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CN120603815A - 钠通道的取代四氢呋喃调节剂的合成方法 - Google Patents

钠通道的取代四氢呋喃调节剂的合成方法

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CN120603815A
CN120603815A CN202380092398.3A CN202380092398A CN120603815A CN 120603815 A CN120603815 A CN 120603815A CN 202380092398 A CN202380092398 A CN 202380092398A CN 120603815 A CN120603815 A CN 120603815A
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CN
China
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compound
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converting
pharmaceutical composition
Prior art date
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Application number
CN202380092398.3A
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English (en)
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C·哈里森
P·贝尼托伽罗
S·M·常吉
C·J·戴维斯
S·R·埃弗里特
E·艾莫尔
K·J·加农
B·L·勒万道斯基
A·麦克特里南
A·梅德克
M·E·奥唐纳
S·A·奥尼尔
M·帕内萨
M·斯德拉珀特拉
S·E·沙纳罕
B·A·苏萨
D·E·斯蒂芬斯
T·K·维杰瑟温嘉
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Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

本申请中提供了一种用于制备适用作钠通道抑制剂的式(I)化合物和其药学上可接受的盐的方法。本申请中还提供了一种用于制备适用作钠通道抑制剂的式(II)化合物和其药学上可接受的盐的方法。还提供了用于制备各种中间产物和其适合的盐的方法。

Description

钠通道的取代四氢呋喃调节剂的合成方法
相关申请交叉引用
本申请要求2022年12月6日申请的美国临时申请第63/430,568号的权益，该申请以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
疼痛是一种保护机制，可以使健康动物避免组织损害并防止受伤组织进一步受损。然而，在许多情况下，疼痛持续存在以致超出了其有效性，或者患者将从抑制疼痛中受益。神经病理性疼痛是一种慢性疼痛形式，由感觉神经损伤引起(Dieleman,J.P.等人,《普通人群中神经病理性疼痛的发病率和治疗(Incidence rates and treatment ofneuropathic pain conditions in the general population)》.《疼痛(Pain)》,2008.137(3):第681-8页)。神经病理性疼痛可分成两种类别：由神经的全身性代谢损伤引起的疼痛和由个别神经损伤引起的疼痛。代谢性神经病变包括疱疹后神经病变、糖尿病性神经病变和药物诱发性神经病变。个别神经损伤适应症包括截肢后疼痛、手术后神经损伤性疼痛和神经卡压性损伤，如神经病理性背痛。
电压门控钠通道(NaV)涉及疼痛信号传导。NaV是电子信号传导的生物中介体，这是因为其介导许多可兴奋细胞类型(例如神经元、骨骼肌细胞、心肌细胞)的动作电位的快速上升。这些通道在正常生理学中的作用的证据、钠通道基因突变引起的病理学病况、动物模型中的临床前研究以及已知钠通道调节剂的临床药理学均指出NaV在疼痛感觉中的中心作用(Rush,A.M.和T.R.Cummins,《痛苦的研究：鉴定一种选择性靶向NaV1.8钠通道的小分子抑制剂(Painful Research:Identification of a Small-Molecule Inhibitor thatSelectively Targets NaV1.8 Sodium Channels)》.《分子干预(Mol.Interv.)》,2007.7(4):第192-5页)；England,S.,《电压门控钠通道：寻找亚型选择性镇痛药(Voltage-gatedsodium channels:the search for subtype-selective analgesics)》.《研究药物专家意见(Expert Opin.Investig.Drugs)》17(12),第1849-64页(2008)；Krafte,D.S.和Bannon,A.W.,《钠通道和伤害感受：最新概念和治疗机会(Sodiumchannels and nociception:recent concepts and therapeutic opportunities).《当代药理学观点(Curr.Opin.Pharmacol)》.8(1),第50-56页(2008))。NaV介导多种可兴奋细胞类型(例如神经元、骨胳肌细胞、心肌细胞)的动作电位的快速上升，因此涉及起始那些细胞中的信号传导(Hille,Bertil,《可兴奋膜离子通道(Ion Channels of Excitable Membranes)》,第三版(Sinauer Associates公司,Sunderland,MA,2001))。由于NaV在神经元信号的起始和传播中所起的作用，因此减少NaV电流的拮抗剂可阻止或减少神经信号传导，并NaV通道已被视为减轻观察到过度兴奋性的病状中的疼痛的可能目标(Chahine,M.,Chatelier,A.,Babich,O.和Krupp,J.J.,《在神经系统病症中的电压门控钠通道(Voltage-gated sodiumchannels in neurological disorders)》.《CNS和神经系统病症-药物靶点(CNSNeurol.Disord.Drug Targets)》7(2),第144-58页(2008))。已鉴别数种临床上适用的镇痛剂为NaV通道的抑制剂。局部麻醉药(例如利多卡因(lidocaine))通过抑制NaV通道阻断疼痛，并且已证实有效减轻疼痛的其它化合物(例如卡马西平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)和三环抗抑郁剂)也已经表明通过钠通道抑制起作用(Soderpalm,B.,《抗惊厥药：其作用机制方面(Anticonvulsants:aspects of their mechanisms of action)》.《欧洲疼痛杂志(Eur.J.Pain)》第6增刊A,第3-9页(2002)；Wang,G.K.,Mitchell,J.和Wang,S.Y.,《抗抑郁药舍曲林和帕罗西汀对持续性晚Na+电流的阻断(Block of persistentlate Na+currents by antidepressant sertraline and paroxetine)》.《膜生物学杂志(J.Membr.Biol.)》222(2),第79-90页(2008))。
NaV形成电压门控离子通道超家族的子族并包含命名为NaV1.1至NaV1.9的9种同种型。九种同种型的组织定位不同。NaV1.4是骨胳肌的主要钠通道，并NaV1.5是心肌细胞的主要钠通道。NaV1.7、1.8和1.9主要位于周围神经系统，而NaV1.1、1.2、1.3和1.6是在中枢与周围神经系统中发现的神经元通道。九种同种型的功能特性类似，但其电压依赖性和动力学特性的细节不同(Catterall,W.A.,Goldin,A.L.和Waxman,S.G.,《国际药理学联合会(International Union of Pharmacology)》.XLVII.《电压门控钠通道的命名和结构功能关系(Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gatedsodium channels)》.《药理学评论(Pharmacol.Rev.)》57(4),第397页(2005))。
在其发现后，NaV1.8通道被鉴别为用于镇痛的可能目标(Akopian,A.N.,L.Sivilotti和J.N.Wood,《感觉神经元表达的抗河豚毒素电压门控钠通道(Atetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensoryneurons)》.《自然(Nature)》,1996.379(6562):第257-62页)。从那时起，NaV1.8就显示是一种钠电流载体，其维持小背根神经节(DRG)神经元中动作电位的放电(Blair,N.T.和B.P.Bean,《河豚毒素(TTX)敏感性Na+电流、抗TTX Na+电流和Ca2+电流在伤害性感觉神经元动作电位中的作用(Roles of tetrodotoxin(TTX)-sensitive Na+current,TTX-resistant Na+current,and Ca2+current in the action potentials of nociceptivesensory neurons)》.《神经科学杂志(J.Neurosci.)》,2002.22(23):第10277-90页)。NaV1.8涉及受损神经元(如驱动神经病理性疼痛的那些神经元)中的自发性放电(Roza,C.等人,《抗河豚毒素的Na+通道NaV1.8对于小鼠受损感觉轴突的自发活动的表达至关重要(The tetrodotoxin-resistant Na+channel NaV1.8 is essential for the expressionof spontaneous activity in damaged sensory axons of mice)》.《生理学杂志(J.Physiol.)》,2003.550(Pt 3):第921-6页；Jarvis,M.F.等人,《A-803467，一种强效选择性NaV1.8钠通道阻滞剂，可减轻大鼠的神经病理性疼痛和炎症性疼痛(A-803467,a potentand selective NaV1.8 sodium channel blocker,attenuates neuropathic andinflammatory pain in the rat)》.《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U SA)》,2007.104(20):第8520-5页；Joshi,S.K.等人,《抗TTX钠通道NaV1.8与炎症和神经病理性疼痛状态有关，而不与术后疼痛状态有关(Involvement of the TTX-resistant sodiumchannel NaV1.8 in inflammatory and neuropathic,but not post-operative,painstates)》.《疼痛》,2006.123(1-2):第75-82页；Lai,J.等人,《通过降低抗河豚毒素钠通道NaV1.8的表达来抑制神经病理性疼痛(Inhibition of neuropathic pain by decreasedexpression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel,NaV1.8)》.《疼痛》,2002.95(1-2):第143-52页；Dong,X.W.等人,《小干扰RNA介导的NaV1.8抗河豚毒素钠通道选择性敲低可逆转神经病大鼠的机械性异常疼痛(Small interfering RNA-mediatedselective knockdown ofNaV1.8 tetrodotoxin-resistant sodium channel reversesmechanical allodynia in neuropathic rats)》.《神经科学(Neuroscience)》,2007.146(2):第812-21页；Huang,H.L.等人,《神经瘤的蛋白质组学剖析揭示了过度兴奋神经中蛋白质组成和局部蛋白质合成的改变(Proteomic profiling of neuromas revealsalterations in protein composition and local protein synthesis in hyper-excitable nerves)》.《分子疼痛(Mol.Pain)》,2008.4:第33页；Black,J.A.等人,《多种钠通道同种型和丝裂原活化蛋白激酶存在于人类疼痛性神经瘤中(Multiple sodiumchannel isoforms and mitogen-activated protein kinases are present in painfulhuman neuromas)》.《神经病学年鉴(Ann.Neurol.)》,2008.64(6):第644-53页；Coward,K.等人,《人类疼痛状态下SNS/PN3和NaN/SNS2钠通道的免疫定位(Immunolocalization ofSNS/PN3and NaN/SNS2 sodium channels in human pain states)》.《疼痛》,2000.85(1-2):第41-50页；Yiangou,Y.等人,《成人和新生儿受损感觉神经中的SNS/PN3和SNS2/NaN钠通道样免疫反应性(SNS/PN3 and SNS2/NaN sodium channel-like immunoreactivity inhuman adult and neonate injured sensory nerves)》.《欧洲生物化学学会联合会快报(FEBS Lett.)》,2000.467(2-3):第249-52页；Ruangsri,S.等人,《轴突电压门控钠通道1.8(NaV1.8)mRNA积累与大鼠坐骨神经损伤诱发的疼痛性神经病的关系(Relationship ofaxonal voltage-gated sodium channel 1.8(NaV1.8)mRNAaccumulation to sciaticnerve injury-induced painful neuropathy in rats.)》《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》286(46):第39836-47页)。表达NaV1.8的小DRG神经元包括涉及疼痛信号传导的疼痛感受器。NaV1.8在背根神经节的小神经元中介导大振幅的动作电位(Blair,N.T.和B.P.Bean,《河豚毒素(TTX)敏感性Na+电流、抗TTX Na+电流和Ca2+电流在伤害性感觉神经元动作电位中的作用(Roles of tetrodotoxin(TTX)-sensitive Na+current,TTX-resistant Na+current,and Ca2+current in the action potentials of nociceptivesensory neurons)》.《神经科学杂志(J.Neurosci.)》,2002.22(23):第10277-90页)。NaV1.8是疼痛感受器中快速反复动作电位和受损神经元的自发性活动所必需的。(Choi,J.S.和S.G.Waxman,《NaV1.7和NaV1.8钠通道之间的生理相互作用：计算机模拟研究(Physiological interactions between NaV1.7 and NaV1.8 sodium channels:acomputer simulation study)》.《神经生理学杂志(J.Neurophysiol.)》106(6):第3173-84页；Renganathan,M.,T.R.Cummins和S.G.Waxman,《Na(V)1.8钠通道对DRG神经元动作电位电发生的贡献(Contribution of Na(V)1.8sodium channels to action potentialelectrogenesis in DRG neurons)》.《神经生理学杂志》,2001.86(2):第629-40页；Roza,C.等人,《抗河豚毒素的Na+通道NaV1.8对小鼠受损感觉轴突的自发活动的表达至关重要(The tetrodotoxin-resistant Na+channel NaV1.8 is essential for the expressionof spontaneous activity in damaged sensory axons of mice)》.《生理学杂志》.,2003.550(Pt 3):第921-6页)。在去极化或受损DRG神经元中，NaV1.8似乎是过度兴奋的驱动因子(Rush,A.M.等人,《单个钠通道突变会导致不同类型的神经元兴奋性过高或过低(Asingle sodium channel mutation produces hyper-or hypoexcitability indifferent types of neurons)》.《美国国家科学院院刊》,2006.103(21):第8245-50页)。在一些动物疼痛模型中，已显示DRG中NaV1.8 mRNA表达水平增加(Sun,W.等人,《多模态痛觉C纤维主轴突传导衰竭减少导致大鼠糖尿病疼痛性神经病变(Reduced conductionfailure of the main axon of polymodal nociceptive C-fibers contributes topainful diabetic neuropathy in rats)》.《脑(Brain)》,135(Pt2):第359-75页；Strickland,I.T.等人,《在慢性炎症性关节痛模型中，支配大鼠膝关节的不同背根神经节群体中NaV1.7、NaV1.8和NaV1.9表达的变化(Changes in the expression of NaV1.7,NaV1.8 and NaV1.9 in a distinct population of dorsal root ganglia innervatingthe rat knee joint in a model of chronic inflammatory joint pain)》.《欧洲疼痛杂志(Eur.J.Pain)》,2008.12(5):第564-72页；Qiu,F.等人,《骨癌痛大鼠模型中背根神经节内抗河豚毒素钠通道NaV1.8和NaV1.9表达增加(Increased expression oftetrodotoxin-resistant sodium channels NaV1.8 and NaV1.9 within dorsal rootganglia in a rat model of bone cancer pain)》.《神经科学快报(Neurosci.Lett.)》,512(2):第61-6页)。
本发明人已发现一些电压门控钠通道抑制剂由于例如不良治疗范围(例如，由于缺乏NaV同种型选择性、低性效力和/或其它原因)而作为治疗剂具有局限性。因此，仍需要研发选择性电压门控钠通道抑制剂，例如选择性NaV1.8抑制剂，和其制备方法。
发明内容
在一个方面，本发明涉及一种制备以下的方法：式(I)化合物
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，方法包含经由本文所述的化学方法将式(III)、(IV)、(VI)-(XV)和(XXII)-(XIX)化合物中的任一者转化为式(I)化合物。
在第二方面，本发明涉及一种制备以下的方法：式(II)化合物
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，方法包含经由本文所述的化学方法将式(IV)、(VI)-(XV)、(XX)和(XXII)-(XIX)化合物中的任一者转化为式(II)化合物。
附图说明
图1描绘了化合物(VII)，晶型A的XRPD图案特征。
图2描绘了化合物(VI)，晶型A的XRPD图案特征。
图3描绘了化合物(I)，晶型A的XRPD图案特征。
图4描绘了化合物(I)，晶型A的固态13C NMR光谱特征。
图5描绘了化合物(I)，晶型A的固态19F NMR光谱特征。
图6描绘了实例11的化合物II的喷雾干燥分散体的XRPD图案。
图7A描绘了实例11的SDD片剂组合物在约3°至约40°20范围内的XRPD图案。
图7B描绘了实例11的SDD片剂组合物在约14°至约16°2θ范围内的XRPD图案。
图8A描绘了实例11的SDD片剂组合物的固态19F NMR光谱特征。
图8B描绘了实例11的SDD片剂组合物的粉末的固态13C NMR光谱特征。
具体实施方式
本文公开了用于制备式(I)化合物和式(II)化合物的合成工艺和方法。在一些实施例中，所属领域的技术人员可由式(III)、(IV)和(VI)-(XV)化合物中的任一者制备式(I)化合物，如以下方案A中所述。在其它实施例中，所属领域的技术人员可由式(III)、(IV)和(XXII)-(XIX)化合物中的任一者制备式(I)化合物，如以下方案A和C中所概述。在一些实施例中，所属领域的技术人员可由式(IV)、(VI)-(XV)和(XX)化合物中的任一者制备式(II)化合物，如以下方案B中所述。在其它实施例中，所属领域的技术人员可由式(IV)、(XX)和(XXII)-(XIX)化合物中的任一者制备式(II)化合物，如以下方案B和C中所概述。
方案A.用于制备式(I)化合物的示范性方法。
其中：
R1为-C(O)-Z、-C(O)OZ、-C(O)CH＝CH-Z或-P(O)Z2；且
Z选自任选地经CN、卤代、NO2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和/或C1-C4卤代烷氧基取代的C6-C10芳基；C1-C4烷基；和C1-C4卤代烷基。
方案B.用于制备式(II)化合物的示范性方法。
其中：
R1为-C(O)-Z、-C(O)OZ、-C(O)CH＝CH-Z或-P(O)Z2；且
Z选自任选地经CN、卤代、NO2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和/或C1-C4卤代烷氧基取代的C6-C10芳基；C1-C4烷基；和C1-C4卤代烷基。
方案C.用于制备式(IV)化合物的示范性方法。
在一个方面，本文所述的方法步骤可指式(III)、(IV)、(VI)-(XV)和(XXII)-(XIX)的起始化合物转化为式(I)化合物。所属领域的技术人员应了解，这类方法还可用于制备任何起始化合物与式(I)化合物之间的任何中间体。例如，在一些实施例中，式(IV)化合物转化为式(I)化合物经过中间化合物(VII)和(III)。因此，所属领域的技术人员应理解，针对式(IV)化合物转化为式(I)化合物所描述的方法可用于由式(IV)化合物制备中间化合物(VII)和(III)中的任一者。类似地，在一些实施例中，式(XIII)化合物转化为式(I)化合物经过中间化合物(III)、(VII)、(IV)和(IX)-(XII)的制备。因此，所属领域的技术人员应理解，针对式(XIII)化合物转化为式(I)化合物所描述的方法可用于以式(XIII)化合物为起始物制备中间化合物(III)、(VII)、(IV)和(IX)-(XII)中的任一者。在其它实施例中，式(IV)化合物转化为式(I)化合物经过中间化合物(III)、(VI)和(VII)。在其它实施例中，式(IV)化合物转化为式(I)化合物经过中间化合物(III)、(VII)和(VIII)。在其它实施例中，式(IV)化合物转化为式(I)化合物经过中间化合物(III)、(VI)、(VII)和(VIII)。
在另一方面，本文所述的方法步骤可指式(IV)、(VI)-(XV)、(XX)和(XXII)-(XIX)的起始化合物转化为式(II)化合物。所属领域的技术人员应理解，这类方法还可用于制备任何起始化合物与式(II)化合物之间的任何中间体。例如，在一些实施例中，式(IV)化合物转化为式(II)化合物经过中间化合物(VII)和(XX)。因此，所属领域的技术人员应理解，针对式(IV)化合物转化为式(II)化合物所描述的方法可用于由式(IV)化合物制备中间化合物(VII)和(XX)中的任一者。类似地，在一些实施例中，式(XIII)化合物转化为式(II)化合物经过中间化合物(IV)、(VII)、(IX)-(XII)和(XX)的制备。因此，所属领域的技术人员应理解，针对式(XIII)化合物转化为式(II)化合物所描述的方法可用于以式(XIII)化合物为起始物制备中间化合物(IV)、(VII)、(IX)-(XII)和(XX)中的任一者。在其它实施例中，式(IV)化合物转化为式(II)化合物经过中间化合物(VI)、(VII)和(XX)。在其它实施例中，式(IV)化合物转化为式(II)化合物经过中间化合物(VII)、(VIII)和(XX)。在其它实施例中，式(IV)化合物转化为式(I)化合物经过中间化合物(VI)、(VII)、(VIII)和(XX)。
因此，本申请考虑以任何中间体或在所制备的中间体之前的起始物质为起始物制备中间化合物(III)、(IV)、(VI)-(XV)、(XX)和(XXII)-(XIX)。举例来说，可以化合物(IV)、(VI)-(XV)和(XXII)-(XXIX)中的任一者为起始物制备中间化合物(III)。类似地，可以化合物(IV)、(VI)-(XV)和(XXII)-(XXIX)中的任一者为起始物制备化合物(XX)。
在另一方面，本发明提供了一种用于制备式(I)化合物的方法，其包括将式(IV)化合物：
或其盐转化为式(I)化合物。
在一些实施例中，将式(IV)化合物转化为式(I)化合物的方法包括制备式(VI)化合物：
其也可称为式(IV)化合物的奎宁盐。
在一些实施例中，式(VI)化合物可通过使式(IV)化合物与奎宁在适当溶剂中接触而直接由式(IV)化合物制备。在一些实施例中，式(VI)化合物可通过将式(IV)化合物和奎宁溶解于适当溶剂中来制备。在一些实施例中，适当溶剂为极性溶剂。所属领域的一般技术人员应了解，存在许多与将式(IV)化合物转化为式(VI)化合物相容的溶剂，包括(但不限于)：异丙醇、正庚烷、DCM、甲苯、EtOAc、MTBE、乙腈、2-MeTHF、MEK和其组合。在一些实施例中，在DCM、异丙醇、正庚烷和/或其组合存在下将式(IV)化合物转化为式(VI)化合物。
在一些实施例中，制备式(VI)化合物的方法包括制备式(VIII)化合物：
和使式(VII)化合物与奎宁接触。式(VII)化合物也可称为式(IV)化合物的(R)-AMB或(R)-α-甲基苯甲胺盐。式(VII)化合物可使用所属领域的技术人员已知的任何方法转化为式(VI)化合物。
在一些实施例中，式(VI)化合物可通过使式(VII)化合物与奎宁在适当溶剂中接触而由式(VII)化合物制备。在一些实施例中，式(VI)化合物可通过将式(VII)化合物和奎宁溶解于适当溶剂中来制备。在一些实施例中，适当溶剂为极性溶剂。所属领域的一般技术人员应了解，存在许多与将式(VII)化合物转化为式(VI)化合物相容的溶剂，包括(但不限于)：异丙醇、正庚烷、DCM、甲苯、EtOAc、MTBE、乙腈、2-MeTHF、MEK和其组合。在一些实施例中，在DCM、异丙醇、正庚烷和/或其组合存在下将式(VII)化合物转化为式(VI)化合物。
在一些实施例中，式(VI)化合物可通过首先将式(VII)化合物转化为游离碱，即式(IV)化合物而由式(VII)化合物制备：
式(VII)化合物可通过所属领域的一般技术人员已知的任何方法转化为式(IV)的游离碱化合物。在一些实施例中，式(VII)化合物通过用酸的水溶液处理式(VII)化合物而转化为式(IV)的游离碱化合物。在一些实施例中，酸的水溶液为盐酸水溶液。
在一些实施例中，将式(IV)化合物转化为式(I)化合物的方法包括制备式(VII)化合物：
其也可称为式(IV)化合物的(R)-AMB或(R)-α-甲基苯甲胺盐。
在一些实施例中，式(VII)化合物可通过使式(IV)化合物与(R)-α-甲基苯甲胺接触而直接由式(IV)化合物制备。在一些实施例中，式(VII)化合物可通过使式(IV)化合物与(R)-α-甲基苯甲胺在适当溶剂中接触而直接由式(IV)化合物制备。在一些实施例中，式(VII)化合物可通过将式(IV)化合物和(R)-α-甲基苯甲胺溶解于适当溶剂中而直接由式(IV)化合物制备。所属领域的一般技术人员应了解，存在许多与将式(IV)化合物转化为式(VII)化合物相容的溶剂。在一些实施例中，适当溶剂为甲苯。
在一些实施例中，将式(IV)化合物转化为式(I)化合物的方法包括使式(IV)化合物、式(VI)化合物或式(VII)化合物与式(V)化合物接触：
以得到式(III)化合物：
在一些实施例中，使式(IV)化合物、式(VI)化合物或式(VII)化合物在偶合试剂和碱存在下与式(V)化合物接触。在一些实施例中，使式(IV)化合物与式(V)化合物在偶合试剂和碱存在下接触。在一些实施例中，使式(VI)化合物与式(V)化合物在偶合试剂和碱存在下接触。在一些实施例中，使式(VII)化合物与式(V)化合物在偶合试剂和碱存在下接触。所属领域的一般技术人员应了解，许多偶合试剂可与将式(V)化合物偶合至式(IV)化合物、式(VI)化合物或式(VII)化合物的方法相容。举例来说，在一些实施例中，偶合试剂为1,1'-羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(EDCl)或丙基膦酸酐(T3P)。在一些实施例中，偶合试剂为T3P。所属领域的一般技术人员应了解，许多碱可与将式(V)化合物偶合至式(IV)化合物、式(VI)化合物或式(VII)化合物的方法相容。在一些实施例中，碱为非亲核碱。在一些实施例中，碱选自三甲胺、N-甲基咪唑、吡啶、4-甲基吗啉、胡宁氏碱(Hunig's base)、DABCO和NaOH等。在其它实施例中，碱可为任何C1-C4烷基叔胺，例如三乙胺、乙基二甲基胺、乙基二丙基胺和其各种其它烷基组合。在一些实施例中，碱为三乙胺。
在一些实施例中，式(VI)或(VII)化合物在与式(V)化合物接触之前首先转化为游离碱，即式(IV)化合物。式(VI)或(VII)化合物可通过所属领域的一般技术人员已知的任何方法转化为式(IV)的游离碱化合物。在一些实施例中，式(VI)或(VII)化合物通过用酸的水溶液处理式(VI)或(VII)化合物而转化为式(IV)的游离碱化合物。在一些实施例中，酸的水溶液为盐酸水溶液。
在一些实施例中，将式(IV)化合物转化为式(I)化合物的方法包括将式(IV)化合物、式(VI)化合物或式(VII)化合物转化为式(VIII)化合物：
在一些实施例中，将式(IV)化合物转化为式(I)化合物的方法包括将式(IV)化合物转化为式(VIII)化合物。在一些实施例中，将式(IV)化合物转化为式(I)化合物的方法包括将式(VI)化合物转化为式(VIII)化合物。在一些实施例中，将式(IV)化合物转化为式(I)化合物的方法包括将式(VII)化合物转化为式(VIII)化合物。
在一些实施例中，式(VI)或(VII)化合物在转化为式(VIII)化合物之前首先转化为游离碱，即式(IV)化合物。式(VI)或(VII)化合物可通过所属领域的一般技术人员已知的任何方法转化为式(IV)的游离碱化合物。在一些实施例中，式(VI)或(VII)化合物通过用酸的水溶液处理式(VI)或(VII)化合物而转化为式(IV)的游离碱化合物。在一些实施例中，酸的水溶液为盐酸水溶液。
在一些实施例中，将式(IV)化合物、式(VI)化合物或式(VII)化合物转化为式(VIII)化合物包括用氯化试剂处理式(IV)化合物、式(VI)化合物或式(VII)化合物。可使用适合氯化化合物IV或其盐(即化合物(VI)或(VII))的任何氯化剂。在一些实施例中，氯化剂为亚硫酰氯、甲磺酰氯、氧氯化磷、五氯化磷、光气、乙二酰氯、氯甲酸异丁酯(IBCF)、特戊酰氯(PivCl)或二苯基次膦酰氯(DPPCl)。在一些实施例中，氯化剂为乙二酰氯。在一些实施例中，式(VIII)化合物无需进一步纯化或分离即可用于制备式(I)化合物的方法中的下一反应。
在一些实施例中，用氯化试剂处理式(IV)化合物、式(VI)化合物或式(VII)化合物是在非亲核碱存在下进行的。不受理论束缚，可包括非亲核碱以清除在氯化反应期间产生的副产物HCl。因此，可使用所属领域的一般技术人员已知的任何适合的非亲核碱。适合的非亲核碱通常为叔胺或芳香胺，其中胺碱中的氮不携带H原子。非亲核碱可以是由于空间位阻而具有非亲核性的大碱基。适合碱的实例包括胡宁氏碱、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、丁胺或1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯，或其混合物。在一些实施例中，化合物IV与氯化剂之间的反应在不超过约90℃的温度下进行。
在一些实施例中，将式(IV)化合物转化为式(I)化合物包括使式(VIII)化合物与式(V)化合物接触，得到式(III)化合物。在一些实施例中，使式(VIII)化合物与式(V)化合物接触是在碱存在下进行的。所属领域的一般技术人员应了解，许多碱将与式(VIII)化合物与式(V)化合物之间的反应相容。在一些实施例中，碱为非亲核碱。在一些实施例中，碱为三乙胺。
在一些实施例中，将式(IV)化合物转化为式(I)化合物的方法进一步包括将式(III)化合物转化为式(I)化合物。在一些实施例中，将式(III)化合物转化为式(I)化合物包括使式(III)化合物脱除保护基，得到式(I)化合物。在一些实施例中，将式(III)化合物转化为式(I)化合物包括用酸和水，例如酸的水溶液处理式(III)化合物。所属领域的一般技术人员应了解，许多酸将与使式(III)化合物脱除保护基以得到式(I)化合物的方法相容。在一些实施例中，酸为三氟乙酸水溶液。
在一些实施例中，用于制备式(I)化合物的方法进一步包括使式(I)化合物从适合的溶剂中重结晶以得到式(I)化合物的结晶形式。在一些实施例中，结晶形式为式(I)化合物的晶型A，如下文更充分地描述。在一些实施例中，适合的溶剂包括乙酸乙酯和正庚烷。在一些实施例中，化合物(I)的晶型A可通过将化合物溶解于乙酸乙酯中，并接着通过添加正庚烷作为反溶剂使化合物结晶而获得。在其它实施例中，晶型A可通过实例7中所描述的程序获得。
中间化合物(V)可例如通过以下方案D中描绘的方法制备。
方案D.用于制备式(V)化合物的方法。
其中R2为C1-C6烷基。
在一些实施例中，制备式(I)化合物的方法进一步包括将式(XVI)化合物：
转化为式(V)化合物，其中R2为C1-C6烷基。在一些实施例中，R2为乙基。在其它实施例中，R2为叔丁基。在一些实施例中，式(XVI)化合物为式(XVI-A)化合物：
在其它实施例中，式(XVI)化合物为式(XVI-B)化合物：
在一些实施例中，将式(XVI)化合物转化为式(V)化合物包括在回流下用水处理式(XVI)化合物。在其它实施例中，将式(XVI)化合物转化为式(V)化合物包括用碱和水处理式(XVI)化合物。所属领域的一般技术人员应了解，许多碱将与式(XVI)化合物转化为式(V)化合物的方法相容。在一些实施例中，碱为NaOH。
在一些实施例中，由式(XVI)化合物制备的式(V)化合物在用于制备式(I)化合物的方法之前从适合的溶剂中重结晶。在一些实施例中，适合的溶剂包括MTBE和正庚烷。
在一些实施例中，制备式(V)化合物的方法进一步包括将式(XVII)化合物：
转化为式(XVI)化合物。
在一些实施例中，将式(XVII)化合物转化为式(XVI)化合物包括用NH2-C(O)-(C1-C6烷基)、碱、钯催化剂和配位体处理式(XVII)化合物。在一些实施例中，碱为Cs2CO3或K3PO4。在一些实施例中，碱为Cs2CO3。在其它实施例中，碱为K3PO4。在一些实施例中，钯催化剂为Pd(OAc)2。在一些实施例中，配位体为XPhos或BrettPhos。在一些实施例中，配位体为XPhos。在其它实施例中，配位体为BrettPhos。
在一些实施例中，制备式(V)化合物的方法进一步包括将式(XVIII)化合物：
转化为式(XVII)化合物。
在一些实施例中，将式(XVIII)化合物转化为式(XVII)化合物的方法包含在酸存在下用2,2-二甲氧基丙烷处理式(XVIII)化合物。所属领域的一般技术人员应了解，许多酸将与式(XVIII)化合物转化为式(XVII)化合物的方法相容。在一些实施例中，酸为甲磺酸。
在一些实施例中，制备式(V)化合物的方法进一步包括将式(XIX)化合物：
转化为式(XVIII)化合物。
在一些实施例中，将式(XIX)化合物转化为式(XVIII)化合物包含使式(XIX)化合物与还原剂接触。在一些实施例中，式(XIX)化合物还原为式(XVIII)化合物是以酶促方式完成的。在一些实施例中，使式(XIX)化合物与还原剂在酶存在下接触。在一些实施例中，酶包括酮还原酶。在一些实施例中，酶包括葡萄糖脱氢酶。在一些实施例中，酶包括酮还原酶117297和葡萄糖脱氢酶117446。
在一些实施例中，制备式(V)化合物的方法进一步包括使2-溴-5-氯吡啶与2-(叔丁氧基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺接触以得到式(XIX)化合物。在一些实施例中，使2-溴-5-氯吡啶与2-(叔丁氧基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺在格氏试剂(Grignard reagent)存在下接触。在一些实施例中，格氏试剂为异丙基氯化镁或异丙基氯化镁氯化锂络合物。
在第二方面，本发明涉及一种用于制备式(II)化合物的方法：
其包括将式(VII)化合物：
转化为式(II)化合物。
在一些实施例中，将式(VII)化合物转化为式(II)化合物包括使式(VII)化合物与式(XXI)化合物接触：
以得到式(XX)化合物：
在一些实施例中，使式(VII)化合物与式(XXI)化合物在偶合试剂和碱存在下接触。所属领域的一般技术人员应了解，许多偶合试剂可与将式(V)化合物偶合至式(IV)化合物、式(VI)化合物或式(VII)化合物的方法相容。举例来说，在一些实施例中，偶合试剂为1,1'-羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(EDCl)、二苯基次膦酰氯(DPPCL)、氯甲酸异丁酯(IBCF)或丙基膦酸酐(T3P)。在一些实施例中，偶合试剂为T3P。所属领域的一般技术人员应了解，许多碱可与将式(V)化合物偶合至式(IV)化合物、式(VI)化合物或式(VII)化合物的方法相容。在一些实施例中，碱为非亲核碱。在一些实施例中，碱选自三甲胺、N-甲基咪唑、吡啶、4-甲基吗啉、胡宁氏碱、DABCO和NaOH等。在其它实施例中，碱可为任何C1-C4烷基叔胺，例如三乙胺、乙基二甲基胺、乙基二丙基胺和其各种其它烷基组合。在一些实施例中，碱为三乙胺、4-甲基吗啉(NMM)或1-甲基咪唑(NMI)。在一些实施例中，碱为三乙胺。
在一些实施例中，式(VII)化合物在与式(XXI)化合物接触之前首先转化为游离碱，即式(IV)化合物。式(VII)化合物可通过所属领域的一般技术人员已知的任何方法转化为式(IV)的游离碱化合物。在一些实施例中，式(VII)化合物通过用酸的水溶液处理式(VII)化合物而转化为式(IV)的游离碱化合物。在一些实施例中，酸的水溶液为盐酸水溶液。
在一些实施例中，将式(VII)化合物转化为式(II)化合物包括将式(VII)化合物转化为式(VIII)化合物：
在一些实施例中，式(VII)化合物在转化为式(VIII)化合物之前首先转化为游离碱，即式(IV)化合物。式(VII)化合物可通过所属领域的一般技术人员已知的任何方法转化为式(IV)的游离碱化合物。在一些实施例中，式(VII)化合物通过用酸的水溶液处理式(VII)化合物而转化为式(IV)的游离碱化合物。在一些实施例中，酸的水溶液为盐酸水溶液。
在一些实施例中，将式(VII)化合物转化为式(VIII)化合物包括用氯化试剂处理式(IV)的游离碱化合物或式(VII)化合物。可使用适合氯化化合物IV或其盐(即化合物(VII))的任何氯化剂。在一些实施例中，氯化剂为亚硫酰氯、甲磺酰氯、氧氯化磷、五氯化磷、光气、乙二酰氯、氯甲酸异丁酯(IBCF)、特戊酰氯(PivCl)或二苯基次膦酰氯(DPPCl)。在一些实施例中，氯化剂为乙二酰氯。在一些实施例中，式(VIII)化合物无需进一步纯化或分离即可用于制备式(I)化合物的方法中的下一反应。
在一些实施例中，用氯化试剂处理式(IV)的游离碱化合物或式(VII)化合物是在非亲核碱存在下进行的。不受理论束缚，可包括非亲核碱以清除在氯化反应期间产生的副产物HCl。因此，可使用所属领域的一般技术人员已知的任何适合的非亲核碱。适合的非亲核碱通常为叔胺或芳香胺，其中胺碱中的氮不携带H原子。非亲核碱可以是由于空间位阻而具有非亲核性的大碱基。适合碱的实例包括胡宁氏碱、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、丁胺或1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯，或其混合物。在一些实施例中，化合物IV的游离碱或式(VII)的化合物与氯化剂之间的反应在不超过约90℃的温度下进行。
在一些实施例中，将式(VII)化合物转化为式(II)化合物包含使式(VIII)化合物与式(XXI)化合物接触，得到式(XX)化合物。在一些实施例中，使式(VIII)化合物与式(XXI)化合物接触的在碱存在下进行的。所属领域的一般技术人员应了解，许多碱将与式(VIII)化合物与式(XXI)化合物之间的反应相容。在一些实施例中，碱为非亲核碱。在一些实施例中，碱为三乙胺。所属领域的一般技术人员应了解，许多溶剂将与式(VIII)化合物与式(XXI)化合物之间的反应相容。在一些实施例中，溶剂为甲苯。在一些实施例中，式(XX)化合物通过将反应混合物分配于包含乙酸乙酯和甲苯的有机层与水层之间而获得。
在一些实施例中，式(XX)化合物(通过式(IV)的游离碱化合物、式(VII)化合物或式(VIII)化合物制备)可例如通过使其从包含甲醇或水或其混合物的溶剂中重结晶而纯化。两种溶剂的其它适合组合包括乙醇/水、甲苯/庚烷、IPA/水等。在这些组合中的任一者中，将式(XX)化合物在沸点或接近沸点温度下溶解于一种溶剂中，随后添加第二溶剂直至溶液变得混浊为止。使混浊悬浮液冷却到室温(或用冰浴冷却)，随后过滤固体。
在一些实施例中，将式(VII)化合物转化为式(II)化合物进一步包括将式(XX)化合物转化为式(II)化合物。在一些实施例中，将式(XX)化合物转化为式(II)化合物包含用氨处理式(XX)化合物，得到式(II)化合物。在一些实施例中，式(XX)化合物可在适合的溶剂存在下用氨处理。在一些实施例中，适合的溶剂为甲醇、乙醇、IPA、MeCN、THF、2-MeTHF、水或其混合物。在一些实施例中，用氨处理式(XX)化合物可在弱的非亲核碱存在下进行。在一些实施例中，碱选自Mg(OMe)2、CaCl2、DIPEA和K2CO3。在一些实施例中，氨呈氨于溶剂中的溶液形式，氨呈其中使氨气鼓泡进入反应混合物中的气体形式，或呈其中原位产生氨的氢氧化铵或铵盐形式。在一些实施例中，氨呈氨于甲醇中的溶液形式。在一些实施例中，氨呈氨于甲醇和四氢呋喃中的溶液形式。在一些实施例中，氨的原位生成包括使氢氧化铵或铵盐与酸反应。在一些实施例中，用氨处理式(XX)化合物是在包含甲醇和四氢呋喃的溶剂混合物中进行的。
在一些实施例中，制备式(II)化合物的方法进一步包括使式(II)化合物从适合的溶剂中重结晶。在一些实施例中，适合的溶剂包括MeOH、THF、水或其组合。在其它实施例中，适合的溶剂包括丙酮和水。
在一些实施例中，适用于制备式(II)化合物的式(VII)化合物是从如上文关于制备式(I)化合物的方法所描述的式(IV)化合物获得的。
尽管所属领域的技术人员可设计制造用于制备式(I)或式(II)化合物的式(IV)化合物或其盐(即式(VI)化合物或式(VII)化合物)的方法，但本申请的发明人考虑使用以下方法制备式III化合物。
在一些实施例中，制备式(I)或(II)化合物的方法进一步包括将式(IX)化合物：
转化为式(IV)化合物。
在一些实施例中，将式(IX)化合物转化为式(IV)化合物包括水解式(IX)化合物的CN基团。可使用适用于水解CN基团而不影响式VII化合物中的其它官能团的任何碱或酸。在一些实施例中，可使用强碱(例如NaOH、KOH等)或强酸(HCl、硫酸等)。在其它实施例中，式(IX)化合物中的CN基团使用腈水解酶进行酶促水解。式(IX)化合物的CN水解可在溶剂或溶剂混合物中进行。举例来说，可使用乙醇、甲醇、1-丙醇、2-丙醇、二恶烷、水、THF或其混合物。水解反应可在约25℃至75℃、约30℃至70℃、约35℃至65℃、约40℃至60℃、约45℃至60℃、约50℃至60℃或约55℃下进行。如本段落中所使用，在温度范围之前的术语“约”应用于该范围的两端。其也意指±2.5℃。在一些实施例中，将式(IX)化合物转化为式(IV)化合物包括用碱处理式(IX)化合物。一般技术者应了解，许多碱将与式(IX)化合物转化为式(IV)化合物的方法相容。在一些实施例中，碱为氢氧化钾。
在一些实施例中，制备式(I)或(II)化合物的方法进一步包括将式(X)化合物：
转化为式(IX)化合物，
其中：
R1为-C(O)-Z、-C(O)OZ、-C(O)CH＝CH-Z或-P(O)Z2；且
Z选自任选地经CN、卤代、NO2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和/或C1-C4卤代烷氧基取代的C6-C10芳基；C1-C4烷基；和C1-C4卤代烷基。
在一些实施例中，式(X)化合物为式(X')化合物：
在一些实施例中，式(I)化合物为式(X")化合物：
在一些实施例中，R1为-C(O)-Z。在一些实施例中，Z为甲基或4-硝基苯基。在一些实施例中，Z为4-硝基苯基。
在一些实施例中，式(X)化合物选自：
在一些实施例中，式(X)化合物为式(X-A)化合物：
在一些实施例中，式(X)化合物为式(X-B)化合物：
在一些实施例中，式(X)化合物为式(X'-A)化合物：
在一些实施例中，式(X)化合物为式(X'-B)化合物：
在一些实施例中，将式(X)化合物转化为式(IX)化合物包括用氰化试剂处理式(X)化合物。在一些实施例中，氰化剂选自由以下组成的组：三甲基氰硅烷、二乙基氰化铝、KCN、NaCN、TBACN和HCN。在一些实施例中，氰化试剂为三甲基氰硅烷。在一些实施例中，式(X)化合物用1.35-1.65当量的三甲基氰硅烷处理。在一些实施例中，在路易斯酸(Lewis acid)存在下进行用氰化试剂处理式(X)化合物。在一些实施例中，路易斯酸选自三氟化硼乙醚络合物(BF3·OEt2)、TiCl4、InCl3、AgSbF6、碘、ZnBr2,Al(OiPr)3、MgCl2、Mn(acac)2、MnCl2、TMSOTf和SnCl4。在一些实施例中，路易斯酸为BF3.OEt2。在一些实施例中，以式(X)化合物计，存在0.9-1.1当量的BF3OEt3。氰化反应可在有机溶剂，例如甲苯、二氯甲烷、2-甲基THF、乙腈、甲醇、1,2-二氯乙烷、硝基甲烷、CPME、MTBE、DMAc、t-BuOAc等中进行。在一些实施例中，氰化反应在-28℃与0℃之间或在-28℃与-12℃之间的温度下进行。在一些实施例中，氰化反应用丙酮(例如约1.0当量丙酮)淬灭。在一些实施例中，淬灭在-28℃与0℃之间或在-28℃与-12℃之间的温度下进行。在一些实施例中，式(IX)化合物通过将反应混合物分配于包含乙醇的有机层与包含氢氧化钾水溶液的水层之间而获得。
式(X)化合物的其它非限制性实例包括：
在一些实施例中，制备式(I)或(II)化合物的方法进一步包括将式(XI)化合物：
转化为式(X)化合物。
在一些实施例中，式(XI)化合物具有式(XI')：
在一些实施例中，式(XI)化合物具有式(XI")：
在一些实施例中，将式(XI)化合物转化为式(X)化合物包括使式(XI)化合物与酸酐或酰卤接触，得到式(X)化合物。在一些实施例中，使式(XI)化合物与酸酐或酰卤接触是在碱和催化剂存在下进行的。所属领域的一般技术人员应了解，存在许多将与式(XI)化合物转化为式(X)化合物的方法相容的碱。在一些实施例中，碱为非亲核碱。在一些实施例中，碱选自TEA、吡啶、胡宁氏碱、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、2,6-二甲基吡啶、NMM和DABCO。在一些实施例中，碱为三乙胺且催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。在一些实施例中，酸酐为乙酸酐。在一些实施例中，酰卤为4-硝基苯甲酰氯。在一些实施例中，将式(XI)化合物转化为式(X)化合物是在极性溶剂中进行的。在一些实施例中，极性溶剂选自甲苯、环戊基甲基醚(CPME)、二氯甲烷、二氯乙烷、吡啶、氯仿、乙腈、THF、2-MeTHF、EtOAc、IPAC或其组合。
在一些实施例中，制备式(I)或(II)化合物的方法进一步包括使式(X)化合物从适合的溶剂中重结晶。在一些实施例中，适合的溶剂包括丙酮、水和其组合。
在一些实施例中，制备式(I)或(II)化合物的方法进一步包括将式(XII)化合物：
转化为式(XI)化合物。
在一些实施例中，将式(XII)化合物转化为式(XI)化合物包括用还原剂处理式(XII)化合物。在一些实施例中，还原剂选自二异丁基氢化铝、Red-Al、NaBH4/BF3、具有聚甲基氢硅氧烷的二茂钛和苯基硅烷。在一些实施例中，还原剂为二异丁基氢化铝。还原反应可在有机溶剂或溶剂混合物中进行。适合的溶剂包括甲苯、二氯甲烷、2-甲基THF、THF、TFT、MTBE、CPME、庚烷或其混合物。反应可在低于室温，例如约-78℃至0℃、约-60℃至0℃、约-50℃至-10℃、约-40℃至-10℃、约-30℃至-10℃、约-30℃至-15℃、约-25℃至-15℃或约-20℃下进行。还原反应可在CuCl、CuI、CuTol、CuBr、CuF、Cu(II)Cl2、DMAP、2,6-二甲基吡啶、LiI或吡啶存在下进行。
