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TW201408649A - Ｃ型肝炎病毒抑制劑 - Google Patents

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TW201408649A
TW201408649A TW102101215A TW102101215A TW201408649A TW 201408649 A TW201408649 A TW 201408649A TW 102101215 A TW102101215 A TW 102101215A TW 102101215 A TW102101215 A TW 102101215A TW 201408649 A TW201408649 A TW 201408649A
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約翰Ｆ 卡多
歐瑪Ｄ 洛裴茲
尼可拉斯Ａ 明威
涂勇
王向東
徐寧寧
馬柯南 貝雷瑪
羅伯特Ａ 佛德爾
高明
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波瑟肯努瑞 斯林瓦舒
印達西 高比 庫瑪
波努古帕提 蘇瑞許 庫瑪
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必治妥美雅史谷比公司
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Abstract

本發明一般係關於抗病毒化合物，且更特定言之係關於可抑制C型肝炎病毒(Hepatitis C virus；HCV)所編碼之NS5A蛋白質功能的化合物組合、包含該等組合之組合物及抑制NS5A蛋白質功能之方法。

Description

C型肝炎病毒抑制劑
本發明一般係有關抗病毒化合物，且更特定言之係有關可抑制C型肝炎病毒(HCV)所編碼之NS5A蛋白質之功能的化合物組合、包含該等組合之組合物及抑制NS5A蛋白質功能之方法。
HCV為一種主要人類病原體，全世界約感染1.7億人，約為1型人類免疫缺乏病毒感染人數的5倍。大部分此等HCV感染個體會顯現嚴重的進行性肝病，包括肝硬化及肝細胞癌。
在過去十年中，慢性HCV治療之照護標準採用聚乙二醇化干擾素與病毒唑(ribavirin)之組合。該治療在達成針對六種主要HCV基因型之持續病毒反應(SVR)方面具有非最佳成功率，其中針對基因型1之成功率尤其低，且引起眾多副作用。最近批准之靶向HCV NS3/4A蛋白酶之藥物(PI)(Victrelis ®及Incivek ®)與聚乙二醇化干擾素及病毒唑一起投與且在經歷SVR之患者百分比及達成SVR所需之治療持續時間方面提供主要改良。然而，明確且迫切地需要開發其他療法來對抗蛋白酶抑制劑抗性，改良在所有HCV基因型中之功效，及使抗病毒療法向無干擾素治癒之最終目標推進。
HCV為長度為約9500個核苷酸之正股RNA病毒且具有編碼約3000個胺基酸之單一大多肽的單一開放閱讀框架(ORF)。在受感染細胞中，此聚合蛋白質在多個位點處由細胞蛋白酶及病毒蛋白酶裂解，產生結構蛋白質及非結構(NS)蛋白質。在HCV之狀況下，成熟非結構 蛋白質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B)之產生係由兩種病毒蛋白酶實現。第一者據信為金屬蛋白酶，且使NS2-NS3接合點處裂解；第二者為NS3之N末端區域內所含之絲胺酸蛋白酶(本文中亦稱作NS3蛋白酶)，且介導NS3下游所有後續裂解：在NS3-NS4A裂解位點處之順式裂解與在其餘NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點處之反式裂解。NS4A蛋白質為NS3蛋白酶之輔因子。NS3-NS4A複合物的形成為適當蛋白酶活性所必需。NS3蛋白質亦展現核苷三磷酸酶及RNA解螺旋酶活性。NS5A為病毒RNA複製及病毒粒子組裝所需之多功能蛋白質。NS5B(本文中亦稱作HCV聚合酶)為負責病毒RNA合成之RNA依賴性RNA聚合酶。
由於所編碼之缺乏校正能力(proof-reading capability)之RNA依賴性RNA聚合酶的錯誤率較高，因此在整個HCV基因組中，在核苷酸及所編碼之胺基酸序列中發現相當大的異質性。HCV遺傳異質性之臨床意義在於在單一療法治療期間發生突變的傾向，由此需要使用具有泛基因型覆蓋範圍且經由獨立機制起作用之HCV抑制劑的組合療法。
需要選擇性抑制HCV病毒複製且適用於治療HCV感染患者之化合物。詳言之，需要有效抑制NS5A蛋白質功能之化合物。NS5A蛋白質對HCV複製之功能及基本作用描述於例如以下參考文獻中：S.L.Tan等人，Virology ,284：1-12(2001)；K.-J.Park等人，J.Biol.Chem .,30711-30718(2003)；T.L.Tellinghuisen等人，Nature ,435,374(2005)；R.A.Love等人，J.Virol ,83,4395(2009)；N.Appel等人，J.Biol.Chem .,281,9833(2006)；L.Huang,J.Biol.Chem .,280,36417(2005)；M.Gao等人，Nature (2010)；C.Rice等人，WO2006093867。
已描述一種鑑別當與HCV NS5A抑制劑(諸如BMS-790052)組合時對HCV複製子活性展示協同抑制之化合物的方法(PCT/US2011/043785，2011年7月13日申請)。簡言之，各化合物當個 別地針對一些NS5A抗性變異體測試時基本上無活性或活性極小，且僅當與NS5A靶向化合物組合測試時方具有協同抑制活性。在固定濃度之HCV NS5A抑制劑(諸如BMS-790052)存在下使用測試化合物之滴定來鑑別協同化合物。
在第一態樣中，本發明提供一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性。在第一態樣之第一實施例中，該組合包含兩種或兩種以上醫藥學上可接受之載劑。在第二實施例中，NS5A靶向化合物及NS5A增效劑係經組併在相同醫藥學上可接受之載劑中。
在第三實施例中，本發明提供一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性，其中該NS5A增效劑為式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中L不存在或選自C2 烷基、C2 烯基、C2 炔基、C4 炔基及C3 環烷基；A不存在或選自異喹啉基、萘基、苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；B係選自蒽基、苯并呋喃基、雙環烷基、二氫茚基、吲哚基、萘基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、四氫萘基、噻吩基及 各X係獨立地選自O及NRq' ，其中Rq' 係選自氫、烷基、羥基及-NH2 ；各R1 係獨立地選自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵烷基、雜環基及羥基烷基；各R1a 係獨立地選自氫及烷基；或R1 及R1a 與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和3至6員螺環，其中該螺環當介於4員與6員之間時可視情況稠合於苯基環，且其中各環系統視情況經一或兩個獨立地選自烷基及鹵基之基團取代；各Rf 係獨立地選自氫、甲基、羥基及-NH2 (Rz )，其中Rz 為烷基；各Rp 係獨立地選自氫、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基；各Rq 係獨立地選自氫、烷基、鹵基及-P(O)-(OR)2 ，其中各R為相同或不同烷基；且各R2 係獨立地選自氫、烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、炔基、炔氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雙環烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(環烯基)烷基羰基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷基羰基、環烷基羰基、環烷基羰基羰基、環烷氧基羰基、鹵烯基羰基、鹵烷氧基烷基羰基、鹵烷基羰基、鹵烷基羰基羰基、雜環基、(雜環基)烷基羰基、雜環基羰基、雜環基羰基烷基羰基、雜環基羰基羰基、羥基烯基羰基、羥基烷基羰基、(NRc Rd )烷基羰基、(NRc Rd )羰基、(NRc Rd )羰基烷基羰基、(NRc Rd )羰 基羰基，及 其中R及R'各自為烷基，或與其所連接之碳原子一起形成視情況含有一個氧或氮原子之五或六員環；或R2 及Rf 與其所連接之氮原子一起形成視情況經一或兩個獨立地選自烷氧基羰基胺基及側氧基(oxo)之基團取代之五或六員環；或R2 及Rf 與其所連接之氮原子一起形成
在第四實施例中，本發明提供一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性，其中該NS5A增效劑為式(II)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Y係選自O、O(CRz )2 及(C(Rz )2 )n ，其中n為1或2，且各Rz 係獨立地選自氫、烷基及鹵基；各R1 係獨立地選自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵烷基、雜環基及羥基烷基；各R1a 係獨立地選自氫及烷基；或 R1 及R1a 與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和3至6員螺環，其中該螺環當介於4員與6員之間時可視情況稠合於苯基環，且其中各環系統視情況經一或兩個獨立地選自烷基及鹵基之基團取代；各Rf 係獨立地選自氫、甲基、羥基及-NH2 (Rz )，其中Rz 為烷基；各Rp 係獨立地選自氫、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基；各Rq 係獨立地選自氫、烷基、鹵基及-P(O)-(OR)2 ，其中各R為相同或不同烷基；且各R2 係獨立地選自烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、炔基、炔氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雙環烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(環烯基)烷基羰基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷基羰基、環烷基羰基、環烷基羰基羰基、環烷氧基羰基、鹵烯基羰基、鹵烷氧基烷基羰基、鹵烷基羰基、鹵烷基羰基羰基、雜環基、(雜環基)烷基羰基、雜環基羰基、雜環基羰基烷基羰基、雜環基羰基羰基、羥基烯基羰基、羥基烷基羰基、(NRc Rd )烷基羰基、(NRc Rd )羰基、(NRc Rd )羰基烷基羰基、(NRc Rd )羰基羰基，及 其中R及R'各自為烷基，或與其所連接之碳原子一起形成視情況含有一個氧或氮原子之五或六員環；或R2 及Rf 與其所連接之氮原子一起形成
在第五實施例中，本發明提供一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性，其中該NS5A增效劑為式(III)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A及B係獨立地選自異喹啉基、萘基、苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；各Rp 係獨立地選自氫、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基；各Rq 係獨立地選自氫、烷基、鹵基及-P(O)-(OR)2 ，其中各R為相同或不同烷基；各R1 係獨立地選自： 其中m為0、1、2或3；且n為0、1、2或3；其限制條件為至少一個R1 不為 各R2 係獨立地選自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、炔基、炔氧基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基硫基烷基、羧基、羧基烷基、氰基烷基、(環烯基)烷基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷基羰基、環烷氧基、鹵烯基、鹵烷氧基烷基、鹵烷基、雜環基、(雜環基)烷基、雜環基羰基烷基、雜環基羰基、羥基烯基、羥基烷基、-NRc Rd 、(NRc Rd )烷基、(NRc Rd )羰基烷基，及 其中R及R'各自為烷基，或與其所連接之碳原子一起形成視情況含有一個氧或氮原子之五或六員環；各R3 係獨立地選自烷基、鹵基及羥基；其中該烷基可視情況與相鄰碳形成稠合三至六員環，與環上之另一碳原子形成橋連四或五員環，或與其所連接之碳原子形成螺環三至六員環；其中各環視情況經一或兩個獨立地選自烷氧基、烷基、鹵基及鹵烷基之基團取代；各R6 為-N(R')-N(R")(R''')；其中各R'及R"係獨立地選自氫、烷基、環烷基及鹵烷基；各R'''係獨立地選自烷氧基羰基、烷基及芳基；或R"及R'''與其所連接之氮原子一起形成選自咔唑、嗎啉、N-甲基哌嗪、哌啶及吡咯啶之環；各R7 係獨立地選自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵烷基、雜環基及羥基烷基；各R7a 係獨立地選自氫及烷基；或 R7 及R7a 與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和3至6員螺環，其中該螺環當介於4員與6員之間時可視情況稠合於苯基環，且其中各環系統視情況經一或兩個獨立地選自烷基及鹵基之基團取代；各Rf 係獨立地選自氫、甲基、羥基及-NH2 (Rz )，其中Rz 為烷基；且各R8 係獨立地選自烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、炔基、炔氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雙環烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(環烯基)烷基羰基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷基羰基、環烷基羰基、環烷基羰基羰基、環烷氧基羰基、鹵烯基羰基、鹵烷氧基烷基羰基、鹵烷基羰基、鹵烷基羰基羰基、雜環基、(雜環基)烷基羰基、雜環基羰基、雜環基羰基烷基羰基、雜環基羰基羰基、羥基烯基羰基、羥基烷基羰基、(NRc Rd )烷基羰基、(NRc Rd )羰基、(NRc Rd )羰基烷基羰基、(NRc Rd )羰基羰基，及 其中R及R'各自為烷基，或與其所連接之碳原子一起形成視情況含有一個氧或氮原子之五或六員環；或R8 及Rf 與其所連接之氮原子一起形成視情況經一或兩個獨立地選自烷氧基羰基胺基及側氧基之基團取代之五或六員環；或R2 及Rf 與其所連接之氮原子一起形成
在第六實施例中，本發明提供一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性，其中該NS5A增效劑為式(IV)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A不存在或選自異喹啉基、萘基、苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；各R1 係獨立地選自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵烷基、雜環基及羥基烷基；各R1a 係獨立地選自氫及烷基；或R1 及R1a 與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和3至6員螺環，其中該螺環當介於4員與6員之間時可視情況稠合於苯基環，且其中各環系統視情況經一或兩個獨立地選自烷基及鹵基之基團取代；各Rf 係獨立地選自氫、甲基、羥基及-NH2 (Rz )，其中Rz 為烷基；各Rp 係獨立地選自氫、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基；各Rq 係獨立地選自氫、烷基、鹵基及-P(O)-(OR)2 ，其中各R為相同或不同烷基；各R2 係獨立地選自烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、炔基、炔氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、 芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雙環烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(環烯基)烷基羰基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷基羰基、環烷基羰基、環烷基羰基羰基、環烷氧基羰基、鹵烯基羰基、鹵烷氧基烷基羰基、鹵烷基羰基、鹵烷基羰基羰基、雜環基、(雜環基)烷基羰基、雜環基羰基、雜環基羰基烷基羰基、雜環基羰基羰基、羥基烯基羰基、羥基烷基羰基、(NRc Rd )烷基羰基、(NRc Rd )羰基、(NRc Rd )羰基烷基羰基、(NRc Rd )羰基羰基，及 其中R及R'各自為烷基，或與其所連接之碳原子一起形成視情況含有一個氧或氮原子之五或六員環；或R2 及Rf 與其所連接之氮原子一起形成視情況經一或兩個獨立地選自烷氧基羰基胺基及側氧基之基團取代之五或六員環；或R2 及Rf 與其所連接之氮原子一起形成
在第七實施例中，本發明提供一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性，其中該NS5A增效劑為式(V)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L不存在或選自C2 烯基、C2 炔基、C4 炔基及苯基；A及B係獨立地選自氮雜苯并咪唑、氮雜萘并咪唑、、、；且各R1 係獨立地選自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵烷基、雜環基及羥基烷基；各R1a 係獨立地選自氫及烷基；或R1 及R1a 與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和3至6員螺環，其中該螺環當介於4員與6員之間時可視情況稠合於苯基環，且其中各環系統視情況經一或兩個獨立地選自烷基及鹵基之基團取代；各Rf 係獨立地選自氫、甲基、羥基及-NH2 (Rz )，其中Rz 為烷基；各Rp 係獨立地選自氫、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基；各Rq 係獨立地選自氫、烷基、鹵基及-P(O)-(OR)2 ，其中各R為相同或不同烷基；且各R2 係獨立地選自烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、炔基、炔氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雙環烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(環烯基)烷基羰基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷基羰基、環烷基羰基、環烷基羰基羰基、環烷氧基羰基、鹵烯基羰基、鹵烷氧基烷基羰基、鹵烷基羰基、鹵烷基羰基 羰基、雜環基、(雜環基)烷基羰基、雜環基羰基、雜環基羰基烷基羰基、雜環基羰基羰基、羥基烯基羰基、羥基烷基羰基、(NRc Rd )烷基羰基、(NRc Rd )羰基、(NRc Rd )羰基烷基羰基、(NRc Rd )羰基羰基，及 其中R及R'各自為烷基，或與其所連接之碳原子一起形成視情況含有一個氧或氮原子之五或六員環；或R2 及Rf 與其所連接之氮原子一起形成視情況經一或兩個獨立地選自烷氧基羰基胺基及側氧基之基團取代之五或六員環；或R2 及Rf 與其所連接之氮原子一起形成
在第八實施例中，本發明提供一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性，其中該NS5A增效劑為式(VI)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A係選自異喹啉基、萘基、苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、及； 各R1 係獨立地選自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵烷基、雜環基及羥基烷基；各R1a 係獨立地選自氫及烷基；或R1 及R1a 與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和3至6員螺環，其中該螺環當介於4員與6員之間時可視情況稠合於苯基環，且其中各環系統視情況經一或兩個獨立地選自烷基及鹵基之基團取代；各Rf 係獨立地選自氫、甲基、羥基及-NH2 (Rz )，其中Rz 為烷基；各Rq 係獨立地選自氫、烷基、鹵基及-P(O)-(OR)2 ，其中各R為相同或不同烷基；各Rp 係獨立地選自氫、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基；且各R2 係獨立地選自烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、炔基、炔氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雙環烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(環烯基)烷基羰基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷基羰基、環烷基羰基、環烷基羰基羰基、環烷氧基羰基、鹵烯基羰基、鹵烷氧基烷基羰基、鹵烷基羰基、鹵烷基羰基羰基、雜環基、(雜環基)烷基羰基、雜環基羰基、雜環基羰基烷基羰基、雜環基羰基羰基、羥基烯基羰基、羥基烷基羰基、(NRc Rd )烷基羰基、(NRc Rd )羰基、(NRc Rd )羰基烷基羰基、(NRc Rd )羰基羰基，及 其中R及R'各自為烷基，或與其所連接之碳原子一起形成視情況 含有一個氧或氮原子之五或六員環；或R2 及Rf 與其所連接之氮原子一起形成視情況經一或兩個獨立地選自烷氧基羰基胺基及側氧基之基團取代之五或六員環；或R2 及Rf 與其所連接之氮原子一起形成
在第九實施例中，本發明提供一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性，其中該NS5A靶向化合物為式(VII)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L不存在或選自-O-、-CH2 -O-CH2 -、-OCH2 -、C2 烷基、C2 炔基、環丙基、乙炔基苯甲基、苯基、吡嗪基及吡啶基；A係選自芳基、環烯基及雜芳基；B係選自芳基、雙環烷基、環烯基及雜芳基；各R1 係獨立地選自 各m獨立地為0、1或2；各X係獨立地選自CH2 、NH及NRa ；其中Ra 為烷基；各R2 係獨立地選自烷基、鹵基及羥基；其中該烷基可視情況與相鄰碳形成稠合三至六員環，與環上之另一碳原子形成橋連四或五員環，或與其所連接之碳原子形成螺環三至六員環；其中各環視情況經一或兩個獨立地選自烷基、鹵基及鹵烷基之基團取代；或R2 與其所連接之碳原子一起形成C2 烯烴；各R3 係獨立地選自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、雜環基、雜環基烷基、(NRc Rd )烯基及(NRc Rd )烷基；各R4 係獨立地選自氫、烷基、環烷基及鹵烷基；各R5 係獨立地選自氫及烷基；各Rp 係獨立地選自氫、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基；且各Rq 係獨立地選自氫、烷基、鹵基及-P(O)-(OR)2 ，其中各R為相同或不同烷基。
在第十實施例中，本發明提供一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性，其中該NS5A靶向化合物為式(VIII)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：m及n獨立地為0、1或2；L不存在或選自C2 炔基、萘基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶 基，及 X及Y係各自獨立地選自 其中表示與L之連接點且表示與吡咯啶環之連接點；各Rq 係獨立地選自氫、烷基、鹵基及-P(O)-(OR)2 ，其中各R為相同或不同烷基；R1 及R2 係各自獨立地選自烷氧基、烷基、鹵基、鹵烷基及羥基；其中該烷基可視情況與相鄰碳形成稠合三至六員環，與環上之另一碳原子形成橋連四或五員環，或與其所連接之碳原子形成螺環三至六員環；其中各環視情況經一或兩個獨立地選自烷基、鹵基及鹵烷基之基團取代；或R2 與其所連接之碳原子一起形成C2 烯烴；且R3 及R4 係各自獨立地選自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、雜環基、雜環基烷基、(NRc Rd )烯基及(NRc Rd )烷基。
在第十一實施例中，本發明提供一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性，其中該NS5A靶向化合物為式(IX)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L不存在或選自C2 烷基、-C(O)-、異喹啉基、萘基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、喹啉基、 其中Q係選自O、O(CRz )2 及(C(Rz )2 )n ，其中n為1或2，且各Rz 係獨立地選自氫、烷基及鹵基；X及Y係各自獨立地選自 其中表示與L之連接點且表示與吡咯啶環之連接點；各Rq 係獨立地選自氫、烷基、鹵基及-P(O)-(OR)2 ，其中各R為相同或不同烷基； 其限制條件為當L為或時， X及Y之一不為；m及n各自為0、1或2； R1 及R2 係各自獨立地選自烷基、鹵基及羥基；其中該烷基可視情況與相鄰碳形成稠合三至六員環，與環上之另一碳原子形成橋連四或五員環，或與其所連接之碳原子形成螺環三至六員環；其中各環視情況經一或兩個獨立地選自烷基、鹵基及鹵烷基之基團取代；或R2 與其所連接之碳原子一起形成C2 烯烴；且R3 及R4 係各自獨立地選自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、雜環基、雜環基烷基、(NRc Rd )烯基及(NRc Rd )烷基。
在第十二實施例中，本發明提供一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性，其中該NS5A靶向化合物為式(X)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A係選自二氫茚基、苯基及吡啶基； L不存在或選自C2 烯基、C2 炔基、、、、；R1 係選自 其中表示與L之連接點； R2 係選自及；各m獨立地為0、1或2；各R3 係獨立地選自烷基、鹵基及羥基；或R3 與其所連接之碳原子一起形成C2 烯烴；且各R4 係獨立地選自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、雜環基、雜環基烷基、(NRc Rd )烯基及(NRc Rd )烷基；各R5 及R6 係獨立地選自氫及甲基；Rx 係選自氫及烷基；且X係選自CH2 、CH2 CH2 、CHR3 、C(R3 )2 及O。
在第十三實施例中，本發明提供一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性，其中該NS5A靶向化合物為式(XI)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L係選自C2 烯基及。
在第十四實施例中，本發明提供一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性，其中該NS5A靶向化合物為式(XII)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L為； R1 係選自、及；各R2 係獨立地選自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、雜環基、雜環基烷基、(NRc Rd )烯基及(NRc Rd )烷基；n為0、1或2； 各R3 係選自氫、羥基、-NRa Rb 及；且各R4 係獨立地選自烷基、鹵基及羥基；其中該烷基可視情況與相鄰碳形成稠合三至六員環，與環上之另一碳原子形成橋連四或五員環，或與其所連接之碳原子形成螺環三至六員環；其中各環視情況經一或兩個獨立地選自烷基、鹵基及鹵烷基之基團取代；或兩個R4 基團一起形成伸乙基。
在第十五實施例中，本發明提供一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨 NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性，其中該NS5A靶向化合物為式(XIII)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：各R1 係獨立地選自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、雜環基、雜環基烷基、(NRc Rd )烯基及(NRc Rd )烷基。
在第十六實施例中，本發明提供一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性，其中該NS5A靶向化合物為式(XIV)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為C2 烷基；且各R1 係獨立地選自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、雜環基、雜環基烷基、(NRc Rd )烯基及(NRc Rd )烷基。
在第十六實施例中，NS5A靶向化合物係選自
在第二態樣中，本發明提供一種組合，其包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。在第二態樣之第一實施例中，組合物另外包含一或兩種具有抗HCV活性之額外化合物。在第二態樣之第二實施例中，額外化合物中之至少一者為干擾素或病毒唑。在第二態樣之第三實施例中，干擾素係選自干擾素α2B、聚乙二醇化干擾素α、複合干擾素、干擾素α2A、聚乙二醇化干擾素λ及淋巴母細胞樣干擾素τ。
在第二態樣之第四實施例中，本發明提供一種組合，其包含 NS5A靶向化合物及NS5A增效劑或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之載劑，及至少一種具有抗HCV活性之額外化合物，其中該等額外化合物中之至少一者係選自介白素2、介白素6、介白素12、增強1型輔助T細胞反應產生之化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫特(Imiqimod)、病毒唑、肌苷5'-單磷酸去氫酶抑制劑、金剛胺(amantadine)及金剛乙胺(rimantadine)。
在第五實施例中，本發明提供一種組合，其包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之載劑，及至少一種具有抗HCV活性之額外化合物，其中該等額外化合物中之至少一者有效抑制選自以下之標靶的功能，以治療HCV感染：HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白質、HCV入口體、HCV組裝體、HCV出口體、HCV NS5A蛋白質及IMPDH。
在第三態樣中，本發明提供一種治療患者之HCV感染之方法，其包含投與該患者治療有效量之包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合。在第三態樣之第一實施例中，該方法另外包含在該組合之前、之後或同時投與一或兩種具有抗HCV活性之額外化合物。在第三態樣之第二實施例中，額外化合物中之至少一者為干擾素或病毒唑。在第三態樣之第三實施例中，干擾素係選自干擾素α2B、聚乙二醇化干擾素α、複合干擾素、干擾素α2A、聚乙二醇化干擾素λ及淋巴母細胞樣干擾素τ。
在第三態樣之第四實施例中，本發明提供一種治療患者之HCV感染之方法，其包含投與該患者治療有效量之包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合(當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性)及在該組合之前、之後或同時投與至少一種具有抗HCV活性之額外化合物，其中該等額外化合物中之至少一者係選自介白素 2、介白素6、介白素12、增強1型輔助T細胞反應產生之化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫特、病毒唑、肌苷5'-單磷酸去氫酶抑制劑、金剛胺及金剛乙胺。
在第三態樣之第五實施例中，本發明提供一種治療患者之HCV感染之方法，其包含投與該患者治療有效量之包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合(當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性)及在該組合之前、之後或同時投與一或兩種具有抗HCV活性之額外化合物，其中該等額外化合物中之至少一者有效抑制選自以下之標靶的功能，以治療HCV感染：HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白質、HCV入口體、HCV組裝體、HCV出口體、HCV NS5A蛋白質及IMPDH。
本發明之其他態樣可包括本文所揭示之實施例的適合組合。
其他態樣及實施例可見於本文所提供之描述中。
在本文中，本發明之描述應依照化學鍵結之規律及原理加以解釋。在一些情況下，可能需要移除氫原子以在任何既定位置處容納取代基。
在一些情況下，在任何特定基團之敍述之前示出該基團中之碳原子數。舉例而言，術語「C2-6 烯基」表示含有二至六個碳原子之烯基。當此等指定名稱存在時，其取代本文所含之所有其他定義。
應瞭解，本發明所涵蓋之化合物為適合穩定地用作醫藥劑之化合物。
規定在分子中之特定位置處之任何取代基或變數的定義與其在彼分子中之其他位置處之定義無關。舉例而言，當n為2時，兩個R2 基團可相同或不同。
本說明書中所引用之所有專利、專利申請案及參考文獻均以全 文引用的方式併入本文中。在不一致之情況下，以本發明(包括定義)為準。
如本說明書中所用之以下術語具有所指示之含義：
除非上下文另有明確指示，否則如本文所用之單數形式「一」及「該」包括複數個指示物。
除非另有規定，否則本發明之所有芳基、環烷基及雜環基均可如其各別定義中之每一者所述經取代。舉例而言，芳基烷基之芳基部分可如術語「芳基」之定義中所述經取代。
如本文所用之術語「NS5A增效劑」係指如下分子：其針對野生型HCV單獨所展示之活性弱於NS5A靶向化合物，但當與NS5A靶向化合物組合時所展示之EC50 效能增至單獨NS5A靶向化合物之效能的三倍以上。
如本文所用之術語「協同抗HCV活性」係指EC50 效能增至單獨NS5A靶向化合物之效能的三倍以上。
如本文所用之術語「NS5A靶向化合物」係指抑制HCV複製之分析，針對該複製之至少一個抗性取代定位於NS5A蛋白質且最通常(但不限於)NS5A之最初100個殘基內。
如本文所用之術語「烯基」係指具有二至六個碳原子且含有至少一個碳碳雙鍵之直鏈或分支鏈基團。
如本文所用之術語「烯基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之烯基。
如本文所用之術語「烯氧基」係指經氧原子連接於母分子部分之烯基。
如本文所用之術語「烯氧基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之烯氧基。
如本文所用之術語「烷氧基」係指經氧原子連接於母分子部分之烷基。
如本文所用之術語「烷氧基烷氧基」係指經氧原子連接於母分子部分之烷氧基烷基。
如本文所用之術語「烷氧基烷氧基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之烷氧基烷氧基。
如本文所用之術語「烷氧基烷基」係指經一個、兩個或三個烷氧基取代之烷基。
如本文所用之術語「烷氧基烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之烷氧基烷基。
如本文所用之術語「烷氧基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之烷氧基。
如本文所用之術語「烷氧基羰基烷基」係指經一或兩個烷氧基羰基取代之烷基。
如本文所用之術語「烷氧基羰基烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之烷氧基羰基烷基。
如本文所用之術語「烷氧基羰基羰基」係指經第二羰基連接於母分子部分之烷氧基羰基。
如本文所用之術語「烷氧基羰基胺基」係指R"O-C(O)-N(H)-，其中R"為烷基。
如本文所用之術語「烷基」係指自含有一至七個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴衍生之基團。
如本文所用之術語「烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之烷基。
如本文所用之術語「烷基羰基烷基」係指經一個、兩個或三個烷基羰基取代之烷基。
如本文所用之術語「烷基羰基烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之烷基羰基烷基。
如本文所用之術語「烷基羰基羰基」係指經第二羰基連接於母分子部分之烷基羰基。
如本文所用之術語「烷基羰氧基」係指經氧原子連接於母分子部分之烷基羰基。
如本文所用之術語「烷基硫基」係指經硫原子連接於母分子部分之烷基。
如本文所用之術語「烷基亞磺醯基」係指經亞磺醯基連接於母分子部分之烷基。
如本文所用之術語「烷基磺醯基」係指經磺醯基連接於母分子部分之烷基。
如本文所用之術語「炔基」係指具有二至六個碳原子且含有至少一個碳碳參鍵之直鏈或分支鏈烴。
如本文所用之術語「炔氧基」係指經氧原子連接於母分子部分之炔基。
如本文所用之術語「炔氧基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之炔氧基。
如本文所用之術語「芳基」係指苯基，或其中至少一個環為苯基之雙環或三環稠合環系統。雙環稠合環系統由苯基稠合於四至六員芳族或非芳族碳環組成。三環稠合環系統由雙環稠合環系統稠合於四至六員芳族或非芳族碳環組成。本發明之芳基可經基團中之任何可取代碳原子連接於母分子部分。芳基之代表性實例包括(但不限於)二氫茚基、茚基、萘基、苯基及四氫萘基。本發明之芳基視情況經一個、 兩個、三個、四個或五個獨立地選自以下之取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二芳基、芳氧基、烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NRx Ry 、(NRx Ry )烷基、側氧基及-P(O)OR2 ，其中各R係獨立地選自氫及烷基；且其中芳基烷基及雜環基烷基之烷基部分未經取代，且其中第二芳基、芳基烷基之芳基部分、芳基羰基之芳基部分、芳氧基之芳基部分、環烷基、雜環基以及雜環基烷基及雜環基羰基之雜環基部分進一步視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基及硝基之取代基取代。
如本文所用之術語「芳基烯基」係指經一個、兩個或三個芳基取代之烯基。
如本文所用之術語「芳基烯基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之芳基烯基。
如本文所用之術語「芳基烷氧基」係指經烷氧基連接於母分子部分之芳基。
如本文所用之術語「芳基烷氧基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之芳基烷氧基。
如本文所用之術語「芳基烷基」係指經一個、兩個或三個芳基取代之烷基。芳基烷基之烷基部分進一步視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之其他基團取代：烷氧基、烷基羰氧基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基及-NRc Rd ，其中該雜環基進一步視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：烷氧基、烷基、未經取代之芳基、未經取代之芳基烷氧基、未經取代之芳基烷氧基羰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基、-NRx Ry 及側氧基。
如本文所用之術語「芳基烷基羰基」係指經羰基連接於母分子 部分之芳基烷基。
如本文所用之術語「芳基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之芳基。
如本文所用之術語「芳基羰基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之芳基羰基。
如本文所用之術語「芳氧基」係指經氧原子連接於母分子部分之芳基。
如本文所用之術語「芳氧基烷基」係指經一個、兩個或三個芳氧基取代之烷基。
如本文所用之術語「芳氧基烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之芳氧基烷基。
如本文所用之術語「芳氧基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之芳氧基。
如本文所用之術語「芳基硫基」係指經硫原子連接於母分子部分之芳基。
如本文所用之術語「芳基硫基烷基」係指經一個、兩個或三個芳基硫基取代之烷基。芳基硫基烷基之烷基部分可進一步視情況經一或兩個鹵基取代。
如本文所用之術語「芳基硫基烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之芳基硫基烷基。
如本文所用之術語「芳基磺醯基」係指經磺醯基連接於母分子部分之芳基。
如本文所用之術語「雙環烷基」係指具有六至十二個碳原子及零個雜原子之飽和、稠合、橋連或螺環雙環烴環系統。本發明之雙環烷基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷基、鹵基及鹵烷基之基團取代。
如本文所用之術語「雙環烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之雙環烷基。
如本文所用之術語「羰基」係指-C(O)-。
如本文所用之術語「羧基」係指-CO2 H。
如本文所用之術語「羧基烷基」係指經一個、兩個或三個羧基取代之烷基。
如本文所用之術語「羧基烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之羧基烷基。
如本文所用之術語「羧基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之羧基。
如本文所用之術語「氰基」係指-CN。
如本文所用之術語「氰基烷基」係指經一個、兩個或三個氰基取代之烷基。
如本文所用之術語「氰基烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之氰基烷基。
如本文所用之術語「環烯基」係指具有三至十四個碳原子及零個雜原子之非芳族、部分不飽和單環、雙環或三環系統。環烯基之代表性實例包括(但不限於)環己烯基、八氫萘基及降烯基。本發明之環烯基視情況經一個、兩個或三個烷基取代。
如本文所用之術語「(環烯基)烷基」係指經一個、兩個或三個環烯基取代之烷基。(環烯基)烷基之烷基部分可進一步視情況經烷氧基羰基取代。
如本文所用之術語「環烷基」係指具有三至十四個碳原子及零個雜原子之飽和單環、雙環或三環烴環系統。雙環及三環系統可為稠合、橋連或螺環系統或其任何組合。環烷基之代表性實例包括(但不限於)環丙基、環戊基、雙環[3.1.1]庚基及金剛烷基。本發明之環烷 基視情況經一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自以下之取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、芳基、芳基烷基、氰基、環烯基、第二環烷基、視情況經一或兩個鹵基取代之環外雙鍵、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、雜環基、雜環基羰基、雜環基羰氧基、羥基、羥基烷基、硝基、-NRx Ry 、(NRx Ry )烷基、(NRx Ry )羰氧基及側氧基；其中芳基、芳基烷基之芳基部分、環烯基、第二環烷基及雜環基進一步視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基及羥基之取代基取代。
如本文所用之術語「(環烷基)烷基」係指經一個、兩個或三個環烷基取代之烷基。(環烷基)烷基之烷基部分可進一步視情況經一或兩個獨立地選自烷氧基、烷氧基羰基、鹵基及羥基之基團取代。
如本文所用之術語「(環烷基)烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之(環烷基)烷基。
如本文所用之術語「環烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之環烷基。
如本文所用之術語「環烷基羰基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之環烷基羰基。
如本文所用之術語「環烷氧基」係指經氧原子連接於母分子部分之環烷基。
如本文所用之術語「環烷氧基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之環烷氧基。
如本文所用之術語「環烷基磺醯基」係指經磺醯基連接於母分子部分之環烷基。
如本文所用之術語「甲醯基」係指-CHO。
如本文所用之術語「鹵基」係指Cl、Br、F或I。
如本文所用之術語「鹵烯基」係指經一個、兩個、三個或四個鹵素原子取代之烯基。
如本文所用之術語「鹵烷氧基」係指經氧原子連接於母分子部分之鹵烷基。
如本文所用之術語「鹵烷氧基烷基」係指經一個、兩個或三個鹵烷氧基取代之烷基。
如本文所用之術語「鹵烷氧基烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之鹵烷氧基烷基。
如本文所用之術語「鹵烷氧基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之鹵烷氧基。
如本文所用之術語「鹵烷基」係指經一個、兩個、三個或四個鹵素原子取代之烷基。
如本文所用之術語「鹵烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之鹵烷基。
如本文所用之術語「鹵烷基羰基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之鹵烷基羰基。
如本文所用之術語「雜芳基」係指其中至少一個原子係選自N、O及S且其餘原子為碳之芳族五或六員環。術語「雜芳基」亦包括其中雜芳基環稠合於含有零個、一個或兩個選自N、O及S之其他雜原子之四至六員芳族或非芳族環的雙環系統。雜芳基經基團中之任何可取代碳或氮原子連接於母分子部分。雜芳基之代表性實例包括(但不限於)苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、異噁唑基、異喹啉基、異噻唑基、啶基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、噻吩并吡啶基、噻吩基、三唑基、噻二唑基及三嗪基。
如本文所用之術語「雜環基」係指含有一個、兩個、三個或四個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的單環四員、五員、六員或七員環。四員環具有零個雙鍵，五員環具有零至二個雙鍵，且六員及七員環具有零至三個雙鍵。術語「雜環基」亦包括其中至少一個環為雜環之雙環及三環系統。雙環及三環系統可為稠合、螺環、橋連系統或其組合。本發明之雜環基可經基團中之任何碳原子或氮原子連接於母分子部分。雜環基之實例包括(但不限於)苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚啉基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯啶基、吡咯并吡啶基、吡咯基、喹啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻唑基、噻吩基及硫代嗎啉基。本發明之雜環基視情況經一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自以下之取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基羰基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、環烷基羰基、環烷氧基羰基、視情況經一或兩個鹵基取代之環外雙鍵、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷氧基羰基、鹵烷基、第二雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NRx Ry 、(NRx Ry )烷基及側氧基，其中芳基烷基及雜環基烷基之烷基部分未經取代，且其中芳基、芳基烷基之芳基部分、芳基羰基之芳基部分、環烷基、第二雜環基以及雜環基烷基及雜環基羰基之雜環基部分進一步視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基及硝基之取代基取代。
如本文所用之術語「雜環基烷氧基」係指經烷氧基連接於母分子部分之雜環基。
如本文所用之術語「雜環基烷氧基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之雜環基烷氧基。
如本文所用之術語「雜環基烷基」係指經一個、兩個或三個雜環基取代之烷基。雜環基烷基之烷基部分進一步視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之其他基團取代：烷氧基、烷基羰氧基、芳基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基及-NRc Rd ，其中該芳基進一步視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：烷氧基、烷基、未經取代之芳基、未經取代之芳基烷氧基、未經取代之芳基烷氧基羰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基及-NRx Ry 。
如本文所用之術語「雜環基烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之雜環基烷基。
如本文所用之術語「雜環基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之雜環基。
如本文所用之術語「雜環基羰基烷基」係指經一個、兩個或三個雜環基羰基取代之烷基。
如本文所用之術語「雜環基羰基烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之雜環基羰基烷基。
如本文所用之術語「雜環基羰基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之雜環基羰基。
如本文所用之術語「雜環基氧基」係指經氧原子連接於母分子部分之雜環基。
如本文所用之術語「雜環基氧基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之雜環基氧基。
如本文所用之術語「羥基」係指-OH。
如本文所用之術語「羥基烯基」係指經一個、兩個或三個羥基取代之烯基。
如本文所用之術語「羥基烷基」係指經一個、兩個或三個羥基取代之烷基。羥基烷基之烷基部分進一步視情況經一個、兩個或三個 鹵基取代。
如本文所用之術語「羥基烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之羥基烷基。
如本文所用之術語「硝基」係指-NO2 。
如本文所用之術語「-NRc Rd 」係指經氮原子連接於母分子部分之兩個基團Rc 及Rd 。Rc 及Rd 係獨立地選自氫、烯氧基羰基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、炔基、炔氧基羰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳基磺醯基、氰基烷基、環烷基、環烷氧基、環烷氧基羰基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵烷氧基羰基、鹵烷基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NRe Rf )烷基、(NRe Rf )烷基羰基、(NRe Rf )羰基、(NRe Rf )磺醯基、-C(NCN)OR'及-C(NCN)NRx Ry ，其中R'係選自烷基及未經取代之苯基，且其中芳基烷基、芳基烷基羰基、雜環基烷基及雜環基烷基羰基之烷基部分進一步視情況經一個-NRe Rf 基團取代；且其中芳基，芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基及芳基磺醯基之芳基部分，雜環基，及雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基及雜環基氧基羰基之雜環基部分進一步視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基及硝基之取代基取代。
如本文所用之術語「(NRc Rd )烯基」係指 其中Rc 及Rd 如本文所定義且各Rq 獨立地為氫或C1-3 烷基。
如本文所用之術語「(NRc Rd )烷基」係指經一個、兩個或三個-NRc Rd 基團取代之烷基。(NRc Rd )烷基之烷基部分進一步視情況經一或兩個選自以下之其他基團取代：烷氧基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基硫基、芳基烷氧基羰基、羧基、環烷基、雜環基、雜環基羰基、羥基及(NRe Rf )羰基；其中該雜環基進一步視情況經一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基及硝基之取代基取代。
如本文所用之術語「(NRc Rd )烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之(NRc Rd )烷基。(NRc Rd )烷基羰基之烷基部分可視情況經一或兩個獨立地選自芳基及環烷基之基團取代。
如本文所用之術語「(NRc Rd )羰基」係指經羰基連接於母分子部分之-NRc Rd 基團。
如本文所用之術語「(NRc Rd )羰基烷基」係指經一個、兩個或三個(NRc Rd )羰基取代之烷基。
如本文所用之術語「(NRc Rd )羰基烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之(NRc Rd )羰基烷基。
如本文所用之術語「(NRc Rd )羰基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之(NRc Rd )羰基。
如本文所用之術語「-NRe Rf 」係指經氮原子連接於母分子部分之兩個基團Re 及Rf 。Re 及Rf 係獨立地選自氫、烷基、未經取代之芳基、未經取代之芳基烷基、未經取代之環烷基、未經取代之(環烷基)烷基、未經取代之雜環基、未經取代之雜環基烷基、(NRx Ry )烷基及(NRx Ry )羰基。
如本文所用之術語「(NRe Rf )烷基」係指經一個、兩個或三個-NRe Rf 基團取代之烷基。
如本文所用之術語「(NRe Rf )烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之(NRe Rf )烷基。
如本文所用之術語「(NRe Rf )羰基」係指經羰基連接於母分子部分之-NRe Rf 基團。
如本文所用之術語「(NRe Rf )磺醯基」係指經磺醯基連接於母分子部分之-NRe Rf 基團。
如本文所用之術語「-NRx Ry 」係指經氮原子連接於母分子部分之兩個基團Rx 及Ry 。Rx 及Ry 係獨立地選自氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代之芳基、未經取代之芳基烷氧基羰基、未經取代之芳基烷基、未經取代之環烷基、鹵烷氧基羰基、鹵烷基、未經取代之雜環基、未經取代之雜環基羰氧基及(NRx' Ry' )羰基，其中Rx' 及Ry' 係獨立地選自氫及烷基。
如本文所用之術語「NRx' Ry' 」係指經氮原子連接於母分子部分之兩個基團Rx' 及Ry' 。Rx' 及Ry' 係獨立地選自氫及烷基。
如本文所用之術語「(NRx Ry )烷基」係指經一個、兩個或三個-NRx Ry 基團取代之烷基。
如本文所用之術語「(NRx Ry )羰基」係指經羰基連接於母分子部分之-NRx Ry 基團。
如本文所用之術語「(NRx' Ry' )羰基」係指經羰基連接於母分子部分之-NRx' Ry' 基團。
如本文所用之術語「側氧基」係指=O。
如本文所用之術語「亞磺醯基」係指-S(O)-。
如本文所用之術語「磺醯基」係指-SO2 -。
本發明化合物中存在不對稱中心。視對掌性碳原子周圍之取代基的組態而定，此等中心由符號「R」或「S」命名。應瞭解，本發明涵蓋具有抑制NS5A之能力的所有立體化學異構形式或其混合物。 化合物之個別立體異構體可自含有對掌性中心之市售起始物質以合成方式製備；或藉由製備對映異構產物之混合物、繼而進行分離，諸如轉化成非對映異構體之混合物，隨後進行分離或再結晶、層析技術、或在對掌性層析管柱上直接分離對映異構體來製備。具有特定立體化學之起始化合物可購得或可由此項技術中已知之技術製備及解析。
某些本發明化合物亦可以可分離之不同穩定構形形式存在。因關於不對稱單鍵之旋轉受限制(例如由於位阻或環應力)而產生之扭轉不對稱可允許分離不同構象異構體。本發明包括此等化合物之各構形異構體及其混合物。
本發明化合物亦以互變異構體形式存在；因此，本發明亦涵蓋所有互變異構形式。
術語「本發明化合物」及等效表述欲涵蓋構成本發明組合之化合物及其醫藥學上可接受之對映異構體、非對映異構體及鹽。類似地，若上下文許可，則提及中間物欲涵蓋其鹽。
本發明欲包括本發明化合物中所存在之原子的所有同位素。同位素包括原子數相同但質量數不同之彼等原子。作為一般實例且並非限制，氫同位素包括氘及氚。碳同位素包括13 C及14 C。經同位素標記之本發明化合物一般可由熟習此項技術者已知之習知技術或由類似於本文所述之製程，使用適當的經同位素標記之試劑替代另外採用之未經標記之試劑來製備。該等化合物可具有多種潛在用途，例如在測定生物活性時作為標準物及試劑。在穩定同位素之狀況下，該等化合物可具有有利改善生物學、藥理學或藥物動力學特性之潛力。
本發明化合物可以醫藥學上可接受之鹽形式存在。如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」表示本發明化合物之可溶於或可分散於水或油中之鹽或兩性離子形式，其在合理醫學判斷之範疇內適於與患者組織接觸使用，而不具有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問 題或併發症，與合理效益/風險比相匹配且有效用於其預期用途。鹽可在最終分離及純化化合物期間製備，或藉由使適合氮原子與適合酸反應而各別地製備。代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。可用於形成醫藥學上可接受之加成鹽之酸的實例包括無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸；及有機酸，諸如草酸、順丁烯二酸、丁二酸及檸檬酸。
鹼加成鹽可在最終分離及純化化合物期間藉由使羧基與適合鹼(諸如金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機一級胺、二級胺或三級胺反應來製備。醫藥學上可接受之鹽的陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁；以及無毒胺陽離子，諸如銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環己胺、普魯卡因(procaine)、二苯甲胺、N,N-二苯甲基苯乙胺及N,N'-二苯甲基乙二胺。適用於形成鹼加成鹽之其他代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶及哌嗪。
對於在療法中使用，當治療有效量之組合之各化合物以及其醫藥學上可接受之鹽可能以化學原料形式投與時，有可能使活性成分以醫藥組合物形式呈現。因此，本發明另外提供醫藥組合物，其包括治 療有效量之構成組合之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。如本文所用之術語「治療有效量」係指足以顯示有意義之患者效益(例如病毒負荷持續降低)的各活性組分之總量。當應用於單獨投與之個別活性成分時，該術語係指彼單獨成分。當應用於組合時，該術語係指產生治療作用之活性成分的組合量，無論其係組合、連續或同時投與。組合之化合物及其醫藥學上可接受之鹽如上文所述。載劑、稀釋劑或賦形劑在與調配物之其他成分相容且對其接受者無害之意義上必須為可接受的。根據本發明之另一態樣，亦提供一種製備醫藥調配物之製程，其包括將組合之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑混合。如本文所用之術語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷之範疇內適於與患者組織接觸使用，而無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，與合理效益/風險比相匹配且有效用於其預期用途的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
醫藥調配物可呈每單位劑量含有預定量之活性成分的單位劑型。在用於預防及治療HCV介導之疾病的單一療法中，通常使用劑量介於每天每公斤體重約0.01毫克與約250毫克(「mg/kg」)之間、較佳介於每天每公斤體重約0.05毫克與約100毫克之間的本發明化合物。通常，本發明之醫藥組合物將每天投與約1次至約5次，或者以連續輸注形式投與。該投藥可用作慢性療法或急性療法。可與載劑物質組合產生單一劑型之活性成分的量將視所治療之病狀、病狀嚴重程度、投藥時間、投藥途徑、所採用化合物之排泄速率、治療持續時間以及患者之年齡、性別、體重及狀況而變化。較佳單位劑量調配物為含有如上文所述之每日劑量或子劑量或其適當部分之活性成分的調配物。一般而言，治療以實質上小於化合物最佳劑量之小劑量起始。此後，劑量以小增量增加直至達到在該等情況下最佳之效果為止。一般而言， 化合物最理想地以一般將得到有效抗病毒結果而不會導致任何有害或不利副作用之濃度水準投與。
當本發明組合物包含本發明化合物與一或多種其他治療劑或預防劑之組合時，該化合物與其他藥劑之劑量通常為在單一療法方案中通常投與之劑量的約10%至150%且更佳約10%至80%。
醫藥調配物可適於由任何適當途徑投與，例如經口(包括經頰或舌下)、經直腸、經鼻、局部(包括經頰、舌下或經皮)、經陰道或非經腸(包括皮下、皮內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內、靜脈內或真皮內注射或輸注)途徑。該等調配物可由製藥技術中已知之任何方法製備，例如藉由使活性成分與載劑或賦形劑結合。經口投藥或注射投藥較佳。
適於經口投與之醫藥調配物可呈個別單元，諸如膠囊或錠劑；散劑或顆粒；於水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；可食用發泡體或發泡劑；或水包油液體乳液或油包水乳液。
舉例而言，對於以錠劑或膠囊形式經口投藥，活性藥物組分可與醫藥學上可接受之口服無毒惰性載劑(諸如乙醇、甘油、水及其類似物)組合。藉由將化合物粉碎至適合之精細尺寸且與以類似方式粉碎之醫藥載劑(諸如可食用碳水化合物，例如澱粉或甘露糖醇)混合來製備散劑。亦可存在調味劑、防腐劑、分散劑及著色劑。
藉由如上文所述製備散劑混合物且填充已成形之明膠外殼來製備膠囊。在填充操作之前可向散劑混合物中添加滑動劑及潤滑劑，諸如膠態二氧化矽、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固態聚乙二醇。亦可添加諸如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉之崩解劑或增溶劑以在攝取膠囊時改良藥物可用性。
此外，需要或必要時，亦可將適合之黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑併入混合物中。適合之黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(諸 如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍膠)或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇及其類似物。此等劑型中所用之潤滑劑包括油酸鈉、氯化鈉及其類似物。崩解劑包括(但不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、三仙膠(xanthan gum)及其類似物。藉由例如製備散劑混合物，粒化或乾壓(slugging)，添加潤滑劑及崩解劑且壓成錠劑來調配錠劑。藉由將適當粉碎之化合物與以下物質混合來製備散劑混合物：如上文所述之稀釋劑或鹼；及視情況選用之黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、膠化劑或聚乙烯吡咯啶酮；溶解延遲劑(solution retardant)，諸如石蠟；再吸收促進劑，諸如四級鹽；及/或吸收劑，諸如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣。可藉由用黏合劑(諸如糖漿、澱粉糊、阿卡迪亞膠漿(acadia mucilage)，或纖維素物質或聚合物質之溶液)潤濕且迫使通過篩子來粒化散劑混合物。作為粒化之替代方案，可使散劑混合物通過壓錠機，且結果使得未完全成形之乾壓物(slug)破碎成顆粒。可藉助於添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油對顆粒進行潤滑以防止黏著於錠劑成形模具。接著將經潤滑之混合物壓製成錠劑。亦可將本發明化合物與自由流動之惰性載劑組合，且在未進行粒化或乾壓步驟下直接壓製成錠劑。可提供由蟲膠之密封包衣、糖或聚合物質之包衣及蠟之拋光包衣組成之透明或不透明保護包衣。可向此等包衣中添加染料以區分不同單位劑量。
可將諸如溶液、糖漿及酏劑之口服液製備成單位劑型，使得既定量含有預定量之化合物。可藉由將化合物溶解於經適當調味之水溶液中來製備糖漿，而經由使用無毒媒劑來製備酏劑。亦可添加增溶劑及乳化劑，諸如乙氧基化異硬脂醇及聚氧乙烯山梨糖醇醚；防腐劑；調味添加劑，諸如薄荷油或天然甜味劑，或糖精或其他人工甜味劑；及其類似物。
適當時，可對供經口投與之劑量單位調配物進行微囊封。亦可例如藉由將顆粒物質包覆或包埋於聚合物、蠟或其類似物上/中來製備調配物以延長或持續釋放。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽亦可以諸如單層小微脂粒、單層大微脂粒及多層微脂粒之脂質體傳遞系統之形式投與。脂質體可由諸如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼之多種磷脂形成。
組合之化合物及其醫藥學上可接受之鹽亦可藉由使用與化合物分子偶合之單株抗體作為個別載劑來傳遞。化合物亦可與作為可靶向藥物載劑之可溶性聚合物偶合。該等聚合物可包括經十六醯基殘基取代之聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺酚、聚羥基乙基天冬醯胺酚或聚氧化乙烯聚離胺酸。此外，化合物可與一類適用於達成藥物控制釋放之生物可降解聚合物偶合，例如聚乳酸、聚(ε-己內酯)(polepsilon caprolactone)、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯，及水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物。
適於經皮投與之醫藥調配物可呈欲與接受者之表皮長期保持密切接觸之個別貼片形式。舉例而言，活性成分可藉由如Pharmaceutical Research 1986,3 (6),318中一般描述之離子導入療法(iontophoresis)自貼片傳遞。
適於局部投與之醫藥調配物可調配成軟膏、乳膏、懸浮液、洗劑、散劑、溶液、糊劑、凝膠、噴霧、氣霧劑或油劑。
對於治療眼睛或其他外部組織(例如口及皮膚)，調配物較佳以局部軟膏或乳膏形式施用。當調配成軟膏時，活性成分可與石蠟基劑或水可混溶性軟膏基劑一起採用。或者，活性成分可與水包油乳膏基劑或油包水基劑一起調配成乳膏。
適於局部投與眼睛之醫藥調配物包括活性成分溶解或懸浮於適 合載劑、尤其水性溶劑中之滴眼劑。
適於局部投與口中之醫藥調配物包括口含錠、片劑及漱口劑。
適於直腸投與之醫藥調配物可呈栓劑或灌腸劑形式。
載劑為固體的適於經鼻投與之醫藥調配物包括粒度例如在20至500微米範圍內之粗散劑，該粗散劑以用鼻吸氣之方式投與，亦即自保持貼近鼻子之散劑容器經鼻孔迅速吸入。載劑為液體的適於以鼻用噴霧或滴鼻劑形式投與之調配物包括活性成分之水性或油性溶液。
適於藉由吸入投與之醫藥調配物包括可藉助於各種類型之定劑量加壓氣霧劑、噴霧器或吹入器產生之細粒粉劑或霧劑。
適於陰道投與之醫藥調配物可呈子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、發泡體或噴霧調配物形式。
適於非經腸投與之醫藥調配物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及促使調配物與預期接受者之血液等張的溶質；以及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。調配物可存在於單位劑量容器或多劑量容器(例如密封安瓿及小瓶)中，且可在冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存，僅需要在臨用前添加無菌液體載劑(例如注射用水)。可由無菌散劑、顆粒及錠劑製備即用型注射溶液及懸浮液。
應瞭解，除上文特定提及之成分以外，慮及所述調配物之類型，調配物亦可包括此項技術中習用之其他試劑，例如適於經口投與之調配物可包括調味劑。
術語「患者」包括人類與其他哺乳動物。
術語「治療」係指：(i)預防疾病、病症或病狀在可能易患該疾病、病症及/或病狀，但尚未診斷出患上該疾病、病症及/或病狀之患者中出現；(ii)抑制疾病、病症或病狀，亦即遏止其發展；及(iii)減輕疾病、病症或病狀，亦即使疾病、病症及/或病狀減退。
本發明化合物亦可與環孢素(cyclosporin)(例如環孢素A)一起投與。在臨床試驗中，環孢素A已顯示對HCV具活性(Hepatology 2003,38 ,1282；Biochem.Biophys.Res.Commun .2004,313 ,42；J.Gastroenterol .2003,38 ,567)。
下表A列出可與本發明化合物一起投與之化合物的一些說明性實例。本發明化合物可與其他抗HCV活性化合物在組合療法中共同或各別地投與，或藉由將該等化合物組合成組合物來投與。
本發明化合物亦可用作實驗室試劑。化合物可有助於提供用於設計病毒複製分析、驗證動物分析系統及結構生物學研究之研究工具以進一步增進HCV疾病機制之認知。此外，本發明化合物適用於建立或確定其他抗病毒化合物之結合位點，例如藉由競爭性抑制。
本發明化合物亦可用於治療或預防材料之病毒污染，且由此降低與該等材料(例如血液、組織、手術器具及服裝、實驗室器具及服裝，及血液收集或輸血裝置及材料)接觸之實驗室或醫務人員或患者 的病毒感染風險。
本發明欲涵蓋由合成製程或由代謝過程(包括在人類或動物體內(活體內)進行之代謝過程或活體外進行之過程)製備之式(I)化合物。
熟習此項技術者熟知本申請案(尤其包括下文之說明性流程及實例)中所用之縮寫。一些所用縮寫如下：min或mins表示分鐘；TFA表示三氟乙酸；ACN或MeCN表示乙腈；MeOH表示甲醇；OAc表示乙酸酯；Bn表示苯甲基；DCM表示二氯甲烷；DIEA或DiPEA或DIPEA表示二異丙基乙胺；HATU表示六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基；EtOAc表示乙酸乙酯；RT或rt表示室溫或滯留時間(上下文有指示)；h或hr或hrs表示小時；DMSO表示二甲亞碸；DME表示二甲氧基乙烷；DMF表示N,N-二甲基甲醯胺；Boc或BOC表示第三丁氧基羰基；Hex表示己烷；Et表示乙基；AcOH表示乙酸；THF表示四氫呋喃；n-BuLi表示正丁基鋰；NBS表示N-溴代丁二醯亞胺；Ph表示苯基；TBTU表示四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基；TEA或Et3 N表示三乙胺；DMAP表示4-N,N-二甲基胺基吡啶；Cbz表示苯甲氧羰基；HBTU表示六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基；EtOH表示乙醇；Ph表示苯基；Me表示甲基；TMSCN表示氰化三甲基矽烷；PCC表示氯鉻酸吡錠；DCC表示二環己基碳化二亞胺；DMA表示N,N-二甲基乙醯胺；DEA表示二乙胺；Et2 O表示乙醚；BuOH表示丁醇；EtO表示乙醇鹽；Bu2 O表示二丁基醚；AcCl表示乙醯氯；TPP表示內消旋-四苯基卟啉；TBAF表示氟化四丁基銨；dppf表示二苯基膦基二茂鐵；DDQ表示2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌；LDA表示二異丙基胺化鋰；PCC表示氯鉻酸吡錠；OMe表示甲醇鹽；CDI表示1,1-羰基二咪唑；DCE表示1,2-二氯乙烷；且HMPA表示六甲基磷醯三胺。
現將結合某些實施例來描述本發明，該等實施例不欲限制本發 明之範疇。相反，本發明涵蓋可包括於申請專利範圍之範疇內的所有替代物、修改及等效物。因此，包括特定實施例之以下實例將說明本發明之一種實施方式，應瞭解，該等實例係用於說明某些實施例之目的，且呈現該等實例以提供據信為本發明之程序及概念性態樣之最適用且最容易理解之描述者。
起始物質可自商業來源獲得或由一般技術者已知之公認文獻方法製備。
LC-MS方法
條件N-1：
管柱=Phenomenex,2.0×50 mm,3 μm
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=4 min；停止時間=5 min
流動速率=0.8 mL/min；波長=220 nm
溶劑A=含0.1% TFA之10%甲醇/90%水
溶劑B=含0.1% TFA之90%甲醇/10%水
烘箱溫度=40℃
條件N-2：
管柱=Sunfire,C18,3.0×150 mm,3.5 μm
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=15 min；停止時間=18 min
流動速率：1 mL/min
波長1=220 nm；波長2=254 nm
溶劑A=含0.1% TFA之5% MeCN/95%水
溶劑B=含0.1% TFA之95% MeCN/5%水
LC-MS方法YT-1
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=3 min；停止時間=4 min
流動速率=0.8 mL/min；波長=220 nm
溶劑對=MeOH：H2 O：TFA
溶劑A=10% MeOH-90% H2 O-0.1% TFA
溶劑B=90% MeOH-10% H2 O-0.1% TFA
管柱：Phenomenex 2.0×30 mm 3 μm
LC-MS方法YT-2
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=4 min；停止時間=5 min
流動速率=1 mL/min；波長=220 nm
溶劑對=MeOH：H2 O：TFA
溶劑A=10% MeOH-90% H2 O-0.1% TFA
溶劑B=90% MeOH-10% H2 O-0.1% TFA
管柱：Phenomenex 2.0×30 mm 3 μm
LC-MS方法YT-3
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=2 min；停止時間=3 min
流動速率=0.8 mL/min；波長=220 nm
溶劑對=MeOH：H2 O：TFA
溶劑A=10% MeOH-90% H2 O-0.1% TFA
溶劑B=90% MeOH-10% H2 O-0.1% TFA
管柱：Phenomenex 2.0×30 mm 3 μm
LC-MS方法P-1
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=3 min；停止時間=4 min
流動速率=0.8 mL/min；波長=220 nm
溶劑A=10% MeOH-90% H2 O-0.1% TFA
溶劑B=90% MeOH-10% H2 O-0.1% TFA
管柱：Phenomenex 2.0×50 mm 3 μm
LC-MS方法P-2
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=2 min；停止時間=3 min
流動速率=1 mL/min；波長=220 nm
溶劑A=10% MeOH-90% H2 O-0.1% TFA
溶劑B=90% MeOH-10% H2 O-0.1% TFA
管柱：Phenomenex 2.0×30 mm 3 μm
LC-MS方法P-3
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=4 min；停止時間=5 min
流動速率=0.8 mL/min；波長=220 nm
溶劑A=10% MeOH-90% H2 O-0.1% TFA
溶劑B=90% MeOH-10% H2 O-0.1% TFA
管柱：Phenomenex 2.0×50 mm
LC-MS方法PS-1
波長=220 nm
移動相：A=5：95 ACN：水；B=95：5 ACN：水
改質劑=10 mM NH4 OAc
梯度：經8分鐘0%-100% B，接著在100% B下保持1分鐘
流動速率=2.0 mL/min
管柱：Supelco Ascentis Express 4.5×50 mm 3 μm C18
LC-MS方法PS-2
移動相A：5：95乙腈：水與10 mM乙酸銨
移動相B：95：5乙腈：水與10 mM乙酸銨
梯度：在0% B下保持0.5分鐘，經4分鐘0-100% B，接著在100% B下保持0.5分鐘；流動速率=1 mL/min。管柱：Waters BEH C18,2.0×50 mm,1.7 μm粒子
LC-MS方法PS-3
移動相A：5：95甲醇：水與10 mM乙酸銨
移動相B：95：5甲醇：水與10 mM乙酸銨
梯度：在0% B下保持0.5分鐘，經4分鐘0-100% B，接著在100% B下保持0.5分鐘；流動速率=0.5 mL/min；管柱：Waters BEH C18
條件L-1：
管柱=Phenomenex,2.0×50 mm,3 μm
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=4 min；停止時間=5 min
流動速率=0.8 mL/min；波長=220 nm
溶劑A=含0.1% TFA之10% MeCN/90%水
溶劑B=含0.1% TFA之90% MeCN/10%水
烘箱溫度=40℃
條件L-2：
管柱=Phenomenex,3.0×2 mm,3 μm
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=2 min；停止時間=3 min
流動速率=1 mL/min；波長=220 nm
溶劑A=含0.1% TFA之10% MeCN/90%水
溶劑B=含0.1% TFA之90% MeCN/10%水
烘箱溫度=40℃
條件W-1：
管柱=Phenomenex,2.0×30 mm,3 μm
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=2 min；停止時間=3 min
流動速率=1 mL/min；波長=220 nm
溶劑A=含0.1% TFA之10% MeOH/90%水
溶劑B=含0.1% TFA之90% MeOH/10%水
烘箱溫度=40℃
條件W-2：
管柱=Phenomenex Luna C18,2.0×30 mm,3 μm
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=2 min；停止時間=3 min
流動速率=1 mL/min；波長=220 nm
溶劑A=含0.1% TFA之10% CH3 CN/90%水
溶劑B=含0.1% TFA之90% CH3 CN/10%水
烘箱溫度=40℃
條件W-3：
管柱=Phenomenex Luna C18,2.0×30 mm,3 μm
起始B%=30；最終B%=100
梯度時間=4 min；停止時間=5 min
流動速率=1 mL/min；波長=220 nm
溶劑A=含10 mM NH4 OAc之5% CH3 OH/95%水
溶劑B=含10 mM NH4 OAc之95% CH3 OH/5%水
烘箱溫度=40℃
條件B-1：
管柱=Xbridge phenyl,4.6×150 mm,3.5 μm
溶劑A=緩衝液：CH3 CN(95：5)
溶劑B=緩衝液：CH3 CN(5：95)
緩衝液=含0.05% TFA之H2 O(pH 2.5，經稀氨水調整)
起始B%=10；最終B%=100
梯度時間=12 min；停止時間=23 min
等濃度沖提時間=3 min
流動速率=1 mL/min；波長=220及254 nm
條件B-2：
管柱=Sunfire C18,4.6×150 mm,3.5 μm
溶劑A=緩衝液：CH3 CN(95：5)
溶劑B=緩衝液：CH3 CN(5：95)
緩衝液=含0.05% TFA之H2 O(pH 2.5，經稀氨水調整)
起始B%=10；最終B%=100
梯度時間=12 min；停止時間=23 min
等濃度沖提時間=3 min
流動速率=1 mL/min；波長=220及254 nm
條件B-3：
管柱=YMC triart,4.6×150 mm,5 μm
溶劑A=緩衝液：CH3 CN(95：5)
溶劑B=緩衝液：CH3 CN(5：95)
緩衝液=含0.05% TFA之H2 O(pH 2.5，經稀氨水調整)
起始B%=10；最終B%=100
梯度時間=12 min；停止時間=23 min
等濃度沖提時間=3 min
流動速率=1 mL/min；波長=220及254 nm
條件B-4：
管柱=Sunfire C18,4.6×150 mm,3.5 μm
溶劑A=緩衝液：CH3 CN(95：5)
溶劑B=緩衝液：CH3 CN(5：95)
緩衝液=含0.05% TFA之H2 O(pH 2.5，經稀氨水調整)
起始B%=0；最終B%=50
梯度時間-1=15 min
最終B%=100
梯度時間-2=3 min
等濃度沖提時間=5 min
停止時間=28 min
流動速率=1 mL/min；波長=220及254 nm
條件B-5：
管柱=Sunfire C18,4.6×150 mm,3.5 μm
溶劑A=緩衝液：CH3 CN(95：5)
溶劑B=緩衝液：CH3 CN(5：95)
緩衝液=含0.05% TFA之H2 O(pH 2.5，經稀氨水調整)
起始B%=10；最終B%=100
梯度時間=25 min；停止時間=36 min
等濃度沖提時間=5 min
流動速率=1 mL/min；波長=220及254 nm
條件B-6：
管柱=Xbridge phenyl,4.6×150 mm,3.5 μm
溶劑A=緩衝液：CH3 CN(95：5)
溶劑B=緩衝液：CH3 CN(5：95)
緩衝液=含0.05% TFA之H2 O(pH 2.5，經稀氨水調整)
起始B%=10；最終B%=100
梯度時間=25 min；停止時間=36 min
等濃度沖提時間=5 min
流動速率=1 mL/min；波長=220及254 nm
條件B-7：
管柱=Eclipse XDB C18,4.6×150 mm,3.5 μm
溶劑A=含20 mM NH4 OAc之H2 O
溶劑B=CH3 CN
起始B%=10；最終B%=100
梯度時間=25 min；停止時間=36 min
等濃度沖提時間=5 min
流動速率=1 mL/min；波長=220及254 nm
條件B-8：
管柱=Eclipse XDB C18,4.6×150 mm,3.5 μm
溶劑A=含20 mM NH4 OAc之H2 O
溶劑B=CH3 CN
起始B%=10；最終B%=100
梯度時間=12 min；停止時間=26 min
等濃度沖提時間=8 min
流動速率=1 mL/min；波長=220及254 nm
條件B-9：
管柱=Zorbax SB C18,4.6×50 mm,5 μm
溶劑A=MeOH(10%)+含0.1% TFA之H2 O(90%)
溶劑B=MeOH(90%)+含0.1% TFA之H2 O(10%)
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=2 min；停止時間=3 min
流動速率=5 mL/min；波長=220 nm
條件B-10：
管柱=Purospher@star RP-18,4.0×55 mm,3 μm
溶劑A=ACN(10%)+含20 mM NH4 OAc之H2 O(90%)
溶劑B=ACN(90%)+含20 mM NH4 OAc之H2 O(10%)
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=2 min；停止時間=3 min
等濃度沖提時間=0.5 min
流動速率=2.5 mL/min；波長=220 nm
條件B-11：
管柱=Purospher@star RP-18,4.0×55 mm,3 μm
溶劑A=ACN(10%)+含20 mM NH4 OAc之H2 O(90%)
溶劑B=ACN(90%)+含20 mM NH4 OAc之H2 O(10%)
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=1.8 min；停止時間=4 min
等濃度沖提時間=1.5 min
流動速率=2.5 mL/min；波長=220 nm
條件B-12：
管柱=Ascentis Express C18,2.1×50 mm,2.7 μm
溶劑A=CH3 CN(2%)+含10 mM NH4 COOH之H2 O(98%)
溶劑B=CH3 CN(98%)+含10 mM NH4 COOH之H2 O(2%)
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=1.4 min；停止時間=4 min
停止時間=4 min
流動速率=1 mL/min；波長=220 nm
條件B-13：
管柱=Ascentis Express C8,2.1×50 mm,2.7 μm
溶劑A=CH3 CN(2%)+含10 mM NH4 COOH之H2 O(98%)
溶劑B=CH3 CN(98%)+含10 mM NH4 COOH之H2 O(2%)
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=1.5 min；停止時間=4 min
等濃度沖提時間=1.7 min
流動速率=1 mL/min；波長=220 nm
條件B-14：
管柱=Ascentis Express C8,2.1×50 mm,2.7 μm
溶劑A=CH3 CN(10%)+含10 mM NH4 COOH之H2 O(90%)
溶劑B=CH3 CN(90%)+含10 mM NH4 COOH之H2 O(10%)
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=1.6 min；停止時間=4 min
等濃度沖提時間=1.6 min
流動速率=1 mL/min；波長=220 nm
條件B-15：
管柱=Ascentis Express C18 2.1×50 mm,2.7 μm
溶劑A=CH3 CN(2%)+含10 mM NH4 COOH之H2 O(98%)
溶劑B=CH3 CN(98%)+含10 mM NH4 COOH之H2 O(2%)
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=1.5 min；停止時間=4 min
等濃度沖提時間=1.7 min
流動速率=1 mL/min；波長=220 nm
條件B-16：
管柱=Acquity BEH C18,2.1×50 mm,3 μm
溶劑A=ACN(5%)+含5 mM NH4 OAc之H2 O(95%)
溶劑B=ACN(95%)+含5 mM NH4 OAc之H2 O(5%)
起始B%=5；最終B%=95
梯度時間=1.1 min；停止時間=2.4 min
等濃度沖提時間=0.6 min
流動速率=0.8 mL/min；波長=220 nm
條件B-17：
管柱=ACE Excel 2 C18,3.0×50 mm,2.0 μm
溶劑A=CH3 CN(2%)+含10 mM NH4 COOH之H2 O(98%)
溶劑B=CH3 CN(98%)+含10 mM NH4 COOH之H2 O(2%)
起始B%=5；最終B%=100
梯度時間=1.8 min；停止時間=4 min
等濃度沖提時間=0.8 min
流動速率=1.2 mL/min；波長=220 nm
條件B-18：
管柱=BEH C18,3.0×50 mm,5.0 μm
溶劑A=CH3 CN(5%)+含10 mM NH4 OAc之H2 O(95%)
溶劑B=CH3 CN(95%)+含10 mM NH4 OAc之H2 O(5%)
起始B%=5；最終B%=100
梯度時間=1.8 min；停止時間=4 min
等濃度沖提時間=1.4 min
流動速率=1.2 mL/min；波長=220 nm
條件B-19：
管柱=Xbridge C18,2.1×50 mm,2.5 μm
溶劑A=CH3 CN(5%)+含10 mM NH4 HCO3 之H2 O(95%)
溶劑B=CH3 CN(95%)+含10 mM NH4 HCO3 之H2 O(5%)
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=1.7 min；停止時間=4 min
等濃度沖提時間=1.5 min
流動速率=1.0 mL/min；波長=220 nm
條件B-20：
管柱=Zorbax SB-Aq,4.6×50 mm,3.5 μm
溶劑A=CH3 CN(5%)+含10 mM NH4 COOH之H2 O(95%)
溶劑B=CH3 CN(95%)+含10 mM NH4 COOH之H2 O(5%)
起始B%=5；最終B%=95
梯度時間=1.7 min；停止時間=4 min
等濃度沖提時間=1.5 min
流動速率=1.0 mL/min；波長=220 nm
條件B-21：
管柱=Ascentis Express C18,2.1×50 mm,2.7 μm
溶劑A=CH3 CN(2%)+含10 mM NH4 COOH之H2 O(98%)
溶劑B=CH3 CN(98%)+含10 mM NH4 COOH之H2 O(2%)
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=1.6 min；停止時間=4 min
等濃度沖提時間=1.6 min
流動速率=1 mL/min；波長=220 nm
條件B-22：
管柱=Ascentis Express C8,2.1×50 mm,2.7 μm
溶劑A=CH3 CN(2%)+含10 mM NH4 COOH之H2 O(98%)
溶劑B=CH3 CN(98%)+含10 mM NH4 COOH之H2 O(2%)
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=1.5 min；停止時間=4 min
等濃度沖提時間=1.7 min
流動速率=1 mL/min；波長=220 nm
條件B-23：
管柱=Zorbax SB C18,4.6×50 mm,3.5 μm
溶劑A=ACN(10%)+含20 mM NH4 OAc之H2 O(90%)
溶劑B=ACN(90%)+含20 mM NH4 OAc之H2 O(10%)
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=2.5 min；停止時間=3 min
流動速率=2.5 mL/min；波長=220 nm
條件B-24：
管柱=Zorbax SB C18,2.1×30 mm,3.5 μm
溶劑A=CH3 CN(2%)+含10 mM NH4 COOH之H2 O(98%)
溶劑B=CH3 CN(98%)+含10 mM NH4 COOH之H2 O(2%)
起始B%=6；最終B%=100
梯度時間=1.5 min；停止時間=3 min
等濃度沖提時間=1.7 min
流動速率=2.5 mL/min；波長=220 nm
條件B-25：
管柱=Zorbax SB-Aq,4.6×50 mm,3.5 μm
溶劑A=ACN(10%)+含0.1% HCOOH之H2 O(90%)
溶劑B=ACN(90%)+含0.1% HCOOH之H2 O(10%)
起始B%=0；最終B%=20
梯度時間-1=1.5 min
最終B%=95
梯度時間-2=2.5 min；停止時間=4 min
流動速率=1 mL/min；波長=220 nm
條件B-26：
管柱=Xbridge BEH C18,2.1×50 mm,2.5 μm
溶劑A=含0.1% HCOOH之H2 O
溶劑B=含0.07% HCOOH之ACN
起始B%=10；最終B%=100
梯度時間=2.0 min；停止時間=4.0 min
等濃度沖提時間=1 min
流動速率=1.2 mL/min；波長=220 nm
條件B-27：
管柱=Zorbax SB C18,2.1×30 mm,3.5 μm
溶劑A=CH3 CN(2%)+含10 mM NH4 COOH之H2 O(98%)
溶劑B=CH3 CN(98%)+含10 mM NH4 COOH之H2 O(2%)
起始B%=6；最終B%=100
梯度時間=1.5 min；停止時間=3 min
等濃度沖提時間=0.7 min
流動速率=1.5 mL/min；波長=220 nm
條件B-28：
管柱=Ascentis Express C18,4.6×50 mm,2.7 μm
溶劑A=CH3 CN(5%)+含10 mM NH4 COOH之H2 O(95%)
溶劑B=CH3 CN(95%)+含10 mM NH4 COOH之H2 O(5%)
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=4 min；停止時間=5 min
流動速率=4.0 mL/min；波長=220 nm
條件B-29：
管柱=Xbridge C18,2.1×50 mm,2.5 μm
溶劑A=10 mM NH4 HCO3
溶劑B=CH3 CN
起始A%=100；最終B%=100
梯度時間=1.7 min；停止時間=4 min
等濃度沖提時間=1.5 min
流動速率=1.0 mL/min；波長=220 nm
條件B-30：
管柱=Sunfire C18,4.6×150 mm,3.5 μm
溶劑A=緩衝液：CH3 CN(95：5)
溶劑B=緩衝液：CH3 CN(5：95)
緩衝液=含0.05% TFA之H2 O(pH 2.5，經稀氨水調整)
起始B%=10；最終B%=100
梯度時間=12 min；停止時間=18 min
等濃度沖提時間=3 min
流動速率=1 mL/min；波長=220及254 nm
條件B-31：
管柱=XBridge,4.6×150 mm,3.5 μm
溶劑A=緩衝液：CH3 CN(95：5)
溶劑B=緩衝液：CH3 CN(5：95)
緩衝液=含0.05% TFA之H2 O(pH 2.5，經稀氨水調整)
起始B%=10；最終B%=100
梯度時間=12 min；停止時間=18 min
等濃度沖提時間=3 min
流動速率=1 mL/min；波長=220及254 nm
條件B-32：
管柱=Sunfire C18,4.6×150 mm,3.5 μm
溶劑A=緩衝液：CH3 CN(95：5)
溶劑B=緩衝液：CH3 CN(5：95)
緩衝液=含0.05% TFA之H2 O(pH 2.5，經稀氨水調整)
起始B%=10；最終B%=100
梯度時間=12 min；停止時間=20 min
等濃度沖提時間=3 min
流動速率=1 mL/min；波長=220及254 nm
條件B-33：
管柱=Zorbax-SB-CN,4.6×150 mm,5.0 μm
溶劑A=CH3 CN(10%)+含10 mM NH4 COOH之H2 O(90%)
溶劑B=CH3 CN(90%)+含10 mM NH4 COOH之H2 O(10%)
起始B%=10；最終B%=100
梯度時間=20 min；停止時間=27 min
等濃度沖提時間=5 min
流動速率=1 mL/min；波長=220及254 nm
條件B-34：
管柱=Kinetex C-18,2.1×50 mm,2.6 μm
溶劑A=ACN(2%)+含0.1% NH4 COOH之H2 O(98%)
溶劑B=ACN(98%)+含0.1% NH4 COOH之H2 O(2%)
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=1.7 min；停止時間=4 min
等濃度沖提時間=1.5 min
流動速率=1 mL/min；波長=220 nm
條件B-35：
管柱=Xbridge phenyl,4.6×150 mm,3.5 μm
溶劑A=緩衝液：CH3 CN(95：5)
溶劑B=緩衝液：CH3 CN(5：95)
緩衝液=含0.05% TFA之H2 O(pH 2.5，經稀氨水調整)
起始B%=10；最終B%=100
梯度時間=12 min；停止時間=18 min
等濃度沖提時間=3 min
流動速率=1 mL/min；波長=220及254 nm
條件B-36：
管柱=Eclipse XDB C18,4.6×150 mm,3.5 μm
溶劑A=含10 mM NH4 OAc之H2 O
溶劑B=CH3 CN
起始B%=10；最終B%=100
梯度時間=12 min；停止時間=17 min
等濃度沖提時間=3 min
流動速率=1 mL/min；波長=220及254 nm
條件B-37：
管柱=Zorbax SB C18,4.6×50 mm,3.5 μm
溶劑A=ACN(10%)+含20 mM NH4 OAc之H2 O(90%)
溶劑B=ACN(90%)+含20 mM NH4 OAc之H2 O(10%)
起始B%=10；最終B%=100
梯度時間=2.0 min；停止時間=3 min
流動速率=2.5 mL/min；波長=220 nm
實例N-1
實例N-1，步驟a
向2-胺基-1-(4-溴苯基)乙酮鹽酸鹽(1 g，3.99 mmol)於DCM中之 懸浮液中添加(S)-2-(苯甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(1.003 g，3.99 mmol)、DIPEA(1.534 mL，8.78 mmol)及HATU(1.518 g，3.99 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3 、水及飽和NaCl洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色固體狀之產物(S)-1-(2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙基胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基胺基甲酸苯甲酯。該產物未經進一步純化即使用。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 447.12,Rt =3.766 min。
實例N-1，步驟b
在室溫下，向(S)-1-(2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙基胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基胺基甲酸苯甲酯(1.9 g，4.25 mmol)於吡啶(6 mL)中之溶液中添加POCl3 (3 mL，32.2 mmol)。在75℃下加熱反應混合物3小時。用EtOAc稀釋反應混合物，在0℃下緩慢傾倒至冷飽和NaHCO3 溶液中。用水、飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到油狀物。將殘餘物饋入以含0-100% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之80 g矽膠筒中。收集呈黃色油狀之產物(S)-1-(5-(4-溴苯基)噁唑-2-基)-2-甲基丙基胺基甲酸苯甲酯(0.71 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 429.17,Rt =4.193 min。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )ppm 8.06(1 H,d,J =8.78 Hz),7.59-7.75(5 H,m),7.16-7.41(5 H,m),5.07(2 H,s),4.58(1 H,t,J =8.16 Hz),2.20(1 H,dq,J =13.90,6.91 Hz),0.97(3 H,d,J =6.78 Hz),0.86(3 H,d,J =6.78 Hz)。
實例N-1，步驟c
向4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼)(0.461 g，1.817 mmol)及(S)-1-(5-(4-溴苯基)噁唑-2-基)-2-甲基丙基胺基甲酸苯甲酯(0.39 g，0.908 mmol)於二噁烷(3 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(0.223 g，2.271 mmol)。將反應混合物脫氣5分鐘，繼而添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.052 g，0.045 mmol)。在85℃下加熱反應混合物6小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3 、水、飽和NaCl洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到油狀物。將粗產物饋入以含0-100% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之40 g矽膠筒中。收集呈黃色油狀之產物(S)-2-甲基-1-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)噁唑-2-基)丙基胺基甲酸苯甲酯(0.35 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 477.31,Rt =4.353 min。
實例N-1，步驟d
向(S)-2-甲基-1-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)噁唑-2-基)丙基胺基甲酸苯甲酯(0.35 g，0.735 mmol)及(S)-1-(5-(4-溴苯基)噁唑-2-基)-2-甲基丙基胺基甲酸苯甲酯(0.35 g，0.815 mmol)於DME(1 mL)及水(0.25 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(0.309 g，3.67 mmol)。將反應混合物脫氣5分鐘，繼而添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.042 g，0.037 mmol)。在80℃下加熱反應混合物6小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3 、水、飽和NaCl洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到固體。將粗產物饋入以含0-100% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之80 g矽膠筒中。收集呈黃色固體狀之產物(1S,1'S)- 1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(噁唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸苯甲酯(0.32 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 699.37,Rt =4.53 mim。
實例N-1，步驟e
在N2 下，向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(噁唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸苯甲酯(0.1 g，0.143 mmol)於乙醇(2 mL)中之混合物中添加Pd/C(0.015 g，0.014 mmol)，繼而添加6 N HCl/二噁烷(0.1 mL)。在室溫下於H2 下攪拌反應混合物4天。過濾反應混合物且用EtOAc洗滌固體。濃縮濾液，得到呈淺黃色固體狀之(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(噁唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)(0.06 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]+ 453.25,Rt =3.05 min。
實例N-1
向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(噁唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)(0.03 g)、(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(0.024 g，0.139 mmol)及HATU(0.058 g，0.153 mmol)於DMF(1 mL)中之混合物中添加DIEA(0.049 mL，0.279 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由逆相HPLC純化反應混合物，得到呈白色固體狀之實例N-1(0.015 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 745.49,Rt =4.183 min。1 H NMR(400 MHz,MeOD)ppm 7.74-7.87(8 H,m),7.50(2 H,s),4.92-5.01(4 H,m),3.63(6 H,s),2.30-2.44(2 H,m),2.10(2 H,d,J =6.78 Hz),1.04-1.12(6 H,m),0.99(16 H,dd,J =9.41,6.90 Hz),0.96(2 H,s)。
實例N-2
向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(噁唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)(0.03 g)、特戊酸(0.014 g，0.139 mmol)及HATU(0.058 g，0.153 mmol)於DMF(1 mL)中之混合物中添加DIEA(0.049 mL，0.279 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由逆相HPLC純化反應混合物，得到呈白色固體狀之實例N-2(0.010 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 599.45,Rt =4.408 min。1 H NMR(400 MHz,MeOD)ppm 7.74-7.82(8 H,m),7.50(2 H,s),4.97-4.99(1 H,m),4.96(1 H,s),2.29-2.47(2 H,m),1.21-1.30(18 H,m),1.04-1.10(6 H,m),0.95(6 H,d,J =6.53 Hz)。
實例N-3
實例N-3，步驟a
向2-胺基-1-(4-溴苯基)乙酮鹽酸鹽(4.0 g，15.97 mmol)於DCM(50.0 mL)中之懸浮液中添加碳酸氫鈉(4.02 g，47.9 mmol)。接著將Boc-酸酐(3.89 mL，16.77 mmol)及DIEA(3 mL，17.18 mmol)添加至溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。用EtOAc及水稀釋反應混合物，用5%檸檬酸、水及飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙基胺 基甲酸第三丁酯(5.0 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR(400 MHz,MeOD)ppm 7.89(2 H,m),7.68(2 H,m,J =8.53 Hz),4.52(2 H,s),1.38-1.51(9 H,m)。LC/MS(條件N-1)：Rt =3.56 min。LC/MS：[M+Na]+ C13 H16 BrNaNO3 分析計算值：336.03；實驗值：335.97。
實例N-3，步驟b
向2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙基胺基甲酸第三丁酯(2.0 g，6.37 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添加1,2-雙(三甲基錫烷基)乙炔(1.119 g，3.18 mmol)。將反應混合物脫氣，添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.184 g，0.159 mmol)，且在90℃下加熱混合物4小時。將粗反應混合物饋入以含0-60% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之90 g矽膠筒中。收集呈黃色固體狀之2,2'-(4,4'-(乙炔-1,2-二基)雙(4,1-伸苯基))雙(2-側氧基乙-2,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.83 g)。LC/MS(條件N-1)：Rt =4.1 min。LC/MS：[M+Na]+ C28 H32 NaN2 O6 分析計算值：515.23；實驗值：515.10。
實例N-3，步驟c
