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WO2021136354A1 - 联苯类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 - Google Patents

联苯类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 Download PDF

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WO2021136354A1
WO2021136354A1 PCT/CN2020/141307 CN2020141307W WO2021136354A1 WO 2021136354 A1 WO2021136354 A1 WO 2021136354A1 CN 2020141307 W CN2020141307 W CN 2020141307W WO 2021136354 A1 WO2021136354 A1 WO 2021136354A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
alkyl
alkoxy
amino
cycloalkyl
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/CN2020/141307
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English (en)
French (fr)
Inventor
曾蜜
高鹏
祁文杰
李剑
程宇
王婷
包如迪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to EP20909531.4A priority patent/EP4086253A1/en
Priority to KR1020227026440A priority patent/KR20220125278A/ko
Priority to US17/790,539 priority patent/US20230105212A1/en
Priority to CA3163389A priority patent/CA3163389A1/en
Priority to AU2020418006A priority patent/AU2020418006A1/en
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Definitions

  • the invention belongs to the field of drug synthesis, and specifically relates to a biphenyl derivative inhibitor and a preparation method and application thereof.
  • the immune system plays an important role in controlling cancer and many other diseases.
  • tumor cells will evade immune attack or inhibit the activation of the immune system through various means.
  • PD-1 programmed cell death receptor 1
  • PD-1 is a member of the CD28 superfamily and is an immunosuppressive receptor on the surface of immune cells, especially cytotoxic T cells.
  • PD-1 has two ligands, PD-L1 and PD-L2.
  • PD-L1 programmed cell death receptor-ligand 1
  • PD-L1 exerts an immunosuppressive effect by binding to PD-1 and enables tumor cells to escape the killing of T cells, inhibits the activation of T cells and the production of corresponding cytokines, weakens infectious immunity and tumor immunity, and promotes infectious diseases and tumors. progress.
  • the use of PD-L1 inhibitors such as antibodies or small molecule inhibitors can relieve the immunosuppressive effect of PD-L1, promote the immune clearance of tumors, and achieve the effect of treating tumors.
  • PD-1/PD-L1 is a hot spot in tumor immunotherapy research in recent years.
  • the breadth, depth and durability of its monoclonal antibody drug response are very rare.
  • PD-L1 inhibitors can be used to treat almost all major cancers including non-small cell lung cancer, liver cancer, gastric cancer, bowel cancer, kidney cancer, etc., and have great clinical application value.
  • PD-L1 inhibitors are becoming a new research and development trend and hotspot from large molecules to small molecules.
  • Small molecule inhibitors have many natural advantages from administration methods to production costs, and have the potential to replace antibody macromolecules, including BMS at present.
  • Foreign pharmaceutical companies including companies such as Incyte and Incyte, are actively developing PD-L1 small molecule inhibitors.
  • the oral small molecule inhibitor developed by BMS is currently in the preclinical research stage, and several patents have been published in succession.
  • the small molecule inhibitor INCB086550 developed by Incyte is in the phase I clinical research phase, and the small molecule inhibitor developed by Aurigene/Curis CA-170 is already in the second phase of clinical research.
  • PD-L1 small molecule inhibitors have good application prospects as drugs in the pharmaceutical industry.
  • PD-L1 small molecule inhibitors can be administered orally, which has the advantage of stronger compliance than antibody drugs for intravenous administration, while avoiding antibodies Serious side effects such as colitis caused by long-term stay in the body.
  • PD-L1 small molecule inhibitors have a unique mechanism of binding PD-L1 and making it endocytosis, and may show clinically different efficacy from antibodies.
  • the production and quality control cost of PD-L1 small molecule inhibitors is lower, and it has a price advantage far lower than the cost of macromolecular drugs. It can be applied to a variety of major tumors like PD-L1 antibody inhibitors, and has a huge market. potential.
  • the purpose of the present invention is to provide a compound of formula (Ib), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, the specific structure of which is as follows:
  • L 1 is selected from bond, -(CH 2 ) n1 -, -(CH 2 ) n1 NR aa C(O)(CR aa R bb ) n2 -, -(CH 2 ) n1 (CR aa R bb ) n2 -, -(CR aa R bb ) n1 O(CH 2 ) n2 -, -(CH 2 ) n1 O(CR aa R bb ) n2 -, -(CR aa R bb ) n1 S(CH 2 ) n2 -, -( CH 2 ) n1 S(CR aa R bb ) n2 -, -(CR aa R bb ) n1 (CH 2 ) n2 NR cc -, -(CH 2 ) n1 NR aa (CR bb R cc -,
  • R aa , R bb and R cc are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, oxo, thio, carboxy, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, Hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, the amino, alkyl, deuterated alkyl Group, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally further substituted ;
  • any two of R aa , R bb and R cc may be linked to form a cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl group, the cycloalkyl, heterocyclic group, aryl group and heteroaryl group , Optionally can be further substituted;
  • L 2 is selected from bond, -(CH 2 ) n3 -, -(CR dd R ee ) n3 -, -(CR dd R ee ) n3 (CH 2 ) n4 NR ff -, -(CH 2 ) n3 NR dd ( CR ee R ff ) n4 -, -(CH 2 ) n3 (CR dd R ee ) n4 -, -(CR dd R ee ) n3 O(CH 2 ) n4 -, -(CH 2 ) n3 O(CR dd R ee ) n4 -, -(CR aa R bb ) n3 S(CH 2 ) n4 -, -(CH 2 ) n3 S(CR aa R bb ) n4 -, -(CH 2 ) n3 S
  • R dd , R ee and R ff are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, oxo, thio, carboxy, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, Hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, the amino, alkyl, deuterated alkyl Group, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally further substituted ;
  • any two of R dd , Re ee and R ff may be linked to form a cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl group, wherein the cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl groups Group, optionally can be further substituted;
  • Ring A is selected from cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkoxy, Hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, said amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl Oxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally can be further substituted;
  • R 1 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, oxo, thio, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy , Alkylthio, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, the amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, Alkoxy, alkylthio, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally can be further substituted;
  • R 2 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkoxy , Hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, the amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkylthio, Haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally can be further substituted;
  • R 3 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkoxy , Hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, the amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkylthio, Haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally can be further substituted;
  • Ring D is selected from heterocyclyl or heteroaryl, preferably five-membered or six-membered heteroaryl, more preferably imidazolyl, thiazolyl or pyridyl;
  • R 6 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, oxo, thio, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy , Alkylthio, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) m3 R d , -(CH 2 ) m3 (CR d R e ) m4 R f , -(CH 2 ) m3 NR d CHR e R f , (CH 2 ) m3 (CR d R e ) m4 C(O)OR f , -(CH 2 ) m3 C(O)O(CR d R e ) m4 OC(O)R f , -(CH 2 )
  • R d, R e and R f are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxy, mercapto, cyano, nitro, carboxy, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 Hydroxyalkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the amino group, carboxyl group, C 1-6 alkyl group, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1- 6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3
  • R d, R e and R f are any two may be linked to form a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or heteroaryl group, said cycloalkyl group, heterocyclyl group, aryl and heteroaryl , Optionally can be further substituted;
  • R h and R i are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, carboxy, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl , C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl , C 3-12 cycloalkyl group, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl group or 5-14 membered heteroaryl group, the amino group, carboxyl group, C 1-6 alkyl group, C 2-6 Alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkoxy Group, C 1-6 hydroxyalkyl
  • R 7 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkoxy , Hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, the amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkylthio, Haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally can be further substituted;
  • m3 is an integer from 0 to 3;
  • m4 is an integer from 0 to 3.
  • m5 is an integer of 0-3.
  • L 1 is selected from bond, -NR aa C(O)-, -(CH 2 ) n1 -, -C(O)-, -O(CH 2 ) n2 -, -(CH 2 ) n1 O-, -S(CH 2 ) n2 -, -(CH 2 ) n1 S- or -(CH 2 ) n1 NR aa -;
  • R aa is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl Group, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-12 cycloalkyl , 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl group or 5-14 membered heteroaryl group, the amino group, C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 member
  • n1 is an integer of 0-3.
  • L 2 is selected from bond, -(CH 2 ) n3 -, -(CR dd R ee ) n3 -, -(CR dd R ee ) n3 (CH 2 ) n4 NR ff -, -(CH 2 ) n3 NR dd (CR ee R ff ) n4 -, -(CH 2 ) n3 (CR dd R ee ) n4 -, -(CR dd R ee ) n3 O(CH 2 ) n4 -, -(CH 2 ) n3 O(CR dd R ee ) n4 -, -(CR aa R bb ) n3 S(CH 2 ) n4 -, -(CH 2 ) n3 S(CR aa R bb ) n4 -, -(CH 2 ) n3 S(
  • R dd , R ee and R ff are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkyne Group, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl Group, C 3-12 cycloalkyl group, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl group or 5-14 membered heteroaryl group, the amino group, C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkene group, C 2- 6 alkynyl group, deuterated C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halo C 1-6 alkoxy group , C 1-6 hydroxyalkyl
  • any two of R dd , Re ee and R ff can be linked to form a C 3-12 cycloalkyl group, a 3-12 membered heterocyclic group, a C 6-14 aryl group or a 5-14 membered heteroaryl group, so
  • the C 3-12 cycloalkyl group, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl group and 5-14 membered heteroaryl group are optionally substituted by hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, mercapto, cyano , nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1- 6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl and
  • n3 is an integer from 0 to 3;
  • n4 is an integer from 0 to 3;
  • L 2 is selected from -(CR dd R ee ) n3 -, -(CH 2 ) n3 NR dd (CR ee R ff ) n4 -or -(CH 2 ) n3 O(CR ee R ff ) n4 -;
  • R dd , R ee and R ff are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 Hydroxyalkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the amino group, carboxyl group, C 1-6 alkyl group, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1- 6 alkoxy, C 1-6 hydroxy
  • any two of R dd , Re ee and R ff can be linked to form a C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl group or 5-14 membered heteroaryl group, so
  • the C 3-12 cycloalkyl group, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl group and 5-14 membered heteroaryl group are optionally substituted by hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, mercapto, cyano Group, nitro, carboxy, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy Group, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl group
  • n3 is an integer from 0 to 3;
  • n4 is an integer of 0-3.
  • ring A is selected from a C 3-8 cycloalkyl group, a 3-10 membered heterocyclic group, a C 6-10 aryl group or a 5-12 membered heteroaryl group,
  • R is selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxy, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkyne Group, C 3-8 cycloalkyl group, 3-8 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl group, 5-12 membered heteroaryl group or -(CH 2 ) n5 NR gg C(O)R hh , the The amino group, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 6- 10 aryl and 5-12 membered heteroaryl groups, optionally further substituted by hydrogen, halogen, amino, hydroxyl, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6
  • fluorine chlorine, bromine, hydroxyl, vinyl, ethynyl,
  • R gg , R hh and R ii are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, carboxy, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 Hydroxyalkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the amino group, carboxyl group, C 1-6 alkyl group, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1- 6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalky
  • n5 is an integer from 0 to 3;
  • n6 is an integer from 0 to 3;
  • R is selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxy, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3- 8 cycloalkyl Group, 3-8 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl group, 5-12 membered heteroaryl group, (CH 2 ) n5 C(O)OR gg , (CH 2 ) n5 C(O)NR gg R hh Or -(CH 2 ) n5 NR gg C(O)R hh , the amino group, C 1-3 alkyl group, C 1-3 haloalkyl group, C 2-4 alkenyl group, C 2-4 alkynyl group, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl and 5-12 membered heteroaryl, optionally further substituted by hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl,
  • R gg , R hh and R ii are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, carboxy, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 Hydroxyalkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the amino group, carboxyl group, C 1-6 alkyl group, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1- 6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalky
  • n5 is an integer from 0 to 3;
  • n6 is an integer from 0 to 3;
  • R is selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxy, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3- 8 cycloalkyl Group, 3-10 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl group, 5-12 membered heteroaryl group, (CH 2 ) n5 C(O)OR gg , (CH 2 ) n5 C(O)NR gg R hh Or- (CH 2 ) n5 NR gg C(O)R hh , the amino group, C 1-3 alkyl group, C 1-3 haloalkyl group, C 2-4 alkenyl group, C 2-4 alkynyl group, C 3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl and 5-12 membered heteroaryl, optionally further substituted by deuterium, halogen, amino, hydroxy, cyano, C
  • R gg , R hh , R ii and R i are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, carboxy, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the amino group, carboxyl group, C 1-6 alkane Group, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkoxy, C
  • n5 is an integer from 0 to 3;
  • n6 is an integer from 0 to 3;
  • m6 is an integer of 0-2.
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxy, cyano, oxo, C 1-3 alkyl, C 1- 3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy Group, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl, 5-12 membered heteroaryl, -(CH 2 ) n7 OR jj , -(CH 2 ) n7 C(O)NR jj R pp or -O(CH 2 ) n7 R jj ;
  • R pp and R jj each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxy, mercapto, cyano, nitro, carboxy, C 1-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl , C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl , C 3-12 cycloalkyl group, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl group or 5-14 membered heteroaryl group, the amino group, carboxyl group, C 1-6 alkyl group, C 2-6 Alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkoxy Group, C 1-6 hydroxyalkyl group
  • n7 is an integer of 0-3.
  • R 2 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 Hydroxyalkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the amino group, C 1-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkane Oxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-12 cycloalkyl,
  • R 2 is selected from hydrogen, halogen or C 1-3 alkyl
  • R 2 is selected from chlorine or methyl.
  • R 2 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl or isopropyl.
  • R 3 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 Hydroxyalkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the amino group, C 1-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkane Oxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-12 cycloalkyl,
  • R 3 is selected from hydrogen, halogen or C 1-3 alkyl
  • R 3 is selected from chlorine or methyl.
  • R 3 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl or isopropyl.
  • Ring B is selected from C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl;
  • R 4 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl Group, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-12 cycloalkyl , 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl group or 5-14 membered heteroaryl group, the amino group, C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered
  • y is an integer of 0-6.
  • L 1 is selected from bond or -NHC(O)-;
  • L 2 is selected from bond, -(CH 2 ) n3 -, -(CR dd R ee ) n3 -, -(CR dd R ee ) n3 O-, -(CR dd R ee ) n3 (CH 2 ) n4 NR ff -Or- (CH 2 ) n3 NR dd (CR ee R ff ) n4 -;
  • Ring A is selected from
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl, 5-12 membered heteroaryl , -(CH 2 ) n7 OR jj , -(CH 2 ) n7 C(O)NR jj R pp or -O(CH 2 ) n7 R jj ;
  • R 2 is selected from hydrogen, halogen or C 1-3 alkyl; preferably methyl or chlorine;
  • R 3 is selected from hydrogen, halogen or C 1-3 alkyl; preferably methyl or chlorine;
  • R is selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxy, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl group, 5-12 membered heteroaryl group, (CH 2 ) n5 C(O)OR gg , (CH 2 ) n5 C(O)NR gg R hh or- (CH 2 ) n5 NR gg C(O)R hh , the amino, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3- 8 -cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl and 5-12 membered heteroaryl, optionally further substituted by hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, oxo, C
  • R 6 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, cyclopropyl, Preferably methyl;
  • R dd , Re ee , R ff , R gg , R jj , R pp , R hh and R ii are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, sulfhydryl, cyano, nitro, carboxyl, C 1 -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio , Halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, The amino group, carboxyl group, C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group, C 1-6 deuterated alkyl group, C 1-6 haloal
  • n3, n4, n6 and n7 are each independently an integer selected from 0 to 3;
  • x is an integer of 0-6.
  • L 1 is selected from bond or -NHC(O)-;
  • Ring A is selected from
  • Ring B is selected from C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl;
  • R 4 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl Group, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-12 cycloalkyl , 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, -(CH 2 ) n8 R kk , -(CH 2 ) n8 OR kk , -(CH 2 ) n8 C( O) R kk or -(CH 2 ) n8 C(O)OR kk ; said amino, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated Alkyl,
  • R kk is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterium Alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-12 ring Alkyl group, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl group or 5-14 membered heteroaryl group, the amino group, carboxyl group, C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2- 6 alkynyl, C 1- 6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 Hydroxyalkyl, C 3-12 cycloalkyl
  • y is an integer of 0-6.
  • ring B is selected from a C 3-8 cycloalkyl group, a 3-10 membered heterocyclic group, a C 6-10 aryl group or a 5-10 membered heteroaryl group;
  • ring B is selected from a C 6-10 aryl group, a 3-8 membered nitrogen-containing heterocyclic group or a 5-10 membered nitrogen-containing heteroaryl group;
  • ring B is selected from the following groups:
  • ring B is selected from a C 3-8 cycloalkyl group, a 3-8 membered heterocyclic group, a C 6-10 aryl group or a 5-10 membered heteroaryl group;
  • a C 3-8 cycloalkyl group Preferably, a C 3-8 cycloalkyl group, a 3-8 membered nitrogen-containing heterocyclic group, a 3-8 membered oxygen-containing heterocyclic group, a C 6-10 aryl group or a 5-10 membered nitrogen-containing heteroaryl group;
  • ring B is selected from a C 3-8 cycloalkyl group, a 3-8 membered heterocyclic group, a C 6-10 aryl group or a 5-10 membered heteroaryl group;
  • a 3-8 membered nitrogen-containing heterocyclic group Preferably a 3-8 membered nitrogen-containing heterocyclic group, a 3-8 membered oxygen-containing heterocyclic group or a 5-10 membered nitrogen-containing heteroaryl group;
  • ring B is selected from a C 3-8 cycloalkyl group, a 3-10 membered heterocyclic group, a C 6-10 aryl group or a 5-10 membered heteroaryl group;
  • R 4 is selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxy, cyano, carboxy, oxo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxy alkyl group, C 1-3 alkoxy, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6- 10 aryl group, 5- 12-membered heteroaryl, -(CH 2 ) n8 R kk , -(CH 2 ) n8 OR kk , -(CH 2 ) n8 OC(O)R kk , -(CH 2 ) n8 C(O)R kk , -(CH 2 ) n8 C(O)OR kk , -(CH 2 ) n8 C(O)NR kk R k , -(CH 2 ) n8 NR kk R k , -(CH 2 ) n
  • R kk and R k are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxy, mercapto, cyano, nitro, carboxy, C 1-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl , C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl , C 3-12 cycloalkyl group, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl group or 5-14 membered heteroaryl group, the amino group, carboxyl group, C 1-6 alkyl group, C 2-6 Alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkoxy Group, C 1-6 hydroxyalkyl group
  • n8 is an integer from 0 to 3;
  • n8 is an integer of 0-2.
  • R 8 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl Group, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-12 cycloalkyl , 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl group, 5-14 membered heteroaryl group, -(CH 2 ) n9 R ll , -(CH 2 ) n9 NR ll (CR mm R nn ) n10 R oo Or -(CH 2 ) n9 NR ll (CH 2 ) n10 NR mm C(O)R nn , the amino group, C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl
  • R ll , R mm , R nn and R oo are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2 -6alkynyl , C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1- 6 hydroxyalkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the amino group, C 1-6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl
  • n9 is an integer from 0 to 3;
  • n10 is an integer of 0-3.
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl or C 1-3 alkoxy, preferably hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl Or methoxy;
  • R 2 is selected from hydrogen, halogen or C 1-3 alkyl, preferably chlorine or methyl;
  • R 3 is selected from hydrogen, halogen or C 1-3 alkyl, preferably fluorine, chlorine or methyl;
  • M is -CH- or -N-;
  • L 2 is selected from bond, -(CH 2 ) n3 -or -(CH 2 ) n3 NR dd (CR ee R ff ) n4 -, preferably bond,
  • Ring B is selected from a C 3-8 cycloalkyl group, a 3-10 membered heterocyclic group, a C 6-10 aryl group or a 5-10 membered heteroaryl group, preferably a C 3-6 cycloalkyl group, containing 1 to 3 options
  • R 4 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1 -3 hydroxyalkyl, -(CH 2 ) n8 R kk , -(CH 2 ) n8 OR kk , -(CH 2 ) n8 OC(O)R kk , -(CH 2 ) n8 C(O)R kk , -(CH 2 ) n8 C(O)OR kk , -(CH 2 ) n8 C(O)NR kk R k , -(CH 2 ) n8 NR kk C(O)R k or -(CH 2 ) n8 S (O) m8 R kk , preferably hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, isoprop
  • R dd , Re ee , R ff , R kk and R k are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, carboxy, C 1-3 alkyl, C 24 alkenyl , C 2-4 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio, halo C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl group, the amino group, carboxyl group, C 1- 6 Alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogen Substituted
  • R 7 is selected from hydrogen, C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, preferably methyl, ethyl or cyclopropyl;
  • n3, n4, n8 and m8 are each independently selected from 0, 1 or 2;
  • x is 1 or 2;
  • y 0, 1, 2 or 3.
  • the compound represented by the general formula (IV-1) reacts with the compound represented by the general formula (IV-2) to obtain the target compound represented by the general formula (IV-A);
  • X 1 is halogen, boric acid or boric acid ester; preferably halogen; more preferably bromine;
  • X 2 is halogen, boric acid or boric acid ester; preferably boric acid ester; more preferably
  • the compound represented by the general formula (IV-1) reacts with the compound represented by the general formula (IV-3) to obtain the target compound represented by the general formula (IV);
  • X 1 is halogen, boric acid or boric acid ester; preferably halogen; more preferably bromine;
  • X 3 is halogen, boric acid or boric acid ester; preferably boric acid ester; more preferably
  • a method for preparing a compound represented by the general formula (VI), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof characterized in that it comprises the following steps:
  • the compound represented by the general formula (VI-1) reacts with the compound represented by the general formula (VI-2) to obtain the target compound represented by the general formula (VI);
  • X 4 is halogen, boric acid or boric acid ester; preferably halogen; more preferably bromine;
  • X 5 is halogen, boric acid or boric acid ester; preferably boric acid ester; more preferably
  • the present invention further relates to a pharmaceutical composition, which comprises a therapeutically effective dose of any of the compounds of general formula (I), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, and one or more pharmaceutically acceptable salts Acceptable carrier or excipient.
  • the present invention further relates to the use of any one of the shown general formula compounds, its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, or the pharmaceutical composition in the preparation of PD-1 or PD-L1 inhibitor drugs.
  • the present invention further relates to the use of the compound represented by the general formula, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt, or its pharmaceutical composition in the preparation of a medicine for the treatment of cancer, infectious diseases, and autoimmune diseases
  • the cancer is selected from skin cancer, lung cancer, urinary system tumor, hematological tumor, breast cancer, glioma, digestive system tumor, reproductive system tumor, lymphoma, nervous system tumor, brain tumor, head and neck cancer; said infection The disease is selected from bacterial infection and viral infection; the autoimmune disease is selected from organ-specific autoimmune disease and systemic autoimmune disease, wherein the organ-specific autoimmune disease includes chronic lymphocytic thyroiditis , Hyperthyroidism, insulin-dependent diabetes mellitus, myasthenia gravis, ulcerative colitis, pernicious anemia with chronic atrophic gastritis, pulmonary hemorrhage nephritis syndrome, primary biliary cirrhosis, multiple cerebrospinal sclerosis, acute characteristics Polyneuritis
  • the present invention further relates to a method for preparing the compound represented by the general formula, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt, or its pharmaceutical composition for the treatment of cancer, infectious diseases, and autoimmune diseases.
  • the present invention also relates to a method of treatment, prevention and/or treatment of pre-preparation treatment of cancer, infectious disease, autoimmune disease, which comprises administering to a patient a therapeutically effective dose of a compound represented by the general formula or its stereoisomer or A pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition thereof.
  • the present invention also provides a method of using the compound or pharmaceutical composition of the present invention to treat disease conditions, including but not limited to conditions related to PD-1 or PD-L1.
  • the present invention also relates to a method for treating cancer, infectious diseases, and autoimmune diseases in a mammal, which comprises administering to the mammal a therapeutically effective amount of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or precursor thereof.
  • the method involves the treatment of conditions such as cancer, infectious diseases, autoimmune diseases, and the like.
  • the cancer involved in the method is selected from skin cancer, lung cancer, urinary system tumor, hematological tumor, breast cancer, glioma, digestive system tumor, reproductive system tumor, lymphoma, nervous system tumor, brain tumor, Head and neck cancer.
  • the infectious diseases involved in this method are selected from bacterial infections and viral infections.
  • the autoimmune diseases involved in the method are selected from organ-specific autoimmune diseases and systemic autoimmune diseases, wherein the organ-specific autoimmune diseases include chronic lymphocytic thyroiditis, thyroid function Hyperactivity, insulin-dependent diabetes mellitus, myasthenia gravis, ulcerative colitis, pernicious anemia with chronic atrophic gastritis, pulmonary hemorrhagic nephritis syndrome, primary biliary cirrhosis, multiple cerebrospinal sclerosis, acute idiopathic multiple Neuritis, the systemic autoimmune diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, systemic vasculitis, scleroderma, pemphigus, dermatomyositis, mixed connective tissue disease, autoimmune hemolytic disease anemia.
  • organ-specific autoimmune diseases include chronic lymphocytic thyroiditis, thyroid function Hyperactivity, insulin-dependent diabetes mellitus, myasthenia gravis, ulcerative co
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group containing 1 to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms
  • the alkyl group is most preferably an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3 -Dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2 -Methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhe
  • lower alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms More preferred are lower alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, and sec-butyl.
  • Alkyl groups may be substituted or unsubstituted.
  • substituents When substituted, substituents may be substituted at any available attachment point.
  • the substituents are preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkanes Group, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkane Oxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, carboxy or carboxylate, the present invention is preferably methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, haloalkyl , Deuterated alkyl, alkoxy-substituted alkyl and hydroxy-substituted alkyl.
  • alkylene means that one hydrogen atom of an alkyl group is further substituted, for example: "methylene” means -CH 2 -, "ethylene” means -(CH 2 ) 2 -, "propylene” Refers to -(CH 2 ) 3 -, "Butylene” refers to -(CH 2 ) 4 -, etc.
  • alkenyl refers to an alkyl group as defined above composed of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2-, or 3 -Butenyl etc. The alkenyl group may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent.
  • the cycloalkyl ring contains 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 10 carbon atoms, more preferably 3 to 8 Carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene
  • Polycyclic cycloalkyl groups include spiro, condensed and bridged cycloalkyl groups, preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • spirocycloalkyl refers to a polycyclic group that shares one carbon atom (called a spiro atom) between 5- to 20-membered monocyclic rings. It may contain one or more double bonds, but none of the rings have complete conjugation. ⁇ electronic system. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a single spirocycloalkyl group, a bispirocycloalkyl group or a polyspirocycloalkyl group, preferably a single spirocycloalkyl group and a bispirocycloalkyl group. More preferably, it is a 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered, or 5-membered/6-membered monospirocycloalkyl.
  • spirocycloalkyl groups include:
  • spirocycloalkyl group in which a single spirocycloalkyl and a heterocycloalkyl share a spiro atom.
  • Non-limiting examples include:
  • fused cycloalkyl refers to a 5- to 20-membered all-carbon polycyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more of the rings may contain one or Multiple double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic condensed cycloalkyls preferably bicyclic or tricyclic, and more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic alkyl.
  • fused cycloalkyl groups include:
  • bridged cycloalkyl refers to a 5- to 20-membered, all-carbon polycyclic group with any two rings sharing two carbon atoms that are not directly connected. It may contain one or more double bonds, but no ring has a complete Conjugated ⁇ electron system. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan. According to the number of constituent rings, it can be classified into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyls, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic, and more preferably bicyclic or tricyclic.
  • bridged cycloalkyl groups include:
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthalene Group, benzocycloheptanyl, etc. Cycloalkyl groups may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituents are preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, oxo, carboxy, or carboxylate.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent containing 3 to 20 ring atoms, one or more of which is selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (wherein m is an integer of 0 to 2) heteroatoms, but does not include the ring part of -OO-, -OS- or -S-S-, and the remaining ring atoms are carbon. It preferably contains 3 to 12 ring atoms, of which 1 to 4 are heteroatoms; more preferably contains 3 to 10 ring atoms; further preferably contains 3 to 8 ring atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclic groups include oxazinone, pyrazinone, pyridinone, pyrrolidinyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydropyrrolidinyl, azetidinyl, oxazinone Cyclobutanyl, oxanyl, imidazolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidinyl, piper Pyridonyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, tetrahydropyranyl and pyranyl, etc.; preferably oxazinonyl, pyrazinone, pyridinone, Pyrrolidinyl, tetrahydropyrrolyl, te
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro, condensed and bridged heterocyclic groups; the spiro, condensed and bridged heterocyclic groups involved are optionally connected to other groups through a single bond, or through a ring Any two or more of the above atoms are further connected to other cycloalkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups and heteroaryl groups.
  • spiroheterocyclic group refers to a polycyclic heterocyclic group that shares one atom (called a spiro atom) between 5- to 20-membered monocyclic rings, in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O ) Heteroatoms of m (where m is an integer of 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It can contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • the spiro heterocyclic group is classified into a single spiro heterocyclic group, a dispiro heterocyclic group or a polyspiro heterocyclic group, preferably a single spiro heterocyclic group and a dispiro heterocyclic group. More preferably, it is a 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered, or 5-membered/6-membered monospiro heterocyclic group.
  • Non-limiting examples of spiroheterocyclic groups include:
  • fused heterocyclic group refers to a 5- to 20-membered polycyclic heterocyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system.
  • One or more rings may contain one or more Double bond, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system, where one or more of the ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), and the rest of the ring
  • the atom is carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclic groups preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclic group.
  • fused heterocyclic groups include:
  • bridged heterocyclic group refers to a 5- to 14-membered polycyclic heterocyclic group with any two rings sharing two atoms that are not directly connected. It may contain one or more double bonds, but none of the rings has a complete common A conjugated ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer of 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bridged heterocyclic groups include:
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heterocyclic group, non-limiting examples of which include:
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, oxo, carboxy, or carboxylate.
  • aryl refers to a 6 to 14-membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (that is, rings sharing adjacent pairs of carbon atoms) with a conjugated ⁇ -electron system, preferably 6 to 10 members, more preferably 6 to 8 members, such as phenyl and naphthyl. Phenyl is more preferred.
  • the aryl ring may be fused on a heteroaryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is an aryl ring, and non-limiting examples thereof include:
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio, carboxy, or carboxylate.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing 1 to 4 heteroatoms and 5 to 14 ring atoms, where the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur, and nitrogen.
  • the heteroaryl group is preferably 5 to 10 members, more preferably 5 to 8 members, most preferably 5 members or 6 members, such as imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, Triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiadiazole, pyridazinyl or pyrazinyl, etc.; preferably triazolyl, thienyl, thiazolyl, pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridazine Group, pyrazinyl or pyrimidinyl; more preferably pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl
  • Heteroaryl groups may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituents are preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • fused ring group refers to a polycyclic group formed by two or more carbocyclic or heterocyclic rings sharing ring edges.
  • the fused ring group includes fused ring alkyl, fused ring heteroaryl, fused ring aryl and The fused ring heteroaryl group, wherein the fused ring alkyl group refers to a polycyclic group formed by a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group sharing ring edges; the fused ring heterocyclic group refers to The heterocyclic group and the cycloalkyl, aryl, and heteroaryl group share the ring edges to form a polycyclic group; the fused ring aryl group refers to the aryl group and the cycloalkyl group, heterocyclic group, and heteroaryl group to share A polycyclic group formed by ring edges; the fused-ring heteroaryl group refers to a polycyclic group formed by sharing
  • alkoxy refers to -O- (alkyl) and -O- (unsubstituted cycloalkyl), wherein the definition of alkyl is as described above, preferably an alkyl group containing 1 to 8 carbon atoms, more preferably An alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, most preferably an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms.