在一些实施例中，制备式(I)或(II)化合物的方法进一步包括将式(XIII)化合物：
转化为式(XII)化合物。
在一些实施例中，将式(XIII)化合物转化为式(XII)化合物包含式(XIII)化合物的氢化。在一些实施例中，氢化是在氢化催化剂存在下进行的。在一些实施例中，氢化催化剂选自Pd/C、Pd/Al2O3、Pt/C、Ni(雷尼(Raney))、Co(雷尼)、Rh/C、Ir/C、Ru/C、Pd(OH)2、均相手性Ru和Rh。在一些实施例中，氢化是在适合的氢源存在下进行的。在一些实施例中，氢源选自H2气体、甲醇中的NiCl2/NaBH4和Et3SiH。在一些实施例中，氢化是在H2气体存在下使用Pd/C(例如Johnson Matthey目录号A503032-5或A503014-5)作为催化剂来进行。氢化反应可在有机溶剂中在约20至40巴之间进行。在一些实施例中，氢化反应也可在有机溶剂中在约5至40巴之间进行。在一些实施例中，氢化反应可在10-50℃的温度下进行。较低压力可与高温一起使用，反之亦然。举例来说，在约40℃下约5巴可能适合。相反，在约30℃下约15至20巴可能适合。所属领域的技术人员可匹配压力、温度和反应时间以获得所需结果。氢化反应可在有机溶剂或溶剂混合物中进行。在一个实施例中，有机溶剂为IPA、EtOAc、MeOH、nBuOH、THF、MTBE、CPME、IPAc、nBuAc、甲苯、乙醇或其混合物。在一些实施例中，氢化是在包含2-丙醇、四氢呋喃和催化三氟乙酸的溶剂混合物中进行的。不对称氢化反应可在柠檬酸、苯甲酸、TFA、AcOH、H2SO4、H3PO4、MSA、Cs2CO3、CuCl、MgF2、LiBr、CsF、ZnI、LiOTf、咪唑、KF、Bu4NOAc和/或NH4BF4存在下进行。
在一些实施例中，制备式(I)或(II)化合物的方法进一步包括使式(XIV)化合物：
与式(XV)化合物接触：
以得到式(XIII)化合物。
在一些实施例中，使式(XIV)化合物与式(XV)化合物接触是在偶合剂或氯化剂存在下进行的。在一些实施例中，偶合剂选自CDI和T3P。式(XIV)化合物与式(XV)化合物之间的偶合反应可在温和或非亲核碱存在下进行。适用于式(XIV)化合物与式(XV)化合物之间的偶合反应的温和或非亲核碱的实例包括咪唑、DIPEA、TEA、NMM、TBD、Na2CO3、K3PO4、DBU、DABCO和MTBD。在一些实施例中，温和或非亲核碱为咪唑、DIPEA、TEA、NMM或TBD。在一些实施例中，碱为K2CO3。式(XIV)化合物与式(XV)化合物之间的偶合反应可在极性非质子溶剂中进行。可适用于本申请的权利要求书的极性非质子性溶剂的实例包括包含MTBE、甲苯、EtOAc、MeCN、THF、DMC、MeOAc、NMP、DMF、DMSO、THF、2-MeTHF和其组合的溶剂。式(XIV)化合物与式(XV)化合物之间的偶合反应可在约20℃与约60℃之间、在约25℃与约55℃之间、在约30℃与约50℃之间、在约30℃与约45℃之间、在约30℃与约40℃之间或在约35℃进行。如本段落中所使用，术语“约”意指±2.5℃。在一些实施例中，氯化剂将式(XIV)化合物转化为酰氯，其在与式(XV)化合物反应之前未分离。适用于使式(XIV)化合物与式(XV)化合物偶合的氯化剂的实例包括乙二酰氯、亚硫酰氯、光气等。在一些实施例中，氯化剂选自乙二酰氯和亚硫酰氯。
或者，式(IV)化合物可通过将式(XXII)化合物：
转化为式(IV)化合物而制备。
在一些实施例中，将式(XXII)化合物转化为式(IV)化合物包含用氧化剂处理式(XXII)化合物。在一些实施例中，氧化剂包含TEMPO和NaOCl。
在一些实施例中，式(XXII)化合物可通过将式(XXIII)化合物：
转化为式(XXII)化合物而获得。
在一些实施例中，将式(XXIII)化合物转化为式(XXII)化合物包含将式(XXIII)化合物氢化。在一些实施例中，式(XXIII)化合物的氢化是在氢气和钯/碳催化剂存在下进行的。
在一些实施例中，式(XXIII)化合物可通过将式(XXIV)化合物：
转化为式(XXIII)化合物而获得。
在一些实施例中，将式(XXIV)化合物转化为式(XXIII)化合物包含在碱存在下用甲磺酰氯处理式(XXIV)化合物。在一些实施例中，碱为三乙胺。
在一些实施例中，式(XXIV)化合物通过将式(XXV)化合物：
转化为式(XXIV)化合物而获得。
在一些实施例中，将式(XXV)化合物转化为式(XXIV)化合物包含用甲基氯化镁处理式(XXV)化合物。
在一些实施例中，式(XXV)化合物通过将式(XXVI)化合物：
转化为式(XXV)化合物而获得。
在一些实施例中，将式(XXVI)化合物转化为式(XXV)化合物包含用四正丁基氟化铵(TBAF)处理式(XXVI)化合物。
在一些实施例中，式(XXVI)化合物通过将式(XXVII)化合物：
转化为式(XXVI)化合物而获得。
在一些实施例中，将式(XXVII)化合物转化为式(XXVI)化合物包含在氟化铯存在下用三甲基(三氟甲基)硅烷处理式(XXVII)化合物。
在一些实施例中，式(XXVII)化合物通过将式(XXVIII)化合物：
转化为式(XXVII)化合物而获得。
在一些实施例中，将式(XXVIII)化合物转化为式(XXVII)化合物包含在酸存在下用苯甲基-2,2,2-三氟乙烷-亚氨酸酯处理式(XXVIII)化合物。在一些实施例中，酸为三氟甲磺酸。
在一些实施例中，式(XXVIII)化合物通过将式(XXIX)化合物：
转化为式(XVIII)化合物而获得。
在一些实施例中，将式(XXIX)化合物转化为式(XXVIII)化合物包括式(XXIX)化合物的氢化。在一些实施例中，式(XXIX)化合物的氢化是在甲醇中的NiCl2/NaBH4存在下进行的。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(XIII)化合物转化为式(I)化合物的方法将式(XIII)化合物转化为式(I)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(XII)化合物转化为式(I)化合物的方法将式(XII)化合物转化为式(I)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(XI)化合物转化为式(I)化合物的方法将式(XI)化合物转化为式(I)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(X)化合物转化为式(I)化合物的方法将式(X)化合物转化为式(I)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(IX)化合物转化为式(I)化合物的方法将式(IX)化合物转化为式(I)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(VIII)化合物转化为式(I)化合物的方法将式(VIII)化合物转化为式(I)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(VII)化合物转化为式(I)化合物的方法将式(VII)化合物转化为式(I)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(VI)化合物转化为式(I)化合物的方法将式(VI)化合物转化为式(I)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(III)化合物转化为式(I)化合物的方法将式(III)化合物转化为式(I)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(XXII)化合物转化为式(I)化合物的方法将式(XXII)化合物转化为式(I)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(XXIII)化合物转化为式(I)化合物的方法将式(XXIII)化合物转化为式(I)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(XXIV)化合物转化为式(I)化合物的方法将式(XXIV)化合物转化为式(I)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(XXV)化合物转化为式(I)化合物的方法将式(XXV)化合物转化为式(I)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(XXVI)化合物转化为式(I)化合物的方法将式(XXVI)化合物转化为式(I)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(XXVII)化合物转化为式(I)化合物的方法将式(XXVII)化合物转化为式(I)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(XXVIII)化合物转化为式(I)化合物的方法将式(XXVIII)化合物转化为式(I)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(XXIX)化合物转化为式(I)化合物的方法将式(XXIX)化合物转化为式(I)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(II)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(XIII)化合物转化为式(II)化合物的方法将式(XIII)化合物转化为式(II)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(II)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(XII)化合物转化为式(II)化合物的方法将式(XII)化合物转化为式(II)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(II)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(XI)化合物转化为式(II)化合物的方法将式(XI)化合物转化为式(II)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(II)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(X)化合物转化为式(II)化合物的方法将式(X)化合物转化为式(II)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(II)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(IX)化合物转化为式(II)化合物的方法将式(IX)化合物转化为式(II)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(II)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(VIII)化合物转化为式(II)化合物的方法将式(VIII)化合物转化为式(II)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(II)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(VI)化合物转化为式(II)化合物的方法将式(VI)化合物转化为式(II)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(II)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(IV)化合物转化为式(II)化合物的方法将式(IV)化合物转化为式(II)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(II)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(XX)化合物转化为式(II)化合物的方法将式(XX)化合物转化为式(II)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(II)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(XXII)化合物转化为式(II)化合物的方法将式(XXII)化合物转化为式(II)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(II)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(XXIII)化合物转化为式(II)化合物的方法将式(XXIII)化合物转化为式(II)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(II)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(XXIV)化合物转化为式(II)化合物的方法将式(XXIV)化合物转化为式(II)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(II)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(XXV)化合物转化为式(II)化合物的方法将式(XXV)化合物转化为式(II)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(II)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(XXVI)化合物转化为式(II)化合物的方法将式(XXVI)化合物转化为式(II)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(II)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(XXVII)化合物转化为式(II)化合物的方法将式(XXVII)化合物转化为式(II)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(II)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(XXVIII)化合物转化为式(II)化合物的方法将式(XXVIII)化合物转化为式(II)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(II)化合物或其盐的方法，其包含使用本文所描述的用于将式(XXIX)化合物转化为式(II)化合物的方法将式(XXIX)化合物转化为式(II)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种使用本文所描述的方法制备式(III)、(IV)和(VI)-(XIII)的中间化合物的方法。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(III)化合物或其盐的方法，其包括使用本文所公开的方法将式(IV)和(VI)-(XIII)化合物中的任一者转化为式(III)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(VIII)化合物或其盐的方法，其包括使用本文所公开的方法将式(IV)和(VI)、(VII)和(IX)-(XIII)化合物中的任一者转化为式(VIII)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(VI)化合物或其盐的方法，其包括使用本文所公开的方法将式(IV)和(VII)和(IX)-(XIII)化合物中的任一者转化为式(VI)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(VII)化合物或其盐的方法，其包括使用本文所公开的方法将式(IV)和(IX)-(XIII)化合物中的任一者转化为式(VII)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(IV)化合物或其盐的方法，其包括使用本文所公开的方法将式(IX)-(XIII)化合物中的任一者转化为式(IV)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(IX)化合物或其盐的方法，其包括使用本文所公开的方法将式(X)-(XIII)化合物中的任一者转化为式(IX)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(X)化合物或其盐的方法，其包括使用本文所公开的方法将式(XI)-(XIII)化合物中的任一者转化为式(X)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(XI)化合物或其盐的方法，其包括使用本文所公开的方法将式(XII)-(XIII)化合物中的任一者转化为式(XI)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(XII)化合物或其盐的方法，其包括使用本文所公开的方法将式(XIII)化合物转化为式(XII)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种使用本文所描述的方法制备式(XX)的中间化合物的方法。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(XX)化合物或其盐的方法，其包括使用本文所公开的方法将式(IV)和(VI)-(XIII)化合物中的任一者转化为式(XX)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种使用本文所描述的方法制备式(III)、(IV)、(VI)-(VIII)和(XXII)-(XXIX)的中间化合物的方法。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(III)化合物或其盐的方法，其包括使用本文所公开的方法将式(IV)、(VI)-(VIII)和(XXII)-(XXIX)化合物中的任一者转化为式(III)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(VIII)化合物或其盐的方法，其包括使用本文所公开的方法将式(IV)、(VI)-(VII)和(XXII)-(XXIX)化合物中的任一者转化为式(VIII)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(VI)化合物或其盐的方法，其包括使用本文所公开的方法将式(IV)、(VII)和(XXII)-(XXIX)化合物中的任一者转化为式(VI)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(VII)化合物或其盐的方法，其包括使用本文所公开的方法将式(IV)和(XXII)-(XXIX)化合物中的任一者转化为式(VII)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(IV)化合物或其盐的方法，其包括使用本文所公开的方法将式(XXII)-(XXIX)化合物中的任一者转化为式(IV)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(XXII)化合物或其盐的方法，其包括使用本文所公开的方法将式(XXIII)-(XXIX)化合物中的任一者转化为式(XXII)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(XXIII)化合物或其盐的方法，其包括使用本文所公开的方法将式(XXIV)-(XXIX)化合物中的任一者转化为式(XXIII)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(XXIV)化合物或其盐的方法，其包括使用本文所公开的方法将式(XXV)-(XXIX)化合物中的任一者转化为式(XXIV)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(XXV)化合物或其盐的方法，其包括使用本文所公开的方法将式(XXVI)-(XXIX)化合物中的任一者转化为式(XXV)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(XXVI)化合物或其盐的方法，其包括使用本文所公开的方法将式(XXVII)-(XXIX)化合物中的任一者转化为式(XXVI)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(XXVII)化合物或其盐的方法，其包括使用本文所公开的方法将式(XXVIII)-(XXIX)化合物中的任一者转化为式(XXVII)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(XXVIII)化合物或其盐的方法，其包括使用本文所公开的方法将式(XXIX)化合物转化为式(XXVIII)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种使用本文所描述的方法制备式(IV)、(VI)-(VIII)、(XX)和(XXII)-(XXIX)的中间化合物的方法。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(XX)化合物或其盐的方法，其包括使用本文所公开的方法将式(IV)、(VI)-(VIII)和(XXII)-(XXIX)化合物中的任一者转化为式(XX)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种使用本文所描述的方法制备式(V)和(XVI)-(XIX)的中间化合物的方法。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(V)化合物或其盐的方法，其包括使用本文所公开的方法将式(XVI)-(XIX)化合物中的任一者转化为式(V)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(XVI)化合物或其盐的方法，其包括使用本文所公开的方法将式(XVII)-(XIX)化合物中的任一者转化为式(XVI)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(XVII)化合物或其盐的方法，其包括使用本文所公开的方法将式(XVIII)-(XIX)化合物中的任一者转化为式(XVII)化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于制备式(XVIII)化合物或其盐的方法，其包括使用本文所公开的方法将式(XIX)化合物转化为式(XVIII)化合物。
在第三方面，本发明涉及一种选自下表A的中间化合物。
表A.本发明的中间化合物。
其中：
R1为-C(O)-Z、-C(O)OZ、-C(O)CH＝CH-Z或-P(O)Z2；
Z选自任选地经CN、卤代、NO2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和/或C1-C4卤代烷氧基取代的C6-C10芳基；C1-C4烷基；和C1-C4卤代烷基；且
R2为C1-C6烷基。
在一些实施例中，本发明涉及一种选自下表B的化合物。
表B.本发明的中间化合物。
出于本发明的目的，化学元素根据元素周期表(Periodic Table of theElements),CAS版本,Handbook of Chemistry and Physics,第75版鉴别。另外，有机化学的一般原理描述于《有机化学(Organic Chemistry)》,Thomas Sorrell,UniversityScience Books,Sausalito:1999和《马奇高等有机化学(March'sAdvanced OrganicChemistry)》,第5版,Smith,M.B.和March,J.编,John Wiley&Sons,New York:2001，其全部内容以全文引用的方式并入本文中。
如本文所用，在任何化学结构或式中，例如在以下结构中，连接至化合物的立构中心的粗体或哈希直键(分别为)
表示该立构中心相对于粗体或哈希直键所连接的其它立构中心的相对立体化学。
如本文中所使用，在任何化学结构或式中，例如在以下结构中，连接至化合物的立体中心的粗体或哈希楔形键(分别为)
表示该立构中心的绝对立体化学，以及该立构中心相对于粗体或哈希楔形键所连接的其它立构中心的相对立体化学。
如本文所用，当与手性化合物结合使用时，前缀“rac-”是指化合物的外消旋混合物。在带有“rac-”前缀的化合物中，化学名称中的(R)-和(S)-指定符反映了化合物的相对立体化学。
如本文所用，当与手性化合物结合使用时，前缀“rel-”是指具有未知绝对构型的单一对映异构体。在具有“rel-”前缀的化合物中，化学名称中的(R)-和(S)-指定符反映了化合物的相对立体化学，但未必反映化合物的绝对立体化学。
如本文所用，当提及本申请中所描述的化合物时，术语“化合物”是指除了在分子的组成原子中可能存在同位素变化形式之外具有相同化学结构的分子集合。术语“化合物”包括这类分子的集合，而与含有该分子集合的给定样品的纯度无关。因此，术语“化合物”包括呈纯形式、呈与一种或多种其它物质的混合物(例如，溶液、悬浮液、胶质或药物组合物，或剂型)形式或呈水合物、溶剂化物或共晶体形式的这类分子集合。
如本文所用，术语“卤代”意指F、Cl、Br或I。
如本文所用，术语“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、不含有不饱和并具有指定碳原子数，通过单键连接至分子的其余部分的直链或支链烃链基团。举例来说，“C1-C6烷基”是具有一至六个碳原子的烷基。
如本文所用，术语“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra是具有指定碳原子数的烷基。举例来说，“C1-C6烷氧基”是式-ORa的基团，其中Ra为具有一至六个碳原子的烷基。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指具有指定碳原子数的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子经卤基置换。举例来说，“C1-C6卤代烷基”是具有一至六个碳原子的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子经卤基置换。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”是指具有指定碳原子数的烷氧基，其中烷基的一个或多个氢原子经卤基置换。
除非另外指定，否则本发明的化合物(无论由化学名称还是化学结构鉴别)包括由本文所提供的化学名称和化学结构鉴别的化合物的全部立体异构体(例如，对映异构体和非对映异构体)、双键异构体(例如，(Z)和(E))、构形异构体和互变异构体。此外，单一立体异构体、双键异构体、构形异构体和互变异构体，以及立体异构体、双键异构体、构形异构体和互变异构体的混合物皆在本发明的范围内。
除非另外指定，否则在说明书和权利要求书中，在任何本发明化合物中未明确称为特定同位素的任何原子打算表示指定元素的任何稳定同位素。在实例中，当在任何本发明化合物中原子未明确称为特定同位素时，未进行富集原子的特定同位素的工作，并因此所属领域的一般技术人员应理解，这类原子可能大致以指定元素的天然丰度同位素组成存在。
如本文所用，当提及同位素时，术语“稳定”意指已知同位素不会发生自发放射性衰减。稳定同位素包括(但不限于)不存在V.S.Shirley和C.M.Lederer,Isotopes Project,Nuclear Science Division,Lawrence Berkeley Laboratory,Table of Nuclides(1980年1月)中鉴别的衰减模式的同位素。
如本文所用，在说明书和权利要求书中，“H”是指氢，并包括氢的任何稳定同位素，即1H和D。在其中原子表示为“H”的实例中，未进行富集原子的氢的特定同位素的工作，因此所属领域的一般技术人员应了解，这类氢原子可能大致以氢的天然丰度浓度存在。
如本文所用，“1H”是指氕。当本发明的化合物或其药学上可接受的盐中的原子指定为氕时，氕在指定位置处以氕的至少天然丰度浓度存在。
如本文所用，“D”、“d”和“2H”是指氘。
在一些实施例中，本申请中所描述的化合物包括在指定元素的大致天然丰度同位素组成下的每个组成原子。
在一些实施例中，本申请中所描述的化合物和其药学上可接受的盐包括一个或多个原子质量或质量数不同于指定元素的最丰富同位素的原子质量或质量数的原子(“同位素标记的”化合物和盐)。可商购且适用于本发明的稳定同位素的实例包括(但不限于)氢、碳、氮、氧和磷的同位素，例如分别为2H、13C、15N、18O、17O和31P。
同位素标记的化合物和盐可以多种有利方式使用，包括作为药剂。在一些实施例中，同位素标记的化合物和盐为氘(2H)标记的。氘(2H)标记的化合物和盐是治疗学上有用的，具有优于未被2H标记的化合物的潜在治疗优势。一般来说，因下文所描述的动力学同位素作用的缘故，与未被同位素标记的化合物和盐相比，氘(2H)标记的化合物和盐可具有更高的代谢稳定性。较高的代谢稳定性直接转换成体内半衰期延长或剂量降低，这在大部分情形下将表示本发明的优选实施例。同位素标记的化合物和盐可通常通过以下来制备：进行合成方案、实例和相关描述中所公开的程序，用易于获得的同位素标记的反应物替代未被同位素标记的反应物。
氘(2H)标记的化合物和盐可以通过一级动力学同位素效应来操纵该化合物的氧化代谢速率。一级动力学同位素效应是由同位素核交换引起的化学反应的速率改变，同位素核交换又由参与反应的共价键的基态能量改变引起。较重的同位素的交换通常引起化学键的基态能量的降低，因此引起限速键断裂的减少。如果键断裂发生在沿着多产物反应坐标的鞍点区域中或附近，那么可大体上改变产物分布比率。举例来说，如果氘键结至不可交换位置处的碳原子，那么kH/kD＝2-7的速率差异是典型的。关于其它论述，参见S.L.Harbeson和R.D.Tung,《氘在药物研发中的应用(Deuterium In Drug Discovery andDevelopment)》,《药物化学年度报告(Ann.Rep.Med.Chem.)》2011,46,403-417，其以引用的方式并入本文中。
在本发明的同位素标记的化合物或其药学上可接受的盐的既定位置处并入的同位素(例如氘)的浓度可由同位素富集因子定义。如本文所用，术语“同位素富集因子”意指在同位素标记的化合物(或盐)中的既定位置处的同位素的丰度与该同位素的天然丰度之间的比率。
当本发明的化合物或其药学上可接受的盐中的原子指定为氘时，这类化合物(或盐)的针对这一原子的同位素富集因子为至少3000(约45％氘并入)。在一些实施例中，同位素富集因子为至少3500(约52.5％氘并入)、至少4000(约60％氘并入)、至少4500(约67.5％氘并入)、至少5000(约75％氘并入)、至少5500(约82.5％氘并入)、至少6000(约90％氘并入)、至少6333.3(约95％氘并入)、至少6466.7(约97％氘并入)、至少6600(约99％氘并入)或至少6633.3(约99.5％氘并入)。
术语“式后接数字(通常为罗马数字)的化合物”和术语“化合物”后接相同数字(罗马数字或其它)可互换使用。举例来说，“式V化合物”和成“化合物V”表示相同化合物。
当提及化学反应时，术语“反应”意指在产生所指示和/或所需产物的适当条件下添加或混合两种或更多种试剂。应理解，产生指定产物和/或所要产物的反应可不一定由最初添加的两种反应剂的组合直接引起，即可存在产生于混合中的一种或多种中间体，其最终引起指定产物和/或所需产物形成。
当提及反应时，术语“在溶剂中进行”或“在溶剂存在下进行”意指将基质和试剂溶解或悬浮于指定溶剂中或溶解于包含指定溶剂的溶剂混合物中。
术语“色谱纯化”是指基于固定相的差异保留的任何纯化方法。色谱纯化的方法包括快速色谱法、中压液相色谱法、制备型薄层色谱法和高效液相色谱法。
如本文中用于指将第一化合物或盐转化为第二化合物或盐的步骤的术语“转化”是指在一个或多个化学步骤中将第一化合物或盐转变为第二化合物或盐的过程。
术语“酸”是指具有小于7的pKa(于水中)的化学物质。该术语包括无机(inorganic/mineral)酸，例如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸等。该术语也包括有机酸，例如乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸、异戊酸、正己酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、天冬氨酸、甲酸、柠檬酸、邻氯苯甲酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、烟酸、乳酸、草酸、苦味酸、吡啶甲酸、氟乙酸、二氟乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、马来酸、丙二酸等。
术语“碱”是指共轭酸具有大于7的pKa(于水中)的化学物质。该术语包括“无机碱”，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾(一元、二元或三元)、氢化钠和氢化钾。该术语也包括“阴离子有机碱”，例如甲基锂、丁基锂、二异丙基氨基锂和乙酸钠。该术语也包括“中性有机碱”，例如三甲胺、二甲基乙胺、二乙基甲胺、三乙胺、二正丙基甲胺、二甲基环己胺、二异丙基乙胺、三正丙胺、二异丙基异丁胺、二甲基-正壬胺、三正丁胺、二正己基甲胺、二甲基-正十二胺、三正戊胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、二甲氨基吡啶(DMAP)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、吡啶、2,3-二甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、2,5-二甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、3,4-二甲基吡啶、3,5-二甲基吡啶、2,3,4-三甲基吡啶、2,4,5-三甲基吡啶、2,5,6-三甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、3,4,5-三甲基吡啶和3,5,6-三甲基吡啶。
术语“醇保护基”是指适合于在合成程序期间保护醇基免于非所需副反应的化学部分。常见的醇保护基包括甲基、乙基、异丙基、苯甲基、2-四氢吡喃基、乙酰基、三氟乙酰基、三烷基硅基、芳基二烷基硅基、烷基二芳基硅基或三芳基硅基。其它醇保护基也是所属领域中众所周知的。参见例如P.G.M.Wuts等人,《格林有机合成中的保护基团(Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis)》(第4版2006)。
术语“脱除保护基”是指使含有保护基(例如醇保护基)的化合物或盐在适合于去除保护基并露出受保护部分的条件下反应的步骤。举例来说，在化合物或盐含有醇保护基的情况下，术语“脱除保护基”是指使化合物或盐在适合于去除醇保护基并露出醇的条件下反应。用于去除各种保护基的条件是所属领域中众所周知的。参见例如P.G.M.Wuts等人,《格林有机合成中的保护基团》(第4版2006)。
术语“氢化催化剂”是指催化苯甲基碳-氧单键的氢解的任何均相或非均相催化剂。适合的氢化催化剂是所属领域中众所周知的且包括钯/活性碳、氧化铂和雷尼镍(RaneyNickel)。
当提及羧酸或酰卤与胺之间的反应时，术语“偶合”是指连接羧酸或酰卤和胺以形成酰胺的净转化。该术语包括羧酸与胺之间的直接反应，以及羧酸的活化衍生物(例如通过羧酸与偶合试剂之间的反应形成的衍生物)与胺之间的反应。
术语“偶合试剂”是指适合与羧酸反应以活化用于与胺偶合以形成酰胺键的羧酸的试剂。偶合试剂是所属领域中众所周知的。偶合试剂包括(但不限于)亚硫酰氯、乙二酰氯、1,1'-羰基双-(4,5-二氰基咪唑)(CBDCI)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、丙基膦酸酐(T3P)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(EDCI)、N,N'-二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)和1-羟基苯并三唑(HOBt)。
术语“单价阳离子”是指具有+1电荷的任何阳离子，例如碱金属阳离子、NH4 +和四烷基铵。
术语“碱金属阳离子”是指衍生自第I族金属原子的阳离子，包括(但不限于)锂(Li+)、钠(Na+)、钾(K+)、铷(Rb+)和铯(Cs+)。
术语“被取代的苯甲基”是指经1-3个选自由以下组成的组的取代基取代的苯甲基：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素和氰基。
术语“约”意指所陈述数字可相对于该值变化±10％。当该术语定义温度时，所陈述温度可变化±10％。举例来说，约80℃意指在72℃与88℃之间。当术语“约”定义压力时，该术语意指压力可变化±10％。因此，约100巴意指在90巴与110巴之间。当该术语定义数量(例如当量或重量)时，该术语意指数量可变化±10％。举例来说，约1当量意指在0.9与1.1当量之间。当该术语定义时间时，该术语意指所陈述时间可变化±10％。举例来说，约1小时意指在0.9与1.1小时之间。
术语“离去基团”是容易被所需的引入的化学部分置换的化学基团。因此，特定适合离去基团的选择根据其容易被例如CN基团等引入的化学部分置换的能力来预测。适合的离去基团是所属领域中众所周知的，例如参见《高等有机化学(Advanced OrganicChemistry)》,Jerry March,第5增补版,第351-357页,John Wiley and Sons,N.Y.。
如本文所用，术语“氰化剂”(例如三甲基氰硅烷、氰化二乙基铝、KCN、NaCN、TBACN、HCN等)得到式IX化合物。在一个实施例中，氰化剂(例如，三甲基氰硅烷)与式IX化合物之间的反应可在路易斯酸存在下进行。在一些实施例中，路易斯酸为三氟化硼乙醚络合物(BF3OEt2)、TiCl4、InCl3、AgSbF6、碘、ZnBr2、Al(OiPr)3、MgCl2、Mn(acac)2、MnCl2、TMSOTf、SnCl4等。在其它实施例中，路易斯酸为BF3OEt2。氰化反应可在有机溶剂，例如甲苯、二氯甲烷、2-甲基THF、乙腈、甲醇、1,2-二氯乙烷、硝基甲烷等中进行。
本发明化合物的化合物的固体形式
在另一方面，本发明涉及呈固体形式的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐呈结晶固体形式。
化合物(I)的固体形式
在一些实施例中，本发明涉及式(I)化合物
其中化合物呈结晶固体形式。
在一些实施例中，本发明涉及一种包含式(I)化合物的组合物，其中式(I)化合物呈结晶固体形式。在一些实施例中，组合物中所存在的至少85％式(I)化合物呈结晶固体形式。在一些实施例中，组合物中所存在的至少90％式(I)化合物呈结晶固体形式。在一些实施例中，组合物中所存在的至少95％式(I)化合物呈结晶固体形式。在一些实施例中，组合物中所存在的基本上所有的式(I)化合物呈结晶固体形式。在一些实施例中，组合物中所存在的100％式(I)化合物呈结晶固体形式。
在一些实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其包含式(I)化合物和一种或多种药学上可接受的载体或媒剂，其中式(I)化合物呈结晶固体形式。在一些实施例中，药物组合物中所存在的至少85％式(I)化合物呈结晶固体形式。在一些实施例中，药物组合物中所存在的至少90％式(I)化合物呈结晶固体形式。在一些实施例中，药物组合物中所存在的至少95％式(I)化合物呈结晶固体形式。在一些实施例中，组合物中所存在的基本上所有的式(I)化合物呈结晶固体形式。在一些实施例中，药物组合物中所存在的100％式(I)化合物呈结晶固体形式。
在一些实施例中，式(I)化合物的结晶固体形式为晶型A。
在一些实施例中，晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自9.0、11.4、13.4、13.7、13.8、14.6、15.3、17.0、17.2、18.9、20.1、23.9、24.5、24.8、26.3、28.0、28.1、28.3、30.7和32.1的至少一个近似峰位置、至少两个近似峰位置、至少三个近似峰位置、至少四个近似峰位置、至少五个近似峰位置、至少六个近似峰位置、至少七个近似峰位置、至少八个近似峰位置、至少九个近似峰位置、至少十个近似峰位置、至少十一个近似峰位置、至少十二个近似峰位置、至少十三个近似峰位置、至少十四个近似峰位置、至少十五个近似峰位置、至少十六个近似峰位置、至少十七个近似峰位置、至少十八个近似峰位置、至少十九个近似峰位置或至少20个近似峰位置(°2θ±0.2)。
在一些实施例中，晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自13.4、17.2和18.9的至少一个近似峰位置、至少两个近似峰位置或至少三个近似峰位置(°2θ±0.2)。
在一些实施例中，晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自9.0、11.4和20.1的至少一个近似峰位置、至少两个近似峰位置或至少三个近似峰位置(°2θ±0.2)。
在一些实施例中，晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自13.7、13.8和24.8的至少一个近似峰位置、至少两个近似峰位置或至少三个近似峰位置(°2θ±0.2)。
在一些实施例中，晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自13.4、17.2和18.9的至少一个近似峰位置、至少两个近似峰位置或至少三个近似峰位置(°2θ±0.2)；和当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自9.0、11.4和20.1的至少一个近似峰位置、至少两个近似峰位置或至少三个近似峰位置(°2θ±0.2)。
在一些实施例中，晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自13.4、17.2和18.9的至少一个近似峰位置、至少两个近似峰位置或至少三个近似峰位置(°2θ±0.2)；当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自9.0、11.4和20.1的至少一个近似峰位置、至少两个近似峰位置或至少三个近似峰位置(°2θ±0.2)；和当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自13.7、13.8和24.8的至少一个近似峰位置、至少两个近似峰位置或至少三个近似峰位置(°2θ±0.2)。
在一些实施例中，晶型A的特征为如下的固态19F NMR光谱：在选自-74.5、-139.5和-161.5ppm的化学位移处具有至少一个峰、至少两个峰或至少三个峰。
在一些实施例中，晶型A的特征为如下的固态13C NMR光谱：在选自169.8、157.7、151.3、146.1、142.8、141.0、135.3、134.8、126.4、123.9、122.6、108.9、85.1、79.8、70.2、67.3、59.3、48.4、44.0、25.1和11.6ppm的化学位移处具有至少一个峰、至少两个峰、至少三个峰、至少四个峰、至少五个峰、至少六个峰、至少七个峰、至少八个峰、至少九个峰、至少十个峰、至少十一个峰、至少十二个峰、至少十三个峰、至少十四个峰、至少十五个峰、至少十六个峰、至少十七个峰、至少十八个峰、至少十九个峰、至少二十个峰或至少二十一个峰。
在一些实施例中，晶型A的特征为斜方晶晶系，如通过单晶X射线分析所测定。在其它实施例中，晶型A的特征为P212121空间群，如通过单晶X射线分析所测定。在其它实施例中，晶型A的特征为通过单晶X射线分析确定的具有以下尺寸的晶胞：α＝90°；β＝90°；和γ＝90°。
在以下编号条项中阐明了本公开的其它实施例：
1.一种式(I)化合物、包含式(I)化合物的组合物或包含式(I)化合物和一种或多种药学上可接受的载体或媒剂的药物组合物，
其中：
所述式(I)化合物呈结晶固体形式；
所述结晶固体形式为晶型A；和/或
晶型A的特征为斜方晶晶系，如通过单晶X射线分析所测定。
2.如条项1的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为P212121空间群，如通过单晶X射线分析所测定。
3.如条项1或2的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为通过单晶X射线分析确定的具有以下尺寸的晶胞： α＝90°；β＝90°；和γ＝90°。
在一些实施例中，化合物(I)的晶型A可通过将化合物溶解于乙酸乙酯中，并接着通过添加正庚烷作为反溶剂使化合物结晶而获得。在其它实施例中，晶型A可通过实例7中所描述的程序获得。
化合物(II)的固体形式
在一些实施例中，本发明涉及式(II)化合物
其中化合物呈结晶固体形式。
在一些实施例中，结晶固体形式为形式B。
在一些实施例中，形式B的特征为在以下角度(2θ±0.2度)处具有衍射的XRPD图案：12.8、14.1、15.2、18.5和20.3。在其它实施例中，形式B的特征为在以下角度(2θ±0.2度)处具有至少一个、至少两个、至少三个或至少四个衍射的XRPD图案：12.8、14.1、15.2、18.5和20.3。在其它实施例中，形式B的特征为在以下角度(2θ±0.2度)处具有衍射的XRPD图案：12.0、12.8、14.1、15.2、16.9、18.4、18.5、18.7、19.3和20.3。在其它实施例中，形式B的特征为在以下角度(2θ±0.2度)处具有至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个衍射的XRPD图案：12.0、12.8、14.1、15.2、16.9、18.4、18.5、18.7、19.3和20.3。在其它实施例中，形式B的特征为在以下角度(2θ±0.2度)处具有衍射的XRPD图案：7.6、9.2、12.0、12.8、14.1、15.1、15.2、16.2、16.9、17.6、18.4、18.5、18.7、19.3、20.3、21.7、22.0、22.2、22.9、23.6、24.0、24.2、25.2、26.9、27.0、27.4、28.6和28.9。在其它实施例中，形式B的特征为在以下角度(2θ±0.2度)处具有至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个、至少十七个、至少十八个、至少十九个、至少二十个、至少二十一个、至少二十二个、至少二十三个、至少二十四个、至少二十五个、至少二十六个或至少二十七个衍射的XRPD图案：7.6、9.2、12.0、12.8、14.1、15.1、15.2、16.2、16.9、17.6、18.4、18.5、18.7、19.3、20.3、21.7、22.0、22.2、22.9、23.6、24.0、24.2、25.2、26.9、27.0、27.4、28.6和28.9。
在一些实施例中，形式B的特征为在以下化学位移处具有峰的固态13CNMR光谱：172.5、172.1、168.5、168.3、168.0、151.5、148.3、147.8、127.7、122.7、116.6、115.1、110.6、86.5、80.2、63.2、44.3、23.0和13.1ppm。
在一些实施例中，形式B的特征为在以下化学位移处具有峰的固态19FNMR光谱：-137.1和-152.8ppm。
在一些实施例中，形式B的特征为具有182℃处的熔融起始和183℃处的峰的DSC热谱图。
在一些实施例中，形式B的特征为在3501、3356、1684、1565、1505和1122cm-1处具有峰的IR光谱。
在一些实施例中，形式B的特征为斜方晶晶系，如通过单晶X射线分析所测定。在其它实施例中，形式B的特征为P212121空间群，如通过单晶X射线分析所测定。在其它实施例中，形式B的特征为通过单晶X射线分析确定的具有以下尺寸的晶胞： α＝90°；β＝90°；和γ＝90°。
本发明的化合物、药学上可接受的盐和组合物的用途
药学上可接受的盐和组合物