向2,2'-(4,4'-(乙炔-1,2-二基)雙(4,1-伸苯基))雙(2-側氧基乙-2,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(1.13 g，2.294 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加含4 M HCl之二噁烷(4 mL，16.00 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物至乾燥，得到黃色固體。用己烷及EtOAc洗滌該固體，接著乾燥，得到1,1'-(4,4'-(乙炔-1,2-二基)雙(4,1-伸苯基))雙(2-胺基乙酮)二鹽酸鹽(0.508 g)。1 H NMR(400 MHz, MeOD)ppm 8.10(4 H,d,J =8.53 Hz),7.78(4 H,d,J =8.53 Hz),4.64(4 H,s)。LC/MS(條件N-1)：Rt =1.94 min。LC/MS：[M+H]+ C18 H17 N2 O2 分析計算值：293.12；實驗值：293.07。
實例N-3，步驟d
向(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基丁酸(0.190 g，0.821 mmol)、1,1'-(4,4'-(乙炔-1,2-二基)雙(4,1-伸苯基))雙(2-胺基乙酮)二鹽酸鹽(0.15 g，0.411 mmol)、HATU(0.312 g，0.821 mmol)於DCM(2 mL)中之混合物中添加DIEA(0.359 mL，2.053 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物饋入以含0-100% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之40 g矽膠筒中。收集呈黃色固體狀之(2S,2'S)-1,1'-(2,2'-(4,4'-(乙炔-1,2-二基)雙(4,1-伸苯基))雙(2-側氧基乙-2,1-二基))雙(氮二基)雙(3,3-二甲基-1-側氧基丁-2,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.3 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]+ 741.70,Rt =4.39 min。
實例N-3，步驟e
在密封管中，將(2S,2'S)-1,1'-(2,2'-(4,4'-(乙炔-1,2-二基)雙(4,1-伸苯基))雙(2-側氧基乙-2,1-二基))雙(氮二基)雙(3,3-二甲基-1-側氧基丁-2,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.3 g，0.417 mmol)及乙酸銨(0.322 g，4.17 mmol)於二甲苯(5 mL)中之混合物在130℃下加熱3小時。由 EtOAc及水稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3 及飽和NaCl洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物饋入以0-100% EtOAc/己烷之15分鐘梯度溶離之40 g矽膠筒中。收集呈黃色固體狀之產物(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(4,4'-(乙炔-1,2-二基)雙(4,1-伸苯基))雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.12 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 681.52,Rt =3.418 min。
實例N-3，步驟f
向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(4,4'-(乙炔-1,2-二基)雙(4,1-伸苯基))雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.12 g，0.176 mmol)於DCM(3 mL)中之反應混合物中添加含4 M氯化氫之二噁烷(2 ml，8.00 mmol)及少許MeOH。在室溫下攪拌反應物4小時，接著濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(4,4'-(乙炔-1,2-二基)雙(4,1-伸苯基))雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(0.1 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 481.32,Rt =3.228 min。
實例N-3
向3-甲基丁酸(0.018 g，0.176 mmol)、(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(4,4'-(乙炔-1,2-二基)雙(4,1-伸苯基))雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(0.05 g，0.080 mmol)及HATU(0.067 g，0.176 mmol)於DMF(1 mL)中之混合物中添加DIEA(0.084 mL，0.479 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由逆相HPLC純化反應混合物，得到呈白色固體狀之實例N-3之三氟乙酸鹽(0.008 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 649.54,Rt =3.456 min。1 H NMR(400 MHz,MeOD)ppm 7.92(2 H,s),7.77-7.82(4 H,m),7.68-7.73(4 H,m),4.95(2 H,s),2.17-2.35(4 H,m),1.98-2.14(2 H,m),1.09-1.17(18 H,m),0.91-1.00(12 H,m)。
實例N-4至N-6
藉由採用針對合成實例N-3所述之程序，以胺基酮N-3c及獲自商業來源之適當起始物質起始來製備實例N-4至N-6(雙三氟乙酸鹽)。
實例N-7至N-9及P-1至P-2
藉由採用針對合成實例N-3所述之程序，以2-溴-1-(4-(6-(2-溴乙醯基)萘-2-基)苯基)乙酮及獲自商業來源之適當起始物質起始來製備實例N-7至N-9及P-1至P-2(雙三氟乙酸鹽)。
實例N-10
實例N-10，步驟a
向1,1'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)(0.25 g，0.631 mmol)及Boc-1-胺基-1-環丁烷甲酸(0.285 g，1.326 mmol)於DCM中之溶液中添加DIEA(0.243 mL，1.389 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物饋入以含0-100% EtOAc之己烷之15分鐘梯度溶離之40 g矽 膠筒中。收集呈白色固體狀之產物雙(1-(第三丁氧基羰基胺基)環丁烷甲酸)2,2'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(0.25 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]+ 687.47,Rt =4.37 min。
實例N-10，步驟b
在密封管中，將雙(1-(第三丁氧基羰基胺基)環丁烷甲酸)2,2'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(0.25 g，0.376 mmol)及乙酸銨(0.290 g，3.76 mmol)於二甲苯中之混合物在130℃下加熱4小時。用EtOAc及水稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3 及飽和NaCl洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物饋入以0-100% EtOAc/己烷之15分鐘梯度溶離之40 g矽膠筒中。收集呈黃色固體狀之產物1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(環丁-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.1 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 625.23,Rt =3.201 min。
實例N-10，步驟c
向1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(環丁-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.1 g，0.160 mmol)於DCM中之反應混合物中添加含4 M氯化氫之二噁烷(2 ml，8.00 mmol)及MeOH(0.1 mL)。在室溫下攪拌反應物4小時。濃縮反應混合物至乾燥，得到呈黃色固體狀之1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))二環丁胺四鹽酸鹽(0.08 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 425.22,Rt =2.502 min。
實例N-10
向1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))二環丁胺四鹽酸鹽(0.034 g，0.08 mmol)、(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(0.014 g，0.080 mmol)及HATU(0.067 g，0.176 mmol)於DMF(1 mL)中之混合物中添加DIEA(0.056 mL，0.320 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由逆相HPLC純化反應混合物，得到呈白色固體狀之實例N-10之三氟乙酸鹽(0.035 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 739.51,Rt =3.033 min。1 H NMR(400 MHz,MeOD)ppm 7.80-7.96(10 H,m),3.89(2 H,d,J =7.28 Hz),3.64(6 H,s),2.90-3.00(2 H,m),2.77-2.89(2 H,m),2.64(4 H,ddd,J =13.74,8.60,5.52 Hz),2.20-2.36(2 H,m),2.00-2.19(4 H,m),1.02(12 H,t,J =7.03 Hz)。
實例N-11至N-27
藉由採用針對合成實例N-10所述之程序，自1,1'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)及獲自商業來源之適當起始物質製備實例N-11至N-27(雙三氟乙酸鹽)。
實例N-28
實例N-28，步驟a
向1,1'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)(0.85 g，2.146 mmol)及(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基丁酸(1.042 g，4.51 mmol)於DCM(3 mL)中之溶液中添加DIEA(0.825 mL，4.72 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用EtOAc稀釋反應物，用飽和NaHCO3 、水及飽和NaCl洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色固體狀之產物(2S,2'S)-雙(2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基丁酸)2,2'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(1.5 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 697.41,Rt =4.488 min。
實例N-28，步驟b
在密封管中，將(2S,2'S)-雙(2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基丁酸)2,2'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(1.5 g，2.153 mmol)及乙酸銨(1.659 g，21.53 mmol)於二甲苯中之混合物在130℃下加熱3小時。用EtOAc及水稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3 及飽和NaCl洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物饋入以0-100% EtOAc/己烷之15分鐘梯度溶離之80 g矽膠筒中。收集呈黃色固體狀之產物(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.86 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 657.55,Rt =3.295 min。
實例N-28，步驟c
向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.86 g，1.309 mmol)於DCM(3 mL)中之反應混合物中添加含4 M氯化氫之二噁烷(2 ml，8.00 mmol)及少許MeOH。在室溫下攪拌反應物4小時。濃縮反應混合物至乾燥，得到呈黃色固體狀之(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(0.8 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 457.35,Rt =2.988 min。
實例N-28
向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(0.07 g，0.116 mmol)、(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(0.041 g，0.232 mmol)及HATU(0.097 g，0.256 mmol)於DMF(1 mL)中之混合物中添加DIEA(0.081 mL，0.465 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由逆相HPLC純化反應混合物，得到呈白色固體狀之實例N-28之三氟乙酸鹽(0.06 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 771.71,Rt =3.29 min。1 H NMR(400 MHz,MeOD)ppm 7.79-8.02(10 H,m),4.95(2 H,s),4.06(2 H,d,J =7.53 Hz),3.58-3.72(6 H,m),2.03(2 H,dq,J =13.87,6.84 Hz),1.10-1.25(18 H,m),0.89-1.08(12 H,m)。
實例N-29至N-44及P-3至P-10
藉由採用針對合成實例N-28所述之程序，以1,1'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)及獲自商業來源之適當起始物質起始來製備實例N-29至N-44及P-3至P-10(雙三氟乙酸鹽)。
實例N-45a、N-45b、N-45c
藉由採用針對合成實例N-28所述之程序，使(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽與2,2-二氟環丙烷甲酸偶合。藉由採用以下條件分離所得三種非對映異構體(三氟乙酸鹽)：管柱=Phenomenex AXIA 5 μ 30×100 mm管柱，起始B%=0；最終B%=65；梯度時間=20 min；停止時間=22 min；流動速率=40 mL/min；波長=220 nm；溶劑A=含0.1% TFA之10% MeOH/90%水；溶劑B=含0.1% TFA之90% MeOH/10%水。實例N-45a：LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 665.43,Rt =3.051 min。1 H NMR(400 MHz,MeOD)ppm 7.82-7.93(10 H,m),4.92-4.96(2 H,m),2.89(2 H,ddd,J =13.05,10.79,7.78 Hz),1.93-2.08(2 H,m),1.75-1.91(2 H,m),1.03-1.23(18 H,m)。實例N-45b：LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 665.43,Rt =3.111 min。1 H NMR(400 MHz,MeOD)ppm 7.92(2 H,d,J =6.78 Hz),7.83-7.90(8 H,m),4.94-4.96(1 H,s),4.93(1 H,s),2.78-2.98(2 H,m),1.89-2.08(2 H,m),1.73-1.89(2 H,m),1.10-1.20(18 H,m)。實例N-45c：LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 665.43,Rt =3.15 min。1 H NMR(400 MHz,MeOD)ppm 7.92(2 H,s),7.84-7.92(8 H,m),4.94(2 H,s),2.83(2 H,ddd,J =13.05,10.79,7.78 Hz),1.90-2.03(2 H,m),1.73-1.86(2 H,m),1.09-1.21(18 H,m)。
實例N-46至N-66、N-111至N-117、P-11至P-47、Y-1至Y-10
藉由採用針對合成實例N-28所述之程序，以(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及獲自商業來源或室內製備之適當起始酸起始來製備實例N-46至N-66、N-111至N-117、P-11至P-47、Y-1至Y-10(雙三氟乙酸鹽)。
實例N-67
藉由採用針對合成實例N-28所述之程序，以1,1'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)及獲自商業來源之適當起始物質起始來製備實例N-67(雙三氟乙酸鹽)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 625.44,Rt =3.37 min。1 H NMR(400 MHz,MeOD)ppm 7.92(2 H,s),7.83-7.90(8 H,m),4.98(2 H,s),2.17-2.37(4 H,m),1.99-2.15(2 H,m),1.09-1.20(18 H,m),0.91-1.00(12 H,m)。
實例N-68
實例N-68，步驟a
向1,1'-(9H-茀-2,7-二基)二乙酮(0.5 g，1.998 mmol)於AcOH中之溶液中逐滴添加Br2 (0.226 mL，4.39 mmol)於AcOH(1 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和Na2 SO3 、水及飽和NaCl洗滌。過濾固體，用DCM洗滌且乾燥，得到1,1'-(9H-茀-2,7-二基)雙(2-溴乙酮)(0.57 g)。
實例N-68，步驟b
向1,1'-(9H-茀-2,7-二基)雙(2-溴乙酮)(0.57 g)及(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(0.637 g，2.93 mmol)於DCM及DMF中之溶液中添加DIEA(0.537 mL，3.07 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物6小時。用EtOAc稀釋反應物，用飽和NaHCO3 、水及飽和NaCl洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到淺黃色固體。將粗產物溶解於少量二氯甲烷中且饋入以含0-80% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之40 g矽膠筒中。收集呈淺黃色固體狀之(2S,2'S)-雙(2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸)2,2'-(9H-茀-2,7-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(0.75 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]+ 703.40,Rt =4.393 min。
實例N-68，步驟c
在密封管中，將(2S,2'S)-雙(2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸)2,2'-(9H-茀-2,7-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(0.75 g，1.102 mmol)及乙酸銨(0.849 g，11.02 mmol)於二甲苯中之混合物在130℃下加熱3小時。由EtOAc及水稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3 及飽和 NaCl洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且饋入以0-100% EtOAc/己烷之15分鐘梯度及100% EtOAc保持10分鐘而溶離之40 g矽膠筒中。收集呈黃色固體狀之(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9H-茀-2,7-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.28 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 641.2,Rt =3.38 min。
實例N-68，步驟d
向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9H-茀-2,7-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.28 g，0.437 mmol)於DCM中之反應混合物中添加含4 M氯化氫之二噁烷(2 ml)及MeOH(0.1 mL)。在室溫下攪拌反應物3小時。濃縮反應混合物至乾燥。收集呈黃色固體狀之(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9H-茀-2,7-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(0.26 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 441.13,Rt =2.756 min。
實例N-68
向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9H-茀-2,7-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(0.042 g)、特戊酸(0.015 g，0.143 mmol)及HATU(0.060 g，0.158 mmol)於DMF(體積：1 mL)中之混合物中添加DIEA(0.075 mL，0.430 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由逆相HPLC純化反應混合物，得到實例N-68之三氟乙酸鹽(0.033 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 609.15,Rt =3.305 min。1 H NMR(400 MHz,MeOD )ppm 8.01(1 H,s),7.98(3 H,d,J =5.0 Hz),7.88(2 H,s),7.78(2 H,dd,J =8.0,1.5 Hz),4.89(2 H,dt,J =9.8,3.5 Hz),4.06(2 H, s),2.36-2.50(2 H,m,J =9.7,6.6,6.6,6.6,6.6 Hz),1.21-1.27(18 H,m),1.16(6 H,d,J =6.5 Hz),0.92(6 H,d,J =6.8 Hz)。
實例N-69至N-73
藉由採用針對合成實例68所述之程序，以二胺68d及適當酸起始來製備實例N-69至N-73(三氟乙酸鹽)。
實例N-74
實例N-74，步驟a
向冷卻至0℃之氯化鋁(0.925 g，6.94 mmol)及乙醯氯(4.93 mL，69.4 mmol)之懸浮液中逐滴添加含9,10-二氫菲(0.5 g，2.77 mmol)之DCM(5 mL)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。使所得混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌2小時。藉由傾倒至冰上淬滅反應混合物。用EtOAc萃取水相。用1 N NaOH、飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到油狀物。將粗產物溶解於二氯甲烷中且饋入以含0-100% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之40 g矽膠筒中。收集呈黃色固體狀之1,1'-(9,10-二氫菲-2,7-二基)二乙酮(0.64 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 265.08,Rt =3.641 min。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d )δ ppm 7.73-7.90(6 H,m),2.90(4 H,d,J =2.26 Hz),2.55-2.64(6 H,m)。
實例N-74，步驟b
向1,1'-(9,10-二氫菲-2,7-二基)二乙酮(0.64 g)於AcOH(4 mL)中之溶液中逐滴添加Br2 (0.274 mL)於AcOH(1 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和Na2 SO3 、水及飽和NaCl洗滌。過濾有機相中沈澱之固體，用DCM洗滌且乾燥，得到1,1'-(9,10-二氫菲-2,7-二基)雙(2-溴乙酮)(0.5 g)。
實例N-74，步驟c
向1,1'-(9,10-二氫菲-2,7-二基)雙(2-溴乙酮)(0.5 g)及(S)-2-((第三 丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸(0.540 g，2.487 mmol)於DCM中之溶液中添加DIEA(0.455 mL)。在室溫下攪拌反應混合物6小時。用EtOAc稀釋反應物，用飽和NaHCO3 、水及飽和NaCl洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到淺黃色固體。將粗產物溶解於二氯甲烷中且饋入以含0-80% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之40 g矽膠筒中。收集呈淺黃色固體狀之(2S,2'S)-雙(2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸)2,2'-(9,10-二氫菲-2,7-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(0.68 g)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 717.46,Rt =4.436 min。
實例N-74，步驟d
在密封管中，將(2S,2'S)-雙(2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸)2,2'-(9,10-二氫菲-2,7-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(0.68 g)及乙酸銨(0.754 g)於二甲苯中之混合物在130℃下加熱6小時。用EtOAc及水稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3 及飽和NaCl洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且饋入40 g矽膠筒中並在18分鐘梯度下以含0-100% EtOAc之己烷溶離。收集呈黃色固體狀之(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9,10-二氫菲-2,7-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.25 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 655.55,Rt =3.381 min。
實例N-74，步驟e
向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9,10-二氫菲-2,7-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.25 g)於DCM(2 mL)中之反應混合物中添加含4 M氯化氫之二噁烷(2 ml)及MeOH(0.1 mL)。在室溫下攪拌反應物3小時。濃縮反應混合物至乾燥，收集得到呈黃色固體狀之(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9,10-二氫菲-2,7-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(0.24 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 443.23,Rt =2.706 min。
實例N-74
向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9,10-二氫菲-2,7-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(0.038 g)、特戊酸(0.013 g)及HATU(0.053 g)於DMF(1 mL)中之混合物中添加DIEA(0.066 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由逆相HPLC純化反應混合物，得到實例N-74之三氟乙酸鹽(0.032 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 623.55,Rt =3.355 min。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d 4 )ppm 8.01(2 H,d,J =8.03 Hz),7.91(2 H,s),7.73-7.71(4 H,m),4.84-4.88(2 H,m),3.01(4 H,s),2.41(2 H,dt,J =9.54,6.65 Hz),1.22-1.28(18 H,m),1.16(6 H,d,J =6.53 Hz),0.92(6 H,d,J =6.78 Hz)。
實例N-75至N-76
藉由採用針對合成實例N-74所述之程序，以二胺N74e及適當酸起始來製備實例N-75至N-76(三氟乙酸鹽)。
實例N-77
實例N-77，步驟a
向1-(4-溴-2-甲基苯基)乙酮(0.525 g，2.464 mmol)於THF中之溶液中添加三溴化苯基三甲基銨(0.926 g，2.464 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。經矽藻土(Celite® )栓塞過濾反應混合物，且濃縮濾液，得到呈白色固體狀之2-溴-1-(4-溴-2-甲基苯基)-乙酮(0.61 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 290.84,Rt =3.88 min。
實例N-77，步驟b
向2-溴-1-(4-溴-2-甲基苯基)乙酮(0.61 g，2.089 mmol)及(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(0.454 g，2.089 mmol)於DCM中之溶液中添加DIEA(0.474 mL)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。將粗產物溶解於少量二氯甲烷中且饋入以含0-45% EtOAc之己烷之20分鐘 梯度溶離之80 g矽膠筒中。收集呈淺黃色油狀之(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸2-(4-溴-2-甲基苯基)-2-側氧基乙酯(0.9 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 451.92,Rt =4.145 min。
實例N-77，步驟c
在密封管中，將(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸2-(4-溴-2-甲基苯基)-2-側氧基乙酯(1.0 g，2.335 mmol)及乙酸銨(1.8 g，23.35 mmol)於二甲苯中之混合物在130℃下加熱3小時。用EtOAc稀釋反應物，用飽和NaHCO3 、水及飽和NaCl洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到黃色油狀物。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且饋入以0-80% EtOAc/己烷之20分鐘梯度溶離之80 g矽膠筒中。收集呈黃色固體狀之(S)-1-(4-(4-溴-2-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基胺基甲酸第三丁酯(0.52 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 408.98,Rt =3.296 min。
實例N-77，步驟d
向4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼)(0.747 g)及(S)-1-(4-(4-溴-2-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基胺基甲酸第三丁酯(0.58 g，藉由採用步驟b-c中所述之程序自2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮製備)於二噁烷中之溶液中添加乙酸鉀(0.361 g)，將其脫氣5分鐘，且添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.085 g)。在85℃下加熱反應混合物14小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3 、水、飽和NaCl洗滌，經無 水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到油狀物。將粗產物溶解於二氯甲烷中且饋入以含0-100% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之40 g矽膠筒中。收集呈黃色固體狀之(S)-2-甲基-1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基胺基甲酸第三丁酯(0.62 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 442.19,Rt =3.53 min。
實例N-77，步驟e
向(S)-2-甲基-1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基胺基甲酸第三丁酯(0.562 g)及(S)-1-(4-(4-溴-2-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基胺基甲酸第三丁酯(0.52 g)於DME及水中之溶液中添加NaHCO3 (0.535 g)，將其脫氣5分鐘，且添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.074 g)。在80℃下加熱反應混合物16小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3 、水、飽和NaCl洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到固體。將粗產物溶解於二氯甲烷中且饋入以含0-100% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之80 g矽膠筒中。收集呈黃色固體狀之(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(3-甲基聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.2 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 643.31,Rt =3.036 min。
實例N-77，步驟f
向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(3-甲基聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二 基))雙(2-甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.2 g，0.311 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中添加含4 M氯化氫之二噁烷(2 ml)及MeOH(0.1 mL)。在室溫下攪拌反應物3小時且濃縮至乾燥。收集呈黃色固體狀之(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(3-甲基聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(0.2 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 443.23,Rt =2.706 min。
實例N-77
向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(3-甲基聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(0.05 g)、特戊酸(0.017 g)及HATU(0.071 g)於DMF中之混合物中添加DIEA(0.089 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由逆相HPLC純化化合物，得到實例N-77之三氟乙酸鹽(0.028 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 611.29,Rt =2.98 min。1 H NMR(400 MHz,MeOD )ppm 8.04(1 H,dd,J =18.9,6.7 Hz),7.91(1 H,s),7.85-7.89(3 H,m),7.75(1 H,s),7.68-7.72(1 H,m),7.66(1 H,s),7.57-7.62(1 H,m),4.83-4.90(2 H,m),2.50(3 H,s),2.35-2.48(2 H,m),1.21-1.26(18 H,m),1.13-1.19(6 H,m),0.93(6 H,t,J =6.9 Hz)。
實例N-78至N-84
藉由採用針對合成實例N-77所述之程序，以二胺N-77f及適當酸起始來製備實例N-78至N-84(三氟乙酸鹽)。
實例N-85至N-100 藉由採用針對合成實例N-77所述之程序，以適當起始物質起始來製備實例N-85至N-100(三氟乙酸鹽)。
實例N-101
N-((S)-2-甲基-1-(4-(4-(6-(2-((S)-2-甲基-1-特戊醯胺基丙基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-3-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基)特戊醯胺
實例N-101，步驟a
在-78℃下，向2,5-二溴吡啶(6 g，25.3 mmol)於甲苯中之混合物中逐滴添加n-BuLi(11.95 mL，29.9 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物2小時。接著添加(2-(甲氧基(甲基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(2.77 g，12.69 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物2小時，接著由飽和NH4 Cl淬滅，用EtOAc稀釋。用飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到油狀物。將粗產物溶解於二氯甲烷中且饋入以含0-30% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之40 g矽膠筒中。收集呈黃色固體狀之2-(5-溴吡啶-2-基)-2-側氧基乙基胺基甲酸第三丁酯(0.7 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]+ 337.14,RT=3.64 min。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d 4 )ppm 8.80(1 H,dd,J =2.26,0.75 Hz),8.19(1 H,dd,J =8.28,2.26 Hz),7.96(1 H,d,J =8.28 Hz),4.71(2 H,s),1.49(9 H,s)。
實例N-101，步驟b
向2-(5-溴吡啶-2-基)-2-側氧基乙基胺基甲酸第三丁酯(0.36 g，1.142 mmol)於DCM中之反應混合物中添加含4 M氯化氫之二噁烷(2 ml，8.00 mmol)及少許MeOH。在室溫下攪拌反應物3小時。濃縮反應混合物至乾燥，得到呈黃色固體狀之(5-溴吡啶-2-基)乙酮之2-胺基-1-鹽酸鹽(0.32 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 215.13,RT=0.945 min。
實例N-101，步驟c
向(5-溴吡啶-2-基)乙酮(0.16 g)、(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)- 3-甲基丁酸(0.133 g)及HATU(0.232 g)於DCM中之混合物中添加DIEA(0.340 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由矽膠層析純化反應混合物。收集呈黃色固體狀之(S)-1-(2-(5-溴吡啶-2-基)-2-側氧基乙基胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基胺基甲酸第三丁酯(0.1 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]+ 436.07,RT=3.365 min。
實例N-101，步驟d
在密封管中，將(S)-1-(2-(5-溴吡啶-2-基)-2-側氧基乙基胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基胺基甲酸第三丁酯(0.1 g)及乙酸銨(0.186 g)於二甲苯中之混合物在130℃下加熱3小時。用EtOAc稀釋反應物，用飽和NaHCO3 、水及飽和NaCl洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(含0-100% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之(S)-1-(4-(5-溴吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基胺基甲酸第三丁酯(0.06 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 395.17,RT=3.06 min。
實例N-101
藉由採用針對合成實例N-77所述之程序，以N-101d、N-77d及適當起始物質起始來製備實例N-101(三氟乙酸鹽)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 598.42,RT=3.218 min。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d 4 )d ppm 9.03(1 H,dd,J =2.26,0.75 Hz),8.29(1 H,dd,J =8.41,2.38 Hz),8.16(1 H,s),8.00-8.07(1 H,m),7.90-7.97(5 H,m),4.84-4.92(2 H,m),2.31-2.52(2 H,m),1.24(18 H,d,J =0.75 Hz),1.16(6 H,dd,J =6.65,3.14 Hz),0.92(6 H,dd,J =6.78,2.01 Hz)。
實例N-102至N-103
藉由採用針對合成實例N-101所述之程序，以適當起始物質起始來製備實例N-102至N-103(三氟乙酸鹽)。
實例N-104
實例N-104，步驟a
向2,5-二溴吡嗪(1 g，4.20 mmol)於DMF中之溶液中添加1-乙氧基乙烯基三正丁基錫(1.420 mL，4.20 mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.148 g，0.210 mmol)。在100℃下加熱反應混合物4小時。用EtOAc及KF水溶液稀釋反應混合物。在室溫下攪拌兩相混合物20分鐘，隨後經矽藻土(Celite® )過濾。用飽和NaHCO3 、飽和NaCl洗滌濾液，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮。藉由矽膠層析(含0-100% EtOAc之己烷)純化粗產物，得到2-溴-5-(1-乙氧基乙烯基)吡嗪(0.65 g)。LC/MS(條件N- 1)：[M+H]+ 229.05,RT=3.799 min。
實例N-104，步驟b
在0℃下，向2-溴-5-(1-乙氧基乙烯基)吡嗪(0.65 g，2.84 mmol)於THF及水中之溶液中添加NBS(0.505 g，2.84 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時，接著用EtOAc及KF水溶液稀釋。在室溫下攪拌兩相混合物20分鐘，隨後經矽藻土(Celite® )過濾。用飽和NaHCO3 、飽和NaCl洗滌濾液，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮。藉由矽膠層析(含0-100% EtOAc之己烷)純化粗產物，得到呈黃色油狀之2-溴-1-(5-溴吡嗪-2-基)乙酮(0.38 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 280.91,RT=2.945 min。
實例N-104
藉由採用針對合成實例N-77所述之程序，以二溴代N-104b及適當起始物質起始來製備實例N-104(三氟乙酸鹽)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 751.63,RT=3.461 min。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d 4 )ppm 9.30(1 H,d,J =1.51 Hz),9.22(1 H,d,J =1.51 Hz),8.33-8.39(2 H,m),8.30(1 H,s),7.99(1 H,s),7.91-7.97(2 H,m),4.99(2 H,d,J =14.81 Hz),2.54-2.69(2 H,m),2.04-2.21(4 H,m),1.67-1.97(12 H,m),1.14(18 H,d,J =2.76 Hz)。
藉由採用針對合成實例N-104所述之程序，以適當起始物質起始來製備實例N-105(三氟乙酸鹽)。
實例Y-11至Y-12
將1-(4-溴-2-羥基苯基)乙酮(1.1 g，5.12 mmol)、氯二氟乙酸鈉(1.96 g，12.89 mmol)及Cs2 CO3 (3.33 g，10.23 mmol)於DMF(8 mL)中之反應混合物在100-110℃下加熱1.5小時。使反應混合物冷卻降溫，用EtOAc稀釋。用水、鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4 )，移除溶劑，且在25 g矽膠管柱上(EtOAc/己烷：0%至50%)純化殘餘物，得到呈米色固體狀之指定化合物(1.2 g)。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 7.69(d,J =8.3 Hz,1 H),7.47(dd,J =8.3,1.8 Hz,1 H),7.40-7.36(m,1 H),6.63(t,72.78 Hz,1 H),2.63(s,3 H)。
向1-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙酮(1.2 g，4.53 mmol)於AcOH(5 mL)中之溶液中逐滴添加Br2 (0.257 mL，4.98 mmol)於AcOH(1 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物24小時且用EtOAc稀釋。用飽和Na2 SO3 、水、鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4 )，且移除溶劑，得到呈棕色黏性油狀之指定化合物，其用於下一步驟中。
向2-溴-1-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙酮(0.53 g，1.541 mmol)及(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(0.402 g，1.849 mmol)於乙腈(5 mL)中之反應混合物中添加DIPEA(0.3 ml，1.718 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時，且添加另一份含(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(0.2 g)及DIPEA(0.3 ml，1.718 mmol)之乙腈(5 mL)。攪拌反應混合物24小時且濃縮。在40 g矽膠管柱上(EtOAc/己烷：0%至50%)純化殘餘物，得到呈棕色塊狀之指定化合物。
在密封管中，將乙酸銨(3 g，38.9 mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸2-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-2-側氧基乙酯(0.6 g，1.249 mmol)於二甲苯(3 mL)中之反應混合物在138℃下加熱3小時。冷卻反應混合物，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )。移除溶劑，且在40 g矽膠管柱上(EtOAc/己烷：0%至100%)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之指定化合物(0.21 g)。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 8.09(br.s.,1 H),7.42(s,1 H),7.38(d,J=7.8 Hz,1 H),7.28(br.s.,1 H),6.51(t,J=74.0 Hz,1 H),5.46(br.s.,1 H),4.49-4.33(m,1 H),2.39(d,J=16.1 Hz,1 H),1.45(s,9 H),1.04(d,J=6.3 Hz,3 H),0.91(d,J=6.5 Hz,3 H)。LC/MS(方法YT-3)：[M+H]+ 461.9,Rt =2.233 min。
使氮氣鼓泡通過(S)-(2-甲基-1-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.242 g，0.547 mmol)、(S)-(1-(5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.21 g，0.456 mmol)及碳酸氫鈉(0.192 g，2.281 mmol)於DME(4 mL)及水(2 mL)中之混合物，持續5分鐘，添加Pd(PPh3 )4 (0.026 g，0.023 mmol)，且再繼續氮氣鼓泡3分鐘。在78℃下攪拌反應混合物18小時。接著使其冷卻且用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，且在25 g矽膠管柱上(EtOAc/己烷：0%至 100%)純化殘餘物，得到產物(0.27 g)。1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ 8.04(br.s.,1 H),7.81(d,J =8.3 Hz,2 H),7.72(d,J =8.5 Hz,2 H),7.62(dd,J =8.0,1.8 Hz,1 H),7.49(s,2 H),7.39(s,1 H),7.20-6.77(m,1 H),4.56(t,J =7.9 Hz,2 H),2.25-2.09(m,2 H),1.47(s,9 H),1.22(s,9 H),1.02(d,J =6.8 Hz,6 H),0.92-0.88(m,6 H)。LC/MS(方法YT-1)：[M+H]+ 695.49,Rt =2.66 min。
向((1S,1'S)-(5,5'-(3-(二氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基))二胺基甲酸二第三丁酯(0.27 g，0.387 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液中添加4 N HCl/二噁烷(2.5 mL，10.00 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。將其用5 ml甲苯稀釋，且在真空中移除揮發性組分，得到呈棕色固體狀之產物(0.248 g)。LC/MS(方法YT-1)：[M+H]+ 495.4,Rt =2.28 min。
藉由遵循一般醯胺偶合程序使用TBTU製備呈雙三氟乙酸鹽形式之實例Y-11及Y-12。
實例Y-11
1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 7.93(s,1 H),7.91-7.86(m,5 H),7.81(s,1 H),7.76(d,J =8.0 Hz,1 H),7.68(s,1 H),7.14(t,J =73.0 Hz,1 H),2.41(br.S.,2 H),1.24(s,18 H),1.15(d,J =6.3 Hz,6 H),0.93(d,J =6.8 Hz,6 H)。LC/MS(方法YT-1)：[M+H]+ 663.57,Rt =2.65 min。
實例Y-12
LC/MS(方法YT-1)：[M+H]+ 743.59,Rt =2.87 min。
實例N-106
N-106A至N-106C：(三種非對映異構體)
實例N-106，步驟a
向1,1'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)(0.073 g，0.185 mmol)及2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-氟-3-甲基丁酸(0.087 g，0.370 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中添加DIEA(0.071 mL，0.407 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時並蒸發至乾燥，且藉由矽膠層析(含0-100% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到雙(2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氟-3-甲基丁酸)2,2'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(0.1 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 727.52,RT=4.26 min。
實例N-106，步驟b
在密封管中，將雙(2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氟-3-甲基丁酸)2,2'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(0.1 g)及乙酸銨(0.109 g，1.419 mmol)於二甲苯(2 ml)中之混合物在130℃下加熱3小時。用EtOAc稀釋反應物，用飽和NaHCO3 、水及飽和NaCl洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(含0- 100% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-氟-2-甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 665.53,RT=3.325 min。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d 4 )ppm 7.78(4 H,d,J =8.28 Hz),7.69(4 H,d,J =8.53 Hz),7.43(2 H,s),4.98(2 H,m),1.44-1.55(21 H,m),1.41(3 H,br.s.),1.35(3 H,s),1.30(3 H,s)。藉由對掌性SFC(ChiralPak IC-H，30×250 mm，5 μm，移動相：20% MeOH w/0.1% DEA/80% CO2 ，壓力：120巴，溫度35℃，流動速率：70 mL/min)分離三種非對映異構體。非對映異構體1：RT=8.58 min；非對映異構體2：RT=9.78 min；非對映異構體3：RT=11.34 min。
實例N-106A至N-106C
藉由使用適當起始物質及針對合成實例N-28所述之程序，以各別胺基甲酸酯起始來製備實例N-106A至N-106C(三氟乙酸鹽)。
實例N-106A(立體異構體-1)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 757.45,RT=3.368 min。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d 4 )ppm 7.96(2 H,s),7.85-7.91(8 H,m),5.40(1 H,s),5.34(1 H,s),2.52-2.63(2 H,m),2.05-2.19(4 H,m),1.92-2.00(2 H,m),1.70-1.91(10 H,m),1.62(3 H,s),1.57(3 H,s),1.46(3 H,s),1.41(3 H,s)。
實例N-106B(立體異構體-2)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 757.63,RT=3.37 min。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d 4 )ppm 7.98(2 H,s),7.85-7.93(8 H,m),5.38(1 H,s),5.33(1 H,s),2.51-2.63(2 H,m),2.04-2.20(4 H,m),1.97(2 H,d,J =9.79 Hz),1.68-1.91(10 H,m),1.63(3 H,s),1.58(3 H,s),1.46(3 H,s),1.41(3 H,s)。
實例N-106C(立體異構體-3)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 757.5,RT=3.38 min。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d 4 )ppm 7.96(2 H,s),7.85-7.92(8 H,m),5.41(1 H,s),5.35(1 H,s),2.51-2.64(2 H,m),2.04-2.20 (4 H,m),1.92-2.02(2 H,m),1.66-1.92(10 H,m),1.62(3 H,s),1.57(3 H,s),1.46(3 H,s),1.41(3 H,s)。
實例N-107
N-107A至N-107B：(兩種對稱非對映異構體)
實例N-107，步驟a
藉由採用針對合成實例N-77所述之程序，以適當起始物質起始來製備(4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)(1-(三氟甲基)環丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 460.12,RT=3.286 min。藉由對掌性SFC(Chiralpak AD-H，30×250 mm，5 μm，移動相：15% MeOH(0.1% DEA)，於CO2 中，在150巴下，溫度：35℃，流動速率：70 mL/min)分離兩種對映異構體。對映異構體1：RT=4.52 min；對映異構體2：RT=8.31 min。
實例N-107A至N-107B
藉由採用針對合成實例N-77所述之程序，以溴化物N-107a之個別對映異構體及適當物質起始來製備實例N-107A至N-107B(三氟乙酸鹽)。
實例N-107A：LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 729.39,RT=3.458 min。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d 4 )ppm 7.89-7.92(2 H,m),7.86(8 H,s),5.71-5.82(2 H,m),1.17-1.32(24 H,m),0.97(2 H,d,J =7.03 Hz)。
實例N-107B：LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 729.39,RT=3.386 min。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d 4 )ppm 7.89-7.92(2 H,m),7.83-7.89(8 H,m),5.75-5.79(2 H,m),1.15-1.34(24 H,m),0.90-1.03(2 H,m)。
藉由採用針對合成實例N-107所述之程序，以適當起始物質起始來製備實例N-108至N-109(三氟乙酸鹽)。
實例N-110
實例N-110，步驟a
向(R)-3-羥基-4,4-二甲基二氫呋喃-2(3H)-酮(5 g)於DCM(5 mL)中 之溶液中添加吡啶(3.73 mL)。冷卻反應混合物至-78℃，且逐滴添加三氟甲磺酸酐(7.07 mL，41.9 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘，且升溫至室溫並攪拌1小時。用EtOAc稀釋反應物，用水、飽和NaHCO3 、水、檸檬酸、水及飽和NaCl洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈透明油狀之三氟甲烷磺酸(R)-4,4-二甲基-2-側氧基四氫呋喃-3-基酯(10 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 263.17,RT=3.235 min。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d )ppm 5.09(1 H,s),4.04-4.20(2 H,m),1.32(3 H,s),1.23(3 H,s)。
實例N-110，步驟b
向三氟甲烷磺酸(R)-4,4-二甲基-2-側氧基四氫呋喃-3-基酯(10 g)於DCM(10 mL)中之溶液中添加疊氮化四正丁基銨(11.1 g)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用EtOAc稀釋反應物，用水、飽和NaHCO3 、檸檬酸、水及飽和NaCl洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到油狀物。藉由矽膠層析(含0-100% EtOAc之己烷)純化粗產物，得到呈白色固體狀之(S)-3-疊氮基-4,4-二甲基二氫呋喃-2(3H)-酮。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d )ppm 3.87-4.02(3 H,m),1.17(3 H,s),1.02(3 H,s)。
實例N-110，步驟c
在N2 下，向(S)-3-疊氮基-4,4-二甲基二氫呋喃-2(3H)-酮(5.52 g)於MeOH(910 mL)中之溶液中添加10% Pd/C(0.379 g，0.356 mmol)。在室溫下於H2 下攪拌反應混合物16小時。經矽藻土(Celite® )過濾反應 物，用EtOAc洗滌，且濃縮濾液，得到透明油狀物。向含上述油狀物之DCM(10 mL)中添加BOC2 O(9.09 mL)及TEA(13.88 mL)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3 、檸檬酸、水、飽和NaCl洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到油狀物。藉由矽膠層析(含0-100% EtOAc之己烷)純化粗產物，得到呈白色固體狀之(S)-4,4-二甲基-2-側氧基四氫呋喃-3-基胺基甲酸第三丁酯(3.8 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]+ 252.06,RT=2.75 min。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d )ppm 4.81-4.95(1 H,m),4.38(1 H,d,J =7.78 Hz),3.97-4.07(2 H,m),1.47(9 H,s),1.25(3 H,s),1.01(3 H,s)。
實例N-110，步驟d
在室溫下，向(S)-4,4-二甲基-2-側氧基四氫呋喃-3-基胺基甲酸第三丁酯(0.3 g)於THF(3 mL)中之溶液中添加KOH(0.088 g)於水(1 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應混合物至乾燥，得到白色固體，將其溶解於DMF(3 mL)中且用苯甲基溴(0.156 mL)處理。在室溫下攪拌反應混合物16小時，接著用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3 、水、飽和NaCl洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到油狀物。藉由矽膠層析(含0-100% EtOAc之己烷)純化粗產物，得到(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-羥基-3,3-二甲基丁酸苯甲酯(0.13 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]+ 360.21,RT=3.59 min。
實例N-110，步驟c
向(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-羥基-3,3-二甲基丁酸苯甲酯(0.3 g)於DCM(3 mL)中之溶液中添加DMAP(0.109 g，0.889 mmol)及乙酸酐(0.084 mL，0.889 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，接著用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3 、水、飽和NaCl洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到油狀物。藉由矽膠層析(含0-100% EtOAc之己烷)純化粗產物，得到(S)-4-乙醯氧基-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基丁酸苯甲酯(0.31 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]+ 402.22,RT=3.821 min。
實例N-110，步驟d
在N2 下，向(S)-4-乙醯氧基-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基丁酸苯甲酯(0.26 g)於MeOH(10 mL)中之溶液中添加10% Pd/C(0.020 g)。在室溫下於H2 下攪拌反應混合物16小時。經矽藻土(Celite® )過濾反應物，用EtOAc洗滌且濃縮，得到(S)-4-乙醯氧基-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基丁酸(0.18 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]+ 312.21,RT=3.12 min。
實例N-110，步驟e
向1,1'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)(0.123 g)及(S)-4-乙醯氧基-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基丁酸(0.18 g)於DCM(3 mL)中之溶液中添加DIEA(0.120 mL)。在室溫下攪拌反應混合物6小時， 接著用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3 、水及飽和NaCl洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到淺黃色油狀物。藉由矽膠層析(含0-100% EtOAc之己烷)純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之(2S,2'S)-雙(4-乙醯氧基-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基丁酸)2,2'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(0.18 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]+ 835.43,RT=4.173 min。
實例N-110，步驟f
在密封管中，將(2S,2'S)-雙(4-乙醯氧基-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基丁酸)2,2'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(0.18 g)及乙酸銨(0.171 g)於二甲苯中之混合物在130℃下加熱3小時。用EtOAc稀釋反應物，用飽和NaHCO3 、水及飽和NaCl洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(含0-100% EtOAc之己烷)純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之二乙酸(3S,3'S)-3,3'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(3-(第三丁氧基羰基胺基)-2,2-二甲基丙-3,1-二基)酯(0.1 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 773.56,RT=3.246 min。
實例N-110，步驟g
將二乙酸(3S,3'S)-3,3'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二 基))雙(3-(第三丁氧基羰基胺基)-2,2-二甲基丙-3,1-二基)酯(0.1 g)、THF(2 mL)及1 N NaOH(0.388 mL，0.388 mmol)之反應混合物在室溫下攪拌3小時。用EtOAc稀釋反應物，用飽和NaHCO3 、水及飽和NaCl洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(含0-100% EtOAc之己烷)純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(3-羥基-2,2-二甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.066 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 689.50,RT=3.211 min。
實例N-110
藉由採用針對合成實例N-28所述之程序，以胺基甲酸酯N-110g起始且使用適當物質來製備實例N-110(三氟乙酸鹽)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 657.43,RT=2.98 min。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d 4 )ppm 7.92(2 H,s),7.82-7.91(8 H,m),5.07-5.12(2 H,m),3.45-3.60(4 H,m),1.24(18 H,s),1.19(6 H,s),0.99(6 H,s)。
實例Y-13
將(S)-2-甲基-1-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基胺基甲酸第三丁酯(藉由採用美國專利申請公開案2008299075(2008年12月4日)中所述之程序製備)(1.47 g，3.33 mmol)、(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(1.704 g，4.00 mmol)及碳酸氫鈉(1.399 g，16.65 mmol)於DME(15 mL)及水(8 mL)中之反應混合物用N2 淨化5分鐘，且添加Pd(PPh3 )4 (0.192 g，0.167 mmol)，且再用N2 淨化3分鐘。在78℃下攪拌反應混合物18小時，冷卻，用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，且在80 g矽膠管柱上(EtOAc/己烷：0%至100%)純化，得到化合物3(0.58 g)。LC-MS(滯留時間：2.610 min，方法P-1),m/z 661(M+H)+ 。
在室溫下，向(S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)聯苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(0.33 g，0.499 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中添加含4 N HCl之二噁烷(4 ml，16.00 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，蒸發反應混合物至乾燥，得到呈黃色固體狀之化合物4(三鹽酸鹽)(335 mg)。LC-MS(滯留時間：2.478 min，方法P-1),m/z 561(M+H)+ 。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 7.73-8.12(11 H,m),7.31-7.45(2 H,m),7.04-7.20(2 H,m),5.11-5.30(2 H,m),4.53(1 H,d,J =8.53 Hz),3.60-3.88(4 H,m),2.46-2.69(2 H,m),1.99-2.27(3 H,m),1.25(3 H,d,J =6.53 Hz),1.01(3 H,d,J =6.78 Hz)。
向(S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-胺基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)聯苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯三鹽酸鹽(0.2 g，0.298 mmol)及特戊酸(0.034 g，0.328 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.309 g，2.388 mmol)及HBTU(0.136 g，0.358 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在12 g矽膠管柱上(EtOAc/己烷：0%至100%)純化粗反應混合物，得到化合物5(145 mg)。LC-MS(滯留時間：2.641 min，方法P-1),m/z 645(M+H)+ 。
在氮氣下，將10% Pd-C(11.97 mg，0.011 mmol)添加至(S)-2-(5- (4'-(2-((S)-2-甲基-1-特戊醯胺基丙基)-1H-咪唑-5-基)聯苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(145 mg，0.225 mmol)於含有含HCl之二噁烷(0.5 ml，2.000 mmol)之EtOH的溶液中。在室溫下於氫氣球壓力下攪拌懸浮液2天。過濾懸浮液，且蒸發濾液至乾燥，得到呈黃色固體狀之化合物6(三鹽酸鹽)(124 mg)。LC-MS(滯留時間：2.420 min，方法P-1),m/z 511(M+H)+ 。
向N-((S)-2-甲基-1-(5-(4'-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)丙基)特戊醯胺三鹽酸鹽(40 mg，0.065 mmol)及3-甲氧基異喹啉-1-甲酸(15.73 mg，0.077 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(41.7 mg，0.323 mmol)及HBTU(29.4 mg，0.077 mmol)。在室溫下攪拌1.5小時後，用MeOH(1 mL)稀釋反應混合物且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈雙三氟乙酸鹽形式之化合物Y-13(9 mg)。LC-MS(滯留時間：2.658，方法P-1),m/z 696.51(M+H)+ 。由1 H NMR觀測到旋轉異構體混合物(比率1：2)。主要旋轉異構體之1 H NMR(400 MHz,MeOD)數據：δ ppm 0.92(d,J =6.78 Hz,3 H),1.16(d,J =6.53 Hz,3 H),1.24(s,9 H),2.09-2.49(m,4 H),2.66-2.79(m,1 H),3.50-3.60(m,1 H),3.81-3.90(m,1 H),4.10(s,3 H),4.85-4.88(m,1 H),5.66(dd,J =8.16,6.65 Hz,1 H),7.34-7.42(m,1 H),7.48-7.60(m,2 H),7.66-7.75(m,1 H),7.84-7.98(m,9 H)8.00(s,1 H),8.03-8.10(m,1 H)。
實例Y-14至Y-16(表2)
藉由採用流程2中針對合成實例Y-13所述之方法製備實例Y-14至Y-16(雙三氟乙酸鹽)。
實例Y-17至Y-18
如流程3所示製備化合物Y-17及Y-18。
向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.45 g，0.716 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (0.218 g，1.574 mmol)，且冷卻至-10℃。攪拌反應混合物5分鐘，接著添加碘甲烷(0.098 mL，1.574 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾燥。在25 g矽膠管柱上(MeOH/DCM：0%至10%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之化合物2(0.17 g)。LC-MS(滯留時間：2.705 min，方法P-1),m/z 657.48(M+H)+ 。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d )δ ppm 7.80(4 H,d,J =8.3 Hz),7.63(4 H,d,J =8.5 Hz),7.10(2 H,s),5.39(2 H,d,J =9.3 Hz),4.59(2 H,t,J =8.7 Hz),3.71(6 H,s),2.19-2.33(2 H,m),1.45(18 H,s),1.06(6 H,d,J =6.8 Hz),0.92(6 H,d,J =6.5 Hz)。
如流程2所述使用含4 N HCl之二噁烷移除Boc基團，得到呈米色固體狀之化合物3(四鹽酸鹽)。LC-MS(滯留時間：2.503 min，方法P-1),MSm/z 457.35(M+1)+ 。
藉由使用如流程3所示之標準醯胺偶合方法製備實例Y-17及Y-18且藉由逆相HPLC純化並以雙三氟乙酸鹽形式分離。
實例Y-17：LC-MS(滯留時間：2.616 min，方法P-1),MS m/z 771.57(M+H)+ 。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 0.94(d,J =6.78 Hz,6 H),0.98-1.03(m,12 H),1.23(d,J =6.53 Hz,6 H),1.93-2.08(m,J =14.24,7.03,6.81,6.81 Hz,2 H),2.38-2.53(m,2 H),3.53(s,6 H),3.87(d,J =8.03 Hz,2 H),4.05(s,6 H),4.85(d,J =10.29 Hz,2 H),7.87(s,8 H),7.88(s,2 H)。
實例Y-18：LC-MS(滯留時間：1.812 min，方法P-2),MS m/z 625.56(M+H)+ 。
實例P-48
將純1-氯吡咯啶-2,5-二酮(60.5 mg，0.444 mmol)添加至(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二 基)二胺基甲酸第三丁酯(133 mg，0.212 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由矽膠FCC(含3% MeOH之DCM)純化粗產物，得到呈米色固體狀之化合物2(131 mg)。
將4 N HCl(1.878 mL，7.51 mmol)於二噁烷中之溶液添加至化合物2(131 mg，0.188 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物隔夜，且向所得懸浮液中添加甲苯(5 mL)並蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀之化合物3(四鹽酸鹽)。
將HATU(78 mg，0.205 mmol)添加至(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(5-氯-1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(60 mg，0.093 mmol)、3-甲基丁酸(20.96 mg，0.205 mmol)及DIPEA(0.104 mL，0.597 mmol)於DCM(2 mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌混合物2小時。蒸發反應混合物至乾燥，接著藉由逆相製備型HPLC純化，得到呈米色固體狀之實例P-48之雙三氟乙酸鹽：LC-MS(滯留時間：4.48 min，方法P-3),MS m/z 665.49(M+H)+ 。
實例P-49
將HATU(56.3 mg，0.148 mmol)添加至4,4'-雙(2-((1R,3S,5R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯四鹽酸鹽(40 mg，0.067 mmol)、3-氯-5-甲氧基異喹啉-1-甲酸(32.0 mg，0.135 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.070 mL，0.404 mmol)於DMF(1.0 mL)及DCM(1.0 mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。在高真空下蒸發反應混合物至乾燥，接著藉由製備型HPLC純化，得到呈米色固體狀之實例P-49之三氟乙酸鹽(25 mg)：LC-MS(滯留時間： 1.948 min，方法P-2),m/z 887.46(M+H)+ 。
實例P-50
藉由針對製備實例P-49所述之標準醯胺偶合程序製備實例P-50，且藉由製備型HPLC純化並以雙三氟乙酸鹽形式分離：LC-MS(滯留時間：1.682 min，方法P-2),m/z 887.46(M+H)+ 。
實例P-51
將HATU(76 mg，0.200 mmol)添加至化合物1(65.3 mg，0.1 mmol)、3-甲基丁酸(22.47 mg，0.220 mmol)及DIPEA(0.105 mL，0.600 mmol)於DCM(2 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌混合物2小時，蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之實例P-51(38 mg，43%)。LC-MS(滯留時間：1.780 min，方法P-2),m/z 621.61(M+H)+ 。
實例P-52
將5-氯戊醯氯(533 mg，3.30 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液添加至含(S)-2-胺基-3-甲基丁酸苯甲酯鹽酸鹽(731 mg，3 mmol)之DCM(10 mL)及含碳酸氫鈉(554 mg，6.60 mmol)之水(5.00 mL)之經攪拌冷(0-5℃)兩相溶液中。在室溫下攪拌混合物2-3小時，接著分離有機層，用水、鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。蒸發溶劑，得到呈無色油狀之化合物3(996 mg，95%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
將雙(三甲基矽烷基)胺化鈉(1.459 mL，1.459 mmol)於THF(5 mL)中之溶液逐滴添加至(S)-2-(5-氯戊醯胺基)-3-甲基丁酸苯甲酯(490 mg，1.459 mmol)於THF(10 mL)中之經攪拌冷(-78℃)溶液中，且使混合物升溫至室溫並攪拌2-3小時。用飽和NH4 Cl淬滅反應物且用乙醚稀釋。用水、鹽水洗滌有機層且乾燥(Na2 SO4 )。蒸發溶劑，得到淡棕色油狀物，藉由矽膠FCC(含3% MeOH之DCM)純化該油狀物，得到4(333 mg)。在氣球壓力下於EtOAC中用10% Pd-C氫化中間物4，持續16小時，得到脫苯甲基產物5(157 mg，54%)。
將DIPEA(0.220 mL，1.259 mmol)添加至1,1'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)(227 mg，0.572 mmol)及(S)-3-甲基-2-(2-側氧基哌啶-1-基)丁酸(228 mg，1.144 mmol)於乙腈(3 mL)及氯仿(3 mL)中之經攪拌混合物中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著蒸發至乾燥且藉由矽膠FCC(含0-3% MeOH之DCM)純化，得到呈白色固體狀之7(322 mg，95%)。LC-MS(滯留時間：2.238 min，方法P-2),m/z 633.5(M+H)+ 。
將(2S,2'S)-雙(3-甲基-2-(2-側氧基哌啶-1-基)丁酸)2,2'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(322 mg，0.509 mmol)及乙酸銨(785 mg，10.18 mmol)於二甲苯(6 mL)中之經攪拌懸浮液在140℃下加熱2.5小時。冷卻反應混合物至室溫且用EtOAc(20 mL)稀釋。用飽和NaHCO3 、水、鹽水洗滌有機相且乾燥(Na2 SO4 )，得到棕色固體，藉由矽膠FCC(含5-10% MeOH之DCM)純化該固體，得到實例P-52。LC- MS(滯留時間：2.192 min，方法P-2),m/z 593.5(M+H)+ 。
實例P-53
將HATU(760 mg，2.000 mmol)添加至(S)-2-胺基-3-甲基丁酸苯甲酯鹽酸鹽(487 mg，2 mmol)、(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-(甲硫基)丁酸(499 mg，2.000 mmol)及DIPEA(0.768 mL，4.40 mmol)於DCM(5 mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌混合物2小時。藉由矽膠FCC(含3% MeOH之DCM)純化粗產物，得到呈黏性油狀之化合物3(854 mg，97%)。將化合物3(0.850 g，1.938 mmol)及碘甲烷(4 mL，64.1 mmol)之混合物在室溫下攪拌2天。藉由蒸發至乾燥移除過量MeI，得到呈米色泡沫狀之化合物4。LC-MS(滯留時間：1.895 min，方法P-2),m/z 453.34(M+H)+ 。
將LiHMDS(1.000 mL，1.000 mmol)於THF中之溶液添加至化合物4(581 mg，1 mmol)於THF(20 mL)中之冷(0℃)經攪拌溶液中，且在0℃下攪拌混合物2小時。用飽和NH4 Cl淬滅反應混合物，且用乙醚稀釋。用水、鹽水洗滌有機層且乾燥(Na2 SO4 )。藉由矽膠FCC(含3% MeOH之DCM)純化粗產物，得到呈油狀之化合物5(282 mg，72%)。在50 psi下於帕爾震盪瓶(Parr shaker bottle)中氫化化合物5(142 mg， 0.364 mmol)及10% Pd-C(38.7 mg，0.036 mmol)於MeOH(10 mL)中之經攪拌懸浮液，持續2小時。過濾懸浮液，且蒸發濾液至乾燥，得到化合物6(105 mg，96%)。LC-MS(滯留時間：2.252 min，方法P-2),m/z 299.3(M-H)- 。
將1,1'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)(69.2 mg，0.175 mmol)、化合物6(105 mg，0.350 mmol)及DIPEA(0.067 mL，0.385 mmol)於乙腈(2 mL)及CHCl3 (1 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發反應混合物至乾燥，接著藉由矽膠FCC(含3-4% MeOH之DCM)純化，得到呈米色泡沫狀之化合物8(126 mg，87%)。在封蓋小瓶中，將化合物8(126 mg，0.151 mmol)及乙酸銨(233 mg，3.02 mmol)於二甲苯(4 mL)中之經攪拌懸浮液在140℃下加熱2.5小時。冷卻反應混合物至室溫且用DCM(20 ml)稀釋。用飽和NaHCO3 、水、鹽水洗滌有機相且乾燥(Na2 SO4 )，得到棕色固體，藉由矽膠FCC(含5-10% MeOH之DCM)純化該固體，得到(3S,3'S)-1,1'-((1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基))雙(2-側氧基吡咯啶-3,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(64 mg，54%)。將含4 N HCl(0.201 mL，0.805 mmol)之二噁烷添加至含上述產物(32 mg，0.040 mmol)之DCM(0.5 mL)中。攪拌混合物2小時，接著蒸發至乾燥，得到呈四鹽酸鹽形式之脫除保護基中間物，將其懸浮於DCM(0.5 mL)中且與碳酸氫鈉(67.6 mg，0.805 mmol)於水(1 mL)中之溶液混合，接著用氯甲酸甲酯(0.031 mL，0.403 mmol)於DCM(0.5 mL)中之溶液處理。在室溫下攪拌混合物1-2小時，分離有機層，且用1 N NaOH(2 mL)、水、鹽水洗滌並乾燥(MgSO4 )。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色泡沫狀之實例P-53(17 mg，44%)且以雙三氟乙酸鹽形式分離。LC-MS(滯留時間：1.623 min，方法P-2),m/z 711.59(M+H)+ 。
實例P-54
將DIPEA(0.123 mL，0.705 mmol)添加至1,1'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)(127 mg，0.321 mmol)及(S)-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-3-甲基丁酸(74.2 mg，0.321 mmol)於乙腈(2 mL)及氯仿(2 mL)中之經攪拌懸浮液中。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著蒸發至乾燥，且藉由矽膠FCC(含0-5% MeOH之DCM)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之化合物3(218 mg)。
將3(218 mg，0.313 mmol)及乙酸銨(482 mg，6.26 mmol)於二甲苯(5 mL)中之經攪拌懸浮液在140℃下加熱2小時。冷卻反應混合物至室溫且用EtOAc(20 ml)稀釋。用飽和NaHCO3 、水、鹽水洗滌有機相且乾燥(Na2 SO4 )，得到棕色固體，藉由矽膠FCC(含5-10% MeOH之DCM)純化該固體，得到化合物4。
將4 N HCl於二噁烷中之溶液(1 mL，4 mmol)添加至4(70 mg，0.106 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液中。攪拌混合物3小時，接著蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀之(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(N,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(61 mg)，將其懸浮於DCM(3 ml)中，且添加3-甲基丁酸(23 mg，0.225 mmol)、DIPEA(0.106 mL，0.607 mmol)及HATU(85 mg，0.223 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著蒸發至乾燥，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之實例P-54之雙三氟乙酸鹽。LC-MS(滯留時 間：1.885 min，方法P-2),m/z 625.62(M+H)+ 。
實例P-54.1
藉由使用標準醯胺偶合方法、中間物1-3(見下文)及異丁酸製備實例P-54.1且以雙三氟乙酸鹽形式分離：
LC-MS(滯留時間：2.288 min，方法P-2),m/z 597.5(M+H)+。
實例V-1
實例V-1，步驟a
根據以下參考文獻製備：J.Org.Chem .2000,65 ，第6984頁。
實例V-1，步驟b
根據Tetrahedron：Asymmetry 2006,17 ，第620頁中所述之程序自酯V-1a製備。
實例V-1，步驟c
向2-胺基-4'-溴苯乙酮鹽酸鹽(6.676 g，0.031 mol)、酯V-1b(5.37 g，0.031 mol)及N,N-二異丙基乙胺(11 mL，0.063 mol)於DMF(100 mL)中之溶液中添加HATU(13 g，0.034 mol)。在室溫下於N2 下攪拌反應混合物2小時。在真空中移除揮發性組分，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100 mL)中並用水洗滌。用乙酸乙酯(2×100 ml)反萃取水層。經MgSO4 乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於CH2 Cl2 (10 mL)中，且加載於Biotage矽膠管柱上並用75%乙酸乙酯/己烷溶離，得到呈淡黃色固體狀之醯胺V-1c(10.5 g)。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ ppm 8.27(t,J=5.49,1 H),7.91(d,J=8.55,2 H),7.76(d,J=8.55,2 H),4.65-4.46(m,2 H),3.60(s,3 H),3.11-2.91(m,2 H),2.03-1.88(m,2 H),1.77-1.68(m,1 H),1.68-1.60(m,3 H)。LC/MS：[M+H]+ C16 H19 79 BrNO4 分析計算值：368.05；實驗值：368.11。
實例V-1，步驟d
在密封反應容器中，將醯胺V-1c(7.3 g，0.020 mol)及NH4 OAc(9.17 g，0.119 mol)於二甲苯(130 mL)中之混合物在140℃下加熱5小時。冷卻反應物至室溫。在真空中移除所有溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(300 mL)中且用水(100 mL)及飽和NaHCO3 (100 mL水溶液)小心分配。分離各層，且用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4 乾燥，且在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於CH2 Cl2 中且加載於以25%乙酸乙酯/CH2 Cl2 溶離之Biotage矽膠筒上，得到呈淡黃色固體狀之咪唑V-1d(3.63 g)。1 H NMR(500 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 12.17/11.93(兩個寬單峰，1 H),7.69(d,J=8.24,2 H),7.54(d,J=1.83,1 H),7.50(d,J=8.55,2 H),3.59(s,3 H),3.44-3.34(m,1 H),3.28-3.15(m,1 H),2.17-2.02(m,2 H),1.86-1.66(m,4 H)。LC/MS：[M+H]+ C16 H18 79 BrN2 O2 分析計算值：349.06；實驗值：349.13。
實例V-1，步驟e
在密封反應容器中，向溴化物V-1d(1.8 g，5.15 mmol)、二硼頻哪醇酯(2.61 g，10.3 mmol)及乙酸鉀(1.29 g，13.1 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之混合物中添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.18 g，0.16 mmol)。用氮氣充分吹洗反應容器，密封且在80℃下加熱18小時。在真空中移除揮發性組分，且將殘餘物溶解於CH2 Cl2 (100 mL)及水(25 mL)中。分離各層，且用CH2 Cl2 (2×100 mL)萃取水層。用飽和NaHCO3 (水溶液)洗滌經合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮。 將殘餘物加載於Biotage矽膠筒上且用25%乙酸乙酯/CH2 Cl2 溶離，得到呈白色泡沫狀之酸酯V-1e(1.9 g)。LC/MS[M+H]+ C22 H30 BN2 O4 分析計算值：397.23；實驗值：397.33。
實例V-1，步驟f
在密封反應容器中，向溴化物V-1d(1.2 g，3.4 mmol)、酸酯V-1e(1.86 g，4.7 mmol)及NaHCO3 (0.862 g，10.3 mmol)於1,2-二甲氧 基乙烷(30 mL)及水(10 mL)中之混合物中添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.12 g，0.10 mmol)。用氮氣充分淨化反應物，密封，且在80℃下加熱24小時。在真空中移除揮發性組分，且將殘餘物溶解於20% MeOH/CHCl3 中且用水洗滌。分離各層，且用20% MeOH/CHCl3 (2×100 mL)萃取水層。用飽和NaHCO3 溶液(水溶液)洗滌經合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於極少量5% MeOH/CHCl3 中，且加載於Biotage矽膠筒上並用25%乙酸乙酯/CH2 Cl2 溶離，得到呈淡黃色固體狀之V-1f(1.3 g)。LC/MS[M+H]+ C32 H35 N4 O4 分析計算值：539.27；實驗值：539.40。
實例V-1，步驟g
向V-1f(1.2 g，2.2 mmol)於MeOH/H2 O中之溶液中添加1 N NaOH(水溶液，4.5 mL，4.5 mmol)，且在約25℃下攪拌混合物19小時。在冰/水浴中冷卻反應物且用1 N HCl(水溶液，6 mL，6 mmol)使其呈酸性。過濾所形成之沈澱物且用水洗滌，得到呈褐色固體狀之酸V-1g之鹽酸鹽(838.2 mg)。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ ppm 12.31(bs,4 H),7.80(d,J=8.24,4 H),7.69(d,J=8.24,4 H),7.51(s,2 H),3.40(表觀四重峰，J=8.24,2 H),3.16(表觀四重峰，J=8.44,2 H),2.19-2.01(m,4 H),1.89-1.69(m,8 H)。LC/MS：[M+H]+ C30 H31 N4 O4 分析計算值：511.23；實驗值：511.15。
實例V-1，步驟h
將肼基甲酸甲酯(2.0 g，22.2 mmol)及丙酮(1.63 mL，22.2 mmol)於MeOH(33 mL)中之溶液在70℃下於氮氣下加熱19小時。冷卻反應物至約25℃，且添加NaBH3 CN(1.4 g，22.3 mmol)，繼而逐滴添加乙酸(1 mL，17.5 mmol)。在約25℃下於氮氣下攪拌1小時後，在真空中移除所有揮發性組分。將水添加至殘餘物中，且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取產物。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈無色油狀之肼基甲酸酯V-1h，其靜置時凝固成白色固體(2.6 g)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 6.44(br s,1 H),4.23(br s,1 H),3.69(br s,3 H),3.15(表觀寬單峰，1 H),1.01(d,J=6.41,6 H)。
實例V-1
向酸V-1g(0.100 g，0.196 mmol)、肼基甲酸酯V-1h(0.155 g，1.175 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.150 mL，0.859 mmol)於DMF(3 mL)中之混合物中添加HATU(0.164 g，0.431 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時，接著在45℃下加熱15小時。使其冷卻至周圍條件後，用MeOH(5 mL)稀釋混合物且藉由逆相製備型HPLC(MeOH/水/TFA)純化，得到白色固體。藉由不同逆相製備型HPLC(乙腈/水/TFA)再純化該固體，得到呈白色固體狀之實例V-1之三氟乙酸鹽(26.6 mg)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ ppm 14.38(表觀寬單峰，約3 H),9.78/9.46(兩個寬單峰，2 H),8.13(br s,2 H),8.03-7.83(m,8 H),4.66-4.46(m,2 H),3.91-3.72(m,2 H),3.68(s,2 H),3.58(s,4 H),3.51-1.48(四個重疊多重峰，12 H),1.10-0.91(m,12 H)。LC/MS：[M+H]+ C40 H51 N8 O6 分析計算值：739.39；實驗值：739.45。
中間物1-1：藉由採用美國專利申請公開案2008299075(2008年12月4日)中所述之程序製備((1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯) 。
中間物1-2：(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽
將含4 N HCl(16 mL，64.0 mmol)之二噁烷添加至(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(1.42 g，2.258 mmol)於DCM(5 mL)中之經攪拌部分溶液中，且在室溫下攪拌所得懸浮液1.5小時，接著蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀之中間物1-2且以四鹽酸鹽形式分離(1.2 g，93%)。LC-MS：(滯留時間：2.348 min，方法P-1),MSm/z 429(M+H)+ 。1 H NMR(400 MHz,MeOD )δ ppm 8.11(2 H,br.s.),7.95-8.03(4 H,m),7.90(4 H,d,J =7.0 Hz),4.56(2 H,br.s.),2.64(2 H,br.s.),1.27(6 H,d,J =5.8 Hz),1.01(6 H,d,J =6.8 Hz)。
中間物1-3：藉由遵循美國專利申請公開案2008299075(2008年12月4日)中所述之程序製備(1R,1'R)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺) 。
中間物1-4：藉由遵循PCT國際申請案2009020825(2009年2月12日)中所述之程序製備4-(2-((R)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-4'-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯 。
中間物1-5：藉由遵循美國專利申請公開案2008299075(2008年12月4日)中所述之程序製備(S)-2-甲基-1-(5-(4'-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-胺 。
醯胺偶合之一般方法：
方法1：以下程序闡述使用HATU作為試劑進行醯胺偶合。
實例Y-19
向3-甲氧基異喹啉-1-甲酸(19.46 mg，0.096 mmol)於DCM(1.5 mL)中之混合物中添加DIPEA(0.053 mL，0.305 mmol)、(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(25 mg，0.044 mmol)及HATU(36.4 mg，0.096 mmol)。在室溫下攪拌混合物1.5小時且用1 mL MeOH稀釋，濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色玻璃狀之化合物Y-19。分離得到呈雙三氟乙酸鹽形式之產物(10.5 mg)。LC-MS(滯留時間：2.908 min，方法P-1),m/z 799.52(M+H)+ 。
方法2：以下程序闡述使用HBTU作為試劑進行醯胺偶合。
實例Y-20
向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(80 mg，0.139 mmol)及5-甲基噻吩-2-甲酸(43.6 mg，0.306 mmol)於DCM(2 mL)中之混合物中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.2 mL，1.145 mmol)及HBTU(116 mg，0.306 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，用MeOH(1 mL)稀釋反應混合物且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈雙三氟乙酸鹽形式之化合物Y-20(23.9 mg)。LC-MS：滯留時間：1.933(方法P-2)；m/z 677(M+H)+ 。1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 7.91(2 H,s),7.86(8 H,s),7.73(2 H,d,J=3.76 Hz),6.87(2 H,dd,J=3.76,1.00 Hz),5.04(2 H,d,J=8.78 Hz),2.42-2.55(6 H,m),1.20(6 H,d,J=6.53 Hz),0.99(6 H,d,J=6.78 Hz)。
方法3：如下平行地合成醯胺類似物：
製備(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(660 mg，1.15 mmol)及DIPEA(1.61 ml，9.2 mmol)於DMF(11.5 ml)中之儲備溶液及HATU(1.09 g，2.87 mmol)於DMF(11.5 ml)中之儲備溶液且分配至各反應小瓶中。在16×100 mm惠頓小瓶(Wheaton vial)中，向羧酸溶液(0.125 mmol)中添加0.5 ml HATU溶液。使封蓋小瓶在室溫下震盪10分鐘，隨後將0.5 ml(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)/DIPEA溶液添加至各小瓶中。使封蓋小瓶在室溫下震盪18小時。藉由製備型HPLC純化反應混合物，得到相應醯胺類似物。
方法4：如下平行地合成胺基甲酸酯類似物：