  • alkoxy groups include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • groups are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxy
  • alkylthio refers to -S- (alkyl) and -S- (unsubstituted cycloalkyl), where the definition of alkyl is as described above.
  • alkylthio include methylthio, ethylthio, propoxy, butylthio, cyclopropylthio, cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio.
  • the alkylthio group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • groups are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxy
  • Haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more halogens, wherein the alkyl group is as defined above.
  • Haloalkoxy refers to an alkoxy group substituted with one or more halogens, where alkoxy is as defined above.
  • Hydroalkyl refers to an alkyl group substituted with a hydroxy group, where the alkyl group is as defined above.
  • Alkenyl refers to an alkenyl group, also known as an alkene group, preferably an alkyl group containing 2 to 8 carbon atoms, more preferably an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, and most preferably an alkyl group having 2 to 3 carbon atoms .
  • the alkenyl group may be further substituted by other related groups, such as: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, Cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, carboxy, or carboxylate.
  • other related groups such as: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, Cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, carboxy, or carboxylate.
  • Alkynyl refers to (CH ⁇ C-), preferably an alkyl group containing 2 to 8 carbon atoms, more preferably an alkyl group of 2 to 6 carbon atoms, and most preferably an alkyl group of 2 to 3 carbon atoms.
  • the said alkynyl group may be further substituted by other related groups, such as: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, Cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, carboxy, or carboxylate.
  • other related groups such as: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, Cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, carboxy, or carboxylate.
  • Haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more halogens, wherein the alkyl group is as defined above.
  • Haloalkoxy refers to an alkoxy group substituted with one or more halogens, where alkoxy is as defined above.
  • Hydroalkyl refers to an alkyl group substituted with a hydroxy group, where the alkyl group is as defined above.
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Amino refers to -NH 2 .
  • Cyano refers to -CN.
  • Niro refers to -NO 2 .
  • Carboxy refers to -C(O)OH.
  • THF tetrahydrofuran
  • EtOAc refers to ethyl acetate
  • MeOH means methanol
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • TFA trifluoroacetic acid
  • MeCN means Otoharu.
  • DMA refers to N,N-dimethylacetamide.
  • Et 2 O means diethyl ether
  • DCE 1,2 dichloroethane
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • NBS N-bromosuccinimide
  • NIS N-iodosuccinimide
  • Cbz-Cl refers to benzyl chloroformate
  • Pd 2 (dba) 3 refers to tris(dibenzylideneacetone) dipalladium.
  • Dppf refers to 1,1'-bisdiphenylphosphinoferrocene.
  • HATU refers to 2-(7-oxybenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate.
  • KHMDS refers to potassium hexamethyldisilazide
  • LiHMDS refers to lithium bistrimethylsilylamide.
  • MeLi refers to methyl lithium
  • N-BuLi refers to n-butyl lithium
  • T-BuONO refers to tert-butyl nitrite.
  • EA means ethyl acetate
  • PE refers to petroleum ether
  • DCM dichloromethane
  • STAB sodium triacetoxyborohydride
  • Pd(dcypf)Cl 2 refers to dichloro[1,1'-bis(dicyclohexylphosphorus)ferrocene]palladium.
  • X is selected from A, B, or C
  • X is selected from A, B and C
  • X is A, B or C
  • X is A, B and C
  • other terms all express the same Meaning, which means that X can be any one or more of A, B, and C.
  • the hydrogen atoms described in the present invention can be replaced by its isotope deuterium, and any hydrogen atom in the example compounds of the present invention can also be replaced by a deuterium atom.
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may but does not have to be present, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted by an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted by an alkyl group.
  • Substituted refers to one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms, independently of each other, substituted with a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art can determine (by experiment or theory) possible or impossible substitutions without too much effort. For example, an amino group or a hydroxyl group having free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated (e.g., olefinic) bond.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein or their physiologically/pharmaceutically acceptable salts or prodrugs and other chemical components, as well as other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration to the organism, which is beneficial to the absorption of the active ingredient and thus the biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to the salt of the compound of the present invention, which is safe and effective when used in mammals, and has due biological activity.
  • the structure of the compound of the present invention is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid-mass spectrometry (LC-MS).
  • NMR chemical shift ( ⁇ ) is given in units of parts per million (ppm).
  • the NMR was measured with Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic instrument, and the solvents were deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated methanol (CD 3 OD) and deuterated chloroform (CDCl 3 ), and the internal standard was tetramethylsulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated methanol (CD 3 OD) and deuterated chloroform (CDCl 3 ).
  • Methylsilane (TMS) Methylsilane
  • the liquid mass spectrometry LC-MS measurement uses an Agilent 1200 Infinity Series mass spectrometer.
  • HPLC determination uses Agilent 1200DAD high pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 ⁇ 4.6mm chromatographic column) and Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 ⁇ 4.6mm chromatographic column).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification used for TLC is 0.15mm ⁇ 0.20mm, and the specification used for thin layer chromatography separation and purification products is 0.4mm ⁇ 0.5mm.
  • Column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • the starting materials in the examples of the present invention are known and can be bought on the market, or can be synthesized by using or following methods known in the art.
  • the third step Preparation of 2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline
  • Step 6 Preparation of methyl 4-methoxy-5-(((2-methoxypyridin-4-yl)amino)methyl)picolinate
  • the seventh step N-(2-chloro-3'-(4-methoxy-5-(((2-methoxypyridin-4-yl)amino)methyl)picolinamido)-2 '-Methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c ]Pyridine-2-carboxamide preparation
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was separated by prep-HPLC to obtain the title compound (537 mg, 54%).
  • N-(3-bromo-2-chlorophenyl)-1,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-2-methyl Amide (683mg, 1.78mmol), 2-chloro-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline (676mg, 2.67mmol) , Bicyclohexylphosphine palladium dichloride (290mg, 0.356mmol) and sodium carbonate (566mg, 5.34mmol) were added to the mixed solvent of dioxane (5mL) and water (5mL).
  • the reaction system was protected by nitrogen and heated to The reaction was stirred at 90°C for 15 hours.
  • the solvent was removed by concentration under reduced pressure.
  • the residue was dispersed in ethyl acetate.
  • the organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated.
  • the residue was separated by silica gel column chromatography. The title compound (178 mg, 23%) was obtained.
  • Step 1 Preparation of methyl 4-methoxy-5-(((4-methylpyridin-2-yl)amino)methyl)picolinate
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride aqueous solution, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was separated by prep-HPLC to obtain the title compound (26.7 mg, 40%).
  • the first step N-(2-chloro-3'-(4-methoxy-5-vinylpicolinamido)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3 -Yl)-1,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-2-carboxamide
  • reaction solution was quenched with water (10 mL) and extracted with dichloromethane (30 mL). The organic phase was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound as a brown solid (66 mg, two-step yield 31%) .
  • the third step N-(2-chloro-3'-(4-methoxy-5-((((3-methoxypyridin-2-yl)methyl)amino)methyl)picoline Amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4 ,5-c) Preparation of pyridine-2-carboxamide
  • reaction solution was stirred and reacted at room temperature for 5 hours, the reaction solution was diluted with saturated sodium carbonate aqueous solution and extracted with dichloromethane. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was separated by prep-HPLC of the title compound (10.5 mg, 3%).
  • Step 1 Preparation of methyl 5-(((tert-butoxycarbonyl)(2-fluoroethyl)amino)methyl)-4-methoxymethylpyridine
  • the residue was dispersed in ethyl acetate and washed with saturated sodium bicarbonate and saturated sodium chloride aqueous solution. After drying with sodium sulfate, filtering, and concentration, the residue was separated by silica gel column chromatography to obtain the title compound (81 mg, 23%).
  • the second step N-(2-chloro-3'-(5-(((2-fluoroethyl)amino)methyl)-4-methoxymethylpyridineamido)-2'-methyl- [1,1'-Biphenyl]-3-yl)-1,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-2- Formamide preparation
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride aqueous solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated.
  • the residue was dissolved in dichloromethane (2 mL), and trifluoroacetic acid ( 2 mL), the reaction solution was stirred at room temperature for 0.5 hours, and concentrated under reduced pressure to remove the solvent. The residue was separated by prep-HPLC to obtain the title compound (19.3 mg, 26%).
  • the second step N-(2-chloro-3'-(5-((5-fluoro-5-(hydroxymethyl)-2-carbonyl-1,3-oxazepin-3-yl)methyl )-4-methoxymethylpyridineamido)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,5-dimethyl-4,5,6, Preparation of 7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-2-carboxamide
  • the 5-formyl-4-methoxy-2-picolinate methyl ester (30mg, 0.153mmol), allylamine hydrochloride (21mg, 0.229mmol), AcOH (23mg, 0.383mmol), NaBH 3 CN (28mg, 0.459 mmol) was added to MeOH (4 mL) and stirred at room temperature for 16 hours.
  • the reaction solution was added with DIPEA (99 mg, 0.765 mmol) and Boc 2 O (37 mg, 0.168 mmol), and stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound as a colorless oil (35 mg, 67%).
  • reaction solution was quenched with water (5 mL) and extracted with ethyl acetate (10 mL). The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution (5 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in dichloromethane (1 mL), trifluoroacetic acid (0.25 mL) was added, and stirred at room temperature for 0.5 hours . The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was separated and purified by prep-HPLC to obtain the title compound (3.9 mg, 6%).
  • Step 2 Methyl(S)-5-(((tert-butoxycarbonyl)(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxo)propan-2-yl)amino)methyl Group)-6-methoxymethylpyridine ester
  • Methyl 5-formyl-6-methoxy picolinate (150mg, 0.773mmol) and (S)-2-aminopropane-1-ol (70mg, 0.928mmol) were dissolved in dichloromethane (10mL ), add 1 drop of acetic acid and sodium cyanoborocyanide (97mg, 1.546mmol) under stirring at room temperature, and the reaction solution was stirred for 1 hour at room temperature.
  • the first step Methyl 6-((2'-chloro-3'-(1,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine -2-Carboweedamido ⁇ oxalamido>)-2-Methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)carbamoyl)-4-cyclopropylnicotinate preparation
  • the third step N-(2-chloro-3'-(4-cyclopropyl-5-(((2-methoxypyridin-4-yl)amino)methyl)picolinamido)-2 '-Methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c ]Pyridine-2-carboxamide preparation
  • the reaction was stirred at °C for 16 hours, concentrated under reduced pressure to remove the solvent, the residue was dispersed in tetrahydrofuran (20mL), sodium cyanoborocyanide (40mg, 0.604mmol) was added with stirring at room temperature, the reaction was stirred at room temperature for 0.5 hours, and concentrated under reduced pressure to remove The solvent and the residue were dispersed in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated.
  • the solvent of the residue was dissolved in dichloromethane (2mL), trifluoroacetic acid (2mL) was added, the reaction solution was stirred at room temperature for 0.5 hours, concentrated under reduced pressure to remove the solvent, the residue was dispersed in tetrahydrofuran (6mL), and 37% w/ w Formaldehyde aqueous solution (2mL), add sodium cyanoborocyanide (40mg, 0.604mmol) to the reaction solution under stirring at room temperature, continue to stir and react at room temperature for 0.5 hours, concentrate under reduced pressure to remove the solvent, and the residue is separated by prep-HPLC
  • the title compound is a white solid compound (17 mg, 8%).
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride aqueous solution, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated.
  • the crude product was dissolved in a mixed solution of dioxane (20 mL) and water (8 mL), and cooled to 0 in an ice water bath. °C, stirring was added K 2 OsO 4 .2H 2 O ( 18mg, 0.049mmol) and sodium periodate (524mg, 2.45mmol), the reaction solution was stirred for 8 hours, extracted with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride aqueous solution, Dry with anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate under reduced pressure.
  • the second step N-(2-chloro-3'-(4-methoxy-5-(prop-1-en-2-yl)picolinamido)-2'-methyl-[1, 1'-Biphenyl]-3-yl)-1,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-2-carboxamide preparation
  • the third step N-(2-chloro-3'-(5-(2-hydroxypropan-2-yl)-4-methoxymethylpyridineamido)-2'-methyl-[1,1 '-Biphenyl]-3-yl)-1,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-2-carboxamide
  • 1,3-Dibromo-2-chlorobenzene (2.7g, 10mmol) and triisopropyl borate (2.3g, 12mmol) were added to a mixed solvent of tetrahydrofuran (7mL) and toluene (28mL), protected by nitrogen, in- A 1.6M n-butyl lithium n-hexane solution (7.5 mL, 12 mmol) was added dropwise at 78° C., and the reaction mixture was stirred at this temperature for 2 hours, then gradually warmed to room temperature, and stirring was continued for 2 hours. After quenching the reaction with 2M hydrochloric acid solution, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was extracted with ethyl acetate, the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain the title compound as a crude product and used directly in the next step.
  • 6-chloro-4-methoxynicotine aldehyde (654mg, 3.83mmol), (3-bromo-2-chlorophenyl)boronic acid (900mg, 3.83mmol), Pd(PPh 3 ) 4 (266mg, 0.23mmol) and Potassium carbonate (1.06g, 7.66mmol) was dissolved in a mixed solvent of dioxane (20mL) and water (2mL), ventilated and protected by nitrogen, heated to 95°C and stirred overnight. After the reaction was completed, the reaction solution was cooled and filtered. After the filtrate was concentrated, the residue was separated by flash silica gel column chromatography to obtain the title compound (520 mg, 40%).
  • 1,3-Dibromo-2-methylbenzene (2g, 8mmol) and triisopropyl borate (1.8g, 8mmol) were added to a mixed solvent of tetrahydrofuran (7mL) and toluene (28mL), protected by nitrogen, in- A 1.6M n-butyl lithium n-hexane solution (6 mL, 9.6 mmol) was added dropwise at 78° C., and the reaction mixture was stirred at this temperature for 2 hours, then gradually warmed to room temperature, and stirring was continued for 2 hours. After quenching the reaction with 2M hydrochloric acid solution, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixed solution was extracted with ethyl acetate, the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain the title compound as a crude product, which was directly used in the next reaction.
  • 6-chloro-4-methoxynicotine aldehyde (820mg, 4.79mmol), (3-bromo-2-methylphenyl)boronic acid (1.23g, 5.75mmol), Pd(PPh 3 ) 4 (0.55g, 0.48 mmol) and potassium carbonate (1.32g, 9.58mmol) were dissolved in a mixed solvent of dioxane (20mL) and water (2mL), ventilated, and protected by nitrogen, heated to 95°C and stirred overnight. After the reaction was completed, the reaction solution was cooled and filtered. After the filtrate was concentrated, the residue was separated by flash silica gel column chromatography to obtain the title compound (760 mg, 52%).
  • the third step 4-methoxy-6-(2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzene Base) nicotine aldehyde preparation
  • the first step tert-butyl 2-((3'-amino-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)carbamoyl)-1-methyl Of phenyl-1,4,6,7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5-c]pyridine-5-carboxylate
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride aqueous solution, and anhydrous sulfuric acid. The sodium was dried, filtered and concentrated. The residue was redissolved in dichloromethane (2mL). Trifluoroacetic acid (2mL) was added with stirring at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 0.5 hours. The solvent was removed by concentration under reduced pressure. The residue was subjected to prep -HPLC separated to obtain the title compound (23mg, 32%).
  • the first step tert-butyl 2-((3'-amino-2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)carbamoyl)-1-methyl- Preparation of 1,4,6,7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5-c]pyridine-5-carboxylate
  • the second step N-(2,2'-Dichloro-3'-(4-methoxy-5-(((2-methoxypyridin-4-yl)amino)methyl)picoline Amino)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-2- Formamide preparation
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and the residue was redissolved in dichloromethane (2mL) After stirring at room temperature, trifluoroacetic acid (2 mL) was added, and the reaction solution was stirred at room temperature for 0.5 hours, and concentrated under reduced pressure to remove the solvent. The residue was separated by prep-HPLC to obtain the title compound (2.7 mg, 10%).
  • the first step the preparation of tert-butyl (3'-amino-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl) carbamate
  • the second step tert-butyl ((6-((3'-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2'-chloro-2-methyl-[1,1'-biphenyl]- Preparation of 3-yl)carbamoyl)-4-methoxypyridin-3-yl)methyl)(2-methoxypyridin-4-yl)carbamate
  • the third step N-(3'-amino-2'-chloro-2-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-4-methoxy-5-(((2 -Methoxypyridin-4-yl)amino)methyl)picolinamide preparation
  • the obtained crude product was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine in sequence, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated to obtain the title compound (350 mg, 98%).
  • the fourth step tert-butyl 2-((2-chloro-3'-(4-methoxy-5-(((2-methoxypyridin-4-yl)amino)methyl)methylpyridine Amido)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)carbamoyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-5 Preparation of (4H)-carboxylate
  • the fifth step N-(2-chloro-3'-(4-methoxy-5-(((2-methoxypyridin-4-yl)amino)methyl)picolinamido)-2 Preparation of'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-carboxamide
  • Step 1 Preparation of methyl 4-methoxy-5-(((2-(methylamino)-2-carbonylethyl)amino)methyl)picolinate
  • DIPEA 60mg, 0.462mmol was added to methyl 5-formyl-4-methoxy picolinate (60mg, 0.308mmol) and 2-amino-N-methylacetamide hydrochloride (58mg, 0.462mmol) in dichloroethane (0.5mL), stirred at room temperature for 10 minutes, then added sodium acetate borohydride (131mg, 0.616mmol), heated to 45°C and stirred for 2 hours. The reaction solution was diluted with DCM (10 mL), and then washed with saturated sodium bicarbonate aqueous solution (5 mL), and the organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound as a white solid (40 mg, 49%).
  • reaction solution was quenched with saturated aqueous ammonium chloride (2 mL), and extracted with ethyl acetate (10 mL). The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution (5 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by prep-HPLC to obtain the title compound as a white solid (5 mg, 16%).
  • reaction solution was quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate (1 mL), extracted with dichloromethane (5 mL), the organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was separated and purified by prep-HPLC to obtain the title compound as a white solid (11 mg, 33%).

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Abstract

一种通式(Ib)所示的联苯类衍生物抑制剂及其在制备治疗癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病药物中的用途。

Description

联苯类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
本申请要求申请日为2020年1月3日的中国专利申请CN202010006873.9，申请日为2020年5月28日的中国专利申请CN202010470293.5，申请日为2020年9月4日的中国专利申请CN202010922161.1的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种联苯类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
免疫系统在控制癌症等多种疾病中发挥重要的作用。然而，肿瘤细胞会通过各种途径逃避免疫攻击或者抑制免疫系统的激活。阻断免疫抑制检查点的信号传递，如程序性细胞死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)被证明是一种有潜力的治疗方式。
PD-1为CD28超家族成员，是免疫细胞特别是细胞毒T细胞表面的免疫抑制性受体。PD-1具有两个配体PD-L1和PD-L2，其中PD-L1，细胞程序性死亡受体-配体1，在多种细胞中均有表达，如巨噬细胞和树突状细胞，并在肿瘤细胞上普遍高表达。PD-L1通过与PD-1结合发挥免疫抑制作用并使肿瘤细胞逃避T细胞的杀伤，抑制T细胞的激活和相应细胞因子的产生，减弱感染性免疫和肿瘤免疫，促进感染性疾病以及肿瘤的进展。使用PD-L1抑制剂如抗体或小分子抑制剂可解除PD-L1的免疫抑制作用，促进肿瘤被免疫清除，从而达到治疗肿瘤的效果。
PD-1/PD-L1是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点，其单抗药物应答之广度、深度和持久性均十分罕见，目前临床上已有多个PD-1/PD-L1单抗药物上市，并取得的巨大的成功。PD-L1抑制剂可用于治疗包括非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、肾癌等几乎所有重大癌症，具有巨大的临床应用价值。
PD-L1抑制剂从大分子到小分子正成为一种新的研发趋势和热点，小分子抑制剂从给药方式到生产成本都具有许多天然优势，具有取代抗体大分子的潜力，目前包括BMS和Incyte等公司在内的国外药企均在积极进行PD-L1小分子抑制剂的开发。
BMS公司开发的口服小分子抑制剂目前处于临床前研究阶段，已连续发表数篇专利，Incyte公司开发的小分子抑制剂INCB086550已处于一期临床研究阶段，Aurigene/Curis公司开发的小分子抑制剂CA-170已处于临床二期研究阶段。
国际申请WO2015034820、WO2015160641、WO2014151634、WO2017066227、WO2017070089、WO2017106634、WO2017112730、WO2017192961、WO2017222976、WO2018013789、WO2018044783、WO2018119224、WO2018119236、WO2018119263、WO2018119266和WO2018119286等多篇专利报道了PD-1或PD-L1小分子化合物抑制剂。此外，国际申请WO2014151634、WO2011161699、WO2012168944、WO2013132317、WO2013144704、WO2015033299、WO2015033301、WO2015033303和WO2015036927报道了大环类和肽类化合物PD-1或PD-L1抑制剂。然而，对PD-1/PD-L1通路更 有效、更好的药代特性和成药性的PD-L1小分子抑制剂仍然存在极大需求。
PD-L1小分子抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，首先，PD-L1小分子抑制剂可口服给药，具有比抗体药物静脉给药顺应性更强的优势，同时可避免抗体在体内长期驻留造成的结肠炎等严重副作用。其次，PD-L1小分子抑制剂具有结合PD-L1并使之内吞的独特作用机制，在临床上可能展示出和抗体不同的功效。最后，PD-L1小分子抑制剂生产和质量控制成本更低，具有远低于大分子药物成本的价格优势，且和PD-L1抗体抑制剂一样可应用于多种重大肿瘤，具有巨大的市场潜力。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式(Ib)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure PCTCN2020141307-appb-000001
其中：
L 1选自键、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1NR aaC(O)(CR aaR bb) n2-、-(CH 2) n1(CR aaR bb) n2-、-(CR aaR bb) n1O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1O(CR aaR bb) n2-、-(CR aaR bb) n1S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S(CR aaR bb) n2-、-(CR aaR bb) n1(CH 2) n2NR cc-、-(CH 2) n1NR aa(CR bbR cc) n2-、-(CH 2) n1C(O)(CR aaR bb) n2-、-(CH 2) n1P(O)R aa-、-(CH 2) n1S(O) n2-、-(CH 2) n1S(O) n2NR aa-、-(CH 2) n1NR aaS(O) n2-或-(CH 2) n1C(O)NR aa-；
R aa、R bb和R cc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
或者，R aa、R bb和R cc中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
L 2选自键、-(CH 2) n3-、-(CR ddR ee) n3-、-(CR ddR ee) n3(CH 2) n4NR ff-、-(CH 2) n3NR dd(CR eeR ff) n4-、-(CH 2) n3(CR ddR ee) n4-、-(CR ddR ee) n3O(CH 2) n4-、-(CH 2) n3O(CR ddR ee) n4-、-(CR aaR bb) n3S(CH 2) n4-、-(CH 2) n3S(CR aaR bb) n4-、-(CH 2) n3C(O)(CR ddR ee) n4-、-(CH 2) n3NR ddC(O)(CR eeR ff) n4-、-(CH 2) n3P(O)R dd-、-(CH 2) n3S(O) n4-、-(CH 2) n3S(O) n4NR dd-、-(CH 2) n3NR ddS(O) n4-或-(CH 2) n3C(O)NR dd-；
R dd、R ee和R ff各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
或者，R dd、R ee和R ff中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R 1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R 2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R 3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
环D选自杂环基或杂芳基，优选五元或六元杂芳基，更优选咪唑基、噻唑基或吡啶基；
R 6选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) m3R d、-(CH 2) m3(CR dR e) m4R f、-(CH 2) m3NR dCHR eR f、(CH 2) m3(CR dR e) m4C(O)OR f、-(CH 2) m3C(O)O(CR dR e) m4OC(O)R f、-(CH 2) m3CR d＝CR eR f、-(CH 2) m3OR d、-(CH 2) m3NR dR e、-(CH 2) m3SR d、-(CH 2) m3C(O)R d、-(CH 2) m3C(O)OR d、-(CH 2) m3S(O) m4R d、-(CH 2) m3NR dC(O)R e或-(CH 2) m3C(O)NR dR e，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH 2) m3R d、-(CH 2) m3(CR dR e) m4R f、-(CH 2) m3OR d、-(CH 2) m3NR dR e、-(CH 2) m3NR dCHR eR f、(CH 2) m3(CR dR e) m4C(O)OR f、-(CH 2) m3C(O)O(CR dR e) m4OC(O)R f或-(CH 2) m3CR d＝CR eR f；
更优选氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、环丙基、
Figure PCTCN2020141307-appb-000002
Figure PCTCN2020141307-appb-000003
Figure PCTCN2020141307-appb-000004
R d、R e和R f各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C 1-6烷基、C 2- 6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH 2) m5R h、(CH 2) m5C(O)OR h、-(CH 2) m5OR h、-(CH 2) m5NR hR i、-(CH 2) m5SR h、-(CH 2) m5C(O)R h、-(CH 2) m5NR hC(O)R i和-(CH 2) m5C(O)NR hR i中的一个或多个取代基所取代；
或者，R d、R e和R f中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R h和R i各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 7选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基；
更优选氢、氟、氯、溴、甲基、乙基或异丙基；m3为0～3的整数；
m4为0～3的整数；且
m5为0～3的整数。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
Figure PCTCN2020141307-appb-000005
在本发明一种优选的实施方式中，L 1选自键、-NR aaC(O)-、-(CH 2) n1-、-C(O)-、-O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1O-、-S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S-或-(CH 2) n1NR aa-；
更优选键、-NHC(O)-、-CH 2-、-C(O)-、-O-、-OCH 2-、-CH 2O-、-S-、-SCH 2-、-CH 2S-、-NH-或-CH 2NH-；
R aa选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2- 6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n1为0～3的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，L 2选自键、-(CH 2) n3-、-(CR ddR ee) n3-、-(CR ddR ee) n3(CH 2) n4NR ff-、-(CH 2) n3NR dd(CR eeR ff) n4-、-(CH 2) n3(CR ddR ee) n4-、-(CR ddR ee) n3O(CH 2) n4-、-(CH 2) n3O(CR ddR ee) n4-、-(CR aaR bb) n3S(CH 2) n4-、-(CH 2) n3S(CR aaR bb) n4-、-(CH 2) n3C(O)(CR ddR ee) n4-、-(CH 2) n3NR ddC(O)(CR eeR ff) n4-、-(CH 2) n3P(O)R dd-、-(CH 2) n3S(O) n4-、-(CH 2) n3S(O) n4NR dd-、-(CH 2) n1NR ddS(O) n4-或-(CH 2) n3C(O)NR dd-；
优选键、-(CH 2) n3-、-(CR ddR ee) n3-、-(CR ddR ee) n3(CH 2) n4NR ff-或-(CH 2) n3NR dd(CR eeR ff) n4-；
更优选键、
Figure PCTCN2020141307-appb-000006
Figure PCTCN2020141307-appb-000007
R dd、R ee和R ff各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2- 6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰 基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，R dd、R ee和R ff中任意两个可链接形成一个C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1- 6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n3为0～3的整数；且
n4为0～3的整数；
或者，L 2选自-(CR ddR ee) n3-、-(CH 2) n3NR dd(CR eeR ff) n4-或-(CH 2) n3O(CR eeR ff) n4-；
优选
Figure PCTCN2020141307-appb-000008
Figure PCTCN2020141307-appb-000009
R dd、R ee和R ff各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C 1-6烷基、C 2- 6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或，R dd、R ee和R ff中任意两个可链接形成一个C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n3为0～3的整数；且
n4为0～3的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，环A选自C 3-8环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基或5-12元杂芳基，
优选5-10元含氮杂芳基，
更优选5-6元含氮杂芳基；
最优选以下基团：
Figure PCTCN2020141307-appb-000010
在本发明进一步优选的实施方式中，R选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基、5-12元杂芳基或-(CH 2) n5NR ggC(O)R hh，所述的氨基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-12元杂芳基，任选进一步被氢、卤素、氨基、羟基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、-(CH 2) n6OR ii、-(CH 2) n6C(O)R ii或-(CH 2) n6C(O)OR ii中的一个或多个取代基所取代；
优选氟、氯、溴、羟基、乙烯基、乙炔基、
Figure PCTCN2020141307-appb-000011
Figure PCTCN2020141307-appb-000012
Figure PCTCN2020141307-appb-000013
R gg、R hh和R ii各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C 1-6烷基、C 2- 6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n5为0～3的整数；且
n6为0～3的整数；
或者，R选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基、5-12元杂芳基、(CH 2) n5C(O)OR gg、(CH 2) n5C(O)NR ggR hh或-(CH 2) n5NR ggC(O)R hh，所述的氨基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-12元杂芳基，任选进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、-(CH 2) n6OR ii、-(CH 2) n6C(O)R ii、-(CH 2) n6OC(O)R ii或-(CH 2) n6C(O)OR ii中的一个或多个取代基所取代，
优选甲基、二氟甲基、-C(O)OH、-C(O)OCH 2CH 3、-C(O)NHCH 3、
Figure PCTCN2020141307-appb-000014
Figure PCTCN2020141307-appb-000015
Figure PCTCN2020141307-appb-000016
R gg、R hh和R ii各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C 1-6烷基、C 2- 6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n5为0～3的整数；且
n6为0～3的整数；
或者，R选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3- 8环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-12元杂芳基、(CH 2) n5C(O)OR gg、(CH 2) n5C(O)NR ggR hh或- (CH 2) n5NR ggC(O)R hh，所述的氨基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基和5-12元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、-(CH 2) n6R ii、-(CH 2) n6OR ii、-(CH 2) n6C(O)R ii、-(CH 2) n6OC(O)R ii、-(CH 2) n6C(O)OR ii、-(CH 2) n6C(O)NR iiR i、-(CH 2) n6NR iiR i、-(CH 2) n6NR iiC(O)R i或-(CH 2) n6S(O) m6R ii中的一个或多个取代基所取代，
优选-CH(CH 2OH) 2、-CH(CH 2OH)(COOCH 3)、
Figure PCTCN2020141307-appb-000017
Figure PCTCN2020141307-appb-000018
Figure PCTCN2020141307-appb-000019
R gg、R hh、R ii和R i各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n5为0～3的整数；
n6为0～3的整数；且
m6为0～2的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，R 1选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、C 1-3烷基、C 1- 3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基、5-12元杂芳基、-(CH 2) n7OR jj、-(CH 2) n7C(O)NR jjR pp或-O(CH 2) n7R jj；
优选氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、氰基、氧代基、环丙基、-OCH 2CN或-C(O)NH 2；
R jj和R pp各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2- 6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且
n7为0～3的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，R 2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6 烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
在本发明进一步优选的实施方式中，R 2选自氢、卤素或C 1-3烷基；