如本文中所论述，本发明提供了化合物和其药学上可接受的盐，它们为电压门控钠通道的抑制剂，并因此本发明的化合物和其药学上可接受的盐适用于治疗包括(但不限于)以下的疾病、病症和病状：慢性疼痛、肠痛、神经病理性疼痛、肌肉骨胳痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、特发性疼痛、手术后疼痛(例如，拇囊炎切除术疼痛、疝修补术疼痛或腹壁成形术疼痛)、内脏疼痛、多发性硬化、恰克-马利-杜斯综合征(Charcot-Marie-Toothsyndrome)、失禁、病理性咳嗽或心律失常。因此，在本发明的另一方面，提供了药物组合物，其中这些组合物包含如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐，并任选地包含药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。在某些实施例中，这些组合物任选地进一步包含一种或多种其它治疗剂。在一些实施例中，其它治疗剂为钠通道抑制剂。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内，适于与人和低等动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应等且与合理的效益/风险比相称的盐。本发明的化合物的“药学上可接受的盐”包括任何无毒性的盐，其在向接受者施用后能够直接地或间接地提供本发明的化合物或其抑制活性代谢物或残余物。盐可以呈纯形式，呈与一种或多种其它物质的混合物(例如溶液、悬浮液或胶质)形式，或呈水合物、溶剂化物或共晶体形式。如本文所用，术语“其抑制活性代谢物或残余物”意指其代谢物或残余物也是电压门控钠通道的抑制剂。
药学上可接受的盐是所属领域中众所周知的。举例来说，S.M.Berge,等人在以引用的方式并入本文中的《药学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)》,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机酸和有机酸以及无机碱和有机碱的药学上可接受的盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例为氨基与例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸的无机酸或例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸的有机酸形成的盐，或通过使用所属领域中所用的例如离子交换的其它方法形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生于适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。在适当时，其它药学上可接受的盐包括使用抗衡离子(例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明化合物(例如式(I)或(II)化合物)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。
如本文所描述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、佐剂或媒剂，如本文所用，其包括任何和所有溶剂、稀释剂或其它液体媒剂、分散液或悬浮液助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，以适合于所需特定剂型。雷明顿氏医药科学(Remington's Pharmaceutical Sciences),第十六版,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和其已知的制备技术。除非任何常规的载体介质例如因产生任何不合需要的生物效应或另外以有害方式与药学上可接受的组合物的任何其它组分相互作用而与本发明化合物不相容，否则考虑其使用属于本发明范围内。可充当药学上可接受的载体的物质的一些实例包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，例如人血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水、盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物；羊毛脂；糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原质水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇和磷酸盐缓冲溶液；以及其它无毒性的相容润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以根据配制者的判断而存在于组合物中。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的载体或媒剂。
剂型和施用途径
本发明化合物(例如式(I)或(II)化合物)或其药学上可接受的盐可配制为单位剂型以便于施用和剂量均匀性。如本文所用，术语“单位剂型”是指适合于待治疗的个体的药剂的物理离散单位。
取决于所治疗的病状，本发明化合物或其药学上可接受的盐可经口、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏或滴剂)、经颊(如经口或鼻用喷雾)等向人和其它动物施用。
用于经口施用的液体剂型包括(但不限于)药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除本发明化合物或其药学上可接受的盐以外，液体剂型还可以含有所属领域中通常使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、助溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地说，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、丙三醇、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，和其混合物。除惰性稀释剂以外，经口组合物还可以包括佐剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可注射制剂(即，无菌可注射水性或油性悬浮液)可根据已知的技术使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈1,3-丁二醇中的溶液的形式。在可接受的媒剂和溶剂中，可使用的有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸(例如油酸)用于制备可注射剂。
其可通过例如透过细菌截留过滤器过滤，或通过并入呈在使用前可溶解于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌。
为了延长本发明化合物的治疗作用，可能需要减缓来自皮下或肌肉内注射的化合物或其药学上可接受的盐的吸收。这可以通过使用水溶性较差的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，而溶解速率又可能取决于晶体大小和结晶形式。替代地，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来实现肠胃外施用的化合物的延迟吸收。通过于可生物降解聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成化合物的微胶囊基质来制造可注射积存形式。视化合物与聚合物的比率和所使用的特定聚合物的性质而定，可控制化合物释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物包覆于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备可注射积存制剂。
用于经直肠或经阴道施用的组合物优选是可通过混合本发明的化合物或其药学上可接受的盐与适合的无刺激性赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)制备的栓剂，其在环境温度下是固体但在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
用于经口施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和粒剂。在这类固体剂型中，将本发明化合物或其药学上可接受的盐与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下混合：a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液缓凝剂，例如石蜡；f)吸收加速剂，例如季铵化合物；g)湿润剂，例如鲸蜡醇和丙三醇单硬脂酸酯；h)吸附剂，例如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
还可以使用相似类型的固体组合物作为软填充和硬填充的明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂，例如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可制备有包衣和外壳，例如肠溶包衣和医药配制技术中众所周知的其它包衣。其可任选地含有乳浊剂，并且还可以具有仅在或在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
活性化合物或盐还可以呈与一种或多种如上文所指出的赋形剂的微胶囊化形式。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可制备有包衣和壳层，例如肠溶衣、释放控制包衣和医药配制技术中众所周知的其它包衣。在这类固体剂型中，活性化合物或盐可与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。如通常实践，这类剂型还可以包含除惰性稀释剂之外的其它物质，例如制锭润滑剂和其它制锭助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
用于局部或经皮施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混杂。还考虑眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂属于本发明范围内。另外，本发明考虑使用经皮贴片，其具有向身体提供控制递送化合物的附加优点。通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制备这类剂型。还可以使用吸收增进剂来增加化合物的透皮量。速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
固体分散体和片剂
在另一方面，本发明涉及一种固体分散体(例如喷雾干燥分散体)，其包含本发明化合物(例如式(I)或(II)化合物)或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物。喷雾干燥将液体进料转化为干燥微粒形式。喷雾干燥一般涉及使高度分散的液体悬浮液或溶液与足够体积的热空气接触以促进液滴干燥。举例来说，可将含有本发明化合物(例如式(I)或式(II)化合物)或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物的液体溶液喷洒至温热的过滤气流中，该气流蒸发溶剂并将干燥产物传送至收集器。蒸发的溶剂和废气从收集器中去除，并且可被送往冷凝器以捕获溶剂。举例来说，商业喷雾干燥器由Buchi Ltd.和Niro制造(例如，由Niro制造的喷雾干燥器的PSD系列)(参见US2004/0105820、US2003/0144257)。
用于喷雾干燥的技术和方法可见于以下各者中：《佩里化学工程师手册(Perry'sChemical Engineering Handbook)》,第6版,R.H.Perry,D.W.Green和J.O.Maloney编),McGraw-Hill book co.(1984)；和Marshall《雾化与喷雾干燥(Atomization and Spray-Drying)》50,《化学工程进展专着系列2(Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2)》(1954)。所有三个参考文献均以全文引用的方式并入本文中。
在喷雾干燥之后可能需要额外干燥步骤以确保去除溶剂。其它干燥技术包括(但不限于)盘式干燥、流化床干燥(例如，约室温至约100℃)、真空干燥、微波干燥、转鼓干燥或双锥真空干燥(例如，约室温至约200℃)。
在一些实施例中，喷雾干燥中所用的溶剂为挥发性溶剂。举例来说，挥发性溶剂可具有小于100℃的沸点。可使用挥发性溶剂的混合物或挥发性和非挥发性溶剂的混合物。
可测试的示范性溶剂包括丙酮、环己烷、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、二甲亚砜(DMSO)、二恶烷、乙酸乙酯、乙醚、冰乙酸(HOAc)、甲基乙基酮(MEK)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、甲基叔丁基醚(MTBE)、四氢呋喃(THF)、戊烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸异丙酯、DCM和甲苯。示范性助溶剂包括丙酮/DMSO、丙酮/DMF、丙酮/水、MEK/水、THF/水、二恶烷/水。在双溶剂系统中，溶剂可以约0.1％至约99.9％存在。在一些实施例中，水为与丙酮的助溶剂，其中水以约0.1％至约15％，例如约9％至约11％，例如约10％存在。在一些实施例中，水为与MEK的助溶剂，其中水以约0.1％至约15％，例如约9％至约11％，例如约10％存在。在一些实施例中，溶剂系统包括三种溶剂。适合的溶剂包括上文所描述的溶剂，例如DCM、水、甲醇、IPA和其混合物。在一些实施例中，溶剂包含DCM和甲醇。
在一些实施例中，至少一种聚合物选自：醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和其任何组合。
在一些实施例中，至少一种聚合物为HPMCAS。
在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包括本文所公开的固体分散体。在一些实施例中，药物组合物可包括一种或多种赋形剂。赋形剂的实例包括(但不限于)填充剂、崩解剂和润滑剂。
填充剂的实例包括(但不限于)微晶纤维素、单水合乳糖、甘露醇和其混合物。在一些实施例中，填充剂包含微晶纤维素。在一些实施例中，填充剂包含单水合乳糖。在一些实施例中，填充剂包含甘露醇。在一些实施例中，填充剂包含微晶纤维素与单水合乳糖的混合物。在一些实施例中，填充剂包含微晶纤维素，其中微晶纤维素为AvicelPhH101。在一些实施例中，填充剂包含微晶纤维素，其中微晶纤维素为AvicelPH102。在一些实施例中，填充剂包含微晶纤维素，其中微晶纤维素为Avicel PH101与Avicel PH102的组合。
适合的崩解剂的实例包括(但不限于)交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮和其混合物。在一些实施例中，崩解剂包含交联羧甲纤维素钠。在一些实施例中，崩解剂包含交联聚维酮。
适合的润滑剂的实例包括(但不限于)硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁和其混合物。在一些实施例中，润滑剂包含硬脂酰富马酸钠。在一些实施例中，润滑剂包含硬脂酸镁。
在一些实施例中，药物组合物包含本发明化合物(例如式(I)或式(II)化合物)或其药学上可接受的盐、至少一种聚合物、至少一种填充剂、至少一种润滑剂和至少一种崩解剂。
在一些实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其包含45至-55wt％的固体分散体，该固体分散体包含聚合物和式(II)化合物；42-50wt％的微晶纤维素；2-4wt％的交联羧甲纤维素钠；和0.5-1.5wt％的硬脂酸镁。在一些实施例中，药物组合物包含约50wt％的固体分散体；约46wt％的微晶纤维素；约3wt％的交联羧甲纤维素钠；和约1.0wt％的硬脂酸镁。
在一些实施例中，药物组合物为片剂核心组合物。在一些实施例中，片剂核心组合物被片剂包衣包覆。在一些实施例中，片剂包衣为Opadry Blue。
在一些实施例中，固体分散体包含70-80wt％聚合物和20-30wt％式(II)化合物。在一些实施例中，固体分散体包含约75wt％聚合物和约25wt％式(II)化合物。在一些实施例中，聚合物为HPMCAS。
在一些实施例中，药物组合物包含约50mg式(II)化合物。
在一些实施例中，药物组合物包含颗粒内掺合物和颗粒外掺合物。在一些实施例中，颗粒内掺合物包含约200mg固体分散体、约93.6mg微晶纤维素、约6.0mg交联羧甲纤维素钠和约0.4mg硬脂酸镁；且颗粒外掺合物包含约90.4mg微晶纤维素、约6.0mg交联羧甲纤维素钠和约3.6mg硬脂酸镁。
化合物和药学上可接受的盐和组合物的用途
在另一方面，本发明提供了一种抑制个体中的电压门控钠通道的方法，其包含向该个体施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在另一方面，本发明提供了一种抑制个体中的电压门控钠通道的方法，其包含向该个体施用式(II)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些方面，电压门控钠通道为NaV1.8。
在又一方面，本发明提供了一种治疗个体的疼痛或减轻其严重程度的方法，其包含施用有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。在又一方面，本发明提供了一种治疗个体的疼痛或减轻其严重程度的方法，其包含施用有效量的式(II)化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在另一方面，本发明提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用作药剂。在另一方面，本发明提供了一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用作药剂。
在另一方面，本发明提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于抑制个体的电压门控钠通道的方法中。在另一方面，本发明提供了一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于抑制个体的电压门控钠通道的方法中。在一些方面，电压门控钠通道为NaV1.8。
在另一方面，本发明提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗个体的疼痛或减轻其严重程度的方法中。在另一方面，本发明提供了一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗个体的疼痛或减轻其严重程度的方法中。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物的用途，其用于制造药剂。在另一方面，本发明提供了式(II)化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物的用途，其用于制造药剂。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，其用于制造用于抑制电压门控钠通道的药剂。在另一方面，本发明提供了式(II)化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，其用于制造用于抑制电压门控钠通道的药剂。在一些方面，电压门控钠通道为NaV1.8。
在又一方面，本发明提供了式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，其用于制造用于治疗个体的疼痛或减轻其严重程度的药剂。在又一方面，本发明提供了一种式(II)化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，其用于制造用于治疗个体的疼痛或减轻其严重程度的药剂。
在另一方面，本发明提供了一种用于抑制个体中的电压门控钠通道的方法，其包含向该个体施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在另一方面，电压门控钠通道为NaV1.8。
在又一方面，本发明提供了一种治疗个体的慢性疼痛、肠痛、神经病理性疼痛、肌肉骨胳痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、特发性疼痛、手术后疼痛(例如，拇囊炎切除术疼痛、疝修补术疼痛或腹壁成形术疼痛)、内脏疼痛、多发性硬化、恰克-马利-杜斯综合征、失禁、病理性咳嗽或心律失常或减轻其严重程度的方法，其包含施用有效量的本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在又一方面，本发明提供了一种治疗个体的慢性疼痛、肠痛、神经病理性疼痛、肌肉骨胳痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、特发性疼痛、手术后疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛、多发性硬化、恰克-马利-杜斯综合征、失禁或心律失常或减轻其严重程度的方法，其包含施用有效量的本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在又一方面，本发明提供了一种治疗个体的肠痛或减轻其严重程度的方法，其中肠痛包含炎症性肠病疼痛、克罗恩病(Crohn's disease)疼痛、肠易激综合征、子宫内膜异位、多囊卵巢病、输卵管炎、子宫颈炎或间质性膀胱炎疼痛，其中该方法包含施用有效量的本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在又一方面，本发明提供了一种治疗个体的神经病理性疼痛或减轻其严重程度的方法，其包含施用有效量的本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些方面，神经病理性疼痛包含带状疱疹后神经痛、小纤维神经病变、糖尿病性神经病变或特发性小纤维神经病变。在一些方面，神经病理性疼痛包含糖尿病性神经病变(例如，糖尿病性周围神经病变)。如本文所用，短语“特发性小纤维神经病变”应理解为包括任何小纤维神经病变。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗个体的神经病理性疼痛或减轻其严重程度的方法，其中神经病理性疼痛包含带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、疼痛性HIV相关感觉神经病变、三叉神经痛、灼口综合征、截肢后疼痛、幻痛、疼痛性神经瘤；创伤性神经瘤；摩顿氏神经瘤(Morton's neuroma)；神经卡压性损伤、椎管狭窄、腕管综合征、神经根疼痛、坐骨神经痛；神经撕脱伤、臂丛撕脱伤；复杂区域疼痛综合征、药物疗法诱发性神经痛、癌症化疗诱发性神经痛、抗逆转录病毒疗法诱发性神经痛；HIV诱发性神经病变；脊髓损伤后疼痛、椎管狭窄疼痛、小纤维神经病变、特发性小纤维神经病变、特发性感觉神经病变或三叉神经自主性头痛，其中该方法包含施用有效量的本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在又一方面，本发明提供了一种用于治疗个体的肌肉骨胳痛或减轻其严重程度的方法，其包含施用有效量的本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些方面，肌肉骨胳痛包含骨关节炎疼痛。
在又一方面，本发明提供了一种治疗个体的肌肉骨胳痛或减轻其严重程度的方法，其中肌肉骨胳痛包含骨关节炎疼痛、背痛、冷痛、烧伤疼痛或牙痛，其中该方法包含施用有效量的本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在又一方面，本发明提供了一种用于治疗个体的炎性疼痛或减轻其严重程度的方法，其中炎性疼痛包含类风湿性关节炎疼痛、强直性脊柱炎或外阴疼痛，其中该方法包含施用有效量的本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在又一方面，本发明提供了一种治疗个体的炎性疼痛或减轻其严重程度的方法，其中炎性疼痛包含类风湿性关节炎疼痛，其中该方法包含施用有效量的本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在又一方面，本发明提供了一种用于治疗个体的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法，其中特发性疼痛包含肌肉纤维疼痛，其中该方法包含施用有效量的本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在又一方面，本发明提供了一种治疗个体的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法，其中特发性疼痛包含反射性交感神经营养不良疼痛，其中该方法包含施用有效量的本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在又一方面，本发明提供了一种治疗个体的病理性咳嗽或减轻其严重程度的方法，其中该方法包含施用有效量的本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在又一方面，本发明提供了一种治疗个体的急性疼痛或减轻其严重程度的方法，其包含施用有效量的本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些方面，急性疼痛包含急性手术后疼痛。
在又一方面，本发明提供了一种治疗个体的手术后疼痛(例如，关节置换疼痛、软组织手术疼痛、开胸术后疼痛、乳腺切除术后疼痛、痔切除术疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁成形术疼痛)或减轻其严重程度的方法，其中该方法包含施用有效量的本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在又一方面，本发明提供了一种用于治疗个体的拇囊炎切除术疼痛或减轻其严重程度的方法，其包含施用有效量的本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在又一方面，本发明提供了一种用于治疗个体的肩关节成形术疼痛或肩关节镜检查疼痛或减轻其严重程度的方法，其包含施用有效量的本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在又一方面，本发明提供了一种用于治疗个体的疝修补术疼痛或减轻其严重程度的方法，其包含施用有效量的本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在又一方面，本发明提供了一种治疗个体的腹壁成形术疼痛或减轻其严重程度的方法，其包含施用有效量的本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在又一方面，本发明提供了一种治疗个体的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法，其包含施用有效量的本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些方面，内脏疼痛包含由腹壁成形术引起的内脏疼痛。
在又一方面，本发明提供了一种用于治疗个体的神经退行性疾病或减轻其严重程度的方法，其包含施用有效量的本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些方面，神经退行性疾病包含多发性硬化。在一些方面，神经退行性疾病包含皮特霍普金斯综合征(Pitt Hopkins Syndrome；PTHS)。
在另一方面，本发明提供了一种方法，其中用一种或多种其它治疗剂治疗个体，所述一种或多种其它治疗剂在用有效量的化合物、药学上可接受的盐或药物组合物治疗同时、之前或之后施用。在一些实施例中，其它治疗剂为钠通道抑制剂。
在另一方面，本发明提供了一种抑制生物样品中的电压门控钠通道的方法，其包含使生物样品与有效量的本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。在另一方面，电压门控钠通道为NaV1.8。
在另一方面，本发明提供了一种治疗个体的以下疼痛或疾病或减轻其严重程度的方法：急性疼痛、亚急性和慢性疼痛、伤害感受性疼痛、神经病理性疼痛、炎性疼痛、可塑性疼痛、关节炎、偏头痛、从集性头痛、紧张性头痛和全部其它形式的头痛、三叉神经痛、带状疱疹性神经痛、一般神经痛、癫痫、癫痫病状、神经退行性病症、精神病症、焦虑、抑郁、双相情感障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌病症、共济失调、多发性硬化和肠易激综合征的中枢神经病理性疼痛、失禁、病理性咳嗽、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、神经根疼痛、坐骨神经痛、背痛、非特异性慢性背痛、头痛、颈痛、中度疼痛、严重疼痛、顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、爆发痛、手术后疼痛(例如，关节置换疼痛、软组织手术疼痛、开胸术后疼痛、乳腺切除术后疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁成形术疼痛)、癌症痛(包括慢性癌症痛和癌症爆发痛)、中风(例如，中风后中枢神经病理性疼痛)、挥鞭相关病症(whiplash associated disorders)、脆性骨折、脊柱骨折、强直性脊柱炎、天疱疮、雷诺病(Raynaud'sDisease)、硬皮病、系统性红斑狼疮、大疱性表皮松解症、痛风、幼年特发性关节炎、蜡泪样骨病(melorheostosis)、风湿性多肌痛、坏疽性脓皮病、慢性广泛性疼痛、弥漫性特发性骨肥厚、椎间盘退化/突出疼痛、神经根病变、小面关节综合征、腰椎手术失败综合征、烧伤、腕管综合征、佩吉特病疼痛(Paget's disease pain)、椎管狭窄、脊椎间盘炎、横贯性脊髓炎、埃勒斯-当洛斯综合征(Ehlers-Danlos syndrome)、法布里病(Fabry's disease)、肥大细胞增生症、神经纤维瘤、眼部神经病理性疼痛、类肉瘤病、椎弓峡部崩裂、脊椎滑脱、化疗诱发性口腔粘膜炎、恰克神经病变性骨关节病、颞下颌关节病症、关节形成术疼痛、非心源性胸痛、阴部神经痛、肾绞痛、胆道疾病、血管性腿部溃疡、帕金森病(Parkinson's disease)疼痛、阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease)疼痛、大脑缺血、创伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化、应激诱发性心绞痛、运动诱发性心绞痛、心悸、高血压或胃肠动力异常，该方法包含施用有效量的本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在另一方面，本发明提供了一种治疗个体的以下疼痛或疾病或减轻其严重程度的方法：股骨癌症痛；非恶性慢性骨痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；椎管狭窄；神经病变性下背痛；肌筋膜疼痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节疼痛；慢性内脏疼痛、腹痛；胰痛；IBS疼痛；慢性和急性头痛；偏头痛；紧张性头痛；从集性头痛；慢性和急性神经病理性疼痛、带状疱疹后神经痛；糖尿病性神经病变；HIV相关神经病变；三叉神经痛；恰克-马里耶-杜斯神经病变；遗传性感官神经病变；周围神经损伤；疼痛性神经瘤；异位近端和远端放电；神经根病变；化疗诱发性神经病理性疼痛；放射疗法诱发性神经病理性疼痛；持久性/慢性手术后疼痛(例如，截肢后、开胸术后、心脏手术后)、乳腺切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤疼痛；中风后疼痛；丘脑疼痛；幻痛(例如，在切除下肢、上肢、乳房后)；顽固性疼痛；急性疼痛、急性术后疼痛；急性肌肉骨骼痛；关节疼痛；机械性下背痛；颈痛；肌腱炎；损伤性疼痛；运动性疼痛；急性内脏疼痛；肾盂肾炎；阑尾炎；胆囊炎；肠道梗阻；疝气；胸部疼痛、心脏疼痛；骨盆疼痛、肾绞痛、急性产科疼痛、阵痛；剖腹产疼痛；炎性疼痛、烧伤性疼痛、创伤性疼痛；急性间断性疼痛、子宫内膜异位；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞贫血症；急性胰腺炎；爆发痛；口面痛；鼻窦炎疼痛；牙痛；多发性硬化(MS)疼痛；抑郁痛；麻风痛；白塞病(Behcet'sdisease)疼痛；痛性肥胖症；静脉炎疼痛；格林-巴利疼痛(Guillain-Barre pain)；下肢疼痛足趾运动症；黑格隆德综合征(Haglund syndrome)；红斑性肢痛；法布里病疼痛；膀胱和泌尿生殖器疾病；尿失禁、病理性咳嗽；高度活动性膀胱；疼痛性膀胱综合征；间质性膀胱炎(IC)；前列腺炎；I型复杂区域疼痛综合征(CRPS)、II型复杂区域疼痛综合征(CRPS)；广泛性疼痛、阵发性剧痛、瘙痒、耳鸣或心绞痛诱发的疼痛，该方法包含施用有效量的本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在另一方面，本发明提供了一种治疗个体的以下疼痛或减轻其严重程度的方法：三叉神经痛、用肉毒杆菌治疗的偏头痛、颈神经根病变、枕骨神经痛、腋神经病变、桡骨神经病变、尺骨神经病变、臂神经丛神经病变、胸神经根病变、肋间神经痛、腰骶神经根病变、髂腹股沟神经痛、阴部神经痛、股骨神经病变、感觉异常性股痛、隐静脉神经病变、坐骨神经病变、腓骨神经病变、胫骨神经病变、腰骶神经丛神经病、创伤性神经瘤残端疼痛或截肢后疼痛，该方法包含施用有效量的本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
化合物、药学上可接受的盐和组合物的用途
在另一方面，本发明提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用作药物。
在另一方面，本发明提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于抑制个体中的电压门控钠通道的方法中。在另一方面，电压门控钠通道为NaV1.8。
在另一方面，本发明提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗个体中的以下疼痛或疾病或减轻其严重程度的方法中：慢性疼痛、肠痛、神经病理性疼痛、肌肉骨胳痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、特发性疼痛、手术后疼痛(例如，疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁成形术疼痛)、内脏疼痛、多发性硬化、恰克-马利-杜斯综合征、失禁、病理性咳嗽或心律失常。
在另一方面，本发明提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗个体的慢性疼痛、肠痛、神经性疼痛、肌肉骨胳痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、特发性疼痛、手术后疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛、多发性硬化、恰克-马利-杜斯综合征、失禁或心律失常或减轻其严重程度的方法中。
在另一方面，本发明提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗个体的肠痛或减轻其严重程度的方法中，其中肠痛包含炎症性肠病疼痛、克罗恩病疼痛、肠易激综合征、子宫内膜异位、多囊性卵巢疾病、输卵管炎、子宫颈炎或间质性膀胱炎疼痛。
在另一方面，本发明提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗个体的神经病理性疼痛或减轻其严重程度的方法中。在一些方面，神经病理性疼痛包含带状疱疹后神经痛、小纤维神经病变、糖尿病性神经病变或特发性小纤维神经病变。在一些方面，神经病理性疼痛包含糖尿病性神经病变(例如，糖尿病性周围神经病变)。如本文所用，短语“特发性小纤维神经病变”应理解为包括任何小纤维神经病变。
在另一方面，本发明提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗个体的神经病理性疼痛或减轻其严重程度的方法，其中神经病理性疼痛包含带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、疼痛性HIV相关感觉神经病变、三叉神经痛、灼口综合征、截肢后疼痛、幻痛、疼痛性神经瘤；创伤性神经瘤；摩顿氏神经瘤；神经卡压性损伤、椎管狭窄、腕管综合征、神经根疼痛、坐骨神经痛；神经撕脱伤、臂丛撕脱伤；复杂区域疼痛综合征、药物疗法诱发性神经痛、癌症化疗诱发性神经痛、抗逆转录病毒疗法诱发性神经痛；HIV诱发性神经病变；脊髓损伤后疼痛、椎管狭窄疼痛、小型纤维神经病、特发性小型纤维神经病、特发性感觉神经病变或三叉神经自主性头痛。
在另一方面，本发明提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗个体的肌肉骨胳痛或减轻其严重程度的方法中。在一些方面，肌肉骨胳痛包含骨关节炎疼痛。
在另一方面，本发明提供了一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗个体的肌肉骨胳痛或减轻其严重程度的方法中，其中肌肉骨胳痛包含骨关节炎疼痛、背痛、冷痛、烧伤疼痛或牙痛。
在另一方面，本发明提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗个体的炎性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中炎性疼痛包含类风湿性关节炎疼痛、强直性脊柱炎或外阴疼痛。
在另一方面，本发明提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗个体的炎性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中炎性疼痛包含类风湿性关节炎疼痛。
在另一方面，本发明提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗个体的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中特发性疼痛包含肌肉纤维疼痛。
在另一方面，本发明提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗个体的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中特发性疼痛包含反射性交感神经营养不良疼痛。
在另一方面，本发明提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗个体的病理性咳嗽或减轻其严重程度的方法中。
在另一方面，本发明提供了一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗个体的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中。在一些方面，急性疼痛包含急性手术后疼痛。
在另一方面，本发明提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗个体的手术后疼痛(例如，关节置换疼痛、软组织手术疼痛、开胸术后疼痛、乳腺切除术后疼痛、痔切除术疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁成形术疼痛)或减轻其严重程度的方法中。
在另一方面，本发明提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗个体的拇囊炎切除术疼痛或减轻其严重程度的方法中。
在另一方面，本发明提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗个体的肩关节成形术疼痛或肩关节镜检查疼痛或减轻其严重程度的方法中。
在另一方面，本发明提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗个体的疝修补术疼痛或减轻其严重程度的方法中。
在另一方面，本发明提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗个体的腹壁成形术疼痛或减轻其严重程度的方法中。
在另一方面，本发明提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗个体的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法中。在一些方面，内脏疼痛包含由腹壁成形术引起的内脏疼痛。
在另一方面，本发明提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗个体的神经退行性疾病或减轻其严重程度的方法中。在一些方面，神经退行性疾病包含多发性硬化。在一些方面，神经退行性疾病包含皮特霍普金斯综合征(PTHS)。
在另一方面，本发明提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于其中用一种或多种其它治疗剂治疗个体的方法中，所述一种或多种其它治疗剂在用有效量的化合物、药学上可接受的盐或药物组合物治疗同时、之前或之后施用。在一些实施例中，其它治疗剂为钠通道抑制剂。
在另一方面，本发明提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于抑制生物样品中的电压门控钠通道的方法中，该方法包含使生物样品与有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。在另一方面，电压门控钠通道为NaV1.8。
在另一方面，本发明提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗个体的以下疼痛或疾病或减轻其严重程度的方法中：急性疼痛、亚急性和慢性疼痛、伤害感受性疼痛、神经病理性疼痛、炎性疼痛、可塑性疼痛、关节炎、偏头痛、从集性头痛、紧张性头痛和全部其它形式的头痛、三叉神经痛、带状疱疹性神经痛、一般神经痛、癫痫、癫痫病状、神经退行性病症、精神病症、焦虑、抑郁、双相情感障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌病症、共济失调、多发性硬化和肠易激综合征的中枢神经病理性疼痛、失禁、病理性咳嗽、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、神经根疼痛、坐骨神经痛、背痛、非特异性慢性背痛、头痛、颈痛、中度疼痛、严重疼痛、顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、爆发痛、手术后疼痛(例如，关节置换疼痛、软组织手术疼痛、开胸术后疼痛、乳腺切除术后疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁成形术疼痛)、癌症痛(包括慢性癌症痛和癌症爆发痛)、中风(例如，中风后中枢神经病理性疼痛)、挥鞭相关病症、脆性骨折、脊柱骨折、强直性脊柱炎、天疱疮、雷诺病、硬皮病、系统性红斑狼疮、大疱性表皮松解症、痛风、幼年特发性关节炎、蜡泪样骨病、风湿性多肌痛、坏疽性脓皮病、慢性广泛性疼痛、弥漫性特发性骨肥厚、椎间盘退化/突出疼痛、神经根病变、小面关节综合征、腰椎手术失败综合征、烧伤、腕管综合征、佩吉特病疼痛、椎管狭窄、脊椎间盘炎、横贯性脊髓炎、埃勒斯-当洛斯综合征、法布里病、肥大细胞增生症、神经纤维瘤、眼部神经病理性疼痛、类肉瘤病、椎弓峡部崩裂、脊椎滑脱、化疗诱发性口腔粘膜炎、恰克神经病变性骨关节病、颞下颌关节病症、关节形成术疼痛、非心源性胸痛、阴部神经痛、肾绞痛、胆道疾病、血管性腿部溃疡、帕金森病疼痛、阿尔茨海默病疼痛、大脑缺血、创伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化、应激诱发性心绞痛、运动诱发性心绞痛、心悸、高血压或胃肠动力异常。
在另一方面，本发明提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗个体的以下疼痛或疾病或减轻其严重程度的方法中：股骨癌症痛；非恶性慢性骨痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；椎管狭窄；神经病变性下背痛；肌筋膜疼痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节疼痛；慢性内脏疼痛、腹痛；胰痛；IBS疼痛；慢性和急性头痛；偏头痛；紧张性头痛；从集性头痛；慢性和急性神经病理性疼痛、带状疱疹后神经痛；糖尿病性神经病变；HIV相关神经病变；三叉神经痛；恰克-马里耶-杜斯神经病变；遗传性感官神经病变；周围神经损伤；疼痛性神经瘤；异位近端和远端放电；神经根病变；化疗诱发性神经病理性疼痛；放射疗法诱发性神经病理性疼痛；持久性/慢性手术后疼痛(例如，截肢后、开胸术后、心脏手术后)、乳腺切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤疼痛；中风后疼痛；丘脑疼痛；幻痛(例如，在切除下肢、上肢、乳房后)；顽固性疼痛；急性疼痛、急性术后疼痛；急性肌肉骨骼痛；关节疼痛；机械性下背痛；颈痛；肌腱炎；损伤性疼痛；运动性疼痛；急性内脏疼痛；肾盂肾炎；阑尾炎；胆囊炎；肠道梗阻；疝气；胸部疼痛、心脏疼痛；骨盆疼痛、肾绞痛、急性产科疼痛、阵痛；剖腹产疼痛；炎性疼痛、烧伤性疼痛、创伤性疼痛；急性间断性疼痛、子宫内膜异位；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞贫血症；急性胰腺炎；爆发痛；口面痛；鼻窦炎疼痛；牙痛；多发性硬化(MS)疼痛；抑郁痛；麻风痛；白塞病疼痛；痛性肥胖症；静脉炎疼痛；格林-巴利疼痛；下肢疼痛足趾运动症；黑格隆德综合征；红斑性肢痛；法布里病疼痛；膀胱和泌尿生殖器疾病；尿失禁、病理性咳嗽；高度活动性膀胱；疼痛性膀胱综合征；间质性膀胱炎(IC)；前列腺炎；I型复杂区域疼痛综合征(CRPS)、II型复杂区域疼痛综合征(CRPS)；广泛性疼痛、阵发性剧痛、瘙痒、耳鸣或心绞痛诱发的疼痛。
在另一方面，本发明提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗个体的以下疼痛或减轻其严重程度的方法中：三叉神经痛、用肉毒杆菌治疗的偏头痛、颈神经根病变、枕骨神经痛、腋神经病变、桡骨神经病变、尺骨神经病变、臂神经丛神经病变、胸神经根病变、肋间神经痛、腰骶神经根病变、髂腹股沟神经痛、阴部神经痛、股骨神经病变、感觉异常性股痛、隐静脉神经病变、坐骨神经病变、腓骨神经病变、胫骨神经病变、腰骶神经丛神经病、创伤性神经瘤残端疼痛或截肢后疼痛。
药剂制造
在另一方面，本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物的用途，其用于制造药剂。
在另一方面，本发明提供本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，其用于制造用以抑制电压门控钠通道的药剂。在另一方面，电压门控钠通道为NaV1.8。
在另一方面，本发明提供本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，其用于制造用于治疗个体中的以下疼痛或疾病或减轻其严重程度的药剂：慢性疼痛、肠痛、神经病理性疼痛、肌肉骨胳痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、特发性疼痛、手术后疼痛(例如，疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁成形术疼痛)、内脏疼痛、多发性硬化、恰克-马利-杜斯综合征、失禁、病理性咳嗽或心律失常。
在又一方面，本发明提供本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，其用于制造用于治疗个体的慢性疼痛、肠痛、神经性疼痛、肌肉骨胳痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、特发性疼痛、手术后疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛、多发性硬化、恰克-马利-杜斯综合征、失禁或心律失常或减轻其严重程度的药剂。
在另一方面，本发明提供本文所描述的化合物、药学上可接受的盐或药物组合物的用途，其用于制造用于治疗个体的肠痛或减轻其严重程度的药剂，其中肠痛包含炎症性肠病疼痛、克罗恩病疼痛、肠易激综合征、子宫内膜异位、多囊性卵巢疾病、输卵管炎、子宫颈炎或间质性膀胱炎疼痛。
在又一方面，本发明提供了一种本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于制造用以治疗个体的神经性疼痛或减轻其严重程度的药剂。在一些方面，神经病理性疼痛包含带状疱疹后神经痛、小纤维神经病变、糖尿病性神经病变或特发性小纤维神经病变。在一些方面，神经病理性疼痛包含糖尿病性神经病变(例如，糖尿病性周围神经病变)。
