d,J=9.43Hz,2 H)6.95(t,J=8.26Hz,1 H)7.11(dd,J=11.61,2.49Hz,1 H)7.23(d,J=6.53Hz,1 H)7.38-7.46(m,2 H)7.86(dd,J=8.97,2.02Hz,1 H)8.22(d,J=9.85Hz,1 H)8.33(s,1 H)8.62(br.s.,1 H)11.57-11.80(m,1 H)。m/z(ESI)540.0(M+H)+。
實例742(3143549)：(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-2'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法145、使用(4-氯-2-甲基苯基)硼酸(購自Indofine Chemical公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.28(s,3 H)3.68(s,3 H)6.46(s,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.89(d,J=8.91Hz,1 H)7.23(d,J=6.53Hz,1 H)7.36-7.46(m,2 H)7.47-7.54(m,2 H)7.88(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.24(d,J=9.54Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(s,1 H)11.68(s,1 H)。m/z(ESI)540.0(M+H)+。
實例743(3143557)：(P)-1-(5'-氯-2-氟-5-甲氧基-2'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法145、使用(5-氯-2-甲基苯基)硼酸(購自Synthonix公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.69(s,3 H)6.46(s,1 H)6.81-6.91(m,2 H)7.26(d,J=6.53Hz,1 H)7.40-7.47(m,3 H)7.51(d,J=9.43Hz,1 H)7.87(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.25(d,J=9.64Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(s,1 H)11.68(s,1 H)。m/z(ESI)540.0(M+H)+。
實例744(3143558)：(P)-1-(5'-氯-2-氟-2',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法145、使用5-氯-2-甲氧基苯基硼酸(購自 Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.69(s,3 H)3.84(s,3 H)6.46(s,1 H)6.84(dd,J=9.28,5.13Hz,2 H)7.22(d,J=9.02Hz,1 H)7.29(d,J=6.43Hz,1 H)7.39-7.47(m,2 H)7.52(dd,J=8.86,2.75Hz,1 H)7.88(dd,J=9.02,2.18Hz,1 H)8.24(d,J=9.64Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(d,J=5.43Hz,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)556.0(M+H)+。
實例745(3143767)：(P)-1-(4-(3-氯-2-甲氧基-4-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法145、使用3-氯-2-甲氧基吡啶-4-硼酸作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.69(s,3 H)4.03(s,3 H)6.46(d,J=2.02Hz,1 H)6.82-6.84(m,1 H)6.85(s,1 H)7.23(d,J=5.08Hz,1 H)7.36(d,J=6.43Hz,1 H)7.59(d,J=9.54Hz,1 H)7.90(d,J=8.53Hz,1 H)8.25(d,J=9.54Hz,1 H)8.29(d,J=5.08Hz,1 H)8.40(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(d,J=1.96Hz,1 H)11.68(br.s.,1 H)。m/z(ESI)557.0(M+H)+。
實例746(3143784)：(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法150、使用3-胺基嗒作為胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.74(s,3 H)6.76-6.82(m,2 H)7.40(d,J=6.74Hz,1 H)7.50(d,J=10.37Hz,1 H)7.58-7.67(m,3 H)7.75(d,J=8.29Hz,3 H)7.86(d,J=8.91Hz,1 H)8.20(d,J=9.64Hz,1 H)8.35(br.s.,2 H)13.93-14.65(m,1 H)。m/z(ESI)537.0(M+H)+。
實例747(3143785)：(P)-1-(3'-氯-2-氟-2',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法145、使用3-氯-2-甲氧基苯基硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.66(s,3 H)3.69(s,3 H)6.46(s,1 H)6.84(dd,J=9.33,4.46Hz,2 H)7.28-7.38(m,2 H)7.45(dd,J=7.62,1.30Hz,1 H)7.52(d,J=9.43Hz,1 H)7.63(d,J=7.63Hz,1 H)7.90(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.25(d,J=9.64Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(s,1 H)11.68(s,1 H)。m/z(ESI)556.0(M+H)+。
實例748(3143934)：(P)-1-(4-(3-氯-4-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法145、使用3-氯-4-吡啶硼酸(購自Frontier Scientific公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.70(s,3 H)6.46(d,J=2.15Hz,1 H)6.83(d,J=3.52Hz,1 H)6.86(d,J=2.80Hz,1 H)7.41(d,J=6.43Hz,1 H)7.62(d,J=9.54Hz,1 H)7.67(d,J=4.87Hz,1 H)7.90(d,J=9.01Hz,1 H)8.26(d,J=9.54Hz,1 H)8.40(d,J=2.18Hz,1 H)8.71(d,J=4.87Hz,1 H)8.74(d,J=1.87Hz,1 H)8.85(s,J=5.54Hz,1 H)11.68(s,1 H)。m/z(ESI)527.0(M+H)+。
實例749(3143935)：(P)-1-(2-氟-4',5-二甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法145、使用4-甲氧基-3-甲基苯基硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.25(s,3 H)3.73(s,3 H)3.87(s,3 H)6.46(d,J=4.40Hz,1 H)6.82(d,J=9.64Hz,1 H)6.89(d,J=8.91Hz,1 H)7.10(d,J=8.40Hz,1 H)7.33(d,J=7.05Hz,1 H)7.45(d,J=10.47Hz,1 H)7.48-7.56(m,2 H)7.88(dd,J=9.02,2.18Hz,1 H)8.23(d,J=9.54Hz,1 H)8.38(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(d,J=4.52Hz,1 H)11.67(br.s.,1 H)。m/z(ESI)536.0(M+H)+。
實例750(3143936)：(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-(5-氟-2-嘧啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法150、使用2-胺基-5-氟嘧啶(購自Oakwood Products公司)作為胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.74(s,3 H)6.77(dd,J=9.28,4.09Hz,2 H)7.40(d,J=6.95Hz,1 H)7.50(d,J=10.37Hz,1 H)7.60-7.65(m,2 H)7.75(dd,J=8.55,1.40Hz,2 H)7.92(dd,J=8.91,2.07Hz,1 H)8.22(d,J=9.54Hz,1 H)8.37(d,J=2.07Hz,1 H)8.42(s,2 H)11.47-12.48(m,1 H)。m/z(ESI)555.0(M+H)+。
實例751(3143938)：(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法150、使用2-甲基-4-嘧啶胺(購自J & W PharmLab,LLC)作為胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.36(s,3 H)3.74(s,3 H)6.73-6.86(m,3 H)7.41(d,J=7.05Hz,1 H)7.51(d,J=10.37Hz,1 H)7.59-7.66(m,2 H)7.70-7.79(m,2 H)7.89(dd,J=8.91,2.18Hz,1 H)8.06(d,J=6.63Hz,1 H)8.23(d,J=9.43Hz,1 H)8.38(d,J=2.18Hz,1 H)12.39-14.20(m,1 H)。m/z(ESI)551.0(M+H)+。
實例752(3143939)：(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-(6-甲基-4-嘧啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法150、使用6-甲基-4-嘧啶胺(購自ChemBridge公司)作為胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.34(s,3 H)3.74(s,3 H)6.81(d,J=9.64Hz,1 H)6.83(d,J=9.02Hz,1 H)6.94(s,1 H)7.41(d,J=6.95Hz,1 H)7.52(d,J=10.37Hz,1 H)7.59-7.66(m,2 H)7.69-7.80(m,2 H)7.93(dd,J=8.91,2.18Hz,1 H)8.25(d,J=9.54Hz,1 H)8.45(d,J=2.18Hz,1 H)8.54(s,1 H)。m/z(ESI)551.2(M+H)+。
實例753(3143940)：(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-1,3-噁唑 -2-基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法150、使用2-胺基噁唑(購自Astatech公司)作為胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.75(s,3 H)6.80(t,J=7.69Hz,2 H)7.29(d,J=1.55Hz,1 H)7.41(d,J=6.47Hz,1 H)7.52(d,J=10.37Hz,1 H)7.59-7.66(m,3 H)7.75(d,J=7.26Hz,2 H)7.87(d,J=8.98Hz,1 H)8.21(d,J=7.51Hz,1 H)8.34(d,J=2.07Hz,1 H)12.18(br.s.,1 H)。m/z(ESI)526.0(M+H)+。
實例754(3143945)：(P)-1-(4'-氰基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法139、使用4-氰基苯基硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.75(s,3 H)4.04(s,3 H)6.08(d,J=1.76Hz,1 H)6.63(d,J=8.81Hz,1 H)6.69(d,J=9.54Hz,1 H)7.45-7.53(m,2 H)7.72(dd,J=8.76,2.02Hz,1 H)8.09-8.17(m,3 H)8.29(dd,J=2.12,1.09Hz,1 H)8.50(t,J=1.92Hz,1 H)。m/z(ESI)517.0(M+H)+。
實例755(3144021)：(P)-4-氯-2'-氟-4'-(6-(3-異噁唑基胺磺醯基)-2-側氧基-1(2H)-喹啉基)-5'-甲氧基-2-聯苯甲醯胺
此化合物係經由方法139、使用(4-氯-2-氰基苯基)硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.68(s,3 H)6.47(d,J=1.76Hz,1 H)6.76(d,J=9.02Hz,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)7.27(d,J=6.74Hz,1 H)7.41(d,J=9.64Hz,1 H)7.49(s,1 H)7.57(d,J=8.09Hz,1 H)7.62-7.72(m,2 H)7.80-7.94(m,2 H)8.24(d,J=9.64Hz,1 H)8.39(d,J=2.28Hz,1 H)8.74(d,J=1.76Hz,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)569.2(M+H)+。
實例756(3144300)：(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法145、使用對-甲苯基硼酸作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.39(s,3 H)3.73(s,3 H)6.45(s,1 H)6.82(d,J=9.64Hz,1 H)6.89(d,J=9.02Hz,1 H)7.35(dd,J=7.41,3.06Hz,3 H)7.48(d,J=10.47Hz,1 H)7.59(d,J=6.74Hz,2 H)7.87(d,J=9.02Hz,1 H)8.23(d,J=9.54Hz,1 H)8.38(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(d,J=5.56Hz,1 H)。m/z(ESI)506.1(M+H)+。
實例757(3144301)：(P)-1-(4'-環丙基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法145、使用4-環丙基苯基硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.70-0.82(m,2 H)0.96-1.08(m,2 H)1.97-2.05(m,1 H)3.73(s,3 H)6.46(d,J=1.76Hz,1 H)6.82(d,J=9.64Hz,1 H)6.89(d,J=9.02Hz,1 H)7.25(d,J=8.29Hz,2 H)7.35(d,J=6.95Hz,1 H)7.48(d,J=10.47Hz,1 H)7.58(d,J=6.74Hz,2 H)7.88(dd,J=8.97,2.12Hz,1 H)8.24(d,J=9.74Hz,1 H)8.38(d,J=2.07Hz,1 H)8.74(d,J=1.66Hz,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)532.2(M+H)+。
實例758(3144302)：(P)-1-(5'-氯-2'-氰基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法145、使用5-氯-2-氰基苯基硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.74(s,3 H)6.47(d,J=2.04Hz,1 H)6.83(dd,J=10.88,9.33Hz,2 H)7.52(d,J=6.53Hz,1 H)7.65(d,J=9.85Hz,1 H)7.82(dd,J=8.40,2.18Hz,1 H)7.89(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)7.93(d,J=2.07Hz,1 H)8.11(d,J=8.05Hz,1 H)8.26(d,J=9.54Hz,1 H)8.41(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(s,1 H)11.68(s,1 H)。m/z(ESI)551.1(M+H)+。
實例759(3144303)：(P)-1-(4-(5-氯-2-甲氧基-4-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基 苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法145、使用(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(購自Aurum Pharmatech,LLC)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.70(s,3 H)3.94(s,3 H)6.46(d,J=1.97Hz,1 H)6.83(dd,J=9.28,3.99Hz,2 H)7.12(s,1 H)7.38(d,J=6.43Hz,1 H)7.59(d,J=9.54Hz,1 H)7.89(d,J=8.98Hz,1 H)8.25(d,J=9.54Hz,1 H)8.40(d,J=2.18Hz,1 H)8.43(s,1 H)8.74(d,J=1.99Hz,1 H)11.68(s,1 H)。m/z(ESI)557.1(M+H)+。
實例760(3144633)：(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-4'-(三氟甲氧基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法145、使用4-三氟甲氧基苯基硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.74(s,3 H)6.46(s,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.89(d,J=8.91Hz,1 H)7.44(d,J=7.05Hz,1 H)7.52-7.60(m,3 H)7.81-7.90(m,3 H)8.24(d,J=9.54Hz,1 H)8.39(d,J=2.18Hz,1 H)8.74(s,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)576.0(M+H)+。
實例761(3144634)：(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(6-(三氟甲基)-3-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法145、使用2-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.77(s,3 H)6.46(d,J=4.84Hz,1 H)6.84(d,J=9.74Hz,1 H)6.91(d,J=9.02Hz,1 H)7.61(d,J=6.84Hz,1 H)7.65(d,J=10.26Hz,1 H)7.88(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.12(d,J=8.19Hz,1 H)8.26(d,J=9.64Hz,1 H)8.40(d,J=2.18Hz,1 H)8.44(d,J=8.09Hz,1 H)8.75(d,J=4.98Hz,1 H)9.12(s,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)561.0(M+H)+。
實例762(3144635)：(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2-(三氟甲基)-4-吡啶基) 苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法145、使用2-(三氟甲基)吡啶-4-硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.78(s,3 H)6.46(d,J=4.94Hz,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.89(d,J=8.91Hz,1 H)7.62(d,J=8.92Hz,1 H)7.66(d,J=9.55Hz,1 H)7.86(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.08(d,J=4.98Hz,1 H)8.22(s,1 H)8.23-8.27(m,1 H)8.40(d,J=2.28Hz,1 H)8.74(d,J=7.03Hz,1 H)8.95(d,J=5.18Hz,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)561.0(M+H)+。
實例763(3144636)：(P)-1-(4'-(二氟甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法145、使用4-(二氟甲氧基)苯基硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.74(s,3 H)6.46(d,J=2.03Hz,1 H)6.83(d,J=9.64Hz,1 H)6.90(d,J=9.02Hz,1 H)7.32-7.43(m,4 H)7.50-7.55(m,1 H)7.77(d,J=7.98Hz,2 H)7.88(dd,J=9.05Hz,1 H)8.24(d,J=9.54Hz,1 H)8.39(d,J=2.28Hz,1 H)8.74(d,J=1.99Hz,1 H)11.67(s,1 H)。m/z(ESI)558.0(M+H)+。
實例764(3144638)：(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-4-聯苯基)-N-(5-氟-2-嘧啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法152、使用2-胺基-5-氟嘧啶(購自Oakwood Products公司)作為胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.78(s,3 H)6.80(dd,J=9.28,7.62Hz,2 H)7.36-7.42(m,1 H)7.43-7.49(m,1 H)7.53-7.63(m,3 H)7.86(s,1 H)7.87-7.89(m,1 H)7.97(dd,J=9.02,2.18Hz,1 H)8.48(d,J=2.18Hz,1 H)8.62(s,2 H)11.97(s,1 H)。m/z(ESI)537.0(M+H)+。
實例765(3144639)：(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒 基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法152、使用3-胺基嗒作為胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.78(s,3 H)6.74(d,J=9.02Hz,1 H)6.79(d,J=9.64Hz,1 H)7.36-7.41(m,1 H)7.43-7.48(m,1 H)7.54(d,J=1.76Hz,1 H)7.57-7.62(m,2 H)7.69(dd,J=9.48,4.09Hz,1 H)7.82-7.90(m,3 H)7.93(br.s.,1 H)8.20(d,J=9.74Hz,1 H)8.29(br.s.,1 H)8.35(br.s.,1 H)14.49(br.s.,1 H)。m/z(ESI)519.0(M+H)+。
實例766(3144640)：(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-4-聯苯基)-N-1,3-噁唑-2-基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法152、使用2-胺基噁唑(購自Astatech公司)作為胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.79(s,3 H)6.73(d,J=8.91Hz,1 H)6.78(d,J=9.64Hz,1 H)7.25(d,J=1.45Hz,1 H)7.37-7.42(m,1 H)7.42-7.49(m,1 H)7.54(d,J=1.76Hz,1 H)7.56-7.65(m,3 H)7.81-7.92(m,3 H)8.19(d,J=9.54Hz,1 H)8.33(d,J=2.07Hz,1 H)12.04-12.29(m,1 H)。m/z(ESI)508.0(M+H)+。
實例767(3144646)：(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-4-聯苯基)-N-(6-甲基-4-嘧啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法152、使用6-甲基-4-嘧啶胺(購自ChemBridge公司)作為胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.32(s,3 H)3.78(s,3 H)6.72-6.83(m,2 H)6.92(br.s.,1 H)7.37-7.42(m,1 H)7.42-7.48(m,1 H)7.52-7.63(m,3 H)7.83-7.93(m,3 H)8.23(d,J=9.64Hz,1 H)8.43(br.s.,1 H)8.49(s,1 H)12.06-13.37(m,1 H)。m/z(ESI)533.0(M+H)+。
實例768(3144647)：(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-4-聯苯基)-N-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法152、使用2-甲基-4-嘧啶胺(購自J & W PharmLab,LLC)作為胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.37(s,3 H)3.75-3.81(m,3 H)6.69-6.99(m,3 H)7.37-7.43(m,1 H)7.43-7.48(m,1 H)7.53-7.63(m,3 H)7.87(dd,J=8.60,2.49Hz,3 H)8.10(br.s.,1 H)8.22(d,J=9.54Hz,1 H)8.38(br.s.,1 H)12.69-14.07(m,1 H)。m/z(ESI)533.0(M+H)+。