在本发明进一步优选的实施方式中，R 2选自氯或甲基。
在本发明进一步优选的实施方式中，R 2选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基或异丙基。
在本发明一种优选的实施方式中，R 3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
在本发明进一步优选的实施方式中，R 3选自氢、卤素或C 1-3烷基；
在本发明进一步优选的实施方式中，R 3选自氯或甲基。
在本发明进一步优选的实施方式中，R 3选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基或异丙基。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure PCTCN2020141307-appb-000020
其中：
环B选自C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基；
R 4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2- 6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、卤素、氨基、羟基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基中的一个或多个取代基所取代；
y为0～6的整数。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(IV-A)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体通式结构如下：
Figure PCTCN2020141307-appb-000021
其中：
L 1选自键或-NHC(O)-；
L 2选自键、-(CH 2) n3-、-(CR ddR ee) n3-、-(CR ddR ee) n3O-、-(CR ddR ee) n3(CH 2) n4NR ff-或-(CH 2) n3NR dd(CR eeR ff) n4-；
环A选自
Figure PCTCN2020141307-appb-000022
R 1选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基、5-12元杂芳基、-(CH 2) n7OR jj、-(CH 2) n7C(O)NR jjR pp或-O(CH 2) n7R jj；
R 2选自氢、卤素或C 1-3烷基；优选甲基或氯；
R 3选自氢、卤素或C 1-3烷基；优选甲基或氯；
R选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基、5-12元杂芳基、(CH 2) n5C(O)OR gg、(CH 2) n5C(O)NR ggR hh或-(CH 2) n5NR ggC(O)R hh，所述的氨基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-12元杂芳基，任选进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、-(CH 2) n6OR ii、-(CH 2) n6C(O)R ii、-(CH 2) n6OC(O)R ii或-(CH 2) n6C(O)OR ii中的一个或多个取代基所取代；
R 6选自氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、环丙基、
Figure PCTCN2020141307-appb-000023
Figure PCTCN2020141307-appb-000024
Figure PCTCN2020141307-appb-000025
优选甲基；
R dd、R ee、R ff、R gg、R jj、R pp、R hh和R ii各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n3、n4、n6和n7各自独立的选自0～3的整数；且
x为0～6的整数。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(IV)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure PCTCN2020141307-appb-000026
其中：
L 1选自键或-NHC(O)-；
环A选自
Figure PCTCN2020141307-appb-000027
环B选自C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基；
R 4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基、-(CH 2) n8R kk、-(CH 2) n8OR kk、-(CH 2) n8C(O)R kk或-(CH 2) n8C(O)OR kk；所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1- 6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R kk选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、 3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1- 6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
y为0～6的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，环B选自C 3-8环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
在本发明一种优选的实施方式中，环B选自C 6-10芳基、3-8元含氮杂环基或5-10元含氮杂芳基；
在本发明一种优选的实施方式中，环B选自以下基团：
Figure PCTCN2020141307-appb-000028
在本发明一种进一步优选的实施方式中，环B选自C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
优选C 3-8环烷基、3-8元含氮杂环基、3-8元含氧杂环基、C 6-10芳基或5-10元含氮杂芳基；
更优选以下基团：
Figure PCTCN2020141307-appb-000029
Figure PCTCN2020141307-appb-000030
在本发明一种优选的实施方式中，环B选自C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
优选3-8元含氮杂环基、3-8元含氧杂环基或5-10元含氮杂芳基；
更优选以下基团：
Figure PCTCN2020141307-appb-000031
Figure PCTCN2020141307-appb-000032
在本发明一种优选的实施方式中，环B选自C 3-8环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
优选C 3-6环烷基、3-6元含氧杂环基或3-10元含氮杂环基；
更优选以下基团：
Figure PCTCN2020141307-appb-000033
Figure PCTCN2020141307-appb-000034
在本发明进一步优选的实施方式中，R 4选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6- 10芳基、5-12元杂芳基、-(CH 2) n8R kk、-(CH 2) n8OR kk、-(CH 2) n8OC(O)R kk、-(CH 2) n8C(O)R kk、-(CH 2) n8C(O)OR kk、-(CH 2) n8C(O)NR kkR k、-(CH 2) n8NR kkR k、-(CH 2) n8NR kkC(O)R k或-(CH 2) n8S(O) m8R kk；
优选氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、羟基、氰基、羧基、氧代基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、-CH 2F、-CH 2OH、-CH 2CN、-C(CH 3) 2OH、-C(O)CH 3、-C(O)OCH 3、-OCHF 2、-C(CH 3) 2OH、-CH 2OCH 3、-C(O)OCH 2CH 3、-OC(O)CH 3、-NHC(O)CH 3、-CH 2NHC(O)CH 3、-C(O)NHCH 3、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)CH 2CH 3、-C(O)CH(CH 3) 2、-C(O)CF 3、-C(O)CHF 2、-C(O)CH 2CN、-CH(O)-、S(O) 2CH 3或
Figure PCTCN2020141307-appb-000035
R kk和R k各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2- 6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n8为0～3的整数；且
m8为0～2的整数。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(V)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure PCTCN2020141307-appb-000036
其中：
R 8选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH 2) n9R ll、-(CH 2) n9NR ll(CR mmR nn) n10R oo或-(CH 2) n9NR ll(CH 2) n10NR mmC(O)R nn，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷 基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、卤素、氨基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 2-6烯基、C 2- 6炔基、-(CH 2) n9R ll、-(CH 2) n9NR ll(CR mmR nn) n10R oo或-(CH 2) n9NR ll(CH 2) n10NR mmC(O)R nn；
更优选-CH 2OH、-C(CH 3) 2OH、-CH 2NHCH 2CH 2F、-CH 2NHCH 2CH 2OH、-CH 2NHCH 2CH(OH)CH 3、-CH 2NHCH 2CH 2NHC(O)CH 3、-CH 2NHCH 2CH＝CH 2或-CH 2NHCH 2C≡CH；
R ll、R mm、R nn和R oo各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3- 12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n9为0～3的整数；且
n10为0～3的整数。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(VI)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2020141307-appb-000037
其中：
R 1选自氢、卤素、氰基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基或C 1-3烷氧基，优选氢、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基或甲氧基；
R 2选自氢、卤素或C 1-3烷基，优选氯或甲基；
R 3选自氢、卤素或C 1-3烷基，优选氟、氯或甲基；
M为-CH-或-N-；
L 2选自键、-(CH 2) n3-或-(CH 2) n3NR dd(CR eeR ff) n4-，优选键、
Figure PCTCN2020141307-appb-000038
Figure PCTCN2020141307-appb-000039
环B选自C 3-8环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，优选C 3-6环烷基、含1～3个选自N或O的3-10元杂环基或5-6元含氮杂芳基，更优选如下基团：
Figure PCTCN2020141307-appb-000040
R 4选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、-(CH 2) n8R kk、-(CH 2) n8OR kk、-(CH 2) n8OC(O)R kk、-(CH 2) n8C(O)R kk、-(CH 2) n8C(O)OR kk、-(CH 2) n8C(O)NR kkR k、-(CH 2) n8NR kkC(O)R k或-(CH 2) n8S(O) m8R kk，优选氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氰基、羧基、氧代基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基、-CH 2F、-CH 2OH、-CH 2CN、-OC(O)CH 3、-C(O)OCH 3、-C(O)OCH 2CH 3、-NHC(O)CH 3、-CH 2NHC(O)CH 3、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)CH 3、-C(O)CH 2CH 3、-C(O)CH(CH 3) 2、-C(O)CF 3、-C(O)CHF 2、-C(O)CH 2CN、-CH(O)、-S(O) 2CH 3或
Figure PCTCN2020141307-appb-000041
R dd、R ee、R ff、R kk和R k各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-3烷基、C 24烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、卤代C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C 1- 6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 7选自氢、C 1-3烷基或C 3-6环烷基，优选甲基、乙基或环丙基；
n3、n4、n8和m8各自独立的选自0、1或2；
x为1或2；且
y为0、1、2或3。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种制备通式(IV-A)所示的化合物、其立体异构体或其 药学上可接受盐的方法，包含如下步骤：
Figure PCTCN2020141307-appb-000042
通式(IV-1)所示的化合物与通式(IV-2)所示的化合物反应，得到通式(IV-A)所示的目标化合物；
其中：
X 1为卤素、硼酸或硼酸酯；优选卤素；更优选溴；
X 2为卤素、硼酸或硼酸酯；优选硼酸酯；更优选
Figure PCTCN2020141307-appb-000043
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种制备通式(IV)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的方法，包含如下步骤：
Figure PCTCN2020141307-appb-000044
通式(IV-1)所示的化合物与通式(IV-3)所示的化合物反应，得到通式(IV)所示的目标化合物；
其中：
X 1为卤素、硼酸或硼酸酯；优选卤素；更优选溴；
X 3为卤素、硼酸或硼酸酯；优选硼酸酯；更优选
Figure PCTCN2020141307-appb-000045
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种制备通式(VI)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含如下步骤：
Figure PCTCN2020141307-appb-000046
通式(VI-1)所示的化合物与通式(VI-2)所示的化合物反应，得到通式(VI)所示的目标化合物；
其中：
X 4为卤素、硼酸或硼酸酯；优选卤素；更优选溴；
X 5为卤素、硼酸或硼酸酯；优选硼酸酯；更优选
Figure PCTCN2020141307-appb-000047
本发明进一步涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明进一步涉及任一所示的通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备PD-1或PD-L1抑制剂药物中的应用。
本发明进一步涉及通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病的药物中的应用，其中所述的癌症选自皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤、头颈癌；所述的感染性疾病选自细菌感染、病毒感染；所述的自身免疫性疾病选自器官特异性自身免疫病、系统性自身免疫病，其中，所述的器官特异性自身免疫病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎，所述的系统性自身免疫病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血。
本发明进一步涉及通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病的方法。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预制备治疗癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病状况的方法，该疾病状况包括但不限于与PD-1或PD-L1有关的状况。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本方法涉及诸如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病等病症的治疗。
在一些实施方案中，本方法涉及的癌症选自皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤、头颈癌。
在一些实施方案中，本方法涉及的感染性疾病选自细菌感染、病毒感染。
在一些实施方案中，本方法涉及的自身免疫性疾病选自器官特异性自身免疫病、系统性自身免疫病，其中，所述的器官特异性自身免疫病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎，所述的系统性自身免疫病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至 8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH 2-、“亚乙基”指-(CH 2) 2-、“亚丙基”指-(CH 2) 3-、“亚丁基”指-(CH 2) 4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至10个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，进一步优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。 螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020141307-appb-000048
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020141307-appb-000049
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020141307-appb-000050
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020141307-appb-000051
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S- S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至10个环原子；进一步优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括噁嗪喃酮基、吡嗪酮基、吡啶酮基、吡咯烷基、四氢吡咯基、四氢吡咯酮基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、四氢吡喃基和吡喃基等；优选噁嗪喃酮基、吡嗪酮基、吡啶酮基、吡咯烷基、四氢吡咯基、四氢吡咯酮基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、四氢吡喃基和吡喃基；更优选噁嗪喃酮基、四氢呋喃基、异噁唑烷酮基、四氢吡咯基、四氢吡咯酮基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、哌啶酮基和四氢吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020141307-appb-000052
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020141307-appb-000053
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020141307-appb-000054
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020141307-appb-000055
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选6至8元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020141307-appb-000056
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选5至8元，最优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、哒嗪基或吡嗪基等；优选三唑基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基；更优选吡啶基、咪唑基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020141307-appb-000057
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“稠环基”指由两个或两个以上碳环或杂环以共有环边而形成的多环基，稠环基包含稠环烷基、稠环杂芳基、稠环芳基和稠环杂芳基，其中所述的稠环烷基是指环烷基和杂环基、芳基、杂芳基以共有环边而形成的多环基；所述的稠环杂环基是指杂环基和环烷基、芳基、杂芳基以共有环边而形成的多环基；所述的稠环芳基是指芳基和环烷基、杂环基、杂芳基以共有环边而形成的多环基；所述的稠 环杂芳基是指杂芳基和环烷基、杂环基、杂基以共有环边而形成的多环基；例如：
Figure PCTCN2020141307-appb-000058
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷硫基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙氧基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基。烷硫基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，优选含有2至8个碳原子的烷基，更优选2至6个碳原子的烷基，最更优选2至3个碳原子的烷基。其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，优选含有2至8个碳原子的烷基，更优选2至6个碳原子的烷基，最更优选2至3个碳原子的烷基。其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH 2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO 2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et 2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd 2(dba) 3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc) 3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“t-BuONO”指叔丁基亚硝酸酯。
“EA”指乙酸乙酯。
“PE”指石油醚。
“DCM”指二氯甲烷。
“STAB”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“Pd(dcypf)Cl 2”指二氯[1,1'-双(二环己基磷)二茂铁]钯。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均 可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代甲醇(CD 3OD)和氘代氯仿(CDCl 3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000059
第一步：叔丁基-2-((3-溴-2-氯苯基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000060
往5-(叔丁基)2-甲基-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二羧酸酯(500mg,1.69mmol)的四氢呋喃(10mL)的溶液中，依次加入3-溴-2-氯苯胺(417mg,2.02mmol)，叔丁醇钾(378mg,3.38mmol)，然后室温下搅拌反应1小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)得到标题化合物(680mg,86％)。
MS m/z(ESI):469.1[M+H] +.
第二步：N-(3-溴-2-氯苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000061
将叔丁基-2-((3-溴-2-氯苯基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯(300mg,0.64mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)后室温搅拌30分钟将反应液浓缩；然后加入四氢呋喃(10mL)将其溶解，加入甲醛水溶液(37wt％,0.48mL，6.39mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(406mg,1.92mmol)后室温下搅拌1小时。反应结束用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，然后使用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标题化合物(223mg,91％)。
MS m/z(ESI):383.0[M+H] +.
第三步：2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000062
将3-溴-2-甲基苯胺(1.8g,9.68mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二噁硼戊环)(2.96g,11.62mmol)、Pd(dppf)Cl 2(702mg,0.96mmol)和乙酸钾(2.86g,29.06mmol)加入到两口反应瓶中，加入二氧六环(40mL)，反应体系抽真空并用干燥氮气置换，加热至100℃反应8小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物为淡黄色固体化合物(1.71g,76％)。
MS m/z(ESI):234.1[M+H] +.
第四步：N-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000063
将N-(3-溴-2-氯苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(683mg,1.78mmol)、2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯胺(623mg,2.67mmol)、双环己基膦二氯化钯(290mg,0.356mmol)以及碳酸钠(566mg,5.34mmol)加入到二氧六环(5mL)和水(5mL)的混合溶剂中，反应体系经氮气保护，加热至90℃搅拌反应15小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于乙酸乙酯中，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(185mg,25％)。
MS m/z(ESI):410.4[M+H] +.
第五步：甲基5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酸酯的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000064
将甲基4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酸酯(10g,51.7mmol)溶解于二氧六环(500mL)和水(200mL)的混合溶剂中，冷却至0℃,搅拌条件下依次加入K 2OsO 4.2H 2O(953mg,2.58mmol)和NaIO 4(55g,258.5mmol)，反应液于0℃下搅拌反应4小时，反应完毕，减压浓缩除去大部分有机溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(6.8g,67％)。
MS m/z(ESI):196.1[M+H] +.
第六步：甲基4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酸酯的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000065
将甲基5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酸酯粗品和2-甲氧基-4-氨基吡啶(2.0g,10.2mmol)分散于甲 苯(60mL)中，加入无水硫酸镁(10g)，反应体系用干燥氮气保护，加热至140℃搅拌反应16小时。减压浓缩除去溶剂，残余物分散于四氢呋喃(60mL)中，加入氰基硼氰化钠(1.28g,20.4mmol)，反应液室温下搅拌反应1.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(1.48g,48％)。
MS m/z(ESI):304.2[M+H] +.
第七步：N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000066
将N-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(600mg,1.467mmol)和甲基4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酸酯(535mg,1.76mmol)溶解于干燥甲苯(15mL)中，反应体系用干燥氮气保护，室温搅拌下加入LiHMDS(7.4mL,7.4mmol)，反应液继续于室温下搅拌反应16小时，反应液经乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(537mg,54％)。
MS m/z(ESI):681.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ10.35(s,1H),9.91(s,1H),8.37(s,1H),8.31(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.66(d,J＝5.8Hz,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.34(t,J＝7.9Hz,1H),7.08(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.01(dd,J＝14.8,6.9Hz,2H),6.29(dd,J＝5.8,1.7Hz,1H),5.79(d,J＝0.7Hz,1H),4.34(d,J＝6.0Hz,2H),4.04(s,3H),3.90(s,3H),3.70(s,3H),3.36(s,2H),2.68(s,4H),2.38(s,3H),2.02(s,3H).
实施例2
N-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000067
第一步：2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000068
将3-溴-2-氯苯胺(2.0g,9.68mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二噁硼戊环)(2.96g,11.62mmol)、Pd(dppf)Cl 2(702mg,0.96mmol)和乙酸钾(2.86g,29.06mmol)加入到两口反应瓶中，加入二氧六环(40mL)，反应体系抽真空并用干燥氮气置换，加热至100℃反应5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物为淡黄色固体化合物(1.78g,74％)。
MS m/z(ESI):254.1[M+H] +.
第二步：N-(3'-氨基-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000069
将N-(3-溴-2-氯苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(683mg,1.78mmol)、2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯胺(676mg,2.67mmol)、双环己基膦二氯化钯(290mg,0.356mmol)以及碳酸钠(566mg,5.34mmol)加入到二氧六环(5mL)和水(5mL)的混合溶剂中，反应体系经氮气保护，加热至90℃搅拌反应15小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于乙酸乙酯中，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(178mg,23％)。
MS m/z(ESI):430.1[M+H] +.
第三步：N-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000070
将N-(3'-氨基-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(178mg,414mmol)和甲基4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酸酯(151mg,497mmol)溶解于干燥甲苯(5mL)中，反应体系用干燥氮气保护，室温搅拌下加入LiHMDS(2.1mL,2.1mmol)，反应液继续于室温下搅拌反应16小时，反应液经乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(177mg,61％)。
MS m/z(ESI):701.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.60(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),8.48-8.40(m,2H),7.90(s,1H),7.65(d,J＝6.4Hz,1H),7.45(dt,J＝11.0,8.0Hz,2H),7.11(ddd,J＝7.5,4.2,1.2Hz,2H),6.42(dd,J＝6.5,1.7Hz,1H),6.07(d,J＝1.0Hz,1H),4.52(s,2H),4.08(s,3H),3.99(d,J＝4.5Hz,5H),3.89(s,3H),3.34(d,J＝5.6Hz,2H),2.96(t,J＝5.6Hz,2H),2.83(s,3H).
实施例3
N-(2-氯-2'-氟-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000071
N-(2-氯-2'-氟-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):685.2[M+H] +.
实施例4
N-(2-氟-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000072
N-(2-氟-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):665.2[M+H] +.
实施例5
N-(2'-氯-2-氟-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000073
N-(2'-氯-2-氟-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):685.2[M+H] +.
实施例6
N-(2-氯-3'-(5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯 基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000074
N-(2-氯-3'-(5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):683.2[M+H] +.
实施例7
N-(2-氟-3'-(5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000075
N-(2-氟-3'-(5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):667.2[M+H] +.
实施例8
N-(2-氯-3'-(5-(((3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000076
N-(2-氯-3'-(5-(((3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):699.2[M+H] +.
实施例9
4-(((6-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)邻吡啶甲酸
Figure PCTCN2020141307-appb-000077
4-(((6-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)邻吡啶甲酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):695.2[M+H] +.
实施例10
N-(2-氯-3'-(5-(((2-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000078
N-(2-氯-3'-(5-(((2-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):709.2[M+H] +.
实施例11
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((4-甲基吡啶-2-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000079
第一步：甲基4-甲氧基-5-(((4-甲基吡啶-2-基)氨基)甲基)甲基吡啶酸酯的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000080
将甲基5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酸酯(500mg,2.59mmol)和4-甲基吡啶-2-胺(96mg,0.26mmol)分散于无水甲醇(30mL)中，加入无水硫酸鎂(1.5g)，反应体系在干燥氮气保护下加热至90℃搅拌反应16小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于四氢呋喃(30mL)中，室温搅拌下氰基硼氰化钠(814mg,12.95mmol)，继续于室温下搅拌反应1小时，减压浓缩除去溶剂，残余物用水稀释，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(84mg,11％)。
MS m/z(ESI):288.2[M+H] +.
第二步：N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((4-甲基吡啶-2-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000081
将N-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(50mg,0.1008mmol)和甲基4-甲氧基-5-(((4-甲基吡啶-2-基)氨基)甲基)甲基吡啶酸酯(30.4mg,0.105mmol)分散于干燥甲苯(2.5mL)中，反应体系经干燥氮气保护，加入LiHMDS(0.454mL,0.454mmol)，反应液继续于室温下搅拌反应16小时，反应液经乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(26.7mg,40％)。
MS m/z(ESI):665.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.42(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),8.39(s,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.77(d,J＝6.0Hz,1H),7.41(t,J＝7.9Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.08(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.47(d,J＝4.6Hz,2H),4.57(s,2H),4.06(s,3H),3.99(s,3H),3.78(s,2H),3.16-3.10(m,2H),2.89(t,J＝5.7Hz,2H),2.70(s,3H),2.23(s,3H),2.09(s,3H).
实施例12
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000082
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例11。
MS m/z(ESI):681.2[M+H] +.
实施例13
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-((((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000083
第一步：N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000084
室温下将LiHMDS(1.15mL,1.3M THF溶液)滴加到N-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(153mg,0.374mmol)和甲基4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酸酯(79mg,0.411mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中，室温搅拌3小时。反应液用水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL)提取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(5mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得标题化合物为棕色固体(237mg,粗品)。
MS m/z(ESI):571.2[M+H] +.
第二步：N-(2-氯-3'-(5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000085
冰浴下，将高碘酸钠(267mg,1.25mmol)加到N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(237mg,粗品，约0.374mmol)、二水合锇酸钾(15mg,0.0416mmol)的二氧六环(6mL)和水(2mL)的混合溶液中，室温搅拌2小时。反应液用水(10mL)淬灭，用二氯甲烷(30mL)提取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析纯化得标题化合物为棕色固体(66mg,两步收率31％)。
MS m/z(ESI):573.2[M+H] +.
第三步：N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-((((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000086
将N-(2-氯-3'-(5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(280mg,0.489mmol)和(3-甲氧基吡啶-2-基)甲胺(337mg,2.445mmol)溶解于四氢呋喃(6mL)和水(1mL)的混合溶剂中，室温搅拌下依次加入乙酸(0.5mL)和醋酸硼氰化钠(518mg,2.445mmol)，反应液室温下搅拌反应5小时，反应液经饱和碳酸钠水溶液稀释，二氯甲烷萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经prep-HPLC分离的标题化合物(10.5mg,3％)。
MS m/z(ESI):695.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.49(s,1H),8.43(dd,J＝8.1,0.8Hz,1H),8.12(d,J＝4.5Hz,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.46-7.38(m,2H),7.34(dd,J＝13.8,8.2Hz,2H),7.08(dd,J＝12.5,4.6Hz,2H),4.16(s,4H),4.05(s,3H),3.98(s,3H),3.90(s,3H),3.58(s,2H),2.93(t,J＝5.6Hz,2H),2.82(t,J＝5.4Hz,2H),2.56(s,3H),2.11(s,3H).
实施例14
N-(2-氯-3'-(5-((((3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000087
N-(2-氯-3'-(5-((((3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例13。
MS m/z(ESI):713.2[M+H] +.
实施例15
N-(2-氯-3'-(5-((((3-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000088
N-(2-氯-3'-(5-((((3-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例13。
MS m/z(ESI):729.2[M+H] +.
实施例16
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-((((2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000089
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-((((2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例13。
MS m/z(ESI):681.2[M+H] +.
实施例17
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-((2-羰基吡嗪-1(2H)-基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000090
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-((2-羰基吡嗪-1(2H)-基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):653.2[M+H] +.
实施例18
N-(2-氯-3'-(5-(((2-氟乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000091
第一步：甲基5-(((叔-丁氧基羰基)(2-氟乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酸酯的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000092
将甲基5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酸酯(200mg,1.025mmol)和2-氟乙烷-1-胺(122mg,1.23mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入DIPEA(0.253mL,1.54mmol)和5滴乙酸，室温搅拌均匀后加入氰基硼氰化钠(129mg,2.05mmol)，反应液室温下搅拌反应1小时后加入DIPEA(0.5mL,3.0mmol)和Boc 2O(336mg,1.54mmol)，反应液继续于室温下搅拌反应2小时后，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于乙酸乙酯中，经饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(81mg,23％)。
MS m/z(ESI):343.1[M+H] +.
第二步：N-(2-氯-3'-(5-(((2-氟乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000093
将N-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(50mg,0.121mmol)和甲基5-(((叔-丁氧基羰基)(2-氟乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酸酯(50mg,0.146mmol)分散于干燥甲苯(4mL)中，反应体系经干燥氮气保护，加入LiHMDS(0.426mL,0.426mmol)，反应液继续于室温下搅拌反应30小时，反应液经乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，反应液于室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(19.3mg,26％)。
MS m/z(ESI):620.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.41(s,1H),9.94(s,1H),8.58(s,1H),8.28(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),7.11(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),4.73-4.54(m,2H),4.09(s,2H),4.03(s,3H),3.92(s,3H),3.81(s,2H),3.20-3.03(m,4H),2.84(d,J＝5.3Hz,2H),2.64(s,3H),2.04(s,3H).
实施例19
N-(2-氯-3'-(5-((((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000094
N-(2-氯-3'-(5-((((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例18。
MS m/z(ESI):690.2[M+H] +.
实施例20
N-(2-氯-3'-(5-((((3-氟噁丁环-3-基)甲基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000095
N-(2-氯-3'-(5-((((3-氟噁丁环-3-基)甲基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例18。
MS m/z(ESI):662.2[M+H] +.
实施例21
N-(2-氯-3'-(5-(((3-(氟甲基)噁丁环-3-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000096
N-(2-氯-3'-(5-(((3-(氟甲基)噁丁环-3-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例18。
MS m/z(ESI):662.2[M+H] +.
实施例22
N-(2-氯-3'-(5-((5-氟-5-(羟甲基)-2-羰基-1,3-噁吖己环-3-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000097
第一步：甲基5-(((叔-丁氧基羰基)((3-氟噁丁环-3-基)甲基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酸酯的制 备
Figure PCTCN2020141307-appb-000098
将5-甲酰基-4-甲氧-2-吡啶甲酸甲酯(30mg,0.153mmol)，3-氟-3-氧杂环丁烷甲胺(24mg,0.229mmol)，AcOH(23mg,0.383mmol)，NaBH 3CN(28mg,0.459mmol)加入到MeOH(4mL)中，室温搅拌16h。反应液加入DIPEA(99mg,0.765mmol)和Boc 2O(37mg,0.168mmol)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为无色油状物(11mg,19％)。
MS m/z(ESI):385.2[M+H] +.
第二步：N-(2-氯-3'-(5-((5-氟-5-(羟甲基)-2-羰基-1,3-噁吖己环-3-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000099
冰浴下，将LiHMDS(0.114mL,1.0M THF溶液)滴加到N-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(12mg,0.0286mmol)和甲基5-(((叔-丁氧基羰基)((3-氟噁丁环-3-基)甲基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酸酯(11mg,0.0286mmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液中，升至室温搅拌16小时。反应液用水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL)提取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(5mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(1mL)溶解，加入三氟乙酸(0.25mL)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，剩余物用MeOH(0.5mL)稀释，加DIPEA调pH＝8，然后用prep-HPLC分离纯化得标题化合物(8.0mg,40％)。
MS m/z(ESI):706.2[M+H] +.
实施例23
(S)-N-(2-氯-3'-(5-((5-氟-5-(羟甲基)-2-羰基-1,3-噁吖己环-3-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000100
(S)-N-(2-氯-3'-(5-((5-氟-5-(羟甲基)-2-羰基-1,3-噁吖己环-3-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备由实施例22通过手性拆分获得。
MS m/z(ESI):706.2[M+H] +.
实施例24
(R)-N-(2-氯-3'-(5-((5-氟-5-(羟甲基)-2-羰基-1,3-噁吖己环-3-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000101
(R)-N-(2-氯-3'-(5-((5-氟-5-(羟甲基)-2-羰基-1,3-噁吖己环-3-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备由实施例22通过手性拆分获得。
MS m/z(ESI):706.2[M+H] +.
实施例25
(R)-N-(2-氯-3'-(5-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000102
(R)-N-(2-氯-3'-(5-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例18。
MS m/z(ESI):646.2[M+H] +.
实施例26
(S)-N-(2-氯-3'-(5-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000103
(S)-N-(2-氯-3'-(5-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例18。
MS m/z(ESI):646.2[M+H] +.
实施例27
N-(2-氯-3'-(5-(((3S,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000104
N-(2-氯-3'-(5-(((3S,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例18。
MS m/z(ESI):664.2[M+H] +.
实施例28
N-(2-氯-3'-(5-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000105
N-(2-氯-3'-(5-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例18。
MS m/z(ESI):664.2[M+H] +.
实施例29
N-(2-氯-3'-(5-((((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000106
N-(2-氯-3'-(5-((((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例18。
MS m/z(ESI):676.2[M+H] +.
实施例30
N-(2-氯-3'-(5-((((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000107
N-(2-氯-3'-(5-((((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例18。
MS m/z(ESI):676.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.38(s,1H),9.92(s,1H),8.57(s,1H),8.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.35(t,J＝7.8Hz,1H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),7.03(d,J＝7.7Hz,1H),4.72(d,J＝49.1Hz,1H),3.99(s,3H),3.97-3.88(m,4H),3.88-3.79(m,3H),3.51-3.42(m,2H),3.41-3.38(m,2H),2.82-2.72(m,1H),2.71-2.67(m,4H),2.38(s,3H),2.05(s,3H),1.78-1.54(m,2H).
实施例31
N-(3'-(5-((((3R,4S)-1-乙酰基-3-氟哌啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000108
N-(3'-(5-((((3R,4S)-1-乙酰基-3-氟哌啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例18。
MS m/z(ESI):717.2[M+H] +.
实施例32
N-(3'-(5-((((3S,4R)-1-乙酰基-3-氟哌啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000109
N-(3'-(5-((((3S,4R)-1-乙酰基-3-氟哌啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2-氯-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例18。
MS m/z(ESI):717.2[M+H] +.
实施例33
N-(2-氯-3'-(5-(((3,3-二氟环丁基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000110
N-(2-氯-3'-(5-(((3,3-二氟环丁基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例13。
MS m/z(ESI):664.2[M+H] +.
实施例34
N-(2-氯-3'-(5-(((4,4-二氟环己基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000111
N-(2-氯-3'-(5-(((4,4-二氟环己基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例13。
MS m/z(ESI):692.2[M+H] +.
实施例35
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000112
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例13。
MS m/z(ESI):658.2[M+H] +.
实施例36
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000113
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例13。
MS m/z(ESI):630.2[M+H] +.
实施例37
N-(2-氯-3'-(5-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000114
N-(2-氯-3'-(5-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例13。
MS m/z(ESI):618.2[M+H] +.
实施例38
(S)-N-(2-氯-3'-(5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000115
(S)-N-(2-氯-3'-(5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例13。
MS m/z(ESI):632.2[M+H] +.
实施例39
(S)-N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-((((5-羰基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000116
(S)-N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-((((5-羰基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例13。
MS m/z(ESI):671.2[M+H] +.
实施例40
N-(3'-(5-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000117
N-(3'-(5-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例13。
MS m/z(ESI):659.2[M+H] +.
实施例41
N-(3'-(5-((烯丙基氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000118
第一步：甲基5-((烯丙基(叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酸酯的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000119
将5-甲酰基-4-甲氧-2-吡啶甲酸甲酯(30mg,0.153mmol)，烯丙胺盐酸盐(21mg,0.229mmol)，AcOH(23mg,0.383mmol)，NaBH 3CN(28mg,0.459mmol)加入到MeOH(4mL)中，室温搅拌16小时。反应液加入DIPEA(99mg,0.765mmol)和Boc 2O(37mg,0.168mmol)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为无色油状物(35mg,67％)。
MS m/z(ESI):337.1[M+H] +.
第二步：N-(3'-(5-((烯丙基氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000120
冰浴下，将LiHMDS(0.21mL,1.0M THF溶液)滴加到N-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(43mg,0.105mmol)和甲基5-((烯丙基(叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酸酯(35mg,0.105mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中，升至室温搅拌16小时。反应液用水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL)提取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(5mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(1mL)溶解，加入三氟乙酸(0.25mL)，室温搅拌0.5小时。反应液减压浓缩，剩余物用prep-HPLC分离纯化得标题化合物(3.9mg,6％)。
MS m/z(ESI):614.1[M+H] +.