在又一方面，本发明提供本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，其用于制造用于治疗个体的神经病理性疼痛或减轻其严重程度的药剂，其中神经病理性疼痛包含带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、疼痛性HIV相关感觉神经病变、三叉神经痛、灼口综合征、截肢后疼痛、幻痛、疼痛性神经瘤；创伤性神经瘤；摩顿氏神经瘤；神经卡压性损伤、椎管狭窄、腕管综合征、神经根疼痛、坐骨神经痛；神经撕脱伤、臂丛撕脱伤；复杂区域疼痛综合征、药物疗法诱发性神经痛、癌症化疗诱发性神经痛、抗逆转录病毒疗法诱发性神经痛；HIV诱发性神经病变；脊髓损伤后疼痛、椎管狭窄疼痛、小型纤维神经病、特发性小型纤维神经病、特发性感觉神经病变或三叉神经自主性头痛。
在又一方面，本发明提供本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，其用于制造用以治疗个体的肌肉骨胳痛或减轻其严重程度的药剂。在一些方面，肌肉骨胳痛包含骨关节炎疼痛。
在另一方面，本发明提供本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，其用于制造用于治疗个体的肌肉骨胳痛或减轻其严重程度的药剂，其中肌肉骨胳痛包含骨关节炎疼痛、背痛、冷痛、烧伤疼痛或牙痛。
在又一方面，本发明提供本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，其用于制造用于治疗个体的炎性疼痛或减轻其严重程度的药剂，其中炎性疼痛包含类风湿性关节炎疼痛、强直性脊柱炎或外阴疼痛。
在又一方面，本发明提供本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，其用于制造用于治疗个体的炎性疼痛或减轻其严重程度的药剂，其中炎性疼痛包含类风湿性关节炎疼痛。
在又一方面，本发明提供本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，其用于制造用于治疗个体的特发性疼痛或减轻其严重程度的药剂，其中特发性疼痛包含肌肉纤维疼痛。
在又一方面，本发明提供本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，其用于制造用于治疗个体的特发性疼痛或减轻其严重程度的药剂，其中特发性疼痛包含反射性交感神经营养不良疼痛。
在又一方面，本发明提供本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，其用于制造用以治疗个体的病理性咳嗽或减轻其严重程度的药剂。
在又一方面，本发明提供本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，其用于制造用以治疗个体的急性疼痛或减轻其严重程度的药剂。在一些方面，急性疼痛包含急性手术后疼痛。
在又一方面，本发明提供本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，其用于制造用于治疗个体的手术后疼痛(例如，关节置换疼痛、软组织手术疼痛、开胸术后疼痛、乳腺切除术后疼痛、痔切除术疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁成形术疼痛)或减轻其严重程度的药剂。
在又一方面，本发明提供本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，其用于制造用于治疗个体的疝修补术疼痛或减轻其严重程度的药剂。
在又一方面，本发明提供本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，其用于制造用于治疗个体的炎性疼痛或减轻其严重程度的药剂。
在又一方面，本发明提供本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，其用于制造用于治疗个体的肩关节成形术疼痛或肩关节镜检查疼痛或减轻其严重程度的药剂。
在又一方面，本发明提供本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，其用于制造用于治疗个体的腹壁成形术疼痛或减轻其严重程度的药剂。
在又一方面，本发明提供本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，其用于制造用于治疗个体的内脏疼痛或减轻其严重程度的药剂。在一些方面，内脏疼痛包含由腹壁成形术引起的内脏疼痛。
在另一方面，本发明提供本发明化合物或药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于制造用于治疗个体的神经退行性疾病或减轻其严重程度的药剂。在一些方面，神经退行性疾病包含多发性硬化。在一些方面，神经退行性疾病包含皮特霍普金斯综合征(PTHS)。
在另一方面，本发明提供本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，其用于制造用以与一种或多种其它治疗剂组合的药剂，所述一种或多种其它治疗剂在用化合物或药物组合物治疗同时、之前或之后施用。在一些实施例中，其它治疗剂为钠通道抑制剂。
在另一方面，本发明提供本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，其用于制造用于治疗个体的以下疼痛或疾病或减轻其严重程度的药剂：急性疼痛、亚急性和慢性疼痛、伤害感受性疼痛、神经病理性疼痛、炎性疼痛、可塑性疼痛、关节炎、偏头痛、从集性头痛、紧张性头痛和全部其它形式的头痛、三叉神经痛、带状疱疹性神经痛、一般神经痛、癫痫、癫痫病状、神经退行性病症、精神病症、焦虑、抑郁、双相情感障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌病症、共济失调、多发性硬化和肠易激综合征的中枢神经病理性疼痛、失禁、病理性咳嗽、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、神经根疼痛、坐骨神经痛、背痛、非特异性慢性背痛、头痛、颈痛、中度疼痛、严重疼痛、顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、爆发痛、手术后疼痛(例如，关节置换疼痛、软组织手术疼痛、开胸术后疼痛、乳腺切除术后疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁成形术疼痛)、癌症痛(包括慢性癌症痛和癌症爆发痛)、中风(例如，中风后中枢神经病理性疼痛)、挥鞭相关病症、脆性骨折、脊柱骨折、强直性脊柱炎、天疱疮、雷诺病、硬皮病、系统性红斑狼疮、大疱性表皮松解症、痛风、幼年特发性关节炎、蜡泪样骨病、风湿性多肌痛、坏疽性脓皮病、慢性广泛性疼痛、弥漫性特发性骨肥厚、椎间盘退化/突出疼痛、神经根病变、小面关节综合征、腰椎手术失败综合征、烧伤、腕管综合征、佩吉特病疼痛、椎管狭窄、脊椎间盘炎、横贯性脊髓炎、埃勒斯-当洛斯综合征、法布里病、肥大细胞增生症、神经纤维瘤、眼部神经病理性疼痛、类肉瘤病、椎弓峡部崩裂、脊椎滑脱、化疗诱发性口腔粘膜炎、恰克神经病变性骨关节病、颞下颌关节病症、关节形成术疼痛、非心源性胸痛、阴部神经痛、肾绞痛、胆道疾病、血管性腿部溃疡、帕金森病疼痛、阿尔茨海默病疼痛、大脑缺血、创伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化、应激诱发性心绞痛、运动诱发性心绞痛、心悸、高血压或胃肠动力异常。
在另一方面，本发明提供本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，其用于制造用于治疗个体的以下疼痛或疾病或减轻其严重程度的药剂：股骨癌症痛；非恶性慢性骨痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；椎管狭窄；神经病变性下背痛；肌筋膜疼痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节疼痛；慢性内脏疼痛、腹痛；胰痛；IBS疼痛；慢性和急性头痛；偏头痛；紧张性头痛；从集性头痛；慢性和急性神经病理性疼痛、带状疱疹后神经痛；糖尿病性神经病变；HIV相关神经病变；三叉神经痛；恰克-马里耶-杜斯神经病变；遗传性感官神经病变；周围神经损伤；疼痛性神经瘤；异位近端和远端放电；神经根病变；化疗诱发性神经病理性疼痛；放射疗法诱发性神经病理性疼痛；持久性/慢性手术后疼痛(例如，截肢后、开胸术后、心脏手术后)、乳腺切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤疼痛；中风后疼痛；丘脑疼痛；幻痛(例如，在切除下肢、上肢、乳房后)；顽固性疼痛；急性疼痛、急性术后疼痛；急性肌肉骨骼痛；关节疼痛；机械性下背痛；颈痛；肌腱炎；损伤性疼痛；运动性疼痛；急性内脏疼痛；肾盂肾炎；阑尾炎；胆囊炎；肠道梗阻；疝气；胸部疼痛、心脏疼痛；骨盆疼痛、肾绞痛、急性产科疼痛、阵痛；剖腹产疼痛；炎性疼痛、烧伤性疼痛、创伤性疼痛；急性间断性疼痛、子宫内膜异位；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞贫血症；急性胰腺炎；爆发痛；口面痛；鼻窦炎疼痛；牙痛；多发性硬化(MS)疼痛；抑郁痛；麻风痛；白塞病疼痛；痛性肥胖症；静脉炎疼痛；格林-巴利疼痛；下肢疼痛足趾运动症；黑格隆德综合征；红斑性肢痛；法布里病疼痛；膀胱和泌尿生殖器疾病；尿失禁、病理性咳嗽；高度活动性膀胱；疼痛性膀胱综合征；间质性膀胱炎(IC)；前列腺炎；I型复杂区域疼痛综合征(CRPS)、II型复杂区域疼痛综合征(CRPS)；广泛性疼痛、阵发性剧痛、瘙痒、耳鸣或心绞痛诱发的疼痛。
在另一方面，本发明提供本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，其用于制造用于治疗个体的以下疼痛或减轻其严重程度的药剂：三叉神经痛、用肉毒杆菌治疗的偏头痛、颈神经根病变、枕骨神经痛、腋神经病变、桡骨神经病变、尺骨神经病变、臂神经丛神经病变、胸神经根病变、肋间神经痛、腰骶神经根病变、髂腹股沟神经痛、阴部神经痛、股骨神经病变、感觉异常性股痛、隐静脉神经病变、坐骨神经病变、腓骨神经病变、胫骨神经病变、腰骶神经丛神经病、创伤性神经瘤残端疼痛或截肢后疼痛。
化合物、药学上可接受的盐和组合物的施用
在本发明的某些实施例中，本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物的“有效量”是可有效治疗以上列举的病状中的一者或多者或减轻其严重程度的量。
根据本发明方法，化合物、盐和组合物可使用对治疗本文列举的疼痛或非疼痛性疾病中的一者或多者或减轻其严重程度有效的任何量和任何施用途径施用。视个体的物种、年龄和一般状况、病状的严重程度、特定药剂、其施用模式等而定，所需精确量将随各个体而变化。本发明的化合物、盐和组合物优选地以单位剂型配制以易于施用和剂量均匀。如本文所用，表述“单位剂型”是指适合于待治疗的个体的药剂的物理离散单位。然而，应理解，本发明的化合物、盐和组合物的总日用量将由主治医师在合理医学判断范围内来决定。用于任何特定个体或生物体的具体有效剂量水平将视多种因素而定，包括待治疗病症和病症的严重程度；所用的具体化合物或盐的活性；所用的具体组合物；个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用的具体化合物或盐的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗持续时间；与所用的具体化合物或盐组合或同时使用的药物；和医学技术中众所周知的类似因素。如本文所用，术语“个体”或“患者”意指动物，优选为哺乳动物且最优选为人。
取决于所治疗的病状的严重程度，本发明的药学上可接受的组合物可经口、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏或滴剂)、经颊(如经口或鼻喷雾)等向人和其它动物施用。在某些实施例中，本发明的化合物、盐和组合物可以约0.001mg/kg至约1000mg/kg的剂量水平经口或肠胃外施用，一天一次或多次，以有效获得所需治疗作用。
用于经口施用的液体剂型包括(但不限于)药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物或盐以外，液体剂型可含有所属领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特定地说，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释剂以外，经口组合物还可以包括佐剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可注射制剂(即，无菌可注射水性或油性悬浮液)可根据已知的技术使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈1,3-丁二醇中的溶液的形式。在可接受的媒剂和溶剂中，可使用的有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸(例如油酸)用于制备可注射剂。
可注射制剂可通过例如透过细菌截留过滤器过滤，或通过并入呈在使用前可溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌。
为了延长本发明的化合物的作用，通常期望减缓来自皮下或肌肉内注射的化合物的吸收。这可以通过使用水溶性较差的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，而溶解速率又可能取决于晶体大小和结晶形式。替代地，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来实现肠胃外施用的化合物的延迟吸收。通过于可生物降解聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成化合物的微胶囊基质来制造可注射积存形式。视化合物与聚合物的比率和所使用的特定聚合物的性质而定，可控制化合物释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物包覆于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备可注射积存制剂。
用于经直肠或阴道施用的组合物优选是可通过混合本发明的化合物或盐与适合的无刺激性赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)制备的栓剂，其在环境温度下是固体但在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
用于经口施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物或盐与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下混合：a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液缓凝剂，例如石蜡；f)吸收加速剂，例如季铵化合物；g)湿润剂，例如鲸蜡醇和丙三醇单硬脂酸酯；h)吸附剂，例如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
还可以使用相似类型的固体组合物作为软填充和硬填充的明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂，例如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可制备有包衣和外壳，例如肠溶包衣和医药配制技术中众所周知的其它包衣。其可任选地含有乳浊剂，并且还可以具有仅在或优先在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。还可以使用相似类型的固体组合物作为软填充和硬填充的明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂，例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等。
活性化合物或盐还可以呈与一种或多种如上文所指出的赋形剂的微胶囊化形式。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可制备有包衣和壳层，例如肠溶衣、释放控制包衣和医药配制技术中众所周知的其它包衣。在这类固体剂型中，活性化合物或盐可与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。如通常实践，这类剂型还可以包含除惰性稀释剂之外的其它物质，例如制锭润滑剂和其它制锭助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。其可任选地含有乳浊剂，并且还可以具有仅在或优先在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或经皮施用本发明的化合物或盐的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混杂。还考虑眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂属于本发明范围内。另外，本发明考虑使用经皮贴片，其具有向身体提供控制递送化合物的附加优点。通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制备这类剂型。还可以使用吸收增进剂来增加化合物的透皮量。速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
如上文一般描述，本发明的化合物适用作电压门控钠通道的抑制剂。在一个实施例中，化合物为NaV1.8的抑制剂，因此，不希望受任何特定理论束缚，化合物、盐和组合物尤其适用于治疗其中NaV1.8的活化或高度活化与疾病、病状或病症有关的疾病、病状或病症或减轻其严重程度。当特定疾病、病状或病症中涉及NaV1.8的活化或高度活化时，该疾病、病状或病症也可称为“NaV1.8介导的疾病、病状或病症”。因此，在另一方面，本发明提供了一种治疗疾病、病状或病症或减轻其严重程度的方法，其中在该疾病病况中涉及NaV1.8的活化或高度活化。
本发明中用作NaV1.8的抑制剂的化合物的活性可根据国际公开第WO 2014/120808A9号和美国公开第2014/0213616A1号(两者以全文引用的方式并入)中通常所描述的方法、本文所描述的方法和所属领域的一般技术人员已知且可使用的其它方法来测定。
其它治疗剂
还应了解，本发明的化合物、盐和药学上可接受的组合物可以组合疗法采用，即，所述化合物、盐和药学上可接受的组合物可与一个或多个其它所需疗法或医学程序同时、在其之前或之后施用。用于组合方案中的疗法(治疗剂或程序)的特定组合将考虑所需治疗剂和/或程序的相容性以及欲获得的所需治疗作用。还应了解，所采用的疗法可实现针对相同病症的所需作用(例如，本发明的化合物可与用于治疗相同病症的另一药剂同时施用)，或其可实现不同作用(例如，控制任何副作用)。如本文所用，通常施用以治疗或预防特定疾病或病状的其它治疗剂被称为“适合于所治疗的疾病或病状”。举例来说，示范性其它治疗剂包括(但不限于)：非阿片类镇痛剂(吲哚，例如依托度酸(Etodolac)、吲哚美辛(Indomethacin)、舒林酸(Sulindac)、托美丁(Tolmetin)；萘基烷酮，例如萘丁美酮(Nabumetone)；昔康(oxicam)，例如吡罗昔康(Piroxicam)；对氨基酚衍生物，例如对乙酰氨基酚(Acetaminophen)；丙酸，例如非诺洛芬(Fenoprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、布洛芬(Ibuprofen)、酮基布洛芬(Ketoprofen)、萘普生(Naproxen)、萘普生钠、奥沙普嗪(Oxaprozin)；水杨酸盐，例如阿司匹林(Aspirin)、三水杨酸胆碱镁、二氟尼柳(Diflunisal)；芬那酯(fenamate)，例如甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(Mefenamic acid)；和吡唑，例如苯基丁氮酮(Phenylbutazone))；或阿片类(麻醉性)激动剂(例如可待因(Codeine)、芬太尼(Fentanyl)、氢吗啡酮(Hydromorphone)、左啡诺(Levorphanol)、哌替啶(Meperidine)、美沙酮(Methadone)、吗啡碱(Morphine)、羟考酮(Oxycodone)、羟吗啡酮(Oxymorphone)、丙氧吩(Propoxyphene)、丁丙诺啡(Buprenorphine)、布托啡诺(Butorphanol)、地佐辛(Dezocine)、纳布啡(Nalbuphine)和戊唑星(Pentazocine))。另外，无药物镇痛方法可结合施用一种或多种本发明化合物使用。举例来说，还可以使用麻醉学方法(脊柱内输注、神经阻断)、神经外科方法(CNS通路的神经松解术)、神经刺激方法(经皮电神经刺激、背柱刺激)、物理治疗方法(物理疗法、矫形装置、透热疗法)或心理治疗方法(认知方法-催眠、生物反馈，或行为方法)。其它的适当治疗剂或方法通常描述于《默克手册(The Merck Manual)》，第十九版，Robert S.Porter和JustinL.Kaplan编,Merck Sharp&Dohme公司,Merck&Co.公司的子公司,2011，以及食品与药物管理局网站(the Food and Drug Administration website),www.fda.gov，其全部内容以引用的方式并入本文中。
在另一实施例中，其它的适当治疗剂选自以下：
(1)阿片类镇痛剂，例如吗啡碱、海洛因(heroin)、氢吗啡酮、羟吗啡酮、左啡诺、左洛啡烷(levallorphan)、美沙酮、哌替啶、芬太尼、可卡因(cocaine)、可待因、二氢可待因(dihydrocodeine)、羟考酮、氢可酮(hydrocodone)、丙氧芬(propoxyphene)、纳美芬(nalmefene)、纳洛芬(nalorphine)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡、戊唑星或地非法林(difelikefalin)；
(2)非类固醇消炎药物(NSAID)，例如阿司匹林、双氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬、氟苯柳(flufenisal)、氟比洛芬、布洛芬(包括(但不限于)静脉内布洛芬(例如))、吲哚美辛、酮基布洛芬、酮咯酸(ketorolac)(包括(但不限于)酮咯酸缓血酸胺(例如))、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康(meloxicam)、静脉内美洛昔康(例如)、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、奥沙拉嗪(olsalazine)、奥沙普嗪、苯基丁氮酮、吡罗昔康、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸、托美丁或佐美酸(zomepirac)；
(3)巴比妥酸盐(barbiturate)镇静剂，例如异戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、仲丁巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、甲苯巴比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、司可巴比妥(secobarbital)、他布比妥(talbutal)、硫戊巴比妥(thiamylal)或硫喷妥(thiopental)；
(4)具有镇静作用的苯二氮卓类，例如氯氮卓(chlordiazepoxide)、氯拉卓酸(clorazepate)、安定(diazepam)、氟西泮(flurazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、替马西泮(temazepam)或三唑仑(triazolam)；
(5)具有镇静作用的组胺(H1)拮抗剂，例如苯海拉明(diphenhydramine)、比拉明(pyrilamine)、异丙嗪(promethazine)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)或氯环嗪(chlorcyclizine)；
(6)镇静剂，例如格鲁米特(glutethimide)、安宁(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)或氯醛比林(dichloralphenazone)；
(7)骨胳肌松弛剂，例如氯苯胺丁酸(baclofen)、肌安宁(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、环苯扎平(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)或邻甲苯海拉明(orphenadrine)；
(8)NMDA受体拮抗剂，例如右甲吗喃(dextromethorphan)((+)-3-羟基-N-甲基吗啡烷)或其代谢物右羟吗喃(dextrorphan)((+)-3-羟基-N-甲基吗啡烷)、氯胺酮(ketamine)、美金刚(memantine)、吡咯并喹啉奎宁(pyrroloquinoline quinine)、顺式-4-(膦酸基甲基)-2-哌啶甲酸、布地品(budipine)、EN-3231(吗啡碱与右甲吗喃的组合制剂)、托吡酯(topiramate)、奈拉美生(neramexane)或包括NR2B拮抗剂的培净福太(perzinfotel)，所述NR2B拮抗剂例如艾芬地尔(ifenprodil)、曲索罗地(traxoprodil)或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-羟乙基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮；
(9)α-肾上腺素能，例如多沙唑嗪(doxazosin)、他苏洛辛(tamsulosin)、可乐定(clonidine)、胍法辛(guanfacine)、右旋美托咪啶(dexmedetomidine)、莫达非尼(modafinil)或4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺酰胺基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
(10)三环抗抑郁剂，例如地昔帕明(desipramine)、丙咪嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)或去甲替林(nortriptyline)；
(11)抗惊厥药，例如卡马西平(carbamazepine，)、拉莫三嗪(lamotrigine)、托吡酯、拉科酰胺(lacosamide，)或丙戊酸盐(valproate)；
(12)速激肽(NK)拮抗剂，特定地说，NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(αR,9R)-7-[3,5-双(三氟甲基)苯甲基]-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮杂环辛并[2,1-g][1,7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、奈妥吡坦(lanepitant)、达吡坦(dapitant)或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲氨基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；
(13)蕈毒碱拮抗剂，例如氧基羟丁宁(oxybutynin)、托特罗定(tolterodine)、丙哌维林(propiverine)、曲司氯铵(tropsium chloride)、达非那新(darifenacin)、索利那新(solifenacin)、替米维林(temiverine)和异丙托铵(ipratropium)；
(14)COX-2选择性抑制剂，例如塞内昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、德拉昔布(deracoxib)、依托昔布(etoricoxib)或罗美昔布(lumiracoxib)；
(15)煤焦油镇痛剂，尤其扑热息痛(paracetamol)；
(16)抗精神病药，例如氟哌利多(droperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、奋乃静(perphenazine)、甲硫哒嗪(thioridazine)、美索哒嗪(mesoridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、氟非那嗪(fluphenazine)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、奎硫平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)、阿立哌唑(aripiprazole)、索纳哌唑(sonepiprazole)、布南色林(blonanserin)、伊潘立酮(iloperidone)、哌罗匹隆(perospirone)、雷氯必利(raclopride)、佐替平(zotepine)、联苯芦诺(bifeprunox)、阿塞那平(asenapine)、鲁拉西酮(lurasidone)、阿咪舒必利(amisulpride)、巴拉里酮(balaperidone)、巴林多(palindore)、依利色林(eplivanserin)、奥沙奈坦(osanetant)、利莫那班(rimonabant)、麦克林坦(meclinertant)、或沙立佐坦(sarizotan)；
(17)香草精类受体激动剂(例如树脂毒素(resinferatoxin)或珠卡塞辛(civamide))或拮抗剂(例如辣椒平(capsazepine)、GRC-15300)；
(18)β-肾上腺素，例如普萘洛尔(propranolol)；
(19)局部麻醉剂，例如美西律(mexiletine)；
(20)皮质类固醇，例如地塞米松(dexamethasone)；
(21)5-HT受体激动剂或拮抗剂，尤其5-HT1B/1D激动剂，例如依来曲普坦(eletriptan)、舒马曲普坦(sumatriptan)、那拉曲普坦(naratriptan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)或利扎曲普坦(rizatriptan)；
(22)5-HT2A受体拮抗剂，例如R(+)-α-(2,3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；
(23)胆碱能(烟碱)镇痛剂，例如依普克林(ispronicline)(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或烟碱；
(24)Tramadol ERIV Tramadol、Tapentadol ER
(25)PDE5抑制剂，例如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(西地那非(sildenafil))、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-吡嗪并[2',1':6,1]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(IC-351或他达拉非(tadalafil))、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(伐地那非(vardenafil))、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁烷基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苯甲基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；
(26)α-2-δ配体，例如加巴喷汀(gabapentin；)、加巴喷汀GR加巴喷汀、恩那卡比(enacarbil；)、普瑞巴林(pregabalin；)、3-甲基加巴喷汀、(1[α],3[α],5[α])(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S,5R)-3-氨甲基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S,4S)-4-(3-氟苯甲基)-脯氨酸、[(1R,5R,6S)-6-(氨甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨甲基-环己基甲基)-4H-[1,2,4]恶二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S,4S)-(1-氨甲基-3,4-二甲基-环戊基)-乙酸、(3S,5R)-3-氨甲基-5-甲基-辛酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基-庚酸和(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基-辛酸；
(27)大麻素，例如KHK-6188；
(28)代谢型谷氨酸亚型1受体(mGluR1)拮抗剂；
(29)血清素再吸收抑制剂，例如舍曲林(sertraline)、舍曲林代谢物去甲基舍曲林、氟西汀(fluoxetine)、去甲氟西汀(norfluoxetine)(氟西汀去甲基代谢物)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、西酞普兰(citalopram)、西酞普兰代谢物去甲西酞普兰、依地普兰(escitalopram)、d,l-氟苯丙胺(d,l-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、依夫西汀(ifoxetine)、氰基多沙必(cyanodothiepin)、立替西汀(litoxetine)、达泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、塞瑞拉明(cericlamine)和曲唑酮(trazodone)；
(30)去甲肾上腺素(正肾上腺素)再吸收抑制剂，例如麦普替林(maprotiline)、洛非帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazepine)、羟丙替林(oxaprotiline)、非左拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、丁胺苯丙酮(bupropion)、丁胺苯丙酮代谢物羟基丁胺苯丙酮、诺米芬辛(nomifensine)和维洛沙嗪(viloxazine)尤其是选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂，例如瑞波西汀(reboxetine)，尤其是(S,S)-瑞波西汀；
(31)双血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂，例如文拉法辛(venlafaxine)、文拉法辛代谢物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明代谢物去甲基氯米帕明、度洛西汀(duloxetine，)、米那普仑(milnacipran)和丙咪嗪(imipramine)；
(32)诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂，例如S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)-氨基]乙基]-4,4-二氧代-L-半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S,5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、2-[[(lR,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫基]-S-氯-S-吡啶甲腈；2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-4-氯苯甲腈、(2S,4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫基]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-6-(三氟甲基)-3-吡啶甲腈、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-5-氯苯甲腈、N-[4-[2-(3-氯苯甲氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒、NXN-462或胍基乙基二硫化物；
(33)乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐(donepezil)；
(34)前列腺素E2亚型4(EP4)拮抗剂，例如N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺或4-[(15)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
(35)白三烯B4拮抗剂；例如1-(3-联苯-4-基甲基-4-羟基-色烷-7-基)-环戊烷甲酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧基乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；
(36)5-脂氧合酶抑制剂，例如齐留通(zileuton)、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹诺酮(ZD-2138)或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-1,4-苯醌(CV-6504)；
(37)钠通道阻断剂，例如利多卡因、利多卡因加四卡因(tetracaine)乳膏(ZRS-201)或乙酸艾司利卡西平(eslicarbazepine acetate)；
(38)NaV1.7阻断剂，例如XEN-402、XEN403、TV-45070、PF-05089771、CNV1014802、GDC-0276、RG7893 BIIB-074(Vixotrigine)、BIIB-095、ASP-1807、DSP-3905、OLP-1002、RQ-00432979、FX-301、DWP-1706、DWP-17061、IMB-110、IMB-111、IMB-112和例如以下各者中所公开的那些：WO2011/140425(US2011/306607)；WO2012/106499(US2012196869)；WO2012/112743(US2012245136)；WO2012/125613(US2012264749)、WO2012/116440(US2014187533)、WO2011026240(US2012220605)、US8883840、US8466188、WO2013/109521(US2015005304)、CN111217776、WO2020/117626、WO2021/252822、WO2021/252818、WO2021/252820、WO2014/201173、WO2012/125973、WO2013/086229、WO2013/134518、WO2014/201206或WO2016/141035，每个申请的全部内容以引用的方式并入本文中；
(38a)NaV1.7阻断剂，例如(2-苯甲基螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基)-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮、2,2,2-三氟-1-[1'-[3-甲氧基-4-[2-(三氟甲氧基)乙氧基]苯甲酰基]-2,4-二甲基-螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、[8-氟-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]-(4-异丁氧基-3-甲氧基-苯基)甲酮、1-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-3-[2-(3,4-二甲基苯氧基)乙氧基]丙-2-醇、(4-丁氧基-3-甲氧基-苯基)-[2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、[8-氟-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]-(5-异丙氧基-6-甲基-2-吡啶基)甲酮、(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[2-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、5-[2-甲基-4-[2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙酰基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-羰基]苯基]吡啶-2-甲腈、(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[6-(三氟甲基)螺[3,4-二氢-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、2,2,2-三氟-1-[1'-[3-甲氧基-4-[2-(三氟甲氧基)乙氧基]苯甲酰基]-2-甲基-螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、2,2,2-三氟-1-[1'-(5-异丙氧基-6-甲基-吡啶-2-羰基)-3,3-二甲基-螺[2,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、2,2,2-三氟-1-[1'-(5-异戊基氧基吡啶-2-羰基)-2-甲基-螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-[2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、2,2,2-三氟-1-[1'-(5-异戊基氧基吡啶-2-羰基)-2,4-二甲基-螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、1-[(3S)-2,3-二甲基-1'-[4-(3,3,3-三氟丙氧甲基)苯甲酰基]螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]-2,2,2-三氟-乙酮、[8-氟-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]-[3-甲氧基-4-[(1R)-1-甲基丙氧基]苯基]甲酮、2,2,2-三氟-1-[1'-(5-异丙氧基-6-甲基-吡啶-2-羰基)-2,4-二甲基-螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、1-[1'-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-甲基-螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]-2,2-二甲基-丙烷-1-酮、(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、[2-甲基-6-(1-甲基环丙烷羰基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]-[4-(3,3,3-三氟丙氧甲基)苯基]甲酮、4-溴-N-(4-溴苯基)-3-[(1-甲基-2-氧代-4-哌啶基)氨磺酰基]苯甲酰胺或(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[2-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮；
(39)NaV1.8阻断剂，例如PF-04531083、PF-06372865和例如以下者中所公开的那些：WO2008/135826(US2009048306)、WO2006/011050(US2008312235)、WO2013/061205(US2014296313)、US20130303535、WO2013131018、US8466188、WO2013114250(US2013274243)、WO2014/120808(US2014213616)、WO2014/120815(US2014228371)WO2014/120820(US2014221435)、WO2015/010065(US20160152561)、WO2015/089361(US20150166589)、WO2019/014352(US20190016671)、WO2018/213426、WO2020/146682、WO2020/146612、WO2020/014243、WO2020/014246、WO2020/092187、WO2020/092667(US2020140411)、WO2020/144375、WO2020/261114、WO2020/140959、WO2020/151728、WO2021/032074、WO2021/047622(CN112479996)、WO2021/257490、WO2021/257420、WO2021/257418、WO2022/263498、WO2022/235558、WO2022/235859、WO2023/138599、CN112390745、CN111808019、CN112225695、CN112457294、CN112300051、CN112300069、CN112441969和CN114591293，每个申请的全部内容以引用的方式并入本文中；