實例769(3145452)：(P)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-(5-氟-2-嘧啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法154、使用2-胺基-5-氟嘧啶(購自Oakwood Products公司)作為胺來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.73(s,3 H)6.81(d,J=9.67Hz,1 H)6.86(d,J=8.95Hz,1 H)7.35-7.42(m,3 H)7.49(d,J=8.37Hz,1 H)7.70-7.81(m,2 H)7.98(dd,J=9.02,2.08Hz,1 H)8.26(d,J=9.67Hz,1 H)8.48(d,J=1.95Hz,1 H)8.62(s,2 H)11.96(br.s.,1 H)。m/z(ESI)539.2(M+H)+。
實例770(3145453)：(P)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法154、使用3-胺基嗒作為胺來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.73(s,3 H)6.79(t,J=8.92Hz,2 H)7.34-7.43(m,3 H)7.48(d,J=10.32Hz,1 H)7.66-7.71(m,1 H)7.72-7.80(m,2 H)7.86(d,J=8.56Hz,1 H)7.93(d,J=7.46Hz,1 H)8.20(d,J=9.73Hz,1 H)8.27(br.s.,1 H)8.35(br.s.,1 H)14.31-14.61(m,1 H)。m/z(ESI)521.2(M+H)+。
實例771(3145454)：(P)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-1,3-噁唑-2-基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法154、使用2-胺基噁唑(購自Astatech公司)作為胺來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.74(s,3 H)6.80(t,J=9.24Hz,2 H)7.26-7.29(m,1 H)7.36-7.43(m,3 H)7.49(d, J=10.25Hz,1 H)7.60(d,J=1.49Hz,1 H)7.76(dd,J=7.33,5.58Hz,2 H)7.87(dd,J=8.82,2.01Hz,1 H)8.20(d,J=9.67Hz,1 H)8.33(d,J=1.82Hz,1 H)12.06-12.35(m,1 H)。m/z(ESI)510.0(M+H)+。
實例772(3145455)：(P)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-(6-甲基-4-嘧啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法154、使用6-甲基-4-嘧啶胺(購自ChemBridge公司)作為胺來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.32(s,3 H)3.73(s,3 H)6.80(d,J=11.54Hz,1 H)6.82(d,J=11.80Hz,1 H)6.92(d,J=8.06Hz,1 H)7.37-7.43(m,3 H)7.49(d,J=10.38Hz,1 H)7.74-7.80(m,2 H)7.92(d,J=8.04Hz,1 H)8.23(d,J=9.73Hz,1 H)8.43(s,J=8.78Hz,1 H)8.50(s,J=8.24,8.24Hz,1 H)。m/z(ESI)535.2(M+H)+。
實例773(3145456)：(P)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法154、使用2-甲基-4-嘧啶胺(購自J & W PharmLab,LLC)作為胺來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.38(s,3 H)3.73(s,3 H)6.80(dd,J=12.49,9.31Hz,3 H)7.36-7.42(m,3 H)7.48(d,J=10.32Hz,1 H)7.73-7.80(m,2 H)7.90(d,J=8.49Hz,1 H)8.12(d,J=7.86Hz,1 H)8.23(d,J=8.38Hz,1 H)8.39(s,J=8.49,8.49Hz,1 H)。m/z(ESI)535.2(M+H)+。
實例774(3145744)：(P)-1-(4-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(5-氟-2-嘧啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法155、使用2-胺基-5-氟嘧啶(購自Oakwood Products公司)作為胺來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.74(s,3 H)4.03(s,3 H)6.81(d,J=8.44Hz,1 H)6.84(d,J=7.94Hz,1 H)7.39-7.57(m,2 H)7.95-8.04(m,1 H)8.23-8.36(m,2 H)8.49(d, J=8.76Hz,2 H)8.62(s,2 H)11.96(br.s.,1 H)。m/z(ESI)586.2(M+H)+。
實例775(3145745)：(P)-1-(4-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法155、使用3-胺基嗒作為胺來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.75(s,3 H)4.03(s,3 H)6.79(d,J=9.73Hz,2 H)7.38-7.57(m,2 H)7.61-7.76(m,1 H)7.86(d,J=8.55Hz,1 H)7.93(d,J=8.63Hz,1 H)8.20(d,J=8.36Hz,1 H)8.28(br.s.,2H)8.36(br.s.,1 H)8.50(s,1 H)14.31-14.63(m,1 H)。m/z(ESI)568.1(M+H)+。
實例776(3145746)：(P)-1-(4-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-1,3-噁唑-2-基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法155、使用2-胺基噁唑(購自Astatech公司)作為胺來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.75(s,3 H)4.04(s,3 H)6.79(dd,J=9.24,2.37Hz,2 H)7.28(s,1 H)7.39-7.57(m,2 H)7.61(s,1 H)7.87(d,J=8.39Hz,1 H)8.20(d,J=9.67Hz,1 H)8.28(s,1 H)8.31-8.38(m,1 H)8.50(s,1 H)11.95-12.40(m,1 H)。m/z(ESI)557.0(M+H)+。
實例777(3145747)：(P)-1-(4-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(6-甲基-4-嘧啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法155、使用6-甲基-4-嘧啶胺(購自ChemBridge公司)作為胺來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.32(s,3 H)3.74(s,3 H)4.03(s,3 H)6.80(t,J=8.34Hz,2 H)6.91(br.s.,1 H)7.39-7.57(m,2 H)7.92(d,J=7.40Hz,1 H)8.21-8.35(m,2 H)8.43(s,J=21.99,21.99Hz,1 H)8.50(s,2 H)11.11-11.59(m,1 H)。m/z(ESI)582.2(M+H)+。
實例778(3145748)：(P)-1-(4-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法155、使用2-甲基-4-嘧啶胺(購自J & W PharmLab,LLC)作為胺來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.39(s,3 H)3.75(s,3 H)4.03(s,3 H)6.79(t,J=8.39Hz,2 H)6.90(br.s.,1 H)7.39-7.54(m,2 H)7.90(d,J=8.02Hz,1 H)8.13(d,J=6.80Hz,1 H)8.20-8.31(m,2 H)8.40(s,1 H)8.50(s,1 H)11.18-11.54(m,1 H)。m/z(ESI)582.1(M+H)+。
實例779(3142926)：(P)-1-(3'-乙氧基-3-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法179、使用(3-乙氧基苯基)硼酸)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.70(br.s.,1H),8.78(d,J=1.8Hz,1H),8.42(d,J=2.2Hz,1H),8.27(d,J=9.6Hz,1H),7.91(dd,J=2.2,9.0Hz,1H),7.56(d,J=1.3Hz,1H),7.50-7.35(m,5H),7.03(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),6.86(d,J=9.6Hz,2H),6.51(d,J=1.8Hz,1H),4.18(q,J=6.9Hz,2H),3.82(s,3H),2.59-2.50(m,1H),1.42(t,J=7.0Hz,3H)。m/z(ESI)518.2(M+H)+。
實例780(3142927)：(P)-N-3-異噁唑基-1-(3-甲氧基-3'-(1-甲基乙氧基)-4-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法179、使用3-異丙氧基苯基硼酸作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.69(br.s.,1H),8.77(d,J=1.8Hz,1H),8.42(d,J=2.2Hz,1H),8.26(d,J=9.6Hz,1H),7.90(dd,J=2.2,9.0Hz,1H),7.54(d,J=1.6Hz,1H),7.49-7.32(m,5H),7.03(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),6.85(d,J=9.6Hz,2H),6.50(d,J=1.8Hz,1H),4.80(td,J=6.0,12.0Hz,1H),3.82(s,3H),1.36(s,3H),1.35(s,3H)。m/z(ESI)532.3(M+H)+。
實例781(3142928)：(P)-N-3-異噁唑基-1-(3-甲氧基-3'-(三氟甲氧基)-4-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法179、使用3-(三氟甲氧基)苯基硼酸作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.69(br.s.,1H),8.77(d,J=1.8Hz,1H),8.42(d,J=2.2Hz,1H),8.27(d,J=9.6Hz,1H),7.95-7.85(m,3H),7.70(t,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.56-7.44(m,3H),6.85(dd,J=1.5,9.3Hz,2H),6.50(d,J=1.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.37(br.s.,1H)。m/z(ESI)558.1(M+H)+。
實例782(3142929)：(P)-1-(2'-氯-3,3'-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法179、使用2-氯-3-甲氧基苯基硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.71(br.s.,1H),8.78(d,J=1.8Hz,1H),8.43(d,J=2.2Hz,1H),8.28(d,J=9.6Hz,1H),7.94(dd,J=2.2,9.0Hz,1H),7.51-7.45(m,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.35(d,J=1.8Hz,1H),7.27(dd,J=1.3,8.4Hz,1H),7.24(dd,J=1.8,8.0Hz,1H),7.17(dd,J=1.3,7.7Hz,1H),6.87(d,J=9.6Hz,1H),6.82(d,J=8.9Hz,1H),6.50(d,J=1.8Hz,1H),3.97(s,3H),3.75(s,3H)。m/z(ESI)538.1(M+H)+。
實例783(3142930)：(P)-N-3-異噁唑基-1-(3-甲氧基-3'-(1-甲基乙基)-4-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法179、使用(3-異丙基苯基)硼酸作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.65(s,1H),8.74(d,J=1.8Hz,1H),8.38(d,J=2.2Hz,1H),8.23(d,J=9.5Hz,1H),7.86(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),7.63(t,J=1.6Hz,1H),7.60(td,J=1.2,8.0Hz,1H),7.49(d,J=1.8Hz,1H),7.44(t,J=7.7Hz,1H),7.42(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=7.7Hz,1H),6.82(d,J=9.6Hz,2H), 6.46(d,J=1.8Hz,1H),3.78(s,3H),1.30(s,3H),1.28(s,3H)。m/z(ESI)516.2(M+H)+。
實例784(3142932)：(P)-1-(3,3'-二甲氧基-5'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法179、使用3-甲氧基-5-甲基苯基硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.65(br.s.,1H),8.73(d,J=1.9Hz,1H),8.37(d,J=2.2Hz,1H),8.22(d,J=9.4Hz,1H),7.86(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),7.49(d,J=1.8Hz,1H),7.42(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),7.36(d,J=8.2Hz,1H),7.19(s,1H),7.12(t,J=1.7Hz,1H),6.85-6.83(m,1H),6.81(dd,J=2.3,9.3Hz,2H),6.45(d,J=1.9Hz,1H),3.84(s,3H),3.77(s,3H),2.39(s,3H)。m/z(ESI)518.2(M+H)+。
實例785(3142933)：(P)-1-(2'-氟-3,3'-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法179、使用2-氟-3-甲氧基苯基硼酸作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.66(br.s.,1H),8.73(d,J=1.8Hz,1H),8.38(d,J=2.3Hz,1H),8.23(d,J=9.5Hz,1H),7.88(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),7.44-7.39(m,2H),7.31(td,J=1.5,8.1Hz,1H),7.29-7.18(m,3H),6.83(d,J=2.7Hz,1H),6.80(d,J=2.0Hz,1H),6.46(d,J=1.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.73(s,3H)。m/z(ESI)522.1(M+H)+。
實例786(3142934)：(P)-1-(3'-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法179、使用3-(二氟甲氧基)苯基硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.65(s,1H),8.73(d,J=1.8Hz,1H),8.37(d,J=2.3Hz,1H),8.23(d, J=9.5Hz,1H),7.86(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),7.70(ddd,J=0.9,1.8,7.8Hz,1H),7.61(t,J=2.0Hz,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.57(d,J=5.2Hz,1H),7.56(d,J=1.9Hz,1H),7.47(dd,J=1.9,8.0Hz,1H),7.41(d,J=13.7Hz,1H),7.25(dd,J=2.1,8.0Hz,1H),6.82(d,J=3.2Hz,1H),6.80(d,J=2.7Hz,1H),6.45(d,J=1.8Hz,1H),3.79(s,3H)。m/z(ESI)540.2(M+H)+。
實例787(3142935)：(P)-1-(3,3'-二甲氧基-2'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法179、使用3-(二氟甲氧基)苯基硼酸(購自Synquest Laboratories)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.65(s,1H),8.73(d,J=1.9Hz,1H),8.37(d,J=2.2Hz,1H),8.23(d,J=9.5Hz,1H),7.88(dd,J=2.2,9.0Hz,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.29(t,J=7.8Hz,1H),7.19(d,J=1.8Hz,1H),7.07(dd,J=1.8,7.9Hz,1H),7.03(d,J=7.9Hz,1H),6.96(dd,J=0.7,7.7Hz,1H),6.83(d,J=3.1Hz,1H),6.80(d,J=2.4Hz,1H),6.45(d,J=1.8Hz,1H),3.85(s,3H),3.69(s,3H),2.17(s,3H)。m/z(ESI)518.2(M+H)+。
實例788(3142936)：(P)-1-(3'-環丙基-3-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法179、使用2-(3-環丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼(購自Green Chempharm公司)作為硼酸酯來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.65(s,1H),8.73(d,J=1.8Hz,1H),8.37(d,J=2.3Hz,1H),8.22(d,J=9.5Hz,1H),7.86(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),7.54(ddd,J=1.0,1.7，7.7Hz,1H),7.49(d,J=1.8Hz,1H),7.47(t,J=1.7Hz,1H),7.44-7.35(m,3H),7.13(td,J=1.2,7.7Hz,1H),6.82(d,J=1.7Hz,1H),6.80(d,J=1.0Hz,1H),6.45(d,J=1.8Hz,1H),3.77(s,3H),2.08-1.99(m,1H),1.04-0.95(m,2H),0.86-0.74(m,2H)。 m/z(ESI)514.2(M+H)+。
實例789(3142937)：(P)-1-(4-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法179、使用2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基硼酸(購自ChemBridge公司)作為硼酸酯來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.65(s,1H),8.73(d,J=1.9Hz,1H),8.37(d,J=2.2Hz,1H),8.22(d,J=9.5Hz,1H),7.87(dd,J=2.2,9.0Hz,1H),7.54(d,J=1.8Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),7.34(d,J=8.1Hz,1H),7.29(qd,J=1.0,7.3Hz,1H),6.99(t,J=7.6Hz,1H),6.82(d,J=1.2Hz,1H),6.80(d,J=2.0Hz,1H),6.45(d,J=1.8Hz,1H),4.62(t,J=8.9Hz,2H),3.72(s,3H),3.28(t,J=8.7Hz,2H)。m/z(ESI)516.2(M+H)+。
實例790(3142938)：(P)-1-(3'-環丙基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法180、使用2-(3-環丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼(購自Green Chempharm公司)作為硼酸酯來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.66(s,1H),8.74(d,J=1.8Hz,1H),8.38(d,J=2.1Hz,1H),8.23(d,J=9.7Hz,1H),7.87(dd,J=2.2,9.0Hz,1H),7.48(d,J=10.4Hz,1H),7.46-7.33(m,4H),7.16(td,J=1.6,6.8Hz,1H),6.88(d,J=9.0Hz,1H),6.82(d,J=9.6Hz,1H),6.45(d,J=1.9Hz,1H),3.73(s,3H),2.03(tt,J=5.0,8.4Hz,1H),1.04-0.97(m,2H),0.81-0.74(m,2H)。m/z(ESI)532.1(M+H)+。
實例791(3142939)：(P)-1-(3'-乙基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法180、使用3-乙基苄基-硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.67(s,1H),8.74(d,J=1.9Hz,1H),8.38(d,J=2.3Hz,1H),8.23(d,J=9.5 Hz,1H),7.87(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),7.55-7.41(m,4H),7.36(d,J=6.9Hz,1H),7.32(td,J=1.5,7.3Hz,1H),6.89(d,J=8.9Hz,1H),6.82(d,J=9.6Hz,1H),6.46(d,J=1.8Hz,1H),3.73(s,3H),2.72(d,J=7.6Hz,2H),1.25(t,J=7.6Hz,3H)。m/z(ESI)520.1(M+H)+。
實例792(3142940)：(P)-1-(2-氟-2',5-二甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法180、使用2-甲氧基-3-甲基苯基硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.67(s,1H),8.73(d,J=1.8Hz,1H),8.39(d,J=2.2Hz,1H),8.24(d,J=9.6Hz,1H),7.90(dd,J=2.2,9.0Hz,1H),7.46(d,J=9.4Hz,1H),7.33(qd,J=0.8,7.4Hz,1H),7.30-7.23(m,2H),7.18(d,J=7.5Hz,1H),6.84(d,J=4.5Hz,1H),6.82(d,J=5.0Hz,1H),6.46(d,J=1.9Hz,1H),3.67(s,3H),3.51(s,3H),2.33(s,3H)。m/z(ESI)536.2(M+H)+。
實例793(3142941)：1-(2-氟-2',5-二甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法180、使用(2-甲氧基-4-甲基苯基)硼酸(購自AOBChem)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.67(s,1H),8.73(d,J=1.8Hz,1H),8.38(d,J=2.3Hz,1H),8.23(d,J=9.5Hz,1H),7.90(dd,J=2.2,9.0Hz,1H),7.38(d,J=9.5Hz,1H),7.26(d,J=7.6Hz,1H),7.20(d,J=6.5Hz,1H),7.01(s,1H),6.91(qd,J=0.7,7.7Hz,1H),6.85(d,J=8.9Hz,1H),6.82(d,J=9.6Hz,1H),6.46(d,J=1.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.66(s,3H),2.39(s,3H)。m/z(ESI)536.2(M+H)+。
實例794(3143112)：(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(6-(三氟甲基)-2-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法180、使用6-(三氟甲基)吡啶-2-硼酸(購自 Combi-Blocks公司)作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.67(s,1H),8.74(d,J=1.8Hz,1H),8.39(d,J=2.0Hz,1H),8.34-8.17(m,3H),8.01(d,J=7.7Hz,1H),7.85(dd,J=2.2,8.9Hz,1H),7.69(d,J=6.7Hz,1H),7.62(d,J=10.5Hz,1H),6.93(d,J=9.0Hz,1H),6.83(d,J=9.7Hz,1H),6.45(d,J=1.8Hz,1H),3.74(s,3H)。m/z(ESI)561.2(M+H)+。
實例795(3143927)：(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-4'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法183、使用3-胺基嗒作為胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 3)δ ppm 8.36(s,1 H)8.31(br.s,1 H)8.21(d,J=9.64Hz,1 H)7.83-8.02(m,5 H)7.68(dd,J=9.80,4.09Hz,1 H)7.55(d,J=10.47Hz,1 H)7.46(d,J=6.95Hz,1 H)6.76-6.87(m,2 H)3.74(s,3 H)。m/z(ESI)571.2(M+H)+。
實例796(3143928)：(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-4'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-(5-氟-2-嘧啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法183、使用2-胺基-5-氟嘧啶作為胺來製備。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ=9.22(br.s.,1H),8.44(d,J=2.2Hz,1H),8.40(d,J=0.6Hz,2H),8.05(d,J=9.6Hz,1H),8.00(dd,J=2.2,9.0Hz,1H),7.91-7.83(m,4H),7.34(d,J=6.8Hz,1H),7.24(d,J=10.2Hz,1H),6.86(d,J=9.0Hz,1H),6.77(d,J=9.7Hz,1H),3.73(s,3H)。m/z(ESI)589.2(M+H)+。