实施例42
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-((丙-2-炔-1-基氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000121
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-((丙-2-炔-1-基氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例41。
MS m/z(ESI):612.2[M+H] +.
实施例43
(S)-N-(2-氯-3'-(5-(((1-羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-6-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000122
第一步：甲基5-甲酰基-6-甲氧基甲基吡啶酸酯的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000123
将6-氯-2-甲氧基尼古丁醛(172mg,1.0mmol)、反式二-ΜU(M)-双[2-(二邻甲苯基膦)苄基]乙酸二钯(II)(94mg,0.1mmol)、Mo(CO) 6(396mg,1.5mmol)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(116mg,0.4mmol)和DBU(228mg,1.5mmol)加入到乙腈(1mL)和甲醇(4mL)的混合溶剂中，反应体系在干燥氮气保护下转移至微波合成仪加热至120℃反应5小时，反应完毕，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物为淡黄色固体化合物(28.7mg,15％)。
MS m/z(ESI):196.1[M+H] +.
第二步：甲基(S)-5-(((叔-丁氧基羰基)(1-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)丙烷-2-基)氨基)甲基)-6-甲氧基甲基吡啶酸酯的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000124
将甲基5-甲酰基-6-甲氧基甲基吡啶酸酯(150mg,0.773mmol)和(S)-2-氨基丙烷-1-醇(70mg,0.928mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，室温搅拌下加入1滴乙酸和氰基硼氰化钠(97mg,1.546mmol)，反应液室温下搅拌反应1小时，加入DIPEA(0.216mL,1.436mmol)和Boc 2O(240mg,1.1mmol)，反应液于室温下搅拌反应2小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于乙酸乙酯中，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物分散于二氯甲烷(10mL)中，加入DIPEA(0.5mL,3.0mmol)、咪唑(53mg,0.773mmol)和TBSCl(233mg,1.546mmol)，反应液于室温下搅拌反应4小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(139mg,38％)。
MS m/z(ESI):469.1[M+H] +.
第三步：(S)-N-(2-氯-3'-(5-(((1-羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-6-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000125
N-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(50mg,0.122mmol)和甲基(S)-5-(((叔-丁氧基羰基)(1-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)丙烷-2-基)氨基)甲基)-6-甲氧基甲基吡啶酸酯(69mg,0.146mmol)分散于干燥甲苯(5mL)中，反应体系用干燥氮气保护，室温搅拌下加入LiHMDS(0.427mL,0.427mmol)，反应液经乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物复溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应1.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(30.2mg,39％)。
MS m/z(ESI):632.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.43(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),8.03(t,J＝8.8Hz,2H),7.90(d,J＝7.5Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.08(t,J＝7.7Hz,2H),4.30(s,2H),4.17(s,3H),3.99(s,3H),3.84(dd,J＝11.8,3.8Hz,1H),3.77(s,2H),3.60(dd,J＝11.9,6.5Hz,1H),3.38-3.35(m,1H),3.12(t,J＝5.7Hz,2H),2.93-2.85(m,2H),2.69(s,3H),2.15(s,3H),1.36(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例44
N-(2-氯-3'-(4-环丙基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000126
第一步：甲基6-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-环丙基尼古丁酸酯的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000127
将N-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(150mg,0.302mmol)4-环丙基-5-(甲酯基<甲氧羰基>)邻吡啶甲酸(100mg,0.454mmol)溶解于干燥DMF(4mL)中，室温搅拌下依次加入DIPEA(0.1mL,0.604mmol)和HATU(207mg,0.544mmol)，反应液于室温下搅拌反应5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于乙酸乙酯中，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物直接用于后续反应。
MS m/z(ESI):613.1[M+H] +.
第二步：N-(2-氯-3'-(4-环丙基-5-(羟甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000128
将甲基6-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-环丙基尼古丁酸酯粗品溶解于四氢呋喃(6mL)和水(2mL)的混合溶剂中，室温搅拌下加入LiOH.H 2O(38mg,0.908mmol)，反应液室温下搅拌反应2小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于水中，加入0.5N的盐酸水溶液(2mL)，反应液经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物溶解于四氢呋喃(30mL)中，冷却至0℃，搅拌条件下依次加入三乙胺(0.19mL,1.362mmol)和氯甲酸异丙酯(67mg,0.545mmol)，反应液继续于0℃下搅拌反应0.5小时，加入硼氰化钠(34mg,0.908mmol)的水溶液(10mL，预先冷却至0℃)，反应液继续搅拌0.5小时，减压浓缩除去有机溶剂，残余物经乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):585.1[M+H] +.
第三步：N-(2-氯-3'-(4-环丙基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000129
将N-(2-氯-3'-(4-环丙基-5-(羟甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺粗品溶解于二氯甲烷(10mL)中，室温搅拌下依次加入碳酸氢钠(254mg,3.02mmol)和Dess-Martin氧化剂(256mg,0.604mmol)，反应液于室温下搅拌反应1.5小时，过滤，滤渣经二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压浓缩，残余物分散于甲苯(20mL)中，加入2-甲氧基吡啶-4-胺(75mg,0.604mmol)和无水硫酸镁(2.0g)，反应体系在干燥氮气保护下加热至120℃搅拌反应16小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于四氢呋喃(20mL)中，室温搅拌下加入氰基硼氰化钠(40mg,0.604mmol)，室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于乙酸乙酯中，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物溶剂于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，反应液室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于四氢呋喃(6mL)中，加入37％w/w甲醛水溶液(2mL)，反应液于室温搅拌下加入氰基硼氰化钠(40mg,0.604mmol)，继续于室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物为白色固体化合物(17mg,8％)。
MS m/z(ESI):691.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.51(s,1H),8.42(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.67(d,J＝6.3Hz,1H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.08(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.04(d,J＝7.4Hz,1H),6.37(dd,J＝6.2,1.6Hz,1H),5.99(d,J＝1.5Hz,1H),4.67(s,2H),3.99(s,3H),3.83(s,3H),3.80(s,2H),3.15(t,J＝5.8Hz,2H),2.90(t,J＝6.0Hz,2H),2.71(s,3H),2.20-2.13(m,1H),2.09(s,3H),1.24-1.16(m,2H),0.97-0.90(m,2H).
实施例45
N-(2-氯-3'-(4-(氰基甲氧基)-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000130
N-(2-氯-3'-(4-(氰基甲氧基)-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例44。
MS m/z(ESI):706.2[M+H] +.
实施例46
N-(2-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)吡嗪-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000131
N-(2-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)吡嗪-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例43。
MS m/z(ESI):682.2[M+H] +.
实施例47
N-(2-氯-3'-(5-甲氧基-6-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)哒嗪-3-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000132
N-(2-氯-3'-(5-甲氧基-6-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)哒嗪-3-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例43。
MS m/z(ESI):682.2[M+H] +.
实施例48
N-(2-氯-3'-(4,6-二甲氧基-5-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)嘧啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000133
N-(2-氯-3'-(4,6-二甲氧基-5-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)嘧啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例43。
MS m/z(ESI):689.2[M+H] +.
实施例49
N-(2-氯-3'-(5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000134
将N-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(200mg,0.489mmol)和甲基4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酸酯(142mg,0.733mmol)分散于甲苯(10mL)中，反应体系用干燥氮气保护，室温搅拌下滴加LiHMDS(2.2mL,2.2mmol)，反应液继续于室温下搅拌反应24小时。反应液用乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品溶于二氧六环(20mL)和水(8mL)的混合溶液中，冰水浴冷却至0℃，搅拌下加入K 2OsO 4.2H 2O(18mg,0.049mmol)和高碘酸钠(524mg,2.45mmol)，反应液搅拌反应8小时，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物溶解于四氢呋喃中，室温搅拌下加入氰基硼氢化钠(308mg,4.89mmol)，继续于室温下搅拌反应14小时，减压浓缩除去溶剂， 残余物经prep-HPLC分离得标题化合物为白色固体(9.3mg,3％)。
MS m/z(ESI):575.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.54(s,1H),8.43(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),8.36(s,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.45-7.40(m,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.10(dd,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.05(d,J＝6.9Hz,1H),4.72(s,2H),4.02(s,3H),4.00(s,3H),3.87(s,2H),3.24-3.18(m,2H),2.95-2.90(m,2H),2.76(s,3H),2.12(s,3H).
实施例50
N-(2-氯-3'-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000135
第一步：甲基4-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)甲基吡啶酸酯的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000136
将甲基5-溴-4-甲氧基甲基吡啶酸酯(500mg,2.04mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二噁硼戊环(515mg,3.06mmol)、醋酸钯(45mg,0.2mmol)、三苯基膦(105mg,0.4mmol)和碳酸钾(564mg,4.08mmol)加入到乙腈(20mL)和甲醇(10mL)的混合溶剂中，反应体系抽真空换干燥氮气保护，加热至70℃搅拌反应16.5小时，减压浓缩除去有机溶剂，残余物分散于乙酸乙酯中，经过饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(185mg,44％)。
MS m/z(ESI):208.2[M+H] +.
第二步：N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000137
将N-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(100mg,0.244mmol)和甲基4-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)甲基吡啶酸酯(185mg,0.893mmol)分散于干燥甲苯(5mL)中，反应体系经干燥氮气保护，加入LiHMDS(1.0mL,0.976mmol)，反应液继续于室温下搅拌反应24小时，反应液经乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤， 浓缩，所得残余物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):585.1[M+H] +.
第三步：N-(2-氯-3'-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000138
将N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(168mg,0.244mmol)溶解于异丙醇(10mL)和二氯甲烷(2mL)的混合溶剂中，冰水浴冷却至0℃，反应体系用氧气置换，依次加入三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)锰(30mg,0.049mmol)和苯基硅烷(53mg,0.49mmol)，所得反应液继续于0℃下搅拌反应6小时，减压浓缩除去溶剂，残余物依次经过硅胶柱层析和prep-HPLC分离得标题产物为白色固体化合物(20.3mg,14％)。
MS m/z(ESI):603.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.74(s,1H),8.43(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),8.00-7.95(m,1H),7.83(s,1H),7.45-7.38(m,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),7.08(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),4.03(s,3H),3.98(s,3H),3.59(s,2H),2.94(t,J＝5.8Hz,2H),2.82(t,J＝5.8Hz,2H),2.57(s,3H),2.12(s,3H),1.61(s,6H).
实施例51
N-(2-氯-3'-(4-环丙基-5-(羟甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000139
N-(2-氯-3'-(4-环丙基-5-(羟甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例49。
MS m/z(ESI):585.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.60(s,1H),8.45-8.41(m,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.72(s,1H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),7.09(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.05(d,J＝7.8Hz,1H),4.91(s,2H),3.99(s,3H),3.85(s,2H),3.20(t,J＝5.7Hz,2H),2.92(t,J＝5.8Hz,2H),2.75(s,3H),2.23-2.16(m,1H),2.11(s,3H),1.19(dt,J＝6.3,4.5Hz,2H),0.90(dt,J＝6.6,5.0Hz,2H).
实施例52
N-(2-氯-3'-(4-(氰基甲氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5- 二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000140
N-(2-氯-3'-(4-(氰基甲氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例50。
MS m/z(ESI):628.2[M+H] +.
实施例53
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲基吡啶-4-基)氧代)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000141
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲基吡啶-4-基)氧代)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):666.2[M+H] +.
实施例54
N-(2-氯-3'-(5-(((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧代)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000142
N-(2-氯-3'-(5-(((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧代)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):680.2[M+H] +.
实施例55
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(2-(甲基氨基)丙烷-2-基)吡嗪-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000143
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(2-(甲基氨基)丙烷-2-基)吡嗪-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):637.2[M+H] +.
实施例56
(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-5-((((5-羰基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000144
第一步：(3-溴-2-氯苯基)硼酸的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000145
1,3-二溴-2-氯苯(2.7g,10mmol)和硼酸三异丙酯(2.3g,12mmol)加入到四氢呋喃(7mL)和甲苯(28mL)的混合溶剂中，氮气保护，于-78℃下滴加1.6M的正丁基锂的正己烷溶液(7.5mL,12mmol)，反应混合液于该温度下继续搅拌2小时后，逐渐升温至室温，继续搅拌2小时。以2M的盐酸溶液淬灭反应后，继续与室温搅拌30分钟。混合液加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得到标题化合物为粗品直接用于下步反应。
第二步：6-(3-溴-2-氯苯基)-4-甲氧基尼古丁醛的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000146
6-氯-4-甲氧基尼古丁醛(654mg,3.83mmol)、(3-溴-2-氯苯基)硼酸(900mg,3.83mmol)，Pd(PPh 3) 4(266mg,0.23mmol)和碳酸钾(1.06g,7.66mmol)溶于二氧六环(20mL)和水(2mL)的混合溶剂中，抽换气，氮气保护后，加热至95℃搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却，过滤，滤液浓缩后，残渣经快速硅胶柱层析分离得到标题化合物(520mg,40％)。
MS m/z(ESI):326.2[M+H] +.
第三步：6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-4-甲氧基尼古丁醛的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000147
将6-(3-溴-2-氯苯基)-4-甲氧基尼古丁醛(520mg,1.59mmol)，片呐醇联硼酸酯(484mg,1.91mol)，Pd(dppf)Cl 2DCM络合物(132mg,0.16mmol)和乙酸钾(467mg,4.77mmol)溶于二氧六环(15mL)中，抽换气，氮气保护，于95℃加热搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却，浓缩。残渣经快速硅胶柱层析分离得到标题化合物(460mg,77％)。
MS m/z(ESI):375.2[M+H] +.
第四步：N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000148
将N-(3-溴-2-氯苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(342mg,0.898mmol)，6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-4-甲氧基尼古丁醛(420mg,1.12mol),Pd(dppf)Cl 2DCM络合物(91mg,0.112mmol)和碳酸铯(728mg,2.24mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1.5mL)的中混合溶剂中，抽换气，氮气保护，于100℃加热搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却，浓缩。残渣经反相分离得到标题化合物(110mg,23％)。
MS m/z(ESI):550.2[M+H] +.
第五步：(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-5-((((5-羰基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000149
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg,0.0545mmol)和(S)-5-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮盐酸(8.2mg,0.545mmol)溶解于甲醇(3mL)中，加入2滴DIPEA后搅拌3分钟，加入3滴醋酸，于室温下搅拌3小时。加入氰基硼氢化钠(6.7mg,0.109mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残渣经过prep-HPLC纯化得到标题化合物(6.8mg,19％)。
MS m/z(ESI):648.2[M+H] +.
实施例57
N-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-5-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000150
N-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-5-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例56。
MS m/z(ESI):635.2[M+H] +.
实施例58
(S)-N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-((((5-羰基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000151
第一步：(3-溴-2-甲基苯基)硼酸的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000152
1,3-二溴-2-甲基苯(2g,8mmol)和硼酸三异丙酯(1.8g,8mmol)加入到四氢呋喃(7mL)和甲苯(28mL)的混合溶剂中，氮气保护，于-78℃下滴加1.6M的正丁基锂的正己烷溶液(6mL,9.6mmol)，反应混合液于该温度下继续搅拌2小时后，逐渐升温至室温，继续搅拌2小时。以2M的盐酸溶液淬灭反应后，继续与室温搅拌30分钟。混合液加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得到标题化合物为粗品直接用于下步反应。
第二步：6-(3-溴-2-甲基苯基)-4-甲氧基尼古丁醛的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000153
6-氯-4-甲氧基尼古丁醛(820mg,4.79mmol)、(3-溴-2-甲基苯基)硼酸(1.23g,5.75mmol)，Pd(PPh 3) 4(0.55g,0.48mmol)和碳酸钾(1.32g,9.58mmol)溶于二氧六环(20mL)和水(2mL)的混合溶剂中，抽换气，氮气保护后，加热至95℃搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却，过滤，滤液浓缩后，残渣经快速硅胶柱层析分离得到标题化合物(760mg,52％)。
MS m/z(ESI):305.2[M+H] +.
第三步：4-甲氧基-6-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)尼古丁醛的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000154
将6-(3-溴-2-甲基苯基)-4-甲氧基尼古丁醛(760mg,2.48mmol)，片呐醇联硼酸酯(757mg,2.98mol)，Pd(dppf)Cl 2DCM络合物(207mg,0.25mmol)和乙酸钾(729mg,7.44mmol)溶于二氧六环(20mL)中，抽换气，氮气保护，于95℃加热搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却，浓缩。残渣经快速硅胶柱层析分离得到标题化合物(750mg,86％)。
MS m/z(ESI):305.2[M+H] +.
第四步：N-(2-氯-3'-(5-甲酰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000155
将N-(3-溴-2-氯苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(676mg,1.77mmol)，4-甲氧基-6-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)尼古丁醛(750mg,2.12mol),Pd(dppf)Cl 2DCM络合物(145mg,0.177mmol)和碳酸铯(1.15g,3.54mmol)溶于二氧六环(25mL)和水(2mL)的中混合溶剂中，抽换气，氮气保护，于95℃加热搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却，浓缩。残渣经快速硅胶柱层析分离得到标题化合物(560mg,60％)。
MS m/z(ESI):529.2[M+H] +.
第五步：(S)-N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-((((5-羰基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000156
将N-(2-氯-3'-(5-甲酰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(40mg,0.075mmol)和(S)-5-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮盐酸(18mg,0.12mmol)溶解于甲醇(2mL)中，加入DIPEA(15.4mg,0.12mmol)后，加入3滴醋酸，于室温下搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(11.6mg,0.189mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残渣经过反相纯化得到标题化合物(10.8mg,23％)。
MS m/z(ESI):628.2[M+H] +.
实施例59
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000157
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例58。
MS m/z(ESI):615.2[M+H] +.
实施例60
(R)-N-(2-氯-3'-(5-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000158
(R)-N-(2-氯-3'-(5-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例58。
MS m/z(ESI):603.2[M+H] +.
实施例61
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000159
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例58。
MS m/z(ESI):638.2[M+H] +.
实施例62
(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-羰基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000160
(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-羰基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例56。
MS m/z(ESI):648.2[M+H] +.
实施例63
(R)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000161
(R)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例56。
MS m/z(ESI):623.2[M+H] +.
实施例64
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000162
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例56。
MS m/z(ESI):658.2[M+H] +.
实施例65
N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5- 二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000163
N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例56。
MS m/z(ESI):660.2[M+H] +.
实施例66
(R)-N-(2-氯-3'-(5-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000164
(R)-N-(2-氯-3'-(5-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例56。
MS m/z(ESI):603.2[M+H] +.
实施例67
N-(2-氯-3'-(5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000165
N-(2-氯-3'-(5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例56。
MS m/z(ESI):640.2[M+H] +.
实施例68
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3- 基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000166
第一步：叔-丁基2-((3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000167
将叔-丁基2-((3-溴-2-氯苯基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯(500mg,1.06mmol)、2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯胺(298mg,1.28mmol)、双环己基膦二氯化钯(173mg,0.212mmol)以及碳酸钠(337mg,3.18mmol)加入到叔丁醇(20mL)和水(2mL)的混合溶剂中，反应体系经氮气保护，加热至90℃搅拌反应16小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于二氯甲烷中，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(254mg,48％)。
MS m/z(ESI):496.2[M+H] +.
第二步：N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000168
将甲基5-(((叔-丁氧基羰基)(2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酸酯(50mg,0.101mmol)和甲基4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酸酯(36.7mg,0.121mmol)溶解于干燥甲苯(2.5mL)中，反应体系用干燥氮气保护，室温搅拌下加入LiHMDS(0.353mL,0.353mmol)，反应液继续于室温下搅拌反应16小时，反应液经乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物复溶于二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌下加入三氟乙酸(2mL)，反应液室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(23mg,32％)。
MS m/z(ESI):667.2[M+H] +.
实施例69
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-乙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000169
将N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(67mg,0.101mmol)溶于四氢呋喃(6mL)和水(1mL)中，室温搅拌下依次加入乙醛(1mL)和氰基硼氰化钠(13mg,0.202mmol)，反应液继续于室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去有机溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(15.5mg,22％)。
MS m/z(ESI):695.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.43(d,J＝4.2Hz,2H),7.96(d,J＝7.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.65(d,J＝6.3Hz,1H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),7.04(d,J＝7.5Hz,1H),6.45-6.35(m,1H),6.03(s,1H),4.50(s,2H),4.07(s,5H),4.00(s,3H),3.86(s,3H),3.42(t,J＝5.6Hz,2H),3.15(dd,J＝14.4,7.2Hz,2H),2.98(t,J＝5.0Hz,2H),2.08(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例70
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-异丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000170
将N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(94mg,0.141mmol)溶于四氢呋喃(6mL)和丙酮(2mL)中，室温搅拌下加入氰基硼氰化钠(18mg,0.282mmol)，反应液继续于室温下搅拌反应2小时，减压浓缩除去有机溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(18.5mg,19％)。
MS m/z(ESI):709.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.43(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),8.40(s,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.64(d,J＝6.1Hz,1H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.08(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.31(dd,J＝6.1,1.9Hz,1H),5.91(d,J＝1.5Hz,1H),4.45(s,2H),4.07(s,3H),3.99(s,3H),3.86(s,2H),3.79(s,3H),3.26(dd,J＝9.8,4.2Hz,1H),3.18(t,J＝5.2Hz,2H),2.86(t,J＝5.5Hz,2H),2.09(s,3H),1.27(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例71
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-环丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000171
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-环丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例69。
MS m/z(ESI):707.2[M+H] +.
实施例72
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-羟基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000172
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-羟基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例69。
MS m/z(ESI):711.2[M+H] +.
实施例73
(R)-N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-羟基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000173
(R)-N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-羟基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例69。
MS m/z(ESI):725.2[M+H] +.
实施例74
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000174
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例69。
MS m/z(ESI):725.2[M+H] +.
实施例75
甲基4-(2-(2-((2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020141307-appb-000175
甲基4-(2-(2-((2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯的制备参照实施例69。
MS m/z(ESI):847.2[M+H] +.
实施例76
4-(2-(2-((2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
Figure PCTCN2020141307-appb-000176
4-(2-(2-((2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的制备参照实施例69。
MS m/z(ESI):833.2[M+H] +.
实施例77
1-(异丁氧基)乙基2-((2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯
Figure PCTCN2020141307-appb-000177
1-(异丁氧基)乙基2-((2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯的制备参照实施例69。
MS m/z(ESI):825.2[M+H] +.
实施例78
N-(2-氯-3'-(5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-乙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000178
N-(2-氯-3'-(5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-乙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例69。
MS m/z(ESI):697.2[M+H] +.
实施例79
(R)-N-(2-氯-3'-(5-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-乙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000179
(R)-N-(2-氯-3'-(5-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-乙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例69。
MS m/z(ESI):660.2[M+H] +.
实施例80
4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
Figure PCTCN2020141307-appb-000180
4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的制备参照实施例69。
MS m/z(ESI):835.2[M+H] +.
实施例81
N-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000181
第一步：叔-丁基2-((3'-氨基-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000182
将叔-丁基2-((3-溴-2-氯苯基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯(500mg,1.06mmol)、2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯胺(324mg,1.28mmol)、双环己基膦二氯化钯(173mg,0.212mmol)以及碳酸钠(337mg,3.18mmol)加入到叔丁醇(20mL)和水(2mL)的混合溶剂中，反应体系经氮气保护，加热至90℃搅拌反应17小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于二氯甲烷中，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(259mg,47％)。
MS m/z(ESI):516.2[M+H] +.
第二步：N-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000183
将叔-丁基2-((3'-氨基-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯(20mg,0.0388mmol)和甲基4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酸酯(15mg,0.0496mmol)溶解于干燥甲苯(2mL)中，反应体系用干燥氮气保护，室温搅拌下加入LiHMDS(0.136mL,0.136mmol)，反应液继续于室温下搅拌反应18小时，反应液经乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物复溶于二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌下加入三氟乙酸(2mL)，反应液室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(2.7mg,10％)。
MS m/z(ESI):687.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.61(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),8.47(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),8.43(s, 1H),7.91(s,1H),7.66(d,J＝6.3Hz,1H),7.46(dd,J＝16.5,8.3Hz,2H),7.12(dd,J＝7.5,0.9Hz,2H),6.40(dd,J＝6.5,1.9Hz,1H),6.05(s,1H),4.51(s,2H),4.24(s,2H),4.09(s,3H),4.02(s,3H),3.88(s,3H),3.59(t,J＝6.0Hz,2H),3.03(t,J＝6.3Hz,2H).
实施例82
N-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-乙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000184
将N-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(75mg,0.101mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，室温搅拌下依次加入乙醛(45mg,1.01mmol)和氰基硼氰化钠(13mg,0.202mmol)，反应液继续于室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去有机溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(38.7mg,54％)。
MS m/z(ESI):715.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.60(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),8.46(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),8.40(s,1H),7.89(s,1H),7.64(d,J＝6.2Hz,1H),7.44(dt,J＝11.3,8.0Hz,2H),7.15-7.07(m,2H),6.34(dd,J＝6.2,2.0Hz,1H),5.96(d,J＝1.8Hz,1H),4.47(s,2H),4.08(s,3H),3.99(s,3H),3.87(s,2H),3.82(s,3H),3.23(t,J＝5.9Hz,2H),2.98(dd,J＝14.5,7.2Hz,2H),2.91(t,J＝5.8Hz,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例83
5-(环丙基甲基)-N-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000185
将N-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(75mg,0.101mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，室温搅拌下依次加入环丙基甲醛(71mg,1.01mmol)和氰基硼氰化钠(13mg,0.202mmol)，反应液继续于室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去有机溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(36mg,48％)。
MS m/z(ESI):741.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.60(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),8.46(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),8.39(s,1H),7.89(s,1H),7.63(d,J＝6.2Hz,1H),7.44(dt,J＝11.2,8.0Hz,2H),7.15-7.07(m,2H),6.32(dd,J＝6.2,1.8Hz,1H),5.94(d,J＝1.5Hz,1H),4.45(s,2H),4.08(s,3H),3.99(s,3H),3.92(s,2H),3.80(s,3H),3.24(t,J＝5.7Hz,2H),2.90(t,J＝5.6Hz,2H),2.78(d,J＝6.9Hz,2H),1.11-1.02(m,1H),0.71-0.63(m,2H),0.31(q,J＝5.0Hz,2H).
实施例84
1-(异丁氧基)乙基2-((2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯
Figure PCTCN2020141307-appb-000186
将N-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(75mg,0.101mmol)溶于干燥四氢呋喃(5mL)中，室温搅拌下依次加入DIPEA(0.05mL,0.302mmol)和1-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧代)乙基异丁酸酯(45mg,0.151mmol)，反应液于室温下搅拌反应4小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(26.3mg,31％)。
MS m/z(ESI):845.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.63-8.58(m,1H),8.46(d,J＝7.5Hz,1H),8.40(s,1H),7.89(s,1H),7.63(d,J＝6.1Hz,1H),7.45(dt,J＝13.3,8.0Hz,2H),7.11(td,J＝8.1,1.2Hz,2H),6.80-6.74(m,1H),6.30(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),5.91(d,J＝1.7Hz,1H),4.49(s,2H),4.44(s,2H),4.09(s,3H),3.98(s,3H),3.83(s,2H),3.79(s,3H),2.76(s,2H),2.52(dd,J＝14.0,6.3Hz,1H),1.49(dd,J＝11.2,5.6Hz,3H),1.12(dd,J＝13.8,6.8Hz,6H).
实施例85
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000187
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):684.2[M+H] +.
实施例86
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000188
第一步：叔-丁基(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000189
将化合物2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯胺(2.2g,9.44mmol)，叔-丁基(3-溴-2-氯苯基)氨基甲酸酯(2.63g,8.59mmol)，Pd(dppf)Cl 2(780mg,1.07mmol)和碳酸钾(3.55g,25.7mmol)溶于二氧六环(50mL)和水(12mL)的混合溶剂中，抽换气，氮气保护后，将反应混合液加热至95℃搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却至室温并浓缩，所得残余物经快速硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)分离纯化得到叔-丁基(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酸酯(2.5g,88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.18(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.27(t,J＝7.9Hz,1H),7.16(s,1H),7.09(t,J＝7.7Hz,1H),6.90(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.79(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.62(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.25(s,2H),1.91(s,3H),1.54(s,9H).
第二步：叔-丁基((6-((3'-((叔-丁氧基羰基)氨基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(2-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000190
将叔-丁基(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酸酯(404mg,1.22mmol)和甲基5-(((叔-丁氧基羰基)(2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酸酯(540mg,1.34mmol)溶解于甲苯(30mL)中，于室温搅拌下滴加1M的LiHMDS的甲苯溶液(5mL,5mmol)，所得反应混合液于室温下搅拌过夜。反应用甲醇淬灭后浓缩，所得残液用乙酸乙酯稀释后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液经减压浓缩得到标题化合物(500mg,58％)。
第三步：N-(3'-氨基-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基) 甲基吡啶酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000191
将叔-丁基((6-((3'-((叔-丁氧基羰基)氨基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(2-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酸酯(500mg,0.711mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，于室温下加入三氟乙酸(1.5mL)。混合液于室温继续搅拌三小时后，减压浓缩。所得粗品用乙酸乙酯稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后得到标题化合物(350mg,98％)。
MS m/z(ESI):504.2[M+H] +.
第四步：叔-丁基2-((2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000192
将N-(3'-氨基-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺(250mg,0.496mmol)和5-(叔-丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羧酸(147mg,0.551mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，于室温下依次加入DIPEA(200mg,1.56mmol)和TATU(386mg,1.02mmol)。混合液于室温搅拌三天。反应液减压浓缩后经反相纯化得到标题化合物(80mg,21％)。
MS m/z(ESI):753.2[M+H] +.
第五步：N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000193
将叔-丁基2-((2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸酯(80mg,0.106mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，于室温下加入三氟乙酸(1.5mL)。混合液于室温继续搅拌2小时后，减压浓缩。所得粗品经过prep-HPLC分离纯化后得到标题化合物(25mg,36％)。
MS m/z(ESI):653.2[M+H] +.
实施例87
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000194
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺的制备参照实施例86。
MS m/z(ESI):667.2[M+H] +.
实施例88
N-(2-氯-3'-(5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-乙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000195
N-(2-氯-3'-(5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-乙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例49。
MS m/z(ESI):589.2[M+H] +.
实施例89
N-(2-氯-3'-(5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-异丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000196
N-(2-氯-3'-(5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-异丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例49。
MS m/z(ESI):603.2[M+H] +.
实施例90
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000197
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):666.2[M+H] +.
实施例91
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((6-甲基嘧啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000198
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((6-甲基嘧啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):666.2[M+H] +.
实施例92
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((6-甲基吡啶-3-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000199
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((6-甲基吡啶-3-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):665.2[M+H] +.
实施例93
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000200
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):666.2[M+H] +.
实施例94
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((1-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000201
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((1-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):681.2[M+H] +.
实施例95
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-(甲基氨基)-2-羰基乙基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000202
第一步：甲基4-甲氧基-5-(((2-(甲基氨基)-2-羰基乙基)氨基)甲基)甲基吡啶酸酯的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000203
将DIPEA(60mg,0.462mmol)加到甲基5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酸酯(60mg,0.308mmol)和2-氨基-N-甲基乙酰胺盐酸盐(58mg,0.462mmol)的二氯乙烷(0.5mL)溶液中，室温搅拌10分钟，再加入醋酸硼氢化钠(131mg,0.616mmol)，升温至45℃搅拌2小时。反应液用DCM(10mL)稀释，然后用 饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤，有机层减压浓缩，得标题化合物为白色固体(40mg,49％)。
MS m/z(ESI):267.2[M+H] +.