製備(2R,2'R)-N,N'-((1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基))雙(2-胺基-3-甲基丁醯胺)四鹽酸鹽(460 mg，600 μmol)及DIPEA(828 μL，4.80 mmol)於DMF(12 mL)中之儲備溶液且如下分配至各反應小瓶中：向稱重加入帶螺紋16×100 mm惠頓管(Wheaton tube)中之各氯甲酸酯(0.112 mmol)中添加1.0 mL(2R,2'R)-N,N'-((1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基))雙(2-胺基-3-甲基丁醯胺)/DIPEA儲備溶液。使封蓋小瓶在室溫下震盪18小時。藉由製備型HPLC純化反應混合物，得到相應胺基甲酸酯類似物(表8中之實例S-245至S-253)。
方法5：如下平行地合成脲類似物：
製備(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺四鹽酸鹽(304 mg，531 μmol)及DIPEA(558 μL，3.2 mmol)於DMF(9 mL)中之儲備溶液且分配至各反應小瓶中。向稱重加入帶螺紋16×100 mm惠頓管中之各胺甲醯氯(0.129 mmol)中添加1.0 mL(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺/DIPEA溶液。使封蓋小瓶在室溫下震盪18小時。藉由製備型HPLC純化反應混合物，得到相應脲類似物。
表2：N,N'-(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基)雙醯胺
實例P-130
在0℃下，將光氣(3.17 mL，6.00 mmol)於甲苯中之溶液添加至4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(315 mg，2 mmol)及TEA(0.669 mL，4.80 mmol)於THF(6 mL)中之經攪拌溶液中。使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜。添加乙醚，且經矽藻土(Celite® )栓塞過濾反應混合物並用乙醚洗滌。蒸發濾液至乾燥，得到呈淡黃色油狀之4,4-二氟哌啶-1- 羰基氯。
將DIPEA(0.039 mL，0.225 mmol)添加至(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(47 mg，0.082 mmol)及4,4-二氟哌啶-1-羰基氯(33.0 mg，0.180 mmol)於DCM(3 mL)及DMF(1 mL)中之經攪拌混合物中。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈米色固體狀之實例P-130且以雙三氟乙酸鹽形式分離。LCMS(方法P-3)：Rt =3.24 min,723.05[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz，甲醇-d4 )δ 7.91(s,2 H),7.90-7.86(m,8 H),4.80(d,J =8.5 Hz,2 H),3.71-3.54(m,J =6.5,5.0 Hz,8 H),2.45-2.31(m,2 H),2.09-1.89(m,8 H),1.18(d,J =6.5 Hz,6 H),0.96(d,J =6.8 Hz,6 H)。
實例P-131
LCMS(方法P-3)：Rt =3.03 min,719.32[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz，甲醇-d4 )δ 7.89(s,2H),7.89-7.84(m,8H),5.35-5.25(m,2H),3.88-3.79(m,2H),3.69-3.60(m,J =7.8,7.8 Hz,2H),3.58-3.45(m,8H),2.63-2.50(m,2H),2.29-2.16(m,J =6.0,1.8 Hz,2H),2.15-2.03(m,8H),2.02-1.88(m,4H)。
實例Y-34至Y-37及P-132至P-134
在0℃下，於30分鐘內，向含(1-甲基環丙基)甲醇(1.9 g，22.06 mmol)之DCM(30 mL)及粉末狀分子篩4A(5 g)之混合物中逐份添加PCC(6.18 g，28.7 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用60 mL乙醚稀釋反應混合物，攪拌10分鐘，且經矽藻土(Celite® )/矽膠過濾並用DCM/乙醚(1：2)溶離。小心濃縮濾液，得到淺棕色油狀物，其直接用於下一步驟中。
在室溫下，於N2 下，向1-甲基環丙烷甲醛於MeOH(20 mL)中之溶液中分3份添加(R)-2-胺基-2-苯基乙醇(3.23 g，23.54 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，接著用冰-水浴冷卻降溫，且經5分鐘逐滴添加氰化三甲基矽烷(5.74 mL，42.8 mmol)。攪拌混合物10分鐘，移除冰浴，且在室溫下攪拌反應物隔夜。濃縮反應混合物且在40 g矽膠管 柱上(EtOAc/己烷：0%至100%)純化，得到(S)-2-((R)-2-羥基-1-苯基乙基胺基)-2-(1-甲基環丙基)乙腈。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 7.40-7.30(m,5 H),4.08(dd,J =9.2,4.1 Hz,1 H),3.82(dd,J =10.8,4.0 Hz,1 H),3.64(t,J =10.0 Hz,1 H),2.97(s,1 H),1.26(s,3 H),0.63-0.53(m,2 H),0.51-0.42(m,2 H)。
向(S)-2-((R)-2-羥基-1-苯基乙基胺基)-2-(1-甲基環丙基)乙腈(1.1 g，4.78 mmol)於MeOH(20 mL)及DCM(20 mL)中之冷(0-5℃)經攪拌溶液中分5份添加四乙酸鉛(2.75 g，6.21 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘，接著在室溫下攪拌50分鐘。藉由添加20 ml飽和NaHCO3 淬滅反應物，且過濾固體。用DCM(4×)萃取濾液。用NaHCO3 、鹽水洗滌經合併之萃取物，乾燥(MgSO4 )，且移除溶劑，得到油狀物，使其於20 ml濃鹽酸中回流20小時且冷卻降溫。將澄清上部溶液傾析至另一燒瓶中且濃縮至乾燥，得到白色固體，將其溶解於20 ml MeOH中且用TEA(1.997 mL，14.33 mmol)處理。在冰水中冷卻混合物，且分5份添加BOC2 O(2.085 g，9.55 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜(20小時)。移除溶劑，且用10 ml 1 N NaOH及EtOAc/己烷(約1：5)分配殘餘物。用冰冷2 N HCl酸化水相以調整至pH值約為2，接著用EtOAc(3×)萃取。用鹽水(2×)洗滌經合併之萃取物，乾燥(MgSO4 )。移除溶劑，得到呈白色固體狀之(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-(1-甲基環丙基)乙酸。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 5.18(br.s.,1 H),3.76(br.S.,1 H),1.47(s,9 H),1.09(s,3 H),0.91-0.77(m,1 H),0.75-0.67(m,1 H),0.52-0.44(m,1 H),0.44-0.35(m,1 H)；[α]D =80.95。
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(1-甲基環丙基)乙酸(0.81 g，3.53 mmol)及DIPEA(0.679 mL，3.89 mmol)於乙腈(10 mL)中之冷(0-5℃)經攪拌溶液中分3份添加1,1'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)(0.700 g，1.766 mmol)。在冰浴中攪拌懸浮液0.5小時，接著在室溫下 攪拌18小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用NH4 Cl、鹽水洗滌。移除溶劑，得到指定化合物。LC/MS(條件YT-1)：[M+Na]+ 715.37,Rt =3.16 min。
在密封管中，將(2S,2'S)-雙(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(1-甲基環丙基)乙酸)[1,1'-聯苯]-4,4'-二基雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(1.22 g，1.761 mmol)及乙酸銨(4.07 g，52.8 mmol)於二甲苯(5 mL)中之混合物在135℃下加熱3小時。冷卻反應混合物，用EtOAc稀釋，用NaHCO3 、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，濃縮，且在25 g矽膠管柱上(EtOAc/己烷50%至100%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之產物。LC/MS(YT-1)：[M+H]+ 653.49,Rt =2.33 min。
在冰浴中，向((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙((1-甲基環丙基)亞甲基))二胺基甲酸二第三丁酯(0.64 g，0.980 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中添加含4 M氯化氫之二噁烷(5 mL，20.0 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，且移除溶劑，得到呈黃色固體狀之產物。LC/MS(方法YT-1)：[M+H]+ 453.3,Rt =1.58 min。
藉由採用標準醯胺偶合程序製備實例Y-34至Y-37及P-132至P-134(表9)。
* Y-34之1 H NMR(400 MHz，甲醇-d 4 )：δ ppm 7.91(2 H,s),7.87-7.90(4 H,m),7.83-7.87(4 H,m),4.46(2 H,s),2.56(2 H,t,J =10.29 Hz),2.06-2.20(4 H,m),1.67-2.01(12 H,m),1.19(6 H,s),0.84-0.94(2 H,m),0.65-0.77(4 H,m),0.50-0.64(2 H,m)。
實例P-135
將DIPEA(0.044 mL，0.250 mmol)添加至(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙((1-甲基環丙基)甲胺)四鹽酸鹽(54.5 mg，0.091 mmol)及4,4-二氟哌啶-1-羰基氯(36.8 mg，0.200 mmol)於DCM(2 mL)及DMF(1 mL)中之經攪拌部分溶液中。在室溫下攪拌混合物隔夜。蒸發反應混合物至乾燥，且藉由製備型HPLC純化，得到呈米色固體狀之實例P-135且以雙三氟乙酸鹽形式分離。LCMS(方法P-3)：Rt =3.186 min,747.55[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz, 甲醇-d4 )δ 7.89(s,2 H),7.89-7.86(m,8 H),3.65(d,J =2.7 Hz,8 H),2.08-1.96(m,8 H),1.19(s,6 H),0.93-0.87(m,2 H),0.79-0.73(m,2 H),0.73-0.67(m,2 H),0.60-0.53(m,2 H)。
實例Y-38至Y-39
在室溫下，於N2 下，向1-甲基環丁烷甲醛(1 g，10.19 mmol)於MeOH(20 mL)中之溶液中分3份添加(R)-2-胺基-2-苯基乙醇(1.538 g，11.21 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液1小時，接著冷卻至-20℃，且經5分鐘逐滴添加氰化三甲基矽烷(2.73 mL，20.38 mmol)。接著使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌18小時。移除溶劑，且在25 g矽膠管柱上(MeOH/DCM：0%至24%)純化殘餘物，得到指定產物(0.64 g)。
向(S)-2-(((R)-2-羥基-1-苯基乙基)胺基)-2-(1-甲基環丁基)乙腈(0.64 g，2.62 mmol)於MeOH(20 mL)及DCM(20 mL)中之冷(0-5℃)經攪拌溶液中分5份添加四乙酸鉛(1.510 g，3.41 mmol)。在0-5℃下攪拌反應混合物5分鐘，且升溫至室溫並攪拌3.5小時。用20 ml飽和NaHCO3 淬滅反應混合物。過濾固體，且用DCM(4×)萃取濾液。用NaHCO3 、鹽水洗滌經合併之萃取物，乾燥(MgSO4 )，且移除溶劑， 得到油狀物，使其於濃鹽酸(20 mL，240 mmol)中回流17小時。使反應混合物冷卻降溫，且傾析澄清溶液並濃縮至乾燥，得到棕色固體，將其溶解於20 mL MeOH中，在冰浴中分5份添加TEA(1.095 mL，7.86 mmol)及Boc2 O(0.858 g，3.93 mmol)，接著使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌24小時。移除溶劑，且將殘餘物溶解於EtOAc中並用冰冷卻之1 N HCl(2×)、鹽水(2×)洗滌，乾燥(MgSO4 )，移除溶劑，得到指定化合物(0.61 g)。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 4.97(d,J =8.5 Hz,1 H),4.40(d,J =9.3 Hz,1 H),2.43-2.22(m,1 H),2.20-2.06(m,1 H),2.04-1.90(m,1 H),1.91-1.79(m,1 H),1.80-1.60(m,2 H),1.46(d,J =1.0 Hz,9 H),1.15(s,3 H)；[α]D =27.11。
在冰浴中，向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(1-甲基環丁基)乙酸(0.61 g，2.507 mmol)及DIPEA(0.482 mL，2.76 mmol)於乙腈(10 mL)中之冷(0-5℃)經攪拌溶液中分3份添加1,1'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)(0.497 g，1.254 mmol)。在冰浴中攪拌懸浮液0.5小時，接著在室溫下攪拌3天。在真空中移除揮發性組分，且將殘餘物直接加載於25 g矽膠管柱上並溶離(EtOAc/己烷：0%至100%)，得到呈黃色固體狀之產物(0.802 g)。LC/MS(方法YT-1)：[M+H]+ 743.50,Rt =3.34 min。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 8.02(d,J =8.3 Hz,4 H),7.75(d,J =8.5 Hz,4 H),5.56(d,J =16.3 Hz,2 H),5.29(d,J =16.3 Hz,2 H),5.05(d,J =9.0 Hz,2 H),4.54(d,J =9.3 Hz,2 H),2.44-2.32(m,2 H),2.24-2.13(m,2 H),2.05-1.82(m,6 H),1.75-1.65(m,2 H),1.51-1.44(m,18 H),1.27(s,6 H)。
在密封管中，將(2S,2'S)-雙(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(1-甲基環丁基)乙酸)[1,1'-聯苯]-4,4'-二基雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(0.802 g，1.113 mmol)及乙酸銨(2.57 g，33.4 mmol)於二甲苯(5 ml)中之混合物在138℃下加熱3小時，且冷卻至室溫。用EtOAc稀釋反應混合物， 且用飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )。移除溶劑，且在40 g矽膠管柱上(EtOAc/己烷：50%至100%)純化殘餘物，得到黃色泡沫狀物(0.53 g)。1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ 7.83-7.74(m,4 H),7.71-7.63(m,4 H),7.37(s,2 H),4.83(s,2 H),2.29(q,J =9.0 Hz,2 H),2.14(五重峰，J =9.5 Hz,2 H),2.01-1.87(m,2 H),1.86-1.74(m,2 H),1.77-1.54(m,4 H),1.51-1.39(m,18 H),1.24-1.11(m,6 H)。LC/MS(YT-1)：[M+H]+ 681.45,Rt =2.44 min。
向((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙((1-甲基環丁基)亞甲基))二胺基甲酸二第三丁酯(0.12 g，0.176 mmol)於DCM(3 mL)中之冷(0-5℃)經攪拌懸浮液中添加含4 N氯化氫之二噁烷(2 mL，8.00 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物40分鐘，且移除溶劑，得到黃色固體。LC/MS(YT-1)：[M+H]+ 481.45,Rt =2.30 min。藉由採用標準醯胺偶合程序將此產物精製成實例Y-38至Y-39。
實例Y-38
LC/MS(方法YT-1)：[M+H]+ 773.49,Rt =2.528 min；1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ 7.91(s,2 H),7.90-7.83(m,8 H),5.12(s,2 H),2.68-2.53(m,2 H),2.38-2.21(m,2 H),2.22-2.01(m,8 H),2.01-1.82(m,10 H),1.84-1.65(m,8 H),1.31(s,6 H)。
實例Y-39
LC/MS(方法YT-1)：[M+H]+ 649.44,Rt =2.493 min；1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ 7.93(s,2 H),7.91-7.84(m,8 H),5.34-5.30(m,2 H),2.23(dt,J =11.0,8.1 Hz,2 H),2.18-2.02(m,4 H),1.97-1.85(m,4 H),1.80-1.69(m,2 H),1.30(s,6 H),1.27(s,18 H)。
實例Y-40至Y-48
在15分鐘內，向1,1'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)(5 g，12.6 mmol)及(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(2.74 g，12.62 mmol)於MeCN(40 mL)、THF(100 mL)及DMF(100 mL)中之溶液中逐滴添加DIPEA(2.315 mL，13.26 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20小時，且用EtOAc稀釋，用冰冷飽和檸檬酸(2×)、水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，且在160 g矽膠管柱上(EtOAc/己烷：0%至100%)純化殘餘物，得到產物(2.8 g)。LC-MS：滯留時間：2.873 min(方法YT-1)；m/z 556.03[M+Na]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.07-8.19(4 H,m),7.98(4 H,d,J =8.78 Hz),7.26(1 H,d,J =8.53 Hz),5.62-5.69(1 H,m),5.51-5.57(1 H,m),5.01(2 H,s),4.01-4.10(1 H,m),2.09-2.25(1 H,m),1.41(9 H,s),0.95-1.06(6 H,m)。
經15分鐘，向(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸2-(4'-(2-溴 乙醯基)聯苯-4-基)-2-側氧基乙酯(1.0 g，1.878 mmol)及(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基丁酸(0.5 g，2.162 mmol)於MeCN(5 mL)及DMF(5 mL)中之溶液中逐滴添加DIPEA(0.361 mL，2.066 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時，接著用EtOAc稀釋，用冰冷飽和檸檬酸(2×)、水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，且在25 g矽膠管柱上(EtOAc/己烷：20-100%)純化，得到呈白色固體狀之產物(1.1 g)。LC-MS：滯留時間=2.173 min(方法YT-3)；m/z 683.20[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz，氯仿-d )δ ppm 8.03(4 H,dd,J =8.53,2.01 Hz),7.76(4 H,d,J =8.28 Hz),5.50-5.64(2 H,m),5.27-5.39(2 H,m),5.15(1 H,d,J =9.54 Hz),5.06(1 H,d,J =9.54 Hz),4.43(1 H,dd,J =9.16,4.39 Hz),4.28(1 H,d,J =9.79 Hz),2.30-2.46(1 H,m),1.47(18 H,s),1.13(9 H,s),1.09(3 H,d,J =6.78 Hz),1.05(3 H,d,J =6.78 Hz)。
在密封管中，將(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基丁酸2-(4'-(2-((S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯氧基)乙醯基)聯苯-4-基)-2-側氧基乙酯(1.1 g，1.611 mmol)及乙酸銨(2.5 g，32.4 mmol)之混合物在135℃下加熱5小時。使反應混合物冷卻降溫，且用EtOAc稀釋，用冰冷NaHCO3 、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )。移除溶劑，且在40 g管柱上(EtOAc/己烷：20%至100%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之實例Y-40(0.63 g)。LC-MS：滯留時間=2.413 min(方法YT-1)；m/z 643.34(M+H)+ 。
向實例Y-40(0.62 g，0.96 mmol)於DCM(3 mL)中之溶液中添加含HCl之二噁烷(5.00 mL，20 mmol)。在室溫下攪拌混合物1.5小時且蒸發至乾燥，得到產物(0.568 g)，將其以四鹽酸鹽形式分離。LC-MS：滯留時間=2.338 min(方法YT-1)；m/z 443.16(M+H)+ 。
向(S)-1-(5-(4'-(2-((S)-1-胺基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)聯苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙-1-胺四鹽酸鹽(50 mg，0.085 mmol)及 適當酸(2.2當量)於DCM(2 mL)中之混合物中添加DIPEA(0.2 mL，1.145 mmol)及HBTU(71 mg，0.187 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物50分鐘，接著用MeOH(1 mL)淬滅，蒸發至乾燥，且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到所要雙醯胺產物。
實例Y-49及Y-50
向1,1'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)(2.207 g，5.57 mmol)及(S)-2-(苯甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(1.4 g，5.57 mmol)於MeCN(20 mL)及DMF(60 mL)中之溶液中逐滴添加DIPEA(1.022 mL，5.85 mmol)歷時20分鐘。在室溫下攪拌反應混合物20小時，且用EtOAc稀釋並用冰冷檸檬酸(2×)、水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，且在80 g矽膠管柱上(EtOAc/己烷：0%至100%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(1.6 g)。LC-MS：滯留時間：2.988 min(方法YT-1)；m/z 590.01(M+H)+ 。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d )δ ppm 8.09-8.15(2 H,m),8.03(2 H,d,J =8.28 Hz),7.72-7.82(4 H,m),7.31-7.41(5 H,m),5.56(1 H,d,J =16.31 Hz),5.34(1 H,d,J =16.06 Hz),5.15(2 H,s),4.50(2 H,s),4.46-4.57(1 H,m),2.32-2.48(1 H,m,J =11.39,6.79,6.79,6.65 Hz),1.10(3 H,d,J =6.78 Hz),1.05(3 H,d,J =7.03 Hz)。
向(S)-2-(苯甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸2-(4'-(2-溴乙醯基)聯苯-4-基)-2-側氧基乙酯(0.98 g，1.730 mmol)及(S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-甲酸(0.5 g，2.323 mmol)於MeCN(10 mL)中之溶液中逐滴添加DIPEA(0.332 mL，1.903 mmol)歷時15分鐘。在室溫下攪拌反應混 合物18小時，移除溶劑，且在25 g矽膠管柱上(EtOAc/己烷：20-100%)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之產物(1.05 g)。LC-MS：滯留時間：2.966 min(方法YT-1)；m/z 723.19(M+Na)+ 。
在密封管中，將(S)-吡咯啶-1,2-二甲酸2-(2-(4'-(2-((S)-2-(苯甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯氧基)乙醯基)聯苯-4-基)-2-側氧基乙基)酯1-第三丁酯(1.05 g，1.498 mmol)及乙酸銨(2.5 g，32.4 mmol)之混合物在135℃下加熱5小時。使反應混合物冷卻降溫至周圍溫度，用EtOAc稀釋，且用冰冷NaHCO3 、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )。移除溶劑，且藉由矽膠層析(EtOAc/己烷：20%至100%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之產物(0.643 g)。LC-MS：滯留時間=2.373 min(方法YT-1)；m/z 661.30(M+H)+ 。
向(S)-2-(4-(4'-(2-((S)-1-(苯甲氧基羰基胺基)-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)聯苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.63 g，0.953 mmol)於DCM(3 mL)中之溶液中添加含HCl之二噁烷(5 mL，20.00 mmol)。在室溫下攪拌混合物1.5小時且蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀之產物(0.639 g)。LC-MS：滯留時間：2.265 min(方法YT-1)；m/z 561.21(M+H)+ 。
向(S)-2-甲基-1-(4-(4'-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)聯苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)丙基胺基甲酸苯甲酯三鹽酸鹽(0.4 g，0.597 mmol)及(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(0.125 g，0.716 mmol)於DCM(5 mL)中之混合物中添加DIPEA(0.5 mL，2.86 mmol)及HBTU(0.272 g，0.716 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且在40 g矽膠管柱上(MeOH/DCM：0%至15%)直接純化，得到呈黃色固體狀之偶合產物(0.29 g)。
用N2 淨化偶合產物(0.29 g，0.404 mmol)及10% Pd-C(0.1 g，0.94 mmol)於EtOH(5 mL)中之混合物。添加含4 N HCl之二噁烷(2 ml， 8.00 mmol)，且在H2 氣球下攪拌反應混合物隔夜。過濾懸浮液，且蒸發濾液，得到脫除保護基產物(0.28 g)。LC-MS：滯留時間：2.250 min(方法YT-1)；m/z 584.14(M+H)+ 。
實例Y-49及Y-50： 向(S)-1-((S)-2-(4-(4'-(2-((S)-1-胺基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)聯苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基胺基甲酸甲酯三鹽酸鹽(60 mg，0.087 mmol)及4,4-二氟環己烷甲酸(28.4 mg，0.173 mmol)於DCM(2 mL)中之混合物中添加DIPEA(0.15 mL，0.859 mmol)及HBTU(40 mg，0.105 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物40分鐘，用MeOH(1 mL)稀釋。移除溶劑，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈雙三氟乙酸鹽形式之實例Y-49(46.9 mg)。使用相同方法製備實例Y-50。
實例Y-51至Y-54
向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(1.6 g，2.79 mmol)於DCM(40 mL)及MeOH(40 mL)中之混合物中添加DIPEA(2.92 ml，16.71 mmol)。攪拌混合物5分鐘直至固體溶解。逐份添加Boc2 O(0.608 g，2.79 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時且用EtOAc/DCM稀釋。用水、鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4 )，且在80 g矽膠管柱上(MeOH/DCM：0%至25%)純化殘餘物，得到呈米色固體狀之產物(0.8 g)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.78(4 H,d,J =8.03 Hz),7.68(4 H,d,J =8.28 Hz),7.51(1 H,s),7.46(1 H,s),6.84-6.98(1 H,m),3.67(1 H,d,J =6.78 Hz),1.88-2.11(2 H,m),1.35(9 H,s),0.88(6 H,d,J =6.78 Hz),0.76(3 H,d,J =6.78 Hz),0.72(3 H,d,J =6.78 Hz)。LC/MS(YT 1)：[M+H]+ 529.23,Rt =2.363 min。
向(S)-1-(5-(4'-(2-((S)-1-胺基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)聯苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基胺基甲酸第三丁酯(0.46 g，0.870 mmol)及特戊酸(0.107 g，1.044 mmol)於DCM(6 mL)中之混合物中添加HBTU(0.396 g，1.044 mmol)及DIPEA(0.304 mL，1.740 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物60分鐘，且用MeOH(0.5 mL)稀釋。在真空中移除揮發性組分，且在25 g矽膠管柱上(MeOH/DCM 0%至15%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之實例Y-51(0.4 g)。LC/MS(YT-1)：[M+H]+ 613.29,Rt =2.547 min。
向實例Y-51(0.4 g，0.653 mmol)於DCM(3 mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(5 mL，20.00 mmol)。在室溫下攪拌混合物1.5小時且蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀之產物(0.335 g)。1 H NMR(400 MHz,MeOD )δ ppm 7.77-7.97(10 H,m),4.84(1 H,d,J =9.03 Hz),4.32(1 H,d,J =8.28 Hz),2.34-2.54(2 H,m),1.23(9 H,s),1.18(3 H,d,J =6.53 Hz),1.15(3 H,d,J =6.53 Hz),0.98(3 H,s),0.93(3 H,d,J =6.78 Hz)。 LC/MS(YT-1)：[M+H]+ 513.27,Rt =2.278 min。
向N-((S)-1-(5-(4'-(2-((S)-1-胺基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)聯苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基)特戊醯胺三鹽酸鹽(50 mg，0.080 mmol)及4,4-二氟環己烷甲酸(15 mg，0.088 mmol)於DCM(2 mL)中之混合物中添加DIPEA(0.1 mL，0.573 mmol)及HBTU(36.6 mg，0.096 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物80分鐘，且用MeOH(1 mL)稀釋，移除揮發性組分，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到實例Y-52：1 H NMR(400 MHz,MeOD )δ ppm 7.91(2 H,s),7.83-7.90(8 H,m),4.88(1 H,s),4.86(1 H,d,J =2.01 Hz),2.46-2.57(1 H,m),2.30-2.46(2 H,m),2.04-2.17(2 H,m),1.83-1.97(3 H,m),1.70-1.82(3 H,m),1.24(9 H,s),1.16(6 H,d,J =6.53 Hz),0.97(3 H,d,J =6.78 Hz),0.92(3 H,d,J =6.78 Hz)。
藉由使用實例Y-52中所述之方法自適當酸製備實例Y-53及Y-54。
實例Y-55至Y-57
向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基)) 雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(100 mg，0.174 mmol)於DCM(2 mL)及四氫-2H-哌喃-2-甲酸(55 mg，0.423 mmol)中之混合物中添加DIPEA(0.2 mL，1.145 mmol)及HBTU(141 mg，0.372 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物90分鐘且用MeOH(1 mL)淬滅。移除溶劑，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到三種立體異構產物，指定為溶離物1-3。溶離物-1(實例Y-55)及溶離物-3(實例Y-57)未指派絕對立體化學。第二溶離物為不對稱立體異構體(實例Y-56)。
實例Y-58
向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(80 mg，0.139 mmol)於DCM(3 mL)中之懸浮液中添加DIPEA(0.261 mL，1.494 mmol)及4-甲基苯-1-磺醯氯(58.4 mg，0.306 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時，且藉由添加1 mL NH4 Cl淬滅並攪拌20分鐘。移除溶劑，且藉由製備型HPLC純化殘 餘物，得到實例Y-58(53.3 mg)。LCMS(方法YT-1)：[M+H]+ 737.07,Rt =2.453 min。1 H NMR(400 MHz,MeOD )δ ppm 7.85-7.92(4 H,m),7.70-7.81(6 H,m),7.68(4 H,d,J =8.28 Hz),7.22-7.38(4 H,m),4.19-4.41(2 H,m),2.25(6 H,s),2.06-2.24(2 H,m,J =13.99,6.93,6.93,6.78 Hz),1.03(6 H,d,J =6.53 Hz),0.81(6 H,d,J =6.78 Hz)。
實例Y-59至Y-61
向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(200 mg，0.348 mmol)及DIPEA(0.486 mL，2.79 mmol)於DCM(3 mL)中之冷(0-5℃)經攪拌懸浮液中添加2-甲基丙烷-2-亞磺醯氯(0.095 mL，0.766 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，攪拌1小時，且用MeOH(1 mL)淬滅並蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到下表中所列之三種立體異構產物(實例Y-59、Y-60及Y-61)：
實例L-1
將(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(50 mg，0.083 mmol)、特戊醛(0.020 mL，0.183 mmol)及AcOH(10.45 μl，0.183 mmol)於CH2 Cl2 (3 mL)中組合，且攪拌所得混合物5分鐘，繼而添加NaCNBH4 (20.86 mg，0.332 mmol)。添加MeOH以溶解固體物質。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著藉由添加飽和NaHCO3 淬滅，且分離有機層。接著用DCM萃取水層，且乾燥(MgSO4 )經合併之有機層，過濾並濃縮。將殘餘物再溶解於甲醇中且藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O/TFA)純化，得到呈白色固體狀之實例L-1(30 mg，三氟乙酸鹽)。LC/MS(條件L-1)：[M+H]+ 597.6,Rt =2.438 min。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )ppm 8.12(br.s.,2 H),7.92(s,8 H),3.83(br.s.,2 H),2.37-2.24(m,4 H),1.02(br.s.,18 H),0.89(s,18 H)。
藉由採用針對合成實例L-1所述之程序，自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及獲自商業來源之適當起始物質製備實例L-2(三氟乙酸鹽)。
實例W-16A及W-16B
將(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(60 mg，0.100 mmol)、5-溴-2-氟嘧啶(42.3 mg，0.239 mmol)及DIEA(0.122 mL，0.697 mmol)於乙腈(1 mL)中之淡黃色混濁溶液在微波系統中於65℃下加熱2小時。藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O/TFA)純化反應混合物，得到呈白色固體狀之實例W-16B(11 mg，三氟乙酸鹽)，LC/MS(條件L-1)：[M+H]+ 615.5,Rt =1.23 min；及呈白色固體狀之實例W-16A(36 mg，三氟乙酸鹽)，LC/MS(條件L-1)：[M+H]+ 771.4,Rt =1.512 min。1 H NMR(400 MHz,MeOD-d 4 )δ ppm 8.40(4 H,s),7.79-7.93(10 H,m),4.99-5.06(2 H,m),1.21(18 H,s)。
實例W-17
在30 psi H2 下，將含有實例W-16A(20 mg)、10% Pd/C(3.41 mg)及MeOH(1 mL)之小瓶置於帕爾震盪器(Parr shaker)中3小時。經矽藻土(Celite® )栓塞過濾反應混合物。藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O/TFA)純化濾液，得到呈白色固體狀之實例W-17之三氟乙酸鹽(12 mg)。LC/MS(條件L-1)：[M+H]+ 621.4,Rt =1.105 min。1 H NMR(400 MHz,MEOD-d 4 )δ ppm 7.90-7.98(6 H,m),7.82-7.90(4 H,m),3.36-3.48(8 H,m),1.96(4 H，五重峰，J =5.71 Hz),1.13(18 H,s)。
實例W-31
將含有實例W-16A(20 mg，0.026 mmol)、環己-1-烯-1-基酸(7.85 mg，0.062 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(6.00 mg，5.19 μmol)及DMA(1 mL)之小瓶在微波系統中於100℃下加熱2小時。過濾反應混合物，且濃縮濾液，接著藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O/NH4 OAc)純化，得到實例W-31。LC/MS(條件L-1)：[M+H]+ 691.6,Rt =1.6 min。1 H NMR(500 MHz,MeOD-d 4 )δ ppm 8.32(2 H,s),8.28(2 H,d,J =4.88 Hz),7.77(4 H,dd,J =8.39,1.98 Hz),7.68(4 H,d,J =8.54 Hz),7.36(2 H,d,J =1.83 Hz),6.62(1 H,t,J =4.88 Hz),5.25(1 H,s),5.18(1 H,s), 1.08(18 H,d,J =4.58 Hz)。
實例L-3
將(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(50 mg，0.083 mmol)、2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙酸(33.7 mg，0.166 mmol)及DIEA(0.101 mL，0.581 mmol)於DMF(2 mL)中組合，且攪拌所得混合物5分鐘，繼而添加HATU(66.3 mg，0.174 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。接著藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O/TFA)純化黃色溶液，得到白色固體，對應於實例L-3之三氟乙酸鹽(40 mg)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 827.0,Rt =3.74 min。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )ppm 8.19(br.s.,2 H),8.01-7.83(m,8 H),5.22(br.s.,2 H),1.46-1.21(m,30 H),0.96(s,18 H)。
藉由採用針對合成實例L-3所述之程序，自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例。藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O/TFA或CH3 CN/H2 O/NH4 OAc)純化所得產物且以其相應三氟乙酸鹽形式或以游離鹼形式獲得。對於實例W-1、W-3、W-4、W-13、W-14、W-15，帽合成揭示於專利申請案WO2009146347中；對於實例W-67、W-68、W-69，帽合成揭示於專利申請案WO2011075439 中。
*1 H NMR數據：
實例L-81 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ 12.44-11.94(m,3H),7.84-7.63(m,8H),7.54(d,J =1.8 Hz,1H),7.31(br.s.,1H),7.16-7.02(m,2H),4.99-4.85(m,2H),2.96-2.84(m,6H),1.41(s,6H),1.26(s,6H),1.06(br.s.,18H),0.90(s,18H)
實例L-191 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ 12.43-12.01(m,2H),7.88-7.81(m,3H),7.77(d,J =8.4 Hz,1H),7.73-7.67(m,4H),7.65-7.58(m,1H),7.39-7.25(m,2H),5.03-4.83(m,2H),3.74-3.54(m,5H),3.31(s,8H),3.01-2.91(m,6H),1.48-1.25(m,4H),1.16(br.s.,4H),0.89(s,18H)
實例L-221 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ 12.50-11.90(m,2H),7.80(d,J =7.3 Hz,4H),7.76-7.63(m,6H),7.60-7.48(m,3H),7.21-7.06(m,2H),5.03-4.80(m,2H),3.58(br.s.,2H),3.43(br.s.,3H),2.31-2.09(m,2H),1.99-1.71(m,8H),1.51-1.24(m,15H),1.04-0.88(m,36H)
實例L-321 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ 12.50-12.10(m,2H),8.62-8.51(m,2H),7.84(d,J =8.2 Hz,3H),7.78-7.63(m,5H),7.62-7.56(m,2H),7.43-7.27(m,2H),5.39-5.19(m,2H),4.93-4.82(m,2H),1.47-1.36(m,6H),1.13(d,J =9.8 Hz,2H),1.03(br.s.,2H),0.90(s,18H)
藉由採用針對合成實例L-3所述之程序，自(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙((1-甲基環丙基)甲胺)四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O/NH4 OAc)純化所得產物且以游離鹼形式獲得。
*實例W-711 H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 12.28-11.89(2 H,m),8.16-8.10(2 H,m),7.86-7.35(10 H,m),4.72-4.62(2 H,m),4.28-4.27(2 H,m),3.66-3.65(2 H,m),2.85-2.84-3.40(2 H,m),2.37-2.14(4 H,m),1.41-1.31(19 H,m),1.10-0.97(13 H,m),0.76-0.30(8 H,m)。
藉由採用針對合成實例30所述之程序，自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O/NH4 OAc)純化所得產物且以游離鹼形式獲得，但實例W-11除外，其係藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O/TFA)純化且以其相應三氟乙酸鹽形式獲得。
*實例W-241 H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 12.48,12.18(2 H,s),9.10,9.07,9.05(2 H,b),7.87-7.41(10 H,m),5.01,4.99,4.93,4.91(2 H,s),3.80-3.70(2 H,m),3.51-3.47(6 H,m),2.1-1.98(8 H,m),1.03-0.99(18 H,m)。
藉由採用針對合成實例W-30所述之程序，自(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙((1-甲基環丙基)甲胺)四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例(雙三氟乙酸鹽)。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O/NH4 OAc)純化所得產物且以游離鹼形式獲得，但實例W-39除外，其係藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O/TFA)純化且以其相應三氟乙酸鹽形式獲得。
*實例W-391 H NMR(500 MHz,MeOH-d 4 )δ ppm 7.96-7.88(10 H,m),4.70-4.15(2 H,s),3.82-3.80(4 H,m),3.75-3.73(4 H,m),2.16-2.07(8 H,m),1.20(6 H,s),0.98(2 H,m),0.81(2 H,m),0.70-0.67(4 H,m)。
實例W-13(非對映異構體1)
實例W-14(非對映異構體2)
實例W-15(非對映異構體3)
向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(40 mg，0.066 mmol)、1-((第三丁氧基羰基)胺基)-2,2-二氟環丙烷甲酸(15.75 mg，0.066 mmol)、HATU(63.1 mg，0.166 mmol)於DCM(1 mL)中之漿液中添加DIEA(0.081 mL，0.465 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O/TFA)純化反應混合物，得到呈非對映異構體混合物形式之產物。LC/MS(條件W-1)：[M+H]+ 896.0,Rt =1.96 min。藉由對掌性SFC Kromasil DMB,21.2×250 mm，5 μm(15% IPA (w/0.1% DEA)/85% CO2 )分離非對映異構體，按溶離次序得到實例W-13、實例W-14及實例W-15。
實例W-23A(非對映異構體1)
實例W-23B(非對映異構體2)
實例W-23C(非對映異構體3)
向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基)) 雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(500 mg，0.830 mmol)、順-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸(414 mg，1.701 mmol)、HATU(663 mg，1.743 mmol)於DCM(15 mL)中之漿液中添加DIEA(1.015 mL，5.81 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O/TFA)純化反應混合物，得到非對映異構體混合物。LC/MS(條件W-1)：[M+H]+ 908.0,Rt =1.832 min。藉由ChiralPak IC,30×250 mm,5 μm(30% EtOH(w/0.1% DEA)/70% CO2 )分離非對映異構體，按溶離次序得到實例W-23 A、實例W-23 B及實例W-23 C。
實例W-40A(非對映異構體1)
實例W-40B(非對映異構體2)
實例W-40C(非對映異構體3)
向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(35 mg，0.058 mmol)、2-(反-2,6-二甲基(N-嗎啉基))-2-側氧基乙酸(23.47 mg，0.119 mmol)、HATU(46.4 mg，0.122 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液中添加DIEA(0.071 mL，0.407 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15小時。藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O/TFA)純化反應混合物，得到呈非對映異構體混合物形式之產物(30 mg)。LC/MS(條件W-1)：[M+H]+ 795.7,Rt =1.427 min。藉由ChiralCel SFC OD-H(30% MeOH(w/0.1% DEA)/70% CO2 )分離三 種非對映異構體，按溶離次序得到實例W-40 A、實例W-40 B及實例W-40 C。
實例W-30
向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(150 mg，0.249 mmol)、2-乙氧基-2-側氧基乙酸(61.5 mg，0.510 mmol)、HATU(199 mg，0.523 mmol)於DCM(5 mL)中之漿液中添加DIEA(0.304 mL，1.743 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。移除溶劑，且藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O/NH4 OAc)純化殘餘物，得到實例W-30：LC/MS(條件W-1)：[M+H]+ 657.6,Rt =1.447 min。1 H NMR(500 MHz,MEOD-d 4 )δ ppm 7.95(2 H,s),7.85-7.92(8 H,m),5.19(2 H,s),4.40(4 H,q,J =7.09 Hz),1.39(6 H,t,J =7.17 Hz),1.15(18 H,s)。
實例W-11
向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(100 mg，0.166 mmol)、2-側氧基-2- (哌啶-1-基)乙酸(56.3 mg，0.340 mmol)、HATU(133 mg，0.349 mmol)於DCM(3 mL)中之漿液中添加DIEA(0.203 mL，1.162 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。移除溶劑，且藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O/TFA)純化殘餘物，得到實例W-11(95 mg，三氟乙酸鹽)。LC/MS(條件W-1)：[M+H]+ 735.8,Rt =1.518 min。1 H NMR(500 MHz,MeOD-d 4 )δ ppm 7.94-7.97(2 H,m),7.86-7.93(8 H,m),5.04(2 H,s),3.44-3.68(8 H,m),1.59-1.78(12 H,m),1.10-1.24(18 H,m)。
實例W-41
向實例W-2(100 mg，0.103 mmol)於DCM(1 mL)及MeOH(0.5 mL)中之溶液中添加含4 M HCl之1,4-二噁烷(1.025 mL)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，接著濃縮，得到實例W-41(94 mg，鹽酸鹽)。LC/MS(條件W-1)：[M+H]+ 775.8,Rt =1.508 min。
實例W-41A-B
在4℃下，向實例W-41(50 mg，0.054 mmol)於CH2 Cl2 (5 mL)中之混合物中添加DIPEA(0.095 mL)及氯甲酸甲酯(0.034 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。添加2 M氨於MeOH(2 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物3小時，接著濃縮，且藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O/TFA)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之實例W-41A(44 mg，三氟乙酸鹽)。LC/MS(條件W-1)：[M+H]+ 891.9,Rt =1.8 min。1 H NMR(500 MHz,MeOD-d 4 )δ ppm 7.98(2 H,s),7.86-7.96(8 H,m),7.24-7.35(5 H,m),7.15-7.22(5 H,m),5.19(2 H,br.s.),3.54(6 H,br.s.),2.89-3.05(2 H,m),1.98(2 H,dd,J =9.62,5.83 Hz),1.78(2 H,dd,J =7.96,5.91 Hz),1.16-1.12(18 H,s)；及實例W-41B。LC/MS(條件W-1)：[M+H]+ 833.8,Rt =1.67 min。
實例W-42
在4℃下，向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(50 mg，0.083 mmol)及DIEA(0.145 mL，0.830 mmol)於DCM(5 mL)中之淡黃色漿液中逐滴 添加氯甲酸甲酯(0.040 mL，0.415 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。添加2 M氨於MeOH(2 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物3小時，接著濃縮，且藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O/NH4 OAc)純化殘餘物，得到實例W-42(24 mg)。LC/MS(條件W-1)：[M+H]+ 599.5,Rt =1.208 min。
實例W-43A
實例W-43B
向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(702 mg，1.166 mmol)、2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙酸(358 mg，2.45 mmol)、HATU(953 mg，2.507 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中添加DIEA(1.426 mL，8.16 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3.5小時。移除溶劑，且藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O/NH4 OAc)純化殘餘物，得到實例W-43A(619 mg)，LC/MS(條件W-1)：[M+H]+ 713.7,Rt =1.665 min，1 H NMR(500 MHz,MeOD-d 4 )δ ppm 7.83(3 H,br.s.),7.63-7.76(5 H,m),7.45(1 H,br.s.),7.40(1 H,br.s.),5.06(2 H,s),1.59(18 H,s),0.97-1.11(18 H, m)；及實例W-43B(45 mg)，LC/MS(條件W-1)：[M+H]+ 683.6,Rt =1.425 min。
實例W-44
在冰浴中，向實例W-43A(35.5 mg)於DCM(5 mL)中之溶液中添加TFA(0.038 mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空中移除揮發物，得到呈白色固體狀之實例W-44(40 mg，三氟乙酸鹽)。LC/MS(條件W-1)：[M+H]+ 601.4,Rt =1.162 min。
實例W-45
向實例W-44(30 mg，0.036 mmol)、順-2,6-二甲基嗎啉(8.76 mg，0.076 mmol)、HATU(28.9 mg，0.076 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液中添加DIEA(0.044 mL，0.253 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在真空中移除揮發物，且藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O/NH4 OAc)系統純化殘餘物，得到W-45。LC/MS(條件W-1)：[M+H]+ 795.9,Rt =1.43 min。
實例W-46A
向實例W-44(50 mg，0.060 mmol)、3,3-二氟哌啶/HCl(39.0 mg，0.247 mmol)、HATU(71.1 mg，0.187 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中添加DIEA(0.105 mL，0.603 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。接著添加含2 M氨之MeOH(2 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。在真空中移除揮發性組分，且藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O/NH4 OAc)系統純化殘餘物，得到實例W-46A(14 mg)，LC/MS(條件W-1)：[M+H]+ 807.6,Rt =1.535 min。
藉由採用實例W-45中所述之方法且使用市售胺製備實例W-47至W-50。
＊ 實例W-47：1 H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 12.48-12.14(2 H,m),9.25-8.96(2 H,m),7.87-7.41(10 H,m),5.01-4.91(2 H,m),4.70-4.15(4 H,m),3.80-3.70(2 H,m),3.51-3.40(4 H,m),1.17-1.15(6 H,m),0.99-0.96(18 H,m)。
實例W-49：1 H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 12.50-12.26(2 H,m),9.06-8.90(2 H,m),7.85-7.40(10 H,m),5.01-4.93(2 H,m),4.23-4.21(2 H,m),1.24-1.23(12 H,m),1.00-0.99(18 H,m),0.77-0.47(10 H,m)。
實例L-18
實例L-18步驟a
將HCl(4 N，於二噁烷中)(0.292 mL，1.169 mmol)添加至實例L-8(100 mg，0.117 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得懸浮液3小時。在減壓下移除溶劑且分離米色固體，對應於實例L-18步驟a(90 mg)。LC/MS(條件L-1)：[M+H]+ 655.65,Rt =1.576 min。
向實例L-18步驟a於CH2 Cl2 (1.5 mL)中之混合物中添加DIPEA(0.061 mL，0.350 mmol)及氯甲酸甲酯(3.9 μL，0.050 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。添加氨(2 mL，4.0 mmol，2 M，於MeOH中)，且在室溫下攪拌混合物3小時。在真空下濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O/NH4 OAc)純化殘餘物，得到白色固體，對應於實例L-18(40 mg)。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ 12.01(br.s.,2H),7.81(br.s.,4H),7.69(br.s.,4H),7.57(br.s.,1H),7.13(d,J =9.2 Hz,2H),4.85(d,J =8.2 Hz,2H),3.25(br.s.,6H),2.95(s,6H),1.40(s,6H),1.29(s,6H),0.91(s,18H)。LC-MS(條件L-1)：[M+H]+ 771.7,Rt =2.01 min。
實例L-20
藉由採用針對合成實例L-18所述之程序製備實例L-20(雙三氟乙酸鹽)。LC-MS(條件L-1)：[M+H]+ 835.7,Rt =2.14 min。
實例L-41
藉由採用針對合成實例L-18所述之程序，自實例L-40及獲自商業來源之適當起始物質製備實例L-41(雙三氟乙酸鹽)。LC-MS(條件L-2)：[M+H]+ 795.65,Rt =1.268 min。
實例Q-1
實例Q-1步驟a
向實例L1(320 mg，0.387 mmol)於CH2 Cl2 (4 mL)中之懸浮液中添加HCl(3 mL，12.00 mmol)(4 N，於二噁烷中)。在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮混合物。將殘餘物溶解於MeOH中且用Et2 O濕磨，得 到呈淡黃色固體狀之實例Q-1步驟a。LC/MS(條件P-2)：[M+H]+ 627.63,Rt =1.64 min。1 H NMR(500 MHz,MeOD-d 4 )δ ppm 7.99-8.06(6 H,m),7.90(4 H,d,J =8.51 Hz),5.38(2 H,s),1.81(6 H,s),1.75(6 H,s),1.16(18 H,s)。
向實例Q-1步驟a(40 mg，0.052 mmol)於CH2 Cl2 (2 mL)中之混合物中添加DIPEA(0.063 mL，0.362 mmol)及氯甲酸甲酯(0.012 mL，0.155 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。
接著添加氨(2 mL)(2 M，於MeOH中)，且在室溫下攪拌混合物3小時。接著濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O/TFA)純化，得到呈白色固體狀之實例Q-1(0.03 g)。LC/MS(條件P-2)：[M+H]+ 743.58,Rt =1.767 min。1 H NMR(400 MHz,MeOD-d 4 )δ ppm 7.93(2 H,s),7.89(8 H,s),5.10(2 H,s),3.66(6 H,s),1.50(6 H,s),1.44(6 H,s),1.11(18 H,s)。
藉由採用針對合成實例Q-1所述之程序，自N,N'-((1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1,1-二基))雙(2-胺基-2-甲基丙醯胺)四鹽酸鹽及獲自商業來源之適當起始物質製備實例Q-2至Q-6(雙三氟乙酸鹽)。
實例Q-7
向嗎啉(1.2 mL，13.77 mmol)於BuOH(3 mL)中之溶液中添加2-溴-2-甲基丙酸(1 g，5.99 mmol)及TEA(1.085 mL，7.78 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物24小時。冷卻混合物至室溫，添加NaOH(0.240 g，5.99 mmol)，且在室溫下攪拌混合物1小時。接著蒸發混合物至乾燥，且產物2-甲基-2-(N-嗎啉基)丙酸鈉未經進一步純化即使用。
將(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(50 mg)、2-甲基-2-(N-嗎啉基)丙酸鈉(64.8 mg)及DIEA(0.101 mL)於DMF(10 mL)中組合，且攪拌所得混合物5分鐘，繼而添加HATU(66.3 mg，0.174 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O/TFA)純化，得到呈白色固體狀之實例Q-7(18 mg)。LC/MS(條件P-2)：[M+H]+ 767.57,Rt =1.657 min。
實例P-137
將純DIPEA(0.384 mL)添加至1,1'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)(396 mg)及1-(乙氧基羰基)環丁烷甲酸(362 mg)於乙腈(4 mL)及CHCl3 (4 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌懸浮液隔夜，且蒸發至乾燥，接著藉由矽膠FCC(含0-1% MeOH之DCM)純化，得到呈米色固體狀之雙(環丁烷-1,1-二甲酸)O'1,O1-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基雙(2-側氧基乙-2,1-二基))酯1-二乙酯(0.576 g)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )ppm 8.01-8.06(4 H,m),7.74-7.79(4 H,m),5.43(4 H,s),4.27(4 H,q,J =7.12 Hz),2.71-2.81(4 H,m),2.60-2.70(4 H,m),1.93-2.17(4 H,m), 1.26-1.38(6 H,m)。在密封管中，將雙(環丁烷-1,1-二甲酸)O'1,O1-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基雙(2-側氧基乙-2,1-二基))酯1-二乙酯(0.576 g)及乙酸銨(1.535 g)於二甲苯(5 mL)中之經攪拌懸浮液加熱至135℃，維持3小時。用DCM稀釋反應混合物，且用飽和NaHCO3 、水、飽和NaCl洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到橙色固體，藉由矽膠FCC(含3-5% MeOH之DCM)純化該固體，得到呈黃色-橙色固體狀之1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))二環丁烷甲酸二乙酯(0.217 g)。
將1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))二環丁烷甲酸二乙酯(217 mg，0.403 mmol)及HCl(4.03 mL，24.17 mmol)於二噁烷(5 mL)中之經攪拌懸浮液加熱至回流，維持3小時。將所得黃色溶液蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀之1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))二環丁烷甲酸二鹽酸鹽(55.5 mg)。LC/MS(條件P-2)：[M+H]+ 483.3,Rt =1.73 min。
將純DIPEA(0.112 mL，0.640 mmol)添加至1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))二環丁烷甲酸二鹽酸鹽(55.5 mg，0.1 mmol)及4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(34.7 mg，0.220 mmol)於DCM(1 mL)及乙腈(1 mL)中之經攪拌部分溶液中。在室溫下攪拌混合物隔夜。蒸發粗反應混合物且藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O/TFA)純化，得到呈白色固體狀之實例P-137(雙三氟乙酸鹽)。LC/MS(條件P-3)：[M+H]+ 689.43,Rt =3.173 min。
實例P-138
將純DIPEA(0.040 mL)添加至(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(50.2 mg)及氯甲酸4,4-二氟環己酯(0.40 mL，0.20 mmol)於DCM(1 mL)、乙腈(1 mL)及DMF(0.5 mL)中之經攪拌部分溶液中。在室溫下攪拌混合物隔夜。蒸發粗混合物至乾燥，接著藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O/TFA)純化，得到呈米色固體狀之實例P-138且以雙三氟乙酸鹽形式分離(26 mg)。1 H NMR(400 MHz,MeOD-d 4 )δ ppm 7.95(2 H,s),7.84-7.93(8 H,m),4.73-4.85(2 H,m),4.00(2 H,s),2.09-1.78(16 H,m),1.14(18 H,s)。
實例Y-84
在冰浴中，向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(1.8 g，7.78 mmol)及DIPEA(1.4 mL，8.02 mmol)於乙腈(25 mL)中之溶液中添加(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(1.8 g，7.78 mmol)。在室溫下攪拌懸浮液2小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用飽和NaHCO3 水溶液、NH4 Cl、鹽水、水洗滌，乾燥(MgSO4 )並濃縮，得到(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸2-(2-氯嘧啶-5-基)-2-側氧基乙酯。粗產物未經純化即用於下一步驟中。
將(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸2-(2-氯嘧啶-5-基)-2-側氧基乙酯(2.5 g，6.48 mmol)及乙酸氨鹽(5 g，64.9 mmol)於二甲苯(20 mL)中之混合物饋入密封小瓶中，且在138℃浴中加熱5小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，濃縮且藉由矽膠急驟層析純化，得到(S)-(1-(4-(2-氯嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.25 g，6.5%)。LC/MS(條件Y-1)：[M+H]+ 366.2,Rt =2.596 min。
向(S)-(1-(4-(2-氯嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.25 g，0.683 mmol)及(S)-(2,2-二甲基-1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.622 g，1.367 mmol)於DME(10 mL)及水(4 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(0.3 g，3.57 mmol)。將反應混合物脫氣，用N2 再填充，且添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.04 g，0.035 mmol)，脫氣且用N2 再填充。在N2 下加熱反應混合物至80℃，維持16小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用NaHCO3 (2×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，濃縮且藉由矽膠 急驟層析純化，得到產物Y-84a(0.16 g，35%)。LC/MS(條件Y-1)：[M+H]+ 659.45,Rt =2.95 min。
在冰浴中，向Y-84a(0.16 g，0.243 mmol)於DCM(3 mL)中之溶液中添加氯化氫/二噁烷(2 mL，8.00 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，移除溶劑，得到呈黃色固體狀之(S)-1-(4-(2-(4-(2-((S)-1-胺基-2,2-二甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙-1-胺四鹽酸鹽。LC/MS(條件Y-1)：[M+H]+ 459,Rt =2.625 min。
在0℃下，向(S)-1-(5-(2-(4-(2-((S)-1-胺基-2,2-二甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)苯基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙-1-胺四鹽酸鹽(0.040 g，0.066 mmol)及(R)-5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸(0.030 g，0.165 mmol)於DCM(1 mL)中之懸浮液中添加DIPEA(0.12 mL，0.687 mmol)及HBTU(0.06 g，0.158 mmol)。攪拌反應混合物1小時，用MeOH(1 mL)稀釋，移除溶劑且藉由HPLC純化，得到(R)-N-((S)-1-(5-(2-(4-(2-((S)-1-((R)-5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺基)-2,2-二甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)苯基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙基)-5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺(雙三氟乙酸鹽)作為實例Y-84。LC/MS(條件Y-1)：[M+H]+ 783.45,Rt =2.889 min。
實例N-124
N-124A至N-124C：(三種非對映異構體)
根據針對製備實例N-28所述之程序，以(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及帽N-9起始，以類似方式製備實例N-124A至N-124C(三氟乙酸鹽)。藉由 製備型HPLC(Water Sunfire 30×100 mm管柱，0-55% B之20分鐘梯度，A=H2 O/CH3 CN/TFA 90：10：0.1，B=CH3 CN/H2 O/TFA 90：10：0.1)分離三種非對映異構體。
實例N-124A(立體異構體-1)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 845.65,RT=3.648 min。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d4 )ppm 7.94(s,2H),7.93-7.85(m,8H),7.45(td,J =7.5,1.5 Hz,2H),7.34-7.23(m,2H),7.16-7.08(m,2H),7.03(dd,J =9.9,8.9 Hz,2H),5.24-5.15(m,4H),1.20(s,6H),1.15(s,18H),1.13-1.05(m,6H)。
實例N-124B(立體異構體-2)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 845.65,RT=3.648 min。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d4 )ppm 7.96(s,1H),7.94(s,1H),7.92-7.82(m,8H),7.47(dt,J =15.1,7.5 Hz,1H),7.47(dt,J =15.1,7.6 Hz,1H),7.37-7.25(m,2H),7.22-6.98(m,4H),5.24-5.16(m,3H),5.04-4.99(m,1H),1.27-1.06(m,30H)。
實例N-124C(立體異構體-3)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 845.65,RT=3.648 min。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d4 )ppm 7.95-7.83(m,10H),7.49(td,J =7.5,1.8 Hz,2H),7.37-7.28(m,2H),7.19(td,J =7.5,1.0 Hz,2H),7.07(dd,J =10.0,9.0 Hz,1H),7.07(dd,J =11.2,7.7 Hz,1H),5.21(s,2H),4.98(s,2H),1.25(s,6H),1.22-1.13(m,18H),1.09(s,6H)。
實例N-125
N-125A至N-125C：(三種非對映異構體)
根據針對製備實例N-28所述之程序，以(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及帽 N-10起始，以類似方式製備實例N-125A至N-125C(三氟乙酸鹽)。藉由製備型HPLC(Water Sunfire 30×100 mm管柱，0-52% B之20分鐘梯度，A=H2 O/CH3 CN/TFA 90：10：0.1，B=CH3 CN/H2 O/TFA 90：10：0.1)分離三種非對映異構體。
實例N-125A(立體異構體-1)：1 H NMR(400 MHz，甲醇-d4 )ppm 8.02-7.83(m,10H),7.33(dd,J =7.7,1.6 Hz,2H),7.30-7.18(m,2H),7.01-6.82(m,4H),5.36(s,2H),5.18-5.08(m,2H),3.88-3.70(m,6H),1.22--1.05(m,30H)。
實例N-125B(立體異構體-2)：1 H NMR(400 MHz，甲醇-d4 )ppm 8.00-7.83(m,10H),7.34(dd,J =7.7,1.6 Hz,1H),7.38(dd,J =7.7,1.6 Hz,1H),7.30-7.20(m,2H),7.03-6.79(m,4H),5.37(d,J =3.5 Hz,2H),5.15(s,1H),4.98(s,1H),3.81(s,3H),3.82(s,3H),1.27-1.12(m,24H),1.10-1.00(m,6H)。
實例N-125C(立體異構體-3)：1 H NMR(400 MHz，甲醇-d4 )ppm 7.97-7.81(m,10H),7.38(dd,J =7.7,1.6 Hz,2H),7.31-7.19(m,2H),7.04-6.90(m,4H),5.37(s,2H),5.01-4.93(m,2H),3.89-3.73(m,6H),1.23(s,6H),1.20-1.12(m,18H),1.09-1.00(m,6H)。
實例N-126
N-126A至N-126C：(三種非對映異構體)
根據針對製備實例N-28所述之程序，以(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及帽N-11起始，以類似方式製備實例N-126A至N-126C(三氟乙酸鹽)。藉由製備型HPLC(Water Sunfire 30×100 mm管柱，5-45% B之20分鐘梯 度，A=H2 O/CH3 CN/TFA 90：10：0.1，B=CH3 CN/H2 O/TFA 90：10：0.1)分離三種非對映異構體。
實例N-126A(立體異構體-1)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 805.6,RT=3.538 min。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d4 )ppm 7.93-7.80(m,10 H),7.42(d,J =7.3 Hz,4 H),7.34-7.21(m,6 H),5.07-5.04(m,2 H),4.94(s,2 H),1.17-1.08(m,22 H),0.95-0.86(m,2 H),0.74-0.67(m,2 H)。
實例N-126B(立體異構體-2)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 805.6,RT=3.604 min。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d4 )7.95-7.79(m,10 H),7.58(d,J =8.0 Hz,2 H),7.46-7.34(m,4 H),7.34-7.20(m,4 H),5.06(s,1 H),4.97-4.92(m,1 H),4.76-4.71(m,1 H),4.59(s,1 H),1.58-1.48(m,1 H),1.14-1.05(m,11 H),1.00-0.82(m,13 H),0.75-0.65(m,1 H)。
實例N-126B(立體異構體-3)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 805.6,RT=3.638 min。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d4 )ppm 7.94-7.81(m,10 H),7.58(d,J =7.8 Hz,4 H),7.44-7.35(m,4 H),7.33-7.25(m,2 H),4.75-4.70(m,2 H),4.58(s,2 H),1.60-1.50(m,2 H),1.01-0.84(m,24 H)。
實例N-127
N-127A至N-127C：(三種非對映異構體)
根據針對製備實例N-28所述之程序，以(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及3-羥基-2,2-二甲基-3-苯基丙酸起始，以類似方式製備實例N-127A至N-127C(三氟乙酸鹽)。藉由製備型HPLC(Water Sunfire 30×100 mm管柱，10-50% B之20分鐘梯度，A=H2 O/CH3 CN/TFA 90：10：0.1，B=CH3 CN/H2 O/TFA 90：10：0.1)分離三種非對映異構體。
實例N-127A(立體異構體-1)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 809.7,RT=3.576 min。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d4 )ppm 8.01-7.83(m,10H),7.37-7.20(m,10H),5.25-5.17(m,2H),4.82(s,2H),1.21(s,6H),1.18-1.01(m,24H)。
實例N-127B(立體異構體-2)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 809.7,RT=3.365 min。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d4 )ppm 7.98-7.81(m,10H),7.40-7.15(m,10H),5.22-5.16(m,1H),5.00-4.92(m,1H),4.79(d,J=7.3 Hz,2H),1.29-1.01(m,30H)。
實例N-127C(立體異構體-3)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 809.7,RT=3.656 min。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d4 )ppm 8.00-7.83(m,10H),7.42-7.18(m,10H),4.99(t,J =2.5 Hz,2H),4.79(s,2H),1.32-1.02(m,30H)。
實例N-128
N-128A及N-128B：(兩種非對映異構體)
根據針對製備實例N-28所述之程序，以(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及帽N-12A或N-12B起始，以類似方式製備實例N-128A及N-128B。
實例N-128A(立體異構體-1)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 811.53,RT=2.995 min。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d4 )ppm 8.39(br.s.,2 H),7.84(br.s.,4 H),7.72(br.s.,6 H),7.54(br.s.,2 H),7.47(br.s.,2 H),7.39(br.s.,2 H),7.18(br.s.,2 H),5.08-4.99(m,3H),4.79(s,2H),1.31(s,7H),1.12(s,7H),1.06(s,20H)。
實例N-128B(立體異構體-2)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 811.53, RT=2.975 min。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d4 )ppm 8.53-8.38(m,2 H),7.84-7.64(m,10 H),7.47-7.36(m,4 H),7.27(ddd,J =7.5,5.0,1.0 Hz,2 H),5.04(s,2 H),4.90(br.s.,2 H),1.18(d,J =3.5 Hz,12 H),1.10-0.95(m,18 H)。
實例N-129
(非對映異構體混合物)
根據針對製備實例N-28所述之程序，以(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及帽N-13起始，以類似方式製備實例N-129。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 818.3,RT=3.256 min。
實例N-130
根據針對製備實例N-104所述之程序來製備實例N-130。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 783.45,RT=3.591 min。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d4 )ppm 9.10(br.s.,1H),9.05(br.s.,1H),8.12(d,J =8.5 Hz,2H),7.86(br.s.,2H),7.76(s,1H),7.47(s,1H),5.16-5.00(m,2H),3.86(td,J =12.7,6.5 Hz,2H),3.80-3.59(m,2H),2.32-2.17(m,2H),2.17-2.02(m,2H),1.98-1.74(m,4H),1.58-1.47(m,6H),1.04-0.92(m,18H)。
實例N-131
根據針對製備實例N-74所述之程序來製備實例N-131。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 779.4,RT=3.563 min。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d4 )ppm 8.01(d,J =8.0 Hz,2 H),7.95-7.87(m,2 H),7.76-7.63(m,4 H),4.99-4.94(m,2 H),3.97-3.81(m,2 H),3.70(td,J =13.9,7.0 Hz,2 H),3.01(s,4 H),2.41(雙五重峰，J =9.8,6.6 Hz,2 H),2.24-2.06(m,4 H),2.02-1.76(m,4 H),1.50(s,6 H),1.21-1.08(m,6 H),0.98-0.86(m,6 H)。
實例N-132
根據針對製備實例N-77所述之程序來製備實例N-132。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 771.4,RT=3.508 min。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d4 )δ ppm 7.97(t,J =8.2 Hz,1 H),7.84-7.76(m,J =8.5 Hz,2 H),7.75-7.65(m,J =8.5 Hz,2 H),7.60-7.39(m,4 H),4.90-4.81(m,2 H),3.93-3.79(m,2 H),3.78-3.60(m,2 H),2.34-2.19(m,4 H),2.16-2.01(m,2 H),1.91-1.71(m,4 H),1.55-1.46(m,6 H),1.04(d,J =6.5 Hz,6 H),0.93-0.80(m,6 H)。
實例N-133
根據針對製備實例N-77所述之程序來製備實例N-133。LC/MS (條件N-1)：[M+H]+ 771.4,RT=3.493。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d4 )δ ppm 8.01-7.91(m,2 H),7.91-7.83(m,2 H),7.82-7.76(m,2 H),7.76-7.64(m,3 H),5.01-4.93(m,2 H),3.95-3.79(m,2 H),3.77-3.61(m,2 H),2.49-2.35(m,2 H),2.25-2.05(m,4 H),2.02-1.77(m,4 H),1.57-1.39(m,6 H),1.22-1.07(m,6 H),1.01-0.83(m,6 H)。
實例N-134
根據針對製備實例N-101所述之程序來製備實例N-134。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 754.4,RT=3.384 min。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d4 )ppm 9.07(dd,J =2.4,0.6 Hz,1 H),8.34-8.24(m,3 H),8.17-8.11(m,1 H),8.05-7.98(m,2 H),7.94-7.89(m,2 H),5.00-4.94(m,2 H),3.96-3.81(m,2 H),3.80-3.64(m,2 H),2.49-2.34(m,2 H),2.26-2.07(m,4 H),2.04-1.78(m,4 H),1.50(s,6 H),1.21-1.11(m,6 H),0.99-0.87(m,6 H)。
藉由採用針對合成實例L-3所述之程序，自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例(雙三氟乙酸鹽)。
＊ 1 H NMR：
實例P-149：1 H NMR(500 MHz，甲醇-d4 )δ 7.93(s,2 H),7.92-7.84(m,8 H),4.96-4.92(m,2 H),2.27-2.08(m,4 H),2.00-1.88(m,4 H),1.87-1.73(m,6 H),1.64(d,J =12.4 Hz,2 H),1.33-1.27(m,6 H),1.18(s,6 H),1.15(s,18 H)。
實例P-150：1 H NMR(500 MHz，甲醇-d4 )δ 7.95(s,2 H),7.92-7.87(m,8 H),5.19(t,J =3.8 Hz,2 H),2.06(d,J =3.7 Hz,4 H),1.91-1.81(m,2 H),1.81-1.67(m,4 H),1.62(t,J =14.0 Hz,4 H),1.37(t,J =12.9 Hz,4 H),1.24(s,6 H),1.22-1.19(m,6 H),1.13(s,18 H)。
實例P-154：1 H NMR(500 MHz，甲醇-d4 )δ 7.98(s,2 H),7.93-7.86(m,8 H),5.33(s,2 H),3.67-3.60(m,2 H),3.58-3.50(m,4 H),3.42(d,J =11.3 Hz,2 H),1.51(s,6 H),1.17(s,6 H),1.15-1.08(m,18 H),0.79(s,6 H)。
實例P-155：1 H NMR(500 MHz，甲醇-d4 )δ 7.96(s,2 H),7.93-7.83(m,8 H),5.19(d,J =7.3 Hz,1 H),5.12(d,J =6.9 Hz,1 H),4.14-4.03(m,1 H),4.03-3.92(m,1 H),3.78-3.54(m,4 H),2.33-2.16(m,2 H),2.16-1.85(m,4 H),1.80-1.59(m,2 H),1.33(s,3 H),1.25(d,J =6.9 Hz,6 H),1.19-1.09(m,21 H)。
實例Y-67A：1 H NMR(400 MHz，甲醇-d4 )δ 8.01-7.75(m,10 H),5.19(s,2 H),4.04-3.81(m,4 H),2.27-2.13(m,4 H),2.10-1.87(m,4 H),1.46(s,6 H),1.11(s,18 H)。
實例Y-67B：1 H NMR(400 MHz，甲醇-d4 )δ. 7.98(s,2 H),7.94-7.85(m,8 H),5.30-5.21(m,2 H),4.02-3.90(m,2 H),3.89-3.78(m,2 H),2.28-1.98(m,6 H),1.97-1.85(m,2 H),1.56(s,6 H),1.11(s,18 H)。
藉由採用標準醯胺偶合程序，自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例。
藉由採用針對合成實例L-3所述之程序，自(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙((1-甲基環丙基)甲胺)四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例(雙三氟乙酸鹽)。
＊ 1 H NMR：
實例P-142：1 H NMR(500 MHz，甲醇-d4 )δ 7.92(s,2 H),7.91-7.84(m,8 H),4.99-4.94(m,2 H),4.65-4.58(m,2 H),4.52(s,2 H),2.31(dd,J =12.9,4.8 Hz,4 H),2.09-1.85(m,8 H),1.79-1.63(m,4 H),1.25-1.17(m,6 H),0.85(dt,J =9.9,5.1 Hz,2 H),0.75-0.52(m,6 H)。
實例P-145：1 H NMR(500 MHz，甲醇-d4 )δ 7.95-7.92(m,2 H),7.91-7.84(m,8 H),4.78(t,J =2.8 Hz,2 H),3.78(d,J =11.3 Hz,2 H),3.70(d,J =11.3 Hz,2 H),2.32-2.19(m,4 H),2.08-1.86(m,8 H),1.70(ddd,J =14.3,10.8,4.0 Hz,2 H),1.64-1.54(m,2 H),1.24-1.16(m,6 H),0.97-0.87(m,2 H),0.79-0.72(m,2 H),0.69-0.56(m,4 H)。
實例P-151：1 H NMR(500 MHz，甲醇-d4 )δ 7.96-7.92(m,2 H),7.91-7.83(m,8 H),4.83-4.78(m,2 H),2.21-1.97(m,12 H),1.88-1.76(m,4 H),1.26-1.14(m,6 H),0.88(dt,J =9.8,4.9 Hz,2 H),0.74(dt,J =10.0,5.0 Hz,2 H),0.69-0.57(m,4 H)。
藉由採用標準醯胺偶合程序，自(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙((1-甲基環丙基)甲胺)四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例(雙三氟乙酸鹽)。
藉由採用標準醯胺偶合程序，自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例(雙三氟乙酸鹽)。
藉由採用標準醯胺偶合程序，自4,4'-雙(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-1,1'-聯苯四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例(雙三氟乙酸鹽)。
實例Y-68
在密封小瓶中，將3-甲基丁-2-酮(20 g，232 mmol)、三聚甲醛(6.97 g，232 mmol)於TFA(20 mL)中之反應混合物在90℃下加熱8小時。使反應混合物冷卻降溫，且移除揮發性溶劑。將殘餘物小心傾倒至飽和NaHCO3 中，且用EtOAc萃取。用水、飽和NaCl洗滌有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，得到油狀物。將粗產物溶解於MeOH(60 mL)中且在冰浴中冷卻，接著添加1 N NaOH(180 mL)，且在冰浴中攪拌混合物1.5小時。移除MeOH，且用DCM萃取水相。用水、飽和NaCl洗滌有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，得到4-羥基-3,3-二甲基丁-2-酮(9.7 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 3.57(2 H,s),2.18 (3 H,s),1.18(6 H,s)。
向冷卻至0℃之4-羥基-3,3-二甲基丁-2-酮(9.7 g，84 mmol)及DIPEA(16.04 mL，92 mmol)於DCM(50 mL)中之溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(7.16 mL，92 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用飽和NaHCO3 、飽和NaCl洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，得到甲烷磺酸2,2-二甲基-3-側氧基丁酯(14.6 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 4.21(2 H,s),3.04(3 H,s),2.21(3 H,s),1.25(6 H,s)。
在減壓下，將KF(8.73 g，150 mmol)於四乙二醇(80 mL)中之懸浮液饋入配備有蒸餾裝置之三頸燒瓶中。加熱反應混合物至160℃，且經80分鐘緩慢添加含甲烷磺酸2,2-二甲基-3-側氧基丁酯(14.6 g，75 mmol)之四乙二醇(80 mL)。收集呈固體狀之產物4-氟-3,3-二甲基丁-2-酮(4.1 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 4.47(1 H,s),4.35(1 H,s),2.21(3 H,d,J =0.50 Hz),1.19(6 H,d,J =1.76 Hz)。
向在冰-丙酮浴中冷卻之含4-氟-3,3-二甲基丁-2-酮(4.1 g，34.7 mmol)之水(50 mL)及NaOH(7 mL，70.0 mmol)之劇烈攪拌混合物中逐份添加高錳酸鉀(9.87 g，62.5 mmol)。在添加過程中將內部溫度控制在-3℃至2℃之間。添加完成後，在冰-丙酮浴中攪拌反應混合物6小時，接著使其升溫。添加EtOH(5 mL)，且再攪拌反應混合物15分鐘。過濾反應混合物，且用水(約80 mL)洗滌固體。用6 N HCl酸化濾液，且用EtOAc萃取。用1 N HCl、飽和NaCl洗滌經合併之萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮，得到4-氟-3,3-二甲基-2-側氧基丁酸(2.3 g)。
向4-氟-3,3-二甲基-2-側氧基丁酸(2.3 g，15.53 mmol)於DMF(30 mL)中之溶液中添加碘乙烷(1.880 mL，23.29 mmol)及K2 CO3 (5.36 g，38.8 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。用EtOAc稀釋反應混 合物且攪拌10分鐘。過濾固體。將濾液分配於EtOAc與水之間。用水、飽和NaCl洗滌有機相，且濃縮。用己烷(約100 mL)稀釋殘餘物，且用水(2×30 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，得到4-氟-3,3-二甲基-2-側氧基丁酸乙酯(2.3 g)。
向4-氟-3,3-二甲基-2-側氧基丁酸乙酯(2.3 g，13.05 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中添加(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.899 g，15.67 mmol)及四乙氧基鈦(5.91 mL，26.1 mmol)。在65℃下加熱反應混合物6小時。使反應混合物冷卻降溫，用EtOAc及飽和NaCl(40 mL)稀釋，且在室溫下攪拌0.5小時。過濾固體且用水及EtOAc洗滌。分離濾液，且用水、飽和NaCl洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )且藉由急驟層析(EtOAc/己烷)純化，得到(S)-2-(第三丁基亞磺醯亞胺基)-4-氟-3,3-二甲基丁酸乙酯(1.1 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 4.46-4.53(1 H,m),4.28-4.42(3 H,m),1.59(3 H,s),1.21-1.31(15 H,m)。
在-78℃下，經由注射泵以6 mL/h之速率，向(S)-2-(第三丁基亞磺醯亞胺基)-4-氟-3,3-二甲基丁酸乙酯(1.1 g，3.94 mmol)於THF(8 mL)中之溶液中添加三異丁基硼氫化鋰(L-Selectride)/THF(5.12 mL，5.12 mmol)。添加完成後，在-78℃下攪拌反應混合物4小時。藉由在-78℃下添加NH4 Cl水溶液淬滅反應物，用EtOAc稀釋，且用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，濃縮且藉由矽膠層析(EtOAc/己烷)純化，得到(S)-2-((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-4-氟-3,3-二甲基丁酸乙酯(0.38 g)。1 H NMR(400 MHz,MeOD-d 4 )δ ppm 4.20-4.44(4 H,m),3.99(1 H,s),1.35(3 H,t,J =7.15 Hz),1.13(6 H,dd,J =15.81,2.01 Hz)。
向(S)-2-((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-4-氟-3,3-二甲基丁酸乙酯(0.38 g，1.350 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(1.350 mL，5.40 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘且濃縮，得到呈白色固體狀之(S)-2-胺基-4-氟-3,3-二甲基丁酸乙酯/HCl(0.29 g)。
向(S)-2-胺基-4-氟-3,3-二甲基丁酸乙酯/HCl(0.29 g，1.357 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中添加TEA(0.4 mL，2.87 mmol)及Boc2 O(0.58 g，2.66 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且濃縮。將殘餘物再溶解於THF(10 mL)中，且用NaOH(8 mL，16.00 mmol)、MeOH(20 mL)處理並攪拌1小時。用水(4 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc/己烷(1/2)萃取。用冷1 N HCl酸化水層且用EtOAc萃取。用水、鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4 )且濃縮，得到(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟-3,3-二甲基丁酸(0.3 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 12.06(1 H,br.s.),4.06-4.36(3 H,m),1.38-1.46(15 H,m)。
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-氟-3,3-二甲基丁酸(0.3 g，1.203 mmol)及DIPEA(0.230 mL，1.318 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加1,1'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)(0.23 g，0.581 mmol)。在室溫下攪拌懸浮液18小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用飽和NaHCO3 、鹽水、水洗滌，乾燥(MgSO4 )並濃縮，得到淺白色固體。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷)純化產物，得到(2S,2'S)-雙(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-氟-3,3-二甲基丁酸)[1,1'-聯苯]-4,4'-二基雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(0.3 g)。LC/MS(條件YT-1)：[M+Na]+ 755.35,Rt =3.384 min。