實例797(3143932)：(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-4'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法183、使用2-胺基嘧啶作為胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.85(br.s.,1 H)8.44-8.59(m,3 H)8.28(d,J=9.74Hz,1 H)7.89-8.05(m,5 H)7.57(d,J=10.26Hz,1 H)7.47(d,J=6.84Hz,1 H)7.01-7.12(m,1 H)6.87(d,J=8.71Hz,1 H)6.81(d,J=9.64Hz,1 H)3.74(s,3 H)。m/z(ESI)571.2(M+H)+。
實例798(3143933)：(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-4'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-(6-甲基-4-嘧啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法183、使用6-甲基嘧啶-4-胺作為胺來製備。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ ppm 8.52(d,J=1.04Hz,1 H)8.38(d,J=2.18Hz,1 H)8.03(d,J=9.54Hz,1 H)7.93(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)7.86(m,J=3.80Hz,5 H)7.34(d,J=6.84Hz,1 H)7.24(d,J=10.16Hz,1 H)6.98(s,1 H)6.87(d,J=9.02Hz,1 H)6.77(d,J=9.64Hz,1 H)3.73(s,4 H)2.40(s,3 H)。m/z(ESI)585.0(M+H)+。
實例799(3143937)：(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-4'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法183、使用2-甲基-4-嘧啶胺作為胺來製備。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ ppm 8.35(d,J=2.07Hz,1 H)8.11(d,J=6.43Hz,1 H)8.09-8.13(m,1 H)8.03(d,J=9.64Hz,1 H)7.83-7.95(m,5 H)7.34(d,J=6.84Hz,1 H)7.24(d,J=10.16Hz,1 H)6.94(d,J=6.53Hz,1 H)6.86(d,J=8.91Hz,1 H)6.76(d,J=9.64Hz,1 H)3.73(s,3 H)2.45(s,3 H)。m/z(ESI)585.2(M+H)+。
實例800(3143950)：(P)-1-(4-(5-氯-2-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法182、使用5-氯-2-(三丁基錫烷基)吡啶(購自Combi-Blocks公司)作為有機錫烷來製備。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ ppm 8.80-8.95(m,1 H)8.75(t,J=1.71Hz,1 H)8.37(d,J=1.87Hz,1 H)8.25(d,J=2.18Hz,1 H)8.00(d,J=9.64Hz,1 H)7.90-7.95(m,2 H)7.76-7.84(m,2 H)7.24(d,J=10.78Hz,1 H)6.88(d,J=9.02Hz,2 H)6.77(d,J=9.74Hz,1 H)6.45(d,J=1.87Hz,1 H)3.74(s,3 H)。m/z(ESI)526.8(M+H)+。
實例801(3143956)：(P)-1-(4-(4-氯-2-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法182、使用4-氯-2-(三丁基錫烷基)吡啶(購自Synthonix)作為有機錫烷來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.66(br.s.,1 H)8.65-8.94(m,2 H)8.39(br.s.,1 H)8.24(d,J=9.74Hz,1 H)8.00(br.s.,1 H)7.86(d,J=7.98Hz,1 H)7.77(d,J=6.63Hz,1 H)7.66(d,J=3.94Hz,1 H)7.53-7.65(m,2 H)6.88(d,J=8.81Hz,1 H)6.82(d,J=9.43Hz,1 H)6.45(s,1 H)3.74(s,3 H)。m/z(ESI)527.8(M+H)+。
實例802(3143972)：(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-(5-氟-2-嘧啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法183、使用2-胺基-5-氟嘧啶作為胺來製備。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ ppm 9.15(br.s.,1 H)8.44(d,J=2.18Hz,1 H)8.39(d,J=0.62Hz,2 H)8.05(d,J=9.64Hz,1 H)7.98-8.02(m,2 H)7.96(d,J=8.09Hz,1 H)7.77-7.81(m,1 H)7.71-7.76(m,1 H)7.35(d,J=6.84Hz,1 H)7.23(d,J=10.26Hz,1 H)6.86(d,J=9.02Hz,1 H)6.77(d,J=9.64Hz,1 H)3.73(s,3 H)。m/z(ESI)588.9(M+H)+。
實例803(3143974)：(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法183、使用2-胺基嘧啶作為胺來製備。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ ppm 8.44-8.49(m,2 H)8.05(d,J=9.54Hz,1 H)8.02(dd,J=9.02,2.28Hz,1 H)7.96(d,J=7.57Hz,1 H)7.77-7.83(m,1 H)7.70-7.77(m,1 H)7.36(d,J=6.84Hz,1 H)7.24(d,J=10.16Hz,1 H)7.01(t,J=4.92Hz,1 H)6.86(d,J=9.02Hz,1 H)6.77 (d,J=9.64Hz,1 H)3.74(s,3 H)。m/z(ESI)571.9(M+H)+。
實例804(3143977)：(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法183、使用2-甲基-4-嘧啶胺作為胺來製備。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ ppm 8.40(d,J=2.07Hz,1 H)8.22(d,J=6.74Hz,1 H)8.04(d,J=9.54Hz,1 H)8.00(s,1 H)7.95(dd,J=8.97,2.12Hz,2 H)7.77-7.82(m,1 H)7.70-7.76(m,1 H)7.35(d,J=6.95Hz,1 H)7.23(d,J=10.16Hz,1 H)7.02(d,J=6.74Hz,1 H)6.87(d,J=8.91Hz,1 H)6.78(d,J=9.74Hz,1 H)3.73(s,3 H)2.51(s,3 H)。m/z(ESI)585.1(M+H)+。
實例805(3144291)：(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(6-甲氧基-2-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法182、使用2-甲氧基-6-(三丁基錫烷基)吡啶(購自Synthonix公司)作為有機錫烷來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.67(s,1 H)8.74(d,J=1.76Hz,1 H)8.38(d,J=2.28Hz,1 H)8.24(d,J=9.54Hz,1 H)7.81-7.93(m,3 H)7.49-7.57(m,2 H)6.93(d,J=0.52Hz,1 H)6.91(d,J=0.62Hz,1 H)6.82(d,J=9.64Hz,1 H)6.45(d,J=1.87Hz,1 H)3.99(s,3 H)3.75(s,3 H)。m/z(ESI)523.0(M+H)+。
實例806(3144363)：(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-1,3-噁唑-2-基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(3144363)：
此化合物係經由方法183、使用2-胺基噁唑作為胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.18(br.s.,1 H)8.34(d,J=2.07Hz,1 H)8.21(d,J=9.54Hz,1 H)8.03(br.s.,2 H)7.75-7.90(m,3 H)7.61(d,J=1.66Hz,1 H)7.55(d,J=10.37Hz,1 H)7.48(d,J=6.95Hz,1 H)7.28(d,J=1.66Hz,1 H)6.81(d,J=8.81Hz,1 H)6.79(d,J=9.64Hz, 1 H)3.76(s,3 H)3.73-3.79(m,3 H)。m/z(ESI)559.8(M+H)+。
實例807(3144366)：(P)-1-(4-(5-氯-6-甲基-2-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法184、在步驟3中使用6-溴-3-氯-2-甲基吡啶作為芳基溴化物(購自Combi-Blocks公司)來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.67(s,1H),8.73(d,J=1.9Hz,1H),8.38(d,J=2.3Hz,1H),8.24(d,J=9.5Hz,1H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.86(dd,J=2.2,9.0Hz,1H),7.76(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.72(d,J=6.8Hz,1H),7.56(d,J=10.8Hz,1H),6.90(d,J=9.0Hz,1H),6.82(d,J=9.6Hz,1H),6.45(d,J=1.8Hz,1H),3.73(s,3H),2.67(s,3H)。m/z(ESI)541.0(M+H)+。
實例808(3144643)：(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(4-甲氧基-2-嘧啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法184、在步驟3中使用2-氯-4-甲氧基嘧啶作為芳基溴化物來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ=11.65(br.s.,1H),8.72(d,J=5.8Hz,1H),8.71(d,J=1.4Hz,1H),8.37(d,J=1.9Hz,1H),8.24(d,J=9.7Hz,1H),7.92-7.82(m,2H),7.55(d,J=10.4Hz,1H),7.01(d,J=5.8Hz,1H),6.90(d,J=9.0Hz,1H),6.82(d,J=9.7Hz,1H),6.44(d,J=1.6Hz,1H),4.04(s,3H),3.74(s,3H)。m/z(ESI)523.9(M+H)+。
實例809(3144951)：(P)-1-(4-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法179、使用2-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(購自Ark Pharm公司)作為硼酸酯來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ=2.54(s,3 H),3.10-3.20(m,1 H),3.24(t,J=8.50Hz,1 H),3.76(s,2 H),4.60(t,J=8.66Hz,1 H),6.45(d,J=1.49Hz,1 H),6.81(dd,J=9.28,3.76Hz,1 H),7.09-7.29(m,2 H),7.30-7.42(m,2 H),7.44-7.52(m,1 H),7.52-7.69(m,1 H),7.86(dd,J=9.02,1.95Hz,1 H),8.21(d,J=9.67Hz,1 H),8.36(d,J=1.82Hz,1 H),8.69-8.76(m,1 H),11.63(br.s.,1 H)。m/z(ESI)516.1(M+H)+。
實例810(3144953)：(P)-1-(3'-乙基-3-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法179、使用3-乙基苄基-硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸酯來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ=1.26(t,J=7.59Hz,3 H),2.72(q,J=7.53Hz,2 H),3.77(s,3 H),6.45(d,J=1.49Hz,1 H),6.80(s,1 H),6.82(s,1 H),7.28(d,J=7.33Hz,1 H),7.34-7.47(m,3 H),7.47-7.66(m,2 H),7.86(dd,J=8.99,1.91Hz,1 H),8.22(d,J=9.67Hz,1 H),8.37(d,J=1.82Hz,1 H),8.73(s,1 H),11.63(br.s.,1 H)。m/z(ESI)502.3(M+H)+。
實例811(3144954)：(P)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1-(3,3',5'-三甲氧基-4-聯苯基)-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法179、使用3,5-二甲氧基苯基硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸酯來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ=3.77(s,3 H),3.80(s,3 H),3.84(s,3 H),6.45(d,J=1.56Hz,1 H),6.50(s,J=7.09Hz,1 H),6.58(s,J=6.62Hz,1 H),6.72-6.86(m,2 H),6.92(d,J=2.01Hz,1 H),7.37(d,J=8.04Hz,1 H),7.44(d,J=8.08Hz,1 H),7.50(s,1 H),7.86(dd,J=8.99,1.98Hz,1 H),8.22(d,J=9.67Hz,1 H),8.37(d,J=1.75Hz,1 H),8.73(d,J=1.43Hz,1 H),11.63(br.s.,1 H)。m/z(ESI)534.1(M+H)+。
實例812(3144959)：(P)-N-3-異噁唑基-1-(3-甲氧基-3',4'-二甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法179、使用3,4-二甲基苯硼酸(購自Lancaster Synthesis有限公司)作為硼酸酯來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ=2.29(s,3 H),2.33(s,3 H),3.77(s,3 H),6.45(d,J=7.47Hz,1 H),6.74-6.87(m,2 H),7.27(d,J=7.78Hz,1 H),7.34(d,J=7.80Hz,1 H),7.40(d,J=7.99Hz,1 H),7.46-7.56(m,2 H),7.59(s,1 H),7.85(dd,J=8.99,1.98Hz,1 H),8.21(d,J=9.67Hz,1 H),8.36(d,J=1.82Hz,1 H),8.65-8.81(m,1 H),11.63(br.s.,1 H)。m/z(ESI)502.3(M+H)+。
實例813(3144960)：(P)-1-(4-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法179、使用(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸酯來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ=11.63(br.s.,1 H)8.73(s,1 H)8.63(d,J=1.82Hz,1 H)8.42(d,J=1.82Hz,1 H)8.37(d,J=1.75Hz,1 H)8.22(d,J=9.67Hz,1 H)7.85(dd,J=8.99,1.85Hz,1 H)7.60(s,1 H)7.50(d,J=6.75Hz,1 H)7.40(d,J=7.98Hz,1 H)6.81(d,J=4.09Hz,1 H)6.79(d,J=3.44Hz,1 H)6.45(d,J=1.36Hz,1 H)4.02(s,3 H)3.78(s,3 H)。m/z(ESI)538.9(M+H)+。
實例814(3144974)：(P)-1-(4-(5-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法179、使用3-氯-2-甲氧基吡啶-5-硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸酯來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ=11.64(br.s.,1 H)8.73(d,J=1.49Hz,1 H)8.37(d,J=1.88Hz,1 H)8.29(d,J=2.40Hz,1 H)8.22(d,J=9.73Hz,1 H)8.06(d,J=2.40Hz,1 H)7.87(dd,J=8.99,1.98Hz,1 H)7.50(s,1 H)7.41(dd,J=7.91,1.30Hz,1 H)7.38(d,J=7.98Hz,1 H)6.81(d,J=9.60Hz,1 H)6.78(d,J=9.02Hz,1 H)6.45(d,J=1.56Hz,1 H)3.95(s,3 H)3.73(s,3 H)。m/z(ESI)538.9(M+H)+。
實例815(3144975)：(P)-1-(3'-氯-2',3-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法179、使用3-氯-2-甲氧基苯基硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸酯來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ=11.64(br.s.,1 H)8.73(d,J=1.49Hz,1 H)8.37(d,J=1.82Hz,1 H)8.23(d,J=9.67Hz,1 H)7.87(dd,J=8.99,1.91Hz,1 H)7.56(d,J=6.81Hz,1 H)7.51(d,J=7.59Hz,1 H)7.43(s,1 H)7.40(d,J=7.98Hz,1 H)7.27-7.34(m,2 H)6.82(d,J=9.60Hz,1 H)6.78(d,J=8.95Hz,1 H)6.45(d,J=1.43Hz,1 H)3.72(s,3 H)3.62(s,3 H)。m/z(ESI)538.0(M+H)+。
實例816(3144976)：(P)-1-(4'-氯-2',3-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法179、使用(4-氯-2-甲氧基苯基)硼酸(購自Combi-Blocks公司)作為硼酸酯來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ=11.64(br.s.,1 H)8.72(d,J=1.49Hz,1 H)8.37(d,J=1.88Hz,1 H)8.22(d,J=9.67Hz,1 H)7.87(dd,J=9.02,2.01Hz,1 H)7.48(d,J=8.11Hz,1 H)7.36(d,J=1.10Hz,1 H)7.31-7.35(m,1 H)7.23-7.29(m,2 H)7.15(dd,J=8.11,1.75Hz,1 H)6.80(t,J=9.28Hz,2 H)6.45(d,J=1.49Hz,1 H)3.88(s,3 H)3.70(s,3 H)。m/z(ESI)538.0(M+H)+。
實例817(3145504)：(P)-((1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉基)磺醯基)(1-吡啶鎓基)疊氮化物
此化合物係經由方法183、使用碘化1-胺基吡啶鎓鹽作為胺來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ=8.51(d,J=5.77Hz,2 H)8.22(t,J=7.75Hz,1 H)8.12(d,J=9.67Hz,1 H)8.01-8.06(m,2 H)7.76-7.88(m,3 H)7.62(dd,J=8.82,1.88Hz,1 H)7.50(d,J=10.25Hz,1 H)7.48(d,J=7.01Hz,1 H)6.75(d,J=4.15Hz,1 H)6.73(d,J=3.31Hz,1 H)3.76(s,3 H)。m/z(ESI)570.2(M+H)+。
實例818(3145512)：(P)-1-(3'-氟-3-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法179、使用(3-氟苯基)硼酸作為硼酸酯來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ=11.63(br.s.,1 H)8.73(d,J=1.56Hz,1 H)8.37(d,J=1.95Hz,1 H)8.22(d,J=9.67Hz,1 H)7.86(dd,J=8.99,1.98Hz,1 H)7.64-7.74(m,2 H)7.53-7.62(m,3 H)7.48(dd,J=8.04,1.49Hz,1 H)7.40(d,J=7.98Hz,1 H)7.27(t,J=8.43Hz,1 H)6.82(d,J=3.83Hz,1 H)6.80(d,J=3.11Hz,1 H)6.45(d,J=1.56Hz,1 H)3.78(s,3 H)。m/z(ESI)492.2(M+H)+。
實例819(3145680)：1-(5-氯-6-(環丙基甲氧基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法185來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ=11.63(br.s.,1 H)8.73(d,J=1.56Hz,1 H)8.37(d,J=1.95Hz,1 H)8.22(d,J=9.67Hz,1 H)7.86(dd,J=8.99,1.98Hz,1 H)7.64-7.74(m,2 H)7.53-7.62(m,3 H)7.48(dd,J=8.04,1.49Hz,1 H)7.40(d,J=7.98Hz,1 H)7.27(t,J=8.43Hz,1 H)6.82(d,J=3.83Hz,1 H)6.80(d,J=3.11Hz,1 H)6.45(d,J=1.56Hz,1 H)3.78(s,3 H)。m/z(ESI)503.3(M+H)+。
實例820(3145681)：(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法183、使用3-胺基嗒作為胺來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ=14.51(br.s.,1 H)8.37(d,J=1.97Hz,1 H)8.22(d,J=9.54Hz,1 H)8.03(br.s.,2 H)7.84-7.89(m,2 H)7.82(d,J=7.57Hz,1 H)7.70(dd,J=9.59,4.20Hz,1 H)7.55(d,J=10.37Hz,1 H)7.49(d,J=7.05Hz,1 H)6.82(d,J=8.81Hz,1 H)6.80(d,J=9.54 Hz,1 H)3.76(s,3 H)。m/z(ESI)571.0(M+H)+。
實例821(3145682)：1-(5-氯-6-(環丁基氧基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法185、使用環丁醇作為醇來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ=11.65(br.s.,1 H)8.72(d,J=1.17Hz,1 H)8.36(d,J=1.56Hz,1 H)8.21(d,J=9.67Hz,1 H)8.04(s,1 H)7.85(dd,J=8.95,1.69Hz,1 H)6.98(d,J=8.95Hz,1 H)6.79(d,J=9.67Hz,1 H)6.44(d,J=1.17Hz,1 H)5.25(t,J=7.36Hz,1 H)3.77(s,3 H)2.09-2.28(m,2 H)1.85(q,J=10.23Hz,1 H)1.63-1.78(m,1 H)。m/z(ESI)503.0(M+H)+。
實例822(3145727)：1-(5-氯-2-甲氧基-6-((1-甲基環丙基)甲氧基)-3-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法185、使用1-甲基環丙烷甲醇作為醇來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ=11.64(br.s.,1 H)8.72(d,J=1.10Hz,1 H)8.36(d,J=1.56Hz,1 H)8.21(d,J=9.67Hz,1 H)8.04(s,1 H)7.84(dd,J=8.99,1.72Hz,1 H)7.00(d,J=8.95Hz,1 H)6.79(d,J=9.73Hz,1 H)6.45(d,J=1.17Hz,1 H)4.27(q,J=10.96Hz,2 H)3.77(s,3 H)1.23(s,3 H)0.61(br.s.,2 H)0.45(br.s.,2 H)。m/z(ESI)517.0(M+H)+。
實例823(3145728)：(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(1-甲基乙氧基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法180、使用3-異丙氧基苯基硼酸作為硼酸酯來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ=1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.65(br.s.,1 H)8.73(d,J=1.56Hz,1 H)8.38(d,J=1.82Hz,1 H)8.23(d,J=9.67Hz,1 H)7.87(dd,J=9.02,1.95Hz,1 H)7.48(d,J=10.25Hz,1 H)7.43(t,J=7.95Hz,1 H)7.37(d,J=6.88 Hz,1 H)7.33(t,J=7.91Hz,1 H)7.15-7.24(m,3 H)7.12(s,1 H)7.02(d,J=8.17Hz,1 H)6.86-6.94(m,2 H)6.82(d,J=9.60Hz,1 H)6.45(d,J=1.49Hz,1 H)4.61-4.81(m,2 H)3.74(s,3 H)1.31(d,J=6.03Hz,6 H)。m/z(ESI)550.2(M+H)+。