第二步：N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-(甲基氨基)-2-羰基乙基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000204
室温下将LiHMDS(0.15mL,1.3M THF溶液)滴加到N-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(20mg,0.049mmol)和甲基4-甲氧基-5-(((2-(甲基氨基)-2-羰基乙基)氨基)甲基)甲基吡啶酸酯(40mg,0.150mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中，室温搅拌16小时。反应液用饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL)提取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(5mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用prep-HPLC分离纯化得标题化合物为白色固体(5mg,16％)。
MS m/z(ESI):645.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.38(s,1H),9.92(s,1H),8.54(s,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.75(s,1H),7.51-7.43(m,1H),7.35(t,J＝7.9Hz,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.90(s,3H),3.73(s,2H),3.36(s,2H),3.10(s,2H),2.74-2.65(m,4H),2.61(d,J＝4.7Hz,3H),2.38(s,3H),2.05(s,3H).
实施例96
(R)-N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((3-羰基异噁唑烷-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000205
将N-(2-氯-3'-(5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(37mg,0.065mmol)和(R)-4-氨基异噁唑烷-3-酮(13mg,0.129mmol)溶解于甲醇(3mL)中，加入2滴乙酸，于室温下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(10mg,0.163mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残留物经过反相纯化得到标题化合物(1.4mg，3％)。
MS m/z(ESI):659.3[M+H] +.
实施例97
(R)-N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-羰基吡咯烷-3-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000206
(R)-N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-羰基吡咯烷-3-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例96。
MS m/z(ESI):657.2[M+H] +.
实施例98
(S)-N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-羰基哌啶-3-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000207
(S)-N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-羰基哌啶-3-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例96。
MS m/z(ESI):671.2[M+H] +.
实施例99
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((3-甲基噁丁环-3-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000208
将3-氨基-3-甲基氧杂环丁烷(7mg,0.0785mmol)加到N-(2-氯-3'-(5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg,0.052 mmol)的二氯乙烷(1mL)溶液中，室温搅拌1小时，再加入醋酸硼氢化钠(33mg,0.156mmol)，室温搅拌2小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)淬灭，用二氯甲烷(5mL)萃取，有机层减压浓缩，剩余物用prep-HPLC分离纯化得标题化合物为白色固体(11mg,33％)。
MS m/z(ESI):644.2[M+H] +.
实施例100
N-(3'-(5-(((1-乙酰基吖丁啶-3-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000209
N-(3'-(5-(((1-乙酰基吖丁啶-3-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例96。
MS m/z(ESI):671.2[M+H] +.
实施例101
3-(((6-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噁丁环-3-羧酸甲酯
Figure PCTCN2020141307-appb-000210
3-(((6-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噁丁环-3-羧酸甲酯的制备参照实施例96。
MS m/z(ESI):688.2[M+H] +.
实施例102
3-(((6-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噁丁环-3-羧酸
Figure PCTCN2020141307-appb-000211
3-(((6-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噁丁环-3-羧酸的制备参照实施例96。
MS m/z(ESI):674.2[M+H] +.
实施例103
N-(2-氯-3'-(5-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000212
N-(2-氯-3'-(5-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例96。
MS m/z(ESI):638.2[M+H] +.
实施例104
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-((7-羰基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000213
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-((7-羰基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例96。
MS m/z(ESI):684.2[M+H] +.
实施例105
N-(2-氯-3'-(5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000214
N-(2-氯-3'-(5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):653.2[M+H] +.
实施例106
(R)-N-(2-氯-3'-(5-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000215
(R)-N-(2-氯-3'-(5-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):616.2[M+H] +.
实施例107
(R)-N-(2-氯-3'-(5-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000216
(R)-N-(2-氯-3'-(5-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):646.2[M+H] +.
实施例108
N-(2-氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-3-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000217
N-(2-氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-3-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):632.2[M+H] +.
实施例109
N-(2-氯-3'-(5-((((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-3-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000218
N-(2-氯-3'-(5-((((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-3-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):676.2[M+H] +.
实施例110
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-羰基哌啶-3-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000219
N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-羰基哌啶-3-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例58。
MS m/z(ESI):628.2[M+H] +.
实施例111
(R)-N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-羰基吡咯烷-3-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000220
(R)-N-(2-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((2-羰基吡咯烷-3-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例58。
MS m/z(ESI):614.2[M+H] +.
实施例112
N-(2-氯-3'-(6-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000221
第一步：6-(3-溴-2-甲基苯基)-2-甲氧基尼古丁醛的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000222
6-氯-2-甲氧基尼古丁醛(1g,5.88mmol)、(3-溴-2-甲基苯基)硼酸(1.38g,6.43mmol)，Pd(PPh 3) 4(693mg,0.60mmol)和碳酸钾(1.62g,11.76mmol)溶于二氧六环(20mL)和水(2mL)的混合溶剂中，抽换气，氮气保护后，加热至95℃搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却，过滤，滤液浓缩后，残留物经快速硅胶柱层析(PE:EA＝4:1)分离得到标题化合物(616mg,34％)。
MS m/z(ESI):305.7[M+H] +.
第二步：2-甲氧基-6-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)尼古丁醛的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000223
将6-(3-溴-2-甲基苯基)-2-甲氧基尼古丁醛(616mg,2mmol)，片呐醇联硼酸酯(660mg,2.6mol)，Pd(dppf)Cl 2DCM络合物(165mg,0.2mmol)和乙酸钾(588mg,6mmol)溶于二氧六环(17mL)中，抽换气，氮气保护，于95℃加热搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却，浓缩。残留物经快速硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)分离得到标题化合物(600mg,86％)。
MS m/z(ESI):305.7[M+H] +.
第三步：N-(2-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000224
将N-(3-溴-2-氯苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(200mg,0.522mmol)，2-甲氧基-6-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)尼古丁醛(258mg,0.73mol),Pd(dppf)Cl 2DCM络合物(86mg,0.104mmol)和碳酸铯(424mg,1.31mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1.5mL)的中混合溶剂中，抽换气，氮气保护，于95℃加热搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却，浓缩。残留物经快速硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)分离得到标题化合物(170mg,61％)。
MS m/z(ESI):529.7[M+H] +.
第四步：N-(2-氯-3'-(6-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000225
将N-(2-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(130mg,0.245mmol)和噁丁环-3-胺(72mg,0.981mmol)溶解于甲醇(3mL)中，加入3滴醋酸，于室温下搅拌3小时。加入氰基硼氢化钠(30mg,0.491mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残留物经过反相纯化得到标题化合物(9.1mg,7％)。
MS m/z(ESI):587.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.04(s,1H),8.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(d,J＝7.4Hz,1H),7.59(t,J＝6.9Hz,2H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,2H),4.71(t,J＝6.6Hz,2H),4.43(t,J＝6.2Hz,2H),4.02(s,7H),3.76(s,2H),3.50(s,2H),2.82(s,5H),2.51(s,3H),2.19(s,3H).
实施例113
N-(2-氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000226
N-(2-氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例112。
MS m/z(ESI):589.2[M+H] +.
实施例114
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000227
第一步：6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基尼古丁醛的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000228
6-氯-2-甲氧基尼古丁醛(400mg,2.34mmol)、(3-溴-2-氯苯基)硼酸(600mg,2.57mmol)，Pd(PPh 3) 4(266mg,0.23mmol)和碳酸钾(646mg,4.68mmol)溶于二氧六环(20mL)和水(2mL)的混合溶剂中，抽换气，氮气保护后，加热至95℃搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却，过滤，滤液浓缩后，残留物经快速硅胶柱层析(PE:EA＝4:1)分离得到标题化合物(600mg,78％)。
MS m/z(ESI):326.7[M+H] +.
第二步：6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-2-甲氧基尼古丁醛的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000229
将6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基尼古丁醛(600mg,1.83mmol)，片呐醇联硼酸酯(607mg,2.39mol)，Pd(dppf)Cl 2DCM络合物(149mg,0.18mmol)和乙酸钾(538mg,5.49mmol)溶于二氧六环(17mL)中，抽换气，氮气保护，于95℃加热搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却，浓缩。残留物经快速硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)分离得到标题化合物(600mg,87％)。
MS m/z(ESI):375.7[M+H] +.
第三步：N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000230
将N-(3-溴-2-氯苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(170mg,0.444mmol)，6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-2-甲氧基尼古丁醛(216mg,0.577mol),Pd(dppf)Cl 2DCM络合物(73mg,0.09mmol)和碳酸铯(360mg,1.11mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(2mL)的中混合溶剂中，抽换气，氮气保护，于95℃加热搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却，浓缩。残留物经反相分离得到标题化合物(200mg,82％)。
MS m/z(ESI):550.7[M+H] +.
第四步：N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000231
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(100mg,0.181mmol)和噁丁环-3-胺(52mg,0.726mmol)溶解于甲醇(3mL)中，加入4滴乙酸后，于室温下搅拌3小时。加入氰基硼氢化钠(22mg,0.362mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残留物经过反相纯化得到标题化合物(10.3mg,9％)。
MS m/z(ESI):607.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.91(s,1H),8.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(dt,J＝25.0,7.7Hz,2H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),4.59(t,J＝6.5Hz,2H),4.32(t,J＝6.2Hz,2H),3.91(d,J＝8.4Hz,7H),3.63(s,2H),3.37(s,2H),2.69(s,4H),2.38(s,3H).
实施例115
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000232
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(50mg,0.091mmol)和(3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(42mg,0.272mmol)溶解于甲醇(4mL)中，用DIPEA中和后，再加入3滴乙酸，于室温下搅拌3小时。加入氰基硼氢化钠(11mg,0.181mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残留物经过反相纯化得到标题化合物(10.3mg,18％)。
MS m/z(ESI):653.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.91(s,1H),8.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(d, J＝7.8Hz,1H),7.52(dt,J＝25.0,7.9Hz,2H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝7.3Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),4.45(s,1H),4.33(s,1H),3.91(d,J＝8.7Hz,6H),3.79(d,J＝16.8Hz,3H),3.37(s,4H),2.83(d,J＝10.3Hz,1H),2.69(s,4H),2.38(s,3H),1.98(s,1H),1.43(d,J＝11.8Hz,1H).
实施例116
N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((trans-4-羟基四氢呋喃-3-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000233
N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((trans-4-羟基四氢呋喃-3-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):637.2[M+H] +.
实施例117
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3-氟噁丁环-3-基)甲基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000234
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3-氟噁丁环-3-基)甲基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):639.2[M+H] +.
实施例118
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000235
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):667.2[M+H] +.
实施例119
N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((3-(氟甲基)噁丁环-3-基)甲基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000236
N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((3-(氟甲基)噁丁环-3-基)甲基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):639.2[M+H] +.
实施例120
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000237
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(55.1mg,0.1mmol)和3-氟吖丁啶盐酸(33.3mg,0.3mmol)溶解于甲醇(3mL)中，加入DIPEA中和后，加入3滴乙酸，于室温下搅拌3小时。加入氰基硼氢化钠(18.6mg,0.3mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残留物经过反相纯化得到标题化合物(14mg,23％)。
MS m/z(ESI):609.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.91(s,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(dd,J＝12.5,7.5Hz,2H),7.51(dt,J＝23.9,7.9Hz,2H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),5.27(d,J＝7.3Hz,1H),5.12(d,J＝7.1Hz,1H),3.94–3.85(m,5H),3.66(d,J＝8.0Hz,4H),3.39(s,2H),3.30–3.22(m,1H),3.20(s,1H),2.70(s,4H),2.39(s,3H).
实施例121
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟-3-甲基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二 甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000238
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟-3-甲基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):623.2[M+H] +.
实施例122
1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-基乙酸酯
Figure PCTCN2020141307-appb-000239
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(73mg,0.106mmol)和吖丁啶-3-基乙酸酯三氟乙酸盐(61mg,0.266mmol)溶解于甲醇(4mL)中，加入DIPEA中和后，加入4滴乙酸，于室温下搅拌3小时。加入氰基硼氢化钠(16mg,0.266mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残留物经过快速硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到粗产品后，经过反相纯化得到标题化合物(9.9mg,15％)。
MS m/z(ESI):649.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.91(s,1H),8.38–8.31(m,1H),7.74–7.64(m,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),4.96(t,J＝5.8Hz,1H),3.91(d,J＝3.9Hz,6H),3.70–3.60(m,4H),3.37(s,2H),3.11(dd,J＝8.5,5.4Hz,2H),2.69(s,4H),2.38(s,3H),2.03(s,3H).
实施例123
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000240
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(115mg,0.208mmol)和1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙烷-1-酮盐酸(110mg,0.625mmol)溶解于甲醇(4mL)中，加入DIPEA中和后，加入8滴乙酸，于室温下搅拌3小时。加入氰基硼氢化钠(38.8mg,0.625mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残留物经过反相纯化得到标题化合物(23.4mg,17％)。
MS m/z(ESI):674.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.91(s,1H),8.34(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.75-7.64(m,2H),7.52(dt,J＝24.3,7.8Hz,2H),7.41(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.28(d,J＝7.4Hz,1H),7.18(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),4.19(s,2H),3.91(d,J＝4.1Hz,7H),3.53(d,J＝65.9Hz,9H),2.74(d,J＝20.1Hz,4H),2.43(s,3H),1.72(s,3H).
实施例124
N-(3'-(5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000241
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(50mg,0.091mmol)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(27mg,0.272mmol)溶解于甲醇(3mL)中，加入2滴乙酸，于室温下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(14mg,0.227mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残留物经过反相纯化得到标题化合物(10mg,18％)。
MS m/z(ESI):633.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.91(s,1H),8.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(t,J＝5.8Hz,2H),7.51(dt,J＝23.1,7.8Hz,2H),7.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.7Hz,1H),4.62(s,4H),3.90(s,6H),3.51(s,2H),3.38(d,J＝6.6Hz,6H),2.69(s,4H),2.38(s,3H).
实施例125
N-(3'-(5-((5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000242
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(76mg,0.134mmol)和5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐(31mg,0.206mmol)溶解于甲醇(4mL)中，加入DIPEA中和后，加入4滴乙酸，于室温下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(17mg,0.274mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残留物经过反相纯化得到标题化合物(6.9mg,8％)。
MS m/z(ESI):647.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.91(s,1H),8.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.69(dd,J＝15.2,7.6Hz,2H),7.51(dt,J＝23.6,7.8Hz,2H),7.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),3.90(s,6H),3.67(t,J＝6.8Hz,2H),3.59(s,2H),3.37(s,4H),3.09(d,J＝6.9Hz,2H),2.69(s,4H),2.38(s,3H),2.04(t,J＝7.2Hz,2H),1.82(q,J＝6.7Hz,2H).
实施例126
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-羰基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000243
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-羰基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):660.2[M+H] +.
实施例127
(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000244
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(50mg,0.091mmol)和(S)-1-氨基丙烷-2-醇(20mg,0.272mmol)溶解于甲醇(4mL)中，加入2滴乙酸，于室温下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(11mg,0.181mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残留物经过反相纯化得到标题化合物(4.4mg,8％)。
MS m/z(ESI):609.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.91(s,1H),8.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.83(d,J＝7.2Hz,1H),7.68(d,J＝7.3Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝8.2Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.4Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),3.92(d,J＝11.7Hz,6H),3.80(s,2H),3.37(s,2H),2.69(s,4H),2.55(s,3H),2.39(s,3H),1.07(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例128
(R)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000245
(R)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):609.2[M+H] +.
实施例129
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000246
Figure PCTCN2020141307-appb-000247
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg,0.055mmol)和吖丁啶-3-醇盐酸盐(24mg,0.217mmol)溶解于甲醇(3mL)中，加入DIPEA中和后，加入3滴乙酸，于室温下搅拌3小时。加入氰基硼氢化钠(6.7mg,0.109mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残留物经过反相纯化得到标题化合物(5.3mg,16％)。
MS m/z(ESI):607.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.91(s,1H),8.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(t,J＝7.1Hz,2H),7.51(dt,J＝23.4,7.8Hz,2H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.7Hz,1H),5.33(s,1H),4.26–4.18(m,1H),3.90(d,J＝3.1Hz,5H),3.58(d,J＝11.1Hz,4H),3.37(s,2H),2.84(t,J＝6.7Hz,2H),2.69(s,4H),2.38(s,3H),2.05–1.97(m,1H).
实施例130
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000248
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg,0.055mmol)和3-甲基吖丁啶-3-醇盐酸(27mg,0.218mmol)溶解于甲醇(3mL)中，加入DIPEA中和后，加入3滴乙酸，于室温下搅拌3小时。加入氰基硼氢化钠(6.8mg,0.109mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残留物经过反相纯化得到标题化合物(6.4mg,19％)。
MS m/z(ESI):621.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.91(s,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(t,J＝9.3Hz,2H),7.51(dt,J＝23.5,7.8Hz,2H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.4Hz,1H),7.18(d,J＝7.7Hz,1H),3.93–3.86(m,6H),3.59(s,2H),3.37(s,2H),3.29(d,J＝6.6Hz,2H),2.97(d,J＝6.6Hz,2H),2.69(s,4H),2.39(d,J＝3.4Hz,3H),1.39(s,3H).
实施例131
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基-3-(三氟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3- 基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000249
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基-3-(三氟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):675.2[M+H] +.
实施例132
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(氟甲基)-3羟基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000250
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(氟甲基)-3羟基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):639.2[M+H] +.
实施例133
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟-3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000251
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟-3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):639.2[M+H] +.
实施例134
1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-氟吖丁啶-3-羧酸
Figure PCTCN2020141307-appb-000252
1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-氟吖丁啶-3-羧酸的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):653.2[M+H] +.
实施例135
1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸
Figure PCTCN2020141307-appb-000253
1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):635.2[M+H] +.
实施例136
((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯胺酸
Figure PCTCN2020141307-appb-000254
((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯胺酸的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):649.2[M+H] +.
实施例137
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸
Figure PCTCN2020141307-appb-000255
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):663.2[M+H] +.
实施例138
((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)甘氨酸
Figure PCTCN2020141307-appb-000256
((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)甘氨酸的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):609.2[M+H] +.
实施例139
((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-丙氨酸
Figure PCTCN2020141307-appb-000257
((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-丙氨酸的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):623.2[M+H] +.
实施例140
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((2-(甲胺基)-2-羰基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000258
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((2-(甲胺基)-2-羰基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):622.2[M+H] +.
实施例141
((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)甘氨酸乙酯
Figure PCTCN2020141307-appb-000259
((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)甘氨酸乙酯的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):637.2[M+H] +.
实施例142
((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-丙氨酸乙酯
Figure PCTCN2020141307-appb-000260
((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-丙氨酸乙酯的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):651.2[M+H] +.
实施例143
1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸乙酯
Figure PCTCN2020141307-appb-000261
1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸乙酯的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):663.2[M+H] +.
实施例144
N-(2-氯-2'-氟-3'-(6-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000262
N-(2-氯-2'-氟-3'-(6-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):591.2[M+H] +.
实施例145
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯-2'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000263
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯-2'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):658.2[M+H] +.
实施例146
N-(2-氯-2'-氟-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000264
N-(2-氯-2'-氟-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):593.2[M+H] +.
实施例147
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-4-甲基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000265
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-4-甲基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):621.2[M+H] +.
实施例148
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000266
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):688.2[M+H] +.
实施例149
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000267
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):623.2[M+H] +.
实施例150
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-氯-4-甲基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000268
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-氯-4-甲基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):692.2[M+H] +.
实施例151
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-氯吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000269
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-氯吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):678.2[M+H] +.
实施例152
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000270
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114，具体合成路线如下：
第一步：5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000271
室温下将MeONa(11.74g,217.48mmol)加到MeOH(260mL)中，搅拌至溶解，然后加入3,5-二溴吡嗪-2-胺(50g,197.71mmol)，升温回流3小时。反应液冷却至室温，过滤，滤饼减压干燥，得标题化合物为棕色固体(39.5g,93％)。
MS m/z(ESI):204.0[M+H] +.
第二步：5-溴-2-碘-3-甲氧基吡嗪的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000272
室温下将t-BuONO(16.15g,156.84mmol)滴加到5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺(10g,49.01mmol)、CH 2I 2(14.45g,53.92mmol)和CuI(10.27g,53.92mmol)的THF(100mL)溶液中，然后升温至回流(内温66℃)3小时。反应液冷却后，垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩。残余物用EA溶解，分别用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(PE/EA＝10/1到5/1)纯化，得标题化合物为棕色固体(10.3g,67％)。
MS m/z(ESI):315.0[M+H] +.
第三步：5-溴-3-甲氧基-2-乙烯基吡嗪的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000273
将Pd(dppf)Cl 2(1.78g,2.43mmol)、K 2CO 3(20.11g,145.76mmol)分别加到5-溴-2-碘-3-甲氧基吡嗪(15.3g,48.59mmol)、乙烯基硼酸频哪醇酯(8.98g,58.30mmol,9.89mL)的1,4-二氧六环(150mL)和水(15mL)的混合溶剂中，氮气置换后于60℃搅拌8小时。反应液冷却后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(PE/EA＝5/1到2/1)分离纯化得标题化合物为棕色油状物(9.83g,94％)。
MS m/z(ESI):215.0[M+H] +.
第四步：5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000274
0℃下，将NaIO 4(25.42g,118.85mmol)分批加到5-溴-3-甲氧基-2-乙烯基吡嗪(9.83g,45.71mmol)和K 2OsO 4.2H 2O(336.43mg,914.22μmol)的1,4-二氧六环(180mL)和H 2O(60mL)的混合溶剂溶液中。加毕，升至室温搅拌1.5小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析(PE/EA＝100/1到3/1)纯化得标题化合物为淡棕色固体(2.83g,29％)。
MS m/z(ESI):217.0[M+H] +.
第五步：5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000275
将Pd(PPh 3) 4(407.14mg,352.50μmol)、K 2CO 3(1.17g,8.46mmol)分别加到(3-溴-2-氯苯基)硼酸(995.20mg,4.23mmol)、5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛(0.765g,3.53mmol)的1,4-二氧六环(15mL)和水(1.5mL)的混合溶剂中，氮气置换后于95℃搅拌6小时。反应液冷却后，减压浓缩，残余物在DCM(50mL)和水(20mL)中分液，有机相减压浓缩，柱层析(PE/EA＝5/1到2/1)得标题化合物为浅棕色固体(430mg,37％)。
MS m/z(ESI):327.0[M+H] +.
第六步：5-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000276
室温下将Pd(dppf)Cl 2(189.69mg,259.49μmol)加到联硼酸片那醇酯(790.74mg,3.11mmol)、5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛(850mg,2.59mmol)、KOAc(762.91mg,7.78mmol)的1,4-二氧六环(40mL)溶液中，氮气置换后升温至95℃搅拌2.5小时。反应液减压浓缩，残余物用二氯甲烷稀释，过滤，滤液合并，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(PE/EA＝100/1到3/1)，得标题化合物为棕色固体(630mg,65％)。
MS m/z(ESI):375.1[M+H] +.
第七步：N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000277
将Pd(dcypf)Cl 2(115.58mg,152.88μmol)加到N-(3-溴-2-氯苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(586.55mg,1.53mmol)、5-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛(630mg,1.68mmol)、K 2CO 3(506.34mg,3.67mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和H 2O(1mL)的混合溶剂中，氮气置换三次，升温至95℃反应6小时。反应液冷却后，分液，有机层减压浓缩，残余物用DCM稀释，分别用水、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(DCM/MeOH＝50/1到10/1)得标题化合物为淡黄色固体(260mg,31％)。
MS m/z(ESI):551.2[M+H] +.
第八步：N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000278
室温下将DIPEA(305.16mg,2.36mmol,411.26μL)加到N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(260mg,472μmol)、1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酮三氟甲酸盐(357.76mg,708.35μmol,3.2TFA)的DCE(10mL)溶液中，室温搅拌1小时，然后加入STAB(298.92mg,1.42mmol)，室温搅拌1小时。反应液在饱和碳酸氢钠水溶液和DCM中分液，有机层减压浓缩后依次用硅胶柱层析和prep-HPLC分离纯化得标题化合物为灰白色固体(70mg,20％)。
MS m/z(ESI):675.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.91(s,1H),8.42(s,1H),8.35(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.77-7.69(m,1H),7.64-7.55(m,1H),7.52-7.45(m,2H),7.23-7.16(m,1H),4.16(s,2H),3.96(s,3H),3.90(s,3H),3.88(s,2H),3.70(s,2H),3.41(s,4H),3.36(s,2H),2.72-2.65(m,4H),2.38(s,3H),1.71(s,3H).
实施例153
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-氰基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000279
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-氰基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):669.2[M+H] +.
实施例154
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000280
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):712.2[M+H] +.
实施例155
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000281
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):593.2[M+H] +.
实施例156
N-(2,2'-二氯-4”-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-3”-甲氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000282
N-(2,2'-二氯-4”-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-3”-甲氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):608.2[M+H] +.
实施例157
N-(2,2'-二氯-4”-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3”-甲氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000283
N-(2,2'-二氯-4”-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3”-甲氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):594.2[M+H] +.
实施例158
(R)-N-(2,2'-二氯-4”-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-3”-甲氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000284
(R)-N-(2,2'-二氯-4”-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-3”-甲氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):608.2[M+H] +.
实施例159
((2',2”-二氯-3”-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-3-甲氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-4-基)甲基)甘氨酸
Figure PCTCN2020141307-appb-000285
((2',2”-二氯-3”-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-3-甲氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-4-基)甲基)甘氨酸的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):608.2[M+H] +.
实施例160
1,5-二甲基-N-(2,2',3”-三氯-4”-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-[1,1':3',1”-三联苯基]-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000286
1,5-二甲基-N-(2,2',3”-三氯-4”-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-[1,1':3',1”-三联苯基]-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):612.2[M+H] +.
实施例161
N-(2,2'-二氯-4”-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-3”-甲基-[1,1':3',1”-三联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000287
N-(2,2'-二氯-4”-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-3”-甲基-[1,1':3',1”-三联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):592.2[M+H] +.
实施例162
N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-6-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000288
N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-6-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):607.2[M+H] +.
实施例163
N-(2,2'-二氯-3'-(6-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000289
N-(2,2'-二氯-3'-(6-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):609.2[M+H] +.
实施例164
N-(2,2'-二氯-3'-(6-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000290
N-(2,2'-二氯-3'-(6-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):647.2[M+H] +.
实施例165
N-(2,2'-二氯-3'-(6-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000291
N-(2,2'-二氯-3'-(6-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):593.2[M+H] +.
实施例166
N-(2,2'-二氯-3'-(5-氟-6-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000292
N-(2,2'-二氯-3'-(5-氟-6-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):597.2[M+H] +.
实施例167
N-(2,2'-二氯-3'-(6-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000293
N-(2,2'-二氯-3'-(6-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):609.2[M+H] +.
实施例168
N-(2-氯-3'-(4-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-5-甲硫基唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000294
第一步：甲基2-(3-氨基-2-甲基苯基)-5-甲硫基唑-4-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000295
将2-溴-5-甲基噻唑-4-羧酸甲酯(754mg,3.20mmol)，2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺(782mg,3.36mmol)，四三苯基膦钯(369mg,0.320mmol)，碳酸钾(882mg,6.39mmol)加到1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，氮气置换后，升温至100℃反应4小时。反应液分液，有机层减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离得标题化合物为棕色油状物(472mg,56％)。
MS m/z(ESI):263.1[M+H] +.
第二步：甲基2-(3-溴-2-甲基苯基)-5-甲硫基唑-4-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000296
将亚硝酸叔丁酯(371mg,3.60mmol)于室温下滴加到溴化亚铜(611mg,2.70mmol)和甲基2-(3-氨基-2-甲基苯基)-5-甲硫基唑-4-羧酸酯(472mg,1.80mmol)的乙腈(6mL)溶液中，升温至60℃反应20分钟。反应液减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离得标题化合物为棕色固体(374mg,64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(d,J＝7.7Hz,1H),7.14(t,J＝7.8Hz,1H),3.91(d,J＝2.2Hz,3H),2.81(s,3H),2.60(s,3H).
MS m/z(ESI):326.0[M+H] +.
第三步：(2-(3-溴-2-甲基苯基)-5-甲硫基唑-4-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000297
-78℃下，将DABAL-H(0.825mL,1.5M甲苯溶液)滴加到甲基2-(3-溴-2-甲基苯基)-5-甲硫基唑-4-羧酸酯(134mg,0.412mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中。滴毕，自然升温至室温搅拌15分钟。反应液冷却至0℃，滴加甲醇(1mL)淬灭反应，然后加入饱和酒石酸钠水溶液(5mL)，室温下剧烈搅拌1小时，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为棕色固体(35mg,28％)。
MS m/z(ESI):298.0[M+H] +.
第四步：N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000298
将N-(3-溴-2-氯苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(300mg,0.783mmol)，联硼酸片那醇酯(219mg,0.861mmol)，Pd(dppf)Cl 2(57mg,0.0783mmol)，AcOK(230mg,2.35mmol)分别加入到二氧六环(5mL)，氮气保护下微波加热至120℃搅拌2天。将反应液浓缩后，残留物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为棕色油状物(85mg,25％)。
MS m/z(ESI):431.2[M+H] +.
第五步：N-(2-氯-3'-(4-(羟甲基)-5-甲硫基唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000299
将N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(50mg,0.116mmol)，(2-(3-溴-2-甲基苯基)-5-甲硫基唑-4-基)甲醇(40mg,0.116mmol)，Pd(dppf)Cl 2(18mg,0.023mmol)，Cs 2CO 3(75mg,0.23mmol)分别加入到1,4-环氧六环(1.5mL)和水(0.3mL)的混合溶剂中，氮气保护下升温至100℃搅拌1.5小时。反应液分液，有机层减压浓缩，剩余物用 硅胶柱层析分离得标题化合物为棕色油状物(35mg,57％)。
MS m/z(ESI):522.2[M+H] +.
第六步：N-(2-氯-3'-(4-甲酰基-5-甲硫基唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000300
室温下将戴斯-马丁试剂(43mg,0.101mmol)加到N-(2-氯-3'-(4-(羟甲基)-5-甲硫基唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(35mg,0.0672mmol)的DCM(2mL)溶液中，室温搅拌1.5小时。反应液用饱和NaHCO 3水溶液(2mL)淬灭，用DCM(5mL)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为棕色固体(35mg,100％)。
MS m/z(ESI):520.2[M+H] +.
第七步：N-(2-氯-3'-(4-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-5-甲硫基唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000301
将DIPEA(33μL,0.202mmol)加到N-(2-氯-3'-(4-甲酰基-5-甲硫基唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(35mg,0.0673mmol)和3-氟吖丁啶盐酸盐(22mg,0.202mmol)的二氯乙烷(2mL)溶液中，室温搅拌10分钟，再加入醋酸硼氢化钠(71mg,0.337mmol)，室温搅拌0.5小时。反应液用DCM(10mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤，有机层减压浓缩，剩余物用prep-HPLC分离纯化得标题化合物为白色固体(4mg,9％)。
MS m/z(ESI):579.2[M+H] +.
实施例169
N-(2-氯-3'-(((3-氯-6-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000302
第一步：甲基6-((3-溴-2-甲基苯甲基)氨基)-2-甲氧基尼古丁酸酯的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000303
将DIPEA(1.51g,11.7mmol)加到3-溴-2-甲基苯甲胺盐酸盐(1.23g,5.20mmol)和6-氯-2-甲氧基烟酸甲酯(871mg,4.33mmol)的NMP(10mL)溶液中，微波加热至100℃反应10小时。反应液用冰水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(50mL x 2)提取，合并有机层，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为白色固体(330mg,37％)。
MS m/z(ESI):365.1[M+H] +.
第二步：甲基6-((3-溴-2-甲基苯甲基)氨基)-5-氯-2-甲氧基尼古丁酸酯的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000304
将NCS(152mg,1.15mmol)加到甲基6-((3-溴-2-甲基苯甲基)氨基)-2-甲氧基尼古丁酸酯(380mg,1.04mmol)的DMF(5mL)溶液中，加热至80℃反应5小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL x 2)洗涤，合并有机层，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为棕色固体(318mg,77％)。
MS m/z(ESI):399.1[M+H] +.