將(2S,2'S)-雙(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-氟-3,3-二甲基丁酸)[1,1'-聯苯]-4,4'-二基雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(0.31 g，0.423 mmol)、乙酸銨(0.8 g，10.38 mmol)及1H-咪唑(0.1 g，1.469 mmol)於甲苯(5 mL)中之混合物加熱至110℃，維持6小時。使反應混合物冷卻降溫，且用EtOAc稀釋。用飽和NaHCO3 、鹽水洗滌有機萃取物，乾燥(MgSO4 )且濃縮。藉由矽膠層析純化產物，得到(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(3-氟-2,2-二甲基丙-1,1-二基) 二胺基甲酸第三丁酯(0.21 g)。LC/MS(條件YT-1)：[M+H]+ 693.4,Rt =2.486 min。
向((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(3-氟-2,2-二甲基丙-1,1-二基))二胺基甲酸二第三丁酯(0.21 g，0.303 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中添加氯化氫/二噁烷(2.0 mL，8.0 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且濃縮，得到呈黃色固體狀之(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(3-氟-2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(0.04 g)。LC/MS(條件YT-1)：[M+H]+ 493.4,Rt =1.84 min。
向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(3-氟-2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(0.04 g，0.063 mmol)於DCM(1 mL)及乙腈(1 mL)中之混合物中添加特戊酸(20 mg)、DIPEA(0.1 mL，0.573 mmol)及HBTU(0.052 g，0.138 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物0.5小時，接著濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中且藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O/TFA)純化，得到實例Y-68之三氟乙酸鹽(10 mg)。LC/MS(條件YT-1)：[M+H]+ 661.4,Rt =2.238 min。1 H NMR(400 MHz,MeOD-d 4 )δ ppm 7.94(2 H,s),7.83-7.91(8 H,m),5.35-5.44(2 H,m),4.44-4.52(1 H,m),4.33-4.43(2 H,m),4.15-4.31(1 H,m),1.26(18 H,s),1.08-1.18(12 H,m)。
實例Y-69
藉由採用實例Y-68中所述之方法，自適當前驅物合成實例Y- 69。LC/MS(條件YT-1)：[M+H]+ 785.35,Rt =2.428 min。1 H NMR(400 MHz,MeOD-d 4 )δ ppm 7.75-7.96(10 H,m),5.23(2 H,br.s.),4.45(1 H,br.s.),4.29-4.42(2 H,m),4.25(1 H,br.s.),2.49-2.65(2 H,m),2.09(4 H,br.s.),1.91(2 H,br.s.),1.83(4 H,br.s.),1.72(3 H,s),1.75(3 H,s),1.14(12H,d,J =8.03 Hz)。
實例L-34
實例L-34步驟a
藉由遵循實例Y-68中所述之方法，以市售(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-環丙基乙酸起始，合成實例L-34步驟a之鹽酸鹽。用HATU(56.0 mg，0.147 mmol)處理1-((甲氧基羰基)(甲基)胺基)環丙烷甲酸(24.89 mg，0.144 mmol)、實例L-34步驟a(40 mg，0.070 mmol)及DIEA(0.086 mL，0.491 mmol)於DMF(1.5 mL)中之溶液，在室溫下攪拌所得溶液3小時，接著藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O/NH4 OAc)純化，得到實例L-34(32 mg)。LC/MS(條件L-1)：[M+H]+ 735.55,Rt =1.63 min。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.96(2 H,br.s.),8.01-7.63(12 H,m),4.56(2 H,br.s.),3.62(3 H,s),3.65(3 H,s),2.84-3.03(6 H,m),1.28-1.51(6 H,m),1.15(4 H,br.s.),0.48(4 H,d,J =8.24 Hz),0.35(4 H,d,J =17.09 Hz)。
藉由遵循實例L-34中所述之方法合成實例L-35至L-37。
藉由遵循實例L-34中所述之方法合成實例W-51至W-56、W-64及W-65。
藉由採用針對合成實例L-3所述之程序，自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及適當起始物質(帽)製備以下實例。藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O/TFA或CH3 CN/H2 O/NH4 OAc)純化所得產物且以其相應三氟乙酸鹽形式或以游離鹼形式獲得。
藉由採用針對合成實例L-3所述之程序，自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及適當起始物質(帽)製備以下實例。藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O/TFA或CH3 CN/H2 O/NH4 OAc)純化所得產物且以其相應三氟乙酸鹽形式或以游離鹼形式獲得。藉由各別描述之方法製備實例W-80、W-102及W-103。
＊ 藉由製備型HPLC自非對映異構體混合物分離實例W-76、W-77及W-78。
＊＊ 藉由採用與針對合成實例W-80所述相同之程序製備實例W-92。
＊＊＊ 在純化W-115期間作為次要產物分離實例W-114。
＊＊＊＊ 藉由採用與針對合成實例W-109及W-107所述相同之程序製備實例W-117及W-118，但其中使用實例W-92作為起始物質。
#由質子NMR表徵以下實例：
實例W-82 1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ 12.53-11.93(m,1H),8.36-7.21(m,6H),5.51-5.08(m,1H),5.02-4.78(m,1H),4.63-4.35(m,1H),3.83-3.40(m,2H),2.44-1.82(m,2H),1.54-1.20(m,9H),1.11-0.85(m,9H)
實例W-116 1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ 12.52-11.81(m,1H),8.22-7.14(m,5H),5.58-5.13(m,1H),5.03-4.76(m,1H),4.35-4.24(m,1H),4.13-4.10(m,1H),3.31-3.16(m,1H),2.36-1.68(m,2H),1.54-1.10(m,12H),1.05-0.87(m,9H)
實例W-184 1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ 12.04(br.s.,1H),8.08-7.09(m,5H),5.29-4.70(m,2H),3.95-3.54(m,3H),2.23-1.82(m,2H),1.72-1.28(m,12H),0.92(br.s.,9H)
實例W-185 1 H NMR(500 MHz,CD3 OD)δ 7.88-7.65(m,4H),7.47-7.31(m,1H),5.44-5.16(m,1H),5.14-4.98(m,1H),4.13-3.73(m,2H),2.63-2.24(m,2H),1.80-1.58(m,3H),1.39(s,3H),1.13(s,9H),1.07-0.98(m,9H)
實例L-66a 1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ 8.46(br.s.,2H),8.02-7.81(m,9H),7.61(br.s.,2H),5.20(br.s.,2H),1.57(s,6H),1.28-1.21(m,2H),0.97(s,19H)；19 F NMR(471 MHz,DMSO-d6 )δ -74.09(s,3F),-78.19(br.s.,3F)
實例L-66b 1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ 8.43(br.s.,2H),8.12(br.s.,2H),8.02-7.81(m,8H),7.62(br.s.,1H),7.51(br.s.,1H),5.20(br.s.,2H),1.57(s,3H),1.48(s,3H),1.29-1.20(m,2H),0.97(br.s.,9H),0.95(br.s.,9H)；19 F NMR(471 MHz,DMSO-d6 )δ -74.10(br.s.,6F),-78.19(br.s.,3F)，-78.34(br.s.,3F)
實例L-66c 1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ 8.43(d,J=19.2 Hz,2H),7.87(br.s.,9H),7.49(br.s.,2H),5.19(br.s.,2H),1.47(s,6H),1.39(br.s.,2H),0.94(br.s.,18H)；19 F NMR(471 MHz,DMSO-d6 )δ -74.02(br.s.,3F),-78.36(br.s.,3F)
實例L-96 1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ 12.45-12.08(m,2H),8.29-8.19(m,2H),7.85(d,J =8.2 Hz,3H),7.78-7.65(m,5H),7.59-7.36 (m,2H),4.94-4.75(m,2H),3.49-3.42(m,2H),3.37(d,J =4.3 Hz,2H),3.24-3.12(m,2H),1.17-1.08(m,2H),1.05-0.98(m,4H),0.94(s,18H)
藉由採用針對合成實例L-34所述之程序，自(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(環丙基甲胺)四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例。藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O/TFA或CH3 CN/H2 O/NH4 OAc)純化所得產物且以其相應三氟乙酸鹽形式或以游離鹼形式獲得。
藉由採用針對合成實例L-3所述之程序，自(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙((1-甲基環丙基)甲胺)四鹽酸鹽及適當起始物質(帽)製備以下實例。藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O/TFA或CH3 CN/H2 O/NH4 OAc)純化所得產物且以其相應三氟乙酸鹽形式或以游離鹼形式獲得。
實例L-93(非對映異構體1)
實例L-93(非對映異構體2)
實例L-93(非對映異構體3)
實例L-93步驟a
將1-(1-甲基環丙基)乙酮(5 g，50.9 mmol)、NaOH(10.19 mL，102 mmol)及H2 O(150 mL)饋入500 ml Erlenmyer燒瓶中，且在丙酮-冰浴中冷卻。在內部溫度達到-4℃之後，在劇烈攪拌下逐份添加KMnO4 (14.49 g，92 mmol)。在添加過程中使內部溫度保持於-3℃至1℃，持續60分鐘。接著在浴中攪拌反應混合物6小時，且在該過程中升溫(內部溫度達到16℃)。添加EtOH(10 ml)且再繼續攪拌15分鐘。過濾反應混合物以移除固體，且用水(約100 ml)洗滌。在冰冷浴中用冷6 N HCl將濾液酸化至pH<2。用EtOAc(4×100 ml及3×50 ml)萃取混合物，且用1 N HCl(10 ml)、鹽水(3×15 ml)洗滌經合併之萃取物，乾燥(Na2 SO4 )且濃縮，得到透明油狀物，其在真空下靜置時凝固且對應於實例L-93步驟a(3.71 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 10.21(br.s.,1H),1.84-1.78(m,2H),1.36(s,3H),1.09-1.04(m,2H)；13 C NMR(101 MHz,CDCl3 )δ 197.0,162.1(br.s.,1C),26.8,20.5(s,2C),19.2。
實例L-93步驟b(外消旋體)
在0℃下，將MeMgCl(3 M，於THF中)(21.23 mL，63.7 mmol)逐 滴添加至實例L-92步驟a(3.71 g，29.0 mmol)於THF(40 mL)中之溶液中。接著在室溫下攪拌所得溶液24小時。接著冷卻反應混合物至0℃且用6 N HCl(約15 mL)小心淬滅。在減壓下移除有機溶劑，且用Et2 O(4×50 mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾且在真空下濃縮，得到白色固體。接著使殘餘物自熱正庚烷中再結晶，得到呈灰白色晶體狀之實例L-93步驟b(3.15 g)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 1.39(s,3H),1.16(s,3H),0.83-0.73(m,2H),0.37-0.31(m,1H),0.31-0.25(m,1H)；13 C NMR(126 MHz,CDCl3 )δ 180.6,75.9,21.9,21.9,20.7,10.7,9.4。
實例L-93步驟c(外消旋體)
在室溫下，將N -甲基哌啶(0.843 mL，6.94 mmol)添加至實例L-92步驟b(0.5 g，3.47 mmol)於THF(10 mL)中之經攪拌溶液中。10分鐘後，在0℃下逐滴添加CCl3 OCOCl(0.502 mL，4.16 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物12小時。形成白色沈澱物。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物溶解於己烷中。濾除固體且用己烷洗滌。接著在減壓下濃縮己烷溶液，得到微黃色油狀物，其對應於實例L-93步驟c(0.47 g)且未經進一步純化即使用。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.67(s,3H),1.25(s,3H),0.88-0.80(m,1H),0.75(dt,J=9.6,4.6 Hz,1H),0.59-0.47(m,2H)；13 C NMR(101 MHz,CDCl3 )δ 168.6,147.7,89.2,20.2,19.7,19.2,10.9,9.5。
將實例L-93步驟c(116 mg，0.681 mmol)(於0.5 mL DCM中)添加至(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(200 mg，0.332 mmol)及DIEA(0.348 mL，1.992 mmol)於DCM(2.0 mL)及乙腈(2.0 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物2小時。在減壓下濃縮樣品，且藉由製備型HPLC(溶劑A：5% MeCN/95%水/10 mM NH4 Ac；溶劑B：95% MeCN/5%水/10 mM NH4 Ac；管柱：Sunfire Prep MS C18 30×100 mm S10；波長：220 nM；流動速率：30 ml/min；梯度：經15分鐘0% B至80% B，保持時間5分鐘)純化殘餘物，得到下表中所列之三種非對映異構產物(實例L-93a、實例L-93b及實例L-93c)：
＊ 實例L-93a1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ 12.46-12.03(m,2H),7.83(d,J=8.2 Hz,3H),7.78-7.64(m,6H),7.60-7.53(m,1H),7.61-7.31(m,1H),5.44(s,2H),4.92-4.79(m,2H),3.32(s,7H),1.23(s,6H),0.92(br.s.,18H),0.65(d,J=5.2 Hz,2H),0.61-0.54(m,2H),0.09-0.02(m,2H),-0.05(s,2H)。
＊ 實例L-93b1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ 12.49-12.05(m,2H), 7.83(d,J=7.3 Hz,3H),7.78-7.62(m,6H),7.60-7.29(m,2H),5.56-5.33(m,2H),4.84(t,J=10.8 Hz,2H),3.32(br.s.,6H),1.22(d,J=9.6 Hz,6H),0.96-0.85(m,18H),0.81(br.s.,1H),0.74(d,J=4.6 Hz,1H),0.65(d,J=3.6 Hz,1H),0.58(d,J=3.8 Hz,1H),0.20-0.09(m,2H),0.08-0.02(m,1H),-0.05(dd,J=8.7,4.7 Hz,1H)。
實例L-94
將純1,1'-羰基二咪唑(50.3 mg，0.301 mmol)添加至(R)-2-羥基-2-苯基丙酸(50.0 mg，0.301 mmol)於THF(2 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物溶解於DMF(1.5 mL)中。接著用DIPEA(0.074 mL，0.421 mmol)及(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(59.8 mg，0.099 mmol)處理所得溶液，且在室溫下攪拌混合物2小時。經由製備型LC/MS(管柱：Waters XBridge C18，19×200 mm，5 μm；移動相A：水與20 mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與20 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘35-75% B，接著在100% B下保持5分鐘：流速：20 mL/min)純化粗物質。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到固體，對應於實例L-94(1.5 mg)。LC/MS(條件PS-2)：[M+H]+ 753.41,Rt =2.99 min。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ 7.81(br.s.,3H),7.69(br.s.,5H),7.57-7.47(m,6H),7.29-7.10(m, 6H),6.44(s,2H),4.79(br.s.,2H),1.70(s,6H),0.94(s,18H)。
實例L-95
藉由採用針對合成實例L-94所述之程序，以(S)-2-羥基-2-苯基丙酸起始來製備實例L-95。LC/MS(條件PS-2)：[M+H]+ 756.41,Rt =3.18 min。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ 7.98-7.82(m,5H),7.77-7.66(m,5H),7.59(br.s.,5H),7.40-7.22(m,7H),6.41(br.s.,2H),4.86-4.73(m,2H),1.61(br.s.,6H),0.73(br.s.,18H)。
實例W-80
向W-77於MeOH(0.25 mL)中之溶液中添加含4 M HCl之1,4-二噁烷(0.126 mL，0.505 mmol)。在室溫下攪拌所形成之淡黃色溶液2小時。在真空中移除揮發物。用乙醚濕磨殘餘物，過濾，用乙醚洗滌且在真空下乾燥，得到呈淡黃色固體狀之W-80(四鹽酸鹽)(22 mg)。
實例W-101
根據針對合成實例W-80所述之程序，自實例W-181製備呈四鹽酸鹽形式之實例W-101。
實例W-102(方法W-A)
在4℃下，向(2S,2'S,4R,4'R)-N,N'-((1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1,1-二基))雙(4-氟吡咯啶-2-甲醯胺)四鹽酸鹽(實例W-101，50 mg，0.060 mmol)於CH2 Cl2 (1 mL)中之混合物中添加DIPEA(0.105 mL，0.600 mmol)及乙酸酐(0.045 mL，0.480 mmol)。將所形成之混合物(其在10分鐘內變成澄清溶液)在室溫下攪拌1小時。添加含2 M氨之MeOH(1.000 mL，2 mmol)且在室溫下攪拌3小時。藉由N2 吹拂蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於1 mL MeOH中且藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O/NH4 OAc)純化，得到呈游離鹼形式之所要產物實例W-102(30 mg白色固體，62%產率)。
實例W-103(方法W-B)
在4℃下，向(2S,2'S,4R,4'R)-N,N'-((1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1,1-二基))雙(4-氟吡咯啶-2-甲醯胺)四鹽酸鹽(50 mg，0.060 mmol)於DMF(1 mL)中之混合物中添加DIPEA(0.105 mL，0.600 mmol)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(47.9 mg，0.126 mmol)及2-乙氧基乙酸(0.012 mL，0.126 mmol)。在室溫下攪拌所形成之溶液2小時且藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O/NH4 OAc)純化，得到呈游離鹼形式之所要產物實例W-103(28 mg白色固體，54%產率)。
藉由採用與實例W-102(方法W-A)中或實例W-103(方法W-B)中所述相同之方法製備下表中之實例，但實例W-101除外，其係藉由與實例W-80中所述相同之方法製備。
實例W-112及實例W-113
向(3R,3'R,5S,5'S)-5,5'-((((1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1,1-二基))雙(氮二基))雙(羰基))雙(3-氟吡咯啶-1-甲酸)二第三丁酯(50 mg，0.056 mmol)於四氫呋喃中之冰冷卻溶液中添加DIPEA(24.61 μl，0.141 mmol)及氯磷酸二異丙酯(23.74 mg，0.118 mmol)。將所形成之混合物(其在10分鐘內變成澄清溶液)在室溫下攪拌1小時。將內含物轉移至小瓶中，將其密封，且在微波系統中加熱至80℃，維持2小時。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O/NH4 OAc)純化，得到兩種溶離份，對應於呈白色固體狀之實例W-112(4.4 mg)及呈白色固體狀之實例W-113(5.4 mg)。
實例W-112：LC/MS(條件W-3)：1/2[M+H]+ 526.5,Rt =3.25 min。
實例W-113：LC/MS(條件W-3)：1/2[M+H]+ 608.6,Rt =3.39 min。
實例W-135
實例W-135步驟A
向實例W-126雙三氟乙酸鹽(1.27 g，1.311 mmol)、水(12.00 mL)於MeOH(12 mL)及THF(12.00 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.275 g，6.55 mmol)於水(12.00 mL)中之預製溶液。將所形成之濃稠糊狀物加熱至緩緩回流，維持2小時。獲取等分試樣且藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O/NH4 OAc)純化以供表徵，得到實例W-133步驟A。在真空中蒸發剩餘混合物，用DMF(10 mL)稀釋，在攪拌下由2 ml 2 M HCl酸化。在高真空下移除揮發物。將殘餘膠狀物溶解於15.8 mL DMA中。所形成之0.083 M儲備溶液用於將要進行之偶合。
向含有嗎啉(15.21 mg，0.175 mmol)及HATU(66.4 mg，0.175 mmol)之小瓶中添加實例W-135步驟A二鹽酸鹽(1.002 mL，0.083 mmol)於DMA中之0.083儲備溶液及DIEA(0.145 mL，0.831 mmol)。在室溫下攪拌所形成之淡黃色溶液3小時。接著藉由製備型HPLC(CH3 CN-H2 O-NH4 OAc)純化混合物，得到呈白色固體狀之實例W-135(41 mg，59%產率)。
藉由採用針對合成實例W-135所述之程序製備下表中之實例W-136至W-158。藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O/TFA或CH3 CN/H2 O/NH4 OAc)純化所得產物且以其相應三氟乙酸鹽形式或以游離鹼形式獲得。
＊ 在純化實例W-141期間作為次要產物分離W-146。
＊＊ 在純化實例W-142期間作為次要產物分離W-147。
實例W-179
將含有(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(50 mg，0.083 mmol)、4,5-二氯-2-氟噻唑(57.1 mg，0.332 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.110 mL，0.664 mmol)及DMA(1 mL)之小瓶在微波系統中於65℃下加熱4小時。藉由製備型HPLC(CH3 CN-H2 O-NH4 OAc)純化，得到呈白色固體狀之 所要產物。LC/MS(條件W-2)：[M+H]+ 761.2,Rt =2.25 min。
藉由與實例W-179中所述相同之方法製備表中之以下實例。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O/NH4 OAc)純化所得產物且以其相應游離鹼形式獲得。
實例W-186
向4,4'-雙(2-((2S,3S)-3-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-1,1'-聯苯四鹽酸鹽(15 mg，0.025 mmol)、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-側氧基乙酸(10.17 mg，0.053 mmol)、HATU(20.01 mg，0.053 mmol)於DMA(0.5 mL)中之混合物中添加DIEA(0.031 mL，0.175 mmol)。在室溫下攪拌所形成之淡黃色溶液2小時。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O/NH4 OAc)系統直接純化反應混合物，得到實例W-186。LC/MS(條件W-2)：[M+H]+ 803.4,Rt =1.66 min。
實例W-187
在純化實例W-186期間分離實例W-187且鑑別為實例W-186之滯轉異構體。LC/MS(條件W-2)：[M+H]+ 803.4,Rt =1.66 min。
實例W-188
藉由與合成實例W-186中所述相同之方法製備實例W-188，但其中替代地使用4,4-二氟環己烷甲酸。LC/MS(條件W-2)：[M+H]+ 745.5,Rt =1.54 min。
實例W-189
向4,4'-雙(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-1,1'-聯苯四鹽酸鹽(30 mg，0.053 mmol)、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-側氧基乙酸(21.33 mg，0.110 mmol)、HATU(42.0 mg，0.110 mmol)於DMA(1 mL)中之混合物中添加DIEA(0.064 mL，0.368 mmol)。在室溫下攪拌所形成之淡黃色溶液2小時。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O/NH4 OAc)系統直接純化反應混合物，得到實例W-189。LC/MS(條件W-2)：[M+H]+ 775.3,Rt =1.46 min。
實例B1
實例B1，步驟a
在10℃下，向2-溴萘(25 g，121 mmol)及AlCl3 (19.32 g，145 mmol)於硝基苯(227 mL)中之溶液中添加AcCl(10.78 mL，152 mmol)。加熱反應混合物至40℃，維持18小時。接著冷卻反應混合物至室溫，且傾倒至含有濃鹽酸(400 mL)之冰中。用EtOAc萃取反應混合物，且用1.5 N HCl溶液、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由管柱層析(矽膠60-120，3-5% EtOAc/石油醚)純化粗物質，獲得呈淡棕色固體狀之溴化物B-1a(11 g)。1 H NMR(CDCl3 ),δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 8.43(s,1 H),8.08-8.04(m,2 H),7.84(d,J=8.8,1 H),7.81(d,J=8.8,1 H),7.64(dd,J=8.8,2.0,1 H),2.72(s,3 H)。
實例B1，步驟b
在10℃下，向溴化物B-1a(5.0 g，20.07 mmol)於DCM(150 mL)中之溶液中添加含Br2 (0.827 mL，16.06 mmol)之二噁烷(50 mL)歷時10分鐘，且在10℃下攪拌反應混合物2小時。用10% NaHCO3 淬滅反應混合物，且用DCM萃取。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮，獲得呈黃色固體狀之粗二溴化物B-1b(7.0 g)。1 H NMR(CDCl3 ),δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 8.48(s,1 H),8.07-8.04(m,2 H),7.85(d,J=8.8,1 H),7.84(d,J=8.8,1 H),7.66(dd,J=8.8,2.0,1 H),4.55(s,2 H)。
實例B1，步驟c
在0℃下，向二溴化物B-1b(7.0 g，21.34 mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(4.94 g，21.34 mmol)於ACN中之溶液中逐滴添加DIPEA(7.45 mL，42.7 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物5小時。接著濃縮反應混合物，且用EtOAc稀釋粗物質。用10% NaHCO3 、鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，120 g，Redisep，EtOAc：石油醚，20：80)純化粗物質，獲得呈黃色固體狀之酮酯B-1c(9.2 g)。LC/MS(條件B-10 )：Rt =2.43 min。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 8.40(s,1 H),8.06(d,J=1.6,1 H),7.99(dd,J=8.8,1.6,1 H),7.83(d,J=8.8,2 H),7.65(dd,J=8.8,1.6,1 H),5.60(d,J=16.0,1 H),5.4(d,J=16.0,1 H),5.13(d,J=9.2,1 H),4.27(d,J=9.6,1 H),1.46(s,9 H),1.12(s,9 H)。LC/MS：[M-H]- C23 H27 BrNO5 分析計算值：477.38；實驗值：478.0。
實例B1，步驟d
將酮酯B-1c(9.2 g，19.23 mmol)及NH4 OAc(14.82 g，192 mmol)於二甲苯(75 mL)中之反應混合物在130℃下加熱18小時。接著冷卻反應混合物至室溫，且蒸發揮發性組分。接著用DCM稀釋殘餘物，且用10% NaHCO3 洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，120 g，Redisep，MeOH：CHCl3 ，2：98)純化粗物質，獲得呈黃色固體狀之溴化物B-1d(6 g)。LC/MS(條件B-10 )：Rt =2.34 min。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 10.05(br s,1 H),8.15(br s,1 H),7.94(br s,1 H),7.86-7.40(m,4 H),7.16(br s,1 H),5.68(d,J=7.6,1 H),4.65(br s,1 H),1.44(s,9 H),1.08(s,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C23 H28 BrN3 O2 分析計算值：458.14；實驗值：458.2。
實例B1，步驟e
在N2 下，向溴化物B-1d(2.0 g，4.36 mmol)及DIPEA(5.33 mL，30.5 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液中添加三甲基矽烷基乙炔(6.12 mL，43.6 mmol)、CuI(0.415 g，2.182 mmol)及Pd(TPP)2 Cl2 (1.102 g，1.571 mmol)。在室溫下攪拌10分鐘後，在90℃下加熱反應混合物12小時。接著用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和NH4 Cl、水及鹽水洗滌。經矽藻土(Celite® )過濾有機層，且經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，40 g，Redisep，EtOAc：石油醚，20：80)純化粗物質，獲得呈黃色固體狀之三甲基矽烷基炔烴B-1e(850 mg)。 LC/MS(條件B-10 )：Rt =2.72 min。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 9.28(br s,1 H),8.22(br s,1 H),7.95(br s,1 H),7.78-7.00(m,5 H),5.52(br s,1 H),4.53(br s,1 H),1.43(s,9 H),1.07(s,9 H),0.28/0.25(s,9 H)。LC/MS：[M-Boc]- C23 H28 N3 Si分析計算值：374.21；實驗值：374.2。
實例B1，步驟f
在0℃下，向(S)-(1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(10 g，46.0 mmol)於DCM(50 mL)中之溶液中逐份添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(39.0 g，92 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。用10% NaHCO3 淬滅反應混合物，用DCM稀釋。分離有機層，且用10% NaHCO3 洗滌。接著經矽藻土(Celite® )過濾有機層，用DCM洗滌。經Na2 SO4 乾燥經合併之濾液且濃縮。將粗物質溶解於乙醚中，且經矽藻土(Celite® )再次過濾，用乙醚洗滌。濃縮經合併之濾液且乾燥，獲得呈白色固體狀之醛B-1f(10 g)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 9.82(s,1 H),5.13(br s,1 H),4.17(d,J=8.4,1 H),1.44(s,9 H),1.04(s,9 H)。
實例B1，步驟g
向醛B-1f(10 g，46.4 mmol)於MeOH(150 mL)中之溶液中添加水合乙二醛(4 mL，46.4 mmol)，且在10℃下攪拌反應混合物10分鐘。接著添加NH4 OH(6 mL，154 mmol)，且在10℃下攪拌反應混合物24 小時。蒸發揮發性組分，且將所得殘餘物溶解於EtOAc中。用水、鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，120 g，Redisep，MeOH：CHCl3 ，2：98)純化粗物質，獲得呈白色固體狀之咪唑B-1g(9.5 g)。LC/MS(條件B-10 )：Rt =1.36 min。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 10.21(br s,1 H),7.00-6.86(m,2 H),5.64(d,J=10.0,1 H),4.62(d,J=10.0,1 H),1.42(s,9 H),0.99(s,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C13 H24 N3 O2 分析計算值：254.18；實驗值：254.2。
實例B1，步驟h
在0℃下，向咪唑B-1g(7.6 g，30.0 mmol)於DCM(250 mL)中之溶液中添加NIS(13.50 g，60.0 mmol)，且攪拌2小時，同時升溫至室溫。用10% NaHCO3 、鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，120 g，Redisep，EtOAc/石油醚，10：90)純化粗物質，獲得呈白色固體狀之二碘化物B-1h(13 g)。LC/MS(條件B-10 )：Rt =1.89 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 4.51(br s,1 H),1.45(s,9 H),0.94(s,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C13 H22 I2 N3 O2 分析計算值：506.13；實驗值：506.0。
實例B1，步驟i
向二碘化物B-1h(13 g，25.7 mmol)於EtOH(62 mL)及水(62 mL) 中之溶液中添加Na2 SO3 (64.9 g，515 mmol)，且使反應混合物回流17小時。接著蒸發揮發性組分，且將所得殘餘物溶解於EtOAc中。用水、鹽水洗滌有機層，且經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，120 g，Redisep，EtOAc/石油醚，10：90)純化粗物質，獲得呈白色固體狀之碘化物B-1i(6 g)。LC/MS(條件B-10 )：Rt =1.71 min。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 10.57(br s,1 H),6.89(s,1 H),5.70(d,J=9.6,1 H),4.57(d,J=9.6,1 H),1.42(s,9 H),0.98(s,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C13 H23 IN3 O2 分析計算值：380.08；實驗值：380.0。
實例B1，步驟j-1及j-2
向三甲基矽烷基炔烴B-1e(700 mg，1.472 mmol)及碘化物B-1i(614 mg，1.619 mmol)於DMF(50 mL)中之溶液中添加TEA(0.615 mL，4.41 mmol)、CuI(28.0 mg，0.147 mmol)及Pd(TPP)2 Cl2 (103 mg，0.147 mmol)。接著加熱反應混合物至70℃，緩慢添加含1 M TBAF之THF(1.472 mL，1.472 mmol)，且在70℃下攪拌10小時。濃縮反應混合物，且用EtOAc稀釋，用10%飽和NH4 Cl及鹽水洗滌。經矽藻土(Celite® )過濾有機層，經Na2 SO4 乾燥濾液，過濾且濃縮。藉由逆相HPLC(ACN/水/NH4 OAc)純化殘餘物，獲得呈淡棕色固體狀之胺基甲酸酯B-1j-1(380 mg)。LC/MS(條件B-9 )：Rt =2.21 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.18(br s,1 H),8.01(s,1 H),7.89-7.87(m,3 H),7.55(dd,J=8.8,1.6,1 H),7.52(br s,1 H),7.34(br s,1 H),4.67(s,1 H),4.58(s,1 H),1.47(s,18 H),1.02/0.99(s,18 H)。LC/MS：[M-H]- C38 H49 N6 O4 分析計算值：653.39；實驗值：653.3。亦分離得到呈淡棕色固體狀之對稱二聚體B-1j-2(130 mg)。LC/MS(條件B-9 )：Rt =2.10 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.21(br s,2 H),8.11(s,2 H),7.94-7.87(m,6 H),7.57(dd,J=8.4,1.2,2 H),7.55(br s,2 H),4.68(s,2 H),1.47(s,18 H),1.03(s,18 H)。LC/MS：[M+H]+ C50 H57 N6 O4 分析計算值：805.44；實驗值：805.4。
實例B1，步驟k
在0℃下，向胺基甲酸酯B-1j-1(200 mg，0.305 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液中添加含4 N HCl之MeOH(20 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物12小時。接著濃縮反應混合物且乾燥，獲得呈淺黃色固體狀之B-1k之鹽酸鹽(210 mg)。LC/MS(條件B-10 )：Rt =1.44 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.47(br s,1 H),8.16-8.14(m,2 H),8.04-8.01(m,3 H),7.67-7.66(m,2 H),4.73(s,1 H),4.36(s,1 H),1.23(s,9 H),1.14(s,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C28 H35 N6 分析計算值：455.28；實驗值：455.3。
實例B1
在0℃下，向胺B-1k(4HCl)(80 mg，0.152 mmol)及4,4-二氟環己烷甲酸(52.3 mg，0.318 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添加DIPEA(0.106 mL，0.607 mmol)，繼而添加HATU(118 mg，0.311 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著移除揮發性組分。將所得殘餘物溶解於DCM中，用飽和NH4 Cl、10% NaHCO3 、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由逆相HPLC(ACN/水/TFA)純化粗物質，得到呈白色固體狀之實例B1之三氟乙酸鹽(80 mg)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-10 )：Rt =2.06 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.29(br s,1 H),8.17(br s,1 H),8.06(d,J=8.8,1 H),8.01(d,J=8.8,1 H),7.99(s,1 H),7.89(dd,J=8.8,2.0,1 H),7.68(dd,J=8.4,1.6,1 H),7.64(s,1 H),4.99-4.80(經遮蔽，2 H),2.63-2.55(m,2 H),2.19-2.08(m,4 H),2.00-1.72(m,12 H),1.17(s,9 H),1.09(s,9 H)。LC/MS：[M-H]- C42 H49 N6 O2 分析計算值：745.39；實驗值：745.4。
實例B2-5A
根據針對實例B1所述之程序，自B-1k之鹽酸鹽及特戊酸/3-氯苯甲酸/2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-側氧基乙酸/1-((甲氧基羰基)(甲基)胺基)環丙烷甲酸/2-(4,4-二氟-1-羥基環己基)-2-甲基丙酸，以類似方式 製備實例B2-5A(三氟乙酸鹽)。
實例B5B
在0℃下，向胺B-1k(4HCl)(20 mg，0.033 mmol)及1-(4,4-二氟-1-羥基環己基)環丙烷甲酸(15.40 mg，0.070 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添加DIPEA(0.023 mL，0.133 mmol)，繼而添加BOP(30.2 mg，0.068 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，在減壓下移除揮發性組 分。將所得殘餘物溶解於DCM(50 mL)中，用飽和NH4 Cl溶液(50 mL)、10% NaHCO3 溶液(50 mL)、鹽水(25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮。藉由逆相HPLC(ACN/水/TFA)純化粗物質，得到呈白色固體狀之B5B之三氟乙酸鹽(5.2 mg)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-18 )：Rt =2.31 min。LC/MS：[M+H]+ C48 H59 F4 N6 O4 分析計算值：859.45；實驗值：859.4。
實例B6
向實例B1(25 mg，0.033 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中添加Pd/C(17.81 mg，0.017 mmol)，且在室溫下於H2 下攪拌反應混合物2小時。經矽藻土(Celite® )過濾反應混合物，且用MeOH洗滌。濃縮濾液，且藉由逆相HPLC(ACN/水/TFA)純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之實例B6之三氟乙酸鹽(20 mg)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-10 )：Rt =2.00 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.20(br s,1 H),7.92(d,J=8.4,1 H),7.89(d,J=8.4,1 H),7.84(br s,1 H),7.79(dd,J=8.4,1.6,1 H),7.64(br s,1 H),7.44(dd,J=8.4,1.6,1 H),7.14(s,1 H),4.94(s,1 H),4.72(s,1 H),3.21-3.12(m,4 H),2.61-2.50(m,2 H),2.15-2.00(m,4 H),1.90-1.62(m,12 H),1.13(s,9 H),1.00(s,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C42 H55 F4 N6 O2 分析計算值：751.42；實驗值：751.4。
實例B7-9
實例B7-9，步驟a
根據針對製備溴化物B-1d所述之程序，自二溴化物B-1b及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸，以類似方式製備溴化物B7-9a。LC/MS(條件B-9 )：Rt =1.83 min。LC/MS：[M+H]+ C22 H27 BrN3 O2 分析計算值：444.12；實驗值：444.0。
實例B7-9，步驟b
根據針對製備三甲基矽烷基炔烴B-1e所述之程序，自溴化物B7-9a，以類似方式製備三甲基矽烷基炔烴B7-9b。LC/MS(條件B-9 )：Rt =2.19 min。LC/MS：[M+H]+ C27 H36 N3 O2 Si分析計算值：462.25；實驗值：462.2。
實例B7-9，步驟c
根據針對製備碘化物B-1i所述之程序，以(S)-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯起始，以類似方式製備碘化物B7-9c。LC/MS (條件B-13 )：Rt =1.84 min。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 10.29(br s,1 H),6.97(s,1 H),5.34(br s,1 H),4.28(br s,1 H),2.38-2.32(m,1 H),1.42(s,9 H),0.99(d,J=6.8,3 H),0.85(d,J=6.4,3 H)。LC/MS：[M+H]+ C12 H21 IN3 O2 分析計算值：366.06；實驗值：366.2。
實例B7-9
根據針對製備實例B1-3所述之程序，以三甲基矽烷基炔烴B7-9b及碘化物B7-9c起始，以類似方式製備實例B7-9 (三氟乙酸鹽)。
實例B10
實例B10，步驟a
在0℃下，向6-溴-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(2.0 g，8.89 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加HBr(0.048 mL，0.400 mmol)，繼而經10分鐘添加含Br2 (0.494 mL，9.60 mmol)之5 mL DCM。在室溫下攪拌2小時後，用10% NaHCO3 淬滅反應混合物，且用DCM萃取。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，濃縮且乾燥，獲得呈棕色固體狀之二溴化物B-10a(2.7 g)。LC/MS(條件B-10 )：Rt=2.05 min。LC/MS：[M+H]+ C10 H8 Br2 O分析計算值：304.98；實驗值：305.0。
實例B10，步驟b
在0℃下，向二溴化物B-10a(2.7 g，8.88 mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2.054 g，8.88 mmol)於ACN(50 mL)中之溶液中逐滴添加DIPEA(3.10 mL，17.76 mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物10分鐘，接著加熱至50℃，維持10小時，移除揮發性組分。將所得殘餘物溶解於EtOAc中，且用10% NaHCO3 、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，120 g，Redisep，EtOAc/石油醚，25：75)純化粗物質，獲得呈兩種非對映異構體之混合物形式之酮酯B-10b(1.9 g)。LC/MS(條件B-10 )：Rt =2.37 min。LC/MS：[M-H2 O]- C21 H27 BrNO5 分析計算值：453.35；實驗值：454.0。
實例B10，步驟c
將酮酯B-10b(3.8 g，8.36 mmol)、NH4 OAc(3.22 g，41.8 mmol)及TEA(1.749 mL，12.55 mmol)於二甲苯(50 mL)中之混合物在130℃ 下加熱18小時。冷卻至室溫後，移除揮發性組分。接著用DCM稀釋殘餘物，用10% NaHCO3 溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，120 g，Redisep，MeOH/CHCl3 ，2：95)純化粗物質，獲得呈棕色固體狀之溴化物B-10c(3.4 g)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 10.51/9.45(br s,1 H),7.54-6.53(m,3 H),5.65-5.57(m,1 H),4.60-4.48(m,1 H),2.90-2.42(m,4 H),1.44(s,9 H),1.01(s,9 H)。
實例B10，步驟d
在0℃下，向2-胺基-1-(4-溴苯基)乙酮鹽酸鹽(10 g，39.9 mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(10.16 g，43.9 mmol)於DMF(150 mL)中之溶液中依序添加HATU(16.70 g，43.9 mmol)、DIPEA(20.91 mL，120 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加水(500 mL)，且用EtOAc萃取反應混合物。用飽和NH4 Cl、10% NaHCO3 、水及鹽水洗滌有機層。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由急驟層析(矽膠60-120，含0.6% MeOH之DCM)純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之酮醯胺B -10d(18 g)。LC/MS(條件B-12 )：Rt =2.09 min。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 7.89-7.82(m,2 H),7.67-7.63(m,2 H),6.65(m,1 H),5.57(br s,1 H),4.86-4.60(m,2 H),3.97(d,J=9.2,1 H),1.44(s,9 H),1.03(s,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C19 H28 BrN2 O4 分析計算值：428.33；實驗值：428.1。
實例B10，步驟e
將NH4 OAc(16.23 g，211 mmol)及酮醯胺B -10d(18 g，42.1 mmol)於二甲苯(125 mL)中之混合物在130℃下加熱隔夜。蒸發揮發性組分。用EtOAc稀釋所得殘餘物，用10% NaHCO3 、水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠60-120，含1% MeOH之CHCl3 )純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之溴化物B-10e(10.5 g)。LC/MS(條件B-14 )：Rt =2.09 min。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 10.23(br s,1 H),7.59(d,J=8.4,2 H),7.45(d,J=8.4,2 H),7.03(s,1 H),5.67(d,J=9.2,1 H),4.61(d,J=9.2,1 H),1.43(s,9 H),1.03(s,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C19 H27 BrN3 O2 分析計算值：408.12；實驗值：408.2。
實例B10，步驟f
將溴化物B-10e(3.0 g，7.35 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.99 g，11.76 mmol)及KOAc(2.163 g，22.04 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之混合物用N2 淨化10分鐘。接著添加PdCl2 (dppf)(0.269 g，0.367 mmol)，且在100℃下加熱反應混合物隔夜。經矽藻土(Celite® )過濾反應混合物且洗滌。濃縮濾液，且用EtOAc稀釋所得殘餘物。用水、鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈暗棕色固體狀之酸酯B-10f(3.5 g)。LC/MS(條件B-10 )：Rt =2.14 min。LC/MS：[M+H]+ C25 H39 BN3 O4 分析計算值：456.3；實驗值：456.4。
實例B10，步驟g-1及g-2
向溴化物B-10c(1.7 g，3.91 mmol)於MeOH(40 mL)中之溶液中添加酸酯B-10f(1.782 g，3.91 mmol)，繼而添加K2 CO3 (1.082 g，7.83 mmol)及Pd(Ph3 P)4 (0.226 g，0.196 mmol)。在65℃下加熱反應混合物12小時。移除揮發性組分，且將所得殘餘物溶解於EtOAc中並用水洗滌。分離有機層，且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由逆相HPLC(ACN/水/NH4 OAc)純化粗物質，得到呈棕色固體狀之胺基甲酸酯B-10g-1(1.0 g)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>93%均質性指數。LC/MS(條件B-10 )：Rt =2.22 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.76(m,2 H),7.70-7.68(m,2 H),7.55-7.54(m,3 H),7.39(br s,1 H),4.66(s,1 H),4.62(s,1 H),3.15(t,J=8.0,2 H),2.90(t,J=8.0,2 H),1.47(s,18 H),1.01(s,18 H)。LC/MS：[M-H]- C40 H53 N6 O4 分析計算值：681.42；實驗值：681.4。亦分離得到呈棕色固體狀之對稱二聚體B-10g-2(600 mg)。HPLC(條件B-5及B-6 )：>96%均質性指數。LC/MS(條件B-10 )：Rt =2.26 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.51(br s,6 H),4.61(s,2 H),3.13(t,J=8.0,4 H),2.88(t,J=8.0,4 H),1.47(s,18 H),1.01(s,18 H)。 LC/MS：[M-H]- C42 H55 N6 O4 分析計算值：707.44；實驗值：707.4。
實例B10，步驟h
根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-10h之鹽酸鹽(40 mg)。LC/MS(條件B-11 )：Rt =1.44 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.98-7.91(m,3 H),7.83-7.76(m,3 H),7.70-7.64(m,2 H),4.63(s,1 H),4.61(s,1 H),3.35-3.20(經遮蔽，2 H),3.09(br s,2 H),1.19(s,9 H),1.18(s,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C30 H39 N6 分析計算值：483.32；實驗值：483.4。
實例B10
根據實例B1中所述之程序製備實例B10之三氟乙酸鹽(26.6 mg)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =2.16 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.89-7.83(m,5 H),7.72-6.99(m,3 H),4.94(s,1 H),4.89(s,1 H),3.31-3.27(m,2 H),3.08-3.04(m,2 H),2.64-2.57(m,2 H),2.18-2.04(m,4 H),1.98-1.75(m,12 H),1.16(s,9 H),1.15(s,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C44 H55 F4 N6 O2 分析計算值：775.42；實驗值：775.4。
根據針對實例B10所述之程序，自胺B-10h之鹽酸鹽及適當酸，以類似方式製備實例B11-13A(三氟乙酸鹽)。
實例B13B
根據針對實例B5B所述之程序，自胺B-10h之鹽酸鹽及1-(4,4-二氟-1-羥基環己基)環丙烷甲酸，以類似方式製備實例B13B(三氟乙酸鹽)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-18 )：Rt =2.33 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.86-7.81(m,5 H),7.71-7.65(m,3 H),4.91(s,2 H),3.32-3.28(m,2 H),3.07-3.02(m,2 H),2.28-2.17(m,4 H),1.99-1.86(m,8 H),1.65-1.54(m,4 H),1.16(s,9 H),1.15(s,9 H),1.09-1.02(m,2 H),0.98-0.90(m,6 H)。LC/MS：[M+H]+ C50 H63 F4 N6 O4 分析計算值：887.48；實驗值：887.4。
實例B14-16
實例B14-16，步驟a
根據針對製備溴化物B-10c所述之程序，自二溴化物B-10a及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸，以類似方式製備溴化物B14-16a。LC/MS(條件B-10 )：Rt =2.05 min。LC/MS：[M+H]+ C20 H27 BN3 O2 分析計算值：420.12；實驗值：420.2。
實例B14-16，步驟b
根據針對製備溴化物B-10e所述之程序，自2-胺基-1-(4-溴苯基)乙酮鹽酸鹽及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸，以類似方式製備溴化物B14-16b。LC/MS(條件B-9 )：Rt =1.62 min。LC/MS：[M+H]+ C18 H25 BrN3 O2 分析計算值：394.11；實驗值：394.2。
實例B14-16，步驟c
根據針對製備酸酯B-10f所述之程序，自溴化物B14-16b，以類似方式製備酸酯B14-16c。LC/MS(條件B-9 )：Rt =1.83 min。LC/MS：[M+H]+ C24 H37 BN3 O4 分析計算值：442.28；實驗值：442.2。
實例B14-16，步驟d
根據針對製備胺基甲酸酯B-10g所述之程序，以溴化物B14-16a及酸酯B14-16c起始，以類似方式製備胺基甲酸酯B14-16d。LC/MS(條件B-10 )：Rt =2.02 min。LC/MS：[M-H]- C38 H49 N6 O4 分析計算值：653.39；實驗值：653.4。
實例B14-16
根據針對製備實例B10-12所述之程序，以胺基甲酸酯B14-16d起始，以類似方式製備實例B14-16(三氟乙酸鹽)。
實例B17
實例B17，步驟a
向胺基甲酸酯B-10g-1(400 mg，0.586 mmol)於THF(75 mL)中之溶液中添加含DDQ(266 mg，1.171 mmol)之THF(10 mL)，且在70℃下攪拌反應混合物2小時。冷卻反應混合物至室溫，接著用EtOAc稀釋。用水、飽和Na2 CO3 洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由逆相HPLC(ACN/水/NH4 OAc)純化粗物質，得到呈棕色固體狀之胺基甲酸酯B-17a(280 mg)。HPLC(條件B-2 )：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-10 )：Rt =2.24 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.47(m,1 H),8.28(d,J=1.2,1 H),7.96(dd,J=8.4,2.0,1 H),7.88-7.81(m,5 H),7.72(d,J=8.8,1 H),7.49(s,1 H),4.90-4.80(經遮蔽，1 H),4.68(s,1 H),1.47(s,18 H),1.09(s,9 H),1.04(s,9 H)。LC/MS：[M-H]- C40 H51 N6 O4 分析計算值：679.4；實驗值：679.4。
實例B17，步驟b
根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-17b之鹽酸鹽(230 mg)。LC/MS(條件B-10 )：Rt =1.49 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.64(d,J=8.4,1 H),8.43(br s,1 H),8.12-8.01(m,7 H),7.87(d,J=8.8,1 H),4.77(s,1 H),4.70(s,1 H),1.26(s,9 H),1.24(s,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C30 H37 N6 分析計算值：481.65；實驗值：481.3。
實例B17
根據實例B1中所述之程序製備實例B17之三氟乙酸鹽(64 mg)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>99%均質性指數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =2.61 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.56(d,J=8.0,1 H),8.46(br s,1 H),8.14(dd,J=8.8,2.0,1 H),8.10(d,J=8.8,1 H),8.02(d, J=8.8,2 H),7.93(s,1 H),7.91(d,J=8.8,2 H),7.84(d,J=8.8,1 H),5.13(s,1 H),4.95(s,1 H),2.68-2.55(m,2 H),2.20-2.02(m,4 H),2.00-1.70(m,12 H),1.21(s,9 H),1.17(s,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C44 H53 F4 N6 O2 分析計算值：773.41；實驗值：773.8。
實例B18-19
根據針對實例B17所述之程序，自胺B-17b之鹽酸鹽及適當酸製備實例B18-19(三氟乙酸鹽)。
實例B20-22
根據針對製備實例B17-19所述之程序，以胺基甲酸酯B14-16d起始，以類似方式製備實例B20-22(三氟乙酸鹽)。
實例B23
實例B23，步驟a
根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-23a之鹽酸鹽(70 mg)。LC/MS(條件B-10 )：Rt =1.47 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.78(d,J=8.0,2 H),7.68(br s,2 H),7.67(d,J=8.0,2 H),4.59(s,1 H),3.37-3.25(經遮蔽，4 H),3.10-3.05(m,4 H),1.21(s,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C32 H41 N6 分析計算值：509.33；實驗值：509.4。
實例B23
根據實例B1中所述之程序製備實例B23(45.7 mg)。HPLC(條件 B-1及B-3 )：>95%均質性指數。LC/MS(條件B-13 )：Rt =2.13 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.69(br s,6 H),4.97-4.80(經遮蔽，2 H),3.28(t,J=8.0,4 H),3.05(t,J=8.4,4 H),2.65-2.57(m,2 H),2.19-2.08(m,4 H),1.99-1.68(m,12 H),1.16(s,18 H)。LC/MS：[M-H]- C46 H55 F4 N6 O2 分析計算值：799.44；實驗值：799.4。
實例B24
實例B24，步驟a-1及a-2
將胺基甲酸酯B-10g-2(300 mg，0.423 mmol)及DDQ(96 mg，0.423 mmol)於THF中之反應混合物在70℃下加熱2小時。冷卻反應混合物至室溫且用EtOAc稀釋。用水、飽和Na2 CO3 洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由逆相HPLC(ACN/水/NH4 OAc)純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之胺基甲酸酯B-24a-1之游離鹼(73 mg)。HPLC (條件B-2及B-7 )：>94%均質性指數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =2.62 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.58(br s,1 H),8.24(s,1 H),7.93(dd,J=8.8,1.6,1 H),7.79(d,J=8.8,2 H),7.75-7.52(m,3 H),4.90-4.80(經遮蔽，1 H),4.63(s,1 H),3.19(t,J=8.0,2 H),2.92(t,J=8.0,2 H),1.47(s,18 H),1.09(s,9 H),1.03(s,9 H)。LC/MS：[M-H]- C42 H53 N6 O4 分析計算值：705.42；實驗值：705.9。亦分離得到呈灰白色固體狀之對稱二聚體B-24a-2(79 mg)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>99%均質性指數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =2.23 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.52(br s,2 H),8.40(s,2 H),8.10(dd,J=8.8,2.0,2 H),7.87(d,J=8.8,2 H),7.75(d,J=8.8,2 H),4.90-4.80(經遮蔽，2 H),1.47(br s,18 H),1.10(br s,18 H)。LC/MS：[M-H]- C42 H51 N6 O4 分析計算值：703.41；實驗值：703.9。
實例B24，步驟b
根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-24b之鹽酸鹽(60 mg)。LC/MS(條件B-10 )：Rt =1.52 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.59(br d,1 H),8.36(br s,1 H),8.04(br d,1 H),7.97(d,J=8.4,1 H),7.87-7.79(m,4 H),4.69(s,1 H),4.61(s,1 H),3.52-3.32(經遮蔽，2 H),3.14(br s,2 H),1.23(s,18 H)。LC/MS：[M+H]+ C32 H39 N6 分析計算值：506.68；實驗值：507.4。
實例B24
根據實例B1中所述之程序製備實例B24(51.2 mg)。HPLC(條件B-2 )：>99%均質性指數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =2.14 min。1 H NMR (MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.55(d,J=8.8,1 H),8.43(d,J=1.2,1 H),8.12(dd,J=8.8,1.6,1 H),8.08(d,J=8.8,1 H),7.85-7.20(m,3 H),7.75(d,J=8.0,1 H),5.13(s,1 H),4.92-4.85(經遮蔽，1 H),3.35-3.29(經遮蔽，2 H),3.10-3.06(m,2 H),2.67-2.58(m,2 H),2.20-2.11(m,4 H),1.98-1.73(m,12 H),1.17(s,9 H),1.15(s,9 H)。LC/MS：[M-H]- C46 H53 F4 N6 O2 分析計算值：797.95；實驗值：798.1。
實例B25
實例B25，步驟a
根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-25a之鹽酸鹽(60 mg)。LC/MS(條件B-10 )：Rt =1.61 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.69(d,J=8.0,2 H),8.55(s,2 H),8.25(d,J=8.0,2 H),8.11(d,J=8.4,2 H),7.89(d,J=8.4,2 H),4.75(s,2 H),1.27(s,18 H)。LC/MS：[M+H]+ C32 H36 N6 分析計算值：505.3；實驗值：505.4。
實例B25
根據實例B1中所述之程序製備實例B25(53 mg)。HPLC(條件B-1及B-8 )：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-11 )：Rt =2.09 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.60(d,J=8.8,2 H),8.58(d,J=1.6,2 H),8.29(dd,J=8.8,1.6,2 H),8.15(d,J=8.8,2 H),7.86(d,J=8.8,2 H), 5.14(s,2 H),2.72-2.61(m,2 H),2.19-2.05(m,4 H),2.04-1.64(m,12 H),1.22(s,18 H)。LC/MS：[M-H]- C46 H51 F4 N6 O2 分析計算值：795.41；實驗值：795.7。
實例B26
實例B26，步驟a
在N2 下，向2,6-二溴蒽(1.2 g，3.57 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液中添加1-乙氧基乙烯基三正丁基錫(3.65 mL，10.71 mmol)。接著添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.251 g，0.357 mmol)。在100℃下加熱反應混合物16小時，接著冷卻至室溫，且用DCM及1.5 N HCl稀釋。分離有機層，且用DCM萃取水層。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機層且濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，12 g，Redisep，含0.5% MeOH之CHCl3 )純化粗物質，且用石油醚洗滌所得產物，得到呈黃色固體狀之1,1'-(蒽-2,6-二基)二乙酮(600 mg)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 8.67(s,2 H),8.61(s,2 H),8.44-8.04(m,4 H),2.78(s,6 H)。
實例B26，步驟b
向1,1'-(蒽-2,6-二基)二乙酮(500 mg，1.906 mmol)於1,4-二噁烷中之溶液中添加Br2 (0.187 mL，3.62 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。接著向反應混合物中添加水且用DCM萃取。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機層且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之二溴化物B-26b(800 mg)。
實例B26，步驟c-1及c-2
在0℃下，向二溴化物B-26b(700 mg，1.666 mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(848 mg，3.67 mmol)於ACN(25 mL)中之溶液中添加DIPEA(1.164 mL，6.67 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。接著向反應混合物中添加水且用EtOAc萃取。用10% NaHCO3 及鹽水洗滌有機層。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，24 g，Redisep，含22% EtOAc之石油醚)純化粗物質，得到二酮酯B-26c-1(53%)與單酮酯B-26c-2(20%)之混合物(650 mg)。B-26c-1：LC/MS(條件B-10 )：Rt =2.55 min。LC/MS：[M-H]- C40 H51 N2 O10 分析計算值：719.36；實驗值：719.2。B-26c-2：Rt =2.31 min。LC/MS：[M-H]- C29 H32 NO6 分析計算值：490.23；實驗值：490.2。
實例B26，步驟d-1及d-2
將二酮酯B-26c-1與單酮酯B-26c-2(650 mg，0.902 mmol)及NH4 OAc(1.39 g，18.03 mmol)於二甲苯中之反應混合物在130℃下加熱18小時。接著移除揮發性組分。將殘餘物溶解於DCM中且用水洗滌。用DCM萃取水層。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機層且濃縮。藉由逆相HPLC純化(ACN/水/NH4 OAc)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之胺基甲酸酯B26d-1(100 mg)。LC/MS(條件B-10 )：Rt =2.29 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.44(s,2 H),8.32(br s,2 H)8.05(d,J=8.8,2 H),7.83(d,J=8,2 H),7.53(s,2 H),4.70(s,2 H),1.48(s,18 H),1.04(s,18 H)。LC/MS：[M-H]- C40 H51 N6 O4 分析計算值：679.41；實驗值：679.4。亦分離得到呈黃色固體狀之胺基甲酸酯B26d-2(54 mg)。LC/MS(條件B-13 )：Rt =2.13 min。1 H NMR(MeOD, δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.82(s,1 H),8.68(s,1 H),4.51(s,1 H),8.41(br s,1 H),8.13(d,J=8.8,1 H),8.09(d,J=9.2,1 H),7.98(dd,J=8.8,1.6,1 H),7.96-7.88(m,1 H),7.59(br s,1 H),4.70(s,1 H),2.78(s,3 H),1.47(s,9 H),1.04(s,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C29 H34 N3 O3 分析計算值：472.25；實驗值：472.2。
實例B26，步驟e
根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-26e之鹽酸鹽(100 mg)。LC/MS(條件B-13 )：Rt =1.85 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.60(s,4 H),8.19(d,J=8.8,2 H),8.03(s,2 H),7.95(dd,J=8.8,1.6,2 H),4.58(s,2 H),1.23(s,18 H)。LC/MS：[M+H]+ C30 H37 N6 分析計算值：481.3；實驗值：481.2。
實例B26
根據實例B1中所述之程序製備實例B26(32 mg)。HPLC(條件B-6及B-8 )：>93%均質性指數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =2.71 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.64(s,2 H),8.50(d,J=0.4,2 H),8.24(d,J=9.2,2 H),8.03(s,2 H),7.86(dd,J=9.03,1.6,2 H),5.01(s,2 H),2.68-2.57(m,2 H),2.21-2.07(m,4 H),2.02-1.71(m,12 H),1.17(s,18 H)。LC/MS：[M+H]+ C44 H53 F4 N6 O2 分析計算值：773.41；實驗值：773.5。
實例B27
根據針對實例B26所述之程序，自胺B-26e之鹽酸鹽及特戊酸，以類似方式製備實例B27(三氟乙酸鹽)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>92%均質性指數。LC/MS(條件B-10 )：Rt =2.18 min。LC/MS：[M-H]- C40 H51 N6 O2 分析計算值：647.42；實驗值：647.4。
實例B28
實例B28，步驟a
根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-28a之鹽酸鹽(60 mg)。LC/MS(條件B-13 )：Rt =1.93 min。1 H NMR(D2 O,δ=4.79 ppm,400 MHz)：δ 7.73-7.34(m,7 H),7.18-7.15(m,2 H),4.90-4.40(經遮蔽，1 H),2.29(s,3 H),1.13(s,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C24 H26 N3 O分析計算值：372.2；實驗值：372.2。
實例B28
根據實例B1中所述之程序製備實例B28(36 mg)。HPLC(條件B-1 及B-2 )：>99%均質性指數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =3.22 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.85(s,1 H),8.77(s,1 H),8.61(s,1 H),8.47(s,1 H),8.27(d,J=8.8,1 H),8.15(d,J=8.8,1 H),8.05(s,1 H),8.02(dd,J=8.8,1.6,1 H),7.84(dd,J=8.8,2.0,1 H),4.99(s,1 H),2.79(s,3 H),2.68-2.56(m,1 H),2.21-2.04(m,2 H),1.99-1.69(m,6 H),1.18(s,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C31 H34 F2 N3 O2 分析計算值：518.25；實驗值：518.1。
實例B29-31
根據針對製備實例B26所述之程序，以二溴化物B-26b及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸起始，以類似方式製備實例B29-31(三氟乙酸鹽)。
實例B32
實例B32，步驟a
在0℃下，將HATU(16.25 g，42.7 mmol)添加至4-碘苯-1,2-二胺(10 g，42.7 mmol)、(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(9.88 g，42.7 mmol)及DIPEA(14.93 mL，85 mmol)於DMF(120 mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物12小時。用水及EtOAc稀釋反應混合物。用水、10% NaHCO3 溶液、鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到(S)-(1-((2-胺基-5-碘苯基)胺基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(20 g)。LC/MS(條件B-10 )：Rt =1.94 min。LC/MS：[M+H]+ C17 H27 IN3 O3 分析計算值：448.10；實驗值：448.2。
將AcOH(150 mL)添加至粗胺基甲酸酯混合物(20 g，44.7 mmol)中，且在65℃下加熱反應混合物12小時。移除揮發性組分；將所得殘餘物溶解於EtOAc中且用10% NaOH中和。分離有機層，且用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由急驟層析(矽膠60-120，含15% EtOAc之石油醚)純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之碘化物B-32a(16 g)。LC/MS(條件B-10 )：Rt =1.97 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.91(s,1 H),7.54(d,J=8.4,1.6,1 H),7.37(d,J=8.4, 1 H),4.69(br s,1 H),1.47(s,9 H),1.03(s,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C17 H25 IN3 O2 分析計算值：430.09；實驗值：430.0。
實例B32，步驟b-1及b-2及b-3
向碘化物B-32a(2 g，4.66 mmol)於MeOH(20 mL)中之溶液中添加1,4-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯(3.08 g，9.32 mmol)，且用N2 淨化反應混合物10分鐘。接著依序添加K2 CO3 (2.58 g，18.64 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (0.538 g，0.466 mmol)，且再用N2 淨化反應混合物10分鐘。接著在微波條件下加熱反應混合物至85℃，維持2小時。移除揮發性組分，且將所得殘餘物溶解於EtOAc中。用水洗滌有機層，且用EtOAc反萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由逆相HPLC(ACN/水/NH4 OAc)純化粗物質，得到呈淺黃色固體狀之胺基甲酸酯B32b-1(325 mg)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>96%均質性指數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =2.19 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.85(s,2 H),7.79(s,4 H),7.69-7.60(m,4 H),4.76(br s,2 H),1.47(br s,18 H),1.07(s,18 H)。LC/MS：[M-H]- C40 H51 N6 O4 分析計算值：680.88；實驗值：679.8。亦分離得到呈混合物形式之酸酯B32b-2與酸B32b-3(500 mg)。B32b-2：LC/MS(條件B-10 )：Rt =2.25 min。LC/MS：[M+H]+ C29 H41 BN3 O4 分析計算值：506.31；實驗值：506.4；B32b-3：Rt =1.66 min。LC/MS：[M+H]+ C23 H31 BN3 O4 分析計算值：424.23；實驗值：424.2。
實例B32，步驟c
根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-32c之鹽酸鹽(225 mg)。LC/MS(條件B-10 )：Rt =1.44 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.12(s,2 H),7.94(s,4 H),7.89(s,4 H),4.78(s,2 H),1.25(s,18 H)。LC/MS：[M+H]+ C30 H37 N6 分析計算值：481.3；實驗值：481.4。
實例B32
根據實例B1中所述之程序製備實例B32(53.9 mg)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =2.10 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.35-8.20(m,2 H),7.93(dd,J=8.4,1.6,2 H),7.88(br s,4 H),7.86(d,J=8.4,2 H),4.99(s,2 H),2.68-2.60(m,2 H),2.19-2.06(m,4 H),2.02-1.63(m,12 H),1.20(s,18 H)。LC/MS：[M-H]- C44 H51 F4 N6 O2 分析計算值：771.41；實驗值：771.9。
實例B33-34
根據針對實例B32所述之程序，以胺B-32c及適當酸起始，以類似方式製備實例B33-34(三氟乙酸鹽)。
實例B35-37
實例B35-37，步驟a
根據針對碘化物B-32a所述之程序，以4-碘苯-1,2-二胺及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸起始，以類似方式製備碘化物 B35-37a。
實例B35-37，步驟b
在N2 下，向B35-37a(1 g，2.408 mmol)及1,4-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯(0.397 g，1.204 mmol)於甲苯/EtOH/H2 O(15 mL，1：1：1)中之經攪拌溶液中添加Cs2 CO3 (3.14 g，9.63 mmol)。接著添加PdCl2 (dppf)-DCM加合物(0.197 g，0.241 mmol)，且在105℃下加熱所得混合物16小時。冷卻至室溫後，過濾固體，且藉由逆相HPLC(ACN/水/NH4 OAc)純化該固體，得到呈灰白色固體狀之胺基甲酸酯B35-37b(80 mg)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =2.81 min。LC/MS：[M+H]+ C38 H49 N6 O4 分析計算值：653.27；實驗值：653.4。
實例B35-37
根據針對實例B32所述之程序，以胺基甲酸酯B35-37b及適當酸起始，以類似方式製備實例B35-37(三氟乙酸鹽)。
實例B38
實例B38，步驟a
在N2 下，向碘化物B32a(1 g，2.329 mmol)及Pd(TPP)4 (0.269 g，0.233 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中添加雙(三甲基錫烷基)乙炔(0.410 g，1.165 mmol)，且在90℃下加熱反應混合物12小時。經矽藻土(Celite® )過濾反應混合物，且濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOAc中，用水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由combiflash Isco(矽膠，40 g，含3% MeOH之CHCl3 )純化粗物質，得到呈白色固體狀之胺基甲酸酯B38a(320 mg)。LC(條件B-2及B-8 )：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =2.40 min。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.50 ppm,400 MHz)：δ 12.38/12.34(s,2 H),7.61/7.52(d,J=8.4,2 H),7.40-7.30(m,2 H),7.03(d,J=9.6,2 H),4.68(d,J=8.8,2 H),1.39(s,18 H), 0.96(s,18 H)。LC/MS：[M+H]+ C36 H49 N6 O4 分析計算值：629.37；實驗值：629.3。
實例B38，步驟b
根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-38b之鹽酸鹽(230 mg)。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.91(s,2 H),7.74(d,J=8.4,2 H),7.61(dd,J=8.4,1.1,2 H),4.57(s,2 H),1.18(s,18 H)。
實例B38
根據實例B1中所述之程序製備實例B38(72 mg)。LC(條件B-1及B-2 )：>99%均質性指數。LC/MS(條件B-13 )：Rt =2.03 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.94(s,2 H),7.77(d,J=8.8,2 H),7.72(dd,J=8.8,1.2,2 H),4.97(s,2 H),2.65-2.58(m,2 H),2.18-2.03(m,4 H),1.97-1.67(m,12 H),1.16(s,18 H)。LC/MS：[M+H]+ C40 H49 F4 N6 O2 分析計算值：721.38；實驗值：721.4。
實例B39-41B
根據針對實例B38所述之程序，以碘化物B-38b及適當酸起始，以類似方式製備實例B39-41B(三氟乙酸鹽)。
實例B42-44
根據針對實例B38-40所述之程序，以碘化物B35-37a及雙(三甲基錫烷基)乙炔起始，以類似方式製備實例B42-44(三氟乙酸鹽)。
實例B45-46
實例B45
實例B46
實例B45-46，步驟a
在N2 下，向碘化物B-32a(2 g，4.66 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液中添加DIPEA(5.70 mL，32.6 mmol)，繼而添加三甲基矽烷基乙炔(6.54 mL，46.6 mmol)、CuI(0.444 g，2.329 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (1.177 g，1.677 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘，且在90℃下加熱12小時。接著經矽藻土(Celite® )過濾反應混合物。用EtOAc稀釋濾液，用水、飽和NH4 Cl及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，12 g，Redisep，含3% MeOH之CHCl3 )純化粗物質，得到呈棕色固體狀之三甲基矽烷基炔烴B45-46a(860 mg)。LC/MS(條件B-10 )：Rt =2.26 min。LC/MS：[M+H]+ C22 H34 N3 O2 Si分析計算值：400.23；實驗值：400.2。
實例B45-46，步驟b
向三甲基矽烷基炔烴B45-46a(944 mg，2.312 mmol)及溴化物B-10e(840 mg，2.102 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液中添加TEA(0.879 mL，6.31 mmol)、CuI(40.0 mg，0.210 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (148 mg，0.210 mmol)，且在70℃下加熱反應混合物。接著添加TBAF(1 M，於THF中)(2.102 mL，2.102 mmol)，且在70℃下加熱反應混合物14小時。接著經矽藻土(Celite® )過濾反應混合物，且濃縮濾液。將殘 餘物溶解於EtOAc中，且用水、飽和NH4 Cl及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，24 g，Redisep，3% MeOH/CHCl3 )純化粗物質，得到胺基甲酸酯B-45b與B-46b(對應地，70：30)之混合物。
實例B45-46，步驟c
根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-45c及B-46c之鹽酸鹽。
實例B45-46
根據實例B1中所述之程序製備實例B45及B46且藉由製備型HPLC分離。實例B45：LC(條件B-1及B-2 )：>95%均質性指數。LC/MS(條件15 )：Rt =2.15 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.92(s,1 H),7.90-7.89(m,1 H),7.82-7.78(m,2 H),7.76-7.70(m,3 H),7.68/7.65(d,J=1.6,1 H),4.99(s,1 H),4.93(s,1 H),2.65-2.56(m,2 H),2.18-2.04(m,4 H),1.96-1.68(m,12 H),1.15(s,9 H),1.14(s,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C42 H51 F4 N6 O2 分析計算值：747.39；實驗值：747.4。實例B46：LC(條件B-1及B-5 )：>91%均質性指數。LC/MS(條件B-13 )：Rt =2.13 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.91(s,2 H),7.73(d,J=8.4,2 H),7.64(dd,J=8.4,1.2,2 H),4.97(s,2 H), 2.66-2.56(m,2 H),2.18-2.06(m,4 H),1.99-1.65(m,12 H),1.15(s,18 H)。LC/MS：[M-H]- C42 H47 F4 N6 O2 分析計算值：743.38；實驗值：743.4。
實例B47-50
實例B47-48
實例B49-50
根據針對實例B45-46所述之程序，以胺B-45c與胺B-46c之混合物起始，以類似方式製備實例B47-50(三氟乙酸鹽)。
實例B48A
根據針對實例B45-46所述之程序，以純胺B-45c及適當酸起始，以類似方式製備實例B48A(三氟乙酸鹽)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-15 )：Rt =2.25 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.89(s,1 H),7.87(s,1 H),7.78(d,J=8.4,2 H),7.72(d,J=8.4,2 H),7.71(d,J=8.8,1 H),7.64(d,J=8.8,1 H),4.95(s,1 H),4.91(s,1 H),2.28-2.05(m,4 H),1.97-1.60(m,12 H),1.29(s,3 H),1.27(s,3 H),1.20(s,3 H),1.18(s,3 H),1.14(s,18 H)。LC/MS：[M-H]- C48 H61 F4 N6 O4 分析計算值：861.48；實驗值：861.4。
實例B48B
根據針對實例B5B所述之程序，以純胺B-45c、適當酸起始，以類似方式製備實例B48B(三氟乙酸鹽)。(條件B-1及B-2 )：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-18 )：Rt =2.12 min。LC/MS：[M-H]- C48 H57 F4 N6 O4 分析計算值：857.45；實驗值：857.2。
實例B51
實例B51，步驟a
在N2 下，向碘化物B35-37a(500 mg，1.29 mmol)於DMF(10 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA(2.94 mL，16.86 mmol)及CuI(0.092 g，0.482 mmol)。接著依序添加三甲基矽烷基乙炔(1.689 mL，12.04 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.5 g，0.71 mmol)，且在90℃下攪拌反應混合物12小時。接著用EtOAc稀釋反應物，且用飽和NH4 Cl、鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，24 g，Redisep，30% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之三甲基矽烷基炔烴B-51a(0.7 g)。LC/MS(條件B-10 )：Rt =2.12 min。LC/MS：[M+H]+ C21 H32 N3 O2 Si分析計算值：386.22；實驗值：386.2。
實例B51，步驟b-1及b-2
在N2 下，向三甲基矽烷基炔烴B-51a(0.7 g，1.815 mmol)及溴化物B14-16b(0.716 g，1.815 mmol)於DMF(15 mL)中之經攪拌溶液中添加TEA(0.759 mL，5.45 mmol)，繼而添加CuI(0.035 g，0.182 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.127 g，0.182 mmol)。在70℃下緩慢添加TBAF(1 M，於THF中)(0.475 g，1.815 mmol)，且在70℃下攪拌反應混合物12小時。接著用EtOAc稀釋反應物，且用飽和NH4 Cl、鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由逆相HPLC(ACN/水/NH4 OAc)純化粗物質，得到呈淺黃色固體狀之胺基甲酸酯B51b-1(0.17 g)。LC/MS(條件B-12 )：Rt =2.17 min。LC/MS：[M+H]+ C36 H47 N6 O4 分析計算值：627.36；實驗值：627.3。亦分離得到呈灰白色固體狀之胺基甲酸酯B51b-2(50 mg，0.083 mmol)。LC/MS(條件B-12 )：Rt =2.15 min。LC/MS：[M+H]+ C36 H45 N6 O4 分析計算值：625.34；實驗值：625.3。
實例B51
根據針對實例B45-46所述之程序，以胺基甲酸酯B51b-1起始，以類似方式製備實例B51(三氟乙酸鹽)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>99%均質性指數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =2.04 min。LC/MS：[M+H]+ C40 H47 F4 N6 O2 分析計算值：719.36；實驗值：719.3。
實例B52
根據針對實例B45-46所述之程序，以胺基甲酸酯B51b-2起始，以類似方式製備實例B52(三氟乙酸鹽)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-14 )：Rt =2.17 min。LC/MS：[M-H]- C40 H43 F4 N6 O2 分析計算值：715.35；實驗值：715.2。
實例B53
實例B53，步驟a
在N2 下，向溴化物B-1d(2.0 g，4.36 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(1.773 g，6.98 mmol)及KOAc(1.285 g，13.09 mmol)，繼而添加PdCl2 (dppf)(0.160 g，0.218 mmol)，且在微波條件下加熱反應混合物至100℃，維持3小時。移除揮發性組分，且將所得殘餘物溶解於EtOAc中並用水洗滌。分離有機層，且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。用5% EtOAc/石油醚洗滌殘餘物，獲得呈棕色固體狀之酸酯B-53a(2.2 g)。LC/MS(條件B-10 )：Rt =2.39 min。[M+H]+ C29 H41 BN3 O4 分析計算值：506.31；實驗值：506.4。
實例B53，步驟b
在N2 下，向碘化物B-32a(1 g，2.329 mmol)於MeOH(15 mL)中之溶液中添加酸酯B-53a(1.177 g，2.329 mmol)及K2 CO3 (0.966 g，6.99 mmol)，繼而添加Pd(Ph3 P)4 (0.135 g，0.116 mmol)，且在80℃下加熱反應混合物14小時。移除揮發性組分，且將所得殘餘物溶解於EtOAc中並用水洗滌。分離有機層，且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由逆相HPLC(ACN/水/NH4 OAc)純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之胺基甲酸酯B-53b(170 mg)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>95%均質性指數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =2.21 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.21(br s,1 H),8.12(br s,1 H),8.02-7.83(m,5 H),7.74-7.46(m,3 H),4.76(s,1 H),4.68(s,1 H),1.47(s,18 H),1.07(s,9 H),1.03(s,9 H)。LC/MS：[M-H]- C40 H51 N6 O4 分析計算值：679.88；實驗值：680.8。
實例B53，步驟c
根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-53c之鹽酸鹽。LC/MS (條件B-10 )：Rt =1.56 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.52(s,1 H),8.29(s,1 H),8.19-8.13(m,4 H),8.02-7.88(m,4 H),4.78(s,1 H),4.65(s,1 H),1.26(s,9 H),1.24(s,9 H)。LC/MS：[M-H]- C30 H35 N6 分析計算值：479.3；實驗值：479.2。
實例B53
根據實例B1中所述之程序製備實例B53。HPLC(條件B-1 )：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-10 )：Rt =2.02 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.34(br s,1 H),8.29(br s,1 H),8.16(d,J=8.8,1 H),8.13(d,J=8.8,1 H),8.10(br s,1 H),8.01-7.97(m,3 H),7.91-7.86(m,2 H),5.01(s,1H),4.98(s,1 H),2.64-2.57(m,2 H),2.18-2.05(m,4 H),1.99-1.70(m,12 H),1.20(s,9 H),1.18(s,9 H)。LC/MS：[M-H]- C44 H51 F4 N6 O2 分析計算值：771.41；實驗值：771.4。
實例B54
根據針對實例B53所述之程序，以胺B-53c之鹽酸鹽及特戊酸起始，以類似方式製備實例B54(三氟乙酸鹽)。HPLC(條件B-1 )：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-10 )：Rt =2.08 min。LC/MS：[M-H]- C40 H51 N6 O2 分析計算值：647.42；實驗值：647.4。
實例B55
根據針對實例B53所述之程序，以溴化物B7-9a及碘化物B35-37a起始，以類似方式製備實例B55(三氟乙酸鹽)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>96%均質性指數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =2.02 min。LC/MS：[M+H]+ C42 H49 F4 N6 O2 分析計算值：745.38；實驗值：745.2。
實例B56
實例B56，步驟a
在N2 下，向溴化物B-10e(285 mg，0.698 mmol)於MeOH(15 mL)中之溶液中添加酸酯B32b-2與32b-3(353 mg，0.698 mmol)及K2 CO3 (193 mg，1.396 mmol)，繼而添加Pd(Ph3 P)4 (40.3 mg，0.035 mmol)。在80℃下加熱反應混合物14小時。移除揮發性組分，且將所得殘餘物溶解於EtOAc中並用水洗滌。分離有機層，且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由逆相HPLC(ACN/水/NH4 OAc)純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之胺基甲酸酯B-56a(245 mg)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>95%均質性指數。LC/MS(條件B-10 )：Rt =2.18 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.87-7.72(m,9 H),7.69-7.58(m,2 H),7.40(s,1 H),4.76(s,1 H),4.67(s,1 H),1.47(br s,18 H),1.07(s,9 H),1.01(s,9 H)。LC/MS：[M-H]- C42 H53 N6 O4 分析計算值：705.42；實驗值：705.4。
實例B56，步驟c
根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-56b之鹽酸鹽。LC/MS(條件B-10 )：Rt =1.62 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.10(s,1 H),8.04(br s,1 H),8.01(d,J=8.4,2 H),7.91(d,J=8.4,2 H),7.87-7.82(m,6 H),4.74(s,1 H),4.64(s,1 H),1.24(s,9 H),1.23(s,9 H)。LC/MS：[M-H]- C32 H37 N6 分析計算值：505.32；實驗值：505.3。
實例B56