(39a)NaV1.8阻断剂，例如4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(全氟乙基)苯甲酰胺、4,5-二氯-2-(4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺、4,5-二氯-2-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(全氟乙基)苯甲酰胺、5-氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺、N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺、4-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺、5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺、2-((5-氟-2-羟基苯甲基)氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-(O-甲苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-N-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、磷酸二氢盐[4-[[2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲酯、2-(4-氟-2-(甲基-d3)苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、磷酸二氢盐(4-(2-(4-氟-2-(甲基-d3)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲酯、3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)喹喔啉-2-甲酰胺、3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)喹喔啉-2-甲酰胺、3-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)喹喔啉-2-甲酰胺、3-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)喹喔啉-2-甲酰胺、4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹喔啉-2-甲酰胺基)吡啶甲酸、2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)喹啉-3-甲酰胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)喹啉-3-甲酰胺、3-(2,4-二氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)喹喔啉-2-甲酰胺、N-(3-氨磺酰基苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-3-甲酰胺、N-(3-氨磺酰基苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹喔啉-2-甲酰胺、3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)喹喔啉-2-甲酰胺、5-(3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹喔啉-2-甲酰胺基)吡啶甲酸、3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)喹喔啉-2-甲酰胺、3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(吡啶-4-基)喹喔啉-2-甲酰胺、3-(4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)喹喔啉-2-甲酰胺、N-(3-氰基苯基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)喹喔啉-2-甲酰胺、N-(4-氨甲酰基苯基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)喹喔啉-2-甲酰胺、4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹喔啉-2-甲酰胺基)苯甲酸、N-(4-氰基苯基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)喹喔啉-2-甲酰胺、5-(4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)吡啶甲酸、5-(2-(2,4-二甲氧基苯氧基)-4,6-双(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶甲酸、4-(4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)苯甲酸、5-(2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-4,6-双(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶甲酸、4-(2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-4-(全氟乙基)苯甲酰胺基)苯甲酸、5-(2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-4-(全氟乙基)苯甲酰胺基)吡啶甲酸、4-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯甲酸、5-(4,5-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)吡啶甲酸、4-(2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(全氟乙基)苯甲酰胺基)苯甲酸、4-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(全氟乙基)苯甲酰胺基)苯甲酸、4-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酰胺基)苯甲酸、4-(4,5-二氯-2-(4-氯-2-甲基苯氧基)苯甲酰胺基)苯甲酸、5-(4-(叔丁基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)吡啶甲酸、5-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酰胺基)吡啶甲酸、4-(4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰胺基)苯甲酸、5-(4,5-二氯-2-(2,4-二甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)吡啶甲酸、5-(4,5-二氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)苯甲酰胺基)吡啶甲酸、5-(4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰胺基)吡啶甲酸、4-(4,5-二氯-2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)苯甲酸、5-(4,5-二氯-2-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酰胺基)吡啶甲酸、2-(4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-6-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-(二氟甲基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺、2-(4-氟苯氧基)-4-(全氟乙基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺、2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-4-(全氟乙基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺、4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺、2,4-二氯-6-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺、2,4-二氯-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-4,6-双(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-4,6-双(三氟甲基)苯甲酰胺、5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、4,5-二氯-2-(4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-4-(全氟乙基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺、5-氟-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺、2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-氰基-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺、N-(3-氨磺酰基苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3-氨甲酰基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[2-(三氘甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3-氨甲酰基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3-氨甲酰基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[2-(三氘甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺、4-[[2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺、4-[[3-氯-2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺、4-[[2-氟-6-[2-(三氘甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺、N-(3-氨甲酰基-4-氟-苯基)-3-(二氟甲基)-2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲酰胺、4-[[2-氟-6-[2-(三氘甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺、N-(3-氨甲酰基-4-氟-苯基)-6-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3-氨甲酰基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3-氨甲酰基-4-氟-苯基)-2,3,4-三氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲酰胺、N-(2-氨甲酰基-4-吡啶基)-3-氟-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺、4-[[6-[2-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺、N-(3-氨甲酰基-4-氟-苯基)-6-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3-氨甲酰基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(4-氨甲酰基-3-氟-苯基)-2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、4-[[2-氟-6-[2-(三氘甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺、N-(3-氨甲酰基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3-氨甲酰基-4-氟-苯基)-2-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯甲酰胺、4-[[4-(二氟甲氧基)-2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺、N-(3-氨甲酰基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、4-[[4-环丙基-2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺、N-(3-氨甲酰基-4-氟-苯基)-5-氟-2-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、5-[[2-氟-6-[2-(三氘甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶--2-甲酰胺、N-(3-氨甲酰基-4-氟-苯基)-2-氟-6-(4-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺或4-[[2-氟-6-[3-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺；
(40)组合型NaV1.7和NaV1.8阻断剂，例如DSP-2230、Lohocla201或BL-1021；
(41)5-HT3拮抗剂，例如昂丹司琼(ondansetron)；
(42)TPRV 1受体激动剂，例如辣椒碱(capsaicin， )；和其药学上可接受的盐和溶剂化物；
(43)烟碱受体拮抗剂，例如伐仑克林(varenicline)；
(44)N型钙通道拮抗剂，例如Z-160；
(45)神经生长因子拮抗剂，例如他尼珠单抗(tanezumab)；
(46)内肽酶刺激剂，例如森瑞博太(senrebotase)；
(47)血管紧张素II拮抗剂，例如EMA-401；
(48)对乙酰氨基酚(包括(但不限于)静脉内对乙酰氨基酚(例如))；
(49)布比卡因(bupivacaine)(包括(但不限于)布比卡因脂质体可注射悬浮液((例如)、布比卡因ER(泊斯米尔(Posimir))、布比卡因胶原蛋白(沙拉科尔(Xaracoll))和经皮布比卡因)；和
(50)布比卡因和美洛昔康组合(例如HTX-011)。
在一个实施例中，其它的适当治疗剂选自V-116517、普瑞巴林、控制释放普瑞巴林、依佐加滨(Ezogabine)氯胺酮/阿米替林局部乳膏AVP-923、派拉帕尼(Perampanel)(E-2007)、拉菲纳米(Ralfinamide)、经皮布比卡因CNV1014802、JNJ-10234094(卡立氨酯(Carisbamate))、BMS-954561或ARC-4558。
在另一实施例中，其它的适当治疗剂选自N-(6-氨基-5-(2,3,5-三氯苯基)吡啶-2-基)乙酰胺；N-(6-氨基-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺或3-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氧杂环丁-3-胺。
在另一实施例中，其它治疗剂选自GlyT2/5HT2抑制剂，例如奥派西林(Operanserin)(VVZ149)；TRPV调节剂，例如CA008、CMX-020、NEO6860、FTABS、CNTX4975、MCP101、MDR16523或MDR652；EGR1抑制剂，例如布瑞利德(Brivoglide)(AYX1)；NGF抑制剂，例如他尼珠单抗、法司努单抗(Fasinumab)、ASP6294、MEDI7352；μ阿片激动剂，例如西布帕多(Cebranopadol)、NKTR181(奥克迪(oxycodegol))；CB-1激动剂，例如NEO1940(AZN1940)；咪唑啉12激动剂，例如CR4056；或p75NTR-Fc调节剂，例如LEVI-04。
在另一实施例中，其它治疗剂为奥赛利定(oliceridine)或罗比卡因(ropivacaine)(TLC590)。
在另一实施例中，其它治疗剂为NaV1.7阻断剂，例如ST-2427、ST-2578和WO2010/129864、WO2015/157559、WO2017/059385、WO2018/183781、WO2018/183782、WO2020/072835和/或WO2022/036297中所公开的那些，每个申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
在另一实施例中，其它治疗剂选自ASP18071、CC-8464、ANP-230、ANP-231、NOC-100、NTX-1175、ASN008、NW3509、AM-6120、AM-8145、AM-0422、BL-017881、NTM-006、奥派西林(Opiranserin)(UnafraTM)、布瑞吉德(brivoligide)、SR419、NRD.E1、LX9211、LY3016859、ISC-17536、NFX-88、LAT-8881、AP-235、NYX 2925、CNTX-6016、S-600918、S-637880、RQ-00434739、KLS-2031、MEDI 7352和XT-150。
在另一实施例中，其它治疗剂选自Olinvyk、Zynrelef、Seglentis、Neumentum、Nevakar、HTX-034、CPL-01、ACP-044、HRS-4800、Tarlige、BAY2395840、LY3526318、Eliapixant、TRV045、RTA901、NRD1355-E1、MT-8554、LY3556050、AP-325、河豚毒素(tetrodotoxin)、奥普昔苏(Otenaproxesul)、CFTX-1554、福纳德(Funapide)、iN1011-N17、JMKX000623/ODM-111、ETX-801、OLP-1002、ANP-230/DSP-2230、iN1011-N17、DSP-3905和ACD440。
在另一实施例中，其它治疗剂选自HRS4800、ODM-111/JMKX000623、LX9211、LY3556050、LY3857210、CFTX01554/CFTX-1554、MEDI7352、MEDI0618、BAY3178275、BAY2395840、GSK3858279、STC-004、HALNEURON、OLP-1002、ATX01、ANP230、CC-8464、iN1011-N17、ST-2427、MSD199、FZ008、VYNAV-01、BL-017881、Profervia(西尼地平(Cilnidipine))、LS-04、维瑞金(vixotrigine)、FX301/PCRX-301、PF-04531083、PF-01247324和DSP-3905。
在另一实施例中，其它治疗剂为钠通道抑制剂(又称为钠通道阻断剂)，例如上文标识的NaV1.7和NaV1.8阻断剂。
本发明的组合物中存在的其它治疗剂的量可不超过将通常在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中施用的量。本发明所公开的组合物中的其它治疗剂的量可在通常包含该药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中存在的量的约10％至100％范围内。
本发明的化合物和盐或其药学上可接受的组合物还可以并入用于涂布可植入的医疗装置(例如假体、人工瓣膜、血管移植物、血管内支架和导管)的组合物中。因此，在另一方面，本发明包括一种用于涂布可植入装置的组合物，其包含如上文大体上描述和本文中的类别和子类中的本发明的化合物或盐，和适合于涂布该可植入装置的载体。在又一方面，本发明包括一种可植入装置，其涂布有组合物，该组合物包含如上文大体上描述和本文中的类别和子类中的本发明的化合物或盐，和适合于涂布该可植入装置的载体。合适的涂层和涂布的可植入装置的一般制备描述于美国专利6,099,562；5,886,026和5,304,121中。涂层通常为生物相容性聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯和其混合物。涂层可任选地进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的顶涂层覆盖，以赋予组合物控制释放特征。
本发明的另一方面涉及抑制生物样品或个体中的NaV1.8活性，该方法包含向个体施用本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物，或使该生物样品与本发明化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。如本文所用的术语“生物样品”包括(但不限于)细胞培养物或其萃取物；从哺乳动物获得的活检材料或其萃取物；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其萃取物。
抑制生物样品中的NaV1.8活性适用于达成所属领域的技术人员已知的各种目的。这类目的的实例包括(但不限于)研究生物和病理性现象中的钠通道；和比较评估新颖的钠通道抑制剂。
本发明化合物的合成
本发明化合物可由已知材料通过实例中描述的方法、其它类似方法和所属领域的技术人员已知的其它方法来制备。如所属领域的技术人员应了解，下文所描述的方法中的中间化合物的官能团可能需要由合适的保护基团保护。可根据所属领域的技术人员众所周知的标准技术来添加或去除保护基团。保护基团的用途详细描述于T.G.M.Wuts等人,《格林有机合成中的保护基团》(第4版,2006)中。
本发明化合物的放射性标记类似物
在另一方面，本发明涉及本发明化合物的放射性标记类似物。如本文所用，术语“本发明化合物的放射性标记类似物”是指除了一个或多个原子已被本发明化合物中存在的原子的放射性同位素置换以外，与如本文中所描述的本发明化合物相同的化合物(包括其所有实施例)。
如本文所用，术语“放射性同位素”是指元素的已知进行自发性放射性衰变的同位素。放射同位素的实例包括3H、14C、32P、35S、18F、36Cl等，以及衰变模式在V.S.Shirley及C.M.Lederer,Isotopes Project,Nuclear Science Division,Lawrence BerkeleyLaboratory,Table of Nuclides(1980年1月)中鉴别的同位素。
放射性标记的类似物可以多种有利的方式使用，包括用于各种类型的测定，例如底物组织分布测定中。举例来说，氚(3H)和/或碳-14(14C)标记的化合物因相对简单的制备和极佳的可检测性可适用于各种类型的测定，例如底物组织分布测定。
在另一方面，本发明涉及根据本文关于本发明化合物所描述的任一实施例的放射性标记类似物的药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含根据本文关于本发明化合物所描述的任一实施例的放射性标记类似物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。
在另一方面，本发明涉及抑制电压门控钠通道的方法和治疗个体的各种疾病和病症(包括疼痛)或减轻其严重程度的方法，其包含施用有效量的根据本文关于本发明化合物所描述的任一实施例的放射性标记类似物、其药学上可接受的盐和其药物组合物。
在另一方面，本发明涉及根据本文关于本发明化合物所描述的任一实施例使用的放射性标记类似物、其药学上可接受的盐和其药物组合物。
在另一方面，本发明涉及放射性标记类似物或其药学上可接受的盐和其药物组合物的用途，其用于根据本文关于本发明化合物所描述的任一实施例制造药剂。
在另一方面，根据本文关于本发明化合物所描述的任何实施例，可在组合疗法中使用放射性标记类似物、其药学上可接受的盐和其药物组合物。
列举实施例
在以下编号条项中阐明了本公开的其它实施例：
1.一种用于制备式(I)化合物的方法：
其包含将式(IV)化合物：
或其盐转化为所述式(I)化合物。
2.如实施例1的方法，其中将式(IV)化合物转化为式(I)化合物包含制备式(VI)化合物：
3.如实施例2的方法，其中制备式(VI)化合物包含使式(IV)化合物或式(VII)化合物：
与奎宁接触。
4.如实施例1的方法，其中将式(IV)化合物转化为式(I)化合物包含制备式(VII)化合物：
5.如实施例3或4的方法，其中式(VII)化合物通过使式(IV)化合物与(R)-α-甲基苯甲胺接触而获得。
6.如实施例1至5中任一项的方法，其中将式(IV)化合物转化为式(I)化合物包含使式(IV)化合物、式(VI)化合物或式(VII)化合物与式(V)化合物接触：
以得到式(III)化合物：
7.如实施例6的方法，其中使式(IV)化合物、式(VI)化合物或式(VII)化合物与式(V)化合物接触是在偶合试剂和第一碱存在下进行的。
8.如实施例7的方法，其中所述偶合试剂为丙烷膦酸酐(T3P)且所述第一碱为三乙胺。
9.如实施例1至5中任一项的方法，其中将式(IV)化合物转化为式(I)化合物包含将式(IV)化合物、式(VI)化合物或式(VII)化合物转化为式(VIII)化合物：
10.如实施例9的方法，其中将式(IV)化合物、式(VI)化合物或式(VII)化合物转化为式(VIII)化合物包含用氯化试剂处理式(IV)化合物、式(VI)化合物或式(VII)化合物。
11.如实施例10的方法，其中所述氯化试剂选自光气、亚硫酰氯、甲磺酰氯、氧氯化磷、五氯化磷、乙二酰氯、氯甲酸异丁酯(IBCF)、特戊酰氯(PivCl)和二苯基次膦酰氯(DPPCl)。
12.如实施例10或11的方法，其中所述氯化试剂为乙二酰氯。
13.如实施例9至12中任一项的方法，其中将式(IV)化合物转化为式(I)化合物包含使式(VIII)化合物与式(V)化合物接触：
以得到式(III)化合物：
14.如实施例13的方法，其中使式(VIII)化合物与式(V)化合物接触是在第二碱存在下进行的。
15.如实施例14的方法，其中所述第二碱为三乙胺。
16.如实施例6至8或13至15中任一项的方法，其中将式(IV)化合物转化为式(I)化合物进一步包含将式(III)化合物转化为式(I)化合物。
17.如实施例16的方法，其中将式(III)化合物转化为式(I)化合物包含用第一酸和水处理式(III)化合物。
18.如实施例17的方法，其中所述第一酸为三氟乙酸水溶液。
19.如实施例1至18中任一项的方法，其进一步包含使所述式(I)化合物从适合的溶剂中重结晶以得到所述式(I)化合物的结晶晶型A。
20.如实施例19的方法，其中适合的溶剂包含乙酸乙酯和正庚烷。
21.如实施例6至8或13至20中任一项的方法，其进一步包含将式(XVI)化合物：
转化为式(V)化合物，
其中R2为C1-C6烷基。
22.如实施例21的方法，其中将式(XVI)化合物转化为式(V)化合物包含在回流下用水处理式(XVI)化合物。
23.如实施例21的方法，其中将式(XVI)化合物转化为式(V)化合物包含用第三碱和水处理式(XVI)化合物。
24.如实施例23的方法，其中第三碱为NaOH。
25.如实施例21至24中任一项的方法，其中R2为叔丁基或乙基。
26.如实施例21至25中任一项的方法，其中所述式(XVI)化合物为式(XVI-A)化合物：
27.如实施例21至25中任一项的方法，其中所述式(XVI)化合物为式(XVI-B)化合物：
28.如实施例21至27中任一项的方法，其进一步包含使式(V)化合物从适合的溶剂中重结晶。
29.如实施例28的方法，其中适合的溶剂包含MTBE和正庚烷。
30.如实施例21至29中任一项的方法，其进一步包含将式(XVII)化合物：
转化为式(XVI)化合物。
31.如实施例30的方法，其中将式(XVII)化合物转化为式(XVI)化合物包含用NH2-C(O)-(C1-C6烷基)、第四碱、钯催化剂和配位体处理式(XVII)化合物。
32.如实施例31的方法，其中第四碱为Cs2CO3或K3PO4。
33.如实施例31或32的方法，其中所述钯催化剂为Pd(OAc)2。
34.如实施例31至33中任一项的方法，其中所述配位体为XPhos或BrettPhos。
35.如实施例30至34中任一项的方法，其进一步包含将式(XVIII)化合物：
转化为式(XVII)化合物。
36.如实施例35的方法，其中将式(XVIII)化合物转化为式(XVII)化合物包含在第二酸存在下用2,2-二甲氧基丙烷处理式(XVIII)化合物。
37.如实施例36的方法，其中所述第二酸为甲磺酸。
38.如实施例35至37中任一项的方法，其进一步包含将式(XIX)化合物：
转化为式(XVIII)化合物。
39.如实施例38的方法，其中将式(XIX)化合物转化为式(XVIII)化合物包含使式(XIX)化合物与还原剂接触。
40.如实施例39的方法，其中在酶存在下使式(XIX)化合物与还原剂接触。
41.如实施例38至40中任一项的方法，其进一步包含使2-溴-5-氯吡啶与2-(叔丁氧基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺接触，得到式(XIX)化合物。
42.如实施例41的方法，其中使2-溴-5-氯吡啶与2-(叔丁氧基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺在格氏试剂存在下接触。
43.如实施例42的方法，其中所述格氏试剂为异丙基氯化镁氯化锂络合物。
44.一种用于制备式(II)化合物的方法：
其包含将式(VII)化合物：
转化为式(II)化合物。
45.如实施例44的方法，其中将式(VII)化合物转化为式(II)化合物包含使式(VII)化合物与式(XXI)化合物接触：
以得到式(XX)化合物：
46.如实施例45的方法，其中使式(VII)化合物与式(XXI)化合物接触是在偶合试剂和第一碱存在下的。
47.如实施例46的方法，其中所述偶合试剂为丙烷膦酸酐(T3P)且所述第一碱为三乙胺。
48.如实施例44的方法，其中将式(VII)化合物转化为式(II)化合物包含将式(VII)化合物转化为式(VIII)化合物：
49.如实施例48的方法，其中将式(VII)化合物转化为式(VIII)化合物包含用氯化试剂处理式(VII)化合物。
50.如实施例49的方法，其中所述氯化试剂选自光气、亚硫酰氯、甲磺酰氯、氧氯化磷、五氯化磷、乙二酰氯、氯甲酸异丁酯(IBCF)、特戊酰氯(PivCl)和二苯基次膦酰氯(DPPCl)。
51.如实施例49或50的方法，其中所述氯化试剂为乙二酰氯。
52.如实施例48至51中任一项的方法，其中将式(VII)化合物转化为式(II)化合物包含使式(VIII)化合物与式(XXI)化合物接触：
以得到式(XX)化合物：
53.如实施例52的方法，其中使式(VIII)化合物与式(XXI)化合物接触是在第二碱存在下进行的。
54.如实施例53的方法，其中所述第二碱为三乙胺。
55.如实施例52至54中任一项的方法，其中使式(VIII)化合物与式(XXI)化合物接触是在甲苯中进行的。
56.如实施例45至47或52至55中任一项的方法，其中将式(VII)化合物转化为式(II)化合物进一步包含将式(XX)化合物转化为式(II)化合物。
57.如实施例56的方法，其中将式(XX)化合物转化为式(II)化合物包含用氨处理式(XX)化合物，得到式(II)化合物。
58.如实施例57的方法，其中氨呈氨于溶剂中的溶液形式，氨呈其中使氨气鼓泡进入反应混合物中的气体形式，或呈其中原位产生氨的氢氧化铵或铵盐形式。
59.如实施例58的方法，其中氨呈氨于甲醇中的溶液形式。
60.如实施例58的方法，其中氨呈氨于甲醇和四氢呋喃中的溶液形式。
61.如实施例58的方法，其中原位产生氨包含使氢氧化铵或铵盐与酸反应。
62.如实施例57至61中任一项的方法，其中用氨处理式(XX)化合物是在包含甲醇和四氢呋喃的溶剂混合物中进行的。
63.如实施例44至62中任一项的方法，其进一步包含使式(II)化合物从适合的溶剂中重结晶。
64.如实施例63的方法，其中适合的溶剂包含MeOH、THF和水。
65.如实施例44至64中任一项的方法，其进一步包含将式(IV)化合物：
转化为式(VII)化合物。
66.如实施例65的方法，其中将式(IV)化合物转化为式(VII)化合物包含使式(IV)化合物与(R)-α-甲基苯甲胺接触。
67.如实施例1至43、65或66中任一项的方法，其进一步包含将式(IX)化合物：
转化为式(IV)化合物。
68.如实施例67的方法，其中将式(IX)化合物转化为式(IV)化合物包含用第五碱处理式(IX)化合物。
69.如实施例68的方法，其中第五碱为氢氧化钾。
70.如实施例67至69中任一项的方法，其进一步包含将式(X)化合物：
转化为所述式(IX)化合物，
其中：
R1为-C(O)-Z、-C(O)OZ、-C(O)CH＝CH-Z或-P(O)Z2；且
Z选自任选地经CN、卤代、NO2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和/或C1-C4卤代烷氧基取代的C6-C10芳基；C1-C4烷基；和C1-C4卤代烷基。
71.如实施例70的方法，其中式(X)化合物具有式(X')：
72.如实施例71的方法，其中将式(X)化合物转化为式(IX)化合物包含用氰化试剂处理式(X)化合物。
73.如实施例72的方法，其中所述氰化试剂选自由以下组成的组：三甲基氰硅烷、氰化二乙基铝、KCN、NaCN、TBACN和HCN。
74.如实施例73的方法，其中氰化试剂为三甲基氰硅烷。
75.如实施例74的方法，其中式(X)化合物用1.35-1.65当量的三甲基氰硅烷处理。
76.如实施例70至75中任一项的方法，其中用氰化试剂处理所述式(X)化合物是在路易斯酸存在下进行的。
77.如实施例76的方法，其中所述路易斯酸选自三氟化硼乙醚络合物(BF3·OEt2)、TiCl4、InCl3、AgSbF6、碘、ZnBr2,Al(OiPr)3、MgCl2、Mn(acac)2、MnCl2、TMSOTf和SnCl4。
78.如实施例77的方法，其中所述路易斯酸为BF3OEt2。
79.如实施例78的方法，其中以式(X)化合物计，存在0.9-1.1当量的BF3OEt3。
80.如实施例70至79中任一项的方法，其中R1为-C(O)-Z。
81.如实施例80的方法，其中Z为甲基或4-硝基苯基。
82.如实施例81的方法，其中Z为4-硝基苯基。
83.如实施例70至82中任一项的方法，其进一步包含将式(XI)化合物：
转化为式(X)化合物。
84.如实施例83的方法，其中所述式(XI)化合物具有式(XI')：
85.如实施例84的方法，其中将式(XI)化合物转化为式(X)化合物包含使式(XI)化合物与酸酐或酰卤接触，得到式(X)化合物。
86.如实施例85的方法，其中使式(XI)化合物与酸酐或酰卤接触是在第六碱和催化剂存在下进行的。
87.如实施例86的方法，其中第六碱为三乙胺且催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
88.如实施例85至87中任一项的方法，其中酸酐为乙酸酐。
89.如实施例85至87中任一项的方法，其中酰卤为4-硝基苯甲酰氯。
90.如实施例83至89中任一项的方法，其进一步包含使所述式(X)化合物从适合的溶剂中重结晶。
91.如实施例90的方法，其中适合的溶剂包含丙酮和水。
92.如实施例83至91中任一项的方法，其进一步包含将式(XII)化合物：
转化为式(XI)化合物。
93.如实施例92的方法，其中将式(XII)化合物转化为式(XI)化合物包含用还原剂处理式(XII)化合物。
94.如实施例93的方法，其中所述还原剂选自二异丁基氢化铝、Red-Al、NaBH4/BF3、具有聚甲基氢硅氧烷的二茂钛和苯基硅烷。
95.如实施例93或94的方法，其中还原剂为二异丁基氢化铝。
96.如实施例92至95中任一项的方法，其进一步包含将式(XIII)化合物：
转化为式(XII)化合物。
97.如实施例96的方法，其中将式(XIII)化合物转化为式(XII)化合物包含式(XIII)化合物的氢化。
98.如实施例97的方法，其中氢化是在氢化催化剂存在下进行的。
99.如实施例98的方法，其中所述氢化催化剂选自Pd/C、Pd/Al2O3、Pt/C、Ni(雷尼)、Co(雷尼)、Rh/C、Ir/C、Ru/C、Pd(OH)2、均相手性Ru和Rh。
100.如实施例97至99中任一项的方法，其中该氢化是在适合的氢源存在下进行的。
101.如实施例100的方法，其中所述氢源选自H2气体、甲醇中的NiCl2/NaBH4和Et3SiH。
102.如实施例97至101中任一项的方法，其中所述氢化是在H2气体存在下使用Pd/C作为催化剂来进行。
103.如实施例102的方法，其中所述H2气体存在于5-40巴的压力下。
104.如实施例97至103中任一项的方法，其中所述氢化是在包含2-丙醇、四氢呋喃和催化三氟乙酸的溶剂混合物中进行的。
105.如实施例97至104中任一项的方法，其中所述氢化是在10-50℃的温度下进行的。
106.如实施例96至105中任一项的方法，其进一步包含使式(XIV)化合物：
与式(XV)化合物接触：
以得到式(XIII)化合物。
107.如实施例106的方法，其中使式(XIV)化合物与式(XV)化合物接触是在偶合剂或氯化剂存在下进行的。
108.如实施例107的方法，其中所述偶合剂选自CDI和T3P。
109.如实施例107的方法，其中氯化剂将式(XIV)化合物转化为酰氯，其在与式(XV)化合物反应之前未分离。
110.如实施例107或109的方法，其中氯化剂选自乙二酰氯和亚硫酰氯。
111.如实施例1至43、65或66中任一项的方法，其进一步包含将式(XXII)化合物：
转化为式(IV)化合物。
112.如实施例111的方法，其中将式(XXII)化合物转化为式(IV)化合物包含用氧化剂处理式(XXII)化合物。
113.如实施例112的方法，其中氧化剂包含TEMPO和NaOCl。
114.如实施例111至113中任一项的方法，其进一步包含将式(XXIII)化合物：
转化为式(XXII)化合物。
115.如实施例114的方法，其中将式(XXIII)化合物转化为式(XXII)化合物包含将式(XXIII)化合物氢化。
116.如实施例115的方法，其中将式(XXIII)化合物氢化是在氢气和钯/碳催化剂存在下进行的。
117.如实施例114至116中任一项的方法，其进一步包含将式(XXIV)化合物：
转化为式(XXIII)化合物。
118.如实施例117的方法，其中将式(XXIV)化合物转化为式(XXIII)化合物包含在第七碱存在下用甲磺酰氯处理式(XXIV)化合物。
119.如实施例118的方法，其中所述第七碱为三乙胺。
120.如实施例117至119中任一项的方法，其进一步包含将式(XXV)化合物：
转化为式(XXIV)化合物。
121.如实施例120的方法，其中将式(XXV)化合物转化为式(XXIV)化合物包含用甲基氯化镁处理式(XXV)化合物。
122.如实施例120或121的方法，其进一步包含将式(XXVI)化合物：
转化为式(XXV)化合物。
123.如实施例122的方法，其中将式(XXVI)化合物转化为式(XXV)化合物包含用四正丁基氟化铵(TBAF)处理式(XXVI)化合物。
124.如实施例122或123的方法，其进一步包含将式(XXVII)化合物：
转化为式(XXVI)化合物。
125.如实施例124的方法，其中将式(XXVII)化合物转化为式(XXVI)化合物包含在氟化铯存在下用三甲基(三氟甲基)硅烷处理式(XXVII)化合物。
126.如实施例124或125的方法，其进一步包含将式(XXVIII)化合物：
转化为式(XXVII)化合物。
127.如实施例126的方法，其中将式(XXVIII)化合物转化为式(XXVII)化合物包含在第三酸存在下用苯甲基-2,2,2-三氟乙烷-亚氨酸酯处理式(XXVIII)化合物。
128.如实施例127的方法，其中所述第三酸为三氟甲磺酸。
129.如实施例126至128中任一项的方法，其进一步包含将式(XXIX)化合物：
转化为式(XXVIII)化合物。
130.如实施例129的方法，其中将式(XXIX)化合物转化为式(XXVIII)化合物包含式(XXIX)化合物的氢化。
131.如实施例130的方法，其中式(XXIX)化合物的氢化是在甲醇中的NiCl2/NaBH4存在下进行的。
132.一种下式的化合物：
其中：
R1为-C(O)-Z、-C(O)OZ、-C(O)CH＝CH-Z或-P(O)Z2；
Z选自任选地经CN、卤代、NO2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和/或C1-C4卤代烷氧基取代的C6-C10芳基；C1-C4烷基；和C1-C4卤代烷基；且
R2为C1-C6烷基。
133.一种下式的化合物：
134.一种式(I)化合物：
其中所述化合物呈结晶固体形式。
135.一种组合物，其包含式(I)化合物：
其中所述式(I)化合物呈结晶固体形式。
136.如实施例135的组合物，其中至少85％存在于组合物中的式(I)化合物呈结晶固体形式。
137.如实施例135的组合物，其中至少90％存在于组合物中的式(I)化合物呈结晶固体形式。
138.如实施例135的组合物，其中至少95％存在于组合物中的式(I)化合物呈结晶固体形式。
139.如实施例135的组合物，其中基本上所有存在于组合物中的式(I)化合物呈结晶固体形式。
140.如实施例135的组合物，其中100％存在于组合物中的式(I)化合物呈结晶固体形式。
141.一种药物组合物，其包含式(I)化合物：
和一种或多种药学上可接受的载体或媒剂，其中所述式(I)化合物呈结晶固体形式。
142.如实施例141的药物组合物，其中至少85％存在于药物组合物中的式(I)化合物呈结晶固体形式。
143.如实施例141的药物组合物，其中至少90％存在于药物组合物中的式(I)化合物呈结晶固体形式。
144.如实施例141的药物组合物，其中至少95％存在于药物组合物中的式(I)化合物呈结晶固体形式。
145.如实施例141的药物组合物，其中基本上所有存在于组合物中的式(I)化合物呈结晶固体形式。
146.如实施例141的药物组合物，其中100％存在于药物组合物中的式(I)化合物呈结晶固体形式。
147.如实施例134的化合物、如实施例135至140中任一项的组合物或如实施例141至146中任一项的药物组合物，其中所述结晶固体形式为晶型A。
148.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自9.0、11.4、13.4、13.7、13.8、14.6、15.3、17.0、17.2、18.9、20.1、23.9、24.5、24.8、26.3、28.0、28.1、28.3、30.7和32.1的至少一个近似峰位置(°2θ±0.2)。
149.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自9.0、11.4、13.4、13.7、13.8、14.6、15.3、17.0、17.2、18.9、20.1、23.9、24.5、24.8、26.3、28.0、28.1、28.3、30.7和32.1的至少两个近似峰位置(°2θ±0.2)。
150.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自9.0、11.4、13.4、13.7、13.8、14.6、15.3、17.0、17.2、18.9、20.1、23.9、24.5、24.8、26.3、28.0、28.1、28.3、30.7和32.1的至少三个近似峰位置(°2θ±0.2)。
151.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自9.0、11.4、13.4、13.7、13.8、14.6、15.3、17.0、17.2、18.9、20.1、23.9、24.5、24.8、26.3、28.0、28.1、28.3、30.7和32.1的至少四个近似峰位置(°2θ±0.2)。
152.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自9.0、11.4、13.4、13.7、13.8、14.6、15.3、17.0、17.2、18.9、20.1、23.9、24.5、24.8、26.3、28.0、28.1、28.3、30.7和32.1的至少五个近似峰位置(°2θ±0.2)。
153.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自9.0、11.4、13.4、13.7、13.8、14.6、15.3、17.0、17.2、18.9、20.1、23.9、24.5、24.8、26.3、28.0、28.1、28.3、30.7和32.1的至少六个近似峰位置(°2θ±0.2)。
154.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自9.0、11.4、13.4、13.7、13.8、14.6、15.3、17.0、17.2、18.9、20.1、23.9、24.5、24.8、26.3、28.0、28.1、28.3、30.7和32.1的至少七个近似峰位置(°2θ±0.2)。
155.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自9.0、11.4、13.4、13.7、13.8、14.6、15.3、17.0、17.2、18.9、20.1、23.9、24.5、24.8、26.3、28.0、28.1、28.3、30.7和32.1的至少八个近似峰位置(°2θ±0.2)。
156.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自9.0、11.4、13.4、13.7、13.8、14.6、15.3、17.0、17.2、18.9、20.1、23.9、24.5、24.8、26.3、28.0、28.1、28.3、30.7和32.1的至少九个近似峰位置(°2θ±0.2)。
157.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自9.0、11.4、13.4、13.7、13.8、14.6、15.3、17.0、17.2、18.9、20.1、23.9、24.5、24.8、26.3、28.0、28.1、28.3、30.7和32.1的至少十个近似峰位置(°2θ±0.2)。
158.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自9.0、11.4、13.4、13.7、13.8、14.6、15.3、17.0、17.2、18.9、20.1、23.9、24.5、24.8、26.3、28.0、28.1、28.3、30.7和32.1的至少十一个近似峰位置(°2θ±0.2)。
159.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自9.0、11.4、13.4、13.7、13.8、14.6、15.3、17.0、17.2、18.9、20.1、23.9、24.5、24.8、26.3、28.0、28.1、28.3、30.7和32.1的至少十二个近似峰位置(°2θ±0.2)。
160.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自9.0、11.4、13.4、13.7、13.8、14.6、15.3、17.0、17.2、18.9、20.1、23.9、24.5、24.8、26.3、28.0、28.1、28.3、30.7和32.1的至少十三个近似峰位置(°2θ±0.2)。
161.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自9.0、11.4、13.4、13.7、13.8、14.6、15.3、17.0、17.2、18.9、20.1、23.9、24.5、24.8、26.3、28.0、28.1、28.3、30.7和32.1的至少十四个近似峰位置(°2θ±0.2)。
162.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自9.0、11.4、13.4、13.7、13.8、14.6、15.3、17.0、17.2、18.9、20.1、23.9、24.5、24.8、26.3、28.0、28.1、28.3、30.7和32.1的至少十五个近似峰位置(°2θ±0.2)。
163.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自9.0、11.4、13.4、13.7、13.8、14.6、15.3、17.0、17.2、18.9、20.1、23.9、24.5、24.8、26.3、28.0、28.1、28.3、30.7和32.1的至少十六个近似峰位置(°2θ±0.2)。
164.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自9.0、11.4、13.4、13.7、13.8、14.6、15.3、17.0、17.2、18.9、20.1、23.9、24.5、24.8、26.3、28.0、28.1、28.3、30.7和32.1的至少十七个近似峰位置(°2θ±0.2)。
165.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自9.0、11.4、13.4、13.7、13.8、14.6、15.3、17.0、17.2、18.9、20.1、23.9、24.5、24.8、26.3、28.0、28.1、28.3、30.7和32.1的至少十八个近似峰位置(°2θ±0.2)。
166.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自9.0、11.4、13.4、13.7、13.8、14.6、15.3、17.0、17.2、18.9、20.1、23.9、24.5、24.8、26.3、28.0、28.1、28.3、30.7和32.1的至少十九个近似峰位置(°2θ±0.2)。
167.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含9.0、11.4、13.4、13.7、13.8、14.6、15.3、17.0、17.2、18.9、20.1、23.9、24.5、24.8、26.3、28.0、28.1、28.3、30.7和32.1的近似峰位置(°2θ±0.2)
168.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自13.4、17.2和18.9的至少一个近似峰位置(°2θ±0.2)。
169.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自13.4、17.2和18.9的至少两个近似峰位置(°2θ±0.2)。
170.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含13.4、17.2和18.9的近似峰位置(°2θ±0.2)
171.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自9.0、11.4和20.1的至少一个近似峰位置(°2θ±0.2)。