第三步：(6-((3-溴-2-甲基苯甲基)氨基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000305
-78℃下，将DABAL-H(1.60mL,1.5M甲苯溶液)滴加到甲基6-((3-溴-2-甲基苯甲基)氨基)-5-氯-2-甲氧基尼古丁酸酯(318mg,0.799mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中。滴毕，自然升温至室温搅拌15分钟。反应液冷却至0℃，滴加乙酸乙酯(4mL)淬灭反应，然后加入饱和酒石酸钠水溶液(5mL)，室温下剧烈搅拌1小时，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为白色固体(264mg,89％)。
MS m/z(ESI):371.1[M+H] +.
第四步：6-((3-溴-2-甲基苯甲基)氨基)-5-氯-2-甲氧基尼古丁醛的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000306
室温下将戴斯-马丁试剂(454mg,1.07mmol)加到(6-((3-溴-2-甲基苯甲基)氨基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(264mg,0.713mmol)的DCM(5mL)溶液中，室温搅拌1小时。反应液用饱和NaHCO 3水溶 液(5mL)淬灭，用DCM(10mL)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为棕色固体(83mg,32％)。
MS m/z(ESI):369.0[M+H] +.
第五步：N-(3-溴-2-甲基苯甲基)-3-氯-6-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶-2-胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000307
将3-氧杂环丁胺(20mg,0.271mmol)加到6-((3-溴-2-甲基苯甲基)氨基)-5-氯-2-甲氧基尼古丁醛(83mg,0.226mmol)的二氯乙烷(2mL)溶液中，室温搅拌1小时，再加入醋酸硼氢化钠(143mg,0.678mmol)，室温搅拌1小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭，用二氯甲烷(10mL)萃取，有机层减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为无色油状物(34mg,35％)。
MS m/z(ESI):426.1[M+H] +.
第六步：N-(2-氯-3'-(((3-氯-6-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000308
将N-(3-溴-2-甲基苯甲基)-3-氯-6-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶-2-胺(35mg,0.0827mmol)，N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(53mg,0.124mmol)，Pd(dcypf)Cl 2(12mg,0.0165mmol)，Cs 2CO 3(54mg,0.165mmol)分别加入到1,4-二氧六环(1.5mL)和水(0.3mL)的混合溶剂中，氮气保护下升温至100℃搅拌1小时。反应液冷却后，分液，有机相减压浓缩，剩余物用prep-HPLC分离纯化得标题化合物为白色固体(34mg,58％)。
MS m/z(ESI):650.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.91(s,1H),8.28(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.56(s,1H),7.44(t,J＝7.9Hz,1H),7.28(d,J＝7.7Hz,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(t,J＝5.8Hz,1H),7.04(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.00(d,J＝7.4Hz,1H),4.68-4.52(m,4H),4.36(t,J＝6.3Hz,2H),4.04-3.97(m,1H),3.91(s,3H),3.68(s,3H),3.57(s,2H),3.53(s,2H),2.88-2.71(m,4H),2.48(s,3H),2.07(s,3H).
实施例170
(S)-1-((2-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸
Figure PCTCN2020141307-appb-000309
第一步：2-((3-溴-2-甲基苯甲基)氧代)-4,6-二甲氧基嘧啶的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000310
在冰水浴条件下，将(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(2g,10mmol)和2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶(2.6g,15mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，冰水浴下加入氢化钠(480mg,20mmol)，搅拌反应1小时。反应结束使用乙酸乙酯萃取反应液(50mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，所得产物用硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(3.1g,92％)。
MS m/z(ESI):340.9[M+H] +.
第二步：2-((3-溴-2-甲基苯甲基)氧代)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000311
在氮气保护条件下，将2-((3-溴-2-甲基苯甲基)氧代)-4,6-二甲氧基嘧啶(3.1g,9.14mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，冰水浴下逐滴滴加三氯氧磷(6.0mL,63.98mmol)，缓慢升至60℃加热搅拌过夜。反应结束使用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应(50mL x 3)，二氯甲烷萃取反应液(50mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，所得产物用硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(600mg,18％)。
MS m/z(ESI):367.0[M+H] +.
第三步：4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯甲基)氧代)嘧啶-5-甲醛的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000312
在氮气保护条件下，将2-((3-溴-2-甲基苯甲基)氧代)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(100mg,0.27mmol),联硼酸频那醇酯(104mg,0.41mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(20mg,0.027mmol)和乙 酸钾(53mg,0.54mmol)悬浮于无水1,4-环氧六环(10mL)溶液中，100℃加热搅拌反应过夜。反应结束二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，所得产物用硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(102mg,90％)。
MS m/z(ESI):415.1[M+H] +.
第四步：N-(2-氯-3'-(((5-甲酰基-4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧代)甲基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000313
在氮气保护条件下，将N-(3-溴-2-氯苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(60mg,0.156mmol)，4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯甲基)氧代)嘧啶-5-甲醛(102mg,0.241mmol)，[1,1'-双(二环己基膦)二茂铁]二氯化钯(12mg,0.016mmol)和碳酸铯(102mg,0.312mmol)悬浮于叔丁醇(6mL)和水(6mL)中，100℃加热搅拌反应过夜。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，所得产物用硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(35mg,38％)。
MS m/z(ESI):591.1[M+H] +.
第五步：(S)-1-((2-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000314
将N-(2-氯-3'-(((5-甲酰基-4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧代)甲基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg,0.05mmol)，(S)-哌啶-2-羧酸(19mg,0.15mmol)和一滴冰醋酸溶于甲醇(5mL)中，室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(6.3mg,0.1mmol)，继续室温搅拌反应过夜。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物(23.9mg,68％)。
MS m/z(ESI):704.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.91(s,1H),8.39(s,1H),7.49(d,J＝21.6Hz,2H),7.32(s,1H),7.17(s,1H),7.08(d,J＝6.4Hz,1H),5.47(s,2H),3.89(d,J＝8.4Hz,9H),3.04(s,4H),2.69(s,4H),2.39(s,3H),2.34(s,1H),2.10(s,3H),1.70(d,J＝27.6Hz,3H),1.39(s,6H).
实施例171
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-2-羧酸
Figure PCTCN2020141307-appb-000315
将(2S)-吖丁啶-2-羧酸(11.02mg,109.00μmol)加到N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(50mg,90.84μmol)的AcOH(10.00μL)、DMF(0.5mL)和MeOH(0.5mL)的混合溶液中，室温搅拌2小时，再加入氰基硼氢化钠(95.83mg,454.19μmol)，室温搅拌16小时。反应液用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物为白色固体(16.5mg,26％)。
MS m/z(ESI):635.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.90(s,1H),8.35(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.41(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),3.94-3.87(m,8H),3.76-3.70(m,1H),3.44-3.41(m,1H),3.37(s,2H),3.13-3.08(m,1H),2.71-2.64(m,4H),2.39(s,3H),2.26-2.16(m,2H).
实施例172
(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-((2-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000316
-20℃下将氯甲酸异丁酯(3.01mg,22.01μmol)的THF(0.1mL)溶液滴加到(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-2-羧酸甲酸盐(10mg,14.67μmol)和DIPEA(6.64mg,51.35μmol)的THF(2mL)溶液中，在此温度下反应10分钟，然后加入NaBH 4(0.83mg,22.01μmol)的水(0.5mL)溶液，缓慢升至室温搅拌1小时。反应液用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物为灰白色固体(2.3mg,23％)。
MS m/z(ESI):621.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.90(s,1H),8.35(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.79-3.74(m,1H),3.53-3.47(m,1H),3.41-3.30(s,7H),2.81-2.75(m,1H),2.72-2.63(s,4H),2.38(s,3H),2.00-1.80(m,2H).
实施例173
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基-3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000317
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基-3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例171。
MS m/z(ESI):637.2[M+H] +.
实施例174
N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000318
N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例171。
MS m/z(ESI):625.2[M+H] +.
实施例175
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3,4-trans)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000319
Figure PCTCN2020141307-appb-000320
将trans 4-氨基-四氢-吡喃-3-醇(102.16mg,872.04μmol)加到N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(400mg,726.70μmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中，室温搅拌30分钟，再加入醋酸硼氢化钠(460.00mg,2.18mmol)，室温搅拌1小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，用二氯甲烷(20mL)萃取，有机层减压浓缩，残余物用prep-HPLC分离纯化得标题化合物为白色固体(234mg,46％)。
MS m/z(ESI):651.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.91(s,1H),8.35(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.85(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.27(d,J＝7.4Hz,1H),7.19(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),4.99(d,J＝5.3Hz,1H),3.92(s,3H),3.90(s,3H),3.83-3.69(m,4H),3.36(s,3H),3.31-3.20(m,2H),2.96(t,J＝10.3Hz,1H),2.76-2.62(m,4H),2.50-2.41(m,1H),2.38(s,3H),2.00-1.90(m,1H),1.29-1.20(m,1H).
实施例176
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1R,2S)-2-羟基环己基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000321
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1R,2S)-2-羟基环己基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例171。
MS m/z(ESI):649.2[M+H] +.
实施例177
(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((6-羰基哌啶-3-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000322
将DIPEA(8.45mg,65.40μmol,11.39μL)加到N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg,54.50μmol)和(S)-5-氨基哌啶-2-酮盐酸盐(9.85mg,65.40μmol,)的二氯甲烷(0.5mL)和甲醇(0.5mL)的混合溶液中，室温搅拌1小时，再加入醋酸硼氢化钠(16.90mg,272.51μmol)，室温搅拌1小时。反应液用DCM(10mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤，有机层减压浓缩，残余物用prep-HPLC分离纯化得标题化合物为白色固体(3.2mg,9％)。
MS m/z(ESI):648.2[M+H] +.
实施例178
(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((5-羰基吡咯烷-3-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000323
(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((5-羰基吡咯烷-3-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例171。
MS m/z(ESI):634.2[M+H] +.
实施例179
N-(3'-(5-(((1-乙酰基吖丁啶-3-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000324
N-(3'-(5-(((1-乙酰基吖丁啶-3-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例171。
MS m/z(ESI):648.2[M+H] +.
实施例180
N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000325
将DIPEA(140.88mg,1.09mmol,189.86μL)加到N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(400mg,726.70μmol)和N-(氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺盐酸盐(164.17mg,1.09mmol)的二氯乙烷(5mL)溶液中，室温搅拌1小时，再加入醋酸硼氢化钠(462.18mg,2.18mmol)，室温搅拌2小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，用DCM(20mL)提取，有机层减压浓缩，残余物用prep-HPLC分离纯化得标题化合物为白色固体(259mg,51％)。
MS m/z(ESI):648.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.90(s,1H),8.38-8.29(m,2H),7.71(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.27(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),4.30(q,J＝6.9Hz,1H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.62-3.56(m,4H),3.39(s,2H),3.00-2.93(m,2H),2.75-2.64(m,4H),2.40(s,3H),1.80(s,3H).
实施例181
N-(3'-(5-((3-(乙酰氨基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000326
第一步：叔-丁基((1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000327
将DIPEA(35.22mg,272.51μmol,47.47μL)加到N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(100mg,181.67μmol)和3-BOC-氨甲基氮杂环丁烷盐酸盐(60.69mg,272.51μmol)的二氯乙烷(2mL)溶液中，室温搅拌0.5小时，再加入醋酸硼氢化钠(191.67mg,908.37μmol)，室温搅拌16小时。反应液用DCM(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，有机层减压浓缩，得标题化合物为棕色油状物(75mg,58％)。
MS m/z(ESI):720.2[M+H] +.
第二步：N-(3'-(5-((3-(氨基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000328
室温下将TFA(0.3mL)加到叔-丁基((1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯(75mg,104.07μmol)的DCM(0.7mL)溶液中，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，残余物用DCM(10mL)稀释，再减压浓缩，残余物在碳酸氢钠水溶液(5mL)和DCM(10mL)中分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得标题化合物为棕色油状物(60mg,93％)。
MS m/z(ESI):620.2[M+H] +.
第三步：N-(3'-(5-((3-(乙酰氨基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000329
-20℃下将乙酰氯(11.38mg,145.03μmol,10.35μL)的DCM(0.1mL)溶液滴加到N-(3'-(5-((3-(氨基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(60mg,96.69μmol)、DIPEA(37.49mg,290.06μmol,50.52μL)的DCM(1mL)溶液中，升至室温反应10分钟。反应液减压浓缩，残余物用prep-HPLC分离纯化得标题化合 物为白色固体(8.1mg,11％)。
MS m/z(ESI):662.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.90(s,1H),8.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.72-7.64(m,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.54(s,2H),3.37(s,2H),3.29(s,2H),3.24(d,J＝6.4Hz,2H),2.94(t,J＝6.4Hz,2H),2.73-2.64(q,4H),2.38(s,3H),2.35-2.30(m,1H),1.79(s,3H).
实施例182
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000330
将DIPEA(9.39mg,72.67μmol,12.66μL)加到N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(20mg,36.33μmol)和2-(氮杂环丁烷-3-基)乙腈盐酸盐(9.64mg,72.67μmol)的二氯乙烷(0.5mL)溶液中，室温搅拌0.5小时，再加入醋酸硼氢化钠(38.33mg,181.67μmol)，室温搅拌1小时。反应液用DCM(10mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤，有机层减压浓缩，残余物用prep-HPLC分离纯化得标题化合物为白色固体(18.6mg,76％)。
MS m/z(ESI):630.2[M+H] +.
实施例183
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(二甲基氨基甲酰)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000331
将DIPEA(28.18mg,218.01μmol,37.97μL)加到N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(60mg,109.00μmol)和 N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(27.94mg,218.01μmol)的二氯乙烷(2mL)溶液中，室温搅拌0.5小时，再加入醋酸硼氢化钠(34.50mg,163.51μmol)，室温搅拌0.5小时。反应液用DCM(10mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤，有机层减压浓缩，残余物用prep-HPLC分离纯化得标题化合物为白色固体(28.3mg,36％)。
MS m/z(ESI):662.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.83(s,1H),8.28(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.66-7.57(m,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.19(d,J＝7.4Hz,1H),7.11(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),3.84(s,3H),3.83(s,3H),3.47(s,2H),3.47-3.41(m,3H),3.31(s,2H),3.16(t,J＝3.6Hz,2H),2.76(s,3H),2.74(s,3H),2.67-2.58(m,4H),2.32(s,3H).
实施例184
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((3-(甲基氨基甲酰)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000332
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((3-(甲基氨基甲酰)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例171。
MS m/z(ESI):648.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.90(s,1H),8.35(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.80-7.74(m,1H),7.73-7.64(m,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.54(s,2H),3.46-3.40(m,2H),3.36(s,2H),3.24-3.17(m,2H),3.18-3.10(m,1H),2.74-2.66(m,4H),2.58(d,J＝4.6Hz,3H),2.38(s,3H).
实施例185
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000333
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例171。
MS m/z(ESI):647.2[M+H] +.
实施例186
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-异丁酰-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]- 3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000334
第一步：叔-丁基6-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000335
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(195mg,354μmol)和2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(117mg,590μmol)的二氯乙烷(2mL)溶液于室温搅拌0.5小时，再加入醋酸硼氢化钠(226mg,1.06mmol)，室温搅拌0.5小时。反应液用DCM(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，有机层减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化，得标题化合物为棕色油状物(125mg,48％)。
MS m/z(ESI):732.2[M+H] +.
第二步：N-(3'-(5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000336
室温下将TFA(0.5mL)加到叔-丁基6-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(157mg,214μmol)的DCM(2mL)溶液中，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物用DCM(10mL)稀释，再减压浓缩，残余物在碳酸氢钠水溶液(5mL)和DCM(10mL)中分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得标题化合物为棕色油状物(116mg,86％)。
MS m/z(ESI):632.2[M+H] +.
第三步：N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-异丁酰-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000337
0℃下将异丁酰氯(8mg,75.9μmol)的DCM(0.1mL)溶液滴加到N-(3'-(5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(40mg,63.3μmol)、DIPEA(24mg,190μmol)的DCM(1mL)溶液中，0℃反应1小时。 反应液减压浓缩，残余物用prep-HPLC分离纯化得标题化合物为白色固体(7.8mg,17％)。
MS m/z(ESI):702.2[M+H] +.
实施例187
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-(环丙羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000338
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-(环丙羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例186。
MS m/z(ESI):700.2[M+H] +.
实施例188
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-丙酰-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000339
0℃下将丙酰氯(5.48mg,59.28μmol,5.17μL)的DCM(0.1mL)溶液滴加到N-(3'-(5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(25mg,39.52μmol)、DIPEA(25.54mg,197.60μmol,34.42μL)的DCM(1mL)溶液中，室温反应0.5小时。反应液减压浓缩，残余物用prep-HPLC分离纯化得标题化合物为白色固体(8.9mg,31％)。
MS m/z(ESI):688.2[M+H] +.
实施例189
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000340
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例186。
MS m/z(ESI):728.2[M+H] +.
实施例190
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-(2,2-二氟乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000341
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-(2,2-二氟乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例186。
MS m/z(ESI):710.2[M+H] +.
实施例191
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-(2-氰基乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000342
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-(2-氰基乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例186。
MS m/z(ESI):699.2[M+H] +.
实施例192
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-(甲磺酰)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000343
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-(甲磺酰)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例186。
MS m/z(ESI):710.2[M+H] +.
实施例193
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-甲酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]- 3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000344
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-甲酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例186。
MS m/z(ESI):660.2[M+H] +.
实施例194
N-(3'-(5-((7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000345
N-(3'-(5-((7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):702.2[M+H] +.
实施例195
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000346
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):688.2[M+H] +.
实施例196
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-异丁酰-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000347
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-异丁酰-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):716.2[M+H] +.
实施例197
N-(3'-(5-((2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000348
N-(3'-(5-((2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):702.2[M+H] +.
实施例198
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000349
第一步：叔-丁基4-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000350
将1-(叔丁氧羰基)哌嗪(101.51mg,545.02μmol)加到N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(200mg,363.35μmol)的二氯乙烷(2mL)溶液中，室温搅拌30分钟，再加入醋酸硼氢化钠(230.00mg,1.09mmol)，室温搅拌16小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，用二氯甲烷(20mL)萃取，有机层减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝100/1到10/1)得标题化合物为棕色油状物(166mg,63％)。
MS m/z(ESI):720.2[M+H] +.
第二步：N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000351
室温下将TFA(0.5mL)加到叔-丁基4-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(166mg,230.34μmol)的DCM(1.5mL)溶液中，室温搅拌4小时。反应液减压浓缩，残余物用DCM(10mL)稀释，再减压浓缩，残余物在碳酸氢钠水溶液(5mL)和DCM(10mL)中分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得标题化合物为棕色油状物(124mg,87％)。
MS m/z(ESI):620.2[M+H] +.
第三步：N-(2,2'-二氯-3'-(5-((4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000352
室温下，将HATU(36.48mg,96.69μmol)加到N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(20mg,32.23μmol)、氰乙酸(8.22mg,96.69μmol)和DIPEA(20.83mg,161.14μmol,28.07μL)的DCM(1mL)溶液中，室温搅拌1小时。反应液在饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和DCM(10mL)中分液，有机层减压浓缩，用prep-HPLC分离纯化得标题化合物为白色固体(3.4mg,13％)。
MS m/z(ESI):687.2[M+H] +.
实施例199
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((4-异丁酰哌嗪-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000353
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((4-异丁酰哌嗪-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例198。
MS m/z(ESI):690.2[M+H] +.
实施例200
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((4-(环丙羰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000354
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((4-(环丙羰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例198。
MS m/z(ESI):688.2[M+H] +.
实施例201
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((4-丙酰哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000355
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((4-丙酰哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例198。
MS m/z(ESI):676.2[M+H] +.
实施例202
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((4-(2,2,2-三氟乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000356
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((4-(2,2,2-三氟乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例198。
MS m/z(ESI):716.2[M+H] +.
实施例203
N-(3'-(5-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000357
Figure PCTCN2020141307-appb-000358
将1-乙酰基哌嗪(6.99mg,54.50μmol)加到N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(20mg,36.33μmol)的二氯乙烷(0.5mL)溶液中，室温搅拌1小时，再加入醋酸硼氢化钠(57.77mg,273.80μmol)，室温搅拌1小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭，用二氯甲烷(10mL)萃取，有机层减压浓缩，残余物用prep-HPLC分离纯化得标题化合物为白色固体(9.5mg,37％)。
MS m/z(ESI):662.2[M+H] +.
实施例204
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000359
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例198。
MS m/z(ESI):698.2[M+H] +.
实施例205
N-(3'-(5-(((1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000360
N-(3'-(5-(((1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例198。
MS m/z(ESI):674.2[M+H] +.
实施例206
N-(3'-(5-((6-乙酰基-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000361
N-(3'-(5-((6-乙酰基-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例198。
MS m/z(ESI):674.2[M+H] +.
实施例207
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-异丁酰-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000362
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-异丁酰-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例198。
MS m/z(ESI):702.2[M+H] +.
实施例208
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-(2-氰基乙酰基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000363
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-(2-氰基乙酰基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例198。
MS m/z(ESI):699.2[M+H] +.
实施例209
N-(3'-(5-((3-乙酰基-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000364
N-(3'-(5-((3-乙酰基-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯 基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例198。
MS m/z(ESI):674.2[M+H] +.
实施例210
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-异丁酰-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000365
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-异丁酰-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例198。
MS m/z(ESI):702.2[M+H] +.
实施例211
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((4-氰基哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000366
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((4-氰基哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):644.2[M+H] +.
实施例212
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000367
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):658.2[M+H] +.
实施例213
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1-氰基环丙基)甲基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000368
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1-氰基环丙基)甲基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):630.2[M+H] +.
实施例214
4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-羧酸
Figure PCTCN2020141307-appb-000369
4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-羧酸的制备参照实施例171。
MS m/z(ESI):679.2[M+H] +.
实施例215
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000370
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例171。
MS m/z(ESI):621.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.90(s,1H),8.35(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.72-7.64(m,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.25(d,J＝7.4Hz,1H),7.18(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),4.57(s,1H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.56-3.49(m,4H),3.36(s,2H),3.31-3.26(m,2H),3.00-2.93(m,2H),2.73-2.63(m,4H),2.50-2.45(m,1H),2.38(s,3H).
实施例216
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000371
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例152。
MS m/z(ESI):608.2[M+H] +.
实施例217
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000372
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例152。
MS m/z(ESI):610.2[M+H] +.
实施例218
N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000373
N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例152。
MS m/z(ESI):649.2[M+H] +.
实施例219
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000374
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例152。
MS m/z(ESI):622.2[M+H] +.
实施例220
(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((6-羰基哌啶-3-基)氨基)甲基)吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000375
(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((6-羰基哌啶-3-基)氨基)甲基)吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例152。
MS m/z(ESI):649.2[M+H] +.
实施例221
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((trans)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000376
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((trans)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例152。
MS m/z(ESI):652.2[M+H] +.
实施例222
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000377
第一步：2-氯-4-甲氧基-5-乙烯基嘧啶的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000378
将5-溴-2-氯-4-甲氧基-嘧啶(10g,44.75mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二噁硼戊环(8.27g,53.70mmol)、醋酸钯(1.00g,4.48mmol)、三苯基膦(2.35g,8.95mmol)以及碳酸钾(12.37g,89.50mmol)加入到乙腈(40mL)和甲醇(20mL)的混合溶剂中，反应体系用干燥氮气保护，加热至40℃搅拌反应3.5小时，加入硅胶减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(5.37g,70％)。
MS m/z(ESI):171.1[M+H] +.
第二步：2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-甲醛的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000379
将2-氯-4-甲氧基-5-乙烯基嘧啶(5.37g,31.48mmol)溶解于二氧六环(300mL)和水(120mL)的混合溶剂中，室温搅拌下依次加入锇酸钾二水合物(116mg,314.78μmol)和高碘酸钠(40.4g,188.87mmol)，反应液室温下搅拌反应1.5小时，减压浓缩除去大部分有机溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层依次经过饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(3.27g,60％)。
MS m/z(ESI):173.1[M+H] +.
第三步：2-(3-溴-2-氯苯基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲醛的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000380
将(3-溴-2-氯-苯基)硼酸(2.08g,8.84mmol)、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-甲醛(1.98g,11.49mmol)、Pd(PPh 3) 4(1.02g,884.09μmol)以及K 2CO 3(2.44g,17.68mmol)加入到二氧六环(40mL)和水(4mL)的混合溶剂中，反应液用氮气饱和，微波合成仪加热至100℃搅拌反应5.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于乙酸乙酯中，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物 经硅胶柱层析分离得(2.0g,69％)。
MS m/z(ESI):327.0[M+H] +.
第四步：2-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲醛的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000381
将2-(3-溴-2-氯-苯基)-4-甲氧基-嘧啶-5-甲醛(2.59g,7.89mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1,3,2-二噁硼戊环(3.01g,11.84mmol)、Pd(dppf)Cl 2(644.46mg,789.17μmol)以及乙酸钾(1.55g,15.78mmol)加入到二氧六环(100mL)中，反应体系用干燥氮气保护，升温至100℃搅拌反应4小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(1.55g,52％)。
MS m/z(ESI):375.2[M+H] +.
第五步：N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-4-甲氧基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000382
将2-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基]-4-甲氧基-嘧啶-5-甲醛(1.55g,4.12mmol)、N-(3-溴-2-氯-苯基)-1,5-二甲基-6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(1.0g,2.61mmol)、二(二环己基膦二茂铁)二氯化钯(212.99mg,257.86μmol)以及碳酸铯(1.70g,5.22mmol)加入到二氧六环(40mL)和水(4mL)的混合溶剂中，反应体系用氮气保护，加热至100℃搅拌反应4小时。减压浓缩除去溶剂，残余物分散于二氯甲烷中，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(773mg,54％)。
MS m/z(ESI):551.1[M+H] +.
第六步：N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000383
将N-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲酰基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)苯基]苯基]-1,5-二甲基-6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(100mg,181.35μmol)和1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙烷-1-酮三氟乙酸盐(46.10mg,181.35μmol)溶解于甲醇(6mL)和1,2-二氯乙烷(2mL)的混合溶剂中，加入DIPEA(117.19mg,906.75μmol,157.93μL)，反应液室温下搅拌2小时，加入醋酸硼氢化钠(384.35mg,1.81mmol)，继续于室温下搅拌30分钟，减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于二氯甲烷中，依次经饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物依次经制备TLC和反相HPLC 分离得标题产物(8.3mg,7％)。
MS m/z(ESI):675.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.89(s,1H),8.52(s,1H),8.36(s,1H),7.78(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.56(t,J＝7.7Hz,1H),7.52-7.39(m,2H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H),4.18(s,2H),3.98(s,3H),3.90(s,6H),3.54(s,3H),3.51(s,4H),2.69(s,4H),2.38(s,3H),1.71(s,3H).
实施例223
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000384
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例222。
MS m/z(ESI):622.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.55-8.43(m,2H),7.72(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,2H),7.13(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),4.08(s,3H),3.97(s,3H),3.71(s,2H),3.67(d,J＝6.3Hz,2H),3.52(t,J＝7.7Hz,4H),3.21(t,J＝7.2Hz,2H),2.86(t,J＝5.4Hz,2H),2.79(t,J＝5.2Hz,2H),2.70(dt,J＝13.8,7.1Hz,1H),2.52(s,3H).
实施例224
N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000385
将N-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲酰基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)苯基]苯基]-1,5-二甲基-6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(100mg,181.35μmol)和N-(吖丁啶-3-基)乙酰胺(27.31mg,181.35μmol,CL)溶解于甲醇(6mL)和1,2-二氯乙烷(2mL)的混合溶剂中，加入DIPEA(117.19mg,906.75μmol,157.93μL)，反应液室温下搅拌2小时，加入醋酸硼氢化钠(384.35mg,1.81mmol)，继续于室温下搅拌30分钟，减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于二氯甲烷中，依次经饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物依次经制备TLC和反相HPLC分离得标题化合物(10.6mg,9％)。
MS m/z(ESI):649.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.89(s,1H),8.53(s,1H),8.36(s,1H),8.32(s,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(dd,J＝13.4,7.1Hz,2H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H),4.28(dd,J＝13.4,7.0Hz,1H),3.98(s,3H),3.90(s,3H),3.58(s,2H),3.57(s,1H),3.55(s,1H),3.36(s,2H),2.96(t,J＝6.6Hz,2H),2.69(s,4H),2.38(s,3H),1.79(s,3H).
实施例225
N-(3'-(5-((3-(乙酰氨基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000386
N-(3'-(5-((3-(乙酰氨基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例222。
MS m/z(ESI):663.2[M+H] +.
实施例226
N-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-5-((3-(甲基氨基甲酰)吖丁啶-1-基)甲基)嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000387
N-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-5-((3-(甲基氨基甲酰)吖丁啶-1-基)甲基)嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例222。
MS m/z(ESI):649.2[M+H] +.
实施例227
((2-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-[1,1'-联苯]-3)-4-甲氧基吡啶-5-)甲基)-L-丝氨酸甲酯
Figure PCTCN2020141307-appb-000388
将N-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲酰基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)苯基]苯基]-1,5-二甲基-6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(100mg,181.35μmol)和L-丝氨酸甲酯(21.60mg,181.35μmol)溶解于甲醇(6 mL)和1,2-二氯乙烷(2mL)的混合溶剂中，加入DIPEA(117.19mg,906.75μmol,157.93μL)，反应液室温下搅拌2小时，加入醋酸硼氢化钠(384.35mg,1.81mmol)，继续于室温下搅拌30分钟，减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于二氯甲烷中，依次经饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物依次经制备TLC和反相HPLC分离得标题产物(5.6mg,5％)。
MS m/z(ESI):654.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.89(s,1H),8.61(s,1H),8.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(t,J＝7.2Hz,1H),7.48(dd,J＝14.5,7.2Hz,2H),7.17(d,J＝7.4Hz,1H),3.98(s,3H),3.90(s,3H),3.80(d,J＝14.7Hz,1H),3.67(d,J＝15.7Hz,1H),3.60(d,J＝5.0Hz,5H),3.56-3.50(m,3H),2.68(s,4H),2.38(s,3H).
实施例228
N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000389
将N-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲酰基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)苯基]苯基]-1,5-二甲基-6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(100mg,181.35μmol)和反式-4-氨基四氢吡喃-3-醇(42.49mg,362.70μmol)溶解于1，2-二氯乙烷(10mL)和甲醇(1mL)的混合溶剂中，加入二异丙基乙胺(70.31mg,544.05μmol,94.76μL)，反应液室温搅拌反应14小时，加入醋酸硼氢化钠(115.31mg,544.05μmol)，继续于室温搅拌反应30分钟，减压浓缩除去溶剂，残余物经HPLC分离得标题化合物(21.8mg,18％)。
MS m/z(ESI):652.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.58(s,1H),8.45(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.73(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(dd,J＝11.0,4.6Hz,2H),7.13(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),4.11(s,3H),4.01-3.82(m,7H),3.55(s,2H),3.46-3.38(m,2H),3.07(t,J＝10.4Hz,1H),2.89(t,J＝5.8Hz,2H),2.80(t,J＝5.5Hz,2H),2.63-2.48(m,4H),2.15-2.05(m,1H),1.48(ddd,J＝24.7,12.3,4.4Hz,1H).