根據實例B1中所述之程序製備實例B56。HPLC(條件B-1及B-2 )：>99%均質性指數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =2.19 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.00(s,1 H),7.92-7.82(m,11 H),5.00(s,1 H),4.94(s,1 H),2.64-2.55(m,2 H),2.19-2.04(m,4 H),2.00-1.65(m,12 H),1.19(s,9 H),1.16(s,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C46 H55 F4 N6 O2 分析計算值：799.42；實驗值：799.4。
實例B57
實例B57，步驟a
在N2 下，向酸酯B-10f(2 g，4.39 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中添加2,5-二溴噻吩(1.063 g，4.39 mmol)及K2 CO3 (1.821 g，13.18 mmol)，繼而添加Pd(Ph3 P)4 (0.254 g，0.220 mmol)，且在80℃下加熱反應混合物14小時。移除揮發性組分，且將所得殘餘物溶解於EtOAc中並用水洗滌。分離有機層，且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，24 g，Redisep，EtOAc/石油醚，25：75)純化粗物質，獲得呈黃色固體狀之胺基甲酸酯B-57a(750 mg)。LC/MS(條件B-10 )：Rt =2.33 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.79-7.62(m,2 H),7.61(d,J=8.4,2 H),7.43-7.37(m,1 H),7.22(d,J=4.0,1 H),7.12(d,J=4.0,1 H),4.64(s,1 H),1.47(s,9 H),1.00(s,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C23 H29 BrN3 O2 S分析計算值：491.46；實驗值：492.2。
實例B57，步驟b-1及b-2
在N2 下，向胺基甲酸酯B-57a(600 mg，1.223 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(652 mg，2.57 mmol)及K2 CO3 (516 mg，5.26 mmol)，繼而添加Pd(Ph3 P)4 (70.7 mg，0.061 mmol)。在微波條件下加熱反應混合物至90℃，維持12小時。移除揮發性組分，且將所得殘餘物溶解於EtOAc中並用水洗滌。分離有機層，且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。用5% EtOAc/石油醚洗滌殘餘物，獲得酸酯B57b-1(21%)與酸B57b-2之混合物(840 mg)。B57b-1：LC/MS(條件B-10 )： Rt =2.32 min。[M+H]+ C29 H41 BN3 O4 S分析計算值：538.28；實驗值：538.3。B57b-2：Rt =1.67 min。[M+H]+ C23 H31 BN3 O4 S分析計算值：456.21；實驗值：456.2。
實例B57，步驟c
在N2 下，向酸酯B57b-1與酸B57b-2之混合物(850 mg，1.581 mmol)於MeOH(15 mL)中之溶液中添加碘化物B-1i(600 mg，1.581 mmol)及K2 CO3 (437 mg，3.16 mmol)，繼而添加Pd(Ph3 P)4 (91 mg，0.079 mmol)。在80℃下加熱反應混合物14小時。接著移除揮發性組分，且將所得殘餘物溶解於EtOAc中並用水洗滌。分離有機層，且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由逆相HPLC(ACN/水/NH4 OAc)純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之B-57c(120 mg)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>95%均質性指數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =2.22 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.75-7.71(m,2 H),7.68(d,J=8.4,2 H),7.39(br s,1 H),7.37(d,J=3.6,1 H),7.9(br s,1 H),7.7(d,J=3.6,1 H),4.65(s,1 H),4.63(s,1 H),1.47(s,18 H),1.01(s,9 H),1.00(s,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C36 H51 N6 O4 S分析計算值：663.36；實驗值：663.2。
實例B57，步驟d
根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-57d之鹽酸鹽。LC/MS(條件B-10 )：Rt =1.50 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.04(br s,1 H),7.93(d,J=8.0,2 H),7.83(d,J=8.0,2 H),7.70(s,1 H),7.53(s,1 H),7.49(s,1 H),4.68(s,1 H),4.42(s,1 H),1.21(s,9 H),1.17(s,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C26 H35 N6 S分析計算值：463.26；實驗值：463.2。
實例B57
根據實例B1中所述之程序製備實例B57。HPLC(條件B-1及B-2 )：>99%均質性指數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =2.12 min。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.50 ppm,400 MHz)：δ 14.40(m,2 H),8.32(br s,1 H),8.19-8.02(m,2 H),7.85-7.77(m,4 H),7.60(br s,2 H),7.38(br s,1 H),4.91-4.82(m,2 H),2.60-2.45(經遮蔽，2 H),2.10-1.99(m,2 H),1.95-1.67(m,8 H),1.61-1.49(m,4 H),1.02(s,9 H),0.97(s,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C40 H51 F4 N6 O2 S分析計算值：755.37；實驗值：755.4。
實例B58
實例B58，步驟a
在N2 下，向酸酯B-10f(2 g，4.39 mmol)、碘化物B-32a(1.885 g，4.39 mmol)及K2 CO3 (1.821 g，13.18 mmol)於MeOH(25 mL)中之 溶液中添加Pd(PPh3 )4 (0.254 g，0.220 mmol)。在80℃下加熱反應混合物隔夜。經矽藻土(Celite® )過濾反應混合物，且用EtOAc洗滌。濃縮濾液，且將殘餘物再溶解於EtOAc中，用水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，40 g，2.5% MeOH/CHCl3 )及逆相HPLC(ACN/水/NH4 OAc)純化粗物質，得到呈淺黃色固體狀之胺基甲酸酯B-58a(225 mg)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>96%均質性指數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =2.20 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.81(s,1 H),7.79(d,J=8.4,2 H),7.72(d,J=8.4,2 H),7.64(d,J=8.4,1 H),7.58(dd,J=8.4,1.2,1 H),7.41(s,1 H),4.75(s,1 H),4.67(s,1 H),1.47(br s,18 H),1.07(s,9 H),1.02(s,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C36 H51 N6 O4 分析計算值：631.39；實驗值：631.4。
實例B58，步驟b
根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-58b之鹽酸鹽。LC/MS(條件B-13 )：Rt =1.81 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.07(s,1 H),8.01(s,1 H),8.00(d,J=8.0,2 H),7.89(d,J=8.0,2 H),7.83(d,J=8.4,1 H),7.78(d,J=8.4,1 H),4.72(s,1 H),4.57(s,1 H),1.23(s,9 H),1.21(s,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C26 H35 N6 分析計算值：431.28；實驗值：431.2。
實例B58
根據實例B1中所述之程序製備實例B58。HPLC(條件B-1及B-2 )：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-14 )：Rt =2.04 min。1 H NMR(DMSO- d6 ,δ=2.50 ppm,400 MHz)：δ 7.23(s,1 H),7.13-7.04(m,7 H),4.21(s,1 H),4.16(s,1 H),1.88-1.76(m,2 H),1.38-1.22(m,4 H),1.19-0.86(m,12 H),0.38(s,9 H),0.35(s,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C40 H51 F4 N6 O2 分析計算值：723.39；實驗值：723.4。
實例B58A
根據實例B1中所述之程序製備實例B58A(三氟乙酸鹽)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>96%均質性指數。LC/MS(條件B-17 )：Rt =2.40 min。LC/MS：[M+H]+ C46 H63 F4 N6 O4 分析計算值：839.48；實驗值：839.4。
實例B58B
根據實例B5B中所述之程序製備實例B58B(三氟乙酸鹽)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-18 )：Rt =2.06 min。LC/MS：[M-H]- C46 H57 F4 N6 O4 分析計算值：833.45；實驗值：833.2。
實例B59
實例B59，步驟a
在N2 下，向碘化物B-1i(1 g，2.64 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液中添加DIPEA(3.22 mL，18.46 mmol)，繼而添加三甲基矽烷基乙炔(3.70 mL，26.4 mmol)、CuI(0.100 g，0.527 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.555 g，0.791 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘，且在90℃下加熱12小時。接著濃縮反應混合物。用EtOAc稀釋殘餘物且經矽藻土(Celite® )過濾。用水、飽和NH4 Cl及鹽水洗滌濾液。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，40 g，Redisep，含20% EtOAc之石油醚)純化粗物質，得到呈棕色固體狀之三甲基矽烷基炔烴B-59a(720 mg)。LC/MS(條件B-13 )：Rt =2.16 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.23(br s,1 H),4.52(s,1 H),1.44(s,9 H),0.94(s,9 H),0.23(s,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C18 H32 N3 O2 Si分析計算值：350.22；實驗值：350.2。
實例B59，步驟b
將三甲基矽烷基炔烴B-59a(660 mg，1.888 mmol)及2,5-二碘苯-1,4-二醇(342 mg，0.944 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液用N2 淨化5分鐘。接著添加TEA(0.790 mL，5.66 mmol)、CuI(36.0 mg，0.189 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (133 mg，0.189 mmol)，且加熱反應混合物至 70℃，繼而添加TBAF(1 M，於THF中)(1.888 mL，1.888 mmol)，且在70℃下攪拌反應混合物隔夜。移除溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc中，且經矽藻土(Celite® )過濾。用水、10% NaHCO3 及鹽水洗滌濾液。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，24 g，Redisep，2% MeOH/CHCl3 )及逆相HPLC(ACN/水/NH4 OAc)純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之胺基甲酸酯B-59b(190 mg)。HPLC(條件B-7 )：>92%均質性指數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =2.18 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.62(s,2 H),7.49(s,2 H),7.05(s,2 H),4.66(s,2 H),1.47(s,18 H),1.01(s,18 H)。LC/MS：[M+H]+ C36 H49 N6 O6 分析計算值：661.36；實驗值：661.3。
實例B59，步驟c
根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-59c之鹽酸鹽。LC/MS(條件B-14 )：Rt =1.98 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.96(s,2 H),7.79(s,2 H),7.39(s,2 H),4.56(s,2 H),1.19(s,18 H)。LC/MS：[M+H]+ C26 H33 N6 O2 分析計算值：461.26；實驗值：461.4。
實例B59
根據實例B1中所述之程序製備實例B59。HPLC(條件B-1及B-2 )：>92%均質性指數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =2.07 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.92(s,2 H),7.82(s,2 H),7.38(s,2 H),4.98(s,2 H),2.64-2.55(m,2 H),2.18-2.07(m,4 H),1.97-1.70(m,12 H),1.13(s,18 H)。LC/MS：[M+H]+ C40 H49 F4 N6 O4 分析計算值：753.37；實驗值：753.3。
實例B60
實例B60，步驟a
向三甲基矽烷基炔烴B-59a(0.5 g，1.430 mmol)及1,4-二碘苯(0.236 g，0.715 mmol)於DMF(15 mL)中之經攪拌溶液中添加TEA(0.598 mL，4.29 mmol)及CuI(0.027 g，0.143 mmol)。用N2 淨化反應混合物30分鐘，且添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.100 g，0.143 mmol)。接著加熱反應混合物至70℃，繼而添加TBAF(1 M，於THF中)(0.374 g，1.430 mmol)，且在70℃下攪拌反應混合物12小時。用EtOAc稀釋殘餘物且經矽藻土(Celite® )過濾。用水、飽和NH4 Cl及鹽水洗滌濾液。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由逆相HPLC(ACN/水/NH4 OAc)純化粗物質，得到呈淺黃色固體狀之胺基甲酸酯B-60a(0.12 g)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>95%均質性指數。LC/MS(條件B-10 )：Rt =2.06 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.50(s,4 H),7.35(s,2 H),4.56(s,2 H),1.46(br s,18 H),0.97(s,18 H)。LC/MS：[M+H]+ C36 H49 N6 O4 分析計算值：629.8；實驗值：630.5。
實例B60，步驟b
根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-60b之鹽酸鹽。LC/MS(條件B-10 )：Rt =1.47 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.74(s,2 H),7.59(br s,4 H),4.43(s,2 H),1.12(s,18 H)。LC/MS：[M+H]+ C26 H33 N6 分析計算值：429.27；實驗值：429.3。
實例B60
根據實例B1中所述之程序製備實例B60。HPLC(條件B-1及B-2 )：>95%均質性指數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =2.09 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.69(s,2 H),7.62(br s,4 H),4.81(s,2 H),2.61-2.52(m,2 H),2.18-2.07(m,4 H),1.95-1.70(m,12 H),1.09(s,18 H)。LC/MS：[M+H]+ C40 H49 F4 N6 O2 分析計算值：721.38；實驗值：721.3。
實例B61
實例B61，步驟a
向溴化物B-10e(1.5 g，3.67 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中依序添加CuI(0.140 g，0.735 mmol)、DIPEA(4.49 mL，25.7 mmol)。用 N2 淨化反應混合物20分鐘。接著依序添加三甲基矽烷基乙炔(5.15 mL，36.7 mmol)、PdCl2 (TPP)2 (770 mg，1.09 mmol)。在90℃下加熱反應混合物12小時。用EtOAc稀釋反應物，且用飽和NH4 Cl及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且蒸發。藉由急驟層析(矽膠，60-120，20% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之三甲基矽烷基炔烴B-61a(0.7 g)。LC/MS(條件B-14 )：Rt =2.25 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.67(d,J=8.4,2 H),7.45-7.40(m,3 H),4.63(s,1 H),1.45(s,9 H),0.98(s,9 H),0.25(s,9 H)。LC/MS：[M-H]- C24 H34 N3 O2 Si分析計算值：424.25；實驗值：424.2。
實例B61，步驟b
向5-溴-2-碘苯酚(0.48 g，1.64 mmol)及三甲基矽烷基炔烴B-61a(0.7 g，1.64 mmol)於乙酸異丙酯(10 mL)中之溶液中添加Pd(OAc)2 (7.63 mg，0.03 mmol)及TPP(0.029 g，0.060 mmol)，繼而添加CuI(1.24 mg，0.060 mmol)。用N2 淨化反應混合物20分鐘，接著添加DIPEA(1.51 mL，8.2 mmol)。接著加熱反應混合物至60℃，繼而添加TBAF(1 M，於THF中)(1.64 mL，1.64 mmol)，且在60℃下攪拌反應混合物8小時。接著用水淬滅反應物且用EtOAc稀釋。用飽和NH4 Cl洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由Combiflash Isco(矽膠，40 g，Redisep，40% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈淺黃色固體狀之溴化物B-61b(0.5 g)。LC/MS(條件B-14 )：Rt =2.30 min。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.50 ppm,400 MHz)：δ 11.90(br s,1 H),7.94-7.75(m,5 H),7.66-7.58(m,2 H),7.48-7.39(m,2 H),6.77(d,J=10.0,1 H),4.56(d,J=10.0,1 H),1.40(s,9 H),0.93(s,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C27 H31 BrN3 O3 分析計算值：524.15；實驗值：524.2。
實例B61，步驟c
向溴化物B-61b(0.5 g，1.907 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(0.7363 g，1.43 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)中之溶液中添加KOAc(0.28 g，2.86 mmol)，且用N2 淨化反應混合物20分鐘。添加PdCl2 (dppf)(0.035 g，0.045 mmol)，且在100℃下加熱反應混合物12小時。冷卻至室溫後，使反應混合物通過矽藻土(Celite® )且蒸發。將所得殘餘物溶解於EtOAc中，且用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。藉由Combiflash Isco(中性Al2 O3 ，40 g，Redisep，15% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之酸酯B-61c(0.38 g)。LC/MS(條件B-16 )：Rt =1.44 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.97(d,J=8.8,2 H),7.90(d,J=0.4,1 H),7.83(d,J=8.8,2 H),7.66-7.59(m,2 H),7.45(s,1 H),7.22(d,J=0.8,1 H),4.66(s,1 H),1.47(s,9 H),1.22(s,12 H),1.01(s,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C33 H43 BN3 O5 分析計算值：572.32；實驗值：572.5。
實例B61，步驟d
在N2 下，向酸酯B-61c(0.38 g，0.66 mmol)及碘化物B-1i(0.22 g，0.66 mmol)於甲苯(5 mL)及EtOH(5 mL)及水(5 mL)中之經攪拌溶 液中添加Na2 CO3 (0.17 g，1.75 mmol)。接著添加PdCl2 (dppf)-DCM加合物(0.0480 g，0.058 mmol)，且在85℃下加熱反應混合物12小時。接著用EtOAc稀釋反應物，且用鹽水洗滌，經矽藻土(Celite® )過濾並用EtOAc洗滌。蒸發經合併之濾液。藉由Combiflash Isco(矽膠，40 g，Redisep，40% EtOAc/石油醚)純化所得粗物質，得到呈棕色固體狀之胺基甲酸酯B-61d(0.4 g)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-14 )：Rt =2.18 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.96-7.78(m,5 H),7.61(br s,2 H),7.45(br s,1 H),7.41(br s,1 H),7.21(s,1 H),4.66(br s,2 H),1.47(s,18 H),1.01(s,18 H)。LC/MS：[M-H]- 696.878 C40 H51 N6 O5 分析計算值：695.4；實驗值：695.3。
實例B61，步驟e
根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-61e之鹽酸鹽。LC/MS(條件B-16 )：Rt =0.88 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.19-7.92(m,7 H),7.84-7.70(m,2 H),7.44(br s,1 H),4.77(s,1 H),4.73(s,1 H),1.22(s,9 H),1.21(s,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C30 H37 N6 O分析計算值：497.3；實驗值：497.47。
實例B61
根據實例B1中所述之程序製備實例B61。HPLC(條件B-1及B-2 )：>94%均質性指數。LC/MS(條件B-14 )：Rt =2.10 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.95(d,J=8.4,2 H),7.89-7.77(m,3 H)7.62(br s,2 H),7.45(s,1 H),7.41(s,1 H),7.22(s,1 H),5.02(s,1 H),5.01 (s,1 H),2.52-2.48(m,2H),2.18-2.04(m,4 H),2.00-1.70(m,12 H),1.05(s,9 H),1.04(s,9 H)。LC/MS：[M-H]- C44 H51 F4 N6 O3 分析計算值：787.40；實驗值：787.3。
實例B62-63
根據針對實例B61所述之程序，自胺B-61e及適當酸，以類似方式製備實例B62-63(三氟乙酸鹽)。
實例B64
實例B64，步驟a
將溴化物B7-9a(1 g，2.250 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液用N2 淨化5分鐘。接著添加雙(頻哪醇根基)二硼(0.571 g，2.250 mmol)，繼而添加KOAc(0.663 g，6.75 mmol)及PdCl2 (dppf)(0.082 g，0.113 mmol)。接著在100℃下加熱反應混合物24小時。移除揮發性組分，且將所得粗物質溶解於EtOAc及水中，且經矽藻土(Celite® )過濾。收集濾液，且分離水層。用鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。用石油醚洗滌所得殘餘物，獲得酸酯B-64a(443 mg)。LC/MS(條件B-10 )：Rt =2.19 min。LC/MS：[M+H]+ C28 H39 BN3 O4 分析計算值：492.3；實驗值：492.2。
實例B64，步驟b
將碘化物B7-9c(300 mg，0.675 mmol)及酸酯B-64a(398 mg，0.810 mmol)於MeOH(25 mL)中之溶液用N2 淨化10分鐘。接著依序添加K2 CO3 (280 mg，2.025 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (78 mg，0.068 mmol)。在85℃下攪拌反應混合物隔夜。移除揮發性組分，且將所得粗物質溶解於EtOAc、水中，且經矽藻土(Celite® )過濾。用鹽水洗滌濾液，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由急驟層析(矽膠60-120，3-5% MeOH/DCM)及逆相HPLC(ACN/水/NH4 OAc)純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之胺基甲酸酯B-64b(42 mg)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>91%均質性指 數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =2.27 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.22(br s,4 H),8.03-7.93(m,6 H),7.87(dd,J=8.4,1.2,2 H),7.50(s,2 H),4.60(s,1 H),4.58(s,1 H),2.22-2.17(m,2 H),1.48(s,18 H),1.05(d,J=6.4,6 H),0.92(d,J=6.8,6 H)。LC/MS：[M+H]+ C44 H53 N6 O4 分析計算值：729.41；實驗值：729.5。
實例B64，步驟c
根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺64c之鹽酸鹽。LC/MS(條件B-12 )：Rt =1.84 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.51(s,2 H),8.39(s,2 H),8.25-7.99(m,10H),4.67(s,1 H),4.65(s,1 H),2.74-2.68(m,2 H),1.31(d,J=6.4,6 H),1.05(d,J=6.0,6 H)。LC/MS：[M+H]+ C34 H36 N6 分析計算值：529.30；實驗值：529.2。
實例B64
根據實例B1中所述之程序製備實例B64(16 mg)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>95%均質性指數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =2.13 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.38(s,2 H),8.34(s,2 H),8.17(d,J=8.4,2 H),8.13(d,J=8.4,2 H),8.09(dd,J=8.4,1.6,2 H),7.99(s,2H),7.89(dd,J=8.8,1.6,2 H),4.93(s,1 H),4.91(s,1 H),2.58-2.50(m,2 H),2.45-2.34(m,2 H),2.20-1.98(m,4 H),2.00-1.72(m,12 H),1.19(d,J=6.4,6 H),1.01(d,J=6.8,6 H)。[M+H]+ C48 H53 F4 N6 O2 計算值：821.41；實驗值：821.4。
實例B65
實例B65，步驟a-1及a-2
在N2 下，向三甲基矽烷基炔烴B-59a(0.5 g，1.430 mmol)及2,6-二溴萘(0.409 g，1.430 mmol)於DMF(10 mL)中之經攪拌溶液中添加CuI(0.054 g，0.286 mmol)、TEA(0.598 mL，4.29 mmol)。接著添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.301 g，0.429 mmol)，且加熱反應混合物至70℃。接著添加TBAF(1 M，於THF中)(0.374 g，1.430 mmol)，且在70℃下攪拌反應混合物12小時。接著用EtOAc稀釋反應混合物，且用飽和NH4 Cl、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由逆相HPLC(ACN/水/NH4 OAc)純化粗物質，得到呈淺黃色固體狀之胺基甲酸酯B65a-1之游離鹼(0.08 g)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>96%均質性指數。LC/MS(條件B-14 )：Rt =2.16 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.02(s,2 H),7.85(m,2 H),7.57(m,2 H),7.34(br s,2 H),4.56(s,2 H),1.45(s,18 H),0.96(s,18 H)。LC/MS：[M-H]- C40 H49 N6 O4 分析計算值：677.39；實驗值：677.2。亦分離得到呈淺黃色固體狀之胺基甲酸酯B65a-2(0.02 g，0.036 mmol，2.53%)。LC/MS(條件B-14 )：Rt =2.16 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.42(s,2 H),4.53(s,2 H),1.45(s,18 H),0.95(s,18 H)。LC/MS：[M-H]- C30 H43 N6 O4 分析計算值：551.34；實驗值：551.3。
實例B65，步驟b
根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-65b之鹽酸鹽(0.07 g)。LC/MS(條件B-14 )：Rt =1.99 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.09(s,2 H),7.91(d,J=8.4,2 H),7.67(s,2 H),7.61(d,J=8.4,2 H),4.36(s,2 H),1.12(s,18 H)。LC/MS：[M-H]- C30 H33 N6 分析計算值：477.28；實驗值：477.2。
實例B65
根據實例B1中所述之程序製備實例B65(0.038 g)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =2.13 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 8.17(br s,2H),7.97(d,J=8.8,2H),7.76(s,2H),7.67(d,J=8.8,2H),4.86(s,2H),2.64-2.54(m,2H),2.19-2.05(m,4H),1.98-1.70(m,12H),1.11(s,18H)。LC/MS：[M+H]+ C44 H51 F4 N6 O2 分析計算值：771.39；實驗值：771.8。
實例B66
實例B66，步驟a
根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-66a之鹽酸鹽(0.017 g)。LC/MS(條件16 )：Rt =0.71 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.55(s,2 H),4.20(s,2 H),1.08(s,18 H)。LC/MS：[M+H]+ C20 H29 N6 分析計算值：353.24；實驗值：353.35。
實例B66
根據實例B1中所述之程序製備實例B66(0.010 g)。HPLC(條件B-1及B-5 )：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =1.94 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.67(s,2 H),4.82(s,2 H),2.57-2.48(m,2 H),2.18-2.04(m,4 H),1.96-1.68(m,12 H),1.04(s,18 H)。LC/MS：[M+H]+ C34 H45 F4 N6 O2 分析計算值：645.35；實驗值：645.7。
實例B67
實例B67，步驟a
在0℃下，將HATU(1.658 g，4.36 mmol)添加至4-碘苯-1,2-二胺(1.021 g，4.36 mmol)、(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(1-甲基環丙基)乙酸(1 g，4.36 mmol)及DIPEA(1.524 mL，8.72 mmol)於DMF(20 mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌隔夜。將水(50 mL)添加至反應混合物中且用EtOAc(50 mL)萃取。用水(50 mL)、10% NaHCO3 溶液(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌有機層。經Na2 SO4 乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之(S)-(2-((2-胺基-4-碘苯基)胺基)-1-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.9 g，4.27 mmol)與(S)-(2-((2-胺基-5-碘苯基)胺基)-1-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯之粗混合物。LC/MS(條件B-13 )：Rt =2.03 min。LC/MS：[M+H]+ C17 H25 IN3 O3 分析計算值：446.09；實驗值：446.0。將(S)-(2-((2-胺基-4-碘苯基)胺基)-1-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.9 g，4.27 mmol)與(S)-(2-((2-胺基-5-碘苯基)胺基)-1-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯之粗混合物溶解於AcOH(20 mL)中，且在65℃下加熱隔夜。在減壓下移除AcOH；用EtOAc(100 mL)溶解所得粗殘餘物，且用10% NaOH溶液中和。分離有機層，且再次用EtOAc(100 mL)萃取水層。用水(200 mL)及鹽水(100 mL)洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，40 g，Redisep，25% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈棕色固體狀之胺基甲酸酯B-67a(1.25 g)。LC/MS(條件B-13 )：Rt =2.03 min。1 H NMR(DMSO-d 6 ,δ=2.50 ppm,400 MHz)：δ 12.28/12.19(s,1 H),7.94/7.83(s,1 H),7.47-7.26(m,3 H),4.42/4.39(s,1 H),1.40(br s,9 H),0.98(s,3 H),0.78-0.76(m,1 H),0.60-0.58(m,1 H),0.34-0.30 (m,2 H)。LC/MS：[M+H]+ C17 H23 IN3 O2 分析計算值：428.08；實驗值：428.0。
實例B67，步驟b
使氮氣淨化通過胺基甲酸酯B-67a(900 mg，2.106 mmol)及Pd(TPP)4 (243 mg，0.211 mmol)之溶液，持續5分鐘。添加雙(三甲基錫烷基)乙炔(370 mg，1.053 mmol)，接著在90℃下於密封管中加熱反應混合物隔夜。經矽藻土襯墊過濾反應混合物，且用EtOAc(100 mL)洗滌濾餅。用水(2×100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌濾液。經Na2 SO4 乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，40 g，Redisep，3.5% MeOH/CHCl3 )、繼而藉由對掌性SFC(CO2 /含0.5%二乙胺之MeOH)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之胺基甲酸酯B-67b(230 mg)。LC/MS(條件B-17 )：Rt =2.14 min。1 H NMR(DMSO-d 6 ,δ=2.50 ppm,400 MHz)：δ 12.30/12.28(s,2 H),7.77-7.52(m,4 H),7.39-7.24(m,4 H),4.43(br s,2 H),1.46(br s,18 H),1.01(s,6 H),0.82-0.78(m,2 H),0.62-0.58(m,2 H),0.39-0.22(m,4 H)。LC/MS：[M+H]+ C36 H45 N6 O4 分析計算值：625.34；實驗值：625.4。
實例B67，步驟c
在0℃下，將HCl/MeOH(4 N)(5 mL，0.128 mmol)添加至胺基甲酸酯B-67b(80 mg，0.128 mmol)於MeOH(2 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且與DCM(3×10 mL)一起共蒸發，得到呈棕色固體狀之胺B-67c之鹽酸鹽(73.0 mg)。LC/MS(條件B-17 )：Rt =1.64 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,300 MHz)：δ 7.82(br s,2 H),7.65(d,J=8.0,2 H),7.49(d,J=8.0,2 H),4.14(br s,2 H),1.15-1.08(m,2 H),1.06(s,6 H),0.88-0.81(m,2 H),0.78-0.67(m,4 H)。LC/MS：[M+H]+ C26 H29 N6 分析計算值：425.24；實驗值：425.2。
實例B67
在0℃下，將HATU(100 mg，0.262 mmol)添加至胺B-67c(4HCl)(73 mg，0.128 mmol)、4,4-二氟環己烷甲酸(44.1 mg，0.269 mmol)及DIPEA(0.089 mL，0.512 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌2小時。用EtOAc(2×20 mL)稀釋反應混合物，用飽和NH4 Cl溶液(20 mL)、10% NaHCO3 溶液(20 mL)、水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(ACN/水/TFA)純化粗物質，得到呈白色固體狀之實例B-67之三氟乙酸鹽(50 mg)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-17 )：Rt =2.14 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.92(s,2 H),7.75(d,J=8.8,2 H),7.69(dd,J=8.8,1.6,2 H),4.61(s,2 H),2.66-2.54(m,2 H),2.20-2.08(m,4 H),2.06-1.93(m,4 H),1.91-1.70(m,8 H),1.17(s,6 H),0.99-0.94(m,2 H),0.78-0.74(m,2 H),0.67-0.58(m,4 H)。LC/MS：[M+H]+ C40 H45 F4 N6 O2 分析計算值：717.35；實驗值：717.2。
實例B68
根據實例B-67中所述之程序製備實例B-68(三氟乙酸鹽)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-19 )：Rt =2.00 min。LC/MS：[M+H]+ C40 H53 N6 O4 分析計算值：681.41；實驗值：681.1。
實例B69
在0℃下，向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(75 mg，0.124 mmol)中添加含3-羥基-2,2,3-三甲基丁酸(38.2 mg，0.261 mmol)之DMF(3 mL)，繼而添加DIPEA(0.174 mL，0.996 mmol)。接著添加HATU(97 mg，0.255 mmol)，且自0℃至室溫攪拌6小時。將粗物質溶解於EtOAc(50 mL)中，用飽和NH4 Cl(25 mL)、10% NaHCO3 (25 mL)、鹽水(25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC(ACN/水/TFA)純化粗物質，得到呈白色固體狀之實例B-69之三氟乙酸鹽(30 mg)。HPLC(條件B-1及B-2 )：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =2.13 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.92-7.85(m,10 H),4.94(s,2 H),1.28(s,18 H),1.16(s,12 H),1.15(s,12 H)。LC/MS：[M+H]+ C42 H61 N6 O4 分析計算值：713.47；實驗值：713.3。
實例B70-72
實例B70(非對映異構體-1)
實例B71(非對映異構體-2)
實例B72(非對映異構體-3)
根據實例B-69中所述之程序製備實例B-70-72。藉由逆相HPLC(ACN/水/TFA)純化粗物質，得到實例B-70之三氟乙酸鹽(15.3 mg，白色固體，非對映異構體-1)及實例B-72(19.6 mg，白色固體，非對映異構體-3)。藉由SFC(CO2 /含0.3%二乙胺之MeOH)再純化不純實例B-71(84 mg，三氟乙酸鹽，非對映異構體-2)，得到實例B-71之游離鹼(32.88 mg，白色固體)。實例B-70(非對映異構體-1)：LC(條件B-1及B-2 )：>96%均質性指數。LC/MS(條件B-15 )：Rt =1.90 min。LC/MS：[M-H]- C44 H55 N6 O4 分析計算值：731.44；實驗值：731.2。實例B-71(非對映異構體-2)：LC(條件B-1及B-2 )：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-15 )：Rt =1.92 min。LC/MS：[M-H]- C44 H55 N6 O4 分析計算值：731.44；實驗值：731.2。實例B-72(非對映異構體-3)：LC(條件B-1 及B-2 )：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-15 )：Rt =1.91 min。LC/MS：[M-H]- C44 H55 N6 O4 分析計算值：731.44；實驗值：731.2。
實例B73-75
實例B73(非對映異構體-1)
實例B74(非對映異構體-2)
實例B75(非對映異構體-3)
根據實例B-69中所述之程序製備實例B-73-75。藉由逆相HPLC(NH4 OAc/乙腈/水)純化粗物質，得到三種非對映異構體之混合物。藉由SFC(CO2 /含0.3%二乙胺之MeOH)再純化此三種非對映異構體，得到實例B-73(非對映異構體-1，15 mg，灰白色固體，游離鹼)、實例B-74(非對映異構體-2，25 mg，灰白色固體，游離鹼)及實例B-75(非對映異構體-3，10 mg，灰白色固體，游離鹼)。實例B-73(非對映異構體-1)：LC(條件B-1及B-2 )：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-19 )： Rt =1.97 min。LC/MS：[M-H]- C40 H51 N6 O4 分析計算值：679.41；實驗值：678.9。實例B-74(非對映異構體-2)：LC(條件B-1及B-2 )：>96%均質性指數。LC/MS(條件B-19 )：Rt =1.95 min。LC/MS：[M+H]+ C40 H53 N6 O4 分析計算值：681.41；實驗值：680.9。實例B-75(非對映異構體-3)：LC(條件B-1及B-2 )：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-24 )：Rt =1.33 min。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.92-7.69(m,8 H),7.37(s,2 H),5.03(s,2 H),3.50-3.42(m,2 H),1.35(d,J=6.0,6 H),1.26-1.21(m,2 H),1.0(s,18 H),0.99-0.94(m,2 H),0.92-0.87(m,2 H),0.60-0.53(m,2 H)。LC/MS：[M+H]+ C40 H53 N6 O4 分析計算值：681.41；實驗值：681.4。
實例B76-78
實例B76(非對映異構體-1)
實例B77(非對映異構體-2)
實例B78(非對映異構體-3)
根據實例B-69中所述之程序製備實例B-76-78。藉由逆相HPLC(NH4 OAc/乙腈/水)純化粗物質，得到三種非對映異構體之混合物。藉由正相對掌性HPLC再純化此三種非對映異構體，得到實例B-76(非對映異構體-1，25 mg，淺黃色固體，游離鹼)、實例B-77(非對映異構體-2，30 mg，白色固體，乙酸鹽)及實例B-78(非對映異構體-3，40 mg，淺黃色固體，乙酸鹽)。實例B-76(非對映異構體-1)：LC(條件B-1及B-2 )：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-19 )：Rt =2.03 min。LC/MS：[M-H]- C40 H55 N6 O4 分析計算值：683.44；實驗值：682.9。實例B-77(非對映異構體-2)：LC(條件B-1及B-2 )：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-24 )：Rt =1.40 min。LC/MS：[M-H]- C40 H55 N6 O4 分析計算值：683.44；實驗值：683.4。實例B-78(非對映異構體-3)：LC(條件B-1及B-2 )：>96%均質性指數。LC/MS(條件B-19 )：Rt =2.03 min。LC/MS：[M+H]+ C40 H57 N6 O4 分析計算值：685.44；實驗值：685.0。
實例B79-81
實例B79(非對映異構體-1)
實例B80(非對映異構體-2)
實例B81(非對映異構體-3)
根據實例B-69中所述之程序製備實例B79-81。藉由逆相HPLC(TFA/乙腈/水)純化粗物質，得到三種非對映異構體之混合物。藉由SFC(CO2 /含0.3%二乙胺之MeOH)再純化此三種非對映異構體，得到實例B-79(22 mg，非對映異構體-1，三氟乙酸鹽)、實例B-80(42 mg，非對映異構體-2，三氟乙酸鹽)及含有二乙胺之不純實例B-81(67 mg，非對映異構體-3，三氟乙酸鹽)。因此，將不純實例B-81(非對映異構體-3)溶解於EtOAc(50 mL)中，且用10% NaHCO3 (25 mL)、鹽水(25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。使粗物質凍乾(乙腈及水)，得到實例B-81(15 mg，非對映異構體-3，游離鹼)。實例B-79(非對映異構體-1)：LC(條件B-1及B-2 )：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =1.95 min。LC/MS：[M+H]+ C40 H53 N6 O2 分析計算值：649.42；實驗值：649.1。實例B-80(非對映異構體-2)：LC(條件B-1及B-2 )：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =1.99 min。LC/MS：[M+H]+ C40 H53 N6 O2 分析計算值：649.42；實驗值：649.1。實例B-81(非對映異構體-3)：LC(條件B-1及B-2 )：>94%均質性指數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =2.10 min。LC/MS：[M+H]+ C40 H53 N6 O2 分析計算值：649.42；實驗值：649.1。
實例B82-83
實例B82
實例B83
向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(90 mg，0.149 mmol)中添加含2-環戊基-2-甲基丙酸(49.0 mg，0.314 mmol)之DCM：DMF(1：1，4 mL)。接著在0℃下添加DIPEA(0.209 mL，1.195 mmol)，繼而添加HATU(116 mg，0.306 mmol)。自0℃至室溫攪拌反應混合物7小時。用飽和NH4 Cl(25 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc(50 mL)萃取粗物質。分離有機層，且用10% NaHCO3 (25 mL)、鹽水(25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC(ACN/水/TFA)純化粗物質，得到實例B-82之三氟乙酸鹽(38 mg)及實例B-83之三氟乙酸鹽(17 mg)。實例B-82：LC(條件B-1及B-2 )：>93%均質性指數。LC/MS(條件B-18 )：Rt =2.61 min。LC/MS：[M-H]- C46 H63 N6 O2 分析計算值：731.51；實驗值：731.4。實例B-83：LC(條件B-1及B-2 )：>95%均質性指數。LC/MS(條件B-18 )：Rt =2.24 min。LC/MS：[M+H]+ C42 H61 N8 O分析計算值：693.49；實驗值：693.4。
實例B84-85
實例B84
實例B85
根據實例B-82-83中所述之程序製備實例B-84(12 mg，三氟乙酸鹽)及實例B-85(6 mg，三氟乙酸鹽)。實例B-84：LC(條件B-1及B-2 )：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =1.84 min。LC/MS：[M+H]+ C48 H65 N6 O6 分析計算值：821.49；實驗值：821.2。實例B-85：LC(條件B-1及B-2 )：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-12 )：Rt =1.74 min。LC/MS：[M+H]+ C43 H61 N8 O3 分析計算值：737.47；實驗值：737.1。
實例B86-87
實例B86
實例B87
根據實例B-82-83中所述之程序製備實例B-86(30 mg，三氟乙酸鹽)及實例B-87(5 mg，三氟乙酸鹽)。實例B-86：LC(條件B-1及B-2 )：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-13 )：Rt =2.40 min。LC/MS：[M-H]- C48 H63 N6 O2 分析計算值：755.51；實驗值：755.4。實例B-87：LC(條件B-2 )：>92%均質性指數。LC/MS(條件B-13 )：Rt =2.06 min。LC/MS： [M]+ C43 H61 N8 O分析計算值：705.50；實驗值：705.4。
實例B88-89
實例B88
實例B89
根據實例B-82-83中所述之程序製備實例B-88(18 mg，游離鹼)及實例B-89(2 mg，游離鹼)。實例B-88：LC(條件B-1及B-2 )：>96%均質性指數。LC/MS(條件B-27 )：Rt =1.80 min。LC/MS：[M+H]+ C42 H61 N6 O2 分析計算值：681.48；實驗值：681.6。實例B-89：LC(條件B-1及B-2 )：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-27 )：Rt =1.56 min。LC/MS：[M+H]+ C40 H59 N8 O分析計算值：667.94；實驗值：668.4。
實例B90-147
根據針對實例B-69所述之程序，以(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及 適當酸起始，以類似方式製備實例B-90-147。
＊ B90：1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.92-7.86(m,10 H),4.96(s,2 H),2.45-2.32(m,4 H),2.17-2.08(m,4 H),1.98-1.92(m,2 H),1.66-1.62(m,2 H),1.28(s,6 H),1.25(s,6 H),1.12(s,18 H)。
＊ B97：1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.91-7.88(m,10 H),5.87(br s,2 H),5.15(s,2 H),4.25(dd,J=5.2,2.4,4 H),3.87-3.81(m,2 H),3.77-3.71(m,2 H),2.17-2.11(m,2 H),2.06-1.99(m,2 H),1.37(s,6 H),1.36(s,6 H),1.09(s,18 H)。
＊ B110：1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.78(d,J=8.4,4 H),7.70(d,J=8.4,4 H),7.36(s,2 H),4.95(s,2 H),1.34(s,6 H),1.23(s,6 H),1.07(s,18 H),1.06-1.02(m,2 H),0.93-0.84(m,6 H)。
實例B148
在0℃下，將HATU(61.3 mg，0.161 mmol)添加至(1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙((1-甲基環丙基)甲胺)四鹽酸鹽(48 mg，0.080 mmol)、3-羥基-2,2,3-三甲基丁酸(29.3 mg，0.201 mmol)及DIPEA(0.056 mL，0.321 mmol)於DMF(2 mL)中之攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。用EtOAc(40 mL)稀釋反應混合物，用飽和NH4 Cl溶液(20 mL)、10% NaHCO3 溶液(20 mL)、水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(ACN/水/TFA)純化粗物質，得到呈白色固體狀之實例B-148之三氟乙酸鹽(17.5 mg)。LC(條件B-1及B-2 )：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-19 )：Rt =2.06 min。LC/MS：[M+H]+ C42 H57 N6 O4 分析計算值：709.44；實驗值：708.9。
實例B149
根據實例B-148中所述之程序製備實例B-149(23 mg，三氟乙酸鹽)。LC(條件B-1及B-2 )：>93%均質性指數。LC/MS(條件B-26 )：Rt =1.54 min。LC/MS：[M+H]+ C42 H53 N6 O4 分析計算值：705.41；實驗值：704.9。
製備中間物酸：
帽-1：1-甲氧基環丁烷甲酸
藉由遵循Organometallics,6 (10),2079-85；1987中所述之程序製備帽-1。
帽-2：4-氟雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
藉由遵循Journal of Organic Chemistry,57 (10),2850-5,1992中所述之程序製備帽-2。
帽-3：1-(氟甲基)環丙烷甲酸
將純三氟化(二乙基胺基)硫(419 mg，2.60 mmol)添加至1-(羥基甲基)環丙烷甲酸乙酯(288 mg，2 mmol)於DCM中之冷(-78℃)經攪拌溶液中，且使混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌隔夜。冷卻反應混合物且用冰冷飽和NaHCO3 淬滅。分離有機層，且用1 N HCl、水、鹽水洗滌並乾燥(MgSO4 )。蒸發DCM，得到淡棕色油狀物(258 mg)，將其溶解於THF及MeOH中且用含水合氫氧化鋰(126 mg，3.00 mmol)之水處理。在室溫下攪拌均質混合物隔夜，接著酸化且用乙醚萃取，得到呈淡棕色油狀之帽-3。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 4.53(d,J =46.9 Hz,2 H),1.51-1.45(m,2 H),1.13-1.07(m,2 H)。
帽-4：3-氟-2,2-二甲基丙酸
在封蓋小瓶中，將3-羥基-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.264 g，2 mmol)及三氟化[雙(2-甲氧基乙基)胺基]硫(0.531 g，2.400 mmol)之純的經攪拌混合物在70℃下加熱18小時。冷卻反應混合物並用冰淬滅，且添加DCM。用1 N HCl、水、鹽水洗滌有機層且乾燥(MgSO4 )。蒸發DCM，得到淡棕色油狀物(258 mg)，將其溶解於THF及MeOH中且用含水合氫氧化鋰(0.126 g，3.00 mmol)之水處理。在室溫下攪拌均質混合物隔夜，且用1 N HCl酸化並用EtOAc萃取，用水、鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。蒸發溶劑，得到呈淡棕色油狀之帽-4：1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 4.43(d,J =47.1 Hz,2 H),1.28(d,J =1.0 Hz,6 H)。
帽-5：4,4-二氟-1-甲基環己烷甲酸
在氮氣下，將正丁基鋰溶液(1.250 mL，2.000 mmol)添加至二異丙胺(0.283 mL，2.000 mmol)於THF中之冷(-78℃)溶液中，且在-78℃下攪拌混合物1小時。在-78℃下添加4,4-二氟環己烷甲酸乙酯(192 mg，1 mmol)於THF(1 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌反應混合物1小時，接著經2小時逐漸升溫至-20℃。接在在-78℃下添加純碘甲烷(0.138 mL，2.200 mmol)，且使混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌隔夜。用飽和NH4 Cl淬滅反應物並用EtOAc萃取，且用水、鹽水洗滌洗滌有機相，乾燥(Na2 SO4 )。蒸發溶劑，得到呈淡棕色油狀之4,4-二氟-1-甲基環己烷甲酸乙酯(222 mg)，將其溶解於EtOH中且添加KOH(112 mg，2.000 mmol)於水(2.00 mL)中之溶液。加熱反應混合物至回流隔夜，接著冷卻且酸化並用EtOAc萃取，得到呈淡棕色固體狀之帽-5。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 2.26-2.17(m,2 H),2.07-1.95(m,2 H),1.94-1.83(m,2 H),1.63-1.54(m,2 H),1.31(s,3 H)。
帽-6：4,4-二氟-1-(羥基甲基)環己烷甲酸
在N2 下，將丁基鋰溶液(2.000 mL，2.80 mmol)添加至二異丙胺(0.396 mL，2.80 mmol)於THF(5 mL)中之冷(-78℃)溶液中，且在-78℃下攪拌混合物1小時。在-78℃下添加4,4-二氟環己烷甲酸乙酯(384 mg，2 mmol)於THF(2 mL)中之溶液，且攪拌混合物1小時，接著經2 小時逐漸升溫至-20℃，接著再冷卻至-78℃。添加純((氯甲氧基)甲基)苯(0.226 mL，2.200 mmol)，且使混合物經2小時升溫至室溫。用飽和NH4 Cl淬滅反應物，且用EtOAc萃取並用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )。蒸發溶劑，得到淡黃色油狀物，藉由矽膠FCC(1：1 DCM-己烷)純化該油狀物，得到呈無色油狀之1-((苯甲氧基)甲基)-4,4-二氟環己烷甲酸酯。
將純甲烷磺酸(1.102 mL，16.97 mmol)添加至1-((苯甲氧基)甲基)-4,4-二氟環己烷甲酸乙酯(106 mg，0.339 mmol)於DCM(2 mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌混合物2小時。用水、飽和NaHCO3 、鹽水洗滌反應混合物且乾燥(MgSO4 )，得到呈油狀之4,4-二氟-1-(羥基甲基)環己烷甲酸乙酯。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 4.25(q,J =7.3 Hz,2H),3.67(s,2 H),2.28-2.17(m,2 H),2.08-1.93(m,2 H),1.86-1.80(m,2 H),1.67-1.56(m,2 H),1.31(t,J =1.0 Hz,3 H)。
將1 N NaOH(0.994 mL，0.994 mmol)添加至4,4-二氟-1-(羥基甲基)環己烷甲酸乙酯(73.6 mg，0.331 mmol)於THF(1 mL)及MeOH(1 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物3-4小時。酸化反應混合物，且用EtOAC萃取，用鹽水洗滌並乾燥(MgSO4 )。蒸發溶劑，得到呈米色固體狀之帽-6。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 3.74(s,2 H),2.30- 2.20(m,J =13.3 Hz,2 H),2.13-1.85(m,4 H),1.71-1.60(m,2 H)。
帽-7：4,4-二氟-1-(氟甲基)環己烷甲酸
將Deoxo-Fluor®(196 mg，0.887 mmol)及4,4-二氟-1-(羥基甲基)環己烷甲酸乙酯(98.6 mg，0.444 mmol)之純的經攪拌混合物在70℃下加熱隔夜。冷卻反應物至室溫並用冰淬滅，且用DCM萃取，用飽和NaHCO3 、水、鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。蒸發DCM，得到淡棕色油狀物，藉由矽膠FCC(1：3己烷：DCM)純化該油狀物，得到呈透明油狀之4,4-二氟-1-(氟甲基)環己烷甲酸乙酯。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 4.42(d,J =47.2 Hz,2 H),4.25(q,J =7.0 Hz,2H),2.33-2.19(m,2 H),2.15-2.01(m,2 H),2.01-1.81(m,2 H),1.69-1.56(m,2 H),1.31(t,J =7.0 Hz,3 H)。
將1 N NaOH(0.994 mL，0.994 mmol)添加至4,4-二氟-1-(氟甲基)環己烷甲酸乙酯(73.6 mg，0.331 mmol)於THF(1 mL)及MeOH(1 ml)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物3-4小時。酸化反應混合物，且用EtOAC萃取，用鹽水洗滌並乾燥(MgSO4 )。蒸發溶劑，得到呈米色固體狀之帽-7。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 4.38(d,J =47.1 Hz,2 H),2.30-2.16(m,2 H),2.11-1.98(m,2 H),1.96-1.76(m,2 H),1.65-1.51(m,2 H)。
帽-8：4,4-二氟-1-(甲氧基甲基)環己烷甲酸
將NaH(60%，29.4 mg，0.736 mmol)添加至4,4-二氟-1-(羥基甲基)環己烷甲酸乙酯(109 mg，0.490 mmol)於THF(2 mL)中之冷(0℃)溶液中，且使混合物經30分鐘升溫至室溫。接著添加純硫酸二甲酯(0.070 mL，0.736 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用TEA淬滅過量Me2 SO4 ，用1 N HCl酸化且用EtOAc萃取，得到淡棕色油狀物，藉由矽膠FCC(DCM)純化該油狀物，得到呈透明油狀之4,4-二氟-1-(甲氧基甲基)環己烷甲酸乙酯(47 mg)。如針對帽-7合成所述使乙酯皂化(1 N NaOH，MeOH-THF)，得到呈白色固體狀之帽-8：1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 3.47(s,2 H),3.39(s,3 H),2.25(br.d,J =13.1 Hz,2 H),2.10-1.95(m,3 H),1.69-1.55(m,3 H)。
帽-9：4,4-二氟-1-羥基環己烷甲酸
帽-10：4,4-二氟-1-甲氧基環己烷甲酸
在氮氣下，將丁基鋰溶液(1.600 mL，4.00 mmol)添加至二異丙胺(0.565 mL，4.00 mmol)於THF(5 mL)中之冷(-78℃)溶液中，且在-78℃下攪拌混合物1小時。在-78℃下添加4,4-二氟環己烷甲酸乙酯(384 mg，2 mmol)於THF(2 mL)中之溶液，且攪拌混合物1小時。使混合物經2小時逐漸升溫至-20℃，接著再冷卻至-78℃，且連接至氧氣球並在-78℃下攪拌1小時。向反應混合物中添加飽和NaHSO3 溶液(5 mL)，且使其升溫至室溫並在室溫下攪拌隔夜。用乙醚稀釋反應混合物，且分離有機層，用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )。蒸發溶劑，得到淡黃色油狀物，藉由矽膠FCC(DCM)純化該油狀物，得到呈無色油狀之4,4-二氟-1-羥基-環己烷甲酸乙酯(143 mg)。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 4.28(q,J =7.3 Hz,2 H),2.23(br.s,1 H),2.19-1.99(m,6 H),1.83- 1.73(m,2 H),1.33(t,J =1.0 Hz,3 H)。
將1 N NaOH(0.382 mL，0.382 mmol)添加至4,4-二氟-1-羥基環己烷甲酸乙酯(26.5 mg，0.127 mmol)於THF(0.5 mL)及甲醇(0.5 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用2 N HCl酸化反應混合物，且用EtOAc萃取，用鹽水洗滌並乾燥(MgSO4 )。蒸發溶劑，得到呈白色固體狀之帽-9。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 2.21-2.01(m,5 H),1.92-1.87(m,J =6.8,3.2,3.2 Hz,2 H),1.86-1.79(m,J =6.7,3.1 Hz,2 H)。
將NaH(60%，2.2當量)添加至4,4-二氟-1-羥基環己烷甲酸(1當量)於THF(2 mL)中之冷(0℃)經攪拌溶液中，且使混合物升溫至室溫(30分鐘)。接著在0℃下添加純硫酸二甲酯(2.4當量)，且使混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌隔夜。用TEA淬滅過量Me2 SO4 ，且用1 N HCl酸化反應混合物，用乙醚萃取，得到4,4-二氟-1-甲氧基環己烷甲酸甲酯，使其皂化(1 N NaOH，THF-MeOH)，得到呈米色半固體狀之帽-10。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 3.36(s,3 H),2.17-1.98(m,8 H)。
帽-11：3,3-二氟-2,2-二甲基丙酸
將PCC(808 mg，3.75 mmol)添加至含有粉末狀4Å分子篩(約0.5 g)之3-羥基-2,2-二甲基丙酸苯甲酯(521 mg，2.5 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。經矽膠栓塞過濾反應混合物且用DCM溶離，得到呈油狀之2,2-二甲基-3-側氧基丙酸苯甲酯。
將Deoxo-Fluor®(0.789 ml，4.28 mmol)添加至2,2-二甲基-3-側氧基丙酸苯甲酯(401 mg，1.944 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中，繼而添加催化量之EtOH(0.034 mL，0.583 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液 隔夜。用飽和NaHCO3 淬滅反應物，且用DCM(2×)萃取混合物。用水、鹽水洗滌經合併之有機層且乾燥(MgSO4 )，過濾並乾燥，得到黃色-橙色油狀物，藉由矽膠FCC(2：1己烷-DCM)純化該油狀物，得到呈無色油狀之3,3-二氟-2,2-二甲基丙酸苯甲酯(340 mg)。
將3,3-二氟-2,2-二甲基丙酸苯甲酯(340 mg，1.49 mmol)及10% Pd-C(42 mg，0.04 mmol)於EtOAc(20 mL)中之經攪拌懸浮液在氣球壓力下氫化隔夜。過濾懸浮液，且蒸發濾液至乾燥，得到呈白色固體狀之帽-11(205 mg)。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 6.01(t,J =1.0 Hz,1 H),2.07(br.s,1 H),1.34(t,J =1.0 Hz,6 H)。
帽-12：5,5-二氟八氫并環戊二烯-2-甲酸
將NaH(60%，0.480 g)添加至2-烯丙基丙二酸二乙酯(2.002 g)於DMF(10 mL)中之冷(0℃)溶液中，且使混合物經30分鐘升溫至室溫。接著在0℃下逐滴添加3-溴丙-1-炔(1.487 g)於DMF(3 mL)中之溶液，且使混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌隔夜。用乙醚稀釋反應混合物，接著用飽和NH4 Cl淬滅，用水、鹽水洗滌且乾燥(Na2 SO4 )。藉由矽膠FCC(1：1 DCM-己烷)純化粗產物，得到呈透明油狀之2-烯丙基-2-(丙-2-炔基)丙二酸二乙酯。
在N2 下，將純八羰基二鈷(718 mg，2.100 mmol)添加至2-烯丙基- 2-(丙-2-炔-1-基)丙二酸二乙酯(477 mg，2 mmol)於DCM(25 mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌混合物1小時。用DCM(25 mL)稀釋就地形成之烯炔-Co2 (CO)6 複合物，且在-78℃下於O2 氣球下一次性添加純三甲胺N-氧化物(451 mg)。使反應混合物升溫至室溫，且在室溫下攪拌隔夜。蒸發反應混合物至乾燥，接著藉由矽膠FCC(含0-3% MeOH之DCM)純化，得到呈淡棕色油狀之5-側氧基-3,3a,4,5-四氫并環戊二烯-2,2(1H)-二甲酸二乙酯。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 5.95(br.s.,1 H),4.35-4.15(m,4 H),3.44-3.32(m,1 H),3.32-3.21(m,1 H),3.12(br.s.,1 H),2.81(dd,J =12.7,7.7 Hz,1 H),2.65(dd,J =17.8,6.3 Hz,1 H),2.15(d,J =17.6 Hz,1 H),1.75(t,J =12.8 Hz,1 H),1.37-1.18(m,6 H)。
將5-側氧基-3,3a,4,5-四氫并環戊二烯-2,2(1H)-二甲酸二乙酯(322 mg，1.209 mmol)及10% Pd-C(129 mg，0.121 mmol)於EtOH(40 mL)中之經攪拌懸浮液在氣球壓力下氫化隔夜。過濾懸浮液，且蒸發濾液至乾燥，得到呈透明油狀之5-側氧基六氫并環戊二烯-2,2(1H)-二甲酸二乙酯。
將5-側氧基六氫并環戊二烯-2,2(1H)-二甲酸二乙酯(0.651 g，2.426 mmol)及6 N HCl(10 ml，60.0 mmol)之經攪拌混合物加熱至回流，維持3-4小時，接著蒸發至乾燥，得到呈黏性油狀之5-側氧基八氫并環戊二烯-2-甲酸之內型/外型混合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
將純(溴甲基)苯(531 mg)添加至5-側氧基八氫并環戊二烯-2-甲酸(435 mg)及DIPEA(0.542 mL)於乙腈(2.5 mL)及CHCl3 (2.5 mL)中之經攪拌混合物中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。蒸發反應混合物至乾燥且藉由矽膠FCC(含0-1% MeOH之DCM)純化，得到5-側氧基八氫并環戊二烯-2-甲酸苯甲酯，其以內型/外型異構體混合物形式分離。
將純Deoxo-Fluor®(0.771 mL)添加至5-側氧基八氫并環戊二烯-2-甲酸苯甲酯(450 mg)於DCM(6 mL)中之冷(0℃)溶液中，繼而添加EtOH(0.031 mL)。在室溫下攪拌所得微黃色溶液隔夜。用飽和NaHCO3 淬滅反應物，且用DCM(2×)萃取混合物。用水、鹽水洗滌經合併之有機層且乾燥(MgSO4 )，過濾並乾燥，得到黃色-橙色油狀物。藉由矽膠FCC(1：1己烷-DCM)純化殘餘物，得到呈無色油狀之5,5-二氟八氫并環戊二烯-2-甲酸苯甲酯之內型/外型混合物(262 mg)。
將10% Pd-C(12.53 mg)於5,5-二氟八氫并環戊二烯-2-甲酸苯甲酯(33 mg)於EtOAc(5 mL)中之溶液中的經攪拌懸浮液在氣球壓力下氫化2-3小時。過濾懸浮液且蒸發至乾燥，得到呈白色半固體狀之帽-12之內型/外型異構體混合物。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 3.04-2.93(m,1 H),2.88-2.76(m,2 H),2.40-2.26(m,2 H),2.15-2.04(m,2 H),1.87-1.71(m,4 H)。
帽-13：6,6-二氟螺[3.3]庚烷-2-甲酸
將(溴甲基)苯(564 mg)於CHCl3 (1 mL)中之溶液添加至6-側氧基螺[3.3]庚烷-2-甲酸(462 mg)及DIPEA(0.576 mL)於乙腈(2 mL)及CHCl3 (2 mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。蒸發反應混合物至乾燥，接著藉由矽膠FCC(1：1 DCM：己烷)純化，得到呈透明油狀之6-側氧基螺[3.3]庚烷-2-甲酸苯甲酯。
將Deoxo-Fluor®(1.456 g)添加至6-側氧基螺[3.3]庚烷-2-甲酸苯甲酯(0.670 g)於DCM(6 mL)中之冷(0℃)溶液中，繼而添加EtOH(0.048 mL)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用飽和NaHCO3 淬滅反應 物且用DCM(2×)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層且乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發，得到黃色-橙色油狀物，藉由矽膠FCC(1：1己烷-DCM)純化該油狀物，得到呈無色油狀之6,6-二氟螺[3.3]庚烷-2-甲酸苯甲酯(619 mg)。
將10% Pd-C(40.6 mg)於6,6-二氟螺[3.3]庚烷-2-甲酸苯甲酯(203 mg)之EtOAc(10 mL)溶液中的經攪拌懸浮液在氣球壓力下氫化2小時。過濾懸浮液，且蒸發濾液至乾燥，得到呈透明黏性油狀之帽-13。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 3.18-3.08(m,1 H),2.69-2.55(m,4 H),2.52-2.37(m,4 H)。
帽-14：8,8-二氟雙環[3.2.1]辛烷-3-內型 -甲酸
將2-(溴甲基)丙烯酸甲酯(531 mg)於乙腈(3 mL)中之溶液逐滴添加至1-(環戊-1-烯-1-基)吡咯啶(407 mg)於乙腈(3 mL)中之經攪拌溶液中，繼而添加數滴TEA，接著加熱混合物至回流，維持5小時。藉由添加5% AcOH水溶液(2 mL)，繼而使混合物回流0.5小時來實現亞銨離子中間物的水解。蒸發溶劑，且用乙醚萃取殘餘物，用1 N HCl、飽和NaHCO3 、水、鹽水洗滌，接著乾燥(Na2 SO4 )。蒸發乙醚，得到油狀物，藉由矽膠FCC(含0-2% MeOH之DCM)純化該油狀物，得到呈透明油狀之8-側氧基雙環[3.2.1]辛烷-3-內型 -甲酸甲酯。
將Deoxo-Fluor®(411 mg)添加至8-側氧基雙環[3.2.1]辛烷-3-內型 -甲酸甲酯(141 mg)於DCM(2 mL)中之冷(0℃)溶液中，繼而添加EtOH(0.014 mL)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用飽和NaHCO3 淬滅反應物，且用DCM(2×)萃取混合物。用水、鹽水洗滌經合併之有機 層且乾燥(MgSO4 )，過濾並乾燥，得到油狀物，藉由矽膠FCC(1：1己烷-DCM)純化該油狀物，得到呈無色油狀之8,8-二氟雙環[3.2.1]辛烷-3-內型-甲酸酯(98 mg)。
將8,8-二氟雙環[3.2.1]辛烷-3-內型-甲酸甲酯(98 mg)及單水合氫氧化鋰(60.4 mg)於THF(1 mL)、MeOH(1 mL)及水(1 mL)中之經攪拌溶液音波處理2小時。蒸發揮發性組分，且用2 N HCl酸化水性殘餘物並用EtOAc萃取，得到呈白色固體狀之帽-14。1 H NMR(500 MHz，氯仿-d )δ ppm 2.65-2.76(1 H,m),2.32(2 H,dd,J =6.26,3.66 Hz),2.09(2 H,t,J =12.74 Hz),1.95-2.03(2 H,m),1.83-1.92(2 H,m),1.52-1.62(2 H,m)。
帽-15：8,8-二氟雙環[3.2.1]辛烷-3-外 -甲酸
將甲醇鈉(0.5 ml，0.250 mmol)於MeOH中之溶液添加至8,8-二氟雙環[3.2.1]辛烷-3-內 型-甲酸甲酯(67.7 mg)於MeOH(4 mL)中之經攪拌溶液中，且在70℃下加熱混合物1小時。冷卻反應物，且用5% AcOH水溶液酸化並用乙醚萃取，得到8,8-二氟雙環[3.2.1]辛烷-3-外 -甲酸甲酯，如針對帽-14合成所述使其皂化(1 N NaOH，THF-MeOH)，得到呈白色固體狀之帽-15。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 2.77-2.64(m,J =11.9,6.1,6.1 Hz,1H),2.32(dd,J =6.3,3.5 Hz,2 H),2.15-2.04(m,2 H),2.03-1.95(m,2 H),1.94-1.84(m,2 H),1.62-1.54(m,2 H)。
帽Y-1：(1R,5S,6r)-3,3-二氟雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸
經由注射泵以0.8 mL/h之速率，向苯甲酸環戊-3-烯-1-基酯(1.6 g)及乙酸銠(II)二聚體(0.225 g)於DCM(20 mL)中之溶液中添加2-重氮乙酸乙酯(3.53 mL)於20 mL DCM中之溶液。經由注射泵以0.2 mL/h之速率添加另一份純2-重氮乙酸乙酯(4.0 mL)。添加後，濃縮反應混合物且在80 g矽膠管柱上(EtOAc/己烷0%至25%)純化，獲取產物之異構體混合物。
將上述產物溶解於5 mL THF、20 mL MeOH及30 mL 2 N NaOH中。攪拌混合物一天且部分濃縮。酸化殘餘物，用EtOAc(2×)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之萃取物，乾燥(MgSO4 )且蒸發至乾燥。在冰浴中，將殘餘物溶解於EtOH(30 mL)中且添加SOCl2 (1 mL，13.70 mmol)。在室溫下攪拌所得澄清溶液2天，移除溶劑，且在25 g矽膠管柱上(MeOH/DCM 0%至25%)純化殘餘物，得到產物。
向(1R,5S,6r)-3-羥基雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(0.59 g)於DCM(20 mL)中之溶液中添加分子篩(1.5 g，粉末狀)，接著分三份添加PCC(0.971 g)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，經矽膠(以矽藻土(Celite® )封頂且用5%至100% EtOAc/己烷溶離)過濾，且濃縮，得到呈黏性油狀之產物(0.5 g)。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 4.16(q,J =7.3 Hz,2 H),2.73-2.59(m,2 H),2.34-2.24(m,2 H),2.19(td,J =3.5,1.6 Hz,2 H),1.33-1.19(m,4 H)。
向(1R,5S,6r)-3-側氧基雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(0.5 g)於DCM(5 mL)中之溶液中添加Deoxo-Fluor®(1.206 mL)，繼而添加EtOH(0.052 mL)。在室溫下攪拌所得溶液16小時。添加另一份Deoxo-Fluor®(0.3 mL)，且再攪拌反應混合物一天，且添加另一份Deoxo- Fluor®(0.5 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物7小時。將反應混合物分配於飽和NaHCO3 與乙醚之間。用飽和NaHCO3 、水、飽和NaCl洗滌有機相，且經無水MgSO4 乾燥，過濾且移除溶劑，得到黃色油狀物(0.5 g)。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 4.13(q,J =7.0 Hz,2 H),2.54-2.37(m,2 H),2.35-2.21(m,2 H),1.96(五重峰，J =3.3 Hz,2 H),1.66(q,J =3.0 Hz,1 H),1.30-1.24(m,3 H)。
向3,3-二氟雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(0.5 g)於THF(10 mL)及MeOH(10 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鈉(7.89 mL)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，濃縮且用EtOAc稀釋，用1 N HCl、鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )。移除溶劑，得到呈棕色固體狀之帽Y-1(0.43 g)。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 2.57-2.40(m,2 H),2.39-2.25(m,2 H),2.07-2.02(m,J =3.2,3.2,3.2,3.2 Hz,2 H),1.69(q,J =3.0 Hz,1 H)。
帽Y-2：(1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸
帽Y-3：(1R,3r,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸
在180℃浴中，經由注射泵以0.5 mL/h，向環戊-3-烯甲酸甲酯(0.41 g)於二乙二醇二甲醚(6 mL)中之溶液中添加2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(2.5 g，16.40 mmol)於15 mL二乙二醇二甲醚中之溶液。接著以1.0 mL/h之速率添加另一份含2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(2.5 g)之18 mL二乙二醇二甲醚。添加後，使溶液冷卻降溫，且用乙醚稀釋反應混合物，用水(3×)、鹽水洗滌並乾燥(MgSO4 )，且移除溶劑。將殘餘物溶解於MeOH(5 mL)中，且添加1 N NaOH(15 mL)，且攪拌混合物24小時。用乙醚(2×)萃取反應混合物，且用6 N HCl酸化水層並用EtOAc(2×)萃 取。用1 N HCl、水(2×)、鹽水洗滌經合併之EtOAc萃取物，乾燥(MgSO4 )。藉由矽膠層析分離反式及順式異構體。
帽Y-2：1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 3.08-2.78(m,1 H),2.47-2.19(m,4 H),2.05(d,J =13.8 Hz,2 H)。
帽-Y-3：1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 3.31-3.16(m,1 H),2.50-2.40(m,2 H),2.40-2.28(m,2 H),2.10-1.98(m,2 H)。
帽Y-4：2-(2-氟乙氧基)-2-甲基丙酸
向2-氟乙醇(2 g)於丙酮(60 mL)中之冷(0-5℃)經攪拌溶液中添加NaOH(5.0 g)，繼而經10分鐘逐滴添加氯仿(10 mL)。在冰浴中攪拌反應混合物1小時，接著在室溫下攪拌16小時。過濾固體且用MeOH洗滌。濃縮濾液，且用EtOAc稀釋殘餘物，用冰冷1 N HCl、鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。將粗產物溶解於硫酸(30 mL)中，且在60℃下加熱4小時並冷卻降溫。用EtOAc萃取反應混合物，且用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )。移除溶劑，且在25 g矽膠管柱上(MeOH/DCM)純化殘餘物，得到帽Y-4：1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 4.73-4.59(m,1 H),4.59-4.45(m,1 H),3.81-3.68(m,2 H),1.51(s,6 H)。
根據針對合成帽Y-4所述之程序製備帽Y-5至帽Y-7。
帽Y-5：2-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙酸
1 H NMR(400 MHz，氯仿 -d )δ ppm 5.75-6.15(1 H,m),3.74(2 H,td,J =13.49,4.14 Hz),1.53(6 H,s)。
帽Y-6：2-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸
1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 3.94(q,J =8.4 Hz,2 H),1.54(s,6 H)。
帽Y-7：2-(2-氟苯氧基)-2-甲基丙酸
1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 7.18-7.00(m,4 H),1.59(s,6 H)。
帽N-1：2-(4,4-二氟環己基)乙酸
向2-(4-側氧基環己基)乙酸乙酯(0.4 g)於DCM(5 mL)中之溶液中添加Deoxo-Fluor®(0.881 mL)及EtOH(0.038 mL)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，接著用飽和NaHCO3 及EtOAc稀釋。用水、飽和NaCl洗滌有機相，且經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並乾燥，得到2-(4,4-二氟環己基)乙酸乙酯(0.4 g)。向2-(4,4-二氟環己基)乙酸乙酯於THF/MeOH(2 mL)中之溶液中添加1 N NaOH(1 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應混合物，接著用EtOAc稀釋，且用1 N HCl酸化。用飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(4,4-二氟環己基)乙酸。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )ppm 12.13(1 H,br.s.),2.06-2.28(3 H,m),1.92-2.03(1 H,m),1.72-1.91(4 H,m),1.31-1.48(1 H,m),1.10-1.31(2 H,m)。
帽N-2：3,3-二氟環戊烷甲酸
在0℃下，向外消旋3-側氧基環戊烷甲酸(1.28 g)於DCM(5 mL)中之溶液中緩慢添加含(S)-1-苯基乙醇(1.281 g)、DCC(2.061 g)及DMAP(0.122 g)之DCM(5 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。接著用EtOAc稀釋反應混合物，濾除固體，且用飽和NaHCO3 、水、檸檬酸、水、飽和NaCl洗滌濾液，且經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，得到粗產物。藉由矽膠層析純化粗產物，得到3-側氧基環戊烷甲酸(S)-1-苯基乙酯之非對映異構體混合物(1 g)。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]+ 255.15,RT=3.245 min。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d )ppm 7.27-7.40(5 H,m),5.91(1 H,qd,J =6.61,2.26 Hz),3.06-3.24(1 H,m),2.43-2.52(2 H,m),2.27-2.41(2 H,m),2.13-2.25(2 H,m),1.56(3 H,dd,J =6.53,1.00 Hz)。
向3-側氧基環戊烷甲酸(S)-1-苯基乙酯(1 g)於DCM中之溶液中添加Deoxo-Fluor®(1.746 mL)及EtOH(0.075 mL)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，接著用飽和NaHCO3 及EtOAc稀釋。用水、飽和NaCl洗滌有機相，且經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並乾燥，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析純化粗產物，得到3,3-二氟環戊烷甲酸(S)-1-苯基乙酯。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]+ 277.16,RT=3.8 min。1 H NMR(400 MHz,氯仿-d )ppm 7.29-7.41(5 H,m),5.91(1 H,q,J =6.69 Hz),2.97-3.12(1 H,m),2.30-2.51(2 H,m),1.96-2.26(4 H,m),1.53-1.58(3 H,m)。藉由對掌性管柱層析(ChiralCel OJ-H，4.6×100 mm，5 μm，移動相：90%庚烷/0.1% DEA/10% EtOH，流動速率：1.0 mL/min)分離兩種非對映異構體：非對映異構體-1：Rt =3.58 min；非對映異構體-2：Rt =4.06 min。
向3,3-二氟環戊烷甲酸(S)-1-苯基乙酯(非對映異構體-1或非對映異構體-2，0.15 g)於乙醇(5 mL)中之溶液中添加10% Pd-C。在室溫下於H2 下攪拌反應混合物16小時。過濾反應混合物，且濃縮濾液，得到 3,3-二氟環戊烷甲酸之相應對映異構體。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d 4 )ppm 2.97-3.08(1 H,m),2.28-2.41(2 H,m),1.93-2.23(4 H,m)。
帽W-1
帽W-1步驟a
在0℃下，向N-乙基-2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(211 mg，1.290 mmol)及N,N-二乙丙基乙胺(0.674 mL，3.87 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中逐滴添加甲基乙二醯氯(0.124 mL，1.290 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著添加水(50 mL)。分離有機層，且用1 N HCl及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，在真空中蒸發，得到呈無色油狀之帽W-1步驟a(239 mg)。
向此油狀物於MeOH(4 mL)及THF(4 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(94 mg)於水(4 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。接著用2 M HCl(2 mL)酸化溶液。移除揮發物。用NaCl飽和剩餘水層，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，蒸發，得到帽W-1(219 mg)。1 H NMR(500 MHz,MeOD-d 4 )δ ppm 4.18(2 H,q,J =9.14 Hz),3.51-3.61(2 H,m),1.24-1.31(3 H,m)。
帽W-2
藉由採用針對合成帽W-1所述之程序，使用適當起始物質製備帽W-2。
帽W-3
藉由採用針對合成帽W-1所述之程序，以N-異丙基環丙胺起始來製備帽W-3。LC/MS(條件W-1)：[M+H]+ 172.1,Rt =0.76 min。
帽W-4
藉由採用針對合成帽W-1所述之程序，以4,4-二氟哌啶/鹽酸鹽起始來製備帽W-4。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.99(1 H,br.s.),3.97-4.11(2 H,m),3.72-3.90(2 H,m),2.12(4 H,dtt,J =18.69,12.57,12.57,6.23,6.23 Hz)。
帽W-5
向2-側氧基-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙酸甲酯(1.00 g，4.18 mmol)於MeOH及THF中之溶液中添加LiOH(8.36 mmol)於水中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時，接著用2 M HCl酸化。在真空中移除揮發物。用NaCl飽和剩餘水層，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發，得到帽W-5(806 mg)。LC/MS(條件W-1)：[M+H]+ 226.1,Rt =0.743 min。
帽W-6
帽W-6步驟a
向氧雜環丁-3-酮(290 mg，4.02 mmol)及4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(1268 mg，8.05 mmol)於乙酸(4 mL)中之溶液中添加氰化三甲基矽烷(1.073 mL，8.05 mmol)。在60℃下加熱反應混合物5小時，用DCM(20 mL)稀釋，且傾倒至飽和Na2 CO3 (40 mL)中。用1 M NaOH及鹽水洗滌分離之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，在真空中蒸發。藉由急驟矽膠層析純化殘餘油狀物，得到所要產物帽W-6步驟a(410 mg)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 4.84(2 H,d,J =6.53 Hz),4.67(2 H,d,J =6.53 Hz),2.54(4 H,t,J =5.65 Hz),2.02-2.22(4 H,m)。
將帽W-6步驟a(481 mg，2.379 mmol)及含氫氧化鈉之水(19.0 ml，95 mmol)之反應混合物在100℃下加熱12小時，冷卻降溫，且用水(20 mL)稀釋，用乙醚(20 mL)萃取。用冰冷卻分離之水層，且用濃鹽酸酸化至pH=4，接著用NaCl飽和，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，蒸發，得到呈白色固體狀之帽W-6(167 mg)。1 H NMR(400 MHz,MeOD-d 4 )δ ppm 4.79(2 H,d,J =6.53 Hz),4.61(2 H,d,J =6.53 Hz),2.64(4 H,t,J =5.65 Hz),1.93-2.14(4 H,m)。
帽W-7
藉由採用針對合成帽W-1所述之程序，以N-(2,2,2-三氟乙基)丙-2-胺鹽酸鹽起始來製備帽W-7。LC/MS(條件W-1)：[M+H]+ 214.1,Rt =0.645 min。
帽W-8
藉由採用針對合成帽W-1所述之程序，以順-2,6-二甲基嗎啉起始來製備帽W-8。1 H NMR(500 MHz,MeOD-d 4 )δ ppm 4.23-4.33(1 H,m),3.54-3.71(3 H,m),2.89-2.98(1 H,m),2.51(1 H,dd,J =13.08,10.72 Hz),1.22(3 H,d,J =6.15 Hz),1.15-1.20(3 H,m)。
帽W-9
帽W-9步驟a
在冰浴中，向2,6-二甲基嗎啉(順式與反式之混合物，5.08 mL，40 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(15.33 mL，88 mmol)於DCM(50 mL)中之溶液中逐滴添加甲基乙二醯氯(3.84 mL，40.0 mmol)於DCM(50 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，接著用水淬滅。用 1 N HCl及鹽水洗滌分離之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，蒸發。藉由Biotage系統(240 g矽膠筒)，以30%-60%丙酮-己烷之梯度溶離來純化殘餘油狀物，得到帽W-9步驟a(順式)作為第一溶離峰(主要)產物，及帽W-9步驟a(反式)作為第二溶離(次要)產物。帽W-9步驟a(順式)：1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 4.34-4.38(1 H,m),3.90(3 H,s),3.61-3.64(2 H,m),3.50-3.54(1 H,m),2.87-2.92(1 H,m),2.46-2.51(1 H,m),1.20-1.24(6 H,m)。
帽W-9步驟a(反式)：1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 4.02-4.12(2 H,m),3.90(3 H,s),3.77(1 H,dd,J =13.08,3.47 Hz),3.52(1 H,dd,J =13.24,3.31 Hz),3.30(1 H,dd,J =13.24,6.46 Hz),3.19(1 H,dd,J =13.24,5.67 Hz),1.20-1.30(6 H,m)。
向帽W-9步驟a(反式)(1.49 g)於MeOH及THF中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.621 g)於水中之預製溶液。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。濃縮溶液，接著用2 M HCl酸化。用NaCl飽和水層，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，蒸發，得到帽W-9(反式)(1.43 g)。1 H NMR(500 MHz,MeOD-d 4 )δ ppm 4.00-4.09(2 H,m),3.70(1 H,dd,J =13.16,3.39 Hz),3.60(1 H,dd,J =13.32,3.39 Hz),3.22-3.32(2 H,m),1.21(6 H,d,J =6.46 Hz)。
帽W-10
帽W-10步驟a
將含有2-(苯甲氧基羰基胺基)丙烯酸甲酯(6.80 g，28.9 mmol)、氟化鈉(0.121 g，2.89 mmol)及甲苯(150 mL)之三頸燒瓶加熱至緩緩回流。經4小時逐滴添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸三甲基矽烷酯(14.24 mL，72.3 mmol)於甲苯(150 mL)中之溶液。再加熱反應混合物3小時，接著冷卻至室溫，在0℃下用飽和Na2 CO3 淬滅。用EtOAc萃取分離之水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到帽W-10步驟a(7.95 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.32-7.47(5 H,m),5.54(1 H,br.s.),5.17(2 H,s),3.68-3.89(3 H,m),2.56-2.84(1 H,m),1.98(1 H,br.s.)。
帽W-10步驟b
將帽W-10步驟a(7.12 g，24.96 mmol)、二碳酸二第三丁酯(6.54 g，30.0 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.610 g，4.99 mmol)於THF中之溶液在室溫下攪拌18小時。用水淬滅反應混合物，在室溫下攪拌30分鐘，且用EtOAc萃取。用NaCl飽和分離之水層，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈黏性油狀之帽W-10步驟b(9.44 g)。LC/MS(條件W-1)：[M+Na]+ 408.12,Rt =2.077 min。
將帽W-10步驟b(9.44 g，24.50 mmol)、3 M氫氧化鈉(40.8 mL，122 mmol)於MeOH及THF中之混合物在室溫下攪拌18小時，接著在真空中濃縮。用水(50 mL)稀釋剩餘溶液，過濾，接著用乙醚萃取濾 液。在攪拌下用2 N HCl將水層酸化至pH 2，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮，得到帽W-10(5.43 g)。1 H NMR(400 MHz,MEOD-d 4 )δ ppm 2.39-2.59(1 H,m),1.73-1.93(1 H,m),1.43-1.52(9 H,m)。
帽W-11
帽W-11步驟a
在0℃下，向3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.775 g，5.98 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.834 mL，5.98 mmol)，繼而逐滴添加含2-氯-2-側氧基乙酸甲酯(0.806 g，6.58 mmol)之DCM(5 mL)。在室溫下攪拌反應物18小時。用1 N HCl(2×25 mL)、飽和NaHCO3 (2×25 mL)洗滌反應溶液，接著乾燥(MgSO4 )，過濾，且濃縮，得到呈白色結晶固體狀之帽W-11步驟a(1.015 g)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 4.84(2 H,td,J =11.67,1.98 Hz),4.46(2 H,td,J =11.83,1.98 Hz),3.88(3 H,s)。
在0℃下，向帽W-11步驟a(0.850 g，4.75 mmol)於EtOH(5 mL)中之溶液中添加22.5% KOH水溶液(1.183 mL，4.75 mmol)。攪拌反應物1小時，接著用濃鹽酸酸化。濃縮所得混合物，且用DCM洗滌固體。濃縮濾液，得到帽W-11(0.205 g)。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 14.08(1 H,br.s.),4.82(2 H,td,J =12.44,0.76 Hz),4.41(2 H,td,J =12.44,0.76 Hz)。
帽W-12
藉由採用針對合成帽W-10所述之程序，以(S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽起始來製備帽W-12(S)-2-(3-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙酸。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 14.08(1 H,br.s.),5.36(1 H,d,J =53.10 Hz),3.46-3.93(4 H,m),2.12-2.22(2 H,m)。
帽W-13
藉由採用針對合成帽W-10所述之程序，以4-氟哌啶鹽酸鹽起始來製備帽W-13。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.62(1 H,br.s.),4.93(1 H,d,J =47.90 Hz),4.36-4.46(1 H,m),4.02-4.11(1 H,m),3.79-3.89(1 H,m),3.45-3.53(1 H,m),1.78-2.09(4 H,m)。
帽W-14
藉由採用針對合成帽W-10所述之程序，以2,5-二氫-1H-吡咯起始來製備帽W-14。1 H NMR(400 MHz,MeOD-d 4 )δ ppm 5.77-6.00(2 H,m),4.50-4.60(2 H,m),4.18-4.36(2 H,m)。
帽W-15
藉由採用針對合成帽W-10所述之程序，以2,2-二甲基嗎啉起始來製備帽W-15。1 H NMR(500 MHz,MEOD-d 4 )δ ppm 3.70-3.84(2 H,m),3.56-3.63(1 H,m),3.47-3.54(1 H,m),3.45(1 H,s),3.36(1 H,s),1.20-1.30(6 H,m)。
帽L-1
帽L-1步驟a
將氯甲酸甲酯(0.127 mL，1.644 mmol)添加至1-(甲基胺基)環丙烷甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(0.35 g，1.096 mmol)及DIEA(0.574 mL，3.29 mmol)於CH2 Cl2 (5 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液2小時。用CH2 Cl2 (15 mL)稀釋混合物，接著用NaHCO3 及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到帽L-1步驟a(180 mg)。LC/MS(條件L-1)：[M+H]+ 264.2,Rt =2.58 min。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 7.43-7.28(m,5 H),5.15(s,2 H),3.75-3.56(m,3 H),3.00-2.87(m,3 H),1.76-1.56(m,2 H),1.26(br.s.,2 H)。
將帽L-1步驟a(180 mg)溶解於MeOH(5 mL)中且饋入10% Pd/C(36.4 mg)。用N2 吹洗懸浮液，且在室溫下於H2 下攪拌16小時。過濾反應混合物，且在減壓下移除溶劑，得到帽L-1(100 mg)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )10.65(br.s.,1 H),3.70(s,3 H),2.93(d,J =5.2 Hz,3 H),1.85-1.41(m,2 H),1.40-1.09(m,2 H)。