172.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自9.0、11.4和20.1的至少两个近似峰位置(°2θ±0.2)。
173.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含9.0、11.4和20.1的近似峰位置(°2θ±0.2)
174.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自13.7、13.8和24.8的至少一个近似峰位置(°2θ±0.2)。
175.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自13.7、13.8和24.8的至少两个近似峰位置(°2θ±0.2)。
176.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含13.7、13.8和24.8的近似峰位置(°2θ±0.2)
177.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为包含以下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：
当使用Cu Kα辐射测量时，选自13.4、17.2和18.9的至少一个近似峰位置(°2θ±0.2)；和
当使用Cu Kα辐射测量时，选自9.0、11.4和20.1的至少一个近似峰位置(°2θ±0.2)。
178.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为包含以下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：
当使用Cu Kα辐射测量时，选自13.4、17.2和18.9的至少两个近似峰位置(°2θ±0.2)；和
当使用Cu Kα辐射测量时，选自9.0、11.4和20.1的至少两个近似峰位置(°2θ±0.2)。
179.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为包含以下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：
当使用Cu Kα辐射测量时，13.4、17.2和18.9的近似峰位置(°2θ±0.2)；和
当使用Cu Kα辐射测量时，9.0、11.4和20.1的近似峰位置(°2θ±0.2)。
180.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为包含以下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：
当使用Cu Kα辐射测量时，选自13.4、17.2和18.9的至少一个近似峰位置(°2θ±0.2)；
当使用Cu Kα辐射测量时，选自9.0、11.4和20.1的至少一个近似峰位置(°2θ±0.2)；和
当使用Cu Kα辐射测量时，选自13.7、13.8和24.8的至少一个近似峰位置(°2θ±0.2)。
181.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为包含以下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：
当使用Cu Kα辐射测量时，选自13.4、17.2和18.9的至少两个近似峰位置(°2θ±0.2)；
当使用Cu Kα辐射测量时，选自9.0、11.4和20.1的至少两个近似峰位置(°2θ±0.2)；和
当使用Cu Kα辐射测量时，选自13.7、13.8和24.8的至少两个近似峰位置(°2θ±0.2)。
182.如实施例147的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为包含以下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：
当使用Cu Kα辐射测量时，13.4、17.2和18.9的近似峰位置(°2θ±0.2)；
当使用Cu Kα辐射测量时，9.0、11.4和20.1的近似峰位置(°2θ±0.2)；和
当使用Cu Kα辐射测量时，13.7、13.8和24.8的近似峰位置(°2θ±0.2)。
183.如实施例147至182中任一项的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的固态19F NMR光谱：在选自-74.5、-139.5和-161.5ppm的化学位移处具有至少一个峰。
184.如实施例147至182中任一项的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的固态19F NMR光谱：在选自-74.5、-139.5和-161.5ppm的化学位移处具有至少两个峰。
185.如实施例147至182中任一项的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的固态19F NMR光谱：在-74.5、-139.5和-161.5ppm的化学位移处具有峰。
186.如实施例147至185中任一项的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的固态13C NMR光谱：在选自169.8、157.7、151.3、146.1、142.8、141.0、135.3、134.8、126.4、123.9、122.6、108.9、85.1、79.8、70.2、67.3、59.3、48.4、44.0、25.1和11.6ppm的化学位移处具有至少一个峰。
187.如实施例147至185中任一项的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的固态13C NMR光谱：在选自169.8、157.7、151.3、146.1、142.8、141.0、135.3、134.8、126.4、123.9、122.6、108.9、85.1、79.8、70.2、67.3、59.3、48.4、44.0、25.1和11.6ppm的化学位移处具有至少两个峰。
188.如实施例147至185中任一项的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的固态13C NMR光谱：在选自169.8、157.7、151.3、146.1、142.8、141.0、135.3、134.8、126.4、123.9、122.6、108.9、85.1、79.8、70.2、67.3、59.3、48.4、44.0、25.1和11.6ppm的化学位移处具有至少三个峰。
189.如实施例147至185中任一项的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的固态13C NMR光谱：在选自169.8、157.7、151.3、146.1、142.8、141.0、135.3、134.8、126.4、123.9、122.6、108.9、85.1、79.8、70.2、67.3、59.3、48.4、44.0、25.1和11.6ppm的化学位移处具有至少四个峰。
190.如实施例147至185中任一项的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的固态13C NMR光谱：在选自169.8、157.7、151.3、146.1、142.8、141.0、135.3、134.8、126.4、123.9、122.6、108.9、85.1、79.8、70.2、67.3、59.3、48.4、44.0、25.1和11.6ppm的化学位移处具有至少五个峰。
191.如实施例147至185中任一项的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的固态13C NMR光谱：在选自169.8、157.7、151.3、146.1、142.8、141.0、135.3、134.8、126.4、123.9、122.6、108.9、85.1、79.8、70.2、67.3、59.3、48.4、44.0、25.1和11.6ppm的化学位移处具有至少六个峰。
192.如实施例147至185中任一项的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的固态13C NMR光谱：在选自169.8、157.7、151.3、146.1、142.8、141.0、135.3、134.8、126.4、123.9、122.6、108.9、85.1、79.8、70.2、67.3、59.3、48.4、44.0、25.1和11.6ppm的化学位移处具有至少七个峰。
193.如实施例147至185中任一项的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的固态13C NMR光谱：在选自169.8、157.7、151.3、146.1、142.8、141.0、135.3、134.8、126.4、123.9、122.6、108.9、85.1、79.8、70.2、67.3、59.3、48.4、44.0、25.1和11.6ppm的化学位移处具有至少八个峰。
194.如实施例147至185中任一项的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的固态13C NMR光谱：在选自169.8、157.7、151.3、146.1、142.8、141.0、135.3、134.8、126.4、123.9、122.6、108.9、85.1、79.8、70.2、67.3、59.3、48.4、44.0、25.1和11.6ppm的化学位移处具有至少九个峰。
195.如实施例147至185中任一项的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的固态13C NMR光谱：在选自169.8、157.7、151.3、146.1、142.8、141.0、135.3、134.8、126.4、123.9、122.6、108.9、85.1、79.8、70.2、67.3、59.3、48.4、44.0、25.1和11.6ppm的化学位移处具有至少十个峰。
196.如实施例147至185中任一项的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的固态13C NMR光谱：在选自169.8、157.7、151.3、146.1、142.8、141.0、135.3、134.8、126.4、123.9、122.6、108.9、85.1、79.8、70.2、67.3、59.3、48.4、44.0、25.1和11.6ppm的化学位移处具有至少十一个峰。
197.如实施例147至185中任一项的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的固态13C NMR光谱：在选自169.8、157.7、151.3、146.1、142.8、141.0、135.3、134.8、126.4、123.9、122.6、108.9、85.1、79.8、70.2、67.3、59.3、48.4、44.0、25.1和11.6ppm的化学位移处具有至少十二个峰。
198.如实施例147至185中任一项的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的固态13C NMR光谱：在选自169.8、157.7、151.3、146.1、142.8、141.0、135.3、134.8、126.4、123.9、122.6、108.9、85.1、79.8、70.2、67.3、59.3、48.4、44.0、25.1和11.6ppm的化学位移处具有至少十三个峰。
199.如实施例147至185中任一项的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的固态13C NMR光谱：在选自169.8、157.7、151.3、146.1、142.8、141.0、135.3、134.8、126.4、123.9、122.6、108.9、85.1、79.8、70.2、67.3、59.3、48.4、44.0、25.1和11.6ppm的化学位移处具有至少十四个峰。
200.如实施例147至185中任一项的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的固态13C NMR光谱：在选自169.8、157.7、151.3、146.1、142.8、141.0、135.3、134.8、126.4、123.9、122.6、108.9、85.1、79.8、70.2、67.3、59.3、48.4、44.0、25.1和11.6ppm的化学位移处具有至少十五个峰。
201.如实施例147至185中任一项的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的固态13C NMR光谱：在选自169.8、157.7、151.3、146.1、142.8、141.0、135.3、134.8、126.4、123.9、122.6、108.9、85.1、79.8、70.2、67.3、59.3、48.4、44.0、25.1和11.6ppm的化学位移处具有至少十六个峰。
202.如实施例147至175中任一项的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的固态13C NMR光谱：在选自169.8、157.7、151.3、146.1、142.8、141.0、135.3、134.8、126.4、123.9、122.6、108.9、85.1、79.8、70.2、67.3、59.3、48.4、44.0、25.1和11.6ppm的化学位移处具有至少十七个峰。
203.如实施例147至185中任一项的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的固态13C NMR光谱：在选自169.8、157.7、151.3、146.1、142.8、141.0、135.3、134.8、126.4、123.9、122.6、108.9、85.1、79.8、70.2、67.3、59.3、48.4、44.0、25.1和11.6ppm的化学位移处具有至少十八个峰。
204.如实施例147至185中任一项的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的固态13C NMR光谱：在选自169.8、157.7、151.3、146.1、142.8、141.0、135.3、134.8、126.4、123.9、122.6、108.9、85.1、79.8、70.2、67.3、59.3、48.4、44.0、25.1和11.6ppm的化学位移处具有至少十九个峰。
205.如实施例147至185中任一项的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的固态13C NMR光谱：在选自169.8、157.7、151.3、146.1、142.8、141.0、135.3、134.8、126.4、123.9、122.6、108.9、85.1、79.8、70.2、67.3、59.3、48.4、44.0、25.1和11.6ppm的化学位移处具有至少二十个峰。
206.如实施例147至185中任一项的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的固态13C NMR光谱：具有169.8、157.7、151.3、146.1、142.8、141.0、135.3、134.8、126.4、123.9、122.6、108.9、85.1、79.8、70.2、67.3、59.3、48.4、44.0、25.1和11.6ppm的化学位移。
207.如实施例147至206中任一项的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为斜方晶晶系、P212121空间群和具有在配备有Cu Kα辐射的X射线衍射仪上以100(2)K测量的以下尺寸的晶胞：
α＝90°
β＝90°
γ＝90°。
208.如实施例207的化合物、组合物或药物组合物，其中X射线衍射仪为Bruker X射线衍射仪。
209.一种药物组合物，其包含：
45至55wt％包含聚合物和式(II)化合物的固体分散体：
42-50wt％微晶纤维素；
2-4wt％交联羧甲纤维素钠；和
0.5-1.5wt％硬脂酸镁。
210.如实施例209的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂核心组合物。
211.如实施例210的药物组合物，其中所述片剂核心组合物被片剂包衣包覆。
212.如实施例211的药物组合物，其中所述片剂包衣为Opadry Blue。
213.如实施例209至212中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含约50mg式(II)化合物。
214.如实施例209至213中任一项的药物组合物，其中所述聚合物为HPMCAS。
215.如实施例209至214中任一项的药物组合物，其中固体分散体包含70-80wt％聚合物和20-30wt％式(II)化合物。
216.如实施例215的药物组合物，其中固体分散体包含约75wt％聚合物和约25wt％式(II)化合物。
217.如实施例209至216中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含约50wt％固体分散体；约46wt％微晶纤维素；约3wt％交联羧甲纤维素钠；和约1.0wt％硬脂酸镁。
218.如实施例209至217中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含颗粒内掺合物和颗粒外掺合物。
219.如实施例218的药物组合物，其中颗粒内掺合物包含约200mg固体分散体、约93.6mg微晶纤维素、约6.0mg交联羧甲纤维素钠和约0.4mg硬脂酸镁；且颗粒外掺合物包含约90.4mg微晶纤维素、约6.0mg交联羧甲纤维素钠和约3.6mg硬脂酸镁。
实例
通用方法.1H NMR(400MHz)光谱是以适当氘化溶剂，例如二甲亚砜-d6(DMSO-d6)中的溶液形式获得的。
除非另外指出，否则X射线粉末衍射(XRPD)光谱是在室温下以反射模式使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix 3检测器的PANalytical Empyrean系统(MalvernPANalytical公司，Westborough，Massachusetts)记录的。X射线发生器是在45kV电压和40mA电流下，使用铜辐射操作的。将粉末样品放在回填样品架中且装入仪器中。在约3°至约40°2θ范围内扫描样品，步长为0.0131°，且每步为49.73s。
除非另外指出，否则固态NMR分析是在使用配备有Bruker-Biospin 4mm HFX探针的Bruker-Biospin 400MHz宽孔光谱仪上进行的。将样品包装于4mm ZrO2转子中，并在魔角旋转(MAS)条件下旋转，其中旋转速度通常设定成12.5kHz。使用1H MAS T1饱和恢复驰缓实验来测量质子弛缓时间，以便建立13C交叉极化(CP)MAS实验的适当再循环延迟。使用19FMAS T1饱和恢复驰缓实验来测量氟弛缓时间，以便建立19F MAS实验的适当再循环延迟。将碳CPMAS实验的CP接触时间设定成2ms。采用具有线性上升(从50％至100％)的CP质子脉冲。在外部参考样品(甘氨酸)上优化碳哈特曼-哈恩匹配(Hartmann-Hahn match)。在质子解耦下，使用TPPM15解耦序列，记录碳和氟光谱，其中场强度为大约100kHz。
缩写
除非另外指出或上下文另外指示，否则以下缩写应理解为具有以下含义：
缩写 含义
NMR 核磁共振
ESI-MS 电喷雾质谱法
LC/MS 液相色谱-质谱法
UPLC 超高效液相色谱法
HPLC/MS/MS 高效液相色谱法/串联质谱法
IS 内部标准物
HPLC 高效液相色谱法
SFC 超临界流体色谱法
ESI 电喷雾电离
kg 千克
g 克
mg 毫克
缩写 含义
L 升
mL 毫升
μL 微升
nL 纳升
mol 摩尔
mmol 毫摩尔
hr、h 小时
min 分钟
ms 毫秒
mm 毫米
μm 微米
nm 纳米
MHz 兆赫兹
Hz 赫兹
N 当量(浓度)
M 摩尔(浓度)
mM 毫摩尔(浓度)
μM 微摩尔(浓度)
ppm 百万分率
％w/v 重量-体积浓度
％w/w 重量-重量浓度
Ac2O 乙酸酐
BnBr 苄基溴
t-BuOH 叔丁醇
CDI 1,1'-羰基二咪唑
DAST (二乙基氨基)三氟化硫
DCM 二氯甲烷
DCE 二氯乙烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIBAL 二异丁基氢化铝
DIEA、DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMAP 二甲氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DRG 背根神经节
EtOH 乙醇
缩写 含义
EtOAc 乙酸乙酯
HATU 1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺
T3P 丙基膦酸酐，即，2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物
mCPBA 间氯过氧苯甲酸
MeOH 甲醇
MsCl 甲磺酰氯
MTBE 甲基叔丁醚
NCS N-氯代丁二酰亚胺
NIS N-碘代丁二酰亚胺
NMP N-甲基吡咯烷酮
PdCl2(dtbpf) 1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯
PTSA 对甲苯磺酸
STAB 三乙酰氧基硼氢化钠
TBAF 四丁基氟化铵
TBSOTf 叔丁基二甲基硅基三氟甲烷磺酸酯
TCFH 氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒六氟磷酸盐
THF 四氢呋喃
TEA 三乙胺
Tf2O 三氟甲烷磺酸酐
TFA 三氟乙酸
TMSCl 三甲基氯硅烷
TMSCN 三甲基氰硅烷
RB 圆底(烧瓶)
RT 室温
ca. 约(大致)
E-VIPR 电刺激电压离子探针读取器
HEK 人胚胎肾
KIR2.1 内向整流钾离子通道2.1
DMEM 杜氏改良伊格尔氏培养基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)
FBS 胎牛血清
NEAA 非必需氨基酸
HEPES 2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸
DiSBAC6(3) 双-(1,3-二己基-硫基巴比妥酸)三次甲基氧杂菁
CC2-DMPE 氯香豆素-2-二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺
缩写 含义
VABSC-1 电压分析法背景抑止化合物
HS 人血清
BSA 牛血清白蛋白
SDD 喷雾干燥分散体
HPMCAS 醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯
PTFE 聚四氟乙烯
实例1-制备(IV)和(VII)化合物
化合物VII可通过下述方法制备：
在一些实施例中，R1为-C(O)CH3，如下文在步骤4A中所描述。在一些实施例中，R1为-C(O)(4-硝基苯基)，如下文在步骤4B中所描述。
步骤1：合成(R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)呋喃-2(5H)-酮(XIII)
将化合物XIV(Alichem，3.832kg，18.955摩尔)添加到先前已真空干燥且用N2气体冲洗的140L反应器中。添加无水乙腈18.85L，并将溶液冷却到-2℃。逐份添加羰基二咪唑(Chem Impex，99.5％，3.280kg，19.92摩尔，1.05当量)(来自4×820g瓶，在N2干燥箱中预称重)。相隔1-2分钟添加CDI的每个瓶以避免CO2的突然气体逸出。在添加期间，温度变为+2℃。将溶液在0℃至-2℃下搅拌1.5小时。用计量泵快速添加化合物XV于THF(含有4.028kgXII；20.42摩尔，1.077当量)中的溶液。泵和容器用2L无水乙腈冲洗，快速添加325目无水碳酸钾(3.276kg，23.70摩尔，1.25当量)，并将反应混合物在35℃下搅拌5小时，接着冷却到15℃后维持过夜。添加MTBE(24.5L)，随后添加62.4kg的0.62N H2SO4且接着用5L去离子水冲洗。水层(pH 8)用20L MTBE再萃取。将总MTBE真空浓缩为干燥固体，并用10L IPA再浓缩为干燥固体。
对于重结晶，将固体溶解于25.5L IPA中并转移到具有5L IPA冲洗液的140L反应器中；将溶液升温到35℃。设置泵用于递送47.1kg去离子水；经2.5小时将其缓慢添加到IPA溶液中。在将晶体浆液再搅拌2小时之后，经大致3小时使浆液逐步下降到15℃并再继续搅拌12小时。将浆液过滤，用2×6L的1:4IPA:去离子水洗涤，并经单次加热的N2气体(将N2气体加热到75℃，饼状物温度为约50℃)干燥3天达至恒重。产物的最终重量为5.205kg，85.2％。产物的质子NMR光谱与化合物XIII的结构一致。
步骤2：合成(3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(XII)
程序1：
将获自上述步骤1的化合物XIII(1200g，3.72mol)添加到11L氢化反应器(先前用N2气体冲洗且设定缓慢N2气体吹扫)中。添加催化剂(Pd/C，例如Johnson Matthey目录号A503032-5或A503014-5，1200g，4.89％ Pd，63.8％水，对应于21.2g Pd，0.0536摩尔当量)。添加异丙醇(7.0L)。将反应器密封，用3×N2气体/真空吹扫，接着用50psi氮气/氢气吹扫，并最后调节到225psi氢气。将护套设定为30-31℃并开始搅动。继续搅动30小时；NMR样品(0.2ml+2.0mlMTBE+1.0ml的5％ KHCO3；蒸发1.5ml的MTBE，和NMR)；展示2.8％起始物质。认为反应完成。将浆液过滤(solka-floc)且用10L的IPA洗涤，接着用3L DCM洗涤。将滤液浓缩为油状物，并再溶解于3L甲苯中。将甲苯溶液再浓缩为油状物，1152g，3.553摩尔，95.5％产率。产物的质子NMR与化合物XII一致。
1H-NMR CDCl3:δ6.93-6.80(m,2H)；4.48(d,1H,J＝9.5Hz)；4.03(d,3H,J＝3.1Hz)；2.89(dq,1H,J＝9.5,7.5Hz)；1.71(d,3H,J＝1.2Hz)；0.84-0.76(m,3H)ppm。
程序2：
向额定用于氢气和压力服务且配备有气体计量单元和压力控制器的反应器中装入化合物XIII(1当量，限制试剂)、5％钯/碳(0.05当量，例如Johnson Matthey目录号A503032-5或A503014-5，根据含水量和钯测定进行校正)、四氢呋喃(1.75体积)、2-丙醇(5.25体积)和三氟乙酸(0.05当量)。用氮气将容器加压到3巴，并接着排气到环境压力。此顺序进行3次。将反应器内容物调节到30℃。或者，可将反应器内容物调节到50℃。接着用氢气将容器加压到3巴，并排气到环境压力。此顺序进行3次。接着用氢气将反应器加压到操作压力(40barg)，并以足够的速度开始搅动以实现液体从顶部空间气化。
将反应混合物在这些条件下搅拌直至反应完成(根据GC，小于1％化合物XIII和其非对映异构体)。
排出顶部空间中的氢气。用氮气将反应器加压到3巴且排出反应器。此顺序进行3次。将环己烯(0.2体积)装入反应器中，并在氮气下在搅拌下将反应物维持在30℃下不少于15分钟。
在硅藻土床上过滤反应混合物以去除催化剂。用2-丙醇(4体积)洗涤滤饼。合并来自初级过滤的滤液和洗涤液。
在充分混合的容器中，在不超过40℃下在减压下浓缩滤液到总计3体积。装入甲苯(7体积)且在不超过50℃下在减压下恢复蒸馏直至达到总计3体积。装入甲苯(7体积)且在不超过50℃下在减压下恢复蒸馏直至达到总计3体积。装入甲苯(5体积)且充分混合溶液。产物的质子NMR与化合物XII一致。
1H-NMR CDCl3:δ6.93-6.80(m,2H)；4.48(d,1H,J＝9.5Hz)；4.03(d,3H,J＝3.1Hz)；2.89(dq,1H,J＝9.5,7.5Hz)；1.71(d,3H,J＝1.2Hz)；0.84-0.76(m,3H)ppm。
步骤3：合成(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-醇(XI)
程序1：
将上述步骤2的产物(化合物XII，1052g，3.2445摩尔)添加到50L夹套反应器中，并在N2气体下添加8.82L无水甲苯。将所得溶液在N2气体下冷却到-31℃后维持过夜。将二异丁基氢化铝(1.96kg于甲苯中的25％溶液，3.445mol，1.056当量)在N2气体下透过加料漏斗缓慢转移到反应容器中。经2小时将氢化物试剂添加到反应溶液中，并在添加期间反应器温度从-31.6℃变为-27.4℃。将溶液在-26至-27℃下搅拌90分钟。经2.5小时添加2.75kg酒石酸钾/钠于20L去离子水中的溶液。使反应混合物升温直至其达到0℃，在添加约2小时之后冷却器变为+24℃。添加甲苯(5L)且将混合物在+20℃下搅拌过夜。
将反应混合物转移到分液漏斗中且从有机相分离水相。用5L甲苯再萃取水相。将两种甲苯溶液合并，用硫酸镁处理且过滤。用甲苯洗涤固体，并将合并的甲苯溶液真空浓缩成油状物，重量1055g，3.2336mol，99.7％粗乳醇。粗产物直接取用至下一步骤(乙酰化例示于下文)。粗物质的质子NMR与化合物XI一致。
1H-NMR CDCl3:δ7.30-7.26(m,1H)；7.20-7.18(m,1H)；5.81(d,1H,J＝4Hz)；4.00(s,3H)；3.84-3.80(m,1H)；2.92-2.88(m,1H)；1.67(s,3H)；0.83(d,3H,J＝8Hz)ppm。
程序2：
将化合物XII于甲苯(约8体积)中的溶液添加到反应器中。或者，式XII化合物可以5体积为目标添加到反应器中。开始搅动且将混合物冷却到-25±5℃。将二异丁基氢化铝的溶液(25％w/w甲苯)添加到反应混合物中，同时维持批料温度不超过-20℃。将温度调节到-25±5℃且搅拌批料不少于一小时。在反应完成后，将丙酮于甲苯(0.3当量于0.5体积中)中的溶液添加到反应混合物中，将温度维持在-25±5℃下且搅拌不少于30分钟。接着使反应混合物升温到0±5℃。将12体积的0.62M柠檬酸溶液转移到反应器中，同时维持温度在20±5℃下且将两相混合物搅拌不少于四小时。或者，可将8体积的0.62M柠檬酸添加到反应器中，同时维持温度在20±5℃下且可将两相混合物搅拌不少于四小时。使各相静置且排出底部水相。将12体积0.62M柠檬酸溶液添加到批料中且将两相混合物在20±5℃下搅拌不少于30分钟。或者，可向批料中添加8体积的0.62M柠檬酸且可将两相混合物在20±5℃下搅拌不少于30分钟。使各相静置且排出底部水层。将5体积水装入批料中且将两相混合物在20±5℃下搅拌不少于30分钟。使各相静置且排出底部水层。将有机层蒸馏到总共5体积，同时使内部温度维持在45℃或低于45℃。装入5体积甲苯且将混合物蒸馏到总计5体积。继续蒸馏直至残余水低于0.1％。分离物质的质子NMR与化合物XI一致。
1H-NMR CDCl3:δ7.30-7.26(m,1H)；7.20-7.18(m,1H)；5.81(d,1H,J＝4Hz)；4.00(s,3H)；3.84-3.80(m,1H)；2.92-2.88(m,1H)；1.67(s,3H)；0.83(d,3H,J＝8Hz)ppm。
步骤4A：合成乙酸(3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-基酯(X-B)
将上述步骤3的粗产物(1055g化合物XI，3.23摩尔)转移到预干燥的25L夹套反应器中且保持在N2气体下。粗化合物XI用无水甲苯6.8L冲洗，并搅拌混合物以确保在20℃下完全溶解。添加三乙胺(466ml，3.343摩尔，1.04当量)，随后添加DMAP(3.58g，0.0293摩尔，0.01当量)。经约5-10分钟使用加料漏斗添加乙酸酐(313ml，3.288摩尔，1.02当量)(T在添加乙酸酐期间从21.1℃上升到T＝26.4℃)。将反应混合物在25℃下搅拌100分钟。反应混合物的质子NMR指示，此时反应完成。
反应混合物用3.5L的25％氯化铵萃取，接着用1200ml的10％ KHCO3萃取。水层用2L甲苯再萃取且合并的甲苯溶液经硫酸镁干燥，过滤且用甲苯洗涤过滤固体。所得甲苯溶液最初用20L RB烧瓶浓缩至干燥，并接着使用3L夹套反应器(转移的1898g)浓缩进行最终浓缩。将溶液真空蒸馏成稠油，将其在高真空下在25℃下在搅拌下放置直至油状物转化为结晶块(具有剩余的少量粘稠油状物)。将己烷(900ml)添加到反应容器(含有固体和一些残余油状物)中且在20℃下搅拌混合物过夜。将混合物冷却到10℃且搅拌2小时，接着冷却到4℃同时搅拌6小时，随后将混合物冷却到-10℃后维持过夜(同时搅拌)，并最后冷却到-14℃历经周末(36至48小时)，获得晶体浆液。在15℃下用夹套过滤器过滤浆液，并接着用冷(-16℃)己烷(2×150ml，随后100ml)洗涤固体。在室温下在真空下干燥晶体。将所得固体溶解于甲苯(总1450ml溶液)中且测定以获得含800.2g的溶液。
用甲苯溶解掉额外产物(其粘到反应器)，得到425ml的溶液；测定得到188.4g产物。将母液浓缩为117g的油状物。质子NMR展示约55％产物和45％杂质。
总产率(从反应混合物过滤的晶体和从反应器表面溶解的固体)得到988.6g，2.68摩尔，83.1％的化合物X-B。
产物(988.6g化合物X-B)不经任何进一步纯化即用于下一反应中。
步骤4B：合成4-硝基苯甲酸(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-基酯(X-A)
程序1：
向反应器中装入含化合物XI的5体积甲苯溶液。再装入5体积的甲苯，使总体积达到10体积。将温度调节到20±5℃。将4-硝基苯甲酰氯以固体形式装入反应器中。将温度调节到0±5℃。缓慢装入三乙胺以使温度维持在0±5℃。将温度调节到20±5℃且将反应混合物搅拌不少于3小时。在反应完成时，将5体积的2M NaOH水溶液添加到反应器中，维持20±5℃的温度，并将两相混合物搅拌不少于1小时。停止搅动，使各相静置且抽出底部水相。将5体积饱和氯化铵溶液添加到反应器中且将两相混合物搅拌不少于30分钟。停止搅动，使各相静置且抽出底部水相。向反应器中添加5体积饱和氯化铵溶液且将两相混合物搅拌不少于30分钟。向反应器中装入5体积水且将两相混合物搅拌不少于30分钟。使各相静置且排出底部水层。
将有机相蒸馏到总共5体积，同时使内部温度维持在45℃或低于45℃。装入5体积甲苯且将混合物蒸馏到2.2体积。向蒸馏的甲苯溶液装入1.2体积正庚烷。将混合物加热到70±5℃的内部温度且搅拌不少于15分钟且不超过1小时。经30分钟将溶液冷却到60±5℃。用0.010w/w当量的化合物X-A晶种对澄清溶液进行种晶且搅动不少于1小时且不超过2小时。经5小时以线性速率装入2.4体积正庚烷。经5小时将浆液冷却到20±5℃。使浆液老化不少于5小时。经由过滤分离固体。75:25正庚烷:甲苯的2体积洗涤溶液用于洗涤湿滤饼。将湿滤饼转移到干燥设备，并在40±5℃的温度下在真空下干燥直至观察到恒重为止。粗物质的质子NMR与化合物X的4-硝基苯甲酸酯，化合物X-A一致。步骤2至步骤4B的总产率为65％。
1H-NMR CDCl3:δ8.21(d,2H,J＝8Hz)；8.10(d,2H,J＝8Hz)；6.93-6.88(m,1H)；6.81-6.76(m,1H)6.73(d,1H,J＝4Hz)；4.09(d,1H,J＝4Hz)；3.95-3.91(m,1H)；3.91(s,3H)；1.60(s,3H)；0.86-0.84(d,3H,J＝8Hz)ppm。
程序2：
向反应器中装入化合物XI(来自上文的溶液，801kg，906.2mol，1.00当量)于3体积甲苯中的溶液。将温度调节到20±5℃。装入三乙胺(110.0kg，1087.4mol，1.20当量)，随后装入4-二甲氨基吡啶(DMAP，1.66kg，13.6mol，0.015当量，0.006w/w当量)。制备4-硝基苯甲酰氯(185.0kg，996.8mol，1.10当量)于6.0v MTBE(1296.5kg)中的溶液，接着在20±5℃的温度下历经不少于1小时装入反应器中。搅拌反应混合物不少于30分钟。反应完成后，向反应器中添加5体积的2M NaOH水溶液，维持20±5℃的温度，并搅拌两相混合物不少于1小时。停止搅动，使各相静置且抽出底部水相。将5体积饱和氯化铵溶液添加到反应器中且将两相混合物搅拌不少于30分钟。停止搅动，使各相静置且抽出底部水相。向反应器中装入5体积水且将两相混合物搅拌不少于30分钟。使各相静置且排出底部水层。
将有机相蒸馏到总共3.45体积，同时使内部温度维持在45℃或低于45℃。装入甲苯(2025kg，8.0体积)且将混合物蒸馏到3.45体积。将正庚烷(155.8kg，0.78体积)装入反应器且将混合物加热到55±5℃的内部温度且搅拌不少于30分钟以完全溶解。溶液经30分钟冷却到47±3℃。用化合物X-A(2.92kg，0.010w/w当量)晶种对澄清溶液进行种晶且搅动不少于1小时。经1小时以线性速率装入正庚烷(747kg，3.7体积)，并使浆液老化2小时。浆液经140分钟冷却到5±5℃，接着老化不少于12小时。经由过滤分离固体。使用75:25正庚烷:甲苯的2.4体积洗涤溶液洗涤湿滤饼。将湿滤饼转移到干燥设备，并在40±5℃的温度下真空干燥直至观察到恒重为止。化合物的质子NMR与化合物X的4-硝基苯甲酸酯，化合物X-A一致。
1H-NMR CDCl3:δ8.21(d,2H,J＝8Hz)；8.10(d,2H,J＝8Hz)；6.93-6.88(m,1H)；6.81-6.76(m,1H)6.73(d,1H,J＝4Hz)；4.09(d,1H,J＝4Hz)；3.95-3.91(m,1H)；3.91(s,3H)；1.60(s,3H)；0.86-0.84(d,3H,J＝8Hz)ppm。
重结晶：
向反应器中装入化合物X-A(258kg，543.8mol，1.00当量)。添加丙酮(1264.6kg，6.24体积)和水(315.4kg，1.22体积)并开始搅动。将浆液加热到45±5℃的内部温度以完全溶解。以不超过0.5℃/min将溶液冷却到30±3℃。用化合物X-A(1.29kg，0.0050w/w当量)晶种对澄清溶液进行种晶且搅动不少于2小时。经2小时以线性速率装入水(224.9kg，0.87体积)，并使浆液老化1小时以生长晶种床。使浆液以不超过0.2℃/min的线性速率冷却到20±3℃，接着老化不少于8小时。经由过滤分离固体。使用75:25丙酮:水的2.0体积洗涤溶液洗涤湿滤饼。将湿滤饼转移到干燥设备，并在40±5℃的温度下真空干燥直至观察到恒重为止。重结晶化合物的质子NMR与化合物X-A的苯甲酸酯一致。步骤2至步骤4B的总产率为65％。
1H-NMR CDCl3:δ8.21(d,2H,J＝8Hz)；8.10(d,2H,J＝8Hz)；6.93-6.88(m,1H)；6.81-6.76(m,1H)6.73(d,1H,J＝4Hz)；4.09(d,1H,J＝4Hz)；3.95-3.91(m,1H)；3.91(s,3H)；1.60(s,3H)；0.86-0.84(d,3H,J＝8Hz)ppm。
步骤5A：合成(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲腈(IX)
将化合物X-B(1.87L含有987g步骤4A中所获得的化合物X-B的甲苯溶液；2.68摩尔)转移到在N2气体下用N2气体/真空预干燥4次的50L夹套反应器。添加无水甲苯(7.0L)，搅拌且冷却到-31℃。经8分钟添加TMS-CN(385g；3.7摩尔；1.4当量)。经6分钟逐滴添加BF3乙醚络合物(380g＝330ml；2.68摩尔)(温度从-31.5℃升高至-27.6℃)。浴液温度设定为-21.6℃，并将反应混合物搅拌2.5小时。经约5分钟添加氢氧化钾(3.5L的2.0M溶液)(温度上升到+8℃)。将浴液温度升高至+20℃，将反应混合物在+20℃下搅拌约10分钟。分离各层且用6L甲苯再萃取水层。用1.5L的2M氢氧化钾再萃取甲苯溶液，随后将其真空浓缩为约900g油状物。油状物用5L甲醇稀释且再浓缩，得到887g(2.65摩尔，98.7％纯)的最终粗化合物IX。固体的质子NMR与预期结构一致。NMR未检测到任何甲醇或甲苯，表明固体没有被溶剂化。
使用以85:15己烷:MTBE填充的制备型硅胶柱纯化粗化合物IX。将0.78kg粗产物于填充溶剂混合物中的溶液转移到柱且用填充溶剂混合物洗脱。将洗脱份大致分成两半且每一半单独反应以制备下一化合物(化合物IV)。前一半洗脱份含有333g(或993mmol)化合物IX，而后一半洗脱份含有274g(或818mmol)化合物IX。下文实例(即步骤6)展示了转化从前一半洗脱份收集的化合物IX的方法。除了试剂和溶剂的量以外，后一半洗脱份中所获得的化合物IX也遵循相同的方法转化为化合物IV。
1H-NMR CDCl3:δ6.91-6.85(m,1H)；6.78-6.73(m,1H)；5.02(d,1H,J＝9.0Hz)；4.22(t,1H,J＝8.6Hz)；4.06(d,3H,J＝3.1Hz)；2.84(p,1H,J＝7.7Hz)；1.64(d,3H,J＝1.3Hz)；0.80(dq,3H,J＝7.3,2.3Hz)ppm。
步骤5B：合成(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲腈(IX)
程序1：
向反应器中装入化合物X-A固体。向反应器中装入10体积甲苯，并将温度控制到20±5℃。将含40％三甲基氰硅烷溶液的甲苯(1.2当量的TMSCN)添加到反应器中，同时维持20±5℃的温度。将批料冷却到-20±5℃。缓慢添加1.0当量三氟化硼乙醚络合物，同时将温度维持在-20±5℃。将批料在-20±5℃下搅拌不少于3小时。在反应完成后，将批料加热回至20±5℃。将10体积的20％w/w氢氧化钾水溶液添加到批料中，将两相混合物搅拌不少于1小时。将5体积乙醇添加到批料中且将两相混合物搅拌不少于12小时。使各相静置，并排出底部水层。将10体积的20％w/w氢氧化钾水溶液添加到批料中，将两相混合物搅拌不少于1小时。使各相静置，并排出底部水层。将10体积的20％w/w氢氧化钾水溶液添加到批料中，将两相混合物搅拌不少于30分钟。使各相静置，并排出底部水层。将10体积的水添加到批料中且将两相混合物搅拌不少于30分钟。使各相静置，并排出底部水层。将顶部有机相蒸馏到总共4体积，同时使内部温度维持在45℃或低于45℃。装入7体积乙醇且将混合物蒸馏到总共4体积。再装入7体积乙醇且将混合物蒸馏到总共4体积。继续蒸馏直至残余甲苯不超过1.0％w/w。粗产物的质子NMR与化合物IX一致。
1H-NMR CDCl3:δ6.91-6.85(m,1H)；6.78-6.73(m,1H)；5.02(d,1H,J＝9.0Hz)；4.22(t,1H,J＝8.6Hz)；4.06(d,3H,J＝3.1Hz)；2.84(p,1H,J＝7.7Hz)；1.64(d,3H,J＝1.3Hz)；0.80(dq,3H,J＝7.3,2.3Hz)ppm。
程序2：
向反应器中装入化合物X-A固体(119.4kg，251.1mol，1.00当量)。向反应器中装入甲苯(517kg，5.0体积)，并将温度控制到20±5℃。将40％三甲基氰硅烷于甲苯中的溶液(376.8mol，1.5当量的TMSCN)添加到反应器中，同时维持20±5℃的温度。将批料冷却到-20±5℃。缓慢添加三氟化硼乙醚络合物(17.8kg，125.6mol，0.50当量)，同时将温度维持在-20±5℃。将批料在-20±5℃下搅拌不少于3小时。在反应完成后，将批料加热回至20±5℃。将10体积的20％w/w氢氧化钾水溶液添加到批料中，将两相混合物搅拌不少于1小时。将5体积乙醇添加到批料中且将两相混合物搅拌不少于12小时。使各相静置，并排出底部水层。将10体积的20％w/w氢氧化钾水溶液添加到批料中，将两相混合物搅拌不少于1小时。使各相静置，并排出底部水层。将10体积的20％w/w氢氧化钾水溶液添加到批料中，将两相混合物搅拌不少于30分钟。使各相静置，并排出底部水层。将10体积的水添加到批料中且将两相混合物搅拌不少于30分钟。使各相静置，并排出底部水层。将顶部有机相蒸馏到总共4体积，同时使内部温度维持在45℃或低于45℃。装入7体积乙醇且将混合物蒸馏到总共4体积。再装入7体积乙醇且将混合物蒸馏到总共4体积。继续蒸馏直至残余甲苯不超过1.0％w/w。粗产物的质子NMR与化合物IX一致。
1H-NMR CDCl3:δ6.91-6.85(m,1H)；6.78-6.73(m,1H)；5.02(d,1H,J＝9.0Hz)；4.22(t,1H,J＝8.6Hz)；4.06(d,3H,J＝3.1Hz)；2.84(p,1H,J＝7.7Hz)；1.64(d,3H,J＝1.3Hz)；0.80(dq,3H,J＝7.3,2.3Hz)ppm。
程序3：
向反应器中装入化合物X-A固体(1.00当量)。向反应器中装入甲苯(5.0体积，4.34w/w当量)，并将温度控制到20±5℃。将40％三甲基氰硅烷于甲苯中的溶液(1.55当量，0.32w/w当量)添加到反应器中，同时维持20±5℃的温度。将批料冷却到-20±5℃。在不少于1.0小时内添加三氟化硼乙醚络合物(1.00当量，0.30w/w当量)，同时将温度维持在约-20±5℃。在-20±5℃下搅拌批料不少于1.0小时且不超过1.5小时。装入丙酮(1.00当量，0.122w/w当量)以淬灭反应物，同时温度维持在约-20±5℃。将批料加热回至10±5℃且添加10体积的5.9w/w％氢氧化钾水溶液，同时使温度升高至20±5℃。将双相混合物搅拌不少于2.0小时，接着使各相静置，并排出底部水层。将5.0体积的11.3w/w％氢氧化钾水溶液添加到批料中，随后添加乙醇(2.0体积，1.58w/w当量)，并搅拌两相混合物不少于2.0小时。使各相静置，并排出底部水层。将5.0体积的11.3w/w％氢氧化钾水溶液添加到批料中，随后添加乙醇(2.0体积，1.58w/w当量)，并搅拌两相混合物不少于2.0小时。使各相静置，并排出底部水层。所得有机层经由硅藻土过滤，随后浓缩到总共4.0体积，同时将内部温度维持在45℃或低于45℃。装入乙醇(7.0体积，5.52w/w当量)且将混合物蒸馏到总共4.0体积。装入乙醇(7.0vol，5.52w/w当量)且将混合物蒸馏到总共4.0体积。继续蒸馏直至残余甲苯不超过5.0％w/w。粗产物的质子NMR与化合物IX一致。
1H-NMR CDCl3:δ6.91-6.85(m,1H)；6.78-6.73(m,1H)；5.02(d,1H,J＝9.0Hz)；4.22(t,1H,J＝8.6Hz)；4.06(d,3H,J＝3.1Hz)；2.84(p,1H,J＝7.7Hz)；1.64(d,3H,J＝1.3Hz)；0.80(dq,3H,J＝7.3,2.3Hz)ppm。
步骤6：合成(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(IV)
程序1：
在N2气体下，将化合物IX(333.06g，993.4mmol)溶解于含2.60L甲醇和2.60L的2.0M氢氧化钾的25L夹套反应器中。在55℃下搅拌混合物20小时。在过夜之后，浆液为澄清溶液。质子NMR指示反应完成。将反应混合物冷却到+15℃，并添加2925ml的2N HCl+5LMTBE。在搅拌约5分钟之后，分离各层，且水溶液用5L MTBE再萃取。将MTBE溶液合并且经硫酸镁干燥，过滤且用MTBE洗涤。将合并的MTBE溶液浓缩成油状物且用4L甲苯再浓缩，得到360g油性产物，化合物IV。
程序2：
在20℃下向含化合物IX的4体积乙醇(245.3kg，168.3mol，1.00当量)中装入10％w/w KOH水溶液(192.8kg，2.4体积，2.38当量KOH)。将反应混合物加热到55℃且搅拌或12小时。反应完成后，将混合物冷却到20℃且装入甲苯(242.8kg，3.5体积和水(400.0kg，5.0体积)。在搅拌30分钟之后，分离各相，并丢弃有机相。水相用甲苯(381.5kg，5.5体积)和7％HCl溶液(537.2kg，6.5体积)萃取。在搅拌60分钟之后，分离各相且丢弃水相。用水(400.0kg，5.0体积)洗涤有机相两次。将有机相在真空下在低于40℃的内部温度下蒸馏降到4.0体积。装入甲苯(277.4kg，4.0体积)且将溶液在真空下在低于40℃的内部温度下蒸馏降到4.0体积，得到化合物IV。粗化合物的质子NMR与化合物IV一致。
1H-NMR d6-DMSO:δ13.00(s,1H)；7.27-7.08(m,2H)；4.98(d,1H,J＝10.5Hz)；4.08(dd,1H,J＝10.5,7.6Hz)；3.93(d,3H,J＝2.1Hz)；2.66(p,1H,J＝7.5Hz)；1.53(d,3H,J＝1.4Hz)；0.73-0.64(m,3H)ppm。
步骤7：合成(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(IV)的(R)-(+)-α-甲基苯甲胺盐
程序1：
在60℃下将化合物IV(2g)溶解于10mL甲苯中。单独将(R)-AMB(1.2当量)溶解于2mL的甲苯中且经1小时添加到化合物IV溶液中。接着经1小时将所得溶液冷却到50℃且保持1小时以发生自成核。接着经5小时将浆液冷却到20℃且在20℃下搅动约8小时且在真空下过滤。所得湿滤饼用5mL甲苯洗涤，并在真空下在40℃下干燥，得到与投入化合物IV游离形式相比约70％的产率。根据XRPD将所得固体鉴定为化合物IV晶型A的(R)-(+)-α-甲基苯甲胺盐，即化合物VII的晶型A。
化合物VII的晶型A呈现标准X射线粉末衍射实验中的以下XRPD峰。
表1.