实施例229
N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000390
将N-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲酰基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)苯基]苯基]-1,5-二甲基-6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(100mg,181.35μmol)和2-氨基乙醇(22.15mg,362.70μmol)溶解于1，2-二氯乙烷(10mL)和甲醇(1mL)的混合溶剂中，加入DIPEA(46.88mg,362.70μmol,63.17μL)，反应液室温搅拌14小时，加入醋酸硼氢化钠(115.31mg,544.05μmol)，继续于室温下搅拌反应30分钟，减压浓缩除去溶剂，残余物经HPLC分离得标题化合物(11.8mg,11％)。
MS m/z(ESI):596.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.57(s,1H),8.45(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.73(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.48-7.38(m,2H),7.13(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.11(s,3H),3.97(s,3H),3.92(s,2H),3.71(t,J＝5.4Hz,2H),3.52(s,2H),2.83(tt,J＝10.8,5.7Hz,6H),2.52(s,3H).
实施例230
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸
Figure PCTCN2020141307-appb-000391
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):663.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.91(s,1H),8.35(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.41(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),7.19(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),3.94-3.86(m,6H),3.77(d,J＝15.7Hz,1H),3.59(d,J＝15.7Hz,1H),3.36(s,2H),3.21-3.16(m,1H),2.98-2.91(m,1H),2.74-2.66(m,4H),2.38(s,3H),2.30-2.23(m,1H),1.85-1.72(m,2H),1.59-1.31(m,4H).
实施例231
甲基(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸酯
Figure PCTCN2020141307-appb-000392
甲基(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸酯的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):677.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.91(s,1H),8.36-8.31(m,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.29(d,J＝7.5Hz,1H),7.22-7.15(m,1H),3.90(s,3H),3.89(s,3H),3.69-3.55(m,5H),3.37-3.34(m,3H),2.97-2.85(m,1H),2.73-2.64(m,4H),2.38(s,3H),2.34-2.25(m,1H),1.83-1.72(m,2H),1.57-1.49(m,2H),1.47-1.35(m,2H).
实施例232
((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-丝氨酸
Figure PCTCN2020141307-appb-000393
((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-丝氨酸的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):639.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.91(s,1H),8.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),7.29(d,J＝7.4Hz,1H),7.19(d,J＝7.5Hz,1H),3.91(d,J＝11.1Hz,7H),3.84-3.78(m,1H),3.61(d,J＝5.5Hz,2H),3.36(s,2H),3.14-3.10(m,1H),2.74-2.64(m,4H),2.62-2.57(m,1H),2.38(s,3H).
实施例233
甲基((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-丝氨酸酯
Figure PCTCN2020141307-appb-000394
甲基((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-丝氨酸酯的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):653.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.91(s,1H),8.38-8.31(m,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.27(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),4.87(s,1H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.78(d,J＝15.1Hz,1H),3.67-3.59(m,6H),3.36(s,2H),3.33(t,J＝5.2Hz,1H),2.76-2.65(m,4H),2.54(s,1H),2.38(s,3H).
实施例234
N-(3'-(5-((6-乙酰氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000395
N-(3'-(5-((6-乙酰氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例114。
MS m/z(ESI):688.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.90(s,1H),8.35(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),8.03(d,J＝7.5Hz,1H),7.72-7.65(m,2H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.40(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),4.08-3.97(m,1H),3.93-3.88(m,6H),3.52(s,2H),3.37(s,2H),3.27(s,2H),3.16(s,2H),2.71-2.64(m,4H),2.43-2.32(m,5H),2.01-1.94(m,2H),1.74(s,3H).
实施例235
N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-乙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000396
第一步：4-乙氨基-3-硝基吡啶的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000397
将乙胺的THF溶液(13mL，2M)加到3-硝基-4-甲氧基吡啶(1.0g,6.49mmol)的EtOH(20mL)溶液中，升温回流16小时。反应液减压浓缩，得标题化合物为黄色粉末(1.08g,100％)。
MS m/z(ESI):168.1[M+H] +.
第二步：N4-乙基吡啶-3,4-二胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000398
将Pd/C(100mg,50％wet,10％Pd)加到4-乙氨基-3-硝基吡啶(1.08g,6.46mmol)的EtOH(20mL)溶液中，用氢气球置换为氢气氛围，然后于室温搅拌2小时。反应液垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得标题化合物为灰色固体(812mg,92％)。
MS m/z(ESI):138.1[M+H] +.
第三步：甲基1-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000399
0℃下将草酰氯单甲酯(951mg,7.76mmol,)滴加到N4-乙基吡啶-3,4-二胺(484mg,3.53mmol)、TEA(857mg,8.47mmol,1.18mL)的DCM(10mL)溶液中，滴毕，升温至室温搅拌1小时。反应液在饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和DCM(10mL)中分液，有机层减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～10:1)分离纯化，得标题化合物为乳白色固体(327mg,45％)。
MS m/z(ESI):206.1[M+H] +.
第四步：甲基1-乙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000400
将碘甲烷(236mg,1.66mmol,)加到甲基1-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸酯(325mg,1.58mmol)的丙酮(3.0mL)溶液中，升温至56℃搅拌3小时。反应液减压浓缩，残余物用MeOH(3mL)溶解，室温下分批加入硼氢化钠(120mg,3.17mmol)，室温搅拌0.5小时。反应液用丙酮(5mL)稀释，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～10:1)分离纯化得标题化合物为乳白色固体(338mg,96％)。
MS m/z(ESI):224.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.35(q,J＝7.2Hz,2H),3.99-3.89(m,5H),3.24(t,J＝5.9Hz,2H),3.05(t,J＝6.0Hz,2H),2.78(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H).
第五步：N-(3-溴-2-氯苯基)-1-乙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000401
室温下将LiHMDS(3.03mL,1M THF溶液,)滴加到甲基1-乙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸酯(338mg,1.51mmol)和3-溴-2-氯苯胺(344mg,1.67mmol)的THF(3mL)溶液中，室温搅拌0.5小时。反应液用半饱和氯化铵水溶液(3mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝100:1～10:1)标题化合物为灰白色固体(168mg,28％)。
MS m/z(ESI):397.1[M+H] +.
第六步：N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-乙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000402
将N-(3-溴-2-氯苯基)-1-乙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(60mg,0.151mmol)，6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-2-甲氧基尼古丁醛(62mg,0.166mmol)，Pd(dppf)Cl 2(11mg,0.016mmol)，Cs 2CO 3(148mg,0.453mmol)分别加入到1,4-环氧六环(1.0mL)和水(0.2mL)的混合溶剂中，氮气保护下升温至95℃搅拌16小时。反应液分液，有机层减压浓缩，残余物用硅胶柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝100:1～10:1)得标题化合物为棕色油状物(70mg,82％)。
MS m/z(ESI):564.2[M+H] +.
第七步：N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3,4-反)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-乙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000403
室温下将醋酸硼氢化钠(22mg,0.106mmol)加到N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-乙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(20mg,0.035mmol)和反-3-氨基-4-羟基-四氢吡喃(6mg,0.053mmol)的二氯乙烷(0.5mL)溶液中，室温搅拌1小时。反应液在饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)和DCM(5mL)中分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用prep-HPLC分离得标题化合物为白色固体(7mg,29％)。
MS m/z(ESI):665.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.93(t,1H),8.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.37(m,1H),7.27(d,J＝7.4Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),3.92(s,3H),3.82-3.68(m,4H),3.58-3.55(m,1H),3.37(s,2H),3.28-3.20(m,2H),2.96(t,J＝10.2Hz,1H),2.73-2.66(m,4H),2.38(s,3H),1.99-1.91(m,1H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H),1.27-1.19(m,1H).
实施例236
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-乙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000404
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-乙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例235。
MS m/z(ESI):621.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.93(s,1H),8.39-8.33(m,1H),7.78(d,J＝7.5Hz,1H),7.68-7.64(m,1H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.26(d,J＝7.4Hz,1H),7.18(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),4.62-4.56(m,2H),4.42-4.35(m,2H),4.35-4.29(m,2H),3.97-3.87(m,4H),3.63(s,2H),3.42(s,2H),2.74-2.65(m,4H),2.63-2.55(m,1H),2.38(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例237
N-(3'-(5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-乙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000405
N-(3'-(5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-乙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例235。
MS m/z(ESI):647.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.93(s,1H),8.39-8.32(m,1H),7.71-7.64(m,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),4.67-4.57(m,4H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),3.90(s,3H),3.50(s,2H),3.39-3.37(m,4H),3.37(s,2H),2.75-2.65(m,4H),2.38(s,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例238
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-乙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000406
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-乙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例235。
MS m/z(ESI):688.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.93(s,1H),8.36-8.32(m,1H),7.76-7.72(m,1H),7.68(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.21-7.17(m,1H),4.45-4.35(m,2H),4.19(s,2H),3.96-3.88(m,5H),3.58-3.47(m,2H),3.47-3.35(m,6H),2.90-2.71(m,4H),2.47(s,3H),1.72(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例239
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-乙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000407
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-乙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例235。
MS m/z(ESI):635.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.93(s,1H),8.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.68(t,J＝8.1Hz,2H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.43-7.37(m,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.56(s,2H),3.51(s,2H),3.37(s,2H),3.34-3.28(m,2H),3.02-3.95(m,2H),2.74-2.67(m,4H),2.54-2.51(m,1H),2.38(s,3H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例240
1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1-乙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸
Figure PCTCN2020141307-appb-000408
1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1-乙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸的制备参照实施例235。
MS m/z(ESI):649.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.93(s,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.72-7.64(m,2H),7.58-7.51(m,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),7.26(d,J＝7.4Hz,1H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.54(s,2H),3.48-3.41(m,2H),3.37(s,2H),3.29-3.22(m,2H),2.73-2.66(m,4H),2.63-2.57(m,1H),2.38(s,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例241
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-乙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000409
第一步：N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-4-甲氧基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-乙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000410
将Pd(dppf)Cl 2(21mg,0.028mmol)加到N-(3-溴-2-氯苯基)-1-乙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(113mg,0.284mmol)、2-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲醛(213mg,0.568mmol)、K 2CO 3(94mg,0.682mmol)的1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)的混合溶剂中，氮气置换三次，升温至80℃反应16小时。反应液冷减压浓缩，残余物用DCM(5mL)稀释，用饱和食盐水(5mL)洗涤，无色硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝50:1～5:1)得标题化合物为淡黄色固体(160mg,98％)。
MS m/z(ESI):565.2[M+H] +.
第二步：N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-乙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000411
将3-甲羟基氮杂环丁烷盐酸盐(16.42mg,0.133mmol)加到N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-4-甲氧基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-乙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(50mg,0.088mmol)和DIEA(17mg,0.133mmol)的DCE(0.5mL)溶液中，室温搅拌1小时，然后加入醋酸硼氢化钠(56mg,0.265mmol)。反应液于室温搅拌16小时。反应液在饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和DCM(10mL) 中分液，有机层减压浓缩，残余物用prep-HPLC分离纯化，得标题化合物为棕色固体(6mg,9％)。
MS m/z(ESI):636.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.93(s,1H),8.51(s,1H),8.36(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.78(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.44(m,2H),7.18(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),4.38(t,J＝7.1Hz,2H),3.98(s,3H),3.55(s,2H),3.51(d,J＝6.6Hz,2H),3.37(s,2H),3.31(t,J＝7.2Hz,2H),2.98(t,J＝6.5Hz,2H),2.75-2.65(m,4H),2.48-2.44(m,1H),2.38(s,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例242
N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-乙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000412
N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-乙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例241。
MS m/z(ESI):666.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.93(s,1H),8.68(s,1H),8.39-8.32(m,1H),7.79(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.43(m,2H),7.18(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),3.99(s,3H),3.83-3.70(m,5H),3.37(s,2H),3.24(dd,J＝9.2,3.7Hz,2H),2.95(t,J＝10.3Hz,1H),2.73-2.64(m,4H),2.44-2.41(m,1H),2.38(s,3H),1.99-1.92(m,1H),1.36-1.22(m,4H),1.02(t,J＝7.1Hz,1H).
实施例243
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-环丙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000413
第一步：N-环丙基-3-硝基吡啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000414
将环丙胺(1.85g,32.4mmol)加到3-硝基-4-甲氧基吡啶(2.0g,13.0mmol)的EtOH(80mL)溶液中， 升温回流16小时。反应液减压浓缩至10mL，在0℃打浆，过滤，滤饼用冷的乙醇(5mL)洗涤，减压干燥，得标题化合物为黄色粉末(1.98g,85％)。
MS m/z(ESI):180.1[M+H] +.
第二步：N4-环丙基吡啶-3,4-二胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000415
将Pd/C(400mg,50％wet,10％Pd)加到N-环丙基-3-硝基吡啶-4-胺(1.98g,11.1mmol)的EtOH(100mL)溶液中，用氢气球置换为氢气氛围，然后于室温搅拌5小时。反应液垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得标题化合物为灰色固体(1.57g,95％)。
MS m/z(ESI):150.1[M+H] +.
第三步：甲基1-环丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000416
0℃下将草酰氯单甲酯(2.84g,23.2mmol,)滴加到N4-环丙基吡啶-3,4-二胺(1.57g,10.5mmol)、TEA(2.65g,26.2mmol)的DCM(10mL)溶液中，滴毕，升温至室温搅拌1小时。反应液在饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和DCM(10mL)中分液，有机层减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～10:1)分离纯化，得标题化合物为乳白色固体(458mg,20％)。
MS m/z(ESI):218.1[M+H] +.
第四步：甲基1-环丙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000417
将碘甲烷(314mg,2.21mmol,)加到甲基1-环丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸酯(458mg,2.11mmol)的丙酮(5.0mL)溶液中，升温至56℃搅拌16小时。反应液减压浓缩，残余物用MeOH(3mL)溶解，室温下分批加入硼氢化钠(160mg,4.22mmol)，室温搅拌0.5小时。反应液用丙酮(5mL)稀释，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～10:1)分离纯化得标题化合物为乳白色固体(397mg,80％)。
MS m/z(ESI):236.1[M+H] +.
第五步：N-(3-溴-2-氯苯基)-1-环丙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000418
室温下将LiHMDS(4.25mL,1M THF溶液)滴加到甲基1-环丙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸酯(500mg,2.13mmol)和3-溴-2-氯苯胺(483mg,2.34mmol)的THF(10mL)溶液中，室温搅拌0.5小时。反应液用半饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝100:1～10:1)标题化合物为灰白色固体(577mg,66％)。
MS m/z(ESI):409.1[M+H] +.
第六步：1-环丙基-N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000419
将N-(3-溴-2-氯苯基)-1-环丙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(264mg,0.645mmol)，6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-2-甲氧基尼古丁醛(265mg,0.709mmol)，Pd(dppf)Cl 2(47mg,0.064mmol)，Cs 2CO 3(631mg,1.93mmol)分别加入到1,4-环氧六环(5.0mL)和水(1.0mL)的混合溶剂中，氮气保护下升温至95℃搅拌16小时。反应液分液，有机层减压浓缩，残余物用硅胶柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝100:1～10:1)得标题化合物为棕色油状物(286mg,77％)。
MS m/z(ESI):576.1[M+H] +.
第七步：N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-环丙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020141307-appb-000420
室温下将DIPEA(51mg,0.395mmol,)加到1-环丙基-N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(60mg,0.104mmol)和1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酮三氟乙酸盐(60mg,0.125mmol)的DCE(0.6mL)溶液中，室温搅拌1小时，然后加入醋酸硼氢化钠(33mg,0.156mmol)，室温搅拌16小时。反应液在饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)和DCM(5mL)中分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用prep-HPLC分离得标题化合物为白色固体(17mg,22％)。
MS m/z(ESI):700.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.86(s,1H),8.39(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.73-7.64(m,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.26(d,J＝7.4Hz,1H),7.17(dd, J＝7.6,1.6Hz,1H),4.18(s,2H),3.94-3.86(m,5H),3.53(s,2H),3.45-3.41(m,1H),3.39-3.30(m,6H),2.81-2.73(m,2H),2.69-2.62(m,2H),2.37(s,3H),1.72(s,3H),1.12-1.06(m,2H),0.97-0.89(m,2H).
实施例244
1-环丙基-N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000421
1-环丙基-N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例243。
MS m/z(ESI):677.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.93(d,J＝4.3Hz,1H),8.30-8.23(m,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.60-7.54(m,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(d,J＝7.5Hz,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),4.39-4.25(m,3H),4.21-4.11(m,2H),3.97(s,3H),3.70-3.65(m,2H),3.52-3.43(m,1H),3.42-3.37(m,1H),3.35-3.26(m,1H),3.23-3.08(m,4H),3.08-2.97(m,2H),2.95-2.82(m,4H),2.23-2.14(m,1H),1.84-1.74(m,1H),1.16-0.87(m,4H).
实施例245
1-环丙基-N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000422
1-环丙基-N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例243。
MS m/z(ESI):647.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.86(s,1H),8.39(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.73-7.64(m,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.40(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.17(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.56(s,2H),3.52(d,J＝6.6Hz,2H),3.47-3.39(m,1H),3.35(s,2H),3.34-3.30(m,2H),3.03-2.96(m,2H),2.81-2.74(m,2H),2.70-2.62(m,2H),2.53-2.51(m,1H),2.37(s,3H),1.12-1.06(m,2H),0.98-0.92(m,2H).
实施例246
N-(3'-(5-((6-乙酰氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-环丙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020141307-appb-000423
N-(3'-(5-((6-乙酰氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-环丙基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例243。
MS m/z(ESI):714.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.92(s,1H),8.28(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),8.18-8.12(m,1H),8.00(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.37(d,J＝7.5Hz,1H),7.23(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),4.41-4.31(m,4H),4.20-4.14(m,1H),4.12-4.09(m,2H),4.08-3.99(m,2H),3.98(s,3H),3.71-3.63(m,1H),3.52-3.42(m,1H),3.41-3.31(m,1H),3.19-3.04(m,2H),2.90(d,J＝4.5Hz,3H),2.63-2.54(m,1H),2.50-2.42(m,1H),2.17-2.03(m,2H),1.75(s,3H),1.17-1.11(m,2H),1.03-0.98(m,1H),0.93-0.85(m,1H).
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1：本发明化合物对人PD-1/PD-L1结合抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测量化合物对人PD-1/PD-L1结合抑制的活性。
实验仪器：离心机(5810R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司，酶标仪购自美国BioTek公司，型号为H1MFD全功能酶标仪。
实验试剂：Binding Domain diluent buffer购自Cisbio公司，货号为62DLBDDF；MAb Anti-6HIS Eu cryptate Gold购自Cisbio公司，货号为61HI2KLA；PAb Anti Human IgG-XL665购自Cisbio公司，货号为61HFCXLB；PD-L1-His蛋白购自Abcam公司，货号为ab167713；PD-1-Fc蛋白购自R&D公司，货号为1086-PD；Detection buffer购自Cisbio公司，货号为62SDBRDD；384孔板购自PerkinElmer公司，货号为6007290。
实验方法：为了测试化合物对人PD-1/PD-L1结合的抑制活性，本实验采用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对人PD-1/PD-L1结合的抑制作用，并得出化合物对人PD-1/PD-L1结合抑制活性的半数抑制浓度IC 50。
具体实验操作如下：
本实验在384孔板中进行，总反应体系为20μL，将化合物使用实验缓冲液Binding Domain diluent buffer(Cisbio#62DLBDDF)稀释成不同的浓度(10μM或1μM起始，3倍稀释，11个剂量)，将PD-L1-His蛋白(19～238氨基酸)(Abcam#ab167713)用实验缓冲液稀释为10nM，将PD-1-Fc蛋白 (25～167氨基酸)(R&D#1086-PD)用实验缓冲液稀释为20nM，将化合物、PD-L1蛋白以及PD-1蛋白分别加入到384孔板中，总体积为10μL，放入离心机1000rpm离心1分钟混合均匀，室温孵育反应60分钟，每孔加入10μL使用HTRF Detection buffer稀释的MAb Anti-6HIS Eu cryptate Gold(Cisbio#61HI2KLA)以及PAb Anti Human IgG-XL665(Cisbio#61HFCXLB)混合溶液，放入离心机1000rpm离心1分钟混合均匀，室温反应3小时或者4℃反应过夜，放入酶标仪(BioTek Synergy H1)进行读数，激发波长为340nm，发射波长为620nm及665nm。
实验数据处理方法：
计算620nm及665nm下荧光读数的比值(665nm/620nm)，并计算抑制率，将化合物浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归拟合，得出IC 50值，如下表1所示。
表1化合物对人PD-1/PD-L1结合的IC 50值
Figure PCTCN2020141307-appb-000424
Figure PCTCN2020141307-appb-000425
Figure PCTCN2020141307-appb-000426
Figure PCTCN2020141307-appb-000427
实验结论：本发明的实施例化合物在PD-1/PD-L1抑制试验中，显示出良好结合抑制活性。
测试例2、本发明化合物诱导肿瘤细胞表面PD-L1蛋白内吞活性的测定
实验目的：该测试例的目的是测试化合物诱导肿瘤细胞表面PD-L1内吞的活性。
实验仪器：离心机(5702R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司，流式细胞仪购自Beckman Coulter，型号为DxFlex。
实验试剂：PE Mouse Anti-Human CD274抗体购自BD Pharmingen公司，货号为557924；BSA购自Sigma公司，货号为B2064-100G；PBS购自Gibco公司，货号为10010049；24孔板购自Corning公司，货号为3526。
实验方法：为了测试化合物诱导PD-L1内吞的活性，本实验通过用荧光标记的抗PD-L1抗体检测肿瘤细胞表面PD-L1的变化程度来测试化合物诱导PD-L1内吞的活性，并得出化合物诱导PD-L1蛋白内吞活性的IC 50。
具体实验操作如下：
收集高表达hPD-L1的小鼠结肠癌细胞MC38-hPDL1，调节成合适的密度铺于24孔板，放入37℃，5％CO 2培养箱贴壁过夜。将化合物使用培养基配制成不同的浓度后加入到24孔板中，并设置溶媒对照孔，放入37℃，5％CO 2培养箱中孵育16小时后取出24孔板，收集板内不同处理的MC38-hPDL1细胞，使用FACS buffer(含0.5％BSA的PBS)洗涤一遍后，用FACS buffer将细胞配制成合适的密 度，加入PE Mouse Anti-Human CD274抗体(BD Pharmingen#557924)，室温摇床避光孵育30分钟，将细胞使用FACS buffer洗涤两次后，使用100μL PBS重悬，使用流式细胞仪检测细胞表面的荧光信号，设置同型对照为阴性对照。
实验数据处理方法：
用不同处理组的荧光信号计算化合物的内吞率，并将化合物浓度以及内吞率使用GraphPad Prism软件进行非线性回归拟合，得出IC 50值，如表2所示。
表2化合物在肿瘤细胞表面PD-L1的最大内吞率及IC 50值
实施例编号 MC38最大内吞率 MC38 IC 50(nM)
1 88％ 3.4
2 89％ 4.6
6 93％ 1.1
11 85％ 8.1
12 84％ 6.5
13 87％ 6.6
18 91％ 1.5
19 85％ 7.0
22 92％ 14.5
25 95％ 0.9
30 94％ 3.7
35 96％ 1.3
36 94％ 3.1
37 97％ 0.6
38 96％ 0.6
39 97％ 1.9
40 97％ 1.4
41 90％ 1.9
44 88％ 4.2
49 93％ 10.7
51 91％ 11.8
56 91％ 12.2
58 94％ 5.1
59 85％ 9.6
70 81％ 4.0
72 88％ 6.5
81 86％ 5.0
82 85％ 12.0
90 80％ 9.9
91 81％ 14.0
92 83％ 9.0
95 94％ 2.3
98 93％ 5.6
99 91％ 3.9
112 87％ 11.0
114 95％ 1.2
115 93％ 5.3
120 95％ 1.2
122 97％ 0.4
123 97％ 0.4
124 96％ 0.4
125 96％ 0.7
126 97％ 1.0
127 97％ 0.7
128 98％ 0.6
129 95％ 1.0
130 97％ 1.2
135 98％ 3.1
138 97％ 4.5
152 97％ 0.6
157 95％ 1.5
158 95％ 1.7
171 93％ NA
172 94％ NA
173 97％ 0.9
174 97％ 1
175 98％ 0.4
176 97％ 1.2
177 97％ NA
179 96％ NA
180 96％ 0.6
181 97％ NA
182 97％ NA
183 95％ NA
184 96％ NA
185 97％ 0.7
186 96％ 0.7
187 95％ 1.1
188 97％ 0.4
189 96％ NA
190 97％ 0.8
191 97％ NA
192 97％ 0.3
193 96％ NA
194 96％ NA
195 96％ NA
196 96％ NA
197 93％ NA
198 94％ NA
199 93％ NA
200 95％ NA
201 94％ NA
202 89％ NA
203 95％ NA
204 89％ NA
205 96％ NA
206 90％ NA
208 81％ NA
209 90％ NA
210 88％ NA
211 95％ 3.1
212 94％ 11.6
213 96％ 4.1
214 93％ NA
215 96％ NA
217 96％ 1.4
218 95％ NA
222 92％ NA
223 94％ NA
224 90％ NA
225 93％ NA
228 95％ NA
229 95％ NA
230 95％ NA
232 94％ NA
234 97％ NA
235 93％ NA
236 90％ NA
237 94％ NA
238 95％ NA
239 95％ NA
240 97％ NA
243 91％ NA
244 94％ NA
245 93％ NA
246 94％ NA
实验结论：本发明所示的化合物能够很好的诱导肿瘤细胞表面PD-L1的内吞。
测试例3、本发明化合物对CHO-PDL1/Jurkat-PD1细胞通路的抑制作用
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对CHO-PDL1/Jurkat-PD1细胞通路的抑制作用。
实验仪器：离心机(5810R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司，酶标仪购自美国BioTek公司，型号为H1MFD全功能酶标仪。
实验试剂：CHO-PDL1细胞及NFAT-luc2/PD1 Jurkat细胞来源于Promega公司，货号为J1252；RPMI 1640购自Gibco公司，货号为22400089；FBS购自Gibco公司，货号为10091148；One-Glo试剂购自Promega公司，货号为E6120；96孔板购自Corning公司，货号为3610。
实验方法：本实验中包含两株稳转细胞株，稳转了PD-L1的CHO-K1细胞以及稳转了PD-1以及 NFAT荧光素酶报告基因的Jurkat细胞，化合物与两株细胞共孵育后，由于其对PD-1/PD-L1通路的抑制作用使Jurkat细胞的激活程度发生变化，从而使Jurkat细胞中下游的报告基因NFAT水平发生变化，通过检测荧光素酶的信号值来表征NFAT的水平，以此表征测试化合物对CHO-PDL1/Jurkat-PD1通路的抑制作用。
具体实验操作如下：
培养CHO-PDL1细胞(Promega,#J1252)至合适的细胞密度，消化后使用完全培养基重悬为合适密度的细胞悬液，每孔100μL铺于96孔板(Corning,#3610)，放入37℃，5％CO 2培养箱贴壁培养过夜，使用分析培养基(RPMI 1640+2％FBS,RPMI 1640货号为Gibco,#22400089，FBS货号为Gibco,#10091148)配制不同浓度的化合物溶液，收集NFAT-luc2/PD1 Jurkat细胞(Promega,#J1252)，使用分析培养基重悬为合适的细胞密度。吸去CHO-PDL1细胞培养板的上清，加入40μL配制好的化合物溶液以及40μL重悬的NFAT-luc2/PD1 Jurkat细胞，放入37℃，5％CO 2培养箱孵育6小时，取出细胞板，每孔加入40μL One-Glo试剂(Promega,#E6120)，振荡混匀后室温避光孵育10分钟，放入酶标仪中使用发光程序读取细胞板的发光值。
实验数据处理方法：
根据化合物浓度以及发光信号值拟合EC 50值，并计算每个化合物相对于未加药组信号值的最大诱导倍数，具体如表3所示。
表3化合物对CHO-PDL1/Jurkat-PD1细胞EC 50及化合物相对于未加药组信号值的最大诱导倍数
Figure PCTCN2020141307-appb-000428
Figure PCTCN2020141307-appb-000429
实验结论：本发明的实施例化合物在对CHO-PDL1/Jurkat-PD1细胞通路的抑制试验中，显示出较好的抑制活性。
测试例4、本发明化合物结合提升PD-L1蛋白稳定性(熔解温度)的测定
实验目的：测试化合物提升PD-L1蛋白稳定性，使蛋白熔解温度上升的能力。
实验仪器：定量PCR仪(Quantstudio6 Flex)购自Life公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司。
实验试剂：Protein Thermal Shift TM Dye Kit购自Thermofisher公司，货号为4461146；PD-L1蛋白购自Acro Biosystems公司，货号为PD1-H5229；HEPES,1M Buffer Solution购自Thermofisher公司，货号为15630080；NaCl购自国药集团化学试剂有限公司，货号为10019318。
实验方法：本实验通过thermal shift方法测试化合物结合前后PD-L1蛋白熔解温度(Tm)的变化程度来表征化合物提升PD-L1蛋白稳定性的能力从而表现化合物与PD-L1蛋白的结合能力。
具体实验操作如下：
配制含10μM HEPES、SYPRO Orange和150mM NaCl的溶液作为实验缓冲液，并加入终浓度为2μM的人PD-L1蛋白。将以上反应混合物分装到8联排PCR管中，每管19.5μL，分别加入0.5μL的测试化合物或者DMSO，则总反应体系为20μL，化合物终浓度为10μM，并设置2.5％DMSO为溶媒对照。将PCR管放入PCR仪中，选取melt curve功能检测不同处理组中PD-L1蛋白的熔解温度 (从25℃加热至95℃,0.03℃/s)。
实验数据处理方法：
将PCR仪实验数据文件导入至thermal shift软件，得出每个处理组的熔解温度(Tm)，并减去DMSO溶媒对照组的Tm，得到熔解温度的变化值(ΔTm)，如下表所示：
表4化合物的熔解温度的变化值
实施例编号 ΔTm(℃)
30 11.2
90 11.0
91 10.3
92 10.5
95 14.4
96 10.5
102 10.8
112 12.0
114 17.9
115 12.7