帽L-2
帽L-2步驟a
將Deoxo-Fluor®(0.473 mL，2.57 mmol)添加至(S)-4-側氧基哌啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(300 mg，1.166 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中，繼而添加EtOH(0.020 mL)，且在室溫下攪拌所得溶液16小時。
用DCM(10 mL)稀釋反應混合物，且用飽和NaHCO3 (20 mL)、水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )並濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到帽L-2步驟a(201 mg)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 5.15-4.81(m,1H),4.24-4.01(m,1H),3.76(br.s.,3H),3.38-3.12(m,1H),2.72(br.s.,1H),2.27-1.97(m,2H),1.97-1.77(m,1H),1.54-1.39(m,9H)。
將LiOH(34.3 mg，1.432 mmol)於水(3.00 mL)中之溶液添加至(S)-4,4-二氟哌啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(200 mg)於THF(3 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得混合物3小時。用水稀釋反應混合物且用EtOAc洗滌。接著用1 N HCl酸化水層且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，得到帽L-2。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ ppm 13.00(br.s.,1 H),4.90-4.69(m,1 H),4.19-3.91(m,1 H),3.22-2.98(m,1 H),2.49-2.14(m,2 H),1.98(dd,J =12.2,3.5 Hz,1 H),1.48-1.33(m,9 H)。
帽L-3
將(S)-2-甲基吡咯啶-2-甲酸(0.5 g，3.87 mmol)及Na2 CO3 (0.240 g)溶解於1 N NaOH(3.87 mL，3.87 mmol)中，且冷卻溶液至0℃。逐滴添加氯甲酸甲酯(0.315 mL)，且在室溫下攪拌溶液2小時。用水稀釋反應混合物且用Et2 O洗滌。用1 N HCl酸化有機層，且用CH2 Cl2 萃取。乾燥(MgSO4 )經合併之有機層，過濾且濃縮，得到帽L-3(0.41 g)。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ ppm 12.43(s,1 H),3.55(s,3 H),3.48-3.37(m,2 H),2.16-1.99(m,1 H),1.96-1.80(m,3 H),1.43(m,3 H)。
帽L-4
向(S)-2-甲基吡咯啶-2-甲酸(0.42 g，3.25 mmol)及BOC2 O(0.906 mL，3.90 mmol)於DCM(10 mL)中之經攪拌溶液中添加Et3 N(0.680 mL，4.88 mmol)，且在室溫下攪拌所得懸浮液16小時。將反應物分配於水與EtOAc之間。移除有機層。將水層與EtOAc(10 mL)混合，且用10% KHSO4 酸化兩相混合物之pH值。分離各層，且用EtOAc萃取水層。乾燥(MgSO4 )經合併之有機層，且濃縮得到呈白色固體狀之帽L-4(0.57 g)。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )ppm 12.36(s,1 H),3.45-3.28(m,2 H),2.13-1.98(m,1 H),1.91-1.74(m,3 H),1.40(s,3 H),1.39-1.29(m,9 H)。
帽L-5
將1-((2-羥基乙基)胺基)環丙烷甲酸乙酯(0.180 g，1.039 mmol)及CDI(0.177 g，1.091 mmol)於THF(5 mL)中之混合物在室溫下攪拌15小時，接著加熱至回流，維持15小時。移除溶劑，且使用矽膠層析純化殘餘物，得到1-(2-側氧基噁唑啶-3-基)環丙烷甲酸乙酯(0.2 g)。將LiOH(0.048 g)於水(3 mL)中之溶液添加至1-(2-側氧基噁唑啶-3-基)環丙烷甲酸乙酯(0.2 g，1.004 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中，且在室溫下劇烈攪拌所得混合物16小時。接著用水稀釋反應混合物且用EtOAc洗滌。接著用1 N HCl酸化水層且用EtOAc萃取。乾燥(MgSO4 )經合併之有機層，過濾且濃縮，得到帽L-5(60 mg)。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )ppm 12.83(br.s.,1 H),4.30-4.20(m,2 H),3.65-3.56(m,2 H),1.41-1.33(m,2 H),1.25-1.19(m,2 H)。
帽L-6
帽L-6步驟a
向NaH(0.200 g，5.00 mmol)於THF(5 mL)中之懸浮液中添加碳酸1,3-二氟-2-甲基丙-2-基酯吡啶-2-基酯(0.5 g，4.54 mmol)。攪拌1小時後，經套管將溶液轉移至碳酸二吡啶-2-基酯(0.982 g，4.54 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所形成之漿液隔夜。將其用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮，得到呈油性殘餘物形式之帽L-6步驟a。
將1-胺基環丙烷甲酸苯甲酯鹽酸鹽(118 mg)及帽L-6步驟a(180 mg)在DIEA(0.136 mL)存在下於DCM(5 mL)中組合，且在室溫下攪拌所得溶液16小時。在減壓下移除溶劑，且使用矽膠純化殘餘物，得到帽L-6步驟b(150 mg)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.43-7.28(m,5H),5.58(br.s.,1H),5.13(s,2H),4.72-4.42(m,4H),1.56(br.s.,2H),1.46(br.s.,3H),1.19(d,J =1.7 Hz,2H)。
帽L-6步驟b
將帽L-6步驟b(150 mg)溶解於MeOH(5 mL)中且饋入10% Pd/C(24.4 mg)。在室溫下於H2 下攪拌反應混合物16小時。過濾催化劑且移除揮發物，得到帽L-6(105 mg)。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ ppm 12.28(br.s.,1 H),7.84(br.s.,1 H),4.73-4.49(m,4 H),1.39(br.s.,3 H),1.27(d,J =2.8 Hz,2 H),0.96(br.s.,2 H)。
帽L-7
帽L-7步驟a
將哌啶-1-羰基氯(1.599 mL)添加至1-羥基環丙烷甲酸甲酯(1 mL)及DIEA(3.04 mL)於DCM(15 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液2小時，接著用DCM稀釋，且用1 N HCl、水及鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。使用矽膠純化殘餘物，得到帽L-7步驟a (0.75 g)。
將LiOH(0.158 g，6.60 mmol)於水(5 mL)中之溶液添加至哌啶-1-甲酸1-(甲氧基羰基)環丙酯(0.75 g)於THF(10 mL)中之溶液中，且在室溫下劇烈攪拌所得兩相混合物16小時。接著用水稀釋反應混合物且用EtOAc洗滌。用1 N HCl酸化水層且用EtOAc萃取。乾燥(MgSO4 )經合併之有機層，過濾且濃縮，得到帽L-7(0.65 g)。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ ppm 12.58(br.s.,1 H),3.31(br.s.,4 H),1.58-1.50(m,2 H),1.48-1.40(m,4 H),1.34-1.28(m,2 H),1.15-1.10(m,2 H)。
帽L-8
藉由採用針對合成帽L-7所述之程序，以二甲基胺甲醯氯起始來製備帽L-8。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )ppm 12.48(br.s.,1 H),2.82(d,J =9.0 Hz,6 H),1.34-1.29(m,2 H),1.15-1.10(m,2 H)。
帽L-9
帽L-9步驟a
向1-羥基環丙烷甲酸甲酯溶液(0.741 mL，8.61 mmol)中添加含二異丙基胺甲醯氯(1.550 g，9.47 mmol)及DIEA(2.256 mL，12.92 mmol)之DCM(15 mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時，接著用DCM稀釋，且用1 N HCl、水及鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃 縮。經由Biotage(15%至30% EtOAc/己烷；25 g管柱)純化殘餘物，得到帽L-9步驟a(0.66 g)。
將LiOH(0.130 g，5.43 mmol)於水(3 mL)中之溶液添加至帽L-9步驟a(0.66 g，2.71 mmol)於THF(15 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得微黃色混合物3小時，接著用EtOAc及水稀釋。用1 N HCl將水層酸化至pH值約為2，接著用EtOAc(3×)萃取。乾燥(MgSO4 )經合併之有機層，過濾且濃縮，得到帽L-9(0.12 g)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ ppm 12.49(br.s.,1 H),3.90(br.s.,1 H),3.77(br.s.,1 H),1.36-1.27(m,2 H),1.18-1.08(m,14 H)。
帽L-10
在N2 下，向1-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)環丙烷甲酸(0.5 g，2.323 mmol)於THF(10 mL)中之經攪拌且冷卻(冰浴)之溶液中添加NaH(60%油懸浮液)(0.465 g，11.61 mmol)，接著添加MeI(1.16 mL，18.58 mmol)，且在室溫下於N2 下攪拌混合物3天。用水(20 mL)稀釋混合物且用EtOAc(20 mL)洗滌。用檸檬酸酸化水相且用EtOAc萃取。用1 M Na2 S2 O3 、鹽水洗滌有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮得到帽L-10(0.37 g)。1 H NMR(400 MHz,DMF)ppm 11.84(s,1 H),3.02(s,2 H),2.34(d,J =16.6 Hz,3 H),0.92(s,9 H),0.63(br.s.,2 H),0.39(br.s.,2 H)。
帽L-11
藉由採用針對合成帽L-6所述之程序，以(R)-1,1,1-三氟丙-2-醇起 始來製備帽L-11。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ ppm 12.49(s,1 H),8.25-7.89(m,1 H),5.26(七重峰，J =6.7 Hz,1 H),1.35-1.27(m,5 H),1.08-0.95(m,2 H)。
帽L-12
帽L-12步驟a
向帽L-2步驟a(0.3 g，1.074 mmol)於DCM(10 mL)中之混合物中添加HCl(4 N，於二噁烷中，2 mL，8.00 mmol)。在室溫下攪拌所得懸浮液2小時。移除揮發物，得到帽L-12步驟a(0.23 g)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ ppm 10.11(br.s.,2 H),4.44(dd,J =11.2,3.9 Hz,1 H),3.85-3.75(m,3 H),3.50-3.38(m,1 H),3.17-3.00(m,1 H),2.68-2.51(m,2 H),2.48-2.25(m,2 H)。
帽L-12步驟b
向帽L-12步驟a(75 mg，0.348 mmol)及DIEA(0.152 mL，0.870 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中添加氯甲酸甲酯(0.030 mL，0.383 mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液16小時。用EtOAc(10 mL)稀釋反應混合物，且用H2 O及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮，得到帽 L-12步驟b(80 mg)。
向帽L-12步驟b(80 mg，0.337 mmol)於THF(3 mL)中之溶液中添加LiOH(16.15 mg，0.675 mmol)於水(0.5 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌所得混合物3小時。用H2 O(10 mL)稀釋反應混合物且用Et2 O(15 mL)洗滌。接著用1 N HCl將水層酸化至pH值約為2，且用EtOAc萃取。乾燥(MgSO4 )經合併之有機層，過濾且濃縮，得到帽L-12(48 mg)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 13.09(1 H,br.s.),4.75-4.93(1 H,m),3.95-4.14(1 H,m),3.55-3.70(3 H,m),3.20-3.10(1 H,t,J =12.17 Hz),2.52-2.36(2 H,d,J =12.55 Hz),2.29(1 H,br.s.),2.03(1 H,d,J =14.05 Hz)。
帽L-13
向1-(第三丁氧基羰基胺基)環丙烷甲酸(1.01 g，5.02 mmol)於THF(20 mL)中之經攪拌且冷卻之溶液中添加60%氫化鈉(1.004 g，25.10 mmol)及碘甲烷(5.70 g，40.2 mmol)，且在室溫下於N2 下攪拌混合物3天。用水及EtOAc稀釋混合物。用檸檬酸酸化水相且用EtOAc萃取。用1 M Na2 S2 O3 、鹽水洗滌有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮，得到呈白色結晶固體狀之帽L-13。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 2.79-2.94(3 H,m),1.70(2 H,br.s.),1.36-1.50(9 H,m),1.11-1.34(2 H,m)。
帽L-14
帽L-14步驟a
將帽L-13(1.05 g，4.88 mmol)、K2 CO3 (1.348 g，9.76 mmol)及(溴甲基)苯(0.876 g，5.12 mmol)於DMF(5 mL)中之反應混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物分配於EtOAc與水之間，且用鹽水洗滌有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )並濃縮，得到帽L-14步驟a(1.44 g)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.26-7.40(5 H,m),5.05-5.23(2 H,m),2.82-2.90(3 H,m),1.49-1.82(2 H,m),1.32-1.46(9 H,m),1.06-1.28(2 H,m)。
帽L-14步驟b
向帽L-14步驟a(1.40 g，4.58 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中添加TFA(1 mL)，且在室溫下攪拌混合物2小時，接著濃縮至乾燥，得到帽L-14步驟b(1.96 g)。
帽L-14步驟c
向帽L-14步驟b(0.93 g)及TEA(1.502 mL)於DCM(5 mL)中之冷卻且經攪拌之溶液中添加乙醯氯(0.508 g，6.47 mmol)，且在室溫下攪拌混合物2.5小時。用DCM稀釋混合物，且用水、1 N HCl、飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並濃縮，得到帽L-14步驟c(0.89 g)。
向苯甲基帽L-14步驟c(440 mg，1.050 mmol)於EtOH(10 mL)及EtOAc(10.00 mL)中之溶液中添加10% Pd-C(80 mg，0.075 mmol)， 且在1 atm H2 下氫化混合物72小時。過濾混合物且用EtOH洗滌。濃縮經合併之濾液至乾燥，得到呈灰白色結晶粉末狀之帽L-14(277 mg)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 10.29(1 H,br.s.),2.95(3 H,s),2.04-2.19(3 H,m),1.85-1.93(1 H,m),1.56-1.68(1 H,m),1.33-1.43(1 H,m),1.26-1.33(1 H,m)。
帽L-15
藉由採用針對合成帽L-13所述之程序，自適當起始物質製備帽L-15。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ ppm 12.50(br.s.,1 H),2.83-2.65(m,3 H),2.42-2.20(m,4 H),2.02-1.89(m,1 H),1.71(d,J =8.8 Hz,1 H),1.42-1.23(m,9 H)。
帽L-16
藉由採用針對合成帽L-14所述之程序，自適當起始物質製備帽L-16。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.02(1 H,br.s.),2.92(3 H,s),2.55-2.67(2 H,m),2.21-2.32(2 H,m),2.07-2.10(3 H,m),2.00-2.07(1 H,m),1.67-1.82(1 H,m)。
帽L-17
帽L-17步驟a
在0℃下，於N2 下，向2,4-二溴丁酸甲酯(2.60 g，10.00 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添加1,2,4-三唑-1-基鈉(1.012 g，10.00 mmol)。在0-5℃下攪拌反應混合物30分鐘，接著在室溫下攪拌18小時。濃縮反應混合物，且用EtOAc稀釋殘餘物，用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且濃縮。藉由矽膠層析純化粗油狀物，得到呈無色油狀之帽L-17步驟a(279 mg)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.46-1.61(2H,m,3a,4a-CH2 ),1.71-1.82(2H,m,3b,4b-CH2 ),3.57(3H,s,7-OCH3 ),7.80(1H,s,6-CH),8.13(1H,s,5-CH)。
向帽L-17步驟a(174 mg)於MeOH(2 mL)中之溶液中添加1 N NaOH(1.041 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。濃縮混合物，且用EtOH處理殘餘物並濃縮至乾燥，得到帽L-17。1 H NMR(500 MHz,MEOD-d4 )δ ppm 8.54(s,1 H),7.92(s,1 H),1.77-1.67(m,2 H),1.47-1.36(m,2 H)。
帽N-3
向4-亞甲基環己烷甲酸乙酯(0.05 g)於THF(2 mL)及MeOH(0.5 mL)中之溶液中添加1 N NaOH(1 mL)。在室溫下攪拌所得溶液16小時。用1 N HCl及EtOAc稀釋反應混合物。用飽和NaCl洗滌有機相，且經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並乾燥，得到呈黃色油狀之帽N-3(0.042 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 4.62-4.73(2 H,m),2.50(1 H,tt,J =11.01,3.54 Hz),2.30-2.41(2 H,m),1.98-2.14(4 H,m),1.54-1.69(2 H,m)。
帽N-4
在N2 下向乙醚(10 mL)中添加LiAlH4 (0.369 g，9.73 mmol)，接著在0℃下於N2 下逐滴添加含環己-1-烯甲酸乙酯(1 g，6.48 mmol)之乙醚(4 mL)。添加後，在0℃下攪拌反應混合物1小時，接著在室溫下攪拌18小時。藉由在0℃下依序添加6 mL EtOAc及3 mL水小心淬滅反應混合物。過濾固體且用DCM洗滌。濃縮濾液，得到油狀物。將粗產物饋入以含0-80% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之40 g矽膠筒中，得到呈透明油狀之環己-1-烯-1-基甲醇(0.66 g)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )ppm 5.57(1 H,tt,J =3.51,1.63 Hz),4.60(1 H,t,J =5.65 Hz),3.70-3.81(2 H,m),1.97(2 H,dtt,J =7.84,3.86,3.86,1.88,1.88 Hz),1.87-1.94(2 H,m),1.46-1.64(4 H,m)。
在0℃下，向環己-1-烯-1-基甲醇(0.6 g，5.35 mmol)於DCE(5 mL)中之溶液中添加含1 N二乙基鋅之己烷(8.56 mL)，攪拌反應混合物10分鐘，接著添加氯碘甲烷(1.242 ml，17.12 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時，接著在室溫下攪拌16小時。用EtOAc及1 N HCl稀釋反應物，用飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到油狀物。將粗產物饋入以含0-40% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之25 g矽膠筒中，得到雙環[4.1.0]庚-1-基甲醇(0.12 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 3.27-3.38(2 H,m),1.81-1.92(2 H,m),1.54-1.78(2 H,m),1.11-1.37(4 H,m),0.81(1 H,dddd,J =9.16,7.22,5.46,1.51 Hz),0.46(1 H,dd,J =9.29,4.52 Hz),0.24(1 H,t,J =5.02 Hz)。
向雙環[4.1.0]庚-1-基甲醇(0.12 g)於乙腈(3 mL)及CCl4 (3 mL)中 之溶液中添加含過碘酸鈉(0.610 g，2.85 mmol)之水(4 mL)，接著添加呈固體狀之氯化釕(III)(4.14 mg，0.020 mmol)。在室溫下劇烈攪拌反應混合物16小時。用水稀釋反應物且用DCM(3×)萃取。經矽藻土(Celite® )過濾有機相，接著用飽和NaCl洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到油狀物。將殘餘物饋入以含0-15% MeOH之二氯甲烷之20分鐘梯度溶離之12 g矽膠筒中，得到帽N-4(0.06 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 2.46-2.58(1 H,m),1.86-2.00(1 H,m),1.69-1.77(1 H,m),1.59-1.69(1 H,m),1.45(1 H,dd,J =9.79,4.02 Hz),1.24-1.37(3 H,m),1.13-1.24(1 H,m),0.86-0.94(1 H,m),0.73(1 H,dd,J =7.03,4.02 Hz)。
帽N-5
在室溫下，於N2 下，向丁-3-烯酸甲酯(1.0 g，10 mmol)及鋅-銅偶合劑(zinc-copper couple)(2.0 g，15.5 mmol)於DME(5 mL)及乙醚(30 mL)中之反應混合物中添加三氯乙醯氯(2.98 mL，26.7 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2.5天。經矽藻土(Celite® )過濾反應混合物，且用DCM洗滌。濃縮濾液且藉由以含0-60% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之80 g矽膠筒純化，得到2-(2,2-二氯-3-側氧基環丁基)乙酸甲酯(1.0 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 3.66-3.70(3 H,m),3.42-3.55(1 H,m),3.23-3.39(1 H,m),3.05(1 H,dd,J =17.82,8.78 Hz),2.90(1 H, dd,J =16.94,6.65 Hz),2.67(1 H,dd,J =16.94,8.16 Hz)。
向2-(2,2-二氯-3-側氧基環丁基)乙酸甲酯(0.6 g)於AcOH(5 mL)中之反應混合物中添加鋅粉(0.929 g)。在100℃下攪拌反應混合物15小時。
冷卻反應混合物至室溫，接著用EtOAc稀釋，在0℃下由冰冷飽和NaHCO3 小心中和。用EtOAc萃取水相，且用飽和NaCl洗滌經合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由以含0-90% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之40 g矽膠筒純化粗物質，得到2-(3-側氧基環丁基)乙酸甲酯(0.27 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 3.63(3 H,s),3.12-3.27(2 H,m),2.68-2.81(3 H,m),2.56-2.64(2 H,m)。
向2-(3-側氧基環丁基)乙酸甲酯(0.17 g)於CH2 Cl2 (3.6 mL)中之溶液中添加Deoxo-Fluor®(0.485 mL，2.63 mmol)及EtOH(0.021 mL)。在室溫下攪拌所得溶液16小時。
用飽和NaHCO3 及DCM稀釋反應混合物。用水、飽和NaCl洗滌有機相，且經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並乾燥，得到2-(3,3-二氟環丁基)乙酸甲酯(0.19 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 3.69(3 H,s),2.70-2.85(2 H,m),2.47-2.58(3 H,m),2.17-2.35(2 H,m)。
向2-(3,3-二氟環丁基)乙酸甲酯(0.19 g)於THF(2 mL)及MeOH(0.5 mL)中之溶液中添加10 N NaOH(1 mL)。在室溫下攪拌所得溶液13小時。用1 N HCl及EtOAc稀釋反應混合物。用飽和NaCl洗滌有機相，且經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並乾燥，得到帽N-5(0.17 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 10.28(1 H,br.s.),2.69-2.86(2 H,m),2.56-2.60(2 H,m),2.44-2.56(1 H,m),2.19-2.35(2 H,m)。
帽N-6
在0℃下，於N2 下，向4-側氧基環己烷甲酸乙酯(0.47 mL，2.94 mmol)及二溴二氟甲烷(0.54 mL，5.88 mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(3.5 mL)中之溶液中逐滴添加含三苯基膦(1.54 g，5.88 mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(3.5 mL)歷時15分鐘。在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時，接著經1分鐘添加鋅(0.384 g，5.88 mmol)。在室溫下攪拌混合物20分鐘，接著在70℃下加熱16小時。用DCM稀釋反應物，經矽藻土(Celite® )過濾，且用飽和NaHCO3 、水及飽和NaCl洗滌濾液，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮成油狀物。將粗產物饋入以含0-20% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之40 g矽膠筒中，得到4-(二氟亞甲基)環己烷甲酸乙酯(0.015 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 4.10-4.20(2 H,m),2.35-2.52(3 H,m),1.95-2.05(2 H,m),1.79-1.93(2 H,m),1.48-1.63(3 H,m),1.25-1.31(3 H,m)。
向4-(二氟亞甲基)環己烷甲酸乙酯(0.015 g)於THF(2 mL)及MeOH(0.5 mL)中之溶液中添加1 N NaOH(0.735 mL)。在室溫下攪拌所得溶液16小時。用1 N HCl及EtOAc稀釋反應混合物。用飽和NaCl洗滌有機相，且經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並乾燥，得到呈白色固體狀之帽N-6(0.013 g)。
帽N-7
在150℃下，經由注射泵以0.5 ml/h，向4-亞甲基環己烷甲酸乙酯(0.15 g，0.892 mmol)於二乙二醇二甲醚(3 mL)中之溶液中添加2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(0.544 g，3.57 mmol)於5 ml二乙二醇二甲醚中之溶液。冷卻反應物至室溫，接著用DCM稀釋，且用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物饋入以含0-20% EtOAc之己烷之 20分鐘梯度溶離之40 g矽膠筒中，得到1,1-二氟螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 4.09-4.19(2 H,m),2.29-2.45(1 H,m),1.89-2.03(2 H,m),1.55-1.72(5 H,m),1.45-1.54(1 H,m),1.31-1.39(1 H,m),1.21-1.30(3 H,m),0.84-0.94(1 H,m)。
向1,1-二氟螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯(0.015 g，0.069 mmol)於THF(2 mL)及MeOH(0.5 mL)中之溶液中添加1 N NaOH(0.687 mL)。在室溫下攪拌所得溶液16小時。用1 N HCl及EtOAc稀釋反應混合物。用飽和NaCl洗滌有機相，且經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並乾燥，得到呈白色固體狀之帽N-7(0.015 g)。
帽N-8
在0℃下，向4-亞甲基環己烷甲酸乙酯(0.08 g)於DCE(1 mL)中之溶液中添加氯碘甲烷(0.110 mL，1.522 mmol)，繼而添加含1 N二乙基鋅之己烷(0.761 mL，0.761 mmol)。在0℃下攪拌反應物1小時，接著在室溫下攪拌18小時。用EtOAc及1 N HCl稀釋反應混合物，用飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗產物饋入以含0-6% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之25 g矽膠筒中，得到螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 4.08-4.18(2 H,m),2.32(1 H,tq,J =11.01,3.53 Hz),1.85-1.93(2 H,m),1.53-1.74(4 H,m),1.28-1.35(2 H,m),1.22-1.28(3 H,m),0.28(2 H,ddd,J =8.53,5.52,1.51 Hz),0.17-0.25(2 H,m)。
向螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯(0.03 g，0.165 mmol)於THF(3 mL)及MeOH(1 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鈉(0.165 mL)。在室溫下攪拌反應物18小時。用1 N HCl及EtOAc稀釋反應混合物。用飽和NaCl洗滌有機相，且經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並乾燥，得到帽N-8(0.02 g)。
帽P-16
將純4,4-二氟環己醇(136 mg，0.999 mmol)添加至光氣(2.0 mL，3.80 mmol)於甲苯中之冷(-20℃)溶液中，且使混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。小心移除過量光氣，得到呈甲苯溶液形式之帽P-16且未經進一步純化即使用。
帽P-17
在封蓋小瓶中，將4,4-二氟哌啶/HCl(158 mg)、2-溴-2-甲基丙酸苯甲酯(257 mg)及TEA(0.279 mL)於乙腈(1.5 mL)中之經攪拌混合物在85℃下加熱隔夜。蒸發反應混合物至乾燥，且將殘餘物溶解於乙醚中，用飽和NaHCO3 、水、鹽水洗滌並乾燥(MgSO4 )。藉由矽膠FCC(含0-1% MeOH之DCM)純化粗產物，得到呈黏性油狀之2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基丙酸苯甲酯(33.7 mg)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.31-7.46(5 H,m),5.18(2 H,s),2.66(4 H,t,J =5.40 Hz),1.86-2.08(4 H,m),1.36(6 H,s)。藉由氫化(10% Pd/C，EtOAc)使2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基丙酸苯甲酯脫除苯甲基，得到呈米色固體狀之帽P-16。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 3.00(4 H,br.s.),2.18-2.43(4 H,m),1.45(6 H,s)。
帽P-18
將純BF3 ．OEt2 (1.014 mL，8.00 mmol)逐滴添加至4,4-二氟環己酮(0.671 g，5 mmol)及((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(1.937 g，10.00 mmol)於DCM(10 mL)中之冷(-78℃)經攪拌溶液中，且使混合物逐漸升溫至室溫並在室溫下攪拌5小時。用飽和NaHCO3 (10 mL)淬滅反應混合物，且用DCM(20 mL)稀釋。分離有機層，且用0.25 M HF水溶液、水、鹽水洗滌並乾燥(MgSO4 )。蒸發溶劑，得到透明油狀物(1.34 g)，藉由矽膠FCC(含0-2% EtOAc之DCM)純化該油狀物，得到呈無色油狀之2-(4,4-二氟-1-羥基環己基)-2-甲基丙酸甲酯(1.14 g)。
將2-(4,4-二氟-1-羥基環己基)-2-甲基丙酸甲酯(1.137 g，4.81 mmol)於THF(4 mL)、MeOH(3 mL)及水(3 mL)中之經攪拌溶液在60℃下加熱隔夜。蒸發MeOH及THF，且酸化水性殘餘物並用EtOAc萃取，用水、鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。蒸發溶劑得到
呈白色固體狀之帽P-18(0.997 g)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 2.12-2.30(2 H,m),1.92-2.03(2 H,m),1.78-1.87(2 H,m),1.66-1.75(2 H,m),1.32(6 H,s)。
帽P-19
將自二異丙胺(304 mg，3.00 mmol)及丁基鋰(1.20 mL，3.00 mmol)製備之LDA於THF中之溶液添加至環丙烷甲酸第三丁酯(427 mg，3.00 mmol)於THF(2 mL)中之冷(-78℃)溶液中，且在-78℃下攪拌混合物1小時。逐滴添加4,4-二氟環己酮(268 mg，2 mmol)於THF(0.5 mL)中之溶液，且在-78℃下攪拌混合物2小時，且使其升溫至室溫隔夜。藉由矽膠FCC(DCM)純化粗產物，得到呈透明油狀之1-(4,4- 二氟-1-羥基環己基)環丙烷甲酸第三丁酯(0.273 g)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 2.12-2.30(2 H,m),1.79-1.96(4 H,m),1.48-1.53(2 H,m),1.41-1.47(9 H,m),1.21-1.34(1 H,m),1.11-1.17(2 H,m),0.90-0.97(2 H,m)。
將純TFA(0.446 mL，5.79 mmol)添加至1-(4,4-二氟-1-羥基環己基)環丙烷甲酸第三丁酯(80 mg，0.290 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物1-2小時。蒸發反應物至乾燥，得到帽P-19(64 mg)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 2.09-2.29(2 H,m),1.84-2.00(4 H,m),1.57(2 H,td,J =13.85,3.43 Hz),1.34-1.40(2 H,m),1.10-1.15(2 H,m)。
帽P-20
向1-(甲氧基羰基)環丙烷甲酸溶液(144 mg，1 mmol)中添加含2 M乙二醯二氯(1.0 mL，2.0 mmol)之DCM，繼而添加數滴DMF。攪拌反應混合物直至氣體停止釋出(約1小時)。蒸發過量乙二醯氯及DCM，得到1-(氯羰基)環丙烷甲酸甲酯。在0℃下，向1-(氯羰基)環丙烷甲酸甲酯於DCM(2 mL)中之溶液中添加4,4-二氟哌啶/HCl(173 mg)及DIPEA(0.384 mL)，接著使反應混合物升溫至室溫。藉由矽膠FCC純化反應混合物，得到帽P-20。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 3.77-3.82(2 H,m),3.75(3 H,s),3.64(2 H,t,J =5.42 Hz),1.96-2.09(4 H,m),1.51-1.57(2 H,m),1.33-1.39(2 H,m)。(由2 mL 1 N NaOH、1 mL THF及1 mL MeOH)水解1-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)環丙烷甲酸甲酯，得到呈白色固體狀之帽P-20(194 mg)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 3.78-3.73(4 H,m),1.97-2.10(4 H,m),1.59-1.65(2 H,m),1.42- 1.48(2 H,m)。
帽P-21
向2-甲基-2-(4-側氧基環己基)丙酸(0.184 g，1 mmol)及DIPEA(0.192 mL，1.100 mmol)於乙腈(1 mL)及CHCl3 (1 mL)中之溶液中添加苯甲基溴(0.131 mL，1.100 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。蒸發反應混合物至乾燥且藉由矽膠FCC(含0-5% EtOAC之DCM)純化，得到呈透明油狀之2-甲基-2-(4-側氧基環己基)丙酸苯甲酯(184 mg),將其溶解於CH2 Cl2 (2 mL)中，用Deoxo-Fluor®(0.442 mL，2.40 mmol)處理，繼而添加EtOH(5.8 μL)。在室溫下攪拌所得微黃色溶液隔夜。用飽和NaHCO3 及EtOAc稀釋反應混合物。分離有機相，且用水、飽和NaCl洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾並乾燥，得到黃色油狀物。藉由矽膠FCC(1：1己烷-DCM)純化粗產物，得到呈透明油狀之2-(4,4-二氟環己基)-2-甲基丙酸苯甲酯(143 mg)，在氣球壓力下使其氫化(0.053 g 10% Pd-C，EtOAc)4小時。過濾懸浮液且蒸發至乾燥，得到帽P-21。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 2.08-2.23(2 H,m),1.64-1.85(5 H,m),1.36-1.54(2 H,m),1.12-1.29(6 H,m)。
帽P-22
向5-側氧基六氫并環戊二烯-2,2(1H)-二甲酸2-第三丁酯2-乙酯(0.8 g，2.70 mmol)於DCM(4 mL)中之溶液中添加TFA(2.080 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。蒸發反應混合物至乾燥，且將殘餘物溶解於吡啶(5 mL)中，且加熱至回流，維持4小時，直至脫除羧基完成。蒸發吡啶，且藉由矽膠層析(含10% EtOAC之DCM)純化殘餘物，得到呈透明油狀之5-側氧基八氫并環戊二烯-2-甲酸乙酯(內型/外型異構體之混合物)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 4.10-4.18(2 H,m),2.85-3.02(2 H,m),2.69-2.80(1 H,m),2.44-2.56(2 H,m),2.20-2.36(2 H,m),2.10-2.20(1 H,m),2.04(1 H,dd,J =19.45,4.65 Hz),1.66-1.80(2 H,m),1.22-1.31(3 H,m)。
在氮氣下，向冷卻至-78℃之5-側氧基八氫并環戊二烯-2-甲酸乙酯(210 mg)於DCM(5 mL)中之溶液中緩慢添加三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯(11.89 mg，0.054 mmol)及2,2,7,7-四甲基-3,6-二氧雜-2,7-二矽雜辛烷(287 mg，1.391 mmol)。在-78℃下攪拌30分鐘後，使反應混合物 升溫至室溫且在室溫下攪拌16小時。在-78℃下用無水吡啶淬滅反應物，繼而用飽和NaHCO3 淬滅，接著用EtOAc萃取。經無水MgSO4 乾燥經合併之有機層且在真空中濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到呈透明油狀之六氫-1'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,2'-并環戊二烯]-5'-甲酸乙酯(內型/外型異構體之混合物)。
在-78℃下，向自二異丙胺(0.176 mL，1.248 mmol)及丁基鋰(0.499 mL，1.248 mmol)製備之LDA、HMPA(0.217 mL，1.248 mmol)之溶液中添加六氫-1'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,2'-并環戊二烯]-5'-甲酸乙酯(200 mg，0.832 mmol)於THF(1 ml)中之溶液。在-78℃下攪拌反應混合物2小時，接著添加碘甲烷(0.104 mL，1.665 mmol)於THF(1 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌反應混合物2小時，接著使其經3小時升溫至0℃。用飽和NH4 Cl淬滅反應混合物，且用乙醚萃取。乾燥經合併之有機層且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物。分離之主要異構體產物為(3a'R,5's,6a'S)-5'-甲基六氫-1'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,2'-并環戊二烯]-5'-甲酸乙酯(89 mg)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 4.10-4.18(2 H,m),3.86-3.95(4 H,m),2.62-2.74(2 H,m),1.97-2.05(2 H,m),1.83-1.96(4 H,m),1.60-1.69(2 H,m),1.25-1.29(3 H,m),1.21(3 H,s)。
將(3a'R,5's,6a'S)-5'-甲基六氫-1'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,2'-并環戊二烯]-5'-甲酸乙酯(89 mg，0.350 mmol)及PPTS(22 mg，0.088 mmol)於丙酮(3 mL)及水(1 mL)中之經攪拌溶液加熱至回流，維持4小時。蒸發丙酮，且用飽和NaHCO3 稀釋殘餘物並用EtOAc萃取。用飽和NaCl洗滌有機相，且經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急驟層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈透明油狀之(2s,3aR,6aS)-2-甲基-5-側氧基八氫并環戊二烯-2-甲酸乙酯。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 4.13(2 H,q,J =7.12 Hz),2.82-2.93(2 H,m),2.44-2.54(2 H,m), 2.11-2.19(2 H,m),1.90-2.02(4 H,m),1.28-1.31(3 H,m),1.23-1.28(3 H,m)。
向(2s,3aR,6aS)-2-甲基-5-側氧基八氫并環戊二烯-2-甲酸乙酯(63 mg，0.300 mmol)於DCM(2 mL)中之冷(0℃)溶液中添加Deoxo-Fluor®(133 μL)，繼而添加EtOH(3 μL)。在室溫下攪拌所得微黃色溶液18小時。用飽和NaHCO3 淬滅反應物且用DCM萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層且乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發，得到黃色-橙色油狀物，藉由矽膠急驟層析(EtOAc/己烷)純化該油狀物，得到(2s,3aR,6aS)-5,5-二氟-2-甲基八氫并環戊二烯-2-甲酸乙酯(58 mg)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 4.11-4.20(2 H,m),2.71-2.84(2 H,m),2.28(2 H,qd,J =13.58,9.31 Hz),1.86-1.99(6 H,m),1.26-1.31(3 H,m),1.17-1.25(3 H,m)。
向(2s,3aR,6aS)-5,5-二氟-2-甲基八氫并環戊二烯-2-甲酸乙酯於THF(1 mL)及MeOH(1 mL)中之溶液中添加LiOH(25.1 mg)於水(0.5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物2小時。標準酸性處理及藉由萃取分離得到呈灰白色固體狀之帽P-22(42 mg)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 2.72-2.85(2 H,m),2.21-2.36(2 H,m),1.88-2.01(6 H,m),1.25-1.27(3 H,m)。
帽P-23
將2-溴-2-甲基丙酸苯甲酯(0.748 g，2.91 mmol)、四氫-2H-哌喃-2-酮(0.260 g，2.60 mmol)及銦(0.341 g，2.97 mmol)於THF(3 mL)中之經攪拌懸浮液音波處理6小時。用飽和NaHCO3 淬滅反應物且用乙醚萃 取，接著濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到2-(2-羥基四氫-2H-哌喃-2-基)-2-甲基丙酸苯甲酯。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.30-7.43(5 H,m),5.18(2 H,s),3.51-3.61(2 H,m),2.41(2 H,t,J =7.10 Hz),1.56-1.66(2 H,m),1.35-1.47(8 H,m)。將2-(2-羥基四氫-2H-哌喃-2-基)-2-甲基丙酸苯甲酯溶解於三乙基矽烷(0.415 mL，2.60 mmol)中，且用TFA(0.200 mL，2.60 mmol)處理，且在室溫下攪拌反應混合物16小時，接著蒸發至乾燥，得到2-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)丙酸苯甲酯。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.30-7.41(5 H,m),5.22(1 H,d,J =12.66 Hz),5.10(1 H,d,J =12.51 Hz),3.91-4.01(1 H,m),3.53(1 H,dd,J =11.22,1.75 Hz),3.39(1 H,td,J =11.56,2.37 Hz),1.82-1.92(1 H,m),1.44-1.59(4 H,m),1.30-1.41(1 H,m),1.19-1.25(3 H,m),1.11-1.19(3 H,m)。將10% Pd-C(16.63 mg)及2-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)丙酸苯甲酯(82 mg，0.313 mmol)於EtOAc(5 mL)中之經攪拌懸浮液在H2 下攪拌6小時，接著過濾且濃縮，得到帽P-23(54 mg)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 4.09-4.19(1 H,m),3.48-3.57(1 H,m),3.33-3.42(1 H,m),1.88-1.97(1 H,m),1.71(1 H,d,J =13.12 Hz),1.47-1.65(3 H,m),1.29-1.40(1 H,m),1.23-1.27(3 H,m),1.14-1.20(3 H,m)。
帽P-24
向冷卻至0℃之2-側氧基丙酸乙酯(0.581 g，5 mmol)及2,2-二甲基丙-1,3-二醇(0.521 g，5.00 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加BF3 ．OEt2 (0.063 mL，0.500 mmol)，且使混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌18小時。用飽和NaHCO3 (5 mL)淬滅反應混合物，且用乙醚/己 烷(1：1，20 mL)稀釋。用水、鹽水洗滌有機層且乾燥(MgSO4 )。蒸發溶劑，得到呈透明油狀之2,5,5-三甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸乙酯(681 mg)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 4.31(2 H,q,J =7.07 Hz),3.48-3.58(4 H,m),1.55(3 H,s),1.35(3 H,t,J =7.17 Hz),1.22(3 H,s),0.69-0.75(3 H,m)。使2,5,5-三甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸乙酯(90 mg)皂化(1 N NaOH，MeOH-THF)，得到帽P-24(69 mg)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 3.53-3.64(4 H,m),1.63(3 H,s),1.23(3 H,s),0.78(3 H,s)。
帽P-25
在0℃下，向6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-醇(222 mg，1.680 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加60% NaH(81 mg，2.02 mmol)，且使混合 物升溫至室溫並在室溫下攪拌30分鐘。添加(溴甲基)苯(345 mg，2.016 mmol)於DMF(1 ml)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物18小時。用乙醚稀釋反應混合物且用水淬滅。藉由矽膠FCC(含20% EtOAc之己烷)純化粗產物，得到5-(苯甲氧基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.29-7.41(5 H,m),4.53-4.64(3 H,m),3.90(1 H,dd,J =12.05,2.51 Hz),3.56-3.65(1 H,m),3.46-3.53(1 H,m),3.43(3 H,s),1.97-2.14(2 H,m),1.69-1.81(1 H,m),1.48-1.60(1 H,m)。
將5-(苯甲氧基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃(317 mg，1.426 mmol)於AcOH(10 mL)及水(5 mL)中之溶液在55℃下加熱12小時，接著蒸發至乾燥，得到5-苯甲氧基氧基四氫哌喃-2-醇(300 mg)。將5-苯甲氧基氧基四氫哌喃-2-醇溶解於DCM(3 mL)中，且用DIPEA(0.374 mL，2.139 mmol)及乙酸酐(218 mg，2.139 mmol)處理。在室溫下攪拌混合物4小時，用飽和NaHCO3 淬滅，且用DCM萃取。用水、鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4 )且濃縮，得到呈透明油狀之乙酸5-(苯甲氧基)四氫-2H-哌喃-2-基酯(281 mg)。
在-78℃下，向乙酸5-(苯甲氧基)四氫-2H-哌喃-2-基酯(281 mg，1.123 mmol)及((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(783 mg，4.49 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中添加BF3 ．OEt2 (0.228 mL，1.796 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫，且在室溫下攪拌18小時。用飽和NaHCO3 (5 mL)淬滅反應混合物，且用DCM(20 mL)稀釋。分離有機層，用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且濃縮。藉由矽膠FCC(含10-20% EtOAc之己烷)純化粗產物，得到呈無色油狀之2-(5-(苯甲氧基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(253 mg)。向2-(5-(苯甲氧基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(250 mg)於MeOH(20 mL)中之溶液中添加10% Pd-C(59.7 mg)，且在40 psi下氫化反應混合物隔 夜。過濾懸浮液，且蒸發濾液至乾燥，得到呈透明油狀之2-(5-羥基四氫-2H-哌喃-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(188 mg)。
向含有4Å分子篩(約250 mg)之2-(5-羥基四氫-2H-哌喃-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(187 mg，0.925 mmol)於DCM(5 mL)中之經攪拌溶液中添加PCC(259 mg，1.202 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，接著加載於矽膠管柱上且用含10-20% EtOAc之DCM溶離，得到呈透明油狀之2-甲基-2-(5-側氧基四氫-2H-哌喃-2-基)丙酸甲酯(105 mg)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 4.18(1 H,dd,J =16.56,1.76 Hz),3.87-4.01(2 H,m),3.73(3 H,s),2.59-2.69(1 H,m),2.48(1 H,dt,J =17.13,8.63 Hz),1.93-2.04(2 H,m),1.27(3 H,s),1.15-1.24(3 H,m)。
向2-甲基-2-(5-側氧基四氫-2H-哌喃-2-基)丙酸甲酯(98.5 mg，0.492 mmol)於DCM(2 mL)中之冷溶液中添加Deoxo-Fluor®(261 mg，1.181 mmol)及EtOH(4.31 μl，0.074 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。用飽和NaHCO3 淬滅反應物且用DCM(2×)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層且乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-(5,5-二氟四氫-2H-哌喃-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(58 mg)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 3.92-4.01(1 H,m),3.69-3.72(3 H,m),3.61(1 H,dd,J =10.30,2.21 Hz),3.44-3.56(1 H,m),2.21-2.32(1 H,m),1.83-2.02(1 H,m),1.65-1.78(2 H,m),1.22-1.26(3 H,m),1.14-1.19(3 H,m)。使2-(5,5-二氟四氫-2H-哌喃-2-基)-2-甲基丙酸甲酯皂化(LiOH．H2 O，MeOH/THF/H2 O)，得到帽P-25(48 mg)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 3.94-4.07(1 H,m),3.44-3.67(2 H,m),2.21-2.35(1 H,m),1.83-2.01(1 H,m),1.71-1.83(2 H,m),1.17-1.27(6 H,m)。
帽Y-8a及Y-8b
在密封管中，將氫醌(150 mg)、丙烯醛(3.225 mL)及2-甲基-3,4-二氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯(2.5 g)之反應混合物在180℃下加熱18小時。使反應混合物冷卻降溫且在矽膠管柱上直接純化，得到2-甲基-3,4-二氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯(1 g)(Thomson 80 g管柱，EtOAc/己烷：0%至10%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 7.30-7.44(5 H,m),6.41(1 H,dt,J =6.27,1.88 Hz),5.12-5.27(2 H,m),4.67-4.81(1 H,m),2.27(1 H,dt,J =13.11,4.49 Hz),1.87-2.03(2 H,m),1.72-1.83(1 H,m),1.51(3 H,s)。
在冰/丙酮浴中，於10分鐘內，向2-甲基-3,4-二氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯(1.0 g，3.44 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中逐滴添加BH3 ．THF(2.07 mL，2.07 mmol)。在浴中攪拌反應混合物4小時。藉由添加乙酸鈉(0.283 g，3.44 mmol)於水(3 mL)中之溶液淬滅反應混合物。攪拌10分鐘後，添加H2 O2 (0.3 mL，4.89 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用飽和NH4 Cl、鹽水 洗滌並乾燥(MgSO4 )。在真空中移除溶劑，得到5-羥基-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯。
在0℃下，向5-羥基-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯(1.1 g，3.52 mmol)及分子篩(4Å，2 g，粉末狀)於DCM(20 mL)中之混合物中分兩份添加PCC(1.137 g，5.27 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物17小時。在40 g矽膠筒上(EtOAc/己烷：0%至40%)直接加載並純化反應混合物，得到2-甲基-5-側氧基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯(0.47 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 7.45-7.31(m,5 H),5.25(s,2 H),4.27(d,J =17.6 Hz,1 H),4.07(d,J =17.3 Hz,1 H),2.59-2.34(m,3 H),2.14-2.04(m,1 H),1.56(s,3 H)。
向2-甲基-5-側氧基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯(0.47 g，1.893 mmol)於CH2 Cl2 (5 mL)中之溶液中添加Deoxo-Fluor®(0.838 mL，4.55 mmol)，繼而添加EtOH(5 μL)。在室溫下攪拌所得微黃色溶液18小時，接著分配於飽和NaHCO3 與EtOAc之間。用飽和NaHCO3 、水、飽和NaCl洗滌有機相，且經無水MgSO4 乾燥，過濾並乾燥，得到黃色油狀物。如由1 HNMR判斷，粗產物含有乙烯基副產物。將混合物溶解於丙酮(2 mL)、THF(8 mL)中，接著添加水(2 mL)、NMO(0.444 g，3.79 mmol)、四氧化鋨(0.238 ml，0.019 mmol)。移除冰浴，且在室溫下攪拌反應混合物40小時，接著用EtOAc稀釋，且用水、NH4 Cl、鹽水洗滌，且乾燥(MgSO4 )。在12 g矽膠管柱上(EtOAc/己烷：0%至20%)純化粗物質，得到5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 7.35-7.43(5 H,m),5.25(2 H,s),3.68-3.90(2 H,m),2.36-2.45(1 H,m),2.07-2.18(1 H,m),1.72-1.89(2 H,m),1.43-1.51(3 H,m)。
向5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯(0.22 g，0.814 mmol)於MeOH(5 mL)中之懸浮液中添加10% Pd/C(0.12 g)。在H2 下攪 拌反應混合物1小時。過濾反應物且濃縮至乾燥，得到5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸(100 mg)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 3.79-3.91(2 H,m),2.29-2.42(1 H,m),2.12-2.26(1 H,m),1.85-2.08(2 H,m),1.54(3 H,s)。
將吡啶-2-基甲醇(91 mg，0.833 mmol)、5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸(100 mg，0.555 mmol)、HBTU(274 mg，0.722 mmol)及DIEA(0.2 ml，1.145 mmol)於DCM(2 mL)中之混合物在室溫下攪拌4小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用NaHCO3 、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，濃縮，且藉由矽膠層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈外消旋體形式之5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸吡啶-2-基甲酯。藉由對掌性SFC(Chiralpak AD-H製備型管柱，20×250 mm，5 μm，移動相：10% 2：1庚烷：EtOH，於CO2 中，150巴；溫度：35℃；流動速率：45 mL/min，UV：258 nm)分離兩種對映異構體(溶離物-1：4.04分鐘，及溶離物-2：4.61 min)。
將溶離物-1(在4.04分鐘時收集)(25 mg，0.092 mmol)、氫氧化鈉(1 N，1 mL，1 mmol)、THF(3 mL)及MeOH(2 mL)之混合物在室溫下攪拌20小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用HCl(1 N，2×5 mL)、鹽水(2×)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且移除溶劑，得到(R)-5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸(14 mg)。
將溶離物-2(在4.61分鐘時收集)(21 mg，0.077 mmol)、氫氧化鈉(1 N，1 mL，1 mmol)、THF(3 mL)及MeOH(2 mL)之混合物在室溫下攪拌20小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用HCl(1 N，2×5 mL)、鹽水(2×)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且移除溶劑，得到(S)-5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸(13 mg)。
帽Y-8b
在0℃下，向苯基甲醇(15 mL，144 mmol)於THF(100 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(51.0 mL，128 mmol)。攪拌所產生之溶液20分鐘，隨後在0℃下逐滴添加含(2S,5R)-5-烯丙基-2-(第三丁基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊-4-酮(25.3 g，128 mmol，藉由HELVETICA CHIMICA ACTA-第70卷(1987)，第1194頁中所述之方法製備)之THF(80 mL)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，且由冷NH4 Cl水溶液淬滅。用EtOAc(2×)萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機溶液，乾燥(MgSO4 )且藉由矽膠急驟層析純化，得到產物(21.1 g，75%)。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)ppm 7.43-7.33(m,5H),5.74(ddt,J =17.2,10.2,7.3 Hz,1H),5.20(s,2H),5.13-4.99(m,2H),2.57-2.48(m,1H),2.45-2.36(m,1H),1.45(s,3H)。
在-78℃下，於0.5小時內，向(R)-2-羥基-2-甲基戊-4-烯酸苯甲酯(11 g，49.9 mmol)於THF(100 mL)中之溶液中逐滴添加六甲基二矽烷胺化鉀/甲苯溶液(120 mL，60 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物15分鐘，且添加烯丙基溴(5.5 mL，63.6 mmol)。在浴中攪拌反應混合物18 小時，且在該過程中使其升溫至室溫。由冷1 N HCl淬滅反應混合物，且用EtOAc(2×)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機溶液，乾燥(MgSO4 )，移除溶劑且藉由矽膠急驟層析純化，得到產物(9.4 g，72.3%)。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)ppm 7.40-7.34(m,5H),6.06-5.87(m,1H),5.87-5.69(m,1H),5.36-5.27(m,1H),5.26-5.03(m,5H),4.00-3.89(m,2H),2.63-2.48(m,2H),1.44(s,3H)。
將(R)-2-(烯丙氧基)-2-甲基戊-4-烯酸苯甲酯(4.3 g，16.52 mmol)於甲苯(150 mL)中之溶液用N2 淨化5分鐘，隨後添加GrubbsI(0.26 g，0.311 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。用N2 淨化反應混合物，且添加CuCl(20 mg，0.202 mmol)，在室溫下攪拌10分鐘。添加GrubbsI(0.26 g，0.311 mmol)及三甲基矽烷(2.2 mL，13.77 mmol)。在110℃浴中於密封管中加熱反應混合物隔夜且濃縮至乾燥，在80 g矽膠筒上(EtOAc/己烷：0%至30%)純化，得到呈油狀之產物(3.5 g，91%)。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)ppm 7.42-7.32(m,5H),6.41(dt,J =6.3,1.9 Hz,1H),5.21(s,2H),4.75-4.69(m,1H),2.30-2.23(m,1H),1.98-1.88(m,2H),1.82-1.72(m,1H),1.52(s,3H)。
在冰水浴中，於10分鐘內，向(R)-2-甲基-3,4-二氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯(3.5 g，15.07 mmol)於THF(30 ml)中之溶液中逐滴添加BH3 ．THF(10.55 ml，10.55 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。在冰-水浴中再冷卻反應混合物，且藉由添加乙酸鈉(1.3 g，15.85 mmol)於水(15 ml)中之溶液淬滅。在該溫度下攪拌反應混合物10分鐘，添加過氧化氫(3 mL，48.9 mmol)，且在室溫下攪拌1小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用NH4 Cl、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，移除溶劑，得到粗產物(3.4 g，90%)。粗產物未經純化即用於下一反應中。
在冰浴中，向(2R)-5-羥基-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯 (3.4 g，13.58 mmol)及MS(4Å，15 g，粉末狀)於DCM(30 mL)中之混合物中分兩份添加PCC(4 g，18.56 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20小時，且用20 mL己烷稀釋，在矽膠襯墊上(20% EtOAc/己烷至100%)直接純化，得到產物(2.3 g，68%)。
在0℃下，向Deoxo-Fluor®(4.27 mL，23.16 mmol)於DCM(15 mL)中之溶液中逐滴添加醚合三氟化硼(2.93 mL，23.16 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。在0℃浴中，逐滴添加(R)-2-甲基-5-側氧基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯(2.3 g，9.26 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在0℃下逐滴添加另一份Deoxo-Fluor®(3.6 mL，19.53 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物小心傾倒至攪拌之冰冷NaHCO3 水溶液中，且用EtOAc(2×)萃取。用NaHCO3 、鹽水洗滌有機萃取物，乾燥(MgSO4 )。在冰浴中，將粗產物溶解於丙酮(4 mL)、THF(16 ml)中，且添加水(4 mL)、NMO(1.5 g，12.80 mmol)及四氧化鋨(0.4 mL，0.032 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3天。用EtOAc稀釋反應混合物，且用水、NH4 Cl、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且藉由矽膠急驟層析純化，得到產物(1.5 g，59.9%)。
將(R)-5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯(0.51 g，1.887 mmol)及Pd/C(0.05 g，0.047 mmol)於MeOH(20 mL)中之混合物脫氣且再填充H2 。在室溫下於H2 氣球壓力下攪拌反應混合物1天。過濾反應混合物，且濃縮濾液至乾燥，得到帽Y-8b(0.33 g，96%)。
帽Y-9
使KO-tBu(7.4 g，65.9 mmol)及溴(甲基)三苯基膦(21.6 g，60.5 mmol)於乙醚(100 mL)中之混合物回流0.5小時。接著在1.5小時內逐滴添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(6.24 g，40.0 mmol)於乙醚(100 mL)中之溶液。攪拌反應混合物2小時，冷卻至室溫，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈透明油狀之8-亞甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(1.5 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 4.62-4.74(2 H,m),3.98(4 H,s),2.30(4 H,dd,J =7.03,6.02 Hz),1.66-1.77(4 H,m)。
將二乙醯氧基銠(0.14 g，0.317 mmol)及8-亞甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(1.5 g，9.73 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液加熱至回流，且經由注射泵以3.0 mL/h向其中添加2-重氮乙酸乙酯(2.018 mL，19.45 mmol)於DCM(6 mL)中之溶液。添加完成後，攪拌反應混合物2小時，冷卻至室溫且濃縮。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到(1S )-6-側氧基螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯(1.9 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 4.08-4.18(2 H,m),3.94-3.99(4 H,m),1.83(4 H,m),1.59-1.67(2 H,m),1.49-1.58(2 H,m),1.35-1.46(1 H,m),1.23-1.30(3 H,m),1.15(1 H,t,J =4.89 Hz),0.90(1 H,dd,J =7.91,4.39 Hz)。
向(1S )-6-側氧基螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯(1.9 g，7.91 mmol)於丙酮(20 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加PPTS(0.1 g，0.398 mmol)。在60℃下加熱反應混合物5小時，接著在室溫下攪拌45小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且濃縮，得到呈油狀之6-側氧基螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯(1.32 g)。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ ppm 4.13-4.21(2 H,m),2.35-2.51(3 H,m),2.19-2.30(1 H,m),2.00-2.09(3 H,m),1.86(1 H,ddd,J =13.68,8.16,5.27 Hz),1.64-1.77(2 H,m),1.23-1.35(3 H,m),1.08(1 H,dd,J =8.16,4.64 Hz)。
向6-側氧基螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯(1.32 g，6.73 mmol)於CH2 Cl2 (5 mL)中之溶液中添加Deoxo-Fluor®(2.7 mL，14.64 mmol)及EtOH(5 μL)。在室溫下攪拌所得微黃色溶液18小時。將反應混合物分配於飽和NaHCO3 與EtOAc之間。用飽和NaHCO3 、水、飽和NaCl洗滌有機相，且經無水MgSO4 乾燥，過濾並乾燥，得到6,6-二氟螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯(0.72 g)。
向6,6-二氟螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯(0.72 g，3.30 mmol)於THF(5 mL)及MeOH(2.5 mL)中之溶液中添加水(2.500 mL)及LiOH．H2 O(1.108 g，26.4 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物32小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用1 N HCl(30 mL)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )並濃縮至乾燥，得到帽Y-9(0.627 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 2.37-2.19(m,1 H),2.08-1.77(m,4 H),1.61(s,2 H),1.57-1.36(m,1 H),1.35-1.19(m,2 H),1.11-1.00(m,1 H)。
帽Y-10
向乾燥燒瓶中添加Pd2 (dba)3 CHCl3 加合物(0.1 g，0.097 mmol)、N,N'-((1S,2S)-環己-1,2-二基)雙(2-(二苯基膦基)苯甲醯胺)(0.2 g，0.290 mmol)。將燒瓶脫氣且用N2 淨化。添加DCM(200 mL)，接著脫氣且用N2 淨化。添加烯丙醇(3 mL，44.1 mmol)，且脫氣，再填充N2 。在室溫下攪拌混合物20分鐘，且顏色變成橙色。添加三乙基硼烷/己烷(0.4 mL，0.400 mmol)且攪拌2分鐘，隨後添加2-甲基-2-乙烯基環氧乙烷(4 mL，40.8 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物17小時且濃縮至乾燥，得到產物(5.8 g，100%)。粗產物未經純化即用於下一步驟中。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)ppm 5.98-5.77(m,2H),5.35-5.22(m,3H),5.15(dq,J =10.4,1.5 Hz,1H),3.90(dt,J =5.3,1.5 Hz,2H),3.57-3.42(m,2H),1.32(s,3H)。
在冰浴中，向(R)-2-(烯丙氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-醇(5.8 g，40.8 mmol)於DCM(100 mL)中之溶液中逐滴添加DIPEA(8.6 ml，49.2 m1mol)及苯甲醯氯(5.2 mL，44.8 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5小時。添加乙醚(100 mL)及TEA(5 mL，35.9 mmol)，且再攪拌20小時。用EtOAc及己烷稀釋反應混合物，用HCl(1 N，2×)、NaOH(1 N，2×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，移除溶劑且藉由矽膠急驟層析純 化，得到產物(5.4 g，54%)。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)ppm 8.11-8.02(m,2H),7.62-7.55(m,1H),7.49-7.41(m,2H),5.99-5.86(m,2H),5.39-5.28(m,3H),5.14(dq,J=10.5,1.6 Hz,1H),4.38-4.30(m,2H),4.01-3.96(m,2H),1.43(s,3H)。
將苯甲酸(R)-2-(烯丙氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-基酯(5.4 g，21.92 mmol)於DCM(200 mL)中之溶液脫氣且用N2 淨化5分鐘。添加Grubbs II(0.16 g，0.188 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠急驟層析(EtOAc/己烷：0%至20%)純化，得到產物(3.7 g，77%)。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)ppm 8.08-8.01(m,2H),7.63-7.53(m,1H),7.49-7.36(m,2H),5.96(dt,J =6.2,1.5 Hz,1H),5.77(dt,J =6.3,2.5 Hz,1H),4.75-4.68(m,2H),4.40(d,J =11.3 Hz,1H),4.26(d,J =11.3 Hz,1H),1.42(s,3H)。
在冰浴中，向苯甲酸(R)-(2-甲基-2,5-二氫呋喃-2-基)甲酯(3.6 g，16.49 mmol)於THF(40 mL)中之溶液中逐滴添加甲硼烷-甲基硫複合物(6 mL，12.00 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在冰浴中冷卻反應混合物，且將乙酸鈉(1.353 g，16.49 mmol)於水(15 mL)中之溶液小心添加至反應混合物中。在室溫下攪拌反應混合物25分鐘，隨後添加過氧化氫(1.516 mL，24.74 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加另一份過氧化氫(1.516 mL，24.74 mmol)且在室溫下攪拌2小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，移除溶劑，得到產物(3.9 g，100%)。粗產物未經純化即用於下一反應中。
在冰浴溫度下，向(5R)-5-((苯甲氧基)甲基)-5-甲基四氫呋喃-3-醇(3.9 g，17.55 mmol)及MS(4Å，6 g，粉末狀)之混合物中分兩份添加PCC(5.29 g，24.56 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20小時且用20 mL己烷稀釋，在矽膠管柱上(10% EtOAc/己烷至80%)直接純化，得到 產物(1.6 g，39%)。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)ppm 8.02-7.94(m,2H),7.62-7.54(m,1H),7.50-7.38(m,2H),4.42-4.32(m,2H),4.21(d,J =17.1 Hz,1H),4.13(d,J =17.1 Hz,1H),2.69(d,J =18.1 Hz,1H),2.45(d,J =17.8 Hz,1H),1.52(s,3H)。
在0℃下，向Deoxo-Fluor®(3.8 mL，20.61 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中添加醚合三氟化硼(2.60 mL，20.49 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。冷卻反應混合物至0℃，且添加三氫氟化三乙胺(0.2 mL，1.228 mmol)、含苯甲酸(R)-(2-甲基-4-側氧基四氫呋喃-2-基)甲酯(1.6 g，6.83 mmol)之DCM(5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物20小時，且小心傾倒至攪拌之冰冷NaHCO3 水溶液中，用EtOAc萃取。用NaHCO3 、鹽水洗滌有機萃取物，乾燥(MgSO4 )，濃縮且在25 g矽膠筒上(EtOAc/己烷：0%至30%)純化，得到產物(1.1 g，63%)。1 H NMR(500 MHz，氯仿-d)ppm 8.12-8.03(m,2H),7.61(tt,J =7.4,1.3 Hz,1H),7.51-7.41(m,2H),4.40-4.27(m,2H),4.20-4.04(m,2H),2.63(dt,J =16.1,14.1 Hz,1H),2.33(dddd,J =17.4,14.3,9.6,0.9 Hz,1H),1.48(s,3H)。
將苯甲酸(R)-(4,4-二氟-2-甲基四氫呋喃-2-基)甲酯(1.1 g，4.29 mmol)於THF(10 mL)、MeOH(10.00 mL)及氫氧化鈉(1 N，25.00 mmol)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。部分濃縮反應混合物，且將殘餘物分配於1 N NaOH與乙醚之間。用乙醚(2×)萃取水層。用1 N NaOH、水、鹽水洗滌經合併之有機溶液，乾燥(MgSO4 )，移除溶劑，得到產物(0.65 g，100%)。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)ppm 4.13-4.00(m,2H),3.66-3.42(m,2H),2.73-2.49(m,1H),2.25-2.08(m,1H),1.32(s,3H)。
在0℃下，向(R)-(4,4-二氟-2-甲基四氫呋喃-2-基)甲醇(0.65 g，4.27 mmol)於丙酮(10 mL)中之溶液中添加瓊斯試劑(Jones' Reagent) (2.5 M，3.4 mL，8 mmol)。在浴中攪拌反應混合物18小時，且在該過程中使其升溫至室溫。用EtOAc稀釋反應混合物，且用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，移除溶劑且在25 g矽膠筒上(MeOH/DCM：0%至20%)純化，得到帽Y-10(0.16 g，23%)。1 H NMR(500 MHz，氯仿-d)ppm 4.21-4.08(m,2H),3.01-2.90(m,1H),2.46-2.36(m,1H),1.64(s,3H)。
帽Y-11
向乾燥燒瓶中添加Pd2 (dba)3 CHCl3 加合物(0.15 g，0.145 mmol)、N,N'-((1S,2S)-環己-1,2-二基)雙(2-(二苯基膦基)苯甲醯胺)(0.3 g，0.434 mmol)。將燒瓶在真空下脫氣且用N2 淨化。重複該程序2次。添加DCM(200 mL)，接著在真空下脫氣且用N2 淨化。添加丁-3-烯-1-醇(4.4 mL，51.9 mmol)，且脫氣，再填充N2 。在室溫下攪拌混合物20分鐘。顏色變成橙色。添加三乙基硼烷/己烷(0.8 mL，0.800 mmol)。攪拌2分鐘後，在室溫下添加2-甲基-2-乙烯基環氧乙烷(4 mL，40.8 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物19小時。濃縮反應混合物至乾燥，得到產物。粗產物未經純化即用於下一反應中(6.37 g，100%)。
在冰浴中，向(R)-2-(丁-3-烯-1-基氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-醇(6.4 g，41.0 mmol)於DCM(80 ml)中之溶液中逐滴添加DIPEA(9.30 mL，53.3 mmol)及苯甲醯氯(6 mL，51.7 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1天。將乙醚(150 mL)及TEA(8 mL，57.4 mmol)、苯甲醯氯(6 mL，51.7 mmol)添加至反應混合物中。在室溫下攪拌反應混合物3小時。用EtOAc及己烷稀釋反應混合物，用NaOH(1 N，2×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，移除溶劑且插塞通過(plug through)矽膠襯墊，且在160矽膠筒上(EtOAc/己烷：0%至15%)純化，得到產物(10.5 g，79%)。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)ppm 8.14-8.00(m,2H),7.61-7.52(m,1H),7.51-7.38(m,2H),6.00-5.79(m,2H),5.38-5.27(m,2H),5.11-4.96(m,2H),4.31(d,J =4.0 Hz,2H),3.46(td,J =6.9,4.5 Hz,2H),2.32(dt,J =6.8,1.4 Hz,2H),1.45-1.37(m,3H)。
將苯甲酸(R)-2-(丁-3-烯-1-基氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-基酯(10.5 g，32.3 mmol)於DCM(600 mL)中之溶液脫氣且用N2 淨化5分鐘。添加GrubbsII(0.18 g，0.212 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3天。濃縮反應混合物且在160 g矽膠筒上(EtOAc/己烷：0%至18%)純化，得到呈液體狀之產物(5.9 g，79%)。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)ppm 8.11-8.05(m,2H),7.61-7.54(m,1H),7.50-7.41(m,2H),6.05-5.96(m,1H),5.69(dt,J=10.3,2.0 Hz,1H),4.42(d,J=11.3 Hz,1H),4.18(d,J=11.3 Hz,1H),3.92(dd,J=11.3,5.5 Hz,1H),3.84(dd,J=11.2,5.6 Hz,1H),2.16-2.08(m,2H),1.36(s,3H)。
在冰水浴中，於10分鐘內，向苯甲酸(R)-(2-甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(5.9 g，25.4 mmol)於THF(60 mL)中之溶液中逐滴添加BH3 ．THF(15.3 mL，15.30 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。 在0℃下添加另一份BH3 ．THF(15.3 ml，15.30 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物0.5小時。在冰-水浴中再冷卻反應混合物，且藉由小心添加乙酸鈉(2 g，24 mmol)於水(15 ml)中之溶液淬滅。攪拌10分鐘後，添加過氧化氫(4.67 mL，76 mmol)，且在室溫下攪拌1小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用NH4 Cl、飽和Na2 S2 O3 (2×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，移除溶劑且在160 g矽膠管柱上純化，得到產物(1.6 g，25%)。
在冰浴中，向苯甲酸((2R)-4-羥基-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(1.6 g，6.39 mmol)及MS(4Å，3 g，粉末狀)之混合物中分兩份添加PCC(2 g，9.28 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。經矽膠襯墊過濾反應混合物，濃縮且藉由急驟層析(EtOAc/己烷)純化，得到產物(0.7 g，44%)。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)ppm 8.08-8.01(m,2H),7.63-7.57(m,1H),7.51-7.43(m,2H),4.34(s,2H),4.25-4.14(m,1H),4.13-4.00(m,1H),2.67(d,J=14.3 Hz,1H),2.62-2.53(m,1H),2.51-2.40(m,2H),1.38(s,3H)。
在0℃下，向Deoxo-Fluor®(1.5 mL，8.14 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中逐滴添加醚合三氟化硼(1 mL，7.89 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。在0℃下逐滴添加苯甲酸(R)-(2-甲基-4-側氧基四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(0.7 g，2.82 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液及三氫氟化三乙胺(0.1 mL，0.614 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，且在冰浴中再冷卻反應混合物，逐滴添加另一份Deoxo-Fluor®(1 mL，5.42 mmol)。在室溫下再攪拌反應混合物2小時。將反應混合物小心傾倒至經攪拌之冰冷NaHCO3 水溶液中，且用EtOAc(2×)萃取。用NaHCO3 、鹽水洗滌經合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4 )，移除溶劑且在25 g矽膠筒上(EtOAc/己烷：0%至20%)純化，得到受乙烯基副產物污染之產物。在冰浴中，將該產物溶解於丙酮(4 mL)、THF(16 mL)中，且添加水(4 mL)、NMO(0.330 g，2.82 mmol)及四氧化鋨(0.4 mL，0.032 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3天，且用EtOAc稀釋，用水、NH4 Cl、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且藉由矽膠急驟層析純化，得到苯甲酸(R)-(4,4-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(0.48 g，63%)。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)ppm 8.13-8.04(m,2H),7.60(tt,J =7.4,1.3 Hz,1H),7.52-7.39(m,2H),4.42-4.34(m,1H),4.24(d,J =11.5 Hz,1H),4.00-3.84(m,2H),2.21-1.93(m,4H),1.46-1.36(m,3H)。
將苯甲酸(R)-(4,4-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(0.45 g，1.665 mmol)於THF(5 mL)、MeOH(4 mL)及氫氧化鈉(4 mL，4.00 mmol)中之混合物在室溫下攪拌5小時。用乙醚稀釋反應混合物，且用1 N NaOH、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，移除溶劑，得到呈液體狀之產物(0.22 g，80%)。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)ppm 3.92-3.84(m,2H),3.50-3.37(m,2H),2.27-2.09(m,1H),2.08-1.78(m,3H),1.27-1.21(m,3H)。
在0℃下，向(R)-(4,4-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-基)甲醇(0.22 g，1.324 mmol)於丙酮(10 mL)中之溶液中添加瓊斯試劑(1.1 mL，2.75 mmol)。在浴中攪拌反應混合物18小時，且在該過程中使其升溫至室溫。用EtOAc稀釋混合物，且用水、鹽水洗滌，且在4 g矽膠管柱上(MeOH/DCM：0%至12%)純化，得到帽Y-11(0.16 g，67%)。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)ppm 4.15-3.91(m,2H),2.78-2.64(m,1H),2.11-1.88(m,3H),1.56(s,3H)。
帽Y-12
在-78℃下，於10分鐘內，向DIPEA(1.220 mL，8.56 mmol)於10 ml THF中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.9 mL，7.25 mmol)，接著在冰浴中攪拌20分鐘。在-78℃浴中再冷卻反應混合物，且在-78℃下逐滴添加4-亞甲基環己烷甲酸乙酯(1.2 g，7.13 mmol)於THF(5 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌所產生之溶液0.5小時。在5分鐘內逐滴添加N-氟苯磺醯亞胺(2.249 g，7.13 mmol)於THF(15 mL)中之溶液。在浴中攪拌反應混合物18小時，且在該過程中使其升溫至室溫。用EtOAc稀釋反應混合物，且用飽和NH4 Cl水溶液(2×)、水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，移除溶劑且在25 g矽膠筒上純化，得到產物(0.8 g，60%)。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)ppm 4.75(t,J =1.5 Hz,2H),4.26(q,J =7.3 Hz,2H),2.49-2.37(m,2H),2.32-2.23(m,2H),2.16-2.06(m,2H),2.05-1.82(m,2H),1.37-1.30(m,3H)。
將1-氟-4-亞甲基環己烷甲酸乙酯(0.2 g，1.074 mmol)於THF(5 mL)、MeOH(4 mL)及氫氧化鈉(3 mL，3.00 mmol)中之混合物在室溫下攪拌5小時，且用2 N HCl酸化至pH<2，用EtOAc(2×)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機溶劑，乾燥(MgSO4 )，移除溶劑，得到帽Y-12(0.17 g，100%)。1 H NMR(500 MHz，氯仿-d)ppm 4.77(t,J =1.5 Hz,2H),2.49-2.35(m,2H),2.35-2.27(m,2H),2.22-2.13(m,2H),2.09-1.88(m,2H)。
帽Y-13
在N2 下，向4-亞甲基環己烷甲酸乙酯(2 g，11.89 mmol)於乙醚(40 mL)中之溶液中逐份添加LAH(0.5 g，13.17 mmol)。使反應混合物回流1小時，且藉由添加1 mL EtOAc小心淬滅並回流10分鐘。使反應混合物冷卻降溫，且添加3 mL 1 N NaOH並攪拌5分鐘，濾除固體且用乙醚洗滌。用水、鹽水洗滌濾液，乾燥(MgSO4 )，且移除溶劑，得到(4-亞甲基環己基)甲醇。
在0℃下，向(4-亞甲基環己基)甲醇(1.1 g，8.72 mmol)於乙腈(40 mL)中之溶液中添加碘(3.32 g，13.07 mmol)於乙腈(120 mL)中之混合物。在0℃下攪拌反應混合物3小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用Na2 S2 O3 水溶液、1 N NaOH、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在40 g矽膠筒上(EtOAc/己烷：0%至20%)純化，得到產物(0.53 g，24%)。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)ppm 3.94(s,2H),3.14(s,2H),2.01-1.93(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.75-1.66(m,5H)。
向1-(碘甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷(0.53 g，2.102 mmol)於DMF(15 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(1.5 g，15.28 mmol)。在110℃浴中攪拌反應混合物63小時且在125℃下攪拌46小時。用乙醚稀釋反應混合物，且用水(3×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，移除溶劑，得到粗產物(0.3 g，80%)。粗產物直接用於下一反應中。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)ppm 3.96-3.92(m,2H),3.90(s,2H),2.11(s,3H),2.00-1.77(m,4H),1.75-1.49(m,5H)。
向乙酸2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基甲酯(0.3 g，1.628 mmol)於THF(4 mL)中之溶液中添加1 N NaOH(4 mL，4.00 mmol)。在室溫下攪拌 反應混合物4小時。濃縮反應混合物且分配於乙醚與水之間。用水、鹽水洗滌有機溶液，乾燥(MgSO4 )，且移除溶劑，得到產物(0.23 g，79%)。粗產物用於下一反應中。
在0℃下，向2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基甲醇(0.23 g，1.617 mmol)於丙酮(4 mL)中之溶液中添加瓊斯試劑(1.5 mL，3.75 mmol)。在浴中攪拌反應混合物，且在該過程中使其升溫至室溫。攪拌反應混合物18小時，且用EtOAc稀釋，且用水、鹽水洗滌，且在25 g矽膠管柱上(MeOH/DCM：0%至20%)純化，得到帽Y-13(0.24 g，產物含有雜質)。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)ppm 4.07-4.00(m,2H),2.52(dt,J =14.7,5.6 Hz,2H),2.47-2.33(m,2H),2.34-2.19(m,2H),2.20-1.65(m,3H)。
帽Y-14
向4-甲醯基環己烷甲酸甲酯(0.37 g，2.174 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中添加Deoxo-Fluor®(1.0 ml，5.42 mmol)，繼而添加催化量之乙醇(5 μl，0.086 mmol)。在室溫下攪拌所得微黃色溶液18小時。將反應混合物分配於飽和NaHCO3 與EtOAc之間。用飽和NaHCO3 、水、鹽水洗滌有機相，經無水MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到黃色油狀物，在25 g矽膠管柱上(EtOAc/己烷：0%至50%)純化，得到呈同式與反式之混合物形式之產物。
向4-(二氟甲基)環己烷甲酸甲酯(0.18 g，0.937 mmol)於THF(3 mL)中之溶液中添加MeOH(2 mL)及1 N氫氧化鈉(2 mL，2.000 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，移除溶劑，且將殘餘物分配於1 N NaOH與EtOAc之間。將水層酸化至pH<2且用EtOAc萃取。乾燥(MgSO4 )萃取物且濃縮至乾燥，得到帽Y-14(0.12 g，72%)。1 H NMR(500 MHz，氯仿-d)ppm 5.96-5.40(m,1H)。
帽N-9
在-78℃下，向二異丙胺(3.31 mL，23.22 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi/己烷(9.29 mL，23.22 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物5分鐘，接著在冰浴中攪拌20分鐘。在0℃下，向反應混合物中逐滴添加異丁酸(1.055 mL，11.61 mmol)於THF(5 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘且在60℃下攪拌2小時。將燒瓶再冷卻至0℃，且逐滴添加2-氟苯甲醛(1.441 g，11.61 mmol)於THF(5 mL)中之溶液。接著使溶液升溫至室溫且攪拌16小時。用1 N HCl淬滅反應物直至pH值約為3，且用EtOAc萃取。用1 N NaOH洗滌經合併之有機層。用HCl酸化經合併之鹼性洗滌液，且用EtOAc萃取。接著用飽和NaCl洗滌有機相，經無水MgSO4 乾燥且濃縮，得到3-(2-氟苯基)-3-羥基-2,2-二甲基丙酸(1.5 g，60.9%產率)作為帽N-9。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )ppm 7.50(td,J =7.5,1.8 Hz,1H),7.32(tdd,J =7.7,5.4,1.8 Hz,1H),7.22(td,J =7.5,1.0 Hz,1H),7.14(ddd,J =10.5,8.3,1.3 Hz,1H),5.28-5.11(m,1H),3.33(br.s.,1H),1.06-0.97(m,3H),0.93(d,J =2.8 Hz,3H)。
帽N-10
根據針對製備帽N-9所述之程序，以2-甲氧基苯甲醛異丁酸起始，以類似方式製備帽N-10。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )ppm 7.40(dd,J =7.5,1.8 Hz,1H),7.28-7.18(m,1H),7.00-6.89(m,2H),5.47-5.35(m,1H),3.80(d,J =5.5 Hz,3H),1.00-0.94(m,3H),0.92-0.79(m,3H)。
帽N-11
在-78℃下，向二異丙胺(1.203 mL，8.44 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi/己烷(3.38 mL，8.44 mmol)。在浴中攪拌反應混合物5分鐘，接著在冰浴中攪拌30分鐘。在-78℃下，向反應混合物中逐滴添加環丙烷甲酸第三丁酯(1 g，7.03 mmol)於THF(5 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌反應混合物2小時。在-78℃下逐滴添加苯甲醛(0.746 g，7.03 mmol)於THF(2 mL)中之溶液。接著使溶液升溫至室溫且攪拌1小時。用NH4 Cl淬滅反應物，接著用EtOAc稀釋。接著用飽和NaHCO3 、水、飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，且濃縮，得到油狀物。藉由用0-50% EtOAc/己烷進行矽膠層析來純化粗物質，得到呈透明油狀之1-(羥基(苯基)甲基)環丙烷甲酸第三丁酯(1.01 g，57.8%產率)。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)ppm 7.48-7.40(m,2 H),7.38-7.23(m,3 H),4.70(d,J =7.5 Hz,1 H),3.55(d,J =7.8 Hz,1 H),1.43-1.33(m,10 H),1.17(ddd,J =9.6,6.6,3.9 Hz,1 H),0.99-0.79(m,2 H)。
向1-(羥基(苯基)甲基)環丙烷甲酸第三丁酯(0.56 g，2.255 mmol)於THF(4 mL)及MeOH(1 mL)中之溶液中添加10 N氫氧化鈉(3 mL，30.0 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。用1 N HCl稀釋反應物，用2×EtOAc萃取，且用飽和NaCl洗滌經合併之有機相，乾燥(無 水Na2 SO4 )，過濾並濃縮，得到1-(羥基(苯基)甲基)環丙烷甲酸(0.35 g，81%產率)作為帽N-11。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)ppm 7.48-7.26(m,5 H),4.94(s,1 H),1.46(ddd,J =9.8,7.0,4.3 Hz,1 H),1.38-1.30(m,1 H),1.08(ddd,J =9.5,7.1,4.3 Hz,1 H),0.93-0.84(m,1 H)。
帽N-12
帽N-12A及N-12B：兩種對映異構體