所属领域的技术人员应理解，衍射峰的相对强度可受实验条件影响。如图1中所展示的总体衍射图案对于表征固体形式也同样重要。
程序2：
向反应器中装入先前制备的化合物IV于4.0体积甲苯(445.7kg，250.3mol，1.00当量)中的溶液且将温度调节到20±5℃。单独地，将(R)-α-甲基苯甲胺((R)-AMB，36.4kg，300.4mol，1.2当量)溶解于甲苯(51.6kg，0.50体积)中。经1小时将40体积％先前制备的溶液装入化合物IV溶液，将温度维持在20±5℃，接着搅拌溶液不少于60分钟。向溶液中装入化合物IV晶种(0.30kg，0.0025w/w当量)，并搅拌浆液不少于1小时。接着经不小于1小时向浆液中装入剩余60体积％的(R)-AMB溶液，将温度维持在20±5℃。接着使浆液在20±5℃下老化不少于8小时且过滤。所得湿滤饼用甲苯(206.3kg，2.0体积)洗涤且在40℃下真空干燥。根据XRPD将所得固体鉴定为化合物IV晶型A的(R)-(+)-α-甲基苯甲胺盐，即化合物VII的晶型A。步骤5至步骤7的总产率为80％。
实例2-化合物(IV)的替代制备
化合物IV可替代地通过下述方法制备：
步骤1：合成(3S,4S,5S)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(羟甲基)-3-甲基-四氢呋喃-2-酮(XXVIII)
将5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基呋喃-2(5H)-酮XXIX(1.064g,3.937mmol)和NiCl2.6H2O(112.0mg，0.4712mmol)于甲醇(40mL)中的溶液冷却到-15℃(NaCl/冰)。接着经10分钟逐份添加NaBH4(730mg，19.30mmol)且在完全添加时再搅拌20分钟。将反应混合物倾入冷却NH4Cl(饱和)溶液中，分离各相且用DCM(×2)进一步萃取水相。合并的有机相用水和盐水洗涤。粗产物通过硅胶色谱法(0％至30％EtOAc/庚烷洗脱)纯化，得到(3S,4S,5S)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(羟甲基)-3-甲基-四氢呋喃-2-酮XXVIII(501mg，47％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.81-6.69(m,1H),6.64(ddd,J＝8.7,5.6,2.2Hz,1H),4.74-4.62(m,1H),3.91(d,J＝3.4Hz,3H),3.52(dd,J＝12.1,7.9Hz,1H),3.28(dd,J＝12.1,4.6Hz,1H),3.14-2.92(m,1H),1.84(d,J＝1.8Hz,1H),0.93(d,J＝7.2Hz,3H)ppm。
ESI-MSm/z 273.4(M+1)+；保留时间：1.32分钟。
步骤2：合成(3S,4S,5S)-5-(苯甲氧基甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-四氢呋喃-2-酮(XXVII)
在室温下向(3S,4S,5S)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(羟甲基)-3-甲基-四氢呋喃-2-酮XXVIII(17.7g，65.02mmol)和2,2,2-三氯乙烷亚氨酸苯甲酯(34g，134.6mmol)于1,4-二恶烷(200mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸(1mL，11.30mmol)(即使缓慢添加，也产生温和的发热，其达到28℃)，且反应物用冰浴冷却以保持添加进行。在室温下搅拌混合物过夜。溶液用TBME稀释且通过添加1M NaOH淬灭。分离各相且再用2M NaOH洗涤有机相两次。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶色谱法(220g柱，梯度：0至20％ EtOAc于庚烷中)纯化，得到不纯产物。产物溶解于DCM中且用2M NaOH洗涤两次，接着用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中浓缩，得到(3S,4S,5S)-5-(苯甲氧基甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-四氢呋喃-2-酮XXVII(18.7g,79％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.34-7.27(m,1H),7.31-7.17(m,2H),7.21-7.13(m,2H),6.79(td,J＝9.1,7.2Hz,1H),6.70(ddd,J＝8.5,5.7,2.1Hz,1H),4.87-4.78(m,1H),4.44(d,J＝11.8Hz,1H),4.28(d,J＝11.9Hz,1H),3.89(d,J＝3.2Hz,3H),3.51(dd,J＝10.3,6.8Hz,1H),3.25(s,1H),3.04(s,1H),0.97(d,J＝7.1Hz,3H)ppm。
ESI-MSm/z 363.4(M+1)+；保留时间：0.95分钟。
步骤3和4：合成(2S,3S,4S,5S)-5-(苯甲氧基甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-2-(三氟甲基)四氢呋喃-2-醇(XXV)
将(3S,4S,5S)-5-(苯甲氧基甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-四氢呋喃-2-酮XXVII(948mg，2.616mmol)装载到圆底烧瓶中且用N2气体/真空回填3次。使用注射器添加三甲基(三氟甲基)硅烷(1.7mL，11.50mmol)。添加THF(0.4mL)，随后添加无水CsF(97.5mg，0.6419mmol)(烘箱干燥)。混合物用N2气体/真空回填三次。在室温下搅拌所得混合物整个周末，产生化合物XXVI。在室温下添加额外THF(9.5mL)，随后添加TBAF(2.6mL的1M，2.600mmol)且搅拌10分钟。将粗混合物溶解于DCM中且用水(两次)和盐水洗涤。在真空中去除溶剂，以留下粗(2S,3S,4S,5S)-5-(苯甲氧基甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-2-(三氟甲基)四氢呋喃-2-醇XXV(367mg，32％)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.25-7.12(m,3H),7.12-7.02(m,2H),6.72(dtt,J＝11.1,7.0,3.8Hz,2H),4.47(qd,J＝6.1,2.3Hz,1H),4.35(d,J＝11.9Hz,1H),4.22-4.14(m,1H),3.98(dd,J＝8.5,6.0Hz,1H),3.76(t,J＝1.6Hz,3H),3.46-3.35(m,1H),3.20(ddd,J＝10.1,5.8,2.1Hz,1H),2.95(p,J＝7.5Hz,1H),1.27-1.11(m,3H),0.81(td,J＝7.0,2.1Hz,1H),0.75(dd,J＝7.2,1.7Hz,3H)ppm。
ESI-MSm/z 431.5(M-1)-；保留时间：1.01分钟。
步骤5：合成(2S,3S,4S,5S)-6-苯甲氧基-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-1,1,1-三氟-2,3-二甲基-己烷-2,5-二醇(XXIV)
将(2S,3S,4S,5S)-5-(苯甲氧基甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-2-(三氟甲基)四氢呋喃-2-醇XXV(415mg，0.9598mmol)溶解于THF(8.5mL)中且冷却到0℃，随后逐滴添加MeMgCl(1.6mL，3M，4.800mmol)。使反应混合物达到室温且接着在密封小瓶中加热到60℃，直至反应完成。使反应物冷却到室温且通过添加HCl 2M淬灭，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(12g柱，梯度：0至20％ EtOAc/庚烷)纯化粗产物，得到所需产物(2R,3S,4S,5S)-6-苯甲氧基-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-1,1,1-三氟-2,3-二甲基-己烷-2,5-二醇XXIV(300mg，70％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.30-7.12(m,7H),6.74(td,J＝9.3,7.5Hz,1H),4.33(d,J＝3.2Hz,2H),4.30-4.21(m,1H),3.88(d,J＝2.7Hz,3H),3.47(dd,J＝7.3,2.8Hz,1H),3.29(dd,J＝9.3,3.7Hz,1H),2.91(t,J＝8.9Hz,1H),2.42(s,1H),2.37-2.25(m,1H),2.19(q,J＝6.1,5.1Hz,1H),1.28(d,J＝1.2Hz,3H),1.24(dq,J＝7.3,1.8Hz,3H)ppm。
ESI-MSm/z 447.5(M+1)+；保留时间：0.96分钟。
步骤6：合成(2R,3S,4S,5R)-5-(苯甲氧基甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2,3-二甲基-2-(三氟甲基)四氢呋喃(XXIII)
将(2R,3S,4S,5S)-6-苯甲氧基-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-1,1,1-三氟-2,3-二甲基-己烷-2,5-二醇XXIV(218mg，0.4861mmol)和Et3N(0.34mL，2.439mmol)溶解于DCM(2.5mL)中且使用冰/水浴冷却到0℃。接着逐滴添加甲磺酰氯(0.12mL，1.521mmol)且在0℃下搅拌反应物直至认为反应完成。通过添加MeOH(1.5mL)淬灭反应物。使冷混合物升温到室温且添加水(20mL)。分离各层且用DCM(2×15mL)萃取水层。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的粗甲磺酸酯中间体，264mg。将甲磺酸化的粗产物稀释于2,6-二甲基吡啶(5mL)中且在120℃下加热1小时。用水(20mL)和DCM(20mL)稀释混合物。分离各层且用DCM(3×20mL)萃取水层。合并的有机相用饱和CuSO4水溶液(20mL×4)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，且粗产物通过硅胶色谱法使用0至10％ EtOAc/庚烷、接着20％ EtOAc:80％庚烷的梯度纯化，得到(2R,3S,4S,5R)-5-(苯甲氧基甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2,3-二甲基-2-(三氟甲基)四氢呋喃XXIII(100mg，48％)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.28-7.11(m,5H),6.76-6.56(m,2H),4.61-4.38(m,3H),3.90-3.75(m,4H),3.57(ddd,J＝11.0,2.6,1.4Hz,1H),3.42(ddd,J＝11.1,4.7,1.4Hz,1H),2.52(pd,J＝7.7,1.4Hz,1H),1.48-1.41(m,3H),0.67(dt,J＝7.2,2.2Hz,3H)ppm。
ESI-MSm/z 431.5(M+1)+；保留时间：1.21分钟。
步骤7：合成[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-基]甲醇(XXII)
将Pd(OH)2(Degussa，23.7mg，0.03375mmol)装载到N2气体填充的圆底烧瓶中。用N2气体回填烧瓶三次。接着添加含(2R,3S,4S,5R)-5-(苯甲氧基甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2,3-二甲基-2-(三氟甲基)四氢呋喃XXIII(76mg，0.1766mmol)的EtOH(2mL)，并再次用N2气体(×3)回填烧瓶。使氢气气球鼓泡通过所得溶液直至排空。再填充气球且将混合物在室温下剧烈搅拌过夜。反应烧瓶用N2气体冲洗三次(真空/N2气体循环)。接着通过使混合物穿过用EtOH预润湿的硅藻土滤筒将催化剂滤出且在真空中去除溶剂，得到[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-基]甲醇XXII(68mg，基于约94％纯度的定量产率)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.76(td,J＝9.2,7.3Hz,1H),6.67(ddd,J＝8.6,5.6,2.1Hz,1H),4.46(ddd,J＝11.3,4.0,2.5Hz,1H),3.92(d,J＝2.5Hz,3H),3.89-3.70(m,2H),3.41(dd,J＝12.3,4.0Hz,1H),2.56(p,J＝7.7Hz,1H),2.12-1.83(m,1H),1.46(d,J＝1.4Hz,3H),0.69(dq,J＝7.4,2.4Hz,3H)ppm。
ESI-MSm/z 358.5(M+1)+；保留时间：0.94分钟。
步骤8：合成(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(IV)
将[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-基]甲醇XXII(45mg，0.1322mmol)溶解于CH2Cl2(0.5mL)中且冷却到0℃。接着添加NaBr(8.6mg，0.08358mmol)、四丁基溴化铵(45.3mg，0.1405mmol)、TEMPO(7.7mg，0.04928mmol)和NaHCO3饱和水溶液(0.4mL)。所得混合物用NaOCl(9μL，0.1326mmol)处理，剧烈搅拌且允许经1小时升温到室温。添加HCl(0.13mL的1M，0.1300mmol)直至将pH中和至6-7。接着添加tBuOH(2mL)、2-甲基丁-2-烯(0.5mL的2M，1.000mmol)，随后添加NaClO2(12.6mg，0.1393mmol)和NaH2PO4(0.02mL，0.3192mmol)的水溶液，并将混合物在室温下搅拌1-2小时。将混合物用NaH2PO4水溶液(5mL)稀释，并用EtOAc(3×10mL)萃取。合并有机层且经MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩，留下粗产物。产物通过反相HPLC纯化。方法：C18 WatersX-bridge柱(19×150mm，5微米)，梯度：MeCN/H2O，含0.1％氢氧化铵。19mL/min加1mL/minMeCN，柱稀释注射，梯度15.8％至30.5％经9分钟，得到(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸IV(17mg，36％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.11(ddd,J＝8.3,5.6,2.2Hz,1H),6.96(ddd,J＝9.9,8.9,7.5Hz,1H),4.96(d,J＝10.5Hz,1H),4.16(dd,J＝10.5,7.8Hz,1H),3.99(d,J＝2.4Hz,3H),2.73(p,J＝7.6Hz,1H),1.59(d,J＝1.2Hz,3H),0.86-0.68(m,3H)ppm。
ESI-MSm/z 353.4(M-1)-；保留时间：0.59分钟。
实例3-制备化合物(VI)
程序1：
将异丙醇(27.8L)装入容器中，并用N2气体使溶剂饱和。将正庚烷(47.2L)添加到容器中，同时连续搅拌混合物且用N2气体吹扫容器。将正庚烷/异丙醇混合物转移到洁净滚筒。将化合物VII，即化合物IV的(R)-(+)-α-甲基苯甲胺盐(10.42Kg；实例1的产物，步骤7)添加到溶剂混合物中，同时用N2气体吹扫。密封反应器且进行三个真空/N2气体循环。在缓慢开始搅动器之前，将二氯甲烷(80L)添加到反应混合物中以悬浮固体且使其成浆。添加氢氯酸(2.0M满玻璃瓶(carboy))。搅拌混合物15分钟且使各相分离(约10分钟)。化合物IV处于下部相。分离各相且接着使有机相返回到反应器中。再用两份(各自19L)的2M HCl重复洗涤程序。通过搅拌用无水硫酸镁(1kg)干燥下层有机相且接着滤出上清液。将混合物蒸馏降到约11L的体积，并接着将异丙醇(10L)添加到反应器中。重复蒸馏和异丙醇添加两次。将奎宁(7.11kg)添加到混合物。用异丙醇和正庚烷的混合物(总共57L)稀释剩余溶液且接着将所得混合物加热到约60至65℃以溶解所有固体。经90分钟冷却到45℃。在冷却时段期间，当混合物温度为约56-58℃时，添加化合物VI，即化合物IV的奎宁盐，晶种材料。经3小时将混合物冷却到20℃。将混合物搅拌100分钟且接着过滤。用异丙醇/正庚烷混合物(8L)洗涤滤饼且接着在75℃下干燥固体。产物从异丙醇/正庚烷中重结晶，得到8.7kg化合物VI，产率为80％。
程序2：
在约4mL二氯甲烷中将肌酐(1当量)添加到化合物IV(2g；实例1的产物，步骤6)中。接着将所得浆液/溶液溶剂调换为2-丙醇(4mL)且加热到70℃以获得完全溶解。接着将溶液冷却到65℃且经一小时添加正庚烷(12mL)。在此庚烷添加期间，观察到自成核，并将所得浆液在65℃下搅拌1小时。接着经3小时将浆液冷却到20℃且在20℃下搅拌2小时。将浆液过滤且用3mL含75V％庚烷的2-丙醇混合物洗涤。湿固体通过XRPD分析且鉴定为化合物IV奎宁盐晶型A(即，化合物VI)的2-丙醇溶剂化物。接着将湿滤饼在50℃下干燥24小时以获得约85％产率的化合物VI晶型A。
化合物VI的晶型A可由标准X射线粉末衍射实验中的以下XRPD峰表征。
表2.
所属领域的技术人员应理解，衍射峰的相对强度可受实验条件影响。如图2中所展示的总体衍射图案对于表征固体形式也同样重要。
实例4-制备化合物(V)
化合物V可通过下述方法制备：
在一些实施例中，R2为乙基。在一些实施例中，R2为叔丁基。
步骤1：合成2-(叔丁氧基)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙-1-酮(XIX)
在500L搪玻璃反应器中制备2-溴-5-氯吡啶(46.10kg)和THF(100.00kg)的溶液。
在氮气保护下，将异丙基氯化镁氯化锂络合物四氢呋喃溶液(180.00kg)添加到500L搪玻璃反应器中。将混合物冷却到-5至10℃。在0至5℃下添加2-溴-5-氯吡啶的THF溶液。在完全活化之后，向反应器中装入2-(叔丁氧基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(35.00kg)。使混合物在10至20℃下反应。在完全反应之后，装入纯化水(320.00kg)与[31％]盐酸(42.00kg)的混合物，保持温度≤15℃。将混合物升温到环境温度。添加正庚烷(48.00kg)，并搅拌混合物0.5至1小时，静置且分离。水层用正庚烷(134.60kg)反萃取。合并的有机层用纯化水(175.00kg)洗涤，接着用溶解于水(175.00kg)中的NaCl水溶液(氯化钠(44.00kg)洗涤。在减压下浓缩有机层。将正庚烷(191.00kg+191.50kg)添加到减压浓缩的混合物中。将混合物加热到45至50℃且搅拌1至3小时。使混合物冷却到-5至5℃。通过过滤分离产物且在<40℃下真空干燥。2-(叔丁氧基)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙-1-酮(XIX)分离为淡黄色固体(35kg，77％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),2.08(s,2H),1.31(s,9H)ppm。
步骤2：合成(R)-2-(叔丁氧基)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙-1-醇(XVIII)
在30至40℃下制备含2-(叔丁氧基)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙-1-酮(XIX，33.40kg)的甲醇(78.00kg)。将纯化水(871.00kg)、十二水合磷酸二钠(50.00kg)和磷酸二氢钠(7.80kg)装入3000L搪玻璃反应器中且搅拌直至获得溶液。将单水合D-葡萄糖(87.40kg)添加到混合物中以获得pH为7.0至7.5的溶液。在20至30℃下，将NAD(1.70kg)、酮还原酶117297(51.02kg)和葡萄糖脱氢酶117646(33.62kg)装入3000L反应器中。添加含有2-(叔丁氧基)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙-1-酮(XIX)的甲醇溶液，并在25℃下在pH 7-7.5下搅拌混合物。在反应完成之后，将氯化钠(200.00kg)添加到混合物中。用盐酸(27.60kg)将pH调节到2至3。将硅藻土(32.50kg)和MTBE(250.00kg)添加到混合物中且搅拌1-2小时。过滤混合物。将MTBE(250.00kg)添加到滤液且用氢氧化钠溶液(102.92kg)将pH调节到7至8。分离有机层，并用MTBE(250.00kg)反萃取水层。将滤饼转移到反应器中且在MTBE(250.00kg)中搅拌。过滤反应器内容物，并将滤液与有机层合并。将滤饼转移到反应器中且在MTBE(250.00kg)中搅拌。过滤反应器内容物，并将滤液与有机层合并。合并的有机层用碳酸氢钠溶液(17.00kg)和纯化水(318.00kg)洗涤。有机层用氯化钠(55.00kg)和纯化水(167.00kg)的溶液洗涤。真空浓缩有机层。添加正庚烷(114.60kg+114.6.00kg)，并真空浓缩混合物。将混合物加热到45至50℃且接着冷却到0-10℃。
通过过滤分离产物，滤饼用正庚烷(15.00kg)洗涤且真空干燥。(R)-2-(叔丁氧基)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙-1-醇(XVIII)以20.6kg、61.1％产率分离。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),7.67(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.47(dt,J＝8.5,0.7Hz,1H),4.82(dd,J＝7.0,4.7Hz,1H),3.63(dd,J＝9.0,4.8Hz,1H),3.55(br s,1H),3.49(dd,J＝9.0,7.0Hz,1H),1.16(s,9H)ppm。
步骤3：合成(R)-5-氯-2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)吡啶(XVII)
将(R)-2-(叔丁氧基)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙-1-醇(XVIII，26.0kg)和甲苯(180.00kg)装入1000L搪玻璃反应器1中。在T≤35℃下装入甲基磺酸(43.10kg)。将混合物加热到50至60℃。在反应完成之后，使反应物冷却到20℃。添加三乙胺(40.60kg)以将pH调节到5.0至6.5。在0-20℃下将2,2-二甲氧基丙烷(93.40kg)添加到混合物中。将混合物加热到45至55℃。反应完成后，将反应物冷却到0-10℃，且碳酸氢钠(NaHCO3(11.30kg)于纯化水(144.20kg)中的水溶液以将pH调节到7-8。分离有机层且用纯化水(62.20kg)中的氯化钠水溶液(氯化钠)(15.40kg)洗涤。真空浓缩有机层。将甲苯(54.00kg)添加到混合物中。在减压下浓缩混合物。将混合物冷却到15-25℃。分离出呈黄色甲苯溶液形式的(R)-5-氯-2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)吡啶(XVII)(142.4kg于甲苯中，测定：11.89％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(dd,J＝2.5,0.7Hz,1H),7.95(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.52(dt,J＝8.4,0.7Hz,1H),5.12(t,J＝6.6Hz,1H),4.37(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H),3.86(dd,J＝8.3,6.4Hz,1H),1.42(dd,J＝11.5,0.7Hz,6H)ppm。
步骤4：合成(R)-(6-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)吡啶-3-基)氨基甲酸乙酯(XVI-A)
将(R)-5-氯-2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)吡啶(XVII，29.41kg)装入反应器中。装入甲苯(217kg，10体积)，并将溶液冷却到10℃。添加氨基甲酸乙酯(16.50kg)和无水磷酸钾(44.10kg)。将反应器内容物脱氧，并将乙酸钯(0.466kg)和2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6',三-异丙基-1,1'-联苯(brettphos)(2.24kg)添加到反应器中。将反应器脱氧且将混合物加热到110℃。在反应完成之后，冷却反应物且经由硅藻土过滤。用甲苯(310.00kg)冲洗过滤器。用水(295.50kg)处理有机溶液。分离各层，并用氯化钠水溶液(74.00kg氯化钠溶解于295.00kg水中)洗涤有机层。将有机层浓缩到大约295.00至354.00L。用硅胶(11.80kg)处理浓缩物。滤出硅胶且用甲苯(290.0kg)冲洗。将滤液浓缩到大约250至300L。添加正庚烷(123.00kg)且将反应器内容物冷却到0-5℃。过滤产物，并用正庚烷(31.50kg)洗涤滤饼。在<30℃下真空干燥材料。分离出呈白色固体状的(R)-(6-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)吡啶-3-基)氨基甲酸乙酯(XVI-A)(32.1kg，55.7％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝2.6Hz,1H),8.04(s,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.06(s,1H),5.21(t,J＝6.7Hz,1H),4.44(dd,J＝8.3,6.7Hz,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.93(dd,J＝8.4,6.7Hz,1H),1.55-1.46(m,6H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。
步骤4'：合成(R)-(6-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(XVI-B)
在50L反应器中进行反应。向反应器中装入化合物(XVII)(2,074g，9.707mol)、甲苯(24L)、Cs2CO3(3,529.3g，10.832mol，1.116当量)、氨基甲酸叔丁酯(1,833.2g，15.648mol，1.612当量)和XPhos(278.8g，584.8mmol，0.0603当量)。将恒温器设定为60℃且在2个真空/氮气回填循环之后，蒸馏约2L溶剂以去除所存在的任何可能的水(花费20分钟)。向搅拌混合物中添加Pd(OAc)2(65.49g，291.7mmol，0.0301当量)。施加另一真空/氮气回填循环，并将恒温器设定为112℃，t＝0分钟。在t＝255分钟时，将混合物冷却到室温。向混合物中添加甲苯(10L)和水(30L)。将混合物搅拌3至4分钟且使其静置过夜。分离澄清相，并经硅藻土垫(200g)过滤其间的浑浊相(约2L)。用甲苯(2×7L)萃取水相。使用8L P2玻璃过滤器经另一硅藻土垫(435g)过滤合并的有机相，花费1小时。用水(20L)洗涤合并的滤液，搅拌2分钟。使各相静置过夜。在相分离之后，有机相再次用水(20L)洗涤且搅拌2分钟。在相分离之后，在减压(65-70℃，26毫巴)下浓缩有机相。分离(R)-(6-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(XVI-B)(3,341g)。1H-NMR显示存在7.3wt％XPhos、9.6wt％氨基甲酸叔丁酯和1.8wt％甲苯。计算产率：2,716g(95.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),6.95(s,1H),5.15(t,J＝6.5Hz,1H),4.40(t,J＝7.6Hz,1H),3.92(t,J＝7.6Hz,1H),1.51(s,9H)ppm。
步骤5：合成(R)-6-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)吡啶-3-胺(V)
向含有EtOH(250ml，2.5体积)和[2M]NaOH水溶液(37.6g，4.7体积)的混合物的反应器中装入(R)-(6-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)吡啶-3-基)氨基甲酸乙酯(XVI)(1.00当量，100g)。在50℃下搅拌内含物不少于18小时。在反应完成之后，浓缩到原始重量的约65％。将内含物冷却到<10℃且装入[6M]HCl水溶液以将pH调节到8-9。将温度调节到20-25℃且装入[20％w/w]NaCl水溶液(200ml，2体积)。装入EtOAc(500ml，5体积)，并搅拌15分钟。分离各层且用EtOAc(500ml，5体积)反萃取水层。合并有机层且浓缩有机层。装入EtOAc(300ml，3vol)且浓缩到约300ml(3体积)。用EtOAc(200ml，2体积)将内含物稀释到反应器中。(R)-6-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)吡啶-3-胺(V)以乙酸乙酯溶液形式储存。HPLC保留时间确认形成所需化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO；分离的化合物V)δ7.89(dd,J＝2.8,0.7Hz,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),6.94(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),5.25(s,2H),5.00-4.88(m,1H),4.22(dd,J＝8.0,6.4Hz,1H),3.80(dd,J＝8.0,7.4Hz,1H),1.41(d,J＝0.7Hz,3H),1.37(d,J＝0.7Hz,3H)ppm。
步骤5'：合成(R)-6-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)吡啶-3-胺(V)
向反应器中装载(R)-(6-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(XVI-B)(3,330g，视为81.5％纯，9.220mol)和DME(16L，4.8体积)。将硅藻土(1235g)添加到棕色溶液中。向红棕色悬浮液中添加66℃自来水(48L，14.4体积)，悬浮液的内部温度为59℃。将加热设定为120℃，t＝0。在t＝1小时时，达到回流(内部85.9℃)。缓慢蒸馏出较低沸点DME，并替换为以大约相同速率添加的热自来水。在24小时之后，将加热设定为130℃且在500毫巴下蒸馏混合物。随后将温度设定为-10℃且在进一步减压(30毫巴)下将混合物冷却到5℃。添加柠檬酸(1,956.4g，10.183mol，1.104当量)。搅拌混合物35分钟且经润湿硅藻土过滤。滤饼用水(4×2L)冲洗。合并的滤液(约39L)用TBME(5L)洗涤。将水相装载到反应器中且通过逐份添加NaHCO3使其呈碱性。将混合物加热到25-30℃且通过添加Na2SO4(s,4.05kg)用Na2SO4·10H2饱和。添加TBME(24L)，并剧烈搅拌混合物20-30分钟，并接着缓慢搅拌过夜。停止搅拌，并使各相静置。将有机相从水相中抽出。以此方式，水相用TBME(24L)再萃取两次。合并的有机相经Na2SO4干燥且过滤。在减压(55℃，10毫巴)下去除溶剂，产生粘稠琥珀色油状物，其在冷却到环境温度后固化。产量：1,700g。
Pd去除和结晶：
将1,655g产物溶解于TBME(5.5L)中，添加SiliaMetS硫醇(Silicycle，175g，1.32mmol/g)且在室温下搅拌混合物过夜。溶液经硅藻土过滤。滤饼用TBME(1L)冲洗。经由0.45μm针筒过滤器过滤合并的滤液。将过滤的溶液转移到20L夹套玻璃反应器(用TBME(约300mL)冲洗容器)。在减压下，从混合物中蒸馏TBME，在溶液中留下3,300-3,400mL(约2.0体积)的TBME。将溶液冷却到16℃，并以小股流缓慢添加12.5L(约7.5体积)正庚烷。当添加约1,300mL正庚烷时，溶液中会用几粒真实材料进行种晶。在10℃下搅拌悬浮液。过滤悬浮液，并用TBME/正庚烷(1:3.5，2×1L)的混合物洗涤滤液。产物(V)进一步通过抽吸干燥过夜。产量：1,500.1g(7.72mol，79.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(dd,J＝2.8,0.7Hz,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),6.94(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),5.25(s,2H),5.00-4.88(m,1H),4.22(dd,J＝8.0,6.4Hz,1H),3.80(dd,J＝8.0,7.4Hz,1H),1.41(d,J＝0.7Hz,3H),1.37(d,J＝0.7Hz,3H)ppm。
实例5-由化合物(VII)制备化合物(III)
在300mL夹套反应器中，将化合物(VII)(16.56g，34.83mmol)悬浮于二氯甲烷(120mL)中且以200rpm搅拌。将反应器内容物调节到20℃。经5分钟添加2M HCl(35mL，70.00mmol)。搅拌所得双相10分钟，随后停止搅拌且使各相静置。分离各层，使下部有机层返回到反应器且丢弃水溶液。在反应器中重新开始搅拌。经5分钟另外添加2M HCl(35mL，70.00mmol)。搅拌所得双相10分钟，随后停止搅拌且使各相静置。分离各层，使下部有机层返回到反应器且丢弃水溶液。在反应器中重新开始搅拌。经5分钟另外添加2M HCl(35mL，70.00mmol)。搅拌所得双相10分钟，随后停止搅拌且使各相静置。
分离各层，并在350毫巴/40℃下将下部有机层浓缩到大约50mL。添加二氯甲烷(100mL)且再次浓缩混合物，得到大约30mL的体积。接着用二氯甲烷稀释混合物，得到80mL总体积(化合物(IV)二氯甲烷溶液)。
在清洁且干燥的反应器中，搅拌化合物(IV)二氯甲烷溶液且将反应器内容物调节到20℃。添加N,N-二甲基甲酰胺(35μL，0.45mmol)。经30分钟添加乙二酰氯(4.7mL，53.88mmol)。再搅拌反应物20分钟。HPLC分析(采用衍生化方法将酰氯中间体分析为其丁胺加合物)展示完全转化。反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释且在真空(350毫巴/40C)下浓缩到<50mL。通过添加二氯甲烷(3×100mL)且每次将体积减少到大约50mL来进行进一步的蒸馏循环。
在清洁且干燥的反应器中，将化合物(V)(7.1g，36.55mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，以200rpm搅拌，并用三乙胺(5.9mL，42.33mmol)处理。将反应器内容物调节到10℃。
将化合物(VIII)的酰氯溶液用二氯甲烷稀释到80mL总体积，接着经1小时添加到反应器中的胺化合物(V)溶液中，将内含物维持在10℃下。
搅拌反应物3.5小时，接着使内含物升温到20℃，并再搅拌16小时。
通过添加水(65mL)淬灭反应物且以300rpm搅拌混合物20分钟。
停止搅拌且使各相分离。使有机物返回到反应器且用单水合柠檬酸(7.1g，33.79mmol)于水(65mL)中的溶液处理。将混合物在20℃/300rpm下搅拌1.5小时。
停止搅动且分离各相。使有机物返回到反应器且添加水(50mL)。搅拌混合物30分钟。
停止搅拌且使各相分离。在真空(最初40℃/300毫巴，接着20毫巴)下将有机相浓缩至干燥，得到呈黄色/橙色泡沫状的化合物(III)(16.4g，91％HPLC纯度，80.8％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.71(dd,J＝2.6,0.7Hz,1H),8.06(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.23-7.09(m,2H),5.13-5.03(m,2H),4.33(dd,J＝8.2,6.7Hz,1H),4.25(dd,J＝10.3,7.6Hz,1H),3.95(d,J＝2.1Hz,3H),3.82(dd,J＝8.2,6.7Hz,1H),2.77(p,J＝7.5Hz,1H),1.61(s,3H),1.47-1.37(m,6H),0.73(dt,J＝7.7,2.5Hz,3H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-73.36,-138.18(dt,J＝20.9,7.3Hz),-154.55--155.25(m)。
实例6-由化合物(VI)制备化合物(III)
将化合物IV的奎宁盐(即VI，60g，1.00当量)装入含有EtOAc(480ml，8体积)和[2N]HCl(180ml，3体积)的混合物的反应器中。搅拌混合物15分钟，并接着使其静置。丢弃水层且将有机层用[2N]HCl(2×180ml，2×3体积)再洗涤两次，并接着用水(120ml，2体积)洗涤。随后通过真空蒸馏将有机层浓缩到约120ml，2体积。添加EtOAc(360ml，6vol)，并将混合物再次蒸馏到120ml，2体积。
用三乙胺(18.4ml，1.50当量)处理EtOAc(300ml，5vol)中的化合物V(18.03g，1.05当量)。此溶液以10vol/h的速率转移到化合物IV的游离碱溶液中，同时保持内容物温度<25℃。添加完成后，在15℃下搅拌混合物。以2.6vol/h的速率装入[50％于EtOAc中的溶液]T3P溶液(78.1ml，1.50当量)。添加完成后，在15℃下经1小时搅拌混合物。
在反应完成之后，使反应器冷却到5℃。向内含物中添加K3PO4(41.28g，2.20当量)于水(456ml，7.64体积)中的溶液，保持温度<25℃。将内容物搅拌不少于15分钟，使其静置且接着去除水溶液。有机层用单水合柠檬酸(9.3g，0.50当量)于水(240ml，4体积)中的溶液洗涤，接着用K2CO3(12.22g，1.00当量)于水(240ml，4体积)中的溶液洗涤，并接着用水(120ml，2体积)洗涤。将有机物真空浓缩到120ml，2体积。添加异丙醇IPA(300ml，5体积)，并将混合物真空浓缩到120ml，2体积。添加异丙醇(IPA)(300ml，5体积)，并将混合物真空浓缩至210ml，3.5体积。将反应器内容物加热到60℃。经30分钟添加水(120ml，2体积)。在60℃下搅拌内容物。将混合物冷却到45℃，添加化合物III的晶种(0.005wt.)，并搅拌混合物不少于1小时。经4小时添加水(180ml，3体积)。接着经4小时将内容物冷却到20℃，接着搅拌不少于2小时。过滤浆液，且湿滤饼用2:1水:IPA(120ml，2体积)冲洗。将滤饼脱液且将产物在45℃下真空干燥至恒重，得到化合物III，产率为85-95％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.70(dd,J＝2.6,0.7Hz,1H),8.06(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.44(dt,J＝8.5,0.7Hz,1H),7.22-7.08(m,2H),4.32(dd,J＝8.2,6.7Hz,1H),4.24(dd,J＝10.3,7.6Hz,1H),3.94(d,J＝2.1Hz,3H),3.90-3.77(m,1H),2.76(p,J＝7.5Hz,1H),1.60(s,3H),1.47-1.34(m,7H),0.73(dd,J＝7.4,2.4Hz,3H)ppm。
实例7-由化合物(III)制备化合物(I)
将化合物III(42.2g，1.00当量，1.00wt)装入设定为20℃的夹套反应器，随后装入THF(359ml，8.50体积)。在20℃下添加水(76ml，1.8体积)和TFA(13.4ml，2.20eq.，0.32体积)。接着将反应器内容物加热到60℃后维持超过10小时。在反应完成之后，将反应器冷却到20℃且将内容物真空浓缩至约85ml，2体积。向反应器中装入EtOAc(338ml，8体积)和水(63ml，1.5体积)。分离有机层且用K2CO3水溶液(211ml，10％w/w，5体积)洗涤，随后用水(169ml，4体积)洗涤。分离有机层且用EtOAc(211ml，5体积)稀释。将溶液真空浓缩到约169ml，4体积。装入EtOAc(338ml，8体积)，并经由精密过滤器过滤溶液。将溶液浓缩到137ml，约3.25体积。
将溶液加热到70℃且经1小时添加正庚烷(63ml，1.5体积)。将溶液冷却到60℃且添加化合物I的晶种(0.42g，1重量％)。搅拌反应器内容物1小时且经5小时添加正庚烷(190ml，4.5体积)。浆液经5小时冷却到20℃且在20℃下保持8小时。通过过滤分离固体，并用乙酸乙酯(32ml，0.75体积)与正庚烷(95ml，2.25体积)的混合物冲洗湿滤饼。在50℃下真空干燥湿滤饼。以85-90％产率获得呈白色固体状的化合物I，其在本文中称为晶型A。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.66(dd,J＝2.6,0.7Hz,1H),8.01(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),7.23-7.09(m,2H),5.33(d,J＝4.9Hz,1H),5.09(d,J＝10.3Hz,1H),4.63(t,J＝5.9Hz,1H),4.55(dt,J＝6.8,4.5Hz,1H),4.25(dd,J＝10.3,7.6Hz,1H),3.95(d,J＝2.2Hz,3H),3.63(ddd,J＝11.0,6.0,4.1Hz,1H),3.45(ddd,J＝11.0,6.8,5.8Hz,1H),2.77(p,J＝7.5Hz,1H),1.61(s,3H),0.73(dt,J＝7.6,2.5Hz,3H)ppm。
化合物(I)-结晶固体晶型A
化合物的结晶晶型A(I)通过XRPD、固态NMR(13C和19F)和单晶X射线分析来表征。
晶型A的XRPD图案描绘于图3中，且对应数据概述于下表3中。
表3.
所属领域的技术人员应理解，衍射峰的相对强度可受实验条件影响。如图3中所展示的总体衍射图案对于表征固体形式也同样重要。
晶型A的固态13C NMR光谱描绘于图4中，且对应数据概述于下表4中。
表4.
晶型A的固态19F NMR光谱描绘于图5中，且对应数据概述于下表5中。
表5.
具有化合物(I)的晶型A结构的单晶获自1:1庚烷:乙酸乙酯的热溶液。X射线衍射数据是在100K下，由配备有Cu Kα辐射和CMOS检测器的Bruker衍射仪获得的。结构使用SHELX程序(Sheldrick,G.M.,《晶体学报(Acta Cryst.)》,(2008)A64,112-122)解析且精修，且结果概述于下表6中。
表6.