120 15.8
122 14.8
123 16.5
124 16.2
125 15.6
126 17.1
127 18.7
128 16.8
129 13.9
130 18.1
135 16.7
138 14.0
152 16.8
157 11.2
158 10.3
171 10.3
172 13.9
173 13.5
174 16.6
175 18.0
176 24.3
177 15.0
179 12.3
180 20.6
181 15.0
182 16.3
183 21.0
184 16.7
185 20.9
186 21.4
187 21.1
188 16.5
189 19.5
190 14.0
191 11.7
192 14.0
193 12.3
194 13.2
195 14.5
196 12.4
197 16.0
198 12.0
199 11.4
200 12.5
201 12.1
203 13.5
203 10.5
205 13.3
206 11.6
209 10.7
210 10.7
211 14.6
212 14.9
213 14.5
214 10.2
215 17.3
217 13.0
218 13.7
223 12.3
224 11.3
227 11.9
228 11.6
229 12.0
230 11.3
232 11.1
234 15.6
235 11.3
236 10.6
237 11.6
238 10.8
239 11.9
240 13.0
244 11.4
245 10.2
246 11.0
实验结论：
通过以上方案得出本发明所示的化合物对提升PD-L1蛋白熔解温度的试验中显示提升PD-L1蛋白稳定性的能力。
测试例5、本发明化合物对NFAT-luc2/PD1 Jurkat细胞以及MC38-hPDL1细胞的体外细胞毒性作用
实验目的：测试化合物对NFAT-luc2/PD1 Jurkat细胞以及MC38-hPDL1细胞的体外细胞毒性作用。
实验仪器：离心机(5810R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司，酶标仪购自美国BioTek公司，型号为H1MFD全功能酶标仪。
实验试剂：RPMI 1640购自Gibco公司，货号为22400089；FBS购自Gibco公司，货号为10091148； PBS购自Gibco公司，货号为10010049；Cell Titer-Glo购自Promega公司，货号为G7573；细胞培养板购自Corning公司，货号为3610。
实验方法：
培养细胞至合适的融合度时，收集细胞，使用完全培养基将细胞调整为合适的细胞浓度，将细胞悬液铺于96孔板，每孔90μL，放入37℃，5％CO 2培养箱贴壁过夜，使用DMSO以及培养基配制不同浓度的化合物溶液，设置溶媒对照，将化合物溶液加入到96孔板中，每孔10μL，放入37℃，5％CO 2培养箱中继续培养72h后，加入CellTiter-Glo溶液，振荡混合均匀后，避光孵育10分钟，用BioTek Synergy H1酶标仪进行读数。
实验数据处理方法：
使用发光信号值计算抑制率，将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC 50值，如下表所示：
表5化合物的体外细胞毒性作用
Figure PCTCN2020141307-appb-000430
实验结论：
通过以上结果可知，本发明所示的化合物对NFAT-luc2/PD1 Jurkat以及MC38-hPDL1细胞的毒性作用较弱。
测试例6、Balb/C小鼠药代动力学测定
1.研究目的：
以Balb/C小鼠为受试动物，研究以下化合物实施例，在5mg/kg剂量下口服给药在小鼠体内血浆的药代动力学行为。
2.试验方案
2.1试验药品：
本发明实施例，自制。
2.2试验动物：
Balb/C Mouse 6只/实施例，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006 N0.311620400001794)。
2.3药物配制：
0.5％HPMC(1％Tween 80)，超声溶解，配制为澄清溶液或均一混悬液。
2.3给药：
Balb/C小鼠，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.4样品采集：
小鼠给药前和给药后，在0、0.5、1、2、4、6、8和24小时，采用眼眶采血0.1mL，置于EDTA-K 2试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存。
2.5样品处理：
1)血浆样品40μL加入160μL乙腈沉淀,混合后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液100μL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
2.6液相分析
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●质谱条件:AB Sciex API 4000质谱仪
●色谱柱：phenomenex Gemiu 5μm C18 50×4.6mm
●移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.8mL/min
●洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
Figure PCTCN2020141307-appb-000431
3.试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 8.2计算得到，小鼠药代实验结果见下表：
表6小鼠药代实验结果
Figure PCTCN2020141307-appb-000432
实验结论：
从表中小鼠药代实验结果可以看出，本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度C max都表现良好。
4.实验结论：
从表中犬药代实验结果可以看出，本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度C max都表现良好。
测试例7、荷瘤裸鼠血浆和肿瘤的药代动力学测定
1.研究目的：
以荷瘤裸鼠为受试动物，研究以下化合物实施例，在30mg/kg剂量下口服给药在荷瘤裸鼠体内血浆和肿瘤的药代动力学行为。
2.试验方案
2.1试验药品：
本发明实施例，自制。
2.2试验动物：
荷瘤裸鼠21只/实施例，雌性，上海必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006 N0.311620400001794)。
2.3药物配制：
0.5％HPMC(1％Tween 80)，超声溶解，配制为澄清溶液或均一混悬液。
2.4给药：
荷瘤裸鼠，雌性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为30mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.5样品采集：
荷瘤裸鼠给药前和给药后，在0、1、2、4、6、8、16和24小时，采用眼眶采血0.1mL，置于EDTA-K 2试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，解剖后取肿瘤组织称重，于-80℃保存。
2.6样品处理：
1)肿瘤组织按1：3加入甲醇水匀浆后离心取上清，肿瘤匀浆液上清和血浆样品均取40μL加入160μL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液100μL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
2.7液相分析
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●质谱条件:AB Sciex API 4000质谱仪
●色谱柱：phenomenex Gemiu 5μm C18 50×4.6mm
●移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.8mL/min
●洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
Figure PCTCN2020141307-appb-000433
3.试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 8.2计算得到，荷瘤裸鼠药代实验结果见下表：
表7本发明实施例化合物在荷瘤裸鼠体内血浆/肿瘤中的浓度结果
Figure PCTCN2020141307-appb-000434
Figure PCTCN2020141307-appb-000435
4.实验结论：
以上数据显示：本发明实施例化合物在小鼠肿瘤内的药物浓度高于血液药物浓度。
测试例8、血浆蛋白结合率实验
1.实验目的：
本实验方法的目的是检测实施例化合物在血浆中的血浆蛋白结合情况。
2.实验仪器及材料：
超高效液相串联质谱联用联用仪，冷冻离心机，涡旋仪，电热恒温振荡水槽，移液器，连续加液器、96孔板、组织匀浆机(组织样品分析时使用)、加入内标的乙腈溶液、空白基质(血浆、尿液或组织匀浆液等)
3.实验步骤：
3.1准备血浆
于室温或37℃水浴解冻冷冻的血浆，3500rpm离心5min，取上清。
3.2配制反应终止液
用含有内标的乙腈做终止液，储存在2-8℃冰箱。
3.3配制化合物工作液
化合物的工作液配制：用DMSO稀释储备液至终浓度1mM。
3.4配制血浆溶液
取2.5μL化合物工作液加入到497.5μL空白血浆中，终浓度为5μM，震荡混匀。
3.5平衡透析
1)准备平衡透析装置，将检测膜装置放入平衡透析96孔板中；
2)在膜内加入200μL配制好的血浆溶液，n＝2；
3)另取5μL血浆溶液，用45μL相同种属的空白血浆稀释10倍后，加入200μL含有内标的乙腈终止液，储存于-20℃冰箱；
4)在膜外加入350μL透析液(100mM磷酸缓冲液)；
5)将透析板密封好，放入37℃水浴锅内孵育5小时；
6)透析结束后，自膜内样品孔分别取出5μL，用45μL相同种属的空白血浆稀释10倍；自膜外样品孔分别取出50μL透析液，加入200μL有内标的乙腈终止液；
7)样品离心后取上清液；
8)LC-MS分析。
4.色谱条件：
仪器：岛津LC-30 AD；
色谱柱：
Figure PCTCN2020141307-appb-000436
C18(50*4.6mm，5μm粒径)；
流动相：A：0.1％甲酸溶液，B：甲醇；
冲洗梯度：0.2～1.6min 5％A到95％A，3.0～3.1min 95％A到5％A；
运行时间：4.0min。
5.质谱条件：
仪器：API5500型液相色谱质谱联用仪，美国AB Sciex公司；
离子源：电喷雾离子化源(ESI)；
干燥气体：N 2，温度500℃；
电喷雾电压：5000V；
检测方式：正离子检测；
扫描方式：选择反应监测(MRM)方式。
6.实验结果：如表5所示：
表8实施例化合物血浆蛋白结合率结果
Figure PCTCN2020141307-appb-000437
7.实验结论：
以上数据显示：本发明实施例化合物显示出高血浆蛋白结合率。
测试例9、hERG钾离子通道抑制活性测试
1.细胞准备
1.1 CHO-hERG细胞培养于175cm 2培养瓶中，待细胞密度生长到60～80％，移走培养液，用7mL PBS洗一遍，然后加入3mL Detachin消化。
1.2待消化完全后加入7mL培养液中和，然后离心，吸走上清液，再加入5mL培养液重悬，以确保细胞密度为2～5×10 6/mL。
2.溶液配制：细胞内液和外液的组成成分如下表所示：
Figure PCTCN2020141307-appb-000438
3.电生理记录过程
单细胞高阻抗封接和全细胞模式形成过程全部由Qpatch仪器自动完成，在获得全细胞记录模式后，细胞钳制在-80毫伏，在给予一个5秒的+40毫伏去极化刺激前，先给予一个50毫秒的-50毫伏前置电压，然后复极化到-50毫伏维持5秒，再回到-80毫伏。每15秒施加此电压刺激，记录2分钟后给予细胞外液记录5分钟，然后开始给药过程，化合物浓度从最低测试浓度开始，每个测试浓度给予2.5分钟，连续给完所有浓度后，给予阳性对照化合物3μM Cisapride。每个浓度至少测试3个细胞(n≥3)。
4.化合物准备
4.1将20mM的化合物母液用细胞外液进行稀释，取5μL 20mM的化合物母液加入2495μL细胞外液，500倍稀释至40μM，然后在含0.2％DMSO的细胞外液中依次进行3倍连续稀释得到需要测试的最终浓度。
4.2最高测试浓度为40μM，依次分别为40，13.33，4.44，1.48，0.49，0.16μM共6个浓度。
4.3最终测试浓度中的DMSO含量不超过0.2％，此浓度的DMSO对hERG钾通道没有影响。
5.数据分析
实验数据由XLFit软件进行分析。
6.质量控制
环境：湿度20～50％，温度22～25℃
试剂：所用实验试剂购买于Sigma公司，纯度>98％
报告中的实验数据必须满足以下标准：
全细胞封接阻抗>100MΩ
尾电流幅度>400pA
药理学参数：
多浓度Cisapride对hERG通道的抑制效应设为阳性对照。
7.实验结果：
表9：本发明实施例在多浓度对hERG电流的抑制结果
实施例编号 hERG(μM)
223 14.79
8.实验结论：
药物对于心脏hERG钾离子通道的抑制是药物导致QT延长综合症的主要原因。从实验结果可以看出，本发明实施例化合物对于心脏hERG钾离子通道没有明显抑制作用，可以避免高剂量时的心脏毒副作用。
测试例10、MC38-hPDL1移植瘤模型上对肿瘤的抑制实验
1.实验目的：
评价受试化合物对MC38-hPDL1细胞C57小鼠皮下移植瘤的抗肿瘤活性。
2.实验仪器与试剂：
2.1仪器：
超净工作台(BSC-1300II A2，上海博讯实业有限公司医疗设备厂)；
CO 2培养箱(311，Thermo)；
离心机(Centrifuge 5720R，Eppendorf)；
全自动细胞计数仪(Countess II，Life)；
移液器(10-20μL，Eppendorf)；
显微镜(TS100，尼康)；
游标卡尺(500-196，日本三丰)；
细胞培养瓶(T25/T75/T225，Corning)。
2.2试剂：
DMEM(11995-065，Gibco)；
胎牛血清(FBS)(10099-141，Gibco)；
磷酸盐缓冲液(PBS)(10010-023，Gibco)。
2.3受试化合物：
本发明实施例化合物，自制。
3.实验操作：
从细胞库中取出MC38-hPDL1细胞，复苏后加入DMEM培养基中(DMEM+10％FBS)置于CO 2培养箱中培养(培养箱温度为37℃，CO 2浓度为5％)，待细胞数量扩增到体内接种所需数量时，收集MC38-hPDL1细胞。用全自动细胞计数仪计数，根据计数结果用PBS重悬细胞，制成细胞悬液(密度1×10 6/mL)，置于冰盒中待用。
使用6-8周龄雌性C57小鼠，体重约为18-22克。小鼠饲养于SPF级动物房中，单笼饲养，每笼4-5只小鼠。所有的笼子、垫料和水在使用前进行高温消毒，所有动物均可自由饮食、饮水。实验开始前用一次性大小鼠通用耳标标记C57小鼠，接种前用75％酒精消毒接种部位皮肤，每只小鼠在右后背皮下接种0.1mL(含1*10 5个细胞)MC38-hPDL1细胞。当肿瘤体积达到40-180mm 3时开始分组给药，每组8只。各受试化合物每天口服给药2次、持续14天。每周测量肿瘤体积、称量小鼠体 重各2次，并计算肿瘤TGI(％)。
4.数据处理：
肿瘤体积(mm 3)，计算公式为：V＝0.5*D*d*d，其中D和d分别是肿瘤的长径和短径。
TGI(％)的计算：
当肿瘤无消退时，TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％；
当肿瘤有消退时，TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/该处理组开始给药时平均瘤体积]×100％。
5.实验结果：
试验结果如下表10：
表10化合物的移植瘤小鼠药效参数
Figure PCTCN2020141307-appb-000439
备注：括号中的数据表示，该实施例对应Vehicle QD x 2w组(即对照组)相应时间的肿瘤体积
6.试验结论
以上数据显示：本发明实施例化合物对MC38-hPDL1细胞C57小鼠皮下移植瘤具有较强的抑制作用。

Claims (23)

  1. 一种通式(Ib)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2020141307-appb-100001
    其中：
    L 1选自键、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1NR aaC(O)(CR aaR bb) n2-、-(CH 2) n1(CR aaR bb) n2-、-(CR aaR bb) n1O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1O(CR aaR bb) n2-、-(CR aaR bb) n1S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S(CR aaR bb) n2-、-(CR aaR bb) n1(CH 2) n2NR cc-、-(CH 2) n1NR aa(CR bbR cc) n2-、-(CH 2) n1C(O)(CR aaR bb) n2-、-(CH 2) n1P(O)R aa-、-(CH 2) n1S(O) n2-、-(CH 2) n1S(O) n2NR aa-、-(CH 2) n1NR aaS(O) n2-或-(CH 2) n1C(O)NR aa-；
    L 2选自键、-(CH 2) n3-、-(CR ddR ee) n3-、-(CR ddR ee) n3(CH 2) n4NR ff-、-(CH 2) n3NR dd(CR eeR ff) n4-、-(CH 2) n3(CR ddR ee) n4-、-(CR ddR ee) n3O(CH 2) n4-、-(CH 2) n3O(CR ddR ee) n4-、-(CR aaR bb) n3S(CH 2) n4-、-(CH 2) n3S(CR aaR bb) n4-、-(CH 2) n3C(O)(CR ddR ee) n4-、-(CH 2) n3NR ddC(O)(CR eeR ff) n4-、-(CH 2) n3P(O)R dd-、-(CH 2) n3S(O) n4-、-(CH 2) n3S(O) n4NR dd-、-(CH 2) n3NR ddS(O) n4-或-(CH 2) n3C(O)NR dd-；
    R aa、R bb和R cc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
    或者，R aa、R bb和R cc中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    R dd、R ee和R ff各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
    或者，R dd、R ee和R ff中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
    R选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    R 1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、 氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    R 2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    R 3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    环D选自杂环基或杂芳基，优选五元或六元杂芳基，更优选咪唑基、噻唑基或吡啶基；
    R 6选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) m3R d、-(CH 2) m3(CR dR e) m4R f、-(CH 2) m3NR dCHR eR f、(CH 2) m3(CR dR e) m4C(O)OR f、-(CH 2) m3C(O)O(CR dR e) m4OC(O)R f、-(CH 2) m3CR d＝CR eR f、-(CH 2) m3OR d、-(CH 2) m3NR dR e、-(CH 2) m3SR d、-(CH 2) m3C(O)R d、-(CH 2) m3C(O)OR d、-(CH 2) m3S(O) m4R d、-(CH 2) m3NR dC(O)R e或-(CH 2) m3C(O)NR dR e，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代，
    优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH 2) m3R d、-(CH 2) m3(CR dR e) m4R f、-(CH 2) m3OR d、-(CH 2) m3NR dR e、-(CH 2) m3NR dCHR eR f、-(CH 2) m3C(O)O(CR dR e) m4OC(O)R f或-(CH 2) m3CR d＝CR eR f，
    更优选氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、环丙基、
    Figure PCTCN2020141307-appb-100002
    Figure PCTCN2020141307-appb-100003
    R d、R e和R f各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C 1-6烷基、C 2- 6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟 烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH 2) m5R h、(CH 2) m5C(O)OR h、-(CH 2) m5OR h、-(CH 2) m5NR hR i、-(CH 2) m5SR h、-(CH 2) m5C(O)R h、-(CH 2) m5NR hC(O)R i和-(CH 2) m5C(O)NR hR i中的一个或多个取代基所取代；
    R h和R i各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    或者，R d、R e和R f中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    R 7选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代，
    优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，
    更优选氢、氟、氯、溴、甲基、乙基或异丙基；
    x为0～6的整数；
    n1为0～3的整数；
    n2为0～3的整数；
    n3为0～3的整数；
    n4为0～3的整数；
    m1为0～3的整数；
    m2为0～3的整数；
    m3为0～3的整数；
    m4为0～3的整数；且
    m5为0～3的整数。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(Ib)进 一步如通式(I)所示：
    Figure PCTCN2020141307-appb-100004
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，L 1选自键、-NR aaC(O)-、-(CH 2) n1-、-C(O)-、-O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1O-、-S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S-或-(CH 2) n1NR aa-，
    更优选键、-NHC(O)-、-CH 2-、-C(O)-、-O-、-OCH 2-、-CH 2O-、-S-、-SCH 2-、-CH 2S-、-NH-或-CH 2NH-；
    R aa选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2- 6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    n1为0～3的整数。
  4. 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，L 2选自键、-(CH 2) n3-、-(CR ddR ee) n3-、-(CR ddR ee) n3(CH 2) n4NR ff-、-(CH 2) n3NR dd(CR eeR ff) n4-、-(CH 2) n3(CR ddR ee) n4-、-(CR ddR ee) n3O(CH 2) n4-、-(CH 2) n3O(CR ddR ee) n4-、-(CR aaR bb) n3S(CH 2) n4-、-(CH 2) n3S(CR aaR bb) n4-、-(CH 2) n3C(O)(CR ddR ee) n4-、-(CH 2) n3NR ddC(O)(CR eeR ff) n4-、-(CH 2) n3P(O)R dd-、-(CH 2) n3S(O) n4-、-(CH 2) n3S(O) n4NR dd-、-(CH 2) n1NR ddS(O) n4-或-(CH 2) n3C(O)NR dd-，
    优选键、-(CH 2) n3-、-(CR ddR ee) n3-、-(CR ddR ee) n3(CH 2) n4NR ff-或-(CH 2) n3NR dd(CR eeR ff) n4-，
    更优选键、
    Figure PCTCN2020141307-appb-100005
    Figure PCTCN2020141307-appb-100006
    R dd、R ee和R ff各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2- 6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    或，R dd、R ee和R ff中任意两个可链接形成一个C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1- 6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    n3为0～3的整数；且
    n4为0～3的整数；
    或者，L 2选自-(CR ddR ee) n3-、-(CH 2) n3NR dd(CR eeR ff) n4-或-(CH 2) n3O(CR eeR ff) n4-；
    优选
    Figure PCTCN2020141307-appb-100007
    Figure PCTCN2020141307-appb-100008
    R dd、R ee和R ff各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C 1-6烷基、C 2- 6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    或，R dd、R ee和R ff中任意两个可链接形成一个C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    n3为0～3的整数；且
    n4为0～3的整数。
  5. 根据权利要求1-4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环A选自C 3-8环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基或5-12元杂芳基，
    优选5-10元含氮杂芳基，
    更优选5-6元含氮杂芳基，
    最优选以下基团：
    Figure PCTCN2020141307-appb-100009
  6. 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基、5-12元杂芳基或-(CH 2) n5NR ggC(O)R hh，所述的氨基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-12元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、-(CH 2) n6OR ii、-(CH 2) n6C(O)R ii或-(CH 2) n6C(O)OR ii中的一个或多个取代基所取代，
    优选氟、氯、溴、羟基、乙烯基、乙炔基、
    Figure PCTCN2020141307-appb-100010
    Figure PCTCN2020141307-appb-100011
    Figure PCTCN2020141307-appb-100012
    R gg、R hh和R ii各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C 1-6烷基、C 2- 6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    n5为0～3的整数；且
    n6为0～3的整数；
    或者，R选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基、5-12元杂芳基、(CH 2) n5C(O)OR gg、(CH 2) n5C(O)NR ggR hh或-(CH 2) n5NR ggC(O)R hh，所述的氨基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-12元杂芳基，任选进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、-(CH 2) n6OR ii、-(CH 2) n6C(O)R ii、-(CH 2) n6OC(O)R ii或-(CH 2) n6C(O)OR ii中的一个或多个取代基所取代，
    优选甲基、二氟甲基、-C(O)OH、-C(O)OCH 2CH 3、-C(O)NHCH 3、
    Figure PCTCN2020141307-appb-100013
    Figure PCTCN2020141307-appb-100014
    Figure PCTCN2020141307-appb-100015
    R gg、R hh和R ii各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C 1-6烷基、C 2- 6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    n5为0～3的整数；且
    n6为0～3的整数；
    或者，R选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3- 8环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-12元杂芳基、(CH 2) n5C(O)OR gg、(CH 2) n5C(O)NR ggR hh或-(CH 2) n5NR ggC(O)R hh，所述的氨基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基和5-12元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、-(CH 2) n6R ii、-(CH 2) n6OR ii、-(CH 2) n6C(O)R ii、-(CH 2) n6OC(O)R ii、-(CH 2) n6C(O)OR ii、-(CH 2) n6C(O)NR iiR i、-(CH 2) n6NR iiR i、-(CH 2) n6NR iiC(O)R i或-(CH 2) n6S(O) m6R ii中的一个或多个取代基所取代，
    优选-CH(CH 2OH) 2、-CH(CH 2OH)(COOCH 3)、
    Figure PCTCN2020141307-appb-100016
    Figure PCTCN2020141307-appb-100017
    Figure PCTCN2020141307-appb-100018
    R gg、R hh、R ii和R i各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    n5为0～3的整数；
    n6为0～3的整数；且
    m6为0～2的整数。
  7. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 1选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基、5-12元杂芳基、-(CH 2) n7OR jj、-(CH 2) n7C(O)NR jjR pp或-O(CH 2) n7R jj，
    优选氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、氰基、氧代基、环丙基、-OCH 2CN或-C(O)NH 2；
    R jj和R pp各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2- 6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基 中的一个或多个取代基所取代；且
    n7为0～3的整数。
  8. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
    优选氢、卤素或C 1-3烷基，
    更优选氯或甲基；
    或者，R 2选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基或异丙基。
  9. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    优选氢、卤素或C 1-3烷基；
    更优选氯或甲基；
    或者，R 3选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基或异丙基。
  10. 根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(II)所示：
    Figure PCTCN2020141307-appb-100019
    其中：
    环B选自C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基；
    R 4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12 元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2- 6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
    优选氢、卤素、氨基、羟基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基中的一个或多个取代基所取代；
    y为0～6的整数。
  11. 根据权利要求1、3-9任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(Ib)进一步如通式(IV-A)所示：
    Figure PCTCN2020141307-appb-100020
    其中：
    L 1选自键或-NHC(O)-；
    L 2选自键、-(CH 2) n3-、-(CR ddR ee) n3-、-(CR ddR ee) n3O-、-(CR ddR ee) n3(CH 2) n4NR ff-或-(CH 2) n3NR dd(CR eeR ff) n4-；
    环A选自
    Figure PCTCN2020141307-appb-100021
    R 1选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基、5-12元杂芳基、-(CH 2) n7OR jj、-(CH 2) n7C(O)NR jjR pp或-O(CH 2) n7R jj；
    R 2选自氢、卤素或C 1-3烷基，优选甲基或氯；
    R 3选自氢、卤素或C 1-3烷基，优选甲基或氯；
    R选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基、5-12元杂芳基、(CH 2) n5C(O)OR gg、(CH 2) n5C(O)NR ggR hh或-(CH 2) n5NR ggC(O)R hh，所述的氨基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-12元杂芳基，任选进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、-(CH 2) n6OR ii、-(CH 2) n6C(O)R ii、-(CH 2) n6OC(O)R ii或-(CH 2) n6C(O)OR ii中的一个或多个取代基所取代；
    R 6选自氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、环丙基、
    Figure PCTCN2020141307-appb-100022
    Figure PCTCN2020141307-appb-100023
    Figure PCTCN2020141307-appb-100024
    优选甲基；
    R dd、R ee、R ff、R gg、R jj、R pp、R hh和R ii各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    n3、n4、n6和n7各自独立的选自0～3的整数；且
    x为0～6的整数。
  12. 根据权利要求1或11所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(Ib)进一步如通式(IV)所示：
    Figure PCTCN2020141307-appb-100025
    其中：
    L 1选自键或-NHC(O)-；
    环A选自
    Figure PCTCN2020141307-appb-100026
    环B选自C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基；
    R 4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基、-(CH 2) n8R kk、-(CH 2) n8OR kk、-(CH 2) n8C(O)R kk或-(CH 2) n8C(O)OR kk；所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1- 6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、 C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R kk选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1- 6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    y为0～6的整数。
  13. 根据权利要求10和12中所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    环B选自C 3-8环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，
    优选C 6-10芳基、3-8元含氮杂环基或5-10元含氮杂芳基，
    更优选以下基团：
    Figure PCTCN2020141307-appb-100027
    或者，环B选自C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，
    优选C 3-8环烷基、3-8元含氮杂环基、3-8元含氧杂环基、C 6-10芳基或5-10元含氮杂芳基，
    更优选以下基团：
    Figure PCTCN2020141307-appb-100028
  14. 根据权利要求10和12中所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：环B选自以下基团：
    Figure PCTCN2020141307-appb-100029
    Figure PCTCN2020141307-appb-100030
  15. 根据权利要求10和12中所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    环B选自C 3-6环烷基、3-6元含氧杂环基或3-10元含氮杂环基，
    优选以下基团：
    Figure PCTCN2020141307-appb-100031
    Figure PCTCN2020141307-appb-100032
  16. 根据权利要求10和12所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 4选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基、5-12元杂芳基、-(CH 2) n8R kk、-(CH 2) n8OR kk、-(CH 2) n8OC(O)R kk、-(CH 2) n8C(O)R kk、-(CH 2) n8C(O)OR kk、-(CH 2) n8C(O)NR kkR k、-(CH 2) n8NR kkR k、- (CH 2) n8NR kkC(O)R k或-(CH 2) n8S(O) m8R kk；
    优选氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、羟基、氰基、羧基、氧代基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、-CH 2F、-CH 2OH、-CH 2CN、-C(CH 3) 2OH、-C(O)CH 3、-C(O)OCH 3、-OCHF 2、-C(CH 3) 2OH、-CH 2OCH 3、-C(O)OCH 2CH 3、-OC(O)CH 3、-NHC(O)CH 3、-CH 2NHC(O)CH 3、-C(O)NHCH 3、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)CH 2CH 3、-C(O)CH(CH 3) 2、-C(O)CF 3、-C(O)CHF 2、-C(O)CH 2CN、-CH(O)-、S(O) 2CH 3或
    Figure PCTCN2020141307-appb-100033
    R kk和R k各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2- 6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    n8为0～3的整数；且
    m8为0～2的整数。
  17. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(V)所示：
    Figure PCTCN2020141307-appb-100034
    其中：
    R 2选自氢、卤素或C 1-6烷基，优选卤素或C 1-3烷基，更优选氯或甲基；
    R 3选自氢、卤素或C 1-6烷基，优选卤素或C 1-3烷基，更优选氯或甲基；
    R 6选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH 2) m3R d、-(CH 2) m3(CR dR e) m4R f、-(CH 2) m3OR d、-(CH 2) m3NR dR e、-(CH 2) m3NR dCHR eR f、-(CH 2) m3C(O)O(CR dR e) m4OC(O)R f或-(CH 2) m3CR d＝CR eR f，
    优选氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、环丙基、
    Figure PCTCN2020141307-appb-100035
    Figure PCTCN2020141307-appb-100036
    R 8选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH 2) n9R ll、-(CH 2) n9NR ll(CR mmR nn) n10R oo或-(CH 2) n9NR ll(CH 2) n10NR mmC(O)R nn，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
    优选氢、卤素、氨基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 2-6烯基、C 2- 6炔基、-(CH 2) n9R ll、-(CH 2) n9NR ll(CR mmR nn) n10R oo或-(CH 2) n9NR ll(CH 2) n10NR mmC(O)R nn，
    更优选-CH 2OH、-C(CH 3) 2OH、-CH 2NHCH 2CH 2F、-CH 2NHCH 2CH 2OH、-CH 2NHCH 2CH(OH)CH 3、-CH 2NHCH 2CH 2NHC(O)CH 3、-CH 2NHCH 2CH＝CH 2或-CH 2NHCH 2C≡CH；
    R ll、R mm、R nn和R oo各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3- 12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    n9为0～3的整数；且
    n10为0～3的整数。
  18. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(VI)所示：
    Figure PCTCN2020141307-appb-100037
    其中：
    R 1选自氢、卤素、氰基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基或C 1-3烷氧基，优选氢、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基或甲氧基；
    R 2选自氢、卤素或C 1-3烷基，优选氯或甲基；
    R 3选自氢、卤素或C 1-3烷基，优选氟、氯或甲基；
    M为-CH-或-N-；
    L 2选自键、-(CH 2) n3-或-(CH 2) n3NR dd(CR eeR ff) n4-，优选键、
    Figure PCTCN2020141307-appb-100038
    Figure PCTCN2020141307-appb-100039
    环B选自C 3-8环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，优选C 3-6环烷基、含1～3个选自N或O的3-10元杂环基或5-6元含氮杂芳基，更优选如下基团：
    Figure PCTCN2020141307-appb-100040
    R 4选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、-(CH 2) n8R kk、-(CH 2) n8OR kk、-(CH 2) n8OC(O)R kk、-(CH 2) n8C(O)R kk、-(CH 2) n8C(O)OR kk、-(CH 2) n8C(O)NR kkR k、-(CH 2) n8NR kkC(O)R k或-(CH 2) n8S(O) m8R kk，优选氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氰基、羧基、氧代基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基、-CH 2F、-CH 2OH、-CH 2CN、-OC(O)CH 3、-C(O)OCH 3、-C(O)OCH 2CH 3、-NHC(O)CH 3、-CH 2NHC(O)CH 3、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)CH 3、-C(O)CH 2CH 3、-C(O)CH(CH 3) 2、-C(O)CF 3、-C(O)CHF 2、-C(O)CH 2CN、-CH(O)、-S(O) 2CH 3或
    Figure PCTCN2020141307-appb-100041
    R dd、R ee、R ff、R kk和R k各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-3烷基、C 24烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、卤代C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C 1- 6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 7选自氢、C 1-3烷基或C 3-6环烷基，优选甲基、乙基或环丙基；
    n3、n4、n8和m8各自独立的选自0、1或2；
    x为1或2；且
    y为0、1、2或3。
  19. 根据权利要求1～18中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    Figure PCTCN2020141307-appb-100042
    Figure PCTCN2020141307-appb-100043
    Figure PCTCN2020141307-appb-100044
    Figure PCTCN2020141307-appb-100045
    Figure PCTCN2020141307-appb-100046
    Figure PCTCN2020141307-appb-100047
    Figure PCTCN2020141307-appb-100048
    Figure PCTCN2020141307-appb-100049
  20. 一种制备权利要求11所述的通式(IV-A)、权利要求12所述的通式(IV)或权利要求18所述的通式(VI)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含如下步骤：
    Figure PCTCN2020141307-appb-100050
    通式(IV-1)所示的化合物与通式(IV-2)所示的化合物反应，得到通式(IV-A)所示的目标化合物；
    Figure PCTCN2020141307-appb-100051
    通式(IV-1)所示的化合物与通式(IV-3)所示的化合物反应，得到通式(IV)所示的目标化合物；
    Figure PCTCN2020141307-appb-100052
    通式(VI-1)所示的化合物与通式(VI-2)所示的化合物反应，得到通式(VI)所示的目标化合物；
    其中：
    X 1和X 4各自独立地选自卤素、硼酸或硼酸酯；优选卤素；更优选溴；
    X 2、X 3和X 5各自独立地选自卤素、硼酸或硼酸酯；优选硼酸酯；更优选
    Figure PCTCN2020141307-appb-100053
  21. 一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～19任一项所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
  22. 根据权利要求1～19任一项所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求21所述的药物组合物在制备PD-1/PD-L1抑制剂药物中的应用。
  23. 根据权利要求1～19任一项所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求21所述的药物组合物在制备治疗癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病药物中的应用；优选地所述的癌症选自皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤或头颈癌；所述的感染性疾病选自细菌感染或病毒感染；所述的自身免疫性疾病选自器官特异性自身免疫病或系统性自身免疫病，其中，所述的器官特异性自身免疫病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎，所述的系统性自身免疫病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮 病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病或自身免疫性溶血性贫血。
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