在-78℃下，向二異丙胺(1.675 mL，11.75 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi/己烷(4.70 mL，11.75 mmol)。在浴中攪拌反應混合物5分鐘，接著在冰浴中攪拌30分鐘。在-78℃下，向反應混合物中逐滴添加異丁酸甲酯(1 g，9.79 mmol)於THF(5 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌反應混合物2小時。在-78℃下逐滴添加吡啶甲醛(1.258 g，11.75 mmol)於THF(2 mL)中之溶液。接著使溶液升溫至室溫且攪拌1小時。用NH4 Cl淬滅反應物，接著用EtOAc稀釋。接著用飽和NaHCO3 、水、飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，且濃縮，得到油狀物。藉由用0-100% EtOAc/己烷進行矽膠層析來純化粗物質，得到呈透明油狀之3-羥基-2,2-二甲基-3-(吡啶-2-基)丙酸甲酯(1.0 g)。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)ppm 8.61-8.44(m,1 H),7.66(td,J =7.7,1.8 Hz,1 H),7.26-7.12(m,2 H),4.96(d,J =7.5 Hz,1 H),4.67(d,J =7.5 Hz,1 H),3.74(s,3 H),1.18(s,3 H),1.10(s,3 H)。
藉由對掌性HPLC(chiralpak AD，21×250 mm，10 μ，UV=254 nm，流動速率=15 mL/min，30% B等濃度沖提17分鐘，溶劑A：0.1%二乙胺/庚烷，溶劑B：100%乙醇)分離3-羥基-2,2-二甲基-3-(吡啶-2-基)丙酸甲酯(0.42 g)，得到兩種對映異構體。對映異構體1： RT=6.071 min，對映異構體2：RT=9.356 min。對各對映異構體進行NaOH水解，分別得到帽N-12A及N-12B。
帽N-13
根據針對製備帽N-11所述之程序，以2-甲氧基苯甲醛異丁酸及1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛起始，以類似方式製備帽N-13。
帽P-26
在-78℃下，於氮氣下，將2-甲氧基丙酸甲酯(177 mg，1.5 mmol)於THF(1 mL)中之溶液添加至自二異丙胺(0.212 mL，1.50 mmol)及丁基鋰(0.60 mL，1.50 mmol)製備之LDA於THF(2 mL)中之溶液中。使混合物經1小時逐漸升溫至-20℃，再冷卻至-78℃，接著添加第三丁基氯二甲基矽烷(233 mg，1.50 mmol)於THF(1 mL)中之溶液。使混合物經2小時升溫至室溫且攪拌隔夜。用飽和NaHCO3 (5 mL)淬滅反應物，用DCM(10 mL)稀釋。分離有機層，用水、鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。蒸發溶劑，得到呈透明油狀之第三丁基((1,2-二甲氧基丙-1-烯-1-基)氧基)二甲基矽烷且未經進一步純化即用於下一步驟中。
將純BF3 ．OEt2 (0.152 mL，1.200 mmol)逐滴添加至4,4-二氟環己酮(0.134 g，1 mmol)及第三丁基((1,2-二甲氧基丙-1-烯-1-基)氧基)二甲基矽烷(0.311 g，1.338 mmol)於無水DCM(2 mL)中之冷(-40℃)經攪拌溶液中，且使混合物逐漸升溫至室溫隔夜。用飽和NaHCO3 淬滅反應物，用DCM(10 mL)稀釋。分離有機層，用水、鹽水洗滌且乾燥 (MgSO4 )。蒸發溶劑，得到淡棕色油狀物(238 mg)，藉由矽膠FCC(含5% EtOAC之DCM)純化該油狀物，得到呈透明油狀之2-(4,4-二氟-1-羥基環己基)-2-甲氧基丙酸甲酯(177 mg)。1 H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 3.79(s,3H),3.34(s,3H),2.89(br.s.,1H),2.26-2.03(m,2H),2.00-1.91(m,2H),1.87-1.60(m,4H),1.45(s,3H)。
使甲酯之小樣品(約37 mg)皂化(LiOH.H2 O，MeOH-THF-水)，得到呈灰白色半固體狀之帽P-26(35 mg)。1 H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 3.40(s,3H),2.25-2.06(m,2H),2.05-1.95(m,2H),1.94-1.67(m,4H),1.47(s,3H)。
帽P-27
將Deoxo-Fluor®(0.737 mL，4.00 mmol)於DCM(4 ml)中之溶液添加至(3as,6as)-四氫并環戊二烯-2,5(1H,3H)-二酮(276 mg，2 mmol)於DCM(20 mL)中之冷(0℃)溶液中，繼而添加催化量之EtOH(0.035 mL，0.600 mmol)。在室溫下攪拌所得微黃色溶液隔夜。用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用DCM(2×)萃取混合物。用水、鹽水洗滌經合併之有機層且乾燥(MgSO4 )，過濾並乾燥，得到黃色-橙色油狀物。藉由矽膠FCC(DCM)分離得到呈無色油狀之所要二氟化一元酮(3aR,6aS)-5,5-二氟六氫并環戊二烯-2(1H)-酮。
將純BF3 ．OEt2 (0.104 ml，0.819 mmol)逐滴添加至(3aR,6aS)-5,5-二氟六氫并環戊二烯-2(1H)-酮(82 mg，0.512 mmol)及((1-甲氧基-2-甲 基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(198 mg，1.024 mmol)於無水DCM(1 mL)中之冷(-78℃)經攪拌溶液中，且使混合物逐漸升溫至室溫並攪拌隔夜。用飽和NaHCO3 (5 mL)淬滅反應物，用DCM(10 mL)稀釋，接著分離有機層，且用0.25 M HF水溶液、水、鹽水洗滌並乾燥(MgSO4 )。蒸發溶劑，得到透明油狀物，藉由矽膠FCC(含0-2% EtOAc之DCM)純化該油狀物。分離得到呈無色油狀之主要異構體2-((2s,3aR,6aS)-5,5-二氟-2-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-2-甲基丙酸甲酯。
將2-((3aR,6aS)-5,5-二氟-2-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(58 mg，0.221 mmol)及單水合氫氧化鋰(27.8 mg，0.663 mmol)於THF(0.5 mL)、MeOH(0.5 mL)及水(0.5 mL)中之經攪拌溶液在60℃下加熱隔夜。酸性處理及EtOAc萃取得到呈灰白色固體狀之帽P-27。
帽P-28及P-29
將鋅(0.981 g，15.01 mmol)於環己酮(0.491 g，5.0 mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(2.031 g，10.01 mmol)於無水THF(5 mL)中之溶液中的經攪拌懸浮液音波處理4-5小時，接著加熱至回流，維持1-2小時。冷卻反應混合物且用乙醚稀釋，且用1 N HCl、飽和NaHCO3 、水、鹽水洗滌並乾燥(MgSO4 )。蒸發溶劑，得到油狀物，藉由矽膠FCC(含5-10% EtOAc之DCM)純化該油狀物，得到呈透明油狀之2,2-二氟-2-(1-羥基環己基)乙酸乙酯(770 mg，約70%)。1 H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 4.37(q,J =7.2 Hz,2H),2.10-2.01(m,J =3.4 Hz,1H),1.82-1.69(m,3H),1.68-1.54(m,6H),1.38(t,J =7.2 Hz,3H),1.20(br.s,1H)。
使乙酯皂化(1 N NaOH，THF-MeOH，室溫)，得到呈白色固體狀之帽P-28。1 H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 4.34(br.s.,2H),1.89-1.53(m,8H),1.32-1.17(m,1H)。
將60% NaH(88 mg，2.204 mmol)添加至帽P-28(194.5 mg，1.002 mmol)於THF(2 mL)中之冷(0℃)溶液中，且攪拌混合物約30分鐘，接著添加硫酸二甲酯(0.227 mL，2.404 mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。藉由矽膠FCC(DCM)純化粗產物，得到呈透明油狀之2,2-二氟-2-(1-甲氧基環己基)乙酸甲酯。1 H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 3.90(s,3H),3.39(t,J =1.7 Hz,3H),2.04-1.97(m,2H),1.73-1.66(m,J =13.0,1.5,1.5 Hz,1H),1.66-1.59(m,J =8.5,2.7 Hz,2H),1.54-1.44(m,4H),1.27-1.17(m,J =12.8 Hz,1H)。
使甲酯中間物皂化(1 N NaOH，THF-MeOH，室溫)，得到呈白色固體狀之帽P-29。
帽P-30
帽P-31
帽P-32
藉由使用帽P-28中所述之方法製備帽P-30、P-31及P-32。
帽P-33
在氮氣下，於帕爾震盪瓶中，將10% Pd-C(80 mg，0.753 mmol)添加至2-((苯甲氧基)甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(377 mg，1.506 mmol)於MeOH(20 mL)中之溶液中，且在30 psi下氫化隔夜。過濾懸浮液，且蒸發濾液至乾燥，得到呈透明油狀之2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(0.43 g，97.5%)。1 H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 4.10-3.98(m,2H),3.85(d,J =11.4 Hz,1H),3.78(s,3H),3.69(d,J =11.4 Hz,1H),2.19-2.12(m,1H),2.09-2.02(m,1H),2.01-1.93(m,2H)。
將Deoxo-Fluor®(800 mg，1.808 mmol)及4,4-二氟-1-(羥基甲基)環己烷甲酸乙酯(224 mg)之純的經攪拌混合物在70℃下加熱隔夜。冷卻反應物至室溫，且用冰淬滅並用DCM萃取，用飽和NaHCO3 、水、鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。蒸發DCM，得到淡棕色油狀物，藉由矽膠FCC(1：2己烷-DCM)純化該油狀物，得到呈無色油狀之2-(氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(184 mg，82%)。
將LiOH．H2 O(42 mg，1 mmol)於水(0.5 mL)中之溶液添加至4,4-二氟-1-(氟甲基)環己烷甲酸乙酯(180 mg，0.80 mmol)於THF(1 mL)及MeOH(1 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。酸性處理後，用EtOAc萃取產物，用鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。蒸發溶劑，得到呈白色固體狀之帽P-33。
帽P-34
將鋅(294 mg，4.50 mmol)於2-側氧基丙酸乙酯(348 mg，3 mmol)及3-溴-3,3-二氟丙-1-烯(565 mg，3.60 mmol)於無水THF(3 mL)中之溶液中的經攪拌懸浮液音波處理約30分鐘，接著在40℃下加熱隔夜。在冰浴中冷卻反應混合物，且用乙醚(20 mL)稀釋並與1 N HCl(10 mL)一起攪拌。分離各層，且用水、飽和NaHCO3 、水、鹽水洗滌有機相並乾燥(Na2 SO4 )。藉由矽膠FCC(DCM)純化粗產物，得到呈透明油狀之3,3-二氟-2-羥基-2-甲基戊-4-烯酸乙酯。
將60% NaH(48.5 mg，1.212 mmol)添加至3,3-二氟-2-羥基-2-甲基戊-4-烯酸乙酯(214 mg，1.102 mmol)於DMF(2 mL)中之冷(-20℃)溶液中，且使混合物升溫至室溫(約30分鐘)，接著添加3-溴丙-1-烯(0.113 mL，1.323 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，用乙醚(20 mL)稀釋，且用水、鹽水洗滌並乾燥(MgSO4 )。藉由矽膠FCC(2：1 DCM-己烷)純化粗產物，得到呈透明油狀之2-(烯丙氧基)-3,3-二氟-2-甲基戊-4-烯酸乙酯。
將2-(烯丙氧基)-3,3-二氟-2-甲基戊-4-烯酸乙酯(165 mg，0.704 mmol)及Grubbs II(29.9 mg，0.035 mmol)於DCM(20 mL)中之經攪拌脫氣溶液在室溫下攪拌隔夜。蒸發反應混合物至乾燥且藉由矽膠FCC(含2% EtOAc之己烷)純化，得到呈透明油狀之3,3-二氟-2-甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(約138 mg，95%)。1 H NMR(500 MHz，氯仿- d)δ ppm 6.26-6.20(m,J =10.5,2.4,2.4 Hz,1H),5.96-5.87(m,1H),4.57-4.48(m,1H),4.36-4.26(m,3H),1.60(s,3H),1.33(t,J =7.2 Hz,3H)。
將10% Pd-C(37.5 mg，0.035 mmol)於3,3-二氟-2-甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯於EtOAc(10 mL)中之溶液中的經攪拌懸浮液在氣球壓力下氫化1小時。過濾懸浮液且蒸發至乾燥，得到呈透明油狀之3,3-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(136 mg，96%)。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 4.35-4.24(m,2H),3.89-3.80(m,1H),3.78-3.69(m,1H),2.34-2.09(m,2H),2.03-1.90(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.57-1.51(m,J =1.5,0.5 Hz,3H),1.34(t,J =7.2 Hz,3H)。
將乙酯中間物溶解於THF(2 mL)及MeOH(1.5 mL)中，且用單水合氫氧化鋰(59.1 mg，1.409 mmol)於水(1.5 mL)中之溶液處理，且將混合物音波處理2小時。蒸發反應混合物，酸化且用EtOAc萃取，得到呈透明黏性油狀之帽P-34。1 H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 3.96-3.89(m,1H),3.88-3.80(m,1H),2.29-2.18(m,1H),2.17-2.07(m,1H),2.00-1.87(m,2H),1.64(t,J =1.2 Hz,3H)。
帽P-35
將純1,2-二溴乙烷(0.094 g，0.500 mmol)添加至鋅(1.308 g，20.00 mmol)於THF(7 mL)中之懸浮液中。將反應混合物音波處理3小時並冷卻至室溫，且添加二氯化二茂鈦(0.062 g，0.250 mmol)並攪拌10-15分鐘。添加四氫-2H-哌喃-2-酮(0.501 g，5 mmol)於THF(3 ml)中之溶液，繼而添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.218 g，6.0 mmol)於THF(3 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物隔夜。冷卻(0℃)反應物且用乙 醚稀釋，且用1 N HCl、水、鹽水洗滌並乾燥(MgSO4 )。蒸發溶劑，得到油狀物，藉由矽膠FCC(含5-10% EtOAc之DCM)純化該油狀物，得到呈透明油狀之2,2-二氟-2-(2-羥基四氫-2H-哌喃-2-基)乙酸乙酯(365 mg，32.5%)。將2,2-二氟-2-(2-羥基四氫-2H-哌喃-2-基)乙酸乙酯(約200 mg)、三乙基矽烷(0.799 mL，5.00 mmol)及TFA(0.385 mL，5.00 mmol)之純混合物在60℃下加熱3小時且蒸發至乾燥，得到油狀物，藉由矽膠FCC(DCM)純化該油狀物，得到呈透明油狀之2,2-二氟-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)乙酸乙酯(145 mg，78%)，使其皂化(1 N NaOH，THF-MeOH，室溫)，得到呈白色固體狀之帽P-35(75 mg，83%)。1 H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.35-7.13(m,1H),4.14-4.05(m,J =11.2,4.3 Hz,1H),3.95-3.82(m,1H),3.57-3.47(m,J =11.7,11.7,2.3 Hz,1H),2.05-1.94(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.73-1.50(m,4H)。
帽P-36
將鋅(0.981 g，15.00 mmol)於苯甲醛(0.531 g，5 mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.522 g，7.50 mmol)於無水THF(10 mL)中之溶液中的經攪拌懸浮液音波處理4-5小時，接著在室溫下攪拌隔夜。冷卻反應物且用乙醚稀釋，且用1 N HCl、水、鹽水洗滌並乾燥(MgSO4 )。蒸發溶劑，得到透明油狀物，藉由矽膠FCC(含0-10% EtOAc之DCM)純化該油狀物，得到呈透明油狀之2,2-二氟-3-羥基-3-苯基丙酸乙酯(619 mg，約54%)。1 H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.49-7.44(m,2H),7.43-7.39(m,3H),5.23-5.12(m,J =15.3,8.0,5.5 Hz,1H),4.32(q,J =7.1 Hz,2H),2.87-2.76(m,1H),1.31(t,J =7.2 Hz,3H)。
使乙酯中間物皂化(LiOH．H2 O，THF-MeOH-水)，得到呈白色固體狀之帽P-36。1 H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.52-7.47(m,2H),7.46-7.41(m,3H),5.22(dd,J =16.0,7.2 Hz,1H)。
帽P-37
將60% NaH(0.233 g，5.81 mmol)添加至硫酚(0.566 mL，5.54 mmol)於DMSO(6 mL)中之冷(0℃)溶液中，且使反應混合物經30分鐘升溫至室溫。接著添加純2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.236 g，6.09 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用飽和NH4 Cl淬滅反應物，且用乙醚萃取，用水、鹽水洗滌並乾燥(MgSO4 )。藉由矽膠FCC(1：1 DCM-己烷)純化粗分離物，得到呈透明油狀之2,2-二氟-2-(苯硫基)乙酸乙酯(1.076 g，84%)：1 H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.67-7.62(m,2H),7.52-7.46(m,1H),7.45-7.39(m,2H),4.27(q,J =7.2 Hz,2H),1.28(t,J =7.2 Hz,3H)。
使乙酯中間物皂化(1 N NaOH，MeOH-THF)，得到呈褐色固體狀之帽P-37。1 H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 8.43(br.s.,1H),7.72-7.61(m,2H),7.55-7.47(m,1H),7.46-7.40(m,2H)。
帽P-38
在100℃下，將純二溴(16.78 g，105 mmol)逐滴添加至ε-己內酯(11.41 g，100 mmol)及三溴膦(0.05 ml，100 μmol)之經攪拌混合物中，同時藉由Br2 添加速率保持釜溫低於120℃。繼續加熱直至HBr停止釋出。在冰浴中冷卻粗混合物，用MeOH(100 mL)稀釋，用HCl飽和，且在室溫下攪拌隔夜。蒸發過量MeOH，且用1：1乙醚-己烷萃取殘餘物，且經MgSO4 乾燥，濃縮且在減壓下蒸餾，得到呈透明油狀之2,6-二溴己酸甲酯(在約1托下，沸點75-80℃)。
將純硫代乙酸鉀(571 mg，5 mmol)添加至2,6-二溴己酸甲酯(1440 mg，5 mmol)於DMSO(5 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用水淬滅反應物，且用乙醚萃取，用水、鹽水洗滌並乾燥(MgSO4 )。藉由矽膠FCC(DCM)純化粗分離物，得到呈透明油狀之2-(乙醯基硫基)-6-溴己酸甲酯。
將純甲醇鉀(133 mg，1.893 mmol)添加至2-(乙醯基硫基)-6-溴己酸甲酯(536 mg，1.893 mmol)於無水THF(18 mL)中之溶液中，且在室溫下於氮氣下攪拌混合物2天。藉由矽膠FCC(DCM)純化粗分離物，得到呈透明油狀之四氫-2H-硫代哌喃-2-甲酸甲酯，使其皂化(1 N NaOH，MeOH-THF)，得到帽P-38。
帽P-39
將2-溴-2-甲基丙酸乙酯(0.975 g，5 mmol)、環己胺(0.496 g，5.00 mmol)、碳酸鉀(1.382 g，10.00 mmol)及碘化鈉(0.600 g，4.00 mmol)於乙腈(10 ml)中之經攪拌懸浮液在90℃下於氮氣下加熱隔夜。冷卻反應混合物，過濾且蒸發至乾燥，接著藉由矽膠FCC(含5% EtOAc之DCM)純化，得到呈透明油狀之2-(環己基胺基)-2-甲基丙酸乙 酯(215 mg，約20%)。1 H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 4.16(q,J =7.2 Hz,2H),2.38-2.29(m,1H),1.86-1.78(m,2H),1.74-1.67(m,J =13.5,3.4,3.4 Hz,2H),1.66-1.55(m,2H),1.31(s,6H),1.30-1.27(m,3H),1.27-1.19(m,2H),1.15-1.04(m,2H)。
藉由在濃鹽酸中回流3小時來水解乙酯中間物，接著蒸發至乾燥，得到帽P-39。1 H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 3.02(br.s.,1H),2.27-2.17(m,2H),1.89-1.83(m,2H),1.83-1.78(m,1H),1.76(s,6H),1.73-1.63(m,2H),1.34-1.16(m,4H)。
帽P-40
將第三丁醇鉀(3.00 mL，3.00 mmol)於THF中之1 M溶液添加至2-溴-N-(第三丁基)-2-甲基丙醯胺(0.666 g，3 mmol)於無水乙醚(30 mL)中之冷(0℃)經攪拌溶液中，且在0℃下攪拌混合物2-3小時。接著添加第2當量之第三丁醇鉀(3.00 mL，3.00 mmol)，且使混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。用飽和NH4 Cl淬滅反應物，分離有機層且用水、鹽水洗滌並乾燥(Na2 SO4 )。藉由矽膠FCC(含3% MeOH之DCM)純化粗分離物，得到呈淡棕色油狀之2-(第三丁基胺基)-2-甲基丙酸第三丁酯(365 mg)。1 H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.93(br.s,7H),1.46(s,9H),1.14(s,9H)。
將第三丁酯中間物溶解於DCM中且用TFA處理1小時，接著蒸發至乾燥，得到帽P-40。1 H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.98-1.92(寬單峰，6H),1.50(s,9H)。
帽P-41
在帕爾震盪瓶中，將10% Pd-C(45.8 mg，0.043 mmol)於(R)-2-甲基-3,4-二氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯(200 mg，0.861 mmol)於EtOAc(10 mL)中之溶液中的經攪拌懸浮液在50 psi下氫化隔夜。過濾懸浮液且蒸發至乾燥，得到呈透明油狀之帽P-41。
帽P-42
在不鏽鋼Hoke圓筒中，藉由鼓泡通過2-側氧基丙二酸二乙酯(5 g，28.7 mmol)及少許BHT晶體於乙腈(50 mL)中之冷(-60℃)經攪拌溶液而使丁-1,3-二烯(9.68 g，179 mmol)氣體冷凝。將圓筒封蓋並密封，且在140℃下加熱24小時。冷卻反應混合物至室溫且濃縮至一半體積，接著添加25 ml乙醇。濾除沈澱之固體，且蒸發濾液至乾燥，得到淡黃色黏性油狀物(5.89 g)，藉由矽膠FCC(DCM)純化該油狀物，得到呈透明油狀之2H-哌喃-2,2(3H,6H)-二甲酸二乙酯。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 5.85(ddt,J =10.3,4.0,2.0 Hz,1H),5.77-5.67(m,1H),4.45-4.37(m,2H),4.35-4.23(m,4H),2.76-2.67(m,2H),1.33-1.28(m,6H)。
將10% Pd-C(0.511 g，0.480 mmol)於2H-哌喃-2,2(3H,6H)-二甲酸二乙酯(2.74 g，12.00 mmol)於EtOAc(50 mL)中之溶液中的經攪拌懸 浮液在氣球壓力下氫化3小時。過濾懸浮液，且蒸發濾液至乾燥，得到呈透明油狀之四氫-2H-哌喃-2,2-二甲酸二乙酯。1 H NMR(400 MHz,氯仿-d)δ ppm 4.33-4.24(m,4H),3.88-3.81(m,2H),2.15-2.08(m,2H),1.79-1.69(m,2H),1.67-1.57(m,2H),1.33-1.28(m,6H)。
將1 M氫化三第三丁氧基鋁鋰溶液(8.79 mL，8.79 mmol)逐滴添加至四氫-2H-哌喃-2,2-二甲酸二乙酯(0.810 g，3.52 mmol)於無水THF(9 mL)中之冷(0℃)經攪拌溶液中。添加完成後，使混合物升溫至室溫，且加熱至回流，維持4-5小時。冷卻反應混合物，用乙醚稀釋，且在劇烈攪拌下用20% NaHSO4 溶液淬滅。分離有機層，用鹽水洗滌且經MgSO4 乾燥。藉由矽膠FCC(含5% MeOH之DCM)純化粗分離物，得到呈透明油狀之2-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 4.29(q,J =7.0 Hz,2H),3.95-3.87(m,2H),3.71(dd,J =11.2,8.2 Hz,1H),3.62(dd,J =11.2,5.1 Hz,1H),2.24-2.16(m,J =8.0,5.3 Hz,1H),2.14-2.06(m,1H),1.84-1.72(m,1H),1.64-1.50(m,4H),1.37-1.29(m,3H)。
將2-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(52 mg，0.276 mmol)及單水合氫氧化鋰(39 mg，0.929 mmol)於THF(1 mL)、MeOH(0.5 mL)及水(0.5 mL)中之經攪拌溶液音波處理1-2小時。蒸發溶劑，且用6 N HCl(0.5 mL)酸化水性殘餘物並用EtOAc萃取，用鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。蒸發溶劑，得到呈黏性油狀之帽P-42。1 H NMR(400 MHz,氯仿-d)δ ppm 3.98-3.83(m,2H),3.83-3.69(m,2H),2.38(s,1H),2.16-2.05(m,1H),1.79(br.s.,1H),1.66-1.47(m,4H)。
帽P-43
將純Deoxo-Fluor®(342 mg，1.546 mmol)添加至冷的(0℃)經攪拌之2-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(194 mg，1.031 mmol)中，且在70℃下加熱混合物隔夜。用冰淬滅反應物，且用飽和NaHCO3 水溶液中和並用DCM(2×)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層且乾燥(MgSO4 )，過濾並乾燥，得到黃色-橙色油狀物，藉由矽膠FCC(含0-5% EtOAc之DCM)純化該油狀物，得到呈無色油狀之2-(氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(125 mg，63%)，使其皂化(LiOH．H2 O，MeOH-THF-H2 O，音波處理)，得到呈黏性油狀之帽P-43(82 mg，77%)。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 4.66-4.54(m,1H),4.54-4.41(m,1H),4.02-3.84(m,2H),1.98-1.84(m,1H),1.84-1.72(m,2H),1.69-1.52(m,4H)。
帽P-44
將純PCC添加至粉末狀4Å分子篩(約0.5 g)於2-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(165 mg，0.877 mmol)於DCM(6 mL)中之溶液中的經攪拌懸浮液中，且在室溫下攪拌混合物5小時。經矽膠栓塞過濾懸浮液且用(含0-2% EtOAc之DCM)溶離，得到2-甲醯基四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 9.53(s,1H),4.35-4.20(m,2H),3.97-3.77(m,2H),2.23-2.12(m,1H),1.90-1.77(m,1H),1.77-1.69(m,1H),1.64-1.56(m,3H),1.32(t,J =7.2 Hz,3H)。
將純Deoxo-Fluor®(196 mg，0.886 mmol)添加至2-甲醯基四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(55 mg，0.295 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用冰冷飽和NaHCO3 淬滅反應物，且用DCM萃取，用水、鹽水洗滌並乾燥(MgSO4 )。藉由矽膠FCC (DCM)純化粗分離物，得到呈透明油狀之2-(二氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯。1 H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 5.70(t,J =1.0 Hz,1H),4.33(q,J =7.2 Hz,2H),4.03-3.93(m,1H),3.73(td,J =12.1,2.7 Hz,1H),2.26-2.17(m,1H),1.91-1.80(m,1H),1.73-1.62(m,2H),1.59-1.47(m,2H),1.38-1.30(m,3H)。
使乙酯中間物皂化(LiOH．H2 O，MeOH-THF-H2 O，音波處理)，得到呈黏性油狀之帽P-44。
帽P-45
將60% NaH(40.3 mg，1.007 mmol)添加至2-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(158 mg，0.839 mmol)於THF(3 mL)中之冷(-20℃)溶液中，且使混合物經約30分鐘升溫至室溫。在0℃下添加純硫酸二甲酯(127 mg，1.007 mmol)，且使其升溫至室溫並攪拌隔夜。用TEA淬滅過量硫酸二甲酯，接著用1 N HCl酸化，用乙醚萃取產物，用水、鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。藉由矽膠FCC(含0-2% MeOH之DCM)純化粗分離物，得到2-(甲氧基甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 4.34-4.22(m,J =7.2,7.2,7.2,4.1 Hz,2H),3.96-3.87(m,1H),3.86-3.77(m,1H),3.55-3.43(m,2H),3.36(s,3H),2.17-2.07(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.69-1.56(m,2H),1.55-1.42(m,3H),1.32(t,J =7.2 Hz,3H)。
使乙酯中間物皂化(LiOH．H2 O，THF-MeOH-H2 O)，得到呈黏性油狀之帽P-45(59 mg，40%)。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 3.99- 3.88(m,1H),3.87-3.76(m,1H),3.69-3.58(m,1H),3.58-3.48(m,1H),3.41(s,3H),2.16-2.02(m,1H),1.80-1.69(m,1H),1.67-1.47(m,4H)。
帽L-18
帽L-18步驟a
向1-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙烷甲酸(2，9.94 mmol)及Et3 N(3.32 mL，23.85 mmol)於DMF(40 mL)中之溶液中逐滴添加苯甲基溴(2.84 mL，23.85 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物16小時。用EtOAc(40 mL)及水(75 mL)稀釋後，分離水層且用EtOAc(50 mL)反萃取。用飽和NH4 Cl、水及鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，得到灰白色固體。藉由急驟層析(10% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到白色固體，對應於帽L-18步驟a(1.81 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.45-7.28(m,5H),5.14(s,2H),1.56(br.s.,2H),1.42(br.s.,9H),1.19(br.s.,2H)；13 C NMR(101 MHz,CDCl3 )δ 172.9,155.9,135.7,128.5(3C),128.1,127.9,80.0,67.0,34.4,28.2(3C),17.9(2C)。
帽L-18步驟b
將HCl(7.77 mL，31.1 mmol，2 N，於二噁烷中)添加至帽L-18步 驟a(1.81 g，6.21 mmol)於DCM(25 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得溶液2小時。在減壓下移除揮發物，且用Et2 O濕磨剩餘殘餘物。分離得到灰白色固體，對應於帽L-18步驟b鹽酸鹽(1.39 g)，且未經進一步純化即使用。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ 9.11(br.s.,3H),7.47-7,30(m,5H),5.20(s,2H),1.54-1.47(m,2H),1.46-1.39(m,2H)；13 C NMR(101 MHz,DMSO-d6 )δ 169.5,135.3,128.5(2C),128.3,127.9(2C),67.1,33.6,13.4(2C)。
帽L-18步驟c
將1-乙氧基-2,2,2-三氟乙醇(0.172 mL，1.318 mmol)添加至帽L-18步驟b鹽酸鹽(300 mg，1.318 mmol)及MgSO4 (1063 mg，8.83 mmol)於DCM(10 mL)中之懸浮液中，繼而添加TFA(0.531 mL，6.89 mmol)。接著在室溫下攪拌白色懸浮液16小時。接著添加NaCNBH3 (166 mg，2.64 mmol)且再繼續攪拌3小時。過濾反應物，且用EtOAc(50 mL)稀釋濾液，用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮。回收透明油狀物。藉由急驟層析(10% EtOAc/己烷)純化殘餘物且分離得到透明油狀物，對應於帽L-18步驟c(100 mg)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.45-7.30(m,5H),5.15(s,2H),3.44-3.30(m,2H),2.45(br.s.,1H),1.40-1.34(m,2H),1.16-1.10(m,2H)；19 F NMR(376 MHz,CDCl3 )δ-73.13(s,3F)；13 C NMR(101 MHz,CDCl3 )δ 174.8,128.6(2C),128.3,128.0(2C),125.0(q,J =278.2 Hz,1C),66.8,49.5(q,J =32.4 Hz,1C),41.3,18.1(2C)。
向苯甲基帽L-18步驟c(100 mg，0.366 mmol)於MeOH(3 mL)中 之溶液中添加10% Pd-C(20 mg，0.019 mmol)，且在1 atm H2 下氫化混合物16小時。過濾混合物且用MeOH洗滌。濃縮經合併之濾液至乾燥，得到呈白色固體狀之帽L-18(63 mg)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ 3.38(q,J =10.5 Hz,2H),1.16-1.10(m,2H),0.91(q,J =3.8 Hz,2H)；19 F NMR(376 MHz,DMSO-d6 )δ-71.30(br.s.,3F)；13 C NMR(101 MHz,DMSO-d6 )δ 176.2,125.7(q,J =276.7 Hz,1C),48.5(q,J =30.8 Hz,1C),40.4,17.0(2C)。
帽L-19
帽L-19步驟a
藉由採用針對合成帽L-6步驟a所述之程序，以(R)-1,1,1-三氟丙-2-醇及1-胺基環丙烷甲酸乙酯鹽酸鹽起始來製備帽L-19步驟a。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 5.46(br.s.,1H),5.29-5.18(m,1H),4.16(q,J =6.9 Hz,2H),1.57(br.s.,2H),1.41(d,J =6.6 Hz,3H),1.30-1.12(m,5H)；19 F NMR(376 MHz,CDCl3 )δ-79.02(br.s.,3F)；13 C NMR(126 MHz,CDCl3 )δ 172.3,154.7,123.6(q,J =280.4 Hz,1C),67.6(q,J =34.3 Hz,1C),61.6,34.6,17.6(br.s.,2C),14.0,13.7。
帽L-19步驟b
將KOtBu(0.173 g，1.538 mmol)添加至帽L-19步驟a(0.36 g，1.337 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得溶液45 分鐘。用飽和NaCO3 (10 mL)淬滅反應物，接著用Et2 O(3×)萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。藉由急驟層析(10% EtOAc/己烷)純化殘餘物且分離得到透明油狀物，對應於帽L-19步驟b(0.21 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 5.31-5.18(m,1H),4.20-4.11(m,2H),2.96(s,3H),1.59(br.s.,1H),1.45-1.32(m,4H),1.24(t,J=7.0 Hz,3H),1.31-1.13(m,5H)；19 F NMR(376 MHz,CDCl3 )δ-79.13(br.s.,3F)次要旋轉異構體：-78.96；13 C NMR(101 MHz,CDCl3 )δ 172.2(s,2C),155.6,124.2(q,J=267.4 Hz,1C),68.67-67.71(m,1C),61.4,41.3,35.3,21.2,17.3(br.s.,1C),14.0,13.8(br.s.,1C)次要旋轉異構體：172.0,155.3,67.9,42.2。
向帽L-19步驟b(0.21 g，0.741 mmol)於THF(7 mL)中之溶液中添加LiOH(36 mg，1.483 mmol)於水(3 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌所得混合物72小時。用H2 O(7 mL)稀釋反應混合物，且用Et2 O(10 mL)洗滌。接著用1 N HCl將水層酸化至pH值約為2，且用EtOAc萃取。乾燥(MgSO4 )經合併之有機層，過濾且濃縮，得到帽L-19(0.18 g)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 5.27-5.20(m,1H),2.97(s,3H),1.45-1.35(m,7H)。
帽L-20
藉由採用針對合成帽L-6所述之程序，以1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇起始來製備帽L-20。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ 7.92(br.s.,1H),1.60(s,6H),1.26(br.s.,2H),0.97(br.s.,2H)。
帽L-21
帽L-21步驟a
將Deoxo-Fluor® (0.449 mL，2.433 mmol)添加至1-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基環己烷甲酸甲酯(300 mg，1.106 mmol)於DCM(15 mL)中之溶液中，繼而添加催化量之EtOH(0.032 mL，0.553 mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液16小時。用飽和NaHCO3 淬滅反應物且用DCM(2×)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層且乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發，得到黃色-橙色油狀物，藉由急驟層析(20% EtOAc/己烷)純化該油狀物，得到呈無色油狀之帽L-21步驟a(619 mg)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 3.72(s,3H),2.18-2.07(m,4H),2.07-1.88(m,4H),1.41(s,9H)；19 F NMR(376 MHz,CDCl3 )δ-94.27(d,J =227.3 Hz,1F),-101.43(d,J =227.1 Hz,1F)；13 C NMR(101 MHz,CDCl3 )δ 174.0,155.2(s,2C),122.2(t,J =242.0 Hz,2C),80.4(br.s.,1C),57.6,52.4,29.75-29.47(m,2C),29.4,29.1,28.2(s,3C)。
將LiOH(22.86 mg，0.955 mmol)於水(3 mL)中之溶液添加至帽L-21步驟a(140 mg，0.477 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得混合物3小時。用H2 O(10 mL)稀釋混合物，且用E2 O(10 mL)洗滌。接著用1 N HCl將水層酸化至pH值約為2，且用EtOAc(3×10 mL)萃取。乾燥(MgSO4 )經合併之有機層，過濾且濃縮，得到白色固體，對應於帽L-21(50 mg)，其未經進一步純化即使用。1 H NMR (400 MHz,DMSO-d6 )δ 12.48(br.s.,1H),7.45-7.21(m,1H),2.10(br.s.,2H),1.98-1.78(m,6H),1.38(s,9H)。
帽L-22
藉由採用針對合成帽L-18所述之程序，以(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙酸起始來製備帽L-22。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ 7.41(br.s.,1H),3.18(q,J=10.1 Hz,2H),1.19(s,6H)；19 F NMR(376 MHz,DMSO-d6 )δ-71.13(s,3F)。
帽L-23
帽L-23步驟a
將(S)-哌啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(0.5 g，2.78 mmol)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.802 mL，5.57 mmol)及DIEA(1.458 mL，8.35 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液加熱至50℃，維持24小時。在減壓下移除揮發物，且藉由急驟層析(15% EtOAc/己烷)純化殘餘物。分離得到透明油狀物，對應於帽L-23步驟a(0.385 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 3.71(s,3H),3.55(t,J=4.8 Hz,1H),3.22-3.03(m,3H),2.71(dt,J=11.2,4.4 Hz,1H),1.98(dq,J=13.3,4.4 Hz,1H),1.87-1.77(m,1H),1.64-1.48(m,3H),1.33-1.23(m,1H)；19 F NMR(376 MHz,CDCl3 )δ-71.28(s,3F)；13 C NMR(101 MHz,CDCl3 )δ 173.5,125.7(q,J=279.7 Hz,1C), 62.8,57.0(q,J=30.8 Hz,1C),51.5,50.3,28.8,25.5,20.9。
在0℃下，將含LiOH(0.082 g，3.42 mmol)之水(3 mL)添加至帽L-23步驟a(0.385 g，1.710 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得混合物3小時。接著用H2 O(10 mL)稀釋混合物，且用Et2 O(10 mL)洗滌。接著用10%檸檬酸水溶液酸化水層，且用EtOAc(3×10 ml)萃取。乾燥(MgSO4 )經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到白色固體，對應於帽L-23(0.35g)，其未經進一步純化即使用。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ 12.51(br.s.,1H),3.50(t,J=4.3 Hz,1H),3.44-3.16(m,3H),3.00(t,J=10.7 Hz,1H),2.63(d,J=11.3 Hz,1H),2.00-1.83(m,1H),1.73-1.59(m,1H),1.57-1.40(m,3H),1.24-1.07(m,1H)；19 F NMR(376 MHz,DMSO-d6 )δ-70.03(s,3F)；13 C NMR(101 MHz,DMSO-d6 )δ 174.0,129.59-117.32(m,J=234.3,234.3,234.3 Hz,1C),61.8,56.0(q,J=29.3 Hz,1C),49.4,28.3,25.2,20.6。
帽L-24
藉由採用針對合成帽L-22所述之程序，以(S)-吡咯啶-2-甲酸苯甲酯鹽酸鹽起始來製備帽L-24。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 9.37(br.s.,1H),3.54(dd,J=9.4,3.6 Hz,1H),3.43-3.18(m,3H),2.83-2.68(m,1H),2.31-2.17(m,1H),2.14-2.01(m,1H),1.99-1.77(m,2H)；19 F NMR(376 MHz,CDCl3 )δ-70.35(s,3F)；13 C NMR(101 MHz,CDCl3 )δ 175.7,124.8(q,J=276.7 Hz,1C),66.7,55.8(q,J=31.6 Hz,1C),55.2,30.2,24.5。
帽L-25
將LiOH(0.046 g，1.928 mmol)於水(2 mL)中之溶液添加至(S)-2,2-二甲基噁唑啶-3,4-二甲酸3-第三丁酯4-甲酯(0.5 g，1.928 mmol)於THF(6 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物48小時，用1 N鹽酸水溶液酸化至pH 4，且用乙酸乙酯萃取三次。乾燥(MgSO4 )經合併之有機相，過濾且在真空下濃縮，得到呈黃色油狀之帽L-25(0.2 g)。未經進一步純化即使用。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ，旋轉異構體混合物)δ 12.72(br.s.,1H),4.33-4.23(m,1H),4.18-4.09(m,1H),3.93(dt,J=9.0,3.3 Hz,1H),1.56-1.51(m,3H),1.42(s,7H),1.39-1.33(m,6H)；13 C NMR(101 MHz,DMSO-d6 ，旋轉異構體混合物)δ 172.32-171.83(m),150.7,93.76-93.42(m),79.66-79.01(m),65.94-65.54(m),58.79-58.57(m),28.05-27.74(m,3C),24.93-24.75(m),24.16-23.99(m)。
帽L-26
藉由採用針對合成帽L-3所述之程序，以3-胺基氧雜環丁烷-3-甲酸起始來製備帽L-26。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 5.04(d,J =6.5 Hz,2H),4.81(d,J =8.0 Hz,2H),3.73(s,3H)；13 C NMR(101 MHz,CDCl3 )δ 174.1,152.8,76.6,58.2,54.5。
帽L-27
藉由採用針對合成帽L-18所述之程序，以2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-2-甲基丙酸起始來製備帽L-27。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ 3.30-3.22(m,2H),2.42(s,3H),1.26(s,6H)；19 F NMR(376 MHz,DMSO-d6 )δ-70.48(s,3F)；13 C NMR(101 MHz,DMSO-d6 )δ 176.9,126.0(q,J=268.2 Hz,1C),62.1,53.0(d,J=30.1 Hz,1C),39.00-38.91(m,1C),24.8(s,2C)。
帽L-28
帽L-28步驟a
將TMS-重氮甲烷(2 M，於Et2 O中)(2.011 mL，4.02 mmol)逐滴添加至(S)-4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-3-甲酸(0.93 g，4.02 mmol)於苯(20 mL)及MeOH(15 mL)中之溶液中，直至溶液保持呈黃色且不再觀測到氣體釋出。在減壓下移除溶劑且分離得到透明油狀物，對應於帽L-28步驟a(0.96 g)。未經進一步純化即使用。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,旋轉異構體混合物)δ 4.60-4.21(m,2H),3.89(d,J=10.5 Hz,1H),3.77(s,3H),3.74-3.66(m,1H),3.63(dd,J=11.8,3.8 Hz,1H),3.53-3.41(m,1H),3.36-3.13(m,1H),1.46(d,J=15.1 Hz,9H)；13 C NMR(101 MHz,CDCl3 ，旋轉異構體混合物)δ 170.98-170.37(m,1C),155.7(br.s.,1C),80.6,68.09-66.99(m,1C),66.81-66.19(m,1C),55.71-53.50(m,1C),52.3,42.46-39.94(m,1C),28.2(br.s.,3C)。
帽L-28步驟b
將HCl(5.10 mL，20.39 mmol)逐滴添加至帽L-28步驟a(1 g，4.08 mmol)於DCM(30 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物3小時。在減壓下移除溶劑且分離得到白色固體，對應於帽L-28步驟b鹽酸鹽(0.73 g)。未經進一步純化即使用。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ 4.37(dd,J=7.5,3.5 Hz,1H),4.08(dd,J=12.4,3.9 Hz,1H),3.94-3.84(m,2H),3.82-3.75(m,4H),3.28-3.20(m,1H),3.15-3.03(m,1H)；13 C NMR(101 MHz,DMSO-d6 )d 166.6,64.5,62.9,53.7,53.0,41.6。
接著藉由採用針對合成帽L-23所述之程序製備帽L-28。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ 12.75(br.s.,1H),4.03(d,J=11.3 Hz,1H),3.71(d,J=10.8 Hz,1H),3.66-3.57(m,1H),3.54-3.27(m,4H),3.23-3.09(m,1H),2.56(d,J=9.8 Hz,1H)；19 F NMR(376 MHz,DMSO-d6 )δ-70.22(br.s.,3F)；13 C NMR(101 MHz,DMSO-d6 )δ 172.3,132.72-118.59(q,J=277.4,Hz,1C),68.5,66.5,61.2,56.22-55.26(t,J=30.1 Hz,1C),48.3。
帽L-29
在迪恩-斯達克裝置(Dean-Stark apparatus)中，將2-側氧基丙酸(1.200 mL，17.03 mmol)、丙-1,3-二醇(1.834 mL，25.6 mmol)及Amberlite 15(2 g，17.03 mmol)於苯(50 mL)中之混合物在回流下加熱16小時。冷卻後，過濾反應混合物且在減壓下濃縮。將殘餘物再溶解於2 M NaOH水溶液(10 mL)中，且加熱至回流，維持2小時。接著用 冰冷6 M H3 PO4 水溶液將反應混合物酸化至pH=1，且用EtOAc(3×)快速萃取。乾燥(MgSO4 )經合併之有機層，過濾且在真空下濃縮，得到微黃色油狀物，對應於帽L-29，其靜置時凝固。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 4.08-3.98(m,2H),3.97-3.88(m,2H),2.18-2.07(m,1H),1.57(s,2H),1.41(dd,J=13.6,1.5 Hz,1H)；13 C NMR(101 MHz,CDCl3 )δ 175.2,98.1,63.2(s,2C),26.0,24.4。
帽L-30
藉由採用針對合成帽L-29所述之程序，以環丙-1,1-二基二甲醇起始來製備帽L-30。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 13.10(br.s.,1H),4.06(d,J=11.8 Hz,2H),3.07(d,J=12.0 Hz,2H),1.38(s,3H),0.62-0.51(m,2H),0.33-0.27(m,2H)；13 C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ 171.4,97.7,69.0(s,2C),25.6,16.5,12.8,4.4。
帽L-31
帽L-31步驟a
向2-側氧基丙酸甲酯(0.867 mL，9.60 mmol)及(2S,4S)-戊-2,4-二醇(0.5 g，4.80 mmol)於MeCN(15 mL)中之溶液中逐滴添加BF3 .OEt2 (1.217 mL，9.60 mmol)，且在室溫下攪拌混合物24小時。用飽和 NaHCO3 水溶液小心淬滅反應物，且在室溫下攪拌30分鐘。在真空下將反應混合物之體積縮減至其原始體積之三分之一，接著用CH2 Cl2 (3×10 mL)萃取，且乾燥(MgSO4 )經合併之有機層，過濾且在真空下濃縮。回收黃色油狀物，且藉由急驟層析(10% EtOAc/己烷)純化。回收透明油狀物，對應於帽L-31步驟a(0.32 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 4.20-4.03(m,2H),3.76(s,3H),1.73-1.64(m,1H),1.59-1.50(m,1H),1.48(s,3H),1.23(dd,J=6.3,2.0 Hz,6H)；13 C NMR(101 MHz,CDCl3 )δ 172.0,97.1,65.6,64.7,52.3,38.4,25.0,21.6,20.2。
將帽L-31步驟a(0.27 g，1.434 mmol)及NaOH(0.258 g，6.46 mmol)於THF(10 mL)及H2 O(5 mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。在真空下濃縮反應混合物，且用冷6 N H3 PO4 將剩餘水層酸化至pH=2，且用EtOAc(3×)快速萃取。乾燥(MgSO4 )經合併之有機層，過濾且濃縮，得到黃色油狀物，對應於帽L-31(0.22 g)。未經進一步純化即使用。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ 4.17-4.00(m,2H),1.63-1.53(m,1H),1.53-1.45(m,1H),1.32(s,3H),1.16(d,J=6.8 Hz,3H),1.11(d,J=6.3 Hz,3H)；13 C NMR(101 MHz,DMSO-d6 )δ 172.7,96.1,65.1,63.8,37.7,25.0,21.6,20.2。
帽L-32
帽L-32步驟a
將DBU(1.021 mL，6.77 mmol)添加至(R)-2-羥基-3-甲基丁酸(0.8 g，6.77 mmol)及苯甲基溴(1.390 g，8.13 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得微黃色溶液16小時。接著將混合物溶解於EtOAc(50 mL)及水(30 ml)中，且分離有機層。用EtOAc萃取水層，且用鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮，得到透明油狀物。藉由急驟層析(10% EtOAc/己烷)純化殘餘物。回收透明油狀物，對應於帽L-32步驟a(1.3 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.44-7.31(m,5H),5.30-5.17(m,2H),4.10(dd,J=6.1,3.4 Hz,1H),2.73(dd,J=6.1,1.9 Hz,1H),2.11(dtd,J=13.8,6.9,3.5 Hz,1H),1.02(d,J=7.0 Hz,3H),0.84(d,J=7.0 Hz,3H)；13 C NMR(101 MHz,CDCl3 )δ 174.8,135.2,128.6(s,2C),128.5,128.4(s,2C),75.0,67.3,32.2,18.8,15.9。
帽L-32步驟b
將氧化銀(I)(1.113 g，4.80 mmol)添加至帽L-32步驟a(0.5 g，2.401 mmol)及MeI(0.751 mL，12.00 mmol)於E2 O(10 mL)中之溶液中，且在40℃下攪拌懸浮液72小時。經玻璃纖維過濾器過濾懸浮液以移除銀鹽，且在減壓下濃縮。回收透明油狀物，且藉由急驟層析(2% EtOAc/己烷)純化此殘餘物。回收透明油狀物，對應於帽L-32步驟b(0.14 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.42-7.30(m,5H),5.26-5.16(m,2H),3.56(d,J=5.5 Hz,1H),3.38(s,3H),2.07(雙五重峰，J=6.8,5.5 Hz,1H),0.95(d,J=4.5 Hz,3H),0.93(d,J=4.3 Hz,3H)；13 C NMR(101 MHz,CDCl3 )δ 172.1,135.7,128.5(s,2C),128.3(s,2C),128.3,85.9,66.3,58.5,31.5,18.6,17.5。
將Pd/C(0.029 g，0.027 mmol)添加至帽L-32步驟b(0.12 g，0.540 mmol)於EtOAc(5 mL)中之溶液中，且將混合物置於1 atm H2 (1.088 mg，0.540 mmol)(氣球)下，且在室溫下攪拌3小時。經矽藻土襯墊過濾催化劑，且在真空下濃縮。回收透明油狀物，對應於帽L-32(0.07 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 8.78(br.s.,1H),3.56(d,J=4.8 Hz,1H),3.41(s,3H),2.09(dq,J=11.8,6.8 Hz,1H),1.00(d,J=7.0 Hz,3H),0.95(d,J=6.8 Hz,3H)；13 C NMR(101 MHz,CDCl3 )δ 177.3,85.4,58.8,31.3,18.6,17.2。
帽L-33
帽L-33步驟a
向乙醇(15 mL)及NaOEt(21%，於乙醇中，1.619 mL，4.34 mmol)之混合物中添加固體(1s,4s)-1-甲基-2,5,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛-6-酮(2.5 g，17.35 mmol，根據Gellas及Thiallier,Carbohydrate Research ,1973 ,20,21之方法，自丙酮酸甲酯及甘油獲得)，形成澄清溶液。在室溫下攪拌混合物16小時。在室溫下，向此乙醇溶液中添加2.5 mL濕體積之酸性形式之陶氏樹脂(dowex resin)(50W 8X-200)，且繼續攪拌30分鐘，隨後藉由過濾將其移除。在高真空下乾燥濾液，得到黃色漿狀物，對應於帽L-33步驟a(2.5 g)，其未經進一步純化即使用。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 4.79-4.76(m,1H),4.29(q,J=7.3 Hz,2H),4.12-4.10(m,1H),4.07-4.01(m,2H),3.93-3.84(m,1H),3.52-3.43 (m,2H),1.50(s,3H),1.33(t,J=7.2 Hz,3H)；13 C NMR(101 MHz,CDCl3 )δ 170.0,97.8,67.5(s,2C),61.9,61.1,24.3,14.1。
帽L-33步驟b
在-78℃下，將乙二醯二氯(1.376 mL，15.77 mmol)添加至含有DCM(25 mL)之250 ml RBF中。再冷卻混合物至-78℃，且以足夠緩慢以允許釋出氣體適當排去之速率逐滴添加DMSO(1.213 mL，17.09 mmol)。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，繼而添加含帽L-33步驟a(2.5 g，13.14 mmol)之DCM(10 mL)。在-78℃下繼續攪拌45分鐘，隨後用Et3 N(4.40 mL，31.5 mmol)處理反應混合物。在-78℃下攪拌所得白色懸浮液30分鐘，接著在0℃下再攪拌30分鐘。用50 ml飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用DCM(4×20 mL)萃取水層。乾燥(MgSO4 )經合併之有機層且在減壓下濃縮，得到透明黃色油狀物。藉由急驟層析(15% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈透明油狀之帽L-33步驟b(0.54 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 4.42-4.34(m,2H),4.28(q,J=7.2 Hz,2H),4.29-4.23(m,J=1.0 Hz,2H),1.62(s,3H),1.33(t,J=7.2 Hz,3H)。
帽L-33步驟c
用Deoxo-Fluor® (0.882 mL，4.78 mmol)處理含帽L-33步驟b(0.36 g，1.913 mmol)之DCM(10 mL)，且在室溫下攪拌黃色溶液2小時。冷卻反應混合物至0℃，用CH2 Cl2 (5 mL)稀釋，且用飽和NaHCO3 水溶液 小心淬滅。攪拌混合物15分鐘直至氣體停止釋出，且用CH2 Cl2 (2×)萃取水層。乾燥(MgSO4 )經合併之有機層，過濾且濃縮。回收黃色油狀物，對應於粗帽L-33步驟c(0.1 g)，且未經進一步純化即使用。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 4.31(q,J=7.0 Hz,2H),4.06-3.88(m,4H),1.58(s,3H),1.35(t,J=7.0 Hz,3H)；19 F NMR(376 MHz,CDCl3 )δ-112.09(d,J=251.4 Hz,1F),-116.34(d,J=251.4 Hz,1F)；13 C NMR(101 MHz,CDCl3 )δ 168.6,113.3(t,J=243.5 Hz,1C),98.3,65.7(d,J=27.7 Hz,1C),65.2(d,J=28.5 Hz,1C),62.2,24.2,14.1。
將LiOH.H2 O(23.96 mg，0.571 mmol)於H2 O(1.5 mL)中之溶液添加至帽L-33步驟c(60 mg，0.285 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得混合物3小時。接著用6 M H3 PO4 酸化反應混合物直至pH值約為2，且用EtOAc(3×)萃取水層。乾燥(MgSO4 )經合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈棕色油狀之帽L-33(50 mg)。未經進一步純化即使用。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 8.31(br.s.,1H),4.14-3.95(m,4H),1.66(s,3H)；19 F NMR(376 MHz,CDCl3 )δ-111.89(d,J=250.4 Hz,1F),-116.17(d,J=250.4 Hz,1F)；13 C NMR(101 MHz,CDCl3 )δ 173.4,114.6(d,J=242.8 Hz,1C),112.1(d,J=243.5 Hz,1C),98.1,65.8(d,J=28.5 Hz,1C),65.4(d,J=28.5 Hz,1C),24.0。
帽L-34
藉由採用針對合成帽L-31所述之程序，以(2R,4R)-戊-2,4-二醇起始來製備帽L-34。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 10.08(br.s.,1H),4.15(dq,J=13.2,6.4 Hz,1H),4.11-4.02(m,1H),1.75-1.59(m,2H),1.55(s,3H),1.29(d,J=6.5 Hz,3H),1.25(d,J=6.3 Hz,3H)；13 C NMR(101 MHz,CDCl3 )δ 175.5(br.s.,1C),97.5,65.5(s,2C),38.8,24.2,21.6,20.7。
帽W-16
向N,N-二異丙基乙胺(6.11 mL，35.1 mmol)於DCM(50 mL)中之冰冷卻溶液中添加呈固體狀之(1R,2S,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸(3.715 g，29.2 mmol)。經加料漏斗，向此混合物中逐滴添加二碳酸二第三丁酯(8.29 g，38.0 mmol)於DCM(25.00 mL)中之溶液。在室溫下攪拌最終混合物隔夜。用5%檸檬酸水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌有機相，經MgSO4 乾燥且蒸發，得到7.6 g黏性油狀物，其在冷凍器中靜置時未能凝固。將殘餘物再溶解於EtOAc(100 mL)中，用0.2 M NaOH(100 mL)洗滌，且在0℃下用1 M HCl將分離之水層酸化至pH 2，用固體NaCl飽和且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到呈泡沫狀之帽W-16(3.90 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 4.53-4.27(m,1H),3.72-3.52(m,2H),2.00-1.83(m,1H),1.67(dd,J =6.7,3.4 Hz,1H),1.56-1.34(m,9H),0.90-0.64(m,2H)。
帽W-17
帽W-17步驟A
在-78℃下，經由注射器，向(S)-4,4-二氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(1.552 g，5.68 mmol)於THF(50 mL)中之溶液中逐滴添加含2 M二異丙基胺化鋰之THF(3.12 mL，6.24 mmol)。在-78℃下攪拌淡黃色溶液30分鐘(在此期間其變成淡棕色溶液)後，經由注射器逐滴添加碘甲烷(0.389 mL，6.24 mmol)。在-78℃下攪拌2小時後，在0℃下攪拌反應混合物2小時，且用飽和氯化銨水溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，乾燥(硫酸鎂)，過濾，且在真空中濃縮。藉由FCC(90 g矽膠筒)，以0-30%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離來純化殘餘油狀物，得到呈無色油狀之帽W-17步驟A(526 mg)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 3.98-3.81(m,2H),3.80-3.74(m,3H),2.81-2.57(m,1H),2.48-2.26(m,1H),1.75-1.60(m,3H),1.53-1.40(m,9H)。
將含有4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(118 mg，0.423 mmol)、THF(4 mL)及1 M氫氧化鈉(4.23 mL，4.23 mmol)之小瓶密封，且在微波系統中於80℃下加熱2小時。在真空中移除揮發物。用乙醚萃取剩餘水層，用5%檸檬酸將分離之水層酸化至pH 3，且用NaCl飽和，用EtOAc(10 ml，3×)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，在真空中蒸發，得到呈無色黏性油狀之帽W-17(100 mg，0.377 mmol，89%產率)，其在工作台上靜置時凝固。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 3.93-3.77(m,2H),2.86-2.61(m,1H),2.60-2.42(m,1H),1.71-1.59(m,3H),1.54-1.42(m,9H)。
帽W-18
帽W-18步驟A
向1-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基環己烷甲酸(988 mg，3.72 mmol)於甲醇(15 mL)中之冰冷卻溶液中逐滴添加含2 M三甲基矽烷基重氮甲烷之己烷(7.45 mL，14.90 mmol)，直至溶液變成淡黃色。在室溫下將其攪拌隔夜。在真空中移除揮發物。藉由FCC(90 g矽膠筒)，以20%-50% EtOAc-己烷之梯度溶離來純化殘餘物(1.2 g)，得到呈白色固體狀之帽W-18步驟A(1.01 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 4.93(s,1H),3.84-3.73(m,3H),2.59-2.19(m,8H),1.56-1.39(m,9H)。
帽W-18步驟B
向100 ml三頸RBF中饋入帽W-18步驟A(1.00 g，3.69 mmol)及THF(20 mL)，用乾冰-丙酮浴冷卻。經加料漏斗，向此溶液中逐滴添加含1 M三異丁基硼氫化鋰之THF(4.43 mL，4.43 mmol)(費時5分鐘完成)。在-78℃下攪拌3小時，接著藉由在-78℃下添加飽和NH4 Cl水溶液(20 mL)淬滅反應物，接著用EtOAc(20 mL)及水(20 mL)稀釋，且在室溫下將其攪拌1小時。用鹽水洗滌分離之有機層，經MgSO4 乾 燥，過濾，在真空中移除溶劑。藉由急驟層析(30%至70%丙酮-己烷)純化殘餘油狀物。在真空中濃縮經合併之溶離份，得到呈白色泡沫狀之所要產物帽W-18步驟B(910 mg)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 4.74(br.s.,1H),3.96(d,J=2.8 Hz,1H),3.81-3.67(m,4H),2.38-2.09(m,2H),1.96-1.63(m,6H),1.62-1.39(m,9H)。
帽W-18步驟C
經由注射器，向帽W-18步驟B(890 mg，3.26 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.851 mL，4.88 mmol)於DCM(20 mL)中之冰冷卻溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(0.302 mL，3.91 mmol)。在室溫下攪拌所形成之淡黃色溶液2小時。用飽和NaHCO3 淬滅。用5%檸檬酸及鹽水洗滌分離之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，在真空中蒸發。藉由FCC(90 g矽膠筒)，以30%-60% EtOAc-己烷之梯度溶離來純化殘餘固體，得到呈白色泡沫狀之所要產物帽W-18步驟C(893 mg)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 4.96(br.s.,1H),4.81-4.57(m,1H),3.82-3.70(m,3H),3.12-2.99(m,3H),2.32-1.76(m,8H),1.61(s,1H),1.46(s,8H)。
帽W-18步驟D
經由注射器，向帽W-18步驟C(883 mg，2.51 mmol)於THF(15 mL)中之溶液中逐滴添加含1 M第三丁醇鉀之THF(3.27 mL，3.27 mmol)。在室溫下攪拌所形成之淡黃色溶液隔夜(1小時後其變混濁)。 用水(100 ml)淬滅反應物，且用EtOAc(20 mL)萃取。用NaCl飽和分離之水層，且用EtOAc(20 mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由急驟層析(10%至40% EtOAc-己烷)純化殘餘油狀物，得到呈無色油狀之帽W-18步驟C(324 mg)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 4.33(t,J=4.8 Hz,1H),3.89(s,3H),2.28-2.11(m,2H),2.05-1.88(m,2H),1.77(ddd,J=11.5,9.2,4.5 Hz,2H),1.58-1.39(m,9H)。
將含有帽W-18步驟C(128 mg，0.5 mmol)、THF(5 mL)及1 M氫氧化鈉(5.00 mL，5 mmol)之小瓶密封，且在微波系統中於100℃下加熱2小時。在真空中移除揮發物，且用水(5 mL)稀釋剩餘水層，且用乙醚(10 mL)萃取。用2 M HCl將分離之水層酸化至pH 3，用NaCl飽和，且用EtOAc(5 mL，×3)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，在真空中蒸發，得到呈白色固體狀之帽W-18(85 mg)。1 H NMR(500 MHz,CD3 OD)δ 4.28(t,J=4.8 Hz,1H),2.21-2.09(m,2H),1.97-1.85(m,2H),1.79(ddd,J=11.4,9.2,4.5 Hz,2H),1.57(ddd,J=11.5,9.1,4.3 Hz,2H),1.50-1.42(m,9H)。
帽W-19
帽W-19步驟A
向氫化鈉(228 mg，5.71 mmol)(用己烷預洗滌)及DMF(10 mL)之冰冷卻混合物中一次性添加呈固體狀之(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸(600 mg，2.59 mmol)。在此溫度下攪拌所形成之漿液30分鐘，隨後逐滴添加碘甲烷(0.485 mL，7.78 mmol)。在室溫下攪拌最終反應混合物經週末。傾倒至水(100 mL)中，用EtOAc(20 mL，×2)萃取。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，在真空中蒸發。藉由FCC(0%至50% EtOAc-己烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀之帽W-19步驟A(550 mg)。1 H NMR(500 MHz,CD3 OD)δ 4.38(td,J=8.6,3.2 Hz,1H),3.99(dt,J=5.1,2.4 Hz,1H),3.81-3.68(m,3H),3.64-3.53(m,1H),3.50-3.40(m,1H),2.45-2.21(m,2H),1.55-1.40(m,9H)。
向帽W-19步驟A(140 mg，0.540 mmol)於MeOH(2 mL)及THF(2.0 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(45.3 mg，1.080 mmol)於水(2.0 mL)中之預製溶液。在室溫下攪拌所形成之混濁溶液隔夜。在真空中移除揮發物。用水(10 mL)稀釋剩餘水層，且用乙醚(10 mL)萃取。用冰冷卻分離之水相，且用2 M HCl酸化至pH 2，且用NaCl飽和，用EtOAc(10 mL，×3)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，在真空中蒸發，得到呈無色油狀之帽W-19(123 mg)，其靜置時凝固。1 H NMR(500 MHz,CD3 OD)δ 4.42-4.22(m,1H),4.05-3.93(m,1H),3.69-3.56(m,1H),3.45(dd,J=11.5,2.5 Hz,1H),3.31-3.24(m,3H),2.47-2.17(m,2H),1.56-1.37(m,9H)。
帽W-20
在-42℃下，向(S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-側氧基吡咯啶-2-甲酸(229 mg，0.999 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中逐滴添加溴化甲基鎂於乙醚中之3 M溶液(0.832 mL，2.497 mmol)。在此溫度下攪拌混合物1小時，且用冰浴冷卻並攪拌隔夜。接著將混合物傾倒至冰冷1 M HCl中，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌分離之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到白色固體，將其用4：1己烷-EtOAc(5 mK)濕磨，得到呈白色粉末狀之所要產物帽W-20(156 mg)。1 H NMR(500 MHz,CD3 OD)δ 4.43-4.25(m,1H),3.52-3.35(m,2H),2.38-2.07(m,2H),1.59-1.42(m,11H),1.40-1.30(m,3H)。
中間物W-1
在4℃下，將(用己烷)預洗滌之氫化鈉(183 mg，4.58 mmol)懸浮於THF(20 mL)中，繼而緩慢添加1-甲基環丙醇(300 mg，4.16 mmol)。在此溫度下攪拌所形成之淡黃色混濁溶液30分鐘，接著添加碳酸二(吡啶-2-基)酯(899 mg，4.16 mmol)。在室溫下攪拌最終混合物隔夜，傾倒至冰冷水中，且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，在真空中蒸發。藉由FCC(0%至50% EtOAc-己烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀之中間物W-1(264 mg，1.298 mmol，31.2%產率)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 8.50-8.38(m,1H),7.92-7.76(m,1H),7.36-7.22(m,1H),7.19-7.08(m,1H),1.82-1.63(m,3H),1.19-1.04(m,2H),0.83-0.68(m,2H)。
帽W-21
在密封管中，將4-溴雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(183 mg，0.741 mmol)及0.25 M氫氧化鈉(15 mL，3.75 mmol)之混合物在100℃下於油浴中加熱24小時。用乙醚萃取混合物，且用冰浴冷卻分離之水相，用2 M HCl酸化至pH 3，且用EtOAc(20 mL，×3)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發，得到呈白色固體狀之帽W-21(110 mg)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ 11.97(br.s.,1H),4.29(s,1H),1.98-1.65(m,6H),1.61-1.36(m,6H)。
帽W-22
帽W-22步驟A
將四氫-2H-哌喃-4-甲酸(1.36 g，10.45 mmol)及亞硫醯氯(7.63 mL，105 mmol)之混合物加熱至緩緩回流，維持2.5小時。接著冷卻混合物至室溫且在真空中蒸發。向此四氫-2H-哌喃-4-羰基氯於DCM(15 mL)中之溶液中逐滴添加Et3 N(4.36 mL，31.4 mmol)及苯甲醇(1.622 mL，15.68 mmol)，同時用冰浴冷卻。在冷卻下攪拌所形成之漿液30分鐘，接著在室溫下攪拌30分鐘。接著依次用水、5%檸檬酸及飽和氯化鈉水溶液洗滌混合物。經MgSO4 乾燥有機溶液，接著在減壓下濃縮。藉由管柱層析(5%至30% EtOAc-己烷)純化所得殘餘物，得到呈無色油狀之帽W-22步驟A(1.83 g)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 7.52-7.31(m,5H),5.16(s,2H),3.99(dt,J=11.5,3.6 Hz,2H),3.45(td,J=11.2,2.9 Hz,2H),2.69-2.49(m,1H),2.03-1.73(m,4H)。
帽W-22步驟B
在-78℃下，經由注射器，向雙(異丙基)胺(0.308 mL，2.197 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中逐滴添加含1.6 M丁基鋰之己烷(1.373 mL，2.197 mmol)。在-78℃下攪拌所形成之溶液30分鐘後，添加帽W-22步驟A(440 mg，1.998 mmol)，且再攪拌所得黃色溶液30分鐘。此後，經由注射器逐滴添加碘甲烷(0.149 mL，2.397 mmol)。在-78℃下攪拌30分鐘後，在0℃下攪拌反應混合物2小時，用飽和氯化銨水溶液淬滅，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，乾燥(MgSO4 )，過濾，且在真空中濃縮。藉由FCC(5%-30% EtOAc-己烷)純化殘餘油狀物，得到呈無色油狀之帽W-22步驟B。LC/MS(條件W-2)：[M+H]+235.2,Rt =1.95 min。
在H2 (40 psi)下，將帽W-22步驟B(100 mg，0.427 mmol)及Pd/C(45.4 mg，0.043 mmol)於MeOH(2 mL)中之混合物置於帕爾震盪器中4小時。經矽藻土過濾混合物且在真空中蒸發。用己烷濕磨殘餘物，用己烷洗滌，且在真空下乾燥濾液，得到呈白色粉末狀之帽W-22(25 mg)。藉由N2 吹拂緩慢蒸發己烷洗滌溶液，得到另一份28 mg呈白色固體狀之產物。1 H NMR(500 MHz,CD3 OD)δ 3.80(dt,J=11.9,4.2 Hz,2H),3.53(ddd,J=11.8,10.4,2.5 Hz,2H),2.13-1.95(m,2H),1.50(ddd,J=14.0,10.2,4.3 Hz,2H),1.25(s,3H)。
帽W-23
帽W-23步驟A
在封蓋小瓶中，將順-2,6-二甲基嗎啉(460 mg，4.00 mmol)、2-溴-2-甲基丙酸苯甲酯(514 mg，1.999 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.393 mL，8.00 mmol)於乙腈(10 mL)中之混合物在微波系統中於105℃下加熱8小時。在真空中移除溶劑，且將殘餘物溶解於EtOAc中。用水及鹽水洗滌混合物，經MgSO4 乾燥，過濾在真空中蒸發。藉由製備型HPLC(MeOH-H2 O-TFA)純化殘餘物。濃縮所收集之溶離份，得到呈膠黏固體狀之產物之三氟乙酸鹽。將此殘餘物溶解於MeOH中，傾倒至飽和NaHCO3 中，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌分離之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發，得到呈灰白色油狀之帽W-23步驟A(286 mg)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.54-7.32(m,5H),5.27(s,2H),4.08(ddd,J=10.7,6.3,1.9 Hz,2H),3.40(d,J=11.3 Hz,2H),2.74(t,J=11.2 Hz,2H),1.72(s,6H),1.19(d,J=6.3 Hz,6H)。
在50 psi H2 下，將含有10% Pd/C(53.3 mg，0.050 mmol)、帽W-23步驟A(286 mg，0.932 mmol)及MeOH(4 mL)之容器置於帕爾震盪器上隔夜。經矽藻土過濾懸浮液且在真空中蒸發，得到呈白色固體狀之帽W-23(90 mg)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 4.10-3.86(m,2H),3.35-3.30(m,2H),2.71(t,J=11.4 Hz,2H),1.49(s,6H),1.25(d,J=6.5 Hz,6H)。
帽W-24
帽W-24步驟A
在-78℃下，經加料漏斗，向6-甲基庚-5-烯-2-酮(5.05 g，40 mmol)於THF(100 mL)中之溶液中逐滴添加含0.5 M溴化乙炔基鎂之THF(96 mL，48.0 mmol)。使所形成之白色漿液升溫至室溫且攪拌2小時。用飽和NH4 Cl淬滅，用乙醚萃取。用鹽水洗滌分離之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，在真空中蒸發。藉由FCC(0%至35% EtOAc-己烷)純化殘餘油狀物，得到呈無色油狀之所要產物帽W-24步驟A(5.87 g)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 5.28-5.12(m,1H),2.48(s,1H),2.39-2.26(m,1H),2.24-2.15(m,1H),2.09(br.s.,1H),1.79-1.65(m,8H),1.56-1.50(m,3H)。
帽W-24步驟B
將帽W-24步驟A(3.87 g，25.4 mmol)及Amberlyst(R)15(1.00 g，25.4 mmol)於DCM(50 mL)中之混合物加熱至緩緩回流，維持6小時。冷卻混合物至室溫，過濾，且用DCM洗滌樹脂。用飽和NaHCO3 及鹽水洗滌濾液，經MgSO4 乾燥，過濾且在不加熱下於真空中蒸發。藉由在室內真空(house vacuum)下蒸餾來純化殘餘油狀物，收集在90℃至95℃之間蒸餾的餾份，得到呈無色油狀之帽W-24步驟B(3.50 g)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 2.37(s,1H),2.03(qt,J=13.5,3.4 Hz,1H),1.91-1.82(m,1H),1.70-1.54(m,2H),1.53-1.47(m,6H),1.45-1.31(m,2H),1.23-1.18(m,3H)。
帽W-24步驟C
在4℃下，經加料漏斗，向帽W-24步驟B(228 mg，1.5 mmol)於 丙酮(8 mL)中之溶液中逐滴添加高錳酸鉀(711 mg，4.50 mmol)於水(8 mL)中之預製溶液。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，且用異丙醇(2 ml)淬滅，攪拌1小時，經矽藻土床過濾，且在真空中蒸發。用1 M HCl稀釋剩餘水層，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌分離之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到呈無色油狀之所要產物帽W-24(265 mg)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 2.06-1.98(m,1H),1.73(五重峰，J=6.1 Hz,2H),1.63-1.44(m,6H),1.29(d,J=16.6 Hz,6H)。
帽W-25及帽W-26
帽W-25/帽W-26步驟A
將3-側氧基環丁烷甲酸(2.15 g，18.84 mmol)、苯甲醇(2.145 mL，20.73 mmol)及N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3,N 3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(5.42 g，28.3 mmol)於DCM(100 mL)中之混合物在室溫下攪拌18小時。用水(3×)洗滌反應混合物，且用DCM萃取經合併之水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水MgSO4 乾燥，且在真空中濃縮。藉由FCC(0%至35% EtOAc-己烷)純化粗產物，得到呈無色油狀之所要產物帽W-25/帽W-26步驟A(3.15 g)。1 HNMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.39(m,5H),5.21(s,2H),3.49-3.41(m,2H),3.36-3.28(m,3H)。
帽W-25/帽W-26步驟B
在0℃下，向帽W-25/帽W-26步驟A(613 mg，3 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中逐滴添加溴化甲基鎂於乙醚中之3.18 M溶液(1.321 mL，4.2 mmol)。在此溫度下攪拌所形成之褐色溶液4小時，且傾倒至冰冷1 M HCl中。接著用NaCl飽和混合物，用EtOAc萃取，且用鹽水洗滌分離之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由製備型HPLC(CH3 CN-H2 O-NH4 OAc)純化殘餘油狀物，得到呈無色油狀之主要產物，其對應於帽W-25步驟B(160 mg)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 7.50-7.32(m,5H),5.15(s,2H),2.90-2.67(m,1H),2.48-2.27(m,4H),2.24-2.09(m,2H),1.40(s,3H)。亦分離得到較大極性且次要之產物且其對應於帽W-26步驟B(60 mg)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 7.50-7.30(m,5H),5.16(s,2H),3.23(tt,J=9.7,6.8 Hz,1H),2.50-2.30(m,4H),1.48-1.36(m,3H)。
在30 psi H2 下，將含有帽W-25步驟B(80 mg，0.363 mmol)、Pd/(38.7 mg，0.036 mmol)及MeOH(5 mL)之容器置於帕爾震盪器上5小時。經矽藻土床過濾懸浮液且在真空中蒸發，得到呈白色固體狀之帽W-25(25 mg)。1 H NMR(500 MHz,CD3 OD)δ 3.69(s,1H),2.84-2.60(m,1H),2.41-2.21(m,4H),1.48-1.29(m,3H)。
藉由與上文針對帽W-25所述相同之程序製備帽W-26。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 3.20-2.99(m,1H),2.41-2.21(m,4H),1.43-1.27(m,3H)。
帽W-27
藉由與帽W-25中所述相同之程序製備帽W-27。1 H NMR(500 MHz,CD3 OD)δ 2.44-2.28(m,1H),1.98-1.88(m,2H),1.75-1.58(m,4H),1.57-1.45(m,2H),1.22(s,3H)。
帽W-28
帽W-28步驟A
向配備有迪恩-斯脫克阱(Dean-Stork trap)之250 ml RBF中饋入帽W-25/帽W-26步驟A(2 g，9.79 mmol)、聚乙二醇(1.638 mL，29.4 mmol)、單水合對甲苯磺酸(0.186 g，0.979 mmol)及甲苯(50 mL)。加熱混合物至緩緩回流，維持2小時，且分離所形成之水。在真空中移除溶劑，且將剩餘殘餘物溶解於EtOAc(50 mL)中，用飽和NaHCO3 及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由FCC(0%至50% EtOAc-己烷)純化殘餘油狀物，得到呈無色油狀之帽W-28步驟A(1.90 g)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 7.49-7.31(m,5H),5.16(s,2H),4.01-3.85(m,4H),3.08-2.91(m,1H),2.79-2.65(m,2H),2.63-2.51(m,2H)。
藉由與帽W-25中所述相同之程序氫化帽W-28。1 H NMR(500 MHz,CD3 OD)δ 3.98-3.82(m,4H),2.87(t,J=8.7 Hz,1H),2.65-2.46(m,4H)。
帽W-29及帽W30
帽W-29/帽W-30步驟A
將(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸(5.22 g，22.57 mmol)、碳酸銫(16.18 g，49.7 mmol)及苯甲基溴(3.22 mL，27.1 mmol)於DMF(70 mL)中之混合物在65℃下於油浴中加熱3小時。接著將混合物傾倒至冰冷水(500 ml)中，且用EtOAc(100 mL，×2)萃取。用水、0.2 M NaOH及鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由FCC(20%至60%丙酮-己烷)純化殘餘油狀物，得到呈無色黏性油狀之帽W-29/帽W-30步驟A(2.98 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.54-7.31(m,5H),5.42-5.27(m,1H),5.27-5.11(m,2H),4.40-4.26(m,1H),3.80-3.51(m,2H),2.36(dtd,J =14.4,9.8,4.6 Hz,1H),2.22-2.03(m,1H),1.57-1.41(m,5H),1.37(s,5H)。
帽W-29/帽W-30步驟B
向帽W-29/帽W-30步驟A(2.98 g，9.27 mmol)、咪唑(3.16 g，46.4 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.113 g，0.927 mmol)於DMF(20 mL)中之冰冷卻溶液中逐滴添加氯化第三丁基二甲基矽烷(2.59 mL，20.40 mmol)於DMF(10.00 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所形成之溶液隔夜，傾倒至冰冷水(300 mL)中，且用EtOAc(50 mL，×2)萃取。用水及鹽水洗滌分離之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由FCC(0%至30% EtOAc-己烷)純化殘餘油狀物，得到呈無色黏性油狀之帽W-29/帽W-30步驟B(3.64 g)，其靜置時凝固。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.49-7.31(m,5H),5.36-5.00(m,2H),4.56-4.23(m,2H),3.79-3.52(m,1H),3.48-3.24(m,1H),2.49-2.25(m,1H),2.14(dt,J =12.9,4.7 Hz,1H),1.48(s,3H),1.41-1.30(m,6H),0.98-0.79(m,9H),0(s,6H)。
帽W-29/帽W-30步驟C
在-78℃下，經加料漏斗，向雙(異丙基)胺(1.281 mL，9.14 mmol)於THF(40 mL)中之溶液中逐滴添加含1.6 M丁基鋰之己烷(5.45 mL，8.73 mmol)。在-78℃下攪拌所形成之溶液30分鐘後，添加帽W-29/帽W-30步驟B(3.62 g，8.31 mmol)於THF(10.00 mL)中之溶液，且再攪拌30分鐘。接著經由注射器逐滴添加碘甲烷(0.673 mL，10.80 mmol)。在-78℃下攪拌2小時後，在0℃下攪拌反應混合物2小時，用飽和氯化銨水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，乾燥(MgSO4 )，過濾，且在真空中濃縮。藉由FCC(0%至30% EtOAc-己烷)純化殘餘油狀物，得到呈無色黏性油狀之帽W-29/帽W-30步驟C (1.05 g)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 7.49-7.32(m,5H),5.38-4.93(m,2H),4.54-4.25(m,1H),3.92-3.57(m,1H),3.52-3.20(m,1H),2.41-1.84(m,2H),1.81-1.54(m,5H),1.52-1.30(m,10H),1.03-0.68(m,9H),0.20--0.01(m,6H)。
帽W-29步驟D
向帽W-29/帽W-30步驟C(950 mg，2.113 mmol)於THF(10 mL)中之冰冷卻溶液中逐滴添加含1 M氟化四丁基銨之THF(4.23 mL，4.23 mmol)。在此溫度下攪拌所形成之溶液2小時後，將其用水(50 ml)淬滅且用乙酸乙酯(20 mL，×2)萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，乾燥(MgSO4 )，過濾，且在真空中濃縮。藉由FCC(0%至50%丙酮-己烷)純化殘餘油狀物，得到呈無色黏性油狀之帽W-29/帽W-30步驟D(590 mg)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.50-7.31(m,5H),5.38-4.96(m,2H),4.48(d,J =2.3 Hz,1H),3.88-3.65(m,1H),3.62-3.42(m,1H),2.98-2.97(m,1H),2.47-2.29(m,1H),2.16-1.96(m,1H),1.87-1.61(m,5H),1.55-1.30(m,9H)。
帽W-29/帽W-30步驟E
在0℃下，向帽W-29/帽W-30步驟D(540 mg，1.610 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加三氟化二乙基胺基硫(0.642 mL，4.83 mmol)。在室溫下攪拌所形成之溶液3天。用冰浴將其冷卻且用DCM稀釋後，用飽和Na2 HPO4 水溶液淬滅反應物。分離有機層且用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由FCC(0%至30% EtOAc-己烷)純化殘餘物。自管柱收集呈油狀之第一溶離化合物作為非對映異構純之帽W-29步驟E(124 mg，α碳之絕對立體化學指派為2-(S ))。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 7.44-7.27(m,5H),5.31-5.02(m,3H),3.88-3.56(m,2H),2.53-2.19(m,2H),1.64(s,3H),1.43-1.32(m,9H)。
自管柱收集呈淺黃色油狀之第二溶離化合物作為非對映異構純之帽W-30步驟E(280 mg，α碳之絕對立體化學指派為2-(R ))，其靜置時凝固。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 7.42-7.27(m,5H),5.25-5.03(m,3H),3.92-3.62(m,2H),2.67-2.50(m,1H),2.39-2.15(m,1H),1.65(d,J =18.1 Hz,3H),1.43-1.31(m,9H)。
在30 psi H2 下，將含有帽W-29步驟E(100 mg，0.296 mmol)、10% Pd/C(63 mg，0.059 mmol)及MeOH(5 mL)之容器置於帕爾震盪器上24小時。經矽藻土床過濾懸浮液，且在真空中蒸發。用己烷濕磨殘餘物，過濾且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之帽W-29(61 mg)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 5.40-5.12(m,1H),3.90-3.55(m,2H),2.64-2.13(m,2H),1.72-1.57(m,3H),1.54-1.39(m,9H)。(由NOE研究確認絕對立體化學。)
帽W-30
藉由根據合成帽W-29所用之程序進行氫化來獲得帽W-30。1 H NMR(500 MHz,CD3 OD)δ 5.29-5.04(m,1H),3.93-3.59(m,2H),2.72-2.53(m,1H),2.41-2.12(m,1H),1.73-1.57(m,3H),1.54-1.41(m,9H)。(由NOE研究確認絕對立體化學。)
帽B-1
帽B-1，步驟a
在-78℃下，向環丁酮(500 mg，7.13 mmol)及((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(2487 mg，14.27 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中逐滴添加純BF3 ．OEt2 (1.446 mL，11.41 mmol)，且攪拌反應混合物5小時，同時升溫至室溫。用飽和NaHCO3 (50 mL)淬滅反應混合物，用DCM(50 mL)稀釋。分離有機層，且用10% NaHCO3 溶液(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠60-120，5-10% EtOAc/石油醚)純化粗物質，獲得呈無色液體狀之羥基酯B-1a(220 mg)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 3.67(s,3 H),3.22(s,1 H),2.34-2.20(m,2 H),2.02-1.89(m,3 H),1.63-1.48(m,1 H),1.24(s,6 H)。
帽B-1
在0℃下，向羥基酯B-1a(50 mg，0.290 mmol)於THF(3 mL)、MeOH(1.5 mL)及水(1.5 mL)中之溶液中添加LiOH(69.5 mg，2.90 mmol)，且在室溫下攪拌12小時。接著冷卻反應混合物至0℃，且用1.5 N HCl溶液將反應混合物之pH值調整至(約3)。接著用DCM(2×50 mL)萃取反應混合物，且用鹽水(25 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥， 過濾，且在減壓下濃縮，獲得帽B-1(22 mg)。1 H NMR(DMSO-d 6 ,δ=2.50 ppm,400 MHz)：δ 2.40-2.29(m,2 H),1.87-1.75(m,3 H),1.47-1.38(m,1 H),1.05(s,6 H)。
帽B-2
帽B-2，步驟a
在-78℃下，向環己酮(10.0 g，102 mmol)及((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(35.5 g，204 mmol)於DCM(100 mL)中之溶液中逐滴添加純BF3 .OEt2 (20.66 mL，163 mmol)，且攪拌反應混合物5小時，同時升溫至室溫。用飽和NaHCO3 (50 mL)淬滅反應混合物，用DCM(250 mL)稀釋。分離有機層，且用10% NaHCO3 溶液(3×50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠60-120，5-10% EtOAc/石油醚)純化粗物質，獲得呈無色液體狀之羥基酯B-2a(10.2 g)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 3.69(s,3 H),3.14(s,1 H),1.75-1.59(m,3 H),1.56-1.32(m,7 H),1.21(s,6 H)。
帽B-2，步驟b
在0℃下，向羥基酯B-2a(2 g，9.99 mmol)於DCM(10 mL)中之溶 液中添加DAST(1.319 mL，9.99 mmol)，且在室溫下攪拌11小時。將反應混合物傾倒至10% NaHCO3 (50 mL)中，且用DCM(50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈無色液體狀之酯B-2b(750 mg)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 5.59-5.54(m,1 H),3.65(s,3 H),2.09-2.03(m,2 H),1.94-1.87(m,2 H),1.63-1.52(m,4 H),1.28(s,6 H)。
帽B-2，步驟c
向酯B-2b(650 mg，3.57 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液中添加Pt/C(5%，69.6 mg，0.178 mmol)。接著添加AcOH(0.204 mL，3.57 mmol)，且用氮氣淨化反應混合物2分鐘。接著在周圍溫度下氫化反應混合物2小時。經矽藻土過濾反應混合物，且用MeOH(10 mL)洗滌。接著在減壓下濃縮濾液，獲得呈無色液體狀之酯帽B-2b(220 mg)，其未經任何進一步純化即按原樣用於下一步驟中。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 3.65(s,3 H),2.00-1.50(m,6 H),1.28-1.14(m,3 H),1.12(s,6 H),1.10-0.90(m,2 H)。
帽B-2
在0℃下，向酯B-2b(50 mg，0.271 mmol)於THF(3 mL)、MeOH(1.5 mL)及水(1.5 mL)中之溶液中添加LiOH(65.0 mg，2.71 mmol)，且在70℃下加熱12小時。接著冷卻反應混合物至0℃，且用1.5 N HCl溶液將反應混合物之pH值調整至(約3)。接著用EtOAc(2×50 mL)萃取反應混合物，且用鹽水(25 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾， 且在減壓下濃縮，獲得呈白色固體狀之帽B-2(20 mg)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 1.82-1.57(m,6 H),1.30-1.15(m,3 H),1.13(s,6 H),1.11-0.95(m,2 H)。
帽B-3及B-4
帽B-3及B-4，步驟a
在-78℃下，向(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(500 mg，2.87 mmol)及((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(1.163 mL，5.74 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中逐滴添加純BF3 .OEt2 (0.582 mL，4.59 mmol)，且攪拌反應混合物5小時，同時升溫至室溫。用飽和NaHCO3 (50 mL)淬滅反應混合物，用DCM(50 mL)稀釋。分離有機層，且用10% NaHCO3 溶液(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠60-120，5-10% EtOAc/石油醚)純化粗物質，獲得呈無色液體狀之羥基酯B-3a(120 mg)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 3.73(s,3 H),3.20(s,1 H),1.16(s,6 H),0.74-0.68(m,4 H)。
帽B-3及B-4
在0℃下，向羥基酯B-3a(50 mg，0.316 mmol)於THF(3 mL)、MeOH(1.5 mL)及水(1.5 mL)中之溶液中添加LiOH(76 mg，3.16 mmol)，且在室溫下攪拌12小時。接著冷卻反應混合物至0℃，且用1.5 N HCl溶液將反應混合物之pH值調整至(約3)。接著用DCM(2×50 mL)萃取反應混合物，且用鹽水(25 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，獲得呈黃色液體狀之帽B-3與B-4之混合物(40 mg)。帽B-4：1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 2.58(q,J=7.2,2 H),1.20(s,6 H),1.08(t,J=7.2,3 H)。
帽B-5
帽B-5，步驟a
將二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(1.887 mL，19.98 mmol)及2-(三苯基亞膦基)乙酸乙酯(13.92 g，40.0 mmol)於甲苯(50 mL)中之溶液在90℃下加熱12小時。冷卻反應混合物至室溫且在真空下濃縮。藉由Combi-flash(矽膠，40 g，Redisep，5-10% EtOAc/石油醚)純化所得粗物質，獲得呈無色液體狀之酯B-5a(3.7 g)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,300 MHz)：δ 5.68-5.67(m,1 H),4.15(q,J=7.2,3 H),3.75(dt,J=13.6,5.6,4 H),3.00(dt,J=6.0,1.2,2 H),2.32(dt,J=6.0,1.2,2 H),1.27(t,J=7.2,3 H)。
帽B-5