實例824(3145730)：1-(5-氯-6-(環戊基甲氧基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法185、使用環戊烷甲醇作為醇來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ=11.64(br.s.,1 H)8.72(s,1 H)8.36(s,1 H)8.21(d,J=9.67Hz,1 H)8.03(s,1 H)7.84(d,J=8.95Hz,1 H)7.00(d,J=8.89Hz,1 H)6.79(d,J=9.67Hz,1 H)6.44(s,1 H)4.26-4.45(m,2 H)3.78(s,3 H)2.41(quin,J=7.46Hz,1 H)1.81(d,J=7.27Hz,2 H)1.52-1.72(m,4 H)1.40(dd,J=12.39,6.81Hz,2 H)。m/z(ESI)531.2(M+H)+。
實例825(314573)：1-(5-氯-6-(環戊基氧基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法185、使用環戊醇作為醇來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ=11.64(br.s.,1 H)8.72(s,1 H)8.35(s,1 H)8.21(d,J=9.73Hz,1 H)8.01(s,1 H)7.84(d,J=9.08Hz,1 H)6.99(d,J=8.95Hz,1 H)6.79(d,J=9.60Hz,1 H)6.44(s,1 H)5.48(br.s.,1 H)3.79(s,3 H)2.05(d,J=7.14Hz,2 H)1.72-1.94(m,4 H)1.65(br.s.,2 H)。m/z(ESI)517.2(M+H)+。
實例826(3146192)：(P)-1-(3-甲氧基-3'-(1-甲基乙氧基)-4-聯苯基)-N-1,3-噁唑-2-基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法183、使用2-胺基噁唑作為胺來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ=12.14(br.s.,1 H)8.32(d,J=1.95Hz,1 H)8.19(d,J=9.60Hz,1 H)7.86(dd,J=8.92,1.98Hz,1 H)7.60(d, J=1.49Hz,1 H)7.50(d,J=1.36Hz,1 H)7.39-7.46(m,2 H)7.26-7.38(m,4 H)6.99(dd,J=8.08,1.46Hz,1 H)6.78(d,J=9.67Hz,1 H)6.73(d,J=8.89Hz,1 H)4.77(dt,J=12.00,6.00Hz,1 H)3.78(s,3 H)1.32(s,3 H)1.31(s,3 H)。m/z(ESI)532.2(M+H)+。
實例827(3146240)：(P)-N-(5-氟-2-嘧啶基)-1-(3-甲氧基-3'-(1-甲基乙氧基)-4-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法183、使用2-胺基-5-氟嘧啶作為胺來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ=11.94(s,1 H)8.62(s,2 H)8.47(d,J=1.95Hz,1 H)8.25(d,J=9.73Hz,1 H)7.97(dd,J=8.99,2.04Hz,1 H)7.50(d,J=1.30Hz,1 H)7.39-7.45(m,2 H)7.28-7.38(m,3 H)6.99(dd,J=8.11,1.88Hz,1 H)6.79(t,J=8.99Hz,2 H)4.76(dt,J=12.00,6.00Hz,1 H)3.77(s,3 H)1.32(s,3 H)1.31(s,3 H)。m/z(ESI)561.2(M+H)+。
實例828(3146241)：(P)-1-(3-甲氧基-3'-(1-甲基乙氧基)-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(3146241)：
此化合物係經由方法183、使用2-胺基嘧啶作為胺來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ=11.86(br.s.,1 H)8.42-8.63(m,3 H)8.25(d,J=9.67Hz,1 H)7.98(dd,J=8.95,2.01Hz,1 H)7.49(d,J=1.30Hz,1 H)7.38-7.45(m,2 H)7.35(d,J=8.04Hz,1 H)7.33(d,J=7.91Hz,1 H)7.27-7.30(m,1 H)7.05(t,J=4.74Hz,1 H)6.98(dd,J=8.11,1.82Hz,1 H)6.79(d,J=9.54Hz,1 H)6.77(d,J=8.69Hz,1 H)4.76(dt,J=11.99,5.98Hz,1 H)3.76(s,3 H)1.32(s,3 H)1.31(s,3 H)。m/z(ESI)543.2(M+H)+。
實例829(3146246)：(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(4,5-二甲基-3-異噁唑基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法186、使用4,5-二甲基異噁唑-3-胺作為胺來 製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ=10.79(br.s.,1 H)8.32(d,J=2.01Hz,1 H)8.23(d,J=9.67Hz,1 H)7.85(dd,J=8.99,2.04Hz,1 H)7.67(d,J=6.23Hz,1 H)7.62(d,J=8.56Hz,1 H)6.86(d,J=8.95Hz,1 H)6.79(d,J=9.67Hz,1 H)3.70(s,3 H)2.21(s,3 H)1.80(s,3 H)。m/z(ESI)522.0(M+H)+。
實例830(3146247)：1-(5-氯-6-環丙基-2-甲氧基-3-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法187、使用環丙基硼酸作為硼酸來製備。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.23(d,J=1.76Hz,1 H)8.13(d,J=1.97Hz,1 H)7.74-7.80(m,2 H)7.46(s,1 H)6.82(d,J=9.64Hz,1 H)6.75(d,J=9.02Hz,1 H)6.56(d,J=1.66Hz,1 H)3.76(s,3 H)2.41-2.61(m,1 H)1.14-1.23(m,2 H)1.09(dd,J=8.09,3.21Hz,2 H)。m/z(ESI)473.0(M+H)+。
實例831(3146248)：1-(5-氯-2-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法185、使用3-甲氧基-1-丙醇作為醇來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ=11.65(br.s.,1 H)8.72(d,J=1.69Hz,1 H)8.33-8.41(m,1 H)8.17-8.28(m,1 H)8.04(s,1 H)7.84(dd,J=8.95,2.08Hz,1 H)6.96-7.11(m,1 H)6.76-6.84(m,1 H)6.45(d,J=1.69Hz,1 H)4.46-4.56(m,2 H)3.79(s,3 H)3.52(t,J=6.23Hz,2 H)3.28(s,3 H)2.05(quin,J=6.31Hz,2 H)。m/z(ESI)521.0(M+H)+。
實例832(3146249)：1-(5-氯-2-甲氧基-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-3-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法185、使用1,1-二氫五氟丙醇作為醇來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ=11.65(br.s.,1 H)8.73(d, J=1.69Hz,1 H)8.37(d,J=1.95Hz,1 H)8.23(d,J=9.67Hz,1 H)8.19(s,1 H)7.85(dd,J=8.95,2.08Hz,1 H)7.00(d,J=8.95Hz,1 H)6.80(d,J=9.67Hz,1 H)6.45(d,J=1.69Hz,1 H)5.16-5.40(m,2 H)3.84(s,3 H)。m/z(ESI)580.9(M+H)+。
實例833(3146250)：1-(5-氯-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法185、使用2,2,2-三氟乙醇作為醇來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ=11.65(br.s.,1 H)8.73(d,J=1.69Hz,1 H)8.38(d,J=2.01Hz,1 H)8.23(d,J=9.73Hz,1 H)8.19(s,1 H)7.85(dd,J=8.95,2.08Hz,1 H)7.01(s,1 H)6.81(d,J=9.67Hz,1 H)6.45(d,J=1.69Hz,1 H)5.11-5.30(m,2 H)3.83(s,3 H)。m/z(ESI)530.8(M+H)+。
表3提供作為本發明代表性化合物之實例589-1139之數據如下：化合物名稱(根據ACD軟體，12版命名；而本文所呈現書面實例中之化合物名稱係使用ChemDraw Ultra 12版來命名)；所量測分子量(MW)；製備化合物之方法；代表性實例之NMR；及生物學數據(若可得)，包含活體外Nav 1.7 PX數據(IC50，μM)及Nav 1.5 PX數據(IC50，μM)。
本發明之其他代表性實例 實例1140(方法213)：8-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-7-側氧基-7,8-二氫-1,8-萘啶-3-磺醯胺
步驟1：(E)-3-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
向瓶中裝填5-溴-2-氯菸醛(500mg,2.268mmol,Small Molecules公司)及THF(9072μl)。將(乙氧甲醯基亞甲基)三苯基正膦(830mg,2.381mmol)添加至溶液中，且在室溫下將混合物攪拌1.5h。將粗混合物裝載至矽膠上並使用0-50% EtOAc/庚烷梯度純化，以提供白色固 體狀(E)-3-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(660mg,2.272mmol,100%產率)。m/z(ESI)291.8(M+H)+。
步驟2：(E)-3-(5-(苄基硫)-2-氯吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
向瓶中裝填(E)-3-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(660mg,2.272mmol)、苯基甲烷硫醇(296mg,2.385mmol)、xantphos(131mg,0.227mmol)、pd2(dba)3(104mg,0.114mmol)、1,4-二噁烷(9086μl)及胡寧氏鹼(793μl,4.54mmol)。用氬吹掃瓶且在80℃下將混合物加熱1h。添加水及EtOAc，並分離各層。乾燥有機部分，過濾並濃縮。藉由矽膠層析、0-50% EtOAc/庚烷純化粗材料，以提供黃色油狀(E)-3-(5-(苄基硫)-2-氯吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(790mg,2.366mmol,104%產率)。m/z(ESI)334.0(M+H)+。
步驟3：6-(苄基硫)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮
向瓶中裝填2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-胺(302mg,1.198mmol)、(E)-3-(5-(苄基硫)-2-氯吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(400mg,1.198mmol)、xantphos(69.3mg,0.120mmol)、pd2dba3(54.9mg,0.060mmol)、碳酸銫(781mg,2.396mmol)及1,4-二噁烷(4793μl)。用氬吹掃混合物，將瓶密封，且在100℃下將反應物加熱5h。冷卻至室溫後，添加10mL甲醇，並在80℃下將混合物加熱2h。冷卻至室溫後，將混合物裝載至矽膠上且使用0-50% EtOAc/庚烷純化，以提供淺橙色泡沫固體狀6-(苄基硫)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(410mg,0.815mmol,68.0%產率)。m/z(ESI)503.0(M+H)+。
步驟4：8-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-7-側氧基-7,8-二氫-1,8-萘啶-3-磺醯胺
向瓶中裝填6-(苄基硫)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)- 1,8-萘啶-2(1H)-酮(100mg,0.199mmol)、乙腈(935μl)、乙酸(35.5μl)及水(23.38μl)。將溶液冷卻至0℃，且添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(50.9mg,0.258mmol)。30min後，LCMS顯示剩餘痕量亞碸且大部分為期望磺醯氯。再添加20mg乙內醯脲，且20min後完全轉化。添加固體亞硫酸氫鈉，然後添加水及EtOAc。攪拌5min後，分離各層。用EtOAc萃取水性部分，且用硫酸鈉乾燥合併之有機部分，過濾並濃縮。將粗材料溶解於1mL DCM中。添加異噁唑-3-胺(33.4mg,0.398mmol)，且然後添加吡啶(80μl,0.994mmol)，並在室溫下將混合物攪拌過夜。添加EtOAc及1N HCl，並分離各層。用額外EtOAc萃取水性部分，且用硫酸鈉乾燥合併之有機物，過濾並濃縮。藉由反相層析、水中之20%-70% 0.1% TFA/ACN純化粗材料，以在凍乾後提供白色固體狀8-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-7-側氧基-7,8-二氫-1,8-萘啶-3-磺醯胺(25mg,0.047mmol,23.86%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.70(s,3 H)6.47-6.52(m,1 H)6.88-6.95(m,1 H)7.25-7.28(m,1 H)7.28-7.34(m,1 H)7.41-7.47(m,2 H)7.54-7.61(m,1 H)7.63(s,1 H)8.23-8.31(m,1 H)8.78(d,J=1.87Hz,2 H)8.84-8.88(m,1 H)11.88(br s,1 H)。
m/z(ESI)525.0(M-H)-。
實例1141(方法214)：1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹喔啉磺醯胺
向瓶中裝填1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹喔啉-6-磺醯胺(201.5mg,0.407mmol)、(4-氟苯基)硼酸(114mg,0.814mmol)、1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(28.8mg,0.041mmol)及磷酸鉀(259mg,1.221mmol)。用Ar(g)沖洗瓶，然後添加1,4-二噁烷(1627μl)及水(407μl)。將瓶密封且加熱至80℃並保持30min。將混合物冷卻，分離有機層，且用EtOAc萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中，且經由0.2微米過濾器過濾。藉由反相HPLC(含有0.1% TFA之25%-70% CH3CN/H2O)純化濾液。合併含有潔淨期望產物之部分且凍乾，以獲得灰白色固體狀1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹喔啉磺醯胺(107mg,82%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.76(s,1H),8.76(d,J=1.9Hz,1H),8.50(s,1H),8.32(d,J=2.2Hz,1H),7.95(dd,J=2.3,8.9Hz,1H),7.76(ddd,J=1.5,5.4,8.8Hz,2H),7.56(d,J=10.3Hz,1H),7.46-7.37(m,3H),7.01(d,J=8.9Hz,1H),6.49(d,J=2.0Hz,1H),3.80(s,3H)。m/z(ESI)511.0(M+H)+。
實例1142(方法215)：1-(4-(環戊基乙炔基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹喔啉磺醯胺
向瓶中裝填1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹喔啉-6-磺醯胺(147.0mg,0.297mmol)、碘化銅(I)(8.48mg,0.045mmol)及Pd(PPh3)4(34.3mg,0.030mmol)。用Ar(g)沖洗 瓶，然後按序列添加DMF(1484μl)、N,N-二異丙胺(423μl,2.97mmol)及乙炔基環戊烷(140mg,1.484mmol)。將瓶密封且加熱至60℃並保持1h。將混合物冷卻，用EtOAc稀釋，用2N HCl水溶液(2×)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物溶解於DMSO-MeOH中，且經由0.2微米過濾器過濾。藉由反相HPLC(含有0.1% TFA之25-75 CH3CN/H2O)純化濾液。合併含有期望產物之部分且凍乾，以獲得黃色固體狀1-(4-(環戊基乙炔基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹喔啉磺醯胺(98.2mg,65%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.74(s,1H),8.75(d,J=2.0Hz,1H),8.47(s,1H),8.30(d,J=2.3Hz,1H),7.90(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.48(d,J=9.1Hz,1H),7.38(d,J=6.3Hz,1H),6.95(d,J=8.9Hz,1H),6.49(d,J=2.0Hz,1H),3.67s,3H),2.98(t,J=7.3Hz,1H),2.09-1.98(m,2H),1.80-1.58(m,6H)。m/z(ESI)509.2(M+H)+。
實例1143(方法216)：1-((1R,3R)-3-(3-氟苯基)環戊基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺、1-((1R,3S)-3-(3-氟苯基)環戊基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺、1-((1S,3R)-3-(3-氟苯基)環戊基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺、1-((1S,3S)-3-(3-氟苯基)環戊基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
步驟1：3-(3-氟苯基)環戊酮
向40mL瓶中裝填(3-氟苯基)硼酸(1.278g,9.14mmol)，且用氮吹掃10min。然後經由注射器向反應容器中依序裝填二噁烷(15.2mL)、碳酸鈉水溶液(5.1mL,1.9M)及2-環戊-1-酮(0.510ml,6.09mmol)。一次性引入氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.090g,0.183mmol)。用PTFE線蓋密封瓶且將所得反應混合物加熱至90℃。2h後，將反應混合物冷卻至室溫並傾倒至水(30mL)及EtOAc(30mL)之混合物中。分離各層並用EtOAc(2×30mL)萃取水層。經無水硫酸鎂乾燥合併之有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析(50-g Biotage管柱，溶析劑：庚烷中之0至100% EtOAc梯度，含有10% CH2Cl2作為添加劑)純化殘餘物，以提供澄清油狀3-(3-氟苯基)環戊酮(668mg,3.75mmol,61.6%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=7.37-7.23(m,1H),7.08-6.99(m,1H),6.99-6.89(m,1H),3.50-3.33(m,1H),2.68(dd,J=7.7,18.3Hz,1H),2.53-2.40(m,2H),2.39-2.25(m,2H),2.05-1.90(m,1H)。m/z(ESI)179.2(+H)+。
步驟2：(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((3-(3-氟苯基)環戊基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯
向40-mL瓶中裝填(E)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)苯基)丙烯酸乙酯(1.2g,3.73mmol)及3-(3-氟苯基)環戊酮(665mg,3.73mmol)，然後用氮吹掃10min。依序引入甲醇(16.0ml)、四氫呋喃(4.0ml)及乙酸(1.89ml,33.0mmol)。然後將氰基硼氫化鈉(469mg,7.46mmol)一次性添加至黃色反應混合物中。用PTFE線蓋密封瓶且在環境溫度下劇烈攪拌溶液。16h後，將反應混合物加熱至50℃。22h後，將反應混合物冷卻至環境溫度，並小心地傾倒至冰及飽和碳酸氫鈉水溶液之混合物中。攪拌混合物直至其達到環境溫度，然後用EtOAc(30mL)稀釋且分離各層。用EtOAc(3×50mL)進一步萃取水層。用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)及鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。然後藉由急驟管柱層析(50-g Biotage管柱，溶析劑：庚烷中之20%至70% EtOAc梯度，含有10%CH2Cl2作為添加劑)純化殘餘物，以提供黃色固體狀(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((3-(3-氟苯基)環戊基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(812mg,1.707mmol,45.8%產率)。m/z(ESI)476.2(M+H)+。
步驟3：6-(苄基硫)-1-(3-(3-氟苯基)環戊基)喹啉-2(1H)-酮
向25-mL壓力容器中裝填(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((3-(3-氟苯基)環戊基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(800mg,1.682mmol)、甲醇(8.4ml)及甲醇鈉於甲醇中之溶液(0.5M,3.4mL,1.682mmol)。用鐵氟龍蓋密封反應容器且將黃色反應混合物升溫至100℃。36h後，添加額外甲醇鈉於甲醇中之溶液(0.5M,3.4mL,1.682mmol)，並將反應容器密封且升溫至100℃。12h後，將反應混合物冷卻至環境溫度並在減壓下濃縮以提供黃色殘餘物，藉由急驟管柱層析(50-g Biotage管柱，溶析劑：庚烷中之20%至30% EtOAc梯度)純化該殘餘物，以提供6-(苄基硫)-1-(3-(3-氟苯基)環戊基)喹啉-2(1H)-酮(170mg,0.396mmol,23.53%產率)。m/z(ESI)430.1(M+H)+。
步驟4：1-(3-(3-氟苯基)環戊基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向10-mL RBF中裝填6-(苄基硫)-1-(3-(3-氟苯基)環戊基)喹啉-2(1H)-酮(167mg,0.389mmol)、二氯甲烷(3.7ml)、乙酸(93μl)及水(93μl)。在冰水浴中將反應混合物冷卻至0℃並保持10分鐘，然後一次性添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(191mg,0.972mmol)。30分鐘後，一次性添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(107mg,0.583mmol)且將所得溶液攪拌2min，然後經由注射器逐滴添加三乙胺(216μl,1.555mmol)。將所得溶液升溫至環境溫度。30min後，在減壓下將反應混合物濃縮至約1mL，並藉由急驟管柱層析(25-g Biotage管柱，溶析劑：庚烷中之0至50% EtOAc梯度)純化，以提供白色固體狀1-(3-(3-氟苯基)環戊基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(114mg,0.206mmol,53.0%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.53(d,J=2.28Hz,1 H)8.16(ddd,J=9.12,3.32,2.38Hz,1 H)8.08-8.14(m,2 H)7.33-7.40(m,1 H)7.17-7.25(m,2 H)7.00-7.08(m,1 H)6.80(dd,J=9.43,0.83Hz,1 H)5.52-5.87(m,1 H)3.67-3.92(m,1 H)2.01-2.47(m,7 H)1.82(qd,J=11.94,6.48Hz,1 H)。m/z(ESI)554.2(M+H)+。
步驟5：1-((1R,3R)-3-(3-氟苯基)環戊基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺、1-((1R,3S)-3-(3-氟苯基)環戊基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺、1-((1S,3R)-3-(3-氟苯基)環戊基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺、1-((1S,3S)-3-(3-氟苯基)環戊基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向10-mL RBF中裝填1-(3-(3-氟苯基)環戊基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(110mg,0.199mmol)，然後用氮吹掃10min。依序引入四氫呋喃(732μL)及3-胺基異噁唑(19.09μl,0.258mmol)且將所得溶液冷卻至0℃。經由注射器經3min將雙(三甲基矽基)醯胺鋰於 四氫呋喃中之溶液(1.0M,457μL,0.457mmol)逐滴添加至攪拌反應混合物中。15min後，引入1.0N HCl(5mL)，並將所得反應混合物升溫至環境溫度。用EtOAc(10mL)稀釋混合物且分離有機層，且用EtOAc(3×10mL)進一步萃取水層。然後用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，並藉由急驟管柱層析(25-g Biotage Snap Ultra管柱，溶析劑：己烷中之0至100% EtOAc梯度，含有10%CH2Cl2作為添加劑)純化，以提供1-((1R,3R)-3-(3-氟苯基)環戊基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺、1-((1R,3S)-3-(3-氟苯基)環戊基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺、1-((1S,3R)-3-(3-氟苯基)環戊基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺、1-((1S,3S)-3-(3-氟苯基)環戊基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(50mg,0.110mmol,55.5%產率)(分離一種不確定非鏡像異構體)、鏡像異構體之混合物(由於立體化學不確定，故列示所有可能的產物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.65(s,1 H)8.73(d,J=1.76Hz,1 H)8.32(dd,J=6.22,1.35Hz,1 H)8.08(d,J=9.54Hz,1 H)8.01(m,J=1.60Hz,2 H)7.31-7.42(m,1 H)7.14-7.24(m,2 H)6.97-7.08(m,1 H)6.71(d,J=9.43Hz,1 H)6.47(d,J=1.76Hz,1 H)5.88(d,J=1.76Hz,1 H)5.51-5.71(m,1 H)3.70-3.91(m,1 H)3.16-3.29(m,1 H)2.01-2.47(m,5 H)1.70-1.87(m,1 H)。m/z(ESI)454.0(M+H)+。