实例8-由化合物(VII)制备化合物(XX)
程序1：
将化合物VII(205.6kg，432.4mol，1.00当量)与甲苯(1070kg，6.0体积)一起溶解到反应器中且将温度调节到20±5℃。装入2M盐酸水溶液(637kg，3.0体积)，并搅拌两相混合物30分钟。分离出水相，接着向有机相中装入2M盐酸水溶液(637kg，3.0体积)且搅拌两相混合物30分钟。分离出水相，接着向有机相中装入水(411.2kg，2.0体积)，并搅拌两相混合物30分钟。
所得乳液进行相分离，并在45℃的最高内部温度下于真空中将有机相蒸馏到3.0体积。装入甲苯(1070kg，6.0体积)且将溶液在45℃的最高内部温度下于真空中蒸馏到3.0体积。
将二氯甲烷(DCM，817.3kg，3.0体积)装入先前溶液，随后添加N,N-二甲基甲酰胺(DMF，0.47kg，6.5mol，0.015当量)，并将所得混合物加热到30±5℃。在不少于1小时内将先前制备的乙二酰氯(71.3kg，562.2mol，1.30当量)于DCM(272.4kg，1.0体积)中的溶液装入反应混合物，同时将温度维持在30±5℃。使反应进行超过3小时以形成化合物VIII。
反应后，进行一系列放-取蒸馏循环(追加10体积甲苯，接着追加10体积二氯甲烷)以去除残余乙二酰氯，从而产生化合物VIII于二氯甲烷中的3.0体积溶液。装入二氯甲烷(544.8kg，2.0体积)以使其成为5.0体积溶液。
在25±5℃的温度下将化合物XXI(72.2kg，474.3mol，1.10当量)连同三乙胺(TEA，52.4kg，517.4mol，1.20当量)浆化到DCM(1086.5kg，4.0体积)中。在不少于60分钟内装入化合物VIII的先前5.0体积溶液，将温度维持在25±5℃，接着搅拌反应混合物不少于1小时。
在反应完成之后，装入水(820.0kg，4.0体积)，搅拌两相混合物30分钟，使其静置30分钟，接着丢弃水相。向有机相中装入1M柠檬酸水溶液(3.0体积)，搅拌两相混合物30分钟，使其静置30分钟，接着丢弃水相。装入水(410.0kg，2.0体积)，搅拌两相混合物30分钟，使其静置30分钟，接着丢弃水相。
经由放-取蒸馏进行溶剂交换以使甲苯与甲醇交换，得到化合物XX于甲醇中的4.0体积溶液。将甲醇(569.9kg，3.51体积)与水(147.6kg，0.72体积)的预混合的混合物添加到后一溶液中。将批料加热到50±3℃以完全溶解。在添加化合物XX晶种(1.03kg，0.0050w/w当量)之前将批料冷却到40±3℃，并使晶种床在40±3℃下生长60分钟。历经不小于3小时装入水(440.8kg，2.15体积)，并在40±3℃下搅拌浆液30分钟，随后历经5小时冷却到20±3℃且老化8小时。过滤浆液且所得湿滤饼用先前制备的甲醇(324.7kg，2.0体积)和水(176.3kg，0.86体积)的溶液洗涤，随后在40℃下干燥，得到化合物XX。分离的形式为形式C，85％产率。
程序2：
将化合物VII(1.00当量)与甲苯(6.0体积，5.19w/w当量)一起浆化到反应器中且将温度调节到20±5℃。装入2M盐酸水溶液(3.0体积)，并搅拌两相混合物30分钟。分离出水相，接着向有机相中装入2M盐酸水溶液(3.0体积)且搅拌两相混合物30分钟。分离出水相，接着向有机相中装入水(2.0体积)，并搅拌两相混合物30分钟。
所得乳液进行相分离，并在45℃的最大内部温度下于真空中将有机相蒸馏到3.0体积。装入甲苯(6.0体积，5.19w/w当量)且将溶液在45℃的最高内部温度下于真空中蒸馏到3.0体积。
将甲苯(3.0体积，2.60w/w当量)装入先前溶液，接着装入N,N--二甲基甲酰胺(DMF，0.015当量，0.0023w/w当量)，并将所得混合物加热到30±5℃。历经不少于1小时将先前制备的乙二酰氯(1.30当量，0.35w/w当量)于甲苯(1.0体积，0.87w/w当量)中的溶液装入反应混合物，同时将温度维持在30±5℃。使反应进行超过3小时以形成化合物VIII。
反应后，进行一系列放-取蒸馏循环(追加10体积甲苯)以去除残余乙二酰氯，从而产生化合物VIII于甲苯中的3.0体积溶液。装入甲苯(2.0体积，1.73w/w当量)以使其成为5.0体积溶液。
在25±5℃的温度下，将化合物XXI(1.10当量，0.35w/w当量)连同三乙胺(TEA，1.20当量，0.26w/w当量)一起浆化到甲苯(4.0体积，3.47w/w当量)中。在不少于1.0小时内装入化合物VIII的先前5.0体积溶液，将温度维持在20±5℃，接着搅拌反应混合物不少于2.0小时。
在反应完成之后，装入乙酸乙酯(EtOAc，3.0体积，2.71w/w当量)和水(4.0体积，4.00w/w当量)，搅拌两相混合物30分钟，使其静置30分钟，接着丢弃水相。向有机相中装入1M柠檬酸水溶液(3.0体积)，搅拌两相混合物30分钟，使其静置30分钟，接着丢弃水相。装入水(2.0体积)，搅拌两相混合物30分钟，使其静置30分钟，接着丢弃水相。
经由放-取蒸馏进行溶剂交换以使甲苯和EtOAc与甲醇交换，得到化合物XX于甲醇中的3.0体积溶液。
将甲醇(4.5体积，3.56w/w当量)和水(0.95体积，0.95w/w当量)添加到后一溶液。将批料加热到60±3℃以完全溶解。在添加化合物XX晶种(0.0050w/w当量)之前将批料冷却到40±3℃，并使晶种床在40±3℃下生长2.0小时。历经不小于5小时装入水(2.3体积，2.30w/w当量)，并历经2小时使浆液冷却到20±3℃且老化不少于1.0小时。过滤浆液且所得湿滤饼用先前制备的甲醇(2.8体积，2.22w/w当量)和水(1.2体积，1.20w/w当量)的溶液洗涤，随后在45±5℃下干燥，得到化合物XX。分离的形式为形式C，85％产率。
实例9-由化合物(VI)制备化合物(XX)
程序1：
将化合物VI(化合物IV的奎宁盐，2.8kg)在≤50℃的盘式干燥器中干燥至少24小时直至残余IPA含量通过1HNMR分析为≤0.5％。将干燥的奎宁盐装入100L夹套反应器中，随后添加二氯甲烷(DCM，30.1kg)。装入2.5M盐酸溶液(9.0kg)且将混合物在20±5℃下搅动至少15分钟。分离各层且丢弃水层(此步骤再重复两次)。用水(5.6kg)洗涤有机层且分离各层，丢弃水层。从有机层中抽吸(IPC)样品以便测定奎宁的量。如果奎宁为>1.0％，那么有机层用盐酸水溶液洗涤且分离各层，丢弃水层。将有机层转移到旋转蒸发器中且蒸馏到4体积。将DCM装入20L旋转蒸发器圆底烧瓶(rbf)中且将混合物蒸馏到4体积。抽吸(IPC)样品且分析水含量(KF)，仅供参考。
将混合物转移到100L夹套反应器。装入N,N-二甲基甲酰胺(DMF，33.1g)，随后装入乙二酰氯(682.4g)，并将混合物在20±5℃下搅动至少3小时或直至反应混合物中存在的化合物III的量为<0.50％。将混合物转移到20L旋转蒸发器rbf且蒸馏到2体积。将DCM装入旋转蒸发器rbf且将混合物蒸馏到3体积(重复此步骤)。抽吸(IPC)样品且测定乙二酰氯的量(衍生物形成)。当乙二酰氯的量测定为>0.50％时，将DCM装入混合物中且将混合物蒸馏到3体积(在必要时重复此步骤三次，直至乙二酰氯的量为<0.50％)。
将化合物XXI(690.7g)装入100L夹套反应器中，随后装入DCM。搅动混合物且混合物的温度调节到10±5℃。将三乙胺(TEA，501.5g)装入100L夹套反应器中，随后转移含有酰氯的20L rbf的内容物(即，化合物V)。将反应器的温度经至少30分钟调节到20℃且在20±5℃下搅动至少3小时。抽吸(IPC)样品以便测定化合物IV的量。如果化合物IV以>1.5％的量存在，那么使反应物在20±5℃下继续至少1小时。在必要时，重复抽采样品和测定化合物IV含量，随后再搅拌至少1小时的过程。
将水(11.2kg)装入反应器中且将混合物搅动至少15分钟。使各层分离且丢弃水层。有机层用18％柠檬酸水溶液(9.5kg)，随后用水(5.7kg)洗涤且在每次洗涤之后丢弃水层。清洁100L夹套反应器。将有机层转移到清洁的100L夹套反应器且将混合物蒸馏到4体积。将甲醇装入100L夹套反应器中且将混合物蒸馏到4体积(重复此步骤)。抽吸(IPC)样品以便测定DCM含量(1HNMR)，仅供参考。装入额外甲醇(2.8kg)，随后装入水(4.9kg)。将温度调节到60±5℃且搅拌混合物。将混合物的温度调节到55±5℃且将混合物在55±5℃下搅动至少15分钟。如果需要，那么装入化合物XX晶种且将混合物在55±5℃下搅动至少30分钟。经至少5小时的时程装入水(4.9kg)。将混合物在55±5℃下搅拌至少30分钟，随后经至少5小时将温度调节到20±5℃。将混合物在20±5℃下搅动至少8小时。固体通过过滤收集且用水/甲醇洗涤。干燥且包装产物(1.7kg；85％产率)。
程序2：
在20℃下将化合物VI(化合物IV的奎宁盐；10g)与60mL甲苯和30mL盐酸水溶液(2M)一起搅拌超过30分钟。所得乳液进行相分离，并在20℃下将有机相(化合物IV)与30mL盐酸水溶液(2M)一起搅拌超过30分钟。所得乳液进行相分离，并在20℃下将有机相(具有化合物IV)与20mL蒸馏水一起搅拌超过30分钟。所得乳液进行相分离，并将有机相(具有化合物IV)蒸馏(通过追加60mL甲苯)到约30mL。向后一溶液中装入30mL二氯甲烷以及200μL的N,N-二甲基甲酰胺且将所得混合物在30℃下搅拌。经1小时向此溶液中缓慢添加单独制备的与10mL二氯甲烷混合的乙二酰氯(1.6mL)。使反应进行超过3小时以形成化合物VIII。反应后，需要进行一系列放-取蒸馏循环(追加100mL甲苯，接着100mL二氯甲烷)以去除残余乙二酰氯。所得溶液为50mL含化合物VIII的二氯甲烷，向其中装入(经1小时)单独制备的化合物XXI(2.5g)加40mL二氯甲烷加2.5mL三乙胺的溶液。使反应在25℃下发生超过4小时，之后进行一系列洗涤[1)40mL水洗涤，2)26mL柠檬酸溶液洗涤，和3)20mL水洗涤]。经由放-取蒸馏进行溶剂交换以用甲醇交换甲苯，从而产生于甲醇中的70mL化合物XX溶液。将12.5mL甲醇与5mL水的预混合的混合物添加到后一溶液中。将批料加热到35至40℃且用化合物XX晶体进行种晶，随后经3小时缓慢装入15mL水且经5小时冷却到20℃。使浆液老化超过8小时且在真空下过滤。所得湿滤饼用含30vol％水的甲醇溶液洗涤，并在40℃下在真空下干燥，得到约85至90％产率的化合物XX。分离的形式为形式C。
实例10-合成4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5- (三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酰胺(II)
步骤1：合成4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酰胺(II)
程序1：
将化合物XX(1.6kg)装入100L反应器中，随后装入氨于甲醇中的7M溶液(10.7kg)。将混合物的温度调节到20±5℃。将混合物在20±5℃下搅动至少24小时或直至所存在的起始物质的量为<0.5％(在必要时可添加额外量的氨溶液以使化合物XX减少至低于0.5％)。将反应混合物转移到旋转蒸发器中且蒸馏到4体积。向旋转蒸发器rbf中装入甲醇且将混合物蒸馏到4体积。将混合物转移到100L反应器中且装入甲醇。将温度调节到55±5℃且将混合物在55±5℃下搅动至少10分钟。如果反应器中不存在溶液，那么将混合物的温度调节到60±5℃且将混合物搅动至少10分钟，随后将温度调节到55±5℃。经至少2小时将水(7.9kg)装入反应器中，同时使温度维持在55±5℃。将混合物在55±5℃下搅动至少1小时，随后经至少12小时将温度调节到20±5℃。在20±5℃下搅动混合物至少5小时且通过过滤收集固体。用甲醇/水冲洗反应器，并将冲洗液转移穿过滤饼。将固体转移到内衬托盘且在盘式干燥器中在≤45℃下干燥至少12小时，得到1.3kg粗化合物(II)，产率为80％。
程序2：
将氨气鼓泡到含30体积％四氢呋喃(385.8kg，3.10体积)的甲醇(798.3kg，7.20体积)溶液中，得到约6M浓缩溶液。向密封反应器装入化合物XX(140.0kg，286.6mol，1.00当量)，随后装入预先制备的氨溶液，并在20±5℃下搅拌溶液不少于20小时。将所得化合物II溶液加热到25±5℃，接着在25±5℃下经1小时装入水(175.0kg，1.25体积)。在25±3℃下用化合物II晶体(0.70kg，0.0050w/w当量)进行种晶且老化1小时。在25±5℃下经4.5小时装入水(1225.0kg，8.75体积)。使浆液老化超过8小时且在真空下过滤。所得湿滤饼用甲醇/四氢呋喃/水(35/15/50体积比)洗涤且在40℃下真空干燥，得到约92至94％产率的化合物II。分离的形式为形式B，90-93％产率。
程序3：
将氨装入含30体积％四氢呋喃(THF 3.0体积，2.67w/w当量)的甲醇(7.0vol，5.54w/w当量)溶液中，产生不少于5.2M溶液。向密封反应器装入化合物XX(1.00当量)，随后装入预先制备的氨溶液，并在20±5℃下搅拌溶液不少于24小时。
将所得化合物II溶液冷却到18±3℃，接着在18±3℃下经1小时装入水(1.25体积，1.25w/w当量)。在18±3℃下装入化合物II晶种(0.0050w/w当量)且老化1小时。在18±3℃下经4.5小时装入水(8.75体积，8.75w/w当量)。使浆液老化不小于1小时且过滤。所得湿滤饼用先前制备的甲醇(1.05体积，0.83w/w当量)、THF(0.45体积，0.40w/w当量)和水(1.50体积，1.50w/w当量)的溶液洗涤，接着在50±5℃下真空干燥，得到干燥化合物II。分离的形式为形式B，92-94％产率。
步骤2：化合物(II)的重结晶
程序1：
将粗化合物II(1.23kg)装入22L rbf中，随后装入丙酮(5.01kg)。搅动混合物且将温度调节到40±5℃。将混合物过滤处理到20L夹套反应器。将温度调节到35±5℃且将混合物在35±5℃下搅动至少5分钟。如果混合物不为溶液，那么将温度调节到40±5℃且将混合物在40±5℃下再搅动至少5分钟。将温度调节到35±5℃且在溶液种晶之前1.5小时的时程内将水(1.90kg)装入溶液中。将混合物在35±5℃下搅动至少1小时。经至少2小时将水(2.49kg)装入反应器中，同时维持35±5℃的温度且将混合物在35±5℃下搅动至少30分钟。在至少5小时内将温度调节到20±5℃且在20±5℃下搅拌混合物至少5小时。通过过滤收集固体且用丙酮/水冲洗反应器，使冲洗液穿过滤饼。在过滤器上用N2气体干燥固体至少30分钟。将产物转移到内衬托盘且在盘式干燥器中干燥，得到1.10kg的重结晶化合物(II)。
程序2：
在25±5℃下向反应器装入化合物II(120.0kg，253.5mol，1.00当量)，随后馈入甲醇(665.3kg，7.0体积)和四氢呋喃(320.0kg，3.0体积)。接着进行精密过滤。在25±3℃下经1小时装入水(150.0kg，1.25体积)。在25±3℃下用化合物II晶体(0.60kg，0.0050w/w当量)进行种晶且老化1小时。在25±3℃下经4.5小时装入水(1050.0kg，8.75体积)。使浆液老化超过8小时且在真空下过滤。所得湿滤饼用甲醇/四氢呋喃/水(35/15/50体积比)洗涤且在40℃下真空干燥，得到约95％产率的化合物II。分离的形式为形式B。
实例11-制备包含化合物II的片剂
步骤1：制备化合物II喷雾干燥分散体(SDD)
在玻璃容器中合并约2466.7g二氯甲烷和约2466.7g甲醇。在室温下向所得混合物中添加约100g化合物II(其可根据本文所述的方法制备)。在完全溶解化合物II之后，在室温下向混合物中添加约300g HPMCAS。HPMCAS完全溶解后，使用MicraSpray(MS-35)喷雾干燥器对所得混合物进行喷雾干燥，该喷雾干燥器配有0.8mm两流体喷嘴、3mm垫片、2.6mm气帽、150目PTFE直列式过滤器和连接到循环和脉冲回滤器的收集容器。MS-35喷雾干燥器的过程参数概述于下表中：
喷雾干燥器过程参数
为了开始喷雾干燥，将MS-35预热，并当达到48℃的目标出口温度时，喷洒平衡溶液，直至所有参数稳定且在目标范围内。一旦所有参数稳定且在目标范围内，MS-35喷雾干燥器开始喷洒含有化合物II和聚合物的溶液。可在运行期间调整过程参数以将其维持在工作范围内。
将湿SDD转移到适当尺寸的托盘。将每个托盘填充到约1英寸深度的粉末，并放在40℃的真空烘箱中且进行氮气吹扫。12-72小时后，从托盘中取出样品以检查残余溶剂水平。一旦溶剂水平低于规格(二氯甲烷(<600ppm)和甲醇(<3000ppm))，那么将托盘中的所有粉末合并。
将SDD转移到二级干燥腔室进行进一步干燥。干燥完成后，使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean系统(Malvern PANalytical公司,Westborough,Massachusetts)在室温下以反射模式进行X射线粉末衍射(XRPD)分析。X射线发生器是在45kV电压和40mA电流下，使用铜辐射操作的。将粉末样品放在后装载样品架中且装入仪器中。在约3°至约40°2θ范围内扫描样品，步长为0.0131°，且每步为48.195s。所获得的XRPD衍射图描绘于图6中。
SDD的组成概述于表7中：
表7.化合物II喷雾干燥分散体的组成
步骤2：制备包含化合物II SDD的片剂
来自步骤1的化合物II SDD、微晶纤维素、单水合乳糖和交联羧甲纤维素钠各自穿过20目筛网且在10L Bohle掺合器中合并。将混合物以32rpm掺合约2.5分钟。使硬脂酰富马酸钠穿过60目筛网且添加到掺合混合物中且进一步以32rpm掺合约1.5分钟。
使用辊压机和直列式磨机将所得掺合混合物干式制粒。将所得研磨颗粒连同穿过20目筛网的微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠一起添加到5L Bohle掺合器中。将所得混合物以32rpm掺合8.5分钟。在掺合之后，将穿过60目筛网的硬脂酰富马酸钠添加到掺合混合物中且以32rpm再掺合2分钟。辊压机和直列式磨机的过程参数概述于表8中：
表8.过程参数
接着使用压片机将所得混合物压缩为片剂，以产生各自含有10mg化合物II的片剂。该压机配有8mm标准圆形凹面工具和桨式进料器。转台速度设定为30rpm，且桨速度设定为25rpm。片剂的目标重量和硬度概述于表9中：
表9.目标重量和硬度规格
所得片剂在研磨为均匀粉末后通过X射线粉末衍射(XRPD)和固态核磁共振(ssNMR)进行分析。使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-3检测器的PANalyticalEmpyrean系统(Malvern PANalytical公司，Westborough，Massachusetts)在室温下以反射模式进行XRPD分析。X射线发生器是在45kV电压和40mA电流下，使用铜辐射操作的。将粉末样品放在后装载样品架中且装入仪器中。样品以0.0131°的步长和每步48.195s在约3°至约40°2θ范围内扫描，并以0.0131°的步长和每步1497.870s在约14°至约16°2θ范围内扫描。所获得的XRPD衍射图描绘于图7A和图7B中。
使用配备有Bruker-Biospin 4mm HFX探针的Bruker-Biospin 400MHz宽孔光谱仪进行固态NMR分析。将样品包装于4mm ZrO2转子中，并在魔角旋转(MAS)条件下旋转，其中旋转速度通常设定成12.5kHz。使用1H MAS T1饱和恢复驰缓实验来测量质子弛缓时间，以便建立13C交叉极化(CP)MAS实验的适当再循环延迟。使用19F MAS T1饱和恢复驰缓实验来测量氟弛缓时间，以便建立19F MAS实验的适当再循环延迟。将碳CPMAS实验的CP接触时间设定成2ms。采用具有线性上升(从50％至100％)的CP质子脉冲。在外部参考样品(甘氨酸)上优化碳哈特曼-哈恩匹配。在质子解耦下，使用TPPM15解耦序列，记录碳和氟光谱，其中场强度为大约100kHz。所获得的氟与碳NMR光谱分别描绘于图8A和图8B中，且峰列表呈现于表10和11中。
表10.19F MAS峰列表：
峰编号 δ[ppm] 强度
1 -40.1 1.51E0
2 -73.2 1.23E1
3 -105.9 4.26E0
4 -121.8 3.33E0
5 -137.9 4.80E0
6 -155.6 6.33E0
7 -171.1 8.30E0
8 -220.6 1.49E0
表11.13C CPMAS峰列表：
峰编号 δ[ppm] 强度
1 170.6 8.85E0
2 151.5 4.48E0
3 125.2 3.23E0
4 92.6 3.24E0
5 89.2 2.87E1
6 84.3 2.33E1
7 75.1 9.99E1
8 72.7 9.87E1
9 65.3 3.92E1
10 61.7 3.37E1
11 44.5 3.52E0
12 33.2 1.92E1
13 31.0 4.74E0
14 27.4 4.85E0
15 20.7 1.11E1
表12描述使用本实例中所述的方法产生的示范性片剂组合物。
表12.片剂组合物(每片剂10mg化合物II)
*Avicel PH101的粒度为约50微米。
**Avicel PH200的粒度为约180微米。
实例12-制备包含化合物II的片剂
步骤1：制备化合物II喷雾干燥分散体(SDD)
将约106532.8g丙酮添加到不锈钢容器中。在室温下向溶剂中添加约4700.8g化合物II(其可根据本文所述的方法制备)。在完全溶解化合物II之后，在室温下向混合物中添加约14100.8g HPMCAS。HPMCAS完全溶解后，使用MicraSpray(MS-75)喷雾干燥器对所得混合物进行喷雾干燥，该喷雾干燥器配有0.8mm两流体喷嘴、3mm垫片、2.6mm气帽、150目PTFE直列式过滤器和连接至旋风分离器和脉冲回滤器的收集容器。MS-75喷雾干燥器的过程参数概述于下表中：
喷雾干燥器过程参数
为了开始喷雾干燥，将MS-75预热，并当达到45℃的目标出口温度时，喷洒平衡溶液，直至所有参数稳定且在目标范围内。一旦所有参数稳定且在目标范围内，MS-75喷雾干燥器开始喷洒含有化合物II和聚合物的溶液。可在运行期间调整过程参数以将其维持在工作范围内。
将湿SDD转移到适当尺寸的托盘。将每个托盘填充到约1英寸深度的粉末，并放在40℃的真空烘箱中且进行氮气吹扫。12-72小时后，从托盘中取出样品以检查残余溶剂水平。一旦溶剂水平低于规格(丙酮(<5000ppm)和异丙苯(<580ppm))，那么将托盘中的所有粉末合并。
干燥完成后，使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-3检测器的PANalyticalEmpyrean系统(Malvern PANalytical公司,Westborough,Massachusetts)在室温下以反射模式进行X射线粉末衍射(XRPD)分析。X射线发生器是在45kV电压和40mA电流下，使用铜辐射操作的。将粉末样品放在后装载样品架中且装入仪器中。在约3°至约40°2θ范围内扫描样品，步长为0.0131°，且每步为48.195s。所获得的XRPD衍射图描绘于图6中。
SDD的组成概述于表13中：
表13.化合物II喷雾干燥分散体的组成
步骤2：制备包含化合物II SDD的片剂
来自步骤1的化合物II SDD、微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠各自穿过20目筛网且在100L Bohle掺合器中合并。将混合物以6rpm掺合约205分钟。使硬脂酸镁穿过60目筛网且添加到掺合混合物中且进一步以6rpm掺合约11分钟。
使用辊压机和直列式磨机将所得掺合混合物干式制粒。将所得研磨颗粒连同穿过20目筛网的微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠一起添加到100L Bohle掺合器中。将所得混合物以6rpm掺合20分钟。在掺合之后，将穿过60目筛网的硬脂酸镁添加到掺合混合物中且以6rpm再掺合11分钟。辊压机和直列式磨机的过程参数概述于表14中：
表14.过程参数
接着使用压片机将所得混合物压缩为片剂，以产生各自含有50mg化合物II的片剂。压机配备有0.267×0.525改进囊片工具和桨式进料器。转台速度设定为20rpm，且桨速度设定为20rpm。片剂的目标重量和硬度概述于表15中：
表15.目标重量和硬度规格
接着使用非功能性薄膜衣Opadry II Blue 85F105173对所得片剂进行薄膜包衣。将大约1412.1g Opadry II Blue悬浮于大约5648.4g纯化水中。使用配备有19英寸盘和单枪的Labcoat 40锅式包衣机将Opadry II Blue包覆至片剂上，该单枪配备有1.2mm喷嘴。将片剂包衣直至实现重量增加约3％。包衣参数概述于表16中：
表16.膜包衣过程参数
所得片剂在研磨为均匀粉末后通过X射线粉末衍射(XRPD)和固态核磁共振(ssNMR)进行分析。使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-3检测器的PANalyticalEmpyrean系统(Malvern PANalytical公司，Westborough，Massachusetts)在室温下以反射模式进行XRPD分析。X射线发生器是在45kV电压和40mA电流下，使用铜辐射操作的。将粉末样品放在后装载样品架中且装入仪器中。样品以0.0131°的步长和每步48.195s在约3°至约40°2θ范围内扫描，并以0.0131°的步长和每步1497.870s在约14°至约16°2θ范围内扫描。所获得的XRPD衍射图描绘于图7A和图7B中。
使用配备有Bruker-Biospin 4mm HFX探针的Bruker-Biospin 400MHz宽孔光谱仪进行固态NMR分析。将样品包装于4mm ZrO2转子中，并在魔角旋转(MAS)条件下旋转，其中旋转速度通常设定成12.5kHz。使用1H MAS T1饱和恢复驰缓实验来测量质子弛缓时间，以便建立13C交叉极化(CP)MAS实验的适当再循环延迟。使用19F MAS T1饱和恢复驰缓实验来测量氟弛缓时间，以便建立19F MAS实验的适当再循环延迟。将碳CPMAS实验的CP接触时间设定成2ms。采用具有线性上升(从50％至100％)的CP质子脉冲。在外部参考样品(甘氨酸)上优化碳哈特曼-哈恩匹配。在质子解耦下，使用TPPM15解耦序列，记录碳和氟光谱，其中场强度为大约100kHz。所获得的氟与碳NMR光谱分别描绘于图8A和图8B中，且峰列表呈现于表17和表18中。
表17.19F MAS峰列表：
表18.13C CPMAS峰列表：
峰编号 δ[ppm] 强度
1 170.6 8.85E0
2 151.5 4.48E0
3 125.2 3.23E0
4 92.6 3.24E0
5 89.2 2.87E1
6 84.3 2.33E1
7 75.1 9.99E1
8 72.7 9.87E1
9 65.3 3.92E1
10 61.7 3.37E1
11 44.5 3.52E0
12 33.2 1.92E1
13 31.0 4.74E0
14 27.4 4.85E0
15 20.7 1.11E1
表19和表20描述使用本实例中所描述的方法产生的示范性片剂组合物。
表19.示范性片剂组合物(每片剂50mg化合物II)
表20.示范性片剂组合物(每片剂50mg化合物II)
组分 mg/片剂
化合物II SDD(25％载药量) 200.0
微晶纤维素 184.0
交联羧甲纤维素钠 12.0
硬脂酸镁 4.0
Opadry II Blue 12.0
核心片剂总计 400.0
最终片剂总计 412.0
可在不背离范围的情况下对本文所述的实施例进行多种修改和改变，这是所属领域的技术人员显而易见的。本文所描述的特定实施例仅作为实例提供。

Claims (45)

1.一种用于制备式(I)化合物的方法：
其包含将式(IV)化合物：
或其盐转化为所述式(I)化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中将所述式(IV)化合物转化为所述式(I)化合物包含制备式(VI)化合物：
3.根据权利要求2所述的方法，其中制备所述式(VI)化合物包含使所述式(IV)化合物或式(VII)化合物：
与奎宁接触。
4.根据权利要求1所述的方法，其中将所述式(IV)化合物转化为所述式(I)化合物包含制备式(VII)化合物：
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述式(VII)化合物通过使所述式(IV)化合物与(R)-α-甲基苯甲胺接触而获得。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中将式(IV)化合物转化为所述式(I)化合物包含使所述式(IV)化合物、所述式(VI)化合物或所述式(VII)化合物与式(V)化合物接触：
以得到式(III)化合物：
7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中将所述式(IV)化合物转化为所述式(I)化合物包含将所述式(IV)化合物、所述式(VI)化合物或所述式(VII)化合物转化为式(VIII)化合物：
8.根据权利要求7所述的方法，其中将式(IV)化合物转化为所述式(I)化合物包含使所述式(VIII)化合物与式(V)化合物接触：
以得到式(III)化合物：
9.根据权利要求6或8所述的方法，其中将式(IV)化合物转化为所述式(I)化合物进一步包含将所述式(III)化合物转化为所述式(I)化合物。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其进一步包含使所述式(I)化合物从适合的溶剂中重结晶以得到所述式(I)化合物的结晶晶型A。
11.一种用于制备式(II)化合物的方法：
其包含将式(VII)化合物：
转化为所述式(II)化合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中将所述式(VII)化合物转化为所述式(II)化合物包含使所述式(VII)化合物与式(XXI)化合物接触：
以得到式(XX)化合物：
13.根据权利要求11所述的方法，其中将所述式(VII)化合物转化为所述式(II)化合物包含将所述式(VII)化合物转化为式(VIII)化合物：
14.根据权利要求12所述的方法，其中将式(VII)化合物转化为所述式(II)化合物进一步包含将所述式(XX)化合物转化为所述式(II)化合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中将所述式(XX)化合物转化为所述式(II)化合物包含用氨处理所述式(XX)化合物，得到所述式(II)化合物。
16.根据权利要求11至15中任一项所述的方法，其进一步包含将式(IV)化合物：
转化为所述式(VII)化合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中将所述式(IV)化合物转化为所述式(VII)化合物包含使所述式(IV)化合物与(R)-α-甲基苯甲胺接触。
18.根据权利要求1至10、16或17中任一项所述的方法，其进一步包含将式(IX)化合物：
转化为所述式(IV)化合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其进一步包含将式(X)化合物：
转化为所述式(IX)化合物，
其中：
R1为-C(O)-Z、-C(O)OZ、-C(O)CH＝CH-Z或-P(O)Z2；且
Z选自任选地经CN、卤代、NO2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和/或C1-C4卤代烷氧基取代的C6-C10芳基；C1-C4烷基；和C1-C4卤代烷基。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述式(X)化合物具有式(X')：
21.根据权利要求19或20所述的方法，其进一步包含将式(XI)化合物：
转化为所述式(X)化合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述式(XI)化合物具有式(XI')：
23.根据权利要求21或22所述的方法，其进一步包含将式(XII)化合物：
转化为所述式(XI)化合物。
24.根据权利要求23所述的方法，其进一步包含将式(XIII)化合物：
转化为所述式(XII)化合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其进一步包含使式(XIV)化合物：
与式(XV)化合物接触：
以得到所述式(XIII)化合物。
26.一种下式的化合物：
其中：
R1为-C(O)-Z、-C(O)OZ、-C(O)CH＝CH-Z或-P(O)Z2；
Z选自任选地经CN、卤代、NO2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和/或C1-C4卤代烷氧基取代的C6-C10芳基；C1-C4烷基；和C1-C4卤代烷基；且
R2为C1-C6烷基。
27.一种下式的化合物：
28.一种式(I)化合物：
其中所述化合物呈结晶固体形式。
29.一种组合物，其包含式(I)化合物：
其中所述式(I)化合物呈结晶固体形式。
30.根据权利要求29所述的组合物，其中至少85％存在于所述组合物中的所述式(I)化合物呈结晶固体形式。
31.一种药物组合物，其包含式(I)化合物：
和一种或多种药学上可接受的载体或媒剂，其中所述式(I)化合物呈结晶固体形式。
32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中至少85％存在于所述药物组合物中的所述式(I)化合物呈结晶固体形式。
33.根据权利要求28所述的化合物、根据权利要求29或30所述的组合物或根据权利要求31或32所述的药物组合物，其中所述结晶固体形式为晶型A。
34.根据权利要求33所述的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自9.0、11.4、13.4、13.7、13.8、14.6、15.3、17.0、17.2、18.9、20.1、23.9、24.5、24.8、26.3、28.0、28.1、28.3、30.7和32.1的至少一个近似峰位置(°2θ±0.2)。
35.根据权利要求33所述的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：当使用Cu Kα辐射测量时，包含选自13.4、17.2和18.9的至少一个近似峰位置(°2θ±0.2)。
36.根据权利要求33所述的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为包含以下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：
当使用Cu Kα辐射测量时，选自13.4、17.2和18.9的至少一个近似峰位置(°2θ±0.2)；和
当使用Cu Kα辐射测量时，选自9.0、11.4和20.1的至少一个近似峰位置(°2θ±0.2)。
37.根据权利要求33所述的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为包含以下的X射线粉末衍射图案(XRPD)图案：
当使用Cu Kα辐射测量时，选自13.4、17.2和18.9的至少一个近似峰位置(°2θ±0.2)；
当使用Cu Kα辐射测量时，选自9.0、11.4和20.1的至少一个近似峰位置(°2θ±0.2)；和
当使用Cu Kα辐射测量时，选自13.7、13.8和24.8的至少一个近似峰位置(°2θ±0.2)。
38.根据权利要求33至37中任一项所述的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的固态19F NMR光谱：在选自-74.5、-139.5和-161.5ppm的化学位移处具有至少一个峰。
39.根据权利要求33至38中任一项所述的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为如下的固态13C NMR光谱：在选自169.8、157.7、151.3、146.1、142.8、141.0、135.3、134.8、126.4、123.9、122.6、108.9、85.1、79.8、70.2、67.3、59.3、48.4、44.0、25.1和11.6ppm的化学位移处具有至少一个峰。
40.根据权利要求33至38中任一项所述的化合物、组合物或药物组合物，其中晶型A的特征为斜方晶晶系、P212121空间群和具有在配备有Cu Kα辐射的x射线衍射仪上以100(2)K测量的以下尺寸的晶胞：
41.一种药物组合物，其包含：
45至55wt％包含聚合物和式(II)化合物的固体分散体：
42-50wt％微晶纤维素；
2-4wt％交联羧甲纤维素钠；和
0.5-1.5wt％硬脂酸镁。
42.根据权利要求40所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂核心组合物。
43.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述片剂核心组合物被片剂包衣包覆。
44.根据权利要求40至42中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约50mg所述式(II)化合物。
45.根据权利要求40至43中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含颗粒内掺合物和颗粒外掺合物。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20250186419A1 (en) 2023-12-07 2025-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosing regimens for treating pain
CN119285621B (zh) * 2024-12-13 2025-07-18 嘉兴安帝康生物科技有限公司 作为钠通道调节剂的四氢呋喃甲酰胺类化合物及其在医药上的应用

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US20020017295A1 (en) 2000-07-07 2002-02-14 Weers Jeffry G. Phospholipid-based powders for inhalation
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
EP1802580A2 (en) 2004-07-23 2007-07-04 Pfizer, Inc. Pyridine derivatives
ATE545416T1 (de) 2006-10-12 2012-03-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Verwendung von spiro-oxindol-verbindungen als therapeutika
KR20100007956A (ko) 2007-05-03 2010-01-22 화이자 리미티드 나트륨 채널 조절제로서의 2-피리딘 카복스아마이드 유도체
TWI436986B (zh) 2008-12-26 2014-05-11 Dainippon Sumitomo Pharma Co 新穎之２環性雜環化合物
US9174999B2 (en) 2009-05-07 2015-11-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for studying, imaging, and treating pain
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
WO2011026240A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Oxopiperazine derivatives for the treatment of pain and epilepsy
WO2011140425A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
TW201604196A (zh) 2011-02-02 2016-02-01 維泰克斯製藥公司 作為離子通道調節劑之吡咯并吡－螺環哌啶醯胺
US10385070B2 (en) 2011-02-18 2019-08-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Chroman-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
EP2681200A4 (en) 2011-03-03 2015-05-27 Zalicus Pharmaceuticals Ltd INHIBITORS OF BENZIMIDAZOLE TYPE OF SODIUM CHANNEL
EP2686325B1 (en) 2011-03-14 2016-12-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
SG10201601789TA (en) 2011-03-16 2016-04-28 Amgen Inc Potent And Selective Inhibitors Of Nav1.3 And Nav1.7
US9079878B2 (en) 2011-10-26 2015-07-14 Pfizer Limited (4-phenylimidazol-2-yl) ethylamine derivatives useful as sodium channel modulators
EP2788332A1 (en) 2011-12-07 2014-10-15 Amgen, Inc. Bicyclic aryl and heteroaryl sodium channel inhibitors
CN104136442B (zh) 2012-01-16 2016-12-21 沃泰克斯药物股份有限公司 作为离子通道调节剂的吡喃‑螺环哌啶酰胺类
WO2013114250A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Pfizer Inc. Benziimidazole and imidazopyridine derivatives as sodium channel modulators
WO2013131018A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Biaryl inhibitors of the sodium channel
WO2013134518A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Amgen Inc. Sulfamide sodium channel inhibitors
KR102226587B1 (ko) 2013-01-31 2021-03-11 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 나트륨 채널의 조절제로서의 퀴놀린 및 퀴나졸린 아미드
PL2953931T3 (pl) 2013-01-31 2017-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirydonoamidy jako modulatory kanałów sodowych
AU2014212431B2 (en) 2013-01-31 2018-04-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Amides as modulators of sodium channels
US9776995B2 (en) 2013-06-12 2017-10-03 Amgen Inc. Bicyclic sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
RU2680401C2 (ru) 2013-07-19 2019-02-21 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Сульфонамиды в качестве модуляторов натриевых каналов
SMT201800521T1 (it) 2013-12-13 2018-11-09 Vertex Pharma Profarmaci di piridonammidi utili come modulatori di canali del sodio
EP3129381B1 (en) 2014-04-09 2020-11-04 Siteone Therapeutics Inc. 10',11'-modified saxitoxins useful for the treatment of pain
KR102649836B1 (ko) 2015-03-02 2024-03-22 암젠 인크 비시클릭 케톤 술폰아마이드 화합물
JP2018534270A (ja) 2015-09-30 2018-11-22 サイトワン セラピューティクス， インコーポレイテッド 疼痛の治療のための１１，１３−修飾サキシトキシン
WO2018183781A1 (en) 2017-03-29 2018-10-04 Siteone Therapeutics, Inc. 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain
CN110914276A (zh) 2017-03-29 2020-03-24 赛特温治疗公司 用于治疗疼痛的11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物
WO2018213426A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated pyridone amides and prodrugs thereof as modulators of sodium channels
WO2019014352A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CARBOXAMIDES AS INHIBITORS OF SODIUM CHANNELS
JP2021530478A (ja) 2018-07-09 2021-11-11 リーバー インスティチュート インコーポレイテッドLieber Institute, Inc. ＮａＶ１．８を阻害するためのピリジンカルボキシアミド化合物
AU2019302534B2 (en) 2018-07-09 2024-10-03 Lieber Institute, Inc. Pyridazine compounds for inhibiting NaV1.8
US12162886B2 (en) 2018-10-03 2024-12-10 Siteone Therapeutics, Inc. 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain
AU2019372057A1 (en) 2018-11-02 2021-05-27 Merck Sharp & Dohme Llc 2-amino-N-heteroaryl-nicotinamides as NAV1.8 inhibitors
US12344595B2 (en) 2018-11-02 2025-07-01 Merck Sharp & Dohme Llc 2-amino-n-phenyl-nicotinamides as NAV1.8 inhibitors
WO2020117626A1 (en) 2018-12-05 2020-06-11 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-amino or 4-alkoxy-substituted aryl sulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
CA3125244A1 (en) 2019-01-04 2020-07-09 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. 6-oxo-1,6-dihydropyridazine derivative, preparation method therefor and medical use thereof
US12440481B2 (en) 2019-01-10 2025-10-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Esters and carbamates as modulators of sodium channels
WO2020146682A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
WO2020144375A1 (en) 2019-01-11 2020-07-16 Grünenthal GmbH Substituted pyrrolidine amides iii
CN112996774B (zh) 2019-01-25 2022-11-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 2-氧代-1,2-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
MA56398A (fr) 2019-06-27 2022-05-04 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Composés 2,3-dihydroquinazoline en tant qu'inhibiteurs de nav1.8
CN112300051A (zh) 2019-07-31 2021-02-02 明慧医药（上海）有限公司 一种选择性钠通道调节剂及其制备和应用
CN112300069A (zh) 2019-07-31 2021-02-02 明慧医药（上海）有限公司 一种选择性钠通道调节剂及其制备和应用
TW202115038A (zh) 2019-08-19 2021-04-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 苯甲醯胺稠芳環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN112390745B (zh) 2019-08-19 2022-10-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡啶烟酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112441969A (zh) 2019-08-30 2021-03-05 明慧医药（上海）有限公司 一种选择性钠通道调节剂及其制备和应用
PH12022550584A1 (en) 2019-09-12 2024-03-04 Orion Corp Pyridine oxynitride, preparation method therefor and use thereof
PH12022551379A1 (en) * 2019-12-06 2023-05-03 Vertex Pharma Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
CN111217776A (zh) 2020-01-19 2020-06-02 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 含苯并杂环结构的酰胺衍生物、组合物和应用
JP7739051B2 (ja) 2020-06-10 2025-09-16 アムジエン・インコーポレーテツド シクロブチルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物
JP2021195367A (ja) 2020-06-10 2021-12-27 アムジエン・インコーポレーテツド シクロプロピルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物
AU2021288190A1 (en) 2020-06-10 2022-12-22 Amgen Inc. Heteroalkyl dihydroquinoline sulfonamide compounds
WO2021257420A1 (en) 2020-06-17 2021-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-oxopyrrolidine-3-carboxamides as nav1.8 inhibitors
AU2021292061A1 (en) 2020-06-17 2023-01-19 Merck Sharp & Dohme Llc 2-oxo-oxazolidine-5-carboxamides as Nav1.8 inhibitors
EP4168393A1 (en) 2020-06-17 2023-04-26 Merck Sharp & Dohme LLC 2-oxoimidazolidine-4-carboxamides as nav1.8 inhibitors
BR112023002659A2 (pt) 2020-08-14 2023-05-02 Siteone Therapeutics Inc Inibidores de cetona não hidratados de nav1.7 para o tratamento da dor
CN111808019B (zh) 2020-09-08 2020-11-27 上海济煜医药科技有限公司 一种并环化合物及其应用
CN114591293A (zh) 2020-12-07 2022-06-07 成都康弘药业集团股份有限公司 作为Nav1.8抑制剂的并环化合物及其用途
CN112225695B (zh) 2020-12-15 2021-03-02 上海济煜医药科技有限公司 一种氮氧化合物及其制备方法和用途
CN112457294B (zh) 2021-01-27 2021-06-04 上海济煜医药科技有限公司 一种作为NaV1.8阻滞剂的化合物及其制备方法和用途
AU2022270061A1 (en) 2021-05-07 2023-11-16 Merck Sharp & Dohme Llc Aryl 3-oxopiperazine carboxamides and heteroaryl 3-oxopiperazine carboxamides as nav1.8 inhibitors
EP4334293A1 (en) 2021-05-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Cycloalkyl 3-oxopiperazine carboxamides and cycloheteroalkyl 3-oxopiperazine carboxamides as nav1.8 inhibitors
EP4347584A1 (en) * 2021-06-04 2024-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamide analogs as modulators of sodium channels
DK4347031T3 (da) * 2021-06-04 2025-12-01 Vertex Pharma N-(hydroxyalkyl-(hetero)aryl)-tetrahydrofuran-carboxamider som modulatorer af natriumkanaler
EP4347585A1 (en) * 2021-06-04 2024-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for the synthesis of substituted tetrahydrofuran modulators of sodium channels
WO2022263498A1 (en) 2021-06-15 2022-12-22 Grünenthal GmbH Substituted pyrazole amides
EP4455130A4 (en) 2022-01-18 2025-06-04 Chengdu Kanghong Pharmaceutical Co., Ltd. NAV1.8 inhibitor with aromatic condensed ring and use thereof

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