在0℃下，向酯B-5a(500 mg，2.94 mmol)於THF(3 mL)、MeOH(1.5 mL)及水(1.5 mL)中之溶液中添加LiOH(704 mg，29.4 mmol)，且在室溫下攪拌12小時。接著冷卻反應混合物至0℃，且用1.5 N HCl溶 液將反應混合物之pH值調整至(約3)。接著用DCM(2×50 mL)萃取反應混合物，且用鹽水(25 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，獲得呈無色液體狀之帽B-5(300 mg)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 5.73(s,1 H),3.86-3.72(m,4 H),3.05-2.99(m,2 H),2.41-2.36(m,2 H)。
帽B-6
帽B-6，步驟a
將碘化三甲基氧化鋶(800 mg，3.63 mmol)及NaH(60%，於礦物油中，153 mg，6.37 mmol)於DMSO(10 mL)中之溶液在0℃至室溫下攪拌20分鐘。接著冷卻反應混合物至0℃，且添加含酯B-5a(500 mg，2.94 mmol)之DMSO(5 mL)，且在室溫下攪拌18小時。用水(20 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc(2×50 mL)萃取。用水(2×50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠60-120，10-15% EtOAc/石油醚)純化粗物質，獲得呈無色液體狀之酯B-6a(280 mg)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 4.13(q,J=7.2,2 H),3.74-3.56(m,4 H),1.77-1.73(m,2 H),1.56-1.42(m,3 H),1.27(t,J=7.2,3H),1.17-1.15(m,1 H),0.93-0.88(m,1 H)。
帽B-6
在0℃下，向酯B-6a(50 mg，0.271 mmol)於(2：1：1)THF(3 mL)、 MeOH(1.5 mL)及水(1.5 mL)中之溶液中添加LiOH(65.0 mg，2.71 mmol)，且在室溫下攪拌12小時。接著冷卻反應混合物至0℃，且用1.5 N HCl溶液將反應混合物之pH值調整至(約3)。接著用DCM(2×50 mL)萃取反應混合物，且用鹽水(25 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，獲得呈無色液體狀之帽B-6(35 mg)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,300 MHz)：δ 3.83-3.68(m,4 H),1.85-1.81(m,2 H),1.62-1.42(m,3 H)1.21(t,J=6.4,1 H),1.07-1.01(m,1 H)。
帽B-7
向帽B-5(100 mg，0.703 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中添加Pd/C(374 mg，0.352 mmol)，且用氮氣淨化反應混合物2分鐘。接著在周圍溫度下氫化反應混合物12小時。經矽藻土過濾反應混合物，且用MeOH(2×10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，獲得呈無色液體狀之帽B-7(82 mg)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 3.98-3.94(m,2 H),3.45-3.41(m,2 H),2.30(d,J=6.8,2 H),2.05-1.95(m,1 H),1.71-1.66(m,2 H),1.43-1.28(m,2 H)。
帽B-8
帽B-8，步驟a
在-78℃下，向環丁烷甲酸甲酯(250 mg，2.190 mmol)於THF(3 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加LDA(1.095 mL，2.190 mmol)(2 M，於THF中)，且在-78℃下攪拌反應混合物1小時。將環己酮(150 mg，1.533 mmol)於THF(2 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中，且在-78℃下繼續攪拌2小時並在室溫下攪拌隔夜。將冰冷飽和NH4 Cl溶液(10 mL)添加至反應混合物中，且用EtOAc(2×10 mL)萃取。用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠230-400，3% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈無色油狀之羥基酯B-8a(145 mg)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 3.75(s,3 H),2.76(s,1 H),2.41-2.23(m,4 H),1.87-1.73(m,2 H),1.71-1.55(m,8 H),1.45-1.33(m,2 H)。
帽B-8
在0℃下，將LiOH(56.4 mg，2.355 mmol)添加至羥基酯B-8a(50 mg，0.236 mmol)於THF(0.5 mL)及水(0.5 mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。將水(10 mL)添加至殘餘物中，且用10% EtOAc/石油醚(10 mL)萃取。用1.5 N HCl酸化水層且用DCM(2×10 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之帽B-8(16 mg)。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 2.41-2.25(m,4 H),1.89-1.51(m,9 H),1.49-1.37(m,2 H),1.18-1.11(m,1 H)。
帽B-9
帽B-9，步驟a
在-78℃下，向環丁烷甲酸甲酯(200 mg，1.752 mmol)於THF(2 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加LDA(0.876 mL，1.752 mmol)(2 M，於THF中)，且在-78℃下攪拌反應混合物1小時。將4,4-二氟環己酮(165 mg，1.227 mmol)於THF(2 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中；在-78℃下繼續攪拌2小時且在室溫下攪拌隔夜。將冰冷飽和NH4 Cl溶液(10 mL)添加至反應混合物中，且用EtOAc(2×10 mL)萃取。用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠230-400，3% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之羥基酯B-9a(220 mg)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 3.79(s,3 H),3.26(s,1 H),2.46-2.35(m,2 H),2.28-2.10(m,4 H),2.01-1.63(m,8 H)。
帽B-9
在0℃下，將LiOH(48.2 mg，2.014 mmol)添加至羥基酯B-9a(50 mg，0.201 mmol)於THF(0.5 mL)及水(0.5 mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將LiOH(48.2 mg，2.014 mmol)再次添加至反應混合物中，且再繼續攪拌24小時。在減壓下移除揮發性組分。將水(10 mL)添加至殘餘物中，且用10% EtOAc/石油醚(10 mL)萃取。用1.5 N HCl酸化水層且用DCM(2×10 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之帽B-9(32 mg)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 2.53-2.42(m,2 H),2.32-2.09(m,4 H),2.05-1.92(m,3 H),1.89-1.72(m,5 H)。
帽B-10
帽B-10，步驟a
在-78℃下，向環丁烷甲酸甲酯(200 mg，1.752 mmol)於THF(2 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加LDA(0.876 mL，1.752 mmol)(2 M，於THF中)，且在-78℃下攪拌反應混合物1小時。將二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(123 mg，1.227 mmol)於THF(1 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中；在-78℃下繼續攪拌2小時且在室溫下攪拌隔夜。將冰冷飽和NH4 Cl溶液(10 mL)添加至反應混合物中，且用EtOAc(2×10 mL)萃取。用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠230-400，18% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈無色油狀之羥基酯B-10a(150 mg)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 3.85-3.79(m,4 H),3.77(s,3 H),3.20(s,1 H),2.44-2.34(m,2 H),2.31-2.20(m,2 H),1.96-1.77(m,4 H),1.45-1.38(m,2 H)。
帽B-10
在0℃下，將LiOH(168 mg，7.00 mmol)添加至羥基酯B-10a(150 mg，0.700 mmol)於THF(1 mL)及水(1 mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物48小時。在減壓下濃縮反應混合物。將水(10 mL)添加至殘餘物中，且用10% EtOAc/石油醚(10 mL)萃取。用1.5 N HCl酸化水層且用DCM(2×10 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之帽B-10(28 mg)。1 H NMR(MeOD, δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 3.79-3.75(m,4 H),2.39-2.32(m,4 H),1.93-1.74(m,4 H),1.53-1.47(m,2 H)。
帽B-11
帽B-11，步驟a
在-78℃下，向二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(2 g，19.98 mmol)及((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(6.96 g，40.0 mmol)於DCM(20 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加BF3 .OEt2 (4.05 mL，32.0 mmol)，且使反應混合物逐漸升溫至室溫。將冰冷飽和NH4 Cl溶液(100 mL)添加至反應混合物中，且用EtOAc(2×100 mL)萃取。用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠60-120，15% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈無色油狀之羥基酯B-11a(4 g)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 3.87-3.75(m,4 H),3.72(s,3 H),3.51-3.50(m,1 H),1.88-1.75(m,2 H),1.37-1.31(m,2 H),1.24(s,6 H)。
帽B-11，步驟b
在-78℃下，向羥基酯B-11a(1 g，4.94 mmol)於DCM(10 mL)中 之經攪拌溶液中添加DAST(1.307 mL，9.89 mmol)，且使反應混合物逐漸達到室溫並攪拌12小時。冷卻反應混合物至0℃且用冷的10% NaHCO3 溶液(50 mL)淬滅。用DCM(2×50 mL)萃取反應混合物，且用水(100 mL)洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠60-120，5% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈黃色油狀之酯帽B-11b(600 mg)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 5.59-5.57(m,1 H),4.19(dd,J=2.8,2.4,2 H),3.76(t,J=5.4,2 H),3.65-3.67(s,3 H),2.08-2.02(m,2 H),1.31(s,6 H)。
帽B-11
向酯帽B-11b(100 mg，0.543 mmol)於水(1 mL)及THF(1 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH(195 mg，8.14 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物24小時。在減壓下移除揮發性組分。將水(10 mL)添加至殘餘物中，且用10% EtOAc/石油醚(10 mL)萃取。用1.5 N HCl酸化水層且用DCM(2×10 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀之帽B-11(80 mg)。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 5.67-5.65(m,1 H),4.19(dd,J=2.8,2.4,2 H),3.78(t,J=5.4,2 H),2.17-2.01(m,2 H),1.32(s,6 H)。
帽B-12
向帽B-11(25 mg，0.147 mmol)於MeOH(1.5 mL)中之經攪拌溶液中依序添加AcOH(0.05 mL)、Pd/C(15.63 mg，0.015 mmol)，且在微量型壓力反應釜(tinyclave)中於氫氣氛圍(5 kg/cm2 )下攪拌反應混合物隔夜。經矽藻土過濾反應混合物，且用MeOH(2×5 mL)洗滌濾餅。在 減壓下濃縮經合併之濾液，得到呈灰白色固體狀之帽B-12(17 mg)。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 3.99(dd,J=11.2,4.4,2 H),3.41(dt,J=11.6,2.4,2 H),1.90-1.81(m,1 H),1.56-1.41(m,4 H),1.14(s,6 H)。
帽B-13
帽B-13，步驟a
在-78℃下，向環丙烷甲酸第三丁酯(350 mg，2.461 mmol)於THF(2 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加LDA(1.600 mL，3.20 mmol)(2 M，於THF中)，且在-78℃下攪拌反應混合物1小時。接著逐滴添加含二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(172 mg，1.723 mmol)之THF(1 mL)；在-78℃下繼續攪拌1小時且在室溫下攪拌隔夜。將冰冷飽和NH4 Cl溶液(10 mL)添加至反應混合物中，且用EtOAc(2×20 mL)萃取。用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，4 g，Redisep，18% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈無色油狀之羥基酯B-13a(350 mg)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 4.51-4.48(m,1 H),3.84(dt,J=11.6,2.4,2 H),3.78-3.72(m,2 H),1.62-1.48(m,4 H),1.42(s,9 H),1.12-1.08(m,2 H),0.95-0.91(m,2 H)。
帽B-13
在0℃下，向羥基酯B-13a(100 mg，0.413 mmol)於DCM(0.5 mL)中之經攪拌溶液中添加含TFA(0.6 mL，7.79 mmol)之DCM(1.2 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物至乾燥。將殘餘物與DCM(3×5 mL)一起共蒸發，得到呈灰白色固體狀之帽B-13(85 mg)。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 3.81-3.75(m,4 H),2.20-2.11(m,2 H),1.49-1.45(m,2 H),1.14-1.11(m,2 H),1.08-1.05(m,2 H)。
帽B-14
帽B-14，步驟a
在-78℃下，向羥基酯B-13a(100 mg，0.413 mmol)於DCM(2 mL)中之經攪拌溶液中添加DAST(0.109 mL，0.825 mmol)，且使反應混合物逐漸達到室溫並攪拌12小時。冷卻反應混合物至0℃且用冰冷10% NaHCO3 溶液(10 mL)淬滅。用DCM(2×20 mL)萃取反應混合物，且用水(30 mL)洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠60-120，5% EtOAc/石油醚)純化粗物質，獲得呈黃色油狀之酯B-14a(35 mg)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 3.86(dd,J=11.6,6.0,2 H),3.66(dt,J=11.2,2.0,2 H),2.62-2.43(m,2 H),1.65-1.56(m,2 H),1.46(s,9 H),1.10-1.01(m,4 H)。
帽B-14
在0℃下，向酯B-14a(200 mg，0.819 mmol)於DCM(0.5 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA(0.378 mL，4.91 mmol)於DCM(0.3 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物至乾燥。將殘餘物與DCM(3×5 mL)一起共蒸發，得到呈灰白色固體狀之帽B-14(150 mg)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 3.92(dd,J=11.6,5.6,2 H),3.69(dt,J=11.2,2.0,2 H),2.67-2.46(m,2 H),1.65-1.53(m,2 H),1.34-1.20(m,4 H)。
帽B-15
在0℃下，向帽B-14(330 mg，1.753 mmol)於DCM(1 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加BF3 .OEt2 (1.111 mL，8.77 mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物1小時並在室溫下攪拌12小時。在減壓下於室溫下濃縮反應混合物。將水(15 mL)添加至殘餘物中，繼而添加10% NaHCO3 溶液(25 mL)，且用10% EtOAc/石油醚(50 mL)萃取。用1.5 N HCl酸化水層且用EtOAc(2×50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之帽B-15(200 mg)。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 5.67-5.64(m,1 H),4.14-4.11(m,2 H),3.82-3.77(m,2 H),2.31-2.26(m,2 H),1.32-1.28(m,2 H),1.02-0.95(m,2 H)。
帽B-16
向帽B-15(85 mg，0.505 mmol)於MeOH(2 mL)中之經攪拌溶液中依序添加AcOH(0.01 mL)、Pd/C(26.9 mg，0.025 mmol)，且在室溫下於微量型壓力反應釜中在氫氣氛圍(5 kg/cm2 )下攪拌反應混合物12小時。過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液。將10% NaHCO3 溶液(20 mL)添加至殘餘物中，且用含10% EtOAc之石油醚(20 mL)萃取。用1.5 N HCl酸化水層且用EtOAc(2×20 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈棕色膠黏固體狀之帽B-16(65 mg)。1 H NMR(DMSO-d 6 ,δ=2.50 ppm,300 MHz)：δ 3.89-3.80(m,2 H),3.30-3.12(m,2 H),1.59-1.38(m,5 H),0.95-0.70(m,4 H)。
帽B-17
帽B-17，步驟a
在-78℃下，向環丙烷甲酸第三丁酯(0.5 g，3.52 mmol)於THF(4 mL)中之經攪拌溶液中添加LDA(0.452 g，4.22 mmol)，且攪拌2小時。接著在-78℃下逐滴添加環己酮(0.207 g，2.110 mmol)並在相同溫度下攪拌2小時，且使反應混合物緩慢達到周圍溫度並攪拌12小時。用水(50 mL)淬滅反應物，且用EtOAc(250 mL)萃取，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由急驟層析(矽膠230-400，5-10% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈淺黃色固體狀之羥基酯B-17a(0.3 g)。1 H NMR(DMSO-d 6 ,δ=2.50 ppm,400 MHz)：δ 3.82(s,1 H),2.03(dt,J=13.2,4.4,2 H),1.65-1.49(m,3 H),1.46-1.32(m,4 H),1.37(s,9 H),1.13-1.10(m,1 H),0.97-0.94(m,2 H),0.80-0.77(m,2 H)。
帽B-17
在周圍溫度下，向羥基酯B-17a(0.1 g，0.416 mmol)於DCM(1 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加TFA(0.5 mL，6.49 mmol)，且攪拌反應混合物2小時。在減壓下蒸發揮發性組分，得到呈灰白色固體狀之帽B-17(0.08 g)。1 H NMR(DMSO-d 6 ,δ=2.50 ppm,400 MHz)：δ 12.08(s,1 H),5.55-5.53(m,1 H),2.07-2.05(m,2 H),1.97-1.95(m,2 H),1.58-1.48(m,4 H),1.13-1.08(m,2 H),0.84-0.80(m,2 H)。
帽B-18
帽B-18，步驟a
在-20℃下，向1-(4,4-二氟-1-羥基環己基)環丙烷甲酸第三丁酯(0.2 g，0.724 mmol)於DCM(4 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加DAST(0.096 mL，0.724 mmol)，且使反應混合物緩慢達到周圍溫度並攪拌1小時。接著用NaHCO3 (25 mL)飽和反應混合物，且用DCM(200 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發。藉由急驟層析(矽膠230-400，4% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到酯B-18a(0.07 g)。1 H NMR(CDCl3,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 2.70-2.49(m,2 H),2.10-1.92(m,4 H),1.87-1.78(m,2 H),1.43(s,9 H),1.12-1.09(m,2 H),1.06-1.03(m,2 H)。
帽B-18
在0℃下，向酯B-18a(0.06 g，0.216 mmol)於DCM(1 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA(0.083 mL，1.078 mmol)，且在相同溫度下攪拌1小時。在減壓下蒸發反應混合物，且使所得粗物質與DCM(3×5 mL)一起共蒸發，在高真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之帽B-18(0.045 g)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 2.75-2.50(m,2 H),2.09-1.97(m,4 H),1.85-1.78(m,2 H),1.24-1.21(m,2 H),1.12-1.05(m,2 H)。
帽B-19
帽B-19，步驟a
在-78℃下，向環丁烷甲酸甲酯(0.44 g，3.85 mmol)於THF(2 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加LDA(0.496 g，4.63 mmol)，且在相同溫度下攪拌所得混合物2小時。接著在-78℃下逐滴添加無水丙酮(0.198 mL，2.70 mmol)；使反應混合物緩慢達到周圍溫度且攪拌12小時。用碎冰淬滅反應混合物，且用EtOAc(100 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由(矽膠230-400，8% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈淺黃色液體狀之羥基酯B-19a(0.25 g)。1 H NMR(DMSO-d 6 ,δ=2.50 ppm,400 MHz)：δ 4.63(s,1 H),3.62(s,3 H),2.40-2.34(m, 2 H),2.18-2.12(m,2 H),1.67-1.63(m,2 H),1.01(s,6 H)。
帽B-19
向羥基酯B-19a(0.12 g，0.697 mmol)於THF(2 mL)、MeOH(2 mL)及水(2 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH(0.083 g，3.48 mmol)，且在室溫下攪拌所得反應混合物12小時。接著在減壓下蒸發揮發性組分。將所得殘餘物溶解於水(50 mL)中，且用0.5 N HCl溶液將pH值調整至4-5。用DCM(250 mL)萃取水溶液，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色液體狀之帽B-19(0.065 g)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,300 MHz)：δ 2.55-2.44(m,2 H),2.28-2.17(m,2 H),2.05-1.84(m,2 H),1.37(s,6 H)。
帽B-20
帽B-20，步驟a
在室溫下，向3-側氧基丁酸乙酯(1 g，7.68 mmol)於DMSO(10 mL)中之經攪拌溶液中添加K2 CO3 (3.19 g，23.05 mmol)，繼而逐滴添加1,2-二溴乙烷(3.61 g，19.2 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物48小時，且用水(50 mL)淬滅。用EtOAc(200 mL)萃取反應混合物，用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由急驟層析(矽膠230-400，2% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到酮酯B-20a(0.6 g)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：4.20(q,d=7.2,2 H),2.46(s,3 H),1.46(s,4 H),1.28(t,J=7.2,3 H)。
帽B-20
向酮酯B-20a(0.3 g，1.921 mmol)於MeOH(4 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH(0.460 g，19.21 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物12小時。在減壓下蒸發揮發性組分，且用水(50 mL)稀釋。用1 N HCl將反應混合物之pH值調整至3-4，且用DCM(250 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發，得到帽B-20(0.07 g)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,300 MHz)：δ 2.12(s,3 H),2.01-1.98(m,2 H),1.76-1.73(m,2 H)。
帽B-21
帽B-21，步驟a
在室溫下，向3-(((3-側氧基丁醯基)氧基)甲基)苯-1-基鎓(1 g，5.23 mmol)於DMSO(10 mL)中之經攪拌溶液中添加K2 CO3 (2.168 g，15.69 mmol)，繼而逐滴添加1,2-二溴乙烷(2.456 g，13.08 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物24小時，接著加熱至80℃，維持24小時。用水(100 mL)淬滅反應物，且用EtOAc(200 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由逆相HPLC(ACN/水/NH4 OAc)純化粗物質，得到酮酯B-21a(0.3 g)。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.39-7.33(m,5 H),5.20(s,2 H),2.40(s,3 H),1.50-1.42(m,4 H)。
帽B-21，步驟b
在0℃下，向酮酯B-21a(0.5 g，2.291 mmol)於THF(10 mL)中之經攪拌溶液中添加MeMgBr(0.273 g，2.291 mmol)，且使所得混合物緩慢達到周圍溫度並攪拌12小時。用水淬滅反應物且用EtOAc(200 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由急驟層析(矽膠230-400，12% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到羥基酯B-21b(0.3 g)。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 7.38-7.33(m,5 H),5.08(s,2 H),1.39(s,6 H),1.10-1.09(m,4 H)。
帽B-21
向羥基酯B-21b(0.1 g，0.427 mmol)於EtOAc(5 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C(0.018 g，0.017 mmol)，且在氣球壓力下使所得混合物氫化12小時。經矽藻土過濾反應混合物，且用EtOAc(3×5 mL)洗滌濾餅。在減壓下蒸發濾液，得到呈白色固體狀之帽B-21(0.06 g)。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 1.37(s,6 H),1.09-1.05(m,4 H)。
帽B-22
帽B-22，步驟a
在-20℃下，向羥基酯B-21b(0.2 g，0.854 mmol)於DCM(5 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加DAST(0.135 mL，1.024 mmol)，且使反應混合物緩慢達到周圍溫度並攪拌2小時。冷卻反應物至0℃，且用飽和NaHCO3 (50 mL)淬滅並用DCM(200 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥有機 層，過濾且在減壓下蒸發，得到呈棕色液體狀之酯帽B-22a(0.15 g)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 7.36-7.28(m,5 H),5.07(s,2 H),1.58(d,J=23.6,6 H),1.22-1.19(m,2 H),1.15-1.13(m,2 H)。
帽B-22
向酯B-22a(0.1 g，0.423 mmol)於EtOAc(5 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C(0.018 g，0.017 mmol)，且在氣球壓力下使所得混合物氫化12小時。經矽藻土襯墊過濾反應混合物，且用EtOAc(3×5 mL)洗滌濾餅。在減壓下蒸發濾液，得到呈白色固體狀之帽B-22(0.04 g)。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 1.58(d,J=23.6,6 H),1.17-1.15(m,2 H),1.10-1.08(m,2 H)。
帽B-23
帽B-23，步驟a
在0℃下，向酮酯帽B-21a(0.4 g，1.833 mmol)於MeOH(10 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加NaBH4 (0.069 g，1.833 mmol)，且在相同溫度下攪拌所得混合物1小時。在減壓下蒸發溶劑，且將所得粗物質溶解於水(20 mL)中。用1.5 N HCl將反應混合物之pH值調整至5-6。用DCM(200 mL)萃取水層，且經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發，得到羥基酯B-23a(0.3 g)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 7.38-7.25(m,5 H),5.12(ABq,J=12.4,2 H),3.63(q,J=6.4,1 H),1.32-1.22(m,2 H),1.26(d,J=6.4,3 H),0.97-0.92(m,1 H),0.86-0.82(m,1 H)。
帽B-23
向羥基酯B-23a(0.2 g，0.908 mmol)於EtOAc(5 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C(0.966 g，0.908 mmol)，且在氣球壓力下使所得混合物氫化12小時。經矽藻土襯墊過濾反應混合物，且用EtOAc(3×5 mL)洗滌濾餅。在減壓下蒸發濾液，得到呈淺黃色液體狀之帽B-23(0.09 g)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 3.61-3.57(m,1 H),1.37-1.21(m,2 H),1.28(d,J=6.4,3 H),1.00-0.95(m,1 H),0.87-0.81(m,1 H)。
帽B-24
帽B-24，步驟a
在-20℃下，向羥基酯B-23a(0.2 g，0.908 mmol)於DCM(5 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加DAST(0.144 mL，1.090 mmol)，且使反應混合物緩慢達到周圍溫度並攪拌2小時。冷卻反應物至0℃，且用飽和NaHCO3 (50 mL)淬滅。用DCM(200 mL)萃取反應混合物，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，得到呈淺黃色液體狀之酯帽B-24a(0.15 g)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 7.38-7.28(m,5 H),5.12(dq,J=47.2,6.4,1 H),5.11(s,2 H),1.37(dd,J=27.6,6.4,3 H),1.31-1.20(m,2 H),1.14-1.08(m,1 H),0.98-0.92(m,1 H)。
帽B-24
向酯B-24a(0.15 g，0.675 mmol)於EtOAc(5 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C(0.718 g，0.675 mmol)，且在氣球壓力下使所得混合物氫 化12小時。經矽藻土襯墊過濾反應混合物，且用EtOAc(3×5 mL)洗滌濾餅。在減壓下蒸發濾液，得到帽B-24(0.06 g)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,300 MHz)：δ 7.53(br s,1 H),5.55(dq,J=47.2,6.4,1 H),1.38(dd,J=24.4,6.4,3 H),1.36-1.24(m,2 H),1.17-1.12(m,1 H),1.02-0.98(m,1 H)。
帽B-25
帽B-25，步驟a
在室溫下，向3-側氧基丁酸苯甲酯(3 g，15.61 mmol)於DMSO(30 mL)中之經攪拌溶液中添加K2 CO3 (6.47 g，46.8 mmol)，繼而逐滴添加MeI(2.93 mL，46.8 mmol)。接著在周圍溫度下攪拌反應混合物24小時。用水(100 mL)淬滅反應物，且用EtOAc(200 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發。藉由逆相HPLC(ACN/水/NH4 OAc)純化粗物質，得到酮酯B-25a(3 g)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：7.36-7.31(m,5 H),5.17(s,2 H),2.08(s,3 H),1.38(s,6H)。
帽B-25，步驟b
在0℃下，向酮酯B-25a(0.5 g，2.270 mmol)於THF(10 mL)中之經攪拌溶液中添加MeMgBr(0.271 g，2.270 mmol)，且使所得混合物緩慢達到周圍溫度並攪拌12小時。用水淬滅反應物且用EtOAc(200 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發。藉由急驟層析(矽膠230-400，15% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到羥基酯B-25b(0.3 g)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 7.38-7.33(m,5 H),5.16(s,2 H),3.59(s,1H),1.26(s,6 H),1.17(s,6 H)。
帽B-25，步驟c
在-20℃下，向羥基酯B-25b(0.2 g，0.846 mmol)於DCM(5 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加DAST(0.134 mL，1.016 mmol)，且使反應混合物緩慢達到周圍溫度並攪拌2小時。冷卻反應物至0℃，且用飽和NaHCO3 (50 mL)淬滅並用DCM(200 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，得到呈棕色液體狀之酯B-25c(0.12 g)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：7.37-7.30(m,5 H),5.12(s,2 H),1.33(s,6 H),1.31-1.10(m,6 H)。
帽B-25
向酯B-25c(0.1 g，0.420 mmol)於EtOAc(5 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C(0.018 g，0.017 mmol)，且在氣球壓力下使所得混合物氫化12小時。經矽藻土襯墊過濾反應混合物，且用EtOAc(3×5 mL)洗滌濾餅。在減壓下蒸發濾液，得到帽B-25(0.04 g)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 1.43(d,J=22.4,6 H),1.27(s,6 H)。
帽B-26
帽B-26，步驟a
在0℃下，向酮酯B-25a(0.8 g，3.63 mmol)於MeOH(10 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加NaBH4 (0.137 g，3.63 mmol)，且在相同溫度下攪拌所得混合物1小時。在減壓下蒸發溶劑，且將所得粗物質溶解於水(20 mL)中。用1.5 N HCl將反應混合物之pH值調整至5-6。用DCM(200 mL)萃取水層，且經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淺黃色液體狀之羥基酯B-26a(0.7 g)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：7.39-7.31(m,5 H),5.15(s,2 H),3.90-3.87(m,1 H),2.54(br s,1 H),1.20(s,6 H),1.13(d,J=6.4,3 H)。
帽B-26
向羥基酯B-26a(0.5 g，2.249 mmol)於EtOAc(5 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C(2.394 g，2.249 mmol)，且在氣球壓力下使所得混合物氫化12小時。經矽藻土襯墊過濾反應混合物，且用EtOAc(3×5 mL)洗滌濾餅。在減壓下蒸發濾液，得到呈無色液體狀之帽B-26(0.2 g)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,300 MHz)：3.92-3.87(m,1 H),1.24(s,6 H),1.21(d,J=6.4,3 H)。
帽B-27
帽B-27，步驟a
在室溫下，向酮酯B-21a(0.5 g，2.291 mmol)於Et2 O(5 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加亞甲基三苯基膦(0.760 g，2.75 mmol)，且攪 拌4小時。用水(50 mL)淬滅反應物且用EtOAc(200 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發。藉由急驟層析(矽膠230-400，5% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈淺黃色液體狀之酯B-27a(0.5 g)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 7.38-7.29(m,5 H),5.12(s,2 H),4.94-4.89(m,2 H),1.88(dd,J=1.2,0.8,3 H),1.37-1.35(m,2 H),0.97-0.94(m,2 H)。
帽B-27
向酯B-27a(0.2 g，0.925 mmol)於MeOH(5 mL)及水(3 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH(0.111 g，4.62 mmol)，且在周圍溫度下攪拌所得混合物14小時。在減壓下蒸發揮發性組分，且用水(25 mL)稀釋所得殘餘物。用1 N HCl將反應混合物之pH值調整至3-4，且用DCM(200 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發，得到呈棕色固體狀之帽B-27(0.045 g)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 4.98-4.91(m,2 H),1.90(dd,J=1.2,0.8,3 H),1.42-1.39(m,2 H),1.03-1.00(m,2 H)。
帽B-28
帽B-28，步驟a
在室溫下，向酮酯B-25a(0.5 g，2.270 mmol)於Et2 O(5 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加亞甲基三苯基膦(0.753 g，2.72 mmol)，且攪拌4小時。用水(50 mL)淬滅反應物且用EtOAc(200 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發。藉由急驟層析(矽膠230- 400，5% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈淺黃色液體狀之酯帽B-28a(0.5 g)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 7.35-7.29(m,5 H),5.12(s,2 H),4.88-4.86(m,2 H),1.70(dd,J=1.2,0.8,3 H),1.35(s,6 H)。
帽B-28
向酯B-28a(0.2 g，0.916 mmol)於MeOH(5 mL)及水(3 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH(0.110 g，4.58 mmol)，且在周圍溫度下攪拌所得混合物14小時。在減壓下蒸發揮發性組分，且用水(25 mL)稀釋所得殘餘物。用1 N HCl將反應混合物之pH值調整至3-4，且用DCM(200 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淺黃色液體狀之帽B-28(0.035 g)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 4.95-4.92(m,2 H),1.80(dd,J=1.2,0.8,3 H),1.35(s,6 H)。
帽B-29
向酯B-28a(0.12 g，0.550 mmol)於MeOH(5 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C(0.059 g，0.550 mmol)，且在微量型壓力反應釜中使所得混合物氫化(40 psi)12小時。經矽藻土襯墊過濾反應混合物，且用EtOAc(3×5 mL)洗滌濾餅。在減壓下蒸發濾液，得到呈白色固體狀之帽B-29(0.03 g)。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ ppm 2.02-1.95(m,1 H),1.10(s,6 H),0.90(d,J=8.0,6 H)。
帽B-30
帽B-30，步驟a
在-78℃下，向丙-2-酮(0.5 g，8.61 mmol)及((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(3.00 g，17.22 mmol)於DCM(15 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加BF3 .OEt2 (1.745 mL，13.77 mmol)。攪拌反應混合物6小時，同時升溫至周圍溫度。用10% NaHCO3 (50 mL)淬滅反應混合物，且將反應混合物溶解於EtOAc(50 mL)中。分離有機層且用鹽水(25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠230-400，16% EtOAc/石油醚)純化粗物質，獲得呈無色油狀之羥基酯B-30a(910 mg)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.50 ppm,400 MHz)：δ 4.33(s,1 H),3.58(s,3 H),1.12(s,6 H),1.11(s,6 H)。
帽B-30
在室溫下，向羥基酯B-30a(800 mg，4.99 mmol)於THF(10 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加LiOH(598 mg，24.97 mmol)，且攪拌隔夜。用乙醚(25 mL)萃取粗物質，且分離有機層。用1.5 N HCl將水層酸化至pH值達到3-4。接著用5% MeOH/DCM(3×25 mL)萃取水相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之帽B-30(496 mg)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.50 ppm,400 MHz)：δ 1.15(s,6 H),1.10(s,6 H)。
帽B-31
帽B-31，步驟a-1及a-2
在-78℃下，向環戊酮(5 g，59.4 mmol)及((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(20.72 g，119 mmol)於DCM(150 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加BF3 ．OEt2 (12.05 mL，95 mmol)。攪拌反應混合物6小時，同時升溫至周圍溫度。用10% NaHCO3 (300 mL)淬滅反應混合物，且分離有機層，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠230-400，20% EtOAc/石油醚)純化粗物質，獲得羥基酯B-31a-1(6.3 g，無色油狀物)及酯B-31a-2(2.92 g，無色油狀物)。B-31a-1：1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.50 ppm,300 MHz)：δ 4.18(s,1 H),3.56(s,3 H),1.72-1.65(m,4 H),1.51-1.44(m,4 H),1.14(s,6 H)。B-31a-2：1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.50 ppm,300 MHz)：δ 5.48(t,J=2.1,1 H),3.59(s,3 H),2.30-2.18(m,4 H),1.85-1.71(m,2 H),1.24(s,6 H)。
帽B-31
在室溫下，向羥基酯B-31a-1(320 mg，1.718 mmol)於THF(3 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加LiOH(411 mg，17.18 mmol)，且攪拌隔夜。用乙醚(25 mL)萃取粗物質，且分離有機層。用1.5 N HCl將水層酸化至pH值達到3-4。接著用5% MeOH/DCM(2×25 mL)萃取水相，用水(25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色固體狀之帽B-31(261 mg)。粗物質未經進一步純化即按原樣用於下一步驟中。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.50 ppm,400 MHz)：δ 1.77-1.67(m,4 H),1.56-1.42(m,4 H),1.12(s,6 H)。
帽B-32
在室溫下，向酯B-31a-2(110 mg，0.654 mmol)於THF(3 mL)及水(3 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH(157 mg，6.54 mmol)。攪拌反 應混合物3天。用乙醚(25 mL)萃取粗物質，且分離有機層。用1.5 N HCl將水層酸化至pH值達到3-4。接著用5% MeOH/DCM(3×25 mL)萃取水相，用水(25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈膠黏物質狀之帽B-32(67 mg)。此物質未經任何進一步純化即按原樣用於下一步驟中。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 5.56(dd,J=4.0,2.0,1 H),2.36-2.31(m,4 H),1.92-1.85(m,2 H),1.33(s,6 H)。
帽B-33
將帽B-32(70 mg，0.454 mmol)於MeOH(3 mL)中之溶液用氮氣淨化5分鐘。接著添加Pd/C(50 mg，0.047 mmol)，且施加真空以移除氮氣。接著在周圍溫度下於氫氣氛圍(氣球壓力)下攪拌反應混合物隔夜。經針筒過濾器過濾催化劑，且用MeOH(4×10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，獲得呈膠黏物質狀之帽B-33(58 mg)。粗物質未經進一步純化即按原樣用於下一步驟中。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 2.20-2.15(m,1 H),1.69-1.53(m,6 H),1.38-1.29(m,2 H),1.14(s,6 H)。
帽B-34
帽B-34，步驟a
在0℃下，將1-(2-羥基丙-2-基)環丙烷甲酸苯甲酯(750 mg，3.20 mmol)於THF(15 mL)中之攪拌溶液置於密封管中，添加NaH(192 mg，4.80 mmol)，且在室溫下攪拌30分鐘。接著在相同溫度下將MeI(4.00 mL，64.0 mmol)逐滴添加至反應混合物中，且加熱至50℃並維持12小時。反應混合物反應完成後，將其傾倒至冰冷水(100 mL)中，且用EtOAc(3×50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌經合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，且在減壓下移除溶劑。藉由Combiflash(Redisep，24 g二氧化矽，含3% EtOAc之石油醚)純化粗物質，得到呈無色油狀之酯B-34a(275 mg，1.107 mmol，34.6%產率)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 7.35-7.29(m,5H),5.07(s,2H),3.14(s,3H),1.35(s,6H),1.10-1.06(m,4H)。
帽B-34
將1-(2-甲氧基丙-2-基)環丙烷甲酸苯甲酯(215 mg，0.866 mmol)溶解於MeOH(8 mL)中，置於微量型壓力反應釜中，向其中添加10% Pd/C(46.1 mg，0.043 mmol)。在室溫下於H2 氛圍(2.5 kg/cm2 )下攪拌混合物2.5小時。經矽藻土床濾除催化劑；用MeOH(15 mL)洗滌床。在減壓下濃縮經合併之濾液，得到呈白色固體狀之帽B-34(113 mg，0.714 mmol，83%產率)。1 H NMR(CD3 OD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 3.22(s,3H)；1.36(s,6H)；1.08(s,4H)。
帽B-35
帽B-35，步驟a
在-20℃下，向二乙基鋅(5.50 mL，5.50 mmol)於甲苯(2 mL)中之經攪拌懸浮液中緩慢逐滴添加氯碘甲烷(0.798 mL，10.99 mmol)，且攪拌1小時。在-20℃下，將2,2,3-三甲基丁-3-烯酸苯甲酯(0.4 g，1.832 mmol)於甲苯(2 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中，且在相同溫度下繼續攪拌6小時，接著使其達到25℃。反應完成後，將其冷卻至0℃且用飽和NH4 Cl水溶液(25 mL)淬滅。將產物萃取至EtOAc(3×50 mL)中，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發有機部分。藉由管柱層析(二氧化矽，230-400，2% EtoAc/石油醚)純化由此獲得之粗殘餘物，獲得呈淺黃色液體狀之B-35a(0.2 g，0.861 mmol，47.0%產率)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,300 MHz)：δ 7.40-7.31(m,5H),5.15(s,2H),1.11(s,6H),0.99(s,3H),0.68-0.64(m,2H),0.23-0.21(m,2H)。
帽B-35
在0℃下，向2-甲基-2-(1-甲基環丙基)丙酸苯甲酯(150 mg，0.646 mmol)於MeOH(3 mL)中之經攪拌溶液中添加15% NaOH水溶液(51.6 mg，1.291 mmol)，且將其攪拌48小時。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶解於水(20 mL)中，且用乙醚(50 mL)洗滌。用1.5 N HCl將水層之pH值調整至3-4，且用DCM(3×50 mL)萃取。在減壓下蒸發溶劑後，獲得呈灰白色固體狀之帽B-35(0.02 g，0.141 mmol，21.78%產率)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 1.08(s,6H),1.06(s,3H),0.69-0.67(m,2H),0.23-0.20(m,2H)。
帽B-36
帽B-36，步驟a
在-20℃下，向二乙基鋅(5.55 mL，5.55 mmol)於甲苯(2 mL)中之經攪拌懸浮液中緩慢逐滴添加氯碘甲烷(0.805 mL，11.10 mmol)，且將其攪拌1小時。在-20℃下，向此混合物中逐滴添加1-(丙-1-烯-2-基)環丙烷甲酸苯甲酯(0.4 g，1.849 mole)於甲苯(2 mL)中之溶液，且在相同溫度下將其攪拌6小時，且使其達到25℃。反應完成後，將其再次冷卻至0℃且用飽和NH4 Cl水溶液(20 mL)淬滅，且用EtOAc(2×50 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。藉由管柱層析(二氧化矽，230-400，2% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，獲得呈淺黃色液體狀之二環丙基苯甲酯B-36a(0.15 g，0.651 mmol，35.2%產率)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 7.37-7.30(m,5 H),5.14(s,2 H),1.20(s,3 H),1.11(表觀四重峰，J 3.6 Hz,2 H),0.70(表觀四重峰，J 3.6 Hz,2 H),0.39-0.31(m,4 H)。
帽B-36
向二環丙基苯甲酯B-36a(200 mg，0.868 mmol)於MeOH(5 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH(83 mg，3.47 mmol)，且在10-15℃下攪拌12小時。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於水(20 mL)中並用乙醚(50 mL)洗滌。使用1.5 N HCl將水層之pH值調整至3-4，且用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。在減壓下蒸發有機層，得到呈白色固體狀之二環丙基甲酸B-36(0.03 mg，0.214 μmol，0.025%產率)。1 H NMR(CDCl3 ,δ ppm=7.26,400 MHz)：δ 1.22(s,3 H),1.19(表觀四重峰，J 3.6 Hz,2 H),0.70(表觀四重峰，J 3.6 Hz,2 H),0.33(s,4 H)。
帽B-37
帽B-37，步驟a
將2-側氧基丙酸乙酯(1 g，8.61 mmol)溶解於DCM(5 M)中，且冷卻至-78℃。向其中添加含四氯化鈦(8.61 mL，8.61 mmol)之二氯己烷(5 mL)，且在此溫度下攪拌反應混合物30分鐘。在-78℃下向此反應混合物中逐滴添加烯丙基三甲基矽烷(1.279 g，11.20 mmol)，且繼續攪拌2小時。接著使其達到0℃，且用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並攪拌15分鐘，且經矽藻土床過濾，且在減壓下蒸發濾液，得到無色油狀物。藉由急驟層析(二氧化矽，230-400，10% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，獲得呈黃色液體狀之2-羥基-2-甲基戊-4-烯酸乙酯B-37a(0.8 g，5.06 mmol，58.7%產率)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 5.84-5.72(m,1 H),5.15-5.09(m,2 H),4.29-4.19(m,2 H),2.56-2.37(m,2 H),1.43(s,3 H),1.31(t,J=9.6 Hz,3 H)。
帽B-37
向2-羥基-2-甲基戊-4-烯酸乙酯(0.5 g，3.16 mmol)於MeOH(3 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH(0.378 g，15.80 mmol)，且將其攪拌12小時。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於水(20 ml)中。用乙醚(50 mL)處理水性部分。接著用HCl(1.5 N)將水層之pH值調整至6，且萃取至二氯甲烷(250 mL)中。經硫酸鈉乾燥所獲得之有機層，且在減壓下蒸發溶劑，得到呈棕色半固體狀之帽B-37(0.2 g，1.537 mmol，48.6%產率)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 5.91-5.81(m, 1 H),5.14-5.08(m,2 H),2.51(dd,J =14,7.2 Hz,1H),2.40(dd,J =14,7.2 Hz,1H),1.39(s,3 H)。
帽B-38
帽B-38，步驟a
在0℃下，於惰性氛圍下，向含有酮酯B-25a(200 mg，0.908 mmol)之10 mL圓底燒瓶中添加Deoxo-Fluor(837 μl，4.54 mmol)及催化量之乙醇(1.060 μl，0.018 mmol)。在50℃下加熱反應混合物隔夜。將其冷卻至0℃，且添加飽和NaHCO3 溶液(10 mL)。用(3×15 mL)二氯甲烷萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶劑，得到暗棕色液體，藉由管柱層析(60-120矽膠，含8-10%乙酸乙酯之石油醚)純化該液體，得到呈淺黃色液體狀之二氟酯B-38a(135 mg)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 7.40-7.29(m,5H),5.2(s,2H),1.64(t,J H-F =19.2 Hz,3H),1.35(s,6 H)；19F NMR(CDCl3 ,376 MHz)：δ=-97.5(s,2 F)
帽B-38
向3,3-二氟-2,2-二甲基丁酸苯甲酯(130 mg，0.537 mmol)於乙酸乙酯(5 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd-C(10%)(57.1 mg，0.537 mmol)，且在室溫下使所得混合物(在氣囊壓力下)氫化4小時。經矽藻土襯墊過濾反應混合物，且用EtOAC(3×5 mL)洗滌濾餅。在減壓下蒸發濾液，得到呈無色濃稠液體狀之帽B-38(80 mg)。1 H NMR(CDCl3 ,δ =7.26 ppm,400 MHz)：δ 1.72(t,J H-F =19.2 Hz,3H),1.36(s,6H)；19 F NMR(CDCl3 ,376 MHz)：δ=-97.6(s,2 F)。
帽B-39
帽B-39，步驟a
在0℃下，向環丙基酮酯B-21a(250 mg，1.145 mmol)於Deoxo-Fluor(2 mL，11.45 mmol)中之溶液中添加乙醇(3.34 μl，0.057 mmol)。使混合物升溫至室溫，且在50℃下加熱36小時。在0℃下將其冷卻，且用25 mL DCM稀釋並用飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)淬滅。用DCM(2×50 mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮。藉由Combiflash(矽膠，12 g，Redisep，EtOAc/石油醚，10：90)純化粗物質，得到呈無色液體狀之B-39a(220 mg，0.916 mmol，80%產率)。1 H NMR(CDCl3 ,δ =7.26 ppm,400 MHz)：δ 7.38-7.30(m,5 H),5.14(s,2 H),1.89(t,J H-F =18.4 Hz,3 H),1.34-1.29(m,2 H),1.27-1.23(m,2 H)；19 F NMR(CDCl3 ,376 MHz)：δ=-93.8(s,2 F)。
帽B-39
向B-39a(200 mg，0.832 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)中之溶液中添加10% Pd/C(20.00 mg，0.019 mmol)，且在周圍溫度下於氫氣氛圍(氣囊壓力)下攪拌混合物3小時。經矽藻土床過濾反應混合物，且用EtOAc(2×20 mL)洗滌該床，在減壓下濃縮經合併之有機層，獲得呈白色固體狀之相應酸帽B-39(150 mg，0.999 mmol，95%產率)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 1.95(t,J =37.0 Hz,3 H),1.40-1.36(m,2 H),1.33-1.30(m,2 H)；19 F NMR(CDCl3 ,376 MHz)：δ 94.14 (s,2 F)。
帽B-40
帽B-40，步驟a
在-5℃至0℃之溫度下，向羥基酮酯23a(500 mg，2.270 mmol)於苯(10 mL)中之溶液中依序添加吡啶(0.459 mL，5.67 mmol)、PBr3 (0.535 mL，5.67 mmol)，且攪拌1小時。使反應混合物升溫至25℃且繼續攪拌12小時。反應完成後，用10 mL飽和Na2 CO3 水溶液將其淬滅，且用DCM(3×50 mL)萃取水性部分。用10% NaHCO3 水溶液(50 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶劑，得到粗物質。將此粗物質溶解於DBU(1.711 mL，11.35 mmol)中，且加熱至100℃，維持4小時。冷卻反應混合物，用DCM(25 mL)稀釋，用1.5 N HCl水溶液(5×100 mL)洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。將其過濾且在減壓下移除溶劑，得到粗物質，藉由Combiflash(矽膠，24 g，Redisep，EtOAc/石油醚，10：90)純化該粗物質，獲得呈無色液體狀之環丙基乙烯基酯B-40a(110 mg，0.544 mmol，23.96%產率)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,300 MHz)：δ 7.39-7.31(m,5 H),6.56(dd,J =17.4,10.8 Hz,1 H),5.16(s,2 H),4.99(dd,J =10.8,0.9 Hz,1H),4.93(dd,J =17.4,0.9 Hz,1H),1.51(表觀四重峰，J 3.7 Hz,2 H),1.10(表觀四重峰，J 3.7 Hz,2 H)。
帽B-40
將1-乙烯基環丙烷甲酸苯甲酯40a(50 mg，0.247 mmol)溶解於甲醇(2.5 mL)-水(0.5 mL)混合物中，接著在0℃下添加NaOH(1 N)(1 mL，0.247 mmol)。攪拌混合物10分鐘並升溫至25℃，且再繼續攪拌12小時。反應完成後，完全移除溶劑，且添加5 mL水。用乙醚(2×10 mL)萃取此混合物。用1.5 N HCl酸化水層(pH值約為2)，且用DCM(3×10 mL)萃取。用鹽水溶液(10 mL)洗滌經合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下移除有機溶劑，獲得呈無色液體狀之帽B-40(42 mg，0.375 mmol，152%產率)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,300 MHz)：δ 6.51(dd,J =17.4,10.8 Hz,1 H),5.01(dd,J =10.8,0.9 Hz,1 H),4.94(dd,J =17.4,0.9 Hz,1 H),1.56(表觀四重峰，J 4.1 Hz,2 H),1.16(表觀四重峰，J 4.0 Hz,2 H)。
帽B-41
帽B-41，步驟a
將含15%二乙基鋅之甲苯(4.49 mL，4.94 mmol)及含氯碘甲烷(0.538 mL，7.42 mmol)之甲苯(5 mL)置於25 mL單頸圓底燒瓶中，且在-20℃下攪拌30分鐘。向此混合物中添加含1-乙烯基環丙烷甲酸苯甲酯40a(250 mg，1.236 mmol)之甲苯(2 mL)，且在-20℃下攪拌6小時。用10% NaHCO3 (10 mL)淬滅反應物，且用DCM(25 mL)稀釋。用10% NaHCO3 水溶液(50 mL)、鹽水溶液(50 mL)洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由Combiflash(矽膠，12 g，Redisep，EtOAc/石油醚，10：90)純化粗物質，獲得呈無色液體狀之二環丙基苯甲酯B-41a(220 mg，1.017 mmol，82%產率)，1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 7.36-7.30(m,5 H),5.14(s,2 H),1.56-1.49(m,1 H),1.10(表觀四重峰J =3.6 Hz,2 H),0.57(表觀四重 峰，J 3.6 Hz,2 H),0.48-0.44(m,2 H),0.03--0.01(m,2 H)。
帽B-41
在0℃下，向酯B-41a(100 mg，0.462 mmol)於甲醇(2.5 mL)與水(0.5 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH水溶液(1 N)(1 mL，0.247 mmol)，且在0℃下攪拌10分鐘，升溫至25℃且攪拌12小時。在減壓下完全移除揮發性組分。添加水(5 mL)且用乙醚(2×10 mL)萃取。用1.5 N HCl酸化水層(pH值約為2)且用10% MeOH/DCM混合物(3×10 mL)萃取。用鹽水溶液(10 mL)洗滌經合併之有機層且經無水Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑，獲得呈灰白色固體狀之帽B-41(60 mg，0.476 mmol，93%產率)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 1.49-1.46(m,1 H),1.15(表觀四重峰J =3.6 Hz,2 H),0.62(表觀四重峰J =3.6 Hz,2 H),0.49-0.44(m,2 H),0.04--0.008(m,2 H)。
帽B-42
帽B-42，步驟a
向1-乙烯基環丙烷甲酸苯甲酯B-40a(100 mg，0.494 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)中之溶液中添加氧化鉑(IV)(28.1 mg，0.124 mmol)。在25℃下於氫氣氛圍(氣囊壓力)下攪拌反應混合物1小時。反應完成後，經矽藻土床將其過濾，且用EtOAc(2×20 mL)洗滌該床。在減壓下移除溶劑，獲得呈無色液體狀之1-乙基-環丙烷甲酸苯甲酯B-42a(70 mg，0.343 mmol，69.3%產率)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 7.36-7.30(m,5 H),5.10(s,2 H),1.59(q,J =7.2 Hz,2 H),1.21(表觀四重峰，J 3.6 Hz,2 H),0.99(t,J =7.2 Hz,3 H),0.69(表觀四重 峰，J 3.6 Hz,2 H)。
帽B-42
在0℃下，向酯42a(200 mg，0.979 mmol)於甲醇(2.5 mL)與水(0.5 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH水溶液(1 N)(1 mL，0.247 mmol)，且在0℃下攪拌10分鐘。使其升溫至室溫且攪拌12小時。在減壓下移除揮發性組分。將水添加至殘餘物中且用乙醚(2×10 mL)萃取。用1.5 N HCl酸化水層(直至pH值約為2)且用DCM(3×10 mL)萃取。用鹽水溶液(10 mL)洗滌經合併之有機部分，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下移除有機溶劑，得到呈無色液體狀之帽B-42(53 mg，0.464 mmol，47.4%產率)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,300 MHz)：δ=1.56(q,J =7.2 Hz,2 H),1.26(表觀四重峰，J 3.6 Hz,2 H),1.01(t,J=7.2 Hz,3 H),0.75(表觀四重峰，J 3.6 Hz,2 H)。
帽B-43
帽B-43，步驟a
將第三丁醇鉀(15.93 g，142 mmol)及2-側氧基丙酸(5 g，56.8 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液在-70℃下攪拌10分鐘。將含HMPA(19.76 mL，114 mmol)之四氫呋喃(10 mL)添加至反應混合物中，且在-70℃下攪拌20分鐘。向此混合物中添加正丁基鋰(89 mL，142 mmol)且在-70℃下攪拌1小時，繼而添加硫酸二乙酯(26.3 g，170 mmol)。在-70℃下將其攪拌10分鐘，且緩慢升溫至25℃並繼續攪拌12小時。用水(20 mL)淬滅反應混合物。用水(2×20 mL)洗滌有機層，且用CHCl3 (2×100 mL)萃取經合併之水層。用1.5 N HCl酸化水層(pH值 約為2)且用乙醚(2×100 mL)萃取。經無水Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈無色液體狀之2-乙氧基丙烯酸B-43a(3.8 g，32.7 mmol，及57.6%產率)。此粗物質未經純化即用於下一步驟。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,300 MHz)：δ 5.49(d,J =2.7 Hz,1 H),4.71(d,J =2.7 Hz,1 H),3.87(q,J =7.0 Hz,2 H),1.41(t,J =7.0 Hz,3 H)。
帽B-43，步驟b
在氮氣氛圍下，向2-乙氧基丙烯酸B-43a(1 g，8.61 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中依序添加(溴甲基)苯(1.620 g，9.47 mmol)、碳酸鉀(1.309 g，9.47 mmol)，且在25℃下攪拌12小時。用水(25 mL)淬滅反應混合物，且用DCM(3×100 mL)萃取。依序用水(3×50 mL)、鹽水溶液(50 mL)洗滌經合併之有機層且經無水Na2 SO4 乾燥。將其過濾且在減壓下濃縮。藉由Combiflash(矽膠，12 g，Redisep，EtOAc/石油醚，10：90)純化粗物質，獲得呈無色液體狀之2-乙氧基丙烯酸苯甲酯B-43b(550 mg，2.67 mmol，31.0%產率)。1 H NMR(CDCl3 ,δ =7.26 ppm,400 MHz)：δ 7.39-7.31(m,5 H),5.36(d,J =2.8 Hz,1 H),5.25(s,2 H),4.61(d,J =2.4 Hz,1 H),3.82(q,J =7.0 Hz,2 H),1.39(t,J =7.0 Hz,3 H)。
帽B-43，步驟c
向15%二乙基鋅於甲苯中之溶液(9.70 mL，10.67 mmol)中添加含氯碘甲烷(1.161 mL，16.00 mmol)之甲苯(5 mL)，且在-20℃下攪拌30分鐘。向此混合物中添加含2-乙氧基丙烯酸苯甲酯B-43b(550 mg， 2.67 mmol)之甲苯(2 mL)，且在-20℃下再攪拌6小時。使反應混合物升溫至周圍溫度，且繼續攪拌12小時。用10% NaHCO3 水溶液(10 mL)淬滅混合物，且用DCM(30 mL)稀釋。依序用10% NaHCO3 水溶液(50 mL)、鹽水溶液(50 mL)洗滌有機部分，且經無水Na2 SO4 乾燥。將其過濾且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC(ACN/水/NH4 OAc)純化殘餘物，獲得呈無色液體狀之苯甲酯B-43c(55 mg，0.250 mmol，9.36%產率)(游離鹼)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,300 MHz)：δ 7.37-7.31(m,5 H),5.17(s,2 H),3.64(q,J =7.0 Hz,2 H),1.33-1.30(m,2 H),1.25-1.15(m,5 H)。
帽B-43
向甲醇(2.5 mL)及水(0.5 mL)之溶液中添加1-乙氧基環丙烷甲酸苯甲酯B-43c(55 mg，0.250 mmol)，且在0℃下攪拌10分鐘。接著添加NaOH水溶液(1 N)(1 mL，0.247 mmol)且攪拌10分鐘。使反應混合物升溫至室溫，且繼續攪拌12小時。在減壓下移除揮發性組分，且將水添加至殘餘物中並用乙醚(2×10 mL)萃取。用1.5 N HCl酸化水層(直至pH值約為2)且用DCM(3×10 mL)萃取。用鹽水溶液(10 mL)洗滌經合併之有機層且經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈無色液體狀之帽B-43(25 mg，0.192 mmol，77%產率)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：δ 3.65(q,J =7.0 Hz,2 H),1.38-1.35(m,2 H),1.27-1.18(m,5 H)。
帽B-44
向2-乙氧基丙烯酸苯甲酯B-43a(100 mg，0.485 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)中之溶液中添加10% Pd/C(5.00 mg，4.70 μmol)，且用氮氣淨化反應混合物2分鐘。接著在周圍溫度下使其氫化1小時。經矽藻土 過濾反應混合物，且用EtOAc(2×20 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，獲得呈無色液體狀之帽B-44(55 mg，0.466 mmol，96%產率)，其未經任何進一步純化即按原樣用於下一步驟中。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,300 MHz)：δ 4.03(q,J =6.9 Hz,1 H),3.68-3.55(m,2 H),1.48-1.46(d,J =6.9 Hz,3 H),1.28(t,J =6.9 Hz,3 H)。
帽B-45
在氫氣氛圍下，將1-苯基環丙烷甲酸(100 mg，0.617 mmol)及PtO2 (7.00 mg，0.031 mmol)於EtOH(5 mL)及AcOH(0.035 mL，0.617 mmol)中之溶液攪拌2小時。經矽藻土床過濾反應混合物，且用EtOH(2×10 mL)洗滌該床。在減壓下濃縮濾液，獲得呈白色固體狀之帽B-45(90 mg)。1 H NMR(MeOD,δ=3.34 ppm,400 MHz)：δ 1.77-1.66(m,5 H),1.14-1.18(m,6 H),1.10-1.08(m,2 H),0.76-0.74(m,2 H)。
帽B-46
在0℃下，向酯B-2b(100 mg，0.549 mmol)於MeOH(1 mL)、THF(2 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加LiOH(12.3 mg，0.514 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物12小時。接著冷卻反應混合物至0℃，且用1.5 N HCl溶液將反應混合物之pH值調整至(約3)。接著用EtOAc(2×100 mL)萃取反應混合物，且用鹽水(25 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，獲得呈無色液體狀之帽B-46(10 mg)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,400 MHz)：5.63-5.60(m,1 H),2.10-2.03(m,2 H),2.00-1.94(m,2 H),1.64-1.52(m,4 H),1.31(s,6 H)。
生物活性
可在滴定相關第二化合物下，使用多種量之NS5A靶向化合物來測定測試化合物之NS5A協同抑制作用。據瞭解，NS5A靶向化合物與相關第二化合物當針對HCV變異體個別地測試時，基本上無活性或活性較弱，且僅當針對HCV變異體以組合形式測試時方恢復3倍或3倍以上抑制之協同抑制效能。在一個實施例中，可保持作為NS5A靶向化合物之化合物BMS-790052恆定處於200 nM之固定濃度下，隨後針對HCV變異體滴定測試化合物。在一個實施例中，HCV基因型株系可為基因型1a，其在NS5A蛋白質之胺基酸30處含有由麩醯胺酸至麩胺酸組成之變化。測試化合物可選自上文所列之化合物或選自文獻中所呈現之額外化合物。熟習此項技術者可容易地在如此項技術中先前已展示之基於HCV複製子細胞之分析中測試化合物，且吾人可容易地測定特定化合物之50%抑制之有效濃度(EC50 )。
為作說明，可在由NS5A蛋白質中麩醯胺酸30變為麩胺酸之基因型-1a變異體組成的基於HCV複製子細胞之分析中滴定化合物P-55。單獨滴定BMS-790052將得到約200 nM之EC50 值，而單獨滴定P-55將得到>200 nM之EC50 值。在固定量之200 nM BMS-790052存在下滴定P-55所得到的P-55之EC50 值為約2 nM，展示組合之協同抑制作用>100倍。類似地，在固定量之200 nM P-55存在下滴定BMS-790052所得到的BMS-790052之EC50 值為約2 nM，展示組合之相互協同抑制作用為約100倍(PCT/US2011/043785，2011年7月13日申請，表3)。可以類似方式測試額外化合物且確定增效劑活性之等級；下表中展示所選化合物針對基因型1a Q→E變異體之此等等級。
應瞭解，基因型並不限於基因型1a變異體，而可涵蓋HCV之所有 基因型變異體，包括(但不限於)如PCT/US2011/043785(2011年7月13日申請)中所展示之1b、2a、3a、4a、5a、6a之HCV變異體。亦應瞭解，協同作用並不限於BMS-790052或P-55組合，而可來源於本身對HCV變異體具有較低效能或無效能之NS5A靶向化合物的其他組合。
已描述一種方法來鑑別當與NS5A靶向化合物(諸如BMS-790052)組合時展示HCV複製子活性之協同抑制的化合物(PCT/US2011/043785，2011年7月13日申請)。簡言之，使用在固定濃度之BMS-790052存在下對測試化合物進行的滴定來鑑別NS5A增效劑。隨後使用增效劑化合物來鑑別與其組合時具有協同活性之其他NS5A靶向抑制劑(展示於下表中)。
據瞭解，各化合物當針對一些HCV變異體個別地測試時基本上 無活性或活性小得多，且僅當以組合形式測試時方具有3倍或3倍以上之協同抑制效能。可使用多種假定NS5A靶向化合物及多種測試化合物來檢查組合之協同活性。在一個實施例中，化合物N47，一種對基因型1a野生型、Y93H及L31V變異體實際上無活性(EC50 值>1,000 nM)之已知NS5A增效劑，可保持恆定處於200 nM之固定濃度下，隨後針對HCV變異體滴定測試化合物。測試化合物可選自下文所例示之化合物(其係藉由此項技術中已知之方法製備)或選自文獻中所揭示之其他化合物。熟習此項技術者可容易地在如此項技術中先前已展示之基於HCV複製子細胞之分析中測試化合物，且吾人可容易地測定特定化合物之50%抑制之有效濃度(EC50 )。
為作說明，可在由NS5A蛋白質中白胺酸31變為纈胺酸之基因型1a L31V變異體組成的基於HCV複製子細胞之分析中，單獨且與固定量之化合物N47組合滴定化合物BMS-790052。單獨滴定BMS-790052將得到約56 nM之EC50 值；類似地，單獨滴定化合物N47將得到>1,000 nM之值。與固定量之200 nM化合物N47組合滴定BMS-790052所得到的BMS-790052之EC50 值<0.5 nM，展示組合之協同抑制作用>100倍。類似地，可在由NS5A蛋白質中酪胺酸93變為組胺酸之基因型1a Y93H變異體組成的基於HCV複製子細胞之分析中，單獨且與固定量之化合物N47組合測試BMS-790052。單獨滴定BMS-790052將得到約69 nM之EC50 ；類似地，單獨滴定化合物N47將得到>1,000 nM之EC50 。與固定量之200 nM化合物N47組合滴定BMS-790052所得到的BMS-790052之EC50 值<0.5 nM，展示組合之協同抑制作用>100倍。可與保持處於200 nM下之化合物N47組合滴定額外化合物，且關於協同活性進行分級；下表中展示所選化合物針對基因型1a L31V與Y93H變異體之倍數變化。
應瞭解，基因型並不限於基因型1a變異體，而可涵蓋HCV之所有 基因型變異體，包括(但不限於)如PCT/US2011/043785(2011年7月13日申請)中所展示之1b、2a、3a、4a、5a、6a之HCV變異體。亦應瞭解，協同作用並不限於化合物N47或BMS-790052組合，而可來源於本身對特異性HCV變異體具有較低效能或無效能之化合物的其他組合。
熟習此項技術者顯而易知，本發明並不限於前述說明性實例，且其可在不脫離其基本屬性之情況下以其他特定形式實施。因此，需要在所有態樣中將實例視為說明性而非限制性的，應參考隨附申請專利範圍而非前述實例，且因此，在申請專利範圍之等效物之含義及範圍內的所有變化均欲包涵於其中。

Claims (28)

  1. 一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性。
  2. 如請求項1之組合，其包含兩種或兩種以上醫藥學上可接受之載劑。
  3. 如請求項1之組合，其中該NS5A靶向化合物與該NS5A增效劑係經組併在相同的醫藥學上可接受之載劑中。
  4. 如請求項1之組合，其中該NS5A增效劑為式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中L不存在或選自C2 烷基、C2 烯基、C2 炔基、C4 炔基及C3 環烷基；A不存在或選自異喹啉基、萘基、苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；B係選自蒽基、苯并呋喃基、雙環烷基、二氫茚基、吲哚基、萘基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、四氫萘基、噻吩基及 各X係獨立地選自O及NRq' ，其中Rq' 係選自氫、烷基、羥基及-NH2 ；各R1 係獨立地選自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環 烷基、鹵烷基、雜環基及羥基烷基；各R1a 係獨立地選自氫及烷基；或R1 及R1a 與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和3至6員螺環，其中該螺環當介於4員與6員之間時可視情況稠合於苯基環，且其中各環系統視情況經一或兩個獨立地選自烷基及鹵基之基團取代；各Rf 係獨立地選自氫、甲基、羥基及-NH2 (Rz )，其中Rz 為烷基；各Rp 係獨立地選自氫、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基；各Rq 係獨立地選自氫、烷基、鹵基及-P(O)-(OR)2 ，其中各R為相同或不同烷基；且各R2 係獨立地選自氫、烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、炔基、炔氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雙環烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(環烯基)烷基羰基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷基羰基、環烷基羰基、環烷基羰基羰基、環烷氧基羰基、鹵烯基羰基、鹵烷氧基烷基羰基、鹵烷基羰基、鹵烷基羰基羰基、雜環基、(雜環基)烷基羰基、雜環基羰基、雜環基羰基烷基羰基、雜環基羰基羰基、羥基烯基羰基、羥基烷基羰基、(NRc Rd )烷基羰基、(NRc Rd )羰基、(NRc Rd )羰基烷基羰基、(NRc Rd )羰基羰基，及 其中R及R'各自為烷基，或與其所連接之碳原子一起形成視情況含有一個氧或氮原子之五或六員環；或R2 及Rf 與其所連接之氮原子一起形成視情況經一或兩個獨立地選自烷氧基羰基胺基及側氧基(oxo)之基團取代之五或六員環；或R2 及Rf 與其所連接之氮原子一起形成
  5. 如請求項1之組合，其中該NS5A增效劑為式(II)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Y係選自O、O(CRz )2 及(C(Rz )2 )n ，其中n為1或2，且各Rz 係獨立地選自氫、烷基及鹵基；各R1 係獨立地選自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵烷基、雜環基及羥基烷基；各R1a 係獨立地選自氫及烷基；或R1 及R1a 與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和3至6員螺環，其中該螺環當介於4員與6員之間時可視情況稠合於苯基環，且其中各環系統視情況經一或兩個獨立地選自烷基及鹵基之基團取代； 各Rf 係獨立地選自氫、甲基、羥基及-NH2 (Rz )，其中Rz 為烷基；各Rp 係獨立地選自氫、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基；各Rq 係獨立地選自氫、烷基、鹵基及-P(O)-(OR)2 ，其中各R為相同或不同烷基；且各R2 係獨立地選自烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、炔基、炔氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雙環烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(環烯基)烷基羰基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷基羰基、環烷基羰基、環烷基羰基羰基、環烷氧基羰基、鹵烯基羰基、鹵烷氧基烷基羰基、鹵烷基羰基、鹵烷基羰基羰基、雜環基、(雜環基)烷基羰基、雜環基羰基、雜環基羰基烷基羰基、雜環基羰基羰基、羥基烯基羰基、羥基烷基羰基、(NRc Rd )烷基羰基、(NRc Rd )羰基、(NRc Rd )羰基烷基羰基、(NRc Rd )羰基羰基，及 其中R及R'各自為烷基，或與其所連接之碳原子一起形成視情況含有一個氧或氮原子之五或六員環；或R2 及Rf 與其所連接之氮原子一起形成
  6. 如請求項1之組合，其中該NS5A增效劑為式(III)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A及B係獨立地選自異喹啉基、萘基、苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；各Rp 係獨立地選自氫、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基；各Rq 係獨立地選自氫、烷基、鹵基及-P(O)-(OR)2 ，其中各R為相同或不同烷基；各R1 係獨立地選自： 其中m為0、1、2或3；且n為0、1、2或3；其限制條件為至少一個R1 不為 各R2 係獨立地選自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、炔基、炔氧基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳 基烷基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基硫基烷基、羧基、羧基烷基、氰基烷基、(環烯基)烷基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷基羰基、環烷氧基、鹵烯基、鹵烷氧基烷基、鹵烷基、雜環基、(雜環基)烷基、雜環基羰基烷基、雜環基羰基、羥基烯基、羥基烷基、-NRc Rd 、(NRc Rd )烷基、(NRc Rd )羰基烷基，及 其中R及R'各自為烷基，或與其所連接之碳原子一起形成視情況含有一個氧或氮原子之五或六員環；各R3 係獨立地選自烷基、鹵基及羥基；其中該烷基可視情況與相鄰碳形成稠合三至六員環，與環上之另一碳原子形成橋連四或五員環，或與其所連接之碳原子形成螺環三至六員環；其中各環視情況經一或兩個獨立地選自烷氧基、烷基、鹵基及鹵烷基之基團取代；各R6 為-N(R')-N(R")(R''')；其中各R'及R"係獨立地選自氫、烷基、環烷基及鹵烷基；各R'''係獨立地選自烷氧基羰基、烷基及芳基；或R"及R'''與其所連接之氮原子一起形成選自咔唑、嗎啉、N-甲基哌嗪、哌啶及吡咯啶之環；各R7 係獨立地選自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵烷基、雜環基及羥基烷基；各R7a 係獨立地選自氫及烷基；或R7 及R7a 與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和3至6員螺環，其中該螺環當介於4員與6員之間時可視情況稠合於苯基環，且其中各環系統視情況經一或兩個獨立地選自烷基及鹵基之基團取代； 各Rf 係獨立地選自氫、甲基、羥基及-NH2 (Rz )，其中Rz 為烷基；且各R8 係獨立地選自烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、炔基、炔氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雙環烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(環烯基)烷基羰基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷基羰基、環烷基羰基、環烷基羰基羰基、環烷氧基羰基、鹵烯基羰基、鹵烷氧基烷基羰基、鹵烷基羰基、鹵烷基羰基羰基、雜環基、(雜環基)烷基羰基、雜環基羰基、雜環基羰基烷基羰基、雜環基羰基羰基、羥基烯基羰基、羥基烷基羰基、(NRc Rd )烷基羰基、(NRc Rd )羰基、(NRc Rd )羰基烷基羰基、(NRc Rd )羰基羰基，及 其中R及R'各自為烷基，或與其所連接之碳原子一起形成視情況含有一個氧或氮原子之五或六員環；或R8 及Rf 與其所連接之氮原子一起形成視情況經一或兩個獨立地選自烷氧基羰基胺基及側氧基之基團取代之五或六員環；或R2 及Rf 與其所連接之氮原子一起形成
  7. 如請求項1之組合，其中該NS5A增效劑為式(IV)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A不存在或選自異喹啉基、萘基、苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；各R1 係獨立地選自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵烷基、雜環基及羥基烷基；各R1a 係獨立地選自氫及烷基；或R1 及R1a 與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和3至6員螺環，其中該螺環當介於4員與6員之間時可視情況稠合於苯基環，且其中各環系統視情況經一或兩個獨立地選自烷基及鹵基之基團取代；各Rf 係獨立地選自氫、甲基、羥基及-NH2 (Rz )，其中Rz 為烷基；各Rp 係獨立地選自氫、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基；各Rq 係獨立地選自氫、烷基、鹵基及-P(O)-(OR)2 ，其中各R為相同或不同烷基；各R2 係獨立地選自烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、炔基、炔氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳 基烷基羰基、芳氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雙環烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(環烯基)烷基羰基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷基羰基、環烷基羰基、環烷基羰基羰基、環烷氧基羰基、鹵烯基羰基、鹵烷氧基烷基羰基、鹵烷基羰基、鹵烷基羰基羰基、雜環基、(雜環基)烷基羰基、雜環基羰基、雜環基羰基烷基羰基、雜環基羰基羰基、羥基烯基羰基、羥基烷基羰基、(NRc Rd )烷基羰基、(NRc Rd )羰基、(NRc Rd )羰基烷基羰基、(NRc Rd )羰基羰基，及 其中R及R'各自為烷基，或與其所連接之碳原子一起形成視情況含有一個氧或氮原子之五或六員環；或R2 及Rf 與其所連接之氮原子一起形成視情況經一或兩個獨立地選自烷氧基羰基胺基及側氧基之基團取代之五或六員環；或R2 及Rf 與其所連接之氮原子一起形成
  8. 如請求項1之組合，其中該NS5A增效劑為式(V)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L不存在或選自C2 烯基、C2 炔基、C4 炔基及苯基；A及B係獨立地選自氮雜苯并咪唑、氮雜萘并咪唑、、、；且各R1 係獨立地選自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵烷基、雜環基及羥基烷基；各R1a 係獨立地選自氫及烷基；或R1 及R1a 與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和3至6員螺環，其中該螺環當介於4員與6員之間時可視情況稠合於苯基環，且其中各環系統視情況經一或兩個獨立地選自烷基及鹵基之基團取代；各Rf 係獨立地選自氫、甲基、羥基及-NH2 (Rz )，其中Rz 為烷基；各Rp 係獨立地選自氫、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基；各Rq 係獨立地選自氫、烷基、鹵基及-P(O)-(OR)2 ，其中各R為相同或不同烷基；且各R2 係獨立地選自烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、炔基、炔氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雙環烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(環烯基)烷基羰基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷基羰基、環烷基羰基、環烷基羰基羰基、環烷氧基羰基、鹵烯基羰基、鹵烷氧基烷基羰基、鹵烷基羰基、鹵烷基羰基羰 基、雜環基、(雜環基)烷基羰基、雜環基羰基、雜環基羰基烷基羰基、雜環基羰基羰基、羥基烯基羰基、羥基烷基羰基、(NRc Rd )烷基羰基、(NRc Rd )羰基、(NRc Rd )羰基烷基羰基、(NRc Rd )羰基羰基，及 其中R及R'各自為烷基，或與其所連接之碳原子一起形成視情況含有一個氧或氮原子之五或六員環；或R2 及Rf 與其所連接之氮原子一起形成視情況經一或兩個獨立地選自烷氧基羰基胺基及側氧基之基團取代之五或六員環；或R2 及Rf 與其所連接之氮原子一起形成
  9. 如請求項1之組合，其中該NS5A增效劑為式(VI)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A係選自異喹啉基、萘基、苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、及；各R1 係獨立地選自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵烷基、雜環基及羥基烷基；各R1a 係獨立地選自氫及烷基；或R1 及R1a 與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和3至6員螺 環，其中該螺環當介於4員與6員之間時可視情況稠合於苯基環，且其中各環系統視情況經一或兩個獨立地選自烷基及鹵基之基團取代；各Rf 係獨立地選自氫、甲基、羥基及-NH2 (Rz )，其中Rz 為烷基；各Rq 係獨立地選自氫、烷基、鹵基及-P(O)-(OR)2 ，其中各R為相同或不同烷基；各Rp 係獨立地選自氫、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基；且各R2 係獨立地選自烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、炔基、炔氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雙環烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(環烯基)烷基羰基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷基羰基、環烷基羰基、環烷基羰基羰基、環烷氧基羰基、鹵烯基羰基、鹵烷氧基烷基羰基、鹵烷基羰基、鹵烷基羰基羰基、雜環基、(雜環基)烷基羰基、雜環基羰基、雜環基羰基烷基羰基、雜環基羰基羰基、羥基烯基羰基、羥基烷基羰基、(NRc Rd )烷基羰基、(NRc Rd )羰基、(NRc Rd )羰基烷基羰基、(NRc Rd )羰基羰基，及 其中R及R'各自為烷基，或與其所連接之碳原子一起形成視情況含有一個氧或氮原子之五或六員環；或R2 及Rf 與其所連接之氮原子一起形成視情況經一或兩個獨立地選自烷氧基羰基胺基及側氧基之基團取代之五或六員環；或R2 及Rf 與其所連接之氮原子一起形成
  10. 如請求項1之組合，其中該NS5A靶向化合物為式(VII)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L不存在或選自-O-、-CH2 -O-CH2 -、-OCH2 -、C2 烷基、C2 炔基、環丙基、乙炔基苯甲基、苯基、吡嗪基及吡啶基；A係選自芳基、環烯基及雜芳基；B係選自芳基、雙環烷基、環烯基及雜芳基；各R1 係獨立地選自 各m獨立地為0、1或2；各X係獨立地選自CH2 、NH及NRa ；其中Ra 為烷基；各R2 係獨立地選自烷基、鹵基及羥基；其中該烷基可視情況與相鄰碳形成稠合三至六員環，與環上之另一碳原子形成橋連 四或五員環，或與其所連接之碳原子形成螺環三至六員環；其中各環視情況經一或兩個獨立地選自烷基、鹵基及鹵烷基之基團取代；或R2 與其所連接之碳原子一起形成C2 烯烴；各R3 係獨立地選自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、雜環基、雜環基烷基、(NRc Rd )烯基及(NRc Rd )烷基；各R4 係獨立地選自氫、烷基、環烷基及鹵烷基；各R5 係獨立地選自氫及烷基；各Rp 係獨立地選自氫、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基；且各Rq 係獨立地選自氫、烷基、鹵基及-P(O)-(OR)2 ，其中各R為相同或不同烷基。
  11. 如請求項1之組合，其中該NS5A靶向化合物為式(VIII)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：m及n獨立地為0、1或2；L不存在或選自C2 炔基、萘基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，及 X及Y係各自獨立地選自 其中表示與L之連接點，且表示與吡咯啶環之連接點；各Rq 係獨立地選自氫、烷基、鹵基及-P(O)-(OR)2 ，其中各R為相同或不同烷基；R1 及R2 係各自獨立地選自烷氧基、烷基、鹵基、鹵烷基及羥基；其中該烷基可視情況與相鄰碳形成稠合三至六員環，與環上之另一碳原子形成橋連四或五員環，或與其所連接之碳原子形成螺環三至六員環；其中各環視情況經一或兩個獨立地選自烷基、鹵基及鹵烷基之基團取代；或R2 與其所連接之碳原子一起形成C2 烯烴；且R3 及R4 係各自獨立地選自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、雜環基、雜環基烷基、(NRc Rd )烯基及(NRc Rd )烷基。
  12. 如請求項1之組合，其中該NS5A靶向化合物為式(IX)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L不存在或選自C2 烷基、-C(O)-、異喹啉基、萘基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、喹啉基、 其中Q係選自O、O(CRz )2 及(C(Rz )2 )n ，其中n為1或2，且各Rz 係獨立地選自氫、烷基及鹵基；X及Y係各自獨立地選自 其中表示與L之連接點，且表示與吡咯啶環之連接點；各Rq 係獨立地選自氫、烷基、鹵基及-P(O)-(OR)2 ，其中各R為相同或不同烷基； 其限制條件為當L為或時，X及Y其中之一不為；m及n各自為0、1或2；R1 及R2 係各自獨立地選自烷基、鹵基及羥基；其中該烷基可視情況與相鄰碳形成稠合三至六員環，與環上之另一碳原子形成橋連四或五員環，或與其所連接之碳原子形成螺環三至六員環；其中各環視情況經一或兩個獨立地選自烷基、鹵基及鹵烷基之基團取代；或R2 與其所連接之碳原子一起形成C2 烯烴；且R3 及R4 係各自獨立地選自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、雜環基、雜環基烷基、(NRc Rd )烯基及(NRc Rd )烷基。
  13. 如請求項1之組合，其中該NS5A靶向化合物為式(X)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A係選自二氫茚基、苯基及吡啶基；L不存在或選自C2 烯基、C2 炔基、、、、；R1 係選自 其中表示與L之連接點； R2 係選自及；各m獨立地為0、1或2；各R3 係獨立地選自烷基、鹵基及羥基；或R3 與其所連接之碳原子一起形成C2 烯烴；且各R4 係獨立地選自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、雜環基、雜環基烷基、(NRc Rd )烯基及(NRc Rd )烷基；各R5 及R6 係獨立地選自氫及甲基； Rx 係選自氫及烷基；且X係選自CH2 、CH2 CH2 、CHR3 、C(R3 )2 及O。
  14. 如請求項1之組合，其中該NS5A靶向化合物為式(XI)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L係選自C2 烯基及。
  15. 如請求項1之組合，其中該NS5A靶向化合物為式(XII)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L為； R1 係選自、及；各R2 係獨立地選自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、雜環基、雜環基烷基、(NRc Rd )烯基及(NRc Rd )烷基；n為0、1或2； 各R3 係選自氫、羥基、-NRa Rb 及；且各R4 係獨立地選自烷基、鹵基及羥基；其中該烷基可視情況與相鄰碳形成稠合三至六員環，與環上之另一碳原子形成橋連 四或五員環，或與其所連接之碳原子形成螺環三至六員環；其中各環視情況經一或兩個獨立地選自烷基、鹵基及鹵烷基之基團取代；或兩個R4 基團一起形成伸乙基。
  16. 如請求項1之組合，其中該NS5A靶向化合物為式(XIII)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：各R1 係獨立地選自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、雜環基、雜環基烷基、(NRc Rd )烯基及(NRc Rd )烷基。
  17. 如請求項1之組合，其中該NS5A靶向化合物為式(XIV)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為C2 烷基；且各R1 係獨立地選自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、雜環基、雜環基烷基、(NRc Rd )烯基及(NRc Rd )烷基。
  18. 一種化合物，其中該NS5A靶向化合物係選自 或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至17中任一項之組合，或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
  20. 如請求項19之醫藥組合物，其另外包含一或兩種具有抗HCV活性之額外化合物。
  21. 如請求項20之醫藥組合物，其中該等額外化合物中至少一者為干擾素或病毒唑(ribavirin)。
  22. 如請求項21之醫藥組合物，其中該干擾素係選自干擾素α2B、聚乙二醇化干擾素α、聚乙二醇化干擾素λ、複合干擾素、干擾素 α2A及淋巴母細胞樣干擾素τ。
  23. 如請求項20之醫藥組合物，其中該等額外化合物中至少一者係可有效抑制選自以下標靶物的功能，以治療HCV感染：HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白質、HCV入口體、HCV組裝體、HCV出口體、HCV NS5A蛋白質及IMPDH。
  24. 一種如請求項1至17中任一項之組合之用途，其係用於製造用以治療HCV感染之藥物。
  25. 如請求項24之用途，其中一或兩種具有抗HCV活性之額外化合物係在該組合或其醫藥學上可接受之鹽投與之前、之後或同時投與。
  26. 如請求項25之用途，其中該等額外化合物中至少一者為干擾素或病毒唑。
  27. 如請求項26之用途，其中干擾素係選自干擾素α2B、聚乙二醇化干擾素α、聚乙二醇化干擾素λ、複合干擾素、干擾素α2A及淋巴母細胞樣干擾素τ。
  28. 如請求項25之用途，其中該等額外化合物中至少一者係可有效抑制選自以下標靶物的功能，以治療HCV感染：HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白質、HCV入口體、HCV組裝體、HCV出口體、HCV NS5A蛋白質及IMPDH。
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