實例1144(方法217)：(P)-1-(5-氯-4-環丙基-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向20-mL瓶中裝填(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(172mg,0.337mmol)、環丙基硼酸(52.1μl,0.674mmol)及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)(123mg,0.168mmol)，然後用氮吹掃。然後經由注射器向反應容器中依序裝填二噁烷(2.5mL)及碳酸鈉水溶液(1.9M,0.84mL)。用PTFE線蓋密封瓶且將所得紅色反應混合物加熱至50℃。16h後，將反應混合物冷卻至環境溫度並添加1.0N HCL水溶液(5mL)，且用EtOAc(5mL)稀釋混合物。分離各層並用EtOAc(3×5mL)萃取水層。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮以提供黃褐色油狀物，藉由急驟管柱層析(12-g Redi-Sep Gold管柱，溶析劑：庚烷中之0至100% EtOAc梯度，含有10% CH2Cl2作為添加劑)純化該油狀物，以提供白色非晶型固體狀(P)-1-(5-氯-4-環丙基-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(35.4mg,0.075mmol,22.27%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.65(s,1 H)8.73(d,J=1.76Hz,1 H)8.35(d,J=2.18Hz,1 H)8.20(d,J=9.54Hz,1 H)7.84(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)7.48(s,1 H)6.71-6.86(m,3 H)6.44(d,J=1.76Hz,1 H)3.67(s,3 H)2.25(tt,J=8.44,5.25Hz,1 H)1.07-1.15(m,2 H)0.84-1.00(m,2 H)。m/z(ESI)472.0(M+H)+。
實例1145(方法218)：(±)-1-((1S,2S)-2-甲氧基環己基)-2-側氧基-N-1,2,4-噻二唑-5-基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
步驟1：(±)-(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((2-羥基環己基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯
向100-mL壓力容器中裝填(E)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)苯基)丙烯酸乙酯(3g,9.57mmol)、甲苯(31.9ml)、環氧環己烷(2.91ml,28.7mmol)及活化Al2O3(24g,9.57mmol)(在150℃下乾燥16h)。用鐵氟龍蓋密封反應容器且將黃色反應混合物升溫至80℃。16h後，添加額外環氧環己烷(2.91ml,28.7mmol)及活化Al2O3(10g,3.98mmol)，並用鐵氟龍蓋密封反應容器且升溫至80℃。48h後，將反應混合物冷卻至室溫，然後經由燒結漏斗及Al2O3墊過濾，用EtOAc(2×100mL)溶析。在減壓下濃縮濾液以提供黃色殘餘物，藉由急驟管柱層析(100-g Biotage管柱，溶析劑：庚烷中之0至50% EtOAc梯度)純化該殘餘物，以提供黃色油狀(±)-(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((2-羥基環己基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(3.5g,8.50mmol,89%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.84(d,J=15.7Hz,1H),7.37(d,J=2.3Hz,1H),7.31-7.18(m,6H),7.14(dd,J=2.2,8.7Hz,1H),6.65(d,J=8.9Hz,1H),6.27(d,J=15.5Hz,1H),5.48(d,J=6.8Hz,1H),4.75(d,J=5.0Hz,1H),4.03(s,1H),3.52- 3.39(m,1H),3.20-3.11(m,1H),3.07(d,J=8.9Hz,1H),1.90(d,J=9.7Hz,1H),1.80(d,J=2.5Hz,1H),1.70-1.50(m,2H),1.21-1.05(m,2H)。m/z(ESI)412.0(M+H)+。
步驟2：(±)-6-(苄基硫)-1-((1R,2R)-2-羥基環己基)喹啉-2(1H)-酮
向25-mL壓力容器中裝填(E)-3-(5-(苄基硫)-2-((2-羥基環己基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(2.36g,5.73mmol)、甲醇(10ml)及甲醇鈉於甲醇中之溶液(25wt.%,2.64mL,11.47mmol)。用鐵氟龍蓋密封反應容器且將黃色反應混合物升溫至70℃。16h後，添加額外甲醇鈉於甲醇中之溶液(25wt.%,1.9mL,8.25mmol)，並將反應容器密封且升溫至100℃。20h後，將反應混合物冷卻至環境溫度並在減壓下濃縮以提供黃色殘餘物，藉由急驟管柱層析(50-g Biotage管柱，溶析劑：庚烷中之20%至70% EtOAc梯度)純化該殘餘物，以提供黃色糖漿狀6-(苄基硫)-1-((1R,2R)-2-羥基環己基)喹啉-2(1H)-酮(469mg,1.283mmol,22.38%產率)。m/z(ESI)366.1(M+H)+。
步驟3：(±)-6-(苄基硫)-1-((1S,2S)-2-甲氧基環己基)喹啉-2(1H)-酮
向10-mL RBF中裝填6-(苄基硫)-1-((1R,2R)-2-羥基環己基)喹啉-2(1H)-酮(150mg,0.410mmol)，且用氮吹掃10min。引入THF(2.1mL)並將所得溶液冷卻至-78℃。經由注射器經2min將雙(三甲基矽基)醯胺鉀於四氫呋喃中之溶液(1.0M,451μl,0.451mmol)逐滴添加至攪拌反應混合物中，以產生深紫色溶液。15min後，經由注射器逐滴添加碘甲烷(28.0μl,0.451mmol)，並將所得反應混合物升溫至0℃。15min後，添加飽和氯化銨水溶液，且將反應混合物升溫至環境溫度，並用EtOAc(10mL)稀釋。分離各層，並用EtOAc(3×10mL)進一步萃取水層。然後用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析(25-g Biotage管柱，溶析劑：庚烷中之0至20% EtOAc梯度)純化殘餘物，以提供黃色固體 狀(±)-6-(苄基硫)-1-((1R,2R)-2-甲氧基環己基)喹啉-2(1H)-酮(119mg,0.314mmol,76%產率)。m/z(ESI)380.2(M+H)+。
步驟4：(±)-1-((1S,2S)-2-甲氧基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向10-mL RBF中裝填(±)-6-(苄基硫)-1-(3-(3-氟苯基)環戊基)喹啉-2(1H)-酮(119mg,0.314mmol)、二氯甲烷(3.0ml)、乙酸(74.7μl)及水(74.7μL)。在冰水浴中將反應混合物冷卻至0℃並保持10分鐘，然後一次性添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(154mg,0.784mmol)。30分鐘後，一次性添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(87mg,0.470mmol)且將所得溶液攪拌2min，然後經由注射器逐滴添加三乙胺(174μL,1.25mmol)。將所得溶液升溫至環境溫度。30min後，在減壓下將反應混合物濃縮至約1mL，並藉由急驟管柱層析(25-g Biotage管柱，溶析劑：庚烷中之0至50% EtOAc梯度)純化，以提供白色固體狀(±)-1-(2-甲氧基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(131.7mg,0.262mmol,83%產率)。m/z(ESI)504.1(M+H)+。
步驟5：(±)-1-((1S,2S)-2-甲氧基環己基)-2-側氧基-N-1,2,4-噻二唑-5-基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向10-mL RBF中裝填(±)-1-(2-甲氧基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(65mg,0.129mmol)、5-胺基-1,2,4-噻二唑(19.6mg,0.194mmol)，然後用氮吹掃10min。經由注射器依序引入四氫呋喃(323μL)及二甲基亞碸(990μL)，且將所得溶液冷卻至0℃。經由注射器經3min將雙(三甲基矽基)醯胺鋰於四氫呋喃中之溶液(1.0M,871μL,0.871mmol)逐滴添加至攪拌反應混合物中。15min後，引入1.0N HCl(5mL)，並將所得反應混合物升溫至環境溫度。用EtOAc(10mL)稀釋混合物且分離有機層，且用EtOAc(3×10mL)進一步萃取水層。然後用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂乾 燥，過濾，在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DMSO(2mL)中，經由0.2微米過濾器過濾，並藉由反相HPLC(Waters XBridge Prep Shield RP18 10μm OBD 19×100mm)以水中之20%至75% MeCN梯度(含有0.1%三氟乙酸作為添加劑)、40mL/min之流速純化，以提供白色固體狀1-((1S,2S)-2-甲氧基環己基)-2-側氧基-N-1,2,4-噻二唑-5-基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(21mg,0.050mmol,38.7%產率，鏡像異構體之混合物)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.44(s,1 H)8.20(s,1 H)8.04(d,J=9.54Hz,1 H)7.90-7.96(m,1 H)7.84-7.90(m,1 H)6.61(d,J=9.47Hz,1 H)4.41(br.s.,2 H)3.03(s,3 H)2.90(br.s.,1 H)2.22(d,J=11.48Hz,1 H)1.61-1.85(m,3 H)1.38-1.57(m,1 H)1.07-1.37(m,2 H)。m/z(ESI)421.2(M+H)+。
實例1146(方法219)：1-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
步驟1：1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
用氮沖洗含有1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(3.65g,6.33mmol)及N-(4-甲氧基苄基)異噁唑-3-胺(1.358g,6.65mmol)之燒瓶，且然後裝填THF(63.3ml)並冷卻至0℃。緩慢添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1.0M於THF中)(6.97ml,6.97mmol)，並在0℃下將溶液攪拌45分鐘，直至起始材料完全消耗。用水驟冷反應物並用EtOAc萃取(×3)。用鹽水洗滌合併之有機物，經硫 酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。在IPA中研磨粗固體並過濾，用IPA洗滌，以產生白色固體狀1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(2.65g,4.44mmol,70.1%產率)。m/z(ESI)596.0(M+H)+。
步驟2：1-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向Xantphos(0.049g,0.084mmol)、pd2(dba)3(0.077g,0.084mmol)及1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.500g,0.838mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.838ml)中之混合物添加(三甲基矽基)乙腈(0.138ml,1.006mmol)，然後添加二氟化鋅(0.061g,0.587mmol)。在氮氣氛下密封燒瓶且在100℃下加熱過夜。用水稀釋反應物並用DCM(×2)萃取。用鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗材料溶解於DCM中並經由MPLC、用含有5% DCM添加劑之庚烷中之0-100%乙酸乙酯溶析、然後藉由反相製備型HPLC(XBridge Prep C18管柱，10微米OBD,19×100mm)，CH3CN/H2O中之0.1% TFA，梯度25%至95%，經12min純化，以提供淺黃色固體狀1-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.092g,0.165mmol,19.72%產率)。將1-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(92mg)溶解於2.5mL DCM及2.5mL TFA中，且在微波輻照下在70℃下加熱1h直至完全去保護。在真空中濃縮反應混合物。藉由反相製備型HPLC(XBridge Prep C18管柱，10微米OBD,19×100mm),CH3CN/H2O中之0.1% TFA，梯度25%至70%，經12min純化粗材料，以提供白色固體狀1-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.011g,0.025mmol,3.01%產率)。MS (ESI，陽離子)m/z：[M+1]437.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.68(s,3 H)4.03(s,2 H)6.44(d,J=1.76Hz,1 H)6.71(d,J=9.02Hz,1 H)6.79(d,J=9.64Hz,1 H)7.30(d,J=2.28Hz,1 H)7.34(d,J=8.60Hz,1 H)7.55(dd,J=8.60,2.28Hz,1 H)7.84(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.22(d,J=9.74Hz,1 H)8.36(d,J=2.18Hz,1 H)8.73(d,J=1.87Hz,1 H)11.64(s,1 H)。
實例1147、1148及1149(方法220)：1-(5-(環戊基乙炔基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(1147)、(P)-1-(5-(環戊基乙炔基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(1148)及(M)-1-(5-(環戊基乙炔基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(1149)
用乙炔基環戊烷(0.134ml,1.155mmol)處理1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.110g,0.231mmol)、pd(PPh3)4(0.027g,0.023mmol)、碘化銅(I)(6.60mg,0.035mmol)及二異丙胺(0.494ml,3.46mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.155ml)中之混合物。將所得反應物加熱至50℃並保持10小時。將反應物冷卻且用乙酸乙酯稀釋。添加1N HCl且分離各層。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC(XBridge Prep C18管柱，10微米OBD,19×100mm),CH3CN/H2O中之0.1% TFA，梯度25%至95%，經12min純化粗材料，以提供白色固體狀1-(5-(環戊基乙炔基)-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.067g,0.137mmol,59.3%產率)。MS(ESI，陽離子)m/z： [M+1]490.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.52-1.72(m,6 H)1.88-1.99(m,2 H)2.79-2.87(m,1 H)3.67(s,3 H)6.44(d,J=1.87Hz,1 H)6.73(d,J=9.02Hz,1 H)6.78(d,J=9.54Hz,1 H)7.25(d,J=8.71Hz,1 H)7.35(d,J=2.07Hz,1 H)7.55(dd,J=8.66,2.13Hz,1 H)7.83(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.20(d,J=9.64Hz,1 H)8.35(d,J=2.28Hz,1 H)8.73(d,J=1.76Hz,1 H)11.65(s,1 H)。
然後經由對掌性SFC((S,S)Whelk-O、45%甲醇)使1-(5-(環戊基乙炔基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺經歷對掌性分離，以產生呈峰1形式之(P)-1-(5-(環戊基乙炔基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺及呈峰2形式之(M)-1-(5-(環戊基乙炔基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。峰1之數據：MS(ESI，陽離子)m/z：[M+1]490.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.51-1.73(m,6 H)1.88-1.99(m,2 H)2.79-2.87(m,1 H)3.67(s,3 H)6.43(d,J=1.87Hz,1 H)6.72(d,J=8.91Hz,1 H)6.77(d,J=9.54Hz,1 H)7.25(d,J=8.71Hz,1 H)7.34(d,J=2.07Hz,1 H)7.54(dd,J=8.66,2.12Hz,1 H)7.83(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.19(d,J=9.54Hz,1 H)8.34(d,J=2.28Hz,1 H)8.70(d,J=1.76Hz,1 H)11.64(br.s.,1 H)。峰2之數據：MS(ESI，陽離子)m/z：[M+1]490.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.51-1.74(m,6 H)1.82-2.00(m,2 H)2.79-2.87(m,1 H)3.67(s,3 H)6.43(d,J=1.76Hz,1 H)6.73(d,J=8.91Hz,1 H)6.77(d,J=9.64Hz,1 H)7.25(d,J=8.71Hz,1 H)7.34(d,J=2.18Hz,1 H)7.54(dd,J=8.60,2.18Hz,1 H)7.83(dd,J=8.97,2.23Hz,1 H)8.19(d,J=9.54Hz,1 H)8.34(d,J=2.18Hz,1 H)8.71(d,J=1.87Hz,1 H)11.65(br.s.,1 H)。
實例1148(方法221)：(P)-1-(4-(5-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧 基苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
用N2沖洗含有(P)-1-(4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(175mg,0.266mmol)及2-胺基嘧啶(38.0mg,0.400mmol)之40-mL瓶，且然後依序裝填DMSO(0.6mL)及THF(1.8mL)。攪拌均勻後，將溶液冷卻至0℃，且沿瓶壁添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰於THF中之1.0M溶液(586μl,0.586mmol)。在0℃下將所得紅橙色溶液攪拌30min，且隨後在0℃下用1N HCl驟冷，並用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成黃色殘餘物。使用MeCN及水中之0.1% TFA作為流動相進行純化，以提供黃褐色非晶型固體狀(P)-1-(4-(5-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(66.3mg,0.117mmol,43.8%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.68(s,3 H)3.93(s,3 H)6.80(dd,J=9.28,2.40Hz,2 H)7.05(t,J=4.74Hz,1 H)7.40(d,J=8.10Hz,1 H)7.47(d,J=8.86Hz,1 H)7.96-8.07(m,2 H)8.27(d,J=9.67Hz,1 H)8.35(d,J=2.53Hz,1 H)8.42-8.58(m,3 H)11.58-12.24(m,1 H)。m/z(ESI)568.2(M+H)+。
實例1149(方法222)：(P)-1-(2-氯-4'-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
用N2沖洗含有(P)-1-(2-氯-4'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(150mg,0.240mmol)及3-胺基異噁唑(26.6μl,0.359mmol)之40-mL瓶，且然後裝填THF(2.4mL)。將溶液冷卻至0℃，且沿瓶壁添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰於THF中之1.0M溶液(527μl,0.527mmol)。在0℃下將所得黏性黃色漿液攪拌30min，且隨後在0℃下用1N HCl驟冷，並用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成黃色黏性油狀物。使用MeCN及水中之0.1% TFA作為流動相進行純化，以提供白色非晶型固體狀(P)-1-(2-氯-4'-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(76.2mg,0.145mmol,60.5%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.72(s,3 H)6.46(d,J=1.69Hz,1 H)6.82(d,J=9.18Hz,1 H)6.89(d,J=8.95Hz,1 H)7.32(s,1 H)7.37(t,J=8.82Hz,2 H)7.63(dd,J=8.56,5.51Hz,2 H)7.67(s,1 H)7.88(dd,J=8.95,2.08Hz,1 H)8.23(d,J=9.67Hz,1 H)8.38(d,J=1.95Hz,1 H)8.73(d,J=1.69Hz,1 H)11.49-11.83(m,1 H)。m/z(ESI)526.2(M+H)+。
實例1150(方法223)：(P)-1-(3'-(二氟甲氧基)-2,4'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
用N2沖洗含有(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(151mg,0.305mmol)、2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(176mg,0.611mmol)、碳酸鉀(211mg,1.527mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(24.95mg,0.031mmol)之40-mL瓶，且隨後裝填二噁烷(1.2mL)及H2O(0.4mL)。在50℃下保持30min後，將反應物冷卻至室溫，且用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成棕黑色油狀物。使用MeCN及水中之0.1% TFA作為流動相進行純化，以提供黃色膜狀(P)-1-(3'-(二氟甲氧基)-2,4'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(35.2mg,0.061mmol,20.02%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.74(s,3 H)6.45(d,J=1.69Hz,1 H)6.81(d,J=9.67Hz,1 H)6.88(d,J=8.95Hz,1 H)7.16-7.50(m,2 H)7.53(d,J=10.32Hz,1 H)7.56-7.67(m,2 H)7.70(d,J=7.27Hz,1 H)7.86(dd,J=8.99,2.04Hz,1 H)8.23(d,J=9.73Hz,1 H)8.38(d,J=1.95Hz,1 H)8.73(d,J=1.69Hz,1 H)11.64(br.s.,1 H)。m/z(ESI)576.2(M+H)+。
實例1151(方法224)：(P)-1-(4-(4-氟苯氧基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
將2-二-異丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三-異丙基聯苯(0.040g,0.084mmol)、pd2(dba)3(0.019g,0.021mmol)、4-氟苯酚(0.094g,0.840mmol)、(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.200g,0.420mmol)及磷酸鉀(0.267g,1.260mmol)於1mL二噁烷中之溶液加熱至80℃過夜。將反應混合物傾倒至水中並用DCM萃取。然後濃縮有機物。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化粗殘餘物，獲得1-(4-(4-氟苯氧基)-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.066g,0.13mmol,30.9%)。m/z(ESI)508.0(M+H)+。藉由SFC：(Chiralpak AS,45%異丙醇)實施對掌性純化，以產生(峰1)(P)-1-(4-(4-氟苯氧基)-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.016g,0.032mmol,7.51%產率)1H NMR(丙酮)δ：8.54(d,J=1.7Hz,1H),8.30(d,J=2.1Hz,1H),8.08(d,J=9.6Hz,1H),7.88(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),7.20-7.28(m,5H),6.93(d,J=2.6Hz,1H),6.85(d,J=9.0Hz,1H),6.75(d,J=9.6Hz,1H),6.67(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.57(d,J=1.8Hz,1H),3.68(s,3H)。m/z(ESI)508.0(M+H)+及(峰2)(M)-1-(4-(4-氟苯氧基)-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(0.011g,0.022mmol,5.16%產率)。1H NMR(丙酮)δ：8.54(d,J=1.7Hz,1H),8.30(d,J=2.1Hz,1H),8.08(d,J=9.6Hz,1H),7.88(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),7.20-7.28(m,5H),6.93(d,J=2.6Hz,1H),6.85(d,J=9.0Hz,1H),6.75(d,J=9.6Hz,1H),6.67(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.57(d,J=1.8Hz,1H),3.68(s,3H)。m/z(ESI)508.0(M+H)+。
實例1152(方法225)：(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-((3-甲基-3-氧雜環丁基)乙炔基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向RBF中裝填(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(76mg,0.154mmol)、三甲基((3-甲基氧雜環丁-3-基)乙炔基)矽烷(51.8mg,0.308mmol)、TBAF(1M於THF中；0.34mL,0.338mmol)、碘化銅(I)(2.93mg,0.015mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(17.77mg,0.015mmol)、二異丙胺(0.11mL,0.769mmol)及DMF(1mL)。在50℃下將反應物攪拌3hr。用水及乙酸乙酯稀釋混合物。收集有機部分，用硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。經由管柱層析(RediSep Gold 40g，使用10%-75%[3：1 EtOAc/EtOH]：庚烷梯度溶析)純化粗材料，以獲得灰白色固體狀(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-((3-甲基-3-氧雜環丁基)乙炔基)苯基)-N-3-(異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(55mg,0.108mmol,70.2%產率)。m/z(ESI)510.0(M+H)+。
實例1153(方法226)：(P)-1-(5-氟-4-((1-氟環戊基)乙炔基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
步驟1：(P)-1-(5-氟-4-((1-羥基環戊基)乙炔基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異 噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向RBF中裝填(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(308mg,0.623mmol)、1-乙炔基環戊醇(343mg,3.12mmol,Sigma-Aldrich)、二異丙胺(0.44mL,3.12mmol)、碘化銅(I)(17.80mg,0.093mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(108mg,0.093mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(3.11mL)。在50℃下將反應物攪拌3hr。用水及乙酸乙酯稀釋混合物。收集有機部分，用硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。經由管柱層析(RediSep Gold 80g，使用10%-60%[3：1 EtOAc/EtOH]：庚烷梯度溶析)純化粗材料，以獲得灰白色固體狀(P)-1-(5-氟-4-((1-羥基環戊基)乙炔基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(228mg,0.436mmol,70.0%產率)。m/z(ESI)524.0(M+H)+。
步驟2：(P)-1-(5-氟-4-((1-氟環戊基)乙炔基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
向RBF中裝填(P)-1-(5-氟-4-((1-羥基環戊基)乙炔基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(102mg,0.195mmol)及二氯甲烷(1.95mL)。將反應混合物冷卻至-78℃，且然後逐滴添加DAST(51.5μl,0.390mmol)。將混合物攪拌25分鐘且然後用NaHCO3水溶液處理，直至pH達到7。用DCM萃取產物。收集有機部分，用硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。經由管柱層析(RediSep Gold 40g，使用10%-60%[3：1 EtOAc/EtOH]：庚烷梯度溶析)純化粗材料，以獲得灰白色固體狀(P)-1-(5-氟-4-((1-氟環戊基)乙炔基)-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺(20mg,0.038mmol,19.53%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.60(br.s,1 H)8.66(d,J=1.76Hz,1 H)8.30(d,J=2.13Hz,1 H)8.16(d,J=9.64Hz,1 H)7.74-7.79(m,1 H)7.49(d,J=9.17Hz,1 H)7.40(d,J=8.46Hz,1 H)6.77(d,J=8.61Hz,1 H)6.73(d,J=9.64Hz,1 H)6.38(d,J=1.81Hz,1 H)3.62(s,3 H)2.23-2.35(m,2 H)1.96-2.15(m,2 H)1.70-1.78(m,4 H)。m/z(ESI)526.0(M+H)+。
實例1154(方法227)：N-(異噁唑-3-基)-1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
步驟1：3-(5-(苄基硫)-2-碘苯基)丙烯酸乙酯：
向(E)-3-(2-胺基-5-(苄基硫)苯基)丙烯酸乙酯(150g,479mmol,1.0當量)於乙腈(2.0L)中之溶液添加對甲苯磺酸單水合物(273.16g,1437mmol,3.0當量，Spectrochem)。將反應混合物冷卻至0℃，且逐滴添加硝酸鈉(66.03g,958mmol,2.0當量，Spectrochem)及碘化鉀(185.7g,1198mmol,2.5當量，Spectrochem)於水(450mL)中之溶液，將溫度保持在5℃以下。在0℃下將反應混合物攪拌5h。然後用乙酸乙酯(5.0L)稀釋混合物，且用2M硫代硫酸鈉水溶液(5.0L)驟冷。分離各層並用飽和碳酸氫鈉水溶液(3.0L)洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗材料，藉由管柱層析(矽膠；目大小60-120，用己烷中之0-5%乙酸乙酯溶析)純化該粗材料，以產生淺棕色固體狀3-(5-(苄基硫)-2-碘苯基)丙烯酸乙酯(130g,64%)。TLC溶 劑系統：己烷中之20%乙酸乙酯。產物Rf：0.6。MS(ESI，陽離子)m/z；425.0(M+1)
步驟2：(E)-3-(2-碘-5-(N-(異噁唑-3-基)胺磺醯基)苯基)-丙烯酸乙酯：
將(E)-3-(5-(苄基硫)-2-碘苯基)丙烯酸乙酯(0.225g,0.265mmol)添加至瓶中，且溶解於乙腈(2.494ml)中。添加乙酸(0.095ml)及水(0.062ml)且將瓶冷卻至0℃。然後一次性添加固體狀1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(0.057g,0.292mmol)，同時維持0℃。20min後，LC/MS顯示對應於亞碸(單氧化)與磺醯氯之質量。1hr後，添加額外0.2當量(10mg)乙內醯脲。額外20min後，完全氧化。添加固體亞硫酸氫鈉且用EtOAc及水稀釋反應物，並攪拌5min。分離有機層，且用EtOAc將水溶液再萃取2×，併合併有機層。用鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥且及濃縮後，將粗殘餘物溶解於1.5mL DCM中且用3-胺基異噁唑(0.039ml,0.530mmol)及吡啶(0.107ml,1.326mmol)處理。45min後，將反應物傾倒至1N HCl中並用EtOAc萃取2×。用鹽水洗滌合併之有機物，經Na2SO4乾燥，且濃縮，以獲得橙色固體，藉由MPLC(25g puriflash,25%-85% EtOAC：庚烷)純化該固體，以獲得白色固體狀(E)-3-(2-碘-5-(N-(異噁唑-3-基)胺磺醯基)苯基)丙烯酸乙酯(0.043g,0.096mmol,36.2%產率)。m/z(ESI)447.0(M-H)-。
步驟3：N-(異噁唑-3-基)-1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將(E)-3-(2-碘-5-(N-(異噁唑-3-基)胺磺醯基)苯基)丙烯酸乙酯(0.043g,0.096mmol)、xantphos(8.33mg,0.014mmol)、pd2(dba)3(4.39mg,4.80μmol)及剛剛研磨之磷酸鉀(0.061g,0.288mmol)添加至1打蘭(dram)瓶中，且用N2吹掃。添加1,4-二噁烷(0.5ml)及2-甲氧基苯胺(0.022ml,0.192mmol)，且將混合物抽真空並回填N2兩次，且然後在80℃下攪拌4hr。然後將反應物冷卻至室溫且用1.5mL MeOH稀 釋，然後加熱至80℃過夜。濃縮反應物以移除MeOH，然後用EtOAc及1N HCl稀釋。用EtOAc將水層萃取兩次，用鹽水洗滌合併之有機物，經Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由MPLC純化(12g Snap,40%[3：1 EtOAc：EtOH]：庚烷)提供淺黃色固體狀N-(異噁唑-3-基)-1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(24.8mg,0.062mmol,65.1%產率)。m/z(ESI)396.0(M-H)-。
實例1155(方法228)：1-苄基-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將(E)-3-(2-碘-5-(N-(異噁唑-3-基)胺磺醯基)苯基)丙烯酸乙酯(0.03g,0.067mmol)、xantphos(3.87mg,6.69μmol)、pd2(dba)3(3.06mg,3.35μmol)、1,4-二噁烷(0.669ml)及苄基胺(8.04μl,0.074mmol)添加至2打蘭瓶中，且抽真空並回填N2。添加甲醇鈉(0.045ml,0.201mmol)且將混合物抽真空並回填N2兩次，且然後在80℃下攪拌30min。將反應物冷卻，用EtOAc稀釋並添加1M HCl。用EtOAc將水層萃取2×，合併，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由MPLC純化(12g Redi-Sep,30%[3：1 EtOAc；EtOH]：庚烷)，獲得淡黃色固體狀1-苄基-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺(9.2mg,0.024mmol,36.0%產率)。(ESI)380.1(M-H)-。
實例1156：(P)-1-(4-(5-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(5-氟-2-嘧啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法221、使用2-胺基-5-氟嘧啶(購自Oakwood Products公司)作為胺來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.69(s,3 H)3.93(s,3 H)6.81(dd,J=9.31,4.18Hz,2 H)7.41(d,J=6.78Hz,1 H)7.48(d,J=9.54Hz,1 H)8.01(d,J=8.00Hz,2 H)8.26(d,J=9.67Hz,1 H)8.36(d,J=2.53Hz,1 H)8.48(d,J=1.95Hz,1 H)8.62(s,2 H)11.88-12.02(m,1 H)。m/z(ESI)586.2(M+H)+。
實例1157：(P)-1-(4-(5-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法221、使用3-胺基嗒作為胺來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.69(s,3 H)3.90-3.97(m,3 H)6.79(d,J=9.67Hz,2 H)7.40(d,J=8.11Hz,1 H)7.46(d,J=9.54Hz,1 H)7.69(dd,J=9.34,3.96Hz,1 H)8.02(d,J=2.53Hz,3 H)8.17-8.47(m,4 H)14.35-14.65(m,1 H)。m/z(ESI)568.2(M+H)+。
實例1158：(P)-1-(4-(5-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-1,3-噁唑-2-基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法221、使用2-胺基噁唑(購自Astatech公司)作為胺來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.70(s,3 H)3.93(s,3 H)6.78(dd,J=18.00,9.25Hz,2 H)7.28(d,J=1.36Hz,1 H)7.40(d,J=6.78Hz,1 H)7.47(d,J=9.60Hz,1 H)7.61(d,J=1.49Hz,1 H)7.89(dd,J=8.89,1.95Hz,1 H)8.02(d,J=2.47Hz,1 H)8.20(d,J=9.60Hz,1 H)8.35(dd,J=7.85,2.14Hz,2 H)12.05-12.30(m,1 H)。m/z(ESI)557.2(M+H)+。
實例1159：(P)-1-(4-(5-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(6-甲基-4-嘧啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法221、使用6-甲基-4-嘧啶胺(購自ChemBridge公司)作為胺來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.32(s,3 H)3.69(s,3 H)3.93(s,3 H)6.78(d,J=9.02Hz,1 H)6.80(d,J=19.24Hz,1 H)6.92(br.s.,1 H)7.40(d,J=7.83Hz,1 H)7.47(d, J=9.54Hz,1 H)7.94(dd,J=7.90Hz,1 H)8.01(d,J=8.23Hz,1 H)8.24(d,J=7.97Hz,1 H)8.35(d,J=7.13Hz,1 H)8.43(s,1 H)8.51(s,1 H)11.21-11.56(m,1 H)。m/z(ESI)582.2(M+H)+。
實例1160：(P)-1-(4-(5-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法221、使用2-甲基-4-嘧啶胺(購自J & W PharmLab,LLC)作為胺來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.39(s,3 H)3.69(s,3 H)3.93(s,3 H)6.77(d,J=8.95Hz,1 H)6.79(d,J=9.67Hz,1 H)6.90(br.s.,1 H)7.40(d,J=6.42Hz,1 H)7.46(d,J=9.03Hz,1 H)7.91(dd,J=8.86,1.85Hz,1 H)8.02(d,J=7.62Hz,1 H)8.13(d,J=6.62Hz,1 H)8.24(d,J=9.67Hz,1 H)8.35(d,J=7.85Hz,1 H)8.38-8.43(m,1 H)11.17-11.61(m,1 H)。m/z(ESI)582.2(M+H)+。
實例1161：(P)-1-(4-(5-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(5-氟-2-吡啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法221、使用2-胺基-5-氟吡啶作為胺來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.68(s,3 H)3.93(s,3 H)6.80(t,J=8.59Hz,2 H)7.12(dd,J=9.05,3.67Hz,1 H)7.40(d,J=6.36Hz,1 H)7.47(d,J=9.54Hz,1 H)7.66(td,J=8.68,3.02Hz,1 H)7.92(dd,J=8.92,2.04Hz,1 H)8.01(d,J=23.95Hz,1 H)8.17(d,J=2.92Hz,1 H)8.23(d,J=9.67Hz,1 H)8.35(d,J=2.47Hz,1 H)8.41(d,J=1.88Hz,1 H)11.04-11.36(m,1 H)。m/z(ESI)585.2(M+H)+。
實例1162：(P)-1-(4-(5-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(6-氟-2-吡啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法221、使用2-胺基-6-氟吡啶作為胺來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.68(s,3 H)3.93(s,3 H)6.72 (dd,J=7.98,2.01Hz,1 H)6.81(d,J=9.80Hz,2 H)6.93-7.00(m,1 H)7.39(d,J=6.42Hz,1 H)7.48(d,J=9.54Hz,1 H)7.84(q,J=8.17Hz,1 H)7.95(dd,J=8.99,2.04Hz,1 H)8.01(d,J=16.70Hz,1 H)8.24(d,J=9.67Hz,1 H)8.35(d,J=2.47Hz,1 H)8.45(d,J=1.95Hz,1 H)11.39-11.54(m,1 H)。m/z(ESI)585.2(M+H)+。
實例1163：(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-(5-氟-2-吡啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法150、使用2-胺基-5-氟吡啶作為胺來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.73(s,3 H)6.80(d,J=9.67Hz,1 H)6.85(d,J=8.95Hz,1 H)7.12(dd,J=8.99,3.67Hz,1 H)7.40(d,J=6.94Hz,1 H)7.51(d,J=10.38Hz,1 H)7.61(d,J=8.50Hz,2 H)7.66(td,J=8.64,3.08Hz,1 H)7.73(d,J=7.33Hz,2 H)7.90(dd,J=8.95,2.01Hz,1 H)8.17(d,J=2.92Hz,1 H)8.23(d,J=9.67Hz,1 H)8.40(d,J=1.88Hz,1 H)11.17(br.s.,1 H)。m/z(ESI)554.2(M+H)+。
實例1164：(P)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1-(2,3',4',5'-四氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺
此化合物係經由方法145、使用(3,4,5-三氟苯基)硼酸(購自Matrix Scientific)作為硼酸來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.75(s,3 H)6.45(d,J=1.69Hz,1 H)6.81(d,J=10.02Hz,1 H)6.85(d,J=9.02Hz,1 H)7.45(d,J=6.94Hz,1 H)7.56(d,J=9.58Hz,1 H)7.67-7.79(m,2 H)7.86(dd,J=8.99,2.11Hz,1 H)8.23(d,J=9.67Hz,1 H)8.38(d,J=1.95Hz,1 H)8.73(d,J=1.62Hz,1 H)11.64(br.s.,1 H)。m/z(ESI)546.2(M+H)+。
實例1165：(P)-1-(2-氯-4'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
此化合物係經由方法222、使用2-胺基嘧啶作為胺來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.71(s,3 H)6.80(d,J=9.60Hz,1 H)6.85(d,J=9.02Hz,1 H)7.05(t,J=4.77Hz,1 H)7.28-7.43(m,3 H)7.55-7.73(m,3 H)8.01(dd,J=8.92,1.98Hz,1 H)8.26(d,J=9.67Hz,1 H)8.43-8.56(m,3 H)11.68-12.12(m,1 H)。m/z(ESI)537.0(M+H)+。
實例1166：(P)-1-(2-氯-4'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
此化合物係經由方法222、使用2-胺基-5-氟嘧啶(購自Oakwood Products公司)作為胺來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.72(s,3 H)6.81(d,J=9.67Hz,1 H)6.86(d,J=8.95Hz,1 H)7.32(s,1 H)7.37(t,J=8.86Hz,2 H)7.59-7.70(m,3 H)7.99(dd,J=8.99,2.04Hz,1 H)8.25(d,J=9.67Hz,1 H)8.48(d,J=1.88Hz,1 H)8.62(s,2 H)11.96(br.s.,1 H)。m/z(ESI)555.2(M+H)+。
實例1167：(P)-1-(2-氯-4'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
此化合物係經由方法222、使用3-胺基嗒作為胺來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.72(s,3 H)6.77-6.83(m,2 H)7.30-7.42(m,3 H)7.60-7.71(m,4 H)7.88(d,J=8.37Hz,1 H)7.94(d,J=8.82Hz,1 H)8.18-8.44(m,3 H)14.34-14.73(m,1 H)。m/z(ESI)537.2(M+H)+。
實例1168：(P)-1-(2-氯-4'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(噁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
此化合物係經由方法222、使用2-胺基噁唑(購自Astatech公司)作為胺來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm3.73(s,3 H)6.79(t,J=8.63Hz,2 H)7.25-7.30(m,1 H)7.30-7.41(m,3 H)7.57-7.70(m,4 H)7.88(dd,J=8.92,1.91Hz,1 H)8.19(d,J=9.67Hz,1 H)8.33 (d,J=1.82Hz,1 H)11.98-12.40(m,1 H)。m/z(ESI)526.1(M+H)+。
用於製備本發明化合物之其他中間體 中間體DX：1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹喔啉-6-磺醯氯
步驟1：4-(苄基硫)-2-硝基苯胺
向RBF中裝填4-溴-2-硝基苯胺(21.698g,100mmol)、Xantphos(2.89g,5.00mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(2.289g,2.500mmol)、1,4-二噁烷(100ml)、N,N-二異丙基乙胺(34.8ml,200mmol)及苄基硫醇(12.42ml,105mmol)。為燒瓶配備回流冷凝器，且將其降低至80℃加熱浴中。2h後，添加額外1份苄基硫醇(約3mL)。再1h後，添加額外1份Xantphos(1.45g)及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.15g)。最後，另一小時後，添加額外1份(12：15pm)。在1pm時，LCMS看起來相同，因此添加額外1份N,N-二異丙基乙胺(6mL)。30min後， 用水稀釋混合物並使用EtOAc(3×)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物且經由矽藻土過濾。濃縮濾液。將混合物溶解於DCM中且過濾。濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeOH中且過濾。用MeOH(2×)洗滌所收集固體，然後在N2(g)流下乾燥1.5h，以獲得10.97g橙色固體。用濾液重複該過程，以獲得額外1批產物(2.84g)。合併兩種材料，以獲得藉助LCMS約90%純之鏽色固體狀4-(苄基硫)-2-硝基苯胺(13.81g,53.1mmol,53.1%產率)。m/z(ESI)261.0(M+H)+。
步驟2：N-(4-(苄基硫)-2-硝基苯基)-4-溴-5-氟-2-甲氧基苯胺
向RBF中裝填4-(苄基硫)-2-硝基苯胺(13.72g,47.4mmol)、1-溴-2-氟-4-碘-5-甲氧基苯(17.27g,52.2mmol)、xantphos(1.372g,2.372mmol)、pd2(dba)3(1.086g,1.186mmol)、CPME(95ml)及碳酸銫(23.18g,71.2mmol)。附接回流冷凝器且將燒瓶降低至90℃加熱浴中。將混合物攪拌過夜。在早上，刮下燒瓶底部之固體，且添加額外1份碳酸銫(23.18g,71.2mmol)。在劇烈攪拌的同時將燒瓶返回至熱3h。冷卻後，用EtOAc稀釋混合物且經由矽藻土藉助EtOAc過濾。濃縮濾液，且將殘餘物溶解於DCM中，並裝載至預平衡340-g SNAP Ultra管柱上。用0-30% EtOAc/己烷溶析管柱。材料在管柱上析出，因此將溶析變成含有10% DCM之0-50% EtOAc/庚烷。將溶析劑增加至100% EtOAc、20% DCM。合併含有產物之部分且濃縮，以獲得22.96g(>100%產率)藉助LCMS80-90%純之紅色固體狀N-(4-(苄基硫)-2-硝基苯基)-4-溴-5-氟-2-甲氧基苯胺。m/z(ESI)563.0(M+H)+。
步驟3：4-(苄基硫)-N1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)苯-1,2-二胺
為3頸500-mL RBF配備機械攪拌棒、回流冷凝器及額外漏斗。添加乙酸(100mL)，然後添加鐵(31.4g,563mmol)。在60℃油浴中將燒瓶加熱10min。然後經由添加漏斗經25min添加N-(4-(苄基硫)-2-硝基苯基)-4-溴-5-氟-2-甲氧基苯胺(21.726g,37.5mmol)於THF(75mL)中 之溶液，且用THF(2×)洗滌添加漏斗。將混合物冷卻10min，然後經由矽藻土過濾。用THF(4×)洗滌濾餅，然後自過濾器移除且懸浮於EtOAc中。過濾懸浮液，且用EtOAc(4×)進一步洗滌濾餅。濃縮所有合併之濾液。將材料溶解於DCM(含有最少量MeOH)中，並裝載至50-g SNAP Ultra管柱上。在真空下部分乾燥管柱，然後於預平衡340-g SNAP Ultra管柱上使用3：1 EtOAc/EtOH於庚烷中之含有10% DCM之10%-30%混合物作為共溶析劑溶析。丟棄若干混合部分，併合併含有產物之剩餘部分且濃縮，以獲得棕色泡沫狀4-(苄基硫)-N1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)苯-1,2-二胺(13.49g,31.1mmol,83%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.40-7.17(m,5H),7.08(d,J=6.5Hz,1H),6.89(s,2H),6.80-6.73(m,1H),6.59-6.50(m,1H),6.17-6.08(m,1H),4.98-4.76(m,2H),4.14(s,2H),3.84(s,3H)。m/z(ESI)433.0(M+H)+。
步驟4：6-(苄基硫)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)喹喔啉-2(1H)-酮
向RBF中裝填4-(苄基硫)-N1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)苯-1,2-二胺(547.4mg,1.263mmol)及碳酸鉀(210mg,1.516mmol)。用Ar(g)沖洗燒瓶，然後按序列添加DMF(2526μl)及溴乙酸乙酯(168μl,1.516mmol)。將燒瓶加熱至50℃並保持6h。用水稀釋混合物且用EtOAc(2×)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。將殘餘物溶解於DCE(5mL)及三氟乙酸(973μl,12.63mmol)中。為燒瓶配備空氣冷卻之回流冷凝器且加熱至50℃過夜。濃縮混合物，且將殘餘物溶解於DCE(2.5mL)中。一次性添加二氧化錳(165mg,1.895mmol)。5min後，因混合物相當稠，故添加更多DCE(2.5mL)，攪拌30min後，用少量DCM稀釋混合物且經由矽藻土藉助DCM過濾。濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM中，且裝載至5-g矽膠裝載管柱上。於預平衡50-g SNAP Ultra管柱上使用10%-60% EtOAc/庚烷溶析管柱，以獲 得棕色泡沫狀6-(苄基硫)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)喹喔啉-2(1H)-酮(265.7mg,0.564mmol,44.6%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.39-8.35(m,1H),8.33(s,1H),7.84-7.83(m,1H),7.83-7.77(m,1H),7.71-7.66(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.40-7.35(m,2H),7.33-7.25(m,2H),7.25-7.17(m,1H),6.70-6.60(m,1H),4.31(s,2H),3.74-3.73(m,1H),3.71(s,3H)。m/z(ESI)471.0。
步驟5：1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹喔啉-6-磺醯氯
向RBF中裝填6-(苄基硫)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)喹喔啉-2(1H)-酮(4.706g,9.98mmol)、乙腈(47.0ml)、乙酸(1.762ml)及水(1.175ml)，以獲得稠懸浮液。在冰水浴中將燒瓶冷卻10min，然後添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.649g,3.29mmol)。5min後，添加另一份1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.649g,3.29mmol)。將此過程再重複三次，然後攪拌15min。用EtOAc(50mL)稀釋混合物，但混合物保持懸浮液形式。將混合物濃縮至約1/2體積，然後過濾。用乙腈(1×)洗滌濾餅，然後在氮清掃下乾燥，以獲得2.72g灰白色固體。將濾液再過濾，用乙腈(1×)洗滌，且在氮清掃下乾燥，以獲得額外1份期望產物。將此過程再重複一次，且合併三批，以獲得灰白色固體狀1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹喔啉-6-磺醯氯(3.945g,8.81mmol,88%產率)。m/z(ESI)447.0。
中間體DY：1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹喔啉-6-磺醯胺
向RBF中裝填1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹喔啉-6-磺醯氯(512.8mg,1.031mmol)、二氯甲烷(1718μl)及3-胺基異噁唑(114μl,1.546mmol)，以獲得稠懸浮液。相對快速地添加吡啶(3437μl)，以產生較稀懸浮液。2h後，在真空中濃縮混合物。將殘餘物分配於EtOAc與2N HCl水溶液之間。分離有機層，且用EtOAc(2×)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。藉由矽膠上之層析(50-g SNAP Ultra管柱，含有10% DCM之庚烷中之0-50% 3：1 EtOAc/EtOH)純化殘餘物，以獲得白色泡沫狀1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹喔啉-6-磺醯胺(419.2mg,0.846mmol,82%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.74(br.s.,1H),8.74(d,J=1.9Hz,1H),8.47(s,1H),8.29(d,J=2.2Hz,1H),7.90(dd,J=2.2,8.9Hz,1H),7.72(d,J=6.1Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),6.98(d,J=8.8Hz,1H),6.48(d,J=1.9Hz,1H),3.74-3.71(m,3H),3.32(s,3H)。m/z(ESI)495.0(M+H)+。
中間體DZ：1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒-3-基)-1,2-二氫喹喔啉-6-磺醯胺
向RBF中裝填1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹喔 啉-6-磺醯氯(527.2mg,1.060mmol)、二氯甲烷(1767μl)及嗒-3-胺(151mg,1.590mmol)，以獲得稠懸浮液。相對快速地添加吡啶(3533μl)，且將混合物攪拌過夜。在早上，在真空中濃縮混合物，然後溶解於2N HCl水溶液及MeOH/EtOAc中。藉由重複暴露將所形成固體緩慢溶解於MeOH/EtOAc中。分離有機層，且用MeOH/EtOAc(2×)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。藉由矽膠上之層析(50-g SNAP Ultra管柱，含有10% DCM之庚烷中之0-50% 3：1 EtOAc/EtOH)純化殘餘物。收集主要峰與略低之Rf峰，以獲得黃色固體狀1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒-3-基)-1,2-二氫喹喔啉-6-磺醯胺(119mg,0.235mmol,22.18%產率)。m/z(ESI)506.0(M+H)+。
中間體EA：6-(環丙基甲氧基)嘧啶-4-胺
向瓶中裝填6-氯嘧啶-4-胺(0.200g,1.544mmol)、第三丁醇鉀(0.381g,3.40mmol)、環丙基甲醇(0.223g,3.09mmol)及二甲基亞碸(3.09ml)。蓋上瓶口且將反應物加熱至100℃。3小時後，用水及EtOAc稀釋混合物。分離各層，且用EtOAc(2×)萃取水層。經硫酸鎂乾燥合併之有機萃取物，過濾，且濃縮。藉由矽膠上之層析(40-g Redi-Sep Gold管柱，0-50%EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以獲得白色固體狀6-(環丙基甲氧基)嘧啶-4-胺(0.189g,1.144mmol,74.1%產率)。m/z(ESI)166.2(M+H)+。
中間體EB：6-(環丁基甲氧基)嘧啶-4-胺
此化合物係以與6-(環丙基甲氧基)嘧啶-4-胺類似之方式來製備，其中使用環丁基甲醇作為醇。獲得白色固體狀6-(環丁基甲氧基)嘧啶-4-胺(0.245g,1.367mmol,89%產率)。m/z(ESI)180.2(M+H)+。
中間體EC：6-(環戊基甲氧基)嘧啶-4-胺
此化合物係以與6-(環丙基甲氧基)嘧啶-4-胺類似之方式來製備，其中使用環戊基甲醇作為醇。獲得白色固體狀6-(環戊基甲氧基)嘧啶-4-胺(0.266g,1.376mmol,89%產率)。m/z(ESI)194.2(M+H)+。
中間體ED：6-丙氧基嘧啶-4-胺
此化合物係以與6-(環丙基甲氧基)嘧啶-4-胺類似之方式來製備，其中使用丙-1-醇作為醇。獲得白色固體狀6-丙氧基嘧啶-4-胺(0.201g,1.312mmol,85%產率)。m/z(ESI)154.2(M+H)+。
中間體EE：6-異丁氧基嘧啶-4-胺
此化合物係以與6-(環丙基甲氧基)嘧啶-4-胺類似之方式來製備， 其中使用2-甲基丙-1-醇作為醇。獲得白色固體狀6-異丁氧基嘧啶-4-胺(0.196g,1.172mmol,76%產率)。m/z(ESI)168.2(M+H)+。
中間體EF：6-環丁氧基嘧啶-4-胺
此化合物係以與6-(環丙基甲氧基)嘧啶-4-胺類似之方式來製備，其中使用環丁醇作為醇。獲得白色固體狀6-環丁氧基嘧啶-4-胺(0.231g,1.398mmol,91%產率)。m/z(ESI)166.2(M+H)+。
中間體EG：6-((1-甲基環丙基)甲氧基)嘧啶-4-胺
此化合物係以與6-(環丙基甲氧基)嘧啶-4-胺類似之方式來製備，其中使用(1-甲基環丙基)甲醇作為醇。獲得白色固體狀6-((1-甲基環丙基)甲氧基)嘧啶-4-胺(0.245g,1.367mmol,89%產率)。m/z(ESI)180.2(M+H)+。
中間體EH：6-(環戊基氧基)嘧啶-4-胺
此化合物係以與6-(環丙基甲氧基)嘧啶-4-胺類似之方式來製備，其中使用環戊醇作為醇。獲得白色固體狀6-(環戊基氧基)嘧啶-4-胺(0.238g,1.328mmol,86%產率)。m/z(ESI)180.2(M+H)+。
中間體EI：1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹喔啉-6-磺醯氯
此中間體係以與1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基1苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹喔啉-6-磺醯氯類似之方式來製備，只是在步驟2中使用4-溴-1-碘-2-甲氧基苯作為偶合配偶體。剩餘步驟相同，以提供灰白色泡沫狀1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹喔啉-6-磺醯氯。m/z(ESI)429.0(M+H)+。
中間體EJ：1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹喔啉-6-磺醯胺
向RBF中裝填1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹喔啉-6-磺醯氯(0.800g,1.862mmol)、DCM(3.12ml)及3-胺基異噁唑(0.206ml,2.79mmol)，以獲得稠懸浮液。相對快速地添加吡啶(6.21ml)， 以產生較稀懸浮液。2h後，在真空中濃縮混合物。將殘餘物分配於EtOAc與2N HCl水溶液之間。分離有機層，且用EtOAc(2×)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。藉由矽膠上之層析(50-g SNAP Ultra管柱，含有10% DCM之庚烷中之0-50% 3：1 EtOAc/EtOH)純化殘餘物，以獲得白色泡沫狀1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹喔啉-6-磺醯胺(0.751g,1.573mmol,85%產率)。m/z(ESI)478.9(M+H)+。
中間體EK：1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹喔啉-6-磺醯胺
向RBF中裝填1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹喔啉-6-磺醯氯(500mg,1.164mmol)、二氯甲烷(1939μl)及嘧啶-2-胺(166mg,1.746mmol)，以獲得稠懸浮液。添加吡啶(3879μl)。3h後，在真空中濃縮混合物，然後溶解於2N HCl水溶液及EtOAc中。分離各層，且用EtOAc(2×)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。藉由矽膠上之層析(50-g SNAP Ultra管柱，含有10% DCM之庚烷中之0-50% 3：1 EtOAc/EtOH)純化殘餘物，以獲得白色泡沫狀1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹喔啉-6-磺醯胺(0.300g,0.614mmol,52.8%產率)。m/z(ESI)489.0(M+H)+。
中間體EL：(P)-1-(4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
用N2沖洗含有(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.45g,2.440mmol)、3-氯-2-甲氧基吡啶-5-硼酸(0.980ml,7.32mmol)(購自Combi-Blocks公司)、碳酸銫(3.18g,9.76mmol)、1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(0.346g,0.488mmol)及氯化銅(I)(0.725g,7.32mmol)之40-mL瓶，且然後裝填DMF(12mL)。在50℃下將瓶攪拌3h。將棕色漿液冷卻至室溫，用H2O驟冷，用約1：1 EtOAc/庚烷稀釋，且經由矽藻土塞過濾。分離濾液之各層，且用約1：1 EtOAc/庚烷將水層再萃取兩次。合併有機萃取物，用H2O洗滌兩次且用鹽水洗滌一次，經Na2SO4乾燥，過濾，並在N2流下濃縮成棕色油狀物。藉由管柱層析(50g Snap Ultra管柱，15%至85% EtOAc/庚烷)提供琥珀色非晶型固體狀(P)-1-(4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.252g,1.906mmol,78%產率)。m/z(ESI)657.0(M+H)+。
中間體EM：(P)-1-(2-氯-4'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
步驟1：(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
經由(S,S)Whelk-O管柱(45% i-PrOH/45% CO2)分離外消旋1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(156.00g)，以獲得灰白色非晶型固體狀(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(72.66g)及(M)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(76.13g)。峰1之數據：m/z(ESI)609.6(M+H)+。峰2之數據：m/z(ESI)609.6(M+H)+。
步驟2：(P)-1-(2-氯-4'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
用N2沖洗含有(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.45g,2.374mmol)、4-氟苯基硼酸(0.997g,7.12mmol)、碳酸銫(0.760ml,9.50mmol)、1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(0.336g,0.475mmol)及氯化銅(I)(0.705g, 7.12mmol)之40-mL瓶，且然後裝填DMF(12mL)。在50℃下將瓶攪拌90min。將棕色漿液冷卻至室溫，用H2O驟冷，用約1：1 EtOAc/庚烷稀釋，且經由矽藻土塞過濾。分離濾液之各層，且用約1：1 EtOAc/庚烷將水層再萃取兩次。合併有機萃取物，用H2O洗滌兩次且用鹽水洗滌一次，經Na2SO4乾燥，過濾，並在N2流下濃縮成棕色油狀物。藉由管柱層析(50g Snap Ultra管柱，15%至85% EtOAc/庚烷)提供淡黃色非晶型固體狀(P)-1-(2-氯-4'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯(1.254g,2.003mmol,84%產率)。m/z(ESI)626.0(M+H)+。
中間體EN：2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
用N2沖洗含有4-溴-2-(二氟甲氧基)-1-氟苯(1.00g,4.15mmol)(購自Combi-Blocks公司)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(0.169g,0.207mmol)、雙(戊醯)二硼(1.159g,4.56mmol)及乙酸鉀(1.222g,12.45mmol)之40-mL瓶，且隨後裝填二噁烷(4mL)。在90℃下將漿液攪拌3.5h。冷卻至室溫後，用H2O驟冷反應物，且用EtOAc萃取三次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮成黑色油狀物。藉由管柱層析(25g Snap Ultra管柱，0%至100% EtOAc/庚烷)提供棕黑色油狀2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(178mg,0.618mmol,14.89%產率)。m/z(ESI)289.2(M+H)+。
表4提供作為本發明代表性化合物之實例1140-1242之數據如下：化合物名稱(根據ACD軟體，12版命名，而本文所呈現書面實例中之 化合物名稱係使用ChemDraw Ultra 12版來命名)；所量測分子量(MW)；製備化合物之方法；代表性實例之NMR；及生物學數據(若可得)，包含活體外Nav 1.7 PX數據(IC50，μM)及Nav 1.5 PX數據(IC50，μM)。
生物分析
使用以下分析來測試本發明之例示性化合物。根據下文所闡述之程序測試之彼等實例之數據呈現於本文之表1中。
Nav 1.7或Nav 1.5 IWQ活體外分析
根據製造商之說明書(Molecular Devices,LLC,Sunnyvale,CA)使用IonWorks® Quattro自動化電生理學系統以群膜片鉗(population patch-clamp)模式記錄經Nav 1.7或Nav 1.5穩定轉染之HEK 293細胞。因應誘導遞增失活之一連串去極化量測鈉通道電流。
將細胞自-15mV之吸持電壓於-110mV下吸持三秒(Nav 1.7)或半秒(Nav 1.5)，然後以5Hz之頻率通過一系列持續150msec之26個脈衝至-20mV。然後鬆開細胞持續3至8分鐘之時段，同時添加單一濃度之測試化合物。然後重新鉗住細胞並通過同一電壓方案。自由至-20mV之第26個脈衝誘發之峰值電流減去在至-20mV之第26個脈衝結束時之電流來校正洩露電流。以一式兩份計算每一濃度之阻斷%，且將IC50曲線擬合至隨濃度變化之阻斷%。
Nav 1.7活體外PX分析
使用PatchXpress自動化電生理學系統(Molecular Devices,LLC,Sunnyvale,CA)以全細胞電壓鉗模式記錄經人類Nav1.7穩定轉染之HEK 293細胞。量測化合物對鈉通道之部分失活狀態之效應。將細胞鉗至吸持電位，以產生20%至50%失活。為誘發鈉電流，藉由脈動至-10mV持續20msec來活化通道。在整個實驗中以0.1Hz之速率重複此電壓方案。將單一濃度之測試化合物施加至細胞並持續3分鐘。在化合物添加時段結束時量測峰值鈉電流以確定抑制%。每個濃度測試3至5個細胞，且將IC50曲線擬合至隨濃度變化之抑制%。本發明代表性化合物之數據呈現於本文之表中。
Nav 1.5活體外PX分析
根據製造商之說明書使用PatchXpress自動化電生理學系統(Molecular Devices,LLC,Sunnyvale,CA)以全細胞電壓鉗模式記錄經Nav1.5穩定轉染之293細胞。將細胞吸持在-50mV之吸持電位以使鈉通道失活。為誘發鈉電流，將電壓變成-120mV以恢復通道之一部分，然後以0.1Hz遞送測試脈衝，持續20msec至0mV。將單一濃度之測試化合物施加至細胞並持續5分鐘。在化合物添加時段結束時量測峰值鈉電流以確定抑制%。每個濃度最少測試2個細胞。將IC50曲線擬合至隨濃度變化之抑制%。本發明代表性化合物之數據呈現於本文之表中。
亦可在以下活體內分析中測試本發明化合物。
持續疼痛之大鼠福馬林(Formalin)模型
在測試當天，可自Harlan(Indianapolis,IN)獲得在測試開始時稱重介於260-300g之間之動物(未經處理，雄性史泊格多利大鼠(Sprague Dawley rat))。可將所有動物圈養於12/12h光照/黑暗循環下，且在0600開燈。可將齧齒類動物兩隻一籠圈養於具有玉米梗墊層之實底籠上，並可隨意獲取食物及水。應使動物在開始測試前習慣飼 養所達至少5天，且應在給藥前至少30分鐘將其帶入測試室。在期望預處理時間(通常在測試開始前2小時)下使用適宜測試化合物藉由經口管飼或腹膜內注射對動物實施預處理，且然後使其返回至其圈養籠中。給藥後且在測試開始前至少30分鐘時，可使動物適應個別測試室。在測試時間下，可將每一動物溫和地包裹於毛巾中且暴露左後爪。可使用30g針以50μL之體積將福馬林於磷酸鹽緩衝鹽水中之稀釋溶液(2.5%)經皮下注射至左後爪之背部表面中。在注射後可使用一滴LOCTITE(黏著劑)立即將小金屬帶附加至左後爪之足底側。然後可將動物置於測試室中，且可記錄注射福馬林後10分鐘至40分鐘之間之退縮數量。退縮定義為經注射後爪與離床活動無關之快速且自發的活動。退縮可藉助由加利福尼亞大學San Diego麻醉學院構建之自動化傷害性感受分析儀來量化。個別數據可表示為最大可能效應%(MPE%)，其使用下式來計算：(-(個別評分-媒劑平均評分)/媒劑平均評分))* 100=MPE%
可藉由方差分析(ANOVA)與事後分析使用Bonferroni實施統計分析，以與媒劑組比較顯著主效應。數據可表示為每一組之平均MPE% +/-標準偏差。
大鼠曠野分析
在測試當天，可自Harlan(Indianapolis,IN)獲得在測試開始時稱重介於260-300g之間之動物(未經處理，雄性史泊格多利大鼠)。可將所有動物圈養於12/12h光照/黑暗循環下，且在0600開燈。可將齧齒類動物兩隻一籠圈養於具有玉米梗墊層之實底籠上，並可隨意獲取食物及水。應在開始測試前使動物習慣飼養所達至少5天，且應在給藥前30分鐘將其帶入測試室。在與測試室分開之室中，可在期望預處理時間(通常在開始測試前2小時)下使用適宜測試化合物藉由經口管飼或腹膜內注射對動物實施預處理，且然後可使其返回至其圈養籠中直 至預處理結束。在測試時間下，可將動物轉移至其圈養籠中之曠野測試室。可將每一動物置於單獨測試室中且開啟運動追蹤系統。應關閉測試室中之場燈且可使動物於新曠野下探究30分鐘。可使用由San Diego Instruments,San Diego,CA製造之自動化運動追蹤儀藉助紅外光束來捕獲動物探究以檢測動物活動。該等行為包含基本活動及垂直站立，此可用作此分析之主要終點。在測試結束時，可打開場燈且應自測試裝置移除動物。使用以下方程式，數據可表示為自媒劑對照之變化%。
(1-(測試平均值/媒劑平均值))*100=變化%。
可藉由方差分析(ANOVA)與事後分析使用Dunnett實施統計分析以跟蹤顯著主效應。
持續疼痛之小鼠福馬林模型
自Harlan(Indianapolis,IN)獲得在測試開始時稱重介於22-30g之間之小鼠(未經處理，雄性C57Bl/6)。將所有動物圈養於12/12h光照/黑暗循環下，且在0630開燈。將齧齒類動物單獨圈養於具有玉米梗墊層之實底籠上，並使其隨意獲取食物及水。在開始測試前使動物習慣飼養所達至少5天，且在給藥前30分鐘將其帶入測試室。在期望預處理時間(通常在開始測試前2小時)下使用適宜測試化合物藉由經口管飼或腹膜內注射對動物實施預處理，且然後使其返回至其圈養籠中。在給藥後及開始測試前至少5分鐘時，使動物適應個別測試室。在測試時間下，將每一動物溫和地包裹於布手套中，且暴露左後爪。使用30g針以20μL之體積將福馬林(2%)於磷酸鹽緩衝鹽水中之稀釋溶液經皮下注射至左後爪之背部表面中。然後將動物置於觀察室中並記錄注射福馬林後60分鐘內之行為。疼痛樣行為定義為經注射後爪與離床活動無關之舔舐及/或不負重。
藉由方差分析(ANOVA)與事後分析使用Dunnett事後測試實施統 計分析，以與媒劑組比較任何顯著主效應。數據表示為每一組之平均值+/-標準偏差。
小鼠曠野分析
自Harlan(Indianapolis,IN)獲得在測試開始時稱重介於22-30g之間之小鼠(未經處理，雄性C57Bl/6)。將所有動物圈養於12/12h光照/黑暗循環下，且在0630開燈。將齧齒類動物單獨圈養於具有玉米梗墊層之實底籠上，並使其隨意獲取食物及水。在開始測試前使動物習慣飼養所達至少5天，且在給藥前30分鐘將其帶入測試室。在與測試室分開之室中，在期望預處理時間(通常在開始測試前2小時)下使用適宜測試化合物藉由經口管飼或腹膜內注射對動物實施預處理，且然後使其返回至其圈養籠中直至預處理結束。在測試時間下，將動物轉移至其圈養籠中之曠野測試室。將每一動物置於單獨測試室中並開啟運動追蹤系統。關閉測試室中之場燈且使動物於新曠野下探究30分鐘。使用由Kinder Scientific,Poway,CA製造之自動化運動追蹤儀藉助紅外光束來捕獲動物探究以檢測動物活動。該等行為包含基本活動及垂直站立，此用作此分析之主要終點。在測試結束時，打開場燈且自測試裝置移除動物。
藉由方差分析(ANOVA)與事後分析使用Dunnett事後測試實施統計分析，以與媒劑組比較任何顯著主效應。數據表示為每一組之平均值+/-標準偏差。使用以下方程式，數據亦表示為自媒劑對照之變化%：(1-(測試平均值/媒劑平均值))*100=變化%。
CFA-熱分析
可自Harlan(Indianapolis,IN)獲得測試開始時稱重介於260-300g之間之動物(未經處理，雄性史泊格多利大鼠)。可將所有動物圈養於12/12h光照/黑暗循環下，且在0600開燈。可將齧齒類動物兩隻一籠 圈養於具有玉米梗墊層之實底籠上，並使其隨意獲取食物及水。可在開始測試前使動物習慣飼養所達至少5天，且可在給藥前30分鐘將其帶入測試室。弗氏完全佐劑(Complete Freund’s Adjuvant，CFA)-熱分析可使用由習慣化日、基線日及測試日組成之連續3天測試方案。在第1天時，可將動物帶入測試室中，標記且置於測試裝置上之其個別測試盒中。可使動物探究此環境達至少1小時，而實際上不進行測試。習慣後，可將動物置回其圈養籠中並返回至飼養所。在第2天時，可將動物帶回測試室且置於測試裝置上並使其平靜(通常30-45分鐘)。然後應使用以下程序獲得基礎熱臨限值：平靜後，將Ugo Basile足底器件置於動物左後爪下；按壓開始按鈕打開穩定增加之熱源及定時器；當動物達到其熱臨限值時其將退縮其後爪，停止定時器及熱刺激。可對每一動物記錄3次此退縮潛伏期，且試驗之間間隔至少5分鐘，並可使用平均評分作為動物之基線臨限值。測試後，可將25μg/50μl弗氏完全佐劑經足底內注射至動物之左後爪中。然後使動物返回至其圈養籠中且返回至飼養所。在測試當天，可將動物再次置於熱測試裝置上，並使用上文所概述之程序獲得其CFA後基線。可在期望預處理時間(通常在開始測試前2小時)下使用適宜測試化合物藉由經口管飼或腹膜內注射對動物實施預處理，且然後可使其返回至其圈養籠中。在測試前30分鐘時，可將動物再次置於裝置上。在預處理時間結束後，即可使用上述程序對動物再次測試。使用下式，數據可表示為最大可能效應%：((藥物後平均值-藥物前平均值)/(基線平均值-藥物前平均值))* 100=MPE%
可藉由方差分析(ANOVA)與事後分析使用Bonferroni實施統計分析，以與媒劑組比較顯著主效應。數據可表示為每一組之平均MPE% +/-標準偏差。
脊神經結紮(Chung)
可自Harlan(Indianapolis,IN)獲得第一次測試開始時稱重介於150-200g之間之動物(未經處理，雄性史泊格多利大鼠)。可將所有動物圈養於12/12h光照/黑暗循環下，且在0600開燈。可將齧齒類動物兩隻一籠圈養於具有玉米梗墊層之實底籠上，並使其隨意獲取食物及水。在開始測試前可使動物習慣飼養所達至少5天。然後可基於Kim及Chung(1992)所闡述之方法實施手術。簡言之，可將動物置於異氟烷麻醉下且置於無菌手術場中。切除腰椎區域且暴露L4-L5處之脊神經。鑒定出L5脊神經且用5-0絲縫線緊密結紮。可使用可吸收縫線閉合肌肉且使用傷口夾閉合皮膚。可使動物返回至飼養所達7-14天且每天監測。在測試當天，可將動物帶入測試室並置於個別測試室中之絲網地板上。可使其習慣該等室直至其平靜。然後遵循Chaplan等人(1994)所陳述之方法使用經校準之彎曲力施加一系列Semmes-Weinstein單纖絲(纖毛機械刺激針)來確定痛覺過敏基線。簡言之，使用遞增之力(若對先前刺激無反應)或遞減之力(若對先前刺激有反應)來施加纖絲直至達到基線值。然後在期望預處理時間(通常在開始測試前2小時)下使用適宜測試化合物藉由經口管飼或腹膜內注射對實施動物預處理，且然後使其返回至其圈養籠中。在測試前30分鐘時，將動物再次置於裝置上。在預處理時間結束後，重複上述程序以測定藥物功效。數據可表示為誘發傷害行為之平均克力。可藉由方差分析(ANOVA)與事後分析使用Bonferroni實施統計分析，以與媒劑組比較顯著主效應。

Claims (32)

  1. 一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中：A1及A2中之每一者獨立地係CRa或N，前提係A1及A2中不超過一者為N；其中每一Ra獨立地係H、鹵基、-NRcRc、-OH、羥基C1-6烷基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-OC1-6鹵烷基或-CN，且Ra係H、-C1-6烷基或乙醯基；R1係6員芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：A、鹵基、OH、-NRbRb、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6烷基CF3、-OC1-6烷基CN、-(CReRe)mCN、-C1-6烷基OC1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-(CReRe)mA、-N(Re)(CReRe)mA、-O(CReRe)mA、-O(CReRe)mOA或-C(=O)A，前提係R1上之至少一個取代基係-(CReRe)mA、-N(Re)(CReRe)mA、-O(CReRe)mA、-O(CReRe)mOA或-C(=O)A；A係4至9員芳基、雜芳基或雜環烷基，其中該雜芳基或雜環烷基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子；或3至6員 環烷基，且該芳基、雜芳基、雜環烷基或環烷基可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵基、-NRbRb、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-(CReRe)mOH、羥基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-C(=O)NRbRb、-O(CReRe)mB或-(CReRe)mB；B係3至5員環烷基，其可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：Cl、F、Br、-NHCH3、-N(CH3)2、-C1-4烷基、-OC1-4烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-CN；R2係5至6員芳基或雜芳基，其中該雜芳基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子，且該芳基及該雜芳基可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵基、-NRbRb、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-(CRcRc)nNRbRb、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN或-C(=O)NRbRb；每一Rb獨立地係H或-C1-6烷基；每一Rc獨立地係H或C1-6烷基；且每一Rd獨立地係H、鹵基、-CN、-NRcRc、-OH、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-OC1-6鹵烷基或-OC1-6烷基；每一Re獨立地係H、鹵基、-CN、-NRcRc、-OH、-C1-6烷基或-OC1-6烷基；每一n獨立地係0、1、2、3或4；且每一m獨立地係0、1、2、3或4。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A1及A2中之每一者獨立地係CRa。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一Rd獨立 地係H或F。
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係選自苯基、吡啶基或嘧啶基之環，其中該環經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CN、-C(=O)NRbRb、-C(=O)ORb、-OA或A，前提係R1上之至少一個取代基係A或-OA；且A係5至6員芳基或雜芳基或4至6員N-鏈接雜環烷基或3至6員環烷基，其中該雜芳基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子，該N-鏈接雜環烷基可具有額外1個獨立地選自O、N或S之雜原子，且該芳基、該雜芳基、該雜環及該環烷基可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN或-C(=O)NRbRb。
  5. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係苯基環或吡啶基環，其中該環經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CN、-C(=O)NRbRb、-C(=O)ORb、-OA或A，前提係R1上之至少一個取代基係A或-OA。
  6. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係選自以下各項之環：苯基、環丙基、環戊基、環己基、六氫吡啶基、六氫吡基、吡咯啶基、氮雜環丁基、吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，其中該環可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN或- C(=O)NRbRb。
  7. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係苯基環或吡啶基環，其中該環經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CN、-C(=O)NRbRb、-C(=O)ORb、-OA或A，前提係R1上之至少一個取代基係A或-OA；且A係選自以下各項之環：苯基、六氫吡啶基、六氫吡基、吡咯啶基、氮雜環丁基、環戊基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基或噠唑基，其中該環可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN或-C(=O)NRbRb。
  8. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代之苯基環：鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CN、-C(=O)NRbRb、-C(=O)ORb、-OA或A，前提係R1上之至少一個取代基係A或-OA；且A係選自以下各項之環：苯基、六氫吡啶基、吡咯啶基、氮雜環丁基、環戊基、吡啶基或嘧啶基，其中該環可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN或-C(=O)NRbRb。
  9. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代之吡啶基 環：鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CN、-C(=O)NRbRb、-C(=O)ORb、-OA或A，前提係R1上之至少一個取代基係A或-OA；且A係選自苯基或吡啶基之環，其中該環可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN或-C(=O)NRbRb。
  10. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係苯基環或吡啶基環，其中該環經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：F、Cl、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CN、-OA或A，前提係R1上之至少一個取代基係A或-OA；且A係選自以下各項之環：苯基、六氫吡啶基、吡咯啶基、氮雜環丁基、環戊基、吡啶基、嘧啶基，其中該環可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN或-C(=O)NRbRb。
  11. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係噻二唑基、經取代噻二唑基、噻唑基、經取代噻唑基、噁唑基、經取代噁唑基、噁二唑基、經取代噁二唑基、嘧啶基、經取代嘧啶基、異噁唑基、經取代異噁唑基、吡唑基、經取代吡唑基、吡啶基、經取代吡啶基、嗒基、經取代嗒基、吡基或經取代吡基。
  12. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一Rd獨立地係H。
  13. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係選自以下各項之環：嘧啶基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基或嗒基，其中該環可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：F、Cl、-NH(CH3)、-CH3、-CH2CH3、丙基、異丙基、-OCH3、-OCH2CH3、丙氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-CN。
  14. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係選自以下各項之環：3-噁唑基、3-噁二唑基、3-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、2-噻二唑基、3-異噻唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基或3-嗒基，其中該環可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：F、Cl、-NH(CH3)、-CH3、-CH2CH3、丙基、異丙基、-OCH3、-OCH2CH3、丙氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-CN。
  15. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係2-嘧啶基或4-嘧啶基。
  16. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係3-異噁唑基。
  17. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係噻二唑基。
  18. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係經取代2-吡基。
  19. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係經取代3-嗒基。
  20. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A1及A2中之每一者獨立地係CRa，其中每一Ra獨立地係H、F、Cl、-NH(CH3)、-CH3、-CH2CH3、丙基、異丙基、-OCH3、- OCH2CH3、丙氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-CN；R1係選自苯基或吡啶基之環，其中該環經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：F、Cl、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CN、-OA或A，前提係R1上之至少一個取代基係A或-OA；A係選自苯基或吡啶基之環，其中該環可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、C3-6環烷基或-C(=O)NRbRb；R2係選自以下各項之環：3-異噁唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡基或3-嗒基，其中該環可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-CN；且每一Rd獨立地係H。
  21. 如請求項1、2或20之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一Ra獨立地係H、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-CN；R1係2,4,5-三取代苯基環，其中該等2-及5-取代基係獨立地選自F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或CN，且該4-取代基係A；A係苯基環，其經1至2個獨立地選自以下各項之取代基取代：F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或CN；R2係選自3-異噁唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基或3-嗒基之環， 其中該環可未經取代或經1至4個獨立地選自以下各項之取代基取代：F、Cl、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3；且每一Rd獨立地係H。
  22. 如請求項1、2或20之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一Ra獨立地係H或F；R1係2,4,5-三取代苯基環，其中該等2-及5-取代基係獨立地選自F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3，且該4-取代基係A，其中A係經1至2個獨立地選自以下各項之取代基取代之苯基環：F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或CN；R2係選自3-異噁唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基或3-嗒基之環，其中該環可未經取代或經1至2個F取代基或CH3取代；且每一Rd獨立地係H。
  23. 如請求項1、2或20之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一Ra獨立地係H或F；R1係2,4,5-三取代苯基環，其中該等2-及5-取代基係獨立地選自F、Cl、-OCH3、-OCF3，且4-取代基係經1至2個獨立地選自以下各項之取代基取代之苯基環：F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或CN；R2係選自3-異噁唑基、2-嘧啶基或3-嗒基之環，其中該環未經取代；且每一Rd獨立地係H。
  24. 如請求項1、2或20之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一Ra獨立地係H；R1係2,4,5-三取代苯基環，其中該2-取代基係-OCH3，該5-取代基係F，且該4-取代基係經1至2個獨立地選自以下各項之取代基 取代之苯基環：F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或CN；R2係選自3-異噁唑基、2-嘧啶基或3-嗒基之環，其中該環未經取代；且每一Rd獨立地係H。
  25. 如請求項1、2或20之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一Ra獨立地係H；R1係2,4,5-三取代苯基環，其中該2-取代基係-OCH3，該5-取代基係F，且該4-取代基係經1至2個獨立地選自以下各項之取代基取代之苯基環：F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或CN；R2係未經取代之3-異噁唑；且每一Rd獨立地係H。
  26. 如請求項1、2或20之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一Ra獨立地係H；R1係2,4,5-三取代苯基環，其中該2-取代基係-OCH3，該5-取代基係F，且該4-取代基係經1至2個獨立地選自以下各項之取代基取代之苯基環：F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或CN；R2係未經取代之2-嘧啶或未經取代之4-嘧啶；且每一Rd獨立地係H。
  27. 如請求項1、2或20之化合物，其中A1係CH且A2係N。
  28. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自：N-3-異噁唑基-1-(4-甲氧基-3'-(三氟甲基)-3-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；1-(3'-氟-4-甲氧基-3-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫- 6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氟-4-甲氧基-3-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-N-3-異噁唑基-1-(4-甲氧基-3'-(三氟甲基)-3-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-5'-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-N-3-異噁唑基-1-(5-甲氧基-2-甲基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2-氯-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；1-(2,3'-二氟-5,5'-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-6-異喹啉磺醯胺；(P)-1-(4'-氯-5-甲氧基-2,3'-二甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3',5'-二氟-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-N-3-異噁唑基-1-(3-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基- 1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2-氰基-5'-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-4-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-1,2,4-噁二唑-3-基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-吡基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-(5-氟-2-嘧啶基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-1,3,4-噻二唑-2-基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2-氯-3',5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2,3'-二氯-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2,3'-二氯-5'-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側 氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2,4'-二氯-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-7-氟-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；4-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-3-側氧基-2,3-二氫-7-異喹啉磺醯胺；1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-6-異喹啉磺醯胺；1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-3-側氧基-2,3-二氫-6-異喹啉磺醯胺；4-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-3-側氧基-2,3-二氫-7-異喹啉磺醯胺；4-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-3-側氧基-2,3-二氫-7-異喹啉磺醯胺；(P)-N-3-異噁唑基-1-(3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-3-甲氧基-5'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,4'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2,4'-二氯-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-4-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基 -1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2-氟-5,5'-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(4'-氯-2,3'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(4'-氯-3'-氰基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；及(P)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。
  29. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自：(P)-1-(3'-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-5'-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-N-3-異噁唑基-1-(5-甲氧基-2-甲基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2-氯-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺； (P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-4-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-1,2,4-噁二唑-3-基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2-氯-3',5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2,3'-二氯-5'-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2,4'-二氯-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；4-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-3-側氧基-2,3-二氫-7-異喹啉磺醯胺；(P)-N-3-異噁唑基-1-(3-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-3-甲氧基-5'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺； (P)-1-(2,4'-二氯-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-4-嘧啶基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2-氟-5,5'-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(4'-氯-2,3'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(4'-氯-3'-氰基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺；及(P)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉磺醯胺。
  30. 如請求項1、2或20之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療疼痛或癢症。
  31. 如請求項1、2或20之化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於治療慢性疼痛、急性疼痛、神經病變疼痛、與類風濕性關節炎相關之疼痛、與骨關節炎相關之疼痛或與癌症相關之疼痛。
  32. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。
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